KR20200128414A - 간암의 치료 및 예방을 위한 7-치환된 설폰이미도일퓨린온 화합물 및 유도체 - Google Patents

간암의 치료 및 예방을 위한 7-치환된 설폰이미도일퓨린온 화합물 및 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 간암의 치료 및/또는 예방을 위한(이에 사용하기 위한) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물, 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00206

상기 식에서,
R1 내지 R3은 본원에 기재된 바와 같다.

Description

간암의 치료 및 예방을 위한 7-치환된 설폰이미도일퓨린온 화합물 및 유도체
본 발명은 간암의 치료 및/또는 예방을 위한(이에 사용하기 위한) 톨-유사(Toll-like) 수용체 작용 활성을 갖는 신규한 설폰이미도일퓨린온 유도체에 관한 것이다.
간암은 5번째로 가장 빈번한 암 형태이다. 매년마다, 약 750,000 건이 진단되고 약 700,000명이 매년 상기 질환으로 사망함으로써, 전세계 암 사망률에 있어서 3번째로 가장 빈번한 원인이다(문헌[Ferlay et al., Int. J. Cancer 127:2893-2917 (2010)]). 미국에서, 원발성 간암의 발생률이 증가해왔고, 국소화된 질환을 검출하고 치료하는데 다소 진전이 있어왔지만, 말기 간암의 5년 생존률은 10%로 여전히 매우 낮다(문헌[(American-Cancer- Society. 2012. Cancer Facts & Figures 2012. Atlanta: American Cancer Society]).
간암 치료를 위해 확립된 치료는 종양을 보유하는 간의 일부의 제거(부분 간 절제술), 간 이식, 간암 화학 색전술(TACE), 다양한 방법, 예컨대 고주파 절제술(RFA) 또는 냉동수술에 의한 원위치(in situ) 종양 파괴, 및 소라페닙(Sorafenib)의 투여를 포함한다. 말기 간암 환자에 대한 치료 선택지는 제한되어 있다. 따라서, 간암의 효과적인 치료가 충족될 필요가 크다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 내지 R3은 하기에 기재되는 바와 같다.
톨-유사 수용체(TLR)는 광범위한 보존 병원체-연관 분자 패턴(PAMP)을 검출한다. TLR은 병원체 침입 및 후속적인 내재성 면역 반응 개시를 인지하는 중요한 역할을 한다. 인체에는 TRL 패밀리 중 10개의 공지된 구성원이 존재하고, 이는 세포외 류신-풍부 도메인 및 보존 톨/인터루킨(IL)-1 수용체(TIR) 도메인을 함유하는 세포질 꼬리(tail)를 특징으로 하는 유형 I 막통과 단백질이다. 상기 패밀리 중에서, TLR3, TLR7, TLR8 및 TLR9는 엔도솜 내에 위치한다.
TLR7은 특이성 작은 분자 리간드(즉, TLR7 작용제) 또는 이의 네이티브 리간드(native ligand)(즉, 단일-가닥 RNA, ssRNA)에 결합함으로써 활성화될 수 있다. ssRNA의 TLR7에 대한 결합 후, 이의 이량체화된 형태의 수용체는, 일차 골수성 분화 반응 유전자 88(MyD88)을 비롯하여 상기 수용체의 세포질 도메인에서 접속기 단백질(adapter protein)의 후속 동원(recruitment)을 초래하는 구조 변화를 겪는 것으로 여겨진다. MyD88 경로를 통한 수용체 신호전달 연쇄반응(cascade)의 개시 후, 세포질 전사 인자, 예컨대 인터페론 조절 인자 7(IRF-7) 및 핵 인자 카파 B(NF-κB)가 활성화된다. 이어서, 이러한 전사 인자는 핵으로 자리옮김하고, 다양한 유전자, 예컨대 IFN-α 및 기타 항바이러스 시토카인 유전자의 전사를 개시한다.
WO 201772662는 HER2 양상 암의 치료를 위한 TLR7 작용제-항 HER2 접합체에 관한 것이다. 문헌[Hotz et al, Oncoimmunology 2012, 227-228]은 TLR7 작용제에 의한 암 치료에 관한 것이다. 그러나, 지금까지 어떠한 TLR7 작용제도 암의 치료에 체계적으로 사용된 적이 없다. 단지 국소 TLR7 작용제 이미퀴모드(imiquimod)만이 유방암을 앓는 환자에서 피부 전이의 면역-매개된 거부를 유도하는 것으로 공지되어 있다(문헌[Adams S., Kozhaya L., Martiniuk F., Meng T.C., Chiriboga L., Liebes L., Hochman T., Shuman N., Axelrod D., Speyer J., et al.　Clin. Cancer Res.　2012;18:6748-6757]).
발명의 요약
본 발명은 간암의 치료 또는 예방(방지)에 사용하기 위한 톨-유사 수용체 작용 활성을 갖는 신규한 6-아미노-2-설폰이미도일-9-치환된-7-치환된-퓨린-8-온 화합물의 시리즈 및 이의 전구약물에 관한 것이다.
본원에 기재된 효능있고 안정한 TLR7 작용제 전구약물이 단독으로 또는 다른 제제와의 조합으로 간암 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 톨-유사 수용체 작용 활성을 갖는 신규한 6-아미노-2-설폰이미도일-9-치환된-7-치환된-퓨린-8-온 화합물의 시리즈 및 이의 전구약물을 제공한다. 또한, 본 발명은 톨-유사 수용체, 예컨대 TLR7 수용체의 활성화에 의해 사이토카인/케모카인 방출, SEAP 수준 증가를 유도하는 상기 화합물의 생물학적 활성, 인간 간세포의 존재 하에 모 화합물로의 전구약물의 대사적 전환, 및 간암을 치료하거나 예방하기 위한 상기 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이의 전구 약물의 치료적 또는 예방적 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 우수한 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 또한 양호한 용해도 및 PK 프로필을 나타낸다.
본 발명은
6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(피페리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(모폴린-4-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
에틸 1-[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]피롤리딘-2-카복시레이트;
6-아미노-7-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카보닐)-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3-플루오로-3-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온; 및
이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 배제되는, 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 신규한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬이고;
R2는 치환되지 않거나 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 벤질이고;
R3은 -NR4R5이고;
R4는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시C1-6알킬이고,
R5는 (C1-6알킬)2NCOOC1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐(페닐)C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐옥시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 또는 피롤리딘일카바모일옥시C1-6알킬이거나;
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
상기 전구약물 화합물은 간에서 상기 화합물이 활성화(이의 활성 형태로 전환)됨에 기인하여 간암의 치료에 특히 유용하다. 상기 화합물은 (단독으로 또는 항-PD-1/PD-1 항체 또는 항-맥관형성제와의 조합으로) 생체내 간암 세포 모델 및 생체외 간암 세포에서 (말초 혈액 세포 및/또는 인자의 활성화에 의해) 가치있는 항-종양 효능을 나타낸다.
또한, 본 발명은 간암의 치료 또는 예방을 위한 약제(간암의 치료 또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물을 기반으로 하는 약제)의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 간암의 치료 또는 예방, 특히 간세포 암종, 간세포암, 담관암, 간 모세포종, 간 암종, 간 혈관육종 또는 전이성 간암의 치료 또는 예방에 유용하다.
발명의 상세한 설명
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상적 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 또한, 하기 정의는 본 발명을 설명하는 데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 제시된다.
용어 "C1-6알킬"은 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 선형쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3차-부틸 등을 의미한다. 특정 "C1-6알킬" 기는 메틸, 에틸 및 n-프로필이다.
용어 "C1-6알콕시"는 식 C1-6알킬-O-의 기를 의미한다. C1-6알콕시 기의 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3차-부톡시를 포함한다. 특정 "C1-6알콕시" 기는 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시이다. 보다 특정한 C1-6알콕시 기는 에톡시이다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴"은, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로 원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 3 내지 10개의 고리 원자의 일가 포화 또는 부분적 불포화 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 의미한다. 특정 양태에서, 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 4 내지 7개의 고리 원자의 일가 포화 일환형 고리 시스템이다. 일환형 포화 헤테로사이클릴의 예는 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 다이메틸피롤리딘일, 에톡시카보닐피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이소옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일 또는 옥사제판일이다. 일환형 포화 헤테로사이클릴은 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 치환된 일환형 포화 헤테로사이클릴의 예는 4-메틸피페라진일, 다이메틸피롤리딘일, 에톡시카보닐피롤리딘일, 다이플루오로피롤리딘일, 플루오로(메틸)피롤리딘일이다. 이환형 포화 헤테로사이클릴의 예는 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 옥사아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 아자바이사이클로[3.3.1]노닐, 옥사아자바이사이클로[3.3.1]노닐, 티아아자바이사이클로[3.3.1]노닐, 아자스피로[3.3]헵탄일 및 옥사아자스피로[3.3]헵탄일이다. 부분적 불포화 헤테로사이클릴의 예는 다이하이드로퓨릴, 이미다졸린일, 다이하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피리딘일 및 다이하이드로피란일이다.
단독 또는 조합된 용어 "카보닐"은 기 -C(O)-를 의미한다.
용어 "C1-6알킬카보닐"은 기 C1-6알킬-C(O)-(여기서, "C1-6알킬"은 상기에 정의된 바와 같음)를 의미한다. 특정 "C1-6알킬카보닐" 기는 아세틸이다.
용어 "거울상 이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상 이미지인 화합물의 2개의 입체 이성질체를 의미한다.
용어 "부분입체 이성질체"는, 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 이의 분자가 서로 거울상 이미지가 아닌 입체 이성질체를 의미한다. 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염은 산부가 염 및 염기부가 염 둘 다를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는 산부가 염"은 무기산(예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산) 및 유기산(지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로사이클릭, 카복시산 및 설폰산 부류의 유기산으로부터 선택되는 유기산, 예컨대 폼산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산)에 의해 형성된 약학적으로 허용되는 염을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염기부가 염"은 유기염기 또는 무기염기에 의해 형성된 약학적으로 허용되는 염을 의미한다. 허용되는 무기염기의 예는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 비독성 유기염기로부터 유도된 염은 일차, 이차 및 삼차아민, 치환된 아민(자연적으로 발생한 치환된 아민을 포함함), 환형 아민 및 염기성 이온교환수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트라이메타민, 다이사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 및 폴리아민 수지의 염을 포함한다.
하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물 및 이의 전구약물은 라세미체, 부분입체 이성질체 혼합물 또는 광학적으로 활성인 단일 이성질체로서 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 특히, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염은 광학적으로 활성인 산, 예컨대 D- 또는 L-타르타르산, 만델산, 락트산 또는 캄포설폰산과의 반응에 의해 라세미 혼합물로부터 형성된다.
용어 "전구약물"은 목적하는 약물학적 효과를 생성하기 위해 투여 후에 개체에 의해 예를 들어 생물학적 유체 또는 효소에 의해 화합물의 약물학적 활성 형태로 생체내 대사되는 화합물의 형태 또는 유도체를 의미한다. 전구약물은 예를 들어 문헌["The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 2004, Chapter 8 Prodrugs and Drug Delivery Systems, pp. 497-558]에 기재되어 있다.
"약학적 활성 대사물"은 명시된 화합물 또는 이의 염의 체내 대사를 통해 생성된 약물학적 활성 생성물을 의미한다. 체내에 진입한 후에, 대부분의 약물은 이의 물리학적 특성 및 생물학적 효과를 변화시킬 수 있는 화학 반응에 대한 기질이다. 본 발명의 화합물의 극성에 일반적으로 영향을 미치는 이러한 대사 전환은 약물이 체내에 분포되고 체내로부터 배설되는 방법을 변경한다. 그러나, 일부 경우에, 약물의 대사물은 치료적 효과에 필요하다.
용어 "치료 효과량"은, 개체에게 투여시 (i) 특정 질병, 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화시키거나 개선하거나 제거하거나, (iii) 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 치료 효과량은 화합물, 치료할 질병 상태, 치료할 질병의 심각도, 개체의 연령 및 관련 건강, 투여 경로 및 형태, 담당의 또는 수의사의 판단 및 다른 요인에 따라 변할 수 있다.
용어 "약학 조성물"은 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여될 치료 효과량의 약학적 활성 성분을 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 혼합물 또는 용액을 의미한다.
TLR7 작용제 및 전구약물
본 발명은
6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(피페리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(모폴린-4-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
에틸 1-[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]피롤리딘-2-카복시레이트;
6-아미노-7-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카보닐)-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3-플루오로-3-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
및 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 배제되는, 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬이고;
R2는 치환되지 않거나 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 벤질이고;
R3은 -NR4R5이고;
R4는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시C1-6알킬이고,
R5는 (C1-6알킬)2NCOOC1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐(페닐)C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐옥시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 또는 피롤리딘일카바모일옥시C1-6알킬이거나;
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
본 발명의 추가적 양태는,
(ii) R1이 C1-6알킬이고;
R2가 치환되지 않거나 할로겐 또는 C1-6알킬로 치환된 벤질이고;
R3이 아제티딘일, C1-6알킬로 치환된 피페라진일, 피페리딘일로 치환된 피페리딘일, 피롤리딘일 또는 -NR4R5이고;
R4가 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시C1-6알킬이고;
R5가 (C1-6알킬)2NCOOC1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐(페닐)C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐옥시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 또는 피롤리딘일카바모일옥시C1-6알킬인,
간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 추가적 양태는
(iii) R1이 에틸 또는 프로필이고;
R2가 벤질, 브로모벤질, 클로로벤질, 플루오로벤질 또는 메틸벤질이고;
R3이 아제티딘일, 4-메틸피페라진일, 피페리딘일피페리딘일, 피롤리딘일 또는 -NR4R5이고;
R4가 메틸, 에틸, 프로필 또는 메톡시에틸이고;
R5가 아세틸(메틸)아미노에틸, 부틸, 부틸(메틸)카바모일옥시에틸, 다이에틸카바모일옥시에틸, 에톡시카보닐(메틸)아미노에틸, 에톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐이소부틸, 에톡시카보닐이소펜틸, 에톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐옥시에틸, 에톡시카보닐(페닐)에틸, 에틸, 이소부틸, 이소프로폭시카보닐이소펜틸, 이소프로폭시카보닐(페닐)에틸, 이소프로필, 메톡시카보닐(메틸)아미노에틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 프로필, 프로필(메틸)카바모일옥시에틸, 피롤리딘일카바모일옥시에틸, 3차-부톡시카보닐(메틸)아미노에틸, 3차-부톡시카보닐에틸, 3차-부톡시카보닐이소펜틸 또는 3차-부톡시카보닐(페닐)에틸인,
간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 추가적 양태는
(iii-1) R1이 에틸 또는 프로필이고;
R2가 벤질, 클로로벤질, 플루오로벤질 또는 메틸벤질이고;
R3이 아제티딘일, 4-메틸피페라진일, 피페리딘일피페리딘일, 피롤리딘일 또는 -NR4R5이고;
R4가 메틸, 에틸, 프로필 또는 메톡시에틸이고;
R5가 아세틸(메틸)아미노에틸, 부틸, 부틸(메틸)카바모일옥시에틸, 다이에틸카바모일옥시에틸, 에톡시카보닐(메틸)아미노에틸, 에톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐이소부틸, 에톡시카보닐이소펜틸, 에톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐옥시에틸, 에톡시카보닐(페닐)에틸, 에틸, 이소부틸, 이소프로폭시카보닐이소펜틸, 이소프로폭시카보닐(페닐)에틸, 이소프로필, 메톡시카보닐(메틸)아미노에틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 프로필, 프로필(메틸)카바모일옥시에틸, 피롤리딘일카바모일옥시에틸, 3차-부톡시카보닐(메틸)아미노에틸, 3차-부톡시카보닐에틸, 3차-부톡시카보닐이소펜틸 또는 3차-부톡시카보닐(페닐)에틸인,
간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 추가적 양태는
(iv) R3이 아제티딘일, 4-메틸피페라진일, 피페리딘일피페리딘일, 피롤리딘일, 아세틸(메틸)아미노에틸(메틸)아미노, 비스(메톡시에틸)아미노, 부틸(에틸)아미노, 부틸(메틸)아미노, 부틸(메틸)카바모일옥시에틸(메틸)아미노, 다이에틸카바모일옥시에틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐(메틸)아미노에틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐에틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐이소부틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐이소펜틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐메틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐옥시에틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐(페닐)에틸(메틸)아미노, 에틸(메틸)아미노, 이소부틸(메틸)아미노, 이소프로폭시카보닐이소펜틸(메틸)아미노, 이소프로폭시카보닐(페닐)에틸(메틸)아미노, 이소프로필(메틸)아미노, 메톡시카보닐(메틸)아미노에틸(메틸)아미노, 메톡시에틸(에틸)아미노, 메톡시에틸(메틸)아미노, 메톡시에틸(프로필)아미노, 메톡시프로필(메틸)아미노, 프로필(에틸)아미노, 프로필(메틸)아미노, 프로필(메틸)카바모일옥시에틸(메틸)아미노, 피롤리딘일카바모일옥시에틸(메틸)아미노, 3차-부톡시카보닐(메틸)아미노에틸(메틸)아미노, 3차-부톡시카보닐에틸(메틸)아미노, 3차-부톡시카보닐이소펜틸(메틸)아미노 또는 3차-부톡시카보닐(페닐)에틸(메틸)아미노인, 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 추가적 양태는 (v) R1이 에틸인, 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가적 양태는 (vi) R2가 할로겐 또는 C1-6알킬로 치환된 벤질인, 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가적 양태는 (vii) R2가 브로모벤질, 클로로벤질, 플루오로벤질 또는 메틸벤질인, 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가적 양태는 (vii-1) R2가 클로로벤질, 플루오로벤질 또는 메틸벤질인, 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가적 양태는 (viii) R2가 브로모벤질, 클로로벤질 또는 플루오로벤질인, 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가적 양태는 (viii-1) R2가 클로로벤질 또는 플루오로벤질인, 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가적 양태는
(ix) R3이 -NR4R5이고;
R4가 C1-6알킬이고;
R5가 C1-6알킬인,
간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가적 양태는 (x) R3이 프로필(메틸)아미노 또는 에틸(메틸)아미노인, 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가적 양태는
(xi) R1이 C1-6알킬이고;
R2가 할로겐 또는 C1-6알킬로 치환된 벤질이고;
R3이 -NR4R5이고;
R4가 C1-6알킬이고;
R5가 C1-6알킬인,
간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 추가적 양태는
(xii) R1이 에틸이고;
R2가 메틸벤질, 브로모벤질, 클로로벤질 또는 플루오로벤질이고;
R3이 프로필(메틸)아미노 또는 에틸(메틸)아미노인,
간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 추가적 양태는
(xii-1) R1이 에틸이고;
R2가 메틸벤질, 클로로벤질 또는 플루오로벤질이고;
R3이 프로필(메틸)아미노 또는 에틸(메틸)아미노인,
간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또 다른 양태는 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 (xiii) 하기와 같은 특정 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
6-아미노-9-벤질-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-벤질-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-벤질-N-에틸-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-벤질-7-[4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카보닐]-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-벤질-N-부틸-N-에틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-벤질-N-(2-메톡시에틸)-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-벤질-N,N-비스(2-메톡시에틸)-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-7-(아제티딘-1-카보닐)-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-N-이소프로필-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-벤질-7-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-N-(3-메톡시프로필)-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-벤질-N-이소부틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
에틸 2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]아세테이트;
에틸 3-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트;
3차-부틸 3-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트;
3차-부틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트;
이소프로필 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트;
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-메틸-부타노에이트;
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트;
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트;
이소프로필 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트;
3차-부틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트;
N-[2-[아세틸(메틸)아미노]에틸]-6-아미노-9-벤질-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
메틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트;
3차-부틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트;
에틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N-부틸-N-메틸-카바메이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 피롤리딘-1-카복시레이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N-메틸-N-프로필-카바메이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N,N-다이에틸카바메이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 에틸 카보네이트;
6-아미노-N-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온;
6-아미노-2-[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온;
6-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-에틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-부틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-[S(S)에틸설폰이미도일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-[S(R)에틸설폰이미도일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드; 및
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드.
본 발명의 또 다른 양태는 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 (xiv) 하기와 같은 보다 특정한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
6-아미노-9-벤질-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-[S(S)에틸설폰이미도일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-[S(R)에틸설폰이미도일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드; 및
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드.
본 발명의 또 다른 양태는 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 (xv) 하기와 같은 보다 특정한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드; 및
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 시험되고 하기 기준 화합물에 대해 비교되었다. 간 질환을 치료하기 위한 TLR7 작용제의 발견 및 개발에 초점을 맞추는 가장 성공한 생물 약제학 회사로서, 길리드(Gilead)는 제2상 연구에 진입한 선두적인 화합물, 예컨대 GS-9620을 사용하는 가장 진보한 TLR7 작용제를 소유한다. US 2010/0143301에 실시예 49로서 개시된 길리드 화합물 GS-9620 및 JP 1999193282에 개시된 화합물 S-2 및 화합물 S-3은 본원에서 기준 화합물로서 모두 선택되었다:
Figure pct00004
합성
본 발명의 화합물은 임의의 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물 및 이의 출발 물질을 합성하는 데 적합한 공정은 하기 반응식 및 실시예에 제공된다. 모든 치환기, 특히 R1 내지 R14는 달리 지시되지 않는 한 상기에 정의된 바와 같다. 또한, 달리 명확히 언급되지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 기호는 유기 화학의 통상의 숙련가에게 주지된 의미를 갖는다.
[반응식 1]
Figure pct00005
화학식 VI의 화합물은 화학식 VII의 이소시아네이트를 아미노말로노니트릴 p-톨루엔설포네이트에 의해 고리화함으로서 제조된다. 이어서, 화학식 V의 바이사이클은 무기염기(예컨대 NaOH 또는 KOH)의 존재 하에 화학식 VI의 화합물과 벤조일 이소티오시아네이트의 반응에 의해 합성된다. 염기(예컨대 K2CO3, NaH 또는 Cs2CO3)의 존재 하에 화학식 V의 바이사이클을 알킬 할라이드에 의해 알킬화하여 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 화학식 III의 화합물은 산화제(예컨대 메타-클로로퍼옥시벤조산, 우레아-수소 퍼옥사이드 부가물 및 HIO4)에 의한 화학식 IV의 화합물의 산화에 의해 제조된다. 화학식 II의 화합물은 이민화 시약(예컨대 산 중의 나트륨 아지드, 여기서, 상기 산은 예를 들어 이튼(Eaton) 시약 또는 PPA임)에 의한 화학식 III의 화합물의 이민화에 의해 수득된다. 화학식 I의 화합물은 혼합된 염기(예컨대 피리딘 및 트라이에틸아민; 피리딘 및 DIPEA; DMAP 및 트라이에틸아민; 또는 DMAP 및 DIPEA)의 존재 하에 화학식 II의 화합물과 카바모일 클로라이드의 반응에 의해 수득된다.
[반응식 2]
Figure pct00006
화학식 II의 화합물은 또한 반응식 2와 같이 제조될 수 있다.
화학식 X의 화합물은 화학식 XI의 화합물과 R2NH2의 반응에 의해 제조된다. 환원 시약(예컨대 AcOH 중의 아연 또는 철 분말)에 의한 화학식 X의 화합물의 환원으로 화학식 IX의 화합물을 수득한다. 고리화 시약(예컨대 포스겐, 카보닐 다이이미다졸, 다이에틸 카보네이트 및 트라이포스겐)에 의한 화학식 IX의 화합물의 고리화로 화학식 VIII의 화합물을 수득한다. 화학식 IVa의 화합물은 화학식 VIII의 화합물을 PMBNH2로 처리함으로써 제조된다. 화학식 III의 화합물은 화학식 IVa의 화합물을 산(예컨대 CF3COOH)에 의해 탈보호시킨 후에, 산화제(예컨대 메타-클로로퍼옥시벤조산, 우레아-수소 퍼옥사이드 부가물 및 HIO4)에 의해 산화시켜 제조된다. 화학식 II의 화합물은 이민화 시약(예컨대 산 중의 나트륨 아지드, 여기서 상기 산은 예를 들어 이튼 시약 또는 PPA임)에 의한 화학식 III의 화합물의 이민화에 의해 수득된다.
또한, 혼합된 염기의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물을 카바모일 클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 기재된다:
[화학식 II]
Figure pct00007
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같다.
상기 단계에서, 혼합된 염기는 예를 들어피리딘 및 트라이에틸아민; 피리딘 및 DIPEA; DMAP 및 트라이에틸아민; 또는 DMAP 및 DIPEA일 수 있다.
또한, 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물은 상기 방법에 따라 제조될 때 본 발명의 목적이다.
약학 조성물 및 투여
또 다른 양태는 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제, 및 상기 조성물 및 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 한 예에서, 화학식 I의 화합물은 주위 온도에서 적절한 pH에서 목적하는 정도의 순도에서 생리학적으로 허용되는 담체(즉, 생약 투여 형태로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성인 담체)와 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 특정 용도 및 화합물의 농도에 좌우되나, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 범위이다. 한 예에서, 화학식 I의 화합물은 pH 5에서 아세테이트 완충제 중에 제형화된다. 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 멸균된다. 화합물은 예를 들어 고체 또는 비정질 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 적절한 의료 행위에 부합하는 방식으로 제형화되고 투여되고 투약된다. 본원에 있어서 고려 인자는 치료할 특정 장애, 치료받을 특정 포유동물, 개별적 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 및 개업의에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "유효량"은 이러한 고려 인자에 좌우될 것이고, TLR7 수용체를 활성화시키고 IFN-α 및 다른 시토카인의 생성을 야기하는 데 필요한 최소량이고, 이는 B형 간염 및/또는 C형 바이러스 감염된 환자의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
한 예에서, 투여량 당 비경구로 투여되는 본 발명의 화합물의 유효량은 약 0.1 내지 50 mg/kg, 대안적으로 약 0.1 내지 30 mg/kg 환자 체중/일 범위일 것이되, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 또 다른 양태에서, 경구 단위 투여량 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 바람직하게는 약 20 내지 약 1000 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소(볼 및 설하를 포함함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척추강내, 경막외 및 비강내, 및 국부 치료가 목적되는 경우 병소내 투여를 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 분무, 좌제, 젤, 유화액, 패취 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제제에 통상적인 성분, 예를 들어 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 벌크제 및 추가적 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합함으로서 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 주지되어 있고 예를 들어 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 활택제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 항료, 향미제, 희석제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 엘레강트 제시를 제공하는 다른 공지된 첨가제 또는 약학 제품(즉, 약제) 제조의 보조제를 포함할 수 있다.
적합한 경구 투여량 형태의 예는 약 30 내지 90 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카르멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10 mg의 스테아르산 마그네슘과 혼합된 약 20 내지 1000 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 분말화된 성분을 먼저 함께 혼합한 후에, PVP의 용액과 혼합한다. 생성된 조성물은 건조되고 과립화되고 스테아르산 마그네슘과 혼합되고 통상적인 기기를 사용하여 정제 형태로 압착될 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 본 발명의 화합물(예를 들어 20 내지 1000 mg)을 적합한 완충제 용액(예를 들어 포스페이트 완충제)에 용해시키고 필요한 경우 긴장제(예를 들어 나트륨 클로라이드의 염)를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 용액은 예를 들어 0.2 μm 필터를 사용하여 여과되어 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
따라서, 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
추가적 양태는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또 다른 양태는 B형 간염 바이러스 감염의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
적응증 및 치료 방법
본 발명은 필요로 하는 환자의 간암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 간암은 간세포 암종, 간세포암, 담관암, 간 모세포종, 간 암종, 간 혈관육종 또는 전이성 간암이다. 일부 양태에서, 간암은 난치성 암이다.
용어 "암" 및 "암성"은 비조절 세포 성장/증식에 의해 전형적으로 특징지어지는 포유동물의 생리적 조건을 지칭하거나 설명한다. 간암의 예는 비한정적으로 간세포 암종, 간세포암, 담관암, 간 모세포종, 간 암종, 육종, 림프종 및 간 혈관육종을 포함한다. 다양한 양태에서, 간암(예컨대 HCC)은 중기, 진행기 또는 말기일 수 있다. 간암(예컨대 HCC)은 전이성 또는 비전이성일 수 있다. 간암(예컨대 HCC)은 절제가능 또는 절제불가능일 수 있다. 간암(예컨대 HCC)은 단일 종양, 다수 종양, (문맥 또는 간정맥으로의) 침습성 성장 패턴을 갖는 저조하게 한정된 종양을 포함할 수 있다. 간암(예컨대 HCC)는 섬유층판, 위선상(pseudoglandular)(아데노이드), 다형성(거대 세포) 또는 투명 세포 패턴을 포함할 수 있다. 간암(예컨대 HCC)는 잘 분화된 형태를 포함하고, 종양 세포는 간세포와 닮고/거나 기둥(trabecula), 끈(cord) 및 망(nest)을 형성하고/거나 세포질내에 담즙색소를 함유한다. 간세포(예컨대 HCC)는 저조하게 분화된 형태를 포함할 수 있고, 악성 상피 세포는 비응집성, 다형체성, 역형성 및/또는 거대형이다. 일부 양태에서, 간세포(예컨대 HCC)는 B형 간염, C형 간염, 경변증 또는 2형 당뇨와 관련되어 있다. 용어 "세포 증식성 장애" 및 "증식성 장애"는 다소의 이상 세포 증식과 관련된 장애를 지칭한다. 일부 양태에서, 세포 증식성 질환은 암이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물(및 이의 약학 조성물 및 약제)는 간암 발병의 고위험을 갖는 환자의 간암을 예방/방지하는데 사용된다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 간에서 우세하게 활성 약물로 전환되는 전구약물로서 특히 유용하다. 본 발명의 양태 중 하나의 양태는 간암의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 전구약물 화합물이고, 상기 화합물은
6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(피페리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(모폴린-4-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
에틸 1-[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]피롤리딘-2-카복시레이트;
6-아미노-7-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카보닐)-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3-플루오로-3-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온; 및
이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 배제되는, 간암의 치료 또는 예방을 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이고, 화학식 I의 전구약물 화합물은 인체의 간에서 하기 화학식 II의 활성 약물로 전환된다:
[화학식 I]
Figure pct00008
[상기 식에서,
R1은 C1-6알킬이고;
R2는 치환되지 않거나 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 벤질이고;
R3은 -NR4R5이고;
R4는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시C1-6알킬이고;
R5는 (C1-6알킬)2NCOOC1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐(페닐)C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐옥시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 또는 피롤리딘일카바모일옥시C1-6알킬이거나;
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴을 형성함]
[화학식 II]
Figure pct00009
[상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음].
인간 간 마이크로솜을 사용한 예시적 전환 비는 하기 실시예 50에 제시되어 있다. 또한, 실시예 61은 전구약물의 이의 활성 형태로의 전환의 1차적 위치로서 간을 나타낸다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태는 간 효소 CYP2C9 및 CYP2C19에 의해 이의 활성 형태로 전환되기 용이한 본원에 기재된 (전구약물) 화합물이다. 본 발명의 하나의 바람직한 양태는 인간 간세포에서 10 nmol/분/mg 단백질 이하 및 인간 장세포에서 2 nmol/분/mg 단백질 이하의 활성 화합물로의 전환율(인간 간세포 및 인간 장세포를 사용한 적절한 분석에서 측정됨)을 나타내는 본원에 기재된 (전구약물) 화합물이다.
조합 치료
본 발명의 하나의 양상은 화학식 I의 화합물에 의한 간암을 앓는 환자의 조합된 치료(조합 치료)이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물과 항-PD-L1/PD-1 축 치료에 의한 조합 치료가 간 종양에 매우 효과적임을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 하나의 양상은
6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(피페리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(모폴린-4-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
에틸 1-[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]피롤리딘-2-카복시레이트;
6-아미노-7-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카보닐)-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3-플루오로-3-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온; 및
이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 배제되는,
(a) 길항성 PD-1 또는 길항성 PD-L1 항체와의 조합으로 간암의 치료; 또는
(b) 길항성 PD-1 또는 길항성 PD-L1 항체와의 조합으로 간암을 앓는 환자의 치료
에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물(또는 상기 화합물을 포함하는 약제 또는 약학 조성물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
[화학식 I]
Figure pct00010
상기 식에서,
R1은 C1- 6알킬이고;
R2는 치환되지 않거나 할로겐 및 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 벤질이고;
R3은 -NR4R5이고;
R4는 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시C1 - 6알킬이고,
R5는 (C1- 6알킬)2NCOOC1 - 6알킬, C1- 6알콕시C1 - 6알킬, C1- 6알콕시카보닐(C1-6알킬)아미노C1 -6알킬, C1- 6알콕시카보닐(페닐)C1 - 6알킬, C1- 6알콕시카보닐C1 - 6알킬, C1- 6알콕시카보닐옥시C1 -6알킬, C1- 6알킬, C1- 6알킬카보닐(C1-6알킬)아미노C1 - 6알킬 또는 피롤리딘일카바모일옥시C1 -6알킬이거나;
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
본 발명의 하나의 양태는
6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(피페리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(모폴린-4-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
에틸 1-[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]피롤리딘-2-카복시레이트;
6-아미노-7-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카보닐)-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3-플루오로-3-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온; 및
이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 배제되는, 길항성 PD-1 또는 길항성 PD-L1 항체가 동반-투여되는 간암의 치료(길항성 PD-1 또는 길항성 PD-L1 항체와의 조합) 또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물(또는 상기 화합물을 포함하는 약제 또는 약학 조성물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
[화학식 I]
Figure pct00011
상기 식에서,
R1은 C1- 6알킬이고;
R2는 치환되지 않거나 할로겐 및 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 벤질이고;
R3은 -NR4R5이고;
R4는 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시C1 - 6알킬이고,
R5는 (C1- 6알킬)2NCOOC1 - 6알킬, C1- 6알콕시C1 - 6알킬, C1- 6알콕시카보닐(C1-6알킬)아미노C1 -6알킬, C1- 6알콕시카보닐(페닐)C1 - 6알킬, C1- 6알콕시카보닐C1 - 6알킬, C1- 6알콕시카보닐옥시C1 -6알킬, C1- 6알킬, C1- 6알킬카보닐(C1-6알킬)아미노C1 - 6알킬 또는 피롤리딘일카바모일옥시C1 -6알킬이거나;
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
본 발명의 하나의 양태는
6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(피페리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(모폴린-4-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
에틸 1-[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]피롤리딘-2-카복시레이트;
6-아미노-7-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카보닐)-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3-플루오로-3-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온; 및
이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 배제되는, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 길항성 PD-1 또는 길항성 PD-L1 항체가 동반-투여되는 간암의 치료(길항성 PD-1 또는 길항성 PD-L1 항체와의 조합) 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 용도이다:
[화학식 I]
Figure pct00012
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬이고;
R2는 치환되지 않거나 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 벤질이고;
R3은 -NR4R5이고;
R4는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시C1-6알킬이고,
R5는 (C1-6알킬)2NCOOC1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐(페닐)C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐옥시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 또는 피롤리딘일카바모일옥시C1-6알킬이거나;
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
본 발명의 또다른 양태에서, 길항성 PD-1 또는 길항성 PD-L1 항체와의 조합 치료에 사용되는 화학식 I의 특정 화합물은 하기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이성질체 또는 부분입체 이성질체로부터 선택된다:
6-아미노-9-벤질-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-벤질-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-벤질-N-에틸-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-벤질-7-[4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카보닐]-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-벤질-N-부틸-N-에틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-벤질-N-(2-메톡시에틸)-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-벤질-N,N-비스(2-메톡시에틸)-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-7-(아제티딘-1-카보닐)-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-N-이소프로필-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-벤질-7-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-N-(3-메톡시프로필)-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-벤질-N-이소부틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
에틸 2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]아세테이트;
에틸 3-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트;
3차-부틸 3-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트;
3차-부틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트;
이소프로필 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트;
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-메틸-부타노에이트;
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트;
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트;
이소프로필 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트;
3차-부틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트;
N-[2-[아세틸(메틸)아미노]에틸]-6-아미노-9-벤질-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
메틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트;
3차-부틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트;
에틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N-부틸-N-메틸-카바메이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 피롤리딘-1-카복시레이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N-메틸-N-프로필-카바메이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N,N-다이에틸카바메이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 에틸 카보네이트;
6-아미노-N-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온;
6-아미노-2-[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온;
6-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-에틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-부틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-[S(S)에틸설폰이미도일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-[S(R)에틸설폰이미도일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드; 및
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드.
본 발명의 또다른 양태에서, 길항성 PD-1 또는 길항성 PD-L1 항체와의 조합 치료에 사용되는 화학식 I의 특정 화합물은 하기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이성질체 또는 부분입체 이성질체로부터 선택된다:
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드; 및
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드.
본 발명의 또다른 양태에서, 길항성 PD-1 또는 길항성 PD-L1 항체와 조합으로 사용되는 특정 화학식 I의 화합물은 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드이다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물과 길항성 PD-1 또는 길항성 PD-L1 항체의 동반-투여(조합 요법, 조합으로 치료 또는 조합 치료)는 동시적이다. 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물과 길항성 PD-1 또는 길항성 PD-L1 항체의 동반-투여(조합 요법, 조합에 의한 치료 또는 조합 치료)는 순차적이다.
용어 "조합으로 투여", "동반-투여", "동반-투여함", "조합 요법", "조합으로 치료", 또는 "조합 치료"는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 본원에 기재된 길항성 PD-1 또는 PD-L1 항체의 예컨대 별도 제형/적용(또는 하나의 단일 제형/적용)으로서 투여함을 지칭한다. 동반-투여는 동시적이거나 어는 순서로든 순차적일 수 있는데, 활성 제제 둘다(또는 모두)가 이의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 동안의 시간이 존재한다. 동반-투여는 예컨대 정맥내(i.v.) 연속 주입을 통해 동시적 또는 순차적일 수 있다. 하나의 양태에서, 동반-투여는 동시적이다. 하나의 양태에서, 동반-투여는 순차적이다. 동반-투여는 예컨대 i.v. 연속 주입을 통해 동시적 또는 순차적이다.
연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상전문가들이 추구하는 조직, 체계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어 낼 화합물 또는 조합의 양인 "치료 효과량"(또는 간단하게 "효과량")으로 항체가 투여됨은 자명하다.
동반-투여의 양 및 동반-투여의 시간은 치료되는 환자의 유형(종, 성별, 연령, 체중 등) 및 병태에, 및 치료되는 환자의 질환 또는 병태의 중증도에 의존할 것이다. 전술한 화학식 I의 화합물 및 전술한 항체는 1회 또는 일련의 치료로 예컨대 동일한 날 또는 이후의 날에 환자에게 적합하게 동반-투여된다.
PD-1/PD-L1/PD-L2 경로
중요한 음성 공동-자극성 신호 조절 T 세포 활성화는 세포 예정사-1 수용체(PD-L1)(CD279), 및 이의 결합 짝 PD-L1(B7-H1, CD274; 서열번호 13) 및 PD-L2 (B7-DC, CD273)에 의해 제시된다. PD-1의 음성 조절 역할은 자가면역에 취약한 PD-1 유전자제거(knock out)(Pdcd1-/-)에 의해 밝혀졌다(문헌[Nishimura et al., Immunity 11: 141-51 (1999)] 및 문헌[Nishimura et al., Science 291: 319-22 (2001)]). PD-1은 CD28 및 CTLA-4와 관련되어 있지만, 동종이량체화를 가능하게 하는 막 근위 시스테인을 결여한다. PD-1의 세포질 도메인은 면역수용체 티로신-기반 억제 모티프(ITIM, V/IxYxxL/V)를 함유한다. PD-1은 PD-L1 및 PD-L2에만 결합한다(문헌[Freeman et al., J. Exp. Med. 192: 1-9 (2000)]; 문헌[Dong et al., Nature Med. 5: 1365-1369 (1999)]; 문헌[Latchman et al., Nature Immunol. 2: 261-268 (2001)] 및 문헌[Tseng et al., J. Exp. Med. 193: 839-846 (2001)]).
PD-L1은 T 세포, B 세포, 자연 살해 T 세포, 활성화된 단핵구 및 수지상 세포(DC)에 발현된다. PD-1L은 활성화되되, 미자극된 인간 CD4+ 및 CD8+ T 세포, B 세포 및 골수 세포에 의해서는 활성화되지 않는다. 이는 CD28 및 CTLA-4의 보다 제한된 발현과는 대조적이다(문헌[Nishimura et al., Int. Immunol. 8: 773-80 (1996)] 및 문헌[Boettler et al., J. Virol. 80: 3532-40 (2006)]). 활성화된 인간 T 세포로부터 클로닝된 PD-1의 4개 이상의 변이체, 예컨대 (i) 엑손 2, (ii) 엑손 3, (iii) 엑손 2 및 3 또는 (iv) 엑손 2에서부터 4를 결여하는 전사물이 존재한다. PD-1 델타엑스3을 제외한 모든 변이체는 휴지(resting) 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 전장 PD-1과 유사한 수준으로 발현된다. 모든 변이체의 발현은 항-CD3 및 항-CD28에 의한 인간 T 세포의 활성화시 현저히 유도된다. PD-1 델타엑스3 변이체는 막통과 도메인을 결여하고, 자가면역에 중요한 역할을 하는 가용성 CTLA-4와 흡사하다(문헌[Ueda et al., Nature 423: 506-11 (2003)]). 상기 변이체는 류마티스 관절염을 앓는 환자의 활액 및 혈청에 풍부하다(문헌[Wan et al., J. Immunol. 177: 8844-50 (2006)]).
2개의 PD-1 리간드는 이의 발현 패턴에 있어서 상이하다. PD-L1은 마우스 T 및 B 세포, CD, 거대세포, 중간엽 줄기 세포 및 골수 유래 비만 세포에 구성요소로서 발현된다(문헌[Yamazaki et al., J. Immunol. 169: 5538-45 (2002)]). PD-L1은 다양한 비조혈 세포(예컨대 각막, 폐, 혈관 상피, 간 비실질 세포, 중피 줄기 세포, 췌장 섬, 태반성 구연체 세포, 케라틴 세포)에 발현되고(문헌[Keir et al., Annu. Rev. Immunol. 26: 677-704 (2008)]), 활성화 후 다수의 세포 유형에서 상향조절된다. I형 및 II형 인터페론(IFN) 둘다는 PD-L1을 상향조절한다(문헌[Eppihimer et al., Microcirculation 9: 133-45 (2002)] 및 문헌[Schreiner et al., J. Neuroimmunol. 155: 172-82 (2004)]). 세포주에서 PD-L1 발현은 MyD88, TRAF6 및 MEK가 억제될 때 감소한다(문헌[Liu et al., Blood 110: 296-304 (2007)]). 또한, JAK2는 PD-L1 유도에 연관된다(문헌[Lee et al., FEBS Lett. 580: 755-62 (2006)] 및 문헌[Liu et al., Blood 110: 296-304 (2007)]). 포스파타제 및 텐신 동족체(PTEM)(포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 및 Akt 신호전달을 변형하는 세포 포스파타제)의 손실 또는 억제는 암에서 PD-L1의 전사후 발현을 증가시켰다(문헌[Parsa et al., Nat. Med. 13: 84-88 (2007)]).
PD-L2 발현은 PD-L1보다 더 제한된다. PD-L2는 DC, 대식세포 및 골수 유래 비만 세포에서 유도적으로 발현된다. 또한, PD-L2는 통상적인 B2 B 세포가 아니라 휴지 복막 B1 세포에서 약 절반 내지 2/3가 발현된다(문헌[Zhong et al., Eur. J. Immunol. 37: 2405-10 (2007)]). PD-L2+ B1 세포는 포스파티딜콜린에 결합하고, 박테리아 항원에 대한 선천성 면역 반응에 중요할 수 있다. IFN-감마에 의한 PD-L2의 유도는 NF-카파B에 부분 의존한다(문헌[Liang et al., Eur. J. Immunol. 33: 2706-16 (2003)]). 또한, PD-L2는 GM-CF, IL-4 및 IFN-감마에 의한 단핵구 및 대식세포에서 유도될 수 있다(문헌[Yamazaki et al., J. Immunol. 169: 5538-45 (2002)] 및 문헌[Loke et al., PNAS 100:5336-41 (2003)]).
전형적으로, PD-1 신호전달은 세포 증식보다는 IFN-감마, TNF-알파 및 IL-2 생산에 현저한 영향을 줌으로써 사이토카인 생산에 더 큰 영향을 미친다. 또한, PD-1 매개된 억제 신호는 낮은 수준의 TCR 자극에서 더 강하게 억제를 전달하여 TCR 신호전달의 강도에 크게 의존한다. 이러한 감소는 CD28을 통한 공동-자극(문헌[Freeman et al., J. Exp. Med. 192: 1027-34 (2000)]) 또는 IL-2의 존재(문헌[Carter et al., Eur. J. Immunol. 32: 634-43 (2002)])에 의해 극복될 수 있다.
PD-L1 및 PD-L2를 통한 신호전달은 2방향성일 수 있음이 입증되고 있다. 즉, TCR 또는 BCR 신호절달을 변형하는 것 이외에도, 신호전달은 PD-L1 및 PD-L2을 발현하는 세포로도 역전달될 수 있다. 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)을 앓는 환자로부터 단리된 천연 인간 항-PD-L2 항체에 의한 수지상 세포의 처리는 MHC II 또는 B7 공동-자극성 분자를 상 상향조절하지 않지만, 상기 세포는 전염증 사이토카인, 특히 TNF-알파 및 IL-6을 생성하였고, T 세포 증식을 자극하였다(문헌[Nguyen et al., J. Exp. Med. 196: 1393-98 (2002)]). 또한, 상기 항체에 의한 마우스의 치료는 (1) 이식된 b16 흑색종에 내한 내성을 증가시키고 종양-특이성 CTL을 신속하게 유도하였고(문헌[Radhakrishnan et al., J. Immunol. 170: 1830-38 (2003)]; 문헌[Radhakrishnan et al., Cancer Res. 64: 4965-72 (2004)] 및 문헌[Heckman et al., Eur. J. Immunol. 37: 1827-35 (2007)]), (2) 알러지성 천식의 마우스 모델에서 기도 염증성 질환의 발달을 차단하였다(문헌[Radhakrishnan et al., J. Immunol. 173: 1360-65 (2004)] 및 문헌[Radhakrishnan et al., J. Allergy Clin. Immunol. 116: 668-74 (2005)]).
가용성 PD-1(Ig 불변부에 융합된 PD-1 EC 도메인인 "s-PD-1")에 의해 배양된 골수 유래 수지상 세포(DC)의 연구에서 DC로의 역신호전달이 추가로 입증되었다(문헌[Kuipers et al., Eur. J. Immunol. 36: 2472-82 (2006)]). 이러한 s-PD-1는 항-PD-1의 투여를 통해 가역적으로 DC 활성화를 억제하고 IL-10 생성을 증가시켰다.
추가적으로, 몇몇 연구는 PD-1과 독립적인 PD-L1 또는 PD-L2에 대한 수용체를 제시한다. B7.1은 이미 PD-L1에 대한 결합 짝으로서 동정되어 있다(문헌[Butte et al., Immunity 27: 111-22 (2007)]). 화학적 가교결합 연구는 PD-L1 및 B7.1이 이의 IgV-유사 도메인을 통해 상호작용할 수 있음을 입증한다. B7.1:PD-L1 상호작용은 T 세포에 억제 신호를 유도할 수 있다. B7.1에 의한 CD4+ T 세포의 PD-L1의 결찰(ligation) 또는 PD-L1에 의한 CD4+ T 세포의 B7.1의 결찰은 억제 신호를 전달한다. CD28 및 CTLA-4를 결여하는 T 세포는 항-CD3와 B7.1로 코팅된 비드(bead)로 자극될 때 감소된 증식 및 사이토카인 생성을 나타낸다. B7.1에 대한 모든 수용체(즉 CD28, CTLA-4 및 PD-L1)를 결여하는 T 세포에서, T 세포 증식 및 사이토카인 생성은 항-CD3와 B7.1로 코팅된 비드에 의해 더이상 억제되지 않았다. 이는 B7.1이 CD28 및 CTLA-4의 부재하에 T-세포에서 특이적으로 PD-L1을 통해 작용함을 제시한다. 유사하게, PD-L1을 결여하는 T 세포는 항-CD3과 PD-L1으로 코팅된 비드의 존재하에 자극될 때 감소된 증식 및 사이토카인 생성을 나타냄으로써, T 세포에서 B7.1에 대한 PD-L1 결찰의 억제 효과를 입증하였다. T 세포가 PD-L1에 대한 모든 공지된 수용체를 결여할 때(즉 PD-1 및 B7.1이 없음), T 세포 증식은 항-CD3과 PD-L1로 코팅된 비드에 의해 더이상 저해되지 않았다. 따라서, PD-L1은 B7.1 또는 PD--1을 통해 T 세포에 억제 효과를 발휘할 수 있다.
B7.1과 PD-L1간의 직접적인 상호작용은 공동-자극에 대한 현재의 이해가 불완전하고 T 세포에서 상기 분자의 발현에 대한 중요성을 저평가함을 입증한다. PD-L1-/- T 세포에 대한 연구는 T 세포에서 PD-L1이 T 세포 사이토카인 생성을 하향조절할 수 있음을 시사한다(문헌[Latchman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 10691-96 (2004)]). PD-L1 및 B7.1 둘다는 T 세포, B 세포, DC 및 대식세포에 발현되고, 상기 세포 유형에서 B7.1과 PD-L1간의 집접적인 상호작용에 대한 잠재성이 존재한다. 또한, 비조혈 세포의 PD-L1은 T 세포의 B7.1 및 PD-L1과 상호작용할 수 있는데, 이는 PD-L1이 상기 세포들의 조절에 연관되어 있는지에 대한 의문을 제기한다. B7.1:PD-L1 상호작용의 억제 효과에 대한 하나의 가능한 설명은 T 세포 PD-L1이 APC B7.1을 CD28과 상호작용하지 못하도록 저지하거나 격리시킬 수 있다는 것이다.
결과적으로, PD-1, B7.1 또는 둘다와 상호작용하지 못하도록 PD-L1을 차단함으로써, PD-L1이 T 세포 및 기타 항언 제시 세포에 음성 공동-자극성 신호를 보냄을 방지하는 것을 비롯한 PD-L1을 통한 신호절달의 길항작용은 감염(예컨대 급성 및 만성)에 반응하는 면역성 및 종양 면역성을 강화시킬 수 있다.
예시적인 PD-L1 길항제는 항-PD-L1 항체인 아테졸리주맙이다. 기타 길항성 PD-L1 항체는 더발루맙 및 아벨루맙이다.
또다른 양태에서, 항-PD-L1 상호작용은 항-PD-1 항체, 예컨대 길항성 PD-1 항체인 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙, 또는 PD-1-0103-0312의 가변 중쇄 및 경쇄 도메인을 포함하는 항-PD-1에 의해 차단될 수 있다.
용어 "인간 PD-L1"은 인간 단백질 PD-L1(서열번호 13, 전형적으로 PD-1 신호전달)을 지칭한다. 본원에 사용된 "인간 PD-L1에 결합", "인간 PD-L1에 특이적으로 결합", "인간 PD-L1에 결합하는", "항-PD-L1 항체" 또는 "길항성 PD-L1"은 1.0 x 10-8 mol/L 이하의 KD 값, 하나의 양태에서 1.0 x 10-9 mol/L 이하의 KD 값으로 인간 PD-L1 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 결합 친화도는 표준적인 결합 분석, 예컨대 표면 플라즈몬 공명 기법(비아코어(BIAcore: 등록상표), 스웨덴 우프살라 소재의 지이 헬스케어(GE Healthcare))에 의해 측정된다. 따라서, 본원에 사용된 "인간 PD-L1에 결합하는 항체"는 1.0 x 10-8 mol/L 이하(하나의 양태에서 1.0 x 10-13 내지 1.0 x 10-8 mol/L)의 KD 값, 하나의 양태에서 1.0 x 10-9 mol/L 이하(하나의 양태에서 1.0 x 10-13 내지 1.0 x 10-9 mol/L)의 KD 값으로 인간 PD-L1 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 "가변 도메인"(경쇄의 가변 도메인(VL) 및 중쇄의 가변 도메인(VH))은 항체-항원 결합에 직접적으로 연관된 각각의 쌍의 경쇄 및 중쇄를 나타낸다. 가변 인간 경쇄 및 중쇄의 도메인은 동일한 일반 구조를 갖고, 각각의 도메인은 4개의 프레임워크(FR) 영역(서열이 광범위하게 보존되고 3개의 초가변부(hypervariable region) (또는 상보성 결정부인 CDR)에 의해 연결됨)을 포함한다. 프레임워크 영역은 β-시트 구조를 채용하고, CDR은 β-시트 구조를 연결하는 루프(loop)를 형성할 수 있다. 각각의 쇄의 CDR은 프레임워크 영역에 의해 이의 입체 구조를 유지하고, 다른 쇄로부터의 CDR과 함께 항원 결합 부위를 형성한다. 항체 중쇄 및 경쇄 CDR3 영역은 본 발명에 따른 항체의 결합 특이성/친화성에 특히 중요한 역할을 하고, 따라서 본 발명의 추가의 목적을 제시한다.
본원에 사용된 용어 "불변부"는 가변부 이외의 항체 도메인의 총합을 나타낸다. 불변부는 항원의 결합에는 직접적으로 관여하지 않지만, 다양한 효과기 기능을 나타낸다. 중쇄의 불변부의 아미노산 서열에 따라, 항체는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 강(class)로 구분되고, 이 중 몇몇은 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4, IgA1 및 IgA2 아강(subclass)로 구분된다. 항체의 상이한 강에 상응하는 중쇄 불변부는 α, δ, ε, γ 및 μ로 지칭된다. 5개의 항체 강 모두에서 발견될 수 있는 경쇄 불변부는 κ(카파) 및 λ(람다)로 지칭된다.
본원에 사용된 용어 "인간 유래의 불변부" 또는 "인간 불변부"는 아강 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 중쇄 불변부 및/또는 경쇄 카파 또는 람다 불변부를 나타낸다. 이러한 불변부는 당업게에 주지되어 있고 예컨대 문헌[Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)](또한 예컨대 문헌[Johnson, G., and Wu, T.T., Nucleic Acids Res. 28 (2000) 214-218] 및 문헌[Kabat, E.A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72 (1975) 2785-2788)] 참고)에 기재되어 있다. 본원에서 위치 및 돌연변이의 번호부여에 있어서, 문헌[Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)]에 따른 EU 번호부여 체계(EU 색인)가 사용되고 "카밧(Kabat)의 EU 색인에 따른 번호부여"로서 지칭된다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 조합 치료에 사용되는 인간 PD-1에 결합하는 길항성 항-PD-1 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이고, 본원에 기재된 하기 VH 및 VL 서열을 포함하는 특징이 있다.
Figure pct00013
하나의 바람직한 양태에서, 본원에 기재된 조합 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물은
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드; 또는
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드
또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체(하나의 바람직한 양태에서 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드)로부터 선택되고, 조합 치료에 사용되는 길항성 PD-1 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 조합 치료에 사용되는 인간 PD-1에 결합하는 길항성 항-PD-1 항체는 단일특이성 또는 다중특이성 길항성 PD-1 항체이고, 본원에 기재된 하기 중쇄 가변 도메인 VH 및 경쇄 가변 도메인 VL 서열을 포함한다.
Figure pct00014
바람직하게는, PD-1-0103-0312의 중쇄 가변 도메인 VH 및 경쇄 가변 도메인 VL을 기반으로 하는 이러한 항-PD-1 항체는 IgG1 아형의 중쇄 불변부(예컨대 서열번호 16 또는 17, 결과적으로는 추가의 돌변변이도 포함, 하기 이중특이성 양태 참고) 및 인간 카파 경쇄 불변부(예컨대 서열번호 15)를 포함한다.
하나의 양태에서, PD-1-0103-0312의 중쇄 가변 도메인 VH 및 경쇄 가변 도메인 VL을 기반으로 하는 이러한 항-PD-1 항체는 예컨대 이중특이성이고, (i) 상기 이중특이성 항체는 돌연변이 L234A(카밧의 EU 색인에 따른 번호부여), L235A 및 P329G를 포함하는 인간 IgG1 아강의 중쇄 불변부를 포함하고; (ii) 상기 중쇄 불변부에서, S354C(카밧의 EU 색인에 따른 번호부여) 및 T366W 돌연변이는 하나의 CH3 도메인에 포함되고, Y349C, T366S, L368A 및 Y407V 돌연변이는 또다른 CH3 도메인에 포함된다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태에서, 본원에 기재된 조합 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물은
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드; 또는
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드
또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체(하나의 바람직한 양태에서 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드)로부터 선택되고, 조합 치료에 사용되는 길항성 PD-1 항체는 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 VH 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 조합 치료에 사용되는 인간 PD-L1에 결합하는 항체는 아테졸리주맙, 더발루맙 또는 아벨루맙이고, 본원에 기재된 하기 VH 및 VL 서열을 포함하는 특징이 있다.
Figure pct00015
본 발명의 또다른 바람직한 양태에서, 본원에 기재된 조합 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물은
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드; 또는
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드
또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체(하나의 바람직한 양태에서 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드)로부터 선택되고, 조합 치료에 사용되는 길항성 PD-1 항체는 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 조합 치료에 사용되는 인간 PD-L1에 결합하는 항체는 아테졸리주맙, 더발루맙 또는 아벨루맙이고, 본원에 기재된 하기 VH 및 VL 서열을 포함하는 특징이 있다.
Figure pct00016
본 발명의 또다른 바람직한 양태에서, 본원에 기재된 조합 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물은
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드; 또는
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드
또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체(하나의 바람직한 양태에서 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드)로부터 선택되고, 조합 치료에 사용되는 길항성 PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 더발루맙 또는 아벨루맙(하나의 바람직한 양태에서 아테졸리주맙)이다.
본 발명의 또다른 양상은 항-맥관형성제와 조합된 전술한 화학식 I의 화합물에 의한 간암을 앓는 환자의 조합된 치료(조합 치료)이다. 항-맥관형성제는 단독의 화학식 I의 화합물과 함께 또는 화학식 I의 화합물과 항-PD-L1/PD-1 축 치료제의 조합에 추가로 동반-투여될 수 있다. 본원에 사용되는 항-맥관형성제는 (비한정적으로) VEGF, PDGF 및 기타 맥관형성 성장 인자에 대한 세포내 수용체 도메인에 경쟁적으로 결합하는 소형 분자 티로신 키나제 억제제(TKI), 예컨대 소라페닙(4-{4-[3-(4-클로르-3-트라이플루오르메틸페닐)우레이도]페녹시}피리딘-2-카본사우레메틸아미드; 넥사바(Nexavar: 상표명)), 레고라페닙 (4-[4-({[4-클로르-3-(트라이플루오르메틸)페닐]카바모일}아미노)-3-플루오르페녹시]-N-메틸피리딘-2-카복사미드-하이트라트; 스티바르가(Stivarga: 상표명)), 및 수니티닙 (N-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(Z)-(5-플루오르-1,2-다이하이드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)-메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복사미드; 수텐트(Sutent: 상표명))을 포함하되, 항-VEGF 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예컨대 베바시주맙(아바스타틴(Avastin: 상표명)도 포함한다.
하나의 바람직한 양태에서, 본원에 기재된 항-맥관형성제와의 조합 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물은
6-아미노-9-벤질-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-N-에틸-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-7-[4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카보닐]-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-N-부틸-N-에틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-N-(2-메톡시에틸)-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-N,N-비스(2-메톡시에틸)-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-7-(아제티딘-1-카보닐)-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-N-이소프로필-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-7-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-N-(3-메톡시프로필)-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-N-이소부틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
에틸 2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]아세테이트;
에틸 3-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트;
3차-부틸 3-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트;
3차-부틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트;
이소프로필 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트;
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-메틸-부타노에이트;
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트;
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트;
이소프로필 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트;
3차-부틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트;
N-[2-[아세틸(메틸)아미노]에틸]-6-아미노-9-벤질-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
메틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트;
3차-부틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트;
에틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N-부틸-N-메틸-카바메이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 피롤리딘-1-카복실레이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N-메틸-N-프로필-카바메이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N,N-다이에틸카바메이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 에틸 카보네이트;
6-아미노-N-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온;
6-아미노-2-[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온;
6-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-에틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-부틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(S)에틸설폰이미도일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(R)에틸설폰이미도일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드; 및
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드
또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로부터 선택되고, 조합 치료에 사용되는 항-맥관형성제는 소라페닙, 레고라페닙, 수니티닙 또는 베바시주맙(바람직하게는 소라페닙 또는 베바시주맙)이다.
하나의 바람직한 양태에서, 본원에 기재된 항-맥관형성제와의 조합 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물은
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드; 또는
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드
또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체(하나의 바람직한 양태에서 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드)로부터 선택되고, 조합 치료에 사용되는 항-맥관형성제는 소라페닙, 레고라페닙, 수니티닙 또는 베바시주맙(바람직하게는 소라페닙 또는 베바시주맙)이다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태에서, 길항성 PD-1 또는 길항성 PD-L1 항체 및 본원에 기재된 항-맥관형성제와의 조합 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물은
6-아미노-9-벤질-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-N-에틸-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-7-[4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카보닐]-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-N-부틸-N-에틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-N-(2-메톡시에틸)-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-N,N-비스(2-메톡시에틸)-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-7-(아제티딘-1-카보닐)-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-N-이소프로필-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-7-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-N-(3-메톡시프로필)-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-N-이소부틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
에틸 2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]아세테이트;
에틸 3-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트;
3차-부틸 3-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트;
3차-부틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트;
이소프로필 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트;
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-메틸-부타노에이트;
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트;
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트;
이소프로필 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트;
3차-부틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트;
N-[2-[아세틸(메틸)아미노]에틸]-6-아미노-9-벤질-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
메틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트;
3차-부틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트;
에틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N-부틸-N-메틸-카바메이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 피롤리딘-1-카복실레이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N-메틸-N-프로필-카바메이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N,N-다이에틸카바메이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 에틸 카보네이트;
6-아미노-N-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온;
6-아미노-2-[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온;
6-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-에틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-부틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(S)에틸설폰이미도일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(R)에틸설폰이미도일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드; 및
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드
또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로부터 선택되고,
(i) 길항성 PD-1 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이거나, 서열번호 5의 중쇄 가변 도메인 VH 및 서열번호 6의 경쇄 가변 도메인 VL을 포함하고;
(ii) 길항성 PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 더발루맙 또는 아벨루맙(하나의 바람직한 양태에서 아테졸리주맙)이고,
조합 치료에 사용되는 항-맥관형성제는 소라페닙, 레고라페닙, 수니티닙 또는 베바시주맙(바람직하게는 소라페닙 또는 베바시주맙)이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 길항성 PD-1 또는 길항성 PD-L1 항체 및 본원에 기재된 항-맥관형성제와의 조합으로 서용되는 화학식 I의 화합물은
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드; 또는
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드
또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체(하나의 양태에서 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드)로부터 선택되고,
(i) 길항성 PD-1 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이거나, 서열번호 5의 중쇄 가변 도메인 VH 및 서열번호 6의 경쇄 가변 도메인 VL을 포함하고;
(ii) 길항성 PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 더발루맙 또는 아벨루맙(하나의 바람직한 양태에서 아테졸리주맙)이고,
조합 치료에 사용되는 항-맥관형성제는 소라페닙, 레고라페닙, 수니티닙 또는 베바시주맙(바람직하게는 소라페닙 또는 베바시주맙)이다.
본 발명의 하기 특정 양태가 포함된다.
1.
6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(피페리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(모폴린-4-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
에틸 1-[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]피롤리딘-2-카복시레이트;
6-아미노-7-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카보닐)-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-7-(3-플루오로-3-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온; 및
이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 배제되는, 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체:
[화학식 I]
Figure pct00017
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬이고;
R2는 치환되지 않거나 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 벤질이고;
R3은 -NR4R5이고;
R4는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시C1-6알킬이고,
R5는 (C1-6알킬)2NCOOC1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐(페닐)C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐옥시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 또는 피롤리딘일카바모일옥시C1-6알킬이거나;
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
2. 제1양태에 있어서,
R1이 C1-6알킬이고;
R2가 치환되지 않거나 할로겐 또는 C1-6알킬로 치환된 벤질이고;
R3이 아제티딘일, C1-6알킬로 치환된 피페라진일, 피페리딘일로 치환된 피페리딘일, 피롤리딘일 또는 -NR4R5이고;
R4가 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시C1-6알킬이고;
R5가 (C1-6알킬)2NCOOC1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐(페닐)C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐옥시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 또는 피롤리딘일카바모일옥시C1-6알킬인,
화합물.
3. 제1양태 또는 제2양태에 있어서,
R1이 에틸 또는 프로필이고;
R2가 벤질, 브로모벤질, 클로로벤질, 플루오로벤질 또는 메틸벤질이고;
R3이 아제티딘일, 4-메틸피페라진일, 피페리딘일피페리딘일, 피롤리딘일 또는 -NR4R5이고;
R4가 메틸, 에틸, 프로필 또는 메톡시에틸이고;
R5가 아세틸(메틸)아미노에틸, 부틸, 부틸(메틸)카바모일옥시에틸, 다이에틸카바모일옥시에틸, 에톡시카보닐(메틸)아미노에틸, 에톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐이소부틸, 에톡시카보닐이소펜틸, 에톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐옥시에틸, 에톡시카보닐(페닐)에틸, 에틸, 이소부틸, 이소프로폭시카보닐이소펜틸, 이소프로폭시카보닐(페닐)에틸, 이소프로필, 메톡시카보닐(메틸)아미노에틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 프로필, 프로필(메틸)카바모일옥시에틸, 피롤리딘일카바모일옥시에틸, 3차-부톡시카보닐(메틸)아미노에틸, 3차-부톡시카보닐에틸, 3차-부톡시카보닐이소펜틸 또는 3차-부톡시카보닐(페닐)에틸인,
화합물.
4. 제3양태에 있어서,
R3이 아제티딘일, 4-메틸피페라진일, 피페리딘일피페리딘일, 피롤리딘일, 아세틸(메틸)아미노에틸(메틸)아미노, 비스(메톡시에틸)아미노, 부틸(에틸)아미노, 부틸(메틸)아미노, 부틸(메틸)카바모일옥시에틸(메틸)아미노, 다이에틸카바모일옥시에틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐(메틸)아미노에틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐에틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐이소부틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐이소펜틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐메틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐옥시에틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐(페닐)에틸(메틸)아미노, 에틸(메틸)아미노, 이소부틸(메틸)아미노, 이소프로폭시카보닐이소펜틸(메틸)아미노, 이소프로폭시카보닐(페닐)에틸(메틸)아미노, 이소프로필(메틸)아미노, 메톡시카보닐(메틸)아미노에틸(메틸)아미노, 메톡시에틸(에틸)아미노, 메톡시에틸(메틸)아미노, 메톡시에틸(프로필)아미노, 메톡시프로필(메틸)아미노, 프로필(에틸)아미노, 프로필(메틸)아미노, 프로필(메틸)카바모일옥시에틸(메틸)아미노, 피롤리딘일카바모일옥시에틸(메틸)아미노, 3차-부톡시카보닐(메틸)아미노에틸(메틸)아미노, 3차-부톡시카보닐에틸(메틸)아미노, 3차-부톡시카보닐이소펜틸(메틸)아미노 또는 3차-부톡시카보닐(페닐)에틸(메틸)아미노인, 화합물.
5. 제1양태 내지 제4양태 중 어느 한 양태에 있어서,
R1이 에틸인, 화합물.
6. 제1양태 또는 제2 양태에 있어서,
R2가 할로겐 또는 C1-6알킬로 치환된 벤질인, 화합물.
7. 제2양태 내지 제6양태 중 어느 한 양태에 있어서,
R2가 브로모벤질, 클로로벤질, 플루오로벤질 또는 메틸벤질인, 화합물.
8. 제7양태에 있어서,
R2가 브로모벤질, 클로로벤질 또는 플루오로벤질인, 화합물.
9. 제1양태 또는 제2양태에 있어서,
R3이 -NR4R5이고;
R4가 C1-6알킬이고;
R5가 C1-6알킬인,
화합물.
10. 제9양태에 있어서,
R3이 프로필(메틸)아미노 또는 에틸(메틸)아미노인, 화합물.
11. 제1양태, 제2양태, 제6양태 및 제9양태 중 어느 한 양태에 있어서,
R1이 C1-6알킬이고;
R2가 할로겐 또는 C1-6알킬로 치환된 벤질이고;
R3이 -NR4R5이고;
R4가 C1-6알킬이고;
R5가 C1-6알킬인,
화합물.
12. 제11양태에 있어서,
R1이 에틸이고;
R2가 메틸벤질, 브로모벤질, 클로로벤질 또는 플루오로벤질이고;
R3이 프로필(메틸)아미노 또는 에틸(메틸)아미노인,
화합물.
13.
간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한,
6-아미노-9-벤질-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-N-에틸-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-7-[4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카보닐]-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-N-부틸-N-에틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-N-(2-메톡시에틸)-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-N,N-비스(2-메톡시에틸)-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-7-(아제티딘-1-카보닐)-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-N-이소프로필-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-7-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
6-아미노-9-벤질-N-(3-메톡시프로필)-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-벤질-N-이소부틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
에틸 2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]아세테이트;
에틸 3-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트;
3차-부틸 3-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트;
3차-부틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트;
이소프로필 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트;
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-메틸-부타노에이트;
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트;
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트;
이소프로필 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트;
3차-부틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트;
N-[2-[아세틸(메틸)아미노]에틸]-6-아미노-9-벤질-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
메틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트;
3차-부틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트;
에틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N-부틸-N-메틸-카바메이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 피롤리딘-1-카복실레이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N-메틸-N-프로필-카바메이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N,N-다이에틸카바메이트;
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 에틸 카보네이트;
6-아미노-N-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온;
6-아미노-2-[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온;
6-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-에틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-부틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(S)에틸설폰이미도일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(R)에틸설폰이미도일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드; 및
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드
로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체.
14. 제13양태에 있어서,
간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한,
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드; 및
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드
로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체.
15. 제14양태에 있어서,
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체.
16. 제1양태 내지 제15양태 중 어느 한 양태에 있어서,
간암이 간세포 암종, 간세포암, 담관암, 간 모세포종, 간 암종, 간 혈관육종 또는 전이성 간암인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체.
17. 제1양태 내지 제15양태 중 어느 한 양태에 있어서,
간암이 간세포 암종인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체.
18. 제1양태 내지 제15양태 중 어느 한 양태에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는, 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물 또는 약제.
19. 간암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1양태 내지 제14양태 중 어느 한 양태에 따른 화합물의 용도.
20. 치료 효과량의 제1양태 내지 제15양태 중 어느 한 양태에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 간암의 치료 또는 예방 방법.
21.
(a) 길항성 PD-1 항체 또는 길항성 PD-L1 항체와의 조합으로 간암의 치료 또는 예방; 또는
(b) 길항성 PD-1 항체 또는 길항성 PD-L1 항체와의 조합으로 간암을 앓는 환자의 치료
에 사용하기 위한 제1양태 내지 제15양태 중 어느 한 양태에 정의된 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제.
22. 치료가 길항성 PD-1 항체 또는 길항성 PD-L1 항체와의 조합에 의한 것인, 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1양태 내지 제15양태 중 어느 한 양태에 정의된 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제.
23. 치료가 길항성 PD-1 항체 또는 길항성 PD-L1 항체와의 조합에 의한 것인, 간암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1양태 내지 제15양태 중 어느 한 양태에 정의된 화합물의 용도.
24. 치료가 길항성 PD-1 항체와의 조합에 의한 제21양태 내지 제23양태 중 어느 한 양태에 따른 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
25. 제24양태에 있어서,
길항성 PD-1 항체가 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙인, 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
26. 제24양태에 있어서,
화합물이 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드인, 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
27. 제23양태에 있어서,
길항성 PD-1 항체가 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 VH 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 VL을 포함하는, 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
28. 제27양태에 있어서,
화합물이 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드인, 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
29. 제21양태 내지 제23양태 중 어느 한 양태에 있어서,
치료가 길항성 PD-L1 항체와의 조합에 의한 것인, 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
30. 제29양태에 있어서,
조합 치료에 사용되는 길항성 PD-L1 항체가 아테졸리주맙, 더발루맙 또는 아벨루맙(하나의 바람직한 양태에서 아테졸리주맙)인, 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
31. 제30양태에 있어서,
화합물이 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드인, 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
32. 제21양태 내지 제31양태 중 어느 한 양태에 있어서,
추가적으로, 항-맥관형성제가 조합 치료에 사용되는, 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
33. 제21양태 내지 제31양태 중 어느 한 양태에 있어서,
추가적으로, 소라페닙, 레고라페닙, 수니티닙 및 베바시주맙으로부터 선택되는 항-맥관형성제(하나의 바람직한 양태에서, 항-맥관형성제는 소라페닙이고, 하나의 바람직한 양태에서, 항-맥관형성제는 베바시주맙임)가 조합 치료에 사용되는, 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
34. 치료가
(a) 항-맥관형성제와의 조합으로 간암의 치료 또는 예방; 또는
(b) 항-맥관형성제와의 조합으로 간암을 앓는 환자의 치료
에 사용하기 위한 제1양태 내지 제15양태 중 어느 한 양태에 정의된 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제.
35.
치료가 항-맥관형성제와의 조합에 의한 것인, 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1양태 내지 제15양태 중 어느 한 양태에 정의된 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제.
36.
치료가 항-맥관형성제와의 조합에 의한 것인, 간암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1양태 내지 제15양태 중 어느 한 양태에 정의된 화합물의 용도.
37. 제34양태 내지 제36양태 중 어느 한 양태에 있어서,
항-맥관형성제가 소라페닙, 레고라페닙, 수니티닙 및 베바시주맙으로부터 선택되는(하나의 바람직한 양태에서, 항-맥관형성제는 소라페닙이고, 하나의 바람직한 양태에서, 항-맥관형성제는 베바시주맙임), 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
38. 제37양태에 있어서,
화합물이 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드인, 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
39. 본원에 전술한 본 발명.
아미노산 서열의 설명
서열번호 1은 항-PD-1 항체 니볼루맙의 중쇄 가변 도메인이다.
서열번호 2는 항-PD-1 항체 니볼루맙의 경쇄 가변 도메인이다.
서열번호 3은 항-PD-1 항체 펨브롤리주맙의 중쇄 가변 도메인이다.
서열번호 4는 항-PD-1 항체 펨브롤리주맙의 경쇄 가변 도메인이다.
서열번호 5는 항-PD-1 항체 PD-1-0103-0312의 중쇄 가변 도메인이다.
서열번호 6은 항-PD-1 항체 PD-1-0103-0312의 경쇄 가변 도메인이다.
서열번호 7은 항-PD-1 항체 아테졸리주맙의 중쇄 가변 도메인이다.
서열번호 8는 항-PD-1 항체 아테졸리주맙의 경쇄 가변 도메인이다.
서열번호 9는 항-PD-1 항체 더발루맙의 중쇄 가변 도메인이다.
서열번호 10은 항-PD-1 항체 더발루맙의 경쇄 가변 도메인이다.
서열번호 11은 항-PD-1 항체 아벨루맙의 중쇄 가변 도메인이다.
서열번호 12는 항-PD-1 항체 아벨루맙의 경쇄 가변 도메인이다.
서열번호 13은 예시적인 인간 PD-L1이다.
서열번호 14는 예시적인 인간 PD-1이다.
서열번호 15는 인간 카파 경쇄 불변부이다.
서열번호 16은 IgG1로부터 유래하는 인간 중쇄 불변부이다.
서열번호 17은 L234A, L235A 및 P329G에서 돌연변이된 IgG1로부터 유래하는 인간 중쇄 불변부이다.
도 1a 및 1b는 전구약물 형태의 본 발명의 화합물(화합물 41-A)와 소라페닙의 조합이 간세포 암종의 iAST 마우스 모델에서 2 개체의 종양-부재 마우스를 야기함을 도시한 것이다. 도 1a: 종양 부담에 대한 화합물 41-A와 소라페닙의 상승효과. 도 1b: 처리 후 간 및 종양 중량의 합.
도 2는 전구약물 형태의 본 발명의 화합물(화합물 41-A)가 간세포 암종의 iAST 마우스 모델에서 PD-L1 발현을 유도함을 도시한 것이다. A: CD45+ 전체 면역 세포 침투. B: CD45에 대한 PD-L1. C: CD11b-림프구 세포. D:CD11b+골수 세포.
도 3은 전구약물 형태의 본 발명의 화합물(화합물 41-A), 소라페닙과 항 PD-1의 3중 조합이 증가된 생존 중앙값을 야기함을 도시한 것이다.
도 4는 전구약물 형태의 본 발명의 화합물(화합물 41-A)에 의한 처리가 간세포 암종의 이식 Hep55.1c 마우스 모델에서 종양 정체를 야기함을 도시한 것이다.
도 5a는 전구약물 형태의 본 발명의 화합물(화합물 41-A)과 항-PD-1-항체의 조합이 간세포 암종의 Hep55.1c 마우스 모델에서 생존상 유익을 야기함을 도시한 것이다.
도 5b는 간세포 암종에서 단독으로 및 항-PD-1과의 조합으로 42-A (6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드)의 생체내 효능을 도시한 것이다.
도 6은 활성 형태의 본 발명의 화합물에 의한 처리가 간세포 암종 및 담관 암종으로부터 유래하는 세포주에서 강화된 종양 세포 증식을 유도하지 않음을 도시한 것이다. 도 6a: 화합물 41c-B. 도 6b: 화합물 41c-A.
도 7a 및 7b는 활성 형태의 본 발명의 화합물(화합물 41c-B)에 의한 처리시 말초 혈액 중 방출된 인자들이 종양 세포주의 증식 억제를 야기함을 도시한 것이다. 도 7a: 세포주 Hep3B, SNU449, HLF, JHH2, Huh7, OZ, JHH1 및 HepG2. 도 7b: 세포주 JHH4, HLE, JHH6, JHH5, SkHep1 및 EGI1. 도 7c는 활성 형태의 본 발명의 화합물(화합물 41c-A)에 의한 처리시 말초 혈액 중 방출된 인자들이 종양 세포주의 증식 억제를 야기함을 도시한 것이다.
도 8은 실시예 41-B의 단결정 X-선 회절을 도시한 것이다.
도 9는 실시예 42-A의 단결정 X-선 회절을 도시한 것이다.
도 10은 실시예 43-B의 단결정 X-선 회절을 도시한 것이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 더욱 완전하게 이해될 것이다. 그러나, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
약어
aq.: 수성
BSA: N,O-비스(트라이메틸실릴)아세트아미드
CDI: N,N'-카보닐 다이이미다졸
DIEPA: N,N-다이에틸프로필아민
DBU: 1,8-다이아자바이사이클로운데크-7-엔
DPPA: 다이페닐포스포릴 아지드
EC50: 작용제에 대한 최대로 가능한 반응의 50%를 생성하는, 작용제의 몰 농도
EDC: N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민
EtOAc 또는 EA: 에틸 아세테이트
HATU: (1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트)
hr: 시간
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HOBt: N-하이드록시벤조트라이아졸
MS (ESI): 질량 분광학(전자 분무 이온화)
m-CPBA: 3-클로로퍼벤조산
MTEB: 메틸 3차-부틸 에터
NMP: N-메틸피롤리돈
obsd.: 관측치
PE: 페트롤륨 에터
PMB: p-메톡시벤질
PPA: 폴리인산
QOD: 격일로
QW: 1주일에 1회
RT 또는 rt: 실온
sat.: 포화
TFA: 트라이플루오로아세트산
TEA: 트라이에틸아민
V/V: 부피비
일반적 실험 조건
중간체 및 최종 화합물을 하기 기기 중 하나를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다: i) Biotage SP1 시스템 및 Quad 12/25 카트리지 모듈; ii) ISCO 콤비(combi)-플래쉬 크로마토그래피 기기. 실리카겔 브랜드 및 공극 크기: i) KP-SIL 60 Å, 입자 크기: 40 내지 60 μm; ii) CAS 등록 번호: 실리카겔: 63231-67-4, 입자 크기: 47 내지 60 μm 실리카겔; iii) 칭다오 하이양 케미컬 컴퍼니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd.)의 ZCX, 공극: 200 내지 300 또는 300 내지 400.
중간체 및 최종 화합물을 엑스 브릿지(X Bridge, 등록상표) Perp C18(5 μm, OBD(등록상표) 30 × 100 mm) 컬럼 또는 선파이어(SunFire, 등록상표) Perp C18(5 μm, OBDTM 30 × 100 mm) 컬럼을 사용하는 역상 컬럼 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
LC/MS 스펙트럼을 워터스(Waters) UPLC-SQD Mass를 사용하여 수득하였다. 표준 LC/MS 조건은 하기와 같았다(3분의 운용 시간):
산성 조건: A: H2O 중의 0.1% 폼산 및 1% 아세토니트릴; B: 아세토니트릴 중의 0.1% 폼산;
염기성 조건: A: H2O 중의 0.05% NH3·H2O; B: 아세토니트릴.
질량 스펙트럼(MS): 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만 보고되며, 달리 언급되지 않는 한, 인용된 질량 이온은 양성 질량 이온 (M+H)+이다.
NMR 스펙트럼을, 브루커 어밴스(Bruker Avance) 400MHz를 사용하여 수득하였다.
공기-민감성 시약을 수반하는 모든 반응을 아르곤 대기 하에 수행하였다. 시약을 달리 언급되지 않는 한 추가적 정제 없이 상업적 공급사로부터 입수한 대로 사용하였다.
제조 실시예
중간체의 제조
중간체 AA
N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드
Figure pct00018
0℃에서 DCM(70 mL) 중의 N-메틸프로판-1-아민(5 g, 68.4 mmol) 및 탄산 수소 나트륨(11.5 g, 137 mmol)의 혼합물에 DCM(30 mL) 중의 비스(트라이클로로메틸) 카보네이트(8.11 g, 27.3 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 수득된 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(7.2 g, 중간체 AA)를 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
중간체 AB
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-카바모일 클로라이드
Figure pct00019
2-메톡시-N-메틸-에탄아민을 N-메틸프로판-1-아민 대신에 사용하여 중간체 AB를 중간체 AA와 유사하게 제조하였다. N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-카바모일 클로라이드(8 g, 중간체 AB)를 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
중간체 AC
N-에틸-N-프로필-카바모일 클로라이드
Figure pct00020
N-에틸프로판-1-아민을 N-메틸프로판-1-아민 대신에 사용하여 중간체 AC를 중간체 AA와 유사하게 제조하였다. N-에틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(12.6 g, 중간체 AC)를 황색 오일로 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
중간체 AD
N-에틸-N-(2-메톡시에틸)카바모일 클로라이드
Figure pct00021
N-에틸-2-메톡시에탄아민을 N-메틸프로판-1-아민 대신에 사용하여 중간체 AD를 중간체 AA와 유사하게 제조하였다. 미정제 N-에틸-N-(2-메톡시에틸)카바모일 클로라이드(2.5 g, 중간체 AD)를 연황색 오일로 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
중간체 AE
N-부틸-N-에틸-카바모일 클로라이드
Figure pct00022
N-에틸부탄-1-아민(5 g)을 N-메틸프로판-1-아민 대신에 사용하여 중간체 AE를 중간체 AA와 유사하게 제조하였다. 미정제 N-부틸-N-에틸-카바모일 클로라이드(6.3 g, 중간체 AE)를 연황색 오일로 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
중간체 AF
N-(2-메톡시에틸)-N-프로필-카바모일 클로라이드
Figure pct00023
N-(2-메톡시에틸)프로판-1-아민(2 g, 17.1 mmol)을 N-메틸프로판-1-아민 대신에 사용하여 중간체 AF를 중간체 AA와 유사하게 제조하였다. 미정제 N-(2-메톡시에틸)-N-프로필-카바모일 클로라이드(2.5 g, 중간체 AF)를 연황색 오일로 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
중간체 AG
N,N-비스(2-메톡시에틸)카바모일 클로라이드
Figure pct00024
비스(2-메톡시에틸)아민(2 g, 15 mmol)을 N-메틸프로판-1-아민 대신에 사용하여 중간체 AG를 중간체 AA와 유사하게 제조하였다. 미정제 생성물 N,N-비스(2-메톡시에틸)카바모일 클로라이드(2.6 g, 중간체 AG)를 연황색 오일로 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
중간체 AH
아제티딘-1-카보닐 클로라이드
Figure pct00025
아제티딘 하이드로클로라이드(10.7 g, 107 mmol) 및 중탄산 나트륨(3 당량)을 N-메틸프로판-1-아민 및 중탄산 나트륨(2 당량) 대신에 사용하여 중간체 AH를 중간체 AA와 유사하게 제조하였다. 미정제 아제티딘-1-카보닐 클로라이드(1.5 g, 중간체 AH)를 연황색 오일로 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
중간체 AI
N-이소프로필-N-메틸-카바모일 클로라이드
Figure pct00026
N-메틸프로판-2-아민(5 g, 19.4 mmol)을 N-메틸프로판-1-아민 대신에 사용하여 중간체 AI를 중간체 AA와 유사하게 제조하였다. 미정제 N-이소프로필-N-메틸-카바모일 클로라이드(8.6 g, 중간체 AI)를 황색 오일로 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
중간체 AL
N-이소부틸-N-메틸-카바모일 클로라이드
Figure pct00027
N-2-다이메틸프로판-1-아민(4.8 g)을 N-메틸프로판-1-아민 대신에 사용하여 중간체 AL을 중간체 AA와 유사하게 제조하였다. 미정제 N-이소부틸-N-메틸-카바모일 클로라이드(8.1 g, 중간체 AL)를 연황색 오일로 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
중간체 AP
에틸 2-[클로로카보닐(메틸)아미노]아세테이트
Figure pct00028
DCM(5 mL) 중의 트라이포스겐(728 mg, 2.45 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM(5 mL) 중의 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드(1.3 g, 8.46 mmol) 및 피리딘(1 mL)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물이 주황색이 되었고, 황색 침전물이 나타난 후에, 이를 실온으로 가온하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 수성 HCl(0.1 N, 25 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고 0.1 N HCl(10 mL)로 2회 세척하고 염수(10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 미정제 에틸 2-[클로로카보닐(메틸)아미노]아세테이트(2.0 g, 중간체 AP)를 연황색 오일로 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
중간체 AR
3차-부틸 3-[클로로카보닐(메틸)아미노]프로파노에이트
Figure pct00029
단계 1: 3차-부틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트(화합물 AR-1)의 제조
Figure pct00030
DMF(40 mL) 중의 3차-부틸 아크릴레이트(3 g)의 용액에 -45℃에서 메틸아민 하이드로클로라이드(4.74 g, 70 mmol) 및 DBU(21.4 g, 140 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 온도를 -10℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. Et2O(200 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 염수(50 mL)로 4회 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 3차-부틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트(3.5 g, 화합물 AR-1)를 연황색 오일로 수득하였다.
단계 2: 3차-부틸 3-[클로로카보닐(메틸)아미노]프로파노에이트(중간체 AR)의 제조
Figure pct00031
3차-부틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트(3.4 g, 화합물 AR-1)를 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드 대신에 사용하여 중간체 AR을 중간체 AP와 유사하게 제조하였다. 미정제 3차-부틸 3-[클로로카보닐(메틸)아미노]프로파노에이트(3.5 g, 중간체 AR)를 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
중간체 AS
에틸 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]프로파노에이트
Figure pct00032
단계 1: 에틸 (2S)-2-(메틸아미노)프로파노에이트 하이드로클로라이드(화합물 AS-1)의 제조
Figure pct00033
EtOH(10 mL) 중의 (2S)-2-(메틸아미노)프로판산(1 g, 9.70 mmol)의 용액에 0℃에서 0.5 시간 이내에 SOCl2(1.50 g, 12.61 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15.5시간 동안 교반한 후에, EA(20 mL)로 희석하고 H2O(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 에틸 (2S)-2-(메틸아미노)프로파노에이트 하이드로클로라이드(1.8 g, 화합물 AS-1)를 황색 오일로 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 에틸 (2S)-2-(메틸아미노)프로파노에이트(화합물 AS-2)의 제조
Figure pct00034
EA(10 mL) 중의 에틸 (2S)-2-(메틸아미노)프로파노에이트 하이드로클로라이드(1.8 g, 화합물 AS-1)의 용액을 10 중량%의 수성 NaHCO3에 의해 pH 8로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 에틸 (2S)-2-(메틸아미노)프로파노에이트(620 mg, 화합물 AS-2)를 황색 오일로 수득하고 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: 에틸 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]프로파노에이트(중간체 AS)의 제조
Figure pct00035
에틸 (2S)-2-(메틸아미노)프로파노에이트(260 mg, 화합물 AS-2)를 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드 대신에 사용하여 중간체 AS를 중간체 AP와 유사하게 제조하였다. 미정제 에틸 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]프로파노에이트(200 mg, 중간체 AS)를 황색 오일로 수득하고 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
중간체 AT
3차-부틸 (2S)-2-[ 클로로카보닐(메틸)아미노 ]-4- 메틸 - 펜타노에이트
Figure pct00036
단계 1: 3차-부틸 (2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트(화합물 AT-1)의 제조
Figure pct00037
2-메틸프로펜(25 g, 446 mmol)을 -78℃에서 DCM(50 mL) 내로 버블링하였다. 이어서, 2-메틸프로펜 용액을 0℃에서 다이옥산(20 mL) 중의 (S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜탄산 하이드로클로라이드(500 mg, 2.75 mmol) 및 H2SO4(3.68 g, 2 mL, 37.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 밀폐된 튜브에서 교반하였다. 반응 용액을 매우 찬 KOH 수용액(물(30 mL) 중의 8.4 g)에 붓고, 생성된 혼합물을 DCM(50 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL) 2회 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 미정제 생성물 3차-부틸 (2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트(화합물 AT-1)를 연황색 오일로 수득하였다.
단계 2: 3차-부틸 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-4-메틸-펜타노에이트(중간체 AT)의 제조
Figure pct00038
3차-부틸 (2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트(300 mg, 화합물 AT-1)를 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드 대신에 사용하여 중간체 AT를 중간체 AP와 유사하게 제조하였다. 미정제 3차-부틸 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-4-메틸-펜타노에이트(350 mg, 중간체 AT)를 연황색 오일로 수득하고 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
중간체 AU
이소프로필 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-4-메틸-펜타노에이트
Figure pct00039
단계 1: 이소프로필 (2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트 하이드로클로라이드(화합물 AU-1)의 제조
Figure pct00040
i-PrOH(7.8 g, 10 mL) 중의 (S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜탄산 하이드로클로라이드(0.5 g)의 용액에 실온에서 티온일 클로라이드(655 mg, 402 μL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하고 환류한 후에, 진공에서 농축하였다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(30 mL)에 의해 염기성화시키고 DCM(50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 HCl/EtOAc(10 mL, 1 mmol/mL)로 염화시키고(salifying) 농축하여 이소프로필 (2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트 하이드로클로라이드(510 mg, 화합물 AU-1)를 백색 고체로 수득하였다.
단계 2: 이소프로필 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-4-메틸-펜타노에이트(중간체 AU)의 제조
Figure pct00041
이소프로필 (2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트 하이드로클로라이드(500 mg, 화합물 AU-1)를 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드 대신에 사용하여 중간체 AU를 중간체 AP와 유사하게 제조하였다. 미정제 이소프로필 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-4-메틸-펜타노에이트(650 mg, 중간체 AU)를 연황색 오일로 수득하고 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
중간체 AV
에틸 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-3-메틸-부타노에이트
Figure pct00042
단계 1: 에틸 (2S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부타노에이트 하이드로클로라이드(화합물 AV-1)의 제조
Figure pct00043
EtOH(10 mL) 중의 (2S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄산(1.0 g, 7.6 mmol)의 용액에 실온에서 티온일 클로라이드(2.45 g, 21 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하고 환류한 후에, 진공에서 농축하였다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 염기성화시키고 DCM(50 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 HCl/EtOAc(10 mL, 1 M)에 용해시키고 농축하여 에틸 (2S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부타노에이트 하이드로클로라이드(1.9 g, 화합물 AV-1)를 백색 고체로 수득하였다.
단계 2: 에틸 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-3-메틸-부타노에이트(중간체 AV)의 제조
Figure pct00044
에틸 (2S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부타노에이트 하이드로클로라이드(500 mg, 화합물 AV-1)를 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드 대신에 사용하여 중간체 AV를 중간체 AP와 유사하게 제조하였다. 미정제 에틸 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-3-메틸-부타노에이트(600 mg, 중간체 AV)를 연황색 오일로 수득하고 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
중간체 AW
에틸 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-4-메틸-펜타노에이트
Figure pct00045
단계 1: 에틸 (2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트 하이드로클로라이드(화합물 AW-1)의 제조
Figure pct00046
EtOH(10 mL) 중의 (2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜탄산(1 g, 6.9 mmol)의 용액에 실온에서 티온일 클로라이드(1.07 g, 8.3 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 교반한 후에, 진공에서 농축하였다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 염기성화시키고 DCM(50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 HCl/EtOAc(10 mL, 1 mmol/mL)로 염화시키고 농축하여 에틸 (2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트 하이드로클로라이드(1.8 g, 화합물 AW-1)를 백색 고체로 수득하였다.
단계 2: 에틸 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-4-메틸-펜타노에이트(중간체 AW)의 제조
Figure pct00047
에틸 (2S)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타노에이트 하이드로클로라이드(610 mg, AW-1)를 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드 대신에 사용하여 중간체 AW를 중간체 AP와 유사하게 제조하였다. 미정제 에틸 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-4-메틸-펜타노에이트(280 mg, 중간체 AW)를 연황색 오일로 수득하고 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
중간체 AX
에틸 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-3-페닐-프로파노에이트
Figure pct00048
(S)-에틸-2-(메틸아미노)-3-페닐프로파노에이트를 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드 대신에 사용하여 중간체 AX를 중간체 AP와 유사하게 제조하였다. 미정제 에틸 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-3-페닐-프로파노에이트(200 mg, 중간체 AX)를 연황색 오일로 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
중간체 AY
이소프로필 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-3-페닐-프로파노에이트
Figure pct00049
이소프로필 (2S)-2-(메틸아미노)-3-페닐-프로파노에이트(190 mg)를 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드 대신에 사용하여 중간체 AY를 중간체 AP와 유사하게 제조하였다. 미정제 이소프로필 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-3-페닐-프로파노에이트(220 mg, 중간체 AY)를 연갈색 오일로 수득하고 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
중간체 AZ
(S)-3차-부틸 2-((클로로카보닐)(메틸)아미노)-3-페닐프로파노에이트
Figure pct00050
단계 1: 3차-부틸 (2S)-2-(메틸아미노)-3-페닐-프로파노에이트(화합물 AZ-1)의 제조
Figure pct00051
2-메틸프로펜(25 g, 446 mmol)을 -78℃에서 DCM(50 mL) 내로 버블링하였다. 이어서, 2-메틸프로펜 용액을 0℃에서 다이옥산(20 mL) 중의 (S)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로판산(500 mg) 및 H2SO4(3.68 g, 2 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 밀폐된 튜브에서 교반하였다. 반응 혼합물을 매우 찬 KOH 수용액(물(30 mL) 중의 8.4 g)에 붓고, 생성된 혼합물을 DCM(50 mL)으로 2회 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 3차-부틸 (2S)-2-(메틸아미노)-3-페닐-프로파노에이트(710 mg, 화합물 AZ-1)를 연황색 오일로 수득하였다.
단계 2: (S)-3차-부틸 2-((클로로카보닐)(메틸)아미노)-3-페닐프로파노에이트(중간체 AZ)의 제조
Figure pct00052
3차-부틸 (2S)-2-(메틸아미노)-3-페닐-프로파노에이트(화합물 AZ-1)를 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드 대신에 사용하여 중간체 AZ를 중간체 AP와 유사하게 제조하였다. 미정제 3차-부틸 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-3-페닐-프로파노에이트(360 mg, 중간체 AZ)를 연황색 오일로 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
중간체 BA
N-[2-[아세틸(메틸)아미노]에틸]-N-메틸-카바모일 클로라이드
Figure pct00053
단계 1: 3차-부틸 N-[2-[아세틸(메틸)아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트(화합물 BA-1)의 제조
Figure pct00054
피리딘(10 mL) 중의 3차-부틸 메틸(2-(메틸아미노)에틸)카바메이트(1.13 g, 6 mmol)의 용액에 0℃에서 아세트산 무수물(3.06 g, 30 mmol)을 적가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 EtOAc(50 mL)와 포화 수성 NaHCO3(25 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 염수(20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 3차-부틸 N-[2-[아세틸(메틸)아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트(1.28 g, 화합물 BA-1)를 황색 오일로 수득하였다.
단계 2: N-메틸-N-(2-(메틸아미노)에틸)아세트아미드 하이드로클로라이드(화합물 BA-2)의 제조
Figure pct00055
HCl/EtOAc(10 mL, EtOAc 중의 1 N HCl) 중의 3차-부틸 N-[2-[아세틸(메틸)아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트(1.1 g, 화합물 BA-1)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하였다. 수집된 고체를 EtOAc(5 mL)로 3회 세척하고 진공에서 건조하여 미정제 N-메틸-N-(2-(메틸아미노)에틸)아세트아미드 하이드로클로라이드(460 mg, 화합물 BA-2)를 백색 고체로 수득하였다.
단계 3: N-[2-[아세틸(메틸)아미노]에틸]-N-메틸-카바모일 클로라이드(중간체 BA)의 제조
Figure pct00056
N-메틸-N-(2-(메틸아미노)에틸)아세트아미드 하이드로클로라이드(200 mg, 화합물 BA-2)를 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드 대신에 사용하여 중간체 BA를 중간체 AP와 유사하게 제조하였다. 미정제 N-[2-[아세틸(메틸)아미노]에틸]-N-메틸-카바모일 클로라이드(300 mg, 중간체 BA)를 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
중간체 BB
메틸 N-[2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트
Figure pct00057
단계 1: 메틸 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트(화합물 BB-1)의 제조
Figure pct00058
THF(40 mL) 중의 N,N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민(10 g)의 용액에 -70℃에서 1시간 이내에 메틸 클로로포메이트(1.92 g)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반한 후에, 여과하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 황색 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트(2 g, 화합물 BB-1)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 2: 메틸 N-[2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트(중간체 BB)의 제조
Figure pct00059
메틸 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트(2.0 g, 화합물 BB-1)를 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드 대신에 사용하여 중간체 BB를 중간체 AP와 유사하게 제조하였다. 미정제 메틸 N-[2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트(2.2 g, 중간체 BB)를 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
중간체 BC
3차-부틸 N-[2-[ 클로로카보닐(메틸)아미노 ]에틸]-N- 메틸 - 카바메이트
Figure pct00060
단계 1: 3차-부틸 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트(화합물 BC-1)의 제조
Figure pct00061
DCM(300 mL) 중의 N,N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민(40.4 g)의 용액에 0℃에서 1시간 동안 DCM(100 mL) 중의 Boc2O(10 g, 10.6 mL, 45.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3차-부틸 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트(6.8 g, 화합물 BC-1)를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 3.34 (br. s., 2H), 2.89 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
단계 2: 3차-부틸 N-[2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트(중간체 BC)의 제조
Figure pct00062
3차-부틸 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트(1.15 g, 화합물 BC-1)를 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드 대신에 사용하여 중간체 BC를 중간체 AP와 유사하게 제조하였다. 미정제 3차-부틸 N-[2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트(1.3 g, 중간체 BC)를 수득하고 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
중간체 BD
에틸 N-[2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트
Figure pct00063
단계 1: 에틸 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트(화합물 BD-1)의 제조
Figure pct00064
DCM(40 mL) 중의 N,N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민(10 g)의 용액에 -70℃에서 1시간 이내에 에틸 클로로포메이트(2.58 g)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반한 후에, 여과하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 진공에서 농축하였다. 황색 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트(2 g, 화합물 BD-1)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 2: 에틸 N-[2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트(중간체 BD)
Figure pct00065
에틸 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트(화합물 BD-1)를 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드 대신에 사용하여 중간체 BD를 중간체 AA와 유사하게 제조하였다. 미정제 에틸 N-[2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트(2.2 g, 중간체 BD)를 수득하고 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
중간체 BE
2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸 N-부틸-N-메틸-카바메이트
Figure pct00066
단계 1: 3차-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-카바메이트(화합물 BE-1)의 제조
Figure pct00067
DCM(10 mL) 중의 2-(메틸아미노)에탄올(10 g, 133.14 mmol)의 용액에 25℃에서 Boc2O(34.87 g, 159.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3차-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-카바메이트(20 g, 화합물 BE-1)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 2: 2-[3차-부톡시카보닐(메틸)아미노]에틸 N-부틸-N-메틸-카바메이트(화합물 BE-2)의 제조
Figure pct00068
DCM(10 mL) 중의 3차-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-카바메이트(880 mg, 화합물 BE-1) 및 Et3N(1 g, 10.08 mmol)의 용액에 -10℃에서 1시간 이내에 N-부틸-N-메틸-카바모일 클로라이드(903 mg, 7.04 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반한 후에 여과하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 2-[3차-부톡시카보닐(메틸)아미노]에틸 N-부틸-N-메틸-카바메이트(2 g, 화합물 BE-2)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 3: 2-(메틸아미노)에틸 N-부틸-N-메틸-카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 BE-3)의 제조
Figure pct00069
2-[3차-부톡시카보닐(메틸)아미노]에틸 N-부틸-N-메틸-카바메이트(1 g, 화합물 BE-2)의 용액에 HCl/EA(40 mL, 1 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고 25℃로 가온하고 추가적 15.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 2-(메틸아미노)에틸-N-부틸-N-메틸-카바메이트 하이드로클로라이드(400 mg, 화합물 BE-3)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 4: 2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸 N-부틸-N-메틸-카바메이트(중간체 BE)의 제조
Figure pct00070
2-(메틸아미노)에틸 N-부틸-N-메틸-카바메이트 하이드로클로라이드(374 mg, 화합물 BE-3)를 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드 대신에 사용하여 중간체 BE를 중간체 AP와 유사하게 제조하였다. 미정제 2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸 N-부틸-N-메틸-카바메이트(330 mg, 중간체 BE)를 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
중간체 BF
2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸 피롤리딘-1-카복시레이트
Figure pct00071
단계 1: 3차-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-카바메이트(화합물 BF-1)의 제조
Figure pct00072
DCM(10 mL) 중의 2-(메틸아미노)에탄올(10 g, 133.14 mmol)의 용액에 25℃에서 Boc2O(34.87 g, 159.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3차-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-카바메이트(20 g, 화합물 BF-1)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 2: 2-[3차-부톡시카보닐(메틸)아미노]에틸 피롤리딘-1-카복시레이트(화합물 BF-2)의 제조
Figure pct00073
DCM(5 mL) 중의 3차-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-카바메이트(300 mg, 1.71 mmol, 화합물 BF-1) 및 Et3N(578 mg, 5.71 mmol)의 용액에 0℃에서 0.5시간 동안 피롤리딘-1-카보닐 클로라이드(458 mg, 3.4 mmol)를 적가한 후에, 25℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 여과한 후에, 여과액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 2-[3차-부톡시카보닐(메틸)아미노]에틸 피롤리딘-1-카복시레이트(335 mg, 화합물 BF-2)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 3: 2-(메틸아미노)에틸 피롤리딘-1-카복시레이트 하이드로클로라이드(화합물 BF-3)의 제조
Figure pct00074
2-[3차-부톡시카보닐(메틸)아미노]에틸 피롤리딘-1-카복시레이트(335 mg, 화합물 BF-2)를 EA 중의 HCl(12.3 mL, 1 M)에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후에, 25℃에서 추가적 15.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 2-(메틸아미노)에틸 피롤리딘-1-카복시레이트 하이드로클로라이드(300 mg, 화합물 BF-3)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 4: 2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸 피롤리딘-1-카복시레이트(중간체 BF)의 제조
Figure pct00075
2-(메틸아미노)에틸 피롤리딘-1-카복시레이트 하이드로클로라이드(299 mg, 화합물 BF-3)를 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드 대신에 사용하여 중간체 BF를 중간체 AP와 유사하게 제조하였다. 미정제 2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸 피롤리딘-1-카복시레이트(230 mg, 중간체 BF)를 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
중간체 BG
2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸 N-메틸-N-프로필-카바메이트
Figure pct00076
단계 1: 3차-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-카바메이트(화합물 BG-1)의 제조
Figure pct00077
DCM(10 mL) 중의 2-(메틸아미노)에탄올(10 g, 133.14 mmol)의 용액에 25℃에서 Boc2O(34.87 g, 159.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3차-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-카바메이트(20 g, 화합물 BG-1)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 2: 3차-부틸-N-메틸-N-[2-[메틸(프로필)카바모일]옥시에틸] 카바메이트(화합물 BG-2)의 제조
Figure pct00078
DCM(5 mL) 중의 3차-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-카바메이트(265 mg, 화합물 BG-1) 및 Et3N(1 mL, 5.71 mmol)의 용액에 0℃에서 0.5시간 동안 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(410 mg, 1.83 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15.5시간 동안 교반한 후에, 여과하고, 여과액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 3차-부틸 N-메틸-N-[2-[메틸(프로필)카바모일]옥시에틸]카바메이트(380 mg, 화합물 BG-2)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 3: 2-(메틸아미노)에틸 N-메틸-N-프로필-카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 BG-3)의 제조
Figure pct00079
3차-부틸 N-메틸-N-[2-[메틸(프로필)카바모일]옥시에틸]카바메이트(380 mg, 화합물 BG-2)를 EA 중의 HCl(13.7 mL, 1 M)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 추가적 15.5시간 동안 교반하고 농축하여 2-(메틸아미노)에틸 N-메틸-N-프로필-카바메이트 하이드로클로라이드(300 mg, 화합물 BG-3)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 4: 2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸 N-메틸-N-프로필-카바메이트(중간체 BG)의 제조
Figure pct00080
2-(메틸아미노)에틸 N-메틸-N-프로필-카바메이트 하이드로클로라이드(330 mg, 화합물 BG-3)를 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드 대신에 사용하여 중간체 BG를 중간체 AP와 유사하게 제조하였다. 2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸-N-메틸-N-프로필-카바메이트(300 mg, 중간체 BG)를 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
중간체 BH
2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸 N,N-다이에틸카바메이트
Figure pct00081
단계 1: 3차-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-카바메이트(화합물 BH-1)의 제조
Figure pct00082
DCM(10 mL) 중의 2-(메틸아미노)에탄올(10 g, 133.14 mmol)의 용액에 25℃에서 Boc2O(34.87 g, 159.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3차-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-카바메이트(20 g, 화합물 BH-1)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 2: 2-[3차-부톡시카보닐(메틸)아미노]에틸-N,N-다이에틸카바메이트(화합물 BH-2)의 제조
Figure pct00083
DCM(5 mL) 중의 3차-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-카바메이트(200 mg, 1.14 mmol, 화합물 BH-1) 및 Et3N(578 mg, 5.71 mmol)의 용액에 0℃에서 0.5시간 동안 N,N-다이에틸카바모일 클로라이드(248 mg, 1.83 mmol)를 적가하고 25℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 여과한 후에, 여과액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 2-[3차-부톡시카보닐(메틸)아미노]에틸 N,N-다이에틸카바메이트(313 mg, 화합물 BH-2)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 3: 2-(메틸아미노)에틸 N,N-다이에틸카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 BH-3)의 제조
Figure pct00084
2-[3차-부톡시카보닐(메틸)아미노]에틸 N,N-다이에틸카바메이트(436 mg, 1.77 mmol, 화합물 BH-2)를 EA 중의 HCl(17 mL, 1 M)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 추가적 15.5시간 동안 교반하고 농축하여 2-(메틸아미노)에틸 N,N-다이에틸카바메이트 하이드로클로라이드(230 mg, 화합물 BH-3)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 4: 2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸 N,N-다이에틸카바메이트(중간체 BH)의 제조
Figure pct00085
2-(메틸아미노)에틸 N,N-다이에틸카바메이트 하이드로클로라이드(274 mg, 화합물 BH-3)를 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드 대신에 사용하여 중간체 BH를 중간체 AP와 유사하게 제조하였다. 미정제 2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸 N,N-다이에틸카바메이트(250 mg, 중간체 BH)를 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
중간체 BI
2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸 에틸 카보네이트
Figure pct00086
단계 1: 3차-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-카바메이트(화합물 BI-1)의 제조
Figure pct00087
DCM(10 mL) 중의 2-(메틸아미노)에탄올(1 g, 13.31 mmol)의 용액에 25℃에서 Boc2O(3.49 g, 15.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3차-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-카바메이트(1.6 g, 화합물 BI-1)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 2: 2-[3차-부톡시카보닐(메틸)아미노]에틸 메틸 카보네이트(화합물 BI-2)의 제조
Figure pct00088
EA(20 mL) 중의 3차-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-카바메이트(1 g, 화합물 BI-1), DMAP(0.1 g) 및 피리딘(1.15 g, 11.41 mmol)의 용액에 -10℃에서 메틸 클로로포메이트(1.21 g, 11.15 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 5% 시트르산 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 2-[3차-부톡시카보닐(메틸)아미노]에틸 메틸 카보네이트(1.22 g, 화합물 BI-2)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 3: 에틸 2-(메틸아미노)에틸 카보네이트 하이드로클로라이드(화합물 BI-3)의 제조
Figure pct00089
2-[3차-부톡시카보닐(메틸)아미노]에틸 메틸 카보네이트(1.22 g, 4.94 mmol, 화합물 BI-2)를 EA 중의 HCl(10 mL, 40 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고 25℃에서 추가적 15.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 에틸 2-(메틸아미노)에틸 카보네이트 하이드로클로라이드(1.06 g, 화합물 BI-3)를 수득하였다.
단계 4: 2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸 에틸 카보네이트(중간체 BI)의 제조
Figure pct00090
에틸 2-(메틸아미노)에틸 카보네이트 하이드로클로라이드(150 mg, 중간체 BI-3)를 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드 대신에 사용하여 중간체 BI를 중간체 AP와 유사하게 제조하였다. 미정제 2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸 에틸 카보네이트(145 mg, 중간체 BI)를 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
제조 실시예
실시예 1
6-아미노-9-벤질-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드
Figure pct00091
방법 A
단계 1: 4-아미노-3-벤질-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보니트릴(화합물 1a)의 제조
Figure pct00092
건조 THF(100 mL) 중의 아미노말로노니트릴 p-톨루엔설포네이트(25 g, 98.5 mmol, TCI, Cat# A1119-25G)의 용액에 실온에서 벤질 이소시아네이트(13.2 g, 98.5 mmol) 및 TEA(10.2 g, 79.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 반응 생성물을 진공에서 농축하고, 잔사를 EtOAc(500 mL)와 물(250 mL) 사이에 분배하였다. 분리된 유기층을 염수(50 mL)로 2회 세척하고 수산화 나트륨 용액(50 mL, 1 N)으로 2회 추출하였다. 합한 수산화 나트륨 용액 층을 10 중량% 황산 수소 나트륨 용액으로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 2-이소프로폭시프로판에서 마쇄한 후에, 현탁액을 여과하여 4-아미노-3-벤질-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보니트릴(15 g, 화합물 1a)을 황색 고체로 수득하였다. 생성물을 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 215.
단계 2: 6-아미노-9-벤질-2-설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 1b)의 제조
Figure pct00093
THF(700 mL) 중의 4-아미노-3-벤질-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보니트릴(15.0 g, 70.0 mmol, 화합물 1a)의 용액에 벤조일이소티오시아네이트(28.6 g, 175.1 mmol, TCI, Cat# A11596-100G)를 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터(100 mL)에서 마쇄하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다.
THF 중의 수득된 침전물의 용액(700 mL)에 수산화 나트륨(70 mL, 2 N)을 첨가하였다. 혼합물을 50시간 동안 환류한 후에, 10 중량% 수성 황산 수소 나트륨 용액으로 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 미정제 6-아미노-9-벤질-2-설판일-7H-퓨린-8-온(8.1 g, 화합물 1b)을 황색 고체로 수득하였다. 생성물을 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 274.
단계 3: 6-아미노-9-벤질-2-(2-프로필설판일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1c)의 제조
Figure pct00094
DMF 중의 6-아미노-9-벤질-2-설판일-7H-퓨린-8-온(5.46 g, 20.0 mmol, 화합물 1b)의 용액에 탄산 칼륨(2.76 g, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, DMF(5.0 mL) 중의 1-브로모프로판(2.44 g, 20.0 mmol, TCI, Cat# B0638-500G)을 서서히 상기 용액에 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안, 반응 혼합물을 물(200 mL)에 부은 후에, 10 중량% 수성 황산 수소 나트륨 용액으로 산성화시키고 EtOAc(100 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-아미노-9-벤질-2-(2-프로필설판일)-7H-퓨린-8-온(4.8 g, 화합물 1c)을 백색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 316.
단계 4: 6-아미노-9-벤질-2-프로필설핀일-7H-퓨린-8-온(화합물 1d)의 제조
Figure pct00095
DCM/MeOH (500 mL, V/V = 1:1) 중의 화합물 6-아미노-9-벤질-2-(2-프로필설판일)-7H-퓨린-8-온(2.7 g, 8.7 mmol, 화합물 1c)의 현탁액에 3-클로로퍼벤조산(2.15 g, 8.7 mmol, 70% 순도, 알드리치(Aldrich), Cat# 273031-100G)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물의 부피를 진공에서 약 50 mL로 감소시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 메탄올로 세척하고 건조하여 6-아미노-9-벤질-2-프로필설핀일-7H-퓨린-8-온(1.0 g, 화합물 1d)을 백색 고체로 수득하였다. 생성물을 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 332.
단계 5: 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e)의 제조
Figure pct00096
이튼 시약(40 mL, 인 펜톡사이드, 메탄설폰산 중 7.5 중량%, 알드리치, Cat# 380814-100ML) 중의 6-아미노-9-벤질-2-프로필설핀일-7H-퓨린-8-온(1.52 g, 4.6 mmol, 화합물 1d)의 용액에 50℃에서 나트륨 아지드(360 mg, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 수성 중탄산 나트륨 용액에 부었다. 반응 혼합물을 n-BuOH(100 mL)로 2회 추출하고, 유기상을 진공에서 농축하였다. 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(1.2 g, 화합물 1e)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.65 (br. s., 1H), 7.26-7.37 (m, 5H), 6.98 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.33 (t, J = 7.53 Hz, 2H), 1.55-1.74 (m, 2H), 0.92 (t, J =7.53 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
키랄 HPLC로 화합물 1e를 분리하여 화합물 1e-A(보다 느리게 용리, 500 mg) 및 화합물 1e-B(보다 빠르게 용리, 490 mg)를 백색 고체로 수득하였다. (분리 조건: 키랄팩(ChiralPak) AS-3 컬럼 상에서 메탄올 5 내지 40%(0.05%DEA)/CO2)
화합물 1e-A: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 10.56 (s, 1H), 7.21 - 7.46 (m, 5H), 7.03 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.25 - 3.33 (m, 2H), 1.59 - 1.67 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 1e-B: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 10.57 (s, 1H), 7.23 - 7.39 (m, 5H), 6.97 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.31 - 3.30 (m, 2H), 1.49 - 1.74 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 6: 6-아미노-9-벤질-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드(실시예 1)의 제조
Figure pct00097
NMP(5 mL) 중의 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(300 mg, 화합물 1e), 피리딘(329 mg, 4.2 mmol) 및 DIPEA(538 mg, 4.2 mmol)의 용액에 실온에서 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(564 mg, 4.2 mmol, 중간체 AA)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 6-아미노-9-벤질-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드(108 mg, 실시예 1)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.45 - 7.24 (m, 5H), 6.89 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.36 - 3.34 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 3H), 1.74 - 1.52 (m, 4H), 1.01 - 0.72 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 446.
키랄팩 AD-3 컬럼 상에서 이소프로판올 5 내지 40%(0.05%DEA)/CO2를 사용하여 실시예 1의 화합물을 키랄 HPLC로 분리하여 실시예 1-A(보다 느리게 용리, 50 mg) 및 실시예 1-B(보다 빠르게 용리, 40 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 1-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.44-7.24 (m, 5H), 6.89 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 3H), 1.74-1.52 (m, 4H), 1.00-0.72 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 446.
실시예 1-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.45-7.26 (m, 5H), 6.88 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.10-3.01 (m, 3H), 1.77-1.52 (m, 4H), 1.02-0.67 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 446.
방법 B: 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e)을 제조하는 대안적 방법
Figure pct00098
단계 1: N-벤질-6-클로로-5-니트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 1f)의 제조
Figure pct00099
THF(1.5 L) 중의 4,6-다이클로로-5-니트로-2-프로필설판일피리미딘(150.0 g, 559.5 mmol) 및 DIPEA(108.5 g, 839.2 mmol)의 용액에 -78℃에서 THF(200 mL) 중의 페닐메탄아민(60.0 g, 559.5 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 25℃로 가온하고 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA(1 L)로 희석하고 물(400 mL)로 3회 및 염수(500 mL)로 세척하였다. 분리된 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 N-벤질-6-클로로-5-니트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(180.0 g, 화합물 1f)을 황색 고체로 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 339.1.
단계 2: N4-벤질-6-클로로-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(화합물 1g)의 제조
Figure pct00100
THF(3.0 L) 중의 N-벤질-6-클로로-5-니트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(180 g, 화합물 1f) 및 HOAc(319 g, 5.31 mol)의 용액에 서서히 25℃에서 Zn(174 g, 2.66 mol)을 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 여과하고, 여과액을 포화 수성 NaHCO3(800 mL)로 염기성화시키고 EA(400 mL)로 3회 추출하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N4-벤질-6-클로로-2-프로필설판일-피리미딘-4,5-다이아민(125 g, 화합물 1g)을 갈색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 309.1.
단계 3: 9-벤질-6-클로로-2-프로필설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 1h)의 제조
Figure pct00101
THF(800 mL) 중의 N-벤질-6-클로로-2-(프로필설판일)피리미딘-4,5-다이아민(72.0 g, 233.1 mmol, 화합물 1g) 및 CDI(75.2 g, 233.1 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA(400 mL)로 희석하고 물(200 mL)로 2회 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 MTBE(200 mL)로 세척하여 9-벤질-6-클로로-2-프로필설판일-7H-퓨린-8-온(58.0 g, 화합물 1h)을 백색 고체로 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 335.1.
단계 4: 9-벤질-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 1i)의 제조
Figure pct00102
n-BuOH(600 mL) 중의 9-벤질-6-클로로-2-프로필설판일-7H-퓨린-8-온(58.0 g, 화합물 1h) 및 PMBNH2(54.7 g, 398.42 mmol)의 용액을 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 잔사를 MTBE(400 mL)로 세척하여 9-벤질-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-퓨린-8-온(75 g, 화합물 1i)을 백색 고체로 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 436.2.
단계 5: 6-아미노-9-벤질-2-프로필설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 1c)의 제조
Figure pct00103
TFA(200 mL) 중의 9-벤질-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-7H-퓨린-8-온(87.0 g, 화합물 1i)을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 농축하고 포화 수성 NaHCO3(600 mL)로 염기성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 PE/DCM(2:1, 400 mL)으로 세척하여 6-아미노-9-벤질-2-프로필설판일-7H-퓨린-8-온(38.0 g, 화합물 1c)을 백색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 316.1.
단계 6: 6-아미노-9-벤질-2-프로필설핀일-7H-퓨린-8-온(화합물 1d)의 제조
Figure pct00104
THF(50 mL) 중의 m-CPBA(22.98 g, 113.2 mmol)의 용액에 0℃에서 THF(200 mL) 중의 6-아미노-9-벤질-2-프로필설판일-7H-퓨린-8-온(35.0 g, 화합물 1c)의 현탁액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 MeCN(400 mL) 및 MTBE(500 mL)로 세척하여 6-아미노-9-벤질-2-프로필설핀일-7H-퓨린-8-온(35.1 g, 화합물 1d)을 백색 고체로 수득하고, 이를 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 332.1.
단계 7: 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e)의 제조
Figure pct00105
이튼 시약(170.0 mL, 메탄설폰산 중 7.5 중량%) 중의 6-아미노-9-벤질-2-프로필설핀일-7H-퓨린-8-온(34.0 g, 화합물 1d)의 용액에 60℃에서 서서히 NaN3(15.34 g, 253.97 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고 매우 찬 NH3.H2O(500 mL, 1 mol/L)에 붓고 n-BuOH(100 mL)로 4회 추출하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(10 g, 화합물 1e)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.65 (br. s., 1H), 7.26-7.37 (m, 5H), 6.98 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.33 (t, J = 7.53 Hz, 2H), 1.55-1.74 (m, 2H), 0.92 (t, J =7.53 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
실시예 2
6-아미노-9-벤질-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드
Figure pct00106
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-카바모일 클로라이드(중간체 AB)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드(120 mg, 실시예 2)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.27-7.39 (m, 5H), 6.89 (br. s., 1H), 6.78 (br. s., 1H), 5.00 (s, 2H), 4.16 (br. d, J = 4 Hz, 1H), 3.62 (br. dd, J = 4, 12 Hz, 2H), 3.28-3.42 (m, 6H), 3.12 (d, J = 12 Hz, 3H), 3.05 (s, 1H), 1.58-1.72 (m, 2H), 0.93 (t, J = 8 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 462.
키랄팩 OJ-3 컬럼 상에서 메탄올 5 내지 40%(0.05%DEA)/CO2를 사용하여 실시예 2의 화합물을 키랄 HPLC로 분리하여 실시예 2-A(보다 빠르게 용리, 33 mg) 및 실시예 2-B(보다 느리게 용리, 46 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 2-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.27-7.39 (m, 5H), 6.89 (br. s., 1H), 6.78 (br. s., 1H), 5.00 (s, 2H), 4.16 (br. d, J = 4 Hz, 1H), 3.62 (br. dd, J = 4, 12 Hz, 2H), 3.28-3.42 (m, 6H), 3.12 (d, J = 12 Hz, 3H), 3.05 (s, 1H), 1.58-1.72 (m, 2H), 0.93 (t, J = 8Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 462.
실시예 2-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.27-7.39 (m, 5H), 6.89 (br. s., 1H), 6.78 (br. s., 1H), 5.00 (s, 2H), 4.16 (br. d, J = 4 Hz, 1H), 3.62 (br. dd, J = 4, 12 Hz, 2H), 3.28-3.42 (m, 6H), 3.12 (d, J = 12 Hz, 3H), 3.05 (s, 1H), 1.58-1.72 (m, 2H), 0.93 (t, J = 8Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 462.
실시예 3
6-아미노-9-벤질-N-에틸-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드
Figure pct00107
N-에틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AC)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-N-에틸-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드(51 mg, 실시예 3)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.27-7.39 (m, 5H), 6.85 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.20 (br. d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.13-3.54 (m, 4H), 1.46-1.72 (m, 4H), 1.30-1.39 (m, 1H), 1.00-1.26 (m, 6H), 0.81-0.95 (m, 5H), 0.73 (t, J = 8 Hz, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 474.
실시예 4
6-아미노-9-벤질-7-[4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카보닐]-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온
Figure pct00108
(1,4'-바이피페리딘)-1'-카보닐 클로라이드를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-7-[4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카보닐]-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온(55 mg, 실시예 4)을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.39 - 7.27 (m, 5H), 6.97 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.20 (br. s., 2H), 3.85 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.15 (m, 3H), 2.96 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.54 (m, 4H), 1.50 (br. s., 4H), 1.45 - 1.33 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 541.2.
실시예 5
6-아미노-9-벤질-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드
Figure pct00109
N-에틸-N-(2-메톡시에틸)카바모일 클로라이드(중간체 AD)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드(34 mg, 실시예 5)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.39 - 7.28 (m, 5H), 6.89 (br. s., 1H), 6.74 (br. s., 1H), 4.99 (s, 2H), 4.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.67 (br. s., 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 4H), 3.29 (s, 1H), 3.11 (s, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 1.23 - 1.07 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 476.3.
실시예 6
6-아미노-9-벤질-N-부틸-N-에틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드
Figure pct00110
N-부틸-N-에틸-카바모일 클로라이드(중간체 AE)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-N-부틸-N-에틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드(51 mg, 실시예 6)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.27-7.39 (m, 5H), 6.85 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.20 (br. d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.13-3.54 (m, 4H), 1.46-1.72 (m, 4H), 1.30-1.39 (m, 1H), 1.00-1.26 (m, 6H), 0.81-0.95 (m, 5H), 0.73 (t, J = 8 Hz, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 474.
실시예 7
6-아미노-9-벤질-N-(2-메톡시에틸)-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드
Figure pct00111
N-에틸-N-(2-메톡시에틸)카바모일 클로라이드(중간체 AF)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-N-(2-메톡시에틸)-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드(35 mg, 실시예 7)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.89 (br. s., 1H), 6.75 (br. s., 1H), 5.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.67 (br. s., 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 5H), 3.23 - 3.02 (m, 3H), 1.66-1.38 (m, 4H), 0.96 - 0.70 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 490.5.
실시예 8
6-아미노-9-벤질-N,N-비스(2-메톡시에틸)-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드
Figure pct00112
비스(2-메톡시에틸)카밤산 클로라이드(중간체 AG)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-N,N-비스(2-메톡시에틸)-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드(35 mg, 실시예 8)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.83 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 3.71 (br. s., 3H), 3.52 - 3.27 (m, 11H), 3.09 (s, 3H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 506.
실시예 9
6-아미노-7-(아제티딘-1-카보닐)-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온
Figure pct00113
아제티딘-1-카보닐 클로라이드(중간체 AH)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-7-(아제티딘-1-카보닐)-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온(120 mg, 실시예 9)을 백색 분말로 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.02 - 7.43 (m, 7H), 4.99 (s, 2H), 4.31 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 4.08 - 4.23 (m, 3H), 3.34 - 3.41 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.56 - 1.73 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 430.
실시예 10
6-아미노-9-벤질-N-이소프로필-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드
Figure pct00114
N-이소프로필-N-메틸-카바모일 클로라이드(중간체 AI)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-N-이소프로필-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드(97 mg, 실시예 10)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.27-7.39 (m, 5H), 6.87 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.09-4.21 (m, 1H), 3.29-3.43 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 3H), 1.58-1.73 (m, 2H), 1.21 (br d, J = 8 Hz, 6H), 0.93 (t, J = 8 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 446.
실시예 11
6-아미노-9-벤질-7-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온
Figure pct00115
4-메틸피페라진-1-카보닐 클로라이드를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-7-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온(59.5 mg, 실시예 11)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.39 - 7.31 (m, 5H), 6.99 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 6H), 2.42 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 0.95 - 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 473.
실시예 12
6-아미노-9-벤질-N-(3-메톡시프로필)-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드
Figure pct00116
N-(3-메톡시프로필)-N-메틸-카바모일 클로라이드를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-N-(3-메톡시프로필)-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드(92.2 mg, 실시예 12)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.23 - 7.45 (m, 5H), 6.94 (s., 2H), 4.93-5.08 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.30 - 3.62 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.02 - 3.10 (m, 3H), 1.74 - 1.90 (m, 2H), 1.55 - 1.77 (m, 2H), 0.98 - 0.82 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 476.3.
실시예 13
6-아미노-9-벤질-N-이소부틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드
Figure pct00117
N-이소부틸-N-메틸-카바모일 클로라이드(중간체 AL)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-벤질-N-이소부틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드(64 mg, 실시예 13)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.27-7.40 (m, 5H), 6.89 (br. s., 2H), 5.00 (s, 2H), 4.16 (br. s., 1H), 3.25-3.44 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 3.03 (s, 1H), 1.87-2.09 (m, 1H), 1.57-1.74 (m, 2H), 0.75-0.99 (m, 9H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 460.
실시예 14
에틸 2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]아세테이트
Figure pct00118
에틸 2-((클로로카보닐)(메틸)아미노)아세테이트(중간체 AP)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 에틸 2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]아세테이트(38 mg, 실시예 14)를 연황색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.82 (br. s., 1H), 5.04 - 4.95 (m, 2H), 4.35 (br. s., 1H), 4.28 (br. s., 1H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.28 (m, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.08 (s, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 490.
실시예 15
에틸 3-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트
Figure pct00119
에틸 3-((클로로카보닐)(메틸)아미노)프로파노에이트를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 에틸 3-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트(35 mg, 실시예 15)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.93 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.67 (br. s., 2H), 3.40 - 3.29 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 2H), 1.27 - 1.05 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 504.
실시예 16
3차-부틸 3-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트
Figure pct00120
3차-부틸 3-[클로로카보닐(메틸)아미노]프로파노에이트(중간체 AR)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 3차-부틸 3-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트(60 mg, 실시예 16)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.93 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.34 (s, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 532.
실시예 17
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트
Figure pct00121
에틸 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]프로파노에이트(중간체 AS)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트(34.1 mg, 실시예 17)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.22 - 7.49 (m, 5 H), 6.78 (br. s., 2H), 4.93 - 5.08 (m, 2H), 4.75 (br. s., 1H), 3.96 - 4.29 (m, 3H), 3.30 - 3.46 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.93 (br. s., 1H), 1.55 - 1.77 (m, 2H), 1.48 (d, J = 7.16 Hz, 3H), 1.09 - 1.29 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.44 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 504.2.
실시예 18
3차-부틸 (2S)-2-[[6-아미노-9- 벤질 -8-옥소-2-( 프로필설폰이미도일 )퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트
Figure pct00122
3차-부틸 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-4-메틸-펜타노에이트(중간체 AT)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 3차-부틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트(22 mg, 실시예 18)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.42 - 7.27 (m, 5H), 6.78 (br. s., 2H), 5.05 - 4.96 (m, 2H), 4.78 (br. s., 1H), 4.33 (br. s., 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.75 - 1.54 (m, 4H), 1.44 (s, 8H), 1.33 - 1.11 (m, 2H), 0.99 - 0.82 (m, 9H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 574.3.
실시예 19
이소프로필 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트
Figure pct00123
이소프로필 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-4-메틸-펜타노에이트(중간체 AU)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 이소프로필 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트(43 mg, 실시예 19)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.75 (br. s., 2H), 5.05 - 4.94 (m, 3H), 4.88 (br. s., 1H), 4.19 (br. s., 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.91 (br. s., 1H), 1.77 - 1.56 (m, 4H), 1.25 - 1.16 (m, 6H), 0.99 - 0.83 (m, 9H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 560.3.
실시예 20
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-메틸-부타노에이트
Figure pct00124
에틸 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-3-메틸-부타노에이트(중간체 AV)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-메틸-부타노에이트(51.5 mg, 실시예 20)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.23 - 7.51 (m, 5H), 6.76 (br. s., 2H), 5.01 (br. s., 2H), 4.42 (br. s., 1H), 3.97 - 4.26 (m, 3H), 3.34 - 3.45 (m, 2H), 3.12 (br. s., 3H), 2.24 (br. s., 1H), 1.65 (br. s., 2H), 1.13 - 1.29 (m, 3H), 0.88 - 1.10 (m, 9H). MS obsd. (ESI+) [M+H+]: 532.2.
실시예 21
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트
Figure pct00125
에틸 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-4-메틸-펜타노에이트(중간체 AW)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트(17.3 mg, 실시예 21)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.26 - 7.45 (m, 5H), 6.73 (br. s., 2H), 4.91 - 5.09 (m, 3H), 4.06 - 4.25 (m, 3H), 3.34 - 3.45 (m, 2H), 3.04 (br. s., 3H), 1.93 (br. s., 1H), 1.54 - 1.78 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.09 Hz, 3H), 0.77 - 1.01 (m, 9H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 546.3.
실시예 22
에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트
Figure pct00126
에틸 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-3-페닐-프로파노에이트(중간체 AX)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트(30 mg, 실시예 22)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.42 - 7.16 (m, 10H), 4.97 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.35 - 3.15 (m, 6H), 3.10 - 2.90 (m, 3H), 1.71 - 1.46 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 4H), 0.97 - 0.85 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 580.
실시예 23
이소프로필 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트
Figure pct00127
이소프로필 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-3-페닐-프로파노에이트(중간체 AY)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 이소프로필 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트(22 mg, 실시예 23)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.35 - 7.01 (m, 10H), 5.02-4.89 (m, 3H), 3.37-3.17 (m, 3H), 3.02 - 3.09 (m, 3H), 3.10 - 2.90 (m, 3H), 1.66 - 1.62 (m, 2H), 1.22 - 1.11 (m, 8H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 594.
실시예 24
3차-부틸 (2S)-2-[[6-아미노-9- 벤질 -8-옥소-2-( 프로필설폰이미도일 )퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트
Figure pct00128
3차-부틸 (2S)-2-[클로로카보닐(메틸)아미노]-3-페닐-프로파노에이트(중간체 AZ)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 3차-부틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트(34 mg, 실시예 24)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.42 - 7.16 (m, 10H), 5.03 - 4.90 (m, 3H), 3.68 - 3.24 (m, 5H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.99 - 0.85 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 608.3.
실시예 25
N-[2-[아세틸(메틸)아미노]에틸]-6-아미노-9-벤질-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드
Figure pct00129
N-[2-[아세틸(메틸)아미노]에틸]-N-메틸-카바모일 클로라이드(중간체 BA)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. N-[2-[아세틸(메틸)아미노]에틸]-6-아미노-9-벤질-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드(26.1 mg, 실시예 25)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.43 - 7.27 (m, 5H), 7.02 (br, 2H), 5.04 - 4.97 (m, 2H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 4H), 2.86 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 0.97 - 0.90 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 503.2.
실시예 26
메틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트
Figure pct00130
메틸 N-[2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트(중간체 BB)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 메틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트(65 mg, 실시예 26)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.29 - 7.49 (m, 5H), 5.63 - 5.92 (m, 2H), 5.03 - 5.17 (m, 2H), 3.43 - 3.69 (m, 8H), 3.13 - 3.27 (m, 3H), 2.96 - 3.05 (m, 2H), 2.72 (br. s., 1H), 1.05 (t, J = 7.40 Hz, 3H), 1.87 (dd, J = 14.12, 6.96 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 519.2.
실시예 27
3차-부틸 N-[2-[[6-아미노-9- 벤질 -8-옥소-2-( 프로필설폰이미도일 )퓨린-7- 카보닐 ]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트
Figure pct00131
3차-부틸 N-[2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트(중간체 BC)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 3차-부틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트(32 mg, 실시예 27)를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.89 (br. s., 2H), 4.99 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.55 (br. s., 2H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.86 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 1.72 - 1.54 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.23 (s, 2H), 1.13 (s, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 562.
실시예 28
에틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트
Figure pct00132
에틸 N-[2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트(중간체 BD)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 에틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트(87 mg, 실시예 28)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.29 - 7.53 (m, 5H), 5.65 - 5.90 (m, 2H), 5.02 - 5.14 (m, 2H), 3.38 - 4.21 (m, 9H), 3.14 - 3.26 (m, 3H), 3.00 (br. s., 2H), 2.73 (s, 1H), 1.76 - 1.99 (m, 2H), 1.22 - 1.31 (m, 3H), 1.05 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 533.2.
실시예 29
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N-부틸-N-메틸-카바메이트
Figure pct00133
2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸 N-부틸-N-메틸-카바메이트(중간체 BE)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N-부틸-N-메틸-카바메이트(19 mg, 화합물 29)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.25 - 7.48 (m, 5H), 6.96 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.06 - 4.36 (m, 3H), 3.59 - 3.83 (m, 1H), 3.33 - 3.49 (m, 3H), 3.07 - 3.21 (m, 4H), 2.79 (s, 2H), 1.65 (br. s., 2H), 1.05 - 1.47 (m, 6H), 0.93 (t, J = 7.40 Hz, 3H), 0.70 - 0.87 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 561.2.
실시예 30
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 피롤리딘-1-카복시레이트
Figure pct00134
2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸 피롤리딘-1-카복시레이트(중간체 BF)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 피롤리딘-1-카복시레이트(10.0 mg, 실시예 30)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.26 - 7.41 (m, 5H), 6.96 (br.s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.01 - 4.35 (m, 4H), 3.29 - 3.47 (m, 3H), 3.23 (br. s., 3H), 3.03 - 3.17 (m, 4H), 1.52 - 1.84 (m, 6H), 0.90 - 0.96 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 545.2.
실시예 31
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N-메틸-N-프로필-카바메이트
Figure pct00135
2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸 N-메틸-N-프로필-카바메이트(중간체 BG)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N-메틸-N-프로필-카바메이트(3.7 mg, 실시예 31)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.22 - 7.48 (m, 5H), 5.09 - 5.22 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 3.38 - 3.57 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 1.61 - 1.85 (m, 4H), 1.22 - 1.41 (m, 3H), 0.88 - 1.13 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 547.2.
실시예 32
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N,N-다이에틸카바메이트
Figure pct00136
2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸 N,N-다이에틸카바메이트(중간체 BH)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N,N-다이에틸카바메이트(21.7 mg, 실시예 32)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.25 - 7.41 (m, 5H), 6.96 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.08 - 4.36 (m, 3H), 3.70 (br, 1H), 3.33 - 3.46 (m, 3H), 3.01 - 3.24 (m, 7H), 1.55 - 1.74 (m, 2H), 0.86 - 1.05 (m, 9H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 547.2.
실시예 33
2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 에틸 카보네이트
Figure pct00137
2-[클로로카보닐(메틸)아미노]에틸 에틸 카보네이트(중간체 BI)를 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 에틸 카보네이트(46 mg, 실시예 33)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 0.82 - 0.99 (m, 3H), 1.02 - 1.28 (m, 3H), 1.56 - 1.76 (m, 2H), 3.05 - 3.18 (m, 3H), 3.35 - 3.48 (m, 3H), 3.73 (t, J = 5.08 Hz, 2H), 4.08 - 4.27 (m, 3H), 4.37 (br. s., 1H), 5.00 (s, 2H), 6.76 - 7.11 (m, 2H), 7.22 - 7.45 (m, 5H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 520.
실시예 34-A 및 실시예 34-B
6-아미노-N-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]퓨린-7-카복스아미드 및 6-아미노-N-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]퓨린-7-카복스아미드
Figure pct00138
단계 1: 4-아미노-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보니트릴(화합물 34a)의 제조
Figure pct00139
4-클로로벤질 이소시아네이트를 벤질 이소시아네이트 대신에 사용하여 화합물 34a를 실시예 1, 방법 A, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 4-아미노-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보니트릴(8.0 g, 화합물 34a)을 황색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 249.
단계 2: 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 34b)의 제조
Figure pct00140
4-아미노-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보니트릴(화합물 34a)을 4-아미노-3-페닐메틸-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보니트릴(화합물 1a) 대신에 사용하여 화합물 34b를 실시예 1, 방법 A, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-설판일-7H-퓨린-8-온(6.4 g, 화합물 34b)을 황색 고체로 수득하고 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 308.
단계 3: 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 34c)의 제조
Figure pct00141
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 34b)을 6-아미노-9-페닐메틸-2-설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 1b) 대신에 사용하여 화합물 34c를 실시예 1, 방법 A, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-퓨린-8-온(800 mg, 화합물 34c)을 백색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 350.
단계 4: 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-퓨린-8-온(화합물 34d)의 제조
Figure pct00142
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-프로필설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 34c)을 6-아미노-9-벤질-2-프로필설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 1c) 대신에 사용하여 화합물 34d를 실시예 1, 방법 A, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-퓨린-8-온(150 mg, 화합물 34d)을 백색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 366.
단계 5: 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 34e), 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(S)-프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온 및 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(S)-프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 34e-A 및 화합물 34e-B)의 제조
Figure pct00143
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-프로필설핀일-7H-퓨린-8-온(화합물 34d)을 6-아미노-9-벤질-2-(2-프로필설핀일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1d) 대신에 사용하여 화합물 34e를 실시예 1, 방법 A, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(250 mg, 화합물 34e)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.60 (br. s, 1H), 7.32-7.42 (m, 4H), 6.98 (br. s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.25-3.41 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 2H), 0.91 (t, J = 8 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 381.
키랄팩 OJ-3 컬럼 상에서 메탄올 5 내지 40%(0.05%DEA)/CO2를 사용하여 키랄 HPLC에 의해 화합물 34e를 분리하여 화합물 34e-A(보다 빠르게 용리, 110 mg) 및 화합물 34e-B(보다 느리게 용리, 100 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 34e-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.63 (br. s, 1H), 7.33-7.42 (m, 4H), 6.99 (br. s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (br. s, 1H), 3.26-3.39 (m, 2H), 1.53-1.69 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 381.
화합물 34e-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.63 (br. s, 1H), 7.33-7.42 (m, 4H), 6.99 (br. s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (br. s, 1H), 3.26-3.40 (m, 2H), 1.54-1.69 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 381.
단계 6: 6-아미노-N-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]퓨린-7-카복스아미드 및 6-아미노-N-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]퓨린-7-카복스아미드(실시예 34-A 및 실시예 34-B)
Figure pct00144
화합물 34e-A 및 N-부틸-N-메틸-카바모일 클로라이드를 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e) 및 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 실시예 34-A를 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 34-A (160 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.37-7.45 (m, 4H), 6.91 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.28-3.40 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 1.49-1.70 (m, 4H), 1.15-1.37 (m, 2H), 0.89-0.94 (m, 5H), 0.76 (t, J = 8 Hz, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 494.
화합물 34e-B를 화합물 34e-A 대신에 사용하여 실시예 34-B(167 mg)를 실시예 34-A와 유사하게 제조하였다.
실시예 34-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.36-7.45 (m, 4H), 6.91 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.28-3.41 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 1.50-1.71 (m, 4H), 1.15-1.37 (m, 2H), 0.89-0.94 (m, 5H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 494.
실시예 35
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드
Figure pct00145
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 34e) 및 N-에틸-N-메틸-카바모일 클로라이드를 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e) 및 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복스아미드(60 mg, 실시예 35)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.40 (s, 4H), 6.91 (br s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.34-3.44 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.18 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 466.
실시예 36-A 및 실시예 36-B
6-아미노-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드 및 6-아미노-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드
Figure pct00146
단계 1: 6-클로로-5-니트로-2-프로필설판일-N-(p-톨릴메틸)피리미딘-4-아민(화합물 36a)의 제조
Figure pct00147
p-톨릴메틸아민을 페닐메탄아민 대신에 사용하여 화합물 36a를 실시예 1, 방법 B, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-5-니트로-2-프로필설판일-N-(p-톨릴메틸)피리미딘-4-아민(3.9 g, 화합물 36a)을 백색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 353.
단계 2: 6-클로로-2-프로필설판일-N4-(p-톨릴메틸)피리미딘-4,5-다이아민(화합물 36b)의 제조
Figure pct00148
6-클로로-5-니트로-2-프로필설판일-N-(p-톨릴메틸)피리미딘-4-아민(화합물 36a)을 N-벤질-6-클로로-5-니트로-2-프로필설판일-피리미딘-4-아민(화합물 1f) 대신에 사용하여 화합물 36b를 실시예 1, 방법 B, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-2-프로필설판일-N4-(p-톨릴메틸)피리미딘-4,5-다이아민(2.2 g, 화합물 36b)을 백색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 323.
단계 3: 6-클로로-2-프로필설판일-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(화합물 36c)의 제조
Figure pct00149
6-클로로-2-프로필설판일-N4-(p-톨릴메틸)피리미딘-4,5-다이아민(화합물 36b)을 N-벤질-6-클로로-2-(프로필설판일)피리미딘-4,5-다이아민(화합물 1g) 대신에 사용하여 화합물 36c를 실시예 1, 방법 B, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-2-프로필설판일-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(2.2 g, 화합물 36c)을 백색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 349.
단계 4: 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(화합물 36d)의 제조
Figure pct00150
6-클로로-2-프로필설판일-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(화합물 36c)을 9-벤질-6-클로로-2-프로필설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 1h) 대신에 사용하여 화합물 36d를 실시예 1, 방법 B, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(2.0 g, 화합물 36d)을 백색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 450.
단계 5: 6-아미노-2-프로필설판일-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(화합물 36e)의 제조
Figure pct00151
6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-2-프로필설판일-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(화합물 36d)을 6-아미노-9-벤질-2-프로필설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 1i) 대신에 사용하여 화합물 36e를 실시예 1, 방법 B, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-프로필설판일-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(1.0 g, 화합물 36e)을 백색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 330.
단계 6: 6-아미노-2-프로필설핀일-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(화합물 36f)의 제조
Figure pct00152
6-아미노-2-프로필설판일-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(화합물 36e)을 6-아미노-9-벤질-2-(2-프로필설판일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1c) 대신에 사용하여 화합물 36f를 실시예 1, 방법 B, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-프로필설핀일-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(220 mg, 화합물 36f)을 백색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 345.
단계 7: 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(화합물 36g)의 제조
Figure pct00153
6-아미노-2-프로필설핀일-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(화합물 36f)을 6-아미노-9-벤질-2-프로필설핀일-7H-퓨린-8-온(화합물 1d) 대신에 사용하여 화합물 36g를 실시예 1, 방법 B, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(127 mg, 화합물 36g)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.67 (br. s., 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (br. s., 2H), 4.91 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.67-1.62 (m, 2H), 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 361.
키랄팩 AD-3 컬럼 상에서 30% 이소프로판올 (0.05%DEA)/CO2를 사용하는 키랄 HPLC로 화합물 36g를 분리하여 화합물 36g-A(보다 빠르게 용리, 50 mg) 및 화합물 36g-B(보다 느리게 용리, 49 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 36g-A: 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.51 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (s, 2 H), 4.91 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 361.
화합물 36g-B: 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.54 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 361.
단계 8: 6-아미노-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드 및 6-아미노-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드(실시예 36-A 및 실시예 36-B)의 제조
Figure pct00154
화합물 36g-A를 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e) 대신에 사용하여 실시예 36-A를 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 실시예 36-A(108 mg)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.27 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.87 (br. s., 2H), 4.95 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.33-3.57 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.52-1.73 (m, 4H), 0.75-0.97 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 460.
화합물 36g-B를 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e) 대신에 사용하여 실시예 36-B를 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 실시예 36-B(125 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.27 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.87 (br. s., 2H), 4.95 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.33-3.57 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.52-1.73 (m, 4H), 0.75-0.97 (m, 5H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 460.
실시예 37-A 및 실시예 37-B
6-아미노-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온 및 6-아미노-2-[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온
Figure pct00155
화합물 36g-A 및 피롤리딘-1-카보닐 클로라이드를 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e) 및 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 실시예 37-A를 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 37-A(390 mg)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.31 - 7.11 (m, 4H), 7.04 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.65 - 3.47 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.97 - 1.81 (m, 4H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 458.2.
화합물 36g-B를 화합물 36g-A 대신에 사용하여 실시예 37-B(125 mg)를 실시예 37-A를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.28 - 7.14 (m, 4H), 7.04 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.65 - 3.47 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 4H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 458.3.
실시예 38-A 및 실시예 38-B
6-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드 및 6-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드
Figure pct00156
화합물 36g-A 및 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-카바모일 클로라이드(중간체 AB)를 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e) 및 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 실시예 38-A를 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 38-A(57.8 mg)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.62 -3.58 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.30 - 3.10 (m, 3H), 3.09 - 3.08 (m, 3H), 3.08 - 3.05 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.77 - 1.54 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 476.3.
화합물 36g-B를 화합물 36g-A 대신에 사용하여 실시예 38-B(46.6 mg)를 실시예 38-A와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.62 -3.58 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.30 - 3.10 (m, 3H), 3.09 - 3.08 (m, 3H), 3.08 - 3.05 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.77 - 1.54 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 476.3.
실시예 39
6-아미노-N-에틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드
Figure pct00157
N-에틸-N-메틸-카바모일 클로라이드 및 6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(화합물 36g)을 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 및 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-N-에틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드(141.8 mg, 실시예 39)를 연황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 3.52 - 3.35 (m, 4H), 3.10 - 2.95 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.77 - 1.55 (m, 2H), 1.24 - 1.10 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 446.1.
실시예 40
6-아미노-N-부틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드
Figure pct00158
6-아미노-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(화합물 36g) 및 N-부틸-N-메틸-카바모일 클로라이드를 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e) 및 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-N-부틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드(32 mg, 실시예 40)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.28 - 7.14 (m, 4H), 6.88 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 3H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.42 - 1.26 (m, 2H), 0.97 - 0.74 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 474.3
실시예 41-A 및 실시예 41-B
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드(실시예 41-A) 및 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드(실시예 41-B)
Figure pct00159
단계 1: 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-에틸설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 41a)의 제조
Figure pct00160
요오도에탄 및 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 34b)을 브로모프로판 및 6-아미노-9-페닐메틸-2-설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 1b) 대신에 사용하여 화합물 41a를 실시예 1, 방법 A, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-에틸설판일-7H-퓨린-8-온(2.5 g, 화합물 41a)을 백색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 336.
단계 2: 6-아미노-9-(4-클로로벤질)-2-에틸설핀일-7H-퓨린-8-온(화합물 41b)의 제조
Figure pct00161
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-에틸설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 41a)을 6-아미노-9-벤질-2-프로필설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 1c) 대신에 사용하여 화합물 41b를 실시예 1, 방법 A, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-(4-클로로벤질)-2-에틸설핀일-7H-퓨린-8-온(1.94 g, 화합물 41b)을 백색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 352.
단계 3: 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 41c)의 제조
Figure pct00162
6-아미노-9-(4-클로로벤질)-2-에틸설핀일-7H-퓨린-8-온(화합물 41b)을 6-아미노-9-벤질-2-(2-메틸설핀일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1d) 대신에 사용하여 화합물 41c를 실시예 1, 방법 A, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(217 mg, 실시예 41c)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.61 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 6.98 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 367.0.
키랄팩 IC-3 컬럼 상에서 메탄올 5 내지 40%(0.05%DEA)/CO2를 사용하는 키랄 HPLC에 의해 화합물 41c를 분리하여 화합물 41c-A(보다 빠르게 용리, 31.8 mg) 및 화합물 41c-B(보다 느리게 용리, 10 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00163
화합물 41c-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.76 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 4H), 7.01 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 367.0.
Figure pct00164
화합물 41c-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.70 (s, 1H), 7.46 -7.28 (m, 4H), 7.01 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 367.0.
단계 4: 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드(실시예 41-A) 및 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드(실시예 41-B)
Figure pct00165
화합물 41c-B를 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e) 대신에 사용하여 실시예 41-A를 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드(실시예 41-A, 78 mg)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.43 - 7.41 (m, 4H), 6.90 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.39 - 3.38 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 3H), 1.69 - 1.52 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.28 Hz, 3H), 0.95 - 0.66 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 466.1.
화합물 41c-A를 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e) 대신에 사용하여 실시예 41-B(125 mg)를 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드(실시예 41-B, 38 mg)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.43 - 7.41 (m, 4H), 6.90 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.40 - 3.39 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 3H), 1.69 - 1.50 (m, 2H), 1.24 - 1.12 (m, 3H), 0.93 - 0.73 (m, 3H). (MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 466.2.
실시예 41-B의 입체화학을 단결정 X-선 회절에 의해 결정하여 도 1에 나타냈다.
실시예 42-A 및 실시예 42-B
6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드(실시예 42-A) 및 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드(실시예 42-B)
Figure pct00166
화합물 41c-A 및 N-에틸-N-메틸-카바모일 클로라이드를 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e) 및 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 실시예 42-A를 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드(실시예 42-A, 40 mg)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.43 - 7.41 (m, 4H), 6.90 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 3H), 1.20 - 1.14 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 452.2.
화합물 41c-B 및 N-에틸-N-메틸-카바모일 클로라이드를 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e) 및 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 실시예 42-B를 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드(실시예 42-B, 38 mg)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.43 - 7.41 (m, 4H), 6.91 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.09 - 2.97 (m, 3H), 1.23 - 1.11 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 452.2.
실시예 42-A의 입체화학을 단결정 X-선 회절에 의해 결정하여 도 2에 나타냈다.
실시예 43-A 및 실시예 43-B
6-아미노-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드(실시예 43-A) 및 6-아미노-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드(실시예 43-B)
Figure pct00167
단계 1: 4-아미노-2-옥소-3-(p-톨릴메틸)-1H-이미다졸-5-카보니트릴(화합물 43a)의 제조
Figure pct00168
4-메틸벤질 이소시아네이트를 벤질 이소시아네이트 대신에 사용하여 화합물 43a를 실시예 1, 방법 A, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 4-아미노-2-옥소-3-(p-톨릴메틸)-1H-이미다졸-5-카보니트릴(26.6 g, 화합물 43a)을 회색 고체로 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 직접 사용하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 229.2.
단계 2: 6-아미노-9-(p-톨릴메틸)-2-설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 43b)의 제조
Figure pct00169
4-아미노-2-옥소-3-(p-톨릴메틸)-1H-이미다졸-5-카보니트릴(화합물 43a)을 4-아미노-3-벤질-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보니트릴(화합물 1a) 대신에 사용하여 화합물 43b를 실시예 1, 방법 A, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-(p-톨릴메틸)-2-설판일-7H-퓨린-8-온(20.0 g, 화합물 43b)을 황색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 288.
단계 3: 6-아미노-2-에틸설판일-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(화합물 43c)의 제조
Figure pct00170
6-아미노-9-(p-톨릴메틸)-2-설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 43b) 및 요오도에탄을 6-아미노-9-벤질-2-설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 1b) 및 브로모프로판 대신에 사용하여 화합물 43c를 실시예 1, 방법 A, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-에틸설판일-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(13 g, 화합물 43c)을 황색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 316.
단계 4: 6-아미노-2-에틸설핀일-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(화합물 43d)의 제조
Figure pct00171
6-아미노-2-에틸설판일-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(화합물 43c)을 6-아미노-9-벤질-2-메틸설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 1c) 대신에 사용하여 화합물 43d를 실시예 1, 방법 A, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-에틸설핀일-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(3.5 g, 화합물 43d)을 황색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 332.
단계 5: 6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(화합물 43e)의 제조
Figure pct00172
6-아미노-2-에틸설핀일-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(화합물 43d)을 6-아미노-9-벤질-2-메틸설핀일-7H-퓨린-8-온(화합물 1d) 대신에 사용하여 화합물 43e를 실시예 1, 방법 A, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)-7H-퓨린-8-온(530 mg, 화합물 43e)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.53 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 6.94 (br. s., 2H), 4.91 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.36 - 3.41 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.28 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
키랄팩 AD-3 컬럼 상에서 메탄올 5 내지 40%(0.05%DEA)/CO2를 사용하는 키랄 HPLC에 의해 화합물 43e를 분리하여 화합물 43e-A(보다 빠르게 용리, 56.8 mg) 및 화합물 43e-B(보다 느리게 용리, 56.7 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00173
화합물 43e-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.52 (br. s., 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.94 (br. s., 2H), 4.90 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
Figure pct00174
화합물 43e-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.56 (br. s., 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (br. s., 2H), 4.90 (s, 2H) 4.03 (s, 1H), 3.44 - 3.29 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
단계 6: 6-아미노-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드(실시예 43-A) 및 6-아미노-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드(실시예 43-B)의 제조
Figure pct00175
화합물 43e-A를 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e) 대신에 사용하여 실시예 43-A를 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드(실시예 43-A, 58.1 mg, 보다 빠르게 용리, 키랄팩 AD-3 컬럼 상에서 이소프로판올 5% 내지 40% (0.05%DEA)/CO2)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (br. s., 2H), 5.03 - 4.87 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.61 - 3.36 (m, 4H), 3.11 - 2.96 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.72 - 1.45 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 - 0.65 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 446.
화합물 43e-B를 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e) 대신에 사용하여 실시예 43-B를 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드(실시예 43-B, 40.1 mg, 보다 느리게 용리, 키랄팩 AD-3 컬럼 상에서 이소프로판올 5% 내지 40% (0.05%DEA)/CO2)를 백색 고체로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.89 (br. s., 2H), 5.03 - 4.86 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 4H), 3.08 - 3.00 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.70 - 1.48 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 - 0.71 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 446.3.
실시예 43-B의 입체화학을 단결정 X-선 회절에 의해 결정하여 도 3에 나타냈다.
실시예 44-A 및 실시예 44-B
6-아미노-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드(실시예 44-A) 및 6-아미노-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드(실시예 44-B)
Figure pct00176
화합물 43e-B 및 N-에틸-N-메틸-카바모일 클로라이드를 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e) 및 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 실시예 44-A를 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드(실시예 44-A, 73.1 mg)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.90 (br. s., 2H), 4.95 (s, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 3.48 - 3.39 (m, 4H), 3.06 - 3.00 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.29 - 1.04 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 432.
화합물 43e-A 및 N-에틸-N-메틸-카바모일 클로라이드를 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e) 및 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 실시예 44-B를 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복스아미드(실시예 44-B, 46.7 mg)를 백색 고체로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.90 (br. s., 2H), 4.95 (s, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 3.50 - 3.39 (m, 4H), 3.10 - 2.96 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.27 - 1.10 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 432.
실시예 45-A 및 실시예 45-B
6-아미노-2-[S(R)에틸설폰이미도일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드 및 6-아미노-2-[S(S)에틸설폰이미도일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드
Figure pct00177
단계 1: 4-아미노-3-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보니트릴(화합물 45a)의 제조
Figure pct00178
4-플루오로벤질 이소시아네이트를 벤질 이소시아네이트 대신에 사용하여 화합물 45a를 실시예 1, 방법 A, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 4-아미노-3-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보니트릴(48 g, 화합물 45a)을 연황색 고체로 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 직접 사용하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 233.
단계 2: 6-아미노-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 45b)의 제조
Figure pct00179
4-아미노-3-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보니트릴(화합물 45a)을 4-아미노-3-페닐메틸-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보니트릴(화합물 1a) 대신에 사용하여 화합물 45b를 실시예 1, 방법 A, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-설판일-7H-퓨린-8-온(32.0 g, 화합물 45b)을 황색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 292.
단계 3: 6-아미노-2-에틸설판일-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-퓨린-8-온(화합물 45c)의 제조
Figure pct00180
6-아미노-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 45b) 및 요오도에탄을 6-아미노-9-벤질-2-설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 1b) 및 브로모프로판 대신에 사용하여 화합물 45c를 실시예 1, 방법 A, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-에틸설판일-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-퓨린-8-온(5.6 g, 화합물 45c)을 황색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 320.
단계 5: 6-아미노-2-에틸설핀일-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-퓨린-8-온(화합물 45d)의 제조
Figure pct00181
6-아미노-2-에틸설판일-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-퓨린-8-온(화합물 45c)을 6-아미노-9-벤질-2-프로필설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 1c) 대신에 사용하여 화합물 45d를 실시예 1, 방법 A, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-에틸설핀일-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-퓨린-8-온(4.8 g, 화합물 45d)을 황색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 332.
단계 6: 6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-퓨린-8-온(화합물 45e)의 제조
Figure pct00182
6-아미노-2-에틸설핀일-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-퓨린-8-온(화합물 45d)을 6-아미노-9-벤질-2-프로필설핀일-7H-퓨린-8-온(화합물 1d) 대신에 사용하여 화합물 45e를 실시예 1, 방법 A, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-퓨린-8-온(2.9 g, 화합물 45e)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.57 (br. s., 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.97 (br. s., 2H), 4.94 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 351.
키랄팩 AD-3 컬럼 상에서 메탄올 5 내지 40%(0.05%DEA)/CO2를 사용하는 키랄 HPLC로 화합물 45e를 분리하여 화합물 45e-A(보다 빠르게 용리, 85.4 mg) 및 화합물 45e-B(보다 느리게 용리, 36.4 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 45e-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.53 (br. s., 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 (br. s., 2H), 4.95 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 351.
화합물 45e-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.53 (br. s., 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 (br. s., 2H), 4.95 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H) 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 351.
단계 7: 6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드(실시예 45), 6-아미노-2-[S(R)에틸설폰이미도일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드 및 6-아미노-2-[S(S)에틸설폰이미도일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드(실시예 45-A 및 실시예 45-B)의 제조
Figure pct00183
6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-퓨린-8-온(화합물 45e)을 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e) 대신에 사용하여 실시예 45를 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드(162.4 mg, 실시예 45)를 백색 고체로 수득하였다.
키랄팩 AD-3 컬럼 상에서 메탄올 5 내지 40%(0.05%DEA)/CO2를 사용하는 키랄 HPLC로 실시예 45의 화합물을 분리하여 실시예 45-A(보다 빠르게 용리, 85.3 mg) 및 실시예 45-B(보다 느리게 용리, 52 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 45-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.53 - 7.38 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.90 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 4H), 3.10 - 3.01 (m, 3H), 1.69 - 1.49 (m, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 3H), 0.94 - 0.72 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 450.
실시예 45-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.54 - 7.38 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.01 - 6.72 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 4H), 3.10 - 3.01 (m, 3H), 1.76 - 1.50 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 3H), 0.99 - 0.69 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 450.
실시예 46-A 및 실시예 46-B
6-아미노-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드(실시예 46), 6-아미노-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드 및 6-아미노-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드(실시예 46-A 및 실시예 46-B)
Figure pct00184
6-아미노-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-퓨린-8-온(화합물 45e) 및 N-에틸-N-메틸 카바모일 클로라이드를 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e) 및 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 실시예 46을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드(51 mg, 실시예 46)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.90 (br. s., 2H), 4.98 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 4H), 3.05 - 3.01 (m, 3H), 1.21 - 1.14 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 436.
키랄팩 AD-3 컬럼 상에서 메탄올 5 내지 40%(0.05%DEA)/CO2를 사용하는 키랄 HPLC에 의해 실시예 46의 화합물을 분리하여 실시예 46-A(보다 빠르게 용리, 72 mg) 및 실시예 46-B(보다 느리게 용리, 45 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 46-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.90 (br. s., 2H), 4.98 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 4H), 3.05 - 3.01 (m, 3H), 1.21-1.14 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 436.
실시예 46-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.92 (br. s., 2H), 4.98 (s, 2H), 4.20 (br. s., 1H), 3.47 - 3.32 (m, 4H), 3.05 - 3.01 (m, 3H), 1.23 - 1.19 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 436.
실시예 47-A 및 실시예 47-B
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드(실시예 47), 6-아미노-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드 및 6-아미노-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드
Figure pct00185
단계 1: 4-아미노-3-[(4-브로모페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보니트릴(화합물 47a)의 제조
Figure pct00186
4-브로모벤질 이소시아네이트를 벤질 이소시아네이트 대신에 사용하여 화합물 47a를 실시예 1, 방법 A, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 4-아미노-3-[(4-브로모페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보니트릴(500 mg, 화합물 47a)을 연황색 고체로 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.94 (S, 1H), 7.55-7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.52 (br. s., 2H), 4.74 (s, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 293.
단계 2: 6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 47b)의 제조
Figure pct00187
4-아미노-3-[(4-브로모페닐)메틸]-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보니트릴(화합물 47a)을 4-아미노-3-페닐메틸-2-옥소-1H-이미다졸-5-카보니트릴(화합물 1a) 대신에 사용하여 화합물 47b를 실시예 1, 방법 A, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-설판일-7H-퓨린-8-온(300 mg, 화합물 47b)을 황색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 352.
단계 3: 6-아미노-2-에틸설판일-9-[(4-브로모페닐)메틸]-7H-퓨린-8-온(화합물 47c)
Figure pct00188
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 45b) 및 요오도에탄을 6-아미노-9-벤질-2-설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 1b) 및 브로모프로판 대신에 사용하여 화합물 47c를 실시예 1, 방법 A, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-2-에틸설판일-9-[(4-브로모페닐)메틸]-7H-퓨린-8-온(5.6 g, 화합물 47c)을 황색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 380.
단계 4: 6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-에틸설핀일-7H-퓨린-8-온(화합물 47d)의 제조
Figure pct00189
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-에틸설판일-7H-퓨린-8-온(화합물 47c)을 6-아미노-9-벤질-2-(2-프로필설판일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1c) 대신에 사용하여 화합물 47d를 실시예 1, 방법 B, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-에틸설핀일-7H-퓨린-8-온(3.2 g, 화합물 47d)을 백색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 396.
단계 5: 6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 47e)의 제조
Figure pct00190
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-에틸설핀일-7H-퓨린-8-온(화합물 47d)을 6-아미노-9-벤질-2-프로필설핀일-7H-퓨린-8-온(화합물 1d) 대신에 사용하여 화합물 47e를 실시예 1, 방법 B, 단계 7과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(4.0 g, 화합물 47e)을 백색 고체로 수득하였다. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 411.
Figure pct00191
키랄팩 AD-3 컬럼 상에서 메탄올 5 내지 40%(0.05%DEA)/CO2를 사용하는 키랄 HPLC에 의해 화합물 47e를 분리하여 화합물 47e-A(보다 빠르게 용리, 112 mg) 및 화합물 47e-B(보다 느리게 용리, 99 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 47e-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.58 (br. s., 1H), 7.52-7.54 (d, J = 8.0, 2H), 7.31-7.29 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.54 (br. s., 2H), 4.93 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 411.
화합물 47e-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.58 (br. s., 1H), 7.54-7.52 (d, J = 8.0, 2H), 7.31-7.29 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (br. s., 2H), 4.93 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 411.
단계 6: 6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드(실시예 47), 6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드 및 6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드(실시예 47-A 및 실시예 47-B)
Figure pct00192
Figure pct00193
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 47e)을 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e) 대신에 사용하여 실시예 47을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드(570 mg, 실시예 47)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.92 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 4H), 3.05 - 3.02 (m, 3H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.19 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.93-0.75 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 510.
키랄팩 AD-3 컬럼 상에서 메탄올 5 내지 40%(0.05%DEA)/CO2를 사용하는 키랄 HPLC에 의해 실시예 47의 화합물을 분리하여 실시예 47-A(보다 빠르게 용리, 260 mg) 및 실시예 47-B(보다 느리게 용리, 266 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 47-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.56 - 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36-7.33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6.90 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 4H), 3.05 - 3.02 (m, 3H),1.65-1.54 (m, 2H), 1.24-1.16 (m, 3H), 0.93-0.75 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 510.
실시예 47-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.54 - 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36-7.33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6.90 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 4H), 3.06 - 3.02 (m, 3H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 3H), 0.93-0.75 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 510.
실시예 48-A 및 실시예 48-B
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드(실시예 48), 6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드 및 6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복스아미드(실시예 48-A 및 실시예 48-B)
Figure pct00194
6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 47e) 및 N-에틸-N-메틸-카바모일 클로라이드를 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7H-퓨린-8-온(화합물 1e) 및 N-메틸-N-프로필-카바모일 클로라이드(중간체 AA) 대신에 사용하여 실시예 48을 실시예 1, 방법 A, 단계 6과 유사하게 제조하였다. 6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복스아미드(469 mg, 실시예 48)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.56 - 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36-7.34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6.98 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 4H), 3.05 - 3.01 (m, 3H), 1.22-1.16 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 496.
키랄팩 AD-3 컬럼 상에서 메탄올 5 내지 40%(0.05%DEA)/CO2를 사용하는 키랄 HPLC에 의해 실시예 48의 화합물을 분리하여 실시예 48-A(보다 빠르게 용리, 198 mg) 및 실시예 48-B(보다 느리게 용리, 202 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 48-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.56 - 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36-7.34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6.92 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 4.19 - 4.18 (m, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 4H), 3.05 - 3.01 (m, 3H), 1.20-1.14 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 496.
실시예 48-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.56 - 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36-7.34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6.92 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 4.24 (br. s., 1H), 3.58 - 3.41 (m, 4H), 3.05 - 3.01 (m, 3H), 1.26-1.01 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 496.
실시예 49
HEK293-hTLR-7 분석에서 화합물 및 실시예의 활성
HEK293-블루-hTLR-7 세포 분석
안정한 HEK293-블루-hTLR-7 세포주를 인비보젠(InvivoGen)(Cat# hkb-htlr7, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)으로부터 구입하였다. NF-κB의 활성화를 모니터링함으로써 인간 TLR7의 자극을 연구하도록 이들 세포를 설계하였다. SEAP(분비된 배아 알칼리성 포스파타제) 리포터 유전자를 NF-κB 및 AP-1-결합 부위에 융합된 IFN-β 최소 프로모터의 제어 하에 두었다. TLR7 리간드로 HEK-블루 hTLR7 세포를 자극하여 NF-κB 및 AP-1을 활성화시킴으로써 SEAP를 유도하였다. 따라서, 인간 TLR7을 20시간 동안 자극하여 NF-κB 프로모터에 의해 리포터 발현을 조절하였다. 세포 배양 상청액 SEAP 리포터 활성을 퀀티-블루(QUANTI-Blue, 상표) 키트(Cat# rep-qb1, 인비보젠, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)를 사용하여 640 ㎚의 파장에서 알칼리성 포스파타제의 존재 하에 자색 또는 청색으로 변하는 검출 매질에서 측정하였다.
HEK293-블루-hTLR7 세포를 250,000 내지 450,000 세포/㎖의 밀도에서 180 ㎕의 부피로 96-웰 플레이트에서 4.5 g/L 글루코스, 50 U/㎖ 페니실린, 50 ㎎/㎖ 스트렙토마이신, 100 ㎎/㎖ 노르모신(Normocin), 2 mM L-글루타민, 10%(v/v) 열-불활성화된 소 태아 혈청을 함유하는 둘벡코 변형 이글 매질(Dulbecco's Modified Eagle's medium)(DMEM)에서 24시간 동안 항온배양하였다. 이어서, HEK293-블루-hTLR-7 세포를 최종 DMSO가 1%로 존재하도록 연쇄 희석으로 20 ㎕의 시험 화합물을 첨가하여 37℃에서 CO2 항온기에서 20시간 동안 항온배양하였다. 이어서, 각각의 웰로부터의 20 ㎕의 상청액을 180 ㎕ 퀀티-블루 기질 용액으로 37℃에서 2시간 동안 항온배양하였고, 분광광도계를 사용하여 620 내지 655 ㎚에서 흡광도를 판독하였다. TLR7 활성화가 다운스트림 NF-κB 활성화를 일으키는 신호전달 경로를 광범위하게 수용하였고, 따라서 유사한 리포터 분석을 또한 TLR7 작용제 평가를 위해 광범위하게 사용하였다(문헌[Tsuneyasu Kaisho and Takashi Tanaka, Trends in Immunology, Volume 29, Issue 7, July 2008, Pages 329.sci; Hiroaki Hemmi et al, Nature Immunology 3, 196 - 200 (2002)]).
본 발명의 화합물 및 실시예를 본원에 기재된 바와 같이 이들의 TLR7 작용 활성에 대해 HEK293-hTLR-7 분석에서 시험하였고, 결과를 하기 표 1에 제시하였다. 실시예의 전구약물은 약 2.1 내지 약 1000 μM의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌고, 화합물의 활성 형태는 0.2 μM 미만의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 계산된 EC50(전구약물)/EC50(활성 형태)의 비는 32 내지 약 7600 범위였다.
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
실시예 50
화학식 I의 화합물의 전구약물의 대사
전구약물 또는 화학식 I의 화합물의 이의 상응하는 활성 형태로의 대사 전환을 평가하기 위해 연구를 수행하였다. 화학식 I의 화합물은 전구약물로서 제공되는 경우 체내에서 본 발명의 활성 화합물 또는 다른 화합물로 대사될 수 있다. 인간 간 마이크로솜이 흔히 동물 또는 인간의 체내에서 전구약물의 대사 전환의 정도를 평가하는 데 사용된다.
재료
β-니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드 포스페이트(NADP)를 포함하는 NADPH 보조인자 시스템, 이소시트르산 및 이소시트르산 탈수소 효소를 시그마-알드리치 컴퍼니(Sigma-Aldrich Co., 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구매하였다. 인간 간 마이크로솜(Cat# 452117, Lot 38290)을 코닝(Corning, 미국 매사추세츠주 우번 소재)으로부터 입수하였다. 마우스 간 마이크로솜(Cat# M1000, Lot 1310028)을 제노테크(Xenotech)로부터 입수하였다.
화합물의 작업 용액 및 다른 용액
화합물을 DMSO에 용해시켜 10 mM 스톡 용액을 제조하였다. 10 μL의 스톡 용액을 아세토니트릴(990 μL)로 희석하여 100 μM 작업 용액을 수득하였다.
배양
마이크로솜을 시험 화합물과 함께 10분 동안 37℃에서 pH 7.4의 100 mM 인산 칼륨 완충제에서 예비배양하였다. 반응을 NADPH 재생 시스템을 첨가함으로써 개시하여 200 μL의 최종 배양 부피를 제공하고 수욕에서 37℃에서 진탕하였다. 배양 혼합물은 간 마이크로솜(0.5 mg 마이크로솜 단백질/mL), 기질(1.0 μM), NADP(1 mM), 이소시트르산 탈수소 효소(1 유닛/mL), 이소시트르산(6 mM)으로 구성되었다.
분석용 샘플의 제조
30분에서, 반응 생성물을, 600 μL의 찬 아세토니트릴(내부 표준으로서 100 ng/mL 톨부타미드(tolbutamide) 및 100 ng/mL 라베탈롤(labetalol)을 포함함)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 샘플을 4000 rpm에서 20분 동안 원심분리시키고, 생성된 상청액을 LC-MS/MS 분석하였다.
보정 곡선용 샘플을 하기와 같이 제조하였다. 100 μL/웰의 간 마이크로솜 및 98 μL/웰의 NADPH 재생 시스템 용액을 96-웰 플레이트에 나누어 주었다. 먼저 600 μL의 켄칭 용액을 첨가한 후에, 2 μL의 표준 곡선 및 QC 작업 용액을 첨가하였다.
생분석
화합물을 API4000 LC-MC/MC 기기 상에서 ESI-양성 MRM 모드로 정량화하였다.
연구는 인간 간 마이크로솜의 존재 하에 전구약물(1 μM), 실시예 1, 실시예 1-A, 실시예 1-B, 실시예 2, 실시예 2-A, 실시예 2-B, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 실시예 8, 실시예 9, 실시예 10, 실시예 11, 실시예 12, 실시예 13, 실시예 14, 실시예 15, 실시예 16, 실시예 17, 실시예 21, 실시예 22, 실시예 23, 실시예 25, 실시예 26, 실시예 27, 실시예 28실시예 29, 실시예 30, 실시예 31, 실시예 32, 실시예 33, 실시예 34-A, 실시예 34-B, 실시예 36-A, 실시예 36-B, 실시예 37-A, 실시예 37-B, 실시예 38-A, 실시예 38-B, 실시예 39, 실시예 40, 실시예 41, 실시예 41-A, 실시예 41-B, 실시예 42, 실시예 42-A, 실시예 42-B, 실시예 43, 실시예 43-A, 실시예 43-B, 실시예 44, 실시예 44-A, 실시예 44-B, 실시예 45-A, 실시예 46-A, 실시예 46-B, 실시예 47-A, 실시예 47-B, 실시예 48-A 및 실시예 48-B의 상응하는 활성 형태, 화합물 1e, 화합물 1e-A, 화합물 1e-B, 화합물 34e-A, 화합물 34e-B, 화합물 36g-A, 화합물 36g-B, 화합물 36g, 화합물 41c, 화합물 41c-B, 화합물 41c-A, 화합물 43e, 화합물 43e-A, 화합물 43e-B, 화합물 45e-A, 화합물 45e-B, 화합물 47e-A 및 화합물 47e-B으로의 대사 전환을 평가하도록 수행하였다. 결과를 하기 표 2에 요약하여 나타냈다.
Figure pct00198
Figure pct00199
실시예 51
간세포 암종의 고도 공격성 모델에서 전구약물 형태의 본 발명의 화합물(화합물 41-A)와 소라페닙의 조합된 생체내 효능(종양-부재 마우스)
iAST 마우스에서, Cre 재조합 효소를 발현하는 5x108 IFU의 아데노바이러스(생체내 적용의 Ad-CMV-iCre 벡터, 벡터 바이오랩스(Vector Biolabs))를 간세포-특이성 알부민 프로모터, loxP-측 정지 카세트(loxP-flanked stop cassette) 및 SV40 거대 T-항원을 발현하는 유전자이식 마우스에 정맥내 주사하여 개시하였다(문헌[Runge A, at al., Cancer Res. 74 (2014) 4157-69]). Cre 재조합 효소는 형질도입된 세포에서 정지 카세트를 절단하고 일과성 바이러스성 간염을 일으켜 8주 이내에 다결절 종양생성을 야기한다. 암컷 마우스를 경구 급식에 의해 매일 비히클(소라페닙을 위한 7.5% 젤라틴/0.22% NaCl; 또는 화합물 41-A를 위한 물 중 2% 클루셀(Klucel: 등록상표) 하이드록시프로필셀룰로스 LF(애슬랜드(Asland)), 0.5% D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(TPGS, 시그마(Sigma)), 0.09% 메틸파라벤(시그마), 0.01% 프로필파라벤(시그마)), 또는 90 mg/kg으로 소라페닙(넥사바(등록상표), 바이엘 헬스케어(Bayer HealthCare))로 처리하거나, 매주 1회 화합물 41-A(10 mg/kg)로 처리하였다. 비히클 또는 소라페닙을 사용한 처리를 아데노바이러스 투여 7.5주차 및 화합물 41-A 투여 3일전에 시작하였다. 치료 시작 12일 후에 동물을 희생하고, 전체 간 및 종양 중량을 측정하였다. 군당 n을 10으로 하여 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 버전 6을 사용하여 평균(mean)±SEM으로 개별 점들을 나타내어 일원배치 분산분석(One-way ANOVA) 및 튜키 검정(Tukey correction)에 의해 분석하였다. 소라페닙은 단일치료에 매우 효과적이었지만, 활성 형태의 본 발명의 화합물(화합물 41-A)과의 조합이 상기 간세포 암종의 고도 공격성 모델에서 표면 검사(superficial examination)로 심지어 2/10의 종양-부재 마우스를 야기하였다. 결과를 하기 표 및 도 1a 및 1b에 나타냈다.
Figure pct00200
실시예 52
전구약물 형태의 본 발명의 화합물(화합물 41-A)에 의한 처리가 간세포 암종에서 종양 세포에 대한 PD-L1 발현을 유도함
iAST 마우스로부터의 종양을 도 1에 도시한 바와 같이 처리하였다. 동물을 치료 시작 12일후 희생하고, 종양을 유세포 측정에 의해 분석하였다. 유세포 측정을 위해, 종양을 절개하고, 기계적 가공 및 효소적 소화(DNAse 0.01%, 콜라게나제 IV 1 mg/mL)에 의해 단일 세포 현탁액을 수득하였다. 2.4G2 항체 클론(1:200 희석액, BD 바이오사이언스(BD Bioscience))을 사용하여 Fc 수용체 차단에 의해 염색 절차를 시작G하고, 하기 항체(클론)를 사용하여 백혈구 침투를 분석하였다: CD45-FITC(30-F11, 바이오레전드(BioLegend)) 및 CD11b-BUV737 (M1/70, BD 바이오사이언스). LSR 포르테사(LSR Fortessa) 장치(BD 바이오사이언스)를 사용하여 샘플을 수득하고 플루우조(FlowJo) 버전 10(트리스타(Treestar))에 의해 분석하였다. 데이터를 군당 n을 5로하여 나타내고 그래프패드 프리즘 소프트웨어 버전 6을 사용하여 평균±SEM으로 개별 점들을 나타내어 일원배치 분산분석 및 튜키 검정에 의해 분석하였다. iAST 종양에서 절대 면역 세포 침투는 기재된 임의의 처리 방법에 의해 변하지 않았지만(도 2의 A), 상당한 변화를 종양의 전체 림프구 및 골수구 조성에서 관찰하였다(도 2의 C 및 D). 여기서, 소라페닙에 의해 명확한 변화가 일어났고, 이는 면역 세포에도 작용함이 앞서 제시된 바 있다(문헌[Martin del Campo, et al, J Immunol. 195 (2015) 1995-2005]). 그러나, 41-A 처리는 단일치료 및 소라페닙과의 조합으로도 종양 세포에 PD-L1 발현을 유도하였다(도 2의 B).
실시예 53
화합물 41-A, 소라페닙과 항-PD-1의 생체내 3중 조합이 증가된 중앙값 생존을 야기함
다결절 종양을 도 1에 도시된 바와 같이 iAST 마우스에 유도하였다(실시예 51 참고). 바이러스 주사 7.5주에, 암컷 유전자이식 마우스를 경구 급식에 의해 매일 비히클(소라페닙을 위한 7.5% 젤라틴/0.22% NaCl; 또는 화합물 41-A를 위한 물 중 2% 클루셀(등록상표) 하이드록시프로필셀룰로스 LF(애슬랜드), 0.5% D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(TPGS, 시그마), 0.09% 메틸파라벤(시그마), 0.01% 프로필파라벤(시그마)), 또는 90 mg/kg으로 소라페닙(넥사바(등록상표), 바이엘 헬스케어)로 처리하거나, 매주 1회 화합물 41-A(10 mg/kg)로 처리하였다. 항-마우스 PD-1 항체(클론 RPMI-14, 바이오엑스셀(BioXCell))을 3일마다 250 μg/마우스로 복막내 주사하였다. 체중의 20% 초과 증량, 루플링된(ruffled) 털 및/또는 부화 위치와 같은 곤란 징후(distress sign)의 표출시 마우스를 희생하였다. 생존 설정에서, 소라페닙이나 화합물 41-A는 단일치료로 효과가 없었다. 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선을 짝 로그-순위 시험(Pairwise Log-Rank test)에 의해 분석하였다(하기 표 참고). 항-PD-1 단일치료는 심지어 VEH 조절보다 현저히 감소된 생존을 야기하였다. iAST 마우스의 중앙값 생존은 소라페닙과 항-PD-1 항체의 조합 군에서 현저히 강화되었다. 그러나, 화합물 41-A, 소라페닙과 항-PD-1의 3중 조합은 상기 고도 공격성 HCC 모델에서 71일(VEH)에서 104일(41-A + PD-1 + 소라페닙)에 가장 크고 현저한 중앙값 생존 증가를 야기하였다. 결과를 도 3 및 하기 표에 도시하였다.
Figure pct00201
실시예 54
간세포 암종의 이식된 Hep55.1c 마우스 모델에서 전구약물 형태의 본 발명의 화합물(화합물 41-A)에 의한 처리
암컷 C57BL/6N 마우스(잭슨 래버러토리스(Jackson Laboratories))에 5x105 Hep55.1c 종양 세포주와 함께 마트리겔(Matrigel)(마트리겔 베이스먼트 멤브레인 매트릭스(Matrigel Basement Membrane Matrix), 코닝(Corning) Cat# 354234)과 함께 총 부피 20 μL(10 μL 세포 현탁액 및 10 μL 마트리겔)로 간내 주사하였다. 대비제(contrasting agent) 익시트론 6000(Exitron 6000)(비스코버트(Viscovert))의 단일 정맥내 투여시, 종양 부피를 μCT(토모스코프 시너지 트윈(TomoScope Synergy Twin), 시티 이미징 게엠베하(CT Imaging GmbH))를 사용하여 매주 감시하였다. 이미징 데이터를 토포스코프(TomoScope) 소프트웨어에 의해 재구축하고 오시릭스(Osirix) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 종양이 80 mm3에 달할 때, 마우스를 경구 급식으로 매주 10 mg/kg의 화합물 41-A 또는 비히클(물 중 2% 클루셀(등록상표) 하이드록시프로필셀룰로스 LF(애슬랜드), 0.5% D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(TPGS, 시그마), 0.09% 메틸파라벤(시그마), 0.01% 프로필파라벤(시그마))로 처리하였다. 다른 작용성과 비교를 위해, 면역 자극제, 단일 투약량의 항-CD40 항체(4 mg/kg; 클론 FGK.45, 바이오엑스셀)를 사용하였다. 데이터를 군당 n을 9 개체의 동물로 하여 평균±SEM으로 표시하였다.
화합물 41-A의 매주 투여는 비히클 대조군과 비교하여 Hep55.1c 종양 보유 마우스에서 종양 성장의 억제를 야기하였다. 앞서 공개한 바와 같이, 단일 투약량의 항-CD40 항체는 피하 MC38 종양에서 종양 박멸을 야기할 수 있고, 이는 항-CD40 항체가 간에서 항염증 효과를 갖는 것으로 제시된 바 있다(문헌[Hoves S, et al, J Exp Med, DOI: 10.1084/jem.20171440; Published February 7, 2018]). 그러나, 항-CD40 항체에 의한 Hep55.1c 종양 보유 마우스에서는 유익한 처리 효과가 관찰되지 않았다. 결과를 도 5a에 도시하였다.
실시예 55
화합물 42-A(6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드)은 단독으로 및 항-PD-1과의 조합의 생체내 활성은 간세포 암종의 Hep55.1c 마우스 모델에서 생존 유익을 야기함
암컷 C57BL/6N 마우스(잭슨 래버러토리스)에 5x105 Hep55.1c 종양 세포주와 함께 마트리겔(마트리겔 베이스먼트 멤브레인 매트릭스, 코닝 Cat# 354234)과 함께 총 부피 20 μL(10 μL 세포 현탁액 및 10 μL 마트리겔)로 간내 주사하였다. 관찰 동물을 희생하여 측정함으로써 약 80 mm3 종양 부피에서 처리 시점을 시작하였다. 마우스를 경구 급식으로 매주 10 mg/kg의 화합물 41-A 또는 비히클(물 중 2% 클루셀(등록상표) 하이드록시프로필셀룰로스 LF(애슬랜드), 0.5% D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(TPGS, 시그마), 0.09% 메틸파라벤(시그마), 0.01% 프로필파라벤(시그마)), 또는 250 μg의 항-PD-1 항체(클론 RPMI-14, 바이오엑스셀) 또는 화합물 42-A와 항-PD-1의 조합의 복막내 투여에 의해 처리하였다. 화합물 42-A를 매주(총 3회) 사용하고 같은 날에 항-PD-1 항체 처리를 시작하였다. 항체 처리는 총 6회 투여로 매3 내지 4일 마다 계속하였다. 화합물 42-A와 항-PD-1의 조합 처리로 9 중 3 개체의 종양-부재 마우스로 종양 부피가 감소되었다. 결과를 도 5b 및 하기 표에 나타냈다.
Figure pct00202
실시예 56
간세포 암종의 Hep55.1c 마우스 모델에 대한 전구약물 형태의 본 발명의 화합물(화합물 41-A) 및 항-PD-1 항체의 조합
암컷 C57BL/6N 마우스(잭슨 래버러토리스)에 5x105 Hep55.1c 종양 세포주와 함께 마트리겔(마트리겔 베이스먼트 멤브레인 매트릭스, 코닝 Cat# 354234)과 함께 총 부피 20 μL(10 μL 세포 현탁액 및 10 μL 마트리겔)로 간내 주사하였다. 3주후, 동물을 희생하고 간으로부터 종양을 절제하였다. 절제된 종양을 1x1 mm3 조각으로 절단하고 암컷 C47BL/6N 마우스에 이식하엿다. 관찰 동물을 희생하여 측정함으로써 약 80 mm3 종양 부피에서 처리 시점을 시작하였다. 마우스를 경구 급식으로 화합물 41-A 또는 비히클(물 중 2% 클루셀(등록상표) 하이드록시프로필셀룰로스 LF(애슬랜드), 0.5% D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(TPGS, 시그마), 0.09% 메틸파라벤(시그마), 0.01% 프로필파라벤(시그마)), 또는 250 μg의 항-PD-1 항체(클론 RPMI-14, 바이오엑스셀) 또는 화합물 42-A와 항-PD-1의 조합의 복막내 투여에 의해 처리하였다. 화합물 41-A를 매주 사용하고, 항-PD-1 항체 처리를 화합물 41-A 처리 1일 후 시작하고 총 8회 투여로 매3 내지 4일 마다 계속하였다. 제제 둘다에 의한 처리를 최종 항-PD-1 투여후 중단하였다. 41-A에 의한 단일치료는 비히클 대조군(1/10)에 비해 더 긴 마우스 생존(5/10)을 야기하였다. 화합물 41-A와 항-PD-1의 조합 치료는 종양편 이식 후 94일에 8/10 생존으로 더욱 현저하게 생존을 강화시켰다.
실시예 57
활성 형태의 본 발명의 화합물(화합물 41c-B)에 의한 처리는 간세포 암종 및 담관 암종으로부터 유래하는 세포주에서 강화된 종양 세포 증식을 유도하지 않음
간세포 암종 및 담관 암종으로부터 유래하는 세포주를 하기 배지 중 유지시키고 시험하였다. Huh7 및 EGI1을 DMEM 4.5 g/L 글루코스(기브코(Gibco) Cat# 31966-021), 10% FCS(기브코 Cat# 10500-064, Lot 07G3690K), 2 mM L-글루타민(써모 피셔(Thermo Fischer) Cat# 25030081), 1 mM 나트륨 피루베이트(기브코 Cat# 11360-039)의 DMEM 중 배양하였다. Hep3B 및 HepG2를 이글스(Eagles) MEM + 얼 BSS(Earle's BSS)(PAN, Cat# P04-08510), 10% FCS, 2 mM L-글루타민, 0.1 mM NEAA(PAN Cat# P08-32100) 및 1 mM 나트륨 피루베이트 중 배양하였다. JHH1, JHH5, JHH6 및 OZ를 윌리엄 E(Williams' E)(PAN Cat# P04-29050), 10% FCS 및 2 mM L-글루타민 중 배양하였다. JHH2를 윌리엄 E, 10% FCS 및 2 mM L-글루타민 중 배양하였다. HLE를 DMEM(4.5 g/L 글루코스, 10% FCS 및 2 mM L-글루타민) 중 배양하였다. HLF를 DMEM(4.5 g/L 글루코스, 5% FCS, 0.1 mM NEAA 및 2 mM L-글루타민) 중 배양하였다. JHH4를 이글스 MEM + 얼 BSS, 10% FCS 및 2 mM L-글루타민 중 배양하였다. SkHep1을 이글스 MEM + 얼 BSS, 10% FCS, 2 mM L-글루타민, 0.1 mM NEAA 및 1 mM 나트륨 피루베이트 중 배양하였다. SNU449를 RPMI 1640(PAN Cat# P04-18047) 10% FCS 및 2 mM L-글루타민을 사용하여 배양하였다. 세포를 96 웰 투명 평저 흑색 폴리스티렌 TC-처리 마이크로플레이트(코닝, Cat #3904)에 5,000 세포/웰의 밀도로 배지에 밤새 파종하였다. 다음날, 27 μM로 시작하여 270 pM로 하강하는 화합물 41c-B의 로그 희석액(logarithmic dilution)을 첨가하고 72, 120 및 148시간 동안 항온배양하였다. 종양 세포 수를 회흐스트(Hoechst)33342 염료(2 μg/mL, 시그마 Cat# B2261)를 사용하여 완전 배지 중 20분 동안 염색된 핵을 계수함으로써 퍼킨 엘머 오페레타 이미징 시스템(Perkin Elmer Operetta Imaging System) 및 하모니 소프트웨어(Harmony Software)를 사용하여 측정하였다. DMSO 대조군과 비교하여 9 이미지/웰의 분석을 기반으로 3반복 웰로부터 데이터를 평균±SD로 나타냈다.
시험된 어떠한 세포주도 표시된 시점에서 바로 화합물 41c-B에 의한 처리시 증식의 현저한 증가를 나타내지 않았다. 결과를 도 6a에 나타냈다.
실시예 58
활성 형태의 본 발명의 화합물(화합물 41c-A)에 의한 처리는 간세포 암종 및 담관 암종으로부터 유래하는 세포주에서 강화된 종양 세포 증식을 유도하지 않음
간세포 암종 및 담관 암종으로부터 유래하는 세포주를 하기 배지 중 유지시키고 시험하였다. Huh7 및 EGI1을 DMEM 4.5 g/L 글루코스(기브코 Cat# 31966-021), 10% FCS(기브코 Cat# 10500-064 Lot 07G3690K), 2 mM L-글루타민(써모 피셔 Cat# 25030081), 1 mM 나트륨 피루베이트(기브코 Cat# 11360-039)의 DMEM 중 배양하였다. Hep3B 및 HepG2를 이글스 MEM + 얼 BSS(PAN, Cat# P04-08510), 10% FCS, 2 mM L-글루타민, 0.1 mM NEAA(PAN Cat# P08-32100) 및 1 mM 나트륨 피루베이트 중 배양하였다. JHH2를 윌리엄 E, 10% FCS 및 2 mM L-글루타민 중 배양하였다. HLE를 DMEM(4.5 g/L 글루코스, 10% FCS 및 2 mM L-글루타민) 중 배양하였다. HLF를 DMEM(4.5 g/L 글루코스, 5% FCS, 0.1 mM NEAA 및 2 mM L-글루타민) 중 배양하였다. SkHep1을 이글스 MEM + 얼 BSS, 10% FCS, 2 mM L-글루타민, 0.1 mM NEAA 및 1 mM 나트륨 피루베이트 중 배양하였다. 세포를 96 웰 투명 평저 흑색 폴리스티렌 TC-처리 마이크로플레이트(코닝, Cat #3904)에 5,000 세포/웰의 밀도로 배지에 밤새 파종하였다. 다음날, 27 μM로 시작하여 270 pM로 하강하는 화합물 41c-A의 로그 희석액을 첨가하고 72시간 동안 항온배양하였다. 종양 세포 수를 회흐스트33342 염료(2 μg/mL, 시그마 Cat# B2261)를 사용하여 완전 배지 중 20분 동안 염색된 핵을 계수함으로써 퍼킨 엘머 오페레타 이미징 시스템 및 하모니 소프트웨어를 사용하여 측정하였다. DMSO 대조군과 비교하여 9 이미지/웰의 분석을 기반으로 3반복 웰로부터 데이터를 평균±SD로 나타냈다.
시험된 어떠한 세포주도 72시간후 바로 화합물 41c-A에 의한 처리시 증식의 현저한 증가를 나타내지 않았다. 결과를 도 6b에 나타냈다.
실시예 59
말초 혈액의 존재하에 활성 형태의 본 발명의 화합물(화합물 41c-B)에 의한 종양 세포의 처리는 종양 세포의 증식 억제를 야기함
3명의 상이한 기증자의 헤파린-처리된 전혈을 RPMI 배지(PAN Cat. # P04-18047) 및 10% FCS(GIBCO Cat# 10500-064, lot 07G3690K) 중 1:1로 희석하고 37℃ 및 CO2로 2.7 μM 화합물 41c-B에 의해 24시간 동안 항온배양하였다. 상청액을 수확하고 8분 동안 600xg로 원심분리하여 잔류 백혈구, 혈소판 및 적혈구를 제거하였다. 상청액을 나중 사용시까지 -80℃에서 저장하고 세포주에 첨가하기 전 실온에서 조심스럽게 해동하였다. 세포주 Huh7, JHH2, HLE, HLF, JHH4, Hep3B, HepG2, JHH1, EGI1, JHH5, JHH6, OZ, SkHep1 및 SNU44를 96 웰 투명 평저 흑색 폴리스티렌 TC-처리 마이크로플레이트(코닝, Cat #3904)에 5,000 세포/웰의 밀도로 100 μL의 배지(실시예 57에 기재됨)에 밤새 파종하였다. 다음날, 100 μL의 전혈 상청액을 세포주에 첨가하였다. 대조군으로서 화합물 41c-B를 첨가하지 않은 전혈(미처리 전혈)의 상청액 또는 그대로의 RPMI 배지 및 FCS(배지 CTRL)을 첨가하였다. 세포주를 72시간 동안 항온배양하였다. 종양 세포 수를 회흐스트33342 염료(2 μg/mL, 시그마 Cat# B2261)를 사용하여 완전 배지 중 20분 동안 염색된 핵을 계수함으로써 퍼킨 엘머 오페레타 이미징 시스템 및 하모니 소프트웨어를 사용하여 측정하고, 생존률을 프로피듐 요오딘(PI, 1 μg/mL, 시그마 Cat# P4864)의 추가적인 검출에 의해 평가하였다. DMSO 대조군과 비교하여 9 이미지/웰의 분석을 기반으로 3반복 웰로부터 데이터를 평균±SD로 나타냈다.
결과를 도 7a 및 7b에 도시하였다. 일부 세포(SNU449, JHH2 및 SkHep)에 대해, 미자극 전혈의 상청액의 첨가는 배지 대조군 수준 초과로 증식을 유도한 한편, 다른 세포주들(OZ, JHH1, HepG2, JHH4, JHH6, JHH5 및 EGI1)은 감소된 증식으로 반응하였다. 그러나, 화합물 41c-B에 의해 항온배양된 전혈로부터 유래하는 상청액에 의한 처리는 미처리 전혈 대조군에 비해 시험된 모든 경우에서 세포 수 감소를 야기하였다. 감소된 세포 수는 주로 증식 정지에 기인하였고, 단지 세포주 JHH2, JHH4, JHH6, Hep3B 및 EGI1만이 상당한 PI 양성으로써 측정되는 세포 사멸을 겪었다(데이터는 제시하지 않음).
실시예 60
활성 형태의 본 발명의 화합물(화합물 41c-B)에 의한 처리시 말초 혈액에서 방출되는 인자는 종양 세포주의 증식 억제를 야기함
2명의 상이한 기증자의 헤파린-처리된 전혈을 RPMI 배지(PAN Cat. # P04-18047) 및 10% FCS(GIBCO Cat# 10500-064, lot 07G3690K) 중 1:1로 희석하고 37℃ 및 CO2로 2.7 μM 화합물 41c-A에 의해 24시간 동안 항온배양하였다. 상청액을 수확하고 8분 동안 600xg로 원심분리하여 잔류 백혈구, 혈소판 및 적혈구를 제거하였다. 상청액을 나중 사용시까지 -80℃에서 저장하고 세포주에 첨가하기 전 실온에서 조심스럽게 해동하였다. 세포주 Huh7, JHH2, HLF, Hep3B, HepG2, EGI1 및 SkHep1를 96 웰 투명 평저 흑색 폴리스티렌 TC-처리 마이크로플레이트(코닝, Cat #3904)에 5,000 세포/웰의 밀도로 100 μL의 배지에 밤새 파종하였다. 다음날, 100 μL의 전혈 상청액을 세포주에 첨가하였다. 대조군으로서 화합물 41c-A를 첨가하지 않은 전혈(미처리 전혈)의 상청액 또는 그대로의 RPMI 배지 및 FCS(배지 CTRL)을 첨가하였다. 세포주를 72시간 동안 항온배양하였다. 종양 세포 수를 회흐스트33342 염료(2 μg/mL, 시그마 Cat# B2261)를 사용하여 완전 배지 중 20분 동안 염색된 핵을 계수함으로써 퍼킨 엘머 오페레타 이미징 시스템 및 하모니 소프트웨어를 사용하여 측정하고, 생존률을 프로피듐 요오딘(PI, 1 μg/mL, 시그마 Cat# P4864)의 추가적인 검출에 의해 평가하였다. DMSO 대조군과 비교하여 9 이미지/웰의 분석을 기반으로 3반복 웰로부터 데이터를 평균±SD로 나타냈다.
결과를 도 7c에 도시하였고, 화합물 41c-A에 의해 항온배양된 전혈로부터 유래하는 상청액에 의한 처리는 미처리 전혈 대조군에 비해 시험된 모든 경우에서 세포 수 감소 또는 정체를 야기하였다. Hep3B에서만, 기증체 #5 상청액은 상기 세포주의 증식을 증시시켰고, 기증체 #4로부터의 상청액은 종양 세포 증식에 영향을 주지 않았다.
실시예 61
수컷 위스터-한(Wister-Han) 래트에서 단일 투여량 PK 연구
수컷 위스터-한 래트의 단일 투여량 PK를 수행하여 시험된 화합물의 약동학 특성을 평가하였다. 2개의 군의 동물에게 각각의 화합물을 위관 영양(POE)를 통해 투여하였다. 혈액 샘플(약 20 μL)을 경정맥 또는 교호하는 부위를 통해 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 7시간 및 24시간에 수집하였다. 혈액 샘플을 EDTA-K2 항응고제를 함유하는 튜브 내에 두고 5000 rpm에서 6분 동안 4℃에서 원심분리하여 혈장을 샘플로부터 분리하였다. 원심분리 후에, 생성된 혈장을 전구약물 및 활성 형태 둘 다의 LC/MS/MS 생분석을 위한 깨끗한 튜브에 옮겼다. 전구약물을 투여받은 군에서, 혈장 샘플 내 전구약물의 농도는 검출 한계보다 낮았다. 표 8에서 "시험 화합물"을 "투약 화합물"의 생체내 대사물(활성 형태)의 시험을 위한 내부 표준으로서 사용하였다. 약동학 매개변수를 윈논린(WinNonlin, 등록상표) 프로페셔널 6.2의 비-구획 모듈을 사용하여 계산하였다. 피크 농도(Cmax)를 실험 관찰로부터 직접 기록하였다. 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0-t)을 선형적 사다리꼴 규칙을 사용하여 마지막으로 감지가능한 농도까지 계산하였다.
Cmax 및 AUC0-last는 시험된 화합물의 생체내 효능과 관련된 2개의 중요한 PK 매개변수이다. 보다 높은 Cmax 및 AUC0-last를 갖는 화합물은 보다 양호한 생체내 효능을 야기할 것이다. 활성 형태 및 경쟁자 화합물의 경구 투여 후 PK 매개변수의 결과가 표 7에 제시된다. 전구약물의 PK 매개변수가 표 8에 제시된다.
전구약물의 경구 투여후 활성 형태를 혈장에서 관찰하여 시험하였다. 본 발명의 예시된 전구약물(실시예 41-B, 42-A, 42-B, 43-A, 45-A 및 45-B)은 놀랍게도 기준 화합물(GS9620, S-2 및 S-3) 및 본 발명에 언급된 화합물(화합물 41c-A, 41c-B 및 43e-A)(모두 활성 형태임)과 비교하여 훨씬 개선된 Cmax(5 내지 175배 증가) 및 AUC0-last(2.5 내지 56배 증가)를 나타냈다. 결과는, 활성 형태에 비해 전구약물의 PK 매개변수에 대한 예상 밖의 우월성을 분명히 보여주고, 이는 보다 양호한 생체내 효능을 야기하였다.
5 mg/kg 경구 투여 후 활성 형태의 평균 혈장 농도 및 PK 매개변수
투여량 화합물 GS9620 S-2 S-3 화합물
41c-A
시간 (시간) 평균 혈장 농도 (nM)
0.25 56.3 9.49 8.89 16.75
0.5 33.2 16.74 9.99 27.48
1 83.4 19.33 10.16 32.33
2 136 24.89 8.40 27.34
4 16.7 47.55 11.54 27.38
8* 9.49 52.72 8.17 18.02
24 ND 4.90 ND 5.60
Cmax (nM) 164 52.72 11.54 32.33
AUC0-last
(nM·h)		 316 748 95 242.5
투여량 화합물 화합물
41c-B		 화합물
43e-A		 화합물
45e-A		 화합물
45e-B
시간 (시간) 평균 혈장 농도 (nM)
0.25 3.41 12.60 64.6 42.8
0.5 0.75 15.22 80.0 52.2
1 2.04 13.01 58.1 37.6
2 5.46 11.98 42.5 24.2
4 2.52 8.20 77.8 53.9
8* 1.21 6.31 34.6 29
24 ND ND 8.6 5.7
Cmax (nM) 5.46 15.22 80.0 53.9
AUC0-last
(nM·h)		 55.8 77 767 568
* 화합물 41c-A, 화합물 41c-B 및 화합물 43e-A의 경우 7시간
5 mg/kg 경구 투여 후 전구약물의 PK 매개변수
투여량 화합물 시험된 화합물 Cmax (nM) AUC0-last (nM·h)
실시예 41-B 화합물 41c-A 1315 3658
실시예 42-A 화합물 41c-A 1742 4867
실시예 42-B 화합물 41c-B 956 3148
실시예 43-A 화합물 43e-A 77 229
실시예 45-A 화합물 45e-B 922 1914
실시예 45-B 화합물 45e-A 1436 2619
실시예 62
LYSA 용해도 연구
LYSA 연구를 사용하여 시험된 화합물의 수성 용해도를 결정하였다. 샘플을 10 mM DMSO 스톡 용액으로부터 2개로 제조하였다. DMSO를 원심 진공 증발기에 의해 증발시킨 후에, 화합물을 0.05 M 포스페이트 완충제(pH 6.5)에 용해시키고 1시간 동안 교반하고 2시간 동안 진탕하였다. 하룻밤 후에, 용액을 마이크로타이터 필터 플레이트를 사용하여 여과하였다. 이어서, 여과액 및 이의 1/10 희석물을 HPLC-UV로 분석하였다. 또한, 4-점 보정 곡선을 10 mM 스톡 용액으로부터 생성하고 화합물의 용해도 결정에 사용하였다. 결과를 μg/mL 단위로 표현했다. 샘플 양의 계산된 최대값으로 나눈 증발 후 용액에서 측정된 샘플의 백분율이 80% 초과인 경우, 용해도는 이 값보다 큰 것으로 보고되었다.
LYSA의 결과가 표 9에 지시된다. 다양한 전구약물로 전환시 활성 형태의 용해도가 놀랍게도 10 내지 200배 초과만큼 개선됨이 분명했다.
Figure pct00203
Figure pct00204
실시예 63
문맥 연구
본 연구의 목적은 전구약물이 장을 통해 문맥 순환 내로 흡수되는 동안에 변하지 않은 상태로 남아있는지 여부를 이해하고 일차 전환 부위를 입증하기 위한 것이다.
문맥 캐뉼러 삽입(PVC) 및 경동맥 캐뉼러 삽입(CAC)의 수술적 절차
수술을 펜토바르비탈/이소플루란 마취 하에 수행하였다. 간략히, 복부 영역을 베타딘 및 70% 이소프로필 알코올에 의해 소독한 후에, 복중선 소절개를 수행하였다. 맹장을 꺼내고, 장간막정맥을 확인하고 약 5 mm 관으로 분리하였다. 느슨한 결찰을 근위에 위치시키고 정맥의 말단을 결찰시켰다. 분리된 정맥을 소절개(카테터 삽입을 허용하는 만큼만)하고 PU 카테터를 적절한 길이로 간을 향해 삽입하였다. 카테터를, 캐뉼러 삽입된 관 주위의 느슨한 결찰을 묶어 고정시켰다. 맹장을 복강 내로 재위치시켰다. 우측 복벽에 구멍을 내어 카테터 패스의 말단을 자유롭게 만들었다. 카테터를 복벽 상의 봉합선에 의해 고정시켰다. 복근 절개를 봉합선에 의해 봉합했다. 견갑골 영역을 소절개하여 카테터의 출구 부위로서 제공하였다. 견갑골 절개를 통해 카테터를 피하로 터널링하고 외재화하였다. 고정된 봉합선을 견갑골 영역에 위치시켰다. 카테터의 개방성을 확인한 후에 피하 공간으로부터 등쪽 목 영역으로 외재화하였다. 상기 영역을 부드럽게 닦은 후에, 복강을 봉합했다. 이어서, 좌측 경동맥에 PE50 카테터를 삽입함으로써 캐뉼러 삽입했다. 외재화된 카테터 둘 다를 등쪽 목 영역 상에 단단히 묶고 고정시켰다. 이어서, 동물을 케이지에서 회복시키고 수술 3일 이상 후에 연구를 위해 사용하였다. 모든 카테터를 1일에 1회 헤파린 첨가된 염수로 플러시하여 개방성을 유지하였다.
PVC/CAC이중 캐뉼러 삽입된 래트에서 경구 PK 연구
동물을 밤새 단식시키고(n=3) 경구 섭식을 통해 투여하였다(10 mg/kg, 10 mL/kg). 혈액 샘플(60 μL)을 문맥 및 경동맥 카테터로부터 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 7 및 24시간에 일제히 수집하였다. 모든 혈액 샘플을 항응고제로서 2 μL의 K2EDTA(0.5 M)를 함유하는 마이크로원심분리 튜브 내로 옮기고 젖은 얼음 위에 두었다. 이어서, 혈액 샘플을 약 4℃에서 3000g에서 원심분리하여 수집 30분 이내에 혈장으로 가공하였다. 혈장 샘플을 폴리프로필렌 튜브에 저장하고 드라이아이스 상에서 신속히 냉동시키고 LC/MS/MS 분석 전까지 -70±10℃에서 저장하였다.
문맥 캐뉼러 삽입된 래트에 전구약물의 경구 투여(10 mg/kg) 후에 문맥 및 경동맥 샘플의 전구약물 및 활성 형태의 약동학 매개변수(평균 ± SD, n= 3)를 검출하고 분석하였다. 실시예 1-B, 41-A, 41-B, 42-A 및 43-A의 시험 결과를 하기에 요약하여 나타냈다.
문맥 캐뉼러 삽입된 래트에서 실시예 41-A의 경구 투여(10 mg/kg) 후에 문맥 및 경동맥 샘플의 실시예 41-A 및 이의 상응하는 활성 형태 화합물 41c-B의 약동학 매개변수
전구약물 실시예 41-A
상응하는 활성 형태 화합물 41c-B
PK 매개변수 문맥 샘플링 경동맥 샘플링
전구약물 활성 형태 전구약물 활성 형태
Tmax (h) 0.14 0.4 0.19 0.42
Cmax (nM) 9703 2223 210 2185
AUC0-2 (nM·h) 2188 2246 114 2108
AUCactive/AUCtotal 51% 95%
문맥 캐뉼러 삽입된 래트에서 실시예 43-A의 경구 투여(10 mg/kg) 후에 문맥 및 경동맥 샘플의 실시예 43-A 및 이의 상응하는 활성 형태 화합물 43e-A의 약동학 매개변수
전구약물 실시예 43-A
상응하는 활성 형태 화합물 43e-A
PK 매개변수 문맥 샘플링 경동맥 샘플링
전구약물 활성 형태 전구약물 활성 형태
Tmax (h) 0.28 0.33 0.22 0.28
Cmax (nM) 4110 818 191 691
AUC0-2 (nM·h) 2067 679 124 564
AUCactive/AUCtotal 25% 82%
문맥 캐뉼러 삽입된 래트에서 실시예 1-B의 경구 투여(10 mg/kg) 후에 문맥 및 전신 샘플의 실시예 1-B 및 이의 상응하는 활성 형태 화합물 1e-A의 약동학 매개변수
전구약물 실시예 1-B
상응하는 활성 형태 화합물 1e-A
PK 매개변수 문맥 샘플링 경동맥 샘플링
전구약물 활성 형태 전구약물 활성 형태
Tmax (h) 0.083 0.25 0.083 0.5
Cmax (nM) 670 192 70 174
AUC0-2 (nM·h) 266 164 40 184
AUCactive/AUCtotal 38% 82%
문맥 캐뉼러 삽입된 래트에서 실시예 42-A의 경구 투여(10 mg/kg) 후에 문맥 및 경동맥 샘플의 실시예 42-A 및 이의 상응하는 활성 형태 화합물 41c-A의 약동학 매개변수
전구약물 실시예 42-A
상응하는 활성 형태 화합물 41c-A
PK 매개변수 문맥 샘플링 경동맥 샘플링
전구약물 활성 형태 전구약물 활성 형태
Tmax (h) 0.19 0.42 0.22 0.36
Cmax (nM) 8917 3162 286 3326
AUC0-2 (nM·h) 3461 3199 286 3326
AUCactive/AUCtotal 48% 96%
문맥 캐뉼러 삽입된 래트에서 실시예 41-B의 경구 투여(10 mg/kg) 후에 문맥 및 경동맥 샘플의 실시예 41-B 및 이의 상응하는 활성 형태 화합물 41c-A의 약동학 매개변수
전구약물 실시예 41-B
상응하는 활성 형태 화합물 41c-A
PK 매개변수 문맥 샘플링 경동맥 샘플링
전구약물 활성 형태 전구약물 활성 형태
Tmax (h) 0.19 0.5 0.25 0.5
Cmax (nM) 7068 3315 29.6 3432
AUC0-2 (nM·h) 1444 3211 22.5 3301
AUCactive/AUCtotal 69% 99%
상기 결과를 기반으로, 문맥 샘플의 AUCactive/AUCtotal와 비교하여 경동맥 샘플에서 AUCactive/AUCtotal이 보다 높음에 기인하여, 전구약물의 일차 전환 부위가 장보다는 간인 것으로 결론을 내렸다.
SEQUENCE LISTING <110> F. Hoffmann-La Roche AG <120> 7-SUBSTITUTED SULFONIMIDOYLPURINONE COMPOUNDS AND DERIVATIVES FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF LIVER CANCER <130> P34694-WO-1 <140> PCT/EP2019/054729 <141> 2019-02-26 <150> PCT/CN2018/077501 <151> 2018-02-28 <160> 17 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> heavy chain variable domain of anti-PD1 antibody nivolumab <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> light chain variable domain of anti-PD1 antibody nivolumab <400> 2 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 3 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> heavy chain variable domain of anti-PD1 antibody pembrolizumab <400> 3 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 4 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> light chain variable domain of anti-PD1 antibody pembrolizumab <400> 4 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 5 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> humanized variant -heavy chain variable domain VH of PD1-0103_01 <400> 5 Glu 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Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 325 <210> 17 <211> 328 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 17 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 325

Claims (38)

  1. 6-아미노-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온;
    6-아미노-9-벤질-7-(피페리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
    6-아미노-9-벤질-7-(모폴린-4-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
    6-아미노-9-벤질-7-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
    에틸 1-[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]피롤리딘-2-카복시레이트;
    6-아미노-7-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카보닐)-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
    6-아미노-9-벤질-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
    6-아미노-9-벤질-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
    6-아미노-9-벤질-7-(3-플루오로-3-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온; 및
    이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 배제되는, 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체:
    [화학식 I]
    Figure pct00205

    상기 식에서,
    R1은 C1-6알킬이고;
    R2는 치환되지 않거나 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 벤질이고;
    R3은 -NR4R5이고;
    R4는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시C1-6알킬이고,
    R5는 (C1-6알킬)2NCOOC1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐(페닐)C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐옥시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 또는 피롤리딘일카바모일옥시C1-6알킬이거나;
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-6알킬이고;
    R2가 치환되지 않거나 할로겐 또는 C1-6알킬로 치환된 벤질이고;
    R3이 아제티딘일, C1-6알킬로 치환된 피페라진일, 피페리딘일로 치환된 피페리딘일, 피롤리딘일 또는 -NR4R5이고;
    R4가 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시C1-6알킬이고;
    R5가 (C1-6알킬)2NCOOC1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐(페닐)C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐옥시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 또는 피롤리딘일카바모일옥시C1-6알킬인,
    화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 에틸 또는 프로필이고;
    R2가 벤질, 브로모벤질, 클로로벤질, 플루오로벤질 또는 메틸벤질이고;
    R3이 아제티딘일, 4-메틸피페라진일, 피페리딘일피페리딘일, 피롤리딘일 또는 -NR4R5이고;
    R4가 메틸, 에틸, 프로필 또는 메톡시에틸이고;
    R5가 아세틸(메틸)아미노에틸, 부틸, 부틸(메틸)카바모일옥시에틸, 다이에틸카바모일옥시에틸, 에톡시카보닐(메틸)아미노에틸, 에톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐이소부틸, 에톡시카보닐이소펜틸, 에톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐옥시에틸, 에톡시카보닐(페닐)에틸, 에틸, 이소부틸, 이소프로폭시카보닐이소펜틸, 이소프로폭시카보닐(페닐)에틸, 이소프로필, 메톡시카보닐(메틸)아미노에틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 프로필, 프로필(메틸)카바모일옥시에틸, 피롤리딘일카바모일옥시에틸, 3차-부톡시카보닐(메틸)아미노에틸, 3차-부톡시카보닐에틸, 3차-부톡시카보닐이소펜틸 또는 3차-부톡시카보닐(페닐)에틸인,
    화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R3이 아제티딘일, 4-메틸피페라진일, 피페리딘일피페리딘일, 피롤리딘일, 아세틸(메틸)아미노에틸(메틸)아미노, 비스(메톡시에틸)아미노, 부틸(에틸)아미노, 부틸(메틸)아미노, 부틸(메틸)카바모일옥시에틸(메틸)아미노, 다이에틸카바모일옥시에틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐(메틸)아미노에틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐에틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐이소부틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐이소펜틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐메틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐옥시에틸(메틸)아미노, 에톡시카보닐(페닐)에틸(메틸)아미노, 에틸(메틸)아미노, 이소부틸(메틸)아미노, 이소프로폭시카보닐이소펜틸(메틸)아미노, 이소프로폭시카보닐(페닐)에틸(메틸)아미노, 이소프로필(메틸)아미노, 메톡시카보닐(메틸)아미노에틸(메틸)아미노, 메톡시에틸(에틸)아미노, 메톡시에틸(메틸)아미노, 메톡시에틸(프로필)아미노, 메톡시프로필(메틸)아미노, 프로필(에틸)아미노, 프로필(메틸)아미노, 프로필(메틸)카바모일옥시에틸(메틸)아미노, 피롤리딘일카바모일옥시에틸(메틸)아미노, 3차-부톡시카보닐(메틸)아미노에틸(메틸)아미노, 3차-부톡시카보닐에틸(메틸)아미노, 3차-부톡시카보닐이소펜틸(메틸)아미노 또는 3차-부톡시카보닐(페닐)에틸(메틸)아미노인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 에틸인, 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가 할로겐 또는 C1-6알킬로 치환된 벤질인, 화합물.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 브로모벤질, 클로로벤질, 플루오로벤질 또는 메틸벤질인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    R2가 브로모벤질, 클로로벤질 또는 플루오로벤질인, 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3이 -NR4R5이고;
    R4가 C1-6알킬이고;
    R5가 C1-6알킬인,
    화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    R3이 프로필(메틸)아미노 또는 에틸(메틸)아미노인, 화합물.
  11. 제1항, 제2항, 제6항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C1-6알킬이고;
    R2가 할로겐 또는 C1-6알킬로 치환된 벤질이고;
    R3이 -NR4R5이고;
    R4가 C1-6알킬이고;
    R5가 C1-6알킬인,
    화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    R1이 에틸이고;
    R2가 메틸벤질, 브로모벤질, 클로로벤질 또는 플루오로벤질이고;
    R3이 프로필(메틸)아미노 또는 에틸(메틸)아미노인,
    화합물.
  13. 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한,
    6-아미노-9-벤질-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-9-벤질-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-9-벤질-N-에틸-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-9-벤질-7-[4-(1-피페리딜)피페리딘-1-카보닐]-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
    6-아미노-9-벤질-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-9-벤질-N-부틸-N-에틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-9-벤질-N-(2-메톡시에틸)-8-옥소-N-프로필-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-9-벤질-N,N-비스(2-메톡시에틸)-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-7-(아제티딘-1-카보닐)-9-벤질-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
    6-아미노-9-벤질-N-이소프로필-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-9-벤질-7-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-8-온;
    6-아미노-9-벤질-N-(3-메톡시프로필)-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-9-벤질-N-이소부틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
    에틸 2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]아세테이트;
    에틸 3-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트;
    3차-부틸 3-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트;
    에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]프로파노에이트;
    3차-부틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트;
    이소프로필 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트;
    에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-메틸-부타노에이트;
    에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-4-메틸-펜타노에이트;
    에틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트;
    이소프로필 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트;
    3차-부틸 (2S)-2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]-3-페닐-프로파노에이트;
    N-[2-[아세틸(메틸)아미노]에틸]-6-아미노-9-벤질-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
    메틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트;
    3차-부틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트;
    에틸 N-[2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트;
    2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N-부틸-N-메틸-카바메이트;
    2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 피롤리딘-1-카복실레이트;
    2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N-메틸-N-프로필-카바메이트;
    2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 N,N-다이에틸카바메이트;
    2-[[6-아미노-9-벤질-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카보닐]-메틸-아미노]에틸 에틸 카보네이트;
    6-아미노-N-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-N-부틸-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-N-메틸-8-옥소-N-프로필-2[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온;
    6-아미노-2-[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)-7-(피롤리딘-1-카보닐)퓨린-8-온;
    6-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-[S(S)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-8-옥소-2-[S(R)-프로필설폰이미도일]-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-N-에틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-N-부틸-N-메틸-8-옥소-2-(프로필설폰이미도일)-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-9-(p-톨릴메틸)퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-2-[S(S)에틸설폰이미도일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-2-[S(R)에틸설폰이미도일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-2-[S(S)-에틸설폰이미도일]-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-메틸-8-옥소-N-프로필-퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드; 및
    6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드
    로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체.
  14. 제13항에 있어서,
    6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-(에틸설폰이미도일)-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드;
    6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(S)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드; 및
    6-아미노-9-[(4-브로모페닐)메틸]-N-에틸-2-[S(R)-(에틸설폰이미도일)]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드
    로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체.
  15. 제13항에 있어서,
    6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    간암이 간세포 암종, 간세포암, 담관암, 간 모세포종, 간 암종, 간 혈관육종 또는 전이성 간암인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    간암이 간세포 암종인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는, 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물 또는 약제.
  19. 간암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 치료 효과량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 간암의 치료 또는 예방 방법.
  21. (a) 길항성 PD-1 항체 또는 길항성 PD-L1 항체와의 조합으로 간암의 치료 또는 예방; 또는
    (b) 길항성 PD-1 항체 또는 길항성 PD-L1 항체와의 조합으로 간암을 앓는 환자의 치료
    에 사용하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제.
  22. 치료가 길항성 PD-1 항체 또는 길항성 PD-L1 항체와의 조합에 의한 것인, 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제.
  23. 치료가 길항성 PD-1 항체 또는 길항성 PD-L1 항체와의 조합에 의한 것인, 간암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  24. 치료가 길항성 PD-1 항체와의 조합에 의한 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
  25. 제24항에 있어서,
    길항성 PD-1 항체가 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙인, 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
  26. 제25항에 있어서,
    화합물이 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드인, 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
  27. 제24항에 있어서,
    길항성 PD-1 항체가 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 VH 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 VL을 포함하는, 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
  28. 제26항에 있어서,
    화합물이 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드인, 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
  29. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료가 길항성 PD-L1 항체와의 조합에 의한 것인, 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
  30. 제29항에 있어서,
    조합 치료에 사용되는 길항성 PD-L1 항체가 아테졸리주맙, 더발루맙 또는 아벨루맙(바람직하게는 아테졸리주맙)인, 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
  31. 제30항에 있어서,
    화합물이 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드인, 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
  32. 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-맥관형성제가 조합 치료에 추가적으로 사용되는, 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
  33. 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    소라페닙, 레고라페닙, 수니티닙 및 베바시주맙으로부터 선택되는(바람직하게는 소라페닙 또는 베바시주맙임) 항-맥관형성제가 조합 치료에 추가적으로 사용되는, 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
  34. (a) 항-맥관형성제와의 조합으로 간암의 치료 또는 예방; 또는
    (b) 항-맥관형성제와의 조합으로 간암을 앓는 환자의 치료
    에 사용하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제.
  35. 치료가 항-맥관형성제와의 조합에 의한 것인, 간암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약제.
  36. 치료가 항-맥관형성제와의 조합에 의한 것인, 간암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항 있어서,
    항-맥관형성제가 소라페닙, 레고라페닙, 수니티닙 및 베바시주맙으로부터 선택되는(바람직하게는 소라페닙 또는 베바시주맙임), 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
  38. 제37항에 있어서,
    화합물이 6-아미노-9-[(4-클로로페닐)메틸]-N-에틸-2[S(S)-에틸설폰이미도일]-N-메틸-8-옥소-퓨린-7-카복사미드인, 화합물, 조성물, 약제 또는 용도.
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