ES2676535A1 - Moduladores de los receptores a3 de adenosina - Google Patents

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Abstract

Moduladores de los receptores A3 de adenosina de fórmula (I): {IMAGEN-01} y procedimiento para preparar dichos compuestos. Otros aspectos de la presente invención son composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos y el uso de los compuestos en la preparación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por modulación de los receptores de A3 adenosina.

Description

MODULADORES DE LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA
Campo de lainvención
La presente invención se refiere aderivados del ácido 1-(5-(tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2il)piperidin-4-carboxílico como moduladores de los receptores A3 de adenosina. Otros aspectos de la presente invención son un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones patológicas oenfermedades que pueden mejorar por modulación de los receptores A3 adenosina.
Estado de la técnica
Los efectos de la adenosina están mediados através de al menos cuatro receptores de membrana específicos que se clasifican como receptores A1,A2A,A2B yA3 ypertenecen ala familia de los receptores acoplados aproteínas G. Los receptores A1 yA3 disminuyen los niveles intracelulares del monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) mediante su acoplamiento alas proteínas G inhibidoras (Gi)que inhiben la enzima adenilato ciclasa. En contraste, los receptores A2A yA2B se acoplan alas proteínas Gestimuladoras (Gs)que activan la enzima adenilato ciclasa eincrementan los niveles de AMPc intracelular. Através de dichos receptores, la adenosina regula un amplio abanico de funciones fisiológicas.
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN TRANSTORNOS GASTROINTESTINALES
La colitis ulcerosa ylaenfermedad de Crohn, conocidos colectivamente como enfermedad intestinal inflamatoria, son trastornos graves ydebilitantes con una incidencia creciente. (Hanauer, S. B.; Present, D. H. The state of the art in the management of inflammatory bowel disease
Ambas enfermedades se caracterizan por grave inflamación de la mucosa entérica en diferentes niveles del tracto gastrointestinal asociada con alteraciones significativas motoras, secretoras ydelas funciones sensoriales (De Schepper, H. U.; et al, Review article: gastrointestinal sensory and motor disturbances in inflammatory bowel disease: clinical relevance and pathophysiological mechanisms. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008, 27,

Los moduladores de los receptores A3 de adenosina están siendo estudiados como tratamientos emergentes de la inflamación del intestino.
Recientemente se ha corroborado que los receptores A3 de adenosina (A3AR) se sobre-expresan en diferentes patologías autoinmunes tales como la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide ylapsoriasis, por lo que dicho receptor se ha considerado una diana importante para combatir dichas enfermedades autoinmunes inflamatorias. (Ochaion, Aetal.
The anti-inflammatory target A(3) adenosine receptor is over-expressed in rheumatoid arthritis, psoriasis and Crohn's disease.Cell Immunol. 2009; 258(2):115-22. doi: 10.1016/j.cellimm.2009.03.020. Epub 2009 May 7).
El conocido agonista del A3AR, IB-MECA, fue utilizado en ratones para mejorar la inflamación intestinal ylacolitis espontánea. La estimulación de los A3AR fue capaz de reducir marcadamente los niveles colónicos de citosinas proinflamatorias como IL-1, IL-6 e IL-12 (Mabley, J.; et al, The adenosine A3 N-methyluronamide, is protective in two murine models of colitis.Eur. J. Pharmacol. 2003,

Por otro lado, un estudio reciente ha demostrado el papel de los A3AR en la motilidad colónica ylaprogresión de la colitis en el modelo de esta enfermedad provocada en ratones con el sulfato sódico de dextrano (siglas en inglés DSS), demostrándose que ratones A3          3AR funcional), desarrollan menos síntomas oserecuperan más rápido de ellos, que los ratones que poseen dicho receptor (Wild Type). Los datos obtenidos sugieren que la activación de A3AR por adenosina endógena, atenúa el reflejo de evacuación yralentiza el tránsito intestinal yel vaciamiento del colon de los ratones; apoyando la hipótesis que la activación de dicho receptor contribuye al desarrollo de la colitis. (Tianhua Ren, MD, PhD et al. Impact of
Disrupting Adenosine A3 the Mouse.Inflamm Bowel Dis. 2011, August; 17(8): 1698–1713).
Posteriormente otros estudios han señalado que ratones deficientes del receptor A3 de
5 adenosina mostraron reducida patología de colon ymenores niveles de la enzima mieloperoxidasa, yevidenciaron el rol de A3AR en la migración de neutrófilos, demostrando que la alteración de esta función tiene el potencial de afectar negativamente la respuesta inmune innata. (Butler, Metal. Impairment of adenosine A3 receptor activity disrupts neutrophil migratory capacity and impacts innate immune function in vivo.European Journal
10 of Immunology. September 26, 2012).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Los receptores A3 de adenosina están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso
15 central, pero en niveles bajos ycon una afinidad reducida. El papel de los A3AR en varias condiciones patofisiológicas del cerebro es controvertido, aunque hay indicios suficientes que apuntan aunpapel importante de estos receptores en la neurotransmisión (Boison, D. Adenosine as amodulator of brain activity.Drug News Perspect. 2007, 20, 607 Burnstock, G.; et al, Adenosine and ATP receptors in the brain.Curr. Top. Med. Chem. 2011,
 
Ha sido reportado que los agonistas del receptor A3 de adenosina tienen efectos depresores sobre la actividad del aparato locomotor, sugiriendo una posible inhibición de la neurotransmisión excitatoria en las neuronas corticales (Boison, D. Adenosine as a
 modulator of brain activity
Por otra parte, otros estudios sugieren un papel nociceptivo para los A3AR, implicando el sistema nervioso central yelperiférico (Yoon, M. H.; et al, Roles of adenosine receptor subtypes in the antinociceptive effect of intrathecal adenosine in arat formalin test.
 
El rol del receptor A3 de adenosina en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas proviene de estudios realizados in vivo e in vitro en modelos de hipoxia eisquemia. En estos estudios se ha planteado la hipótesis de que los A3AR juegan un papel protector en la
primera fase de la isquemia reduciendo la transmisión sináptica (Pugliese, A. M.; et al, Brief,
        
ischemic episode in the in vitro hippocampus: role of adenosine receptors.Br. J. Pharmacol.

Adicionalmente, una sobre-regulación del receptor A3 deadenosina se ha reportado en el hipocampo de un modelo de ratón transgénico que desarrolla la enfermedad de Alzheimer donde se detectó una alteración de la fosforilación oxidativa previa aladeposición de la placa amiloide. (von Arnim, C. A.; et al, GGA1 acts as aspatial switch altering amyloid precursor protein trafficking and processing
Por último, diferentes estudios han evaluado el papel del receptor A3 de adenosina en estadios de dolor. Algunos de ellos han demostrado una respuesta nociceptiva y proinflamatoria que provoca la formación de edema, debido alaactivación de dicho receptor. Sin embargo, una actividad opuesta en la modulación del dolor se ha observado en estudios posteriores; por lo que se sugiere una aplicación potencial para los agonistas del receptor A3 de adenosina en el tratamiento del dolor neuropático crónico, ya que agonistas de dicho receptor bloquean el desarrollo de dolor neuropático inducido mecánicamente ypor quimioterapia de una manera dependiente de la dosis yaumentan significativamente los efectos analgésicos de diversos medicamentos analgésicos usados actualmente. (Borea, PA et al, The A3 Adenosine Receptor: History and Perspectives,Pharmacol Rev 67:74–102, January 2015, ysus referencias).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN TRANSTORNOS RENALES
Existen estudios publicados que demuestran los efectos perjudiciales que pueden tener la activación del A3AR en casos de isquemia renal. En un estudio realizado en un modelo de fallo renal inducido en ratones, se ha comprobado que un antagonista del A3AR propició la mejora de parámetros sanguíneos como la urea en sangre ylacreatinina, así como disminuyó los daños morfológicos en el riñón, comparado con los efectos obtenidos al emplear IB-MECA, el cual resultó perjudicial. (Koscsó, Betal. Investigational A3 adenosine receptor targeting agents.Expert Opin Investig Drugs. 2011 June; 20(6): 757–768. doi:10.1517/13543784.2011.573785 ysus referencias).
En otro estudio llevado acabo en un modelo murino de isquemia renal, se obtuvieron resultados similares, al comprobarse que el fallo renal fue atenuado tanto en ratones deficientes del receptor A3AR, como en ratones que poseen dicho receptor (Wild Type) que habían sido previamente tratados con un antagonista de dicho receptor A3 de adenosina. (Thomas Lee, Hetal. A3 adenosine receptor knockout mice are protected againstischemiaand myoglobinuria-induced renal failure.AmJPhysiol Renal Physiol. 2003. 284: F267– F273.).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
Existen estudios que demuestran que la adenosina, através del receptor A3,puede mediar la protección vascular ycontribuir adisminuir el tamaño del infarto de miocardio por un mecanismo que involucra PKC, activación de canales KATP, fosforilación de p38MAPKs y glucógeno sintasa quinasa (Maddock, H. L.; et al, Adenosine A3 receptor activation protects the myocardium from reperfusion/ reoxygenation injury.Am. J. Physiol.: Heart Circ. Physiol.

La arterioesclerosis, una enfermedad multifactorial de las arterias grandes, es la principal causa de cardiopatía yaccidente cerebrovascular en todo el mundo. Estudios epidemiológicos han descubierto varios factores de riesgo ambientales ygenéticos asociados con esta enfermedad. Más recientemente, se ha demostrado que la adenosina a través de la activación de los A3AR estimula la secreción del factor de crecimiento endotelial vascular (siglas en inglés VEGF) ylaformación de espuma de las células, yeste efecto se reduce fuertemente por el tratamiento con antagonistas de los receptores A3 de adenosina.
Así como consecuencia, el potencial uso de antagonistas de los A3AR puede ser de interés para bloquear pasos importantes en el desarrollo de la placa arterioesclerótica (Gessi, S.; Foet al, Adenosine modulates HIF-1{alpha}, VEGF, IL-8, and foam cell formation in ahuman model of hypoxic foam cells
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN EL SISTEMA INMUNOLÓGICO
Los A3AR están presentes en las células inmunes yparticipan en la respuesta inmune de procesos inflamatorios. Numerosos resultados de estudios in vitro einvivo sugieren que la
activación de los A3AR puede ser tanto pro-como anti-inflamatoria dependiendo del tipo de célula examinada odelas especies animales consideradas. (Baraldi PGetal, Medicinal Chemistry of A3 Adenosine Receptor Modulators: Pharmacological Activities and Therapeutic Implications
Estudios funcionales han demostrado que los neutrófilos humanos expresan los A3AR mediando la inhibición del estrés oxidativo (van der Hoeven, D.; et al, Activation of the A3 adenosine receptor suppresses superoxide production and chemotaxis of mouse bone marrow neutrophils
Existen evidencias de que los A3AR están presentes en los eosinófilos humanos, acoplados alas vías de señalización de la activación celular, yson capaces de proteger alos eosinófilos de apoptosis einhibir el proceso de quimiotaxis. Una sobreexpresión de A3AR también se ha detectado en los linfocitos yencélulas Jurkat, una línea celular leucémica humana, encontrándose asociados con la inhibición de la actividad de la enzima adenilato cilclasa ylamodulación de calcio. En macrófagos, la activación de A3AR parece indicar un efecto anti-inflamatorio del mismo. (Baraldi PGetal, Medicinal Chemistry of A3 Adenosine Receptor Modulators: Pharmacological Activities and Therapeutic Implications,J.Med.

Adicionalmente, otras evidencias señalan la implicación del A3AR en enfermedades autoinmunes, donde se ha visto una sobre-expresión de estos receptores en varias patologías de este tipo. Entre estas enfermedades se encuentra la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn ylapsoriasis, entre otras. (Braselmann S. et al, R406, an Orally Available Spleen Tyrosine Kinase Inhibitor Blocks Fc Receptor Signaling and Reduces Immune Complex-Mediated Inflammation,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 319, No. 3).
Otros estudios apuntan al papel del A3AR en enfermedades como la trombocitopenia inmune (ITP), ya que se ha comprobado que la prodroga fostamatinib, que es un inhibidor de la tirosina quinasa SYK yque se encuentra en fase clínica III para el tratamiento de la ITP, posee una importante afinidad sobre el receptor A3AR (IC50=81nM), además de actividad en otras vías de señalización inmune, por lo que ha llevado aconsiderar que dicho inhibidor de tirosina quinasa SYK desempeña sus efectos clínicos através de otras vías de
señalización independientes de la tirosina quinasa SYK, como es la vía del receptor A3AR. (Mócsai A. et al, The SYK tyrosine kinase: acrucial player in diverse biological functions, Nature RevIews -Immunology Volume 10 ,June 2010).
5 LOS RECEPTORES A3 DEADENOSINA EN ARTRITIS REUMATOIDE
Estudios clínicos en pacientes con artritis reumatoide (AR) han demostrado que el tratamiento con un agonista del receptor A3 de adenosina conduce auna mejora en los signos ysíntomas de la enfermedad (Silverman, M. H.; et al, Clinical evidence for utilization
10 of the A3 adenosine receptor as atarget to treat rheumatoid arthritis: data from aphase II clinical trial
La sobreexpresión de los A3AR en la AR se ha correlacionado directamente con altos niveles de citoquinas pro-inflamatorias, actuando através de una regulación al alza de NF
15 kB, que es un actor clave en la patogenia de pacientes con artritis (Bar-Yehuda, S.; et al, The anti-inflammatory effect of A3 adenosine receptor agonists: anovel targeted therapy for rheumatoid arthritis
En un estudio clínico de fase II en pacientes con AR, la administración oral del agonista de
 los A3   ribofuranuron amida) dos veces al día durante 12 días, demostró ser un medicamento seguro, bien tolerado ycapaz de mediar una mejora de los signos ysíntomas de la enfermedad, lo que sugiere el uso de moduladores de los receptores A3 de adenosina como agentes antirreumáticos.
25 LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN LA VÍAS RESPIRATORIAS
El papel de la adenosina en la regulación del sistema respiratorio se basa en los elevados niveles de adenosina encontrados en el lavado broncoalveolar (BAL), la sangre yelaire 30 espirado condensado de pacientes con asma ycon la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Los A3AR han estado implicados en los procesos inflamatorios, desempeñando un papel importante en ambas respuestas pro-yantinflamatoria, según su función en los diferentes
tipos de células (Salvatore, C. A.; et al, Disruption of the A3 adenosine receptor gene in mice and its effect on stimulated inflammatory cells
En particular, la evidencia más fuerte del papel funcional de los A3AR en la activación de
5 mastocitos proviene de la utilización de ratones knock-out donde la degranulación de mastocitos en ausencia oenpresencia de alergenos parece ser dependiente de la activación de los receptores de adenosina (Zhong, H.; et al, Activation of murine lung mast cells by the adenosine A3 receptor
10 La hipersensibilidad de las vías respiratorias aadenosina está disminuida en ratones deficientes del A3AR, por lo que ratones tratados con antagonistas selectivos del receptor A3 de adenosina mostraron una marcada atenuación de la inflamación pulmonar, reduciendo la infiltración de eosinófilos ylaproducción de moco en las vías respiratorias (Young, H. W.;et al, A3 adenosine receptor signaling contributes to airway inflammation and mucus production
 in adenosine deaminase-deficient mice
Estos datos sugieren el potencial uso de antagonistas del receptor A3 de adenosina en condiciones relacionadas con enfermedades pulmonares en los que la inflamación es una característica importante.
20 LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN ENFERMEDADES OCULARES
La modulación de los receptores A3 de adenosina ha sido reportada como posible diana terapéutica para el tratamiento de varias enfermedades oculares, como el síndrome de ojo
25 seco, el glaucoma olauveítis (Y. Zhong, et al, Adenosine, adenosine receptors and glaucoma: An updated overview,Biochim. Biophys. Acta, 2013).
Los primeros estudios demostraron que la supresión de los receptores A3 de adenosina en ratones mostraron una reducción de la presión intraocular, lo que sugiere que los
30 antagonistas de los A3AR pudieran representar una nueva terapia para el glaucoma (Yang, H.; et al, The cross-species adenosine-receptor antagonist MRS 1292 inhibits adenosinetriggered human nonpigmented ciliary epithelial cell fluid release and reduces mouse intraocular pressure
Por otra parte, el mRNA ylaproteína de los receptores A3 de adenosina se han encontrado aumentados en el epitelio ciliar incoloro del ojo en el síndrome de pseudoexfoliación del cristalino con glaucoma, en comparación con el ojo normal (Schlotzer-Schrehardt, U.; et al,
Selective upregulation of the A3 adenosine receptor in eyes with pseudoexfoliation syndrome  and glaucoma
La sobreexpresión de A3AR también ha sido demostrada en las células ganglionares de la retina (Zhang, M.; et al, The A3 adenosine receptor attenuates the calcium rise triggered by NMDA receptors in retinal ganglion cells
10 Los efectos antiinflamatorios yprotectores mediados por los A3AR han llevado aanalizar el efecto de IB-MECA en un modelo de uveítis autoinmune experimental que representa la uveítis humana con una etiología autoinmune. En este modelo, IB-MECA inhibe las manifestaciones clínicas ypatológicas de la uveítis (Bar-Yehuda, S.; et al, Inhibition of
15 experimental auto-immune uveítis by the A3 adenosine receptor agonist CF101 .Int. J. Mol.

LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN ENFERMEDADES ONCOLOGICAS
20 Los A3AR están presentes en diferentes tipos de células tumorales, como las líneas tumorales humanas HL60 yK562 de leucemia ylinfoma, de glioblastoma ydepróstata.
Los A3AR se encuentran involucrados en el crecimiento del tumor yenlaregulación del ciclo celular (Gessi, S.; et al, Adenosine receptors in colon carcinoma tissues and colon tumoral  cell lines: focus on the A3 adenosine subtype
En particular, ha sido publicado que la activación de los A3AR en las células de cáncer de próstata reduce la estimulación mediada por PKA de ERK1/2 yconduce areducir el cáncer (Jajoo, S.; et al, Adenosine A3 receptor suppresses prostate cancer metastasis by inhibiting
 NADPH oxidase activity
Estos datos sugieren que los A3AR podrían representar un marcador biológico yque podría utilizarse la modulación de los mismos para diversos tratamientos de cáncer.
En la literatura de patente también se describen las diferentes aplicaciones que tienen los moduladores del receptor A3 de adenosina. Por ejemplo, la solicitud de patente US 200320387 divulga derivados de tiazoles 2,4 di-sustituidos, teniendo propiedades inhibitorias sobre la producción de citoquinas pro-inflamatorias ydeinhibición sobre dicho receptor A3 deadenosina.
La solicitud de patente WO 9921555 divulga compuestos derivados de 1,3-azoles como antagonistas del receptor A3 de adenosina ysuuso como agente profiláctico oterapéutico para el tratamiento del asma, alergias einflamación, entre otras.
En el documento WO 9964418 se divulgan aril-piridinil-tiazoles como inhibidores del receptor A3 de adenosina ysuempleo también como agentes anti-inflamatorios.
La solicitud de patente US 2012134945 divulga el empleo de antagonistas del receptor A3 de adenosina en la modulación de la producción, secreción y/o acumulación de melanina, así como métodos de tratamiento de afecciones como la hiperpigmentación de la piel.
La solicitud de patente US 2011190324 divulga el empleo de antagonistas del receptor A3 de adenosina para el tratamiento del aterosclerosis ylacombinación de dichos antagonistas con otros agentes anti-ateroscleróticos.
La solicitud de patente US 2011171130 divulga el empleo de antagonistas y/o agonistas parciales del receptor A3 de adenosina para el tratamiento de numerosas enfermedades, incluyendo cáncer, enfermedades inflamatorias, asma, glaucoma, entre otras.
Por otra parte, relacionados con el tratamiento del glaucoma ycon la disminución de la presión intraocular en general, se han localizado varios documentos de patentes que divulgan diferentes tipos de antagonistas del receptor A3 de adenosina, como puede verse en los documentos WO 0003741, WO 2008045330 yUS2012053176.
Otros documentos de patentes recogidos en el estado del arte, como son WO2009052310, WO2008006369, EP1180518, ES2360632 yES2204262 divulgan el empleo de diferentes tipos de antagonistas del receptor A3 de adenosina para el tratamiento de otras afecciones como pueden ser isquemia neurológica ycardiaca, leucopenia, neutropenia, artritis
reumatoide, esclerosis múltiple, alteraciones gastrointestinales, afecciones respiratorias como asma yenfermedades del sistema nervioso, como pueden ser la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington ylaenfermedad de Parkinson, entre otras.
5 Particularmente en la solicitud de patente WO 2005009969, se menciona que muchos de los antagonistas del receptor A3 de adenosina reportados en la literatura pertenecen agrupos de flavonoides, derivados de 1,4-dihidropiridina, triazoloquinazolinas, tiazolonaphthyridinas y tiazolopirimidinas, teniendo un fuerte carácter lipófilo, lo que los hace poco solubles en agua. Dicha característica dificulta la aplicabilidad in vivo de tales compuestos. Por lo que son de
10 interés compuestos moduladores del receptor A3 de adenosina que sean solubles en agua.
Los autores de la presente invención, han encontrado que nuevos derivados del ácido 1-(5(tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico poseen actividad como potentes y selectivos moduladores del receptor A3 de adenosina. La presente solicitud de patente
15 divulga, por tanto, nuevos derivados de ácidos carboxílicos como potentes yselectivos moduladores del receptor A3 de adenosina.
Objeto de lainvención
20 En uno de sus aspectos, la presente invención se refiere aderivados del ácido 1-(5-(tiazol-2ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico de fórmula (I):
(I) 25 en el que:
-
R1 representa un grupo heteroaril de 5ó6miembros oungrupo fenil opcionalmente sustituido por 1, 2o3sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, haloalquilo C1-C6 lineal oramificado, alquilo C1-C6 lineal oramificado,
30 alcoxi C1-C6 lineal oramificado ygrupo ciano;
Otros aspectos de la presente invención son:
a) sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos,
b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos odesus sales farmacéuticamente aceptables,
c)eluso de dichos compuestos en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad que puede mejorar por la modulación de los receptores A3 de adenosina, como enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis, enfermedades respiratorias como el asma, enfermedades oncológicas como el cáncer de próstata, enfermedades renales como el fallo renal agudo, enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, psoriasis, trombocitopenia inmune, enfermedades del sistema gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, la colitis oelsíndrome de colon irritable, enfermedades oafecciones patológicas oftalmológicas como el glaucoma, el síndrome de ojos secos, la uveítis, yeldolor neuropático.
d) procedimientos para tratar una enfermedad que puede mejorar por la modulación de los receptores A3 de adenosina tales como como enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis, enfermedades respiratorias como el asma, enfermedades oncológicas como el cáncer de próstata, enfermedades renales como el fallo renal agudo, enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, psoriasis, trombocitopenia inmune, enfermedades del sistema gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, la colitis oelsíndrome de colon irritable, enfermedades oafecciones patológicas oftalmológicas como el glaucoma, el síndrome de ojos secos, la uveítis, yeldolor neuropático, comprendiendo dichos procedimientos la administración de los compuestos de la invención aunsujeto que necesite el tratamiento, y
e) combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) según la invención yotro agente terapéutico en donde dicho agente terapéutico se selecciona de entre agentes para tratar enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis, enfermedades respiratorias como el asma, enfermedades oncológicas como el cáncer de próstata, enfermedades renales como el fallo renal agudo, enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, psoriasis, trombocitopenia inmune, enfermedades del sistema gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, la colitis oelsíndrome de colon irritable, enfermedades oafecciones patológicas oftalmológicas como el glaucoma, el síndrome de ojos secos, la uveítis, yel
dolor neuropático. El agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa) también conocidos como estatinas, entre los que se encuentran la atorvastatina, rosuvastatina ysimvastatina, antagonistas del receptor del leucotrieno como el Montelukast, agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) como es la Bicalutamida, medicamentos antiandrógenos como es la Flutamida, inhibidores de enzimas Janus-quinase 1y3(JAK 1y 3) como el Tofacitinib, agentes diuréticos como la Hidroclorotiazida yactivadores de la secreción de fluidos intestinales como el Lubiprostona.
Tal ycomo se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo alquilo C1-C6 se utiliza para designar radicales hidrocarbonados (CnH2n+1)lineales oramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen de 1a6átomos de carbono. En una realización de la presente invención los grupos alquilo contienen preferiblemente de 1a4átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo preferidos son: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, secbutilo yterc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo eiso-hexilo.
Tal ycomo se usa en la presente memoria descriptiva el término grupo alcoxi C1-C6 se utiliza para designar aradicales que contienen el grupo alquilo C1-C6unido aunátomo de oxígeno (C2H2n+1-O-), lineales oramificados, opcionalmente sustituidos, que contienen de 1a6 átomos de carbono. En una realización de la presente invención los grupos alquilo contienen de 1a4átomos de carbono. Ejemplos de grupos alcoxi preferidos son: metoxi, etoxi, npropoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o2-hidroxipropoxi.
Tal ycomo se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo heteroaril se utiliza para designar un anillo de 5ó6miembros, que presentan uno, dos otres heteroátomo, seleccionado de entre O, SyN.Los grupos heteroaril en la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos. En una realización de la presente invención los grupos heteroaril preferidos son tienil, furil, piridil ytiazolil. Cuando un grupo heteroaril lleva 2omás sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales odiferentes. Otros grupos heteroaril
preferidos, opcionalmente sustituidos, incluyen pirazinil, pirimidinil, piridazinil, furil, oxadiazolil, oxazolil, imidazolil, -1,3-tiazolil, tiadiazolil, ypirazolil.
Tal ycomo se usa en la presente memoria descriptiva, el término haloalquilo C1-C6consiste enungrupo alquilo como se ha definido anteriormente, unido a1,2o3átomos de halógeno, tal como cloro, flúor, bromo oiodo. Átomo de halógeno preferidos son cloro y flúor.
Tal ycomo se usa en la presente memoria descriptiva, algunos de los átomos, grupos, radicales, restos, cadenas ociclos presentes en las estructuras generales de la invención están “opcionalmente sustituidos”. Esto significa que estos átomos, grupos, radicales, restos, cadenas ociclos pueden estar no sustituidos osustituidos en cualquier posición por uno omás sustituyentes, por ejemplo 1, 2, 3ó4sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos alos átomos, grupos, radicales, restos, cadenas ociclos no sustituidos están sustituidos por átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C12,hidroxi, alcoxilo C1-C6 lineales oramificados, alquiltio C1-C6,amino, mono-odialquilamino, alcoxialquilo C1-C6, hidroxicarbonilo yalcoxicarbonilo C2-C6.Cuando hay presentes dos omás sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales odiferentes.
Tal ycomo se usa en la presente memoria descriptiva, el término sal farmacéuticamente aceptable engloba sales con un ácido obase farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico ynítrico yácidos orgánicos, por ejemplo, ácido cítrico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico op-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio opotasio ymetales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio omagnesio) ybases orgánicas, por ejemplo, alquilaminas, arilalquilaminas yaminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas según la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que se asocia un equivalente de un anión (X-) con la carga positiva del átomo de N. X-puede ser un anión de diversos ácidos minerales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato ounanión de un ácido orgánico, como por ejemplo acetato, maleato,
fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoracetato, metanosulfonato yp-toluenosulfonato. X-es, preferiblemente, un anión seleccionado entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoracetato. Más preferiblemente X-es cloruro, bromuro, trifluoracetato o metanosulfonato.
Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) R1 representa un grupo heteroaril de 5ó6miembros opcionalmente sustituido por 1, 2ó3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, haloalquilo C1-C6 lineal oramificado, alquilo C1-C6 lineal oramificado, alcoxi C1-C6 lineal oramificado ygrupo ciano. En una realización preferida de la presente invención, R1 representa un grupo que se selecciona de entre tienil, furil, piridil ytiazolil opcionalmente sustituido por 1, 2ó3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, alquilo C1-C6 lineal oramificado, alcoxi C1-C6 lineal oramificado ygrupo ciano. En una realización más preferida de la presente invención, R1 representa un grupo tienil opcionalmente sustituido por 1, 2ó3sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno y alcoxi C1-C6 lineal oramificado.
Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) R1 representa un grupo fenil opcionalmente sustituido por 1, 2ó3sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, haloalquilo C1-C6 lineal oramificado, alquilo C1-C6 lineal oramificado, alcoxi C1-C6 lineal oramificado ygrupo ciano. En una realización preferida de la presente invención R1 representa un grupo fenil opcionalmente sustituido por 1, 2ó3sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno yalcoxi C1-C6 lineal oramificado.
Compuestos particulares individuales de la invención incluyen:
Ácido 1-(5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilíco Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico Ácido 1-(5-((4-(2-clorofenil)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
5 Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4carboxílico Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
10 Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico Ácido 1-(5-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4carboxílico Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
15 Los compuestos definidos por la fórmula (I) en la presente invención se pueden sintetizar mediante los procedimientos descritos acontinuación.
Esquema 1
20 a) Piridina, 40-100ºC, 5-12h.
Los 2-amino-4-ciano-1,3-tiazoles de fórmula (III) pueden obtenerse mediante la reacción entre las cianocetonas comerciales utilizadas de fórmula (II) con iodo ytiourea a temperaturas entre 40º a100ºC ypiridina como disolvente según se muestra en el esquema
1.
25 En el caso de que las cianocetonas no sean comerciales se sintetizan siguiendo la reacción que se muestra en el Esquema 2.
Esquema 2
b) NaH, DMSO, 0º-25ºC, 4-8h
5 Las cianocetonas no comerciales (II) se pueden sintetizar apartir de la reacción de los esteres correspondientes (IV) con acetonitrilo en DMSO en presencia de hidruro de sodio, siguiendo métodos conocidos en el estado del arte. Los derivados de fórmula (II) obtenidos se utilizan posteriormente sin purificación adicional.
10 Esquema 3
c) Cs2CO3,DMF, 60ºC, 24-48h;
d) DMSO, 80ºC, 8h
15 Los 2-amino-4-ciano-1,3-tiazoles (III) reaccionan con los esteres comerciales de fórmula (V), para dar lugar alas amidas de fórmula (VI), que asuvez se transforman en los derivados de fórmula (VIII) cuando reaccionan con las aminas comerciales correspondientes de fórmula
(VII) tales como el isonipecotato de metilo en DMSO atemperaturas entre 60º y100ºC en un período de 4a12horas.
20 Esquema 4
e) THF/NaOH 1M, temperatura ambiente.
Finalmente, los derivados de fórmula (VIII) se hidrolizan en una mezcla de THF yuna 5 disolución 1M de hidróxido de sodio atemperatura ambiente para obtener los ácidos, que se corresponden con los compuestos de fórmula (I), según la invención.
Actividad Farmacológica
10 Las membranas humanas para los receptores de adenosina recombinantes se compraron en Receptor Biology, Inc. (EEUU).
Ensayo de unión de competición de radioligando del receptor de adenosina subtipo A3
15 Los ensayos de competitividad se llevaron acabo por incubación de las membranas apartir de receptores humanos de A3 transfectados acélulas CHO, [3H]-NECA, tampón (HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, 2unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 ml durante 60 min a25ºC. Se usó R-PIA para determinar la unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52
20 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se eliminó con 3x250 µl de HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM.
Ensayo de unión de competición de radioligando del receptor de adenosina subtipo A2A
25 Los ensayos de competitividad frente al receptor A2A se llevaron acabo por incubación de las membranas apartir de receptores humanos de A2A transfectados acélulas HeLa, [3H]ZM241385, tampón (Tris-HCl 50 mM (pH=7,4), MgCl2 10 mM, EDTA 1mM, 2unidades/ml de adenosina desaminasa), yligando sin marcaren un volumen total de 0,2 ml durante 30
30 min. a25ºC. Se usó NECA para determinar la unión no específica. Se filtró sobre filtros
Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un

(pH=7,4), MgCl2 10 mM yEDTA 1mM.
5 Ensayo de unión de competición de radioligando del receptor de adenosina subtipo A2B
El ensayo de unión del receptor de adenosina subtipo A2bsellevó acabo empleando una fuente humana recombinante (HEK-293 células) y[3H] DPCPX como radioligando, de acuerdo con el ensayo descrito por Fredholm et al. (Unión Internacional de Farmacología
10 XXV nomenclatura yclasificación de los receptores de adenosina, Pharmacol Rev. 2001 diciembre; 53 (4): 527-52).
Ensayo de unión de competición de radioligando del receptor de adenosina subtipo A1
15 Los ensayos de competitividad se llevaron acabo por incubación de las membranas apartir de receptores humanos de A1 transfectados acélulas CHO, [3H]-DPCPX, tampón (HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, 2unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 ml durante 60 min. a25ºC. Se usó R-PIA para determinar la unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52
20 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El
         
MgCl2 10 mM.
En la Tabla 1semuestran las constantes de unión acada uno de los receptores de 25 adenosina analizados, para algunos ejemplos.
Tabla 1
No. Ejemplo
Unión al receptor A3 de adenosina (Ki en nM) Unión al receptor A2A de adenosina (Ki en nM) Unión al receptor A2B de adenosina (Ki en nM) Unión al receptor A1 de adenosina (Ki en nM)
1
103,1 >1000 >500 >500
3
65,5 >1000 >1000 >1000
4
47,6 >1000 >1000 >1000
5
26,3 >1000 >500 >500
6
50,3 >1000 >1000 >1000
14
29,2 >500 >1000 >500
De los resultados anteriores puede concluirse que los compuestos de fórmula (I) reivindicados por la presente invención son potentes yselectivos moduladores del receptor A3 de adenosina.
5 Otro aspecto de la presente invención está dirigido al uso de un compuesto de fórmula (I) según la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad oafección patológica susceptible de mejora por la modulación de los receptores A3 de adenosina.
10 Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento oprevención de enfermedades que se sabe que pueden mejorar por la modulación de los receptores A3 de adenosina, como enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis, enfermedades respiratorias como el asma, enfermedades oncológicas como el cáncer de próstata,
15 enfermedades renales como el fallo renal agudo, enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, enfermedades del sistema gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, la colitis oelsíndrome de colon irritable oenfermedades oafecciones patológicas oftalmológicas como el glaucoma, el síndrome de ojos secos olauveítis.
20 En consecuencia, los compuestos de la invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, ylas composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y/o las sales de los mismos, se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar aunsujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un derivado de 2-amino-1,3-tiazol de fórmula (I) de la invención ouna
25 sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de 2-amino-1,3-tiazol de fórmula (I) según la presente invención ouna sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un
excipiente farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo un vehículo odiluyente. El ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 99% en peso, preferiblemente del 0,01% al 90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación ydesi se realiza una dilución adicional antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones sepreparan en una forma apropiada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea oinyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención se conocen bien per se ylos excipientes reales usados dependen inter alia del procedimiento pretendido de administración de las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan, preferiblemente, para administración inyectable y per os.Eneste caso, las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos de acción prolongada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, disoluciones para inhalación, polvo seco para inhalación opreparaciones líquidas, como por ejemplo mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todos ellos el compuesto de la invención; dichas preparaciones se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos ysólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes oaromatizantes, si así se desea. Los comprimidos ocápsulas pueden contener, convenientemente, entre 2y500 mg del ingrediente activo olacantidad equivalente de una sal del mismo.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de disoluciones o suspensiones. Las disoluciones pueden ser disoluciones acuosas de una sal soluble uotro derivado del compuesto activo junto con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención ouna sal farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con agua, junto con un agente de suspensión ounagente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral se pueden preparar apartir de sales solubles,
que pueden secarse onopor congelación yque se pueden disolver en un medio acuoso exento de pirógenos uotro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las dosis eficaces están, normalmente, en el intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por día. La dosificación diaria se puede administrar en uno omás tratamientos, preferiblemente de 1a4tratamientos, por día.
Otro aspecto de la invención está dirigido aunproducto de combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) según se ha definido anteriormente yotros fármacos aprobados para tratar enfermedades del sistema nervioso central como son por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares como por ejemplo la arterioesclerosis, enfermedades respiratorias como por ejemplo el asma, enfermedades renales como el fallo renal agudo, enfermedades oncológicas como por ejemplo el cáncer de próstata, enfermedades autoinmunes como por ejemplo la artritis reumatoide oenfermedades del sistema gastrointestinal como por ejemplo el síndrome de colon irritable.
Otro aspecto de la invención está dirigido aunproducto de combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) según se ha definido anteriormente yotro fármaco, en donde dicho fármaco se selecciona del grupoque consiste en inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa) también conocidos como estatinas, entre los que se encuentran la atorvastatina, rosuvastatina ysimvastatina, antagonistas del receptor del leucotrieno como el Montelukast, agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) como es la Bicalutamida, medicamentos antiandrógenos como es la Flutamida, inhibidores de enzimas Janus-quinase 1y3(JAK 1y3)como el Tofacitinib, agentes diuréticos como la Hidroclorotiazida yactivadores de la secreción de fluidos intestinales como el Lubiprostona.
La presente invención se ilustra en mayor medida mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos sólo tienen propósito ilustrativo ynosepretende que sean limitantes del alcance de la presente invención.
Ejemplos
La síntesis de los compuestos de la invención ydelos intermedios que se usan en la
presente se ilustran mediante los siguientes Ejemplos (1 al 17), incluyendo la preparación de los intermedios, que no limitan en modo alguno el alcance de la presente invención.
General.Reactivos, productos de partida, ydisolventes fueron adquiridos de fuentes comerciales. El término “concentración” se refiere alaevaporación avacío usando un 5 rotavapor Büchi. Cuando se indica, los productos de reacción fueron purificados por
             
datos espectroscópicos fueron medidos en el Espectrómetro Varian Gemeni 300. Los puntos de fusión fueron medidos en un equipo Büchi 535. Los HPLC-MS fueron realizados en un instrumento Gilson equipado con una bomba de pistón Gilson 321, un degasificador avacío
10 Gilson 864, un módulo de inyección Gilson 189, un Gilson 1/1000 splitter, una bomba Gilson 307, un detector Gilson 170, yundetector Thermoquest Fennigan aQa.
Intermedio 1: 3-(4-clorotiofen-2-il)-3-oxopropanonitrilo
15 Auna disolución de 0,5 g(2,83 mmol) de 4-clorotiofeno-2-carboxilato de metilo en 1,2 ml de DMSO en un matraz de 25 ml se le añade 0,22 ml (4,24 mmol) de acetonitrilo. La mezcla se agita a0ºC yseleañade 0,147 g(3,68 mmol) de NaH (60% en aceite mineral). La reacción se agita atemperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 8h. Este intermedio se
20 usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (reacción one pot ).
El siguiente intermedio fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 1apartir del éster correspondiente.
Intermedio 2: 3-oxo-3-(tiazol-2-il)propanonitrilo
25 Este intermedio se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (reacción one pot ).
Intermedio 3: 2-amino-4-(2-fluorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
1,0 g(6,13 mmol) de 3-(2-fluorofenil)-3-oxopropanonitrilo se disuelven en 5mldepiridina y se añaden 0,61 g(7,97 mmol) de tiourea y1,56 g(6,13 mmol) de iodo. La disolución se calienta durante 6horas a90°C. Después se deja enfriar atemperatura ambiente ysevierte
5 sobre 50 ml de agua con hielo. El precipitado resultante se filtra, se lava varias veces con agua. Se obtienen 1,12 g(83,15 %) de un sólido marrón claro.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =8,26 (s, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,32 (m, 2H). HPLC-MS: Rt 2,950, m/z 219,4 (MH+).
10 Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 3apartir de los acetonitrilos correspondientes.
Intermedio 4: 2-amino-4-(3-fluorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
15 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =8,28 (s, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,34 (td, 1H). HPLC-MS: Rt 3,373, m/z 220,0 (MH+).
Intermedio 5: 2-amino-4-(4-fluorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
20 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =8,25 (s, 2H), 7,97 (dd, 2H), 7,36 (t, 2H). HPLC-MS: Rt 3,316, m/z 220,0 (MH+).
Intermedio 6: 2-amino-4-feniltiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =8,39 (d, 2H), 8,09 (d, 2H) 7,55 (t, 2H), 7,47 (t, 1H). 25 HPLC-MS: Rt 3,351 m/z 202,0 (MH+).
Intermedio 7: 2-amino-4-(2-metoxifenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =8,12 (s, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 3,82 (s, 3H). 30 HPLC-MS: Rt 3,199, m/z 332,0 (MH+).
Intermedio 8: 2-amino-4-(3-metoxifenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =8,26 (s, 2H), 7,51 (ddd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,06 (ddd, 1H), 3,80 (s, 3H). HPLC-MS: Rt 3,530, m/z 232,0 (MH+).
Intermedio 9: 2-amino-4-(4-metoxifenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =8,38 (d, 2H), 8,08 (d, 2H) 7,09 (d, 2H), 3,84 (s, 3H). HPLC-MS: Rt 3,894, m/z 231,9 (MH+).
Intermedio 10: 2-amino-4-(2-clorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =8,27 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,52(m, 2H), 7,45 (td, 1H). HPLC-MS: Rt 3,798, m/z 235,9 (MH+).
Intermedio 11: 2-amino-4-(piridin-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =8,66 (d, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,93 (m, 2H), 7,46 (m, 1H). HPLC-MS: Rt 2,909 m/z 203,0 (MH+).
Intermedio 12: 2-amino-4-(piridin-3-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =9,07 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,25 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H). HPLC-MS: Rt 2,249, m/z 203,0 (MH+).
Intermedio 13: 2-amino-4-(piridin-4-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =8,74 (d, 2H), 8,35 (s, 2H), 7,83 (d, 2H). HPLC-MS: Rt 2,224 m/z 203,0 (MH+).
Intermedio 14: 2-amino-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =8,71 (d, 1H), 8,27 (s, 2H) 8,17 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,91 (s, 3H). HPLC-MS: Rt 2,949, m/z 233,0 (MH+).
Intermedio 15: 2-amino-4-(furan-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =8,22 (s, 2H), 7,89 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H). HPLC-MS: Rt 2,615, m/z 192,0 (MH+).
Intermedio 16: 2-amino-4-(tiofen-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
5 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,29 (s, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H). HPLC-MS: Rt 3,141, m/z 208,0 (MH+).
Intermedio 17: 2-amino-4-(tiofen-3-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =8,21 (s, 2H), 8,06 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H). 10 HPLC-MS: Rt 3,320, m/z 208,0 (MH+).
Intermedio 18: 2-amino-4-(4-clorotiofen-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =8,36 (s, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,63 (d, 1H). HPLC-MS: Rt 3,639, m/z 241,9 (MH+). 15
Intermedio 19: 2-amino-4-(tiazol-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =8,39 (s, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,94 (d, 1H). HPLC-MS: Rt 2,528, m/z 209,0 (MH+).
20 Intermedio 20: 6-cloro-N-(5-ciano-4-feniltiazol-2-il)nicotinamida
Una solución de 0,300 g(1,50 mmol) de 2-amino-4-feniltiazol-5-carbonitrilo, 0,281 g(0,64
25 mmol) de 6-cloronicotinato de metilo y0,583 g(1,79 mmol) de carbonato de cesio en 0,8 mL de DMF se agita a60ºC durante dos días. Después, la mezcla de reacción se vierte sobre agua fría, el precipitado formando se filtra sobre vacío. El sólido obtenido se lava dos veces con agua yseseca para obtener 0,485 g(95,50 %) del derivado de nicotinamida deseado.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,84 (s, 1H), 9,10 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,50 (dd, J=8,4, 2,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 2H), 7,76 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H). HPLC-MS: Rt 3,173, m/z 341,0 (MH+).
Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 20 apartir de los 2-aminotiazoles correspondientes.
Intermedio 21: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)nicotinamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,92 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,44 (m, 2H). HPLC-MS: Rt 3,297, m/z 359,0 (MH+).
Intermedio 22: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)nicotinamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,90 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,43 (td, 1H). HPLC-MS: Rt 3,536, m/z 359,0 (MH+).
Intermedio 23: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)nicotinamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =9,07 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,08 (dd, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,39 (t, 3H). HPLC-MS: Rt 3,495, m/z 359,0 (MH+).
Intermedio 24: 6-cloro-N-(4-(2-clorofenil)-5-cianotiazol-2-il)nicotinamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =9,07 (d, 1H), 8,47 (dd, 1H), 7,60 (m, 6H). HPLC-MS: Rt 3,409, m/z 374,9 (MH+).
Intermedio 25: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il)nicotinamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,83 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 3,86 (s, 3H). HPLC-MS: Rt 3,193, m/z 371,0 (MH+).
Intermedio 26: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)nicotinamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,81 (s, 1H), 9,09 (dd, 1H), 8,48 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,09 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H). HPLC-MS: Rt 3,488, m/z 371,0 (MH+).
Intermedio 27: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,76 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 3,84 (s, 3H). HPLC-MS: Rt 3,481, m/z 371,0 (MH+).
Intermedio 28: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,86 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,03 (td, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,54 (ddd, 1H). HPLC-MS: Rt 2,990, m/z 342,0 (MH+).
Intermedio 29: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,91 (s, 1H), 9,19 (d, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,73 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,36 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H). HPLC-MS: Rt 2,963, m/z 341,9 (MH+).
Intermedio 30: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,91 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,82 (d, 2H), 8,50 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,76 (d, 1H). HPLC-MS: Rt 2,890, m/z 342,0 (MH+).
Intermedio 31: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-il)piridin-3carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =9,07 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,93 (s, 3H). HPLC-MS: Rt 2,970 m/z 372,0 (MH+).
Intermedio 32: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =12,87 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,834, m/z 331,0 (MH+).
Intermedio 33: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,85 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 5 7,84 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H). HPLC-MS: Rt 3,123, m/z 347,0 (MH+).
Intermedio 34: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =9,05 (dd, 1H), 8,44 (ddd, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,75 (dt, 1H), 10 7,68 (ddd, 1H), 7,56 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,348, m/z 347,0 (MH+).
Intermedio 35: 6-cloro-N-(4-(4-clorotiofen-2-il)5-cianotiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =9,06 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 7,74 (d,1H), 7,66 (d, 1H), 15 7,58 (d, 1H). HPLC-MS: Rt 3,822, m/z 380,9 (MH+).
Intermedio 36: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =9,07 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,00 (d,1H), 7,87 (d, 1H), 20 7,57 (d, 1H). HPLC-MS: Rt 2,939, m/z 348,0 (MH+).
Auna disolución de 0,512 g(1,5 mmol) de 6-cloro-N-(5-ciano-4-feniltiazol-2-il)nicotinamida en 1mLdeDMSO se le añade 1,01 mL (7,5 mmol) de piperidin-4-carboxilato de metilo yse agita a90ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se vierte en una disolución saturada
fría de hidrogenocarbonato de sodio. El precipitado formado se filtra, se lava con agua varias veces ysepurifica por cromatografía de fase normal. Se obtienen 0,454 g(67,48 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =8,86 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 5 6,88 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,06 (t, 1H), 1,91 (d, 1H), 1,55 (dd, 1H). HPLC-MS: Rt 4,507, m/z 448,1 (MH+).
Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 37 apartir de las nicotinamidas correspondientes ypiperidin-4-carboxilato de 10 metilo.
Intermedio 38: 1-(5-((5-ciano-4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,25 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H),
15 7,51 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,53 (td, 2H). HPLC-MS: Rt 4,410, m/z 378,1 (MH+).
Intermedio 39: 1-(5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin
20 4-carboxilato de metilo 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,27 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,54 (m, 2H). HPLC-MS: Rt 4,678, m/z 478,1 (MH+).
Intermedio 40: 1-(5-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il) piperidin4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,24 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 30 1,91 (d, 2H), 1,53 (dd, 2H). HPLC-MS: Rt 4,739, m/z 478,1 (MH+).
Intermedio 41: 1-(5-((5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,35 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,76 (td, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 4,37 (d, J =13,3 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (dd, 2H), 1,53 (m, 2H). HPLC-MS: Rt 4,419, m/z 466,1 (MH+).
Intermedio 42: 1-(5-((5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,31 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (td, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (dd, 2H), 1,53 (m, 2H). HPLC-MS: Rt 4,710, m/z 466,1 (MH+).
Intermedio 43: 1-(5-((5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,29 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,44 (t, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 1,92 (dd, 2H), 1,54 (m, 2H). HPLC-MS: Rt 4,734, m/z 466,1 (MH+).
Intermedio 44: 1-(5-((4-(2-clorofenil)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,33 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,59 (d, 4H), 6,96 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,69 (d, 1H), 1,91 (dd, 2H), 1,53 (td, 2H). HPLC-MS: Rt 4,818 m/z 481,9 (MH+).
Intermedio 45: 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidine-4carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,17 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,51 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,924, m/z 449,1 (MH+).
Intermedio 46: 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidine-4carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  = 13,36 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,53 (dd, 2H). HPLC-MS: Rt 3,682, m/z 449,1 (MH+).
Intermedio 47: 1-(5-(5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,34 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,80 (d, 2H), 8,20 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,53 (dd, 2H). HPLC-MS: Rt 3,616, m/z 449,1 (MH+).
Intermedio 48: 1-(5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =8,87 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 2,70 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,54 (dd, 2H). HPLC-MS: Rt 4,033, m/z 479,0 (MH+).
Intermedio 49: 1-(5-(5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =8,85 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,86 (d,1H), 7,01 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,33 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,07 (t, 2H), 2,67 (m, 1H), 1,89 (d, 2H), 1,54 (dd, 2H). HPLC-MS: Rt 3,520, m/z 438,1 (MH+).
Intermedio 50: 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,27 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,53 (dd, 2H). HPLC-MS: Rt 4,828 m/z 453,9 (MH+).
Intermedio 51: 1-(5-((5-ciano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,29 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,24 –8,16 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,71 (dtd, 1H), 1,91 (dd, 2H), 1,54 10 (m, 2H). HPLC-MS: Rt 4,548, m/z 454,1 (MH+).
Intermedio 52: 1-(5-(4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2il)piperidin-4-carboxilato de metilo
15 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,28 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,92 (d, 2H), 1,54 (dd, 2H). HPLC-MS: Rt 4,746, m/z 488,0 (MH+).
20 Intermedio 53: 1-(5-(5-ciano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =8,86 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,05 (d,1H), 7,93 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 2,69 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,55 (dd, 2H). HPLC-MS: Rt 3,764, m/z 355,1 (MH+).
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Ácido 1-(5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4carboxilíco
Se disuelven 0,08 g(0,178 mmol) de 1-(5-(4-feniltiazol-2-ilcarbamoil-5-ciano) piridin-2-il) piperidin-4-carboxilato de metilo en 1,2 mL de THF. Alasolución, se le añaden 0,9 mL (0,9 mmol) de NaOH 1M. La mezcla de reacción se deja agitando atemperatura ambiente hasta
5 que se completa la reacción. Posteriormente se diluye con NaOH 0,1 M(8mL) yselava con diclorometano (3 x10mL). La fase acuosa se acidifica con HCl 4Mhasta pH 3-5, obteniendo un precipitado marrón claro, que se filtra yselava con agua fría yposteriormente con pentano, obteniendo el producto deseado 0,066 g(85%).
10 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,28 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,58 (dd, 3H), 6,95 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,12 (t, 1H), 1,91 (d, 1H), 1,52 (dd, 1H). HPLC-MS: Rt 2,830, m/z 434,0 (MH+).
15 Ejemplo 2: Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2il)piperidin-4-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,24 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,57 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,51 (dd, 2H).
20 HPLC-MS: Rt 2,378, m/z 464,1 (MH+).
Ejemplo 3: Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2il)piperidin-4-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,32 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H),
25 7,57 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 2,60 (t, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,474 m/z 464,0 (MH+).
Ejemplo 4: Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,24 (s, 1H), 12,31 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,51 (dd, 2H). HPLC-MS: Rt 3,028, m/z 364,1 (MH+).
Ejemplo 5: Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2il)piperidin-4-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,34 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,76 (td, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (dd, 2H), 1,51 (m, 2H). HPLC-MS: Rt 2,998, m/z 452,1 (MH+).
Ejemplo 6: Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2il)piperidin-4-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,41 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (td, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,92 (dd, 2H), 1,55 (m, 2H). HPLC-MS: Rt 3,209, m/z 452,1 (MH+).
Ejemplo 7: Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2il)piperidin-4-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,41 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,08 (d, 1H), 4,36 (d,2H), 3,19 (t, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,92 (dd, 2H), 1,55 (m, 2H). HPLC-MS: Rt 3,221, m/z 452,1 (MH+).
Ejemplo 8: Ácido 1-(5-((4-(2-clorofenil)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2il)piperidin-4-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,33 (s, 1H), 12,30 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,59 (d, 1H), 1,90 (d, 2H), 5 1,51 (m, 2H). HPLC-MS: Rt 2,755; m/z 469,1 (MH+).
Ejemplo 9: Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2il)piperidine-4-carboxílico
10 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,31 (s, 1H), 12,34 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,51 (dd, 2H). HPLC-MS: Rt 2,657, m/z 435,1 (MH+).
15 Ejemplo 10: Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2il)piperidine-4-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,35 (s, 1H), 12,31 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,51 (dd, 2H).
20 HPLC-MS: Rt 2,648, m/z 435,0 (MH+).
Ejemplo 11: Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin4-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,36 (s, 1H), 12,29 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,81 (d, 1H),
25 8,19 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H). HPLC-MS: Rt 2,556, m/z 435,1 (MH+).
Ejemplo 12: Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-230 il)piperidin-4-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,27 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,57 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H). HPLC-MS: Rt 2,705, m/z 465,1 (MH+).
Ejemplo 13: Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,30 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,88 (d,1H), 8,19 (dd, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H). HPLC-MS: Rt 2,277, m/z 424,0 (MH+).
Ejemplo 14: Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin4-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,27 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,94 (d, 2H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,57 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H). HPLC-MS: Rt 2,483, m/z 440,0 (MH+).
Ejemplo 15: Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin4-carboxílico.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,40 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,19 (ddd, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,92 (dd, 2H), 1,56 (m, 2H). HPLC-MS: Rt 3,043, m/z 440,0 (MH+).
Ejemplo 16: Ácido 1-(5-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2il)piperidin-4-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  =13,29 (s, 1H), 12,27 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,221, m/z 474,0 (MH+).
Ejemplo 17: Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4carboxílico
5 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  = 13,36 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H). HPLC-MS: Rt 2,474, m/z 441,0 (MH+).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1-Compuesto de fórmula (I):
    (I) en el que: -R1 representa un grupo fenil oungrupo heteroaril de 5ó6miembros opcionalmente
    10 sustituido por 1, 2o3sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, haloalquilo C1-C6 lineal oramificado, alquilo C1-C6 lineal oramificado, alcoxi C1-C6 lineal oramificado ygrupo ciano; ysus sales farmacéuticamente aceptables, 2-Un compuesto según la reivindicación 1enelque R1 representa un grupo heteroaril
    15 de 5ó6miembros opcionalmente sustituido por 1, 2ó3sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, haloalquilo C1-C6 lineal oramificado, alquilo C1-C6 lineal oramificado, alcoxi C1-C6 lineal oramificado ygrupo ciano.
    3-Un compuesto según la reivindicación 2enelque R1 representa un grupo que se selecciona de entre tienil, furil, piridil ytiazolil opcionalmente sustituido por 1, 2ó3 20 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, alquilo
    C1-C6 lineal oramificado, alcoxi C1-C6 lineal oramificado ygrupo ciano.
    4-Un compuesto según la reivindicación 3enelque R1 representa un grupo tienil opcionalmente sustituido por 1, 2ó3sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno yalcoxi C1-C6 lineal oramificado.
    25 5-Un compuesto según la reivindicación 1enelque R1 representa un grupo fenil opcionalmente sustituido por 1ó2sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno yalcoxi C1-C6 lineal oramificado.
    6-Un compuesto según la reivindicación 1que es uno de: Ácido 1-(5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilíco 30 Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4carboxílico
    Ácido
    1-(5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4
    carboxílico
    Ácido
    1-(5-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4
    carboxílico
    Ácido
    1-(5-((5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4
    carboxílico
    Ácido
    1-(5-((5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4
    carboxílico
    Ácido
    1-(5-((5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4
    carboxílico
    Ácido
    1-(5-((4-(2-clorofenil)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4
    carboxílico
    Ácido
    1-(5-((5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4
    carboxílico
    Ácido
    1-(5-((5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4
    carboxílico
    Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4carboxílico Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico Ácido 1-(5-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4carboxílico Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
    7-Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1a6osus sales farmacéuticamente aceptables yundiluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    8-Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1a6enla preparación de un medicamento para tratar una enfermedad oafección patológica susceptible de mejorar por la modulación de los receptores A3 de adenosina seleccionada del grupo que consiste en enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, enfermedades oncológicas, enfermedades renales,
    enfermedades autoinmunes, enfermedades del sistema gastrointestinal y enfermedades oafecciones patológicas oftalmológicas.
    9-Uso de un compuesto según la reivindicación 8enelque la enfermedad oafección patológica es seleccionada de entre ateroesclerosis, el asma, el cáncer de próstata,
    5 elfallo renal agudo, la artritis reumatoide, psoriasis, trombocitopenia inmune, la enfermedad de Crohn, la colitis, el síndrome de colon irritable, el glaucoma, el síndrome de ojos secos ylauveítis.
    10-Una combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1a6yunagente terapéutico útil para el tratamiento de una
    10 enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, enfermedades oncológicas, enfermedades renales, enfermedades autoinmunes, enfermedades del sistema gastrointestinal y enfermedades oafecciones patológicas oftalmológicas. 11-Una combinación según la reivindicación 10 en que el agente terapéutico se
    15 selecciona de entre inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa), antagonistas del receptor del leucotrieno, agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), medicamentos antiandrógenos, inhibidores de enzimas Janus-quinase 1y3(JAK 1y3), agentes diuréticos yactivadores de la secreción de fluidos intestinales.
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