CN1328279C

CN1328279C - 病毒抑制剂

Info

Publication number: CN1328279C
Application number: CNB038201429A
Authority: CN
Inventors: J·内茨; 格哈德·皮尔斯汀格; E·德克勒克
Original assignee: Katholieke Universiteit Leuven; Gilead Sciences Inc
Current assignee: Katholieke Universiteit Leuven; Gilead Sciences Inc
Priority date: 2002-07-03
Filing date: 2003-07-03
Publication date: 2007-07-25
Anticipated expiration: 2023-07-03
Also published as: EA013562B1; AU2003243846B9; WO2004005286A3; NZ537473A; KR20050069937A; IL166055A0; AU2009200648A1; US7737162B2; CA2491243A1; BR122018077110B1; CA2491243C; JP5174097B2; BR0312547A; WO2004005286A2; NO330766B1; HK1082734A1; EA200500150A1; EP2332938B1; AU2003243846A1; BRPI0312547B1

Abstract

本发明涉及一种用于治疗或预防病毒感染的药物组合物，该组合物包含至少一种具有通式(Z)的咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物。本发明还涉及具有上述通式的化合物的方法，以及作为治疗或预防病毒感染的药物的应用。

Description

病毒抑制剂

发明领域

本发明涉及一系列新颖的咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物，其制备方法，其在治疗或预防病毒感染中的应用，以及在制备治疗或预防病毒感染，特别是被黄病毒科(Flaviviridae)和细小RNA病毒科(细小RNAviridae)，更优选被丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的应用。本发明还涉及新颖咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物在治疗病毒感染中的应用，及在制备治疗病毒感染，较好是被属于黄病毒科或细小RNA病毒科病毒科，更具体是被BVDV，HCV或柯萨奇病毒感染的药物中的应用。

发明背景

黄病毒科家族由3属，即瘟疫病毒、黄病毒和hepaciviruses组成，还包含至今还未归属的庚型肝炎G(hepatitisG)病毒(HGV/GBV-C)。瘟疫病毒如经典猪热病毒(Classical Swine Fever Virus)(CSFV)，牛病毒性腹泻病毒(Bovine ViralDiarrhea Virus)(BVDV)和边缘疾病(Border Disease)病毒(BDV)会引起家畜(分别有猪，牛和羊)感染，并造成世界范围的经济损失。BVDV，瘟疫病毒族的原型代表普遍存在，并引起一定范围的临床表现，包括流产，畸形形成，呼吸问题，慢性消耗性疾病，免疫系统功能紊乱，和易受二次病毒和细菌感染，还会引起急性致死疾病。牛胎儿可持续被BVDV感染，这些动物一生都带有病毒血症(viremic)，并成为群体中病毒传播的持续源头。

在一些国家使用疫苗，不同程度地成功控制了瘟疫病毒疾病。在其他国家，采用动物剔除和屠宰的方法，以控制瘟疫病毒疾病爆发。

世界卫生组织估计世界范围有17亿人(世界人口的3％)被HCV慢性感染。这些慢性携带者具有发展肝硬化和/或肝癌的危险。在10-20年的反馈研究中，20-30％的患者发展成肝硬化，他们中的1-5％在随后的数年期间，发展成肝癌。目前仅能采用的治疗选择是单独使用干扰素α-2(或其PEG化的形式)，与病毒唑组合使用。然而，仅在约40％的患者中观察到持续响应，并治疗有严重的副作用。因此，迫切需要HCV复制的强效和选择性的抑制剂，以治疗HCV感染。而且，对HCV复制的专一性抑制剂的研究一直受到这一事实的阻碍，即不能在细胞培养液中有效繁殖HCV。因为HCV和瘟疫病毒属于相同的病毒科，并且具有许多相似处(基因组的组织，类似的基因产物和复制周期)，一直采用瘟疫病毒作为模型HCV的代用品。例如，BVDV与丙型肝炎病毒(HCV)密切相关，在研制HCV感染的药物中用作代用品病毒。

曾经报道3-[((2-二丙基氨基)乙基)硫]-5H-1，2，4-三嗪并[5，6-b]吲哚化合物能选择性抑制BVDV和其他瘟疫病毒的复制(Baginski SG et al.，Proc。Natl。Acad。Sci。U.S.A。2000 Jul 5；97(14)：7981-6)。目前，还没有能用于控制瘟疫病毒引起的感染的治疗方法。

柯萨奇病毒属于细小RNA病毒科的肠道病毒属。它们引起一组异型感染，包括疱疹性咽峡炎，无菌性脑膜炎，类似感冒的综合症，类非-麻痹性脊髓灰质-炎综合症，流行性胸膜痛(急性，发热性，一般为流行性的传染性疾病)，手-足-口综合症，儿科和成人胰腺炎和严重的心肌炎。

目前，仅对pleconaril(3-13，5-二甲基-4-[[3-甲基-5-异_唑基]丙基]苯基)-5-(三氟甲基-1，2，4-_二唑))和恩韦肟(2-氨基-1-(异丙基磺酰基)-6-苯并咪唑苯基酮肟)治疗肠道病毒感染进行了临床研究。Pleconaril是所谓的“病毒壳体功能-抑制剂”；恩韦肟能阻止形成RNA复制中间体。恩韦肟在一些研究中仅达到有限的临床和病毒学益处，而在其他方面没有益处。在一些研究中用pleconaril已观察到临床响应，但是这种化合物尚未能得到FDA(2002年3月18日的听证会)批准。

美国专利4,914,,108，4,990,518，4,988,707，5,227,384，5,302,601和5,486,525描述了5-取代的[4，5-c]咪唑并吡啶衍生物，对治疗由血小板-活化因子调制的疾病或失调有用。发现，这些化合物能抑制³H-PAF结合到人血小板上。

EP1132381描述了包含苯并咪唑结构的2，2-二甲基丙酸酯类具有抑制弹性酶的活性。

WO96/1192描述了通式Ar1-Q-Ar2-Y-R-Z的化合物，其中Z是任选[4，5-c]咪唑并吡啶，提出这种化合物可作为水解酶抑制剂，对治疗由LTB₄的产生调制的炎性疾病有用。

WO96/12703描述了杂芳硫烷基噻吩化合物，具有5-脂氧化酶抑制剂活性，提出这种化合物对治疗5-脂氧化酶调制的症状有用。

化学文摘acc no.1987：18435和化学文摘acc no.1983：594812描述了合成两种由哌嗪基和呋喃基取代基的咪唑并[4，5-b]和咪唑并[4，5c]吡啶衍生物。

EP1162196描述了稠环化合物，可用作丙型肝炎的治疗剂。稠合的5和6元环由任选取代的碳原子或氮原子以及在5元环上任选的一个氧原子、硫原子或取代的氮原子构成。WO95/02597描述了在N5上不被取代的咪唑并[4，5c]吡啶衍生物，具有抗病毒活性。

GB2158440描述了具有抗病毒活性的4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物。

STN database accession 110：165603&Khimiko-Farmatsevtichsskii Zurnal，23：1，(1989)，26-59，描述具有抗病毒活性(少量痘病毒)的spinaceamine衍生物如5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-乙醇，1，4，6，7-四氢-α-(4-甲氧基苯基)-1，2-二甲基化合物。

STN database accession 132：222537和HU78019描述具有抗细菌活性的N-烷基化吡咯。

WO9927929描述[4.3.0]含氮环体系和同源化合物，提出这些化合物可作为法呢基-蛋白转移酶抑制剂应用于治疗癌症。

WO961192描述5-取代咪唑并(4，5)吡啶化合物和相关分子，用作通过抑制白细胞三烯A4水解酶的消炎化合物。

EP34414描述5-取代咪唑并[4，5-c]吡啶，用于治疗诸如炎症、心血管疾病和哮喘的疾病。

WO9516687描述咪唑并吡啶吲哚，作为血小板活性因子拮抗剂：

J.Comb.Chem.(2002)4：5，475-485描述苯并咪唑化合物的合成，该化合物可用于有机库。

鉴于它们重要的药理学价值，需要具有抗病毒活性，任选对属于黄病毒科的病毒，包括丙型肝炎病毒的选择活性，和对属于细小RNA病毒科病毒的选择活性。

发明概述

本发明提供新的选择性的抗病毒化合物。这种化合物是咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物，已经表明它们具有广谱抗病毒活性。抑制黄病毒和细小RNA病毒科家族成员。本发明证实，这种化合物抑制BVDV，HCV和柯萨奇病毒的复制。而且，这些化合物的抗-BVDV活性是基于对BVDV病毒聚合酶的抑制。因此，这些咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物构成了一类有效的新抗病毒化合物，可用于治疗和预防动物，哺乳动物和人类的病毒感染，更具体的，用于治疗和预防BVDV，HCV和柯萨奇病毒感染。

本发明涉及咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物。本发明还涉及具有抗病毒活性的化合物，更具体的，涉及抑制病毒复制的咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物。本发明特别涉及抑制黄病毒科和细小RNA病毒科族病毒复制的咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物，更具体的，涉及抑制BVDV(牛病毒性腹泻病毒)，HCV(丙型肝炎病毒)和柯萨奇病毒复制的化合物。本发明还涉及这类化合物作为药物的应用，更具体涉及这类化合物作为抗病毒的化合物。本发明还涉及制备所有这类化合物以及含这类化合物的药物组合物的方法。本发明还涉及所述化合物在制备用于治疗BVDV，HCV或柯萨奇病毒感染的药物，以及用于治疗其它病毒，逆转录酶病毒或慢病毒的感染如HIV感染的药物中应用。本发明还涉及使用所述化合物治疗病毒感染的方法。

本发明一个方面是提供咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物，式(A)化合物，显示有效的抗病毒性质，特别是抗黄病毒科和细小RNA病毒科族病毒，更特别是抗BVDV，HCV和柯萨奇病毒，因此，可用于治疗受BVDV，HCV或柯萨奇病毒感染的对象。

本发明第一方面涉及使用咪唑并[4，5-c]吡啶化合物作为抗病毒化合物，更具体涉及作为具有抗BVDV，HCV和柯萨奇活性的化合物，它们对应于通式(Z)，

其中：

-点线代表任选双键，条件是没有两个双键彼此相邻，点线代表至少3个，任选4个双键；

-R¹选自：氢；未取代的或被一个或多个R⁶取代的芳基，未取代的或被一个或多个R⁶取代的杂环，未取代的或被一个或多个R⁶取代的C_3-10环烷基和未取代的或被一个或多个R⁶取代的C_4-10环烯基；

-Y选自：单键，O；S(O)_m；NR¹¹和二价的饱和或不饱和的，取代或未取代的C₁-C₁₀烃基，该烃基任选在主链上包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自：O，S和N；如C_1-6亚烷基，C_2-6亚烯基，C_2-6亚炔基，-O(CH₂)_1-5-，-(CH₂)_1-4-O-(CH₂)_1-4-，-S-(CH₂)_1-5-，-(CH₂)_1-4-S-(CH₂)_1-4-，-NR¹¹-(CH₂)_1-5-，-(CH₂)_1-4-NR¹¹-(CH₂)_1-4-和C_3-10环亚烷基；

-R²和R⁴各自独立地选自：氢；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R⁹；C(＝S)R⁹；SH；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；C_1-18羟基烷基；C_3-10环烷基；C_3-10环烷氧基；C_3-10环烷硫基；C_3-10环烯基；C_3-10环炔基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；或，当R²⁵或R²⁶不同于氢时，R²或R⁴选自(＝O)，(＝S)，和(＝NR²⁷)；

-X选自二价，饱和或不饱和的，取代或未取代的C₁-C₁₀烃基，任选包含在主链上的一个或多个杂原子(条件是杂原子不连接在核的N上)，所述杂原子选自：O，S和N；如C_1-6亚烷基，(例如-CH₂-，-CH(CH₃)-，-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)，-(CH₂)_2-4-O-(CH₂)_2-4-，-(CH₂)_2-4-S-(CH₂)_2-4-，-(CH₂)_2-4-NR¹⁰-(CH₂)_2-4-，C_3-10环亚烷基，C_2-6亚烯基(如-CH＝CH-CH₂-)，C_2-6亚炔基；

-M是0-2的任一整数；

-R³选自：芳基；芳氧基；芳硫基；芳基-NR¹⁰-；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；所述芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-NR¹⁰-，5或6元杂环，氧杂环或硫杂环中每个任选被一个或多个R¹⁷取代；C_3-10环烷基，氧环烷基或硫环烷基；C_4-10环烯基，条件是双键不能邻近N；H，条件是，如果X是亚烷基，亚烯基或亚炔基，则X包含至少5个碳原子；

-R⁵独立地选自：氢；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R⁹；C(＝S)R⁹；SH；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；C_1-18羟基烷基；C_3-10环烷基；C_3-10环烷氧基；C_3-10环烷硫基；C_3-10环烯基；C_3-10环炔基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；

-R⁶和R¹⁷各自独立地选自；氢；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；C_3-10环烷基，C_3-10环烯基或C_3-10环炔基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R¹⁸；C(＝S)R¹⁸；SH；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；芳基烷氧基(任选氧苄基)；芳基烷硫基(任选苄硫基)；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；C_1-18羟基烷基；所述芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳基烷氧基(任选氧苄基)，芳基烷硫基(任选苄硫基)，5或6元杂环，氧杂环或硫杂环，C_1-18羟基烷基中每个任选被一个或多个R¹⁹取代；

-R⁷和R⁸各自独立地选自H；C_1-18烷基；C_1-18烯基；芳基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；5-6元杂环；C(＝O)R¹²；C(＝S)R¹²；通过其羧基连接的氨基酸残基；或者，R⁷和R⁸和与它们连接的氮一起形成5-6元杂环；

-R⁹和R¹⁸各自独立地选自H；OH；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；C_1-18烷氧基；NR¹⁵R¹⁶；芳基；通过其氨基连接的氨基酸残基；

-R¹⁰和R¹¹各自独立地选自H；C_1-18烷基；C_1-18烯基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；芳基；C(＝O)R¹²；5-6元杂环；通过其羧基连接的氨基酸残基；

-R¹²独立地选自H；C_1-18烷基；C_2-18烯基；芳基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；通过其氨基连接的氨基酸残基；

-R¹³和R¹⁴各自独立地选自H；C_1-18烷基；C_2-18烯基；芳基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；C(＝O)R¹²；C(＝S)R¹²；通过其羧基连接的氨基酸残基；

-R¹⁵和R¹⁶各自独立地选自H；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；芳基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；通过其羧基连接的氨基酸残基；

-R¹⁹独立地选自H；C_1-18烷基，较好，C_1-6烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基，较好C_1-6烷氧基；C_1-18烷硫基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；C_4-10环炔基；卤素；OH；CN；NO₂；NR²⁰R²¹；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R²²；C(＝S)R²²；SH；C(＝O)N(C_1-6烷基)，N(H)S(O)(O)(C_1-6烷基)；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；所述芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基中每个被一个或多个卤素取代，最好是被1-2个卤素取代的苯基；羟基烷基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环，各自被一个或多个卤素取代或未取代；

-R²⁰和R²¹各自独立地选自H；C_1-18烷基，较好C_1-6烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；芳基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；C(＝O)R¹²，C(＝S)R¹²；

-R²²独立地选自：H；OH；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_1-18烷氧基；NR²³R²⁴；芳基；C_3-10环烷基，；C_4-10环烯基；

-R²³和R²⁴各自独立地选自H；C_1-18烷基，较好C_2-3烷基，其中C_2-3烷基与R²²的N一起可形成一个饱和杂环，该杂环任选被OH或芳基或氨基酸残基取代；

-R²⁵或R²⁶，各选自：H，C_1-18烷基，较好C_1-4烷基；C_3-10环烷基，如C_5-10二环烷基；C_3-10环烯基；(C_3-8环烷基)-C_1-3烷基；芳基，如苯基；5或6元杂环，如吡啶基；烷基芳基，如苄基；每个所述C_1-18烷基，较好C_1-4烷基，C_3-10环烷基，C_3-10环烯基，(C_3-8环烷基)-C_1-3烷基，C_5-10二环烷基，金刚烷基，苯基，吡啶基和苄基任选被1-4个选自C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤素，CH₂OH，氧苄基和OH取代；和有3-7个碳原子的杂环基，较好饱和杂环，其中杂原子是S，S(O)或S(O)₂，与咪唑并吡啶基环的氮原子分开至少2个杂环碳原子；条件是R²⁵或R²⁶是氢。R²⁵或R²⁶通常是环戊基或环己基；条件是如果化合物在R²⁵或R²⁶取代，则R²或R⁴选自(＝O)，(＝S)，和(＝NR²⁷)；和

-R²⁷选自：H，C_1-18烷基，C_3-10环烷基，(C_3-10环烷基)-C_1-6烷基；芳基；芳烷基，如苄基。

根据第二方面，本发明涉及咪唑并[4，5-c]吡啶化合物，根据本发明的总实施方案，所述化合物对应于通式(A)，及其药物上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，异构体，

其中：

-R¹选自：氢；未取代或被一个或多R⁶取代的芳基，未取代或被一个或多个R⁶取代的杂环，未取代或被一个或多个R⁶取代的C_3-10环烷基，和未取代或被一个或多个R⁶取代的C_4-10环烯基；

-Y选自：单键，O；S(O)_m；NR¹¹；和二价，饱和或不饱和的，取代或未取代的C₁-C₁₀烃基，任选在主链包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O，S和N；如C_1-6亚烷基，C_2-6亚烯基，C_2-6亚炔基，-O(CH₂)_1-5-，-(CH₂)_1-4-O-(CH₂)_1-4-，-S-(CH₂)_1-5-，-(CH₂)_1-4-S-(CH₂)_1-4-，-NR¹¹-(CH₂)_1-5-，-(CH₂)_1-4-NR¹¹-(CH₂)_1-4-和C_3-10环亚烷基；

^-R²和R⁴各自独立地选自：氢C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R⁹；C(＝S)R⁹；SH；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；C_1-18羟基烷基；C_3-10环烷基；C_3-10环烷氧基；C_3-10环烷硫基；C_3-10环烯基；C_3-10环炔基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；或，当R²⁵或R²⁶的一个不同于氢时，R²或R⁴选自(＝O)，(＝S)，和(＝NR²⁷)；

-X选自：二价，饱和或不饱和的，取代或未取代的C₁-C₁₀烃基，任选在主链包含一个或多个杂原子(条件是杂原子不连接在核的N上)，所述杂原子选自O，S和N；如C_1-6亚烷基，(例如-CH₂-，-CH(CH₃)-，-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)，-(CH₂)_2-4-O-(CH₂)_2-4-，-(CH₂)_2-4-S-(CH₂)_2-4-，-(CH₂)_2-4-NR¹⁰-(CH₂)_2-4-，C_3-10环亚烷基，C_2-6亚烯基(如-CH＝CH-CH₂-)，C_2-6亚炔基；

-m是0-2的任一整数；

-R³选自：芳基；芳氧基；芳硫基；芳基-NR¹⁰-；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；每个所述芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-NR¹⁰-，5或6元杂环，氧杂环或硫杂环任选被一个或多个R¹⁷取代；C_3-10环烷基，氧环烷基或硫环烷基；C_4-10环烯基，条件是双键不与氮相邻；H，条件是如果X是亚烷基，亚烯基或亚炔基，则X包含至少5个碳原子；

-R⁵独立地选自：氢；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R⁹；C(＝S)R⁹；SH；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；C_1-18羟基烷基；C_3-10环烷基；C_3-10环烷氧基；C_3-10环烷硫基C_3-10环烯基；C_3-10环炔基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；

-R⁶和R¹⁷各自独立地选自：氢；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；C_3-10环烷基，C_3-10环烯基或C_3-10环炔基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R¹⁸；C(＝S)R¹⁸；SH；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；芳基烷氧基(任选氧苄基)；芳基烷硫基(任选苄硫基)；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；C_1-18羟基烷基；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳基烷氧基(任选氧苄基)，芳基烷硫基(任选苄硫基)，5或6元杂环，氧杂环或硫杂环，C_1-18羟基烷基任选被一个或多个R¹⁹取代；

-R⁷和R⁸各自独立地选自H；C_1-18烷基；C_1-18烯基；芳基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；5-6元杂环；C(＝O)R¹²；C(＝S)R¹²；通过其羧基连接的氨基酸残基；或者，R⁷和R⁸，和与它们连接的氮一起形成5-6元杂环；

-R⁹和R¹⁸各自独立地选自H；OH；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；C_1-18烷氧基；NR¹⁵R¹⁶；芳基，通过其氨基连接的氨基酸残基；

-R¹⁰和R¹¹各自独立地选自：H；C_1-18烷基；C_1-18烯基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；芳基；C(＝O)R¹²；5-6元杂环；通过其羧基连接的氨基酸残基；

-R¹⁹独立地选自H；C_1-18烷基，较好C_1-6烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基，较好C_1-6烷氧基；C_1-18烷硫基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；C_4-10环炔基；卤素；OH；CN；NO₂；NR²⁰R²¹；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R²²；C(＝S)R²²；SH；C(＝O)N(C_1-6烷基)，N(H)S(O)(O)(C_1-6烷基)；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，被一个或多个卤素取代，特别是被1-2个卤素取代的苯基；羟基烷基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环，各自被一个或多个卤素取代；

-R²²独立地选自H；OH；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_1-18烷氧基；NR²³R²⁴；芳基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；

-R²³和R²⁴各自独立地选自：H；C_1-18烷基，较好C_2-3烷基，其中，C_2-3烷基与R²²的N一起可形成饱和杂环，该杂环任选被OH或芳基或氨基酸残基取代；

-R²⁵或R²⁶，各选自：H，C_1-18烷基，较好C_1-4烷基；C_3-10环烷基，如C_5-10二环烷基；C_3-10环烯基；(C_3-8环烷基)-C_1-3烷基；芳基，如苯基；5或6元杂环，如吡啶基；烷基芳基，如苄基；所述每个C_1-18烷基，较好C_1-4烷基，C_3-10环烷基，C_3-40环烯基，(C_3-8环烷基)-C_1-3烷基，C_5-10二环烷基，金刚烷基，苯基，吡啶基和苄基任选被1-4个选自C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤素，CH₂OH，氧苄基和OH取代；和有3-7个碳原子的杂环，较好饱和杂环，其中杂原子是S，S(O)或S(O)₂，与咪唑并吡啶基环氮原子分开至少2个杂环碳原子。条件是，或R²⁵或R²⁶是氢。R²⁵或R²⁶通常是环戊基或环己基；条件是，如果化合物在R²⁵或R²⁶取代，则R²或R⁴选自(＝O)，(＝S)和(＝NR²⁷)；和

更具体的，本发明涉及按照上面定义的通式(Z)和/或(A)的化合物，条件是：

-取代基X，Y，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵不是头孢菌素，或其中取代基X，Y，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵不是氮杂双环基，更特别不是5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-8-酮；

-化合物不是溴化5-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-_(X＝乙基，Y＝键，R¹＝在对位被OH取代的苯基，R²＝H，R³＝未取代的杂环，其中杂原子是N，R⁴，R⁵＝H)(如EP1132381的实施例54中揭示)；

-化合物不是4-[5-(2-{4-[二-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-乙基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]苯酚(X＝乙基，Y＝键，R¹＝在对位被OH取代的苯基，R²＝H，R³＝有2个N杂原子的杂环，其中一个N被包括CH(苯基)₂的芳烷基取代，其中每个苯基在对位有一个F)(如EP1132381的实施例54揭示)；

-该化合物不是4-[5-(3-{4-[二-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-丙基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]苯酚(X＝丁基，Y＝键，R¹＝在对位被OH取代的苯基，R²＝H，R³＝有2个N杂原子的杂环，其中一个N被包括CH(苯基)₂的芳烷基取代，其中每个苯基在对位有一个F)(如EP1132381实施例55揭示)；

-该化合物不是5-(苯基甲基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其中苯基被CONR¹⁵R¹⁶取代，R¹⁵是支链C₃烷基，R¹⁶是苯基(X＝-CH₂-；Y＝键；R¹＝氢；R²＝H；R³＝被一个C(＝O)R¹⁸取代的苯基，其中R¹⁶是NR¹⁵R¹⁶，R¹⁵和R¹⁶是支链C₆烷基；R⁴＝H)(如US5,302,601实施例35揭示)；

-该化合物不是6-(5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基-甲基)-N-(甲基乙基)-N-苯基-3-吡啶羧酰胺(X＝-CH₂-；Y＝键；R¹＝氢；R²＝H，R³＝被一个R⁶取代的吡啶，其中R⁶＝1 C＝OR¹⁸，其中R¹⁸是NR¹⁵R¹⁶，其中R¹⁵＝异丙基和R¹⁶＝苯基)(如US4,990,518实施例6揭示)；

-该化合物不是这样的化合物，其中X＝-CH²-；Y＝键；R¹＝氢；R²＝H，R³＝5-6元杂环，特别是吡啶基或呋喃基，被一个R¹⁷取代，其中R¹⁷＝C(＝O)R¹⁸，其中R¹⁸＝NR¹⁵R¹⁶，R¹⁵和R¹⁶或是C_1-18烷基，特别是甲基，乙基或异丙基，C_2-18烯基，特别2-甲基烯丙基，或C_3-10环烷基，特别环戊基或环己基。(如US4,990,518揭示的)；

-该化合物不是这样的化合物，其中X＝-CH²-；Y＝键；R¹＝氢；R²＝H，R³＝5-6元杂环，特别是吡啶基或呋喃基，被一个R¹⁷取代，其中R¹⁷＝C(＝O)R¹⁸，其中R¹⁸＝C_3-10环烷基或C_4-10环烯基。

-该化合物不是2，6-二(1，1-二甲基乙基)-4-[[2-(5H-咪唑并-[4，5-c]吡啶-5-基)乙基]硫]-苯酚水合物和/或2，6-二(1，1，-二甲基乙基)-4-[[2-(5H-咪唑并-[4，5-c]吡啶-5-基)丙基]硫]-苯酚水合物(X＝CH²-CH²-；Y＝键；R¹＝氢，R²＝H，R³＝被3R⁶取代的硫芳基，其中R⁶＝2个在间位的支链C₄烷基和在对位的OH)(如WO96/12703实施例6揭示的)；

-该化合物不是5-[2-(联苯基-4-基氧)-乙基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(X＝CH₂CH₂，Y＝键，R¹＝氢，R²＝H，R³＝在对位被1个R¹⁷取代的苯氧基，其中R¹⁷＝苄基；R4＝H)(如WO96/11192揭示的)；

-该化合物不是5-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(X＝CH₂CH₂，Y＝键，R¹＝氢，R²＝H，R³＝在对位被1个R¹⁷取代的苯氧基，其中R¹⁷＝苯氧基；R4＝H)(如WO96/11192揭示)；

-该化合物不是5-(5-苄基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(如WO96/11192揭示的)；

-该化合物不是5-[2-[4-(苯氧基甲基)苯氧基]乙基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶水合物(如WO96/11192揭示)；

-该化合物不是5-[2-[4-(苯氧基甲氧基)苯氧基]乙基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(如WO96/11192揭示)；

-该化合物不是5-[2-[4-(苯氧基苯氧基)乙基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(如WO96/11192揭示)；

-该化合物不是5-[3-[4-(苯氧基苯氧基)丙基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(如WO96/11192揭示)；

-该化合物不是5-[2-[4-(4-氟苯氧基)苯氧基]乙基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(如WO96/11192揭示)；

-该化合物不是5-[3-[4-(苯基甲基)苯氧基]丙基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(如WO96/11192揭示)；

-该化合物不是[5-(4-氟苄基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-甲胺(X＝CH₂，Y＝NR¹¹，其中R¹¹＝甲基，R1＝R²＝H，R³＝在对位被1个R¹⁷取代的苯基，其中R⁶是F，R4＝H，R5＝H)(如EP76530揭示)；

-该化合物不是2，6-二(1，1-二甲基乙基)-4-[[3-(5H-咪唑并-[4，5-c]吡啶-5-基)丙基]硫]-苯酚水合物(X＝CH₂-CH₂-CH₂，Y＝键；R1＝氢，R²＝H，R³＝被3R⁶取代的苯硫基，其中R⁶＝2个在间位支链C4烷基和对位OH)(如WO96/12703揭示)；

-该化合物不是2，6-二(1，1-二甲基乙基)-4-[[2-(5H-咪唑并-[4，5-c]吡啶-5-基)乙基]硫]-苯酚水合物(X＝S-CH₂-CH₂，Y＝键；R1＝氢，R²＝H，R³＝被3个R⁶取代的苯硫基，其中R⁶＝2个在间位支链C4烷基和对位OH)(如WO96/12703揭示)；

-该化合物不是2，6-二(1，1-二甲基乙基)-4-[[4-(5H-咪唑并-[4，5-c]吡啶-5-基)丁基]硫]-苯酚水合物(X＝S-CH₂-CH₂-CH₂，Y＝键；R1＝氢，R²＝H，R³＝被3个R⁶取代的苯硫基，其中R⁶＝2个在间位支链C4烷基和对位OH)(如WO96/12703揭示)；

-该化合物不是(±)2，6-二(1，1-二甲基乙基)-4-[[2-羟基-3](5H-咪唑并-[4，5-c]吡啶-5-基)丁基]硫]-苯酚水合物(X＝S-CH₂-CHOH-CH₂，Y＝键；R1＝氢，R²＝H，R³＝被3个R⁶取代的苯硫基，其中R⁶＝2个在间位支链C4烷基和对位OH)(如WO96/12703揭示)；

-该化合物不是5-[2-(4-苯基甲氧基-苯氧基)-乙基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(X＝CH₂CH₂，Y＝键，R1＝氢，R²＝H，R³＝在对位被1个R¹⁷取代的苯氧基，其中R¹⁷＝苄氧基)(如WO96/11192揭示的)；

-该化合物不是5-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(X＝CH₂CH₂CH₂，Y＝键，R1＝氢，R²＝H，R³＝在对位被1个R⁶取代的苯氧基，其中R⁶＝在对位被F取代的苯氧基；R4＝H)(如WO96/11192揭示的)；

-该化合物不是5-{2-[4-(4-氟苯氧基)-苯氧基]-乙基}-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(X＝CH₂CH₂，Y＝键，R1＝氢，R²＝H，R³＝在对位被1个R⁶取代的苯氧基，其中R⁶＝在对位被F取代的苯氧基；R4＝H)(如WO96/11192揭示的)；

-该化合物不是5-[3-(4-苯基甲基-苯氧基)-丙基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(X＝CH₂CH₂CH₂，Y＝键，R1＝氢，R²＝H，R³＝在对位被1R⁶取代的苯氧基，其中R⁶＝苄基；R4＝H)(如WO96/11192揭示的)；

-该化合物不是(1H-吲哚-3-基)-[3-(2-甲基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-苯基]-甲酮(X＝-(C＝O)-或SO₂，Y＝CH₂，R1＝H，R²＝H，R³＝被1个R⁶取代的苯基，其中R⁶是C(＝O)R¹⁸，其中R¹⁸是吲哚)(如US5,486,525揭示的)；

-该化合物不是4或3-[(2-甲基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基]-苯甲酸烷基酯或5-[4或3-(烷氧基羰基-苯基)-甲基]-2-甲基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶，特别是4或3-[(2-甲基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基]-甲酯(X＝CH₂，Y＝CH₂，R1＝H，R²＝H，R³＝在对位或间位被1个R¹⁷取代的苯基，其中R¹⁷是(C＝O)R¹⁸，其中R¹⁸＝烷氧基)(如US5,486,525揭示的)；

-该化合物不是5-[(氟苯基)甲基]-2-氨基-5-H-咪唑并[4，5-c]-吡啶(XR³＝氟苄基，Y＝NR¹¹，R¹¹＝甲基，R¹＝H，R²，R³，R⁴＝H)(如US5,137,896揭示的)；

-该化合物不是((5-[4-(氟苯基)甲基]-5-H-咪唑并[4，5-c]-吡啶-2-基)甲基)-氨基甲酸酯，甲酯(XR³＝氟苄基，Y＝C(＝O)R12，R12＝甲基，R^1＝H，R²，R³，R^4＝H)(如US5,137,896揭示的)；

-该化合物不是5-(4-氯苯基甲基)-2-(哌啶-1-基甲基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶和其二盐酸盐(XR³＝氯苄基，Y＝-CH₂-，R¹＝哌啶基)(如Justus Liebigs Annalender Chemie(1971)，747，158-171揭示的)；

-该化合物不是5-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(XR³＝氯苄基，Y＝-CH₂-，R¹＝哌嗪基，R⁶＝甲基)(如Journal of theChemical Society[section B]：Physical Organic(1966)，4，285-291揭示的)；

-该化合物不是5-[5-(5-氮杂苯并咪唑基)甲基]-1-(4-氰苄基)咪唑(如WO99/27929揭示的)；

本发明特别涉及按上面所述的通式(Z)和/或A的化合物，其中，

-如果Y是一个键和R¹是芳基，该芳基不是对位被OH取代且还任选被甲基，甲氧基，硝基，二乙基氨基，Cl，Br或F取代的苯基；或，

如果Y是一个键和R1是对位被OH和任选还被甲基，甲氧基，硝基，二乙基氨基，Cl，Br或F取代的芳基，和X是亚烷基，则R³不是含N的杂环；

和/或

-如果Y是一个键或(CH₂)_1-6，R¹是H，X是CH₂和R³是有1个R¹⁷的苯基，其中R¹⁷是C(＝O)R¹⁸，则R¹⁸选自H；OH；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_1-18烷氧基；NR¹⁵R¹⁶；芳基，通过其氨基连接的氨基酸残基；即R18不是C_3-10环烷基和C_4-10环烯基；

和/或

-如果Y是一个键或(CH2)_1-6，则R¹是未取代或被一个或多个R⁶取代的芳基，未取代或被一个或多个R⁶取代的杂环，未取代或被一个或多个R⁶取代的C_3-10环烷基，和未取代或被一个或多个R⁶取代的C_1-10环烯基；即YR1不是H或C_1-6烷基；

和/或

-如果Y是一个键或(CH2)_1-6，R¹是H，和R³是有一个R¹⁷的5元杂环，其中R¹⁷是C(＝O)R18，R18是NR¹⁵R¹⁶，则R¹⁵和R¹⁶都不是C_1-18烷基和环烷基；或

-如果Y是一个键或(CH2)_1-6，R¹是H，R³是一个有R¹⁷的5元杂环，其中R¹⁷是C(＝O)R¹⁸，则R¹⁸选自H；OH；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；C_1-18烷氧基；芳基，通过其氨基连接的氨基酸残基；即R¹⁸不是NR¹⁵R¹⁶；或

如果Y是一个键或(CH2)_1-6，R¹是H，X是-CH2-和R³是苯基，被一个R¹⁷取代，则R¹⁷独立地选自：氢；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；C_3-10环烷基，C_3-10环烯基或C_3-10环炔基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝S)R¹⁸；SH；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；芳基烷氧基(任选氧苄基)；芳基烷硫基(任选苄硫基)；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；C_1-18羟基烷基；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳基烷氧基(任选氧苄基)，芳基烷硫基(任选苄硫基)，5或6元杂环，氧杂环或硫杂环，C_1-18羟基烷基任选被一个或多个R¹⁹取代；即，R¹⁷不是(C＝O)R¹⁸；

和/或

-如果Y是一个键或(CH2)_1-6，和R¹是H，R³是有一个R¹⁷的5元杂环，其中R¹⁷是C(＝O)R18，R18选自H；OH；C_1-18烷基；芳基，NR¹⁵R¹⁶；即其中R¹⁸不是C_1-18烷氧基；

和/或

-如果Y是一个键或(CH2)_1-6，R¹是H，和R³是有一个R¹⁷的5元杂环，其中R¹⁷是C(＝O)R¹⁸，则R¹⁸选自OH；C_1-18烷基；C_1-18烷氧基；芳基，NR¹⁵R¹⁶；即，其中R¹⁸不是H；

和/或

-如果Y是一个键，R¹是氢，X是烷基，R³是被3个R¹⁷取代的芳硫基，1个R¹⁷是在对位的OH，其余R¹⁷独立选自：氢；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；C_3-10环烷基，C_3-10环烯基或C_3-10环炔基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R⁹；C(＝S)R⁹；SH；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；芳基烷氧基(任选氧苄基)；芳基烷硫基(任选苄硫基)；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；C_1-18羟基烷基；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳基烷氧基(任选氧苄基)，芳基烷硫基(任选苄硫基)，5或6元杂环，氧杂环或硫杂环，C_1-18羟基烷基任选被一个或多个R¹⁹取代；即，其余R¹⁷不是C_1-18烷基；

和/或

-如果Y是一个键，R¹是氢，X是-(CH2-CH2)-，R³选自：芳基；芳氧基；芳基-NR¹⁰-；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；所述每个芳基，芳氧基，芳基-NR¹⁰-，5或6元杂环，氧杂环或硫杂环任选被一个或多个R¹⁷取代；C_3-10环烷基，氧环烷基或硫环烷基；C_4-10环烯基，条件是双键不与氮相邻；H，条件是，如果X是亚烷基，亚烯基或亚炔基，则X包含至少5碳原子；即，则R³不是芳硫基，或如果X是-(CH2CH2)-S，R³不是芳基；

和/或

-如果Y是一个键，R¹是H，X是亚烷基，R³是苯氧基，R¹⁷独立地选自：氢；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；C_3-10环烷基，C_3-10环烯基或C_3-10环炔基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R⁹；C(＝S)R⁹；SH；芳基；芳硫基；芳烷基(除了苄基)；芳基烷氧基(除了氧苄基)；芳基烷硫基(任选苄硫基)；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；C_1-18羟基烷基；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳基烷氧基(任选氧苄基)，芳基烷硫基(任选苄硫基)，5或6元杂环，氧杂环或硫杂环，C_1-18羟基烷基任选被一个或多个R¹⁹取代；即，如果R³是苯氧基，则R¹⁷不是苄基，苯氧基和氧苄基；

和/或

-如果XR³是氟苄基，R²，R³，R⁴是R¹＝H，Y是NR¹¹，R¹¹选自H；C_1-18烷基；C_1-18烯基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；芳基；5-6元杂环；通过其羧基连接的氨基酸残基，即，R¹¹不是甲基和C(＝O)R¹²；

-如果X是CH₂和R³是在对位被Cl取代的苯基，Y是CH₂，则R¹不是哌嗪基，或

如果X是CH₂和R³是在对位被Cl取代的苯基，Y是CH₂，则R¹杂环是芳环；

和/或

-如果R⁵是芳基，芳氧基或苄基，则R¹不是H和C_3-10烷基，或

如果R¹是H或C_3-10烷基，则R⁵选自：氢；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R⁹；C(＝S)R⁹；SH；芳硫基；芳烷基(除了苄基)；C_1-18羟基烷基；C_3-10环烷基；C_3-10环烷氧基；C_3-10环烷硫基C_3-10环烯基；C_3-10环炔基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；即，R⁵不是芳基，芳氧基和苄基；

本发明化合物任选不包括按照上述通式(Z)和/或(A)的那些化合物，其中YR¹不是氢，未取代的C_3-10环烷基或C_1-6烷基。

本发明化合物任选不包括按照上述通式(Z)和/或(A)的那些化合物，其中YR¹不是对位被OH取代的苯基。

本发明化合物还不包括按照上述通式(Z)和/或(A)的那些化合物，其中R¹不是H，Y不是有R11的NR¹¹，C_1-6烷基或甲基，和/或YR¹不是单甲基氨基。

本发明任选不包括按照上述通式(Z)和/或(A)的那些化合物，其中R¹是被1个R6取代的苯基，R6是C(＝O)R¹⁸，R¹⁸是叔丁氧基。

本发明化合物任选不包括按照上述通式(Z)和/或(A)的那些化合物，其中R¹不是哌啶基，不是被甲基取代的哌嗪基。

本发明化合物任选不包括这些化合物，其中XR³等价于在US5,302,60第1栏49行至第2栏38行列出的-(CH2)n-Y-C(O)-N(R1)(R2)结构，其中，R₁’和R₂’选自氢；1-15个碳原子的直链或支链烷基；3-8个碳原子的环烷基；被一个或多个有1-6个碳原子的烷基取代的环烷基；每个环上有3-8个碳原子的双环烷基；有4-8个碳原子的杂环烷基，碳原子可任选被有1-6个碳原子的烷基取代；有5或6个碳原子的杂芳基，碳原子可任选被有1-6个碳原子的烷基取代；苯基；可被一个或多个基团取代的取代苯基，这些基团各自独立选自：有1-6个碳原子或卤素的烷基；有3-15个碳原子的直链或支链烷基，条件是烯基的双键不邻近氮；有5-8个碳原子的环烯基，条件是双键不邻近氮；R₁’和R₂’不都是氢；Y’是苯基或在苯环的2，3，5或6位的一个或多个位置被一个或多个取代基取代的苯基，取代基各自选自有1-6个碳原子的烷氧基；卤素，其中卤素选自溴、氟或氯；有1-6个碳原子的直链或支链烷基；可被一个或多个卤素取代的取代的直链或支链烷基；烷硫基，其烷基有1-6个碳原子；烷氧基烷基，其烷基各自有1-6个碳原子；羟烷基，其烷基有1-6个碳原子；烷基烷硫基，其烷基各自有1-6个碳原子；氰基；巯基烷基，其烷基有1-6个碳原子；羟基；氨基；烷基氨基，其烷基有1-6个碳原子；和二烷基氨基，其烷基有1-6个碳原子；n是1-5的整数；以及US5,302,601的同族专利的可对比文献，其内容参考结合于此。

本发明化合物任选不包括这些化合物，其中R⁵包含在WO00/39127中按《Ar》标出的取代基(该文献参考结合于此)，特别是芳基，芳基苯氧基或苄基。

本发明化合物通常不包括US5,302,601实施例35的化合物，US4,990,518数量6的化合物，US4,988,707实施例1-5的化合物，WO96/12703实施例3和/或11的化合物和/或WO96/11192的化合物340A，347C，349C，351C，355C和/或356C，和/或它们的亚甲基同系物，这些文献内容参考结合于此。

或，本发明化合物还不包括从本发明范围内排除的已知化合物的亚甲基同系物。

本发明化合物任选不包括这些化合物，其中XR3等价于US4,990,518第1栏41行至第2栏41行列出的-(CH2)n-Het-C(O)-N(R1)(R2)结构，以及和US4,990,518同族专利中的可对比内容，其内容参考结合于此。

通常，本发明化合物不包括在EP76530，EP1 162 196，EP1132 381，US5,486,525，US5,137,896，US5,227,384，US4,914,108，US5,302,601，US5,208,242，US4,990,518，US4,988,707，DE4211474，DE4230464，WO00/39127，WO00/40586，WO00/40583，WO00/39127，WO00/20416，WO99/27929，GB2158440，WO6111192，EP3444414，WO95/16687，Chemical Abstracts acc no.110：165603，ChemicalAbstracts acc no.132：222537以及在Chemical Abstracts acc no.1987：18435和Chemical Abstracts acc no.1983：594812的任一同族专利揭示的化合物，与说明书所述化合物交迭的化合物，其内容参考结合于此。

通常，本发明化合物不包括在EP76530，EP1 162 196，EP1132 381，US5,486,525，US5,137,896，US5,227,384，US4914108，WO00/39127，WO00/40586，WO99/27929，GB2158440，WO6111192，EP3444414，WO95/16687，ChemicalAbstracts acc no.1987：18435，Chemical Abstracts acc no.132：222537和Chemical Abstracts acc no.1983：594812揭示的化合物，和此申请权利要求的不是新颖的或不具备发明性步骤的那些；这些化合物的内容参考结合于此。

通常，本发明化合物不包括在Justus Liebigs Annalen der Chemie(1971)，747，158-171或the Journal of the Chemical Society[section B]：PhysicalOrganic(1966)，4，285-291揭示的化合物，和此申请权利要求的不是新颖的或不具备发明性步骤的那些；这些化合物内容参考结合于此。

或，本发明化合物仅包括这些化合物，其中YR1不是US5,486,525第5栏22-38行列出的R13标出的任一取代基，和/或R2和/或R5不是US5,486,525第5栏38-53行列出的R14和R15标出的取代基，按这些取代基与在此提出的取代基的交迭程度，它们参考结合于此。

根据本发明具体方面，本发明涉及式(Z)和/或(A)的化合物，按照上面所述，其中R¹是任选被苄氧基取代的苯基，其中在间位的R¹⁹是任选在对位被卤素(特别是氯)取代的苯基，和在邻位的R¹⁹是H，硝基，氨基，单-或二(C_1-6烷基)-取代的氨基，NHC(O)(C_1-6烷基)；甲氧基磺酰胺或C(O)R²²，其中R²²是按上定义的NR²³R²⁴。任选地，R²³和R²⁴是C_1-6烷基，结合在一起形成羟基-取代的6-元饱和N-杂环。

本发明第二方面的一个实施方案涉及通式(I)的化合物，及其药物上可接受的盐，互变异构体和异构体，其中：

其中：

-R¹选自：氢；未取代或被一个或多个R⁶取代的芳基，未取代或被一个或多个R⁶取代的杂环，未取代或被一个或多个R⁶取代的C_3-10环烷基，和未取代或被一个或多个R⁶取代的C_4-10环烯基；

-Y选自：单键，O；S(O)_m；NR¹¹；和二价的饱和或不饱和的，取代或未取代的C₁-C₁₀烃基，任选在主链包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O，S和N；如C_1-6亚烷基，C_2-6亚烯基，C_2-6亚炔基，-O(CH₂)_1-5-，-(CH₂)_1-4-O-(CH₂)_1-4-，-S-(CH₂)_1-5-，-(CH₂)_1-4-S-(CH₂)_1-4-，-NR¹¹-(CH₂)_1-5-，-(CH₂)_1-4-NR¹¹-(CH₂)_1-4-和C_3-10环亚烷基；

-R²和R⁴各自独立地选自：氢C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R⁹；C(＝S)R⁹；SH；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；C_1-18羟基烷基；C_3-10环烷基；C_3-10环烷氧基；C_3-10环烷硫基；C_3-10环烯基；C_3-10环炔基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；

-X选自：二价的饱和或不饱和的，取代或未取代的C₁-C₁₀烃基，任选在主链包含一个或多个杂原子(条件是杂原子不连接在核的N上)，所述杂原子选自O，S和N；如C_1-6亚烷基，(例如-CH₂-，-CH(CH₃)-，-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)，-(CH₂)_2-4-O-(CH₂)_2-4-，-(CH₂)_2-4-S-(CH₂)_2-4-，-(CH₂)_2-4-NR¹⁰-(CH₂)_2-4-，C_3-10环亚烷基，C_2-6亚烯基(如-CH＝CH-CH₂-)，C_2-6亚炔基；

-m是0-2的任一整数；

-R³选自：芳基；芳氧基；芳硫基；芳基-NR¹⁰-；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-NR¹⁰-，5或6元杂环，氧杂环或硫杂环任选被一个或多个R¹⁷取代；C_3-10环烷基，氧环烷基或硫环烷基；C_4-10环烯基，条件是双键不邻近氮；H，条件是，如果X是亚烷基，亚烯基或亚炔基，则X包含至少5碳原子；

-R⁶和R¹⁷各自独立地选自：氢；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；C_3-10环烷基，C_3-10环烯基或C_3-10环炔基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R⁹；C(＝S)R⁹；SH；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；芳基烷氧基(任选氧苄基)；芳基烷硫基(任选苄硫基)；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；C_1-18羟基烷基；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳基烷氧基(任选氧苄基)，芳基烷硫基(任选苄硫基)，5或6元杂环，氧杂环或硫杂环，C_1-18羟基烷基任选被一个或多个R¹⁹取代。

-R¹⁹独立地选自H；C_1-18烷基，较好C_1-6烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基，较好C_1-6烷氧基；C_1-18烷硫基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；C_4-10环炔基；卤素；OH；CN；NO₂；NR²⁰R²¹；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R²²；C(＝S)R²²；SH；C(＝O)N(C_1-6烷基)，N(H)S(O)(O)(C_1-6烷基)；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基被一个或多个卤素取代，特别是被1-2个卤素取代的苯基；羟基烷基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环，各自未取代，或被一个或多个卤素取代；

-R²⁰和R²¹各自独立地选自：H；C_1-18烷基，较好C_1-6烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；芳基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；C(＝O)R¹²，C(＝S)R¹²；

-R²³和R²⁴各自独立地选自：H；C_1-18烷基，较好C_2-3烷基，其中，C_2-3烷基与R²²的N一起可形成饱和杂环，该杂环任选被OH、芳基或氨基酸残基取代。

-根据另一个具体实施方案，本发明涉及通式(I)化合物，其药物上可接受的盐，互变异构体和异构体，其中：

-R¹选自：氢；未取代的或被1-3个R⁶取代的苯基；5或6元杂环，任选苯并-的，含1-3个选自O，N和S的杂原子，未取代或被1-2个R⁶取代；1-萘基，未取代或被1-3个R⁶取代；2-萘基，未取代或被1-3个R⁶取代；C_3-10环烷基，特别是C_3-7环烷基；C_5-7环烯基，条件是双键不邻近氮；

-Y选自：-(CH₂)_0-6-；O；S；NR¹¹；-CH(CH₃)-；-OCH₂-；-CH₂O-；-OCH₂-CH₂-；-CH₂-CH₂O-；-CH₂-O-CH₂-；-(CH₂)_0-5-S-；-S-(CH₂)_0-5-；-(CH₂)_0-2-S-(CH₂)_0-2-；-NR¹¹-(CH₂)_0-5-；-(CH₂)_0-5-NR¹¹-；-CH₂-NR¹¹-CH₂-；-C(CH₃)₂-；(顺或反)-CH₂-CH＝CH-；(顺或反)-CH＝CH-CH₂-；

-R²，R⁴和R⁵各自独立地选自：氢；直链或支链C_1-18烷氧基，特别是C_1-6烷氧基；直链或支链C_1-18烷基，特别是C_1-6烷基；F；Cl；Br；I；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；CF₃；C(＝O)R⁹；苯基；苯氧基；苄基；羟基甲基；

-X选自：-CH₂-；-CH(CH₃)-；-CH₂-CH₂-；-CH₂-CH₂-CH₂-；-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂；-OCH₂-CH₂-；-SCH₂-CH₂-；-NR¹⁰-CH₂-CH₂-；C_3-7环亚烷基；-C(CH₃)₂-；-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-；-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-；-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-；-CH＝CH-CH₂-；

-R³选自：未取代苯基或被1-个3R¹⁷取代的苯基；5或6元杂环，含有1-3个选自O，N和S的杂原子，未取代或被1-2个R¹⁷取代；未取代的或被1-3个R¹⁷取代的1-萘基；未取代的或被1-3个R¹⁷取代的2-萘基；C_3-10环烷基，特别是C_3-7环烷基；C_5-7环烯基，条件是双键不邻近氮；

-R⁶和R¹⁷各自独立地选自：H；直链或支链C_1-6烷氧基；直链或支链C_1-6烷基；F；Cl；Br；I；OH；CN；NO₂；NR¹³R¹⁴；OCF₃；CF₃；C(＝O)R¹⁸；未取代的苯基或被1-3个R¹⁹取代的苯基；5或6杂环，任选苯并-的，含有1-3个选自O，N和S的杂原子，未取代或被1或2个R¹⁹取代；未取代或被1-3个R¹⁹取代的2-萘基；C_3-7环烷基；C_5-7环烯基，苯氧基；苄基；羟基甲基；

-R⁷和R⁸各自独立地选自：H；直链或支链C_1-18烷基，较好C_1-6烷基；苯基；C(＝O)R¹²；或者，R⁷和R⁸和与它们连接的氮形成5-6元环；

-R⁹和R¹⁸各自独立地选自：H；OH；直链或支链C_1-18烷基，较好C_1-6烷基；直链或支链C_1-18烷氧基，较好C_1-6烷氧基；NR¹⁵R¹⁶；苯基；

-R¹⁰和R¹¹各自独立地选自：H；C_1-18烷基，较好C_1-6直链或支链烷基；苯基；

-R¹²各自选自：H；C_1-18烷基，较好C_1-6直链或支链烷基；苯基；

-R¹³和R¹⁴各自独立地选自：H；直链或支链C_1-18烷基，较好C_1-6烷基；苯基；C(＝O)R¹²；

-R¹⁵和R¹⁶各自独立地选自：H；C_1-6直链或支链烷基；苯基；

-R¹⁹选自：H；直链或支链C_1-6烷氧基；直链或支链C_1-6烷基；F；Cl，Br；OH；NO2；NR²⁰R²¹；OCF3，C(＝O)R²²；苯基；苯氧基；苄基；羟基甲基；

-R²⁰和R²¹各自独立地选自：H；直链或支链C_1-18烷基，较好C_1-6烷基；苯基；C(＝O)R¹²；

-R²²选自：H；OH；直链或支链C_1-6烷基；直链或支链C_1-18烷氧基，较好C_1-6烷氧基；NR²³R²⁴；苯基；

-R²³和R²⁴各自独立地选自：H；C_1-18烷基，较好C_1-6直链或支链烷基；苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式(II)的化合物，其与通式(I)有关，但其中R¹直接连接到咪唑并[4，5-c]吡啶环结构，及其药物上可接受的盐，互变异构体和异构体，还涉及它们在治疗病毒感染中的应用，或制备治疗病毒感染的药物中的应用，其中：

-R¹选自：被0-3个R⁶取代的苯基；5或6元杂环，含有1-3个选自O，N和S的杂原子，被0-2个R⁶取代；被0-3个R⁶取代的1-萘基；被0-3个R⁶取代的2-萘基；C_3-7环烷基；C_4-5-710环烯基；

-R²，R⁴和R⁵独立地选自：氢；直链或支链C_1-6烷氧基；直链或支链C_1-6烷基；F；Cl；Br；I；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；CF₃；C(＝O)R⁹；苯基；苯氧基；苄基；羟基甲基；

-X选自：-CH₂-；-CH(CH₃)-；-CH₂-CH₂-；-CH₂-CH₂-CH₂-；-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂；-OCH₂-CH₂-；-SCH₂-CH₂-；-NR¹⁰-CH₂-CH₂-；C_3-7环亚烷基；-C(CH₃)₂；-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-；-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-；-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-；-CH＝CH-CH₂-；

-R³选自：被0-3个R¹⁷取代的苯基；(苯并稠合的)5或6元芳族杂环，包含1-3个选自O，N和S的杂原子，被0-2个R¹⁷取代；被0-3个R¹⁷取代的1-萘基；被0-3个R¹⁷取代的2-萘基；C_3-7环烷基；C_4-10环烯基，条件是，双键不能邻近氮；

-R⁶和R¹⁷独立地选自：H；直链或支链C_1-6烷氧基；直链或支链C_1-6烷基；F；Cl；Br；I；OH；CN；NO₂；NR¹³R¹⁴；OCF₃；CF₃；C(＝O)R¹⁸；苯基；苯氧基；苄基；羟基甲基；

-R⁷和R⁸独立地选自：H；直链或支链C_1-6烷基；苯基；C(＝O)R¹²，或R⁷和R⁸，和与它们连接的氮一起形成5-6元环；

-R⁹和R¹⁸独立地选自：H；OH；直链或支链C_1-6烷基；直链或支链C_1-6烷氧基；NR¹⁵R¹⁶；苯基；

-R¹⁰选自：H；C_1-6直链或支链烷基；苯基；

-R¹²选自：H；C_1-6直链或支链烷基；苯基；

-R¹³和R¹⁴独立地选自：H；直链或支链C_1-6烷基；苯基；C(＝O)R¹²；

-R¹⁵和R¹⁶独立地选自：H；C_1-6直链或支链烷基；苯基；

本发明的另一个实施方案涉及式(II)的化合物，及其药物上可接受的盐，互变异构体和异构体，还涉及它们在治疗病毒感染中的应用，或在制备治疗病毒感染的药物中的应用，其中：

-R¹选自：被0-3个R⁶取代的苯基；5或6元杂环，包含1-3个选自O，N和S的杂原子，被0-2个R⁶取代；被0-3个R⁶取代的1-萘基；被0-3个R⁶取代的2-萘基；C_3-7环烷基；C_45-7-10环烯基；

-X选自：-CH₂-：-CH(CH₃)-；-CH₂-CH₂-CH₂-；-OCH₂-CH₂-；-CH＝CH-CH₂-；

-R³选自：被0-3个R¹⁷取代的苯基；(苯并稠合的)5或6元芳族杂环，包含1-3个选自O，N和S的杂原子，被0-2个R¹⁷取代；被0-3个R¹⁷取代的1-萘基；被0-3个R¹⁷取代的2-萘基；C_3-7环烷基；C_4-7环烯基，条件是，双键不能邻近氮；

-R⁷和R⁸独立地选自：H；直链或支链C_1-6烷基；苯基；C(＝O)R¹²；或者，R⁷和R⁸，和与它们连接的氮形成一个5-6元环；

-R¹²选自：H；C_1-6直链或支链烷基；苯基；

-R¹⁵和R¹⁶独立地选自：H；C_1-6直链或支链烷基；苯基。

-R¹选自：被0-3个R⁶取代的苯基；5或6元杂环，包含1-3个选自O，N和S的杂原子，未取代或被1-2个R⁶取代；被0-3个R⁶取代的1-萘基；被0-3个R⁶取代的2-萘基；C_3-7环烷基；C_5-7环烯基；

-R²，R⁴和R⁵是氢；

-X选自：-CH₂-；-CH(CH₃)-；-CH₂-CH₂-CH₂-；-OCH₂-CH₂-；-CH＝CH-CH₂-；

-R³选自：未取代的或被1-3个R¹⁷取代的苯基；(苯并稠合的)5或6元芳族杂环，包含1-3个选自O，N和S的杂原子，未取代或被1-2个R¹⁷取代；未取代或被1-3个R¹⁷取代的1-萘基；被0-3个R¹⁷取代的2-萘基；C_3-7环烷基；C_5-7环烯基，条件是，双键不能邻近氮；

-R⁶和R¹⁷各自独立地选自：H；直链或支链C_1-6烷氧基；直链或支链C_1-6烷基；F；Cl；Br；I；OH；CN；NO₂；NR¹³R¹⁴；OCF₃；CF₃；C(＝O)R⁹；苯基；苯氧基；苄基；羟基甲基；

-R⁹选自：H；OH；直链或支链C_1-6烷基；直链或支链C_1-6烷氧基；NR¹⁵R¹⁶；苯基；

-R¹³和R¹⁴各自独立地选自：H；直链或支链C_1-6烷基；苯基；C(＝O)R¹²；

-R¹⁵和R¹⁶各自独立地选自：H；C_1-6直链或支链烷基；苯基。

本发明还有一个实施方案涉及式(II)的化合物，及其药物上可接受的盐，互变异构体和异构体，还涉及它们在治疗病毒感染中的应用，或在制备治疗病毒感染的药物中的应用，其中：

-R¹选自：未取代的或被1-3个R⁶取代的苯基；5或6元杂环，包含1-3个选自O，N和S的杂原子，未取代的或被1-2个R⁶取代；被1-3个R⁶取代的1-萘基；被1-3个R⁶取代的2-萘基；

-R²，R⁴和R⁵是氢；

-R³选自：未取代的或被1-3个R¹⁷取代的苯基；5或6元芳族杂环，包含1-3个选自O，N和S的杂原子，未取代或被1-3个R¹⁷取代；被1-3个R¹⁷取代的1-萘基；被1-3个R¹⁷取代的2-萘基；

具体的，本发明第二个实施方案包括式(II)化合物，及其药物上可接受的盐，互变异构体和异构体，还涉及它们在治疗病毒感染中的应用，或在制备治疗病毒感染的药物中的应用，其中：

-R¹选自：未取代的或被1-3个R⁶取代的苯基；5或6元杂环，包含1-3个选自O，N和S的杂原子，未取代或被1-2个R⁶取代；被1-3个R⁶取代的1-萘基；被1-3个R⁶取代的2-萘基；

-R²，R⁴和R⁵是氢；

-R³选自：未取代的或被1-3个R¹⁷取代的苯基；5或6元芳族杂环，包含1-3个选自O，N和S的杂原子，未取代的或被1-2个R¹⁷取代；被0-3个R¹⁷取代的1-萘基；被1-3个R¹⁷取代的2-萘基；

-R⁶和R¹⁷各自独立地选自：氢；直链或支链C_1-6烷氧基；直链或支链C_1-6烷基；F；Cl；Br；I；OH；CN；NO₂；NR¹³R¹⁴；OCF₃；CF₃；C(＝O)R⁹；苯基；苯氧基；苄基；羟基甲基；

本发明又一个实施方案涉及式III的化合物：

或其药物上可接受的酸加成盐，

其中：

-X选自：二价的饱和或不饱和的，取代或未取代的C₁-C₁₀烃基，任选在主链包含一个或多个杂原子(条件是，杂原子不连接在核的N上)，所述杂原子选自O，S和N；如C_1-6亚烷基，(例如-CH₂-，-CH(CH₃)-，-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)，-(CH₂)_2-4-O-(CH₂)_2-4-，-(CH₂)_2-4-S-(CH₂)_2-4-，-(CH₂)_2-4-NR¹⁰-(CH₂)_2-4-，C_3-10环亚烷基，C_2-6亚烯基(如-CH＝CH-CH₂-)，C_2-6亚炔基；

-m是0-2的任何整数；

-R³选自：芳基；芳氧基；芳硫基；芳基-NR¹⁰-；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-NR¹⁰-，5或6元杂环，氧杂环或硫杂环任选被一个或多个R¹⁷取代；C_3-10环烷基，氧环烷基或硫环烷基；C_4-10环烯基，条件是，双键不能邻近氮；H，条件是，如果X是亚烷基，亚烯基或亚炔基，则X包含至少5碳原子；

-R⁴独立地选自：氢C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R⁹；C(＝S)R⁹；SH；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；C_1-18羟基烷基；C_3-10环烷基；C_3-10环烷氧基；C_3-10环烷硫基；C_3-10环烯基；C_3-10环炔基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；

-R⁶和R¹⁷各自独立地选自：氢；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；C_3-10环烷基，C_3-10环烯基或C_3-10环炔基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R⁹；C(＝S)R⁹；SH；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；芳基烷氧基(任选氧苄基)；芳基烷硫基(任选苄硫基)；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；C_1-18羟基烷基；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳基烷氧基(任选氧苄基)，芳基烷硫基(任选苄硫基)，5或6元杂环，氧杂环或硫杂环，C_1-18羟基烷基任选被一个或多个R¹⁹取代；

-R¹²独立地选自：H；C_1-18烷基；C_2-18烯基；芳基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；通过其氨基连接的氨基酸残基；

-R¹⁹独立地选自；H；C_1-18烷基，较好C_1-6烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基，较好C_1-6烷氧基；C_1-18烷硫基：C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；C_4-10环炔基；卤素；OH；CN；NO₂；NR²⁰R²¹；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R²²；C(＝S)R²²；SH；C(＝O)N(C_1-6烷基)，N(H)S(O)(O)(C_1-6烷基)；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，被一个或多个卤素取代的芳烷基，特别是被1-2个卤素取代的苯基；羟基烷基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环，各自未取代或被一个或多个卤素取代；

-R²²独立地选自；H；OH；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_1-18烷氧基；NR²³R²⁴；芳基；C_3-10环烷基，；C_4-10环烯基；

-R²³和R²⁴各自独立地选自：H；C_1-18烷基，较好C_2-3烷基，其中C_2-3烷基与R²²的N一起形成一个饱和杂环，该杂环任选被OH或芳基或氨基酸残基取代；

-Z选自(＝O)，(＝S)，和(＝NR²⁷)；

-R²⁵选自：H，C_1-18烷基，较好C_1-4烷基；C_3-10环烷基，如C_5-10二环烷基；C_3-10环烯基；(C_3-8环烷基)-C_1-3烷基；芳基，如苯基；5或6元杂环，如吡啶基；烷基芳基，如苄基；所述每个C_1-18烷基，较好C_1-4烷基，C_3-10环烷基，C_3-10环烯基，(C_3-8环烷基)-C_1-3烷基，C_5-10二环烷基，金刚烷基，苯基，吡啶基和苄基任选被1-4个选自C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤素，CH₂OH，氧苄基和OH取代；有3-7个碳原子的杂环，较好饱和杂环，其中杂原子是S，S(O)或S(O)₂，与咪唑并吡啶基环氮原子分开至少2个杂环碳原子。通常，R²⁵是环戊基或环己基；

和其作为抗病毒药的药物组合物。

本发明另一个具体实施方案涉及式IV化合物：

或其药物上可接受的酸加成盐：其中

-m是0-2的任何整数；

-R³选自：芳基；芳氧基；芳硫基；芳基-NR¹⁰-；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-NR¹⁰-，5或6元杂环，氧杂环或硫杂环任选被一个或多个R¹⁷；C_3-10环烷基，氧环烷基或硫环烷基；C_4-10环烯基，条件是，双键不能邻近氮；H，条件是，如果X是亚烷基，亚烯基或亚炔基，则X包含至少5碳原子；

-R⁷和R⁸各自独立地选自：H；C_1-18烷基；C_1-18烯基；芳基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；5-6元杂环；C(＝O)R¹²；C(＝S)R¹²；通过其羧基连接的氨基酸残基；或者，R⁷和R⁸，和与它们连接的氮一起形成5-6元杂环；

-R⁹和R¹⁸各自独立地选自：H；OH；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；C_1-18烷氧基；NR¹⁵R¹⁶；芳基，通过其氨基连接的氨基酸残基；

-R¹³和R¹⁴各自独立地选自：H；C_1-18烷基；C_2-18烯基；芳基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；C(＝O)R¹²；C(＝S)R¹²；通过其羧基连接的氨基酸残基；

-R¹⁹独立地选自：H；C_1-18烷基，较好C_1-6烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基，较好C_1-6烷氧基；C_1-18烷硫基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；C_4-10环炔基；卤素；OH；CN；NO₂；NR²⁰R²¹；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R²²；C(＝S)R²²；SH；C(＝O)N(C_1-6烷基)，N(H)S(O)(O)(C_1-6烷基)；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基被一个或多个卤素取代，特别是被1-2个卤素取代的苯基；羟基烷基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环，各自是未取代或被一个或多个卤素取代；

-R²²独立地选自：H；OH；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_1-18烷氧基；NR²³R²⁴；芳基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；

-R²³和R²⁴各自独立地选自：H；C_1-18烷基，较好C_2-3烷基，其中C_2-3烷基与R²²的N可形成一个饱和杂环，该杂环任选被OH或芳基或氨基酸残基取代；

-Z选自(＝O)，(＝S)，和(＝NR²⁷)；

-R²⁶选自：H，C_1-18烷基，较好C_1-4烷基；C_3-10环烷基，如C_5-10二环烷基；C_3-10环烯基；(C_3-8环烷基)-C_1-3烷基；芳基，如苯基；5或6元杂环，如吡啶基；烷基芳基，如苄基；所述每个C_1-18烷基，较好C_1-4烷基，C_3-10环烷基，C_3-10环烯基，(C_3-8环烷基)-C_1-3烷基，C_5-10二环烷基，金刚烷基，苯基，吡啶基和苄基任选被1-4个选自C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤素，CH₂OH，氧苄基和OH的取代基取代；有3-7个碳原子的杂环，较好饱和杂环，其中杂原子是S，S(O)或S(O)₂，与咪唑并吡啶基环氮原子分开至少2个杂环碳原子。通常，R²⁶是环戊基或环己基；

-R²⁷选自：H，C_1-18烷基，C_3-10环烷基，(C_3-10环烷基)-C_1-6烷基；芳基；芳烷基，如苄基；

和其作为抗病毒药的药物组合物。

本发明又一任选实施方案涉及式V化合物：

或其药物上可接受的酸加成盐：其中

-Y选自：单键，O；S(O)_m；NR¹¹；二价的饱和或不饱和的，取代或未取代的C₁-C₁₀烃基，任选在主链包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O，S和N；如C_1-6亚烷基，C_2-6亚烯基，C_2-6亚炔基，-O(CH₂)_1-5-，-(CH₂)_1-4-O-(CH₂)_1-4-，-S-(CH₂)_1-5-，-(CH₂)_1-4-S-(CH₂)_1-4-，-NR¹¹-(CH₂)_1-5-，-(CH₂)_1-4-NR¹¹-(CH₂)_1-4-和C_3-10环亚烷基；

-m是0-2的任何整数；

-R²选自：氢；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R⁹；C(＝S)R⁹；SH；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；C_1-18羟基烷基；C_3-10环烷基；C_3-10环烷氧基；C_3-10环烷硫基；C_3-10环烯基；C_3-10环炔基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；

-R⁵选自：氢；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R⁹；C(＝S)R⁹；SH；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；C_1-18羟基烷基；C_3-10环烷基；C_3-10环烷氧基；C_3-10环烷硫基；C_3-10环烯基；C_3-10环炔基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；

-R¹⁹独立地选自：H；C_1-18烷基，较好C_1-6烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基，较好C_1-6烷氧基；C_1-18烷硫基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；C_4-10环炔基；卤素；OH；CN；NO₂；NR²⁰R²¹；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R²²；C(＝S)R²²；SH；C(＝O)N(C_1-6烷基)，N(H)S(O)(O)(C_1-6烷基)；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷特别是被1-2个卤素取代的苯基；羟基烷基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环，各自未取代或被一个或多个卤素取代；

-R²⁰和R²各自独立地选自H；C_1-18烷基，较好C_1-6烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；芳基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；C(＝O)R¹²，C(＝S)R¹²；

-R²³和R²⁴各自独立地选自：H；C_1-18烷基，较好，C_2-3烷基，其中，C_2-3烷基与R²²的N一起形成一个饱和杂环，该杂环任选被OH或芳基或氨基酸残基；

-Z选自(＝O)，(＝S)，和(＝NR²⁷)；

-R²⁵选自：H，C_1-18烷基，较好C_1-4烷基；C_3-10环烷基，如C_5-10二环烷基；C_3-10环烯基；(C_3-8环烷基)-C_1-3烷基；芳基，如苯基；5或6元杂环，如吡啶基；烷基芳基，如苄基；所述每个C_1-18烷基，较好C_1-4烷基，C_3-10环烷基，C_3-10环烯基，(C_3-8环烷基)-C_1-3烷基，C_5-10二环烷基，金刚烷基，苯基，吡啶基和苄基任选被1-4个选自C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤素，CH₂OH，氧苄基和OH取代；有3-7个碳原子的杂环，较好的饱和杂环，其中杂原子是S，S(O)或S(O)₂与咪唑并吡啶基环氮原子分开至少2杂环碳原子。通常，R²⁵是环戊基或环己基；

和其作为抗病毒药的药物组合物。

本发明又一任选实施方案涉及式VI化合物：

或其药物上可接受的酸加成盐其中

-m是0-2的任何整数；

-R²独立地选自：氢C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R⁹；C(＝S)R⁹；SH；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；C_1-18羟基烷基；C_3-10环烷基；C_3-10环烷氧基；C_3-10环烷硫基；C_3-10环烯基；C_3-10环炔基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；

-R⁵独立地选自；氢；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R⁹；C(＝S)R⁹；SH；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；C_1-18羟基烷基；C_3-10环烷基；C_3-10环烷氧基；C_3-10环烷硫基C_3-10环烯基；C_3-10环炔基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；

-R⁷和R⁸各自独立地选自H；C_1-18烷基；C_1-18烯基；芳基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；5-6元杂环；C(＝O)R¹²；C(＝S)R¹²；通过其羧基连接的氨基酸残基；或者，R⁷和R⁸与它们连接的氮一起形成5-6元杂环；

-R¹⁹独立地选自H；C_1-18烷基，较好C_1-6烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基，较好C_1-4烷氧基；C_1-18烷硫基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；C_4-10环炔基；卤素；OH；CN；NO₂；NR²⁰R²¹；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R²²；C(＝S)R²²；SH；C(＝O)N(C_1-6烷基)，N(H)S(O)(O)(C_1-6烷基)；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基被一个或多个卤素取代，特别是被1-2个卤素取代的苯基；羟基烷基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环各自未取代或被一个或多个卤素取代；

-R²³和R²⁴各自独立地选自：H；C_1-18烷基，较好C_2-3烷基，其中，C_2-3与R²²的N一起可形成一个饱和杂环，该杂环任选被OH或芳基或氨基酸残基；

-Z选自(＝O)，(＝S)，和(＝NR²⁷)；

-R²⁶选自：H，C_1-18烷基，较好C_1-4烷基；C_3-10环烷基，如C_5-10二环烷基；C_3-10环烯基；(C_3-8环烷基)-C_1-3烷基；芳基，如苯基；5或6元杂环，如吡啶基；烷基芳基，如苄基；所述每个C_1-18烷基，较好C_1-4烷基，C_3-10环烷基，C_3-10环烯基，(C_3-8环烷基)-C_1-3烷基，C_5-10二环烷基，金刚烷基，苯基，吡啶基和苄基任选被1-4个选自C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤素，CH₂OH，氧苄基和OH取代；有3-7个碳原子的杂环，较好是饱和杂环，其中杂原子是S，S(O)或S(O)₂与咪唑并吡啶基环氮原子分开至少2个杂环碳原子。通常R²⁶是环戊基或环己基；

和其作为抗病毒药的药物组合物。

本发明还涉及式(Z)化合物，任选式(A)，(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)和(VI)化合物作为药物的用途，涉及这些化合物在治疗病毒感染中的应用，或在制备治疗或预防对象病毒感染的药物中的应用。本发明还涉及式(Z)化合物，任选式(A)，(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)和(VI)化合物作为药物活性组分，尤其作为病毒复制的抑制剂，更好作为对黄病毒科或细小RNA病毒家族病毒复制的抑制剂，最好作为BVDV，HCV或柯萨奇病毒复制的抑制剂的应用。因此，本发明还涉及式(Z)化合物，任选式(A)，(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)和(VI)化合物在制备具有预防和/或治疗人类和哺乳动物的病毒感染的抗病毒活性的药物或药物组合物中的应用。

本发明还涉及治疗哺乳动物包括人的病毒感染的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的式(Z)化合物，更具体是式(A)，(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)和(VI)化合物作为活性组分，任选在和至少一种药物可接受的载体的混合物中。

本发明还涉及在治疗或预防抗病毒感染中分别、组合或顺序使用的组合物，包含：

a)式(Z)或任选式(A)，(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)和(VI)的一种或多种化合物，和

b)一种或多种对治疗或预防病毒感染有效的化合物，包括黄病毒或细小RNA病毒酶抑制剂；按比例使用以便在所述预防的处理中提供协同效应。

本发明还涉及制备如上详细所述的式(Z)化合物的方法，任选制备式(A)，(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)和(VI)化合物的方法，更具体涉及制备在此具体揭示的化合物的方法，涉及包含这些化合物与至少一种药物上可接受的载体混合的药物组合物，活性组分浓度任选在约0.1-100重量％范围，还涉及这些衍生物作为抗病毒药物的应用，更具体的作为对治疗患有HCV，BVDV或柯萨奇病毒感染的对象的药物。

本发明还涉及制备式(Z)化合物，更具体是在此所述式(A)，(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)和(VI)化合物的方法。这样的方法主要包括下列步骤：

a)使(取代的)3，4-二氨基吡啶(A)与B(Y-R1)反应，得到咪唑并[4，5-c]吡啶(C)；

b)引入取代基(R²，R⁴和/或R⁵≠H)，办法是通过a)使合适取代的3，4-二氨基吡啶(A)环化，或通过b)在咪唑并[4，5-c]吡啶(C)上引入取代基；

c)使咪唑并[4，5-c]吡啶(C)与烷基化剂(D)(R³-X-R⁶)在合适溶剂中，加入碱，于室温反应；

任选，在咪唑并吡啶I(Z＝O，S或NR)的4或6位的羟基，巯基或氨基取代基情况；

d)在咪唑并[4，5-c]吡啶的1或3位再引入取代基(R²⁵或R²⁶)。

根据一个具体实施方案，本发明涉及选自下列的化合物，及其药物上可接受的盐，互变异构体和异构体，还涉及治疗病毒感染中的应用，或制备治疗病毒感染的药物的应用：

2-(2，6-二氟苯基)-5-[(2，6-二氟苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPRTI-8)；

5-苄基-2-(2，6-二氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-1)；

5-[(2，6-二氟苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-3)；

5-苄基-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-4)；

2-苯基-5-(3-苯基丙基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-14)；

5-[(2-氯苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-7)；

5-[(3-氯苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-8)；

5-[(4-氯苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-9)；

5-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-11)；

5-[(3-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-12)；

5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4， 5-c]吡啶(GPJN-13)；

5-[(4-甲基苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-15)；

5-[(2-氟苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-17)；

5-[(3-氟苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-18)；

5-[(4-氟苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-19)；

5-[(2-甲基苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-20)；

5-[(3-甲基苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-21)；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-22)

4-[(2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基]-苄腈(GPJN-23)；

2-苯基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-24)；

5-[(4-氯苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐(GPJN-9×HCl)；

5-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-25)；

5-(2-萘基(Naphthalenyl)甲基)-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-26)；

2-苯基-5-(4-苯基丁基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-27)；

5-([1，1’-联苯]-4-基甲基)-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-32)；

2-苯基-5-(1-苯基乙基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-33)；

5-(1-萘基甲基)-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-36)；

2-(2，6-二氟苯基)-5-[(2，4-二氟苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-40)；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-52)；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-54)；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(3-氯苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-55)；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(4-氯苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-56)；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-吡啶基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-58)；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-噻吩基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-53)；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(1-萘基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-62)；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-萘基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-63)；

5-[(4-碘苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-68)；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(3-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-50)；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(3-甲基苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-60)；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(3-甲氧基苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-64)；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(3-溴苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-65)；

5-[(4-氯苯基)甲基]-]-2-(3-溴苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-80)；

5-[(4-氯苯基)甲基]-2-(3-氯苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-(2-苯氧基-乙基)-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-73)；

5-(3-苯基-丙-2-烯-1-基)-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-75)；

2-(3-溴苯基)-5-[(4-碘苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-79)；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-[(苯硫基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-83)；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-87)；

5-([1，1’-联苯]-4-基甲基)-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-110)；

5-[(4-氯苯基)甲基]-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-112)；

2-(2-氟苯基)-5-[(4-碘苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-113)；

5-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基]-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-114)。

或者，本发明涉及选自下列的化合物，及其药物上可接受的盐，互变异构体和异构体，涉及它们在治疗病毒感染中的应用，更具体涉及治疗HCV感染中的应用，还涉及制备治疗病毒感染，更具体HCV感染的药物中的应用：

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-52)；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-吡啶基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-58)；

本发明还涉及筛选抗病毒化合物的方法，包括：a)提供式(Z)或任选式(A)，(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)或(VI)的化合物，b)测定所述化合物的抗病毒活性。

示范列举的化合物

以举例方式但不构成限制，本发明实施方案在下面以表格形成给出(表7)。表7的各实施方案描述为取代的核(Sc)，其中，以一个数字标出核，按顺序由其它数字标出取代基。表1是形成表7实施方案中的核的表。每个核(Sc)在表1中给出数字标示，这一标示首先出现在各实施方案名中。同样，表2，3，4，5和6列出选择的取代基，也由数字标示。

因此，表7中各命名的实施方案由表1核的数字标示描述。如果核是式I的核(来自表1)，则字母和数字取代基按顺序是R¹(表2)，R³(表3)，R⁴(表4)和X(表6)。如果核是式2的核(来自表1)，则字母和数字取代基按顺序是R¹(表2)，R³(表3)，R⁴(表4)，R²⁶(表5)和X(表6)。本发明相同的实施方案有式2的核(表1)，其中在1位的N被R²⁵取代(相应于表5的R²⁶的实施方案)，因此调节咪唑并吡啶环的单键或双键。

所示各基团具有一个或多个tildas(“~”)。tildas是基团共价连接的点。

表1

表2-R¹取代基

有1-2氮原子和1-2个R⁶基团的五元苯并稠环5

有1-2氮原子和1-2个R⁶基团的六元苯并稠环6

有1-2个R⁶基团的萘基

表3-R³取代基

表4-R⁴取代基

表5-R²⁶取代基

表6-X取代基

表7-选择的本发明实施方案

式1实施方案

1.1.1.1.1；1.1.1.1.2；1.1.1.1.3；1.1.1.2.1；1.1.1.2.2；1.1.1.2.3；1.1.2.1.1；

1.1.2.1.2；1.1.2.1.3；1.1.2.2.1；1.1.2.2.2；1.1.2.2.3；1.1.3.1.1；1.1.3.1.2；

1.1.3.1.3；1.1.3.2.1；1.1.3.2.2；1.1.3.2.3；1.1.4.1.1；1.1.4.1.2；1.1.4.1.3；

1.1.4.2.1；1.1.4.2.2；1.1.4.2.3；1.1.5.1.1；1.1.5.1.2；1.1.5.1.3；1.1.5.2.1；

1.1.5.2.2；1.1.5.2.3；1.1.6.1.1；1.1.6.1.2；1.1.6.1.3；1.1.6.2.1；1.1.6.2.2；

1.1.6.2.3；1.2.1.1.1；1.2.1.1.2；1.2.1.1.3；1.2.1.2.1；1.2.1.2.2；1.2.1.2.3；

1.2.2.1.1；1.2.2.1.2；1.2.2.1.3；1.2.2.2.1；1.2.2.2.2；1.2.2.2.3；1.2.3.1.1；

1.2.3.1.2；1.2.3.1.3；1.2.3.2.1；1.2.3.2.2；1.2.3.2.3；1.2.4.1.1；1.2.4.1.2；

1.2.4.1.3；1.2.4.2.1；1.2.4.2.2；1.2.4.2.3；1.2.5.1.1；1.2.5.1.2；1.2.5.1.3；

1.2.5.2.1；1.2.5.2.2；1.2.5.2.3；1.2.6.1.1；1.2.6.1.2；1.2.6.1.3；1.2.6.2.1；

1.2.6.2.2；1.2.6.2.3；1.3.1.1.1；1.3.1.1.2；1.3.1.1.3；1.3.1.2.1；1.3.1.2.2；

1.3.1.2.3；1.3.2.1.1；1.3.2.1.2；1.3.2.1.3；1.3.2.2.1；1.3.2.2.2；1.3.2.2.3；

1.3.3.1.1；1.3.3.1.2；1.3.3.1.3；1.3.3.2.1；1.3.3.2.2；1.3.3.2.3；1.3.4.1.1；

1.3.4.1.2；1.3.4.1.3；1.3.4.2.1；1.3.4.2.2；1.3.4.2.3；1.3.5.1.1；1.3.5.1.2；

1.3.5.1.3；1.3.5.2.1；1.3.5.2.2；1.3.5.2.3；1.3.6.1.1；1.3.6.1.2；1.3.6.1.3；

1.3.6.2.1；1.3.6.2.2；1.3.6.2.3；1.4.1.1.1；1.4.1.1.2；1.4.1.1.3；1.4.1.2.1；

1.4.1.2.2；1.4.1.2.3；1.4.2.1.1；1.4.2.1.2；1.4.2.1.3；1.4.2.2.1；1.4.2.2.2；

1.4.2.2.3；1.4.3.1.1；1.4.3.1.2；1.4.3.1.3；1.4.3.2.1；1.4.3.2.2；1.4.3.2.3；

1.4.4.1.1；1.4.4.1.2；1.4.4.1.3；1.4.4.2.1；1.4.4.2.2；1.4.4.2.3；1.4.5.1.1；

1.4.5.1.2；1.4.5.1.3；1.4.5.2.1；1.4.5.2.2；1.4.5.2.3；1.4.6.1.1；1.4.6.1.2；

1.4.6.1.3；1.4.6.2.1；1.4.6.2.2；1.4.6.2.3；1.5.1.1.1；1.5.1.1.2；1.5.1.1.3；

1.5.1.2.1；1.5.1.2.2；1.5.1.2.3；1.5.2.1.1；1.5.2.1.2；1.5.2.1.3；1.5.2.2.1；

1.5.2.2.2；1.5.2.2.3；1.5.3.1.1；1.5.3.1.2；1.5.3.1.3；1.5.3.2.1；1.5.3.2.2；

1.5.3.2.3；1.5.4.1.1；1.5.4.1.2；1.5.4.1.3；1.5.4.2.1；1.5.4.2.2；1.5.4.2.3；

1.5.5.1.1；1.5.5.1.2；1.5.5.1.3；1.5.5.2.1；1.5.5.2.2；1.5.5.2.3；1.5.6.1.1；

1.5.6.1.2；1.5.6.1.3；1.5.6.2.1；1.5.6.2.2；1.5.6.2.3；1.6.1.1.1；1.6.1.1.2；

1.6.1.1.3；1.6.1.2.1；1.6.1.2.2；1.6.1.2.3；1.6.2.1.1；1.6.2.1.2；1.6.2.1.3；

1.6.2.2.1；1.6.2.2.2；1.6.2.2.3；1.6.3.1.1；1.6.3.1.2；1.6.3.1.3；1.6.3.2.1；

1.6.3.2.2；1.6.3.2.3；1.6.4.1.1；1.6.4.1.2；1.6.4.1.3；1.6.4.2.1；1.6.4.2.2；

1.6.4.2.3；1.6.5.1.1；1.6.5.1.2；1.6.5.1.3；1.6.5.2.1；1.6.5.2.2；1.6.5.2.3；

1.6.6.1.1；1.6.6.1.2；1.6.6.1.3；1.6.6.2.1；1.6.6.2.2；1.6.6.2.3；1.7.1.1.1；

1.7.1.1.2；1.7.1.1.3；1.7.1.2.1；1.7.1.2.2；1.7.1.2.3；1.7.2.1.1；1.7.2.1.2；

1.7.2.1.3；1.7.2.2.1；1.7.2.2.2；1.7.2.2.3；1.7.3.1.1；1.7.3.1.2；1.7.3.1.3；

1.7.3.2.1；1.7.3.2.2；1.7.3.2.3；1.7.4.1.1；1.7.4.1.2；1.7.4.1.3；1.7.4.2.1；

1.7.4.2.2；1.7.4.2.3；1.7.5.1.1；1.7.5.1.2；1.7.5.1.3；1.7.5.2.1；1.7.5.2.2；

1.7.5.2.3；1.7.6.1.1；1.7.6.1.2；1.7.6.1.3；1.7.6.2.1；1.7.6.2.2；1.7.6.2.3。

式2实施方案

2.1.1.1.1.1；2.1.1.1.1.2；2.1.1.1.1.3；2.1.1.1.2.1；2.1.1.1.2.2；

2.1.1.1.2.3；2.1.1.2.1.1；2.1.1.2.1.2；2.1.1.2.1.3；2.1.1.2.2.1；

2.1.1.2.2.2；2.1.1.2.2.3；2.1.2.1.1.1；2.1.2.1.1.2；2.1.2.1.1.3；

2.1.2.1.2.1；2.1.2.1.2.2；2.1.2.1.2.3；2.1.2.2.1.1；2.1.2.2.1.2；

2.1.2.2.1.3；2.1.2.2.2.1；2.1.2.2.2.2；2.1.2.2.2.3；2.1.3.1.1.1；

2.1.3.1.1.2；2.1.3.1.1.3；2.1.3.1.2.1；2.1.3.1.2.2；2.1.3.1.2.3；

2.1.3.2.1.1；2.1.3.2.1.2；2.1.3.2.1.3；2.1.3.2.2.1；2.1.3.2.2.2；

2.1.3.2.2.3；2.1.4.1.1.1；2.1.4.1.1.2；2.1.4.1.1.3；2.1.4.1.2.1；

2.1.4.1.2.2；2.1.4.1.2.3；2.1.4.2.1.1；2.1.4.2.1.2；2.1.4.2.1.3；

2.1.4.2.2.1；2.1.4.2.2.2；2.1.4.2.2.3；2.1.5.1.1.1；2.1.5.1.1.2；

2.1.5.1.1.3；2.1.5.1.2.1；2.1.5.1.2.2；2.1.5.1.2.3；2.1.5.2.1.1；

2.1.5.2.1.2；2.1.5.2.1.3；2.1.5.2.2.1；2.1.5.2.2.2；2.1.5.2.2.3；

2.1.6.1.1.1；2.1.6.1.1.2；2.1.6.1.1.3；2.1.6.1.2.1；2.1.6.1.2.2；

2.1.6.1.2.3；2.1.6.2.1.1；2.1.6.2.1.2；2.1.6.2.1.3；2.1.6.2.2.1；

2.1.6.2.2.2；2.1.6.2.2.3；2.2.1.1.1.1；2.2.1.1.1.2；2.2.1.1.1.3；

2.2.1.1.2.1；2.2.1.1.2.2；2.2.1.1.2.3；2.2.1.2.1.1；2.2.1.2.1.2；

2.2.1.2.1.3；2.2.1.2.2.1；2.2.1.2.2.2；2.2.1.2.2.3；2.2.2.1.1.1；

2.2.2.1.1.2；2.2.2.1.1.3；2.2.2.1.2.1；2.2.2.1.2.2；2.2.2.1.2.3；

2.2.2.2.1.1；2.2.2.2.1.2；2.2.2.2.1.3；2.2.2.2.2.1；2.2.2.2.2.2；

2.2.2.2.2.3；2.2.3.1.1.1；2.2.3.1.1.2；2.2.3.1.1.3；2.2.3.1.2.1；

2.2.3.1.2.2；2.2.3.1.2.3；2.2.3.2.1.1；2.2.3.2.1.2；2.2.3.2.1.3；

2.2.3.2.2.1；2.2.3.2.2.2；2.2.3.2.2.3；2.2.4.1.1.1；2.2.4.1.1.2；

2.2.4.1.1.3；2.2.4.1.2.1；2.2.4.1.2.2；2.2.4.1.2.3；2.2.4.2.1.1；

2.2.4.2.1.2；2.2.4.2.1.3；2.2.4.2.2.1；2.2.4.2.2.2；2.2.4.2.2.3；

2.2.5.1.1.1；2.2.5.1.1.2；2.2.5.1.1.3；2.2.5.1.2.1；2.2.5.1.2.2；

2.2.5.1.2.3；2.2.5.2.1.1；2.2.5.2.1.2；2.2.5.2.1.3；2.2.5.2.2.1；

2.2.5.2.2.2；2.2.5.2.2.3；2.2.6.1.1.1；2.2.6.1.1.2；2.2.6.1.1.3；

2.2.6.1.2.1；2.2.6.1.2.2；2.2.6.1.2.3；2.2.6.2.1.1；2.2.6.2.1.2；

2.2.6.2.1.3；2.2.6.2.2.1；2.2.6.2.2.2；2.2.6.2.2.3；2.3.1.1.1.1；

2.3.1.1.1.2；2.3.1.1.1.3；2.3.1.1.2.1；2.3.1.1.2.2；2.3.1.1.2.3；

2.3.1.2.1.1；2.3.1.2.1.2；2.3.1.2.1.3；2.3.1.2.2.1；2.3.1.2.2.2；

2.3.1.2.2.3；2.3.2.1.1.1；2.3.2.1.1.2；2.3.2.1.1.3；2.3.2.1.2.1；

2.3.2.1.2.2；2.3.2.1.2.3；2.3.2.2.1.1；2.3.2.2.1.2；2.3.2.2.1.3；

2.3.2.2.2.1；2.3.2.2.2.2；2.3.2.2.2.3；2.3.3.1.1.1；2.3.3.1.1.2；

2.3.3.1.1.3；2.3.3.1.2.1；2.3.3.1.2.2；2.3.3.1.2.3；2.3.3.2.1.1；

2.3.3.2.1.2；2.3.3.2.1.3；2.3.3.2.2.1；2.3.3.2.2.2；2.3.3.2.2.3；

2.3.4.1.1.1；2.3.4.1.1.2；2.3.4.1.1.3；2.3.4.1.2.1；2.3.4.1.2.2；

2.3.4.1.2.3；2.3.4.2.1.1；2.3.4.2.1.2；2.3.4.2.1.3；2.3.4.2.2.1；

2.3.4.2.2.2；2.3.4.2.2.3；2.3.5.1.1.1；2.3.5.1.1.2；2.3.5.1.1.3；

2.3.5.1.2.1；2.3.5.1.2.2；2.3.5.1.2.3；2.3.5.2.1.1；2.3.5.2.1.2；

2.3.5.2.1.3；2.3.5.2.2.1；2.3.5.2.2.2；2.3.5.2.2.3；2.3.6.1.1.1；

2.3.6.1.1.2；2.3.6.1.1.3；2.3.6.1.2.1；2.3.6.1.2.2；2.3.6.1.2.3；

2.3.6.2.1.1；2.3.6.2.1.2；2.3.6.2.1.3；2.3.6.2.2.1；2.3.6.2.2.2；

2.3.6.2.2.3；2.4.1.1.1.1；2.4.1.1.1.2；2.4.1.1.1.3；2.4.1.1.2.1；

2.4.1.1.2.2；2.4.1.1.2.3；2.4.1.2.1.1；2.4.1.2.1.2；2.4.1.2.1.3；

2.4.1.2.2.1；2.4.1.2.2.2；2.4.1.2.2.3；2.4.2.1.1.1；2.4.2.1.1.2；

2.4.2.1.1.3；2.4.2.1.2.1；2.4.2.1.2.2；2.4.2.1.2.3；2.4.2.2.1.1；

2.4.2.2.1.2；2.4.2.2.1.3；2.4.2.2.2.1；2.4.2.2.2.2；2.4.2.2.2.3；

2.4.3.1.1.1；2.4.3.1.1.2；2.4.3.1.1.3；2.4.3.1.2.1；2.4.3.1.2.2；

2.4.3.1.2.3；2.4.3.2.1.1；2.4.3.2.1.2；2.4.3.2.1.3；2.4.3.2.2.1；

2.4.3.2.2.2；2.4.3.2.2.3；2.4.4.1.1.1；2.4.4.1.1.2；2.4.4.1.1.3；

2.4.4.1.2.1；2.4.4.1.2.2；2.4.4.1.2.3；2.4.4.2.1.1；2.4.4.2.1.2；

2.4.4.2.1.3；2.4.4.2.2.1；2.4.4.2.2.2；2.4.4.2.2.3；2.4.5.1.1.1；

2.4.5.1.1.2；2.4.5.1.1.3；2.4.5.1.2.1；2.4.5.1.2.2；2.4.5.1.2.3；

2.4.5.2.1.1；2.4.5.2.1.2；2.4.5.2.1.3；2.4.5.2.2.1；2.4.5.2.2.2；

2.4.5.2.2.3；2.4.6.1.1.1；2.4.6.1.1.2；2.4.6.1.1.3；2.4.6.1.2.1；

2.4.6.1.2.2；2.4.6.1.2.3；2.4.6.2.1.1；2.4.6.2.1.2；2.4.6.2.1.3；

2.4.6.2.2.1；2.4.6.2.2.2；2.4.6.2.2.3；2.5.1.1.1.1；2.5.1.1.1.2；

2.5.1.1.1.3；2.5.1.1.2.1；2.5.1.1.2.2；2.5.1.1.2.3；2.5.1.2.1.1；

2.5.1.2.1.2；2.5.1.2.1.3；2.5.1.2.2.1；2.5.1.2.2.2；2.5.1.2.2.3；

2.5.2.1.1.1；2.5.2.1.1.2；2.5.2.1.1.3；2.5.2.1.2.1；2.5.2.1.2.2；

2.5.2.1.2.3；2.5.2.2.1.1；2.5.2.2.1.2；2.5.2.2.1.3；2.5.2.2.2.1；

2.5.2.2.2.2；2.5.2.2.2.3；2.5.3.1.1.1；2.5.3.1.1.2；2.5.3.1.1.3；

2.5.3.1.2.1；2.5.3.1.2.2；2.5.3.1.2.3；2.5.3.2.1.1；2.5.3.2.1.2；

2.5.3.2.1.3；2.5.3.2.2.1；2.5.3.2.2.2；2.5.3.2.2.3；2.5.4.1.1.1；

2.5.4.1.1.2；2.5.4.1.1.3；2.5.4.1.2.1；2.5.4.1.2.2；2.5.4.1.2.3；

2.5.4.2.1.1；2.5.4.2.1.2；2.5.4.2.1.3；2.5.4.2.2.1；2.5.4.2.2.2；

2.5.4.2.2.3；2.5.5.1.1.1；2.5.5.1.1.2；2.5.5.1.1.3；2.5.5.1.2.1；

2.5.5.1.2.2；2.5.5.1.2.3；2.5.5.2.1.1；2.5.5.2.1.2；2.5.5.2.1.3；

2.5.5.2.2.1；2.5.5.2.2.2；2.5.5.2.2.3；2.5.6.1.1.1；2.5.6.1.1.2；

2.5.6.1.1.3；2.5.6.1.2.1；2.5.6.1.2.2；2.5.6.1.2.3；2.5.6.2.1.1；

2.5.6.2.1.2；2.5.6.2.1.3；2.5.6.2.2.1；2.5.6.2.2.2；2.5.6.2.2.3；

2.6.1.1.1.1；2.6.1.1.1.2；2.6.1.1.1.3；2.6.1.1.2.1；2.6.1.1.2.2；

2.6.1.1.2.3；2.6.1.2.1.1；2.6.1.2.1.2；2.6.1.2.1.3；2.6.1.2.2.1；

2.6.1.2.2.2；2.6.1.2.2.3；2.6.2.1.1.1；2.6.2.1.1.2；2.6.2.1.1.3；

2.6.2.1.2.1；2.6.2.1.2.2；2.6.2.1.2.3；2.6.2.2.1.1；2.6.2.2.1.2；

2.6.2.2.1.3；2.6.2.2.2.1；2.6.2.2.2.2；2.6.2.2.2.3；2.6.3.1.1.1；

2.6.3.1.1.2；2.6.3.1.1.3；2.6.3.1.2.1；2.6.3.1.2.2；2.6.3.1.2.3；

2.6.3.2.1.1；2.6.3.2.1.2；2.6.3.2.1.3；2.6.3.2.2.1；2.6.3.2.2.2；

2.6.3.2.2.3；2.6.4.1.1.1；2.6.4.1.1.2；2.6.4.1.1.3；2.6.4.1.2.1；

2.6.4.1.2.2；2.6.4.1.2.3；2.6.4.2.1.1；2.6.4.2.1.2；2.6.4.2.1.3；

2.6.4.2.2.1；2.6.4.2.2.2；2.6.4.2.2.3；2.6.5.1.1.1；2.6.5.1.1.2；

2.6.5.1.1.3；2.6.5.1.2.1；2.6.5.1.2.2；2.6.5.1.2.3；2.6.5.2.1.1；

2.6.5.2.1.2；2.6.5.2.1.3；2.6.5.2.2.1；2.6.5.2.2.2；2.6.5.2.2.3；

2.6.6.1.1.1；2.6.6.1.1.2；2.6.6.1.1.3；2.6.6.1.2.1；2.6.6.1.2.2；

2.6.6.1.2.3；2.6.6.2.1.1；2.6.6.2.1.2；2.6.6.2.1.3；2.6.6.2.2.1；

2.6.6.2.2.2；2.6.6.2.2.3；2.7.1.1.1.1；2.7.1.1.1.2；2.7.1.1.1.3；

2.7.1.1.2.1；2.7.1.1.2.2；2.7.1.1.2.3；2.7.1.2.1.1；2.7.1.2.1.2；

2.7.1.2.1.3；2.7.1.2.2.1；2.7.1.2.2.2；2.7.1.2.2.3；2.7.2.1.1.1；

2.7.2.1.1.2；2.7.2.1.1.3；2.7.2.1.2.1；2.7.2.1.2.2；2.7.2.1.2.3；

2.7.2.2.1.1；2.7.2.2.1.2；2.7.2.2.1.3；2.7.2.2.2.1；2.7.2.2.2.2；

2.7.2.2.2.3；2.7.3.1.1.1；2.7.3.1.1.2；2.7.3.1.1.3；2.7.3.1.2.1；

2.7.3.1.2.2；2.7.3.1.2.3；2.7.3.2.1.1；2.7.3.2.1.2；2.7.3.2.1.3；

2.7.3.2.2.1；2.7.3.2.2.2；2.7.3.2.2.3；2.7.4.1.1.1；2.7.4.1.1.2；

2.7.4.1.1.3；2.7.4.1.2.1；2.7.4.1.2.2；2.7.4.1.2.3；2.7.4.2.1.1；

2.7.4.2.1.2；2.7.4.2.1.3；2.7.4.2.2.1；2.7.4.2.2.2；2.7.4.2.2.3；

2.7.5.1.1.1；2.7.5.1.1.2；2.7.5.1.1.3；2.7.5.1.2.1；2.7.5.1.2.2；

2.7.5.1.2.3；2.7.5.2.1.1；2.7.5.2.1.2；2.7.5.2.1.3；2.7.5.2.2.1；

2.7.5.2.2.2；2.7.5.2.2.3；2.7.6.1.1.1；2.7.6.1.1.2；2.7.6.1.1.3；

2.7.6.1.2.1；2.7.6.1.2.2；2.7.6.1.2.3；2.7.6.2.1.1；2.7.6.2.1.2；

2.7.6.2.1.3；2.7.6.2.2.1；2.7.6.2.2.2；2.7.6.2.2.3。

详细描述

在下面各定义中，碳原子数代表在取代基或连接基中通常最佳存在的最大碳原子数；应理解，除非在本申请中另行说明，碳原子数代表具体取代基或连接基的最佳的最大碳原子数。

在此使用的术语“C_1-18烷基”指C1-C18伯，仲或叔烃。例子有：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基(i-Bu)、2-丁基(s-Bu)2-甲基-2-丙基(t-Bu)、1-戊基(n-戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3、3-二甲基-2-丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。此术语还包括C_1-18卤代-烷基，是有至少一个卤素的C_1-18烷基。

如在此使用的和除非特别指出的，术语“C_3-10环烷基”指有3-10个碳原子的单环饱和烃单价基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，或有7-10个碳原子的C_7-10多环饱和烃单价基团，例如，降冰片基(norbornyl)，葑基，三甲基三环庚基或金刚烷基。

如在此使用的和除非特别指出的，术语“C_3-10环亚烷基”指3-10个碳原子的环烃基，有两个单价基团中心，通过从母烷烃的相同或不同的两个碳原子除去两个氢原子得到：即，二价烃基，相应于上面定义的C_3-10环烷基。

在此使用的术语“C_2-18烯基”和“C_3-10环烯基”是C₂-C₁₈伯、仲或叔和C_3-10环烃，有至少一个不饱和点(通常1至3个，较好1个)，即，碳-碳，sp2双键。例子包括，但不限于：亚乙基或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)、和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。双键可以是顺式或反式构型。

在此使用的术语“C_2-18炔基”和“C_3-10环炔基”分别指C2-C18伯，仲，叔烃或C3-10环烃，有至少一个不饱和点(通常1至3个，较好1个)，即，一个碳-碳，sp三键。例子包括，但不限于：乙炔( )和丙炔(

)。

在此使用的术语″C_1-18亚烷基″指有1-18个碳原子的饱和，支链或直链烃基，有两个单价基团中心，通过从母烷烃的相同或不同的两个碳原子除去两个氢原子得到。典型亚烷基包括，但不限于：亚甲基(-CH2-)-1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。

在此使用的术语”C_2-18亚烯基”和“C_3-10环亚烯基”分别指2-18个碳原子的不饱和支链，直链烃基，和分别3-10个碳原子的环烃基，并有两个单价基团中心，通过从母烯烃的相同或不同的两个碳原子除去两个氢原子得到，即，碳-碳双键部分。典型的亚烯基包括，但不限于：1，2-亚乙烯基(-CH＝CH-)。

在此使用的术语“C_2-18亚炔基”和“C_3-10环亚炔基”分别指2-18个碳原子的不饱和，支链或直链烃基或分别指3-10碳原子环烃基，并有两个单价基团中心，通过从母炔烃的相同或不同的两个碳原子除去两个氢原子得到，即，碳-碳三键部分。典型的亚炔基包括，但不限于：乙炔基( )，丙炔基( )，和4-戊炔基。

在此使用的术语“芳基”指6-20个碳原子的芳烃基，通过从母芳环的碳原子除去氢得到。典型的芳基包括，但不限于1环，或稠合在一起的2或3环，源自苯，萘，螺环，蒽，联苯等的基团。

在此使用的“芳烷基”指烷基，其中的一个连接在碳原子上，通常是端碳原子或sp3碳原子上的氢原子被一个芳基取代。典型的芳烷基包括，但不限于，苄基，2-苯基乙烷-1-基，2-苯基乙烯-1-基，萘基甲基，2-萘基乙烷-1-基，2-萘基乙烯-1-基，萘并苄基，2-萘并苯基乙烷-1-基等。芳烷基包含6-20个碳原子，如芳烷基的烷基部分，包括链烷基，烯基或炔基，是1-6个碳原子，芳基部分是5-14个碳原子。

在此使用的术语“杂环”指吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基(thiophenyl)、硫氧化的四氢噻吩基(thiophenyl)、呋喃基(furanyl)、噻吩基(thienyl)、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、假吲哚基、喹啉基(quinolinyl)、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基，4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、二-四氢呋喃基、四氢吡喃基、二-四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基(azocinyl)、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、帖吨基、吩嚼嗪基、2H-吡咯基、异噻唑基、异_唑基、吡嗪基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌吟基(purinyl)，4H-喹嗪基、2，3-二氮杂萘基、1、5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻吩嗪基、呋咱基(furazanyl)、吩_嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、嚼唑烷基、苯并三唑基、苯并异_唑基、羟吲哚基(oxindolyl)、苯并_唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基和靛红酰基(isatinoyl)。

杂芳基指吡啶基、二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、毗嗪基、s-三嗪基、_唑基、咪唑基、噻唑基、异_唑基、吡唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噻吩基和吡咯基。

例如，连接在杂环上的碳可连接在吡啶的2，3，4，5或6位，哒嗪的3，4，5或6位，嘧啶的2，4，5或6位，吡嗪的2，3，5或6位，呋喃、四氢呋喃、噻吩、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2，3，4或5位，_唑、咪唑或噻唑的2，4或5位，异_唑、吡唑或异噻唑的3，4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2，3或4位，喹啉的2，3，4，5，6，7或8位或异喹啉的1，3，4，5，6，7或8位。更典型的，连接碳的杂环包括：2-吡啶基、3-吡啶基，4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基，4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基，4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。

例如，连接在氮上的杂环可连接在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位、异吲哚或异二氢吲哚的2位、吗啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位。更典型的，连接氮的杂环包括1-氮丙啶基，1-氮杂环丁基，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基和1-哌啶基.

″碳环″指有3-7个碳原子的饱和，不饱和或芳环体系的单环或7-12个碳原子的饱和，不饱和或芳环体系的二环。单环碳环有3-6个环原子，更典型有5或6个环原子。二环碳环有7-12个环原子，如排列为二环[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]体系或9或10个环原子，排列为二环[5，6]或[6，6]体系。单环碳环例子包括：环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，环己基，1-环己-1-烯基，1-环己-2-烯基，1-环己-3-烯基，苯基，螺环基和萘基。因此，碳环包括一些芳基。

除非特别指出，在此使用的术语“C_1-18烷氧基”，“C_3-10环烷氧基”，“芳氧基”，”芳基烷氧基”，“氧杂环”，“硫C_1-7烷基”，“硫C_3-10环烷基”，“芳硫基”，“芳基烷硫基”和”硫杂环”指，其中的C_1-18烷基，C_3-10环烷基，芳基，芳烷基或杂环基(各自按此处定义)通过单键连接到氧原子或硫原子的取代基，例如但不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，乙硫基，甲硫基，苯氧基，苄氧基，巯基苄基等。

除非特别指出，在此使用的术语卤素指选自氟，氯，溴和碘的任何原子。

本发明化合物的一个以上点的任何取代基标示将独立选择。

除非特别指出，在此使用的术语“氨基酸”指源自具有化学式H₂N-CHR²⁸-COOH的分子的基团，其中R²⁸是具有氨基酸型特征的原子的侧基；所述分子是20种天然氨基酸中一种或任何非天然氨基酸。在此定义内的氨基酸酯在一个或多个羧基被C_1-6烷基取代。这是即使氨基酸通过羧基连接的情况也是如此，因为一些氨基酸含有一个以上的羧基，在这种情况下，未连接的羧基任选被酯化。

R²⁸是C₁-C₆烷基或被氨基、羧基、酰胺、羧基(以及酯、如上面所示)、羟基、C₆-C₇芳基、胍基、咪唑基、吲哚基、巯基、亚砜和/或磷酸烷基酯取代的C1-C6烷基。R²⁸还可以和氨基酸的α氮一起形成脯氨酸残基(R²⁷是-(CH₂)₃-)。但是，R²⁸通常是天然氨基酸的侧基，如H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂-CH(CH₃)₂、-CHCH₃-CH₂-CH₃、-CH₂-C₆H₅、-CH₂CH₂-S-CH₃、-CH₂OH、-CH(OH)-CH₃、-CH₂-SH、-CH₂-C₆H₄OH、-CH₂-CO-NH₂、-CH₂-CH₂-CO-NH₂、-CH₂-COOH、-CH₂-CH₂-COOH、-(CH₂)₄-NH₂和-(CH₂)₃-NH-C(NH₂)-NH₂。R²⁸还包括1-胍基丙-3-基、苄基、4-羟基苄基、咪唑-4-基、吲哚-3-基、甲氧基苯基和乙氧基苯基。

任选的，氨基酸残基是疏水性残基，如单-或二-烷基或芳基氨基酸，环烷基氨基酸等。任选的，该残基不含巯基或胍基取代基。

天然氨基酸残基是在植物，动物或微生物中，尤其是其蛋白质中发现的那些残基。大多数多肽通常基本上由这样的天然氨基酸残基组成。这些氨基酸是甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，赖氨酸，羟基赖氨酸，精氨酸，组氨酸，苯基丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺和羟基脯氨酸。此外，还包括非天然氨基酸，例如，valanine，苯基甘氨酸和高精氨酸。

一般，母体分子的任何位置仅一个被氨基酸取代，尽管在许可的位置可引入一个以上的氨基酸也在本发明范围内。一般，氨基酸的α-氨基或α-羧基连接到分子的剩余部分，即，氨基酸侧链中的羧基或氨基一般不用于和母化合物形成酰胺键(尽管这些基团在合成缀合物期间需要保护)。

在酸性(pH＜3)或碱性(pH＞10)条件下，氨基酸酯任选在体内或体外是可水解的。任选地，它们在人的肠胃道基本上是稳定的，但在血液或是在细胞内环境中被酶水解。

取代基任选标有键或没有标出链。无论是否有键标志，如果取代基是多价(根据所指结构中的其位置)，则意指该取代基的任何和所有可能方向。

式(Z)和(A)标出任选的单键或双键。应理解，存在这些键以保留式(Z)或(A)的核的芳族特性，即，这些式子意在包括所有可能的互变异构体。例如，如果它们按式中所示连接到环的N上，而N通过双键连接到侧环碳原子，则R²⁵或R²⁶不存在。另一方面，当它按式中所示连接到N原子上，而N原子仅通过单键连接到侧碳原子时，则R²⁵或R²⁶可存在；这种情况下，由其它取代基提供芳香性，如在R²或R⁴是氧代。

本发明化合物任选共价连接到不溶性基质并用于亲和色谱法(分离，根据化合物基团的性质，例如有侧芳基的化合物对疏水性亲和分离有用。

本发明化合物可用于治疗或预防病毒感染，更特别是黄病毒或细小RNA病毒感染，具体是HCV和BVDV。当使用一种或多种在此定义的式(Z)衍生物时：

-通过本领域已知的任何方式，将化合物的活性组分给予需治疗的哺乳动物(包括人)，即，口服，鼻内，皮下，肌肉内，皮内，静脉内，动脉内，非肠道或通过导管插入。

-治疗有效量，尤其可用于治疗人和其它哺乳动物的病毒感染，较好是黄病毒或细小RNA病毒酶抑制量的化合物的制剂。更好的，在此定义的式(Z)衍生物的抑制黄病毒或细小RNA病毒复制的量，或黄病毒或细小RNA病毒酶的抑制量，对应于保证血浆浓度在1μg/ml和100mg/ml之间，优选10mg/ml。这可以通过对人，每天每千克体重给予0.001mg-20mg，较好0.01mg-5mg，更好0.1mg-1mg范围的剂量来达到。根据需治疗的病况和患者的症状，所述有效量可分成每天数个次剂量，或间隔1天以上给药。

本发明还涉及通过给予需要的患者治疗有效量的本发明咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物来预防或治疗对象或患者的病毒感染的方法。治疗有效量，尤其可用于治疗人和其它哺乳动物的病毒感染，较好是黄病毒或细小RNA病毒酶的抑制量的化合物的制剂。更好的，在此定义的式(Z)衍生物的抑制黄病毒或细小RNA病毒复制的量，或黄病毒或细小RNA病毒科的抑制量。对人合适的剂量通常是，在0.001mg-60mg，选择0.01mg-10mg，优选0.1mg-1mg/天/千克范围。根据需治疗的病况和患者的症状，所述有效量可分成每天数个次剂量，或间隔1天以上给药。

如在本领域为常规的，采用Chou et al，in Adv.Enzgme Reg.(1984)22：27中所述的中值作用原则，通过分析各药物之间的相互作用量，评价药物组合中的协同作用。简而言之，这一原则指出来自二个药物间的相互作用(协同，添加，拮抗)可采用组合指数(下面称作CI)来定量，该指数由下面公式定义：

{CI}_{x} = \frac{{ED}_{x}^{1 c}}{{ED}_{x}^{1 a}} + \frac{{ED}_{x}^{2 c}}{{ED}_{x}^{2 a}}

其中ED_x是单独使用的第一药物或各第二药物的剂量(1a，2a)，或与第二药物组合或各第一药物剂量(1c，2c)，是产生给定效果所需的。所述第一和第二药物具有协同作用，或添加作用或拮抗作用，分别取决于CI＜1，CI＝1或CI＞1。

本发明药物组合物或组合制剂对病毒感染的协同作用还可容易地借助一种或多种试验来确定，例如，但不限于isobologram法，如在Elion et al。in J。Biol。Chem.(1954)208：477-488和Baba et al。in Antimicrob。Agents Chemother.(1984)25：515-517中所述，采用EC₅₀计算分数抑制浓度(下面称作FIC)。当相应于组合化合物的FIC的最小FIC指数(如，FIC_x+FIC_y)等于1.0时，所述组合是加和；当其在1.0-0.5时，该组合定义为次协同，当其小于0.5时，该组合定义为协同。当最小FIC指数在1.0-2.0，该组合定义为次拮抗，当其大于2.0时，该组合定义为拮抗。

这一原则可应用于本发明不同抗病毒药物的组合，或本发明抗病毒药物与具有抗-BVDV或抗-HCV活性的其它药物的组合。

因此，本发明涉及一种具有抗病毒的协同作用的药物组合物，或组合制剂，包含：

A)

(a)两种或多种本发明咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物的组合，

(b)任选一种或多种药物赋形剂或药物可接受的载体，

用于同时、分开或顺序用于治疗或预防病毒感染，

或

B)

(c)一种或多种抗病毒药物，

(d)至少一种本发明的咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物，

(e)任选一种或多种药物赋形剂或药物可接受的载体，

用于同时、分开或顺序用于治疗或预防病毒感染。

包含在本发明协同抗病毒组合物或组合制剂中的合适抗病毒剂包括，例如，干扰素-α(或PEG化或未PEG化)，病毒唑和其它对BVDV或HCV复制的选择性抑制剂。

本发明具有抗病毒感染的协同活性的药物组合物或组合制剂可包含本发明咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物，其含量可根据预期用途以及期望的制剂效果在宽范围变化。一般，本发明组合制剂的咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物在0.1-99.9重量％范围，较好1-99重量％，较好5-95重量％。

根据本发明的具体实施方案，本发明化合物可与其它用于治疗或预防黄病毒或细小RNA病毒感染，优选HCV和BVDV的治疗剂组合使用。因此，本发明涉及包括下面组分的组合物的用途：

(a)一种或多种式(Z)化合物，和

(b)一种或多种黄病毒或细小RNA病毒酶的抑制剂，以不同比例作为生物活性剂，以便提供抗病毒感染的协同作用，特别是哺乳动物的黄病毒或细小RNA病毒感染，例如，以用于同时，分开或顺序用于病毒感染治疗，如HCV，BVDV和柯萨奇病毒感染的组合制剂形式。这样组合使用的治疗剂的例子还包括，对治疗或预防这些感染有效的药剂，包括干扰素α，病毒唑，在EP1162196，WO03/010141，WO03/007945和WO03/010140揭示的范围内的化合物，在WO00/204425揭示的范围内的化合物，和其它专利或在其专利族中的专利申请或所有前述文献的化合物和/或黄病毒蛋白酶抑制剂和/或一种或多种其它flavivirus聚合酶抑制剂。

当使用(a)和(b)的组合制剂时：

-活性组分(a)和(b)可通过本领域已知的任何方式给予需治疗的哺乳动物(包括人)，即，口服，鼻内，皮下，肌肉内，皮内，静脉内，动脉内，非肠道或通过导管插入。

-治疗有效量(a)和(b)的组合制剂，尤其用于治疗人和其它哺乳动物的病毒感染，特别是黄病毒或细小RNA病毒酶抑制量。更具体，是黄病毒或细小RNA病毒复制抑制量的衍生物(a)和黄病毒或细小RNA病毒酶抑制量的抑制剂(b)。再具体的，当所述黄病毒或细小RNA病毒酶抑制剂(b)是聚合酶抑制剂时，其有效量是聚合酶抑制量。当所述黄病毒或细小RNA病毒酶抑制剂(b)是蛋白酶抑制剂，其有效量是蛋白酶抑制量。

-组分(a)和(b)可同时给药，但分开给药或顺序给药也是有利的，例如在相对较短时间内(如在约24小时内)，以在需治疗的体内达到功能融合。

本发明还涉及式(Z)的化合物，可用于抑制除BVDV，HCV或柯萨奇病毒外的其它病毒的增殖，特别用于抑制其它黄病毒或细小RNA病毒，特别是黄热病病毒，Dengue病毒，乙型肝炎病毒，庚型肝炎病毒，典型猪热病毒病毒或边缘疾病病毒的增殖，还用于抑制HIV和其它逆转录病毒或lentiviruses。

本发明还提供兽药组合物，包含至少一种如上定义的活性组分与兽药载体，例如治疗BVDV中的。兽药载体是对给予该组合物目的有用的物质，可以是惰性或被兽药领域接受并与活性组分相容的固体，液体或气态物质。这些兽药组合物通过口服，非肠道或任何需要的途径给药。

更一般的，本发明涉及式(Z)化合物，可用作具有生物活性(特别是抗病毒)的药剂或作为诊断试剂。就本发明所述的任何用途可限于非医学用途，非治疗用途，非诊断用途或专用于体外使用或涉及离开动物体的细胞。

本领域的技术人员还应理解，本发明化合物可以许多不同质子化状态存在，除其它因素外，取决于其环境的pH。虽然在此提供的结构式仅描述了数种可能质子化状态的一种的化合物，应理解这些结构仅是说明性的，本发明不限于任何具体的质子化状态-任何和所有的质子形式的化合物都在本发明范围内。

在此使用的术语“药物上可接受的盐”指式(Z)化合物能形成的治疗活性的非毒性盐形式。所以，本发明化合物任选包括在此化合物的盐，尤其是含例如Na+，Li+，K+，Ca+2和Mg+2的药物可接受的非毒性盐。这样的盐可包括合适阳离子如碱金属和碱土金属离子或铵和季铵离子与酸阴离子部分通常是羧酸组合得到的盐。本发明化合物可带有多个正电荷或负电荷。本发明化合物的净电荷可以为正或为负。任何缔合的抗衡离子通常采用获得该化合物的合成和/或分离方法引入。典型的抗衡离子包括但不限于：铵，钠，钾，锂，卤离子，乙酸根，三氟乙酸根等，以及它们的混合物。应理解，任何缔合的抗衡离子的品种并不是本发明的重要特征，本发明包括与任何类型抗衡离子缔合的化合物。而且，由于本发明化合物可以各种不同形式存在，本发明旨在包括不仅是与抗衡离子缔合的化合物形式(干盐)，还可以是不与抗衡离子缔合的形式(如，水溶液或有机溶液)。金属盐通常可通过使金属氢氧化物与本发明化合物反应制得。按这种方式制备的金属盐的例子是含Li+，Na+和K+的盐。难溶解的盐可通过加入合适金属化合物从容易溶解的盐的溶液中沉淀。此外，由一些有机酸和无机酸加入到碱中心通常胺或加入到酸基团形成盐。这样合适酸的例子包括，例如无机酸，如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸、如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即，乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸(即，2-羟基苯甲酸)、对氨基水杨酸等。这一术语还包括式(Z)化合物及其盐能形成的溶剂化物，例如水合物，醇盐等。最后，应理解，在此所述组合物包括本发明未离子化的化合物，以及两性离子形式，和与化学计量的水组合的水合物。

本发明范围内还包括母体化合物与一种或多种氨基酸的盐，尤其是作为蛋白质组分的天然氨基酸。氨基酸通常是一种有碱基团或酸基团侧链的那些，如赖氨酸，精氨酸或谷氨酸或有中性基团的那些，如甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，丙氨酸，异亮氨酸或亮氨酸。

本发明化合物还包括其生理学可接受的盐。本发明化合物的生理学可接受的盐的例子包括源自合适碱，如碱金属(例如，钠)，碱土金属(例如，镁)，铵和NX4+(其中X是C1-C4烷基)的盐。氢原子或氨基的生理学接受的盐包括有机羧酸的盐，如乙酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有机磺酸、如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；和无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。含羟基化合物的生理学接受的盐包括与合适阳离子如Na+和NX4+(其中X通常独立地选自H或C1-C4烷基)组合的所述化合物的阴离子。然而，不是生理学可接受的酸或碱的盐还可用于例如制备或纯化生理学可接受的化合物。无论是否源自生理学可接受的酸或碱，所有盐都在本发明范围之内。

除非特别指出，在此使用的术语“对映体“指本发明化合物的各光学活性形式，具有至少80％(即至少90％一种对映体和最多10％其它对映体)，较好至少90％和更好至少98％光学纯度或对映体过量(由本领域标准方法测定)。

在此使用的术语″异构体″指式(Z)化合物可具有的所有可能的异构形式，包括互变的和立体化学形式，但不包括位置异构体。典型的，在此所示结构仅列举化合物的一种互变形式或共振形式，但也预期相应的另一些构型。除非特别指出，化合物的化学标示指所有可能的立体化学异构体形式的混合物，基本分子结构的包含所有非对映异构体和对映体(因为式(Z)化合物可具有至少一个手性中心)的所述混合物，以及立体化学纯的或富集的化合物。更具体的，立构中心可具有R-或S-构型，且多键可有顺式-或反式构型。

所述化合物的纯异构形式定义为基本没有相同基本分子结构的其它对映体形式或非对映异构形式的异构体。特别是，术语“立体异构纯”或“手性纯”涉及立体异构过量至少约80％(即至少90％一种异构体和最多10％其它可能的异构体)，较好至少90％，更好至少94％，最好至少97％的化合物。术语“对映体纯”和“非对映异构纯”以相似方式理解，分别相对于所讨论的混合物的对映体过量和分别具有非对映异构体过量。

立体异构体分离可通过本领域已知的方法来达到。本发明化合物的一种对映体可通过如使用光学活性拆解试剂形成非对映异构体的方法，分离为基本上没有其相反对映体(″Stereochemistry of Carbon Compounds，″(1962)by E。L。Eliel，McGraw Hill：Lochmuller，C。H.，(1975)J。Chromatogr.，113：(3)283-302)。混合物中异构体的分离可通过合适方法进行，包括：(1)与手性化合物形成离子的非对映异构盐，并通过分级结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构化合物，分离非对映异构体，并转化为纯对映体，或(3)对映体可在手性条件下直接分离。方法(1)中，非对映异构体盐可通过对映体纯的手性碱如番木鳖碱，奎宁，麻黄碱，马钱子碱，a-甲基-b-苯基乙胺(安非他明)等与有酸官能团如羧酸和磺酸的不对称化合物反应而形成。通过分级结晶或离子色谱促使非对映异构体盐分离。为分离氨基化合物的光学异构体，加入手性羧酸或磺酸，如樟脑磺酸，酒石酸，扁桃酸或乳酸可导致形成非对映异构体盐。或者，通过方法(2)，需拆解物质可与手性化合物的一种对映体反应形成非对映异构体对(Eliel，E.和Wilen，S.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds，John Wiley&Sons，Inc.，p.322)。形成非对映异构体化合物方法可以是，使不对称化合物与对映体纯的手性衍生试剂如

基衍生物反应，随后分离非对映异构体并水解，得到游离的富含对映体的帖吨。测定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯，如

基酯或Mosher酯，a-甲氧基-a-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob III.(1982)J。Org。Chem。47：4165)，分析NMR谱以便证实两种非等时性非对映异构体的存在。稳定的非对映异构体可按照旋转对映异构体(atropisomeric)萘基-异喹啉分离方法(Hoye，T.，WO96/15111)通过正相和反相色谱进行分离。方法(3)，两种不对称对映体的外消旋混合物通过色谱，采用手性固定相进行分离。合适的手性固定相是，例如，多糖类，特别是纤维素或糖淀粉衍生物。商业上可得到的多糖基手性固定相是ChiralCeI^TM CA，OA，OB5，OC5，OD，OF，OG，OJ和OK，和ChiralpakTMAD，AS，OP(+)和OT(+)。用于与所述多糖基手性固定相组合的合适的洗脱剂或流动相是己烷等，用醇类如乙醇，异丙醇等改性。(″手性液相色谱″(1989)W。J。Lough，Ed。Chapman和Hall，New York；Okamoto，(1990)”通过高性能液相色谱，使用多糖类的氨基甲酸苯酯作为手性固定相，光学拆分二氢吡啶对映体”，J。of Chromatogr。513：375-378)。

根据Chemical Abstracts命名法则在此使用术语顺式和反式，包括参考环部分上取代基的位置。本领域技术人员采用已知方法例如X-射线衍射能容易地测定式(1)化合物的绝对立体化学构型。

本发明化合物可以与常规载体和赋形剂配制，根据常规实践来选择载体和赋形剂。片剂可含有赋形剂，增流剂，填料，粘合剂等。水性制剂可以灭菌形式制备，在通过除口服给药外的其它途径给药时，一般是等渗的。制剂任选包含赋形剂，如在″药物赋形剂手册″(1986)中列举的那些，包括抗坏血酸维生素C和其它抗氧化剂，螯合剂如EDTA，碳水化合物如糊精，羟烷基纤维素，羟烷基甲基纤维素，硬脂酸等。

随后，在此使用的术语″药学上可接受的载体″指与活性组分一起配制的任何材料或物质，以促进其施用或分发到需治疗之处，例如通过溶解，分散或扩散所述组合物，和/或促进其储存，运输或处理，不会损害其效果。药学上可接受的载体可以是固体或液体或压缩形成液体的气体，即，本发明组合物适合以浓缩物，乳剂，溶液，颗粒，粉剂，喷雾剂，气溶胶，悬浮体，药膏，霜剂，片剂，丸剂或粉剂使用。

用于所述药物组合物及其配剂的合适药物载体是本领域技术人员已知的，对其在本发明内选择没有特别限制。它们还包括添加剂，如润湿剂、分散剂、粘结剂、粘合剂、乳化剂、溶剂、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂(例如苯酚、山梨酸、氯丁醇)，等渗剂(如糖或氯化钠)等，只要这些添加剂与药物实践相一致，即，载体和添加剂不会对哺乳动物产生永久损害。本发明药物组合物可以任何已知方式制备，例如通过在一个步骤或多个步骤中均匀混合，包衣和/或粉碎活性组分与选择的载体，合适时，与其它添加剂如表面活性剂，还可以通过inicronisation，例如为获得直径通常约1-10gm的微球，即，制成控制释放或缓释活性组分的微胶囊。

合适的表面活性剂，也称作乳化剂，本发明药物组合物中使用的表面活性剂是具有良好乳化，分散和/或润湿性能的非毒性，阳离子和/或阴离子物质。合适的阴离子表面活性剂包括水溶性肥皂和水溶性合成表面活性剂。合适的肥皂是高级脂肪酸(C10-C22)的碱金属盐或碱土金属盐，未取代的或取代的铵盐，如油酸或硬脂酸的钠或钾盐，或可获得的天然脂肪酸混合物形式的椰子油或牛脂油的钠或钾盐。合成表面活性剂包括：聚丙烯酸的钠或钙盐；脂肪磺酸盐或脂肪硫酸盐；磺化苯并咪唑衍生物和烷基芳基磺酸盐。脂肪磺酸盐或硫酸盐通常是碱金属或碱土金属盐形式，被有8-22个碳原子的烷基或酰基取代的铵盐或未取代的铵盐，如木素磺酸或十二烷基磺酸的钠盐或钙盐，或由天然脂肪酸获得的脂肪醇硫酸盐的混合物，磺酸或硫酸酯的碱金属或碱土金属盐(如月桂基硫酸钠)和脂肪醇磺酸/环氧乙烷加成物。合适的磺化苯并咪唑衍生物较好含有8-22个碳原子。烷基芳基磺酸盐是十二烷基磺酸的钠，钙或醇铵盐，或二丁基-萘磺酸或萘-磺酸/甲醛缩合产物。还合适的是相应的磷酸盐，如磷酸酯的盐和对壬基苯酚与含环氧乙烷和/或环氧丙烷加成物或磷脂。用于这一目的的合适磷脂是天然(源自动物或植物细胞)或合成的脑磷脂或卵磷脂型磷脂，如，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰甘油，溶血卵磷脂，双磷脂酰甘油，二辛基磷脂酰-胆碱，二棕榈酰磷脂酰(dipalmitoylphoshatidyl)-胆碱，以及它们的混合物。

合适的非离子表面活性剂包括：烷基苯酚，脂肪醇，脂肪酸，分子中含至少12个碳原子的脂族胺或酰胺，烷基芳烃磺酸盐和二烷基磺基琥珀酸盐的聚乙氧基化和聚丙氧基化衍生物，如脂族和脂环族醇，饱和和不饱和脂肪酸和烷基苯酚的聚乙二醇醚衍生物，所述衍生物较好在烷基苯酚的(脂族)烃部分环含有3-10乙二醇醚基团和8-20个碳原子，和在烷基部分有6-18个碳原子。更合适的非离子表面活性剂是聚环氧乙烷与聚丙二醇，在烷基部分有1-10个碳原子的乙二氨基聚丙二醇的水溶性加成物，该加成物含有20-250乙二醇醚基团和/或10-100丙二醇醚基团。这样的化合物通常每个丙二醇单元含有1-5个乙二醇单元。非离子表面活性剂的代表性例子是壬基苯酚-聚乙氧基乙醇，蓖麻油聚乙醇酸醚(polyglycolicethers)，聚环氧丙烷/聚环氧乙烷加成物，三丁基苯氧聚乙氧基乙醇，聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚亚乙基缩水山梨醇的脂肪酸酯(如聚氧乙烯缩水山梨醇三油酸酯)，甘油，缩水山梨醇，蔗糖和季戊四醇的脂肪酸酯也是合适的非离子表面活性剂。

合适的阳离子表面活性剂包括季铵盐，特别是卤化物盐，有4个任选被卤素，苯基，取代的苯基或羟基取代的烃基；例如，含为N-取代基的至少一个C8-C22烷基(如十六烷基，月桂基，棕榈基，肉豆蔻基，油基等)，还为取代基的未取代的或卤化低级烷基，苄基和/或羟基-低级烷基季铵盐。

适合这一目的的表面活性剂更详细描述例如可参见“McCutcheon′s Detergents和Emulsifiers Annual″(MC Publishing Crop.，Ridgewood，New Jersey，1981)，″Tensid-Taschenbucw′，2 d ed.(Hanser Verlag，Vienna，1981)和″Encyclopaediaof Surfactants，(Chemical Publishing Co.，New York，1981)。

本发明化合物及其生理学上可接受的盐(下面统称为活性组分)可通过任何对需治疗症状合适的途径给药，合适的途径包括：口服，直肠，鼻，局部(包括眼睛，口腔和舌下)，阴道和非肠道(包括皮下，肌肉内，静脉内，皮内，胸内和硬膜上)。较好的给药途径可根据例如受纳者的症状变化。

尽管可以单独给予活性组分，但优选以药物制剂形式给药。本发明制剂，对兽药和人用，都包含至少一种如上所述的活性组分，与一种或多种药学接受的载体以及任选其它治疗组分。载体优选是″可接受的″，意指与制剂的其它组分相容并不会有害于其受纳者。制剂包括适合于口服，直肠，鼻，局部(包括口腔和舌下)，阴道或非肠道(包括皮下，肌肉内，静脉内，皮内，胸内和硬膜上)给药的那些。制剂通常为单位剂型，可通过药物领域已知的方法制备。这样的方法包括：使活性组分与构成一种或多种助剂的载体缔合。制剂制备方法一般是通过使活性组分与液体或细分散固体载体或两种均匀密切缔合，然后，如果需要，将产品成形。

本发明适合口服给药的制剂可以个别单位存在，如胶囊，扁胶囊或片剂，各含有预定量的活性组分；为芳基或颗粒；为含水液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或为水包油乳液或油包水乳液。活性组分还可以大丸，干药糖剂(electuary)或糊剂存在。

片剂可通过任选与一种或多种助剂一起压制或模制制造。压制片剂的制造可通过在合适设备中将自由流动形式如粉末或颗粒的活性组分，任选与粘合剂，乳化剂，惰性稀释剂，防腐剂，表面活性剂或分散剂混合，进行压制。模制片剂的制造可通过在合适设备中，将粉末化合物的混合物用惰性液体稀释剂进行模制。片剂可任选包衣或刻痕，并配制成提供缓慢或受控释放其中活性组分。对眼睛或其它外部组织如口和皮肤感染，制剂任选以含例如0.075-20％w/w(包含在0.1-20％范围的活性组分，以0.1％w/w如0.6％w/w，0.7％w/w等的增量增加)，较好0.2-15％w/w，最好0.5-10％w/w活性组分的局部用药膏或霜剂施用。配制成药膏时，活性组分可与石蜡或水不混溶的油膏基使用。或者，活性组与水包油霜基配制成霜剂。如果需要，霜基的水相可包含例如至少30％w/w的多元醇，即，有两个或更多羟基的醇如丙二醇，丁1，3-二醇，甘露醇，山梨醇，甘油和聚乙二醇(包括PEG400)，以及它们的混合物。局部用制剂要求包含能增强活性组分通过皮肤或其它受影响区域吸收或渗透的化合物。这样的皮肤渗透增强剂例子包括二甲基亚砜和相关类似物。

本发明乳剂的油相由已知组分按已知方式构成。尽管油相仅包含一种乳化剂，但需要包含至少一种乳化剂与脂肪或油，或两者的混合物。任选的，包含一种亲水性乳化剂与一种作为稳定剂的亲油性乳化剂。还优选包含油和脂肪。乳化剂与稳定剂或没有稳定剂构成所谓的乳化蜡，蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化油膏基，形成霜剂的油分散相。

根据要达到的要求的化妆品性能，选择适用于制剂的油或脂肪，因为活性组分在很可能用于药物乳液制剂中的溶解度极低。因此，霜剂应任选是非油脂的，非着色的和可洗涤产品，具有合适稠度，以避免从管或其它容器泄漏。可使用直链或支链，单-或二烷基酯，如二-异己二酸酯，硬脂酸异十六烷基酯，椰子脂肪酸丙二醇二酯，肉豆蔻酸异丙酯，油酸癸酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸丁酯，棕榈酸2-乙基己酯或支链酯的混合物，称作Crodamol CAP，优选后三种酯。根据要求的性能，这些酯可以单独使用或组合使用。或者，使用高熔点油脂，如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。

适用局部给予眼药物的制剂还包括眼滴剂，其中，活性组分溶解或悬浮于合适的载体，特别是用于活性组分的含水溶剂。活性组分任选以0.5-20％，优选0.5-10％，最好是约1.5％w/w浓度存在于制剂中。适合局部给予口药物的制剂包括止咳糖，包含在调味基中的活性组分，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；锭剂，包含在惰性基中的活性组分，如白明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；和漱口水，包含在合适液体载体中的活性组分。

用于直肠给药的制剂可以是与合适的包含例如可可脂或水杨酸盐基的栓剂形式。适用于鼻给药的制剂，其中载体是固体，包含粒度例如在20-500微米范围(包括在20-500微米范围，增量5微米如30微米，35微米等)的粗粉末固体，以鼻子使劲吸取的方式给药，即，从紧贴鼻子的装有粉末的容器快速吸入通过鼻腔。其中载体是液体的合适制剂，例如鼻喷雾剂或鼻滴剂给药，这种制剂包含活性组分的水性溶液或油性溶液。适合于气溶胶给药的制剂可按照常规方法制造，并可与其它治疗剂一起传递。

适用于阴道给药的制剂可以是阴道栓剂，棉栓，霜剂，凝胶，糊，泡沫体或喷雾剂，除包含活性组分外，还包含如本领域已知的合适载体。

适用于非肠道给药的制剂形式包括水性和非水性灭菌的注射溶液，其包含抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和提供制剂与受纳者血液等渗的溶质；和水性和非水性灭菌的悬浮剂，其包含悬浮剂和增稠剂。这种制剂可存在于单位剂型或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并在冷冻-干燥(冻干的)条件下储存，在使用前仅需要立刻加入灭菌的液体载体，例如用于注射的水。可由前面描述的灭菌的粉剂，颗粒和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。

优选的单位剂型是含有活性组分的日剂量或单位日次剂量的那些，如上面所示或其合适的分剂量。

应理解，对所讨论的剂型，除了上面具体所述的组分外，本发明制剂可包含其它本领域常规试剂，例如适用于口服给药的那些可包含调味剂。

本发明化合物可用于提供含一种或多种本发明化合物作为活性组分的受控释放的药物制剂，其中，可控制和调节活性组分的释放，降低给药频率或对给定的本发明化合物改进药物代谢动力学或毒性方面。可按照常规方法制造适用于口服给药的受控释放制剂，其中单独的单位包含一种或多种本发明化合物。

为控制组合物中活性组分作用的持久性，可包含另外的组分。因此，通过选择适当的聚合物载体，例如聚酯、聚氨基酸、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甲基纤维素、羧甲基纤维素，硫酸鱼精蛋白等，可获得控制释放的组合物。还可以通过在聚合物如水凝胶、聚乳酸羟基甲基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯(polyniethylmethacrylate)和其它上述聚合物的颗粒如微胶囊中加入活性组分，控制药物释放速度和活性的持久性。这类方法包括胶体药物传递系统，象脂质体，微球，微乳液，纳米颗粒(nanoparticles)，纳米胶囊(nanocapsules)等。根据给药途径，药物组合物可需要保护性包衣。适用于可注射用途的药物剂型包括其临时制备用的灭菌水溶液或分散液和用灭菌芳基。用于这一目的的典型载体包括生物相容的含水缓冲剂，乙醇，甘油，丙二醇，聚乙二醇等，以及它们的混合物。

鉴于这一事实，即当组合使用数种活性组分时，它们不必将它们的联合治疗效果同时直接给予需治疗的哺乳动物，相应组合物还可以是药物盒或包装形式，其中包含分开但在相邻储存格中的两种组分。在后一情况，各活性组分可以适合于区别于其它组分的给药途径的方式配制，如，其中一种组分可以是口服或非肠道制剂形式，而其余组分是用于静脉内注射的安瓿形式或气溶胶形式。

式(Z)，(A)，(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)和(VI)的化合物可采用本领域技术人员已知的一系列化学反应制备，总而言之，构成制备所述化合物的方法，将进一步举例。进一步描述的方法仅旨在举例，不意味着构成对本发明范围的限制。

制备本发明化合物的通用方法和物质：

本发明化合物通常以本领域技术人员已知的两步法制备。首先，使(取代的)3，4-二氨基吡啶(A)与B反应，制得咪唑并[4，5-c]吡啶C(过程1)。如果Y是COOH，则，环化反应在酸催化下进行(较好在多磷酸中，于90-200℃进行)；其它方法包括在4N盐酸中于回流温度或不同介质在90-180℃温度(对脂族羧酸)反应。在对酸敏感基团象烷氧基或噻吩情况，反应可在氧氯化磷中于70-120℃下进行。或者，与醛(Y＝CHO)或其硫酸氢盐加成物在氧化条件(硝基苯，DDQ，乙酸铜(II)，O₂，硫等)下反应，制得咪唑并[4，5-c]吡啶C。其它方法是(取代的)3，4-二氨基吡啶(A)与原酸酯(Y＝C(OR)₃)，酐(Y＝OCOOR)或酰基卤(Y＝COX)等反应。

过程1：

咪唑并[4，5-c]吡啶C可以表示为三种互变形式(1H，3H或5H)的结构式，如过程2所示。

过程2：

通过两种方式引入取代基(R²，R⁴和/或R⁵≠H)：i)通过适当取代的3，4-二氨基吡啶A的环化，或ii)通过在咪唑并[4，5-c]吡啶C上引入取代基。例如，通过直接卤化，将卤素引入咪唑并[4，5-c]吡啶C的7位(R⁵＝Br：用溴在乙酸中或用NBS在乙酸中；R⁵＝Cl：用氯在乙酸中或用NCS在乙酸中)。另一个例子是直接硝化(R⁵＝NO₂)，随后还原给出氨基(R⁵＝NH₂)。在咪唑并[4，5-c]吡啶C的4位引入取代基，例如，通过相应的咪唑并[4，5-c]吡啶N⁵-氧化物。

取代的3，4-二氨基吡啶可按照例如下面路线制备(过程3)：2-或3-取代的吡啶N-氧化物进行硝化(HNO₃/H₂SO₄)，得到相应的4-硝基产物。N-氧化物和硝基用铁在乙酸中双还原，得到2-或3-取代的4-氨基吡啶。随后进行硝化(HNO₃/H₂SO₄)和硝基用铁在浓盐酸和乙醇的混合物中还原，制得要求的取代的3，4-二氨基吡啶。

过程3：

在3-取代的吡啶作为原料的情况，获得5-取代的3，4-二氨基吡啶。2-取代的4-氨基吡啶进行硝化，以3-硝化为主要反应得到3-和5-硝基吡啶混合物。

4-氨基-2-甲氧基-3-硝基吡啶可通过4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶与甲醇钠反应制备。3-取代的4-氨基吡啶还可以通过4-氨基吡啶的亲电取代(如氯化，溴化等)制备。通过4-氨基-3-硝基吡啶的溴化获得4-氨基-3-溴-5-硝基吡啶。

第二和最后步骤是咪唑并[4，5-c]吡啶C与烷基化剂D(R⁶＝Cl，Br等)在合适溶剂(较好DMF)中，于室温，在碱(较好氢氧化钠水溶液)存在下反应(过程4)。

过程4：

该方法得到三种产物的混合物(分别在咪唑并[4，5-c]吡啶C的N¹，N³或N⁵烷基化)。例如，咪唑并[4，5-c]吡啶C(R¹＝2，6-二氟苯基，R²＝R⁴＝R^5＝H)与2，6-二氟苄基溴反应，制得下面混合物(过程5)：

过程5：

该混合物通过柱色谱分离(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷和甲醇混合物)。分离的组分的结构由NMR谱鉴别(例如通过一维NOE-技术：在CH₂共振频率下辐照；将此应用于GPRTI-8，得到在咪唑并[4，5-c]吡啶环体系的4和6位质子信号增强)或通过单晶X-射线分析。

或者，粗反应混合物从合适溶剂(混合物)重结晶，如从二异丙基醚和乙酸乙酯混合物重结晶，得到纯的N⁵烷基化产物。

在(杂)芳环上的(杂)芳族取代基(R²，R⁴，R⁵，R⁶，R¹⁷，R¹⁹)可通过交联偶合反应如Suzuki偶合引入。

在咪唑并吡啶I(Z＝O，S或NR)的4或6位上的羟基，巯基或氨基取代基情况，可用下式表示互变异构体：

因此，可以在咪唑并[4，5-c]吡啶的1或3位引入另一取代基(R²⁵)：

通式结构E，F，G和H的化合物可分别通过相应1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮(Z＝O)或-硫酮(Z＝S)或-酮-亚胺(Z＝NR)或1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-酮或-硫酮或-酮-亚胺的烷基化(例如与(环)烷基溴或(环)烷基碘等)制得(过程6)。产生的混合物可通过柱色谱分离。需要的1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮或-硫酮或-酮-亚胺或1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-酮或-硫酮或-酮-亚胺可由例如相应的4-或6-氯-咪唑并[4，5-c]吡啶通过亲核取代来制备。1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮或-6-酮也可通过相应的4-或6-烷氧基-咪唑并[4，5-c]吡啶的醚裂解制备。

过程6：

或者，通式结构E和G(Z＝O)的化合物可分别从(取代的)2，4-二羟基-3-硝基吡啶(过程7)或(取代的)2，4-二羟基-5-硝基吡啶开始合成。在吡啶的1位引入取代基(例如通过烷基化)，随后与POCl₃和合适胺反应，还原硝基官能团，和环化，得到需要的咪唑并[4，5-c]吡啶酮E或G。这些化合物通过与硫化磷(V)或Laweson试剂反应转化为相应的硫酮，或通过与磷(III)-氯化物/胺反应转化为相应的酮-亚胺。

过程7：

分别引入R²⁵或R²⁶的另一种方法是通过用羰基试剂和氰基硼氢化钠的还原胺化，如过程8列举的：

过程8：

(取代的)3，4-二氨基吡啶的单苯甲酰化，随后通过还原胺化和环化，得到1-或3-取代的咪唑并[4，5-c]吡啶。季铵化，例如与苄基溴，随后通过4-甲氧基官能团裂解，产生要求的咪唑并[4，5-c]吡啶酮。

在咪唑并[4，5-c]吡啶的6位引入羧基官能团(羧酸，酯，酰胺)可通过不同途径达到。一种方法涉及咪唑并[4，5-c]吡啶N⁵-氧化物(例如通过用间-氯-过苯甲酸(MCPBA)或用H₂O₂/甲基-三氧铼来N-氧化相应的咪唑并[4，5-c]吡啶得到)，可在6位溴化。除去N-氧(如在乙酸中用铁)，溴/锂交换，例如用正-BuLi，随后通过与二氧化碳反应，得到要求的6-羧基化合物。另一种方法是，通过与一氧化碳在醇中，用乙酸钯作为催化剂进行反应，将6-溴取代基转变为羧酸酯官能团。还有一种可能是4-取代的N⁵-氧化物与三甲基甲硅烷基氰化物/N，N-二甲基氨基甲酰氯反应，得到6-氰基产物，它可水解为相应的6-羧酸。

过程9：

5-取代的咪唑并[4，5-c]吡啶-6-酮可通过类似方法制备，如过程10所示。

过程10：

通过使用DCC(二环己基碳化二亚胺)，通过与胺反应，6-羧基可容易地转变为酰胺官能团：

过程11：

或者，通过氧化(如用KMnO₄)相应的甲基相似物(过程12)，可引入羧基：

过程12：

过程13表示用在咪唑并[4，5-c]吡啶环体系的2位带有取代的(杂)芳基的化合物合成的又一些例子。

过程13：

如本领域技术人员已知，通过改变原料、中间体、溶剂和条件，类似物可按照和前面过程相同的方式合成。

实施例

下面实施例说明本发明，而不受它们的限制。部分A代表化合物的制备，而B代表药理学例子。

表8：实施例的结构和它们各自的编码

条目	编码	X	Y	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵
条目	编码	X	Y	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	1	GPRTI-8	CH₂	-	2，6-二氟苯基	H	2，6-二氟苯基	H	H
2	GPJN-1	CH₂	-	2，6-二氟苯基	H	苯基	H	H	1	GPRTI-8	CH₂	-	2，6-二氟苯基	H	2，6-二氟苯基	H	H
2	GPJN-1	CH₂	-	2，6-二氟苯基	H	苯基	H	H	3	GPJN-2	(CH₂)₂	-	2，6-二氟苯基	H	苯基	H	H
4	GPJN-3	CH₂	-	苯基	H	2，6-二氟苯基	H	H	3	GPJN-2	(CH₂)₂	-	2，6-二氟苯基	H	苯基	H	H
4	GPJN-3	CH₂	-	苯基	H	2，6-二氟苯基	H	H	5	GPJN-4	CH₂	-	苯基	H	苯基	H	H
6	GPJN-7	CH₂	-	苯基	H	2-氯苯基	H	H	5	GPJN-4	CH₂	-	苯基	H	苯基	H	H
6	GPJN-7	CH₂	-	苯基	H	2-氯苯基	H	H	7	GPJN-8	CH₂	-	苯基	H	3-氯苯基	H	H
8	GPJN-9	CH₂	-	苯基	H	4-氯苯基	H	H	7	GPJN-8	CH₂	-	苯基	H	3-氯苯基	H	H
8	GPJN-9	CH₂	-	苯基	H	4-氯苯基	H	H	9	GPJN-11	CH₂	-	苯基	H	2-甲氧基苯基	H	H
10	GPJN-12	CH₂	-	苯基	H	3-甲氧基苯基	H	H	9	GPJN-11	CH₂	-	苯基	H	2-甲氧基苯基	H	H
10	GPJN-12	CH₂	-	苯基	H	3-甲氧基苯基	H	H	11	GPJN-13	CH₂	-	苯基	H	4-甲氧基苯基	H	H
12	GPJN-14	(CH₂)₃	-	苯基	H	苯基	H	H	11	GPJN-13	CH₂	-	苯基	H	4-甲氧基苯基	H	H
12	GPJN-14	(CH₂)₃	-	苯基	H	苯基	H	H	13	GPJN-15	CH₂	-	苯基	H	4-甲基苯基	H	H
14	GPJN-16	CH₂	-	苯基	H	4-(1，1-二甲基乙基)苯基	H	H	13	GPJN-15	CH₂	-	苯基	H	4-甲基苯基	H	H
14	GPJN-16	CH₂	-	苯基	H	4-(1，1-二甲基乙基)苯基	H	H	15	GPJN-17	CH₂	-	苯基	H	2-氟苯基	H	H
16	GPJN-18	CH₂	-	苯基	H	3-氟苯基	H	H	15	GPJN-17	CH₂	-	苯基	H	2-氟苯基	H	H
16	GPJN-18	CH₂	-	苯基	H	3-氟苯基	H	H	17	GPJN-19	CH₂	-	苯基	H	4-氟苯基	H	H
18	GPJN-20	CH₂	-	苯基	H	2-甲基苯基	H	H	17	GPJN-19	CH₂	-	苯基	H	4-氟苯基	H	H
18	GPJN-20	CH₂	-	苯基	H	2-甲基苯基	H	H	19	GPJN-21	CH₂	-	苯基	H	3-甲基苯基	H	H
20	GPJN-22	CH₂	-	苯基	H	4-溴苯基	H	H	19	GPJN-21	CH₂	-	苯基	H	3-甲基苯基	H	H
20	GPJN-22	CH₂	-	苯基	H	4-溴苯基	H	H	21	GPJN-23	CH₂	-	苯基	H	4-氰基苯基	H	H
22	GPJN-24	CH₂	-	苯基	H	4-(三氟甲基)苯基	H	H	21	GPJN-23	CH₂	-	苯基	H	4-氰基苯基	H	H
22	GPJN-24	CH₂	-	苯基	H	4-(三氟甲基)苯基	H	H	23	GPJN-25	CH₂	-	苯基	H	5-氯-2-噻吩基	H	H
24	GPJN-26	CH₂	-	苯基	H	2-萘基	H	H	23	GPJN-25	CH₂	-	苯基	H	5-氯-2-噻吩基	H	H
24	GPJN-26	CH₂	-	苯基	H	2-萘基	H	H	25	GPJN-27	(CH₂)₄	-	苯基	H	苯基	H	H
26	GPJN-31	CH₂	-	苯基	H	4-吡啶基	H	H	25	GPJN-27	(CH₂)₄	-	苯基	H	苯基	H	H
26	GPJN-31	CH₂	-	苯基	H	4-吡啶基	H	H	27	GPJN-32	CH₂	-	苯基	H	4-苯基-苯基	H	H

28	GPJN-33	CH(CH₃)	-	苯基	H	苯基	H	H
28	GPJN-33	CH(CH₃)	-	苯基	H	苯基	H	H	29	GPJN-34	CH₂	-	苯基	H	2-吡啶基	H	H
30	GPJN-35	CH₂	-	苯基	H	3-吡啶基	H	H	29	GPJN-34	CH₂	-	苯基	H	2-吡啶基	H	H
30	GPJN-35	CH₂	-	苯基	H	3-吡啶基	H	H	31	GPJN-36	CH₂	-	苯基	H	1-萘基	H	H
32	GPJN-37	CH₂	-	苯基	H	环己基	H	H	31	GPJN-36	CH₂	-	苯基	H	1-萘基	H	H
32	GPJN-37	CH₂	-	苯基	H	环己基	H	H	33	GPJN-39	CH₂	-	2，6-二氟苯基	H	4-氟苯基	H	H
34	GPJN-40	CH₂	-	2，6-二氟苯基	H	2，4-二氟苯基	H	H	33	GPJN-39	CH₂	-	2，6-二氟苯基	H	4-氟苯基	H	H
34	GPJN-40	CH₂	-	2，6-二氟苯基	H	2，4-二氟苯基	H	H	35	GPJN-41	CH₂	-	2，6-二氟苯基	H	2，4，6-三氟苯基	H	H
36	GPJN-42	CH₂	-	苯基	H	2-溴苯基	H	H	35	GPJN-41	CH₂	-	2，6-二氟苯基	H	2，4，6-三氟苯基	H	H
36	GPJN-42	CH₂	-	苯基	H	2-溴苯基	H	H	37	GPJN-43	CH₂	-	苯基	H	3-溴苯基	H	H
38	GPJN-44	CH₂	-	苯基	H	2-氰基苯基	H	H	37	GPJN-43	CH₂	-	苯基	H	3-溴苯基	H	H
38	GPJN-44	CH₂	-	苯基	H	2-氰基苯基	H	H	39	GPJN-45	CH₂	-	苯基	H	3-氰基苯基	H	H
40	GPJN-46	CH₂	-	苯基	H	2-(三氟甲基)苯基	H	H	39	GPJN-45	CH₂	-	苯基	H	3-氰基苯基	H	H
40	GPJN-46	CH₂	-	苯基	H	2-(三氟甲基)苯基	H	H	41	GPJN-47	CH₂	-	苯基	H	3-(三氟甲基)苯基	H	H
42	GPJN-48	CH₂	(CH₂)₂	H	H	4-溴苯基	H	H	41	GPJN-47	CH₂	-	苯基	H	3-(三氟甲基)苯基	H	H
42	GPJN-48	CH₂	(CH₂)₂	H	H	4-溴苯基	H	H	43	GPJN-49	CH₂	-	4-吡啶基	H	4-溴苯基	H	H
44	GPJN-50	CH₂	-	3-氟苯基	H	4-溴苯基	H	H	43	GPJN-49	CH₂	-	4-吡啶基	H	4-溴苯基	H	H
44	GPJN-50	CH₂	-	3-氟苯基	H	4-溴苯基	H	H	45	GPJN-51	CH₂	-	4-氟苯基	H	4-溴苯基	H	H
46	GPJN-52	CH₂	-	2-氟苯基	H	4-溴苯基	H	H	45	GPJN-51	CH₂	-	4-氟苯基	H	4-溴苯基	H	H
46	GPJN-52	CH₂	-	2-氟苯基	H	4-溴苯基	H	H	47	GPJN-53	CH₂	-	2-噻吩基	H	4-溴苯基	H	H
48	GPJN-54	CH₂	-	2-氯苯基	H	4-溴苯基	H	H	47	GPJN-53	CH₂	-	2-噻吩基	H	4-溴苯基	H	H
48	GPJN-54	CH₂	-	2-氯苯基	H	4-溴苯基	H	H	49	GPJN-55	CH₂	-	3-氯苯基	H	4-溴苯基	H	H
50	GPJN-56	CH₂	-	4-氯苯基	H	4-溴苯基	H	H	49	GPJN-55	CH₂	-	3-氯苯基	H	4-溴苯基	H	H
50	GPJN-56	CH₂	-	4-氯苯基	H	4-溴苯基	H	H	51	GPJN-57	CH₂	-	3-吡啶基	H	4-溴苯基	H	H
52	GPJN-58	CH₂	-	2-吡啶基	H	4-溴苯基	H	H	51	GPJN-57	CH₂	-	3-吡啶基	H	4-溴苯基	H	H
52	GPJN-58	CH₂	-	2-吡啶基	H	4-溴苯基	H	H	53	GPJN-59	CH₂	-	2-甲基苯基	H	4-溴苯基	H	H
54	GPJN-60	CH₂	-	3-甲基苯基	H	4-溴苯基	H	H	53	GPJN-59	CH₂	-	2-甲基苯基	H	4-溴苯基	H	H
54	GPJN-60	CH₂	-	3-甲基苯基	H	4-溴苯基	H	H	55	GPJN-61	CH₂	-	4-甲基苯基	H	4-溴苯基	H	H
56	GPJN-62	CH₂	-	1-萘基	H	4-溴苯基	H	H	55	GPJN-61	CH₂	-	4-甲基苯基	H	4-溴苯基	H	H
56	GPJN-62	CH₂	-	1-萘基	H	4-溴苯基	H	H	57	GPJN-63	CH₂	-	2-萘基	H	4-溴苯基	H	H
58	GPJN-64	CH₂	-	3-甲氧基苯基	H	4-溴苯基	H	H	57	GPJN-63	CH₂	-	2-萘基	H	4-溴苯基	H	H
58	GPJN-64	CH₂	-	3-甲氧基苯基	H	4-溴苯基	H	H	59	GPJN-65	CH₂	-	3-溴苯基	H	4-溴苯基	H	H
60	GPJN-66	CH₂	-	3-(二甲基氨基)苯基	H	4-溴苯基	H	H	59	GPJN-65	CH₂	-	3-溴苯基	H	4-溴苯基	H	H
60	GPJN-66	CH₂	-	3-(二甲基氨基)苯基	H	4-溴苯基	H	H	61	GPJN-67	CH₂	(CH₂)₁	苯基	H	4-溴苯基	H	H
62	GPJN-68	CH₂	-	苯基	H	4-碘苯基	H	H	61	GPJN-67	CH₂	(CH₂)₁	苯基	H	4-溴苯基	H	H
62	GPJN-68	CH₂	-	苯基	H	4-碘苯基	H	H	63	GPJN-69	CH₂	-	3-碘苯基	H	4-溴苯基	H	H
64	GPJN-70	CH₂	-	2-溴苯基	H	4-溴苯基	H	H	63	GPJN-69	CH₂	-	3-碘苯基	H	4-溴苯基	H	H

65	GPJN-73	O-CH₂-CH₂	-	苯基	H	苯基	H	H
65	GPJN-73	O-CH₂-CH₂	-	苯基	H	苯基	H	H	66	GPJN-74	CH₂	-	苯基	H	3，4-二氯苯基	H	H
67	GPJN-75	CH＝CH-CH₂	-	苯基	H	苯基	H	H	66	GPJN-74	CH₂	-	苯基	H	3，4-二氯苯基	H	H
67	GPJN-75	CH＝CH-CH₂	-	苯基	H	苯基	H	H	68	GPJN-76	CH₂	(CH₂)₂	苯基	H	4-溴苯基	H	H
69	GPJN-77	CH₂	(CH₂)₃	苯基	H	4-溴苯基	H	H	68	GPJN-76	CH₂	(CH₂)₂	苯基	H	4-溴苯基	H	H
69	GPJN-77	CH₂	(CH₂)₃	苯基	H	4-溴苯基	H	H	70	GPJN-78	CH₂	-	3，5-二溴苯基	H	4-溴苯基	H	H
71	GPJN-79	CH₂	-	3-溴苯基	H	4-碘苯基	H	H	70	GPJN-78	CH₂	-	3，5-二溴苯基	H	4-溴苯基	H	H
71	GPJN-79	CH₂	-	3-溴苯基	H	4-碘苯基	H	H	72	GPJN-80	CH₂	-	3-溴苯基	H	4-氯苯基	H	H
73	GPJN-81	CH₂	CH＝CH	苯基	H	4-溴苯基	H	H	72	GPJN-80	CH₂	-	3-溴苯基	H	4-氯苯基	H	H
73	GPJN-81	CH₂	CH＝CH	苯基	H	4-溴苯基	H	H	74	GPJN-82	CH₂	CH₂-O	苯基	H	4-溴苯基	H	H
75	GPJN-83	CH₂	CH₂-S	苯基	H	4-溴苯基	H	H	74	GPJN-82	CH₂	CH₂-O	苯基	H	4-溴苯基	H	H
75	GPJN-83	CH₂	CH₂-S	苯基	H	4-溴苯基	H	H	76	GPJN-84	CH₂	-	3-溴苯基	H	3，4-二氯苯基	H	H
77	GPJN-85	CH₂	(CH₂)₄	苯基	H	4-溴苯基	H	H	76	GPJN-84	CH₂	-	3-溴苯基	H	3，4-二氯苯基	H	H
77	GPJN-85	CH₂	(CH₂)₄	苯基	H	4-溴苯基	H	H	78	GPJN-86	CH₂	-	5-溴-2-噻吩基	H	4-溴苯基	H	H
79	GPJN-87	CH₂	-	3-(三氟甲基)苯基	H	4-溴苯基	H	H	78	GPJN-86	CH₂	-	5-溴-2-噻吩基	H	4-溴苯基	H	H
79	GPJN-87	CH₂	-	3-(三氟甲基)苯基	H	4-溴苯基	H	H	80	GPJN-88	CH₂	-	苯基	H	4-(三氟甲氧基)苯基	H	H
81	GPJN-89	CH₂	-	2，3，6-三氟苯基	H	4-溴苯基	H	H	80	GPJN-88	CH₂	-	苯基	H	4-(三氟甲氧基)苯基	H	H
81	GPJN-89	CH₂	-	2，3，6-三氟苯基	H	4-溴苯基	H	H	82	GPJN-90	CH₂	-	2，5-二氟苯基	H	4-溴苯基	H	H
83	GPJN-91	CH₂	-	苯基	H	4-溴苯基	H	Br	82	GPJN-90	CH₂	-	2，5-二氟苯基	H	4-溴苯基	H	H
83	GPJN-91	CH₂	-	苯基	H	4-溴苯基	H	Br	84	GPJN-94	CH₂	-	苯基	H	4-羧基苯基	H	H
85	GPJN-95	CH₂	-	苯基	OH	4-溴苯基	H	H	84	GPJN-94	CH₂	-	苯基	H	4-羧基苯基	H	H
85	GPJN-95	CH₂	-	苯基	OH	4-溴苯基	H	H	86	GPJN-96	CH₂	-	苯基	Cl	4-溴苯基	H	H
87	GPJN-98	(CH₂)₂	(CH₂)₁	苯基	H	苯基	H	H	86	GPJN-96	CH₂	-	苯基	Cl	4-溴苯基	H	H
87	GPJN-98	(CH₂)₂	(CH₂)₁	苯基	H	苯基	H	H	88	GPJN-99	(CH₂)₃	-	3-溴苯基	H	苯基	H	H
89	GPJN-100	O-CH₂-CH₂	-	3-溴苯基	H	苯基	H	H	88	GPJN-99	(CH₂)₃	-	3-溴苯基	H	苯基	H	H
89	GPJN-100	O-CH₂-CH₂	-	3-溴苯基	H	苯基	H	H	90	GPJN-103	CH₂	-	苯基	H	4-溴苯基	H	Cl
91	GPJN-104	CH₂	-	苯基	H	4-溴苯基	H	CH₃	90	GPJN-103	CH₂	-	苯基	H	4-溴苯基	H	Cl
91	GPJN-104	CH₂	-	苯基	H	4-溴苯基	H	CH₃	92	GPJN-105	CH₂	-	2-氟苯基	H	苯基	H	H
93	GPJN-106	CH₂	-	2-氟苯基	H	2-甲基苯基	H	H	92	GPJN-105	CH₂	-	2-氟苯基	H	苯基	H	H
93	GPJN-106	CH₂	-	2-氟苯基	H	2-甲基苯基	H	H	94	GPJN-107	CH₂	-	2-氟苯基	H	3-甲基苯基	H	H
95	GPJN-108	CH₂	-	2-氟苯基	H	4-甲基苯基	H	H	94	GPJN-107	CH₂	-	2-氟苯基	H	3-甲基苯基	H	H
95	GPJN-108	CH₂	-	2-氟苯基	H	4-甲基苯基	H	H	96	GPJN-109	CH₂	-	苯基	CH₃	4-溴苯基	H	H
97	GPJN-110	CH₂	-	2-氟苯基	H	4-苯基-苯基	H	H	96	GPJN-109	CH₂	-	苯基	CH₃	4-溴苯基	H	H
97	GPJN-110	CH₂	-	2-氟苯基	H	4-苯基-苯基	H	H	98	GPJN-111	CH₂	CH₂-S	苯基	H	4-苯基-苯基	H	H
99	GPJN-112	CH₂	-	2-氟苯基	H	4-氯苯基	H	H	98	GPJN-111	CH₂	CH₂-S	苯基	H	4-苯基-苯基	H	H
99	GPJN-112	CH₂	-	2-氟苯基	H	4-氯苯基	H	H	100	GPJN-113	CH₂	-	2-氟苯基	H	4-碘苯基	H	H

101	GPJN-114	CH₂	-	2-氟苯基	H	4-(1，1-二甲基乙基)苯基	H	H
101	GPJN-114	CH₂	-	2-氟苯基	H	4-(1，1-二甲基乙基)苯基	H	H	102	GPJN-115	CH₂	-	1-萘基	H	4-苯基-苯基	H	H
103	GPC-10	CH₂	-	2，6-二氟苯基	H	3，4-二氯苯基	H	H	102	GPJN-115	CH₂	-	1-萘基	H	4-苯基-苯基	H	H
103	GPC-10	CH₂	-	2，6-二氟苯基	H	3，4-二氯苯基	H	H	104	GPC-11	CH₂	-	3-氟苯基	H	2，4-二氟苯基	H	H
105	GPC-12	CH₂	-	2，3，6-三氟苯基	H	2，4-二氟苯基	H	H	104	GPC-11	CH₂	-	3-氟苯基	H	2，4-二氟苯基	H	H
105	GPC-12	CH₂	-	2，3，6-三氟苯基	H	2，4-二氟苯基	H	H	106	GPC-13	CH₂	-	2，5-二氟苯基	H	2，4-二氟苯基	H	H

部分A

实施例1-制备2-(2，6-二氟苯基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶

3，4-二氨基吡啶(2.00g)，2，6-二氟苯甲酸(1当量)和多磷酸(50g)混合物于180℃加热4小时，同时搅拌。然后混合物冷却至室温，倒入冰/水中。产生的混合物通过加入固体Na₂CO₃进行中和。粗产物通过过滤收集，用水洗涤并干燥。该产物不必进一步纯化就可在下一步骤中使用。

从水中重结晶；褐色结晶；mp：189-190℃；产率：60％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ13.20(brs，1H，NH)，9.04(brs，1H，H4)，8.37(brd，1H，H6，J＝5.4Hz)，7.76-7.61(m，2H，H7/4’)，7.42-7.30(m，2H，H3’/5’)。

实施例2-制备2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-10)

3，4-二氨基吡啶(2.00g)，苯甲酸(1当量)和多磷酸(50g)的混合物于190℃加热3小时，同时搅拌。混合物冷却至室温，倒入冰/水中。产生的混合物通过加入固体Na₂CO₃进行中和。粗产物通过过滤收集，用水洗涤并干燥。该产物不必进一步纯化就可在下一步骤中使用。

从水中重结晶；白色结晶；mp：229-230℃；产率：96％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ8.95(d，1H，H4，J＝1.0Hz)，8.31(d，1H，H6，J＝5.4Hz)，8.28-8.17(m，2H，arom.H)，7.64-7.50(m，4H，arom.H)。

实施例3-制备2-(2，6-二氟苯基)-5-[(2，6-二氟苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPRTI-8)

2-(2，6-二氟苯基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.500g)溶解于干DMF(5mL)中，产生的溶液冷却至0℃。加入50％氢氧化钠水溶液(1.5当量)，搅拌该混合物15分钟。然后，分批加入2，6-二氟苄基溴(1.2当量)，产生的混合物于室温搅拌24小时。最后，加入水(50mL)，沉淀物通过过滤收集，干燥后得到粗产物混合物。

从乙酸乙酯中重结晶；无色结晶；mp：195-197℃；产率：65％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.08(brs，1H，H4)，8.09(dd，1H，H6，J＝6.6，1.7Hz)，7.82(d，1H，H7，J＝6.6Hz)，7.63-7.46(m，2H，H4‘/4“)，7.29-7.13(m，4H，H3‘/5‘/3“/5“)，5.87(s，2H，CH₂)；MS(EI，70eV)m/z 357(M⁺，77％)，338(4％)，230(11％)，127(100％)；Anal.(C₁₉H₁₁F₄N₃)calcd.：C 63.87％，H 3.10％，N 11.76％，found：C 63.83％，H 3.15％，N 11.63％。

实施例4-制备5-苄基-2-(2，6-二氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-1)

按照实施例3所述，由2-(2，6-二氟苯基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.500g)和苄基溴(0.444g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚和乙酸乙酯的混合物中重结晶；白色结晶；mp：180-181℃(degr.)；产率：30％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.24(brd，1H，H4，J＝1.5Hz)，8.25(dd，1H，H6，J＝6.9，1.5Hz)，7.81(d，1H，H7，J＝6.9Hz)，7.60-7.33(m，6H，H4‘/2“/3“/4“/5“/6“)，7.26-7.13(m，2H，H3‘/5‘)，5.71(s，2H，CH₂)。

实施例5-制备5-[(2，6-二氟苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-3)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.500g)和2，6-二氟苄基溴(0.636g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(25mL)和乙酸乙酯(60mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：214-216℃；产率：64％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ8.91(brs，1H，H4)，8.39-8.32(m，2H，arom.H)，8.01(dd，1H，H6，J＝6.9，1.5Hz)，7.72(d，1H，H7，J＝6.9Hz)，7.63-7.37(m，4H，arom.H)，7.30-7.16(m，2H，H3‘/5‘)，5.81(s，2H，CH₂)。

实施例6-制备5-苄基-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-4)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.500g)和苄基溴(0.526g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(25mL)，乙酸乙酯(50mL)和甲醇(4mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：214-216℃；产率：33％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.09(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，8.18(dd，1H，H6，J＝6.9，1.4Hz)，7.73(d，1H，H7，J＝6.9Hz)，7.52-7.32(m，8H，arom.H)，5.66(s，2H，CH₂)。

实施例7-制备2-(2，6-二氟苯基)-5-(2-苯基乙基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-2)

按照实施例3所述，由2-(2，6-二氟苯基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.500g)和2-苯基乙基溴(0.480g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(50mL)和乙酸乙酯(40mL)的混合物中重结晶；白色结晶；mp：184-186℃(degr.)；产率：14％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.02(brd，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.09(dd，1H，H6，J＝6.7，1.4Hz)，7.74(d，1H，H7，J＝6.7Hz)，7.60-7.45(m，1H，H4‘)，7.34-7.12(m，7H，H3‘/5‘/2“/3“/4“/5“/6“)，4.74(t，2H，N-CH₂，J＝7.4Hz)，3.26(t，2H，CH₂，J＝7.4Hz).

实施例8-制备2-苯基-5-(3-苯基丙基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-14)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和1-溴-3-苯基丙烷(0.367g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(7mL)的混合物中重结晶；白色结晶；mp：44-46℃；产率：44％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ8.95(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，8.09(dd，1H，H6，J＝6.8，1.4Hz)，7.71(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.52-7.13(m，8H，arom.H)，4。84(t，2H，N-CH₂，J＝7.2Hz)，2.65-2.57(m，2H，CH₂)，2.31-2.16(m，2H，CH₂)。

实施例9-制备5-[(2-氯苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-7)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和2-氯苄基氯(0.297g，1.2当量)。

从二异丙基醚(25mL)和乙酸乙酯(65mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：224-225℃；产率：52％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ8.99(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，8.10(dd，1H，H6，J＝6.7，1.6Hz)，7.75(d，1H，H7，J＝6.7Hz)，7.59-7.34(m，6H，arom.H)，7.18-7.12(m，1H，arom.H)，5.80(s，2H，CH₂)。

实施例10-制备5-[(3-氯苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-8)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和3-氯苄基溴(0.379g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(27mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：210-212℃；产率：54％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.12(d，1H，H4，J＝1.5Hz)，8.39-8.32(m，2H，arom.H)，8.20(dd，1H，H6，J＝6.7，1.5Hz)，7.74(d，1H，H7，J＝6.7Hz)，7.61-7.38(m，7H，arom.H)，5.66(s，2H，CH₂).

实施例11-制备5-[(4-氯苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-9)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和4-氯苄基氯(0.297g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(24mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：211-212℃；产率：55％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.09(d，1H，H4，J＝1.5Hz)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，8.17(dd，1H，H6，J＝6.9，1.5Hz)，7.73(d，1H，H7，J＝6.9Hz)，7.52-7.40(m，7H，arom.H)，5.66(s，2H，CH₂)。

实施例12-制备5-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-11)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和2-meth氧苄基氯(0.288g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(30mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：182-184℃；产率：60％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ8.94(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.39-8.32(m，2H，arom.H)，8.08(dd，1H，H6，J＝6.7，1.6Hz)，7.69(d，1H，H7，J＝6.7Hz)，7.51-7.29(m，5H，arom.H)，7.10-6.94(m，2H，arom.H)，5.61(s，2H，CH₂)，3.84(s，3H，OCH₃)。

实施例13-制备5-[(3-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-12)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和3-甲氧苄基氯(0.288g，1.2当量)制备。从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(23mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：157-158℃；产率：62％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.10(d，1H，H4，J＝1.7Hz)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，8.18(dd，1H，H6，J＝6.7，1.7Hz)，7.72(d，1H，H7，J＝6.7Hz)，7.52-7.27(m，4H，arom.H)，7.10-6.89(m，3H，arom.H)，5.61(s，2H，CH₂)，3.75(s，3H，OCH₃)。

实施例14

制备5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-13)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和4-甲氧苄基氯(0.288g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(31mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：211-212℃；产率：52％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.07(d，1H，H4，J＝1.5Hz)，8.39-8.32(m，2H，arom.H)，8.16(dd，1H，H6，J＝6.9，1.5Hz)，7.70(d，1H，H7，J＝6.9Hz)，7.51-7.37(m，5H，arom.H)，6.99-6.92(AA’BB‘，2H，arom.H)，5.57(s，2H，CH₂)，3.73(s，3H，OCH₃).

实施例15

制备5-[(2-甲基苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-20)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和2-甲基苄基氯(0.259g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(44mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：223-224℃；产率：60％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ8.93(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.41-8.33(m，2H，arom.H)，8.04(dd，1H，H6，J＝6.7，1.6Hz)，7.75(d，1H，H7，J＝6.7Hz)，7.53-7.15(m，5H，arom.H)，6.92(brd，1H，arom.H，J＝7.0Hz)，5.73(s，2H，CH₂)，2.32(s，3H，CH₃)。

实施例16

制备5-[(3-甲基苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-21)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和3-甲基苄基氯(0.259g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(15mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：183-185℃；产率：46％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.08(d，1H，H4，J＝1.5Hz)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，8.16(dd，1H，H6，J＝6.7，1.5Hz)，7.72(d，1H，H7，J＝6.7Hz)，7.52-7.14(m，7H，arom.H)，5.61(s，2H，CH₂)，2.29(s，3H，CH₃)。

实施例17

制备5-[(4-甲基苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-15)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和4-甲基苄基氯(0.259g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(32mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：206-208℃；产率：57％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.07(d，1H，H4，J＝1.5Hz)，8.39-8.32(m，2H，arom.H)，8.15(dd，1H，H6，J＝6.7，1.5Hz)，7.71(d，1H，H7，J＝6.7Hz)，7.52-7.17(m，7H，arom.H)，5.60(s，2H，CH₂)，2.28(s，3H，CH₃)。

实施例18

制备5-[(2-氟苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-17)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和2-氟苄基溴(0.349g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(37mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：209-211℃；产率：67％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.01(br s，1H，H4)，8.41-8.33(m，2H，arom.H)，8.06(dd，1H，H6，J＝6.8，1.6Hz)，7.74(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.52-7.21(m，7H，arom.H)，5.76(s，2H，CH₂).

实施例19

制备5-[(3-氟苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-18)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和3-氟苄基溴(0.349g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(34mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：228-230℃；产率：55％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.12(d，1H，H4，J＝1.5Hz)，8.41-8.33(m，2H，arom.H)，8.20(dd，1H，H6，J＝6.7，1.5Hz)，7.74(d，1H，H7，J＝6.7Hz)，7.52-7.15(m，7H，arom.H)，5.67(s，2H，CH₂)。

实施例20

制备5-[(4-氟苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-19)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和4-氟苄基氯(0.267g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(19mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：205-206℃；产率：56％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.11(d，1H，H4，J＝1.7Hz)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，8.18(dd，1H，H6，J＝6.8，1.7Hz)，7.73(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.61-7.37(m，5H，arom.H)，7.30-7.18(m，2H，arom.H)，5.64(s，2H，CH₂)。

实施例21

制备5-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-16)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和4-叔-丁基苄基溴(0.419g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(23mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：213-215℃；产率：49％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.07(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.39-8.33(m，2H，arom.H)，8.17(dd，1H，H6，J＝6.7，1.6Hz)，7.71(d，1H，H7，J＝6.7Hz)，7.53-7.35(m，7H，arom.H)，5.61(s，2H，CH₂)，1.24(s，9H，(CH₃)₃)。

实施例22

制备5-[(4-溴苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-22)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和4-溴苄基溴(0.461g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(26mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：212-214℃；产率：45％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.09(brs，1H，H4)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，8.17(dd，1H，H6，J＝6.8，1.5Hz)，7.73(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.64-7.58(AA’BB‘，2H，arom.H)，7.52-7.37(m，5H，arom.H)，5.64(s，2H，CH₂)。

实施例23

制备4-[(2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基]-苄腈(GPJN-23)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和4-溴甲基-苄腈(0.362g，1.2当量)。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(25mL)的混合物中重结晶；淡橙色结晶；mp：93℃(degr.)；产率：34％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.10(d，1H，H4，J＝1.5Hz)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，8.18(dd，1H，H6，J＝6.9，1.5Hz)，7.91-7.85(AA’BB‘，2H，arom.H)，7.75(d，1H，H7，J＝6.9Hz)，7.61-7.55(AA’BB‘，2H，arom.H)，7.52-7.37(m，3H，arom.H)，5.77(s，2H，CH₂)。

实施例24

制备2-苯基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-24)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和4-(三氟甲基)苄基溴(0.441g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：230-232℃；产率：50％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.12(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，8.19(dd，1H，H6，J＝6.9，1.6Hz)，7.81-7.73(m，3H，arom.H)，7.65-7.59(AA’BB‘，2H，arom.H)，7.53-7.38(m，3H，arom.H)，5.78(s，2H，CH₂)。

实施例25

制备5-[(4-氯苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐(GPJN-9×HCl)98mg的5-(4-氯-苄基)-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-9)溶解于干二氯甲烷(18mL)中，在该溶液中加入1当量的HCl(1M的二乙醚中)。2小时后，沉淀物通过过滤收集和干燥，得到70％的盐酸盐；无色结晶；mp：147-148℃(degr.)。

实施例26

制备5-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-25)按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和2-氯-5-氯甲基-噻吩(0.308g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合物中重结晶；白色结晶；mp：215-216℃；产率：39％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.07(d，1H，H4，J＝1.5Hz)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，8.19(dd，1H，H6，J＝6.8，1.5Hz)，7.74(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.55-7.37(m，3H，arom.H)，7.28(d，1H，噻吩-H，J＝3.8Hz)，7.08(d，1H，噻吩-H，J＝3.8Hz)，5.81(s，2H，CH₂)。

实施例27

制备5-(2-萘基甲基)-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-26)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和2-溴甲基-萘(0.408g，1.2当量)制备。

从乙酸乙酯(20mL)和乙醇(8mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：267℃；产率：36％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.17(d，1H，H4，J＝1.7Hz)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，8.23(dd，1H，H6，J＝6.7，1.7Hz)，7.99-7.87(m，4H，arom.H)，7.74(d，1H，H7，J＝6.7Hz)，7.60-7.37(m，6H，arom.H)，5.84(s，2H，CH₂)。

实施例28

制备2-苯基-5-(4-苯基丁基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-27)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和1-氯-4-苯基丁烷(0.311g，1.2当量)。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：119-120℃；产率：53％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ8.95(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，8.07(dd，1H，H6，J＝6.8，1.4Hz)，7.70(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.52-7.37(m，3H，arom.H)，7.31-7.10(m，5H，arom.H)，4.46(t，2H，CH₂，J＝7.1Hz)，2.62(t，2H，CH₂，J＝7.6Hz)，2.00-1.85(m，2H，CH₂)，1.63-1.46(m，2H，CH₂)。

实施例29

制备5-(3-甲基-2-丁烯基)-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-28)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和4-溴-2-甲基丁-2-烯(0.275g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(11mL)的混合物中重结晶；白色结晶；mp：162-163℃；产率：58％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ8.86(d，1H，H4，J＝1.7Hz)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，7.99(dd，1H，H6，J＝6.8，1.7Hz)，7.71(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.52-7.37(m，3H，arom.H)，5.57-5.47(m，1H，＝CH)，5.06(brd，2H，CH₂，J＝7.4Hz)，1.86(brs，3H，CH₃)，1.77(brs，3H，CH₃)。

实施例30

制备5-乙基-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-29)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和乙基碘(0.288g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(5mL)和乙酸乙酯(12mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：188℃；产率：22％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ8.96(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，8.09(dd，1H，H6，J＝6.8，1.6Hz)，7.71(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.52-7.36(m，3H，arom.H)，4.47(q，2H，CH₂，J＝7.3Hz)，1.52(t，3H，CH₃，J＝7.3Hz)。

实施例31

制备5-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-30)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)，和2-(二异丙基氨基)乙基氯盐酸盐(0.369g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(20mL)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：151-152℃；产率：57％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ8.80(d，1H，H4，J＝1.5Hz)，8.39-8.33(m，2H，arom.H)，7.99(dd，1H，H6，J＝6.8，1.5Hz)，7.67(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.51-7.36(m，3H，arom.H)，4.36(t，2H，CH₂，J＝5.4Hz)，3.04-2.84(m，4H，2×CH和CH₂)，0.78(d，12H，4×CH₃，J＝6.6Hz)。

实施例32

制备2-苯基-5-(4-吡啶基甲基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-31)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)，和4-氯甲基-吡啶盐酸盐(0.303g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(20mL)和乙酸乙酯(15mL)的混合物中重结晶；无色结晶(吸湿性)；产率：25％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.09(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.60-8.57(m，2H，吡啶-H2/6)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，8.17(dd，1H，H6，J＝6.8，1.6Hz)，7.67(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.52-7.37(m，3H，arom.H)，7.31-7.28(m，2H，吡啶-H3/5)，5.74(s，2H，CH₂)。

实施例33

制备2-苯基-5-(2-吡啶基甲基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-34)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)，和2-氯甲基-吡啶盐酸盐(0.303g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(20mL)和乙酸乙酯(17mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：102-103℃；产率：44％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.02(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.53(ddd，1H，吡啶-H6，J＝4.7，1.7，0.8Hz)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，8.13(dd，1H，H6，J＝6.8，1.4Hz)，7.90-7.82(m，1H，吡啶-H4)，7.72(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.52-7.33(m，5H，arom.H)，5.79(s，2H，CH₂)。

实施例34

制备2-苯基-5-(3-吡啶基甲基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-35)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)，和3-氯甲基-吡啶盐酸盐(0.303g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(20mL)和乙酸乙酯(41mL)的混合物中重结晶；白色结晶；mp：53℃(degr.)；产率：46％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.14(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.76(brd，1H，吡啶-H2)，8.57(dd，1H，吡啶-H6，J＝4.8，1.6Hz)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，8.22(dd，1H，H6，J＝6.8，1.6Hz)，7.90-7.84(m，1H，吡啶-H4)，7.74(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.52-7.38(m，45H，arom.H)，5.71(s，2H，CH₂)。

实施例35

制备5-([1，1’-联苯]-4-基甲基)-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-32)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和4-氯甲基-联苯基(0.374g，1.2当量)制备。

从乙酸乙酯(50mL)和乙醇(1.5mL)和的混合物中重结晶；无色结晶；mp：247-248℃；产率：65％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.14(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，8.22(dd，1H，H6，J＝6.8，1.4Hz)，7.75(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.72-7.30(m，12H，arom.H)，5.71(s，2H，CH₂)。

实施例36

制备2-苯基-5-(1-苯基乙基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-33)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和1-苯基乙基溴(0.341g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(20mL)和乙酸乙酯(40mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：190-192℃；产率：57％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.13(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.39-8.33(m，2H，arom.H)，8.19(dd，1H，H6，J＝6.7，1.6Hz)，7.70(d，1H，H7，J＝6.7Hz)，7.53-7.31(m，8H，arom.H)，6.01(q，1H，CH，J＝7.0Hz)，2.04(d，3H，CH₃，J＝7.0Hz)。

实施例37

制备5-(1-萘基甲基)-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-36)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和1-氯甲基-萘(0.326g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(45mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：191℃；产率：73％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.08(d，1H，H4，J＝1.5Hz)，8.39-8.33(m，2H，arom.H)，8.23-8.15(m，2H，arom.H)，7.75(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.68-7.37(m，6H，arom.H)，7.25(br d，1H，arom.H，J＝6.6Hz)，6.22(s，2H，CH₂)。

实施例38-制备5-(环己基甲基)-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-37)

按照实施例3所述，于80℃加热，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和环己基甲基溴(0.327g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(20mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：188-189℃；产率：36％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ8.89(d，1H，H4，J＝1.5Hz)，8.39-8.33(m，2H，arom.H)，8.03(dd，1H，H6，J＝6.6，1.5Hz)，7.69(d，1H，H7，J＝6.6Hz)，7.52-7.37(m，3H，arom.H)，4.28(d，2H，CH₂，J＝7.4Hz)，2.02-0.92(m，11H，环己基H)。

实施例39-制备5-(3-甲基丁基)-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-38)

按照实施例3所述，由2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和1-溴-3-甲基丁烷(0.279g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(20mL)和乙酸乙酯(17mL)的混合物中重结晶；无色结晶；mp：207℃；产率：37％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ8.96(d，1H，H4，J＝1.5Hz)，8.40-8.34(m，2H，arom.H)，8.09(dd，1H，H6，J＝6.8，1.5Hz)，7.70(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.52-7.37(m，3H，arom.H)，4.45(t，2H，CH₂，J＝7.4Hz)，1.87-1.75(m，2H，CH₂)，1.53(hept，1H，CH，J＝6.6Hz)，0.94(d，6H，(CH₃)₂).

实施例40-制备2-(2，6-二氟苯基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-39)

按照实施例3所述，由2-(2，6-二氟苯基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和4-氟苄基氯(0.225g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中重结晶；白色结晶；mp：104-105℃；产率：48％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.26(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.26(dd，1H，H6，J＝6.8，1.4Hz)，7.81(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.61-7.45(m，3H，arom.H)，7.30-7.13(m，4H，arom.H)，5.69(s，2H，CH₂).

实施例41-制备2-(2，6-二氟苯基)-5-[(2，4-二氟苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-40)

按照实施例3所述，由2-(2，6-二氟苯基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和2，4-二氟苄基溴(0.322g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(8mL)的混合物中重结晶；白色结晶；mp：186-188℃；产率：29％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.16(brs，1H，H4)，8.18(dd，1H，H6，J＝6.8，1.3Hz)，7.82(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.64-7.11(m，6H，arom.H)，5.78(s，2H，CH₂).

实施例42-制备2-(2，6-二氟苯基)-5-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-41)

按照实施例3所述，由2-(2，6-二氟苯基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.200g)和2，4，6-三氟苄基溴(0.234g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(0mL)和乙酸乙酯(8mL)的混合物中重结晶；白色结晶；mp：186-187℃；产率：26％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.06(brs，1H，H4)，8.08(dd，1H，H6，J＝6.8，1.6Hz)，7.81(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.6 1-7.46(m，1H，H4‘)，7.42-7.13(m，4H，H3‘/5‘/3“/5“)，5.82(s，2H，CH₂)。

实施例43-制备5-[(4-溴苯基)甲基]-2-乙基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-48)

3，4-二氨基吡啶(1.00g)，丙酸(1当量)和多磷酸(25g)的混合物于150℃搅拌1小时，然后于190℃搅拌2小时。之后，混合物冷却至室温并倒入冰/水中。产生的混合物中加入2N NaOH成为碱性，用乙酸乙酯(100mL)萃取6次。合并有机相用(Na₂SO₄)干燥，蒸发，得到粗产物，产物从乙酸乙酯中重结晶(100mL)，得到56％的2-乙基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为白色粉末。

将2-乙基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.245g)溶解于干DMF(6mL)中，产生的溶液冷却至0℃。加入33％氢氧化钠水溶液(1.5当量)，搅拌混合物15分钟。然后，分批加入4-溴苄基溴(1.2当量)，产生的混合物于室温搅拌24小时。最后，加入水(50mL)，沉淀物通过过滤收集和干燥，得到粗产物混合物。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(6mL)混合物中重结晶；白色结晶；mp：149-151℃(degr.)；产率：47％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ8.89(d，1H，H4，J＝1.5Hz)，8.09(dd，1H，H6，J＝6.8，1.5Hz)，7.62-7.54(m，3H，arom.H)，7.39-7.32(AA’BB‘，2H，arom.H)，5.60(s，2H，CH₂)，2.84(q，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，1.30(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)。

实施例44-制备5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-54)

3，4-二氨基吡啶(1.00g)，2-氯苯甲酸(1当量)和多磷酸(25g)的混合物搅拌下于190℃加热3小时。然后，将混合物冷却至室温并倒入冰/水中。产生的混合物通过加入2N NaOH成为碱性，产生的沉淀物通过过滤收集和干燥。粗产物从水(100mL)和乙醇(17mL)混合物中重结晶，得到67％的2-(2-氯苯基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为白色粉末。

2-(2-氯苯基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.383g)溶解于干DMF(10mL)，产生的溶液冷却至0℃。加入33％氢氧化钠水溶液(1.5当量)，搅拌混合物15分钟。然后，分批加入4-溴苄基溴(1.2当量)，产生的混合物于室温搅拌24小时。最后，加入水(80mL)，沉淀物通过过滤收集和干燥，得到粗产物。

从二异丙基醚(20mL)和乙酸乙酯(25mL)混合物中重结晶；淡橙色粉末；mp：190-192℃；产率：33％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.21(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.22(dd，1H，H6，J＝6.8，1.6Hz)，8.09-8.02(m，1H，arom.H)，7.80(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.65-7.51(m，3H，arom.H)，7.46-7.38(m，4H，arom.H)，5.67(s，2H，CH₂)。

实施例45-制备5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(3-氯苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-55)

3，4-二氨基吡啶(1.00g)，3-氯苯甲酸(1当量)和多磷酸(25g)混合物搅拌下于190℃加热3小时。然后，混合物冷却至室温并倒入冰/水中。产生的混合物通过加入2N NaOH成为碱性，和产生的沉淀物通过过滤收集和干燥。粗产物从水(100mL)和乙醇(180mL)混合物中重结晶，得到63％的2-(3-氯苯基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶为白色粉末。

2-(3-氯苯基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.383g)溶解于干DMF(10mL)，产生的溶液冷却至0℃。加入33％氢氧化钠水溶液(1.5当量)，搅拌混合物15分钟。然后分批加入4-溴苄基溴(1.2当量)，产生的混合物于室温搅拌24小时。最后，加入水(80mL)，沉淀物通过过滤收集和干燥，得到粗产物。

从二异丙基醚(20mL)和乙酸乙酯(45mL)混合物中重结晶；无色粉末；mp：155-157℃；产率：42％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.16(d，1H，H4，J＝1.5Hz)，8.35-8.28(m，2H，arom.H)，8.20(dd，1H，H6，J＝6.9，1.5Hz)，7.80(d，1H，H7，J＝6.9Hz)，7.64-7.38(m，6H，arom.H)，5.66(s，2H，CH₂)。

实施例46-制备5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(4-氯苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-56)

3，4-二氨基吡啶(1.00g)，4-氯苯甲酸(1当量)和多磷酸(25g)混合物搅拌下于190℃搅拌3小时。然后，混合物冷却至室温并倒入冰/水中。产生的混合物通过加入2N NaOH成为碱性，产生的沉淀物通过过滤收集和干燥。粗产物从水(100mL)和乙醇(110mL)混合物中重结晶，得到47％的2-(4-氯苯基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为无色粉末。

2-(4-氯苯基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.383g)溶解于干DMF(10mL)，产生的溶液冷却至0℃。加入33％氢氧化钠水溶液(1.5当量)，搅拌混合物15分钟。然后分批加入4-溴苄基溴(1.2当量)，产生的混合物于室温搅拌24小时。最后，加入水(80mL)，沉淀物通过过滤收集和干燥，得到粗产物。

从二异丙基醚(20mL)和乙酸乙酯(25mL)混合物中重结晶；白色粉末；mp：214-215℃；产率：67％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.13(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.39-8.32(AA’BB’，2H，arom.H)，8.18(dd，1H，H6，J＝6.9，1.6Hz)，7.64-7.58(AA’BB’，2H，arom.H)，7.56-7.49(AA’BB’，2H，arom.H)，7.44-7.38(AA’BB’，2H，arom.H)，5.65(s，2H，CH₂)。

实施例47-制备5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-吡啶基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-58)

3，4-二氨基吡啶(1.00g)，吡啶甲酸(1当量)和多碱酸(25g)混合物搅拌下于190℃加热3小时。然后，混合物冷却至室温并倒入冰/水中。产生的混合物通过加入2N NaOH成为碱性，产生的沉淀物通过过滤收集和干燥。粗产物从水(50mL)和乙醇(7mL)混合物中重结晶，得到55％2-(2-吡啶基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为白色粉末。

2-(2-吡啶基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.327g)溶解于干DMF(10mL)，产生的溶液冷却至0℃。加入33％氢氧化钠水溶液(1.5当量)，搅拌混合物15分钟。然后分批加入4-溴苄基溴(1.2当量)，产生的混合物于室温搅拌24小时。最后，加入水(80mL)，沉淀物通过过滤收集和干燥，得到粗产物。

从乙酸乙酯(75mL)和乙醇(10mL)混合物中重结晶；淡棕色结晶；mp：256-258℃；产率：43％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.21(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.68(ddd，1H，吡啶-H6)，8.40(ddd，1H，吡啶-H)，8.20(dd，1H，H6，J＝6.8，1.4Hz)，7.89(ddd，H，吡啶-H)，7.79(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.65-7.58(AA’BB’，2H，arom.H)，7.45-7.37(m，3H，arom.H)，5.68(s，2H，CH₂)。

实施例48-制备5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(3-吡啶基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-57)

3，4-二氨基吡啶(1.00g)，烟酸(1当量)和多磷酸(25g)混合物搅拌下于190℃搅拌3小时。然后，混合物冷却至室温并倒入冰/水中。产生的混合物通过加入固体NaOH成为碱性，产生的溶液蒸发。残余物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取两次，合并有机相干燥(Na₂SO₄)和蒸发。获得的粗产物从乙酸乙酯(50mL)和乙醇(13mL)混合物中重结晶，得到34％的2-(3-吡啶基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶为白色粉末。

2-(3-吡啶基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.327g)溶解于干DMF(10mL)，产生的溶液冷却至0℃。加入33％氢氧化钠水溶液(1.5当量)，搅拌混合物15分钟。然后，分批加入4-溴苄基溴(1.2当量)，产生的混合物于室温搅拌24小时。最后，加入水(80mL)，沉淀物通过过滤收集和干燥，得到粗产物。

从二异丙基醚(10mL)，乙酸乙酯(75mL)和乙醇(20mL)混合物中重结晶；淡黄色粉末；mp：270-272℃；产率：40％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.49(m，1H，吡啶-H2)，9.18(d，1H，H4，J＝1.5Hz)，8.65-8.60(m，2H，arom.H)，8.21(dd，1H，H6，J＝6.8，1.5Hz)，7.79(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.65-7.58(AA’BB’，2H，arom.H)，7.54-7.38(m，3H，arom.H)，5.66(s，2H，CH₂)。

实施例49-制备5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(4-吡啶基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-49)

3，4-二氨基吡啶(1.00g)，异烟酸(1当量)和多磷酸(25g)混合物搅拌下于190℃加热3小时。然后，混合物冷却至室温并倒入冰/水中。产生的混合物通过加入固体NaOH成为碱性，产生的沉淀物通过过滤收集和干燥。粗产物从水中重结晶(55mL)，得到84％的2-(4-吡啶基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为淡橙色粉末。

2-(4-吡啶基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.327g)溶解于干DMF(11mL)，产生的溶液冷却至0℃。加入33％氢氧化钠水溶液(1.5当量)，搅拌混合物15分钟。然后，分批加入4-溴苄基溴(1.2当量)，产生的混合物于室温搅拌24小时。最后，加入水(80mL)，沉淀物通过过滤收集和干燥，得到粗产物。

二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(75mL)混合物中重结晶；淡棕色粉末；mp：190-194℃(degr.)；产率：40％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.25(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.70-8.67(m，2H，吡啶-H2/6)，8.25-8.20(m，3H，arom.H)，7.83(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.64-7.58(AA’BB’，2H，arom.H)，7.45-7.39(AA’BB’，2H，arom.H)，5.68(s，2H，CH₂)。

实施例50-制备5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-噻吩基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-53)

3，4-二氨基吡啶(1.00g)，噻吩-2-羧酸(1当量)和多磷酸(25g)混合物搅拌下于190℃加热3小时。然后，混合物冷却至室温并倒入冰/水中。产生的混合物通过加入固体NaOH进行中和，产生的沉淀物通过过滤收集和干燥。粗产物从水(50mL)和乙醇(25ml)混合物中重结晶，得到30％的2-(2-噻吩基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为淡黄色结晶。

2-(2-噻吩基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.335g)混合物溶解于干DMF(10mL)，产生的溶液冷却至0℃。加入33％氢氧化钠水溶液(1.5当量)，搅拌混合物15分钟。然后，分批加入4-溴苄基溴(1.2当量)，产生的混合物于室温搅拌24小时。最后，加入水(80mL)，沉淀物通过过滤收集和干燥，得到粗产物。

从乙酸乙酯中重结晶(70mL)；淡黄色粉末；mp：230-231℃；产率：24％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.01(d，1H，H4，J＝1.5Hz)，8.16(dd，1H，H6，J＝6.8，1.5Hz)，7.81(dd，1H，噻吩-H，J＝3.6，1.4Hz)，7.67(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.64-7.57(m，3H，arom.H)，7.43-7.37(AA’BB’，2H，arom.H)，5.63(s，2H，CH₂)。

实施例51-制备2-苄基-5-[(4-溴苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-67)

3，4-二氨基吡啶(1.00g)，苯基乙酸(1当量)和多磷酸(25g)搅拌下于120℃加热1小时，然后于150℃加热12小时。然后，混合物冷却至室温并倒入冰/水中。产生的混合物通过加入固体NaOH成为碱性和产生的沉淀物通过过滤收集和干燥。粗产物从二异丙基醚(20mL)和乙酸乙酯(76mL)混合物中重结晶，得到57％的2-苄基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为无色粉末。

2-苄基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.500g)溶解于干DMF(5mL)，产生的溶液冷却至0℃。加入33％氢氧化钠水溶液(1.5当量)，搅拌混合物15分钟。然后，分批加入4-溴苄基溴(1.2当量)，产生的混合物于室温搅拌24小时。最后，加入水(80mL)，沉淀物通过过滤收集和干燥，得到粗产物。

从乙酸乙酯(50mL)和乙醇(6.5mL)混合物中重结晶；淡黄色粉末；mp：232-233℃；产率：46％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ8.94(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.10(dd，1H，H6，J＝6.8，1.4Hz)，7.61-7.39(m，3H，arom.H)，7.38-7.10(m，7H，arom.H)，5.65(s，2H，5-CH₂)，4.17(s，2H，2-CH₂)。

实施例52-制备5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(1-萘基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-62)

3，4-二氨基吡啶(1.00g)，1-萘甲酸(1当量)和多磷酸(25g)混合物于190℃加热3小时。然后，混合物冷却至室温并倒入冰/水中。产生的混合物通过加入固体NaOH成为碱性，产生的沉淀物通过过滤收集和干燥。粗产物从水(100mL)和乙醇(130mL)混合物中重结晶，得到47％的2-(1-萘基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为白色粉末。

2-(1-萘基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.409g)溶解于干DMF(10mL)，产生的溶液冷却至0℃。加入33％氢氧化钠水溶液(1.5当量)，搅拌混合物15分钟。然后，分批加入4-溴苄基溴(1.2当量)，产生的混合物于室温搅拌24小时。最后，加入水(80mL)，沉淀物通过过滤收集和干燥，得到粗产物。

从二异丙基醚(10mL)，乙酸乙酯(50mL)和乙醇(5mL)混合物中重结晶；淡黄色粉末；mp：210-213℃(degr.)；产率：22％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.73(m，1H，arom.H)，9.22(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.52(dd，1H，arom.H，J＝7.2，1.4Hz)，8.23(dd，1H，H6，J＝6.8，1.6Hz)，8.03-7.95(m，2H，arom.H)，7.83(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.65-7.41(m，7H，arom.H)，5.68(s，2H，CH₂)。

实施例53-制备5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-萘基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-63)

3，4-二氨基吡啶(1.00g)，2-萘甲酸(1当量)和多磷酸(25g)混合物于190℃加热3小时。然后，混合物冷却至室温并倒入冰/水中。产生的混合物通过加入固体NaOH成为碱性，产生的沉淀物通过过滤收集和干燥。粗产物从水(100mL)和乙醇(400mL)混合物中重结晶，得到28％的2-(2-萘基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为白色粉末。

2-(2-萘基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.409g)溶解于干DMF(10mL)，产生的溶液冷却至0℃。加入33％氢氧化钠水溶液(1.5当量)，搅拌混合物15分钟。然后，分批加入4-溴苄基溴(1.2当量)，产生的混合物于室温搅拌24小时。最后，加入水(80mL)，沉淀物通过过滤收集和干燥，得到粗产物。

从二异丙基醚(20mL)和乙酸乙酯(60mL)混合物中重结晶；淡橙色粉末；mp：133-138℃(degr.)；产率：52％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.13(d，1H，H4，J＝1.4Hz)，8.93(brs，1H，arom.H)，8.51(dd，1H，arom.H，J＝8.6，1.6Hz)，8.19(dd，1H，H6，J＝6.7，1.4Hz)，8.10-7.90(m，3H，arom.H)，7.76(d，1H，H7，J＝6.7Hz)，7.65-7.50(m，4H，arom.H)，7.52-7.39(AA’BB’，2H，arom.H)，5.67(s，2H，CH₂)。

实施例54-制备5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-52)

3，4-二氨基吡啶(1.00g)，2-氟苯甲酸(1当量)和多磷酸(25g)混合物搅拌下于190℃加热3小时。然后，混合物冷却至室温并倒入冰/水中。产生的混合物通过加入2N NaOH成为碱性，产生的沉淀物通过过滤收集和干燥。粗产物从水(100mL)和乙醇(20mL)混合物中重结晶，得到87％ of 2-(2-氟苯基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为灰白色粉末。

2-(2-氟苯基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.355g)溶解于干DMF(7mL)，产生的溶液冷却至0℃。加入33％氢氧化钠水溶液(1.5当量)，搅拌混合物15分钟。然后，分批加入4-溴苄基溴(1.2当量)，产生的混合物于室温搅拌24小时。最后，加入水(80mL)，沉淀物通过过滤收集和干燥，得到粗产物。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(25mL)混合物中重结晶；灰白色粉末；mp：156℃；产率：53％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.18(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.35-8.26(m，1H，arom.H)，8.20(dd，1H，H6，J＝6.8，1.6Hz)，7.78(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.64-7.58(AA’BB’，2H，arom.H)，7.52-7.24(m，5H，arom.H)，5.66(s，2H，CH₂)。

实施例55-制备5-[(4-溴苯基)甲基]-2-[(1E)-2-苯基乙烯基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-81)

3，4-二氨基吡啶(0.500g)和肉桂酸(2.036g，3当量)搅拌下于160℃加热24小时。产生的混合物冷却至室温，用二异丙基醚洗涤。残余固体溶解于乙酸乙酯，产生的溶液用2N氢氧化钠水溶液萃取。有机相干燥和蒸发，得到0.580g淡棕色固体。从二异丙基醚(20mL)和乙酸乙酯(31mL)混合物中重结晶，得到30％的2-[(1E)-2-苯基乙烯基]-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为灰白色粉末。

2-[(1E)-2-苯基乙烯基]-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.250g)溶解于干DMF(3mL)，产生的溶液冷却至0℃。加入33％氢氧化钠水溶液(1.5当量)，搅拌混合物15分钟。然后，分批加入4-溴苄基溴(1.2当量)，产生的混合物于室温搅拌24小时。最后，加入水(30mL)，沉淀物通过过滤收集和干燥，得到粗产物。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(35mL)混合物中重结晶；淡棕色粉末；mp：212-214℃(degr.)；产率：27％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.02(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.15(dd，1H，H6，J＝6.6，1.6Hz)，7.83(d，1H，＝CH，J＝16.2Hz)，7.72-7.59(m，5H，arom.H)，7.48-7.30(m，6H)，5.63(s，2H，CH₂)。

实施例56-制备5-[(4-溴苯基)甲基]-2-[(苯硫基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-83)

3，4-二氨基吡啶(0.500g)和苯硫基乙酸(2.312g，3当量)混合物搅拌下于160℃加热6小时。产生的混合物冷却至室温，用二异丙基醚洗涤。残余固体溶解于乙酸乙酯，产生的溶液用2N氢氧化钠水溶液萃取。有机相干燥和蒸发，得到0.520g淡棕色固体。从二异丙基醚(20mL)和乙酸乙酯(16mL)混合物中重结晶，得到32％的2-[(苯硫基)甲基]-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为灰白色粉末。

2-[(苯硫基)甲基]-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)溶解于干DMF(5mL)，产生的溶液冷却至0℃。加入33％氢氧化钠水溶液(1.5当量)，搅拌混合物15分钟。然后，分批加入4-溴苄基溴(1.2当量)，产生的混合物于室温搅拌24小时。最后，加入水(50mL)，沉淀物通过过滤收集和干燥，得到粗产物。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(30mL)的混合物中重结晶；淡棕色粉末；mp：168-170℃(degr.)；产率：32％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.05(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.16(dd，1H，H6，J＝6.8，1.6Hz)，7.67(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.63-7.56(AA’BB’，2H，arom.H)，7.48-7.14(m，6H，arom.H)，7.18-7.09(m，1H，arom.H)，5.63(s，2H，N-CH₂)，4.41(s，2H，S-CH₂)。

实施例57-制备5-([1，1’-联苯]-4-基甲基)-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-110)

按照实施例3所述，由2-(2-氟苯基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.263g)和4-氯甲基-联苯(0.300g，1.2当量)制备。

从乙酸乙酯中重结晶(55mL)；无色针状结晶；mp：216℃；产率：35％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.23(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.36-8.23(m，2H，arom.H)，7.80(d，1H，H7，J＝6.6Hz)，7.73-7.24(m，12H，arom.H)，5.73(s，2H，CH₂)。

实施例58-制备5-[(4-氯苯基)甲基]-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-112)

按照实施例3所述，由2-(2-氟苯基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和4-氯苄基氯(0.272g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(25mL)混合物中重结晶；灰白色结晶；mp：167℃；产率：53％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.18(d，1H，H4，J＝1.4 Hz)，8.35-8.26(m，1H，arom.H)，8.21(dd，1H，H6，J＝6.6，1.4Hz)，7.78(d，1H，H7，J＝6.6Hz)，7.53-7.24(m，7H，arom.H)，5.68(s，2H，CH₂)。

实施例59-制备2-(2-氟苯基)-5-[(4-碘苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-113)

按照实施例3所述，由2-(2-氟苯基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和4-碘苄基溴(0.501g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(25mL)混合物中重结晶；灰白色结晶；mp：181℃；产率：75％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.17(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.35-8.26(m，1H，arom.H)，8.19(dd，1H，H6，J＝6.6，1.6Hz)，7.81-7.74(m，3H，arom.H)，7.52-7.23(m，5H，arom.H)，5.64(s，2H，CH₂)。

实施例60-制备5-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基]-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-114)

按照实施例3所述，由2-(2-氟苯基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)和4-叔-丁基苄基溴(0.384g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(58mL)混合物中重结晶；无色结晶；mp：235℃；产率：59％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.17(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.35-8.26(m，1H，arom.H)，8.21(dd，1H，H6，J＝6.8，1.6Hz)，7.77(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.52-7.24(m，7H，arom.H)，5.64(s，2H，CH₂)，1.25(s，9H，(CH₃)₃)。

实施例61-制备5-([1，1’-联苯]-4-基甲基)-2-(1-萘基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-115)

按照实施例3所述，由2-(1-萘基)-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.303g)和4-氯甲基-联苯(0.300g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(5mL)和乙酸乙酯(43mL)混合物中重结晶；灰白色粉末；mp：216℃；产率：23％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.77-9.71(m，1H，arom.H)，9.28(d，1H，H4，J＝1.6Hz)，8.53(dd，1H，arom.H，J＝7.2，1.2Hz)，8.29(dd，1H，H6，J＝6.6，1.6Hz)，8.02-7.32(m，15H，arom.H)，5.75(s，2H，CH₂)。

实施例62-制备5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(苯氧基甲基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-82)

类似于实施例56，用苯氧基乙酸代替苯硫基乙酸进行制备。

从二异丙基醚(10mL)和乙酸乙酯(30mL)的混合物中重结晶；灰白色粉末；mp：168-169℃；产率：31％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.13(d，1H，H4，J＝1.5Hz)，8.19(dd，1H，H6，J＝6.8，1.5Hz)，7.72(d，1H，H7，J＝6.8Hz)，7.63-7.56(AA’BB’，2H，arom.H)，7.42-7.35(AA’BB’，2H，arom.H)，7.31-6.86(m，5H，arom.H)，5.65(s，2H，N-CH₂)，5.28(s，2H，O-CH₂)。

实施例63-制备5-[(4-溴苯基)甲基]-4-氯-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-96)

按照实施例3所述，由4-氯-2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.425g)和4-溴苄基溴(0.270g，1.2当量)制备。

通过柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)；无色结晶；mp：245-250℃；产率：11％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ8.44(d，1H，H6，J＝6.7Hz)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，7.83(d，1H，H7，J＝6.7Hz)，7.63-7.57(AA’BB’，2H，arom.H)，7.55-7.43(m，3H，arom.H)，7.21-7.15(AA’BB’，2H，arom.H)，5.88(s，2H，CH₂)。

实施例64-制备5-[(4-溴苯基)甲基]-4-羟基-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-95)(＝5-[(4-溴苯基)甲基]-1，4-二氢-4-氧代-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶)

5-[(4-溴苯基)甲基]-4-氯-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-96)(参见实施例63)(0.200g)溶解于DMF(5mL)，加入2N氢氧化钠水溶液(10mL)。产生的混合物于60℃加热24小时。然后，加入水(50mL)，产生的混合物通过加入2N HCl进行中和。沉淀物通过过滤收集，得到粗产物。

从二异丙基醚(25mL)和乙酸乙酯(23mL)混合物中重结晶；无色粉末；mp：268-270℃；产率：81％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ8.17-8.13(m，2H，arom.H)，7.59-7.44(m，6H，arom.H)，7.28-7.23(AA’BB’，2H，arom.H)，6.67(brd，2H，H7，J＝6.8Hz)，5.21(s，2H，CH₂)。

实施例65-制备5-[(4-溴苯基)甲基]-7-氯-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-103)

按照实施例3所述，由7-氯-2-苯基-1(3)H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.300g)(按照实施例2所述，由5-氯-3，4-二氨基吡啶和苯甲酸制备)和4-溴苄基溴(0.240g，1.2当量)制备。

从二异丙基醚(10mL)，乙酸乙酯(35mL)和乙醇(2mL)混合物中重结晶；灰白色结晶；mp：215-217℃；产率：48％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.17(d，1H，H4，J＝1.2Hz)，8.56(d，1H，H6，J＝1.2Hz)，8.40-8.33(m，2H，arom.H)，7.65-7.59(AA’BB’，2H，arom.H)，7.54-7.44(m，5H，arom.H)，5.65(s，2H，CH₂)。

类似于上述实施例，制备下面的化合物：

5-[(2-溴苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-42)

5-[(3-溴苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-43)

2-[(2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基]-苄腈(GPJN-44)

3-[(2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基]-苄腈(GPJN-45)

2-苯基-5-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-46)

2-苯基-5-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-47)

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(3-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-50)

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(3-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-51)

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-甲基苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-59)

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(3-甲基苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-60)

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(4-甲基苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-61)

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(3-甲氧基苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-64)

2-(3-溴苯基)-5-[(4-溴苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-65)

N，N-二甲基-3-[5-[(4-溴苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-苯胺(GPJN-66)

5-[(4-碘苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-68)

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(3-碘苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-69)

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-溴苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-70)

5-(2-乙基丁基)-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-72)

5-(2-苯氧基乙基)-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-73)

5-[(3，4-二氯苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-74)

2-苯基-5-(3-苯基-2-丙烯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-75)

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-苯基乙基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-76)

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(3-苯基丙基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-77)

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(3，5-二溴苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-78)

2-(3-溴苯基)-5-[(4-碘苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-79)

2-(3-溴苯基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-80)

2-(3-溴苯基)-5-[(3，4-二氯苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-84)

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(4-苯基丁基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-85)

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(5-溴-2-噻吩基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-86)

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-87)

2-苯基-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-88)

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2，3，6-三氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-89)

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2，5-二氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-90)

7-溴-5-[(4-溴苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-91)

4-[2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-苯甲酸(GPJN-94)

2-苄基-5-(2-苯基乙基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-98)

2-(3-溴苯基)-5-(3-苯基丙基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-99)

2-(3-溴苯基)-5-(2-苯氧基乙基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-100)

5-[(4-溴苯基)甲基]-7-甲基-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-104)

5-苄基-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-105)

2-(2-氟苯基)-5-[(2-甲基苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-106)

2-(2-氟苯基)-5-[(3-甲基苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-107)

2-(2-氟苯基)-5-[(4-甲基苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-108)

5-([1，1’-联苯]-4-基甲基)-2-[(苯硫基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPJN-111)

5-[(3，4-二氯苯基)甲基]-2-(2，6-二氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPC-10)

5-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-(3-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPC-11)

5-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-(2，3，6-三氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPC-12)

2-(2，5-二氟苯基)-5-[(2，4-二氟苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶(GPC-13)

B部分

测定抗病毒和细胞抑制活性的方法

细胞和病毒

Madin-Darbey Bovine Kidney(MDBK)细胞保持在37℃，增湿的5％CO₂气氛下，Dulbecco改良的Eagle培养液(DMEM)中，用不含BVDV-的5％胎牛血清(DMEME-FCS)补充。采用BVDV-1(菌株PE515)评价在MDBK细胞中的抗病毒活性。将Vero细胞以和MDBK细胞同样的方式保持。Vero细胞用柯萨奇B3病毒(菌株Nancy)感染。

测定对MDBK细胞的细胞抑制作用

如下评价药物对以指数生长的MDBK细胞的作用。细胞以5000细胞/孔的密度培植在有MEM介质(Gibco)的96孔的板中，介质中补充有10％胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺(Life Technologies)和碳酸氢盐(Life Technologies)。细胞培养24小时，然后加入测试化合物的一系列稀释液。培养物再孵化3天，然后采用MTS法(Promega)定量评价对细胞生长的作用。产生对细胞生长50％抑制的浓度定义为50％细胞抑制浓度(CC₅₀)。

抗-BVDV鉴定

96孔细胞培养板中在DMEM-FCS中接种MDBK细胞，使细胞在24小时后达到融合(confluency)。然后，除去介质，加入一系列测试化合物的5倍稀释液，总体积为100ul，之后，在每一孔中加入病毒接种物(100ul)。所用病毒接种物在37℃孵化5天后，细胞单层的90％以上破坏。在各测定板中包括未感染细胞和接受病毒但没有化合物的细胞。5天后，除去介质，在每一孔中加入90μl的DMEM-FCS和10ul的MTS/PMS溶液(Promega)。在37℃孵化2小时后，在微板读数器上，读取各孔在498nm下的光密度。50％有效浓度(EC₅₀)值定义为化合物能保护50％的细胞单层免于发生病毒-诱导的细胞病变效应的浓度。

抗-HCV测定/复制子测定

Huh-5-2细胞[带有持续HCV复制子I389luc-ubi-neo/NS3-3’/5.1的细胞株；该复制子为带有萤火虫萤光素酶-泛激素-新霉素磷酸转移酶融合蛋白和EMCV-IRES驱动的NS3-5B HCV多聚蛋白的复制子]在补充有10％胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺(Life Technologies)，1x非基本氨基酸(Life Technologies)的RPMI介质(Gibco)；100IU/ml青霉素和100ug/ml链霉素以及250ug/mlG418(Geneticin，Life Technologies)中培养。细胞以7000细胞/孔的密度接种在96孔View Plate^TM(Packard)的介质中，除了G418以外，介质含有与上所述相同的组分。使细胞附着和增生24小时。此时，除去培养介质，在缺少G418的培养介质中加入一系列测试化合物的稀释液。包含干扰素α2a(500IU)作为正对照。板再于37℃和5％CO₂中孵化72小时。HCV复制子在Huh-5细胞中的复制产生细胞中的萤光素酶活性。萤光素酶活性可通过15分钟加入50μl的1×Glo-lysis缓冲剂(Promega)随后加入50ul的Steady-Glo萤光素酶测定试剂(Promega)进行测定。萤光素酶以光度计测定，在各个孔中的信号表示为未处理培养物的百分数。Huh-5-2细胞的平行培养物，以7000细胞/孔密度接种在传统96-孔细胞培养板(Becton-Dickinson)中，该培养物以相似方式进行处理，不同之处是，没有加入Glo-lysis缓冲剂或Steady-Glo萤光素酶试剂。此外采用MTS法(Promega)测定培养物密度。

由Taqman实时RT-PCR来定量分析HCV RNA

复制子细胞以7.5×10³细胞/孔于37℃和5％CO₂在96-孔板中，在含10％胎牛血清，1％非基本氨基酸和1mg/ml Geneticin的Dulbecco′s改良的基本介质中。细胞附着24小时后，在培养物中加入不同稀释度的化合物。板孵化5天，此时，用Qiamp Rneazyi Kit(Qiagen，Hilden，Germany)提取RNA。A 50μLPCR反应物包含TaqMan EZ缓冲剂(50mmol/L Bicine，115mmol/L乙酸钾，0.01mmol/L EDTA，60nmol/L 6-羧基-X-若丹明和8％甘油，pH8.2；Perkin Elmer Corp./AppliedBiosystems)，300μmol/L脱氧腺苷三磷酸，300μmol/L脱氧肌苷三磷酸，300μmol/L三磷酸脱氧胞苷，600μmol/L三磷酸脱氧尿苷，200μmol/L前向引物(forward primer)[5’-ccg gcT Acc Tgc ccA TTc]，200μmol/L逆向引物(reverseprimer)[ccA GaT cAT ccT gAT cgA cAA G]，100μmol/L TaqMan probe[6-FAM-AcATcg cAT cgA gcg Agc Acg TAc-TAMRA]，3mmol/L乙酸锰，0.5U AmpErase尿嘧啶-N-转糖基酶，7.5U rTth DNA聚合酶和10μlRNA洗脱液。尿嘧啶-N-转糖基酶于50℃最初活化2分钟后，于60℃进行RT 30分钟，随后尿嘧啶-N-转糖基酶于95℃进行灭活5分钟。随后的PCR放大包括40个循环，每一循环为在94℃变性20秒，在ABI 7700程序检测器中于62℃进行退火和扩散1分钟。对每一PCR操作，使用负模板和正模板样品。该循环的阈值(Ct-值)定义为信号超过基线的PCR循环数，它限定了正值。如果Ct-值是＜50，认为该样品为正。结果表示为基因组当量(GE)。

抗-柯萨奇病毒测定

96孔培养板中接种在DMEM介质中的Vero细胞，所述介质含有10胎牛血清(FCS)，使细胞在24小时后达到融合。然后除去介质，加入一系列测试化合物的5倍稀释液，总体积为100ul，之后，在每一孔中加入病毒接种物(100μl)。所用病毒接种物在37℃孵化5天后，细胞单层的90-100％破坏。未感染细胞和接受病毒但没有化合物的细胞包含在各测定板中。5天后，除去介质，在每一孔中加入90μl的DMEM-FCS和10ul的MTS/PMS溶液(Promega)。在37℃孵化2小时，在微板读数器上，读取各孔在498nm下的光密度。50％有效浓度(EC₅₀)值定义为化合物能保护50％的细胞单层免于发生病毒-诱导细胞病变效应的浓度。

实施例66-确定化合物作用的机理

抗药性病毒的产生以及确定抗性病毒的显型和遗传型

野生型(wild type)BVDV(strain NADL)在MDBK细胞上斑块(plaque)纯化两次。测定这种病毒基因组的全部代码区的序列。这种经过纯化和测序的病毒斑块然后在高化合物(GPJN22)的药物浓度下培养。12传代后，该病毒对化合物GPJN22的耐抗性为至少25倍。这一抗性病毒制剂再次斑块纯化。测定该病毒的基因组全部代码的区序列。在此病毒的4个克隆有4个检测到该病毒的RNA依赖性RNA聚合酶基因中的突变F224S；在抗性病毒剂中未检测到其他突变。GPJN22-抗性病毒能交叉抗VP32947(参见表8)。VP32947是一种早期报道的对BVDV复制的选择性抑制剂[Baginski SG et al.，Proc Natl Acad Sci U S A。2000 Jul 5；97(14)：7981-6]。在抗VP32947-的BVDV中，鉴定出的突变是造成抗药性的原因。为了确定F224S突变确实是造成抗性显型的原因，通过在BVDV(strain NADL)的完全长度的传染性克隆中定点致突变，再引入突变[Vassilev et al.，J Virol。1997 Jan；71(1)：471-8.]。由此产生的重组体病毒显示和F224S突变病毒相同的抗药性，后者是通过在高药物浓度下培养产生的。

实施例67-在MDB细胞中的抗-BVDV(strain PE515)活性

本发明化合物在上述抗-BVDV评价中的测试结果列于表9。

表9

化合物	实施例	EC₅₀(μg/ml)	CC₅₀(μg/ml)	SI
化合物	实施例	EC₅₀(μg/ml)	CC₅₀(μg/ml)	SI	GPJN-1GPJN-3GPJN-4GPJN-7GPJN-8GPJN-9GPJN-9×HClGPJN-11GPJN-12GPJN-13GPJN-14GPJN-15GPJN-16GPJN-17GPJN-18GPJN-19GPJN-20GPJN-21GPJN-22GPJN-23GPJN-24GPJN-25GPJN-26GPJN-27GPJN-28GPJN-31GPJN-32GPJN-33GPJN-34GPJN-35GPJN-36GPJN-37GPJN-38GPJN-39	456910112512131481721181920151622232426272829323536333437383940	0.2400.0600.0400.0420.0860.0490.0160.0320.0590.0430.0700.0090.2460.0970.0190.0130.1650.0220.0290.0140.0400.0090.0410.9450.3250.4550.0270.2000.8650.3650.0190.1610.2350.245	＞83.36046225136564540298,1505540282213462136＞100＞46＞75＞1002070＞100＞100242250＞100	＞345100311445255921135949105857330793351729333012169102045032305194138＞2439＞48＞230＞222741350＞116＞2731297137213＞408

GPJN-40GPJN-41GPJN-48GPJN-49GPJN-50GPJN-53GPJN-54GPJN-55GPJN-58GPJN-60GPJN-62GPJN-63GPJN-64GPJN-65GPJN-68GPJN-73GPJN-75GPJN-79GPJN-80GPC-10GPC-11GPC-13GPRTI-8VP32947^**

414243495044454752533

0.2500.5800.3510.1800.0210.0330.1000.0600.0520.0150.1200.00420.0260.010.0260.0170.0180.0830.180.0640.560.0670.1370.003

＞100＞100＞10062＞1006635＞1008,1＞779.44.3＞100＞10017＞10031.7＞100＞1004＞100＞100＞7947

＞400＞172＞285344＞47602028349＞16661565133781023＞3846＞10.000653＞58821761＞1204＞55562.5＞178＞1492＞576＞16785

^**Baginsky et al.，Proc Natl Acad Sci U S A 2000 Jul 5；97(14)：7981-6

EC₅₀：将诱发MDBK细胞的细胞病变效应降低50％所需的有效浓度。

IC₅₀：将以指数生长的MDBK细胞减少50％所需的抑制浓度。

SI：IC₅₀/EC₅₀.

数据是2-5独立测试的平均值。

实施例68-化合物GPJN-100至GPJN-115的抗-BVDV活性

表10

化合物	实施例	EC₅₀(μg/ml)	MTC(μg/ml)	SI
化合物	实施例	EC₅₀(μg/ml)	MTC(μg/ml)	SI	GPJN-100GPJN-103GPJN-104GPJN-105GPJN-107GPJN-108GPJN-109GPJN-110GPJN-112GPJN-113GPJN-114GPJN-115	655758596061	0.0880.0610.270.0210.0880.0610.270.0210.00490.00310.0210.24	202020100100202042020204	2273287447621136328741904082645295217

MTC：平均毒性浓度，将以指数生长的MDBK细胞减少50％所需的浓度。

SI：MTC/EC₅₀.

实施例69-化合物在HCV-Huh-5-2复制子细胞中的作用

表11

化合物	EC50	CC50	SI
化合物	EC50	CC50	SI	GPJN-16GPJN-52GPJN-58GPJN-62GPJN-83GPJN-87GPJN-96GPJN-110GPJN-112GPJN-113GPJN-114	10.20.13＜0.62＜0.62＜0.6210.210.290.170.12	3242682045.9＞17146.15	31011815＞10＞12＞3232815＞588250

EC50：在复制子系统中萤光素酶活性抑制50％所需浓度。

CC50：以指数生长Huh-5-2细胞的增殖被抑制50％所需的浓度。

实施例70-GPJN-52和GPJN-58对在Huh-5-2细胞的复制子(RNA)合成的作用。

表12

	CT	Delta CT
	CT	Delta CT	5ug/ml GPJN52	31.14	2.28
1ug/ml GPJN52	30.23	1.37	5ug/ml GPJN52	31.14	2.28
1ug/ml GPJN52	30.23	1.37	0.2ug/ml GPJN52	29.25	0.39
0.04ug/ml GPJN52	29.11	0.25	0.2ug/ml GPJN52	29.25	0.39
0.04ug/ml GPJN52	29.11	0.25	0.01ug/ml GPJN52	29.00	0.14
			0.01ug/ml GPJN52	29.00	0.14
			1ug/ml GPJN-58	32.86	4
0.2ug/ml GPJN-58	30.00	1.14	1ug/ml GPJN-58	32.86	4
0.2ug/ml GPJN-58	30.00	1.14	0.04ug/ml GPJN-58	29.89	1.03
0.008ug/ml GPJN-58	29.75	0.89	0.04ug/ml GPJN-58	29.89	1.03
0.008ug/ml GPJN-58	29.75	0.89	0.0016ug/ml GPJN-58	28.91	0.05
			0.0016ug/ml GPJN-58	28.91	0.05
			未处理的	28.86±0.04

通过实时定量测定RT-PCR，抗病毒剂对HCV复制子合成的作用。较高的ΔCT值表明对病毒RNA合成的更显著的抑制作用。

实施例71-在Vero细胞中的抗-柯萨奇B3活性

表13

化合物	实施例	EC₅₀(μg/ml)	TC₅₀(μg/ml)	SI
化合物	实施例	EC₅₀(μg/ml)	TC₅₀(μg/ml)	SI	GPJN-5GPJN-32GPJN-40GPJN-50GPJN-60GPJN-64GPC-10GPC-11GPC-12GPRTI-8	35413	6.06.58.958.476.1121.814.763.612.2	＞10069＞100＞100＞100＞4259＞100＞100＞100	16.615.411.211.816.43.532.5921.027.78.48

EC₅₀：将病毒(CBV-3 Nancy strain)-诱发Vero细胞的细胞病变效应降低50％所需有效浓度。

TC₅₀：由MTS法测定，将融合Vero细胞的新陈代谢降低50％所需有效浓度。

SI：IC₅₀/EC₅₀。

数据是两次或更多次定量测定的平均值。

Claims

1.式(Z)的咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物或其药物上可接受的盐，或其异构体或其溶剂化物在制备用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用，

其中：

-点线代表任选的双键，条件是没有两个双键彼此相邻，并且点线代表至少3个双键；

-R¹选自：氢；未取代或被一个或多个R⁶取代的芳基；未取代或被一个或多个R⁶取代的杂环；未取代或被一个或多个R⁶取代的C_3-10环烷基；和未取代或被一个或多个R⁶取代的C_4-10环烯基；

-Y选自：单键；O；S(O)_m；NR¹¹；二价的饱和或不饱和的取代或未取代的C₁-C₁₀烃基，任选在主链包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O，S和N；

-R²和R⁴各自独立地选自：氢；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R⁹；C(＝S)R⁹；SH；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；C_1-18羟基烷基；C_3-10环烷基；C_3-10环烷氧基；C_3-10环烷硫基；C_3-10环烯基；C_3-10环炔基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；或，R²⁵或R²⁶不同于氢时，R²或R⁴选自(＝O)，(＝S)，和(＝NR²⁷)；

-X选自：二价的，饱和或不饱和的取代或未取代的C₁-C₁₀烃基，任选在主链包含一个或多个杂原子，条件是杂原子不连接在咪唑并吡啶基环的N上，所述杂原子选自O，S和N；

-m是0-2的任何整数；

-R³选自：芳基；芳氧基；芳硫基；芳基-NR¹⁰-；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-NR¹⁰-，5或6元杂环，氧杂环或硫杂环任选被一个或多个R¹⁷取代；C_3-10环烷基，氧环烷基或硫环烷基；C_4-10环烯基，条件是，双键不能和氮邻近；H，条件是，如果X是亚烷基，亚烯基或亚炔基，则X包含至少5个碳原子；

-R⁶和R¹⁷各自独立地选自：氢；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；C_3-10环烷基，C_3-10环烯基或C_3-10环炔基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R¹⁸；C(＝S)R¹⁸；SH；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；芳基烷氧基；芳基烷硫基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；C_1-18羟基烷基；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳基烷氧基，芳基烷硫基，5或6元杂环，氧杂环或硫杂环，C_1-18羟基烷基任选被一个或多个R¹⁹取代；

-R⁷和R⁸各自独立地选自H；C_1-18烷基；C_1-18烯基；芳基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；5或6元杂环；C(＝O)R¹²；C(＝S)R¹²；通过其羧基连接的氨基酸残基；或者，R⁷和R⁸，和与它们连接的氮一起形成5或6元杂环；

-R¹⁰和R¹¹各自独立地选自：H；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；芳基；C(＝O)R¹²；5-或6元杂环；通过其羧基连接的氨基酸残基；

-R¹⁵和R¹⁶各独立地选自H；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；芳基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；通过其羧基连接的氨基酸残基。

-R¹⁹独立地选自H；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基C3_-10环烷基；C_4-10环烯基；C_4-10环炔基；卤素；OH；CN；NO₂；NR²⁰R²¹；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R²²；C(＝S)R²²；SH；C(＝O)N(C_1-6烷基)，N(H)S(O)(O)(C_1-6烷基)；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基被一个或多个卤素取代；羟基烷基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环，各自为未取代的或被一个或多个卤素取代；

-R²⁰和R²¹各自独立地选自H；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；芳基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；C(＝O)R¹²，C(＝S)R¹²；

-R²³和R²⁴各自独立地选自：H；C_1-18烷基，其中C_2-3烷基与R²²的N一起可形成饱和杂环，该杂环任选被OH或芳基或氨基酸残基取代；

-R²⁵或R²⁶各自选自：H，C_1-18烷基；C_3-10环烷基；C_5-10二环烷基；C_3-10环烯基；(C_3-8环烷基)-C_1-3烷基；芳基；5或6元杂环；烷基芳基；所述每个C_1-18烷基，C_3-10环烷基，C_3-10环烯基，(C_3-8环烷基)-C_1-3烷基和C_5-10二环烷基任选被1-4个C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤素，CH₂OH，氧苄基和OH各自取代；有3-7个碳原子的杂环，其中杂原子是S，S(O)或S(O)₂，与咪唑并吡啶基环氮原子分开至少2个杂环碳原子，条件是R²⁵或R²⁶是氢，环戊基或环己基；条件是如果化合物在R²⁵或R²⁶被取代，则R²或R⁴选自(＝O)，(＝S)，和(＝NR²⁷)；

-R²⁷选自：H，C_1-18烷基，C_3-10环烷基，(C_3-10环烷基)-C_1-6烷基；芳基；芳烷基。

2.如权利要求1的应用，其特征在于，所述病毒感染是属于黄病毒科家族的病毒的感染。

3.如权利要求1的应用，其特征在于，所述病毒感染是丙型肝炎病毒感染。

4.如权利要求1的应用，其特征在于，所述病毒感染是属于细小RNA病毒家族的病毒的感染。

5.如权利要求1的应用，其特征在于，所述病毒感染是柯萨奇病毒的感染。

6.如权利要求1所述的应用，其中药物适合口服，鼻内，皮下，肌肉内，皮内，静脉内，动脉内，非肠道或通过导管插入给药。

7.如权利要求1的应用，其特征在于，所述化合物选自：

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-吡啶基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(1-萘基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-[(苯硫基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-([1，1’-联苯]-4-基甲基)-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-氯苯基)甲基]-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

2-(2-氟苯基)-5-[(4-碘苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；和

5-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基]-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶。

8.如权利要求1所述的应用，其中：

-点线代表4个双键；

-R¹选自氢；未取代或被一个或多个R⁶取代的芳基；未取代或被一个或多个R⁶所取代的杂环；

-Y选自单键和二价的饱和或不饱和的取代或未取代的C₁-C₁₀烃基，任选在主链包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O和S；

-R²独立地选自氢；C_1-18烷基；卤素；OH；

-R⁴是氢；

-X选自二价的，饱和或不饱和的取代或未取代的C₁-C₁₀烃基，任选在主链包含一个或多个杂原子，条件是杂原子不连接在咪唑并吡啶基环的N上，所述杂原子是O；

-R³选自芳基；芳氧基；芳硫基；5或6元杂环；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，5或6元杂环任选被一个或多个R¹⁷取代；C_3-10环烷基；

-R⁵独立地选自氢；C_1-18烷基和卤素；

-每个R⁶独立地选自氢；C_1-18烷基；C_1-18烷氧基；卤素；CN；NR⁷R⁸；C(＝O)R¹⁸；芳基；芳烷基；和5或6元杂环；

-每个R¹⁷独立地选自氢；C_1-18烷基；C_1-18烷氧基；卤素；CN；NR⁷R⁸；C(＝O)R¹⁸；芳基；芳烷基；和5或6元杂环；所述每个芳基，芳烷基，或5或6元杂环任选被一个或多个R¹⁹取代；

-R⁷和R⁸各自独立地选自H；C_1-18烷基；

-R¹⁸各自独立地选自H；OH；

-R¹⁹独立地选自H；C_1-18烷基；C_1-18烷氧基；卤素；OH；OCF₃；和卤代烷基；以及

-每个R²⁵和R²⁶是不存在的。

9.一种式A的咪唑并[4，5-c]吡啶化合物，或其异构体，或溶剂化物，或其药物上可接受的盐：

其中：

-点线代表任选的双键，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R²⁵、R²⁶、X和Y的定义与权利要求1中式(Z)的定义相同，

-YR¹不是氢或C_1-6烷基，

条件是：

(a)取代基R¹不形成氮杂双环基；

且条件是，咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物不是下列化合物之一：

(b)[5-(4-氟苄基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]甲胺；

(c)(i)(5-(4-氯苯基甲基)-2-(哌啶-1-基甲基)-5H-咪唑并[4，5-c]-吡啶或其二盐酸盐；

(c)(ii)(5-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-5H-咪唑并[4，5-c]-吡啶；

(d)(i)溴化5-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-_；

(d)(ii)4-[5-(2-{4-[二-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-乙基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]苯酚；

(d)(iii)4-[5-(3-{4-[二-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-丙基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]苯酚；

(e)(i)2-[2-(4-甲苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-乙酰胺；

(e)(ii)N²-[2-[2-(3-硝基苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]-吡啶-5-基]-乙酰基]-N²-异丙基-甘氨酰胺；

(e)(iii)N²-[2-[2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]-吡啶-5-基]-乙酰基]-N²-异丙基-甘氨酰胺；

-(e)(iv)N²-[2-[2-(4-甲氧基苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]-吡啶-5-基]-乙酰基]-N²-异丙基-甘氨酰胺。

10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，YR¹不是未取代的C_3-10环烷基。

11.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R²⁵和R²⁶是氢。

12.如权利要求9所述的咪唑并[4，5-c]哌啶衍生物，或其异构体，或其溶剂化物，或其药物上可接受的盐，它具有下式(I)：

其中：

-Y选自：单键；O；S(O)m；NR¹¹；和二价的饱和或不饱和的，取代或未取代的C₁-C₁₀烃基，任选在主链包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O，S和N；

-R²和R⁴各自独立地选自：氢；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R⁹；C(＝S)R⁹；SH；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；C_1-18羟基烷基；C_3-10环烷基；C_3-10环烷氧基；C_3-10环烷硫基；C_3-10环烯基；C_3-10环炔基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；

-X选自：二价的饱和或不饱和的，取代或未取代的C₁-C₁₀烃基，任选在主链包含一个或多个杂原子，条件是杂原子不连接在咪唑并吡啶环的N上，所述杂原子选自O，S和N；

-m是0-2的任一整数；

-R³选自：芳基；芳氧基；芳硫基；芳基-NR¹⁰-；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-NR¹⁰-，5或6元杂环，氧杂环或硫杂环任选被一个或多个R¹⁷取代；C_3-10环烷基，氧环烷基或硫环烷基；C_4-10环烯基，条件是双键不邻近氮；H，条件是，如果X是亚烷基，亚烯基或亚炔基，则X包含至少5个碳原子；

-R⁶和R¹⁷各自独立地选自：氢；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；C_3-10环烷基，C_3-10环烯基或C_3-10环炔基；卤素；OH；CN；NO₂；NR⁷R⁸；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R⁹；C(＝S)R⁹；SH；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；芳基烷氧基；芳基烷硫基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环；C_1-18羟基烷基；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳基烷氧基，芳基烷硫基，5或6元杂环，氧杂环或硫杂环，C_1-18羟基烷基任选被一个或多个R¹⁹取代；

-R¹⁰和R¹¹各自独立地选自：H；C_1-18烷基；C_1-18烯基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；芳基；C(＝O)R¹²；5或6元杂环；通过其羧基连接的氨基酸残基；

-R¹⁹独立地选自H；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；C_1-18烷氧基；C_1-18烷硫基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；C_4-10环炔基；卤素；OH；CN；NO₂；NR²⁰R²¹；OCF₃；卤代烷基；C(＝O)R²²；C(＝S)R²²；SH；C(＝O)N(C_1-6烷基)，N(H)S(O)(O)(C_1-6烷基)；芳基；芳氧基；芳硫基；芳烷基；所述每个芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基被一个或多个卤素取代；羟基烷基；5或6元杂环，氧杂环或硫杂环，各自未取代，或被一个或多个卤素取代；

-R²⁰和R²¹各自独立地选自：H；C_1-18烷基；C_2-18烯基；C_2-18炔基；芳基；C_3-10环烷基；C_4-10环烯基；C(＝O)R¹²；C(＝S)R¹²；

R²³和R²⁴各自独立地选自：H；C_1-18烷基，其中，C_2-3烷基与R²²的N一起可形成饱和杂环，该杂环任选被OH、芳基或氨基酸残基取代；

YR¹不是氢或C_1-6烷基；

条件是，在式(I)中：

(a)取代基R¹不形成氮杂双环基；

条件是，咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物不是下列化合物之一：

(b)[5-(4-氟苄基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]甲胺；

(c)(i)5-(4-氯苯基甲基)-2-(哌啶-1基甲基)-5H-咪唑并[4，5-c]-吡啶，包括其二盐酸盐；

(c)(ii)5-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-5H-咪唑并[4，5-c]-吡啶；

(e)(i)2-[2-(4-甲苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-乙酰胺；

(e)(iv)N2-[2-[2-(4-甲氧基苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]-吡啶-5-基]-乙酰基]-N2-异丙基-甘氨酰胺。

13.如权利要求12所述的化合物，其中

-R¹选自：氢；未取代的或被1-3个R⁶取代的苯基；5或6元杂环，任选苯并-的，含1-3个选自O，N和S的杂原子，未取代或被1-2个R⁶取代；1-萘基，未取代或被1-3个R⁶取代；2-萘基，未取代或被1-3个R⁶取代；C_3-10环烷基；C_5-7环烯基，条件是双键不邻近氮；

-Y选自：-(CH₂)_0-6-；O；S；NR¹¹；-CH(CH₃)-；-OCH₂-；-CH₂O-；-OCH₂-CH₂-；-CH₂-CH₂O-；-CH₂-O-CH₂-；-(CH₂)_0-5-S-；-S-(CH₂)_0-5-；-(CH₂)_0-2-S-(CH₂)_0-2-；-NR¹¹-(CH₂)_0-5-；-(CH₂)_0-5-NR¹¹-；-CH₂-NR¹¹-CH₂-；-C(CH₃)₂-；(顺或反)-CH₂-CH＝CH-；(顺或反)-CH＝CH-CH₂-。

14.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，其中，若Y是一个键，R¹是芳基，则该芳基不是对位被OH取代的苯基，它任选地还被甲基、甲氧基、硝基、二乙氨基、Cl、Br或F所取代。

15.如权利要求9所述的化合物，其中YR¹不是对位用OH取代的苯基。

16.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R¹是萘基。

17.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R³选自未取代的或被1-3个R⁶取代的芳基，其中至少一个R⁶是卤素或C_1-6烷基。

18.如权利要求9所述的化合物，其中R²或R⁴是O，R²⁵或R²⁶是环戊基或环己基。

19.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，在咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物中，X是-CH₂-；-CH(CH₃)-；-CH₂-CH₂-CH₂-；O-CH₂-CH₂-；-CH＝CH-CH₂-；R²，R⁴和R⁵是氢。

20.如权利要求9所述的化合物，其中5-或6-元杂环选自吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯、四氢吡咯、_唑、咪唑、噻唑、异_唑、吡唑和异噻唑。

21.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下列化合物：

2-(2，6-二氟苯基)-5-[(2，6-二氟苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-苄基-2-(2，6-二氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(2，6-二氟苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-苄基-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

2-苯基-5-(3-苯基丙基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(2-氯苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(3-氯苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-氯苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(3-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-甲基苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(2-氟苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(3-氟苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-氟苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(2-甲基苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(3-甲基苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

4-[(2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基]-苄腈；

2-苯基-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-氯苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐；

5-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-(2-萘基甲基)-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

2-苯基-5-(4-苯基丁基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-([1，1’-联苯]-4-基甲基)-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

2-苯基-5-(1-苯基乙基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-(1-萘基甲基)-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

2-(2，6-二氟苯基)-5-[(2，4-二氟苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(3-氯苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(4-氯苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-吡啶基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-噻吩基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(1-萘基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(2-萘基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-碘苯基)甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(3-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(3-甲基苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(3-甲氧基苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-(3-溴苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-氯苯基)甲基]-2-(3-溴苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-氯苯基)甲基]-2-(3-氯苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-(2-苯氧基-乙基)-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-(3-苯基-丙-2-烯-1-基)-2-苯基-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

2-(3-溴苯基)-5-[(4-碘苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-溴苯基)甲基]-2-[(苯硫基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

5-[(4-氯苯基)甲基]-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

2-(2-氟苯基)-5-[(4-碘苯基)甲基]-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶；

22.一种药物组合物，它包含如权利要求9所述的化合物和药物上可接受的载体。

23.如权利要求9所述的化合物在制备药物中的应用。

24.如权利要求23所述的应用，其中所述的药物用于治疗或预防病毒感染。

25.如权利要求22所述的组合物，其中组合物或药物适合于口服，鼻内，皮下，肌肉内，皮内，静脉内，动脉内，非肠道或通过导管插入给药。

26.如权利要求12所述的咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物，或其异构体或溶剂合物或其药物上可接受的盐，其中：

-R²独立地选自氢；C_1-18烷基；卤素；OH；

-R⁴是氢；

-R⁵独立地选自氢；C_1-18烷基和卤素；

-每个R⁷和R⁸各自独立地选自H；C_1-18烷基；

-R¹⁸选自H；OH；

-YR¹不是氢或C_1-6烷基，

条件是，在式(I)中：

(a)取代基R¹不形成氮杂双环基；

且条件是，咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物不是下列化合物之一：

(c)(i)5-(4-氯苯基甲基)-2-(哌啶-1-基甲基)-5H-咪唑并[4，5-c]-吡啶或其二盐酸盐；

(d)(ii)4-[5-(2-{4-[二-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-乙基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]苯酚。