KR101131591B1

KR101131591B1 - 바이러스 억제제

Info

Publication number: KR101131591B1
Application number: KR1020117001338A
Authority: KR
Inventors: 요한 네이츠; 게르하르트 퓌르스틴거; 끌레르크 에릭 드
Original assignee: 케이.유.루벤 리서치 앤드 디벨럽먼트; 게르하르트 퓌르스틴거; 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2002-07-03
Filing date: 2003-07-03
Publication date: 2012-04-13
Also published as: BRPI0312547B8; IL166055A; EP2332938B1; ES2372277T3; CY1112042T1; US7737162B2; BR122018077110B1; WO2004005286A3; US20100004281A1; HK1082734A1; KR20110011749A; EP1521754A2; EP2332938A1; ES2525483T3; WO2004005286A2; CA2491243C; DK1521754T3; EA200500150A1; KR20050069937A; AU2003243846B2

Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 하기 화학식 Z를 갖는 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체 하나 이상을 포함하는 바이러스 감염의 치료용 또는 예방용 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 언급한 화학식에 따른 화합물의 제조 방법 및 의약으로서 또는 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 Z>

Description

바이러스 억제제 {VIRAL INHIBITORS}

본 발명은 일련의 신규한 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체, 그의 제조 방법, 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 그의 용도, 및 바이러스 감염, 특히 플라비바이러스과 및 피코르나바이러스과에 속하는 바이러스에 의한 감염, 보다 바람직하게는 C형 간염 바이러스 (HCV)에 의한 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 바이러스 감염을 치료하기 위한 신규한 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체의 용도, 및 바이러스 감염, 바람직하게는 플라비바이러스과 또는 피코르나바이러스과에 속하는 바이러스에 의한 감염, 보다 바람직하게는 BVDV, HCV 또는 수족구병 바이러스에 의한 감염을 치료하기 위한 의약 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.

플라비바이러스과는 페스티바이러스, 플라비바이러스 및 헤파시바이러스라는 3 종의 속으로 이루어져 있으며, 아직 속에는 지정되지 않은 G형 간염 바이러스 (HGV/GBV-C)도 포함한다. 페스티바이러스, 예컨대 돼지콜레라 바이러스 (CSFV), 소 바이러스성 설사병 바이러스 (BVDV) 및 보더병 (Border Disease) 바이러스 (BDV)는 가축 (각각 돼지, 소 및 양)의 감염 원인이 되며, 전세계적으로 막대한 경제적 손실을 초래한다. 페스티바이러스속의 원형적 표본인 BVDV는 편재되어 있으며, 유산, 기형발생, 호흡 곤란, 만성 소모성 질병, 면역계 기능이상, 및 2 차 바이러스 및 세균 감염의 소인을 비롯한 일련의 임상 증상을 초래하고, 또한 급성 불치병을 초래할 수도 있다. 소의 태아는 BVDV로 잠복기가 길게 감염될 수 있으며, 이들 동물은 일생 동안 바이러스 혈증을 가지고 무리에 바이러스를 퍼지게 하는 계속적인 공급원으로서 기능하게 된다.

몇몇 국가에서는, 페스티바이러스병 억제 성공도가 다양한 백신을 사용한다. 다른 국가에서는, 페스티바이러스병 발생을 막기 위해 동물 선별 및 도살을 이용한다.

세계 보건 기구에서는 전세계 1 억 7 천만 인구 (세계 인구의 3%)가 만성적으로 HCV에 감염되어 있다고 추정한다. 이들 만성 보균자는 간경변 및(또는) 간암의 발병 위험이 있다. 10 내지 20 년간 진행된 연구에서, 환자의 20 내지 30%는 간경변이 발병하였고, 이들 중 1 내지 5%는 그 다음 해에 간암이 발병할 수 있다. 오늘날 이용가능한 유일한 치료 선택은 인터페론 α-2 (또는 그의 페길화 형태 (pegylated form))를 단독으로 또는 리바비린과 병용하는 것이다. 그러나 지속 반응은 환자의 약 40%에서만 관찰되며, 치료는 심한 부작용을 초래한다. 따라서 HCV 감염을 치료하기 위해 HCV 복제에 대한 강력하고 선택적인 억제제가 시급히 요구된다. 게다가, HCV 복제에 대한 특정 억제제 연구는 세포 배양으로 (효율적인) HCV 증식이 불가능하다는 사실에 의해 제한받고 있다. HCV 및 페스티바이러스가 동일한 바이러스과에 속하고, 많은 유사점 (게놈의 조직, 유사한 유전자 산물 및 복제 주기)을 공유하므로, 페스티바이러스는 HCV에 대한 모델 및 대용물로서 채택되었다. 예를 들어 BVDV는 C형 간염 바이러스 (HCV)와 밀접한 관련이 있고, HCV 감염에 대한 약물 개발에서 이들 바이러스 대용물로서 사용된다.

화합물 3-[((2-디프로필아미노)에틸)티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌은 BVDV 및 기타 페스티바이러스의 복제를 선택적으로 억제하는 것으로 보고되었다 [Baginski SG et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000 Jul 5; 97(14): 7981-6]. 현재, 페스티바이러스에 의한 감염을 억제하는 데 이용가능한 치료 방법은 없다.

수족구병 바이러스는 엔테로바이러스군, 피코르나바이러스과에 속한다. 이들은 포진성 구협염, 무균수막염, 감기 유사 증후군, 비마비성 회백척수염 유사 증후군, 유행가슴막통증 (일반적으로 유행병에서 발생하는 급성 열병 전염병), 수족구 증후군, 소아 및 성인 췌장염 및 심한 심근염을 비롯한 감염의 혼성군을 초래한다.

최근에는 플레코나릴 (3-13,5-디메틸-4-[[3-메틸-5-이속사졸릴)프로필]페닐]-5-(트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸)) 및 엔비록심 (2-아미노-1-(이소프로필술포닐)-6-벤즈이미다졸 페닐 케톤 옥심)만을 엔테로바이러스 감염 치료에 대해 임상적으로 연구하였다. 플레코나릴은 소위 "캡시드 관능-억제제"이며, 엔비록심은 RNA 복제 중간체 형성을 억제한다. 엔비록심은 몇몇 연구에서는 가장 적합한 임상 및 바이러스학적 이점을 제공하였지만, 다른 연구에서는 그렇지 않았다. 플레코나릴의 임상 반응은 몇몇 연구에서 관찰되었지만, 이 화합물은 식품의약청에 의해서는 승인받지 못하였다 (2002 년 3 월 18 일 심리).

미국 특허 제4,914,108호, 동 제4,990,518호, 동 제4,988,707호, 동 제5,227,384호, 동 제5,302,601호 및 동 제5,486,525호에 혈소판-활성 인자로 매개된 질병 또는 질환 치료에 유용한 5-치환된 [4,5-c]이미다조피리딘 유도체가 기재되어 있다. 상기 화합물이 인간 혈소판에 결합하는 ³H-PAF를 억제한다는 것을 발견하였다.

유럽 특허 제1132381호에는 엘라스타제 억제 활성을 갖는 벤즈이미다졸 구조를 포함하는 2,2-디메틸프로피온산의 에스테르가 기재되어 있다.

국제 특허 출원 공개 제96/1192호에는 화학식 Ar1-Q-Ar2-Y-R-Z (여기서, Z는 LTB₄ 생성으로 매개된 염증성 질병 치료에 유용한 LTA4 가수분해효소 억제제로 제시되는 [4,5-c]이미다조피리딘임)의 화합물이 기재되어 있다.

국제 특허 출원 공개 제96/12703호에는 5-리폭시게나제로 매개된 질병 치료에 유용한 것으로 제시된 5-리폭시게나제 억제 활성을 갖는 헤테로아릴티오알킬 티오페놀 화합물이 기재되어 있다.

문헌 [Chemical Abstracts acc no. 1987: 18435 및 Chemical Abstracts acc no. 1983: 594812]에는 피페라지닐 및 푸라닐기로 치환된 2 종의 이미다조[4,5-b] 및 이미다조[4,5c]피리딘 유도체의 합성이 기재되어 있다.

유럽 특허 제1162196호에는 C형 간염에 대한 치료제로서 사용되는 융합된 고리 화합물이 기재되어 있다. 융합된 5 원 및 6 원 고리는 임의로 치환된 탄소 원자 또는 질소 원자 및 임의로 1 개의 산소 원자, 황 원자 또는 5 원 고리 상의 치환된 질소 원자로 이루어진다. 국제 특허 출원 공개 제95/02597호에는 항바이러스 활성을 갖는 N5에서 치환되지 않은 이미다조[4,5c]피리딘 유도체를 기재하고 있다.

영국 특허 제2158440호에는 항바이러스 활성을 갖는 4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘 유도체가 기재되어 있다.

STN 데이터베이스 등록 110:165603 및 문헌 [Khimiko-Farmatsevrichsskii Zurnal, 23:1, (1989), 26-59]에는 항바이러스 활성 (천연두 바이러스)을 갖는 5H-이미다조[4.5-c]피리딘-5-에탄올, 1,4,6,7-테트라히드로-알파-(4메톡시페닐)-1,2-디메틸 화합물과 같은 스피나세아민이 기재되어 있다.

STN 데이터베이스 등록 132:222537 및 헝가리 특허 제78019호에는 항바이러스 활성을 갖는 N-알킬화 아졸이 기재되어 있다.

국제 특허 출원 공개 제9927929호에는 암치료에 이용가능한 파네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제로 제안된 [4.3.0] 질소 함유 고리계 및 동족 화합물이 기재되어 있다.

국제 특허 출원 공개 제9611192호에는 류코트리엔 A4 가수분해효소를 억제함으로써 항염증 화합물로 사용되는 5-치환된 이미다조(4,5)피리딘 화합물 및 관련 분자가 기재되어 있다.

유럽 특허 제344414호에는 염증, 심혈관 질환 및 천식과 같은 질병 치료를 위한 5-치환된 이미다조[4,5-c]피리딘이 기재되어 있다.

국제 특허 출원 공개 제9516687호에는 혈소판 활성 인자 길항제로 작용하는 이미디조피리딘 인돌이 기재되어 있다.

문헌 [J. Comb. Chem. (2002) 4:5, 475-483]에는 유기 저분자 라이브러리에서 사용하기 위한 벤즈이미다조 화합물의 합성이 기재되어 있다.

이들의 중요한 약리학적 가치를 고려하여, C형 간염 바이러스를 포함하는 플라비바이러스과에 속하는 바이러스 및 피코르나바이러스과에 속하는 바이러스에 대해 항바이러스 활성, 임의로 선택적 활성을 갖는 약물이 필요하다.

본 발명에서는 신규한 선택성의 항바이러스 화합물이 제공된다. 상기 화합물은 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체이며, 이들은 폭넓은 항바이러스 활성을 갖는 것으로 밝혀져있다. 플라비바이러스과 및 피코르나바이러스과의 구성원들이 억제된다. 본 발명은 상기 화합물이 BVDV, HCV 및 수족구병 바이러스의 복제를 억제한다는 것을 증명한다. 또한, 상기 화합물의 항-BVDV 활성은 BVDV의 바이러스 중합효소의 억제에 기초하고 있다. 따라서, 이들 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체는 동물, 포유류 및 인간에게서 바이러스 감염의 치료 및 예방, 보다 구체적으로 BVDV, HCV 및 수족구병 바이러스 감염의 치료 및 예방에 사용할 수 있는 항바이러스 화합물의 신규한 잠재적 부류를 구성한다.

본 발명은 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 항바이러스 활성을 갖는 화합물, 보다 구체적으로 바이러스 복제를 억제하는 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체에 관한 것이다. 가장 특히, 본 발명은 플라비바이러스과 및 피코르나바이러스과의 바이러스 복제를 억제하는 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체에 관한 것이고, 또한 보다 구체적으로 BVDV (소 바이러스성 설사병 바이러스), HCV (C형 간염 바이러스) 및 수족구병 바이러스의 복제를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 의약으로서의 화합물의 용도 및 보다 구체적으로 항바이러스 물질로서의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 모든 화합물 및 이들을 포함하는 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 BVDV, HCV 또는 수족구병 바이러스 감염을 치료하는 것 뿐만 아니라, 기타 바이러스, 레트로바이러스 또는 렌티바이러스, 예컨대 HⅣ 감염을 치료하는 데 유용한 의약 제조에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 사용하여 바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한 측면은 특히 플라비바이러스 및 피코르나바이러스의 구성원에 대해, 보다 특히 BVDV, HCV 및 수족구병 바이러스에 대해 효과적인 항바이러스성을 보이는 하기 화학식 A의 화합물인 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체를 제공하는데, 따라서 상기 화합물은 BVDV, HCV 또는 수족구병 바이러스에 감염된 환자를 치료하는 데 유용할 수 있다.

제1 측면에 따라, 본 발명은 항바이러스 화합물, 보다 특히 BVDV, HCV 및 수족구병 바이러스에 대한 활성 화합물로서 하기 화학식 Z에 해당하는 이미다조[4,5-c]피리딘 화합물의 용도에 관한 것이다.

[화학식 Z]

식 중,

점선은 임의의 이중 결합을 나타내되, 단, 2 개의 이중 결합은 서로 인접하지 않고, 점선은 3 개 이상, 임의로 4 개의 이중 결합을 나타내고;

R¹은 수소, 비치환된 또는 하나 이상의 R⁶으로 치환된 아릴, 비치환된 또는 하나 이상의 R⁶으로 치환된 헤테로시클릭 고리, 비치환된 또는 하나 이상의 R⁶으로 치환된 C₃ _-10 시클로알킬 및 비치환된 또는 하나 이상의 R⁶으로 치환된 C₄ _-10 시클로알케닐로부터 선택되고;

Y는 단일 결합, O, S(O)_m, NR¹¹, 및 주쇄 내에 하나 이상의 헤테로원자 (상기 헤테로원자는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 임의로 포함하는 2가의 포화 또는 불포화된, 치환 또는 비치환된 C₁-C₁₀ 탄화수소기, 예컨대 C₁ _-6 알킬렌, C_2-6 알케닐렌, C₂ _-6 알키닐렌, -O(CH₂)_1-5-, -(CH₂)_1-4-O-(CH₂)_1-4-, -S-(CH₂)_1-5-, -(CH₂)_1-4-S-(CH₂)_1-4-, -NR¹¹-(CH₂)_1-5-, -(CH₂)_1-4-NR¹¹-(CH₂)_1-4- 및 C₃ _-10 시클로알킬리덴으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R² 및 R⁴는 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, C_1-18 알킬티오, 할로겐, OH, CN, NO₂, NR⁷R⁸, OCF₃, 할로알킬, C(=O)R⁹, C(=S)R⁹, SH, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, C₁ _-18 히드록시알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알킬옥시, C₃ _-10 시클로알킬티오, C₃ _-10 시클로알케닐, C₃ _-10 시클로알키닐, 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R²⁵ 또는 R²⁶ 중 하나가 수소와 상이할 때, R² 또는 R⁴ 중 하나는 (=O), (=S) 및 (=NR²⁷)로부터 선택되고;

X는 주쇄 내에 하나 이상의 헤테로원자 (상기 헤테로원자는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 임의로 포함하는 2가의 포화 또는 불포화된, 치환 또는 비치환된 C₁-C₁₀ 탄화수소기 (단, 헤테로원자는 핵의 N에 연결되지 않음), 예컨대 C₁ _-6 알킬렌 (예를 들어 -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-), -(CH₂)_2-4-O-(CH₂)_2-4-, -(CH₂)_2-4-S-(CH₂)_2-4-, -(CH₂)_2-4-NR¹⁰-(CH₂)_2-4-, C₃ _-10 시클로알킬리덴, C₂ _-6 알케닐렌 (예컨대 -CH=CH-CH₂-), C₂ _-6 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 0 내지 2의 임의의 정수이고;

R³은 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴-NR¹⁰-, 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리 (각각의 상기 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴-NR¹⁰-, 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 R¹⁷로 임의로 치환됨), C₃ _-10 시클로알킬, 옥시시클로알킬 또는 티오시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐 (단, 이중 결합은 질소에 인접할 수 없음), H (단, X가 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이라면, X는 5 개 이상의 탄소 원자를 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵는 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, C₁ _-18 알킬티오, 할로겐, OH, CN, NO₂, NR⁷R⁸, OCF₃, 할로알킬, C(=O)R⁹, C(=S)R⁹, SH, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, C₁ _-18 히드록시알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알킬옥시, C₃ _-10 시클로알킬티오, C₃ _-10 시클로알케닐, C₃ _-10 시클로알키닐, 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R⁶ 및 R¹⁷은 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, C_1-18 알킬티오, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알케닐 또는 C₃ _-10 시클로알키닐, 할로겐, OH, CN, NO₂, NR⁷R⁸, OCF₃, 할로알킬, C(=O)R¹⁸, C(=S)R¹⁸, SH, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, 아릴알킬옥시 (임의로 옥시벤질), 아릴알킬티오 (임의로 벤질티오), 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리, C₁ _-18 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 상기 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, 아릴알킬옥시 (임의로 옥시벤질), 아릴알킬티오 (임의로 벤질티오), 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리, C₁ _-18 히드록시알킬은 임의로 하나 이상의 R¹⁹로 치환되고;

각각의 R⁷ 및 R⁸은 H, C₁ _-18 알킬, C₁ _-18 알케닐, 아릴, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, 5-6 원의 헤테로시클릭 고리, C(=O)R¹², C(=S)R¹², 그의 카르복실기를 통해 연결된 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 다르게는, R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착된 질소와 함께 화합하여 5-6 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

각각의 R⁹ 및 R¹⁸은 H, OH, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, C₁ _-18 알콕시, NR¹⁵R¹⁶, 아릴, 그의 아미노기를 통해 연결된 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R¹⁰ 및 R¹¹은 H, C₁ _- ₁₈알킬, C₁ _-18 알케닐, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, 아릴, C(=O)R¹², 5-6 원의 헤테로시클릭 고리, 그의 카르복실기를 통해 연결된 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹²는 H, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, 아릴, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, 그의 아미노기를 통해 연결된 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R¹³ 및 R¹⁴는 H, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, 아릴, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, C(=O)R¹², C(=S)R¹², 그의 카르복실기를 통해 연결된 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R¹⁵ 및 R¹⁶은 H, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, 아릴, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, 그의 카르복실기를 통해 연결된 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁹는 H, C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₁ _-6 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18알키닐, C₁ _-18 알콕시, 바람직하게는 C₁ _-6 알콕시, C₁ _-18 알킬티오, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, C₄ _-10 시클로알키닐, 할로겐, OH, CN, NO₂, NR²⁰R²¹, OCF₃, 할로알킬, C(=O)R²², C(=S)R²², SH, C(=O)N(C_1-6 알킬), N(H)S(O)(O)(C₁ _-6 알킬), 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 각각의 상기 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, 특히 1 내지 2 개의 할로겐으로 치환된 페닐, 히드록시알킬, 각각 비치환된 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R²⁰ 및 R²¹은 H, C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₁ _-6 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, 아릴, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, C(=O)R¹², C(=S)R¹²로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

*R²²는 H, OH, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₁ _-18 알콕시, NR²³R²⁴, 아릴, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R²³ 및 R²⁴는 H, C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₂ _-3 알킬 (여기서, C₂ _-3 알킬은 R²²의 N과 함께 포화된 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 OH 또는 아릴 또는 아미노산 잔기로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R²⁵ 또는 R²⁶은 H, C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₁ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬, 예컨대 C₅ _-10 비시클로알킬, C₃ _-10 시클로알케닐, (C₃ _-8 시클로알킬)-C₁ _-3 알킬, 아릴, 예컨대 페닐, 5 또는 6 원의 헤테로시클릭 고리, 예컨대 피리딜, 알킬아릴, 예컨대 벤질 (각각의 상기 C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₁ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알케닐, (C₃ _-8 시클로알킬)-C₁ _-3 알킬, C₅ _-10 비시클로알킬, 아다만틸, 페닐, 피리딜 및 벤질은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로, CH₂0H, 옥시벤질 및 OH 중 각각 1 내지 4 개로 임의로 치환됨), 및 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리, 바람직하게는 포화된 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로원자는 2 개 이상의 헤테로시클릭 고리 탄소 원자에 의해 이미다조피리딜 고리 질소 원자로부터 분리된 S, S(O) 또는 S(0)₂임)로 이루어진 군으로부터 선택되되; 단, R²⁵ 또는 R²⁶ 중 하나는 수소이며, 일반적으로 R²⁵ 또는 R²⁶은 시클로펜틸 또는 시클로헥실이되; 단, 상기 화합물이 R²⁵ 또는 R²⁶에서 치환된다면, R² 또는 R⁴ 중 하나는 (=O), (=S) 및 (=NR²⁷)로부터 선택되고;

R²⁷은 H, C₁ _-18 알킬, C₃ _-10 시클로알킬, (C₃ _-10 시클로알킬)-C₁ _-6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 예컨대 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.

제2 측면에 따라, 본 발명은 일반적인 실시양태에 따라 하기 화학식 A에 따른 화합물에 해당하는 이미다조[4,5-c]피리딘 화합물, 그의 제약학상 허용 가능한 염, 용매화물, 토오토머, 이성질체에 관한 것이다.

[화학식 A]

식 중,

각각의 R² 및 R⁴는 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, C_1-18 알킬티오, 할로겐, OH, CN, NO₂, NR⁷R⁸, OCF₃, 할로알킬, C(=O)R⁹, C(=S)R⁹, SH, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, C₁ _-18 히드록시알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알킬옥시, C₃ _-10 시클로알킬티오, C₃ _-10 시클로알케닐, C₃ _-10 시클로알키닐, 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R²⁵ 또는 R²⁶ 중 하나가 수소와 상이할 때, R² 또는 R⁴ 중 하나는 (=O), (=S) 및 (=NR²⁷)로부터 선택되고;

m은 0 내지 2의 임의의 정수이고;

R³은 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴-NR¹⁰-, 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리 (각각의 상기 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴-NR¹⁰-, 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 R¹⁷로 임의로 치환됨), C₃ _-10 시클로알킬, 옥시시클로알킬 또는 티오시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐 (단, 이중 결합은 질소에 인접할 수 없음) , H (단, X가 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이라면, X는 5 개 이상의 탄소 원자를 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²²는 H, OH, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₁ _-18 알콕시, NR²³R²⁴, 아릴, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐로부터 독립적으로 선택되고;

보다 특히, 본 발명은 상기에서 정의된 화학식 Z 및(또는) A에 따른 화합물에 관한 것이되, 단,

치환체 X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵는 세팔로스포린이 아니거나, 또는 치환체 X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵는 아자비시클로기, 보다 특히 5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-8-온이 아니고;

상기 화합물은 5-(2-피페리딘-1-일-에틸)-2-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-윰 브로마이드 (X=에틸, Y=결합, R¹=파라 위치에서 OH로 치환된 페닐, R²=H, R³=헤테로원자가 N인 비치환된 헤테로시클릭, R⁴, R⁵=H) (유럽 특허 제1132381호의 실시예 52에 개시)가 아니고;

상기 화합물은 4-[5-(2-{4-[비스-(4-플루오로페닐)-메틸]-피페라진-1-일}-에틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]페놀 (X=에틸, Y=결합, R¹=파라 위치에서 OH로 치환된 페닐, R²=H, R³=2 개의 N 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 (여기서, 하나의 N은 CH(페닐)₂로 이루어진 아릴알킬로 치환되고, 각각의 페닐은 파라 위치에서 F를 가짐)) (유럽 특허 제1132381호의 실시예 54에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 4-[5-(3-{4-[비스-(4-플루오로페닐)-메틸]-피페라진-1-일}-프로필)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]페놀 (X=부틸, Y=결합, R¹=파라 위치에서 OH로 치환된 페닐, R²=H, R³=2 개의 N 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 (여기서, 하나의 N은 CH(페닐)₂로 이루어진 아릴알킬로 치환되고, 각각의 페닐은 파라 위치에서 F를 가짐)) (유럽 특허 제1132381호의 실시예 55에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 5-(페닐메틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (여기서, 페닐은 CONR¹⁵R¹⁶으로 치환되고, R¹⁵는 분지형 C₃ 알킬이고, R¹⁶은 페닐임 (X=-CH₂-, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=1 개의 C(=O)R¹⁸로 치환된 페닐, 여기서 R¹⁸은 NR¹⁵R¹⁶, 여기서 R¹⁵ 및 R¹⁶은 분지형 C₆ 알킬, R⁴=H)) (미국 특허 제5,302,601호의 실시예 35에 기재)이 아니고;

상기 화합물은 6-(5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일-메틸)-N-(1메틸에틸)-N-페닐-3-피리딘카르복사미드 (X=-CH₂-, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=1 개의 R⁶으로 치환된 피리딘, 여기서 R⁶=1 개의 C=O R¹⁸, 여기서 R¹⁸은 NR¹⁵R¹⁶, 여기서 R¹⁵=이소프로필 및 R¹⁶= 페닐임) (미국 특허 제4,990,518호의 실시예 6에 기재)가 아니고;

상기 화합물은 X=-CH₂-, Y=결합, R¹= 수소, R²=H, R³=1 개의 R¹⁷로 치환된 5-6 원의 헤테로시클릭 고리, 특히 피리디닐 또는 푸라닐, 여기서 R¹⁷=C(=O)R¹⁸, 여기서 R¹⁸=NR¹⁵R¹⁶, 여기서 R¹⁵ 및 R¹⁶은 C₁ _-18 알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필, C₂ _- ₁₈알케닐, 특히 2-메틸 알릴, 또는 C₃ _-10 시클로알킬, 특히 시클로펜틸 또는 시클로헥실 중 하나임) (미국 특허 제4,990,518호에 개시)인 화합물이 아니고;

상기 화합물은 X=-CH₂-, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=1 개의 R¹⁷로 치환된 5-6 원의 헤테로시클릭 고리, 특히 피리디닐 또는 푸라닐, 여기서 R¹⁷=C(=O)R¹⁸, 여기서 R¹⁸=C_3-10 시클로알킬 또는 C₄ _-10 시클로알케닐인 화합물이 아니고;

상기 화합물은 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[[2-(5H-이미다조-[4,5-c]피리딘-5-일)에틸]티오]-페놀 수화물 및(또는) 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[[2-(5H-이미다조-[4,5-c]피리딘-5-일)프로필]티오]-페놀 수화물 (X=CH₂-CH₂-, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=3 개의 R₆으로 치환된 티오아릴, 여기서 R⁶=메타 위치에 있는 2 개의 분지형 C₄알킬 및 파라 위치에 있는 OH) (국제 특허 출원 공개 제96/12703호의 실시예 6에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 5-[2-(비페닐-4-일옥시)-에틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (X=CH₂CH₂, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=파라 위치에서 1 개의 R¹⁷로 치환된 페녹시, 여기서 R¹⁷=벤질, R⁴=H) (국제 특허 출원 공개 제96/11192호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 5-[2-(4-페녹시-페녹시)-에틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (X=CH₂CH₂, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=파라 위치에서 1 개의 R¹⁷로 치환된 페녹시, 여기서 R¹⁷=벤질, R⁴=H) (국제 특허 출원 공개 제96/11192호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 5-(5-벤질-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일메틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (국제 특허 출원 공개 제96/11192호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 5-[2-[4-(페닐메틸)페녹시]에틸]-5H-이미다조[4,5-c]-피리딘 수화물 (국제 특허 출원 공개 제96/11192호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 5-[2-[4-(페닐메톡시)페녹시]에틸]-5H-이미다조[4,5-c]-피리딘이 아니고 (국제 특허 출원 공개 제96/11192호에 개시);

상기 화합물은 5-[2-[4-(페녹시페녹시)에틸]-5H-이미다조[4,5-c]-피리딘 (국제 특허 출원 공개 제96/11192호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 5-[3-[4-(페녹시페녹시)프로필]-5H-이미다조[4,5-c]-피리딘 (국제 특허 출원 공개 제96/11192호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 5-[2-[4-(4-플루오로페녹시)페녹시)에틸]-5H-이미다조[4,5-c]-피리딘 (국제 특허 출원 공개 제96/11192호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 5-[3-[4(페닐메틸)페녹시)프로필]-5H-이미다조[4,5-c]-피리딘 (국제 특허 출원 공개 제96/11192호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 [5-(4-플루오로벤질)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-메틸아민 (X=CH₂, Y=NR¹¹, 여기서 R¹¹=메틸, R¹=R²=H, R³=파라 위치에서 1 개의 R¹⁷로 치환된 페닐, 여기서 R⁶은 F, R⁴=H, R⁵=H임) (유럽 특허 제76530호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[[3-(5H-이미다조-[4,5-c]피리딘-5-일)프로필]티오]-페놀 수화물 (X=CH₂-CH₂-CH₂, Y=결합, R¹= 수소, R²=H, R³=3 개의 R⁶으로 치환된 티오페닐, 여기서 R⁶=메타 위치에 있는 2 개의 분지형 C₄ 알킬 및 파라 위치에 있는 OH) (국제 특허 출원 공개 제96/12703호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[[2-(5H-이미다조-[4.5-c]피리딘-5-일)에틸]티오]-페놀 수화물 (X=S-CH₂-CH₂, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=3 개의 R⁶으로 치환된 티오페닐, 여기서 R⁶=메타 위치에 있는 2 개의 분지형 C4 알킬 및 파라 위치에 있는 OH) (국제 특허 출원 공개 제96/12703호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[[4-(5H-이미다조-[4,5-c]피리딘-5-일)부틸]티오]-페놀 수화물 (X=S-CH₂-CH₂-CH₂, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=3 개의 R⁶으로 치환된 티오페닐, 여기서 R⁶=메타 위치에 있는 2 개의 분지형 C4 알킬 및 파라 위치에 있는 OH) (국제 특허 출원 공개 제96/12703호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 (±) 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[[2-히드록시-3]-(5H-이미다조-[4,5-c]피리딘-5-일)부틸]티오]-페놀 수화물 (X=S-CH₂-CHOH-CH₂, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=3 개의 R⁶으로 치환된 티오페닐, 여기서 R⁶=메타 위치에 있는 2 개의 분지형 C4 알킬 및 파라 위치에 있는 OH) (국제 특허 출원 공개 제96/12703호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 5-[2-(4-페닐메틸옥시-페녹시)-에틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (X=CH₂CH₂, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=파라 위치에서 1 개의 R¹⁷로 치환된 페녹시, 여기서 R¹⁷=벤질 옥시) (국제 특허 출원 공개 제96/11192호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 5-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로필]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (X=CH₂CH₂CH₂, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=파라 위치에서 1 개의 R⁶으로 치환된 페녹시, 여기서 R⁶=파라 위치에서 F로 치환된 페녹시, R⁴=H) (국제 특허 출원 공개 제96/11192호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 5-{2-[4-(4-플루오로페녹시)-페녹시]-에틸}-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (X=CH₂CH₂, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=파라 위치에서 1 개의 R⁶으로 치환된 페녹시, 여기서 R⁶=파라 위치에서 F로 치환된 페녹시, R⁴=H) (국제 특허 출원 공개 제96/11192호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 5-[3-(4-페닐메틸-페녹시)-프로필]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (X=CH₂CH₂CH₂, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=파라 위치에서 1 개의 R⁶으로 치환된 페녹시, 여기서 R⁶=벤질, R⁴=H) (국제 특허 출원 공개 제96/11192호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 (1H-인돌-3-일)-[3-(2-메틸-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르보닐)-페닐]-메탄온 (X=-(C=O)- 또는 SO₂, Y=CH₂, R¹=H, R²=H, R³=1 개의 R⁶으로 치환된 페닐, 여기서 R⁶은 C(=O)R¹⁸이고, 여기서 R¹⁸은 인돌) (미국 특허 제5,486,525호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 4 또는 3-[(2-메틸-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸]-벤조산 알킬에스테르 또는 5-[4 또는 3-(알콕시카르보닐-페닐)-메틸]-2-메틸-5H-이미다조[4,5-c]피리딘, 특히 4 또는 3-[(2-메틸-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸]-메틸 에스테르 (X=CH₂, Y=CH₂, R¹=H, R²=H, R³=파라 또는 메타 위치에서 1 개의 R¹⁷로 치환된 페닐, 여기서 R¹⁷은 (C=O)R¹⁸이고, 여기서 R¹⁸=알콕시) (미국 특허 제5,486,525호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 5-[(플루오로페닐)메틸]-2-아미노-5-H-이미다조[4,5-c]-피리딘 (XR³=플루오로벤질, Y=R¹¹, 여기서 R¹¹=메틸, R¹=H, R², R³, R⁴=H) (미국 특허 제5,137,896호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 ((5-[4-(플루오로페닐)메틸]-5-H-이미다조[4,5-c]-피리딘-2-일)메틸)-카르바메이트, 메틸 에스테르 (XR³=플루오로벤질, Y=C(=O)R¹², 여기서 R¹²=메틸, R¹=H, R², R³, R⁴=H) (미국 특허 제5,137,896호에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 5-(4-클로로페닐메틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 그의 이염산염 (XR³=클로로벤질, Y=-CH₂-, R¹=피페리디닐) (문헌 [Justus Liebigs Annalen der Chemie (1971), 747, 158-171]에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 5-(4-클로로페닐메틸)-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (XR³=클로로벤질, Y=-CH₂-, R¹=피페라지닐, R⁶=메틸) (문헌 [Journal of the Chemical Society [section B]: Physical Organic (1966), 4, 285-291]에 개시)이 아니고;

상기 화합물은 5-[5-(5-아자벤즈이미다졸릴)메틸)-1-(4-시아노벤질)이미다졸 (국제 특허 출원 공개 제99/27929에 개시)이 아니다.

특히, 본 발명은 상기에 기재한 화학식 Z 및(또는) A에 따른 화합물에 관한 것이되, 단,

- Y가 결합이고, R¹이 아릴이라면, 이 아릴은 파라 위치에서 OH로 치환되고, 임의로 메틸, 메톡시, 니트로, 디에틸아미노, Cl, Br 또는 F로 더 치환된 페닐이 아니거나; 또는 Y가 결합이고, R¹이 파라 위치에서 OH로 치환되고, 임의로 메틸, 메톡시, 니트로, 디에틸아미노, Cl, Br 또는 F로 더 치환된 아릴이고, X가 알킬렌이면, R³은 N을 함유하는 헤테로시클릭 고리가 아니고(거나),

- Y가 결합 또는 (CH₂)_1-6이고, R¹이 H이고, X가 CH₂이고, R³이 1 개의 R¹⁷을 갖는 페닐 (여기서, R¹⁷은 C(=O)R¹⁸)이라면, R¹⁸은 H, OH, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C_1-18 알콕시, NR¹⁵R¹⁶, 아릴, 그의 아미노기로 연결된 아미노산 잔기로부터 선택되고; 즉, R¹⁸은 C₃ _-10 시클로알킬 또는 C₄ _-10 시클로알케닐이 아니고(거나),

- Y가 결합 또는 (CH₂)_1-6이라면, R¹은 비치환된 또는 하나 이상의 R⁶으로 치환된 아릴, 비치환된 또는 하나 이상의 R⁶으로 치환된 헤테로시클릭 고리, 비치환된 또는 하나 이상의 R⁶으로 치환된 C₃ _-10 시클로알킬, 및 비치환된 또는 하나 이상의 R⁶으로 치환된 C₄ _-10 시클로알케닐이고; 즉, YR¹은 H 또는 C₁ _-6 알킬이 아니고(거나),

- Y가 결합 또는 (CH₂)_1-6이고, R¹이 H이고, R³이 하나의 R¹⁷을 갖는 5 원의 헤테로시클릭 고리 (여기서, R¹⁷은 C(=O)R¹⁸이고, R¹⁸은 NR¹⁵R¹⁶임)라면, R¹⁵ 및 R¹⁶은 C₁ _-18 알킬 또는 시클로알킬이 아니거나,

Y가 결합 또는 (CH₂)_1-6이고, R¹이 H이고, R³이 하나의 R¹⁷을 갖는 5 원의 헤테로시클릭 고리 (여기서, R¹⁷은 C(=O)R¹⁸임)라면, R¹⁸은 H, OH, C₁ _-18 알킬, C₂ _-8 알케닐, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, C₁ _-18 알콕시, 아릴, 그의 아미노기로 연결된 아미노산 잔기로부터 선택되고, 즉, R¹⁸은 NR¹⁵R¹⁶이 아니거나,

Y가 결합 또는 (CH₂)_1-6이고, R¹이 H이고, X가 -CH₂-이고, R³이 하나의 R¹⁷로 치환된 페닐이라면, R¹⁷은 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, C_1-18 알킬티오, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알케닐 또는 C₃ _-10 시클로알키닐, 할로겐, OH, CN, NO₂, NR⁷R⁸, OCF₃, 할로알킬, C(=S)R¹⁸, SH, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, 아릴알킬옥시 (임의로 옥시벤질), 아릴알킬티오 (임의로 벤질티오), 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리, C₁ _-18 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 상기 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, 아릴알킬옥시 (임의로 옥시벤질), 아릴알킬티오 (임의로 벤질티오), 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리, C₁ _-18 히드록시알킬은 하나 이상의 R¹⁹로 임의로 치환되고; 즉, R¹⁷은 (C=O)R¹⁸이 아니고(거나),

- Y가 결합 또는 (CH₂)_1-6이고, R¹이 H이고, R³이 하나의 R¹⁷로치환된 5 원의 헤테로시클릭 고리 (여기서, R¹⁷은 C(=O)R¹⁸임)라면, R¹⁸은 H, OH, C₁ _-18 알킬, 아릴, NR¹⁵R¹⁶로부터 선택되고; 즉, R¹⁸은 C₁ _-18 알콕시가 아니고(거나),

- Y가 결합 또는 (CH₂)_1-6이고, R¹이 H이고, R³이 하나의 R¹⁷로 치환된 5 원의 헤테로시클릭 고리 (여기서, R¹⁷은 C(=O)R¹⁸임)라면, R¹⁸은 OH, C₁ _-18 알킬, C₁ _-18 알콕시, 아릴, NR¹⁵R¹⁶으로부터 선택되고; 즉, R¹⁸은 H가 아니고(거나),

- Y가 결합이고, R¹이 수소이고, X가 알킬이고, R³이 3 개의 R¹⁷로 치환된 아릴 티오이고, 1 개의 R¹⁷이 파라 위치의 OH라면, 나머지 R¹⁷은 수소, C₂ _-18 알케닐, C_2-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, C₁ _-18 알킬티오, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알케닐 또는 C_3-10 시클로알키닐, 할로겐, OH, CN, NO₂, NR⁷R⁸, OCF₃, 할로알킬, C(=O)R⁹, C(=S)R⁹, SH, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, 아릴알킬옥시 (임의로 옥시벤질), 아릴알킬티오 (임의로 벤질티오), 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리, C₁ _-18 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 상기 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, 아릴알킬옥시 (임의로 옥시벤질), 아릴알킬티오 (임의로 벤질티오), 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리, C₁ _-18 히드록시알킬은 하나 이상의 R¹⁹로 임의로 치환되고; 즉, 나머지 R¹⁷은 C₁ _-18 알킬이 아니고(거나),

- Y가 결합이고, R¹이 수소이고, X가 -(CH₂-CH₂)-라면, R³은 아릴, 아릴옥시, 아릴-NR¹⁰-, 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리 (각각의 상기 아릴, 아릴옥시, 아릴-NR¹⁰-, 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 R¹⁷로 임의로 치환됨), C₃ _-10 시클로알킬, 옥시시클로알킬 또는 티오시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐 (단, 이중 결합은 질소에 인접할 수 없음), H (단, X가 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이라면, X는 5 개 이상의 탄소 원자를 포함함)로부터 선택되고; 즉, R³은 아릴티오가 아니거나, 또는 X가 -(CH₂CH₂)-S라면, R³은 아릴이 아니고(거나),

- Y가 결합이고, R¹이 수소이고, X가 알킬렌이고, R³이 페녹시라면, R¹⁷은 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, C₁ _-18 알킬티오, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알케닐 또는 C₃ _-10 시클로알키닐, 할로겐, OH, CN, NO₂, NR⁷R⁸, OCF₃, 할로알킬, C(=O)R⁹, C(=S)R⁹, SH, 아릴, 아릴티오, 아릴알킬 (벤질 제외), 아릴알킬옥시 (옥시벤질 제외), 아릴알킬티오 (임의로 벤질티오), 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리, C₁ _-18 히드록시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 상기 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, 아릴알킬옥시 (임의로 옥시벤질), 아릴알킬티오 (임의로 벤질티오), 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리, C₁ _-18 히드록시알킬은 하나 이상의 R¹⁹로 임의로 치환되고; 즉, R³이페녹시라면, R¹⁷은 벤질 또는 페녹시 또는 옥시벤질이 아니고(거나),

- XR³이 플루오로벤질이고, R², R³, R⁴가 R¹=H이고, Y가 NR¹¹이라면, R¹¹은 H, C_1-18 알킬, C₁ _-18 알케닐, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, 아릴, 5-6 원의 헤테로시클릭 고리, 그의 카르복실기를 통해 연결된 아미노산 잔기로부터 선택되고, 즉, R¹¹은 메틸 또는 C(=O)R¹²가 아니거나,

X가 CH₂이고, R³이 파라 위치에서 Cl로 치환된 페닐이고, Y가 CH₂라면, R¹은 피페라지닐이 아니거나,

X가 CH₂이고, R³이 파라 위치에서 Cl로 치환된 페닐이고, Y가 CH₂라면, R¹ 헤테로시클릭 고리는 방향족이거(거나),

- R⁵가 아릴, 아릴옥시 또는 벤질기라면, R¹은 H 또는 C₃ _-10 알킬이 아니거나,

R¹이 H 또는 C₃ _-10 알킬이라면, R⁵는 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, C₁ _-18 알킬티오, 할로겐, OH, CN, NO₂, NR⁷R⁸, OCF₃, 할로알킬, C(=O)R⁹, C(=S)R⁹, SH, 아릴티오, 아릴알킬 (벤질 제외), C₁ _-18 히드록시알킬, C₃ _-10시클로알킬, C₃ _-10 시클로알킬옥시, C₃ _-10 시클로알킬티오, C₃ _-10 시클로알케닐, C₃ _-10 시클로알키닐, 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리로부터 선택되고; 즉, R⁵는 아릴, 아릴옥시 또는 벤질이 아니다.

본 발명의 화합물은 상기에 기재한 화학식 Z 및(또는) A에 따른 화합물 중, YR¹이 수소, 비치환된 C₃ _-10 시클로알킬 또는 C₁ _-6 알킬이 아닌 화합물을 임의로 배제한다.

본 발명의 화합물은 상기에 기재한 화학식 Z 및(또는) A에 따른 화합물 중, YR¹이 파라 위치에서 OH로 치환된 페닐이 아닌 화합물을 임의로 배제한다.

본 발명의 화합물은 상기에 기재한 화학식 Z 및(또는) A에 따른 화합물 중, R¹이 H가 아니고, Y가 NR¹¹ (R¹¹은 C₁ _-6 알킬 또는 메틸임)이 아니고(거나), YR¹이 모노메틸아미노가 아닌 화합물을 임의로 배제한다.

본 발명의 화합물은 상기에 기재한 화학식 Z 및(또는) A에 따른 화합물 중, R¹이 1 개의 R⁶ (R⁶은 C(=O)R¹⁸이고, R¹⁸은 t-부톡시임)으로 치환된 페닐인 화합물을 임의로 배제한다.

본 발명의 화합물은 상기에 기재한 화학식 Z 및(또는) A에 따른 화합물 중, R¹이 피페리디닐이 아니고, 메틸로 치환된 피페라지닐이 아닌 화합물을 임의로 배제한다.

본 발명의 화합물은 XR³이 본원에서 그 개시 내용을 명백히 참고로 인용한 미국 특허 제5,302,601호의 제1 칼럼, 49 항 내지 제2 칼럼, 38 항 및 미국 특허 제5,302,601호의 대응 특허 중 임의의 것의 유사한 개시 내용에서 설명한 구조 -(CH₂)n-Y'-C(O)-N(R₁')(R₂') (여기서, R₁' 및 R₂'은 수소, 탄소 원자 1 내지 15 개 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자 3 내지 8 개를 갖는 시클로알킬, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬 하나 이상으로 치환될 수 있는 치환된 시클로알킬, 각 고리에 탄소 원자 3 내지 8 개를 갖는 비시클로알킬, 탄소 원자 1 내지 6 개의 알킬로 임의로 치환될 수 있는, 탄소 원자 4 내지 8 개를 갖는 헤테로시클릭 알킬, 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 알킬로 임의로 치환될 수 있는, 탄소 원자 5 또는 6 개를 갖는 헤테로방향족, 페닐, 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 알킬 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 치환된 페닐, 탄소 원자 3 내지 15 개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 (단, 알케닐기의 이중 결합은 질소에 인접할 수 없음), 탄소 원자 5 내지 8 개를 갖는 시클로알케닐 (단, 이중 결합은 질소에 인접할 수 없음)로부터 각각 독립적으로 선택되며; R₁' 및 R₂'는 둘 다 수소가 될 수는 없고; Y'는 페닐이거나 또는 페닐 고리의 2, 3, 5 또는 6 위치 하나 이상에서 탄소 원자 1 내지 6 개를 갖는 알콕시, 할로겐 (여기서, 할로겐은 브로모, 플루오로 또는 클로로로부터 선택됨), 탄소 원자 1 내지 6 개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 티오알킬 (여기서, 알킬은 탄소 원자 1 내지 6 개를 가짐), 알콕시알킬 (여기서, 알킬은 탄소 원자 1 내지 6 개를 가짐), 히드록시알킬 (여기서, 알킬은 탄소 원자 1 내지 6 개를 가짐), 알킬티오알킬 (여기서, 알킬은 탄소 원자 1 내지 6 개를 가짐), 시아노, 메르캅토알킬 (여기서, 알킬은 탄소 원자 1 내지 6 개를 가짐), 히드록시, 아미노, 알킬아미노 (여기서, 알킬은 탄소 원자 1 내지 6 개를 가짐), 및 디알킬아미노 (여기서, 알킬은 탄소 원자 1 내지 6 개를 가짐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 하나 이상 치환된 페닐이고; n은 1 내지 5의 정수임)와 동일한 화합물을 임의로 배제한다.

본 발명의 화합물은 R⁵가 국제 특허 출원 공개 제00/39127호 (본원에서 명백히 참고로 포함)에서 Ar로 명시된 임의의 치환체, 특히 아릴, 아릴 페녹시 또는 벤질을 함유하는 화합물을 임의로 배제한다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 본원에서 그 개시 내용을 명백히 참고로 포함하는 미국 특허 제5,302,601호의 실시예 35, 동 제4,990,518로의 실시예 6, 동 제4,988,707호의 실시예 1 내지 5, 국제 특허 출원 공개 제96/12703호의 실시예 3 및(또는) 11의 화합물, 및(또는) 국제 특허 출원 공개 제96/11192호의 화합물 340A, 347C, 349C, 351C, 355C 및(또는) 356C의 화합물 및(또는) 그들의 메틸렌 동족체를 포함하지 않는다.

임의로, 본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 범위에서 배제된 공지된 화합물의 모든 메틸렌 동족체를 배제한다.

본 발명의 화합물은 XR³이 본원에서 그 개시 내용을 명백히 참고로 포함하는 미국 특허 제4,990,518호의 제1 칼럼, 41 행 내지 제2 칼럼, 24 행 및 미국 특허 제4,990,518호의 임의의 대응 특허의 유사한 개시 내용에서 설명한 하부구조 -(CH2)n-Het-C(O)-N(R1)(R2)와 같은 화합물을 임의로 배제한다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 본원에서 그 개시 내용을 명백히 참고로 포함하는 유럽 특허 제76530호, 동 제1 162 196호, 동 제1132 381호, 미국 특허 제5,486, 525호, 동 제5,137,896호, 동 제5,227,384호, 동 제4914108호, 동 제5,302,601호, 동 제5,208,242호, 동 제4,990,518호, 동 제4,988,707호, 독일 특허 제4211474호, 동 제4230464호, 국제 특허 출원 공개 제00/39127호, 동 제00/40586호, 동 제00/40583호, 동 제00/39127호, 동 제00/20416호, 동 제99/27929호, 영국 특허 제2158440호, 국제 특허 출원 공개 제6111192호, 유럽 특허 제3444414, 국제 특허 출원 공개 제9516687호, 문헌 [Chemical Abstracts acc no. 110: 165603, Chemical Abstracts acc no. 132: 222537], 및 문헌 [Chemical Abstracts acc no. 1987: 18435 및 Chemical Abstracts acc no. 1983: 594812]에 있는 이들의 대응 특허에서 명백히 개시되어 있으며 본원에서 기재된 화합물과 중복되는 화합물은 포함하지 않는다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 유럽 특허 제76530호, 동 제1 162 196호, 동 제1132 381호, 미국 특허 제5,486,525호, 동 제5,137,896호, 동 제5,227,384호, 동 제4914108호, 국제 특허 출원 공개 제00/39127호, 동 제00/40586호, 동 제99/27929호, 영국 특허 제2158440호, 국제 특허 출원 공개 제6111192호, 유럽 특허 제3444414, 국제 특허 출원 공개 제9516687호, 문헌 [Chemical Abstracts acc no. 1987: 18435, Chemical Abstracts acc no. 110: 165603, Chemical Abstracts acc no. 132: 222537 및 Chemical Abstracts acc no. 1983: 594812]에서 명백히 개시되어 있으며, 신규하지 않거나 또는 진보성이 없는 본원의 청구항에 대한 화합물을 포함하지 않는다 (이들 화합물의 개시 내용은 본원에서 명백히 참고로 포함).

일반적으로, 본 발명의 화합물은 문헌 [Justus Liebigs Annalen der Chemie (1971), 747, 158-171] 또는 [the Journal of the Chemical Society [section B]: Physical Organic (1966), 4, 285-291]에서 명백히 개시되어 있으며, 신규하지 않거나 또는 진보성이 없는 본원의 청구항에 대한 화합물을 포함하지 않는다 (이들 화합물의 개시 내용은 본원에서 명백히 참고로 포함).

임의로, 본 발명의 화합물은 YR¹이 미국 특허 제5,486,525호의 제5 칼럼, 22-38 행에서 R¹³으로 명시된 치환체가 아니고(거나), R² 및(또는) R⁵가 미국 특허 제5,486,525호의 제5 칼럼, 38-53 행에서 R¹⁴ 및 R¹⁵로 집합적으로 명시된 치환체가 아닌 화합물만을 포함하며, 이들은 상기 치환체들이 본원에서 설명한 것들과 중복되는 정도로 본원에서 명백히 참고로 포함한다.

특정한 측면에 따라, 본 발명은 R¹이 벤질옥시로 임의로 치환된 페닐이고, 메타 위치의 R¹⁹는 파라 위치에서 할로겐 (특히, 클로로)으로 임의로 치환된 페닐이고, 오르토 위치의 R¹⁹는 H, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C₁ _-6 알킬)-치환된 아미노, NHC(O)(C₁ _-6 알킬), 메톡시술폰아미드 또는 C(O)R²² (여기서, R²²는 상기 정의한 바와 같은 NR²³R²⁴임)인 상기 정의한 화학식 Z 및(또는) A의 화합물에 관한 것이다. 임의로, R²³ 및 R²⁴는 C₁ _-6 알킬과 함께 히드록시-치환된 6-원의 포화 N-헤테로시클릭 고리를 형성한다.

본 발명의 상기 제2 측면의 한 실시양태는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 그의 제약학상 허용 가능한 염, 토오토머 및 이성질체에 관한 것이다.

[ 화학식 Ⅰ]

식 중,

각각의 R² 및 R⁴는 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, C_1-18 알킬티오, 할로겐, OH, CN, NO₂, NR⁷R⁸, OCF₃, 할로알킬, C(=O)R⁹, C(=S)R⁹, SH, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, C₁ _-18 히드록시알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알킬옥시, C₃ _-10 시클로알킬티오, C₃ _-10 시클로알케닐, C₃ _-10 시클로알키닐, 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

m은 0 내지 2의 임의의 정수이고;

각각의 R¹⁰ 및 R¹¹은 H, C₁ _-18알킬, C₁ _-18 알케닐, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, 아릴, C(=O)R¹², 5-6 원의 헤테로시클릭 고리, 그의 카르복실기를 통해 연결된 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R²³ 및 R²⁴는 H, C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₂ _-3 알킬 (여기서, C₂ _-3 알킬은 R²²의 N과 함께 포화된 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 OH 또는 아릴 또는 아미노산 잔기로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

또다른 특정 실시양태에 따라, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 그의 제약학상 허용 가능한 염, 토오토머 및 이성질체에 관한 것이다.

<화학식 Ⅰ>

식 중,

R¹은 수소, 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R⁶으로 치환된 페닐, 임의로 벤조-첨가된, O, N 및 S 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 비치환된 또는 1 내지 2 개의 R⁶으로 치환된 5 또는 6 원의 헤테로시클릭 고리, 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R⁶으로 치환된 1-나프틸, 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R⁶으로 치환된 2-나프틸, C₃ _-10 시클로알킬, 특히 C₃ _-7 시클로알킬, C₅ _-7 시클로알케닐 (단, 이중 결합은 질소에 인접할 수 없음)로부터 선택되고;

Y는 -(CH₂)_0-6-, O, S, NR₁₁, -CH(CH₃)-, -OCH₂-, -CH₂0-, -OCH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂0-, -CH₂-0-CH₂-, -(CH₂)_0-5-S-, -S-(CH₂)_0-5-, -(CH2)_0-2-S-(CH₂)_0-2-, -NR¹¹-(CH₂)_0-5-, -(CH₂)_0-5-NR¹¹-, -CH₂-NR¹¹-CH₂, -C(CH₃)₂-, (시스 또는 트랜스) -CH₂-CH=CH-, (시스 또는 트랜스) -CH=CH₂- 군으로부터 선택되고;

각각의 R², R⁴ 및 R⁵는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-18 알콕시, 특히 C₁ _-6 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-18 알킬, 특히 C₁ _-6 알킬, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NR⁷R⁸, OCF₃, CF₃, C(=O)R⁹, 페닐, 페녹시, 벤질, 히드록시메틸로부터 독립적으로 선택되고;

X는 -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -OCH₂-CH₂-, -SCH₂-CH₂-, -NR¹⁰-CH₂-CH₂-, C₃ _-7 시클로알킬리덴, -C(CH₃)₂-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, -CH(CH₃)-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH(CH₃)-, -CH=CH-CH₂- 군으로부터 선택되고;

R³은 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R¹⁷로 치환된 페닐, O, N 및 S 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 비치환된 또는 1 내지 2 개의 R¹⁷로 치환된 5 또는 6 원의 헤테로시클릭 고리, 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R¹⁷로 치환된 1-나프틸, 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R¹⁷로 치환된 2-나프틸, C₃ _-10 시클로알킬, 특히 C₃ _-7 시클로알킬, C₅ _-7 시클로알케닐 (단, 이중 결합은 질소에 인접할 수 없음)로부터 선택되고;

각각의 R⁶ 및 R¹⁷은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알킬, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NR¹³R¹⁴, OCF₃, CF₃, C(=O)R¹⁸, 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R¹⁹로 치환된 페닐, 임의로 벤조-첨가된, O, N 및 S 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 비치환된 또는 1 또는 2 개의 R¹⁹로 치환된 5 또는 6 원의 헤테로사이클, 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R¹⁹로 치환된 2-나프틸, C_3-7 시클로알킬, C₅ _-7 시클로알케닐, 페녹시, 벤질, 히드록시메틸로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R⁷ 및 R⁸은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₁ _-6 알킬, 페닐, C(=O)R¹²로부터 독립적으로 선택되거나; 다르게는, R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착된 질소와 함께 화합하여 5-6 원의 고리를 형성하고;

각각의 R⁹ 및 R¹⁸은 H, OH, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₁ _-6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-18 알콕시, 바람직하게는 C₁ _-6 알콕시, NR¹⁵R¹⁶, 페닐로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R¹⁰ 및 R¹¹은 H, C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₁ _-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R¹²는 H, C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₁ _-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 군으로부터 선택되고;

각각의 R¹³ 및 R¹⁴는 H, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₁-₆ 알킬, 페닐, C(=O)R¹²로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R¹⁵ 및 R¹⁶은 H, C₁ _-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁹는 H, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알킬, F, Cl, Br, OH, NO₂, NR²⁰R²¹, OCF₃, C(=O)R²², 페닐, 페녹시, 벤질, 히드록시메틸 군으로부터 선택되고;

각각의 R²⁰ 및 R²¹은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₁ _-6 알킬, 페닐, C(=O)R¹²로부터 독립적으로 선택되고;

R²²는 H, OH, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-18 알콕시, 바람직하게는 C₁ _-6 알콕시, NR²³R²⁴, 페닐로부터 선택되고;

각각의 R²³ 및 R²⁴는 H, C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₁ _-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 또다른 실시양태는 화학식 Ⅰ과 관련이 있지만, R¹이 이미다조 [4,5c]피리딘 고리 구조에 직접 연결된 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 그의 제약학상 허용 가능한 염, 토오토머 및 이성질체, 및 바이러스 감염 치료에서 또는 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.

[ 화학식 Ⅱ]

식 중,

R¹은 0 내지 3 개의 R⁶으로 치환된 페닐, O, N 및 S 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 2 개의 R⁶으로 치환된 5 또는 6 원의 헤테로시클릭 고리, 0 내지 3 개의 R⁶으로 치환된 1-나프틸, 0 내지 3 개의 R⁶으로 치환된 2-나프틸, C₃ _-7 시클로알킬, C₄ _-5-7-10 시클로알케닐로부터 선택되고;

R², R⁴ 및 R⁵는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알킬, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NR⁷R⁸, OCF₃, CF₃, C(=O)R⁹, 페닐, 페녹시, 벤질, 히드록시메틸로부터 독립적으로 선택되고;

X는 -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -OCH₂-CH₂-, -SCH₂-CH₂-, -NR¹⁰-CH₂-CH₂-, C₃ _-7 시클로알킬리덴, -C(CH₃)₂, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, -CH(CH₃)-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH(CH₃)-, -CH=CH-CH₂- 군으로부터 선택되고;

R³은 0 내지 3 개의 R¹⁷로 치환된 페닐, O, N 및 S 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 2 개의 R¹⁷로 치환된 (벤조환상; benzoannellated) 5 또는 6 원의 방향족 헤테로시클릭 고리, 0 내지 3 개의 R¹⁷로 치환된 1-나프틸, 0 내지 3 개의 R¹⁷로 치환된 2-나프틸, C₃ _-7 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐 (단, 이중 결합은 질소에 인접할 수 없음)로부터 선택되고;

R⁶ 및 R¹⁷은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알킬, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NR¹³R¹⁴, OCF₃, CF₃, C(=O)R¹⁸, 페닐, 페녹시, 벤질, 히드록시메틸로부터 독립적으로 선택되고;

R⁷ 및 R⁸은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알킬, 페닐, C(=O)R¹²로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착된 질소와 함께 화합하여 5-6 원의 고리를 형성하고;

R⁹ 및 R¹⁸은 H, OH, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알콕시, NR¹⁵R¹⁶, 페닐로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁰은 H, C₁ _-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 군으로부터 선택되고;

R¹²는 H, C₁ _-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 군으로부터 선택되고;

R¹³ 및 R¹⁴는 H, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알킬, 페닐, C(=O)R¹²로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁵ 및 R¹⁶은 H, C₁ _-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 또다른 실시양태는 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 그의 제약학상 허용 가능한 염, 토오토머 및 이성질체, 및 바이러스 감염 치료에서 및 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.

<화학식 Ⅱ>

식 중,

X는 -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -OCH₂-CH₂-, -CH=CH-CH₂- 군으로부터 선택되고;

R³은 0 내지 3 개의 R¹⁷로 치환된 페닐, O, N 및 S 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 2 개의 R¹⁷로 치환된 (벤조환상) 5 또는 6 원의 방향족 헤테로시클릭 고리, 0 내지 3 개의 R¹⁷로 치환된 1-나프틸, 0 내지 3 개의 R¹⁷로 치환된 2-나프틸, C₃ _-7 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐 (단, 이중 결합은 질소에 인접할 수 없음)로부터 선택되고;

R⁷ 및 R⁸은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알킬, 페닐, C(=O)R¹²로부터 독립적으로 선택되거나; 다르게는, R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착된 질소와 함께 화합하여 5-6 원의 고리를 형성하고;

*R¹³ 및 R¹⁴는 H, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알킬, 페닐, C(=O)R¹²로부터 독립적으로 선택되고;

본 발명의 또다른 실시양태는 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 그의 제약학상 허용 가능한 염, 토오토머 및 이성질체, 및 바이러스 감염 치료에서 또는 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.

<화학식 Ⅱ>

식 중,

R¹은 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R⁶으로 치환된 페닐, O, N 및 S 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 비치환된 또는 1 내지 2 개의 R⁶으로 치환된 5 또는 6 원의 헤테로시클릭 고리, 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R⁶으로 치환된 1-나프틸, 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R⁶으로 치환된 2-나프틸, C₃ _-7 시클로알킬, C₅ _-7 시클로알케닐로부터 선택되고;

R², R⁴ 및 R⁵는 수소이고;

R³은 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R¹⁷로 치환된 페닐, O, N 및 S 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 비치환된 또는 1 내지 2 개의 R¹⁷로 치환된 (벤조환상) 5 또는 6 원의 방향족 헤테로시클릭 고리, 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R¹⁷로 치환된 1-나프틸, 0 내지 3 개의 R¹⁷로 치환된 2-나프틸, C₃ _-7 시클로알킬, C₅ _-7 시클로알케닐 (단, 이중 결합은 질소에 인접할 수 없음) 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁶ 및 R¹⁷은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알킬, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NR¹³R¹⁴, OCF₃, CF₃, C(=O)R⁹, 페닐, 페녹시, 벤질, 히드록시메틸 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁹는 H, OH, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알콕시, NR¹⁵R¹⁶, 페닐로부터 선택되고;

각각의 R¹³ 및 R¹⁴는 H, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알킬, 페닐, C(=O)R¹²로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R¹⁵ 및 R¹⁶은 H, C₁ _-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 군으로부터 독립적으로 선택된다.

또한 본 발명의 또다른 실시양태는 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 그의 제약학상 허용 가능한 염, 토오토머 및 이성질체, 및 바이러스 감염 치료에서 또는 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약 제조에서의 그의 용도를 포함한다.

<화학식 Ⅱ>

식 중,

R¹은 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R⁶으로 치환된 페닐, O, N 및 S 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 비치환된 또는 1 내지 2 개의 R⁶으로 치환된 5 또는 6 원의 헤테로시클릭 고리, 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R⁶으로 치환된 1-나프틸, 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R⁶으로 치환된 2-나프틸로부터 선택되고;

R², R⁴ 및 R⁵는 수소이고;

X는 -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -OCH₂-CH₂-, -CH=CH-CH₂-로부터 선택되고;

R³은 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R¹⁷로 치환된 페닐, O, N 및 S 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R¹⁷로 치환된 5 또는 6 원의 방향족 헤테로시클릭 고리, 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R¹⁷로 치환된 1-나프틸, 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R¹⁷로 치환된 2-나프틸로부터 선택되고;

특히, 본 발명의 제2 실시양태는 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 그의 제약학상 허용 가능한 염, 토오토머 및 이성질체, 및 바이러스 감염 치료에서 또는 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약 제조에서의 그의 용도를 포함한다.

<화학식 Ⅱ>

식 중,

R², R⁴ 및 R⁵는 수소이고;

R³은 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R¹⁷로 치환된 페닐, O, N 및 S 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 비치환된 또는 1 내지 2 개의 R¹⁷로 치환된 5 또는 6 원의 방향족 헤테로시클릭 고리, 0 내지 3 개의 R¹⁷로 치환된 1-나프틸, 비치환된 또는 1 내지 3 개의 R¹⁷로 치환된 2-나프틸로부터 선택되고;

각각의 R¹³ 및 R¹⁴는 H, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6알킬, 페닐. C=(O)R¹²로부터 독립적으로 선택되고;

또한 본 발명의 실시양태는 하기 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 산부가염, 및 항바이러스 약물로서 그의 제약 조성물에 관한 것이다.

[화학식 Ⅲ]

식 중,

m은 0 내지 2의 임의의 정수이고;

R⁴는 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, C₁ _-18 알킬티오, 할로겐, OH, CN, NO₂, NR⁷R⁸, OCF₃, 할로알킬, C(=O)R⁹, C(=S)R⁹, SH, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, C₁ _-18 히드록시알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알킬옥시, C₃ _-10 시클로알킬티오, C₃ _-10 시클로알케닐, C₃ _-10 시클로알키닐, 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R⁶ 및 R¹⁷은 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, C_1-18 알킬티오, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알케닐 또는 C₃ _-10 시클로알키닐, 할로겐, OH, CN, NO₂, NR⁷R⁸, OCF₃, 할로알킬, C(=O)R⁹, C(=S)R⁹, SH, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, 아릴알킬옥시 (임의로 옥시벤질), 아릴알킬티오 (임의로 벤질티오), 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리, C_1-18 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 상기 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, 아릴알킬옥시 (임의로 옥시벤질), 아릴알킬티오 (임의로 벤질티오), 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리, C₁ _-18 히드록시알킬은 하나 이상의 R¹⁹로 임의로 치환되고;

R¹⁹는 H, C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₁ _-6 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, 바람직하게는 C₁ _-6 알콕시, C₁ _-18 알킬티오, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, C₄ _-10 시클로알키닐, 할로겐, OH, CN, NO₂, NR²⁰R²¹, OCF₃, 할로알킬, C(=O)R²², C(=S)R²², SH, C(=O)N(C_1-6 알킬), N(H)S(O)(O)(C₁ _-6 알킬), 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 각각의 상기 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, 특히 1 내지 2 개의 할로겐으로 치환된 페닐, 히드록시알킬, 각각 비치환된 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R²³ 및 R²⁴는 H, C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₂ _-3 알킬 (여기서, C₂ _-3 알킬은 R²²의 N과 함께 OH 또는 아릴 또는 아미노산 잔기로 임의로 치환된 포화 헤테로사이클을 형성할 수 있음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

Z는 (=O), (=S) 및 (=NR²⁷)로부터 선택되고;

R²⁵는 H, C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₁ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬, 예컨대 C₅ _-10비시클로알킬, C₃ _-10 시클로알케닐, (C₃ _-8 시클로알킬)-C₁ _-3 알킬, 아릴, 예컨대 페닐, 5 또는 6 원의 헤테로시클릭 고리, 예컨대 피리딜, 알킬아릴, 예컨대 벤질 (각각의 상기 C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₁ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알케닐, (C₃ _-8 시클로알킬)-C₁ _-3 알킬, C₅ _-10 비시클로알킬, 아다만틸, 페닐, 피리딜 및 벤질은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로, CH₂OH, 옥시벤질 및 OH 중 각각 1 내지 4 개로 임의로 치환됨), 및 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리, 바람직하게는 포화 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로원자는 2 개 이상의 헤테로시클릭 고리 탄소 원자에 의해 이미다조피리딜 고리 질소 원자로부터 분리된 S, S(O) 또는 S(O)₂임)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 일반적으로 R²⁵는 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;

본 발명의 또다른 특정 실시양태는 하기 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 산부가염, 및 항바이러스 약물로서 그의 제약 조성물에 관한 것이다.

[ 화학식 Ⅳ ]

식 중,

R¹은 수소, 비치환된 또는 하나 이상의 R⁶으로 치환된 아릴, 비치환된 또는 하나 이상의 R⁶으로 치환된 헤테로시클릭 고리, 비치환된 또는 하나 이상의 R⁶으로 치환된 C₃ _-10 시클로알킬, 및 비치환된 또는 하나 이상의 R⁶으로 치환된 C₄ _-10 시클로알케닐로부터 선택되고;

m은 0 내지 2의 임의의 정수이고;

Z는 (=O), (=S) 및 (=NR²⁷)로부터 선택되고;

R²⁶은 H, C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₁ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬, 예컨대 C₅ _-10 비시클로알킬, C₃ _-10 시클로알케닐, (C₃ _-8 시클로알킬)-C₁ _-3 알킬, 아릴, 예컨대 페닐, 5 또는 6 원의 헤테로시클릭 고리, 예컨대 피리딜, 알킬아릴, 예컨대 벤질 (각각의 상기 C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₁ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알케닐, (C₃ _-8 시클로알킬)-C₁ _-3 알킬, C₅ _-10 비시클로알킬, 아다만틸, 페닐, 피리딜 및 벤질은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로, CH₂OH, 옥시벤질 및 OH 중 각각 1 내지 4 개로 임의로 치환됨), 및 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리, 바람직하게는 포화 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로원자는 2 개 이상의 헤테로시클릭 고리 탄소 원자에 의해 이미다조피리딜 고리 질소 원자로부터 분리된 S, S(O) 또는 S(O)₂임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 일반적으로 R²⁶은 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;

본 발명의 추가의 임의의 실시양태는 하기 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 산부가염, 및 항바이러스 약물로서 그의 제약 조성물에 관한 것이다.

[ 화학식 Ⅴ]

식 중,

m은 0 내지 2의 임의의 정수이고;

R²는 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, C₁ _-18 알킬티오, 할로겐, OH, CN, NO₂, NR⁷R⁸, OCF₃, 할로알킬, C(=O)R⁹, C(=S)R⁹, SH, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, C₁ _-18 히드록시알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알킬옥시, C₃ _-10 시클로알킬티오, C₃ _-10 시클로알케닐, C₃ _-10 시클로알키닐, 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵는 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, C₁ _-18 알킬티오, 할로겐, OH, CN, NO₂, NR⁷R⁸, OCF₃, 할로알킬, C(=O)R⁹, C(=S)R⁹, SH, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, C₁ _-18 히드록시알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알킬옥시, C₃ _-10 시클로알킬티오, C₃ _-10 시클로알케닐, C₃ _-10 시클로알키닐, 5 또는 6 원의 헤테로시클릭, 옥시헤테로시클릭 또는 티오헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z는 (=O), (=S) 및 (=NR²⁷)로부터 선택되고;

R²⁵는 H, C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₁ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬, 예컨대 C₅ _-10 비시클로알킬, C₃ _-10 시클로알케닐, (C₃ _-8 시클로알킬)-C₁ _-3 알킬, 아릴, 예컨대 페닐, 5 또는 6 원의 헤테로시클릭 고리, 예컨대 피리딜, 알킬아릴, 예컨대 벤질 (각각의 상기 C₁ _-18 알킬, 바람직하게는 C₁ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알케닐, (C₃ _-8 시클로알킬)-C₁ _-3 알킬, C₅ _-10 비시클로알킬, 아다만틸, 페닐, 피리딜 및 벤질은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로, CH₂OH, 옥시벤질 및 OH 중 각각 1 내지 4 개로 임의로 치환됨), 및 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리, 바람직하게는 포화 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로원자는 2 개 이상의 헤테로시클릭 고리 탄소 원자에 의해 이미다조피리딜 고리 질소 원자로부터 분리된 S, S(O) 또는 S(O)₂임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 일반적으로 R²⁵는 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;

본 발명의 추가의 임의의 실시양태는 하기 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 산부가염, 및 항바이러스 약물로서 그의 제약 조성물에 관한 것이다.

[ 화학식 Ⅵ ]

식 중,

m은 0 내지 2의 임의의 정수이고;

Z는 (=O), (=S) 및 (=NR²⁷)로부터 선택되고;

또한 본 발명은 의약으로서 화학식 Z의 화합물, 임의로 화학식 A, Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 및 Ⅵ의 화합물의 용도, 및 환자에게서 바이러스 감염 치료에서 또는 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약 제조에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 제약 활성 성분으로서, 특히 바이러스 복제 억제제로서, 보다 바람직하게는 플라비바이러스과 또는 피코르마바이러스과의 바이러스 복제 억제제로서, 보다 특히 바람직하게는 BVDV, HCV 또는 수족구병 바이러스 억제제로서 화학식 Z의 화합물, 임의로 화학식 A, Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 및 Ⅵ의 화합물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 인간 및 동물에게서 바이러스 감염의 예방 및(또는) 치료를 위해 항바이러스 활성을 갖는 의약 또는 제약 조성물 제조를 위한 화학식 Z의 화합물, 임의로 화학식 A, Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 및 Ⅵ의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한 본 발명은 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유류에게 활성 성분으로서 화학식 Z의 화합물, 보다 특히 화학식 A, Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 및 Ⅵ의 화합물을 임의로 1 종 이상의 제약학상 허용 가능한 담체와 혼합하여 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에게서 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한

a) 화학식 Z 또는 임의로 화학식 A, Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 및 Ⅵ에 따른 1 종 이상의 화합물, 및

b) 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 효소 억제제를 비롯한 바이러스의 감염의 치료 또는 예방에 효과적인 1 종 이상의 화합물

을 항바이러스성 감염 치료에 상승 효과를 제공하는 비율로 포함하는, 항바이러스의 감염의 치료 또는 예방에서 따로, 함께 또는 순차적으로 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

*본 발명은 또한 상기에서 상술한 바와 같은 화학식 Z의 화합물 제조 방법, 임의로 화학식 A, Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 및 Ⅵ의 화합물의 제조 방법, 보다 특히 본원에서 구체적으로 개시된 화합물의 제조 방법, 상기 화합물들을 임의로 약 0.1-100 중량% 농도 범위의 활성 성분과 1 종 이상의 제약학상 허용 가능한 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물, 및 이른바 항바이러스 약물, 보다 특히 HCV, BVDV 또는 수족구병 바이러스 감염 환자의 치료에 유용한 약물로서의 이들 유도체의 용도에 관한 것이다.

따라서 본 발명은 또한 본원에서 기재한 바와 같은 화학식 Z의 화합물, 보다 특히 화학식 A, Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 및 Ⅵ의 화합물 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 본질적으로

a) (치환된) 3,4-디아미노피리딘 (A)와 (B) (Y-R1)를 반응시켜 이미다조[4,5-c]피리딘 (C)를 얻는 단계;

b) a)) 적합하게 치환된 3,4-디아미노피리딘 (A)의 고리화 또는 b)) 이미다조[4,5-c]피리딘 (C)에 치환체의 도입으로 추가의 치환체 (R², R⁴ 및(또는) R⁵ ≠ H)를 도입하는 단계;

c) 상온에서 염기의 첨가하에 적합한 용매 중에서 이미다조[4,5-c]피리딘 (C)를 알킬화제 (D) (R³-X-R⁶)와 반응시키는 단계;

임의로, 이미다조피리딘 I (Z = O, S 또는 NR)의 4 또는 6 위치에 히드록시, 메르캅토 또는 아미노 치환체가 있는 경우;

d) 이미다조[4,5-c]피리딘의 1 또는 3 위치에 추가의 치환체 (R²⁵ 또는 R²⁶)를 도입하는 단계

를 포함할 수 있다.

특정 실시양태에 따라, 본 발명은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 제약학상 허용 가능한 염, 토오토머 및 이성질체, 및 바이러스 감염 치료에서 또는 바이러스 감염 치료를 위한 의약 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다:

2-(2,6-디플루오로페닐)-5-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPRTI-8);

5-벤질-2-(2,6-디플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-1);

5-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-3);

5-벤질-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c)피리딘 (GPJN-4);

2-페닐-5-(3-페닐프로필)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-14);

5-[(2-클로로페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-7);

5-[(3-클로로페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-8);

5-[(4-클로로페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-9);

5-[(2-메톡시페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-11);

5-[(3-메톡시페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-12);

5-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-13);

5-[(4-메틸페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-15);

5-[(2-플루오로페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-17);

5-[(3-플루오로페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-18);

5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-19);

5-[(2-메틸페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-20);

5-[(3-메틸페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-21);

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-22);

4-[(2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸]-벤조니트릴 (GPJN-23);

2-페닐-5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-24);

5-[(4-클로로페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 히드로클로라이드 (GPJN-9 x HCl);

5-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-25);

5-(2-나프탈레닐메틸)-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-26);

2-페닐-5-(4-페닐부틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-27);

5-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-32);

2-페닐-5-(1-페닐에틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-33);

5-(1-나프탈레닐메틸)-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-36);

2-(2,6-디플루오로페닐)-5-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-40);

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-52);

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(2-클로로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-54);

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(3-클로로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-55);

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(4-클로로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-56);

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(2-피리디닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-58);

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(2-티에닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-53);

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(1-나프탈레닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-62);

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(2-나프탈레닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-63);

5-[(4-요오도페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-68);

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(3-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-50);

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(3-메틸페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-60);

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(3-메톡시페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-64);

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(3-브로모페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-65);

5-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(3-브로모페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-80);

5-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(3-클로로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘;

5-(2-페녹시-에틸)-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-73);

5-(3-페닐-프로프-2-엔-1-일)-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-75);

2-(3-브로모페닐)-5-[(4-요오도페닐)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-79);

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-[(페닐티오)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-83);

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-87);

5-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-110);

5-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-112);

2-(2-플루오로페닐)-5-[(4-요오도페닐)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-113);

5-[[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-114).

*임의로, 본 발명은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 제약학상 허용 가능한 염, 토오토머 및 이성질체, 및 바이러스 감염 치료, 보다 특히 HCV 감염 치료에서 또는 바이러스 감염, 보다 특히 HCV 감염 치료를 위한 의약 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다:

본 발명은 또한 a) 화학식 Z 또는 임의로 화학식 A, I, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물을 제공하고, b) 상기 화합물의 항바이러스 활성을 측정하는 것을 포함하는 항바이러스 화합물 스크리닝 방법에 관한 것이다.

대표적인 화합물의 열거

비제한적인 실시예를 통해, 본 발명의 실시양태는 하기 표형식 (표 7)으로 나타나 있다. 표 7의 각각의 실시양태는 핵이 하나의 숫자로 명시되어 있고, 각 치환체가 추가의 숫자로 순서대로 명시되어 있는 치환된 핵 (Sc)으로 설명된다. 표 1은 표 7의 실시양태를 형성하는 데 사용하는 핵 목록이다. 각각의 핵 (Sc)은 표 1의 숫자로 주어지며, 이 지정된 숫자는 각각의 실시양태 명칭에서 첫번째로 보인다. 이와 유사하게 표 2, 3, 4, 5 및 6은 소정의 치환체를 열거하며, 이들 또한 숫자로 명시된다.

따라서, 표 7의 각 명명된 실시양태는 표 1에서 핵을 명시하는 숫자로 나타낸다. 핵이 화학식 1 (표 1)의 핵이라면, 치환체의 문자 및 숫자는 R¹ (표 2), R³ (표 3), R⁴ (표 4) 및 X (표 6)의 순서이다. 핵이 화학식 2 (표 1)의 핵이라면, 치환체의 문자 및 숫자는 R¹ (표 2), R³ (표 3), R⁴ (표 4), R²⁶ (표 5) 및 X (표 6)의 순서이다. 1 위치에서 N이 R²⁵ (표 5의 R²⁶의 실시양태에 해당)로 치환되고, 이미다조 피리딘 고리 중 단일 또는 이중 결합이 이에 따라 조정되는 화학식 2 (표 1)의 핵에 대해 본 발명의 동일한 실시양태가 존재한다.

각 기는 하나 이상의 물결 표시 ("~")를 갖는 것으로 나타낸다. 이 물결 표시는 그 기의 공유 결합점이다.

[발명의 상세한 설명]

하기의 각 정의에서, 탄소 원자수는 일반적으로 치환기 또는 링커에 최적으로 존재하는 탄소 원자의 최대수를 나타내며; 본 명세서에서 달리 언급하지 않는 한 탄소 원자수는 특정 치환기 또는 링커의 최적의 최대 탄소 원자수를 나타내는 것으로 이해된다.

본원에서 사용되는 용어 "C₁ _-18 알킬"은 C₁-C₁₈ 노르말, 2급 또는 3급 탄화수소를 의미한다. 예로는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필 (i-Bu), 2-부틸 (s-Bu), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu), 1-펜틸 (n-펜틸), 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다. 상기 용어는 C₁ _-18 알킬이 1개 이상의 할로겐을 보유하는 C₁ _-18 할로-알킬을 또한 포함한다.

본원에서 사용되며 달리 언급되지 않는 한, 용어 "C₃ _-10 시클로알킬"은 탄소 원자수 3 내지 10의 1가 모노시클릭 포화 탄화수소 기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등, 또는 탄소 원자수 7 내지 10의 1가 C₇ _-10 폴리시클릭 포화 탄화수소 기, 예를 들어 노르보르닐, 펜칠, 트리메틸트리시클로헵틸 또는 아다만틸을 의미한다.

본원에서 사용되며 달리 언급되지 않는 한, 용어 "C₃ _-10 시클로알킬렌"은 모 알칸의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된 2개의 1가 기 중심을 갖는 탄소 원자수 3 내지 10의 시클릭 탄화수소 기, 즉, 상기 정의된 C₃ _-10 시클로알킬에 상응하는 2가의 탄화수소 기를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "C₂ _-18 알케닐" 및 "C₃ _-10 시클로알케닐"은 각각 1개 이상 (일반적으로 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 C₂-C₁₈ 노르말, 2급 또는 3급, 및 C₃ _-10 시클릭 탄화수소이다. 비제한적인 예로는 에틸렌 또는 비닐(-CH=CH₂), 알릴(-CH₂CH=CH₂), 시클로펜테닐(-C₅H₇) 및 5-헥세닐(-CH₂ CH₂CH₂CH₂CH=CH₂)이 포함된다. 이중 결합은 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "C₂ _-18 알키닐" 및 "C₃ _-10 시클로알키닐"은 각각 1개 이상 (일반적으로 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 C₂-C₁₈ 노르말, 2급, 3급 또는 C₃ _-10 시클릭 탄화수소를 의미한다. 비제한적인 예로는 아세틸렌(-C≡CH) 및 프로파르길(-CH₂C≡CH)이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "C₂ _-18 알킬렌"은 모 알칸의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된 2개의 1가 기 중심을 갖는 탄소 원자수 1 내지 18의 포화된 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소기를 의미한다. 통상적인 알킬렌 기에는 메틸렌(-CH₂-) 1,2-에틸(-CH₂CH₂-), 1,3-프로필(-CH₂CH₂CH₂-), 1,4-부틸(-CH₂CH₂CH₂CH₂-) 등이 포함되나, 이로써 한정되지 않는다.

본원에서 사용된 용어 "C₂ _-18 알케닐렌" 및 "C₃ _-10 시클로알케닐렌"은 모 알켄의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된 2개의 1가 기 중심, 즉 탄소-탄소 이중 결합 잔기를 갖는, 각각 탄소 원자수 2 내지 18 및 3 내지 10의 불포화된 분지쇄, 직쇄 및 시클릭 탄화수소 기를 의미한다. 통상적인 알케닐렌 기는 1,2-에틸렌(-CH=CH-)을 포함하나 이로써 한정되지 않는다.

본원에서 사용된 용어 "C₂ _-18 알키닐렌" 및 "C₃ _-10 시클로알키닐렌"은 모 알킨의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된 2개의 1가 기 중심, 즉 삼중 탄소-탄소 결합 잔기를 갖는, 각각 불포화된 탄소 원자수 2 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 또는 탄소 원자수 3 내지 10의 시클릭 탄화수소 기를 의미한다. 통상적인 알키닐렌 기는 아세틸렌(-C≡C-), 프로파르길(-CH₂C≡C-) 및 4-펜티닐(-CH₂CH₂CH₂C≡CH-)을 포함하나 이로써 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 모 방향족 고리계의 탄소 원자로부터 수소를 제거하여 유도된, 탄소 원자수 6 내지 20의 방향족 탄화수소 기를 의미한다. 통상적인 아릴기는 1개의 고리 또는 2 또는 3개의 고리가 함께 융합된, 벤젠, 나프탈렌, 스피로, 안트란센, 비페닐 등으로부터 유도된 기를 포함하나 이로써 한정되지 않는다.

본원에서 사용된 용어 "아릴알킬"은 탄소 원자, 통상적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 기로 치환된 알킬 기를 의미한다. 통상적인 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하나, 이로써 한정되지 않는다. 아릴알킬 기는 탄소 원자 6 내지 20개를 포함하고, 예를 들면 아릴알킬 기에서 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 기를 비롯한 알킬 잔기는 탄소 원자수 1 내지 6이고, 아릴 잔기는 탄소 원자수 5 내지 14이다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로시클릭 고리"는 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜 (피페리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 황 산화된 테트라히드로티오페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 비스-테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 비스-테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹산티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴 및 이사티노일을 포함한다.

헤테로아릴은 피리딜, 디히드로피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, s-트리아지닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티오푸라닐, 티에닐 및 피롤릴을 의미한다.

예를 들어, 헤테로시클릭 고리에 결합된 탄소는 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6 위치, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 2, 3, 4 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5 위치, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5 위치, 아지리딘의 2 또는 3 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치, 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치에서 결합한다. 보다 통상적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클에는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴이 포함된다.

예를 들어, 헤테로시클릭 고리에 결합된 질소는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-이미다졸의 1 위치, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2 위치, 모르폴린의 4 위치, 카르바졸 또는 β-카르볼린의 9 위치에서 결합한다. 보다 통상적으로, 질소 결합된 헤테로사이클에는 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐이 포함된다.

"카르보사이클"은 모노사이클로서 탄소 원자수 3 내지 7이거나 비사이클로서 탄소 원자수 7 내지 12인 포화, 불포화 또는 방향족 고리계를 의미한다. 모노시클릭 카르보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자를 가지며, 보다 통상적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 카르보사이클은 예를 들어 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노시클릭 카르보사이클의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 페닐, 스피릴 및 나프틸이 포함된다. 따라서, 카르보사이클은 일부 아릴기를 포함한다.

본원에서 사용되며 다른 언급이 없는 한, 용어 "C₁ _-18 알콕시", "C₃ _-10 시클로알콕시", "아릴옥시", "아릴알킬옥시", "옥시헤테로시클릭 고리", "티오 C₁ _-7 알킬", "티오 C₃ _-10 시클로알킬", "아릴티오", "아릴알킬티오" 및 "티오헤테로시클릭 고리"는, C₁ _-18 알킬기, C₃ _-10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릭 고리 기 (각각은 본원에서 정의된 바와 같음) 각각이 단일 결합을 통해 산소 원자 또는 황 원자에 결합되는 치환기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 티오에틸, 티오메틸, 페닐옥시, 벤질옥시, 메르캅토벤질 등을 의미하나, 이로써 제한되지 않는다.

본원에서 사용되며 다른 언급이 없는 한, 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 원자를 의미한다.

본 발명의 화합물의 하나 이상의 부위에서 발견되는 임의의 치환기의 의미는 독립적으로 선택되어야 한다.

본원에서 사용되며 다른 언급이 없는 한, 용어 "아미노산"은 화학식 H₂N-CHR²⁸-COOH (식 중, R²⁸은 아미노산 유형을 특징화하는 원자들의 곁 잔기임)를 갖는 분자로부터 유도된 기를 의미하며, 상기 분자는 20개의 천연 아미노산 또는 임의의 비천연 아미노산 중 하나일 수 있다. 본 정의에 포함되는 아미노산의 에스테르는 1개 초과의 카르복실기에서 C₁ _-6 알킬기로 치환된다. 일부 아미노산이 1개 초과의 카르복실기를 함유하기 때문에 이는 아미노산이 카르복실기를 통해 결합된 경우에도 해당되며, 이 경우에 결합되지 않은 카르복실기는 임의로 에스테르화된다.

R²⁸은 C₁-C₆ 알킬, 또는 아미노, 카르복실, 아미드, 카르복실 (뿐 아니라 상기한 바와 같이 에스테르), 히드록실, C₆-C₇ 아릴, 구아니디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 술프히드릴, 술폭시드 및(또는) 알킬포스페이트로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. R²⁸은 또한 아미노산의 α질소와 함께 프롤린 잔기 (R²⁷은 -(CH₂)₃-임)를 형성한다. 그러나, R²⁸은 일반적으로 천연 아미노산의 곁 잔기, 예컨대 H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂-CH(CH₃)₂, -CHCH₃-CH₂-CH₃, -CH₂-C₆H₅, -CH₂CH₂-S-CH₃, -CH₂OH, -CH(OH)-CH₃, -CH₂-SH, -CH₂-C₆H₄0H, -CH₂-CO-NH₂, -CH₂-CH₂-CO-NH₂, -CH₂-COOH, -CH₂-CH₂-COOH, -(CH₂)₄-NH₂ 및 -(CH₂)₃-NH-C(NH₂)-NH₂이다. R²⁸은 또한 1-구아니디노프로프-3-일, 벤질, 4-히드록시벤질, 이미다졸-4-일, 인돌-3-일, 메톡시페닐 및 에톡시페닐을 포함한다.

임의로 아미노산 잔기는 소수성 잔기, 예컨대 모노- 또는 디-알킬 또는 아릴 아미노산, 시클로알킬아미노산 등이다. 임의로, 잔기는 술프히드릴 또는 구아니디노 치환기를 함유하지 않는다.

천연 아미노산 잔기는 식물, 동물 또는 미생물, 특히 이들의 단백질에서 자연적으로 발견되는 잔기이다. 폴리펩티드는 가장 통상적으로, 실질적으로 이러한 천연 아미노산 잔기로 구성될 것이다. 이러한 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 글루탐산, 아스파르트산, 라이신, 히드록실라이신, 아르기닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 아스파라긴, 글루타민 및 히드록시프롤린이다. 추가로, 비천연 아미노산, 예를 들어, 발라닌, 페닐글리신 및 호모아르기닌이 또한 포함된다.

일반적으로, 모분자에서 임의의 부위 중 하나만이 아미노산으로 치환되나, 하나 이상의 허용된 부위에 아미노산을 도입하는 것이 본원 발명의 범주내에 포함된다. 일반적으로, 아미노산 중 α-아미노기 또는 α-카르복실기는 분자의 잔여 부분에 결합된다, 즉 (아미노산 측쇄의 카르복실기 또는 아미노기가 컨쥬게이트의 합성 동안에 보호될 필요가 있더라도) 아미노산 측쇄의 카르복실기 또는 아미노기는 일반적으로 모 화합물과의 아미드 결합을 형성하는데 사용되지 않는다 .

아미노산 에스테르는 산성 (pH < 3) 또는 염기성 (pH > 20) 조건 하의 생체내 또는 생체밖에서 임의로 가수분해될 수 있다. 임의로는, 아미노산 에스테르는 인간의 위장관에서는 실질적으로 안정하지만, 혈액 또는 세포내 환경에서는 효소에 의해 가수분해된다.

치환기는 결합과 함께 또는 결합 부재하에 임의로 명명된다. 결합 지시와 무관하게, 치환기가 (언급한 구조에서의 위치를 기준으로) 다수개인 경우, 치환기의 임의의 및 모든 가능한 배향이 의도된다. 화학식 Z 또는 A는 임의의 단일 또는 이중 결합을 도시한다. 상기 결합이 화학식 Z 또는 A의 핵의 방향족 성질이 보존되도록, 즉, 이들 화학식이 모든 가능한 호변이성질체를 포함하도록 존재하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 화학식에서 나타낸 바와 같이 R²⁵ 또는 R²⁶이 결합된 고리 N이 이중 결합에 의해 측면 고리 탄소 원자에 결합된 경우에는 R²⁵ 또는 R²⁶이 존재하지 않는다. 반면에, 화학식에서 나타낸 바와 같이 R²⁵ 또는 R²⁶이 결합된 N 원자가 단일 결합에 의해서만 측면 탄소 원자에 결합된 경우에는 R²⁵ 또는 R²⁶이 존재할 수 있다; 이 경우에 방향족성은 다른 치환기, 예를 들어 R² 또는 R⁴가 옥소인 치환기에 의해 제공된다.

본 발명의 화합물은 불용성 매트릭스에 임의로 공유 결합되고, 친화성 크로마토그래피 (화합물의 기의 성질에 따른 분리, 예를 들어 매달린 아릴을 갖는 화합물이 소수성 친화성 분리에 유용함)에 사용된다.

본 발명의 화합물은 바이러스 감염, 보다 구체적으로는 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 감염, 특히 HCV 및 BVDV의 치료 또는 예방에 사용된다. 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 Z의 1종 이상의 유도체를 사용하는 경우,

- 화합물(들)의 활성 성분은 당업계에 공지된 임의의 수단, 즉 경구투여, 비강내투여, 피하내투여, 근육내투여, 피내투여, 정맥내투여, 동맥내투여, 비경구투여에 의해, 또는 카테터삽입에 의해 치료할 포유동물 (인간 포함)에게 투여할 수 있고,

- 본 발명의 화합물(들)의 제제의 치료 유효량, 특히 인간 및 다른 포유동물에서 바이러스 감염 치료 유효량은 바람직하게는 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 효소 억제량이다. 더욱 바람직하게는, 이는 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 Z의 유도체(들)의 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 복제 억제량 또는 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 효소 억제량으로 1 ㎍/ml 내지 100 mg/ml, 임의로는 10 mg/ml의 혈장 수치를 유지하는 양에 상응한다. 이는 인간 체중 1 kg 당 일일 0.001 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 0.01 mg 내지 5 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 1 mg 범위의 투여량으로 달성될 수 있다. 치료할 병리 증상 및 환자의 증상에 따라서, 상기 유효량은 소단위로 나누어 하루에 여러번 투여하거나 하루 초과의 간격으로 투여할 수 있다.

또한, 본 발명은 바이러스 감염의 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체를 투여함으로써 대상체 또는 환자에서 바이러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물(들)의 제제의 치료 유효량, 특히 인간 및 다른 포유동물에서 바이러스 감염의 치료 유효량은 바람직하게는 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 효소 억제량이다. 더욱 바람직하게는, 이는 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 Z의 유도체의 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 복제 억제량 또는 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 효소 억제량이다. 적합한 투여량은 일반적으로 인간 체중 1 kg 당 일일 0.001 mg 내지 60 mg, 임의로는 0.01 mg 내지 10 mg, 임의로는 O.1 mg 내지 1 mg 범위이다. 치료할 병리 증상 및 환자의 증상에 따라서 상기 유효량은 소단위로 나누어 하루에 여러번 투여하거나 하루 초과의 간격으로 투여할 수 있다.

당업계에서 통상적인 것으로서, 약물 조합의 상승효과는 문헌[Chou et al. Adv. Enzyme Reg. (1984) 22:27]에 기재된 정중 효과 원리(median effect principle)를 사용하여 개별 약물간의 상호작용의 정량화를 분석함으로써 평가할 수 있다. 간략하게, 이 원리는 2가지 약물간의 상호작용 (상승작용, 부가작용, 길항작용)이 하기 식으로 정의되는 조합 지수 (이하, CI로 칭함)를 사용하여 정량화될 수 있다는 것에 관한 것이다.

식 중, ED_x는 단독으로 사용되는 제1 또는 제2 약물의 각 투여량 (1a, 2a), 또는 소정의 효과를 제공하는데 필요한 제2 또는 제1 약물과의 각 조합 투여량 (1c, 2c)이다. 상기 제1 및 제2 약물은 CI<1, CI=1 또는 CI>1에 따라서 각각 상승작용, 부가작용 또는 길항작용을 갖는다.

본 발명의 제약 조성물 또는 조합 제제의 바이러스 감염에 대한 상승 활성은 또한 1가지 이상의 시험, 예컨대 분할 억제 농도(fractional inhibitory concentration; 이하 FIC라 함)를 계산하는 EC₅₀을 사용하여 문헌[Elion et al. J. Biol. Chem. (1954) 208:477-488 및 Baba et al. Antimicrob. Agents Chemother. (1984) 25:515-517]에 이미 기재된 이소볼로그램(isobologram)법 (이로써 한정되지 않음)에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 조합 화합물의 FIC에 상응하는 최소 FIC 지수 (예를 들어, FIC_x + FIC_y)가 1.0인 경우, 상기 조합은 부가적이라고 하고, 1.0 내지 0.5인 경우에는 상승 효과 이하라고 하며, 0.5 미만인 경우에는 상승적이라고 정의한다. FIC 지수가 1.0 내지 2.0인 경우에는, 조합은 길항 효과 이하라고 하고, 2.0 초과인 경우에는 길항적이라고 정의한다.

이 원리는 본 발명의 상이한 항바이러스 약물의 조합 또는 본 발명의 항바이러스 약물과 항-BVDV 또는 항-HCV 활성을 나타내는 다른 약물과의 조합에 적용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 바이러스 감염에 대한 상승효과를 가지며, A) (a) 2종 이상의 본 발명의 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체의 조합 및 (b) 임의로는, 1종 이상의 제약상 부형제 또는 제약학상 허용 가능한 담체, 또는 B) (c) 1종 이상의 항바이러스제, (d) 1종 이상의 본 발명의 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체, 및 (e) 임의로는, 1종 이상의 제약상 부형제 또는 제약학상 허용 가능한 담체를 함유하는, 바이러스 감염의 치료 또는 예방에서 동시에, 별도로 또는 연속적으로 사용하기 위한 제약 조성물 또는 조합 제제에 관한 것이다.

본 발명의 상승적 항바이러스 조성물 또는 조합 제제에 포함시키기 적합한 항바이러스제는 예를 들어, 인터페론-알파 (페길화되거나 되지 않음), 리바비린, 및 BVDV 또는 HCV 복제의 기타 선택적 억제제를 포함한다.

본 발명에 따라 바이러스 감염에 대해 상승적 활성을 갖는 제약 조성물 또는 조합 제제는 제제의 예상되는 용도 및 기대되는 효과에 따라서 광범위한 본 발명의 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체를 함유할 수 있다. 일반적으로, 조합 제제에서 본 발명의 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체의 함량은 0.1 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 1 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 95 중량% 이내이다.

본 발명의 특정 실시양태에 따라서, 본 발명의 화합물은 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 감염, 임의로는 HCV 및 BVDV의 치료 또는 예방을 위한 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 (a) 1종 이상의 화학식 Z의 화합물, 및 (b) 생물학적 활성제로서 1종 이상의 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 효소 억제제를 바이러스 감염, 특히 포유동물에서 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 감염에 대해서 상승적 효과를 제공하는 비율로 포함하는 조성물, 예를 들어 조합 제제 형태의 조성물의 HCV, BVDV 및 수족구병 바이러스와 같은 바이러스 감염 치료에 동시에, 별도로 또는 연속적으로 사용하기 위한 용도에 관한 것이다. 조합으로 사용하기 위한 이러한 다른 치료제에는 상기 감염의 치료 또는 예방에 효과적인 작용제, 예를 들어 인터페론 알파, 리바비린, 유럽 특허 제1162196호, 국제 특허 출원 공개 제03/010141호, 동 제03/007945호 및 동 제03/010140호의 범주에 포함되는 화합물, 동 제00/204425호 및 이의 관련 특허내의 다른 특허 또는 특허 출원 또는 상기 모든 출원의 범주에 포함되는 화합물 및(또는) 플라비바이러스 프로테아제의 억제제 및(또는) 1종 이상의 추가의 플라비바이러스 폴리머라제 억제제가 포함된다.

(a)와 (b)의 조합 제제를 사용하는 경우:

- 활성 성분 (a) 및 (b)는 당업계에 공지된 임의의 수단, 즉, 경구투여, 비강내투여, 피하투여, 근육내투여, 피내투여, 정맥내투여, 동맥내투여, 비경구투여에 의해, 또는 카테터삽입에 의해 치료할 포유동물 (인간 포함)에게 투여할 수 있다.

- (a)와 (b)의 조합 제제의 치료 유효량, 특히 인간 및 다른 포유동물에서 바이러스 감염의 치료 유효량은 특히 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 효소 억제량이다. 더욱 특히, 이는 유도체 (a)의 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 복제 억제량 및 억제제 (b)의 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 효소 억제량이다. 더욱 더 특히, 상기 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 효소 억제제 (b)가 폴리머라제 억제제인 경우, 그의 유효량은 폴리머라제 억제량이다. 상기 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 효소 억제제 (b)가 프로테아제 억제제인 경우, 그의 유효량은 프로테아제 억제량이다.

- 성분 (a) 및 (b)는 동시에 투여할 수 있지만, 치료할 신체에서 이들의 기능적 융합을 달성하기 위해서는 별도로 또는 연속적으로, 예를 들어 비교적 짧은 시간내에 (예를 들어, 약 24 시간 이내) 투여하는 것이 또한 이롭다.

본 발명은 또한 BVDV, HCV 또는 수족구병 바이러스와 다른 바이러스의 증식 억제, 특히 다른 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스, 특히 황열병 바이러스, 뎅기(Dengue) 바이러스, B형 간염 바이러스, G형 간염 바이러스, 돼지콜레라 바이러스 또는 보더병 바이러스의 억제, 및 또한 HIV 및 다른 레트로바이러스 또는 렌티바이러스의 억제에 사용되는 화학식 Z의 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 정의된 1종 이상의 활성 성분을 수의학적 담체와 함께 포함하는, 예를 들어 BVDV의 치료에 사용하기 위한 수의학적 조성물을 제공한다. 수의학적 담체는 조성물의 투여 목적에 유용하며, 달리 불활성이거나 수의학 분야에서 허용되며, 활성 성분과 혼화성인 고상, 액상 또는 기상 물질일 수 있다. 이러한 수의학적 조성물은 경구, 비경구 또는 임의의 다른 바람직한 경로로 투여될 수 있다.

보다 일반적으로, 본 발명은 생물학적 활성 (특히 항바이러스 활성)을 갖는 작용제 또는 진단제로서 유용한 화학식 Z의 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 대해 언급된 임의의 용도는 비-의료 용도, 비-치료 용도, 비-진단 용도, 또는 광범위하게 생체밖 용도, 또는 동물로부터 떨어진 세포에 관한 용도로 제한될 수 있다.

당업자는 또한 본 발명의 화합물이 다른 것들 중에서도 화합물의 pH 환경에 따라서 수많은 다양한 양성자화 상태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 본원에서 제공된 구조식이 화합물을 다수의 가능한 양성자화 상태 중 하나만으로 도시하지만, 이들 구조는 단지 예시를 의한 것으로 본 발명이 임의의 특정 양성자화 상태로 제한하는 것이 아니며, 화합물의 임의의 모든 양성자화 형태가 본 발명의 범주내에 속하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 용어 "제약학상 허용 가능한 염"은 화학식 Z의 화합물이 형성될 수 있는 무독성의 치료 활성 염 형태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 본원의 화합물의 염, 특히 예를 들어 Na+, Li⁺, K⁺, Ca² ⁺ 및 Mg² ⁺을 함유하는 제약학상 허용 가능한 무독성 염을 임의로 포함한다. 상기 염은 적합한 양이온, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 이온 또는 암모늄 및 4급 아미노 이온과 산 음이온 잔기, 통상적으로 카르복실산의 조합으로 유도된 염을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 다수의 양 하전 또는 음 하전을 보유할 수 있다. 본 발명의 화합물의 실 전하는 양 또는 음일 수 있다. 임의의 관련된 카운터 이온은 통상적으로 화합물이 얻어지는 합성 및(또는) 단리 방법에 의해 지시된다. 통상의 카운터 이온은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 리튬, 할로겐화물, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트 등, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이로써 한정되지 않는다. 임의의 관련된 카운터 이온의 확인은 본 발명의 중요한 특징이 아니며, 본 발명이 모든 유형의 카운터 이온과 관련된 화합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 화합물이 다양하게 상이한 형태로 존재할 수 있기 때문에, 본 발명은 카운터 이온과 관련된 화합물의 임의의 형태 (예를 들어, 건조 염) 뿐 아니라 카운터 이온과 관련되지 않은 형태 (예를 들어, 수성 또는 유기 용액)를 포함하는 것으로 의도된다. 금속 염은 통상적으로 금속 수산화물을 본 발명의 화합물과 반응시켜 제조한다. 상기 방법으로 제조된 금속 염의 예는 Li⁺, Na⁺ 및 K⁺을 함유하는 염이다. 가용성이 덜한 금속 염은 적합한 금속 화합물을 첨가시켜 더욱 가용성인 염 용액으로부터 침전될 수 있다. 또한, 염은 특정 유기 및 무기 산을 염기성 중심, 통상적으로 아민, 또는 산성 기로 산 첨가하여 형성될 수 있다. 이러한 적합한 산의 예에는 무기산, 예컨대 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산 (즉, 에탄디산), 말론산, 숙신산 (즉, 부탄디산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥산술팜산, 살리실산 (즉, 2-히드록시벤조산), p-아미노살리실산 등이 포함된다. 또한, 상기 용어는 화학식 Z의 화합물 뿐 아니라 이들의 염이 형성할 수 있는 용매화물, 예컨대 수화물, 알코올레이트 등을 포함한다. 마지막으로, 본원의 조성물은 비이온화 상태 뿐 아니라 츠비터 이온 형태의 본 발명의 화합물 및 수화물로서 화학양론적 양의 물과의 조합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

또한, 모 화합물과 1종 이상의 아미노산, 특히 단백질 성분으로서 발견되는 천연 아미노산과의 염이 본 발명의 범주내에 포함된다. 아미노산은 통상적으로 염기성 또는 산성 기를 갖는 측쇄, 예를 들어 리신, 아르기닌 또는 글루탐산, 또는 중성기를 갖는 측쇄, 예컨대 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 이소루신 또는 루신을 보유한다.

본 발명의 화합물은 또한 생리학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염의 예에는 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX⁴ ⁺ (여기서, X는 C₁-C₄ 알킬임)로부터 유도된 염이 포함된다. 수소 원자 또는 아미노기의 생리학적으로 허용되는 염에는 유기 카르복실산, 예컨대 아세트산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이소에티온산, 락토비온산 및 숙신산; 유기 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산; 및 무기산, 예컨대 염화수소산, 황산, 인산 및 술팜산이 포함된다. 히드록시기를 함유하는 화합물의 생리학적으로 허용되는 염에는 적합한 양이온, 예컨대 Na⁺ 및 NX⁴ ⁺ (여기서 X는 통상적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬 기로부터 독립적으로 선택됨)와 함께 상기 화합물의 음이온이 포함된다. 그러나, 생리학적으로 허용되지 않는 산 또는 염기의 염은 또한 예를 들어, 생리학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 사용할 수 있다. 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되던지 유도되지 않던지 간에 모든 염은 본 발명의 범주내에 포함된다.

본원에서 사용되며 달리 언급되지 않는 한, 용어 "거울상이성질체"는 80 % 이상 (즉, 하나의 거울상이성질체가 90% 이상이고, 다른 거울상이성질체는 최대 10%임), 바람직하게는 90% 이상 및 더욱 바람직하게는 98% 이상의 광학적 순도 또는 거울상이성질체 과량인 (당업계의 표준 방법으로 결정함) 본 발명의 화합물의 각각 개별적으로 광학 활성인 형태를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "이성질체"는 화학식 Z의 화합물이 가질 수 있는, 호변이성질체, 입체이성질체를 포함하고, 위치이성질체는 포함하지 않는 모든 가능한 이성질체 형태를 의미한다. 통상적으로, 본원에 나타낸 구조는 화합물의 호변이성질체 또는 공명 형태 하나만을 예시하지만, 상응하는 또다른 배열이 또한 포함된다. 다른 언급이 없는 한, 화합물의 화학적 의미는 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물, 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 (화학식 Z의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 가지기 때문)를 함유하는 상기 혼합물 뿐 아니라 입체화학적으로 순수하거나 풍부한 화합물을 나타낸다. 더욱 특히, 입체적 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있으며, 다중 결합은 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다.

상기 화합물의 순수한 이성질체 형태는 동일한 기본 분자 구조의 다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 실질적으로 없는 이성질체로 정의된다. 특히, 용어 "입체이성질체적으로 순수한" 또는 "키랄적으로 순수한"는 약 80% 이상 (즉, 하나의 이성질체가 90% 이상이고 다른 가능한 이성질체가 최대 10%임), 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 94% 이상, 가장 바람직하게는 97% 이상의 입체이성질체 과량인 화합물과 관련된다. 용어 "거울상이성질체적으로 순수한" 및 "부분입체이성질체적으로 순수한"은 각각 해당 화합물의 거울상이성질체 과량, 부분입체이성질체 과량과 관련하여 유사하게 이해되어야 한다.

입체이성질체의 분리는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 달성된다. 본 발명의 화합물의 하나의 거울상이성질체는 광학 활성인 분할제를 사용한 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법으로 그의 반대되는 거울상이성질체가 실질적으로 존재하지 않도록 분리할 수 있다 ["Stereochemistry of Carbon Compounds," (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302]. 혼합물에서 이성질체의 분할은 (1) 키랄 화합물과 이온성의 부분입체이성질체 염을 형성하고, 분별 결정 또는 다른 방법으로 분리하는 방법, (2) 키랄 유도화제와 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 순수한 거울상이성질체로 전환하는 방법, 또는 (3) 거울상이성질체를 키랄 조건하에서 직접 분리하는 방법을 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 달성될 수 있다. 방법 (1)에서는, 부분입체이성질체 염은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리키닌, a-메틸-b-페닐에틸아민 (암페타민) 등과 산성 관능기, 예컨대 카르복실산 및 술폰산을 보유하는 비대칭 화합물과의 반응으로 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염은 분별 결정 또는 이온 크로마토그래피로 분리하도록 할 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해서, 키랄 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 캄포르술폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산을 첨가하여 부분입체이성질체 염을 형성할 수 있다. 별법으로, 상기 방법 (2)에 의하여, 분할하려는 기질을 키랄 화합물의 거울상이성질체와 반응시켜 부분입체이성질체 쌍을 형성할 수 있다 [Eliel, E. and Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322]. 부분입체이성질체 화합물은 비대칭 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도화제, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 후에 부분입체이성질체를 분리하고, 가수분해하여 거울상이성질체가 풍부한 유리 크산텐을 얻음으로써 형성할 수 있다. 광학적 순도를 측정하는 방법은 라세미 혼합물의 키랄 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르 또는 모셔(Mosher) 에스테르, a-메톡시-a-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트를 제조하고[Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47: 4165], 2가지 회전장애이성질체성 부분입체이성질체의 존재에 대해서 NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 안정한 부분입체이성질체는 정상- 및 역상-크로마토그래피후에 회정장애이성질체성 나프틸-이소퀴놀린을 분리하는 방법에 의해 분리 및 단리할 수 있다 [Hoye, T., WO 96/15111]. 상기 방법 (3)에서는, 2가지 비대칭 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 키랄정지상을 사용한 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 적합한 키랄정지상은 예를 들어, 다당류, 특히 셀룰로스 또는 아밀로스 유도체이다. 시판되는 다당류 기재 키랄 정지상은 키랄셀 (ChiralCel, 등록상표) CA, OA, OB5, OC5, OD, OF, OG, OJ 및 OK, 및 키랄팩(Chiralpak, 등록상표) AD, AS, OP(+) 및 OT(+)이다. 상기 다당류 키랄 정지상과 함께 사용하기에 적합한 용출액 또는 이동상은 알코올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 등으로 개질된 헥산 등이다 ["Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase", J. of Chromatogr. 513:375-378].

용어 시스 및 트랜스는 본원에서 화합물 요약의 명명법에 따라 사용되고, 고리 잔기에서 치환기의 위치를 참고로 포함한다. 화학식 1의 화합물의 절대 입체화학 배열은 공지된 방법, 예컨대 X-선 회절을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

본 발명의 화합물은 일반적인 실시에 따라 선택되는 통상의 담체 및 부형제와 함께 제제화될 수 있다. 정제는 부형제, 유동화제, 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제제는 멸균 형태로 제조되며, 경구 투여외의 경로로 투여하고자 하는 경우에는 일반적으로 등장성일 것이다. 제제는 임의로 부형제, 예컨대 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986)]에 기재된 부형제를 함유하고, 아스코르브산 및 기타 항산화제, 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다.

후속적으로, 본원에서 사용되는 용어 "제약학상 허용 가능한 담체"는 예를 들어, 조성물을 용해, 분산 또는 확산시켜 치료될 위치로의 적용 또는 확산을 촉진시키기 위해서 및(또는) 유효성의 손상없이 저장, 운반 또는 취급을 촉진시키기 위해서 활성 성분과 함께 제제화되는 임의의 재료 또는 물질을 의미한다. 제약학상 허용 가능한 담체는 압축되어 액상을 형성하는 고체 또는 액체 또는 기체일 수 있다, 즉, 본 발명의 조성물은 농축물, 에멀젼, 용액, 과립, 분제, 분무제, 에어로졸, 현탁액, 연고, 크림, 정제, 펠렛 또는 분제로 사용하기에 적합할 수 있다.

상기 제약 조성물 및 이들의 제제에 사용하기 위한 적합한 제약상 담체는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 본 발명 내에서 담체의 선택은 특별히 제한되지 않는다. 조성물은 또한 제약상 실시와 동일하게 일치하는 첨가제, 예컨대 습윤제, 분산제, 접착제, 부착제, 유화제, 용매제, 코팅제, 항균제 및 항진균제 (예를 들어, 페놀, 소르브산, 클로로부탄올), 등장제 (예컨대 당 또는 염화나트륨) 등, 즉 포유동물에 영구적 손상을 입히지 않는 담체 및 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 임의의 공지된 수단, 예를 들어 활성 성분을 선택된 담체 물질 및 적합한 경우에는 다른 첨가제, 예컨대 표면-활성화제와 함께 일단계 또는 다단계 과정으로 균질 혼합하고(하거나) 코팅하고(하거나) 분쇄하여 제조할 수 있다. 또한 예를 들면 일반적으로 직경이 약 1 내지 10 gm인 마이크로스피어 형태로 얻기 위해서, 즉 활성 성분의 조절 또는 지속 방출을 위한 마이크로스피어를 제조하기 위해서 미분화하여 제조할 수도 있다.

본 발명의 제약 조성물에 사용되는 여과촉진제 또는 유화제로도 알려진 적합한 표면-활성화제는 유화, 분산 및(또는) 습윤 특성이 우수한 비이온, 양이온 및(또는) 음이온 물질이다. 적합한 음이온성 계면활성제는 수용성 비누 및 수용성 합성 표면-활성화제 모두를 포함한다. 적합한 비누는 고급 지방산 (C₁₀-C₂₂)의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 비치환 또는 치환 암모늄 염, 예를 들어 올레산 또는 스테아르산의 나트륨 또는 칼륨염, 또는 코코넛유 또는 수지(獸脂)로부터 얻을 수 있는 천연 지방산 혼합물의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 비치환 또는 치환 암모늄 염이다. 합성 계면활성제는 폴리아크릴산의 나트륨 또는 칼슘 염; 지방 술포네이트 및 술페이트; 술포네이트화 벤즈이미다졸 유도체 및 알킬아릴술포네이트를 포함한다. 지방 술포네이트 또는 술페이트는 일반적으로 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 비치환 암모늄 염, 또는 탄소 원자수 8 내지 22의 알킬 또는 아실기로 치환된 암모늄 염, 예를 들어 리그노술폰산 또는 도데실술폰산 또는 천연 지방산으로부터 얻을 수 있는 지방 알코올 술포네이트 혼합물의 나트륨 또는 칼슘 염, 황산 또는 술폰산 에스테르의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염 (예컨대, 나트륨 라우릴 술페이트) 및 지방 알코올/에틸렌 옥시드 부가물의 술폰산의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염이다. 적합한 술포네이트화 벤즈이미다졸 유도체는 탄소 원자 8 내지 22개를 함유하는 것이 바람직하다. 알킬아릴술포네이트의 예는 도데실벤젠 술폰산 또는 디부틸-나프탈렌술폰산 또는 나프탈렌-술폰산/포름알데히드 농축 생성물의 나트륨, 칼슘 또는 알카놀아민염이다. 상응하는 포스페이트, 예를 들어 인산 에스테르 및 p-노닐페놀과 에틸린 및(또는) 프로필렌 옥시드와의 부가물, 또는 인지질의 염이 또한 적합하다. 상기 목적에 적합한 인지질은 세팔린 또는 레시틴형의 천연 (동물 또는 식물 세포로부터 기원함) 또는 합성 인지질, 예를 들어 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세린, 리소레시틴, 카르디올리핀, 디옥타닐포스파티딜-콜린, 디팔미토일포스파티딜-콜린 및 이들의 혼합물이다.

적합한 비이온성 계면활성제는 분자내에 12개 이상의 탄소 원자를 함유하는 알킬페놀, 지방 알코올, 지방산, 지방족 아민 또는 아미드의 폴리에톡실화 및 폴리프로폭실화 유도체, 알킬아렌술포네이트 및 디알킬술포숙시네이트, 예컨대 지방족 및 시클로지방족 알코올, 포화 및 불포화 지방산 및 알킬페놀의 폴리글리콜 에테르 유도체이며, 상기 유도체는 (지방족) 탄화수소 잔기내에 3 내지 10개의 글리콜 에테르 기 및 8 내지 20개의 탄소 원자 및 알킬페놀의 알킬 잔기내에 6 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 것이 바람직하다. 다른 적합한 비이온성 계면활성제는 알킬쇄에 탄소 원자 1 내지 10개를 함유하는 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌디아미노프로필렌 글리콜과 폴리에틸렌 옥시드와의 수용성 부가물이며, 상기 부가물은 20 내지 250개의 에틸렌글리콜 에테르기 및(또는) 10 내지 100개의 프로필렌글리콜 에테르기를 함유한다. 이러한 화합물은 일반적으로 프로필렌글리콜 단위 당 1 내지 5개의 에틸렌글리콜 단위를 함유한다. 비이온성 계면활성제의 대표적인 예는 노닐페놀-폴리에톡시에탄올, 캐스터유 폴리글리콜산 에테르, 폴리프로필렌/폴리에틸렌 옥시드 부가물, 트리부틸페녹시폴리에톡시에탄올, 폴리에틸렌글리콜 및 옥틸페녹시폴리에톡시에탄올이다. 폴리에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르 (예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레이트), 글리세롤, 소르비탄, 수크로스 및 펜타에리트리톨이 또한 비이온성 계면활성제로 적합하다.

적합한 양이온성 계면활성제는 할로, 페닐, 치환 페닐 또는 히드록시로 임의 치환된 4개의 탄화수소기를 갖는 4급 암모늄염, 특히 할로겐화물; 예를 들어 N-치환기로서 1개 이상의 C₈-C₂₂ 알킬기 (예를 들어, 세틸, 라우릴, 팔미틸, 미리스틸, 올레일 등), 및 다른 치환기로서 비치환 또는 할로겐화 저급 알킬, 벤질 및(또는) 히드록시-저급 알킬기를 함유하는 4급 암모늄염을 포함한다.

본 발명의 목적에 적합한 표면-활성화제의 더 구체적인 기재는 예를 들어 문헌["McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981), "Tensid-Taschenbucw", 2d ed. (Hanser Verlag, Vienna, 1981) and "Encyclopaedia of Surfactants, (Chemical Publishing Co., New York, 1981)]에서 찾을 수 있다.

본 발명의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 (이하 함께 활성 성분이라 함)은 치료할 증상에 적합한 임의의 경로로 투여할 수 있으며, 적합한 경로로는 경구투여, 직장투여, 비강내투여, 국소투여 (안구, 볼 및 설하 투여를 포함함), 질내투여 및 비경구투여 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외 투여를 포함함)가 포함된다. 바람직한 투여 경로는 예를 들어 수령자의 증상에 따라서 달라질 수 있다.

활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이를 제약 제제로 두는 것이 바람직하다. 수의학적 및 인간 용도 모두를 위한 본 발명의 제제는 상기 기재한 1종 이상의 활성 성분을 1종 이상의 제약학상 허용 가능한 담체 및 임의로는 다른 치료 성분과 함께 포함한다. 최적의 담체(들)은 제제의 다른 성분들과 혼화성이고 투여자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능"하다. 제제는 경구투여, 직장투여, 비강투여, 국소투여 (볼 및 설하 투여를 포함함), 질내투여 또는 비경구 투여 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외투여를 포함함)에 적합한 것을 포함한다. 제제는 단위 투여형으로 편리하게 존재할 수 있고, 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 상기 방법은 활성 성분을 1종 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 조합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 담체 모두와 균일하게 그리고 친밀하게 조합시킨 다음 필요한 경우에는 생성물을 형상화하여 제조한다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 카세제 또는 정제와 같은 분리된 단위로; 분말 또는 과립으로; 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용제 또는 현탁액제로; 또는 수-중-유 액체 에멀젼 또는 유-중-수 액체 에멀젼으로 존재할 수 있다. 활성 성분은 볼루스(bolus), 연질약 또는 페이스트로 존재할 수도 있다.

정제는 임의로는 1종 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계내에서 활성 성분을 분말 또는 과립과 같은 자유 유동형으로 압축하고, 임의로는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성화제 또는 분산제와 혼합하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계내에서 불활성 액체 희석제로 적셔진 분말 화합물의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 임의로는 코팅되거나 긁혀지며, 그안의 활성 성분의 저속 또는 조절 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 감염에 있어서, 제제는 활성 성분을 예를 들어, 0.075 내지 20% w/w (0.6% w/w, 0.7% w/w 등과 같이 0.1% w/w씩 증가하는 0.1% 내지 20% 범위의 활성 성분(들)을 포함함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w 및 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 임의 도포될 수 있다. 연고로 제제화되는 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 수-중-유 크림 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다. 바람직하다면, 수성상의 크림 베이스는 예를 들어, 다가 알코올 30% w/w 이상, 즉, 2개 이상의 히드록실기를 갖는 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG400 포함) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게 피부 또는 다른 영향 부위를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 향상제의 예는 디메틸술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.

본 발명의 오일상의 에멀젼은 공지된 방법으로 공지된 성분으로 구성될 수 있다. 오일상이 유화제 (여과촉진제로도 알려짐)를 거의 포함하지 않을 수 있더라도, 1종 이상의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방과 오일 모두와의 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 임의로는, 친수성 유화제가 안정화제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 모두를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 안정화제(들)가 존재 또는 부재하는 유화제(들)이 소위 유화 왁스를 구성하며, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제제의 오일에 분산된 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다.

제제에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 미용 특성의 달성에 따라 달라지는데, 이는 제약상 에멀젼 제제에서 사용되기 쉬운 대부분의 오일에서 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문이다. 따라서, 크림은 임의로는 튜브 또는 다른 용기에서의 누출을 방지하기에 적합한 비광택성의 비착색성인 세척가능한 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일- 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 코코넛 지방산의 디이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰(Crodamol) CAP로 공지된 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있으며, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰 CAP가 바람직한 에스테르이다. 이는 요구하는 특성에 따라서 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 별법으로, 고융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및(또는) 액상 파라핀 또는 다른 광유가 사용될 수 있다.

안구의 국소 투여에 적합한 제제는 또한 활성 성분이 활성 성분에 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액을 포함한다. 활성 성분은 임의로 0.5 내지 20%, 이롭게는 0.5 내지 10%, 특히 약 1.5% w/w의 농도로 상기 제제 중에 존재한다. 구강내 국소 투여에 적합한 제제는 향기가 나는 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 타르가칸트 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 파스텔 (pastille); 및 적합한 액상 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세척제를 포함한다.

직장 투여용 제제는 예를 들어 코코어 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스와 함께 좌제로서 존재할 수 있다. 담체가 고체인 비강내 투여에 적합한 제제는 입자 크기가 예를 들어 20 내지 500 미크론 범위 (30 미크론, 35 미크론 등과 같이 5 미크론씩 증가하는 20 내지 500 미크론 범위의 입자 크기 포함)인 거친 분말을 포함하며, 이는 코로 들이쉬는 것과 같이, 즉 코에 가까이 갖다댄 분말 용기에서 비강을 통해 신속하게 흡입하는 것으로 투여된다. 담체가 액체인, 예를 들어 비강 분무제 또는 비강 점적제로서 투여하기 적합한 제제는 수성 또는 오일성 용액의 활성 성분을 포함한다. 에어로졸 투여에 적합한 제제는 통상의 방법에 따라 제조할 수 있고, 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.

질내 투여에 적합한 제제는 활성 성분외에 당업계에 적합한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 분무 제제로 존재할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제제는 의도하는 투여자의 혈액중에서 제제를 등장성으로 만드는 항산화제, 완충액, 정균제 및 용질을 함유할 수 있는 수용성 및 비수용성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-투여 또는 다중-투여 용기, 예를 들어 밀봉 앰플 및 바이알 중에 존재할 수 있고, 멸균 액체 담체, 예를 들어 사용 직전에 주사용 액체의 투여만이 요구되는 동결 건조 조건에서 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

바람직한 단위 투여 제제는 상기한 바와 같이 활성 성분의 일일 투여량 또는 소단위 일일 투여량, 또는 이들의 적합한 분획을 함유하는 제제이다.

상기 구체적으로 언급한 성분 외에 본 발명의 제제가 해당 제제의 유형에 대하여 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물을 사용하여 활성 성분의 방출이 더 낮은 빈도로 투여되게하거나 주어진 발명의 화합물의 약동학 또는 독성 프로파일을 향상시키도록 조절되고 제어될 수 있는, 활성 성분으로서 1종 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 조절 방출형 제약 제제 ("조절 방출 제제")를 제공할 수 있다. 분리된 단위가 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함하는 경구 투여에 채택된 조절 방출 제제는 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.

추가의 성분이 포함되어 조성물에서 활성 성분의 작용 지속시간을 조절할 수 있다. 따라서, 조절 방출 조성물은 적합한 중합체 담체, 예컨대 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리비닐 피롤리돈, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 프로타민 술페이트 등을 선택하여 달성될 수 있다. 약물 방출 속도 및 작용 지속시간은 또한 활성 성분을 중합체 물질의 입자 (예를 들어 마이크로캡슐), 예컨대 히드로겔, 폴리악트산, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리메틸 메타크릴레이트 및 다른 상기 중합체에 혼입시켜 조절할 수 있다. 상기 방법은 콜로이드 약물 전달 시스템, 예컨대 리포좀, 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노입자, 나노캡슐 등을 포함한다. 투여 경로에 따라서, 제약 조성물은 보호 코팅이 필요할 수 있다. 주사가능한 용도에 적합한 제약 형태는 즉석 제제를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 따라서 상기 목적에 통상적인 담체는 생체혼화성 수성 완충액, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리톨 등 및 이들의 혼합물을 포함한다.

여러가지 활성 성분이 조합으로 사용되는 경우에 치료할 포유동물에서 반드시 동시에 조합 치료 효과가 직접적으로 나타나지 않는다는 점에서, 상응하는 조성물은 2가지 성분을 따로 함유하지만 인접한 저장소 또는 구획에서 함유하는 의료 키트 또는 패키지 형태일 수도 있다. 따라서, 패키지의 의미에서 각 활성 성분은 다른 성분의 투여 경로와는 상이한 투여 경로에 적합한 방식으로 제제화될 수 있고, 예를 들면 하나는 경구 또는 비경구 제제 형태일 수 있지만 다른 것은 정맥내 주사용 앰플 또는 에어로졸 형태일 수 있다.

화학식 Z, A, I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물은 상기 화합물의 제조 방법 및 이하 예시하는 방법을 모두 합한 당업계에 공지된 일련의 화학반응을 사용하여 제조할 수 있다. 추가로 기재하는 방법들은 단지 예시하기 위한 것으로 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.

본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법 및 물질:

본 발명에 따른 화합물은 통상적으로 당업자에게 공지된 다음의 2 단계로 제조된다. 먼저, (치환된) 3,4-디아미노피리딘 (A)를 화합물 B와 반응시켜 이미다조[4,5-c]피리딘 C를 얻는다 (반응식 1). Y가 COOH인 경우, 고리화는 산성 촉매화작용하에서 수행하며 (바람직하게는 90 내지 200 ℃의 온도에서 폴리인산 중에서); 다른 방법으로는 환류 온도 또는 90 내지 180 ℃의 온도에서 4N 염화수소산 중에서의 반응을 포함한다 (지방족 카르복실산의 경우). 알콕시 또는 티오펜과 같은 산-민감성 기의 경우에는, 반응은 70 내지 120 ℃의 온도에서 옥시염화인 중에서 수행할 수 있다. 별법으로, 산화 조건 (니트로벤젠, DDQ, 아세트산구리(II), 0₂, 황 등)하에서 알데히드 (Y=CHO) 또는 이들의 비술파이트 부가물과의 반응으로 이미다조[4,5-c]피리딘 C를 얻는다. 다른 방법은 (치환된) 3,4-디아미노피리딘 (A)와 오르토에스테르 (Y=C(OR)₃), 무수물 (Y=OCOOR) 또는 산 할로겐화물 (Y=COX) 등과의 반응이다.

[반응식 1]

이미다조[4,5-c]피리딘 C는 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 3가지 호변이성질체 형태 (1H, 3H 또는 5H)로 제제화될 수 있다.

[반응식 2]

치환기 (R², R⁴ 및(또는) R⁵≠H)는 다음의 2가지 방법으로 도입될 수 있다: i) 적합하게 치환된 3,4-디아미노피리딘 A의 고리화 또는 ii) 이미다조[4,5-c]피리딘 C로의 치환기(들)의 도입. 예를 들어, 할로겐은 직접 할로겐화에 의해 이미다조[4,5-c]피리딘 C의 7 위치로 도입될 수 있다 (R⁵=Br: 아세트산 중 브롬에 의해 또는 아세트산 중 NBS에 의해; R⁵=Cl: 아세트산 중 염소에 의해 또는 아세트산 중 NCS에 의해). 다른 예는 직접 질소화 (R⁵=NO₂)한 후, 환원시켜 아미노기 (R⁵=NH₂)를 얻는 것이다. 이미다조[4,5-c]피리딘 C의 4 위치에서의 치환기는 예를 들어, 상응하는 이미다조[4,5-c]피리딘 N⁵-옥시드를 통해 도입될 수 있다.

치환된 3,4-디아미노피리딘은 예를 들어, 다음의 경로를 통해 제조될 수 있다 (반응식 3): 2- 또는 3-치환된 피리딘 N-옥시드의 질소화 (HNO₃/H₂SO₄)에 의해 상응하는 4-니트로 생성물을 얻는다. N-옥시드 및 니트로기를 아세트산 중 철에 의해 이중으로 환원시켜 2- 또는 3-치환된 4-아미노피리딘을 얻는다. 후속해서 질소화하고 (HNO₃/H₂SO₄) 진한 염화수소산과 에탄올의 혼합물 중 철에 의해 질소기를 환원시켜 목적하는 치환 3,4-디아미노피리딘을 얻는다.

[반응식 3]

출발 물질로서 3-치환된 피리딘을 사용하는 경우에는 5-치환된 3,4-디아미노피리딘이 얻어진다. 2-치환된 4-아미노피리딘의 질소화로 3- 및 5-니트로피리딘의 혼합물이 얻어지며, 3-질소화가 주요 반응이다.

4-아미노-2-메톡시-3-니트로피리딘은 4-아미노-2-클로로-3-니트로피리딘과 나트륨 메톡시드와의 반응으로 제조할 수 있다. 3-치환된 4-아미노피리딘은 4-아미노피리딘의 친전자성 치환에 의해서도 제조할 수 있다 (예를 들어, 염소화, 브롬화 등). 4-아미노-3-브로모-5-니트로피리딘은 4-아미노-3-니트로피리딘의 브롬화에 의해 얻을 수 있다.

두번째 및 최종 단계는 주변 온도에서 염기 (바람직하게는 수성 수소화나트륨)를 첨가하는, 적합한 용매 (바람직하게는 DMF) 중에서 이미다조[4,5-c]피리딘 C와 알킬화제 D (R⁶=Cl, Br 등)와의 반응이다 (반응식 4).

[반응식 4]

이 반응으로 3가지 생성물의 혼합물 (각각 이미다조[4,5-c]피리딘 C의 N¹, N³ 또는 N⁵에서의 알킬화)이 얻어진다. 예를 들어, 이미다조[4,5-c]피리딘 C (R¹=2,6-디플루오로페닐, R²=R⁴=R⁵=H)와 2,6-디플루오로벤질 브로마이드와의 반응으로 하기 혼합물이 얻어진다 (반응식 5):

[반응식 5]

상기 혼합물은 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용출액: 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물)로 분리할 수 있다. 그 다음 단리된 성분의 구조는 NMR 분광법 (예를 들면, 1차원 NOE-기술: CH2 공명 진동에서의 조사; 이를 GPRTI-8에 적용하여 이미다조[4,5-c]피리딘 고리계의 4 및 6 위치에서의 양성자의 단일 상승을 얻음) 또는 단일 결정 X-선 분석으로 결정할 수 있다.

별법으로, 조 반응 혼합물은 적합한 용매 (혼합물), 예를 들어 디이소프로필 에테르와 에틸 아세테이트와의 혼합물로부터 재결정하여 순수한 N⁵ 알킬화 생성물을 얻을 수 있다.

(헤테로)방향족 고리에서의 (헤테로)방향족 치환기 (R², R⁴, R⁵, R⁶, R¹⁷, R^l9)는 크로스커플링 반응, 예를 들어 스즈끼(Suzuki) 커플링에 의해 도입될 수 있다.

이미다조 피리딘 I (Z = O, S 또는 NR)의 4 또는 6 위치에서 히드록시, 메르캅토 또는 아미노 치환기가 있는 경우, 호변이성질체가 형성될 수 있다:

따라서, 추가의 치환기 (R²⁵)가 이미다조[4,5-c]피리딘의 1 또는 3 위치에서 도입될 수 있다:

화학식 E, F, G 및 H의 화합물은 상응하는 1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 (Z=O) 또는 -티온 (Z=S) 또는 -온-이민 (Z=NR), 또는 1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-온 또는 -티온 또는 -온-이민 각각의 알킬화 (예를 들어, (시클로)알킬브로마이드 또는 (시클로)알킬요오다이드 등)에 의해 제조할 수 있다 (반응식 6). 생성된 혼합물은 컬럼 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 요구되는 1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 또는 -티온 또는 -온-이민, 또는 1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-온 또는 -티온 또는 -온이민은 예를 들어, 4- 또는 6-클로로-이미다조[4,5-c]피리딘으로부터 친핵성 치환에 의해 제조할 수 있다. 1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 또는 -6-온은 또한 상응하는 4- 또는 6-알콕시-이미다조[4,5-c]피리딘의 에테르 분해에 의해 제조할 수 있다.

[반응식 6]

별법으로, 화학식 E 및 G (Z=O)의 화합물은 각각 (치환된) 2,4-디히드록시-3-니트로피리딘 (반응식 7) 또는 (치환된) 2,4-디히드록시-5-니트로피리딘으로부터 출발하여 합성할 수 있다. 피리딘의 1 위치에서 치환기를 도입한 후 (예를 들어 알킬화에 의해), POC1₃ 및 적합한 아민으로 후속적으로 반응시키고, 니트로 관능기를 환원시키고 고리화하여 목적하는 이미다조[4,5-c]피리딘 E 또는 G를 얻는다. 이는 황화인(V) 또는 로웨슨(Laweson) 시약으로 반응시켜 상응하는 티온으로 변형시키거나 염화인(III)/아민과 반응시켜 상응하는 온-이민으로 변형시킬 수 있다.

[반응식 7]

R²⁵ 또는 R²⁶ 각각을 도입하는 다른 방법은 하기 반응식 8에 예시한 바와 같이 카르보닐 시약 및 나트륨시아노보로히드리드로 환원에 의해 아민화시키는 것이다.

[반응식 8]

(치환된) 3,4-디아미노피리딘의 모노벤조일화에 이은 환원에 의한 아민화 및 고리화로 1- 또는 3-치환된 이미다조[4,5-c]피리딘을 얻는다. 예를 들어, 벤질 브로마이드에 의한 4급화 후, 4-메톡시 관능기를 분해하면 목적하는 이미다조[4,5-c]피리디논이 얻어진다.

이미다조[4,5-c]피리딘의 6 위치에 카르복실산 관능기 (카르복실산, 에스테르, 아미드)의 도입은 상이한 경로로 달성될 수 있다. 한가지는 6 위치에서 브롬화될 수 있는, 이미다조[4,5-c]피리딘 N⁵-옥시드 (예를 들어, 메타-클로로-퍼벤조산 (MCPBA) 또는 H₂0₂/메틸-트리옥소레늄에 의한 상응하는 이미다조[4,5-c]피리딘의 N-산화에 의해 얻어짐)를 포함한다. N-산소의 제거 (예를 들어, 아세트산 중 철에 의해), 예를 들어 n-BuLi에 의한 브롬/리튬 교환 후 이산화탄소와의 반응으로 목적하는 6-카르복시 화합물이 얻어진다. 다른 방법은 촉매로서 팔라듐 아세테이트를 갖는 알코올 중 일산화탄소에 의한 반응으로 6-브로모 치환기를 카르복실산 관능기로 전환하는 것이다. 또다른 가능성은 4-치환된 N⁵-옥시드와 트리메틸실릴시아니드/N,N-디메틸카르바모일클로라이드와의 반응으로 6-시아노 생성물 (상응하는 6-카르복실산으로 가수분해될 수 있음)을 얻는 것이다.

[반응식 9]

5-치환된 이미다조[4,5-c]피리딘-6-온은 하기 반응식 10에 나타낸 바와 같이 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

[반응식 10]

6-카르복시기는 DCC (디시클로헥실 카르보디이미드)를 사용한 아민과의 반응으로 아미드 관능기로 용이하게 전환될 수 있다.

[반응식 11]

별법으로, 카르복실기는 상응하는 메틸 유사체의 산화 (예를 들어, KMnO₄에 의해)에 의해 도입될 수 있다 (반응식 12).

[반응식 12]

반응식 13은 이미다조[4,5-c]피리딘 고리계의 2 위치에서 치환된 (het) 아릴에 의해 화합물을 합성하는 또다른 예를 나타낸다.

[반응식 13]

당업자에게 공지된 바와 같이 출발 물질, 중간체, 용매 및 조건들을 변화시켜 상기 반응식들과 동일한 방식으로 유사 화합물들을 합성한다.

[ 실시예 ]

본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되며 이에 제한되지는 않는다. 파트 A는 화합물의 제법을 설명하며, 파트 B는 약리학적 실시예를 설명한다.

[표 8a]

[표 8b]

[표 8c]

파트 A

실시예 1

2-(2,6-디플루오로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조

3,4-디아미노피리딘 (2.00 g), 2,6-디플루오로벤조산 (1 당량) 및 폴리인산 (50 g)의 혼합물을 4 시간 동안 180 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 이후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 생성된 혼합물을 고체 Na₂CO₃의 첨가에 의해 중화시켰다. 조 생성물을 여과에 의해 수집하여 물로 세척 및 건조시켰다. 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

물에서 재결정화시켰다; 갈색빛 결정; mp: 189 내지 190 ℃; 수득률: 60%;

실시예 2

2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-10)의 제조

3,4-디아미노피리딘 (2.00 g), 벤조산 (1 당량) 및 폴리인산 (50 g)의 혼합물을 3 시간 동안 190 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 이후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 생성된 혼합물을 고체 Na₂CO₃의 첨가에 의해 중화시켰다. 조 생성물을 여과에 의해 수집하여 물로 세척 및 건조시켰다. 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

물에서 재결정화시켰다; 회백색 결정; mp: 229 내지 230 ℃; 수득률: 96%;

실시예 3

2-(2,6-디플루오로페닐)-5-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPRTI-8)의 제조

2-(2,6-디플루오로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.500 g)을 무수 DMF (5 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 50% 수산화나트륨 수용액 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 이후, 2,6-디플루오로벤질 브로마이드 (1.2 당량)를 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 최종적으로, 물 (50 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켜 조 생성물 혼합물을 수득하였다.

에틸 아세테이트에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 195 내지 197 ℃; 수득률: 65%;

실시예 4

5-벤질-2-(2,6-디플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-1)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-(2,6-디플루오로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.500 g) 및 벤질 브로마이드 (0.444 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르와 에틸 아세테이트의 혼합물에서 재결정화시켰다; 회백색 결정; mp: 180 내지 181 ℃ (분해), 수득률: 30%;

실시예 5

5-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-3)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.500 g) 및 2,6-디플루오로벤질 브로마이드 (0.636 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (25 ml)와 에틸 아세테이트 (60 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 214 내지 216 ℃; 수득률: 64%;

실시예 6

5-벤질-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-4)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.500 g) 및 벤질 브로마이드 (0.526 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (25 ml), 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 메탄올 (4 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 214 내지 216 ℃; 수득률: 33%;

실시예 7

2-(2,6-디플루오로페닐)-5-(2-페닐에틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-2)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-(2,6-디플루오로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.500 g) 및 2-페닐에틸 브로마이드 (0.480 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

*디이소프로필 에테르 (50 ml)와 에틸 아세테이트 (40 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 회백색 결정; mp: 184 내지 186 ℃ (분해), 수득률: 14%;

실시예 8

2-페닐-5-(3-페닐프로필)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-14)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 1-브로모-3-페닐프로판 (0.367 g, 1.2 당량)으로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (7 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 회백색 결정; mp: 44 내지 46 ℃; 수득률: 44%;

실시예 9

5-[(2-클로로페닐)메틸]2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-7)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 2-클로로벤질 클로라이드 (0.297 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (25 ml)와 에틸 아세테이트 (65 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 224 내지 225 ℃; 수득률: 52%;

실시예 10

5-[(3-클로로페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-8)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 3-클로로벤질 브로마이드 (0.379 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (27 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 210 내지 212 ℃; 수득률: 54%;

실시예 11

5-[(4-클로로페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-9)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 4-클로로벤질 클로라이드 (0.297 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (24 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 211 내지 212 ℃; 수득률: 55%;

실시예 12

5-[(2-메톡시페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-11)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 2-메톡시벤질 클로라이드 (0.288 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

*디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (30 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 182 내지 184 ℃; 수득률: 60%;

실시예 13

5-[(3-메톡시페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-12)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-아미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 3-메톡시벤질 클로라이드 (0.288 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (23 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 157 내지 158 ℃; 수득률: 62%;

실시예 14

5-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-13)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 4-메톡시벤질 클로라이드 (0.288 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (31 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 211 내지 212 ℃; 수득률: 52%;

실시예 15

5-[(2-메틸페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-20)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 4-메틸벤질 클로라이드 (0.259 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (44 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 223 내지 224 ℃; 수득률: 60%;

실시예 16

5-[(3-메톡시페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-21)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 3-메틸벤질 클로라이드 (0.259 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (15 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 183 내지 185 ℃; 수득률: 46%;

실시예 17

5-[(4-메틸페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-15)의 제조

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (32 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 206 내지 208 ℃; 수득률: 57%;

실시예 18

5-[(2-플루오로페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-17)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 2-플루오로벤질 브로마이드 (0.349 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (37 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 209 내지 211 ℃; 수득률: 67%;

실시예 19

5-[(3-플루오로페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-18)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 3-플루오로벤질 브로마이드 (0.349 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (34 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 228 내지 230 ℃; 수득률: 55%;

실시예 20

5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-19)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 4-플루오로벤질 클로라이드 (0.267 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (19 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 205 내지 206 ℃; 수득률: 56%;

실시예 21

5-[[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-16)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 4-tert-부틸벤질 브로마이드 (0.419 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (23 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 213 내지 215 ℃; 수득률: 49%;

실시예 22

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-22)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 4-브로모벤질 브로마이드 (0.461 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (26 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 212 내지 214 ℃; 수득률: 45%;

실시예 23

4-[(2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸]-벤조니트릴 (GPJN-23)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 4-브로모메틸-벤조니트릴 (0.362 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (25 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 옅은 오렌지색의 결정; mp: 93 ℃ (분해), 수득률: 34%;

실시예 24

2-페닐-5-[(4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-24)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (0.441 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (20 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 230 내지 232 ℃; 수득률: 50%;

실시예 25

5-[(4-(클로로페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 히드로클로라이드 (GPJN-9 × HCl)의 제조

5-(4-클로로-벤질)-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-9) 98 mg을 무수 디클로로메탄 (18 ml)에 용해시키고, 이 용액에 HCl (디에틸 에테르 중 1 M) 1 당량을 첨가하였다. 2 시간 후, 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켜 히드로클로라이드를 수득률 70%로 수득하였다; 무색 결정; mp: 147 내지 148 ℃ (분해).

실시예 26

5-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-25)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 2-클로로-5-클로로메틸-티오펜 (0.308 g, 1.2 당량)으로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (20 ml)와 에틸 아세테이트 (50 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 회백색 결정; mp: 215 내지 216 ℃; 수득률: 39%;

실시예 27

5-(2-나프탈레닐메틸)-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-26)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 2-브로모메틸-나프탈렌 (0.408 g, 1.2 당량)으로부터 제조하였다.

에틸 아세테이트 (20 ml)와 에탄올 (8 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 267 ℃; 수득률: 36%;

실시예 28

2-페닐-5-(4-페닐부틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-27)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 1-클로로-4-페닐부탄 (0.311 g, 1.2 당량)으로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (20 ml)와 에틸 아세테이트 (11 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 119 내지 120 ℃; 수득률: 53%;

실시예 29

5-(3-메틸-2-부테닐)-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-28)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 4-브로모-2-메틸부트-2-엔 (0.275 g, 1.2 당량)으로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (20 ml)와 에틸 아세테이트 (11 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 회백색 결정; mp: 162 내지 163 ℃; 수득률: 58%;

실시예 30

5-에틸-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-29)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 요오드화에틸 (0.288 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (5 ml)와 에틸 아세테이트 (12 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 188 ℃; 수득률: 22%;

실시예 31

5-[2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-30)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 2-(디이소프로필아미노)에틸 클로라이드 히드로클로라이드 (0.369 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (20 ml)와 에틸 아세테이트 (10 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 151 내지 152 ℃; 수득률: 57%;

실시예 32

2-페닐-5-(4-피리디닐메틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-31)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 4-클로로메틸-피리딘 히드로클로라이드 (0.303 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (20 ml)와 에틸 아세테이트 (15 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정 (흡습성), 수득률: 25%;

실시예 33

2-페닐-5-(2-피리디닐메틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-34)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 2-클로로메틸-피리딘 히드로클로라이드 (0.303 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (20 ml)와 에틸 아세테이트 (17 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 102 내지 103 ℃; 수득률: 44%;

실시예 34

2-페닐-5-(3-피리디닐메틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-35)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 3-클로로메틸-피리딘 히드로클로라이드 (0.303 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (20 ml)와 에틸 아세테이트 (41 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 회백색 결정; mp: 53 ℃ (분해), 수득률: 46%;

실시예 35

5-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-32)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 4-클로로메틸-비페닐 (0.374 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

에틸 아세테이트 (50 ml)와 에탄올 (1.5 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 247 내지 248 ℃; 수득률: 65%;

실시예 36

2-페닐-5-(1-페닐에틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-33)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 1-페닐에틸 브로마이드 (0.341 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (20 ml)와 에틸 아세테이트 (40 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 190 내지 192 ℃; 수득률: 57%;

실시예 37

5-(1-나프탈레닐메틸)-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-36)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 1-클로로메틸-나프탈렌 (0.326 g, 1.2 당량)으로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (45 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 191 ℃; 수득률: 73%;

실시예 38

5-(시클로헥실메틸)-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-37)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 시클로헥실메틸 브로마이드 (0.327 g, 1.2 당량)로부터 80 ℃에서 가열하면서 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (20 ml)와 에틸 아세테이트 (14 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 188 내지 189 ℃; 수득률: 36%;

실시예 39

5-(3-메틸부틸)-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-38)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 1-브로모-3-메틸부탄 (0.279 g, 1.2 당량)으로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (20 ml)와 에틸 아세테이트 (17 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 207 ℃; 수득률: 37%;

실시예 40

2-(2,6-디플루오로페닐)-5-[(4-플루오로페닐)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-39)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-(2,6-디플루오로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 4-플루오로벤질 클로라이드 (0.225 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (10 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 회백색 결정; mp: 104 내지 105 ℃; 수득률: 48%;

실시예 41

2-(2,6-디플루오로페닐)-5-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-40)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-(2,6-디플루오로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 2,4-플루오로벤질 브로마이드 (0.322 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (8 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 회백색 결정; mp: 186 내지 188 ℃; 수득률: 29%;

실시예 42

2-(2,6-디플루오로페닐)-5-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-41)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-(2,6-디플루오로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.200 g) 및 2,4,6-트리플루오로벤질 브로마이드 (0.234 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (8 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 회백색 결정; mp: 186 내지 187 ℃; 수득률: 26%;

실시예 43

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-에틸-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-48)의 제조

3,4-디아미노피리딘 (1.00 g), 프로피온산 (1 당량) 및 폴리인산 (25 g)의 혼합물을 1 시간 동안 150 ℃에서 가열한 후에 2 시간 동안 190 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 이후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 생성된 혼합물에 2 N NaOH를 첨가하여 알칼리성으로 만들고 에틸 아세테이트 (100 ml)로 6회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄) 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트 (100 ml)에서 재결정화시켜 2-에틸-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득률 56%의 백색 분말로서 수득하였다.

2-에틸-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.245 g)을 무수 DMF (6 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 33% 수산화나트륨 수용액 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 이후, 4-브로모벤질 브로마이드 (1.2 당량)를 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 최종적으로, 물 (50 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켜 조 생성물 혼합물을 수득하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (6 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 회백색 결정; mp: 149 내지 151 ℃ (분해), 수득률: 47%;

실시예 44

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(2-클로로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-54)의 제조

3,4-디아미노피리딘 (1.00 g), 2-클로로벤조산 (1 당량) 및 폴리인산 (25 g)의 혼합물을 3 시간 동안 190 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 이후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 생성된 혼합물에 2 N NaOH를 첨가하여 알칼리성으로 만들고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켰다. 조 생성물을 물 (100 ml)과 에탄올 (17 ml)의 혼합물에서 재결정화시켜 2-(2-클로로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득률 67%의 회백색 분말로서 수득하였다.

2-(2-클로로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.383 g)을 무수 DMF (10 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 33% 수산화나트륨 수용액 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 이후, 4-브로모벤질 브로마이드 (1.2 당량)를 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 최종적으로, 물 (80 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다.

디이소프로필 에테르 (20 ml)와 에틸 아세테이트 (25 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 옅은 오렌지색의 분말; mp: 190 내지 192 ℃; 수득률: 33%;

실시예 45

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(3-클로로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-55)의 제조

3,4-디아미노피리딘 (1.00 g), 3-클로로벤조산 (1 당량) 및 폴리인산 (25 g)의 혼합물을 3 시간 동안 190 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 이후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 생성된 혼합물에 2 N NaOH를 첨가하여 알칼리성으로 만들고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켰다. 조 생성물을 물 (100 ml)과 에탄올 (180 ml)의 혼합물에서 재결정화시켜 2-(3-클로로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득률 63%의 백색 분말로서 수득하였다.

2-(3-클로로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.383 g)을 무수 DMF (10 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 33% 수산화나트륨 수용액 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 이후, 4-브로모벤질 브로마이드 (1.2 당량)를 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 최종적으로, 물 (80 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켜 조 생성물 혼합물을 수득하였다.

디이소프로필 에테르 (20 ml)와 에틸 아세테이트 (45 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 분말; mp: 155 내지 157 ℃; 수득률: 42%;

실시예 46

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(4-클로로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-56)의 제조

3,4-디아미노피리딘 (1.00 g), 4-클로로벤조산 (1 당량) 및 폴리인산 (25 g)의 혼합물을 3 시간 동안 190 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 이후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 생성된 혼합물에 2 N NaOH를 첨가하여 알칼리성으로 만들고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켰다. 조 생성물을 물 (100 ml)과 에탄올 (110 ml)의 혼합물에서 재결정화시켜 2-(4-클로로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득률 47%의 무색 분말로서 수득하였다.

2-(4-클로로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.383 g)을 무수 DMF (10 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 33% 수산화나트륨 수용액 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 이후, 4-브로모벤질 브로마이드 (1.2 당량)를 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 최종적으로, 물 (80 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다.

디이소프로필 에테르 (20 ml)와 에틸 아세테이트 (25 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 회백색 분말; mp: 214 내지 215 ℃; 수득률: 67%;

실시예 47

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(2-피리디닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-58)의 제조

3,4-디아미노피리딘 (1.00 g), 피콜린산 (1 당량) 및 폴리인산 (25 g)의 혼합물을 3 시간 동안 190 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 이후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 생성된 혼합물에 고체 NaOH를 첨가하여 알칼리성으로 만들고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켰다. 조 생성물을 물 (50 ml)과 에탄올 (7 ml)의 혼합물에서 재결정화시켜 2-(2-피리딜)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득률 55%의 회백색 분말로서 수득하였다.

2-(2-피리딜)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.327 g)을 무수 DMF (10 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 33% 수산화나트륨 수용액 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 이후, 4-브로모벤질 브로마이드 (1.2 당량)를 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 최종적으로, 물 (80 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다.

에틸 아세테이트 (75 ml)와 에탄올 (10 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 옅은 갈색의 결정; mp: 256 내지 258 ℃; 수득률: 43%;

실시예 48

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(3-피리디닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-57)의 제조

3,4-디아미노피리딘 (1.00 g), 니코틴산 (1 당량) 및 폴리인산 (25 g)의 혼합물을 3 시간 동안 190 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 이후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 생성된 혼합물에 고체 NaOH를 첨가하여 알칼리성으로 만들고, 생성된 용액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 × 200 ml)로 2회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄) 증발시켰다. 얻어진 조 생성물을 에틸 아세테이트 (50 ml)와 에탄올 (13 ml)의 혼합물에서 재결정화시켜 2-(3-피리딜)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득률 34%의 회백색 분말로서 수득하였다.

2-(3-피리딜)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.327 g)을 무수 DMF (10 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 33% 수산화나트륨 수용액 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 이후, 4-브로모벤질 브로마이드 (1.2 당량)를 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 최종적으로, 물 (80 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켜 조 생성물 혼합물을 수득하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml), 에틸 아세테이트 (75 ml) 및 에탄올 (20 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 옅은 황색의 분말; mp: 270 내지 272 ℃; 수득률: 40%;

실시예 49

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(4-피리디닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-49)의 제조

3,4-디아미노피리딘 (1.00 g), 이소니코틴산 (1 당량) 및 폴리인산 (25 g)의 혼합물을 3 시간 동안 190 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 이후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 생성된 혼합물에 고체 NaOH를 첨가하여 알칼리성으로 만들고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켰다. 조 생성물을 물 (55 ml)에서 재결정화시켜 2-(4-피리딜)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득률 84%의 옅은 오렌지색의 분말로서 수득하였다.

2-(4-피리딜)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.327 g)을 무수 DMF (11 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 33% 수산화나트륨 수용액 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 이후, 4-브로모벤질 브로마이드 (1.2 당량)를 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 최종적으로, 물 (80 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (75 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 옅은 갈색의 분말; mp: 190 내지 194 ℃ (분해), 수득률: 40%;

실시예 50

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(2-티에닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-53)의 제조

3,4-디아미노피리딘 (1.00 g), 티오펜-2-카르복실산 (1 당량) 및 폴리인산 (25 g)의 혼합물을 3 시간 동안 190 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 이후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 생성된 혼합물에 고체 NaOH를 첨가하여 중화시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켰다. 조 생성물을 물 (50 ml)과 에탄올 (25 ml)의 혼합물에서 재결정화시켜 2-(2-티에닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득률 30%의 옅은 황색의 결정으로서 수득하였다.

2-(2-티에닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.335 g)을 무수 DMF (10 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 33% 수산화나트륨 수용액 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 이후, 4-브로모벤질 브로마이드 (1.2 당량)를 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 최종적으로, 물 (80 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다.

에틸 아세테이트 (70 ml)에서 재결정화시켰다; 옅은 황색의 분말; mp: 230 내지 231 ℃; 수득률: 24%;

실시예 51

2-벤질-5-[(4-브로모페닐)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-67)의 제조

3,4-디아미노피리딘 (1.00 g), 페닐아세트산 (1 당량) 및 폴리인산 (25 g)의 혼합물을 1 시간 동안 120 ℃에서 가열한 후에 12 시간 동안 150 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 이후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 생성된 혼합물에 고체 NaOH를 첨가하여 알칼리성으로 만들고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켰다. 조 생성물을 디이소프로필 에테르 (20 ml)와 에틸 아세테이트 (76 ml)의 혼합물에서 재결정화시켜 2-벤질-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득률 57%의 무색 분말로서 수득하였다.

2-벤질-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.500 g)을 무수 DMF (5 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 33% 수산화나트륨 수용액 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 이후, 4-브로모벤질 브로마이드 (1.2 당량)를 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 최종적으로, 물 (80 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다.

에틸 아세테이트 (50 ml)와 에탄올 (6.5 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 옅은 황색의 분말; mp: 232 내지 233 ℃; 수득률: 46%;

실시예 52

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(1-나프탈레닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-62)의 제조

3,4-디아미노피리딘 (1.00 g), 1-나프토산 (1 당량) 및 폴리인산 (25 g)의 혼합물을 3 시간 동안 190 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 이후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 생성된 혼합물에 고체 NaOH를 첨가하여 알칼리성으로 만들고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켰다. 조 생성물을 물 (10 ml)과 에탄올 (130 ml)의 혼합물에서 재결정화시켜 2-(1-나프탈레닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득률 47%의 회백색 분말로서 수득하였다.

2-(1-나프탈레닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.409 g)을 무수 DMF (10 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 33% 수산화나트륨 수용액 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 이후, 4-브로모벤질 브로마이드 (1.2 당량)를 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 최종적으로, 물 (80 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml), 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 옅은 황색의 분말; mp: 210 내지 213 ℃ (분해), 수득률: 22%;

실시예 53

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(2-나프탈레닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-63)의 제조

3,4-디아미노피리딘 (1.00 g), 2-나프토산 (1 당량) 및 폴리인산 (25 g)의 혼합물을 3 시간 동안 190 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 이후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 생성된 혼합물에 고체 NaOH를 첨가하여 알칼리성으로 만들고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켰다. 조 생성물을 물 (100 ml)과 에탄올 (400 ml)의 혼합물에서 재결정화시켜 2-(2-나프탈레닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득률 28%의 회백색 분말로서 수득하였다.

2-(2-나프탈레닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.409 g)을 무수 DMF (10 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 33% 수산화나트륨 수용액 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 이후, 4-브로모벤질 브로마이드 (1.2 당량)를 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 최종적으로, 물 (80 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다.

디이소프로필 에테르 (20 ml)와 에틸 아세테이트 (60 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 옅은 오렌지색의 분말; mp: 133 내지 138 ℃ (분해), 수득률: 52%;

실시예 54

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-52)의 제조

3,4-디아미노피리딘 (1.00 g), 2-플루오로벤조산 (1 당량) 및 폴리인산 (25 g)의 혼합물을 3 시간 동안 190 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 이후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 생성된 혼합물에 2 N NaOH를 첨가하여 알칼리성으로 만들고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켰다. 조 생성물을 물 (100 ml)과 에탄올 (20 ml)의 혼합물에서 재결정화시켜 2-(2-플루오로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득률 87%의 회백색 분말로서 수득하였다.

2-(2-플루오로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.355 g)을 무수 DMF (7 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 33% 수산화나트륨 수용액 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 이후, 4-브로모벤질 브로마이드 (1.2 당량)를 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 최종적으로, 물 (80 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (25 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 회백색 분말; mp: 156 ℃; 수득률: 53%;

실시예 55

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-[(1E)-2-페닐에테닐]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-81)의 제조

3,4-디아미노피리딘 (0.500 g) 및 신남산 (2.036 g, 3 당량)의 혼합물을 24 시간 동안 160 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 생성된 혼합물을 상온으로 냉각시키고 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 잔류 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 생성된 용액을 2 N 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 유기상을 건조 및 증발시켜 옅은 갈색의 고체 0.580 g을 수득하였다. 디이소프로필 에테르 (20 ml)와 에틸 아세테이트 (31 ml)의 혼합물에서 재결정화시켜 2-[(1E)-2-페닐에테닐]-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득률 30%의 회백색 분말로서 수득하였다.

2-[(1E)-2-페닐에테닐]-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.250 g)을 무수 DMF (3 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 33% 수산화나트륨 수용액 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 이후, 4-브로모벤질 브로마이드 (1.2 당량)를 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 최종적으로, 물 (30 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (35 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 옅은 갈색의 분말; mp: 212 내지 214 ℃ (분해), 수득률: 27%;

실시예 56

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-[(페닐티오)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-83)의 제조

3,4-디아미노피리딘 (0.500 g) 및 페닐티오아세트산 (2.312 g, 3 당량)의 혼합물을 6 시간 동안 160 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 생성된 혼합물을 상온으로 냉각시키고 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 잔류 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 생성된 용액을 2 N 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 유기상을 건조 및 증발시켜 옅은 갈색의 고체 0.520 g을 수득하였다. 디이소프로필 에테르 (20 ml)와 에틸 아세테이트 (16 ml)의 혼합물에서 재결정화시켜 2-[(페닐티오)메틸]-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득률 32%의 회백색 분말로서 수득하였다.

2-[(페닐티오(메틸)]-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g)을 무수 DMF (5 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 33% 수산화나트륨 수용액 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 이후, 4-브로모벤질 브로마이드 (1.2 당량)를 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 최종적으로, 물 (50 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (30 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 옅은 갈색의 분말; mp: 168 내지 170 ℃ (분해), 수득률: 32%;

실시예 57

5-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-110)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-(2-플루오로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.263 g) 및 4-클로로메틸-비페닐 (0.300 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

에틸 아세테이트 (55 ml)에서 재결정화시켰다; 무색 침정; mp: 216 ℃; 수득률: 35%;

실시예 58

5-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-112)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-(2-플루오로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 4-클로로메틸 클로라이드 (0.272 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml) 및 에틸 아세테이트 (25 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 회백색 결정; mp: 167 ℃; 수득률: 53%;

실시예 59

2-(2-플루오로페닐)-5-[(4-요오도페닐)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-113)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-(2-플루오로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 4-요오도벤질 브로마이드 (0.501 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (25 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 회백색 결정; mp: 181 ℃; 수득률: 75%;

실시예 60

5-[[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-114)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-(2-플루오로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) 및 4-tert-부틸벤질 브로마이드 (0.384 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (58 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 결정; mp: 235 ℃; 수득률: 59%;

실시예 61

5-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-2-(1-나프탈레닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-115)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 2-(1-나프탈레닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.303 g) 및 4-클로로메틸-비페닐 (0.300 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (5 ml)와 에틸 아세테이트 (43 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 회백색 분말; mp: 216 ℃; 수득률: 23%;

실시예 62

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(페녹시메틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-82)의 제조

페닐티오아세트산 대신에 페녹시아세트산을 사용하여 실시예 56과 유사한 방식으로 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 ml)와 에틸 아세테이트 (30 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 회백색 분말; mp: 168 내지 169 ℃; 수득률: 31%;

실시예 63

5-[(4-브로모페닐)메틸]-4-클로로-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-96)의 제조

실시예 3에 기재된 바와 같이 4-클로로-2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.425 g) 및 4-브로모벤질 브로마이드 (0.270 g, 1.2 당량)로부터 제조하였다.

칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 정제하였다; 무색 결정; mp: 245 내지 250 ℃; 수득률: 11%;

실시예 64

5-[(4-브로모페닐)메틸]-4-히드록시-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-95) (= 5-[(4-브로모페닐)메틸]-1,4-디히드로-4-옥소-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘)의 제조

5-[(4-브로모페닐)메틸]-4-클로로-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-96) (실시예 63 참조) (0.200 g)을 DMF (5 ml)에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (10 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24 시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 이후, 물 (50 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물에 2 N HCl을 첨가하여 중화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다.

디이소프로필 에테르 (25 ml)와 에틸 아세테이트 (23 ml)의 혼합물에서 재결정화시켰다; 무색 분말; mp: 268 내지 270 ℃; 수득률: 81%;

실시예 65

5-[(4-브로모페닐)메틸]-7-클로로-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-103)의 제조

7-클로로-2-페닐-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.300 g) (실시예 2에서 기재한 바와 같이 5-클로로-3,4-디아미노피리딘 및 벤조산으로부터 제조) 및 4-브로모벤질 브로마이드 (0.240 g, 1.2 당량)로부터 실시예 3에서 기재한 바와 같이 제조하였다.

디이소프로필 에테르 (10 mL), 에틸 아세테이트 (35 mL) 및 에탄올 (2mL) 혼합물로부터 재결정화하였다; 회백색 결정; mp 215-217 ℃; 수득률: 48%;

상기 실시예와 유사한 방법으로 하기의 추가 화합물들을 제조하였다;

5-[(2-브로모페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-42)

5-[(3-브로모페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-43)

2-[(2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸]-벤조니트릴 (GPJN-44)

3-[(2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸]-벤조니트릴 (GPJN-45)

2-페닐-5-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-46)

2-페닐-5-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-47)

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(3-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-50)

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(3-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-51)

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(2-메틸페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-59)

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(3-메틸페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-60)

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(4-메틸페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-61)

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(3-메톡시페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-64)

2-(3-브로모페닐)-5-[(4-브로모페닐)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-65)

N,N-디메틸-3-[5-[(4-브로모페닐)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-벤젠아민 (GPJN-66)

5-[(4-요오도페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-68)

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(3-요오도페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-69)

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(2-브로모페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-70)

5-(2-에틸부틸)-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-72)

5-(2-페녹시에틸)-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-73)

5-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-74)

2-페닐-5-(3-페닐-2-프로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-75)

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(2-페닐에틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-76)

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(3-페닐프로필)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-77)

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(3,5-디브로모페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-78)

2-(3-브로모페닐)-5-[(4-요오도페닐)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-79)

2-(3-브로모페닐)-5-[(4-클로로페닐)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-80)

2-(3-브로모페닐)-5-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-84)

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(4-페닐부틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-85)

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(5-브로모-2-티에닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-86)

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-87)

2-페닐-5-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-88)

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(2,3,6-트리플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-89)

5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(2,5-디플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-90)

7-브로모-5-[(4-브로모페닐)메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-91)

4-[2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-벤조산 (GPJN-94)

2-벤질-5-(2-페닐에틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-98)

2-(3-브로모페닐)-5-(3-페닐프로필)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-99)

2-(3-브로모페닐)-5-(2-페녹시에틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-100)

5-[(4-브로모페닐)메틸]-7-메틸-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-104)

5-벤질-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-105)

2-(2-플루오로페닐)-5-[(2-메틸페닐)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-106)

2-(2-플루오로페닐)-5-[(3-메틸페닐)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-107)

2-(2-플루오로페닐)-5-[(4-메틸페닐)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-108)

5-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-2-[(페닐티오)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPJN-111)

5-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-2-(2,6-디플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPC-10)

5-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-(3-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPC-11)

5-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-(2,3,6-트리플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPC-12)

2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (GPC-13).

파트 B

항바이러스성 및 세포증식억제 활성의 측정 방법

세포 및 바이러스

마딘-다르비 (Madin-Darbey) 소 신장 (MDBK) 세포를 습한 5% CO₂ 분위기 내 37 ℃에서 BVDV-무함유 5% 소태아혈청 (DMEME-FCS)이 보강된 둘베코의 (Dulbecco's) 개질된 이글 배지 (DMEM)에 유지하였다. MDBK 세포 내 항바이러스 활성을 평가하기 위해 BVDV-1 (PE515 균주)를 사용하였다. 베로 (Vero) 세포를 MDBK 세포와 동일한 방법으로 유지하였다. 베로 세포를 수족구병 B3 바이러스 (낸시 (Nancy) 균주)로 감염시켰다.

MDBK 세포에 대한 세포증식억제 효과의 측정

기하급수적으로 증가하는 MDBK 세포에 대한 약물 효과를 하기와 같이 평가하였다. 세포를 10% 소태아혈청, 2 mM L-글루타민 (라이프 테크놀로지스사 (Life Technologies)) 및 중탄산염 (라이프 테크놀로지스사)이 보강된 MEM 배지 (깁코사 (Gibco)) 중에서 96 웰 플레이트 내에 5000 세포/웰 밀도로 시딩하였다. 시험 화합물의 일련의 희석물을 첨가한 후, 세포를 24 시간 동안 배양하였다. 이어서 3 일 동안 더 인큐베이션한 후, MTS 방법 (프로메가사 (Promega))으로 세포증식 효과를 측정하였다. 세포증식을 50% 억제하는 농도를 50% 세포증식억제 농도 (CC₅₀)로 정의하였다.

항- BVDV 분석

96 웰 세포 배양 플레이트에 DMEM-FCS 중의 MDBK 세포를 시딩하여 24 시간 후 세포가 전면생장 상태 (confluency)에 도달하였다. 이어서 배지를 제거하고, 시험 화합물의 일련의 5 배 희석물을 총 부피 100 ㎕로 첨가한 후, 바이러스 접종원 (100 ㎕)을 각 웰에 첨가하였다. 사용된 바이러스 접종원은 37 ℃에서 5 일 간의 배양 후 세포 단층을 90% 초과하여 파괴하였다. 각 분석 플레이트에 비감염된 세포 및 화합물이 없는 바이러스를 수용하는 세포를 포함시켰다. 5 일 후, 배지를 제거하고, DMEM-FCS 90 ㎕ 및 MTS/PMS 용액 (프로메가사) 10 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 37 ℃에서 2 시간 동안 인큐베이션한 후, 웰의 광학 밀도를 마이크로플레이트 판독기로 498 nm에서 판독하였다. 바이러스-유도된 세포변성 작용으로부터 세포 단층을 50% 보호하는 화합물의 농도를 50% 유효 농도 (EC₅₀) 값으로 정의하였다.

항- HCV 분석/ 레플리콘 분석

Huh-5-2 세포 [잠복기가 긴 HCV 레플리콘 I3891uc-ubi-neo/NS3-3'/5.1을 갖는 세포주; 반딧불이 루시퍼라제-유비퀴틴-네오마이신 포스포트랜스퍼라제 융합 단백질 및 EMCV-IRES 유도 NS3-5B HCV 다중단백질을 갖는 레플리콘]를 10% 소태아혈청, 2 mM L-글루타민 (라이프 테크놀로지스사), 1x 불필수 아미노산 (라이프 테크놀로지스사), 100 IU/ml 페니실린 및 100 ug/ml 스트렙토마이신 및 250 ug/ml G418 (제네티신 (Geneticin), 라이프 테크놀로지스사)이 보강된 RPMI 배지 (깁코사)에서 배양하였다. G418을 제외하고는 상기에서 정의한 바와 동일한 성분을 함유하는 배지 중의 96 웰 뷰 플레이트 (View Plate; 상표명, 팩카드사 (Packard))에 각 웰 당 7000 개 세포 밀도로 세포를 시딩하였다. 세포를 부착하고, 24 시간 동안 증식시켰다. 그 시간에, 배양 배지를 제거하고, G418이 없는 배양 배지에 시험 화합물의 일련의 희석물을 첨가하였다. 인터페론 알파 2a (500 IU)를 양성 대조군으로서 포함시켰다. 플레이트를 37 ℃ 및 5% CO₂에서 72 시간 동안 더 인큐베이션하였다. Huh-5 세포에서 HCV 레플리콘의 복제는 세포 내 루시퍼라제 활성을 얻게 하였다. 15 분 동안 1 x 글로-라이시스 완충액 (프로메가사) 50 ㎕를 첨가한 후, 스테디-글로 루시퍼라제 분석 시약 (프로메가사) 50 ㎕를 첨가하여 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 루시퍼라제 활성을 루미노미터(luminometer)로 측정하고, 각 개별 웰에서의 시그날을 미처리된 배양물의 백분율로 나타내었다. 전형적인 96 웰 세포 배양 플레이트 (벡톤 딕킨슨사 (Becton-Dickinson))에 7000 세포/웰 밀도로 시딩한 Huh-5-2 세포의 평행 배양물을 글로-라이시스 완충액 또는 스테디-글로 루시퍼라제 시약을 첨가하지 않은 것을 제외하고는 유사한 방법으로 처리하였다. 대신, 배양물의 밀도를 MTS 방법 (프로메가사)으로 측정하였다.

태크만 ( Taqman ) 리얼 -타임 RT - PCR 에 의한 HCV RNA 의 정량 분석

레플리콘 세포를 37 ℃ 및 5% CO₂에서 10% 소태아혈청, 1% 불필수 아미노산 및 1 mg/ml 제네티신을 함유한 둘베코의 개질된 필수 배지 중의 96 웰 플레이트에 각 웰 당 7.5 x 10³ 세포로 플레이팅하였다. 세포 부착 24 시간 후, 화합물의 여러가지 희석물을 배양물에 첨가하였다. 5일 동안 플레이트를 인큐베이션하면서, 퀴암프 르네아자이 키트 (Qiamp Rneazyi Kit) (퀴아젠사 (Qiagen), 독일 힐덴 소재)를 사용하여 RNA를 추출하였다. PCR 반응물 50 ㎕는 태크만 EZ 완충액 (50 mmol/L 비신 (Bicine), 115 mmol/L 칼륨아세테이트, 0.01 mmol/L EDTA, 60 nmol/L 6-카르복시-X-로다민 및 8% 글리세롤, pH 8.2; 퍼킨 엘머 코포레이션사/어플라이드 바이오시스템사 (Perkin Elmer Corp./Applied Biosystems)), 데옥시아데노신 트리포스페이트 300 μmol/L, 데옥시구아노신 트리포스페이트 300 μmol/L, 데옥시시티딘 트리포스페이트 300 μmol/L, 데옥시우리딘 트리포스페이트 600 μmol/L, 전방향 프라이머 [5'-ccg gcT Acc Tgc ccA TTc] 200 μmol/L, 역방향 프라이머 [ccA GaT cAT ccT gAT cgA cAA G] 200 μmol/L, 태크만 프로브 [6-FAM-AcA Tcg cAT cgA gcg Agc Acg TAc-TAMRA] 100 μmol/L, 망간 아세테이트 3 mmol/L, 암프이레이즈 (AmpErase) 우라실-N-글리코실라제 0.5 U, rTth DNA 폴리머라제 7.5 U 및 RNA 용리물 10 ㎕를 함유하였다. 50 ℃에서 2 분 동안 우라실-N-글리코실라제 초기 활성화 후, 60 ℃에서 30 분 동안 RT를 수행한 후, 95 ℃에서 5 분 동안 우라실-N-글리코실라제를 비활성화시켰다. 후속적인 PCR 증폭은 ABI 7700 시퀀스 검출기 내 94 ℃에서 20 초 동안 변성 및 62 ℃에서 1 분 동안 결합 및 신장 40 회로 이루어졌다. 각 PCR을 수행하는 동안, 음성 주형 및 양성 주형 샘플을 사용하였다. 시그날이 양성값으로 정의된 기준을 초과하는 PCR 주기의 수를 주기 역치값 (Ct-값)으로 정의하였다. Ct-값이 50 미만이면 샘플을 양성으로 고려하였다. 결과는 게놈 당량 (GE)으로 나타낸다.

항-수족구병 바이러스 분석

10 소태아혈청 (FCS)을 함유하는 DMEM 배지 중의 베로 세포를 96 웰 세포 배양 플레이트에 시딩하여, 24-48 시간 후 세포가 전면생장 상태에 도달하였다. 이어서 배지를 제거하고, 시험 화합물의 일련의 5 배 희석물을 총 부피 100 ㎕로 첨가한 후, 바이러스 접종원 (100 ㎕)을 각 웰에 첨가하였다. 사용된 바이러스 접종원은 37 ℃에서 5 일 간의 인큐베이션 후 세포 단층을 90-100% 파괴하였다. 각 분석 플레이트에 비감염된 세포 및 화합물이 없는 바이러스를 수용하는 세포를 포함시켰다. 5 일 후, 배지를 제거하고, DMEM-FCS 90 ㎕ 및 MTS/PMS 용액 (프로메가사) 10 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 37 ℃에서 2 시간 동안 인큐베이션한 후, 웰의 광학 밀도를 마이크로플레이트 판독기로 498 nm에서 판독하였다. 바이러스-유도된 세포변성 작용으로부터 세포 단층을 50% 보호하는 화합물의 농도를 50% 유효 농도 (EC₅₀) 값으로 정의하였다.

실시예 66 - 화합물의 작용 메카니즘 결정

약물-내성 바이러스의 발생 및 내성 바이러스의 표현형 및 유전자형 결정

야생형 BVDV (NADL 균주)를 MDBK 세포에서 2 회 플라크 정제하였다. 이 바이러스 게놈의 전체 코딩 영역을 시퀀싱하였다. 이어서, 이 플라크를 정제하고, 시퀀싱된 바이러스를 화합물 (GPJN22)의 증가하는 약물 농도하에 배양하였다. 12 회 수행 후, 화합물 GPJN22에 대한 상기 바이러스의 내성은 25 배 이상이었다. 내성 바이러스 제제를 다시 플라크 정제하였다. 이 바이러스 게놈의 전체 코딩 영역을 시퀀싱하였다. 바이러스의 RNA 의존적 RNA 폴리머라제 유전자 내 변이 F224S가 이 바이러스의 4 개의 클론으로부터 4 개 검출되었다. 내성 바이러스 내 다른 변이는 검출되지 않았다. GPJN22-내성 바이러스는 VP32947과 교차 내성이었다 (표 8 참조). VP32947은 BVDV 복제의 선택적 억제제로 일찍이 보고되었다 [Baginski SG et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Jul 5; 97 (14): 7981-6]. VP32947-내성 BVDV에서 약물 내성의 원인인 유사한 변이가 동정되었다. F224S 변이가 사실상 내성 표현형의 원인인지 확인하기 위해, 지정부위변이발생 (site-directed mutagenesis)으로 BVDV (NADL 균주)의 전장 전염성 클론에 변이를 재도입시켰다 [VassileV et al., J Virol. 1997 Jan; 71 (1): 471-8.]. 그 결과, 제조된 재조합 바이러스는 증가하는 약물 농도에서 배양한 후 발생하는, F224S 변이 바이러스와 동일한 약물-내성 프로파일을 보였다.

실시예 67 - MDBK 세포 내 항-BVDV (PE515 균주) 활성

상기 기재한 항-BVDV 분석에서 본 발명의 화합물의 시험 결과가 표 9에 주어져 있다.

[표 9a]

[표 9b]

[표 9c]

** Baginsky et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2000 Jul 5; 97 (14): 7981-6

EC₅₀: MDBK 세포에서 바이러스에 의해 유도된 세포변성 작용을 50% 감소시키는 데 요구되는 유효 농도

IC₅₀: 기하급수적으로 성장하는 MDBK 세포의 증식을 50% 감소시키는 데 요구되는 억제 농도

SI: IC₅₀/EC₅₀

데이터는 2-5 회의 독립적인 측정에 대한 평균 값이다.

실시예 68 - GPJN-100 내지 GPJN-115 화합물의 항-BVDV 활성

MTC : 기하급수적으로 성장하는 MDBK 세포의 증식을 50% 감소시키는 데 요구되는 평균 독성 농도

SI: MTC/EC₅₀

실시예 69 - HCV-Huh-5-2 레플리콘 세포에서 화합물의 효과

EC₅₀: 레플리콘계에서 루시퍼라제 활성을 50% 억제하는 데 요구되는 농도

CC₅₀: 기하급수적으로 성장하는 Huh-5-2 세포의 증식을 50% 억제하는 데 요구되는 농도

실시예 70 - Huh-5-2 세포 내 레플리콘 (RNA) 합성에 대한 GPJN-52 및 GPJN-58의 효과

HCV 레플리콘의 합성에 대한 항바이러스 효과를 리얼-타임 정량적 RT-PCR을 이용하여 측정하였다. 델타 CT 값이 높을수록 바이러스 RNA 합성의 억제가 보다 크다는 것을 나타낸다.

실시예 71 - 베로 세포 내 항-수족구병 B3 활성

EC₅₀: 베로 세포 내 바이러스 (CBV-3 낸시 균주)에 의해 유도된 세포변성 작용을 50% 감소시키는 데 요구되는 유효 농도

TC₅₀: MTS 방법으로 측정한, 전면생장 베로 세포의 대사작용을 50% 감소시키는 데 요구되는 유효 농도

SI: IC₅₀/EC₅₀

데이터는 2 회 이상의 독립적인 측정에 대한 평균 값이다.

Claims

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(a) 다음에서 정의된 1종 이상의 화학식 Z의 화합물 또는 그의 이성질체 또는 용매화물, 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염과,
(b) 인터페론 알파 및 리바비린으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 효소 억제제를 바이러스성 감염에 상승 효과를 제공하는 각각의 비율로 포함하는 분할용, 병용(倂用), 또는 순차용으로 적합한 것인 바이러스 감염의 치료용 또는 예방용 의약:
<화학식 Z>

식 중,
점선은 4 개의 이중 결합을 나타내고,
R¹은 수소, 피리딜, 나프탈레닐, 티에닐 및 페닐로부터 선택되며, 상기 페닐은 1개 이상의 R⁶으로 치환되거나 치환되지 않는 것이고, 상기 R⁶은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 디메틸아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며,
Y는 단일 결합, C₁-C₄ 알킬렌, 옥시메틸렌 및 티오메틸렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R²는 수소, 할로겐, 하이드록실 및 메틸로부터 선택되며,
X는 C₁-C₄ 알킬렌 및 옥시에틸렌으로부터 선택되고,
R³은 나프탈레닐, 티에닐, 피리디닐, 사이클로헥실 및 페닐로부터 선택되며, 상기 페닐은 1개 이상의 R¹⁷로 치환되거나 치환되지 않는 것이고,
상기 R¹⁷은 할로겐, 시아노, 페닐, 메틸, 메톡시, 에틸 및 카르복시로부터 선택되고, 이 때 상기 메틸, 메톡시 및 에틸은 1개 이상의 R¹⁹로 치환되거나 치환되지 않는 것이며,
상기 R¹⁹는 메틸 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R⁴는 수소이며,
R⁵는 수소, 메틸 또는 할로겐으로부터 선택되고,
각각의 R²⁵ 또는 R²⁶은 존재하지 않거나, 또는 H이다.
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a) 다음에 따른 1 종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체 또는 용매화물, 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염, 및
b) 인터페론 알파 및 리바비린으로 구성된 군으로부터 선택되는 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 효소 억제제를 비롯한 바이러스의 감염의 치료 또는 예방에 효과적인 1 종 이상의 화합물을 항바이러스성 감염의 치료 또는 예방에 상승 효과를 제공하는 비율로 포함하는, 분할용, 병용(倂用), 또는 순차용으로 적합한 것인 바이러스 감염의 치료용 또는 예방용 조성물:
<화학식 I>

식 중,
R¹은 수소, 피리딜, 나프탈레닐, 티에닐 및 페닐로부터 선택되며, 상기 페닐은 1개 이상의 R⁶으로 치환되거나 치환되지 않는 것이고, 상기 R⁶은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 디메틸아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며,
Y는 단일 결합, C₁-C₄ 알킬렌, 옥시메틸렌 및 티오메틸렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R²는 수소, 할로겐, 하이드록실 및 메틸로부터 선택되며,
X는 C₁-C₄ 알킬렌 및 옥시에틸렌으로부터 선택되고,
R³은 나프탈레닐, 티에닐, 피리디닐, 사이클로헥실 및 페닐로부터 선택되며, 상기 페닐은 1개 이상의 R¹⁷로 치환되거나 치환되지 않는 것이고,
상기 R¹⁷은 할로겐, 시아노, 페닐, 메틸, 메톡시, 에틸 및 카르복시로부터 선택되고, 이 때 상기 메틸, 메톡시 및 에틸은 1개 이상의 R¹⁹로 치환되거나 치환되지 않는 것이며,
상기 R¹⁹는 메틸 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R⁴는 수소이며,
R⁵는 수소, 메틸 또는 할로겐으로부터 선택된다.
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