JP5431476B2 - A3アデノシン受容体アンタゴニストおよびa3アデノシン受容体部分アゴニスト - Google Patents
A3アデノシン受容体アンタゴニストおよびa3アデノシン受容体部分アゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP5431476B2 JP5431476B2 JP2011521360A JP2011521360A JP5431476B2 JP 5431476 B2 JP5431476 B2 JP 5431476B2 JP 2011521360 A JP2011521360 A JP 2011521360A JP 2011521360 A JP2011521360 A JP 2011521360A JP 5431476 B2 JP5431476 B2 JP 5431476B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- group
- alkynyl
- cycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CCc(nc1N*)nc2c1nc[n]2C1[C@@]2OC(C)(C)O[C@@]2C2C1C2 Chemical compound CCc(nc1N*)nc2c1nc[n]2C1[C@@]2OC(C)(C)O[C@@]2C2C1C2 0.000 description 6
- CCZCWRYUYQRBPE-UHFFFAOYSA-N CCc(cc(cc1)OC)c1OC Chemical compound CCc(cc(cc1)OC)c1OC CCZCWRYUYQRBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
本願は、2008年8月1日に出願された米国仮特許出願第61/085,588号の利益を主張し、その開示は参照によって援用される。
アデノシンの受容体にはA1、A2A、A2B、およびA3と称される4つのサブタイプがある。A3アデノシン受容体は、主として中枢神経系、脳、精巣、および免疫系において見出され、これらの場所で該受容体は、肥満細胞からの、即時型過敏反応のメディエータの放出の調節に関与しているようである(Ramkumarら, J. Biol. Chem., 268, 16887〜16890 (1993))。
本発明は、化合物、医薬組成物、および該化合物の使用方法を提供する。本発明の化合物は、A3アデノシン受容体のアンタゴニストまたは部分アゴニストであり、プリン母核のN6位、2位、および9位に、ならびに任意に8位に置換基を有するプリン類似体である。該化合物は、A3アデノシン受容体に対する高い効力および選択性を与える、プリン母核の9位にある束縛された環、すなわち剛直なビシクロ[3.1.0]ヘキサン環を有するとともに、該ビシクロヘキサン環の4’位に置換基を欠いている。多くの該化合物において4’置換基が存在しないことにより、A3アデノシン受容体の活性化が欠如することになる。多くの該化合物は、部分アゴニストとして作用する。
本発明は、化合物が、A3アデノシン受容体に対するアンタゴニストとしての高い効力および選択性、またはA3アデノシン受容体の部分アゴニストとしての高い効力を与える、9位にある環が束縛された置換基、すなわち剛直なビシクロ[3.1.0]ヘキサン環を有するとともに、二環式ヘキサン環の4’位に置換基を欠いている、という概念に基づく。
R1は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル、C3〜C8ジシクロアルキルC1〜C6アルキル、C7〜C12ビシクロアルキルC1〜C6アルキル、C7〜C14トリシクロアルキルC1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、C6〜C14アリールC1〜C6アルキル、C6〜C14ジアリールC1〜C6アルキル、C6〜C14アリールC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボニル、スルホニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C6〜C14アリールスルホニル、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、4-[[[4-[[[(2-アミノC1〜C6アルキル)アミノ]-カルボニル]-C1〜C6アルキル]アニリン]カルボニル]C1〜C6アルキル]C6〜C14アリール、およびC6〜C14アリールC3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され、R1のアリール部分またはヘテロシクリル部分は任意に、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜C6アルキルアミノカルボニル、C1〜C6ジアルキルアミノカルボニル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C6〜C14アリールオキシ、ヒドロキシC1〜C6アルキル、ヒドロキシC2〜C6アルケニル、ヒドロキシC2〜C6アルキニル、カルボキシC1〜C6アルキル、カルボキシC2〜C6アルケニル、カルボキシC2〜C6アルキニル、アミノカルボニルC1〜C6アルキル、アミノカルボニルC2〜C6アルケニル、アミノカルボニルC2〜C6アルキニル、およびC≡C-(CH2)n-COR7からなる群から選択される1個以上の置換基で置換され、式中R7は、OH、OR8、およびNR9R10からなる群から選択され、式中R8は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル、C3〜C8ジシクロアルキルC1〜C6アルキル、C7〜C12ビシクロアルキルC1〜C6アルキル、C7〜C14トリシクロアルキルC1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、C6〜C14アリールC1〜C6アルキル、C6〜C14およびジアリールC1〜C6アルキル(C6-C14 and diaryl C1-C6alkyl)からなる群から選択され;R9およびR10は独立して、水素、C1〜C6アルキル、および(CH2)nR11からなる群から選択され、式中R11はNR12R13であり、式中R12およびR13は独立して、水素、C1〜C6アルキル、およびCOR14からなる群から選択され、式中R14は、水素またはC1〜C6アルキルであり;式中nは1〜10の整数であり;R1のアルキル部分またはシクロアルキル部分は任意に、ハロ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C6〜C14アリールオキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6ヒドロキシアルケニル、C2〜C6ヒドロキシアルキニル、アミノカルボニルC1〜C6アルコキシ、およびC6〜C14アリールC1〜C6アルコキシからなる群から選択される1個以上の置換基で置換され;
R2は、水素、ハロ、アミノ、ヒドラジド、メルカプト、C1〜C20アルキルアミノ、C6〜C14アリールアミノ、C6〜C14アリールオキシ、C1〜C20アルキル、C1〜C20アルコキシ、C1〜C20チオアルコキシ、ピリジルチオ、C7〜C12シクロアルキルC1〜C20アルキル、C7〜C12ビシクロアルキルC1〜C20アルキル、C7〜C12ビシクロアルケニルC1〜C20アルキル、C6〜C14アリールC1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C7〜C12シクロアルキルC2〜C20アルケニル、C7〜C12ビシクロアルキルC2〜C20アルケニル、C7〜C12ビシクロアルケニルC2〜C20アルケニル、C6〜C14アリールC2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、-C≡C-(CH2)m-C(=O)-O-C1〜C6アルキル、-C≡C-(CH2)m-C(=O)-NH-(CH2)n-NH2、-C≡C-(CH2)m-C1〜C6アルキル、-C≡C-(CH2)m-アリール(式中mおよびnは独立して1〜10である)、C7〜C12シクロアルキルC2〜C20アルキニル、C7〜C12ビシクロアルキルC2〜C20アルキニル、C7〜C12ビシクロアルケニルC2〜C20アルキニル、C6〜C14アリールC2〜C20アルキニルからなる群から選択され、R2のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはアリール部分は任意に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、硫黄、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、およびトリアルキルシリルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換され;
R3およびR4は独立して、ヒドロキシル、アミノ、チオール、ウレイド、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1〜C6アルキル、およびヒドラジニルからなる群から選択され;
R5は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヘテロアリール、およびC1〜C6アミノアルキルからなる群から選択される]
の化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
R1は、C6〜C14アリール、C6〜C14アリールC1〜C6アルキル、C6〜C14ジアリールC1〜C6アルキル、C6〜C14アリールC1〜C6アルコキシ、C6〜C14アリールスルホニル、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、4-[[[4-[[[(2-アミノC1〜C6アルキル)アミノ]-カルボニル]-C1〜C6アルキル]アニリン]カルボニル]C1〜C6アルキル]C6〜C14アリール、およびC6〜C14アリールC3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され、R1のアリール部分またはヘテロシクリル部分は、1個以上の放射性ハロゲン原子で置換され;
R2は、水素、ハロ、アミノ、ヒドラジド、メルカプト、C1〜C20アルキルアミノ、C6〜C14アリールアミノ、C6〜C14アリールオキシ、C1〜C20アルキル、C1〜C20アルコキシ、C1〜C20チオアルコキシ、ピリジルチオ、C7〜C12シクロアルキルC1〜C20アルキル、C7〜C12ビシクロアルキルC1〜C20アルキル、C7〜C12ビシクロアルケニルC1〜C20アルキル、C6〜C14アリールC1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C7〜C12シクロアルキルC2〜C20アルケニル、C7〜C12ビシクロアルキルC2〜C20アルケニル、C7〜C12ビシクロアルケニルC2〜C20アルケニル、C6〜C14アリールC2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、カルボキシアルキルC2〜C20アルキニル、-C≡C-(CH2)m-C(=O)-O-C1〜C6アルキル、-C≡C-(CH2)m-C(=O)-NH-(CH2)n-NH2、-C≡C-(CH2)m-C1〜C6アルキル、-C≡C-(CH2)m-アリール(式中mおよびnは独立して1〜10である)、C7〜C12シクロアルキルC2〜C20アルキニル、C7〜C12ビシクロアルキルC2〜C20アルキニル、C7〜C12ビシクロアルケニルC2〜C20アルキニル、C6〜C14アリールC2〜C20アルキニルからなる群から選択され、R2のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはアリール部分は任意に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、硫黄、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、およびトリアルキルシリルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換され;
R3およびR4は独立して、ヒドロキシル、アミノ、チオール、ウレイド、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1〜C6アルキル、およびヒドラジニルからなる群から選択され;
R5は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヘテロアリール、およびC1〜C6アミノアルキルからなる群から選択される]
の放射性標識化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
(a)上述の放射性標識化合物または塩を投与すること;
(b)患者から生体試料を得ること;
(c)A3アデノシン受容体の発現レベルを測定すること;
(d)該受容体の発現レベルを正常集団の発現レベルと比較すること;および
(e)該患者の発現レベルが、正常集団の発現レベルよりも高い場合、その発現が正常集団の発現よりも患者において高かったアデノシン受容体のアゴニストまたはアンタゴニストを投与することを含む治療計画を決定すること
を含む。
この実施例は、本発明の実施態様に従う化合物の調製方法を示す。D-リボースをTBDPS-Clを用いて保護し、続いてアルカリ加水分解し、こうして酸2を得た。水素供与体として非毒性のトリス(トリメチルシリル)シランを用いて酸2の還元的脱炭酸反応を行い、シリルエーテル3を40%の収率で生成させた。シリルエーテル3をTBAFを用いて脱保護した。得られたアルコール4をMitsonobu反応によって、重要なジクロロプリン誘導体6に変換させた(図1)。誘導体6を過剰の対応する一級アミンと反応させて、N6置換および2’,3’-イソプロピリデン保護がなされた誘導体化合物7a〜13aを得、続いて酸触媒脱保護によりN6-3-ハロベンジル誘導体および関連するアリールメチル誘導体である7b〜13bを得た。
アルコール1(標準的な手順(上掲のJoshiら)に従ってD-リボースから調製した;1.22 g、5 mmol)およびイミダゾール(140 mg、2 mmol)のDMF(3 mL)溶液に、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド(2.70 g、10 mmol)およびトリエチルアミン(2.0 g、20 mmol)を室温で攪拌しながら加えた。この溶液を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、4:1の酢酸エチルとヘキサンの混合物(50 mL)で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、(1R, 2S, 3R, 4R, 5R)-2,3-O-(イソプロピリデン)-4-O-(tert-ブチルジフェニルシリル)-2,3,4-トリヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボン酸エチルを得た。化合物をMeOH(5 mL)に溶解し、2 NのNaOH水溶液(5 mL)を加え、反応混合物を2時間還流した。この反応混合物をNaH2PO4で中和し、DCMで抽出した。合わせたDCM溶液を乾燥させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物2(1.65 g、73%)を得た。1H NMR (CDCl3), δ: 7.72 (d, 4H, J=7.8 Hz), 7.39 (m, 6H), 5.05 (d, 1H, J=6.3 Hz), 4.43 (t, 1H, J=6.0 Hz), 4.08 (t, 1H, J=6.6 Hz), 2.26 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.08 (s, 9H)。
酸2(363 mg、0.80 mmol)、2-メルカプトピリジンN-オキシド(112 mg、0.88 mmol)、およびAIBN(40 mg、0.24 mmol)の乾燥無酸素トルエン(4 mL)溶液に、1 MのDCCの無酸素トルエン溶液(0.96 mL)を加えた。この反応混合物を25℃で4時間攪拌し、トリス(トリメチルシリル)シラン(0.50 mL、1.6 mmol)を加え、反応混合物を85℃で4時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%の酢酸エチル/ヘキサンの混合物)によって分離して、表題の化合物3(121 mg、40%)を得た。1H NMR (CDCl3), δ: 7.76 (d, 4H, J=7.8 Hz), 7.39 (m, 6H), 4.66 (t, 1H, J=6.0 Hz), 4.44 (t, 1H, J=6.6 Hz), 4.03 (t, 1H, J=6.6 Hz), 1.6 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.33 (s, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.58 (m, 1H)。
シリルエーテル3(102 mg、0.25 mmol)のTHF(1 mL)溶液に、1 Mのtert-ブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液(1 mL)を加えた。この反応混合物を20℃で16時間放置し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、少量のブラインで洗浄した。この酢酸エチル溶液を乾燥させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物4(33 mg、84%)を得た。1H NMRおよびMSは方法Aのもとで提供される。
6(20 mg、0.06 mmol)のDCM(0.1 mL)溶液に、アミン(スキーム3におけるRNH2、0.5 mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(30〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)によって分離して対応する6-アルキルアミノプリン誘導体を得、これをMeOH(4 mL)、TFA(0.2 mL)および水(2 mL)の混合物に溶解した。反応混合物を70℃で16時間攪拌し、次いで蒸発させた。残渣を水とともに2回蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50〜100%の酢酸エチル)によって精製した。
収量15 mg (51% 1H NMR (CD3OD), δ: 8.16 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, 8.5 Hz), 7.40 (d, 1H, 8.5 Hz), 7.10 (t, 1H, 8.5 Hz), 4.71 (s, 2H), 3.90 (d, 3.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.36 (s, 1H), 1.31-1.27 (m, 1H), 0.95-0.87 (m, 1H), 0.77-0.75 (m, 1H)。HRMS、C18H18ClIN5O2 +(M+H)+の計算値: 498.0194; 実測値, 498.0194。HPLC: RT、溶媒系Aで21.6分(98%), 系Bで17.0分(98%)。
収率58%。1H NMR (CD3OD), δ: 8.16 (br.s., 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (m, 3H), 4.79 (s, 1H), 4.75 (br. s, 2H), 4.70 (br. t., 1H, J=5.4 Hz), 3.86 (d, 1H, J=6.6 Hz), 1.97 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 0.75 (m, 1H)。HRMS (ESI MS m/z): C18H18Cl2N5O2 +(M+H)+の計算値, 406.0832; 実測値, 406.0825。HPLCのRT、溶媒系Aで20.3分(98%), 系Bで15.6分(98%)。
収率65%。1H NMR (CD3OD): 8.03 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.12 (t, 1H, J=7.8 Hz), 4.68 (s, 1H), 4.63 (br. s, 2H), 4.59 (br. t., 1H, J=5.4 Hz), 3.79 (d, 1H, J=6.6 Hz), 1.86 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 0.64 (m, 1H)。HRMS (ESI MS m/z)、C18H18BrClN5O2 +(M+H)+の計算値, 450.0327; 実測値450.0315。HPLCのRT、溶媒系Aで20.74分(98%), 系Bで16.1分(99%)。
収率48%。1H NMR (CD3OD): 8.13 (br.d., 2H, J=7.8 Hz), 7.84 (m, 2H), 7.49 (m, 4H), 5.21 (s, 1H), 4.79 (br. s, 1H), 4.78 (br. s, 2H), 4.67 (br. t., 1H, J=5.1 Hz), 3.88 (d, 1H, J=6.6 Hz), 1.93 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.73 (m, 1H)。HRMS (ESI MS m/z)、C22H21ClN5O2 +(M+H)+の計算値, 422.1378; 実測値422.1385。HPLCのRT、溶媒系Aで21.5分(97%), 系Bで17.0分(98%)。
収率44%。1H NMR (CD3OD): 8.4 (非常にbr. s, 1H), 6.95 (s, 1H, J=2.7 Hz), 6.89 (d, 1H, J=9.3 Hz), 6.78 (dd, 1H, J=2.7, 9.0 Hz), 4.80 (s, 1H), 4.75 (br. m, 3H), 3.87 (d, 1H, J=6.3 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 0.74 (m, 1H)。HRMS (ESI MS m/z)、C20H23ClN5O4 +(M+H)+の計算値, 432.1433; 実測値432.1439。HPLCのRT、溶媒系Aで18.7分(98%), 系Bで16.6分(98%)。
収率39%。1H NMR (CD3OD): 8.07 (s, 1H), 6.60-6.82 (m, 3H), 4.69 (s, 1H), 4.59 (br. t., 1H, J=6.0 Hz), 4.56 (br. s, 2H), 3.79 (d, 1H, J=6.6 Hz), 3.61 (s, 3H) 1.86 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 0.65 (m, 1H)。HRMS (ESI MS m/z)、C19H21ClN5O4 +(M+H)+の計算値, 418.1277; 実測値, 418.1277。HPLCのRT、溶媒系Aで16.0分(100%), 系Bで11.0分(98%)。
収率52%。1H NMR (CD3OD): 8.16 (非常にbr.s., 1H), 7.0-7.48 (m, 5H), 4.79 (s, 1H), 4.68 (br. s, 2H), 3.88 (d, 1H, J=5.7 Hz), 2.17 (m, 1H) 1.97 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 0.74 (m, 1H)。HRMS (ESI MS m/z)、C20H21ClN5O2 +(M+H)+の計算値, 398.1378; 実測値, 398.1372。HPLCのRT、溶媒系Aで20.3分(99%), 系Bで15.6分(98%)。
この実施例は、本発明の1つの実施態様に従う化合物がA3アデノシン受容体に結合する能力を示す。結合親和性の値を表1に示す。
[125I]N6-(4-アミノ-3-ヨードベンジル)アデノシン-5’-N-メチルウロンアミド(I-AB-MECA;2000 Ci/mmol)、[3H]環状AMP(40 Ci/mmol)、および他の放射性リガンドはPerkin-Elmer Life and Analytical Science (マサチューセッツ州ボストン)から購入した。[3H]CCPA(2-クロロ-N6-シクロペンチルアデノシン)は受注合成製品(Perkin Elmer)であった。試験化合物はDMSO中5 mMのストック溶液として調製し、凍結させて保管した。
この実施例は、本発明の実施態様に従う放射性ヨウ素化化合物の調製方法を示す。125Iを有する化合物7bを以下のように調製した。化合物7bのそのN6-3-ヨードベンジル置換基上での(放射性)ヨウ素化を、図6に示したような「非放射性(cold)」ヨウ素化反応による3-(トリメチルスタンニル)ベンジル前駆体のヨウ素化脱スタンニル反応(iododestannylation)によって、高収率で達成した。
特に言及した場合を除き、ヘキサメチルスズ(hexamethyltin)および薬理学的薬剤を含む他の試薬は、Sigma-Aldrich Chemical Companyから購入した。NaOH(1.0×10-5 M)中の[125I]ヨウ化ナトリウム(17.4 Ci/mg)は、Perkin-Elmer Life and Analytical Scienceによって供給されたものである。1H NMRスペクトルは、溶媒としてCDCl3およびCD3ODを用いて、Varian Gemini 300分光計により得た。化学シフトは、CDCl3についてはテトラメチルシラン(δ0.00)、CD3ODについては水(δ3.30)に対するδ値(ppm)で表す。TLC分析は、AldrichからのシリカゲルF254(0.2 mm)で前もってコーティングされたアルミニウムシートで行った。HPLCの移動相は、流速1.0 ml/分の、20分間で20/80から60/40に達する、CH3CN/テトラブチルアンモニウムホスファート(tetrabutyl ammonium phosphate)(5 mM)からなるものであった。高分解能質量測定を、Waters HPLCシステムと連結したMicromass/Waters LCT Premierエレクトロスプレー飛行時間型(TOF)質量分析計で行った。
7b(8.95 mg、0.018 mmol)、PdCl2(PPh3)2(2.7 mg)およびヘキサメチルスズ(hexamethyltin)(11 μL、0.054 mmol)を一緒に無水ジオキサン(2 ml)中で混合し、得られた反応混合物を70℃で2時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液としてCHCl3:MeOH(10:1)を用いることによって、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、スタンニル誘導体23(9.3 mg、90%)を油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3), 7.81 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.49 (br s, 1H), 4.88 (br s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 0.81 (m, 1H), 0.29 (s, 9H)。HRMS (M + 1)+: C21H27ClIN5O2Sn+(M+H)+の計算値535.6338, 実測値536.0823。HPLC: Rt=22.1分。HPLCの系: 25分間で80/20から60/40に達し、その後2分間イソクラチックである、5 mMのTBAP/CH3CN; 流速は1 ml/分。
この実施例は、本発明の実施態様に従う76Br標識化合物9bである放射性標識リガンドの調製方法を示す。75As(3He、2n)が76Brの核反応を生じさせることを利用して、臭素76をヒ素金属ターゲットから調製した。同時に生成するBr75を崩壊させた後で(t1/2=1.6時間)、76Brを処理した。
Claims (12)
- 式I:
R1は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル、C3〜C8ジシクロアルキルC1〜C6アルキル、C7〜C12ビシクロアルキルC1〜C6アルキル、C7〜C14トリシクロアルキルC1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、C6〜C14アリールC1〜C6アルキル、C6〜C14ジアリールC1〜C6アルキル、C6〜C14アリールC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボニル、スルホニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C6〜C14アリールスルホニル、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、4-[[[4-[[[(2-アミノC1〜C6アルキル)アミノ]-カルボニル]-C1〜C6アルキル]アニリノ]カルボニル]C1〜C6アルキル]C6〜C14アリール、およびC6〜C14アリールC3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され、R1のアリール部分またはヘテロシクリル部分は任意に、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜C6アルキルアミノカルボニル、C1〜C6ジアルキルアミノカルボニル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C6〜C14アリールオキシ、ヒドロキシC1〜C6アルキル、ヒドロキシC2〜C6アルケニル、ヒドロキシC2〜C6アルキニル、カルボキシC1〜C6アルキル、カルボキシC2〜C6アルケニル、カルボキシC2〜C6アルキニル、アミノカルボニルC1〜C6アルキル、アミノカルボニルC2〜C6アルケニル、アミノカルボニルC2〜C6アルキニル、およびC≡C-(CH2)n-COR7からなる群から選択される1個以上の置換基で置換され、式中R7は、OH、OR8、およびNR9R10からなる群から選択され、式中R8は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル、C3〜C8ジシクロアルキルC1〜C6アルキル、C7〜C12ビシクロアルキルC1〜C6アルキル、C7〜C14トリシクロアルキルC1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、C6〜C14アリールC1〜C6アルキル、C6〜C14およびジアリールC1〜C6アルキル(C6-C14 and diaryl C1-C6alkyl)からなる群から選択され;R9およびR10は独立して、水素、C1〜C6アルキル、および(CH2)nR11からなる群から選択され、式中R11はNR12R13であり、式中R12およびR13は独立して、水素、C1〜C6アルキル、およびCOR14からなる群から選択され、式中R14は、水素またはC1〜C6アルキルであり;式中nは1〜10の整数であり;R1のアルキル部分またはシクロアルキル部分は任意に、ハロ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C6〜C14アリールオキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6ヒドロキシアルケニル、C2〜C6ヒドロキシアルキニル、アミノカルボニルC1〜C6アルコキシ、およびC6〜C14アリールC1〜C6アルコキシからなる群から選択される1個以上の置換基で置換され;
R2は、水素、ハロ、アミノ、ヒドラジド、メルカプト、C1〜C20アルキルアミノ、C6〜C14アリールアミノ、C6〜C14アリールオキシ、C1〜C20アルキル、C1〜C20アルコキシ、C1〜C20チオアルコキシ、ピリジルチオ、C7〜C12シクロアルキルC1〜C20アルキル、C7〜C12ビシクロアルキルC1〜C20アルキル、C7〜C12ビシクロアルケニルC1〜C20アルキル、C6〜C14アリールC1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C7〜C12シクロアルキルC2〜C20アルケニル、C7〜C12ビシクロアルキルC2〜C20アルケニル、C7〜C12ビシクロアルケニルC2〜C20アルケニル、C6〜C14アリールC2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、カルボキシアルキルC2〜C20アルキニル、-C≡C-(CH2)m-C(=O)-O-C1〜C6アルキル、-C≡C-(CH2)m-C(=O)-NH-(CH2)n-NH2、-C≡C-(CH2)m-C1〜C6アルキル、-C≡C-(CH2)m-アリール(式中mおよびnは独立して1〜10である)、C7〜C12シクロアルキルC2〜C20アルキニル、C7〜C12ビシクロアルキルC2〜C20アルキニル、C7〜C12ビシクロアルケニルC2〜C20アルキニル、C6〜C14アリールC2〜C20アルキニルからなる群から選択され、R2のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはアリール部分は任意に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、硫黄、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、およびトリアルキルシリルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換され;
R3およびR4は独立して、ヒドロキシル、アミノ、チオール、ウレイド、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1〜C6アルキル、およびヒドラジニルからなる群から選択され;
R5は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヘテロアリール、およびC1〜C6アミノアルキルからなる群から選択される]
の化合物、またはその医薬上許容される塩。 - R1が、C6〜C14アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリール、およびC6〜C14アリールC3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され、R1のアリール部分が任意に、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C6〜C14アリールオキシ、ヒドロキシC1〜C6アルキル、ヒドロキシC2〜C6アルケニル、ヒドロキシC2〜C6アルキニル、アミノカルボニルC1〜C6アルコキシ、およびC6〜C14アリールC1〜C6アルコキシからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている、請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R1が、3-クロロベンジル、3-ブロモベンジル、3-ヨードベンジル、2-ヒドロキシ-5-メトキシ-ベンジル、および2,5-ジメトキシベンジルからなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R2がハロである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R2が、-C≡C-(CH2)m-CH3、-C≡C-(CH2)m-アリール、-C≡C-(CH2)m-C(=O)-O-CH3、-C≡C-(CH2)m-C(=O)-NH-(CH2)n-NH2であり、式中mおよびnが独立して1〜10であり、式中CH3またはアリールが任意に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、硫黄、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、およびトリアルキルシリルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R3およびR4がヒドロキシルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R5が水素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
- 癌、緑内障、炎症性疾患、喘息、脳卒中、心筋梗塞、アレルギー反応、鼻炎、ツタウルシ誘発性反応、じんま疹、強皮症、関節炎、脳細動脈径収縮、気管支収縮、および心筋虚血からなる群から選択される疾患または容態の治療のための、有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、医薬組成物。
- 有効量の請求項1に記載の化合物または塩(式中R1は3-ブロモベンジルまたは3-ヨードベンジルであり、R2はハロであり、R3およびR4はヒドロキシルであり、R5は水素である)を含む、心臓に対する虚血性障害の予防または減少を必要とする動物において、心臓に対する虚血性障害を予防するか、または減少させるための、医薬組成物。
- 式I:
R1は、C6〜C14アリール、C6〜C14アリールC1〜C6アルキル、C6〜C14ジアリールC1〜C6アルキル、C6〜C14アリールC1〜C6アルコキシ、C6〜C14アリールスルホニル、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、4-[[[4-[[[(2-アミノC1〜C6アルキル)アミノ]-カルボニル]-C1〜C6アルキル]アニリノ]カルボニル]C1〜C6アルキル]C6〜C14アリール、およびC6〜C14アリールC3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され、R1のアリール部分またはヘテロシクリル部分は、1個以上の放射性ハロゲン原子で置換され;
R2は、水素、ハロ、アミノ、ヒドラジド、メルカプト、C1〜C20アルキルアミノ、C6〜C14アリールアミノ、C6〜C14アリールオキシ、C1〜C20アルキル、C1〜C20アルコキシ、C1〜C20チオアルコキシ、ピリジルチオ、C7〜C12シクロアルキルC1〜C20アルキル、C7〜C12ビシクロアルキルC1〜C20アルキル、C7〜C12ビシクロアルケニルC1〜C20アルキル、C6〜C14アリールC1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C7〜C12シクロアルキルC2〜C20アルケニル、C7〜C12ビシクロアルキルC2〜C20アルケニル、C7〜C12ビシクロアルケニルC2〜C20アルケニル、C6〜C14アリールC2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、カルボキシアルキルC2〜C20アルキニル、-C≡C-(CH2)m-C(=O)-O-C1〜C6アルキル、-C≡C-(CH2)m-C(=O)-NH-(CH2)n-NH2、-C≡C-(CH2)m-C1〜C6アルキル、-C≡C-(CH2)m-アリール(式中mおよびnは独立して1〜10である)、C7〜C12シクロアルキルC2〜C20アルキニル、C7〜C12ビシクロアルキルC2〜C20アルキニル、C7〜C12ビシクロアルケニルC2〜C20アルキニル、C6〜C14アリールC2〜C20アルキニルからなる群から選択され、R2のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはアリール部分は任意に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、硫黄、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、およびトリアルキルシリルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換され;
R3およびR4は独立して、ヒドロキシル、アミノ、チオール、ウレイド、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1〜C6アルキル、およびヒドラジニルからなる群から選択され;
R5は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヘテロアリール、およびC1〜C6アミノアルキルからなる群から選択される]
の放射性標識化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 請求項11に記載の放射性標識化合物または塩に曝露された動物の器官または組織の画像を得ることを含む、動物の組織または器官におけるA3アデノシン受容体の画像化方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8558808P | 2008-08-01 | 2008-08-01 | |
US61/085,588 | 2008-08-01 | ||
PCT/US2009/052439 WO2010014921A2 (en) | 2008-08-01 | 2009-07-31 | A3 adenosine receptor antagonists and partial agonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011529917A JP2011529917A (ja) | 2011-12-15 |
JP2011529917A5 JP2011529917A5 (ja) | 2012-07-12 |
JP5431476B2 true JP5431476B2 (ja) | 2014-03-05 |
Family
ID=41111356
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011521360A Expired - Fee Related JP5431476B2 (ja) | 2008-08-01 | 2009-07-31 | A3アデノシン受容体アンタゴニストおよびa3アデノシン受容体部分アゴニスト |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8796291B2 (ja) |
EP (1) | EP2331542B1 (ja) |
JP (1) | JP5431476B2 (ja) |
AU (1) | AU2009276411B2 (ja) |
CA (1) | CA2732320C (ja) |
WO (1) | WO2010014921A2 (ja) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2531828T3 (es) * | 2008-03-31 | 2015-03-20 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Derivados de purina como agonistas selectivos de los receptores A3 de adenosina |
US8916570B2 (en) * | 2008-03-31 | 2014-12-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor agonists and antagonists |
US9181253B2 (en) | 2008-08-01 | 2015-11-10 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Adenosine receptor agonists, partial agonists, and antagonists |
AU2009276411B2 (en) | 2008-08-01 | 2014-08-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor antagonists and partial agonists |
EP2361242B1 (en) | 2008-10-17 | 2018-08-01 | Oryzon Genomics, S.A. | Oxidase inhibitors and their use |
WO2010084160A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oryzon Genomics S.A. | Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use |
MX338041B (es) | 2009-09-25 | 2016-03-30 | Oryzon Genomics Sa | Inhibidores de demetilasa-1 especificos de lisina y su uso. |
EP2486002B1 (en) | 2009-10-09 | 2019-03-27 | Oryzon Genomics, S.A. | Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use |
US9186337B2 (en) | 2010-02-24 | 2015-11-17 | Oryzon Genomics S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae |
US9616058B2 (en) | 2010-02-24 | 2017-04-11 | Oryzon Genomics, S.A. | Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use |
US20130109645A1 (en) | 2010-03-31 | 2013-05-02 | The united States of America,as represented by Secretary,Dept.,of Health and Human Services | Adenosine receptor agonists for the treatment and prevention of vascular or joint capsule calcification disorders |
KR101794020B1 (ko) | 2010-04-19 | 2017-11-06 | 오리존 지노믹스 에스.에이. | 라이신 특이적 디메틸라아제-1 억제제 및 이의 용도 |
US9181198B2 (en) | 2010-07-29 | 2015-11-10 | Oryzon Genomics S.A. | Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of LSD1 and their medical use |
WO2012013727A1 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-02 | Oryzon Genomics S.A. | Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors |
WO2012045883A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Oryzon Genomics S.A. | Cyclopropylamine inhibitors of oxidases |
WO2012072713A2 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae |
EP2712315B1 (en) | 2011-02-08 | 2021-11-24 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders |
WO2012156531A2 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions |
WO2012156537A2 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases |
CN107266345B (zh) | 2011-10-20 | 2021-08-17 | 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 | 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物 |
RS58475B1 (sr) | 2011-10-20 | 2019-04-30 | Oryzon Genomics Sa | Jedinjenja (hetero)aril ciklopropilamina kao lsd1 inhibitori |
JP2013256491A (ja) * | 2012-05-14 | 2013-12-26 | Kyoto Univ | 不安定プラークへの選択的集積性に優れる化合物 |
CN105934433B (zh) | 2013-11-27 | 2019-03-22 | 美国卫生和人力服务部 | A3腺苷受体激动剂 |
ES2578363B1 (es) | 2015-01-22 | 2017-01-31 | Palobiofarma, S.L. | Moduladores de los receptores A3 de adenosina |
CN114903903A (zh) | 2016-04-21 | 2022-08-16 | 阿斯特罗赛特制药公司 | 治疗神经和心血管病况的化合物和方法 |
ES2676535B1 (es) | 2017-01-20 | 2019-04-29 | Palobiofarma Sl | Moduladores de los receptores a3 de adenosina |
CA3126600A1 (en) | 2018-02-09 | 2019-08-15 | Astrocyte Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating addiction and related disorders |
MX2021003515A (es) | 2018-09-26 | 2021-05-27 | Astrocyte Pharmaceuticals Inc | Compuestos polimorficos y usos de los mismos. |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU7331094A (en) * | 1993-07-13 | 1995-02-13 | United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | A3 adenosine receptor agonists |
US5688774A (en) * | 1993-07-13 | 1997-11-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor agonists |
US5646156A (en) * | 1994-04-25 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibition of eosinophil activation through A3 adenosine receptor antagonism |
EP2311806A3 (en) * | 1996-01-29 | 2011-08-10 | The United States of America, Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Dihydropyridine-, pyridine-, benzopyranone- and triazoloquinazoline derivatives, their preparation and their use as adenosine receptor antagonists |
US5840728A (en) * | 1996-08-07 | 1998-11-24 | United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Conformationally locked nucleoside analogs as antiherpetic agents |
WO1998048699A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-05 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of imaging cell death in vivo |
EP0991414A4 (en) * | 1997-05-09 | 2002-10-02 | Univ Pennsylvania | METHODS FOR REDUCING CARDIAC ISCHEMIC LESION BY ADMINISTRATION OF ADENOSINE RECEPTOR AGONISTS AND ANTAGONISTS AND RELATED COMPOSITIONS |
WO1999011590A1 (en) * | 1997-09-03 | 1999-03-11 | Immunomedics, Inc. | Fluorination of proteins and peptides for f-18 positron emission tomography |
CA2337499A1 (en) * | 1998-07-16 | 2000-01-27 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for reducing intraocular pressure using a3-adenosine antagonists |
US6921825B2 (en) * | 1998-09-16 | 2005-07-26 | King Pharmaceuticuals Research & Development, Inc. | Adenosine A3 receptor modulators |
US6586413B2 (en) * | 1999-11-05 | 2003-07-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists |
AU2001230913B2 (en) * | 2000-01-14 | 2005-06-30 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methanocarba cycloalkyl nucleoside analogues |
GB2372742A (en) * | 2001-03-03 | 2002-09-04 | Univ Leiden | C2,5'-Disubstituted and N6,C2,5'-trisubstituted adenosine derivatives and their different uses |
US20030143282A1 (en) * | 2002-01-28 | 2003-07-31 | Pnina Fishman | Adenosine A3 receptor agonist |
AU2003277044A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-23 | The Trustees Of Boston University | Method of treating cancer using adenosine and its analogs |
WO2006031505A1 (en) | 2004-09-09 | 2006-03-23 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Purine derivatives as a3 and a1 adenosine receptor agonists |
WO2006091905A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Gilead Sciences, Inc. | Bicyclo (3.1.0) hexane derivatives as antiviral compounds |
WO2006113204A2 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-26 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thymidine derivatives for treatmemt of kaposi's sarcoma |
WO2006125190A1 (en) | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Cv Therapeutics, Inc. | A1 adenosine receptor agonists |
EP1898935B1 (en) | 2005-05-25 | 2012-09-19 | The Government of the United States of America as represented by The Secretary of the Department of Health and Human Services | North-2'-deoxy-methanocarbathymidines as antiviral agents against poxviruses |
WO2007002139A2 (en) | 2005-06-22 | 2007-01-04 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Neuroprotection of retinal ganglion cells |
GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2007043054A1 (en) | 2005-10-12 | 2007-04-19 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Treatment and monitoring disease state of liver cancer |
ATE540673T1 (de) | 2005-11-30 | 2012-01-15 | Can Fite Biopharma Ltd | Verwendung von a3-adenosin-rezeptor-agonisten bei der behandlung von osteoarthritis |
EP1798233A1 (en) | 2005-12-19 | 2007-06-20 | Faust Pharmaceuticals | Pyrrolo[1,2-a]quinoxaline derivatives as Adenosine A3 receptor modulators and uses thereof |
BRPI0621052A2 (pt) | 2006-01-27 | 2012-07-17 | Can Fite Biopharma Ltd | uso de um agonista de receptor de adenosina a3 (a3ar) |
CA2644613A1 (en) | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Endacea, Inc. | Compositions and methods for treating respiratory disorders |
GB0607944D0 (en) | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
DK2049127T3 (en) | 2006-05-23 | 2015-01-05 | Univ Connecticut | N-METHANOCARBA DERIVATIVES FOR TREATMENT OF HEART DISEASES |
WO2007139946A2 (en) | 2006-05-25 | 2007-12-06 | University Of Tennessee Research Foundation | Gpcr ligands identified by computational modeling |
EP2054415A1 (en) | 2006-07-14 | 2009-05-06 | Santaris Pharma A/S | Adenosine receptor antagonists |
WO2008023362A2 (en) * | 2006-08-21 | 2008-02-28 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Use of a combination of methotrexate and an a3ar agonist for the treatment of cancer |
US20100047798A1 (en) | 2006-11-08 | 2010-02-25 | Thomas Jefferson University | Adenosine a1 and a3 receptor gene sequence variations for predicting disease outcome and treatment outcome |
CN101646434A (zh) | 2006-11-09 | 2010-02-10 | 公共健康研究中心 | 腺苷拮抗剂的用途 |
WO2008056361A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Can-Fite Biopharma Ltd. | A biological marker for psoriasis |
GB0625100D0 (en) | 2006-12-15 | 2007-01-24 | Univ Murcia | Epigallocatechin-3-gallate compositions for cancer therapy and chemoprotection |
US8916570B2 (en) * | 2008-03-31 | 2014-12-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor agonists and antagonists |
ES2531828T3 (es) * | 2008-03-31 | 2015-03-20 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Derivados de purina como agonistas selectivos de los receptores A3 de adenosina |
US9181253B2 (en) * | 2008-08-01 | 2015-11-10 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Adenosine receptor agonists, partial agonists, and antagonists |
AU2009276411B2 (en) | 2008-08-01 | 2014-08-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor antagonists and partial agonists |
WO2011068978A1 (en) * | 2009-12-02 | 2011-06-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methanocarba adenosine derivatives and dendrimer conjugates thereof |
US9132131B2 (en) * | 2011-04-21 | 2015-09-15 | Saint Louis University | Use of adenosine A3 receptor agonists for treatment of neuropathic pain |
-
2009
- 2009-07-31 AU AU2009276411A patent/AU2009276411B2/en not_active Ceased
- 2009-07-31 WO PCT/US2009/052439 patent/WO2010014921A2/en active Application Filing
- 2009-07-31 JP JP2011521360A patent/JP5431476B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-31 CA CA2732320A patent/CA2732320C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-31 EP EP09791060.8A patent/EP2331542B1/en not_active Not-in-force
- 2009-07-31 US US13/056,997 patent/US8796291B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2009276411A2 (en) | 2011-03-10 |
CA2732320C (en) | 2017-08-29 |
AU2009276411A1 (en) | 2010-02-04 |
JP2011529917A (ja) | 2011-12-15 |
US8796291B2 (en) | 2014-08-05 |
EP2331542A2 (en) | 2011-06-15 |
US20110171130A1 (en) | 2011-07-14 |
WO2010014921A2 (en) | 2010-02-04 |
EP2331542B1 (en) | 2016-07-27 |
AU2009276411B2 (en) | 2014-08-07 |
CA2732320A1 (en) | 2010-02-04 |
WO2010014921A3 (en) | 2010-09-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5431476B2 (ja) | A3アデノシン受容体アンタゴニストおよびa3アデノシン受容体部分アゴニスト | |
US8916570B2 (en) | A3 adenosine receptor agonists and antagonists | |
US9181253B2 (en) | Adenosine receptor agonists, partial agonists, and antagonists | |
US7825126B2 (en) | Purine derivatives as A3 and A1 adenosine receptor agonists | |
AU2009231978C1 (en) | Purine derivatives as A3 adenosine receptor- selective agonists | |
EP0708781B1 (en) | A 3 adenosine receptor agonists | |
TW200837064A (en) | 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression | |
US9018371B2 (en) | Adenosine derivatives, method for the synthesis thereof, and the pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of the inflammatory diseases containing the same as an active ingredient | |
JP7175525B2 (ja) | アデノシン誘導体を含む非アルコール性脂肪肝炎、肝線維症及び肝硬変症の予防及び治療用薬学的組成物 | |
US7199127B2 (en) | Purine nucleosides | |
Jacobson et al. | A 3 adenosine receptor agonists and antagonists | |
WO2009006089A2 (en) | A2 adenosine receptor agonists | |
CZ20004240A3 (cs) | Modulátory adenosinového receptorů A3 | |
MXPA99001509A (en) | N6 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120525 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120525 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131105 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131204 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5431476 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |