JP2009524668A - A3アデノシンレセプタ・アロステリックモジュレータ - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、C1〜C10アルキル基、ハロ基、C1〜C10アルカノール基、ヒドロキシル基、C1〜C10アシル基、C1〜C10アルコキシル基、C1〜C10アルコキシカルボニル基、C1〜C10アルコキシルアルキル基、C1〜C10チオアルコキシ基、C1〜C10アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、C1〜C10アルキルアミノ基、ピリジルチオ基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、チオ基、C1〜C10アルキルチオ基、アセトアミド基、及びスルホン酸から選択される置換基によって芳香環が1回以上任意に置換されているアリール基又はアルカリル基であるか、或いは、当該複数の置換基が共に当該アリール基に融合するシクロアルキル基又はシクロアルケニル基を形成し、当該シクロアルキル基又はシクロアルケニル基は、当該アリール基が未置換のフェニル基ではないという条件で、1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、
R2は、水素、又はC1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C4〜C10シクロアルキル基、C4〜C10シクロアルケニル基、又は五員環又は七員環の複素芳香環、C5〜C15融合シクロアルキル基、二環式芳香環又は芳香族複素環、C1〜C10アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、C1〜C10アルキルアミノ基、C1〜C10アルコキシ基、C1〜C10アルコキシカルボニル基、C1〜C10アルカノール基、C1〜C10アシル基、C1〜C10チオアルコキシ基、ピリジルチオ基、チオ基、C1〜C10アルキルチオ基、アセトアミド基、スルホン酸から選択される置換基及びそれらの薬学的に許容可能な塩である。
N-(4-メチル-フェニル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(31)
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(32)
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(33)
N-(4クロロ-フェニル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(34)
N-(3-メタノール-フェニル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(35)
N-([3,4-c]インダン)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(36)
N-(lH-インダゾール-6-イル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(37)
N-(4-メトキシ-ベンジル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(38)
N-(lH-インドール-6-イル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(39)
N-(ベンジル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(40)
N-(フェニルエチル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(41)
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘプチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(42)
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-フリル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(43)
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロブチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン (44)
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘキシル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン (45)
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(46)
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(47)
から選択されるイミダゾキノリン誘導体を提供する。
R1は、C1〜C10アルキル基、ハロ基、C1〜C10アルカノール基、ヒドロキシル基、C1〜C10アシル基、C1〜C10アルコキシル基、C1〜C10アルコキシカルボニル基、C1〜C10アルコキシルアルキル基、C1〜C10チオアルコキシ基、C1〜C10アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、C1〜C10アルキルアミノ基、ピリジルチオ基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、チオ基、C1〜C10アルキルチオ基、アセトアミド基、及びスルホン酸から選択される置換基によって芳香環が1回以上任意に置換されているアリール基又はアルカリル基であるか、或いは、当該複数の置換基が共に当該アリール基に融合するシクロアルキル基又はシクロアルケニル基を形成し、当該シクロアルキル基又はシクロアルケニル基は、当該アリール基が未置換のフェニル基ではないという条件で、1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、
R2は、水素、又はC1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C4〜C10シクロアルキル基、C4〜C10シクロアルケニル基、又は五員環又は七員環の複素芳香環、C5〜C15融合シクロアルキル基、二環式芳香環又は芳香族複素環、C1〜C10アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、C1〜C10アルキルアミノ基、C1〜C10アルコキシ基、C1〜C10アルコキシカルボニル基、C1〜C10アルカノール基、C1〜C10アシル基、C1〜C10チオアルコキシ基、ピリジルチオ基、チオ基、C1〜C10アルキルチオ基、アセトアミド基、スルホン酸から選択される置換基及びそれらの薬学的に許容可能な塩である。
ここで「アルキル」という語は、1〜10以上、好ましくは1〜6の炭素原子を有する直鎖又は分枝炭化水素鎖を指し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ヘプチル、オクチル、等を含むが、これらに限定されるわけではない。
X1及びX2は同一又は相違したものであることができ、nが0の場合にはX1及びX2は水素ではないという条件で、水素、ハロゲン、アルキル、アルカノール、又はアルコキシ、インダニル、ピロリン、から選択することができる。
他の実施形態において、R2は、2-シクロヘキセン及び3-シクロヘキセンから選択することができる。
N-(4-メチル-フェニル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(31)
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(32)
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(33)
N-(4クロロ-フェニル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(34)
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N-([3,4-c]インダン)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(36)
N-(lH-インダゾール-6-イル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(37)
N-(4-メトキシ-ベンジル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(38)
N-(lH-インドール-6-イル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(39)
N-(ベンジル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(40)
N-(フェニルエチル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(41)
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘプチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(42)
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-フリル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(43)
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロブチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン (44)
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘキシル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン (45)
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(46)
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(47)
当該モジュレーションがレセプタの阻害又は効力の低下を伴う場合、状態はA3アデノシンレセプタアンタゴニストの結合によっても治療可能な状態であることがある。そのような状態には、これらに限定されるわけではないが、特定の悪性疾患、特定の免疫無防備状態病、及び高い眼内圧が含まれる。
材料及び方法
器具及び分析
マイクロ波補助化学的作用を、Emrys(登録商標)オプティマイザソフトウエアを用いたEmrys(登録商標)オプティマイザにより行った。反応において、2〜5ml容積の丸底バイアルを用いた。
2−β−ニトロエチリデアミノ安息香酸(化合物3)
化合物3を他で記載されたように調製した(非特許文献18)。端的には、水(26.8ml)中のNaOH(13.4g)溶液を冷却し、撹拌した。ニトロメタン(6.7g、5.9ml、110ml)を、温度を25〜30℃に保ちながら滴下した。次に混合物を40℃に加熱し、再び冷却し、撹拌しながら再びニトロメタン(6.7g、5.9ml、110mmol)を40〜45℃でゆっくりと加えた。この温度を全ての固形物が溶解するまで維持し、透明な赤色溶液を得た。次に溶液を2〜5分間、50〜55℃に加熱し、最後に30℃に冷却して粉砕した氷(30g)の上に注ぎ、濃塩酸(30ml)により酸性化した。得られたメタゾン酸(2)の溶液を直ぐにアントラニル酸(1)の溶液(13.7g、100mmol)及び水(200ml)中の濃塩酸(9.2ml)に加えた。黄色の沈殿物が形成され、室温で12〜18時間放置した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。ケークを薄いフレーク状にスライスし、乾燥させた。収量:18.40g(89%)。Mp.: 196℃〜197℃。1H NMR (DMSO-d6): δ6.76 (d, 2H, J=6.6 Hz, CH2); 724(t, 1H, J=6.6 Hz, N=CH); 7.54-7.82 (m, 2H, Ar); 8.02-8.12 (m, 2H, Ar); 12.09(s, 1H, COOH)。
化合物5を他で記載されたように調製した(非特許文献18)。端的には、2−β−ニトロエチリデアミノ安息香酸(3)(10.4g、50mmol)と工業無水酢酸(50ml)の混合物を、温度計、マグネチックスターラ、及び還流冷却器を装着した少なくとも100mL容積の3つ首フラスコに入れた。それを、透明な溶液が得られるまで、撹拌しながら100〜105℃に加熱した。次に、加熱するのを止め、無水酢酸カリウム(5.0g、51mmol)を撹拌しながら迅速に加えた。温度は瞬時に134〜138℃に上昇した。温度が下がり始めたときに(5〜10分)外部から熱を加え、激しく撹拌しながら混合物を15分間還流し、次に、室温になるまでゆっくりと冷却した。生成物を濾過し、洗浄液が無色になるまで氷酢酸で洗浄した。これを水(50ml)に懸濁させ、80℃で真空乾燥した。収量:6.93 g (49%)。Mp.: >300℃。 1H NMR (DMSO-d6): δ7.54 (t, 1H, J= 7.3 Hz, Ar); 7.76-7.86 (m, 2H, Ar); 8.27(d, 1H, J= 8.0 Hz, Ar); 9.21(s, 1H, Ar)。
化合物6を他で記載されたように調製した(非特許文献21)。端的には、3−ニトロ−4−ヒドロキノリン(5)(5.7g、30mmol)を撹拌しながらオキシ塩化燐(70.0g、41.2ml、450mmol)に加えた。混合物を30分間還流した。冷却した後、溶媒を撹拌しながら砕いた氷の上に注いだ。1時間後、形成された固体を濾過し、冷水で洗浄し、酢酸エチルで溶解した。溶液をpH=8〜9になるまで氷冷NaOH(1M)で抽出し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を乾燥させた。収量:5.05 g (81%)。Mp.: 118-119℃。 1H NMR (DMSO-d6): δ7.94-8.11 (m, 2H, Ar); 8.25(d, 1H, J= 8.0 Hz, Ar); 8.47 (d, 1H, J= 9.5 Hz, Ar); 9.42(s, 1H, Ar)。
化合物7を他で記載されたように調製した(非特許文献21)。端的には、撹拌しながら、生成物が形成されるまでトルエン(95ml)及びプロパノール(15ml)中の3−ニトロ−4−クロロキノリン(6)(7.0g、30mmol)にアンモニアガスを通過させた。反応の間に、温度は70℃まで徐々に上昇した。冷却の後、固体を濾過により分離し、塩素イオンが検出されなくなるまで、トルエン/2−プロパノール(70:30)、エーテル、及び冷水で洗浄した。固体を濾過し、80℃で乾燥した。収量:6.1 g (95%)。Mp.: 255-257℃。1H NMR (DMSO-d6): δ7.50-7.66 (m, 1H, Ar); 7.81-7.92 (m, 2H, Ar); 8.59(d, 1H, J= 8.0 Hz, Ar); 9.03(broad s, 2H, NH2); 9.18(s, 1H, Ar)。
化合物8を他で記載されたように調製した(非特許文献21)。端的には、無水エタノール(60ml)中の3−ニトロ−4−アミノキノリン(7)(3.2g、20mmol)の混合物にチャコール+10%パラジウム(1.17g)を加えた。この混合物を生成物が形成されるまで2.5〜3.5atmの圧力で水素添加し、次に、Hyfloで濾過した。濾過物の蒸発を行い、残留物を徐々に固化し、真空で乾燥させた。収量:2.66 g (98%)。Mp.: 183-185℃。MS(ESI)m/z 161.0(M+1)+。1H NMR (DMSO-d6): δ4.73(broad s, 2H, NH2); 5.88(s, 2H, NH2); 7.16-7.37(m, 2H, Ar); 7.64-7.70(m, 1H, Ar); 7.98-8.03(m, lH,Ar);8.22(s, lH,Ar)。
1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを他で記載されたように調製した(非特許文献19)。端的には、ポリリン酸(1.3ml/mmol)を3,4−ジアミンキノリン(8)及び適切なカルボン酸(1.2等量)に加えた。混合物を100℃で5時間撹拌した。次に、0℃まで冷却し、pHが8〜9になるまでNH4OHをゆっくりと加えた。混合物をエチルアセテート(3×15ml)で抽出し、次に、水、塩水で洗浄し、再び水で洗浄した後、MgSO4で乾燥した。溶液を蒸発させ、残留物を乾燥させた。
化合物9を他で記載されたように調製した(非特許文献21)。端的には、化合物(8)(1.4g、8.71mmol)をオルト蟻酸トリメチル(23.8ml)と共に撹拌しながら加熱した。透明な液体に蟻酸(0.45ml)を慎重に加え、固体を沈殿させた。混合物を1時間還流した。40℃に冷却した後、エーテル(3.1ml)及び無水エタノール(0.36ml)を加え、混合物を氷上で1時間冷却した。形成された固体を濾過し、エーテルで洗浄後、酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。収量:0.44 g (81%)。Mp.: 263-265℃。1H NMR (DMSO-d6): δ7.67-7.72(m, 2H, Ar); 8.18(s, 1H, Ar); 8.29-8.34(m, 1H, Ar); 8.61-8.65(m, 1H, Ar); 8.93(s, 1H, Ar)。
スケール:6.2mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、酢酸エチル:石油エーテル(1:1)を使用した。収量:0.88 g (63%)。Mp.: 191-192℃。MS(ESI)m/z 223.6 (M+1)+。1H NMR (CD3OD): δ1.95-2.32(m, 2H, CH2); 2.44-2.66(m, 4H, 2CH2); 3.82-4.01(m, 1H, CH); 7.58-7.71(m, 2H, Ar); 8.01-8.11(m, lH, Ar); 8.32-8.38(m, lH, Ar); 9.01(s, lH, Ar)。
スケール:4.0mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の5%メタノールを使用した。収量:0.77 g (81%)。Mp.: 192℃。1H NMR (CDCl3): δ1.70-1.88 (m, 6H, 3 CH2); 2.03-2.22(m, 2H, CH2); 3.39-3.56(m, 1H, CH); 7.27(s, 1H, Ar); 7.53-7.66(m, 2H, Ar); 8.21(d, 2H, J=8.0 Hz, Ar); 9.18(s, lH, NH)。
スケール:6.3mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の1〜5%メタノールを使用した。収量:0.60 g (38%)。Mp.: 205-206℃。MS(ESI)m/z 251.7 (M+1)+。1H NMR (CDCl3): δ1.12-1.39(m, 4H, 2 CH2); 1.66-1.77(m, 4H, 2 CH2); 2.16-2.21(m, 2H, CH2); 3.01-3.13(m, 1H, CH); 7.41-7.60(m, 2H, Ar); 8.19(d, 1H, J=8.8 Hz, Ar); 8.31(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 9.16(s, lH, Ar)。
スケール:6.3mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の1〜5%メタノールを使用した。収量:0.45 g (27%)。Mp.: 225-226℃。MS(ESI)m/z 266.3 (M+1)+。1H NMR (CDCl3): δ1.25-1.24(m, 12H, 6 CH2); 3.20-3.32(m, 1H, CH); 7.42-7.62(m, 2H, Ar); 8.20(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 8.33(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 9.19(s, lH, Ar)。
3,4−ジアミノキノリン(8)(1.0g、6.0mmol)の溶液に、窒素をパージしながらドライジクロロメタン(15ml)中の2−フロイルクロリド(1.1g、0.8ml、8.1mmol)を滴下して加えた。反応を停止するために水(15ml)を加え、減圧下で溶媒を蒸発させてオレンジ色の固体を得た。この粗固体を2NのNaOH(15ml)中で2時間還流した。氷で冷却した後、濃塩酸を用いてpHを7に調節した。沈殿した固定を濾過し、水及びエーテルで洗浄した。次に、酢酸エチル(3×15ml)で抽出し、水(3×15ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を乾燥させた。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の1〜5%メタノールを使用した。収量:0.62 g (44%)。Mp.: 236-238℃。1H NMR (DMSO-d6): δ6.74 (s, 1H, Ar); 7.35(d, 1H, J=3.7 Hz, Ar); 7.69-7.73(m, 2H, Ar); 7.83(s, 1H, Ar); 8.09(s, 1H, Ar); 8.46(s, 1H, Ar); 9.09(s, 1H, Ar)。13C NMR (DMSO-d6): δ111.4, 112.6, 120.7, 121.8, 126.5, 127.2, 129.5, 138.2, 143.6, 144.3, 145.1, 147.2, 155.4。
ヘキサノイルクロリド(1.75g、13mmol)を用いて、フリル化合物(14)について記載したように調製した。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、1:4〜4:1の酢酸エチル:石油エーテルを使用した。収量:0.85 g (41%)。Mp.: 142-143℃。1H NMR (DMSO-d6): δ0.91(t, 3H, J=6, CH3); 1.37-1.39(m, 4H, 2×CH2); 1.83-1.91(m, 2H, CH2); 1.93-2.30(t, 2H, J=8, CH2); 7.64-7.69(m, 2H, Ar); 8.08-8.13 (m, 1H, Ar); 8.28-8.42 (m, 1H, Ar); 9.12 (s, 1H, Ar)。
開始物質(9〜15)を、クロロホルム(2.5ml/mmol)、ジクロロメタン(2.5ml/mmol)、及びメタノール(0.25ml/mmol)中にほぼ完全に(加熱により)溶解させた。3−クロロペロキシ安息香酸(2.5等量)を加え、溶液を還流させた。30分後、Na2CO3(0.04g/mmol)を加え、混合物を更に1時間還流させた。反応混合物を氷浴で冷却し、溶媒を蒸発させた。精製及び3−クロロベロキシ安息香酸の除去を行うためにカラムクロマトグラフィーを必要とした。
スケール:8.3mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の2%メタノールを使用した。収量:0.55 g (36%)。Mp.: 290-295℃。1H NMR (CD3OD): δ7.41-7.61(m, 1H, Ar); 7.87-7.96(m, 2H, Ar); 8.45-8.53(m, 1H, Ar); 8.75-8.80(m, 1H, Ar); 9.16(s, lH, Ar)。
スケール:1.8mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の2%(6%まで増加)メタノールを使用した。収量:0.18 g (42%)。Mp.: 123-130℃。1H NMR (DMSO-d6): δ1.95-2.22(m, 2H, CH2); 2.38-2.59(m, 4H, 2, CH2); 3.41-3.93(m, 1H, CH); 7.72-7.93(m, 2H, Ar); 8.39-8.41(m, 1H, Ar); 8.65-8.99(m, 1H, Ar); 11.52(s, 1H, Ar)。
スケール:0.8mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の5%メタノールを使用した。収量:0.19 g (95%)。Mp.: 155-157℃。1H NMR (CD3OD): δ1.74-2.13(m, 6H, 3, CH2); 2.18-2.39(m, 2H, CH2); 3.38-3.54(m, 1H, CH); 7.29-7.42(m, 2H, Ar); 7.83-7.92(m, 2H, Ar); 9.03(s, 1H, Ar)。
スケール:2.4mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の5〜10%メタノールを使用した。収量:0.59 g (92%)。Mp.: 160-165℃。1H NMR (CD3OD): δ1.17-2.19(m, 10H, 5, CH2); 2.97-3.12(m, 1H, CH); 7.79-7.93(m, 2H, Ar); 8.42-8.46(m, 1H, Ar); 8.69-8.77(m, 1H, Ar); 9.03(s, 1H, Ar)。13C NMR (CD3OD): δ26.6, 26.8, 32.5, 39.7, 120.8, 123.1, 128.6, 129.9, 130.1, 130.3, 132.5, 138.0, 142.6, 164.1, 166.0, 170.9, 173.8。
スケール:2.0mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の3〜8%メタノールを使用した。収量:0.22 g (39%)。Mp.: 115-120℃。1H NMR (CD3OD): δ1.67-2.11(m, 12H, 6, CH2); 3.05-3.31(m, 1H, CH); 7.78-7.90(m, 2H, Ar); 8.28-8.48(m, 1H, Ar); 8.62-8.73(m, 1H, Ar); 9.00(s, 1H, Ar)。13C NMR (CD3OD): δ25.0, 26.4, 32.1, 39.2, 117.4, 118.2, 120.6, 126.2, 127.4, 127.8, 128.2, 130.0, 130.6, 132.3, 132.6, 135.2, 162.7, 166.5。
スケール:2.2mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の1〜10%メタノールを使用した。収量:0.36 g (66%)。Mp.: >280℃。1H NMR (CD3OD): δ6.74-6.77(m, 1H, Ar); 7.37-7.47(m, 2H, Ar); 7.87-7.96(m, 2H, Ar); 8.55-8.60(m, 1H, Ar); 8.74-8.79(m, 1H, Ar); 9.07(s, 1H, Ar)。
スケール:3.34mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の1〜5%メタノールを使用した。収量:0.12 g (14%)。1H NMR (CD3OD): δ0.88-0.94(t, 3H, CH3, J=6 Hz); 1.26-1.39(m, 4H, 2×CH2); 1.81-1.88(m, 2H, CH2); 2.88-2.95(t, 2H, CH3, J=8 Hz); 7.44-7.58(m, 2H, Ar); 7.90-8.09(m, 2H, Ar); 9.03(s, 1H, Ar)。
トルエン(0.45ml/mmol)とジメチルホルムアミド(0.90ml/mmol)の混合物を氷浴で冷却し、オキシ塩化燐(2.6等量)を加えた。10分後、適当な1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−オキシドを加え、溶液を室温で10分間撹拌した。次に、スチームバスを用いて溶液を100℃で30分間加熱した。冷却に際し、溶媒を蒸発させ、得られたシロップを撹拌しながら粉砕した氷に注いだ。次に混合物を室温にまで暖め、固体NaHCO3を用いてpHを6〜7になるように慎重に調節した。2時間後、形成された固体を濾過し、水及びジイソプロピルエーテルにより洗浄し、乾燥させた。
スケール:3.5mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の2%メタノールを使用した。収量:0.31 g (44%)。Mp.: 257-258℃。MS(ESI)m/z 203.8(M+1)+、206.0(M+3)+。1H NMR (CDCl3): δ8.46-8.56(m, 2H, Ar); 8.82-8.87(m, 1H, Ar); 9.14-9.19(m, 1H, Ar); 9.35(s, 1H, Ar); 10.16(broad s, 1H, NH)。
スケール:0.6mmol。収量:0.16 g (99%)。Mp.: 142-145℃。1H NMR (CDCl3): δ2.06-2.24(m, 2H, Cl2); 2.52-2.66(m, 4H, 2, CH2); 3.87-4.00(m, 1H, CH); 7.56-7.68(m, 2H, Ar); 8.02-8.06(m, 1H, Ar); 8.30-8.32(m, 1H, Ar)。
スケール:12.7mmol。収量:2.65 g (75%)。Mp.: >265℃。1H NMR (CD3OD): δ1.81-2.22(m, 6H, 3, CH2); 2.25-2.31(m, 2H, CH2); 3.40-3.51(m, 1H, CH); 7.63-7.74(m, 2H, Ar); 8.00-8.03(m, 1H, Ar); 8.33-8.38(m, 1H, Ar)。
スケール:2.2mmol。収量:0.65 g (97%)。Mp.: 245-250℃。MS(ESI)m/z 285.9(M+1)+、288.0(M+3)+。1H NMR (CD3OD): δ1.37-2.17(m, 10H, 5, CH2); 3.03-3.18(m, 1H, CH); 7.68-7.71(m, 2H, Ar); 8.00-8.08(m, 1H, Ar); 8.32-8.40(m, 1H, Ar)。
スケール:0.8mmol。収量:0.38 g (86%)。Mp.: 195-200℃。MS(ESI)m/z 299.9(M+1)+、301.7(M+3)+。1H NMR (CD3OD): δ1.73-2.13(m, 12H, 6, CH2); 3.21-3.40(m, 1H, CH); 7.63-7.79(m, 2H, Ar); 7.97-8.05(m, 1H, Ar); 8.29-8.38(m, 1H, Ar)。
スケール:1.4mmol。収量:0.1 g (26%)。Mp.: 235-238℃。MS(ESI)m/z 269.8(M+1)+、272.1(M+3)+。1H NMR (CD3OD): δ6.72-6.75(m, 1H, Ar); 7.40-7.43(m, 1H, CH); 7.63-7.75(m, 2H, Ar); 7.83-7.88(m, 1H, Ar); 7.98-8.01(m, 1H, Ar); 8.36-8.40(m, 1H, Ar)。
スケール:0.45mmol。収量:0.052 g (41%)。Mp.: 236-237℃。MS(ESI)m/z 273.9(M+1)+。1H NMR (CDCl3): δ0.65-0.72(t, 3H, CH3, J=6 Hz); 1.14-1.21(m, 4H, 2×CH2); 1.61-1.72(m, 2H, CH2); 2.76-2.84(t, 2H, CH2, J=8 Hz); 7.33-7.47(m, 2H, Ar); 7.76-7.80(m, 1H, Ar); 7.95-8.15 (m, 1H, Ar)。
これらの化合物をマイクロ波補助化学的作用により調製した。無水エタノール(2.5〜3.0ml)を、適当な4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン及び適当なアニリン(2〜3等量)に加えた。反応条件:予備撹拌:60秒、温度:120℃、時間:2400秒、通常の試料吸光、固定されたホールド時間。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、残留生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、再結晶させた。
化合物30を他で記載されたように調製した(非特許文献21)。
スケール:0.8mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の2.5〜10%メタノールを使用した。収量:40 mg (15%)。生成物をメタノールから再結晶させた。Mp.: 155-157℃。MS(ESI)m/z 328.9(M+1)+。1H NMR (CDCl3): δ1.80-2.27(m, 8H, 4 CH2); 3.31-3.55(m, 1H, CH); 7.00-7.09(m, 1H, Ar); 7.15-7.29(m, 4H, Ar); 7.49-7.56(m, 1H, Ar); 7.78(d, 1H, J=6.6 Hz, Ar); 7.96-8.09(m, 2H, Ar); 13C NMR 750 MHz (CD3OD): δ24.9, 31.7, 38.9, 114.7, 117.9, 118.1, 118.3, 119.2, 119.8, 120.9, 121.9, 123.6, 124.1, 126.2, 126.4, 126.5, 126.7, 128.1, 128.2, 128.9, 133.5, 140.5, 143.3, 146.6, 156.3, 159.1. Anal. (C21H20N4・0.7H2O)C, H, N。
スケール:0.7mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の1%メタノールを使用した。収量:80 mg (35%)。生成物をメタノールから再結晶させた。Mp.: 125-126℃。MS(ESI)m/z 342.7(M+1)+、343.8(M+2)+。1H NMR (CDCl3): δ1.55-2.15(m, 8H, 4 CH2); 2.24(s, 3H, CH3); 3.21-3.33(m, 1H, CH); 7.07(d, 2H, J=8.0 Hz, Ar); 7.21-7.28(m, 1H, Ar); 7.46(t, 1H, J=7.3 Hz, Ar); 7.74-7.87(m, 4H, Ar); 13C NMR 400 MHz (CDCl3): δ20.7, 24.4, 29.7, 32.4, 39.6, 62.5, 115.8, 120.7, 122.6, 126.7, 127.3, 129.4, 132.4, 137.1. 143.8, 147.5, 157.1. Anal. (C22H22N4・1.7H2O)C, H, N。
スケール:0.7mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の1%メタノールを使用した。収量:90 mg (38%)。生成物をメタノールから再結晶させた。Mp.: 106-107℃。MS(ESI)m/z 358.8(M+1)+。1H NMR (CDCl3): δ1.71-2.29(m, 8H, 4 CH2); 3.22-3.38(m, 1H, CH); 3.65(s, 3H, OCH3); 6.80-6.84(m, 2H, Ar); 7.26(t, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 7.46(t, 1H, J=7.3 Hz, Ar); 7.76-7.93(m, 4H, Ar); 13C NMR 400 MHz (CDCl3): δ25.5, 32.5, 39.6, 53.4, 55.4, 114.2, 114.8, 116.5, 120.4, 122.1, 122.4, 127.0, 127.2, 133.1, 144.0, 147.8, 155.4, 156.7. Anal. (C22H22N4O・CH3OH)C, H, N。
スケール:0.7mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタンを使用した。ポラリティを2%になるまでメタノールにより徐々に増加させた。収量:150 mg (54%)。生成物をメタノールから再結晶させた。Mp.: 114-115℃。MS(ESI)m/z 396.5(M+1)+、398.5(M+2)+、400.5(M+3)+。1H NMR (CDCl3): δ1.68-2.29(m, 8H, 4 CH2); 3.29-3.43(m, 1H, CH); 7.33(t, 2H, J=8.8 Hz, Ar); 7.54(t, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 7.78(t, 2H, J=8.0 Hz, Ar); 7.99(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 8.44(s, 1H, Ar); 9.62(broad s, 1H, NH)。Anal. (C21H18Cl21N4・2.2 H2O)C, H, N。
スケール:1.0mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の0.5〜2%メタノールを使用した。収量:120 mg (33%)。生成物をメタノールから再結晶させた。Mp.: 189-190℃。MS(ESI)m/z 362.7(M+1)+、365.0(M+3)+。1H NMR (CDCl3): δ1.67-2.25(m, 8H, 4 CH2); 3.28-3.43(m, 1H, CH); 7.27-7.39(m, 3H, Ar); 7.49-7.59(m, 1H, Ar); 7.71-7.79(m, 1H, Ar); 7.97(t, 3H, J=8.0 Hz, Ar); 8.46(broad s, 1H, NH)。Anal. (C21H19ClN4・1.5 H2O)C, H, N。
スケール:0.4mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、酢酸エチル:石油エーテル(50:50)を使用し、後に70:30とした。収量:33 mg (25%)。生成物をメタノールから再結晶させ、白色結晶を得た。Mp.: 228-230℃。MS(ESI)m/z 359.0(M+1)+。1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ1.63-2.16(m, 8H, 4 CH2); 3.23-3.24(m, 1H, CH); 3.95-4.05(q, 2H, J=7.3 Hz, Cl2); 6.93(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 7.18-7.28(m, 3H, Ar); 7.39(t, 1H, J=7.3 Hz, Ar); 7.72-7.92(m, 3H, Ar, OH). Anal. (C22H22N4O・0.5 CH3OH)C, H, N。
スケール:0.4mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の1%メタノールを使用した。収量:120 mg (81%)。生成物をメタノールから再結晶させ、明るい茶色の結晶を得た。Mp.: 142-145℃。MS(ESI)m/z 369.0(M+1)+。1H NMR (CDCl3): δ1.15-1.34(m, 2H, CH2); 1.65-2.19(m, 8H, 4 CH2); 2.76(t, 4H, J=7.3 Hz, 2CH2); 3.24-3.27(m, 1H, CH); 7.06(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 7.22-7.29(m, 1H, Ar); 7.40-7.49(m, 2H, Ar); 7.73(s, 1H, Ar); 7.85-7.96(m, 2H, Ar). Anal. (C24H24N4・1.2 H2O)C, H, N。
スケール:0.4mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、酢酸エチル:石油エーテル(80:20)を使用した。収量:110 mg (74%)。生成物を酢酸エチル:石油エーテル(50:50)から再結晶させ、白色の結晶を得た。Mp.: 235-236℃。MS(ESI)m/z 368.8(M+1)+。1H NMR (CD3OD): δ1.70-2.38(m, 8H, 4 CH2); 3.23-3.50(m, 1H, CH); 7.31-7.38(m, 1H, Ar); 7.47-7.60(m, 2H, Ar); 7.71-7.75(m, 1H, Ar); 7.82-7.86(m, 1H, Ar); 8.01-8.08(m, 2H, Ar); 8.68(s, 1H, Ar). Anal. (C22H20N6・1.5 H2O)C, H, N。
スケール:0.4mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジイソプロピルエーテルを使用した。収量:33 mg (22%)。生成物をメタノールから再結晶させ、白色の結晶を得た。Mp.: 245-247℃。MS(ESI)m/z 372.9(M+1)+。1H NMR (CD3OD): δ1.72-2.30(m, 8H, 4 CH2); 3.26-3.41(m, 1H, CH); 3.77(s, 3H, OCH3); 4.76(s, 2H, CH2); 6.87-6.92(m, 2H, Ar); 7.23-7.49(m, 4H, Ar); 7.78(d, 1H, J=8.8 Hz, Ar); 8.00(d, 1H, J=7.3 Hz, Ar). Anal. (C23H24N4O)C, H, N。
スケール:0.4mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、酢酸エチル:石油エーテル(20:80)を使用し、後に30:70とした。収量:30 mg (20%)。生成物をメタノールから再結晶させ、明るい灰色の結晶を得た。Mp.: 260-261℃。MS(ESI)m/z 368.0(M+1)+。1H NMR (CD3OD): δ1.79-2.29(m, 8H, 4 CH2); 3.30-3.46(m, 1H, CH); 6.45(d, 1H, J=2.9 Hz, Ar); 7.23-7.50(m, 5H, Ar); 7.77(d, 1H, J=7.8 Hz, Ar); 8.01(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 8.20(s, 1H, Ar). Anal. (C23H21N5)C, H, N。
スケール:0.8mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の2%メタノールを使用した。収量:0.07 mg (25%)。生成物は油状であった。1H NMR (CDCl3): δ1.50-2.11(m, 8H, 4 CH2); 3.14-3.31(m, 1H, CH); 4.85(s, 2H, CH2); 6.25(broad s, 2H, 2 NH); 7.08-7.20(m, 6H, Ar); 7.38(t, 1H, J=8.8 Hz, Ar); 7.87(d, 1H, J=8.8 Hz, Ar); 8.09(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 13C NMR(CDCl3): δ25.3, 32.3, 39.7, 45.4, 116.1, 121.3, 122.2, 125.3, 127.0, 127.4, 128.1, 138.1, 143.3, 144.0, 149.7, 157.4, 160.6. Anal. (C22H22N4)C, H, N。
スケール:0.8mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の1%メタノール(4%まで増加)を使用した。収量:160 mg (56%)。生成物を無水メタノールから再結晶させ、白色の結晶を得た。Mp.: 95-97℃。MS(ESI)m/z 356.9(M+1)+、357.7(M+2)+、359.0(M+3)+。1H NMR (CD3OD): δ1.75-2.21(m, 8H, 4 CH2); 3.02(t, 2H, J=8.0 Hz, CH2); 3.30-3.38(m, 1H, CH); 3.89(t, 2H, J=8.0 Hz, CH2); 7.15-7.45(m, 7H, Ar); 7.76(d, 1H, J=8.8 Hz, Ar); 7.97(d, 1H, J=6.3 Hz, Ar); 13C NMR(CD3OD): δ27.6, 29.0, 34.9, 41.6, 116.8, 119.1, 121.1, 121.6, 124.2, 125.1, 128.2, 128.3, 131.2, 133.3, 141.7, 144.4, 147.3, 160.1. Anal. (C23H24N4)C, H, N。
スケール:0.8mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、酢酸エチル:石油エーテル(70:90)を使用し、後に100%酢酸エチルとした。収量:164 mg (50%)。生成物をメタノールから再結晶させ、白色の結晶を得た。Mp.: 236-238℃。MS(ESI)m/z 424.9(M+1)+、426.8(M+2)+、428.1(M+3)+。1H NMR (CDCl3/CD3OD 9/1, v/v): δ1.62-2.00(m, 10H, 5 CH2); 2.17-2.24(m, 2H, CH2); 3.09-3.23(m, 1H, CH); 7.32-7.39(m, 2H, Ar); 7.50-7.58(m, 1H, Ar); 7.71-7.85(m, 2H, Ar); 7.98(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 8.41(s, 1H, Ar). 13C NMR(DMSO-d6): δ26.2, 27.7, 33.4, 40.2, 115.2, 119.3, 120.2, 121.0, 122.0, 122.9, 127.0, 128.3, 130.1, 130.6, 134.2, 141.6, 142.7, 146.8, 158.6. Anal. (C23H22Cl2N4・1.3 H2O)C, H, N。
スケール:0.4mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、酢酸エチル:石油エーテル(20:80)を使用した。収量:96 mg (64%)。生成物をメタノールから再結晶させ、オレンジ色の結晶を得た。Mp.: 135-138℃。MS(ESI)m/z 394.7(M+1)+、396.7(M+3)+。1H NMR (CD3OD): δ6.64-6.67(m, 1H, Ar); 7.10(d, 1H, J=3.7 Hz, Ar); 7.21-7.44(m, 4H, Ar); 7.65-7.72(m, 2H, Ar); 7.95(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 8.43-8.44(m, 1H, Ar).13C NMR(DMSO-d6): δ110.6, 112.6, 115.3, 119.5, 120.4, 121.5, 122.2, 123.2, 127.1, 127.6, 128.2, 130.1, 130.3, 130.6, 134.6, 141.5, 142.3, 143.2, 144.7, 145.1, 146.9. Anal. (C20H12Cl2N4O・0.5 H2O)C, H, N。
スケール:0.7mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、酢酸エチル:石油エーテル(20:80)を使用した。収量:121 mg (48%)。生成物をメタノール:酢酸エチル(20:80)から再結晶させ、白色の結晶を得た。Mp.: 131-134℃。MS(ESI)m/z 382.8(M+1)+。1H NMR (CD3OD): δ2.00-2.22(m, 2H, CH2); 2.42-2.56(m, 4H, 2 CH2); 3.72-3.89(m, 1H, CH); 7.26-7.33(m, 2H, Ar); 7.47-7.54(m, 1H, Ar); 7.64-7.69(m, 1H, Ar); 7.88-7.96(m, 2H, Ar); 8.30(s, 1H, Ar). Anal. (C20H16Cl2N4・1.0 MeOH)C, H, N。
スケール:0.9mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、酢酸エチル:石油エーテル(15:85)を用い、30:70まで増加させた。収量:160 mg (44%)。生成物をメタノール:酢酸エチル(1:99)から再結晶させ、白色の結晶を得た。Mp.: 237-240℃。MS(ESI)m/z 410.8(M+1)+、412.7(M+2)+、414.7(M+3)+。1H NMR (CD3OD): δ1.40-2.00(m, 8H, 4 CH2); 2.15-2.28(m, 2H, CH2); 2.95-3.07(m, 1H, CH); 7.34-7.56(m, 4H, Ar); 7.77-7.88(m, 2H, Ar); 8.52(s, 1H, Ar). 13C NMR(DMSO-d6): δ25.6, 31.6, 38.2, 115.5, 119.2, 120.1, 121.1, 122.0, 123.0, 127.0, 130.1, 130.6, 134.1, 141.6, 142.7, 146.7, 153.2, 157.5. Anal. (C22H20Cl2N4・2.1 H2O)C, H, N。
スケール:1.0mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、酢酸エチル:石油エーテル(20:80)を用いた。収量:160 mg (50%)。生成物を酢酸エチル:石油エーテル(30:70)から再結晶させ、白色の結晶を得た。Mp.: 167-172℃。MS(ESI)m/z 328.9(M+1)+、331.0(M+2)+、332.0(M+3)+。1H NMR (CDCl3): δ7.23-7.36 (m, 2H, Ar); 7.39-7.43 (m, 1H, Ar); 7.62-7.72(m, 1H, Ar); 7,65-7.95(m, 3H, Ar); 8.32(s, 1H, Ar). Anal. (C16H10Cl2N4・1.1 H2O)C, H, N。
スケール:0.2mmol。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタンを用いた。収量:44 mg (73%)。生成物を酢酸エチル:石油エーテル(50:50)から再結晶させ、白色の結晶を得た。Mp.: 195-200℃。MS(ESI)m/z 398.9(M+1)+、400.8 (M+3)+。1H NMR (CDCl3): δ0.82-0.97(m, 3H, CH3); 1.39-1.51(m, 2H, CH2); 1.81-(m, 4H, 2 CH2); 2.98 (t, 2H, J=8.0 Hz, CH2); 7.33-7.41(m, 2H, Ar); 7.52-7.60(m, 1H, Ar); 7.74-7.81 (m, 2H, Ar); 7.99 (d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 8.48(s, 1H, Ar). Anal. (C21H20Cl2N4)C, H, N。
材料:
Amersham Pharmacia Biotech (英国、バッキンガムシャー州)社の[125I]N6-(4-アミノ-3-ヨードベンジル)アデノシン-5’-N-メチルウロンアミド(I-AB-MECA; 2000 Ci/mmol), [3H]R-PIA (R- N6-[フェニルイソプロピル]アデノシン, 34 Ci/mmol), [3H]CGS21680 (2-[p-(2-カルボキシエチル)フェニルエチルアミノ]-5’-N-エチルカルボキシアミド-アデノシン, 47 Ci/mmol)及び[3H]環状AMP (40 Ci/mmol)。
組換えヒトAR(HEK-293細胞をヒトA2AARとして用いた)を発現するCHO(チャイニーズハムスター卵巣細胞)を、10%ウシ胎仔血清、100 unit/mlのペニシリン、100 ug/mlのストレプトマイシン、及び2 μmol/lのグルタミンを添加したDMEM及びF12(1:1)中で培養した。細胞をトリプシン処理によって採収した。均質化し懸濁した後、細胞を10分間、500gで遠心分離器にかけ、ペレットを10mMのMgCl2を含有した50mMのトリス-HCl緩衝液(pH7.4)に再度懸濁させた。懸濁液を電気ホモジナイザーを用いて10秒間、均質化し、次に、4℃で20分間、20000gで再度、遠心分離した。得られたペレットを3 unit/mlのアデノシンデアミナーゼを含む緩衝液中に懸濁させ、結合実験までの間、懸濁液を-80℃で保存した。タンパク質濃度をブラッドフォード・アッセイで測定した。
ヒトA1ARへの結合用に、[3H]R-PIA (2 nM)を、ヒトA1ARを安定して発現するCHO細胞からの膜(40μg/管)と共に、200μLの総アッセイ容積で50mMのトリス-HCl緩衝液(pH7.4;MgCl2、10mM)において25℃で60分間培養した。10μMのN6-シクロペンチルアデノシンを用いて、非特異的結合を測定した。ヒトのA2AAR結合について、A2AARを安定して発現するHEK-293細胞からの膜(20μg/管)を、15nMの[3H]CGS21680と共に、10mMのMgCl2を含有する200μLの50mMトリスHCl(pH7.4)中で60分間、25℃で培養した。非特異的結合を測定するために、N-5’-エチルウロアミドアデノシン(10μM)を用いた。反応をGF/Bフィルターを用いた濾過により停止させた。
競合結合アッセイにおけるそれぞれの管は、100μlの膜サスペンション(20μgタンパク質)と、50μlの[125I]I-AB-MECA (0.5 nM)と、10mMのMgCl2及び1mMのEDTAとを含有するトリスHCl緩衝液(50mM、pH8.0)中の50μlの増加濃度の試験リガンドを含むものであった。非特異的結合を測定するために、緩衝液中の5’-N-エチルカルボキシアミドアデノシン(10μM)を用いた。混合物を25℃で60分間培養した。MT−24細胞ハーベスター(Brandell, Gaithersburgh, MD, USA)を用いた減圧下、Whatman GF/Bフィルタを通した濾過によって結合を停止させた。フィルタを9mLの氷冷緩衝液により3回洗浄した。Beckman 5500B γ-カウンタを用いて放射能検査を行った。
[125I]I-AB-MECAの解離は、以下のように測定した。10mMのMgCl2及び1mMのEDTAを含有するトリスHCl緩衝液(50mM、pH8.0)の総容積を100μlとして、膜(20μg)を0.5nMの[125I]I-AB-MECAと共に25℃で60分間前培養した。次に、アロステリックモジュレータを加え、又は加えずに、3μMのCI-IB-MECAを添加することによって解離を開始させた。全結合の解離の時間経過を適当な時間間隔において迅速な濾過によって測定した。60分間の培養の後、非特異的結合を3μMのCI-IB-MECAの存在下において測定した。その後のアッセイは上述の通りである。
細胞内の環状AMPレベルを競合タンパク質結合方法(Nordstedt and Fredholm, 1990)によって測定した。組換えヒトA3ARを発現するCHO細胞をトリプシン処理によって採集した。遠心分離し、媒体に再懸濁させた後、0.5ml媒体の24ウェルプレートで細胞を培養した。24時間後、媒体を除去し、50mMのHEPES(pH7.4)を含む1mMのDMEMで細胞を3回洗浄した。次に、ロリプラム(10μM)とアデノシンデアミナーゼ(3 unit/ml)の存在下において、細胞をアゴニスト及び/又は試験化合物によって処理した。45分後、ホルスコリン(10μM)を媒体に加え、培養を更に15分間継続した。上澄を除去することによって反応を停止し、細胞を200μLの0.1M氷冷HClを加えることによって溶解させた。細胞可溶化物を再懸濁し、−20℃で保存した。環状AMPの生成を測定するため、プロテインキナーゼA(PKA)を、20μLの細胞可溶化物と、30μLのHCl(0.1M)又は50μLの環状AMP溶液(標準曲線用に0〜16pmol/200μL)を含むK2HPO4/EDTA緩衝液(K2HPO4、150mM;EDTA、10mM)中で[3H]環状AMP(2nM)と共に培養した。Whatman GF/Bフィルタを通した迅速な濾過によって結合放射能を分離し、冷却緩衝液によって1回洗浄した。液体シンチレーション分光測定によって結合放射能を測定した。
結合及び機能パラメータをPrism 5.0ソフトウェア(GraphPAD, San Diego, CA, USA)を用いて計算した。競合曲線から得られたIC50値をCheng-Prusoff等式を用いてKi値に変換した。データを平均±標準誤差として示した。
A. イミダゾキノリン誘導体45の骨髄系における阻害活性:
イミダゾキノリン誘導体45の原液を、それをDMSOに溶解させることによって調製した。治療用の更なる希釈はPBSにて行った。PBS中の同量のDMSOをコントロールとして用いた。
B. イミダゾキノリン誘導体45のアジュバント誘発関節炎AIAの発生おける効果:
アジュバント誘発関節炎モデル(関節リウマチ(RA)用モデル)は、フロイントアジュバントにおいて結核菌に接触させたエマルジョンで免疫処置することによってラットにおいて確立されている(非特許文献22)。イミダゾキノリン誘導体45による治療を、疾患の発症時において開始した。イミダゾキノリン誘導体45を、100μg/kgの投与量で、1日に2回経口投与した。
Claims (23)
- 以下の一般式(I):
R1は、C1〜C10アルキル基、ハロ基、C1〜C10アルカノール基、ヒドロキシル基、C1〜C10アシル基、C1〜C10アルコキシル基、C1〜C10アルコキシカルボニル基、C1〜C10アルコキシルアルキル基、C1〜C10チオアルコキシ基、C1〜C10アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、C1〜C10アルキルアミノ基、ピリジルチオ基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、チオ基、C1〜C10アルキルチオ基、アセトアミド基、及びスルホン酸から選択される置換基によって芳香環が1回以上任意に置換されているアリール基又はアルカリル基であるか、或いは、当該複数の置換基が共に当該アリール基に融合するシクロアルキル基又はシクロアルケニル基を形成し、当該シクロアルキル基又はシクロアルケニル基は、当該アリール基が未置換のフェニル基ではないという条件で、1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、
R2は、水素、又はC1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C4〜C10シクロアルキル基、C4〜C10シクロアルケニル基、又は五員環又は七員環の複素芳香環、C5〜C15融合シクロアルキル基、二環式芳香環又は芳香族複素環、C1〜C10アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、C1〜C10アルキルアミノ基、C1〜C10アルコキシ基、C1〜C10アルコキシカルボニル基、C1〜C10アルカノール基、C1〜C10アシル基、C1〜C10チオアルコキシ基、ピリジルチオ基、チオ基、C1〜C10アルキルチオ基、アセトアミド基、スルホン酸から選択される置換基及びそれらの薬学的に許容可能な塩である、
を有するA3アデノシンレセプタアロステリックモジュレータ(A3RM)の、A3アデノシンレセプタ(A3AR)のモジュレーションを必要とする状態の治療用医薬組成物の調製における使用。 - 上記R2が、水素、n−ペンチル基、又は以下の一般式(IV)を有する五員環の複素芳香環:
から選択される請求項1に記載の使用。 - 上記A3RMが、A3アデノシンレセプタアクチベータである、請求項1又は2に記載の使用。
- 上記A3RMが、
N-(4-メチル-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(4-クロロ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3-メタノール-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-([3,4-c]インダン)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(1H-インダゾール6-イル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(4-メトキシ-ベンジル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(lH-インドール-6-イル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(ベンジル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(フェニルエチル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘプチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-フリル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロブチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘキシル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
から選択されるイミダゾキノリン誘導体である、請求項1乃至3の何れか一項に記載の使用。 - 上記イミダゾキノリン誘導体が、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘプチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロブチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘキシル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
から選択される、請求項4に記載の使用。 - 上記イミダゾキノリン誘導体が、N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘキシル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンである、請求項4に記載の使用。
- A3ARを増強又は刺激する医薬組成物の調製における、請求項3乃至5の何れか一項に記載の使用。
- 上記増強が以下の1つ以上の発生によって提示される、請求項7に記載の使用。
(a) 上記A3Mが上記A3ARのアロステリック部位に結合することによる上記A3ARの効力の少なくとも15%の増加、
(b) アデノシン又はA3ARアゴニストのその結合部位への解離度の低下 - 経口投与に適切な形態の組成物の調製における、請求項1乃至8の何れか一項に記載の使用。
- 上記A3アデノシンレセプタ(A3AR)のモジュレーションを治療に要する状態のための治療用組成物の調製が、悪性疾患、免疫無防備状態病、高い眼内圧用の1つ以上から選択される、請求項3乃至9の何れか一項に記載の使用。
- 上記A3RMが上記A3Rのオルトステリック結合部位へのリガンドと組み合わされる、請求項1乃至10の何れか一項に記載の使用。
- 上記リガンドがA3Rアゴニストであり、上記A3AMがA3アデノシンレセプタアロステリックアクチベータである、請求項11に記載の使用。
- 関節リウマチの治療用組成物の調製における、請求項1乃至12の何れか一項に記載の使用。
- 被検者の骨髄系の増強用組成物の調製における、請求項1乃至12の何れか一項に記載の使用。
- 被検者にA3アデノシンレセプタアロステリックモジュレータ(A3RM)を投与する工程を含み、当該投与量がA3AR活性をモジュレートするのに効果的な量であり、当該A3RMが以下の一般式(I):
R1は、C1〜C10アルキル基、ハロ基、C1〜C10アルカノール基、ヒドロキシル基、C1〜C10アシル基、C1〜C10アルコキシル基、C1〜C10アルコキシカルボニル基、C1〜C10アルコキシルアルキル基、C1〜C10チオアルコキシ基、C1〜C10アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、C1〜C10アルキルアミノ基、ピリジルチオ基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、チオ基、C1〜C10アルキルチオ基、アセトアミド基、及びスルホン酸から選択される置換基によって芳香環が1回以上任意に置換されているアリール基又はアルカリル基であるか、或いは、当該複数の置換基が共に当該アリール基に融合するシクロアルキル基又はシクロアルケニル基を形成し、当該シクロアルキル基又はシクロアルケニル基は、当該アリール基が未置換のフェニル基ではないという条件で、1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、
R2は、水素、又はC1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C4〜C10シクロアルキル基、C4〜C10シクロアルケニル基、又は五員環又は七員環の複素芳香環、C5〜C15融合シクロアルキル基、二環式芳香環又は芳香族複素環、C1〜C10アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、C1〜C10アルキルアミノ基、C1〜C10アルコキシ基、C1〜C10アルコキシカルボニル基、C1〜C10アルカノール基、C1〜C10アシル基、C1〜C10チオアルコキシ基、ピリジルチオ基、チオ基、C1〜C10アルキルチオ基、アセトアミド基、スルホン酸から選択される置換基及びそれらの薬学的に許容可能な塩である、
を有する、被検者におけるA3アデノシンレセプタ(A3AR)をモジュレートする方法。 - 被検者にA3アデノシンレセプタアロステリックモジュレータ(A3RM)を投与する工程を含み、当該投与量がA3AR活性をモジュレートするのに効果的な量であり、当該A3ARアロステリックモジュレータが以下の一般式(I):
R1は、C1〜C10アルキル基、ハロ基、C1〜C10アルカノール基、ヒドロキシル基、C1〜C10アシル基、C1〜C10アルコキシル基、C1〜C10アルコキシカルボニル基、C1〜C10アルコキシルアルキル基、C1〜C10チオアルコキシ基、C1〜C10アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、C1〜C10アルキルアミノ基、ピリジルチオ基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、チオ基、C1〜C10アルキルチオ基、アセトアミド基、及びスルホン酸から選択される置換基によって芳香環が1回以上任意に置換されているアリール基又はアルカリル基であるか、或いは、当該複数の置換基が共に当該アリール基に融合するシクロアルキル基又はシクロアルケニル基を形成し、当該シクロアルキル基又はシクロアルケニル基は、当該アリール基が未置換のフェニル基ではないという条件で、1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、
R2は、水素、又はC1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C4〜C10シクロアルキル基、C4〜C10シクロアルケニル基、又は五員環又は七員環の複素芳香環、C5〜C15融合シクロアルキル基、二環式芳香環又は芳香族複素環、C1〜C10アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、C1〜C10アルキルアミノ基、C1〜C10アルコキシ基、C1〜C10アルコキシカルボニル基、C1〜C10アルカノール基、C1〜C10アシル基、C1〜C10チオアルコキシ基、ピリジルチオ基、チオ基、C1〜C10アルキルチオ基、アセトアミド基、スルホン酸から選択される置換基及びそれらの薬学的に許容可能な塩である、
を有する、A3アデノシンレセプタ(A3AR)のモジュレーションを必要とする状態の被検者を治療する方法。 - 上記A3AMが請求項1乃至14の何れか一項に定義されたものである、請求項15又は16に記載の方法。
- N-(4-メチル-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(4-クロロ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3-メタノール-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-([3,4-c]インダン)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(1H-インダゾール6-イル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(4-メトキシ-ベンジル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(lH-インドール-6-イル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(ベンジル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(フェニルエチル)-2-シクロベンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘプチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-フリル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロブチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘキシル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
から選択されるイミダゾキノリン誘導体。 - N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘプチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロブチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘキシル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
から選択される、イミダゾキノリン誘導体。 - 請求項18又は19に記載のイミダゾキノリン誘導体を活性成分として含む医薬組成物。
- 以下の一般式(I):
R1は、C1〜C10アルキル基、ハロ基、C1〜C10アルカノール基、ヒドロキシル基、C1〜C10アシル基、C1〜C10アルコキシル基、C1〜C10アルコキシカルボニル基、C1〜C10アルコキシルアルキル基、C1〜C10チオアルコキシ基、C1〜C10アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、C1〜C10アルキルアミノ基、ピリジルチオ基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、チオ基、C1〜C10アルキルチオ基、アセトアミド基、及びスルホン酸から選択される置換基によって芳香環が1回以上任意に置換されているアリール基又はアルカリル基であるか、或いは、当該複数の置換基が共に当該アリール基に融合するシクロアルキル基又はシクロアルケニル基を形成し、当該シクロアルキル基又はシクロアルケニル基は、当該アリール基が未置換のフェニル基ではないという条件で、1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、
R2は、水素、又はC1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C4〜C10シクロアルキル基、C4〜C10シクロアルケニル基、又は五員環又は七員環の複素芳香環、C5〜C15融合シクロアルキル基、二環式芳香環又は芳香族複素環、C1〜C10アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、C1〜C10アルキルアミノ基、C1〜C10アルコキシ基、C1〜C10アルコキシカルボニル基、C1〜C10アルカノール基、C1〜C10アシル基、C1〜C10チオアルコキシ基、ピリジルチオ基、チオ基、C1〜C10アルキルチオ基、アセトアミド基、スルホン酸から選択される置換基及びそれらの薬学的に許容可能な塩である、
を有する、A3アデノシンレセプタアロステリックモジュレータ(A3RM)として使用される組成物。 - 以下の一般式(I):
R1は、C1〜C10アルキル基、ハロ基、C1〜C10アルカノール基、ヒドロキシル基、C1〜C10アシル基、C1〜C10アルコキシル基、C1〜C10アルコキシカルボニル基、C1〜C10アルコキシルアルキル基、C1〜C10チオアルコキシ基、C1〜C10アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、C1〜C10アルキルアミノ基、ピリジルチオ基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、チオ基、C1〜C10アルキルチオ基、アセトアミド基、及びスルホン酸から選択される置換基によって芳香環が1回以上任意に置換されているアリール基又はアルカリル基であるか、或いは、当該複数の置換基が共に当該アリール基に融合するシクロアルキル基又はシクロアルケニル基を形成し、当該シクロアルキル基又はシクロアルケニル基は、当該アリール基が未置換のフェニル基ではないという条件で、1つ以上のヘテロ原子を任意に含み、
R2は、水素、又はC1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C4〜C10シクロアルキル基、C4〜C10シクロアルケニル基、又は五員環又は七員環の複素芳香環、C5〜C15融合シクロアルキル基、二環式芳香環又は芳香族複素環、C1〜C10アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、C1〜C10アルキルアミノ基、C1〜C10アルコキシ基、C1〜C10アルコキシカルボニル基、C1〜C10アルカノール基、C1〜C10アシル基、C1〜C10チオアルコキシ基、ピリジルチオ基、チオ基、C1〜C10アルキルチオ基、アセトアミド基、スルホン酸から選択される置換基及びそれらの薬学的に許容可能な塩である、
を有するA3アデノシンレセプタアロステリックモジュレータ(A3RM)を活性成分として含む、A3アデノシンレセプタ(A3AR)のモジュレーションを必要とする状態の治療用医薬組成物。 - 上記A3AMが請求項1乃至14の何れか一項に定義されたものである、請求項22に記載の医薬組成物。
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