CN107663170A - 制备贝西沙星中间体化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了制备贝西沙星中间体化合物VI的方法。该方法包括：使式III所示化合物经过上保护基、转氨酶催化、脱保护基反应，得到式VI所示化合物。利用该方法可以快速有效的制备获得贝西沙星中间体化合物VI，原料简单易得，反应操作简单，无需苛刻的反应条件，生产周期短，目标产物收率高，且目标产物分离纯化简单，光学纯度高，该方法易于实现大规模生产。

Description

制备贝西沙星中间体化合物的方法
技术领域
本发明涉及制药领域，具体地，涉及制备贝西沙星中间体化合物的方法。
背景技术
贝西沙星(besifloxacin)是一种新的用于治疗结膜炎的第四代喹诺酮类抗菌剂，其结构式为：
临床上使用的是贝西沙星的盐酸盐。盐酸贝西沙星通过作用于G+和G-细菌的DNA回旋酶和拓扑异构酶IV，干扰细菌DNA的合成，对于易引发结膜炎的G+和G-菌、厌氧菌具有良好的抗菌效果。同时，盐酸贝西沙星能够显著抑制眼部致炎因子的表达，发挥局部免疫调节的作用。
制备贝西沙星的方法一般需要中间体化合物VI：目前，已知的制备该中间体化合物VI的方法或者反应条件苛刻，需要用到氢化锂铝，工业操作危险，或者需要价格昂贵的起始物料D-2-氨基己二酸，或者需要合成N-苄基-3-环庚烷酮的路线长，操作复杂，脱苄基用到钯炭等贵金属，且产率很低，无法满足工业化生产。
因而，目前关于贝西沙星中间体化合物VI的制备工艺仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种原料便宜易得、反应操作简单、反应条件温和、生产周期短、收率较高、或者产物分离纯化简单、光学纯度高的制备贝西沙星中间体化合物的方法。
本发明提出了一种制备贝西沙星中间体化合物VI的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：(1)使式III所示化合物经过反应，得到式VI所示化合物；
发明人发现，利用根据本发明实施例的该方法可以快速有效的制备获得贝西沙星中间体化合物VI，原料简单易得，反应操作简单，无需苛刻的反应条件，生产周期短，目标产物收率高，且目标产物分离纯化简单，光学纯度高，该方法易于实现大规模生产。
根据本发明的实施例，步骤(1)可以包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在助溶剂和缓冲溶液中，使式IV所示化合物与氨基供体接触，制得式V所示化合物：
其中，R为氨基的保护基。
根据本发明的实施例，步骤(1)中，所述氨基保护基团为选自叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、乙酰基、对甲基苯磺酰基、笏甲氧羰基中的任意一种。
在一些实施方式中，在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在助溶剂和缓冲溶液中，式IV所示化合物与氨基供体接触，在25℃-60℃、pH值8.5-11条件下反应，制得化合物V。
在一些实施方式中，在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在助溶剂和缓冲溶液中，式IV所示化合物与氨基供体接触，在25℃-60℃、pH值8.5-11条件下反应10小时-16小时，制得化合物V。
在一些实施方式中，在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在助溶剂和缓冲溶液中，式IV所示化合物与氨基供体接触，在35℃-55℃、pH值8.5-11条件下反应12小时-16小时，制得化合物V。
需要说明的是，在本文中，“化合物N”和“式N所示化合物”可以互换使用，其中，N可以为I、II、III、IV、V或VI。
所述ω-转氨酶与式IV所示化合物的质量比可为0.1:1-0.5:1。在一些实施方式中，所述ω-转氨酶与化合物IV的质量比为0.2:1-0.4:1。在一些实施方式中，所述ω-转氨酶与式IV所示化合物的质量比为0.25:1-0.35:1。
所述磷酸吡哆醛与式IV所示化合物的质量比可为0.01:1-0.05:1。
所述助溶剂为二甲亚砜、乙醇或其组合。在一些实施方式中，所述助溶剂为二甲亚砜，有利于反应进行。所述助溶剂的用量可根据反应体系的需要选择合适的用量。每一克化合物IV，所述助溶剂的用量可为3mL-15mL。在一些实施方式中，每一克化合物IV，所述助溶剂的用量为3mL-10mL。在一些实施方式中，每一克化合物IV，所述助溶剂的用量为5mL-8mL。
所述氨基供体为有机胺或其盐酸盐或其水溶液或其组合。所述有机胺为异丙胺、丙氨酸、正丙胺、1-苯乙胺、甘氨酸、或它们的盐酸盐中的至少一种。在一些实施方式中，所述氨基供体为异丙胺盐酸盐、丙氨酸盐酸盐、正丙胺盐酸盐、1-苯乙胺盐酸盐、甘氨酸盐酸盐中的至少一种。在一些实施方式中，所述氨基供体为丙氨酸盐酸盐。在一些实施方式中，所述氨基供体为异丙胺、异丙胺盐酸盐、异丙胺水溶液、异丙胺盐酸盐水溶液中的至少一种。在一些实施方式中，所述氨基供体为异丙胺和/或其盐酸盐水溶液。
所述氨基供体为有机胺或其盐的水溶液时，其浓度以有机胺计算，为3mol/L-7mol/L；在一些实施方式中，其浓度以有机胺计算，为3mol/L-5mol/L。
所述缓冲溶液为磷酸二氢钠-氢氧化钠溶液、磷酸二氢钾-氢氧化钾溶液、甘氨酸-氢氧化钠溶液、硼砂-氢氧化钠溶液、柠檬酸-氢氧化钠溶液、三乙醇胺-盐酸溶液、三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸溶液、巴比妥钠-盐酸溶液、硼砂-硼酸溶液中的至少一种。所述缓冲溶液的浓度以非酸组分或非碱组分计算，为0.05mol/L-0.2mol/L，比如，缓冲溶液为磷酸二氢钠-氢氧化钠溶液时，其浓度以缓冲溶液为磷酸二氢钠计算，缓冲溶液为硼砂-硼酸溶液时，以硼砂计算。所述缓冲溶液的pH为8.5-11。在一些实施方式中，所述缓冲溶液为三乙醇胺-盐酸溶液，有利于反应进行。在一些实施方式中，所述缓冲溶液为三乙醇胺-盐酸溶液，其浓度以三乙醇胺计算，为0.1mol/L，其pH值为8.5，有利于反应进行。
在一些实施方式中，所述氨基供体的水溶液与缓冲溶液的体积比为4:1-1:1。
根据本发明的实施例，步骤(1)可以包括：(1-1)使式III所示化合物进行氨基保护反应，得到式IV所示化合物；(1-2)在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在助溶剂和缓冲溶液中，式IV所示化合物与氨基供体接触，得到式V所示化合物；(1-3)使式V所示化合物进行脱保护基反应，得到式VI所示化合物；
其中，R为氨基保护基。
根据本发明的实施例，在一些实施方式中，步骤(1)进一步包括：(1-1)使式III所示化合物进行氨基保护反应，得到式IV所示化合物；(1-2)在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在二甲亚砜和三乙醇胺-盐酸缓冲溶液中，式IV所示化合物与异丙胺或其盐酸盐的水溶液接触，得到式V所示化合物；(1-3)使式V所示化合物进行脱保护基反应，得到式VI所示化合物。
根据本发明的实施例，所述式III所示化合物可通过以下步骤制备：(c)使式II-A或式II-B所示化合物或其混合物与酸接触，得到所述式III所示化合物，
其中，所述酸为盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、硫酸、乙酰氯中的至少一种。在一些实施方式中，所述酸为盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的至少一种。在一些实施方式中，所述酸为盐酸，有利于反应及其处理。所述酸与化合物II-A或化合物II-B或其混合物的摩尔比为2:1-5:1。在一些实施方式中，所述酸与化合物II-A或化合物II-B或其混合物的摩尔比为2.5:1-4.5:1。
根据本发明的实施例，在一些实施方式中，步骤(c)中，在水、乙醇、甲醇、或其组合溶液中，将式II-A或式II-B所示化合物或其混合物与酸接触，在60℃至溶剂回流温度反应，得到所述式III所示化合物。
根据本发明的实施例，在一些实施方式中，步骤(c)中，将式II-A或式II-B所示化合物或其混合物与盐酸水溶液搅拌回流10小时-15小时，得到所述式III所示化合物。
根据本发明的实施例，所述式II-A或式II-B所示化合物或其混合物可通过以下步骤制备：(b)使式I所示化合物进行成环反应，得到式II-A或式II-B所示化合物或其混合物，
根据本发明的实施例，在一些实施方式中，步骤(b)中，使式I所示化合物在第二溶剂中，存在第二碱的条件下，进行成环反应，得到式II-A或式II-B所示化合物或其混合物。
根据本发明的实施例，步骤(b)中，在第二溶剂中，存在第二碱的条件下，使所述式I所示化合物在60℃至溶剂回流温度反应12小时-24小时。
所述第二溶剂为叔戊醇、叔丁醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的至少一种；所述第二碱为叔戊醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、NaH中的至少一种。在一些实施方式中，所述第二溶剂为甲苯。在一些实施方式中，所述第二碱为叔戊醇钠。
根据本发明的实施例，在一些实施方式中，步骤(b)中，使所述式I所示化合物在甲苯中，在叔戊醇钠存在下，搅拌回流14小时-20小时，得到式II-A所示或式II-B所示化合物或其混合物。
根据本发明的实施例，所述式I所示化合物可通过以下步骤制备：(a)使5-氯戊酸乙酯与Boc-甘氨酸乙酯接触，得到所述式I所示化合物。
根据本发明的实施例，步骤(a)中，在第一溶剂中，在第一碱存在的条件下，使5-氯戊酸乙酯与Boc-甘氨酸乙酯接触，得到所述式I所示化合物。
根据本发明的实施例，在一些实施方式中，步骤(a)中，在第一溶剂中，在第一碱存在的条件下，使5-氯戊酸乙酯与Boc-甘氨酸乙酯接触，在30℃-70℃反应2小时-8小时，得到所述式I所示化合物。
根据本发明的实施例，所述第一溶剂为叔戊醇、叔丁醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的至少一种。所述第一碱为选自叔戊醇钠，叔丁醇钾，甲醇钠，乙醇钠和NaH中的至少一种。在一些实施方式中，所述第一溶剂为甲苯。在一些实施方式中，所述第一碱为叔戊醇钠。
在一些实施方式中，步骤(a)中，在甲苯中，在叔戊醇钠存在的条件下，使5-氯戊酸乙酯与Boc-甘氨酸乙酯接触，在45℃-55℃反应3小时-6小时，得到所述式I所示化合物。
根据本发明的实施例，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基，步骤(1-1)进一步包括：在二氯甲烷中，存在三乙胺的条件下，使所述式III所示化合物和Boc酸酐在20℃-50℃反应3小时-8小时；步骤(1-2)进一步包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在下，在二甲亚砜和三乙醇胺-盐酸缓冲溶液中，式IV所示化合物与异丙基胺或其盐酸盐的水溶液接触，在25℃-60℃、pH值8.5-11条件下反应12小时-16小时；步骤(1-3)进一步包括：使所述式V所示化合物与酸接触，得到式VI所示化合物。
根据本发明的实施例，在一些实施方式中，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基，步骤(1-1)可以进一步包括：在二氯甲烷中，存在三乙胺的条件下，使所述式III所示化合物和Boc酸酐在室温下反应3小时-8小时；步骤(1-2)可以进一步包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在下，在二甲亚砜和三乙醇胺-盐酸缓冲溶液中，式IV所示化合物与异丙基胺和/或其盐酸盐的水溶液接触，在25℃-60℃、pH值8.5-11条件下反应10小时-16小时；步骤(1-3)可以进一步包括：使所述式V所示化合物与盐酸水溶液搅拌回流10小时-15小时。
根据本发明的实施例，在一些实施方式中，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基，步骤(1-1)进一步包括：在二氯甲烷中，存在三乙胺的条件下，使所述式III所示化合物和Boc酸酐在室温下反应4小时-7小时；步骤(1-2)进一步包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在下，在二甲亚砜和0.1mol/L的三乙醇胺-盐酸缓冲溶液中，式IV所示化合物与4mol/L的异丙基胺盐酸盐水溶液接触，在40℃-50℃、pH值8.5-10下反应12小时-16小时；步骤(1-3)进一步包括：使所述式V所示化合物与盐酸水溶液搅拌回流10小时-15小时，得到式VI所示化合物。
根据本发明的实施例，所述氨基保护基团为苄基，步骤(1-1)进一步包括：在二氯甲烷中，存在三乙胺的条件下，使所述式III所示化合物和卤化苄在35℃-40℃反应3小时-6小时，其中，所述卤化苄为氟化苄、氯化苄、溴化苄、碘化苄中的任意一种；步骤(1-2)进一步包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在二甲亚砜和三乙醇胺-盐酸缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与异丙基胺和/或其盐酸盐的水溶液在40℃-60℃、pH值9-10条件下反应12小时-16小时；步骤(1-3)进一步包括：在甲醇中，在存在钯碳、通入氢气条件下，使所述式V所示化合物室温下反应10小时-15小时。
根据本发明的实施例，所述氨基保护基团为苄基，步骤(1-1)进一步包括：在二氯甲烷中，存在三乙胺的条件下，使所述式III所示化合物和卤化苄在35℃-40℃反应3小时-6小时，其中，所述卤化苄为氟化苄、氯化苄、溴化苄、碘化苄中的任意一种；步骤(1-2)进一步包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在的条件下，在二甲亚砜和三乙醇胺-盐酸缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与异丙基胺盐酸盐在35℃-55℃、pH值9-10下反应12-16小时；步骤(1-3)进一步包括：在甲醇中，在存在钯碳、通入氢气条件下，使所述式V所示化合物室温下反应10-15小时。
根据本发明的实施例，所述氨基保护基团为苄氧羰基，步骤(1-1)进一步包括：在二氯甲烷中，存在三乙胺的条件下，使所述式III所示化合物和氯甲酸苄酯在室温下反应1小时-5小时；步骤(1-2)进一步包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在的条件下，在助溶剂和缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与异丙基胺盐酸盐在40℃-60℃、pH值9-10下反应12-16小时；步骤(1-3)进一步包括：在甲醇中，在存在钯碳、通入氢气条件下，使所述式V所示化合物室温下反应10-15小时。
根据本发明的实施例，所述氨基保护基团为苄氧羰基，步骤(1-1)进一步包括：在二氯甲烷中，存在三乙胺的条件下，使所述式III所示化合物和氯甲酸苄酯在室温下反应1小时-5小时；步骤(1-2)进一步包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在二甲亚砜和三乙醇胺-盐酸缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与异丙基胺和/或其盐酸盐的水溶液在40℃-60℃、pH值9-10下反应12小时-16小时；步骤(1-3)进一步包括：在甲醇中，在存在钯碳、通入氢气条件下，使所述式V所示化合物室温下反应10小时-15小时。
根据本发明的实施例，所述氨基保护基团为乙酰基，步骤(1-1)进一步包括：在二氯甲烷中，存在三乙胺的条件下，使所述式III所示化合物和乙酰氯在-5℃-5℃反应1小时-3小时；步骤(1-2)进一步包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在的条件下，在助溶剂和缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与异丙基胺或其盐酸盐水溶液在40℃-60℃、pH值9-10下反应12小时-16小时；步骤(1-3)进一步包括：在甲醇中，使所述式V所示化合物与氢氧化钠水溶液搅拌回流3小时-8小时。
根据本发明的实施例，所述氨基保护基团为乙酰基，步骤(1-1)进一步包括：在二氯甲烷中，存在三乙胺的条件下，使所述式III所示化合物和乙酰氯在-5℃至5℃反应1小时-3小时；步骤(1-2)进一步包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在二甲亚砜和三乙醇胺-盐酸缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与异丙基胺和/或其盐酸盐的水溶液在40℃-60℃、pH值9-10条件下反应12小时-16小时；步骤(1-3)进一步包括：在甲醇中，使所述式V所示化合物与氢氧化钠水溶液搅拌回流3小时-8小时。
根据本发明的实施例，所述氨基保护基团为对甲基苯磺酰基，步骤(1-1)进一步包括：在二氯甲烷中，存在三乙胺的条件下，使所述式III所示化合物和对甲苯磺酰氯在-5℃-5℃混合，并在10℃-20℃反应0.5小时-1小时；步骤(1-2)进一步包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在的条件下，在助溶剂和缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与异丙基胺或其盐酸盐水溶液在40℃-60℃、pH值9-10下反应12小时-16小时；步骤(1-3)进一步包括：在甲醇中，存在镁粉的条件下，使所述式V所示化合物搅拌回流1小时-3小时。
根据本发明的实施例，所述氨基保护基团为对甲基苯磺酰基，步骤(1-1)进一步包括：在二氯甲烷中，存在三乙胺的条件下，使所述式III所示化合物和对甲苯磺酰氯在-5℃-5℃混合，并在10-20℃下反应0.5小时-1小时；步骤(1-2)进一步包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在二甲亚砜和三乙醇胺-盐酸缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与异丙基胺和/或其盐酸盐的水溶液在40℃-60℃、pH值9-10下反应12小时-16小时；步骤(1-3)进一步包括：在甲醇中，存在镁粉的条件下，使所述式V所示化合物搅拌回流1小时-3小时。
根据本发明的实施例，所述氨基保护基团为笏甲氧羰基，步骤(1-1)进一步包括：在二氯甲烷中，存在三乙胺的条件下，使所述式III所示化合物和对笏甲氧羰酰氯在-5℃-5℃混合，并反应0.5小时-1小时；步骤(1-2)进一步包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在的条件下，在助溶剂和缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与异丙基胺或其盐酸盐在40℃-60℃、pH值9-10下反应12小时-16小时；步骤(1-3)进一步包括：在甲醇中，存在哌啶盐酸盐和三乙胺的条件下，使所述式V所示化合物搅拌回流1小时-5小时。
根据本发明的实施例，所述氨基保护基团为笏甲氧羰基，步骤(1-1)进一步包括：在二氯甲烷中，存在三乙胺的条件下，使所述式III所示化合物和对笏甲氧羰酰氯在-5℃-5℃混合，并反应0.5小时-1小时；步骤(1-2)进一步包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在二甲亚砜和三乙醇胺-盐酸缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与异丙基胺和/或其盐酸盐的水溶液在40℃-60℃、pH值9-10下反应12小时-16小时；步骤(1-3)进一步包括：在甲醇中，存在哌啶盐酸盐和三乙胺的条件下，使所述式V所示化合物搅拌回流1小时-5小时。
本发明的制备贝西沙星中间体化合物VI的方法，与相关技术相比，具有的明显优点是：原料极为便宜易得，反应操作简单，无苛刻条件的反应，生产周期缩短，且分离纯化简单，到步骤(1-1)总收率可到60％以上，在ω-转氨酶的催化下，式VI所示的化合物VI的ee值可达99％，产率可达92％以上，该路线合成化合物VI有望用于大规模生产。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
下面详细描述本发明的实施例。
本发明中，g指克，ml或mL指毫升，Boc或BOC指叔丁氧羰基，CDCl3指氘代氯仿，DMSO指二甲亚砜，
室温指环境温度，一般为20℃-35℃之间。
实施例1：化合物Ⅰ的合成：
100ml单口瓶中加入50ml甲苯、7.37g叔戊醇钠和12.34g Boc-甘氨酸乙酯，滴加10.0g 5-氯戊酸乙酯，滴完升温至50℃反应4小时；
反应完毕，降至室温，萃取减压蒸干，得到淡黄色油状物16.23g，纯度99.43％，收率80.17％。
检测所得化合物I产物：
质谱MS:M+Na＝354.2；
核磁氢谱1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.06-3.82(m,4H)，3.67(d,J＝31.1Hz,2H)，3.13-3.01(m,2H)，2.11(t,J＝7.1Hz,2H)，1.49-1.32(m,4H)，1.23(d,J＝22.0Hz,9H)，1.05(dt,J＝11.5,5.7Hz,6H)。
实施例2：化合物Ⅰ的合成：
100ml单口瓶中加入50ml甲苯、7.50g叔丁醇钾和12.34g Boc-甘氨酸乙酯，滴加10.0g 5-氯戊酸乙酯，滴完升温至50℃反应4小时；
反应完毕，降至室温，萃取减压蒸干，得到淡黄色油状物15.64g，纯度99.25％，收率77.12％。
实施例3：化合物Ⅰ的合成操作：
100ml单口瓶中加入50ml甲苯、4.92g甲醇钠和12.34g Boc-甘氨酸乙酯，滴加10.0g 5-氯戊酸乙酯，滴完升温至50℃反应8小时；
反应完毕，降至室温，萃取减压蒸干，得到淡黄色油状物10.52g，纯度96.31％，收率50.33％。
实施例4：化合物Ⅰ的合成：
100ml单口瓶中加入50ml甲苯、6.20g乙醇钠和12.34g Boc-甘氨酸乙酯，滴加10.0g 5-氯戊酸乙酯，滴完升温至50℃反应8小时；
反应完毕，降至室温，萃取减压蒸干，得到淡黄色油状物9.83g，纯度96.56％，收率47.15％。
实施例5：化合物Ⅰ的合成：
100ml单口瓶中加入50ml甲苯、2.92g NaH(wt＝60％)和12.34g Boc-甘氨酸乙酯，滴加10.0g 5-氯戊酸乙酯，滴完升温至50℃反应4小时；
反应完毕，降至室温，萃取减压蒸干，得到淡黄色油状物15.52g，纯度99.31％，收率76.57％。
实施例6：化合物II-A和II-B的合成：
250ml单口瓶中加入75ml甲苯、7.48g叔戊醇钠和15.0g化合物Ⅰ，搅拌升温至回流反应，保温反应16小时；
反应完毕，降至室温，加入水洗涤减压蒸干，得到黄色油状物10.56g，为II-A和II-B的混合物，含量99.28％，收率81.18％。
检测所得II-A和II-B的混合物：
质谱MS:M+Na＝308.1；
核磁氢谱1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.44-3.92(m,4H)，3.81(d,J＝18.4Hz,0.63H)，3.60-3.49(m,1H)，3.43(d,J＝14.3Hz,0.56H)，3.25-3.01(m,0.54H)，3.00-2.73(m,0.22H)，2.04-1.65(m,4H)，1.43(s,9H)，1.20(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例7：化合物II-A和II-B的合成：
250ml单口瓶中加入75ml甲苯、7.62g叔丁醇钾和15.0g化合物Ⅰ，搅拌升温至回流反应，保温反应16小时；
反应完毕，降至室温，加入水洗涤减压蒸干，得到黄色油状物10.03g，为II-A和II-B的混合物，含量99.17％，收率77.02％。
实施例8：化合物II-A和II-B的合成：
250ml单口瓶中加入75ml甲苯、3.67g甲醇钠和15.0g化合物Ⅰ，搅拌升温至回流反应，保温反应18小时；
反应完毕，降至室温，加入水洗涤减压蒸干，得到黄色油状物8.43g，II-A和II-B的混合物，含量98.26％，收率64.14％。
实施例9：化合物II-A和II-B的合成：
250ml单口瓶中加入75ml甲苯、4.62g乙醇钠和15.0g化合物Ⅰ，搅拌升温至回流反应，保温反应18小时；
反应完毕，降至室温，加入水洗涤减压蒸干，得到黄色油状物8.97g，II-A和II-B的混合物，含量98.68％，收率68.54％。
实施例10：化合物II-A和II-B的的合成：
250ml单口瓶中加入75ml甲苯、2.72g钠氢(NaH，wt＝60％)和15.0g化合物Ⅰ，搅拌升温至回流反应，保温反应18小时；
反应完毕，降至室温，加入水洗涤减压蒸干，得到黄色油状物9.94g，II-A和II-B的混合物，含量99.41％，收率76.51％。
实施例11：化合物III的合成：
100ml单口瓶中加入10.0g化合物II-A和II-B的混合物，和40ml 18％盐酸水溶液，搅拌升温至回流，保温反应12小时；
反应完毕，降温至10℃，加入氢氧化钠调节pH 7～8，加入二氯甲烷萃取蒸干，得到淡黄色油状物3.82g，纯度99.21％，收率95.56％。
化合物III的结构式：
质谱MS：M+Na＝114.2；
核磁氢谱1H NMR(600MHz,氘代DMSO)δ3.81-3.70(m,2H)，3.62-3.47(m,4H)，2.11-2.03(m,2H)，1.74-1.63(m,2H).
化合物III合成化合物IV的保护基可以选自：Boc叔丁氧羰基，Bn苄基，Cbz苄氧羰基，Ac乙酰基，Ts对甲基苯磺酰基，Fmoc芴甲氧羰基等氨基保护基。
实施例12：化合物IV-A的合成：
50ml单口瓶中加入20ml二氯甲烷、5.0g化合物III和5.36g三乙胺，室温搅拌下滴加10.12g Boc酸酐，室温反应6小时；
反应完毕，加入20％柠檬酸水溶液洗涤蒸干，得到无色油状物9.28g，纯度99.62％，收率98.10％。
化合物IV-A的结构式：
质谱MS：M-CH(CH3)3+H＝158.0，M+Na＝237.1；
1H NMR(400MHz,氘代DMSO)δ3.97(d,J＝27.2Hz,2H)，3.48-3.30(m,2H)，2.58-2.43(m,2H)，1.86-1.62(m,4H)，1.52-1.38(m,9H)。
实施例13：化合物IV-B的合成：
50ml单口瓶中加入20ml二氯甲烷、5.0g化合物III和5.36g三乙胺，室温搅拌，滴加8.31g溴化苄，滴完升温至35℃～40℃反应2小时；
反应完毕，加入水溶液洗涤蒸干，得到无色油状物8.71g，纯度99.41％，收率96.37％。
化合物IV-B的结构式：
质谱MS：M+H＝204.2；
核磁氢谱1H NMR(400MHz,氘代DMSO)δ7.48-7.12(m,5H)，3.70(s,2H)，3.25(s,2H)，2.81-2.59(m,4H)，1.82-1.62(m,4H)。
实施例14：IV-C的合成：
50ml单口瓶中加入20ml二氯甲烷、5.0g化合物III和5.36g三乙胺，室温搅拌，滴加8.29g氯甲酸苄酯，滴完室温反应3小时；
反应完毕，加入水溶液洗涤蒸干，得到无色油状物10.84g，纯度99.22％，收率98.46％。
化合物IV-C的结构式：
质谱MS：M+H＝248.3；
核磁氢谱1H NMR(400MHz,氘代DMSO)δ7.46-7.36(m,2H)，7.35-7.27(m,3H)，5.21-5.13(m,2H)，4.22-4.11(m,2H)，3.23-3.15(m,2H)，2.41-2.34(m,2H)，2.15-1.97(m,2H)，1.71-1.66(m,2H)。
实施例15：化合物IV-D的合成：
50ml单口瓶中加入20ml二氯甲烷、5.0g化合物III和5.36g三乙胺，搅拌降至0℃，滴加4.16g乙酰氯，滴完保温反应2小时；
反应完毕，加入水洗涤蒸干，得到无色油状物6.76g，纯度99.28％，收率97.92％。
化合物IV-D的结构式：
质谱MS：M+H＝156.2；
核磁氢谱1H NMR(400MHz,氘代DMSO)δ4.43-4.31(m,2H)，3.39-3.32(m,2H)，2.41-2.29(m,5H)，2.13-1.96(m,2H)，1.74-1.68(m,2H)。
实施例16：化合物IV-E的合成：
50ml单口瓶中加入20ml二氯甲烷、5.0g化合物III和5.36g三乙胺，搅拌降温至0℃，滴加9.27g对甲苯磺酰氯溶于10ml二氯甲烷溶液，滴完控温15℃反应0.5小时；
反应完毕，加入水溶液洗涤蒸干，得到无色油状物11.63g，纯度99.37％，收率97.86％。
化合物IV-E的结构式：
质谱MS：M+H＝268.3；
核磁氢谱1H NMR(400MHz，氘代DMSO)δ7.70-7.61(m,2H)，7.42-7.34(m,2H)，4.42-4.29(m,2H)，3.25-3.16(m,2H)，2.43-2.27(m,5H)，2.11-1.98(m,2H)，1.70-1.64(m,2H)。
实施例17：化合物IV-F的合成：
50ml单口瓶中加入20ml二氯甲烷、5.0g化合物III和5.36g三乙胺，搅拌降温至0℃，滴加12.57g对笏甲氧羰酰氯溶于10ml二氯甲烷溶液，滴完反应1小时；
反应完毕，加入水溶液洗涤蒸干，得到无色油状物14.57g，纯度99.13％，收率97.46％。
化合物IV-F的结构式：
质谱MS：M+H＝336.4；
核磁氢谱1H NMR(400MHz,氘代DMSO)δ7.80-7.66(m,4H)，7.45-7.38(m,4H)，4.77-3.71(m,2H)，4.55-4.49(m,1H)，4.21-4.15(m,2H)，3.25-3.17(m,2H)，2.40-2.01(m,4H)，1.73-1.66(m,2H)。
化合物IV在ω-转氨酶的催化下合成化合物V，化合物V脱去保护基即可得到化合物VI。
实施例18：化合物V-A的合成：
250ml单口瓶中加入4mol/L的异丙基胺盐酸盐水溶液25ml和0.1mol/L的三乙醇胺-盐酸缓冲溶液25ml，室温下搅拌，加入3.0gω-转氨酶粉、0.2g磷酸吡哆醛和25ml DMSO，升温至45℃，滴加10.0g化合物IV-A溶于25ml DMSO的溶液，控制pH＝8.5～10，保温反应14小时；
反应完毕，降至室温，过滤，加入乙酸乙酯和水萃取和洗涤。有机层减压蒸干，得到无色油状物9.31g，纯度99.63％，收率92.31％。
化合物V-A的结构式：
质谱MS：M+H＝215.1；
核磁氢谱1H NMR(600MHz,氘代DMSO)δ3.74-3.37(m,2H)，3.29-3.13(m,1H)，3.11-2.97(m,1H)，2.96-2.81(m,1H)，1.89-1.54(m,6H)，1.51-1.43(m,9H)，1.42-1.39(m,2H)。
实施例19：化合物V-A脱保护合成VI：
100ml单口瓶中加入9.0g化合物V-A和40ml 18％盐酸水溶液，搅拌升温至回流，保温反应12小时；
反应完毕，降温至10℃，加入氢氧化钠调节pH 7～8，加入二氯甲烷萃取蒸干，得到淡黄色油状物3.82g，纯度99.21％，ee值99.01％，收率95.56％。
化合物VI的结构式：
质谱MS：M+H＝115.2；
核磁氢谱1H NMR(600MHz,氘代DMSO)δ5.19(s,2H)，3.55-3.33(m,2H)，3.22-3.07(m,2H)，3.06-2.90(m,1H)，2.11-1.47(m,6H)。
实施例20：化合物V-B的合成：
250ml单口瓶中加入4mol/L的异丙基胺盐酸盐水溶液30ml和0.1mol/L的三乙醇胺-盐酸缓冲溶液25ml，室温下搅拌，加入3.5gω-转氨酶粉、0.4g磷酸吡哆醛和30ml DMSO，升温至45℃，滴加10.0g化合物IV-B溶于25ml DMSO的溶液，控制pH＝9～10，保温反应14小时；
反应完毕，降至室温，过滤，加入乙酸乙酯和水萃取和洗涤。有机层减压蒸干，得到无色油状物6.58g，纯度96.43％，收率63.13％。
化合物V-B的结构式：
质谱MS：M+H＝205.3；
核磁氢谱1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.40-7.34(m,2H)，7.32(dt,J＝15.1,4.7Hz,2H)，7.24(q,J＝7.2Hz,1H)，6.50(d,J＝65.4Hz,2H)，3.90-3.80(m,1H)，3.74-3.63(m,1H)，3.54-3.40(m,1H)，3.19-3.08(m,1H)，2.95-2.84(m,1H)，2.72-2.61(m,1H)，2.51-2.35(m,1H)，1.87-1.42(m,6H)。
实施例21：化合物V-B脱保护合成VI的操作：
高压釜中加入20ml甲醇、6.5g化合物V-B和0.7g 10％钯碳，通入氢气加压至1.0Mpa，室温搅拌反应12小时；
反应完毕，过滤，滤液减压蒸干，得到无色油状物3.55g，纯度96.37％，，ee值91.32％收率97.58％。
实施例22：化合物V-C的合成操作：
250ml单口瓶中加入4mol/L的异丙基胺水溶液25ml和0.1mol/L的三乙醇胺-盐酸缓冲溶液25ml，室温下搅拌，加入3.0gω-转氨酶粉、0.2g磷酸吡哆醛和25ml DMSO，升温至40℃-50℃，滴加10.0g化合物IV-C溶于25ml DMSO的溶液，用浓盐酸控制反应体系pH＝9～10，保温反应14小时；
反应完毕，降至室温，过滤，加入乙酸乙酯和水萃取和洗涤。有机层减压蒸干，得到无色油状物6.06g，纯度96.86％，收率58.42％。
化合物V-C的结构式：
质谱MS：M+H＝249.3；
核磁氢谱1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.42-7.35(m,2H)，7.32(dt,J＝15.1,4.7Hz,2H)，7.26(q,J＝7.2Hz,1H)，6.58-6.42(m,2H)，3.35-3.01(m,5H)，1.73-1.40(m,6H)。
实施例23：化合物V-C脱保护合成VI：
高压釜中加入20ml甲醇、6.0g化合物V-C和0.7g 10％钯碳，通入氢气加压至1.0Mpa，室温搅拌反应12小时；
反应完毕，过滤，滤液减压蒸干，得到无色油状物2.70g，纯度96.97％，ee值91.05％，收率97.98％。
实施例24：化合物V-D的合成：
250ml单口瓶中加入4mol/L的异丙基胺盐酸盐水溶液30ml和0.1mol/L的三乙醇胺-盐酸缓冲溶液20ml，室温下搅拌，加入3.5gω-转氨酶粉、0.15g磷酸吡哆醛和25mlDMSO，升温至45℃，滴加10.0g化合物IV-D溶于30ml DMSO的溶液，控制pH＝9～10，保温反应14小时；
反应完毕，降至室温，过滤，加入乙酸乙酯和水萃取和洗涤。有机层减压蒸干，得到无色油状物8.02g，纯度98.96％，收率78.83％。
化合物V-D的结构式：
质谱MS：M+H＝157.2；
核磁氢谱1H NMR(600MHz,DMSO)δ5.20(s,2H)，3.59-3.37(m,2H)，3.35-3.28(m,2H)，3.16-3.03(m,1H)，2.42-2.19(m,3H)，1.71-1.39(m,6H)。
实施例25：化合物V-D脱保护合成VI：
50ml单口瓶中加入20ml乙醇、8.0g化合物V-D和7.5g 30％NaOH水溶液，搅拌升温至回流，反应6小时；
反应完毕，减压蒸干，加入二氯甲烷和水萃取，有机层减压蒸干，得到无色油状物5.77g，纯度99.01％，ee值92.89％，收率97.70％。
实施例26：化合物V-E的合成：
250ml单口瓶中加入5mol/L的异丙基胺盐酸盐水溶液20ml和0.05mol/L的三乙醇胺-盐酸缓冲溶液60ml，室温下搅拌，加入3.0gω-转氨酶粉、0.5g磷酸吡哆醛和25ml DMSO，升温至45℃，滴加10.0g化合物IV-E溶于25ml DMSO的溶液，控制pH＝9～10，保温反应14小时；
反应完毕，降至室温，过滤，加入乙酸乙酯和水萃取和洗涤。有机层减压蒸干，得到无色油状物7.66g，纯度98.25％，收率74.93％。
化合物V-E的结构式：
质谱MS：M+H＝269.4；
核磁氢谱1H NMR(600MHz,氘代DMSO)δ7.62-7.50(m,2H)，7.42-7.33(m,2H)，3.58-3.42(m,1H)，3.35-3.11(m,3H)，2.43-2.17(m,3H)，1.70-1.38(m,6H)。
实施例27：化合物V-E脱保护合成VI：
50ml单口瓶中加入20ml甲醇、1.38g镁粉和7.60g化合物V-E，搅拌升温至回流，反应2小时；
反应完毕，减压蒸干，加入二氯甲烷和氯化铵水溶液萃取，有机层减压蒸干，得到无色油状物3.18g，纯度98.93％，ee值92.63％，收率97.29％。
实施例28：化合物V-F的合成：
250ml单口瓶中加入4mol/L的异丙基胺盐酸盐水溶液25ml和0.1mol/L的三乙醇胺-盐酸缓冲溶液25ml，室温下搅拌，加入3.0gω-转氨酶粉、0.2g磷酸吡哆醛和20ml DMSO，升温至45℃，滴加10.0g化合物IV-F溶于30ml DMSO的溶液，控制pH＝9～10，保温反应15小时；
反应完毕，降至室温，过滤，加入乙酸乙酯和水萃取和洗涤。有机层减压蒸干，得到无色油状物7.15g，纯度97.92％，收率69.80％。
化合物V-F的结构式：
质谱MS：M+H＝337.4；
核磁氢谱1H NMR(600MHz,氘代DMSO)δ7.82-7.65(m,4H)，7.42-7.30(m,4H)，4.73-3.68(m,2H)，4.53-4.47(m,1H)，3.38-3.12(m,5H)，1.73-1.38(m,6H)。
实施例29：化合物V-F脱保护合成VI：
50ml单口瓶中加入20ml甲醇、1.97g哌啶盐酸盐和2.32g三乙胺，室温搅拌0.5h后加入7.00g化合物V-F，搅拌升温至回流，反应3小时；
反应完毕，减压蒸干，加入二氯甲烷和30％柠檬酸水溶液萃取，有机层减压蒸干，得到无色油状物2.28g，纯度98.32％，ee值90.24％，收率94.35％。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (17)

1.一种制备贝西沙星中间体化合物VI的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1-1)使式III所示化合物进行氨基保护反应，得到式IV所示化合物；
(1-2)在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在助溶剂和缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与氨基供体接触，得到式V所示化合物；
(1-3)使所述式V所示化合物进行脱保护基反应，得到式VI所示化合物；
其中，R为氨基保护基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1-2)中，在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在所述助溶剂和缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与所述氨基供体接触，在25℃-60℃、pH值8.5-11条件下反应，得到所述式V所示化合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述氨基供体为异丙胺、丙氨酸、正丙胺、1-苯乙胺、甘氨酸、或它们的盐酸盐中的至少一种。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述助溶剂为二甲亚砜或乙醇或其组合。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述缓冲溶液为磷酸二氢钠-氢氧化钠溶液、磷酸二氢钾-氢氧化钾溶液、甘氨酸-氢氧化钠溶液、硼砂-氢氧化钠溶液、柠檬酸-氢氧化钠溶液、三乙醇胺-盐酸溶液、三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸溶液、巴比妥钠-盐酸溶液、硼砂-硼酸溶液中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式III所示化合物是通过以下步骤制备的：
(c)使式II-A或式II-B所示化合物或其混合物与酸接触，得到所述式III所示化合物，
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述式II-A或式II-B所示化合物或其混合物是通过以下步骤制备的：
(b)在第二溶剂中，存在第二碱的条件下，使式I所示化合物在60℃至溶剂回流温度反应12小时-24小时，得到所述式II-A或式II-B所示化合物或其混合物，
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述式I所示化合物是通过以下步骤制备的：
(a)在第一溶剂中，在第一碱存在的条件下，使5-氯戊酸乙酯与Boc-甘氨酸乙酯接触，在30℃-70℃反应2小时-8小时，得到所述式I所示化合物。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂和第二溶剂各自独立地为叔戊醇、叔丁醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的至少一种，所述第一碱和第二碱各自独立地为选自叔戊醇钠，叔丁醇钾，甲醇钠，乙醇钠和NaH中的至少一种。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，将所述式II-A或式II-B所示化合物或其混合物与盐酸水溶液搅拌回流10小时-15小时。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基保护基为选自叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、乙酰基、对甲基苯磺酰基、笏甲氧羰基中的任意一种。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基保护基为叔丁氧羰基，
步骤(1-1)进一步包括：在二氯甲烷中，存在三乙胺的条件下，使所述式III所示化合物和Boc酸酐在室温下反应3小时-8小时；
步骤(1-2)进一步包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在二甲亚砜和三乙醇胺-盐酸缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与异丙基胺和/或其盐酸盐的水溶液在25℃-60℃、pH值8.5-11条件下反应10小时-16小时；
步骤(1-3)进一步包括：使所述式V所示化合物与盐酸水溶液搅拌回流10小时-15小时。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基保护基团为苄基，
步骤(1-1)进一步包括：在二氯甲烷中，存在三乙胺的条件下，使所述式III所示化合物和卤化苄在35℃-40℃反应3小时-6小时，其中，所述卤化苄为氟化苄、氯化苄、溴化苄、碘化苄中的任意一种；
步骤(1-2)进一步包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在二甲亚砜和三乙醇胺-盐酸缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与异丙基胺和/或其盐酸盐的水溶液在40℃-60℃、pH值9-10条件下反应12小时-16小时；
步骤(1-3)进一步包括：在甲醇中，在存在钯碳、通入氢气条件下，使所述式V所示化合物室温下反应10小时-15小时。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基保护基团为苄氧羰基，
步骤(1-1)进一步包括：在二氯甲烷中，存在三乙胺的条件下，使所述式III所示化合物和氯甲酸苄酯在室温下反应1小时-5小时；
步骤(1-2)进一步包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在二甲亚砜和三乙醇胺-盐酸缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与异丙基胺和/或其盐酸盐的水溶液在40℃-60℃、pH值9-10下反应12小时-16小时；
步骤(1-3)进一步包括：在甲醇中，在存在钯碳、通入氢气条件下，使所述式V所示化合物室温下反应10小时-15小时。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基保护基团为乙酰基，
步骤(1-1)进一步包括：在二氯甲烷中，存在三乙胺的条件下，使所述式III所示化合物和乙酰氯在-5至5℃下反应1小时-3小时；
步骤(1-2)进一步包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在二甲亚砜和三乙醇胺-盐酸缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与异丙基胺和/或其盐酸盐的水溶液在40℃-60℃、pH值9-10条件下反应12小时-16小时；
步骤(1-3)进一步包括：在甲醇中，使所述式V所示化合物与氢氧化钠水溶液搅拌回流3小时-8小时。
16.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述氨基保护基团为对甲基苯磺酰基，
步骤(1-1)进一步包括：在二氯甲烷中，存在三乙胺的条件下，使所述式III所示化合物和对甲苯磺酰氯在-5℃-5℃混合，并在10-20℃下反应0.5小时-1小时；
步骤(1-2)进一步包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在二甲亚砜和三乙醇胺-盐酸缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与异丙基胺和/或其盐酸盐的水溶液在40℃-60℃、pH值9-10下反应12小时-16小时；
步骤(1-3)进一步包括：在甲醇中，存在镁粉的条件下，使所述式V所示化合物搅拌回流1小时-3小时。
17.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述氨基保护基团为笏甲氧羰基，
步骤(1-1)进一步包括：在二氯甲烷中，存在三乙胺的条件下，使所述式III所示化合物和对笏甲氧羰酰氯在-5℃-5℃混合，并反应0.5小时-1小时；
步骤(1-2)进一步包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在二甲亚砜和三乙醇胺-盐酸缓冲溶液中，使所述式IV所示化合物与异丙基胺和/或其盐酸盐的水溶液在40℃-60℃、pH值9-10下反应12小时-16小时；
步骤(1-3)进一步包括：在甲醇中，存在哌啶盐酸盐和三乙胺的条件下，使所述式V所示化合物搅拌回流1小时-5小时。
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