KR102483091B1 - 아데노신 a3 수용체의 조절제 - Google Patents

아데노신 a3 수용체의 조절제 Download PDF

Info

Publication number
KR102483091B1
KR102483091B1 KR1020197021292A KR20197021292A KR102483091B1 KR 102483091 B1 KR102483091 B1 KR 102483091B1 KR 1020197021292 A KR1020197021292 A KR 1020197021292A KR 20197021292 A KR20197021292 A KR 20197021292A KR 102483091 B1 KR102483091 B1 KR 102483091B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyridin
cyano
piperidine
thiazol
carboxylic acid
Prior art date
Application number
KR1020197021292A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190105226A (ko
Inventor
훌리오 카스트로 팔로미노 라리아
후안 카마초 고메즈
압델라지즈 엘 마토우귀
Original Assignee
팔로바이오파마, 에스.엘.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 팔로바이오파마, 에스.엘. filed Critical 팔로바이오파마, 에스.엘.
Publication of KR20190105226A publication Critical patent/KR20190105226A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102483091B1 publication Critical patent/KR102483091B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 아데노신 A3 수용체의 조절제 및 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 상기 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물, 및 아데노신 A3 수용체의 조절에 의해 증상이 개선될 수 있는 병리학적 질환 또는 질병을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 화합물의 용도이다.
화학식 I

Description

아데노신 A3 수용체의 조절제
본 발명은 아데노신 A3 수용체 조절제로서 1-(5-(티아졸-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산 [1-(5-(thiazol-2-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl)pyperidin-4-carboxylic acid] 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 이들 화합물을 제조하는 절차; 이들 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물; 및 아데노신 A3 수용체의 조절에 의해 증상이 개선될 수 있는 병리학적 질환 또는 질병의 치료를 위한, 약제를 제조하기 위한 화합물의 용도이다.
아데노신의 효과는 A1, A2A, A2B 및 A3 수용체로 분류되고, G 단백질 연결 수용체(G protein coupled receptor)의 패밀리에 속하는 적어도 4종의 특정한 막 수용체(membrane receptor)를 통해 매개된다. A1 및 A3 수용체는 억제성 G 단백질(inhibitory G protein, Gi)에 연결(coupling)함으로써 아데닐레이트 고리화효소(adenylate cyclase)를 억제하여 사이클릭 아데노신 모노포스페이트 (cyclic adenosine monophosphate, cAMP)의 세포 내 농도를 감소시킨다. 이에 반해서, A2A 및 A2B 수용체는 자극성 G 단백질 (stimulatory G protein, Gs)에 연결되어 아데닐레이트 고리화효소를 활성화하고 세포 내 cAMP 수준을 증가시킨다. 이들 수용체를 통해서, 아데노신은 광범위한 생리학적 기능을 조절한다.
위장 장애(GASTROINTESTINAL DISORDER)에서의 아데노신 A 3 수용체
집합적으로는 염증성 장 질병(inflammatory bowel disease)으로 알려진, 궤양성 대장염 및 크론병은 중증의 소모성 장애 (severe and debilitating disorder)로, 개도국과 선진국 모두에서 증가하고 있는 발병률을 수반한다 (Hanauer, S. B.; Present, D. H. The state of the art in the management of inflammatory bowel disease. Rev. Gastroenterol. Disord. 2003, 3, 81-92).
두 질병 모두는 위장관 운동(gastrointestinal motor), 분비, 및 감각 기능의 유의한 변화와 관련 있는 상이한 수준의, 위장관에 있는 장 점막(enteric mucosa)의 심각한 염증에 의해 특성화된다 (De Schepper, H. U.; De Man, J. G.; Moreels, T. G.; Pelckmans, P. A.; De Winter, B. Y. Review article: gastrointestinal sensory and motor disturbances in inflammatory bowel disease: clinical relevance and pathophysiological mechanisms. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008, 27, 621-637).
아데노신 A 3 수용체의 조절제는 장염(bowel inflammation)의 신흥 치료제로 연구되는 중이다.
최근, 아데노신 A3 수용체 (adenosine A3 receptor, A3AR)가 크론병, 류마티스 관절염 및 건선을 비롯한 다양한 자가면역 질병에서 건강한 피험자에 비해서 상향 조절된다는 것이 확인됨으로써, 상기 수용체는 이러한 자가면역 염증성 질병(autoimmune inflammatory disease)의 치료에 대한 중요한 표적으로 고려되고 있다. (Ochaion, A et al. The anti-inflammatory target A(3) adenosine receptor is over-expressed in rheumatoid arthritis, psoriasis and Crohn's disease. Cell Immunol. 2009; 258(2):115-22. doi: 10.1016/j.cellimm.2009.03.020. Epub 2009 May 7).
공지된 A3AR 작용제인 IB-MECA는 마우스에서 장염(intestinal inflammation) 및 자발성 대장염(spontaneous colitis)의 증상 개선에 이용되었다. 또한, A3AR 자극은 IL-1, IL-6 및 IL-12를 비롯한 전염증성 사이토카인의 결장 수준(colonic level)을 현저하게 감소시킬 수 있었다 (Mabley, J. et al, The adenosine A3 receptor agonist , N6-(3- iodobenzyl )-adenosine-5′-N-methyluronamide, is protective in two murine models of colitis. Eur. J. Pharmacol. 2003, 466, 323-329).
더욱이, 최근 연구는 덱스트란 설페이트 소듐(dextran sulphate sodium, DSS)으로 질병이 유도된 마우스 모델에서, 결장 운동성(colonic motility) 및 대장염의 진행에서의 A3AR의 역할을 입증하였는데, A3AR 녹아웃 마우스 모델 (A3-/-AR)이 수용체(야생형)를 갖는 마우스 보다 적은 증상을 발달시키거나 또는 더 빠르게 회복하는 것을 보였다. 획득된 데이터는 내인성 아데노신(endogenous adenosine)에 의한 A3AR의 활성화가 마우스에서 장 수송(intestinal transit), 결장 배출(colonic emptying) 및 집단운동(mass movement)을 늦추는 것을 시사했는데, 이는 이 수용체의 활성이 대장염의 발달에 기여한다는 가설을 지지한다 (Tianhua Ren, MD, et al. Impact of Disrupting Adenosine A 3 Receptors (A 3 -/-AR) on Colonic Motility or Progression of Colitis in the Mouse. Inflamm Bowel Dis. 2011, August; 17(8): 1698-1713).
후속적인 다른 연구들은 아데노신 A3 수용체 결실 마우스가 감소된 결장 병리학(colon pathology), 및 골수세포형 과산화효소(myeloperoxidase)의 감소된 수준을 보였고, 호중구 이동(neutrophil migration)에서의 A3AR의 역할을 입증했는데, 이는 이 기능의 변화가 선천적인 면역 반응에 부정적으로 영향을 끼치는 잠재력을 가진다는 것을 제시한다 (Butler, M et al. Impairment of adenosine A 3 receptor activity disrupts neutrophil migratory capacity and impacts innate immune function in vivo. European Journal of Immunology. September 26, 2012).
중추 신경계에서의 아데노신 A 3 수용체
A3AR은 중추 신경계에 광범위하게 분포되어 있으나, 낮은 수준이며, 감소된 친화도(affinity)를 갖는다. 신경전달(neurotransmission)에서의 A3AR 수용체의 중요한 역할을 시사하는 징후들이 존재하나, 일부 병리 생리학적 질환(pathophysiological condition)에서의 A3AR의 역할은 대개 논쟁의 여지가 있다 (Boison, D. Adenosine as a modulator of brain activity. Drug News Perspect. 2007, 20, 607-611; Burnstock, G. et al, Adenosine and ATP receptors in the brain. Curr. Top. Med. Chem. 2011, 11, 973-1011).
A3AR 작용제가 일반운동 활성(locomotor activity)에 대해서 억제 효과(depressant effect)를 가진다는 것이 보고되었는데, 이는 피질 뉴런(cortical neuron)에서 흥분성 신경전달(excitatory neurotransmission)의 가능한 저해를 시사한다 (Boison, D. Adenosine as a modulator of brain activity. Drug News Perspect. 2007, 20, 607-611).
또한, 말초 조직에서 중추신경계와 전염증성 효과(proinflammatory effect) 모두에 관여하는 A3AR에 대한 통각 수용기 역할(nociceptive role)이 강조되고 있다 (Yoon, M. H. et al, Roles of adenosine receptor subtypes in the antinociceptive effect of intrathecal adenosine in a rat formalin test. Pharmacology 2006, 78, 21-26).
신경퇴행성 현상(neurodegenerative phenomena)에서 A3AR의 역할은 저산소증(hypoxia)/허혈(ischemia)의 생체내 및 시험관내 모델에서 수행된 연구로부터 분명해진다. A3AR이 허혈의 첫번째 단계(first phase)에서 시냅스 전달(synaptic transmission)을 감소시킴으로써 보호 역할을 한다는 가설이 세워졌다 (Pugliese, A. M. et al, Brief, repeated, oxygen-glucose deprivation episodes protect neurotransmission from a longer ischemic episode in the in vitro hippocampus : role of adenosine receptors. Br. J. Pharmacol. 2003, 140, 305-314).
또한, 알츠하이머병의 형질전환 마우스 모델의 해마(hippocampus)에서 A3AR의 상향조절이 보고되었는데, 아밀로이드 침착(amyloid deposition)전에 변화된 산화적 인산화(oxidative phosphorylation)가 검출되었다 (von Arnim, C. A. et al, GGA1 acts as a spatial switch altering amyloid precursor protein trafficking and processing. J. Neurosci. 2006, 26, 9913-9922).
마지막으로, 다른 연구들이 고통의 단계에서 아데노신 A3 수용체의 역할을 평가했다. 이들 중 일부는 이 수용체의 활성으로 인한 부종(edema)의 형성을 야기하는 통각수용기 및 전염증성 반응을 입증했다. 그러나, 고통 조절에서의 반대 활성(opposite activity)이 후기 연구에서 관찰되었는데, 상기 수용체의 작용제가 기계적으로 유도된 신경병증성 통증의 발달 및 투여량 의존 방식의 화학요법을 저지하고, 현재 이용되는 다양한 진통제 약물의 진통제 효과 (analgesic effect)를 유의하게 증가시키기 때문에, 이는 만성적인 신경병증성 통증의 치료에서 아데노신 A3 수용체 작용제에 대한 잠재적인 응용을 제시한다 (Borea, PA et al, The A 3 Adenosine Receptor: History and Perspectives, Pharmacol Rev 67:74-102, January 2015, and references therein).
신장 장애에서의 아데노신 A 3 수용체
신장 허혈(renal ischemia)에서 A3AR 활성을 가질 수 있는 해로운 효과를 보이는 공개된 연구가 존재한다. 마우스에서 유도된 신부전의 모델에서 수행된 연구에서, 해로운 것으로 입증된 IB-MECA를 이용한 경우에 획득된 효과에 비해서, A3AR 길항제는 신장에서 감소된 형태학적 손상(morphological damage) 및 혈액 요소(blood urea)와 크레아티닌을 비롯한 혈액 파라미터를 개선시키는 것을 보였다 (
Figure 112019074352061-pct00001
, B et al. Investigational A 3 adenosine receptor targeting agents. Expert Opin Investig Drugs. 2011 June; 20(6): 757-768. doi:10.1517/13543784.2011.573785 and references therein).
신장 허혈의 마우스 모델에서 수행된 다른 연구에서, 비슷한 결과가 획득되었는데, 상기 아데노신 A3 수용체의 길항제로 이전에 처리된 마우스 (야생형)에서 뿐만 아니라, A3AR 수용체 결실 마우스에서도 신부전이 감쇄되었다는 것을 확인했다 (Thomas Lee, H et al. A 3 adenosine receptor knockout mice are protected against ischemia - and myoglobinuria -induced renal failure. Am J Physiol Renal Physiol. 2003. 284: F267-F273).
심혈관계에서의 아데노신 A 3 수용체
A3AR이 PKC, KATP 채널 활성화, p38MAPK의 인산화, 및 글리코겐 합성효소 키나아제(glycogen synthase kinase)에 관여하는 메커니즘에 의해 허혈 후 심근(post ischemic myocardium) 및 경색 크기(infarct size)의 제한에 기여하고 혈관보호를 매개한다는 것이 또한 보고되었다 (Maddock, H. L et al, Adenosine A 3 receptor activation protects the myocardium from reperfusion / reoxygenation injury. Am. J. Physiol.: Heart Circ. Physiol. 2002, 283, H1307-H1313).
대동맥(large artery)의 다인성 질병(multifactorial disease)인 죽상경화증(Atherosclerosis)은 전 세계적인 심장병 및 뇌졸증의 주요 원인이다. 역학적 연구는 이 병리학과 관련 있는 몇몇 관련된 환경적 인자 및 유전적 인자를 발견했다. 가장 최근에는, A3AR의 활성화를 통해서 아데노신이 VEGF 분비를 촉진하고, 거품 세포(foam cell) 형성을 촉진한다는 것이 제시되었고, 이 효과는 A3AR 길항제에 의해 강하게 감소된다.
따라서, 결과로서, A3AR 길항제의 잠재적인 용도는 죽상경화 플라크(atherosclerotic plaque) 발달에 중요한 단계의 저지에 이로울 수 있다 (Gessi, S.; Foet et al, Adenosine modulates HIF -1{alpha}, VEGF , IL-8, and foam cell formation in a human model of hypoxic foam cells. Arterioscler., Thromb., Vasc. Biol. 2010, 30, 90-97).
면역계에서의 아데노신 A 3 수용체
A3AR은 면역세포에 존재하고, 염증성 과정 및 면역 과정의 병리 생리학적 조절(pathophysiological regulation)에 관여한다. 시험관내 및 생체내 연구로부터의 몇몇 결과들은 A3AR의 활성화가 연구된 세포 유형 또는 고려되는 동물 종에 따라서 전-염증성 또는 항-염증성 모두일 수 있다는 것을 시사한다 (Baraldi P G et al, Medicinal Chemistry of A3 Adenosine Receptor Modulators: Pharmacological Activities and Therapeutic Implications, J. Med. Chem. 2012, 55,5676-5703, and references therein).
기능적 연구들은 인간 호중구가 산화적 파열(oxidative burst)의 저해를 매개하는 A3AR을 발현했다는 것을 나타냈다 (van der Hoeven, D. et al, Activation of the A 3 adenosine receptor suppresses superoxide production and chemotaxis of mouse bone marrow neutrophils. Mol. Pharmacol. 2008, 74, 685-696).
A3AR이 세포 활성화의 신호전달 경로에 연결된 인간 호산구에 존재하고, 호산구를 세포사멸로부터 보호할 수 있으며, 화학주성 프로세스(chemotaxis process)를 억제한다는 증거가 존재한다. A3AR의 과발현은 림프구 및 인간 백혈병 세포주(human leukemic cell line)인 저캣 세포(Jurkat cell)에서도 검출되었는데, 효소 아데닐레이트 고리화효소 및 칼슘 조절의 활성의 억제와 관련 있다. 대식세포에서, A3AR의 활성화는 이의 항-염증 효과를 나타내는 것으로 보인다 (Baraldi P G et al, Medicinal Chemistry of A 3 Adenosine Receptor Modulators: Pharmacological Activities and Therapeutic Implications, J. Med. Chem. 2012, 55, 5676-5703, and references therein).
또한, 다른 증거들도 자가면역 질병에서의 A3AR의 영향에 주목했는데, 이 유형의 몇몇 병리학들에서 이들 수용체의 과발현이 존재했다. 그 중에서도, 이러한 질병으로는 류마티스 관절염, 크론병 및 건선이 존재한다 (Braselmann S. et al, R406, an Orally Available Spleen Tyrosine Kinase Inhibitor Blocks Fc Receptor Signaling and Reduces Immune Complex-Mediated Inflammation, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 319, No. 3).
SYK 티로신 키나아제 억제제이고 ITP의 치료에 대해서 임상 III상 중인 전약물 포스타마티닙(fostamatinib)이 다른 면역 신호전달 경로에서의 활성 외에도 A3AR 수용체에 대해서 중요한 친화도(IC50 = 81 nM)를 갖는다는 것이 입증되었기 때문에, - SYK 티로신 키나아제와 관계없는 다른 신호전달의 경로가 A3AR 수용체 경로이므로, 이 SYK 티로신 키나아제 억제제가 이 경로를 통해 이의 임상적 효과를 수행하는 것이 고려된 이유이다 - 다른 연구들은 면역성 혈소판감소증 (immune thrombocytopenia, ITP)을 비롯한 질병에서의 A3AR의 역할에 주목한다 (
Figure 112019074352061-pct00002
A. et al, The SYK tyrosine kinase : a crucial player in diverse biological functions, Nature RevIews - Immunology Volume 10, June 2010).
류마티스 관절염에서의 아데노신 A 3 수용체
류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis, RA) 환자에서 임상적 증거는 아데노신 A3 수용체 작용제를 이용한 치료가 질병의 징후 및 증상의 개선을 초래한다는 것을 보인다 (Silverman, M. H. et al, Clinical evidence for utilization of the A3 adenosine receptor as a target to treat rheumatoid arthritis: data from a phase II clinical trial. J. Rheumatol. 2008, 35, 41-48).
RA에서 A3AR의 과발현은 NF-kB의 상향조절을 통해 작용하는 전염증성 사이토카인의 높은 수준에 직접적인 상관관계가 있는데, 관절염 (arthritic disease)의 발병기전(pathogenesis)에서 중요한 역할을 한다 (Bar-Yehuda, S. et al, The anti-inflammatory effect of A3 adenosine receptor agonists : a novel targeted therapy for rheumatoid arthritis. Expert Opin. Invest. Drugs 2007, 16, 1601-1613).
RA 환자에서의 임상 II상 연구에서, 12주 동안 일일 2회의 IB-MECA (1-데옥시-1-[6-[((3-아이오도페닐)메틸)아미노]-9H-푸린-9-일]-N-메틸-β-D-리보푸라누론아미드) 경구투여는 안전하고, 내약성이 좋으며 (well tolerated), 질병 징후 및 증상의 개선을 매개할 수 있다는 것을 보였는데, 이는 항류마티스제(antirheumatic agent)로서의 A3 아데노신 수용체 조절제의 개발을 제안한다.
기도(respiratory tract)에서의 아데노신 A 3 수용체
호흡 계통의 조절에서 아데노신의 역할은 주지되어 있고, 아데노신의 상승된 수준이 천식 및 만성 폐쇄성 폐질병(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)을 앓는 환자의 기관지 폐포세척(bronchoalveolar lavage, BAL), 혈액 및 호기 응축물(exhaled breath condensate)에서 발견되었다.
A3AR은 염증 과정에 연관되어 있는데, 관여된 상이한 세포 유형을 엄격히 따르며 전-염증성 반응 또는 항-염증성 반응 모두에서 중요한 역할을 한다 (Salvatore, C. A. et al, Disruption of the A 3 adenosine receptor gene in mice and its effect on stimulated inflammatory cells. J. Biol.Chem. 2000, 275, 4429-4434).
특히, 비만세포 활성화에서 A3AR의 기능적 역할의 가장 강력한 증거는 유전적 녹아웃 마우스의 이용으로부터 기인하는데, 알레르겐(allergen)이 존재하는 경우 또는 존재하지 않는 경우에서 비만세포 탈과립(degranulation)이 아데노신 수용체 활성화에 의존하는 것으로 보인다 (Zhong, H.; et al, Activation of murine lung mast cells by the adenosine A 3 receptor. J. Immunol. 2003, 171, 338-345).
기도 과민증(airway hyperresponsiveness)은 A3AR 결실 마우스에서 약화되므로, 선택적 A3AR 길항제로 처리된 마우스는 폐염증(pulmonary inflammation)의 뚜렷한 감쇄, 기도로의 감소된 호산구 침윤, 및 감소된 기도 점액질 생성을 나타냈다 (Young, H. W. et al, A 3 adenosine receptor signalling contributes to airway inflammation and mucus production in adenosine deaminase -deficient mice. J. Immunol. 2004,173, 1380-1389).
이러한 데이터는 염증이 중요한 특징인 폐 질병과 관련된 질환에서 아데노신 A3 수용체의 길항제의 잠재적인 이용을 제안한다.
안과 질병에서의 아데노신 A 3 수용체
안구 건조증(dry eye syndrome), 녹내장(glaucoma) 또는 포도막염(uveitis)을 비롯한 다양한 안과 질병의 치료에 대한 잠재적인 치료학적 표적으로서, 아데노신 A3 수용체를 조절하는 것이 보고되었다 (Y. Zhong, et al., Adenosine, adenosine receptors and glaucoma: An updated overview, Biochim. Biophys. Acta, 2013).
초기 연구는 마우스에서 아데노신 A3 수용체의 결실은 안구 내압의 감소를 보인다는 것을 입증했는데, 이는 A3AR 길항제가 녹내장에 대한 새로운 치료제를 대표할 수 있다는 것을 제안한다 (Yang, H. et al, The cross-species adenosine-receptor antagonist MRS 1292 inhibits adenosine-triggered human nonpigmented ciliary epithelial cell fluid release and reduces mouse intraocular pressure. Curr. Eye Res. 2005, 30, 747-754).
더욱이, A3AR mRNA 및 단백질은 정상 눈에 비해서 녹내장을 수반하는 거짓 비늘증후군(pseudoexfoliation syndrome)을 앓는 눈의 비색소성 모양체 상피(nonpigmented ciliary epithelium)에서 지속적으로 증가되는 것으로 밝혀졌다 (Schlotzer-Schrehardt, U. et al, Selective upregulation of the A 3 adenosine receptor in eyes with pseudoexfoliation syndrome and glaucoma. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2005, 46, 2023-2034).
망막 신경절 세포(retinal ganglion cell)에서 A3AR 과발현이 또한 보고되었다 (Zhang, M.; et al, The A 3 adenosine receptor attenuates the calcium rise triggered by NMDA receptors in retinal ganglion cells. Neurochem. Int. 2010, 56, 35-41).
A3AR을 통해 매개된 항-염증 효과 및 보호 효과는 자가면역 병인론(autoimmune etiology)과 함께 인간 포도막염을 나타내는 실험적 자가면역 포도막염의 모델에서 IB-MECA의 효과를 조사하도록 촉발했다. 이 모델에서, IB-MECA는 포도막염의 임상적 및 병리학적 소견(manifestation)을 억제했다 (Bar-Yehuda, S.; et al, Inhibition of experimental auto-immune uveitis by the A 3 adenosine receptor agonist CF101. Int. J. Mol. Med. 2011, 28, 727-731).
종양 질병에서의 아데노신 A 3 수용체
A3AR은 HL60 및 K562 인간 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 인간 교모세포종(glioblastoma)을 비롯한 상이한 유형의 종양 세포 및 인간 전립선 세포에 존재한다.
A3AR은 종양 성장 및 세포 주기 조절에 관여한다 (Gessi, S.; et al, Adenosine receptors in colon carcinoma tissues and colon tumoral cell lines: focus on the A 3 adenosine subtype. J. Cell. Physiol. 2007, 211, 826-836).
특히, ERK1/2의 PKA-매개 자극을 감소시키고, 암의 감소를 초래하는 전립선암 세포에서 A3AR의 활성화가 보고되었다 (Jajoo, S.; et al, Adenosine A 3 receptor suppresses prostate cancer metastasis by inhibiting NADPH oxidase activity. Neoplasia 2009, 11, 1132-1145).
이러한 데이터는 A3AR이 생물학적 마커를 대표할 수 있다는 것과 A3AR 조절이 암 치료에서 이용될 수 있다는 것을 시사한다.
아데노신 A3 수용체의 조절제에 관련된 상이한 출원이 또한 특허문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, US 제2003203897호는 상기 아데노신 A3 수용체의 억제 및 전-염증성 사이토카인의 생성에 대한 억제성 특성을 갖는 2,4 이치환 티아졸(2,4 disubstituted thiazole)의 유도체를 개시한다.
특허출원 WO 제9921555호는 화합물 1,3-아졸 유도체를 아데노신 A3 수용체의 길항제, 및 특히 천식, 알레르기 및 염증의 치료를 위한 예방적 제제 또는 치료제로서 이의 용도를 개시한다.
문서 WO 제9964418호는 아데노신 A3 수용체의 억제제로서 피리딜 아릴-티아졸(pyridyl aryl-thiazole) 및 항-염증성 제제로서 이의 용도를 개시한다.
특허출원 US 제2012134945호는 피부 과색소침착(skin hyperpigmentation)을 비롯한 질환을 치료하는 방법 뿐만 아니라, 멜라닌의 생성, 분비 및/또는 축적의 조절에서 아데노신 A3 수용체의 길항제의 용도를 개시한다.
특허출원 US 제2011190324호는 죽상경화증의 치료에 대한 아데노신 A3 수용체의 길항제의 용도 및 이러한 길항제와 다른 항-죽상경화제(anti-atherosclerotic agent)의 배합물을 개시한다.
특허출원 US 제2011171130호는 많은 질병, 이들 중에서도 암, 염증성 질병, 천식, 및 녹내장을 포함하는 질병의 치료를 위한 아데노신 A3 수용체 길항제 및/또는 부분적 작용제의 용도를 개시한다.
더욱이, 일반적인 녹내장의 치료 및 안구 내압의 감소에 대한 내용이 아데노신 A3 수용체의 상이한 유형의 길항제를 개시하는 몇몇 특허문서들, 예를 들어, WO 제0003741호, WO 제2008045330호 및 US 제2012053176호에 개시되어 있다.
WO 제2009052310호, WO 제2008006369호, EP 제1180518호, ES 제2360632호 및 ES 제2204262호를 비롯한 선행기술에 포함되는 다른 특허문헌은 무엇보다도 신경계 및 심장 허혈(neurological and cardiac ischemia), 백혈구 감소증(leukopenia), 호중구 감소증(neutropenia), 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 위장 장애(gastrointestinal disorder), 천식과 같은 호흡 장애(respiratory disorder) 및 알츠하이머병, 헌팅턴병 및 파킨슨병과 같은 신경계 질병(nervous system disease)을 비롯한 질환의 치료를 위한 상이한 유형의 아데노신 A3 수용체 길항제의 용도를 개시한다.
특히, 특허출원 WO 제2005009969호에서, 문헌에 개시된 아데노신 A3 수용체의 많은 길항제들이 플라보노이드, 1,4-디하이드로피리딘 유도체, 트리아졸로퀴나졸린(triazoloquinazoline), 티아졸로피리미딘(thiazolopyrimidine) 및 티아졸로나프티리딘 (thiazolonaphthyridine)의 그룹에 속하고, 강한 친유성(lipophilicity)을 가져서, 이들을 물에 잘 녹지 않게 한다는 것이 언급되어 있다. 이 특징은 이러한 화합물의 생체내 이용 가능성을 방해한다. 그러므로, 수용성인 아데노신 A3 수용체의 화합물 조절제가 바람직하다.
본 발명의 발명자는 강력하고 선택적인 아데노신 A3 수용체 조절제로서 새로운 1-(5-(티아졸-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산 [1-(5-(thiazol-2-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl)pyperidin-4-carboxylic acid] 유도체를 발견했다. 그러므로, 본 특허출원은 강력하고 선택적인 아데노신 A3 수용체 조절제로서 신규한 카르복시산 유도체를 개시한다.
본 발명의 측면 중 하나에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 1-(5-(티아졸-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산 [1-(5-(thiazol-2-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl)pyperidin-4-carboxylic acid] 유도체에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112019074352061-pct00003
상기 화학식 I에서,
R1은 페닐기 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴기를 나타내는데, 상기 페닐기 또는 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 할로알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 측면은:
a) 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
b) 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물;
c) 죽상경화증, 천식, 전립선암, 급성 신부전, 류마티스 관절염, 건선, 면역성 혈소판감소증, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 녹내장, 안구 건조증, 포도막염 및 신경병증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 아데노신 A3 수용체의 조절에 의해 증상이 개선될 수 있는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 화합물의 용도;
d) 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 아데노신 A3 수용체의 조절에 의해 증상이 개선될 수 있는 죽상경화증을 비롯한 심혈관 질병, 천식, 전립선암, 급성 신부전, 류마티스 관절염, 건선, 면역성 혈소판감소증, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 녹내장, 안구 건조증, 포도막염 및 신경병증성 통증의 치료방법; 및
e) 본 발명에 따른 상기 화학식 I의 화합물, 또는 다른 치료제를 포함하는 배합물로서, 상기 치료제는 죽상경화증, 천식, 전립선암, 급성 신부전, 류마티스 관절염, 건선, 면역성 혈소판감소증, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 녹내장, 안구 건조증, 포도막염 및 신경병증성 통증을 치료하기 위한 제제로부터 선택된 화합물이다. 이 치료제는 아토르바스타틴(atorvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 및 심바스타틴(simvastatin)을 비롯한 스타틴으로도 알려져 있는 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-CoA 환원효소 (HMG-CoA 환원효소)의 억제제, 몬테루카스트(Montelukast)와 같은 류코트리엔 수용체 길항제(leukotriene receptor antagonist), 비칼루타미드(Bicalutamide)와 같은 생식샘자극호르몬분비호르몬 (gonadotropin releasing hormone, GnRH) 작용제, 플루타미드(Flutamide)와 같은 항안드로겐 약물(antiandrogen drug), 토파시티닙(Tofacitinib)과 같은 야누스-키나아제 1(Janus-kinase 1, JAK 1) 및 야누스-키나아제 3 (Janus-kinase 3, JAK 3)효소의 억제제, 하이드로클로로티아지드와 같은 이뇨제(diuretic agent) 및 루비프로스톤(Lubiprostone)과 같은 장액(intestinal fluid) 분비의 활성제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 추가의 치료제는 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 몬테루카스트, 비칼루타미드, 플루타미드, 토파시티닙, 하이드로클로로티아지드 및 루비프로스톤으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 특허출원에서 이용된, 용어 C1-C6 알킬기는 선형 또는 분지형인, 치환되거나 치환되지 않은, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 (CnH2n+1) 탄화수소 라디칼의 고안에 이용된다. 본 발명의 양태에서, 알킬기는 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 예시들은 다음의 라디칼을 포함한다: 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, sec-부틸및 tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, n-헥실, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3- 디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸 및 이소-헥실.
본 특허출원에 이용된, 용어 C1-C6 알콕시기는 산소원자 (C2H2n +1-O-)에 연결되어 있고, 선형 또는 분지형인, 치환되었거나 치환되지 않은, 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 C1-C6 알킬기를 함유하는 라디칼의 고안에 이용된다. 본 발명의 양태에서, 알콕시기는 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소원자를 함유한다. 바람직한 알콕시 라디칼은 다음과 같다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec- 부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시 또는 2- 히드록시프로폭시.
본원에 이용된, 용어 헤테로아릴기는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자가 있는 5원 또는 6원 고리의 고안에 이용된다. 본 발명에서 헤테로아릴기는 치환되거나 치환되지 않는다. 본 발명의 양태에서, 바람직한 헤테로아릴기는 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 티아졸릴이다. 헤테로아릴기가 2개 이상의 치환기를 갖는 경우에, 이 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다. 치환되거나 치환되지 않은 다른 바람직한 헤테로아릴기는 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 1,3-티아졸릴, 티아디아졸릴 및 피라졸릴을 포함한다.
본원에 이용된, 용어 C1-C6 할로알킬은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자 1개, 2개 또는 3개에 부착된, 상기에서 정의된 알킬기이다. 바람직한 할로겐 원자는 염소 및 불소이다.
본원에 이용된 본 발명의 일반적인 구조에 존재하는 원자들, 라디칼들, 쇄들(chains) 또는 고리들 중 일부는 "치환되거나 치환되지 않은"것이다. 이는 이들 원자들, 라디칼들, 쇄들 또는 고리들이 임의의 위치에서 하나 이상의, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환될 수도 있거나 치환되지 않을 수도 있고, 이로써 치환되지 않은 원자들, 라디칼들, 쇄들 또는 고리들에 결합된 수소원자가 할로겐 원자, C3-C12 사이클로알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, C1-C6 알콕시알킬, 히드록시카보닐 및 C2-C6 알콕시카보닐에 의해 치환된다는 것을 의미한다. 둘 이상의 치환기가 존재하는 경우에, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 이용된, 용어 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기를 이용한 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 산은 무기산, 예를 들어, 염화수소산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산(hydrobromic acid), 요오드화수소산(hydroiodic acid) 및 질산, 및 시트르산, 말레산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타타르산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염기는 알칼리 금속 (예, 소듐 또는 포타슘) 및 알칼리 토금속(alkaline earth metal) (예, 칼슘 또는 마그네슘) 하이드록사이드 및 유기염기, 예를 들어, 알킬아민, 아릴알킬아민 및 헤테로사이클릭 아민을 포함한다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 염은 양전하의 N 원자와 음이온 (X-)이 등량인 사차 암모늄 화합물이다. X-는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트와 같은 다양한 미네랄산의 음이온, 또는 아세테이트, 말리에이트(maleate), 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트(tartrate), 말레이트(malate), 만델레이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기산의 음이온일 수 있다. X-는 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 말리에이트, 옥살레이트, 숙시네이트 또는 트리플루오로아세테이트로부터 선택된 음이온이다. 더욱 바람직하게는, X-는 클로라이드, 브로마이드, 트리플루오로아세테이트 또는 메탄술포네이트이다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 할로알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시 및 시아노기로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로아릴기를 나타낸다. 본 발명의 바람직한 양태에서, R1은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 티아졸릴로부터 선택된 기를 나타낸다. 본 발명의 바람직한 양태에서, R1은 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 티에닐기를 나타낸다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 할로알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 나타낸다. 본 발명의 바람직한 양태에서, R1은 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 나타낸다.
본 발명의 특정 화합물은 다음을 포함한다:
1-(5-(5-시아노-4-페닐티아졸-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
1-(5-((5-시아노-4-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
1-(5-((5-시아노-4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
1-(5-(5-시아노-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
1-(5-((5-시아노-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
1-(5-((5-시아노-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
1-(5-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
1-(5-((4-(2-클로로페닐)-5-시아노티아졸-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
1-(5-((5-시아노-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
1-(5-((5-시아노-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
1-(5-(5-시아노-4-(피리딘-4-일)티아졸-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
1-(5-(5-시아노-4-(6-메톡시피리딘-3-일)티아졸-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
1-(5-(5-시아노-4-(푸란-2-일)티아졸-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
1-(5-(5-시아노-4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
1-(5-(5-시아노-4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
1-(5-((4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-시아노티아졸-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산; 및
1-(5-(5-시아노-4-(티아졸-2-일)티아졸-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산.
본 발명의 화학식 I에 의해 정의된 화합물은 아래에 기술된 과정을 이용하여 합성될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112019074352061-pct00004
a) 피리딘, 40-100℃, 5-12h.
상기 반응식 1에 제시된 바에 따라서, 상기 화학식 (III)의 2-아미노-4-시아노-1,3-티아졸은 시판중인 상기 화학식 (II)의 시아노케톤을 요오드 및 티오유레아와 40℃ 내지 100℃의 온도에서 피리딘을 용매로하여 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
시아노케톤이 시판중인 것이 아닌 경우에, 이들은 하기 반응식 2에 제시된 반응에 따라 합성될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112019074352061-pct00005
b) NaH, DMSO, 0℃-25℃, 4-8h
당해 분야에 공지된 방법에 따라, 시판중이지 않은 시아노케톤 (II)은 소듐 하이드라이드의 존재하에서, 대응하는 에스테르 (IV)와 아세토니트릴의 DMSO 중에서의 반응으로부터 합성될 수 있다. 수득된 상기 화학식 (II)의 유도체는 추가의 정제 없이 후속적으로 이용된다.
[반응식 3]
Figure 112019074352061-pct00006
c) Cs2CO3, DMF, 60℃, 24-48h;
d) DMSO, 80℃, 8h
상기 화학식 (III)의 2-아미노-4-시아노-1,3-티아졸은 시판중인 상기 화학식 (V)의 에스테르와 반응해서 상기 화학식 (VI)의 아미드를 수득하는데, 메틸 이소니페코테이트(methyl isonipecotate)와 같은 상기 화학식 (VII)의 대응하는 시판중인 아민과 DMSO 중에서 60℃ 내지 100℃의 온도에서 4시간 내지 12시간 동안 반응하는 경우에, 이는 결국 상기 화학식 (VIII)의 유도체로 전환된다.
[반응식 4]
Figure 112019074352061-pct00007
e) THF/NaOH 1M, 실온
마지막으로, 상기 화학식 (VIII)의 유도체가 THF와 소듐 하이드록사이드 1M의 혼합물중에서, 실온에서 가수분해되어 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대응하는 산을 수득한다.
약리학적 활성
재조합 아데노신 수용체에 대한 인간 막(membrane)을 Receptor Biology, Inc. (USA)로부터 구매했다.
A 3 아데노신 수용체 경쟁 방사성 리간드 결합 검정(competition radioligand binding assay)
전체 부피가 0.2 ml인, CHO 세포로 형질주입된 인간 A3 수용체로부터의 막, [3H] -NECA, 완충액 (20 mM HEPES (pH 7.4), 100 mM NaCl, 10mM MgCl2, 2 유닛/ml 아데노신 탈아미노효소) 및 표지되지 않은 리간드를 25℃에서 60분 동안 배양하여 경쟁적 검정(Competitive assay)을 수행했다. R-PIA를 이용해서 비특이적 결합을 알아냈다. 이를 브란델 세포 수집기(Brandel cell harvester)에서 Schleicher & Schuell GF/52 [0.5% 폴리에틸렌이민으로 사전침지(presoaking)됨]를 통해 여과시켰다. 결합되지 않은 방사성 리간드를 3 x 250 μl의 20 mM HEPES (pH 7.4), 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2로 제거했다.
A 2A 아데노신 수용체 경쟁 방사성 리간드 결합 검정
전체 부피가 0.2 ml인, HeLa 세포로 형질주입된 인간 A2A 수용체로부터의 막, [3H]-ZM241385, 완충액 (Tris-HCl 50 mM (pH=7,4), 10 mM MgCl2, EDTA 1 mM 및 2 유닛/ml 아데노신 탈아미노효소) 및 표지되지 않은 리간드를 25℃에서 60분 동안 배양하여 경쟁적 검정을 수행했다. NECA를 이용해서 비특이적 결합을 알아냈다. 이를 브란델 세포 수집기(Brandel cell harvester)에서 Schleicher & Schuell GF/52 [0.5% 폴리에틸렌이민으로 사전침지(presoaking)됨]를 통해 여과시켰다. 결합되지 않은 방사성 리간드를 3 x 250 μl의 20 mM Tris-HCl 50 mM (pH=7,4), 10 mM MgCl2, EDTA 1 mM로 제거했다.
A 2B 아데노신 수용체 경쟁 방사성 리간드 결합 검정
Fredholm 등에 의해 개시된 검정에 따라 (International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors, Pharmacol Rev. 2001Dec; 53(4):527-52), 아데노신 A2B 수용체 아형(subtype)에 대한 결합 검정을 인간 재조합 공급원 (HEK-293 세포) 및 방사성 리간드인 [3H]DPCPX에서 수행했다.
아데노신 A 1 수용체 아형 경쟁 방사성 리간드 결합 검정
전체 부피가 0.2 mL인, CHO 세포로 형질전환된 hA1 수용체로부터의 아데노신 수용체의 인간 재조합 막 (Receptor Biology, Inc.), 방사성 리간드인 [3H] DPCPX, 완충액 (HEPES 20 mM (pH=7, 4), 10 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 2 U/mL의 탈아미노효소 아데노신) 및 비-표지된 리간드를 25℃에서 90분 동안 배양하여 경쟁 검정을 수행하였다. R-PIA를 이용하여 비특이적 결합을 알아냈다. 브란델 세포 수집기에서 Schleicher & Schuell GF/52 (0.5% 폴리에틸렌 이민으로 사전침지됨)를 통해 여과시켰다. 결합되지 않은 방사성 리간드를 HEPES 30 mM (3 x 250 μl), NaCl (100 mM) 및 MgCl2 (10 mM)로 제거했다.
표 1은 일부 예시된 화합물의 아데노신 수용체에서의 Ki 값을 제시한다.
[표 1]
Figure 112019074352061-pct00008
상기 결과로부터, 본 발명에서 청구된 화학식 I의 화합물이 강력하고 선택적인 아데노신 A3 수용체 조절제라고 결론 내릴 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 A3 아데노신 수용체의 조절에 의한 증상 개선에 감수성인 병리학절 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 대한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용도에 대해서 다뤄진다.
본 발명의 화합물은 죽상경화증을 비롯한 심혈관 질병, 천식과 같은 호흡기 질병, 전립선암과 같은 암질병, 급성 신부전과 같은 신장병, 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질병, 크론병, 대장염 또는 과민성 대장 증후군과 같은 소화계통의 질병 또는 녹내장, 안구 건조증 또는 포도막염과 같은 안과 질병(ophthalmological disease) 또는 질환을 비롯한, A3 아데노신 수용체의 조절에 의해 증상이 개선된다는 것으로 알려진 질병의 치료 또는 예방에 유용하다.
따라서, 본 발명의 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이러한 화합물 및/또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 인체의 장애 치료방법에 이용될 수 있으며, 이는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화학식 I의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체(2-amino-1,3-thiazol derivative) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 투여하는 단계 포함한다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I의 적어도 하나의 아미도 티아졸 유도체(amidothiazol derivative) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 다른 치료제, 담체 또는 희석제와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 제형의 성질 및 적용 전에 추가로 희석되는지에 대한 여부에 따라서, 활성 성분은 조성물 0.001 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 90 중량%를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 적합한 경구, 국소, 비측(nasal), 직장(rectal), 경피(percutaneous) 또는 주사 가능한(injectable) 투여 형태로 제조된다.
활성 화합물, 또는 이러한 화합물의 염과 혼합되어 본 발명의 화합물을 형성하는 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 그 자체로 주지되어 있고, 실제 부형제는 이 중에서도 조성물을 투여하는 의도된 방법에 따라 이용되었다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 주사 가능한 투여 및 경구투여로 조정된다. 이 경우에서, 경구투여용 조성물은 본 발명의 화합물을 포함하는 정제, 지속 활성 정제(prolonged action tablet), 설하 정제(sublingual tablet), 캡슐제, 흡입 에어로솔(inhalation aerosol), 흡입 용액(inhalation solution), 건조 분말 흡입(dry powder inhalation), 또는 혼합제, 엘릭시르제(elixirs), 시럽제 또는 현탁제를 비롯한 액상 제제의 형태를 취할 수 있고, 이러한 제제들은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
조성물의 제조에 이용될 수 있는 희석제는 필요한 경우에 착색제 또는 착향료와 함께 활성 성분과 양립할 수 있는 이러한 액상 및 고형 희석제를 포함한다. 정제 또는 캡슐제는 2 내지 500 mg의 활성 성분 또는 등가량의 이의 염을 용이하게 함유할 수 있다.
경구용으로 조정된 액상 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 용액은, 예를 들어, 수크로스와 함께 시럽을 형성하는 활성 화합물(active compound)의 다른 유도체 또는 가용성 염의 수성 용액일 수 있다. 현탁액은 물(water) 및 현탁화제(suspending agent) 또는 향미제와 함께 본 발명의 불용성 활성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
비경구 주사(parenteral injection)용 조성물은 동결건조되거나 동결건조되지 않고, 발열원이 없는 수성 매질(pyrogen free aqueous media) 또는 다른 적절한 비경구 주사액에 용해될 수 있는 가용성 염으로부터 제조될 수 있다.
일반적으로 유효 투여량은 일일 2-2000 mg의 활성 성분의 범위에 속한다. 일일 투여량은 일일 일회 이상의 처치, 바람직하게는 1회 내지 4회의 처치로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 이전에 정의된 바에 따른 화학식 I의 화합물 및 알츠하이머병을 비롯한 중추 신경계의 질병, 죽상경화증을 비롯한 심혈관계 질병, 천식을 비롯한 호흡기 질병, 급성 신부전을 비롯한 신장병, 전립선암을 비롯한 종양 질병, 류마티스 관절염을 비롯한 자가면역 질병, 또는 과민성 대장 증후군을 비롯한 소화관계의 질병의 치료에 용인되는 다른 약물을 포함하는 배합물에 대해서 다뤄진다.
본 발명의 다른 측면은 이전에 정의된 바에 따라 화학식 I의 화합물 또는 다른 약물을 포함하는 배합물에 대해서 다뤄지는데, 이 다른 약물은 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴을 비롯한 스타틴으로도 알려진 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-CoA 환원효소 (HMG-CoA 환원효소)의 억제제, 몬테루카스트와 같은 류코트리엔 수용체 길항제, 비칼루타미드와 같은 생식샘자극호르몬분비호르몬 (GnRH) 작용제, 플루타미드와 같은 항안드로겐 약물, 토파시티닙과 같은 야누스-키나아제 1 및 3 (JAK 1 및 3) 효소의 저해제, 하이드로클로로티아지드와 같은 이뇨제 및 루비프로스톤과 같은 장액 분비의 활성제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 더 설명될 것이나, 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
[ 실시예 ]
본 명세서에서 이용하기 위한 본 발명의 화합물들 및 중간체들의 합성이 중간체들의 제조를 포함한 아래의 실시예들 (1 내지 52)에 의해 설명되는데, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
통칙. 시약, 용매 및 출발 물질을 상업적 공급업체로부터 구입하였다. 농축은
Figure 112019074352061-pct00009
회전 증발기(
Figure 112019074352061-pct00010
rotatory evaporator)를 이용한 진공하 증발(evaporation under vacuum)을 의미한다. 필요한 경우에, 반응물을 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)에 의해 지시된 용매 시스템을 이용한 실리카겔(40-63 μm) 상에서 정제했다. 분광 데이터(Spectroscopic data)는 Varian Gemeni 300 분광기(Varian Gemeni 300 spectrometer)에서 기록되었다. 녹는점은
Figure 112019074352061-pct00011
535 장치(
Figure 112019074352061-pct00012
535 apparatus)에서 기록되었다. HPLC-MS를 Gilson 피스톤 펌프 321 (Gilson piston pump 321), Gilson 864 진공 가스제거기 (Gilson 864 vacuum degasser), Gilson 189 주입 모듈 (Gilson 189 injection module), 1/1000 스플리터(1/1000 splitter), Gilson 307 보충펌프 (Gilson 307 make-up pump), Gilson 170 다이오드 어레이 검출기 (Gilson 170 diode array detector), 및 Thermoquest Fennigan aQa 검출기 (Thermoquest Fennigan aQa detector)가 탑재된 Gilson 기기 (Gilson instrument)에서 수행하였다.
중간체 1 : 3 - (4- 클로로티오펜 -2-일)-3-옥소- 프로판니트릴
Figure 112019074352061-pct00013
25 ml 플라스크 내 1.2 ml의 DMSO 중 0.5 g (2.83 mmol)의 메틸 4-클로로티오펜-2-카르복실레이트의 용액에 0.22 ml (4.24 mmol)의 아세토니트릴을 추가한다. 혼합물을 0℃에서 스터링하고, 0.147 g (3.68 mmol)의 NaH (미네랄 오일 중 60%)를 추가한다. 반응물을 실온에서, 질소하에서 8시간 동안 스터링한다. 이 중간체를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용했다 [일용기 반응 (one pot reaction)].
다음 중간체를 대응하는 에스테르를 이용한 중간체 1에 대해서 기술된 절차를 이용하여 합성했다.
중간체 2 : 3 -옥소-3-(티아졸-2-일) 프로판니트릴
이 중간체를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용했다 (일용기 반응).
중간체 3 : 2 -아미노-4-(2- 플루오로페닐 ) 티아졸-5- 카보니트릴
Figure 112019074352061-pct00014
1.0 g (6.13 mmol)의 3-(2-플루오로페닐)-3-옥소프로파노니트릴을 5 ml의 피리딘에 용해시키고, 0.61 g (7.97 mmol)의 티오유레아와 1.56 g (6.13 mmol)의 요오드를 추가한다. 용액을 6시간 동안 90℃에서 가열한다. 그런 다음에, 이를 실온으로 냉각되도록 두고, 50 ml의 얼음물로 붓는다. 생성되는 침전물을 여과하고, 물로 수회 세척하여, 1.12 g (83.15%)의 담갈색 고체를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.26 (s, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.950, m/z 219.4 (MH+).
다음 중간체들을 중간체 3에 대해 기술된 절차를 이용하여, 대응하는 아세토니트릴로부터 합성했다.
중간체 4 : 2 -아미노-4-(3- 플루오로페닐 ) 티아졸-5- 카보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.28 (s, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.34 (td, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.373, m/z 220.0 (MH+).
중간체 5 : 2 -아미노-4-(4- 플루오로페닐 ) 티아졸-5- 카보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.25 (s, 2H), 7.97 (dd, 2H), 7.36 (t, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.316, m/z 220.0 (MH+).
중간체 6 : 2 -아미노-4- 페닐티아졸 -5- 카보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.39 (d, 2H), 8.09 (d, 2H) 7.55 (t, 2H), 7.47 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.351 m/z 202.0 (MH+).
중간체 7 : 2 -아미노-4-(2- 메톡시페닐 ) 티아졸-5- 카보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.12 (s, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 3.82 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.199, m/z 332.0 (MH+).
중간체 8 : 2 -아미노-4-(3- 메톡시페닐 ) 티아졸-5- 카보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.26 (s, 2H), 7.51 (ddd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.06 (ddd, 1H), 3.80 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.530, m/z 232.0 (MH+).
중간체 9 : 2 -아미노-4-(4- 메톡시페닐 ) 티아졸-5- 카보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.38 (d, 2H), 8.08 (d, 2H) 7.09 (d, 2H), 3.84 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.894, m/z 231.9 (MH+).
중간체 10 : 2 -아미노-4-(2- 클로로페닐 ) 티아졸-5- 카보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.27 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.52(m, 2H), 7.45 (td, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.798, m/z 235.9 (MH+).
중간체 11 : 2 -아미노-4-(피리딘-2-일) 티아졸-5- 카보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.66 (d, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.46 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.909 m/z 203.0 (MH+).
중간체 12 : 2 -아미노-4-(피리딘-3-일) 티아졸-5- 카보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,249, m/z 203,0 (MH+).
중간체 13 : 2 -아미노-4-(피리딘-4-일) 티아졸-5- 카보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.74 (d, 2H), 8.35 (s, 2H), 7.83 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.224 m/z 203.0 (MH+).
중간체 14 : 2 -아미노-4-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 티아졸-5- 카보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.71 (d, 1H), 8.27 (s, 2H) 8.17 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.91 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 2.949, m/z 233.0 (MH+).
중간체 15 : 2 -아미노-4-(푸란-2-일) 티아졸-5- 카보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22 (s, 2H), 7.89 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.615, m/z 192.0 (MH+).
중간체 16 : 2 -아미노-4-(티오펜-2-일) 티아졸-5- 카보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.29 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.141, m/z 208.0 (MH+).
중간체 17 : 2 -아미노-4-(티오펜-3-일) 티아졸-5- 카보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.21 (s, 2H), 8.06 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.320, m/z 208.0 (MH+).
중간체 18 : 2 -아미노-4-(4- 클로로티오펜 -2-일) 티아졸-5- 카보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.36 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.639, m/z 241.9 (MH+).
중간체 19 : 2 -아미노-4-(티아졸-2-일) 티아졸-5- 카보니트릴
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.39 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.528, m/z 209.0 (MH+).
중간체 20 : 6 - 클로로 -N-(5- 시아노 -4- 페닐티아졸 -2-일) 니코틴아미드
Figure 112019074352061-pct00015
0.8 mL의 DMF 중 0.300 g (1.50 mmol)의 2-아미노-4-페닐티아졸-5-카보니트릴, 0.281 g (0.64 mmol)의 메틸 6-클로로니코틴에이트 및 0.583 g (1.79 mmol)의 세슘 카보네이트의 용액을 60℃에서 2일 동안 스터링한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 차가운 물로 붓고, 형성되는 침전물을 진공하에서 여과한다. 수득된 고체를 물로 2회 세척하고 건조하여 0.485 g (95.50%)의 목적하는 니코틴아미드 유도체를 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.84 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (m, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.173, m/z 341.0 (MH+).
다음 중간체들을 중간체 20에 대해 기술된 절차를 이용하여 대응하는 2-아미노티아졸로부터 합성하였다.
중간체 21 : 6 - 클로로 -N-(5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )티아졸-2-일)니코틴아미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.92 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.44 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.297, m/z 359.0 (MH+).
중간체 22 : 6 - 클로로 -N-(5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )티아졸-2-일)니코틴아미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.90 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.43 (td, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.536, m/z 359.0 (MH+).
중간체 23 : 6 - 클로로 -N-(5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )티아졸-2-일)니코틴아미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.08 (dd, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.39 (t, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.495, m/z 359.0 (MH+).
중간체 24 : 6 - 클로로 -N-(4-(2- 클로로페닐 )-5- 시아노티아졸 -2-일)니코틴아미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 7.60 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt 3.409, m/z 374.9 (MH+).
중간체 25 : 6 - 클로로 -N-(5- 시아노 -4-(2- 메톡시페닐 )티아졸-2-일)니코틴아미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.83 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 3.86 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.193, m/z 371.0 (MH+).
중간체 26 : 6 - 클로로 -N-(5- 시아노 -4-(3- 메톡시페닐 )티아졸-2-일)니코틴아미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.81 (s, 1H), 9.09 (dd, 1H), 8.48 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,09 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3,488, m/z 371,0 (MH+).
중간체 27 : 6 - 클로로 -N-(5- 시아노 -4-(4- 메톡시페닐 )티아졸-2-일)피리딘-3- 카르복사미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.76 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 3.84 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.481, m/z 371.0 (MH+).
중간체 28 : 6 - 클로로 -N-(5- 시아노 -4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)피리딘-3-카르복사미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.86 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.03 (td, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.54 (ddd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.990, m/z 342.0 (MH+).
중간체 29 : 6 - 클로로 -N-(5- 시아노 -4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)피리딘-3- 카르복사미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.91 (s, 1H), 9.19 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.963, m/z 341.9 (MH+).
중간체 30 : 6 - 클로로 -N-(5- 시아노 -4-(피리딘-4-일)티아졸-2-일)피리딘-3- 카르복사미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.91 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.82 (d, 2H), 8.50 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.76 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.890, m/z 342.0 (MH+).
중간체 31 : 6 - 클로로 -N-(5- 시아노 -4-(6- 메톡시피리딘 -3-일)티아졸-2-일)피리딘-3-카르복사미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.93 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 2.970, m/z 372.0 (MH+).
중간체 32 : 6 - 클로로 -N-(5- 시아노 -4-(푸란-2-일)티아졸-2-일)피리딘-3- 카르복사미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.87 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.834, m/z 331.0 (MH+).
중간체 33 : 6 - 클로로 -N-(5- 시아노 -4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)피리딘-3- 카르복사미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.85 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.123, m/z 347.0 (MH+).
중간체 34 : 6 - 클로로 -N-(5- 시아노 -4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)피리딘-3- 카르복사미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (dd, 1H), 8.44 (ddd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.75 (dt, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 7.56 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.348, m/z 347.0 (MH+).
중간체 35 : 6 - 클로로 -N-(4-(4- 클로로티오펜 -2-일)5- 시아노티아졸 -2-일)피리딘-3-카르복사미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.06 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.822, m/z 380.9 (MH+).
중간체 36 : 6 - 클로로 -N-(5- 시아노 -4-(티아졸-2-일)티아졸-2-일)피리딘-3- 카르복사미드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.57 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.939, m/z 348.0 (MH+).
중간체 37 : 메틸 1-(5-(5- 시아노 -(4- 페닐티아졸 -2- 일카바모일 )피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112019074352061-pct00016
1 mL의 DMSO 중 0.512 g (1.5 mmol)의 6-클로로-N-(5-시아노-4-페닐티아졸-2-일)니코틴아미드의 용액에 1.01 mL (7.5 mmol)의 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트를 추가하고, 90℃에서 12시간 동안 스터링한다. 반응 혼합물을 소듐 하이드로젠카보네이트의 차가운 포화 용액으로 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 수회 세척하여, 정상 크로마토그래피(normal phase chromatography)에 의해 정제한다. 0.454 g (67.48%)이 수득된다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.86 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.06 (t, 1H), 1.91 (d, 1H), 1.55 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.507, m/z 448.1 (MH+).
다음 중간체들을 중간체 37에 대해 기술된 절차를 이용하여 대응하는 니코틴아미드 및 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트로부터 합성했다.
중간체 38 : 메틸 1-(5-((5- 시아노 -4-(2- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4- 카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.25 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.53 (td, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.410, m/z 378.1 (MH+).
중간체 39 : 메틸 1-(5-((5- 시아노 -4-(3- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4- 카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.27 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.54 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.678, m/z 478.1 (MH+).
중간체 40 : 메틸 1-(5-(5- 시아노 -4-(4- 메톡시페닐 )티아졸-2- 일카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4- 카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.24 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.53 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.739, m/z 478.1 (MH+).
중간체 41 : 메틸 1-(5-((5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )티아졸-2-일) 카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4- 카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.35 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 4.37 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (dd, 2H), 1.53 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.419, m/z 466.1 (MH+).
중간체 42 : 메틸 1-(5-((5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )티아졸-2-일) 카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4- 카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.31 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (td, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (dd, 2H), 1.53 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.710, m/z 466.1 (MH+).
중간체 43 : 메틸 1-(5-((5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )티아졸-2-일) 카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4- 카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.29 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.44 (t, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 1.92 (dd, 2H), 1.54 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.734, m/z 466.1 (MH+).
중간체 44 : 메틸 1-(5-((4-(2- 클로로페닐 )-5- 시아노티아졸 -2-일) 카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4- 카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.33 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.59 (d, 4H), 6.96 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.69 (d, 1H), 1.91 (dd, 2H), 1.53 (td, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.818 m/z 481.9 (MH+).
중간체 45 : 메틸 1-(5-((5- 시아노 -4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일) 카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4- 카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.17 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.51 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.924, m/z 449.1 (MH+).
중간체 46 : 메틸 1-(5-((5- 시아노 -4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일) 카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4- 카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.36 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.53 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.682, m/z 449.1 (MH+).
중간체 47 : 메틸 1-(5-(5- 시아노 -4-(피리딘-4-일)티아졸-2- 일카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4- 카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.34 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.80 (d, 2H), 8.20 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.53 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.616, m/z 449.1 (MH+).
중간체 48 : 메틸 1-(5-(5- 시아노 -4-(6- 메톡시피리딘 -3-일)티아졸-2- 일카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4- 카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.87 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.033, m/z 479.0 (MH+).
중간체 49 : 메틸 1-(5-(5- 시아노 -4-(푸란-2-일)티아졸-2- 일카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.85 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.07 (t, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.89 (d, 2H), 1.54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.520, m/z 438.1 (MH+).
중간체 50 : 메틸 1-(5-(5- 시아노 -4-(티오펜-2-일)티아졸-2- 일카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4- 카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.27 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.53 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.828 m/z 453.9 (MH+).
중간체 51 : 메틸 1-(5-((5- 시아노 -4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일) 카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4- 카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.29 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.71 (dtd, 1H), 1.91 (dd, 2H), 1.54 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.548, m/z 454.1 (MH+).
중간체 52 : 메틸 1-(5-(4-(4- 클로로티오펜 -2-일)-5- 시아노티아졸 -2- 일카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4- 카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.28 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 154 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.746, m/z 488.0 (MH+).
중간체 53 : 메틸 1-(5-(5- 시아노 -4-(티아졸-2-일)티아졸-2- 일카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4- 카르복실레이트
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.86 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.69 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.55 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.764, m/z 355.1 (MH+).
[ 실시예 ]
[ 실시예 1 : 1 -(5-(5- 시아노 -4- 페닐티아졸 -2- 일카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복시산]
Figure 112019074352061-pct00017
0.08 g (0.178 mmol)의 메틸 1- (5- (4-페닐티아졸-2-일카바모일-5-시아노) 피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복실레이트를 1.2 mL의 THF에 용해시킨다. 이 용액에, 0.9 mL (0.9 mmol)의 1M NaOH를 추가한다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 스터링되도록 둔다. 후속적으로, 이를 0.1 M NaOH (8 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 세척한다. 수성상을 4 M HCl을 이용하여 pH 3-5로 산성화하고, 담갈색 침전물을 수득하는데, 이 침전물을 여과하고 차가운 물로 세척한 후에 펜탄으로 세척하여, 목적하는 생성물 0.066 g (85%)을 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.28 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.58 (dd, 3H), 6.95 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.12 (t, 1H), 1.91 (d, 1H), 1.52 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.830, m/z 434.0 (MH+).
[ 실시예 2 : 1 -(5-((5- 시아노 -4-(2- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복시산]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.24 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.57 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.51 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.378, m/z 464.1 (MH+).
[ 실시예 3 : 1 -(5-((5- 시아노 -4-(3- 메톡시페닐 )티아졸-2-일) 카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복시산]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.32 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 2.60 (t, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.474 m/z 464.0 (MH+).
[ 실시예 4 : 1 -(5-(5- 시아노 -4-(4- 메톡시페닐 )티아졸-2- 일카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복시산]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.24 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.51 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.028, m/z 364.1 (MH+).
[ 실시예 5 : 1 -(5-((5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )티아졸-2-일) 카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복시산]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.34 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.90 (dd, 2H), 1.51 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.998, m/z 452.1 (MH+).
[ 실시예 6 : 1 -(5-((5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )티아졸-2-일) 카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복시산]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.41 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (td, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.92 (dd, 2H), 1.55 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.209, m/z 452.1 (MH+).
[ 실시예 7 : 1 -(5-((5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )티아졸-2-일) 카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복시산]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.41 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.08 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.92 (dd, 2H), 1.55 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.221, m/z 452.1 (MH+).
[ 실시예 8 : 1 -(5-((4-(2- 클로로페닐 )-5- 시아노티아졸 -2-일) 카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복시산]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.33 (s, 1H), 12.30 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.59 (d, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.51 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.755; m/z 469.1 (MH+).
[ 실시예 9 : 1 -(5-((5- 시아노 -4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일) 카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복시산]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.31 (s, 1H), 12.34 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.51 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.657, m/z 435.1 (MH+).
[ 실시예 10 : 1 -(5-((5- 시아노 -4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일) 카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복시산]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.35 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1,51 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,648, m/z 435,0 (MH+).
[ 실시예 11 : 1 -(5-(5- 시아노 -4-(피리딘-4-일)티아졸-2- 일카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복시산]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,36 (s, 1H), 12,29 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,556, m/z 435,1 (MH+).
[ 실시예 12 : 1 -(5-(5- 시아노 -4-(6- 메톡시피리딘 -3-일)티아졸-2- 일카바모 일)피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복시산]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.27 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.57 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.705, m/z 465.1 (MH+).
[ 실시예 13 : 1 -(5-(5- 시아노 -4-(푸란-2-일)티아졸-2- 일카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복시산]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.30 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.88 (d,1H), 8.19 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.277, m/z 424.0 (MH+).
[ 실시예 14 : 1 -(5-(5- 시아노 -4-(티오펜-2-일)티아졸-2- 일카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복시산]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.27 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.94 (d, 2H), 4.36 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.57 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.483, m/z 440.0 (MH+).
[ 실시예 15 : 1 -(5-(5- 시아노 -4-(티오펜-3-일)티아졸-2- 일카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복시산]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.40 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.19 (ddd, 2H), 2.63 (m, 1H), 1.92 (dd, 2H), 1.56 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.043, m/z 440.0 (MH+).
[ 실시예 16 : 1 -(5-((4-(4- 클로로티오펜 -2-일)-5- 시아노티아졸 -2-일) 카바모 일)피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복시산]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.29 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.221, m/z 474.0 (MH+).
[ 실시예 17 : 1 -(5-(5- 시아노 -4-(티아졸-2-일)티아졸-2- 일카바모일 )피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복시산]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.36 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.474, m/z 441.0 (MH+).

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    화학식 I
    Figure 112022081228908-pct00018

    상기 화학식 I에서,
    R1은 페닐기 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 가진 5원 또는 6원 헤테로아릴기를 나타내는데, 상기 페닐기 또는 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 할로알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 할로알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로아릴기를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 티아졸릴로부터 선택된 기를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 티에닐기를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    하기 화합물 중 하나인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    1-(5-(5-시아노-4-페닐티아졸-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
    1-(5-((5-시아노-4-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
    1-(5-((5-시아노-4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
    1-(5-(5-시아노-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
    1-(5-((5-시아노-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
    1-(5-((5-시아노-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
    1-(5-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
    1-(5-((4-(2-클로로페닐)-5-시아노티아졸-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
    1-(5-((5-시아노-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
    1-(5-((5-시아노-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
    1-(5-(5-시아노-4-(피리딘-4-일)티아졸-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
    1-(5-(5-시아노-4-(6-메톡시피리딘-3-일)티아졸-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
    1-(5-(5-시아노-4-(푸란-2-일)티아졸-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
    1-(5-(5-시아노-4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
    1-(5-(5-시아노-4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
    1-(5-((4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-시아노티아졸-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산; 및
    1-(5-(5-시아노-4-(티아졸-2-일)티아졸-2-일카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산.
  7. 죽상경화증(atherosclerosis), 천식(asthma), 전립선암(prostate cancer), 급성 신부전(acute renal failure), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건선(psoriasis), 면역성 혈소판감소증(immune thrombocytopenia), 크론병(Crohn's disease), 대장염(colitis), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 녹내장(glaucoma), 안구 건조증(dry eye syndrome), 포도막염(uveitis) 및 신경병증성 통증(neuropathic pain)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 병리학적 질환의 치료에 이용하기 위한, 제1항에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 아토르바스타틴(atorvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 심바스타틴(simvastatin), 몬테루카스트(Montelukast), 비칼루타미드(Bicalutamide), 플루타미드(Flutamide), 토파시티닙(Tofacitinib), 하이드로클로로티아지드(Hydrochlorothiazide) 및 루비프로스톤(Lubiprostone)으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치료제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
KR1020197021292A 2017-01-20 2018-01-19 아데노신 a3 수용체의 조절제 KR102483091B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ESP201730065 2017-01-20
ES201730065A ES2676535B1 (es) 2017-01-20 2017-01-20 Moduladores de los receptores a3 de adenosina
PCT/ES2018/070039 WO2018134464A1 (es) 2017-01-20 2018-01-19 Moduladores de los receptores a3 de adenosina

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190105226A KR20190105226A (ko) 2019-09-16
KR102483091B1 true KR102483091B1 (ko) 2023-01-02

Family

ID=61913194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197021292A KR102483091B1 (ko) 2017-01-20 2018-01-19 아데노신 a3 수용체의 조절제

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10744125B2 (ko)
EP (1) EP3581572B8 (ko)
JP (1) JP7032410B2 (ko)
KR (1) KR102483091B1 (ko)
CN (1) CN110198939B (ko)
AU (1) AU2018209271B2 (ko)
BR (1) BR112019012464A2 (ko)
CA (1) CA3048604A1 (ko)
CY (1) CY1123843T1 (ko)
DK (1) DK3581572T3 (ko)
EA (1) EA038011B1 (ko)
ES (2) ES2676535B1 (ko)
HR (1) HRP20210052T1 (ko)
HU (1) HUE052437T2 (ko)
LT (1) LT3581572T (ko)
MX (1) MX2019008554A (ko)
PL (1) PL3581572T3 (ko)
PT (1) PT3581572T (ko)
RS (1) RS61424B1 (ko)
SI (1) SI3581572T1 (ko)
WO (1) WO2018134464A1 (ko)
ZA (1) ZA201904333B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7233087B2 (ja) * 2019-03-18 2023-03-06 公立大学法人横浜市立大学 抗動脈硬化剤
EP3957308A1 (en) * 2020-08-21 2022-02-23 Palobiofarma, S.L. (1r,3s)-3-((5-cyano-4-phenylthiazol-2-yl)carbamoyl)cyclopentane-1-carboxylic acid and derivatives thereof for use in the treatment of airway diseases

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014100779A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Advanced Cell Technology, Inc. Methods ofr production of platelets from pluripotent stem cells and compositions thereof
WO2016116652A1 (es) 2015-01-22 2016-07-28 Palobiofarma, S.L. Moduladores de los receptores a3 de adenosina

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09291089A (ja) * 1996-04-26 1997-11-11 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な５−チアゾリルウラシル誘導体又はその塩
DE69821132T2 (de) 1997-10-27 2004-10-21 Takeda Chemical Industries Ltd 1,3-thiazole als adenosine a3 rezeptor antagonisten zur behandlung von asthma, allergien und diabetes
WO1999064418A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-16 Novartis Ag Aryl pyridinyl thiazoles
CA2337499A1 (en) 1998-07-16 2000-01-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for reducing intraocular pressure using a3-adenosine antagonists
US6448253B1 (en) 1998-09-16 2002-09-10 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Adenosine A3 receptor modulators
JP3333774B2 (ja) * 1999-04-23 2002-10-15 武田薬品工業株式会社 ５−ピリジル−１，３−アゾール化合物、その製造法及び用途
PT1180518E (pt) * 1999-04-23 2007-02-28 Takeda Pharmaceutical Compostos de 5-piridil-1, 3-azole, processo para a sua produção e sua utilização
US7105550B2 (en) 2000-03-01 2006-09-12 Christopher Love 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
US6358964B1 (en) * 2000-07-26 2002-03-19 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Adenosine, A3 receptor modulators
GB0028383D0 (en) * 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
US20030020387A1 (en) 2001-07-16 2003-01-30 Wing Forrest F. Refrigerator shelves with rolled hook for cantilever fastening
NZ545580A (en) 2003-07-31 2009-03-31 Sanofi Aventis Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine A3 ligands
EA013249B1 (ru) * 2003-12-26 2010-04-30 Киова Хакко Кирин Ко., Лтд. Производные тиазола
ES2360632T3 (es) 2006-01-26 2011-06-07 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Moduladores alostéricos del receptor a3 de adenosina.
WO2007116106A1 (es) * 2006-04-12 2007-10-18 Palobiofarma, S.L. Nuevos compuestos como antagonistas de los receptores a1 de adenosina
US20100062994A1 (en) 2006-07-14 2010-03-11 Santaris Pharma A/S Adenosine Receptor Antagonists
AU2007307157A1 (en) 2006-10-06 2008-04-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Effective delivery of cross-species A3 adenosine-receptor antagonists to reduce intraocular pressure
WO2009010871A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Addex Pharma S.A. Pyrazole derivatives as antagonists of adenosine a3 receptor
ES2331220B1 (es) * 2007-10-02 2010-09-23 Palobiofarma, S.L. Nuevos compuestos como antagonistas de los receptores a1 de adenosina.
WO2009052310A1 (en) 2007-10-16 2009-04-23 Cv Therapeutics, Inc A3 adenosine receptor antagonists
WO2010014921A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor antagonists and partial agonists
WO2010009190A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Methods of treating atherosclerosis
US9199102B2 (en) 2009-07-21 2015-12-01 Oradin Pharmaceutical Ltd. A3 adenosine receptor ligands for modulation of pigmentation
US20120053176A1 (en) 2010-09-01 2012-03-01 Ambit Biosciences Corp. Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014100779A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Advanced Cell Technology, Inc. Methods ofr production of platelets from pluripotent stem cells and compositions thereof
WO2016116652A1 (es) 2015-01-22 2016-07-28 Palobiofarma, S.L. Moduladores de los receptores a3 de adenosina

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20210052T1 (hr) 2021-03-05
HUE052437T2 (hu) 2021-04-28
BR112019012464A2 (pt) 2020-04-14
ES2676535B1 (es) 2019-04-29
EP3581572B1 (en) 2020-11-25
EA038011B1 (ru) 2021-06-22
EA201991728A1 (ru) 2019-12-30
US20190374530A1 (en) 2019-12-12
AU2018209271B2 (en) 2021-03-11
DK3581572T3 (da) 2021-01-18
MX2019008554A (es) 2019-09-19
CN110198939A (zh) 2019-09-03
ES2847385T3 (es) 2021-08-03
JP2020505349A (ja) 2020-02-20
SI3581572T1 (sl) 2021-04-30
PT3581572T (pt) 2021-02-09
US10744125B2 (en) 2020-08-18
CA3048604A1 (en) 2018-07-26
CN110198939B (zh) 2023-03-28
CY1123843T1 (el) 2022-05-27
EP3581572B8 (en) 2021-03-24
JP7032410B2 (ja) 2022-03-08
PL3581572T3 (pl) 2021-05-31
AU2018209271A1 (en) 2019-07-04
KR20190105226A (ko) 2019-09-16
LT3581572T (lt) 2021-02-25
ZA201904333B (en) 2020-12-23
ES2676535A1 (es) 2018-07-20
EP3581572A1 (en) 2019-12-18
WO2018134464A1 (es) 2018-07-26
RS61424B1 (sr) 2021-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8569339B2 (en) Soluble guanylate cyclase activators
PT1373191E (pt) Indanilaminas aciladas e sua utilização como fármacos
CA3071900A1 (en) Substituted penta- fused hexa-heterocyclic compounds, preparation method therefor, drug combination and use thereof
KR102483091B1 (ko) 아데노신 a3 수용체의 조절제
US10238637B2 (en) Modulators of the adenosine A3 receptors
KR20220134747A (ko) 벤젠고리 함유 화합물 및 이의 적용
JP2024507747A (ja) Ｒｉｐ２キナーゼ阻害剤としてのヘテロアリール化合物、その組成物及び用途
IL293388A (en) History of benzylamide as a transforming growth factor inhibitor in the i/alk5 receptor cell
US20240139191A1 (en) Small molecules as larp1 ligands

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant