ES2847385T3 - Moduladores de los receptores A3 de adenosina - Google Patents

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Abstract

Moduladores de los receptores A3 de adenosina de fórmula (I) y procedimiento para preparar dichos compuestos. Otros aspectos de la presente invención son composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos y el uso de los compuestos en la preparación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por modulación de los receptores de A3 adenosina.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de los receptores A3 de adenosina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados del ácido 1-(5-(tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico como moduladores de los receptores A3 de adenosina. Otros aspectos de la presente invención son un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por modulación de los receptores A3 adenosina.
Estado de la técnica
Los efectos de la adenosina están mediados a través de al menos cuatro receptores de membrana específicos que se clasifican como receptores A1 , A2A, A2B y A3 y pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas G. Los receptores A1 y A3 disminuyen los niveles intracelulares del monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) mediante su acoplamiento a las proteínas G inhibidoras (Gi) que inhiben la enzima adenilato ciclasa. En contraste, los receptores A2A y A2B se acoplan a las proteínas G estimuladoras (Gs ) que activan la enzima adenilato ciclasa e incrementan los niveles de AMPc intracelular. A través de dichos receptores, la adenosina regula un amplio abanico de funciones fisiológicas.
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN TRANSTORNOS GASTROINTESTINALES
La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, conocidos colectivamente como enfermedad intestinal inflamatoria, son trastornos graves y debilitantes con una incidencia creciente. (Hanauer, S. B.; Present, D. H. The state of the art in the management of inflammatory bowel disease. Rev. Gastroenterol. Disord. 2003, 3, 81-92).
Ambas enfermedades se caracterizan por grave inflamación de la mucosa entérica en diferentes niveles del tracto gastrointestinal asociada con alteraciones significativas motoras, secretoras y de las funciones sensoriales (De Schepper, H. U.; et al, Review article: gastrointestinal sensory and motor disturbances in inflammatory bowel disease: clinical relevance and pathophysiological mechanisms. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008, 27, 621-637).
Los moduladores de los receptores A3 de adenosina están siendo estudiados como tratamientos emergentes de la inflamación del intestino.
Recientemente se ha corroborado que los receptores A3 de adenosina (A3AR) se regulan por incremento en diferentes patologías autoinmunes tales como la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide y la psoriasis, por lo que dicho receptor se ha considerado una diana importante para combatir dichas enfermedades autoinmunes inflamatorias. (Ochaion, A et al. The anti-inflammatory target A(3) adenosine receptor is over-expressed in rheumatoid arthritis, psoriasis and Crohn's disease. Cell Immunol. 2009; 258(2):115-22. doi: 10.1016/j.cellimm.2009.03.020. Epub 7 de mayo de 2009).
El conocido agonista del A3AR, IB-MECA, fue utilizado en ratones para mejorar la inflamación intestinal y la colitis espontánea. Además, la estimulación de los A3AR fue capaz de reducir marcadamente los niveles colónicos de citosinas proinflamatorias como IL-1, IL-6 e IL-12 (Mabley, J.; et al, The adenosine A 3 receptor agonist, N6-(3-iodobenzyl)-adenosine-5'-N-methyluronamide, is protective in two murine models of colitis. Eur. J. Pharmacol. 2003, 466, 323-329).
Por otro lado, un estudio reciente ha demostrado el papel de los A3AR en la motilidad colónica y la progresión de la colitis en el modelo de esta enfermedad provocada en ratones con el sulfato sódico de dextrano (siglas en inglés DSS), demostrándose que el modelo de ratones con A3AR inactivados (A3-/-AR) desarrolla menos síntomas o se recuperan más rápido de ellos, que los ratones que poseen el receptor (silvestre). Los datos obtenidos sugieren que la activación de A3AR por adenosina endógena ralentiza el tránsito intestinal, el vaciamiento del colon y el movimiento de masa en ratones; apoyando la hipótesis que la activación de este receptor contribuye al desarrollo de la colitis. (Tianhua Ren, MD, PhD et al. Impact of Disrupting Adenosine A 3 Receptors (A3-/-AR) on Colonic Motility or Progression of Colitis in the Mouse. Inflamm Bowel Dis. Agosto de 2011; 17(8): 1698-1713).
Posteriormente otros estudios han señalado que ratones deficientes del receptor A3 de adenosina mostraron reducida patología de colon y menores niveles de la enzima mieloperoxidasa, y evidenciaron el rol de A3AR en la migración de neutrófilos, demostrando que la alteración de esta función tiene el potencial de afectar negativamente la respuesta inmune innata. (Butler, M et al. Impairment of adenosine A 3 receptor activity disrupts neutrophil migratory capacity and impacts innate immune function in vivo. European Journal of Immunology. 26 de septiembre de 2012).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Los A3AR están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central, pero en niveles bajos y con una afinidad reducida. El papel de los A3AR en varias afecciones patofisiológicas del cerebro es controvertido, aunque hay indicios suficientes que apuntan a un papel importante de estos receptores en la neurotransmisión (Boison, D. Adenosine as a modulator of brain activity. Drug News Perspect. 2007, 20, 607-611; Burnstock, G.; et al, Adenosine and ATP receptors in the brain. Curr. Top. Med. Chem. 2011, 11, 973-1011).
Ha sido reportado que los agonistas de A3AR tienen efectos depresores sobre la actividad del aparato locomotor, sugiriendo una posible inhibición de la neurotransmisión excitatoria en las neuronas corticales (Boison, D. Adenosine as a modulator of brain activity. Drug News Perspect. 2007, 20, 607-611).
Por otra parte, se ha destacado un papel nocisensible para los A3AR, implicando el sistema nervioso central y el periférico y efectos proinflamatorios en tejidos periféricos (Yoon, M. H.; et al, Roles of adenosine receptor subtypes in the antinociceptive effect of intrathecal adenosine in a rat formalin test. Pharmacology 2006, 78, 21-26).
El papel de los A3AR en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas proviene de estudios realizados in vivo e in vitro en modelos de hipoxia/isquemia. En estos estudios se ha planteado la hipótesis de que los A3AR juegan un papel protector en la primera fase de la isquemia reduciendo la transmisión sináptica (Pugliese, A. M.; et al, Brief, repeated, oxygen-glucose deprivation episodes protect neurotransmission from a longer ischemic episode in the in vitro hippocampus: role of adenosine receptors. Br. J. Pharmacol. 2003, 140, 305-314).
Adicionalmente, una regulación por incremento de los A3AR se ha reportado en el hipocampo de un modelo de ratón transgénico que desarrolla la enfermedad de Alzheimer donde se detectó una alteración de la fosforilación oxidativa previa al depósito de amiloide. (von Arnim, C. A.; et al, GGA1 acts as a spatial switch altering amyloid precursor protein trafficking and processing. J. Neurosci. 2006, 26, 9913-9922).
Por último, diferentes estudios han evaluado el papel del receptor A3 de adenosina en estadios de dolor. Algunos de ellos han demostrado una respuesta nocisensible y proinflamatoria que provoca la formación de edema, debido a la activación de dicho receptor. Sin embargo, una actividad opuesta en la modulación del dolor se ha observado en estudios posteriores; por lo que se sugiere una aplicación potencial para los agonistas del receptor A3 de adenosina en el tratamiento del dolor neuropático crónico, ya que agonistas de dicho receptor bloquean el desarrollo de dolor neuropático inducido mecánicamente y por quimioterapia de una manera dependiente de la dosis y aumentan significativamente los efectos analgésicos de diversos fármacos analgésicos usados actualmente. (Borea, PA et al, The A3 Adenosine Receptor: History and Perspectives, Pharmacol Rev 67:74-102, enero de 2015, y referencias en el mismo).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN TRANSTORNOS RENALES
Existen estudios publicados que demuestran los efectos perjudiciales que pueden tener la activación del A3AR en isquemia renal. En un estudio realizado en un modelo de insuficiencia renal inducido en ratones, se ha comprobado que un antagonista del A3AR propició la mejora de parámetros sanguíneos como la urea en sangre y la creatinina, así como disminuyó los daños morfológicos en el riñón, comparado con los efectos obtenidos al emplear IB-MECA, el cual resultó perjudicial. (Koscsó, B et al. Investigational A 3 adenosine receptor targeting agents. Expert Opin Investig Drugs. Junio de 2011; 20(6): 757-768. doi:10.1517/13543784.2011.573785 y referencias en el mismo). En otro estudio llevado a cabo en un modelo murino de isquemia renal, se obtuvieron resultados similares, al comprobarse que la insuficiencia renal fue atenuado tanto en ratones deficientes del receptor A3AR, como en ratones que poseen dicho receptor (silvestre) que habían sido previamente tratados con un antagonista de dicho receptor A3 de adenosina. (Thomas Lee, H et al. A 3 adenosine receptor knockout mice are protected againstischemia- and myoglobinuria-induced renal failure. Am J Physiol Renal Physiol. 2003. 284: F267-F273). LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
También se reporta que los A3AR median la protección vascular y contribuyen a limitaciones en el tamaño del infarto de miocardio y en miocardio postisquémico por un mecanismo que involucra PKC, activación de canales KATP, fosforilación de p38MAPK y glucógeno sintasa cinasa (Maddock, H. L.; et al, Adenosine A 3 receptor activation protects the myocardium from reperfusion/ reoxygenation injury. Am. J. Physiol.: Heart Circ. Physiol. 2002, 283, H1307-H1313).
La arterioesclerosis, una enfermedad multifactorial de las arterias grandes, es la principal causa de cardiopatía y accidente cerebrovascular en todo el mundo. Estudios epidemiológicos han descubierto varios factores de riesgo ambientales y genéticos asociados con esta patología. Más recientemente, se ha demostrado que la adenosina a través de la activación de los A3AR estimula la secreción de VEGF y la formación de espuma de las células, y este efecto se reduce fuertemente por el tratamiento con antagonistas de los A3AR.
Así como consecuencia, el potencial uso de antagonistas de los A3AR puede ser de interés para bloquear etapas importantes en el desarrollo de la placa arterioesclerótica (Gessi, S.; Foet et al, Adenosine modulates HIF-1{alpha}, VEGF, IL-8, and foam cell formation in a human model of hypoxic foam cells. Arterioscler, Thromb., Vasc. Biol. 2010, 30, 90-97).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN EL SISTEMA INMUNOLÓGICO
Los A3AR están presentes en las células inmunes y participan en la regulación patofisiológica de procesos inflamatorios e inmunes. Varios resultados de estudios in vitro e in vivo sugieren que la activación de los A3AR puede ser tanto pro- como antiinflamatoria dependiendo del tipo de célula examinada o de las especies animales consideradas. (Baraldi P G et al, Medicinal Chemistry of A3 Adenosine Receptor Modulators: Pharmacological Activities and Therapeutic Implications, J. Med. Chem. 2012, 55, 5676-5703, y referencias en el mismo).
Estudios funcionales han demostrado que los neutrófilos humanos expresan los A3AR mediando la inhibición del estrés oxidativo (van der Hoeven, D.; et al, Activation of the A 3 adenosine receptor suppresses superoxide production and chemotaxis of mouse bone marrow neutrophils. Mol. Pharmacol. 2008, 74, 685-696).
Existen evidencias de que los A3AR están presentes en los eosinófilos humanos, acoplados a las vías de señalización de la activación celular, y son capaces de proteger a los eosinófilos de apoptosis e inhibir el proceso de quimiotaxis. Una sobreexpresión de A3AR también se ha detectado en los linfocitos y en células Jurkat, una línea celular leucémica humana, encontrándose asociados con la inhibición de la actividad de la enzima adenilato ciclasa y la modulación de calcio. En macrófagos, la activación de A3AR parece indicar un efecto antiinflamatorio del mismo. (Baraldi P G et al, Medicinal Chemistry of A3 Adenosine Receptor Modulators: Pharmacological Activities and Therapeutic Implications, J. Med. Chem. 2012, 55, 5676-5703, y referencias en el mismo).
Adicionalmente, otras evidencias señalan la implicación del A3AR en enfermedades autoinmunes, donde se ha visto una sobreexpresión de estos receptores en varias patologías de este tipo. Entre estas enfermedades se encuentra la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn y la psoriasis, entre otras. (Braselmann S. et al, R406, an Orally Available Spleen Tyrosine Kinase Inhibitor Blocks Fc Receptor Signaling and Reduces Immune Complex-Mediated Inflammation, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 319, n.° 3).
Otros estudios apuntan al papel del A3AR en enfermedades como la trombocitopenia inmune (ITP), ya que se ha comprobado que el profármaco fostamatinib, que es un inhibidor de la tirosina cinasa SYK y que se encuentra en fase clínica III para el tratamiento de la ITP, posee una importante afinidad sobre el receptor A3AR (CI50= 81 nM), además de actividad en otras vías de señalización inmune, por lo que ha llevado a considerar que dicho inhibidor de tirosina cinasa SYK desempeña sus efectos clínicos a través de otras vías de señalización independientes de la tirosina cinasa SYK, como es la vía del receptor A3AR. (Mócsai A. et al, The SYK tyrosine kinase: a crucial player in diverse biological functions, Nature RevIews - Immunology vol. 10, junio de 2010).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN ARTRITIS REUMATOIDE
La evidencia clínica en pacientes con artritis reumatoide (AR) han demostrado que el tratamiento con un agonista del receptor A3 de adenosina conduce a una mejora en los signos y síntomas de la enfermedad (Silverman, M. H.; et al, Clinical evidence for utilization of the A 3 adenosine receptor as a target to treat rheumatoid arthritis: data from a phase II clinical trial. J. Rheumatol. 2008, 35, 41-48).
La sobreexpresión de los A3AR en la AR se ha correlacionado directamente con altos niveles de citoquinas proinflamatorias, actuando a través de una regulación por incremento de NF-kB, que es un actor clave en la patogenia de pacientes con artritis (Bar-Yehuda, S.; et al, The anti-inflammatory effect of A3 adenosine receptor agonists: a novel targeted therapy for rheumatoid arthritis. Expert Opin. Invest. Drugs 2007, 16, 1601-1613).
En un estudio clínico de fase II en pacientes con AR, la administración oral de IB-MECA (1-desoxi-1-[6-[[(3-yodofenil)metil]amino]-9H-purin-9-il]-N-metil-p-D-ribofuranuron amida) dos veces al día durante 12 semanas, demostró seguro, bien tolerado y capaz de mediar una mejora de los signos y síntomas de la enfermedad, lo que sugiere el uso de moduladores de los receptores A3 de adenosina como agentes antirreumáticos.
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN LA VÍAS RESPIRATORIAS
El papel de la adenosina en la regulación del sistema respiratorio se conoce bien, y se han encontrado elevados niveles de adenosina encontrados en el lavado broncoalveolar (BAL), la sangre y el aire espirado condensado de pacientes con asma y con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Los A3AR han estado implicados en los procesos inflamatorios, desempeñando un papel importante en ambas respuestas pro- y antiinflamatoria, dependiendo estrictamente de los diferentes tipos de células implicados (Salvatore, C. A.; et al, Disruption of the A 3 adenosine receptor gene in mice and its effect on stimulated inflammatory cells. J. Biol.Chem. 2000, 275, 4429-4434).
En particular, la evidencia más fuerte del papel funcional de los A3AR en la activación de mastocitos proviene de la utilización de ratones con genes inactivados en los que la degranulación de mastocitos en ausencia o en presencia de alergenos parece ser dependiente de la activación de los receptores de adenosina (Zhong, H.; et al, Activation of murine lung mast cells by the adenosine A 3 receptor. J. Immunol. 2003, 171, 338-345).
La hipersensibilidad de las vías respiratorias está disminuida en ratones deficientes en A3AR, por lo que ratones tratados con antagonistas de A3AR selectivos mostraron una marcada atenuación de la inflamación pulmonar, redujeron la infiltración de eosinófilos en las vías respiratorias y disminuyeron la producción de moco en las vías respiratorias (Young, H. W.; et al, A 3 adenosine receptor signaling contributes to airway inflammation and mucus production in adenosine deaminase-deficient mice. J. Immunol. 2004,173, 1380-1389).
Estos datos sugieren el potencial uso de antagonistas del receptor A3 de adenosina en afecciones relacionadas con enfermedades pulmonares en los que la inflamación es una característica importante.
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN ENFERMEDADES OCULARES
La modulación de los receptores A3 de adenosina ha sido reportada como posible diana terapéutica para el tratamiento de diversas enfermedades oculares, como el síndrome del ojo seco, el glaucoma o la uveítis (Y. Zhong, et al, Adenosine, adenosine receptors and glaucoma: An updated overview, Biochim. Biophys. Acta, 2013).
Los primeros estudios demostraron que la supresión de los receptores A3 de adenosina en ratones mostraron una reducción de la presión intraocular, lo que sugiere que los antagonistas de los A3AR pudieran representar una nueva terapia para el glaucoma (Yang, H.; et al, The cross-species adenosine-receptor antagonist MRS 1292 inhibits adenosine-triggered human nonpigmented ciliary epithelial cell fluid release and reduces mouse intraocular pressure. Curr. Eye Res. 2005, 30, 747-754).
Por otra parte, el ARNm y la proteína de los A3R se han encontrado aumentados de manera uniforme en el epitelio ciliar incoloro del ojo en el síndrome de pseudoexfoliación con glaucoma, en comparación con el ojo normal (Schlotzer-Schrehardt, U.; et al, Selective upregulation of the A 3 adenosine receptor in eyes with pseudoexfoliation syndrome and glaucoma. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2005, 46, 2023-2034).
La sobreexpresión de A3AR también se ha reportado en las células ganglionares de la retina (Zhang, M.; et al, The A 3 adenosine receptor attenuates the calcium rise triggered by NMDA receptors in retinal ganglion cells. Neurochem. Int. 2010, 56, 35-41).
Los efectos antiinflamatorios y protectores mediados por los A3AR han llevado a analizar el efecto de IB-MECA en un modelo de uveítis autoinmune experimental que representa la uveítis humana con una etiología autoinmune. En este modelo, IB-MECA inhibió las manifestaciones clínicas y patológicas de la uveítis (Bar-Yehuda, S.; et al, Inhibition of experimental auto-immune uveítis by the A3 adenosine receptor agonist CF101. Int. J. Mol. Med. 2011, 28, 727-731).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN ENFERMEDADES ONCOLOGICAS
Los A3AR están presentes en diferentes tipos de células tumorales, como células de leucemia humana HL60 y K562, linfoma, glioblastoma humano y en células prostáticas humanas.
Los A3AR se encuentran involucrados en el crecimiento del tumor y en la regulación del ciclo celular (Gessi, S.; et al, Adenosine receptors in colon carcinoma tissues and colon tumoral cell lines: focus on the A 3 adenosine subtype. J. Cell. Physiol. 2007, 211, 826-836).
En particular, ha sido publicado que la activación de los A3AR en las células de cáncer de próstata reduce la estimulación mediada por PKA de ERK1/2 y conduce a reducir el cáncer (Jajoo, S.; et al, Adenosine A 3 receptor suppresses prostate cancer metastasis by inhibiting NADPH oxidase activity. Neoplasia 2009, 11, 1132-1145). Estos datos sugieren que los A3AR podrían representar un marcador biológico y que podría utilizarse la modulación de A3AR en el tratamiento de cáncer.
En la bibliografía de patentes también se describen las diferentes aplicaciones que tienen los moduladores del receptor A3 de adenosina. Por ejemplo, el documento US 200320387 da a conocer derivados de tiazoles 2,4 di­ sustituidos, teniendo propiedades inhibitorias sobre la producción de citoquinas proinflamatorias y de inhibición sobre dicho receptor A3 de adenosina.
La solicitud de patente WO 9921555 da a conocer compuestos derivados de 1,3-azoles como antagonistas del receptor A3 de adenosina y su uso como agente profiláctico o terapéutico para el tratamiento del asma, alergias e inflamación, entre otras.
El documento WO 9964418 da a conocer aril-piridinil-tiazoles como inhibidores del receptor A3 de adenosina y su uso como agentes antiinflamatorios.
La solicitud de patente US 2012134945 da a conocer el uso de antagonistas del receptor A3 de adenosina en la modulación de la producción, secreción y/o acumulación de melanina, así como métodos de tratamiento de afecciones como la hiperpigmentación de la piel.
La solicitud de patente US 2011190324 da a conocer el uso de antagonistas del receptor A3 de adenosina para el tratamiento de la aterosclerosis y la combinación de dichos antagonistas con otros agentes anti-ateroscleróticos. La solicitud de patente US 2011171130 da a conocer el uso de antagonistas y/o agonistas parciales del receptor A3 de adenosina para el tratamiento de numerosas enfermedades, incluyendo cáncer, enfermedades inflamatorias, asma, glaucoma, entre otras.
La solicitud de patente WO 2016116652 da a conocer compuestos derivados de tiazoles como moduladores del receptor de A3 para el tratamiento de numerosas enfermedades, incluyendo enfermedades neurológicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, cáncer, enfermedades autoinmunes, entre otras. Esos compuestos difieren de los compuestos de la presentes solicitud debido a la presencia del anillo de piperidina en al último.
Por otra parte, relacionados con el tratamiento del glaucoma y con la reducción de la presión intraocular en general, se han localizado varios documentos de patentes que dan a conocer diferentes tipos de antagonistas del receptor A3 de adenosina, por ejemplo en los documentos WO 0003741, WO 2008045330 y US 2012053176.
Otros documentos de patentes recogidos en la técnica anterior, como son WO2009052310, WO2008006369, EP1180518, ES2360632 y ES2204262 dan a conocer el uso de diferentes tipos de antagonistas del receptor A3 de adenosina para el tratamiento de afecciones como pueden ser isquemia neurológica y cardiaca, leucopenia, neutropenia, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios como asma y enfermedades del sistema nervioso, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, entre otras.
Particularmente en la solicitud de patente WO 2005009969, se menciona que muchos de los antagonistas del receptor A3 de adenosina reportados en la bibliografía pertenecen a grupos de flavonoides, derivados de 1,4-dihidropiridina, triazoloquinazolinas, tiazolonaftiridinas y tiazolopirimidinas, teniendo un fuerte carácter lipófilo, lo que los hace poco solubles en agua. Dicha característica dificulta la aplicabilidad in vivo de tales compuestos. Por tanto, son deseables compuestos moduladores del receptor A3 de adenosina que sean solubles en agua.
Los autores de la presente invención, han encontrado nuevos derivados del ácido 1-(5-(tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico como potentes y selectivos moduladores del receptor A3 de adenosina. La presente solicitud de patente da a conocer, por tanto, derivados novedosos de ácidos carboxílicos como potentes y selectivos moduladores del receptor A3 de adenosina.
Sumario de la invención
En uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a derivados del ácido 1-(5-(tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico de fórmula (I):
Figure imgf000006_0001
en la que:
- R1 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis 6 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, haloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxilo C1-C6 lineal o ramificado y grupo ciano.
Otros aspectos de la presente invención son:
a) sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
c) el uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades que pueden mejorar por modulación de los receptores A3 de adenosina, seleccionadas del grupo que consiste en aterosclerosis, asma, cáncer de próstata, insuficiencia renal aguda, artritis reumatoide, psoriasis, trombocitopenia inmune, enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable, glaucoma, síndrome del ojo seco, uveítis y dolor neuropático d) procedimientos para tratar una enfermedad que puede mejorar por modulación de los receptores A3 de adenosina tales como enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis, asma, cáncer de próstata, insuficiencia renal aguda, artritis reumatoide, psoriasis, trombocitopenia inmune, enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable, glaucoma, síndrome del ojo seco, uveítis y dolor neuropático, comprendiendo dichos procedimientos la administración de compuestos de la presente invención a un sujeto que necesite el tratamiento, y
e) combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) según la invención y otro agente terapéutico en donde dicho agente terapéutico se selecciona de agentes para tratar aterosclerosis, asma, cáncer de próstata, insuficiencia renal aguda, artritis reumatoide, psoriasis, trombocitopenia inmune, enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable, glaucoma, síndrome del ojo seco, uveítis y dolor neuropático. El agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa) también conocidos como estatinas, entre los que se encuentran la atorvastatina, rosuvastatina y simvastatina, antagonistas del receptor del leucotrieno como el Montelukast, agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) como es la Bicalutamida, fármacos antiandrógenos como es la Flutamida, inhibidores de enzimas Janus-cinasa 1 y 3 (JAK 1 y 3) como el Tofacitinib, agentes diuréticos como la Hidroclorotiazida y activadores de la secreción de fluidos intestinales como el Lubiprostona. Preferiblemente, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, Monetlukast, Bicalutamida, Flutamida, Tofacitinib, Hidroclorotiazida y Lubiprostona.
Tal como se usa en la presente solicitud de patente, el término grupo alquilo C1-C6 se utiliza para designar radicales hidrocarbonados (CnH2n+1) lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. En una realización de la presente invención los grupos alquilo contienen preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluían los siguientes radicales: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo y tercbutilo, n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1 -etilpropilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo.
Tal como se usa en la presente solicitud de patente, el término grupo alcoxilo C1-C6 se utiliza para designar a radicales que contienen el grupo alquilo C1-C6 unido a un átomo de oxígeno (C2H2n+1-O-), lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. En una realización de la presente invención los grupos alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono. Radicales alcoxilo preferidos son: metoxilo, etoxilo, npropoxilo, i-propoxilo, n-butoxilo, sec-butoxilo, t-butoxilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, hidroximetoxilo, 2-hidroxietoxilo o 2-hidroxipropoxilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término grupo heteroarilo se utiliza para designar un anillo de cinco o seis miembros con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N. El grupo heteroarilo en la presente invención puede estar opcionalmente sustituido. En una realización de la presente invención, el grupo heteroarilo preferido es tienilo, furilo, piridilo y tiazolilo. Cuando un grupo heteroarilo tiene dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Otros grupos heteroarilo preferidos, opcionalmente sustituidos, incluyen pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, 1,3-tiazolilo, tiadiazolilo y pirazolilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término haloalquilo C1-C6 es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, unido a 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, tal como cloro, flúor, bromo o yodo. Átomos de halógeno preferidos son cloro y flúor.
Tal como se usa en el presente documento, algunos de los átomos, radicales, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están “opcionalmente sustituidos”. Esto significa que estos átomos, radicales, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición por uno o más sustituyentes, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, cadenas o ciclos no sustituidos están sustituidos por átomo de halógeno, cicloalquilo C3-C12, hidroxilo, alcoxilo C1-C6 lineal o ramificado, alquiltio C1-C6, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo C1-C6, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo C2-C6. Cuando hay presentes dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal como se usa en el presente documento, el término sal farmacéuticamente aceptable engloba sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido difosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y ácido nítrico, y ácidos orgánicos, tales como ácido cítrico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo, alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas según la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que un equivalente de un anión (X-) con la carga positiva del átomo de N. X- puede ser un anión de diversos ácidos minerales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anión de un ácido orgánico, como por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoracetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X' es, preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoracetato. Más preferiblemente X- es cloruro, bromuro, trifluoracetato o metanosulfonato.
Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, haloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxilo C1-C6 lineal o ramificado y grupo ciano. En una realización preferida de la presente invención, R1 representa un grupo seleccionado de tienilo, furilo, piridilo y tiazolilo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxilo C1-C6 lineal o ramificado y grupo ciano. En una realización preferida de la presente invención, R1 representa un grupo tienilo opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno y alcoxilo C1-C6 lineal o ramificado.
Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, haloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxilo C1-C6 lineal o ramificado y grupo ciano. En una realización preferida de la presente invención R1 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno y alcoxilo C1-C6 lineal o ramificado.
Compuestos particulares individuales de la invención incluyen:
ácido 1-(5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilíco
ácido 1-(5-((5-ciano-4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
ácido 1-(5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
ácido 1-(5-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
ácido 1-(5-((5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
ácido 1-(5-((5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
ácido 1-(5-((5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
ácido 1-(5-((4-(2-clorofenil)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
ácido 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
ácido 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
ácido 1-(5-(5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
ácido 1-(5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
ácido 1-(5-(5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
ácido 1-(5-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
Los compuestos definidos por la fórmula (I) en la presente invención se pueden sintetizar mediante los procedimientos descritos a continuación.
Esquema 1
Figure imgf000008_0001
(II) (III)
a) Piridina, 40-100°C, 5-12h.
Los 2-amino-4-ciano-1,3-tiazoles de fórmula (III) pueden obtenerse mediante la reacción entre las cianocetonas disponibles comercialmente de fórmula (II) con yodo y tiourea a temperaturas entre 40° y 100°C y piridina como disolvente según se muestra en el esquema 1.
En el caso de que las cianocetonas no sean comerciales, pueden sintetizarse siguiendo la reacción que se muestra en el Esquema 2.
Esquema 2
Figure imgf000009_0001
(IV) (II)
b) NaH, DMSO, 0°-25°C, 4-8h
Las cianocetonas no comerciales (II) se pueden sintetizar a partir de la reacción de los ésteres correspondientes (IV) con acetonitrilo en DMSO en presencia de hidruro de sodio, siguiendo métodos conocidos en el estado de la técnica. Los derivados de fórmula (II) obtenidos se utilizan posteriormente sin purificación adicional.
Esquema 3
Figure imgf000009_0002
c) Cs2COa, DMF, 60°C, 24-48h;
d) DMSO, 80°C, 8 h
Los 2-amino-4-ciano-1,3-tiazoles (III) reaccionan con los ésteres comerciales de fórmula (V), para dar lugar a las amidas de fórmula (VI), que a su vez se transforman en los derivados de fórmula (VIII) cuando reaccionan con las aminas comerciales correspondientes de fórmula (VII) tales como el isonipecotato de metilo en DMSO a temperaturas entre 60° y 100°C en un período de 4 a 12 horas.
Esquema 4
Figure imgf000009_0003
(VIII) (I)
e) THF/NaOH 1M, temperatura ambiente.
Finalmente, los derivados de fórmula (VIII) se hidrolizan en una mezcla de THF y una disolución 1M de hidróxido de sodio a temperatura ambiente para obtener los ácidos, que se corresponden con los compuestos de fórmula (I), según la invención.
Actividad farmacológica
Las membranas humanas para los receptores de adenosina recombinantes se compraron en Receptor Biology, Inc. (EEUU).
Ensayo de unión de competición de radioligando del receptor A3 de adenosina
Los ensayos de competitividad se llevaron a cabo por incubación de las membranas a partir de receptores humanos de A3 transfectados a células CHO, [3H]-NECA, tampón (HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCl 100 mM, MgCh 10 mM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 ml durante 60 min a 25°C. Se usó R-PIA para determinar la unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se eliminó con 3 x 250 |il de HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCl 100 mM, MgCh 10 mM.
Ensayo de unión de competición de radioligando del receptor A?a de adenosina
Los ensayos de competitividad se llevaron a cabo por incubación de las membranas a partir de receptores humanos de A2a transfectados a células HeLa, [3H]-ZM241385, tampón (Tris-HCl 50 mM (pH=7,4), MgCh 10 mM, EDTA 1 mM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 ml durante 30 min a 25°C. Se usó ÑECA para determinar la unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se eliminó con 3 x 250 |il de Tris-HCI 50 mM (pH=7,4), MgCh 10 mM y EDTA 1 mM.
Ensayo de unión de competición de radioligando del receptor A?r de adenosina
El ensayo de unión del receptor de adenosina subtipo A2b se llevó a cabo empleando una fuente humana recombinante (células HEK-293) y [3H]DPCPX como radioligando, según el ensayo dado a conocer por Fredholm et al. (Unión Internacional de Farmacología XXV nomenclatura y clasificación de los receptores de adenosina, Pharmacol Rev. Diciembre de 2001; 53 (4): 527-52).
Ensayo de unión de competición de radioligando del receptor A1 de adenosina
Los ensayos de competitividad se llevaron a cabo por incubación de las membranas recombinantes humanas de receptores de adenosina (Receptor Biology, Inc.) a partir de receptores hA1 transfectados a células CHO, [3H]-DPCPX como radioligando, tampón (HEPeS 20 mM (pH=7,4), MgCh 10 mM, NaCl 100 mM, 2 U/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 ml durante 90 min. a 25°C. Se usó R-PIA para determinar la unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se eliminó con HEPES 30 mM (3 x 250 |il, NaCl (100 mM) y MgCh (10 mM).
La Tabla 1 muestra los valores Ki en los receptores de adenosina de algunos compuestos ejemplificados.
Figure imgf000010_0001
De los resultados anteriores puede concluirse que los compuestos de fórmula (I) reivindicados por la presente invención son potentes y selectivos moduladores del receptor A3 de adenosina.
Otro aspecto de la presente invención está dirigido al uso de un compuesto de fórmula (I) según la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección patológica susceptible de mejora por la modulación de los receptores A3 de adenosina.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que se sabe que pueden mejorar por la modulación de los receptores A3 de adenosina, como enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis, enfermedades respiratorias como el asma, enfermedades oncológicas como el cáncer de próstata, enfermedades renales como la insuficiencia renal aguda, enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, enfermedades del sistema gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, la colitis o el síndrome de colon irritable o enfermedades o afecciones oftalmológicas como el glaucoma, el síndrome del ojo seco o la uveítis. En consecuencia, los derivados de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y/o sales de los mismos, se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un derivado de 2-amino-1,3-tiazol de fórmula (I) de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos un derivado de amidotiazol de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con otros agentes terapéuticos, un excipiente farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo un vehículo o diluyente. El principio activo puede comprender del 0,001% al 99% en peso, preferiblemente del 0,01% al 90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se realiza una dilución adicional antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones se preparan en una forma apropiada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención se conocen bien per se y los excipientes reales usados dependen inter alia del procedimiento pretendido de administración de las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan, preferiblemente, para administración inyectable y per os. En este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos de acción prolongada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, disoluciones para inhalación, polvo seco para inhalación o preparaciones líquidas, como por ejemplo mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todos ellos el compuesto de la invención; dichas preparaciones se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el principio activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si así se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener, convenientemente, entre 2 y 500 mg del principio activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de disoluciones o suspensiones. Las disoluciones pueden ser disoluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo junto con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con agua, junto con un agente de suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral se pueden preparar a partir de sales solubles, que pueden secarse o no por congelación y que se pueden disolver en un medio acuoso exento de pirógenos u otro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las dosis eficaces están, normalmente, en el intervalo de 2-2000 mg de principio activo por día. La dosificación diaria se puede administrar en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, por día.
Otro aspecto de la invención está dirigido a un producto de combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) según se ha definido anteriormente y otros fármacos aprobados para tratar enfermedades del sistema nervioso central como son por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares como por ejemplo la arteriesclerosis, enfermedades respiratorias como por ejemplo el asma, enfermedades renales como la insuficiencia renal aguda, enfermedades oncológicas como por ejemplo el cáncer de próstata, enfermedades autoinmunes como por ejemplo la artritis reumatoide o enfermedades del sistema gastrointestinal como por ejemplo el síndrome de colon irritable.
Otro aspecto de la invención está dirigido a un producto de combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) según se ha definido anteriormente y otros fármacos, en donde los otros fármacos se seleccionan del grupo que consiste en inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa) también conocidos como estatinas, incluyendo atorvastatina, rosuvastatina y simvastatina, antagonistas del receptor del leucotrieno como el Montelukast, agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) como es la Bicalutamida, fármacos antiandrógenos como es la Flutamida, inhibidores de enzimas Janus-cinasa 1 y 3 (JAK 1 y 3) como el Tofacitinib, agentes diuréticos como la Hidroclorotiazida y activadores de la secreción de fluidos intestinales como el Lubiprostona.
La presente invención se ilustra en mayor medida mediante los siguientes ejemplos y no limitan el alcance de la presente invención en modo alguno.
Ejemplos
La síntesis de los compuestos de la invención y de los productos intermedios que se usan en la presente se ilustran mediante los siguientes Ejemplos (1 a 52), incluyendo la preparación de los productos intermedios, que no limitan en modo alguno el alcance de la presente invención.
General. Reactivos, disolventes y materiales de partida fueron adquiridos de fuentes comerciales. Concentración se refiere a la evaporación a vacío usando un rotavapor Büchi. Los productos de reacción fueron purificados cuando fue necesario por cromatografía “flash” en gel de sílice (40-63 |im) con el sistema de disolventes indicado. Los datos espectroscópicos fueron medidos en el Espectrómetro Varian Gemeni 300. Los puntos de fusión fueron medidos en un equipo Büchi 535. Los HPLC-EM fueron realizados en un instrumento Gilson equipado con una bomba de pistón Gilson 321, un degasificador a vacío Gilson 864, un módulo de inyección Gilson 189, un separador Gilson 1/1000, una bomba Gilson 307, un detector Gilson 170, y un detector Thermoquest Fennigan aQa.
Figure imgf000012_0001
A una disolución de 0,5 g (2,83 mmol) de 4-clorotiofeno-2-carboxilato de metilo en 1,2 ml de DMSO en un matraz de 25 ml se le añade 0,22 ml (4,24 mmol) de acetonitrilo. La mezcla se agita a 0°C y se le añade 0,147 g (3,68 mmol) de NaH (60% en aceite mineral). La reacción se agita a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 8h. Este producto intermedio se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (reacción en un solo recipiente). El siguiente producto intermedio fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el producto intermedio 1 usando los ésteres correspondientes.
Producto intermedio 2: 3-oxo-3-(tiazol-2-il)propanonitrilo
Este producto intermedio se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (reacción en un solo recipiente). Producto intermedio 3: 2-amino-4-(2-fluorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
Figure imgf000012_0002
1,0 g (6,13 mmol) de 3-(2-fluorofenil)-3-oxopropanonitrilo se disuelven en 5 ml de piridina y se añaden 0,61 g (7,97 mmol) de tiourea y 1,56 g (6,13 mmol) de yodo. La disolución se calienta durante 6 horas a 90°C. Después se deja enfriar a temperatura ambiente y se vierte sobre 50 ml de agua con hielo. El precipitado resultante se filtra, se lava varias veces con agua y se obtienen 1,12 g (83,15 %) de un sólido marrón claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,26 (s, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,32 (m, 2H).
HPLC-EM: Rt 2,950, m/z 219,4 (MH+).
Los siguientes productos intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el producto intermedio 3 a partir del acetonitrilo correspondiente.
Producto intermedio 4: 2-amino-4-(3-fluorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,28 (s, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,34 (td, 1H).
HPLC-EM: Rt 3,373, m/z 220,0 (MH+).
Producto intermedio 5: 2-amino-4-(4-fluorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,25 (s, 2H), 7,97 (dd, 2H), 7,36 (t, 2H).
HPLC-EM: Rt 3,316, m/z 220,0 (MH+).
Producto intermedio 6: 2-amino-4-feniltiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,39 (d, 2H), 8,09 (d, 2H) 7,55 (t, 2H), 7,47 (t, 1H).
HPLC-EM: Rt 3,351 m/z 202,0 (MH+).
Producto intermedio 7: 2-amino-4-(2-metoxifenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,12 (s, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 3,82 (s, 3H).
HPLC-EM: Rt 3,199, m/z 332,0 (MH+).
Producto intermedio 8: 2-amino-4-(3-metoxifenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,26 (s, 2H), 7,51 (ddd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,06 (ddd, 1H), 3,80 (s, 3H).
HPLC-EM: Rt 3,530, m/z 232,0 (MH+).
Producto intermedio 9: 2-amino-4-(4-metoxifenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da ): 8 = 8,38 (d, 2H), 8,08 (d, 2H) 7,09 (d, 2H), 3,84 (s, 3H).
HPLC-EM: Rt 3,894, m/z 231,9 (MH+).
Producto intermedio 10: 2-amino-4-(2-clorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da ): 8 = 8,27 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,52(m, 2H), 7,45 (td, 1H).
HPLC-EM: Rt 3,798, m/z 235,9 (MH+).
Producto intermedio 11: 2-amino-4-(piridin-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,66 (d, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,93 (m, 2H), 7,46 (m, 1H).
HPLC-EM: Rt 2,909 m/z 203,0 (MH+).
Producto intermedio 12: 2-amino-4-(piridin-3-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9,07 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,25 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H). HPLC-EM: Rt 2,249, m/z 203,0 (MH+).
Producto intermedio 13: 2-amino-4-(piridin-4-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,74 (d, 2H), 8,35 (s, 2H), 7,83 (d, 2H).
HPLC-EM: Rt 2,224 m/z 203,0 (MH+).
Producto intermedio 14: 2-amino-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,71 (d, 1H), 8,27 (s, 2H) 8,17 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,91 (s, 3H). HPLC-EM: Rt 2,949, m/z 233,0 (MH+).
Producto intermedio 15: 2-amino-4-(furan-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,22 (s, 2H), 7,89 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H).
HPLC-EM: Rt 2,615, m/z 192,0 (MH+).
Producto intermedio 16: 2-amino-4-(tiofen-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,29 (s, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H).
HPLC-EM: Rt 3,141, m/z 208,0 (MH+).
Producto intermedio 17: 2-amino-4-(tiofen-3-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,21 (s, 2H), 8,06 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H).
HPLC-EM: Rt 3,320, m/z 208,0 (MH+).
Producto intermedio 18: 2-amino-4-(4-clorotiofen-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,36 (s, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,63 (d, 1H).
HPLC-EM: Rt 3,639, m/z 241,9 (MH+).
Producto intermedio 19: 2-amino-4-(tiazol-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,39 (s, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,94 (d, 1H).
HPLC-EM: Rt 2,528, m/z 209,0 (MH+).
Producto intermedio 20: 6-cloro-N-(5-ciano-4-feniltiazol-2-il)nicotinamida
Figure imgf000014_0001
Una disolución de 0,300 g (1,50 mmol) de 2-amino-4-feniltiazol-5-carbonitrilo, 0,281 g (0,64 mmol) de 6-cloronicotinato de metilo y 0,583 g (1,79 mmol) de carbonato de cesio en 0,8 ml de DMF se agita a 60°C durante dos días. Después, la mezcla de reacción se vierte sobre agua fría, el precipitado formando se filtra a vacío. El sólido obtenido se lava dos veces con agua y se seca para obtener 0,485 g (95,50 %) del derivado de nicotinamida deseado.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da ): 8 = 13,84 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H).
HPLC-EM: Rt 3,173, m/z 341,0 (MH+).
Los siguientes productos intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el producto intermedio 20 a partir de los 2-aminotiazoles correspondientes.
Producto intermedio 21: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,92 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,44 (m, 2H).
HPLC-EM: Rt 3,297, m/z 359,0 (MH+).
Producto intermedio 22: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,90 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,43 (td, 1H).
HPLC-EM: Rt 3,536, m/z 359,0 (MH+).
Producto intermedio 23: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9,07 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,08 (dd, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,39 (t, 3H).
HPLC-EM: Rt 3,495, m/z 359,0 (MH+).
Producto intermedio 24: 6-cloro-N-(4-(2-clorofenil)-5-cianotiazol-2-il)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9,07 (d, 1H), 8,47 (dd, 1H), 7,60 (m, 6H).
HPLC-EM: Rt 3,409, m/z 374,9 (MH+).
Producto intermedio 25: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,83 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 3,86 (s, 3H).
HPLC-EM: Rt 3,193, m/z 371,0 (MH+).
Producto intermedio 26: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,81 (s, 1H), 9,09 (dd, 1H), 8,48 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,09 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H).
HPLC-EM: Rt 3,488, m/z 371,0 (MH+).
Producto intermedio 27: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,76 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 3,84 (s, 3H).
HPLC-EM: Rt 3,481, m/z 371,0 (MH+).
Producto intermedio 28: 6-doro-N-(5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da ): 8 = 13,86 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,03 (td, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,54 (ddd, 1H).
HPLC-EM: Rt 2,990, m/z 342,0 (MH+).
Producto intermedio 29: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 13,91 (s, 1H), 9,19 (d, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,73 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,36 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H).
HPLC-EM: Rt 2,963, m/z 341,9 (MH+).
Producto intermedio 30: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,91 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,82 (d, 2H), 8,50 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,76 (d, 1H). HPLC-EM: Rt 2,890, m/z 342,0 (MH+).
Producto intermedio 31: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9,07 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,93 (s, 3H).
HPLC-EM: Rt 2,970 m/z 372,0 (MH+).
Producto intermedio 32: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 12,87 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H).
HPLC-EM: Rt 2,834, m/z 331,0 (MH+).
Producto intermedio 33: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,85 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H).
HPLC-EM: Rt 3,123, m/z 347,0 (MH+).
Producto intermedio 34: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9,05 (dd, 1H), 8,44 (ddd, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,75 (dt, 1H), 7,68 (ddd, 1H), 7,56 (dd, 1H).
HPLC-EM: Rt 3,348, m/z 347,0 (MH+).
Producto intermedio 35: 6-cloro-N-(4-(4-clorotiofen-2-il)5-cianotiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9,06 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (d, 1H).
HPLC-EM: Rt 3,822, m/z 380,9 (MH+).
Producto intermedio 36: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9,07 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,57 (d, 1H).
HPLC-EM: Rt 2,939, m/z 348,0 (MH+).
Producto intermedio 37: 1-(5-(5-ciano-(4-feniltiazol-2-ilcarbamoil-) piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000016_0001
A una disolución de 0,512 g (1,5 mmol) de 6-cloro-N-(5-ciano-4-feniltiazol-2-il)nicotinamida en 1 ml de DMSO se le añade 1,01 ml (7,5 mmol) de piperidin-4-carboxilato de metilo y se agita a 90°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vierte en una disolución saturada fría de hidrogenocarbonato de sodio. El precipitado formado se filtra, se lava con agua varias veces y se purifica por cromatografía de fase normal. Se obtienen 0,454 g (67,48 %).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da ): 8 = 8,86 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,06 (t, 1H), 1,91 (d, 1H), 1,55 (dd, 1H).
HPLC-EM: Rt 4,507, m/z 448,1 (MH+).
Los siguientes productos intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el producto intermedio 37 a partir de las nicotinamidas correspondientes y piperidin-4-carboxilato de metilo.
Producto intermedio 38: 1-(5-((5-ciano-4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,25 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,53 (td, 2H).
HPLC-EM: Rt 4,410, m/z 378,1 (MH+).
Producto intermedio 39: 1-(5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,27 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,54 (m, 2H).
HPLC-EM: Rt 4,678, m/z 478,1 (MH+).
Producto intermedio 40: 1-(5-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,24 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,53 (dd, 2H).
HPLC-EM: Rt 4,739, m/z 478,1 (MH+).
Producto intermedio 41: 1-(5-((5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,35 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,76 (td, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 4,37 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (dd, 2H), 1,53 (m, 2H).
HPLC-EM: Rt 4,419, m/z 466,1 (MH+).
Producto intermedio 42: 1-(5-((5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,31 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (td, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (dd, 2H), 1,53 (m, 2H). HPLC-EM: Rt 4,710, m/z 466,1 (MH+).
Producto intermedio 43: 1-(5-((5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,29 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,44 (t, 2H), 6,96 (d, 1H), 4.38 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 1,92 (dd, 2H), 1,54 (m, 2H).
HPLC-EM: Rt 4,734, m/z 466,1 (MH+).
Producto intermedio 44: 1-(5-((4-(2-dorofenil)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 13,33 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,59 (d, 4H), 6,96 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,69 (d, 1H), 1,91 (dd, 2H), 1,53 (td, 2H).
HPLC-EM: Rt 4,818 m/z 481,9 (MH+).
Producto intermedio 45: 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidine-4-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,17 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,51 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,54 (dd, 2H).
HPLC-EM: Rt 3,924, m/z 449,1 (MH+).
Producto intermedio 46: 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidine-4-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,36 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,53 (dd, 2H).
HPLC-EM: Rt 3,682, m/z 449,1 (MH+).
Producto intermedio 47: 1-(5-(5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,34 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,80 (d, 2H), 8,20 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,53 (dd, 2H).
HPLC-EM: Rt 3,616, m/z 449,1 (MH+).
Producto intermedio 48: 1-(5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,87 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 2,70 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,54 (dd, 2H).
HPLC-EM: Rt 4,033, m/z 479,0 (MH+).
Producto intermedio 49: 1-(5-(5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,85 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,33 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,07 (t, 2H), 2,67 (m, 1H), 1,89 (d, 2H), 1,54 (dd, 2H).
HPLC-EM: Rt 3,520, m/z 438,1 (MH+).
Producto intermedio 50: 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,27 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,53 (dd, 2H).
HPLC-EM: Rt 4,828 m/z 453,9 (MH+).
Producto intermedio 51: 1-(5-((5-ciano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,29 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,24 - 8,16 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,71 (dtd, 1H), 1,91 (dd, 2H), 1,54 (m, 2H).
HPLC-EM: Rt 4,548, m/z 454,1 (MH+).
Producto intermedio 52: 1-(5-(4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,28 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,92 (d, 2H), 1,54 (dd, 2H).
HPLC-EM: Rt 4,746, m/z 488,0 (MH+).
Producto intermedio 53: 1-(5-(5-ciano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,86 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 2,69 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,55 (dd, 2H).
HPLC-EM: Rt 3,764, m/z 355,1 (MH+).
Ejemplos
Ejemplo 1: ácido 1-(5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilíco
Figure imgf000018_0001
Se disuelven 0,08 g (0,178 mmol) de 1-(5-(4-feniltiazol-2-ilcarbamoil-5-ciano) piridin-2-il) piperidin-4-carboxilato de metilo en 1,2 ml de THF. A la disolución, se le añaden 0,9 ml (0,9 mmol) de NaOH 1M. La mezcla de reacción se deja agitando a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción. Posteriormente se diluye con NaOH 0,1 M (8 ml) y se lava con diclorometano (3 x 10 ml). La fase acuosa se acidifica con HCl 4 M hasta pH 3-5, obteniendo un precipitado marrón claro, que se filtra y se lava con agua fría y posteriormente con pentano, obteniendo el producto deseado 0,066 g (85%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 13,28 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,58 (dd, 3H), 6.95 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,12 (t, 1H), 1,91 (d, 1H), 1,52 (dd, 1H).
HPLC-EM: Rt 2,830, m/z 434,0 (MH+).
Ejemplo 2: ácido 1-(5-((5-ciano-4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,24 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,57 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,51 (dd, 2H).
HPLC-EM: Rt 2,378, m/z 464,1 (MH+).
Ejemplo 3: ácido 1-(5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,32 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 2,60 (t, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,54 (dd, 2H).
HPLC-EM: Rt 3,474 m/z 464,0 (MH+).
Ejemplo 4: ácido 1-(5-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,24 (s, 1H), 12,31 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,51 (dd, 2H).
HPLC-EM: Rt 3,028, m/z 364,1 (MH+).
Ejemplo 5: ácido 1-(5-((5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,34 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,76 (td, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (dd, 2H), 1,51 (m, 2H).
HPLC-EM: Rt 2,998, m/z 452,1 (MH+).
Ejemplo 6: ácido 1-(5-((5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,41 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (td, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,92 (dd, 2H), 1,55 (m, 2H).
HPLC-EM: Rt 3,209, m/z 452,1 (MH+).
Ejemplo 7: ácido 1-(5-((5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,41 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,08 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,92 (dd, 2H), 1,55 (m, 2H).
HPLC-EM: Rt 3,221, m/z 452,1 (MH+).
Ejemplo 8: ácido 1-(5-((4-(2-dorofenil)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da ): 8 = 13,33 (s, 1H), 12,30 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,59 (d, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,51 (m, 2H).
HPLC-EM: Rt 2,755; m/z 469,1 (MH+).
Ejemplo 9: ácido 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidine-4-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,31 (s, 1H), 12,34 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,51 (dd, 2H).
HPLC-EM: Rt 2,657, m/z 435,1 (MH+).
Ejemplo 10: ácido 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidine-4-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,35 (s, 1H), 12,31 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,51 (dd, 2H).
HPLC-EM: Rt 2,648, m/z 435,0 (MH+).
Ejemplo 11: ácido 1-(5-(5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,36 (s, 1H), 12,29 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-EM: Rt 2,556, m/z 435,1 (MH+).
Ejemplo 12: ácido 1-(5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,27 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,57 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H). HPLC-EM: Rt 2,705, m/z 465,1 (MH+).
Ejemplo 13: ácido 1-(5-(5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,30 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,88 (d,1H), 8,19 (dd, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-EM: Rt 2,277, m/z 424,0 (MH+).
Ejemplo 14: ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,27 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,94 (d, 2H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,57 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-EM: Rt 2,483, m/z 440,0 (MH+).
Ejemplo 15: ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,40 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,19 (ddd, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,92 (dd, 2H), 1,56 (m, 2H).
HPLC-EM: Rt 3,043, m/z 440,0 (MH+).
Ejemplo 16: ácido 1-(5-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,29 (s, 1H), 12,27 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-EM: Rt 3,221, m/z 474,0 (MH+).
Ejemplo 17: ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,36 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-EM: Rt 2,474, m/z 441,0 (MH+).

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000020_0001
    en la que:
    R1 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, que están opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, haloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxilo C1-C6 lineal o ramificado y grupo ciano,
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, haloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxilo C1-C6 lineal o ramificado y grupo ciano.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 representa un grupo seleccionado de tienilo, furilo, piridilo y tiazolilo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxilo C1-C6 lineal o ramificado y grupo ciano.
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 representa un grupo tienilo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno y alcoxilo C1-C6 lineal o ramificado.
  5. 5. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno y alcoxilo C1-C6 lineal o ramificado.
  6. 6. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de:
    ácido 1-(5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilíco
    ácido 1-(5-((5-ciano-4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
    ácido 1-(5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
    ácido 1-(5-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
    ácido 1-(5-((5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
    ácido 1-(5-((5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
    ácido 1-(5-((5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
    ácido 1-(5-((4-(2-clorofenil)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
    ácido 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
    ácido 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
    ácido 1-(5-(5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
    ácido 1-(5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
    ácido 1-(5-(5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
    ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
    ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
    ácido 1-(5-((4-(4-dorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
    ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
  7. 7. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección patológica susceptible de mejorar por modulación del receptor A3 de adenosina.
  9. 9. Compuesto según la reivindicación 8, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección patológica susceptible de mejorar por modulación del receptor A3 de adenosina seleccionada del grupo que consiste en aterosclerosis, asma, cáncer de próstata, insuficiencia renal aguda, artritis reumatoide, psoriasis, trombocitopenia inmune, enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable, glaucoma, síndrome del ojo seco, uveítis y dolor neuropático.
  10. 10. Combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un agente terapéutico útil para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en aterosclerosis, asma, cáncer de próstata, insuficiencia renal aguda, artritis reumatoide, psoriasis, trombocitopenia inmune, enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable, glaucoma, síndrome del ojo seco, uveítis y dolor neuropático.
  11. 11. Combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, Montelukast, Bicalutamida, Flutamida, Tofacitinib, Hidroclorotiazida y Lubiprostona.
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