KR20160138423A - 무정형의 티오콜히친 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 무정형의 티오콜히친 유도체인 IDN 5404, 이의 제조 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 무정형은 XRPD 패턴, DSC 프로파일 및/또는 TG/DTA 프로파일에 의해 특성화된다.

Description

무정형의 티오콜히친 유도체{Amorphous form of a thiocolchicine derivative}
본 발명은 무정형의 티오콜히친 유도체인 IDN 5404, 이의 제조 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 I을 갖는 IDN 5404는 N-디아세틸티오콜히시노이드(N-deacetylthiocolchicinoid) 유도체이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
IDN 5404는 혈관 구조의 빠른 붕괴 및 괴사를 초래할 수 있는 화합물 계열인 혈관차단제(vascular disrupting agent)로서 작용한다. 종양의 내피 세포는 미성숙하기 때문에 정상 조직의 내피 세포보다 혈관차단제의 영향에 훨씬 더 예민하다. IDN 5404는 고형 종양을 치료하는데 유용하며, 특히 다른 세포독성제(cytotoxic agents)와 병용시 유용하다.
IDN 5404은 유럽 특허 제1263719호에 개시되어 있다. 유럽 특허 제1263719호의 실시예 2에서 보고하는 방법에 의하면, 생성물(티오콜 54)을 먼저 EtOAc에서 (EtOAc 용매화물로서) 결정화한 다음, 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 또는 대안적으로 CH2Cl2/EtOH)로 추가로 정제한다. 상기 특허는 생성물을 용액으로부터 최종적으로 회수하는 방법 및 최종 생성물의 형태에 대해서는 보고하고 있지 않다. 보통 컬럼 크로마토그래피로 정제를 하는 생성물은 용매를 증발시켜 건조시키는 것에 의해 간단히 회수된다. 일반적으로 무정형 물질은 이러한 방법에 의해서 생성된다. IDN 5404의 높은 불용성 및 용매와 공-결정화하는 성향으로 인해, 상기 보고된 2개의 용리 시스템에서 농축시키면 IDN 5404는 결정 형태의 EtOAc 용매화물 또는 OH 용매화물로서 수득되었다.
이 방법에 의해 얻은 결정 형태는 합성 과정에서 사용된 독성 용매, 예컨대, 디클로로메탄 및 헥산의 잔류물을 함유할 수 있고, 매우 낮은 용해도를 갖는다.
본 발명의 목적은, 도 1에 나타낸 XPRD 패턴을 갖는, 무정형의 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
본 발명의 다른 목적은 상기 정의된 바와 같은 무정형의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 무정형 화합물은 하기 특성 중 하나 이상을 추가의 특징으로 한다:
- 10℃/분의 선형 가열 속도(linear heating rate)로 기록시 시작점 186.9℃ 및 종료점 194.5℃을 갖는 유리 전이를 특징으로 하는 DSC 프로파일;
- 10℃/분의 선형 가열 속도로 기록시 185.4℃ 내지 195.4℃의 흡열(endothermic) 시그날을 특징으로 하는 TG/DTA 프로파일.
본 발명의 무정형 화합물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있다:
(a) DMSO에 조질의 화학식 I의 화합물을 용해시키는 단계;
(b) 진공 하에 65℃에서 용액을 가열시키는 것에 의해 합성 과정에서 나오는 잔류 가능 용매를 제거하는 단계; 및
(c) 20℃ 내지 25℃에서 교반하면서 물에 상기 단계 (b)에서 얻은 용액을 적가하는 것에 의해 무정형의 화학식 I의 화합물을 침전시키는 단계.
상기 단계 (a)에서, 1Kg의 IDN 5404에 대해 1L 내지 8L의 DMSO를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 단계 (c)에서, 1Kg의 IDN 5404에 대해 8L 내지 64L의 물을 사용하는 것이 바람직하다.
무정형의 화학식 I의 화합물은 다른 결정 형태보다 물에 더 잘 녹고, 화학적 및 물리적으로 안정하다. 이러한 성질은 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 고체 형태를 제조가능하게 한다.
또한, 상기 보고된 방법에 따라 얻은 화합물은 합성 과정에서 사용되는 독성 용매, 예컨대 디클로로메탄 및 헥산이 없다.
무정형 물질에 존재하는 유일한 잔류 용매는 분류 3의 용매(독성이 적음)인 DMSO이다.
다형 스크리닝(polymorphic screening)에 의해 확인되는 결정 형태가 모두 용매화된 형태인 것과는 달리, 상기 정의된 무정형은 용매화된 형태가 아니다.
IDN 5404의 무정형은 약학 조성물 제조에 유익한 특성, 예컨대 증가된 용해도, 개선된 생체이용률, 화학가공의 용이성 및/또는 약학 제제화의 용이성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 다른 목적은 상기 정의된 바와 같은 무정형의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체는 의도하는 투여 경로 및 약제학적인 표준 관행에 따라 선택된다. 본 발명의 약제학적 제제는 경구 또는 비경구적으로 투여되는 것이 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "비경구적"은 피하주사, 정맥주사, 근육주사 또는 인퓨전 기술을 포함한다.
본 발명의 무정형은 통상적인 제형, 예컨대 정제, 환제, 현탁제, 유화제, 과립제, 캡슐제 및 주사제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물에 바람직한 제형은 주사제이다. 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 세포독성제와 조합하여 고형 종양의 치료에 사용할 수 있다.
실시예 1
조질의 IDN 5404 (1 kg)을 DMSO (8 L)에 용해시켰다. 용액을 65℃로 가열하고 진공하에 2시간 동안 유지시켜 합성과정에서 나오는 용매를 완전히 제거하였다. 교반하면서 20-25℃에서 물(64 L)에 용액을 적가하여 IDN 5404을 무정형 고체로 침전시켰다. 생성되는 물질을 여과하고 진공하에 건조시켜 정량적인 수율의 IDN 5404을 얻었다.
무정형의 특성
X-선 분말 회절(X- RPD )
브루커 D2-페이저 회절분석기(Bruker D2-Phaser Diffractometer) 상에서 X-RPD 패턴을 기록하였다. x-선 발생장치(x-ray generator)를 30kV 및 10 mA에서 작동시켰고, 방사선 공급원으로 CuKα선을 사용하였다. 시료를 적절한 슬릿에 패킹하였고, 조사 길이(irradiated length)는 10 mm였다. 0.02 도(deg) 2-세타의 간격 폭(step size) 및 3초 간격마다의 계수 시간(counting time)으로, 2 내지 50 도 2-세타에서 데이터를 수집하였다. 무정형의 X-선 분말 회절 패턴(도 1)은 회절 피크가 없고 무정형 시료에 전형적인 광범위한 노이즈를 나타내었다.
시차 주사 열량측정법( DSC )
Mettler DSC1 시스템을 사용하여 본 분석을 수행하였다. 50 ml/분의 질소 흐름 하에 30 내지 300℃에서 선형 가열 속도 (10℃/분)로 열 흐름을 기록하였다. 핀홀을 갖는 밀폐된 알루미늄 도가니(crucible) (부피 40 μl)에서 약 5 mg의 분말을 본 측정에 사용하였다.
DSC 프로파일(도 2)은 수분 방출로 인한 약 100℃에서 최대치인 넓은 흡열 시그날, 및 시작점 186.9℃ 및 종료점 194.5℃의 유리 전이를 특징으로 한다.
푸리에-변환 적외선 분광법(FTIR)
Specac ATR Golden Gate 부속물이 장착된 푸리에-변환 분광기 Perkin Elmer Spectrum One을 이용하여, 감쇠 전반사(Attenuated Total Reflectance: ATR) 모드로 적외선 분광을 기록하였다. 스펙트럼은 4000-550 cm-1 스펙트럼 영역 내 16 공동-첨가(co-added) 스캔을 획득하고 변환한 결과이다.
FTIR-ATR 스펙트럼은 도 3에 나타내었다(4000-550 cm-1 스펙트럼 레인지). FTIR-ATR 스펙트럼은 3286, 2936, 2836, 1669, 1606, 1535, 1484, 1403, 1347, 1320, 1283, 1235, 1194, 1135, 1093, 1019, 983, 922, 841, 795, 777, 575 cm-1 ± 2 cm-1에서 흡수 주파수를 나타낸다.
열중량(TG) 및 시차 열 분석(DTA)
오픈된 알루미늄 팬(40 μL 부피)을 이용하는 Seiko TG/DTA7200의 동시 시스템을 이용하여 본 분석을 수행하였다. 200 mL/분 질소 흐름(nitrogen flow) 하의 선형 가열 속도(10℃/분)로 30 내지 300℃에서 TG/DT 신호를 기록하였다. 약 10 mg의 분말을 본 측정에 사용하였다.
TG/DTA 프로파일(도 4)는 잔류 수분의 방출(100℃에서의 중량 손실= 1.55%)로 인한 약 60℃에서 최대치인 넓은 흡열(endothermic) 피크, 유리 전이 및 바로 이어지는 발열 분해에 기인한 185.4℃ 내지 195.4℃에서의 흡열 시그날을 특징으로 한다.
실시예 2 ( 비교예 )
AcOEt-헥산 7:3을 용리액으로 사용하여 플래시 크로마토그래피로 조질의 IDN 5404 (500 mg)을 정제하였다. IDN 5404을 함유하는 분획을 모아서 건조될 때까지 용매를 제거하였다. 결정질 황색 고체로서 하기 특성을 갖는 IDN 5404 (310 mg)을 수득하였다.
생성물을 GC로 분석하여 잔류 유기 용매를 결정하였다. AcOEt 함량이 11.1% (헥산 22 ppm)였고, 생성물은 AcOEt 용매화물로 추정되었다.
실시예 1과 동일한 조건에서 TG/DTA 및 XRPD 분석을 수행하였다.
IDN 5404(AcOEt 용매화물)의 TG/DTA 프로파일을 도 5에 나타내었다.
본 분석은, 약 208℃의 시작점과 각각 221.3℃ 및 231.2℃에서 최대치를 갖는, 2개의 강하지만 완전히 분석되지(resolved) 않는 흡열 피크를 특징으로 하는 DT 프로파일을 나타낸다.
결정화 용매의 방출과 잇따른 용융(melting)으로 인한 이들 피크는 200℃ 내지 240℃에서 5.94%의 중량 손실과 관련이 있다.
TG 프로파일은 30 내지 200℃에서 약 3.1%의 꾸준히 진행되는(progressive) 중량 손실과 이어서 첫번째 흡열 피크와 동시에 급격한 중량 손실을 나타낸다.
30℃ 내지 240℃에서의 총 중량 손실은 9.0%이다.
IDN 5404(AcOEt 용매화물)의 XRPD 회절도(diffractogram)를 도 6에 나타내었다.
상기 회절도는 강한 회절 피크 및 급격한 피크 프로파일로 특징으로 하며, 이는 높은 결정도를 나타낸다. XRPD 패턴은 5.6 - 10.2 - 10.5 - 11.1 - 13.3 - 14.4 - 14.7 - 17.5 - 17.9 - 18.5 - 18.9 - 19.4 - 20.0 - 20.8 - 21.6 - 22.2 - 22.4 - 22.6 - 23.4 - 25.2 - 25.5 - 25.9 - 26.7 - 27.8 - 28.5 - 29.1 - 29.7 - 30.8 - 31.2 - 32.1에서 2-세타각 값으로 표현되는 특징적인 반사(reflection)를 나타낸다.
실시예 3( 비교예 )
CH2Cl2-EtOH 95:5을 용리액으로 사용하여 플래시 크로마토그래피로 조질의 IDN 5404 (500 mg)을 정제하였다. IDN 5404을 함유하는 분획을 모아서 건조될 때까지 용매를 제거하였다. 결정질 황색 고체로서 하기 특성을 갖는 IDN 5404 (315 mg)을 수득하였다.
생성물을 GC로 분석하여 잔류 유기 용매를 결정하였다. EtOH 함량이 10.7% (CH2Cl2 269 ppm)였고, 생성물은 EtOH 용매화물로 추정되었다.
실시예 1과 동일한 조건에서 TG/DTA 및 XRPD 분석을 수행하였다.
IDN 5404(EtOH 용매화물)의 TG/DTA 프로파일을 도 7에 나타내었다.
본 분석은, 약 198℃의 시작점과 210.6℃에서 ㅊ최대치를 갖는, 흡열 피크를 특징으로 하는 DT 프로파일을 나타낸다.
결정화 용매의 방출과 용융(melting)으로 인한 이 피크는 195℃ 내지 230℃에서 5.34%의 중량 손실과 관련이 있다.
또한, TG 프로파일은 30 내지 195℃에서 꾸준히 진행되는(progressive) 중량 손실을 나타낸다.
30℃ 내지 230℃에서의 총 중량 손실은 12.1%이다.
IDN 5404(EtOH 용매화물)의 XRPD 회절도는 도 8에 나타내었다.
상기 회절도는 강한 회절 피크 및 급격한 피크 프로파일로 특징으로 하며, 이는 높은 결정도를 나타낸다. XRPD 패턴은 6.3 - 10.4 - 10.6 - 11.2 - 12.5 - 13.3 - 14.4 - 14.8 - 16.9 - 17.8 - 18.8 - 19.3 - 19.7 - 20.3 - 20.9 - 21.8 - 22.5 - 23.0 - 23.3 - 24.9 - 25.5 - 26.0 - 27.1 - 27.9 - 28.9 - 29.4 - 29.7 - 32.2에서 2-세타각 값으로 표현되는 특징적인 반사를 나타낸다.
안정성 데이터
무정형의 화학식 I의 화합물은 초기 T0 값부터 불순물을 가지지 않으므로 25±2℃ / 60±5%의 상대 습도에서 3년 이상 동안, 40±2℃ / 75±5%의 상대 습도에서 6개월 이상 동안 화학적으로 안정한 것으로 확인되었다. 상기 분석은 HPLC로 수행하였다.
또한, 무정형의 화학식 I의 화합물은 도 1 내지 도 4에서 보고한 특징을 유지함에 따라 25±2℃ / 60±5%의 상대 습도에서 3년 이상 동안, 40±2℃ / 75±5%의 상대 습도에서 6개월 이상 동안 물리적으로 안정한 것으로 확인되었다.
실시예 2에서 얻는 결정형 IDN 5404는 40±2℃ / 75±5%의 상대 습도에서 1달 후에 7%의 화학 조성의 변화를 나타내었다.
실시예 3에서 얻는 결정형 IDN 5404는 40±2℃ / 75±5%의 상대 습도에서 1달 후에 4.1%의 화학 조성의 변화를 나타내었다.

Claims (8)

  1. 도 1에 나타낸 XPRD 패턴을 갖는, 무정형의 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00003
    .
  2. 청구항 1에 있어서, 10℃/분의 선형 가열 속도(linear heating rate)로 기록시 시작점 186.9℃ 및 종료점 194.5℃을 갖는 유리 전이를 특징으로 하는 DSC 프로파일을 갖는, 무정형의 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, 10℃/분의 선형 가열 속도로 기록시 185.4℃ 내지 195.4℃의 흡열(endothermic) 시그날을 특징으로 하는 TG/DTA 프로파일을 갖는, 무정형의 화합물.
  4. 하기 단계를 포함하는, 청구항 1에 따른 무정형의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    (a) DMSO에 조질의 화학식 I의 화합물을 용해시키는 단계;
    (b) 진공 하에 65℃에서 용액을 가열시키는 것에 의해 합성 과정에서 나오는 잔류 가능 용매를 제거하는 단계; 및
    (c) 20℃ 내지 25℃에서 물에 상기 단계 (b)에서 얻은 용액을 적가하는 것에 의해 무정형의 화학식 I의 화합물을 침전시키는 단계.
  5. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 따른 무정형의 화학식 I의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 포함하는, 약학 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 비경구 또는 경구 투여용 약학 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 주사가능한 제제 형태의 약학 조성물.
  8. 고형 종양 치료에 사용하기 위한 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 따른 무정형의 화학식 I의 화합물.
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