NO330766B1 - Viral Inhibitors - Google Patents

Viral Inhibitors Download PDF

Info

Publication number
NO330766B1
NO330766B1 NO20045731A NO20045731A NO330766B1 NO 330766 B1 NO330766 B1 NO 330766B1 NO 20045731 A NO20045731 A NO 20045731A NO 20045731 A NO20045731 A NO 20045731A NO 330766 B1 NO330766 B1 NO 330766B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
imidazo
methyl
pyridine
phenyl
bromophenyl
Prior art date
Application number
NO20045731A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20045731L (no
Inventor
Erik De Clercq
Gerhard Puerstinger
Johan Neyts
Original Assignee
Leuven K U Res & Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0313251A external-priority patent/GB0313251D0/en
Application filed by Leuven K U Res & Dev filed Critical Leuven K U Res & Dev
Publication of NO20045731L publication Critical patent/NO20045731L/no
Publication of NO330766B1 publication Critical patent/NO330766B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Det beskrives et farmasøytisk preparat for terapi eller prevensjon av viral infeksjon idet den aktive bestanddel omfatter minst ett imidazo [4,5-c] pyridinderivat med den generelle formel (Z) der substituentene har diverse betydninger. Det beskrives videre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med den ovenfor nevnte generelle formel samt deres anvendelse som medisin eller for terapi eller prevensjon av virale infeksjoner.

Description

VIRALIN HIBITO RER
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en serie nye imidazo[4,5-c]pyridm-derivater for fremstilling av en medisin for å behandle eller forhindre virale infeksjoner, særlig infeksjoner med viruser som hører til familien Flaviviridae og Picornaviridae og mer spesielt infeksjoner med hepatitt C-virus (HCV). Oppfinnelsen angår også nye imidazo[4,5-c]pyridinderivater samt preparater for å behandle virale infeksjoner og deres anvendelse for å fremstille en medisin for å behandle virale infeksjoner, særlig infeksjoner med viruser som hører til familien Flaviviridae eller Picornaviridae og mer spesielt infeksjoner med BVDV, HCV eller Coxsackie virus.
Familien av Flaviviridae består av 3 genera, pestiviruser, flaviviruser og hepaciviruser, og inneholder også hepatitt G-virusen (HGV/GBV-C) som ennå ikke er tilskrevet noen genus. Pestiviruser som klassisk svinefebervirus (CSFV), Bovin Viral Diarrhea Virus (BVDV) og Border Disease Virus (BDV) forårsaker infeksjoner av husdyr som svin, kveg og sauer, og er ansvarlige for et signifikant økonomisk tap på verdensbasis. BVDV, den prototypiske representant for pestivirusgenus, er ubikitøs og forårsaker et område av kliniske manifestasjoner inkludert abort, teratogenese, respiratoriske prob-lemer, kronisk wastingsykdom, immunsystemdysfunksjon og predisposisjon til sekundære virale og bakterielle infeksjoner og kan også forårsake fatalsykdom. Føtuser av kveg kan infiseres persistent med BVDV og disse dyr forblir viremiske i hele livet og tjener som kontinuerlige kilder for viralspredning i bestanden.
Vaksiner benyttes i enkelte land med varierende grad av hell for å kontrollere pestivi-russykdom. I andre land benyttes dyrenedslaktning (kølling) for å kontrollere pestivi-russy kdomsutbrudd.
Verdens helseorganisasjon (WHO), estimerer at globalt sett er 170 millioner mennesker (3 % av verdens befolkning) kronisk infisert med HCV. Disse kroniske smittebære-re er under risiko for å utvikle cirrhose og/eller levercancer. I studier med en 10 til 20 års oppfølging utviklet cirrhose seg i 20 - 30 % av pasientene, 1 til 5 % av disse utviklet levercancer i løpet av de neste ti år. Den eneste behandlingsmulighet som i dag er tilgjengelig er bruken av interferon oc-2 (eller dennes pegylerte form) enten alene eller i kombinasjon med nbavirin. Imidlertid er en opprettholdt respons kun observert hos kun 40 % av pasientene og behandlingen er assosiert med alvorlige bivirkninger. Det er således et stort behov for potente og selektive inhibitorer av replikasjonen av HCV for å behandle infeksjoner med HCV. Videre er studien av spesifikke inhibitorer av HCV replikermg hemmet av det faktum at det ikke er mulig å propagere HCV (effektivt) i cellekultur. Fordi HCV og pestiviruser hører til den samme familie og deler mange likheter (organisering av genomet, analoge genprodukter og replikasjonssyk-lus) er pestiviruser tilpasset som en modell og et surrogat for HCV. For eksempel er BVDV nær beslektet med hepatitt C virus (HCV) og benyttes som en surrogatvirus i medikamentutviklingen for HCV-infeksjon.
Forbindelsen 3-[((2-dipropylamino)etyl)tio]-5H-l,2,4-triazino[5,6-b]indol er rapportert selektivt å inhibere replikering av BVDV og andre pestiviruser (Baginski SG et al., "Proe. Nati. Acad. Sei. U.S.A." 2000 Jul 5;97(14):7981-6). I dag er det ingen behand-lingsstrategi tilgjengelig for å kontrollere infeksjoner forårsaket av pestiviruser.
Coxsackieviruser hører til gruppen enteroviruser, en familie av Picornaviridae. De forårsaker en heterogen gruppe av infeksjoner inkludert herpangina, aseptisk meningitt, et vanlig forkjølelseslignende syndrom, et ikke-paralytisk poliomyehttlignende syndrom, epidemisk pleurodyni (en akutt, febril, infektiøs sykdom som generelt opptrer i epidemier), munn-og-klovsykesyndrom, pediatrisk og adult pankreatitt og seriøs myo-karditt.
I dag er kun plekonaril (3-13,5-dimetyl-4-[[3-metyl-5-isoksazolyl)propyl]fenyl]-5-(trifluormetyl-l,2,4-oksadiazol)) og enviroksim (2-amino-l-(isopropylsulfonyl)-6-benzimidazolfenylketonoksim) studert klinisk for behandling av infeksjoner med enteroviruser. Plekonaril er en såkalt "kapsid-funksjonsinhibitor"; enviroksim forhindrer dannelsen av det RNA-replikative intermediat. Enviroksim resulterte i kun moderat klinisk og virologisk fordel i enkelte studier og resulterte ikke i noen fordel i andre. Klinisk respons med plekonaril er observert i enkelte studier men forbindelsen er ikke godkjent av FDA (Food and Drug Administration, høring 18. mars 2002).
US-patentene 4 914 108, 4 990 518, 4 988 707, 5 227 384, 5 302 601 og 5 486 525 beskriver 5-substituerte [4,5-c]imidazopyridinderivater som er brukbare ved behandling av sykdommer eller lidelser mediert av plateaktiverende faktor. Disse forbindelser ble funnet å inhibere 3H-PAF-binding til humane plater.
EP 1132381 beskriver estere av 2,2-dimetylpropionsyre omfattende en benzimida-zolstruktur med en inhibitorisk aktivitet for elastase.
WO 96/1192 beskriver forbindelser med den generelle formel Arl-Q-Ar2-Y-R-Z, der Z eventuelt er et [4,5-c]imidazopyridin som er foreslått som LTA4-hydrolaseinhibitorer som er brukbare for behandling av inflammatoriske sykdommer mediert av LTB4-produksjon.
WO 96/12703 beskriver heteroaryltioalkyltiofenolforbindelser som har 5-lipoksy-genaseinhibitorisk aktivitet og som foreslås som brukbare ved behandling av oksyge-nasemedierte tilstander.
"Chemical Abstracts" aksess nr. 1987:18435 samt "Chemical Abstracts" aksess nr. 1983:594812 beskriver syntesen av to imidazo[4,5-b]- og imidazo[4,5-c]pyndinderivater som er substituert med pyrazinyl- og furanylgrupper.
EP 1162196 beskriver fuserte rmgforbindelser for anvendelse som terapeutiske midler mot hepatitt C. Den fuserte 5- og 6-leddede ring består av eventuelt substituerte karbonatomer eller nitrogenatomer og eventuelt ett oksygen-, svovel- eller substituert nitrogenatom på den 5-leddede ring. WO 95/02597 beskriver imidazo[4,5c]pyridinderivater som ikke er substituert på N5, med antiviral aktivitet.
GB2158440 beskriver 4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyndinderivater med antivirale aktiviteter.
STN database aksess nr. 110:165603 & "Khimiko-Farmatsevtichsskii Zurnal", 23:1,
(1989), 26-59 beskriver spinaceaminderivater som 5H-imidazo [4,5-c]pyridm-5-etanol, l,4,6,7-tetrahydro-alfa-(4metoksyfenyl)-l,2-dimetylforbindelser med antiviral aktivitet (småkoppevirus).
STN database aksess nr. 132:222537 og HU78019 beskriver N-alkylerte azoler med antibakteriell aktivitet.
W09927929 beskriver [4.3.0] nitrogenholdige ringsystemer og homologe forbindelser som foreslås som farnesyl-proteintransferaseinhibitorer som kan anvendes ved behandling av cancer.
W09611192 beskriver 5-substituerte imidazo(4,5)pyridinforbindelser og relaterte mo-lekyler for anvendelse som anti-inflammatoriske forbindelser ved inhibering av leu-kotnen A4 hydrolase.
EP344414 beskriver 5-substituerte imidazo[4,5-c]pyridmer for behandling av sykdommer som inflammasjon, kardiovaskulære lidelser og astma.
W09516687 beskriver imidazopyridinindoler som virker som plateaktiverende faktor-antagonister.
"J. Comb. Chem." (2002) 4:5, 475-483 beskriver syntesen av benzimidazolforbindel-ser for bruk i små organiske biblioteker.
I lys av deres betydelige, farmakologiske verdi er det et behov for medikamenter med antiviral aktivitet, eventuelt selektiv aktivitet mot viruser som hører til familien Flaviviridae inkludert hepatitt C virus, og mot viruser som tilhører familien Picornavidae.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av nye, selektive, antivirale forbindelser. Forbindelsene er imidazo[4,5-c]pyridinderivater og det er vist at de har en bred, antiviral aktivitet. Medlemmer av Flaviviridae- og Picornavindaefamiliene inhibe-res. Oppfinnelsen viser at forbindelsene inhiberer duplikeringen av BVDV, HCV og Coxsackievirus. Videre er anti-BVDV aktiviteten for forbindelsene basert på inhibering av det virale polymeraseenzym av BVDV. Derfor utgjør imidazo[4,5-c]pyridinderivatene en ny potent klasse av antivirale forbindelser som kan benyttes ved behandling og prevensjon av virale infeksjoner i dyr, pattedyr og mennesker, mer spesielt for behandling og prevensjon av BVDV-, HCV- og Coxsackievirusinfeksjoner.
Oppfinnelsen angår anvendelsen av forbindelser som medisin og mer spesielt for anvendelse av forbindelsene som antivirale midler. Oppfinnelsen angår også fremgangsmåter for fremstilling av alle slike forbindelser og farmasøytiske preparater som inneholder disse. Oppfinnelsen angår videre anvendelsen av forbindelsene ved fremstilling av et medikament som er brukbart ved behandling av BVDV-, HCV- eller Coxsackievi-rusinfeksjon, så vel som for behandling av andre virale, retrovirale eller lentivirale viruser som HIV. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for behandling av virale infeksjoner ved å benytte forbindelsene.
Ett aspekt ved oppfinnelsen er å tilveiebringe imidazo[4,5-c]pyridinderivater, forbindelser med formel (II), som effektivt viser antivirale egenskaper, særlig mot medlemmer av Flaviviridae og Picornaviridae og mer spesielt mot BVDV, HCV og Coxsackievirus og som en konsekvens kan være brukbare for behandling av individer som er infisert med PVDV, HCV eller Coxsackievirus.
I henhold til et første aspekt angår oppfinnelsen anvendelsen av et imidazo[4,5-c]pyndinderivat med formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for frem stilling av et medikament for behandling eller prevensjon av en viral infeksjon
der:
R<1>er valgt blant hydrogen; fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med én eller flere R<6>; tienyl eller pyridyl som eventuelt er substituert med én eller flere R<6>; Y er valgt fra gruppen bestående av en enkelbinding; Ci-6alkylen, C2-6alkenylen, -(CH2)i-4-0- eller -(CH2)i.4-S-; hver R<2>og R<4>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Ci-6alkyl; eller halo; X er valgt blant gruppen bestående av-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -0-(CH2)2.4- eller C2.6alkenylen;
R<3>er valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl eller pyridasin; idet hver av nevnte fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl eller pyridasin eventuelt er substituert med en eller flere R<17>; eller C3-i0cykloalkyl;
R<5>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-6alyl og halo; hver R<6>og R<17>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkyl, karboksy, -CH2-NR<7>R<8>, Ci-6 alkoksy, halo, CN, NR<7>R<8>, OCF3, og CF; eller R<17>også er fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med haloalkyl;
hver R<7>og R<8>uavhengig er valgt fra Ci. 6 alkyl;
eller en isomer eller solvat derav.
Den virale infeksjonen kan være en infeksjon av en virus som tilhører familien Flaviviridae, .
Den virale infeksjon kan være en infeksjon av en hepatitt-C-virus, av en virus som tilhører familiene Picornaviridae, eller av en Coxsackie-virus.
Medikamentet kan være egnet for separat, kombinert eller sekvensiell anvendelse og omfatter:
a) en eller flere forbindelser med formel (II) som angitt ovenfor; og
b) en eller flere forbindelser som er effektive ved terapi eller profylakse av virale
infeksjoner inkludert Flaviviral- eller Picornaviral enzym inhibitorer,
i respektive andeler for å gi en synergistisk effekt mot nevnte virale infeksjon.
Medikamentet kan være egnet for administrering oralt, mtranasalt, subkutant, intramuskulært, intradermalt, intravenøst, intraarterielt, parenteralt eller ved kateterise-nng.
Forbindelsen kan være valgt fra gruppen bestående av: 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin; 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-pyridmyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin; 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(l-naftalenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin; 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-[(fenyltio)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin; 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-[3-(tnfluormetyl)fenyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin; 5-([l,l'-bifenyl]-4-ylmetyl)-2-(2-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin; 5-[(4-klorfenyl)metyl]-2-(2-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin; 2-(2-fluorfenyl)-5-[(4-iodofenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin; og 5-[[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]metyl]-2-(2-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyndin. I henhold til et andre aspekt angår oppfinnelsen imidazol[4,5-c]pyridinderivater, kjennetegnet ved formel (II)
eller en isomer eller et solvat derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
der:
R<1>er valgt blant hydrogen, fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med én eller flere R<6>, tienyl eller pyridyl som eventuelt er substituert med én eller flere R<6>; Y er valgt fra gruppen bestående av en enkelbinding, Ci- 6 alkylen, C2.6alkenylen, -(CHjJw-O- eller -(CH2)i-4-S-; hver R<2>og R<4>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Ci-6alkyl; eller halo; X er valgt blant gruppen bestående av-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -0-(CH2)2.4- eller C2.6alkenylen;
R<3>er valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl eller pyrida-sm; idet hver av nevnte fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl eller pyndasin eventuelt er substituert med en eller flere R<17>; C3-i0cykloalkyl,;
R<5>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen; Ci-6alyl; og halo;
hver R6 og R<17>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkyl; karboksy, -CH2-NR<7>R<8>; Ci-6 alkoksy; halo; CN;NR7R<8>; OCF3; CF; eller R<17>også er fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med haloalkyl;
hver R7 og R<8>uavhengig er valgt fra Ci-6alkyl;
eller en isomer eller solvat derav
forutsatt at YR<1>ikke er fenyl som er parasubstituert med OH.
R<1>kan være naftyl.
R<3>kan være valgt blant fenyl som eventuelt er substituert med 1-3 R6 der minst én R<6>er halogen eller Ci-6alkyl.
X kan være -CH2-; og/eller R<2>, R4 og/ellerR<5>er hydrogen.
I henhold til en spesiell utførelsesform angår oppfinnelsen forbindelser som er valgt fra den følgende gruppe av forbindelser, de farmakologisk akseptable salter, tautomerer og isomerer derav og deres anvendelse ved behandling av virale infeksjoner eller for fremstilling av et medikament for behandling av virale infeksjoner: 2-(2,6-difluorfenyl)-5-[(2,6-difluorfenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-benzyl-2-(2,6-difluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyndin
5-[(2,6-difluorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
5-benzyl-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
2-fenyl-5-(3-fenylpropyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyndin
5-[(2-klorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyndin
5-[(3-klorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
5-[(4-klorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
5-[(2-metoksyfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
5-[(3-metoksyfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridm
5-[(4-metoksyfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
5-[(4-metylfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridm
5-[(2-fluorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
5-[(3-fluorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyndin
5-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
5-[(2-metylfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
5-[(3-metylfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
4-[(2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)metyl]-benzonitril
2-fenyl-5-[[4-(trifluormetyl)fenyl]metyl] -5H-imidazo[4,5-c]pyndin
5-[(4-klorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridinhydroklorid 5-[(5-klor-2-tienyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-(2-naftalenylmetyl)-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 2-fenyl-5-(4-fenylbutyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
5-([l,l'-bifenyl]-4-ylmetyl)-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 2-fenyl-5-(l-fenyletyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
5-(l-naftalenylmetyl)-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridm 2-(2,6-difluorfenyl)-5-[(2,4-difluofrenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-klorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyndin 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(3-klorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(4-klorfenyl) -5H-imidazo[4,5-c]pyndin 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-pyridinyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-tienyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(l-naftalenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-naftalenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-[(4-iodofenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyndin 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(3-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(3-metylfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(3-metoksyfenyl) -5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(3-bromfenyl)-5H-irnidazo[4,5-c]pyridin 5-[(4-klorfenyl)metyl]-2-(3-bromfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-[(4-klorfenyl)metyl]-2-(3-klorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-(2-fenoksy-etyl)-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
5-(3-fenyl-prop-2-en-l-yl)-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 2-(3-bromfenyl)-5-[(4-iodofenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-[(fenyltio)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-[3-(trifluormetyl)fenyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-([l,l,-bifenyl]-4-ylmetyl)-2-(2-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-[(4-klorfenyl)metyl]-2-(2-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 2-(2-fluorfenyl)-5-[(4-iodofenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
5-[[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]metyl]-2-(2-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridm.
I henhold til et tredje aspekt angår oppfinnelsen et preparat for separat, kombinert eller sekvensiell anvendelse ved terapi eller profylakse av en antiviral infeksjon, kjennetegnet ved at den omfatter:
a) en eller flere forbindelser som beskrevet ovenfor; og
b) en eller flere forbindelser som er effektive ved terapi eller profylakse av virale
infeksjoner, inkludert Flaviviral- eller Picornaviral enzym inhibitorer,
i andeler som gir en synergistisk effekt ved nevnte terapi eller profylakse.
I henhold til et fjerde aspekt angår oppfinnelsen et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en hvilken som helst av forbindelsene som beskrevet ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer, eller preparatet som beskrevet ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Forbindelsen eller preparatet kan anvendes i medisin og særlig for terapi eller profylakse av en viral infeksjon.
Forbindelsen eller preparatet kan anvendes ved fremstilling av et medikament for terapi eller prevensjon av en viral infeksjon.
Preparatet eller medikamentet kan være egnet for administrering oralt, intranasalt, subkutant, intramuskulært, intradermalt, intravenøst, intraarterielt, parenteralt eller ved kateterisering.
Nevnte ene eller flere forbindelser som er effektive ved terapi eller profylakse av virale infeksjoner, er interferon-a eller nbavirin.
I henhold til et femte aspekt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som beskrevet ovenfor, kjennetegnet ved at den i det vesentlige omfatter trinnene: a) omsetning av et (substituert) 3,4-diaminopyndin (A) med B (Y-Rl) for å gi imidazo[4,5-c]pyridiner (C); b) innføring av ytterligere substituenter (R<2>, R<4>og/eller R<5>* H) enten a) ved ringslutning av en egnet substituert 3,4-diamiopyridin (A), eller b)) ved innføring av substituenten(e) på imidazo[4,5-c]pyridinet (C); c) omsetning av imidazo[4,5-c]pyridmene (C) med et alkyleringsmiddel (D) (R<3->X-R<6>) i et egnet oppløsningsmiddel under tilsetning av en base ved omgivelsestemperatur; og eventuelt, når det gjelder hydroksy-, merkapto- eller aminosubstituenter i 4-eller 6-posisjon av imidazopyridinet I (Z = O, S eller NR); og d) innføring av en ytterligere substituent (R<25>eller R<26>) i posisjon 1 eller 3 av imidazo[4,5-c]pyridinet.
I henhold til et sjette aspekt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for screening av en forbindelse for antiviral aktivitet, kjennetegnet ved at den innbefatter:
a) å tilveiebringe en forbindelse med formel (II) som angitt ovenfor; og
b) å bestemme den antivirale aktivitet for forbindelsen.
Trinn (a) kan omfatte å tilveiebringe en forbindelse med formel (II) som angitt ovenfor.
Den antivirale aktivitet kan bestemmes ved aktiviteten til nevnte forbindelse mot ett eller flere viruser som tilhører familien Flaviviridae og/eller Picornaviridae.
Eksempler på spesifiserte forbindelser:
Som eksempel, uten begrensning, er utførelsesformer av oppfinnelsens navngitt i ta-bellformat (tabell 7). Hver utførelsesform i tabell 7 er angitt som en substituert kjerne (Sc) hvori kjernen er angitt ved et nummer og hver substituent er designert i rekke-følge ved ytterligere numre. Tabell 1 er et oppsett over kjerner som benyttes for ti I— danning av utførelsesformen i tabell 7. Hver kjerne (Sc) er gitt en nummerdesignering fra tabell 1 og denne opptrer først i hvert utførelsesnavn. På tilsvarende måte oppgir
tabellene 2, 3, 4, 5 og 6 de valgte substituenter, nok en gang ved nummerangivelse.
I henhold til dette er hver navngitt utførelsesform i tabell 7 angitt ved et tall som de-signerer kjernen fra tabell 1. Hvis kjernen har formel 1 (fra tabell 1) er bokstaven og antallet substituenter i rekkefølgen R<1>(tabell 2), R<3>(tabell 3), R<4>(tabell 4) og X (tabell 6). Hvis kjernen har formel 2 (fra tabell 1) er bokstaven og antallet substituenter i rekkefølgen R<1>(tabell2),R<3>(tabell 3), R<4>(tabell 4), R<26>(tabell 5) og X (tabell 6). De samme utførelsesformer av oppfinnelsen eksisterer for kjernene i tabell 2 (tabell 1) der IM i posisjon 1 er substituert med R<25>(tilsvarende utførelsesformer forR26i tabell 5) og de enkle eller doble bindinger i imidazopyridinringen er justert tilsvarende.
Hver gruppe er vist til å ha en eller flere "tilder" ("~"). Disse tilder er punktene for kovalent festing av gruppen.
DETALJERT BESKRIVELSE
I hver av de følgende definisjoner representerer antallet karbonatomer det maksimale antall karbonatomer som generelt optimalt er til stede i substituenten eller linkeren; det skal være klart at der annet er sagt i beskrivelsen representerer antallet karbonatomer det optimale maksimale antall karbonatomer for den spesielle substituent eller linker.
Uttrykket "Ci-i8alkyl" som benyttet her betyr normalt, sekundært eller tertiært Cl-C18 hydrokarbon. Eksempler er metyl, etyl, 1-propyl, 1-propyl, 1-butyl, 2-metyl-l-propyl(i-Bu), 2-butyl (s-Bu) 2-metyl-2-propyl (t-Bu), 1-pentyl (n-pentyl), 2-pentyl, 3-pentyl, 2-metyl-2-butyl, 3-metyl-2-butyl, 3-metyl-l-butyl, 2-metyl-l-butyl, 1-heksyl, 2-heksyl, 3-heksyl, 2-metyl-2-pentyl, 3-metyl-2-pentyl, 4-metyl-2-pentyl, 3-metyl-3-pentyl, 2-metyl-3-pentyl, 2,3-dimetyl-2-butyl, 3,3,-dimetyl-2-butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl. Uttrykket inkluderer også Ci-i8haloalkyler som er Ci-18alkyl med minst ett halogen.
Som brukt her og hvis ikke annet er sagt betyr uttrykket "C3-i0cykloalkyl" en mono-syklisk, mettet, monovalent hydrokarbonrest med fra 3 til 10 karbonatomer som for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl og lignende, eller en C7-i0polysyklisk, mettet, monovalent hydrokarbonrest med fra 7 til 10 karbonatomer som for eksempel norbornyl, fenchyl, trimetyltricykloheptyl eller adamantyl.
Som benyttet her og hvis ikke annet er sagt henviser uttrykket "C3-i0cykloalkylen" til en syklisk hydrokarbonrest med 3-10 karbonatomer og to enverdige restsentra avledet ved å fjerne to hydrogenatomer fra det samme eller to forskjellige karbonatomer på et opphavsalkan; det vil si den toverdige hydrokarbonrest tilsvarende det ovenfor nevnte C3.10cykloalkyl.
Uttrykkene "C2-i8alkenyl" og "C3-i0cykloalkenyl" som benyttet her er et normalt, sekundært eller tertiært C2-C18 henholdsvis C3-10 syklisk hydrokarbon med minst ett sete (vanligvis 1 til 3, fortrinnsvis 1) av umettethet, det vil si en karbon-karbon sp2 dobbelbindmg. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til etylen eller vinyl (- CH=CH2), allyl (-CH2CH=CH), cylopentenyl (-C5H7) og 5-heksenyl (-CH2 CH2CH2CH2CH=CH2). Dobbelbindmgen kan være i cis- eller trans-konfigurasjon.
Uttrykkene "C2-i8alkynyl" og "C3-i0cykloalkynyl" slik de her benyttes henviser respektivt til normale, sekundære eller tertiære C2-C18 eller syklisk C3-10 hydrokarbon med minst ett (vanligvis 1 til 3, fortrinnsvis 1) umettethetssete, det vil si en karbon-karbon sp tnppelbinding. Eksempler inkluderer men er ikke begrenset til: acetylen (-C=CH) og propargyl (-CH2CSCH).
Uttrykket "Ci-18alkylen" slik det benyttes her henviser til en mettet, forgrenet eller rett hydrokarbonrest med 1-18 karbonatomer og med to enverdige restsentra avledet ved fjerning av to hydrogenatomer fra det samme eller to forskjellige karbonatomer i opphavsalkanet. Typiske alkylenrester inkluderer men er ikke begrenset til: metylen (-CH2-) 1,2-etyl (-CH2CH2-), 1,3-propyl (-CH2CH2CH2-), 1,4-butyl (-CH2CH2-CH2CH2-) og lignende.
Uttrykkene "C2-i8alkenylen" og "C3-10cykloalkenylen" slik de benyttes her henviser til en umettet forgrenet, rett eller eventuelt syklisk hydrokarbonrest med 2-18 henholdsvis 3-10 karbonatomer og med to enverdige restsentra avledet ved fjerning av to hydrogenatomer fra det samme eller to forskjellige karbonatomer i et opphavsalken, det vil si dobbel karbon-karbon bindingsdel. Typiske alkenylenrester omfatter men er ikke begrenset til: 1,2-etylen (-CH=CH-).
Uttrykkene "C2-i8alkynylen" og "C3-i0cykloalkynylen" slik de benyttes her henviser
henholdsvis til en umettet, forgrenet eller rett C2-18- eller syklisk C3-10 hydrokarbonrest med to monovalente restsentra avledet ved fjerning av to hydrogenatomer fra det samme eller to forskjellige karbonatomer av et opphavsalkyn, det vil si trippel karbon-karbon bindingsdel. Typiske alkynylenrester omfatter men er ikke begrenset til: acetylen (-C°C-), propargyl (-CH2C°C-) og 4-pentynyl (-CH2CH2CH2C°CH-).
Uttrykket "aryl" slik det her benyttes betyr en aromatisk hydrokarbonrest med 6-20 karbonatomer, avledet ved fjerning av hydrogen fra et karbonatom i opphavsaro-matnngsystemet. Typiske arylgrupper inkluderer men er ikke begrenset til 1 ring, eller 2 eller 3 ringer som er fusert sammen, rester avledet fra benzen, naftalen, spiro, ant-racen, bifenyl og lignende.
"Arylalkyl" slik det benyttes her henviser til en alkylrest hvori ett av hydrogenatomene som er bundet til et karbonatom, typisk et terminal- eller sp3 karbonatom, er erstattet med en arylrest. Typiske arylalkylgrupper inkluderer men er ikke begrenset til benzyl, 2-fenyletan-l-yl, 2-fenyleten-l-yl, naftylmetyl, 2-naftyletan-l-yl, 2-naftyleten-l-yl,
naftobenzyl, 2-naftofenyletan-l-yl og lignende. Arylalkylgruppen omfatter 6 til 20 karbonatomer, for eksempel har alkyldelen inkludert alkanyl-, alkenyl- eller alkynylgrup-per i arylalkylgruppen 1 til 6 karbonatom og aryldelen 5 til 14 karbonatomer.
Uttrykket "heterosyklisk ring" slik det benyttes her betyr pyridyl, dihydropyridyl, tetrahdropyridyl (piperidyl), tiazolyl, tetrahydrotiofenyl, svovel oksyd ert tetrahydrotiofenyl, furanyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, tianafta-lenyl, mdolyl, indolenyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, bis-tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, bis-tetrahydropyranyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, dekahydrokinolinyl, oktahydroisokinolmyl, azocmyl, triazinyl, 6H-l,2,5-tiadiazmyl, 2H,6H-l,5,2-ditiazinyl, tiantrenyl, pyranyl, isobenzofuranyl, kro-menyl, xantenyl, fenoksatmyl, 2H-pyrrolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolizmyl, isoindolyl, 3H-indolyl, lH-indazolyl, purinyl, 4H-kinolizinyl, ftalazinyl, naftyridmyl, kinoksalmyl, kinazolinyl, cinnolinyl, fteridinyl, 4aH-karbazolyl, karbazolyl, p-karbolinyl, fenantridinyl, akridinyl, pyrimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, furazanyl, fenoksazinyl, isokromanyl, kromanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazoli-dinyl, pyrazolmyl, piperazinyl, indolinyl, isoindolinyl, kinukhdinyl, morfolinyl, oksazoli-dinyl, benzotriazolyl, benzisoksazolyl, oksmdolyl, benzoksazolinyl, benzotienyl, benzo-tiazolyl og isatinoyl.
Heteroaryl betyr pyridyl, dihydropyridyl, pyridazmyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, s-triazinyl, oksazolyl, imidazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, isotiazolyl, furanyl, tiofuranyl, tienyl og pyrrolyl.
Som eksempel er karbonbundne, heterosykliske ringer bundet i posisjon 2, 3, 4, 5
eller 6 av et pyridin, posisjon 3, 4, 5 eller 6 av et pyridazm, posisjon 2, 4, 5 eller 6 av et pyrimidin, posisjon 2, 3, 5 eller 6 av et pyrazin, posisjon 2, 3, 4 eller 5 av et furan, tetrahydrofuran, tiofuran, tiofen, pyrrol eller tetrahydropyrrol, posisjon 2, 4 eller 5 av et oksazol, imidazol eller tiazol, posisjon 3, 4 eller 5 av et isoksazol eller isotiazol, posisjon 2 eller 3 av et aziridin, posisjon 2, 3 eller 4 av et azetidin, posisjon 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 av et kinolin eller posisjon 1, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 av et isokinolin.
Mer typisk inkluderer karbonbundne heterocykler 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyndyl, 5-pyridyl, 6-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyrazinyl, 5-pyrazmyl, 6-pyrazinyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl eller 5-tiazolyl.
Som eksempel er nitrogenbundne heterosykhske ringer bundet i posisjon 1 av et aziridin, azetidin, pyrrol, pyrrolidin, 2-pyrrolm, 3-pyrrolm, imidazol, imidazolidin, 2-imidazolin, 3-imidazolin, pyrazol, pyrazolin, 2-pyrazolin, 3-pyrazolin, piperidm, piperazin, indol, indolin, lH-mdazol, posisjon 2 av et isomdol eller isoindolin, posisjon 4 av et morfolin og posisjon 9 av et karbazol eller p-karbolin. Mer typisk inkluderer nitrogenbundne heterocykler 1-aziridyl, 1-azetedyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl og 1-pipendinyl.
"Karbocykel" betyr et mettet, umettet eller aromatisk ringsystem med 3 til 7 karbonatomer som en monocykel eller 7 til 12 karbonatomer som en bicykel. Monosykhske karbocykler har 3 til 6 ringatomer og mer typisk 5 eller 6 ringatomer. Bisykliske karbocykler har 7 til 12 ringatomer, for eksempel arrangert som et bicyklo [4,5]-, -[5,5]-, -[5,6]- eller -[6,6]-system, eller 9 eller 10 ringatomer anordnet som et bicyklo [5,6]-eller -[6,6]-system. Eksempler på monosykliske karbocykler inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 1-cyklopent-l-enyl, l-cyklopent-2-enyl, l-cyklopent-3-enyl, cykloheksyl, 1-cykloheks-l-enyl, l-cykloheks-2-enyl, l-cykloheks-3-enyl, fenyl, spiryl og naftyl. Karbocykel inkluderer derved noen arylgrupper.
Som benyttet her og hvis ikke annet er sagt henviser uttrykkene "Ci-i8alkoksy", "C3-i0cykloalkoksy", "aryloksy", "arylalkyloksy", "oksyheterosyklisk ring", "tio d-7 alkyl", "tio C3-10cykloalkyl", "aryltio", "arylalkyltio" og "tioheterosyklisk ring " til substituenter der en Ci-is alkylrest, henholdsvis en C3-i0cykloalkyl-, aryl-, aralkyl- eller heterosyklisk rmgrest (hver av dem som definert ovenfor) er festet til et oksygenatom eller et svo-velatom via en enkelbinding som, men ikke begrenset til, metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, tioetyl, tiometyl, fenyloksy, benzyloksy, merkaptobenzyl og lignende.
Som benyttet her og hvis ikke annet er sagt betyr uttrykket halogen et hvilket som helst atom valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og jod.
Enhver substituentangivelse som finnes1mer enn ett sete i en forbindelse ifølge oppfinnelsen skal velges uavhengig.
Som benyttet her og hvis ikke annet er sagt henviser uttrykket "aminosyre" til en rest som er avledet fra et molekyl med den kjemiske formel H2N-CHR<28->COOH derR28er en sidegruppe av atomer som karakteriseres aminosyretypen; molekylet kan være en av de 20 naturligforekommende aminosyrer eller en hvilken som helst ikke-naturlig forekommende aminosyre. Estere av aminosyrer som ligger innenfor oppfinnelsens ramme er substituert på en eller flere karboksylgrupper med Ci-6alkyl. Dette er tilfellet også når aminosyren er bundet via karboksyl fordi noen aminosyrerester innehol der mer enn en karboksylgruppe og i dette tilfellet er den ikke-bundne karboksyl eventuelt forestret.
R<28>er Ci-6alkyl eller Ci-6alkyl som er substituert med amino, karboksyl, amid, karboksyl (så vel som estere som angitt ovenfor), hydroksyl, C6-7aryl, guanidinyl, imidazolyl, indolyl, sulfhydryl, sulfoksid og/eller alkylfosfat. R<28>tas også sammen med aminosyren itrogenet under dannelse av en prolinrest (R<27>er -(CH2)3-). Imidlertid er R<28>generelt sidegruppen av en naturligforekommende aminosyre som H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CHCH3-CH2-CH3, -CH2C6H5, -CH2CH2-S-CH3, -CH2OH, -CH(OH)-CH3, - CH2-SH, -CH2-C6H4OH, -CH2-CO-NH2, -CH2-CH2-CO-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2)4-NH2 og -(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2. R<28>inkluderer også l-guani-dinoprop-3-yl, benzyl, 4-hydroksybenzyl, imidazol-4-yl, indol-3-yl, metoksyfenyl og etoksyfenyl.
Eventuelt er ammosyreresten en hydrofob rest so mono- eller dialkyl- eller arylamino-syrer, cykloalkylaminosyrer og lignende. Eventuelt inneholder resten ikke noen sulfhydryl- eller guanidinosubstituent.
Naturlig forekommende aminosyrerester er de rester som finnes naturlig i planter, dyr eller mikrober og særlig proteiner derav. Polypeptider vil mest typisk være i det vesentlige bestående av naturligforekommende aminosyrerester. Disse aminosyrer er glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, serin, treonin, cystein, metionin, glutaminsyre, aspartinsyre, lysin, hydroksylysin, arginin, histidin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, pro-lin, asparagin, glutamin og hydroksyprolm. I tillegg er ikke-naturlige aminosyrer som valanm, fenylglycin og homoarginin, også inkludert.
Generelt er kun en av ethvert sete i opphavsmolekylet substituert med en aminosyre selv om det ligger innenfor oppfinnelsens ramme å innføre aminosyrer på mer enn ett tillatt sete. Generelt er a-amino- eller a-karboksylgruppen i aminosyren bundet til resten av molekylet, det vil si karboksyl- eller aminogrupper i aminosyresidekjeder er generelt ikke benyttet for å danne amidbindinger med opphavsforbindelsen (selv om disse grupper kan trenge beskyttelse under syntese av konjugatene).
Aminosyreesterne er eventuelt hydrolyserbare in vivo eller in vitro under sure (pH <3) eller basiske (pH >10) betingelser. Eventuelt er de i det vesentlige stabile i fordøyel-seskanalen hos mennesker men hydrolyseres enzymatisk i blod eller i intracellulære omgivelser.
Substituenter er eventuelt designert med eller uten bindinger. Uansett bindingsindika-sjoner gjelder at hvis en substituent er flerverdig (basert på posisjonen i strukturen det henvises til) er enhver og alle mulige orienteringer av substituenten omfattet. Formlene (II) angir eventuelle enkle eller dobbelbindmger. Det skal være klart at bin-dingene er til stede slik at den aromatiske art av kjernen i formel (II) bevares, det vil si at disse formler er ment å omfatte alle mulige tautomerer. For eksempel vil R<25>eller R<26>være fraværende hvis ring N hvortil de er bundet som antydet i formelen, er for-bundet med et flankerende ringkarbonatom via en dobbelbinding. På den annen side kanR<25>ellerR<26>være til stede når N-atomet hvortil det er bundet som antydet i formelen er bundet til sine flankerende karbonatomer med kun enkelbindinger; i dette tilfellet tilveiebringes aromatisitet ved andre substituenter, for eksempel der R2 og R<4>er okso.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er eventuelt bundet kovalent til en uoppløselig ma-trisk og benyttes for affinitetskromatografi (separeringer, avhengig av arten av grup-pene på forbindelsene, for eksempel forbindelser med pendantaryl er brukbare i hy-drofobiske affmitetssepareringer).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen benyttes for behandling eller profylakse av virale infeksjoner og mer spesielt flavivirale eller pikornavirale infeksjoner, spesielt HCV og BVDV. ISlår det benyttes ett eller flere derivater av formel (II) som definert her;
kan de aktive bestanddeler av forbindelsen(e) administreres til pattedyret (inkludert et menneske) som skal behandles på en hvilken som helst i og for seg kjent måte, for eksempel oralt, mtranasalt, subkutant, intramuskulært, intradermalt, intravenøst, intra-arterielt, parenteralt eller ved kateterisering.
er den terapeutiske effektive mengde for preparatet av forbindelsen(e), spesielt for behandling av virale infeksjoner i mennesker eller andre pattedyr, fortrinnsvis en flaviviral eller pikornaviral enzyminhiberende mengde. Mer spesielt er den en flaviviral- eller pikornaviral replikasjonsinhiberende mengde, eller en flaviviral eller pikornaviral enzyminhiberende mengde av derivatet eller derivatene med formel (II) som definert her tilsvarende en mengde som sikrer et plasmanivå mellom lug/ml og 100 mg/ml, eventuelt rundt 10 mg/ml. Dette kan oppnås ved administrering av en dose i området 0,001 mg til 20 mg og fortrinnsvis 0,01 mg til 5 mg, helst 0,1 mg til 1 mg per dag per kg kroppsvekt for mennesker. Avhengig av den patologiske tilstand som skal behandles og pasientens tilstand kan nevnte effektive mengde deles i flere subenheter per dag eller kan administreres med mer enn en dags intervall.
Oppfinnelsen forbindelser anvendes eventuelt som nevnt for prevensjon eller terapi av virale infeksjoner hos et individ eller en pasient ved til pasienten som trenger det å administrere en terapeutisk effektiv mengde imidazo[4,5-c]pyridindenvater ifølge opp- fmnelsen. Den terapeutisk effektive mengde av preparatet av forbindelsen(e), særlig for behandling av virale infeksjoner i mennesker og andre pattedyr, er fortrinnsvis en flaviviral- eller pikornaviral enzyminhiberende mengde. Mer spesielt er den en flaviviral- eller pikornaviral replikasjonsinhiberende mengde eller en flaviviral- eller pikornaviral enzyminhiberende mengde av derivatet eller derivatene med formel (II) som definert her. Egnede doser ligger vanligvis i området 0,001 til 60 mg og særlig 0,01 til 10 mg, eventuelt 0,1 til 1 mg per dag per kg kroppsvekt for mennesker. Avhengig av den patologiske tilstand som behandles og pasientens tilstand kan denne effektive mengde deles opp i flere subenheter per dag eller administreres med mer enn en dags intervall.
Som konvensjonelt i denne teknikk kan evalueringen av en synergistisk effekt i en medikamentkombinasjon foretas ved å analysere kvantiteringen av interaksjonene mellom individuelle medikamenter ved bruk av medianeffektpnnsippet som beskrevet av Chou et al. i "Adv. Enzyme Reg." (1984) 22:27. Kort sagt angir dette prinsipp at interaksjoner (synergisme, additivitet eller antagonisme) mellom to medikamenter kan kvantiteres ved bruk av kombinasjonsindeksen (heretter kalt CI) som defineres ved følgende ligning:
der EDXer dosen av det første eller respektivt andre medikament benyttet alene (la, 2a) eller i kombinasjon med det andre henholdsvis første medikament (lc, 2c) som er nødvendig for å gi en gitt effekt. Nevnte første og andre medikament har synergistiske eller additive eller antagonistiske effekter avhengig av CI < 1, CI = 1 henholdsvis CI > 1.
Synergistisk aktivitet for de farmasøytiske preparater eller kombinerte preparater iføl-ge oppfinnelsen mot viralinfeksjon kan også lett bestemmes ved hjelp av en eller flere tekster som, men ikke begrenset til, isobologrammetoden, som er tidligere beskrevet av Elion et al. i "J: Biol. Chem." (1954) 208:477-488 og av Baba et al. i "Antimicrob. Agents Chemother." (1984) 25:515-517, ved bruk av EC50for å beregne fraksjonell inhibitorisk konsentrasjon (heretter angitt som FIC). Når minimum FIC indeksen tilsvarende FIC-verdien for begge forbindelser (for eksempel FICX+ FICy) er lik 1,0 sies kombinasjonen å være additiv, hvis den er mellom 1,0 og 0,5 defineres kombinasjonen som subsynergistisk og når den er lavere enn 0,5 defineres kombinasjonen som synergistisk. Når den minimale FIC-indeks er mellom 1,0 og 2,0 defineres kombina sjonen som subantagonistisk og når den er høyere enn 2,0 defineres kombinasjonen som antagonistisk.
Dette prinsipp kan anvendes på en kombinasjon av forskjellige antivirale medikamenter ifølge oppfinnelsen eller på en kombinasjon av de antivirale medikamenter ifølge oppfinnelsen med andre medikamenter som viser anti-BVDV- eller anti-HCV-aktivitet.
Foreliggende oppfinnelse angår således et farmasøytisk preparat eller kombinert preparat med synergistiske effekter mot en viral infeksjon og inneholdende:
Enten:
A)
(a) en kombinasjon av to eller flere imidazo[4,5-c]pyridinderivater ifølge oppfinnelsen; og (b) eventuelt en eller flere farmasøytiske eksipienter eller farmasøytisk akseptable bærere for samtidig, separat eller sekvensiell bruk ved behandling eller prevensjon av en viral infeksjon, eller
B)
(c) ett eller flere antivirale midler, og
(d) minst ett av imidazo[4,5-c]pyridinderivatene ifølge oppfinnelsen, og (e) eventuelt en eller flere farmasøytiske eksipienter eller farmasøytisk akseptable bærere,
for samtidig, separat eller sekvensiell bruk ved behandling eller prevensjon av en viral infeksjon.
Egnede antivirale midler for inklusjon i de synergistiske, antivirale preparater eller kombinerte preparater ifølge oppfinnelsen inkluderer for eksempel interferon-a (enten pegylert eller ikke), ribavirin og andre selektive inhibitorer for replikasjonen av BVDV eller HCV.
De farmasøytiske preparater eller kombinerte preparater med synergistisk aktivitet mot viral infeksjon ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde imidazo[4,5-c]pyridin-derivatene ifølge oppfinnelsen over et bredt innholdsområde avhengig av den tilsiktede bruk og den forventede effekt for preparatet. Generelt ligger innholdet av imidazo[4,5-c]pyridinderivater ifølge oppfinnelsen i det kombinerte preparat innen området 0,1 til 99,9 vekt-% og fortrinnsvis fra 1 til 99 vekt-%, helst fra 5 til 95 vekt-%.
I henhold til en spesiell utførelsesform av oppfinnelsen kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen benyttes i kombinasjon med andre terapeutiske midler for behandling eller profylakse av flavivirale eller pikornavirale infeksjoner, eventuelt HCV og BVDV. Oppfinnelsen angår derfor bruken av et preparat omfattende:
(a) en eller flere forbindelser med formel (II), og
(b) en eller flere Flaviviral- eller Pikornaviral enzyminhibitorer som biologisk aktive midler i respektive andeler for å tilveiebringe en synergistisk effekt mot en viral infeksjon, særlig en Flaviviral- eller Pikornaviral infeksjon i et pattedyr, for eksempel i form av et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i viralinfeksjonsterapi som VHCV, BVDV og Coxsack-levirus. Eksempler på slike ytterligere terapeutiske midler for anvendelse i kombinasjoner inkluderer midler som er effektive for behandling eller profylakse av disse infeksjoner inkludert interferon a, ribavinn, en forbindelse
som ligger innen rammen av beskrivelsene i EP1162196, WO 03/010141, WO 03/007945 og WO 03/010140, en forbindelse som faller innenfor rammen av beskrivelsen i WO 0/204425, og andre patenter eller søknader innen deres patentfamilier eller alle de foregående innleveringer og/eller en inhibitor av flaviviral protease og/eller en eller flere ytterligere flavivirus po-lymeraseinhibitorer.
Når det benyttes et kombinert preparat av (a) og (b):
kan de aktive bestanddeler (a) og (b) administreres til pattedyret (inkludert et menneske) som skal behandles på en hvilken som helst i og for seg kjent måte, det vil si oralt, intranasalt, subkutant, intramuskulært, intradermalt, int-ravenøst, intra-arterielt, parenteralt eller ved kateterisering;
er den terapeutisk effektive mengde av de kombinerte preparater av (a) og (b)
og særlig for behandling av virale infeksjoner i mennesker og andre pattedyr, spesielt en flaviviral- eller picornaviral enzyminhiberende mengde. Mer spesielt er den en flaviviral- eller picornaviral rephkasjonsinhiberende mengde av deri-vat (a) og en flaviviral- eller picornaviral enzyminhiberende mengde av inhibitor (b). Ennå mer spesielt er, når nevnte flavivirale eller picornavirale enzymin-hibitor (b) er en polymeraseinhibitor, den effektive mengde en
polymeraseinhiberende mengde. Når nevnte flavivirale eller picornavirale en-zyminhibitor (b) er en proteaseinhibitor er dens effektive mengde en protea-seinhiberende mengde;
kan bestanddelene (a) og (b) administreres samtidig men det er også fordelak-tig å administrere den separat eller sekvensielt, for eksempel innen et relativt
kort tidsrom (for eksempel innen 24 timer) for å oppnå deres funksjonelle funksjon i kroppen som skal behandles.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av forbindelser med formel (II) for mhibering av prolifereringen av andre viruser enn BVDV, HCV eller Coxsackievirus, særlig for inhibering av andre flaviviruser eller picornaviruser som særlig gulfebervirus, Dengue virus, hepatitt B virus, hepatitt G virus, klassisks svinefebervirus eller Border Disease Virus, og også for mhibering av HIV og andre retroviruser eller lentiviruser.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre veterinærpreparater omfattende minst en aktiv bestanddel som definert ovenfor sammen med en veterinærbærer for denne, for eksempel ved behandling av BVDV. Veterinærbærere er materialer som er brukbare for å administrere preparatet og kan være faste, flytende eller gassformige materialer som ellers er inerte eller aksepterbare innen veterinærteknikker og som er kompatible med den aktive bestanddel. Disse veterinærpreparater kan administreres oralt, parenteralt og på en hvilken som helst annen ønsket måte.
Mer spesielt angår oppfinnelsen forbindelser med formel (II) som er brukbare som
midler med biologisk aktivitet (særlig antiviral aktivitet) eller som diagnostiske midler. Hvilke som helst av anvendelsene som nevnes i forbindelse med oppfinnelsen kan be-grenses til en ikke-medismsk bruk, en ikke-terapeutisk bruk, en ikke-diagnostisk bruk eller utelukkende en in vitro bruk eller en bruk relatert celler fjernt fra dyret.
Fagmannen på området vil også erkjenne at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ek-sistere i mange forskjellige protoneringstilstander avhengig av blant annet pH-verdien for omgivelsene. Mens strukturformlene som her gies, viser forbindelsene kun i en av flere mulige protoneringstilstander vil det være klart at disse strukturer kun er illustre-rende og at oppfinnelsen ikke er begrenset til noen spesiell protoneringstilstand, en hvilken som helst og alle protonerte former av forbindelsene er ment å ligge innenfor rammen av oppfinnelsen.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" slik det benyttes her betyr de terapeutisk aktive, ikke-toksiske saltformer som forbindelsene med formel (II) er i stand til å danne. Derfor omfatter forbindelsene ifølge oppfinnelsen eventuelt salter av forbindelsene, særlig farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter inneholdende for eksempel Na<+>, Li<+>, K<+>, Ca<+Z>og Mg<+2>. Slike salter kan inkludere de som er avledet ved kombinasjon av egnede kationer som alkalie- og jordalkalimetallioner eller ammonium- eller kvaternære ammoniumioner med en sur aniondel, karakteristisk en karboksylsyre. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bære flere positive eller negative ladninger. Net- toladningen for forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være enten positive eller negative. Et hvilket som helst assosiert motion dikteres typisk av syntese- og/eller isola-sjonsmetodene ved hjelp av hvilke forbindelsene er oppnådd. Typiske motioner inkluderer, men er ikke begrenset til ammonium, natrium, kalium, litium, halogenider, azetat, trifluoracetat og så videre samt blandinger derav. Det vil være klart at identi-teten for et hvilket som helst assosiert motion ikke er noe kritisk trekk ved oppfinnelsen og at oppfinnelsen omfatter forbindelsene i assosiasjon med en hvilken som helst type motion. Videre og da forbindelsene kan foreligge i et antall forskjellige former er oppfinnelsen ment å omfatte ikke bare former av oppfinnelsen som er i assosiasjon med motioner (for eksempel tørre salter) men også former som ikke er i assosiasjon med motioner (for eksempel vandige eller organiske oppløsninger). Metallsalter fremstilles typisk ved omsetning av metallhydroksidet i en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Eksempler på metallsalter som fremstilles på denne måte er salter inneholdende Li<+>, Na<+>og K<+>. Et mindre oppløselig metallsalt kan precipiteres fra oppløsningen av et mer oppløselig salt ved tilsetning av den egnede metallforbindelse. I tillegg kan salter dannes fra syreaddisjonen av visse organiske og uorganiske syrer til basiske sentra, typisk aminer, eller til sure grupper. Eksempler på slike egnede syrer er for eksempel uorganiske syrer som hydrohalogensyrer, for eksempel salt- eller hydrobromsyre, videre svovel-, salpeter- eller fosforsyre og lignende; eller organiske syrer som eddik-, propan-, hydroksyeddik-, 2-hydroksypropan-, 2-oksopropan-, melke-, pyruvin-, oksal-(det vil si etandion-), malon-, rav- (det vil si butandion-), malein-, fumar-, eple-,vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cykloheksansulfa-min-, salicyl (det vil si 2-hydroksybenzo-) eller p-aminosalicylsyre og lignende.
Videre inkluderer dette uttrykk også solvatene som forbindelsene med formel (II) så vel som deres salter er i stand til å danne som for eksempel hydrater, alkoholater og lignende. Til slutt skal det være klart at de her beskrevne preparater omfatter forbindelser ifølge oppfinnelsen i ikke-ionisk så vel som i switterionisk form, og kombinasjoner med støkiometriske mengder av vann som i hydrater.
Også inkludert innenfor rammen av oppfinnelsen er saltene av opphavsforbindelsene med en eller flere aminosyrer, særlig de naturlig forekommende aminosyrer som finnes som proteinkomponenter. Aminosyren er karakteristisk en som bærer en sidekje-de med en basisk eller sur gruppe, for eksempel lycin, arginin eller glutaminsyre, eller en nøytral gruppe som glycin, serin, treonin, alanin, isoleucin eller leucin.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også inkludere fysiologisk akseptable salter derav. Eksempler på fysiologisk aksepterbare salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er salter som stammer fra en egnet base, for eksempel et alkahemetall som natrium, et jordalkaliemetall som magnesium, ammonium eller NX4<+>der X er Ci-4alkyl. Fysiologisk akseptable salter av et hydrogenatom eller en aminogruppe inkluderer salter av organiske karboksylsyrer som eddik-, benzo-, melke-, fumar-, vin-, malein-, malon-, eple-, isetion-, laktobion- eller ravsyre; organiske sulfonsyrer som metan-, etan-, benzen- eller p-toluensulfonsyre; og uorganiske syrer som salt-, svovel-, fosfor- eller sulfaminsyre. Fysiologisk akseptable salter av en forbindelse som inneholder en hyd-roksygruppe inkluderer anionet av forbindelsen i kombinasjon med en eget kation som Na<+>eller NX4<+>der X karakteristisk er valgt blant H eller en Ci-4alkylgruppe. Imidlertid kan salter av syrer eller baser som ikke er fysiologisk akseptable også finne anvendelse, for eksempel ved fremstilling eller rensing av en fysiologisk akseptabel forbindelse. Alle salter, uansett om de stammer fra en fysiologisk akseptabel syre eller base, ligger innenfor rammen av oppfinnelsen.
Som benyttet her og hvis ikke annet er sagt betyr uttrykket "enantiomer" hver individuelle, optisk aktive form av en forbindelse ifølge oppfinnelsen med en optisk renhet eller et enantiomert overskudd (bestemt ved metoder som velkjent i teknikken) på minst 80 % (det vil si minst 90 % av en enantiomer og høyst 10 % av den andre enantiomer), fortrinnsvis minst 90 % og aller helst minst 98 %.
Uttrykket "isomerer" slik det her benyttes betyr alle mulige isomere former inkludert tautomere og stereokjemiske former som forbindelsene med formel (II) kan ha men ikke inkludert posisjonsisomerer. Karakteristisk eksemplifiserer de strukturer som vi-ses her kun en tautomer eller resonansform av forbindelsene men de tilsvarende al-ternative konfigurasjoner er også omfattet av oppfinnelsen. Hvis ikke annet er sagt angir den kjemiske designenng av forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former idet blandingene inneholder alle diastereomerer og enantiomerer (fordi forbindelsene med formel (II) kan ha minst ett kiralt senter) av basismolekylstruk-turen, så vel som de stereokjemisk rene eller anrikede forbindelser. Mer spesielt kan stereogeniske sentra ha enten R- eller S-konfigurasjon, og multippelbindinger kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjon.
Rene, isomere former av nevnte forbindelser er definert som isomerer som i det vesentlige er frie for andre enantiomere eller diastereomere former av den samme ba-sismolekylstruktur. Særlig angår uttrykket "stereokjemisk ren" eller "kiral ren" forbindelser som har et stereokjemisk overskudd på minst rundt 80 % (det vil si minst 90 % av en isomer og høyst 10 % av de andre mulige isomerer), fortrinnsvis minst 90 % og aller helst minst 94 %, spesielt minst 97 %. Uttrykket "enantiomerisk ren" og "diaste- reomerisk ren" skal tolkes tilsvarende og gjelder det enantiomere overskudd, henholdsvis det diastereomere overskudd, for den angjeldende blanding.
Separering av stereoisomerer gjennomføres ved standardmetoder som velkjent i teknikken. En enantiomer av en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan separeres i det vesentlige fri for den andre enantiomer ved en metode som for eksempel dannelse av diastereomerer ved bruk av optisk aktive oppløsningsmidler ("Stereochemistry of Car-bon Compounds", (1962) av E.L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C.H., (1975) "J. Chromatogr.", 113:(3) 283-302). Separering av isomerer i en blanding kan gjennom-føres på en hvilken som helst egnet måte inkludert (1) dannelse av ioniske, diastereomeriske salter med kirale forbindelser og separering med fraksjonert krystallisenng eller andre metoder, (2) dannelse av diastereomeriske forbindelser med kirale deriva-tiseringsreagenser, separering av diastereomerene og konvertering til de rene enantiomerer, eller (3) enantiomerer kan separeres direkte under kirale betingelser. Under metode (1) kan diastereomerer salter dannes ved omsetning av enantiomerisk rene kirale baser som brucin, kinin, efedrin, stryknin, a-metyl-b-fenyletylamin (amfetamin) og lignende med asymmetriske forbindelser som har sur funksjonalitet, for eksempel karboksylsyre og sulfonsyre. De diastereomere salter kan induseres til separering ved fraksjonert krystallisering eller ionekromatografi. For separering av de optiske isomerer av aminoforbindelsene kan tilsetning av kirale karboksyl- eller sulfonsyrer som kamforsulfon-, vin-, mandel- eller melkesyre resultere i dannelsen av det diastereomere salt. Alternativt kan ved metode (2) substratet som skal oppløses omsettes med en enantiomer av en kiral forbindelse for å danne et diastereomert par (Eliel, E. og Wilen, S. 1994) "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., s. 322). Diasteromere forbindelser kan dannes ved omsetning av asymmetriske forbindelser med enantiomerisk rene, kiralderivatiserende reagenser som mentylderivater, fulgt av separering av diastereomerene og hydrolyse for å gi det frie, enantiomerisk anrikede xanten. En metode for å bestemme optisk renhet involverer fremstilling av kirale estere som en mentylester eller en Mosher-ester, et <x-metoksy-a-(trifluor-metyl)fenylacetat (Jacob III. (1982) "J. Org. Chem.",4165) av den racemiske blanding, og å analysere NMR-spekteret på nærværet av de to atropisomenske diastereomerer. Stabile diastereomerer kan separeres og isoleres ved normal- og reversfase-kromatografi som følger metoder for separering av atropisomeriske naftylisokinoliner (Hoye, T., WO 96/15111). Under metode (3) separeres en racemisk blanding av to asymmetriske enantiomerer ved kromatografi ved bruk av en kiral, stasjonær fase. Egnede, kirale stasjonære faser er for eksempel polysakkarider og særlig cellulose eller amylosederivater. Kommersielt tilgjengelige polysakkaridbaserte, kirale stasjonære faser er ChiralCel™ CA, OA, OB5, OC5, OD, OF, OG, OJ og OK, og Chiralpak™ AD, AS, 0P(+) og OT(+). Egnede elueringsmidler eller mobile faser for anvendelse i kombinasjon med nevnte kirale polysakkaridstasjonære faser er heksan og lignende, modifisert med en alkohol som etanol, isopropanol og lignende ("Chiral Liquid Chro-matography" (1989) WJ. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chro-matograph usmg phenylcarbamates of polysacchandes as a chiral stationary phase", "J. of Chromatogr." 13:375-378).
Uttrykkene cis og trans benyttes her i henhold til Chemical Abstracts nomenklaturen og inkluderer referanser til posisjonen av substituentene på ringdelen. Den absolutte, stereokjemiske konfigurasjon for forbindelsene med formel (1) kan lett bestemmes av fagmannen ved bruk av velkjente metoder som for eksempel røntgendiffraksjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan formuleres med konvensjonelle bærere og eksipienter som velges i henhold til vanlig praksis. Tabletter vil inneholde eksipienter, gli-demidler, fyllstoffer, bindemidler og lignende. Vandige formuleringer fremstilles i steril form og vil ved avlevering på annen enn oral måte generelt være isotoniske. Formuleringer inneholder eventuelt eksipienter som de som er angitt i "Handbook of Pharma-ceutical Excipients" (1986) og inkluderer askorbinsyre og andre antioksidanter, gelate-ringsmidler som EDTA, karbohydrater som dekstrm, hydroksyalkylcellulose, hydroksyalkylmetylcellulose, stearinsyre og lignende.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabel bærer" slik det her benyttes betyr et hvilket som helst materiale eller substans i hvilken den aktive bestanddel formuleres for å lette
anvendelsen eller dissemineringen til den lokus som skal behandles, for eksempel ved oppløsning, dispergering eller diffusering av forbindelsen, og/eller for å lette dens lag-ring, transport eller håndtering uten å forringe effektiviteten. Den farmasøytisk akseptable bærer kan være et faststoff eller en væske eller en gass som er komprimert for å danne en væske, det vil si at preparatene ifølge oppfinnelsen på egnet måte kan benyttes som konsentrater, emulsjoner, oppløsninger, granulater, støv, spray, aerosoler, suspensjoner, salver, kremer, tabletter, pellets, pulvere og lignende.
Egnede, farmasøytiske bærere for anvendelse i de nevnte farmasøytiske preparater og deres formuleringer er velkjente for fagmannen og det er ingen spesiell begrensning
på valget innenfor rammen av oppfinnelsen. De kan også inkludere additiver som fuk-te-, eller dispergeringsmidler, klebere, adhesiver, emulgeringsmidler, oppløsningsmid-ler, belegg, antibaktenelle og antifungale midler (som fenol, sorbinsyre eller klorbuta-nol), isotoniske midler (som sukkere eller natriumklorid) og lignende, forutsatt at alt
er konsistent med farmasøytisk praksis, det vil si bærere og additiver som ikke skaper
permanent skade for pattedyr. De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på en hvilken som helst kjent måte, for eksempel ved homogen blanding, belegning og/eller oppmaling av de aktive bestanddeler i en entrinns eller flertrinns
prosedyre med de egnede bærermaterialer og, der det er hensiktsmessig, kan de andre additiver som overflateaktive midler også fremstilles ved mikronisering, for eksempel med henblikk på å oppnå preparatene i form av mikrosfærer som vanligvis har en diameter rundt 1 til rundt 10 pm, nemlig for fremstilling av mikrokapsler for kontrollert eller opprettholdt frigivning av de aktive bestanddeler.
Egnede overflateaktive midler, også kjent som emulgator eller emulgeringsmidler, for anvendelse i de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen, er ikke-ioniske, kationiske og/eller anioniske stoffer med god emulgerings-, dispergerings- og/eller fukte-egenskaper. Egnede anioniske surfaktanter inkluderer både vannoppløselige såper og vannoppløselige, syntetiske, overflateaktive midler. Egnede såper er alkali- eller jordalkaliemetallsalter, usubstituerte eller substituerte ammoniumsalter av høyere fettsyrer (Ci0-22)#for eksempel natrium- eller kahumsaltene av olje- eller stearinsyre, eller av naturlige fettsyreblandinger som kan oppnås fra kokosnøttolje eller tallolje. Syntetiske surfaktanter inkluderer natrium- eller kalsiumsalter av polyakrylsyrer; fettsulfo-nater og sulfater; sulfonerte benzimidazolderivater og alkylarylsulfonater. Fettsulfona-ter eller -sulfater foreligger vanligvis i form av alkalie- eller jordalkaliemetallsalter, usubstituerte ammoniumsalter og ammoniumsalter som er substituert med en alkyl-eller acylrest med fra 8 til 22 karbonatomer, for eksempel natrium- eller kalsiumsaltet av lignosulfonsyre eller dodecylsulfonsyre eller en blanding av fettalkoholsulfater oppnådd fra naturlige fettsyrer, alkalie- og jordalkaliemetallsalter av svovel- eller sulfon-syreestere (som natriumlaurylsulfat) og sulfonsyrer eller fettalkohol/ etylenoksyd-adukter. Egnede sulfonerte benzimidazolderivater inneholder fortrinnsvis 8 til 22 karbonatomer. Eksempler på alkylarylsulfonater er natrium-, kalsium- eller alkanola-minsalter av dodecylbenzensulfonsyre eller dibutylnaftalensulfonsyre eller et naftalen-sulfonsyre/formaldehydkondenserings-produkt. Også egnet er de tilsvarende fosfater, for eksempel salter av fosforsyreester og et adukt av -nonylfenol med etylen- og/eller propylenoksid, eller fosfolipider. Egnede fosfolipider for dette formål er de naturlige
(med opprinnelse i animal- eller planteceller) eller syntetiske fosfolipider av cefalin-eller lecitintypen som for eksempel fosfatidyletanolamin, fosfatidylserin, fosfatidylgly-cenn, lysolecitin, kardiolipin, dioktanylfosfatidyl-kolin, dipalmitoylfosfatidyl-kolin og deres blandinger.
Egnede, ikke-ioniske surfaktanter inkluderer polyektosylerte og polypropoksylerte derivater av alkylfenoler, fettalkoholer, fettsyrer, alifatiske aminer eller aminer innehol dende minst 12 karbonatomer i molekylet, alkylarensulfonater og dialkylsulfosuccina-ter, for eksempel polyglykoleterderivater av alifatiske og cykloahfatiske alkoholer, mettede og umettede fettsyrer og alkylfenoler idet derivatene fortrinnsvis inneholder 3 til 10 glykoletergrupper og 8 til 20 karbonatomer i den (alifatiske) hydrokarbondel og 6 til 18 karbonatomer i alkyldelen av alkylfenolen. Andre egnede, ikke-ioniske surfaktanter er vannoppløselige adukter av polyetylenoksyd med polypropylenglykol, etylen-diaminpolypropylenglykol inneholdende 1 til 10 karbonatomer i alkylkjeden, hvilke adukter inneholder 20 til 250 etylenglykoleter og/eller 10 til 100 propylenglykole-tergrupper. Slike forbindelser inneholder vanligvis fra 1 til 5 etylenglykolenheter per propylenglykolenhet. Representative eksempler på ikke-ioniske surfaktanter er nonylfenol-polyetoksyetanol, rizinusoljepolyglykoletere, polypropylen/polyetylenoksyda-dukter, tributylfenoksypolyetoksyetanol, polyetylenglykol og oktylfenoksypolyetoksye-tanol, Fettsyreestere av polyetylensorbitan (som polyoksyetylensorbitantnoleat),
glycerol, sorbitan, sukrose og pentaeritritol er også egnede, ikke-ioniske surfaktanter.
Egnede kationiske surfaktanter inkluderer kvaternære ammoniumsalter og særlig halogenider, med 4 hydrokarbonrester eventuelt substituert med halogen, fenyl, substituert fenyl eller hydroksy; for eksempel kvaternære ammoniumsalter som som N-substituent inneholder minst en Cs- 22 alkylrest (som cetyl, lauryl, palmityl, myristyl, oleyl og lignende) og som ytterligere substituenter, usubstituerte eller halogenerte lavere alkyl-, benzyl- og/eller hydroksy-lavere alkylrester.
En mer detaljert beskrivelse av overflateaktive midler som er egnet for dette formål kan for eksempel finnes i "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Corp., Ridgewood, New Jersey, 1981), "Tensid-Taschenbucw", 2. utg. (Hanser Verlag, Vienna, 1981) og "Encyclopaedia of Surfactants", (Chemical Publishing Co., New York, 1981).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen og deres fysiologisk akseptable salter (heretter kollek-tivt angitt som aktive bestanddeler) kan administreres på en hvilken som helst egnet måte i forbindelse med den tilstand som behandles idet egnede måter er oral, rektal, nasal, topisk (inkludert okkulær, bukal eller sublingual), vaginal og parenteral (inkludert subkutan, intramuskulær, intravenøs, intradermal, intratekal og epidural) modus. Den foretrukne administreringsvei kan variere for eksempel med mottakerens tilstand.
Mens det er mulig at de aktive bestanddeler administreres alene er det foretrukket å presentere dem som farmasøytiske formuleringer. Formuleringene, både for veteri-nær- og humanformål, ifølge oppfinnelsen, omfatter minst en aktiv bestanddel som beskrevet ovenfor, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere for dette formål og eventuelt andre, terapeutiske bestanddeler. Den eller de benyttede bærere er optimalt "aksepterbare" dit hen at de er kompatible med de andre bestanddeler i formulering og ikke skadelige for mottakeren. Formuleringene inkluderer de som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (inkludert okkulær, bukal eller sublingual), vaginal og parenteral (inkludert subkutan, intramuskulær, intravenøs, intradermal, intratekal og epidural) administrering. Formuleringene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseform og kan fremstilles ved en hvilken som helst av de i den farmasøytis-ke teknologi kjente metode. Slike metoder inkluderer å bringe den aktive bestanddel sammen med bæreren som består av en eller flere hjelpebestanddeler. Generelt fremstilles formuleringene ved enhetlig og grundig blanding av den aktive bestanddel med flytende bærere eller finoppdelte faste bærere eller begge deler og så, hvis nødvendig, formgivning.
Formuleringer ifølge oppfinnelsen som er egnet for oral administrering kan presenteres som diskrete enheter som kapsler, poser eller tabletter som hver inneholder en på forhånd bestemt mengde av den aktive bestanddel; som pulver eller granuler; som oppløsning eller suspensjon i en vandig væske eller en ikke-vandig væske; eller som en olje-i-vann væskeemulsjon eller en vann-i-olje væskeemulsjon. Den aktive bestanddel kan også presenteres i form av bolus-, elektuar- eller pastaform.
En tablett kan tildannes ved pressing eller forming, eventuelt med en eller flere hjelpebestanddeler. Komprimerte tabletter kan fremstilles ved i en egnet maskin å komp-rimere den aktive bestanddel i frittrislende form som pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, et smøremiddel, en inertfortynner, et preservativ, en surfaktant eller et dispergeringsmiddel. Formede tabletter kan støpes i en egnet maskin av en blanding av forbindelsen i pulverform, fuktet med en inert, flytende bærer. Tablettene kan eventuelt belegges eller utstyres med hakk og kan formuleres for å gi langsom eller kontrollert frigivning av den aktive bestanddel. For infeksjoner i øyet eller annet eksternt vev som munn eller hud, blir formuleringene eventuelt lagt på som et topisk preparat i form av salve eller krem inneholdende den eller de aktive bestanddeler i en mengde på for eksempel 0,075 til 20 vekt-% (inkludert den eller de aktive bestanddeler) i området mellom 0,1 og 20 % i inkrementer på 0,1 vekt-% som 0,6 vekt-%, 0,7 vekt-% og så videre), fortrinnsvis 0,2 til 15 vekt-% og aller helst 0,5 til 10 vekt-%. Formulert som en salve kan de aktive bestanddeler benyttes enten med en parafin- eller vannblandbar salvebasis. Alternativt kan den eller de aktive bestanddeler formuleres til en krem med en olje-i-vann krembase. Hvis ønskelig kan den vandige fase i krembasen for eksempel inkludere minst 30 vekt-% av en polyhydroksyal-kohol, det vil si en alkohol med to eller flere hydroksylgrupper som propylenglykol, butan 1,3-diol, mannitol, sorbitol, glyserol og polyetylenglykol (inkludert PEG400) og blandinger derav. De topiske formuleringer kan ønskelig inneholde en forbindelse som øker absorpsjonen eller penetreringen av den aktive bestanddel gjennom huden eller annet påvirket område. Eksempler på slike dermalpenetreringsforbedrere er dimetyl-sulfoksyd og relaterte analoger.
Oljefasen av emulsjonene ifølge oppfinnelsen kan tildannes fra kjente bestanddeler på i og for seg kjent måte. Mens fasen kan omfatte kun en emulgator omfatter den helst en blanding av minst en emulgator med et fett eller en olje eller med begge deler. Eventuelt innarbeides en hydrofil emulgator sammen med en lipofil emulgator som virker som stabilisator. Det er også foretrukket å inkludere både en olje og et fett. Sammen utgjør emulgatoren(e) med eller uten stabilisator(er) den såkalte emulge-ringsvoks, og voksen sammen med oljen og fettet utgjør den såkalte emulgeringsbasis som danner den oljeaktige dispergerte fase av kremformuleringene.
Valget av egnede oljer eller fett for formuleringen er basert på å oppnå de ønskede kosmetiske egenskaper fordi oppløsehgheten for den aktive bestanddel i de fleste oljer som som oftest benyttes i farmasøytiske emulsjonsformuleringer, er meget lav. Således er kremen et ikke-fettende, ikke-flekkgivende og et vaskbart produkt med egnet konsistens for å unngå lekkasje fra tuber eller andre beholdere. Rette eller forgrenede mono- eller dibasiske alkylestere som di-isoadipat, isocetylstearat, propylenglykol-diester av kokosnøttfettsyrer, isopropylmyristat, decyloleat, isopropylpalmitat, bu-tylstearat, 2-etyl-heksylpalmitat eller en blanding av forgrenede estere kjent som Cro-damol CAP, kan benyttes idet de siste tre er foretrukne estere. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon avhengig av de ønskede egenskaper. Alternativt kan det benyttes lipider med høyt smeltepunkt som hvit mykparafm og/eller flytende parafin eller andre mineraloljer.
Formuleringer som er egnet for topisk administrering til øyet kan også inkludere øye-dråper der den aktive bestanddel er oppløst eller suspendert i en egnet bærer, spesielt i et vandig oppløsningsmiddel for den aktive bestanddel. Den aktive bestanddel er eventuelt til stede i slike formuleringer i en konsentrasjon på 0,5 til 20 vekt-%, fortrinnsvis 0,5 til 10 vekt-% og særlig rundt 1,5 vekt-%. Formuleringer som er egnet for topisk administrering i munnen inkluderer lozenger bestående av den aktive bestanddel i en smakssatt basis, vanligvis sukrose, akasia eller tragakant; pastiller omfattende den aktive bestanddel i en mertbasis som gelatin og glyserin, eller sukrose og akasia; og munnvaskemidler omfattende den aktive bestanddel i en egnet, flytende bærer.
Formuleringer for rektal administrering kan presenteres som et suppositorium med en egnet base omfattende for eksempel kakaosmør eller et sahcylat. Formuleringer som er egnet for nasal administrering der bæreren er et faststoff inkluderer et grovt pulver med en partikkelstørrelse for eksempel i området 20 til 500 mikron (inkludert partik-kelstørrelser i området mellom 20 og 500 mikron i inkrementer på 5 mikron som 30 mikron, 35 mikron, og så videre), som administreres på samme måte som snus, det vil si ved hurtig inhalering gjennom neseveiene fra en beholder av pulvere holdt opp mot nesen. Egnede formuleringer der bæreren er en væske for administrering som for eksempel en nesespray eller nesedråper, inkluderer vandige eller oljeoppløsninger av den aktive bestanddel. Formuleringer som er egnet for aerosoladministrering kan fremstilles i henhold til konvensjonelle metoder og kan avgis med andre, terapeutiske midler.
Formuleringer som er egnet for vaginal administrering kan presenteres som pessarier, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum- eller sprayformuleringer inneholdende, i tillegg til den aktive bestanddel, slike bærere som er velkjente i teknikken.
Formuleringer som er egnet for parenteral administrering inkluderer vandige eller ikke-vandige, sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostater og soluter som gjør formuleringene isotoniske med blodet til den tilsiktede mottaker; og vandige og ikke-vandige, sterile suspensjoner som kan inkludere suspensjonsmidler og fortykkere. Formuleringene kan presenteres i enhetsdose-eller multidosebeholdere, for eksempel forseglede ampuller eller lignende, og kan lag-res i frysetørket (lyofilisert) tilstand som kun krever tilsetning av den sterile, flytende bærer, for eksempel vann for injeksjon, umiddelbart før bruk. Injeksjonsoppløsninger eller suspensjoner for ekstemporan bruk kan fremstilles fra sterile pulvere, granuler eller tabletter av den type som er beskrevet ovenfor.
Foretrukne enhetsdoseformuleringer er de som inneholder en daglig dose eller en daglig sub-doseenhet som beskrevet ovenfor, eller en egnet del derav, av en aktiv bestanddel. Det skal være klart at i tillegg til bestanddelene som spesielt er nevnt ovenfor kan formuleringene ifølge oppfinnelsen inkludere andre midler som er konvensjonelle i teknikken med henblikk på den angjeldende type formulering, for eksempel kan de som er egnet for oral administrering inkludere smak- og luktstoffer.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan benyttes for å tilveiebringe farmasøytiske formuleringer for kontrollert frigivning idet den som aktiv bestanddel inneholder en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, der frigivning av den aktive bestanddel kan kontrolleres og reguleres for å tillate mindre hyppig dosering eller for å forbedre den farmakokinetiske profil eller toksisitetsprofilen for en gitt forbindelse ifølge oppfinnelsen. Formuleringer for kontrollert frigivning, ment for oral administrering hvori diskrete enheter omfatter en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles i henhold til konvensjonelle metoder.
Ytterligere bestanddeler kan innarbeides for å kontrollere virkningsvarigheten for den aktive bestanddel i preparatet. Preparater for kontrollert frigivning kan således oppnås ved å velge egnede polymerbærere som for eksempel polyestere, polyaminosyrer, polyvmylpyrrolidon, etylenvinylacetatkopolymerer, metylcellulose, karboksymetylcellu-lose, protaminsulfat og lignende. Hastigheten for medikamentfrigivning og virknings-varighet kan også kontrolleres ved å innarbeide den aktive bestanddel i partikler, for eksempel mikrokapsler av et polymermateriale som hydrogeler, polymelkesyre, hyd-roksymetylcellulose, polymetylmetakrylat og andre av de ovenfor beskrevne polyme-rer. Slike metoder inkluderer koloidmedikamentavleveringssystemer som hposomer, mikrosfærer, mikroemulsjoner, nanopartikler, nanokapsler og så videre. Avhengig av administreringsvei kan det farmasøytiske preparat kreve beskyttende belegg. Farma-søytiske former som er egnet for mjeksjonsanvendelse inkluderer sterile, vandige opp-løsninger eller dispersjoner og sterile pulvere for den ekstemporane fremstilling derav. Typiske bærere for dette formål inkluderer biokompatible, vandige buffere, etanol, glyserol, propylenglykol, polyetylenglykol og lignende samt blandinger derav.
I lys av det faktum at når flere aktive bestanddeler benyttes i kombinasjon bringer de ikke nødvendigvis sin felles terapeutiske effekt direkte på samme tid i det pattedyr som behandles og tilsvarende preparat kan altså foreligge i form av et medisinsk sett eller en pakke inneholdende bestanddelene i separate men parallelle repositorier eller rom. I den sistnevnte kontekst kan derfor hver aktive bestanddel formuleres på en måte som er egnet for en administreringsvei som er forskjellig fra den for den andre bestanddel, for eksempel kan den ene foreligge i form av en oral eller parenteral formulering mens den andre kan foreligge i form av en ampulle for intravenøs injeksjon eller en aerosol.
Forbindelsene med formel (II) som anvendes ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved bruk av en serie kjemiske reaksjoner som er velkjente for fagmannen der alle utgjør en prosess for fremstilling av forbindelsene og som er eksemplifisert ytterligere. Frem-stillingene som er beskrevet ytterligere er kun ment som eksempler og ikke på noen måte ment å begrense oppfinnelsens ramme.
Generelle metoder og materialer for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen: Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles hensiktsmessig i to trinn som er velkjente for fagmannen. Først blir et (substituert) 3,4-diaminopyridin (A) omsatt med B for å gi imidazo[4,5-c]pyridiner C (skjema 1). Hvis Y er COOH, gjennomføres krystalliseringen under sur katalyse (fortrinnsvis i polyfosforsyre ved en temperatur mellom 90 og 200 °C); andre metoder inkluderer omsetning i 4N saltsyre ved tilbakeløpstemperatur eller ren ved en temperatur mellom 90 og 180 °C (for alifatiske karboksylsyrer). Når det gjelder syresensitive grupper som alkoksy eller tiofen kan reaksjonen gjennomføres i fosforoksyklorid ved temperatur mellom 70 og 120 °C. Alternativt gir omsetning med aldehyder (Y = CHO) eller disses bisulfittadukter under oksydative betingelser (nitro-benzen, DDQ, kobber(II)acetat, 02, svovel og så videre) imidazo[4,5-c]pyridiner C. Andre metoder er omsetning av (substituerte) 3,3-diaminopyridiner (A) med ortoeste-re (Y = C(OR)3), anhydrider (Y = OCOOR) eller syrehalogenider (Y = COX), og så videre.
Imidazo[4,5-c]pyridinene C kan formuleres i tre tautomere former (1H, 3H eller 5H) som vist i skjema 2.
Substituentene (R<2>, R<4>og/eller R<5>* H) kan innføres på to måter: i) enten ved ringslutning av et egnet substituert 3,4-diaminopyridin A eller ii) ved innføring av substituenten(e) på imidazo[4,5-c]pyridin C. For eksempel kan halogener innføres i posisjon C på imidazo[4,5-c]pyridin C ved direkte halogenering (R<5>= Br: med brom i eddiksyre eller med NBS i eddiksyre; R<5>= Cl: med klor i eddiksyre eller med NCS i eddiksyre). Et annet eksempel er en direkte nitrering (R<5>= N02), fulgt av reduksjon for å gi ammogruppen (R<5>= NH2). Substituenter i posisjon 4 av imidazo[4,5-c]pyridin C kan innføres for eksempel via de tilsvarende imidazo[4,5-c] N<5->oksyder.
Substituerte 3,4-diaminopyridiner kan for eksempel fremstilles i henhold til den føl-gende vei (skjema 3): Nitrering (HN03/H2S04) av et 2- eller 3-substituert pyridin N-oksid gir det tilsvarende 4-nitro-produkt. Dobbelreduksjon av N-oksidet og nitrogruppen med jern i eddiksyre gir det 2- eller 3-substituerte 4-aminopyridn. Etterfølgende nitrering (HN03/H2S04) og reduksjon av nitrogruppen med jern i en blanding av kon-sentrert saltsyre og etanol gir de ønskede 3,3-diaminopyridiner.
Når det gjelder 3-substituerte pyridiner som utgangsstoffer oppnås 5-substituerte 3,4-diaminopyridiner. Nitrering av 2-substituerte 4-aminopyridiner gir blanding av 3- og 5-nitropyridiner med 3-nitrering som overveiende reaksjon.
4-amino-2-metoks-3-nitropyridin kan fremstilles ved omsetning av 4-amino-2-klor-3-nitropyndin med natriummetoksid. 3-substituerte 4-aminopyridiner kan også fremstilles ved elektrofil substituering av 4-aminopyridiner (for eksempel klorering, bromering og så videre). 4-amino-3-brom-5-nitropyndin kan oppnås ved brominering av 4-amino-3-nitropyridin.
Det andre og siste trinn er omsetningen av imidazo[4,5-c]pyridiner C med et alkyleringsmiddel D (R<6>= Cl, Br, og så videre) i et egnet oppløsnmgsmiddel, fortrinnsvis DMF, under tilsetning av en base, fortrinnsvis vandig natriumhydroksid, ved omgivelsestemperatur (skjema 4).
Denne reaksjon gir blandinger av tre produkter (alkylering av N<1>, N3 henholdsvis IM5 av imidazo[4,5-c]pyridinet C). For eksempel gav omsetning av imidazo[4,5-c]pyridin C (R<1>= 2,6-difluorfenl, R<2>= R<4>= R<5>= H) med 2,6-difluorbenzylbromid den følgende blanding (skjema 5):
Blandingen kan separeres ved kolonnekromatografi over silikagel og elueres med diklormetan:metanol. Strukturene for de isolerte komponenter kan så oppnås ved NMR-spektroskopi (for eksempel ved endimensjonale NOE-teknikker: bestråling ved CH2resonansfrekvensen; pålegging av dette på GPRTI-8 gir signalforsterkninger for protonene i posisjon 4 og 6 for imidazo[4,5-c]pyridinringsystemet) eller ved enkel-krystallrøntgenanalyse.
Alternativt kan den urene reaksjonsblanding omkrystalliseres fra et egnet oppløs-ningsmiddel (blanding), for eksempel fra en blanding av diisopropyleter og etylacetat, for å gi rene N<5>alkylerte produkter.
(Hetero)aromatiske substituenter på (hetero)aromatiske ringer (R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, R<17>, R<19>) kan innføres ved krysskoblingsreaksjoner, for eksempel Suzukikobling.
Når det gjelder hydroksy-, merkapto- eller ammosubstituenter i posisjon 4 eller 6 i imidazopyridin I (Z = 0, S eller NR) kan det formuleres tautomerer:
Derfor kan en ytterligere substituent (R<25>) innføres i posisjon 1 eller 3 på imidazo[4,5-c]pyridinet:
Forbindelser med de generelle strukturer E, F, G og H kan fremstilles ved alkylering (for eksempel med (cyklo)alkylbromid eller (cyklo)alkyljodid og så videre) for de tilsvarende l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-oner (Z=0) eller -tioner (Z=S) eller -on-iminer (Z=NR) eller l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-oner eller -tioner eller -on-iminer (skjema 6). De resulterende blandinger kan separeres ved kolonnekromatografi. De nødvendige l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-oner eller -tioner eller -on-iminer, eller l(3)H-imidazo[4,5-c]pyndin-6-oner eller -tioner eller -on-iminer kan for eksempel fremstilles fra de tilsvarende 4- eller 6-klor-imidazo[4,5-c]pyridiner ved nukleofil substituering. l(3)H-imidazo[4,5-c]pyndin-4-oner eller -6-oner kan også fremstilles ved eterspalting av de tilsvarende 4- eller 6-alkoksy-imidazo[4,5-c]pyridiner.
Alternativt kan forbindelser med de generelle strukturer E og G (Z=0) syntetiseres ved å gå ut fra (substituert) 2,4-dihydroksy-3-nitropyridin (skjema 7) henholdsvis (substituert) 2,4-dihydroksy-5-nitropyridin. Innføring av substituenten i posisjon 1 i pyndinet (for eksempel ved alkylering) fulgt av en derpå følgende reaksjon POCI3og et egnet amin, reduksjon av aminofunksjonen og ringslutning, gir de ønskede imidazo-
[4,5-c]pyridoner E eller G. Disse kan transformeres til de tilsvarende tioner ved omsetning med fosfor(V)-sulfid eller Lawesons reagens eller til de tilsvarende on-iminer ved omsetning med fosfor(III)-klorid/amin.
Andre metoder for å innføre R<25>henholdsvis R<26>er ved reduktiv aminering med en karbonylreagens og natriumcyanoborhydnd som vist i skjema 8:
Monobenzoylering av et (substituert) 3,4-diaminopyridin, fulgt av reduktiv aminering og ringslutnmg gir det 1- eller 3-substituerte imidazo[4,5-c]pyridin. Kvaternisering, for eksempel med et benzylbromid, fulgt av spalting av 4-metoksyfunksjonen, resulterer i det ønskede imidazo[4,5-c]pyridinon.
Innføring av en karboksylfunksjon (karboksylsyre, ester, amid) i posisjon 6 av imidazo[4,S-c]pyridinet kan oppnås ad forskjellige veier. En involverer imidazo[4,5-cjpyndin N<5->oksydet (for eksempel oppnådd ved N-oksidering av det tilsvarende imidazo[4,5-c]pyridin med meta-klor-perbenzosyre (MCPBA) eller med H202/metyl-triokso-rhenium), som kan bromeres i posisjon 6. Fjerning av N-oksygenet (for eksempel med jern i eddiksyre), brom/litiumutbytting, for eksempel med n-BuLi, fulgt av omsetning med karbondioksid, gir de ønskede 6-karboksy funksjoner. En annen metode er konvertering av 6-brom substituenten til en karboksylesterfunksjon ved omsetning ved karbonmonoksid i alkohol med palladiumacetat som katalysator. En ytterligere mulighet er omsetning av det 4-substituerte N<5->oksyd med trimetylsilylcyanyid/ N,N-dimetylkarba-moylklorid for å gi 6-cyanoproduktet som så kan hydrolyseres til den tilsvarende 6-karboksylsyre.
De 5-substituerte imidazo[4,5-c]pyridin-6-oner kan fremstilles ved lignende metoder som vist i skjema 10. 6-karboksygruppen kan lett konverteres til en amidfunksjon ved omsetning med et amin ved bruk av DCC (dicykloheksylkarbodiimid):
Alternativt kan karboksylgrupper innføres ved oksidering (for eksempel med KMn04) av de tilsvarende metylanaloger (skjema 12)
Skjema 13 viser ytterligere eksempler på syntese av forbindelser med en egnet (het)aryl i posisjon 2 av imidazo[4,5-c]pyridinringsystemet.
Analoge forbindelser syntetiseres på samme måte som i skjemaene ovenfor ved å variere utgangsstoffer, mellomprodukter, oppløsningsmidler og betingelser slik fagmannen vil vite.
EKSEMPLER
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten å begrense den. Del A representerer fremstillingen av forbindelsene mens del B representerer de farmakologiske eksempler.
DELA
EKSEMPEL 1 - fremstilling av 2-(2,6-difluorfenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin
En blanding av 2,00 g 3,4-diaminopyridin, 1 ekvivalent 2,6-difluorbenzosyre og 50 g polyfosforsyre ble oppvarmet til 180 °C i 4 timer under omrøring. Deretter ble reak-sjonsblandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i is/vann. Den resulterende blanding ble nøytralisert ved tilsetning av fast Na2C03. Det urene produkt ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Det ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Omkrystallisering fra vann gav brune krystaller med smeltepunkt 189-190 °C i et utbytte på 60 %.
<*>H IMMR (200 MHz, DMSO-d6): 813,20 (br s, 1H, NH), 9,04 (br s, 1H, H4), 8,37 (br d, 1H, H6 J = 5,4 Hz), 7,76-7,61 (m, 2H, H7/4'), 7,42-7,30 (m, 2H, H3'/5').
EKSEMPEL 2 - fremstilling av 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-10)
En blanding av 2,00 g 3,4-diaminopyridin, 1 ekvivalent benzosyre og 50 g polyfosforsyre ble oppvarmet til 190 °C i 3 timer under omrøring. Deretter ble blandingen av-kjølt til omgivelsestemperatur og helt i is/vann. Den resulterende blanding ble nøytra-lisert ved tilsetning av fast Na2C03. Det urene produkt ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Det ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Om krystallisert fra vann ble det oppnådd hvitaktige krystaller med smeltepunkt 229-230 °C i et utbytte på 96 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 8,95 (d, 1H, H4, J = 1,0 Hz), 8,31 (d, 1H, H6, J=5,4Hz), 8,28-8,17 (m, 2H, arom. H), 7,64-7,50 (m, 4H, arom. H).
EKSEMPEL 3 - fremstilling av 2-(2,6-difluorfenyl)-5-[(2,6-difluorfenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPRTI-8)
0,500 g 2-(2,6-difluorfenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin ble oppløst i 5 ml tørr DMF og den resulterende oppløsning ble avkjølt til 0 °C. 1,5 ekvivalenter vandig 50 % natriumhydroksid ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Deretter ble 1,2 ekvivalenter 2,6-difluorbenzylbromid tilsatt porsjonsvis og den resulterende blanding omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Til slutt ble det tilsatt 500 ml vann, precipitatet ble samlet ved filtrering og tørket og man oppnådde den urene produktblanding.
Omkrystallisert fra etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 195-197 oc i et utbytte på 65 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,08 (br s, 1H, H4), 8,09 (dd, 1H, H6, J=6,6, 1,7 Hz), 7,82 (d, 1H, H7, J=6,6 Hz), 7,63-7,46 (m, 2H, H474"), 7,29-7,13 (m, 4H, H3,/5,/3"/5"), 5,87 (s, 2H, CH2); MS (EI, 70 eV) m/z 357 (M<+>, 77 %), 338 (4 %), 230 (11 %), 127 (100 %).
Elementanalyse for (C19H11F4N3):
Beregnet: C 68,87 % H 3,10 % N 11,76 % Funnet: C 63,83 % H 3,15 % N 11,63 %
EKSEMPEL 4 - fremstilling av 5-benzyl-2-(2,6-difluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
(GPJN-1)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,500 g 2-(2,6-difluorfenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og benzylbromid (0,444 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av diisopropyleter og etylacetat ble det oppnådd hvitaktige krystaller med smeltepunkt 180-181 °C under dekomponering, tilsvarende et utbytte på 30 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,24 (br d, 1H, H4, J=l,5 Hz), 8,25 (dd, 1H, H6, J=6,9, 1,5 Hz), 7,81 (d, 1H, H7, J=6,9 Hz), 7,60-7,33 (m, 6H, H4,/2,73"/4"/5"/6"), 7,26-7,13 (m, 2H, H3'/5'), 5,71 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 5 - fremstilling av 5-[(2,6-difluorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridm (GPJN-3)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,500 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 2,6-difluorbenzylbromid (0,636 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 25 ml diisopropyleter og 60 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 214-216 °C i et utbytte på 64 %.
<J>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 8,91 (br s, 1H, H4), 8,39-8,32 (m, 2H, arom. H), 8,01 (dd, 1H, H6, J=6,9, 1,5 Hz), 7,72 (d, 1H, H7, J=6,9 Hz), 7,63-7,37 (m, 4H, arom. H), 7,30-7,16 (m, 2H, H3'/5'), 5,81 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 6 - fremstilling av 5-benzyl-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-4)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,500 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og benzylbomid (0,526 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 25 ml diisopropyleter, 50 ml etylacetat og 4 ml me-tanol ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 214-216 °C i et utbytte på 33 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,09 (d, 1H, H4, J=l,4 Hz), 8,40-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,18 (dd, 1H, H6, J=6,9, 1,4 Hz), 7,73 (d, 1H, H7, J=6,9Hz), 7,52-7,32 (m, 8H, arom. H), 5,66 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 7 - fremstilling av 2-(2,6-difluorfenyl)-5-(2-fenyletyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridm (GPJN-2)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,500 g 2-(2,6-difluorfenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 2-fenyletylbromid (0,480 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 50 ml diisopropyleter og 40 ml etylacetat ble det oppnådd hvitaktige krystaller med smeltepunkt 184-186 °C under spalting, i et utbytte på 14 %.
<J>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,02 (br d, 1H, H4, J=l,4Hz), 8,09 (dd, 1H, H6,
J=6,7, 1,4 Hz), 7,74 (d, 1H, H7, J=6,7Hz), 7,60-7,45 (m, 1H, H4'), 7,34-7,12 (m, 7H, H375,/2,,/3,74"/5,76"), 4,74 (t, 2H, N-CH2, 3=7,4 Hz), 3,26 (t, 2H, CH2, 3=7,4 Hz).
EKSEMPEL 8 - fremstilling av 2-fenyl-5-(3-fenylpropyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
(GPJN-14)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og l-brom-3-fenylpropan (0,367 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 7 ml etylacetat ble det oppnådd hvitaktige krystaller med smeltepunkt 44-46 °C, i et utbytte på 44 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 8,95 (d, 1H, H4, 3=1,4Hz), 8,40-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,09 (dd, 1H, H6, 3=6,8, 1,4 Hz), 7,71 (d, 1H, H7, 3=6,8 Hz), 7,52-7,13 (m, 8H, arom. H), 4,84 (t, 2H, N-CH2, J=7,2 Hz), 2,65-2,57 (m, 2H, CH2), 2,31-2,16 (m, 2H, CH2).
EKSEMPEL 9 - fremstilling av 5-[(2-klorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
(GPJN-7)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 2-klorbenzylklorid (0,297 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 25 ml diisopropyleter og 65 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 224-225 °C, i et utbytte på 52 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 8,99 (d, 1H, H4, 3=1,6 Hz), 8,40-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,10 (dd, 1H, H6, J=6,7, 1,6 Hz), 7,75 (d, 1H, H7, 3=6,7 Hz), 7,59-7,34 (m, 6H, arom. H), 7,18-7,12 (m, 1H, arom. H), 5,80 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 10 - fremstilling av 5-[(3-klorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-8)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 3-klorbenzylbromid (0,379 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 27 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 210-212 °C, i et utbytte på 54 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,12 (d, 1H, H4, 3=1,5 Hz), 8,39-8,32 (m, 2H, arom. H), 8,20 (dd, 1H, H6, 3=6,7, 1,5 Hz), 7,74 (d, 1H, H7, 3=6,7 Hz), 7,61-7,38 (m, 7H, arom. H), 5,66 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 11 - fremstilling av 5-[(4-klorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-9)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridm og 4-klorbenzylklorid (0,297 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 24 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 211-212 °C, i et utbytte på 55 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,09 (d, 1H, H4, J=l,5 Hz), 8,40-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,17 (dd, 1H, H6, J=6,9, 1,5 Hz), 7,73 (d, 1H, H7, J=6,9 Hz), 7,52-7,40 (m, 7H, arom. H), 5,66 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 12 - fremstilling av 50-[(2-metoksyfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-11)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 2-metoksybenzylklorid (0,288 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 30 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 182-184 °C, i et utbytte på 60 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 8,94 (d, 1H, H4, J = l,6 Hz), 8,39-8,32 (m, 2H, arom. H), 8,08 (dd, 1H, H6, J=6,7, 1,6 Hz), 7,69 (d, 1H, H7, J=6,7 Hz), 7,51-7,29 (m, 5H, arom. H), 7,10-6,94 (m, 2H, arom. H), 5,61 (s, 2H, CH2), 3,84 (s, 3H, OCH3).
EKSEMPEL 13 - fremstilling av 5-(3-metoksyfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-cjpyndin (GPJN-12)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 3-metoksybenzylklorid (0,288 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 23 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 157-158 °C, i et utbytte på 62 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,10 (d, 1H, H4, J = l,7 Hz), 8,40-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,18 (dd, 1H, H6, J=6,7, 1,7 Hz), 7,72 (d, 1H, H7, J=6,7Hz), 7,52-7,27 (m, 4H, arom. H), 7,10-6,89 (m, 3H, arom. H), 5,61 (s, 2H, CH2), 3,75 (s, 3H, OCH3).
EKSEMPEL 14 - fremstilling av 5-[(4-metoksyfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridm (GPJN-13)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 4-metoksybenzylklorid (0,288 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 31 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 211-212 °C, i et utbytte på 52 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,07 (d, 1H, H4, J = l,5 Hz), 8,39-8,32 (m, 2H, arom. H), 8,16 (dd, 1H, H6, J=6,9, 1,5 Hz), 7,70 (d, 1H, H7, J=6,9 Hz), 7,51-7,37 (m, 5H, arom. H), 6,99-6,92 (AA'BB', 2H, arom. H), 5,57 (s, 2H, CH2), 3,73 (s, 3H, OCH3).
EKSEMPEL 15 - fremstilling av 5-[(2-metylfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-20)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 2-metylbenzylklorid (0,259 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 44 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 223-224 °C, i et utbytte på 60 %.
<*>H NMR (200 Mhz, DMSO-d6): 8 8,93 (d, 1H, H4, 3 = 1,6 Hz), 8,41-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,04 (dd, 1H, H6, J=6,7, 1,6 Hz), 7,75 (d, 1H, H7, 3=6,7Hz), 7,53-7,15 (m, 5H, arom. H), 6,92 (br d, 1H, arom. H, 3=7,0 Hz), 5,73 (s, 2H, CH2), 2,32 (s, 3H, CH3).
EKSEMPEL 16 - fremstilling av 5-[(3-metylfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-21)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 3-metylbenzylklorid (0,259 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 15 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 183-185 °C, i et utbytte på 46 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,08 (d, 1H, H4, 3 = 1,5 Hz), 8,40-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,16 (dd, 1H, H6, 3=6,7, 1,5 Hz), 7,72 (d, H, H7, 3=6,7 Hz), 7,52-7,14 (m, 7H, arom. H), 5,61 (s, 2H, CH2), 2,29 (s, 3H, CH3).
EKSEMPEL 17 - fremstilling av 5-[(4-metylfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyndin (GPJN-15)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 4-metylbenzylklorid (0,259 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 32 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 206-208 °C, i et utbytte på 57 %.
<*>H NMR (200 Mhz, DMSO-d6): 8 9,07 (d, 1H, H4, 3 = 1,5 Hz), 8,39-8,32 (m, 2H,
arom. H), 8,15 (dd, 1H, H6, J=6,7, 1,5 Hz), 7,71 (d, 1H, H7, J=6,7 Hz), 7,52-7,17 (m, 7H, arom. H), 5,60 (s, 2H, CH2), 2,28 (s, 3H, CH3).
EKSEMPEL 18 - fremstilling av 5-[(2-fluorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-cjpyridin (GPJN-17)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 2-fluorbenzylbromid (0,349 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 37 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 209-211 °C, i et utbytte på 67 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,01 (br s, 1H, H4), 8,41-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,06 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,6 Hz), 7,74 (d, 1H, H7, J=6,8 Hz), 7,52-7,21 (m, 7H, arom. H), 5,76 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 19 - fremstilling av 5-[(3-fluorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-18)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 3-fluorbenzylbromid (0,349 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 34 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 228-230 °C, i et utbytte på 55 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,12 (d, 1H, H4, J = l,5 Hz), 8,41-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,20 (dd, 1H, H6, J=6,7, 1,5 Hz), 7,74 (d, 1H, H7, J=6,7Hz), 7,52-7,15 (m, 7H, arom. H), 5,67 (S, 2H, CH2).
EKSEMPEL 20 - fremstilling av 5-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidaz[4,5-c]pyridm
(GPJN-19)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 4-fluorbenzylklorid (0,267 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 19 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 205-206 °C, i et utbytte på 56 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,11 (d, 1H, H4, J = l,7 Hz), 8,40-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,18 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,7 Hz), 7,73 (d, 1H, H7, J=6,8Hz), 7,61-7,37 (m, 5H, arom. H), 7,30-7,18 (m, 2H, arom. H), 5,64 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 21 - fremstilling av 5-[[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyndin (GPJN-16)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 4-tert-butylbenzylbromid (0,419 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 23 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 213-215 °C, i et utbytte på 49 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6: 8 9,07 (d, 1H, H4, J = l,6 Hz), 8,39-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,17 (dd, 1H, H6, J=6,7, 1,6 Hz), 7,71 (d, 1H, H7, J=6,7Hz), 7,53-7,35 (m, 7H, arom. H), 5,61 (s, 2H, CH2), 1,24 (s, 9H, (CH3)3).
EKSEMPEL 22 - fremstilling av 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-22)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 4-brombenzylbromid (0,461 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 26 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 212-214 °C, i et utbytte på 45 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,09 (br s, 1H, H4), 8,40-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,17 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,5 Hz), 7,73 (d, 1H, H7, J=6,8 Hz), 7,64-7,58 (AA'BB', 2H, arom. H), 7,52-7,37 (m, 5H, arom. H), 5,64 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 23 - Fremstilling av 4-[(2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)metyl]-benzonitril (GPJN-23)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridm og 4-brommetyl-benzonitril (0,362 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert to ganger fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 25 ml etylacetat ble det oppnådd blekoransje krystaller med smeltepunkt 93 °C under spalting, i et utbytte på 34 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,10 (d, 1H, H4, J=l,5 Hz), 8,40-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,18 (dd, 1H, H6, J=6,9, 1,5 Hz), 7,91-7,85 (AA'BB', 2H, arom. H), 7,75 (d, 1H, H7, J=6,9Hz), 7,61-7,55 (AA'BB', 2H, arom. H), 7,52-7,37 (m, 3H, arom. H), 5,77 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 24 - fremstilling av 2-fenyl-5-[[4-(tnfluormetyl)fenyl]metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyndin (GPJN-24)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 4-(trifluormetyl)benzylbromid (0,441 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 20 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 230-232 °C under spalting, i et utbytte på 50 %.
<X>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,12 (d, 1H, H4, J = l,6 Hz), 8,40-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,19 (dd, 1H, H6, J=6,9, 1,6 Hz), 7,81-7,73 (m, 3H, arom. H), 7,65-7,59 (AA'BB', 2H, arom. H), 7,53-7,38 (m, 3H, arom. H), 5,78 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 25 - fremstilling av 5-[(4-klorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-cjpyridinhydroklorid (GPJN-9 x HCI) 98 mg 5-(4-klor-beznyl)-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-9) ble oppløst i 18 ml tørr diklormetan og til denne oppløsning ble det dråpevis satt en ekvivalent IM HCI-oppløsning i dietyleter. Etter 2 timer ble precipitatet samlet ved filtrering og tørket og man oppnådde 70 % av hydrokloridet som farveløse krystaller med smeltepunkt 147-148 °C under spalting.
EKSEMPEL 26 - fremstilling av 5-[(5-klor-2-tienyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridln (GPJN-25)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridm og 2-klor-5-klormetyl-tiofen (0,308 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 20 ml diisopropyleter og 50 ml etylacetat ble det oppnådd hvitaktige krystaller med smeltepunkt 215-216 °C under spalting, i et utbytte på 39 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,07 (d, 1H, H4, J = l,5 Hz), 8,40-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,19 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,5 Hz), 7,74 (d, 1H, H7, J=6,8 Hz), 7,55-7,37 (m, 3H, arom. H), 7,28 (d, 1H, tiofen-H, J=3,8 Hz), 7,08 (d, 1H, tiofen-H, J=3,8Hz), 5,81 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 27 - fremstilling av 5-(2-naftalenylmetyl)-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
(GPJN-26)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 2-brommetyl-naftalen (0,408 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 20 ml etylacetat og 8 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 267 °C i et utbytte på 36 %.
<*>H NMR (200 MHz, dMSO-d6): 5 9,17 (d, 1H, H4, J = l,7 Hz), 8,40-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,23 (dd, 1H, H6, J=6,7, 1,7 Hz), 7,99-7,87 (m, 4H, arom. H), 7,74 (d, 1H, H7, J=6,7 Hz), 7,60-7,37 (m, 6H, arom. H), 5,84 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 28 - fremstilling av 2-fenyl-5-(4-fenylbutyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
(GPJN-27)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og l-klor-4-fenylbutan (0,311 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 20 ml diisopropyleter og 11 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 119-120 °C i et utbytte på 53 %.
<*>H NMR (200 Mhz, DMSO-d6): 8 8,95 (d, 1H, H4, J = l,4 Hz), 8,40-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,07 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,4 Hz), 7,70 (d, 1H, H7, J=6,8 Hz), 7,52-7,37 (m, 3H, arom. H), 7,31-7,10 (m, 5H, arom. H), 4,46 (t, 2H, CH2, J=7,lHz), 2,62 (t, 2H, CH2), 1,63-1,46 (m, 2H, CH2).
EKSEMPEL 29 - fremstilling av 5-(3-metyl-2-butenyl)-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-28)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridm og 4-brom-2-metylbut-2-en (0,275 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 20 ml diisopropyl og 11 ml etylacetat ble det oppnådd hvitaktige krystaller med smeltepunkt 162-163 °C i et utbytte på 58 %.
<X>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 8,86 (d, 1H, H4, J = l,7 Hz), 8,40-8,33 (m, 2H, arom. H), 7,99 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,7 Hz), 7,71 (d, 1H, H7, J=6,8 Hz), 7,52-7,37 (m, 3H, arom. H), 5,57-5,47 (m, 1H, =CH), 5,06 (br d, 2H, CH2, J=7,4 Hz), 1,86 (br s, 3H, CH3), 1,77 (br s, 3H, CH3).
EKSEMPEL 30 - fremstilling av 5-etyl-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-29)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og etyljodid (0,288 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 5 ml diisopropyleter og 12 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 188 °C i et utbytte på 22 %.
<:>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 8,96 (d, 1H, H4, 1 = 1, 6 Hz), 8,40-8,33 (m, 2H,
arom. H), 8,09 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,6 Hz), 7,71 (d, 1H, H7, J=6,8 Hz), 7,52-7,36 (m, 3H, arom. H), 4,47 (q, 2H, CH2, J=7,3 Hz), 1,52 (t, 3H, CH3, J=7,3 Hz).
EKSEMPEL 31 - fremstilling av 5-[2-[bis(l-metyletyl)amino]etyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-30)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 2-(diisopropylamino)etylkloridhydroklorid (0,369 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 20 ml diisopropyleter og 10 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 151-152 °C i et utbytte på 57 %.
<X>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5 8,80 (d, 1H, H4, J=l,5 Hz), 8,39-8,33 (m, 2H, arom. H), 7,99 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,5 Hz), 7,67 (d, 1H, H7, J=6,8Hz), 7,51-7,36 (m, 3H, araom. H), 4,36 (t, 2H, CH2, J=5,4Hz), 3,04-2,84 (m, 4H, 2 x CH og CH2), 0,78 (d, 12H, 4 x CH3, J=6,6 Hz).
EKSEMPEL 32 - fremstilling av 2-fenyl-5-(4-pyridinylmetyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
(GPJN-31)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 4-klormetyl-pyridinhydroklorid (0,303 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 20 ml diisopropyleter og 15 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller (hygroskopisk) i et utbytte på 25 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6); 8 9,09 (d, 1H, H4, 3 = 1,6 Hz), 8,60-8,57 (m, 2H, pyndin-H2/6), 8,40-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,17 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,6 Hz), 7,67 (d, 1H, H7, J=6,8Hz), 7,52-7,37 (m, 3H, arom. H), 7,31-7,28 (m, 2H, pyridin-H3/5), 5,74 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 33 - fremstilling av 2-fenyl-5-(2-pyridinylmetyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
(GPJN-34)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 2-klormetyl-pyridinhydroklorid (0,303 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 20 ml diisopropyleter og 17 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 102-103 °C, i et utbytte på 44 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,02 (d, 1H, H4, 3 = 1,4 Hz), 8,53 (ddd, 1H, pyridin-H6, J=4,7, 1,7, 0,8 Hz), 8,40-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,13 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,4 Hz), 7,90-7,82 (m, 1H, pyridin-H4), 7,72 (d, 1H, H7, J=6,8Hz), 7,52-7,33 (m, 5H, arom. H), 5,79 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 34 - fremstilling av 2-fenyl-5-(3-pyridinylmetyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyndin
(GPJN-35)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridm og 3-klormetyl-pyridinhydroklorid (0,303 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 20 ml diisopropyl og 41 ml etylacetat ble det oppnådd hvitaktige krystaller med smeltepunkt 53 °C under spalting, i et utbytte på 46 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,14 (d, 1H, H4, J = l,6 Hz), 8,76 (br d, 1H, pyridin-H2), 8,57 (dd, 1H, pyndin-H6, J=4,8, 1,6 Hz), 8,40-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,22 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,6 Hz), 7,90-7,84 (m, 1H, pyridin-H4), 7,74 (d, 1H, H7, J=6,8Hz), 7,52-7,38 (m, 45H, arom. H), 5,71 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 35 - fremstilling av 5-([l,l'-bifenyl]-4-ylmetyl)-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyndin (GPJN-32)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 4-klormetyl-bifenyl (0,374 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 50 ml etylacetat og 1,5 ml etanol ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 247-248 °C i et utbytte på 65 %.
<4>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,14 (d, 1H, H4, J=l,4 Hz), 8,40-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,22 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,4, Hz), 7,75 (d, 1H, H7, J=6,8 Hz), 7,72-7,30 (m, 12H, arom. H), 5,71 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 36 - fremstilling av 2-fenyl-5-(l-fenyletyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
(GPJN-33)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 1-fenyletylbromid (0,341 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 20 ml diisopropyleter og 40 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 190-192 °C i et utbytte på 57 %.
<*>H NMR (200 Mhz, DMSO-d6): 8 9,13 (d, 1H, H4, J = l,6 Hz), 8,39-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,19 (dd, 1H, H6, J=6,7, 1,6 Hz), 7,70 (d, 1H, H7, J=6,7Hz), 7,53-7,31 (m, 8H, arom. H), 6,01 (q, 1H, CH, J=7,0 Hz), 2,04 (d, 3H, CH3, J=7,0Hz).
EKSEMPEL 37 - fremstilling av 5-(l-naftalenylmetyl)-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
(GPJN-36)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 1-klormetyl-naftalen (0,326 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 45 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 191 °C i et utbytte på 73 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6); 8 9,08 (d, 1H, H4, J=l,5Hz), 8,39-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,23-8,15 (m, 2H, arom. H), 7,75 (d, 1H, H7, J=6,8 Hz), 7,68-7,37 (m, 6H, arom. H), 7,25 (br d, 1H, arom. H, J=6,6 Hz), 6,22 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 38 - fremstilling av 5-(cykloheksylmetyl)-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
(GPJN-37)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og cykloheksylmetylbromid (0,327 g, 1,2 ekvivalenter) med oppvarming til 80 °C.
Omkrystallisert fra en blanding av 20 ml diisopropyleter og 14 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 188-189 °C i et utbytte på 36 %.
<X>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 8,89 (d, 1H, H4, J = l,5 Hz), 8,39-8,33 (m, 2H, arom. H), 8,03 (dd, 1H, H6, J=6,6, 1,5 Hz), 7,69 (d, 1H, H7, J=6,6 Hz), 7,52-7,37 (m, 3H, arom. H), 4,28 (d, 2H, CH2, J=7,4Hz), 2,02-0,92 (m, 11H, cykloheksyl H).
EKSEMPEL 39 - fremstilling av 5-(3-metylbutyl)-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
(GPJN-38)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og l-brom-3-metylbutan (0,279 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 20 ml diisopropyleter og 17 ml etylacetat ble det oppnådd fargeløse krystaller med smeltepunkt 207 °C i et utbytte på 37 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMS-d6): 8 8,96 (d, 1H, H4, J = l,5 Hz), 8,40-8,34 (m, 2H, arom. H), 8,09 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,5 Hz), 7,70 (d, 1H, H7, J=6,8 Hz), 7,52-7,37 (m, 3H, arom. H), 4,45 (t, 2H, CH2, J=7,4Hz), 1,87-1,75 (m, 2H, CH2), 1,53 (hetp, 1H, CH, J=6,6 Hz), 0,94 (d, 6H, (CH3)2).
EKSEMPEL 40 - fremstilling av 2,(2,6-difluorfenyl)-5-[(4-fluorfenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridm (GPJN-39)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-(2,6-difluorfenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 4-fluorbenzylklorid (0,225 g, 1,2 ekvivalenter). Omkrystallisert fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 10 ml etylacetat ble det oppnådd hvitaktige krystaller med smeltepunkt 104-105 °C i et utbytte på 48 %.
<*>H NMR (200 MHz, dMSO-d6): 8 9,26 (d, 1H, H4, J = l,4 Hz), 8,26 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,4 Hz), 7,81 (d, 1H, H7, J=6,8Hz), 7,61-7,45 (m, 3H, arom. H), 7,30-7,13 (m, 4H, arom. H), 5,69 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 41 - fremstilling av 2-(2,6-difluorfenyl)-5-[(2,4-difluorfenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridm (GPJN-40)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-(2,6-diflourfenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 2,4-difluorbenzylbromid (0,322 g, 1,2 ekvivalenter) med oppvarming til 80 °C.
Omkrystallisert fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 8 ml etylacetat ble det oppnådd hvitaktige krystaller med smeltepunkt 186-188 °C i et utbytte på 29 %.
EKSEMPEL 42 - fremstilling av 2-(2,6-difluorfenyl)-5-[(2,4,6-trifluorfenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-41)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,200 g 2-(2,6-difluorfenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 2,4,6-trifluorbenzylbromid (0,234 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisert fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 8 ml etylacetat ble det oppnådd hvitaktige krystaller med smeltepunkt 186-187 °C i et utbytte på 26 %.
<X>H NMR (200 MHz, DMSO-d6); 8 9,06 (br s. 1H, H4), 8,08 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,6 Hz), 7,81 (d, 1H, H7, J=6,8Hz), 7,61-7,46 (m, 1H, H4'), 7,42-7,13 (m, 4H, H3,/573"/5"), 5,82 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 43 - fremstilling av 5-[(4-bromfenyl)metyl-2-etyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin
(GPJN-48)
En blanding av 1,00 g 3,4-diaminopyridin, 1 ekvivalent propionsyre og 25 g polyfosforsyre ble oppvarmet til 150 °C i 1 time og så til 190 °C i 2 timer under omrøring.
Deretter ble blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i is/vann. Den resulterende blanding ble gjort alkalisk ved tilsetning av 2N NaOH og ekstrahert med 100 ml etylacetat seks ganger. De kombinerte, organiske faser ble tørket over Na2S04og fordampet for å gi det urene produkt som ble omkrystallisert fra 100 ml etylacetat og man oppnådde 56 % 2-etyl-l(3)H-imidazo-[4,5-c]pyridin som et hvitt pulver.
0,245 g 2-etyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin ble oppløst i 6 ml tørr DMF og den resulterende oppløsning ble avkjølt til 0 °C. 1,5 ekvivalenter vandig 33 % natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter. Deretter ble 1,2 ekvivalenter 4-
brombenzylbromid tilsatt porsjonsvis og den resulterende blanding omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Til slutt ble det tilsatt 50 ml vann, precipitatet samlet ved filtrering og så tørket og man oppnådde den urene produktblandmg.
Omkrystallisering fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 6 ml etylacetat gav hvitaktige krystaller med smeltepunkt 149-151 °C under spalting med utbytte 47 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5 8,89 (d, 1H, H4, J = l,5 Hz), 8,09 (dd, 1H, H6, J=6,8, 15, Hz), 7,62-7,54 (m, 3H, arom. H), 7,39-7,32 (AA'BB'#2H, arom. H), 5,60 (s, 2H, CH2), 2,84 (q, 2H, CH2, J=7,5 Hz), 1,30 (t, 3H, CH3, J=7,5 Hz).
EKSEMPEL 44 - fremstilling av 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-klorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-54)
En blanding av 1,00 g 3,4-diaminopyridin, 1 ekvivalent 2-klorbenzosyre og 25 g polyfosforsyre ble oppvarmet til 190 °C i 3 timer under omrøring. Deretter ble blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i is/vann. Den resulterende blanding ble gjort alkalisk ved tilsetning av 2N NaOH og det resulterende precipitat ble samlet ved filtrering og tørket. Det urene produkt ble omkrystallisert fra en blanding av 100 ml vann og 17 ml etanol og man oppnådde 67 % 2-(2-klorfenyl)-l-(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin som et hvitaktig pulver.
0,383 g 2-(2-klorfenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin ble oppløst i 10 ml tørr DMF og den resulterende oppløsning ble avkjølt til 0 °C. 1,5 ekvivalenter vandig 33 % na-triumhydroksy ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter. Deretter ble 1,2 ekvivalenter 4-brombenzylbromd tilsatt porsjonsvis og den resulterende blanding omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Til slutt ble det tilsatt 80 ml vann, precipitatet samlet ved filtrering og tørket for å gi det urene produkt.
Omkrystallisering fra en blanding av 20 ml diisopropyleter og 25 ml etylacetat gav et blekoransje pulver med smeltepunkt 190-192 °C i et utbytte på 33 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,21 (d, 1H, H4, J=l,6 Hz), 8,22 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,6 Hz), 8,09-8,02 (m, 1H, arom. H), 7,80 (d, 1H, H7, J=6,8Hz), 7,65-7,51 (m, 3H, arom. H), 7,46-7,38 (m, 4H, arom. H), 5,67 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 45 - fremstilling av 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(3-klorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-55)
En blanding av 1,00 g 3,4-diaminopyridin, 1 ekvivalent 3-klorbenzosyre og 25 g fosforsyre ble oppvarmet til 190 °C i 3 timer under omrøring. Deretter ble blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i is/vann. Den resulterende blanding ble gjort alkalisk ved tilsetning av 2N NaOH og det resulterende precipitat ble samlet ved filtre ring og tørket. Det urene produkt ble omkrystallisert fra en blanding av 100 ml vann og 180 ml etanol og man oppnådde 63 % 2-(3-klorfenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin som et hvitt pulver.
0,383 g 2-(3-klorfenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin ble oppløst i 10 ml tørr DMF og den resulterende oppløsning avkjølt til 0 °C. 1,5 ekvivalenter vandig 33 % natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter. 1,2 ekvivalenter av 4-brombenzylbromid ble porsjonsvis tilsatt og den resulterende blanding omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Til slutt ble det tilsatt 80 ml vann, precipitatet ble samlet ved filtrering og tørket og man oppnådde det urene produkt.
Omkrystallisering fra en blanding av 20 ml diisopropyleter og 45 ml etylacetat gav et fargeløst pulver med smeltepunkt 155-157 °C i et utbytte på 42 %.
<X>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,16 (d, 1H, H4 J = l,5 Hz), 8,35-8,28 (m, 2H, arom. H), 8,20 (dd, 1H, H6, J=6,9, 1,5 Hz), 7,80 (d, 1H, H7, J=6,9Hz), 7,64-7,38 (m, 6, arom. H), 5,66 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 46 - fremstilling av 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(4-klorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-56)
En blanding av 1,00 g 3,4-diaminopyridin, 1 ekvivalent 4-klorbenzosyre og 25 g polyfosforsyre ble oppvarmet til 190 °C i 3 timer under omrøring. Deretter ble blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i is/vann. Den resulterende blanding ble gjort alkalisk ved tilsetning av 2N NaOH og det resulterende precipitat samlet ved filtrering og tørket. Det urene produkt ble omkrystallisert fra en blanding av 100 ml vann og
110 ml etanol og man oppnådde 47 % 2-(4-klorfenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin som et fargeløst pulver.
0,383 g 2-(4-klorfenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin ble oppløst i 10 ml tørr DMF og den resulterende oppløsning avkjølt til 0 °C. 1,5 ekvivalenter vandig 33 % natriumhydroksid ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter. 1,2 ekvivalenter av 4-brombenzylbromid ble porsjonsvis tilsatt og den resulterende blanding omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Til slutt ble det tilsatt 80 ml vann, precipitatet ble samlet ved filtrering og tørket og man oppnådde det urene produkt.
Omkrystallisering fra en blanding av 20 ml diisopropyleter og 25 ml etylacetat gav et hvitaktig pulver med smeltepunkt 214-215 °C i et utbytte på 67 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,13 (d, 1H, H4, J=l,6Hz), 8,39-8,32 (AA'BB', 2H, arom. H), 8,18 (dd, 1H, H6, J=6,9, 1,6 Hz), 7,64-7,58 (AA'BB', 2H, arom. H), 7,56-7,49 (AA'BB\ 2H, arom. H), 7,44-7,38 (AA'BB', 2H, arom. H), 5,65 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 47 - fremstilling av 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-pyridinyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-58)
En blanding av 1,00 g 3,4-diaminopyridin, 1 ekvivalent pikolinsyre og 25 g polyfosforsyre ble oppvarmet til 190 °c i 3 timer under omrøring. Deretter ble blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i is/vann. Den resulterende blanding ble gjort alkalisk ved tilsetning av fast NaOH og det resulterende precipitat ble samlet ved filtrering og tørket. Det urene produkt ble omkrystallisert fra en blanding av 50 ml vann og 7 ml etanol og man oppnådde 55 % 2-(2-pyridyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin som et hvitaktig pulver.
0,327 g 2-(2-pyridyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin ble oppløst i 10 ml tørr DMF og den resulterende oppløsning avkjølt til 0 °C. 1,5 ekvivalenter vandig 33 % natriumhydroksid ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter. 1,2 ekvivalenter av 4-brombenzyl-bromid ble porsjonsvis tilsatt og den resulterende blanding omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Til slutt ble det tilsatt 80 ml vann, precipitatet ble samlet ved filtrering og tørket og man oppnådde det urene produkt.
Omkrystallisering fra en blanding av 75 ml etylacetat og 10 ml etanol gav blekbrune krystaller med smeltepunkt 256-258 °C i et utbytte på 43 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,21 (d, 1H, H4, 3=1, 4 Hz), 8,68 (ddd, 1H, pyridin-H6), 8,40 (ddd, 1H, pyridin-H), 8,20 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,4 Hz), 7,89 (ddd, H, pyridm-H), 7,79 (d, 1H, H7, J=6,8 Hz), 7,65-7,58 (AA'BB', 2H, arom. H), 7,45-7,37 (m, 3H, arom. H), 5,68 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 48 - fremstilling av 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(3-pyridinyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-57)
En blanding av 1,00 g 3,4-diaminopyridin, 1 ekvivalent nikotinsyre og 25 g polyfosforsyre ble oppvarmet til 190 °C under omrøring. Blandingen ble avkjøl til omgivelsestemperatur og helt i is/vann. Den resulterende blanding ble gjort alkalisk ved tilsetning av fast NaOH og den resulterende oppløsning ble fordampet. Resten ble ekstrahert med 2 x 200 ml etylacetat og de kombinerte, organiske faser ble tørket over Na2S04og fordampet. Det således oppnådde, urene produkt ble omkrystallisert fra en blanding av 50 ml etylacetat og 13 ml etanol og man oppnådde 34 % 2-(3-pyridyl)-l-(3)H-imidazo[4,5-c]pyndin som et hvitaktig pulver.
0,327 g 2-(3-pyndyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin ble oppløst i 10 ml tørr DMF og den resulterende oppløsning avkjølt til 0 °C. 1,5 ekvivalenter vandig 33 % natnumhydrok-sid ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter. 1,2 ekvivalenter av 4-brombenzyl-
bromid ble porsjonsvis tilsatt og den resulterende blanding omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Til slutt ble det tilsatt 80 ml vann, precipitatet ble samlet ved filtrering og tørket og man oppnådde det urene produkt.
Omkrystallisering fra en blanding av 10 ml diisopropyleter, 75 ml etylacetat og 20 ml etanol gav et blekgult pulver med smeltepunkt 270-272 °C i et utbytte på 40 %.
<*>H NMR(200 MHz, DMSO-d6): 8 9,49 (m, 1H, pyridin-H2), 9,18 (d, 1H, H4, J = l,5 Hz), 8,65-8,60 (m, 2H, arom. H), 8,21 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,5 Hz), 7,79 (d, 1H, H7, ]=6,8Hz), 7,65-7,58 (AA'BB', 2H, arom. H), 7,54-7,38 (m, 3H, arom. H), 5,66 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 49 - fremstilling av 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(4-pyridinyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-49)
En blanding av 1,00 g 3,4-diaminopyridin, 1 ekvivalent isonikotinsyre og 25 g polyfosforsyre ble oppvarmet til 190 °C i 3 timer under omrøring. Deretter ble blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i is/vann. Den resulterende blanding ble gjort alkalisk ved tilsetning av fast NaOH og det resulterende precipitat ble samlet ved filtrering og tørket. Det urene produkt ble omkrystallisert fra 55 ml vann og man oppnådde 85 % 2-(4-pyridyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin som et blekorange pulver.
0,327 g 2-(4-pyridyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin ble oppløst i 11 ml tørr DMF og den resulterende oppløsning avkjølt til 0 °C. 1,5 ekvivalenter vandig 33 % natriumhydroksid ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter. 1,2 ekvivalenter av 4-brombenzyl-bromid ble porsjonsvis tilsatt og den resulterende blanding omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Til slutt ble det tilsatt 80 ml vann, precipitatet ble samlet ved filtrering og tørket og man oppnådde det urene produkt.
Omkrystallisering fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 75 ml etylacetat gav et blekbrunt pulver med smeltepunkt 190-194 °C under spalting i et utbytte på 40 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,25 (d, 1H, H4, J=l,4Hz), 8,70-8,67 (m, 2H, pyridin-H2/6), 8,25-8,20 (m, 3H, arom. H), 7,83 (d, 1H, H7, J=6,8 Hz), 7,64-7,58 (AA'BB', 2H, arom. H), 7,45-7,39 (AA'BB', 2H, arom. H), 5,68 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 50 - fremstilling av 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-tienyl)-5H-imidazo[4,5-cjpyridin (GPJN-53)
En blanding av 1,00 g 3,4-diaminopyridin, 1 ekvivalent tiofen-2-karboksylsyre og 25 g polyfosforsyre ble oppvarmet til 190 °C i 3 timer under omrøring. Deretter ble blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i is/vann. Den resulterende blanding ble nøytralisert ved tilsetning av fast NaOH og det resulterende precipitat samlet ved filtrering og tørket. Det urene produkt ble omkrystallisert fra en blanding av 50 ml vann og 25 ml etanol og man oppnådde 30 2-(2-tienyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin som blekgule krystaller.
0,335 g 2-(2-tienyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin ble oppløst i 10 ml tørr DMF og den resulterende oppløsning avkjølt til 0 °C. 1,5 ekvivalenter vandig 33 % natriumhydroksid ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter. 1,2 ekvivalenter av 4-brombenzyl-bromid ble porsjonsvis tilsatt og den resulterende blanding omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Til slutt ble det tilsatt 80 ml vann, precipitatet ble samlet ved filtrering og tørket og man oppnådde det urene produkt.
Omkrystallisering fra 70 ml etylacetat gav et blekgult pulver med smeltepunkt 230-231 oc i et utbytte på 24 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,01 (d, 1H, H4, J=l,5 Hz), 8,16 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,5 Hz), 7,81 (dd, 1H, tiofen-H, J=3,6, 1,4 Hz), 7,67 (d, 1H, H7, J=6,8 Hz), 7,64-7,57 (m, 3H, arom. H), 7,43-7,37 (AA'BB', 2H, arom. H), 5,63 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 51 - fremstilling av 2-benzyl-5-[(4-bromfenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin(GPJN-67)
En blanding av 1,00 g 3,4-diaminopyridin, 1 ekvivalent fenyleddiksyre og 25 g polyfosforsyre ble oppvarmet til 120 °C i 1 time og så til 150 °C i 12 timer under omrø-ring. Deretter ble blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i is/vann. Den resulterende blanding ble gjort alkalisk ved tilsetning av fast NaOH og det resulterende precipitat ble samlet ved filtrering og tørket. Det urene produkt ble omkrystallisert fra en blanding av 20 ml diisopropyleter og 76 ml etylacetat og man oppnådde 57 % 2-benzyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin som et fargeløst pulver.
0,500 g 2-benzyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin ble oppløst i 5 ml tørr DMF og den resulterende oppløsning ble avkjølt til 0 °C. 1,5 ekvivalenter vandig 33 % natriumhydroksid ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter. 1,2 ekvivalenter av 4-brombenzyl-bromid ble porsjonsvis tilsatt og den resulterende blanding omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Til slutt ble det tilsatt 80 ml vann, precipitatet ble samlet ved filtrering og tørket og man oppnådde det urene produkt.
Omkrystallisering fra en blanding av 50 ml etylacetat og 6,5 ml etanol gav et blekgult pulver med smeltepunkt 232-233 °C i et utbytte på 46 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 8,94 (d, 1H, H4, J = l,4 Hz), 8,10 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,4 Hz), 7,61-7,39 (m, 3H, arom. H), 7,38-7,10 (m, 7H, arom. H), 5,65 (s, 2H, 5-CH2), 4,17 (s, 2H, 2-CH2).
EKSEMPEL 52 - fremstilling av 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(l-naftalenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-62)
En blanding av 1,00 g 3,4-diaminopyridin, 1 ekvivalent 1-naftosyre og 25 g polyfosfo-rysre ble oppvarmet til 190 °C i 3 timer under omrøring. Deretter ble blandingen av-kjølt til omgivelsestemperatur og helt i is/vann. Den resulterende blanding ble gjort alkalisk ved tilsetning av fast NaOH og det resulterende precipitat ble samlet ved filtrering og tørket. Det urene produkt ble omkrystallisert fra en blanding av 100 ml vann og 130 ml etanol og man oppnådde 47 % 2-(l-naftalenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-cjpyridin som et hvitaktig pulver.
0,409 g 2-(l-naftalenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin ble oppløst i 10 ml tørr DMF og den resulterende oppløsning avkjølt til 0 °C. 1,5 ekvivalenter vandig 33 % natriumhydroksid ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter. 1,2 ekvivalenter av 4-brombenzyl-bromid ble porsjonsvis tilsatt og den resulterende blanding omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Til slutt ble det tilsatt 80 ml vann, precipitatet ble samlet ved filtrering og tørket og man oppnådde det urene produkt.
Omkrystallisering fra en blanding av 10 ml diisopropyleter, 50 ml etylacetat og 5 ml etanol gav et blekgult pulver med smeltepunkt 210-213 °C under spalting i et utbytte på 22 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,73 (m, 1H, arom. H), 9,22 (d, 1H, H4, J=l,6Hz, 8,52 (dd, 1H, arom. H, J=7,2, 1,4 Hz), 8,23 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,6 Hz), 8,03-7,95 (m, 2H, arom. H), 7,83 (d, 1H, H7, J=6,8Hz), 7,65-7,41 (m, 7H, arom. H), 5,8 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 53 - fremstilling av 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-naftalenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyndin (GPJN-63)
En blanding av 1,00 g 3,4-diaminopyridin, 1 ekvivalent 2-naftosyre og 25 g polyfosforsyre ble oppvarmet til 190 °C i 3 timer under omrøring. Deretter ble blandingen av-kjølt til omgivelsestemperatur og helt i is/vann. Den resulterende blanding ble gjort alkalisk ved tilsetning av fast NaOH og det resulterende precipitat ble samlet ved filtrering og tørket. Det urene produkt ble omkrystallisert fra en blanding av 100 ml vann og 400 ml etanol og man oppnådde 28 % 2-(2-naftalenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-cjpyridin som et hvitaktig pulver.
0,409 g 2-(2-naftalenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin ble oppløst i 10 ml tørr DMF og den resulterende oppløsning avkjølt til 0 °C. 1,5 ekvivalenter vandig 33 % natriumhydroksid ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter. 1,2 ekvivalenter av 4-
brombenzyl-bromid ble porsjonsvis tilsatt og den resulterende blanding omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Til slutt ble det tilsatt 80 ml vann, precipitatet ble samlet ved filtrering og tørket og man oppnådde det urene produkt.
Omkrystallisering fra en blanding av 20 ml diisopropyleter og 60 ml etylacetat gav et blekoransje pulver med smeltepunkt 133-138 °C under spalting og i et utbytte på 52 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,13 (d, 1H, H4, J = l,4 Hz), 8,93 (br s, 1H, arom. H), 8,51 (dd, 1H, arom. H, J=8,6, 1,6 Hz), 8,19 (dd, 1H, H6, J=6,7, 1,4 Hz), 8,10-7,90 (m, 3H, arom. H), 7,76 (d, 1H, H7, J=6,7Hz), 7,65-7,50 (m, 4H, arom. H), 7,52-7,39 (AA'BB'#2H, arom. H), 5,67 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 54 - fremstilling av 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-52)
En blanding av 1,00 g 3,4-diaminopyridin, 1 ekvivalent 2-fluorbenzosyre og 25 g polyfosforsyre ble oppvarmet til 190 °C i 3 timer under omrøring. Derefter ble blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i is/vann. Den resulterende blanding ble gjort alkalisk ved tilsetning av 2N NaOH og det resulterende precipitat samlet ved filtrering og tørket. Det urene produkt ble omkrystallisert fra en blanding av 100 ml vann og 20 ml etanol og man oppnådde 87 % 2-(2-fluorfenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin som et hvitaktig pulver.
0,355 g 2-(2-fluorfenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin ble oppløst i 7 ml tørr DMF og den resulterende oppløsning avkjølt til 0 °C. 1,5 ekvivalenter vandig 33 % natriumhydroksid ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter. 1,2 ekvivalenter av 4-brombenzyl-bromid ble porsjonsvis tilsatt og den resulterende blanding omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Til slutt ble det tilsatt 80 ml vann, precipitatet ble samlet ved filtrering og tørket og man oppnådde det urene produkt.
Omkrystallisering fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 75 ml etylacetat gav et hvitaktig pulver med smeltepunkt 156 °C i et utbytte på 53 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,18 (d, 1H, H4, J = l,6 Hz), 8,35-8,26 (m, 1H, arom. H), 8,20 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,6 Hz), 7,78 (d, 1H, H7, J=6,8 Hz), 7,64-7,58 (AA'BB'#2H, arom. H), 7,52-7,24 (m, 5H, arom. H), 5,66 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 55 - fremstilling av 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-[(lE)-2-fenyletenyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyndin (GPJN-81)
En blanding av 0,500 g 3,4-diaminopyridin og cinnaminsyre (2,036 g, 3 ekvivalenter) ble oppvarmet til 160 °C i 24 timer under omrøring. Blandingen ble avkjølt til omgivel sestemperatur og vasket med diisopropyleter. Det gjenværende faststoff ble oppløst i etylacetat og den resulterende oppløsning ekstrahert med 2N vandig natnumhydrok-sidoppløsning. Den organiske fase ble tørket og fordampet og man oppnådde 0,580 g av et blekbrunt faststoff. Omkrystallisering fra en blanding av 20 ml diisopropyleter og 31 ml etylacetat gav 30 % 2-[(lE)-2-fenyletenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin som et hvitaktig pulver.
0,250 g 2-[(lE)-2-fenyletenyl]-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin ble oppløst i 3 ml tørr DMF og den resulterende oppløsning avkjølt til 0 °C. 1,5 ekvivalenter vandig 33 % natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter. 1,2 ekvivalenter av 4-brombenzyl-bromid ble porsjonsvis tilsatt og den resulterende blanding omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Til slutt ble det tilsatt 30 ml vann, precipitatet ble samlet ved filtrering og tørket og man oppnådde det urene produkt.
Omkrystallisering fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 35 ml etylacetat gav et blekbrunt pulver med smeltepunkt 212-214 °C under spalting, i et utbytte på 27 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5 9,02 (d, 1H, H4, J=l,6 Hz), 8,15 (dd, 1H, H6, J=6,6, 1,6 Hz), 7,83 (d, 1H, =CH, J = 16,2 Hz), 7,72-7,59 (m, 5H, arom. H), 7,48-7,30 (m, 6H), 5,63 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 56 - fremstilling av 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-[(fenyltio)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-83)
En blanding av 0,500 g 3,4-diaminopyridin og fenyltioeddiksyre (2,312 g, 3 ekvivalenter) ble oppvarmet til 160 °C i 6 timer under omrøring. Den resulterende blanding ble avkjølt til omgivelsestemperatur og vasket med diisopropyleter. Det gjenværende faststoff ble oppløst i etylacetat og den resulterende oppløsning ekstrahert med 2N vandig natriumhydroksidoppløsning. Den organiske fase ble tørket og fordampet og man oppnådde 0,520 g av et blekbrunt faststoff. Omkrystallisering fra en blanding av 20 ml di-isopropyleter og 16 ml etylacetat gav 32 % 2-[(fenyltio)metyl]-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyrididn som et hvitaktig pulver.
0,300 g 2-[(fenyltio)metyl]-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin ble oppløst i 5 ml tørr DMF og den resulterende oppløsning avkjølt til 0 °C. 1,5 ekvivalenter vandig 33 % natriumhydroksid ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter. 1,2 ekvivalenter av 4-brombenzyl-bromid ble porsjonsvis tilsatt og den resulterende blanding omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Til slutt ble det tilsatt 50 ml vann, precipitatet ble samlet ved filtrering og tørket og man oppnådde det urene produkt.
Omkrystallisering fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 50 ml etylacetat gav et blekbrunt pulver med smeltepunkt 168-170 °C under spalting og i et utbytte på 32 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,05 (d, 1H, H4, J = l,6 Hz), 8,16 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,6 Hz), 7,67 (d, 1H, H7, J=6,8 Hz), 7,63-7,56 (AA'BB', 2H, arom. H), 7,48-7,14 (m, 6H, arom. H), 7,18-7,09 (m, 1H, arom. H), 5,63 (s, 2H, N-CH2), 4,41 (s, 2H, S-CH2).
EKSEMPEL 57 - fremstilling av 5-([l,l'-bifenyl]-4-ylmetyl)-2-(2-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-110)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0, 263 g 2-( 2- fluorfenyl)- l( 3) H- imidazo[ 4, 5-cjpyridin ( GPJN- 110) og 4- klormetyl- bifenyl ( 0, 300 g, 1, 2 ekvivalenter). Omkrystallisering fra 55 ml etylacetat gav fargeløse nåler med smeltepunkt 216 °C, i et utbytte på 35 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,23 (d, 1H, H4, J=l,6 Hz), 8,36-8,23 (m, 2H, arom. H), 7,80 (d, 1H, H7, J=6,6Hz), 7,73-7,24 (m, 12H, arom. H), 5,73 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 58 - fremstilling av 5-[(4-klorfenyl)metyl]-2-(2-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyndin (GPJN-112)
Fremstilt som i eksempel 3 fra 0,300 g 2-(2-fluorfenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 4-klorbenzylklorid (0,272 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisering fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 25 ml etylacetat gav et hvitaktig pulver med smeltepunkt 167 °C i et utbytte på 53 %.
<X>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,18 (d, 1H, H4, J = l,4 Hz), 8,35-8,26 (m, 1H, arom. H), 8,21 (dd, 1H, H6, J=6,6, 1,4 Hz), 7,78 (d, 1H, H7, J=6,6 Hz), 7,53-7,24 (m, 7H, arom. H), 5,68 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 59 - fremstilling av 2-(2-fluorfenyl)-5-[(4-iodofenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-113)
Fremstilt som i eksempel 3 fra 0,300 g 2-(2-fluorfenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 4-iodobenzylbromid (0,501 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisering fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 25 ml etylacetat gav et hvitaktig pulver med smeltepunkt 181 °C i et utbytte på 75 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,17 (d, 1H, H4, J = l,6 Hz), 8,35-8,26 (m, 1H, arom. H), 8,19 (dd, 1H, H6, J=6,6, 1,6 Hz), 7,81-7,74 (m, 3H, arom. H), 7,52-7,23 (m, 5H, arom. H), 5,64 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 60 - fremstilling av 5-[[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]metyl]-2-(2-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-114)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 2-(2-fluorfenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 4-tert-butylbenzylbrom (0,384 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisering fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 58 ml etylacetat gav fargeløse krystaller med smeltepunkt 235 °C i et utbytte på 59 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,17 (d, 1H, H4, J=l,6 Hz), 8,35-8,26 (m, 1H, arom. H), 8,21 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,6 Hz), 7,77 (d, 1H, H7, J=6,8 Hz), 7,52-7,24 (m, 7H, arom. H), 5,64 (s, 2H, CH2), 1,25 (s, 9H, (CH3)3).
EKSEMPEL 61 - fremstilling av 5-([l,l'-bifenyl]-4-ylmetyl)-2-(l-naftalenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-115)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,303 g 2-(l-naftalenyl)-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 4-klormetyl-bifenyl (0,300 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisering fra en blanding av 5 ml diisopropyleter og 43 ml etylacetat gav et hvitaktig pulver med smeltepunkt 216 °C i et utbytte på 23 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,77-9,71 (m, 1H, arom. H), 9,28 (d, 1H, H4, J=l,6 Hz), 8,53 (dd, 1H, arom. H, J=7,2, 1,2 Hz), 8,29 (dd, 1H, H6, J=6,6, 1,6 Hz), 8,02-7,32 (m, 15H, arom. H), 5,75 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 62 - fremstilling av 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(fenoksymetyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-82)
Fremstilt i analogi med eksempel 56 ved bruk av fenoksyeddiksyre i stedet for fenyltioeddiksyre.
Omkrystallisering fra en blanding av 10 ml diisopropyleter og 30 ml etylacetat gav et hvitaktig pulver med smeltepunkt 168-169 °C i et utbytte på 31 %.
<*>H NMR (200 Mhz, DMSO-d6): 8 9,13 (d, 1H, H4, J=l,5 Hz), 8,19 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,5 Hz), 7,72 (d, 1H, H7, J=6,8 Hz), 7,63-7,56 (AA'BB\ 2H, arom. H), 7,42-7,35 (AA'BB', 2H, arom. H), 7,31-6,86 (m, 5H, arom. H), 5,65 (s, 2H, N-CH2), 5,28 (s, 2H, 0-CH2).
EKSEMPEL 63 - fremstilling av 5-[(4-bromfenyl)metyl]-4-klor-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-96)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,425 g 4-klor-2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin og 4-brombenzylbromid (0,270 g, 1,2 ekvivalenter).
Rensing ved kolonnekromatograf (diklormetan:metanol = 20:1) gav fargeløse krystaller med smeltepunkt 245-250 °C i et utbytte på 11 %.
<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 8,44 (d, 1H, H6, J=6,7Hz), 8,40-8,33 (m, 2H, arom. H), 7,83 (d, 1H, H7, J=6,7Hz), 7,63-7,57 (AA'BB', 2H, arom. H), 7,55-7,43 (m, 3H, arom. H), 7,21-7,15 (AA'BB\ 2H, arom. H), 5,88 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 64 - fremstilling av 5-[(4-bromfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-95) (= 5-[(4-bromfenyl)metyl]-l,4-dihydro-4-okso-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin)
0,200 g 5-[(4-bromfenyl)metyl]-4-klor-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-96)
(se eksempel 63) ble oppløst i 5 ml DMF og det ble tilsatt 10 ml 2N vandig natrium-hydroksidoppløsning. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 60 °C i 24 timer. Deretter ble 50 ml vann tilsatt og den resulterende blanding ble nøytralisert ved tilsetning av 2N HCI. Precipitatet ble samlet ved filtrering og man oppnådde det urene produkt.
Omkrystallisering fra en blanding av 25 ml diisopropyleter og 23 ml etylacetat gav et fargeløst pulver med smeltepunkt 268-270 °C i et utbytte på 81 %.
<*>H NMR (200 MHz), DMSO-d6): 8 8,17-8,13 (m, 2H, arom. H), 7,59-7,44 (m, 6H, arom. H), 7,28-7,23 (AA'BB\ 2H, arom. H), 6,67 (brd, 2H, H7, J=6,8Hz), 5,21 (s, 2H, CH2).
EKSEMPEL 65 - fremstilling av 5-[(4-bromfenyl)metyl-7-klor-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-103)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 0,300 g 7-klor-2-fenyl-l(3)H-imidazo[4,5-c]pyndin (fremstilt som beskrevet i eksempel 2 fra 5-klor-3,4-diaminopydidin og benzosyre) og 4-brombenzylbromid (0,240 g, 1,2 ekvivalenter).
Omkrystallisering fra en blanding av 10 ml diisopropyleter, 35 ml etylacetat og 2 ml etanol gav hvitaktige krystaller med smeltepunkt 215-217 °C i et utbytte på 48 %.
<l>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 9,17 (d, 1H, H4, J = l,2 Hz), 8,56 (d, 1H, H6, J=l,2 Hz), 8,40-8,33 (m, 2H, arom. H), 7,65-7,59 (AA'BB'#2H, arom. H), 7,54-7,44 (m, 5H, arom. H), 5,65 (s, 2H, CH2).
I analogi med eksemplene ovenfor ble de følgende ytterligere forbindelser fremstilt: 5-[(2-bromfenyl)-metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-42) 5-[(3-bromfenyl)-metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-43) 2-[(2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)metyl]-benzonitril (GPJN-44) 3- [(2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)metyl]-benzonitril (GPJN-45) 2-fenyl-5-[[2-(trifluormetyl)fenyl]metyl]- 5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-46) 2-fenyl-5-[[3-(trifluormetyl)fenyl]metyl]- 5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-47) 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(3-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-50) 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(3-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-51) 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-metylfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-59) 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(3-metylfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJIM-60) 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(4-metylfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-61) 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(3-metoksyfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyndin (GPJN-64) 2-(3-bromfenyl)-5-[(4-bromfenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-65) N,N-dimetyl-3-[5-[(4-bromfenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-benzenamin
(GPJN-66)
5-[(4-iodofenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-68) 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(3-iodofenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-69) 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-bromfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-70) 5-(2-etylbutyl)-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-72)
5-(2-fenoksyetyl)-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-73) 5-[(3,4-diklorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H- imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-74) 2-fenyl-5-(3-fenyl-2-propenyl)-5H- imidazo[4,5-c]pyridm (GPJN-75) 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-fenyletyl)-5H- imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-76) 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(3-fenylpropyl)-5H- imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-77) 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(3,5-dibromfenyl)-5H- imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-78) 2-(3-bromfenyl)-5-[(4-iodofenyl)metyl]- 5H- imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-79) 2-(3-bromfenyl)-5-[(4-klorfenyl)metyl]- 5H- imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-80) 2-(3-bromfenyl)-5-[(3,4-diklorfenyl)metyl]- 5H- imidazo[4,5-c]pyridin (GPJIM-84) 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(4-fenylbutyl)- 5H- imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-85) 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(5-brom-2-tienyl)-5H- imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-86) 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-[3-(trifluormetyl)fenyl-5H- imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-87) 2-fenyl-5-[[4-(trifluormetoksy)fenyl]metyl]-5H- imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-88) 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2,3,6-trifluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-89) 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2,5-difluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-90) 7-brom-5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-91) 4- [2-fenyl-5H- imidazo[4,5-c]pyndin-5-yl]-benzosyre (GPJN-94) 2-benzyl-5-(2-fenyletyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-98)
2-(3-bromfenyl)-5-(3-fenylpropyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-99) 2-(3-bromfenyl)-5-(2-fenoksyetyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-100) 5- [(4-bromfenyl)metyl]-7-metyl-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridm (GPJN-104)
5-benzyl-2-(2-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-105) 2-(2-fluorfenyl)-5-[(2-metylfenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-106) 2-(2-fluorfenyl)-5-[(3-metylfenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-107) 2-(2-fluorfenyl)-5-[(4-metylfenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-108) 5-([14'-bifenyl]-4-ylmetyl)-2-[(fenyltio)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPJN-lll) 5-[(3,4-diklorfenyl)metyl]-2-(2,6-difluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPC-10) 5-[(2/4-difluorfenyl)metyl]-2-(3-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPC-11) 5-[(2,4-difluorfenyl)metyl]-2-(2,3,6-trifluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPC-12) 2-(2,5-difluorfenyl)-5-[(2,4-difluorfenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin (GPC-13)
DEL B
Metodolo<g>i for bestemmelse av antiviral oa cytostatisk aktivitet
Celler oa viruser
Madin-Darbey bovin nyre (MDBK) celler ble holdt i Dulbeccos modifiserte Eagle medium (DMEM) supplert med BVDV-fri 5 % føtal kalveserum (DMEME-FCS) ved 37 °C i en fuktet 5 % C02atmosfære. BVDV-1 (stamme PE515) ble benyttet for å bedømme den antivirale aktivitet i MDBK celler. Vero celler ble holdt på samme måte som MDBK cellene. Vero celler ble infisert med Coxsackie B3 virus (stamme Nancy).
Bestemmelse av cytostatisk effektivitet på MDBK celler
Effekten av medikamentene på eksponensielt voksende MDBK celler ble bedømt som følger. Celler ble sådd ut ved en densitet på 5000 celler/brønn i 96 brønners plate i MEM medium (Gibco) supplert med 10 % føtal kalveserum, 2mM L-glutamin (Life Technologies) og bikarbonat (Life Technologies). Celler ble dyrket i 24 timer hvorefter seriefortynnmger av testforbindelsene ble tilsatt. Kulturene ble så nok en gang inkubert i 3 dager hvorefter effekten på celleveksten ble kvantitert ved hjelp av MTS metoden (Promega). Konsentrasjonen som resulterte i 50 % inhibering av celleveksten er definert som 50 % cytostatisk konsentrasjon, CCS0.
Anti- BVDV analyse
96 brønners cellekulturplater ble sådd med MDBK celler i DMEM-FCS slik at cellene 24 timer senere nådde konfluens. Deretter ble mediet fjernet og serie 5-gangers fortynninger av testforbindelsene ble tilsatt i et totalvolum på 100 ul hvorefter virus inoculum (100 pl) ble satt til hver brønn. Det anvendte virus inoculum resulterte i en mer enn 90 % destruering av cellemonosjiktet efter 5 dagers inkubering ved 37 °C. Ikke-infiserte celler og celler som fikk virus uten forbindelse ble inkludert i hver analyseplate. Etter 5 dager ble medium fjernet og 90 pl DMEM-FCS og 10 ul MTS/PMS oppløs- ning (Promega) ble satt til hver brønn. Etter en 24 timers inkuberingsperiode ved 37 °C ble den optiske densitet for brønnene lest ved 498 nm i en mikroplateleser. Den 50 % effektive konsentrasjon, EC50-verdien, ble definert som den konsentrasjon av forbindelse beskyttet 50 % av cellemonosjiktene fra virusindusert, cytopatisk effekt.
Anti- HCV analyse/ Replicon analyse
Huh-5-2 celler [en cellelinje med en persistent HCV replicon I389luc-ubi-neo/NS3-3'/5.1; replicon med ildflue luciferase-ubikitin-neomycin fosfotransferase fusjons pro-tein og EMCV-IRES drevet NS3-5B HCV polyprotein] ble dyrket1RPMI medium (Gibco) supplert med 10 % føtal kalveserum, 2mM L-glutamin (Life Technologies), lx ikke-essensielle aminosyreer (Life Technologies); 100 IU/ml penicillin og 100 ug/ml strep-tomycin og 250 ug/ml G418 (Geneticin, Life Technologies). Cellene ble sådd ut ved en densitet på 7000 celler per brønn i 96 brønners View Plate™ fra Packard i medium inneholdende de samme komponenter som beskrevet ovenfor bortsett fra G418. Cellene ble tillatt å adhere og proliferere i 24 timer. På dette tidspunkt ble kulturmedium fjernet og seriefortynninger av testforbindelsene tilsatt1kulturmedium som manglet G418. Interferon a 2a (500 IU) ble inkludert som en positiv kontroll. Platene ble inkubert videre ved 37 °C og 5 % C02 i 72 timer. Replikering av HCV replicon1Huh-5 celler resulterte i luciferaseaktivitet1cellene. Luciferaseaktiviteten måles ved å tilsette 50 pl 1 x Glo-lyseringsbuffer (Promega)115 minutter fulgt av 50 pl Steady-Glo Luciferase analysereagens (Promega). Luciferaseaktiviteten måles med et luminometer og signa-let i hver enkelt brønn uttrykkes som en prosentandel av de ikke-behandlede kulturer. Parallelle kulturer av Huh-5-2-celler, sådd ut1en densitet på 7000 celler/brønn i klas-siske 96-brønners cellekulturplater (Becton-Dickinson) ble behandlet på tilsvarende måte bortsett fra at ingen Glo-lyseringsbuffer eller Steady-Glo Luciferase reagens til-settes. I stedet måles densiteten for kulturmediet ved hjelp av MTS metoden (Promega).
Kvantitativ analyse av HCV RNA ved Taqman sann- tid RT- PCR
Replicon celler ble brakt på plate ved 7,5 x IO<3>celler per brønn i en 96-brønners plate ved 37 °C og 5 % C02 i Dulbeccos modifiserte essensielle medium inneholdende 10 % føtal kalveserum, 1 % ikke-essensielle aminosyrer og 1 mg/ml Geneticin. Etter å ha tillatt 24 timer for cellefesting ble forskjellige fortynninger av forbindelsen satt til kulturene. Platene ble inkubert i 5 dager etter hvilket tidsrom RNA ble ekstrahert ved bruk av Qiamp Rneazyi Kit (Qiagen, Hilden, Tyskland). En 50 pl PCR reaksjon inneholdende TaqMan EZ buffer (50 mmol/l Bicine, 115 mmol/l kaliumacetat, 0,01 mmol/l EDTA, 60 nmol/l 6-karaboksy-X-rhodamin, og 8 % glyserol, pH 8,2; Perkin Eimer Corp./Applied Biosystems), 300 pmol/l deoksyadenosintrifosfat, 300 umol/l deoksy- guanosintrifosfat, 300 pmol/l deoksycytidintrifosfat, 600 pmol/l deoksyuridintrofosfat, 200 (jmol/l fremoverprimer [5'-ccg gcT Acc Tgc ccA TTc], 200 pmol/l reversprimer [ccA GaT cAT ccT gAT cgA cAA G], 100 umol/l TaqMan probe [6-FAM-AcA Tcg cAT cgA gcg Age Acg Tac-TAMRA], 3 mmol/l manganacetat, 0,5 U AmpErase uracil-N-glycosylase, 7,5 U rTth DNA polymerase og 10 pl RNA eluering. Etter initialaktivering av uracil-N-glycosylase ved 50 °C i 2 minutter ble RT gjennomført ved 60 °C i 30 minutter fulgt av inaktivering av uracil-N-glycosylase ved 95 °C i 5 minutter. Etterføl-gende PCR forsterkning bestod av 40 cykler denaturering ved 94 °C i 20 sekunder og annellering og forlengelse ved 62 °C i 1 minutt i en ABI 7700 sekvensdetektor. For hvert PCR forsøk ble negativ templat- og positiv templatprøver benyttet. Cyklusterskelverdien, CT-verdien, er definert som det antall PCR cykler for hvilke sig-nalet overskrider bunnlinjen, som definerer en positiv verdi. Prøven ble ansett for å være positiv hvis Ct-verdien var <50. Resultatene er uttrykket som genomiske ekvivalenter, GE.
Anti- Coxsackie virus analyser
96-brønners cellekulturplate ble sådd ut med Vero celler i DMEM medium inneholdende 10 (%?) føtal kalveserum (FCS) slik at cellene nådde konfluens 24-48 timer senere. Mediet ble så fjernet og serie 5-gangers fortynninger av testforbindelsene ble tilsatt i et totalvolum på 100 pl hvorefter 100 pl virus inoculum ble satt til hver brønn. Det benyttede virus inoculum resulterte i en 90 - 100 % destruering av cellemonosjiktet
etter 5 dagers inkubering ved 37 °C. Ikke-infiserte celler og celler som fikk virus uten forbindelse ble inkludert i hver analyseplate. Etter 5 dager ble medium fjernet og 90 pl DMEM-FCS og 10 pl MTS/PMS oppløsning (Promega) ble satt til hver brønn. Etter en 2 timer inkuberingsperiode ved 37 °C ble den optiske densitet for brønnene avlest ved 498 nm i en mikroplateleser. Den 50 % effektive konsentrasjon, EC50-verdien, ble definert som den konsentrasjon av forbindelse som beskyttet 50 % av cellemonosjiktet mot virusindusert, cytopatisk effekt.
EKSEMPEL 66 - Bestemmelse av forbindelsenes virkningsmekanisme
Generering av medikamentresistent virus og terminering av feno- oa genotypen for den resistente virus
Villtype BVDV (stamme NADL) ble plaquerenset to ganger på MDBK celler. Hele det kodende området av genomet for virusen ble sekvensert. Denne plaquerensede og sekvenserte virus ble så dyrket i nærvær av økende medikamentkonsentrasjoner av forbindelse (GPJN22). Etter 12 passasjer var virusen minst 25 ganger resistent mot forbindelse GPJN22. Det resistente viruspreparat ble plaquerenset igjen. Hele det ko dende området for genomet av denne virus ble sekvensert. En mutasjon F224S i det RNA-avhengige RNA polymerasegen av virusen ble detektert i 4 av 4 kloner av denne virus; ingen andre mutasjoner ble detektert i de resistente viruser. Den GPJN22-resistente virus var kryssresistent med VP32947 (se tabell 8). VP32947 er tidligere rapportert som selektiv inhibitor av BVDV-replikenng [Bainski SG et al., "Proe Nati Acad Sei USA", 2000 jul 5; 97(14):7981-6]. I VP32947-resistent BVDV ble en tilsvarende mutasjon identifisert som ansvarlig for medikamentresistensen. For å bekrefte at F224S mutasjonen virkelig er ansvarlig for den resistente fenotype ble mutasjonen gjeninnført ved seterettet mutagenese i en full-lengde infeksiøs klon av BVDV (stamme NADL) [Vassilev et al., "J Virol." 1997 jan; 71(l):471-8.]. Den således genererte virus viste således den samme medikamentresistensprofil som den F224S-mutante virus som ble generert etter dyrking i økende medikamentkonsentrasjoner.
EKSEMPEL 67 - Anti-BVDV (stamme PE515) aktivitet i MDBK celler
Resultatene av testingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i anti-BVDV analysen som beskrevet ovenfor er gitt i tabell 9.
EKSEMPEL 68 - Anti-BVDV-aktivitet for forbindelser GPJN-100 til GPJN-115
EKSEMPEL 69 - Effekt av forbindelser i HCV-Huh-5-2 replicon celler EKSEMPEL 70 - Effekt av GPJN-52 og GPJN-58 på replicon (RNA) syntese i Huh-5-2 celler
EKSEMPEL 71 - Anti-coxsackie B3 aktivitet i Vero celler

Claims (23)

1. Anvendelse av et imidazo[4,5-c]pyridmderivat med formel (II) eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling eller prevensjon av en viral infeksjon
der: R<1>er valgt blant hydrogen; fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med én eller flere R<6>; tienyl eller pyridyl som eventuelt er substituert med én eller flere R<6>; Y er valgt fra gruppen bestående av en enkelbinding; Ci-6alkylen, C2-6alkenylen, -(CH2)1-4-0- eller -(CH2)i-4-S-; hver R2 og R<4>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Ci-6alkyl; eller halo; X er valgt blant gruppen bestående av-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -0-(CH2)2.4- eller C2.6alkenylen; R3 er valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl eller pyridasin; idet hver av nevnte fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl eller pyridasin eventuelt er substituert med en eller flere R<17>; eller C3-i0cykloalkyl;R<5>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-6alyl og halo; hver R6 og R<17>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkyl, karboksy, -CH2-NR<7>R<8>,Ci-6 alkoksy, halo, CN,NR<7>R<8>,OCF3, og CF; ellerR<17>også er fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med haloalkyl; hverR<7>og R<8>uavhengig er valgt fra Ci-6alkyl; eller en isomer eller solvat derav.
2. Anvendelse ifølge krav 1 der den virale infeksjon er en infeksjon av en virus som tilhører familien Flaviviridae.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2 der den virale infeksjon er en infeksjon av en hepatitt-C-virus.
4. Anvendelse ifølge krav 1 der den virale infeksjon er en infeksjon av en virus som tilhører familiene Picornaviridae.
5. Anvendelse ifølge krav 1 eller 4 der den virale infeksjon er en infeksjon av en Coxsackie virus.
6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav der medikamentet er egnet for separat, kombinert eller sekvensiell anvendelse og omfatter: a) en eller flere forbindelser med formel (II) som angitt i krav 1; og b) en eller flere forbindelser som er effektive ved terapi eller profylakse av virale infeksjoner inkludert Flaviviral- eller Picornaviral enzym inhibitorer, i respektive andeler for å gi en synergistisk effekt mot nevnte virale infeksjon.
7. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav der medikamentet er egnet for administrering oralt, intranasalt, subkutant, intramuskulært, intradermalt, intravenøst, intraarterielt, parenteralt eller ved katetensering.
8. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav der forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av: 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin; 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-pyridinyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin; 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(l-naftalenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin; 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-[(fenyltio)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin; 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-[3-(trifluormetyl)fenyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyndin; 5-([l,l'-bifenyl]-4-ylmetyl)-2-(2-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin; 5-[(4-klorfenyl)metyl]-2-(2-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin; 2-(2-fluorfenyl)-5-[(4-iodofenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin; og 5-[[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]metyl]-2-(2-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin.
9. Imidazol[4,5-c]pyridinderivaterkarakterisert ved formel (II)
eller en isomer eller et solvat derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt der av, der: R<1>er valgt blant hydrogen, fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med én eller flere R<6>, tienyl eller pyridyl som eventuelt er substituert med én eller flere R<6>; Y er valgt fra gruppen bestående av en enkelbinding, Ci.6alkylen, C2-6alkenylen, -(CH2)i-4-0- eller -(CH^-S-; hver R<2>og R<4>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Ci-6alkyl; eller halo; X er valgt blant gruppen bestående av-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -0-(CH2)2.4- eller C2.6alkenylen; R3 er valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl eller pyridasin; idet hver av nevnte fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl eller pyridasin eventuelt er substituert med en eller flere R<17>; C3-i0cykloalkyl,; R5 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen; Ci-6alyl; og halo; hver R6 og R<17>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkyl; karboksy, -CH2-NR<7>R<8>; Ci-6alkoksy; halo; CN;NR<7>R<8>;OCF3; CF; eller R<17>også er fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med haloalkyl; hver R7 og R<8>uavhengig er valgt fra Ci-6alkyl; eller en isomer eller solvat derav forutsatt at YR<1>ikke er fenyl som er parasubstituert med OH.
10. Forbindelse ifølge krav 9,karakterisert vedat R<1>er naftyl.
11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 9 og 10,karakterisert vedat R3 er valgt blant fenyl som eventuelt er substituert med 1-3 R<6>der minst én R6 er halogen eller Ci-6alkyl.
12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11,karakterisert vedat X er -CH2-; og/eller R<2>,R<4>og/eller R5 er hydrogen.
13. Forbindelse ifølge krav 9,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av: 2-(2,6-difluorfenyl)-5-[(2,6-difluorfenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-benzyl-2-(2,6-difluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-[(2,6-difluorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-benzyl-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 2-fenyl-5-(3-fenylpropyl)-5H-lmldazo[4,5-c]pyridln 5-[(2-klorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-lmidazo[4,5-c]pyrldln 5-[(3-klorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-lmldazo[4,5-c]pyridin 5-[(4-klorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-lmldazo[4,5-c]pyrldln 5-[(2-metoksyfenyl)metyl]-2-fBnyl-5H-imldazo[4,5-c]pyrldin 5-[(3-metoksyfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-lmldazo[4,5-c]pyrldln 5-[(4-metoksyfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-lmldazo[4,5-c]pyrldin 5-[(4-metylfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-lmldazo[4f5-c]pyrldln 5-[(2-fluorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-lmldazo[4#5-c]pyrldln 5-[(3-fluorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-lmldazo[4,5-c]pyridln 5-[(4-fluorfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-lmldazo[4l5-c]pyrldin 5-[(2-metylfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-lmldazo[4,5-c]pyrldln 5-[(3-metylfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-lmldazo[4,5-c]pyrldln 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-fenyl-5H-lmldazo[4,5-c]pyrldln 4- [(2-fenyl-5H-lmldazo[4,5-c]pyrldln-5-yl)metyl]-benzonltril 2-fenyl-5-[[4-(tnfluormetyl)fenyl]metyl] -5H-lmidazo[4,5-c]pyndln 5- [(4-kloifenyl)metyl]-2-fenyl-5H-imldazo[4,5-c]pyndlnhydroklorld 5-[(5-klor-2-tienyl)metyl]-2-fenyl-5H-lmldazo[4,5-c]pyrldln 5-(2-naltalenylmetyl)-2-fenyl-5H-lmldazo[4,5-c]pyrldln 2-fényl-5-(4-fenylbutyl)-5H-lmldazo[4,5-c]pyndin S-Ctl^^blfenyn^-ylmetyO^-fenyl-SH-lmldazo^S-clpyrldln 2-fenyl-5-(l-fenyletyl)-5H-lmldazo[4,5-c]pyrldin 5-(l-naftalenylmetyl)-2-fenyl-5H-lmldazo[4,5-c]pyrldln 2-(2>6-dlfluoifenyl)-5-[(2l4-dmuorfenyl)metyl]-5H-lmldazo[4,5-c]pyrldln 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-fluorfenyl)-5H-lmldazo[4,5-c]pyridln 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-klofrenyl)-5H-lmidazo[4,5-c]pyridln 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(3-klorfenyl)-5H-imldazo[4f5-c]pyrldln 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(4-klorfenyl) -5H-lmldazo[4,5-c]pyrldln 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-pyrldlnyl)-5H-imidazo[4f5-c]pyridin 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-tienyl)-5H-lmldazo[4,5-c]pyrldln 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(l-naftalenyl)-5H-lmldazo[4l5-c]pyrldln 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(2-naftalenyl)-5H-imldazo[4,5-c]pyrldln 5-[(4-lodofenyl)metyl]-2-fenyl-5H-lmldazo[4,5-c]pyrldln 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(3-fluorfenyl)-5H-imldazo[4r5-c]pyrldln 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(3-metylfienyl)-5H-lrnldazo[4f5-c]pyrldln 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(3-metoksyfenyl) -5H-lmldazo[4,5-c]pyrldln 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-(3-bromfenyl)-5H-lmldazo[4,5-c]pyrldln 5-[(4-klorfenyl)metyl]-2-(3-bromfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-[(4-klorfenyl)metyl]-2-(3-klorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-(2-fenoksy-etyl)-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-(3-fenyl-prop-2-en-l-yl)-2-fenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 2-(3-bromfenyl)-5-[(4-iodofenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-[(fenyltio)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-[(4-bromfenyl)metyl]-2-[3-(trifluormetyl)fenyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-([14'-bifenyl]-4-ylmetyl)-2-(2-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-[(4-klorfenyl)metyl]-2-(2-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 2-(2-fluorfenyl)-5-[(4-iodofenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin 5-[[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]metyl]-2-(2-fluorfenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyndin.
14. Preparat for separat, kombinert eller sekvensiell anvendelse ved terapi eller profylakse av en antiviral infeksjon,karakterisertv e d at den omfatter: a) en eller flere forbindelser ifølge krav 9; og b) en eller flere forbindelser som er effektive ved terapi eller profylakse av virale infeksjoner, inkludert Flaviviral- eller Picornaviral enzym inhibitorer, i andeler som gir en synergistisk effekt ved nevnte terapi eller profylakse.
15. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en hvilken som helst av forbindelsene ifølge krav 9 til 14 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
16. Forbindelse eller preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 9 til 15 for anvendelse i medisin og særlig for terapi eller profylakse av en viral infeksjon.
17. Anvendelse av en forbindelse eller et preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 9 til 15 ved fremstilling av et medikament for terapi eller prevensjon av en viral infeksjon.
18. Preparat eller anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 14 til 17 der preparatet eller medikamentet er egnet for administrering oralt, intranasalt, subkutant, intramuskulært, intradermalt, intravenøst, intraarterielt, parenteralt eller ved kateterisering.
19. Preparat eller anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 14 til 18,karakterisert vedat nevnte ene eller flere for bindelser som er effektive ved terapi eller profylakse av virale infeksjoner er interferon-a eller nbavirin.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 9 til 13,karakterisert vedat den i det vesentlige omfatter trinnene: a) omsetning av et (substituert) 3,4-diaminopyridin (A) med B (Y-Rl) for å gi imidazo[4,5-c]pyridiner (C); b) innføring av ytterligere substituenter (R<2>, R<4>og/eller R<5>* H) enten a) ved ringslutning av en egnet substituert 3,4-diamiopyridin (A) eller b)) ved innføring av substituenten(e) på imidazo[4,5-c]pyridinet (C); c) omsetning av imidazo[4,5-c]pyridinene (C) med et alkyleringsmiddel (D) (R<3->X-R<6>) i et egnet oppløsningsmiddel under tilsetning av en base ved omgivelsestemperatur; og eventuelt, når det gjelder hydroksy-, merkapto- eller aminosubstituenter i 4- eller 6-posisjon av imidazopyridinet I (Z = 0, S eller NR), d) innføring av en ytterligere substituent (R<25>eller R<26>) i posisjon 1 eller 3 av imidazo[4,5-c]pyridinet.
21. Fremgangsmåte for screening av en forbindelse for antiviral aktivitet som innbefatter: a) å tilveiebringe en forbindelse med formel (II) som angitt i krav 1; og b) å bestemme den antivirale aktivitet for forbindelsen.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 21,karakterisertv e d at trinn (a) omfatter å tilveiebringe en forbindelse med formel (A) som angitt i et hvilket som helst av kravene 9 til 21.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 21 eller 22,karakterisertv e d at den antivirale aktivitet bestemmes ved aktiviteten til nevnte forbindelse mot ett eller flere viruser som tilhører familien Flaviviridae og/eller Picornaviridae.
NO20045731A 2002-07-03 2004-12-30 Viral Inhibitors NO330766B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0215293.2A GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-07-03 Viral inhibitors
GB0313251A GB0313251D0 (en) 2003-06-10 2003-06-10 Viral inhibitors
PCT/BE2003/000117 WO2004005286A2 (en) 2002-07-03 2003-07-03 Viral inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20045731L NO20045731L (no) 2005-03-17
NO330766B1 true NO330766B1 (no) 2011-07-11

Family

ID=30117086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20045731A NO330766B1 (no) 2002-07-03 2004-12-30 Viral Inhibitors

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7737162B2 (no)
EP (2) EP1521754B1 (no)
JP (2) JP4907082B2 (no)
KR (2) KR101184032B1 (no)
CN (1) CN1328279C (no)
AT (1) ATE522528T1 (no)
AU (2) AU2003243846B9 (no)
BR (2) BR122018077110B1 (no)
CA (1) CA2491243C (no)
CY (1) CY1112042T1 (no)
DK (1) DK1521754T3 (no)
EA (1) EA013562B1 (no)
ES (2) ES2525483T3 (no)
GB (1) GB0215293D0 (no)
HK (2) HK1082734A1 (no)
IL (1) IL166055A (no)
MX (1) MXPA04012965A (no)
NO (1) NO330766B1 (no)
NZ (1) NZ537473A (no)
PT (2) PT1521754E (no)
SI (1) SI1521754T1 (no)
WO (1) WO2004005286A2 (no)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
GB0215293D0 (en) * 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7511145B2 (en) 2003-08-01 2009-03-31 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives
SI1706403T1 (sl) * 2003-12-22 2012-08-31 Leuven K U Res & Dev Imidazo(4,5-c)piridin spojine in postopki antivirusnega zdravljenja
US20050222198A1 (en) * 2003-12-22 2005-10-06 K.U. Leuven Research & Development, Gerhard Puerstinger And Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
DK1718608T3 (da) 2004-02-20 2013-10-14 Boehringer Ingelheim Int Virale polymeraseinhibitorer
JP5014129B2 (ja) * 2004-07-27 2012-08-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド イミダゾ［４，５−ｄ］ピリミジン、それらの使用および調製方法
ES2324794T3 (es) * 2004-12-21 2009-08-14 Gilead Sciences Inc Imidazo(4,5-c)pyridine componente y metodo de tratamiento antiviral.
US7763715B2 (en) 2005-04-22 2010-07-27 The Procter & Gamble Company Extracting biopolymers from a biomass using ionic liquids
MX2007014114A (es) 2005-05-10 2008-03-14 Intermune Inc Derivados de piridona para modular el sistema de proteina cinasa activada por estres.
WO2007014174A2 (en) * 2005-07-25 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Drug-resistant mutants of hepatitis c virus
CA2618682C (en) 2005-08-12 2011-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
PT2038275E (pt) * 2006-07-07 2010-04-08 Puerstinger Gerhard Novo composto de piridazina e sua utilização
US8263612B2 (en) 2006-12-14 2012-09-11 Gilead Sciences, Inc. Viral inhibitors
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
UY31685A (es) * 2008-03-04 2009-11-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos antivirales, composiciones y metodos para usarlos
GB0809314D0 (en) * 2008-05-22 2008-07-02 Summit Corp Plc Compounds for treating muscular dystrophy
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
US20100204265A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
EP2519522B1 (en) * 2009-12-30 2014-09-24 ArQule, Inc. Substituted imidazopyridinyl-aminopyridine compounds
CA2797872A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Gilead Sciences, Inc. Heterocyclic flaviviridae virus inhibitors
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
JP6525437B2 (ja) 2014-04-02 2019-06-05 インターミューン， インコーポレイテッド 抗線維性ピリジノン
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
JOP20160086B1 (ar) 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20160198B1 (ar) 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JO3633B1 (ar) 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
SG11201808270PA (en) 2016-03-31 2018-10-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors
EP3436435B1 (en) 2016-03-31 2021-05-12 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors
JOP20170069B1 (ar) 2016-04-01 2021-08-17 1 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
MA44502A (fr) 2016-04-01 2019-02-06 Janssen Pharmaceuticals Inc Dérivés d'indole substitués utilisés en tant qu'inhibiteurs de réplication du virus de la dengue
WO2017168333A1 (en) * 2016-04-02 2017-10-05 Shilpa Medicare Limited Amifampridine dihydrochloride
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
JOP20180025B1 (ar) 2017-03-31 2021-08-17 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180026A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Univ Leuven Kath مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
KR102625988B1 (ko) 2017-05-22 2024-01-16 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체
KR102625991B1 (ko) 2017-05-22 2024-01-16 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체
JP6804790B1 (ja) 2017-12-07 2020-12-23 エモリー ユニバーシティー Ｎ４−ヒドロキシシチジンおよび誘導体ならびにそれらに関連する抗ウイルス用途
WO2021170600A1 (en) * 2020-02-24 2021-09-02 Katholieke Universiteit Leuven Pyrrolopyridine and imidazopyridine antiviral compounds
WO2021226261A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
TW202241889A (zh) 2020-12-23 2022-11-01 美商雅捷可斯治療公司 作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑
CA3234638A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2191978A (en) * 1935-10-10 1940-02-27 Ig Farbenindustrie Ag Quaternary nitrogen compounds and process of preparing them
US2411662A (en) * 1943-05-13 1946-11-26 Geigy Ag J R Imino-di-fatty acid amide
US2548863A (en) * 1946-05-29 1951-04-17 Wyeth Corp Substituted glycinamides
US2516674A (en) * 1948-10-29 1950-07-25 Wyeth Corp Substituted glycinamide
US3985891A (en) * 1973-02-03 1976-10-12 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-Phenyl-imidazo (4,5-b)pyridines and salts thereof
SU813921A1 (ru) 1979-10-26 1986-12-23 Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР Стирильные производные имидазо(4,5- @ )пиридиний иодида,обладающие фунгицидной активностью
SU851940A1 (ru) 1980-03-20 1988-04-30 Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР Четвертичные соли имидазо @ 4,5-с @ пиридини ,обладающие антимикробной и фунгистатической активностью
SU860463A1 (ru) 1980-04-09 1998-05-27 Институт физико-органической химии и углехимии АН Украинской ССР Производные 4-амино-1,3-диметилимидазо [4,5-с] пиридин-2-она, обладающие акарицидным действием
SU1048742A1 (ru) 1981-03-30 1986-12-23 Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР 2,4-Дистирилпроизводные имидазо-(4,5- @ )пиридини ,обладающие бактериостатической и фунгистатической активностью
US4358387A (en) * 1981-08-10 1982-11-09 Texaco Inc. Cylinder lubricating oil composition
US5137896A (en) 1981-10-01 1992-08-11 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
CA1183847A (en) 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
FR2527608B1 (fr) * 1982-05-28 1986-10-10 Sandoz Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
ZA847926B (en) 1983-10-17 1986-05-28 Lilly Co Eli 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
US4692443A (en) * 1983-10-17 1987-09-08 Eli Lilly And Company 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
GB8501542D0 (en) * 1985-01-22 1985-02-20 Erba Farmitalia 4 5 6 7-tetrahydro-imidazo(4 5-clpyridine derivatives
GB8530602D0 (en) 1985-12-12 1986-01-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
EP0232937B1 (en) 1986-02-03 1992-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4804658A (en) * 1986-09-15 1989-02-14 G. D. Searle & Co. Imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US5057517A (en) * 1987-07-20 1991-10-15 Merck & Co., Inc. Piperazinyl derivatives of purines and isosteres thereof as hypoglycemic agents
NZ225447A (en) 1987-07-20 1991-12-23 Merck & Co Inc Piperazinyl derivatives of purine and purine isosteres and pharmaceutical compositions
US5302601A (en) * 1988-03-14 1994-04-12 G. D. Searle & Co. 5-substituted imidazo[4,5-c]pyridines
US5227384A (en) 1988-03-14 1993-07-13 G. D. Searle & Co. 5-substituted [4,5-c] imidazopyridines and pharmaceutical use thereof
US4914108A (en) 1988-03-14 1990-04-03 G. D. Searle & Co. 5-substituted(4,5-c)imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity
US5019581A (en) 1988-03-14 1991-05-28 G. D. Searle & Co. 5-substituted (4,5-c) imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity
US5011382A (en) * 1989-01-26 1991-04-30 Thompson George A Reciprocating piston pump
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US4990518A (en) 1989-09-13 1991-02-05 G. D. Searle & Co. Pharmacologically active heteroaryl substituted imidazo (4,5-c) pyridines
US4988707A (en) 1989-09-13 1991-01-29 G. D. Searle & Co. Pharmacologically active phenylalkanoyl substituted imidazo (4,5-C) pyridines
FR2663332B1 (fr) 1990-06-15 1997-11-07 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical propenyle substitue par un ammonium quaternaire, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus.
US5011832A (en) 1990-06-26 1991-04-30 Merck & Co., Inc. 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents
US5372808A (en) * 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
JPH04327587A (ja) 1991-04-26 1992-11-17 Asahi Chem Ind Co Ltd ６’−ｃ−アルキル−３−デアザネプラノシンａ誘導体、その製造法およびその用途
CA2111459A1 (en) 1991-06-15 1992-12-23 Choong S. Kim Novel 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
GB9116056D0 (en) 1991-07-24 1991-09-11 British Bio Technology Compounds
US5587372A (en) * 1991-12-12 1996-12-24 Roussel Uclaf Cephalosporins
GB9200245D0 (en) 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
GB9202792D0 (en) 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
GB9202791D0 (en) 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
DE4211474A1 (de) 1992-04-06 1993-10-07 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5208242A (en) 1992-08-26 1993-05-04 G. D. Searle & Co. 5-substituted-4-phenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives
DE4230464A1 (de) 1992-09-11 1994-03-17 Merck Patent Gmbh Imidazolderivate
DE4236026A1 (de) * 1992-10-24 1994-04-28 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
BR9307570A (pt) 1992-12-02 1999-05-25 Pfizer Diéteres de catecol como inibidores seletivos de pdeiv
JP3115455B2 (ja) 1992-12-18 2000-12-04 明治製菓株式会社 新規セファロスポリン誘導体
US5374638A (en) * 1993-03-19 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Six membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives used to treat asthma
DE4309969A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Substituierte heteroanellierte Imidazole
KR100194994B1 (ko) 1993-06-05 1999-06-15 손경식 새로운 세펨 화합물
DE4318813A1 (de) * 1993-06-07 1994-12-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
CZ288182B6 (en) 1993-07-15 2001-05-16 Minnesota Mining & Mfg Imidazo[4,5-c]pyridine-4-amines and pharmaceutical preparations based thereon
DE4324580A1 (de) * 1993-07-22 1995-01-26 Thomae Gmbh Dr K Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
WO1996001192A1 (en) 1994-07-05 1996-01-18 Asc Incorporated Automobile sunroof assembly and control system
US5563143A (en) 1994-09-21 1996-10-08 Pfizer Inc. Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
US6506876B1 (en) * 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
US5585492A (en) * 1994-10-11 1996-12-17 G. D. Searle & Co. LTA4 Hydrolase inhibitors
US5635514A (en) 1994-10-25 1997-06-03 G. D. Searle & Company Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
HUT78019A (hu) * 1995-03-31 1999-05-28 András Horváth Eljárás szubsztituált nitrogéntartalmú, heterociklusos vegyületek szintézisére
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US5859035A (en) * 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5872136A (en) * 1996-04-03 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5854265A (en) * 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5880140A (en) * 1996-04-03 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5883105A (en) * 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5874452A (en) * 1996-04-03 1999-02-23 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5939557A (en) * 1996-04-03 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6015817A (en) 1996-12-05 2000-01-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP1035123B1 (en) * 1997-11-28 2003-08-20 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel heterocyclic compounds
DE19845153A1 (de) * 1998-10-01 2000-04-06 Merck Patent Gmbh Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate
FR2784679B1 (fr) 1998-10-06 2001-03-30 Rhodia Chimie Sa Silanes et polyorganosiloxanes a fonction(s) boronate
US6271380B1 (en) 1998-12-30 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands
EP1142895B1 (en) 1999-01-08 2006-07-05 Chisso Corporation Borane derivatives and organic electroluminescents
DE19900471A1 (de) 1999-01-08 2000-07-13 Merck Patent Gmbh Imidazo[4,5c]-pyridin-4-on-derivate
CA2373073A1 (en) * 1999-05-07 2000-11-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds and uses thereof
US6844367B1 (en) * 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US6770666B2 (en) * 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
CN1167680C (zh) 1999-12-27 2004-09-22 日本烟草产业株式会社 稠环化合物及其药物用途
WO2001060315A2 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
CA2401778C (en) * 2000-02-29 2010-12-21 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
EP1132381A1 (en) * 2000-03-08 2001-09-12 Cermol S.A. Ester derivatives of dimethylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing them
WO2001085172A1 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP1355916B1 (en) 2001-01-22 2007-01-10 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
JP4331944B2 (ja) 2001-04-17 2009-09-16 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン誘導体
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
US20030073836A1 (en) * 2001-07-05 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Heteroarylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP4558314B2 (ja) 2001-07-20 2010-10-06 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド ウイルスポリメラーゼインヒビター
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US7294457B2 (en) * 2001-08-07 2007-11-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase
DE10140246A1 (de) * 2001-08-09 2003-03-06 Forsch Pigmente Und Lacke E V Verfahren zur Behandlung von Oberflächen von Substraten
WO2003026587A2 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful for treating hepatitus c virus
AU2003205570A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Combination of mtp inhibitors or apob secretion inhibitors with fibrates for use as drugs
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
US7362349B2 (en) * 2002-07-10 2008-04-22 Seiko Epson Corporation Multi-participant conference system with controllable content delivery using a client monitor back-channel
EP2308878A3 (de) 2002-08-21 2011-10-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-Amino-Piperidin-1-YL] -Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP4619786B2 (ja) * 2002-08-29 2011-01-26 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炎症性、アレルギー性及び増殖性疾患の治療において糖質コルチコイドミメティックスとして使用するための３−（スルホンアミドエチル）−インドール誘導体
WO2004054974A2 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) * 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
DE602004022633D1 (de) 2003-01-30 2009-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma 2,4-diaminopyrimidinderivate, die sich als inhibitoren von pkc-theta eignen
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BRPI0416283A (pt) * 2003-11-05 2007-01-23 Hoffmann La Roche compostos, processo para a fabricação de compostos, composição farmacêutica, método para o tratamento e/ou prevenção de doenças que são moduladas por agonistas de ppar(delta) e/ou ppar(alfa) e uso destes compostos
US20050222198A1 (en) 2003-12-22 2005-10-06 K.U. Leuven Research & Development, Gerhard Puerstinger And Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
JP5014129B2 (ja) 2004-07-27 2012-08-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド イミダゾ［４，５−ｄ］ピリミジン、それらの使用および調製方法
WO2006029966A1 (en) 2004-09-13 2006-03-23 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Alkylaminoacetamide lubricant additives
ES2324794T3 (es) * 2004-12-21 2009-08-14 Gilead Sciences Inc Imidazo(4,5-c)pyridine componente y metodo de tratamiento antiviral.
PT2038275E (pt) * 2006-07-07 2010-04-08 Puerstinger Gerhard Novo composto de piridazina e sua utilização
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04012965A (es) 2005-05-16
KR101184032B1 (ko) 2012-09-17
WO2004005286A2 (en) 2004-01-15
EA200500150A1 (ru) 2005-06-30
EP1521754A2 (en) 2005-04-13
KR101131591B1 (ko) 2012-04-13
ES2372277T3 (es) 2012-01-17
PT1521754E (pt) 2011-12-13
KR20110011749A (ko) 2011-02-08
CN1328279C (zh) 2007-07-25
US20100004281A1 (en) 2010-01-07
CA2491243A1 (en) 2004-01-15
JP2010248262A (ja) 2010-11-04
CA2491243C (en) 2011-12-06
BR122018077110B1 (pt) 2021-04-20
KR20050069937A (ko) 2005-07-05
NO20045731L (no) 2005-03-17
BRPI0312547B8 (pt) 2021-05-25
AU2003243846A1 (en) 2004-01-23
JP4907082B2 (ja) 2012-03-28
US7737162B2 (en) 2010-06-15
US20050239821A1 (en) 2005-10-27
JP2005537248A (ja) 2005-12-08
SI1521754T1 (sl) 2011-12-30
EP2332938A1 (en) 2011-06-15
US8779141B2 (en) 2014-07-15
ES2525483T3 (es) 2014-12-23
JP5174097B2 (ja) 2013-04-03
EP1521754B1 (en) 2011-08-31
AU2009200648A1 (en) 2009-03-12
AU2003243846B2 (en) 2008-11-20
AU2009200648B2 (en) 2012-07-26
HK1161231A1 (en) 2012-08-24
HK1082734A1 (en) 2006-06-16
IL166055A (en) 2012-08-30
NZ537473A (en) 2007-02-23
IL166055A0 (en) 2006-01-15
EA013562B1 (ru) 2010-06-30
EP2332938B1 (en) 2014-10-01
CY1112042T1 (el) 2015-11-04
AU2003243846B9 (en) 2009-03-19
BRPI0312547B1 (pt) 2020-01-21
PT2332938E (pt) 2014-12-12
ATE522528T1 (de) 2011-09-15
CN1678612A (zh) 2005-10-05
BR0312547A (pt) 2005-04-26
WO2004005286A3 (en) 2004-03-18
DK1521754T3 (da) 2011-12-05
GB0215293D0 (en) 2002-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330766B1 (no) Viral Inhibitors
JP5014129B2 (ja) イミダゾ［４，５−ｄ］ピリミジン、それらの使用および調製方法
US7648998B2 (en) Imidazo 4,5-c pyridine compounds and methods of antiviral treatment
US9242983B2 (en) Viral inhibitors
KR20140127905A (ko) 바이러스 복제 억제제로서의 티에노 ［2,3-ｂ］ 피리딘 유도체
UA82482C2 (uk) Інгібітори вірусів, фармацевтична композиція на їх основі та їх застосування

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees