CN116783205A - 用于通过泛素蛋白酶体途径降解细胞周期蛋白依赖性激酶2的化合物 - Google Patents

用于通过泛素蛋白酶体途径降解细胞周期蛋白依赖性激酶2的化合物 Download PDF

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CN116783205A CN202180086826.2A CN202180086826A CN116783205A CN 116783205 A CN116783205 A CN 116783205A CN 202180086826 A CN202180086826 A CN 202180086826A CN 116783205 A CN116783205 A CN 116783205A
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本披露提供某些双功能化合物，其通过泛素蛋白酶体途径引起细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)的降解，因此可用于治疗由CDK2介导的疾病。还提供了含有此类化合物的药物组合物以及用于制备此类化合物的方法。

Description

用于通过泛素蛋白酶体途径降解细胞周期蛋白依赖性激酶2 的化合物
技术领域
本披露提供某些双功能化合物，其通过泛素蛋白酶体途径引起细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)的降解，因此可用于治疗由CDK2介导的疾病。还提供了含有此类化合物的药物组合物以及用于制备此类化合物的方法。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是细胞激酶，其对于精心安排信号传导事件(如DNA复制和蛋白质合成)以确保可靠的真核细胞分裂和增殖是关键的。迄今为止，至少已鉴定出二十一个哺乳动物CDK(Malumbres M.Genome Biol.[基因组生物学](2014)15:122)。在这些CDK中，至少CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK4/细胞周期蛋白D、CDK6/细胞周期蛋白D复合物被认为是细胞周期进程的重要调节因子；而其他CDK在调节基因转录、DNA修复、分化和细胞凋亡方面很重要(参见Morgan,D.O.Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.[细胞和发育生物学年度评论](1997)13:261-291)。
由于它们在调节细胞周期和其他必需的细胞过程中的作用，已经表明CDK的活性增加或激活暂时异常导致各种类型癌症的发展。人类肿瘤的发展通常与CDK蛋白本身或其调节因子的改变有关(Cordon-Cardo C.Am.J.Pathol.[美国病理学杂志](1995)147:545-560；Karp JE,Broder S.Nat.Med.[自然医学](1995)1:309-320；Hall M,PetersG.Adv.Cancer Res.[癌症研究进展](1996)68:67-108)。例如，已经报道了CDK和细胞周期蛋白的调节亚基的扩增，以及内源性CDK抑制调节因子的突变、基因缺失或转录沉默(Smalley等人Cancer Res.[癌症研究](2008)68:5743-52)。大量研究已经确定了这些改变在促进肿瘤发生和发展中的作用。因此，在过去的二十年中，对开发用于治疗目的的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂产生了极大的兴趣。
选择性CDK4/6抑制剂改变了激素受体阳性(HR+)转移性乳腺癌(MBC)的治疗管理。帕博西尼(Palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)和阿贝西利(abemaciclib)是CDK4和CDK6的选择性可逆抑制剂，被批准用于激素受体阳性(HR+)转移性乳腺癌，与内分泌疗法组合使用。使用这些CDK4/6抑制剂的其他临床试验正在乳腺癌和其他癌症中进行，无论是作为单一药剂还是与其他疗法组合使用。(O'Leary等人Nature Reviews[自然评论](2016)13:417-430)。虽然CDK4/6抑制剂在ER阳性转移性乳腺癌中显示出显著的临床功效，但由于原发性或获得性耐药性的发展，临床益处可能会随着时间的推移而受到限制。
CDK4/6抑制剂耐药的重要机制是CDK2的异常激活。据报道，细胞周期蛋白E的高表达会导致CDK2/细胞周期蛋白E复合物过度激活，从而绕过细胞周期再进入对CDK4/6的要求(Asghar,U.等人.Clin.Cancer Res.[临床癌症研究](2017)23:5561)。此外，已发现当CDK4/6受到抑制时，会形成非经典的CDK2/细胞周期蛋白D1复合物，从而促进pRb磷酸化恢复并驱动细胞周期进程(Herrera-Abreu MT等人,Cancer Res.[癌症研究](2006)15:2301)。
CDK2/细胞周期蛋白E复合物在调节G1/S转换、组蛋白生物合成和中心体复制中起重要作用。在Rb最初被Cdk4/6/细胞周期蛋白D磷酸化后，Cdk2/细胞周期蛋白E进一步使p-RB过度磷酸化，释放E2F以转录进入S期所需的基因。在S期期间，细胞周期蛋白E被降解，并且CDK2与细胞周期蛋白A形成复合物，以促进底物的磷酸化，从而允许DNA复制和E2F的失活，以完成S期(Asghar等人Nat.Rev.Drug.Discov.[自然评论：药物发现](2015)14:130-146)。除了细胞周期蛋白结合外，CDK2的活性还通过其与负调节因子(如p21和p27)的相互作用而被紧密调节。响应于预示着细胞周期的最佳环境的促有丝分裂刺激，p21和p27被磷酸化并降解，从而解除CDK2/细胞周期蛋白激活的中断。
细胞周期蛋白E(CDK2的调节细胞周期蛋白)在癌症中通常过表达，并且其过表达与不良预后相关联。例如，已经表明细胞周期蛋白E的扩增或过表达与乳腺癌中的不良结果相关(Keyomarsi等人,N Engl J Med.[新英格兰医学杂志](2002)347:1566-75)。细胞周期蛋白E2(CCNE2)过表达与乳腺癌细胞中的内分泌耐药性相关，并且已经报道CDK2抑制在他莫昔芬耐药性和CCNE2过表达细胞中恢复对他莫昔芬或CDK4/6抑制剂的敏感性。(Caldon等人,Mol Cancer Ther.[分子癌症治疗学](2012)11:1488-99；Herrera-Abreu等人,CancerRes.[癌症研究](2016)76:2301-2313)。据报道，细胞周期蛋白E扩增也有助于HER2+乳腺癌中的曲妥珠单抗耐药性。(Scaltriti等人Proc Natl Acad Sci.[美国国家科学院院刊](2011)108:3761-6)。还报道细胞周期蛋白E过表达在基底样和三阴性乳腺癌(TNBC)以及炎性乳腺癌中起作用(Elsawaf Z.等人Breast Care[乳腺疗理](2011)6:273-278；AlexanderA.等人Oncotarget[肿瘤标靶](2017)8:14897-14911。)
细胞周期蛋白E1(CCNE1)的扩增或过表达也经常在卵巢癌、胃癌、子宫内膜癌、子宫癌、膀胱癌、食道癌、前列腺癌、肺癌和其他类型的癌症中发现(Nakayama等人Cancer[癌症](2010)116:2621-34；Etemadmoghadam等人Clin Cancer Res[临床癌症研究](2013)19:5960-71；Au-Yeung等人Clin.Cancer Res.[临床癌症研究](2017)23:1862-1874；Ayhan等人Modern Pathology[现代病理学](2017)30:297-303；Ooi等人Hum Pathol.[人类病理学](2017)61:58-67；Noske等人Oncotarget[肿瘤标靶](2017)8:14794-14805)，并且通常与不良的临床结局相关。
在一些癌症类型中，FBXW7(负责细胞周期蛋白E降解的SCFFbw7泛素E3连接酶的组分)中的功能缺失突变也会导致细胞周期蛋白E过表达和CDK2激活。可替代地，某些癌细胞表达过度活跃的截短形式的细胞周期蛋白E。此外，在各种癌症如肝细胞癌、结肠直肠癌和乳腺癌中也报道了细胞周期蛋白A扩增和过度表达。
与细胞周期蛋白E的频繁上调相反，CDK2、p21和p27的抑制调节因子在癌症中通常异常下调。据推测，这些关键内源性抑制剂的丢失或减少会导致CDK2的高度激活和/或异常时间激活，从而促进致癌生长。
此外，CDC25A和CDC25B(负责激活CDK2的去磷酸化的蛋白磷酸酶)在各种肿瘤中过表达。CDK2激活的这些不同机制已经使用小鼠癌症模型验证。此外，CDK2/细胞周期蛋白E使致癌Myc磷酸化以对抗ras诱导的衰老，突出了CDK2在myc/ras诱导的肿瘤发生中的重要性。已经表明CDK2的失活对myc过表达的癌细胞是合成致死的。
最近，还表明CDK2的药理学抑制或遗传缺失保持在用顺铂或噪音处理的动物模型中的听力功能(Teitz T等人J Exp Med.[实验医学杂志]2018年4月2日；215(4):1187-1203)。从机制上讲，抑制CDK2激酶活性可减少顺铂诱导的线粒体活性氧的产生，从而提高内耳细胞的存活。因此，除了抗肿瘤疗法外，CDK2抑制也可以用作针对噪音、顺铂或抗生素诱导的或年龄相关的听力损失的有希望的预防性治疗，目前针对此类听力损失没有食品和药物管理局批准的药物可用。
目前，有少数CDK2抑制剂处于早期临床试验阶段。例如，抑制CDK1、CDK2、CDK5和CDK9的地那西利(MK-7965)正在与其他药剂组合用于针对实体瘤和血液癌症的临床研发中；目前正在研究CYC065(其有效抑制CDK2、CDK3、CDK4、CDK9并适度抑制CDK1、CDK5和CDK7)用于治疗难治性CLL和其他癌症；以及PF-06873600(其是具有针对其他CDK的活性的CDK2抑制剂)目前正在进行作为单一药剂或与内分泌疗法组合治疗乳腺癌的临床试验。
作为抑制的替代方法，去除CDK2蛋白将消除CDK2活性以及CDK2的任何蛋白质相互作用或支架功能。因此，需要可以将CDK2募集到泛素连接酶并从而导致CDK2泛素化和蛋白酶体降解的双功能分子。本披露满足此需求及相关需求。
发明内容
在第一方面，提供了具有式(IA’)的化合物：
其中：
Degron是具有式(i)或(ii)的E3连接酶配体；
其中：
Rx是氢、烷基、环烷基或烷基羰基氧基；
Ya是CH或N；
Za是键、-CH2-、-NH-、O、或-NHC(O)-，其中-NHC(O)-的NH与Ya附接；
环A是具有式(a)、(b)或(c)的基团：
其中：
Raa、Rbb、Rcc和Rdd独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基；
R4和R5独立地是氢或烷基；或R4和R5与它们附接的碳一起形成>C＝O；并且
R6是氢或烷基；
环B是亚苯基、环亚胺基(cyclylaminylene)、5元或6元单环杂亚芳基、或9元或10元稠合双环杂亚芳基，其中每个杂亚芳基环含有一个至三个氮环原子并且进一步地其中该亚苯基、环亚胺基和杂亚芳基环独立地被独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的Ree和Rff取代；并且
X1、X2、X3和X4独立地是键、-亚烷基-、-O-、-(O-亚烷基)-、-(亚烷基-O)-、-(NRs-亚烷基)-、-(亚烷基-NRt)-、-C≡C-、-NH-、-N(烷基)-、–C(＝O)-、–NRuC(＝O)-、或–C(＝O)NRv-其中Rs、Rt、Ru和Rv独立地是氢、烷基或环烷基并且每个亚烷基任选地被一个或两个氟取代；并且
Hy是环亚烷基、亚芳基、杂亚环基、双环杂亚环基、螺杂亚环基、桥接杂亚环基或稠合杂亚环基，其中上述环中的每一个任选地被一个、两个或三个独立地选自氘、烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代；
R1或R3是氢，条件是：
(i)当R1是氢时；则
R2和R3连同它们附接的碳原子一起形成具有式(d1)的环：
其中：
R7是氢、烷基或卤代烷基；
R8是氢、氰基、卤代、NH2、烷基或卤代烷基，其中烷基和卤代烷基任选地被独立地选自羟基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、C(O)NH2和-C(O)OH的Ra和Rb取代；并且
环E是双环环烷基、桥接环烷基或具有下式的环：
其中m是1、2或3并且R9、R10和R11独立地选自氢、氘、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、卤代和羟基；或者当R9和R10附接至相同的碳时，R9和R10与它们附接的碳原子一起能形成环亚烷基或杂亚环基；并且
(ii)当R3是氢时，则：
(A)：R1是具有式(e)的环：
其中：
R12是氢、氘、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代、卤代烷氧基或氰基，并且R2是烷基、卤代、卤代烷基、环烷基或氰基；或
R12是烷基、卤代、卤代烷基、环烷基或氰基，并且R2是氢、氘、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代、卤代烷氧基或氰基；
R13是氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、卤代、卤代烷基、氰基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、稠合杂环基或杂环基烷基其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基，以及环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基的环部分被独立地选自以下的Rd、Re和Rf取代：氢、氘、烷基、卤代、卤代烷基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、羧基、氨基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的杂环基和任选地被取代的杂环基烷基；并且
R14是环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基羰基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，以及环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基的环部分被独立地选自以下的Rg、Rh和Ri取代：氢、烷基、卤代、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基烷基、(氨基)氘代烷基、氰基、羟基、烷氧基、酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、羧基、氨基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的杂环基和任选地被取代的杂环基烷基；或
(B)：R1和R2连同它们附接的碳一起形成具有式(f)的环：
其中：
R15是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、稠合杂环基或杂环基烷基，其中上述基团中的每一个被独立地选自以下的Rj、Rk和Rl取代：氢、氘、烷基、卤代、卤代烷基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、羧基、氨基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的杂环基和任选地被取代的杂环基烷基；
R16和R17独立地是烷基、环烷基、卤代烷基、苯基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其中上述基团中的每一个被独立地选自以下的Rm、Rn和Ro取代：氢、氘、烷基、卤代、卤代烷基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、羧基、氨基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的杂环基和任选地被取代的杂环基烷基；或
R16和R17与它们所附接的碳原子一起形成环亚烷基或杂亚环基，其中上述环中的每一个被独立地选自以下的Rp、Rq和Rr取代：氢、氘、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、氰基、氰基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；并且
L是-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-其中：
Z1是键、亚烷基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-S(O)2NR-、-NR'S(O)2-、-(O-亚烷基)a-、-(亚烷基-O)a-、亚苯基、单环杂亚芳基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z2是键、亚烷基、亚炔基、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-NR'(CO)-、-(O-亚烷基)b-、-(亚烷基-O)b-、-O(CH2)7-、-O(CH2)8-、环亚烷基、-杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z3是键、亚烷基、亚炔基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-O-、-NR”-、-(O-亚烷基)c-、-(亚烷基-O)c-、环亚烷基、螺环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、双环杂亚环基、桥接杂亚环基、稠合杂亚环基、螺杂亚环基或11至13元螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z4是键、亚烷基、亚炔基、-(亚烷基-NR”)-、-O-、-C(O)-、-NR”-、-(O-亚烷基)d-、-(亚烷基-O)d-、环亚烷基、螺环亚烷基、亚苯基、杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基、桥接杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z5是键、-亚烷基、-NR”-、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-NR'(CO)-、-C(O)NR-、亚苯基、单环杂亚芳基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代，并且
Z6是键、亚烷基、-NR”-、-O-、-(亚烷基-O)-、-C(O)-、-S(O)2-、-NR'(CO)-或-C(O)NR-；
其中每个R、R'和R”独立地是氢或烷基，每个a、b、c和d独立地是选自1至6的整数，包括端值，并且每个亚烷基任选地被一至四个取代基取代，其中一、二或三个取代基独立地选自氟和氘，且第四个取代基是羧基；前提是-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-中的至少一个不是键；或
其药学上可接受的盐。
在第二方面，提供了具有式(IA)的化合物：
其中：
环A是具有式(a)、(b)或(c)的基团：
其中：
R4和R5独立地是氢或烷基；或R4和R5与它们附接的碳一起形成>C＝O；
R6是氢或烷基；并且
X1、X2和X3独立地是键、-亚烷基-、-O-、-(O-亚烷基)-、-(亚烷基-O)-、-(NRs-亚烷基)-、-(亚烷基-NRt)-、-C≡C-、-NH-、-N(烷基)-、–C(＝O)-、–NRuC(＝O)-或–C(＝O)NRv-，其中Rs、Rt、Ru和Rv独立地是氢、烷基或环烷基并且每个亚烷基任选地被一个或两个氟取代；
Hy是环亚烷基、亚芳基、杂亚环基、双环杂亚环基、螺杂亚环基、桥接杂亚环基或稠合杂亚环基，其中上述环中的每一个任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代；
R1或R3是氢，条件是：
(i)当R1是氢时；则
R2和R3连同它们附接的碳原子一起形成具有式(d)的环：
其中：
m是1、2或3；
R7是氢、烷基或卤代烷基；
R8是氢、氰基、卤代、NH2、二氟甲基、烷基或卤代烷基，其中烷基和卤代烷基被独立地选自羟基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、C(O)NH2和-C(O)OH的Ra和Rb取代；并且
R9、R10和R11独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、卤代和羟基；或
当R9和R10附接至相同的碳时，R9和R10与它们附接的碳原子一起能形成环亚烷基或杂亚环基；并且
(ii)当R3是氢时，则：
(A)：R1是具有式(e)的环：
其中：
R12是氢、氘、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代、卤代烷氧基或氰基，并且R2是烷基、卤代、卤代烷基、环烷基或氰基；或
R12是烷基、卤代、卤代烷基、环烷基或氰基，并且R2是氢、氘、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代、卤代烷氧基或氰基；
R13是氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、卤代、卤代烷基、氰基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、稠合杂环基或杂环基烷基，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基，以及环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基的环部分被独立地选自以下的Rd、Re和Rf取代：氢、氘、烷基、卤代、卤代烷基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、羧基、氨基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的杂环基和任选地被取代的杂环基烷基；并且
R14是环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基羰基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，以及环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基的环部分被独立地选自以下的Rg、Rh和Ri取代：氢、烷基、卤代、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基烷基、(氨基)氘代烷基、氰基、羟基、烷氧基、酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、羧基、氨基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的杂环基和任选地被取代的杂环基烷基；或
(B)：R1和R2连同它们附接的碳一起形成具有式(f)的环：
其中：
R15是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、稠合杂环基或杂环基烷基，其中上述基团中的每一个被独立地选自以下的Rj、Rk和Rl取代：氢、氘、烷基、卤代、卤代烷基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、羧基、氨基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的杂环基和任选地被取代的杂环基烷基；
R16和R17独立地是烷基、环烷基、卤代烷基、苯基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其中上述基团中的每一个被独立地选自以下的Rm、Rn和Ro取代：氢、氘、烷基、卤代、卤代烷基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、羧基、氨基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的杂环基和任选地被取代的杂环基烷基；或
R16和R17与它们所附接的碳原子一起形成环亚烷基或杂亚环基，其中上述环中的每一个被独立地选自以下的Rp、Rq和Rr取代：氢、氘、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、氰基、氰基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；并且
L是-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-其中：
Z1是键、亚烷基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-S(O)2NR-、-NR'S(O)2-、-(O-亚烷基)a-、-(亚烷基-O)a-、亚苯基、单环杂亚芳基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z2是键、亚烷基、亚炔基、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-NR'(CO)-、-(O-亚烷基)b-、-(亚烷基-O)b-、-O(CH2)7-、-O(CH2)8-、环亚烷基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z3是键、亚烷基、亚炔基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-O-、-NR”-、-(O-亚烷基)c-、-(亚烷基-O)c-、环亚烷基、螺环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、双环杂亚环基、桥接杂亚环基、稠合杂亚环基、螺杂亚环基或11至13元螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z4是键、亚烷基、亚炔基、-(亚烷基-NR”)-、-O-、-C(O)-、-NR”-、-(O-亚烷基)d-、-(亚烷基-O)d-、环亚烷基、螺环亚烷基、亚苯基、杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z5是键、-亚烷基、-NR”-、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-NR'(CO)-、-C(O)NR-、亚苯基、单环杂亚芳基或杂亚环基，其中每个环任选地被烷基取代，并且
Z6是键、亚烷基、-NR”-、-O-、-(亚烷基-O)-、-C(O)-、-S(O)2-、-NR'(CO)-或-C(O)NR-；
其中每个R、R'和R”独立地是氢或烷基，每个a、b、c和d独立地是选自1至6的整数，包括端值，并且每个亚烷基任选地被一个、两个或三个氟或被羧基取代；前提是-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-中的至少一个不是键；或
其药学上可接受的盐。
在第三方面，提供了具有式(I)的化合物：
其中：
环A是具有式(a)、(b)或(c)的基团：
其中：
R4和R5独立地是氢或烷基；或R4和R5与它们附接的碳一起形成>C＝O；
R6是氢或烷基；并且
X1、X2和X3独立地是键、-亚烷基-、-O-、-(O-亚烷基)-、-(亚烷基-O)-、-(NRs-亚烷基)-、-(亚烷基-NRt)-、-C≡C-、-NH-、-N(烷基)-、–C(＝O)-、–NRuC(＝O)-或–C(＝O)NRv-，其中Rs、Rt、Ru和Rv独立地是氢或烷基并且每个亚烷基任选地被一个或两个氟取代；
Hy是环亚烷基、亚芳基、杂亚环基、双环杂亚环基、螺杂亚环基、桥接杂亚环基或稠合杂亚环基，其中上述环中的每一个任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代；
R1或R3是氢，条件是：
(i)当R1是氢时；则
R2和R3连同它们附接的碳原子一起形成具有式(d)的环：
其中：
m是1、2或3；
R7是氢、烷基或卤代烷基；
R8是氢、卤代、NH2、二氟甲基、烷基或卤代烷基，其中烷基和卤代烷基被独立地选自羟基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、C(O)NH2和-C(O)OH的Ra和Rb取代；并且
R9、R10和R11独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、卤代和羟基；或
当R9和R10附接至相同的碳时，R9和R10与它们附接的碳原子一起能形成环亚烷基或杂亚环基；并且
(ii)当R3是氢时，则：
(A)：R1是具有式(e)的环：
其中：
R12是氢、氘、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代、卤代烷氧基或氰基，并且R2是烷基、卤代、卤代烷基、环烷基或氰基；或
R12是烷基、卤代、卤代烷基、环烷基或氰基，并且R2是氢、氘、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代、卤代烷氧基或氰基；
R13是氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、卤代、卤代烷基、氰基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、稠合杂环基或杂环基烷基，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基，以及环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基的环部分被独立地选自以下的Rd、Re和Rf取代：氢、氘、烷基、卤代、卤代烷基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、羧基、氨基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的杂环基和任选地被取代的杂环基烷基；并且
R14是环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基羰基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，以及环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基的环部分被独立地选自以下的Rg、Rh和Ri取代：氢、烷基、卤代、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基烷基、(氨基)氘代烷基、氰基、羟基、烷氧基、酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、羧基、氨基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的杂环基和任选地被取代的杂环基烷基；或
(B)：R1和R2连同它们附接的碳一起形成具有式(f)的环：
其中：
R15是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、稠合杂环基或杂环基烷基，其中上述基团中的每一个被独立地选自以下的Rj、Rk和Rl取代：氢、氘、烷基、卤代、卤代烷基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、羧基、氨基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的杂环基和任选地被取代的杂环基烷基；
R16和R17独立地是烷基、环烷基、卤代烷基、苯基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其中上述基团中的每一个被独立地选自以下的Rm、Rn和Ro取代：氢、氘、烷基、卤代、卤代烷基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、羧基、氨基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的杂环基和任选地被取代的杂环基烷基；或
R16和R17与它们所附接的碳原子一起形成环亚烷基或杂亚环基，其中上述环中的每一个被独立地选自以下的Rp、Rq和Rr取代：氢、氘、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、氰基、氰基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；并且
L是-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-其中：
Z1是键、亚烷基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-(O-亚烷基)a-、-(亚烷基-O)a-、亚苯基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z2是键、亚烷基、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-NR'(CO)-、-(O-亚烷基)b-、-(亚烷基-O)b-、环亚烷基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z3是键、亚烷基、亚炔基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-O-、-NR”-、-(O-亚烷基)c-、-(亚烷基-O)c-、环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z4是键、亚烷基、亚炔基、-(亚烷基-NR”)-、-O-、-C(O)-、-NR”-、-(O-亚烷基)d-、-(亚烷基-O)d-、环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z5是键、-亚烷基、-NR”-、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-NR'(CO)-、-C(O)NR-、亚苯基、单环杂亚芳基或杂亚环基，其中每个环任选地被烷基取代，并且
Z6是键、亚烷基、-NR”-、-O-、-(亚烷基-O)-、-C(O)-、-S(O)2-、-NR'(CO)-或-C(O)NR-；
其中每个R、R'和R”独立地是氢或烷基，每个a、b、c和d独立地是选自1至6的整数，包括端值，并且每个亚烷基任选地被一个或两个氟取代；前提是-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-中的至少一个不是键；或
其药学上可接受的盐。
具有式(I)化合物是具有式(IA’)和(IA)的化合物的子集，并且具有式(IA)化合物是具有式(IA’)化合物的子集。
在第四个方面，提供了治疗患者(优选需要这种治疗的患者)中由CDK2介导的疾病的方法，该方法包括向该患者(优选需要这种治疗的患者)施用治疗有效量的具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物(或本文所述的其任一实施例)或其药学上可接受的盐。在第四方面的第一实施例中，该疾病是癌症。在第四方面的第二个子实施例中，该疾病是选自以下的癌症：肺癌(例如，腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、小细胞癌和非小细胞癌、支气管癌、支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤)、皮肤癌(例如，黑色素瘤、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、默克尔细胞皮肤癌)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌(例如，喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌)、肝癌(例如，肝细胞癌、胆管细胞癌)、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宫癌、食道癌、胆囊癌、胰腺癌(例如，胰腺外分泌癌)、胃癌、甲状腺癌和甲状旁腺癌。在第四方面的第三实施例中，癌症是那些通过CDK2介导的机制对CDK4/6抑制剂具有耐药性的癌症。在第四方面的第三实施例中，治疗有效量的具有式(IA’)、(IA)或(I)化合物或其药学上可接受的盐以药物组合物形式施用。
在第五方面，提供了治疗噪音、顺铂或抗生素诱导的或年龄相关的听力损失的方法，该方法包括向患者(优选地，需要这种治疗的患者)施用治疗有效量的如第一方面中所述的具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物(或本文所述的其任何实施例)或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，当与年龄匹配的对照相比时，听力损失量减少。在一些实施例中，当与年龄匹配的对照相比时，听力损失得到预防。
在第六方面，提供了一种药物组合物，其包含具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物(或本文所述的其任何实施例)或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。
在第七方面，提供了具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物(或本文所述的其任何实施例)或其药学上可接受的盐，用作药物。在一个实施例中，具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物(以及本文所述的其任何实施例)或其药学上可接受的盐可用于治疗上述第四方面中披露的一种或多种疾病。
在第八方面，提供了具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物或其药学上可接受的盐(和本文所披露的其任何实施例)在制造用于治疗患者的疾病的药物中的用途，其中CDK2的活性促成该疾病的病理学和/或症状。在一个实施例中，该疾病是以上第四方面中所披露的疾病中的一种或多种。
在第九方面，提供了一种通过泛素蛋白酶体途径降解CDK2的方法，该方法包括使CDK2与具有式(IA’)、(IA)或(I)化合物(或本文所述的其任何实施例)或者其药学上可接受的盐接触；使CDK2与包含如具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物(或本文所述的其任何实施例)或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物接触。
在涉及治疗癌症的上述方面，提供了进一步的实施例，包括将具有式(IA’)、(I)或(IA)的化合物或其药学上可接受的盐(或本文所述的其任何实施例)与至少一种另外的抗癌剂组合施用。当使用组合疗法时，可以同时地或依序地施用这些药剂。
在第十方面，提供了具有式(II)的化合物：
/>
其中具有式(II)化合物的部分是(i)/>其中环A、R1、R2、R3和R4如PCT申请公开号2020/180959(及其中披露的任何实施例)中所定义，或(ii)其中环A、R1、R2和R3如PCT申请公开号2020/168197(及其中公开的任何实施例)中所定义，其公开内容通过引用以其整体并入本文，并且基团A和L如上文第一、第二和第三方面(包括本文的实施例)中所定义。
在第十一方面，提供了具有式(III)的化合物：
其中环A如上述第一、第二或第三方面(以及本文所述的其任何实施例)中所定义，或如上述第一、第二或第三或第十方面中所定义且L是下表1A中所示的接头。
在第十二方面，提供了一种通过泛素蛋白酶体途径降解CDK2的方法，该方法包括使CDK2蛋白与具有式(IV)的化合物接触：
其中：
Degron是E3连接酶配体；并且
L是-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-其中-Z1-、-Z2-、-Z3-、-Z4-、-Z5-和-Z6-如第一方面所述。
在第十三方面，提供了一种通过泛素蛋白酶体途径降解CDK2蛋白的方法，该方法包括使用具有下式的接头连接E3连接酶配体和CDK2抑制剂：
-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-
其中-Z1-、-Z2-、-Z3-、-Z4-、-Z5-和-Z6-如第一方面所述。
附图说明
图1显示了生物实例3中描述的细胞CDK2 HTRF测定中化合物表I中的化合物1的剂量-响应曲线。
图2显示了CDK2依赖性OVCAR3和非CDK2依赖性HEK293细胞中化合物表I中的化合物1对CDK2相对于CDK1、CDK4、CDK5或细胞周期蛋白E1的选择性降解；以及在OVCAR3细胞中S780和S807/7811处缺乏RB磷酸化，但在HEK293细胞中不缺乏。
具体实施方式
定义：
除非另外说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的以下术语是出于本申请的目的定义的并且具有以下含义：
“烷基”意指具有一至六个碳原子的直链饱和单价烃基或具有三至六个碳原子的支链饱和单价烃基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等。本领域技术人员将认识到，术语“烷基”可包括“亚烷基”基团。
除非另有说明，否则“亚烷基”意指具有一个至六个碳原子的直链饱和二价烃基或具有三个至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烯基”意指含有双键的二至六个碳原子的直链不饱和单价烃基或三至六个碳原子的支链饱和单价烃基，例如，乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基、戊烯基等。
“炔基”意指含有三键的具有两个至六个碳原子的直链不饱和单价烃基或具有三个至六个碳原子的支链饱和单价烃基，例如，乙炔基、丙炔基等。
“亚炔基”意指含有三键的具有两个至六个碳原子的直链不饱和二价烃基或具有三个至六个碳原子的支链饱和单价烃基，例如，等。
“烷基磺酰基”意指–SO2Rz基(其中Rz是如上所定义的烷基)，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
“烷硫基”意指–SRz基(其中Rz是如上所定义的烷基)，例如甲硫基、乙硫基等。
“烷氧基”意指-ORz基团(其中Rz是如上所定义的烷基)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基等。
“烷氧基烷基”意指被至少一个如上所定义的烷氧基基团(例如一个或两个烷氧基基团)取代的具有一个至六个碳原子的直链单价烃基或具有三个至六个碳的支链单价烃基，例如2-甲氧基乙基，1-、2-、或3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基等。
“烷基羰基”意指-C(O)ORz基团(其中Rz是如上所定义的烷基)，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
“烷氧基羰基氧基”意指-OC(O)ORz基团，其中Rz是如上所定义的烷基，例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、叔丁基羰基氧基等。
“烷氧基羰基氨基”意指–NRz'C(O)ORz基团，其中Rz是烷基，并且Rz'是H或烷基，如上所定义，例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等。
“酰基”意指–C(O)Rz基团，其中Rz是烷基、卤代烷基、环烷基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂环基，如本文所定义，例如甲基羰基、乙基羰基、苯甲酰基、三氟甲基羰基、环丙基羰基等。当Rz是烷基时，酰基在本文中也称为烷基羰基。
“氨基”意指–NRz'Rz”基团，其中Rz'和Rz”独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或烷基羰基，各自如本文所定义，例如甲基氨基、羟基乙基氨基等。当Rz'是H且Rz”不是氢时，氨基在本文中也可称为单取代的氨基。当Rz’和Rz”不是氢时，氨基在本文中也可称为双取代的氨基。当Rz’是H且Rz”是烷基时，氨基在本文中也可称为烷基氨基。当Rz'和Rz”均是烷基时，氨基在本文中也可称为二烷基氨基。
“氨基羰基”意指–CONRz'Rz”基团，其中Rz’和Rz”独立地是氢、烷基、任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和烷基羰基，各自如本文所定义，例如，氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基等。
“氨基羰基烷基”意指–(亚烷基)–CONRz'Rz”基团，其中Rz’和Rz”独立地是氢、烷基、任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代、羟基、烷氧基、氰基的取代基取代的环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和烷基羰基，各自如本文所定义。
“氨基磺酰基”意指–SO2NRz’Rz”基团，其中Rz'和Rz”独立地是氢、烷基、任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代、羟基、烷氧基、氰基的取代基取代的环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和烷基羰基，各自如本文所定义，例如，氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基等。
“氨基烷基”意指被–NRz’Rz”取代的具有一个到六个碳原子的直链单价烃基或具有三个到六个碳的支链单价烃基，其中Rz’和Rz”独立地是氢、烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基(其中环烷基烷基中的环烷基和环烷基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代、羟基、烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、烷氧基羰基氨基和氰基的取代基取代)、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基烷基、卤代烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基羰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基，各自如本文所定义，例如，氨基甲基、氨基乙基、甲基氨基甲基等。
“(氨基)氘代烷基”意指被一个或两个氘和–NRz’Rz”取代的具有一个到六个碳原子的直链单价烃基或具有三个到六个碳的支链单价烃基，其中Rz’和Rz”独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或烷基羰基，各自如本文所定义，例如，氨基甲基(其中“甲基”中的一个或两个氢分别被一个或两个氘替代)、氨基乙基(其中“乙基”中的一个或两个氢分别被一个或两个氘替代)、甲基氨基-C(H)(D)-、甲基氨基-CD2-等。
“芳基”意指具有6至10个环原子的单价单环或双环芳香族烃基，例如，苯基或萘基。
“芳烷基”意指-(亚烷基)-Rz基团，其中Rz是如上所定义的芳基。实例包括但不限于苄基、苯乙基等。
“双环环烷基”意指具有六至十个碳原子的饱和单价稠合双环烃基，其中两个环在两个相邻碳环原子处稠合。除非另有说明，否则双环环烷基任选地被一个或两个独立地选自氘、烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、羟基和氰基的取代基取代。实例包括但不限于双环[3.1.0]己-6-基等。
“桥接环烷基”意指具有5至8个环碳环原子的饱和单环，其中两个不相邻的环原子通过(CRzRz’)n基团连接，其中n是选自1到3(包括端值)的整数并且Rz和Rz’独立地是H或甲基(在本文中也可称为“桥接”基团)。除非另有说明，否则桥接环烷基任选地被一个或两个独立地选自氘、烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、羟基和氰基的取代基取代。实例包括但不限于双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.2]-辛基等。
除非另有说明，否则“双环杂环基”意指具有9个至12个环原子的饱和或不饱和单价双环基团，其中一个或两个环原子是独立地选自N、O和S(O)n(其中n是选自0至2的整数)的杂原子，剩余的环原子是C。此外，双环杂环基的一个或两个环碳原子可以任选地被-CO-基团取代。更具体地，术语双环杂环基包括但不限于六氢呋喃并[3,2-b]呋喃基等。当该杂环基环不饱和时，其可以含有一个或两个环双键，条件是该环不是芳香族的。
除非另有说明，否则“双环杂亚环基”意指具有9个至12个环原子的饱和或不饱和二价双环基团，其中一个或两个环原子是独立地选自N、O和S(O)n(其中n是选自0至2(包括端值)的整数)的杂原子，剩余的环原子是C。此外，双环杂亚环基的一个或两个环碳原子可以任选地被-CO-基团取代。更具体地，术语双环杂亚环基包括但不限于六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二基等。当该杂亚环基的环不饱和时，其可以含有一个或两个环双键，条件是该环不是芳香族的。
“桥接杂环基”意指具有5至7个环碳环原子的饱和单价单环，其中两个不相邻的环原子通过(CRzRz’)n基团(其中n是1至3并且Rz和Rz’独立地是H或甲基)连接(在本文中也可以称为“桥接”基团)，并且进一步地，其中一个或两个环碳原子(包括桥接基团中的原子)被选自N、O和S(O)n的杂原子替代，其中n是选自0至2(包括端值)的整数。桥接杂环基任选地被一个或两个取代基取代，这些取代基独立地选自烷基、卤代、烷氧基、羟基、和氰基。实例包括但不限于2-氮杂双环[2.2.2]辛基、奎宁环基、7-氧杂双环[2.2.1]庚基等。
“桥接杂亚环基”意指具有5至7个环碳环原子的饱和二价单环，其中两个不相邻的环原子通过(CRzRz’)n基团(其中n是选自1至3(包括端值)的整数并且Rz和Rz’独立地是H或甲基)连接(在本文中也可以称为“桥接”基团)，并且进一步地，其中一个或两个环碳原子(包括桥接基团中的原子)被选自N、O和S(O)n的杂原子替代，其中n是选自0至2(包括端值)的整数。除非另有说明，否则桥接杂亚环基任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代、烷氧基、羟基和氰基的取代基取代。实例包括但不限于3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3,8-二基等。
“环烷基”意指三至十个碳原子的单环饱和单价烃基。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“环烷基烷基”意指-(亚烷基)-Rz基团，其中Rz是如上所定义的环烷基。实例包括但不限于，环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基等。
“环亚烷基”意指具有三个到六个碳原子的二价饱和烃基，另外例如1,1-亚环丙基、1,1-亚环丁基、1,4-亚环己基等。
“氰基烷基”意指被氰基取代的具有一个至六个碳原子的直链单价烃基或具有三个至六个碳的支链单价烃基，例如氰基甲基、氰基乙基等。
“羧基”意指-COOH。
“环亚胺基”意指具有4个至8个环原子的饱和二价单环，其中一个环原子是氮，其余环原子为是C。更具体地，术语环胺基包括但不限于亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚高哌啶基等。
“氘”意指2H或D。
“氘代烷基”意指如上所定义的烷基，其被一个、两个或三个氘取代。
如本文所用，“稠合的杂环基”意指具有4个至7个环原子的饱和的单价单环，具有一个至三个独立地选自N、O和S的杂原子，并且剩余的环原子是碳，并且进一步的其中该杂环烷基环的两个相邻环原子稠合到苯基或五或六元杂芳基的两个相邻环成员上，各自如本文所定义，除非另外说明。氮和硫原子任选地被氧化，一个或多个氮原子任选地被季铵化，并且饱和的单环中稠合的环原子的一个或两个碳原子包括与稠合的苯基或五或六元杂芳基共享的两个共同环顶点。稠合的杂环基可以附接在环的任何原子处。稠合的杂环烷基的非限制性实例包括2,3-二氢苯并[b][1,4]-二噁英基、2-氧杂双环[3.1.0]己烷基、吲哚啉-2-酮-1-基、二氢吲哚基等。
如本文所用，“稠合杂亚环基”意指具有4个至7个环原子的饱和的二价单环，具有一个至三个独立地选自N、O和S，并且剩余的环原子是碳，并且进一步的其中该杂环烷基环的两个相邻环原子稠合到苯基或五或六元杂芳基的两个相邻环成员上，各自如本文所定义，除非另外说明。氮和硫原子任选地被氧化，一个或多个氮原子任选地被季铵化，并且饱和的单环中稠合的环原子的一个或两个碳原子包括与稠合的苯基或五或六元杂芳基共享的两个共同环顶点。稠合杂亚环基可以附接在环的任意两个原子上。
“卤代”意指氟、氯、溴、或碘，优选氟或氯。
“卤代烷基”意指如上所定义的烷基基团，其被一个或多个卤素原子(例如，一至五个卤素原子(如氟或氯))取代，包括被不同卤素取代的那些，例如，-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF(CH3)2等。当烷基仅被氟取代时，在本申请中其可以被称作氟烷基。
“卤代烷氧基”意指-ORz基(其中Rz是如上所定义的卤代烷基)，例如-OCF3、-OCHF2等。当Rz是卤代烷基(其中该烷基仅被氟取代)时，在本申请中其被称作氟烷氧基。
“羟基烷基”意指被一个或两个羟基基团取代的具有一个至六个碳原子的直链单价烃基或具有三个至六个碳的支链单价烃基，条件是如果存在两个羟基基团，则它们两个不同时在同一碳原子上。代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基-乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基、2,3-二羟基丙基、和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。
除非另有说明，否则“杂芳基”意指具有5至10个环原子的单价单环或双环芳香族基团，其中一个或多个(在一个实施例中，一、二或三个)环原子是选自N、O或S的杂原子，剩余的环原子是碳。代表性实例包括但不限于吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。如本文所定义，术语“杂芳基”和“芳基”是相互排斥的。当该杂芳基环含有5个或6个环原子并且是单环时，其在本文中也被称为5元或6元单环杂芳基。当该杂芳基环含有9个或10个环原子并且是双环时，其在本文中也被称为9元或10元稠合双环杂芳基。“杂亚芳基”是指如上所定义的二价杂芳基。代表性实例包括但不限于苯并咪唑二基例如苯并咪唑-1,5-二基等。当杂亚芳基是单环时，其在本文中也称为单环杂亚芳基。当杂亚芳基环包含5或6个环原子并且是单环时，在本文中也称为5元或6元单环杂亚芳基，例如吡唑基-1.4-二基。
“杂芳烷基”意指-(亚烷基)-Rz基团(其中Rz是如上所定义的杂芳基)，例如吡啶基甲基等。当杂芳烷基中的杂芳基环含有5个或6个环原子时，其在本文中也被称为5元或6元杂芳烷基。
除非另有说明，否则“杂环基”意指具有4个至8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团，其中一个或两个环原子是独立地选自N、O和S(O)n(其中n是选自0至2(包括端值)的整数)的杂原子，剩余的环原子是C。另外，在该杂环基环中的一个或两个环碳原子可以任选地被-CO-基团替代。更特别地，术语杂环基包括但不限于吡咯烷代、哌啶代、高哌啶代、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉代、哌嗪代、四氢-吡喃基、硫代吗啉代等。当该杂环基环不饱和时，其可以含有一个或两个环双键，条件是该环不是芳香族的。当该杂环基基团含有至少一个氮原子时，其在本文中也被称为杂环氨基并且其是杂环基基团的子集。
“杂环基烷基”或“杂环烷基”意指-(亚烷基)-Rz基(其中Rz是如上所定义的杂环基环)，例如四氢呋喃基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基乙基等。
除非另有说明，否则“杂亚环基”意指具有4个至6个环原子的饱和二价单环基团，其中一个或两个环原子是独立地选自N、O和S(O)n(其中n是选自0至2(包括端值)的整数)的杂原子，剩余的环原子是C。此外，杂亚环基中的一个或两个环碳原子可以任选地被-CO-基团取代。更具体地，术语杂亚环基包括但不限于哌啶-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基等。
“亚苯基”是指二价苯基。
如本文单独或组合使用的，术语“氧代”是指＝(O)。
“任选地取代的芳基”意指任选地被一个、两个、或三个取代基取代的如上所定义的芳基，这些取代基独立地选自烷基、羟基、环烷基、羧基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、烷基硫代、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、和氰基。
“任选地被取代的芳烷基”意指-(亚烷基)-Rz，其中Rz是如上所定义的任选地被取代的芳基。
“任选地取代的杂芳基”意指任选地被一个、两个、或三个取代基取代的如上所定义的杂芳基，这些取代基独立地选自烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、环烷基、羧基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、和氰基。
“任选地被取代的杂芳烷基”意指-(亚烷基)-Rz，其中Rz是如上所定义的任选地被取代的杂芳基。
除非另有说明，否则“任选地取代的杂环基”意指任选地被一个、两个、或三个取代基取代的如上所定义的杂环基，这些取代基独立地选自烷基、烷基硫代、烷基磺酰基、烷基羰基、羟基、环烷基、环烷基烷基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、氰基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基。
“任选地取代的杂环基烷基”意指-(亚烷基)-Rz，其中Rz是如上所定义的任选地取代的杂环基。
本披露还包括具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物的受保护的衍生物。例如，当具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物含有基团(如羟基、羧基或含有一个或多个氮原子的任何基团)时，这些基团可以被合适的保护基团保护。合适的保护基团的完整列表可以在以下文献中找到：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护性基团],第5版,John Wiley&Sons,Inc.[约翰·威利父子出版公司](2014)，其公开内容通过引用以其整体并入本文。本披露的化合物的受保护的衍生物可以通过本领域熟知的方法制备。
本披露还包括具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物或其药学上可接受的盐的多晶形式和氘代形式。
术语“前药”是指在体内变得更具活性的化合物。某些化合物式(IA')、(IA)或(I)也可以作为前药存在，如在以下文献中所述：Drug and Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology[药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学](Testa,Bernard和Mayer,Joachim M.Wiley-VHCA,Zurich,Switzerland 2003)。本文描述的化合物的前药是在生理条件下容易进行化学变化以提供活性化合物的化合物的结构修饰形式。因为在一些情况下前药比化合物或母体药物更容易施用，所以它们经常是有用的。例如，它们可以通过口服施用而具有可生物利用性，然而母体药物却不行。本领域已知多种前药衍生物，如依赖前药的水解切割或氧化激活的那些。前药的实例(而不限于)将是作为酯(“前药”)施用的化合物，但是然后代谢水解为羧酸，活性实体。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。
化合物的“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的并且具有母体化合物的所希望的药理学活性的盐。此类盐包括：
与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成盐；或与有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡萄庚酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等)形成的酸加成盐；或
当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土离子或铝离子)替代；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配位时形成的盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的另外信息可以发现于Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]，第17版，MackPublishing Company[马克出版公司]，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1985中，将其通过引用以其整体并入本文。
具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物可以具有不对称中心。包含不对称取代的原子的具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物能以光学活性形式或外消旋形式被分离。化合物的单独的立体异构体可以通过从含有手性中心的可商购的起始材料合成制备，或通过制备对映异构体产物的混合物随后分离(例如转化成非对映体的混合物随后分离或重结晶、色谱技术、在手性色谱柱上直接分离对映异构体、或本领域已知的任何其他适当的方法)来制备。除非确切地指出特定的立体化学形式或异构体形式，所有的手性形式、非对映异构体形式、手性或非对映异构体形式的所有混合物、以及外消旋形式都在本披露的范围之内。本领域的普通技术人员还应理解，当化合物表示为(R)立体异构体时，它可以含有对应的(S)立体异构体作为杂质，并且反之亦然。
某些具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物能以互变异构体和/或几何异构体存在。所有可能的互变异构体以及顺式和反式异构体(作为单独的形式及其混合物)都在本披露的范围之内。另外，如本文所用，虽然仅列出了几个实例，但是术语烷基包括所述烷基基团的所有可能的异构体形式。此外，当这些环状基团(如芳基)被取代时，虽然仅列出了几个实例，但是其包括所有可能的异构体。此外，具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物的所有水合物都在本披露的范围之内。
具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物还可以在构成此类化合物之一个或多个原子上包含非天然量的同位素。非天然量的同位素可以被定义为范围从自然中发现的量至所讨论的原子的100％的量，仅在一种或多种同位素富集原子的存在方面不同。可以并入本披露的化合物(如具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物(以及本文披露的其任何实施例，包括特定的化合物))中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别为诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和1251。同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的化合物)可以用于化合物或基质组织分布测定中。氚代的(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素因其容易制备和可检测性而可以是有用的。此外，用较重的同位素如氘(即，2H)取代，可能会因更高的代谢稳定性(例如增加体内一半而提供某些治疗优势-寿命或减少剂量要求)。在一些实施例中，在具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物(包括在下表1中)中，一个或多个氢原子被2H或3H替代，或者一个或多个碳原子被13C-或14C-富集的碳替代。正电子发射同位素(如15O、13N、11C和15F)可用于正电子发射断层成像(PET)研究，以检查基质受体的占有率。通常通过以下与本文方案或实例中披露的那些类似的程序，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，可以制备同位素标记的化合物。
“药学上可接受的载剂或赋形剂”意指在制备药物组合物中有用的载剂或赋形剂，其通常是安全、无毒的并且不是生物学上或其他方面不希望的，并且包括对于兽用连同人类药用是可接受的载剂或赋形剂。
如在本说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的载剂/赋形剂”包括一种和超过一种此类赋形剂两者。
“螺杂环基”意指具有6个至10个环原子的饱和单价二环，其中一个、两个或三个环原子是选自N、O和S(O)n(其中n是选自0至2(包括端值)的整数)的杂原子，其余的环原子是C，并且这些环仅通过一个原子连接，该连接原子也称为螺原子，最通常为季碳(“螺碳”)。除非另有说明，否则螺杂环基任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代、烷氧基、羟基和氰基的取代基取代。代表性实例包括但不限于，2,6-二氮杂螺-[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛基、2-氮杂螺[3.4]辛基、2-氮杂螺[3.5]-壬基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基等。
“螺环亚烷基”意指具有9个至12个环原子的饱和二环二价烃环，其中这些环仅通过一个原子连接，该连接原子也称为螺原子，最通常为季碳(“螺碳”)。除非另有说明，否则螺环亚烷基任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代、烷氧基、羟基和氰基的取代基取代。代表性实例包括但不限于螺[3,5]壬二基例如螺[3.5]壬烷-2,7-二基等。
“螺杂亚环基”意指具有6个至10个环原子的饱和二价二环，其中一个、两个或三个环原子是选自N、O和S(O)n(其中n是选自0至2(包括端值)的整数)的杂原子，其余的环原子是C，并且这些环仅通过一个原子连接，该连接原子也称为螺原子，最通常为季碳(“螺碳”)。除非另有说明，否则螺杂亚环基任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代、烷氧基、羟基和氰基的取代基取代。
“11至13元螺杂亚环基”意指具有11个至13个环原子的饱和二价二环，其中一个、两个或三个环原子是选自N、O和S(O)n(其中n是选自0至2(包括端值)的整数)的一个或多个杂原子，其余的环原子是C，并且这些环仅通过一个原子连接，该连接原子也称为螺原子，最通常为季碳(“螺碳”)。除非另有说明，否则11至13元螺杂亚环基任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代、烷氧基、羟基和氰基的取代基取代。代表性实例包括但不限于二氮杂螺[5.5]十一烷-二基、1-氧杂-二氮杂螺[5.5]十一烷-二基等。
如本文使用的，术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示这个值为在误差界限之内的变量。当没有列举出特定的误差范围(例如，数据图或表中给出的平均值的标准偏差)时，术语“约”应理解为表示涵盖±10％，优选为±5％的范围，包括所列举的值和范围。
式(IA’)、(IA)或(I)中R13的定义中的短语任选地取代的芳基(以及用于定义式(IA’)、(IA)或(I)中其他基团的类似短语)旨在涵盖未被取代的芳基和被其定义中所示的取代基取代的芳基。
本文提供的某些结构被绘制为具有一个或多个浮动的取代基。除非另外提供或另外从上下文清楚可见，否则在化学上可行且化合价规则允许的情况下，一个或多个取代基可以存在于其所附接的环的任何原子上。例如，在结构：Raa取代基Raa、Rbb和X1，类似地Rbb和X1取代基，可以替代任何CH的氢，CH是尚未分别被Rbb和X1，类似地Raa和X1以及Raa和Xbb取代基取代的双环的苯并部分的一部分。
此外，如在整个申请中(包括在实施例中)所使用的，当基团被引出为二价时，二价基团的左键附接到分子剩余部分中位于其左侧的基团，并且二价基团的右键附接到分子剩余部分中位于其右侧的基团。例如，在以下二价基团中
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(a)、(b)和(c)左侧的键附接至以下环：
并且(a)、(b)和(c)右侧的(即X1、X2和X3)附接至具有以下结构的L的Z1：
类似地，对于L，即-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-，L中的左侧(即Z1)附接至X1、X2、X3或X4并且Z6附接至Hy的原子。例如，当L是具有下式的基团时：
Degron是具有式(a)的基团，即(Z)中的左键(即-NH-基团)附接至X1并且(Z)中的右手键(即-SO2-)附接至Hy/>
如本文所用的术语“疾病”旨在是大体同义的，并且可以与术语“障碍”、“综合征”和“病症”(如在医学病症中)互换使用，其中所有这些都反映了人或动物体的或者损害了其正常功能的部分之一的异常情况，典型表现为区别的体征和症状，并且使人或动物有减少的寿命期限或生活质量。
术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂以治疗本披露中描述的疾病或障碍。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如以具有固定比率的活性成分的单个胶囊施用或以每种活性成分的多个分开的胶囊施用。此外，这种施用还涵盖以依序的方式使用每种类型的治疗剂。在任一种情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍方面提供药物组合的有益效果。
术语“患者”与术语“受试者”大体同义，并且包括所有哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牲畜(如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和伴生动物(如狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人。
“治疗(treating或treatment)”疾病包括：
(1)预防该疾病，即，使疾病的临床症状在可能暴露于或易患该疾病但尚未经历或显示出该疾病的症状的哺乳动物中不发展；
(2)抑制该疾病，即，延迟、阻滞或降低该疾病或其临床症状的发展或严重程度；或
(3)缓解该疾病，即，使该疾病或其临床症状消退。
在一个实施例中，治疗疾病或疾病的治疗包括抑制该疾病，即延迟、阻滞或降低该疾病或其临床症状的发展或严重程度；或缓解该疾病，即，使该疾病或其临床症状消退。
“治疗有效量”意指当向患者施用以用于治疗疾病时，足以影响该疾病的此类治疗的本披露化合物和/或其药学上可接受的盐的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及所要治疗的哺乳动物的年龄、体重等变化。
与CDK2和/或CDK1相关的术语“抑制”和“降低”或这些术语的任何变体包括任何可测量的减少或完全抑制以达到所希望的结果。例如，减少可以是与正常活性相比，CDK2和/或CDK1活性分别降低约、至多约或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多，或其中可衍生的任何范围。
所制备的本披露代表性化合物披露于以下化合物表I中：
化合物表I
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所考虑的具有式(IA’)的化合物在以下的化合物表II中提供：
化合物表II
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实施例：
在以下实施例1A-61中，本披露包括：
1A.在实施例1A中，提供如发明内容第二方面所定义的具有式(IA)的化合物。
1.在实施例1中，提供如发明内容第三方面所定义的具有式(I)的化合物。
2.在实施例2中，实施例1A或1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢；并且R2和R3连同它们附接的碳原子一起形成具有式(d)的环：
3.在实施例3中，实施例1A或1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢并且R1是具有式(c)的环：
3a.在实施例3a中，实施例1A、1或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12是氢或烷基，R13是氢或卤代烷基，R14是环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基羰基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或杂环基烷基，其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环基被独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基烷基、(氨基)氘代烷基、氰基、羟基、烷氧基、酰基、氨基羰基、羧基、氨基和任选地被取代的杂环基烷基的Rg和Rh取代；并且
R2是氢、烷基、卤代烷基、卤代或氰基，优选三氟甲基、氰基或氯。
3b.在实施例3b中，实施例1A、1或3的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R12及R13为氢或卤代烷基，并且R14是2-羟基-2-甲基丙基、1-甲基-1-CONH2-乙基、2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-甲基-4-(二甲基氨基甲基)苯基、2-甲基-4-(三氘代甲基氨基甲基)苯基、2-氯-4-(甲基氨基甲基)苯基、2-甲基-6-(异丙基氨基-甲基)-50-吡啶-3-基、2-氯-4-(4-氰基环丁-1-基氨基甲基)苯基、2-氯-4-(4-羟基环丁-1-基氨基甲基)-苯基、2-氯-4-(4-羟基-4-甲基环己基-1-氨基甲基)苯基、2-甲基-4-(4-吗啉-4-基甲基)苯基，并且R2是三氟甲基、氰基或氯。
4.在实施例4中，实施例1A或1的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R3是氢并且R1和R2与它们附接的碳一起形成具有式(f)的环：
5.在实施例5中，实施例1A、1或2的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R9、R10及R11是氢。
6.在实施例6中，实施例1A、1或2的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R9、R10及R11独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、卤代和羟基。
7.在实施例7中，实施例1A、1或2的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R9是氢，R10是氢或烷基，并且R11是氢或羟基。
7a.在实施例7a中，实施例1A、1、2和5至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中m是1。
7b.在实施例7b中，实施例1A、1、2和5至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中m是2。
8.在实施例8中，实施例1A、1或2的化合物或其药学上可接受的盐，是其中具有式(d)环中的是具有以下结构的基团：
9.在实施例9中，实施例1A、1或2的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R9和R10附接至同一碳原子且与它们附接的碳原子一起形成环亚烷基或杂亚环基。
10.在实施例10中，实施例1A、1、2和5至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R8是氢、卤代、卤代烷基或任选地被羟基取代的烷基。
11.在实施例11中，实施例1A、1、2及5至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R8是氢。
12.在实施例12中，实施例1A、1、2和5至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R8是卤代烷基。
13.在实施例13中，实施例12的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R8是二氟甲基。
14.在实施例14中，实施例1A、1、2及5至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R8是被羟基取代的烷基。
15.在实施例15中，实施例14的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R8是2-羟基甲基。
15a.在实施例15a中，实施例1A、1、2及5至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R8是氰基。
16.在实施例16中，实施例1A、1、2、及5至15a中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R7是氢。
17.在实施例17中，实施例1A和1至16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Hy是任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代的杂亚环基。
18.在实施例18中，实施例1A和1至16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Hy是哌啶-1,4-二基且L附接至Hy的哌啶-1,4-二基环的氮原子。
19.在实施例19中，实施例1A和1至16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Hy是具有下式的环：
其中X是CH或N并与L形成键；Y是CH、Cme或N；条件是X和Y中至少一个是N；z是0、1或2；z'是0或1；条件是z'和z中至少一个是1；并且Hy任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代。/>
20.在实施例20中，实施例19的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Hy是具有下式的环：
其中z是1或2并且Hy任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代。
21.在实施例21中，实施例19的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Hy是具有下式的环：
22.在实施例22中，实施例19至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X和Y是N。
23.在实施例23中，实施例19至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X是N且Y是CH。
24.在实施例24中，实施例19至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Y是N且X是CH。
25.在实施例25中，实施例1A和1至16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Hy是任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代的亚苯基。
26.在实施例26中，实施例1A和1至16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Hy是任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代的螺杂亚环基。
27.在实施例27中，实施例1A和1至16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Hy是任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代的桥接杂亚环基。
28.在实施例28中，实施例1A和1至27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中环A是具有式(a)的基团。
29.在实施例29中，实施例28的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R4和R5独立地是氢或烷基。
30.在实施例30中，实施例28的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R4和R5与它们附接的碳一起形成>C＝O。
31.在实施例31中，实施例1A和1至27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中环A是具有式(b)的基团。
32.在实施例32中，实施例31的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R6是氢。
33.在实施例33中，实施例31的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R6是烷基，优选是甲基。
34.在实施例34中，实施例1A和1至27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中环A是具有式(c)的基团。
35.在实施例35中，实施例1A和1至27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中环A是：
35a.在实施例35a中，实施例1A和1至27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中环A是：
36.在实施例36中，实施例1A和1至27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中环A是：
37.在实施例37中，实施例1A至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2和X3独立地是键。
38.在实施例38中，实施例1A至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2及X3独立地是-亚烷基-，优选亚甲基。
39.在实施例39中，实施例1A至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2和X3独立地是-O-。
40.在实施例40中，实施例1A至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2及X3独立地是-(O-亚烷基)-。
41.在实施例41中，实施例1A至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2及X3独立地是-(亚烷基-O)-。
42.在实施例42中，实施例1A至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2及X3独立地是-(NRs-亚烷基)-。
43.在实施例43中，实施例1A至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2和X3独立地是-(亚烷基-NRt)-。
44.在实施例44中，实施例1A至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2和X3是-C≡C-
45.在实施例45中，实施例1A至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2和X3是-NH-。
46.在实施例46中，实施例1A至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2及X3独立地是-N(烷基)-。
47.在实施例47中，实施例1A至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2和X3是-C(＝O)-。
48.在实施例48中，实施例1A至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2及X3独立地是-NRuC(＝O)-。
49.在实施例49中，实施例1A至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2和X3独立地是-C(＝O)NRv-。
50.在实施例50中，实施例1A至36、42、43、46、48及49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Rs、Rt、Ru和Rv独立地是氢或烷基。
51.在实施例51中，实施例1A至50中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Z6是-S(O)2-。
52.在实施例52中，实施例1A至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中-X1-L-、-X2-L-和-X3-L-独立地选自：
53.在实施例53中，实施例1A至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Z5是键。
54.在实施例54中，实施例1A至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Z5是键且Z1和X1中的一个是键，Z1和X2中的一个是键，并且Z1和X3中的一个是键。
55.在实施例55中，实施例1A至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中:
X1、X2、X3独立地是键、-(O-亚烷基)-、-(NRs-亚烷基)-、-C≡C-、-NH-或-N(烷基)-，其中Rs是氢或烷基并且每个亚烷基任选地被一个或两个氟取代；
Z1是键、亚烷基、-(CO)NR-、-(O-亚烷基)a-、-(亚烷基-O)a-、亚苯基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z2是键、亚烷基、-(O-亚烷基)b-、-(亚烷基-O)b-、环亚烷基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z3是键、亚烷基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-O-、-NR”-、环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z4是键、-(亚烷基-NR”)-、-O-、-NR”-、环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z5是键；并且
Z6是-S(O)2-。
56.在实施例56中，实施例1A至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中：
X1、X2、X3、Z5各自是键；
Z1是亚苯基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z2是键、亚烷基、环亚烷基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z3是键、亚烷基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-O-、-NR”-、环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z4是键、环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；并且
Z6是-S(O)2-。
57.在实施例57中，实施例1A至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中-X1-L-、-X2-L-和-X3-L-独立地选自：
优选地，其中-X1-L-、-X2-L-和-X3-L-独立地是：
58.在实施例58中，提供一种药物组合物，其包含实施例1A至57中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
59.在实施例59中，提供了一种降解细胞中CDK2的方法，该方法包括使该细胞与实施例1A至57中任一项的化合物或其药学上可接受的盐接触或与实施例58的药物组合物接触。
60.在实施例60中，提供了一种治疗患者的由CDK2介导的疾病的方法，该方法包括向有公认需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含实施例1A至57中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
61.在实施例61中，提供了一种治疗患者癌症的方法，该方法包括向有公认需要的患者施用治疗有效量的实施例1A至57中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以包含实施例1A至57中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物施用。
在以下进一步实施例A1-A151中，本披露包括：
A1.在实施例A1中，提供如发明内容的第一方面所定义的具有式(IA’)化合物或其药学上可接受的盐。
A2.在实施例A2中，实施例A1的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R1是氢；并且R2和R3连同它们附接的碳原子一起形成具有式(d1)的环：
A3.在实施例A3中，实施例A1或A2的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R1是氢；并且R2和R3连同它们附接的碳原子一起形成具有式(d)的环：
A4.在实施例A4中，实施例A2的化合物或其药学上可接受的，是其中环E是桥接环烷基或双环环烷基。
A5.在实施例A5中，实施例A2或A4的化合物或其药学上可接受的盐，是其中该桥接环烷基和双环环烷基分别是每个环任选地被一个或两个独立地选自氘、烷基、卤代和卤代烷基的取代基取代。
A6.在实施例A6中，实施例A1的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R3是氢并且R1是具有式(e)的环：
A7.在实施例A7中，实施例A1或A6的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R12是氢或烷基，R13是氢或卤代烷基，R14是环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基羰基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或杂环基烷基，其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环基被独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基烷基、(氨基)氘代烷基、氰基、羟基、烷氧基、酰基、氨基羰基、羧基、氨基和任选地被取代的杂环基烷基的Rg和Rh取代；并且
R2是氢、烷基、卤代烷基、卤代或氰基，优选三氟甲基、氰基或氯。
A8.在实施例A8中，实施例A1或A6的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R12及R13独立地是氢或卤代烷基，并且R14是2-羟基-2-甲基丙基、1-甲基-1-CONH2-乙基、2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、2-甲基-4-(二甲基氨基甲基)苯基、2-甲基-4-(三氘代甲基氨基甲基)苯基、2-氯-4-(甲基氨基甲基)苯基、2-甲基-6-(异丙基氨基-甲基)吡啶-3-基、2-氯-4-(4-氰基环丁-1-基氨基甲基)苯基、2-氯-4-(4-羟基环丁-1-基氨基甲基)-苯基、2-氯-4-(4-羟基-4-甲基环己基-1-氨基甲基)苯基、或2-甲基-4-(4-吗啉-4-基甲基)苯基，并且R2是三氟甲基、氰基或氯。
A9.在实施例A9中，实施例A1的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R3是氢并且R1和R2与它们附接的碳一起形成具有式(f)的环：
即，化合物(IA’)根据式
A10.在实施例A10中，实施例A1至A3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R9、R10和R11各自独立地是氢或氘，优选氢。
A11.在实施例A11中，实施例A1至A3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R9、R10和R11独立地选自氢、氘、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、卤代和羟基。
A12.在实施例A12中，实施例A1至A3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R9是氢或氘，R10是氢或烷基，并且R11是氢或羟基。
A13.在实施例A13中，实施例A1至A3和A10至A12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中m是1。
A14.在实施例A14中，实施例A1至A3和A10至A12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中m是2。
A15.在实施例A15中，实施例A1至A3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中具有式(d1)和(d)的环中的是具有以下结构的基团：
A16.在实施例A16中，实施例A1至A3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R9和R10附接至同一碳原子且与它们附接的碳原子一起形成环亚烷基或杂亚环基。
A17.在实施例A17中，实施例A1至A5和A10至A16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R8是氢、氰基、卤代、卤代烷基或任选地被羟基取代的烷基。
A18.在实施例A18中，实施例A1至A5和A10至A17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R8是氢、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲基，或羟基甲基。
A19.在实施例A19中，实施例A1至A5和A10至A17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R8是氢。
A20.在实施例A20中，实施例A1至A5和A10至A17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R8是卤代烷基。
A21.在实施例A21中，实施例A20的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R8是二氟甲基。
A22.在实施例A22中，实施例A1至A5和A10至A17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R8是被羟基取代的烷基。
A23.在实施例A23中，实施例A22的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R8是2-羟基甲基。
A24.在实施例A24中，实施例A1至A5和A10至A17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐，是其中R8是氰基。
A25.在实施例A25中，实施例A1至A5和A10至A24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐，是其中R7是氢。
A26.在实施例A26中，实施例A1至A25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Hy是杂亚环基、亚苯基或螺杂亚环基，其中上述环中的每一个任选地被一个或两个独立地选自氘、烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代。
A27.在实施例A27中，实施例A1至A26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Hy是任选地被一个或两个独立地选自氘、烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代的杂亚环基。
A28.在实施例A28中，实施例A1至A27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Hy是任选地被氘、甲基、氟、甲氧基或羟基取代的哌啶-1,4-二基并且L附接至Hy的哌啶-1,4-二基环的氮原子。
A29.在实施例A29中，实施例A1至A28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Hy是：
其中该哌啶环的N原子附接至L。
A30.在实施例A30中，实施例A1至A29中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Hy是：
其中该哌啶环的N原子附接至L。
A31.在实施例A31中，实施例A1至A25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Hy是具有下式的环：
其中X是CH或N并与L形成键；Y是CH、CMe或N；条件是X和Y中至少一个是N；z是0、1或2；z'是0或1；条件是z'和z中至少一个是1；并且Hy任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代。
A32.在实施例A32中，实施例A31的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Hy是具有下式的环：
其中z是1或2并且Hy任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代。
A33.在实施例A33中，实施例A31的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Hy是具有下式的环：
A34.在实施例A34中，实施例A31至A33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X和Y各自是N。
A35.在实施例A35中，实施例A31至A33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X是N且Y是CH。
A36.在实施例A36中，实施例A31至A33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Y是N且X是CH。
A37.在实施例A37中，实施例A1至A26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Hy是任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代的亚苯基。
A38.在实施例A38中，实施例A1至A26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Hy是任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代的螺杂亚环基。
A39.在实施例A39中，实施例A1至A25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Hy是任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代的桥接杂亚环基。
A40.在实施例A40中，实施例A1至A39中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Degron是具有式(i)的E3连接酶配体：
A41.在实施例A41中，实施例A1至A40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中具有式(i)的E3连接酶配体的环A是具有式(a)的基团：
A42.在实施例A42中，实施例A1至A41中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R4和R5独立地是氢或烷基。
A43.在实施例A43中，实施例A1至A41中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R4和R5独立地是氢。
A44.在实施例A44中，实施例A1至41中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R4是氢且R5是甲基。
A45.在实施例A45中，实施例A1至A41中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R4和R5与它们附接的碳一起形成>C＝O。
A46.在实施例A46中，实施例A1至A40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中具有式(i)的E3连接酶配体的环A是具有式(b)的基团：
A47.在实施例A47中，实施例A1至A40和A46中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中R6是氢。
A48.在实施例A48中，实施例A1至A40及A46中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是烷基，优选甲基。
A49.在实施例A49中，实施例A1至A40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中具有式(i)的E3连接酶配体的环A是具有式(c)的基团：
A50.在实施例A50中，实施例A1至A40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中具有式(i)的E3连接酶配体的环A是：
A51.在实施例A51中，实施例A1至A40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中具有式(i)的E3连接酶配体的环A是：
A52.在实施例A52中，实施例A1至A40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中具有式(i)的E3连接酶配体的环A是：
/>
A52a.在实施例A52a中，实施例A1至A40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中具有式(i)的E3连接酶配体的环A是：
A53.在实施例A53中，实施例A1至A40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中具有式(i)的E3连接酶配体的环A是：
A54.在实施例A54中，实施例A1至A40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中具有式(i)的E3连接酶配体的环A是：
A55.在实施例A55中，实施例A1至A40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中具有式(i)的E3连接酶配体的环A是：
A56.在实施例A56中，实施例A1至A40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中具有式(i)的E3连接酶配体的环A是：
A57.在实施例A57中，实施例A1至A40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中具有式(i)的E3连接酶配体的环A是：
A58.在实施例A58中，实施例A1至A54中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基。
A59.在实施例A59中，实施例A1至A54中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和氰基。
A60.在实施例A60中，实施例A1至A54中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd独立地选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、氟、三氟甲基、二氟甲基和三氟甲氧基。
A61.在实施例A61中，实施例A1至A54中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd独立地选自氢和甲基。
A62.在实施例A62中，实施例A1至A54中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd独立地选自氢和甲氧基。
A63.在实施例A63中，实施例A1至A54中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd独立地选自氢和氟。
A64.在实施例A64中，实施例A1至A54中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd独立地选自氢、三氟甲基和二氟甲基。
A65.在实施例A65中，实施例A1至A54中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd独立地选自氢和三氟甲氧基。
A66.在实施例A66中，实施例A1至A54中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd独立地选自氢、氟和三氟甲基。
A67.在实施例A67中，实施例A1至A39中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Degron是具有式(ii)的E3连接酶配体：
A68.在实施例A68中，实施例A1至A39和A67中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Ya是CH。
A69.在实施例A69中，实施例A1至A39和A67中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Ya是N。
A70.在实施例A70中，实施例A1至A39和A67-A69中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Za是键、-NH-、O或-NHC(O)-。
A71.在实施例A72中，实施例A1至A39和A67-A69中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Za是键、-NH-或-NHC(O)-。
A72.在实施例A72中，实施例A1至A39和A67-A69中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Za是键。
A73.在实施例A73中，实施例A1至A39和A67-A69中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Za是-NH-或-NHC(O)-。
A74.在实施例A74中，实施例A1至A39和A67-A69中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Za是-NH-。
A74a.在实施例A74a中，实施例A1至A39和A67-A69中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Za是-NHC(O)-。
A75.在实施例A75中，实施例A1至A39、及A67-A74a中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中环B是被独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的Ree及Rff取代的亚苯基。
A76.在实施例A76中，实施例A1至A39、及A67-A74a中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中环B是被独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的Ree及Rff取代的环亚胺基。
A77.在实施例A77中，实施例A1至A39和A67-A74a中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中环B是5元或6元单环杂亚芳基或9元或10元稠合双环杂亚芳基，其中每个杂亚芳基环含有一到三个氮环原子并且每个环被独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的Ree和Rff取代。
A78.在实施例A78中，实施例A1至A39和A67-A74a中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中环B是包含一个或两个氮环原子的被独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的Ree和Rff取代的5元或6元单环杂亚芳基。
A79.在实施例A79中，实施例A1至A39和A67-A74a中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中环B是含有一至三个氮环原子并且被独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的Ree和Rff取代的9元或10元稠合双环杂亚芳基。
A80.在实施例A80中，实施例A1至A39和A67-A74a中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中环B是含有两个氮环原子并且被独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的Ree和Rff取代的9元或10元稠合双环杂亚芳基。
A81.在实施例A81中，实施例A1至A39、A67-A69和A75至A80中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中具有式(ii)的E3连接酶配体是：
A82.在实施例A82中，实施例A1至A39、A67-A69和A81中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中具有式(ii)的E3连接酶配体是：
/>
其中环B是环亚胺基。
A83.在实施例A83中，实施例A1至A39、A67-A69和A81中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中具有式(ii)的E3连接酶配体是：
A84.在实施例A84中，实施例A1至A39、A67至A83中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中每个Ree和Rff独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基。
A85.在实施例A85中，实施例A1至A39和A67至A83中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Ree和Rff独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和氰基。
A86.在实施例A86中，实施例A1至A39及A67至A83中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Ree和Rff独立地选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲基和三氟甲氧基。
A87.在实施例A87中，实施例A1至A39及A67至A83中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Ree及Rff独立地选自氢和甲基。
A88.在实施例A88中，实施例A1至A39和A67至A83中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Ree和Rff独立地选自氢和甲氧基。
A89.在实施例A89中，实施例A1至A39及A67至A82中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Ree及Rff独立地选自氢、甲基、氯和氟。
A90在实施例A90中，实施例A1至A39和A67至A83中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Ree和Rff独立地选自氢、三氟甲基和二氟甲基。
A91.在实施例A91中，实施例A1至A39和A67至A83中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Ree和Rff独立地选自氢和三氟甲氧基。
A92.在实施例A92中，实施例A1至A39和A67至A83中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Ree和Rff独立地选自氢、氯、氟和三氟甲基。
A93.在实施例A93中，实施例A1至A39和A67至A83中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Ree和Rff独立地是氢。
A94.在实施例A94中，实施例A1至A39和A67至A83中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Ree和Rff独立地是氯。
A95.在实施例A95中，实施例A1至A39和A67至A83中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Ree和Rff独立地是氟。
A96.在实施例A96中，实施例A1至A39和A67至A83中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Ree和Rff独立地是三氟甲基。
A97.在实施例A97中，实施例A1至A96中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2、X3和X4独立地是键。
A98.在实施例A98中，实施例A1至A96中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2、X3和X4独立地是
-亚烷基-，优选亚甲基。
A99.在实施例A99中，实施例A1至A96中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2、X3和X4独立地是-O-。
A100.在实施例A100中，实施例A1至A96中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2、X3和X4独立地是-(O-亚烷基)-。
A101.在实施例A101中，实施例A1至A96中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2、X3和X4独立地是-(亚烷基-O)-。
A102.在实施例A102中，实施例A1至A96中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2、X3和X4独立地是-(NRs-亚烷基)-。
A103.实施例A103、实施例A1至A96中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2、X3和X4独立地是-(亚烷基-NRt)-。
A104.在实施例A104中，实施例A1至A96中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2、X3和X4是-C≡C-。
A105.在实施例A105中，实施例A1至A96中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2、X3和X4是-NH-。
A106.在实施例A106中，实施例A1至A96中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2、X3和X4独立地是-N(烷基)-。
A107.在实施例A107中，实施例A1至A96中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2、X3和X4是–C(＝O)-。
A108.在实施例A108中，实施例A1至A96中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2、X3和X4独立地是–NRuC(＝O)-。
A109.在实施例A109中，实施例A1至A96中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中X1、X2、X3和X4独立地是–C(＝O)NRv-。
A110.在实施例A110中，实施例A1至A96、A102、A103、A108和A109中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Rs、Rt、Ru和Rv独立地是氢或烷基。
A111.在实施例A111中，实施例A1至A110中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Z6是-S(O)2-。
A112.在实施例A112中，实施例A1至A96中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中-X1-L-、-X2-L-、-X3-L-和-X4-L-独立地选自：
A113.在实施例A113中，实施例A1至A111中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Z5是键。
A114.在实施例A114中，实施例A1至A96、A111及A113中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Z5是键且Z1和X1中的一个是键，Z1和X2中的一个是键，Z1和X3中的一个以及Z1和X4中的一个是键。
A115.在实施例A115中，实施例A1至A96中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中：
X1、X2、X3和X4独立地是键、-(O-亚烷基)-、-(NRs-亚烷基)-、-C≡C-、-NH-或-N(烷基)-，其中Rs是氢或烷基并且每个亚烷基任选地被一个或两个氟取代；
Z1是键、亚烷基、-(CO)NR-、-(O-亚烷基)a-、-(亚烷基-O)a-、亚苯基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z2是键、亚烷基、-(O-亚烷基)b-、-(亚烷基-O)b-、环亚烷基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z3是键、亚烷基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-O-、-NR”-、环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z4是键、-(亚烷基-NR”)-、-O-、-NR”-、环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z5是键；并且
Z6是-S(O)2-；并且
其中每个亚烷基任选地被一个、两个或三个氘取代。
A116.在实施例A116中，实施例A1至A96中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中：
X1、X2、X3和X4以及Z1各自是键；
Z2是键、亚烷基、环亚烷基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z3是键、亚烷基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-O-、-NR”-、环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、双环杂亚环基、桥接杂亚环基、稠合杂亚环基、或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z4是键、亚烷基、-O-、环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z5是亚苯基、单环杂亚芳基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；并且
Z6是-S(O)2-；并且
其中每个亚烷基任选地被一个、两个或三个氘取代。
A117.在实施例A117中，实施例A1至A96和A116中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中：
X1、X2、X3和X4、Z1和Z2各自是键；
Z3是环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、双环杂亚环基、桥接杂亚环基、稠合杂亚环基、或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z4是键、亚烷基、-O-、环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z5是亚苯基、单环杂亚芳基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；并且
Z6是-S(O)2-；并且
其中亚烷基任选地被一个或两个氘取代。
A118.在实施例A118中，实施例A1至A96、A116和A117中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中：
X1、X2、X3和X4、Z1和Z2各自是键；
Z3是杂亚环基、双环杂亚环基、桥接杂亚环基、稠合杂亚环基、或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z4是亚烷基、-O-、单环杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z5是亚苯基、单环杂亚芳基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；并且
Z6是-S(O)2-；并且
其中亚烷基任选地被一个或两个氘取代。
A119.在实施例A119中，实施例A1至A96和A116至A118中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中：
X1、X2、X3和X4、Z1和Z2各自是键；
Z3是杂亚环基、桥接杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z4是亚烷基、-O-或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z5是亚苯基、单环杂亚芳基(例如吡啶二基)或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；并且
Z6是-S(O)2-；并且
其中亚烷基任选地被一个或两个氘取代。
A120.在实施例A120中，实施例A1至A96和A116至A119中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中：
X1、X2、X3和X4、Z1和Z2各自是键；
Z3是杂亚环基、桥接杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z4是亚烷基、-O-或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z5是任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代的亚苯基；并且
Z6是-S(O)2--；并且
其中亚烷基任选地被一个或两个氘取代。
A121.在实施例A121中，实施例A1至A96中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中：
X1、X2、X3和X4以及Z1各自是键；
Z2是环亚烷基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z3是环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、双环杂亚环基、桥接杂亚环基、稠合杂亚环基、或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z4是键、亚烷基或-O-；
Z5是亚苯基、单环杂亚芳基(例如吡啶二基)或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；并且
Z6是-S(O)2-。
A122.在实施例A122中，实施例A1至A96和A121中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中：
X1、X2、X3和X4以及Z1各自是键；
Z2是任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代的杂亚环基；
Z3是任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代的杂亚环基；
Z4是键、亚烷基或-O-；
Z5是任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代的亚苯基；并且
Z6是-S(O)2-；并且
其中亚烷基任选地被一个或两个氘取代。
A123.在实施例A123中，实施例A1至A96、A121和A122中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中：
X1、X2、X3和X4以及Z1各自是键；
Z2是杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z3是键、亚烷基或-O-；
Z4是杂亚环基、桥接杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z5是任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代的亚苯基；并且
Z6是-S(O)2-。
A123a.在实施例A123中，实施例A1至A96、A121和A122中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Z4是杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代。
A124.在实施例A124中，实施例A1至A123a中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中-Z5-是(即Z5是亚苯基，其中Z4和Z6在亚苯基环的间位附接)，其任选地被一个或两个独立选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代。
A125.在实施例A125中，实施例A1至A123中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中-Z5-是其任选地被一个或两个独立地选自甲基、甲氧基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代。
A126.在实施例A126中，实施例A1至A123中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中-Z5-是其任选地被一个或两个独立地选自甲基、氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。
A127.在实施例A127中，实施例A1至A119及A121中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Z5是任选地被一个选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代的吡啶-2,4-二基、吡啶-2,6-二基或吡啶-3,5-二基。
A128.在实施例A128中，实施例A1至A119及A121中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中Z5是任选地被一个选自甲基、甲氧基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代的吡啶-2,4-二基、吡啶-2,6-二基，或吡啶-3,5-二基。
A129.在实施例A129中，实施例A1至A128中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个亚烷基本身和存在时是各自任选地被一个或两个氘取代的亚甲基、亚乙基或亚丙基。
A130.在实施例A130中，实施例A1至A128中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个亚烷基本身和存在时是任选地被一个或两个氘取代的亚甲基。
A131在实施例A131中，实施例A1至A130中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个亚烷基作为另一个基团(例如，-(O-亚烷基)a、-(亚烷基-O)a-、-(亚烷基-NR”)-)的一部分并且当存在时是亚乙基或亚丙基。
A132.在实施例A132中，实施例A1至A131中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个亚烷基作为另一个基团(例如，-(O-亚烷基)a、-(亚烷基-O)a-、-(亚烷基-NR”)-)的一部分并且当存在时是亚乙基。
A133.在实施例A133中，实施例A1至A132中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个R、R'和R”当存在时独立地是氢或甲基。
A134.在实施例A134中，实施例A1至A133中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个R、R'和R”当存在时是氢。
A135.在实施例A135中，实施例A1至A133中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个R、R'和R”当存在时是甲基。
A136.在实施例A136中，实施例A1至A135中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个环亚烷基当存在时独立地选自环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基和环亚己基。
A137.在实施例A137中，实施例A1至A136中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个环亚烷基当存在时独立地选自1,3-环亚戊基、1,3-环亚己基和1,4-环亚己基。
A138.在实施例A138中，实施例A1至A137中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中杂亚芳基是单环杂亚芳基且-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个单环杂亚芳基当存在时独立地选自吡啶二基和嘧啶二基，除非上述任一实施例中另有说明。
A139.在实施例A139中，实施例A1至A138中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中杂亚芳基是单环杂亚芳基且-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个单环杂亚芳基当存在时独立地选自吡啶-2,4-二基、吡啶-2,6-二基和吡啶-3,5-二基，除非上述任一实施例中另有说明。
A140.在实施例A140中，实施例A1至A139中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的亚苯基当存在时独立地选自1,3-亚苯基和1,4-亚苯基，除非上述任一实施例中另有说明。
A141.在实施例A141中，实施例A1至A140中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的杂亚环基、桥接杂亚环基和螺杂亚环基当存在时独立地选自
A142.在实施例A142中，实施例A1至A96中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中-X1-L-、-X2-L-、-X3-L-和-X4-L-独立地选自：
/>
/>
A143.在实施例A143中，实施例A1至A96中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中-X1-L-、-X2-L-、-X3-L-和-X4-L-独立地选自：
/>
A144.在实施例A144中，实施例A1至A143中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，是其中该E3连接酶配体是：
A144a.在实施例A144a中，实施例A1至A144中任一项的化合物，是其中Rx是氢。
A145.在实施例A144中，该化合物选自化合物表I。
A146.在实施例A146中，提供一种药物组合物，其包含实施例A1至A145中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
A147.在实施例A147中，提供一种降解细胞中的CDK2的方法，该方法包括使该细胞与实施例1A1至AA145中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或实施例A146的药物组合物接触。
A148.在实施例A148中，提供了一种治疗患者的由CDK2介导的疾病的方法，该方法包括向有公认需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含实施例A1至A145中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
A149.在实施例A149中，提供了一种治疗患者癌症的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的实施例A1至A145中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以包含实施例A1至A145中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物施用。
A150.在实施例A150中，实施例A149的方法是其中将实施例A1至A145中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种其他抗癌剂组合施用。
A151.在实施例A151中，实施例A149或A150的方法是其中该癌症是肺癌、皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宫癌、食道癌、胆囊癌、胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、或甲状旁腺癌。
应了解，以上阐述的实施例及子实施例包括其中所列的实施例及子实施例的所有组合。
表IA：
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在第十二和第十三方面的第一实施例中：
Z1是键、亚烷基、-(CO)NR-、-(O-亚烷基)a-、-(亚烷基-O)a-、亚苯基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z2是键、亚烷基、-(O-亚烷基)b-、-(亚烷基-O)b-、环亚烷基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z3是键、亚烷基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-O-、-NR”-、环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z4是键、-(亚烷基-NR”)-、-O-、-NR”-、环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z5是键；并且
Z6是-S(O)2-；并且
其中每个亚烷基任选地被一个、两个或三个氘取代。
在第十二和第十三方面的第二实施例中：
Z1是键；
Z2是键、亚烷基、环亚烷基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z3是键、亚烷基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-O-、-NR”-、环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、双环杂亚环基、桥接杂亚环基、稠合杂亚环基、或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z4是键、亚烷基、-O-、环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z5是亚苯基、单环杂亚芳基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；并且
Z6是-S(O)2-；并且
其中每个亚烷基任选地被一个、两个或三个氘取代。
在第十二和第十三方面及其第二实施例的第三实施例中：
Z1和Z2各自是键；
Z3是环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、双环杂亚环基、桥接杂亚环基、稠合杂亚环基、或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z4是键、亚烷基、-O-、环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z5是亚苯基、单环杂亚芳基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；并且
Z6是-S(O)2-；并且
其中亚烷基任选地被一个或两个氘取代。
在第十二和第十三方面及其第二和第三实施例的第四实施例中：
Z1和Z2各自是键；
Z3是杂亚环基、双环杂亚环基、桥接杂亚环基、稠合杂亚环基、或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z4是亚烷基、-O-、单环杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z5是亚苯基、单环杂亚芳基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；并且
Z6是-S(O)2-；并且
其中亚烷基任选地被一个或两个氘取代。
在第十二和第十三方面及其第二至第四实施例的第五实施例中：
Z1和Z2各自是键；
Z3是杂亚环基、桥接杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z4是亚烷基、-O-或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z5是亚苯基、单环杂亚芳基(例如吡啶二基)或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；并且
Z6是-S(O)2-；并且
其中亚烷基任选地被一个或两个氘取代。
在第十二和第十三方面及其第二至第五实施例的第六实施例中：
Z1和Z2各自是键；
Z3是杂亚环基、桥接杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z4是亚烷基、-O-或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z5是任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代的亚苯基；并且
Z6是-S(O)2--；并且
其中亚烷基任选地被一个或两个氘取代
在第十二和第十三方面的第七实施例中：
Z1是键；
Z2是环亚烷基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z3是环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、双环杂亚环基、桥接杂亚环基、稠合杂亚环基、或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z4是键、亚烷基或-O-；
Z5是亚苯基、单环杂亚芳基(例如吡啶二基)或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；并且
Z6是-S(O)2-。
在第十二和第十三方面及其第七实施例的第八实施例中：
Z1是键；
Z2是任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代的杂亚环基；
Z3是任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代的杂亚环基；
Z4是键、亚烷基或-O-；
Z5是任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代的亚苯基；并且
Z6是-S(O)2-；并且
其中亚烷基任选地被一个或两个氘取代
在第十二和第十三方面及其第七和第八实施例的第九实施例中：
Z1是键；
Z2是杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z3是键、亚烷基或-O-；
Z4是杂亚环基、桥接杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z5是任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代的亚苯基；并且
Z6是-S(O)2-。
在第十二和第十三方面及其第一至第九实施例的第十实施例中：
-Z5-是(即Z5是亚苯基，其中Z4和Z6在亚苯基环的间位附接)，其任选地被一个或两个独立选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代。
在第十二和第十三方面及其第一至第九实施例的第十一实施例中：
-Z5-是其任选地被一个或两个独立地选自甲基、甲氧基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代。
在第十二和第十三方面及其第一至第九实施例的第十二实施例中：
-Z5-是其任选地被一个或两个独立选自甲基、氟、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。
在第十二和第十三方面及其第一至第七实施例的第十三实施例中：
Z5是任选地被一个选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代的吡啶-2,4-二基、吡啶-2,6-二基或吡啶-3,5-二基。
在第十二和第十三方面及其第一至第七实施例的第十四实施例中：
Z5是任选地被一个选自甲基、甲氧基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代的吡啶-2,4-二基、吡啶-2,6-二基或吡啶-3,5-二基。
在第十二和第十三方面及其第一至第十四实施例的第十五实施例中：-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个亚烷基本身和存在时是各自任选地被一个或两个氘取代的亚甲基、亚乙基或亚丙基。
在第十二和第十三方面及其第一至第十四实施例的第十六实施例中：-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个亚烷基本身和存在时是各自任选地被一个或两个氘取代的亚甲基。
在第十二和第十三方面及其第一至第十六实施例的第十七实施例中：-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个亚烷基作为另一个基团(例如，-(O-亚烷基)a、-(亚烷基-O)a-、-(亚烷基-NR”)-)的一部分并且当存在时是亚乙基或亚丙基。
在第十二和第十三方面及其第一至第十七实施例的第十八实施例中：-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个亚烷基作为另一个基团(例如，-(O-亚烷基)a、-(亚烷基-O)a-、-(亚烷基-NR”)-)的一部分并且当存在时是亚乙基。
在第十二方面和第一至第十八的第十九实施例中，-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个R、R'和R”当存在时独立地是氢或甲基。
在第十二和第十三方面以及第一至第十九的第二十实施例中，-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个R、R'和R”当存在时是氢。
在第十二和第十三方面以及第一至第十九方面的第二十一实施例中，-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个R、R'和R”当存在时是甲基。
在第十二和第十三方面以及第一至第二十一的第二十二实施例中，-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个环亚烷基当存在时独立地选自环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基和环亚己基。
在第十二和第十三方面以及第一至第二十二的第二十三实施例中，-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个环亚烷基当存在时独立地选自1,3-环亚戊基、1,3-环亚己基和1,4-环亚己基。
在第十二和第十三方面以及第一至第二十三的第二十四实施例中，杂亚芳基是单环杂亚芳基且-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个单环杂亚芳基当存在时独立地选自吡啶二基和嘧啶二基，除非上述任一实施例中另有说明。
在第十二和第十三方面以及第一至第二十四的第二十五实施例中，杂亚芳基是单环杂亚芳基且-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的每个单环杂亚芳基当存在时独立地选自吡啶-2,4-二基、吡啶-2,6-二基和吡啶-3,5-二基，除非上述任一实施例中另有说明。
在第十二和第十三方面以及第一至第二十五的第二十六实施例中，-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的亚苯基当存在时独立地选自1,3-亚苯基和1,4-亚苯基，除非上述任一实施例中另有说明。
在第十二和第十三方面以及第一至第二十六的第二十七实施例中，-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-的杂亚环基、桥接杂亚环基和螺杂亚环基当存在时独立地选自
在第十二和第十三方面的第二十八实施例中，-L-选自：
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在第十二和第十三方面的第二十九实施例中，-L-选自：
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在第十二和第十三方面及其第一至第二十八实施例的第十三实施例中，CDK2抑制剂是以下化合物中的任一种：
(A)一种具有式(VI)的化合物：
其中式(VI)对应于PCT申请公开号WO 2020223469A1中的式(I)；并且其中式(VI)的Y、Z1、Z2、X1、X2和X3、n、R3和R8及其实施例如第7页至第68页第15行所披露，并且在式(VI)和实施例中使用的术语的定义如PCT申请公开号WO WO 2020223469A1中第68页第16行至第79页第15行所披露。化合物(I)的式及其实施例和上面引用的段落通过引用以其整体并入本文。PCT申请公开号WO WO 2020223469A1的合成实施例1至32中披露的特定的化合物也通过引用以其整体并入本文。化合物(VI)的环A中的键表示化合物(VI)经由环A至接头L的-Z6-；
(B)一种具有式(VII)的化合物：
其中式(VII)对应于PCT申请公开号WO 2021030537A1中的式(I)；其中式(VI)的n、R1、R2、R3、R4、R6和R7及其实施例(包括化合物式(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(Iva)和(V))如第7页至第51页第17行所披露，并且式(VI)和实施例中使用的术语的定义如PCT申请公开号WO2021030537A1中第51页第18行至第62页所披露。化合物(I)的式及其实施例和上面引用的段落通过引用以其整体并入本文。PCT申请公开号WO 2021030537A1的合成实施例1至472中披露的特定的化合物也通过引用以其整体并入本文。化合物(VII)的环A中的键表示化合物(VI)经由环A至接头L的-Z6-；或
(C)一种具有式(VIII)的化合物：
其中式(VIII)对应于PCT申请公开号WO 2021072232A1中的式(I)；其中式(VIII)及其实施例(包括式(II)-(IXc)的化合物)的n、R1、R3、R5、X、Y和Z如第3页第21行至第67页第21行所披露，并且式(VIII)及其实施例中使用的术语的定义如PCT申请公开号WO2021072232A1中第68页第15行至第78页第10行所披露。化合物(I)的式及其实施例和上面引用的段落通过引用以其整体并入本文。PCT申请公开号WO 2021072232A1的合成实施例1至142中披露的特定的化合物也通过引用以其整体并入本文。化合物(VIII)的环B中的键表示化合物(VIII)经由环B连接至接头L的-Z6-。
通用合成方案
具有式(IA’)的化合物可以通过在以下示出反应方案中描绘的方法制得。
用于制备这些化合物的起始材料和试剂可从商业供应商(如奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical Co.)(密尔沃基，威斯康星州)，巴亨公司(Bachem)(托伦斯，加利福尼亚州)，或西格玛公司(Sigma)(圣路易斯，密苏里州))获得或通过本领域技术人员已知的方法遵循以下参考文献阐述的程序制备，这些文献例如：Fieser and Fieser’s Reagentsfor Organic Synthesis[费塞尔和费塞尔氏有机合成试剂],第1-17卷(约翰·威利父子出版公司,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds[罗德氏碳化合物化学],第1-5卷及增补(爱思唯尔科学出版社(Elsevier Science Publishers),1989)；OrganicReactions[有机反应]，第1-40卷(约翰·威利父子出版公司,1991)；March’s AdvancedOrganic Chemistry[马驰氏高等有机化学](约翰·威利父子出版公司,第4版)以及Larock’s Comprehensive Organic Transformations[拉罗克氏综合有机转化](VCH出版公司(VCH Publishers Inc.),1989)。这些方案仅仅是说明通过它可以合成具有式(I)的化合物的一些方法，且可以对这些方案做出不同修改并且本领域普通技术人员阅读本披露时将得到启示。如果希望的话，这些起始材料和中间体以及反应的最终产物可以使用常规技术(包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等)进行分离与纯化。此类材料可以使用常规手段，包括物理常数以及光谱数据进行表征。
除非指出与此相反，否则本文所述的反应在大气压下，在从约-78℃至约150℃，如从约0℃至约125℃的温度范围下，并且进一步如在约室温(或环境温度)，例如约20℃发生。
可以按照以下方案1中所述制备具有式(IA')的化合物，其中Degron是具有式(i)的E3连接酶配体，其中环A是具有式(a)、(b)或(c)的基团，其中X1、X2和X3是-CONH-，L通过-NH-附接到Hy，并且其他基团如发明内容中所定义
方案1
使1-a中的羧酸基团和具有式1-b的化合物(其中L'是发明内容中定义的具有式(I)的化合物中的L的前体基团)与合适的偶联剂(诸如HATU)偶联，得到对应的具有式1-c的酰胺。可以通过本领域公知的方法将1-c中的羟基转化为离去基团，诸如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等，以得到具有1-d的化合物。在本领域已知的条件下，在合适的碱存在下，使化合物1-d与具有式1-e的化合物反应，得到具有式(I)的化合物，其中X、X1、X2和X3是-CONH-，并且L通过-NH-附接到Hy。
可以按照以下方案2中所述制备具有式(IA')的化合物，其中Degron是具有式(i)的E3连接酶配体，其中环A是具有式(a)、(b)或(c)的基团，其中X1、X2和X3是-NH-，L通过-O-附接到Hy，并且其他基团如发明内容中所定义
方案2
在合适的碱(诸如NaH等)存在下，用式2-b的醇化合物(其中PG是合适的氨基保护基团诸如苄基或CBz，并且L'是摘要中定义的L的前体基团)置换式2-a化合物中的LG1(离去基团)，诸如卤代、甲基磺酰基等，得到式2-c的化合物，其中-L'-是摘要中定义的式(I)化合物中的L的前体基团。在合适的条件下除去保护基团，得到具有式2-d的胺化合物。用式2-d的氨基置换具有式2-e的化合物(其中环A如发明内容中所定义)中的离去基团(LG)(诸如卤化物、磺酸酯等)，得到具有式2-f的化合物。使用酸(如TFA)除去化合物2-f中的Boc保护基团，得到具有式2-g的化合物。在合适的条件下，诸如本领域公知的酸性、碱性或过渡金属催化的反应条件下，使化合物2-g与具有式2-h的化合物(其中LG2是合适的离去基团，诸如Cl或SO2Me，并且R1、R2和R3如发明内容中所定义)反应，得到具有式(I)的化合物。
可以按照以下方案3中所述制备具有式(IA)的化合物，其中X1、X2和X3是亚乙基，L通过-NH-附接到Hy，并且其他基团如发明内容中所定义：
在钯(0)催化剂、铜(I)助催化剂和合适的碱(诸如三乙胺等)存在下，使具有式3-a的化合物(Xa是卤代)与具有式3-b的化合物(其中L'是发明内容中定义的具有式(I)的化合物中的L的前体基团)的末端炔基发生薗头偶联，得到具有式3-c的化合物。使三元键氢化，得到对应的具有式3-d的化合物。使用酸(如TFA)除去3-d中的Boc基团，得到具有式3-e的胺化合物。使3-e与具有式2-a的化合物在合适的条件下反应，得到具有式3-g的化合物。除去化合物3-g中的Boc基团，然后将得到的具有式3-h的胺与上述具有式2-h的化合物反应，得到具有式(I)的化合物。
具有结构的式2-h化合物(其中R1、R7和R8是氢，LG是-SO2Me，并且m、R9、R10、和R11如发明内容中所定义)可通过以下方法(a)中所示的方法合成。
方法(a)：
在碱性条件(诸如TEA)下用式2的胺置换化合物1中的氯化物提供式3的化合物。化合物2和胺3是市售的或者它们可以通过本领域公知的方法制备。例如，环戊胺是可商购的。
3中的酯基用合适的还原剂如LiAlH4还原，提供式4的羟基化合物，用氧化剂(例如MnO2)可以将其转化为相应的式5的醛。5与乙基2-(三苯基-λ5-磷烷亚基)乙酸酯的烯化提供式6的化合物，其可以与R4HH2在碱(例如DBU)存在下加热条件下经受环化以提供式7的化合物。然后，通过用氧化剂(例如间CPBA)处理，化合物7可以转化为式2-h的化合物，其中LG是SO2Me。
具有式(IA’)化合物(其中环A和L是各种其他基团)的制备披露在下面的合成实例中。
效用
具有式(IA’)、(IA)和(I)的化合物可引起CDK2蛋白的降解，因此可用于治疗由CDK2介导的疾病。越来越多的证据表明，过度激活的CDK2导致癌细胞中的异常细胞周期调节和增殖。虽然很少发现CDK2突变，但在人癌症中，CDK2/细胞周期蛋白E或CDK2/细胞周期蛋白A复合物的激酶活性经由几种机制升高。已发现细胞周期蛋白E在人恶性肿瘤中频繁扩增，例如，在卵巢癌和乳腺癌中。在一些癌症类型中，FBXW7(负责细胞周期蛋白E降解的SCFFbw7泛素E3连接酶的组分)中的功能缺失突变也会导致细胞周期蛋白E过表达和CDK2激活。可替代地，某些癌细胞表达过度活跃的截短形式的细胞周期蛋白E。此外，在各种癌症如肝细胞癌、结肠直肠癌和乳腺癌中也报道了细胞周期蛋白A扩增和过度表达。在一些肿瘤中，在内源性CDK2抑制剂p27或p21的表达缺失或位置改变后，CDK2的催化活性增加。此外，CDC25A和CDC25B(负责激活CDK2的去磷酸化的蛋白磷酸酶)在各种肿瘤中过表达。CDK2激活的这些不同机制已经使用小鼠癌症模型验证。此外，CDK2/细胞周期蛋白E使致癌Myc磷酸化以对抗ras诱导的衰老，突出了CDK2在myc/ras诱导的肿瘤发生中的重要性。已经表明CDK2的失活对myc过表达的癌细胞是合成致死的。因此，本发明的化合物可特别用于治疗以下特征的肿瘤：1)CDK2的过表达，2)细胞周期蛋白E或细胞周期蛋白A的扩增，3)FBXW7中的功能丧失性突变，4)截短的细胞周期蛋白E的表达，5)p21或p27失调，和6)过度活跃的MYC/RAS。
由于细胞周期蛋白E扩增或过表达而导致的CDK2激活也被鉴定为由CDK4/6抑制剂或曲妥珠单抗治疗的肿瘤的关键原发性或获得性耐药性途径。
在一些实施例中，癌症是肝细胞癌、结直肠癌和乳腺癌。在一些实施例中，该癌症是卵巢癌。在一些这样的实施例中，该卵巢癌的特征在于CCNE1和/或CCNE2的扩增或过表达。
在其他实施例中，该癌症是乳腺癌，包括例如ER阳性/HR阳性乳腺癌、HER2阴性乳腺癌；ER阳性/HR阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌；三阴性乳腺癌(TNBC)；或炎性乳腺癌。在一些实施例中，该乳腺癌是内分泌耐药性乳腺癌、曲妥珠单抗耐药性乳腺癌、或表现出对CDK4/CDK6抑制的原发性或获得性耐药性的乳腺癌。在一些实施例中，该乳腺癌是晚期或转移性乳腺癌。在上述每一者的一些实施例中，该乳腺癌的特征在于CCNE1和/或CCNE2的扩增或过表达。
测试
本披露的化合物的CDK2效力和CDK2降解活性可以使用下文生物学实例中描述的体外测定来测试。
药物组合物
通常，具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物(除非另有说明，对本文的化合物/具有式(IA)或(I)的化合物的提及包括本文所述的其任何实施例或其药学上可接受的盐)将以治疗有效量通过针对用于相似效用的药剂的可接受的施用模式中的任一项进行施用。具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物的治疗有效量范围可以从约0.01至约500mg/kg患者体重/天，其可以以单一剂量或多个剂量施用。适合的剂量水平可以是从约0.1至约250mg/kg/天；约0.5至约100mg/kg/天。适合的剂量水平可以是从约0.01至约250mg/kg/天、约0.05至约100mg/kg/天、或约0.1至约50mg/kg/天。在此范围内，剂量可是约0.05至约0.5、约0.5至约5或约5至约50mg/kg/天。对于口服施用，组合物能以含有约1.0至约1000毫克的活性成分，特别是约1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克的活性成分的片剂的形式提供了。具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物(即，活性成分)的实际量将取决于许多因素，如待治疗的疾病的严重程度、患者的年龄及相对健康、正在利用的化合物的效力、施用的途径及形式、以及其他因素。
通常，具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物将以药物组合物的形式通过以下途径中的任一种施用：口服、全身性(例如，经皮、鼻内或通过栓剂)、或肠胃外(例如，肌内、静脉内或皮下)施用。优选的施用方式是使用方便的日剂量方案口服，其可以根据患病程度进行调整。组合物可以采取片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、持续释放的配制品、溶液、混悬液、酏剂、气溶胶、或任何其他适当的组合物的形式。
配制品的选择取决于多种因素，如药物施用方式(例如，对于口服施用，优选呈片剂、丸剂或胶囊形式的配制品，包括肠溶包衣的或延迟释放的片剂、丸剂或胶囊)以及原料药的生物利用度。
这些组合物通常由具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合构成。可接受的赋形剂通常是无毒的，有助于施用，并且不会不利地影响具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物的治疗益处。此类赋形剂可以是任何固体、液体、半固体或在气溶胶组合物的情况下是本领域的普通技术人员通常可用的气态赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂乳粉等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇以及各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载剂，特别是对于注射溶液，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇。
具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物可以配制为用于通过注射(例如，通过团注或连续输注)进行肠胃外施用。注射用配制品可以以单位剂型提供，例如，在添加有防腐剂的安瓿中或在多剂量容器中。组合物可以采取例如以油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂(如混悬剂、稳定剂和/或分散剂)。配制品可以存在于单位剂量或多剂量容器(例如，密封的安瓿和小瓶)中，并且可以以粉末形式储存或在冷冻干燥(冻干)条件下储存，只需要在使用前即时添加无菌液体载剂(例如，盐水或无菌的无热原水)。临时的注射溶液和混悬液可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外施用的配制品包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使配制品与预期接受体的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬液，其可以包括混悬剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(如芝麻油)、或合成的脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)、或脂质体。水性注射混悬液可以含有增加混悬液的粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、或葡聚糖。任选地，混悬液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的药剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
除了前述配制品之外，具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物还可以配制成贮库(depot)制剂。此类长效型配制品可通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射进行施用。因此，例如，化合物可以用合适的聚合或疏水性材料配制(例如配制成可接受的油中的乳液)或用离子交换树脂配制，或配制成难溶性衍生物，例如配制成难溶性盐。
对于口腔含化或舌下施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂、或凝胶的形式。此类组合物可以包含调味基质(如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的活性成分。
具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物还可以被配制成直肠组合物(如栓剂或保留灌肠剂)，例如含有常规的栓剂基质(如可可脂、聚乙二醇、或其他甘油酯)。
某些具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物可以经局部施用，即通过非全身性施用。这包括将具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物外部施用于表皮或口腔以及将此类化合物滴入耳、眼以及鼻中，使得该化合物不显著进入血流。相比之下，全身性施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。
适用于局部施用的配制品包括适用于通过皮肤渗透至发炎部位的液体或半液体制剂，如凝胶、擦剂、洗液、乳霜、软膏或膏剂及适用于向眼睛、耳朵或鼻施用的滴剂。用于局部施用的活性成分可以占例如配制品的0.001％至10％w/w(以重量计)。在某些实施例中，活性成分可以占多达10％w/w。在其他实施例中，其可以占少于5％w/w。在某些实施例中，活性成分可以占2％w/w至5％w/w。在其他实施例中，其可以占配制品的0.1％至1％w/w。
对于通过吸入的施用，具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物可以从吹入器、喷雾器加压包或递送气溶胶喷雾的其他方便方法方便地递送。加压包可以包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在增压式气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供阀以递送计量的量来确定。可替代地，针对通过吸入或吹入的施用，具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物可以采用干粉末组合物的形式，例如化合物与合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。该粉末组合物可以呈单位剂型，例如以胶囊、药筒、明胶或泡罩包装存在，从该单位剂型粉末可以借助于吸入器或吹入器施用。其他合适的药物赋形剂及其配制品描述于通过E.W.Martin编辑的Remington’s PharmaceuticalSciences[雷明顿药物科学](Mack Publishing Company[马克出版公司],第20版,2000)中。
具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物的水平可以在由本领域技术人员采用的全范围内变化。典型地，配制品将含有(基于重量百分比(wt.％))基于总配制品的从约0.01wt.％-99.99wt.％的具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物，其余的是一种或多种合适的药物赋形剂。例如，化合物以约1-80wt.％的水平存在。
组合和组合疗法
具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物可以与一种或多种其他药物组合用于治疗疾病或病症，对于这些疾病或病症，具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物或其他药物可以具有效用。此类一种或多种其他药物可以通过一种途径以及其常用量与具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物同时地或依序地施用。当具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，含有此类其他药物和具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。然而，组合疗法还可以包括其中具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物和一种或多种其他药物以不同的重叠时间表施用的疗法。还预期，当与一种或多种其他活性成分组合使用时，具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物和其他活性成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。
因此，本披露的药物组合物还包括除了具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物之外还含有一种或多种其他药物的那些。
以上组合不仅包括具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物与一种其他药物的组合，还包括与两种或更多种其他活性药物的组合。同样地，具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物可以与用于预防、治疗、控制、改善疾病或病症(对其而言，具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物是有用的)或降低其风险的其他药物组合使用。此类其他药物可以通过一种途径以及其常用量与具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物同时地或依序地施用。当具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，可以使用含有除具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物之外的这些其他药物的药物组合物。因此，本披露的药物组合物还包括除具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物之外还含有一种或多种其他活性成分的那些。本披露的化合物与第二活性成分的重量比可以变化，并且将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用各自的有效剂量。
在有需要的受试者患有癌症或有患上癌症的风险的情况下，可以用具有式(IA’)、(IA)或(I)的化合物与一种或多种其他抗癌剂的任何组合来治疗该受试者，这些抗癌剂包括但不限于：MAP激酶途径(RAS/RAF/MEK/ERK)抑制剂，其包括但不限于：维莫非尼(PLX4032)、达拉菲尼、恩拉非尼(LGX818)、TQ-B3233、XL-518(Cas No.1029872-29-4，可从ACC公司(ACC Corp)获得)；曲美替尼、司美替尼(AZD6244)、TQ-B3234、PD184352、PD325901、TAK-733、佩米替尼(pimasertinib)、比美替尼、瑞美替尼、考美替尼(GDC-0973)、AZD8330、BVD-523、LTT462、来那替尼、AMG510、ARS853和披露于专利WO 2016049565、WO 2016164675、WO 2016168540、WO 2017015562、WO 2017058728、WO 2017058768、WO 2017058792、WO2017058805、WO 2017058807、WO 2017058902、WO 2017058915、WO 2017070256、WO2017087528、WO 2017100546、WO 2017172979、WO 2017201161、WO 2018064510、WO2018068017、WO 2018119183中的任何RAS抑制剂；
CSF1R抑制剂(PLX3397、LY3022855等)和CSF1R抗体(IMC-054、RG7155)TGFβ受体激酶抑制剂如LY2157299；
BTK抑制剂，如依鲁替尼；BCR-ABL抑制剂：伊马替尼盐酸尼洛替尼(Inilotinib hydrochloride)；尼洛替尼/>达沙替尼(BMS-345825)；博舒替尼(SKI-606)；普纳替尼(AP24534)；巴非替尼(INNO406)；达鲁舍替尼(Danusertib)(PHA-739358)、AT9283(CAS 1133385-83-7)；塞卡替尼(AZD0530)；和N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-环丁基氨基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氨基]-l,2,3,4-四氢化萘-l,4-亚胺-9-基]-2-氧代乙基]-乙酰胺(PF-03814735，CAS 942487-16-3)；
ALK抑制剂：PF-2341066(克唑替尼)；5-氯-N4-(2-(异丙基-磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；GSK1838705 A；CH5424802；色瑞替尼(ZYKADIA)；TQ-B3139、TQ-B3101 PI3K抑制剂：4-[2-(lH-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-l-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也称为GDC 0941并且描述于PCT公开号WO 09/036082和WO 09/055730中)、2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-l-基]苯基]丙腈(也称为BEZ 235或NVP-BEZ 235，并且描述于PCT公开号WO 06/122806中)；
血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂：贝伐单抗(由基因泰克公司(Genentech)/罗氏公司(Roche)以商标销售)、阿昔替尼(N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-lH-吲唑-6-基]硫烷基]苯甲酰胺，也称为AG013736并且描述于PCT公开号WO 01/002369中)、丙氨酸布立尼布((S)-((R)-l-(4-(4-氟-2-甲基-lH-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-氨基丙酸酯，也称为BMS-582664)、莫特塞尼(N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-lH-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，并且描述于PCT公开号WO 02/066470中)、帕瑞肽(也称为SOM230，并且描述于PCT公开号WO 02/010192中)、索拉非尼(以商标/>销售)；AL-2846MET抑制剂，如福瑞替尼、卡博替尼、或克唑替尼；
FLT3抑制剂-苹果酸舒尼替尼(由辉瑞公司(Pfizer)以商标销售)；PKC412(米哚妥林)；坦度替尼(tanutinib)、索拉非尼、来他替尼、KW-2449、奎扎替尼(AC220)和克瑞拉尼；
表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂：吉非替尼(Gefitnib)(以商标销售)、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3”S”)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基氨基)-2-丁酰胺(由勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)以商标/>销售)、西妥昔单抗(由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)以商标/>销售)、帕尼单抗(由安进公司(Amgen)以商标/>销售)；
HER2受体抑制剂：曲妥珠单抗(由基因泰克公司/罗氏公司以商标销售)、来那替尼(也称为HKI-272，(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，并且描述于PCT公开号WO 05/028443中)、拉帕替尼或二甲苯磺酸拉帕替尼(由葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)以商标/>销售)；曲妥珠单抗恩他新(在美国，阿多-曲妥珠单抗恩他新，商标名Kadcyla)-一种由与细胞毒性剂美登素(mertansine)(DM1)连接的单克隆抗体曲妥珠单抗(赫赛汀)组成的抗体-药物缀合物；
HER二聚抑制剂：帕妥珠单抗(由基因泰克公司以商标销售)；
CD20抗体：利妥昔单抗(由基因泰克公司/罗氏公司以商标和销售)、托西莫单抗(由葛兰素史克公司以商标/>销售)、奥法木单抗(由葛兰素史克公司以商标/>销售)；
酪氨酸激酶抑制剂：盐酸厄洛替尼(由基因泰克公司/罗氏公司以商标销售)、利尼伐尼(Linifanib)(N-[4-(3-氨基-lH-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也称为ABT 869，可从基因泰克公司获得)、苹果酸舒尼替尼(由辉瑞公司以商标销售)、博舒替尼(4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，也称为SKI-606，并且描述于美国专利号6,780,996中)、达沙替尼(百时美施贵宝公司以商标/>销售)、维全特(armala)(也称为帕唑帕尼，由葛兰素史克公司以商标/>销售)、伊马替尼以及甲磺酸伊马替尼(由诺华公司(Novartis)以商标/>和/>销售)；
DNA合成抑制剂：卡培他滨(由罗氏公司以商标销售)、盐酸吉西他滨(由礼来公司(Eli Lilly and Company)以商标/>销售)、奈拉滨(nelarabine)((2R3S,4R,5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-(羟基甲基)氧戊环-3,4-二醇，由葛兰素史克公司以商标/>和/>销售)；
抗肿瘤剂：奥沙利铂(由赛诺菲公司(Sanofi-Aventis)以商标销售并且描述于美国专利号4,169,846中)；
人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)调节剂：非格司亭(由安进公司以商标销售)；
免疫调节剂：阿托珠单抗(Afutuzumab)(可从获得)、培非格司亭(由安进公司以商标/>销售)、来那度胺(也称为CC-5013，以商标/>销售)、沙利度胺(以商标/>销售)；
CD40抑制剂：达西珠单抗(也称为SGN-40或huS2C6，可从西雅图遗传学公司(Seattle Genetics,Inc)获得)；促凋亡受体激动剂(PARA)：杜拉乐明(也称为AMG-951，可从安进公司/基因泰克公司获得)；
Hedgehog拮抗剂：2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺(也称为GDC-0449，并且描述于PCT公开号WO 06/028958中)；
磷脂酶A2抑制剂：阿那格雷(以商标销售)；
BCL-2抑制剂：4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-l-环己烯-l-基]甲基]-l-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-吗啉基)-l-[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基]磺酰基]苯甲酰胺(也称为ABT-263并且描述于PCT公开号WO 09/155386中)；
MCl-1抑制剂：MIK665、S64315、AMG 397和AZD5991；
芳香化酶抑制剂：依西美坦(由辉瑞公司以商标销售)、来曲唑(由诺华公司以商标/>销售)；阿那曲唑(以商标/>销售)；
拓扑异构酶I抑制剂：伊立替康(由辉瑞公司以商标销售)、盐酸拓扑替康(由葛兰素史克公司以商标/>销售)；
拓扑异构酶II抑制剂：依托泊苷(也称为VP-16和磷酸依托泊苷，以商标和/>销售)、替尼泊苷(也称为VM-26，以商标销售)；
mTOR抑制剂：坦罗莫司(由辉瑞公司以商标销售)、利罗莫司(先前称为德菲莫司(deferolimus)，(lR,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-l,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0 4'9]三十六-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基环己基二甲基次膦酸盐，也称为AP23573和MK8669并且描述于PCT公开号WO 03/064383中)、依罗莫司(由诺华公司以商标/>销售)；
蛋白酶体抑制剂，如卡非佐米、MLN9708、地拉米或硼替佐米；
BET抑制剂，如INCB054329、OTX015和CPI-0610；
LSD1抑制剂，如GSK2979552或INCB059872；
HIF-2α抑制剂，如PT2977和PT2385；
破骨性骨吸收抑制剂：l-羟基-2-咪唑-l-基-膦酰基乙基)膦酸一水化物(由诺华公司以商标销售)；CD33抗体药物缀合物：吉妥珠单抗(由辉瑞公司/惠氏公司(Wyeth)以商标/>销售)；
CD22抗体药物缀合物：奥星-艾诺妥珠单抗(也称为CMC-544和WAY-207294，可从杭州赛盛化工有限公司(Hangzhou Sage Chemical Co.,Ltd.)获得)；
CD20抗体药物缀合物：替伊莫单抗(以商标销售)；
生长抑素(Somatostain)类似物：奥曲肽(也称为醋酸奥曲肽，以商标和Sandostatin/>销售)；
合成白介素11(IL-11)：奥普瑞白介素(oprelvekin)(由辉瑞公司/惠氏公司以商标销售)；
合成促红细胞生成素：达依泊汀α(由安进公司以商标销售)；
核因子κB受体激活剂(RANK)抑制剂：地诺单抗(由安进公司以商标销售)；
血小板生成素模拟肽：罗米司亭(由安进公司以商标销售)；
细胞生长刺激物：帕立非明(Palifermin)(由安进公司以商标销售)；
抗胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)抗体：芬妥木单抗(Figitumumab)(也称为CP-751,871，可从ACC公司获得)、罗妥木单抗(robatumumab)(CAS号934235-44-6)；
抗CSl抗体：艾洛珠单抗(Elotuzumab)(HuLuc63，CAS号915296-00-3)；
CD52抗体：阿仑单抗(以商标销售)；
组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDI)：伏立诺他(Voninostat)(由默克公司(Merck)以商标销售)；
烷基化剂：替莫唑胺(由先灵葆雅公司(Schering-Plough)/默克公司以商标和/>销售)、更生霉素(也称为放线菌素D并以商标/>销售)、美法仑(也称为L-PAM、L-溶肉瘤素和苯丙氨酸氮芥，以商标/>销售)、六甲蜜胺(也称为六甲嘧胺(HMM)，以商标/>销售)、卡莫司汀(以商标/>销售)、苯达莫司汀(以商标/>销售)、白消安(以商标/>和/>销售)、卡铂(以商标/>销售)、罗氮芥(也称为CCNU，以商标/>销售)、顺铂(也称为CDDP，以商标/>和/>-AQ销售)、苯丁酸氮芥(以商标/>销售)、环磷酰胺(以商标/>和/>销售)、达卡巴嗪(也称为DTIC、DIC和咪唑羧酰胺，以商标/>销售)、六甲蜜胺(也称为六甲嘧胺(HMM)，以商标/>销售)、异环磷酰胺(以商标/>销售)、丙卡巴肼(以商标/>销售)、二氯甲基二乙胺(也称为双氯乙基甲胺(nitrogen mustard)、氮芥(mustine)和盐酸氮芥(mechloroethamine hydrochloride)，以商标/>销售)、链脲佐菌素(以商标销售)、噻替派(也称为硫代磷酸酰胺、TESPA和TSPA，以商标/>销售；生物响应调节剂：卡介苗(以商标/>和/>BCG销售)、地尼白介素(以商标销售)；
抗肿瘤抗生素：阿霉素(以商标和/>销售)、博来霉素(以商标/>销售)、道诺霉素(也称为盐酸道诺霉素、正定霉素和盐酸柔红霉素，以商标销售)，道诺霉素脂质体(柠檬酸道诺霉素脂质体，以商标/>销售)、米托蒽醌(也称为DHAD，以商标/>销售)、表柔比星(以商标EllenceTM销售)、伊达比星(以商标/>Idamycin />销售)、丝裂霉素C(以商标/>销售)；
抗微管剂：雌莫司汀(以商标销售)；
组织蛋白酶K抑制剂：奥当卡替(Odanacatib)(也称为MK-0822，N-(l-氰基环丙基)-4-氟-N-2-{(1S)-2,2,2-三氟-l-[4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺，从兰州化工股份有限公司(Lanzhou Chon Chemicals)、ACC公司和ChemieTek获得，并且描述于PCT公开号WO 03/075836中)；埃博霉素B类似物：伊沙匹隆(由百时美施贵宝公司以商标销售)；
热激蛋白(HSP)抑制剂：坦螺旋霉素(Tanespimycin)(17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素，也称为KOS-953和17-AAG，可从西格玛公司(SIGMA)获得，并且描述于美国专利号4,261,989中)、NVP-HSP990、AUY922、AT13387、STA-9090、Debio 0932、KW-2478、XL888、CNF2024、TAS-116
TpoR激动剂：艾曲波帕(由葛兰素史克公司以商标和/>销售)；
抗有丝分裂剂：多西他赛(由赛诺菲公司以商标销售)；肾上腺类固醇抑制剂：氨鲁米特(以商标/>销售)；
抗雄激素：尼鲁米特(以商标和/>销售)、比卡鲁胺(以商标/>销售)、氟他胺(以商标FulexinTM销售)；
雄激素：氟甲睾酮(以商品名销售)；
CDK(CDK1、CDK2、CDK3、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、CDK11/12或CDK16)抑制剂，包括但不限于阿伏西地(Alvocidib)(pan-CDK抑制剂，也称为夫拉平度(flovopirdol)或HMR-1275，2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-l-甲基-4-哌啶基]-4-苯并吡喃酮(chromenone)，并且描述于美国专利号5,621,002中)；
CDK4/6抑制剂帕博西尼(pabociclib)、瑞博西尼、阿贝西利和曲拉西利；CDK9抑制剂AZD 4573、P276-00、AT7519M、TP-1287；CDK2/4/6抑制剂，如PF-06873600；
SHP-2抑制剂，如TNO155；
MDM2/MDMX、MDM2/p53和/或MDMX/p53调节剂；
促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂：亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林(由拜耳公司(Bayer AG)以商标由赛诺菲公司以/>和由雅培公司(Abbott Lab)以销售)；
紫杉烷抗肿瘤剂：卡巴他赛(l-羟基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-环氧紫杉-ll-烯-2a,4,13a-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2R,3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟基-3-苯基丙酸酯)、拉洛他赛((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-双(乙酰基氧基)-13-({(2R,3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酰基}氧基)-l-羟基-9-氧代-5,20-环氧-7,19-环紫杉-ll-烯-2-基苯甲酸酯)；
5HTla受体激动剂：扎利罗登(也称为SR57746，l-[2-(2-萘基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-l,2,3,6-四氢吡啶，并且描述于美国专利号5,266,573中)；HPC疫苗：由葛兰素史克公司销售的由默克公司销售的/>铁螯合剂：地拉罗司(由诺华公司以商标/>销售)；
抗代谢药：克拉屈滨(2-氯脱氧腺苷，以商标销售)、5-氟尿嘧啶(以商标/>销售)、6-硫鸟嘌呤(以商标/>销售)、培美曲塞(以商标/>销售)、阿糖孢苷(也称为阿糖胞嘧啶(Ara-C)，以商标/>销售)、阿糖胞苷脂质体(也称为脂质体Ara-C，以商标DepoCytTM销售)、地西他滨(以商标/>销售)、羟基脲(以商标/>DroxiaTM和MylocelTM销售)、氟达拉滨(以商标/>销售)、氟尿苷(以商标/>销售)、克拉屈滨(也称为2-氯脱氧腺苷(2-CdA)，以商标LeustatinTM销售)、甲氨蝶呤(也称为氨甲蝶呤、甲氨蝶呤钠(MTX)，以商标/>和TrexallTM销售)、喷司他丁(以商标/>销售)；
双膦酸盐：帕米膦酸盐(以商标销售)、唑来膦酸(以商标/>销售)；去甲基化剂：5-阿扎胞苷(以商标/>销售)、地西他滨(以商标/>销售)；
植物生物碱类：紫杉醇蛋白结合型(以商标销售)、长春碱(也称为硫酸长春碱、长春质碱和VLB，以商标/>和/>销售)、长春新碱(也称为硫酸长春新碱、LCR和VCR，以商标/>和Vincasar />销售)、长春瑞滨(以商标销售)、紫杉醇(以商标Taxol和OnxalTM销售)；
类视黄醇：阿利维A酸(以商标销售)、维甲酸(全反式维甲酸，也称为ATRA，以商标/>销售)、异维甲酸(13-顺维甲酸，以商标 和/>销售)蓓萨罗丁(以商标/>销售)；
糖皮质激素：氢化可的松(也称为可的松、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸钠，并且以商标磷酸氢化可的松、/>Hydrocort />和销售)、地塞米松((8S,9R,10S,l lS,13S,14S,16R,17R)-9-氟-l l,17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,l l,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮)、泼尼松龙(以商标/> 和/>销售)、泼尼松(以商标/>Liquid和/>销售)、甲基泼尼松龙(也称为6-甲基泼尼松龙、醋酸甲基泼尼松龙、甲氢泼尼松龙琥珀酸钠，以商标和/>销售)；
细胞因子：白介素-2(也称为阿地白介素和IL-2，以商标销售)、白介素-11(也称为奥普瑞白介素，以商标/>销售)、α干扰素α(也称为IFN-α，以商标/>A和/>销售)；[00209]雌激素受体下调剂：氟维司群(以商标销售)；
抗雌激素：他莫昔芬(以商标销售)；托瑞米芬(以商标/>销售)；
选择性雌激素受体调节剂(SERM)：雷洛昔芬(以商标销售)；
白细胞化激素释放激素(LHRH)激动剂：戈舍瑞林(以商标销售)；孕酮：甲地孕酮(也称为醋酸甲地孕酮，以商标/>销售)；
杂类细胞毒性剂：三氧化二砷(以商标销售)、天冬酰胺酶(也称为L-天冬酰胺酶，欧文氏菌L-天冬酰胺酶，以商标/>和/>销售)；
一种或多种免疫检查点抑制剂CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD39、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM激酶、精氨酸酶、CD137(也称为4-1BB)、ICOS、A2AR、A2BR、HIF-2α、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、PD-1、PD-L1和PD-L2。在一些实施例中，免疫检查点分子是刺激性检查点分子，该刺激性检查点分子选自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR、CD137和STING。在一些实施例中，免疫检查点分子是抑制性检查点分子，该抑制性检查点分子选自B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、TDO、精氨酸酶、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、CD96、TIGIT和VISTA。在一些实施例中，本文提供的化合物可以与一种或多种药剂组合使用，这些药剂选自KIR抑制剂、TIGIT抑制剂、LAIR1抑制剂、CD160抑制剂、2B4抑制剂和TGFRβ抑制剂。
在一些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-1的抑制剂，例如，抗PD-1单克隆抗体。在一些实施例中，抗PD-1单克隆抗体是纳武单抗、派姆单抗(也称为MK-3475)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001、或AMP-224。在一些实施例中，抗PD-1单克隆抗体是纳武单抗、或派姆单抗或PDR001。在一些实施例中，抗PD1抗体是派姆单抗。
在一些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-L1的抑制剂，例如，抗PD-L1单克隆抗体。在一些实施例中，抗PD-L1单克隆抗体是BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(也称为RG7446)、或MSB0010718C。在一些实施例中，抗PD-L1单克隆抗体是MPDL3280A(阿特利珠单抗)或MEDI4736(度伐鲁单抗)。
在一些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是CTLA-4的抑制剂，例如，抗CTLA-4抗体。在一些实施例中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗或曲美木单抗。在一些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是LAG3的抑制剂，例如，抗LAG3抗体。在一些实施例中，抗LAG3抗体是BMS-986016或LAG525。在一些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是GITR的抑制剂，例如，抗GITR抗体。在一些实施例中，抗GITR抗体是TRX518或MK-4166、INCAGN01876或MK-1248。在一些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是OX40的抑制剂，例如，抗OX40抗体或OX40L融合蛋白。在一些实施例中，抗OX40抗体是MEDI0562或INCAGN01949、GSK2831781、GSK-3174998、MOXR-0916、PF-04518600或LAG525。在一些实施例中，OX40L融合蛋白是MEDI6383
具有式(IA)或(I)的化合物还可以用于增加或增强免疫应答，包括增加对抗原的免疫应答；改善免疫接种，包括增加疫苗功效；以及增加炎症。在一些实施例中，本发明的化合物可被用于增强对疫苗的免疫响应，这些疫苗包括但不限于李斯特菌属(Listeria)疫苗、溶瘤细胞病毒疫苗及癌症疫苗，如(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CF)基因转染的肿瘤细胞疫苗)。抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、DNA疫苗以及重组病毒。其他免疫调节剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些，如趋化因子受体(包括CCR2和CCR4)的拮抗剂；Sting激动剂和Toll受体激动剂。
其他抗癌剂还包括增强免疫系统(如佐剂或授受性T细胞转移)的那些。本申请的化合物在与CAR(嵌合抗原受体)T细胞治疗组合作为T细胞激活的加强剂中可以是有效的。
具有式(IA)或(I)的化合物也可以与以下辅助治疗组合使用：抗恶心药：NK-1受体拮抗剂：卡索吡坦(由葛兰素史克公司以商标和/>销售)；以及
细胞保护剂：氨磷汀(Amifostine)(以商标销售)、亚叶酸(leucovorin)(也称为亚叶酸钙、柠胶因子和亚叶酸(folinic acid))。
实例
给出具有式(IA’)的化合物的以下制备，以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本披露。不应该认为它们限制本披露的范围，而仅仅是作为其说明和代表。
实例1
4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨
基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)-哌啶-1-磺酰胺的合成
步骤1：(4-环戊基氨基-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-甲醇
向(4-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-甲醇(570mg，2.99mmol，1.00当量)和环戊胺(383mg，4.50mmol，1.51当量)在i-PrOH(15.0mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(1.16g，8.97mmol，3.00当量)。将所得混合物在80℃搅拌16h，浓缩并通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(1:1)洗脱纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(500mg，69.9％)。
步骤2：4-环戊基氨基-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲醛
向(4-环戊基氨基-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-甲醇(500mg，2.09mmol，1.00当量)在DCM(30.0mL)中的搅拌溶液中添加MnO2(1.83g，21.05mmol，10.00当量)。将所得混合物在室温搅拌16h，过滤并浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(450mg，90.9％)。
步骤3：8-环戊基-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
在-78℃向乙酸乙酯(167mg，1.90mmol，1.00当量)和4-环戊基氨基-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲醛(450mg，1.90mmol，1.00当量)在THF(5.0mL)中的搅拌溶液中缓慢添加1.0MLiHMDS(5.70mL，5.70mmol，3.00当量)。将反应混合物缓慢升温至室温，在室温搅拌16h，用H2O淬灭，然后用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(12:1)洗脱纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(200mg，40.5％)。
步骤4：8-环戊基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在5℃向8-环戊基-2-(甲基硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(3.00g，11.48mmol，1.00当量)在DCM(30.0mL)中的搅拌溶液中分批添加m-CPBA(77％，4.66g，20.79mmol，1.81当量)。将反应混合物在室温搅拌16h，用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机层用水、Na2CO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机层浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱用EtOAc/PE(1:10)纯化，以得到粗产物，将其用EtOAc/PE(1:10)研磨，以得到呈白色固体的标题化合物(2.2g，65.3％)。
步骤5：叔丁基4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-甲酸酯
在80℃在氮气氛下将8-环戊基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(750mg，2.56mmol，1.00当量)、叔丁基4-氨基哌啶-1-甲酸酯(512.1mg，2.56mmol，1.00当量)和DIPEA(991.3mg，7.67mmol，3.00当量)在i-PrOH(8.0mL)中的混合物搅拌2h。将所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(5:1)洗脱纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(900mg，85.1％)。
步骤6：8-环戊基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在室温在氮气氛下将叔丁基4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(700mg，1.69mmol，1.00当量)和TFA(6.3mL，82.27mmol，48.68当量)在DCM(10mL)中的溶液搅拌3h。将所得混合物浓缩，用水处理并用饱和Na2CO3(水性)碱化至pH＝9。将所得混合物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(420mg，79.3％)。
步骤7：4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-磺酰基氯化物
在-70℃在氮气氛下向8-环戊基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(125.0mg，0.40mmol，1.00当量)和DIPEA(206.2mg，1.60mmol，4.00当量)在DCM(2.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加磺酰氯(80.7mg，0.60mmol，1.50当量)在DCM(1.0mL)中的溶液。将所得混合物在-30℃搅拌1h，在0℃用水淬灭，然后用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(1:1)洗脱纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(80mg，47.5％)。
步骤8：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮
在室温在氮气氛下向4-氟异苯并呋喃-1,3-二酮(3.32g，19.987mmol，1.00当量)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(3.29g，19.99mmol，1.00当量)在AcOH(60.0mL)中的搅拌混合物中添加NaOAc(1.97g，23.98mmol，1.20当量)。将所得混合物在110℃搅拌16h，冷却并且然后浓缩。将残余物用水研磨，过滤，并且将固体滤饼用水洗涤。将固体干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(5.0g，90.5％)
步骤9：叔丁基(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基甲酸酯
在室温在氮气氛下向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(500.0mg，1.81mmol，1.00当量)和叔丁基(14-氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基甲酸酯(609.0mg，1.81mmol，1.00当量)在DMF(6.0mL)中的搅拌混合物中添加DIPEA(467.9mg，3.62mmol，2.00当量)。将所得混合物在氮气气氛下于90℃搅拌16h，冷却，用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(5:1)洗脱纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(420mg，39.2％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝593.2。
步骤10：4-((14-氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮,2,2,2-三氟乙酸酯
在0℃在氮气氛下向叔丁基(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基甲酸酯(50mg，0.084mmol，1.00当量)在DCM(1.0mL)中的混合溶液中逐滴添加TFA(0.3mL，3.92mmol，46.67当量)。将所得混合物搅拌2h，然后浓缩，以给出呈淡黄色油状物的粗制标题化合物(50mg，97.6％)。
步骤11：4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)哌啶-1-磺酰胺
在0℃在氮气氛下向4-((14-氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮,2,2,2-三氟乙酸酯(35.9mg，0.059mmol，1.00当量)、DMAP(8.9mg，0.073mmol，1.24当量)和DIPEA(28.2mg，0.22mmol，3.73当量)在DCM(1.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-磺酰氯(30.0mg，0.073mmol，1.24当量)在DCM(0.3mL)中溶液。将所得混合物在室温搅拌4h，然后浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(9mg，16.9％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝868.4。
实例2
N-(2-(2-(2-(4-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺的合成
步骤1：叔丁基2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸酯
在室温将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(1.5g，5.47mmol，1.00当量)、叔丁基2-溴乙酸酯(1.3g，6.66mmol，1.22当量)和K2CO3(1.1g，7.96mmol，1.46当量)在DMF(20.0mL)中的混合物搅拌2h。将反应混合物用H2O稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(1.2g，56.5％)。
步骤2：2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸
在室温将叔丁基2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-乙酸酯(1.0g，2.57mmol，1.00当量)和TFA(5.0mL)在DCM(10.0mL)中的溶液搅拌2h。将反应混合物浓缩，并且将残余物用乙醚研磨，以得到呈白色固体标题化合物(800mg，93.8％)。
步骤3：2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-N-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺
在0℃向2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(300mg，0.90mmol，1.00当量)、2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙醇(201mg，1.35mmol，1.50当量)和DIPEA(348mg，2.69mmol，2.99当量)在DMF(6.0mL)中的搅拌溶液中添加HATU(513mg，1.35mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌1h，用H2O稀释并用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，以得到呈黄色油状物的粗制标题化合物(800mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4：2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基甲磺酸酯
在0℃向2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-N-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(800mg，1.73mmol，1.00当量)和TEA(524mg，5.18mmol，2.99当量)在DCM(8.0mL)中的搅拌溶液中添加MsCl(298mg，2.60mmol，1.50当量)。将反应混合物在0℃搅拌1h，用H2O稀释并用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速硅胶色谱(DCM:MeOH＝50:1)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(180mg，经两步36.7％)。
步骤5：N-(2-(2-(2-(4-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺
在80℃将2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基甲磺酸酯(70mg，0.13mmol，1.00当量)、8-环戊基-2-((1-(哌嗪-1-基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(60mg，0.13mmol，1.00当量)、NaI(33mg，0.22mmol，1.69当量)和DIPEA(33mg，0.26mmol，2.00当量)在ACN(5.0mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，以给出呈浅黄色固体的标题化合物(28mg，23.8％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝907.4。
实例3
N-(2-(2-(4-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶
-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺的合成
步骤1：2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)-乙基)乙酰胺
在0℃将2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(180mg，0.54mmol，1.00当量)、2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇(85mg，0.81mmol，1.50当量)、HATU(308mg，0.81mmol，1.50当量)和DIPEA(209mg，1.62mmol，3.00当量)在DMF(5.0mL)中的混合物搅拌1h。将反应混合物用H2O稀释并且用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到呈黄色油状物的粗制标题化合物(400mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺基)乙氧基)-乙基甲磺酸酯
在0℃向2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)乙酰胺(400mg，0.95mmol，1.00当量)和TEA(288mg，2.85mmol，3.00当量)在DCM(8.0mL)中的搅拌溶液中缓慢添加MsCl(162mg，1.41mmol，1.48当量)。将所得混合物在0℃搅拌1h，用H2O稀释并用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速硅胶色谱(DCM:MeOH＝50:1)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(80mg，经2步29.6％)。
步骤3：N-(2-(2-(4-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺
在80℃将2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)乙酰胺(20mg，0.040mmol，1.03当量)、8-环戊基-2-((1-(哌嗪-1-基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(18mg，0.039mmol，1.00当量)、NaI(6mg，0.040mmol，1.03当量)和DIPEA(15mg，0.12mmol，3.08当量)在ACN(3.0mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物冷却，浓缩并将残余物通过快速硅胶色谱(DCM:MeOH＝30:1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(15mg，43.6％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝863.3。
实例4
N-(2-(2-(2-(2-(4-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)
氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺的合成
步骤1：2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-N-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺
在0℃向2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(300mg，0.90mmol，1.00当量)和2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(259mg，1.34mmol，1.49当量)在DMF(5.0mL)中的混合物中添加HATU(513mg，1.35mmol，1.50当量)和DIPEA(348mg，2.69mmol，3.00当量)。将所得混合物在0℃搅拌1h，用H2O稀释，然后用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的粗制标题化合物(800mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基甲磺酸酯
在0℃向2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-N-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(800mg，1.58mmol，1.00当量)和TEA(479mg，4.73mmol，3.00当量)在DCM(8.0mL)中的搅拌溶液中缓慢添加MsCl(271mg，2.37mmol，1.50当量)。将所得混合物在0℃搅拌1h，用H2O稀释并用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速硅胶色谱(DCM:MeOH＝50:1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(180mg，19.6％)。
步骤3：N-(2-(2-(2-(2-(4-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺
在80℃将1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基甲磺酸酯(76mg，0.13mmol，1.00当量)、8-环戊基-2-((1-(哌嗪-1-基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(60mg，0.13mmol，1.00当量)、NaI(20mg，0.13mmol，1.00当量)和DIPEA(33mg，0.26mmol，2.00当量)在ACN(5.0mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物通过快速硅胶色谱(DCM:MeOH＝30:1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(26mg，20.8％)。
实例5
N-(2-(2-(4-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)-2-((2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺的合成
步骤1：叔丁基2-((2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸酯
在0℃向叔丁基2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸酯(500mg，1.29mmol，1.00当量)、MeOH(125mg，3.90mmol，3.02当量)和PPh3(681mg，2.60mmol，2.02当量)在THF(80.0mL)中的搅拌溶液中缓慢添加二-叔丁基氮杂二甲酸酯(DBAD，897mg，3.90mmol，3.02当量)。将所得混合物在室温搅拌过夜，用H2O稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速硅胶色谱(DCM:MeOH＝100:1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(400mg，76.7％)。
步骤2：2-((2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸
在室温将叔丁基2-((2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸酯(400mg，0.99mmol，1.00当量)和TFA(2.0mL)在DCM(4.0mL)中的溶液搅拌1h。将反应混合物浓缩，并且将残余物用乙醚研磨，以得到呈黄色固体标题化合物(350mg，100％)。
步骤3：N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-2-((2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺
在0℃将2-((2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(350mg，1.01mmol，1.00当量)、2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇(158mg，1.50mmol，1.49当量)、DIPEA(387mg，2.99mmol，2.96当量)和HATU(570mg，1.50mmol，1.49当量)在DMF(6.0mL)中的溶液搅拌1h。将反应混合物用H2O稀释并且用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，以得到呈棕色油状物的粗制标题化合物(700mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4：2-(2-(2-((2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺基)乙氧基)乙基甲磺酸酯
在0℃向N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-2-((2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺(700mg，1.62mmol，1.00当量)和TEA(485mg，4.79mmol，2.96当量)在DCM(8.0mL)中的搅拌溶液中添加MsCl(275mg，2.40mmol，1.48当量)。在0℃搅拌1h后，将反应混合物用H2O稀释并用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速硅胶色谱(DCM:MeOH＝30:1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(30mg，经2步5.8％)。
步骤5：N-(2-(2-(4-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)-2-((2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺
在80℃将2-(2-(2-((2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺)乙氧基)乙基甲磺酸酯(30mg，0.059mmol，1.00当量)、8-环戊基-2-((1-(哌嗪-1-基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(28mg，0.061mmol，1.03当量)、NaI(9mg，0.060mmol，1.02当量)和DIPEA(15mg，0.12mmol，2.03当量)在ACN(2.0mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(1mg，1.9％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝877.3。
实例6
N-(14-(4-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺的合成
步骤1：2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-N-(14-羟基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)乙酰胺
在0℃将2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(300mg，0.90mmol，1.00当量)、14-氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-醇(320mg，1.35mmol，1.50当量)、HATU(513mg，1.35mmol，1.50当量)和DIPEA(348mg，2.69mmol，2.99当量)在DMF(6.0mL)中的混合物搅拌1h。将反应混合物用H2O稀释并且用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，以得到呈黄色油状物的粗制标题化合物(800mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-2-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-17-基甲磺酸酯
在0℃向2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-N-(14-羟基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)乙酰胺(800mg，1.45mmol，1.00当量)和TEA(479mg，4.73mmol，326当量)在DCM(8.0mL)中的搅拌溶液中缓慢添加MsCl(271mg，2.37mmol，1.63当量)。将反应混合物在0℃搅拌1h，用H2O稀释并用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速硅胶色谱(DCM:MeOH＝50:1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(200mg，经两步35.6％)。
步骤3：N-(14-(4-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺
在80℃将1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-2-氧代-6,9,12,15-三氧杂-3-氮杂十四烷-17-基甲磺酸酯(82mg，0.13mmol，1.00当量)、8-环戊基-2-((1-(哌嗪-1-基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(60mg，0.13mmol，1.00当量)、NaI(20mg，0.13mmol，1.00当量)和DIPEA(51mg，0.39mmol，3.00当量)在ACN(5.0mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(3mg，2.3％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝995.4。
实例7
5-(3-(4-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
步骤1：叔丁基(1-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
在0℃向叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(2.5g，12.48mmol，1.00当量)在DCM(10.0mL)和TEA(5.2mL)中的搅拌溶液中逐滴添加4-氟苯磺酰氯(2.6g，13.36mmol，1.07当量)在DCM(10.0mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜，浓缩并用DCM稀释。将混合物在室温搅拌1h并过滤，以给出呈白色固体的标题化合物(3.5g，78.2％)。
步骤2：叔丁基(1-((4-((1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-氨基甲酸酯
在0℃在N2下向1-二苯甲基氮杂环丁-3-醇(1.0g，4.18mmol，1.00当量)在THF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60％，251mg，6.28mmol，1.50当量)。在室温将该所得混合物搅拌15min，然后缓慢添加叔丁基(1-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(1.65g，4.60mmol，1.10当量)在THF(5.0mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，用H2O稀释，然后用DCM萃取。将合并的有机层用水性NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将粗品通过硅胶快速柱(PE:EA＝3:1)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(1.5g，62.2％)。
步骤3：叔丁基(1-((4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
在室温向叔丁基(1-((4-((1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(500mg，0.87mmol，1.00当量)在THF(20.0mL)中的搅拌溶液中添加Pd(OH)2(300mg，在碳上20％)。将所得反应混合物在50℃和H2(50psi)下搅拌过夜，冷却，过滤，浓缩并通过硅胶快速柱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(342mg，95.4％)。
步骤4：叔丁基(1-((4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
在室温在N2下向叔丁基(1-((4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(100mg，0.24mmol，1.00当量)在NMP(1.5mL)中的搅拌溶液中添加2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(74mg，0.27mmol，1.13当量)和DIPEA(94mg，0.73mmol，3.04当量)。将所得混合物在微波辐射下在140℃搅拌2h。将反应混合物冷却，用水稀释，用DCM萃取，然后浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱(PE:EA＝1:1)纯化，以给出呈黄色固体的标题产物(144mg，87.5％)。
步骤5：5-(3-(4-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在室温向叔丁基(1-((4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(144mg，0.21mmol，1.00当量)在DCM(4.0mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.0mL)。将所得混合物在室温搅拌2h，浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(130mg，100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤6：5-(3-(4-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在室温向8-环戊基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(60mg，0.20mmol，1.00当量)在DMSO(2.0mL)中的搅拌溶液中添加5-(3-(4-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(128mg，0.23mmol，1.15当量)和DIPEA(79mg，0.61mmol，3.05当量)。将所得混合物在65℃搅拌过夜，冷却并通过制备型HPLC纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(23mg，14.5％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝781.4。
实例8
5-((3-(4-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
步骤1：叔丁基(1-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
在0℃向叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(2.5g，12.48mmol，1.00当量)在DCM(10.0mL)和TEA(5.2mL)中的搅拌溶液中逐滴添加4-氟苯磺酰氯(2.6g，13.36mmol，1.07当量)在DCM(10.0mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜，浓缩并用DCM(20mL)稀释。将混合物在室温搅拌1h并过滤，以给出呈白色固体的标题化合物(3.5g，78.2％)。
步骤2：叔丁基(1-((4-((1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-氨基甲酸酯
在0℃在N2下向1-二苯甲基氮杂环丁-3-醇(1.0g，4.18mmol，1.00当量)在THF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60％，251mg，6.28mmol，1.50当量)。在室温将该所得混合物搅拌15min，然后缓慢添加叔丁基(1-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(1.65g，4.60mmol，1.10当量)在THF(5.0mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，用H2O稀释，然后用DCM萃取。将合并的有机层用水性NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将粗品通过硅胶快速柱(PE:EA＝3:1)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(1.5g，62.2％)。
步骤3：叔丁基(1-((4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
在室温向叔丁基(1-((4-((1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(500mg，0.87mmol，1.00当量)在THF(20.0mL)中的搅拌溶液中添加Pd(OH)2(300mg，在碳上20％)。将所得反应混合物在50℃和H2(50psi)下搅拌过夜，冷却，过滤，浓缩并通过硅胶快速柱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(342mg，95.4％)。
步骤4：5-(溴甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-甲基异吲哚啉-1,3-二酮(272mg，1.00mmol，1.00当量)在MeCN(15.0mL)中的搅拌溶液中添加NBS(196mg，1.10mmol，1.10当量)和AIBN(32.8mg，0.20mmol，0.20当量)。将所得混合物在N2下在80℃搅拌过夜，冷却并浓缩。通过快速柱色谱(EA:PE＝0-100％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(256mg，73.0％)。
步骤5：叔丁基(1-((4-((1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
将叔丁基(1-((4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(100mg，0.24mmol，1.00当量，来自实例7，步骤3)、5-(溴甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(111mg，0.32mmol，1.33当量)和K2CO3(67mg，0.48mmol，2.00当量)在MeCN(2.0mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却、浓缩并通过硅胶快速柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(33mg，18.3％)。
步骤6：5-((3-(4-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在室温向叔丁基(1-((4-((1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(33mg，0.048mmol，1.00当量)在DCM(4.0mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)。将所得反应混合物在室温搅拌3h，然后浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(30mg，100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤7：5-((3-(4-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在室温向8-环戊基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(17mg，0.058mmol，1.12当量)在DMSO(1.0mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(20mg，0.15mmol，2.88当量)和5-((3-(4-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(30mg，0.052mmol，1.00当量)。将所得反应混合物在65℃搅拌过夜，冷却并通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(2.1mg，5.0％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝795.4。
实例9
4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-1-磺酰胺的合成
步骤1：叔丁基(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)-乙氧基)乙基)氨基甲酸酯
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(100mg，0.36mmol，1.10当量)和叔丁基(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(81.7mg，0.33mmol，1.00当量)在NMP(1.5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(127mg，0.98mmol，2.97当量)。将所得混合物在微波下于140℃搅拌2h。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯稀释，然后用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。通过硅胶色谱(EA:PE＝1:3)纯化粗物质，以给出呈黄色油状物的标题化合物(180mg，100％)。
步骤2：4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向叔丁基(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(180mg，0.36mmol，1.00当量)在DCM(2.0mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.5mL)。将所得混合物在室温搅拌2h，然后浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(144mg，粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：叔丁基(1-(氯磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
在0℃向叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(100mg，0.50mmol，1.00当量)和TEA(76mg，0.75mmol，1.50当量)在DCM(2.0mL)中的搅拌溶液中添加磺酰二氯(81mg，0.60mmol，1.20当量)。将所得混合物在0℃搅拌3h，用水稀释，然后用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物(150mg，粗品)，其直接用于下一步。
步骤4：叔丁基(1-(N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
向4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(70mg，0.17mmol，1.00当量)和叔丁基(1-(氯磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(51.9mg，0.17mmol，1.00当量)在DCM(2.0mL)中的搅拌溶液中添加TEA(52.4mg，0.52mmol，3.00当量)。将所得混合物在35℃搅拌过夜，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM:MeOH＝30:1)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(60mg，52.9％)。
步骤5：4-氨基-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-乙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-1-磺酰胺
向叔丁基(1-(N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(60mg，0.090mmol，1.00当量)在DCM(2.0mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.5mL)。将所得混合物在室温搅拌2h，然后浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(50.9mg，粗品)，其直接用于下一步。
步骤6：4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-1-磺酰胺
在室温向4-氨基-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-1-磺酰胺(50mg，0.088mmol，1.00当量)和8-环戊基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(33.6mg，0.11mmol，1.25当量)在DMSO(2.0mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(68mg，0.53mmol，6.00当量)。将所得混合物在N2下在65℃搅拌过夜，冷却，用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的标题化合物(12.2mg，18.2％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝780.4。
实例10
4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)丙基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺的合成
步骤1：4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在90℃将4-溴异苯并呋喃-1,3-二酮(22.8g，100.44mmol，1.00当量)、3-氨基哌啶-2,6-二酮(18.0g，109.36mmol，HCl，1.09当量)和KOAc(29.4g，299.54mmol，2.98当量)在HOAc(200.0mL)的混合物搅拌16h。在0℃将该反应混合物冷却，用冰水稀释，然后搅拌1h。将混合物过滤，将滤饼真空干燥，得到呈灰色固体的标题化合物(30g，88.6％)。
步骤2：叔丁基甲基(3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙基)氨基甲酸酯
向叔丁基(3-羟基丙基)(甲基)氨基甲酸酯(3.0g，15.85mmol，1.00当量)在DCM(50.0mL)中的搅拌混合物中添加3-溴丙-1-炔(3.0g，25.22mmol，1.59当量)、40％ NaOH水溶液(30.0mL)和四丁基硫酸氢铵(270mg，0.80mmol，0.050当量)。将所得混合物在N2下在室温搅拌过夜，用水稀释，然后用DCM萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，然后通过快速柱色谱(EA:PE＝0至100％)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.4g，38.9％)。
步骤3：叔丁基(3-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸酯
向4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.38g，4.09mmol，1.00当量)在DMF(15.0mL)中的搅拌溶液中添加叔丁基甲基(3-(丙-2-炔-1-基氧基)-丙基)氨基甲酸酯(1.4g，6.16mmol，1.51当量)、CuI(78mg，0.41mmol，0.10当量)、TEA(7.5g，74.12mmol，18.12当量)和Pd(PPh3)2Cl2(288mg，0.41mmol，0.10当量)。将所得混合物在N2下在80℃搅拌2h，冷却，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱(EA:PE＝0至100％)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.86g，94.1％)。
步骤4：叔丁基(3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)丙基)-(甲基)氨基甲酸酯
向叔丁基(3-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸酯(1.86g，3.85mmol，1.00当量)在THF(50.0mL)中的搅拌溶液中添加Pd(OH)2/C(0.93g，50％w/w)。将所得混合物在H2气氛下于室温搅拌过夜。将反应混合物过滤、浓缩并通过快速色谱(EA:PE＝0至100％)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.45g，77.1％)。
步骤5：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(3-(甲基氨基)丙氧基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮
向叔丁基(3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸酯(1.45g，2.97mmol，1.00当量)在DCM(10.0mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.0mL)。将所得混合物在N2下在室温搅拌2h，浓缩并使用Na2CO3水溶液将pH调节至9，然后用DCM萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.15g，粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤6：叔丁基(1-(N-(3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)-丙基)-N-甲基氨磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(3-(甲基氨基)丙氧基)-丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(150mg，0.39mmol，1.00当量)在DCM(2.0mL)中的搅拌溶液中添加叔丁基(1-(氯磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(173mg，0.58mmol，1.49当量)和TEA(118mg，1.17mmol，3.00当量)。将所得混合物在N2下在40℃搅拌过夜，冷却，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(200mg，79.5％)。
步骤7：4-氨基-N-(3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)丙基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺
向叔丁基(1-(N-(3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)丙基)-N-甲基氨磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(200mg，0.31mmol，1.00当量)在DCM(2.0mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.5mL)。将所得混合物在N2下在室温搅拌3h，浓缩并使用Na2CO3水溶液将pH调节至9，然后用DCM萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(169g，粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤8：4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)丙基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺
向8-环戊基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(80mg，0.27mmol，1.00当量)在DMSO(3.0mL)中的搅拌溶液中添加4-氨基-N-(3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)丙基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺(168mg，0.31mmol，1.15当量)和DIPEA(106mg，0.82mmol，3.04当量)。将所得混合物在N2下在65℃搅拌过夜，冷却，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型TLC(DCM:EA＝1:1)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(15.9mg，7.8％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝763.2。
实例11
4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-1-磺酰胺的合成
步骤1：叔丁基(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯
在0℃向叔丁基(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(4.1g，19.98mmol，1.00当量)在THF(50.0mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(1.2g，60％，30.00mmol，1.50当量)。搅拌1h后，在0℃添加3-溴丙-1-炔(2.83g，23.79mmol，1.19当量)。将反应混合物温热至室温并搅拌16h，倒入水中并用DCM萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过快速柱色谱(EA:PE＝0至100％)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.7g,34.9％)。
步骤2：叔丁基(2-(2-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯
类似于上述实例10步骤3中所述进行，但使用DMF中的4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮和叔丁基(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯提供标题化合物。
步骤3：叔丁基(2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)-乙氧基)乙基)氨基甲酸酯
类似于上述实例步骤4中所述进行10，但使用叔丁基(2-(2-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯提供标题化合物。
步骤4：4-(3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
类似于上述实例10步骤5中所述进行，但使用叔丁基(2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯提供标题化合物。
步骤5：叔丁基(1-(N-(2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
类似于上述实例10步骤6中所述进行，但使用4-(3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮和叔丁基(1-(氯磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯提供标题化合物。
步骤6：4-氨基-N-(2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-1-磺酰胺
类似于上述实例10步骤7中所述进行，但使用叔丁基(1-(N-(2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯提供标题化合物
步骤7：4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-1-磺酰胺
类似于上述实例10步骤8中所述进行，但使用4-氨基-N-(2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-1-磺酰胺和8-环戊基-2-(甲基磺酰基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝779.5。
实例12
5-(3-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
步骤1：苄基(1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
在0℃向苄基哌啶-4-基氨基甲酸酯(3.5g，14.94mmol，1.00当量)和TEA(4.52g，44.82mmol，3.00当量)在DCM(50.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加3-甲氧基苯-1-磺酰氯(3.24g，15.68mmol，1.05当量)在DCM(20.0mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌3h。将反应混合物用DCM稀释，然后用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗混合物通过硅胶色谱(EA:PE＝1:3)纯化，给出呈白色固体的标题化合物(4.9g,81.1％)。
步骤2：3-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)苯酚
在100℃在N2下将苄基(1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(3.5g，8.66mmol，1.00当量)在CF3SO3H(20.0mL)中的溶液搅拌3h。将反应混合物冷却并浓缩，以给出呈棕色油状物的标题化合物(2.2g，粗产物)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：叔丁基(1-((3-羟基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
在0℃向3-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)苯酚(1.0g，3.91mmol，1.00当量)在DCM(20.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TEA(1.18g，11.73mmol，3.00当量)和(Boc)2O(852mg，3.91mmol，1.00当量)在DCM(5.0mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌2h，用DCM稀释，然后用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速硅胶色谱(ACN/水＝(35％-75％))纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(1.07g，76.7％)。
步骤4：1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯
在0℃向1-二苯甲基氮杂环丁-3-醇(500mg，2.09mmol，1.00当量)在DCM(10.0mL)中的搅拌溶液中添加TEA(633mg，6.27mmol，3.00当量)和MsCl(479mg，4.18mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温搅拌过夜，用DCM稀释，然后用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，然后通过硅胶色谱(EA:PE＝1:3)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(600mg,90.4％)。
步骤5：叔丁基(1-((3-((1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-氨基甲酸酯
在室温向叔丁基(1-((3-羟基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(533mg，1.49mmol，1.00当量)和1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯(570mg，1.79mmol，1.20当量)在DMSO(10.0mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(1.46g，4.49mmol，3.00当量)。将所得混合物在N2下在90℃搅拌3h，冷却，用EtOAc稀释，然后用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，然后通过硅胶色谱(EA:PE＝1:3)纯化，以给出呈浅黄色固体的标题化合物(523mg，60.5％)。
步骤6：叔丁基(1-((3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
在室温向叔丁基(1-((3-((1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)磺酰基)-哌啶-4-基)氨基甲酸酯(400mg，0.69mmol，1.00当量)在MeOH(15.0mL)中的搅拌溶液中添加Pd(OH)2/C(20wt.％，250mg)和AcOH(0.5mL)。在H2(50psi)下，将所得混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物冷却并过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶色谱(MeOH:DCM＝1:15)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(230mg，81.2％)。
步骤7：叔丁基(1-((3-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)-氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
类似于上述实例7步骤4中所述进行，但使用叔丁基(1-((3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮提供标题化合物。
步骤8：5-(3-(3-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
类似于上述实例7步骤5中所述进行，但使用叔丁基(1-((3-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯提供标题化合物。
步骤9：5-(3-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
类似于上述实例7步骤6中所述进行，但使用5-(3-(3-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮和8-环戊基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝781.4。
实例13
3-(4-(3-((1-((1-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：叔丁基4-((4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯
在70℃将3-(3-甲基-2-氧代-4-(3-(哌啶-4-基氧基)丙-1-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(300mg，0.76mmol，1.00当量，通过如上述实例11步骤1和步骤2中所述进行制备)、叔丁基4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸酯(421mg，1.51mmol，2.00当量)、NaI(114mg，0.76mmol，1.00当量)、K2CO3(634.8mg，4.59mmol，6.00当量)在ACN(5.0mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却，浓缩，然后用硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(150mg，32.9％)。
步骤2：3-(3-甲基-2-氧代-4-(3-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
类似于上述实例10步骤5中所述进行，但使用叔丁基4-((4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯提供标题化合物。
步骤3：叔丁基(1-((4-((4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
类似于上述实例10步骤6中所述进行，但使用3-(3-甲基-2-氧代-4-(3-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮和叔丁基(1-(氯磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯提供标题化合物。
步骤4：3-(4-(3-((1-((1-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-氧基)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
类似于上述实例10步骤7中所述进行，但使用叔丁基(1-((4-((4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯提供标题化合物。
步骤5：3-(4-(3-((1-((1-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
类似于上述实例10步骤8中所述进行，但使用3-(4-(3-((1-((1-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮和8-环戊基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝869.6。
实例14
3-(4-(3-((1-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮
在-78℃向N-(4-甲氧基苄基)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰胺(5.0g，20.06mmol,1.00当量)在THF(50.0mL)中的搅拌混合物中添加t-BuOK(2.3g，20.50mmol，1.02当量)。在-78℃搅拌1h后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，然后通过硅胶色谱(PE/EA＝3/1)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(3.0g,60.0％)。
步骤2：1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二氧代哌啶-3-基三氟甲磺酸酯
在0℃向3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(1.9g，7.62mmol，1.00当量)和吡啶(1.2g，15.17mmol，1.99当量)在DCM(40.0mL)中的搅拌溶液中缓慢添加三氟甲磺酸酐(3.2g，11.34mmol，1.49当量)。在0℃搅拌2h后，将反应混合物用水淬灭，然后用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，然后通过硅胶色谱(PE/EA＝5/1)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.3g,44.8％)。
步骤3：3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基-苄基)哌啶-2,6-二酮
在0℃向7-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(1.1g，4.84mmol，1.23当量)在THF(30.0mL)中的搅拌溶液中添加t-BuOK(632mg，5.63mmol，1.43当量)。在0℃在搅拌0.5h后，在0℃添加1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二氧代哌啶-3-基三氟甲磺酸酯(1.5g，3.93mmol，1.00当量)在THF(10.0mL)中的溶液。将反应混合物在0℃连续搅拌1h，用水稀释，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，然后通过硅胶色谱(PE/EA＝2/1)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(1.2g,66.7％)。
步骤4：3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
在120℃将3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(900mg，1.96mmol，1.00当量)在甲苯/甲磺酸＝2/1(3.0mL)中的混合物搅拌3h。将反应混合物冷却、浓缩并倒入冰水中。将所得混合物过滤，将滤饼干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(400mg，60.2％)。
步骤5：叔丁基4-(丙-2-炔-1-氧基)哌啶-1-甲酸酯
在0℃向叔丁基4-羟基哌啶-1-甲酸酯(1.0g，4.97mmol，1.00当量)在THF(20.0mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60％，240mg，6.00mmol，1.21当量)，然后是3-溴丙-1-炔(704mg，5.92mmol，1.19当量)。将所得混合物在室温搅拌2h，用水淬灭，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，然后通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(1.0g,84.1％)。
步骤6：叔丁基4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯
类似于上述实例10步骤3中所述进行，但使用DMF中的3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮和叔丁基4-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-甲酸酯提供标题化合物。
步骤6：3-(3-甲基-2-氧代-4-(3-(哌啶-4-基氧基)丙-1-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
类似于上述实例10步骤5中所述进行，但使用叔丁基4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯提供标题化合物。
步骤7：叔丁基(1-((4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
类似于上述实例10步骤6中所述进行，但使用DMF中的3-(3-甲基-2-氧代-4-(3-(哌啶-4-基氧基)丙-1-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮和叔丁基(1-(氯磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯提供标题化合物。
步骤8：3-(4-(3-((1-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
类似于上述实例10步骤7中所述进行，但使用叔丁基(1-((4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯提供标题化合物。
步骤9：3-(4-(3-((1-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
类似于上述实例10步骤8中所述进行，但使用DMSO中的3-(4-(3-((1-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮和8-环戊基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝772.4。
实例15
4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)环己基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺的合成
步骤1：4-氨基环己酮盐酸盐
在室温将叔丁基(4-氧代环己基)氨基甲酸酯(500mg，2.34mmol,1.00当量)在HCl于乙基乙酸酯中的溶液(1.0M，10.0mL)中的混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩，以给出标题化合物(500mg，粗产物)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-氧代环己基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
在140℃在微波下将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(276mg.1.00mmol，1.00当量)和4-氨基环己酮盐酸盐(300mg，2.00mmol，2.00当量)在NMP(2.5mL)中的混合物搅拌3h。将反应混合物冷却，用DCM稀释，然后用盐水洗涤。将有机层浓缩，然后将残余物用DCM研磨，过滤，以给出呈黄色固体的标题化合物(160mg，43.3％)。
步骤3：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(甲基氨基)环己基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-氧代环己基)氨基)-异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.54mmol，1.00当量)和甲胺(在MeOH中40％，210mg，2.71mmol，5.02当量)在MeOH/DCE(2.0mL/2.0mL)中的搅拌混合物中添加一滴AcOH。将所得混合物在室温搅拌1h，然后添加NaBH(OAc)3(345mg，1.63mmol，3.02当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(110mg，53.7％)。
步骤4：叔丁基(1-(N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-环己基)-N-甲基氨磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
类似于上述实例10步骤6中所述进行，但使用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(甲基氨基)环己基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮和叔丁基(1-(氯磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯提供标题化合物。
步骤5：4-氨基-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)环己基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
类似于上述实例10步骤7中所述进行，但使用叔丁基(1-(N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)环己基)-N-甲基氨磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯提供标题化合物。
步骤6：4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)环己基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺
类似于上述实例10步骤8中所述进行，但使用4-氨基-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)环己基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯和8-环戊基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝760.3。
实例16
3-(4-(3-((1-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)丙基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢
-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：叔丁基4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]-咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯
类似于上述实例10步骤3中所述进行，但使用3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮和叔丁基4-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-甲酸酯提供标题化合物。
步骤2：3-(4-(3-((1-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)丙基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。
通过类似于上述实例10步骤4-8中所述进行，将叔丁基4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]-咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯转化为标题化合物，以提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝776.4
实例17
5-((3-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶
-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮的合成
步骤1：叔丁基(1-((3-((1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
类似于上述实例8步骤5中所述进行，但使用叔丁基(1-((3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯和5-(溴甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮提供标题化合物。
步骤2：5-((3-(3-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
类似于上述实例8步骤6中所述进行，但使用(1-((3-((1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯和TFA提供标题化合物。
步骤3：5-((3-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
类似于上述实例8步骤7中所述进行，但使用5-((3-(3-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮和8-环戊基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝795.4。
实例18
4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并
[d]咪唑-4-基)丙氧基)乙基)哌啶-1-磺酰胺的合成
步骤1：叔丁基(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨基甲酸酯
类似于上述实例10步骤2中所述进行，但使用叔丁基(2-羟基乙基)氨基甲酸酯和3-溴丙-1-炔提供标题化合物。
步骤2：叔丁基(2-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯
类似于上述实例10步骤3中所述进行，但使用3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮和叔丁基(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨基甲酸酯提供标题化合物。
步骤3：叔丁基(2-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙氧基)乙基)氨基甲酸酯
类似于上述实例10步骤4中所述进行，但使用叔丁基(2-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯提供标题化合物。
步骤4：3-(4-(3-(2-氨基乙氧基)丙基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
类似于上述实例10步骤5中所述进行，但使用叔丁基(2-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙氧基)乙基)氨基甲酸酯提供标题化合物。
步骤5：叔丁基(1-(N-(2-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙氧基)乙基)氨磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
类似于上述实例10步骤6中所述进行，但使用3-(4-(3-(2-氨基乙氧基)丙基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮和叔丁基(1-(氯磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯提供标题化合物。
步骤6：4-氨基-N-(2-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙氧基)乙基)哌啶-1-磺酰胺。
类似于上述实例10步骤7中所述进行，但使用叔丁基(1-(N-(2-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙氧基)乙基)氨磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯提供标题化合物。
步骤7：4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙氧基)乙基)哌啶-1-磺酰胺
类似于上述实例10步骤8中所述进行，但使用4-氨基-N-(2-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙氧基)乙基)哌啶-1-磺酰胺和8-环戊基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝736.4。
实例19
4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(3-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并
[d]-170-咪唑-4-基)丙氧基)丙基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺的合成
类似于上述实例18步骤1-7中所述进行，但使用叔丁基(3-羟基丙基)氨基甲酸酯，提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝764.4。
实例20
4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]
咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺的合成
步骤1：1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛
在80℃在15psi一氧化碳气氛下将3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-哌啶-2,6-二酮(700mg，2.07mmol，1.00当量)、TEA(630mg，6.23mmol，3.01当量)、Pd(dppf)Cl2(230.6mg，0.32mmol，0.15当量)、Et3SiH(733mg，6.30mmol，3.04当量)在DMF(10mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并且然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱仪(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(600mg，100％)。
步骤2：叔丁基(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸酯
在室温将1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]-咪唑-4-甲醛(360mg，1.25mmol，1.00当量)、叔丁基N-甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸酯(403mg，1.88mmol，1.50当量)在THF/DMF＝2/1(5mL)中的混合物搅拌2h。在室温添加NaBH(OAC)3(413mg，1.95mmol，1.60当量)。反应完成后，将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(80mg，12.8％)。
步骤3：4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺
通过类似于上述实例10步骤5-8中所述进行，将叔丁基(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝761.4。
实例21
4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)
氨基)乙氧基)乙氧基)-乙氧基)乙基)哌啶-1-磺酰胺的合成
步骤1：4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-1-磺胺
/>
类似于上述实例9步骤1-6中所述进行，但使用叔丁基(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯代替叔丁基(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯，提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝824.4。
实例22
4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-((4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)(甲基)氨基)-苄基)(甲基)氨基)-乙基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺的合成
步骤1：二甲基3-碘邻苯二甲酸酯
在室温向3-碘邻苯二甲酸(5.00g，17.12mmol，1.00当量)、Na2CO3(5.40g，50.95mmol，2.98当量)在DMF(30mL)中的搅拌混合物中添加碘甲烷(7.30g，51.43mmol，3.00当量)。将反应混合物在70℃搅拌过夜，冷却，用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(4.5g，82.1％)。
步骤2：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯胺
在室温将(4-氨基苯基)甲醇(2.00g，16.24mmol，1.00当量)、DMAP(595mg，4.87mmol，0.30当量)、TEA(2.00g，19.76mmol，1.22当量)和TBSCl(2.70g，17.91mmol，1.10当量)在DMF(40mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并且然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1)纯化，以给出呈无色油状物的标题化合物(3.0g，77.8％)。
步骤3：二甲基3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)氨基)邻苯二甲酸酯
在120℃在氮气气氛下将3-碘-邻苯二甲酸二甲基酯(3.00g，9.37mmol，1.00当量)、4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯胺(2.67g，11.25mmol，1.20当量)、Pd2(dba)3(436mg，0.48mmol，0.051当量)、Cs2CO3(6.11g，18.75mmol，2.00当量)、BINAP(143mg，0.23mmol，0.025当量)在甲苯(30.0mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却，浓缩并将残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.50g，37.2％)。
步骤4：二甲基3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)(甲基)氨基)邻苯二甲酸酯
在20℃在氮气气氛下将二甲基3-((4-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)苯基)-氨基)邻苯二甲酸酯(1.50g，3.49mmol，1.00当量)、碘甲烷(991mg，6.98mmol，2.00当量)、Cs2CO3(3.41g，10.47mmol，3.00当量)在DMF(30.0mL)中的混合物搅拌8h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝5/1)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.00g，64.5％)。
步骤5：3-[(4-羟基甲基-苯基)-甲基-氨基]-邻苯二甲酸二甲基酯
在室温向二甲基3-((4-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)苯基)-(甲基)氨基)邻苯二甲酸酯(500mg，1.13mmol，1.00当量)在THF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加TBAF在THF(3.0M，2.0mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌2h，用水稀释，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝2/1)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(350mg，93.8％)。
步骤6：二甲基3-((4-甲酰基苯基)(甲基)氨基)邻苯二甲酸酯
在室温将3-[(4-羟基甲基-苯基)甲基氨基]邻苯二甲酸二甲基酯(300mg，0.91mmol，1.00当量)和MnO2(800mg，9.20mmol，10.11当量)在DCM(10.0mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(300mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤7：二甲基3-((4-(((2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)(甲基)氨基)邻苯二甲酸酯
在室温将二甲基3-((4-甲酰基苯基)(甲基)氨基)邻苯二甲酸酯(300mg，0.92mmol，1.00当量)、甲基-(2-甲基氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(205mg，1.09mmol，1.18当量)和一滴AcOH在DCE(5.0mL)中的混合物搅拌2h。然后在室温添加NaBH(OAc)3(290mg，1.37mmol，1.49当量)并搅拌4h。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(300mg，65.2％)。
步骤8：3-((4-(((2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)(甲基)氨基)邻苯二甲酸
在80℃将二甲基3-((4-(((2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)(甲基)氨基)邻苯二甲酸酯(250mg，0.50mmol，1.00当量)和NaOH(40mg，1.00mmol，2.00当量)在EtOH/H2O＝2/1(5.0mL)中的混合物搅拌5h。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(200mg，84.0％)。
步骤9：叔丁基(2-((4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)(甲基)氨基)苄基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯
在100℃将3-((4-(((2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)(甲基)氨基)邻苯二甲酸(120mg，0.25mmol，1.00当量)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(41mg，0.25mmol，1.00当量)在吡啶(3.0mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱仪(DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(60mg，44.0％)。
步骤10：4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-((4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)(甲基)氨基)苄基)(甲基)氨基)乙基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺
通过类似于上述实例10步骤5-8中所述进行，将叔丁基(2-((4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)(甲基)氨基)苄基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝839.4。
实例23
4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(3-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并
[d]咪唑-4-基)-哌啶-1-基)丙基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺的合成
步骤1：叔丁基4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]-咪唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯
在60℃将3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-哌啶-2,6-二酮(100mg，0.30mmol，1.00当量)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(119mg，0.38mmol，1.27当量)、X-phos-G3(38mg，0.045mmol，0.15当量)和K3PO4(191mg，0.90mmol，3.0当量)在1,4-二噁烷/H2O＝10/1(2.2mL)中的混合物搅拌3h。将反应混合物用水稀释并且然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱仪(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(70mg，53.3％)。
步骤2：叔丁基4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸酯
在50℃在50psi H2压力下将叔丁基4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(70mg，0.16mmol，1.00当量)、10％ Pd/C(30mg)和Pd(OH)2(30mg)在THF(10mL)中的混合物进行搅拌。将反应混合物过滤，然后浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物(60mg，87.5％)。
步骤3：3-(3-甲基-2-氧代-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮TFA盐
在室温将叔丁基4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸酯(60mg，0.14mmol，1.00当量)和TFA(0.5mL)在DCM(2mL)中的混合物搅拌2h。将反应混合物浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(60mg，92.9％)。
步骤4：叔丁基(3-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丙基)(甲基)氨基甲酸酯
向3-(3-甲基-2-氧代-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮TFA盐(60mg，0.13mmol，1.00当量)在THF(5.0mL)和DMF(1.0mL)中的搅拌混合物中添加一滴AcOH。在室温搅拌0.5h后，在室温添加叔丁基甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸酯(63.6mg，0.34mmol，2.0当量)。将混合物在20℃搅拌2h。向混合物中添加NaBH(OAC)3(72mg，0.34mmol，2.62当量)。在室温搅拌过夜后，将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱仪(DCM/MeOH＝50/1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(100mg)。
步骤5：4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(3-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)丙基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺
通过类似于上述实例10步骤5-8中所述进行，将叔丁基(3-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)丙基)(甲基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝789.4。
实例24
4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(((2R)-4-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-丙基)吗啉-2-基)甲基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺的合成
步骤1：(R)-苄基2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸酯
在室温向(R)-吗啉-2-基甲醇盐酸盐(2.0g，13.02mmol，1.00当量)和NaHCO3(2.2g，26.19mmol，2.01当量)在THF/H2O＝1/1(40mL)中的搅拌混合物中添加氯甲酸苄基酯(2.9g，17.00mmol，1.31当量)。在25℃搅拌过夜后，将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝1/1)纯化，以给出呈无色油状物的标题化合物(2.0g，61.1％)。
步骤2：苄基(R)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸酯
在0℃向(R)-苄基2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸酯(2.0g，7.96mmol，1.00当量)和TEA(2.4g，23.72mmol，3.00当量)在DCM(30mL)中的搅拌混合物中缓慢添加MsCl(1.4g，12.22mmol，1.54当量)。在0℃搅拌2h后，将反应混合物用水淬灭，然后用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(2.5g，95.3％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：苄基(S)-2-((甲基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸酯
在室温向苄基(R)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸酯(2.0g，6.07mmol，1.00当量)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加甲胺在EtOH(10mL，1.0M)中的溶液。将所得混合物在80℃搅拌过夜，然后浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.5g，93.4％)。
步骤4：苄基(S)-2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸酯
在室温向苄基(S)-2-((甲基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸酯(1.6g，6.05mmol，1.00当量)和TEA(1.8g，17.79mmol，2.94当量)在DCM(30mL)中的搅拌混合物中添加(Boc)2O(2.0g，9.16mmol，1.51当量)。在室温搅拌2h后，将反应混合物浓缩，然后通过硅胶色谱(PE/EA＝3/1)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(2.0g，90.7％)。
步骤5：叔丁基(R)-甲基(吗啉-2-基甲基)氨基甲酸酯
在室温在H2下将苄基(S)-2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸酯(2.0g，5.49mmol，1.00当量)和10％ Pd/C(500mg)在THF(30mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤，然后浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.1g，87.1％)。
步骤6：叔丁基(R)-甲基((4-(丙-2-炔-1-基)吗啉-2-基)甲基)氨基甲酸酯
在0℃向叔丁基(R)-甲基(吗啉-2-基甲基)氨基甲酸酯(1.3g，5.64mmol，1.00当量)在THF(30mL)中的搅拌混合物中添加NaH(456mg，60％，11.40mmol，2.02当量)。在室温搅拌30分钟后，在室温添加3-溴丙-1-炔(992mg，8.34mmol，1.48当量)。在室温搅拌过夜后，将反应混合物用水淬灭，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝3/1)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.0g，66.1％)。
步骤7：4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(((2R)-4-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙基)-吗啉-2-基)甲基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺
通过类似于上述实例10步骤3-8中所述进行，使用3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-哌啶-2,6-二酮，将叔丁基(R)-甲基((4-(丙-2-炔-1-基)吗啉-2-基)甲基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝805.3。
实例25
4-((15-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮的合成
步骤1：叔丁基(1-((3-氯丙基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
类似于上述实例8步骤1中所述进行，但使用叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯和3-氯丙烷-1-磺酰基氯化物提供标题化合物。
步骤2：1-((3-氯丙基)磺酰基)哌啶-4-胺
类似于上述实例8步骤6中所述进行，但使用叔丁基(1-((3-氯丙基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯提供标题化合物。
步骤3：2-((1-((3-氯丙基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-8-环戊基吡啶并[2,3-d]-嘧啶-7(8H)-酮
类似于上述实例8步骤7中所述进行，但使用1-((3-氯丙基)磺酰基)哌啶-4-胺和8-环戊基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]-嘧啶-7(8H)-酮提供标题化合物。
步骤4：叔丁基(15-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五烷基)氨基甲酸酯
在100℃将2-((1-((3-氯丙基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-8-环戊基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(50mg，0.11mmol，1.00当量)、叔丁基(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(48.2mg，0.16mmol，1.45当量)、K2CO3(46mg，0.33mmol，3.00当量)和KI(18.2mg，0.11mmol，1.00当量)在乙腈(1mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却，用水稀释，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(100mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤5：2-((1-((1-氨基-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五烷-15-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-8-环戊基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
类似于上述实例8步骤6中所述进行，但使用叔丁基(15-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-磺酰基)-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五烷基)氨基甲酸酯提供标题化合物。
步骤6：2-((1-((1-氨基-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五烷-15-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-8-环戊基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
类似于上述实例9步骤1中所述进行，但使用2-((1-((1-氨基-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五烷-15-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-8-环戊基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝866.4。
实例26
14-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶)-1-磺酰胺基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺的合成
步骤1：2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11,14,17-五氧杂-5-氮杂十九烷-19-酸
在0℃在氮气下向叔丁基(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(500mg，1.70mmol，1.00当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加NaH(在矿物油中60％，204mg，5.10mmol，3.00当量)。在0℃搅拌1h后，在0℃添加2-碘乙酸(793mg，4.26mmol，2.51当量)。将所得混合物缓慢升温至室温，然后在该温度下搅拌过夜。将该反应混合物在0℃用H2O淬灭，用1N HCl水溶液将pH调节至2-3，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(500mg，83.5％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：叔丁基(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基甲酸酯
在0℃向2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11,14,17-五氧杂-5-氮杂十九烷-19-酸(372mg，1.06mmol，2.00当量)在THF(6mL)中的搅拌溶液中逐滴添加异丁基氯甲酸酯(109mg，0.80mmol，1.51当量)和N-甲基吗啉(161mg，1.59mmol，3.00当量)，然后是4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(145mg，0.53mmol，1.00当量)在DMF(2mL)中的溶液。将所得混合物在30℃搅拌过夜，用饱和NaHCO3淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(278mg，86.8％)。
步骤3：2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
通过类似于上述实例10步骤5-8中所述进行，将叔丁基(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝882.3。
实例27
3-(5-(4-(3-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
叔丁基(1-((3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
步骤1：苄基4-(3-(3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯
在室温将叔丁基(1-((3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(100mg，0.24mmol，1.00当量)、苄基4-氧代哌啶-1-甲酸酯(113mg，0.48mmol，2.00当量)和1滴AcOH在THF(3.0mL)中的溶液搅拌1h，然后添加NaBH(OAc)3(102mg，0.48mmol，2.00当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用水稀释然后用DCM萃取。将有机层浓缩，然后通过硅胶快速柱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(60mg，39.6％)。
步骤2：叔丁基(1-((3-((1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
向苄基4-(3-(3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯(60mg，0.095mmol，1.00当量)在MeOH(10.0mL)中的搅拌溶液中添加10％ Pd/C(20mg)。将所得混合物在45℃和H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤并且浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物(38mg，81.1％)。
步骤3：叔丁基(1-((3-((1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
在N2气氛下向叔丁基(1-((3-((1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(39.6mg，0.080mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(2.0mL)中的搅拌溶液中添加3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(38mg，0.12mmol，1.50当量)、Cs2CO3(78mg，0.24mmol，3.00当量)、Xantphos(15mg，0.027mmol，0.34当量)和Pd(OAc)2(15mg，0.067mmol，0.84当量)。将所得混合物在100℃搅拌过夜，冷却，然后过滤。将滤液用水稀释，然后用DCM萃取。将有机层浓缩，然后通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(10mg，17.5％)。
步骤4：3-(5-(4-(3-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
通过类似于上述实例7步骤5-6中所述进行，将叔丁基(1-((3-((1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝850.5。
实例28
3-(5-(3-(4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：叔丁基(1-((3-(哌啶-4-基氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
使用1-二苯甲基哌啶-4-基甲磺酸盐，按照实例12步骤1至6所述制备标题化合物。
步骤2：叔丁基(1-((3-((1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-氨基甲酸酯
通过类似于上述实例27步骤1和2中所述进行，使用苄基3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸酯，将叔丁基(1-((3-(哌啶-4-基氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。
步骤3：3-(5-(3-(4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
通过类似于上述实例27步骤3和4中所述进行，将叔丁基(1-((3-((1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝850.5。
实例29
3-(4-(2-(4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)哌啶-1-基)乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-
基)-哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：甲基3-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯甲酸酯
向甲基3-羟基-2-甲基苯甲酸酯(2.50g，15.04mmol，1.00当量)和1,3-二氧戊环-2-酮(1.98g，22.48mmol，1.50当量)在DMF(30.0mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(2.07g，14.98mmol，1.00当量)。在N2下，将所得混合物在120℃搅拌2h。将反应混合物冷却，用水稀释，然后用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(EA:PE＝1:4)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(3.00g，94.9％)。
步骤2：甲基2-(溴甲基)-3-(2-羟基乙氧基)苯甲酸酯
向甲基3-(2-羟基乙氧基)-2-苯甲酸甲酯(1.50g，7.14mmol，1.00当量)在CCl4(45.0mL)中的搅拌溶液中添加NBS(1.46g，8.20mmol，1.15当量)和AIBN(117mg，0.71mmol，0.10当量)。将所得混合物在N2下在75℃搅拌3h，冷却，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(EA:PE＝1:3)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(1.71g，82.9％)。
步骤3：3-(4-(2-羟基乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
向甲基2-(溴甲基)-3-(2-羟基乙氧基)苯甲酸酯(2.00g，6.92mmol，1.00当量)在ACN(70.0mL)中的搅拌溶液中添加3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(1.48g，8.99mmol，1.30当量)和TEA(1.04g，10.28mmol，1.49当量)。将所得混合物在N2下在80℃搅拌过夜，冷却然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，以给出呈蓝色固体的标题化合物(2.00g，94.9％)。
步骤4：2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯
在0℃向3-(4-(2-羟基乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(500mg，1.64mmol，1.00当量)在DCM(10.0mL)中的搅拌溶液中添加TEA(333mg，3.29mmol，2.00当量)、TsCl(377mg，1.98mmol，1.21当量)和DMAP(20mg，0.16mmol，0.10当量)。将所得混合物在室温搅拌过夜，用DCM稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM:MeOH＝30:1)纯化，以给出呈绿色固体的标题化合物(200mg，26.8％)。
步骤5：苄基4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸酯
在0℃向苄基4-羟基哌啶-1-甲酸酯(2.00g，8.50mmol，1.00当量)在DCM(20.0mL)中的搅拌溶液中添加TEA(2.57g，25.40mmol，3.00当量)和MsCl(1.16g，10.13mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温搅拌过夜，用水稀释然后用DCM萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩，以给出呈黄色油状物的粗制标题化合物(2.60g，97.6％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤6：叔丁基(1-((3-(哌啶-4-基氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
通过类似于上述实例12步骤5-6中所述进行，将苄基4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸酯转化为标题化合物。
步骤7：叔丁基(1-((3-((1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
在室温在N2下向2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(50mg，0.11mmol，1.10当量)和叔丁基(1-((3-(哌啶-4-基氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(44mg，0.10mmol，1.00当量)在ACN(2.0mL)中的搅拌溶液中添加KI(15mg，0.090mmol，0.90当量)和DIPEA(35mg，0.27mmol，2.70当量)。将所得混合物在微波下于100℃搅拌3h。将反应混合物冷却并浓缩，然后通过硅胶色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(60mg，82.7％)。
步骤8：3-(4-(2-(4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)哌啶-1-基)乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
通过类似于上述实例10步骤7-8中所述进行将叔丁基(1-((3-((1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝839.4。
实例30
3-(4-(2-(3-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：叔丁基(1-((3-((1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
通过与实例29步骤7中所述类似地进行，将叔丁基(1-((3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物，然后将如以上实例10步骤7-8中所述将其转化为3-(4-(2-(3-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。MS(ES,m/z):[M+1]+＝811.3。
与如实例23中所述类似地进行，制备以下化合物。
实例33
3-(5-(4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-
二酮的合成
步骤1：叔丁基(1-((3-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
向叔丁基(1-((3-(哌啶-4-基氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(300mg，0.93mmol，1.00当量)和3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(448mg，1.02mmol，1.10当量)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(603mg，1.86mmol，2.00当量)、Pd(OAc)2(41mg，0.19mmol，0.20当量)和X-Phos(176mg，0.37mmol，0.40当量)并将所得混合物在105℃在N2下搅拌2天。将反应混合物用DCM和水萃取。用盐水洗涤有机层并经Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(300mg，粗品)。
步骤2：3-(5-(4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
通过类似于实例7步骤5-6中所述进行，将叔丁基(1-((3-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(6mg，5％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝795.5
实例34
3-(5-(4-((4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：苄基4-(3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯
在60℃在N2下将叔丁基(1-((3-溴苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(3.00g，7.18mmol，1.00当量)、苄基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(3.20g，9.33mmol，1.30当量)、X-phos-G3(608.0mg，0.72mmol，0.10当量)和K3PO4(4.57g，21.54mmol，3.00当量)在1,4-二噁烷(70.0mL)和H2O(7.0mL)中的混合物搅拌6h。将所得混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(4:1)洗脱纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(4.0g，100％)。
步骤2：叔丁基(1-((3-(哌啶-4-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
在50℃在H2(50psi)下将苄基4-(3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(4.00g，7.20mmol，1.00当量)和Pd/C(800mg)在MeOH(40.0mL)中的混合物搅拌16h。将混合物过滤并且浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(3.00g，100％)。
步骤3：苄基4-((4-(3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯
向叔丁基(1-((3-(哌啶-4-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(3.00g，7.10mmol，1.00当量)在DCE(20.0mL)和MeOH(20.0mL)中的溶液中添加苄基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(2.63g，10.65mmol，1.50当量)和AcOH(426.0mg，7.10mmol，1.00当量)并在室温将该溶液搅拌1h。添加NaBH3CN(1.34g，21.30mmol，3.00当量)并将混合物在室温搅拌3h。将所得混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱用DCM/MeOH(60:1)洗脱纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(3.80g，81.9％)。
步骤4：叔丁基(1-((3-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-氨基甲酸酯
在50℃在H2(50psi)下将苄基4-((4-(3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-磺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(3.80g，5.81mmol，1.00当量)和Pd/C(800mg)在MeOH(40.0mL)中的混合物搅拌16h。将混合物过滤并且浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(2.80g，93.3％)。
步骤5：甲基4-(4-((4-(3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氰基苯甲酸酯
在120℃在N2下将叔丁基(1-((3-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯基)-磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(2.80g，5.40mmol，1.00当量)、甲基2-氰基-4-氟苯甲酸酯(1.06g，5.94mmol，1.10当量)和DIEA(2.09g，16.20mmol，3.00当量)在DMSO(30.0mL)中的溶液搅拌16h。将混合物冷却至RT，用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用DCM/MeOH(100:1)洗脱纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(2.8g，76.5％)。
步骤6：甲基4-(4-((4-(3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲酰基苯甲酸酯
在70℃在氮气气氛下将甲基4-(4-((4-(3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-磺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氰基苯甲酸酯(1.01g，1.50mmol，1.00当量)、NaH2PO2.H2O(1.59g，15.00mmol，10.00当量)和雷尼镍(1.60g)在吡啶(10.0mL)、H2O(5.0mL)和AcOH(5.0mL)中的混合物搅拌16h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用DCM/MeOH(80:1)洗脱纯化，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(400mg，39.2％)。
步骤7：叔丁基(1-((3-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
在室温将3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(126mg，0.77mmol，1.30当量)和DIEA(184mg，1.43mmol，2.40当量)在干DCM(5.0mL)中的混合物搅拌10min。然后添加甲基4-(4-((4-(3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲酰基苯甲酸酯(400mg，0.59mmol，1.00当量)在干DCM(5.0mL)和AcOH(134mg，2.23mmol，3.80当量)中的溶液。将混合物在N2下在45℃搅拌3h。将混合物冷却至0℃并将NaBH(OAc)3(375mg，1.77mmol，3.00当量)添加到该混合物中。将混合物在室温搅拌1h，然后在45℃在N2下搅拌16h。将混合物冷却，用水稀释，然后用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用DCM/MeOH(40:1)洗脱纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(260mg，57.7％)。
步骤8：3-(5-(4-((4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
通过类似于实例7步骤5-6中所述进行，将叔丁基(1-((3-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。将残余物通过制备型HPLC和TLC用DCM/MeOH(15:1)洗脱纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(85.0mg，28.5％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝876.4。
实例35
3-(5-(1-((1-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：3-5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基哌啶-2,6-二酮
向甲基4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯(20.00g，64.91mmol，1.00当量)和3-氨基哌啶-2,6-二酮(11.71g，71.41mmol，1.10当量)在DMF中的搅拌溶液中添加K2CO3(26.87g，194.71mmol，3.00当量)。将所得混合物在N2气氛下在房间70℃搅拌过夜。反应完成后将混合物倒入水中并萃取产物。将粗产物通过快速柱(PE:EA＝2:1)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(10.37g，49.62％)。
步骤2：叔丁基4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯
在室温向3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.00g，3.11mmol，1.00当量)在DMF(10.0mL)中的搅拌溶液中添加叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(1.25g，4.04mmol，1.30当量)、K3PO4(800mg,3.73mmol,1.20当量)和Pd(dppf)Cl2(114mg，0.16mmol，0.05当量)。将所得混合物在90℃搅拌12h，然后浓缩并通过硅胶柱色谱用PE/EA(1:2)洗脱纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(420mg,30％)。
步骤3：叔丁基4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸酯
向叔丁基4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(200mg，0.47mmol，1.00当量)在THF(2.0mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(40mg，20％w/w)。将所得混合物在40℃和H2下搅拌12h，过滤并浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物(180mg，89.6％)。
步骤4：3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
向叔丁基4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸酯(100mg，0.234mmol，1.00当量)在DCM/TFA＝4:1(2.5mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温搅拌2h，然后浓缩，以给出呈棕色固体的标题化合物(76.6mg，粗品)。
步骤5：叔丁基(1-((3-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
向3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(76.60mg，0.23mmol，1.00当量)在THF(1.0mL)中的搅拌溶液中添加DMF(1.0mL)、HCOOH(1滴)和叔丁基(1-((3-(4-甲酰基哌啶-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(105.60mg，0.23mmol1.00当量)并在45℃将该所得混合物搅拌0.5h。在室温添加NaBH3CN(29.40mg，0.47mmol，2.00当量)并且将反应混合物在室温搅拌12h。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤。将有机层浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱用DCM:MeOH(0-100％)洗脱纯化，以给出呈白色固体的化合物(80mg，44.8％)。
步骤6：3-(5-(1-((1-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
通过类似于实例7步骤5-6中所述进行，将叔丁基(1-((3-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。所得混合物通过制备型TLC纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(15.2mg，16.6％)[M+1]+＝876.42。
实例36
3-(5-(4-((1-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：苄基4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸酯
向苄基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(1.00g，2.40mmol，1.00当量)在MeOH(9.0mL)中的混合物中添加p-TsOH(38mg，0.20mmol，0.05当量)和三甲氧基甲烷(2.14g，20.22mmol，5.00当量)。将混合物在室温搅拌12h，然后用EtOAc萃取。将粗产物通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(10:1)洗脱纯化，以给出呈无色油状物的标题化合物(948mg，80.3％)。
步骤2：4-(二甲氧基甲基)哌啶
向苄基4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸酯(948mg，3.23mmol，1.00当量)在MeOH(10.0mL)中的混合物中添加Pd/C(400mg)并在室温在H2下将该反应混合物搅拌过夜。将所得混合物通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，以给出呈无色油状物的标题化合物(520mg，粗品)。
步骤3：叔丁基(1-((3-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-氨基甲酸酯
在90℃将4-(二甲氧基甲基)哌啶(100mg，0.63mmol，1.20当量)、K2CO3(215mg，1.56mmol，3.00当量)、CuI(20mg，0.104mmol，0.20当量)、L-脯氨酸(18mg，0.16mmol，0.30当量)和叔丁基(1-((3-溴苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(219mg，0.52mmol，1.00当量)在DMSO(4.0mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc萃取并通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(1:1)洗脱纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(98mg，38.0％)。
步骤4：叔丁基(1-((3-(4-甲酰基哌啶-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
向叔丁基(1-((3-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(640mg，1.29mmol，1.00当量)在DCM(4.0mL)中的混合物中添加TFA(4.0mL)并在45℃将该混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩并溶于DCM(5.0mL)和TEA(261mg，2.58mmol，2.00当量)中并且将(Boc)2O(562mg，2.58mmol，2.00当量)添加到上述溶液中。将溶液在室温搅拌4h，用DCM萃取，并且将粗产物通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(3:1)洗脱纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(400mg，68.7％)。
步骤5：叔丁基(1-((3-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)-甲基)哌啶-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
类似于实例35步骤5中所述制备该化合物。将反应混合物用DCM萃取并通过硅胶柱色谱用DCM/MeOH(20:1)洗脱纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(114mg，65.1％)。
步骤6：3-(5-(4-((1-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
通过类似于实例7步骤5-6中所述进行，将叔丁基(1-((3-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。将粗产物通过制备型TLC纯化，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(13mg，9.9％)。MS(ES,m/z)：[M+1]+＝877.6。
实例37
3-(5-(1-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶
-2,6-二酮的合成
步骤1：(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)锌(II)碘化物
向Zn粉(300mg，4.59mmol，1.30当量)在DMA(3.0mL)中的混合物中添加1,2-二溴乙烯(66mg，0.35mmol，0.10当量)并在65℃在N2下将该混合物搅拌30min。让混合物冷却至室温并且添加TMSCl(38mg，0.35mmol，0.10当量)。在搅拌该混合物30min后，逐滴添加叔丁基3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸酯(1.00g，3.53mmol，1.00当量)在DMA(1.0mL)中的溶液。将混合物在N2下在65℃搅拌2h，冷却至室温并且不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：叔丁基3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯
向3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(185mg，0.57mmol，1.00当量)在DMA(2.0mL)中的混合物中添加CuI(12mg，0.06mmol，0.10当量)、Pd(dppf)Cl2(44mg，0.06mmol，0.10当量)。缓慢添加(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)锌(II)碘化物(600mg，1.72mmol，3.00当量)在DMA中的溶液，并在90℃在N2下将该混合物搅拌过夜。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱(EA)纯化，以给出呈棕色固体的叔丁基3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(150mg，65.8％)。
步骤3：3-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
向叔丁基3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(44mg，0.11mmol，1.00当量)在DCM(1.0mL)中的溶液中逐滴添加TFA(0.2mL)并在室温将该溶液搅拌3h。将所得混合物浓缩，以给出呈棕色油状物的粗产物(40.0mg，100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4：3-(5-(1-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
向3-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(40mg，0.11mmol，1.00当量)在THF(1.0mL)和DMF(1.0mL)中的溶液中添加TEA(11.1mg，0.11mmol，1.00当量)、AcOH(6.6mg，0.11mmol，1.00当量)和3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯甲醛(63.5mg，0.132mmol，1.20当量)。将溶液在40℃搅拌1h并冷却至室温。添加NaBH3CN(21.0mg，0.33mmol，3.00当量)并将混合物在室温搅拌16h。将所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过TLC用DCM/MeOH(20:1)洗脱纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(10.0mg,11.9％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝765.4。
实例38
3-(5-(4-((4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：苄基4-(3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯
在100℃将叔丁基(1-((3-溴苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(5.00g，11.96mmol，1.00当量)、K2CO3(5.78g，41.86mmol，3.50当量)、CuI(0.45g，2.39mmol，0.20当量)、L-PRO(0.41g，3.59mmol，0.30当量)在DMSO(25.00mL)和苄基哌嗪-1-甲酸酯(3.43g，15.55mmol，1.30当量)中的混合物搅拌12h然后用H2O淬灭并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(3:1)洗脱纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(1.96g，29.4％)。
步骤2：叔丁基(1-((3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
向1-二苯甲基氮杂环丁-3-醇(2.53g，4.53mmol，1.00当量)在MeOH(20.0mL)和THF(3.00mL)中的搅拌溶液中添加Pd(OH)2(1.00g)。在H2(50psi)下，将所得混合物在50℃搅拌12h。将混合物过滤并浓缩以提供呈白色固体的粗产物(1.86g，粗品)。
步骤3：苄基4-((4-(3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯
向叔丁基(1-((3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(1.07g，2.52mmol，1.00当量)在MeOH(10.0mL)中的溶液中添加AcOH(3滴)和苄基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(933mg，3.78mmol，1.50当量)。将溶液在45℃搅拌1h。将溶液冷却至室温，并且添加NaBH3CN(475mg，7.56mmol，3.00当量)。将混合物在室温搅拌12h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用DCM/MeOH(60:1)洗脱纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(830mg，50.3％)。
步骤4：叔丁基(1-((3-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
施用类似于实例34步骤4-7中所述的程序，将苄基4-((4-(3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯转化为标题化合物。将残余物通过硅胶柱色谱用DCM/MeOH(40:1)洗脱纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(92mg，60.5％)。
步骤5：3-(5-(4-((4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
通过类似于实例7步骤5-6中所述进行，将叔丁基(1-((3-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。将残余物通过TLC用DCM/MeOH(20:1)洗脱纯化，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(30.5mg，29.0％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝877。
实例39
3-(4-(1'-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-[1,4'-联哌啶]-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢
-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：叔丁基(1-((3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-氨基甲酸酯
在90℃将叔丁基(1-((3-溴苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(1.00g，2.40mmol，1.00当量)、K2CO3(1.16g，8.40mmol，3.50当量)、CuI(91mg，0.480mmol，0.20当量)、L-脯氨酸(83mg，0.72mmol，0.30当量)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(412mg，2.88mmol，1.20当量)在DMSO(10.0mL)中搅拌过夜。将反应混合物用DCM萃取并通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(1:1)洗脱纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(624mg，54.3％)。
步骤2：叔丁基(1-((3-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
向叔丁基(1-((3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)-磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(624mg，1.30mmol，1.00当量)在丙酮(6.0mL)和H2O(12.0mL)中的溶液中添加TsOH.H2O(49mg，0.26mmol，0.20当量)。将反应混合物在60℃搅拌过夜。将混合物用DCM萃取并通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(1:1)洗脱纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(450mg，78.7％)。
步骤3：叔丁基(1-((3-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
将3-(3-甲基-2-氧代-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(387mg，1.13mmol，1.00当量)在THF(5.0mL)中的混合物中添加叔丁基(1-((3-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(44mg，1.02mmol，0.90当量)和1滴AcOH并在40℃将该反应混合物搅拌0.5h。在室温添加NaBH3CN(142mg，2.60mmol，2.00当量)并在室温搅拌过夜。将反应混合物用DCM萃取并通过硅胶柱色谱用DCM/MeOH(10:1)洗脱纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(200mg，23.2％)。
步骤4：3-(4-(1'-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-[1,4'-联哌啶]-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
通过类似于实例7步骤5-6中所述进行，将叔丁基(1-((3-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝877.4。
实例40
3-(4-(1-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢
-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：叔丁基(1-((3-氰基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
在0℃向叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(5.00g，2.50mmol，1.00当量)在THF(60.00mL)中的搅拌溶液中添加在THF(40.00mL)中的TEA(6.31g，6.24mmol，2.50当量)和3-氰基苯磺酰氯(5.28g，2.62mmol，1.05当量)。将所得混合物在室温搅拌12h，用H2O淬灭，然后用DCM萃取。将有机层浓缩并将固体用PE洗涤以得到呈白色固体的标题化合物(8.36g，91.9％)。
步骤2：3-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)苯甲腈
向叔丁基(1-((3-氰基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(2.00g，5.48mmol,1.00当量)在DCM(20.0mL)中的溶液中逐滴添加TFA(5.0mL)并在室温将该溶液搅拌3h。将所得混合物浓缩，以给出呈黄色油状物的粗产物(1.50g，100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯甲腈
向3-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)苯甲腈(1.50g，5.48mmol，1.00当量)在DMSO(15.0mL)中的溶液中添加DIEA(2.12g，16.44mmol，3.00当量)和8-环戊基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.93g，6.58mmol，1.20当量)。将所得混合物在氮气气氛下于65℃搅拌16h，冷却，用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用DCM/MeOH(70:1)洗脱纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(1.3g，50.0％)。
步骤4：3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-磺酰基)苯甲醛
在50℃在氮气气氛下将3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)苯甲腈(200mg，0.42mmol，1.00当量)、NaH2PO2.H2O(134mg，1.26mmol，3.00当量)和雷尼镍(100mg)在吡啶(4.0mL)、H2O(2.0mL)和AcOH(2.0mL)中的混合物搅拌16h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用DCM/MeOH(80:1)洗脱纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(120mg，59.4％)。
步骤5：叔丁基3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]-咪唑-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(193mg，0.57mmol，1.00当量)在DMA(2.0mL)中的混合物中添加CuI(12mg，0.06mmol，0.10当量)和Pd(dppf)Cl2(44mg，0.06mmol，0.10当量)。缓慢添加(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)锌(II)碘化物(600mg，1.72mmol，3.00当量)在DMA中的溶液，并在90℃在N2下将该混合物搅拌过夜。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱(EA)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(23mg，9.7％)。
步骤6：3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向叔丁基3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(23mg，0.055mmol，1.00当量)在DCM(1.0mL)中的溶液中逐滴添加TFA(0.2mL)并在室温将该溶液搅拌3h。将所得混合物浓缩，以给出呈棕色油状物的粗产物(20mg，100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤7：3-(4-(1-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(20mg，0.055mmol，1.00当量)在THF(1.0mL)和DMF(1.0mL)中的溶液中添加TEA(5.6mg，0.055mmol，1.00当量)、AcOH(3.3mg，0.055mmol，1.00当量)和3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯甲醛(31.7mg，0.066mmol，1.20当量)。将溶液在40℃搅拌1h，然后冷却至室温。添加NaBH3CN(10.4mg，0.165mmol，3.00当量)并将混合物在室温搅拌16h。将所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过TLC用DCM/MeOH(15:1)洗脱纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(3.0mg,7.1％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝780.4。
实例41
3-(4-(((2-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢
-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：苄基(2-(3-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)乙基)氨基甲酸酯
在60℃将叔丁基(1-((3-羟基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(200mg，0.56mmol，1.00当量)、K2CO3(232mg，1.68mmol，3.00当量)、NaI(86mg，0.58mmol，1.04当量)和苄基(2-溴乙基)氨基甲酸酯(288mg，1.12mmol，2.00当量)在DMSO(50.00mL)中的混合物搅拌12h。将混合物用H2O淬灭，然后用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(3:1)洗脱纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(3.98g，69.5％)。
步骤2：苄基(2-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)乙基)氨基甲酸酯
通过类似于实例7步骤5-6中所述进行，将苄基(2-(3-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)乙基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。将残余物通过硅胶柱色谱用PE/EA(1:2)洗脱纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(230mg，63.7％)。
步骤3：2-((1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-8-环戊基吡啶并-[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向苄基(2-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)乙基)氨基甲酸酯(230mg，0.36mmol，1.00当量)在EtOH(3.00mL)和THF(2.00mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(150mg)。将所得混合物在室温在H2下搅拌12h。将混合物过滤并浓缩以提供呈白色固体的粗产物(182mg，粗品)。
步骤4：1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈
在100℃在N2下将3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-哌啶-2,6-二酮(1.35g，4.0mmol，1.00当量)、ZnCN2(704mg，6.0mmol，1.50当量)和Pd(PPh3)4(462.0mg，0.4mmol，.010当量)在DMF(20.0mL)中的混合物搅拌16h。将所得混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱用DCM/MeOH(20:1)洗脱纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(1.20g，100％)。
步骤5：1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛
在70℃在氮气气氛下将1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]-咪唑-4-甲腈(700mg，2.46mmol，1.00当量)、NaH2PO2.H2O(1.80g，17.2mmol，7.00当量)和雷尼镍(1.80g)在吡啶(20.0mL)、H2O(10.0mL)和AcOH(10.0mL)中的混合物搅拌16h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用DCM/MeOH(80:1)洗脱纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(160mg，22.6％)。
步骤6：3-(4-(((2-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向2-((1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-8-环戊基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg，0.2mmol，1.00当量)在THF(2.0mL)和DMF(2.0mL)中的溶液中添加1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(86mg，0.30mmol，1.50当量)和AcOH(12.0mg，0.2mmol，1.00当量)并在室温将该溶液搅拌1h。向该混合物中添加NaBH3CN(38mg，0.60mmol，3.00当量)并将混合物在室温搅拌3h。将所得混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱用DCM/MeOH(15:1)洗脱纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(21mg，13.4％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝784.3。
实例42
3-(5-(4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶
-2,6-二酮的合成
步骤1：叔丁基4-(5-溴-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯
向甲基2-溴-4,5-二氟苯甲酸酯(2.00g，8.00mmol，1.00当量)和叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(2.23g，12.00mmol，1.50当量)在DMA(6.0mL)中的溶液中添加K2CO3(1.65g，12.00mmol，1.50当量)，在80℃将该混合物搅拌过夜。将混合物用EA和水萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速色谱(PE:EA＝3:1)纯化，以给出呈无色油状物的标题化合物(3.00g，91.0％)。
步骤2：叔丁基4-(5-氰基-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯
在100℃将叔丁基4-(5-溴-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-哌嗪-1-甲酸酯(1.50g，3.60mmol，1.00当量)和CuCN(484mg，5.40mmol，1.50当量)在DMF(6.0mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物用EA和NH3.H2O萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速色谱(PE:EA＝3:1)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(570mg，43.8％)。
步骤3：叔丁基4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-甲酸酯
通过与实例34步骤6-7中所述类似地进行，将叔丁基4-(5-氰基-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯转化为标题化合物。
步骤4：3-(6-氟-1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
向叔丁基4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-甲酸酯(95mg，0.21mmol，1.00当量)在DCM(2.0mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.5mL)并在室温将该混合物搅拌2h。将反应混合物浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(74mg，粗品)。
步骤5：叔丁基(1-((3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
向3-(6-氟-1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(74mg，0.33mmol，1.00当量)和叔丁基(1-((3-(溴甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(138mg，0.32mmol，1.50当量)在THF(5.0mL)中的溶液中添加TEA(127mg，1.26mmol，6.00当量)并在55℃将该混合物搅拌过夜。将混合物用DCM和水萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并且将残余物通过快速色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(95mg，64.6％)。
步骤6：3-(5-(4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
通过类似于实例7步骤5-6中所述进行，将叔丁基(1-((3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝812.4
实例43
5-(4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)-5-氟苄基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮的合成
步骤1：3-氟-5-甲基苯-1-磺酰基氯化物
在0℃，将SOCl2(1.98g，1.2mL，6.68mmol，4.00当量)滴加到水(5.0mL)中，并将混合物在室温搅拌过夜。添加CuCl(23mg，0.24mmol，0.06当量)并将混合物在0℃搅拌15分钟，以得到溶液(溶液A)。
在0℃向3-氟-5-甲基苯胺(500mg，4.00mmol，1.00当量)在HCl(4.0mL，40.00mmol，10.00当量10M)中的溶液中逐滴添加在水(1.0mL)中的NaNO2(303mg，4.40mmol，1.10当量)并在0℃将该混合物搅拌15min。在0℃缓慢添加溶液A，并将混合物在0℃搅拌2h。将混合物用DCM和水萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过快速色谱(100％ PE)纯化，以给出呈棕色油状物的标题化合物(200mg，25％)。
步骤2：3-(溴甲基)-5-氟苯-1-磺酰基氯化物
向3-氟-5-甲基苯-1-磺酰氯(550mg，2.64mmol，1.00当量)在CCl4(10.0mL)中的溶液中添加NBS(494mg，2.78mmol，1.05当量)和过氧化苯甲酰(91mg，0.26mmol，0.10当量70％)并在80℃将该混合物搅拌过夜。将混合物滤出并将滤液浓缩并通过快速色谱(PE100％)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(280mg，37.7％)。
步骤3：5-(4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)-5-氟苄基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
通过类似于实例42步骤5-6中所述进行，将叔丁基(1-((3-(溴甲基)-5-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝844.5
实例44
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(4-(3-((4-((8-(2-羟基-2-甲基-l环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-磺酰基)
苄基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
步骤1：1-甲基-6-氧杂双环[3.1.0]己烷
在0℃向1-甲基环戊-1-烯(4.92g，60.00mmol，1.00当量)在DCM(50.0mL)中的溶液中添加m-CPBA(11.40g，66.00mmol，1.10当量)并在室温将该混合物搅拌16h。将混合物用饱和的Na2SO3水溶液和饱和的NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(3.74g，63.6％)。
步骤2：2-(苄基氨基)-1-甲基环戊醇
在100℃将1-甲基-6-氧杂双环[3.1.0]己烷(3.74g，38.10mmol，1.00当量)和苯基甲胺(4.08g，38.10mmol，1.00当量)在H2O(50.0mL)中的混合物搅拌16h。将混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(2.50g，32.0％)。
步骤3：2-氨基-1-甲基环戊醇
在50℃在H2(50psi)下将2-(苄基氨基)-1-甲基环戊醇(4.00g，7.20mmol，1.00当量)和Pd(OH)2(500mg)在i-PrOH(40.0mL)中的混合物搅拌16h。将混合物过滤并且浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.40g，100％)。
步骤4：(4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基)甲醇
在-78℃在下N2气氛向乙基4-氯2-(甲基硫代)嘧啶-5-甲酸酯(9.30g，40.00mmol，1.00当量)在THF(120.0mL)中的溶液中逐滴缓慢添加DIBAL-H(120.0mL，120.00mmol，3.00当量)并在室温将该混合物搅拌16h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(6:1)洗脱纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(3.50g，46.0％)。
步骤5：2-((5-(羟基甲基)-2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基环戊醇
在50℃将2-氨基-1-甲基环戊醇(920mg，8.00mmol，1.00当量)、(4-氯2-(甲基硫代)嘧啶-5-基)甲醇(1.52g，8.00mmol，1.00当量)和K2CO3(3.31g，24.00mmol，1.00当量)在i-PrOH(20mL)中的混合物搅拌16h。将混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(1:1)洗脱纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(830mg，38.1％)。
步骤6：4-((2-羟基-2-甲基环戊基)氨基)-2-(甲基硫代)嘧啶-5-甲醛
在室温将2-((5-(羟基甲基)-2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-环戊醇(820mg，3.05mmol，1.00当量)和MnO2(2.65g，30.50mmol，10.00当量)在DCM(40mL)中的混合物搅拌16h。将混合物过滤并且浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(700mg，86.0％)。
步骤7：8-(2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(甲基硫代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在N2气氛下将4-((2-羟基-2-甲基环戊基)氨基)-2-(甲基硫代)嘧啶-5-甲醛(700mg，2.62mmol，1.00当量)和乙酸乙酯(692mg，7.86mmol，3.00当量)在THF(20mL)中的溶液冷却至-78℃并通过注射器缓慢添加LiHMDS(13.1mL，13.1mmol，5.00当量)。将混合物在-78℃搅拌6h，然后升温至室温并搅拌16h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(4:1)洗脱纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(400mg，52.5％)。
步骤8：8-(2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在室温将8-(2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(甲基硫代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg，0.34mmol，1.00当量)和Oxone(417.5mg，0.68mmol，2.00当量)在THF(4.0mL)和H2O(2.0mL)中的混合物搅拌16h。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用DCM/MeOH(60:1)洗脱纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(110mg，100％)。
步骤9：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(4-(3-((4-((8-(2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在65℃在N2气氛下将5-(4-(3-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(65mg，0.10mmol，1.00当量)、8-(2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(38.8mg，0.12mmol，1.20当量)和DIEA(38.7mg，0.30mmol，3.00当量)在DMSO(2.0mL)中的溶液搅拌16h。将混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过TLC用DCM/MeOH(15:1)洗脱纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(25mg，29.2％)。MS(ES,m/z):[M-18+1]+＝838.4。
实例45
5-(4-(3-((4-((8-环戊基-6-(二氟甲基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-
基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮的合成
步骤1：叔丁基4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-甲酸酯
向叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(950mg，5.10mmol，1.00当量)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮(1.50g，5.10mmol，1.00当量)在NMP(15.0mL)中的溶液中添加DIEA(1.97g，15.30mmol，3.00当量)并在110℃将该混合物搅拌过夜。将混合物用EA和水萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速色谱(PE:EA＝1:2)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(2.20g，94％)。
步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向叔丁基4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-甲酸酯(800mg，1.74mmol，1.00当量)在DCM(4.0mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.0mL)并在室温将该混合物搅拌2h。将反应混合物浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(626mg，粗品)。
步骤3：3-(溴甲基)苯磺酰基氯化物
向3-甲基苯磺酰氯(8.00g，41.96mol，1.00当量)在CCl4(80.00mL)中的搅拌溶液中添加NBS(8.22g，46.16mol，1.10当量)和过氧化苯甲酰(1.46g，4.20mol，0.01当量)。将该溶液在80℃搅拌12h。将溶液过滤并将滤液浓缩，以给出呈白色油状物的粗产物(9.01g，粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4：叔丁基(1-((3-(溴甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
向3-(溴甲基)苯磺酰氯(3.79g，18.95mol，0.90当量)在THF(40.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(4.25g，42.10mmol，2.00当量)。在0℃添加在THF(20.00mL)中的叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(5.64g，21.05mol，1.00当量)。将所得混合物在室温搅拌12h，用H2O淬灭，然后用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用PE/EA(3:1)洗脱纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(5.53g，60.8％)。
步骤5：叔丁基(1-((3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(509mg，1.41mmol，1.00当量)和叔丁基(1-((3-(溴甲基)苯基)磺酰基)-哌啶-4-基)氨基甲酸酯(916mg，2.12mmol，1.50当量)在THF(10.0mL)中的溶液中添加TEA(854mg，8.46mmol，6.00当量)并在55℃将该混合物搅拌过夜。将混合物用DCM和水萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(545mg，51.4％)。
步骤6：8-环戊基-6-(二氟甲基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向8-环戊基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(500.0mg，1.70mmol，1.00当量)在DMSO(20.00mL)中的溶液中添加TFA(194.0mg，1.70mmol，1.00当量)、FeCl2(107.00mg，0.85mmol，0.50当量)、二氟甲亚磺酸锌(1.50g，5.10mmol，3.00当量)和叔丁基氢过氧化物(在H2O中70％，218.60mg，1.70mmol，1.00当量)，将混合物在室温搅拌16h。然后将另一批叔丁基氢过氧化物(在H2O中70％，218.60mg，1.70mmol，1.00当量)添加到该混合物中并在室温搅拌8h。然后将第三批叔丁基氢过氧化物(在H2O中70％，218.60mg，1.70mmol，1.00当量)添加到该混合物中并在室温搅拌16h。将混合物用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机层用水、Na2CO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机层浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱用EtOAc/PE(1:10)洗脱纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(220mg，37.7％)。
步骤7：5-(4-(3-((4-((8-环戊基-6-(二氟甲基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-异吲哚啉-1,3-二酮
/>
通过类似于实例7步骤5-6中所述进行，将叔丁基(1-((3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝876.4
实例46
8-环戊基-2-((1-((3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈的合成
步骤1：8-环戊基-2-(甲基硫代)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
在100℃将4-(环戊基氨基)-2-(甲基硫代)嘧啶-5-甲醛(360mg，1.50mmol，1.00当量)、2-氰基乙酸(153mg，1.80mmol，1.20当量)和苄基胺(16mg，0.15mmol，0.10当量)在乙酸(5.0mL)中的溶液搅拌6h。将混合物冷却至RT，用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(6:1)洗脱纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(210mg，38.2％)。
步骤2：8-环戊基-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
在室温将8-环戊基-2-(甲基硫代)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈(200mg，0.70mmol，1.00当量)和Oxone(860mg，1.40mmol，2.00当量)在THF(6.0mL)和H2O(3.0mL)中的混合物搅拌16h。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用DCM/MeOH(70:1)洗脱纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(100mg，45.0％)。
步骤3：8-环戊基-2-((1-((3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
在65℃在N2气氛下将5-(4-(3-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(65mg，0.10mmol，1.00当量)、8-环戊基-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈(38mg，0.12mmol，1.20当量)和DIEA(38.7mg，0.30mmol，3.00当量)在DMSO(2.0mL)中的溶液搅拌16h。将混合物冷却至RT，用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过TLC用DCM/MeOH(15:1)洗脱纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(14mg,16.4％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝851.4。
实例47
5-(3-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮的合成
步骤1：叔丁基8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.68mmol，1.00当量)在NMP(3.0mL)中的溶液中添加叔丁基3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(144mg，0.68mmol，1.00当量)和DIEA(263mg，2.04mmol，3.00当量)。将反应混合物在110℃搅拌过夜。将反应混合物用DCM萃取并通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(1:1)洗脱纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(300mg，90.9％)。
步骤2：叔丁基(1-((3-((8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
通过与实例45步骤2-5中所述类似地进行，将叔丁基8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯转化为以上化合物。
步骤3：5-(3-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
通过与实例7步骤5-6中所述类似地进行，将叔丁基(1-((3-((8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝852.4。
实例48
5-(4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮的合成
步骤1：5-(4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
使用类似于实例7步骤5-6中所述的程序，将叔丁基(1-((3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为以上化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝826.4。
通过类似于实例47中所述进行，制备实例49的化合物。
实例50
3-(5-(4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-
二酮的合成
步骤1：叔丁基4-(3-氰基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯
向甲基2-氰基-4-氟苯甲酸酯(10.00g，55.80mmol，1.00当量)在DMSO(150.0mL)中的搅拌溶液中添加叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(11.40g，61.38mmol，1.10当量)和DIEA(34.70g，268.96mmol，4.80当量)。将所得混合物在110℃搅拌12h。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，浓缩并通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(3:1)洗脱纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(16.60g，86％)。
步骤2：叔丁基4-(3-甲酰基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯
向叔丁基4-(3-氰基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(8.00g，23.20mmol，1.00当量)在吡啶:H2O:AcOH＝2:1:1(80.0mL)中的搅拌溶液中添加NaH2PO2.H2O(5.20g，48.70mmol，2.10当量)和雷尼镍(5.10g)。将所得混合物在70℃搅拌12h。将混合物用NaHCO3水溶液调节pH＝7-8，过滤，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(3:1)洗脱纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(4.50g，55.6％)。
步骤3：叔丁基4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-甲酸酯
在室温向3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(2.60g，15.50mmol，1.20当量)在DCM(50.0mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(4.03g，31.22mmol，2.42当量)、AcOH(10.63g，188.76mmol，13.78当量)和叔丁基4-(3-甲酰基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(4.50g，12.90mmol，1.00当量)。将反应混合物在35℃搅拌4h，然后在室温添加NaBH(OAc)3(8.20g，38.70mmol，3.00当量)。将反应混合物在40℃搅拌12h并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(1:2)洗脱纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(2.00g，36.4％)。
步骤4：3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
向叔丁基4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-甲酸酯(72mg，0.17mmol，1.00当量)在DCM(4.0mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)。将所得混合物在室温搅拌2h，然后浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(55mg，100％)。
步骤5：叔丁基(1-((3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)-甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
向3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(55mg，0.17mmol，1.00当量)在THF(2.0mL)中的搅拌溶液中添加TEA(52mg，0.51mmol，3.00当量)和叔丁基(1-((3-(溴甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(95mg，0.22mmol，1.30当量)。将反应混合物在55℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过硅胶柱色谱用DCM/MeOH(20:1)洗脱纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(490mg，粗品)。
步骤6：3-(5-(4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
使用类似于实例7步骤5-6中所述的程序，将叔丁基(1-((3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝794.5。
通过类似于实例50中所述进行，制备实例51-56的化合物。
/>
实例57
3-(5-(2-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：叔丁基7-(3-氰基-4-(甲氧基羰基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯
向甲基2-氰基-4-氟苯甲酸酯(1.00g，5.58mmol，1.00当量)和叔丁基2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯(1.39g，6.14mmol，1.10当量)在DMSO(10.0mL)中的溶液中添加DIEA(719mg，16.74mmol，3.00当量)并在110℃将该混合物搅拌过夜。将混合物用EA和水萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。将残余物通过快速色谱(PE:EA＝3:1)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(2.00g，93.4％)。
步骤2：叔丁基7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯
通过与实例34步骤6-7中所述类似地进行，将叔丁基7-(3-氰基-4-(甲氧基羰基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯转化为标题化合物。
步骤3：3-(1-氧代-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
向叔丁基7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯(220mg，0.32mmol，1.00当量)在DCM(2.0mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.5mL)并在室温将该混合物搅拌2h。将反应混合物浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(173mg，粗品)。
步骤4：叔丁基(1-((3-((7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮杂螺-[3.5]壬-2-基)甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
向3-(1-氧代-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(173mg，0.47mmol，1.00当量)和叔丁基(1-((3-(溴甲基)苯基)磺酰基)-哌啶-4-基)氨基甲酸酯(264mg，0.61mmol，1.30当量)在THF(5.0mL)中的溶液中添加TEA(285mg，2.82mmol，6.00当量)并在55℃将该混合物搅拌过夜。将混合物用DCM和水萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并且将残余物通过快速色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(40mg,11.8％)。
步骤5：3-(5-(2-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-哌啶-1-基)磺酰基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
通过类似于实例7步骤5-6中所述进行，将叔丁基(1-((3-((7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝834.5
通过类似于实例57中所述进行，制备实例58-59的化合物。
/>
实例63
5-(6-(3-(((3R,4S)-4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)-3-氟哌啶-1-基)磺酰基)苄基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-
基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮的合成
步骤1：叔丁基((3R,4S)-1-((3-(溴甲基)苯基)磺酰基)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸酯
在-10℃向叔丁基((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸酯(100mg，0.46mmol，1.00当量)和TEA(93mg，0.92mmol，2.00当量)在THF(2.0mL)中的溶液中缓慢添加在THF(1.0mL)中的3-(溴甲基)-苯-1-磺酰氯(122mg，0.46mmol，1.00当量)。将混合物在-10℃搅拌3h，然后用EA和水萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并且将残余物通过快速色谱(PE:EA＝4:1)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(120mg,57.9％)。
步骤2：叔丁基((3R,4S)-1-((3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)磺酰基)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸酯
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(94mg，0.26mmol，1.00当量)和叔丁基((3R,4S)-1-((3-(溴甲基)苯基)-磺酰基)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸酯(141mg，0.31mmol，1.20当量)在THF(4.0mL)中的溶液中添加TEA(131mg，1.30mmol，5.00当量)并在55℃将该混合物搅拌过夜。将混合物用DCM萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过快速色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(120mg，63.1％)。
步骤3：5-(6-(3-(((3R,4S)-4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)-3-氟哌啶-1-基)磺酰基)苄基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
通过类似于实例7步骤5-6中所述进行，将叔丁基((3R,4S)-1-((3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)磺酰基)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝844.4
通过类似于实例63中所述进行，制备实例64-65的化合物。
实施例66
3-(5-((4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈
/>
向3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(2.00g，6.21mmol，1.00当量)和Zn(CN)2(438mg，3.73mmol，0.60当量)在DMF(30.0mL)中的溶液中添加Pd(pph3)4(714mg)。将混合物在100℃搅拌过夜。将混合物用DCM萃取并通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(1:2)洗脱纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(1.20g，71.9％)。
步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲醛
在70℃将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈(1.20g，4.46mmol，1.00当量)、NaH2PO2.H2O(993mg，9.37mmol，2.10当量)和雷尼镍(500mg)在吡啶:H2O:AcOH(40.0mL，2:2:1)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤并用水性NaHCO3洗涤。将溶液用DCM萃取并将有机层浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(1:2)洗脱纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(260mg，21.5％)。
步骤3：苄基4-(3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯
向叔丁基(1-((3-((叔丁氧基羰基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(7.30g，16.0mmol，1.00当量)在DMSO(70.0mL)中的溶液中添加苄基4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(7.52g，24mmol，1.50当量)和Cs2CO3(10.4g，32mmol，2.00当量)。将反应混合物在90℃搅拌4h，然后用EtOAc萃取。将有机层被浓缩并且将粗产物通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(3:1)洗脱纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(6.0g，65.4％)。
步骤4：叔丁基(1-((3-(哌啶-4-基氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
在70℃将苄基4-(3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(6.0g，10.47mmol，1.00当量)、HCOONH4(3.3g，52.35mmol，5.00当量)和Pd(OH)2(1.2g)在EtOH(60.0mL)中的混合物搅拌4h。将混合物过滤并且浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物(4.6g，粗品)。
步骤5：叔丁基(1-((3-((1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲醛(100mg，0.37mmol，1.00当量)在THF(3.0mL)中的混合物中添加叔丁基(1-((3-(哌啶-4-基氧基)苯基)-磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(169mg，0.39mmol，1.05当量)和1滴AcOH。将混合物在40℃搅拌0.5h。添加NaBH3CN(47mg，0.74mmol，2.00当量)并在室温继续搅拌16h。将反应混合物用DCM萃取，并且将有机层分离并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用DCM/MeOH(20:1)洗脱纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(120mg，46.7％)。
步骤6：3-(5-((4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
通过类似于实例7步骤5-6中所述进行，将叔丁基(1-((3-((1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝809.5
通过类似于实例66中所述进行，制备实例67-68的化合物。
/>
实例69
3-(5-(3-(4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：苄基3-(4-(3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯
向叔丁基(1-((3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(740mg，1.75mmol，1.00当量)在THF(10.0mL)中的混合物中添加AcOH(3滴)和苄基3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸酯(718mg，3.50mmol，2.00当量)。将溶液在45℃搅拌0.5h。将溶液冷却至室温并添加NaBH3CN(220mg，3.50mmol，2.00当量)。将溶液在室温搅拌过夜，然后用EtOAc萃取。将有机层被浓缩并且将粗产物通过硅胶柱色谱用DCM/MeOH(20:1)洗脱纯化，以给出呈白色油状物的标题化合物(375mg，35.0％)。
步骤2：叔丁基(1-((3-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
使用类似于实例34步骤4-7中所述的程序，将苄基3-(4-(3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯转化为标题化合物。
步骤3：3-(5-(3-(4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
通过类似于实例7步骤5-6中所述进行，将叔丁基(1-((3-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝835.5
实例70
3-(5-(4-(1-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：3-羟基氮杂环丁烷
向1-二苯甲基氮杂环丁-3-醇(5.00g，20.92mmol，1.00当量)和Pd(OH)2(3.50g)在MeOH(130.00mL)中的搅拌溶液中添加AcOH(18.50mL)。将所得混合物在H2(50psi)下在50℃搅拌12h。添加HCl(水性)以将溶液的pH调节至pH 3。将溶液浓缩，以给出呈白色油状物的粗产物(2.28g，粗品)。
步骤2：叔丁基(1-((3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
在90℃将叔丁基(1-((3-溴苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(5.83g，13.95mmol，1.00当量)、K2CO3(6.74g，48.83mmol，3.50当量)、CuI(0.53g，2.79mmol，0.20当量)、L-PRO(481mg，4.19mmol，0.30当量)和3-羟基氮杂环丁烷(2.28g，20.92mmol，1.50当量)在DMSO(50.00mL)中的混合物搅拌12h。将混合物用H2O淬灭，并且用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过硅胶柱色谱用PE/EtOAc(2:1)洗脱纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(3.98g，69.5％)。
步骤3：叔丁基(1-((3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
向叔丁基(1-((3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)-哌啶-4-基)氨基甲酸酯(0.50g，1.22mmol，1.00当量)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁(Dess-Martin)(1.03g，2.44mmol，2.00当量)并在0℃将该混合物搅拌3h。将混合物用硫代硫酸钠(水溶液)稀释，并且用DCM萃取。将有机层浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱用EtOAc/PE(3:1)洗脱纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(50.00mg，10.0％)。
步骤4：叔丁基(1-((3-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
向叔丁基(1-((3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(40.00mg，0.10mmol，1.00当量)在THF(1.00mL)和DMF(0.50mL)中的溶液中添加AcOH(3滴)和3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(39.00mg，0.12mmol，1.20当量)。将溶液在45℃搅拌45分钟。将溶液冷却至室温并添加NaBH3CN(13.00mg，0.20mmol，2.00当量)。将混合物在室温搅拌12h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过TLC用DCM/MeOH(20:1)洗脱纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(52.00mg，72.2％)。
步骤5：3-(5-(4-(1-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
通过类似于实例7步骤5-6中所述进行，将叔丁基(1-((3-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝835。
实例71
1-(6-(1-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-二氢嘧啶
-2,4(1H,3H)-二酮的合成
步骤1：6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺
在0℃向6-溴-1H-吲唑-3-胺(5.60g，26.42mmol，1.00当量)在DMF(20.0mL)中的搅拌的溶液中添加NaH(2.10g，52.83mmol，2.00当量)并在0℃继续搅拌1h。添加CH3I(4.10g，29.06mmol，1.10当量)并将所得混合物在室温在N2下搅拌3h。将混合物倒入冷水中，过滤并用水洗涤，干燥，以给出呈黄色固体的标题化合物(5.40g，90.5％)。
步骤2：3-((6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丙酸
向6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(5.00g，22.12mmol，1.00当量)在AcOH(3.17g，52.43mmol，2.37当量)和水(5.0mL)中的搅拌溶液中添加丙烯酸(1.60g，22.12mmol，1.00当量)。将所得混合物在105℃在N2下搅拌20h。将混合物倒入冷水中，用6N HCl调节pH至6-7。将产物用EtOAc萃取，将有机层用水洗涤，干燥，以给出呈黄色固体的标题化合物(3.11g，47.2％)。
步骤3：1-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在120℃在N2下将3-((6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丙酸(3.11g，1.90mmol，1.00当量)和脲(3.02g，50.31mmol，5.00当量)在AcOH(30.0mL)中的溶液搅拌20h。将混合物冷却至室温后，添加浓HCl(6.0mL)并将反应再次加热30分钟。将粗混合物通过快速柱色谱(EA:PE＝0至100％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.81g，25.0％)。
步骤4：叔丁基4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯
向1-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.10g，3.41mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷/H2O(10mL/1mL)中的混合物中添加叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(1.60g，5.11mmol，1.50当量)、K3PO4(2.20g，10.22mmol，3.00当量)和X-phos-G3(289mg，0.34mmol，0.10当量)。将混合物在60℃在N2下搅拌3h。将混合物用DCM稀释，用水(和盐水)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.00g，69.0％)。
步骤5：叔丁基4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-哌啶-1-甲酸酯
在H2下在50℃和50psi将叔丁基4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(300mg，0.71mmol，1.00当量)、Pd/C(150mg，50％wt)和Pd(OH)/C(150mg，50％wt)在THF(20mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物过滤，并且将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱(PE/EA＝1:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(120mg，39.9％)。
步骤6：1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯
在室温将叔丁基4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸酯(20mg，0.05mmol，1.00当量)在TFA/DCM(0.5mL/2mL)中的混合物搅拌2h。将混合物浓缩，得到呈棕色油的标题化合物(20mg，96.6％)。
步骤7：1-(6-(1-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(20mg，0.04mmol，1.00当量)和TEA(3mL)在THF/DMF(3mL/1mL)中的溶液中添加3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯甲醛(20mg，0.04mmol，1.00当量)和AcOH(10滴)。将混合物在40℃搅拌0.5h。将混合物冷却至室温并添加NaBH3CN(8mg，0.12mmol，3.00当量)。将混合物在室温在N2气氛下搅拌过夜。将混合物用H2O稀释，用EA萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(4.9mg，14.7％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝793.3。
实例72
3-(4-(1-(1-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：叔丁基(1-((3-(3-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
向3-(3-甲基-2-氧代-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(41.00mg，0.12mmol，1.00当量)在THF(2.00mL)和DMF(0.50mL)中的溶液中添加AcOH(3滴)和叔丁基(1-((3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(98.00mg，0.24mmol，2.00当量)。将溶液在45℃搅拌0.5h。然后将溶液冷却至室温并添加NaBH3CN(15.08mg，0.24mmol，2.00当量)。将混合物在室温搅拌12h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过TLC用DCM/MeOH(20:1)洗脱纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(29.00mg，33.0％)。
步骤2：3-(4-(1-(1-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
通过类似于实例7步骤5-6中所述进行，将叔丁基(1-((3-(3-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯转化为标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝849。
生物学实例
实例1
NanoBRET CDK2接合测定
将稳定转染CDK2-荧光素酶载体的OVCAR3细胞以每孔20,000个细胞的密度接种到96孔板中的补充有1％ FBS的50μL Opti-MEM培养基中。第二天早上，用本披露的化合物处理细胞，起始浓度为3μM，1/2log稀释至0.3nM，在37℃下处理24小时。DMSO处理用作对照。然后使用普洛麦格公司(Promega)的NanoBRETTM激酶试剂盒(部件号：CS1810C122，NanoBRETTMTE激酶试剂盒#10，1K)按照制造商的说明测量化合物接合。对于24小时处理，仅在最后2小时添加示踪剂。简而言之，将2.5μL完全20×NanoBRET示踪剂添加到悬浮的细胞中。在BRET测量之前，立即在不含血清和酚红的Opti-MEM中制备3X完全NanoBRETTM 底物。立即向96孔板中加入每孔25μL的3X完全NanoBRETTM/>底物并充分混合。然后使用NanoBRETTM兼容光度计在/>读板器上读取信号(测量供体发射(例如450nm)和受体发射(例如610nm或630nm)。以DMSO处理作为100％信号计算靶标接合，通过GraphPadPrism 9计算IC50。
实例2
抑制CDK2和CDK1：细胞中的磷酸化Rb测量
使用来自浠思公司(Cisbio)的HTRF磷酸化RB细胞试剂盒(目录号64RBS780PEG和64RBS807PEG)测量S780和S807/811处的RB蛋白磷酸化。
第1天，将OVCAR3或KYSE520细胞以200μL以20,000个细胞/孔接种到96孔组织培养物处理的平板中，并且在37℃下在CO2气氛中孵育过夜。第2天，使用HP D300数字分配器，用浓度为0.3至10,000nM的测试化合物处理细胞。化合物处理之后二十四小时，通过轻弹平板并用干净纸巾轻拍平板除去细胞培养基。立即从试剂盒中补充30μL 1X裂解缓冲液，并且将平板在振荡器上在室温孵育30分钟。通过上下移液均化之后，将8μL来自96孔细胞培养板的细胞裂解物转移到384孔小体积白色检测板。添加2μL预混合的检测溶液，并且用封闭剂覆盖平板。为了制备检测溶液，根据制造商的说明书，将d2缀合的-phospho-RB抗体和Eu-穴状配体缀合的phosphor-RB抗体稀释到检测缓冲液中。将检测板在室温孵育4h，并且在ClarioStar(BMG Labtech)上以TR-FRET模式(665nM和620nM)读数。将TR-FRET比(665nM/620nM)相对化合物浓度作图，并且对于DMSO对照归一化。半最大抑制浓度(IC50)值使用GraphPad Prism(8版；拉荷亚，加利福尼亚州)用四参数逻辑拟合计算。
下表1报告了pRB(S807/811)测定中CDK2 PROTAC化合物的IC50。
表1
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还观察到，一般而言，上表1中的化合物可以比CDK1更选择性地抑制CDK2，如对CDK2依赖性OVCAR3细胞系的pRb信号传导的抑制比对CDK2非依赖性但CDK1依赖性KYSE520细胞系的抑制更有效所表明。例如，化合物1、21、28、34和41在OVCAR3中比在KYSE520中实现了约9、11、21、10.5和20.5倍的更有效的pRb抑制。化合物5未在KYSE520细胞系中进行测试。
对CDK1的选择性是期望的。对老鼠的遗传研究表明，虽然敲除CDK2、CDK4或CDK6可以发育成活小鼠，但敲除CDK1不会产生活的纯合小鼠或早期胚胎(参见Santamaria等人“Cdk1 is sufficient to drive the mammalian cell cycle.[Cdk1足以驱动哺乳动物细胞周期]”Nature.[自然]2007；448:811–815；Satyanarayana和Kaldis,Oncogene[致癌基因]2009,28,第2925–2939页)，并且CDK1是细胞周期进程所必需的，它可以通过与细胞周期蛋白D和E形成活性复合物来驱动细胞周期，从而在功能上补偿CDK 2、3、4和6的丧失(参见Satyanarayana和Kaldis,2009)。鉴于CDK1在细胞增殖中必不可少，抑制CDK1的化合物可能会显示出限制其临床应用的毒性(参见Brandeis等人,“Cyclin B2-null mice developnormally and are fertile whereas cyclin B1-null mice die in utero.[细胞周期蛋白B2缺失的小鼠正常发育并具有生育能力，而细胞周期蛋白B1缺失的小鼠在子宫内死亡]”Proc Natl Acad Sci U S A.[美国国家科学院院刊]1998；95:4344–4349；Murphy等人,“Delayed early embryonic lethality following disruption of the murine cyclinA2 gene.[鼠细胞周期蛋白A2基因破坏后延迟的早期胚胎死亡]”Nat Genet.[自然遗传学]1997；15:83–86)。
实例3
细胞内源性CDK2的高通量测量
化合物对细胞CDK2水平的影响可以通过高通量HTRF测定或传统的蛋白质印迹测定进行监测。
A.CDK2 HTRF测定
为了确定化合物的半最大降解浓度(DC50)值，使用来自浠思公司的HTRF总CDK2细胞试剂盒(目录号64CDK2TPEG)以96孔格式测量细胞CDK2水平。
第1天，将OVCAR3细胞以200μL以20,000个细胞/孔接种到96孔组织培养物处理的平板中，并且在37℃在CO2气氛中孵育过夜。在第2天，使用HP D300数字分配器用浓度范围为0.3至10,000nM的化合物处理细胞。化合物处理之后24小时，通过轻弹平板并用干净纸巾轻拍平板除去细胞培养基。立即从试剂盒中补充30μL 1X裂解缓冲液，并且将平板在振荡器上在室温孵育30分钟。通过上下移液均化之后，将8μL来自96孔细胞培养板的细胞裂解物转移到384孔小体积白色检测板。添加2μL预混合的检测溶液，并且用封闭剂覆盖平板。为了制备检测溶液，根据制造商的说明书，将d2缀合的CDK2抗体和Eu-穴状配体缀合的CDK2抗体稀释到检测缓冲液中。将检测板在室温孵育过夜，并且在ClarioStar(BMG Labtech)上以TR-FRET模式(665nM和620nM)读数。将TR-FRET比(665nM/620nM)相对化合物浓度作图，并且对于DMSO对照归一化。半最大降解浓度(DC50)值使用GraphPad Prism(8版；拉荷亚，加利福尼亚州)用四参数逻辑拟合计算。
图1提供了细胞CDK2 HTRF测定中化合物表I中的化合物1的剂量-响应曲线。图1中的IC50与DC50相同。测试了化合物1、13、16、22、23、28、34、35、36、37、38、39、42、48、50、51、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、65、66、68、69、70，并且观察到的CDK2最大降解是约35％至约90％。
B.蛋白质印迹测定：
在用化合物表1中的化合物1处理OVCAR3和HEK293细胞后，进行标准蛋白质印迹实验以监测下图2中列出的蛋白质的水平。
将OVCAR3和HEK293细胞以每孔40万个接种到6孔板中，并在37℃在CO2气氛中孵育过夜。细胞在收集前用化合物表I中的化合物1处理20h。制备细胞裂解物并进行蛋白质印迹分析。
结果：如图2所示，在OVCAR3和HEK293细胞中，化合物1特异性诱导CDK2减少，但对CDK1、CDK4、CDK5或细胞周期蛋白E1水平没有影响。在CDK2依赖性OVCAR3细胞中观察到CDK2的丧失阻断了S780和S807/7811处的RB磷酸化，但在HEK293细胞中没有观察到。
使用的所有一抗和二抗均购自细胞信号传导技术公司(Cell SignalingTechnologies)。
配制品实例以下是含有本披露的化合物的代表性药物配制品。
片剂配制品将以下成分紧密混合并且压制成单槽片剂。
胶囊配制品将以下成分紧密混合并装入硬壳的明胶胶囊中。
可注射配制品
在2％ HPMC中的本披露的化合物(例如，化合物1)、在DI水中的1％ Tween 80，用MSA使得pH 2.2，适量到至少20mg/mL
吸入组合物
为了制备用于吸入递送的药物组合物，将20mg本文披露的化合物与50mg无水柠檬酸和100mL 0.9％氯化钠溶液混合。将混合物并入适用于吸入施用的吸入递送装置(如喷雾器)中。
局部凝胶组合物
为了制备药用局部凝胶组合物，将100mg本文披露的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL豆蔻酸异丙酯以及100mL纯化的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物并入适用于局部施用的容器(如管)中。
眼用溶液组合物
为了制备药用眼用溶液组合物，将100mg本文披露的化合物与在100mL净化水中的0.9g NaCl混合并且使用0.2微米过滤器过滤。然后将所得等渗溶液并入适用于眼科施用的眼科递送装置(如眼药水容器)中。
鼻腔喷雾溶液
为了制备药用鼻腔喷雾溶液，将10g本文披露的化合物与30mL的0.05M磷酸盐缓冲溶液(pH 4.4)混合。将溶液置于鼻腔给药器中，该给药器设计为递送100ul喷雾用于每次给药。

Claims (46)

1.一种具有式(IA’)的化合物：
其中：
Degron是具有式(i)或(ii)的E3连接酶配体；
其中：
Rx是氢、烷基、环烷基或烷基羰基氧基；
Ya是CH或N；
Za是键、-CH2-、-NH-、O、或-NHC(O)-，其中-NHC(O)-的NH与Ya附接；
环A是具有式(a)、(b)或(c)的基团：
其中：
Raa、Rbb、Rcc和Rdd独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基；
R4和R5独立地是氢或烷基；或R4和R5与它们附接的碳一起形成>C＝O；并且
R6是氢或烷基；
环B是亚苯基、环亚胺基、5元或6元单环杂亚芳基、或9元或10元稠合双环杂亚芳基，其中每个杂亚芳基环含有一个至三个氮环原子并且进一步地其中该亚苯基、环亚胺基和杂亚芳基环独立地被独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的Ree和Rff取代；并且
X1、X2、X3和X4独立地是键、-亚烷基-、-O-、-(O-亚烷基)-、-(亚烷基-O)-、-(NRs-亚烷基)-、-(亚烷基-NRt)-、、-NH-、-N(烷基)-、–C(＝O)-、–NRuC(＝O)-、或–C(＝O)NRv-其中Rs、Rt、Ru和Rv独立地是氢、烷基或环烷基并且每个亚烷基任选地被一个或两个氟取代；并且
Hy是环亚烷基、亚芳基、杂亚环基、双环杂亚环基、螺杂亚环基、桥接杂亚环基或稠合杂亚环基，其中上述环中的每一个任选地被一个、两个或三个独立地选自氘、烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代；
R1是氢；并且
R2和R3连同它们附接的碳原子一起形成具有式(d1)的环
其中：
R7是氢、烷基或卤代烷基；
R8是氢、氰基、卤代、NH2、烷基或卤代烷基，其中烷基和卤代烷基任选地被独立地选自羟基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、C(O)NH2和-C(O)OH的Ra和Rb取代；并且
环E是双环环烷基、桥接环烷基或具有下式的环：
其中m是1、2或3并且R9、R10和R11独立地选自氢、氘、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、卤代和羟基；或者当R9和R10附接至相同的碳时，R9和R10与它们附接的碳原子一起形成环亚烷基或杂亚环基；并且
L是-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-其中：
Z1是键、亚烷基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-S(O)2NR-、-NR'S(O)2-、-(O-亚烷基)a-、-(亚烷基-O)a-、亚苯基、单环杂亚芳基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z2是键、亚烷基、亚炔基、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-NR'(CO)-、-(O-亚烷基)b-、-(亚烷基-O)b-、-O(CH2)7-、-O(CH2)8-、环亚烷基、-杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z3是键、亚烷基、亚炔基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-O-、-NR”-、-(O-亚烷基)c-、-(亚烷基-O)c-、环亚烷基、螺环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、双环杂亚环基、桥接杂亚环基、稠合杂亚环基、螺杂亚环基或11至13元螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z4是键、亚烷基、亚炔基、-(亚烷基-NR”)-、-O-、-C(O)-、-NR”-、-(O-亚烷基)d-、-(亚烷基-O)d-、环亚烷基、螺环亚烷基、亚苯基、杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基、桥接杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z5是键、-亚烷基、-NR”-、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-NR'(CO)-、-C(O)NR-、亚苯基、单环杂亚芳基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代，并且
Z6是键、亚烷基、-NR”-、-O-、-(亚烷基-O)-、-C(O)-、-S(O)2-、-NR'(CO)-或-C(O)NR-；
其中每个R、R'和R”独立地是氢或烷基，每个a、b、c和d独立地是选自1至6的整数，包括端值，并且每个亚烷基任选地被一至四个取代基取代，其中一、二或三个取代基独立地选自氟和氘，且第四个取代基是羧基；前提是-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-中的至少一个不是键；或
其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其根据式(IA)，或其药学上可接受的盐：
其中：
环A是具有式(a)、(b)或(c)的基团：
其中：
R4和R5独立地是氢或烷基；或R4和R5与它们附接的碳一起形成>C＝O；
R6是氢或烷基；并且
X1、X2和X3独立地是键、-亚烷基-、-O-、-(O-亚烷基)-、-(亚烷基-O)-、-(NRs-亚烷基)-、-(亚烷基-NRt)-、、-NH-、-N(烷基)-、–C(＝O)-、–NRuC(＝O)-或–C(＝O)NRv-，其中Rs、Rt、Ru和Rv独立地是氢、烷基或环烷基并且每个亚烷基任选地被一个或两个氟取代；
Hy是环亚烷基、亚芳基、杂亚环基、双环杂亚环基、螺杂亚环基、桥接杂亚环基或稠合杂亚环基，其中上述环中的每一个任选地被一个或两个独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代；
R1是氢；并且
R2和R3连同它们附接的碳原子一起形成具有式(d)的环：
其中：
m是1、2或3；
R7是氢、烷基或卤代烷基；
R8是氢、氰基、卤代、NH2、二氟甲基、烷基或卤代烷基，其中烷基和卤代烷基被独立地选自羟基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、C(O)NH2和-C(O)OH的Ra和Rb取代；并且
R9、R10和R11独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、卤代和羟基；或
当R9和R10附接至相同的碳时，R9和R10与它们附接的碳原子一起能形成环亚烷基或杂亚环基；并且
L是-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-其中：
Z1是键、亚烷基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-S(O)2NR-、-NR'S(O)2-、-(O-亚烷基)a-、-(亚烷基-O)a-、亚苯基、单环杂亚芳基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z2是键、亚烷基、亚炔基、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-NR'(CO)-、-(O-亚烷基)b-、-(亚烷基-O)b-、-O(CH2)7-、-O(CH2)8-、环亚烷基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z3是键、亚烷基、亚炔基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-O-、-NR”-、-(O-亚烷基)c-、-(亚烷基-O)c-、环亚烷基、螺环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、双环杂亚环基、桥接杂亚环基、稠合杂亚环基、螺杂亚环基或11至13元螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z4是键、亚烷基、亚炔基、-(亚烷基-NR”)-、-O-、-C(O)-、-NR”-、-(O-亚烷基)d-、-(亚烷基-O)d-、环亚烷基、螺环亚烷基、亚苯基、杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个烷基取代；
Z5是键、-亚烷基、-NR”-、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-NR'(CO)-、-C(O)NR-、亚苯基、单环杂亚芳基或杂亚环基，其中每个环任选地被烷基取代，并且
Z6是键、亚烷基、-NR”-、-O-、-(亚烷基-O)-、-C(O)-、-S(O)2-、-NR'(CO)-或-C(O)NR-；
其中每个R、R'和R”独立地是氢或烷基，每个a、b、c和d独立地是选自1至6的整数，包括端值，并且每个亚烷基任选地被一个、两个或三个氟或被羧基取代；前提是-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-中的至少一个不是键。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X1、X2、X3、X4、Z1和Z2各自是键；
Z3是环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、双环杂亚环基、桥接杂亚环基、稠合杂亚环基、或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z4是键、亚烷基、-O-、环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z5是亚苯基、单环杂亚芳基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z6是-S(O)2--；并且
其中每个亚烷基任选地被一个、两个或三个氘取代。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z3是杂亚环基、双环杂亚环基、桥接杂亚环基、稠合杂亚环基、或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；并且
Z4是亚烷基、-O-、单环杂亚芳基、杂亚环基、稠合杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代。
5.如权利要求3或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z3是杂亚环基、桥接杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z4是亚烷基、-O-或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z5是亚苯基、单环杂亚芳基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代。
6.如权利要求3至5中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
Z3是杂亚环基、桥接杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z4是亚烷基、-O-或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；并且
Z5是任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代的亚苯基。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X1、X2、X3、X4、和Z1各自是键；
Z2是环亚烷基或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z3是环亚烷基、亚苯基、单环杂亚芳基、杂亚环基、双环杂亚环基、桥接杂亚环基、稠合杂亚环基、或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z4是键、亚烷基或-O-；
Z5是亚苯基、单环杂亚芳基(例如吡啶二基)或杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z6是-S(O)2--；并且
其中每个亚烷基任选地被一个、两个或三个氘取代。
8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z2是杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z3是任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代的杂亚环基；
Z4是键、亚烷基或-O-；并且
Z5是任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代的亚苯基。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X1、X2、X3和X4以及Z1各自是键；
Z2是杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z3是键、亚烷基或-O-；
Z4是杂亚环基、桥接杂亚环基或螺杂亚环基，其中每个环任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；
Z5是任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代的亚苯基；
Z6是-S(O)2--；并且
其中每个亚烷基任选地被一个、两个或三个氘取代。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-Z5-是任选地被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代的
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-X1-L-、-X2-L-、-X3-L-、-X4-L-独立地选自：
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环E是具有式的环。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9、R10和R11各自独立地是氢或氘。
14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9、R10和R11独立地选自氢、氘、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、卤代和羟基。
15.如权利要求1至12中任一项权利要求所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R9是氢或氘，R10是氢或烷基，并且R11是氢或羟基。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1。
17.如权利要求1或12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中具有式的环是具有以下结构的基团：
18.如权利要求1和3至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环E是桥接环烷基或双环环烷基。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是氢、卤代、卤代烷基或烷基(任选地被羟基取代)。
20.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是氢。
21.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是卤代烷基。
22.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是二氟甲基。
23.如权利要求1至18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是2-羟基甲基。
24.如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是氢。
25.如权利要求1和3至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Hy是任选地被一个或两个独立地选自氘、烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代的杂亚环基。
26.如权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Hy是哌啶-1,4-二基，并且L附接至Hy的哌啶-1,4-二基环的氮原子。
27.如权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Hy是其中该哌啶环的N原子附接至L。
28.如权利要求1和3至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Hy是任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代的亚苯基。
29.如权利要求1和3至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Hy是任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代的螺杂亚环基。
30.如权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Hy是任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基和羟基的取代基取代的桥接杂亚环基。
31.如权利要求1和3至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Degron是具有式(i)的E3连接酶配体：
32.如权利要求1和3至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该具有式(i)的E3连接酶配体的环A是：
33.如权利要求1和3至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该具有式(i)的E3连接酶配体的环A是：
34.如权利要求1和3至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd独立地选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、氟、三氟甲基、二氟甲基和三氟甲氧基。
35.如权利要求1和3至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Degron是具有式(ii)的E3连接酶配体：
36.如权利要求1、3至30和35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该具有式(ii)的E3连接酶配体是：
其中环B是环亚胺基。
37.如权利要求1、3至30、35和36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该具有式(ii)的E3连接酶配体是：
/>
38.如权利要求1、3至30、35和36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该具有式(ii)的E3连接酶配体是：
39.如权利要求1、3至30和35至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ree和Rff独立地选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲基和三氟甲氧基。
40.如权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rx是氢。
41.一种化合物，其选自：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐。
42.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
43.一种降解细胞中CDK2的方法，该方法包括使该细胞与如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求42所述的药物组合物接触。
44.一种治疗患者的癌症的方法，该方法包括向有公认需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1到41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求42所述的药物组合物。
45.如权利要求44所述的方法，其中a)该化合物或其药学上可接受的盐，或b)该药物组合物与至少一种其他抗癌剂组合施用。
46.如权利要求44或45所述的方法，其中该癌症是肺癌、皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宫癌、食道癌、胆囊癌、胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、或甲状旁腺癌。
CN202180086826.2A 2020-12-22 2021-12-21 用于通过泛素蛋白酶体途径降解细胞周期蛋白依赖性激酶2的化合物 Pending CN116783205A (zh)

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