CN111565723A - 百部螺碱及其盐的固体形式 - Google Patents

百部螺碱及其盐的固体形式 Download PDF

Info

Publication number
CN111565723A
CN111565723A CN201880059144.0A CN201880059144A CN111565723A CN 111565723 A CN111565723 A CN 111565723A CN 201880059144 A CN201880059144 A CN 201880059144A CN 111565723 A CN111565723 A CN 111565723A
Authority
CN
China
Prior art keywords
stemospironine
salt
acid
ray powder
powder diffraction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880059144.0A
Other languages
English (en)
Inventor
叶阳
姚胜
李惠寅
李群
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of CN111565723A publication Critical patent/CN111565723A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/05—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing at least two sulfo groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/19—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了式1的百部螺碱盐：
Figure DDA0002408472230000011
其中HX代表HCl、HBr、L‑酒石酸、D‑酒石酸、硫酸、(+)‑(1S)‑10‑樟脑磺酸、乙磺酸和乙烷‑1，2‑二磺酸。本发明还提供了HX是HCl的式1化合物百部螺碱盐酸盐的结晶多晶型物形式。本发明还提供了式2化合物百部螺碱游离碱的新结晶形式：
Figure DDA0002408472230000012
本发明还公开了包含一种或多种式1化合物的组合物；控制咳嗽的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式1化合物；以及式1化合物的制备方法。本发明还公开了由百部螺碱盐酸盐多晶型物I制备结晶百部螺碱盐酸盐多晶型物II的制备方法。

Description

百部螺碱及其盐的固体形式
发明领域
本发明涉及某些百部螺碱(Stemospironine)及其盐的固体形式，其某些多晶型物形式和组合物，其用作治疗剂的方法，及其制备方法。
背景技术
植物科菊苣(Stemonacae)的根和根茎提供了丰富的结构新颖的多环生物碱来源，所述多环生物碱称为蛇菊生物碱(Stemona alkaloids)。对这些物质的最初兴趣是源自草本茶中的植物材料在中草药(Chinese folk meicine)中的用途。PCT专利公开文本WO2009/046635中公开了一种这样的蛇菊生物碱百部螺碱作为镇咳药的用途。
持续需要具有可有助于用作药物的性质的百部螺碱的新盐和多晶型物，所述性质例如改善的溶解性质以优化治疗性给药的生物利用度，改善的味道特性等。
发明内容
本发明涉及式1的百部螺碱盐：
Figure BDA0002408472210000011
其中HX代表盐酸、氢溴酸、L-酒石酸、D-酒石酸、硫酸、(+)-(1S)-10-樟脑磺酸、乙磺酸和乙烷-1,2-二磺酸。各结晶盐由其X射线粉末衍射(XRPD)图中出现的峰来表征。
本发明还提供了HX是盐酸的式1化合物，即百部螺碱盐酸盐的结晶多晶型物形式。各多晶型物形式由其X射线粉末衍射(XRPD)图中出现的峰来表征。
本发明还提供了式2化合物，即百部螺碱游离碱的新结晶形式：
Figure BDA0002408472210000012
所述结晶形式由其X射线粉末衍射(XRPD)图中出现的峰来表征。
本发明还涉及医药组合物，其包含一种或一种以上式1化合物(即治疗有效量)和医药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种控制咳嗽的方法，即作为镇咳药，包括给予人类治疗有效量的式1化合物(例如本文所述的组合物)。
本发明还提供了式1的盐的制备方法。
本发明还提供了X是盐酸的化合物1，即百部螺碱盐酸盐的结晶多晶型物形式的制备方法。
本发明还提供了式2化合物百部螺碱游离碱的结晶形式的制备方法。
附图简要说明
图1是百部螺碱的1:1盐酸盐的结晶多晶型物形式I的特征X射线粉末衍射图。
图2是百部螺碱的1:1盐酸盐的结晶多晶型物形式II的特征X射线粉末衍射图。
图3是百部螺碱的结晶1:1氢溴酸盐的特征图。
图4是百部螺碱的结晶1:1L-酒石酸盐的特征X射线粉末衍射图。
图5是百部螺碱的结晶1:1D-酒石酸盐的特征X射线粉末衍射图。
图6是百部螺碱的结晶1:1硫酸盐的特征X射线粉末衍射图。
图7是百部螺碱的结晶1:1(+)-(1S)-10-樟脑磺酸盐的特征X射线粉末衍射图。
图8是百部螺碱的结晶1:1乙磺酸盐的特征X射线粉末衍射图。
图9是百部螺碱的结晶1:11,2-乙二磺酸盐的特征X射线粉末衍射图。
图10是结晶百部螺碱的特征X射线粉末衍射图。
具体实施方式
如本文所用，短语“医药学上可接受的”是指那些适于与人类组织接触使用，并且过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症与合理的收益/风险比相当的化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
如本文所用，术语“有效量的”是指当单独或组合作为镇咳药给予时有效的本发明的化合物或化合物的组合的量。
术语结晶的“多晶型物”是指可以以不同的结晶形式结晶的化合物的特定结晶形式，这些形式的晶格中的分子具有不同排列和/或构象。尽管多晶型物可以具有相同的化学组成，但由于存在或不存在可以在晶格中弱或强结合的共结晶水或其他分子，它们的组成也可能不同。多晶型物的化学、物理和生物学性质可能不同，例如晶体形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、悬浮性、溶解速率和生物利用度。本领域技术人员应了解，某种多晶型物相对于同一化合物的另一种多晶型物或多晶型物的混合物，可以表现出有利的效果(例如，适合制备有用的制剂、改善的溶解度等)。化合物的特定多晶型物的制备和分离可以通过本领域技术人员已知的方法来实现，包括例如使用选择的溶剂和温度进行结晶。
发明内容中描述的本发明的实施方案包括：
实施方案1.发明内容中所述的呈结晶形式的式I的盐。
实施方案2.实施方案1的盐，其中HX是盐酸，呈多晶型物形式I的形式，其表现出如图1所示的X射线粉末衍射图。
实施方案3.实施方案1的盐，其中HX为盐酸，呈多晶型物形式I的形式，其表现出具有如表1所示的以度数2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
实施方案4.实施方案1的盐，其中HX是盐酸，呈多晶型物形式II的形式，其表现出如图2所示的X射线粉末衍射图。
实施方案5.实施方案1的盐，其中HX为盐酸，呈多晶型物形式II的形式，其表现出具有如表2所示的以度数2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
实施方案6.实施方案1的盐，其中HX是氢溴酸，其表现出如图3所示的X射线粉末衍射图。
实施方案7.实施方案1的盐，其中HX是氢溴酸，其表现出具有如表3所示的以度数2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
实施方案8.实施方案1的盐，其中HX是L-酒石酸，其表现出如图4所示的X射线粉末衍射图。
实施方案9.实施方案1的盐，其中HX为L-酒石酸，其表现出具有如表4所示的以度数2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
实施方案10.实施方案1的盐，其中HX是D-酒石酸，其表现出如图5所示的X射线粉末衍射图。
实施方案11.实施方案1的盐，其中HX是D-酒石酸，其表现出具有如表5所示的以度数2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
实施方案12.实施方案1的盐，其中HX是硫酸，其表现出如图6所示的X射线粉末衍射图.
实施方案13.实施方案1的盐，其中HX是硫酸，其表现出具有如表6所示的以度数2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
实施方案14.实施方案1的盐，其中HX是(+)-(1S)-10-樟脑磺酸，其表现出如图7所示的X射线粉末衍射图。
实施方案15.实施方案1的盐，其中HX是(+)-(1S)-10-樟脑磺酸，其表现出具有如表7所示的以度数2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
实施方案16.实施方案1的盐，其中HX为乙磺酸，其表现出如图8所示的X射线粉末衍射图。
实施方案17.实施方案1的盐，其中HX是乙磺酸，其表现出具有如表8所示的以度数2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
实施方案18.实施方案1的盐，其中HX是1,2-乙二磺酸，其表现出如图9所示的X射线粉末衍射图。
实施方案17.实施方案1的盐，其中HX为1,2-乙二磺酸，其表现出具有如表9所示的以度数2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
实施方案18.式2化合物，即百部螺碱游离碱的结晶形式，其表现出如图10所示的X射线粉末衍射图。
实施方案19.式2化合物，即百部螺碱游离碱的结晶形式，其表现出具有如表10所示的以度数2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
本发明提供了包含一种或一种以上式1化合物和医药学上可接受的载体的医药组合物。作为此类组合物的实施方案，值得注意包含对应于上述任何实施方案的化合物的组合物。
本发明提供了一种控制咳嗽的方法，该方法包括给予人类治疗有效量的式1化合物。作为此类方法的实施方案，值得注意包括给予治疗有效量的与上述任何实施方案相对应的化合物的方法。特别值得注意，将化合物用作本发明组合物的实施方案。还特别值得注意，化合物口服给予的实施方案。
本发明还公开了由一种式2化合物百部螺碱和酸HX制备式1的结晶百部螺碱盐的制备方法，所述方法包括：
A)将式2化合物百部螺碱溶解于合适的第一溶剂中以形成溶液A；
B)向溶液A中添加任选地溶解在合适的第二溶剂中的酸HX，以形成反应混合物；
C)任选地添加第三种溶剂；以及
D)从反应混合物中分离出所得固体，即式1化合物。
第一和第二溶剂独立地选自水、甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈。
第三溶剂独立地选自甲基叔丁基醚、庚烷和己烷。
酸HX选自盐酸、氢溴酸、L-酒石酸、D-酒石酸、硫酸、(+)-(1S)-10-樟脑磺酸、乙磺酸和乙烷-1,2-二磺酸。
本发明还公开了结晶百部螺碱盐酸盐多晶型物形式II的制备方法，包括：
A)在50℃下，将结晶百部螺碱盐酸盐多晶型物形式I溶于乙腈中；
B)在50℃下蒸发所述乙腈溶液；
C)收集结晶百部螺碱盐酸盐多晶型物形式II；以及
D)干燥所述百部螺碱盐酸盐多晶型物形式II。
本发明的多晶型物盐(即，HX为盐酸的式1化合物)可以呈非溶剂化形式或溶剂化形式，特别是水合形式或醇化形式。
本发明的多晶型物盐(即，HX为盐酸的式1化合物)可以为无定形形式或其各种结晶形式，或为这些形式的混合物的形式。
本发明的多晶型物形式由X射线粉末衍射(XRPD)图中出现的峰来表征。本发明的多晶型物的XRPD图通过Rigaku Miniflex X射线粉末衍射仪(XRPD)仪器测量。
X射线辐射是由带有Kβ过滤器的铜Cu在
Figure BDA0002408472210000042
下进行。X射线功率为30KV，15mA。样品粉末分散在零背景样品架上。常规测量条件为：起始角度—3；停止角—45；扫描速度—2度/分钟。
实施例1a
百部螺碱的1:1盐酸盐的多晶型物形式I的制备
在15分钟内，将搅拌的百部螺碱(2.24g，6.37mmol)的甲醇(15mL)悬浮液加热至55℃。向所得溶液中加入1.0M的盐酸的异丙醇溶液(7.33mL，7.33mmol，1.15当量)，然后加入甲基叔丁基醚，并将所得浆液在室温下搅拌8小时。过滤所得固体，用甲基叔丁基醚(10mL)洗涤，并在20-21℃下减压干燥，得到呈结晶固体的标题化合物(1.32g，92.6％)，其由XRPD来表征。图1是百部螺碱的1:1盐酸盐的多晶型物形式1的特征X射线粉末衍射(XRPD)图。表1列出了以度数2θ表示的特征峰。
表1
Figure BDA0002408472210000041
Figure BDA0002408472210000051
实施例1b
百部螺碱的1:1盐酸盐的多晶型物形式II的制备
在50℃下蒸发百部螺碱的1:1盐酸盐的多晶型物形式I(如实施例1a所述制备)的乙腈溶液得到标题化合物，其由XRPD表征。图2是百部螺碱的1:1盐酸盐的多晶型物形式II的特征X射线粉末衍射(XRPD)图。表2中列出了以度数2θ表示的特征峰。
表2
Figure BDA0002408472210000052
实施例2
百部螺碱的1:1氢溴酸盐的制备
使用实施例1a的方法，获得呈结晶固体的标题化合物(96.3％)，其由XRPD表征。图3是百部螺碱单氢溴酸盐的特征X射线粉末衍射(XRPD)图。表3中列出了以度数2θ表示的特征峰。
表3
Figure BDA0002408472210000061
实施例3
百部螺碱的1:1L-酒石酸盐的制备
向搅拌的百部螺碱(395mg，1.14mmol)和L-酒石酸(195mg，1.29mmol，1.15当量)的乙腈(3mL)和甲醇(1mL)的溶液中加入甲基叔丁基醚(5mL)，并将所得浆液在室温下搅拌5小时。过滤所得固体，用甲基叔丁基醚(1.5mL)洗涤，并在20-21℃下减压干燥，得到呈结晶固体的标题化合物(553mg，98.0％)，其由XRPD表征。图4是百部螺碱的1:1L-酒石酸盐的特征X射线粉末衍射(XRPD)图。表4中列出了以度数2θ表示的特征峰。
表4
Figure BDA0002408472210000062
Figure BDA0002408472210000071
实施例4
百部螺碱的1:1D-酒石酸盐的制备
使用实施例3的方法，百部螺碱和D-酒石酸得到呈结晶固体的标题化合物，其由XRPD表征。图5是百部螺碱的1:1D-酒石酸盐的特征X射线粉末衍射(XRPD)图。表5中列出了以度数2θ表示的特征峰。
表5
Figure BDA0002408472210000072
Figure BDA0002408472210000081
实施例5
百部螺碱的1:1硫酸盐的制备
使用实施例3的方法，百部螺碱和硫酸得到呈结晶固体的标题化合物，其由XRPD表征。图6是百部螺碱的1:1硫酸盐的特征X射线粉末衍射(XRPD)图。表6列出了以度数2θ表示的特征峰。
表6
Figure BDA0002408472210000082
实施例6
百部螺碱的1:1(+)-(1S)-10-樟脑磺酸盐的制备
使用实施例3的方法，百部螺碱和(+)-(1S)-10-樟脑磺酸得到呈结晶固体的标题化合物，其由XRPD表征。图7是百部螺碱的1:1(+)-(1S)-10-樟脑磺酸盐的特征X射线粉末衍射(XRPD)图。表7中列出了以度数2θ表示的特征峰。
表7
Figure BDA0002408472210000091
实施例7
百部螺碱的1:1乙磺酸盐的制备
使用实施例3的方法，百部螺碱和乙磺酸得到呈结晶固体的标题化合物，其由XRPD表征。图8是百部螺碱的1:1乙磺酸盐的特征X射线粉末衍射(XRPD)图。表8中列出了以度数2θ表示的特征峰。
表8
Figure BDA0002408472210000092
Figure BDA0002408472210000101
实施例8
百部螺碱的1:11,2-乙二磺酸盐的制备
使用实施例3的方法，百部螺碱和1,2-乙二磺酸得到呈结晶固体的标题化合物，其由XRPD表征。图9是百部螺碱的1:11,2-乙二磺酸盐的特征X射线粉末衍射(XRPD)图。表9中列出了以度数2θ表示的特征峰。
表9
Figure BDA0002408472210000102
Figure BDA0002408472210000111
实施例9
结晶百部螺碱游离碱的制备
在25℃下蒸发百部螺碱游离碱的乙腈溶液得到标题化合物，其由XRPD表征。图10是结晶百部螺碱的特征X射线粉末衍射(XRPD)图。表10中列出了以度数2θ表示的特征峰。
表10
Figure BDA0002408472210000112

Claims (18)

1.一种式1的百部螺碱盐，
Figure FDA0002408472200000011
其中HX选自盐酸、氢溴酸、L-酒石酸、D-酒石酸、硫酸、(+)-(1S)-10-樟脑磺酸、乙磺酸和乙烷-1,2-二磺酸。
2.如权利要求1所述的盐，其呈结晶形式。
3.如权利要求2所述的盐，其中HX为盐酸，呈多晶型物形式I的形式，表现出具有至少如下2θ反射位置的X射线粉末衍射图：
2θ 8.818 9.333 13.806 14.065 14.853 15.568 15.931 17.514 18.621 18.966 20.494 22.731 24.228 25.159 26.217 27.697 28.455 29.167 30.124 32.384 33.101 33.584
。
4.如权利要求2所述的盐，其中HX为盐酸，呈多晶型物形式II的形式，表现出具有至少如下2θ反射位置的X射线粉末衍射图：
Figure FDA0002408472200000012
Figure FDA0002408472200000021
5.如权利要求2所述的盐，其中HX为氢溴酸，表现出具有至少如下2θ反射位置的X射线粉末衍射图：
Figure FDA0002408472200000022
Figure FDA0002408472200000031
6.如权利要求2所述的盐，其中HX为L-酒石酸，表现出具有至少如下2θ反射位置的X射线粉末衍射图：
Figure FDA0002408472200000032
Figure FDA0002408472200000041
7.如权利要求2所述的盐，其中HX为D-酒石酸，表现出具有至少如下2θ反射位置的X射线粉末衍射图：
2θ 9.834 11.641 12.342 13.487 14.967 15.957 17.457 18.57 19.583 20.583 21.63 22.655 24.738 25.312 27.084 27.63 29.432 30.163 31.035 34.582 35.16 36.489 38.156 40.849 41.401
。
8.如权利要求2所述的盐，其中HX为硫酸，表现出具有至少如下2θ反射位置的X射线粉末衍射图：
Figure FDA0002408472200000042
Figure FDA0002408472200000051
9.如权利要求2所述的盐，其中HX为(+)-(1S)-10-樟脑磺酸，表现出具有至少如下2θ反射位置的X射线粉末衍射图：
2θ 6.519 9.225 12.798 13.237 13.696 14.586 15.136 17.005 17.474 18.221 19.393 20.411 21.673 22.6 23.431 24.022 26.059 27.062 29.172 32.865 38.199
。
10.如权利要求2所述的盐，其中HX为乙磺酸，表现出具有至少如下2θ反射位置的X射线粉末衍射图：
Figure FDA0002408472200000052
Figure FDA0002408472200000061
11.如权利要求2所述的盐，其中HX为1,2-乙二磺酸，表现出具有至少如下2θ反射位置的X射线粉末衍射图：
Figure FDA0002408472200000062
Figure FDA0002408472200000071
12.一种式2化合物百部螺碱游离碱的结晶形式：
Figure FDA0002408472200000072
其表现出具有至少如下2θ反射位置的X射线粉末衍射图：
Figure FDA0002408472200000073
Figure FDA0002408472200000081
13.一种医药组合物，其包含一种或一种以上如权利要求1所述的化合物和医药学上可接受的载体。
14.一种控制咳嗽的方法，其包含给予人类治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
15.一种由式2化合物百部螺碱和酸HX制备式1结晶百部螺碱盐的制备方法，所述方法包括：
A)将式2化合物百部螺碱溶解于合适的第一溶剂中以形成溶液A；
B)向溶液A中添加任选地溶解在合适的第二溶剂中的酸HX，以形成反应混合物；
C)任选地添加第三种溶剂以使式1的盐沉淀析出；以及
D)从所述反应混合物中分离出所得固体，即式1化合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述第一溶剂和所述第二溶剂独立地选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述第三溶剂选自甲基叔丁基醚、庚烷和己烷。
18.一种结晶百部螺碱盐酸盐多晶型物形式II的制备方法，包括：
A)在50℃下，将结晶百部螺碱盐酸盐多晶型物形式I溶于乙腈中；
B)在50℃下蒸发所述乙腈溶液；
C)收集结晶百部螺碱盐酸盐多晶型物形式II；以及
D)干燥所述百部螺碱盐酸盐多晶型物形式II。
CN201880059144.0A 2017-09-12 2018-09-07 百部螺碱及其盐的固体形式 Pending CN111565723A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762606161P 2017-09-12 2017-09-12
US62/606,161 2017-09-12
PCT/US2018/049851 WO2019055294A1 (en) 2017-09-12 2018-09-07 SOLID FORMS OF STEEMOSPIRONIN AND ITS SALTS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111565723A true CN111565723A (zh) 2020-08-21

Family

ID=65723426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880059144.0A Pending CN111565723A (zh) 2017-09-12 2018-09-07 百部螺碱及其盐的固体形式

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11414427B2 (zh)
EP (1) EP3681506A4 (zh)
JP (1) JP2020536951A (zh)
KR (1) KR20200068667A (zh)
CN (1) CN111565723A (zh)
CA (1) CA3075740A1 (zh)
WO (1) WO2019055294A1 (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070060564A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-15 But Pui-Hay P Method of making antitussive medicine and relieving cough
WO2009046635A1 (fr) * 2007-09-28 2009-04-16 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Utilisation d'alcaloïdes dans la préparation de médicaments traitant la toux
CN104138381A (zh) * 2014-07-30 2014-11-12 中国药科大学 一种螺环生物碱在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6992078B2 (en) * 2002-04-24 2006-01-31 The Chinese University Of Hong Kong Plant extracts and alkaloids having antitussive activity
EP1526135A1 (en) * 2003-10-24 2005-04-27 Warner-Lambert Company LLC Azabenzodiazepines as pde4 inhibitors
AU2006328765B2 (en) 2005-12-21 2012-01-12 Toray Industries, Inc. Antitussive agent

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070060564A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-15 But Pui-Hay P Method of making antitussive medicine and relieving cough
WO2009046635A1 (fr) * 2007-09-28 2009-04-16 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Utilisation d'alcaloïdes dans la préparation de médicaments traitant la toux
CN104138381A (zh) * 2014-07-30 2014-11-12 中国药科大学 一种螺环生物碱在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KANZO SAKATA等: "Stemospironine, a new insecticidal alkaloid of Stemona japonica Miq., isolation, structural determination and activity", 《AGRIC. BIOL. CHEM.》 *
方亮: "《全国高等医药院校药学类第四轮规划教材 药剂学》", 31 March 2016, 北京：中国医药科技出版社 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3681506A4 (en) 2021-09-22
CA3075740A1 (en) 2019-03-21
WO2019055294A1 (en) 2019-03-21
EP3681506A1 (en) 2020-07-22
JP2020536951A (ja) 2020-12-17
KR20200068667A (ko) 2020-06-15
US11414427B2 (en) 2022-08-16
US20200407368A1 (en) 2020-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3248983B1 (en) Crystal form a of obeticholic acid and preparation method therefor
JP6609065B2 (ja) １−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１ｈ−ピロール−３−イル）−ｎ−メチルメタンアミンの新規な酸付加塩
JP6170146B2 (ja) チロシンキナーゼ阻害剤二マレイン酸塩のｉ型結晶およびその製造法
WO2017008773A1 (en) Crystalline forms of obeticholic acid
WO2006024863A1 (en) Stable crystal form of imatinib mesylate and process for the preparation thereof
US20140031352A1 (en) Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
KR20080044841A (ko) 이마티닙 메실레이트의 다형 및 신규한 결정형과 비결정형및 α형의 제조 방법
JP6554617B2 (ja) １−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１ｈ−ピロール−３−イル）−ｎ−メチルメタンアミン塩の新規な結晶形
EP2631234A1 (en) Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
JP2013519665A (ja) メシル酸イマチニブのα形の製造方法
JP2019104760A (ja) ベンズイミダゾール誘導体の新規結晶形及びその製造方法
WO2016090257A1 (en) Salts and crystalline forms of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)pyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8h)-one (palbociclib)
US20180057503A1 (en) Pharmaceutically Acceptable Salts and Polymorphic Forms of Hydrocodone Benzoic Acid Enol Ester and Processes for Making Same
WO2009037538A2 (en) Process for the preparation of lamivudine form i
JP7314319B2 (ja) Ｃｄｋ９阻害剤の結晶多形体及びその製造方法と用途
TW202404604A (zh) [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯之新穎固態形式
US20220002302A1 (en) Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton's tyrosine kinase inhibitor
WO2012090221A1 (en) Novel salts of imatinib
CN111565723A (zh) 百部螺碱及其盐的固体形式
US20180193292A1 (en) Process for preparation of cysteamine bitartrate
WO2014195977A2 (en) Novel polymorphs of vismodegib
WO2017028802A1 (zh) 5-[2, 6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺二盐酸盐的晶型及其制备方法
US20200283381A1 (en) Solid state forms of elafibranor
WO2010089753A2 (en) Novel polymorphs of lopinavir
EP2072510A1 (en) Crystalline form of azelastine

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination