CN111511749B - 具有大环分子结构的化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种通式(I)所示化合物，该化合物是具有大环分子结构的小分子激酶抑制剂，还涉及包含该化合物的药物组合物以及该化合物的治疗用途，
Description
本申请是以CN申请号为201810088895.7，申请日为2018年1月30日的申请为基础，并主张其优先权，该CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。
技术领域
本公开属于医药化工领域，具体涉及一种化合物，该化合物是具有大环分子结构的小分子激酶抑制剂，还涉及包含该化合物的药物组合物以及该化合物的治疗用途。
背景技术
复发性基因融合是驱动各种恶性肿瘤生长和存活的主要因素。融合基因的产生主要有三种情况：易位、中间缺失或染色体倒位。在结构上，这些融合体一般包含其上游基因以及完整的酪氨酸激酶域，能够在不依赖配体的作用下形成二聚体，启动并维持下游信号传导，导致肿瘤生长和增殖。基因融合突变分布于几乎所有的癌症类型。伴随NGS(next-generation sequencing)测序技术的发展，可检测的这些融合事件的数量大幅上升，肿瘤融合基因突变不仅在诊断和预后过程中起重要的指导作用，还逐渐成为一个有效的靶向药物研发对象。
原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase,TRK)是调节哺乳动物神经系统中突触强度和可塑性的酪氨酸激酶家族，而NTRK(neurotrophic receptor tyrosinekinase)是编码TRK的基因。NTRK基因包括NTRK1、NTRK2、NTRK3，分别负责编码原肌球蛋白受体激酶家族蛋白TRKA、TRKB、TRKC。Trk受体通过与神经营养因子的结合可以诱导受体二聚化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-γ的信号级联通路，与神经细胞的生长发育，痛觉感知等密切相关。在罕见情况下，NTRK基因还会与其它基因融合，导致TRK信号通路不受控制，因而促进肿瘤的生长，越来越多的研究表明TRK是治疗癌症的一个有潜力的靶点。虽然TRK融合非常罕见，但是它会在很多种成人和儿童罕见肿瘤中广泛出现。由于TRK受体在神经系统以及肿瘤细胞生长及存活中的重要作用，TRK抑制剂有望成为有效的治疗疼痛和癌症的药物。
目前NTRK抑制剂临床进展较快的是Loxo Oncology公司的Larotrectinib(LOXO-101)以及Ignyta公司的Entrectinib(RXDX-101)，二者在临床试验中均显示了较高的应答率，且Ignyta公司的Entrectinib有穿透血脑屏障的活性，可以对脑转移的肿瘤有积极作用。但与此同时，临床上也已经出现了针对NTRK小分子抑制剂的耐药突变，用来克服一代NTRK小分子抑制剂的耐药性的二代药物已经进入临床，包括Loxo Oncology公司的LOXO-195，以及TP Therapeutics公司的TPX-0005。
ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)。随后，在发现非小细胞肺癌中有ALK基因重排之前，在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤(IMT)中分别发现了有多种类型的ALK基因重排，至此证明ALK是强力致癌驱动基因。ALK基因相关易位可见于约2-7％的非小细胞肺癌(NSCLC)，最常见的是EML4-ALK易位。重排导致自体磷酸化及ALK的持续活化，从而激活RAS和PI3K信号级联。RAS活化则可能导致肿瘤更具侵袭性特征、临床预后可能更差。
辉瑞的Crizotinib是最早获得FDA批准的ALK小分子抑制剂，后来诺华的Ceritinib，罗氏的Alectinib，以及最近获得加速审批的Ariad的Brigatinib均是在Crizotinib之后的二代，二线靶向药，可以有效克服Crizotinib的耐药性。最新刚刚获得突破性疗法的辉瑞的ALK抑制剂三代Lorlatinib的ALK激酶活性最高，能够较有效地克服一代和二代ALK抑制剂的耐药性。在临床上表现活跃还有贝达的Ensartinib，和TPTherapeutics的TPX-0005。
ROS1基因编码一种受体酪氨酸激酶(RTK)，与细胞的生长、增殖、存活、分化有关。ROS1基因可与多个基因发生融合突变，ROS1与其他基因发生融合时，一般会保留激酶结构域，而且在断裂点上较为保守。ROS1的重排导致激酶持续激活，上调SHP-1、SHP2以及PI3K、AKT、mTOR、MAPK和ERK信号通路，导致细胞持续增殖，肿瘤发生。ROS1基因的重排最开始是在人脑胶质瘤细胞系里被鉴定出来，后续在其他几个恶性肿瘤里也发现了ROS1基因的重排，如胆管癌、卵巢癌、胃癌和非小细胞肺癌，其中在非小细胞肺癌里的突变频率为1％-2％。
凭借积极临床数据获得FDA加速批准的Crizotinib有较好的ROS1抑制活性，此外Ignyta公司的Entrectinib和诺华的Ceritinib也有不错的ROS1抑制活性，但他们不能有效地克服Crizotinib一线治疗产生的耐药突变，如solvent front突变等。所以它们也主要在进行初始患者的临床试验。
目前亟需开发具有所需抑制活性的化合物，特别是对多种激酶具有抑制活性的化合物。
公开内容
本公开涉及通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，
其中：
R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
L为
或-(CH2)n-NH-B-，其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-CH2-、-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为-NH-或
B为-C(＝S)-或-CHR7-；
R5、R6各自独立地为氘、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
R7为氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
m、n各自独立地为1、2、3、4或5。
本公开还涉及药物组合物，所述药物组合物包含至少一种上述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本公开还涉及所述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物在制备用于治疗疾病或病症或减轻所述疾病或病症严重性的药物中的用途，或者在制备作为酪氨酸激酶(包括NTRK(例如NTRK1、NTRK2、NTRK3)、ALK或ROS1中的一种或多种)抑制剂的药物中的用途。
本公开还涉及治疗疾病或病症或减轻所述疾病或病症严重性的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的受试者治疗有效量的通式(I)化合物其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物。
本公开还涉及抑制酪氨酸激酶(包括NTRK(例如NTRK1、NTRK2、NTRK3)、ALK或ROS1中的一种或多种)的方法，包括使包含所述激酶中的细胞与有效量的至少一种上述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或者与至少一种本公开所述的药物组合物接触，其中所述接触是在活体外、离体或活体内。
本公开还涉及至少一种上述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，所述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物用于治疗疾病或病症或减轻所述疾病或病症严重性，或者用于抑制酪氨酸激酶(包括NTRK(例如NTRK1、NTRK2、NTRK3)、ALK或ROS1中的一种或多种)。
在部分实施方式中，本公开所述疾病或病症为携带NTRK(例如NTRK1、NTRK2、NTRK3)、ALK、ROS1基因融合突变的多种儿童和/或成人实体瘤，例如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、脑胶质瘤、各种肉瘤以及脑转移的肿瘤。
公开详述
现就本公开进行详细描述。应理解，本公开可以不同形式体现并且不应解释为仅限于本文所提及的实施方案。相反地，提供这些实施方案使得本公开充分且完整并将本公开的范围充分传达给本领域技术人员。
一方面，本公开涉及通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，
其中：
R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
L为
或-(CH2)n-NH-B-，其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-CH2-、-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为-NH-或
B为-C(＝S)-或-CHR7-；
R5、R6各自独立地为氘、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
R7为氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
m、n各自独立地为1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、氘、氟、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、氟、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、氟或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、氟或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、氟或C1-6烷基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、氟或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1、R2、R3、R4各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1、R2、R3、R4各自独立地为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
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在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、氟、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、氟、甲基、乙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、氟或甲基。
在一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1为氢、氘、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1为氢或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基单取代或多取代。
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例如，所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1为氢或C1-6烷基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1为氢或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1为氢、甲基、乙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1为氢或甲基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1为氢。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1为甲基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1为乙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1为正丙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1为异丙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1为正丁基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1为异丁基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R1为叔丁基。
在一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为氢、氘、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为氢或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为氢或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为氢或C1-6烷基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为氢或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为氢、甲基、乙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为氢或甲基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为H。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为甲基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为乙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为正丙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为异丙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为正丁基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为异丁基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R2为叔丁基。
在一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R3为氢、氘、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R3为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R3为氢或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R3为氢或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R3为氢或C1-6烷基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R3为氢或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R3为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R3为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R3为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R3为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R3为氢、甲基或乙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R3为氢或甲基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R3为H。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R3为甲基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R3为乙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R3为正丙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R3为异丙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R3为正丁基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R3为异丁基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R3为叔丁基。
在一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R4为氘、氟、氯、溴、碘、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R4为氟、氯、溴、碘、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R4为氟、氯、溴、碘、或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R4为氟、氯、溴、碘或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
例如，所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R4为氟、氯、溴、碘或C1-6烷基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R4为氟、氯、溴、碘或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R4为氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R4为氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R4为氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R4为氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R4为氟、氯、溴、碘、甲基或乙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R4为甲基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R4为乙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R4为正丙基.
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R4为异丙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R4为氟、氯、溴或碘。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R4为氟。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R4为氯。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R4为溴。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R4为碘。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：A、X、Y、Z的定义如本公开中任意适用的实施方案中所述。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：L为-(CH2)n-NH-B-，其中：n、B的定义如本公开中任意适用的实施方案中所述。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：A为-(CH2)m-，其中m的定义如本公开中任意适用的实施方案中所述。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：A为-CHR5-，其中R5的定义如本公开中任意适用的实施方案中所述。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：X为-CH2-。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：X为-NH-。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：X为-NR6-，其中R6的定义如本公开中任意适用的实施方案中所述。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：Y为-C(＝O)-。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：Y为-S(＝O)-。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：Y为-S(＝O)2-。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：Z为-NH-。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：Z为
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：B为-C(＝S)-。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：B为-CHR7-，其中R7的定义如本公开中任意适用的实施方案中所述。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R5为氘、氟、氯、溴或碘。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R5为C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R5为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R5为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中所述R5可以任选地被氟、氯、溴、碘单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R5为正丙基或异丙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R5为异丙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R5为羟基、硝基、氰基或氨基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R6为氘、氟、氯、溴或碘。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R6为C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R6为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R6为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R6为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中所述R6可以任选地被氟、氯、溴、碘单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R6为甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R6为甲基或乙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R6为甲基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R6为羟基、硝基、氰基或氨基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R7为氘、氟、氯、溴或碘。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R7为C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R7为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R7为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R7为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中所述R7可以任选地被氟、氯、溴、碘单取代或多取代。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R7为乙基、正丙基或异丙基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R7为甲基、单氟代甲基、二氟代甲基或三氟甲基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R7为甲基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R7为三氟甲基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：R7为羟基、硝基、氰基或氨基。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：m为1、2或3。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：m为4或5。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：m为1。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：m为2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：n为1、2或3。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：n为4或5。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：n为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：n为1。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：n为2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-CH2-、-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为-NH-或
R5、R6各自独立地为氘、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
m为1、2、3、4或5。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-CH2-、-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为-NH-或
R5、R6各自独立地为氘、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-CH2-、-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为-NH-或
R5、R6各自独立地为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-CH2-、-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为-NH-或
R5、R6各自独立地为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-CH2-、-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为-NH-或
R5、R6各自独立地为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘单取代或多取代；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-CH2-、-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-
Z为-NH-或
R5、R6各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲基丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-CH2-、-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为-NH-；
R5、R6各自独立地为氘、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为-NH-；
R5、R6各自独立地为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为-NH-；
R5、R6各自独立地为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为-NH-；
R5、R6各自独立地为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘单取代或多取代；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-CH2-、-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为-NH-；
R5、R6各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲基丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为-NH-；
R5、R6各自独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中所述R5、R6可以任选地被氟、氯、溴、碘单取代或多取代；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为-NH-；
R5为正丙基或异丙基；
R6为甲基、三氟甲基、二氟甲基或单氟代甲基；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为-NH-；
R5为正丙基或异丙基；
R6为甲基；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为-NH-；
R5为异丙基；
R6为甲基；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-CH2-、-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-；
Z为-NH-；
R5、R6各自独立地为氘、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-；
Z为-NH-；
R5、R6各自独立地为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-；
Z为-NH-；
R5、R6各自独立地为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-；
Z为-NH-；
R5、R6各自独立地为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘单取代或多取代；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-CH2-、-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-；
Z为-NH-；
R5、R6各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲基丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-；
Z为-NH-；
R5、R6各自独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中所述R5、R6可以任选地被氟、氯、溴、碘单取代或多取代；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-；
Z为-NH-；
R5为正丙基或异丙基；
R6为甲基、三氟甲基、二氟甲基或氟代甲基；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-；
Z为-NH-；
R5为正丙基或异丙基；
R6为甲基；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-；
Z为-NH-；
R5为异丙基；
R6为甲基；
m为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为-(CH2)n-NH-B-，其中：
B为-C(＝S)-或-CHR7-；
R7为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
n为1、2、3、4或5。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为-(CH2)n-NH-B-，其中：
B为-C(＝S)-或-CHR7-；
R7为C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲基丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)，其中所述C1-4烷基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
n为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为-(CH2)n-NH-B-，其中：
B为-C(＝S)-或-CHR7-；
R7为甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基；
n为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为-(CH2)n-NH-B-，其中：
B为-C(＝S)-或-CHR7-；
R7为甲基或三氟甲基；
n为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为-(CH2)n-NH-B-，其中：
B为-C(＝S)-或-CHR7-；
R7为三氟甲基；
n为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为-(CH2)n-NH-B-，其中：
B为-C(＝S)；
n为1或2。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
L为-(CH2)n-NH-B-，其中：
B为-C(＝S)；
n为1。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或本公开任意适用的实施方案，其中：
R1为氢或甲基；
R2为氢或甲基；
R3为氢或甲基；
R4为氟；
L为
或-(CH2)n-NH-B-，其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-CH2-、-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-Z为-NH-或
B为-C(＝S)-或-CHR7-；
R5为异丙基；
R6为甲基；
R7为三氟甲基；
m为1或2；
n为1。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物，其选自：
这些化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物。
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物为：
在另一个实施方案中，本公开涉及所述式(I)化合物为：
另一方面，本公开还涉及药物组合物，所述药物组合物包含至少一种上述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本公开所述的药物组合物可含有一种或多种本公开化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物可含有一种以上的本公开化合物。例如，在一些实施方案中，所述药物组合物可含有两种或多种本公开化合物。此外，所述药物组合物可任选地还包含一种或多种额外的药物活性化合物。
根据本公开，所述药物组合物包含本公开通式(I)化合物与常规药用载体或赋形剂。该药物组合物可通过例如口服或非肠道等途径给药。本公开的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，经例如口服或非肠道等途径给药。
本公开所述药物组合物可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型存在。这种单位可含有0.001－1000mg，例如，0.05mg、0.1mg、0.5mg、1mg、10mg、20mg、50mg、80mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、500mg、750mg或1000mg的本公开化合物，其取决于所治疗的疾病、给药途径和受试者的年龄、体重和症状，或者药物组合物可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型存在。在另一实施方案中，所述单位剂量组合物是含有本文所述的每日剂量或亚剂量或其适当分数的活性成分的那些。此外，这种药物组合物可通过本领域技术人员熟知的任意方法制备。
本公开所述通式(I)化合物对NTRK1、NTRK2、NTRK3、ALK以及ROS1具有抑制活性，通过抑制其相关信号通路，从而抑制肿瘤的生长和转移，可以应用于治疗携带NTRK、ALK、ROS1基因融合突变的多种儿童和成人实体瘤中，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、脑胶质瘤以及各种肉瘤等。此外，本公开所述通式(I)化合物，对脑转移的肿瘤也能够有积极的疗效。
另一方面，本公开还涉及所述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物在制备用于治疗疾病或病症或减轻所述疾病或病症严重性的药物中的用途，或者在制备作为酪氨酸激酶(包括NTRK(例如NTRK1、NTRK2、NTRK3)、ALK或ROS1中的一种或多种)抑制剂的药物中的用途。
另一方面，本公开还涉及治疗疾病或病症或减轻所述疾病或病症严重性的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的受试者治疗有效量的通式(I)化合物其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物。
另一方面，本公开还涉及抑制酪氨酸激酶(包括NTRK(例如NTRK1、NTRK2、NTRK3)、ALK或ROS1中的一种或多种)的方法，包括使包含所述激酶中的细胞与有效量的至少一种上述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或者与至少一种本公开所述的药物组合物接触，其中所述接触是在活体外、离体或活体内。
本公开还涉及至少一种上述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，所述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物用于治疗疾病或病症或减轻所述疾病或病症严重性，或者用于抑制酪氨酸激酶(包括NTRK(例如NTRK1、NTRK2、NTRK3)、ALK或ROS1中的一种或多种)。
在一个实施方案中，本公开所述疾病或病症为携带NTRK(例如NTRK1、NTRK2、NTRK3)、ALK、ROS1基因融合突变的多种儿童和/或成人实体瘤，例如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、脑胶质瘤、各种肉瘤以及脑转移的肿瘤。
在制备本文通式(I)化合物所用的方法取决于所需化合物。一般而言，本公开化合物可通过本领域已知的标准技术和已知的类似方法进行制备。在本公开合成通式(I)化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。
以下提供制备本公开化合物的示例性合成方法。其中所述的起始原料和试剂是市售可得的或可通过本领域技术人员已知的方法进行制备。
一个实施方案中，通式(I)化合物制备方法，如下面的合成路线所示。
其中：L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-；
Z为-NH。
其中m，R5和R6的定义如本公开任意适用的实施方案中所述。
1)X1＝OH的情况
将中间体7c、IA和三乙胺加入到适量乙醇中，置换氮气保护。升温至40-60℃(例如50℃)，搅拌反应5-8小时(例如6小时)。冷至室温，反应液过滤，所得滤饼用异丙醚润洗，干燥，得粗品标题产物IB，不经纯化直接进行下一步反应。将IB加入到二氯甲烷中，置换氮气保护。加入三苯基磷，冰水浴下搅拌10-20分钟(例如15分钟)。滴加偶氮二甲酸二异丙酯。撤去冰水浴，室温下搅拌反应15-20小时(例如18小时)。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化得到产物化合物I-1(X1＝OH)。
2)X1＝Br的情况
将中间体7c、IA和三乙胺加入到适量乙醇中，置换氮气保护。升温至40-60℃(例如50℃)，搅拌反应5-8小时(例如7小时)。冷至室温，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化得到产物化合物I-1(X1＝Br)。
关于本公开所述通式(I)化合物的更多的制备方法请参见本文的具体实施方式，例如实施例1至实施例9。
术语定义
在本文中用于本公开描述中的术语仅是为了描述具体实施方案而不旨在限制本公开。通常，本文使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本文仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本文所表述的含义为准。
在本文中，“和/或”是指和包括一或多个相关的所列项目的任意和所有可能的组合。将进一步理解，当用于本说明书时，术语“包含”和/或“包括”指定所述特征、整数、步骤、操作、元素和/或成分的存在，但不排除一或多个其他特征、整数、步骤、操作、元素、成分和/或它们的组的存在或添加。
本文中，“烷基”是指具有指定碳原子数的一价饱和烃链。例如，C1-6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基。C1-4烷基是指具有1-4个碳原子的烷基。所述烷基可为直链或支链的。在一些实施方案中，支链烷基可能具有一个、两个或三个分支。示例性烷基包括，但不限于，甲基、甲基乙基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、甲基丙基、丁基(包括正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基和新戊基)和己基。
本文中，“烷氧基”是指基团-O-烷基。例如，C1-6烷氧基含有1-6个碳原子。C1-4烷氧基含有1-4个碳原子。示例性的烷氧基包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文中使用的术语“氨基”意指-NH2。
本文中使用的术语“羟基”意指-OH。
本文中使用的术语“氰基”意指-CN。
本文中使用的术语“硝基”意指-NO2。
在本文中使用的英文缩写具有下面的含义：
HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
TEA：Triethylamine，三乙胺；
DCM：Dichloromethane，二氯甲烷；
DAST：Diethylaminosulfurtrifluoride，二乙胺基三氟化硫；
TFA：Trifluoroacetic acid，三氟乙酸；
FDPP：Pentafluorophenyl diphenylphosphinate，五氟苯基二苯基磷酸酯；
DIPEA：Diisopropylethylamine，N,N-二异丙基乙胺；
DMF：N,N-Dimethylformamide，N,N-二甲基甲酰胺；
DIAD：Diisopropyl azodicarboxylate，偶氮二甲酸二异丙酯；
TFAA：Trifluoroacetic anhydride，三氟乙酸酐；
THF：Tetrahydrofuran，四氢呋喃；
TLC：薄层层析法；
DMSO：二甲基亚砜；
ATP：腺嘌呤核苷三磷酸，简称三磷酸腺苷；
Tyr：Tyrosine，酪氨酸。
本文中，单位“M”代表mol/L，“μM”代表μmol/L,“nM”代表nmol/L。
本文中，“受试者”是指哺乳动物受试者(例如，狗、猫、马、牛、绵羊、山羊、猴等)和人受试者，包括男性和女性受试者且包括新生儿、婴儿、少年、青少年、成人和老年受试者且还包括各种种族和族裔，包括，但不限于，白人、黑人、亚洲人、美洲印第安人和西班牙裔。
本文中，“药学上可接受的盐”是指保留目标化合物的所需生物活性并表现出最小的不希望的毒理学效应的盐。这些药学上可接受的盐可在该化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者通过单独地将其游离酸或游离碱形式的纯化的化合物分别与合适的碱或酸反应进行制备。
本文中，提及本公开化合物或其他药物活性剂的“治疗有效量”是指在合理的医学判断范围内，足以治疗或预防患者疾病但足够低地避免严重副作用(在合理的利益/风险比)的量。化合物的治疗有效量将根据所选择的具体化合物(例如考虑化合物的效力、有效性和半衰期)；所选择的给药途径；所治疗的疾病；所治疗的疾病的严重性；所治疗的患者的年龄、大小、体重和身体疾病；所治疗的患者的医疗史；治疗持续时间；并行疗法的性质；所需的治疗效果；和类似因素而变化，但仍可由本领域技术人员进行常规确定。
另外需要指出，本公开化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.001－1000mg/kg体重/天。该使用量以每天单一剂量进行给药或以每天若干亚剂量进行给药，例如每天给药2、3、4、5或6个剂量。或者所述给药可间歇进行，例如每隔一天一次、每周一次或每月一次。盐或溶剂合物等的治疗有效量可确定为通式(I)化合物本身的治疗有效量的比例。
本文中，所用术语“化合物”是指如上所定义的通式(I)化合物，其呈任意形式，包括各种立体异构体、任意盐或非盐形式(例如，作为游离酸或游离碱的形式，或作为盐，尤其是其药学上可接受的盐)及其任意物理形式(例如，包括非固体形式(例如，液体或半固体形式)和固体形式(例如，无定形或结晶形式，具体的多晶物形式、溶剂合物形式，包括水合物形式(例如，单-、二-和半-水合物))，以及各种形式的混合物。
具体实施方式
下面将结合实施例对本公开的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本公开，而不应视为限定本公开的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1化合物1的制备
第一步
向反应瓶中依次投入1a(1.00g，2.18mmol，采用专利申请“WO2015/112806A2”公开的方法制备而得)、HATU(1.24g，3.26mmol)和二氯甲烷(10mL)，氮气置换保护下，冰浴滴加三乙胺(0.77g，7.63mmol)，滴毕，室温搅拌反应0.5小时，加入DL-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.51g，3.26mmol)，搅拌反应4小时。加入水，用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化得1b(0.80g，白色固体)。
第二步
向反应瓶中依次投入1b(0.40g，0.71mmol)和二氯甲烷(8mL)，氮气置换保护下-78℃滴加DAST(0.13g，0.78mmol)，反应完毕。加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化得1c(190.0mg，白色固体)。
LC-MS(ESI)m/z 543.1[M+1]
第三步
向反应瓶中投入1c(190.0mg)、2mol/L NaOH(3mL)和甲醇(10mL)，室温反应，反应毕，浓缩除甲醇，加水溶解，1mol/L的盐酸水溶液调节PH约2～3，搅拌0.5小时，抽滤，干燥得1d(110.0mg，白色固体)，产率：59.4％。
第四步
向反应瓶中投入1d(110.0mg，0.21mmol)、三氟乙酸(237.3mg，2.08mmol)和二氯甲烷(8mL)，室温搅拌反应16小时，减压浓缩反应液，得粗品1e(110.0mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
向反应瓶中依次投入1e(110.0mg，0.20mmol)、二氯甲烷(6mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和N，N-二异丙基乙胺(215.0mg，1.66mmol)，搅拌加入FDPP(92.0mg，0.24mmol)，TLC检测反应完全，向体系中加入水，用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化得化合物1(26.7mg，白色固体)。
LC-MS(ESI)m/z 411.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.77-2.99(m,2H),3.03-3.24(m,3H),3.55(d,J＝14.18Hz,1H),4.00-4.15(m,1H),4.15-4.33(m,2H),4.75(s,1H),6.20(d,J＝14.18Hz,1H),6.25(d,J＝8.07Hz,1H),6.68-6.82(m,1H),6.93(td,J＝8.31,2.93Hz,1H),7.01(dd,J＝8.31,2.45Hz,1H),7.79(s,1H),8.23(d,J＝7.83Hz,1H)。
实施例2化合物2的制备
第一步
向反应瓶中依次投入2a(350.0mg，1.10mmol，采用专利申请“WO2015/112806A2”公开的方法制备而得)、HATU(631.2mg，1.66mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(7mL)，置换氮气保护下，冰浴滴加三乙胺(168.0mg，1.66mmol)，滴毕，室温反应0.5小时。加入2-氨基-1,3-丙二醇(151.2mg，1.66mmol)，反应4小时，减压浓缩除去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化得2b(0.41g，白色固体)，产率:95.3％。
LC-MS(ESI)m/z 390.1[M+1]
第二步
向反应瓶中依次投入2b(200.0mg，0.51mmol)和二氯甲烷(10mL)，置换氮气保护下，-78℃下滴加DAST(248.4mg，1.54mmol)，滴毕，保持-78℃反应。TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化得2c(56.0mg，白色固体)，产率29.3％。
LC-MS(ESI)m/z 371.9[M+1]
第三步
向反应瓶中依次投入2c(56.0mg，0.15mmol)、三苯基膦(99.0mg，0.38mmol)和二氯甲烷(5mL)，置换氮气保护下，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(76.8mg，0.38mmol)，室温反应。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化得化合物2(5.0mg，淡红色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.77-2.99(m,2H)，3.03-3.24(m,3H),3.55(d,J＝14.18Hz,1H),4.00-4.15(m,1H),4.15-4.33(m,2H),4.75(s,1H)，6.20(d,J＝14.18Hz,1H),6.25(d,J＝8.07Hz,1H),6.68-6.82(m,1H),6.93(td,J＝8.31,2.93Hz,1H),7.01(dd,J＝8.31,2.45Hz,1H),7.79(s,1H),8.23(d,J＝7.83H z,1H)。
实施例3化合物3的制备
第一步
向反应瓶中投入3a(1.21g，7.81mmol，采用专利申请“WO2015/112806A2”公开的方法制备而得)、3b(1.2g，7.81mmol，采用专利申请“WO2004/043940A1”公开的方法制备而得)、N,N-二异丙基乙胺(5.0g，39.05mmol)和正丁醇(18mL)，氮气置换保护下，升温至120℃，回流搅拌反应1小时。降温至室温，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化得3c(0.82g，白色固体)，产率：40％。
第二步
向反应瓶中依次投入3c(0.82g，2.94mmol)、BOC-2-氯乙胺(1.05g，5.88mmol)、碳酸钾(1.22g，8.82mmol)、碘化钠(0.13g，0.88mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，升温至80℃反应12小时。向反应体系中加入水，乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品3d(1.90g)。
第三步
向反应瓶中依次投入3d粗品(1.90g)和1,4-二氧六环(25mL)，通HCl(g)，约1.5小时，TLC检测反应完全，过滤，滤饼用硅胶柱色谱法纯化得3e(1.0g，泛红白色固体)，两步产率：90％。
第四步
向反应瓶中依次投入3e(200.0mg，0.57mmol)、三氟乙酸酐(3mL)和1,2-二氯乙烷(3mL)，升温至50℃回流反应12小时，减压浓缩反应液，得粗品3f，产物不经纯化直接进行下一步反应。
LC-MS(ESI)m/z 508.1[M+1]
第五步
向反应瓶中依次投入粗品3f、2mol/L NaOH(aq)(0.5mL)、四氢呋喃(3mL)和甲醇(1mL)，室温搅拌反应2小时，TLC检测反应完全，加入乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化得3g(165.0mg)。
第六步
向反应瓶中依次投入3g(143.0mg，0.35mmol)和二氯甲烷(4mL)，置换氮气保护下冰水降温，滴加三氟乙酸(118.9mg，1.04mmol)，后加入四甲基三乙酰氧基硼氢化铵，室温反应5小时，向体系中加入1mol/L HCl(aq)，二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化得3(35.0mg)。
LC-MS(ESI)m/z 396.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.77-2.99(m,2H),3.03-3.24(m,3H),3.55(d,J＝14.18Hz,1H),4.00-4.15(m,1H),4.15-4.33(m,2H),4.75(s,1H),6.20(d,J＝14.18Hz,1H),6.25(d,J＝8.07Hz,1H),6.68-6.82(m,1H),6.93(td,J＝8.31,2.93Hz,1H),7.01(dd,J＝8.31,2.45Hz,1H),7.79(s,1H),8.23(d,J＝7.83Hz,1H)。
实施例4化合物4的制备
第一步
向反应瓶中投入4a(1.1g，7.81mmol，采用文献Phytochemistry,2010,vol.71,#7,p.823-830公开的方法制备而得)、4b(1.55g,7.81mmol，采用专利申请“US2016/0137654A1”公开的方法制备而得)、N,N-二异丙基乙胺(5.0g,39.05mmol)和正丁醇(18mL),置换氮气保护下，升温至120℃回流搅拌反应1小时。降温至室温，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化得4c(2.12g,黄色固体)，产率：89.4％。
第二步
向反应瓶中依次投入4c(200.0mg，0.66mmol)、4-溴丁酸乙酯(193.0mg，0.99mmol)、碳酸钾(273.6mg，1.98mmol)、碘化钠(10.0mg，0.07mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，升温至55℃反应4小时。向反应体系中加入水，乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化得4d(168mg，油状物)。
第三步
向反应瓶中投入4d(168.0mg，0.4mmol)、氢氧化锂(30.0mg，1.2mmol)、水(1mL)、四氢呋喃(2mL)和甲醇(6mL)，升温回流反应5小时。降温，减压浓缩除去有机溶剂，剩余物用乙酸乙酯反萃，水相冰浴下用1mol/L稀盐酸调节PH约2～3，过滤，晾干，得4e(140mg，白色固体)。
第四步
向反应瓶中依次投入4e(140.0mg，0.36mmol)、Pd/C(28mg，20％)和浓盐酸(2mL)，置换氢气氛，升温至55℃反应1小时。减压浓缩得粗品4f(154mg，淡黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
向反应瓶中依次投入4f(154.0mg，0.36mmol)、二氯甲烷(11mL)、N,N-二甲基甲酰胺(7.5mL)、N,N-二异丙基乙胺(368.0mg，2.85mmol)，和五氟苯基二苯基膦酸酯(150.5，0.39mmol)，反应16小时。向体系中加入水，用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化得产物4(4.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.93-2.04(m,2H),2.65(t,J＝7.34Hz,2H),3.66(d,J＝6.11Hz,2H),3.98-4.08(m,2H),6.58(s,1H),6.74-6.81(m,1H),6.87-6.98(m,3H),7.18(s,1H)。
实施例5化合物5和化合物6的制备
第一步
将4c(212mg，0.70mmol)和N-Boc-2-氨基乙醇(169mg，1.05mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，置换氮气保护。加入三苯基膦(275mg，1.05mmol)，冰水浴下搅拌15分钟。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(212mg，1.05mmol)。撤去冰水浴，室温下搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化得到5a(200mg，类白色固体)，产率：64.1％。
第二步
将5a(200mg，0.45mmol)加入到甲醇(10mL)中，加入10％钯碳(50mg)，置换氢气保护。室温常压下搅拌氢化反应48小时。反应液用硅藻土过滤除去钯碳，滤液减压浓缩得粗产物。用硅胶柱色谱法纯化得5b(60mg，深褐色固体)，产率：32％。
第三步
将5b(60mg，0.144mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，置换氮气保护。室温搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，所得残余物加乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品5c(40mg，深褐色固体)，产率：87.7％，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
将5c(40mg，0.126mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，置换氮气保护。冰水浴下，加入三乙胺(38mg，0.378mmol)和二氯亚砜(15mg，0.126mmol)。室温搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化得到产物化合物5(7.0mg，白色固体)，产率：15.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.81-3.85(m,2H),4.11-4.14(m,2H),4.55-4.56(m,2H),5.29-5.37(m,3H),6.08-6.12(m,1H),6.74-6.78(m,1H),6.94-6.98(m,2H),7.09-7.11(m,1H),8.12-8.14(m,1H),8.41(s,1H)。
第五步
将5c(75mg，0.24mmol)溶解于吡啶(7.5mL)中，加入磺酰胺(159mg，1.66mmol)，置换氮气保护。升温至130℃，回流搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化得到产物化合物6(4.1mg，浅褐色固体)，产率：4.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.19-3.27(m,2H),4.05(t,J＝5.75Hz,2H),4.52(d,J＝4.89Hz,2H),6.30-6.40(m,1H),6.75-6.85(m,1H),6.90-7.04(m,2H),7.11(d,J＝8.56Hz,1H),7.92(s,1H),8.39-8.47(m,1H),10.78(s,1H)。
实施例6化合物7的制备
1)中间体7c的制备
第一步
将3a(4.66g，30mmol)、4b(5.96g，30mmol)、N,N-二异丙基乙胺(19.39g，150mmol)和正丁醇(100mL)加入到反应瓶中，置换氮气保护。升温至120℃，回流搅拌反应2小时。冷至室温，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化得到产物7a(7.1g，类白色固体)，产率：74.6％。
LC-MS(ESI)m/z 318.1[M+1]
第二步
将7a(206mg，0.65mmol)溶解于四氢呋喃(7mL)中，加入锌粉(425mg，6.5mmol)，置换氮气保护。冰水浴冷至5℃，搅拌下向反应瓶中滴加盐酸水溶液(6mol/L，1.1mL)，控制瓶内温度低于30℃。撤去冰水浴，室温下搅拌反应1小时，得到含7b的粗品反应液，不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
向第二步得到的含7b的粗品反应液中，滴加碳酸钾(179mg，1.3mmol)的水溶液(2mL)。冰水浴冷至5℃，滴加氯甲酸苯酯(122mg，0.78mmol)的四氢呋喃溶液(1mL)。室温下搅拌反应2小时。反应液加乙酸乙酯/水(10mL/5mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化得到中间体7c(130mg，粉红色固体)，产率：49％。
LC-MS(ESI)m/z 408.1[M+1]
2)化合物7的制备
第一步
将中间体7c(300mg，0.74mmol)、2-氨基乙醇盐酸盐(87mg，0.89mmol)和三乙胺(225mg，2.22mmol)加入到乙醇(15mL)中，置换氮气保护。升温至50℃，搅拌反应6小时。冷至室温，反应液过滤，所得滤饼用异丙醚润洗，干燥，得粗品产物7d(140mg，淡黄色固体)，产率：50.6％，产物不经纯化直接进行下一步反应。
LC-MS(ESI)m/z 375.1[M+1]
第二步
将7d(100mg，0.267mmol)加入到二氯甲烷(15mL)中，置换氮气保护。加入三苯基磷(140mg，0.534mmol)，冰水浴下搅拌15分钟。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(108mg，0.534mmol)。撤去冰水浴，室温下搅拌反应18小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化得到产物化合物7(5mg，浅褐色固体)，产率：5.3％。
LC-MS(ESI)m/z 357.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.15-3.20(m,4H),3.81-3.86(m,1H),4.58(m,1H),4.67(m,2H),5.33(t,J＝4.52Hz,1H),6.22(d,J＝7.83Hz,1H),6.86-6.95(m,2H),7.42-7.83(m,1H),7.93(s,1H),8.06-8.10(m,1H),8.14-8.21(m,1H)。
参照实施例6所述的方法制备下表中的化合物8-11。
实施例7化合物12的制备
将中间体7c(300mg，0.74mmol)、3-溴丙胺氢溴酸盐(195mg，0.89mmol)和三乙胺(225mg，2.22mmol)加入到乙醇(15mL)中，置换氮气保护。升温至50℃，搅拌反应7小时。冷至室温，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化得到化合物12(10mg，黄色固体)，产率：3.6％。
LC-MS(ESI)m/z 371.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.11(quin,J＝7.52Hz,2H),3.08-3.18(m,3H),3.85(t,J＝7.46Hz,4H),4.68(s,2H),6.48(d,J＝7.83Hz,1H),6.72-6.96(m,3H),7.51(s,1H),7.77(s,1H)，8.41-8.60(m,1H),9.81(s,1H)。
实施例8化合物13的制备
将13a(90mg，0.26mmol，采用专利申请“WO2015112806A2”公开的方法制备而得)/劳氏试剂(420mg，1.04mmol)加入到二氯甲烷(5mL)/甲苯(15mL)中，置换氮气保护。升温至90℃，搅拌反应7小时。冷至室温，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化得到化合物13(10mg，白色固体)，产率：10.8％。
LC-MS(ESI)m/z 358.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.55(s,3H)，3.70-3.88(m,1H)，4.07(d,J＝15.16Hz,1H),4.13-4.22(m,1H),4.23-4.35(m,1H),4.47-4.60(m,1H),5.56(d,J＝14.92Hz,1H),6.70(d,J＝7.83Hz,1H),6.96-7.11(m,2H),7.21(dd,J＝9.17Hz,2.32Hz,1H),8.18(s,1H),8.74(d,J＝7.83Hz,1H),11.10(s,1H)。
实施例9化合物14的制备
参考实施例13所述的制备方法制备得到化合物14。
化合物14的分析数据如下：
LC-MS(ESI)m/z 372.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(d,J＝7.09Hz,3H),1.46(d,J＝6.11Hz,3H),3.49(ddd,J＝14.00Hz,8.50Hz,2.20Hz,1H)4.41(ddd,J＝13.94Hz,7.70Hz,3.79Hz,1H),4.51-4.62(m,1H),5.47(quin,J＝6.48Hz,1H),6.34(d,J＝7.58Hz,1H),6.91-6.98(m,1H),6.99-7.05(m,1H),7.09(dd,J＝9.41Hz,3.06Hz,1H),8.11(s,1H),8.55(d,J＝7.58Hz,1H),8.93(d,J＝6.60Hz,1H),11.47(d,J＝5.62Hz,1H)。
实施例10体外酶活性抑制实验
本实验使用
Kinase Assay Kit(购自赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)，货号：PV3190)测定待测化合物的酶抑制活性。
待测化合物为本文实施例1至9制备的化合物1-14，以及阳性对照药物RXDX-101、LOXO-101、TPX-0005(其中：RXDX101购自selleck，货号：S7998；LOXO-101购自selleck，货号：S7960；TPX-0005参照WO2015112806A2公开的方法制备而成)。
待测化合物的配置：将待测化合物溶解在DMSO中配置成浓度为20mM的母液，使用时先将待测化合物用DMSO稀释成不同浓度梯度，然后分别取4μl化合物加到46μl的H2O中，用振荡器混匀；
ATP的配置：将试剂盒中的5×Kinase Buffer用去离子水配成1.33×KinaseBufferr，将10mM ATP用1.33×Kinase Buffer稀释，配成不同靶点实验终浓度的4倍,在不同靶点实验中ATP的终浓度分别为NTRK1：400uM；NTRK2：25uM；NTRK3：50uM。
Kinase/Peptide混合溶液的配制：将酶和底物用1.33×Kinase Buffer配成终浓度的2倍，反应体系中酶和底物终浓度分别为：
NTRK1终浓度为1μg/ml，底物Tyr 01终浓度为2μM；
NTRK2终浓度为0.3μg/ml，底物Tyr 01终浓度为2μM；
NTRK3终浓度为1μg/ml，底物Tyr 01终浓度为2μM。
Phospho-peptide溶液的配制：用1.33×Kinase Buffer将Tyr 1Phospho-peptide稀释250倍。
取384孔板，按照表1所示将Kinase/Peptide混合溶液、ATP以及待测化合物分别加入384孔板中。室温(20℃-25℃)孵育1个小时后，用development buffer配置developmentreagent B，每孔加入5μl，室温(20℃-25℃)中再孵育1个小时后，用Tecan酶标仪(购自Tecan公司，型号：Spark10M)检测(Ex.400nm,Em.445nm)和(Ex.400nm,Em.520nm)两种条件下的数值，计算IC50值，结果见表2。
表1
表2
尽管本公开的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本公开的保护范围之内。本公开的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (44)
1.通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，
其中：
R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
L为
或-(CH2)n-NH-B-，其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-CH2-、-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为-NH-或
B为-C(＝S)-或-CHR7-；
R5、R6各自独立地为氘、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
R7为氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基单取代或多取代；
m、n各自独立地为1、2、3、4或5。
2.权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：
R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、氘、氟、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基单取代或多取代。
3.权利要求2所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选地被氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基或氨基单取代或多取代。
4.权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：
其中：R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
5.权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R5为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基或氨基，或者，
R5为C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基单取代或多取代。
6.权利要求5所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R5为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基单取代或多取代。
7.权利要求6所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R5为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被氟、氯、溴或碘单取代或多取代。
8.权利要求7所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中所述R5任选地被氟、氯、溴或碘单取代或多取代。
9.权利要求8所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R5为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
10.权利要求5所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R5为羟基，硝基，氰基或氨基。
11.权利要求9所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：优选地，R5为正丙基或异丙基。
12.权利要求11所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R5为异丙基。
13.权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R6为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基或氨基，或者，
R6为C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基单取代或多取代。
14.权利要求13所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R6为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基单取代或多取代。
15.权利要求14所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R6为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被氟、氯、溴或碘单取代或多取代。
16.权利要求15所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R6为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中所述R6任选地被氟、氯、溴或碘单取代或多取代。
17.权利要求16所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R6为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
18.权利要求17所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R6为甲基或乙基。
19.权利要求18所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R6为甲基。
20.权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R7为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基或氨基，或者
R7为C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基单取代或多取代。
21.权利要求20所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R7为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基单取代或多取代。
22.权利要求21所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R7为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被氟、氯、溴或碘单取代或多取代。
23.权利要求22所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R7为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中所述R7任选地被氟、氯、溴或碘单取代或多取代。
24.权利要求23所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R7为乙基、正丙基或异丙基。
25.权利要求23所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R7为甲基、单氟代甲基、二氟代甲基或三氟甲基。
26.权利要求25所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：R7为三氟甲基。
27.权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：m为1、2或3。
28.权利要求27所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：m为4或5。
29.权利要求27所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：m为1或2。
30.权利要求29所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：m为1。
31.权利要求29所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：m为2。
32.权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：n为1、2或3，或者，
n为4或5。
33.权利要求32所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：n为1或2。
34.权利要求33所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：n为1。
35.权利要求33所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：n为2。
36.权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：
L为
其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-CH2-、-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为-NH-或
R5、R6各自独立地为氘、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基单取代或多取代；
m为1或2。
37.权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：
L为-(CH2)n-NH-B-，其中：
B为-C(＝S)-或-CHR7-；
R7为C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基或氨基单取代或多取代；
n为1、2、3、4或5。
38.权利要求1所述的通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中：
R1为氢或甲基；
R2为氢或甲基；
R3为氢或甲基；
R4为氟；
L为
或-(CH2)n-NH-B-，其中：
A为-(CH2)m-或-CHR5-；
X为-CH2-、-NH-或-NR6-；
Y为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-
Z为-NH-或
B为-C(＝S)-或-CHR7-；
R5为异丙基；
R6为甲基；
R7为三氟甲基；
m为1或2；
n为1或2。
39.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，其中所述化合物选自：
40.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至39任一项所述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
41.权利要求1至39任一项所述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或者权利要求40的药物组合物，在制备用于治疗疾病或病症或减轻所述疾病或病症严重性的药物中的用途，或者在制备作为酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途，其中，所述疾病或病症为携带NTRK、ALK、ROS1基因融合突变的多种儿童和/或成人实体瘤，例如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、脑胶质瘤、各种肉瘤以及脑转移的肿瘤。
42.权利要求41所述的用途的，其中：
所述酪氨酸激酶为NTRK、ALK和ROS1中的一种或多种，
所述NTRK为NTRK1、NTRK2或NTRK3。
43.一种抑制酪氨酸激酶的方法，包括使包含所述激酶的细胞与有效量的至少一种权利要求1至12任一项所述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或通式(I)化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物，或者与至少一种权利要求13所述的药物组合物接触，其中所述接触是在活体外或离体接触。
44.权利要求43所述的方法，其中：
所述酪氨酸激酶为NTRK、ALK和ROS1中的一种或多种，
所述NTRK为NTRK1、NTRK2或NTRK3。
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