BRPI0312547B1 - uso de derivados de imidazo [4,5-c]piridina como inibidores virais - Google Patents

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BRPI0312547B1
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Abstract

"inibidores virais". a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de infecções virais compreendendo como um princípio ativo pelo menos um derivado de imidazo[4,5-c]piridina tendo a fórmula geral (z): a invenção também refere-se aos processos para a preparação de compostos de acordo com a invenção tendo a fórmula geral mencionada acima e seu uso como um medicamento ou para tratar ou prevenir infecções virais.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para USO DE DERIVADOS DE IMIDAZO [4,5-C]PIRIDINA COMO INIBIDORES VIRAIS. Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma série de novos derivados de imidazo[4,5-c]piridina, processos para a sua preparação, seu uso para tratar ou prevenir infecções virais e seu uso para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir infecções virais, particularmente infecções com vírus que pertencem à família dos Flaviviridae e Picornaviridae e mais preferivelmente infecções com o vírus da hepatite C (HCV). A presente invenção também refere-se ao uso de novos derivados de imidazo[4,5-c] piridina para tratar infecções virais e seu uso para a fabricação de um medicamento para tratar infecções virais, preferivelmente infecções com os vírus que pertencem à família do Flaviviridae ou Picornaviridae e mais particularmente infecções com BVDV, HCV ou os coxsackievírus.
Antecedentes da Invenção
A família do Flaviviridae consiste em 3 gêneros, os pestivírus, os flavivírus e os hepacivírus e também contém o vírus da hepatite G (HGV/GBV-C) que não foi ainda designado a um gênero. Os Pestivírus tais como o Vírus da Febre Suína Clássica (CSFV), Vírus da Diarréia Viral Bovina (BVDV) e o Vírus da Doença Limítrofe (BDV) causam infecções em criação doméstica (respectivamente porcos, gado e ovelha) e são responsáveis por perdas econômicas significativas no mundo todo. BVDV, o representante prototípico do gênero pestivírus é ubíquo e causa uma série de manifestações clínicas, incluindo absorção, teratogênese, problemas respiratórios, doença debilitante crônica, disfunção do sistema imune e predisposição às infecções virais e bacterianas secundárias e pode também causar a doença fatal aguda. Fetos de gado podem ser infectados persistentemente com o BVDV, estes animais permanecem virêmicos por toda a vida e servem como uma fonte contínua para a expansão do vírus nos rebanhos.
As vacinas são usadas em alguns centros com graus variáveis de sucesso para controlar a doença do pestivírus. Em outros centros, a seleção e abate dos animais são usados para conter a deflagração da doença
Petição 870180167502, de 26/12/2018, pág. 7/17
1¾¾ do pestivírus.
A World Health Organization estima que mundialmente 170 milhões de pessoas (3 % da população do mundo) estão cronicamente infectadas com o HCV. Estes veículos crônicos estão em risco de desenvolver cirrose e/ou câncer no fígado. Em estudos com um seguimento de 10 a 20 anos, a cirrose se desenvolveu em 20 a 30 % dos pacientes, de 1 a 5 % dos quais pode desenvolver câncer no fígado durante os próximos dez anos. A única opção de tratamento disponível hoje é o uso de interferon α-2 (ou sua forma pegilada) sozinho ou combinado com ribavirina. No entanto, a resposta confirmada é apenas observada em cerca de 40 % dos pacientes e o tratamento é associado com sérios efeitos adversos. Existe assim uma necessidade urgente com relação a inibidores potentes e seletivos da replicação do HCV a fim de tratar infecções com HCV. Além disso, o estudo de inibidores específicos da replicação do HCV tem sido estorvado pelo fato de que não é possível propagar o HCV (eficientemente) em cultura celular. Visto que o HCV e os pestivírus pertencem à mesma família de vírus e compartilham muitas similaridades (organização do genoma, produtos de gene análogos e ciclo de replicação), o pestivírus foi adotado como um modelo e substituto para o HCV. Por exemplo, o BVDV é estritamente relacionado com o vírus da hepatite C (HCV) e usado como um vírus substituto no desenvolvimento de medicamentos para a infecção pelo HCV.
O composto 3-[((2-dipropilamino)etil)tio]-5H-1,2,4-triazino[5,6-b] indol tem sido relatado seletivamente inibir a replicação do BVDV e outros pestivírus (Baginski SG et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 05 de Julho de 2000; 97(14):7981-6). Correntemente, não existe nenhuma estratégia de tratamento disponível para o controle de infecções causadas pelos pestivírus.
Os coxsackievirus pertencem ao grupo dos enterovirus, famíla do Picornaviridae. Eles causam um grupo heterogêneo de infecções incluindo herpangina, meningite asséptica, uma síndrome semelhante ao frio comum, uma síndrome semelhante a polimielite não-paralítica, pleurodinia epidêmica (uma doença aguda, febril, infecciosa geralmente ocorrendo em epidêmicos), síndrome da mão do pé e da boca, pancreatite pediátrica e adulta e miocardite grave.
Correntemente somente pleconaril (3-1,3,5-dimetil-4-[[3-metil-5isoxazolil)propil]fenil]-5-(trifluorometil-1,2,4-oxadiazol)) e enviroxima (2-amino -1-(isopropilsulfonil)-6-benzimidazol fenil cetona oxima) foram estudados clinicamente para o tratamento de infecções com os enterovirus. Pleconaril é um assim chamado inibidor da função de capsídeo; enviroxima impede a formação do intermediário replicativo do RNA. A enviroxima resultou em benefício clínico e virológico apenas modesto em alguns estudos e nenhum benefício em outras coisas. A resposta clínica com pleconaril foi observada em alguns estudos, mas o composto não foi aprovado pela Food and Drug Administration (audiência de 18 de março de 2002).
As Patentes U.S. n05 4.914.108, 4.990.518, 4.988.707, 5.227.384, 5.302.601 e 5.486.525 descrevem derivados de [4,5-c]imidazopiridina 5-substituída úteis no tratamento de doenças ou distúrbios mediados pelo fator de ativação das plaquetas. Os compostos foram observados inibir a ligação 3H-PAF nas plaquetas humanas.
A EP 1132381 descreve ésteres de ácido 2,2-dimetilpropiônico compreendendo uma estrutura de benzimidazol tendo uma atividade inibidora de elastase.
A WO 96/1192 descreve compostos da fórmula geral Arl-Q-Ar2Y-R-Z, em que Z é opcionalmente uma [4,5-c]imidazopiridina que são propostos como inibidores da LTA4 hidrolase úteis para o tratamento de doenças inflamatórias mediadas pela produção de LTB4.
A WO 96/12703 descreve compostos heteroariltioalquil tiofenólicos tendo atividade inibidora de 5-lipoxigenase que são sugeridos serem úteis no tratamento de condições mediadas pela 5-lipoxigenase.
Os Sumários Químicos acc n0 1987:18435 e Sumários Químicos acc n01983:594812 descrevem a síntese de dois derivados de imidazo[4,5-b] e imidazo[4,5-c]piridina substituídos com grupos de piperazinila e furanila.
A EP 1162196 descreve compostos de anel fundido para o uso como agentes terapêuticos para a hepatite C. O anel de 5 e 6 elementos fundido é preparado a partir de átomos de carbono ou átomos de nitrogênio i^ó opcionalmente substituídos e opcionalmente um átomo de oxigênio, enxofre ou átomo de nitrogênio substituído no anel de 5 elementos. A WO 95/02597 descreve derivados de imidazo[4,5-c]piridina não-substituídos na N5 com atividade antiviral.
A GB 2158440 descreve derivados de 4,5,6,7-tetraidroimidazo [4,5-c]piridina com atividades antivirais.
O acesso à base de dados STN 110:165603 & Khimiko-Farmatsevtichsskii Zurnal, 23:1, (1989), 26-59, descrevem derivados de espinaceamina tais como compostos de 5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-etanol, 1,4,6,7-tetraidro-alfa-(4-metoxifenil)-1,2-dimetil com atividade antiviral (vírus da varíola).
O acesso à base de dados STN 132:222537 e HU78019 descrevem azóis N-alquilados com atividade antibacteriana.
A WO 9927929 descreve sistemas de anel contendo [4.3.0] nitrogênio e compostos homólogos que são propostos como inibidores da farnesil-proteína transferase aplicável no tratamento de câncer.
A WO 9611192 descreve compostos de imidazo(4,5)piridina 5-substituída e moléculas relacionadas para uso como compostos antiinflamatórios mediante a inibição de leucotrieno A4 hidrolase.
A EP 344414 descreve imidazo[4,5-c]piridinas 5-substituídas para o tratamento de doenças tais como inflamação, distúrbios cardiovasculares e asma.
A WO 9516687 descreve indóis de imidazopiridina que atuam como antagonistas do fator de ativação das plaquetas.
J. Comb. Chem. (2002) 4:5, 475-483 descreve a síntese do composto de benzimidazol para uso em pequenas bibliotecas orgânicas.
Em vista de seu valor farmacolôgico importante, existe uma necessidade para medicamentos tendo atividade antiviral, opcionalmente atividade seletiva contra os vírus que pertencem à família de Flaviviridae incluindo o vírus da hepatite C, e contra os vírus que pertencem à família de Picornavidae.
Sumário da Invenção
Na presente invenção, novos compostos antivirais seletivos es tão sendo fornecidos. Os compostos são derivados de imidazo[4,5-c]piridina e foi mostrado que eles possuem uma ampla atividade antiviral. Os elementos das famílias Flaviviridae e Picornaviridae estão sendo inibidos. A presente invenção demonstra que os compostos inibem a replicação de BVDV, HCV e Coxsackievirus. Além disso, a atividade anti-BVDV dos compostos baseia-se na inibição da enzima polimerase viral do BVDV. Portanto, estes derivados de imidazo[4,5-c]piridina constituem uma nova classe potente de compostos antivirais que podem ser usados no tratamento e prevenção de infecções virais em animais, mamíferos e seres humanos, mais especificamente para o tratamento e prevenção de infecções por BVDV, HCV e Coxsackievirus.
A presente invenção refere-se aos derivados de imidazo[4,5-c] piridina. A invenção ainda refere-se aos compostos tendo atividade antiviral, mais especificamente aos derivados de imidazo[4,5-c]pindina que inibem a replicação dos vírus. Mais particularmente, a invenção refere-se aos derivados de imidazo[4,5-c]piridina que inibem a replicação dos vírus da família do Flaviviridae e do Picornaviridae e ainda mais especificamente aos compostos que inibem a replicação de BVDV (Vírus da Diarréia Viral Bovina), HCV (Vírus da Hepatite C) e Coxsackievirus. A presente invenção além disso refere-se ao uso dos compostos como um medicamento e mais especificamente ao uso dos compostos como um antiviral. A invenção refere-se também a métodos para preparação de tais compostos e composições farmacêuticas compreendendo-os. A invenção ainda refere-se ao uso de ditos compostos na fabricação de um medicamento útil para o tratamento de infecções por BVDV, HCV ou Coxsackievirus, assim como para o tratamento de outras infecções virais, retrovirais ou lentivirais tais como o HIV. A presente invenção também refere-se a um método de tratamento de infecções virais, mediante o uso de ditos compostos. Um aspecto da presente invenção é a provisão de derivados de imidazo[4,5-c]piridina, compostos de fórmula (A) que eficazmente apresentam propriedades antivirais, em particular contra os elementos dos Flaviviridae e Picornaviridae e mais em particular contra os BVDV, HCV ou Coxsackievirus, e conseqüentemente podem ser úteis para o tratamento de pacientes infectados com BVDV, HCV ou Coxsackievirus.
De acordo com um primeiro aspecto a invenção refere-se ao uso de compostos de imidazo[4,5-c]piridina como compostos antivirais, mais particularmente como compostos ativos contra os BVDV, HCV e Coxsackievirus, que correspondem à fórmula geral (Z),
Figure BRPI0312547B1_D0001
em que:
- as linhas pontilhadas representam uma ligação dupla opcional, contanto que nenhuma das duas ligações duplas sejam adjacentes uma à outra, e que as linhas pontilhadas representem pelo menos 3, opcionalmente 4 ligações duplas;
- R1 é selecionado a partir de hidrogênio; arila não-substituída ou substituída com um ou mais R6, anel heterocíclico não-substituído ou substituído com um ou mais R6, cicloalquila C3.10 não-substituída ou substituída com um ou mais R6 e cicloalquenila C^^ não-substituída ou substituída com um ou mais R6;
- Y é selecionado do grupo consistindo em uma ligação única, O; S(O)m; NR11; e um grupo de hid roca rbo neto Ct-Cio divalente, saturado ou insaturado, substituído ou não-substituído opcionalmente incluindo um ou mais heteroátomos na cadeia principal, ditos heteroátomos sendo selecionados dos grupos consistindo em O, S, e N; tais como alquileno C^, alquenileno C2^, alquinileno C2^, -O(CH2)V5-, -(CH2)1jI-O-(CH2)1^-, -S-(CH2)1.5-, -(CH2)^-S-(CH2)m-, -NR^-íCHj)^-, -(CH2)m-NR11-(CH2)^- e cicloalquilideno C3-10;
- Cada R2 e R4 é independentemente selecionado do grupo consis
W.
tindo em hidrogênio; alquila C^; alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi C148; alquiltio CV10; halogênio ; OH; CN; NO2; NR7Re ; OCF3; haloalquila; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; hidroxialquila C.^; cicloalquila C3.10; cicloalquilóxi C3.10; cicloalquiltio C3.10; cicloalquenila C3,10; cicloalquinila C3.10; anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos; ou, quando um de R25 ou R26 for diferente de hidrogênio, ou R2 ou R4 for selecionado de (=0), (=S) e (=NR27);
- X é selecionado do grupo consistindo em um grupo de hidrocarboneto divalente, saturado ou insaturado, substituído ou não-substituído opcionalmente incluindo um ou mais heteroátomos na cadeia principal (contanto que o heteroátomo não seja ligado ao N do núcleo), ditos heteroátomos sendo selecionados do grupo consistindo em O, S, e N; tais como alquileno C^, (por exemplo, -CH2-, -CH(CH3)-t -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2, -(CHz)m-O-(CHz)m-, -(CH)^-S-(CH2)w-, -(CH^-NR10 -(CH2)M-, cicloalquilideno C3.10, alquenileno C2^ (tal como -CH=CH-CH2-), alquinileno C245;
- m é qualquer número inteiro de 0 a 2;
- R3 é selecionado do grupo consistindo em arila; arilóxi; ariltio; arila-NR10-; anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arila-NR10-, anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos é opcionalmente substituído com um ou mais R17; cicloalquila, oxicicloalquila ou tiocicloalquila C3.10; cicloalquenila C^o com a condição de que a ligação dupla não pode ser adjacente a um nitrogênio; H com a condição de que se X for um alquileno, um alquenileno ou um alquinileno, então X compreende pelo menos 5 átomos de carbono;
- R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila CV18; alquenila Cz.18; alquinila C2.18; alcóxi alquiltio CV18; halogênio; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; haloalquila; C(=O)R9 ; C(=S)R9; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; hidroxialquila C^; cicloalquila C3_10; cicloalquilóxi C3.10; cicloalquiltio C3.10, cicloalquenila C3.10; cicloalquinila C3.10; anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos;
- Cada R6 e R17 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi CV18; alquiltio ϋνι8; cicloalquila C3.10, cicloalquenila C3.10 ou cicloalquinila C3.10; halogênio; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; haloalquila; C(=O)R18; C(=S)R18; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; arilalquilóxi (opcionalmente uma oxibenzila); arilalquiltio (opcionalmente um benziltio); anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos; hidroxialquila C^; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arilalquila, arilalquilóxi (opcionalmente uma oxibenzila), arilalquiltio (opcionalmente um benziltio), anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos, hidroxialquila é opcionalmente substituída com 1 ou mais de R19;
- Cada R7e R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C,.^; alquenila CV18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4_10; anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos; C(=O)R12; C(=S)R1Z; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste; alternativamente, R7 e R8, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, se combinam para formar um anel heterocíclico de 5 - 6 elementos;
- Cada R9 e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; OH; alquila CM8; alquenila C2.18; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4_10; alcóxi C^^; NR15R16; arila um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de amino deste ;
- Cada R10 e R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ; alquila C^; alquenila Ομΐ8; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; arila; C(=O)R12; anel heterocíclico de 5 a 6 elementos; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
- R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C,.^; alquenila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de amino deste;
- Cada R13 e R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ; alquila ϋνΐΒ; alquenila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C^qJ C(=O)R12; C(=S)R12; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
- Cada R15 e R16 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila Cv18; alquenila C2.18; alquimila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C^; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
- R19 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C,.^, preferivelmente alquila C^; alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi Cí.m, preferivelmente alcóxi C14i; alquiltio C^; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C^oJ cicloalquinila C4_w; halogênio; OH; CN; NO2; NR20R21; OCF3; haloalquila; C(=O)R22; C(=S)R22; SH; C(=O)N(alquila C^), N(H)S(O) (O) (alquila C^); arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arilalquila substituída com 1 ou mais halogênios, particularmente uma fenila substituída com 1-2 halogênios; hidroxialquila; anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos cada um não-substituído ou substituído com 1 ou mais halogênios;
- Cada R20 e R21 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ; alquila preferivelmente alquila C^; alquenila C2.18; alquinila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.w; C(=O)R12, C(=S)R12;
- R22 é independentemente selecionado de H; OH; alquila alquenila C2.18; alcóxi C^; NR23R24; arila; cicloalquila C^; cicloalquenila C^;
- Cada R23 e R24 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C^, preferivelmente alquila C2_3, em que a alquila C2.3 tomada juntamente com o N de R22 pode formar um heterociclo saturado, cujo heterociclo é opcionalmente substituído com OH ou arila ou um resíduo de aminoácido;
- Cada R25 ou R26, selecionado do grupo consistindo em H, alquila (\18, preferivelmente alquila C^; cicloalquila C3.10, tal como bicicloalquila C^o! cicloalquenila C3.10; (cicloalquila C3.8)-alquila Ομ3; arila, tal como fenila; anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos, tal como piridila; alquilarila, tal como benzila; e cada uma de dita alquila C^, preferivelmente alquila Cw, cicloalquila C3.10, cicloalquenila C3.10, (cicloalquila C3_8)-alquila CV3, bicicloalquila C^o, adamantila, fenila, piridila e benzila é opcionalmente substituída com 1 a 4 de cada um de alquila C1j6, alcóxi C^, halo, CH2OH, oxibenzila, e
1^1
OH; e anel heterocíclico tendo de 3 a 7 átomos de carbono, preferivelmente um anel heterocíclico saturado em que os heteroátomos são S, S(O) ou S(O)2 separados do átomo de nitrogênio do anel de imidazopiridila por pelo menos 2 átomos de carbono do anel heterocíclico. Contanto que ou R25 ou R26 seja hidrogênio. Tipicamente R25 ou R26 é ciclopentila ou cicloexila; contanto que se o composto for substituído em R25 ou R26, ou R2 ou R4 é selecionado de (=0), (=S), e (=NR27); e
- R27 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila cicloalquila C3.10, (cicloalquila C3.10)-alquila C^; arila; arilalquila, tal como benzila.
De acordo com um segundo aspecto, a invenção refere-se aos compostos de imidazo[4,5-c]piridina, os quais de acordo com a modalidade geral da invenção correspondem aos compostos de acordo com a fórmula geral (A), seus sais, solvatos, tautômeros, isômeros farmaceuticamente aceitáveis
Figure BRPI0312547B1_D0002
em que:
- as linhas pontilhadas representam uma ligação dupla opcional, contanto que nenhuma das duas ligações duplas sejam adjacentes uma à outra, e que as linhas pontilhadas representem pelo menos 3, opcionalmente 4 ligações duplas;
- R1 é selecionado a partir de hidrogênio; arila não-substituída ou substituída com um ou mais R6, anel heterocíclico não-substituído ou substituído com um ou mais R6, cicloalquila C3.10 não-substituída ou substituída com um ou mais R6 e cicloalquenila C4.10 não-substituída ou substituída com um ou mais R6;
- Y é selecionado do grupo consistindo em uma ligação única, O; S(O)m; NR11; e um grupo de hidrocarboneto divalente, saturado ou insaturado, substituído ou não-substituído opcionalmente incluindo um ou mais heteroátomos na cadeia principal, ditos heteroátomos sendo selecionados dos grupos consistindo em O, S, e N; tais como alquileno C^, alquenileno C2.6, alquinileno C2.6, -0(0^)^-, -(CHJ^-O-ÍCH^^-, -8-(0^)^-, -(CH2)^-S-(CH2)M-, -NR11-(CH2)^-, -(CH2)m-NR11-(CH2)^- e cicloalquilideno Os-ICh
- Cada R2 e R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila C^; alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi C^; alquiltio C^; halogênio ; OH; CN; NO2; NR7R8 ; OCF3; haloalquila; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; hidroxialquila C^; cicloalquila C^o; cicloalquilóxi C3.10; cicloalquiltio C3.10; cicloalquenila C3.10; cicloalquinila C3.10; anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos; ou, quando um de R25 ou R26 for diferente de hidrogênio, ou R2 ou R4 for selecionado de (=0), (=S) e (=NR27);
- X é selecionado do grupo consistindo em um grupo de hidrocarboneto Cí-Ckj divalente, saturado ou insaturado, substituído ou não-substituído opcionalmente incluindo um ou mais heteroátomos na cadeia principal (contanto que o heteroátomo não seja ligado ao N do núcleo), ditos heteroátomos sendo selecionados do grupo consistindo em O, S, e N; tais como alquileno Cw (por exemplo, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2CH2-CH2-CH2, -(CH2)^-O-(CH2)^-, -(CH)24-S-(CH2)2^, -(CH^-NR -(CH2)2_4·, cicloalquilideno C3.10, alquenileno C2^ (tal como -CH=CH-CH2-), alquinileno C2^;
- m é qualquer número inteiro de 0 a 2;
- R3 é selecionado do grupo consistindo em arila; arilóxi; ariltio; arila-NR10-; anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arila-NR10-, anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos é opcionalmente substituído com um ou mais R17; cicloalquila, oxicicloalquila ou tiocicloalquila C3.10; cicloalquenila C^o com a condição de que a ligação dupla não pode
1β>3 ser adjacente a um nitrogênio; H com a condição de que se X for um alquileno, um alquenileno ou um alquinileno, então X compreende pelo menos 5 átomos de carbono;
- R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila Cv18; alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi Ο1-18; alquiltio C^; halogênio; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; haloalquila; C(=O)R9 ; C(=S)R9; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; hidroxialquila CM8; cicloalquila C3.10; cicloalquilóxi C3.10; cicloalquiltio Ο^θ, cicloalquenila C3.10; cicloalquinila C3.10; anel heterocíclico, oxieterociclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos;
- Cada R6 e R17 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila Ο,.,/ alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi C3_1S; alquiltio Ονΐ8; cicloalquila C3.10, cicloalquenila C3.10 ou cicloalquinila C3.10; halogênio; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; haloalquila; C(=O)R18; C(=S)R18; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; arilalquilóxi (opcionalmente uma oxibenzila); arilalquiltio (opcionalmente um benziltio); anel heterocíclico, oxieterociclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos; hidroxialquila CV18; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arilalquila, arilalquilóxi (opcionalmente uma oxibenzila), arilalquiltio (opcionalmente um benziltio), anel heterocíclico, oxieterociclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos, hidroxialquila ΰνΐ8 é opcionalmente substituída com 1 ou mais de R19;
- Cada R7 e R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila CM8; alquenila C^; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4_10; anel heterocíclico de 5 a 6 elementos; C(=O)R12; C(=S)R12; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste; alternativamente, R7 e R8, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, se combinam para formar um anel heterocíclico de 5 a 6 elementos;
- Cada R9 e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; OH; alquila CV18; alquenila C2.18; cicloalquila C3.1Q; cicloalquenila C4.10; alcóxi C^; NR15R16; arila um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de amino deste;
- Cada R10 e R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ; alquila Cv18; alquenila Cv18; cicloalquila C3.10; cicloalque nila C4.10; arila; C(=O)R12; anel heterociclico de 5 a 6 elementos; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
- R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C^; alquenila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de amino deste;
- Cada R13 e R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ; alquila C^; alquenila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; C(=O)R12; C(=S)R12; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
- Cada R15 e R16 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C^; alquenila C2.18; alquinila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
- R19 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila Ci_1g, preferivelmente alquila C^; alquenila C2.18; alquinila C2.1S; alcóxi C^, preferivelmente alcóxi C^; alquiltio C^^; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; cicloalquinila C^; halogênio; OH; CN; NO2; NR20R21; OCF3; haloalquila; C(=O)R22; C(=S)R22; SH; C(=O)N(alquila C^), N(H)S(O)(O) (alquila C^); arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arilalquila substituída com 1 ou mais halogênios, particularmente uma fenila substituída com 1 - 2 halogênios; hidroxialquila; anel heterociclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos cada um não-substituído ou substituído com 1 ou mais halogênios;
- Cada R20 e R21 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ; alquila C^e, preferivelmente alquila C^; alquenila C2.18; alquinila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; C(=O)R12, C(=S)R12;
- R22 é independentemente selecionado de H; OH; alquila C^^; alquenila C2.18; alcóxi C^; NR23R24; arila; cicloalquila C^; cicloalquenila C^;
- Cada R23 e R24 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C^g, preferivelmente alquila C2.3, em que a alquila C2.3 tomada juntamente com o N de R22 pode formar um heterociclo saturado, cujo heterociclo é opcionalmente substituído com OH ou arila ou um re- síduo de aminoácido;
- Cada R25 ou R26, selecionado do grupo consistindo em H, alquila C^e, preferivelmente alquila C^; cicloalquila C3.10, tal como bicicloalquila C^qí cicloalquenila C3.10; (cicloalquila C3.8)-alquila C,.3; arila, tal como fenila; anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos, tal como piridila; alquilarila, tal como benzila; e cada um de dita alquila C,.^, preferivelmente alquila ClJt, cicloalquila C3.10, cicloalquenila C3.10, (cicloalquila C3^)-alquila C^, bicicloalquila C^o, adamantila, fenila, piridila e benzila é opcionalmente substituída com 1 a 4 de cada um de alquila C^, alcóxi C^, halo, CH2OH, oxibenzila, e OH; e anel heterocíclico tendo de 3 a 7 átomos de carbono, preferivelmente um anel heterocíclico saturado em que os heteroátomos são S, S(O) ou S(O)2 separados do átomo de nitrogênio do anel de imidazopiridila por pelo menos 2 átomos de carbono do anel heterocíclico. Contanto que ou R25 ou R26 seja hidrogênio. Tipicamente R25 ou R26 é ciclopentila ou cicloexila; contanto que se o composto for substituído em R25 ou R26, ou R2 ou R4 é selecionado de (=0), (=S), e (=NR27); e
- R27 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila C,.^, cicloalquila C3.10, (cicloalquila C3.10)-alquila C1j6; arila; arilalquila, tal como benzila.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se aos compostos de acordo com a fórmula geral (Z) e/ou (A) como definido acima, contanto que:
- os substituintes X, Y,R1, R2, R3, R4, R5 não são uma cefalosporina ou em que os substituintes X, Y,R1, R2, R3, R4, R5 não são um grupo de azabiciclo, mais particularmente não 5-Tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-8ona;
- o composto não é brometo de 5-(2-piperidin-1-il-etil)-2-(4hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridín-5-io (X = etila, Y = ligação, R1 = fenila substituída em para com OH, R2 = H, R3 = heterociclo não-substituído em que o heteroátomo é N, R4, R5 = H) (como apresentado no exemplo 52 da EP 1132381);
- o composto não é 4-[5-(2-{4-[Bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperazin
1-il}-etil)-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]fenol (X = etila, Y = ligação, R1 = fenila substituída em para com OH, R2 = H, R3 = heterociclo com 2 N heteroátomos, em que um N é substituído com uma arilalquila consistindo em CH(Fenila)2, em que cada fenila porta um F em para) ( como apresentado no exemplo 54 da EP 1132381);
- o composto não é 4-[5-(3-{4-[Bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperazin1-il}-propil)-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]fenol (X = butila, Y = ligação, R1 = fenila substituída em para com OH, R2 = H, R3 = heterociclo com 2 N heteroátomos, em que um N é substituído com uma arilalquila consistindo em CH(Fenila)2, em que cada fenila porta um F em para) (como apresentado no exemplo 55 da EP 1132381);
- O composto não é 5-(fenilmetil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina em que a fenila é substituída com CONR15R16 e R15 é uma alquila C3 ramificada e R16 é fenila (X = -CH2-; Y = ligação, R1 = hidrogênio; R2 = H; R3 = fenila substituída com 1 C(=O) R10, em que R18 é NR15R16, com R15 e R16 uma alquila C6 ramificada; R4 = H) (como apresentado no exemplo 35 de US 5.302.601);
- O composto não é 6-(5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il-metil)-N-(1metiletil)-N-fenil-3-piridinacarboxamida (X = -CH2-; Y = ligação; R1 = hidrogênio; R2 = H, R3 = piridina substituída com 1 R6, em que R6 = 1 C = 0 R18, em que R18 é NR15R16, em que R15 = isopropila e R16 = fenila) (como apresentado no exemplo 6 da US 4.990.518);
- O composto não é um composto em que X = -CH2- ; Y = ligação; R1 = hidrogênio ; R2 = H, R3 = anel heterocíclico de 5 a 6 elementos, em particular uma piridinila ou furanila, substituída com 1 R17, em que R17 = C(=O)R18, e em que R18 = NR15R16 e R15 e R16 são ou uma alquila em particular metila, etila ou isopropila, alquenila C2.18, em particular 2-metil alila ou uma cicloalquila C3.10, em particular ciclopentila ou cicloexila (como apresentado na US 4.990.518);
- O composto não é um composto em que X = -CH2-; Y = ligação; R1 = hidrogênio; R2 = H, R3 = anel heterocíclico de 5 a 6 elementos, em particular uma piridinila ou furanila com 1 R17 em que R17 = C(=O)R18, e em que R18 = cicloalquila C3.10 ou cicloalquenila C4.10.
- O composto não é hidrato de 2,6-bis(1,1 -dimetiletil)-4-[[2-(5Himidazo-[4,5-c]piridin-5-il)etil]tio]-fenol e/ou hidrato de 2,6-bis(1,1 -dimetiletil)4-[[2-(5H-imidazo-[4,5-c]piridin-5-il)propil]tio]-fenol (X = CH2-CH2-; Y - ligação; R1 = hidrogênio, R2 = H, R3 = tioarila substituída com 3R6, em que R6 = 2 alquila C4 ramificada em meta e OH em para) (como descrito no exemplo 6 da WO 96/12703);
- O composto não é 5-[2-(Bifenil-4-ilóxi)-etil]-5H-imidazo[4,5-c] piridina (X = CH2CH2, Y = ligação, R1 = hidrogênio, R2 = H, R3 = fenóxi substituído com 1 R17 em para, em que R17 = benzila; R4 = H) (como apresentado na WO 96/11192);
- O composto não é 5-[2-(4-fenóxi-fenóxi)-etil]-5H-imidazo[4,5c]piridina (X = CH2CH2, Y = ligação, R1 = hidrogênio, R2 = H, R3 = fenóxi substituído com 1 R17 em para, em que R17 = fenóxi; R4 = H) (como apresentado na WO 96/11192);
- o composto não é 5-(5-benzil-2,3-diidro-benzofuran-2-ilmetil)5H-imidazo[4,5-a]piridina (como apresentado na WO 96/11192);
- o composto não é hidrato de 5-[2-[4-(fenilmetil)fenóxi]etil]-5Himidazo[4,5-c]-piridina (como apresentado na WO 96/11192);
- o composto não é 5-[2-[4-(fenilmetóxi)fenóxi]etil]-5H-imidazo [4,5-c]-piridina (como apresentado na WO 96/11192);
- o composto não é 5-[2-[4-(fenoxifenóxi)etil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (como apresentado na WO 96/11192);
- o composto não é 5-[3-[4-(fenoxifenóxi)propil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (como apresentado na WO 96/11192);
- o composto não é 5-[2-[4-(4-fluorofenóxi)fenóxi)etil]-5H-imidazo[4,5-c]-piridina (como apresentado na WO 96/11192);
- o composto não é 5-[3-[4-(fenilmetil)fenóxi)propil]-5H-imidazo [4,5-c]-piridina (como apresentado na WO 96/11192);
- O composto não é [5-(4-Fluorobenzil)-5H-imidazo[4,5-c]piridin2-il]-metilamina (X = CH2, Y = NR11, em que R11 = metila, R1 = R2= H, R3 = fenila substituída com 1 R17 em para, em que R6 é F, R4 = H, R5 = H) (como apresentado na EP76530);
- O composto não é hidrato de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-[[3-(5Himidazo-[4,5-c]piridÍn-5-il)propil]tio]-fenol (X = CH2-CH2-CH2; Y = ligação; R1 = hidrogênio, Rz = H, R3 = tiofenila substituída com 3 R6, em que R6 = 2 alquila C4 ramificada em meta e OH em para) (como apresentado na WO 96/12703);
- O composto não é hidrato de 2,6-bis(1,1 -dimetiletil)-4-[[2-(5Himidazo-[4,5-c]piridin-5-il)etil]tio]-fenol (X = S-CH2-CH2~; Y = ligação; R1 = hidrogênio, R2 = H, R3 = tiofenila substituída com 3 R6, em que R6 = 2 alquila C4 ramificada em meta e OH em para) (como apresentado na WO 96/12703);
- O composto não é hidrato de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-[[4-(5Himidazo-[4,5-c]piridin-5-il)butil]tio]-fenol (X = S-CH2-CH2-CH2-; Y = ligação; R1 = hidrogênio, Rz = H, R3 = tiofenila substituída com 3R6, em que R6 = 2 alquila C4 ramificada em meta e OH em para) (como apresentado na WO 96/12703);
- O composto não é (±) hidrato de 2,6-bis(1,1 -dimetiletil)-4-[[2hidróxi-3]-(5H-imidazo-[4,5-c]piridín-5-il)butil]tio]-fenol (X = S-CH2-CHOHCH2-; Y = ligação; R1 = hidrogênio, R2 = H, R3 = tiofenila substituída com 3R6, em que R6 = 2 alquila C4 ramificada em meta e OH em para) (como apresentado na WO 96/12703);
- O composto não é 5-[2-(4-Fenilmetilóxi-fenóxi)-etil]-5Himidazo[4,5-c]piridina (X - CH2CH2, Y - ligação, R1 = hidrogênio, R2 = H, R3 = fenóxi substituído com 1 R17 em para, em que R17 = benzil óxi) (como apresentado na WO 96/11192);
- O composto não é 5-[3-(4-Fenóxi-fenóxi)-propil]-5H-imidazo [4,5-c]piridina (X = CH2CH2CH2, Y = ligação, R1 = hidrogênio, R2 = H, R3 = fenóxi substituído com 1 R6 em para, em que R6 = fenóxi substituído em para com F; R4 = H) (como apresentado em W096/11192);
- O composto não é 5-{2-[4-(4-Fluorofenóxi)-fenóxi]-etil}-5Himidazo[4,5-c]piridina (X = CH2CH2, Y = ligação, R1 ~ hidrogênio, R2 ~ H, R3 = fenóxi substituído com 1 R6 em para, em que R6 fenóxi, substituído em :♦· :::.: : ·* · : ·* :
18 ................. 133 para com F; R4 = H) (como apresentado na WO 96/11192);
- O composto não é 5-[3-(4-Fenilmetil-fenóxi)-propil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (X = CH2CH2CH2, Y = ligação, R1 = hidrogênio, R2 = H, R3 = fenóxi substituída com 1 R6 em para, em que R6 = benzila; R4 = H) (como apresentado na WO 96/11192);
- O composto não é (1H-lndol-3-il)-[3-(2-metil-5H-imidazo[4,5-c] piridina-5-carbonil)-fenil]-metanona (X = -(C=O)- ou SO2, Y= CH2, R1 = H, R2 = H, R3 = fenila substituída com 1 R6, em que R6 é C(=O) R18, em que R18 é indol) (como apresentado na US 5.486.525);
- o composto não é alquiléster de ácido 4 ou 3-[(2-metil-5Himidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil]-benzóico ou 5-[4 ou 3-(alcoxicarbonil-fenil)metil]-2-metil-5H-imidazo[4,5-c]piridina, em particular éster 4 ou 3-[(2-metil5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil]-metílico (X = CH2, Y = CH2, R1 = H, R2 = H, R3 = fenila substituída na posição para ou meta com 1R17, em que R17 é (C=O)R18, em que R18 = alcóxi) (como apresentado na US 5.486.525)
- o composto não é 5-[(fluorofenil)metil]-2-amino-5-H-imidazo [4,5-c]-piridina (XR3 = fluorobenzila, Y = NR11 com R11 = metila, R1 = H, R2, R3, R4 = H) (como apresentado na US 5.137.896);
- o composto não é éster metílico de ((5-[4-(Fluorofenil)metil]-5H-imidazo[4,5-c]-piridina-2-il)metil)-carbamato (XR3 = fluorobenzila, Y = C(=O)R12 com R12 = metila, R1 = H, R2, R3, R4 = H) (como apresentado na US 5.137.896);
- o composto não é 5-(4-clorofenilmetil)-2-(piperidin-1 -ilmetil)-5Himidazo[4,5-c]piridina e seu sal de dicloridrato (XR3 = clorobenzila, Y = -CH2-, R1 = piperidinila) (como apresentado em Justus Liebigs Annalen der Chemie (1971), 747,158-171);
- o composto não é 5-(4-Clorofenilmetil)-2-(4-metil-piperazin-1ilmetil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (XR3 = clorobenzila, Y = -CH2-, R1 = piperazinila, R6 = metila) (como apresentado em Journal of the Chemical Society [section B]: Physical Organic (1966), 4, 285-291);
- o composto não é 5-[5-(5-azabenzimidazolil)metil)-1-(4-cianobenziljimidazol (como apresentado na WO 99/27929);
Particularmente, a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula geral (Z) e/ou A como descrito acima em que,
- se Y for uma ligação e R1 for uma arila, esta arila não é fenila parassubstituída com OH e opcionalmente ainda substituída com metila, metóxi, nitro, dietilamino, Cl, Br, ou F; ou, se Y for uma ligação e R1 for uma arila parassubstituída com OH e opcionalmente ainda substituída com metila, metóxi, nitro, dietilamino, Cl, Br, ou F, e X for um alquileno, R3 não é um anel heterocíclico contendo N;
e/ou se Y for uma ligação ou (CH2)1^, R1 for Η, X for CH2 e R3 for fenila com 1R17, em que R17 é C(=0) R1S, então R18 é selecionado de H; OH; alquila C^; alquenila C2.1B; alcóxi CV18; NR15R16; arila um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de amino deste; isto é, R18 não é uma cicloalquila C3.10 ou cicloalquenila C4.10;
e/ou
- se Y for uma ligação ou (CH2)1_6, então R1 é uma arila não-substituída ou substituída com um ou mais de R6, anel heterocíclico não-substituído ou substituído com um ou mais de R6, cicloalquila C3.10 não-substituída ou substituída com um ou mais de R6 e cicloalquenila Οφ.10 não-substituída ou substituída com um ou mais de R6; isto é, YR1 não é H ou alquila C^; e/ou
- se Y for uma ligação ou (CH2)W, R1 for H e R3 for um anel heterocíclico de 5 elementos com um R17, em que R17 é C(=O)R18 e R18 é NR15R16, então R15 e R16 não são uma alquila ou uma cicloalquila; ou
- se Y for uma ligação ou (CH2)1_6 e R1 for H e R3 for um anel heterocíclico de 5 elementos com um R17, em que R17 é C(=O)R18 então R18 é selecionado de H; OH; alquila CMS; alquenila C2.18; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; alcóxi C^; arila um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de amino deste; isto é, R18 não é NR15R16; ou se Y for um ligação ou (CH^, R1 for Η, X for -CH2- e R3 for fenila substituída com um R17, então R17 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila C^; alquenila C2.18; alquinila C2.1B;
alcóxi alquiltio C^; cicloalquila C3.w, cicloalquenila C3.10 ou cicloalquinila C3.10; halogênio; OH; CN; NO2; NR7R8 ; OCF3; haloalquila; C(=S)R18; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; arilalquilóxi (opcionalmente uma oxibenzila); arilalquiltio (opcionalmente um benziltio); anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos; hidroxialquila C^^; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arilalquila, arilalquilóxi (opcionalmente uma oxibenzila), arilalquiltio (opcionalmente um benziltio), anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos, hidroxialquila C^^ é opcionalmente substituída com 1 ou mais de R19; isto é, então R17 não é (C=O)R18; e/ou
- se Y for um ligação ou (CH2)^ e R1 for H e R3 for um anel heterocíclico de 5 elementos com um R17, em que R17 é C(=O)R18 então R18 é selecionado de H; OH; alquila arila, NR15R16; isto é, em que R18 não é alcóxi C^;
e/ou
-se Y for um ligação ou (CH2)14i e R1 for H e R3 for um anel heterocíclico de 5 elementos com um R17, em que R17 é C(=O)R18 então R18 é selecionado de OH; alquila C^; alcóxi C^; arila, NR15R16; isto é, em que R18 não é H;
e/ou
- se Y for um ligação, R1 é hidrogênio, X é uma alquila e R3 é um aril tio substituído com 3 R17, e 1 R17 é OH em para, o R17 restante é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi CM8; alquiltio C^; cicloalquila C3.10, cicloalquenila C3.10 ou cicloalquinila C3.10; halogênio; OH; CN; NO2; NR7R8 ; OCF3; haloalquila; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; arilalquilóxi (opcionalmente uma oxibenzila); arilalquiltio (opcionalmente um benziltio); anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos; hidroxialquila e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arilalquila, arilalquilóxi (opcíonalmente uma oxibenzila), arilalquiltio (opcionalmente um benziltio), anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos, hidroxialquila C^g é opcionalmente substituída com 1 ou mais de R19; isto é, o
R17 remanescente não é uma alquila C^;
e/ou
- se Y for um ligação, R1 for um hidrogênio, X for -(CH2-CH2)-, então R3 é selecionado de arila; arilóxi; arila-NR10-; anel heterocíclico, oxieterociclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos; e cada um de ditos arila, arilóxi, arila-NR10-, anel heterocíclico, oxieterociclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos é opcionalmente substituído com um ou mais de R17; cicloalquila C3-C10, oxicicloalquila ou tiocicloalquila; cicloalquenila C4.10 com a condição de que a ligação dupla não pode ser adjacente a um nitrogênio; H com a condição de que se X for um alquileno, um alquenileno ou um alquinileno, então X compreende pelo menos 5 átomos de carbono; isto é, então R3 não é um ariltio ou se X for -(CH2CH2)-S, R3 não é uma arila;
e/ou se Y for um ligação, R1 for Η, X for um alquileno e R3 for fenóxi, R17 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila Ονΐ8; alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi CM8; alquiltio Ονΐ3; cicloalquila C3.10, cicloalquenila C3.10 ou cicloalquinila C3.10; halogênio; OH; CN; NO2; NR7R8 ; OCF3; haloalquila; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arila; ariltio; arilalquila (exceto benzila); arilalquilóxi (exceto oxibenzila); arilalquiltio (opcionalmente um benziltio); anel heterocíclico, oxieterociclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos; hidroxialquila C^; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arilalquila, arilalquilóxi (opcionalmente uma oxibenzila), arilalquiltio (opcionalmente um benziltio), anel heterocíclico, oxieterociclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos, hidroxialquila é opcionalmente substituída com 1 ou mais de R19; isto é, se R3 for fenóxi, R17 não é benzila ou fenóxi ou oxibenzila; e/ou se XR3 for fluorobenzila, R2, R3, R4 forem R1 = H e Y for NR11, R11 é selecionado de H; alquila C^; alquenila C^; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; arila; anel heterocíclico de 5 a 6 elementos; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste, isto é, R11 não é metila ou C(=O)R12;
- Se X for CH2 e R3 for uma fenila substituída em para com Cl, e
Y for CH2, então R1 não é piperazinila, ou
Se X for CH2 e R3 for uma fenila substituída em para com Cl, e Y for CH2, então o anel heterocíclico R1 é aromático;
e/ou
- Se R5 for um grupo de arila, arilóxi ou benzila, R1 não é H ou alquila C3.10, ou
Se R1 for H ou alquila C3.10, então R5 é selecionado a partir de hidrogênio; alquila alquenila C2_i8; alquinila C2.18; alcóxi Ο^θ; alquiltio C^; halogênio; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; haloalquila; C(=O)R9 ; C(=S)R9; SH; ariltio; arilalquila (exceto benzila); hidroxialquila cicloalquila C3.10; cicloalquilóxi C3.10; cicloalquiltio C3.10; cicloalquinila C3.10; anel heterocíclico, oxieterociclico ou tioeterociclico de 5 ou 6 elementos; isto é, R5 não é uma arila, arilóxi ou benzila.
Os compostos da invenção opcionalmente excluem aqueles compostos de acordo com a fórmula geral (Z) e/ou (A) como descrito acima, em que YR1 não é hidrogênio, uma cicloalquila C3-C10 não-substituída ou uma alquila C143.
Os compostos da invenção opcionalmente excluem aqueles compostos de acordo com a fórmula geral (Z) e/ou (A) como descrito acima, em que YR1 não é fenila parassubstituída com OH.
Os compostos da invenção opcionalmente excluem aqueles compostos de acordo com a fórmula geral (Z) e/ou (A) como descrito acima, em que R1 não é Η, Y não é NR11 com R11 alquila C143 ou metila, e/ou YR1 não é monometilamino.
Os compostos da invenção opcionalmente excluem aqueles compostos de acordo com a fórmula geral (Z) e/ou (A) como descrito acima, em que R1 é uma fenila substituída com 1R6, R6 é C(=O)R18 e R18 é t-butóxi.
Os compostos da invenção opcionalmente excluem aqueles compostos de acordo com a fórmula geral (Z) e/ou (A) como descrito acima, em que R1 não é píperidinila e não é piperazinila substituída com metila.
Os compostos desta invenção opcionalmente excluem aqueles em que XR3 é equivalente à subestrutura -(CH2)n-Y’-C(O)-N(R1’)(R2') apre sentada na coluna 1, linha 49 até a coluna 2 linha 38 da Patente U.S. número 5.302.601 em que R/ e R2’ são cada um independentemente selecionado de hidrogênio; alquila de cadeia reta ou ramificada de 1 a 15 átomos de carbono; cicloalquila tendo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquila substituída que pode ser substituída uma ou mais por alquila de 1 a 6 átomos de carbono; bicicloalquila tendo de 3 a 8 átomos de carbono em cada anel; heterociclicoalquila tendo de 4 a 8 átomos de carbono que pode ser opcionalmente substituída por alquila de 1 a 6 átomos de carbono; heteroaromático tendo 5 ou 6 átomos de carbono que pode ser opcionalmente substituído por alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono; fenila; feníla substituída que pode ser substituída uma ou mais por um grupo independentemente selecionado de alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou halogênio; alquenila reta ou ramificada tendo de 3 a 15 átomos de carbono com a condição de que a ligação dupla do grupo de alquenila não pode estar adjacente ao nitrogênio; cicloalquenila tendo de 5 a 8 átomos de carbono com a condição de que a ligação dupla não pode estar adjacente ao nitrogênio; e R/ e R2* não podem ambos ser hidrogênio; Y’ é fenila ou fenila substituída uma vez ou mais do que em uma ou mais das 2, 3, 5 ou 6 posições do anel de fenila por substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono; halogênio em que o halogênio é selecionado de bromo, flúor ou cloro; alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono; alquila de cadeia reta ou ramificada substituída que pode ser substituída uma ou mais por halogênio, tioalquila em que a alquila possui de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxialquila em que os grupos de alquila são cada um de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxialquila em que a alquila possui de 1 a 6 átomos de carbono; alquiltioalquila em que os grupos de alquila são cada um de 1 a 6 átomos de carbono; ciano; mercaptoalquila em que a alquila possui de 1 a 6 átomos de carbono; hidróxi; amino; alquilamino em que o grupo de alquila possui de 1 a 6 átomos de carbono; e dialquilamino em que os grupos de alquila são cada um de 1 a 6 átomos de carbono; n é um número inteiro de 1 a 5; ea apresentação comparável em qualquer elemento da família de patente da Patente U.S. número 5.302.601, cuja descrição é aqui expressamente incorporada por referência.
Os compostos desta invenção opcionalmente excluem aqueles em que R5 contém qualquer um dos substituintes designados como « Ar » na WO 00/39127 (aqui incorporada expressamente por referência), em particular arila, aril fenóxi ou benzila.
Tipicamente, os compostos desta invenção não incluem os compostos do exemplo 35 da Patente U.S. número 5.302.601, exemplo 6 da Patente U.S. número 4.990.518, exemplos de 1 a 5 da US 4.988.707, exemplos 3 e/ou 11 da WO 96/12703 e/ou compostos 340A, 347C, 349C, 351C, 355C e/ou 356 C da WO 96/11192 e/ou seus homólogos de metileno, cujas descrições são aqui expressamente incorporadas por referência.
Opcionalmente, os compostos desta invenção também excluem todos os homólogos de metileno dos compostos conhecidos que são excluídos do escopo desta invenção.
Os compostos desta invenção opcionalmente excluem aqueles em que XR3 é equivalente à subestrutura -(CH2)n-Het-C(O)-N(R1)(R2) apresentado na coluna 1, linha 41 até a coluna 2 linha 24 da Patente U.S. número 4.990.518 e a descrição comparável em qualquer elemento da família de patente da Patente U.S. número 4.990.518, cuja descrição é aqui expressamente incorporada por referência.
Tipicamente os compostos desta invenção não incluem os compostos expressamente apresentados na EP 76530, EP 1 162 196, EP 1132 381, US 5.486.525, US 5.137.896, US 5.227.384, US 4914108, US 5.302.601, US 5.208.242, US 4.990.518, US 4.988.707, DE 4211474, DE 4230464, WO 00/39127, WO 00/40586, WO 00/40583, WO 00/39127, WO 00/20416, WO 99/27929, GB 2158440, WO 6111192, EP 3444414, WO 9516687, Sumários Químicos acc ns 110:165603, Sumários Químicos acc na 132:222537 e qualquer elemento da família destas nos Sumários Químicos acc n2 1987: 18435 e Sumários Químicos acc n2 1983: 594812 e se sobrepõem aos compostos descritos na presente descrição, cuja descrição é aqui expressamente incorporada por referência.
Tipicamente os compostos desta invenção não incluem os compostos expressamente apresentados na EP 76530, EP 1 162 196, EP 1132 381,
US 5.486.525, US 5.137.896, US 5.227.384, US 4914108, WO 00/39127, WO 00/40586, WO 99/27929, GB 2158440, WO 6111192, EP 3444414, WO 9516687, Sumários Químicos acc n- 1987: 18435, Sumários Químicos acc ns 110:165603, Sumários Químicos acc na 132:222537 e Sumários Químicos acc n9 1983: 594812 e além dos quais as reivindicações deste pedido não são novas ou não possuem uma etapa inventiva; cuja descrição destes compostos é aqui expressamente incorporada por referência.
Tipicamente os compostos desta invenção não incluem os compostos expressamente apresentados em Justus Liebigs Annalen der Chemie (1971), 747,158-171 ou no Journal of the Chemical Society [section B]: Physical Organic (1966), 4, 285-291 e além dos quais as reivindicações deste pedido não são novas ou não possuem uma etapa inventiva, cuja descrição destes compostos é aqui expressamente incorporada por referência.
Opcionalmente, os compostos desta invenção incluem apenas aqueles compostos em que YR1 não é nenhum dos substituintes designados R13 na coluna 5, linhas 22-38 da Patente U.S. número 5.486.525 e/ou R2 e/ou R5 não são nenhum dos substituintes coletivamente designados R14 e R15 na coluna 5, linhas 38-53 da Patente U.S. número 5.486.525, que é aqui incorporada expressamente por referência na medida em que tais substituintes coincidem com aqueles aqui apresentados.
De acordo com um aspecto particular a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (Z) e/ou (A), descritos acima em que R1 é uma fenila opcionalmente substituída com um benzilóxi, e em que R19 em meta é fenila opcionalmente substituída com um halogênio, (particularmente cloro) em para, e R19 em onto é H, nitro, amino, mono- ou di-(alquila C^)amino substituído, NHC(O)(alquila C^); metoxissulfonamida ou C(O)R22, em que R22 é NR23R24 como definido acima. Opcionalmente R23 e R24 são alquila Ον6 tomados juntamente com para formar um anel N-heterocíclico saturado de 6 elementos substituído por hidróxi.
Uma modalidade deste segundo aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de acordo com a fórmula geral (I), seus sais, tau tômeros e isômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que:
Figure BRPI0312547B1_D0003
em que:
- R1 é selecionado a partir de hidrogênio; arila não-substituída ou substituída com um ou mais de R6, anel heterocíclico não-substituído ou substituído com um ou mais de R6, cicloalquila C3.10 não-substituída ou substituída com um ou mais de R6 e cicloalquenila C4.10 não-substituída ou substituída com um ou mais de R6;
- Y é selecionado do grupo consistindo em uma ligação única, O; S(O)m; NR11; e um grupo de hidrocarboneto 0,-C^ divalente, saturado ou insaturado, substituído ou não-substituído opcionalmente incluindo um ou mais heteroátomos na cadeia principal, ditos heteroátomos sendo selecionados dos grupos consistindo em O, S, e N; tais como alquileno C^, alquenileno C2_6, alquinileno C2^, -O(CH2)t_5-, -(CH2)1_4-O-(CH2)1_4-, -S-(CH2)1.5-, -(CH2)i^-S(CH2)i.4-, -NR11-(CH2)1_g-, -(CH2)1.4-NR11-(CH2)1_4- e cicloalquilideno C3.10;
- Cada R2 e R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi Cd_ie; alquiltio C^; halogênio ; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; haloalquila; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; hidroxialquila C^; cicloalquila C3_10; cicloalquilóxi C3.10; cicloalquiltio C3.10; cicloalquenila C3.10; cicloalquinila C3.10; anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos;
- X é selecionado do grupo consistindo em um grupo de hidrocarboneto C-f-C^ divalente, saturado ou insaturado, substituído ou nãosubstituído opcionalmente incluindo um ou mais heteroátomos na cadeia principal (contanto que o heteroátomo não seja ligado ao N do núcleo), ditos heteroátomos sendo selecionados do grupo consistindo em O, S, e N; tais
Figure BRPI0312547B1_D0004
como alquileno C1j6, (por exemplo, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2j -(CH2)^-O-(CH2)m-, -(CH)m-S-(CH2)m-, -(CH^-NR10(CH2)2-4-. cicloalquilideno C3.10, alquenileno C2^ (tal como -CH=CH-CH2-), alquinileno C2^;
- m é qualquer número inteiro de 0 a 2;
- R3 é selecionado do grupo consistindo em arila; arilóxi; ariltio; arila-NR10-; anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arila-NR10-, anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos é opcionalmente substituído com um ou mais R17; cicloalquila, oxicicloalquila ou tiocicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10 com a condição de que a ligação dupla não pode ser adjacente a um nitrogênio; H com a condição de que se X for um alquileno, um alquenileno ou um alquinileno, então X compreende pelo menos 5 átomos de carbono;
- R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila CM8; alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi Ονΐ8; alquiltio C^; halogênio; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; haloalquila; C(=O)R9 ; C(=S)R9; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; hidroxialquila CV18; cicloalquila C3.10; cicloalquilóxi C3.10; cicloalquiltio C3.10, cicloalquenila C3.10; cicloalquinila C3.10; anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos;
- Cada R6 e R17 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila C^; alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi C^gi alquiltio Ομΐ8; cicloalquila C3.10, cicloalquenila C3_10 ou cicloalquinila C3.10; halogênio; OH; CN; NO2; NR7R8 ; OCF3; haloalquila; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; arilalquilóxi (opcionalmente uma oxibenzila); arilalquiltio (opcionalmente um benziltio); anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos; hidroxialquila Ονΐ8; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arilalquila, arilalquilóxi (opcionalmente uma oxibenzila), arilalquiltio (opcionalmente um benziltio), anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos, hidroxialquila é opcionalmente substituída com 1 ou mais de R19;
- Cada R7 e R8 é independentemente selecionado do grupo con- sistindo em H; alquila Ο,.18; alquenila C,.^; arila; cicloalquila C3_10; cicloalquenila C4.w; anel heterocíclico de 5 a 6 elementos; C(=O)R12; C(=S)R12; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste; alternativamente, R7 e R8, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, se combinam para formar um anel heterocíclico de 5 a 6 elementos;
- Cada R9 e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; OH; alquila C1_18; alquenila C2.18; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C^; alcoxi C^; NR15R16; arila um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de amino deste;
- Cada R10 e R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ; alquila CV18; alquenila C^; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C^oi arila; C(=O)R12; anel heterocíclico de 5 a 6 elementos; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
- R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C,.^; alquenila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C^q; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de amino deste;
- Cada R13 e R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ; alquila C^^; alquenila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; C(=O)R12; C(=S)R12; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
- Cada R15 e R16 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila Ον18; alquenila C2,10; alquinila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
- R19 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C^^, preferivelmente alquila C^; alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi ^.18, preferivelmente alcoxi C^; alquiltio CV18; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C^qJ cicloalquinila C4.10; halogênio; OH; CN; NO2; NR20R21; OCF3; haloalquila; C(=O)R22; C(=S)R22; SH; C(=O)N(alquila C^), N(H)S(O)(O) (alquila C^); arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arilalquila substituída com 1 ou mais halogênios, particularmente uma fenila substituída com 1 a 2 halogênios; hidroxialquila; anel heterocíclico, oxieterociclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos cada um não-substituído ou substituído com 1 ou mais halogênios;
- Cada R20 e R21 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ; alquila C,.^, preferivelmente alquila C^; alquenila C2.18; alquinila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C^q; C(=O)R12, C(=S)R12;
- R22 é independentemente selecionado de H; OH; alquila C,.^; alquenila C2.18; alcóxi C^; NR23R24; arila; cicloalquila C^; cicloalquenila
- Cada R23 e R24 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C^, preferivelmente alquila C2.3, em que a alquila C2.3 tomada juntamente com o N de R22 pode formar um heterociclo saturado, cujo heterociclo é opcionalmente substituído com OH ou arila ou um resíduo de aminoácido.
De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção refere-se aos compostos de acordo com a fórmula geral (I), seus sais, tautômeros e isômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que:
Figure BRPI0312547B1_D0005
- R1 é selecionado a partir de hidrogênio; fenila não-substituída ou substituída com 1 a 3 de R6, anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos, opcionalmente benzo-adicionado, contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo O, N e S, não-substituído ou substituído com 1 a 2 de R6, 1 -naftila não-substituída ou substituída com 1 a 3 de R6; 2-naftila não-substituída ou substituída com 1 a 3 de R6; cicloalquila Cj.10, partícula rmente cicloalquila C^; cicloalquenila C5.7 com a condição de que a ligação dupla não pode ser adjacente a um nitrogênio;
- Y é selecionado do grupo -(CH2)0^-; O ; S; NR11; -CH(CH3)-; -OCH2-; -CH2O-; -OCH2-CH2-; -CH2-CH2O-; -CH2-O-CH2-; -(CH2)o.5-S-; -S(CH2)o.5-; -(CH2)o.2-S-(CH2)o.2-; -NR11-(CH2)o_5-; -(CH2)o.5-NR11-; -CH2-NR11-CH2;
-C(CH3)2-; (cis ou trans) -CH2-CH=CH-; (cis ou trans) -CH=CH-CH2-;
- Cada R2, R4e R5 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio; alcóxi Ομ18 reto ou ramificado, particularmente alcóxi C^; alquila
C^g reta ou ramificada, particularmente alquila C^; F; Cl; Br; I; OH; CN;
NO2; NR7R8; OCF3; CF3; C(=O)R9; fenila; fenóxi; benzila; hidroximetila;
- X é selecionado do grupo -CH2-; -CH(CH3)-; -CH2-CH2- ; -CH2
-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-CH2; -OCH2-CH2-; -SCH2-CH2-; -NR1o-CH2-CH2-;
cicloalquilideno C3.7; -C(CH3)2-; -CH2-CH(CH3)-CH2-; -CH(CH3)-CH2-CH2-;
-CH2-CH2-CH(CH3)-; -CH=CH-CH2-;
- R3 é selecionado de fenila não-substituída ou substituída com 1 a 3 R17; anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos, contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo O, N, e S, não-substituído ou substituído com 1 a 2 R17; 1-naftila não-substituída ou substituída com 1 a 3 R17; 2-naftila não-substituída ou substituída com 1 a 3 R17; cicloalquila C3.10, particularmente cicloalquila C3.7; cicloalquenila C5.7 com a condição de que a ligação dupla não pode ser adjacente a um nitrogênio;
- Cada R6 e R17 é independentemente selecionado do grupo H; alcóxi C^ reto ou ramificado; alquila C^ reta ou ramificada; F; Cl; Br; I; OH; CN; NO2; NR13R14; OCF3; CF3; C(=O)R18; fenila não-substituída ou fenila substituída com 1 a 3 R19; heterociclos de 5 ou 6 elementos, opcionalmente benzo-adicionados, contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de O, N e S, não-substituídos ou substituídos com 1 ou 2 R19; 2-naftila não-substituída ou substituída com 1 a 3 R19; cicloalquila C3.7; cicloalquenila C5.7, fenóxi; benzila; hidroximetila;
- Cada R7 e R8 é independentemente selecionado de H; alquila CMB reta ou ramificada, preferivelmente alquila C^; fenila; C(=O)R12; alternativamente, R7 e R8, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, se combinam para formar um, anel de 5 a 6 elementos;
- Cada R9 e R18 é independentemente selecionado de H; OH; alquila C^g reta ou ramificada, preferivelmente alquila C145; alcóxi ΟΓ18 reto ou ramificado, preferivelmente alcóxi C^; NR15R16; fenila;
- Cada R10 e R11 é independentemente selecionado do grupo H;
alquila C^g, preferivelmente alquila reta ou ramificada; fenila;
- Cada R12 é selecionado do grupo H; alquila preferivelmente alquila C^ reta ou ramificada; fenila;
- Cada R13 e R14 é independentemente selecionado de H; alquila CV18 reta ou ramificada, preferivelmente alquila C,.^; fenila; C(=O)R12;
- Cada R15 e R16 é independentemente selecionado do grupo H; alquila ^.18 reta ou ramificada; fenila;
- R19 é selecionado do grupo H; alcóxi C^ reto ou ramificado; alquila C1j6 reta ou ramificada; F; Cl, Br; OH; NO2; NR20R21; OCF3, C(=O)R22; fenila; fenóxi; benzila; hidroximetila;
- Cada R20 e R21 é independentemente selecionado de H; alquila C,_18 reta ou ramificada, preferivelmente alquila Ονΐ6; fenila; C(=O)R12;
- R22 é selecionado de H; OH; alquila reta ou ramificada; alcóxi CV18 reto ou ramificado, preferivelmente alcóxi C^; NR23R24; fenila;
- Cada R23 e R24 é independentemente selecionado do grupo H; alquila C,.^, preferivelmente alquila C^ reta ou ramificada; fenila.
Uma outra modalidade da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (II), que são relacionados com a Fórmula geral (I), mas em que R1 é diretamente ligado à estrutura do anel de imidazo[4,5-c] piridina, seus sais, tautômeros e isômeros farmaceuticamente aceitáveis e seu uso em um tratamento de infecção viral ou para a fabricação de um medicamento para tratar infecções virais, em que:
Figure BRPI0312547B1_D0006
- R1 é selecionado a partir de fenila substituída com 0 a 3 de R6, anel heterociclico de 5 ou 6 elementos contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo O, N e S, substituído com 0 a 2 de R6, 1 -naftila substituída com 0 a 3 de R6; 2-naftila substituída com 0 a 3 de R6; cicloalquila C3.7;
cicloalquenila
- R2, R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio; alcóxi 0,.0 reto ou ramificado; alquila C^ reta ou ramificada; F; Cl; Br; I; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; CF3; C(=O)R9; fenila; fenóxi; benzila; hidroximetila;
- X é selecionado do grupo -CH2-; -CH(CH3)-; -CH2-CH2- ; -CH2 -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-CH2; -OCH2-CH2-; -SCH2-CH2-; -NR1o-CH2-CH2-; cicloalquilideno C3.7; -C(CH3)2-; -CH2-CH(CH3)-CH2-; -CH(CH3)-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH(CH3)-; -CH=CH-CH2-;
- R3 é selecionado de fenila substituída com 0 a 3 R17; anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 elementos (benzoanelado) contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo O, N, e S, substituído com 0 a 2 R17; 1-naftila substituída com 0 a 3 R17; 2-naftila substituída com 0 a 3 R17; cicloalquila C3.7; cicloalquenila com a condição de que a ligação dupla não pode ser adjacente a um nitrogênio;
- Re e R17 são independentemente selecionados do grupo H; alcóxi reto ou ramificado; alquila reta ou ramificada; F; Cl; Br; I; OH; CN; NO2; NR13R14; OCF3; CF3; C(=O)R18; fenila, fenóxi; benzila; hidroximetila; - R7 e R8 são independentemente selecionados de H; alquila C,^ reta ou ramificada; fenila; C(=O)R12 ou R7 e R8, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, se combinam para formar um, anel de 5 a 6 elementos;
- R9 e R18 são independentemente selecionados de H; OH; alquila C-j-g reta ou ramificada; alcóxi C^ reto ou ramificado; NR15R16; fenila;
- R10 é selecionado do grupo H; alquila C^ reta ou ramificada; fenila;
- R12 é selecionado do grupo H; alquila CV6 reta ou ramificada; fenila;
- R13 e R14 são independentemente selecionados de H; alquila C^ reta ou ramificada; fenila; C(=O)R12;
- R15 e R16 são independentemente selecionados do grupo H; alquila C^ reta ou ramificada; fenila.
Outra modalidade da presente invenção refere-se aos compos tos de fórmula (II), sais, tautômeros e isômeros farmacêutica mente aceitáveis destes e seu uso em um tratamento de infecção viral ou para a fabricação de um medicamento para tratar infecção viral, em que:
Figure BRPI0312547B1_D0007
- R1 é selecionado a partir de fenila substituída com 0 a 3 de R6, anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo O, N e S, substituído com 0 a 2 de R6, 1 -naftila substituída com 0 a 3 de R6; 2-naftila substituída com 0 a 3 de R6; cicloalquila C3.7; cicloalquenila C45_7.10;
- R2, R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio; alcóxi C^ reto ou ramificado; alquila reta ou ramificada; F; Cl; Br; I; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; CF3; C(=O)R9; fenila; fenóxi; benzila; hidroximetila;
- X é selecionado do grupo -CH2-; -CH(CH3)-; -CH2-CH2-CH2-; -OCH2-CH2-;-CH=CH-CH2;
- R3 é selecionado de fenila substituída com 0 a 3 R17; anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 elementos (benzoanelado) contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo O, N, e S, substituído com 0 a 2 R17;
1-naftila substituída com 0 a 3 R17; 2-naftila substituída com 0 a 3 R17; cicloalquila C3.7; cicloalquenila C4.7 com a condição de que a ligação dupla não pode ser adjacente a um nitrogênio;
- R6 e R17 são independentemente selecionados do grupo H; alcóxi Cv6 reto ou ramificado; alquila reta ou ramificada; F; Cl; Br; I; OH; CN; NO2; NR13R14; OCF3; CF3; C(=O)R18; fenila, fenóxi; benzila; hidroximetila; - R7 e R8 são independentemente selecionados de H; alquila C^ reta ou ramificada; fenila; C(=O)R12; alternativamente, R7 e Rs, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, se combinam para formar um anel de 5
Figure BRPI0312547B1_D0008
a 6 elementos;
- R9 e R18 são independentemente selecionados de H; OH; alquila reta ou ramificada; alcóxi reto ou ramificado; NR15R16; fenila;
- R12 é selecionado do grupo H; alquila reta ou ramificada; fenila;
- R13 e R14 são independentemente selecionados de H; alquila 0^6 reta ou ramificada; fenila; C(=O)R12;
- R15 e R16 são independentemente selecionados do grupo Η; alquila reta ou ramificada; fenila.
Outra modalidade da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (II), seus sais, tautômeros e isômeros farmaceuticamente aceitáveis e seu uso em um tratamento de infecção viral ou para a fabricação de um medicamento para tratar infecção viral, em que:
Figure BRPI0312547B1_D0009
- R1 é selecionado a partir de fenila não-substituída ou substituída com 1 a 3 de R6, anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo O, N e S, não-substituído ou substituído com 1 a 2 de R6, 1 -naftila não-substituída ou substituída com 1 a 3 de R6; 2-naftila não-substituída ou substituída com 1 a 3 de R6; cicloalquila C3.7; cicloalquenila C^;
- R2, R4 e R5 são hidrogênio;
- X é selecionado do grupo -CH2-; -CH(CH3)-; -CH2-CH2-CH2-; -OCH2-CH2-;-CH=CH-CH2;
- R3 é selecionado de fenila não-substituída ou substituída com 1 a 3 R17; anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 elementos (benzoanelado) contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo O, N, e S, não-substituido ou substituído com 1 a 2 R17; 1-naftila não-substituída ou substituída com 1 a 3 R17; 2-naftila substituída com 0 a 3 R17; cicloalquila C3.7; cicloalquenila C5.7 com a condição de que a ligação dupla não pode ser adjacente a um nitrogênio;
- Cada R6 e R17 é independentemente selecionado do grupo H; alcóxi reto ou ramificado; alquila C^ reta ou ramificada; F; Cl; Br; I; OH; CN; NO2; NR13R14; OCF3; CF3; C(=O)R9; fenila; fenóxi; benzila; hidroximetila;
- R9 é selecionado de H; OH; alquila C^ reta ou ramificada; alcóxi C^ reto ou ramificado; NR15R16; fenila;
- Cada R13 e R14 é independentemente selecionado de H; alquila C^ reta ou ramificada; fenila; C(=O)R12;
- Cada R15 e R16 é independentemente selecionado do grupo H; alquila C^ reta ou ramificada; fenila.
Mais uma outra modalidade da presente invenção compreende os compostos de fórmula (II), sais, tautômeros e isômeros farmaceuticamente aceitáveis destes e seu uso em um tratamento de infecção viral ou para a fabricação de um medicamento para tratar infecção viral, em que:
Figure BRPI0312547B1_D0010
- R1 é selecionado de fenila não-substituída ou substituída com 1 a 3 de R6, anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo O, N e S, não-substituído ou substituído com 1 a 2 de R6, 1-naftila não-substituída ou substituída com 1 a 3 de R6; 2-naftila não-substituída ou substituída com 1 a 3 de R6;
- R2, R4 e R5 são hidrogênio;
- X é selecionado de -CH2-; -CH(CH3)-; -CH2-CH2-CH2-; -OCH2CH2-CH=CH-CH2;
- R3 é selecionado de fenila não-substituída ou substituída com 1 a 3 R17; anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 elementos contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo O, N, e S, não-substituído ou substituído com 1 a 3 R17; 1-naftila não-substituída ou substituída com 1 a 3 R17;
2-naftila não-substituída ou substituída com 1 a 3 R17;
- Cada R6 e R17 é independentemente selecionado do grupo H; alcóxi C^ reto ou ramificado; alquila C^ reta ou ramificada; F; Cl; Br; I; OH; CN; NO2; NR13R14; OCF3; CF3; C(=O)R9; fenila; fenóxi; benzila; hidroximetila;
- R9 é selecionado de H; OH; alquila C^ reta ou ramificada; alcóxi C^g reto ou ramificado; NR15R16; fenila;
- Cada R13 e R14 é independentemente selecionado de H; alquila C^ reta ou ramificada; fenila; C(=O)R12;
- Cada R15 e R16 é independentemente selecionado do grupo H; alquila C^ reta ou ramificada; fenila.
Particularmente, a segunda modalidade da presente invenção compreende os compostos de fórmula (II), sais, tautômeros e isômeros farmaceuticamente aceitáveis destes e seu uso em um tratamento de infecção viral ou para a fabricação de um medicamento para tratar infecção viral, em que:
Figure BRPI0312547B1_D0011
- R1 é selecionado de fenila não-substituída ou substituída com 1 a 3 de R6, anel heterociclico de 5 ou 6 elementos contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo O, N e S, não-substituído ou substituído com 1 a 2 de R6, 1-naftila não-substituída ou substituída com 1 a 3 de R6; 2-naftila não-substituída ou substituída com 1 a 3 de R6;
- R2, R4 e R5 são hidrogênio;
- X é selecionado do grupo -CH2-; -CH(CH3)-; -CH2-CH2-CH2-; -OCH2-CH2-; -CH=CH-CH2;
- R3 é selecionado de fenila não-substituída ou substituída com 1
Figure BRPI0312547B1_D0012
a 3 R17; anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 elementos contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo O, N, e S, não-substituído ou substituído com 1 a 2 R17; 1-naftila substituída com 0 a 3 R17; 2-naftila nãosubstituída ou substituída com 1 a 3 R17;
- Cada R6 e R17 é independentemente selecionado de hidrogênio; alcóxi C^ reto ou ramificado; alquila C^ reta ou ramificada; F; Cl; Br; I; OH; CN; NO2; NR13R14; OCF3; CF3; C(=O)R1B; fenila; fenóxi; benzila; hidroximetila;
- R9 é selecionado de H; OH; alquila reta ou ramificada; alcóxi C1j6 reto ou ramificado; NR15R16; fenila;
- Cada R13 e R14 é independentemente selecionado de H; alquila C^ reta ou ramificada; fenila; C(=O)R12;
- Cada R15 e R16 é independentemente selecionado do grupo H; alquila C^ reta ou ramificada; fenila.
Uma outra modalidade da presente invenção refere-se aos
Figure BRPI0312547B1_D0013
ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável deste em que:
- R1 é selecionado a partir de hidrogênio; arila não-substituída ou substituída com um ou mais de R6, anel heterocíclico não-substituído ou substituído com um ou mais de R6, cicloalquila C3.10 não-substituída ou substituída com um ou mais de R6 e cicloalquenila C4.10 não-substituída ou substituída com um ou mais de R6;
- Y é selecionado do grupo consistindo em uma ligação única, O; S(O)m; NR11; e um grupo de hidrocarboneto C^C^ divalente, saturado ou insaturado, substituído ou não-substituído opcionalmente incluindo um ou mais heteroátomos na cadeia principal, ditos heteroátomos sendo selecio- nados dos grupos consistindo em O, S, e N; tais como alquileno C^, alquenileno C2.6, alquinileno C245, -OÍCHj),.^-, -(CH^^-O-ÍCHJ^-, -S-(CH2),.5-, -(CH2)M-S-(CH2)M-, -NR^CH^-, -(CH2)^-NR11-(CH2)w- e cicloalquilideno θ3-10>
- X é selecionado do grupo consistindo em um grupo de hidrocarboneto C1-C10 divalente, saturado ou insaturado, substituído ou nãosubstituído opcionalmente incluindo um ou mais heteroátomos na cadeia principal (contanto que o heteroátomo não seja ligado ao N do núcleo), ditos heteroátomos sendo selecionados do grupo consistindo em O, S, e N; tais como alquileno Ο^θ, (por exemplo, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2CH2-, -ÇH2-CH2-CH2-CH2, -(CH2)m-O-(CH2)m-, -(CH)m-S-(CH2)2^, -{CH2)mNR1o-(CH2)2.4-, cicloalquilideno C3.10, alquenileno C2.6 (tal como -CH=CH-CH2), alquinileno C2_6;
- m é qualquer número inteiro de 0 a 2;
- R3 é selecionado do grupo consistindo em arila; arilóxí; ariltio; arila-NR10-; anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, aril-NR10-, anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos é opcionalmente substituído com um ou mais de R17; cicloalquila, oxicicloalquila ou tiocicloalquila C3.10; cicloalquenila com a condição de que a ligação dupla não pode ser adjacente a um nitrogênio; H com a condição de que se X for um alquileno, um alquenileno ou um alquinileno, então X compreende pelo menos 5 átomos de carbono;
- R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila C^; alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi C,.^; alquiltio C^; halogênio ; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; haloalquila; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; hidroxialquila C,.^; cicloalquila C3.10; cicloalquilóxi C3.10; cicloalquiltio C3_10; cicloalquenila C3.10; cicloalquinila C3.10; anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos;
- R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi C^; alquiltio CM8; halogênio; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; haloalquila; C(=O)R9 ; C(=S)R9; SH;
Figure BRPI0312547B1_D0014
arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; hidroxialquila Ci_18; cicloalquila C3.10; cicloalquilóxi C3.10; cicloalquiltio C3.10, cicloalquenila C3.10; cicloalquinila C3.10; anel heterocíclico, oxieterociclico ou tioeterociclico de 5 ou 6 elementos;
- Cada R6 e R17 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila ^.18; alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi ^.18; alquiltio C^^; cicloalquila C3.10, cicloalquenila C3.10 ou cicloalquinila C3.10; halogênio; OH; CN; NO2; NR7R8 ; OCF3; haloalquila; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; arilalquilóxi (opcionalmente uma oxibenzila); arilalquiltio (opcionalmente um benziltio); anel heterocíclico, oxieterociclico ou tioeterociclico de 5 ou 6 elementos; hidroxialquila ^.18; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arilalquila, arilalquilóxi (opcionalmente uma oxibenzila), arilalquiltio (opcionalmente um benziltio), anel heterocíclico, oxieterociclico ou tioeterociclico de 5 ou 6 elementos, hidroxialquila CV18 é opcionalmente substituído com 1 ou mais de R19;
- Cada R7 e R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila Ct.18; alquenila CM8; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos; C(=O)R12; C(=S)R12; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste; alternativamente, R7 e R8, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, se combinam para formar um anel heterocíclico de 5 a 6 elementos;
- Cada R9 e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; OH; alquila Cj.18; alquenila C2.13; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; alcóxi CM8; NR15R16; arila um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de amino deste ;
- Cada R10 e R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ; alquila C1_18; alquenila C,.^; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; arila; C(=O)R12; anel de heterociclina de 5 a 6 elementos; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
- R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C^; alquenila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C^; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de amino deste;
- Cada R13 e R14 é independentemente selecionado do grupo
Figure BRPI0312547B1_D0015
consistindo em H ; alquila C.,.18; alquenila C2.1g; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; C(=O)R12; C(=S)R1Z; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
- Cada R15 e R16 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila CV18; alquenila C2.18; alquinila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
- R19 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C,.^, preferivelmente alquila C^; alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi C^g, preferivelmente alcóxi C^; alquiltio cicloalquila C^o; cicloalquenila cicloalquinila C4.10; halogênio; OH; CN; NO2; NR20R21; OCF3; haloalquila; C(=O)R22; C(=S)R22; SH; Ç(=O)N(alquila C^), N(H)S(O)(O) (alquila C1j6); arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arilalquila substituída com 1 ou mais halogênios, particularmente uma fenila substituída com 1 a 2 halogênios; hidroxialquila; anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos cada um nãosubstituído ou substituído com 1 ou mais halogênios;
- Cada Rzo e R21 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ; alquila C^g, preferivelmente alquila C^; alquenila C2.18; alquinila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; C(=O)R12, C(=S)R12;
- R22 é independentemente selecionado de H; OH; alquila C1_1S; alquenila C2.18; alcóxi C^; NR23R24; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C^;
- Cada R23 e R24 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C,.^, preferivelmente alquila C2.3, em que a alquila C2_3 tomada juntamente com o N de R22 pode formar um heterociclo saturado, cujo heterociclo é opcionalmente substituído com OH ou arila ou um resíduo de aminoácido;
- Z é selecionado de (=O), (=S) e (=NR27);
- R25 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila C,.^, preferivelmente alquila Cw; cicloalquila C3.10, tal como bicicloalquila C5.10; cicloalquenila C3.10; (cicloalquila C3^)-alquila CV3; arila, tal como fenila; anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos, tal como piridila; alquilarila, tal como ben- zila; e cada um de dita alquila Ο,.18, preferivelmente alquila CV4, cicloalquila C3.10, cicloalquenila C3.10, (cicloalquila C3^)-alquila C143, bicicloalquila C5.10, adamantila, fenila, piridila e benzila é opcionalmente substituído com 1 a 4 de cada um de alquila C^, alcoxi C^, halo, CH2OH, oxibenzila, e OH; e anel heterocíclico tendo de 3 a 7 átomos de carbono, preferivelmente um anel heterocíclico saturado em que os heteroátomos são S, S(O) ou S(O)2 separados do átomo de nitrogênio do anel de imidazopiridila por pelo menos 2 átomos de carbono do anel heterocíclico. Tipicamente R25 é ciclopentila ou cicloexila;
- R27 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila C,.,,. cicloalquila C3.10, (cicloalquila C3.10)-alquila C^; arila; arilalquila, tal como benzila.
E composições farmacêuticas destes como drogas antivirais.
Uma outra modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos da fórmula IV:
Figure BRPI0312547B1_D0016
ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável destes: em que
- R1 é selecionado a partir de hidrogênio; arila não-substituída ou substituída com um ou mais de R6, anel heterocíclico não-substituído ou substituído com um ou mais de R6, cicloalquila C3.10 não-substituída ou substituída com um ou mais de R6 e cicloalquenila C^q não-substituída ou substituída com um ou mais de R6;
- Y é selecionado do grupo consistindo em uma ligação única, O; S(O)m; NR11; e um grupo de hidrocarboneto divalente, saturado ou insaturado, substituído ou não-substituído opcionalmente incluindo um ou mais heteroátomos na cadeia principal, ditos heteroátomos sendo selecionados dos grupos consistindo em O, S, e N; tais como alquileno C^, alque nileno C2^, alquinileno C2^, -O(CH2)t_15-, -(CH^-O-ÍCH^-, -S-ÍCHJ^-, -(CH2)^-S-(CH2)lJt-, -NR11-(CH2)^-, -(CH2)m-NR11-(CH2)m- e cicloalquilideno ^3-10’
- X é selecionado do grupo consistindo em um grupo de hidrocarboneto CrC10 divalente, saturado ou insaturado, substituído ou nãosubstituído opcionalmente incluindo um ou mais heteroátomos na cadeia principal (contanto que o heteroátomo não seja ligado ao N do núcleo), ditos heteroátomos sendo selecionados do grupo consistindo em O, S, e N; tais como alquileno C^, (por exemplo, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2, -(CH2)w-O-(CH2)m-, -(CH)m-S-(CH2)m-, -(CH2)mNR10-(CH2)2j4-, cicloalquilideno C^q, alquenileno C2^ (tal como -CH=CH-CH2-), alquinileno C2.6;
- m é qualquer número inteiro de 0 a 2;
- R3 é selecionado do grupo consistindo em arila; arilóxi; ariltio; arila-NR10-; anel heterocíclico, oxieterociclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arila-NR10-, anel heterocíclico, oxieterociclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos é opcionalmente substituído com um ou mais de R17; cicloalquila, oxicicloalquila ou tiocicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10 com a condição de que a ligação dupla não pode ser adjacente a um nitrogênio; H com a condição de que se X for um alquileno, um alquenileno ou um alquinileno, então X compreende pelo menos 5 átomos de carbono;
- R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila C,.^; alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi C·,.^; alquiltio C^; halogênio ; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; haloalquila; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; hidroxialquila CM8; cicloalquila C3.10; cicloalquilóxi C3.w; cicloalquiltio C3.10; cicloalquenila C3.10; cicloalquinila C3.10; anel heterocíclico, oxieterociclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos;
- R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila CV18; alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi C-,.^; alquiltio C^; halogênio; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; haloalquila; C(=O)R9 ; C(=S)R9; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; hidroxialquila Cv18; cicloalquila C3.10; cicloal quilóxi C3.10; cicloalquiltio C3.10, cicloalquenila C3.10; cicloalquinila C3.10; anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos;
- Cada R6 e R17 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila Cvie; alquenila C2.ie; alquinila C2.18; alcóxi ΰμι8; alquiltio C^; cicloalquila C3.10, cicloalquenila C3.10 ou cicloalquinila C3.10; halogênio; OH; CN; NO2; NR7R8 ; OCF3; haloalquila; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; arilalquilóxi (opcionalmente uma oxibenzila); arilalquiltio (opcionalmente um benziltio); anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos; hidroxialquila C-t_10; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arilalquila, arilalquilóxi (opcionalmente uma oxibenzila), arilalquiltio (opcionalmente um benziltio), anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos, hidroxialquila CV18 é opcionalmente substituído com 1 ou mais de R19;
- Cada R7 e R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila ΰνΐ8; alquenila Cl_18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos; C(=O)R12; C(=S)R12; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste; alternativamente, R7 e R8, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, se combinam para formar um anel heterocíclico de 5 a 6 elementos;
- Cada R9 e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; OH; alquila Ο,_18; alquenila C2.18; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C^oJ alcóxi C-|_18; NR15R16; arila um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de amino deste ;
- Cada R10 e R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ; alquila C,.^; alquenila Ο,.18; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4_10; arila; C(=O)R12; anel de heterociclina de 5 a 6 elementos; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
- R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C,.^; alquenila C2.18; arila; cicloalquila C^; cicloalquenila C4.10; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de amino deste;
- Cada R13 e R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ; alquila C^; alquenila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; ciclo alquenila C4.10; C(=O)R12; C(=S)R12; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
- Cada R15 e R16 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila CV18; alquenila C2.18; alquinila C2.18; arila; cicloal- quila C3.10; cicloalquenila C^q; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
- R19 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila CW8, preferivelmente alquila C,^; alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi C^g, preferivelmente alcóxi C^; alquiltio C^; cicloalquila C3.10; cicloal- quenila C^; cicloalquinila C4.10; halogênio; OH; CN; NOZ; NR20R21; OCF3; haloalquila; C(=O)R22; C(=S)R22; SH; C(=O)N(alquila C16), N(H)S(O)(O) (alquila C^); arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arilalquila substituída com 1 ou mais halogênios, particularmente uma fenila substituída com 1 a 2 halogênios; hidroxialquila; anel heterocíclico, 15 oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos cada um nãosubstituído ou substituído com 1 ou mais halogênios;
- Cada R20 e R21 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ; alquila C^g, preferivelmente alquila C^; alquenila C2.18; alquinila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C(=O)R12, C(=S)R12;
- R22 é independentemente selecionado de H; OH; alquila C^;
alquenila C2.18; alcóxi C^; NRaR24; arila; cicloalquila C^; cicloalquenila C^qí
- Cada R23 e R24 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C^, preferivelmente alquila C2.3, em que a alquila Cz_3 tomada juntamente com o N de R22 pode formar um heterociclo satura- do, cujo heterociclo é opcionalmente substituído com OH ou arila ou um resíduo de aminoácido;
- Z é selecionado de (=0), (=S) e (=NR27);
- R26 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila C^^, preferivelmente alquila CM; cicloalquila C3.10, tal como bicicloalquila Ο^θ;
cicloalquenila C3.10; (cicloalquil C3^)-alquila Ομ3; arila, tal como fenila; anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos, tal como piridila; alquilarila, tal como benzila; e cada um de dita alquila C,.^, preferivelmente alquila C1j4, cicloalquila
C3.10, cicloalquenila C3.10, (cicloalquila C3.8)-alquila C}_3, bicicloalquila C5.10, adamantila, fenila, piridila e benzila é opcionalmente substituído com 1 a 4 de cada um de alquila C^, alcóxi C^, halo, CH2OH, oxibenzila, e OH; e anel heterocíclico tendo de 3 a 7 átomos de carbono, preferivelmente um anel heterocíclico saturado em que os heteroátomos são S, S(O) ou S(O)2 separados do átomo de nitrogênio do anel de imidazopiridila por pelo menos 2 átomos de carbono do anel heterocíclico. Tipicamente R26 é ciclopentila ou cicloexila;
- R27 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila CV18, cicloalquila C3.10, (cicloalquil C3.1Q)-alquila C^; arila; arilalquila, tal como benzila;
e composições farmacêuticas destes como drogas antivirais.
Uma outra modalidade opcional da presente invenção refere-se aos compostos da fórmula V:
Figure BRPI0312547B1_D0017
ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável destes: em que
- R1 é selecionado de hidrogênio; arila não-substituída ou substituída com um ou mais de R6, anel heterocíclico não-substituído ou substituído com um ou mais de R6, cicloalquila C3.10 não-substituída ou substituída com um ou mais de R6 e cicloalquenila C4.10 não-substituída ou substituída com um ou mais de R6;
- Y é selecionado do grupo consistindo em uma ligação única, O; S(O)m; NR11; e um grupo de hidrocarboneto Ο,-Ο10 divalente, saturado ou insaturado, substituído ou não-substituído opcionalmente incluindo um ou mais heteroátomos na cadeia principal, ditos heteroátomos sendo selecionados dos grupos consistindo em O, S, e N; tais como alquileno C^, alquenileno C2.6, alquinileno C^, -0(0^),.^-, -(CH2)1.4-O-(CH2)1^-, -S-iCH^-, -(CH2)M-S-(CH2)^-, -NR11-(CH2)^-, -(ΟΗ2)μ-ΝΡ11-(ΟΗ2)^- e cicloalquilideno θ3-10>'
- X é selecionado do grupo consistindo em um grupo de hidrocarboneto Ο,-Ο,ο divalente, saturado ou insaturado, substituído ou nãosubstituído opcionalmente incluindo um ou mais heteroátomos na cadeia principal (contanto que o heteroátomo não seja ligado ao N do núcleo), ditos heteroátomos sendo selecionados do grupo consistindo em O, S, e N; tais como alquileno C1j6, (por exemplo, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2 -CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2j -(CH2)m-O-(CH2U-, -(CH)2.4-S-(CH2)m-, -(CH2)m -NR1o-(CH2)2^-, cicloalquilideno Cj.10, alquenileno C2^ (tal como -CH=CH-CH2-), alquinileno C2^;
- m é qualquer número inteiro de 0 a 2;
- R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila C,^; alquenila C2.8; alquínila C2^; alcóxi C143; alquiltio C·,^; halogênio; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3 ; haloalquila; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; hidroxialquila CM; cicloalquila C3.10; cicloalquilóxi C3.10; cicloalquiltio C3.10; cicloalquenila C3.w; cicloalquinila C3.10; anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos;
- R3 é selecionado do grupo consistindo em arila; arilóxi; ariltio; aril-NR10-; anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arila-NR10-, anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos é opcionalmente substituído com um ou mais de R17; cicloalquila C3.10, oxicicloalquila ou tiocicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10 com a condição de que a ligação dupla não pode ser adjacente a um nitrogênio; H com a condição de que se X for um alquileno, um alquenileno ou um alquinileno, então X compreende pelo menos 5 átomos de carbono;
- R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila alquenila C2.18; alquínila C2.18; alcóxi C,_18; alquiltio C,.18; halogênio; OH;
CN; NO2; NR7R8; OCF3; haloalquila; C(=O)R9 ; C(=S)R9; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; hidroxialquila C,.^; cicloalquila Cj_10; cicloalquilóxi Ο^θ; cicloalquiltio C3.10, cicloalquenila C3.10; cicloalquinila C3.10; anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos;
Figure BRPI0312547B1_D0018
- Cada R6 e R17 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila CV18; alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi Ο,_18; alquiltio CV18; cicloalquila C3.10, cicloalquenila C3.10 ou cicloalquinila C3.10; halogênio; OH; CN; NO2; NR7R8 ; OCF3; haloalquila; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; arilalquilóxi (opcionalmente uma oxibenzila); arilalquiltio (opcionalmente um benziltio); anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos; hidroxialquila C^; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arilalquila, arilalquilóxi (opcionalmente uma oxibenzila), arilalquiltio (opcionalmente um benziltio), anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos, hidroxialquila C^ é opcionalmente substituído com 1 ou mais de R19;
- Cada R7 e R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C^; alquenila CV18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C^oJ anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos; C(=O)R12; C(=S)R12; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste; alternativamente, R7 e R8, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, se combinam para formar um anel heterocíclico de 5 a 6 elementos;
- Cada R9 e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; OH; alquila C^^; alquenila C2.18; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; alcóxi C^; NR15R16; arila um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de amino deste ;
- Cada R10 e R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ; alquila C1_18; alquenila ^.18; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; arila; C(=O)R12; anel de heterociclina de 5 a 6 elementos; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
- R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C^; alquenila C2.10; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C^; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de amino deste;
- Cada R13 e R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ; alquila C,.^; alquenila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C^oi C(=O)R12; C(=S)R12; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
Figure BRPI0312547B1_D0019
- Cada R15 e R16 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C,_18; alquenila C2.18; alquinila C218; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
- R19 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C,_,s, preferivelmente alquila C^; alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi C,.^, preferivelmente alcóxi C,^; alquiltío C,.18; cicloalquila C^qí cicloalquenila C4_i0; cicloalquinila C4.,0; halogênio; OH; CN; NO2; NR20R21; OCF3; haloalquila; C(=O)R22; C(=S)R22; SH; C(=O)N(alquila C,^), N(H)S(O)(O) (alquila C,^); arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arilalquila substituído com 1 ou mais halogênios, particularmente uma fenila substituída com 1 a 2 halogênios; hidroxialquila; anel heterociclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos cada um nãosubstituído ou substituído com 1 ou mais halogênios;
- Cada R20 e R21 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ; alquila C,.,8. preferivelmente alquila C,_6; alquenila C2.,8; alquinila C2.,8; arila; cicloalquila C3.,o; cicloalquenila C^^; C(=O)R12, C(=S)R12;
- R22 é independentemente selecionado de H; OH; alquila C,.,s; alquenila C2.,8; alcóxi C,.,8; NR23R24; arila; cicloalquila C^q; cicloalquenila C^qI
- Cada R23 e R24 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C,.,8, preferivelmente alquila C2.3, em que a alquila C2_3 tomada juntamente com o N de R22 pode formar um heterociclo saturado, cujo heterociclo é opcionalmente substituído com OH ou arila ou um resíduo de aminoácido;
-Zé selecionado de (=O), (=S) e (=NR27);
- R25 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila C,.18, preferivelmente alquila CV4; cicloalquila C3.,o> tal como bicicloalquila Cs.,0; cicloalquenila C^o; (cicloalquil C3.8)-alquila C,_3; arila, tal como fenila; anel heterociclico de 5 ou 6 elementos, tal como piridila; alquilarila, tal como benzila; e cada um de dita alquila C,.,8, preferivelmente alquila CM, cicloalquila C3.10, cicloalquenila C3.,0, (cicloalquil C3.R)-alquila C,_3, bicicloalquila C^, adamantila, fenila, piridila e benzila é opcionalmente substituído com 1 a 4 de cada um de alquila C^, alcóxi CM) halo, CH2OH, oxibenzila, e OH; e anel heterocíclico tendo de 3 a 7 átomos de carbono, preferivelmente um anel heterocíclico saturado em que os heteroátomos são S, S(O) ou S(O)2 separados do átomo de nitrogênio do anel de imidazopiridila por pelo menos 2 átomos de carbono do anel heterocíclico. Tipicamente R25 é ciclopentila ou cicloexila;
- R27 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila 0^, cicloalquila C3.10, (cicloalquil C3.10)-alquila C^; arila; arilalquila, tal como benzila;
e composições farmacêuticas destes como drogas antivirals.
Uma outra modalidade opcional da presente invenção refere-se aos compostos da fórmula VI:
Figure BRPI0312547B1_D0020
VI ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável destes em que
- R1 é selecionado de hidrogênio; arila não-substituída ou substituída com um ou mais de R6, anel heterocíclico não-substituído ou substituído com um ou mais de R6, cicloalquila C3.10 não-substituída ou substituída com um ou mais de R6 e cicloalquenila C4.10 não-substituída ou substituída com um ou mais de R6;
- Y é selecionado do grupo consistindo em uma ligação única, O; S(O)m; NR11; e um grupo de hidrocarboneto divalente, saturado ou insaturado, substituído ou não-substituído opcionalmente incluindo um ou mais heteroátomos na cadeia principal, ditos heteroátomos sendo selecionados dos grupos consistindo em O, S, e N; tais como alquileno C^, alquenileno C2^, alquinileno C243, -OfCHj)^^-, -(CH2)1^-O-(CH2)M-, -S-(CH2)1.5-, -(CH2)M-S-(CH2)M-, -NR11-(CH2)V5-, -(CH2)m-NR11-(CH2)1.4- e cicloalquilideno ^3-10>
- X é selecionado do grupo consistindo em um grupo de hidro carboneto C1-C10 divalente, saturado ou insaturado, substituído ou nãosubstituído opcionalmente incluindo um ou mais heteroátomos na cadeia principal (contanto que o heteroátomo não seja ligado ao N do núcleo), ditos heteroátomos sendo selecionados do grupo consistindo em O, S, e N; tais como alquileno C145, (por exemplo, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2 -CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2, -(CH2)2_4-O-(CH2)2^-, -(CH)2j1-S-(CH2)2_4-, -(CH2)2_4 -NR10-(CH2)2.4-, cicloalquilideno C^, alquenileno C2^ (tal como -CH=CH-CH2-), alquinileno C2^;
- m é qualquer número inteiro de 0 a 2;
- R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila C^; alquenila C^; alquinila C2.8; alcoxi C^; alquiltio C^; halogênio; OH; CN; NO2; NR7Re ; OCF3; haloalquila; C(=O)R9 ; C(=S)R9; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; hidroxialquila C14); cicloalquila C3.10; cicloalquilóxi C3.10; cicloalquiltio C3.10; cicloalquenila C3.10; cicloalquinila C3.10; anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos;
- R3 é selecionado do grupo consistindo em arila; arilóxi; ariltio; aril-NR10-; anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, aril-NR10-, anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos é opcionalmente substituído com um ou mais de R17; cicloalquila, oxicicloalquila ou tiocicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10 com a condição de que a ligação dupla não pode ser adjacente a um nitrogênio; H com a condição de que se X for um alquileno, um alquenileno ou um alquinileno, então X compreende pelo menos 5 átomos de carbono;
- R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila θι-ιβϊ alquenila C2.18; alquinila C2.1S; alcoxi Ομΐ8; alquiltio Cb18; halogênio; OH; CN, NO2; NR R8; OCF3; haloalquila; C(=O)R9 ; C(=S)R9; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; hidroxialquila C^; cicloalquila C3.10; cicloalquilóxi C3.10; cicloalquiltio C3.10, cicloalquenila C3.10; cicloalquinila C3.10; anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos;
- Cada R6 e R17 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila ^.18; alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcoxi C^; alquiltio C^;
cicloalquila C3.10, cicloalquenila C3.10 ou cicloalquinila C3..1O; halogênio; OH; CN; NO2; NR7R8 ; OCF3; haloalquila; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; arilalquilóxi (opcionalmente uma oxibenzila); arilalquiltio (opcionalmente um benziltio); anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos; hidroxialquila C1_18; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arilalquila, arilalquilóxi (opcionalmente uma oxibenzila), arilalquiltio (opcionalmente um benziltio), anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos, hidroxialquila C,.1S é opcionalmente substituído com 1 ou mais de R19;
- Cada R7e R8é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C,.^; alquenila C,.^; arila; cicloalquila C^qJ cicloalquenila C4_10; anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos; C(=O)R12; C(=S)R12; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste; alternativamente, R7 e R8, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, se combinam para formar um anel heterocíclico de 5 a 6 elementos;
- Cada R9 e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; OH; alquila C.,.18; alquenila C2.18; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4_i0; alcóxi Ο,.18; NR15R16; arila um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de amino deste ;
- Cada R10 e R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ; alquila C1_18; alquenila C,_18; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C^qJ arila; C(=O)R12; anel de heterociclina de 5 a 6 elementos; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
- R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila CV18; alquenila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de amino deste;
- Cada R13 e R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ; alquila C,.^; alquenila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C^; C(=O)R12; C(=S)R12; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
- Cada R15 e R16 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C,.^; alquenila C2.18; alquinila C2.18; arila; cicloal quila C3.,0; cicloalquenila C4.10; um resíduo de aminoácido ligado através de um grupo de carboxila deste;
- R19 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C,.18, preferivelmente alquila C,^; alquenila C2.18; alquinila C2.18; alcóxi C,.18> preferivelmente alcóxi C,^; alquiltio C,.,8; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4_,0; cicloalquinila C^; halogênio; OH; CN; NO2; NRZ0R21; OCF3; haloalquila; C(=O)R22; C(=S)R22; SH; C(=O)N(alquila C1=€), N(H)S(O)(O) (alquila C,^); arila; arilóxi; ariltio; arilalquila; e cada um de ditos arila, arilóxi, ariltio, arilalquila substituído com 1 ou mais halogênios, particularmente uma fenila substituída com 1 a 2 halogênios; hidroxialquila; anel heterocíclico, oxieterocíclico ou tioeterocíclico de 5 ou 6 elementos cada um não-substituído ou substituído com 1 ou mais halogênios;
- Cada R20 e R21 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H ; alquila C,.,8, preferivelmente alquila C,_6; alquenila C2.13; alquinila C2.18; arila; cicloalquila C3.10; cicloalquenila C4.10; C(=O)R12, C(=S)R12;
- R22 é independentemente selecionado de H; OH; alquila C,.18; alquenila C2.,8; alcóxi C,.,8; NR23R24; arila; cicloalquila C310; cicloalquenila Ο^;
- Cada R23 e R24 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; alquila C,.18, preferivelmente alquila C2.3, em que a alquila C2.3 tomada juntamente com o N de R22 pode formar um heterociclo saturado, cujo heterociclo é opcionalmente substituído com OH ou arila ou um resíduo de aminoácido;
-Zé selecionado de (=0), (=S) e (=NR27);
- R26 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila Ο,.18, preferivelmente alquila C,.4; cicloalquila C3.10, tal como bicicloalquila C5.10; cicloalquenila C3.10; (cicloalquil C3^)-alquila C,_3; arila, tal como fenila; anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos, tal como piridila; alquilarila, tal como benzila; e cada um de dita alquila C,.18, preferivelmente alquila C1J}, cicloalquila C3.10, cicloalquenila C3.10, (cicloalquil C3.8)-alquila C,.3, bicicloalquila C^o, adamantila, fenila, piridila e benzila é opcionalmente substituído com 1 a 4 de cada um de alquila C,^, alcóxi C,^, halo, CH2OH, oxibenzila, e OH; e anel heterocíclico tendo de 3 a 7 átomos de carbono, preferivelmente um anel heterocíclico saturado em que os heteroátomos são S, S(O) ou S(O)2 separados do átomo de nitrogênio do anel de imidazopiridila por pelo menos 2 átomos de carbono do anel heterocíclico. Tipicamente R26 é ciclopentila ou cicloexila;
- R27 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila cicloalquila C3.10, (cicloalquil C3.10)-alquila C^; arila; arilalquila, tal como benzila;
e composições farmacêuticas destes como drogas antivirais.
A presente invenção ainda refere-se ao uso de um composto de fórmula (Z), opcionalmente das fórmulas (A), (I), (II), (III), (IV), (V) e (VI) como um medicamento, ao uso de tais compostos no tratamento de uma infecção viral ou para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir a infecção viral em um paciente. A invenção também refere-se ao uso de um composto de fórmula (Z), opcionalmente das fórmulas (A), (I), (II), (III), (IV), (V) e (VI) como um ingrediente farmaceuticamente ativo, especialmente como um inibidor da replicação viral, mais preferivelmente como um inibidor da replicação de um vírus da família do Flaviviridae ou da Picormaviridae, e ainda mais preferivelmente como um inibidor da replicação de BVDV, HCV ou Coxsackievirus. Portanto, a invenção também refere-se ao uso de um composto de fórmula (Z) opcionalmente das fórmulas (A), (I), (II), (III), (IV), (V) e (VI) para a fabricação de um medicamento ou uma composição farmacêutica tendo atividade antiviral para a prevenção e/ou tratamento de infecções virais em seres humanos e mamíferos.
A presente invenção ainda refere-se a um método de tratamento de uma infecção viral em um mamífero, incluindo um ser humano, que compreende a administração ao mamífero com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapêutica mente eficaz de um composto de fórmula (Z), mais particularmente das fórmulas (A), (I), (II), (III), (IV), (V) e (VI) como um ingrediente ativo, opcionalmente em um mistura com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção ainda refere-se a uma composição para o uso separado, combinado ou seqüencial no tratamento ou profilaxia de infecções antivirais, compreendendo:
a) um ou mais compostos de acordo com a fórmula (Z) ou opcionalmente as fórmulas (A), (I), (II), (III), (IV), (V) e (VI), e
b) um ou mais compostos eficazes no tratamento ou profilaxia de infecções virais, incluindo inibidores da enzima Flaviviral ou Picornaviral; em proporções tais como para fornecer um efeito sinergístico no dito tratamento de profilaxia.
A invenção ainda refere-se a métodos para a preparação de compostos de fórmula (Z), opcionalmente a métodos para a preparação de compostos das fórmulas (A), (I), (II), (III), (IV), (V) e (VI) como detalhadas acima, mais particularmente a métodos para a preparação dos compostos especifica mente aqui apresentados, às composições farmacêuticas compreendendo-os em mistura com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, o ingrediente ativo opcionalmente estando em uma faixa de concentração de cerca de 0,1 a 100 % em peso, e ao uso destes derivados a saber como drogas antivirais, mais particularmente como medicamentos úteis para o tratamento de pacientes sofrendo de infecção por HCV, BVDV ou Coxsackievirus.
A invenção também por conseguinte refere-se a um método para a preparação de um composto de fórmula (Z), mais particularmente das fórmulas (A), (I), (II), (III), (IV), (V) e (VI) como aqui descritas. Um tal método pode essencialmente compreender as etapas de:
a) reagir uma 3,4-diaminopiridina (A) (substituída) reagida com B (Y-R1) para dar imidazo[4,5-c]piridinas (C);
b) introduzir outros substituintes (R2, R4 e/ou R5 = H) ou a) por ciclização de um 3,4-diaminopiridina apropriadamente substituída (A) ou b) por introdução dos substituinte(s) na imidazo[4,5-c]piridina (C);
c) reagir as imidazo[4,5-c]piridinas (C) com um agente de alquilação (D) (R3-X-R6) em um solvente apropriado sob adição de uma base em temperatura ambiente;
opcionalmente, no caso de substituintes de hidróxi, mercapto ou amino na posição 4 ou 6 da imidazopiridina I (Z = O, S ou NR);
d) introdução de um outro substituinte (R25 ou R26) na posição 1 ou 3 da imidazo[4,5- c]piridina.
De acordo com uma modalidade particular, a presente invenção refere-se aos compostos selecionados do seguinte grupo de compostos, os sais, tautômeros e isômeros farmaceuticamente aceitáveis destes e seu uso em um tratamento de infecção viral ou para a fabricação de um medicamento para tratar infecções virais: 2-(2,6-Difluorofenil)-5-[(2,6-difluorofenil)metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPRTI-8);
5-Benzil-2-(2,6-difluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-1); 5-[(2,6-Difluorofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-3);
5-Benzil-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-4); 2-Fenil-5-(3-fenilpropil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-14);
5-[(2-Clorofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-7); 5-[(3-Clorofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-8);
5-[(4-Clorofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-9); 5-[(2-Metoxifenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-11); 5-[(3-Metoxifenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-12); 5-[(4-Metoxifenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-13);
5-[(4-Metilfenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-15); 5-[(2-Fluorofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4, 5-c]piridina (GPJN-17);
5-[(3-Fluorofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-18); 5-[(4-Fluorofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4, 5-c]piridina (GPJN-19);
5-[(2-Metilfenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-20); 5-[(3-Metilfenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-21);
5-[(4-Bromofenila)metila]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-22);
4- [(2-Fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil]-benzonitril (GPJN-23);
2-Fenil-5-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-24); cloridrato de 5-[(4-Clorofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-9 x HCI);
5- [(5-Cloro-2-tienila)metÍla]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-25); 5-(2-Naftalenilmetil)-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-26);
2-Fenil-5-(4-fenilbutil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-27);
5-((1,1 '-Bifenil]-4-ilmetil)-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-32); 2-Fenil-5-(1-feniletil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-33); 5-(1-Naftalenilmetil)-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-36);
2-(2,6-Difluorofenil)-5-[(2,4-difluorofenil)metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN- 40);
5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-52); 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(2-clorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-54); 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(3-clorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-55); 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(4-clorofenil)-5H-imidazo(4,5-c]piridina (GPJN-56); 5-[(4-Brornofenil)metil]-2-(2-piridinil)-5H-irriidazo[4,5-c]piridina (GPJN-58); 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(2-tienil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-53); 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(1-naftalenil)-5H-imidazo[4,5-c]pindina (GPJN-62); 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(2-naftalenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-63); 5-((4-lodofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-68);
5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(3-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-50); 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(3-metilfenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-60); 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(3-metoxifenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-64); 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(3-bromofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-65); 5-[(4-Clorofenil)metil]-2-(3-bromofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-80); 5-[(4-Clorofenil)metil]-2-(3-clorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina;
5-(2-Fenóxi-etil)-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-73); 5-(3-Fenil-prop-2-en-1-il)-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-75); 2-(3-bromofenil)-5-[(4-lodofenil)metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-79); 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-[(feniltio)metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-83); 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-[3-(trifluorometila)fenila]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-87);
5-((1,1 '-Bifenil]-4-ilmetil)-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-110); 5-[(4-Clorofenil)metil]-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-112); 2-(2-fluorofenil)-5-[(4-lodofenil)metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-113);
5-((4-(1,1-Dimetiletil)fenil]metil]-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-114);
Opcionalmente, a presente invenção refere-se a compostos do grupo que segue de compostos, seus sais, tautômeros e isômeros farmaceuticamente aceitáveis e seu uso em um tratamento de infecção viral, mais particularmente para o tratamento de infecção por HCV, ou para a fabricação de um medicamento para tratar de infecções virais, mais particularmente infecções por HCV: 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-52); 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(2-piridinil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-58); 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-[(feniltio)metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-83); 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]-5H-imidazo[4,5-c]piridÍna (GPJN-87);
5-([l, 1 '-Bifenil]-4-ilmetil)-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-110); 5-[(4-Clorofenil)metil]-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-112); 2-(2-fluorofenil)-5-[(4-lodofenil)metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-113);
5-[[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]metil]-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-114).
A presente invenção ainda refere-se aos métodos de peneiramento dos compostos antivirais que compreende a) fornecer um composto da fórmula (Z), ou opcionalmente das fórmulas (A), (I), (II), (III), (IV), (V) ou (VI) e b) determinar a atividade antiviral de dito composto.
Compostos Enumerados Exemplares
Por meio de exemplo e não de limitação, as modalidades da invenção são designadas abaixo no formato tabular (Tabela 7). Cada modalidade da Tabela 7 é representada como um núcleo substituído (Sc) em que o núcleo é designado por um número e cada substituinte é designado em ordem por outros números. A Tabela 1 é um quadro de núcleos usados para formar as modalidades da Tabela 7. A cada núcleo (Sc) é dado uma designação numérica da Tabela 1, e a designação aparece primeiro em cada nome de modalidade. Similarmente, as Tabelas 2, 3, 4, 5 e 6 listam os substituintes selecionados, outra vez por designação numérica.
Conseqüentemente, cada modalidade designada da Tabela 7 é representada por um número que designa o núcleo da Tabela 1. Se o núcleo for da fórmula 1 (da Tabela 1), então a letra e número dos substituintes
5S estão na ordem R1 (Tabela 2), R3 (Tabela 3), R4 (Tabela 4) e X (Tabela 6). Se o núcleo for da fórmula 2 (da Tabela 1), então a letra e número dos substituintes estão na ordem R1 (Tabela 2), R3 (Tabela 3), R4 (Tabela 4), R26 (Tabela 5) e X (Tabela 6). As mesmas modalidades da invenção existem para o núcleo de fórmula 2 (Tabela 1) em que o N na posição 1 é substituído por R25 (correspondendo às modalidades de R26 da Tabela 5) e as ligações únicas ou duplas no anel de imidazo piridina são ajustadas consequentemente.
Cada grupo é apresentado tendo um ou mais acentos til (~). Os acentos til são os pontos de ligação covalente do grupo.
Tabela 1
Figure BRPI0312547B1_D0021
Figure BRPI0312547B1_D0022
I---anel benzoanelado de 5 elementos tendo de 1 a 2 átomos de nitro5© >1Z>
gênio e 1 a 2 grupos de R6
I---anel benzoanelado de 6 elementos tendo de 1 a 2 átomos de nitrogênio e 1 a 2 grupos de R6
1---naftila tendo de 1 a 2 grupos de R6.
7
Tabela 3 - Substitutes R3
Figure BRPI0312547B1_D0023
2
Figure BRPI0312547B1_D0024
6Θ ·:·’·’*··* .. ........
Tabela 6 - Substitutes X
Figure BRPI0312547B1_D0025
Figure BRPI0312547B1_D0026
Alquileno-CpC^ -----
Figure BRPI0312547B1_D0027
> ou
Figure BRPI0312547B1_D0028
Tabela 7 - Modalidades Selecionadas da Invenção
Modalidades da Fórmula 1
1.1.1.1.1; 1.1.1.1.2; 1.1.1.1.3; 1.1.1.2.1; 1.1.1.2.2; 1.1.1.2.3; 1.1.2.1.1; 1.1.2.1.2; 1.1.2.1.3; 1.1.2.2.1; 1.1.2.2.2; 1.1.2.2.3; 1.1.3.1.1; 1.1.3.1.2; 1.1.3.1.3; 1.1.3.2.1;
1.1.3.2.2; 1.1.3.2.3; 1.1.41.1; 1.1.41.2; 1.14x3; 1.14.2.1; 1.1.42.2; 1.1.42.3;
1.1.5.1.1; 1.1.5.1.2; 1.1.5.1.3; 1.1.5.2.1; 1.1.5.2.2; 1.1.5.2.3; 1.1.6.1.1; 1.1.6.1.2;
1.1.6.1.3; 1.1.6.2.1; 1.1.6.2.2; 1.1.6.2.3; 1.2.1.1.1; 1.2.1.1.2; 1.2.1.1.3; 1.2.1.2.1;
1.2.1.2.2; 1.2.1.2.3; 1.2.2.1.1; 1.2.2.1.2; 1.2.2.1.3; 1.2.2.2.1; 1.2.2.2.2; 1.2.2.2.3;
1.2.3.1.1; 1.2.3.1.2; 1.2.3.1.3; 1.2.3.2.1; 1.2.3.2.2; 1.2.3.2.3; 1.2.41.1; 1.2.4.1.2;
1.2.41.3; 1.2.4.2.1; 1.2.4.2.2; 1.2.4.2.3; 1.2.5.1.1; 1.2.5.1.2; 1.2.5.1.3; 1.2.5.2.1;
1.2.5.2.2; 1.2.5.2.3; 1.2.6.1.1; 1.2.6.1.2; 1.2.6.1.3; 1.2.6.2.1; 1.2.6.2.2; 1.2.6.2.3; 1.3.1.1.1; 1.3.1.1.2; 1.3.1.1.3; 1.3.1.2.1; 1.312.2; 1.3.1.2.3; 1.32.1.1; 1.3.2.1.2; 1.3.2.1.3; 1.3.2.2.1; 1.3.2.2.2; 1.3.2.2.3; 1.3.311; 1-3-3-1-2; 1-3.3-1-3; ΐ·3·3·2.ι; 1.3.3.2.2; 1.3.3.2.3; 1.3.4.1.ι; ΐ·3·4·ΐ·2; ι.3·4·ΐ·3; ΐ·3·4·2.ι; 1.3.4-2-2; 1-3-4-2.3; 1.3.5.1.1; ι.3·5·1·2; 1.3·5·1·3; 1-3-5-2.1; 1-3-5-2.2; 1.3-5-2.3; ΐ·3-6.ι.ι; 1.3.6.1.2; 1.3.6.1.3; ΐ·3·6.2.ι; 1.3.6.2.2; 1.3.6.2.3; 1.4.1.1.1; 1.4·1·1.2; ι.4·ΐ·ΐ·3; ΐ·4·ΐ·2.ι;
1.4- 1.2.2; 1.4.1-2.3; ΐ·4·2.ι.ι; 1.4.2.1.2; 142.1.3; 1.4.2.2.1; 1.4.2.2.2; 1.4.2.2.3;
1.4- 3-1.1; 1-4.3-1-2; 1.4·3·!·3; ΐ·4·3·2.ι; 1-4-3·2·2; Μ-3-2-3; ΐ·4·4·ΐ·ΐ; ΐ·4·4·ΐ·2;
ι.4.4·ΐ·3; ι.4·4·2.ι; 1-4-4-2.2; 1.4.4 2.3; 1-4-5·1·1; ΐ·4·5·ΐ·2; ι.4·5·ΐ·3; 1.4·5·2·ΐ;
1.4- 5-2.2; 1.4-5-2-3; 1-4-6.1.1; 1.46.1.2; 1.4.6.1.3; 1-4-6.2.1; 14.6.2.2; 1.4.6.2.3;
1.5- 1.1.1; 1.5-1.1-2; ι.5.ΐ-ΐ·3; ΐ·5·ΐ·2.ι; 1.5.1.2.2; 1.5.1.2.3; ΐ·5·2.ι.ι; 1.5.2.1.2;
1.5.2.1.3; ΐ·5·2.2.ι; 1.5.2.2.2; 1.5.2.2.3; ι.5-3·ΐ·ΐ; ΐ·5·3·ΐ·2; 1·5·3·1·3; ΐ·5·3·2.ι;
1.5.3.2.2; 1.5 3.2.3; 1-5 4.1.1; 1-5-41·2; ΐ-5·4·ΐ·3; ΐ·5·4·2.ι; 1.5·4·2.2; 1.5.42.3;
1.5.5.1.1; ΐ-5·5·ΐ·2; 1.5-5-1-3; 1·5·5·2.1; ι.5·5·2.2; 1-5-5-2.3; 1-5-6.1.1; 1.5.6.1.2;
1.5- 6.1.3; 1.5-6.2.1; 1.5.6.2.2; 1.5-6.2.3; 1.6.1.1.1; 1.6.1.1.2; 1.6.1.1.3; 1.6.1.2.1; 1.6.1.2.2; 1.6.1.2-3; 1-6.2.1.1; 1.6.2.1.2; 1.6.24.3; 1.6.2.2.1; 1.6.2.2.2; 1.6.2.2.3;
1.6- 3·ι.ι; 1.6.31.2; 1.6.3.1.3; 1.6.3.2.1; 1.6.3.2.2; 1.6.3.2.3; 1.6.41.1; 1.6.41.2;
• · ·♦ · · β · ······ 6:Γ .:·.:·····’ : :
1.64.1.3; 1.6.42.1; 1.64.2.2; 1.64.2.3; 1.6.5.1.1; 1.6.5.1.2; 1.6.5.1.3; 1.6.5.2.1;
1.6.5.2.2; 1.6.5.2.3; 1.6.6.1.1; 1.6.6.1.2; 1.6.6.1.3; 1.6.6.2.1; 1.6.6.2.2; 1.6.6.2.3;
1.7.1.1.1; 1.7.1.1.2; 1.7.1.1.3; ΐ·7·ΐ·2.ι; 1.7.1.2.2; 1.7.1.2.3; 1.72.1.1; 1.7.2.1.2;
1.7.2.1.3; 1.72.2.1; 17.2.2.2; 1.7.2.2.3; 1.7-3-1·1; ΐ·7·3·ΐ·2; 1.7-3-1-3; 1-7-3-2.1;
1.7.3 2.2; ι.7·3·2·3; 1.74-1.1; 1-74-1-2; 1.7-4-1-3J 1-7-4-2.1; 1.74-2.2; 1.74-2.3;
1-7-5-1-1; 1-7-5-1-2; 1.7-5-1-3; 1-7-5-2.1; 1.7-5-2-2; 1-7-5-2-3; 1-7-6.1.1; 1.7.6.1.2;
1.7.6.1.3; 1-7-6.2.1; 1.7.6.2.2; 1.7.6.2.3.
Modalidades da Fórmula 2
2.1.1.1.1.1; 2.1.1.1.1.2; 2.1.1.1.1.3; 2.1.1.1.2.1; 2.1.1.1.2.2; 2.1.1.1.2.3; 2.1.1.2.1.1;
2.1.1.2.1.2; 2.1.1.2.1.3; 2.1.1.2.2.1; 2.1.1.2.2.2; 2.1.1.2.2.3; 2.1.2.1.1.1; 2.1.2.1.1.2;
2.1.2.1.1.3; 2.1.2.1.2.1; 2.1.2.1.2.2; 2.1.2.1.2-3; 2.1.2.2.1.1; 2.1.2.2.1.2;
2.1.2.2.1.3; 2.1.2.2.2.1; 2.1.2.2.2.2; 2.1.2.2.2.3; 2.Ι.3.Ι.Ι.Ι; 2.1.3.1.1.2;
2.1.3.1.1.3; 2.1.3.1.2.1; 2.Ι.3.1.2.2; 2.Ι.3.Ι.2.3; 2.1.3.2.1.1; 2.1.3.2.1.2;
2.1.3.2.1.3; 2.1.3.2.2.1; 2.Ι.3.2.2.2; 2.1.3.2.2.3; 2.14.1.1.1; 2.14.1.1.2;
15 2.14.1.1.3; 2.14.1.2.1; 2.Ι.4.Ι.2.2; 2.Ι.4.Ι.2.3; 2.14-2.1.1; 2.14.2.1.2;
2.14-2.1.3; 2.14.2.2.1; 2.14-2.2.2; 2.Ι.4.2.2.3; 2.1.5.1.1.1; 2.1.5.1.1.2;
2.Ι.5.Ι.Ι.3; : 2.1.5.1.2.1; 2.1.5.1.2.2; 2.1.5.1.2.3; 2.1.5.2.1.1; 2.1.5.2.1.2; 2.1.5.2.1.3;
2.1.5.2.2.1; 2.1.5.2.2.2; 2.Ι.5.2.2.3; 2.1.6.1.1.1; 2.1.6.1.1.2; 2.1.6.1.1.3;
2.Ι.6.1.2.1; 2.1.6.1.2.2; 2.1.6.1.2.3; 2.1.6.2.1.1; 2.1.6.2.1.2; 2.1.6.2.1.3;
20 2.1.6.2.2.1; 2.1.6.2.2.2; 2.1.6.2.2.3; 2.2.1.1.1.1; 2.2.1.1.1.2; 2.2.1.1.1.3;
2.2.1.1.2.1; 2.2.1.1.2.2; 2.2.Ι.Ι.2.3; 2.2.Ι.2.Ι.Ι; 2.2.1.2.1.2; 2.2.1.2.1.3;
2.2.1.2.2.1; 2.2.1.2.2.2; 2.2.1.2.2.3; 2.2.2.1.1.1; 2.2.2.1.1.2; 2.2.2.1.1.3;
2.2.2.1.2.1; 2.2.2.1.2.2; 2.2.2.1.2.3; 2.2.2.2.1.i; 2.2.2.2.1.2; 2.2.2.2.1.3;
2.2.2.2.2.Ι; 2.2.2.2.2.2; 2.2.2.2.2.35 2.2.3.1.1.1; 2.2.3.Ι.Ι.2; 2.2.3.1.1.3;
25 2.2.3.1.2.1; 2.2.3.1.2.2; 2.2.3.1.2.3; 2.2.3.2.1.1; 2.2.3.2.1.2; 2.2.3.2.1.3;
2.2.3.2.2.1; 2.2.3.2.2.25 2.2.3.2.2.35 2.2.4.Ι.Ι.Ι; 2.2.4.Ι.Ι.2; 2.24.1.1.3;
2.24.1.2.1; 2.24.1.2.2; 2.2.4.Ι.2.3; 2.2.4.2.Ι.Ι; 2.24.2.1.2; 2.24.2.1.3;
2.24.2.2.1; 2.24.2.2.2; 2.2.4.2.2.35 2.2.5.1.1.1; 2.2.5.1.1.2; 2.2.5.1.1.3;
2.2.5.Ι.2.Ι; 2.2.5.1.2.2; 2.2.5.Ι.2.3; 2.2.5.2.Ι.Ι; 2.2.5.2.1.2; 2.2.5.2.1.3;
30 2.2.5.2.2.1; 2.2.5.2.2.2; 2.2.5.2.2.35 2.2.6.1.1.1; 2.2.6.1.1.2; 2.2.6.1.1.3;
2.2.6.1.2.1; 2.2.6.1.2.2; 2.2.6.1.2.35 2.2.6.2.1.1; 2.2.6.2.1.2; 2.2.6.2.1.3;
2.2.6.2.2.1; 2.2.6.2.2.2; 2.2.6.2.2.35 2.3.1.1.1.1; 2.3.1.1.1.2; 2.3.1.1.1.3;
2.3.1.1.2.1; 2.3.1.1.2.2; 2.3.1.1.2.3; 2.3.1.2.1.i; 2.3.1.2.1.2; 2.3.1.2.1.3;
2.3.Ι.2.2.1; 2.3.1.2.2.2; 2.3.Ι.2.2.3; 2.3.2.Ι.Ι.Ι; 2.3.2.1.1.2; 2.3.2.1.1.3;
35 2.3.2.1.2.1; 2.3.2.1.2.2; 2.3.2.Ι.2.3; 2.3.2.2.1.1; 2.3.2.2.1.2; 2.3.2.2.1.3;
2.3.2.2.2.1; 2.3·2.2.2.2; 2.3.2.2.2.35 2.3.3.1.1-15 2.3.311.2; 2.3.3.1.1.3;
2.3.3.12.1; 2.3.3-1-2.2; 2.3.3-1-2.35 2.3.3.2-1-15 2.3.3.2.1.2; 2.3.3.2.1.35
2.3.3.2.2.1; 2.3.3.2.2.25 2.3.3-2.2.35 2.34.Ι.Ι.Ι; 2.34.1.1.2; 2.34-1.1.3;
2.34-1-2.1; 2.34-1-2.2; 2.34-1-2.3; 2.34.2.Ι.Ι; 2.34.2.1.2; 2.34-2.1.3;
40 2.34-2-2.1; 2.342.2.2; 2.34-2-2-35 2.3.5ΙΙΙ; 2.3.51-1.2; 2.3.5-1.1-3;
2.3.512.1; 2.3-5-1-2.2; 2.3.5.1-2.35 2.3-5-2.1.1; 2.3.52.1.2; 2.3.5-2.1.3;
2.3.5.2.2.1; 2.3-5-2.2.2; 2.3.5.2.2.35 2.3.6.Ι.Ι.Ι; 2.3.6.1.1.2; 2.3.6.1.1.3;
2.3.6.1.2.1; 2.3.6.1.2.2; 2.3.6.1.2.3; 2.3.6.2.1.1; 2.3.6.2.1.2; 2.3.6.2.1.3;
2.3.6.2.2.1; 2.3.6.2.2.2; 2.3.6.2.2.35 24-1.1.1.1; 24.1.1.1.2; 24.1.1.1.3;
45 24.1.1.2.1; 24.1.1.2.2; 24.1.1.2.3; 24.Ι.2.Ι.Ι; 24.1.2.1.2; 24.1.2.1.3;
24.1.2.2.1; 2.4.Ι.2.2.2; 24.1.2.2.3; 2.4.2.Ι.Ι.Ι; 24.2.1.1.2; 24.2.1.1.3;
242.1.2.1; 2.4.2.Ι.2.2; 24.2.1.2.3; 2.4.2.2.Ι.Ι; 24.2.2.1.2; 24.2.2.1.3;
24.2.2.2.1; 24.2.2.2.2; 24.2.2.2.3; 24.3.1.1.1; 24.3.1.1.2; 24.3.11.3;
24.3.1-21; 2.4.3-1.2.2; 24.3.1.2.3; 2.4.3.2.Ι.Ι; 24.3.2.1.2; 24.3.2.1.3;
2.4.3.2.2.I; 2-4-3-2-2.2; 2.4.3.2.2.35 2.4.4.I.I.1; 2.4.4.I.I.2; 2.4.4.1.1.35
2.4.4.1.2.1; 2.4.4.1.2.2; 2.4.4.I.2.3; 2.4.4.2.1.1; 2.4.4.2.1.2; 2.4.4.2.I.3;
2.4.4.2.2.1; 2.4.4.2.2.25 2.4.4.2.2.35 2.4.5.1.1.1; 2.4.5.1.1.25 2.4.5.I.I.3;
2.4.5.1.2.1; 2.4.5.1.2.2; 2.4.5.I.2.35 2.4-5-2.1.15 2.4.5.2.1.2; 2.4.5.2.I.3;
5 2.4.5.2.2.1; 2.4.5.2.2.25 2.4.5.2.2.35 2.4.6.1.I.1; 2.4.6.1.1.2; 2.4.6.I.I.35
2.4.6.1.2.1; 2.4.6.1.2.2; 2.4.6.I.2.3; 2.4.6.2.1.1; 2.4.6.2.1.2; 2.4.6.2.I.3;
2.4.6.2.2.1; 2.4.6.2.2.25 2.4.6.2.2.35 2.5.1.1.1.1; 2.5.1.1.1.25 2.5.I.I.I.35
2.5.1.1.2.1; 2.5.1.1.2.2; 2.5.I.I.2.3; 2.5.1.2.1.1; 2.5.1.2.1.2; 2.5.I.2.I.3;
2.5.1.2.2.15 2.5.1.2.2.2; 2.5.I.2.2.3; 2.5.2.1.1.1; 2.5.2.1.1.2; 2.5.2.I.I.35
10 2.5.2.I.2.1; 2.5.2.1.2.2; 2.5.2.I.2.3; 2.5.2.2.1.1; 2.5.2.2.1.2; 2.5.2.2.I.3;
2.5.2.2.2.1; 2.5.2.2.2.25 2.5.2.2.2.35 2.5.3.1.1.15 2.5.3.1.1.2; 2.5.3.I.I.3;
2.5.3.1.2.1; 2.5.3.1.2.2; 2.5.3.I.2.3; 2.5.3.2.1.1; 2.5.3.2.1.2; 2.5.3.2.I.35
2.5.3.2.2.1; 2.5.3.2.2.2; 2.5.3.2.2.35 2.5.4.1.I.1; 2.5.4.1.1.2; 2.5.4.I.I.35
2.5.4.1.2.1; 2.5.4.I.2.2; 2.5.4.I.2.3; 2.5.4-2.1.15 2.5.4.2.1.2; 2.5.4.2.I.35
15 2.5.4.2.2.1; 2.5.4.2.2.25 2.5.4.2.2.35 2.5.5.1.1.1; 2.5.5.1.1.2; 2.5.5.I.I.3;
2.5.5.1.2.1; 2.5.5.I.2.2; 2.5.5.I.2.3; 2.5.5.2.1.1; 2.5.5.2.1.25 2.5.5.2.I.3;
2.5.5.2.2.1; 2.5.5.2.2.25 2.5.5.2.2.35 2.5.6.1.1.15 2.5.6.1.1.2; 2.5.6.I.I.3;
2.5.6.1.2.15 2.5.6.I.2.2; 2.5.6.I.2.3; 2.5.6.2.1.1; 2.5.6.2.1.2; 2.5.6.2.I.35
2.5.6.2.2.1; 2.5.6.2.2.25 2.5.6.2.2.35 2.6.1.1.1.15 2.6.1.1.1.25 2.6.1.1.1.3;
20 2.6.1.1.2.1; 2.6.1.1.2.2; 2.6.I.I.2.35 2.6.1.2.1.1; 2.6.I.2.I.25 2.6.1.2.1.3;
2.6.1.2.2.1; 2.6.1.2.2.2; 2.6.1.2.2.35 2.6.2.1.1.1; 2.6.2.I.I.25 2.6.2.1.1.3;
2.6.2.1.2.15 2.6.2.I.2.25 2.6.2.1.2.35 2.6.2.2.1.1; 2.6.2.2.1.2; 2.6.2.2.1.35
2.6.2.2.2.1; 2.6.2.2.2.25 2.6.2.2.2.35 2.6.3.1.1-15 2.6.3.I.I.2; 2.6.3.1.1.3;
2.6.3.1.2.1; 2.6.3.I.2.2; 2.6.3.I.2.3; 2.6.3.2.1.1; 2.6.3.2.I.25 2.6.3.2.1.3;
25 2.6.3.2.2.1; 2.6.3.2.2.25 2.6.3.2.2.35 2.6.4.1.1.1; 2.6.4.I.I.25 2.6.4.1.1.3;
2.6.4.1.2.1; 2.6.4.1.2.2; 2.6.4.I.2.3; 2.6.4.2.1.1; 2.6.4.2.I.25 2.6.4.2.1.3;
2.6.4.2.2.1; 2.6.4.2.2.25 2.6.4.2.2.35 2.6.5.1.1.1; 2.6.5.I.I.2; 2.6.5.I.I.3;
2.6.5.1.2.1; 2.6.5.1.2.2; 2.6.5.I.2.3; 2.6.5.2.1.1; 2.6.5.2.I.2; 2.6.5.2.1.35
2.6.5.2.2.1; 2.6.5.2.2.2; 2.6.5-2.2.35 2.6.6.1.1.15 2.6.6.1.1.25 2.6.6.1.1.35
30 2.6.6.1.2.1; 2.6.6.1.2.25 2.6.6.I.2.3; 2.6.6.2.1.1; 2.6.6.2.1.2; 2.6.6.2.1.3;
2.6.6.2.2.1; 2.6.6.2.2.25 2.6.6.2.2.35 2.7.1.1.1.1; 2.7.I.I.I.2; 2.7.1.1.1.3;
2.7.1.1.2.1; 2.7.1.1.2.2; 2.7.1.1.2.3; 2.7-1.2.i.i; 2.7.1.2.1.2; 2.7.1.2.1.3; 2.7.1.2.2.1;
2.7.1.2.2.25 2.7.2.1.2.25 2.7.1.2.2.3; 2.7.2.1.2.35 2.7.2.I.1.1; 2.7.2.2.1.1; 2.7.2.1.1.2; 2.7.2.2.1.2; 2.7.2.1.1.3; 2.7.2.2.1.3; 2.7.2.1.2.1 2.7.2.2.2.1
35 2.7.2.2.2.25 2.7.2.2.2.35 2.7.3.1.1.1; 2.7.3.1.1.2; 2.7.3.1.1.3; 2.7.3.1.2.1
2.7.3.1.2.2; 2.7.3.1.2.3; 2.7.3.2.1.15 2.7.3.2.1.2; 2.7.3.2.1.3; 2.7.3.2.2.1
2.7.3.2.2.25 2.7.3.2.2.35 2.7.4.I.1.1; 2.7.4.I.I.2; 2.7.4.1.1.3; 2.7.4.1.2.I
2.7.4.I.2.2; 2.7.4.1.2.3; 2.7.4.2.1.1; 2.7.4.2.I.2; 2.7.4.2.1.3; 2.7.4.2.2.I
2.7.4.2.2.25 2.7.4.2.2.35 2.7.5.I.I.1; 2.7.5.1.1.25 2.7.5.1.1.3; 2.7.5.1.2.1
40 2.7.5.1.2.2; 2.7.5.1.2.3; 2.7.5.2.1.1; 2.7.5.2.1.25 2.7.5.2.1.3; 2.7.5.2.2.I
2.7.5.2.2.25 2.7.5.2.2.35 2.7.6.1.I.1; 2.7.6.I.I.2; 2.7.6.1.1.35 2.7.6.1.2.1
2.7.6.1.2.2; 2.7.6.1.2.3; 2.7.6.2.2.25 2.7.6.2.2.3. 2.7.6.2.1.1; 2.7.6.2.I.2; 2.7.6.2.1.35 2.7.6.2.2.1
Descrição Detalhada
Em cada uma das seguintes definições, o número de átomos de carbono representa o número máximo de átomos de carbono geralmente de uma forma ideal presente no substituinte ou articulador; fica entendido que
6S onde indicado de outra maneira no presente pedido, o número de átomos de carbono representa o número máximo ideal de átomos de carbono para este substituinte ou articulador particular.
O termo alquila como aqui usado refere-se a um hidrocarboneto normal, secundário ou terciário C1-Ç18. Exemplos são metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-metil-1 -propil (i- Bu), 2-butila (s-Bu) 2-metil-2-propil (t-Bu), 1-pentila (n-pentila), 2-pentila, 3-pentila, 2-metil-2-butila, 3-metil-2butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-1-butila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 3-metÍI-3-pentila, 2-metil-3-pentila, 2,3-dimetil-2-butila, 3,3-dimetil-2-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. O termo também inclui halo-alquilas que é uma alquila CM8 que transporta pelo menos um halogênio.
Como aqui usado e a não ser que de outra maneira mencionada, o termo cicloalquila C3.10 significa um radical monovalente de hidrocarboneto saturado monocíclico tendo de 3 a 10 átomos de carbono, tal como por exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila e outros mais, ou um radical monovalente de hidrocarboneto saturado policíclico C7.w de 7 a 10 átomos de carbono tal como, por exemplo, norbornila, fencila, trimetiltricicloeptila ou adamantila.
Como aqui usado e a não ser que de outra maneira mencionada, o termo cicloalquileno C3.10 se refere a um radical de hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 átomos de carbono, e tendo dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio dos mesmos ou dois átomos de carbono diferentes de um alcano de origem; isto é, o radical de hidrocarboneto divalente correspondente à cicloalquila C3.10 definida acima.
Os termos alquenila C2.19 e cicloalquenila C^q como aqui usados é hidrocarboneto C2-C18 normal, secundário ou terciário e respectivamente cíclico C3-10 com pelo menos um sítio (geralmente de 1 a 3, preferivelmente 1) de insaturação, isto é, um ligação dupla carbono-carbono sp2. Exemplos incluem, mas não são limitados a eles: etileno ou vinila (-CH=CH2), alila (-CH2CH=CH2), ciclopentenila (-C5H7), e 5-hexenila (-CH2 CH2CH2CH2CH =CH2). A ligação dupla pode estar na configuração cis ou trans.
Os termos alquinila C2.18 e cicloalquinila C3.10 como aqui usados se referem respectivamente a hidrocarboneto C2-C18 normal, secundário ou terciário ou o cíclico C3-10 com pelo menos um sítio (geralmente de 1 a 3, preferivelmente 1) de insaturação, isto é, uma ligação tripla carbono-carbono sp. Exemplos incluem, mas não são limitados a eles: acetilênico (-C CH) e propargila (-CH2C CH).
Os termos alquileno C^ como aqui usados cada um se refere a um radical de hidrocarboneto de cadeia ramificada ou reta saturado de 1 a 18 átomos de carbono, e tendo dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo ou dois átomos de carbono diferentes de um alcano de origem. Os radicais de alquileno típicos incluem, mas não são limitados a eles: metileno (-CH2-) 1,2-etila (-CH2CH2-), 1,3-propila (-CH2CH2CH2-), 1,4-butila (-CH2CH2CH2CH2-), e outros mais.
Os termos alquenileno C2.18 e cicloalquenileno C3.10 como aqui usados se referem a um radical de hidrocarboneto de cadeia ramificada, cadeia reta e respectiva mente uma cíclica insaturado de 2 a 18 respectivamente 3 a 10 átomos de carbono, e tendo dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo ou dois átomos de carbono diferentes de um alqueno de origem, isto é, porção de ligação carbono-carbono dupla. Os radicais de alquenileno típicos incluem, mas não são limitados a eles: 1,2-etileno (-CH=CH-).
Os termos alquinileno C2.18 e cicloalquinileno C3.10 como aqui usados se referem a um radical de hidrocarboneto de cadeia ramificada ou reta insaturado de 2 a 18 átomos de carbono ou a uma cíclica de 3 a 10 átomos de carbono respectivamente, tendo dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo ou dois átomos de carbono diferentes de uma alquina de origem, isto é, porção de ligação carbono-carbono tripla. Os radicais de alquinileno típicos incluem, mas não são limitados a eles: acetileno (-C°C-),propargila (-CH2C°C-), e 4-pentinila (-CH2CH2CH2C°CH-).
O termo arila como aqui usado significa um radical de hidroá5 : carboneto aromático de 6 a 20 átomos de carbono derivado pela remoção de hidrogênio de um átomo de carbono de um sistema de anel aromático de origem. Os grupos de arila típicos incluem, mas não são limitados a eles, 1 anel, ou 2 ou 3 anéis fundidos juntos, radicais derivados de benzeno, naftaleno, espiro, antraceno, bifenila, e similares.
Arilalquila como aqui usado se refere a um radical de alquila em que um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um terminal ou átomo de carbono sp3, é substituído com um radical de arila. Os grupos de arilalquila típicos incluem, mas não são limitados a eles, benzila, 2-feniletan-1-ila, 2-fenileten-1-ila, naftilmetila, 2-naftiletan-1-ila, 2-naftileten-1-ila, naftobenzila, 2-naftofeniletan-1-ila e outros mais. O grupo de arilalquila compreende de 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção de alquila, incluindo grupos de alcanila, alquenila ou alquinila, do grupo de arilalquila é de 1 a 6 átomos de carbono e a porção de arila é de 5 a 14 átomos de carbono.
O termo anel heterocíclico como aqui usado significa piridila, diidroipiridila, tetraidropiridila (piperidila), tiazolila, tetraidrotiofenila, tetraidrotiofenila oxidado por enxofre, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tetrazolila, benzofuranila, tianaftalenila, indolila, indolenila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, piperidinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, 2pirrolidonila, pirrolinila, tetraidrofuranila, bis-tetraidrofuranila, tetraidropiranila, bis-tetraidropiranila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, decaidroquinolinila, octaidroisoquinolinila, azocinila, triazinila, 6H-1.2, 5-tiadiazinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, tiantrenila, piranila, isobenzofuranila, cromenila, xantenila, fenoxatinila, 2H-pirrolíla, isotiazolila, isoxazolila, pirazinila, piridazinila, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, 1H-indazol, purinila, 4H-quinolizinila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, 4aHcarbazolila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, pirimidinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, furazanila, fenoxazinila, isocromanila, cromanila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, piperazinila, indolinila, isoindolinila, quinuclidinila, morfolinila, oxazolidinila, benzotriazolila, benzisoxazolila, oxindolila, benzoxazolinila, benzotienila, benzotiazo-
Figure BRPI0312547B1_D0029
lila e isatinoila.
Heteroarila significa piridila, diidropiridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, s-triazinila, oxazolila, imidazolila, tiazolila, isoxazolila, pirazolila, isotiazolila, furanila, tiofuranila, tienila, e pirrolila.
Por meio de exemplo, os anéis heterocíclicos ligados a carbono são ligados na posição 2, 4, 5 ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 2,4, 5, ou 6 de uma pirímidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de um pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de um furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetraidropirrol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de um aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de uma isoquinolina. Ainda mais tipicamente, os heterociclos ligados a carbono incluem 2-piridila,
3-piridilaT 4-piridila, 5-piridila, 6-piridila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 5-piridazinila, 6-piridazinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 6-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-pirazinila, 5-pirazinila, 6-pirazini!a, 2-tiazolila, 4-tiazolila ou 5- tiazolila.
Por meio de exemplo, os anéis heterocíclicos ligados a nitrogênio são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2- imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, posição 4 de um morfolino, e posição 9 de um carbazol, ou β-carbolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados a nitrogênio incluem 1 -aziridila, 1-azetedila, 1-pirrolila, 1-imidazolila, 1-pirazolila e 1 -piperidinila.
Carbociclo significa um sistem de anel saturado, insaturado ou aromático tendo de 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo ou 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo. Os carbociclos monocíclicos possuem de 3 a 6 átomos do anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos do anel. Os carbociclos bicíclicos possuem de 7 a 12 átomos do anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos do anel dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6]. Exemplos de car-
Figure BRPI0312547B1_D0030
bociclos monocíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, 1-ciclopent-2-enila, 1-ciclopent-3-enila, cicloexila, 1-cicloex-l-enila, 1-cicloex-2-enila, 1-cicloex-3-enila, fenila, espirila e naftila. Carbociclo assim inclui alguns grupos de arila.
Como aqui usado e a não se que de outra maneira mencionada, os termos alcóxi C^, cicloalcóxi C3.10, arilóxi, arilaquilóxi, anel oxieterociclico, tio alquila C^/, tio cicloalquila C3.10, ariltio, arilalquiltio e anel tioeterociclico se referem a substituintes em que um radical de alquila C^, respectivamente uma cicloalquila C3.10, arila, arilalquila ou radical de anel heterocíclico (cada um deles tais como aqui definido, são ligados a um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre através de uma ligação única, tal como, mas não limitados a eles, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, tioetila, tiometila, fenilóxi, benzilóxi, mercaptobenzila e outros mais.
Como aqui usado e a não ser que de outra maneira mencionada, o termo halogênio significa qualquer átomo selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo.
Qualquer designação de substituinte que for observada em mais do que um sítio em um composto desta invenção será independentemente selecionada.
Como aqui usado e a não ser que de outra maneira selecionada, o termo aminoácido se refere a um radical derivado de uma molécula tendo a fórmula química H2N-CHRZ8-COOH, em que R28 é o grupo lateral dos átomos que caracterizam o tipo de aminoácido; dita molécula pode ser um dos 20 aminoácidos de ocorrência natural ou qualquer aminoácido de ocorrência não natural. Os ésteres dos aminoácidos incluídos dentro desta definição são substituídos em um ou mais grupos de carboxila com alquila C^. Este é o caso mesmo quando o aminoácido for ligado através da carboxila porque alguns aminoácidos contêm mais do que um grupo de carboxila, e neste caso a carboxila não ligada opcionalmente é esterificada.
R28 é alquila Ο,-Οθ ou alquila CrC6 substituída com amino, carboxila, amida, carboxila (assim como ésteres, como observado acima), hidroxila, arila C6-C7, guanidinila, imidazolila, indolila, sulfidrila, sulfóxido, e/ou alquilfosfato. R28 também é tomado juntamente com o aminoácido «.nitrogênio para formar um resíduo de prolina (R27 é -(CH2)3-), No entanto, R28 é geralmente o grupo lateral de um aminoácido de ocorrência natural tal como H, -CH3, -CH(CH3)2i -CH2-CH(CH3)2, -chch3-ch2-ch3, -ch2-c6h5, -ch2ch-sCH3, -CH2OH, -CH(OH)-CH3i -ch2-sh, -ch2-c6h4oh, -ch2-co-nh2, -ch2CH2-CO-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2)4-NH2 e -(CH2)3-NHC(NH2)-NH2. R28 também inclui 1-guanidinoprop-3-ila, benzila, 4-hidroxibenzila, imidazol-4-ila, indol-3-ila, metoxifenila e etoxifenila.
Opcionalmente o resíduo de aminoácido é um resíduo hidrofóbico tal como aminoácidos de mono- ou di-alquila ou arila, ácidos de cicloalquilamino e outros mais. Opcionalmente, o resíduo não contém um substituinte de sulfidrila ou guanidino.
Os resíduos de aminoácido de ocorrência natural são aqueles encontrados naturalmente nos vegetais, animais ou micróbios, especialmente as suas proteínas. Os polipeptídeos mais típicos serão substancialmente compostos de tais resíduos de aminoácido de ocorrência natural. Estes aminoácidos são glicina, alanina, valina, leucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido glutâmico, ácido aspártico, lisina, hidroxilisina, arginina, histidina, fenilalanina, tirosina, triptofano, prolina, asparagina, glutamina e hidroxipropila. Adicionalmente, os aminoácidos não naturais, por exemplo, valanina, fenilglicina e homoarginina são também incluídos.
Geralmente, apenas um de qualquer sítio na molécula parental é substituído com um aminoácido, embora esteja dentro do escopo desta invenção para introduzir aminoácidos em mais do que um sítio permitido. Em geral, o grupo de α-amino ou α-carboxila do aminoácido é ligado ao restante da molécula, isto é, grupos de carboxila ou amino nas cadeias laterais de aminoácido geralmente não são usados para formar as ligações de amida com o composto parental (embora estes grupos possam necessitar de serem protegidos durante a síntese dos conjugados).
Os ésteres de aminoácido opcionalmente são hidrolizáveis in vivo ou in vitro sob condições acídicas (pH < 3) ou básicas (pH > 10). Opcionalmente, eles são substancialmente estáveis no trato gastrointestinal dos
2^0 seres humanos, mas são hidrolisados enzimaticamente no sangue ou em ambientes intracelulares.
Os substituintes opcionalmente são designados com ou sem ligações. Independente das indicações de ligação, se um substituinte for polivalente (com base em sua posição na estrutura referida), então qualquer uma e todas as orientações possíveis do substituinte são planejadas. As Fórmulas (Z) e (A) representam as ligações únicas ou duplas opcionais. Será compreendido que as ligações estão presentes tais que a natureza aromática do núcleo de fórmula (Z) ou (A) é preservada, isto é, estas fórmulas são planejadas para abranger todos os tautômeros possíveis. Por exemplo, R25 ou R26 estará ausente se o anel N a qual eles são ligados como indicado na fórmula puder ser ligado a um átomo de carbono do anel flaqueador por uma ligação dupla. Por outro lado, R25 ou R26 pode estar presente quando o átomo de N a qual ele está ligado como indicado na fórmula for ligado a seus átomos de carbono flaqueadores por ligações únicas apenas; neste caso a aromaticidade é acomodado por outros substituintes, por exemplo, onde R2 ou R4 é oxo.
Os compostos da invenção opcionalmente são ligados covalentemente a uma matriz insolúvel e usados para cromatografia de afinidade (separações, dependendo da natureza dos grupos dos compostos, por exemplo, composto com arila pendente são úteis nas separações por afinidade hidrofóbica).
Os compostos da invenção são empregados para o tratamento ou profilaxia de infecções virais, mais particularmente infecções flaviviral ou picornaviral, em particular, HCV e BVDV. Quando se usa um ou mais derivados da fórmula (Z) como aqui definido:
- os ingredientes ativos do(s) composto(s) podem ser administrados ao mamífero (incluindo um ser humano) a ser tratado por qualquer meio bem conhecido na técnica, isto é, oral, intranasal, subcutânea, intramuscular, intradérmica, intravenosa, intra-arterial, parenteralmente ou por cateterização;
- a quantidade terapeuticamente eficaz da preparação do(s) composto(s), especialmente para o tratamento de infecções virais em seres humanos ou outras mamíferos, preferivelmente é uma quantidade de inibição da enzima flaviviral ou picornaviral. Mais preferivelmente, é uma quantidade de inibição da replicação de flaviviral ou picornaviral ou uma quantidade de inibição da enzima flaviviral ou picornaviral do(s) derivado(s) de fórmula (Z) como aqui definido corresponde a uma quantidade que garante um nível no plasma entre 1 pg/ml e 100 mg/ml, opcionalmente de 10 mg/ml. Isto pode ser obtido mediante a administração de uma dosagem na faixa de 0,001 mg a 20 mg, preferivelmente de 0,01 mg a 5 mg, preferivelmente 0,1 mg a 1 mg por dia peor kg de peso corporal para seres humanos. Dependendo da condição patológica a ser tratada e da condição do paciente, a dita quantidade eficaz pode ser dividida em várias subunidades por dia ou pode ser administrada em mais do que um dia de intervalo.
A presente invenção ainda refere-se a um método de prevenir ou tratar uma infecção viral em um indivíduo ou paciente mediante a administração ao paciente com sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de derivados de imidazo[4,5-c]piridina da presente invenção. A quantidade terapeuticamente eficaz da preparação do(s) composto(s), especialmente para o tratamento de infecções virais em seres humanos e outros mamíferos, preferivelmente é uma quantidade inibidora da enzima flaviviral ou picornaviral. Mais preferivelmente, é uma quantidade inibidora da replicação flaviviral ou picornaviral ou uma quantidade de inibição da enzima flaviviral ou picornaviral do(s) derivado(s) de fórmula (Z) como aqui definido. A dosagem adequada está geralmente na faixa de 0,001 mg a 60 mg, opcionalmente de 0,01 mg a 10 mg, opcionalmente de 0,1 mg a 1 mg por dia por kg de peso corporal para seres humanos. Dependendo da condição patológica a ser tratada e da condição do paciente, a dita quantidade eficaz pode ser dividida em várias subunidades por dia ou pode ser administrada em mais do que um dia de intervalo.
Como é convencional na técnica, a avaliação de um efeito sinergístico em uma combinação de droga pode ser feita mediante a análise da quantificação das interações entre as drogas individuais, usando o prin cipio do efeito médio descrito por Chou et al. em Adv. Enzyme Reg. (1984) 22:27. Resumidamente, este princípio menciona que as interações (sinergismo, aditividade, antagonismo) entre duas drogas podem ser quantificadas usando o índice de combinação (em seguida referido como Cl) definido pela seguinte equação:
„r ED*ED
Cl' =---fr +57 ’ ED*ED* em que EDX é a dose da primeira ou respectivamente a segunda droga usada sozinha (1a, 2a), ou em combinação com o segundo ou respectivamente primeira droga (1c, 2c), que é necessária para produzir um dado efeito. As ditas primeira e segunda drogas possuem efeitos sinergísticos ou aditivos ou antagonísticos dependendo da Cl < 1, Cl = 1 ou Cl > 1, respectivamente.
A atividade sinergística das composições farmacêuticas ou preparações combinadas desta invenção contra a infecção viral pode ser também facilmente determinada por meio de um ou mais testes tais como, mas não limitados a eles, o método de isobolograma, como anteriormente descrito por Elion et al. em J. Biol. Chem. (1954) 208: 477-488 e por Baba et al. em Antimicrob. Agents Chemother. (1984) 25 : 515-517, usando EC^ para o cálculo da concentração inibidora fracional (em seguida referido como FIC). Quando o índice FIC mínimo que corresponde ao FIC dos compostos combinados (por exemplo, FICX + FICy) for igual a 1,0, a combinação é dita ser aditiva; quando for entre 1,0 e 0,5, a combinação é definida como subsinergística, e quando for mais baixa do que 0,5, a combinação é definida como sinergística. Quando o índice FIC mínimo estiver entre 1,0 e 2,0, a combinação é definida como subantagonística e, quando estiver mais elevda do que 2,0, a combinação é definida com antagonística.
Este princípio pode ser aplicado a uma combinação de diferentes drogas antivirais da invenção ou a uma combinação das drogas antivirals da invenção com outras drogas que apresentam atividade anti-BVDV ou anti-HCV.
A invenção assim refere-se a uma composição farmacêutica ou preparação combinada tendo efeitos sinergísticos contra uma infecção viral e contendo:
ou:
A) (a) uma combinação de dois ou mais dos derivados de imidazo[4,5-c]piridina da presente invenção, e (b) opcionalmente um ou mais excipientes farmacêuticos ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento ou prevenção de uma infecção viral ou
B) (c) um ou mais agentes antivirais, e (d) pelo menos um dos derivados de imidazo[4,5-c]piridina da presente invenção, e (e) opcionalmente um ou mais excipientes farmacêuticos ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, para o uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento ou prevenção de uma infecção viral.
Os agentes antivirais adequados para inclusão nas composições antivirais sinergísticas ou preparações combinadas desta invenção incluem, por exemplo, interferon-alfa (peguilada ou não), ribavirina e outros inibidores seletivos da replicação de BVDV ou HCV.
A composição farmacêutica ou preparação combinada com atividade sinergística contra a infecção viral de acordo com esta invenção pode conter os derivados de imidazo[4,5-c]piridina da presente invenção sobre uma ampla faixa de teor dependendo do uso contemplado e do efeito esperado da preparação. Geralmente, o teor dos derivados de imidazo[4,5-c] piridina da presente invenção da preparação combinada está dentro da faixa de 0,1 a 99,9 % em peso, preferivelmente de 1 a 99 % em peso, mais preferivelmente de 5 a 95 % em peso.
De acordo com uma modalidade particular da invenção, os compostos da invenção podem ser empregados em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento ou profilaxia das infecções flaviviral >54
F3 .·Λ.:·..· : :
ou picornaviral, opcionalmente HCV e BVDV. A invenção portanto refere-se ao uso de uma composição que compreende:
(a) um ou mais compostos de fórmula (Z), e (b) um ou mais inibidores da enzima Flaviviral ou Picornaviral como agentes biologicamente ativos nas respectivas proporções tais como para fornecer um efeito sinergístico contra uma infecção viral, particularmente uma infecção Flaviviral ou Picornaviral em um mamífero, por exemplo, na forma de uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia de infecção viral, tal como de HCV, BVDV e Coxsackie vírus. Exemplos de tais outros agentes terapêuticos para uso em combinação incluem os agentes que são eficazes para o tratamento ou profilaxia destas infecções, incluindo interferon alfa, ribavirina, um composto que se inclui no escopo das descrições EP1162196, WO 03/010141, WO 03/007945 e WO 03/010140, um composto que se inclui no escopo da descrição WO 00/204425, e outras patentes ou pedidos de patente dentro de suas famílias de patente ou todos os anteriores que estão nesta categoria e/ou um inibidor da protease flaviviral e/ou um ou mais inibidores da flavivírus polimerase adicionais.
Quando se usa uma preparação combinada de (a) e (b):
- os ingredientes ativos (a) e (b) podem ser administrados ao mamífero (incluindo um ser humano) a ser tratado por qualquer meio bem conhecido na técnica, isto é, oral, intranasal, subcutânea, intramuscular, intradérmica, intravenosa, intra-arterial, parenteralmente ou por cateterização;
- a quantidade terapeuticamente eficaz da preparação combinada de (a) e (b), especialmente para o tratamento de infecções virais em seres humanos e outros mamíferos, particularmente é uma quantidade de inibição da enzima flaviviral ou picornaviral. Mais particularmente, é uma quantidade de inibição da replicação flaviviral ou picornaviral do derivado (a) e uma quantidade de inibição da enzima flaviviral ou picornaviral do inibidor (b). Ainda mais particularmente quando o dito inibidor de enzima flaviviral ou picornaviral (b) for um inibidor da polimerase, sua quantidade eficaz é uma quantidade de inibição da polimerase. Quando o dito inibidor da enzima fia-
Figure BRPI0312547B1_D0031
viviral ou picornaviral (b) for um inibidor da protease, sua quantidade eficaz é uma quantidade de inibição da protease.
- os ingredientes (a) e (b) podem ser administrados simultaneamente, mas é também benéfico administrá-los separada ou seqüencialmente, por exemplo, dentro de um período relativamente curto de tempo (por exemplo, dentro de cerca de 24 horas) de modo a se obter sua fusão funcional no corpo a ser tratado.
A invenção também refere-se aos compostos de fórmula (Z) sendo usados para a inibição da proliferação de vírus diferentes de BVDV, HCV ou Coxsackie vírus, particularmente para a inibição de outros flavivírus ou picornavírus, com em particular o vírus da febre amarela, vírus da Dengue, vírus da hepatite B, vírus da hepatite G, vírus da Febre Suína Clássica ou o Vírus da Doença Limítrofe, e também para a inibição de HIV e outros retrovirus ou lentivírus.
A presente invenção ainda fornece composições veterinárias compreendendo pelo menos um ingrediente ativo como acima definido juntamente com um veículo veterinário para ele, por exemplo, no tratamento de BVDV. Os veículos veterinários são materiais úteis para o propósito de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de outro modo inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas oral, parenteralmente ou por qualquer outra via de administração desejada.
Mais de uma forma geral, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (Z) sendo úteis como agentes tendo atividade biológica (particularmente atividade antiviral) ou como agentes de diagnósticos. Qualquer um dos usos mencionados com respeito à presente invenção pode ser restrito a um uso não-médico, um uso não terapêutico, um uso de não-diagnóstico ou exclusivamente um uso in vitro, ou um uso relacionado com as células remotas de um animal.
Aqueles versados na técnica também reconhecerão que os compostos da invenção podem existir em muitos estados de protonação dif5* .:ΛΛ..· : ferentes, dependendo, entre outras coisas, do pH de seu meio ambiente. Embora as fórmulas estruturais aqui fornecidas representem os compostos em apenas um de vários estados de protonação possíveis, será compreendido que estas estruturas são ilustrativas apenas, e que a invenção não é limitada a qualquer estado de protonação particular e todas as formas profanadas dos compostos são destinadas a se incluir no escopo da invenção.
O termo saís farmaceuticamente aceitáveis como aqui usado significa as formas de sal não-tóxicas terapeuticamente ativas que os compostos de fórmula (Z) são capazes de formar. Portanto, os compostos desta invenção opcionalmente compreendem sais dos compostos anexos, especialmente sais não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis contendo, por exemplo, Na+, Li+, K+, Ca+2 e Mg+2. Tais sais podem incluir aqueles derivados mediante a combinação de cátions apropriados tais como ions de metal alcalino e alcalino-terroso ou ions de amino amônio quaternário com uma porção de ânion ácido, tipicamente ácido carboxílico. Os compostos da invenção podem ser ou positivos ou negativos. Quaisquer contra-íons associados são tipicamente ditados pelos métodos de síntese e/ou isolamento pelos quais os compostos são obtidos. Os contra-íons típicos incluem, mas não são limitados a eles, amônio, sódio, potássio, lítio, haletos, acetato, trifluoroacetato, etc., e misturas destes. Será compreendido que a identidade de qualquer contra-íon associado não é um aspecto crítico da invenção, e que a invenção abrange os compostos em associação com qualquer tipo de contra-íon. Além do mais, como os compostos podem existir em uma variedade de formas diferentes, a invenção é destinada a abranger não apenas as formas dos compostos que estão em associação com os contra-íons (por exemplo, saís secos), mas também as formas que não estão em associação com os contra-íons (por exemplo, soluções aquosas ou orgânicas). Os sais de metal tipicamente são preparados pela reação do hidróxido de metal com um composto desta invenção. Exemplos de sais de metal que são preparados desta maneira são os sais contendo Li+, Na+ e K+. Um sal de metal menos solúvel pode ser precipitado a partir da solução de um sal mais solúvel mediante a adição do composto de metal adequado. Além disso, os sais podem ser formados a partir da adição de ácido de certos ácidos orgânicos e inorgânicos aos centros básicos, tipicamente aminas, ou aos grupos acídicos. Exemplos de tais ácidos apropriados incluem, por exemplo, os ácidos inorgânicos tais como ácidos hidroálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros mais; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodióico), malônico, succínico (isto é, ácido butanodióico), maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, cicloexanossulfâmico, salicílico (isto é, 2-hidroxibenzóico), p-aminossalicílico e outros mais. Além disso, este termo também inclui os solvatos em que os compostos de fórmula (Z) assim como seus sais são capazes de formar, tais como, por exemplo, hidratos, alcoolatos e outros mais. Finalmente, deve ficar compreendido que as composições anexas compreendem compostos da invenção em sua forma unionizada, assim como zwitteriônica, e combinações com quantidades estequiométricas de água como nos hidratos.
Também incluídos dentro do escopo desta invenção são os sais dos compostos parentais com um ou mais aminoácidos, especialmente os aminoácidos de ocorrência natural encontrados como componentes de proteína. O aminoácido tipicamente é aquele que transporta uma cadeia lateral com um grupo básico ou acídico, por exemplo, lisina, arginina ou ácido glutâmico, ou um grupo neutro tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina ou leucina.
Os compostos da invenção também incluem seus sais fisiologicamente aceitáveis. Exemplos de sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem os sais derivados de uma base apropriada, tais como um metal alcalino (por exemplo, sódio), um alcalino-terroso (por exemplo, magnésio), amônio e NX4+ (em que X é alquila C1-C4). Os sais fisiologicamente aceitáveis de um átomo de hidrogênio ou um grupo amino incluem sais de ácidos carboxílicos orgânicos tais como ácidos acético, benzóico, láctico, fumárico, tartárico, maléico, malônico, málico, isotiônico, lacto-
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biônico e succínico; os ácidos sulfônicos orgânicos, tais como ácidos metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico e p-toluenossulfôníco; e ácidos inorgânicos, tais como ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico e sulfâmico. Os sais fisiologicamente aceitáveis de um composto contendo um grupo hidróxi incluem o ânion de dito composto em combinação com um cátion adequado tal como Na+ e NX4+ (em que X tipicamente é independentemente selecionado de H ou um grupo alquila C1-C4). Entretanto, os sais de ácidos ou bases que não são fisiologicamente aceitáveis podem também ser útil, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto fisiologicamente aceitável. Todos os sais, quer sim quer não derivados de um ácido ou base fisiologicamente aceitável, estão dentro do escopo da presente invenção.
Como aqui usado e a não ser que de outra maneira mencionada, o termo enantiômero significa cada forma opticamente ativa individual de um composto da invenção, tendo uma pureza ótica ou excesso enantiomérico (como determinado pelos métodos padrão na técnica) de pelo menos 80 % (isto é, pelo menos 90 % de um enantiômero e no máximo 10 % do outro enantiômero), preferivelmente pelo menos 90 % e mais preferivelmente pelo menos 98 %.
O termo isômeros como aqui usado significa todas as formas isoméricas possíveis, incluindo as formas tautoméricas e estereoquímicas, que os compostos de fórmula (Z) podem possuir, mas não incluindo os isômeros da posição. Tipicamente, as estruturas apresentadas aqui exemplificam apenas uma forma tautomérica ou de ressonância dos compostos, mas as configurações alternativas correspondentes são contempladas igualmente. A não ser que de outra maneira mencionada, a designação química dos compostos indica a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, ditas misturas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros (visto que os compostos de fórmula (Z) podem ter pelo menos um centro quiral) da estrutura molecular básica, assim como os compostos estereoquimicamente puros ou enriquecidos. Mais particularmente, os centros estereogênicos podem ter ou a configuração R ou S, e múltiplas ligações podem ter a configuração ou cis ou trans.
As formas isoméricas puras dos ditos compostos são definidas como isômeros substancialmente livres de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estrutura molecular básica. Em particular, o termo estereoisomericamente pura ou quiralmente pura refere-se aos compostos tendo um excesso estereoisomérico de pelo menos cerca de 80 % (isto é, pelo menos 90 % de um isômero e no máximo 10 % dos outros isômeros possíveis), preferivelmente pelo menos 90 %, mais preferivelmente pelo menos 94 % e o mais preferível pelo menos 97 %. Os termos enantiomericamente pura e diastereomericamente pura devem ser compreendidos em uma maneira similar, levando em consideração o excesso enantiomérico, respectivamente o excesso diastereomérico, da mistura em questão.
A separação dos estereoisômeros é executada por métodos padrão conhecidos na técnica. Um enantíômero de um composto da invenção pode ser separado substancialmente livre de seu enantíômero oposto por um método tal como a formação de diastereômeros usando os agentes de resolução opticamente ativos (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr,, 113: (3) 283-302). A separação dos isômeros em uma mistura pode ser executada por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de sais tônicos diastereoméricos com compostos quirais e separação pela cristalização fracionária ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes de derivatização quiral, separação dos diastereômeros, e conversão nos enantiômeros puros, ou (3) os enatiômeros podem ser separados diretamente sob condições de quiralidade. Sob o método (1), os sais diastereoméricos podem ser formados pela reação das bases quirais enantiomericamente puras tais como brucina, quinina, efedrina, estricnina, ametil-b-feniletilamina (anfetamína), e outros mais com compostos assimétricos que carregam funcionalidade acídica, tais como ácido carboxílico e ácido sulfônico. Os sais diastereoméricos podem ser induzidos a separar mediante a cristalização fracionária ou cromatografia iônica. Para a separação dos isômeros óticos de compostos de amino, a adição de ácidos carboxíli-
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cos ou sulfônicos de quiral, tais como ácido canforsulfônico, ácido tartárico, ácido mandélico ou ácido láctico pode resultar na formação dos sais diastereoméricos. Alternativamente, mediante o método (2), o substrato a ser decidido pode ser reagido com um enantiômero de um composto quiral para formarem par diastereomérico (Eliel, E. e Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc. , p. 322). Os compostos diastereoméricos podem ser formados pela reação dos compostos assimétricos com reagentes de derivatização quiral enantiomericamente puros, tais como derivados de mentila, seguido pela separação dos diastereômeros e hidrólise para produzir o xanteno enantiomericamente enriquecido livre. Um método para determinar a pureza ótica envolve a produção de ésteres de quiral, tais como um éster mentílico ou éster Mosher, acetato de a-metóxi-a(trifluorometil)fenila (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47: 4165), da mistura racêmica, e análise do espectro de RMN com relação à presença dos dois diastereômeros atropisoméricos. Os diastereômeros estáveis podem ser separados e isolados por cromatografia de fase normal e reversa seguindo os métodos para separação de naftilisoquinolinas atropisoméricas (Hoye, T. , WO 96/15111). Sob o método (3), uma mistura racêmica de dois enantiômeros assimétricos é separada por cromatografia usando uma fase estacionária quiral. As fases estacionárias de quirais adequadas são, por exemplo, polissacarídeos, em particular derivados de celulose ou amilose. As fases estacionárias quirais com base em polissacarídeo comercialmente disponível são ChiralCel® CA, OA, OB5, OC5, OD, OF, OG, OJ e OK, e Chiralpak® AD, AS, OP(+) e OT(+). Os eluentes apropriados ou fases móveis para uso em combinação com ditas fases estacionárias de quiral polissacarídeo são hexano e outros mais, modificados com um álcool tal como etanol, isopropanol e outros mais. (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase, J. of Chromatogr. 513: 375-378).
Os termos cis e trans são aqui usados de acordo com a nomen datura do Chemical Abstracts e incluem referência à posição dos substituintes em uma porção do anel. A configuração estereoquímica absoluta dos compostos de fórmula (1) pode facilmente ser determinada por aqueles versados na técnica enquanto se usa métodos bem-conhecidos tais como, por exemplo, difração de raio X.
Os compostos da invenção podem ser formulados com veículos e excipientes convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática comum. Os comprimidos conterão excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes e outros mais. As formulações aquosas são preparadas na forma estéril, e quando destinadas para a liberação mediante a administração oral diferente geralmente serão isotônicas. As formulações opcionalmente contêm excipientes tais como aqueles apresentados no Handbook of Pharmaceutical Excipients (1996) e incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes de quelação tais como EDTA, carboidratos tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e outros mais.
Subseqüentemente, o termo veículo farmaceuticamente aceitável como aqui usado significa qualquer material ou substância com o qual o ingrediente ativo é formulado de modo a facilitar sua aplicação ou disseminação ao local a ser tratado, por exemplo, por dissolver, dispersar ou difundir a dita composição, e/ou facilitar sua armazenagem, transporte ou manuseio sem prejudicar sua eficácia. O veículo farmaceuticamente aceitável pode ser um sólido ou líquido ou gás que foi comprimido para formar um líquido, isto é, as composições desta invenção podem adequadamente ser usadas como concentrados, emulsões, soluções, granulados, polvilhos, pulverizações, aerossóis, suspensões, ungüentos, cremes, comprimidos, péletes ou pós.
Os veículos farmacêuticos adequados para uso nas ditas composições farmacêuticas e sua formulação são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica, e não existe restrição particular para a sua seleção dentro da presente invenção. Eles podem também incluir aditivos tais como agentes umectantes, agentes dispersantes, etiquetas, adesivos, agentes emulsificantes, solventes, revestimentos, agentes antibacterianos e antifún gicos (por exemplo, fenol, ácido ascórbico, clorobutanol), agentes isotônicos (tais como açúcares ou cloreto de sódio) e outros mais, contanto que os mesmos sejam consistentes com a prática farmacêutica, isto é, veículos e aditivos que não criam dano permanente aos mamíferos. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas de qualquer maneira conhecida, por exemplo, por homogeneamente misturar, revestir e/ou triturar os ingredientes ativos, em um procedimento de uma etapa ou múltiplas etapas, com o material veículo selecionado, e onde apropriado, os outros aditivos tais como agentes tensoativos podem também ser preparados por micronização, por exemplo, em vista a obtê-los na forma de microsferas geralmente tendo um diâmetro de cerca de 1 a 10 gm, a saber para a fabricação de microcápsulas para a liberação controlada ou prolongada dos ingredientes ativos.
Os agentes tensoativos adequados, também conhecidos como emulgentes ou emulsificantes, a serem usados nas composições farmacêuticas da presente invenção são materiais não iônicos, catiônicos e/ou aniônicos tendo boas propriedades emulsificantes, dispersantes e/ou umectantes. Os tensoativos aniônicos adequados incluem tanto sabões solúveis em água quanto agentes tensoativos sintéticos solúveis em água. Os sabões adequados são sais de metal alcalino ou alcalino-terroso, sais de amônio não-substituídos ou substituídos de ácidos graxos superiores (C10-C22), por exemplo, os sais de sódio ou potássio de ácido oléico ou esteárico, ou de misturas de ácido graxo natural obteníveis de óleo de coco ou óleo de sebo. Os tensoativos sintéticos incluem sais de sódio ou cálcio de ácidos poliacrílicos; sulfonatos e sulfatos graxos; derivados de benzimidazol sulfonados e alquilarilsulfonatos. Os sulfonatos ou sulfatos graxos estão geralmente na forma de sais de metal alcalino ou alcalino-terroso, sais de amônio nãosubstituído ou sais de amônio substituído com um radical alquila ou acila tendo de 8 a 22 átomos de carbono, por exemplo, o sal de sódio ou cálcio de ácido lignossulfônico ou ácido dodecilsulfônico ou uma mistura de sulfatos de álcool graxo obtidos de ácidos graxos naturais ou sais de metal alcalino-terroso de ésteres de ácido sulfúrico ou sulfônico (tais como lauril sulfato de sódio) e ácidos sulfônicos de produtos de adição de álcool graxo/óxido de etileno. Os derivados de benzimidazol sulfonados adequados preferivelmente contêm de 8 a 22 átomos de carbono. Exemplos de alquilarilsulfonatos são os sais de sódio, cálcio ou alcanolamina de ácido dodecilbenzeno sulfônico ou ácido dibutil-naftalenossulfônico ou um produto da condensação de ácido naftaleno-sulfônico/formaldeído. Também adequados são os fosfatos correspondentes, por exemplo, sais de éster de ácido fosfórico e um produto de adição de p-nonilfenol com óxido de etileno e/ou propileno, ou fosfolipídeos. Os fosfolipídeos adequados para este propósito são os fosfolipídeos naturais (originando de células animais ou vegetais) ou sintéticos do tipo cefalina ou lecitina tal como por exemplo, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerina, lisolecitina, cardiolipina, dioctanilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidil-colina e suas misturas.
Os tensoaticos não-iônicos adequados incluem derivados polietoxilados e polipropoxilados de alquilfenóis, álcoois graxos, ácidos graxos, aminas ou amidas alifáticas contendo pelo menos 12 átomos de carbono na molécula, alquilarenossulfonatos e dialquilsulfossuccinatos, tais como derivados de poliglicol éter de álcoois alífáticos e cicloalifáticos, ácidos graxos saturados e insaturados e alquilfenóis, ditos derivados preferivelmente contendo de 3 a 10 grupos de éter glicólico e 8 a 20 átomos de carbono na porção hidrocarboneto (alifática) e de 6 a 18 átomos de carbono na porção alquila do alquilfenol. Outros tensoativos não-iônicos adequados são produtos de adição solúveis em água de óxido de polietileno com polipropileno glicol, etilenodiaminopropilpropileno glicol contendo de 1 a 10 átomos de carbono na cadeia de alquila, cujos produtos de adição contêm de 20 a 250 grupos de éter de etilenoglicol e/ou 10 a 100 grupos de éter de propilenoglicol. Tais compostos geralmente contêm de 1 a 5 unidades de etilenoglicol por unidade de propilenoglicol. Exemplos representativos de tensoativos não-iônicos são nonilfenol-polietoxietanol, éter de poliglicol de óleo de rícino, produtos de adição de óxido de polipropileno/polietileno, tributilfenoxipolietoxietanol, polietilenoglicol e octilfenoxipolietoxietanol. Os ésteres de ácido graxo de polietileno sorbitano (tais como trioleato de polioxietileno sorbitano), glicerol sorbitano, sacarose e pentaeritritol são também tensoativos não-iônicos adequados.
Os tensoativos catiônicos adequados incluem sais de amônio quaternário, particularmente haletos, tendo 4 radicais de hidrocarboneto opcionalmente substituídos com halo, fenila, fenila substituída ou hidróxi; por exemplo, sais de amônio quaternário contendo como N-substituinte pelo menos um radical de alquila C8-C22 (por exemplo, cetila, laurila, palmitila, miristila, oleíla e outros mais) e, como outros substituintes, radicais alquila inferior, benzila e/ou hidróxi-alquila inferior de halogenados.
Uma descrição mais detalhada de agentes tensoativos adequados para este propósito pode ser observada por exemplo em McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual (MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981), Tensid-Taschenbucw, 2 d ed. (Hanser Verlag, Vienna, 1981) e Encyclopaedia of Surfactants, (Chemical Publishing Co. , New York, 1981).
Os compostos da invenção e seus sais fisiologicamente aceitáveis (mais adiante coletivamente referido como os ingredientes ativos) podem ser administrados por qualquer via de administração apropriada para a condição a ser tratada, vias de administração adequadas incluindo oral, retal, nasal, tópica (incluindo ocular, bucal e sublingual), vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural). A via preferida de administração pode variar com por exemplo a condição do recebedor.
Embora seja possível para os ingredientes ativos serem administrados isoladamente, é preferível apresentá-las como formulações farmacêuticas. As formulações, tanto para uso veterinário quanto para uso humano, da presente invenção compreendem pelo menos um ingrediente ativo, como acima descrito, juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis por conseguinte e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. O(s) veículo(es) muito favoravelmente são aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e nãodanosos ao seu recebedor. As formulações incluem aqueles adequados para a administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural). As formulações podem convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem-conhecidos na técnica de farmácia. Tais métodos incluem a etapa de levar em associação o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral as formulações são preparadas por uniformemente e intimamente levar em associação o ingrediente ativo com os veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e depois, se necessário, moldar o produto.
As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas tais como cápsulas, cachês ou comprimidos, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não-aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-emóleo. O ingrediente ativo pode também ser apresentado como um bolo, eletuário ou pasta.
Um comprimido pode ser produzido por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados mediante a compressão em uma máquina adequada do ingrediente ativo em uma forma de circulação livre tal como um pó ou grânulo, opcionalmente misturado com um agente aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, tensoativo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser produzidos pela moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e podem ser formulados de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo incluso. Para infecções dos olhos ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são opcionalmente aplicadas como um ungüento ou creme tópico contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20 % p/p (in cluindo o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma faixa entre 0,1 % e 20 % em incrementos de 0,1 % p/p tais como 0,6 % p/p, 0,7 % p/p, etc), preferivelmente de 0,2 a 15 % p/p e mais preferivelmente de 0,5 a 10 % p/p. Quando formulados em um ungüento, os ingredientes ativos podem ser empregados com uma base de ungüento parafínico ou miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme de óleo-em-água. Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30 % p/p de um álcool poliídrico, isto é, um álcool tendo dois ou mais grupos de hidroxila tais como propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG400) e misturas destes. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que intesifique a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais intensificadores de penetração dérmica incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados.
A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída a partir de ingredientes conhecidos em uma maneira conhecida. Embora a fase possa compreender simplesmente um emulsificante (de outra maneira conhecido com emulgente), ela desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com tanto uma gordura quanto um óleo. Opcionalmente, um emulsificante hidrófilo é incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que atua como um estabilizante. É também preferível incluir tanto um óleo quanto uma gordura. Conjuntamente, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) preparam a assim chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com o óleo e a gorduram preparam a assim chamada base de ungüento emulsificante que forma a fase dispersa oleosa das formulações de creme.
A escolha de óleos ou gorduras adequadas para a formulação baseia-se em obter as propriedades cosméticas desejadas, visto que a solubilidade do composto ativo na maioria dos óleos prováveis de serem usados nas formulações de emulsão farmacêuticas é muito baixa. Assim o creme deve opcionalmente ser produto não-gordurento, não-manchável e lavá vel com consistência adequada para se evitar o vazamento dos tubos ou outros recipientes. Ésteres alquílicos de cadeia reta ou ramificada mono- ou dibásicos tais como diisoadipato, estearato de isocetila, diéster de propileno glicol de ácidos graxos de coco, miristato de isopropila, oleato de decila, palmitato de isopropila, estearato de butila, palmitato de 2-etilexila ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecida como Crodamol CAP podem ser usados, os últimos três sendo os ésteres preferidos. Estes podem ser usados isoladamente ou em combinação dependendo das propriedades requeridas.
Alternativamente, os lipídeos de ponto de fusão elevada tais como parafina macia branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais podem ser usados.
As formulações adequadas para a administração tópica nos olhos também incluem colírios em que o ingrediente ativo é dissolvido ou colocado em suspensão em um veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo está opcionalmente presente em tais formulações em uma concentração de 0,5 a 20 %, vantajosamente de 0,5 a 10 %, particularmente cerca de 1,5 % p/p. As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem comprimidos compreendendo o ingrediente ativo em uma base condimentada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e anti-sépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado. As formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada que compreende por exemplo manteiga de cacau ou um salicilato. As formulações adequadas para administração nasal em que o veículo é um sólido incluem um pó grosso tendo um tamanho de partícula por exemplo na faixa de 20 a 500 microns (incluindo tamanhos de partícula em uma faixa entre 20 e 500 microns com incrementos de 5 microns tais como 30 microns, 35 microns, etc.), que é administrado da maneira em que o rapé é tomado, isto é, por inalação rápida através da passagem nasal a partir de um recipiente do pó mantido próximo ao nariz. As formulações adequadas em que o veículo é um líquido, para administração como por exemplo um pulverizador nasal ou como gotas nasais, incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. As formulações adequadas para a administração de aerossol podem ser preparadas de acordo com os métodos convencionais e podem ser liberadas com outros agentes terapêuticos.
As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de pulverização contendo além do ingrediente ativo veículos tais como são conhecidos na técnica a ser apropriada.
Formulações adequadas para a administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não-aquosas que podem conter antioxidantes, tamponantes, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recebedor destinado; e suspensões estéreis aquosas e não-aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose única ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos lacrados, e podem ser armazenadas em uma condição de congelamento seco (liofilizada) requerendo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis da espécie anteriormente descrita.
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As formulações de dosagem única preferidas são aquelas contendo uma dose diária ou subdose diária única, como mais acima citado, ou uma fração apropriada desta, de um ingrediente ativo.
Deve ficar compreendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na técnica levando em consideração o tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.
Os compostos da invenção podem ser usados para fornecer formulações farmacêuticas de liberação controlada contendo como ingredi « « * ente ativo um ou mais compostos da invenção (formulações de liberação controlada) em que a liberação do ingrediente ativo pode ser controlada e regulada para permitir menos frequência de dosagem ou para melhorar o perfil farmacocinético ou de toxicidade de um dado composto da invenção. As formulações de liberação controlada adaptadas para administração oral em que unidades distintas que compreendem um ou mais compostos da invenção podem ser preparadas de acordo com os métodos convencionais.
Ingredientes adicionais podem ser incluídos de modo a controlar a duração da ação do ingrediente ativo na composição. As composições de liberação controlada podem assim ser obtidas mediante a seleção apropriada dos veículos poliméricos tais como por exemplo poliésteres, ácidos de poliamino, polivinil pirrolidona, copolímeros de etileno-acetato de vinila, metilcelulose, carboximetilcelulose, sulfato de protamina e outros mais. A taxa de liberação da droga e duração da ação podem também ser controladas mediante a incorporação do ingrediente ativo nas partículas, por exemplo, microcápsulas, de uma substância polimérica tal como hidrogéis, ácido poliláctico, hidroximetilcelulose, metacrilato de polinietila e os outros polímeros acima descritos. Tais métodos incluem sistemas de liberação de droga coloidal semelhantes a lipossomas, microsferas, microemulsões, nanopartículas e assim por diante. Dependendo da via de administração, a composição farmacêutica pode requerer revestimentos de proteção. As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea destas. Veículos típicos para este propósito por conseguinte incluem tampões, etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e outros mais aquosos biocompatíveis e misturas destes.
Em vista do fato de que, quando vários ingredientes ativos forem usados em combinação, eles não necessariamente apresentam seu efeito terapêutico comum diretamente ao mesmo tempo no mamífero a ser tratado, a composição correspondente pode também estar na forma de um kit ou embalagem médica contendo os dois ingredientes em separado, mas repositores ou compartimentos adjacentes. No último contexto, cada ingrediente ativo pode portanto ser formulado em uma maneira adequada para uma via de administração diferente daquela do outro ingrediente, por exemplo, um deles pode estar na forma de uma formulação oral ou parenteral enquanto o outro está na forma de uma ampola para injeção intravenosa ou um aerossol.
Os compostos de fórmula (Z), (A), (I), (II), (III), (IV), (V) e (VI) podem ser preparados enquanto se usa uma série de reações químicas bem-conhecidas por aqueles versados na técnica, conjuntamente preparando o processo para a preparação de ditos compostos e exemplificado mais adiante. Os processos descritos ainda são apenas propostos como exemplos e por nenhum meio são destinados a limitar o escopo da presente invenção.
: Métodos gerais e materiais para a preparação dos compostos da invenção
Os compostos de acordo com a invenção são convenientemente preparados em duas etapas; conhecidas para a pessoa versada. Primeiro, uma 3,4-diaminopiridina (substituída) (A) é reagida com B para dar imidazo[4,5-c]piridinas C (esquema 1). Se Y for COOH, então a ciclização é realizada sob catálise acídica (preferivelmente em ácido polifosfórico em uma temperatura entre 90 e 200°C); outros métodos incluem a reação em ácido clorídrico 4 N na temperatura de refluxo ou próxima em uma temperatura entre 90 e 180°C (para os ácidos carboxílicos alifáticos). No caso de grupos sensíveis a ácido como alcóxi ou tiofeno, a reação pode ser realizada em oxicloreto de fósforo em uma temperatura entre 70 e 120°C. Alternativamente, a reação com aldeídos (Y = CHO) ou seus produtos de adição de bissulfeto sob condições oxidativas (nitrobenzene, DDQ, cobre(ll)acetato, O2, enxofre etc.) dá imidazo[4,5-c]piridinas C. Outros métodos são a reação de 3,4-diaminopiridinas (substituída) (A) com ortoésteres (Y = C(OR)3), anidridos (Y = OCOOR) ou halogenetos ácidos (Y = COX), etc.
Esquema 1:
Figure BRPI0312547B1_D0034
As imidazo[4,5-c]piridinas C podem ser formuladas em três formas tautoméricas (1H, 3H ou 5H), como mostrado no esquema 2.
Figure BRPI0312547B1_D0035
Figure BRPI0312547B1_D0036
Figure BRPI0312547B1_D0037
Os substituintes (R2, R4 e/ou R5 H) podem ser introduzidos por duas maneiras: i) ou por ciclização de uma 3,4-diaminopiridina apropriadamente substituída A ou ii) por introdução do substituinte(s) na imidazo[4,5-c] piridina C. Por exemplo, os halogênios podem ser introduzidos na posição 7 da imidazo[4,5-c]piridina C mediante a halogenação direta (R5 = Br: com bromo em ácido acético ou com NBS em ácido acético; R5 = Cl: com cloro em ácido acético ou com NCS em ácido acético). Outro exemplo é a nitração direta (R5 = NO2), seguido pela redução para dar o grupo de amino (R5 = NH2). Os substituintes na posição 4 da imidazo[4,5-c]piridina C podem ser introduzidos, por exemplo, através dos N5-óxidos de imidazo[4,5-c]piridina correspondentes.
3,4-diaminopiridinas substituídas podem, por exemplo, ser preparadas de acordo com o seguinte caminho (esquema 3): Nitração (HNO3/H2SO4) de um N-óxido de piridina 2- ou 3- substituído dá o produto de 4-nitro correspondente. A dupla redução do N-óxido e do grupo nitro com ferro em ácido acético dá a 4-aminopiridina 2- ou 3-substituída. Subseqüente nitração (HNO3/H2SO4) e redução do grupo nitro com ferro em uma mistura de ácido clorídrico concentrado e etanol dá as 3,4-diaminopiridinas substituídas. Esquema 3:
Figure BRPI0312547B1_D0038
No caso das piridinas 3-substituidas como materiais de partida
3,4-diaminopiridinas 5-substituídas são obtidas. A nitração de 4-aminopiridinas 2-substituídas dá misturas de 3- e 4-nitropiridinas, com 3-nitração como a reação predominante.
4-amino-2-metóxi-3-nitropiridina pode ser preparada mediante a reação de 4-amino-2-cloro-3-nitropiridina com metóxido de sódio. 4-aminopiridinas 3-substituídas podem também ser preparadas pela substituição eletrofílica de 4-aminopiridinas (por exemplo, cloração, bromação etc. ). 4-Amino-3-bromo-5-nitropiridina pode ser obtida pela bromação de 4-amino-3-nitropiridina.
A segunda etapa e final é a reação das imidazo[4,5-c]piridinas C com um agente de alquilação D (R6 = Cl, Br, etc.) em um solvente apropriado (preferivelmente DMF) sob adição de uma base (preferivelmente hidróxido de sódio aquoso) em temperatura ambiente (esquema 4).
Esquema 4:
Figure BRPI0312547B1_D0039
Esta reação dá misturas de três produtos (alquilação no N1, N3 ou N5 da imidazo[4,5-c]piridina C, respectivamente). Por exemplo, a reação de imidazo[4,5-c]piridina C (R1 = 2,6-difluorofenila, R2 = R4 = R5 = H) com brometo de 2,6-difluorobenzila daria a seguinte mistura (esquema 5):
Esquema 5:
F
F
Figure BRPI0312547B1_D0040
16%
14%
GPRTI-8 (65 %)
Esta mistura pode ser separada por cromatografia de coluna (silica gel, eluente: mistura de diclorometano e metanol). As estruturas dos componentes isolados podem então ser designados por espectroscopia de 5 RMN (por exemplo por técnicas de NOE monodimensional : irradiação na freqüência de ressonância de CH2; a aplicação disto a GPRTI-8 transmite intensificações de sinal dos prótons nas posições 4 e 6 dos sistemas de anel de imidazo[4,5-c]piridina) ou por análise de raio X de cristal único.
Alternativamente, a mistura de reação bruta pode ser recristali10 zada a partir de um solvente apropriado (mistura), por exemplo, a partir de uma mistura de éter diisopropílico e acetato de etila, para dar os produtos alquilados N5.
Os substituintes (hetero)aromáticos nos anéis (hetero) aromáticos (R2, R4, R5, R6, R17, R19) podem ser introduzidos pelas reações de aco15 plamento cruzado, por exemplo, acoplamento Suzuki.
No caso de substituintes hidróxi, mercapto ou amino na posição 4 ou 6 da imidazopiridina I (Z = O, S ou NR), os tautômeros podem ser formulados:
R5
Figure BRPI0312547B1_D0041
ZH
Figure BRPI0312547B1_D0042
Figure BRPI0312547B1_D0043
Figure BRPI0312547B1_D0044
Figure BRPI0312547B1_D0045
R5
Figure BRPI0312547B1_D0046
Portanto, um substitute adicional (R25) pode ser introduzido na posição 1 ou 3 da imidazo[4,5-c]piridina:
Figure BRPI0312547B1_D0047
R5
Figure BRPI0312547B1_D0048
Figure BRPI0312547B1_D0049
F
Figure BRPI0312547B1_D0050
Os compostos da estrutura geral E, F, G e H podem ser preparados por alquilação (por exemplo com (ciclo)alquilbrometo ou (ciclo) alquiliodeto etc.) das 1(3)H-imidazo[4,5-c]piridin-4-onas (Z=O) ou -tionas (Z=S) ou -ona-iminas (Z=NR) ou 1(3)H-imidazo[4,5-c]piridin-6-onas ou -tionas ou-onaiminas correspondentes, respectiva mente (esquema 6). As misturas resultantes podem ser separadas por cromatografia de coluna. As 1 (3)H-imidazo [4,5-c]piridin-4-onas ou -tionas ou -ona-iminas, ou 1(3)H-imidazo[4,5-c] piridin-6-onas ou -tionas ou -ona-iminas requeridas podem, por exemplo, ser preparadas a partir das 4- ou 6-cloro-imidazo[4,5-c]piridinas correspondentes mediante a substituição nucleofílica. 1(3)H-lmidazo[4,5-c]piridina-4-onas ou -6-onas podem também ser preparadas por divagem de éter das 4- ou 6alcóxi-imidazo[4,5-c]piridinas.
Esquema 6 :
Figure BRPI0312547B1_D0051
Figure BRPI0312547B1_D0052
Figure BRPI0312547B1_D0053
Figure BRPI0312547B1_D0054
Alternativamente, os compostos de estruturas gerais E e G (Z = O) podem ser sintetizados partindo da 2,4-diidróxi-3-nitropiridina (substituída) (esquema 7) ou 2,4-diidróxi-5-nitropiridina (substituída), respectivamente. A 5 introdução do substituinte na posição 1 da piridina (por exemplo por alquilação), seguindo pela reação subsequente com POCI3 e uma amina apropriada, a redução da função nitro e ciclização dá as imidazo[4,5-c]piridonas desejadas E ou G. Estas podem ser transformadas nas tionas correspondentes mediante a reação com fósforo(V)-sulfeto ou reagente de Laweson ou 10 nas ona-iminas correspondentes pela reação com fósforo(lll)-cloreto/amina.
Esquema 7:
Figure BRPI0312547B1_D0055
Figure BRPI0312547B1_D0056
Figure BRPI0312547B1_D0057
Figure BRPI0312547B1_D0058
Figure BRPI0312547B1_D0059
Figure BRPI0312547B1_D0060
Outros métodos para introduzir R25 ou R26, respectivamente, é pela aminação redutiva com um reagente de carbonila e cianoboroidreto de sódio, como exemplificado no esquema 8:
Figure BRPI0312547B1_D0061
Esquema 8:
NHZ och3
Figure BRPI0312547B1_D0062
Figure BRPI0312547B1_D0063
J. Med. Chem.
1990, 33, 2231-2239
Figure BRPI0312547B1_D0064
Monobenzoilação de uma 3,4-diaminopiridina (substituída), seguida pela aminação redutiva e ciclização dá a imidazo[4,5-c]piridina 1- ou 3-substituída. A quaternização, por exemplo com um brometo de benzila, seguido por divagem da função de 4-metóxi, resulta na imidazo[4,5-c] piridinona desejada.
A introdução de uma função carboxílica (ácido carboxílico, éster, amida) na posição 6 da imidazo[4,5-c]piridina pode ser obtida por caminhos diferentes. Um envolve o N5-óxido de imidazo[4,5-c]piridina (por exemplo obtido por N-oxidação da imidazo[4,5-piridina correspondente com ácido meta-cloro-perbenzóico (MCPBA) ou com H2O2/metil-trioxorrênio), que pode ser bromado na posição 6. A remoção do N-oxigênio (por exemplo, com ferro em ácido acético), troca de bromo/lítio, por exemplo com n-BuLi, seguido pela reação com dióxido de carbono, dá os compostos de 6-carbóxi desejados. Um outro método é a conversão do substituinte de 6-bromo em uma função de éster carboxílico mediante a reação com monóxido de carbono em álcool com acetato de paládio como o catalisador. Mais uma outra possibilidade é a reação do N5-óxido 4-substituído com trimetilsililcianeto/N,Ndimetilcarbamoilcloreto para dar o produto de 6-ciano, que pode ser hidrolisado no ácido 6-carboxílico correspondente.
Esquema 9:
Figure BRPI0312547B1_D0065
Figure BRPI0312547B1_D0066
(CH3)2NCOCI/ (CH3)SiCN
Figure BRPI0312547B1_D0067
Figure BRPI0312547B1_D0068
Figure BRPI0312547B1_D0069
A imidazo[4,5-c]piridin-6-onas 5-substituídas podem ser preparadas por metodologias similares, como mostrado no esquema 10.
Esquema 10:
Figure BRPI0312547B1_D0070
Figure BRPI0312547B1_D0071
Figure BRPI0312547B1_D0072
Figure BRPI0312547B1_D0073
O grupo 6-carbóxi pode facilmente ser convertido em uma função de amida mediante a reação com uma amina usando DCC (dicicloexil carbodiimida):
Esquema 11:
Figure BRPI0312547B1_D0074
Figure BRPI0312547B1_D0075
Figure BRPI0312547B1_D0076
F
Figure BRPI0312547B1_D0077
Alternativamente, os grupos carboxila podem ser introduzidos por oxidação (por exemplo, com KMnO4) dos análogos de metila correspondentes (esquema 12).
Esquema 12:
Ο
Figure BRPI0312547B1_D0078
COOH
Figure BRPI0312547B1_D0079
Figure BRPI0312547B1_D0080
Ο Esquema 13 mostra outros exemplos para a síntese dos compostos com uma (het)arila substituída na posição 2 do sistema de anel de imidazo[4,5-c]piridina.
• · · · · >·
10Ô··· : : :. :
* ·«· «· ··
Figure BRPI0312547B1_D0081
Esquema 13:
Figure BRPI0312547B1_D0082
Figure BRPI0312547B1_D0083
Figure BRPI0312547B1_D0084
Figure BRPI0312547B1_D0085
Figure BRPI0312547B1_D0086
B = H, F A = N, C
Figure BRPI0312547B1_D0087
Figure BRPI0312547B1_D0088
Figure BRPI0312547B1_D0089
NaOH aquoso, DMF
Figure BRPI0312547B1_D0090
Os compostos análogos são sintetizados da mesma maneira como nos esquemas anteriores mediante a variação dos materiais de partida, intermediários, solventes e condições como será conhecido por aqueles 5 versados na técnica.
101
Exemplos
Os Exemplos que seguem ilustram a presente invenção sem ser limitada por eles. A Parte A representa a preparação dos compostos enquanto a Parte B representa os exemplos farmacológicos.
102
TABELA 8: Estruturas dos exemplos e seus respectivos códigos
Figure BRPI0312547B1_D0091
Qí I X X X X X X X X X X
Qí X X X X X X X X X X X
<*> Oí 2,6-difluorofenila fenila i fenila 2,6-difluorofenila fenila 2-clorofenila 3-clorofenila 4-clorofenila 2-metoxifenila TO c £ X o Φ E 1 CO 4-metoxifenila
CM oc X X X X X X X X X X X
a: 2,6-difluorofenila 2,6-difluorofenila 2,6-difluorofenila fenila fenila fenila fenila fenila fenila fenila fenila
— 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
X CM x ω CM X o CM CM X o CM X o CM X ω CM O CM X o X o CM X o CM X o CM X o
Código GPRTI-8 GPJN-1 GPJN-2 GPJN-3 GPJN-4 GPJN-7 GPJN-8 GPJN-9 T“ 1 z CL 0 GPJN-12 GPJN-13
Registro V” CM CO Tf 10 CD CO σ>
103
ιΛ Qí I' X X X X X X X X X X X X X X X X X
C£ X X X X X X X X X X X X X X X X X X
σ> Üí fenila 4-metilfenila 4-(1,1 -dimetiletil)fenila 2-fluorofenila 3-fluorofenila 4-fluorofenila 2-metilfenila ro ‘c Φ E 1 CO 4-bromofenila 4-cianofenila | 4-(trifluorometil)fenila 5-cloro-2-tienila _______________________________________________________________________._____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________1 | 2-naftalenila | fenila ί 1 4-piridinila 4-fenil-fenila fenila 2-piridinila
CM Οί X X X X X X X X X X X X X X X X X X
or fenila fenila I CU c fenila fenila fenila fenila Φ c £ fenila fenila | fenila fenila fenila fenila ! fenila fenila I fenila fenila
— 1 1 1 1 1 1 t 1 1 1 1 1 1 1 1 1
X cn CN X o CN X o CN X o CN X o CN X o CN X o CN X o CN X o CN X o CN X ω CN X o CN X o CN X o CN X o CN X o CN X o X o X o CN X o
Código GPJN-14 ! GPJN-15 GPJN-16 GPJN-17 GPJN-18 GPJN-19 GPJN-20 T- CM 1 X CL e> GPJN-22 GPJN-23 GPJN-24 GPJN-25 GPJN-26 GPJN-27 GPJN-31 GPJN-32 1 GPJN-33 GPJN-34
Registro CXI CO T“ CO 00 y- σ> y- o CM y— <N CM CM CO CM CM m CN CD CM CM 00 CM CD CM
104
Tabela 8 - continuação
UO X X X X X X X X X X X X X X X X X X
tr X X X X X X X X X X X X X X X X X X
í*> Οΐ 3-piridinila 1-naftalenila ciclohexila 4-fluorofenila 2,4-difluorofenila 2,4,6-trifluorofenila 2-bromofenila 3-bromofenila 2-cianofenila 3-cianofenila 2-(trifluorometil)fenila 3-(trifluorometil)fenila 4-bromofenila 4-bromofenila 4-bromofenila 4-bromofenila 4-bromofenila 4-bromofenila
CM or X X X X X X X X X X X X X X X X X
C4 fenila fenila fenila 2,6-difluorofenila 2,6-difluorofenila 2,6-difluorofenila fenila ro c fenila fenila fenila fenila X 4-piridila 3-fluorofenila 4-fluorofenila 2-fluorofenila 1 2-tienila
— 1 1 1 1 1 1 1 i 1 1 1 1 CM X o 1 1 1 1 1
X CM X o CM X o CM X o CM X o CM X o CM X o CM X o CM X o CM X o CM X ω CM X o CM X o CM X ω CM X ω CM X o CM X o CM X o CM X o
Código GPJN-35 GPJN-36 GPJN-37 GPJN-39 GPJN-40 GPJN-41 CM t X CL 0 GPJN-43 GPJN-44 GPJN-45 GPJN-46 GPJN-47 GPJN-48 GPJN-49 GPJN-50 GPJN-51 GPJN-52 GPJN-53
Registro o co cõ CM co co co co m co co co co 00 co o co o -tf 5 CM co UO o
105
Figure BRPI0312547B1_D0092
TU,
Tabela 8 - continuação
Dí X X X X X X X X X X X X X X X X X
D£ X ZE X X X X X X X X X X X X X X X
í*> 4-bromofenila 4-bromofenila 4-bromofenila 4-bromofenila 4-bromofenila 4-bromofenila 4-bromofenila 4-bromofenila 4-bromofenila 4-bromofenila TO C £ O E 2 _Q 1 4-bromofenila 4-bromofenila 4-bromofenila 4-iodofenila 4-bromofenila 4-bromofenila
CM üí X X X X X X X X X X X X X X X X X
Qí to j5 _ro 3-piridila 2-piridila 2-metilfenila 3-metilfenila 4-metilfenila 1-naftalenila 2-naftalenila 3-metoxifenila 3-bromofenila 3-(dimetilamino)fenila , fenila fenila 3-iodofenila 2-bromofenila
2-clorofeni 3-clorofeni 4-clorofeni
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 '’cm X o 1 1 1
X CM X o CM X o CM X o CM X o CM X ω CM X o CM X o CM X o CM X o CM X o CM X o CM X o CM X o CM X o CM X o CM X o CM X o
Código GPJN-54 GPJN-55 GPJN-56 GPJN-57 GPJN-58 GPJN-59 GPJN-60 GPJN-61 GPJN-62 GPJN-63 GPJN-64 GPJN-65 GPJN-66 GPJN-67 GPJN-68 GPJN-69 GPJN-70
Registro CO σ> o m X— LO 04 m CO IO s m tn CO LO IO 00 to σ> IO o CD CD 04 CD co CD s
106
m or X X X X X X X X X X X X X X X X X
Qí X X X X X X X X X X X X X X X X X
rt a: fenila 3,4-diclorofenila fenila 4-bromofenila 4-bromofenila 4-bromofenila 4-iodofenila 4-clorofenila 4-bromofenila 4-bromofenila ! 4-bromofenila c £ 2 o o ÍZJ 1 Τ CO 4-bromofenila 4-bromofenila 4-bromofenila 4-(trifluorometóxi)fenila 4-bromofenila
CM 01 X X X X X X X X X X X X X X X X X
01 fenila 1 fenila fenila fenila fenila 3,5-dibromofenila 3-bromofenila 3-bromofenila fenila fenila fenila 3-bromofenila fenila 5-bromo-2-tienila 3-(trifluorometilfenila fenila 2,3,6-trifluorofenila
— t 1 1 CM CM X o CM X o r t 1 CH=CH O X o to X o 1 CM X o 1 1 1 1
X CM X o 'cm x o 1 o CM X o CM X o 1 X ω II X o CM X o CM X ω CM X o CM X ω CM X o CM X o CM X o CM X o CM X o CM X o CM X o CM X Q CM X o CM X o
Código GPJN-73 GPJN-74 GPJN-75 GPJN-76 GPJN-77 GPJN-78 GPJN-79 GPJN-80 GPJN-81 GPJN-82 GPJN-83 GPJN-84 GPJN-85 GPJN-86 GPJN-87 GPJN-88 σ> co z Õl 0
Registro m CD CD CD CO CO CD σ> CD o CM CO £ LO CD 00 σ> co X- CO
107
in Di τ 1— co X x X X X X o co X o X X X X X X X X
*r DÍ χ X X X X X X X X X X X X X X X X X
I <** QÍ 4-bromofenila 4-bromofenila 4-carboxifenila 4-bromofenila 4-bromofenila fenila I fenila fenila 4-bromofenila c ,φ o E o fenila 2-metilfenila 3-metilfenila 4-metilfenila 4-bromofenila 4-fenil-fenila j 4-fenil-fenila 4-clorofenila
CM DÍ X X X OH O X X X X X X X X X X o X X X
k 2,5-difluorofenila fenila I fenila I fenila I fenila c o 3-bromofenila 3-bromofenila fenila fenila 2-fluorofenila 2-fluorofenila 2-fluorofenila 2-fluorofenila fenila 2-fluorofenila fenila i 2-fluorofenila
— 1 1 1 1 1 CM X o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ω 1 CM X o 1
X CN I o CM X o cm X o cm X o CM X o CM CM X ω co CM X o CM X o 1 CM X o 1 o CM X o CM X Q CN X o CN X o CM X o CM X o CN X o CN X o CN X o CN X ω
Código , GPJN-90 GPJN-91 GPJN-94 GPJN-95 GPJN-96 GPJN-98 GPJN-99 GPJN-100 GPJN-103 GPJN-104 GPJN-105 GPJN-106 GPJN-107 GPJN-108 GPJN-109 . GPJN-110 GPJN-111 GPJN-112
Registro CXI co co CO S LO CO co co co CO co CT 00 o CT X- o CXI CT co CT CT uo CT co σ> CT) CO CT) CT CT
108
ÍA Qí X X X X X X X
T. X X X X X X
c*> Dí 4-iodofenila ra Έ £ _QJ Φ E 1 T 1 4-fenil-fenila 3,4-diclorofenila _ro ro _ro
c £ 2 o 1 St CM~ c £ 2 o D 1 •St CM c 2 o D τ: CM
CM (£ X X X X X 1
Qí 2-fluorofenila 2-fluorofenila 1-naftalenila 2,6-difluorofenila 3-fluorofenila 2,3,6-trifluorofenila 2,5-difluorofenila
— 1 1 1 1 1 1 1
X CM x o CM X o CM X ω CM X ω CM X o ÍM X o <N X o
Código GPJN-113 I-------------— GPJN-114 GPJN-115 GPC-10 GPC-11 GPC-12 GPC-13
Registro | wo Τ- Ο T“ 102 103 O 105 106
109 :
Parte A
Exemplo 1 - preparação de 2-(2,6-Difluorofenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina
Uma mistura de 3,4-diaminopiridina (2,00 g), ácido 2,6-difluorobenzóico (1 equivalente) e ácido polifosfórico (50 g) foi aquecida a 180°C por 4 h com agitação. Depois a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e despejada em gelo/água. A mistura resultante foi neutralizada mediante a adição de Na2CO3 sólido. O produto bruto foi coletado por filtração, lavado com água e secado. Foi usado na próxima etapa sem mais purificação.
Recristalizado a partir da água; cristais amarronzados; pf: 189 190°C; rendimento: 60 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (br s,1H, NH), 9,04 (brs,1H, H4), 8,37 (br d, 1H, H6, J = 5,4 Hz), 7,76 - 7,61 (m, 2H, H7/4'), 7,42 - 7,30 (m, 2H, H375’).
Exemplo 2 - preparação de 2-Fenil-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-10)
Uma mistura de 3,4-diaminopiridina (2,00 g), ácido benzóico (1 equivalente) e ácido polifosfórico (50 g) foi aquecida a 190°C por 3 h com agitação. Depois a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e despejada em gelo/água. A mistura resultante foi neutralizada mediante a adição de Na2CO3. O produto bruto foi coletado por filtração, lavado com água e secado. Foi usado na próxima etapa sem mais purificação.
Recristalizado a partir da água; cristais esbranquiçados; pf: 229 230°C; rendimento: 96 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (d, 1H, H4, J = 1,0 Hz), 8,31 (d, 1H, H6, J = 5,4 Hz), 8,28 - 8,17 (m, 2H, H aram.), 7,64 7,50 (m, 4H, H aram.).
Exemplo 3 - preparação de 2-(2,6-Difluorofenil)-5-[(2,6-difluorofenil)metil]5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPRTI-8)
2-(2,6-Difluorofenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,500 g) foi dissolvida em DMF seco (5 ml) e a solução resultante foi esfriada para 0°C. Hidróxido de sódio aquoso a 50 % (1,5 equivalente) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min. Depois brometo de 2,6-difluorobenzila (1,2 equivalente) foi adicionado em partes e a mistura resultante foi agitada por 24 h em temperatura ambiente. Finalmente, água (50 ml) foi adicionada, o preci
110 pitado foi coletado porfiltração e secado para dara mistura de produto bruto.
Recristalizado a partir de acetato de etila; cristais incolores; pf: 195 - 197°C; rendimento: 65 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) ô 9,08 (br s, 1 Η, H4), 8,09 (dd, 1 Η, H6, J = 6,6, 1,7 Hz), 7,82 (d, 1 Η, H7, J = 6,6 Hz), 7,63 - 7,46 (m, 2H, H474), 7,29 - 7,13 (m, 4H, H3757375), 5,87 (s, 2H, CH2); MS (El, 70 eV) m/z 357 (M+, 77 %), 338 (4 %), 230 (11 %), 127 (100 %); Anal. (C^H^Ng) calc.: C 63,87 %, H 3,10 %, N 11,76 %, observado: C 63,83 %, H3,15%, N 11,63%.
Exemplo 4 - preparação de 5-Benzil-2-(2,6-Difluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN-1)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-(2,6-Difluorofenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,500 g) e brometo de benzila (0,444 g,
1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropílico e acetato de etila; cristais esbranquiçados; pf: 180 - 181 °C (gr.); rendimento: 30 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (br d, 1H, H4, J = 1,5 Hz), 8,25 (dd, 1 Η, H6, J = 6,9, 1,5 Hz), 7,81 (d, 1 Η, H7, J = 6,9 Hz), 7,60 - 7,33 (m, 6H, H47273747576), 7,26 - 7,13 (m, 2H, H375’), 5,71 (s, 2H, CH2).
Exemplo 5 - preparação de 5-[(2,6-difluorofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN-3)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,500 g) e brometo de 2,6-difluorobenzila (0,636 g,
1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropílico (25 ml) e acetato de etila (60 ml); cristais incolores; pf: 214 - 216’0 ; rendimento: 64 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (br s, 1H, H4), 8,39 - 8,32 (m, 2H, H aram.), 8,01 (dd, 1 Η, H6, J = 6,9, 1,5 Hz), 7,72 (d, 1 Η, H7, J = 6,9 Hz), 7,63 - 7,37 (m, 4H, H arom.), 7,30 - 7,16 (m, 2H.H375'), 5,81 (s, 2H, CH2). Exemplo 6 - preparação de 5-Benzil-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-4)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,500 g) e brometo de benzila (0,526 g, 1,2 equivalente).
111
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropílico (25 mi), acetato de etila (50 ml) e metanol (4 ml); cristais incolores; pf: 214 216°C ; rendimento: 33 %; Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (d, 1H, H4, J = 1,4 Hz), 8,40 - 8,33 (m, 2H, arom. H), 8,18 (dd, 1H, H6, J = 6,9, 1,4 Hz), 7,73 (d, 1H, H7, J = 6,9 Hz), 7,52 - 7,32 (m, 8H, arom. H), 5,66 (s, 2H, CH2). Exemplo 7 - preparação de 2-(2,6-Difluorofenil)-5-(2-feniletil)-5H-imidazo[4,5cjpiridina (GPJN-2)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-í2,6-Difluorofenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,500 g) e brometo de 2-feniletila (0,480 g,
1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropílico (50 m!) e acetato de etila (40 ml); cristais esbranquiçados; pf: 184 - 186°C (gr.); rendimento: 14 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (br d, 1H, H4, J = 1,4 Hz), 8,09 (dd, 1H, H6, J = 6,7, 1,4 Hz), 7,74 (d, 1H, H7, J = 6,7 Hz), 7,60 7,45 (m, 1H, H4'), 7,34 - 7,12 (m, 7H, H3/57273747576), 4,74 (t, 2H, NCH2, J = 7,4 Hz), 3,26 (t, 2H, CH2, J = 7,4 Hz).
Exemplo 8 - preparação de 2-Fenil-5-(3-fenilpropil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-14)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e 1-bromo-3-fenilpropano (0,367 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropílico (10 ml) e acetato de etila (7 ml); cristais esbranquiçados; pf: 44 - 46°C; rendimento: 44 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (d, 1H, H4, J = 1,4 Hz), 8,40 - 8,33 (m, 2H, H arom.), 8,09 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,4 Hz), 7,71 (d,1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,52 - 7,13 (m, 8H, H arom.), 4,84 (t, 2H, N-CH2, J = 7,2 Hz), 2,65 - 2,57 (m, 2H, CH2), 2,31 - 2,16 (m, 2H, CH2).
Exemplo 9 - preparação de 5-[(2-Clorofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN-7)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e cloreto de 2-clorobenzila (0,297 g, 1,2 equivalente).
112
J.33
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropilico (25 ml) e acetato de etila (65 ml); cristais incolores; pf: 224 - 225°C ; rendimento: 52 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (d,1H, H4, J = 1,6 Hz), 8,40 -
8,33 (m, 2H, H arom.), 8,10 (dd, 1H, H6, J = 6,7, 1,6 Hz), 7,75 (d, 1H, H7, J = 6,7 Hz), 7,59 - 7,34 (m, 6H, H arom.), 7,18 - 7,12 (m, 1H, H arom.), 5,80 (s, 2H, CH2).
Exemplo 10 - preparação de 5-[(3-Clorofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5- c] piridina (GPJN-8)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e brometo de 3-clorobenzila (0,379 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (27 ml); cristais incolores; pf: 210 - 212°C ; rendimento:
%; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (d,1H, H4, J = 1,5 Hz), 8,39 -
8.32 (m, 2H, H arom.), 8,20 (dd, 1H, H6, J = 6,7, 1,5 Hz), 7,74 (d, 1H, H7, J = 6,7 Hz), 7,61 - 7,38 (m, 7H, H arom.), 5,66 (s, 2H, CH2).
Exemplo 11 - preparação de 5-[(4-Clorofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN-9)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e cloreto de 4-clorobenzila (0,297 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (24 ml); cristais incolores; pf: 211 - 212°C ; rendimento:
%; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (d, 1H, H4, J = 1,5 Hz), 8,40 -
8.33 (m, 2H, H arom.), 8,17 (dd, 1H, H6, J = 6,9, 1,5 Hz), 7,73 (d, 1H, H7, J = 6,9 Hz), 7,52 - 7,40 (m, 7H, H arom.), 5,66 (s, 2H, CH2).
Exemplo 12 - preparação de 5-[(2-Metoxifenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN-11)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1 (3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e cloreto de 2-metoxibenzila (0,288 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropilico (10
113· ml) e acetato de etila (30 ml); cristais incolores; pf: 182 - 184°C ; rendimento: 60 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (d, 1H, H4, J = 1,6 Hz), 8,39 -
8.32 (m, 2H, H arom.), 8,08 (dd, 1H, H6, J = 6,7, 1,6 Hz), 7,69 (d, 1H, H7, J = 6,7 Hz), 7,51 - 7,29 (m, 5H, H arom.), 7,10 - 6,94 (m, 2H, H arom.), 5,61 (s, 2H, CH2), 3,84 (s, 3H, OCH3).
Exemplo 13 - preparação de 5-[(3-Metoxifenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN-12)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e cloreto de 3-metoxibenzila (0,288 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (23 ml); cristais incolores; pf: 157 - 158°C ; rendimento: 62 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (d, 1H, H4, J = 1,7 Hz), 8,40 -
8.33 (m, 2H, H arom.), 8,18 (dd, 1H, H6, J = 6,7, 1,7 Hz), 7,72 (d, 1H, H7, J = 6,7 Hz), 7,52 - 7,27 (m, 4H, H arom.), 7,10 - 6,89 (m, 3H, H arom.), 5,61 (s, 2H, CH2), 3,75 (s, 3H, OCH3).
Exemplo 14 - preparação de 5-[(4-Metoxifenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN-13)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1 (3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e cloreto de 4-metoxibenzila (0,288 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (31 ml); cristais incolores; pf: 211 - 212°C ; rendimento: 52 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (d, 1H, H4, J = 1,5 Hz), 8,39 -
8,32 (m, 2H, H arom.), 8,16 (dd, 1H, H6, J = 6,9, 1,5 Hz), 7,70 (d,1H, H7, J = 6,9 Hz), 7,51 - 7,37 (m, 5H, H arom.), 6,99 - 6,92 (AA’BB', 2H, H arom.), 5,57 (s, 2H, CH2), 3,73 (s, 3H, OCH3).
Exemplo 15 - preparação de 5-[(2-Metilfenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN-20)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e cloreto de 2-metilbenzila (0,259 g, 1,2 equivalente).
114
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (44 ml); cristais incolores; pf: 223 - 224°C ; rendimento: 60 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (d, 1H, H4, J = 1,6 Hz), 8,41 -
8,33 (m, 2H, H arom.), 8,04 (dd, 1H, H6, J = 6,7, 1,6 Hz), 7,75 (d, 1H, H7, J = 6,7 Hz), 7,53 - 7,15 (m, 5H, H arom.), 6,92 (br d, 1H, arom. H, J = 7,0 Hz), 5,73 (s, 2H, CH2), 2,32 (s, 3H,CH3).
Exemplo 16 - preparação de 5-[(3-Metilfenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c] piridína (GPJN-21)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e cloreto de 3-metilbenzila (0,259 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (15 ml); cristais incolores; pf: 183 - 185°C ; rendimento: 46 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (d, 1H, H4, J = 1,5 Hz), 8,40 -
8,33 (m, 2H, H arom.), 8,16 (dd, 1H, H6, J = 6,7, 1,5 Hz), 7,72 (d, 1H, H7, J = 6,7 Hz), 7,52 - 7,14 (m, 7H, H arom.), 5,61 (s, 2H, CH2), 2,29 (s, 3H, CH3). Exemplo 17 - preparação de 5-[(4-Metilfenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN-15)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e cloreto de 4-metilbenzila (0,259 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (32 ml); cristais incolores; pf: 206 - 208°C ; rendimento: 57 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (d, 1H, H4, J = 1,5 Hz), 8,39 -
8,32 (m, 2H, H arom.), 8,15 (dd, 1H, H6, J = 6,7, 1,5 Hz), 7,71 (d, 1H, H7, J = 6,7 Hz), 7,52 - 7,17 (m, 7H, H arom.), 5,60 (s, 2H, CH2), 2,28 (s, 3H,CH3). Exemplo 18 - preparação de 5-[(2-Fluorofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN-17)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e brometo de 2-fluorobenzila (0,349 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropilico (10
115 ml) e acetato de etila (37 ml); cristais incolores; pf: 209 - 211°C ; rendimento: 67 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (brs,1H, H4), 8,41 - 8,33 (m, 2H, H arom.), 8,06 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,6 Hz), 7,74 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,52 - 7,21 (m, 7H, H arom.), 5,76 (s, 2H, CH2).
Exemplo 19 - preparação de 5-[(3-Fluorofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN-18)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e brometo de 3-fluorobenzila (0,349 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (34 ml); cristais incolores; pf: 228 - 230°C; rendimento:
%; Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (d,1H, H4, J = 1,5 Hz), 8,41 -
8,33 (m, 2H, H arom.), 8,20 (dd, 1H, H6, J = 6,7, 1,5 Hz), 7,74 (d, 1H, H7, J = 6,7 Hz), 7,52 - 7,15 (m, 7H, H arom.), 5,67 (s, 2H, CH2).
Exemplo 20 - preparação de 5-[(4-Fluorofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN-19)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1 (3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e cloreto de 4-fluorobenzila (0,267 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (19 ml); cristais incolores; pf; 205 - 206°C ; rendimento:
% ; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (d,1H, H4, J = 1,7 Hz), 8,40 -
8,33 (m, 2H, H arom.), 8,18 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,7 Hz), 7,73 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,61 - 7,37 (m, 5H, H arom.), 7,30 - 7,18 (m, 2H, H arom.), 5,64 (s, 2H, CH2).
Exemplo 21 - preparação de 5-[[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-16)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e brometo de 4-terc-butilbenzila (0,419 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (23 ml); cristais incolores; pf: 213 - 215°C ; rendimento:
116 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (d, 1H, H4, J = 1,6 Hz), 8,39 -
8,33 (m, 2H, H arom.), 8,17 (dd, 1H, H6, J = 6,7, 1,6 Hz), 7,71 (d,1H, H7, J = 6,7 Hz), 7,53 - 7,35 (m, 7H, H arom.), 5,61 (s, 2H, CH2), 1,24 (s, 9H, (CH3) 3). Exemplo 22 - preparação de 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN-22)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e brometo de 4-bromobenzila (0,461 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (26 ml); cristais incolores; pf: 212 - 214°C ; rendimento: 45 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (br s, 1H, H4), 8,40 - 8,33 (m, 2H, H arom.), 8,17 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,5 Hz), 7,73 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,64 - 7,58 (AA’BB', 2H, H arom.), 7,52 - 7,37 (m, 5H, H arom.), 5,64 (s, 2H, CH2).
Exemplo 23 - preparação de 4-[(2-Fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil]benzonitril (GPJN-23)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e 4-bromometil-benzonitrila (0,362 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado duas vezes a partir de uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (25 ml); cristais laranjas claros; pf: 93°C (degr. ); rendimento: 34 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (d, 1H, H4, J = 1,5 Hz), 8,40 - 8,33 (m, 2H, H arom.), 8,18 (dd, 1H, H6, J = 6,9, 1,5 Hz), 7,91 - 7,85 (AA’BB', 2H, H arom.), 7,75 (d, 1H, H7, J = 6,9 Hz), 7,61 - 7,55 (AA’BB', 2H, H arom.), 7,52 - 7,37 (m, 3H, H arom.), 5,77 (s, 2H,CH2). Exemplo 24 - preparação de 2-Fenil-5-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-5H-imidazo [4,5-c]piridina (GPJN-24)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e brometo de 4-(trifluorometil)benzila (0,441 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (20 ml); cristais incolores; pf: 230 - 232°C ; rendimento:
1171 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (d,1H, H4, J = 1,6 Hz), 8,40 -
8,33 (m, 2H, H arom.), 8,19 (dd, 1H, H6, J = 6,9, 1,6 Hz), 7,81 - 7,73 (m, 3H, H arom.), 7,65 - 7,59 (AA'BB1, 2H, H arom.), 7,53 - 7,38 (m, 3H, H arom.), 5,78 (s, 2H, CH2).
Exemplo 25 - preparação de cloridrato de 5-[(4-Clorofenil)metil]-2-fenil-5Himidazo[4,5-c]piridina (GPJN-9 xHCI) mg de 5-(4-cloro-benzil)-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN9) foram dissolvidos em diclorometano seco (18 ml) e a esta solução foi adicionado um equivalente de HCI (1M em éter dietílico). Após 2 horas o precipitado foi coletado por filtração e secado para dar 70 % do cloridrato; cristais incolores; pf: 147 - 148°C (degr.).
Exemplo 26 - preparação de 5-[(5-Cloro-2-tienil)metil]-2-fenil-5H-imidazo [4,5-c] piridina (GPJN- 25)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e 2-cloro-5-clorometil-tiofeno (0,308 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropílico (20 ml) e acetato de etila (50 ml); cristais esbranquiçados; pf: 215 - 216°C; rendimento: 39 % ; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (d, 1H, H4, J = 1,5 Hz), 8,40 - 8,33 (m, 2H, H arom.), 8,19 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,5 Hz), 7,74 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz),7,55 - 7,37 (m, 3H, H arom.), 7,28 (d,1H, tiofeno-H, J = 3,8 Hz), 7,08 (d, 1H, tiofeno-H, J = 3,8 Hz), 5,81 (s, 2H, CH2).
Exemplo 27 - preparação de 5-(2-Naftalenilmetil)-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN-26)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1 (3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e 2-bromometil-naftaleno (0,408 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de acetato de etila (20 ml) e etanol (8 ml); cristais incolores; pf: 267°C ; rendimento: 36 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (d, 1H, H4, J = 1,7 Hz), 8,40 - 8,33 (m, 2H, H arom.), 8,23 (dd, 1H, H6, J = 6,7, 1,7 Hz), 7,99 - 7,87 (m, 4H, H arom.), 7,74 (d, 1H, H7, J = 6,7 Hz), 7,60 - 7,37 (m, 6H, H arom.), 5,84 (s, 2H, CH2).
118
Exemplo 28 - preparação de 2-Fenil-5-(4-fenilbutil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-27)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e 1-cloro-4-fenilbutano (0,311 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropílico (20 ml) e acetato de etila (11 ml); cristais incolores; pf: 119 - 120°C ; rendimento: 53 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (d, 1H, H4, J = 1,4 Hz), 8,40 -
8,33 (m, 2H, H arom.), 8,07 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,4 Hz), 7,70 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,52 - 7,37 (m, 3H, H arom.), 7,31 - 7,10 (m, 5H, H arom.), 4,46 (t, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 2,62 (t, 2H, CH2, J = 7,6 Hz), 2,00 - 1,85 (m, 2H,CH2), 1,63-1,46 (m, 2H, CH2).
Exemplo 29 - preparação de 5-(3-Metil-2-butenil)-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN-28)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e 4-bromo-2-metilbut-2-eno (0,275 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropílico (20 ml) e acetato de etila (11 ml); cristais esbranquiçados; pf: 162 - 163°C; rendimento: 58 % ; Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (d, 1H, H4, J = 1,7 Hz), 8,40 - 8,33 (m, 2H, H arom.), 7,99 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,7 Hz), 7,71 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,52 - 7,37 (m, 3H, H arom.), 5,57 - 5,47 (m, 1H, =CH), 5,06 (br d, 2H, CH2, J = 7,4 Hz), 1,86 (br s, 3H, CH3), 1,77 (br s, 3H, CH3). Exemplo 30 - preparação de 5-Etil-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-29)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e iodeto de etila (0,288 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropílico (5 ml) e acetato de etila (12 ml); cristais incolores; pf: 188°C ; rendimento: 22 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (d, 1 Η, H4, J = 1,6 Hz), 8,40 - 8,33 (m, 2H, H arom.), 8,09 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,6 Hz), 7,71 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,52 - 7,36 (m, 3H, H arom.), 4,47 (q, 2H, CH2, J = 7,3 Hz), 1,52 (t, 3H, CH3, J = 7,3 Hz).
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Exemplo 31 - preparação de 5-[2-[bis(1-Metiletil)amino]etil]-2-fenil-5H-imidazo [4,5-c]piridina (GPJN-30)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g), e cloridrato de cloreto de 2-(diisopropilamino) etila (0,369 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropilico (20 ml) e acetato de etila (10 ml); cristais incolores; pf: 151 - 152°C ; rendimento: 57 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (d, 1H, H4, J = 1,5 Hz), 8,39 -
8,33 (m, 2H, H arom.), 7,99 (dd,1H, H6, J = 6,8, 1,5 Hz), 7,67 (d, 1H, H7, J =
6,8 Hz), 7,51 - 7,36 (m, 3H, H arom.), 4,36 (t, 2H, CH2, J = 5,4 Hz), 3,04 2,84 (m, 4H, 2 x CH e CH2), 0,78 (d, 12H, 4 x CH3, J = 6,6 Hz).
Exemplo 32 - preparação de 2-Fenil-5-(4-piridinilmetil)-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN-31)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1 (3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g), e cloridrato de 4-clorometil-piridina (0,303 g,
1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropilico (20 ml) e acetato de etila (15 ml); cristais incolores (higroscópicos); rendimento: 25 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (d, 1H, H4, J = 1,6 Hz), 8,60 8,57 (m, 2H, piridina-H2/6), 8,40 - 8,33 (m, 2H, H arom.), 8,17 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,6 Hz), 7,67 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,52 - 7,37 (m, 3H, H arom.),
7,31 - 7,28 (m, 2H, piridina-H3/5), 5,74 (s, 2H, CH2).
Exemplo 33 - preparação de 2-Fenil-5-(2-piridinilmetil)-5H-imidazo [4,5-c] piridina (GPJN-34)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e cloridrato de 2-clorometil-piridina (0,303 g,
1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropilico (20 ml) e acetato de etila (17 ml); cristais incolores; pf:102 - 103°C ; rendimento: 44 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (d, 1H, H4, J = 1,4 Hz), 8,53 (ddd, 1H, piridina-H6, J = 4,7, 1,7, 0,8 Hz), 8,40 - 8,33 (m, 2H, H arom.), 8,13 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,4 Hz), 7,90 - 7,82 (m, 1H, piridina-H4), 7,72 (d, 1H,
120
H7, J = 6,8 Hz), 7,52 - 7,33 (m, 5H, H arom.), 5,79 (s, 2H, CH2).
Exemplo 34 - preparação de 2-Fenil-5-(3-piridinilmetil)-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN-35)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e cloridrato de 3-clorometil-piridina (0,303 g,
1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropilico (20 ml) e acetato de etila (41 ml); cristais esbranquiçados; pf: 53°C (degr. ); rendimento: 46 %; Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 (d, 1H, H4, J = 1,6 Hz), 8,76 (br d, 1H, piridina-H2), 8,57 (dd, 1H, piridina-H6, J = 4,8, 1,6 Hz), 8,40 -
8,33 (m, 2H, H arom.), 8,22 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,6 Hz), 7,90 - 7,84 (m, 1H, piridina-H4), 7,74 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,52 - 7,38 (m, 45H, H arom.), 5,71 (s, 2H, CH2).
Exemplo 35 - preparação de 5-([1,T-Bifenil]-4-ilmetil)-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN- 32)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e 4-clorometil-bifenila (0,374 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de acetato de etila (50 ml) e etanol (1,5 ml) ; cristais incolores; pf: 247 - 248°C; rendimento: 65 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 (d, 1 Η, H4, J = 1,4 Hz), 8,40 - 8,33 (m, 2H, H arom.), 8,22 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,4 Hz), 7,75 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,72 - 7,30 (m, 12H, H arom.), 5,71 (s, 2H, CH2).
Exemplo 36 - preparação de 2-Fenil-5-(1-feniletil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-33)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e brometo de 1-feniletila (0,341 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropilico (20 ml) e acetato de etila (40 ml); cristais incolores; pf: 190 - 192°C ; rendimento: 57 %; Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (d, 1H, H4, J = 1,6 Hz), 8,39 -
8,33 (m, 2H, H arom.), 8,19 (dd, 1H, H6, J = 6,7, 1,6 Hz), 7,70 (d, 1H, H7, J
121 = 6,7 Hz), 7,53 - 7,31 (m, 8H, H arom.), 6,01 (q, 1H, CH, J = 7,0 Hz), 2,04 (d, 3H, CH3, J = 7,0 Hz).
Exemplo 37 - preparação de 5-(1-Naftalenilmetil)-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN-36)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1 (3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e 1-clorometil-naftaleno (0,326 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropílico (10 ml) e acetato de etila (45 ml); cristais incolores; pf: 191 °C ; rendimento: 73 %; Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (d, 1H, H4, J = 1,5 Hz), 8,39 - 8,33 (m, 2H, H arom.), 8,23 - 8,15 (m, 2H, H arom.), 7,75 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,68 - 7,37 (m, 6H, H arom.), 7,25 (br d, 1H, arom. H, J = 6,6 Hz), 6,22 (s, 2H, CH2).
Exemplo 38 - preparação de 5-(Cicloexilmetil)-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-37)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e brometo de cicloexilmetila (0,327 g, 1,2 equivalente) com aquecimento a 80°C.
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropílico (20 ml) e acetato de etila (14 ml); cristais incolores; pf: 188 - 189°C ; rendimento: 36 %; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (d, 1H, H4, J = 1,5 Hz), 8,39 -
8,33 (m, 2H, H arom.), 8,03 (dd,1H, H6, J = 6,6, 1,5 Hz), 7,69 (d,1H, H7, J =
6,6 Hz), 7,52 - 7,37 (m, 3H, H arom.), 4,28 (d, 2H, CH2, J = 7,4 Hz), 2,02 0,92 (m, 11H, cicloexila H).
Exemplo 39 - preparação de 5-(3-Metilbutil)-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-38)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-fenil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e 1-bromo-3-metilbutano (0,279 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropílico (20 ml) e acetato de etila (17 ml) ; cristais incolores; pf: 207°C ; rendimento: 37 %; Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (d, 1H, H4, J = 1,5 Hz), 8,40 - 8,34
122
3ο2>
(m, 2Η, Η arom.), 8,09 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,5 Hz), 7,70 (d, 1H, H7, J = 6,8
Hz), 7,52 - 7,37 (m, 3H, H arom.), 4,45 (t, 2H, CH2, J = 7,4 Hz), 1,87 - 1,75 (m, 2H, CH2), 1,53 (hept, 1H, CH, J = 6,6 Hz), 0,94 (d, 6H, (CH3)2).
Exemplo 40 - preparação de 2-(2,6-Difluorofenil)-5-[(4-fluorofenil) metil]-5Himidazo[4,5-c]piridina (GPJN-39)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-(2,6-Difluorofenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e cloreto de 4-fluorobenzila (0,225g, 1,2 equivalentes).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (10 ml); cristais esbranquiçados; pf: 104 - 105°C; rendimento: 48 %; Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,26 (d,1H, H4, J = 1,4 Hz), 8,26 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,4 Hz), 7,81 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,61 - 7,45 (m, 3H, H arom.), 7,30 - 7,13 (m, 4H, H arom.), 5,69 (s, 2H, CH2).
Exemplo 41 - preparação de 2-(2,6-Difluorofenil)-5-[(2,4-difluorofenil)metil]5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-40)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-(2,6-Difluorofenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e brometo de 2,4-difluorobenzila (0,322 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (8 ml); cristais esbranquiçados; pf:186 - 188°C; rendimento: 29 % ; Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (br s, 1H, H4), 8,18 (dd,1H, H6, J = 6,8, 1,3 Hz), 7,82 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,64 - 7,11 (m, 6H, H arom.), 5,78 (s, 2H,CH2).
Exemplo 42 - preparação de 2-(2,6-Difluorofenila)-5-[(2,4,6-trifluorofenil) metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-41)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-(2,6-difluorofenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,200 g) e brometo de 2,4,6-trifluorobenzila (0,234 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (8 ml); cristais esbranquiçados; pf: 186 - 187°C; rendimento: 26%; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (br s, 1H, H4), 8,08 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,6 Hz), 7,81 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,61 - 7,46 (m, 1H,
123
H4'), 7,42 - 7,13 (m, 4H, H3757375), 5,82 (s, 2H,CH2).
Exemplo 43 - preparação de 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-etil-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN-48)
Uma mistura de 3,4-diaminopiridina (1,00 g), ácido propiônico (1 equivalente) e ácido polifosfórico (25 g) foi aquecida a 150°C por 1 h e depois a 190°C por 2 h com agitação. Depois a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e despejada em gelo/água. A mistura resultante tornou-se alcalina mediante a adição de 2N NaOH e extraída com acetato de etila (100 ml) seis vezes. As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e evaporadas para dar o produto bruto, que foi recristalizado a partir da acetato de etila (100 ml) para dar 56% de 2-etil-1 (3)H- imidazo[4,5-c] piridina como um pó branco.
2-Etil-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,245 g) foi dissolvida em DMF seca (6 ml) e a solução resultante foi esfriada para 0°C. Hidróxido de sódio aquoso a 33% (1,5 equivalente) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min. Depois brometo de 4-bromobenzila (1,2 equivalente) foi adicionado em partes e a mistura resultante foi agitada por 24 h em temperatura ambiente. Finalmente, água (50 ml) foi adicionada, o precipitado foi coletado por filtração e secado para dar a mistura de produto bruto.
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (6 ml); cristais esbranquiçados; pf: 149 - 151 °C (degr. ); rendimento: 47%; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (d, 1H, H4, J = 1,5 Hz), 8,09 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,5 Hz), 7,62 - 7,54 (m, 3H, arom. H), 7,39 -
7,32 (ΑΑ'ΒΒ·, 2H, arom. H), 5,60 (s, 2H, CH2), 2,84 (q, 2H, CH2, J = 7,5 Hz), 1,30 (t, 3H, CH3, J = 7,5 Hz).
Exemplo 44 - preparação de 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(2-clorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-54)
Uma mistura de 3,4-diaminopiridina (1,00 g), ácido 2-clorobenzóico (1 equivalente) e ácido polifosfórico (25 g) foi aquecida a 190°C por 3 h com agitação. Depois a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e despejada em gelo/água. A mistura resultante tornou-se alcalina mediante a adição de 2N NaOH e o precipitado resultante foi coletado por filtração e
124 secado. O produto bruto foi recristalizado a partir de uma mistura de água (100 ml) e etanol (17 ml) para dar 67% de 2-(2-clorofenila)-1(3)H-imidazo [4,5-c]piridina como um pó esbranquiçado.
2-(2-Clorofenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,383 g) foi dissolvida em DMF seca (10 ml) e a solução resultante foi esfriada para 0°C. Hidróxido de sódio aquoso a 33% (1,5 equivalente) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min. Depois brometo de 4-bromobenzil (1,2 equivalente) foi adicionado em partes e a mistura resultante foi agitada por 24 h em temperatura ambiente. Fínalmente, água (80 ml) foi adicionada, o precipitado foi coletado porfiltração e secado para dar o produto bruto.
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropilico (20 ml) e acetato de etila (25 ml); pó laranja claro; pf: 190 - 192°C ; rendimento: 33%; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (d, 1H, H4, J = 1,6 Hz), 8,22 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,6 Hz), 8,09 - 8,02 (m,1H, arom. H), 7,80 (d, 1H, H7, J =
6,8 Hz), 7,65 - 7,51 (m, 3H, arom. H), 7,46 - 7,38 (m, 4H, arom. H), 5,67 (s, 2H, CH2).
Exemplo 45 - preparação de 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(3-clorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-55)
Uma mistura de 3,4-diaminopiridina (1,00 g), ácido 3-clorobenzóico (1 equivalente) e ácido polifosfórico (25 g) foi aquecida a 190°C por 3 h com agitação. Depois a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e despejada em gelo/água. A mistura resultante tornou-se alcalina mediante a adição de 2N NaOH e o precipitado resultante foi coletado por filtração e secado. O produto bruto foi recristalizado a partir de uma mistura de água (100 ml) e etanol (180 ml) para dar 63% de 2-(3-clorofenil)-1(3)H-imidazo [4,5-c]piridina como um pó branco.
2-(3-Clorofenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,383 g) foi dissolvida em DMF seca (10 ml) e a solução resultante foi esfriada para 0°C. Hidróxido de sódio aquoso a 33% (1,5 equivalente) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min. Depois brometo de 4-bromobenzila (1,2 equivalente) foi adicionado em partes e a mistura resultante foi agitada por 24 h em temperatura ambiente. Finalmente, água (80 ml) foi adicionada, o precipitado foi
125 coletado porfiltração e secado para dar o produto bruto.
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropilico (20 ml) e acetato de etila (45 ml); pó incolor; pf: 155 - 157°C ; rendimento: 42%; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (d, 1H, H4, J = 1,5 Hz), 8,35 - 8,28 (m, 2H, arom. H), 8,20 (dd, 1H, H6, J = 6,9, 1,5 Hz), 7,80 (d, 1H, H7, J = 6,9 Hz),
7,64 - 7,38 (m, 6H, arom. H), 5,66 (s, 2H, CH2).
Exemplo 46 - preparação de 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(4-clorofenÍI)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-56)
Uma mistura de 3,4-diaminopiridina (1,00 g), ácido 4-clorobenzóico (1 equivalente) e ácido polifosfórico (25 g) foi aquecida a 190°C por 3 h com agitação. Depois a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e despejada em gelo/água. A mistura resultante tornou-se alcalina mediante a adição de 2N NaOH e o precipitado resultante foi coletado por filtração e secado. O produto bruto foi recristalizado a partir de uma mistura de água (100 ml) e etanol (110 ml) para dar 47% de 2-(4-clorofenila)-1(3)H-Ímidazo [4,5-c]piridina como um pó incolor.
2- (4-Clorofenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,383 g) foi dissolvida em DMF seca (10 ml) e a solução resultante foi esfriada para 0°C. Hidróxido de sódio aquoso a 33% (1,5 equivalente) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min. Depois brometo de 4-bromobenzila (1,2 equivalente) foi adicionado em partes e a mistura resultante foi agitada por 24 h na temperatura ambiente. Por fim, água (80 ml) foi adicionada, o precipitado foi coletado porfiltração e secado para dar o produto bruto.
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropilico (20 ml) e acetato de etila (25 ml); pó esbranquiçado; pf: 214 - 215°C; rendimento: 67%; Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (d, 1H, H4, J = 1,6 Hz), 8,39 -
8,32 (ΑΑ'ΒΒ’, 2H, arom. H), 8,18 (dd, 1H, H6, J = 6,9, 1,6 Hz), 7,64 - 7,58 (ΑΑ’ΒΒ', 2H, arom. H), 7,56 - 7,49 (ΑΑ'ΒΒ', 2H, arom. H), 7,44 - 7,38 (ΑΑ'ΒΒ', 2H, arom. H), 5,65 (s, 2H, CH2).
Exemplo 47 - preparação de 5-[(4-Bromofenila)metila]-2-(2-piridinil)-5Himidazo[4,5-c]piridina (GPJN-58)
Uma mistura de 3,4-diaminopiridina (1,00 g), ácido picolínico (1
126 equivalente) e ácido polifosfórico (25 g) foi aquecida a 190°C por 3 h com agitação. Depois a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e despejada em gelo/água. A mistura resultante tornou-se alcalina mediante a adição de NaOH sólido e o precipitado resultante foi coletado por filtração e secado. O produto bruto foi recristalizado a partir de uma mistura de água (50 ml) e etanol (7 ml) para dar 55% de 2- (2-piridil)-1 (3)H-imidazo[4,5-c) piridina como um pó esbranquiçado.
2-(2-Piridil)-1(3)H-imidazo[4J5-c]piridina (0,327 g) foi dissolvida em DMF seca (10 ml) e a solução resultante foi esfriada para 0°C. Hidróxido de sódio aquoso a 33% (1,5 equivalente) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min. Depois brometo de 4-bromobenzila (1,2 equivalente) foi adicionado em partes e a mistura resultante foi agitada por 24 h em temperatura ambiente. Por fim, água (80 ml) foi adicionada, o precipitado foi coletado por filtração e secado para dar o produto bruto.
Recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila (75 ml) e etanol (10 ml); cristais marrom-claros; pf: 256 - 258°C; rendimento: 43%; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (d, 1H, H4, J = 1,4 Hz), 8,68 (ddd, 1H, piridina-H6), 8,40 (ddd, 1H, piridina-H), 8,20 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,4 Hz), 7,89 (ddd, H, piridina-H), 7,79 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,65 - 7,58 (AA’BB', 2H, arom. H), 7,45 - 7,37 (m, 3H, arom. H), 5,68 (s, 2H, CH2).
Exemplo 48 - preparação de 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(3-piridinil)-5H-imidazo [4,5-c]piridina (GPJN-57)
Uma mistura de 3,4-diaminopiridina (1,00 g), ácido nicotínico (1 equivalente) e ácido polifosfórico (25 g) foi aquecida a 190°C por 3 h com agitação. Depois a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e despejada em gelo/água. A mistura resultante tornou-se alcalina mediante a adição de NaOH sólido e a solução resultante foi evaporada. O resíduo foi extraído duas vezes com acetato de etila (2 x 200 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e evaporadas. O produto bruto, assim obtido, foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila (50 ml) e etanol (13 ml) para dar 34% de 2-(3-piridila)-1 (3)H-imidazo[4,5-c]piridina como um pó esbranquiçado.
127
2-(3-Piridil)-1 (3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,327 g) foi dissolvida em DMF seca (10 ml) e a solução resultante foi esfriada para 0°C. Hidróxido de sódio aquoso a 33% (1,5 equivalente) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min. Depois brometo de 4-bromobenzila (1,2 equivalente) foi adicionado em partes e a mistura resultante foi agitada por 24 h em temperatura ambiente. Finalmente, água (80 ml) foi adicionada, o precipitado foi coletado por filtração e secado para dar o produto bruto.
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropilico (10 ml), acetato de etila (75 ml) e etanol (20 ml); pó amarelo-claro; pf: 270 272°C; rendimento: 40% ; Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (m, 1H, piridina-H2), 9,18 (d, 1H, H4, J = 1,5 Hz), 8,65 - 8,60 (m, 2H, arom. H), 8,21 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,5 Hz), 7,79 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,65 - 7,58 (ΑΑ'ΒΒ', 2H, arom. H), 7,54 - 7,38 (m, 3H, aram. H), 5,66 (s, 2H, CH2). Exemplo 49 - preparação de 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(4-piridinil)-5H-irnídazo [4,5-c]piridina (GPJN-49)
Uma mistura de 3,4-diaminopiridina (1,00 g), ácido isonicotínico (1 equivalente) e ácido polifosfórico (25 g) foi aquecida a 190°C por 3 h com agitação. Depois a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e despejada em gelo/água. A mistura resultante tornou-se alcalina mediante a adição de NaOH sólido e o precipitado resultante foi coletado por filtração e secado. O produto bruto foi recristalizado a partir da água (55 ml) para dar 84% de 2-(4-piridil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina como um pó laranja-claro.
2-(4-Piridil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,327 g) foi dissolvida em DMF seca (11 ml) e a solução resultante foi esfriada para 0°C. Hidróxido de sódio aquoso a 33% (1,5 equivalente) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min. Depois brometo de 4-bromobenzila (1,2 equivalente) foi adicionado em partes e a mistura resultante foi agitada por 24 h em temperatura ambiente. Por fim, água (80 ml) foi adicionada, o precipitado foi coletado por filtração e secado para dar o produto bruto.
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (75 ml); pó marrom-claro; pf: 190 - 194°C (degr. ); rendimento: 40%; Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,25 (d, 1H, H4, J = 1,4 Hz),
128
Òo2>
8,70 - 8,67 (m, 2H, piridina-H2/6), 8,25 - 8,20 (m, 3H, arom. H), 7,83 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,64 - 7,58 (AA’BB’, 2H, arom. H), 7,45 - 7,39 (AA’BB’, 2H, arom. H), 5,68 (s, 2H,CH2).
Exemplo 50 - preparação de 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(2-tienil)-5H-imidazo [4,5-c]piridina (GPJN-53)
Uma mistura de 3,4-diaminopiridina (1,00 g), ácido tiofeno-2-carboxilico (1 equivalente) e ácido polifosfórico (25 g) foi aquecida a 190°C por 3 h com agitação. Depois a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e despejada em gelo/água. A mistura resultante foi neutralizada mediante a adição de NaOH sólido e o precipitado resultante foi coletado por filtração e secado. O produto bruto foi recristalizado a partir de uma mistura de água (50 ml) e etanol (25 ml) para dar 30% de 2-(2-tienila)-1(3)H-imidazo[4,5-c] piridina como cristais amarelo-claros.
2-(2-Tienil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,335 g) foi dissolvida em DMF seca (10 ml) e a solução resultante foi esfriada para 0°C. Hidróxido de sódio aquoso a 33% (1,5 equivalente) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min. Depois brometo de 4-bromobenzila (1,2 equivalente) foi adicionado em partes e a mistura resultante foi agitada por 24 h em temperatura ambiente. Finalmente, água (80 ml) foi adicionada, o precipitado foi coletado por filtração e secado para dar o produto bruto.
Recristalizado a partir da acetato de etila (70 ml); pó amareloclaro; pf: 230 - 231 °C; rendimento: 24%; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, 1H, H4, J = 1,5 Hz), 8,16 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,5 Hz), 7,81 (dd, 1H, tiofeno-H, J = 3,6, 1,4 Hz), 7,67 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,64 - 7,57 (m, 3H, arom. H), 7,43 - 7,37 (AA’BB', 2H, arom. H), 5,63 (s, 2H, CH2).
Exemplo 51 - preparação de 2-Benzil-5-[(4-bromofenil)metil]-5H-imidazo[4,5-c] piridina (GPJN-67)
Uma mistura de 3,4-diaminopiridina (1,00 g), ácido fenilacético (1 equivalente) e ácido polifosfórico (25 g) foi aquecida a 120°C por 1 h e depois a 150°C por 12 h com agitação. Depois a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e despejada em gelo/água. A mistura resultante tornou-se alcalina mediante a adição de NaOH sólido e o precipitado resultante
129:
5W foi coletado por filtração e secado. O produto bruto foi recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropilico (20 ml) e acetato de etila (76 ml) para dar 57% de 2-benzil-1 (3)H-imidazo[4,5-c]piridina como um pó incolor.
2-Benzil-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,500 g) foi dissolvida em DMF seca (5 ml) e a solução resultante foi esfriada para 0°C. Hidróxido de sódio aquoso a 33% (1,5 equivalente) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min. Depois brometo de 4-bromobenzila (1,2 equivalente) foi adicionado em partes e a mistura resultante foi agitada por 24 h em temperatura ambiente. Por fim, água (80 ml) foi adicionada, o precipitado foi coletado por filtração e secado para dar o produto bruto.
Recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila (50 ml) e etanol (6,5 ml); pó amarelo-claro; pf: 232 - 233°C; rendimento: 46%; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (d, 1H, H4, J = 1,4 Hz), 8,10 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,4 Hz), 7,61 - 7,39 (m, 3H, arom. H), 7,38 - 7,10 (m, 7H, arom. H),
5,65 (s, 2H, 5-CH2), 4,17 (s, 2H, 2-CH2).
Exemplo 52 - preparação de 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(1-naftalenil)-5Himidazo[4,5-c]piridina (GPJN-62)
Uma mistura de 3,4-diaminopiridina (1,00 g), ácido 1-naftóico (1 equivalente) e ácido polifosfórico (25 g) foi aquecida a 190°C por 3 horas com agitação. Depois a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e despejada em gelo/água. A mistura resultante tornou-se alcalina mediante a adição de NaOH sólido e o precipitado resultante foi coletado por filtração e secado. O produto bruto foi recristalizado a partir de uma mistura de água (100 ml) e etanol (130 ml) para dar 47% de 2-(1-naftalenil)-1(3)H-imidazo [4,5-c]piridina como um pó esbranquiçado.
2-(1-Naftalenila)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,409 g) foi dissolvida em DMF seca (10 ml) e a solução resultante foi esfriada para 0°C. Hidróxido de sódio aquoso a 33% (1,5 equivalente) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min. Depois brometo de 4-bromobenzila (1,2 equivalente) foi adicionado em partes e a mistura resultante foi agitada por 24 h em temperatura ambiente. Finalmente, água (80 ml) foi adicionada, o precipitado foi coletado por filtração e secado para dar o produto bruto.
130
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropílico (10 ml), acetato de etila (50 ml) e etanol (5 ml); pó amarelo-claro; pf: 210 - 213°C (degr. ); rendimento: 22%; Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,73 (m, 1H, arom. H), 9,22 (d, 1H, H4, J = 1,6 Hz), 8,52 (dd, 1H, arom. H, J = 7,2, 1,4 Hz), 8,23 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,6 Hz), 8,03 - 7,95 (m, 2H, arom. H), 7,83 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,65 - 7,41 (m, 7H, arom. H), 5,68 (s, 2H, CH2).
Exemplo 53 - preparação de 5-[(4-Bromofenila)metil]-2-(2-naftalenil)-5Himidazo[4,5-c]piridina (GPJN-63)
Uma mistura de 3,4-diaminopiridina (1,00 g), ácido 2-naftóico (1 equivalente) e ácido polifosfórico (25 g) foi aquecida a 190°C por 3 horas com agitação. Depois a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e despejada em gelo/água. A mistura resultante tornou-se alcalina mediante a adição de NaOH sólido e o precipitado resultante foi coletado por filtração e secado. O produto bruto foi recristalizado a partir de uma mistura de água (100 ml) e etanol (400 ml) para dar 28% de 2-(2-naftalenila)-1(3)H-imidazo [4,5-c]piridina como um pó esbranquiçado.
2- (2-Naftalenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,409 g) foi dissolvida em DMF seca (10 ml) e a solução resultante foi esfriada para 0qC. Hidróxido de sódio aquoso a 33% (1,5 equivalente) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min. Depois brometo de 4-bromobenzila (1,2 equivalente) foi adicionado em partes e a mistura resultante foi agitada por 24 h em temperatura ambiente. Finalmente, água (80 ml) foi adicionada, o precipitado foi coletado por filtração e secado para dar o produto bruto.
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropílico (20 ml) e acetato de etila (60 ml); pó laranja claro; pf: 133 - 138°C (degr. ); rendimento: 52%; Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (d, 1H, H4, J = 1,4 Hz), 8,93 (br s, 1H, arom. H), 8,51 (dd, 1H, arom. H, J = 8,6, 1,6 Hz), 8,19 (dd, 1H, H6, J = 6,7, 1,4 Hz), 8,10 - 7,90 (m, 3H, arom. H), 7,76 (d, 1H, H7, J =
6,7 Hz), 7,65 - 7,50 (m, 4H, arom. H), 7,52 - 7,39 (ΑΑ’ΒΒ’, 2H, arom. H), 5,67 (s, 2H, CH2).
Exemplo 54 - preparação de 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-52)
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Uma mistura de 3,4-diaminopiridina (1,00 g), ácido 2-fluorobenzóico (1 equivalente) e ácido polifosfórico (25 g) foi aquecida a 190°C por 3 h com agitação. Depois a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e despejada em gelo/água. A mistura resultante tornou-se alcalina mediante a adição de 2N NaOH e o precipitado resultante foi coletado por filtração e secado. O produto bruto foi recristalizado a partir de uma mistura de água (100 ml) e etanol (20 ml) para dar 87% de 2-(2-fluorofenil)-1(3)H-imidazo [4,5-c]piridina como um pó esbranquiçado.
2-(2-Fluorofenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,355 g) foi dissolvida em DMF seca (7 ml) e a solução resultante foi esfriada para 0°C. Hidróxido de sódio aquoso a 33% (1,5 equivalente) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min. Depois brometo de 4-bromobenzila (1,2 equivalente) foi adicionado em partes e a mistura resultante foi agitada por 24 h em temperatura ambiente. Por fim, água (80 ml) foi adicionada, o precipitado foi coletado por filtração e secado para dar o produto bruto.
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (25 ml); pó esbranquiçado; pf: 156°C; rendimento: 53%; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (d, 1H, H4, J = 1,6 Hz), 8,35 8,26 (m, 1H, arom. H), 8,20 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,6 Hz), 7,78 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,64 - 7,58 (ΑΑ'ΒΒ', 2H, arom. H), 7,52 - 7,24 (m, 5H, arom. H),
5,66 (s, 2H, CH2).
Exemplo 55 - preparação de 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-[(1 E)-2-feniletenil]-5Himidazo[4,5-c]piridina (GPJN-81)
Uma mistura de 3,4-diaminopiridina (0,500 g) e ácido cinâmico (2,036 g, 3 equivalentes) foi aquecida a 160°C por 24 h com agitação. A mistura resultante foi esfriada para a temperatura ambiente e lavada com éter diisopropilico. O sólido remanescente foi dissolvido em acetato de etila e a solução resultante foi extraída com solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 N. A fase orgânica foi secada e evaporada para dar 0,580 g de um sólido marrom-claro. Recristalização a partir de uma mistura de éter diisopropilico (20 ml) e acetato de etila (31 ml) deu 30% de 2-[(1E)-2-feniletenila]1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina como um pó esbranquiçado.
132
2-[(1E)-2-Feniletenil]-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,250 g) foi dissolvida em DMF seca (3 ml) e a solução resultante foi esfriada para 0°C. Hidróxido de sódio aquoso a 33% (1,5 equivalente) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min. Depois brometo de 4-bromobenzila (1,2 equivalente) foi adicionado em partes e a mistura resultante foi agitada por 24 h em temperatura ambiente. Finalmente, água (30 ml) foi adicionada, o precipitado foi coletado porfiltração e secado para dar o produto bruto.
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (35 ml); pó marrom-claro; pf: 212 - 214°C (degr. ); rendimento: 27%, 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (d, 1H, H4, J = 1,6 Hz), 8,15 (dd, 1H, H6, J = 6,6, 1,6 Hz), 7,83 (d, 1H, =CH, J = 16,2 Hz), 7,72 - 7,59 (m, 5H, arom. H), 7,48 - 7,30 (m, 6H), 5,63 (s, 2H,CH2).
Exemplo 56 - preparação de 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-[(feniltio)metil]-5Himidazo[4,5-c]piridina (GPJN-83)
Uma mistura de 3,4-diaminopiridina (0,500 g) e ácido feniltioacético (2,312 g, 3 equivalentes) foi aquecida a 160°C por 6 h com agitação. A mistura resultante foi esfriada para a temperatura ambiente e lavada com éter diisopropilico. O sólido remanescente foi dissolvido em acetato de etila e a solução resultante foi extraída com solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 N. A fase orgânica foi secada e evaporada para dar 0,520 g de um sólido marrom-claro. Recristalização a partir de uma mistura de éter diisopropilico (20 ml) e acetato de etila (16 ml) deu 32% de 2-[(feniltio)metil]1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina como um pó esbranquiçado.
2-[(Feniltio)metila]-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) foi dissolvida em DMF seca (5 ml) e a solução resultante foi esfriada para 0°C. Hidróxido de sódio aquoso a 33% (1,5 equivalente) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min. Depois brometo de 4-bromobenzila (1,2 equivalente) foi adicionado em partes e a mistura resultante foi agitada por 24 h em temperatura ambiente. Finalmente, água (50 ml) foi adicionada, o precipitado foi coletado por filtração e secado para dar o produto bruto.
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (30 ml); pó marrom-claro; pf: 168 - 170°C (degr.); ren
133 dimento: 32%; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (d, 1H, H4, J = 1,6 Hz), 8,16 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,6 Hz), 7,67 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,63 - 7,56 (AA'BB', 2H, arom. H), 7,48 - 7,14 (m, 6H, arom. H), 7,18 - 7,09 (m, 1H, arom. H), 5,63 (s, 2H, N-CH2), 4,41 (s, 2H, S-CH2).
Exemplo 57 - preparação de 5-([1,1 '-Bifenil]-4-ilmetil)-2-(2-fluorofenil)-5imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-110)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-(2-fluorofenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,263 g) e 4-clorometil-bifenila (0,300 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir da acetato de etila (55 ml); agulhas incolores; pf: 216°C ; rendimento: 35%; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (d, 1H, H4, J = 1,6 Hz), 8,36 - 8,23 (m, 2H, arom. H), 7,80 (d, 1H, H7, J = 6,6 Hz), 7,73 - 7,24 (m, 12H, arom. H), 5,73 (s, 2H, CH2).
Exemplo 58 - preparação de 5-[(4-Clorofenila)metila]-2-(2-fluorofenila)-5Himidazo[4,5-c]piridina (GPJN-112)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-(2-fluorofenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e cloreto de 4-clorobenzila (0,272 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (25 ml); cristais esbranquiçados; pf: 167°C ; rendimento: 53%; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (d, 1H, H4, J = 1,4 Hz), 8,35 - 8,26 (m, 1H, arom. H), 8,21 (dd, 1H, H6, J = 6,6, 1,4 Hz), 7,78 (d, 1H, H7, J = 6,6 Hz), 7,53 - 7,24 (m, 7H, arom. H), 5,68 (s, 2H, CH2).
Exemplo 59 - preparação de 2-(2-Fluorofenil)-5-[(4-iodofenil)metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-113)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-(2-fluorofenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e brometo de 4-iodobenzila (0,501 g, 1,2 equivalentes).
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropilico (10 ml) e acetato de etila (25 ml); cristais esbranquiçados; pf: 181 °C ; rendimento: 75%; Ή RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (d, 1H, H4, J = 1,6 Hz), 8,35 - 8,26 (m, 1H, arom. H), 8,19 (dd, 1H, H6, J = 6,6, 1,6 Hz), 7,81 - 7,74
134 (m, 3H, arom. H), 7,52 - 7,23 (m, 5H, arom. H), 5,64 (s, 2H, CH2).
Exemplo 60 - preparação de 5-[[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]metil]-2-(2-fluorofenil)5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-114)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-(2-fluorofenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) e brometo de 4-terc-butilbenzila (0,384 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropílico (10 ml) e acetato de etila (58 ml); cristais incolores; pf: 235°C; rendimento: 59%; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (d, 1H, H4, J = 1,6 Hz), 8,35 - 8,26 (m, 1H, arom. H), 8,21 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,6 Hz), 7,77 (d, 1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,52 - 7,24 (m, 7H, arom. H), 5,64 (s, 2H, CH2), 1,25 (s, 9H, (CH3)3). Exemplo 61 - preparação de 5-([1,1 '-Bifenil]-4-ilmetil)-2-(1 -naftalenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-115)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 2-(1-naftalenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,303 g) e 4-clorometil-bifenila (0,300 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropílico (5 ml) e acetato de etila (43 ml); pó esbranquiçado; pf: 216°C ; rendimento: 23%; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,77 - 9,71 (m, 1H, arom. H), 9,28 (d, 1H, H4, J = 1,6 Hz), 8,53 (dd, 1H, arom. H, J = 7,2, 1,2 Hz), 8,29 (dd, 1H, H6, J = 6,6, 1,6 Hz), 8,02 - 7,32 (m, 15H, arom. H), 5,75 (s, 2H, CH2). Exemplo 62 - preparação de 5-[(4-Bromofenila)metila]-2-(fenoximetil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-82)
Preparado em analogia com o exemplo 56 mediante o uso de ácido fenoxiacético no lugar de ácido feniltioacético.
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropílico (10 ml) e acetato de etila (30 ml); pó esbranquiçado; pf: 168 - 169°C; rendimento: 31%; 1H RMN (200 MHz, DMSO-de) δ 9,13 (d, 1H, H4, J = 1,5 Hz), 8,19 (dd, 1H, H6, J = 6,8, 1,5 Hz), 7,72 (d,1H, H7, J = 6,8 Hz), 7,63 - 7,56 (ΑΑ'ΒΒ', 2H, arom. H), 7,42 - 7,35 (ΑΑ'ΒΒ', 2H, arom. H), 7,31 - 6,86 (m, SH, arom. H), 5,65 (s, 2H, N-CH2), 5,28 (s, 2H, O-CH2).
135
Exemplo 63 - preparação de 5-[(4-Bromofenil)metil]-4-cloro-2-fenil-5H- imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-96)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 4-cloro-2fenil-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,425 g) e brometo de 4-bromobenzila (0,270 g, 1,2 equivalente).
Purificada por cromatografia de coluna (diclorometano : metanol = 20 : 1); cristais incolores; pf: 245 - 250°C; rendimento: 11%; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (d, 1H, H6, J = 6,7 Hz), 8,40 - 8,33 (m, 2H, arom. H), 7,83 (d, 1H, H7, J = 6,7 Hz), 7,63 - 7,57 (AA’BB', 2H, arom. H), 7,55 - 7,43 (m, 3H, arom. H), 7,21 - 7,15 (AA’BB', 2H, arom. H), 5,88 (s, 2H, CH2). Exemplo 64 - preparação de 5-[(4-Bromofenila)metila]-4-hidróxi-2-fenil-5Himidazo[4,5-c]piridina (GPJN-95) (= 5-[(4-Bromofenil)metil]-1,4-diidro-4-oxo2-fenil-5H-imidazo[4,5- c]piridina)
5-[(4-Bromofenil)metil]-4-cloro-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-96) (ver exemplo 63) (0,200 g) foi dissolvida em DMF (5 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (10 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi aquecida a 60°Ç por 24 h. Depois água (50 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi neutralizada mediante a adição de 2N HCI. O precipitado foi coletado por filtração para dar o produto bruto.
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropilico (25 ml) e acetato de etila (23 ml); pó incolor; pf: 268 - 270°C; rendimento: 81%; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 - 8,13 (m, 2H, arom. H), 7,59 - 7,44 (m, 6H, arom. H), 7,28 - 7,23 (AA’BB', 2H, arom. H), 6,67 (br d, 2H, H7, J = 6,8 Hz), 5,21 (s, 2H, CH2).
Exemplo 65 - preparação de 5-[(4-Bromofenil)metil]-7-cloro-2-fenil-5Himidazo[4,5-c]piridina (GPJN-103)
Preparado como descrito no exemplo 3 a partir de 7-cloro-2fenil-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,300 g) (preparado como descrito no exemplo 2 a partir de 5-cloro-3,4-diaminopiridina e ácido benzóico) e brometo de 4-bromobenzila (0,240 g, 1,2 equivalente).
Recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropilico (10 ml), acetato de etila (35 ml) e etanol (2 ml); cristais esbranquiçados; pf: 215
136
217°C; rendimento: 48%; 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (d, 1H, H4, J = 1,2 Hz), 8,56 (d, 1H, H6, J = 1,2 Hz), 8,40 - 8,33 (m, 2H, arom. H), 7,65 7,59 (AA'BB', 2H, arom. H), 7,54 - 7,44 (m, 5H, arom. H), 5,65 (s, 2H, CH2).
Em analogia aos exemplos acima, os seguintes compostos adicionais foram preparados: 5-[(2-Bromofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-42) 5-[(3-Bromofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-43)
2- [(2-Fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil]-benzonitrii (GPJN-44)
3- [(2-Fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil]-benzonitril (GPJN-45) 2-Fenil-5-[[2-(trifluorometÍI)fenil]metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-46) 2-Fenil-5-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-47) 5-[(4-Bromofenil)rnetil]-2-(3-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-50) > 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(3-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-51) 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(2-metilfenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-59) 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(3-metilfenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-60) 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(4-metilfenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-61) 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(3-metoxifenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-64) 2-(3-Bromofenil)-5-[(4-bromofenil)metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-65) N,N-Dimetil-3-[5-[(4-Bromofenil)metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2il]-benzamina (GPJN-66)
5-[(4-lodofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-68) 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(3-iodofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-69) 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(2-bromofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-70) 5-(2-Etilbutil)-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-72) 5-(2-fenoxietil)-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-73)
5-[(3,4-Dicloromofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-74) 2-fenil-5-(3-fenil-2-propenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-75) 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(2-feniletil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-76) 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(3-fenilpropil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-77) 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(3,5-dibromofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-78) 2-(3-Bromofenil)-5-[(4-iodofenil)metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-79) 2-(3-Bromofenil)-5-[(4-clorofenil)metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-80)
137
2-(3-BromofeniI)-5-[(4-diclorofenil)metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-84) 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(4-fenilbutil)-5H-imidazo(4,5-c]piridina (GPJN-85) 5-((4-Bromofenil)metil]-2-(5-bromo-2-tienil)-5H-imidazo[4)5-c]piridina (GPJN-86) 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-87) 2-ΡΘηίΙ-5-[[4-(ίηΑυοΓθΠβΐόχϊ)ίθηΐ!]πβϋΙ]-5Η-ίπίό3Ζθ[4,5-€]ρ^ϊη3 (GPJN-88) 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(2,3,6-trifluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina(GPJN-89) 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(2,5-difluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-90) 7-Bromo-5-[(4-bromofenil)metil]-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-91) Ácido 4-(2-Fenil-5H-imidazo[4,5-c]pindin-5-il]-benzóico (GPJN-94) 2-Benzil-5-(2-feniletil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-98) 2-(3-Bromofenil)-5-(3-fenilpropil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-99) 2-(3-Bromofenil)-5-(2-fenoxietil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-100) 5-[(4-Bromofenil)metil]-7-metil-2-fenil-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-104) 5-Benzil-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-105) 2-(2-Fluorofenil)-5-[(2-metilfenil)metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-106) 2-(2-Fluorofenil)-5-[(3-metilfenil)metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-107) 2-(2-Fluorofenil)-5-[(4-metilfenil)metil]-5H-imidazo [4,5-c]piridina (GPJN-108 5-((1,1 ’-Bifenil]-4-ilmetil)-2-[(feniltio)metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPJN-111) 5-((3,4-Diclorofenil)metil]-2-(2,6-difluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPC-10) 5-((2,4-Diclorofenil)metil]-2-(3-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPC-11) 5-((2,4-Diclorofenil)metil]-2-(2,3,6-trifluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPC-12) 2-(2,5-Difluorofenil)-5-[(2,4-difluorofenil)metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina (GPC-13) Parte B
Metodologia para a determinação de atividade antiviral e citostática
Células e virus
Células do Rim Bovino Madin-Darbey (MDBK) foram mantidas em meio Eagle modificado da Dulbecco (DMEM) suplementado com soro de bezerro fetal a 5% livre de BVDV (DMEME-FCS) a 37°C em uma atmosfera de CO2 a 5% de umidade. BVDV-1 (cepa PE515) foi usado para avaliar a atividade antiviral nas células de MDBK. Células Vero foram mantidas da mesma maneira como as células MDBK. As células Vero foram infectadas
138
Figure BRPI0312547B1_D0093
com o virus Coxsackie B3 (cepa Nancy).
Determinação do efeito citostático sobre as células de MDBK
O efeito das drogas sobre as células de MDBK exponencialmente se desenvolvendo foi avaliado como se segue. As células foram semeadas em uma densidade de 5000 células/cavidade nas placas de 96 cavidade em meio MEM (Gibco) suplementado com soro de bezerro fetal a 10%, 2 mM L-glutamina (Life Technologies) e bicarbonate (Life Technologies). As células foram cultivadas por 24 h após o que diluições seriais dos compostos de teste foram adicionadas. As culturas foram depois novamente ainda incubadas por 3 dias após o que o efeito sobre o desenvolvimento da célula foi quantificado por meio do método MTS (Promega). A concentração que resulta em 50% de inibição do crescimento celular é definida como a concentração citostática a 50% (CC50).
Ensaio anti-BVDV
Placas de cultura celular de noventa e seis cavidades foram semeadas com células de MDBK em DMEM-FCS de modo que as células cumpriram 24 h posteriores de confluência. Depois o meio foi removido e diluições de 5 vezes seriais dos compostos de teste foram adicionadas em um volume total de 100 μΙ, após o que o inóculo de vírus (100 μΙ) foi adicionado a cada cavidade. O inóculo de vírus usado resultou em uma destruição de mais do que 90% da monocamada celular após 5 dias de incubação a 37°C. As células não-infectadas e as células que receberam o vírus sem o composto foram incluídas em cada placa de ensaio. Após 5 dias, o meio foi removido e 90 μΙ de DMEM-FCS e 10 μΙ de solução MTS/PMS (Promega) foram adicionados a cada cavidade. Seguinte a um período de incubação de 2 h a 37°C a densidade ótica das cavidades foi lida em 498 nm em uma leitora de microplaca. O valor da concentração efetiva a 50% (EC^) foi definido como a concentração do composto que protege 50% da monocamada celular do efeito citopático induzido pelo vírus.
Ensaio anti-HCV/ensaio Replicon
Células Huh-5-2 [uma linhagem celular com um replicon do HCV persistente l389luc-ubi-neo/NS3-375,1; replicon com proteína de fusão luci139 ferase-ubiquitina-neomicina fosfotransferase de vaga-lume e poliproteina de HCV NS3-5B movida por EMCV-IRES] foram cultivadas em meio RPMI (Gibco) suplementado com soro de bezerro feral a 10%, 2 mM L-glutamina (Life Technologies), 1x aminoácidos não essenciais (Life Technologies); 100 IU/ml penicilina e 100 pg/ml estreptomicina e 250 pg/ml G418 (Geneticin, Life Technologies). As células foram semeadas em uma densidade de 7000 células por cavidade na View Plate® de 96 cavidades (Packard) em meio contendo os mesmos componentes como descrito acima, exceto com relação a G418. As células foram deixadas aderir e proliferar por 24 h. Neste tempo, o meio de cultura foi removido e diluições seriais dos compostos de teste foram adicionadas no meio de cultura desprovido de G418. Interferon alfa 2a (500 IU) foi incluído como um controle positivo. As placas foram ainda incubadas a 37°C e CO2 a 5% por 72 horas. A replicação do replicon do HCV nas células Huh-5 resulta na atividade luciferase nas células. A atividade luciferase é medida mediante a adição de 50 pl de tampão 1 x Glo-lise (Promega) por 15 minutos seguido por 50 pl do reagente de ensaio SteadyGlo Luciferase (Promega). A atividade Luciferase é medida com um luminômetro e o sinal em cada cavidade individual é expresso como uma porcentagem das culturas não tratadas. Culturas paralelas de células Huh-5-2, semeadas em uma densidade de 7000 células/cavidade de placas de cultura celular de 96 cavidades clássicas (Becton-Dickinson) são tratadas em uma maneira similar exceto que nenhum tampão Glo-lise ou reagente Steady-GIo Luciferase é adicionado. Em vez disso a densidade da cultura é medida por meio do método MTS (Promega).
Análise quantitativa de RNA de HCV pela RT-PCR em tempo real Taqman
As células replicon foram incrustadas em 7,5 x 103 células por cavidade em uma placa de 96 reservatório a 37°C e CO2 a 5% em meio essencial modoficado da Dulbecco contendo soro de bezerro fetal a 10%, aminoácidos não essenciais a 1% e 1 mg/ml de Geneticin. Após deixar 24 h para a fixação celular, diluições diferentes de composto foram adicionadas às culturas. As placas foram incubadas por 5 dias, em cujo tempo o RNA foi extraído usando o Qiamp Rneazyi Kit (Qiagen, Hilden, Alemanha). Uma reação
140
PCR de 50 μΙ continha tampão TaqMan EZ (50 mmoles/í de Bicine, 115 mmoles/l de acetato de potássio, 0,01 mmol/l de EDTA, 60 mmoles/l de 6-carbóxi -X-rodamina e 8% de glicerol, pH 8,2/ Perkin Elmer Corp./Applied Biosystems), 300 pmol/l de trifosfato de deoxiadenosina, 300 pmol/l de trifosfato de deoxiguanosina, 300 pmoles/l de trifosfato de desoxicitidina, 600 pmoles/l de trifosfato de desoxiuridina, 200 pmoles/l de iniciador de avanço [5’-ccg gcT Acc Tgc ccA TTc], 200 pmoles/l de iniciador reverso [ccA GaT cAT ccT gAT cgA cAA G], 100 μιτιοΙ/Ι de sonda TaqMan [6-FAM-AcA Teg cAT cgA geg Age Acg TAc-TAMRA], 3 mmoles/l de acetato de manganês, 0,5 U AmpErase uracil-N-glicosilase, 7,5 U rTth DNA polimerase e 10 μΙ de eluição de RNA. Após a ativação inicial de uracil-N-glicosilase em 50°C por 2 minutos, RT foi executada em 60°C por 30 minutos, seguido pela inativação de uracilN-glicosilase a 95°C por 5 minutos. Subsequente amplificação da PCR consistiu em 40 ciclos de desnaturação a 94°C por 20 segundos e recozimento e extensão a 62°C por 1 minuto em um detector de sequência ABI 7700. Para cada ciclo de PCR, amostras de modelo negativo e modelo positivo foram usadas. O valor do ciclo de entrada (valor Ct) é definido como o número de ciclos de PCR para o qual o sinal excede a linha de base, que define um valor positivo. A amostra foi considerada ser positiva se o valor Ct foi < 50. Os resultados são expressos como equivalentes genômicos (GE). Ensaio anti vírus Coxsackie
Placas de cultura celular de noventa e seis cavidades foram semeadas com células Vero em meio DMEM contendo soro de bezerro fetal a 10 (FCS) de modo que as células cumpriram de 24 a 48 h posteriores de confluência. O meio foi depois removido e diluições de 5 vezes seriais dos compostos de teste foram adicionadas em um volume total de 100 μΙ, após o que o inóculo de vírus (100 μΙ) foi adicionado a cada cavidade. O inóculo de vírus usado resultou em uma destruição de 90 a 100% da monocamada celular após 5 dias de incubação a 37°C. As células não-infectadas e as células que receberam o vírus sem o composto foram incluídas em cada placa de ensaio. Após 5 dias, o meio foi removido e 90 μΙ de DMEM-FCS e 10 μΙ de solução MTS/PMS (Promega) foram adicionados a cada cavidade. Se
141 guinte a um periodo de incubação de 2 h a 37°C a densidade ótica das cavidades foi lida em 498 nm em uma leitora de microplaca. O valor da concentração efetiva a 50% (ECsq) foi definido como a concentração do composto que protege 50% da monocamada celular do efeito citopático induzido pelo vírus.
Exemplo 66 - Determinação do mecanismo de ação dos compostos Geração do vírus resistente à droga e determinação do feno- e genótipo do vírus resistente
BVDV tipo silvestre (cepa NADL) foi purificado na placa duas vezes nas células de MDBK. A região de codificação inteira do genona deste vírus foi seqüenciada. Este vírus purificado e següenciado na placa foi depois cultivado na presença de concentrações de medicamento crescentes do composto (GPJN22). Seguindo 12 passagens, o vírus foi pelo menos 25 vezes mais resistente ao composto GPJN22. A preparação do vírus resistente foi novamente purificado na placa. A região de codificação inteira do genona deste vírus foi seqüenciada. Uma mutação F224S no gene RNA polimerase dependente do RNA do vírus foi detectada em 4 de 4 clones deste vírus; nenhuma outra mutação foi detectada nos vírus resistentes. O vírus resistente GPJN22 foi de resistência recíproca com o VP32947 (ver a Tabela 8). O VP32947 é um inibidor seletivo relatado mais no início de replicação do BVDV [Baginski SG et al., Proc Natl Acad Sei U S A. 5 de julho de 2000; 97(14): 7981-6]. No BVDV resistente ao VP32947, uma mutação similar foi identificada como sendo responsável pela resistência à droga. Para confirmar que a mutação F224S é de fato responsável pelo fenótipo resistente, a mutação foi reintroduzida pela mutagênese direcionada ao sítio em um clone infeccioso de comprimento total do BVDV (cepa NADL) [Vassilev et al., J Virol. 1997 Jan; 71(1): 471-8]. O vírus recombinante assim gerado apresentou o mesmo perfil de resistência à droga como o vírus mutante F224S que foi gerado seguinte ao cultivo em concentrações de droga crescentes.
Exemplo 67 - Atividade anti-BVDV (cepa PE515) nas células de MDBK
Os resultados do teste do composto da invenção no ensaio anti142
BVDV descrito acima são fornecidos na Tabela 9.
Tabela 9
Composto Exemplo ECgo (pg/ml) CCgo (pg/ml) SI
GPJN-1 4 0,240 >83,3 >345
GPJN-3 5 0,060 60 1003
GPJN-4 6 0,040 46 1144
GPJN-7 9 0,042 22 525
GPJN-8 10 0,086 51 592
GPJN-9 11 0,049
GPJN-9 xHCI 25 0,016
GPJN-11 12 0,032 36 1135
GPJN-12 13 0,059 56 949
GPJN-13 14 0,043 45 1058
GPJN-14 8 0,070 40 573
GPJN-15 17 0,009 29 3079
GPJN-16 21 0,246 8,1 33
GPJN-17 18 0,097 50 517
GPJN-18 19 0,019 55 2933
GPJN-19 20 0,013 40 3012
GPJN-20 15 0,165 28 169
GPJN-21 16 0,022 22 1020
GPJN-22 22 0,029 13 450
GPJN-23 23 0,014 46 3230
GPJN-24 24 0,040 21 519
GPJN-25 26 0,009 36 4138
GPJN-26 27 0,041 >100 >2439
GPJN-27 28 0,945 >46 >48
GPJN-28 29 0,325 >75 >230
GPJN-31 32 0,455 >100 >222
GPJN-32 35 0,027 20 741
GPJN-33 36 0,200 70 350
GPJN-34 33 0,865 >100 >116
GPJN-35 34 0,365 >100 >273
GPJN-36 37 0,019 24 1297
143 :
Tabela 9 (Continuação)
Composto Exemplo EC50 (pg/ml) CC50 (pg/ml) SI
GPJN-37 38 0,161 22 137
GPJN-38 39 0,235 50 213
GPJN-39 40 0,245 >100 >408
GPJN-40 41 0,250 >100 >400
GPJN-41 42 0,580 >100 >172
GPJN-48 43 0,351 >100 >285
GPJN-49 49 0,180 62 344
GPJN-50 0,021 >100 >4760
GPJN-53 50 0,033 66 2028
GPJN-54 44 0,100 35 349
GPJN-55 45 0,060 >100 >1666
GPJN-58 47 0,052 8,1 156
GPJN-60 0,015 >77 5133
GPJN-62 52 0,120 9,4 78
GPJN-63 53 0,0042 4,3 1023
GPJN-64 0,026 >100 >3846
GPJN-65 0,01 >100 >10.000
GPJN-68 0,026 17 653
GPJN-73 0,017 >100 > 5882
GPJN-75 0,018 31,7 1761
GPJN-79 0,083 >100 >1204
GPJN-80 0,18 >100 >555
GPC-10 0,064 4 62.5
GPC-11 0,56 >100 >178
GPC-13 0,067 >100 >1492
GPRTI-8 3 0,137 >79 >576
VP32947** 0,003 47 >16785
** Baginsky et al., Proc Natl Acad Sci U S A 5 de julho de 2000; 97(14): 7981-6
EC50: Concentração efetiva requerida para reduzir o efeito citopático induzido pelo vírus nas células de MDBK em 50%.
IC50: concentração inibidora requerida para reduzir o crescimento das células de MDBK exponencialmente se desenvolvendo em 50%.
144
SI: ICsq/ECsq.
Os dados são valores médios com relação a 2 a 5 determinações independentes.
Exemplo 68 - Atividade anti-BVDV dos compostos de GPJN-100 a GPJN-115
Tabela 10
Composto Exemplo EC^ (pg/ml) MTC (pg/ml) SI
GPJN-100 0,088 20 227
GPJN-103 65 0,061 20 328
GPJN-104 0,27 20 74
GPJN-105 0,021 100 4762
GPJN-107 0,088 100 1136
GPJN-108 0,061 20 328
GPJN-109 0,27 20 74
GPJN-110 57 0,021 4 190
GPJN-112 58 0,0049 20 4082
GPJN-113 59 0,0031 20 6452
GPJN-114 60 0,021 20 952
GPJN-115 61 0,24 4 17
EC50: Concentração efetiva requerida para reduzir o efeito citopático induzido pelo vírus nas células de MDBK em 50%.
MTC: concentração tóxica média, concentração requerida para reduzir o crescimento das células de MDBK exponencialmente se desenvolvendo em 50%.
SI: MTC/ECgQ.
Exemplo 69 - Efeito dos compostos nas células replicon HCV-Huh-5-2
Tabela 11
Composto EC50 CC50 SI
GPJN-16 1 3 3
GPJN-52 0,2 24 118
GPJN-58 0,13 2 15
GPJN-62 <0,62 6 >10
145
Tabela 11
Composto EC50 CC50 SI
GPJN-83 <0,62 8 >12
GPJN-87 <0,62 20 >32
GPJN-96 1 4 3
GPJN-110 0,21 5,9 28
GPJN-112 0,29 >17 >58
GPJN-113 0,17 14 82
GPJN-114 0,12 6,15 50
EC50: Concentração requerida para inibir a atividade luciferase no sistema replicon em 50%.
CC50: Concentração requerida para inibir a proliferação das células Huh-5-2 5 exponencialmente se desenvolvendo em 50%.
Exemplo 70 - Efeito de GPJN-52 e GPJN-58 sobre a síntese de replicon (RNA) nas células Huh-5-2.
Tabela 12
CT Delta CT
5 ug/ml GPJN 52 31,14 2,28
1 ug/ml GPJN 52 30,23 1,37
0,2 ug/ml GPJN52 29,25 0,39
0,04 ug/ml GPJN52 29,11 0,25
0,01 ug/ml GPJN52 29,00 0,14
1 ug/ml GPJN-58 32,86 4
0,2 ug/ml GPJN-58 30,00 1,14
0,04 ug/ml GPJN-58 29,89 1,03
0,008 ug/ml GPJN-58 29,75 0,89
0,0016 ug/ml GPJN-58 28,91 0,05
Não-tratado 28,86 + 0,04
146
Efeitos dos antivirais sobre a síntese do replicon HCV como determinado por meio da RT-PCR quantitativa em tempo real. Um valor Delta CT mais elevado indica uma inibição mais profunda da síntese do RNA viral. Exemplo 71 - Atividade anti-coxsackie B3 nas células Vero
Tabela 13
Composto Exemplo ECso (pg/ml) TC50 (pg/ml) SI
GPJN-5 6,0 >100 16,6
GPJN-32 35 6,5 69 15,4
GPJN-40 41 8,95 >100 11,2
GPJN-50 8,47 >100 11,8
GPJN-60 6,1 >100 16,4
GPJN-64 12 >42 3,5
GPC-10 1,81 59 32,59
GPC-11 4,76 >100 21,0
GPC-12 3,6 >100 27,7
GPRTI-8 3 12,2 >100 8,48
EC50: Concentração efetiva requerida para reduzir o efeito citopático induzido pelo vírus (cepa CBV-3 Nancy) nas células Vero em 50%.
TC50: Concentração efetiva requerida para reduzir o metabolismo das células Vero confluentes em 50% como determinado pelo método MTS.
SI: ICso/ECgo.
Os dados são valores médios com relação a duas ou mais determinações independentes.

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Uso de um derivado de imidazo[4,5-c]piridina de fórmula (Z), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infecção viral,
    Figure BRPI0312547B1_C0001
    na qual:
    - as linhas pontilhadas representam uma ligação dupla opcional, contanto que nenhuma das duas ligações duplas sejam adjacentes uma à outra, e que as linhas pontilhadas representem pelo menos 3 ligações duplas;
    - R1 é selecionado de hidrogênio; arila não-substituída ou substituída com um ou mais R6; anel heterocíclico não-substituído ou substituído com um ou mais R6;
    - Y é selecionado do grupo consistindo em uma ligação única; e um grupo de hidrocarboneto C1-C10 divalente, saturado ou insaturado, nãosubstituído, opcionalmente incluindo um ou mais heteroátomo(s) na cadeia principal, o(s) dito(s) heteroátomo(s) sendo selecionado(s) dos grupos consistindo em O e S;
    - cada R2 e R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; alquila C1-18 ou halo;
    - X é um grupo de hidrocarboneto C1-C10 divalente, saturado ou insaturado, não-substituído, opcionalmente incluindo um ou mais heteroátomos na cadeia principal (contanto que o heteroátomo não seja ligado ao N do anel de imidazopiridila), os ditos heteroátomos sendo O;
    - R3 é selecionado do grupo consistindo em arila; anel
    Petição 870190063611, de 08/07/2019, pág. 5/11 heterocíclico de 5 ou 6 membros; e cicloalquila C3-10; e cada um dos ditos arila, ou anel heterocíclico de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais R17;
    - R5 é hidrogênio;
    - cada R6 e R17 é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-18; alcóxi C1-18; halo; CN; haloalquila; e arila; e
    - R25 e R26 estão ausentes em que a arila é um radical de hidrocarboneto aromático de 6 a 10 átomos de carbono tendo 1 ou 2 anéis;
    em que o anel heterocíclico é piridila, diidroipiridila, tetraidropiridila, tiazolila, tetraidrotiofenila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tetrazolila, piperidinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, 2-pirrolidonila, pirrolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, triazinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, piranila, 2H-pirrolila, isotiazolila, isoxazolila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, piperazinila, morfolinila ou oxazolidinila,
  2. 2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita infecção viral é uma infecção de um vírus que pertence à família da Flaviviridae.
  3. 3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a dita infecção viral é uma infecção de um vírus da hepatite C.
  4. 4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita infecção viral é uma infecção de um vírus que pertence à família da Picornaviridae.
  5. 5. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que a dita infecção viral é uma infecção de um vírus Coxsackie.
  6. 6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o medicamento é adequado para uso separado, combinado ou sequencial e compreende:
    (a) um ou mais compostos de fórmula (Z), como definido na reivindicação 1; e (b) um ou mais compostos eficazes no tratamento ou profilaxia
    Petição 870190063611, de 08/07/2019, pág. 6/11 de infecções virais, incluindo inibidores da enzima Flaviviral ou Picornaviral, nas respectivas proporções, tais quais para fornecer um efeito sinergístico contra a dita infecção viral.
  7. 7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o medicamento é adequado para administração oral, intranasal, subcutânea, intramuscular, intradérmica, intravenosa, intra-arterial, parenteral ou por cateterização.
  8. 8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o dito composto é selecionado do grupo consistindo em:
    5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(2-piridinil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina;
    5-[(4-Bromofenil)metil]-2-(1-naftalenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-[(4-Bromofenil)metil]-2-[(feniltio)metil]-5H-imidazo[4,5c]piridina;
    5-[(4-Bromofenil)metil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]-5H-imidazo[4,5c]piridina;
    5-([1,1 '-Bifenil]-4-ilmetil)-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5c]piridina;
    5-[(4-Clorofenil)metil]-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina;
    2-(2-Fluorofenil)-5-[(4-iodofenil)metil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina; e 5-[[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]metil]-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5c]piridina.
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