JP2005145941A - メチル１−［Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−アデニン−９−イル］−β−Ｄ−イボフロナミドを個体に処置する方法 - Google Patents
メチル１−［Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−アデニン−９−イル］−β−Ｄ−イボフロナミドを個体に処置する方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】メチル１−[Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−アデニン−９−イル]−β−Ｄ−イボフロナミドを個体に処置する方法
【解決手段】個体にＩＢ−ＭＥＣＡを処置して治療効果を達成する方法が提供される。該方法は、最大血中レベルが約１６０ｎＭより低くなるような量および時間で、ＩＢ−ＭＥＣＡ投与量を個体に投与することを含む。
【選択図】 なし。
【解決手段】個体にＩＢ−ＭＥＣＡを処置して治療効果を達成する方法が提供される。該方法は、最大血中レベルが約１６０ｎＭより低くなるような量および時間で、ＩＢ−ＭＥＣＡ投与量を個体に投与することを含む。
【選択図】 なし。
Description
本発明は一般に、人の治療分野に関し、メチル１−[Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−アデニン−９−イル]−β−Ｄ−イボフロナミド（当該分野では周知であり、ここにおいてはＩＢ−ＭＥＣＡと称する。）の薬剤的使用に関する。
ＩＢ−ＭＥＣＡは、選択的Ａ３アデノシンレセプターアゴニストである（特許文献１）。
ＩＢ−ＭＥＣＡは、細胞周期のＧ０／Ｇ１フェーズにおいて細胞増殖を抑止することによって、多様なタイプの腫瘍細胞に細胞分裂停止効果を有することが示されている（非特許文献１）。インビボにおいて、経口投与されたＩＢ−ＭＥＣＡは、同系（メラノーマ、結腸癌）および異種移植（結腸および前立腺癌）のマウスモデルにおいて、腫瘍の発達を抑制した（非特許文献２〜３）。ＩＢ−ＭＥＣＡを経口でマウスに投与すると、Ｇ−ＣＳＦの増加によって好中球の生産が刺激され（非特許文献４〜５）、それ故、ＩＢ−ＭＥＣＡは化学療法を投与されたときに骨髄毒性を防ぐ。さらに、ＩＢ−ＭＥＣＡの経口投与はヌードマウスにおける結腸癌の増殖を阻害し、細胞障害性の薬物療法後の好中球の回復を刺激する（非特許文献２〜３）。
ＩＢ−ＭＥＣＡに関して行われた過去の動物実験において投与された量は、１０μｇ／Ｋｇ（非特許文献１〜５）から１００ｍｇ／Ｋｇまでの４オーダーの範囲に及んだ。
現在に至るまで、ＩＢ−ＭＥＣＡは実験動物でしか試験されていない。
下記の従来技術文献（特許文献１および非特許文献１〜５）は、本発明の背景として適切であると考えられる。
米国特許番号５，７７３，４２３ Jacobson他
Fishman P.,Bar-Yehuda S.,Ohana G.,Pathak S.,Wasserman L.,Barer F.,Multani A.Eu.r.J.Cancer 36:1452-58,2000a.
Bar-Yehuda S,Barer F,Volfsson L,Fishman P.Resistance of muscle to tumor metastases:A role for A3 adenosine receptor agonists.Neoplasia 3:1-7,2001.
Fishman P,Bar-Yehuda S, Rath-Wolfson L, Ardon E, Barrer F, Ochaion A, Madi L. Targeting the A3 adenosine receptor for cancer therapy : inhibition of prostate carcinoma cell growth by A3AR agonists. Anticancer Res. In Press,2003.
Bar-Yehusa S, Madi L, Barak D, Mittelman M, Ardon E, Ochaion A, Cohn S, Fishman P. Agonists to the A3 adenosine receptor induce G-CSF production via NF-kappaB activation : a new class of myeloprotective agents. Exp. Hematol. 30 :1390-8,2002.
Fishman P , Bar-Yehuda S, Farberstein T, Barer F, Ohana G. Adenosine acts as a chemoprotective agent by stimulating G-CSF production : a role for A1 and A3 adenosine receptors. J Cell Physiol 183 : 393-8, 2000b.
（発明の概要）
以下の記載および請求の範囲において「個体」という用語は、ヒトの個体を意味する。
以下の記載および請求の範囲において「個体」という用語は、ヒトの個体を意味する。
本発明に従って、まず、副作用を引き起こすことなく投与できる最大投与量の決定を可能にする臨床試験が行われた。健康な成人個体にＩＢ−ＭＥＣＡを経口で与え、この薬物の薬力学的効果を試験した。５ｍｇまでのＩＢ−ＭＥＣＡを１日１回経口投与することは安全であるが、１日の投与量が１０ｍｇでは、心血管に関係する副作用が多少見られることが分かった。１日２回（１２時間おきに個体に与えられる）の経口投与量が４ｍｇでも（１日の総投与量が８ｍｇ）安全であることが分かったが、５ｍｇの投与量を１日２回与えると、心血管に関係する有害事象が多少引き起こされることが分かった。
副作用は、約１６０ｎＭ（約８０ｎｇ／ｍｌ、ＩＢ−ＭＥＣＡの分子量にして５１０ダルトン）を超える血中レベルのＩＢ−ＭＥＣＡと関連することが分かった。
従って本発明は、個体にＩＢ−ＭＥＣＡを処置して治療効果を達成する方法を提供し、該方法は、最大血中レベルが約１６０ｎＭより低くなるような量および時間で、ＩＢ−ＭＥＣＡ投与量を個体に投与することを含む。
本発明の血中レベルを達成するために投与されるＩＢ−ＭＥＣＡの投与量は、以下に述べるような臨床試験によって容易に評価することができる。そのような試験では、個体に異なる投薬量のＩＢ−ＭＥＣＡを与え、血液サンプルを幾つかの時間のポイントで採取し、それによって、ＩＢ−ＭＥＣＡの血中レベルが１６０ｎＭになる投与量を決定することができる。疑いなく認められるように、このＩＢ−ＭＥＣＡの絶対投与量は投与経路によって異なる。例えば、静脈投与したＩＢ−ＭＥＣＡは、下記の経口投与よりも低い投与量で１６０ｎＭの血中レベルに到達するであろう（経口投与の場合、到達する血液レベルは消化管を通した吸収によって制限される）。また、総投与量は、年齢、性別、全身の健康状態などのような要因に左右される。例えば、子供において血中レベルが１６０ｎＭになる総投与量は、成人よりも多いかまたは少ないことが予想される。
好ましい投与経路は経口である。しかしながら本発明は経口投与に限定されず、ＩＢ−ＭＥＣＡは、現在容認されている投与経路、あるいは、経鼻、経皮、非経口、直腸経由などのような将来的に容認され得る多くの投与経路のいずれかひとつで投与されてよい。経口投与のために、ＩＢ−ＭＥＣＡは飲料またはシロップとして処方されてもよく、丸薬、カプセル、またはロゼンジなどの形態で処方されてもよい。ＩＢ−ＭＥＣＡは水に不溶性であるため、液体製剤にはＩＢ−ＭＥＣＡを溶液中に保持するための乳化剤、界面活性剤などの使用が必要である。
本発明の実施例に拠れば、処置を受けた個体は成人であり投与経路は経口である。本実施例に従って、１日１回投与のＩＢ−ＭＥＣＡの投与量は約５ｍｇより少なく、１日２回投与のＩＢ−ＭＥＣＡの投与量は、それぞれの投与で４ｍｇより少ない（１日の総投与量が８ｍｇより少ない）。好ましいＩＢ−ＭＥＣＡの投与量は、本実施例によれば、１日１回の投与では約０．１〜約５ｍｇの範囲であり、１日２回の投与で好ましいＩＢ−ＭＥＣＡの投与量は、約０．１〜約４ｍｇの範囲である（即ち、１日の総投与量が０．２〜８ｍｇ）。
上述の実施例に従って、本発明はまた、薬剤的に許容される担体と、ＩＢ−ＭＥＣＡの投与が１日１回の投与では約５ｍｇまで、または１日２回の投与では約４ｍｇまでの量のＩＢ−ＭＥＣＡと、を含む投与形態である薬剤組成物を提供する。投薬形態は、所望の投与量より少ない投与量を含むため、個体は、必要とする投与量を得るためにその組成の投薬形態を例えば２つまたは３つ摂取する必要があるようなことは、当業者には明らかであろう。従って、説明のために例を挙げれば、意図するＩＢ−ＭＥＣＡの投与量が２ｍｇである場合、投与形態は０．５ｍｇ、１ｍｇ、または２ｍｇのＩＢ−ＭＥＣＡを含むことができ、個体は所望の投与量を達成するために、その投与形態をそれぞれ４つ、２つ、または１つ摂取する必要がある。
本発明の方法および医薬品組成物は、Ａ３アデノシンレセプターアゴニストを必要とする対象に投与することによって、治癒または回復が可能な病気または障害の治療に有効である。例としては、悪性で特に固形の腫瘍の治療において腫瘍の増殖を抑制する；リウマチ様動脈炎の治療において炎症性反応を減少する；好中球減少症に罹患した患者の治療において好中球数を押し上げる；心臓性または神経性虚血の危険性を有する対象の治療；その他である。
本発明はさらに、経口投与と関連する具体的な実施例に関して以下に説明される。以下の記載は、成人個体における最大投与量を決定するために行われた臨床試験である。これは一つの実施例であり、この具体的な実施例の記載によって本発明の全範囲が上記の定義および従属請求項に限定されないことは、疑いなく当該分野の技術者に理解されるであろう。
（詳細な実施例）
＜方法＞
［試験の設計］
単回投与試験および繰り返し投与試験の二つの臨床試験を行った。両試験は、類似するグループで二重盲検し、投与量を増大させ、対照をプラセボとして設計した。
＜方法＞
［試験の設計］
単回投与試験および繰り返し投与試験の二つの臨床試験を行った。両試験は、類似するグループで二重盲検し、投与量を増大させ、対照をプラセボとして設計した。
単回投与試験において、１５人の健康な男性（５人ずつの３グループ）に１回、経口投与でＩＢ−ＭＥＣＡ（１、５、また１０ｍｇ）またはプラセボが与えられた。各グループにつき１人の対象にプラセボが与えられた。繰り返し投与試験では、２８人の健康な男性（７人ずつの４グループ）にＩＢ−ＭＥＣＡ（２、３、４、または５ｍｇ）またはプラセボが繰り返し、１２時間毎に７日間、経口投与で与えられた。各グループにつき２人の対象にプラセボが与えられた。
［選択対象］
健康な若い男性、年齢は１８〜４５歳。
健康な若い男性、年齢は１８〜４５歳。
［薬物試験］
単回投与試験において、ＩＢ−ＭＥＣＡ粉末が３０％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（ＢＡＳＦ）に含まれる溶液を使用した。繰り返し投与試験では、０．５％ メチルセルロース水性懸濁液（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ，Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）を使用した。両方の試験で、試験投与は、５０ｍｌの水道水で飲料として経口摂取された。
単回投与試験において、ＩＢ−ＭＥＣＡ粉末が３０％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（ＢＡＳＦ）に含まれる溶液を使用した。繰り返し投与試験では、０．５％ メチルセルロース水性懸濁液（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ，Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）を使用した。両方の試験で、試験投与は、５０ｍｌの水道水で飲料として経口摂取された。
［試験手順］
次の手順で行った。
次の手順で行った。
・安全性評価：研究室評価（慣例的な生化学および尿検査）、物理的測定、１２誘導心電図（12-lead ECG）、ホルター心電図、肺機能試験（ＦＥＶ１）、生命徴候（単回投与試験では半横臥；繰り返し投与試験では半横臥および立位）。有害事象は両方の試験を通して記録した。
・ＩＢ−ＭＥＣＡ血中レベルの測定：単回投与試験におけるＩＢ−ＭＥＣＡ分析用血液サンプルを、投与直前および投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４、および４８時間において採取した。繰り返し試験における血液サンプルを、１日目では投与直前および投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、および１２時間後に、２〜６日目では投与前に、７日目では投与前および投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、および２４時間後に採取した。
血漿サンプルは、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いてＩＢ−ＭＥＣＡを分析した。定量の下限値（ＬＬＯＱ）は０．１ｎｇ／ｍＬであった。分析内（intra-assay）の変動係数（ＣＶ）は５．０％より小さく、分析間（inter-assay）のＣＶは９．４％より小さかった。
［薬物動態学的分析］
最大濃度（Ｃmax）および最大濃度に達する時間（ｔmax）を観察した。他の薬物動態学的パラメーター（半減期、ｔ1/2；ＡＵＣ；およびクリアランス、ＣＬ／Ｆ）はＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｒ）ソフトウェア−（バージョン３．０、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ，ＵＳ）を使用して、非−コンパートメント法（non-compartmental methods）によって算出した。Ｃmaxの累積指数およびＡＵＣは、定常状態（７日目）の値と１日目の値の比率として算出した。
最大濃度（Ｃmax）および最大濃度に達する時間（ｔmax）を観察した。他の薬物動態学的パラメーター（半減期、ｔ1/2；ＡＵＣ；およびクリアランス、ＣＬ／Ｆ）はＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｒ）ソフトウェア−（バージョン３．０、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ，ＵＳ）を使用して、非−コンパートメント法（non-compartmental methods）によって算出した。Ｃmaxの累積指数およびＡＵＣは、定常状態（７日目）の値と１日目の値の比率として算出した。
［統計分析］
ＩＢ−ＭＥＣＡを与えられた全ての被験者からのデータが、安全性および耐容性の分析に包含された（有害事象および実験室的安全性の計量値（variables））。数値データおよびパラメーターは、データのタイプおよび分布に従って、平均値または中間値、および他の記述的な統計を用いてまとめられた。
ＩＢ−ＭＥＣＡを与えられた全ての被験者からのデータが、安全性および耐容性の分析に包含された（有害事象および実験室的安全性の計量値（variables））。数値データおよびパラメーターは、データのタイプおよび分布に従って、平均値または中間値、および他の記述的な統計を用いてまとめられた。
＜結果＞
[試験個体群]
単回投与の試験において、平均（範囲）の年齢、体重、および身長は、それぞれ２８．３（２０−４０）歳、７５．９（６３−９８）ｋｇ、および１７７．８（１６７−１８８）ｃｍであった。繰り返し投与試験では、平均（範囲）の年齢、体重、および身長は、それぞれ２５．２（１８−４５）歳、７５．３（５６−９９）ｋｇ、および１７８．０（１６３−１８９）ｃｍであった。ボランティアは、二人のアジア／インド人および一人の欧州／東洋人を除いた他は全て、欧州起源の民族であった。
[試験個体群]
単回投与の試験において、平均（範囲）の年齢、体重、および身長は、それぞれ２８．３（２０−４０）歳、７５．９（６３−９８）ｋｇ、および１７７．８（１６７−１８８）ｃｍであった。繰り返し投与試験では、平均（範囲）の年齢、体重、および身長は、それぞれ２５．２（１８−４５）歳、７５．３（５６−９９）ｋｇ、および１７８．０（１６３−１８９）ｃｍであった。ボランティアは、二人のアジア／インド人および一人の欧州／東洋人を除いた他は全て、欧州起源の民族であった。
全ての被験者は、血液学的な障害または脾臓摘出歴がなく、物理的試験において脾腫大もなく、検診で健康だとみなされた。
（安全性および耐容性）
単回投与試験において、５ｍｇまでの投与量のＩＢ−ＭＥＣＡは、生命徴候、物理的試験、ＦＥＶ１、並びに１２誘導および連続心電図によって判断されるように、耐容性が良好であった。血液および尿の安全性試験において、臨床的に重大な変化はみられなかった。４人の被験者で、５ｍｇのＩＢ−ＭＥＣＡを投与した後に安静時の心拍数がわずかに上昇した。１０ｍｇを投与した後では、４人の被験者は安静時の心拍数が実質的に上昇し、そのうち２人はかなり（１１５拍／分）上昇し、薬物と関連していると見なされた。これら２人の被験者は悪心を起こし、彼らのうち１人は、一回嘔吐し、顔面が紅潮した。これらの変化により、より高い投与量の試験を行うことができなくなった。血圧が有意に変化した被験者はいなかったが、血圧は立位で測定しなかった。心拍数の増加は、血漿中ＩＢ−ＭＥＣＡ濃度と密接に関係した（図１）。
単回投与試験において、５ｍｇまでの投与量のＩＢ−ＭＥＣＡは、生命徴候、物理的試験、ＦＥＶ１、並びに１２誘導および連続心電図によって判断されるように、耐容性が良好であった。血液および尿の安全性試験において、臨床的に重大な変化はみられなかった。４人の被験者で、５ｍｇのＩＢ−ＭＥＣＡを投与した後に安静時の心拍数がわずかに上昇した。１０ｍｇを投与した後では、４人の被験者は安静時の心拍数が実質的に上昇し、そのうち２人はかなり（１１５拍／分）上昇し、薬物と関連していると見なされた。これら２人の被験者は悪心を起こし、彼らのうち１人は、一回嘔吐し、顔面が紅潮した。これらの変化により、より高い投与量の試験を行うことができなくなった。血圧が有意に変化した被験者はいなかったが、血圧は立位で測定しなかった。心拍数の増加は、血漿中ＩＢ−ＭＥＣＡ濃度と密接に関係した（図１）。
繰り返し投与試験では、ＩＢ−ＭＥＣＡは、生命徴候、物理的試験、ＦＥＶ１、並びに１２誘導および連続心電図によって判断されるように、許容可能な安全性プロフィールを有した。１日目には、投与量と関連した心拍数の上昇が見られたが、幾分耐容性が発達し、その効果は７日目には明らかに小さくなった。１日目には、心拍数増加の経過時間は、血漿中ＩＢ−ＭＥＣＡ濃度を反映した。しかしながら、７日目には、同濃度の血漿中ＩＢ−ＭＥＣＡは、より小さい心拍数上昇を伴っただけであった（図２）。血液および尿の安全性試験において、臨床的に重大な変化はみられなかった。
投与量５ｍｇを措置する間に、ほとんどの有害事象が起こった：頭痛および眠気は最も共通していた。有害事象の二つは、血管障害−顔面潮紅および立っている状態での目眩であった。
全体的に、ＩＢ−ＭＥＣＡは、５ｍｇまでの単回投与、および１２時間毎に４ｍｇまでの繰り返し投与によく耐容した。有害事象は投与量と関連し、一般的に最大血中濃度（ｔｍａｘ）辺りの時点で起こった。５ｍｇのＩＢ−ＭＥＣＡを単回投与した後、投与から１２時間以内に有害事象は起こらなかったが、１０ｍｇを単回投与した後では、投与から１２時間以内に８つの有害事象が起こった。１２時間毎に４ｍｇまでの投与量を繰り返し投与した後、投与から１２時間以内に２つの有害事象が起こった。しかしながら、１２時間毎に５ｍｇの投与量を繰り返し投与した後では、投与から１２時間以内に１３の有害事象が起こった。従って、この繰り返し投与試験に基づいて、１日２回の治療措置のためには４ｍｇの投与量が最大耐容投与量であることが決定された。
全体的に、５ｍｇの１日１回投与および４ｍｇの１日２回投与は、安全でよく耐容するとみなされた。提示された要因は、これらの投与量が１６０ｎＭ（８０ｎｇ／ｍｌ）より小さい血漿レベル（Ｃｍａｘ）を与えるということである。
（薬物動態学）
ＩＢ−ＭＥＣＡの単回投与の薬物動態学を、次の表１に示す。
ＩＢ−ＭＥＣＡの単回投与の薬物動態学を、次の表１に示す。
表に見られるように、ＩＢ−ＭＥＣＡ薬物動態は直線的で、被験者間のばらつきは低かった。ＩＢ−ＭＥＣＡは速やかに吸収された：ｔmax範囲は１〜２時間であった。平均Ｃmax（最大血漿中レベル）およびＡＵＣ0-48（投与から４８時間後までの血中レベル曲線の下部領域）は投与量に関連した。投与量が１、５、および１０ｍｇのとき、Ｃmaxはそれぞれ２１．１、８１．６、および１７８．０ｎｇ／ｍｌであり、ＡＵＣ0-48はそれぞれ２２０．７、８７２．３、および１７８０．０ｎｇ.ｈ／ｍｌであった。約８．５時間の半減期は、投与量に無関係であった。見かけ上の血漿中クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は低く（４−７Ｌ／ｈ）、投与量と無関係であった。
ＩＢ−ＭＥＣＡの繰り返し投与の薬物動態を、次の表２に示す。
ＩＢ−ＭＥＣＡは速やかに吸収された：ｔmaxは１〜２時間であった。３日目までに定常状態に達した。ＩＢ−ＭＥＣＡ薬物動態は繰り返し投与した後でも変化しなかった。ＩＢ−ＭＥＣＡの血漿中濃度は、１日目および定常状態（７日目）において、投与量に比例した。ＩＢ−ＭＥＣＡの半減期は投与量に無関係で、定常状態で９−１０時間であった。単回投与試験と同様に、見かけ上の血漿中クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は低く（５−１０ Ｌ／ｈ）、投与量と無関係であった。累積指数は、Ｃmaxが１−１．４、およびＡＵＣが１．１−１．６の範囲であった；この累積指数は単回投与のデータから予測されたように大きかった。
＜まとめ＞
全体的に、５ｍｇの１日１回投与および４ｍｇの１日２回投与は安全であり耐容性が良好であると考えられた。これらの投与量は、約１６０ｎＭ（８０ｎｇ／ｍｌ）より小さいＣmaxを与えるということが提示された。
全体的に、５ｍｇの１日１回投与および４ｍｇの１日２回投与は安全であり耐容性が良好であると考えられた。これらの投与量は、約１６０ｎＭ（８０ｎｇ／ｍｌ）より小さいＣmaxを与えるということが提示された。
Claims (6)
- 個体にＩＢ−ＭＥＣＡを処置して治療効果を達成する方法であって、該方法は、最大血中レベルが約１６０ｎＭより低くなるような量および時間で、ＩＢ−ＭＥＣＡ投与量を個体に投与することを含む方法。
- 請求項１に記載の方法であって、ＩＢ−ＭＥＣＡが経口で投与される方法。
- 請求項２に記載の方法であって、ＩＢ−ＭＥＣＡが１日１回、約５ｍｇより少ない投与量で成人個体に投与される方法。
- 請求項１に記載の方法であって、ＩＢ−ＭＥＣＡが約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの投与量で投与される方法。
- 請求項２に記載の方法であって、ＩＢ−ＭＥＣＡが１日２回、それぞれ約４ｍｇより少ない投与量で成人個体に投与される方法。
- 請求項５に記載の方法であって、ＩＢ−ＭＥＣＡが各投与につき約０．１ｍｇ〜約４ｍｇの投与量で投与される方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/705,262 US20050101560A1 (en) | 2003-11-12 | 2003-11-12 | Method of treating an individual with methyl 1-[N6-(3-iodobenzyl)-adenin-9-yl] beta-D-ibofuronamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP2003397549A Pending JP2005145941A (ja) | 2003-11-12 | 2003-11-27 | メチル１−［Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−アデニン−９−イル］−β−Ｄ−イボフロナミドを個体に処置する方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050101560A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| WO1995002604A1 (en) * | 1993-07-13 | 1995-01-26 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor agonists |
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|---|---|
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