TWI359814B - Novel heterocyclic compounds useful for the treatm - Google Patents

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TWI359814B
TWI359814B TW094144699A TW94144699A TWI359814B TW I359814 B TWI359814 B TW I359814B TW 094144699 A TW094144699 A TW 094144699A TW 94144699 A TW94144699 A TW 94144699A TW I359814 B TWI359814 B TW I359814B
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Laxmikant Atmaram Gharat
Balasubramanian Gopalan
Neelima Khairatkar-Joshi
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Glenmark Pharmaceuticals Sa
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Description

九、發明說明： 相關申請案的交互引述 本申請案主張於2004年12月17曰提申的印度臨時申請 案1352/MUM/2004 ’以及於2004年12月17日提申的u.s.臨 時申請案60/637,232之優先權。以上所有的申請案的全部内. 容係於本文中併入以作為參考資料。 【發^明所屬之_技名舒領^^】 發明領域 本發明有關新穎的三環第4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制 劑，以及類似物、互變異構物、鏡像異構物、非鏡像異構 物、區域異構物(regioisomer) '立體異構物、多形物、藥學 上可接受的鹽類、合適的N-氧化物，與其等之藥學上可接 受的溶劑合物，包含其等之藥學組成物，以及它們的用於 治療由PDE-IV抑制作用所媒介之病狀的用途，如氣喘與慢 性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD)。 【先前技術3 發明背景 一些嚴重的肺部疾病，包括氣喘與慢性阻塞性肺疾病 (COPD)具有氣道發炎的特徵。導致氣道阻塞的情況包括氣 道壁水腫、發炎性細胞的浸潤至肺部、各種不同的發炎媒 介的產生以及增南的黏液產生。氣喘病人的氣道被發炎性 白血球(其中嗜伊紅細胞是最顯著的組份)所浸潤。氣喘反應 的強度與出現在肺部中的嗜伊紅細胞數量相關。 在氣喘病人的肺部内引人注目地發現嗜伊紅細胞的積 ^…丨而在一個正常個體的肺部内非常少。它們能溶解並 活化細胞以及毀壞組織。當被活化時，它們合成並且釋放 發火! 生細胞激素’例如儿」、IL_3，與，以及發炎媒 "例如PAF、LTD4與才目關的能產生水腫和支氣管阻塞的 3氧物種(oxygen species)。腫瘤壞死因子(TNF_a)亦被知道 是涉及-些自體免疫和發炎性疾病的發病。結果，操縱與 這些蛋白質_的細胞激素發出訊息或生物合成途徑對那 些疾病狀況可以提供治療的好處。已經被充分地證實，前 發炎性細胞内的TNF-a生產透過細胞内環狀腺苷3，，5，單磷 酸(CAMP)的提高而變減弱的。此第二信使被磷酸二酯酶 (PDE)酵素家族所調控。透過水解(^河15與cGp成為其等的 去活的5’形式，磷酸二酯酶酵素在細胞發出訊息的機制内 扮演一不可缺的角色ePDE酵素的抑制作用因而造成cAMp 及/或cGP位準的一提高，並且藉由影響由環狀核苷酸所媒 介之加工而改變細胞内對細胞外訊息的反應。既然嗜伊紅 細胞據疋氣喘的一個關鍵性的前發炎性的標的，嗜伊紅 細胞_PDE 4基因家族的表現之確認致使PDE 4為一種氣喘 的有潛力的治療的標的[R〇gers，D.F.，Giembycz，M.A Trends Pharmacol. Sci., 19, 160-164(1998); Barnes, Pj 尸/iflrmflco/. 19, 415-423 (1998)]。 哺乳動物的環狀核苷酸磷酸二酯酶(PDE)基於其等的 胺基酸序列及/或DNA序列、受質特異性以及對藥學製劑的 感受性而被分類成十個家族[Soderling，S.H.，Bayuga S.J. > and Beavo, J.A., Proc. Natl Acad. Sci., USA, 96,7071-7076 (1999); Fujishige, K, Kotera, J., Michibata, H., Yuasa, K., Takebayashi, Si, Okamura, K. and Omori, K., J. Biol. Chem.. 274. 18438-18445 (1999)] 〇 許多細胞種類表現 多於一種的PDE，以及細胞之間的同功酶的分佈顯著地變 化。因此，高度同功酶選擇性的PDE抑制劑的發展提供一 個獨一無二的選擇性的操縱各種不同的疾病生理過程之機 會。 第4型磷酸二酯酶(PDE4)是一種調控導致肺部發炎之 細胞内活動的酵素。PDE4，一種cAMP-專一的以及Ca+2-依 賴的酵素，是一個在肥胖細胞、嗜鹼細胞、嗜伊紅細胞、 單核細胞與淋巴細胞内的cAMP的水解作用之關鍵的同功 酶。發炎性細胞内cAMP的提高與氣道平滑肌的放鬆和媒介 釋放的抑制作用之關聯性已經導致在PDE4抑制劑的設計 方面廣泛的興趣[Trophy，T.J., Am. ·/.心咖/: CV/ί. Care Λ/βί/.， m，351-370 (1998)]。過量的或未被調控的TNF-a生產已經 牽連到媒介或加劇一些非所欲的生理病狀，例如：骨關節 炎與其他關節炎的病狀 '敗血性休克、内毒素性休克、呼 吸困難徵候群以及與並且骨質再吸收疾病。既然TNF-a亦 參與自體免疫疾病的開始與進行，PDE4抑制劑可以找到作 為風濕性關節炎、多發性硬化以及克隆氏症（Crohn’s disease)的治療劑之功效[A^wre 丄，211-214 (1995) and Wi/.，244-248]。 對於能夠選擇性的抑制PDE 4之藥物的強烈的興趣是 1359814 由於幾個因素。PDE-4的組織分佈暗示有關於中樞神經與免 疫系統的病變情形能以選擇性的P D E - 4抑制劑予以治療。另 外，於免疫勝任的細胞内，其在該處作用為一種去活化的 訊息，細胞内cAMP濃度的增高、PDE-4抑制的明顯的生化 5 後果作用已經被充分的特徵化。 近來，PDE4家族已經增加到包括四種次型-PDE4A至 PDE4D，各個由一不同的基因所編碼 Pharmacology; 1999; ν·128; ρ·Ι393-1398)。 已經被顯現出增高這些細胞内cAMP的位準導致細胞 10 活化的抑制，其依序抑制前發炎性細胞激素的產生和釋 放，例如TNF-α。既然嗜伊紅細胞據信要成為氣喘的一個關 鍵性的前發炎性標的，嗜伊紅細胞中PDE 4基因家族的表現 之確認致使PDE4為一種氣喘的有潛力的治療的標的。 數種PDE-4抑制劑的有效性，不幸地，由於其等非所欲 15 的副作用形象而被限制，包括噁心與嘔吐（由於對於中樞神 經系統内的PDE-4之作用），以及胃酸分泌，由於對於腸中 的膜壁細胞内之之作用（Barnette, M.S., Grous, Μ
Cieslinsky, L.B., Burman, M., Christensen, S.B., Trophy, T J J- Pharmacol Exp. Ther., 273.1396-1402 (1995)。最早的 20 PDE-4抑制劑之一，洛利普蘭（Rolipram™) ’因為其之嚴重 的不可接受的副作用幵少象而自臨床發展中被撤回。Zeiief £ 等人，12, 188-190 (1984)，在本文中其 等的全部内容被併入以作為參考資料《數種PDE-4抑制劑分 子在人類臨床試驗中的嚴重的副作用形象之原因近來已經 8 變得明顯。 哺乳動物的P D E - 4上存在二個抑制劑分子可以結合的 結合位址。PDE-4也以二種代表不同構型的可區分的形式存 在。匕們被疋名為局親合力洛利普蘭結合位址(High affinity Rolipram binding site) PDE-4H與低親合力洛利普.蘭結合位 址（Low affinity Rolipram binding site) PDE-4L [Jacobitz，S·，
McLaughlin, M.M., Livi, G.P., Burman, M., Trophy, T.J., Mol. P/mrmaco·，紐，891-899 (1996)]。被顯示出某些副作用形象 (°區吐與胃酸分泌）是與PDE-4H的抑制作用有關聯，反之， 某些有益的作用是與PDE-4L的抑制作用有關聯。也發現到 人類的重組型PDE-4以4種同質體(isoform)A、B、存在 [Muller, T., Engels, P., Fozard, J.R., Trends Pharmacol. Sci., II’ 294-298 (1996)]。具有比該等A、B或c同功酶更多的 PDE-4D同功酶選擇性之化合物已經被發現具有比洛利普 蘭（Rolipram)較少的副作用形象[HUghes. b等人，价又 1996, JJ1，1183-1191]。因此，pde_4 同功酶的 選擇性抑制劑在發炎性疾病（如氣喘與其他的呼吸疾病）的 治療上具有治療的功效，沒有先前的非選擇性的PDE—4抑制 劑之非所欲的副作用形象。 雖然全世界有數個研究小組努力要發現高度選擇性的 PDE-4同功酶抑制劑’迄今成功已經是受限的。各種不同的 化合物已經顯示出PDE-4抑制作用。 1359814
史克美占（SmithKline Beecham)的化學式A的“阿瑞氟> 羅（Ariflo)”、百克頓（Byk Gulden)之化學式D的羅氟司特 (Roflumilast)以及拜耳(Bayer)之化學式 e的 Bay-19-8004 已 經到達人類臨床試驗的後期。其他的已經顯示出有潛力的 PDE-4抑制活性之化合物包括細胞細胞科技(Celltech)的化 學式B之CDP-840、先靈葆雅(Schering Plough)的化學式C之 D-4418、輝瑞（Pfizer)的化學式F之5CP-220,629、派德(Parke Davis)的化學式G之PD-168787以及惠氏（Wyeth)的化學式Η 10 之氟拉明司特(Filaminast)。然而，相信由於功效與副作用 形象的問題，阿瑞氟羅(Ariflo)、CDP-840以及Bay-19-8004 自氣喘的治療之臨床試驗中斷。其他的化學式C與F化合物 目前正進行第1相的臨床試驗。 國際專到案案號WO 2004/037805與WO 2004/089940 15 揭露對於發炎性及過敏性障礙的治療有用的三環化合物。 ⑧ 10 【發明内容】 發明概要 本發明有關新的抑制·4之雜環化合物，其具有 下的化學式： (y)—Ar
o—R1 (1) 其中 R、R2與R3的每次出現可以是烟或不同的，以及獨 地疋氳，經取代或未經取代的烷基，經取代或未經取代 的稀基’經取代或未經取代的块基，經取代或未經取代的 核烷基，經取代或未經取代的環烷基烷基，經取代或未經 取代的環烯基，經取代或未經取代的環烯基烷基，經取代 或未經取代的芳基，經取代或未經取代的芳基烷基，經取 杈或未經取代的雜芳基，經取代或未經或代的雜芳基炫 基，經取代或未經取代的雜環基團，經取代或未經取代的 雜環基恢基（heterocyclylalkyl)、-NR5R6、、 -C(0)-R5、-C(〇)〇-R5、_c(〇)NR5R6、-S(〇)m-R5、 -S(0)m-NR5R6、硝基、-〇H、氰基、側氧、甲醯基、乙醯基、 1359814 鹵素、-OR5、-SR5，或一個保護基；或者當2個R2或2個R3 取代基彼此是鄰位時，該二個取代基可被結合以形成一個 3-7員之選擇性地被取代的飽和或未飽和的環系環，該環可 選擇性地包含多達2個選自於〇、NR5或S的雜原子； 5 R5與R6的每次出現可以是相同或不同的，以及獨立地 是氫，經取代或未經取代的烷基，經取代或未經取代的烯 基，經取代或未經取代的炔基，經取代或未經取代的環烷 基，經取代或未經取代的環烷基烷基，經取代或未經取代 的環烯基，經取代或未經取代的環烯基烷基，經取代或未 10 經取代的芳基，經取代或未經取代的芳基烷基，經取代或 未經取代的雜芳基，經取代或未經取代的雜芳基烷基，經 取代或未經取代的雜環基團，經取代或未經取代的雜環基 烷基，硝基，函素，-0H，氰基，-C(0)-Ra，-C(0)〇-Ra， -C(〇)NRaRb，-S(0)m-Ra，-S(0)m-NRaRb，-C(=NRa)-Rb， 15 ~C(=NRa)-NRaRb，-C(=S)-NRaRb，-C(=S)-Ra，-N=C(RaRb)， 'NRaRb，-〇Ra，-SRa，或是一個保護基；或者R5與r6可以 與被附接至它們的原子結合在一起以形成一個3 - 7員的選 擇性地被取代的飽和或未飽和的環系環，該環可以選擇性 地包含多達2個選自於〇、NRa或S的雜原子； 20 1^與1^的每次出現可以是相同或不同的，以及獨立地 是氫，經取代或未經取代的烷基，經取代或未經取代的稀 基’經取代或未經取代的炔基’經取代或未經取代的環境 基，經取代或未經取代的環烷基烷基，經取代或未經取代 的環烯基，經取代或未經取代的環烯基烧基，經取代或未 12 經取代的芳基，經取代或未經取代的芳基燒基，經取代或 未經取代的雜芳基，經取代或未經取代的雜芳基烷基，經 取代或未經取代的雜環基團’經取代或未經取代的雜環基 烧基，頌基’ _〇H ’乳基’甲酿基’乙醢基，鹵素，一個保 護基，-C(0)-Ra，-C(0)0-Ra ’ -C(0)NRaRb，_s(0)m-Ra， -S(0)m-NRaRb，-NRaRb，-ORa，或-SRa ;
Ar是經取代或未經取代的芳基，經取代或未經取代的 芳基烷基，經取代或未經取代的雜環系環，經取代或未經 取代的雜環基烷基，經取代或未經取代的雜芳基環，或是 經取代或未經取代的雜芳基烷基； L是Ο、S或NRa，其中Ra是如上述所定義的； η是一個自〇至2的整數； ρ是一個自0至8的整數； Τ、U、V與W各個獨立地是c、C=0、Ν、NRa、0或S， 但有條件是T、U、V與W的至少一個是N、NRa、0或S，該 處Ra係如上所定義的； 位於環中的各個虛線[----]代表一選擇性的雙鍵； X是〇 ' SCO、或NRb，該處Rb係如上所定義的； m的每次出現獨立地是〇、1或2 ; Y是-C(0)NR4·、-NR4S〇2-、-S02NR4-或-NR4C(0)-; R4是氫’經取代或未經取代的烷基，羥基，-0Ra (其中 Ra被定義如上）’經取代或未經取代的環烷基，經取代或未 經取代的環烧基烷基’經取代或未經取代的芳基，經取代 或未經取代的芳基烷基，經取代或未經取代的雜環系環， 1359814 經取代或未經取代的雜環基院基，經取代或未經取代的雜 芳基環或經取代或未經取代的雜芳基院基， 或是其等之-種類似物、互變異構物、區域異構物 (regioisomer)、立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、 5多形物、藥學上可接受的鹽類、N氧化物，或藥學上可接 受的溶劑合物。 進一步較佳的是一個如化學式〗的化合物，其_位於該 等經取代的烷基、經取代的烯基、經取代的炔基、經取代 的環烷基、經取代的環烷基烷基、經取代的環烯基、經取 10代的環烯基烷基、經取代的芳基烷基、經取代的芳基、經 取代的雜^•基環、經取代的雜芳基炫基、經取代的雜環基 烷基環、經取代的環系環以及經取代的烷基羰基内的取代 基疋獨立地選自於：氫，羥基，齒素，羧基，氰基，硝基， 側氧(=〇)，硫代(=S) ’經取代或未經取代的烷基，經取代 15或未經取代的烷氧基’經取代或未經取代的烯基，經取代 或未經取代的炔基，經取代或未經取代的芳基，經取代或 未經取代的芳基烧基’經取代或未經取代的環烧基，經取 代或未經取代的環炫基烧基，經取代或未經取代的環婦 基，經取代或未經取代的環烯基烷基，經取代或未經取代 20 的胺基’經取代或未經取代的雜芳基，經取代或未經取代 的雜環系環，經取代的雜環基院基環，經取代或未經取代 的雜芳基烷基，經取代或未經取代的胍，_eQc)RX， -C(0)Rx，-C(S)RX ’ _C(0)NRxRy，-C(〇)〇NRXRy， -NRxCONRyRz ’ -N(Rx)S〇Ry，-N(Rx)s〇2Ry，-(=N-N(Rx)Ry)， 14 -NRxC(0)0Ry，-NRxRy，-NRxC(0)Ry-，-NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz，-SONRxRy-，-S02NRxRy-，-〇Rx， -〇RxC(0)NRyRz，-〇RxC(0)ORy-，-0C(0)Rx，-0C(0)NRxRy， -RxNRyC(0)Rz，-Rx〇Ry，-RxC(0)0Ry，-RxC(0)NRyRz， 5 -RxC(0)Ry ’ -Rx0C(0)Ry，-SRX，-SORx ’ -S02Rx，或-〇N02， 其中位於上述各個基團中的Rx、Ry與Rz獨立地是：氫，經 取代或未經取代的烷基，經取代或未經取代的烷氧基，經 取代或未經取代的烯基，經取代或未經取代的炔基，經取 代或未經取代的芳基，經取代或未經取代的芳基烷基，經 10 取代或未經取代的環烷基，經取代或未經取代的環烷基烷 基，經取代或未經取代的環烯基，經取代或未經取代的環 烯基烷基，經取代或未經取代的胺基，經取代或未經取代 的芳基，經取代或未經取代的雜芳基，經取代的雜環基烷 基環，經取代或未經取代的雜芳基烷基，或經取代或未經 15 取代的雜環系環。 進一步較佳的是一個如化學式I的化合物，其中Ar是一 選擇性地被取代的苯基、一選擇性地被取代的吡啶基或一 選擇性地被取代的吡啶基-N氧化物，其中該一或多個選擇 性取代基獨立地是：氫，羥基，鹵素，氰基，硝基，羧基， 20 三氟炫•基’經取代或未經取代的烧基，經取代或未經取代 的烷氧基’經取代或未經取代的烷氧基羰基，經取代或未 經取代的烷基羰基’經取代或未經取代的烷基羰基氧，經 取代或未經取代的胺基或是單或二取代或未經取代的院基 胺基。 ⑧ 15 進一步較佳的是一個如化學式I的化合物，其中Ar是
進一步較佳的是一個如化學式I的化合物，其中U與V 5 皆為N，而T與W皆為C。 進一步較佳的是一個如化學式I的化合物，其中T與V 皆為N，而U與W皆為C。 進一步較佳的是一個如化學式I的化合物，其中T、V 與W是C，而U是N。 10 進一步較佳的是一個如化學式I的化合物，其中τ、ν 與W是C，而U是NRa。 進一步較佳的是一個如化學式I的化合物，其中τ、υ 與W是C，而V是NRa。 進一步較佳的是一個如化學式I的化合物，其中T與U 15 是C，V是 NRa，而 W是-C=0。 進一步較佳的是一個如化學式I或是該等前述較佳的 實施例的任一個的化合物，該處T、U、V，或W是NRa，該 處Ra是氫。更佳地，T與W不是NRa。 進一步較佳的是一個如化學式I或是該等前述較佳的 20 實施例的任一個的化合物，該處T、U、V，或W是NRa，該 處1^是甲基。更佳地，T與W不是NRa。 進一步較佳的是一個如化學式I或是該等前述較佳的 16 1359814 實施例的任一個的化合物，該處T、U、V，或W是NRa，該 處Ra是-C00-特丁基(特丁基氧羰基）。更佳地，T與W不是 NRa。 進一步較佳的是一個如化學式I或是該等前述較佳的 5 實施例的任一個的化合物，該處T、U、V，或W是NRa，該 處Ra是-COOEt。更佳地，T與W不是NRa。 進一步較佳的是一個如化學式I的化合物，該處X是〇。 進一步較佳的是一個如化學式I的化合物，該處X是 s(0)m，其中m是0。 10 進一步較佳的是一個如化學式I的化合物，該處X是 NRb。 進一步較佳的是一個如化學式I的化合物，該處X是 NRb，該處Rb是曱基。 進一步較佳的是一個如化學式I的化合物，該處X是 15 NRb，該處Rb是環丙基曱基。 進一步較佳的是一個如化學式I的化合物，該處X是 NRb，該處Rb是苯甲基。 進一步較佳的是一個如化學式I的化合物，該處R1是經 取代或未經取代的烷基。 20 進一步較佳的是一個如化學式I的化合物，該處R1是 -CH3。 進一步較佳的是一個如化學式I的化合物，該處i 是-CHF2。 進一步較佳的是一個如化學式I的化合物，該處η是0。 ⑧ 17 進-步較佳的是-個如化學幻的化合物，該處p是0。 進一步較佳的是一個如化學式丨的化合物，該處Y是 -C(0)NH-。 疋 可以了解到一些化學式（1)的化合物能含有—或多個不 對稱地取代的碳原子。於化學式（1)的化合物内—或多個這 些不對稱中心的存在能引起立體異構物，並且在各個情= 下’本發明係被了解到要延伸至所有的此等立體異構物， 包括鏡像異構物與非鏡像異構物以及其等的混合物，包括
外消旋混合物。本發明亦可於化學式⑴的化合物内含有E 與Z幾何異構物，其包括單—異構物或該等二個異構物的混 合物。 本發明的另一個實施例是一種藥學組成物，其含有該 -或多個本發明的雜環化合物和—藥學上可接受的賦形劑 (例如帛i上可接受的載劑或稀釋劑）。該藥學組成物可以 疋例如 單位劑量形式(例如一藥錠或膠囊）。 5玄等化學式（1)的化合物向下調控或抑制TNF-oc的生 產’因為它們是PDE4抑制劑，並且因此對於過敏性和發炎 性疾病的治療方面有效，包括氣喘、慢性支氣管炎、異位 性皮膚炎、蓴麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、春季結 膜炎、嗜伊紅細胞性肉芽腫、疮癖、風濕性關節炎、敗血 性休克、糖尿病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症（Crohn's disease)、〜肌的再灌注(reperfusi〇n)損害以及腦的再灌注損 害、慢性腎絲球性腎炎、内毒素性休克以及成人呼吸困難 徵候群本發明的该等化合物對於氣喘與慢性阻塞性肺疾 1359814 病（COPD)的治療是特別有效的β 本發明的又另-個實施例是一種用於治療—需要該治 療的個體體内之-發炎性疾病、障礙或病狀的方法，該發 炎性疾病、障礙或病狀係特徵在於或是與_非所欲的:炎 5性免疫反應有關聯的，或是一種由TNF-α與PDE-4的一過旦 分泌所引發之疾病或病狀的方法，該方法係藉由對該個二 投藥以-治療有效量的-種本發明之咖_4抑制劑或藥學 組成物。
本發明的又另一個實施例是一種用於治療—需要該户 10療的個體體内的一發炎性疾病或一免疫障礙的方法，其係 藉由對該個體投藥以一治療有效量的一種如化學式⑴的化 合物或一本發明之藥學組成物。能以本發明之PDE_4抑制劑 予以治療的發炎性病狀和免疫障礙包括，但不限於，氣A 支氣管性氣喘、慢性阻塞性肺疾病、過敏性鼻炎、嗜伊妻 15細胞性肉芽腫、腎炎、風濕性關節炎、囊胞性纖維變性： ‘ 性支氣管k、多發性硬化、克隆氏症、牛皮癬、馨府A (uticada)、成人春季結膜炎、蓴麻疹呼吸困難徵候 / 、f、風 濕性脊椎炎、骨關節炎、痛風引起的關節炎、葡萄祺炎 (uveits)、過敏性結臈炎、發炎性腸病狀、潰瘍性結腸炎 20 (ulcerative coalitis)、溼療、異位性皮膚炎和慢性發炎。幸> 佳的發炎性病狀包括，但不限於，過敏性發炎性病狀。 進一步較佳的是選自於肺部、關節、眼睛、腸、皮膚 或心臟的發炎性病狀和免疫障礙之發炎性病狀和免疫障 礙。 19 1359814 進一步較佳的是選自於由氣喘與慢性阻塞性肺疾病所 構成的群組之發炎性病狀。 本發明的又另一個實施例是一種用於減輕一罹病的器 官或組織内發炎的方法，其藉由傳送一治療有效量的本發 5 明之一種PDE-4抑制劑或一種藥學組成物至該器官或組織 内。 本發明的又另一個實施例是一種用於治療一需要該治 療的個體體内的一種中樞神經系統疾病的方法，其係藉由 對該個體投藥以一治療有效量的本發明之一種PDE-4抑制 10 劑或一種藥學組成物。 較佳的令樞神經系統疾病包括，但不限於，抑鬱、健 忘、痴呆、阿茲罕默氏病（Alzheimer’s disease)、心臟衰竭、 中風以及腦jk管疾病。 本發明的又另一個實施例是一種用於治療一需要該治 15 療的個體體内的胰島素抗性糖尿病的方法，其係藉由對該 個體投藥以一治療有效量的本發明之一種PDE-4抑制劑或 一種藥學組成物。 本發明亦有關該等新穎的如上所定義的化學式（1)雜環 化合物之製備方法。 20 【實施方式】 較佳實施例之詳細說明 術語“烷基”意指一個只由碳與氫原子所組成之直或分 支的煙鍵基，不含有未飽和，具有一至八個碳原子，並且 其透過一個單鍵而被接到該分子的其餘部分，例如：曱基、 ⑧ 20 1359814 乙基、正丙基、1-曱基乙基（異丙基)正丁基、正戊基，以及 U-二曱基乙基(特丁基）。 術語“烯基“意指一個脂族烴基團，其含有一個碳-碳雙 鍵並且其可以是一個具有2至大約10個碳原子的直或支 5 鏈，例如：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基（丙烯基，allyl)、 異丙烯基、2-曱基-1-丙烯基、1-丁烯基，以及2-丁烯基。 術語“炔基”意指一個直或支鏈的烴基根，其具有至少 一個碳-碳三鍵，以及具有落在2個多至大約12個範圍内的 碳原子（具有落在大約2個多至10個範圍内的碳原子的基目 10 前是較佳的），例如：乙炔基、丙快基，以及與並且丁炔基。 術語“烷氧基”意指一個如上所定義的烷基基團經由一 個氧的連結而被連結至該分子的其餘部分。此等基團之非 限制性的實例包括-OCH3，以及-OC2H5。 術語“烷基羰基”意指一個如上所定義的烷基基團經由 15 一個羰基的連結而被連結至該分子的其餘部分。此等基團 之非限制性的實例包括-c(o)ch3，以及-C(0)C2H5。 術語“烷氧基羰基”意指一如上所定義的烷氧基基團經 由一個羰基的連結而被連結至該分子的其餘部分。此等基 團之非限制性的實例包括-c(o)-och3,以及-c(o)-oc2h5。 20 術語“烷基羰基氧”意指一個如上所定義的烷基羰基基 團經由一個氧的連結而被連結至該分子的其餘部分。此等 基團之非限制性的實例包括-o-c(o)ch3，以及 -0-C(0)C2H5。 術語“烷基胺基”意指一個如上所定義的烷基基團經由 (1) 21 1359814 一個胺基的連結而被連結至該分子的其餘部分。此等基團 之非限制性的實例包括-NH2CH3、-NH(CH3)2，以及 且-N(CH3)3。 術語“環烷基’’意指一個3至大約12個碳原子的非芳族 5 單或多環系環系統，如環丙基、環丁基、環戊基，以及環 己基。多環的環烷基基團之非限定的實例包括全氫萘基 (perhydronapththyl)、金剛烧基（adamantly)與降福基 (norbornyl)基團、架橋的環基團或螺雙環基團，例如：螺(4,4) 壬-2-基。 10 術語“環烷基烷基”意指一個含有環系環的基，其含有 落在3個多至大約8個範圍内的碳原子，直接地被接至一個 烷基基團，其等接著自該烷基基團的任一個碳被附著至主 要結構而導致一個安定結構的產生。此等基團之非限制性 的實例包括環丙基曱基、.環丁乙基，以及環戊乙基。 15 術語“環烯基”意指一個含有環系環的基，其含有落在3 個多至大約8個範圍内的碳原子且帶有至少一個碳-碳雙 鍵，例如環丙烯基、環丁烯基，以及環戊烯基。 術語“環烯基烷基”意指一個含有環系環的基，其含有 落在3個多至大約8個範圍内的碳原子且帶有至少一個碳- 20 碳雙鍵，直接地被接至一個烷基基團，其接著自該烷基基 團的任一個碳被附著至主要結構而導致一個安定結構的產 生。此等基團之非限制性的實例包括環丙烯曱基、環丁烯 乙基，以及環戊稀乙基。 術語“芳基”意指一個具有落在6個多至大約14個範圍 22 内的碳原子之芳基，例如苯基、萘基、四氫萘基 (tetrahydronapthyl)、氫茚基，以及聯笨。 術語“芳基烷基”意指一個如上所定義的芳基基團直接 地被鍵結至一個如上所定義的烧基基團，例如：_CH2C6H5 , 5 以及-C2H5C6H5。 術語“雜環系環，，意指一個安定的3·至15員的環基，其係 由碳原子與1至5個選自於下列所構成的群組之雜原子所構 成·氮、磷、氧以及硫。為了本發明的目的，該雜環系環 基可以是一個單環、雙環或三環系環系統，其可包括稠合 10 的、架橋的或螺環系統，以及該雜環系環基中的氮 '碟、 破、氧或硫原子可以選擇性地被氧化成各種不同的氧化狀 態。另外’該乱原子可以選擇性地被李錢化(quaternized); 以及該環基可以部份或完全地被飽和（亦即，雜芳族）。此等 雜環系環基之實例包括，但不限於，吖丁啶基(azetidinyl)、 I5 吖啶基（acridinyl)、苯并間二氧雜環戊烯基 (benzodioxolyl)、笨并二氧雜環己烷(benzodioxanyl)、笨并 呋喃基（benzofuranyl)、咔唑基（carbazolyl)、啤喏琳基 (cinnolinyl)、二氧戊環(dioxolanyl)、吲畊基、嘹啶基、全 氫氮呼基(perhydroazepinyl) ' 啡畊基(phenazinyl)、啡噻啡 20 基（phenothiazinyl)、啡噚畊基（phenoxazinyi)、呔啩基 (phthalazinyl)、B比咬基、喋啶基、嘌呤基、喳唑琳基、嗜喏 琳基、π奎琳基、異。奎。林基、四β丫呢基(tetrazoyl)、°米D坐基、 四氫異。奎琳基(tetrahydroisoquinolyl)、D辰咬基、六氫η：匕π井 基、2-側氧六氛Β比°井基(2-oxopiperazinyl)、2-側氧°辰°定基、
23 1359814 2-側氧°比°各咬基、2-側氧氮呼基、氮呼基、《比洛基、4-°辰咬 酮基(4-piperidonyl)、σ比11各咬基、π比讲基、♦咬基、。荅啡基、 °号°坐基、°号°坐琳基、°坐烧基(oxasolidinyl)、三嗤基、氫茚 基、異°夸°坐基、異°夸。坐烧基(isoxasolidinyl)、嗎福琳基、嘴 5 。坐基、嘴 °坐琳基（thiazolinyl)、嘆°坐烧基(thiazolidinyl)、異 噻唑基、喁啶基、異嘍唑烷基、吲嵘基、異吲哚基、吲嵘 琳基、異。引嗓琳基、八氫叫卜朵基、八氫異巧丨β朵基、啥琳基、 異°查琳基、十氫異啥琳基、笨并味。坐基(benzimidazolyl)、 噻二唑基(thiadiazolyl)、苯并。底喃基、苯并噻唑基、苯并哼 10唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻吩基、苯并 嗔吩基、嗔嗎福啦基(thiamorpholinyl)、嗔嗎福琳基亞楓 (thiamorpholinyl sulfoxide)、噻嗎福啉基颯、二氧雜環己烷 (dioxaphospholanyl)、噚二唑基（oxadiaz〇lyl)、咬基，以及 異咬基。該雜環系環基可以在任一個雜原子或碳原子被附 15著至主要結構而導致一個安定結構的產生。 術語“雜芳基，，意指一個芳族雜環系環基。該雜芳基環 基可以在任一個雜原子或碳原子被附著至主要結構而導致 一個安定結構的產生。 術語“雜芳基烷基，，意指如上所定義的雜芳基環基直接 20地被鍵結至-個烧基基團。該雜芳基烧基基可以在烧基基 團的任-個碳原子被附著至主要結構而導致一個安定結構 的產生。 術語“雜環基，，意指-種個雜環環基如上所定義的。該 雜環基環基可以在任-個雜原子或碳原子被附著至主要結 24 構而導致一個安定結構的產生。 術語“雜環基烧基”意指-個如上軟義雜環環系基 直接地被鍵結至一個烷基基團。該雜環基烷基基可以在該 烧基基團内的任-個碳原子被附著至主要結構而導致一個 5 安定結構的產生。 術浯環系環”意指一個含有3-1〇個碳原子的環系環。 術語π保護基(protecting group)"或"pG"意指一個被用 來封阻或保護一個特定的官能性的取代基，然而該化合物 上其他的官能基團可以維持活性的。例如，一個"胺基保 10護基”是一個被附著至一個胺基基團的取代基，其封阻或保 護該化合物内的胺基官能性。合適的胺基_保護基包括，但 不限於，乙醯基、三氟乙醯基、特丁氧羰基(B〇C)、苯曱氧 基幾基（CBz)以及9-苐基甲氧基羰基 (fluorenylmethylenoxycarbonyl)(Fmoc)。同樣地，一個”羥基 15 -保護基"意指一個羥基基團的取代基，其封阻或保護該羥 基官能性。合適的羥基-保護基包括，但不限於，乙醯基、 苯甲基、四氫哌喃基以及矽烷基。一個，，羧基-保護基"意指 一個羧基基團的取代基’其封阻或保護該羧基官能性。合 適的羧基-保護基包括，但不限於，-CH2CH2S02Ph、氰乙基、 20 2-(三曱矽烷基）乙基、2-(三甲矽烷基）乙氧甲基、2-(鄰-甲苯 磺醯基）乙基、2-(鄰-硝基苯基亞磺醯基）乙基、2-(二苯基膦 基)-乙基，以及硝乙基。關於保護基與其等的用途之概略性 的描述，參見，T. W_ Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons，New York, 1991。 25 1359814 術語“鹵素”意指一個氟、氯、溴或碘的基團。, 除非另外詳細指明，本文中所使用的術語”經取代的，， 意指f有下列取代基的任一個或任一種組合之取代：經 基、鹵素、羧基、氰基、硝基、側氧(=0)、硫代(=s)、經 - 5取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的烷氧基、經 取代或未經取代的烯基、經取代或未經取代的炔基、經取 — 代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的芳基烷基、經 取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的環烷基烷 # 基、經取代或未經取代的環烯基、經取代或未經取代的環 10烯基烷基、經取代或未經取代的胺基、經取代或未經取代 的芳基、經取代或未經取代的雜芳基、經取代或未經取代 的雜芳基烷基、經取代或未經取代的雜環系環、經取代或 未經取代的雜環基烷基環、經取代或未經取代的胍 -COORx ’ -C(0)Rx，-C(S)RX，-C(0)NRxRy，-C(0)0NRxRy， 15 -NRxCONRyRz ’ -N(Rx)SORy，-N(Rx)S02Ry ’ -(=N-N(Rx)Ry)， -NRxC(0)〇Ry，-NRxRy，-NRxC(0)Ry，-NRxC(S)Ry， # -NRxC(S)NRyRz，-SONRxRy，-S02NRxRy，-〇Rx， -0RxC(0)NRyRz，-〇Rxc(0)〇Ry，-〇C(0)Rx，-0C(0)NRxRy， -RxNRyC(0)Rz，-Rx〇Ry，-RxC(0)0Ry，-RxC(0)NRyRz， 20 -RxC(0)Ry，-Rx〇C(〇)Ry, -SRX，-SORx，-S02Rx，以及-〇N〇2， 其中Rx、R%RZ獨立地是選自於：氫、經取代或未經取代 的烷基、經取代或未經取代的烷氧基、經取代或未經取代 的烯基、經取代或未經取代的炔基、經取代或未經取代的 芳基、經取代或未經取代的芳基烧基、經取代或未經取代 ③ 26 1359814 的環炫基、經取代或未經取代的環稀基、經取代或未經取 代的胺基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代 的雜芳基、經取代的雜環基院基環、經取代或未經取代的 雜芳基烷基、或經取代或未經取代的雜環系環。依據一個 5 實施例，於上述的“經取代的”基團内之該等取代基無法進 一步被取代。例如，當“經取代的烷基”上之取代基是“經取 代的芳基”時，“經取代的芳基”上之取代基不能是“經取代 的稀基”。 本發明之藥學上可接受的鹽類形成部分包括衍生自無 10 機驗（例如 Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn，以及Μη) 鹽類、有機鹼(例如：N,Ν'-二乙醯基乙二胺、還原葡糖胺 (glucamine)、三乙基胺、膽素、氫氧化物、二環己基胺、 美氟明（metformin)、苯甲胺基、三烷基胺、噻胺基，以及 類似物）鹽類、手性鹼(例如：烷基苯基胺、甘氨醇(glycin〇l)、 15 苯甘氨醇(Phenyl glycinol)以及類似物）鹽類、天然胺基酸 (例如：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、正 白胺酸、酪胺酸、胱胺酸、半胱胺酸、曱硫胺酸、脯胺酸、 經捕胺酸、組胺酸、鳥胺酸(ornithine)、離胺酸、精胺酸、 絲胺酸，以及類似物）鹽類、非天然胺基酸(例如〇_異構物或 20 經取代的胺基酸）鹽類、胍鹽、經取代的胍鹽（其中該等取代 基係選自於：硝基、胺基、烷基、烯基，或炔基）、銨鹽類， 經取代的銨鹽類，以及鋁鹽類。其他的藥學上可接受的鹽 類包括酸性添加的鹽類（合適之處）例如：硫酸鹽、硝酸鹽、 磷酸鹽、過氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵化物、乙酸鹽、酒石酸 ⑧ 27 1359814 鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、棕櫚酸 鹽、甲磺酸鹽、苯曱酸鹽、水楊酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血 酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽以及類似物。其他的藥學 上可接受的鹽類還包括，但不限於，本發明的帶有烷基鹵 5或硫酸烷基酯（alkyl sulfate)(例如Mel與(Me)2S04)的該等 化合物之季銨鹽類。藥學上可接受的溶劑合物可以是水合 物或是包含其他的結晶化溶劑，例如醇。 藥學上可接受的溶劑合物包括水合物與其他的結晶化 溶劑（例如醇）。本發明的該等化合物可以透過本技藝中已知 10 的方法與低分子量溶劑形成溶劑合物。 術語：一狀況、障礙或病狀的，，治療(treating)’，或”治療 (treatment)"包括： (1) 避免或延遲於一個體體内發展的該狀況、障礙或病 狀的臨床症狀之出現，該個體可以為該狀況、障礙或病狀 15所苦或傾向感染該狀況、障礙或病狀但是還未經歷或顯露 出5玄狀況、障礙或病狀的臨床或次臨床症狀； (2) 抑制該狀況、障礙或病狀，亦即，制止或減輕該疾 病或其之至少一個臨床或次臨床症狀的發展；或 (3) 緩解該疾病，亦即，造成該狀況、障礙或病狀或是 20的至少一個其之臨床或次臨床症狀的退化(regression)。 對一個要被治療的個體的益處是統計上有意義的或是 至少對該個體或醫師為可察覺的。 術語"個體"包括哺乳動物（尤其是人類）以及其他的動 物，如馴養的動物(例如：包括貓和狗的家庭寵物）以及非馴 ⑧ 28 1359814 養的動物(例如野生生物）。 一”治療有效量”意指，當被投藥至一個體用於治療一 狀況、障礙或病狀時，一個充分以實現此治療的化合物的 量。該"治療有效量"將視化合物、疾病與其嚴重程度以及 5 要被治療的個體之年齡、體重、生理狀況與該反應而變化。 “傳送”一治療有效量的一活性成分至一宿主體内的特 定位置意指在該特定位置造成該活性成分的一治療有效的 血液濃度。透過，例如：該活性成分的局部或全身性投藥 至該宿主，此可被完成。 10 急性發炎的典型症狀是罹病區域的紅色、提高的溫 度、腫脹，和疼痛，以及罹病器官的失能。 發炎關聯的特異性病狀之症狀與症候包括： • 風濕性關節炎-痛，涉及的關節的腫脹、溫暖與壓 痛；全身性與早晨僵硬； 15 · 胰島素依賴型糖尿病-胰島炎；此病狀能導致各種 不同的帶有一發炎性組份的併發症，包括：視網膜 病、神經變性病、腎病；冠狀動脈疾病、周邊血管 疾病，以及腦血管疾病； • 自體免疫曱狀腺炎-衰弱、便秘、呼吸短淺、臉孔、 20 手和腳腫大、周邊水腫、心搏徐緩； • 多發性硬化-痙攣、模糊的視力、眩暈、四肢衰弱、 感覺異常； • 葡萄膜視網膜炎(uveoretinitis)-下降的夜間視力、周 邊視力喪失； ⑧ 29 1359814 • 紅斑性狼瘡-關節痛、皮療、光敏感、發燒、肌肉 痛、手和腳腫大、異常的尿分析（血尿、圓柱尿、 蛋白尿）、慢性腎絲球性腎炎、認知功能障礙、血 管栓塞、心包炎； 5 · 硬皮病-雷諾氏病（Raynaud’s disease);手、手臂、 腿和臉部的腫脹；皮膚增厚；手指和膝蓋的疼痛、 腫脹與僵硬、胃腸的功能障礙、限制性肺疾病 (restrictive lung disease);心包炎；腎衰竭； • 具有一發炎性組份的其他的關節炎病狀，例如：風 10 濕性脊椎炎、骨關節炎、敗血性關節炎以及多關節 炎-發燒、痛、腫脹、壓痛； • 其他的發炎性腦障礙，如腦膜炎、阿茲罕默氏病 (Alzheimer’s disease)、AIDS痴呆性腦炎-畏光、認 知功能障礙、記憶喪失； 15 · 其他的發炎性眼部發炎，如視網膜炎-下降的視力； • 發炎性皮膚障礙，例如，溼疹，其他的皮膚炎（例 如：異位性、接觸性）、疥癬、由UV輻射（陽光與相 似的UV來源)所引發的灼傷-紅斑、痛、剝落、腫 脹、壓痛； 20 · 發炎性腸疾病，如克隆氏症、潰瘍性結腸炎-痛、 腹瀉、便秘、直腸出血、發燒、關節炎； • 氣喘-呼吸短淺、哮鳴； • 其他的過敏症障礙，如過敏性鼻炎-打喷01：、發癢、 流鼻水； 30 • 實際的外傷關聯的病狀，例如：中風之後的大腦傷 害-感覺喪失、運動喪失、認知喪失； • 由於心肌局部缺血的心臟組織傷害-痛、呼吸短淺； • 例如發生在成人呼吸困難徵候群的肺臟傷害-呼吸 短淺、換氣過度、減少的氧化作用、肺部浸潤； • 伴隨感染的發炎，如敗血病、敗血性休克、中毒性 休克症候群（toxic shock syndrome)-發燒、呼吸衰 竭、心搏過速、低血壓、白血球增多； • 其他的關聯特定器官或組織之發炎性病狀，如腎炎 (例如：慢性腎絲球性腎炎)-少尿症、異常的尿分析； • 發炎的闌尾-發燒、痛、壓痛、白血球增多； • 痛風-痛、壓痛、涉及的關節之腫脹與紅斑、提高 的血·清及/或尿液的尿酸； • 發炎的膽囊-腹痛與壓痛、發燒、噁心、白血球增 多； • 慢性阻塞性肺疾病-呼吸短淺、哮鳴； • 充企性心臟衰竭-呼吸短淺、水泡音、周邊水腫； • 第二型糖尿病-末端器官併發症，包括心血管、眼、 腎臟，與周邊企管疾病、肺臟纖維變性-換氣過度、 呼吸短淺、減少的氧化作用； • 血管疾病，如動脈粥狀硬化症與再狹窄症-痛、感 覺能力喪失、減弱的脈搏、功能喪失以及導致移植 排斥的異體免疫力-痛、壓痛、發燒。 次臨床症狀沒有限制性的包括發炎的診斷標誌，其等 的出現可J<X在臨床症狀表S之前^ —類的次臨床症狀是免 疫學的症狀，如於—器官或組織_前發炎性淋巴細胞之 侵襲或堆積’或是辨認—病原體或-個職器官或組織專 的抗原之被活化的前發炎性淋巴細胞局部或周邊地出 現。淋巴細胞的活化能透過本技藝中已知的技術予以測量。 本發明的該等化合物在一廣大的劑量範圍内是有效 的例如，於成年人類的治療中，每天自大約〇 〇5至大約 1000 ，較佳地自大約ο·1至大約500 mg，的劑量可以被 使用。一最佳的劑量是每天大約0.5 mg至大約250 mg。在 選擇-種用於病人的攝生法，以—較高的劑量開始且當該 病狀是在控制之下時降低劑量是頻繁地需要的。確實的劑 量將視投藥模式、所欲的療法、被投藥的形式、要被治療 的個體與要被治療的個體的體重，以及負責的醫師或獸醫 的偏好與經驗。 一般而言’本發明的該等化合物被配方成一單位劑量 形式’其包含由大約〇.〇5至大約i〇00mg的活性成分連同— 種藥學上可接受的載劑。 一般而言’合適用於口的、鼻的、肺的或經皮的投藥 之劑置形式包含自大約〇 〇5 mg至大約1000 mg，較佳地自 大約0.5 mg至大約250 mg的該等化合物混合以一種藥學上 可接受的載劑或稀釋劑。 一些本發明的代表性化合物被具體指明如下，但不應 被解釋成被限制到那裡； 1· N9-(3,5-二氣-4-0 比。定基）-6-曱氧基苯并[4,5jD^^ 1359814
10 15 20 [2,3-d]嗒 4-9-羧醯胺（N9-(3,5 dichloro-4-pyridyl)-6-methoxybenzo[4,5]furo[2,3-d] pyridazine-9-carboxamide) 2. N9-(3,5-一亂-4- ^比咬基）-6-甲氧基苯并[4,5]。夫喃 [3,2-d]嘧啶-9-羧醯胺 3. N9-(3,5-二氣-4-吡啶基）-6-甲氧基苯并[4,5]。夫喃 [3,2-c]吡啶-9-羧醯胺 4· N9-(3,5-二氣-4-吡啶基)-6-二氟甲氧基笨并[4,5]吱 喃[2,3-d]嗒讲-9-羧醯胺 5. N9-(3,5-二氣-4-吡啶基)-6-二氟甲氧基笨并[4,5]咬 喃[2,3-d]嗒<#-9-羧醯胺鈉 6. 2-乙基-5-(4-硝基苯基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫笨并 [4,5]噻吩[2,3-c]吡啶-2,5-二羧酸酯 7. 5-(3,5-二氣-4-吡啶基胺基曱醯基）-8-甲氧基 -1，2,3,4-四氫笨并[4,5]嗓吩[2,3-。]°比咬-2-缓酸醋 8. 斤5-(3,5-二氯-4-吡啶基）-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫苯 并[4,5]噻吩[2,3-c]吡啶-5-羧醯胺鹽酸鹽 (A^5-(3,5-dichloro-4-pyridyl)-8-methoxy-1,2,3,4-tetr ahydrobenzo[4,5] thieno[2,3-c] pyridine-5-carboxamide hydrochloride) 9. 乙基9-(3,5-二氣-4-0比咬基胺基甲酿基)_8-甲氧基 -1，2,3,4-四氫苯并[4,5]吱°南[3,2-(：]11比咬-2-叛酸醋 10. 特丁基9-(3,5-二氣-4-吡啶基胺基甲醯基）_6_甲氧 基-5-曱基-1，3,4,5-四氫-I//-»比〇定[4,3-办]〇引嗓-2-缓酸 33 11. 特丁基9-(3,5-二氣-4-吡啶基胺基曱醯基)_6_甲氧 基-5-苯甲基-1，3,4,5-四氫-1//-吡啶[4,3-办]吲〇朵_2-羧 酸酯 12. 特丁基-9-(3,5-二氣-4-吡啶基胺基甲醯基）_6_甲氧 基-5·環丙基甲基-1，3,4,5-四氫吡啶 [4,3-办]»弓|嗓-2-叛酉变西旨 13· N9-(3,5-二氯-4-吡啶基胺基甲醯基)-6-曱氧基_5-甲 基-1，3,4,5-四氫-1//-»比啶[4,3岵]吲嗓鹽酸鹽 14. N9-(3,5-二氣-4-吡啶基胺基甲醯基)-6-甲氧基_5_苯 甲基-1，3,4,5-四氫-17/-〇比咬[4,3-办]〇引〇朵鹽酸鹽 15. N9-(3,5-二氣-4-吡啶基胺基甲醯基)-6-甲氧基·2,5-甲基-1，3,4,5-四氫-1//-吡啶[4,3-办]吲哚 16. Ν9-(3,5-二氣-4-吡啶基胺基甲醯基)-6-甲氧基_2_甲 基-5-苯甲基-1，3,4,5-四氫-1//-。比咬[4,3-办]〇引〇朵 17. 特丁基-9-(4-吡啶基胺基甲醯基)-6-曱氧基-5-甲基 -1，3,4,5-四氫-1//-'1比°定[4,3-^]吲嗓-2-羧酸酯 18. N9-(3,5-二氣-4-吡啶基）-6-曱氧基苯并[4,5]咬喃 [2,3-d]嗒啡-9-羧醯胺鈉 19. #-(3,5-二氣〇比咬-4-基）-2-(乙氧幾基）_8_曱氧基 -1,2,3,4-四氫[1]苯并呋喃[2,3-c]吡啶-5-緩醯胺 20. #-(3,5-二氣吡啶-4-基)-8-甲氧基-l，2,3,4-四氫[1]笨 并呋喃[2,3-c]吡啶-5-羧醯胺鹽酸鹽 21. #-(3,5-二氣0比0定-4-基)-6-甲氧基-i，2,3,4-四氫[1]笨 并呋喃[3,2-c]吡啶-9-羧醯胺鹽酸鹽 22. TV-(3,5-二氣吡啶-4-基)-2,9-二甲基-8-甲氧基側 氧-1，2,3,4-四氫->5-咔啭-5-羧醯胺 23. N9-(3,5-二氣-4-吡啶基)-6-二氟甲氧基笨并[4,5]吱 喃[3,2-c]吡啶-9-羧醯胺 24. N9-(3,5-二氯-4-吡啶基)-6-二氟甲氧基苯并[4,5]吱 喃[3,2-c]°tb咬-9-叛酿胺納 25. 3,5-二氣-4-(6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒 0井-9-基酿胺基）-1- β比咬鏘化物 (3,5-dichloro-4-(6-difluoromethoxybenzo[4,5]furo[2 ,3-d]pyridazine-9-ylcarboxamido)-l-pyridiniumolate ) 26. 3,5-二氣-4-(6-二氟甲氧基苯并[4,5]0夫喃[3,2-c]0比 啶-9-基醯胺基)-1-吡啶鑕化物 27. 3,5-二氣-4-(6-二氟曱氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡 啶-9-基醯胺基)-1-吡啶錆化物鈉 28. N9-(3,5-二氣-4-吡啶基)-6-二氟甲氧基-3-乙基-4-側 氧-3,4-二氫苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9-羧醯胺 29. N9-(3,5-二氯-4-吡啶基)-3-(4-氯苯基）-6-二氟曱氧 基-4-側氧-3,4-二氫苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒讲-9-羧 醯胺 30. N9-(3,5-二氣-4-吡啶基)-6-二氟甲氧基-3-丁基-4-側 氧-3,4-二氫苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9-羧酸酯 31. N9-(3,5-二氯-4-吡啶基)-6-二氟曱氧基-3-環戊基-4- 1359814 側氧-3,4-二氫苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9-羧酸酯 和其藥學上可接受的鹽類（當該化合物被說明為其游 離鹼時）或是其之游離鹼和其他的藥學上可接受的鹽類（當 時該化合物被說明為一鹽類時）。 5 製備方法 化學式(I)的化合物可以以下列方法予以製備。除非另 外指明，符號Ar、T、U、V、W、X、Y、Ri、R2，以及R3， 當被使用於以下的化學式中時，被了解是要代表該等如上 說明的有關化學式（1)的基團。 10 於一個實施例中，該等化學式（1)化合物能以如一般合 成途徑I中所說明的方式被合成，其中Y是-CONR4，T以及 W是C，U以及V是N，環中的虛線[----]代表雙鍵，p=0，以 及Ar、X、R1、R2、R3與η係如在概要說明中所描述的。 一般途徑I : ⑧、 36 1359814
(R2)n
CHO
Et02C^X^
於以上的途徑中，一種適當地取代的芳族化合物（10) 能，例如，在一鹼(例如：氫氧化鈉以及類似物）的存在下， 5 被反應以2-氣乙醯乙酸酯（2-chloroacetoacetate)以獲得化學 式（11)的中間物，其繼之能被環化，例如，在酸性的條件下 (例如：多磷酸(PPA)或曱磺酸以及類似物），以獲得化學式 (12)的中間物。化學式（12)的中間物繼之能，例如，在氣化 錫（tin chloride)的存在下以二氣甲基甲基醚予以甲醯化成 10 化學式（13)的中間物。化學式（13)的中間物繼之能，例如以 氧化劑（如亞氣酸鈉或過錳酸鉀），被氧化成化學式（14)的羧 酸中間物。化學式（14)的中間物繼之能被酯化以提供化學式 (15)的中間物。藉著使用基團溴化接著以，例如，鹼性的 37 1359814 DMSO予以氧化的方式’化學式（15)的中間物繼之能經由化 學式（16)的中間物而被轉化成化學式（17)的中間物。如此形 成的中間物（17)繼之能被反應以水合肼以獲得化學式（18) 的中間物，化學式（18)的中間物能使用本技藝中已知的方法 5 (例如三氯氧化磷)被芳化以提供化學式（19)的中間物。化學 式（19)的中間物被轉化成化學式(21)的中間物。例如，脫氣 化，如在鈀催化下的氫化（其產生化學式(2〇)的中間物），接 著以鹼性水解將會提供化學式(21)的中間物。該等最終化合 物（1)能例如，使用標準的鹼性條件，例如該等文獻中已知 10的（例如：在配於DMF内的氫化鈉或是配於Thf内的二異丙 基乙胺的存在下）’藉由反應化學式(21)的中間物的酸鹵化 物(acid halide)或經混合的酸酐或活性酯與一種適當的化學 式ArNHR4的胺予以製備。 於另-個實施例巾，該等化學式⑴化合物能以如一般
15合成途徑1&中所說明的方式被合成，其中Y是-CONR4，T 是C，W是c=o，U是Ν，ν是NRa，於環中介於的虛 線[-—2]不存在，剩餘的虛線代表雙鍵，p=〇，以及Αγ、χ、 R、R、R、RaHn係如在概要說明巾所描述的。 途徑la :
^5\ 1359814 於以上的途徑中，該中間物（17a)能被反應以水合肼以 獲得化學式（18a)的中間物。中間物（18a)能接而被反應以一 個化學式Ra-G (其中G是一個離去基團）的化合物以產生化 學式（19a)的中間物。化學式（19a)的中間物能被水解以提供 5 化學式(20a)的中間物。該最終的化學式⑴化合物能例如， 使用標準的鹼性條件，例如該等文獻中已知的（例如：在配 於DMF内的氫化鈉或是配於THF内的二異丙基乙胺的存在 下），透過反應該化學式(20a)的中間物之酸函化物或混合的 酸酐或是活性酯與一種適當的化學式ArNHR4的胺予以势 10 備。 於又另—個實施例中，該等化學式（1)的化合物能以如 一般合成途徑Ib中所說明的方式被合成其中Y 疋-CONR，τ是C，〜是㈤，V是NRa，於環 15 ;乂卿的虛線卜·]不存在，剩餘的虛線代表雙鍵 以及 Ar、X、Ri、p2 ㈣， K、R、1^與11係如在概要說明中所^ 途徑lb :
39 1359814 於以上的途徑中，該中間物（17a)能被反應以一個通式 NH2-NHRa的中間物，以獲得化學式（19a)的中間物。化學式 (19a)的中間物繼之能被水解以提供化學式（20a)的中間 5 物。該等最終的化學式（1)化合物能例如，使用標準的鹼性 條件，例如該等文獻中已知的（例如：在配於DMF内的氫化 鈉或是配於THF内的二異丙基乙胺的存在下），透過反應該 化學式（20a)的乍間物之酸鹵化物或混合的酸酐或是活性酯 與一種適當的化學式ArNHR4的胺予以製備。 10 於又另一個實施例中，該等所欲的化學式（1)化合物能 以一般途徑II中所說明的方式被合成，其中Y是-CONR4, T 與V是N，U與W是C，環中的該等虛線[----]表示雙鍵，p=0 或1，以及Ar、X、R1、R2、R3與η係如在概要說明中所描述 的。 15 一般途徑II:
(26) (27) (28) (29)
40 於以上的一般途徑II中，一適當的經取代的芳族醛(22) 月匕被轉化成化學式(23)的中間物，例如透過在一鹼的存在下 (例如碳酸鉀以及類似物）令其與溴乙酸乙酯反應。化學式 (23)的中間物的曱醯基基團繼之能使用一標準的醛至肟至 腈的方法、經由一個化學式(24)的中間物而被轉化成氰基基 團以得到化學式(25)的中間物。環化，例如在一合適的酿胺 的存在下（例如甲醯胺或乙醯胺）能夠提供化學式（26)的中 間物。化學式(26)的中間物能被轉化成化學式（28)的中間 物。例如，以三氣氧化磷處理化學式(26)的中間物以提供化 學式(27)的中間物，接著透過脫氯化，如於叙碳的存在下進 行氫化作用’能夠提供化學式(28)的中間物。中間物(28)繼 之能例如，使用配於乙酸中的溴，而被溴化以提供化學式 (29)的一個中間物，接著透過以氰化物，例如，使用配於 DMF中的氰化銅(copper cyanide)，置換演以提供化學式（30) 的中間物。水解，例如以硫酸，生產化學式(31)的羧酸中間 物。該等最終的化學式（1)化合物是例如，使用標準的鹼性 條件，例如該等文獻中已知的（例如：在配於DMF内的氫化 鈉或是配於THF内的二異丙基乙胺的存在下），透過反應該 化學式（31)的中間物之酸鹵化物或混合的酸酐或是活性酯 與一種適當的化學式ArNHR4的胺予以製備。 於又另一個實施例中，該等所欲的化學式（1)化合物能 以如一般合成途徑III中所說明的方式被合成，其中Y 是-CONR4，環中的虛線表示雙鍵，以及Ar、T、U、V、 1359814 W、x、Rl、R2，與R3係如在概要說明中所描述的。 一般途徑ΙΠ :
Q—Ar
於以上的一般途徑111中’中間物(34)能，例如’在合適 的驗性條件下（例如配於DMF中的碳酸鉀）’透過反應化學 式(32)的化合物（其中Z^Br或I且Z^F或C1)與化學式(33) 的化合物（其中FG是烧基、甲醯基、乙醢基、氰基或醋）而 被獲得。化學式（34)的中間物繼之能，例如，使用催化劑鈀 或鎳鹽類而被環化成化學式(35)的中間物。化學式（35)的中 間物中的官能基團（functional group，FG)繼之能被轉化成 羧酸(設若FG是烷基、甲醢基或乙醯基繼之其能被氧化，或 者設若FG是氰基或酯繼之其能被水解成羧酸）以獲得化學 式(36)的中間物。該等最終的化學式（1)化合物繼之能，例 如，使用標準的鹼性條件，例如該等文獻中已知的（例如： 在配於DMF内的氫化鈉或是配於THF内的二異丙基乙胺的 存在下），透過反應該化學式（36)的中間物之酸函化物或混 合的酸酐或是活性酯與一種適當的化學式ArNHR4的胺予 以製備。 42 ⑧ 於又另一個實施例中，該等所欲的化學式（1)化合物能 以如一般合成途徑IV中所說明的方式被合成，其中Y 是-CONR4，T是C ’ W是c=〇，u是N，V是NRa ’於環中介 於T與u以及v與W之間的虛線[一__]不存在，中央環内的虛 線代表一雙鍵 ’ y 及 ΑΓ、Τ、υ、ν、\ν、Χ、Κ^、R2 與 R3 係如在概要說明中所描述的。 一般途徑IV :
於以上的途徑中，化學式（39)的中間物能，例如，在合 適的鹼性條件下（例如配於DMF中的碳酸鉀）透過反應該適 當地經取代或未經取代化學式（37)的中間物（其中Ζ是/鹵 素）與一適當地經取代的化學式（38)的芳基中間物而被合 成。中間物(39)能被環化，例如，在標準的酸性條件下（例 如以多磷酸或甲磺酸），以提供化學式(40)的中間物’化子 式(40)的中間物能進一步，例如，使用標準的文獻方法例 如’在-路易士酸的存在下（例如氣化錫）的二氯甲基甲& 謎’被甲醯化以提供化學式(41)的中間物。化學式(41)的中 間物之甲醯基基團繼之能被氧化成一羧酸以獲知化子式 (42)的中間物。該等最終的化學式（1)化合物繼之能’例如 使用標準的鹼性條件，例如該等文獻令已知的（例如.在配 1359814 於DMF内的氫化鈉或是配於THF内的二異丙基乙胺的存在 下），透過反應該化學式(42)的中間物之酸齒化物或混合的 酸酐或是活性酯與一種適當的化學式ArNHR4的胺予以製 備。 5 於又另一個實施例中，該等所欲的化學式（1)化合物能
以一般途徑V中所說明的方式被合成。化學式（1)化合物能 以如一般合成途徑V中所說明的方式被合成，其中Y 是-CONR4，U是N，T、V和W是C，環中的虛線[----]代表 雙鍵，p=0或1，以及Ar、X、R1、R2、R3與η係如在概要說 10 明中所描述的。 一般途徑V:
(46) (47) (48) (49)
於以上的途徑V中，中間物(43)能，例如，在一合適的 鹼(例如碳酸鉀）的存在下，透過反應化學式(38)的中間物與 15 炔丙基溴而被合成。化學式(43)的中間物能接受環化，如在 44 氟化铯的存在下，以提供該中間物(44)。中間物(45)能透過 該中間物(44)的甲醯化而被形成，如在氯化錫(IV)的存在下 以一氣甲基曱基醚(dichloromethylmethyl ether)。中間物(45) 能被氧化’如以一種氧化劑(例如：亞氣酸鈉、過錳酸鉀， 或過氧化氫），接著經由酯化以生產化學式(46)的中間物， 其中R7是未經取代或經取代的烷基，未經取代或經取代的 芳基’或是經取代或經取代的芳基烷基》化學式(48)的中間 物能藉由溴化化學式(46)的中間物，例如以NBS，以產生化 學式(47)的令間物，接著透過氧化性脫溴反應，如在一鹼(例 如碳酸鈉）的存在下以二甲亞礙(dimethylsufoxide)，而進一 步被獲得。該中間物(48)能被轉化成化學式(49)的中間物， 例如在一鹼(例如哌啶）的存在下以丙二酸。化學式(5〇)的疊 氮基中間物繼之能以，例如，氣曱酸乙酯（ethyl chloroformate)接著透過疊氮化鈉予以處理中間物(49)而被 獲得。該疊氮基中間物(50)能被環化，例如在一 180 °C或更 高的溫度下’以提供化學式(51)的中間物。中間物(51)能被 轉化，例如，透過以三氯氧化構予以處理，以形成化學式 (52)的中間物。該中間物(52)的還原性脫氣化，例如，以pd/c 或阮内鎳(Raney nickel)，提供中間物(53)。例如，在一鹼的 存在下（例如氫氧化鈉以及類似物）’化學式(53)的中間物的 水解提供化學式(54)的中間物。該等最終的化學式（1)化合 物能例如’使用標準的驗性條件’例如該等文獻中已知的 (例如：在配於DMF内的氫化鈉或是配於THF内的二異丙基 乙胺的存在下）’透過反應該化學式（54)的中間物之酸函化 1359814 物或混合的酸針或是活性酿與一種適當的化學式ArNHR4 的胺予以製備。 於又另個實知例中，該等所欲的化學式⑴化合物能 以一般途徑VI中所說明的方式被合成，其中Y是-C0⑽， 5 V是-NRa，Τ、U ’與W;|：c，環中介於了前以及介於乂與〜 之間的虛線[----]不存在，剩餘的虛線代表一鍵，㈣或工， 以及Ar X R R、R3、R、n係如在概要說明中所福述 的。 一般途徑VI :
於以上的途徑VI中’中間物(55)能例如，在—合適的驗 ⑽如碳㈣)畴在下，透過反應化學式(38)的中間物與4_ 氣乙基乙醯乙酸酿而被合成。中間物(55)能被心匕，如在多 碟酸或硫酸的存在下，以提供化學式(56)的中間物。此中間
46 物能被例如使用氨（例如配於甲醇中）而轉化成化學式（57) 的醯胺中間物。使用還原劑（例如配於THF中的硼烷或氫化 鋰鋁）來還原醯胺中間物（57)以提供化學式（58)的胺中間 物。透過例如，用氣曱酸乙酯來處理胺中間物(58)，以形成 化學式(59)的中間物，接著透過，例如，在曱駿與一種酸性 催化劑（例如鄰-曱笨磺酸）的存在下予以環化而獲得化學式 (60)的中間物。中間物(60)能在氣化錫(IV)的存在下，例如 使用標準的條件（例如二氣甲基甲基醚）而被曱醞化，以獲得 化學式（61)的中間物。中間物(61)能例如用一種氧化劑(例如 亞氣酸鈉、過錳酸鉀或過氧化氫）而被氧化以形成化學式(62) 的中間物。該中間物(62)的胺基甲酸乙酯（ethyl carbamate) 部分能’例如’透過鹼性水解接著以例如B〇C-酸酐予以處 理而被轉化成胺基曱酸特丁醋（t_butyl carbamate)，以獲得 化學式（63)的中間物《該等最終的化學式（1)化合物能例 如，使用標準的鹼性條件，例如該等文獻中已知的（例如： 在配於DMF内的氫化鈉或是配於THF内的二異丙基乙胺的 存在下）’透過反應該化學式（63)的中間物之酸南化物或混 合的酸酐或是活性酯與一種適當的化學式ArNHR4的胺予 以製備。 於又另一個實施例中’該中間物(58)能以一般途徑VIA 中所說明的方式被合成。 一般途徑VIA : 1359814
於以上的途徑VIA中，例如，在乙酸銨的存在下以氰乙 ' 酸處理該中間物(64)能提供(65)的腈中間物，以一還原劑(如 ' 氫化鋰鋁、硼烷）’或Pd/C氫化的還原（65)的腈中間物能提 5供胺基中間物(58)。中間物(58)繼之能透過途徑VI中所說明 的方法而被被轉化成化學式（1)化合物。 • 於又另一個實施例中，該等所欲的化學式（1)化合物能 以一般途徑vii中所說明的方式被合成，其中丫是_(：〇1^114， U是-NRa，T =V=W是C，環中介於τ與υ以及介於V與w之 10間的虛線不存在，剩餘的虛線代表一鍵，卩均或上，以 及Ar、X、R1、R2、R3、Ra與η係如在概要說明中所描述的。 一般途徑VII : 1359814
於以上的一般途徑VII中，在一鹼(例如碳酸鉀）的存在 下以例如溴乙酸乙酯處理化學式（22)的芳族醛中間物能提 供化學式（66)的中間物，以一種還原劑（如氫化链铭、删 5 烷），或Pd/C的還原化學式（66)的中間物能提供化學式(67) 的醇中間物。透過以一氣化劑（如配於三乙基胺的甲磺醯氣 (methanesulfonyl chloride)或是亞硫醯（二）氣（thionyl chloride))處理，接著以一種氰化劑（如氰化鈉）處理，該中間 物（67)繼之能經由化學式（68)的氯中間物而被轉化成化學 10 式(69)的腈中間物。腈中間物(69)能用一種還原劑(如氫化鋰 鋁、硼烷）或Pd/C氫化而進一步被還原成化學式（70)的胺基 中間物。以例如，氣曱酸乙酯處理化學式(70)的胺中間物以 49
(D 1359814 ·* 形成化學式(71财間物，接著，例如，在㈣和—種酸性 催化劑(例如鄰-甲苯確酸)的存在下，透過環化而能獲得化 學式(72)的三環中間物。中_72)能’例如在氣化錫(ιν) 的存在下，使用標準的條件(例如二氣？基甲基切而被甲醒 - 5化以獲得化學式（73)的中間物。中間物（73)能以一種氧化劑 ； (如亞氣酸鈉、過錳酸鉀，或過氧化氫）予以氧化以形成化學 式（74)的酸令間物。中間物（74)的胺基甲酸乙酯部分能透 過’例如’鹼性水解接著以BOC-酸酐予以處理而被轉化成 ® 胺基甲酸特丁酯，以獲得化學式(75)的中間物。該等最終的 10 化學式（1)化合物能例如，使用標準的鹼性條件，例如該等 文獻中已知的（例如：在配於DMF内的氳化鈉或是配於THF 内的二異丙基乙胺的存在下），透過反應該化學式(75)的中 間物之酸齒化物或混合的酸酐或是活性酯與一種適當的化 學式ArNHR4的胺予以製備。 15 於又另一個實施例中，該等所欲的化學式（1)化合物能 • 以一般途徑VIII中所說明的方式被合成，其中γ - 是-CONR4，V是-NRa，W是-C(=0)，T和U是C，環中介於 T與U以及介於V與W之間的虚線[----]不存在，剩餘的虛線 代表一雙鍵，p=〇或1 ’以及Ar、X、R1、R2、R3、113與11係 20 如在概要說明中所描述的。 一般途徑VIII : 0' 50 1359814
(吒 2)n
於以上的途徑νΠΙ中，當被反應以化學式(77)的中間物 時，化學式(76)的中間物能提供化學式(78)的中間物，化學 式（78)的中間物通過酸性催化的環化作用能提供化學式(79) 5的中間物。在一鹼的存在下（例如氫化鈉或碳酸鉀），令中間 物(79)反應以一個化學式Ra-G的中間物，其中G是一離去基 團（例如Ra-G能是一個烧基鹵（例如：埃代甲烧、溴乙燒以及 類似物）)形成化學式（80)的中間物。中間物（8〇)的水解，例 如，在一鹼(如氫氧化鈉）的存在下，提供化學式（81)的酸中 10間物。該等最終的化學式（1)化合物能例如，使用標準的驗 性條件，例如该等文獻中已知的（例如：在配於DMF内的氫 化納或是配於THF㈣二異丙基乙胺的存在下），透過反應 該化學式（81)的中間物之酸幽化物或混合的酸酐或是活性 酯與一種適當的化學式ArNHR4的胺予以製備。 5 於又另一個實施例中’該等所欲的化學式⑴化合物能 以一般途徑IX中所說明的方式被合成。能以一般途徑 所說明的方式被合成，其中γ是一 CONR4，ϋ是_NRa、s(〇)m 或0, T、V和W是c，環中介於以及介於之間的 51 ο\κ
OR1 (77) POOR7 9〇or7 (R2)n h2nhn
OR1 (β2) +
O
(83)
10 15 於以上的途紐中’化學式(82)的中_能透過化學式 ㈤的中間㈣還原*被獲得，其中r7是未經取代的或經取 代的燒基、未經取代的或經取代料基或是經取代或經取 代的芳基炫基。中間物(82)繼之能以化學式(83)的中間物(其 中U = NRa、s(0)m或0)予以處理，其將進行費雪 引哚(Fischer-indole)環化以提供化學式（84)的中間物。在一 鹼的存在下(例如氫化鈉或碳酸鉀），令中間物（84)反應以一 個化學式Rb-G的中間物，其中G是一離去基團（例如Ra_G能 疋—個烧基鹵（例如：蛾代曱烧、溴乙烧以及類似物)），俾 以提供化學式(85)的中間物。中間物(85)的水解，例如，在 '鹼（例如氫氧化鈉）的存在下，提供化學式（86)的酸中間 物°該等最終的化學式（1)化合物能例如，使用標準的鹼性 條件’例如該等文獻中已知的（例如：在配於DMF内的氫化 鈉或是配於THF内的二異丙基乙胺的存在下），透過反應該 化學式（86)的中間物之酸鹵化物或混合的酸酐或是活性酯 52 1359814 與一種適當的化學式ArNHR4的胺予以製備。 於又另一個實施例中，該等所欲的化學式（1)化合物能 以如以下的一般合成途徑中所說明的方式被合成，其中Y 是 S02NR4，以及 Ar、T、U、V、W、X、R1、R2，與 R3係 5 如在概要說明中所描述的，環中的虛線[----]表示雙鍵， ρ=0，以及η = 0-2。 途徑X :
於以上的途徑X中，化學式（87)的中間物，其中T、U、 10 V、W、R1、R2、R3、η和p是與以上戶斤定義相同的，能例如 以氣磺酸，而被轉化成化學式（88)的中間物。該等最終的化 學式（1)化合物能例如，使用標準的鹼性條件，例如該等文 獻中已知的(例如：在配於DMF内的氫化鈉或是配於THF内 的二異丙基乙胺的存在下），透過反應該化學式（88)的中間 15 物與一種適當的化學式ArNHR4的胺予以製備。 於又另一個實施例中，該等所欲的化學式（1)化合物能 使用如途徑XI中所說明的方法被合成，其中Y是-nr4so2 或-NR4CO，以及Ar、T、U、V、W、X、R1、R2，與R3係 如在概要§兄明中所描述的^ J衷中的虛線[—]表不雙鍵’ 20 p=0，以及η = 0-2。 途徑XI : 53 1359814
於以上的途徑XI中，化學式（87)的中間物，其中τ、u、 V、w、R1、R2、R3、η和P是與以上所定義相同的，能以一 硝化混合物(例如，如HN〇3/H2S〇4)予以處理而被轉化成化 5 學式（89)的中間物。化學式(89)的中間物繼之能以—種合適 的還原劑（例如tVPd/C或阮内（Raney)-Ni/NH2NH2)而被還 原以提供化學式（90)的中間物。該等最終的化學式（1)化合 物能例如，使用標準的驗性條件，例如該等文獻令已知的 (例如·在配於DMF内的氫化納或是配於THF内的二異丙基 10 乙胺的存在下）’透過反應該化學式(90)的中間物與一種適 當的化學式ArS02Cl或ArCOCl的中間物予以製備。 藉由該等上述的途徑的任何一種而被獲得的該等所欲 的化學式（1)化合物繼之能被轉化成其等的鹽類及/或N-氧 化物以及’設若希望的話，獲得的該等化學式（1)化合物的 15鹽類接而被轉化成游離化合物。N-氧化可以透過本技藝中 已知的任何方式來進行’例如在室溫下用配於二氣甲烷的 間氣過笨甲酸的輔助。 (?) 54 1359814 如本發明的物質可以是透過本技藝中已知的任何方法 而被單離和純化，例如：透過在真空中蒸餾除去該溶劑以 及再結晶自一種合適的溶劑獲得的殘餘物或是使其接受一 種慣用的純化方法處理，如於一種合適的撐體材料上的管 5 柱層析。 鹽類能透過溶解游離的化合物於一種合適的溶劑中而 被獲得’例如：於一種被氯化的烴(如二氯甲烷或氯仿），或 一低分子量的脂族醇(例如：乙醇、異丙醇），其含有該所欲 的酸或鹼，或所欲的酸或鹼繼之被添加置其中。鹽類能藉 10由過濾、再沉澱，以一種用於額外的鹽類之非溶劑予以沉 澱或透過蒸發該溶劑而被獲得。獲得的鹽類能透過鹼化或 酸化而被轉化成游離化合物，其依序能被轉化成鹽類。 可以被使用的氣化溶劑可以是選自於：二氣甲烷、12_ 二氣乙燒、氣仿、四氣化碳以及類似物。可以被使用的芳 15族溶劑可以是選自於：苯和甲苯。可以被使用的醇溶劑可 以是選自於：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、三級丁醇以 及類似物。
-般而言’該等以上述的方法製備的化合物能透過使 用已知的技術而以純的形式被獲得，例如使用溶劑進行結 20晶’例如戊烧、二乙越、異丙基趟、氣仿、二氣甲燒、乙 酸乙醋'丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、水或其等的把合， 或使用氧化紹或石夕膠以及以溶劑，例如己院、石油驗 (pet.ether)、氯仿、乙酸乙g旨、丙酮、曱醇或其等的組合， 洗提該管柱進行管柱層析。 D 55 1359814 一個本發明的化學式（1)化合物的形成部分之各種不同 的多形物可以透過在不同的條件下結晶化學式（1)的化合物 予以製備。例如，使用用於再結晶化的一般被使用的不同 的溶劑或其等的混合物；在不同的溫度的結晶化，各種不 5同的冷卻模式’在結晶化期間範圍自非常快速到非常慢的 冷卻。多形物亦能透過加熱或融化該化合物接著透過逐漸 的或快速冷卻而被獲得。多形物的存在可以藉由固體探針 NMR光譜學(solid probe NMR spectroscopy)、IR光譜學、示 差和描里熱法（differential scanning calorimetry)、粉末X—射 1〇 線繞射或其他的技術予以決定。 藥學組成物 本發明亦提供藥學組成物，其包含一或多個化學式（1) 化合物（包括：衍生物、類似物、互變異構形式、立體異構 物、多形物、鏡像異構物，以及非鏡像異構物)和其等之藥
學j可接受的鹽類(與藥學上可接受的溶劑合物)組合以一 種藥學上可接受的賦形劑，如-種藥學上可接受的載劑或 稀釋劑。 20 該等藥學組成物可以處於劑量單位形式的形式，如藥 鍵、膠囊、粉末、糖聚劑、溶液，以及懸浮液與類似物。 該等藥學組成物可以含有合適的固體或_載劑或_ 劑，或是於合適的無菌介質以形成可注射的溶液或懸浮 液。用於口服投藥，化學式⑴的化合物能被組合以一種合 適的固體' 液體_或稀_以形轉囊、藥錠、粉末、 糖漿劑、溶液、懸浮液或類似物。該等藥學組成物可以， 56 右希望的°舌，含有額外的組份，例如香料' 增甜劑、賦 形劑以及類似物。用於非經腸的投藥，該等化學式⑴的化 合物能被組合以無菌水性或有機的介質以形成可注射的溶 液或懸顿°例如’配於芝麻或花生油、含水丙二醇以及 類似物的溶液能被使用，以及化學式（1)化合物的水溶性藥 學上可接戈的酸性添加的鹽類或是帶有一鹼的鹽類之水溶 液。以此方式製備的可注射的溶液繼之能被靜脈内、腹膜 内、皮下地，或肌肉内地投藥。 當意圖施用至呼吸道時，該等化合物也能經由吸入投 藥。例如’該化學式⑴的化合物能以一種氣溶膠(aerosol) 的形式在壓力下藉由呼吸吸入而被遞送。在其已經被均質 化之後’較佳微粉化該化學式（1)的化合物，例如：於乳糖、 葡萄糖、高級脂肪酸、二辛基磺基琥珀酸的鈉鹽或，最佳 地’於羧甲基纖維素中，以使得大多數的粒子達到5贡„!或 更少的一微粒子大小。用於吸入配方，氣溶膠能被混合以 一種促進分配該活性物質的氣體或液體。一種吸入器或噴 霧器或霧化器可以被使用。此等設備是知曉的。參見，例 如：Newman et al.，Thorax, 1985, 40:61-676與Berenberg, M·， J. Asthma USA, 1985, 22:87-92，在本文中其等二者的全部 内容被併入以作為參考資料。一種伯德(B i r d)霧化器也能被 使用。也參見U.S.專利案案號6,402,733 ; 6,273,086 ;以及 6,228,346，其等的全部内容被併入本文中以作為參考資 料。用於吸入的結構（1)化合物較佳地被配方成一乾粉末、 帶有微粉化粒子的形式。本發明的該等化合物亦可使用被 1359814 揭路於U.S.專利6, 131，566的方法而被用於一計量的劑量吸 入器，該專利案的全部内容被併入本文中以作為參考資料。 除了化學式（1)的化合物之外，本發明的藥學組成物也 可含有或被共投藥與一或多個已知的治療劑。 5 治療方法
10 15
如本發明之藥學組成物能被用於過敏性障礙的治療。 化學式（1)的化合物向下調控或抑制TNFa的產生因為 匕們是PDE4抑制齊j ’並且因此在各種不同的過敏性和發炎 性疾病的治療上是有用的，料疾病包括：氣喘、慢性支 氣S炙異位性皮膚炎、蓴麻療、過敏性鼻炎、過敏性結 膜炎、春季結膜炎、嗜伊紅細胞性肉芽腫、疥癬、風濕性 關節炎、敗血性休克、糖尿病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、 “肌和腦的再灌注(reperfusi〇n)傷害、慢性腎絲球性腎炎' 内毒素性休克與成人呼吸困難徵候群。本發明的該等化合 物對於氣喘與慢性阻塞性肺疾病（C0PD)的治療是特別有 效的。 20 本發明的又另-個實施例是一種用於治療一需要該治 療的個體體内之一發炎性疾病、障礙或病狀，該發炎性疾 病、障礙或病狀係特徵在於或是與一非所欲的發炎性免疫 反應有關聯的，或是一種由TNF_a與PDE_4的一過量分泌所 引發之m減的方法，财法係藉由對該個體投藥以 -治療有效量的-種本發明之PDE·4抑制劑或藥學組成物。 本發明的又另-個實施例是-種用於治療一需要該治 療的個體體内的-發炎性疾病或一免疫障礙的方法，其係 58 1359814 藉由對該個體投藥以一治療有效量的一種如化學式⑴的化 σ物或本發明之藥學組成物。能以本發明之PDE-4抑制劑 予以治療的發炎性病狀和免疫障礙包括，但*限於，氣喘、 支氣官性氣喘、慢性阻塞性肺疾病、過敏性鼻炎、嗜伊紅 5細胞性肉芽腫、腎炎、風濕性關節炎、囊胞性纖維變性、 慢性支氣管炎、多發性硬化、克隆氏症、牛皮癖、尊麻療 (uticaria)、成人春季結膜炎、呼吸困難徵候群、風濕性脊 椎炎、骨關節炎、痛風引起的關節炎、葡萄膜炎(謂腕）、 過敏性結膜炎、發炎性腸病狀、潰瘍性結腸炎（ulcerative 10 coalltls)、溼疹、異位性皮膚炎和慢性發炎。較佳的發炎性 病狀包括，但不限於，過敏發炎性病狀。 進一步較佳的是選自於肺部、關節、眼睛、腸、皮膚 或心臟的發炎性病狀和免疫障礙之發炎性病狀和免疫障 礙。 15 進一步較佳的是選自於氣喘與慢性阻塞性肺疾病的發 炎性病狀。 本發明的又另一個實施例是一種用於減輕一罹病的器 官或組織内發炎的方法，其藉由傳送一治療有效量的本發 明之一種PDE-4抑制劑或一種藥學組成物至該器官或組織 20 内。 本發明的又另一個實施例是一種用於治療一需要該治 療的個體體内的一種中樞神經系統疾病的方法，其係藉由 對該個體投藥以一治療有效量的本發明之—種PDE 4抑制 劑或一種藥學組成物。· 59 以本發明的化合物可治療的（tratable)中揠神經系統疾 病包括，但不限於，抑鬱、健忘、痴呆、阿茲罕默氏病 (Alzheimer’s disease)、心臟衰竭、中風以及腦血當疾病。 本發明的又另一個實施例是一種用於治療一需要該治 療的個體體内的胰島素抗性糖尿病的方法，其係藉由對該 個體投藥以一治療有效量的本發明之一種PDE-4抑制劑或 一種藥學組成物。 本發明的又另一個實施例是一種用於治療一需要該治 療的一個體體内的胰島素抗性糖尿病之方法，其係藉由對 該個體投藥以一治療有效量的本發明之PDE-4抑制劑或一 種藥學組成物。 以下的實例在本質上是說明並且無論如何不限制本發 明實際的範疇。 實施例1 Ν9-(3,5·二氣-4-吡啶基)-6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-d] 嗒畊-9·羧醯胺
步驟1 . 2-(2-甲氧基本氧基)-3-側氧丁酸乙g旨： 一配於苯(300 ml)中的癒創木酚(gUaic〇i) (2〇.0g，186 9 mmol)和氫氧化鈉（8.9g，224.4mmol)混合物被迴流歷時3-4 hr。接著該反應混合物被冷卻至室溫，以及2·氣乙基乙醯乙 1359814 酸酯（2-chloro ethyl acetoacetate)(37g, 224.4mmol)被逐滴添 加。該反應混合物在室溫下攪拌歷時24 hr»水(300 ml)被添 加至反應混合物，以稀釋的HC1予以酸化並且以乙酸乙酯 (3x100 ml)予以萃取。組合的有機相以水予以清洗(3x100 5 ml) ’並於無水硫酸鈉上乾燥。在濃縮該有機萃取物之後， 粗團塊(crude mass)透過使用配於石油醚中的1〇%乙酸乙酯 的矽膠管柱層析而被純化。15.0g的純產物被獲得為淡黃色 的油。 IR (KBr): 3067, 2983, 2942, 2839, 1750, 1730, 1660, 10 1593, 1500, 1457, 1259, 1206, 1178, 1114, 1092, 1026, 750 cm ° ]H nmr (300 MHz, CDC13) δ 1.26 (t, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.84 (s，3H)，4.22 (q，2H)，5.022 (s, 1H), 6.84-7.08 (m，4H)。 步驟2:乙基7-甲氧基-3-甲基苯并[b]呋喃-2-羧酸酯 15 2_(2_甲氧基苯氧基)-3-側氧丁酸乙酯（12.0g，47.8mmol) 於80-90°C在攪拌下被添加至多磷酸中。該反應完成之後， 反應混合物被冷卻至室溫且添加冰(250g)至該反應團塊。該 有機團塊以二氣甲烷(3x100 ml)予以萃取。組合的有機相以 水(3x100 ml)接著透過鹽水（1〇〇 ml)予以清洗，並於無水硫 2〇 酸鈉上乾燥。在濃縮有機的體積之後，棕色的固體（8.5g) 被獲得。 IR (KBr): 3078, 3061，3002, 2978, 2931，2908, 1719, 1586, 1500,1397, 1384, 1306, 1280, 1182, 1164, 1150, 1047, 1020, 853, 789,741 cm-1。 61 ⑧ 1359814 !H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (t, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.36 (q, 2H), 7.12 (dd, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (dd, 1H，·/= 7,8, 1.2 Hz)。 步驟3:乙基4·甲醯基-7·甲氧基-3-甲基苯并[b]呋喃-2_羧酸 5 酯 配於二氣曱烷(50ml)的7-甲氧基-3-甲基苯并[b]呋喃-2-羧酸乙酯（5.0g，21.3mmol)溶液被冷卻至-10-0°C。氣化錫 (IV)(11.3g，42.7mmol)在-10-01下立即被添加反應混合 物。接著二氣甲基曱基醚(3.6g，31.95mmol)在相同的溫度下 10 被逐滴添加。水（200 ml)被添加至反應混合物，以及二氣甲 烷在真空下被蒸餾除去。獲得的固體被過濾且抽吸至乾 燥。該固體藉由使用配於石油醚中的10%乙酸乙酯的管柱 層析予以純化。3.3g的純產物被獲得為淡黃色固體。 IR (KBr): 3051, 2986, 2968, 2937, 2866, 1707, 1680, 15 1609, 1573,1463, 1367, 1337, 1287, 1294, 1264,1166, 1083, 1045, 938, 783 cm—1。 !H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (t, 3H), 2.83 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.33 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.95 (d, 1H, = 8.7Hz), 10.23 (s，1H)。 20 步驟4 : 2-乙氧羰基-7-甲氧基·3·曱基苯并[b]呋喃·4_羧酸 配於丙酮(30ml)中的4-甲醯基-7-甲氧基-3-甲基苯并[b] 呋喃-2-羧酸乙酯（3.0g，11.4mmol)溶液被冷卻至10-20°C。胺 基磺酸（1.55g，17.1mmol)在10-20°C下立即被添加至反應混 合物。接著配於水中的（l〇ml)亞氯酸鈉溶液（1.6g，17.1mmol) 62 在相同的溫度下被逐滴添加。水（1〇〇 ml)被添加至反應混合 物。丙酮在真空下被蒸餾除去。獲得的固體被過濾並抽吸 至乾燥。黃色的固體(3.0g)被獲得。 *H ninr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (t, 3Η), 2.69 (s, 5 3H), 4.01 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.82 (d，lH，/=8.7Hz)，12.9(s，lH)。 步驟5 : 2-6基-4-甲基-7-甲氧基-3-甲基苯并[b]呋喃-2,4_ 二羧酸酯 一 2-乙氧羰基-7-甲氧基-3-曱基苯并[b]呋喃-4-羧酸 10 (3.0g，10.79mmol)和配於N，N-二曱基曱醯胺（30 ml)中的碳 酸鉀（7.4，54.0mmol)之混合物在80-90°C下被加熱至迴流溫 度。接著硫酸二曱酯(4.06g，32.3mmol)在80-90°C下被逐滴 添加至該反應混合物。反應混合物被冷卻至室溫。水(300 ml) 被添加至反應混合物並且以稀釋的HC1予以酸化。獲得的沉 15 澱物被過濾並於烘箱中乾燥。.黃色的固體(2.8g)被獲得。 IR (KBr): 2978, 2937, 1702, 1615, 1573, 1441, 1432, 1342, 1297, 1266, 1240, 1177, 1129, 1083, 1043, 1012, 930, 850, 781 cm-】。 'Η nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (t, 3H), 2.65 (s, 20 3H), 3.82 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.20 (d, 1H, J = 8.4Hz)，7.83 (d, 1H, / = 8.4Hz)。 步驟6: 2·乙基-4·甲基-3-溴甲基-7-甲氧基苯并[b]呋喃-2,4- 二羧酸酯 2-乙基-4-甲基-7-甲氧基-3-曱基苯并[b]呋喃-2,4-二羧 63 酸酯（2.80g，9.5mmol)、η-溴號珀醯亞胺(2.〇4g, l.lmmol)與 配於四氣化碳(30 ml)中的過氧化苯曱酿基(〇.45g, 1.9mmol) 的一混合物在80-90°C下被加熱至迴流溫度。水（100 ml)被 添加至反應混合物。有機的團塊以二氣甲烷(3x50 ml)予以 萃取。組合的有機相以水(3x50 ml)接著透過鹽水（1〇〇 ml) 予以清洗，並於無水硫酸鈉上乾燥。在濃縮有機的體積之 後，獲得3.2g棕色的固體。 IR (KBr): 3076, 2984, 2957, 2852, 1727, 1711, 1617, 1574, 1426, 1373, 1272, 1297, 1228, 1193, 1142, 1023, 920, 774, 657 cm _1。 nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (t, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.46 (q, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.28 (d, 1H, J = 8.4Hz)，7.93 (d, 1H，= 8.4Hz)。 步驟7 : 2-乙基-4·甲基3-甲醯基-7-甲基苯并[b]呋喃·2,4-二 羧酸酯 峨化鉀（1.71g，10.3 mmol)，與配於二曱亞礙(20 ml)的 碳_酸鈉（1.82g，17.2mmol)的一混合物在氮氣下被加熱至 80-90oC。接著2-乙基-4-甲基-3-演甲基-7-甲氧基苯并[b]0夫 喃-2,4-二叛酸醋（3.2g，8.6 mmol)在相同的溫度下立即被添 加至該反應混合物。反應混合物被冷卻至室溫’並且水(2〇〇 ml)被添加至反應混合物°有機的團塊以二氣甲烷(3xl00 ml) 予以萃取。組合的有機相以水(3x100 ml)接著透過鹽水（100 ml)予以清洗，並於無水硫酸鈉上乾燥。在真空下濃縮有機 的體積之後，粗團塊藉由使用配於石油鍵中的20%乙酸乙 1359814 酯的管柱層析予以純化。568mg的純產物被獲得為淡黃色固 體。 IR (KBr): 2986, 2960, 1721, 1706, 1615, 1581, 1515, 1434, 1375, 1339, 1280, 1231, 1194, 1178, 1026, 920, 778 5 cm _1 ° 'H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (t, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.42 (q, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.88 (d, 1H，J = 8.4Hz), 10.51 (s, 1H)。 步驟8:甲基（6_甲氧基-4-側氧-3,4-二氫苯并[4,5]呋喃 10 [2,3-d]嗒畊)·9-羧酸酯 水合肼（185mg，3.7mmol)在室溫下被添加至一配於乙 醇（20ml)中的2-乙基-4-甲基3-甲醯基-7-曱基苯并[b]呋喃 -2,4-二叛酸酯（568mg, 1.8mmol)溶液中。反應混合物在室 溫下檀拌歷時3-4 hr。水（100 ml)被添加至反應混合物，以 15 及獲得的固體被過濾並抽吸至乾燥。該固體於烘箱中乾 燥。白色的固體(397mg)被獲得。 IR (KBr): 3168, 3078, 3006, 2951，2909, 2347，1698, 1591，1281，1028, 981，921 cm-丨。 nmr (300 MHz，DMSO-d6) δ 3.93 (s，3H)，4.10 (s， 20 3H), 7.41 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.19 (d, 1H, J = 8.4Hz), 9.10 (s, 1H), 13.51 (s, 1H)。 步驟9:甲基（4·氣-6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒讲)-9-羧酸酯 一配於三氯氧化磷（10 ml)的甲基6-曱氧基-4-側氧-3,4- 65' 1359814 二氫苯并[4,5]°夫喃[2,3-d]塔β井-9-叛酸酯（396mg，1.44 mmol) 懸浮液在120-130°C下被加熱至迴流溫度。反應混合物被冷 卻至0-10°C。水（1〇〇 ml)在0-10°C被逐滴添加至該反應混合 物。獲得的沉澱物被過濾並於烘箱中乾燥》黃色的固體 5 (390mg)被獲得。 4 nmr (300 MHz，DMSO-d6) δ 4.04 (s，3H)，4.14 (s， 3Η), 7.61 (d, 1Η, J = 8.4Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.4Hz), 10.35 (s，1H)。 步驟10:甲基（6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊)-9-羧酸 10 酯 曱基4-氣-6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9-羧酸 S旨（390mg, 1.33 mmol)的一懸浮液、催化量的II水與配於甲 醇中（30 ml)10%鈀碳（180mg)在30 psi氫壓力與室溫下被氫 化。反應的進行以TLC監控。在終了時，反應混合物經由 15 矽藻土基床(Cellite bed)過濾。基床以甲醇清洗(3x10ml)。 濾液在真空下被濃縮。獲得210 mg黃色的固體。 IR (KBr): 3113, 2950, 2852, 1711, 1624，1588，1438, 1301，1298, 1117, 1021，979, 842 cm _1。 nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.04 (s，3H)，4.13 (s， 20 3H), 7.57 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.22 d, 1H, J = 8.4Hz), 10.01 (s, 1H), 10.40 (s，1H)。 步驟11 : 6·甲氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒啡·9·羧酸 6-曱氧基苯并[4,5]0夫喃[2,3-d]。荅D井-9-緩酸甲西旨（21〇mg, 0.81mmol)和配於甲醇（20 ml)中的氫氧化鈉（65mg, 66 1359814 1.64mmol)的一混合物在60-70°C被加熱至迴流溫度歷時3-4 hr。反應混合物在真空下被濃縮。接著水(50 ml)被添加至 反應混合物並且以稀釋的HC1予以酸化。獲得的沉澱物被過 濾並於烘箱令乾燥。獲得200mg暗黃色的固體。 5 IR (KBr): 3064, 2943, 2848, 2522, 1696, 1595, 1455, 1277, 1289, 1120, 997 cm-1 〇 'H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.11 (s, 3H), 7.53 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.19 d, 1H, J = 8.4Hz), 9.98 (s, 1H), 10.47 (s, 1H)。 10 步驟12 : 4-硝苯基6-曱氧基苯并[4,5]呋喃[2,3_d]嗒畊-9·羧 酸酯：
6-曱氧基笨并[4,5]呋喃[2,3-d]»斧畊-9-羧酸（200mg， 0.819mmol)、4-N，N-二甲胺基"比咬(29mg，0.24mmol)、鄰-石肖基酌 (170mg，1.22mmol)和配於二氣甲烧（300 ml)的 15 EDCI(233mg，1.22mmol)的一混合物在室溫下攪拌歷時6-7 hr。反應混合物在真空下被濃縮。接著水(50 ml)被添加至 反應混合物並且以稀釋的HC1予以酸化。獲得的沉澱物被過 濾並於烘箱中乾燥。獲得190mg暗黃色的固體。 IR (KBr): 3109, 2940, 2858, 2346, 1740, 1591, 1517, 20 1352, 1270, 1217, 1117, 1130, 1013, 975 cm-1。 'Η nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.18 (s, 3H), 7.63 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.78 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.44 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.51 (d，1H, = 8.4Hz), 10.04 (s，1H), 10.31 (s, 1H)。 步驟13 : N9-(3,5-二氣-4-吡啶基)·6_甲氧基苯并[4,5]呋喃 67 1359814 \ [2,3-d]嗒畊·9-羧醯胺 一 6-曱氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9-羧酸4-硝笨基 酯（70mg，0.19mmol)的懸浮液和配於二曱基曱醯胺(3〇〇加) 中的4-胺基-3,5-二氣*it咬(46mg，0.28mmol)在氮氣下被冷 ' 5 卻至-l〇-〇°C。繼之氫化鈉（15mg，0.38mmol)在相同的溫度 - 且在氮氣下立即被添加。反應混合物被冷卻至0-10°CN水 (300 ml)在0-10°C被逐滴添加至該反應混合物，並且以稀釋 的HC1予以酸化。獲得的沉澱物被過濾並於烘箱中乾燥。固 • 體藉由使用配於氣仿中的20%丙酮之管柱層析予以純化。 10 18mg純產物被獲得為色澤不佳的白色固體。 IR (KBr): 3195, 3045, 3028, 2937, 2842, 2344, 1655, 1596, 1490, 1303, 1286, 1122, 1024, 981, 812 cm -1。 nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 (s, 3H), 7.65 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.26 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.84 (s, 2H), 9.99 (s, 15 1H), 10.21 (s, 1H), 11,04 (s, 1H)。 實施例2 .鲁 N9-(3,5-二氣-4-吡啶基)-6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-扪 嘧啶_9_羧醯胺
20 步驟1 :乙基2-(2-甲醯基·6·甲氧基苯氧基）乙酸酯 68 鄰-香草醛（5.0g，32.9 mmol)、溴乙酸乙酯（8.24g， 49.3mmol)和配於N, N-二甲基甲醯胺(50 ml)的碳酸鉀(9.1g, 65.8mmol)的一混合物被加熱至80-90°C歷時3-4 hr。該反應 混合物被冷卻至室溫。水(300 ml)被添加至反應混合物並且 5 以稀釋的HC1予以酸化。獲得的固體被過濾，抽吸至乾燥並 於烘箱中乾燥。8.5g的純產物被獲得為淡黃色固體。 m.p: 65.5-680C。 IR (KBr): 2997, 2978, 2948, 2914, 1756, 1693, 1587,1482, 1399, 1380, 1260, 1233, 1173, 1055, 908, 780, 10 746 cm -1。 !H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (t, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.13 (q, 2H), 4.88 (s, 1H), 7.31 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 10.51 (s, 1H)。 15 步驟2a :乙基2·(2_氰-6-甲氧基苯氧基）乙酸酯 配於乙醇（50ml)中的乙基2-(2-曱醯基-6-甲氧基苯氧 基）乙酸乙酯（8.40g, 35.5mmol)懸浮液在室溫與攪拌下被添 加至碳酸氫納(4.47g, 53.2mmol)和配於乙醇（30ml)中的鹽 酸經胺（hydroxyl amine hydrochloride)(2.96g，42_6mmol)的 20 混合物中。水（100 ml)被添加至反應混合物，以稀釋的HC1 予以酸化以及乙醇在真空下被蒸餾除去。獲得的固體被過 濾並抽吸至乾燥。淡黃色的固體(7.8g)被獲得。 m.p. 79-81〇C。 IR(KBr):3256, 2990, 1752, 1582, 1478, 1254, 69 1224,1197,1179, 1060, 966, 783,744 cm'1 〇 nmr (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.20 (t, ,3h), 3 81 (s 3H), 4.15 (q, 2H), 4.70 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.29 (t, 1H, J = 7.8 Hz)，8.50 (s, 1H)，11.25 (s, 1H)。 5 步驟2b 配於.一氣甲院（30ml)的一甲胺基b比咬（3 73g 30.65mmol)溶液被冷卻至-10-0°C。亞硫酿（二）氯（795@ 67 ·39ιηιηο1)在氮氣下與-10-0°C下被逐滴添加至該反應混合 物内。接著配於二氯甲烧(50ml)的肟的溶液（來自步驟2a) 10 (7.75g，30.63mmol)在氮氣下與在相同的溫度下被逐滴添 加。在15 min之後，一配於二氣甲烧(50ml)的二甲胺基〇比 啶(5.6g，45.93mmol)溶液被逐滴添加。水(2〇〇 ml)被添加至 反應混合物中，以及以飽和的碳酸氫鈉溶液予以鹼化。有 機的團塊以二氣甲烷(3x150 ml)予以萃取。組合的有機相以 15 水(3x150 ml)接著透過鹽水（100 ml)予以清洗，並於無水硫 酸鈉上乾燥。在濃縮有機的體積之後，獲得7.0g棕色的固 體。 m.p. 61-620C。 IR (KBr): 3082, 2971，2943, 2843, 2236, 1752，1579, 2〇 1476, 1442, 1381， 1307, 1284, 1263, 1189, 1090, 1071， 1053, 1019, 787, 751 cm-1。 •H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (t, 3H)，3.84 (s， 3H), 4.16 (q, 2H), 4.91 (s, 1H), 7.23 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz)，7.40 (dd，1H, J = 7.8, 1.5 Hz)。 70 1359814 步驟3 : 6·甲氧基_3,4·二氫苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶-4-酮 乙基2-(2-氰基-6-曱氧基苯氧基）乙酸酯（6.95g， 29.5mmol)在180-200°C下、於甲醯胺（35ml)中被加熱歷時 12-14hr。反應的進行係以TLC予以監控。該反應混合物被 5 冷卻至室溫。水（100 ml)被添加至反應混合物。獲得的固體 被過濾並抽吸至乾燥。獲得黃色的固體(3.50g)。 m.p. 279-2820C。 IR (KBr): 3060, 2970, 2951，1701，1604，1447, 1424, 1311，1272, 1243, 1207，1178, 1124, 1065, 994, 900, 801， 10 764, 728 cm _1 〇 ]H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.01 (s, 3H), 7.31 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.59 (dd, 1H, J =7.8, 1.5 Hz), 8.24 (s，1H)，12.99 (brs, 1H)。 步驟4 : 4·氣-6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶 15 —配於三氣氧化磷（30 ml)的6-甲氧基-3,4-二氫苯并 [4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶-4-酮（3.45g, 1.44 mmol)懸浮液在 120-130°C下被加熱至迴流溫度。反應混合物被冷卻至 0-10°C。水(100 ml)在0-10°C下被逐滴添加至該反應混合 物。獲得的沉澱物被過濾並於烘箱中乾燥。獲得黃色的固 20 體(3.25g)。 m.p. 174.5-176〇C 〇 IR (KBr): 2936, 1638, 1596, 1587, 1543, 1381, 1278, 1134, 1058, 931，764 cm-1。 'H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.06 (s, 3H), 7.65 (m, 71 2H), 7.80 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 9.02 (s, 1H) 〇 步驟5 : 6·甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-d]喊啶 一 4-氣-6-曱氧基苯并[4,5]吱喃[3,2-d]嘴咬(3.2g, 13.63 mmol)的懸浮液、催化量的氨水與於配於甲醇(4〇 ml)中、 10%的鈀碳(680mg)在室溫下與30psi氫壓力下被氫化。反 應混合物經由石夕藻土基床(Cellite bed)予以過慮。基床以甲 醇清洗(3x10ml)。濾液在真空下被濃縮。獲得2.9g黃色的 固體。 m.p,140-142〇C。 IR (KBr): 2923, 1637, 1597, 1584, 1561, 1396, 1293, 1277, 1180, 1098, 1032, 910, 840, 756 cm -1。 *Η nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.04 (s, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 9. 24 (s, 1H), 9.34 (s, 1H)。 步驟6 ·· 9-溴-6_甲氧基苯并[4,5]咬味[3,2-d]痛咬 6-甲氧基苯并[4,5]吱喃[3,2-d]嘴咬(2.0g, 10.0 mmol)， 與配於冰醋酸中的鐵(0.042g，0.82mmol)的一混合物被加熱 至80-90°C。繼之溴（3.2g，20.0 mmol)在相同的溫度下被逐 滴添加至反應混合物。反應混合物被冷卻至室溫，以及水 (10 0 m 1)在0 -10 °C下被逐滴添加至該反應混合物。獲得的沉 澱物被過濾，以水清洗並於烘箱中乾燥《獲得黃色的固體 (2.25g)。 淡黃色固體。 m.p. 194-1960C。 1359814 IR (KBr): 3056, 2935, 1631, 1586, 1558, 1500, 1455, 1402, 1384, 1286, 1262, 1213, 1093, 1032, 893, 828, 791 cm _1 ° !H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.03 (s, 3H), 7.40 (d, 5 1H, J = 8.4Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.4Hz), 9.32 (s, 1H), 9.40 (s, 1H)。 步驟7: 6-曱氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶-9_基氰化物 9-溴-6-曱氧基苯并[4,5]°夫喃[3,2-d]嘴咬（1.30g，4.66 mmol)，與配於N-甲基口比°各啶酮（10 ml)中的氰化銅 10 (I)(〇.625g，6.989mmol)的一混合物被加熱至 ΐ8〇-19〇Τ歷時 3-4 hr。反應混合物被冷卻至室溫。該反應混合物以 FeCl3(0.625g)的水溶液予以猝滅，水(50ml)被添加且有機的 團塊以二氯甲烧(6x50 ml)予以萃取。組合的有機相以水 (3x100 ml)接著透過鹽水（100 ml)予以清洗，並於無水硫酸 15 鈉上乾燥。在濃縮有機的體積之後，粗團塊透過使用配於 氣仿中的5%乙酸乙酯的石夕膠管柱層析予以純化。〇 8〇7g的 純產物被獲得為淡黃色的固體。 m.p.-高於268°C分解。 IR (KBr): 3104, 3019, 2943, 2226, 1628, 1395, 1293, 20 1190, 1028,904, 825 cm-1。 H nmr (300 MHz, DMS0-d6) δ 4.13 (s，3H) 7 62 (d 1H，J = 8.4Hz)，8.10 (d，1H，J = 8.4Hz)，9.38 (s，1H)，9.49 (s， 1H)。 步驟8 : 6-甲氧基苯并[4,5]0夫喃[3,2-d]嘴咬_9遽酸 ⑧ 73 1359814 一配於50%的硫酸(5ml H2S04 + 5ml水）中的6-甲氧基 苯并[4,5]咬鳴[3,2-d]嘴啶-9-基氰化物(600mg，2 66mm〇i) 溶液在140-150°C下被加熱至迴流溫度。反應的進行係以 TLC予以監控。在終了時，反應混合物被冷卻至〇_1〇〇(> 5水（100 ml)在0-10°C下被逐滴添加至該反應混合物。獲得的 沉澱物被過濾並於烘箱中乾燥。固體透過使用配於氣仿中 的10%丙酮之矽膠管柱層析來純化。獲得白色的固體 (400mg) 〇 m.p.-高於280°C分解。 10 IR (KBr): 3067, 2918, 2710, 2639, 2517, 1697, 1627, 1579, 1554, 1442, 1384, 1294, 1255, 1123, 1026, 898, 769 cm ° !H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 (s, 3H), 7.55 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.4Hz), 9.27 (s, 1H), 9.43 (s, 15 1H), 13.5 (brs，1H)。 步称9:4-硝苯基6·甲氧基苯并[4,5]吱味[3,2-d]变咬-9-叛酸 酯 一 6-曱氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-〇1]嘧啶-9-羧酸（1〇〇11^， 0.409mmol)和配於亞硫醯(二）氣(5ml)中的催化量的DMF之 20 混合物被迴流歷時3-4 hr。亞硫醯(二）氯在真空下被蒸館除 去。四氫呋喃（5ml)在氮氣下與室溫下被添加至被濃縮的團 塊中。一配於四氫呋喃（5ml)中的鄰-硝基酚（85mg， 0.613mmol)溶液在氮氣下與室溫下被添加至反應混合物。 三乙基胺（82mg，0.818mmol)在氮氣下與室溫下被添加。水 74 在室溫下被添加至該反應混合物在室溫下。獲得的固體被 過濾並透過使用配於氣仿中的10%乙酸乙酯之矽膠管柱層 析來純化。獲得暗黃色的固體(96mg)。 m.p.-高於260°C分解。 5 IR (KBr): 2925, 1727, 1627, 1592, 1518, 1392, 1351, 1291，1265, 1229, 1124, 1024, 900, 873, 806 cm 一1。 JH nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.16 (s, 3H), 7.30 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.7Hz), 8.27 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.42 (d, 1H, / = 8·4Ηζ), 9.32 (s，1H)，9.48 (s, 1H)。 10 步驟10 : N9-(3,5-二氣-4-吡啶基)-6-甲氧基苯并[4,5]呋喃 [3,2-d]嘧啶_9_羧醮胺 4-硝苯基6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶-9-羧酸酯 (90mg，0.27mmol)的一懸浮液和配於二甲基甲醯胺（1〇 ml) 的4-胺基-3,5-二氣比°定(66mg，0.411mmol)在氮氣下被冷卻 15 至-10-0°C。繼之氫化納（21mg，0.54mmol)在相同的溫度下 與氮氣下立即被添加。反應混合物被冷卻至0-1〇。〇水(300 m 1)在0 -10 °C下被逐滴添加至該反應混合物並且以稀釋的 HC1予以酸化。獲得的沉澱物被過濾並於烘箱中乾燥。固 體藉由使用配於氣仿中的20%乙酸乙酯之管柱層析來純 20 化。25 mg純產物被獲得為色澤不佳的白色的固體。 m.p.-高於260°C分解。 IR (KBr): 3171, 3097, 2919, 2849, 1680, 1622, 1597, 1508, 1400, 1282, 1119, 1022, 903, 806 cm M。 'Η nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.16 (s, 3H), 7.71 (d, 75 1359814
1H, J = 8.4Hz), 8.37 (d, 1H, J = 8.4Hz), 9.37 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 13.19 (s, 1H)。 實施例3 Ν9-(3,5·二氯-4-吡啶基)·6甲氧基苯并[4,5]呋喃 [3,2-c]吡啶-9·羧醯胺
A
步驟1: 1-甲氧基-2-(2-丙烯氧）苯 無水K2CO3(22.0 g, 161.2 mmol)被添加至一充分授拌 的癒創木酚(l〇.〇g, 80.55 mmol)溶液和配於DMF(lOOmL)中 的炔丙基溴（11.5 g, 96.66 mmol)中，以及該混合物在室溫下 被攪拌歷時3-4小時。該混合物接著被過濾以移除無機物 質。濾液在真空下被濃縮並且以水(250 ml)稀釋。其接而以 乙酸乙酯（3x100 mL)予以萃取。組合的有機層以水(2χ1〇〇 mL)予以清洗，並於無水硫酸鈉上乾燥。在真空下移除溶劑 提供如棕色的油的產物（13.0 g)。 IR (淨值3438, 2949, 1728, 1619, 1589, 1426, 1291， 1107, 1001，957, 825, 758 cm1。 nmr (300 MHz, d6-DMSO): 2.49 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.76 (s，2H)，6.95 (m，4H)。 步驟2: 7-甲氧基-2·甲基苯并[b]呋喃 氟化鉋（15.85 g，104 mmol)被添加至一充分攪拌的配 76 1359814 於N，N-二乙苯胺（130 mL)中的1-甲氧基_2_(2_丙烯氧）苯(來 自步驟1) (13.0 g，80.24 mmol)溶液，以及該混合物被加熱 至215-220°C歷時4-5小時。反應混合物被冷卻至室溫，以 及10%水性HC1溶液（1.0 lit)被添加，接著添加乙酸乙酯 5 (300 mL)。該混合物經由矽藻土基床(ceiitebed)過渡。該有 機層被分離’以及以水(2x100 mL)清洗並於無水硫酸納上 乾燥。在真空下移除溶劑提供如深棕色油的粗產物 (11 .Og)。其繼之經由使用石油醚：乙酸乙酯（9 : 1)為一洗提 液的矽膠管柱予以純化以提供如淡黃色油(4.6 g)的產物。 10 IR (淨值）：3440, 2952, 1725, 1627, 1599, 1421，1285, 1118, 1005,951, 818, 748 cm1 ° !H nmr (300 MHz, d6-DMSO): 2.47 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.36 (s, 1H), 7.06 (m，3H)。 步驟3 : 7-甲氧基-2-甲基笨并[b]呋喃-4-甲醛 15 (carboxaldehyde) 氣化亞錫（17.7 g，68.26 mmol)被添加至一充分攪拌的 配於DCM(70.0 mL)中的7-曱氧基-2-甲基苯并[b]呋喃（來自 步驟2) (6.5 g, 40.07 mmol)溶液，接著在-l〇-〇°C緩慢的添 加1,1-二氯甲基甲基醚(4.6g，40.07 mmol)以及被攪拌歷時 20 1-2 hr。冰水（100 mL)被添加伴隨激烈的攪拌，有機層被分 離並以水(2x50 mL)予以清洗並於無水硫酸鈉上乾燥。溶劑 的移除提供粗產物（7.0 g)。該粗產物經由使用石油醚：乙酸 乙酯（9: 1)為一洗提液的矽膠管枉而被純化以提供如淡黃色 油（2.3 g)的產物。 77 m.p. 167-170 〇C。 IR (淨值）：3468, 3017, 1741，1677, 1595, 1512, 1399, 1242, 1175, 1098, 937, 755 cm1 〇
]H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 2.50 (s, 3H), 4.03(s, 5 3H), 7.09 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J =8.4 Hz)，10.00 (s, 1H)。 步驟4: 7-甲。氧基-2-甲基苯并[b]呋喃-4-羧酸 一配於水中（10.0 mL)的胺基磺胺(2.4 g，25.26 mmol)溶 液被添加至一充分攪拌的配於丙酮(40.0 mL)中的7-甲氧基 10 -2-甲基苯并[b]。夫喝-4-甲搭(carboxaldehyde)(來自步驟3) (4.0 g，21.05 mmol)溶液，接著在5-10°C添加一亞氣酸鈉溶 液(2.8 g，31.57 mmol)。冰水(250 mL)被添加至反應混合 物’以及分離的產物被過濾並在60-70。(：下乾燥以提供如白 色固體的中間物-4 (3.2 g)。 15 m.p· 228-233 0C。 IR (淨值）3400, 1681，1577, 1449, 1227, 1185, 1096, 966 cm'1 〇 'Η nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.47 (d, 3H, J = 9.6Hz), 3.98 (s, 3H), 6.93 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.96 (s, 1H), 7.81 20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 12.66 (bs, 1H) ° 步驟5 :甲基-7-甲氧基-2-甲基苯并[b]呋喃-4-羧酸酯 硫酸二甲酯（4.1 g, 32.76 mmol)被添加至一充分授拌的 7-甲氧基-2-甲基苯并[b]呋喃-4-羧酸（來自步驟4) (4.5 g， 24.21 mmol)懸浮液與配於丙酮(740.0 mL)中的粉末狀的碳 78 酸鉀(7.5g，54.61 mmol)以及被迴流歷時2-3小時。反應混合 物被冷卻至室溫且水(500 mL)被添加至其。分離的有機物 質以乙酸乙酯（3x100ml)予以萃取。組合的有機層以水 ((2x100 mL)予以清洗並於無水硫酸鈉上乾燥。在真空下移 除溶劑提供產物(4.0 g)如棕色黏稠的油。 m.p. 127-129 〇C。 IR (淨值）：3435，1625，1511，1434，1281, 1129，1096, 940, 772 cm·1 〇 *H nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.48 (d, 3H, J = 9.6Hz), 3.86 (s, 3H), 3.99 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J - 9.0 Hz), 6.99 (s, 1H), 7_83 (d, lH，/= 8.4 Hz)。 步驟6 :甲基-2-溴甲基-7·甲氧基苯并[b]呋喃·4_羧酸酯 一甲基-7-甲氧基-2-甲基苯并[b]e夫β南_4_叛酸g旨（來自步 驟5) (4.0 g，18.16 mmol)被添加至一充分攪拌的ΑΙΒΝ (40.0 mg, 1.0%)迴流溶液與配於四氯化碳(6〇 〇 mL)中的N-溴琥 拍醯亞胺（3.4 g，19.05 mmol)，並且被迴流歷時2-3小時。反 應混合物被冷卻至室溫以及經由矽藻土基床過濾。濾液在 真空下被濃縮以提供如棕色油的產物(3.1 g)。獲得的產物不 需進一步純化而進行下一個步驟。 步驟7 :甲基-2-甲醯基·7·曱氧基苯并[b]呋喃-4-羧酸酯 粉末狀的碳酸鈉（1·64 g，15.55 mmol)在90-95°C被添加 至一充分攪拌的配於二甲亞颯(30.0 mL)中的曱基-2-溴甲 基-7-甲氧基苯并[b]呋喃-4-羧酸酯（步驟6) (3.1 g, 10.36 mmol)溶液’以及被攪拌歷時2_3小時。反應混合物被冷卻 1359814 至室溫，以及以水(300 ml)予以稀釋並且以乙酸乙酯（3x100 mL)予以萃取。組合的有機層以水(2x50mL)予以清洗並於無 水硫酸鈉上乾燥。溶劑的移除提供如棕色黏稠油的粗產物 (2.9 g)。經由使用氯仿：乙酸乙酯（95 : 5)為一洗提液的矽 5 膠管柱之純化提供2.2 g的純產物。 m.p· 139-142 0C。 IR (淨值）：3429, 1711，1688, 1593, 1432, 1307, 1280, 1123, 1020,973, 831,737 cm1 〇 nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 3.92 (s, 3H), 4.06 (s, 10 1H), 7.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.24 (s, 1H), 9.94 (s，1H)。 步驟8 : (Ζ)·3·(7-甲氧基-4·甲氧基羰基苯并[b]呋喃-2-基)-2-丙烯醆 丙二酸（1.33 g，12.80 mmol)與哌啶(〇·5 ml)被添加至一 15 充分攪拌的配於甲苯(50.0 mL)中的甲基_2_曱醯基-7_甲氧 基苯并[b]°夫喃-4-緩酸酯（來自步驟7) (2.0 g，8.53 mmol)溶 液。該反應混合物接而被迴流歷時3-4小時。反應混合物 被冷卻至室溫’以10%水性HC1溶液予以酸化並且以乙酸 乙酯（2xl00mL)萃取。組合的有機層以水(2xl〇〇 mL)予以清 20洗並於無水硫酸鈉上乾燥。在真空下移除溶劑提供如淡黃 色固體的產物（1.8 g)。 m.p. 175-178 °C。 IR (淨值）：3435，1716，1630，15〇9，1404, 1335，1289 1215, 1145, 1031，951，757 cm1。 80 1359814 ]H nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 3.88 (s, 3H), 4.04 (s, 1H), 6.50 (s, 1H, J = 15.9 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.66 (d, 1H, 7 = 15.6 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 12.75 (bs, 1H)。 5步驟9 :甲基-2_[(ζ)·2-疊氮基羰基]-1-乙烯基]·7·甲氧基苯 并[b]呋喃-4_羧酸酯 一配於二氣曱烷(5.0 mL)的氣甲酸乙酯（940 mg, 8.68 mmol)溶液在-10°C被添加至一充分攪拌的（Z)-3-(7-甲氧基 -4-甲氧基羰基苯并[b]呋喃-2-基)-2-丙烯酸（來自步驟8) 10 (1.6 g, 5.79 mmol)溶液和配於二氯甲烷（15 mL)的三乙基胺 (1.0 mL)中，以及被攪拌歷時2-3小時。水(50·0 mL)被添加 至反應混合物；該有機相被分離並於無水硫酸鈉上乾燥。 在真空下移除溶劑提供如油的殘餘物般的中間物_9(1.5 g)。一配於水(5.0 mL)中的疊氮化鈉（1.〇 g，15.38 mmol )溶 15 液在5-10°C被添加至一充分攪拌的配於丙酮（15.0 mL)中的 此殘餘物（1.5 g，4.31 mmol)的溶液，以及被攪拌歷時2-3小 時。反應混合物以冷水（100 ml)予以稀釋並且被過濾以提供 如黃色固體(1.3 g)疊氮基中間物。 步驟10:曱基·1·羥基-6-曱氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9· 20 羧酸酯 一配於(二）苯醚(50.0 mL)中的甲基-2-[(Z)-2-疊氮基羰 基]-1-乙烯基]-7-甲氧基苯并[b]呋喃-4-羧酸酯（來自步驟9) (1.3 g)溶液被添加至一充分攪拌的配於（二）苯醚(25.0 mL) 的三正丁胺(2·0 mL)迴流溶液中，以及被迴流歷時1-1.5小 81 1359814 時。多餘的(二）苯醚在真空下被移除，以及獲得的殘餘物以 石油醚（3x25 mL)磨碎以提供如黃色固體的中間物-11(1.1 g)。 m.p.205-207 °C。 5 IR (淨值）：3434, 1715, 1661，1516, 1433, 1287, 1215, 1117, 1014, 755 cm·1。 nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 3.81 (s, 3H), 4.01 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 11.57 (bs, 10 1H)。 步驟11:甲基-1-氯-6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶·9_ 羧酸酯 一曱基-1-經基_6-甲氧基苯并[4,5]咬喃[3,2-〇]11比咬-9-羧酸酯（來自步驟10) (1.1 g)的溶液和三氣氧化磷(25 mL)被 15 迴流歷時15-16小時。多餘的三氣氧化磷在真空下被移除。 獲得的殘餘物以水（10.0 ml)予以稀釋並且以固體碳酸鈉使 成為鹼性的。分離的固體被過濾，以水清洗並乾燥以得到 如棕色固體的粗中間物-12(1.0 g)。經由使用氯仿：乙酸乙 酯（9: 1)為一洗提液的矽膠管柱之純化提供純的如淡黃色固 20 體的中間物-12 (350 mg)。 m.p.195-197 0C。 IR (cm·1): 1718，1668，1507，1421，1271, 1223，1109, 1001, 756 cm"1 ° @ 82 'η nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 3.89 (s, 3H), 4.06 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d，1H，J = 5.4 Hz), 8.55 (d，1H，= 5.4 Hz)。 步驟12:甲基·6·甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9-羧酸酯 曱基-1-氣-6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9-鲮酸 酯（來自步驟11) (330 mg)、於碳(50 mg)上10% Pd、三 乙基胺（2·0 mL)和DMF(10.0 mL)的一混合物於一帕爾（parr) 裝置内在50-55 psi氫氣下被氫化。催化劑藉由過濾被移除 以及濾液在真空下被濃縮。獲得的殘餘物經由使用氯仿： 丙酮（8: 2)為一洗提液的矽膠管柱予以純化以提供如淺黃色 固體的中間物-13 (200 mg)。 m.p_ 210-213oC。 IR (淨值）：1718, 1672, 1518, 1431，1272, 1218, 1113, 1011, 755 cm'1 ° nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 4.00 (s, 3H), 4.09 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.13 (d, 1H，= 9.0 Hz), 8.73 (d，1H, / = 5.4 Hz), 9.94 (s, 1H)。 步驟13 : 6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶_9-羧酸 甲基-6-曱氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9-羧酸酯（來 自步驟12)(200 mg, 〇_77 mmol)、曱醇(5.0 mL)和氫氧化鈉 (160 mg，3.88 mmol)的一混合物被迴流歷時2-3小時。多餘 的甲醇在降低的壓力下被移除；殘餘物以水(5.0 ml)予以稀 釋且以乙酸予以酸化至pH 5-6。獲得的固體被過濾並乾燥 以提供色澤不佳的白色固體之中間物14 (130 mg)。 1359814 m.p. > 260〇C。 IR (淨值）：3433, 2075, 1634, 1288, 1219, 1115, 1017, 771 cm1。 !H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 4.19 (s, 3H), 7.41 (d, 5 1H, J= 8.4 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 9.0
Hz), 8.73 (d, 1H, = 5.4 Hz), 10.12 (s，1H), 12.8 (bs，1H)。 步驟14: 4_硝苯基-6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9-羧酸酯
6-曱氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9-羧酸（來自步驟 10 13) (65 mg，0.178 mmol)、鄰-硝基酚(37 mg，0.267)、EDCI (51 mg, 0.267mmol)，配於 DMF(3.0mL)中的 4, 4-二甲胺基 0比啶(2.0 mg, 0.017mmol)的一混合物被加熱至70-75°C歷時 4-5小時。在真空下移除溶劑之後獲得的殘餘物以水(5.0 mL) 磨碎以提供如黃色固體的中間物-15 (55 mg)。 15 m.p. > 250oC 〇 IR (cm1): 3433, 2075, 1634, 1534, 1318, 1276, 1223, 1109, 1013, 776 cm 1。 nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 4.14 (s，3H)，7.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.92 (d, 1H, 7 = 20 5.7 Hz), 8.41 (m, 3H), 8.73 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 9.87 (s, 1H)。 步驟15:N9-(3,5-二氣-4-吡啶基)-6甲氧基苯并[4,5]呋喃 [3,2-c]吡啶·9·羧醯胺 氫化鋼（於礦物油中60%的分散液）（18 mg, 0.45 mmol) 84 1359814 在-5°C被添加至一充分攪拌的4-硝基苯基-6-甲氧基苯并 [4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9-羧酸酯（來自步驟14) (55 mg，0.15 111〇1〇1)溶液和配於〇]\^(2.〇1111〇中的4-胺基-3,5-吡啶（5〇 mg，0·30 mmol)内，以及被攪拌歷時30-40分鐘。多餘的 5 DMF在降低的壓力下被移除，獲得的殘餘物以水(5 ml)予 以稀釋以及以乙酸被酸化至pH 5-6。獲得的固體被過濾， 以水清洗並乾燥以提供色澤不佳的白色固體產物(27 mg)。 m.p. > 260〇C。 IR (淨值）：3434, 1657, 1631，1559, 1494, 1394, 1287，· 10 1179, 1097, 892, 771 cm1。 ]H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 4.11 (s, 3H), 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.86 (d, 2H, / = 5.4 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.82 (s, 2H), 9.67 (s, 1H), 10.93 (s, 1H)。 15 實施例4 N9-(3,5-二氣-4-吡啶基)-6-二氟曱氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-d] 嗒。井·^羧醯胺
ochf2 步驟1 : 2-乙氧羰基-7-羥基-3-甲基苯并[b]呋喃·4-羧後 20 2-乙基-4-甲基-7-曱氧基-3-甲基苯并[b]呋喃-2,4-二叛 酸酯（來自實施例1的步驟5) (13,0 g)溶液、鄰-曱苯琉酴鈉 ⑧ 85 (sodium p-thiocresolate) (20.26g，1.5 equiv.)和六甲基構酸 三胺（hexamethylphosphoric acid triamide) (24.80 g, 1.5 equiv.)於乾曱苯内在迴流溫度與氮氣下被加熱歷時2_6 h。 該反應混合物被冷卻至室溫，水被添加並且水層以二氣甲 烧予以清洗。水層在1〇_15。(：以濃縮的鹽酸予以酸化。沉澱 的產物被過濾並乾燥。 Π1.Ρ·-兩於 27〇C。 步驟2: 2,4·二乙基_7_羥基·3·甲基苯并[b]呋喃·2,4·二羧酸 酯 2-乙氧羰基-7-羥基-3-曱基苯并[b]呋喃-4-羧酸（來自步 驟1) (13 g)的溶液’配於乙醇中的濃h2S〇4被加熱至迴流 溫度。反應的進行係以TLC：予以監控。在終了時，反應混 合物在真空下被濃縮。接而水(5〇〇 ml)被添加至反應混合物 以及獲得的沉澱物被過濾並於烘箱中乾燥。粗固體透過使 用配於氣仿中的20%乙酸乙酯為洗提液的矽膠管柱層析而 予以純化。獲得6.5 g暗黃色的固體。 m.p_ - 195-197。(： 〇 步驟3 : 2,4·二乙基_7·二氟甲氧基_3_曱基苯并[b]呋喃_2,4_ 二羧酸酯 2,4-二乙基·7_經基冬曱基苯并[b]呋喃_2,4_二羧酸酯 (來自步驟2) (6·50 g)和配於n，N-二甲基甲醯胺(70 ml)中的 碳酸狎(7.2g)的-混合物在⑽赃被加齡减溫度。接 著氣一氟甲烷氣體在80_9〇χ：起泡至該反應混合物。反應的 進灯係以TLC Μ監控。在終了時，反應混合物被冷卻至 1359814 室溫。接著水(300 ml)被添加至反應混合物並且以稀釋的鹽 酸予以酸化。獲得的沉澱物被過濾並在40-45°C下於烘箱中 乾燥。獲得暗黃色的固體(6.5 g )。 m.p·- 74-780C。 5 步驟4 :二乙基3_溴甲基-7-二氟甲氧基苯并[6]呋喃·2,4-二羧酸酯 此化合物係透過實施例1的步驟6所說明的程序、自 2,4-二乙基-7-二氟曱氧基-3-甲基苯并[b]呋喃-2,4-二羧酸酯 而被合成。 10 m.p·- 78-84〇C。 IR (KBr):- 3080, 2987, 2929, 1719, 1623, 1578, 1508, 1421, 1378, 3131, 1271, 1226, 1155, 1104, 1049, 966, 778, 746 cm 1 ° 4 nmr (300 MHz，DMSO-d6):- δ 1.38 (t, 6H), 4.44 (m, 15 4H), 5.37 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 72.6 Hz), 7.93 (d，1H，/ = 8.7 Hz)。 步驟5:二乙基7-二氟甲氧基-3-甲醯基苯并[b]呋喃-2, 4-二羧酸酯 此化合物係透過實施例1的步驟7所說明的程序、自 20 二乙基3-溴曱基-7-二氟甲氧基苯并[办]呋喃-2,4-二羧酸酯 而被合成。 m.p·- 71-740C。 IR (KBr):- 3386, 2992, 2887, 1726, 1701, 1621, 1587, 1513, 1380, 1300, 1284, 1224, 1187, 1084, 1053, 959, 779, 87 1359814 732 cm"1 〇 ]H nmr (300 MHz, DMSO-d6)：- δ 1.29 (t, 3H), 1.37 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 4.46 (q, 2H), 7.56 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 72.6 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 10.55 (s, 5 1H)。 步驟6: 6基6-二氟甲氧基-4-側氧-3,4-二氫苯并[4,5]呋喃 [2,3-rf]塔*井·9·叛酸醋 此化合物係透過實施例1的步驟8所說明的程序、自 二乙基7-二氟甲氧基-3-甲醯基苯并[b]呋喃-2,4-二羧酸酯 10 而被合成。 m.p.- 210-214oC。 IR (KBr):- 3171，2984, 1720, 1673, 1593, 1477, 1374, 1286, 1198, 1095, 1041，891，757 cm1。 ]H nmr (300 MHz, DMSO-d6)：- δ 1.4 (t, 3H), 4.47 (q, 15 2H), 7.64 (t, 1H, J = 12 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.19 (d, 1H, = 8.4 Hz), 9.09 (s，1H)，13.6 (s, 1H)。 步驟7:乙基4·氣-6.二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[2,3_rf]嗒 讲-9-羧睃酯 此化合物係透過實施例1的步驟9所說明的程序、自 20 乙基6-二氟甲氧基-4-側氧-3,4-二氫苯并[4,5]呋喃[2,3-幻 嗒讲-9-羧酸酯而被合成。 m.p.- 185-188〇C。 IR (KBr):- 3098, 2994, 1715, 1635, 1593, 1578, 1427, 1383, 1337, 1283, 1162, 1140, 1090, 945, 846, 790 cm·1。 88 nmr (300 MHz, DMSO-d6):_ δ 1.44 (t，3H)，4.54 (q， 2H), 7.69 (t, 1H, J = 72.3 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 10.35 (s, 1H) » 步驟8 ··乙基6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-rf]嗒畊-9-羧 5 酸酯 此化合物係透過實施例1的步驟10所說明的程序、自 乙基4-氣-6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-4嗒畊-9-羧酸 酯而被合成。 m.p.- 148-152°C。 10 IR (KBr):- 3051, 2993, 1718, 1633, 1596, 1447, 1405, 1283, 1201, 1121, 1081, 981, 792 cm'1 ° nmr (300 MHz, DMSO-d6)：- δ 1.44 (t, 3H), 4.54 (q, 2H), 7.66 (t, 1H, 7 = 72 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.24 (d, 1H, = 8.4 Hz)，10.09 (s，1H)，10.41 (s，1H)。 15 步驟9 : 6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[2,3啲嗒讲-9·羧酸 此化合物係透過實施例1的步驟11所說明的程序、自 6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-4嗒畊-9-羧酸乙酯而被合 成。 m.p.-高於 270°C。 20 IR (KBr):- 3046, 2927, 2789, 2497, 1874, 1710, 1630, 1596, 1455, 1280, 1134, 1081, 982, 783, 735 cm1. ]H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7.65 (t, 1H, J = 72.3 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 10.08 (s, 1H), 10.47 (s, 1H). 89 1359814 步驟10 :4-硝笨基6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒 讲·9·羧酸酯 此化合物係透過實施例1的步驟12所說明的程序、自 6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-幻嗒4-9-羧酸而被合成。 5 IR (KBr):- 3109, 3067, 2928, 1749, 1616, 1590, 1348, 1273, 1199, 1164, 1136, 1070, 972, 883, 861, 744 cm1 ° *H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7.75 (t, 1H, J = 12 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 8.7 Hz),10.14 (s, 1H), 10.31 10 (s, 1H)。 步驟11 : N9-(3,5-二氣-4-吡啶基)-6-二氟甲氧基苯并 [4,5]呋喃[2,3-d]嗒讲-9-羧醯胺 此化合物係透過實施例1的步驟13所說明的程序、自 4-硝苯基6-二氟曱氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9-羧酸酯 15 而被合成。 m.p.-高於 270°C。 IR (KBr):- 3233, 3034, 2923, 2358, 1660, 1599, 1555, 1495, 1289, 11291082, 982, 855, 810 cm'1 ° 】H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7.65 (t, 1H，《/ = 72.6 20 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.84 (s，1H), 10.08 (s，1H), 10.17 (s，1H), 11.26 (s，1H)。 實施例5 Ν9·(3,5-二氣-4_吡啶基).6•二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-d] 嗒讲-9·羧醯胺鈉鹽 90 ⑧ 1359814 g，3.39 mmol)被添加至一配於DMF(50mL)中的2-曱氧基硫 醇(5.0 g，3.57 mmol)溶液，以及被攪拌在室溫下歷時12.0 小時。水（100 ml)被添加至該反應混合物，並且以乙酸乙酯 (3 X 125 ml)予以萃取。組合的乙酸乙酯層以水(2 X 50 ml) 5 予以清洗，於無水硫酸鈉上乾燥並且在真空下被濃縮以提 供如黃色固體的產物(6.0 g)。 IR (KBr) 3061，3070, 2905, 2838, 1725, 1628, 1595, 1570, 1408, 1309, 1263, 1176, 1027, 941，839 cm·1 ; nmr (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.1 (t，3H)，3.75 (s，2H)， 10 3.81 (s, 3H), 3.96 (s, 1H), 4.06 (q, 2H, J = 9.0 Hz), 6.88 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.21 (d，1H)。 步驟2:乙基2-(7-甲氧基苯[ft]噻吩-3-基）乙酸酯 4-(2-甲氧基苯基硫烷基)-3-側氧丁酸乙酯（來自步驟1) 15 (5 g, 1.86 mmol)在80-90°C與攪拌下被添加至多磷酸。反應 的進行係以TLC予以監控。該反應完成之後，反應混合物 被冷卻至室溫且冰(250 g)被添加至該反應團塊。有機的團 塊以二氣甲烷(3x100 ml)予以萃取。組合的有機相以水(3 X 100 ml)接著透過鹽水（100 ml)予以清洗，並於無水硫酸鈉上 20 乾燥。在濃縮有機的體積之後，於一個配於石油醚：乙酸 乙酯（3 %)的二氧化矽管柱上純化以得到如黃色固體的純 產物(2:0g)。 IR (KBr) 3091，3070, 2979, 2937, 2838，1728，1686, 1570, 1533, 1475, 1368, 1307, 1263, 1176, 1151， 1027, 941， 92 839, 784, 716 cm-1 ; nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (t, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.95 (s，3H)，4.08(q, 2H, / = 9.0 Hz), 6.94 (d，1H，= 6 0 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.58 (s, 1H) 〇 步驟3: 2-(7-甲氧基苯[6]噻吩-3-基）乙醯胺 乙基2-(7-甲氧基苯[的噻吩-3-基）乙酸乙酯（來自步驟 2) (2.0 g，8.0 mmol)被溶解於甲醇（1〇 ml)中，並且以氨（1〇 ml)飽和的l，2-乙二醇(Ethylene glycol)在室溫下被添加至 該溶液伴隨攪拌歷時48.0小時。甲醇在真空下被蒸發。水 (50 ml)被添加至該反應混合物，並且以乙酸乙酯（3 x 25 ml) 予以萃取。組合的乙酸乙酯層以水(2 X 50 ml)予以清洗，於 無水硫酸鈉上乾燥，並且在真空下被濃縮以提供產物，其 以戊烷(2 X 25 ml)予以清洗以得到色澤不佳的白色固體（1.2 g)。 IR (KBr) 3377, 3188, 2998, 2948, 2832，1658，1624, 1566, 1534, 1474, 1458, 1415, 1395, 1280, 1258, 1220, 1054, 935,878,778,651.0111-1 ； nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.60 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.94 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.30 (s broad, 2H) 〇 步驟4 : 2-(7-甲氧基苯[ft]噻吩·3·基）乙基胺 2-(7-曱氧基苯[办]噻吩_3_基）乙醯胺（來自步驟3) (1.0 g, 4.52 mmol)被溶解於tHF(20⑹）中，以及被加熱至80°C。 1359814 在加熱下配於THF中的硼烷(〇·89 ml，9.04mmol)被逐滴添 加以及被攪拌歷時3小時。以稀釋的鹽酸（1.〇 ml)予以酸 化。THF在真空下被蒸發且接而以氫氧化鈉（2 ml)溶液予以 驗化，並且以二乙鱗(3 xl〇 ml)予以萃取。組合的喊層以水 5 (2 X 50 ml)予以清洗，於無水硫酸鈉上乾燥並且在真空下被 濃縮以提供產物，以鹽酸飽和的乙酸乙酯被添加至其，以 及沉澱的固體被過濾如黃色的固體(600 mg)。 IR (KBr) 3390, 3090，2961，2934, 2838，1658，1595, 1570, 1522,1503, 1474, 1440, 1365, 1265, 1137, 1108, 1089, 10 1053, 1041，934, 843.cn!-1 ; 'Η nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (s, 4H), 3.95 (s, 3H), 6.97 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.46
I (t，1H, J = 9.0 Hz), 7.56 (s，1H), 8.02 (s broad，2H)。 步驟5:乙基2-(7-甲氧基苯[办]噻吩-3·基)胺基甲酸乙酯 15 2-(7-曱氧基苯[办]噻吩-3-基）乙基胺（來自步驟4)(0.5 g,
1.94 mmol)被溶解於THF(5 ml)中，以及氣甲酸乙酯（6.29 g， 4.28 mmol)與三乙基胺(0.5 ml)被添加至該溶液且在室溫下 攪拌歷時2.0小時。水(50 ml)被添加至該反應混合物以及 沉澱的固體被過濾以得到如白色固體(0.520 g)的產物。 20 IR (KBr) 3295, 3049, 2979, 2952, 2934, 2938，1675, 1570, 1531， 1476, 1440, 1365, 1314, 1288, 1183, 1052, 960, 839, 786, 732 cm1 ; 'H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (t, 3H), 2.92 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.27 (t, 2H, J = 6.0 Hz),3.94 (s, 3H), 3.99(q, 2H),
94 6.93 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.26 (s broad, 1H), 7.37(d, 1H, , 7 = 6.0 Hz). 7.42 (t, 1H, J - 9.0 Hz) ° 步驟6:乙基8-甲氧基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩[2,3<]咕 咬-2-羧酸酯 5 乙基2-(7-甲氧基苯[办]噻吩-3-基）胺基甲酸乙酯（來自 步驟5)(0.30 g，1.31 mmol)被溶解於甲苯(3 ml)中，以及鄰· 甲醛(para-formaldehyde)(0.055 g，1.84 mmol)和鄰-甲苯磺 酸(0.011 g，0.06 mmol)被添加至該溶液中且i2〇°C的溫度下 被攪拌歷時10 min。水(25 ml)被添加至該反應混合物以乙 10 酸乙酯（2 X 25 ml )予以萃取。組合的乙酸乙酯層以水(2 X 50 ml)予以清洗，於無水硫酸鈉上乾燥並且在真空下被濃縮以 提供如白色固體的產物(0.180 g)。 IR (KBr) 3070, 2999, 2979, 2796，1673，1584，1555, 1458, 1432, 1337, 1223, 1122, 1044, 1002, 936, 922, 884, 15 808, 775, 732 cm·1 ; ]Η nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (t, 3H)； 2.80 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz),3.94 (s, 3H), 4.08(q, 2H),4.69(s, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.15(d, 1H, , 7 = 6.0 Hz), 7.42 (t, 1H, 7 = 9.0 Hz)。 20 步驟7 :乙基5·甲醯基-8-甲氧基-1，2,3,4·四氫苯并[4,5]嘍 吩[2,3-c]吡啶-2-羧酸酯 乙基8-甲氧基-1，2,3,4-四氫笨并[4,5]噻吩[2,3-c]吡啶 -2-羧酸酯（來自步驟6)(0.18g, 0·62 mmol)被溶解於二氣甲 烷(5 ml)中並且被冷卻至0°C。氣化錫（0.122 ml, 1.05 mmol) 95 1359814 與二氯甲基甲基醚(0.07 ml, 0.07 mmol)被逐滴添加至該溶 液以及在冷卻下被攪拌歷時2小時。水(25 ml)被添加至該 反應混合物以二氯甲烷(2 X 25 ml )予以萃取。組合的有機 層以水(2x50ml)予以清洗，於無水硫酸鈉上乾燥並且在真空 5 下被濃縮以提供如固體的產物(0.170 g)。 IR (KBr) 3308, 3070, 2999, 2979, 2934, 2834， 1673, 1690, 1555,1481，1458, 1435, 1379, 1350, 1333, 1299, 1268, 1238, 1090, 1029, 921, 807 cm'1 ； !H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (t, 3H), 3.14 (t, 2H), 10 3.69 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.12(q, 2H), 4.77(s, 2H), 7.12 (d, 1H, / = 9.0 Hz), 7.99(d，1H，= 9·0 Hz), 10.39 (s，1H)。 步驟7: 2-乙氧羰基-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩 [2,3-c]吡啶·5-羧酸 配於丙酮（5 ml)中的乙基5-甲醯基-8-甲氧基-1,2,3,4-15 四氫笨并[4,5]噻吩[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯（來自步驟
6)(0.150 g, 0.470 mmol)溶液被冷卻至10-20°C。胺基項酸 (0.056 g, 0.587 mmol)在10-20°C立即被添加至該反應混合 物。接著配於水(3ml)中的亞氣酸鈉（0.052 g，0.707mmol)溶 液在相同的溫度下被逐滴溱加。反應的進行係以TLC予以 20 監控。在終了時，水（15 ml)被添加至反應混合物。丙酮在 真空下被蒸餾除去。獲得的固體被過濾並抽吸至乾燥。黃 色的固體(0.110 g)被獲得。 IR (KBr) 3450, 3070, 2934, 2999, 2896, 2739， 1675, 1555, 1534, 1432, 1420, 1392, 1375, 1224, 1212, 1150, 1134, ⑧ 96 步驟1 : 2·特丁基氧羰基·8·甲氧基·1，2,3,4-四氫苯并[4,5]嘍 吩[2,3-c]〇it 淀·5-叛酸 2-乙氧羰基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩 [2,3-c]吡啶-5-羧酸(來自實施例6的步驟7)(700 mg)被懸浮 5 於乙醇的氫氧化鉀（10 ml)中，以及水(2.5ml)被添加且在80 °〇：攪拌歷時12小時。乙醇在真空下被蒸發和於曱苯中被共 蒸發。以鹽酸飽和的乙酸乙酯（10 ml)被添加至該反應混合 物，以及沉澱的固體被過濾並於烘箱中乾燥以得到純的鹽 酸鹽（600 mg)。鹽酸鹽（600 mg)、三乙基胺(0.5 ml)、配於二 10 氣曱烷(5 ml)的BOC-酸酐(478 mg，)在室溫下攪拌歷時12 hr。反應的進行係以TLC予以監控。在終了時，反應混合 物在真空下被濃縮。接而水(25 ml)被添加至反應混合物並 且以稀釋的HC1予以酸化。獲得的沉澱物被過濾並於烘箱 中乾燥。並且以氣仿：乙酸乙酯（2%)予以純化以得到純產 15 物310 mg暗黃色的固體被獲得。 IR (KBr) 3430, 3011，2953，1690, 1550，1473，1463, 1392, 1363, 1257, 1243, 1190, 1043, 1011，999, 875 cm1 ; !H nmr (300 MHz, DMSO-d6) 61.2 (s, 9H), 2.95 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 4.01(t, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 9.0 步驟2 : 2·(特丁基)-5-(4-确基苯基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫 苯并[4,5]嘍吩[2,3_c]吡啶-2,5-二羧酸酯 SM (90 mg，0.247mmol)、4-Ν,Ν-二曱胺基》比咬(3 mg, 0.024mmol)、鄰·石肖基齡(41 mg, 0.297 mmol)和配於二氯甲 99 1359814 烷(5 ml)的EDCI (57 mg，0.297 mmol)的一混合物在室溫下 攪拌歷時6-7 hr。反應的進行係以TLC予以監控。在終了 時，反應混合物在真空下被濃縮。接而水(25 ml)被添加至 反應混合物並且以稀釋的HC1予以酸化。獲得的沉澱物被 5 過濾並於烘箱中乾燥。並且以氯仿：乙酸乙酯（10 %)予以 純化以得到純產物110 mg暗黃色的固體被獲得。 IR (KBr) 3015, 2939, 2851，1652，1534，1474，1421， 1361， 1352, 1281， 1263, 1164, 1142, 1056, 1092, 1005, 848 cm'1 ； 10 'H nmr (300 MHz, DMSO-d6) 51.2 (s, 9H), 2.97 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 4.05 (t, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 9.0 Hz) 8.2 (d , 2H, / = 9.0 Hz)。 步驟3:特丁基5_(3,5·二氣-4-吡啶基胺基甲醯基)·8_甲氧 15 基-1，2,3,4·四氫笨并[4,5]嘍吩[2,3-c]吡啶-2·羧酸酯 2-(特丁基)-5-(4-硝基苯基)-8-曱氧基-1,2,3,4-四氫笨并 [4,5]噻吩[2,3-c]吡啶-2,5-二羧酸酯（來自步驟2)(110 mg， 0.250mmol)的一懸浮液與配於二甲基曱酿胺(5 ml)的4-胺 基-3,5-二氯σ比咬（69 mg，〇.427mmol)在氮氣下被冷卻至 20 -10-0°C。繼之氫化鈉（15 mg，〇.377mmol)在相同的溫度與氮 氣下立即被添加。反應的進行係以TLC予以監控。在終了 時，反應混合物被冷卻至0-10°C。水(25 ml)在0-10°C下被 逐滴添加至該反應混合物並且以稀釋的HC1予以酸化。獲 得的沉澱物被過濾並於烘箱中乾燥。並且以氣仿：乙酸乙 100 1359814 酯（10 %)予以純化以得到純產物90 mg暗黃色的固體被獲 得0 IR (KBr): 3435, 3012, 2929, 2853, 1666, 1553, 1480, 1423, 1366, 1280, 1252, 1164, 1092, 1025, 868 cm'1; • 5 4 nmr (300 MHz, DMSO-d6) S1.2(s, 9H), 2.89(t, 2H), 3.60(t, 2H), 4.02(t, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.05(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7-69(d, 1H, / = 9.0 Hz), 8.78(s, 2H)，10.84(s, 1H)。 實施例8 • 〜5 (3,5-二氣-4-吡啶基)_8·甲氧基-l，2,3,4-四氫苯并[4,5]噻 10 吩[2,3-c]吡啶-5-羧醯胺鹽酸鹽
15 特丁基5-(3,5-二氯-4-吡啶基胺基甲醯基）-8-甲氧基 -1，2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩[2,3-c]吡啶-2-羧酸酯（實施例 7)(40 mg, mmol)被懸浮於以鹽酸飽和的乙酸乙酯（5 ml)中 在室溫下攪拌歷時1小時。乙酸乙酯在真空下被蒸發，以 及以二乙醚予以清洗並於烘箱中乾燥以得到純的鹽類20 mg。 IR (KBr) 3020, 2928，1634，1554，1503, 1482，1441， 1393, 1251，1215, 1097, 1075, 757 cm·1; 20 ]H nmr (300 MHz, DMSO-d6) 63.02 (t, 2H), 3.31(t, 2H), 4.04(t, 3H), 4.51 (s, 2H), 7.12(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.76(d, 1H,
101 1359814 J = 9.0 Hz), 8.79(s，2H)，9.45(s broad, 2H)，10.91(s，1H)。 實施例9 乙基9-(3,5-二氯-4-吡啶基(pyidyl)胺基甲醯基)-8-甲氧基 ·1，2,3,4·四氫苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-2-羧酸酯
步驟1 :乙基7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-羧酸酯： 異香草搭（10.0 g，65.72 mmol)被溶解於 DMF(lOOmL) 中。碳酸鉀(22.7 g，164.3 mmol)被添加至此溶液中接著溴乙 酸乙酯（16.46 g, 98.58 mmol)的添加以及在140。(：被加熱歷 10 時6h。反應混合物於矽藻土基床(Celite bed)上被過濾。濾 液於旋轉蒸發器上被蒸發，以及繼之以水(250 ml)予以稀釋 且以乙酸乙酯（50ml x4)予以萃取《有機層以水(25 ml x3)、 鹽水（25 ml)予以清洗，於硫酸鈉上乾燥並被濃縮以產生 ll.Og的如黃色固體的產物。 15 'H NMR (CDC13): δ 1.42 (t,3H), 4.02 (s, 3H), 4.45 (q, 2H), 6.91 (d, 1H, J= 6.9Hz), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.52 ( s, 1H)。 IR (KBr): 3128, 2984, 1714, 1578, 1494, 1324, 1297, 1193, 1090,942, 732 cm'1 〇 2〇步驟2 : (7-甲氧基-1·苯并呋喃-2-基）曱醇 乙基7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-羧酸酯（來自步驟ι)(ι·〇 102 1359814 g，4.54 mmol)被溶解於THF(25 ml)中。氫化鋰鋁（0.344 g, 9.09 mmol)在〇°C—部份一部份地被添加至此溶液中以及 被攪拌歷時2h。反應以冰以予以猝滅且被過濾，以及濾液 在硫酸鈉上被乾燥與在旋轉蒸發器上被濃縮以產生600 mg 5 的如一淡黃色濃稠液體的產物。 *Η nmr (CDC13): δ 3.98 (s, 3Η), 4.74 (s, 2H), 6.62 (s，1H), 6.75-6.79 (m，1H)，7.11-7.17 ( m，2H)。 IR (KBr): 3392, 2941, 2840, 1735, 1606, 1622, 1588, 1493, 1436, 1284, 1095, 972, 932, 731 cm1 〇 10 步驟3: 2-(氣甲基)-7-甲氧基-1·苯并呋喃 (7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基）甲醇（來自步驟2)(1.5 g， 8.42 mmol)被溶解於二氯甲烷(25 ml)中。三乙基胺（1.7g, 16.85mmol)與甲續醯氣(methanesulfonyl chloride) (1.44 g, 16.85 mmol)在0°C下被添加至此溶液中以及被攪拌歷時 15 2h。反應混合物以水（10 ml)予以稀釋並且以乙酸乙酯（25ml X 3)予以萃取《有機層以水（1〇 ml X 2)、鹽水（15 ml)予以清 洗，於硫酸鈉上乾燥並被濃縮以提供1.5g如淡黃色濃稠的 液體的產物。 'H nmr (CDC13)： δ 4.01 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.47 20 (s, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7.15-7.17 (m，2H)。 IR (KBr): 3113, 2963, 2713, 1621，1601，1435, 1359, 1270, 1173, 1060, 975, 819 cm1。 步驟4 :(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基）乙腈： 2-(氣甲基)-7-甲氧基-1-苯并呋喃（來自步驟3)(1.0 g， 103 1359814 3.92 mmol)被溶解於 DMF(20mL)中且氰化鈉（190 mg，3.92 mmol)在〇°C下被添加，以及反應在室溫下被攪拌歷時2h。 反應藉由以水（100 ml)稀釋而被猝滅，並且以乙酸乙酯（25 ml X 3)予以萃取。有機層以水(20 ml X 2)、鹽水（15 ml)予以 5 清洗’於硫酸鈉上乾燥並被濃縮以產生1.0 g棕色濃稠液體 的產物。化合物藉由使用100-200篩孔的矽膠且以5%乙 酸乙酯-石油醚予以洗提之管柱層析而被純化。產量= 500mg (黃色的固體）。 】H nmr (CDC13): δ 3.93 (s, 2Η), 4.01 (s, 3H), 6.77 10 (s, 1H), 6.82 (d, 1H，/ = 6.9Hz)，7.13-7.18 ( m, 2H)。 IR (KBr): 3020, 2923, 2258, 1622, 1607, 1508, 1494, 1436, 1311, 1272, 1214, 1095, 755 cm'1 ° 步称5 : 2-(7-甲氧基-1-苯并”夫味-2-基）乙酿胺 (7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基）乙腈（來自步驟4) (500 mg, 15 2.67 mmol)被溶解於甲醇中（20 ml)。濃HC1 (0.038 g, 1.068 mmol)與10% Pd/C(250 mg)被添加至此且在40psi下維持氫 化歷時6h。反應混合物經由石夕藻土被過慮，並且於硫酸鈉 上乾燥以及被濃縮以產生500 mg的如棕色濃稠液體的產 物。 20 ^-nmr (CDC13): δ 2.93 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 6.46 (s,lH), 6.70 (d, 1H, J = 6.9Hz), 7.10-7.15 (m, 2H)。 IR (KBr): 3429, 2985, 2450, 1623, 1492, 1438, 1284, 1269, 1202, 1183, 1096, 934,731 cnT1。 ⑧ 104 1359814 步驟6.乙基2-(7-甲氧基_ι_苯并B夫喃·2·基)胺基甲暖乙酯 2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃_2_基）乙醯胺(來自步驟5)(1〇〇 mg, 0.523 mmol)被溶解於 thF(4 ml)中。三乙基胺（〇·211 g， 2·09 mmo1)與氯曱酸乙酯（0.085 g，0.784 mmol)在 0oC 下被 5添加至此溶液中且接而在室溫下被攪拌歷時5h。THF被蒸 發以及殘餘物藉由使用100-200篩孔的矽膠且以5%乙酸 乙酯-石油醚予以洗提之管柱層析而被純化以獲得30mg的 黃色濃稠的液體。 H nmr (CDC13): δ 1.22 (t, 3H), 3.01 (t, 2H), 3.57 (t, 10 2H), 4.0 (S, 3H), 4.12 (q, 2H), 4.79 (brs,lH), 6.47 (s, 1H), 6.76 ( d, 1H，= 6.9Hz), 7.08-7.15 (m，2H)。 步称 7 : 2-乙氧羰基(ethyoxycarbonyl)-6-甲氧基-1,2,3,4-四 氫[1]苯并呋喃[3,2-c]咕啶： 乙基2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)胺基甲酸乙酯（來 15自步驟6)(50 mg，0.190 mmol)被溶解於曱苯(5 ml)中。鄰· 甲醛（17mg，0.570 mmol)與鄭-曱苯磺酸(2.5 mg)被添加至此 且接受共沸蒸餾歷時2h。曱苯被蒸發以及殘餘物藉由使用 100-200篩孔的矽膠且以配於石油醚中的1〇%丙酮予以洗 提之管柱層析而被純化。純化合物的產量是20mg (白色的 20 固體）。 ]H nmr (CDC13)： δ 1.3 (t, 3H), 2.89 (s, 2H), 3.87 (brs, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.60 (brs, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 8.1Hz)，7.02 (d，1H，·/ = 7.8Hz)，7.15 (t，1H)。 IR (KBr) : 3392, 2931, 1698, 1622, 1495, 1435, 1333, 105 1268, 1226, 1115, 1084, 1014, 775 cm·1。 步靜8 : 2-乙氧幾基-6-甲氧基-1，2,3,4-四氫[i]苯并e夫味 [3,2，c]咐i咬-9-甲路(carbaldehyde): 2-乙氧羰基(ethyoxyCarbonyl)-6-甲氧基_!，2 3，4_四氫⑴ 苯并咬味[3,2-小比咬(來自步驟7)(0.420 g，丨52咖〇1)被溶 解於二氣曱院(25 ml)t。氣化錫（0.675 g, 2.59 mmol)被添加 至此’接著在-10°C添加二氯甲基曱基醚(〇·!7 g，j 52 mm〇1) 以及被攪拌歷時30min。反應透過倒在壓碎的冰上予以猝 滅並且以乙酸乙S旨予以萃取。乙酸乙醋層以水（1〇 X 2)、 鹽水予以清洗，於硫酸鈉上乾燥與濃縮。殘餘物藉由使用 100-200師孔的石夕膠且以配於石油醚中的乙酸乙醋予 以洗提之管柱層析而被純化以得到17〇mg的如白色固體的 產物。 H-nmr (CDC13): δ 1.3 (t, 3H), 2.92 (brs, 2H), 3.87 (brs, 2H), 4.09(s, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.95 ( s, 2H), 6.88 (d,lH, = 8.4Hz), 7.68 ( d, 1H，= 8.4Hz), 9.96 (s, 1H)。 步驟9 : 2-乙氧羰基-6-甲氧基-1，2,3,4-四氫[l]苯并咬喃 [3,2-c]吡啶_9_羧酸 2-乙氧羰基-6-曱氧基-1,2,3,4-四氫[1]苯并呋喃 [3,2-c]吡啶-9-甲醛（來自步驟8) (170 mg，〇 559 mm〇1)被溶 解於丙酮（10 ml):水(2_5ml)中。胺基磺酸(81.0 mg，0.838 mmol)被添加至此溶液中且繼之反應被冷卻至〇c>c>繼之配 於水(2.5 ml)中的亞氣酸鈉（85 mg, 0.950 mmol)被逐滴添加 以維持溫度低於1〇。(1!，以及反應進一步被搜拌歷時2h。反 1359814 應以水(20 ml)予以猝滅，以及沉澱物被過濾與濃縮以提供 120 mg白色的固體為產物。 】H-nmr (CDC13): δ 1.3 (t, 3H), 2.93 (brs, 2H), 3.86 (brs, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 4.93 (brs, 2H), 6.82 5 (d，lH, / = 8.4Hz), 8.03 (d，1H, / = 8·7Ηζ)。 步驟10: 4-硝苯基（2-乙氧羰基-6-甲氧基-1，2,3,4-四氫[1] 笨并呋喃[3,2-c]吡啶)-9-羧酸酯 2-乙氧羰基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫[1]苯并呋喃 [3,2-c]吡啶-9-羧酸（來自步驟 9) (100 mg，0.338 mmol )、鄰-10 石肖基盼(94 mg, 677mmol)、EDCI (0.161mg，0.845 mmol)與 TEA(6.0 mg，0.067mmol)被移至THF(5 ml)中以及在室溫下 攪拌歷時4h。反應以水（10 ml)予以稀釋，以及獲得的沉澱 物被過濾與乾燥以產生80mg的產物白色的固體。 ^-nmr (CDC13): δ 1.25 (brs, 3H), 2.94 (brs, 2H), 15 3.85 (brs, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.89 (brs, 2H), 6.86 (d,lH, J = 8.4Hz), 7.43( d, 2H, J = 9.0Hz), 8.13 (d, 1H, / = 9.0Hz), 8.35 (d, 2H, / = 8.7Hz)。 步驟11:乙基9-(3,5-二氯-4_吡啶基(pyidyl)胺基甲醯基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-2-羧酸酯 20 配於DMF(2.5mL)中的4-硝苯基（2-乙氧羰基-6-甲氧基 -1，2,3,4-四氫[1]苯并呋喃[3,2-c]吡啶)-9-羧酸酯（來自步驟 10) (80 mg，0.192 mmol)在-10。(：下被逐滴添加至含有氫化 鈉（27 mg，0.576 mmol)與配於DMF(2.5mL)中的 3,5-二氯-4-胺基吡啶（37 mg，0.230 mmol)的燒瓶中以及被攪拌歷時 (S) 107 1359814 lh。反應以冰予以猝滅，以水(30 ml)予以稀釋並且以乙酸 乙酯（10ml X 3)予以萃取。有機層以水（l〇ml)、鹽水（l〇ml) 予以清洗’於硫酸鈉上乾燥並被濃縮以得到50 mg的如暗白 色固體的產物。化合物以二乙醚予以清洗》純化合物的產 5 量=35 mg (白色的固體）。 •H-nmr (CDC13): δ 1.25 (t, 3H), 2.92 (brs, 2H), 3.86 (brs, 2H), 4.12 (s,3H), 4.15 (q, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.61( s, 2H), 7.66 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.6 (brs，1H)。 10 IR (KBr): 3019, 2849, 2400, 1683,1579, 1477, 1402, 1304, 1215, 1120, 928, 767 cm1。 mp:化合物融化>250 gC。 實施例10 特丁基9-(3,5-二氣·4·吡啶基胺基甲醯基)-6-甲氧基-5-甲 15 基，1，3,4,5·四氫-1Η-吡啶[4,3-b]吲嵘-2-羧酸酯
步驟1:甲基3-(2-氣肼基)-4-甲氧基苯甲酸酯 配於80 ml濃HC1的曱基4-甲氧基-3-胺基-苯甲酸酯 (0.044mol)的一混合物在室溫下被攪拌歷時3 hr，繼之配於 2〇 20 ml水的亞硝酸鈉（0.044mol)溶液在_3〇。(：(浴溫)被添加持 108 續30 min以及被授摔歷時30 min。配於4〇⑹濃HC1的一 氣化亞錫（0.088 mol)溶液被逐滴添加維持一低於2〇$的 溫度以及攪拌持續歷時lh(其形成非常濃稠的團塊）。反應 以400 ml(20 % NaOH)予以猝滅與適當的冷卻，並且以二乙 5醚(200 x 3 ml)予以萃取。有機層以水（1〇〇 ml)予以清洗，於 硫酸鈉上乾燥並濃縮低於40°C。粗團塊被移至5〇 mi的二 乙醚，並且以HC1飽和的乙酸乙酯予以酸化以得到氫氣化 肼鹽類(60%)，其在真空下被乾燥。 i-nmr (DMSO-d6): <Π〇.〇6 (3H，bs，以 D20 交換），7.90 1〇 (1H, bs), 7.65 ( 1H, dd, J = 8.4Hz, J = 1.8Hz), 7.59 (1H, d, J =1.8 Hz), 7.12 ( 1H, d, 7 = 8.4Hz), 3.92 (3H, s), 3.8 (3H, s)= 步驟2:2-特丁基9-甲基6-甲氧基_1，3,4,5-四氫_2丑-吡啶 [4,3-6]吲哚-2, 9-二羧酸酯 3-(2-氯肼基)-4-曱氧基苯甲酸曱酯（來自步驟ι)(〇.〇〇42 15 mo1)與配於乙醇中（20 ml)的N-Boc-4-哌啶酮(0.0063 mol)的 一混合物在室溫下被攪拌歷時18 h。反應在真空下被濃 縮’以及產物以使用配於石油醚中的20%乙酸乙酯的石夕膠 管柱層析而被單離。 H-nmr (CDCI3)： ^ 11.4(1H, bs, exchange with 20 〇2〇) ,7.63 (1H, d, 7 = 8.7Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.4Hz), 4.79 (2H, bs), 3.98 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.64 (2H, t), 2.76 (2H, t), 1.42 (9H, s)。 步驟3:2-特丁基9-甲基-6-甲氧基-5-甲基-1，3,4,5-四氫 -2/f_咐i咬[4,3-ft]吲嗓_2, 9-二羧酸酯 1359814 一配於N，N-二甲基乙醯胺(20 ml)中的2_特丁笑9甲 基6-甲氧基-1，3, 4, 5_四氫-2//-吡啶[4,3、外弓丨嗓·2, 9二缓 酸酿（來自步驟2) (0.0027 m〇1)溶液在w被添加氫化納 (0.0081mol)。在0oC攪拌歷時30 min繼之碘代甲烷(〇 _ 5 mol)被添加以及攪拌持續歷時2 h。反應以水予以猝滅並且 以乙酸乙酯予以萃取，以水以及接而以鹽水溶液予以清 洗，於硫酸鈉上乾燥並濃縮。產物透過使用10%乙酸乙 酯：石油醚的矽膠管柱層析而被純化。 ^-nmr (CDCI3)： δΊ.12 (1H, ά, J = 7.5Hz), 6.58 (1Η, d, 10 J = 8.4Hz), 4.79 (2H, bs), 3.98 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3·83 (2H, t )，2.78 (2H，t), 1.49 (9H, s)。 步驟4 : 2_特丁基氧羰基-6·甲氧基-5-甲基-ms四氫 -2H·吡啶[4,34]吲哚-9-羧酸 IN NaOH (O.OlOmol)溶液被添加至一配於甲醇中（2〇mi) 15 的2-特丁基9-甲基-6-曱氧基-5-曱基-1，3，4，5-四氫 -2H-吡啶[4,3-办]吲嵘-2, 9-二羧酸酯（來自步驟3)(〇.〇〇26 mol) 溶液中以及被迴流過夜。 反應繼之在真空下被濃縮，以小量的水予以稀釋以及 接而以乙酸乙酯（10 X 2 ml)予以清洗。水層以in HC1溶液 20 被中和多至pH 2。被沉殿出的固體被過滤，以水予以充分 清洗與乾燥。 'H-nmr (DMSO-d6): 0T.S6 (1H, ά, J = 7.5Hz), 6.61 (1H, d, 7 = 8.4Hz), 4.92 (2H, bs), 3.98 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.81 (2H, t)，2.80 (2H，t), 1.49 (9H, s)。 110 1359814 步驟5: 2-特丁基9-(4-硝基苯基）6·甲氧基-5-甲基-1，3,4，S-四氫-2H-〇tb咬[4,3-ft]〇?丨嗓-9·二缓酸醋
鄰硝基酚(〇.〇〇 11 mol)、EDCI (0.0008 mol)、DMAP (0.0001 mol)被添加至配於THF(10 ml)中的2-特丁基氧幾 5 基-6-曱氧基-5-曱基-1，3,4,5-四氫-2//-吡啶[4,3-办]吲哚-9-緩 酸(0.0005 mol)的溶液中，以及形成的反應混合物在室溫下 被攪拌過夜。反應以小量的水予以稀釋以及被沉澱的黃色 的固體被過濾出並且乾燥。 ^-nmr (DMSO-d6): δ 8.36 (2Η, d, J = 7.0Hz), 7.4 (1H, 10 d, 7 = 8.4Hz), 7.60 (2H,d, J = 7.0Hz), 6.84(1H, d, 7 = 8.4Hz), 4.72 (2H, bs), 4.00 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.66(2H, t), 2.80(2H, t), 1.38(9H, s)。 步驟6:特丁基9-(3,5-二氣-4-吡啶基胺基甲醯基)-6-甲氧 基-5-甲基-1，3,4,5-四氫-1开-吡啶[4,34]吲哚-2-羧酸酯 15 2-特丁基9-(4-硝苯基）6-曱氧基-5-曱基-1,3,4,5-四氫
-2//-吡啶[4,3-6]吲哚-9-二羧酸酯（來自步驟5) (0.0006 mol) 與配於舞DMF(10 ml)的4·胺基·3,5·吡啶(0.0007 mol)的一 昆合物在〇°C被授拌歷時20 min，氫化鈉(0.0018 mol)被添 加至該溶液中以及被攪拌歷時lh。反應於水中被猝滅以得 2〇 到黃色的懸浮液，IN HC1被缓慢地添加以得到白色的固 體，其被過渡，以水清洗並乾燥。. W-nmr (DMSO-d6): Jl0.47(lH，s，以 D20 交換），8_75 (2H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.77 (1H, ά, J = 8.1Hz), 4.47(2H, bs), 3.96 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.68 (2H, t), 2.77 111 1359814
(2H，t)，1_38 (9H，s)。 IR (KBr): 2976, 2932, 1697, 1661, 1556, 1568, 1479, 1246, 1167, 1054, 769 cm'1 ° 融點：226°C。 實施例11 特丁基9·(3,5-二氣-4-吡啶基胺基甲醯基)-6-甲氧基-5-苯 甲基-1,3,4,5-四氫-1H-吡啶[4,3-*]吲哚-2·羧酸酯
此化合物係照著實施例10的步驟3至步驟6所說明的 方法被合成，除了在步驟3使用溴笨甲基取代碘代甲烷之 外。 h-nmi^DMSO-i^): 10.52 (1H，s，以 D20 交換)，8.75 (2H, s), 7.52 (1H, d, 7 = 8.1Hz), 7.25(3H, m), 6.93 (2H, d, J =7.2Hz), 6.80 (1H, d, 7 ^ 8.4Hz), 5.65 (2H, s), 4.50 (2H, bs), 3.86 (3H, s), 3.64(2H, t), 2.69 (2H，t)，1.36 (9H，s)。 iR(KBr): 3218，2974，2938，1682，1642，1562，1454, 1408, 1254, 1165, 1123, 1106, 1009, 727,651 cm1。 融點：210GC。 實施例12 特丁基9-(3,5·二氣-4-吡啶基胺基甲醯基)-6-甲氧基-5-環 112 1359814 丙基甲基-1，3,4,5-四氫-1开-吡啶[4,3-办]吲嵘-2-羧酸酯
此化合物係照著實施例10的步驟3至步驟6所說明的 方法被合成，除了在步驟3使用溴化環丙基甲基 5 (cyclopropylmethylbromide)取代蛾代曱烧之外。 h-nmrCDMSO-c^): Θ 10.49 (1H，s，以 D20 交換），8.75 (2H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.80 (1H, ά, J = 8.1Hz), 4.52 (2H,bs), 4.25 (2H, d) 4.03(3H,s), 3.82 (2H,t), 2.85(2H, t), 1.25(9H, s)，1.02(lH，m)，0.387 (2H, d), 0.307 (2H,d)。 10 IR (KBr): 3271, 2974, 2833, 1690, 1651, 1562, 1488, 1407, 1259, 1239, 1169, 1123, 1021, 773 cm'1 ° 融點：230°C。
實施例13 N9-(3,5-二氣-4-吡啶基胺基甲醯基)-6-曱氧基·5_甲基 15 -1，3,4,5-四氫_1孖-吡啶[4,3-閃吲哚鹽酸鹽
⑧ 113 1359814 特丁基9-(3,5-二氣-4-吡啶基胺基曱醯基)_6•曱氧基 -5-曱基-1，3,4,5-四氫-1仏"比咬[4,3-6]吲哚.2-羧酸酯（實施例 10)(0.00025 mol)被添加至一冷凍的1〇ml的以Ηα飽和的 乙酸乙酯溶液中以及在0°c下被攪拌歷時2 h。乙酸乙酯層 5被倒出以及二乙醚被添加至其被攪拌歷時30 min，以及繼 而醚層被倒出相同的程序被接續歷時2-3次以移除HC1且 繼之被過濾出並乾燥。 W-nmr (DMSO-d6): ^10.5 (1H，s，以 D20 交換)，9.12 (2H, bs), 8.73 (2H, s), 7.57 (1H, ά, J = 8.1Hz), 6.83 (1H, d, J 10 = 8.7Hz), 4.18 (2H, bs), 3.95(3H, s), 3.90(3H, s), 3.96 (2H, t), 3.01(2H, t)。 IR(KBr): 3266, 2956, 1622, 1657, 1568, 1483, 1451, 1406, 1254, 1122, 1075, 703 cm'1 ° 實施例14 15 N9-(3,5-二氣-4-吡啶基胺基甲醯基)-6-甲氧基·5·苯甲基 -1，3,4,5-四氫-1好-吡啶[4,34]吲哚鹽酸鹽
此化合物係使用實施例13所說明的方法自實施例11 被合成。 20 1H-nmr(DMSO-d6)： 10.64 (1H, s, a D20 χ^), 9.12 ⑧ 114 1359814 (2H, bs), 8.77 (2H, s), 7.63(1H, d, J = 8.4Hz), 7.26 (3H, m), 7.01(2H, d, / = 7.2Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.1Hz), 5.66 (2H, s), 4.24 (2H, bs), 3.88 (3H, s), 3.46(2H，t), 2.99 (2H，t)。 IR(KBr): 3231，2935, 1650, 1607, 1566, 1483, 1451， 5 1406, 1254, 1122, 1075, 703 cm·1。 融點：高於250°C分解。 實施例15 N9-(3,5-二氯-4-吡啶基胺基甲醯基)-6·甲氧基·2,5·甲基 -1，3,4,5·四氫-1好-咕唆[4,34]吲嗓
10 氰基硼氫鈉（0.241mmol·)、甲醛(〇.241mmol.)被添加至 配於乙醇中的N9-(3,5-二氣-4-吡啶基胺基甲醯基)_6_甲氧 基-5-曱基-1，3,4,5-四氫-1仏"比咬[4,3-外引11朵鹽酸鹽（實施例 13) (〇.〇〇96mmol)溶液中且被攪拌歷時15 min。乙酸被添加 15以調整PH至5，以及形成的反應團塊被攪拌歷時5 h。反 應團塊在高度真空下被濃縮’被添加碳酸氫鈉的飽和溶液 且繼之以二氯甲烷予以萃取，於硫酸鈉上乾燥並且濃縮。 產物透過於二乙醚中磨碎而被純化。 H--nmr(DMSO-d6): <Π〇·47 (1H，s，以 D2〇 交換），8.75 20 (2H,s), 7.48 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.1Hz), 115 1359814
3.96(3H,s), 3.89 (3H, s), 3.75 (2H, bs), 2.97(2H, bs), 2.89 (2H, bs)，2.51(3H，s)。 IR (KBr): 3232, 2942, 2169, 1657, 1566, 1471，1402, 252, 1108, 1045, 801，774 cm1。 融點：248°C。 實施例16 N9-(3,5-二氣-4-吡啶基胺基甲醯基)-6-甲氧基·2_甲基·5·苯 甲基-1,3,4,5-四氳-1好-吡啶[4,3-办]吲哚
此化合物係使用實施例15所說明的方法自實施例14 被合成。 i-nmitDMSO-cW: 10.52 (1Η，s，以 D20 交換），8.75 (2H, s), 7.52 (1H, d, 7 = 8.1Hz), 7.25 (3H, m), 6.93 (2H, d, J =7.2 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.4Hz), 5.65 (2H, s), 4.80 (3H, s)， 3.47 (2H, bs), 2.68 (2H，bs), 2.63 (2H, bs), 2.31 (3H, s)。 IR (KBr): 2922, 2809, 1670, 1577, 1546, 1510, 1410, 1350, 1296, 1112, 894, 804, 706 cm1 ° 融點：高於250°C分解。 實施例17 特丁基9-(4-吡啶基胺基甲醯基)-6-甲氧基-5-甲基-1,3,4,5- 116 1359814 四氫-1H-吡啶[4,3·ί>]弓丨嗓-2_叛酸酯
此化Q物係使用實施例10的步驟ό中所說明的方法、 自2-特丁基9、(4_硝基苯基）6-甲氧基_5_甲基_13,4,5四氫 -2/^比咬[4,3-6]叫卜朵_9-二羧酸酿（來自實施例10的步驟5) 而被合成。4-胺基_3,5_吡啶係由4、胺基吡啶所取代。 實施例18 奶_(3,5-二氣.4·0*咬基)冬甲氧基苯并[4,5]吱喃[2,3-d]嗒 讲-9-叛醯胺納鹽
OCHq ίο 氫化鈉（15 mg)在相同的溫度下在氮氣下立即被添加至 配於THF的N9-(3,5-二氯-4-吡啶基)-6-甲氧基苯并μ，5]咳 喃[2,3-d]嗒讲-9-羧醯胺（實施例1) (70 mg)的懸浮液中。反 應的進行以IR予以監控。在終了時，反應混合物在真空下 15 被濃縮。 IR (KBr): 3096, 2968, 2928, 1628, 1583, 1526, 1467, 1450, 1390, 1292, 1202, 1118, 1026, 885, 811 cm 一1。 117 ⑧ 1359814 'H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.05 (s, 3H), 7.39 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.22 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.23 (s, 2H), 9.83 (s, 1H)，10.88 (s, 1H)。 實施例19 5 ΛΚ3,5-二氣吡啶-4-基)-2-(乙氧羰基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫 [1]苯并呋喃[2,3-c]吡啶-5-羧醯胺
丫 0〇2Η5 〇 步驟1: (7·甲氧基-1·笨并呋喃·3·基）乙腈：7_甲氧基小笨并 呋喃-3(2Η)-酮（參考）（7.5 g, 0.046 mol)的溶液、氰乙酸 10 (19.55 g, 0.23 mol)與配於二甲苯的乙酸錄（7 〇8 g，0.092 mol)使用迪女-斯達克裝置（dean stark apparatus)被迴流歷 時16-18 h。二甲苯在減弱的壓力下被移除。棕黑色的殘餘 物被移至乙酸乙酯中、以水予以清洗與被濃縮。於矽膠上 純化其產出（7-曱氧基_ι_笨并呋喃_3_基）乙腈(3〇%)。 15 Ή-ππιγ (CDC13): δ 3.72 (s, 2H), 4.023 (s, 3H), 6.887 (d, 1H), 7.271-7.152 (m, 3H), 7.679 (s, 1H) 〇 步驟2: 2.(7-甲氧基小笨并呋喃.3_基）乙胺鹽酸鹽 (7-曱氧基-1-苯并吱喃_3_基）乙腈（來自步驟^ ( 75〇 0.004 mol)的一溶液在yc下被逐滴添加至配於乾醚中的 2〇氮化雜（580 mg, 〇.〇1咖）懸浮液中，以及被攪拌歷時半 小時。添加最少的水和過量的氣仿’其被攪拌過夜。氣仿 118 層於無水硫酸鈉上被乾燥與被濃縮。殘餘物被溶解於乾_ 中，以及鹽酸鹽(92%)透過以HC1飽和的乙酸乙酯的添加予 以製備。 Ή-ηπίΓ (OMSO-d6) : 2.968 (t, 2H, J = 7.35 Hz), 3.087 (t 5 2H, J = 7.05 Hz), 3.926 (s, 3H), 7.276-7.182 (m, 2H), 8.082 (br, s, 2H,以D2O予以交換）。 步驟3:乙基2-(7-甲氧基-1·苯并咬喃-3·基)胺基甲酸己g旨 三乙基胺（0.769 g, 7.6 mmol)接著氯甲酸乙酯（0.265 g， 2.4 mmol)被添加至配於乾THF中的2-(7-曱氧基-1-苯并。夫 10 喃-3-基）乙胺鹽酸鹽（來自步驟2) (0.432 g，1.9 mmol)的懸 浮液中，以及被攪拌歷時18 hr。水被添加至其並且以乙酸 乙酯予以萃取。有機層被濃縮以及於矽膠管柱上被純化以 產生乙基2-(7-曱氧基-1-苯并呋喃-3-基）胺基甲酸乙酯 (82%)。
15 ^-nmr (CDC13):1.23 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 2.890 (t, 2H, J =6.9 Hz), 3.510 (q, 2H, J = 6.5 Hz), 4.014 (s, 3H), 4.118(q, 2H，= 7.1 Hz), 4.728 (br s，lH，以 D20 予以交換），6.823 (d, 1H，/ = 5.85 Hz), 7.165-7.238 (m，2H)，7.476 (s，1H)。 步驟4:乙基8-甲氧基-3,4-二氫[1]苯并呋喃[2,3-C]吡啶 2〇 ·2(1Η)·羧酸酯 一乙基2-(7-甲氧基-1-笨并呋喃-3-基）胺基甲酸乙酯 (來自步驟4) (0.649 g, 2.5 mmol)的溶液、鄰-曱醛(0.150 g， 5.0 mmol)與4-曱笨磺酸(0.0475g, 0.125 mmol)接受迪安-斯 達克歷時2-3 hr。在冷卻至RT後，水被添加且有機層被分 1359814 離，於無水硫酸鈉乾燥並被濃縮。於矽膠上純化，其產出 8-曱氧基-3,4-二氫[1]苯并呋喃[2,3-c]吡啶-2(1//)-羧酸乙酯 (96%)。 'H-nmr (CDC13)：1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.73 (br S, 2H), 5 3.80 (br s, 2H), 4.01(s, 3H), 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.65 (br s, 2H), 6.79 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.162 (t, 1H, ·/ = 7.6 Hz)。 步驟6:乙基5-曱醯基-8-曱氧基-3,4-二氫[1]苯并呋喃 [2,3-c]吡啶-2(1孖)-羧酸酯 10 氣化錫（0.424 g，1.6 mmol)與1,1-二氣曱基甲基醚 (0.1655 g，1.4 mmol)在-10 °C被添加至一配於二氣甲烷的 乙基8-甲氡基-3,4-二氫[1]苯并呋喃[2,3-c]吡啶-2(1//)-羧 酸酯（來自步驟5) (0.264 g，0.96 mmol)溶液中。反應團塊以 二氣曱烷予以稀釋，水被添加至其以及有機層在分離之後 15 以水充分地清洗。其被濃縮以及被純化以產生乙基5-甲醯 基-8-甲氧基-3,4-二氫[1]苯并呋喃[2,3-c]吡啶-2(1//)-羧酸酯 (97%) 〇 'H-nmr (CDC13)： 1.34 (m, 3H), 3.15 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.78 (br s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.70 (br s, 2H), 20 6.89 (d，1H，/=8.4 Hz), 7.72 (d, 111,/=8.1), 10.04 (s, 1H)。 步驟7 : 2-(乙氧羰基)-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫[1]苯并呋喃 [2,3-c]吡啶-5·羧酸 乙基5-甲醯基-8-曱氧基-3,4-二氫[1]苯并呋喃 [2,3-c]吡啶-2(l/f)-羧酸酯（來自步驟6) (0.310 g，1.02 mmol) 120 1359814 被移至丙酮水混合物中。胺基績胺(0.148 g, 1·53 mmol)與亞 氣酸納(0.157 g，1.73 mmol)被添加至此，以及被授拌歷時半 小時。在減弱的壓力下移除丙酮且以水稀釋之後，其產出 2-(乙氧羰基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫[1]苯并呋喃[2,3-c]吡咬 5 -5-羧酸(41%)，其被過濾出，以水清洗並乾燥。 'H-nmr (DMSO-rfJ: 1.22 (t, 3H, J = 7.05 Hz), 2.94 (br s 2H), 3.65 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.984 (s, 3H), 4.31 (q, 2H, J = 7.1), 4.62 (br s, 2H), 7.00 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.81 (d, 1H, J =8.4 Hz)，12.7-12.8 (br s，1H,以 D20 予以交換）。 10 步驟8 : 4-硝苯基2-(乙氧羰基)-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫[l]笨 并呋喃[2,3-c]吡啶-5-羧酸酯 一 2-(乙氧羰基）-8-曱氧基-1，2,3,4-四氫[1]苯并呋喃 [2,3-c]吡啶_5_羧酸（來自步驟7) (0.352 g，1.1 mmol)溶液、 4-硝基酚(0.229 g，1.65 mmol)、EDCI (0.253 g，1.32 mmol) 15 與配於四氫呋喃的4-(N，N-二甲基）胺基吡啶(0.027 g, 〇,22 mmol)被攪拌過夜。水被添加至rm，以乙酸乙酯予以萃 取’以及在無水硫酸鈉上乾燥之後，有機層被濃縮。固體 於矽膠上被層析以產生4-硝苯基2-(乙氧羰基)-8-曱氧基 -1，2,3,4-四氫[1]苯并呋喃[2,3-c]吡啶-5-羧酸酯。 20 'H-nmr (CDC13): 1.288(1, 3H, J = 7.2Hz), 3.086 (br s, 2H), 3.729(br s, 2H), 4.114(s, 3H), 4.194(q, 2H, J = 7.1 Hz), 4-710 (br s, 2H)，6.896 (dd, 2H), 8.154 (dd，2H)。 步驟9 : ΛΚ3,5-二氯吡啶-4-基)-2-(乙氧羰基)-8·甲氧基 -1，2,3,4-四氫[1]苯并呋喃[2,3_c]吡啶-5-羧醯胺 121 1359814 下氫化納(0.0162 g，0.675 mmol)在0°C被添加至一配於乾 DMF 中的 4-胺基-3,5-二氣吡啶(0.125 g，0.765 mmol)溶液 中’接著4-硝苯基2-(乙氧羰基)-8-曱氧基-1，2,3,4-四氫[1] 苯并呋喃[2,3-c]吡啶-5-羧酸酯（0.197 g，0.45 mmol)。水被添 5 加至RM。固體被過濾出以及被純化帶有CHC13 : EtOAc 的矽膠管柱上以產生N-(3,5-二氯吡啶-4-基）-2-(乙氧羰 基)-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫[1]苯并吱喃[2,3-c]B比咬-5-缓醢 胺。 'H-nmr (DMSO-d6): 1.20 (t, 3H, J = 6.9Hz), 2.74 (br s, 10 2H), 3.64 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.095 (q, 2H, 7 = 7.1 Hz), 4.63 (br s, 2H), 7.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.73((1, 1H, J = 8.4 Hz), 8.758 (s，2H), 10.639(s, 1H)。 IR (KBr) (cm1):- 3344, 3019, 2980, 1696, 1665, 1484, 1261， 1223 。 15 實施例20
W-(3,5-二氣0tb咬-4-基)-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫[1]苯并b夫味 [2,3-c]吡啶-5·羧醯胺鹽酸鹽
CI
CI
h2ci och3 20 步驟1: 2·(特丁氧羰基)-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫[η笨并吱鳴 [2,3-c]吡啶·5-羧酸 ⑧ 122 2-(乙氧羰基）-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫[1]苯并呋喃 [2,3-c]吡啶-5-羧酸（1.99 gm，0.0063 mol)(來自實施例 19的 步驟No.7)被移至3 N的氫氧化鉀（1.77 gm, 0.0315 mol)溶液 中並且被迴流歷時2 hr。在以乙酸乙酯萃取之後，二碳酸二 -特 丁基酯（Di-im-butyl dicarbonate)(2.75 gm, 0.0126 mol) 被添加至其，以及在室溫下攪拌它過夜。反應混合物以溶 劑_予以萃取並且以過（二）硫酸.斜（p〇tassiuin persulphate) 予以酸化。固體2-(特丁氧羰基)·8-曱氧基_1，2,3,4-四氫[1] 笨并呋喃[2,3-c]吡啶-5-羧酸(69%)被過濾出，以水清洗並於 真空中乾燥。 •H-nmr (DMSO-rf6): δ 1.4 (s, 9H), 2.926 (br s, 2H), 3.595 (t, 2H, J =5.4 Hz), 3.985 (s, 3H), 4.576 (s, 2H), 6.998 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.815 (d, 1H, J= 8.4 Hz) 12.7(br s, 1H, 以D2〇予以交換）。 步驟2 : 4-硝苯基2-(特丁基氧羰基)-8-甲氧基·1，2,3,4·四氫[1] 苯并呋喃[2,3-c]〇it啶-5·羧酸酯 此化合物係使用實施例19的步驟8所描述的方法而自 2-(特丁氧羰基)-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫[1]苯并呋喃[2,3-c]吡 啶-5-羧酸(來自步驟1)合成。 步驟3: ΛΚ3,5-二氣吡啶-4·基)-2-(特丁基氧羰基)·8-甲氧基 _1，2,3,4_四氫[1]苯并呋喃[2,3-c]吡啶-5-羧醯胺 此化合物係使用實施例19的步驟9所描述的方法而自 4-硝苯基2-(特丁基氧羰基)-8-曱氧基-1，2,3,4-四氫[1]苯并 呋喃[2,3-c]吡啶-5-羧酸酯（來自步驟2)合成。 1359814 'H-nmr (DMSO-Α): δ 1.425(s, 9H), 2.722(s, 2H), 3.584(t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.01(s, 3H), 4.588(s, 2H), 7.082(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.734(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.759(s, 2H), 10.639 (s，lH,以D20予以交換）。 5 步驟4 : iV-(3,5·二氯吡啶·4·基)·8·曱氧基·1，2,3,4·四氫[1] 苯并呋喃[2,3-c]吡啶-5-羧醯胺鹽酸鹽 AK3,5-二氣吡啶-4-基）-2-(特丁氧羰基）-8-甲氧基 -1，2,3,4-四氫[1]苯并呋喃[2,3-(：]吡啶-5-羧醯胺（來自步驟3) (645 mg, 0.0013mol)被移至乾乙酸乙酯中，以及以HC1飽和 10 的乙酸乙酯在0°C下被添加至其。其接而被攪拌歷時一小 時。乙酸乙酯在減弱的壓力下被移除，以及乾溶劑醚被添 加至其。固體ΛΚ3,5-二氣吡啶-4-基)-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫 [1]苯并呋喃[2,3-c]吡啶-5-羧醯胺鹽酸鹽(XIII)被過濾，以 乾溶劑清洗並乾燥。 15 !H NMR (CD3OD): δ 3.040(t, 2Η, J = 5.4 Hz), 3.443(t, 2H, J =5.7 Hz), 3.984(s, 3H), 4.393(s, 2H), 7.005(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.77(d，1H,= 8.1 Hz), 8.569(s, 2H)。 IR (KBr; cm1) 3422, 3233, 2722, 1674, 1493, 1289, 1272, 1009。 20 實施例21 AK3,5-二氣吡啶-4-基)-6-甲氧基-1，2,3,4-四氫[1]苯并呋喃 [3,2_c]吡啶-9-羧醯胺鹽酸鹽 124 1359814
步驟1 . 6·曱氧基_l，2,3,4四氫[l]笨并ιJ夫喃[3,2_c风咬9_ 羧睃 5 2_乙氧羰基-6_曱氧基_1，2,3,4'四氫[1]苯并呋喃 [3,2-4比咬-9-叛酸（來自實施例9的步驟9)(18 g，61〇 mmol)被溶解於甲醇（10 mi)中。被溶解於i〇mi的水中的 KOH (6.8 g，122.03 mmol)被添加至此，以及反應混合物被 迴流過夜。反應混合物被濃縮，以及殘餘物以水(25 ml)予 10以稀釋且以（15 ml)儉和的氯化錢溶液予以中和。獲得的沉 澱物被過濾並在真空下被乾燥。產量4 6 ^ (淡黃色的固 體）。 步驟2 : 2·(特丁氧羰基)-6·甲氧基·1，2,3,4_四氫⑴苯并呋喃 [3,2-c]吡啶·9·羧酸 15 6_甲氧基]，2,3,4-四氫⑴苯并呋喃[3,2-c]"比啶-9-羧酸 (來自步驟 1)(1.6 g，8.09 mmol)被溶解於 iM NaOH (25 ml) 中。二碳酸二-特丁基酯（2.64 g，12.14 mmol)溶液被添加至 此’以及反應在室溫下被授拌過夜^反應混合物以_予以 萃取並且水層以硫酸氫鉀予以酸化。獲得的沉澱物被過濾 20 並在真空下被乾燥。產量= 1.6g (淡黃色的固體）。 'H-nmr (OUSO-d6)\ δ 1.42(s, 9H), 2.81(br s, 2H), 3.7(t, 125 1359814 2H), 3.95(s, 3H), 4.74(br, s, 2H), 6.9(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75(d, lH，/=8.4Hz)。 步驟3: 4-硝苯基2-(特丁基氧羰基)-6·曱氧基-1，2,3,4-四氫 [1]苯并呋喃[3,2-c]吡啶-9·羧酸酯 5 此化合物係使用實施例19的步驟8所描述的方法而自 2-(特丁氧羰基)-6-曱氧基-1,2,3,4-四氫[1]笨并呋喃[3,2^]吡 啶-9-羧酸(來自步驟2)合成。 步驟4: ΛΚ3,5-二氯吡啶-4_基)-2-(特丁基氧羰基)_6-甲氧基 -1，2,3,4-四氫[1]笨并呋喃[3,2-c]吡啶-9-羧醯胺 1〇 此化合物係使用實施例19的步驟9所描述的方法而自 4-硝苯基2-(特丁基氧羰基)-6-甲氧基-1，2,3,4-四氫[1]苯并 吱喃[3,2-c]etb咬-9-叛酸S旨（來自步驟3)合成。 'H-nrnr (DMSO-^)： δ 1.39(s, 9H), 2.84(br s, 2H), 3.71(br s, 2H), 4.01(s, 3H), 4.52(br s, 2H), 7.08 (d, 1H, J = 15 8.4 Hz), 7.76(d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.77(s, 2H), 10.67(s, 1H, 以D20予以交換）。 步驟5 :以-(3,5-二氣吡啶-4-基)-6-甲氧基-1，2,3,4-四氫[1] 苯并呋喃[3,2<]吡啶-9-羧醢胺鹽酸鹽 以HC1 (4 ml)飽和的乙酸乙酯被添加至配於乾二乙醚 20 (1〇 ml )中的AK3,5-二氣吡啶-4-基)-2-(特丁基氧羰基)-6-甲 氧基-1,2,3,4-四氫[1]苯并呋喃[3,2^]吡啶-9-羧醯胺（來自步 驟4) (600 mg)懸浮液内，以及被授拌過夜。反應混合物被 濃縮以及獲得的殘餘物於乾二乙醚中被授拌以及被過濾。 獲得的固體進一步透過於異丙醇中迴流過夜而被純化。產 ⑧ 126 1359814 量=400mg 〇 ^-nmr (DMSO-J6) δ: 3.11(br s, 2H), 3.5(br s, 2H), 4.03(s, 3H), 4.29(br s, 2H), 7.16(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.90(d, 1H, = 8.4 Hz), 8.78(s，2H), 9.29(br s, 2H,以 D20 予以交 * 5 換），10.78(s，1H，以 D20 予以交換）。 實施例22 ΛΚ3,5-二氯吡啶-4-基)-2,9-二甲基-8·甲氧基-1-側氧 % -1，2,3,4-四氫-分咔琳-5-羧醯胺
10 步驟1 :腙(Hydrazone)的製備
一配於含水的 NaOH(1.4 g，25 mmol，0.5 Λ〇 中的 3-乙 酯基-2-°底咬 _ (3-carbethoxy-2-piperidone)(商業上可得 15 的）(4.275 g，25 mmol)懸浮液被儲存於在室溫下歷時18 h。 其繼之以6WHC1予以酸化，以及在0°C下伴隨攪拌被添加 至一新鮮的經取代的氣化重氮苯溶液。（後者以一般的方式 自配於HC1 (125 mmol，2.7 A〇中的4-曱氧基-3-胺基-苯曱酸 ⑧ 127 1359814 甲酉曰（4.52g，25 mmol)以及配於水中的NaN〇2 (1.76g, 25.5 mm〇1)予以製備。）該反應混合物透過NaOAc(配於水中的溶 液）的添加被調整至3.5，接著在0-10。(：攪拌歷時5h， 以提供—沉澱物。此繼之被過濾並且以此物用於進一步反 5 應不需純化。步驟2:甲基8-甲氧基-1-側氧-1，2,3,4-四氫·界咔啉羧酸 酯
"配於酸性乙醇的腙（來自步驟1)(11.0 g粗製的）溶液 被加熱至迴流歷時18h。該溶劑繼之在降低的壓力下被移 10除’以及殘餘物藉由管柱層析被純化以提供30至40%產量 的純的四氫咔啉。 'H-ninr (DMSO-^6): 3.15 (2H, t, 7 = 6.6Hz)； 3.43 (2H m)； 3.83 (3H, s); 3.96 (3H, s); 6.84 (1H, d, 7 = 8.4Hz)； η 7〇 (1H, d, / =： 8.1Hz); 7·70 (1H，b); 11.90 (1H，b)。 15步驟3 :甲基8·甲氧基-9-甲基_1_側氧-1，2,3,4-四氫.尽咔啉 -5-叛酸醋 20 一曱基8-甲氧基-1-側氧-1，2,3,4-四氫-界咔琳_5德奶 醋（來自步驟2) (1.32g，4·81 mmol)的懸浮液、峨代甲户 (0-821g，57.8 mmol)與配於 DMF 中的 K2C03 (1 77。， 12.83 mmol)在室溫下被搜拌歷時18 h〇最小量的水被添加 以及化 合物以乙酸乙酯予以萃取。該有機層被分離，於無水 上乾燥以及在降低的壓力下被濃縮以提供粗產物， ' 管柱層析的純化被提供所欲的甲基衍生物以7外 其轉由 量 的產 128 •H-nmr (CDC13): 3.30 (2H, t, 7 = 6.9Hz); 3.55 (2H, m); 3.91 (3H, s); 3.98 (3H, s); 4.44 (3H, s); 5.72 (1H, b); 6.67 (1H, d, / = 8.1Hz); 7.74 (1H，d，J = 8.4Hz)。 步驟4:甲基8-甲氧基_2,9·二甲基·1·側氧·1，2,3,4_四氫·於 5 咔啉·5·羧酸酯
NaH (O.Olg, 0.416 mmol)在〇°C立即被添加至甲基8-甲氧基-9-曱基-1-側氧-1,2,3,4-四氫咔啉-5-羧酸酯（來自 步驟3) (O.lg, 0.347 mmol)的一溶液與配於乾DMF的碘代 甲烷(0.069g，0.486 mmol)中。該反應混合物在室溫下被攪 10 拌歷時5h，水被添加且化合物於乙酸乙酯中被萃取。有機 層被分離’於無水NaJCU上乾燥並在降低的壓力下被濃縮 以提供所欲的二曱基衍生物以定量的產量。 •H-nmr (CDC13): 3.14 (3H, s); 3.31 (2H, t, 7 = 6.9Hz)； 3.58 (2H, t, 7 = 6.9Hz); 3.90 (3H, s); 3.98 (3H, s); 4.45 (3H, 15 s); (1H, d,= 8.4Hz); 7.74 (1H, d，J = 8.4Hz)。 步驟5 : 8·曱氧基-2,9-二甲基·1·側氧·ι，2,3,4·四氫·分咔琳 -5-緩酸 一配於像醇的甲醇中之酯（來自步驟4) (1 mmol)的懸 浮液在室溫下以含水的KOH (3 mmol)予以處理歷時1至3 20 天。獲得的澄清溶液被酸化與過濾以提供所欲的酸以70% 的產量。 'H-nmr (DMSO-d6): 3.00 (3H, s); 3.19 (2H, t, J ~ 6·9Ηζ); 3.57 (2H, t, J = 6.9Hz); 3.98 (3H, s); 4.47 (3H, S)； 6.82 (1H，d，J = 8.4Hz); 7.66 (1H, d, / = 8·4Ηζ)。 1359814 步驟6 :鄰·硝苯基8·甲氧基.2,9_二甲基-；1_側氧四 氫·岸咔啉-5-羧酸酯 8-甲氧基-2,9-二甲基-1-侧氧·^4-四氫·尽咔啉_5_羧 酸（來自步騾5) (1 mmol)的一溶液、鄰-硝基酚（1 5 mm〇1)、 5 EDCI (1.5 mmol)與配於乾 THF 的 DMAP(0.1 mmol)在 r.t. 被攪拌歷時18h。最少的水接而被添加以及沉澱的鄰-硝基 苯基酯被過濾與以水清洗並乾燥(50-60%)。 】H-nmr (DMSO-A): 3.00 (3H，s); 3.17 (2H，t，·/ = 6.9Hz); 3.55 (2H, t, 7 = 6.9Hz); 4.03 (3H, s); 4.38 (3H, s); 10 6.92 (1H, d,J = 8.4Hz); 7.64 (2H, d, J = 9.0Hz); 8.10 (1H, d, / = 8.4Hz); 8.36 (2H, d,= 9.3Hz)。 步驟7 : iV-(3,5-二氣吡啶-4-基)-2,9-二甲基-8-甲氧基-1-側 氧-1，2,3,4-四氫-分味琳-5-叛醯胺
NaH(1.2 mmol)立即被添加至一鄰·硝基苯基酯（來自步 15 驟6)(1 mmol)的溶液與4-胺基-3,5-二氣吡啶（1.2 mmol)中， 以及反應混合物在室溫下被攪拌歷時18h，其繼之以很少滴 的6ΑΓ HC1予以酸化。被沉澱出的所欲的胺被過濾並乾燥 (80-90%)。 ^-nmr (DMSO-rf6): 2.96 (2H, t, / = 6.9Hz); 2.99 (3H, 20 s); 3.98 (3H, s); 4.36 (3H, s); 6.92 (1H, d, 7 = 8.4Hz); 7.53 (1H，d, J = 8.1Hz); 8.75 (2H，s); 10.60 (1H，s)。 高於250°C融化。 IR (淨值）（cm-1): 3020, 1642, 1215, 771。 實施例23 ⑧ 130 1359814 Ν9-(3,5·二氣-4-吡啶基)-6·二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃 [3,2-c]吡啶-9·羧醯胺
步驟1: 1·曱氧基-2-(2-丙烯氧）苯 無水K2C〇3(222.0 g，1.61莫耳)被添加至一充分攪拌的 癒創木酚（lOO.Og，0.805莫耳)溶液和配於DMF(600mL)中的 炔丙基溴（135 g，0.966 mmole)中，以及該混合物在室溫下 10被攪拌歷時3-4小時。該混合物接著被過濾以移除無機物 質。濾液在真空下被濃縮並且以水(2.5 L)稀釋。其接而以 乙酸乙酯（3x1.0L)予以萃取。組合的有機層以水(2χΐ.〇 l)予 以清洗，並於無水硫酸鈉上乾燥。在真空下移除溶劑提供 如棕色油的產物（118.0 g)。 15 IR (KBr): 2949，1728，1619，1589，1426，1291, 11〇7, 1001，957, 825, 758 cm-1 〇 *H nmr (300 MHz, d6-DMSO): 2.49 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.76 (s, 2H)，6.95 (m, 4H)。 步驟2: 7-甲氧基-2-甲基苯并[b]呋喃 20 氣化絶（134 g，0.874 mmole)被添加至一充分授拌的配 於N，N-二乙苯胺（1.〇 L)中的1-曱氧基-2-(2-丙烯氧）苯
(D 131 1359814 (118.0 g，0.728莫耳）溶液中，以及該混合物被加熱至 215-220 C歷時4-5小時。反應混合物被冷卻至室溫，以及 10%水性HC1溶液（3·〇 lit)被添加，接著添加乙酸乙黯 (2.0L)。該混合物經由矽藻土基床過濾。有機層被分離，以 5 及以水(2x100 mL)清洗並於無水硫酸納上乾燥。在真空下 移除溶劑提供如深棕色油的粗產物(72.0g)。其繼之經由使 用石油醚：乙酸乙酯（9: 1)為一洗提液的矽膠管桎予以純化 以提供如淡黃色油（4.6 g)的產物。 IR (KBr): 2952, 1725, 1627, 1599, 1421，1285, 1118, 10 1005, 951, 818, 748 cm1 〇 nmr (300 MHz, d6-DMSO): 2.47 (s，3H)，4.00 (s，3H)， 6.36 (s，1H)，7.06 (m，3H)。 步驟3 : 7-曱氧基-2·曱基苯并[b]呋喃·4_甲醛 (carboxaldehyde) 15 氣化亞錫（150.3 g，0.577莫耳)被添加至一充分授拌的 配於DCM(1.5L)中的7-甲氧基-2-甲基苯并[b]呋喃（72 g， 0.443莫耳)溶液内’接著在-HMTC下緩慢的添加u-二氣 甲基曱基醚(56.1 g，0.488莫耳）以及被攪拌歷時1-2 hr。冰 水（100 mL)被添加伴隨激烈的授拌，有機層被分離並以水 20 (2χ550 mL)予以清洗並於無水硫酸鈉上乾燥。溶劑的移除 提供粗產物(68.0 g)。該粗產物經由使用石油驗：乙酸乙酯 (9 : 1)為一洗提液的矽膠管柱而被純化以提供如淡黃色油 (52 g)的產物。 m.p. 167-170 0C。 132 1359814 IR (KBr): 3017, 1741, 1677, 1595, 1512, 1399, 1242, 1175, 1098, 937, 755 cm1。 nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 2.50 (s, 3H), 4.03(s, 3H), 7.09 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J 5 = 8.4 Hz), 10.00 (s, 1H)。 步驟4 : 7-羥基-2-甲基苯并[b]呋喃·4·曱醛(carbaldehyde) 7-曱氧基-2-曱基笨并[b]吱喃-4-甲酿(carboxaldehyde) (50.0 g)在迴流下被添加至一配於甲苯(700 mL)中之新鮮製 備的 4-甲基笨硫醇鈉（sodium-4-methyl benzene thiolate)(製 10 備自42g的4-甲基苯硫醇與14g的氫氧化鈉）溶液内。接而 HMPA(62.0 g)被緩慢地添加以及反應混合物在相同的溫度 下被攪拌歷時4-5以。反應混合物接而被帶至50-60°(：，水 (500 mL)被添加以及層被分離。水層被酸化(pH 4-5)。分離 的固體被過濾，以水(3x200 mL)清洗並乾燥以得到淺黃色 15 的固體產物(44.0 g)。 'H nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.50 (s, 3Η), 7.11 (d, 1H，= 9.0 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 9.99 (s，1H)，10.98 (bs，1H)。 步称5 . 7-環戍氧-2-曱基笨并[b]"夫喃-4-甲搭 20 (carboxaldehyde) 粉末狀的碳酸鉀(76.0 g，0.555莫耳)與環戊基溴(43.0g, 0.287莫耳)被添加至一充分攪拌的配於DMF(200mL)中的 7-經基-2-甲基苯并[b] 口夫喃-4-甲酸 (carbaldehyde)(39.0g, 0.221莫耳）懸浮液内以及在70-75 C下被授掉歷時4-5 hr。 133 1359814 反應混合物繼之被冷卻至室溫以及水（1.5 L)被添加至其 中。被分離的有機物質以乙酸乙酯（3x100ml)予以萃取。組 合的有機層以水(2x500 mL)予以清洗並於無水硫酸鈉上乾 燥。在真空下移除溶劑提供如淺棕色黏稠的油的產物(55.0 5 g)。 IR (KBr): 3432, 1710, 1639, 1501, 1429, 1278, 1122, 1093, 943, 770 cm·1。
*H nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.6-2.02 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 5.13 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.11 (s, 10 1H), 7.75 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 9.99 (s, 1H) 〇 步驟6: 7·環戊氧·2·甲基苯并[b]呋喃-4·羧酸
一配於水（150 mL)中的亞氣酸鈉（51.0 g，0.562莫耳) 溶液在0-5°C下被添加至一充分攪拌的7-環戊氧-2-甲基苯 并[b]0夫喃-4-曱搭(carboxaldehyde)(55.0 g, 0.225 莫耳）溶 15 液、配於丙酮(600 mL)中的胺基磺胺(76.0 g, 0.787莫耳) 内，以及被擾拌歷時5-6 hr。冰水（1.0 L)被添加至反應混合 物；分離的固體被過濾並透過酸鹼技術而被純化以得到 40.0g的純產物。 IR (KBr): 3300，1642，1511，1423，1267，1131，1009, 20 958, 770 cm1。 *H nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.6-2.1 (m, 8H), 2.47 (s, 3H), 5.07(m, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.95 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, = 8.4 Hz), 12.6 (bs，1H)。 步驟7 :甲基-7-環戊氧·2-甲基苯并[b]呋喃·4-羧酸酯 ⑧ 134 1359814 硫酸二曱酯（24.0 g，0.307莫耳)被添加至一 7-環戊氧 -2-曱基苯并[b]呋喃-4-羧酸(40.0 g，0.153莫耳）的懸浮液與 配於丙酮(400 mL)中的碳酸鉀(42.0 g, 0.184)内，以及被迴 流歷時4-5 hr。丙酮(305 mL)被蒸餾除去，以及反應混合物 5 被冷卻至5°C ’冰水(500 mL)被以及分離的固體被過濾，以 水(2x100 mL)清洗並乾燥以得到灰白色的固體(43.0g)。 IR (KBr): 3434，1715，1632，1409，1445，1267，1102, 1001，938, 770 cm1。 'Η nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.6-2.1 (m, 8H), 2.43 (s, 10 3H), 3.43 (s, 3H), 5.14 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz)，8.24 (s, 1H)。 步驟8 :甲基-7·環戊氧-2-漠甲基苯并[b]吱鳴-4-缓酸醋 一曱基-7-環戊氧-2-曱基苯并[b]呋喃-4-羧酸酯(43.0 g, 0.151莫耳)被添加至一充分攪拌的AIBN(5〇〇 mg)迴流溶液 15 與配於四氣化碳(500 mL)中的N-溴琥珀醯亞胺（30.5 g， 0.171莫耳）内’以及被迴流歷時2-3小時。反應混合物被冷 卻至室溫並且經由矽藻土基床(Celite bed)過濾。濾液在真 空下被濃縮以提供如棕色油的產物（3.1 g)。獲得的產物 (50.0 g)被帶往下一個步驟而不需進一步的純化。 20步驟9 :甲基·2·甲醯基-7-環戊氧苯并[b]呋喃-4·羧酸酯 粉末狀的碳酸鈉（22.0 g，0.21 mmole)在105-1 ltTC下被 添加至一充分攪拌的配於二曱亞颯(250.0 mL)中之甲基-7-環戊氧-2-溴甲基笨并[b]呋喃-4-羧酸酯（50.0 g，0.140莫耳) 溶液内’以及被攪拌歷時2-3小時。反應混合物被冷卻至 135 1359814 室溫’以及以水(2.0 L)予以稀釋並且以乙酸乙酯（3x5〇〇 mL) 予以萃取。組合的有機層以水(2x500 mL)予以清洗並於無 水硫酸鈉上乾燥。溶劑的移除提供如棕色黏稠的油之粗產 物(51 g)。經由使用氣仿：乙酸乙酯（95 : 5)為一洗提液的矽 5 膠管柱之純化提供21g的純產物。 IR (KBr): 3429，1711，1688，1593，1432, 1307，1280, 1123, 1020, 973, 831，737 cm·1。 nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.6-2.1 (m，8H)，3.92 (s， 3H), 5.14 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.03 (d, 1H, J 10 = 8.4 Hz), 8.24 (s, 1H), 9.94 (s, 1H)。 步驟10 : (Z)_3-(7-環戊氧-4-甲氧基羰基苯并[b]呋喃-2-基)-2-丙稀酸 丙二酸（13.5 g, 0.1302莫耳）與哌啶(5.0 ml)被添加至一 充分攪拌的配於曱苯(250.0 mL)中的曱基-2-曱醯基-7-環戌 15 氧苯并[b]呋喃-4-羧酸酯（21·〇 g, 0.0868莫耳）溶液内。反應 混合物接而被迴流歷時3-4小時。反應混合物被冷卻至室 溫’以10%水性HC1溶液予以酸化並且以乙酸乙酯（2x250 mL)予以萃取。組合的有機層以水(2x100 mL)予以清洗並於 無水硫酸鈉上乾燥。在真空下移除溶劑提供如淺黃色固體 20 的產物（19 g)。 IR (KBr): 3435, 1716, 1630, 1509, 1404, 1335, 1289, 1215, 1145, 1031, 951, 757 cm'1 ° nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.6-2.1 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 5.13 (m, 1H), 6.46 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.10 (d, 1H, ⑧ 136 J = 9.0 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 15 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.86 (d, 1H，J = 9.0 Hz)。 步驟11 :甲基·2-[(Ζ)·2-疊氮基羰基]_ι·乙稀基]_7_甲氧基苯 并[b]呋喃-4-羧酸酯 5 一配於丙酮（15.0 mL)中的氣曱酸乙酯（6.9g，0.0633莫 耳）溶液在-10°C下被添加至一（Z)-3-(7-環戊氧-4-曱氧基羰 基笨并[b]呋喃-2-基)-2-丙烯酸(19.0 g，0.0575莫耳)的懸浮 液與配於丙酮(200 mL)中的三乙基胺（1.0 mL)内，以及被授 拌歷時1-2小時。一配於水(30.0 mL)中的疊氮化鈉（li.o g， 10 0.172莫耳)溶液在_l〇°C下被添加，以及被攪拌歷時1-2 hr。 冰水（1.0 L)被添加’分離的固體被過濾，被溶解於DCM(200 mL)中。DCM層於無水硫酸鈉上乾燥。在真空下移除溶劑 提供21.0 g的如淺黃色固體的產物。 IR (KBr): 3315,1718, 1638, 1512, 1414, 1333, 1282, 15 1208, 1134, 1029, 956, 758 cm'1 ° 'Η nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.6-2.1 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 5.14 (m, 1H), 6.51 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 9.0Hz)，7.87 (m，3H)。 步驟12:甲基-1-羥基_6·環戊氧苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9- 20 羧酸酯 一配於（二）苯謎（350.0 mL)的曱基-2-[(Z)-2-疊鼠基_厌 基M-乙烯基]-7-甲氧基苯并[b]呋喃-4-羧酸酯（21.0, 0.0642 莫耳）溶液被添加至一充分攪拌的配於(二）苯醚(50.0 mL)的 三正丁胺（5.0 mL, 25%以wt計）迴流溶液内，以及被迴流歷 137 1359814 時3-3小時。多餘的（二)苯醚在真空下被移除，以及獲得的 殘餘物以石油醚（3x100 mL)磨碎以提供如黃色固體的中間 物-12(16.5 g)。 IR (KBr): 3434, 1715, 1661，1516, 1433, 1287, 1215, 5 1117, 1014, 755 cm1。 lU nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.6-2.1 (m, 8H), 3.87 (s, 3H), 5.16 (m, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J =9.0 Hz), 7.87 (d, 1H, 7 = 5.4 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 5.4 Hz), .1.27 (bs, 1H)。 10 步驟13:甲基-1-氣-6-羥基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9-羧酸 酯
一甲基-1 -羥基-6-環戊氧笨并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9-羧酸酯（16.0 g)溶液與三氣氧化磷（320 mL)被迴流歷時 15-16小時。三氣氧化磷(300 mL)在真空下被移除。水(20.0 15 ml)被添加在60-70°C下。接著在添加水(200 mL)之後，獲 得的固體被過濾，以水(2xl〇〇mL)清洗並乾燥以得到8.8 g 如黃色固體的產物。 m.p.195-197 °C 〇 IR (KBr): 1718, 1668, 1507, 1421，1271，1223, 1109, 20 1001，756 cm·1。 *H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 3.92 (s, 3H), 7.62 (t, 1H, J = 72.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J =5.4 Hz), 7.92 (d, 1H, 7 = 5.1 Hz), 11.27 (bs, 1H) 步驟14:甲基-1-氣-6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶 138 1359814 \ -9·羧酸酯 mafron氣體在70-80°C下被通至一甲基-i-氯-6-羥基苯 并[4,5]呋喃[3,2-c]"比咬-9-魏酸自旨（8.8g)的懸淨液與配於二 甲基甲醯胺的無水碳酸鉀内歷時2-3hr。反應混合物經由矽 5藻土基床(Celite bed)過濾；獲得的濾液在高度真空下被濃 縮至其體積的四分之一。獲得的殘餘物以水（10〇 ml)予以稀 釋以得到8.0g如黃色固體的產物。 ni.p. 210-213°C。 IR (KBr): 1718，1672，1518，1431, 1272，1218，1113, 10 1011, 755 cm'1 ° ]H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 3.86 (s, 3H), 7.62 (t, 1H, J = 72.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J =5.4 Hz), 7.92 (d, 1H，J = 5.1 Hz)。 步驟15 :甲基-6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]»tb啶-9-羧 15 酸酯
20 曱基-1-氣-6-二氟曱氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9-羧酸酯（8.0g)、氫氧化銨(2.0 mL)與配於甲醇（100 mL)與二 甲基甲醯胺(5.0 mL)的一混合物内之10% Pd/C (4.0g)之一 混合物在40-45 psi的氫下於一帕爾（Parr)裝置内被氫化歷 時5-6 hr。催化劑藉由過濾被移除以及獲得的殘餘物以水予 以稀釋。獲得的固體產物被過濾並乾燥。產量=6.5 g。 IR (KBr): 3433, 2075，1720, 1634, 1288，1219, lii5 1017, 771 cm'1 〇 139 1359814 *H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 4.04 (s, 3H), 7.62 (t, 1H, 7 = 72.0 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 1H, J =5.4 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.78 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 9.93 (s, 1H)。 5 步驟16 : 6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9-羧酸 一甲基-6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9-羧酸 酯（6.5 g, 0.0221莫耳）溶液、氫氧化鈉(4.0g，0.110莫耳）與 配於曱醇(60.0 mL)中的水（10.0 mL)被迴流歷時1-1.5 hr。甲 醇在降低的壓力下被移除。獲得的殘餘物以水(50.0 ml)予 10 以稀釋且以乙酸予以酸化。分離的固體被過濾，以水 (2xl00mL)清洗並乾燥以得到5.5 g色澤不佳的白色固體產 物。 IR (KBr): 3433, 2075, 1559，1634, 1289, 1215，1145, 1031，757 cm1。 15
'Η nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.58 (t, 1H, J = 72.0 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.76 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 10.02 (s, 1H)。 步驟17 : 4-硝苯基6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶 20 -9-羧酸酯 6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9-羧酸（5.5g， 0.0197 莫耳）、鄰-硝基酚(4.1g，0.0295 莫耳）、EDCI(5.7g， 0.295莫耳）、配於DMF(603.0mL)中的4, 4-二甲胺基吡啶 (250mg，0.00197莫耳）之一混合物被加熱至70-75°C歷時 ⑧ 140 1359814 4-5小時。獲得的殘餘物在真空下移除溶劑之後以水(50.0 mL)磨碎以提供如黃色固體的中間物-18 (6.0 mg)。 m.p. > 250oC。 IR (cm1): 3430, 2082, 1640, 1534, 1351，1276, 1223, 5 1109, 1009,778 cm·1。 *H nmr (300 MHz, d6-DMSO)： δ 7.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.80 (t, 1H, J =72.0 Hz)7.92 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.41 (m, 3H), 8.73 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 9.87 (s, 1H)。 10 步驟18: N9-(3,5-二氣-4-吡啶基)-6-二氟甲氧基苯并 [4,5]呋喃[3,2-c]吡啶·9_羧醯胺 氫化鈉(60%分散液於礦物油中）(900mg, 0.0225莫耳) 在-5°C下被添加至一充分攪拌的4-硝笨基6-二氟甲氧基苯 并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9-羧酸酯（6.0mg，0.015莫耳）溶液與
15 配於 DMF(50.0mL)中的 4-胺基-3,5-吡啶(4.9 mg, 0.030 莫耳) 内，以及被攪拌歷時30-40分鐘。多餘的DMF在降低的壓 力下被移除，獲得的殘餘物以水(500 ml)予以稀釋且以乙酸 酸化至pH 5-6。獲得的固體被過濾，以水清洗並乾燥以提 供粗產物（5.6g)。經由使用配於氣仿中的25甲醇 20 (25Methanol)為洗提液之矽膠管柱的純化提供2.7g色澤不 佳的白色固體產物。 m.p. > 250oC。 IR (淨值)：3199, 1662, 1556, 1496, 1387, 1281，1198, 1159, 1049, 999, 813, 778 cm.1。 141 1359814
'H nrnr (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.61 (t, lH), 7.73 (d, IH, 7=8.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.75 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.84 (s, 2H), 9.63 (s, 1H), II. 17 (s，1H)。 實施例24 N9-(3,5-二氣-4-咕咬基)-6-二氟甲氧基苯并[4，幻峡喃 [3,2-c]吡啶-9·羧醯胺鈉
氫化鈉(60%分散液於油中）（45 mg，1.119 mmole)在 5-10°C下被添加至一配於乾THF(10.0 mL)中、充分攪拌的 N9-(3,5-二氣-4-吡啶基）-6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃 [3,2-c]吡啶-9-羧醯胺(500 mg, 1.178 mmole)懸浮液内，以及 被攪拌歷時30分鐘。THF在降低的壓力下被移除。獲得的 固體以正戊烷（2x5 mL)予以清洗以及在降低的壓力下 (520mg)乾燥。 m.p. > 250〇C ° IR (淨值）：3394, 1638, 1572, 1535, 1445, 1389, 1270, 1132, 992, 789 cm1 〇 nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.45 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.47 (t, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.13 (d, 1H, J =8.4 Hz), 8.64 (d，lH, J= 5.4 Hz), 10.27 (s，1H)。 ⑧ 142 1359814 實施例25 二氯-4-(6-二氟甲氧基苯并[4，s]呋喃[2,3-d]嗒讲-9-基醢胺 基)-1-咕咬鎖化物
步驟1 : 4-胺基-3,5-二氣咕啶-N·氧化物：20%的過乙酸 溶液（200 ml, 0.597莫耳）（20%的過乙酸係依據Vogel，s
Practical Organic Chemistry, Vol‘ V，頁次 458 的方式予以製 備)被添加至一配於氣仿（100 mL)中的4-胺基-3,5-二氣η比啶 (5.0gm, 0.0306莫耳）溶液内。反應混合物接而被授拌在室 10 溫下歷時48 hr，被冷卻至5- 1(TC，並且以乙亞硫酸納予以 猝滅直到碘化物試驗消失為止。氣仿以及乙酸在降低的壓 力下被移除。獲得的殘餘物於使用配於氣仿中的5%甲醇為
一洗提液的矽膠管柱上予以純化以提供如淺黃色固體的產 物。 15 產量：1.7g。 步驟2 : 3,5·二氣-4·(6_二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒 畊-9-基醯胺基)-1-吡啶鏘化物：NaH(60%) (4 X 5 mg, 0.4962 mmole)在5-10°C下被添加至一充分攪拌的4-硝苯基6-二 氟曱氧基笨并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9-羧酸酯（100 mg， 20 0.2481 mmole)懸浮液、配於 DMF(5.0mL)中的 4-胺基-3,5- 二氣σ比咬-N-氧化物（39 mg，0.2233 mmole)内。該反應混合 0 143 1359814 物接而於2·0 hr内被允許達到室溫。反應混合物繼之以水 (25 ml)予以稀釋並且以乙酸予以酸化。被分離的固體(slid) 以乙酸乙酯(3xl0mL)予以萃取。組合的有機層以水予以清 洗並於無水硫酸納上乾燥。在移除溶劑後獲得的殘餘物於 5 使用配於氣仿中的8%的甲醇為一洗提液的石夕膠管柱上予 以純化以提供色澤不佳的白色固體產物。產量：40mg。 m.p. > 250oC。 IR (KBr):- 3233, 3065, 1659, 1633, 1602, 1484, 1428, 1343, 1241, 1194, 982, 855, BIO cm'1 〇 10 'H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7.41 (t, 1H, 7 = 72 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.4), 8.23 (d, 1H, J =8.7 Hz), 8.82 (s, 2H), 10.08 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 11.09 (s, 1H)。 實施例26 15 3,5-二氣-4-(6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9-基醯胺 基)咬鑽化物 〇'
NaH (60%) (6xllmg，1.65 mmole)在 5-10°C 下被添加至 一充分攪拌的4-硝苯基6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃 2〇 [2,3-d]11 比咬-9-緩酸酯（330 mg, 0.8243 mmole)懸浮液、配於
144 1359814 01^(5.〇111[)中的4-胺基-3,5-二氯吡啶-仏氧化物（14〇11^， 0.7831 mmole，來自步驟-1 ’實施例25)内。該反應混合物 接而於2.0 hr内被允許達到室溫。反應混合物繼之以水(25 ml)予以稀釋並且以乙酸予以酸化。被分離的固體（siid)以乙 5 酸乙酯（4xl5mL)予以萃取。組合的有機層以水予以清洗並 - 於無水硫酸鈉上乾燥。在移除溶劑後獲得的殘餘物於使用 配於氣仿中的8%的曱醇為一洗提液的矽膠管柱上予以純 化以提供色澤不佳的白色固體產物。產量：180mg。 m.p· > 25〇°C。 10 IR (KBr):- 3436, 3233, 3034, 2923, 2358, 1660, 1599， 1555, 1495, 1289, 1129, 1082, 982, 855, 810 cm'1 = !H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7.60 (t, 1H, 7 = 72 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 8.4), 8.06 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.76 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.80 (s, 2H), 9.63 (s, 15 1H)，10.97 (s，1H)。 實施例27 _· 3,5-二氯-4-(6-二氟甲氧基苯并[4,5]咬鳴[3,2-c]咕啶-9-基醯胺 基)·1·吡啶鑕化物鈉 〇'
20 60%氫化鈉（14.5 mg，0.3579 mmole)在 5-10°C 與氮氣的
145 1^59814 氛圍下被添加至一配於THF(5.0 mL)中、充分攪拌的3,5-^ a_4_(6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9·基醯胺 基)小°比咬鏘化物（150 mg，0.3409 mmole)懸浮液内。反應混 合物接而在室溫下被攪拌歷時2.0小時以得到澄清的溶 5 液。在溶劑移除之後獲得的黃色固體以二乙醚磨碎，醚透 過倒出而被移除。獲得的黃色固體在真空下被乾燥。 產量：150 mg。 m.p·: >250〇C。 IR (KBr):- 3101, 2928, 1633, 1581, 15511533, 1446, 10 1388, 1284, 1203, 1117, 1092, 1043, 994, 855, 810 cm1。 nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7.42 (d，1H，= 8.4 Hz),7.46 (t, 1H, 7 = 72 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.4), 8.14 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.25 (s, 2H), 8.64 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 10.30 (s，lH)。 15 實施例28 Ν9-(3,5·二氣-4-咕咬基)-6-二氟甲氧基-3-乙基-4-側氧·3,4· 二氫苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒讲-9-羧醯胺
步驟I:乙基6·二氟曱氧基-3-乙基-4-側氧_3,4·二氫苯并 20 [4,5]呋喃[2,3-d]嗒讲-9·羧酸酯 氩化納(33 mg, 0.803 mmol)在20-30°C與氮氣下被添加 146 1359814 至一配於n，n-二甲基曱酿胺的乙基6-—氣甲氧基-4-側氣 -3,4-二氫苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9-羧酸酯（來自實施例4 的步驟6) (261 mg，0.803 mmol)溶液内。溴乙院(95.4 mg 0.88 mmol)被添加至該反應混合物。反應的進行係以 5 予以監控。在終了時，反應混合物被冷卻至0-10°C。水（1〇() ml)在0-10°C下被逐滴添加至該反應混合物並且以稀釋的 鹽酸予以酸化。獲得的沉澱物被過濾並於烘箱中乾燥。其 係透過使用配於氯仿中的10%乙酸乙酯之矽膠管柱層析來 純化。白色的固體（130mg)被獲得。 10 m.p.- 162-164〇C。 IR (KBr): 3081, 2962, 2852, 1741, 1615, 1562, 1454, 1386, 1283, 1162, 1140, 1090, 960, 885, 846, 764 cm1 〇 ]H nmr (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.38 (m, 6H), 4.3〇 (q, 2H)，4.47 (q，2H)，7.63 (t, 1H，= 72.3 Hz), 7.68 (d, 1H, = 15 8.4 Hz)，8.18 (d，1H，《7 = 8.4 Hz)，9.07 (s，1H)。 步驟II: 6-二氟甲氧基-3-乙基-4-側氧-3,4-二氫苯并[4,5]咬 喃P，3-d]嗒4-9-羧酸 乙基6-二氟曱氧基-3-乙基-4-側氧-3,4-二氫苯并 [4,5]呋喃[2,3-d]嗒讲-9-羧酸酯（來自步驟I)(12〇mg， 2〇 〇.34mmol)與配於甲醇（20 ml)中的氫氧化鈉（2〇mg， 0.5lmmol)的一混合物被加熱至迴流溫度。反應的進行係以 TLC予以監控。在終了時，反應混合物在真空下被濃縮。 接而水(50 ml)被添加至反應混合物並且以稀釋的Re〗予以 酸化。獲得的沉殿物被過濾並於烘箱中乾燥。獲得98 mg ⑧ 147 1359814 白色的固體。 m.p.-高於 235-237°C。 IR (KBr):- 2982, 2360, 1721, 1652, 1592, 1559, 1388, 1267, 1237, 1195, 1118, 1065, 964, 741，705 cm·1。 5 ]H nmr (300 MHz, DMSO-d6)> δ 1.35 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.63 (t, 1H, J = 72.3 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.18 (d，111,/=8.7 1^),9.18(8, 1H)。
10 15
步驟III: 4-硝苯基6-二氟甲氧基-3-乙基-4-側氧·3,4·二氫 苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊·9·羧酸酯 6-二氟甲氧基-3-乙基-4-側氧-3,4-二氫苯并[4,5]呋喃 [2,3-d]嗒畊-9-羧酸（來自步驟 II) (90mg，0.276mmol)、三乙 基胺(41mg, 0.415mmol)、鄰-硝基盼(43mg，0.304mmol)與配 於四氫0夫喃(3 ml)中的EDCI(79mg, 0.415mmol)的一混合物 在室溫下攪拌歷時16-17 hr。反應的進行係以TLC予以監 控。在終了時，反應混合物在真空下被濃縮。接而水(50 ml) 被添加至反應混合物並且以稀釋的HC1予以酸化。獲得的 沉澱物被過濾並於烘箱中乾燥。獲得87mg暗黃色的固體。 m.p. 140-142oC。 IR (KBr):- 3115, 3081，2962, 1741，1668, 1589, 1518， 20 1499, 1346, 1333, 1266, 1205, 1108, 1051，960, 858, 804， 745 cm'1 ° 'H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1.32 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.78 (m, 4H), 8.42 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.49 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 9.00 (s, 1H)。
(D 148 1359814 步驟IV: N9-(3,5-二氣-4-吡啶基)·6·二氟甲氧基-二氫苯并 [4,5]呋喃[3·乙基-4-側氧·3,4·二氫苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒 畊-9-羧醯胺 一 4-硝苯基6-二氟甲氧基-3-乙基-4-側氧-3,4-二氫苯 5并[4,5]呋咕[2,3-d]嗒畊-9-羧酸酯（來自步驟ni)(81mg， 0.18mmol)的懸浮液與配於二甲基甲醯胺(3 mi)中的4-胺基 -3,5-二氯吡啶(32 mg, 〇.19mmol)在氮氣下被冷卻至·3〇-40 °C。繼之氫化鈉（15mg，0.36mmol)在相同的溫度與氮氣下被 一批一批地添加。反應的進行係以TLC予以監控。在終了 10 時，反應混合物被冷卻至〇-l〇°C。水（100 ml)在0-10。(：下被 逐滴添加至該反應混合物並且以稀釋的HC1予以酸化。獲 得的沉澱物被過濾並於烘箱中乾燥。固體藉由使用配於氣 仿中的20%丙酮之管柱層析予以純化。178 mg如色澤不佳 的白色固體之純產物被獲得。 15 m.p.-高於 270°C。
IR (KBr):- 3117, 2930, 1678, 1600, 1494, 1407, 1262, 1125, 1080, 823 cm1。 20 'Η nmr (300 MHz, DMSO-d6)：- δ 1.37 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.63 (t, 1H, J = 72.6 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.17 (d，1H, J = 8.4 Hz), 8.83 (s, 3H)，11.20 (s, 1H)。 實施例29 Ν9-(3,5·二氣-4-吡啶基)-3-(4-氣笨基)-6-二氟甲氧基-4-側氧 •3,4-二氫苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊·9·羧醯胺 149 1359814
步驟I.乙基3·(4·氣苯基)·心二氣甲氧基_4_側氧·3,4•二氮 笨并[4,5]°夫味[2,3-d]e荅啼·9·緩酸g旨 鄰-氣苯基讲鹽酸鹽(72 mg，04 mol)與碳酸鈉(43 mg， 5 〇·4 mm〇1)在室溫下被添加至一配於乙醇（20ml)中 的乙基 6-二氟甲氧基-4-側氧-3,4-二氫笨并[4 5]吱喃似㈣啡冬 缓酸醋（來自實施例4的步驟6)(168 mg，〇 4_〇1)溶液内。 反應混合物在至溫下授拌歷時4 hr。乙醇在真空下被蒸館 除去。被/辰縮的團塊於乙酸十被加熱至迴流溫度。反應的 10進行係以TLC予以監控。在終了時，水被添加，獲得的固 體被過濾並抽吸至乾燥。固體於烘箱中乾燥。獲得白色的 固體（160mg)。 m.p. 182-184〇C。 IR (KBr): 3064, 2989, 1718, 1688, 1592, 1282, 1149， 15 1093, 1046, 823 cm1。 !H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1.42 (t, 3H), 4.50 (q, 2H)，7.72 (m，6H), 8.23 (d, 1H，= 8·4 Hz), 9.23 (s, 1H)。 步驟II : 3-(4-氯笨基)-6-二氟甲氧基-4-側氧-3,4-二氫苯并 [4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9·羧酸 20 乙基3-(4-氯苯基)-6-二氟甲氧基-4-侧氧-3,4-二氫笨 并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9-羧酸酯（來自步驟1)(160 mg，0.36 150 1359814 mmol)與配於曱醇（10 ml)中的氫氧化鈉（24mg，0.51mmol)的 一混合物被加熱至迴流溫度。反應的進行係以TLC予以監 控。在终了時’反應混合物在真空下被濃縮。接而水(5〇 mi) 被添加至反應混合物並且以稀釋的HC1予以酸化》獲得的 5 沉澱物被過濾並於烘箱中乾燥。獲得140 mg黃色的固體。 m.p.-高於 250°C。 IR (KBr): 3095, 2641, 1686,1591，1492, 1283, 1149， 1094, 969, 825 cm'1 °
10 15
20 !H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7.72 (m, 6H), 8.21 (d, 1Η，·/= 8·4Ηζ)，9·23 (s, 1H)。 步驟III :4-硝苯基3·(4_氣苯基)-6-二氟甲氧基-4-側氧-3,4-二氫苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9-羧酸酯 3-(4-氯苯基）-6-二氟甲氧基-4-側氧-3,4-二氫苯并 [4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9-羧酸（來自步驟11)(140 mg，0.34 mmol)、三乙基胺（38 mg，0.3774 mmol)、鄰-硝基酚（52 mg, 0.3774 mmol)與配於四氫咬喃（3 ml)中的 EDCI (97mg，0.51 mmol)的一混合物在室溫下攪拌歷時16-17 hr。反應的進 行係以TLC予以監控。在終了時，反應混合物在真空下被 濃縮。接而水(50 ml)被添加至反應混合物並且以稀釋的 HC1予以酸化。獲得的沉澱物被過濾並於烘箱中乾燥。獲 得130mg暗黃色的固體。 m.p. - 149-151°C ° IR (KBr): 3115, 2963, 1740, 1687, 1592, 1527,1490, 1347, 1273, 1212, 1086, 961，924, 826 cm·1 〇 151 1359814 】H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7.75 (t，1H，·/ = 72 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 10-14 (s, 1H), 10.31 (s，1H)。 5 步驟IV : N9-(3,5_二氣-4-吡啶基)-3-(4-氣苯基)-6-二氟甲 氧基·4·側氧-3,4_二氫苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒讲-9-羧醯胺 ' 一 4-硝笨基3-(4-氣笨基)-6-二氟甲氧基-4-側氧-3,4·二 氫苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9-羧酸酯（來自步驟III) (130 • mg, 0.245 mmol)的懸浮液與配於二甲基甲酿胺(3 ml)中的 10 4-胺基-3,5-二氣吡啶(44 mg, 0.27 mmol)在氮氣下被冷卻至 -30-40°C。繼之氫化鈉（10mg，0.49mmol)在相同的溫度與氮 氣下被一批一批地添加。反應的進行係以TLC予以監控。 在終了時，反應混合物被冷卻至0-10°C。水（1〇〇 ml)在0-10 °(：下被逐滴添加至該反應混合物並且以稀釋的HC1予以酸 15 化。獲得的沉澱物被過濾並於烘箱中乾燥。固體藉由使用 配於氣仿中的20%丙酮之管柱層析予以純化。23 mg如色 ® 澤不佳的白色固體的純產物被獲得。 m.p.-高於 270°C。 IR (KBr): 3204, 3111, 3032, 2972, 1699, 1657, 1599, 20 1554, 1491, 1282, 1213, 1084, 1057, 921, 835 cm'1 ° JH nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7.65 (m, 5H), 7.83 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.83 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 11.25 (s, 1H)。 實施例30 152 1359814 N9-(3,5-二氣-4-吡啶基)-6-二氟甲氧基-3-丁基-4-側氧-3,4-二氫苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9-羧酸酯
步驟I -乙基6·二氣曱氧基-3-丁基-4-側氧-3,4-二氮苯并 5 [4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊·9·羧酸酯 此化合物係透過實施例28的步驟I所說明的相同的程 序被合成，除了以正丁基溴取代溴乙烷之外。 !H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 0.92 (t, 3H), 1.38 (m, 5H), 1.77 (p, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.48 (q, 2H), 7.64 (t, 1H, J = 10 72.3 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 9.10 (s, 1H)。 步驟II - 6·二氟甲氧基-3-丁基-4-側氧-3,4·二氫苯并[4,5]呋 喃[2,3-d]嗒畊-9-羧酸 此化合物係透過如實施例28的步驟II所說明的相同的 15 程序被合成。 'H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 0.92 (t, 3Η), 1.33 (m, 2H), 1.77 (p, 2H), 4.27 (t, 2H), 7.62 (t, 1H, J = 72.3 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 9.16 (s, 1H)。 20 步驟III- 4-硝苯基6-二氟甲氧基-3-丁基-4·側氧·3,4-二氫 苯并[4,5]-吱喃[2,3-d]嗒畊-9-羧酸酯 ⑧ 153 1359814 此化合物係透過如實施例28的步驟III所說明的相同 的程序被合成。 *H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 0.90 (t, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.75 (p, 2H), 4.26 (t, 2H), 7.77 (m, 4H), 8.42 (d, 2H, J = 5 9.0 Hz), 8.47 (d，1H, J = 8.4 Hz), 8.98 (s，1H)。 步驟IV - N9-(3,5-二氯-4-吡啶基)-6-二氟甲氧基-3-丁基-4-側氧-3,4-二氫苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒啡-9-羧酸酯
此化合物係透過如實施例28的步驟IV所說明的相同 的程序被合成。m.p. -210-212°C。 10 IR (KBr):- 3434, 2929, 1694, 1660, 1494, 1282, 1209, 1124, 1094, 1060, 637, 615 cm1。 4 nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 0.90 (t，3H)，1.33 (m， 2H), 1.75 (p, 2H), 4.25 (t, 2H), 7.63 (t, 1H, J = 72.3 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.83 15 (s，3H), 11.21 (s，1H)。 實施例31 N9-(3,5-二氯-4·吡啶基)-6-二氟曱氧基-3-環戊基·4_側氧 -3,4·二氫苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒讲-9-羧酸酯
步驟I-乙基6-二氟曱氧基-3-環戊基-4-側氧·3,4-二氫苯并 [4,5]呋喃[2,3-d]嗒讲-9-羧酸酯 ⑧ 154 1359814 v 此化合物係透過實施例28的步驟I所說明的相同的程 序被合成，除了以環戊基溴取代溴乙烷之外。 *H nmr (300 MHz, DMSO-d6): - δ 1.40 (t, 3H), 1.68 (bm, 2H), 1.86 (bm, 4H), 2.05 (bm, 2H), 4.47 (q, 2H), 5.49 (bm, 5 1H), 7.63 (t, 1H, J = 72.3 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.18 (d, 1H, = 8.4 Hz), 9.12 (s, 1H)。 步驟II - 6-二氟曱氧基-3-環戊基-4-側氧-3,4·二氫苯并 [4,5]呋喃[2,3-<!]嗒讲-9--羧酸
此化合物係透過如實施例28的步驟II所說明的相同的 10 程序被合成。 ]H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1.68 (bm, 2H), 1.91 (bm, 4H), 2.15 (bm, 2H), 5.15 (bm, 1H), 7.65 (m, 2H), 8.18 (d, 1H, /= 8.7 Hz), 9.59 (s，1H)。 步驟III· 4-硝苯基·6·二氟曱氧基-3-環戊基-4-側氧-3,4-二 15 氫苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊_9-羧酸酯 此化合物係透過如實施例28的步驟III所說明的相同 的程序被合成。 nmr (300 MHz, DMSO-d6)：- δ 1.66 (bm, 2H), 1.84 (bm, 4H), 2.04 (bm, 2H), 5.49 (bm, 1H), 7.75 (m, 4H), 8.41 20 (d, 2H, = 9.3 Hz), 8.48 (d, 1H，J = 9.0 Hz), 9.01 (s, 1H)。 步驟IV - N9-(3,5-二氣-4-吡啶基)-6-二氟甲氧基-3-環戊基 -4-側氧-3,4·二氩苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒讲-9-羧酸酯 此化合物係透過如實施例28的步驟IV所說明的相同 的程序被合成。 155 ⑧ 1359814 m.p.-高於 250°C。 IR (KBr):- 3433, 2926, 2363, 2170, 1672, 1490, 1399, 1280, 1200, 1089, 892, 816, 771 cm1。 JH nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1.65 (bm, 2H), 1.84 5 (bm, 4H), 2.05 (bm, 2H), 5.49 (bm, 1H), 7.62 (t, 1H, J = 72.9 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.82 (s, 2H), 8.85 (s，1H)，11.21 (s，1H)。 活體外研究 10 磷酸二酯酶酵素(PDE4)的抑制作用 於此分析中，PDE4酵素與存在的PDE4成比例地轉 化[3H] cAMP 成為對應的[3H] 5'-AMP。該[3H] 5'-AMP 接 而透過蛇毒(snake venom)5'-核苷酸酶的作用在數量上被轉 化成自由的[3H]腺苷與磷酸酯。因此，被釋放的[3H]腺苷 15 的量係與PDE4的活性成比例。 該分析係以經修飾的Thompson與Appleman (Biochemistry; 1971; 10; 311-316)以及 Schwartz 與 Passoneau (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1974; 71; 3844-3848)的方法在34°C下進行，二件參考文獻的全部内 2〇 容被併入本文中以作為參考資料。於一 200 ul的總反應混 合物中，該反應混合物含有12.5mM的Tris、5 mM MgCl2、 1 μ.Μ cAMP(冷的）以及 3H cAMP(0.1 uCi)(Amersham)。要被 研究的該等化合物的儲備液以測試樣品中的DMSO含量以 重量計不超過〇·〇5 %的濃度被製備於DMSO中，以避免影 156 1359814
響PDE4的活性。藥物樣品接而被添加於該反應混合物(25 μΐ/管）中。該分析係藉由酵素混合物(75 μΐ)的添加而被起 始’以及該混合物在34°C下被培養歷時20分鐘《該反應係 透過於一水浴中、在UKTC下沸騰試管歷時2 min而被停 5 止。在於冰上冷卻5分鐘與添加50 ug/反應的來自鑽石背 響尾蛇(Crotalus atrox)的5，-核苷酸酶蛇毒(Sigma)之後，再 次在34°C下進行培養歷時20 min。未反應的受質透過添加 Dowex AG 1-X8 (Biorad Lab)，（400 ul)而自（3H)腺苷分離， 其被預平衡(1 : 1 : 1)於水與乙醇中。反應混合物接而徹底 10 地被混合，置於冰上歷時15分鐘，震盪以及於14,000 r.p.m. 離心歷時2 min。在離心之後，上澄液的一樣品被取出以及 被添加於含有閃爍劑（Scintillant)(l ml)的24井的不透明盤 (optiplate)中並且被充分混合。盤中的該等樣品接而於一 Top計數器(Top Counter)中被決定放射活性以及PDE4的活 15 性被估計。PDE4酵素以產量<3〇%總受質的水解(線性分析 條件）的數量存在。 結果係以nM濃度、抑制作用百分比(IC50)來表達。 IC50值由濃度曲線，透過非線性回歸分析來決定。 實施例編 號 IC50 (nM) 實施例編號 IC50 (nM) 01 1.375 15 12.90 %，於 1 μΜ 02 493.8 16 2275 03 0.73 17 33.67 %，於 1 μΜ 04 3.41 18 4.08 05 4.15 19 7.53 06 34.27 %，於 1 μΜ 20 17.45 07 416.2 21 20.45 157 ⑧ 1359814 08 31.75 %，於 1 μΜ 22 34.54 %，於 1 μΜ 09 1.75 23 0.25 10 27.74 %，於 1 μΜ 24 0.02 11 177.3 25 3.99 12 48.79 %，於 1 μΜ 26 2.69 13 20.99 %，於 1 μΜ 27 2.42 14 3526 縱然本文中的本發明已經參照特定的實施例予以說 明，可以了解到，這些實施例僅是本發明的原理與應用的 例示之用。因此，要了解的是，許多的修飾可以是被實行 於該等例示的實施例上，並且其他的安排可以被設計而不 5 背離如附加的申請專利範圍所定義的本發明的精神與範 本說明書中所引述的所有的專利、專利申請案，以及 非專利申請案於本文中被併入以作為參考資料，如同各個 個別的專利、專利申請案，或刊物被具體且獨立地表示被 10 併入本文中以作為參考資料一般相同的程度。
C圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 158 15

Claims (1)

1359814 十、申請專利範圍： 第094144699號專利申請案申古矣轰士丨益抓士 修正日期
1. 一種具有化學式(1)的化合物：
丁 (R2)n 其中： “是匚!.8院基或經一或多個鹵素基團取代的Ck 院基； R2是氫； R3是氫； 10 Ar是一 3至15員的雜芳基環，或是一經一或多個 鹵素基團取代之3至15員的雜芳基環，其中該雜芳基環 含有一個氮雜原子； η是一個自0至2的整數； ρ是一個自0至8的整數； 15 Τ、U、V與W各個獨立地是：C、C=0、Ν、或 NRa，但有條件是：T、U、V與W的至少一者是N或NRa ; Ra獨立地選自：氫、Cw烷基、-C(0)0-C丨.8烷基、 C3_12環烷基、或經一或多個i素基團取代的C6_14芳基； 位於環中的各個虛線[----]代表一選擇性的鍵； X是Ο、S(0)m *NRb ; Rb是Cw烷基、C3-8環烷基-Cw烷基、或C6_14芳基 159 1359814 _ 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：100年11月16曰 -Ci-8烧基； m的每次出現獨立地是0、1或2 ; Y是-C(0)NR4-; R4是氫， 5 或是其一互變異構物、立體異構物、鏡像異構物、非 鏡像異構物、藥學上可接受的鹽類、或N-氧化物。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar是η比咬基、經 一或多個鹵素基團取代的吡啶基、吡啶基-Ν-氧化物、 或經一或多個鹵素基團取代的吡啶基-Ν-氧化物。 10 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中Ar是
或 4. 如申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中U與V皆為 N，而T與W皆為C。 15 20 5. 如申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中T與V皆為 N，而U與W皆為C。 6. 如申請專利範圍第1 是C，而U是N。 7. 如申請專利範圍第1 是C，而U是NRa。 8. 如申請專利範圍第1 是C，而V是NRa。 、2或3項之化合物，其中T、V與W 2或3項之化合物，其中T、V與W 2或3項之化合物，其中T、U與W 160 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：1⑴年11月16曰 9. 如申請專利範圍第1'2或3項之化合物，其中T與U是C， V是 NRa，而 W是-C=0。 10. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中Ra是氫。 11. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中Ra是氫。 5 12.如申請專利範圍第9項之化合物，其中Ra是氫。 13. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中Ra是甲基。 14. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中Ra是甲基。 15. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中1^是甲基。 16. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中Ra是-COO-特丁 10 基。 17. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中Ra是-COO-特丁 基。 18. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中Ra*-COO-特丁 基。 15 19.如申請專利範圍第7項之化合物，其中Ra*-COOEt。 20. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中Ra*-COOEt。 21. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中Ra*-COOEt。 22. 如申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中X是〇。 23. 如申請專利範圍第卜2或3項之化合物，其中X是S(0)m， 20 其中m是0。 24. 如申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中X是NRb。 25. 如申請專利範圍第24項之化合物，其中Rb是甲基。 26. 如申請專利範圍第24項之化合物，其中Rb是環丙基甲 基。 161 第094144699號專利申請案申請專利範圍修^ ^ 修正日期：100年11月16曰 7.如申請專利範圍第24項之化合物，其中Rb是苯甲基。 28.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri是_CH3。 Ο Ο •如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1是-CHF2。 30.如申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中η是2。 31·如申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中ρ是〇。 32.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於： 伙9-(3,5-二氯-4-吡啶基)-6-曱氧基苯并[4,5]呋喃[3,2·^] 嘧啶-9-羧醯胺； 乙基-5-(3,5-二氯-4-吡啶基胺基甲醯基）_8_甲氧基 10 四氫苯并[4,5]噻吩[2,3-0比啶-2-羧酸酯； 特丁基5-(3,5-二氣-4- π比η定基胺基甲醯基）_8_甲氧基 -1，2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩[2,3-c]吡啶·2-羧酸酯； •/V5-(3,5-二乳-4-0比咬基）-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫苯并 [4.5] 噻吩[2,3-c]吡啶-5-羧醯胺鹽酸鹽；乙基9-(3,5-二 I5 氯-4-咐1咬基胺基甲醯基)-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫苯并 [4.5] 呋喃[3,2-c]吡啶-2-羧酸酯； 特丁基9-(3,5-二氣-4-吡啶基胺基曱醯基)-6-甲氧基_5-曱基-1，3,4,5-四氫-1//-0比°定[4,3-办]吲〇朶-2-緩酸酯； 特丁基9-(3,5-二氣-4-吡啶基胺基曱醯基)_6_曱氧基_5_ 2〇 苯甲基-1，3,4,5-四氫-1//-"比咬[4,3-^]吲嗓-2-羧酸酯； 特丁基-9-(3,5-二氣-4-吡啶基胺基曱醯基)_6_甲氧基_5_ 環丙基甲基_1，3,4,5-四氫-1//-0比咬[4,3-ft]〇弓丨嗓·2-綾酸 酯； Ν9-(3,5-二氣-4-«比啶基胺基甲酿基)-6-曱氧基-5-甲基 162 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修 ___修正日期:100年11月16日 -1，3,4,5-四氫-1/^比咬[4,3-&]11引丨丨朵鹽酸鹽； N9-(3,5-二氯-4-π比咬基胺基甲酿基)_6-甲氧基_5_苯甲基 -1，3,4,5-四氫-1孖-11比咬[4,3-6]吲，1朵鹽酸鹽； Ν9-(3,5-二氯-4-°比咬基胺基甲酿基)-6-甲氧基_2,5-甲基 5 -1，3,4,5-四氫-1付-吡啶[4,3-6]吲哚； N9-(3,5-二氯-4-0比咬基胺基曱酿基)-6-甲氧基_2_甲基_5_ 苯甲基-1,3,4,5-四氫-l/ί-吡啶[4,3-fe]吲哚； 特丁基-9-(4-0比咬基胺基甲醯基）-6-甲氧基_5_甲基 -1，3,4,5-四氫-1//-吨啶[4,3-/?]吲嗓_2-竣酸酯； 10 尽(3,5-二氣π比咬-4-基)-2-(乙氧幾基)-8-甲氧基-i，2,3,4- 四氫[1]苯并呋喃[2,3-c]吡啶-5-羧醯胺； #-(3,5-二氯吡啶-4-基)-8-曱氧基-1，2,3,4-四氫[1]苯并呋 喃[2,3-c]吡啶-5-羧醯胺鹽酸鹽； #-(3,5-二氣吡啶-4-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫[1]苯并呋 15 喃[3,2-c]吡啶-9-羧醯胺鹽酸鹽； AK3,5-二氣吡啶-4-基）-2,9-二甲基-8-曱氧基-1-側氧 -I，2,3,4·四氫-界咔琳-5-叛醯胺； 3.5- 二氣-4-(6-二氟甲氧基笨并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9-基羧醯胺基 ）-1- 吡啶鑕化物 20 (3,5-dichloro-4-(6-difluoromethoxybenzo[4,5]furo[2,3-d] pyridazine-9- ylcarboxamido)-l-pyridiniumolate) i 3.5- 二氣-4-(6-二氟曱氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9-基幾酿胺基)-l-n比咬鑽化物； 3.5- 二氯-4-(6-二氟曱氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9- 163 1359814 _ 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：1⑴年11月16曰 基羧醯胺基)-1-吡啶鑕化物鈉； N9-(3,5-二氣-4-吡啶基)-6-二氟甲氧基-3-乙基-4-側氧 -3,4-二氫苯并[4,5]呋喃[2,3-(!]嗒讲-9-羧醯胺； N9-(3,5-二氣-4-吡啶基)-3-(4-氯苯基)-6-二氟甲氧基-4-5 側氧-3,4-二氫苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9-羧醯胺； N9-(3,5-二氣-4-咐咬基）-6-二氟曱氧基-3- 丁基-4-側氧 -3,4-二氫苯并[4,5]呋喃[2,3-引嗒畊-9-羧酸酯； N9-(3,5-二氣-4-吡啶基)-6-二氟甲氧基-3-環戊基-4-側氧 -3,4-二氬苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9-羧酸酯； 10 或其一藥學上可接受的鹽類。 33. 一種化合物，其係選自於： N9-(3,5-二氣-4-吡啶基）-6-曱氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-d] 嗒讲-9-羧醯胺， - N9-(3,5-二氯-4-吡啶基）-6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃 15 [2,3-d]嗒畊-9-羧醯胺， 或其一藥學上可接受的鹽類。 34. 如申請專利範圍第33項之化合物，其中該化合物是 N9-(3,5-二氣-4-吡啶基)-6-曱氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-d] 嗒畊-9-羧醯胺鈉或N9-(3,5-二氯-4-吡啶基)-6-二氟甲氧 20 基苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9-羧醯胺鈉。 35. —種化合物，其係選自於： N9-(3,5-二氣-4-吡啶基)-6-曱氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c] 吡啶-9-羧醯胺， N9-(3,5-二氣-4-吡啶基）-6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃 164 1359814 第094_號專利申請案 修正曰期：⑽年^ ro ^ -, — —— -------乃 16 日 L3,2-c]吡啶_9•羧醯胺， 或其一藥學上可接受的鹽類。 36. 如申請專利範圍第35項之化合物，其中該化合物是 N9_(3’5-二氣-4-吡啶基）-6-二氟曱氧基苯并[4,5]呋喃 5 [3’2-c] °比啶-9-羧醯胺鈉。 37. 一種藥學組成物，其包含有一如申請專利範圍第〗至36 項中任一項的化合物以及至少一種藥學上可接受的賦 形劑。 38. —種如申請專利範圍第1至36項中任一項的化合物用於 10 製備—供用於治療一發炎性疾病、障礙或病狀的醫藥品 之用途’該發炎性疾病、障礙或病狀的特徵在於一非所 欲的發炎性免疫反應或是與該反應有關聯，或者是由 TNF-α與pDE_4之一過量分泌所引發或是與該過量分泌 有關聯。 15 39· 一種如申請專利範圍第1至36項中任一項的化合物用於 製造一種供用於治療一發炎性病狀或免疫障礙的醫藥 品之用途。 40.如申請專利範圍第39項的用途，其中該發炎性病狀或免 疫障礙是氣喘、支氣管性氣喘、慢性阻塞性肺疾病、過 敏性鼻炎、嗜伊紅細胞性肉芽腫（eosinophilic granulom)、腎炎、風濕性關節炎、囊胞性纖維變性、慢 性支氣管炎、多發性硬化、克隆氏症、牛皮癬、蓴麻疹 (uticaria)、成人春季結膜炎（acjult vernal cojunctivitis)、 呼吸困難徵候群、風濕性脊椎炎 '骨關節炎、痛風引起 165 1359814 _ 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：100年11月16日 的關節炎、葡萄膜炎(uveitis)、過敏性結膜炎、發炎性 腸病狀、潰瘍性結腸炎(ulcerative coalitis)、渔療、異位 性皮膚炎以及慢性發炎〇 41. 如申請專利範圍第39項的用途，其中該發炎性病狀或免 5 疫障礙是肺部、關節、眼睛、腸、皮膚和心臟的發炎性 病狀或免疫障礙。 42. 如申請專利範圍第41項的用途，其中該發炎性病狀是氣 喘或慢性阻塞性肺疾病。 43. —種如申請專利範圍第1至36項中任一項的化合物用於 10 製造一種供用於減輕一罹病的器官或組織内的發炎的 醫藥品之用途。 44. 一種如申請專利範圍第1至36項中任一項的化合物用於 製造一種供用於治療一中枢神經系統疾病的醫藥品之 用途。 15 45.如申請專利範圍第44項之用途，其中該中枢神經系統疾 病是抑鬱、健忘、痴呆、阿茲罕默氏病（Alzheimer’s disease)、心臟衰竭、休克或腦血管疾病。 46. —種如申請專利範圍第1至36項中任一項的化合物用於 製造一種供用於治療胰島素抗性糖尿病的醫藥品之用 20 途。 47. —種用於製備一如申請專利範圍第1項之雜環化合物 (其中T和W表示C，U和V表示N，位於環内的虛線[----] 表示一鍵，以及Y是-C(0)NR4-)的方法，其包括： (a) —或多個下列步驟： 166 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：100年11月16日 ⑴將一個具有化學式（10)的化合物（其中R1、R2、 X與η是相同於上面所定義者)轉化成為具有化 學式（11)的中間物： (R2)n
5 (10)
(ii)在酸性的條件下環化該具有化學式（11)的中間 物以獲得具有化學式（12)的中間物： h3c' C02Et'
(R2)n (12); 10 (iii)甲醯化該化學式（12)的中間物以生成具有化學 式（13)的中間物： CHO h3c Eto2c
(13)； (iv)氧化該具有化學式（13)的中間物以生成具有化 學式（14)的羧酸中間物： 167 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修jL本 修正日期：100年11月16曰 COOH
(v)酯化該化學式（14)的中間物以提供一具有化學 式（15)的中間物：
5 (vi)溴化該具有化學式（15)的中間物以生成一個具 有化學式（16)的中間物： COpCH3
(vii)藉由氧化來轉化該具有化學式（16)的中間物以 C02C OR1 提供具有化學式（17)的中間物 2CH3 •(R2)n J 1 J Et02C (17) (viii)將該具有化學式（17)的中間物轉化成為具有化 學式（18)的中間物 168 10 1359814 N HN 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：100年11月16日 C02CH3 ：2)π O OR1 (18) (ix)芳化該具有化學式（18)的中間物以提供一個具 有化學式（19)的中間物：
5 (X)脫氣化該具有化學式（19)的中間物以生成具有 化學式(20)的中間物：
(xi)在鹼性條件下水解該具有化學式(20)的中間物 以生成具有化學式(21)的中間物： 10 COOH
(b) (i)將步驟(a)的產物轉化成為該雜環化合物，或 (ii)將該具有化學式P1)的中間物轉化成為一酸鹵 化物、一混合的酸針或一活性酷，以及令產物 與一具有化學式ArNHR4的胺反應以產生該雜 169 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：100年11月16日 環化合物；以及 (c)選擇性地將該雜環化合物轉化成為它的一種鹽類 或N-氧化物。 5 48. —種用於製備一如申請專利範圍第1項之雜環化合物 (其中T與V表示N，U與W表示C，位在環内的虛線[----] 表示一鍵，Y是-C(0)NR4-，以及p是0或1)的方法，其包 括： (a) —或多個下列步驟： 10 (i) 將一具有化學式(22)的化合物轉化成為具有化 學式(23)的中間物：
CHO (R2)n Et02C X
OR' (23) 其中R1、R2、X與η是相同於上述所定義者； (ii) 將該具有化學式(23)的中間物之曱醯基基團轉 化成為一氰基基團以生成具有化學式(25)的中 間物： MO JR2)n Et02C八X丄〆 OR1 (25) ; (iii) 在一醯胺的存在下環化該具有化學式(25)的中 170 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：100年11月16曰 間物以生成具有化學式(26)的中間物：
P6) (iv)氣化該具有化學式(26)的中間物以生成具有化 學式(27)的中間物：
(v)脫氯化該具有化學式（27)的中間物以提供具有 化學式(28)的中間物：
10 (vi)溴化該具有化學式(28)的中間物以提供具有化 學式(29)的中間物： Br
(Vii)以一氰基基團來置換該具有化學式(29)的中間 物之溴以提供具有化學式（30)的中間物：
171 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：100年11月16曰 (viii)水解該具有化學式(30)的中間物以生成具有化 學式(31)的中間物： COOH ，R3,7^ OR1 (31) ； 5 (b) (i)將步驟(a)的產物轉化成為該雜環化合物，或 (ii)將該具有化學式（31)的中間物轉化成為一酸鹵 化物、一混合的酸針或一活性醋，以及令產物 與一具有化學式ArNHR4的胺反應以產生該雜 環化合物；以及 10 (c) 選擇性地將該雜環化合物轉化成為它的一種鹽類 或N-氧化物。 49. 一種用於製備一如申請專利範圍第1項之雜環化合物 (其中位在環内的虛線[----]表示一鍵，以及Y是 -C(0)NR4-)的方法，其包括： (a) —或多個下列步驟： (i) 在鹼性條件下，令一具有化學式(32)的化合物 (其中乙丨是价或I，以及Z2是F或C1)與一具有化 學式(33)的化合物（其中FG是烷基、甲醯基、乙 醯基、氰基或一酯）相反應以提供具有化學式 (34)的中間物： 172 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：100年11月16日
(32) (33)
(ii)環化該具有化學式（34)的中間物以生成具有化 學式(35)的中間物：
(iii)將該具有化學式（35)的中間物内之官能基團 (FG)轉化成為一羧酸基團以獲得具有化學式 (36)的中間物：
10 (b) (i)將步驟(a)的產物轉化成為該雜環化合物，或 (ii)將該具有化學式（36)的中間物轉化成為一酸鹵 化物、一混合的酸酐或一活性醋，以及令產物 與一具有化學式ArNHR4的胺反應以產生該雜 173 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：100年11月16曰 環化合物；以及 (c)選擇性地將該雜環化合物轉化成為它的一種鹽類 或N-氧化物。 50. —種用於製備一如申請專利範圍第1項之雜環化合物 (其中介於T與U之間以及介於V與W之間的虛線[----]不 存在，而剩餘的虛線代表一鍵，以及Y是-C(0)NR4-)的 方法，其包括： (a) —或多個下列步驟： 10 (i) 在鹼性條件下，令一具有化學式(37)的中間物 (其中Z是一鹵素）與一具有化學式（38)的中間 物相反應以提供具有化學式(39)的中間物：
(39) ； (ii)環化該具有化學式（39)的中間物以生成具有化 學式(40)的中間物：
un (40) ； (iii)曱醯化該具有化學式(40)的中間物以生成具有 化學式(41)的中間物： 174 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：100年11月16日
(iv)氧化該具有化學式(41)的中間物以生成一具有 化學式(42)的羧酸中間物：
5 (b) (i)將步驟(a)的產物轉化成為該雜環化合物，或 (ii)將該具有化學式(42)的中間物轉化成為一酸鹵 化物、一混合的酸酐或一活性醋，以及令產物 與一具有化學式ArNHR4的胺反應以產生該雜 環化合物；以及 (c) 選擇性地將該雜環化合物轉化成為它的一種鹽類 或N-氧化物。 51. —種用於製備一如申請專利範圍第1項之雜環化合物 (其中Y是-CONR4，U是N，T、V以及W是C，位在環内 的虛線[----]表示一鍵，以及p是0或1)的方法，其包括： (a) —或多個下列步驟： (i) 將一具有化學式(38)的中間物轉化成為具有化 學式(43)的中間物：
175 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：100年11月16日 (ii)環化該具有化學式(43)的中間物以提供具有化 學式(44)的中間物： (R2)n OR1 (44) ; 5 (iii)甲醯化該具有化學式(44)的中間物以生成具有 化學式(45)的中間物： CHO
10 (iv)氧化與酯化該具有化學式(45)的中間物以提供 具有化學式(46)的中間物（其中R7是未經取代 的或經取代的烷基、未經取代的或經取代的芳 基或經取代或經取代的芳基烷基），
(V)溴化該具有化學式(46)的中間物以提供具有化 學式(47)的中間物：
COOR7 (R2)n OR' (47) ； 176 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：100年11月16日 (vi)藉由氧化性脫溴反應來轉化該具有化學式(47) 的中間物以提供具有化學式(48)的中間物： COOR7 OH〇J?6^(R2，n (48) ； 5 (vii)將該具有化學式(48)的中間物轉化成為具有化 學式(49)的中間物： COOI
COOR7 (Rz)n (viii)將該具有化學式(49)的中間物轉化成為具有化 學式(50)的中間物： COOK cci^r(R2，n (50) 10 (ix)在一為180°C或更高的溫度下環化該具有化學 式（50)的中間物以提供具有化學式(51)的中間 物：
(X)轉化該具有化學式（51)的中間物以提供具有化 學式(52)的中間物： 177 15 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修林 修正曰期：100年11月16曰
(xi)還原性地脫氯化該具有化學式(52)的中間物以 提供具有化學式(53)的中間物：
(53) 0R1 ;或 5 (xii)在一鹼的存在下水解該具有化學式(53)的中間 物以提供具有化學式(54)的中間物：
X 丫 (54) OR (b) (i)將步驟(a)的產物轉化成為該雜環化合物，或 (ii)將該具有化學式(54)的中間物轉化成為—酸齒 化物、一混合的酸酐或一活性酯，以及令產物 與一具有化學式ArNHR4的胺反應以產生該雜 環化合物；以及 (c) 選擇性地將該雜環化合物轉化成為它的一種鹽類 或N-氧化物。 52. —種用於製備一如申請專利範圍第1項之雜環化合物 (其中Y是-CONR4 ’ V是-NRa，τ、u以及W是C，位在環 内的介於T和U之間以及介於v和W之間的虛線[---、]是 不存在的，以及剩餘的虛線代表一鍵，以及P是〇或1}的 178 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期·· 100年11月16曰 方法，其包括： (a) —或多個下列步驟： (i) 將具有化學式(38)的中間物轉化成為具有化學 式(55)的中間物： HX
(R2)n
(R2)n (ii)環化該具有化學式(55)的中間物以提供具有化 學式(56)的中間物：
10 (iii)將該具有化學式(56)的中間物轉化成為具有化 學式(57)的醯胺中間物：
(iv)還原該具有化學式（57)的醯胺中間物以提供具 有化學式(58)的胺中間物： 179 1359814
NH 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：100年11月16曰 (58)〇Rl (R2)n (v)轉化該具有化學式(58)的胺中間物以提供具有 化學式(59)的中間物： <(R2)n 5
〇C2H5 (5g) 〇R1 (vi)環化該具有化學式（59)的中間物以提供具有化 學式(60)的中間物：
〇C2H5 /60^ °r1 ,(R2)n On (vii)曱醯化該具有化學式(60)的中間物以生成具有 化學式(61)的中間物： 10 CHO
(R")n (viii)氧化與酯化該具有化學式（61)的中間物以提供 具有化學式(62)的中間物： COOH ,(R2)r ;或 oc2h5 OR (62) (ix)將該具有化學式(62)的中間物轉化成為具有化 180 1359814 第(》4144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：100年11月16曰 學式(63)的中間物：
5 (b) (i)將步驟(a)的產物轉化成為該雜環化合物，或 (ii)將該具有化學式（63)的中間物轉化成為一酸鹵 化物、一混合的酸酐或一活性酯，以及令產物 與一具有化學式ArNHR4的胺反應以產生該雜 環化合物；以及 (c)選擇性地將該雜環化合物轉化成為它的一種鹽類 或N-氧化物。 10 53. —種用於製備一如申請專利範圍第1項之雜環化合物 (其中Y是-CONR4，V是-NRa，T、U以及W是C，位在環 内之介於T和U之間以及介於V和W之間的虛線[----]是 不存在的，剩餘的虛線代表一鍵，以及p是0或1)的方 法，其包括： (a) —或多個下列步驟： (i) 將具有化學式(64)的中間物轉化成為具有化學 式(65)的氰基中間物： OR1 ，(R2)n (64) 181 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：1⑴年11月16日
(ii)還原該具有化學式（65)的中間物以生成具有化 學式(58)的中間物：
5 (iii)轉化該具有化學式（58)的中間物以提供具有化 學式(59)的中間物：
(iv)將該具有化學式（59)的中間物環化成為具有化 學式(60)的中間物： 10
(v)甲醯化該具有化學式(60)的中間物以生成具有 化學式(61)的中間物： 182 1359814 5 10 第094144699號專利申請 曰期：1〇〇年11月比日 〇c2h5 , 〇R 2 5 (61) ； (vi)氧化與酯化該具有化學式(61)的中間物以提供 具有化學式(62)的中間物： COOH
(R2)n ;或 (vii)將該具有化學式(62)的中間物轉化成為具有化 學式(63)的中間物： COOH 〇rCM^(R2)n OR1 Γ (63) (b) (i)將步驟(a)的產物轉化成為該雜環化合物，或 (ii)將該具有化學式(63)的中間物轉化成為一酸鹵 化物、一混合的酸酐或一活性酯，以及令產物 與一具有化學式ArNHR4的胺反應以產生該雜 環化合物；以及 (C)選擇性地將該雜環化合物轉化成為它的一種鹽類 或N-氧化物。 54. —種用於製備一如申請專利範圍第1項之雜環化合物 (其中Y是-C0NR4，U是-NRa，τ、V以及W是C，位在環 内之介於τ與u之間以及介於v與w之間的虛線[----]是 不存在的，剩餘的虛線代表一鍵，以及p是〇或1)的方 183 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：100年11月16日 法，其包括： (a) —或多個下列步驟： (i)將一具有化學式(22)的中間物轉化成為具有化 學式(66)的中間物：
(ii)還原該具有化學式(66)的中間物以提供具有化 學式(67)的羥基中間物：
10 (iii)藉由使用一氣化劑的處理而將該具有化學式 (67)的羥基中間物轉化成為一具有化學式（68) 的中間物：
(iv)氰化該具有化學式(68)的中間物以提供具有化 184 1359814 第094M4699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：100年11月16日 學式(69)的中間物：
(v)還原該具有化學式(69)的中間物以生成具有化 學式(70)的中間物： 5
(vi)將該具有化學式(70)的中間物轉化成為具有化 學式(71)的中間物：
10 (vii)環化該具有化學式(71)的中間物以形成具有化 學式(72)的中間物：
(72) ； (viii)甲醯化該具有化學式(72)的中間物以生成具有 化學式(73)的中間物： 185 1359814
(ix)氧化該具有化學式(73)的中間物以提供具有化 學式(74)的中間物：
5 (X)將該具有化學式(74)的中間物轉化成為具有化 學式(75)的中間物：
OR (75) (b) (i)將步驟(a)的產物轉化成為該雜環化合物，或 (ii)將該具有化學式(75)的中間物轉化成為一酸齒 化物、一混合的酸酐或一活性酯，以及令產物 與一具有化學式ArNHR4的胺反應以產生該雜 環化合物；以及 (c) 選擇性地將該雜環化合物轉化成為它的一種鹽類 或N-氧化物。 55. —種用於製備一如申請專利範圍第1項之雜環化合物 (其中 Y是-C〇NR4，V是-NRa，W是-c(=0)，T與 U是 c， 186 1359814 第(M144699號專利申請案申請專利範圍修it本 修正曰期：100年11月16日 位在環内之介於T和U之間以及介於V和W之間的虛線 [—]是不存在的’剩餘的虛線代表·一鍵’以及p是0或1) 的方法，其包括： (a) —或多個下列步驟： (i)令一具有化學式(76)的中間物（其中p是1或2) 與一具有化學式(77)的中間物（其中R7是未經 取代的或經取代的烷基、未經取代的或經取代 的芳基或經取代的或經取代的芳基烷基）相反 應以提供具有化學式(78)的中間物： 10
(ii)環化該具有化學式（78)的中間物以提供具有化 學式(79)的中間物：
(iii)烧基化該具有化學式（79)驗的中間物以提供具 有化學式（80)的中間物： 187 1359814 (RV,i r r3/N , CO# 0 R OR1 (80) 第嶋 修正曰期：100羊11月MB R7 (R2)n 或 (iv)在-鹼的存在下，水解該具有化學式_的中 間物以提供具有化學式(81)的中間物：(RV 丄- (R2)n R3 - N
5 (b) (1)將步驟(a)的產物轉化成為該雜環化合物或 (ϋ)將該具有化學式(81)的中間物轉化成為一酸鹵 化物、一混合的酸酐或一活性酯，以及令產物 與一具有化學式ArNHR4的胺反應以產生該雜 環化合物；以及 10 (c)選擇性地將該雜環化合物轉化成為它的一種鹽類 或N-氧化物。 56_ —種用於製備一如申請專利範圍第1項之雜環化合物 (其中 γ是-C0NR4，U是-NRa，S(0)4〇 ; τ、v以及W 是C，位在環内之介於T與U之間以及介於v與W之間的 虛線[-…]是不存在的，剩餘的虛線代表一鍵，p是0，以 及X是NRa)的方法，其包括： (a) —或多個下列步驟： (i)還原具有化學式(77)的中間物（其中R7是未經 188 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：100年11月16日 取代的或經取代的烷基、未經取代的或經取代 的芳基或經取代的或經取代的芳基烷基）以生 成具有化學式(82)的中間物： COOR7
(ii)令該具有化學式（82)的中間物與具有化學式 (83)的中間物（其中U = NRa、S(0)„^0)相反應 以提供具有化學式（84)的中間物： 10
(83) COOR7
(iii)烷基化該具有化學式(84)的中間物以形成具有 化學式(85)的中間物： 189 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：1⑴年11月16曰 COOR7
(iv)水解該具有化學式（85)的中間物以提供具有化 學式(86)的中間物： (R2)n ' OR1 (86) ; 5 (b) (i)將步驟(a)的產物轉化成為該雜環化合物，或 (ii)將該具有化學式（86)的中間物轉化成為一酸鹵 化物、一混合的酸酐或一活性酯，以及令產物 與一具有化學式ArNHR4的胺反應以產生該雜 環化合物；以及 10 COOH
(c) 選擇性地將該雜環化合物轉化成為它的一種鹽類 或N-氧化物。 57. —種用於製備一如申請專利範圍第1項之雜環化合物 (其中Y是-S02NR4，環中的虛線[----]表示一鍵，p是0， 以及η是一個自0至2的整數）的方法，其包括： (a)將具有化學式（87)的中間物轉化成為具有化學式 (88)的中間物： (R3)p-fc9(R2)n 八d1 190 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期· 100年11月16曰
(b) 令該具有化學式（88)的中間物與一具有化學式 ArNHR4的胺相反應以生成該雜環化合物；以及 (c) 選擇性地將該雜環化合物轉化成為它的一種鹽類 或N-氧化物。 58. —種用於製備一如申請專利範圍第1項之雜環化合物 (其中Y是-NR4S02或-NR4CO，位在環内的虛線[----]表示 一鍵，p是0，以及η是一個自0至2的整數）的方法，其包 括： 10 (a) —或多個下列步驟： (i) 頌氧化(nitroxylating)具有化學式（87)的中間物
(R3)pfc^(R2)n 0R1 (89) ； (ii)還原該具有化學式（89)的中間物以提供具有化 學式(90)的中間物： 191 1359814 第0^144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：100年11月16曰 ΝΗο
(b) 令該具有化學式（90)的中間物與一具有化學式 ArS02Cl或ArCOCl的化合物相反應以生成該雜環 化合物；以及 5 (c) 選擇性地將該雜環化合物轉化成為它的一種鹽類 或N-氧化物。 59. —種用於製備一如申請專利範圍第1項之雜環化合物 (其中 Y是-CONR4，T是C，W是C=0，U是N，V是NRa， 10 位在環内之介於V與W之間的虛線[----]是不存在的，剩 餘的虛線代表一鍵以及p=〇)的方法，其包括： (a) —或多個下列步驟： (i) 將具有化學式（17a)的中間物轉化成為具有化 學式（18a)的中間物： 0HC Et02C CO2C2H5 OR1 〇7a) COpCpHs N HN 0 OR1 (18a) (ii)令該具有化學式（18a)的中間物與一具有通式 192 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修# 修正9#月:100年11月16日 Ra-G的化合物Γ其中G是一離去反應以 提供一具有化學式（19a)的中間物： Ra" 9〇2ο2η5 2)η Υ^2^2, 或 (19a) 5 (m)在鹼性條件下，水解該具有化學式（19a)的中間 物以生成一具有化學式(2〇a)的中間物：
(2〇a) (b) (i)將步驟(a)的產物轉化成為該雜環化合物，或 (ii)將該具有化學式(20a)的中間物轉化成為一酸 鹵化物、一混合的酸酐或一活性酯，以及令產 10 物與一具有化學式ArNHR4的胺反應以產生該 雜環化合物；以及 (c) 選擇性地將該雜環化合物轉化成為它的一種鹽類 或N-氧化物。 60. —種用於製備一如申請專利範圍第1項之雜環化合物 15 (其中 Y是-CONR4，T是C，W是c=〇，U是N，V是NRa， 位在環内之介於V與W之間的虛線是不存在的，剩 餘的虛線代表一鍵以及ρ=0)的方法，其包括： (a) —或多個下列步驟： 193 1359814 第0^144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修王日期：100年11月16曰 (i) 令具有化學式（17a)的中間物與一具有化學式 NI^-NHR3的化j物相反應以#得一具有化學 式（19a)的中間物：
(19a) ;或 (ii)在鹼性條件下，水解該具有化學式（19a)的中間 物以生成具有化學式(20a)的中間物：
10 (b) (i)將步驟(a)的產物轉化成為該雜環化合物，或 (ii)將該具有化學式(20a)的中間物轉化成為一酸 鹵化物、一混合的酸針或一活性醋，以及令產 物與一具有化學式ArNHR4的胺反應以產生該 雜環化合物；以及 (c) 選擇性地將該雜環化合物轉化成為它的一種鹽類 或N-氧化物。 61. —種化合物，其係為： 194 15 1359814 ______ 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：1〇〇年11月16日 乙基4-甲醯基-7-甲氧基-3-甲基苯并[b]吱％-2-叛酸酯； 2-乙氧羰基-7-曱氧基-3-曱基苯并[b]呋喃-4-竣酸； 2-乙基-4-甲基-7-曱氧基-3-甲基苯并[b]吱二缓酸 酯； 5 2-乙基-4-甲基-3-溴甲基-7-曱氧基苯并[b]吱喃_2,4_二羧 酸酯； 2-乙基-4-甲基-3-甲酿基-7-曱基苯并[b]°夫喃-2,4-二缓酸 酯； 甲基-7-甲氧基-2-甲基苯并[b]吱喃-4-致酸酯； 10 甲基-2-溴曱基-7-甲氧基苯并[b]咬喃-4-敌酸酯； 甲基-2-曱醯基-7-甲氧基苯并[b]咬喃-4-幾酸酯； (Z)-3-(7-甲氧基-4-甲基氧幾基苯并[b]咬喃_2-基)-2-丙 - 烯酸； * 甲基-2-[(Z)-2-疊氮基叛基]_1_乙缚基]_7_甲氧基苯并间 15 呋喃-4-羧酸酯； 2-乙氧羰基-7-羥基_3_甲基苯并[b]呋喃_4_羧酸； 2,4-二乙基-7-羥基-3-甲基苯并[b]呋喃_2,4-二羧酸酯； H 一乙基—氟曱氧基-3-甲基苯并[b]咬。南_2,4_二叛 酸酯； 20 一乙基3_溴甲基_7_二氟甲氧基苯并[办]。夫喃-2,4-二幾 酸酯； 二乙基7-二氟曱氧基-3-曱醯基笨并[b]呋喃_2,4_二羧 酸酯； 2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基）乙胺； 195 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修林 __修正日期:100年11月16日 乙基2-(7-甲氧基-1-苯并吱喃-2-基）乙基胺基甲酸酯； 7-羥基-2-甲基苯并[b]呋喃_4_甲酿 (7-Hydroxy-2-methylbenzo[b]furan-4-carbaldehyde)； 7-環戊基氧-2-甲基苯并[b]呋喃-4-羧醛； 5 7_環戊基氧-2-曱基苯并[b]呋喃-4-羧酸； 甲基-7-環戊基氧-2-甲基苯并[b]吱喃-4-緩酸酯； 甲基-7-環戊基氧-2-溴甲基苯并[b]吱喃-4-緩酸酯； 曱基-2-甲醢基-7-環戊基氧苯并[b]吱喃-4-缓酸酯； (Z)-3-(7-環戊基氧-4-甲基氧羰基笨并[b]呋喃_2_基)_2_ 1〇 丙烯酸； 甲基-2-[(Z)-2-疊氮基幾基)_1_乙烯基]_7_甲氧基苯并⑼ 呋喃-4-羧酸酯； 2-(7-甲氧基苯[办]噻吩_3_基）乙醯胺； 2-(7-甲氡基苯[6]嗔吩-3-基）乙基胺； 15 乙基2-(7-甲氧基苯1>]噻吩-3-基）乙基胺基曱酸酯； 乙基2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃_3-基）乙基胺基甲酸酯； 或 1-甲基-3-(2-甲氧基-5-羰甲氧基-苯基-腙基)·。底啶_2-酮 (l-methyl-3-(2-methoxy-5-carbmethoxy-phenyl-hydrazon 20 o)-piperidine-2-one)。 62· —種化合物，其係為： 甲基(6-甲氧基-4-侧氧-3,4-二氫苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒 畊)-9-羧酸酯； 曱基（4-氣-6-甲氡基苯并[4,5]〇夫喃[2,3-d]塔。丼)-9-缓酸 196 1359814 第094144伤9號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：1〇〇年11月16曰 酯； 甲基（6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒咁)-9-羧酸酯； 6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒啡-9-羧酸； 4-石肖苯基6-甲氧基苯并[4,5]°夫响[2,3-d]塔啡-9-竣酸醋； 5 6-甲氧基-3,4-二氫苯并[4,5]吱淹[3,2-d]°^咬-4-酮； 4-氣-6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧咬； 6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-(1]嘧啶； 9-溴-6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶； 6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶-9-基氰化物； 10 6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶-9-羧酸； 4-石肖苯基6-甲氧基苯并[4,5]咬嚼[3,2-(!]喊咬-9-幾酸酉旨； 乙基8-甲氧基-1，2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩[2,3<]吡咬 - -2-緩酸S旨； 乙基-5-甲醯基-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫苯并[4,5]嗔吩 15 [2,3-c]吡啶-2-羧酸酯； 2-乙氧羰基-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫苯并[4,5]嚷吩 [2,3-c]吡啶-5-羧酸； 2-乙基-5-(4-硝苯基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫苯并[4 5]嘴 吩[2,3-c]吡啶-2,5-二羧酸酯； 20 2_乙基-5_(4-硝苯基)-8-曱氧基-1，2,3,4-四氫苯并[4 5]噻 吩[2,3-(；]吡啶-2,5-二羧酸酯； 乙基-6-二氟曱氧基-4-側氧_3,4-二氫苯并[4,5]呋喃 [2,3-d]嗒。井-9-竣酸酯； 乙基-4-氣-6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[2 3_d]嗒畊羧 197 1359814 i0941戀號專利申"iiiiiiiiiiU 修正曰期：1〇〇年11月16曰 酸醋； --- 。 乙基二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9-羧酸酯； 6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9-羧酸； 4-硝苯基6-二氟甲氧基苯并[4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9_羧 5 酸酯； 2-特丁基氧羰基-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩 [2,3-c]吡啶-5-羧酸； 2-(特丁基)-5-(4-硝苯基）-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫苯并 [4,5]噻吩[2,3-c]吡啶-2,5-二羧酸酯； 10 特丁基-5-(3,5-二氣-4-吡啶基胺基甲醯基）-8-甲氧基 -1，2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩[2,3-c]吡啶-2-羧酸酯； 2-乙氧羰基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫[1]苯并呋喃[3,2-c]吡 - 啶； « 卜 2-乙氧羰基-6-甲氧基-1，2,3,4-四氫[1]苯并呋喃[3,2-c]吡 15 啶-9-甲醛； 2-乙氧羰基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫[1]苯并呋喃[3,2-c]吡 啶-9-羧酸； 4-硝苯基-(2-乙氧羰基-6-甲氧基-1，2,3，4-四氫[1 ]苯并呋 °南[3,2-小比唆)-9-叛酸酉|; 20 甲基-1-羥基-6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9-羧酸 酯； 曱基-1-氣-6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9-羧酸 酯； 甲基-6-甲氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9-羧酸酯； 198 1359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：1〇〇年11月16曰 6-曱氧基苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9-羧酸； 4-硕苯基-6-甲氧基苯并[4,5]σ夫喃[3,2-c]>*比咬-9-缓酸醋； 乙基8-曱氧基-3, 4-二氫[1]苯并吱择[2,3-(：]»比咬-2(1//)- 羧酸酯； 5 乙基5-甲醯基-8-甲氧基-3,4-二氫[1]苯并π夫嗔[2,3-c]n比 啶-2(1//)-羧酸酯； 2-(乙氧叛基）-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫[1]笨并吱〇南 [2,3-c]吡啶-5-羧酸； 4-硝苯基-2-(乙氧幾基)-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫[1]苯并吱 10 喃[2,3-c]吡啶-5-羧酸酯； 2-(特丁氧羰基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫[1]苯并呋喃 [2,3-c]*it 咬-5-叛酸； 4-硝苯基2-(特丁基氧羰基)-8-甲氧基_ι，2,3,4-四氫[1] 苯并呋喃[2,3-c]吡啶-5-羧酸酯； 15 6-甲氧基-1，2,3,4·四氫[1]苯并呋喃[3,2-c]〇比。定-9-羧酸； 2-(特丁氧艘基）-6-曱氧基-1,2,3,4-四氫[1]苯并吱喃 [3,2-c]咣咬-9-羧酸； 4-硝苯基-2-(特丁基氧羰基)-6-甲氧基_ι，2,3,4-四氫[1]苯 并呋喃[3,2-c]吡啶-9-羧酸酯； 20 甲基羥基-6-環戊基氧苯并[4,5]呋喃[3,2-c]吡啶-9-羧 酸酯； 甲基-1-氣-6-經基苯并[4,5]b夫喃[3,2-c]!1比β定-9-叛酸g旨； 甲基-1-氣-6-二氟曱基氧苯并[4,5]。夫喃[3,2-c]n比咬-9-缓 酸酯； 199 1359814 第094144699號專利巾請案中請專利範圍修正本 修正曰期·· 1〇〇年U月16曰 甲基-6-二氣曱基氧苯并[4,5]呋喃[3^^·^·&醋;- 6- —氟1f基氧苯并[4,5]0夫喃[3,2-c>比咬-9-缓酸； 4- 頌苯基6-二氟甲基氧苯并[4,5]吱啥[3 2 (：风啶_9幾 酸醋； 5 2_特丁基9-甲基I甲氧基-U，4,5-四氫·2Η_吡啶 [4,3-h]吲哚-2, 9-二羧酸酯； 2-特丁基9-甲基-61氧基_5_甲基_1 3 4 5四氮.吡 啶[4,3-6]吲哚-2, 9-二羧酸酯； 2-特丁基氧幾基-6-甲氧基-5-甲基·以仏四氫-沉吡啶 10 [4,3-&]吲 π朶-9-叛酸； 2-特丁基-9-(4-硝笨基）_6_甲氧基甲基_丨，3 4,5四氫 -2/f-吡啶[4,3-㈨吲哚_9-二羧酸酯； 特丁基-9-(3,5-二氯_4-吡啶基胺基甲醯基)6甲氧基_5_ 甲基-1，3’4,5-四氫-1凡吡|1定[4,3孙引〇朵_2_叛酸酯； 15 甲基8_甲氧基-1'側氧-1，2,3,4-四氫-尽咔啉_5_羧酸酯 (Methyl 8-methoxy小 5- carboxylate); 甲基8-曱氧基-9-甲基小侧氧_12 3,4四氫岸咔啉_5_ 羧酸酯； '° 甲基8_甲氧基-2,9'二甲基小側氧-1，2,3,4-四氫-分咔啉 -5-羧酸酯； 8-甲氧基-2,9-二甲基小側氧_12 3,4_四氫_界咔啉_5-羧 酸； 對-硝苯基-8-甲氧基_2,9-二曱基小侧氧_12 3,4_四氫_岸 200 !359814 第094144699號專利申請案申請專利範圍修林 修正曰期1〇〇年11月16曰 咔啉-5-羧酸酯； 乙基6-二氟甲氧基-3-乙基-4-侧氧-3,4-二氫苯并[4,5]咬 喃[2,3-d]嗒畊-9-羧酸酯； 5 6_二氟曱氧基-3-乙基-4-側氧-3,4-二氫笨并μ,5]呋喃 [2,3-d]嗒畊-9-羧酸； 4-硝苯基6-二氟曱氧基-3-乙基_4-側氧_3,4_二氫苯并 [4.5] 呋喃[2,3-〇1]嗒畊-9-羧酸酯； 乙基3-(4-鼠本基)-6-一亂甲氧基-4-側氧-3,4-二氮苯并 [4.5] 呋喃[2,3-d]嗒讲-9-羧酸酯； 10 3- (4-虱苯基）-6-二敗甲氧基_4_側氧_3,4_二氫苯并 [4.5] 呋喃[2,3-d]嗒畊-9-羧酸； 4- 硝苯基-(4-氣苯基)-6-二氟甲氧基_4_側氧_3，扣二氫苯 并[4,5]吱％[2,3-d]°荅〇井-9-叛酸酉旨； 15 乙基6-二氟甲氧基-3-丁基-4-側氧-3,4-二氫苯并[4,5]呋 喃[2,3-d]嗒讲-9-羧酸酯； 6_二氣尹氧基-3- 丁基-4-側氧_3,4_二氫苯并[4 5]呋喃 [2,3-d]嗒畊-9-羧酸； 4-硝苯基6-二氟甲氧基-3-丁基-4-側氧_3,4_二氫苯并 [4.5] °夫喃[2,3-(1]。荅。并-9-缓酸酯； 乙基6- 一氟甲氧基-3-環戊基_4-側氧·3,4·二氫苯并 [4.5] °夫喃[2,3-d]塔併-9-叛酸酯； 6-二氟f氧基-3-環戊基-4-側氧_3,4-二氫笨并[4,5]吱喃 [2,3-d]嗒讲-9-羧酸；或 4-硕苯基-6-二氟曱氧基各環戊基-4_側氧_3,4二氫苯并 201 1359814 _ 第094144699號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：100年11月16曰 [4,5]呋喃[2,3-d]嗒畊-9-羧酸酯。 63. —種化合物，其具有下列化學式： CI
或其藥學上可接受的鹽類。 5 64. —種化合物，其具有下列化學式： CI
65. —種藥學組成物，其包含有一如申請專利範圍第63或64 項的化合物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。 : 66. —種如申請專利範圍第63或64項的化合物用於製備一 10 供用於治療氣喘的醫藥品之用途。 67. —種如申請專利範圍第63或64項的化合物用於製備一 供用於治療風濕性關節炎的醫藥品之用途。 202 i
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