ES2750030T3 - Moduladores De Los Receptores A3 De Adenosina - Google Patents

Moduladores De Los Receptores A3 De Adenosina Download PDF

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Abstract

Moduladores de los receptores A3 de adenosina de fórmula (I) y procedimiento para preparar dichos compuestos. Otros objetivos de la presente invención son composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos y el uso de los compuestos en la preparación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por modulación de los receptores de A3 adenosina.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de los receptores A3 de adenosina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados del 2-amido-1,3-tiazol convenientemente sustituidos como moduladores de los receptores A3 de adenosina. Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por antagonismo de los receptores A3 adenosina.
Estado de la técnica
Los efectos de la adenosina están mediados a través de al menos cuatro receptores de membrana específicos que se clasifican como receptores A1, A2A, A2B y A3 y pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas G. Los receptores A1 y A3 disminuyen los niveles intracelulares del monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) mediante su acoplamiento a las proteínas G inhibidoras (Gi) que inhiben la enzima adenilato ciclasa. En contraste, los receptores A2A y A2B se acoplan a las proteínas G estimuladoras (Gs) que activan la enzima adenilato ciclasa e incrementan los niveles de AMPc intracelular. A través de dichos receptores, la adenosina regula un amplio abanico de funciones fisiológicas.
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN TRANSTORNOS GASTROINTESTINALES
La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, conocidos colectivamente como enfermedad intestinal inflamatoria, son trastornos graves y debilitantes con una incidencia creciente. (Hanauer, S. B.; Present, D. H. The state of the art in the management of inflammatory bowel disease. Rev. Gastroenterol. Disord. 2003, 3, 81-92).
Ambas enfermedades se caracterizan por grave inflamación de la mucosa entérica en diferentes niveles del tracto gastrointestinal asociada con alteraciones significativas motoras, secretoras y de las funciones sensoriales (De Schepper, H. U.; De Man, J. G.; Moreels, T. G.; Pelckmans, P. A.; De Winter, B. Y. Review article: gastrointestinal sensor/ and motor disturbances in inflammatory bowel disease: clinical relevance and pathophysiological mechanisms. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008, 27, 621-637).
Los moduladores de los receptores A3 de adenosina están siendo estudiados como tratamientos emergentes de la inflamación del intestino.
Recientemente se ha corroborado que los receptores A3 de adenosina (A3AR) se sobre-expresan en diferentes patologías autoinmunes tales como la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide y la psoriasis, por lo que dicho receptor se ha considerado una diana importante para combatir dichas enfermedades autoinmunes inflamatorias. (Ochaion, A et al. The anti-inflammatory target A(3) adenosine receptor is over-expressed in rheumatoid arthritis, psoriasis and Crohn's disease. Cell Immunol. 2009; 258(2):115-22. doi: 10.1016/j.cellimm.2009.03.020. Epub 2009 May 7).
El conocido agonista del A3AR, IB-MECA, fue utilizado en ratones para mejorar la inflamación intestinal y la colitis espontánea. La estimulación de los A3AR fue capaz de reducir marcadamente los niveles colónicos de citosinas proinflamatorias como IL-1, IL-6 e IL-12 (Mabley, J.; Soriano, F.; Pacher, P.; Hasko, G.; Marton, A.; Wallace, R.; Salzman, A.; Szabo, C. The adenosine A3 receptor agonist, N6-(3-iodobenzyl)-adenosine-5'-N-methyluronamide, is protective in two murine models of colitis. Eur. J. Pharmacol. 2003, 466, 323-329).
Por otro lado, un estudio reciente ha demostrado el papel de los A3AR en la motilidad colónica y la progresión de la colitis en el modelo de esta enfermedad provocada en ratones con el sulfato sódico de dextrano (siglas en inglés DSS), demostrándose que ratones A3-/-AR, (ratones knock-out funcionales o que no poseen el receptor A3AR funcional), desarrollan menos síntomas o se recuperan más rápido de ellos, que los ratones que poseen dicho receptor (Wild Type). Los datos obtenidos sugieren que la activación de A3AR por adenosina endógena, atenúa el reflejo de evacuación y ralentiza el tránsito intestinal y el vaciamiento del colon de los ratones; apoyando la hipótesis que la activación de dicho receptor contribuye al desarrollo de la colitis. (Tianhua Ren, MD, PhD et al. Impact of Disrupting Adenosine A3 Receptors (A3-/-AR) on Colonic Motility or Progression of Colitis in the Mouse. Inflamm Bowel Dis. 2011, August; 17(8): 1698-1713. doi:10.1002/ibd.21553).
Posteriormente otros estudios han señalado que en un modelo de colitis inducida por sulfato sódico de dextrano, ratones deficientes del receptor A3 de adenosina mostraron reducida patología de colon y menores niveles de la enzima mieloperoxidasa, consistente con un reclutamiento reducido de neutrófilos. A pesar de esto, los ratones deficientes del receptor A3 de adenosina fueron incapaces de resolver la inflamación inducida por sulfato sódico de dextrano y demostraron números elevados de bacterias asociadas a tejidos. Estos datos indican que A3Ar tiene un papel en la migración de neutrófilos y alteraciones de esta función tienen el potencial de afectar negativamente la respuesta inmune innata. (Butler, M et al. Impairment of adenosine A3 receptor activity disrupts neutrophil migratory capacity and impacts innate immune function in vivo. European Journal of Immunology. September 26, 2012, doi: 10.1002/eji.201242655).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Los receptores A3 de adenosina están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central pero en niveles bajos y con una afinidad reducida. El papel de los A3AR en varias condiciones patofisiológicas del cerebro es controvertido, aunque hay indicios suficientes que apuntan a un papel importante de estos receptores en la neurotransmisión (Boison, D. Adenosine as a modulator of brain activity. Drug News Perspect. 2007, 20, 607-611; Burnstock, G.; Fredholm, B. B.; Verkhratsky, A. Adenosine and ATP receptors in the brain. Curr. Top. Med. Chem.
2011, 11, 973-1011).
Ha sido reportado que los agonistas del receptor A3 de adenosina tienen efectos depresores sobre la actividad del aparato locomotor, sugiriendo una posible inhibición de la neurotransmisión excitatoria en las neuronas corticales (Boison, D. Adenosine as a modulator of brain activity. Drug News Perspect. 2007, 20, 607-611).
Por otra parte, otros estudios sugieren un papel nociceptivo para los A3AR, implicando el sistema nervioso central y el periférico (Yoon, M. H.; Bae, H. B.; Choi, J. I.; Kim, S. J.; Chung, S. T.; Kim, C. M. Roles of adenosine receptor subtypes in the antinociceptive effect of intrathecal adenosine in a rat formalin test. Pharmacology 2006, 78, 21-26). Una gran evidencia del rol del receptor A3 de adenosina en fenómenos neurodegenerativas proviene de estudios realizados in vivo e in vitro en modelos de hipoxia e isquemia. En estos estudios se ha planteado la hipótesis de que los A3AR juegan un papel protector en la primera fase de la isquemia reduciendo la transmisión sináptica (Pugliese, A. M.; Latini, S.; Corradetti, R.; Pedata, F. Brief, repeated, oxygen-glucose deprivation episodes protect neurotransmission from a longer ischemic episode in the in vitro hippocampus: role of adenosine receptors. Br. J. Pharmacol. 2003, 140, 305-314).
Por último, una sobre-regulación del receptor A3 de adenosina se ha reportado en el hipocampo de un modelo de ratón transgénico que desarrolla la enfermedad de Alzheimer donde se detectó una alteración de la fosforilación oxidativa previa a la deposición de la placa amiloide. (von Arnim, C. A.; Spoelgen, R.; Peltan, I. D.; Deng, M.; Courchesne, S.; Koker, M.; Matsui, T.; Kowa, H.; Lichtenthaler, S. F.; Irizarry, M. C.; Hyman, B. T. GGA1 acts as a spatial switch altering amyloid precursorprotein trafficking and processing. J. Neurosci. 2006, 26, 9913-9922).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN TRANSTORNOS RENALES
Existen estudios publicados que demuestran los efectos perjudiciales que pueden tener la activación del A3AR en casos de isquemia renal. En un estudio realizado en un modelo de fallo renal inducido en ratones, se ha comprobado que un antagonista del A3AR propició la mejora de parámetros sanguíneos como la urea en sangre y la creatinina, así como disminuyó los daños morfológicos en el riñón, comparado con los efectos obtenidos al emplear IB-MECA, el cual resultó perjudicial. (Koscsó, B et al. Investigational A3 adenosine receptor targeting agents. Expert Opin Investig Drugs. 2011 June; 20(6): 757-768. doi:10.1517/13543784.2011.573785 y sus referencias).
En otro estudio llevado a cabo en un modelo murino de isquemia renal, se obtuvieron resultados similares, al comprobarse que el fallo renal fue atenuado tanto en ratones deficientes del receptor A3AR, como en ratones que poseen dicho receptor (Wild Type) que habían sido previamente tratados con un antagonista de dicho receptor A3 de adenosina. (Thomas Lee, H et al. A3 adenosine receptor knockout mice are protected againstischemia- and myoglobinuria-induced renal failure. Am J Physiol Renal Physiol. 2003. 284: F267-F273.).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
Estudios demuestran que la adenosina a través del receptor A3 puede mediar la protección vascular y contribuir a disminuir el tamaño del infarto de miocardio por un mecanismo que involucra p Kc , activación de canales KATP, fosforilación de p38MAPKs y glucógeno sintasa quinasa (Maddock, H. L.; Mocanu, M. M.; Yellon, D. M. Adenosine A3 receptor activation protects the myocardium from reperfusion/reoxygenation injury. Am. J. Physiol.: Heart Circ. Physiol. 2002, 283, H1307-H1313).
La arterioesclerosis, una enfermedad multifactorial de las arterias grandes, es la principal causa de cardiopatía y accidente cerebrovascular en todo el mundo. Estudios epidemiológicos han descubierto varios factores de riesgo ambientales y genéticos asociados con esta enfermedad. Más recientemente, se ha demostrado que la adenosina a través de la activación de los A3AR estimula la secreción del factor de crecimiento endotelial vascular (siglas en inglés VEGF) y la formación de espuma de las células, y este efecto se reduce fuertemente por el tratamiento con antagonistas de los receptores A3 de adenosina.
Así como consecuencia, el potencial uso de antagonistas de los A3AR puede ser de interés para bloquear pasos importantes en el desarrollo de la placa arterioesclerótica (Gessi, S.; Fogli, E.; Sacchetto, V.; Merighi, S.; Varani, K.; Preti, D.; Leung, E.; Maclennan, S.; Borea, P. A. Adenosine modulates HIF-1{alpha}, VEGF, IL-8, and foam cell formation in a human model of hypoxic foam cells. Arterioscler., Thromb., Vasc. Biol. 2010, 30, 90-97).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN EL SISTEMA INMUNOLÓGICO
Los A3AR están presentes en las células inmunes y participan en la respuesta inmune de procesos inflamatorios. Numerosos resultados de estudios in vitro e in vivo sugieren que la activación de los A3AR puede ser tanto pro­ como anti-inflamatoria dependiendo del tipo de célula examinada o de las especies animales consideradas.
Estudios funcionales han demostrado que los neutrófilos humanos expresan los A3AR mediando la inhibición del estrés oxidativo (van der Hoeven, D.; Wan, T. C.; Auchampach, J. A. Activation of the A3 adenosine receptor suppresses superoxide production and chemotaxis of mouse bone marrow neutrophils. Mol. Pharmacol. 2008, 74, 685-696).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN LA VÍAS RESPIRATORIAS
El papel de la adenosina en la regulación del sistema respiratorio se basa en los elevados niveles de adenosina encontrados en el lavado broncoalveolar (BAL), la sangre y el aire espirado condensado de pacientes con asma y con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Los A3AR han estado implicados en los procesos inflamatorios, desempeñando un papel importante en ambas respuestas pro- y antinflamatoria, según su función en los diferentes tipos de células (Salvatore, C. A.; Tilley, S. L.; Latour, A. M.; Fletcher, D. S.; Koller, B. H.; Jacobson, M. A. Disruption of the A3 adenosine receptor gene in mice and its effect on stimulatedinflammatory cells. J. Biol.Chem. 2000, 275, 4429-4434).
En particular, la evidencia más fuerte del papel funcional de los A3AR en la activación de mastocitos proviene de la utilización de ratones knock-out donde la degranulación de mastocitos en ausencia o en presencia de alergenos parece ser dependiente de la activación de los receptores de adenosina (Zhong, H.; Shlykov, S. G.; Molina, J. G.; Sanborn, B. M.; Jacobson, M. A.; Tilley, S. L.; Blackburn, M. R. Activation of murine lung mast cells by the adenosine A3 receptor. J. Immunol. 2003, 171, 338-345).
La hipersensibilidad de las vías respiratorias a adenosina está disminuida en ratones deficientes del A3AR, por lo que ratones tratados con antagonistas selectivos del receptor A3 de adenosina mostraron una marcada atenuación de la inflamación pulmonar, reduciendo la infiltración de eosinófilos y la producción de moco en las vías respiratorias (Young, H. W.; Molina, J. G.; Dimina, D.; Zhong, H.; Jacobson, M.; Chan, L. N.; Chan, T. S.; Lee, J. J.; Blackburn, M. R. A3 adenosine receptor signaling contributes to airway inflammation and mucus production in adenosine deaminase-deficient mice. J. Immunol. 2004,173, 1380-1389).
Estos datos sugieren el potencial uso de antagonistas del receptor A3 de adenosina en condiciones relacionadas con enfermedades pulmonares en los que la inflamación es una característica importante.
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN ARTRITIS REUMATOIDE
Estudios clínicos en pacientes con artritis reumatoide (AR) ha demostrado que el tratamiento con un agonista del receptor A3 de adenosina conduce a una mejora en los signos y síntomas de la enfermedad (Silverman, M. H.; Strand, V.; Markovits, D.; Nahir, M.; Reitblat, T.; Molad, Y.; Rosner, I.; et al, Clinical evidence for utilization of the A3 adenosine receptor as a target to treat rheumatoid arthritis: data from a phase II clinical trial. J. Rheumatol. 2008, 35, 41-48).
La sobreexpresión de los A3AR en la AR se ha correlacionado directamente con altos niveles de citoquinas pro­ inflamatorias, actuando a través de una regulación al alza de NF-kB, que es un actor clave en la patogenia de pacientes con artritis (Bar-Yehuda, S.; Silverman, M. H.; Kerns, W. D.; Ochaion, A.; Cohen, S.; Fishman, P. The antiinflammatory effect of A3 adenosine receptor agonists: a novel targeted therapy for rheumatoid arthritis. Expert Opin. Invest. Drugs 2007, 16, 1601-1613).
En un estudio clínico de fase II en pacientes con AR, la administración oral del agonista de los A3AR, IB-MECA (1-desoxi-1-[6-[[(3-yodofenil)metil]amino]-9H-purin-9-il]-N-metil-p-D-ribofuranuron amida) dos veces al día durante 12 días, demostró ser un medicamento seguro, bien tolerado y capaz de mediar una mejora de los signos y síntomas de la enfermedad, lo que sugiere el uso de moduladores de los receptores A3 de adenosina como agentes antirreumáticos.
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN ENFERMEDADES OCULARES
La modulación de los receptores A3 de adenosina ha sido reportada como posible diana terapéutica para el tratamiento de varias enfermedades oculares, como el síndrome de ojo seco, el glaucoma o la uveítis (Y. Zhong, et al., Adenosine, adenosine receptors and glaucoma: An updated overview, Biochim. Biophys. Acta, 2013).
Los primeros estudios demostraron que la supresión de los receptores A3 de adenosina en ratones mostraron una reducción de la presión intraocular, lo que sugiere que los antagonistas de los A3AR pudieran representar una nueva terapia para el glaucoma (Yang, H.; Avila, M. Y.; Peterson-Yantorno, K.; Coca-Prados, M.; Stone, R. A.; Jacobson, K. A.; Civan, M. M. The cross-species adenosine-receptor antagonist MRS 1292 inhibits adenosine-triggered human nonpigmented ciliary epithelial cell fluid release and reduces mouse intraocular pressure. Curr. Eye Res. 2005, 30, 747-754).
Por otra parte, el mRNA y la proteína de los receptores A3 de adenosina se han encontrado aumentados en el epitelio ciliar incoloro del ojo en el síndrome de pseudoexfoliación del cristalino con glaucoma, en comparación con el ojo normal (Schlotzer-Schrehardt, U.; Zenkel, M.; Decking, U.; Haubs, D.; Kruse, F. E.; Junemann, A.; Coca-Prados, M.; Naumann, G. O. Selective upregulation of the A3 adenosine receptor in eyes with pseudoexfoliation syndrome and glaucoma. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2005, 46, 2023-2034).
La sobreexpresión de A3AR también ha sido demostrada en las células ganglionares de la retina (Zhang, M.; Hu, H. L.; Zhang, X. L.; Lu, W. N.; Lim, J.; Eysteinsson, T.; Jacobson, K. A.; Laties, A. M.; Mitchell, C. H. The A3 adenosine receptor attenuates the calcium rise triggered by NMDA receptors in retinal ganglion cells. Neurochem. Int. 2010, 56, 35-41).
Los efectos antiinflamatorios y protectores mediados por los A3AR han llevado a analizar el efecto de IB-MECA en un modelo de uveítis autoinmune experimental que representa la uveítis humana con una etiología autoinmune. En este modelo, IB-MECA inhibe las manifestaciones clínicas y patológicas de la uveítis (Bar-Yehuda, S.; Luger, D.; Ochaion, A.; Cohen, S.; Patokaa, R.; Zozulya, G.; Silver, P. B.; De Morales, J. M. G. R.; Caspi, R. R.; Fishman, P. Inhibition of experimental auto-immune uveítis by the A3 adenosine receptor agonist CF101. Int. J. Mol. Med. 2011, 28, 727-731).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN ENFERMEDADES ONCOLOGICAS
Los A3AR están presentes en diferentes tipos de células tumorales, como las líneas tumorales humanas HL60 y K562 de leucemia y linfoma, de glioblastoma y de próstata.
Los A3AR se encuentran involucrados en el crecimiento del tumor y en la regulación del ciclo celular (Gessi, S.; Merighi, S.; Varani, K.; Cattabriga, E.; Benini, A.; Mirandola, P.; Leung, E.; Mac Lennan, S.; Feo, C.; Baraldi, S.; Borea, P. A. Adenosine receptors in colon carcinoma tissues and colon tumoral cell lines: focus on the A3 adenosine subtype. J. Cell. Physiol. 2007, 211, 826-836).
En particular, ha sido publicado que la activación de los A3AR en las células de cáncer de próstata reduce la estimulación mediada por PKA de ERK1/2 y conduce a reducir el cáncer (Jajoo, S.; Mukherjea, D.; Watabe, K.; Ramkumar, V. Adenosine A3 receptor suppresses prostate cancer metastasis by inhibiting NADPH oxidase activity. Neoplasia 2009, 11, 1132-1145).
Estos datos sugieren que los A3AR podrían representar un marcador biológico y que podría utilizarse la modulación de los mismos para diversos tratamientos de cáncer.
En la literatura de patente también se describen las diferentes aplicaciones que tienen los moduladores del receptor A3 de adenosina. Por ejemplo, la solicitud de patente US 200320387 divulga derivados de tiazoles 2,4 di-sustituidos, teniendo propiedades inhibitorias sobre la producción de citoquinas pro-inflamatorias y de inhibición sobre dicho receptor A3 de adenosina.
La solicitud de patente WO 9921555 divulga compuestos derivados de 1,3-azoles como antagonistas del receptor A3 de adenosina y su uso como agente profiláctico o terapéutico para el tratamiento del asma, alergias e inflamación, entre otras.
En el documento WO 9964418 se divulgan aril-piridinil-tiazoles como inhibidores del receptor A3 de adenosina y su empleo también como agentes anti-inflamatorios.
La solicitud de patente US 2012134945 divulga el empleo de antagonistas del receptor A3 de adenosina en la modulación de la producción, secreción y/o acumulación de melanina, así como métodos de tratamiento de afecciones como la hiperpigmentación de la piel.
La solicitud de patente US 2011190324 divulga el empleo de antagonistas del receptor A3 de adenosina para el tratamiento de la aterosclerosis y la combinación de dichos antagonistas con otros agentes anti-ateroscleróticos. La solicitud de patente US 2011171130 divulga el empleo de antagonistas y/o agonistas parciales del receptor A3 de adenosina para el tratamiento de numerosas enfermedades, incluyendo cáncer, enfermedades inflamatorias, asma, glaucoma, entre otras.
Por otra parte, relacionados con el tratamiento del glaucoma y con la disminución de la presión intraocular en general, se han localizado varios documentos de patentes que divulgan diferentes tipos de antagonistas del receptor A3 de adenosina, como puede verse en los documentos WO 0003741, WO 2008045330 y US 2012053176.
Otros documentos de patentes recogidos en el estado del arte, como son WO2009052310, WO2008006369, EP1180518, ES2360632 y ES2204262 divulgan el empleo de diferentes tipos de antagonistas del receptor A3 de adenosina para el tratamiento de otras afecciones como pueden ser isquemia neurológica y cardiaca, leucopenia, neutropenia, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, alteraciones gastrointestinales, afecciones respiratorias como asma y enfermedades del sistema nervioso, como pueden ser la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, entre otras.
Particularmente en la solicitud de patente WO 2005009969, se menciona que muchos de los antagonistas del receptor A3 de adenosina reportados en la literatura pertenecen a grupos de flavonoides, derivados de 1,4-dihidropiridina, triazoloquinazolinas, tiazolonaphthyridinas y tiazolopirimidinas, teniendo un fuerte carácter lipófilo, lo que los hace poco solubles en agua. Dicha característica dificulta la aplicabilidad in vivo de tales compuestos. Por lo que son de interés compuestos moduladores del receptor A3 de adenosina que sean solubles en agua.
Borghini et al: "QSAR study on thiazole and thiadiazole analogues as antagonists of Adenosine A1 and A3 receptors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 13, no. 18, 15 de septiembre de 2005, páginas 5330-5337, Bhattcharya, P., et al: "Exploring QSAR of thiazole and thiadiazole derivatives as potent and selective human adenosine A3 receptor antagonists using FA and GFA techniques”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 13, no. 4, 15 de febrero de 2005, páginas 1159-1165, Mujlwijk-Koezen Van J. E., et al., "Thiazole and Thiadiazole Analogues as a Novel class of Adenosine Receptor Antagonists”, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 44, no. 5, 1 de marzo de 2001, páginas 749-762, y Namdar Gajanan S., et al: "New insight into adenosine receptors selectivity derived from a novel series of [5-substituted-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl] benzamides and furamides”, European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 63, 22 de marzo de 2013, páginas 924-934, divulgan derivados de tiazoles y tiadiazoles como antagonistas de los receptores A3 de adenosina.
Finalmente, el documento de patente ES2366075, de este mismo solicitante, describe derivados de 2-amino tiazoles como potentes y selectivos antagonistas del receptor A1 de adenosina. Los compuestos divulgados en dicha patente poseen la siguiente fórmula general:
Figure imgf000006_0001
Donde R2 se selecciona de entre grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo. Dichos compuestos son potentes y selectivos antagonistas del receptor A1 de adenosina, y presentan muy baja afinidad por otros receptores de adenosina, entre los que se encuentra el receptor A3, como se muestra en la siguiente tabla.
Figure imgf000006_0002
Los autores de la presente invención, han encontrado que la introducción de un grupo arilo o heteroarilo en la posición de R2 de la fórmula general anterior, hace que los compuestos se vuelvan potentes moduladores del receptor A3 de adenosina. La presente solicitud divulga nuevos derivados de ácidos carboxílicos 2-amido 1,3-tiazol como potentes moduladores del receptor A3 de adenosina.
Objeto de la invención
En uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a derivados de 2-amido-1,3-tiazol de fórmula (I):
Figure imgf000007_0001
en la que:
- R1 representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomo de halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C12, hidroxi, alcoxilo C1-C6 lineales o ramificados y grupo ciano;
- R2 se selecciona del grupo constituido por átomo de halógeno y grupo ciano;
- R3 representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo ciano, cicloalquilo C3-C12, hidroxilo, alcoxilo C1-C6 lineales o ramificados opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno, alquiltio C1-C6, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo C1-C6 , hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo C2-C6 ; y - R4 representa independientemente:
a) un grupo hidroxilo;
b) un grupo -N(R5)(R6), donde:
i) R5 y R6 representan independientemente un cicloalquilo C3-C12 o un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, sustituido por un grupo carboxilo (-COOH); ó
ii) R5 y R6 forman junto con el átomo de N al que están unidos un ciclo saturado de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre N y O, que está sustituido por un grupo carboxilo (-COOH).
Otros aspectos de la presente invención son: a) sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos o de sus sales farmacéuticamente aceptables, c) el uso de dichos compuestos en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad que puede mejorar por la modulación de los receptores A3 de adenosina, como desórdenes neurológicos, entre los que se encuentra la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis, enfermedades respiratorias como el asma, enfermedades oncológicas como el cáncer de próstata, enfermedades renales como el fallo renal agudo, enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, enfermedades del sistema gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, la colitis o el síndrome de colon irritable o enfermedades o afecciones patológicas oftalmológicas como el glaucoma, el síndrome de ojos secos o la uveítis, d) compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad que puede mejorar por la modulación de los receptores A3 de adenosina tales como como desórdenes neurológicos por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis, enfermedades respiratorias como el asma, enfermedades oncológicas como el cáncer de próstata, enfermedades renales como la insuficiencia renal aguda, enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide o enfermedades del sistema gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, la colitis o el síndrome de colon irritable o enfermedades o afecciones patológicas oftalmológicas como el glaucoma, el síndrome de ojos secos o la uveítis, comprendiendo dichos procedimientos la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesite el tratamiento y e) combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) según la invención y otro agente terapéutico en donde dicho agente terapéutico se selecciona de entre agentes para tratar desórdenes neurológicos como son la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis, enfermedades respiratorias como el asma, enfermedades oncológicas como el cáncer de próstata, enfermedades renales como la insuficiencia renal aguda, enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide o enfermedades del sistema gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, la colitis o el síndrome de colon irritable o enfermedades o afecciones patológicas oftalmológicas como el glaucoma, el síndrome de ojos secos o la uveítis. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo alquilo C1-C6 se utiliza para designar radicales hidrocarbonados (CnH2n+1) lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente tal como definido en las reivindicaciones, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. En una realización de la presente invención los grupos alquilo contienen preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1 -etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva el término grupo alcoxilo C1-C6 se utiliza para designar a radicales que contienen el grupo alquilo C1-C6 unido a un átomo de oxígeno (C2H2n+1-O-), lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos tal como definido en las reivindicaciones, que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. En una realización de la presente invención los grupos alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término alquiltio incluye radicales que contienen S y alquilo C1-C6, opcionalmente sustituidos, lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono. En una realización preferida de la presente invención los grupos alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alquiltio preferidos, sustituidos opcionalmente, incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio o 2-hidroxipropiltio.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo alcoxialquilo C2-C6 incluye radicales que contiene una cadena de alquilo interrumpida por al menos una función de oxígeno. El número de átomos de carbono indica el número total de átomos de carbono presentes en el radical. Se incluyen todos los isómeros estructurales. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término carbonilo quiere decir C=O.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo alcoxicarbonilo C2-C6 incluye radicales que contienen grupo alcoxilo C2-C6 como se ha definido anteriormente unido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo cicloalquilo C3-C12 se utiliza para designar a radicales hidrocarbonados cíclicos saturados (CnH2n-1) o monoinsaturados (CnH2n-3), sustituidos opcionalmente tal como definido en las reivindicaciones, que contienen de 3 a 12 átomos de carbono. En una realización de la presente invención los grupos cicloalquilo contienen preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono.
Los grupos cicloalquilo preferidos, opcionalmente sustituidos, incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Cuando un grupo cicloalquilo tiene dos o más sustituyentes, estos pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo arilo se utiliza para designar a un radical arilo C5-C6, opcionalmente sustituido tal como definido en las reivindicaciones, como por ejemplo fenilo. Cuando un radical arilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo heteroarilo se utiliza para designar un anillo de 5 ó 6 miembros con un heteroátomo seleccionado de entre O, S y N. Los grupos heteroarilo en la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos tal como definido en las reivindicaciones. En una realización de la presente invención los grupos heteroarilo preferidos son tienilo y piridilo. Cuando un grupo heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Otros grupos heteroarilo preferidos, opcionalmente sustituidos, incluyen pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, -1,3-tiazolilo, tiadiazolilo, y pirazolilo.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término átomo de halógeno incluye átomos de cloro, flúor, bromo o iodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente cloro o flúor. El término halo, cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, algunos de los átomos, grupos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están “opcionalmente sustituidos”. Esto significa que estos átomos, grupos, radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición por uno o más sustituyentes, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, grupos, radicales, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están sustituidos por átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C12, hidroxi, alcoxilo C1-C6 lineales o ramificados, alquiltio C1-C6, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo C1-C6, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo C2-C6. Cuando hay presentes dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término sal farmacéuticamente aceptable engloba sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas según la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que se asocia un equivalente de un anión (X-) con la carga positiva del átomo de N. X- puede ser un anión de diversos ácidos minerales como por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anión de un ácido orgánico, como por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoracetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X- es, preferiblemente, un anión seleccionado entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoracetato. Más preferiblemente X- es cloruro, bromuro, trifluoracetato o metanosulfonato.
Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido por 1.2 ó 3 átomos de halógeno. En una realización más preferida R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C1-C6. En una realización aún más preferida, además R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituido por átomos de halógeno. En una realización aún más preferida R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno.
Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) R4 representa un grupo hidroxilo. En una realización más preferida, además R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituido por átomos de halógeno, específicamente por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno y R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno. En una realización aún más preferida R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C1-C6.
Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituido por átomos de halógeno, específicamente por 1.2 ó 3 átomos de halógeno. En una realización aún más preferida R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno, R4 representa un grupo hidroxilo y R2 representa un átomo de halógeno.
Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno, específicamente por 1,2 ó 3 átomos de halógeno, R4 representa un grupo hidroxilo y R2 representa un grupo ciano.
Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno, específicamente por 1,2 ó 3 átomos de halógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en [-N(R5)(R6)], tal como se ha definido anteriormente. En una realización más preferida, en los compuestos de fórmula (I) R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituidos por 1,2 ó 3 átomos de halógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en [-N(R5)(R6)], en el que los grupos R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un ciclo saturado de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, y que está sustituido por un grupo carboxilo (-COOH). Según una realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R4 representa un grupo hidroxilo, R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por átomos de halógeno, específicamente por 1, 2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno y R1 representa un grupo fenilo o tienilo opcionalmente sustituidos por 1,2 ó 3 átomos de halógeno.
Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno. En una realización aún más preferida R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C1-C6.
Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno. En una realización aún más preferida R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituidos por 1,2 ó 3 átomos de halógeno.
Según una realización de la invención en los compuestos de fórmula (I), R4 se selecciona del grupo que consiste en [-N(R5)(R6)] como ha sido definido anteriormente.
Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R4 se selecciona del grupo que consiste en [-N(R5)(R6)], donde R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un ciclo saturado de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, y que está sustituido por un grupo carboxilo (-COOH).
Según una realización preferida de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno, R2 se selecciona del grupo que consiste en un grupo ciano y un átomo de halógeno, R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y R4 representa un grupo hidroxilo; más preferiblemente R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo metoxilo.
Según una realización preferida de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un grupo tienilo opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno, R2 se selecciona del grupo que consiste en un grupo ciano y un átomo de halógeno, R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y R4 representa un grupo hidroxilo; más preferiblemente R3 representa un grupo fenilo sustituido por un grupo metoxilo.
Compuestos particulares individuales de la invención incluyen:
Ácido 3-[5-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 4-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 4-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
Ácido 3-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
Ácido 6-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)piridina-2-carboxílico
Ácido 3-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 2-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 5-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico
Ácido 6-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]piridina-2-carboxílico
Ácido 3-{5-ciano-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-ilcarbamoil}benzoico
Ácido 5-(5-ciano-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 5-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 3-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 5-(5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-(5-ciano-4-(3-cianofenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-(5-ciano-4-(4-cianofenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofene-2-carboxílico
Ácido 5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)benzoico
Ácido 4-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)benzoico
Ácido 4-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico
Ácido 3-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico
Ácido 3-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico
Ácido 4-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico
Ácido 3-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)benzoico
Ácido 4-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)benzoico
Ácido 5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
Ácido 5-(5-cloro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-(5-doro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
Ácido 5-(5-bromo-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-(5-bromo-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
Ácido 3-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
Ácido 5-(5-cloro-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]-1H-pirazol-3-carboxílico
Ácido 1-(3-{[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]carbamoil}benzoil)piperidino-4-carboxílico
Ácido 1-{4-[(5-ciano-4-fenil-tiazol-2-il)carbamoil]benzoil}piperidino-4-carboxílico
Ácido 1-{3-[(5-ciano-4-fenil-tiazol-2-il)carbamoil]benzoil}piperidino-4-carboxílico
Ácido 1-(5-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carbonil)piperidine-4-carboxílico
Ácido 1-(4-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoil)piperidine-4-carboxílico
Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carbonil)piperidine-4-carboxílico
Ácido 1-(3-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoil)piperidine-4-carboxílico.
Los compuestos definidos por la fórmula (I) en la presente invención se pueden sintetizar mediante los procedimientos descritos a continuación.
Esquema 1
Figure imgf000011_0001
(II) (III) (IV)
Reactivos y condiciones: Cuando R2 = F, Cl, Br o I. a) Y = halógeno, etanol, 40-100 °C. b) R2 = F; Selectfluor®, acetonitrilo (ACN), 0 °C. R2 = Cl o Br; N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida, dimetilforamida (DMF), temperatura ambiente / CuX2 (x=Cl, Br o I), acetonitrilo; R2 = l; cloruro de yodo (ICl), ácido acético (AcOH) / diclorometano (DCM), 0°C.
Cuando R2 representa un átomo de halógeno, los 2-amino-5-halo-1,3-tiazoles de fórmula (IV) se obtienen a través de la halogenación de derivados de 2-amino-1,3-tiazoles sustituidos en posición 4 de fórmula (III), los cuales pueden estar disponibles comercialmente o sintetizados según se muestra en el esquema 1.
La fluoración en el anillo de tiazol del compuesto de fórmula (III) con bis-(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (Selectfluor®), da lugar a compuestos de fórmula (IV) con buenos rendimientos. La fluoración se realiza en acetonitrilo, a temperaturas entre 0 y 25 °C, para obtener el producto monofluorado, (Banks, R. Eric; et al. J. Chem. Soc. Perkin 1: 2069-2076). La introducción de los halógenos restantes se lleva a cabo utilizando las N-halosuccinimidas correspondientes en DMF a temperatura ambiente o con las correspondientes sales de cobre (II) en acetonitrilo (J. Org. Chem. 2009; 74 (6): 2579-2580). La yodación en cambio se ejecuta según el método descrito por P. Hebeisen (WO2009/068467A1), con cloruro de yodo en una mezcla de ácido acético y diclorometano a temperaturas entre 0 y 25 °C.
En el caso en que los derivados del 2-amino-1,3-tiazoles de fórmula (III) no sean comerciales, los mismos pueden obtenerse mediante la reacción entre las aril o heteroarilcetonas de fórmula (II), donde Y es un átomo de halógeno, con tiourea a temperaturas entre 40° a 100°C en etanol o acetonitrilo como disolvente según se muestra en el esquema 1.
Esquema 2
Figure imgf000012_0001
(V) (VI) (IV)
Reactivos y condiciones: Cuando R2 = ciano, c) ACN, NaH, dimetil sulfóxido (DMSO), temperatura ambiente. d) yodo, piridina, 40-100 °C.
Cuando R2 representa un grupo ciano, los correspondientes derivados de 2-amino-1,3-tiazoles de fórmula (IV) se obtienen de manera análoga mediante la reacción entre las aril o heteroaril-cianocetonas comerciales de fórmula (VI), con yodo y tiourea a temperaturas entre 40° a 100°C usando piridina como disolvente, según se muestra en el esquema 2.
En los casos en que el compuesto de fórmula (VI) no estuviera disponible comercialmente, pueden ser sintetizados los mismos a partir de los ésteres correspondientes (V) y acetonitrilo en presencia de una base como hidruro de sodio en tetrahidrofurano (THF) o dimetil sulfóxido (DMSO) como disolvente, como se muestra en el esquema 2. Con este método se sintetizaron los siguientes intermedios: 3-oxo-3-(piridin-2-il)propanonitrilo, 3-(6-metilpiridin-2-il)-3-oxopropanonitrilo, 3-oxo-3-(piridin-3-il)propanonitrilo, 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-oxopropanonitrilo, 4-(2-cianoacetil)benzonitrilo y 3-(2-cianoacetil)benzonitrilo, que sin purificaciones adicionales se emplearon en la formación de los correspondientes tiazoles en una reacción estilo “one-pot" (en un solo reactor) según el esquema 2.
Esquema 3
Figure imgf000012_0002
Rk e) g)
R2 o o Rk R2
N y s Rk R2
N y s
N y S X .A R A 1 O NH NH
n h 2 R
O Á R!
o O k 0H O
(IV) (IX) (X) (V , 0III)'
Reactivos y condiciones: e) cuando X = Cl; trietilamina (TEA), acetonitrilo (ACN), temp. ambiente; cuando X = OH; hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metilene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinium 3-oxido (HATU), etildiisopropilamina (DIPEA), dimetilformamida (DMF), 125 °C, f) Disolver primero con NaOH, después precipitar con HCl, g) NaOH (1M), tetrahidrofurano (THF)/H2O, temperature ambiente, precipitar después con HCl.
Los derivados 2-amino-tiazoles de fórmula general (IV) se pueden acilar mediante la reacción de un derivado de un ácido dicarboxílico activado XOCR1COX (VII), como por ejemplo un cloruro de ácido (X = Cl) en presencia de una base como piridina o trietilamina, y dimetilaminopiridina (DAMP) como catalizador, en disolventes tales como diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO) o acetonitrilo (ACN) a temperatura ambiente para dar lugar a los ácidos carboxílicos de fórmula (VIII) que son objeto de la presente invención y casos particulares de los compuestos de fórmula (I).
Un procedimiento alternativo consiste en utilizar los derivados (clorocarbonil)-R1-carboxilato de metilo (XOCR1COMe) (IX) como agente acilante, con la subsecuente hidrólisis del metil o etil éster correspondiente (X) obtenido, para dar nuevamente ácidos carboxílicos de fórmula (VIII), los cuales son objeto de la presente invención. Por otra parte, los derivados de fórmula (IV) pueden también acilarse utilizando ácidos dicarboxílicos comerciales (X = OH) en presencia de HATU, para dar lugar también a compuestos de fórmula (VIII), que son casos particulares de los compuestos de fórmula (I) según la invención.
Los cloruros de ácido de fórmula (VII) necesarios para la síntesis de los compuestos de fórmula (VIII) pueden sintetizarse de forma sencilla a partir de los correspondientes ácidos dicarboxílicos comerciales utilizando métodos de síntesis descritos en la literatura (Burdett, K.A., Synthesis, 1991, 441-42).
Los derivados de ácido de fórmula (VIII) se pueden hacer reaccionar con aminas o aminoésteres comerciales correspondientes, como por ejemplo con isonipecotato de etilo o metilo, en presencia de HATU para dar lugar a las amidas o a los amidoésteres de fórmula (XI), estos compuestos a su vez se hidrolizan con hidróxido de sodio resultando los ácidos carboxílicos de fórmula (XII) según se muestra en el esquema 4, que son casos particulares de los compuestos de fórmula (I) según la invención.
Esquema 4
Figure imgf000013_0001
Reactivos y condiciones: h) HATU, DIPEA, DMF; g) NaOH (1M), THF/H2O, temperatura ambiente, después precipitar con HCl.
Actividad Farmacológica
Ensayo de unión competitiva a radioligando de los subtipos del receptor de adenosina.
Las membranas humanas para los receptores de adenosina recombinantes se compraron en Receptor Biology, Inc. (EE.UU.).
Los ensayos de competitividad se llevaron a cabo por incubación de las membranas a partir de receptores humanos de A3 transfectados a células CHO, [3H]-NECA, tampón (HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCl 100 mM, MgCh 10 mM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 ml durante 60 min a 25 °C. Se usó R-PIA para determinar la unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se eliminó con 3 x 250 Ml de HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCl 100 mM, MgCh 10 mM.
En la Tabla 1 se muestran las constantes de unión al receptor A3 de adenosina obtenidas para algunos ejemplos. Tabla 1.
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
ND: No determinado
De los resultados anteriores puede concluirse que los compuestos de fórmula (I) reivindicados por la presente invención son potentes moduladores del receptor A3 de adenosina.
Otro aspecto de la presente invención está dirigido al uso de un compuesto de fórmula (I) según la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección patológica susceptible de mejora por la modulación de los receptores A3 de adenosina.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que se sabe que pueden mejorar por tratamiento con un modulador de los recetores A3 de adenosina. Dichas enfermedades son por ejemplo: enfermedades o afecciones patológicas oftalmológicas oculares como pueden ser el glaucoma, el síndrome de ojos secos o la uveítis, desórdenes neurológicos, como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares como por ejemplo la arteriesclerosis, enfermedades respiratorias como por ejemplo el asma, enfermedades renales como la insuficiencia renal aguda, enfermedades oncológicas como por ejemplo el cáncer de próstata, enfermedades autoinmunes como por ejemplo la artritis reumatoide o enfermedades del sistema gastrointestinal como por ejemplo el síndrome de colon irritable.
En consecuencia, los compuestos de la invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y/o las sales de los mismos, se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un derivado de 2-amino-1,3-tiazol de fórmula (I) de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de 2-amino-1,3-tiazol de fórmula (I) según la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 99% en peso, preferiblemente del 0,01% al 90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se realiza una dilución adicional antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones se preparan en una forma apropiada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención se conocen bien per se y los excipientes reales usados dependen inter alia del procedimiento pretendido de administración de las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan, preferiblemente, para administración inyectable y per os. En este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos de acción prolongada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, disoluciones para inhalación, polvo seco para inhalación o preparaciones líquidas, como por ejemplo mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todos ellos el compuesto de la invención; dichas preparaciones se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si así se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener, convenientemente, entre 2 y 500 mg del ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de disoluciones o suspensiones. Las disoluciones pueden ser disoluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo junto con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con agua, junto con un agente de suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral se pueden preparar a partir de sales solubles, que pueden secarse o no por congelación y que se pueden disolver en un medio acuoso exento de pirógenos u otro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las dosis eficaces están, normalmente, en el intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por día. La dosificación diaria se puede administrar en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, por día.
Otro aspecto de la invención está dirigido a un producto de combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) según se ha definido anteriormente y otros fármacos aprobados para tratar enfermedades del sistema nervioso central como son por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares como por ejemplo la arteriesclerosis, enfermedades respiratorias como por ejemplo el asma, enfermedades renales como la insuficiencia renal aguda, enfermedades oncológicas como por ejemplo el cáncer de próstata, enfermedades autoinmunes como por ejemplo la artritis reumatoide o enfermedades del sistema gastrointestinal como por ejemplo el síndrome de colon irritable.
Otro aspecto de la invención está dirigido a un producto de combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) según se ha definido anteriormente y otro fármaco, en donde dicho fármaco se selecciona del grupo que consiste en Montelukast, la Bicalutamida y la Flutamida, el Tofacitinib, diuréticos como la Hidroclorotiazida y el Lubiprostona para tratar enfermedades oculares como pueden ser el asma, el cáncer de próstata, la artritis reumatoide, el fallo renal agudo, el síndrome de colon irritable o el glaucoma.
La presente invención se ilustra en mayor medida mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos sólo tienen propósito ilustrativo y no se pretende que sean limitantes del alcance de la presente invención.
Ejemplos
La síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios que se usan en la presente se ilustran mediante los siguientes Ejemplos (1 al 52), incluyendo la preparación de los intermedios, que no limitan en modo alguno el alcance de la presente invención.
General. Reactivos, productos de partida, y disolventes fueron adquiridos de fuentes comerciales. El término “concentración” se refiere a la evaporación a vacío usando un rotavapor Büchi. Cuando se indica, los productos de reacción fueron purificados por cromatografía “flash” en silica gel (40-63 pm) con el sistema de disolventes indicado. Los datos espectroscópicos fueron medidos en el Espectrómetro Varian Gemeni 300. Los puntos de fusión fueron medidos en un equipo Büchi 535. Los HPLC-MS fueron realizados en un instrumento Gilson equipado con una bomba de pistón Gilson 321, un degasificador a vacío Gilson 864, un módulo de inyección Gilson 189, un Gilson 1/1000 splitter, una bomba Gilson 307, un detector Gilson 170, y un detector Thermoquest Fennigan aQa.
Método general para la síntesis de los cloruros de ácido
Los cloruros de ácido de fórmula (VII) se han sintetizado a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos comerciales utilizando el método de síntesis descrito en la literatura (Burdett, K.A., Síntesis, 1991, 441-42).
Intermedio 1: 2-amino-4- iridin-2-il tiazol-5-carbonitrilo
Figure imgf000016_0001
A una disolución de 0,95 ml (18,02 mmol) de acetonitrilo en 10 ml de THF, se le añade 0,81 g (16,52 mmol) de una suspensión de hidruro de sodio en aceite mineral (60 %) y se agita durante 15 min. A continuación se le gotea poco a poco una disolución de 2,27 g (15,02 mmol) de picolinato de etilo en 5 ml de THF. Al cabo de unos 10 min se forma un precipitado blanco. La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se adicionan 30 ml de piridina, 2,28 g (30 mmol) de tiourea y 3,81 g (15 mmol) de iodo. Se agita a 90°C durante 6 h. Después se deja alcanzar temperatura ambiente y se vierte en agua fría. El precipitado formado se filtra, se lava varias veces con agua fría y se seca. Se obtienen 1,85 g (61 %) de un sólido de color negro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,46 (m, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,21 (s, 2H), 8,66 (d, 1H).
Los intermedios del 2 al 8 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 1, usando los ésteres correspondientes: 6-metil-2-piridincarboxilato de etilo, nicotinato de metilo, 2-metoxipiridin-5-carboxilato de metilo, 4-cianobenzoato de metilo, 3-cianobenzoato de metilo, 4-clorotiofeno-2-carboxilato de metilo y tiazol-2-carboxilato de metilo, pasando por los intermedios: 3-(6-metilpiridin-2-il)-3-oxopropanonitrilo, 3-oxo-3-(piridin-3-il)propanonitrilo, 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-oxopropanonitrilo, 4-(2-cianoacetil)benzonitrilo, 3-(2-cianoacetil)benzonitrilo, 3-(4-clorotiofeno-2-il)-3-oxopropanonitrilo y 3-oxo-3-(tiazol-2-il)propanonitrile, respectivamente, para finalmente formar los tiazoles correspondientes.
Intermedio 2: 2-amino-4-(6-metilpiridin-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,51 (s, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,17 (d, 2H).
Intermedio 3: 2-amino-4-(piridin-3-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,56 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,67 (dd, 1H), 9,07 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,249 m/z 203,0 (MH+).
Intermedio 4: 2-amino-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 3,91 (s, 3H), 6,97 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,27 (s, 2H), 8,71 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,949 m/z 233,0 (MH+).
Intermedio 5: 2-amino-4-(4-cianofenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,99 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 8,33 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,077 m/z 227,0 (MH+).
Intermedio 6: 2-amino-4-(3-cianofenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,76 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,34 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,169 m/z 227,0 (MH+).
Intermedio 7: 2-amino-4-(4-clorothiofen-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,36 (s, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,63 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,639, m/z 241,9 (M+).
Intermedio 8: 2'-amino-[2,4'-bitiazol]-5'-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,39 (s, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,94 (d, 1H)
HPLC-MS: Rt 3,639, m/z 241,9 (M+).
Intermedio 9: 2-amino-4-(4-metoxifenil)tiazol-5-carbonitrilo
Figure imgf000017_0001
5,07 g (28,94 mmol) de 3-(4-metoxifenil)-3-oxopropanonitrilo se disuelven en 30 ml de piridina y se añaden 3,08 g (40,5 mmol) de tiourea y 7,35 g (28,94 mmol) de yodo. La disolución se calienta durante 6 horas a 90 °C. Después se deja enfriar a temperatura ambiente y se vierte sobre 500 ml de agua con hielo. El precipitado resultante se filtra, se lava varias veces con agua. Se obtienen 5,11 g (76,35 %) de un sólido marrón claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,84 (s, 3H), 7,09 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 8,38 (s, 2H).
Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 9 a partir de los oxonitrilos correspondientes.
Intermedio 10: 2-amino-4-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,77 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,06 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,18 (s, 2H). Intermedio 11: 2-amino-4-feniltiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,47 (t, 1H), 7,55 (t, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,39 (d, 2H).
Intermedio 12: 2-amino-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,54 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,29 (s, 2H).
Intermedio 13: 2-amino-4-(4-fluorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,36 (t, 2H), 7,97 (dd, 2H), 8,25 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,316 m/z 220,0 (MH+).
Intermedio 14: 2-amino-4-(3-fluorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,34 (td, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 1H), 8,28 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,373 m/z 220,0 (MH+).
Intermedio 15: 2-amino-4-(2-fluorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 7,32 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,26 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,950 m/z 219,4 (MH+).
Intermedio 16: 2-amino-4-(piridin-4-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,83 (d, 2H), 8,35 (s, 2H), 8,74 (d, 2H).
Intermedio 17: 2-amino-4-(3-metoxifenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,80 (s, 3H), 7,06 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 8,26 (s, 2H). HPLC-MS: Rt 3,530, m/z 232,0 (MH+).
Intermedio 18: 2-amino-4-(furan-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,22 (s, 2H), 7,89 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,615, m/z 192,0 (MH+).
Intermedíate 19: 2-amino-4-(tiofen-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,21 (dd, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,77-7,80 (m, 1H), 8,31 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,141, m/z 208,0 (MH+).
Intermedio 20: 5-fluoro-4-feniltiazol-2-amina
Figure imgf000018_0001
A una disolución de 0,5 g (2,83 mmol) de 4-feniltiazol-2-amina en 10 ml de ACN, enfriada en un baño de agua con hielo, se le añade 1,1 g (3,12 mmol) de Selectfluor® y se agita durante 15 min. a esa temperatura; después se deja enfriar a temperatura ambiente y se mantiene la agitación durante 12 horas. Se rotavapora el disolvente y se pasa por una columna de gel de sílice con una mezcla acetato de etilo / ciclohexano.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 6,97 (s, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,70 (t, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,568 m/z 195,0 (MH+).
Intermedio 21: 5-cloro-4-feniltiazol-2-amina
A una disolución de 0,5 g (2,83 mmol) de 4-feniltiazol-2-amina en 1,5 ml de DMF, se le añade 0,378 g (2,83 mmol) de N-clorosuccinimida. La mezcla de la reacción se agita durante 12 h. Se vierte en brine y se filtra el precipitado formado. Se lava varias veces con agua fría y se seca para obtener el producto deseado.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,32 (dd, 3H), 7,42 (t, 2H), 7,81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,768 m/z 211,0 (MH+).
El siguiente intermedio fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 21 con N-cloro- o N-bromosuccinimida y el tiazol correspondiente.
Intermedio 22: 5-cloro-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,78 (s, 3H), 6,98 (d, 2H), 7,22 (s, 2H), 7,77 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,776 m/z 241,0 (MH+).
Intermedio 23: 5-bromo-4-feniltiazol-2-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,30 (s, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,80 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,781 m/z 254,9 (M+).
Intermedio 24: 5-bromo-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,78 (s, 3H), 6,98 (d, 2H), 7,29 (s, 2H), 7,76 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,78 m/z 286,1 (MH+).
Intermedio 25: 5-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000019_0001
Una solución de dicloruro de tiofeno-2,5-dicarbonilo (13.5 g, 64.6 mmol) fue disuelta en acetonitrilo (250 ml) y enfriada en un baño de agua con hielo. Luego se adicionan metanol (2.62 ml, 64.6 mmol) y trietilamina (20.8 ml, 149.07 mmol). La suspensión resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. El cloruro de acilo obtenido fue usado en el próximo paso sin purificación adicional.
A la solución de cloruro de acilo anterior se le adicionó 2-amino-4-feniltiazol-5-carbonitrilo (10 g, 49.69 mmol), DMAP (5-10 mg) y acetonitrilo (20 ml). La mezcla de reacción se agitó 2 horas a 40 °C. El consumo completo del material de partida se verificó por TLC. El hidrocloruro de trietilamina fue eliminado por filtración y la solución se vertió en una solución de NaHCO3 enfriada (1,5 L). El sólido resultante fue filtrado y lavado con agua y adicionalmente dos veces más con agua a 60 °C. El sólido marrón fue resuspendido en 500 ml de acetonitrilo y se vertió de nuevo en una solución de NaHCO3 (1,5 L). El precipitado fue filtrado, lavado con agua y adicionalmente dos veces más con agua a 60 °C, y secado. El sólido marrón obtenido se lavó brevemente con éter dietílico.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,86 (s, 3H), 7,57 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 13,89 (s, 1H). Los siguientes intermediarios se sintetizaron usando el procedimiento descrito para el Intermediario 25 con el correspondiente (clorocarbonil)-R1-carboxilato de metilo o etilo y 2-amino-tiazol.
Intermedio 26: 5-(5-ciano-4-(6-metoxypiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,86 (d, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,01 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,82 (dd, 1H), 13,84 (s, 1H).
Intermedio 27: 5-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,87 (s, 3H), 6,75 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 13,96 (s, 1H).
Intermedio 28: 5-((5-ciano-4-(tiofeno-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,87 (s, 3H), 7,28 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,89-7,93 (m, 2H), 8,32 (d, 1H), 13,94 (s, 1H).
Intermedio 29: 5-((4-(4-clorotiofeno-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,87 (s, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 8,30 (s, 1H), 13,97 (s, 1H).
Intermedio 30: 5-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,87 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 14,02 (s, 1H).
Intermedio 31: 3-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,92 (s, 3H), 7,74 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 13,94 (s, 1H).
Intermedio 32: 4-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,90 (s, 3H), 8,04 (d, 1H), 8,12 (dd, 3H), 8,26 (d, 2H), 13,89 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,263, m/z 371,0 (MH+).
Intermedio 33: 4-((5-ciano-4-(tiofeno-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 3,90 (s, 3H), 7,29 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 1H), 7,95 - 7,89 (m, 1H), 8,14 -8 ,08 (m, 2H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 13,80 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,767, m/z 371,0 (MH+).
Intermedio 34: 3-((5-ciano-4-(tiofeno-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 3,92 (s, 3H), 7,28 (dd, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,20-8,25 (m, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,73 (t, 1H), 13,83 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,867, m/z 370,0 (MH+)
Intermedio 35: 3-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 3,92 (s, 3H), 6,76 (dd 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,74 (t, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,21-8,25 (m, 1H), 8,37-8,42 (m, 1H), 8,73 (t, 1H), 13,87 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,515, m/z 354,0 (MH+)
Intermedio 36: 4-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,00 (s, 3H) 7,24 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,17 (d, 1H), 8,26 (d, 2H). HPLC-MS: Rt 3,435, m/z 354,0 (MH+).
Intermedio 37: 3-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,91 (s, 3H), 7,72 (t, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 13,84 (s, 1H).
Intermedio 38: 4-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,89 (s, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,23 (d, 2H), 13,80 (s, 1H).
Intermedio 39: 5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,92 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,17 (d, 1H).
Intermedio 40: 3-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,03 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 13,78 (s, 1H).
Intermedio 41: 5-(5-cloro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,87 (s, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,17 (d, 1H), 13,35 (s, 1H).
Intermedio 42: 3-(5-cloro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,91 (d, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,72 (dt, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,21 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8,72 (s, 1H), 13,06 (s, 1H).
Intermedio 43: 5-(5-bromo-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,87 (s, 3H), 7,43 (t, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,88 (dd, 3H), 8,23 (d, 1H), 13,41 (s, 1H).
Intermedio 44: 5-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,86 (s, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,49 (t, 3H), 7,85 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 13,15 (s, 1H).
Intermedio 45: 5-(5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,84 (s, 3H), 7,56 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 9,19 (s, 1H).
Intermedio 46: 3-(5-bromo-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,92 (s, 3H), 7,44 (d, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,18 (dd, 1H), 8.36 (m, 1H), 12,91 (s, 1H).
Intermedio 47: 3-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,38 (d, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,70 (t, 2H), 7,86 (d, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 12,99 (s, 1H).
Intermedio 48: 5-(5-cloro-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 3,81 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,05 (d, 2H), 7,85 (dd, 3H), 8,13 (d, 1H), 13,39 (s, 1H).
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Ácido 3-[5-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Figure imgf000021_0001
A una disolución de 0,20 g (0,77 mmol) de 2-amino-4-(3,4-dimetoxifenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo (Intermedio 10), en THF (4 ml) se le adiciona 0,2 ml de piridina y seguidamente poco a poco 0,19 g (0,92 mmol) de dicloruro de isoftaloílo. La mezcla de la reacción se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Se añaden 2 ml de agua y después de 1 hora a temperatura ambiente se añade poco a poco 5 ml de una disolución de NaOH (1 M). A continuación se agita a temperatura ambiente durante 2 horas más. La disolución se lava 3 veces con DCM en un embudo separador y se filtra. El ácido deseado precipita al añadir gota a gota una disolución de HCl 4 M hasta alcanzar un pH < 3. El precipitado formado se filtra, se lava con agua fría y se seca. Se obtiene 0,22 g (71,4%) del producto deseado como un sólido marrón claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 13,73 (s, 1H).
Los siguientes ejemplos fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, a partir de los productos intermedios y los cloruros de ácido correspondiente en cada caso.
Ejemplo 2: Ácido 4-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,82 (s, 3H), 7,12 (d, 2H), 8,00 (m, 3H), 8,07 (d, 2H), 8,21 (d, 2H), 13,71 (s, 1H).
Ejemplo 3: Ácido 4-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,58 (m, 3H), 8,05 (m, 3H), 8,11 (d, 2H), 8,24 (d, 2H), 13,76 (s, 1H).
Ejemplo 4: Ácido 3-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,59 (m, 4H), 7,73 (t, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 13,80 (s, 1H).
Ejemplo 5: Ácido 6-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)piridina-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,59 (m, 3H), 8,06 (d, 2H), 8,36 (d, 1H), 8,39 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 13,28 (s, 1H), 13,79 (s, 1H).
Ejemplo 6: Ácido 3-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,85 (s, 3H), 7,16 (d, 2H), 7,72 (t, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 13,74 (s, 1H).
Ejemplo 7: Ácido 2-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3.82 (s, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.96 (m, 3H), 8.46 (s, 1H), 13.45 (s, 1H).
Ejemplo 8: Ácido 5-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofene-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,83 (s, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 13,61 (s, 1H).
Ejemplo 9: Ácido 6-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]piridina-2-carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 3,85 (s, 3H), 7,14 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,38 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 13,28 (s, 1H), 13,73 (s, 1H).
Ejemplo 10: Ácido 3-{5-ciano-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-ilcarbamoil}benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,59 (d, 2H), 7,70 (t, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 13,49 (s, 1H).
Ejemplo 11: Ácido 5-(5-ciano-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofene-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,58 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 13,60 (s, 1H).
Ejemplo 12: Ácido 3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,44 (t, 2H), 7,72 (t, 1H), 8,09 (dd, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 13,27 (s, 1H), 13,79 (s, 1H).
Ejemplo 13: Ácido 5-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,44 (t, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,08 (dd, 2H), 8,30 (d, 1H), 13,81 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,073 m/z 374,1 (MH+).
Ejemplo 14: Ácido 5-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,42 (s, 1H), 7,77 (m, 4H), 8,29 (s, 1H), 13,88 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,577 m/z 374,0 (MH+).
Ejemplo 15: Ácido 5-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,43 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 8,28 (s, 1H), 13,85 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,265 m/z 374,0 (MH+).
Ejemplo 16: Ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,73 (t, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,83 (d, 2H), 13,26 (s, 1H), 13,90 (s, 1H).
Ejemplo 17: Ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,52 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,01 (t, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 13,24 (s, 1H), 13,77 (s, 1H).
Ejemplo 18: Ácido 3-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,56 (s, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 13,24 (s, 1H), 13,73 (s, 1H).
Ejemplo 19: Ácido 5-(5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,65 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,74 (dd, 1H), 9,19 (d, 1H), 13,94 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 1,836 m/z 357,0 (MH+).
Ejemplo 20: Ácido 5-(5-ciano-4-(3-cianofenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,82 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 13,80 (s, 2H).
Ejemplo 21: Ácido 5-(5-ciano-4-(4-cianofenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofene-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,80 (s, 1H), 8,08 (s, 2H), 8,21 (m, 3H), 13,82 (s, 2H).
Ejemplo 22: Ácido 5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Figure imgf000022_0001
En un recipiente de 50 ml equipado con una llave de paso en la parte inferior y un agitador mecánico, se suspendieron 0,2 g del éster de metilo (Intermedio 25 en este caso) en 3 ml de THF. A esta suspensión a continuación se le añadió lentamente 5 ml de una solución 1 M de hidróxido de sodio. La solución oscura obtenida se agitó a temperatura ambiente; la cromatografía en capa fina (TLC, en inglés) indica la desaparición del material de partida. A continuación, se añadió agua (15 ml) y cloroformo (30 ml) y el sistema bifásico se agitó lentamente durante 20 min. Las fases se separan a continuación y la fase acuosa se lavó sucesivamente con cloroformo (30 ml) y diclorometano (30 ml). La fase acuosa se filtró para eliminar las impurezas insolubles.
Bajo una fuerte agitación mecánica, la fase acuosa resultante (pH inicial de alrededor de 12) se acidificó con ácido clorhídrico 4 M para alcanzar un pH < 3. A pH = 6, comienza a precipitar un sólido color marrón. La suspensión se agitó 30 min a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con 50 ml de agua, 2 veces adicionalmente con 20 ml de agua a 60 °C, y se secó para obtener el producto deseado.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 7,59 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,29 (d, 1H), 13,88 (s, 1H).
Los siguientes ejemplos fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 22, a partir de los correspondientes productos intermedios y los cloruros de carbonilo de cada caso.
Ejemplo 23: Ácido 5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 3,93 (s, 3H), 7,02 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,26 (dd, 2H), 8,80 (d, 1H), 13,85 (s, 2H). HPLC-MS: Rt 2,189 m/z 387,0 (MH+).
Ejemplo 24: Ácido 5-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamol)tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 6,76 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,99-8,02 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 13,94 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,083, m/z 346,0 (MH+).
Ejemplo 25: Ácido 5-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamol)tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,28 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H) 7,91 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 13,87 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,362, m/z 362,0 (MH+).
Ejemplo 26: Ácido 5-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,71 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 13,80 (s, 2H).
Ejemplo 27: Ácido 5-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,81 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 13,95 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 1,916, m/z 363,0 (MH+).
Ejemplo 28: Ácido 3-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,72 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 13,36 (s, 1H), 13,91 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,129, m/z 357,0 (MH+).
Ejemplo 29: Ácido 4-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,04 (d, 1H), 8,09 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 8,24 (d, 2H), 13,41 (s, 1H), 13,88 (s, 1H). HPLC-MS: Rt 2,049, m/z 357,0 (MH+).
Ejemplo 30: Ácido 4-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,29 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 7,88 -7 ,82 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 3,7, 1,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 13,44 (s, 1H), 13,80 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,589, m/z 356,0 (MH+).
Ejemplo 31: Ácido 3-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,29 (dd, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,20-8,24 (m, 1H), 8,35­ 8,40 (m, 1H), 8,72 (t, 1H), 13,32 (s, 2H), 13.81 (s, 1H).
Ejemplo 32: Ácido 3-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 6,76 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,71 (t, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,21 (dt 1H), 8,34-8,39 (m, 1H), 8,71 (t, 1H), 13,35 (s, 1H) 13.84 (s, 1H).
Ejemplo 33: Ácido 4-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 6,76 (ddd, 1H), 7,10 (dt, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,12 -8 ,05 (2, 1H), 8,25 -8 ,20 (m, 2H), 13,64 (m, 2H).
Ejemplo 34: Ácido 3-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,71 (dd, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 13,36 (s, 1H), 13,83 (s, 1H).
Ejemplo 35: Ácido 4-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,74 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 13,40 (s, 1H), 13,80 (s, 1H).
Ejemplo 36: Ácido 5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,83 (s, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,58 (d, Hz, 1H), 7,63 (d, Hz, 1H), 7,81 (d, 1H), 13,90 (s, 2H).
Ejemplo 37: Ácido 3-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,94 (s, 3H), 7,04 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 13,34 (s, 1H), 13,80 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,419 m/z 381,0 (MH+).
Ejemplo 38: Ácido 5-(5-cloro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,43 (m, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 13,38 (s, 1H), 13.64 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,088 m/z 364,9 (M+).
Ejemplo 39: Ácido 3-(5-cloro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,43 (t, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 13,27 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,178 m/z 359,0 (MH+).
Ejemplo 40: Ácido 5-(5-bromo-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,44 (d, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 13,40 (s, 1H), 13.64 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,118 m/z 410,9 (MH+).
Ejemplo 41: Ácido 5-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,39 (d, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 13,18 (s, 1H), 13,63 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,012 m/z 349,0 (MH+).
Ejemplo 42: Ácido 3-(5-bromo-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 =7,44 (d, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,18 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 13,29 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,221 m/z 405,0 (MH+).
Ejemplo 43: Ácido 3-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,39 (d, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,18 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 13,06 (s, 1H), 13,25 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,093 m/z 343,0 (MH+).
Ejemplo 44: Ácido 5-(5-cloro-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,81 (s, 3H), 7,07 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 13,33 (s, 1H), 13.65 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,110 m/z 395,0 (MH+).
Ejemplo 45: Ácido 5-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000025_0001
0,2 g (0,86 mmol) de 2-amino-4-(4-metoxifenil)tiazol-5-carbonitrilo (Intermedio 9), 0,2 g (1,12 mmol) de ácido 3,5-dicarboxílico 1H-pirazol, 0,5 g (1,3 mmol) de HATU y 300 |jl (1,7 mmol) de etildiisopropilamina se mezclan en 20 ml de acetonitrilo y se agitó durante 6 h a 90 °C. Después de este tiempo, el disolvente se eliminó a presión reducida, se añadió 5 ml de una solución de hidróxido de sodio (1 M) y las impurezas orgánicas se filtraron. La fase acuosa se extrajo 3 veces con DCM en un embudo de separación y se añadió HCl (4 M) gota a gota hasta pH <3. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua fría y se secó. Se obtuvo 0,19 g (61,2%) del producto deseado.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 3,84 (s, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 13,45 (s, 1H), 14,73 (s, 1H).
Ejemplo 46: Ácido 1 -(3-{[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]carbamoil}benzoil)piperidino-4-carboxílico
Figure imgf000025_0002
Una mezcla de 0,11 g (0,29 mmol) de ácido 3-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)benzoico (Ejemplo 6), 49 |jl (0,32 mmol) de piperidino-4-carboxilato de etilo, 0,13 g (0,34 mmol) de HATU y 60 j l (0,43 mmol) de TeA en 4 ml de acetonitrilo, se deja reaccionar 24 h a temperatura ambiente. Después se vierte en agua fría, el precipitado formado se filtra, se lava varias veces con agua fría y se seca. A continuación se suspende el sólido obtenido en una disolución de NaOH (5 ml, 1 M) y se agita a temperatura ambiente siguiendo la reacción por cromatografía de capa fina (TLC) hasta que el éster se hidrolice completamente. Después se lava la fase acuosa 3 veces con DCM en un embudo separador. Las fases fueron separadas y se añadió HCl 4M hasta alcanzar un pH < 3. El precipitado formado se filtra, se lava con agua fría y se seca. Se obtiene 0,083 g (58,4%) del producto deseado como un sólido marrón claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,55 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,36 (m, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,16 (m, 2H), 13,70 (s, 1H).
Los siguientes ejemplos fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 46 a partir de sus productos de partida correspondientes:
Ejemplo 47: Ácido 1-{4-[(5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil]benzoil}piperidino-4-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,56 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,98 (m, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,37 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 13,51 (s, 1H).
Ejemplo 48: Ácido 1-{3-[(5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil]benzoil}piperidino-4-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,55 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,69 (t, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 13,51 (s, 1H). Ejemplo 49: Ácido 1-(5-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carbonil)piperidino-4-carboxílico 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 1,55 (q, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,99 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 12,33 (s, 1H), 13,79 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,394, m/z 467,1 (MH+).
Ejemplo 50: Ácido 1-(4-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoil)piperidino-4-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,77 (s, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,53 (s, 2H), 2,50 (s, 1H), 2,97 (s, 1H), 3,12 (s, 1H), 3,45 (s, 1H), 4,34 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,20 (m, 2H), 12,35 (2, 1H), 13,76 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,579, m/z 467,0 (MH+).
Ejemplo 51: Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carbonil)piperidino-4-carboxílico 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,56 (q, 2H), 1,90 (d, 2H), 2,58 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 12,35 (s, 1H), 13,81 (s, 1H).
Ejemplo 52: Ácido 1-(3-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoil)piperidino-4-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,55 (d, 2H), 1,78 (s, 1H), 1,93 (s, 1H), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,99 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,54 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,62-7,72 (m, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,19 (d, 2H), 12,35 (s, 1H), 13,69 (s, 1H).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1- Un compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000027_0001
    en el que:
    - R1 representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C12, hidroxilo, alcoxilo C1-C6 lineales o ramificados y grupo ciano;
    - R2 se selecciona del grupo que consiste en grupo ciano y átomo de halógeno;
    - R3 representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo ciano, cicloalquilo C3-C12, hidroxi, alcoxilo C1-C6 lineales o ramificados opcionalmente sustituido por 1, 2,ó 3 átomos de halógeno, alquiltio C1-C6, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo C1-C6, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo C2-C6; y - R4 representa independientemente:
    a) un grupo hidroxilo;
    b) un grupo -N(R5)(R6), donde:
    i) R5 y R6 representan independientemente un cicloalquilo C3-C12 o un grupo alquilo C3-C4 lineal o ramificado, sustituido por un grupo carboxilo (-COOH); ó
    ii) R5 y R6 forman junto con el átomo de N al que están unidos un ciclo saturado de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre N y O, sustituido por un grupo carboxilo (-COOH).
    y sus sales farmacéuticamente aceptables.
    2- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno.
    3- Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en grupo fenilo y grupo tienilo opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno.
    4- Un compuesto según la reivindicación 3 en el que R2 representa un grupo ciano.
    5- Un compuesto según la reivindicación 4 en el que R4 representa un grupo hidroxilo.
    6- Un compuesto según la reivindicación 4 en el que R4 representa un grupo [-N(R5)(R6)] como ha sido definido en la reivindicación 1.
    7- Un compuesto según la reivindicación 6 en el que los grupos R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un ciclo saturado de 5 ó 6 miembros sustituido por un grupo -COOH.
    8- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, R2 representa un grupo ciano, R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo metoxilo y R4 representa un grupo hidroxilo.
    9- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 representa un grupo tienilo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, R2 representa un grupo ciano, R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2,ó 3 átomos de halógeno o por un grupo metoxilo y R4 representa un grupo hidroxilo.
    10- Un compuesto según la reivindicación 1 que es uno de:
    Ácido 3-[5-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
    Ácido 4-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
    Ácido 4-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
    Ácido 3-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
    Ácido 6-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)piridina-2-carboxílico
    Ácido 3-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
    Ácido 2-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
    Ácido 5-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico
    Ácido 6-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]piridina-2-carboxílico
    Ácido 3-{5-ciano-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-ilcarbamoil}benzoico
    Ácido 5-(5-ciano-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
    Ácido 3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
    Ácido 5-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico
    Ácido 5-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico
    Ácido 5-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico
    Ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
    Ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
    Ácido 3-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
    Ácido 5-(5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
    Ácido 5-(5-ciano-4-(3-cianofenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
    Ácido 5-(5-ciano-4-(4-cianofenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofene-2-carboxílico
    Ácido 5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
    Ácido 5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
    Ácido 5-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
    Ácido 5-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
    Ácido 5-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
    Ácido 5-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
    Ácido 3-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)benzoico
    Ácido 4-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)benzoico
    Ácido 4-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico
    Ácido 3-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico
    Ácido 3-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico
    Ácido 4-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico
    Ácido 3-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)benzoico
    Ácido 4-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)benzoico
    Ácido 5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
    Ácido 3-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
    Ácido 5-(5-cloro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
    Ácido 3-(5-cloro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
    Ácido 5-(5-bromo-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
    Ácido 5-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
    Ácido 3-(5-bromo-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
    Ácido 3-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
    Ácido 5-(5-cloro-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
    Ácido 5-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]-1H-pirazol-3-carboxílico
    Ácido 1-(3-{[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]carbamoil}benzoil)piperidino-4-carboxílico
    Ácido 1-{4-[(5-ciano-4-fenil-tiazol-2-il)carbamoil]benzoil}piperidino-4-carboxílico
    Ácido 1-{3-[(5-ciano-4-fenil-tiazol-2-il)carbamoil]benzoil}piperidino-4-carboxílico
    Ácido 1-(5-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carbonil)piperidine-4-carboxílico
    Ácido 1-(4-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoil)piperidine-4-carboxílico
    Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carbonil)piperidine-4-carboxílico Ácido 1-(3-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoil)piperidine-4-carboxílico.
    11- Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o sus sales farmacéuticamente aceptables y un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    12- Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 10 para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección patológica susceptible de mejorar por la modulación del receptor A3 de adenosina seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, ateroesclerosis, asma, cáncer, insuficiencia renal aguda, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis, síndrome de colon irritable, glaucoma, síndrome del ojo seco y uveítis.
    13- Una combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un agente terapéutico utilizado para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en desórdenes neurológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales, enfermedades respiratorias, cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades del sistema gastrointestinal y enfermedades o afecciones oftalmológicas.
    14- Una combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un agente terapéutico que se selecciona del grupo que consiste en Montelukast, Bicalutamida, Flutamida, Tofacitinib y un diurético que se selecciona de entre Hidroclorotiazida y Lubiprostona para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de entre glaucoma, asma, cáncer de próstata, artritis reumatoide, insuficiencia renal aguda y síndrome de colon irritable.
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