CN101652068A

CN101652068A - 激酶抑制物化合物

Info

Publication number: CN101652068A
Application number: CN200880006765A
Authority: CN
Inventors: 梁从新
Original assignee: Xcovery Inc
Current assignee: Tyrogenex Inc
Priority date: 2007-01-19
Filing date: 2008-01-18
Publication date: 2010-02-17

Abstract

吡啶和哒嗪衍生物作为蛋白质激酶的抑制物具有意外的药物性质，在治疗与异常蛋白激酶活性相关的失调例如癌症中是有用的。

Description

激酶抑制物化合物

本申请要求于2007年1月19日提交的美国申请系列号60/881,791和60/881,792的权益。这两者的内容通过完全引用来合并在此。

技术领域

本发明涉及新的吡啶和哒嗪衍生物、它们的盐、溶剂化物、水合物以及其多晶型物。本发明还提供了包含本发明的化合物的组合物，以及这样的组合物在治疗与蛋白激酶调节相关的疾病和状况的方法中的用途。

背景技术

蛋白激酶是催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基的磷酸化的酶。细胞生命的许多方面(例如，细胞生长、分化、增殖、细胞周期和存活)取决于蛋白激酶活性。此外，异常的蛋白激酶活性已经与许多失调例如癌和炎症相关联。因此，相当大的努力已经指向了鉴定调节蛋白激酶活性的途径。特别是，已经进行了许多尝试来鉴定作为蛋白激酶抑制物的小分子。

c-Met原癌基因编码Met受体酪氨酸激酶。Met受体是190kDa的糖基化的二聚复合物，由二硫化物连接到145kDa的β链的50kDaα链组成。发现α链是细胞外的，而β链含有跨膜和细胞胞浆结构域，Met作为前体被合成，被蛋白水解裂解来产生成熟的α和β亚基。它显示了与轴突导向因子(semaphorins)和plexins的结构相似性，一种涉及细胞-细胞相互作用的配体-受体家族。Met的配体是散布因子家族的成员肝细胞生长因子(HGF)，并具有与纤溶酶原的某些同源性[Longati，P.等人.，Curr.Drug Targets，2001，2，41-55)；Trusolino，L.and Comoglio，P.Nature Rev.Cancer 2002，2，289-300]。

Me t在肿瘤发生和肿瘤转移中起作用。Met与它的配体HGF的表达是转化性、致瘤性和转移性的(Jeffers，M.等人，《致癌基因》(Oncogene)1996，13，853-856；Michieli，P.等人，《致癌基因》(Oncogene)1999，18，5221-5231)。MET在显著百分比的人类癌症中过量表达，在原发肿瘤和转移的转换期间被扩增。大量的研究将c-MET和/或HGF/SF的表达与不同类型的癌症(包括肺、结肠、乳腺、前列腺、肝脏、胰腺、脑、肾脏、卵巢、胃、皮肤和骨的癌)的疾病进展状态相关联。此外，c-MET或HGF的过量表达已经显示了与许多主要人类癌症包括肺、肝、胃和乳腺癌症中的不良预后和疾病结局相关联。c-MET还与没有成功的治疗方式的癌症，例如胰腺癌、胶质瘤和肝细胞癌直接相关。

展现了增强的激酶活性的Met突变体已经在乳头状肾癌瘤的遗传性和散发性形式中鉴定出(Schmidt，L.等人，Nat.Genet.1997，16，68-73；Jeffers，M.等人，Proc.Nat.Acad.Sci.1997，94，11445-11500)。HGF/Met已经显示了抑制头和颈部鳞状细胞癌细胞中的失巢凋亡(anoikis)，悬浮诱导的程序性细胞死亡(细胞凋亡)。失巢凋亡抗性或锚基不依赖性存活是上皮细胞的致癌转化的标志(Zeng，Q.等人，J.Biol.Chem.2002，277，25203-25208)。

Met/HGF的提高的表达在许多转移性肿瘤中见到，包括结肠(Fazekas，K.等人，《临床及实验性转移》(Clin.Exp.Metastasis)2000，18，639-649)、乳腺(Elliott，B.E.等人，2002，Can.J.Physiol.Pharmacol.80，91-102)、前列腺(Knudsen，B.S.等人，《泌尿学》(Urology)2002，60，1113-1117)、肺(Siegfried，J.M.等人，《胸外科年鉴》(Ann.Thorac.Surg.)1998，66，1915-1918)和胃(Amemiya，H.等人，《肿瘤学》(Oncology)2002，63，286-296)。HGF-Met信号转导以及与提高的动脉粥样硬化风险(Yamamoto，Y.等人，《高血压杂志》(J.Hypertens.)2001，19，1975-1979；Morishita，R.等人，Endocr.J.2002，49，273-284)和提高的肺纤维化(Crestani，B.等人，Lab.Invest 2002，82，1015-1022)相关联。

2-氨基-吡啶，例如PF-2341066，已经作为HGF受体酪氨酸激酶(c-Met)的强力抑制剂被报道了(J.G.Christensen，等人，AbstractLB-271，AACR 2006meeting；H.Y.Zou等人，《癌症研究》(Cancer Res)2007；67：4408；专利公开：WO 2004076412，WO 2006021881，WO2006021886)。

在激酶介导的疾病的治疗选择中仍然存在未满足需求，希望的是产生新的和可选择的方法来解决疾病、失调或其症状的治疗和预防。

发明内容

本发明涉及吡啶和哒嗪衍生物化合物，包含所述化合物的组合物，以及利用所述化合物和化合物组合物的方法。所述化合物和包含它们的组合物对于治疗或预防疾病或疾病症状是有用的，包括由蛋白激酶调节活性介导的或与蛋白激酶调节活性相关的那些疾病。

本发明通过提供式I或II的分离的化合物解决了上文阐述的难题：

或者其盐；或其前体药物，或前体药物的盐；或其水合物、溶剂化物或多晶型物；其中：

R₁是芳烷基或杂芳烷基，各自任选地用1-4个独立的Z¹取代；

R₂是芳基、杂芳基、杂环基或酰胺，各自任选地用1-4个独立的Z²取代；

R₃是氢、羟基、烷氧基或烷胺基；

R₄是氢或CH₃；

R₅是氢、NH₂或CH₃；

每个Z¹和Z²独立地是卤素、CN、NO₂、OR¹⁵、SR¹⁵、S(O)₂OR¹⁵、NR¹⁵R¹⁶、C₁-C₂全氟烷基、C₁-C₂全氟烷氧基、1，2-亚甲二氧基、C(O)OR¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁶、OC(O)NR¹⁵R¹⁶、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁶、C(NR¹⁶)NR¹⁵R¹⁶、NR¹⁵C(NR¹⁶)NR¹⁵R¹⁶、S(O)₂NR¹⁵R¹⁶、R¹⁷、C(O)R¹⁷、NR¹⁵C(O)R¹⁷、S(O)R¹⁷、S(O)₂R¹⁷、R¹⁶、氧、C(O)R¹⁶、C(O)(CH₂)nOH、(CH₂)nOR¹⁵、(CH₂)nC(O)NR¹⁵R¹⁶、NR¹⁵S(O)₂R¹⁷，其中n独立地是0-6，包括0和6；

每个R¹⁵独立地是氢、C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基；

每个R¹⁶独立地是氢、烯基、炔基、C₃-C₆环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C₁-C₄烷基、或用C₃-C₆环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C₁-C₄烷基；

每个R¹⁷独立地是C₃-C₆环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C₁-C₄烷基、或用C₃-C₆环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C₁-C₄烷基；和

X是N或CR₅。

本发明的化合物，包含它们的组合物，对于治疗或减轻蛋白激酶调节的疾病、失调或其症状，即，通过蛋白激酶如c-met和ron的抑制剂有效地治疗的失调的严重度是有用的。

在另一个方面，本发明涉及在有需要的受试者中治疗疾病或疾病症状的方法，包括向所述受试者施用有效量的此处任何式子的化合物，或其药学上的盐、溶剂化物或水合物(或其组合物)。所述疾病或疾病症状可以是由蛋白激酶(例如，c-met、ron)所调节的那些疾病的任一种。例如，所述疾病或疾病症状可以是癌或增殖性疾病或失调(例如，包括在此描述的那些)。

定义

术语“改善”和“治疗”将可互换地使用，都是指降低、抑制、减弱、减少、延缓或稳定疾病(例如，在此描述的疾病或失调)的发生或发展。

“疾病”是指损害或影响细胞、组织或器官的正常功能的任何状况或失调。

“标志物”是指与疾病或失调相关的任何改变。例如，在表达水平或活性方面具有改变的任何蛋白质或多核苷酸与疾病或失调相关。

在本公开文件中，“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“含有”和“具有”等等具有美国专利法中赋予它们的含义，是指“包括(includes)”、“包括(including)”等等；“基本上由......组成”或“基本上由......构成”同样地具有美国专利法中赋予的含义，该术语是开放式的，容许所叙述之外的内容的存在，只要所叙述的基础的或新的特征不因所叙述之外的内容的存在而改变，但是排除先有技术的实施方式。

如在此使用的术语“化合物”还意图包括此处的化学式的化合物的盐、前体药物和前体药物盐。该术语还包括任何前述的任何溶剂化物、水合物和多晶型物。在本申请中描述的本发明的某些方面中，“前体药物”、“前体药物盐”、“溶剂化物”、“水合物”或“多晶型物”的特定叙述不应当解释为，在使用术语“化合物”而不叙述这些其他形式的本发明其他方面中意欲省略这些形式。

本发明的化合物的盐在酸和化合物的碱性基团例如氨基功能基团之间、或碱和化合物的酸性基团例如羧基功能基团之间形成。根据另一个优选的实施方式，所述化合物是药学上可接受的酸加成盐。

在此使用的和除非另有陈述，术语“前体药物”是指化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体内或体外)下水解、氧化或其他反应，来提供本发明的化合物。前体药物在生物学条件下经过这样的反应时仅可以变为有活性，或者它们可以在它们未反应的形式下具有活性。本发明中期待的前体药物的实例包括，但不限于，在此公开的化学式的任一种的化合物的类似物或衍生物，其包含可生物水解的部分，例如酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯和磷酸酯类似物。前体药物一般可以利用公知的方法来制备，例如《Burger′s药物化学和药物发现》(Burger′s Medicinal Chemistry andDrug Discovery)(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff ed.，第五版)所描述的，还参见Goodman and Gilman′s，The Pharmacologicalbasis of Therapeutics，第八版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″Biotransformation of Drugs″。

在此使用的和除非另有陈述，术语“可生物水解的部分”是指功能基团(例如，酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯或磷酸酯类似物，它们1)不破坏化合物的生物学活性并赋予该化合物有益的体内性质，例如，摄取、作用的持续时间、或作用的发动；或2)本身是生物学无活性的，但在体内转化成生物学活性化合物。

前体药物盐是在酸和前体药物的碱性基团例如氨基功能基团之间、或碱和前体药物的酸性基团例如羧基功能基团之间形成的化合物。在一个实施方式中，前体药物盐是药学上可接受的盐。

特别有利的前体药物和前体药物盐是，当将这种化合物施用给哺乳动物时提高本发明的化合物的生物利用率的那些(例如，通过容许口服施用的化合物被更容易地吸收到血液中)，或相对于母体化合物种类能增强母体化合物向生物区室(例如，脑或中枢神经系统)的递送的那些。优选的前体药物包括衍生物，其中增强水溶性或穿肠膜主动转运的基团被附加到在此描述那些化学式的结构上。参见，例如，Alexander，J.等人，《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)1988，31，318-322；Bundgaard，H.《前体药的设计》(Design of Prodrugs)；Elsevier：Amsterdam，1985；pp 1-92；Bundgaard，H.；Nielsen，N.M.《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)1987，30，451-454；Bundgaard，H.《药物设计和开发手册教科书》(A Textbook of Drug Designand Development)；Harwood Academic Publ.：Switzerland，1991；pp113-191；Digenis，G.A.等人《实验药理学手册》(Handbook ofExperimental Pharmacology)1975，28，86-112；Friis，G.J.；Bundgaard，H.《药物设计和开发手册教科书》(A Textbook of Drug Design andDevelopment)；2ed.；Overseas Publ.：Amsterdam，1996；pp 351-385；Pitman，I.H.《医学研究评论》(Medicinal Research Reviews)1981，1，189-214。

如在此使用的，术语“药学上可接受的盐”是指一种成分，在可接受的医学判断的范围内，它们适合于与人类和其他哺乳动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应等等，并且与合理的效益/风险比例相称。“药学上可接受的盐”是指任何无毒的盐，其在施用给接受者时，能够直接或间接地提供本发明的化合物或化合物的前体药物。

通常采用来形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，例如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，例如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、二酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、糖醛酸、蚁酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的有机和无机酸。因而这样的药学上可接受的盐还包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、磷酸酯、磷酸单氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯酸盐、甲氧基苯酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等等盐。优选的药学上可接受的酸加成盐包括与无机酸例如盐酸和氢溴酸形成的那些，特别是与有机酸例如顺丁烯二酸形成的那些。

用于与本发明的前体药物的酸性功能基团形成药学上可接受的盐的适合的碱包括但不限于，碱金属例如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属例如钙和镁的氢氧化物；其他金属例如铝和锌的氢氧化物；氨和有机胺，例如未取代的或羟基取代的单、二或三烷基胺；二环己基胺；三丁胺；吡啶；N-甲基，N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、二-、或三-(2-羟基-低级烷基胺)，例如单-、二-或三-(2-羟乙基)胺，2-羟基-叔-丁胺，或三-(羟甲基)甲基胺，N，N，-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺，或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等等。

如在此使用的，术语“水合物”是指进一步包括通过非共价的分子间作用力结合的、化学计量或非化学计量的数量的水的化合物。

如在此使用的，术语“溶剂化物”是指进一步包括通过非共价分子内力结合的、化学计量或非化学计量的数量的溶剂例如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇等等的化合物。

如在此使用的，术语“多晶型物”是指化合物或其复合物的固体结晶形态，其可以通过物理手段，例如X射线粉末衍射图案或红外光谱学来表征。同一化合物的不同的多晶型物可以展现不同的物理、化学和/或光谱学性质。不同的物理性质包括，但不限于稳定性(例如，对热、光或水分)、压缩性和密度(在制剂和产品生产中是重要的)、吸湿性、溶解度和溶解速率(其可以影响生物利用率)。稳定性方面的差异可以来自化学反应性(例如，差异性氧化，与由另一种多晶型物组成时相比，当由一种多晶型物组成时，使得剂型更快速地脱色)，或机械特征(例如，当动力学上偏爱的多晶型物转变成热力学上更稳定的多晶型物时在保存时片剂崩解)或两者(例如，一种多晶型物的片剂对高湿度下的分解更为敏感)方面的改变。多晶型物的不同物理性质可能影响它们的加工。例如，与另一种多晶型物相比，一种多晶型物也许更可能形成溶剂化物，或可能更难以滤出或洗除混杂物，例如由于它的颗粒的形状或大小分布。

在此使用的术语“基本上没有其他立体异构体”是指存在低于25％的其他立体异构体，优选的低于10％的其他立体异构体，更优选的低于5％的其他立体异构体，和最优选的低于2％的其他立体异构体，或低于“X”％的其他立体异构体(其中X是0和100之间的数字，包括0和100)。获得或合成非对应异构体的方法是本领域公知的，可以实际的应用于最终的化合物或应用于起始材料或中间物。其他实施方式是其中所述化合物是分离的化合物的那些。在此使用的术语“至少X％光学异构富集的”是指至少X％的化合物是单一对应异构形式，其中X是0和100之间的数字，包括0和100。

如在此使用的，术语“稳定化合物”是指化合物，其具有足够的稳定性以容许制造，并且其维持了化合物的完整性持续足够的时间以对于在此详述的目的是有用的(例如，配制成治疗产品，用于生产治疗化合物的中间物，可分离或可存储的中间化合物，治疗对治疗试剂起反应的疾病或状况)。

“立体异构体”是指对映异构体和非对应异构体。

如在此使用的，术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘的任何基团。

术语“烷”或“烷基”是指具有1到12个碳原子、优选的1到8个碳原子的直链或支链烃基基团。表述“低级烷基”是指1到4个碳原子(包括1和4)的烷基。术语“芳烷基”是指一种部分，其中烷基氢原子被芳基基团代替。术语“烯基”是指2到10、优选的2到4个碳原子、具有至少一个双键的直链或支链烃基基团。在烯基基团键合到氮原子时，优选的是这种基团不直接通过带有双键的碳来键合。

术语“烷氧基”是指-O-烷基。术语“亚烷二氧基”是指结构-O-R-O-的二价类型，其中R代表亚烷基。

术语“炔基”是指2到10、优选的2到4个碳原子、具有至少一个三键的直链或支链烃基基团。在炔基基团键合到氮原子时，优选的是这种基团不直接通过带有三键的碳来键合。

术语“亚烷基”是指由单键(例如，-(CH₂)X-，其中X是1到5)连接的1到5个碳原子的二价的直链桥，其可以用1到3个低级烷基取代。

术语“亚烯基”是指具有由单键连接的一个或两个双键、2到5个碳原子的直链桥，其可以被1到3个低级烷基取代。示范性的亚烯基基团是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH₂-CH＝CH-、-CH₂-CH＝CH-CH₂-、-C(CH₃)₂CH＝CH-和-CH(C₂H₅)-CH＝CH-。

术语“亚炔基”是指具有通过单键连接的带有三键的2到5个碳原子的直链桥，其可以被1到3个低级烷基取代。示范性的亚炔基基团是-C≡C-、-CH₂-C≡C-、-CH(CH₃)C≡C-和-C≡C-CH(C₂H₅)CH₂-。

在此采用的术语“环烷基”和“环烯基”分别包括饱和的和部分不饱和的环状烃类基团，所述烃类基团具有3到12个碳、优选的3到8个碳，更优选的3到6个碳。

术语“Ar”或“芳基”是指含有6到14个碳原子的芳香环基团(例如，6元单环的、10元二环的或14元三环的系统)。示范性的芳基基团包括苯基、萘基、二苯基和并三苯。

“杂芳基”是指5到12个环原子的单环或稠环的(即，共有邻近的原子对是环)基团，其含有选自N、O或S的一个、两个、三个或四个环杂原子，其余的环原子是C，并且，另外具有完全共轭的π电子系统，其中每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。例如，无限制地，杂芳基基团的实例是吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑啉、异喹啉、嘌呤和咔唑。

术语“杂环”、“杂环的”或“杂环”是指完全饱和或部分不饱和的环基团，例如3到7元单环的、7到12元双环的、或10到15元三环的系统，其在至少一个环中具有至少一个杂原子，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。含有杂原子的杂环基团的每个环可以具有选自氮原子、氧原子和/或硫原子的1、2、3或4个杂原子，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环基团可以附着在环或环系统的任何杂原子或碳原子上。

术语“杂环基”是指完全饱和或部分不饱和的环基团，例如3到7元单环的、7到12元双环的、或10到15元三环的系统，其在至少一个环中具有至少一个杂原子，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。含有杂原子的杂环基基团的每个环可以具有选自氮原子、氧原子和/或硫原子的1、2、3或4个杂原子，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环基基团可以附着在环或环系统的任何杂原子或碳原子上。

术语“取代基”是指在此描绘的任何功能基团上“取代的”基团，例如，所述基团的任何原子上的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基基团。适合的取代基包括，无限制地，卤素、CN、NO₂、OR¹⁵、SR¹⁵、S(O)₂OR¹⁵、NR¹⁵R¹⁶、C₁-C₂全氟烷基、C₁-C₂全氟烷氧基、1，2-亚甲二氧基、C(O)OR¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁶、OC(O)NR¹⁵R¹⁶、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁶、C(NR¹⁶)NR¹⁵R¹⁶、NR¹⁵C(NR¹⁶)NR¹⁵R¹⁶、S(O)₂NR¹⁵R¹⁶、R¹⁷、C(O)R¹⁷、NR¹⁵C(O)R¹⁷、S(O)R¹⁷、S(O)₂R¹⁷、R¹⁶、氧、C(O)R¹⁶、C(O)(CH₂)nOH、(CH₂)nOR¹⁵、(CH₂)nC(O)NR¹⁵R¹⁶、NR¹⁵S(O)₂R¹⁷，其中n独立地是0-6，包括0和6。每个R¹⁵独立地是氢、C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基。每个R¹⁶独立地是氢、烯基、炔基、C₃-C₆环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C₁-C₄烷基或用C₃-C₆环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C₁-C₄烷基。每个R¹⁷独立地是C₃-C₆环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C₁-C₄烷基、或用C₃-C₆环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C₁-C₄烷基。在每个R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷中的每个C₃-C₆环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C₁-C₄烷基可以任选地被卤素、CN、C₁-C₄烷基、OH、C₁-C₄烷氧基、NH₂、C₁-C₄烷胺基、C₁-C₄二烷基氨基、C₁-C₂全氟烷基、C₁-C₂全氟烷氧基或1，2-亚甲二氧基取代。

术语“氧”是指氧原子，其在附着于碳时形成羰基，附着于氮时形成N-氧化物，附着于硫时形成亚砜或砜。

术语“酰基”是指烷基碳酰基、环烷基羰酰基、芳基羰酰基、杂环基羰酰基或杂芳基碳酰基取代基，其任何一个可以被取代基进一步取代。

此处变化的任何定义中化学基团的列表的叙述包括了作为任何单个基团或所列基团的组合的变化定义。对于此处的变化的实施方式的叙述包括了作为任何单个实施方式或与任何其他实施方式或其部分组合的那些。

本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因而作为外消旋物和外消旋混合物、单个对映异构体、单独的非对应异构体和非对映混合物存在。这些化合物的所有这种同分异构形式特意地包括在本发明中。本发明的化合物还可以以多种互变异构形式存在，在这种情况下，本发明明确地包括在此描述的化合物的所有互变异构形式。这种化合物的所有这样的同分异构形式特意地包括在本发明中。在此描述的化合物的所有晶体形式特意地包括在本发明中。

一个方面本发明提供式I或II的化合物：

或者其盐；或其前体药物，或前体药物的盐；或其水合物、溶剂化物或多晶型物；其中；

R₁是芳烷基或杂芳烷基，各自任选地用1-4个独立的Z¹取代；

R₃是氢、羟基、烷氧基或烷胺基；

R₄是氢或CH₃；

R₅是氢、NH₂或CH₃；

每个Z¹和Z²独立地是卤素、CN、NO₂、OR¹⁵、SR¹⁵、S(O)₂OR¹⁵、NR¹⁵R¹⁶、C₁-C₂全氟烷基、C₁-C₂全氟烷氧基、1，2-亚甲二氧基、C(O)OR¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁶、OC(O)NR¹⁵R¹⁶、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁶、C(NR¹⁶)NR¹⁵R¹⁶、NR¹⁵C(NR¹⁶)NR¹⁵R¹⁶、S(O)₂NR¹⁵R¹⁷、R¹⁷、C(O)R¹⁷、NR¹⁵C(O)R¹⁷、S(O)R¹⁷、S(O)₂R¹⁷、R¹⁶、氧、C(O)R¹⁶、C(O)(CH₂)nOH、(CH₂)nOR¹⁵、(CH₂)nC(O)NR¹⁵R¹⁶、NR¹⁵S(O)₂R¹⁷，其中n独立地是0-6，包括0和6；

每个R¹⁵独立地是氢、C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基；

每个R¹⁶独立地是氢、烯基、炔基、C₃-C₆环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C₁-C₄烷基或用C₃-C₆环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C₁-C₄烷基；

每个R¹⁷独立地是C₃-C₆环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C₁-C₄烷基或用C₃-C₆环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C₁-C₄烷基；和

X是N或CR₅。

在另一个方面，所述化合物是式III的分离的化合物：

R₁任选地是取代的芳烷基或杂芳烷基；

R₂任选地是取代的芳基或杂芳基；和

R₃是氢、羟基、烷氧基或烷胺基。

在另一个方面，所述化合物是式(IIIc)的分离的化合物，具有如式(III)中定义的变化：

在另一个方面，所述化合物是式(IV)的分离的化合物：

R₁是任选地取代的芳烷基或杂芳烷基；

R₂任选地是取代的芳基或杂芳基；

R₃是氢、羟基、烷氧基或烷胺基；和

R₄是NH₂。

在另一个方面，所述化合物是式(IVc)的分离的化合物，具有如式(IV)中定义的变化：

在另一个方面，所述化合物是此处的任何化学式的分离的化合物(例如，式I或II)其中R₁任选地是取代的芳基(C_1-3)烷基或杂芳基(C_1-3)烷基。

在一个方面，所述化合物是此处的任何化学式，其中R₁是芳烷基。

在一个方面，所述化合物是此处的任何化学式，其中R₁是取代的芳烷基。

在一个方面，所述化合物是此处的任何化学式，其中R₁是三卤素取代的芳烷基。

在一个方面，所述化合物是此处的任何化学式，其中R₁是1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙基。

在一个方面，所述化合物是式(Ia)或(II)的，具有如式(I)或(II)中定义的变化。

在一个方面，所述化合物是此处的任何化学式的，其中R₂任选地是取代的芳基；在另一个方面中，所述芳基是苯基。

在一个方面，所述化合物是此处的任何化学式的，其中R₂是任选地用1-2个独立的Z²取代的酰胺。

在一个方面，所述化合物是此处的任何化学式的，其中R₂是任选地用1-4个独立的Z²取代的杂环。

在一个方面，所述化合物是此处的任何化学式的，其中R₂是杂环羰酰基取代的芳基；在另一个方面中，所述芳基是苯基。在另一个方面，前述的杂环羰酰基任选地是取代的。在另一个方面，前述的杂环羰酰基是吗啉基、吡喃基、哌嗪基或哌啶基。

在一个方面，所述化合物是此处的任何化学式的，其中R₂任选地是取代的杂芳基；在另一个方面，所述杂芳基是吡唑基、吡啶基或嘧啶基。

在一个方面，所述化合物是此处的任何化学式的，其中R₂任选地是杂环基取代的杂芳基；在另一个方面，所述杂芳基是吡唑基、吡啶基或嘧啶基。

在一个方面，所述化合物是此处的任何化学式的，其中R₃是H。

在一个方面，所述化合物是表1的化合物。

在一个方面，所述化合物是表2的化合物。

本发明的代表性的化合物在表1和表2中描绘。在这些实例中，手性碳原子处的立体化学独立地是RS、R或S。在此描绘的结构，包括表1的结构，可以含有某些-NH-、-NH₂(氨基)和-OH基团，其中相应的氢原子不明确地出现，然而，它们将被视情况读作-NH-、-NH₂或-OH。在某些结构中，画出了短键，意味着描述了甲基基团。

表1

表2

本发明的代表性的化合物在下文中列出：

(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮；

(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；

(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮；

4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-基}-N-(2-二乙基氨基-乙基)-苯甲酰胺；

4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺；

(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-基}-苯基)-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮；

4-[1-(2)6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-嘧啶-5-基-哒嗪-3-基胺；

4-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-[1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-哒嗪-3-基胺；

4-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-哒嗪-3-基胺；

3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-2-甲基-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶；

4-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哒嗪-3-基胺；

4-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-哒嗪-3-基胺；

4-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-哒嗪-3-基胺；

(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮；

(4-{5-[1-(2，6-二氯--3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮；

盐酸(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；

盐酸(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-6-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮；

[1，4]地西泮-1-基-(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮；

3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-2-甲基-5-[1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶；

5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-6-吗啉-4-基-[3，3′]二吡啶基；

3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-2-甲基-5-[1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶；

2-(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-乙醇；

3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-吡啶；

5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6′-甲基-[3，3’]二吡啶基-5-羧酸二甲基酰胺；

3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-2-甲基-5-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶；

5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-2′-吗啉-4-基-[3，4′]二吡啶基

2-(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；

5-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-吡啶；

2-[4-(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙醇；

4-(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸二甲基酰胺；

1-[4-(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮；

4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-吡唑-1-羧酸二甲基酰胺；

2-(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙烷-1-醇；

4-(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-嘧啶；

2-(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-嘧啶；

5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基])-乙氧基]-6-甲基-3’，6’-二氢-2’H-[3，4’]二吡啶基-1’-羧酸二甲基酰胺；

{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-3’，6’-二氢-2’H-[3，4’]二吡啶基-1’-基}-吗啉-4-基-甲酮；

6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-羧酸吡啶-4-基酰胺；

6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-羧酸甲基酰胺；

6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-羧酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；

6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-羧酸吡啶-3-基酰胺；

6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-羧酸嘧啶-5-基酰胺。

此处化学式(例如，式I和II)的化合物的合成可以由普通的合成化学家容易地实现。例如，在此公开相关的操作和中间物。在此提及的每个专利、专利申请和公开物，无论是在传统的期刊中或仅可通过互联网获得的，通过完全引用合并在此。

合成此处的化学式(例如，式I或II)的化合物的其他方法可以从在此引用的参考文献容易地改编。这些操作的变体和它们的优化在普通技术人员的能力之内。

以上显示的特定方法和化合物不意图是限制性的。此处的方案中的化学结构描述了此处的化学式中相应位置的、用化学基团定义(部分、原子，等等)来通用地定义的变化，无论是否用相同的变化的名称(例如，R₁、R₂、R、R′、X，等等)来标识。用于其他化合物结构的合成的化合物结构中的化学基团的适用性在本领域普通技术人员的知识能力之内。合成此处的化学式(例如，式I或II)和它们的合成前体，包括此处的方案中没有明确显示的途径内的那些的其他方法，是本领域普通化学家的能力之内的。如果有必要最小化副产物的竞争，优化反应条件的方法是本领域已知的。在此处特别描述的步骤之前或之后，在此描述的方法还可以另外包括添加或除去适合的保护基团的步骤以最终容许此处的化合物的合成。此外，各种合成步骤可以以改变的顺序或次序进行以得到期望的化合物。在合成可应用化合物中有用的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)是本领域已知的，包括，例如在R.Larock，《全面的有机官能团转换》(Comprehensive Organic Transformations)，VCH出版社(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)，3^rd Ed.，John Wiley andSons(1999)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and《有机合成的Fieser试剂》(Fieser′s Reagents for Organic Synthesis)，John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette，ed.，《有机合成试剂百科全书》(Encyclopediaof Reagents for Organic Synthesis)，John Wiley and Sons(1995)和其后续版本中描述的那些。

在任何方案中描述的任何步骤之前或之后，在此描述的合成方法还可以另外包括添加或除去适合的保护基团的步骤以最终容许在此描述的化学式的化合物的合成。在此描述的方法期待将一个化学式的化合物转化成另一个化学式的化合物。转化的过程是指一种或多种化学转变，其可以原位地进行，或伴有中间化合物的分离。转化可以包括利用本领域已知的技术和方案，包括在此引用的参考文献中的那些，使原料化合物或中间物与其他的试剂反应。中间物可以有或者没有纯化地使用(例如，过滤、蒸馏、升华、结晶、研磨、固相提取和层析)。

本发明预想的取代基和变化的组合，仅是引起稳定化合物形成的那些。

本发明还提供了组合物，其包含有效量的此处任何化学式(例如，式I或II)的化合物，或如何可应用的话，所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物或前体药物；以及可接受的载体。优选的，本发明的组合物为了药物用途来配制(“药物组合物”)，其中，所述载体是药学上可接受的载体。在药学上可接受的载体的情况下，对于与制剂的其他成分相容、并且在一般用于药物的数量下不损害其接受者来说，所述载体必须是“可接受的”。

可用于本发明的药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂包括但不限于，离子交换剂、矾土、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲剂例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-块聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

本发明的药物组合物包括适合于口服、直肠、鼻部、表面(包括口腔和舌下)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内和皮内)施用的那些。在某些实施方式中，此处的化学式的化合物透皮(例如，利用透皮贴片)施用。其他制剂可以方便地以单位剂型存在，例如，片剂和持续释放胶囊，以及在脂质体中，可以通过药物领域公知的任何方法来制备。参见，例如《雷明登氏制药科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，Mack出版社(Mack Publishing Company)，Philadelphia，PA(17th ed.1985)。

这样的制备方法包括使成分例如构成一种或多种助剂的载体与要施用的分子相关联的步骤。一般地，通过将活性成分与液体载体、脂质体或细分散的固体载体或两者进行均匀地和紧密地组合，然后如有必要使产品成型，来制备组合物。

在某些优选的实施方式中，所述化合物口服施用。适合于口服施用的本发明的组合物作为离散单位，例如胶囊、小袋或片剂，各自含有预定数量的活性成分；作为粉剂或微粒；作为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂，或包裹在脂质体中，以及作为丸剂等等，来存在。软胶胶囊对于含有这样的悬浮液是有用的，其可以有益地提高化合物吸收的速率。

片剂可以通过压缩或模压，任选的与一种或多种助剂来制成。压制的片剂可以通过在适合的机器中将自由流动形式的活性成分例如粉剂或微粒，任选的与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合，进行压缩来制备。模压的片剂可以通过在适合的机器中模压使用惰性液体稀释剂湿润的粉剂化合物的混合物来制成。所述片剂任选地可以被包衣或标记，可以被配制以提供其中活性成分的缓慢的或受控的释放。配制药学活性成分例如此处的那些和本领域已知的其他化合物的缓慢或受控释放的组合物的方法是本领域已知的，分别在授权的美国专利中描述，其中一些包括但不限于美国专利NO.4,369,172和4,842,866，以及其中引用的参考文献。可以使用包衣将化合物递送到肠(参见，例如，美国专利NO.6,638,534、5,217,720和6,569,457、6,461,631、6,528,080、6,800,663和其中引用的参考文献)。对于本发明的化合物的有用的制剂是肠丸粒的形式，其中肠层包含羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸盐。

对于口服用途的片剂来说，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。一般也添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。

适合于表面施用的组合物包括锭剂，其包含处在调味的的基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分；软锭剂，包含处在惰性基质例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分。

适合于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预定接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如，密封的安瓿瓶和小瓶，并可以保存在冻干的(冻干)条件中，仅需要在使用前即时添加无菌的液体载体，例如注射用水。临时的注射溶液和悬浮液可以从无菌的粉剂、颗粒和片剂来制备。

这样的注射溶液可以是例如无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂(例如，Tween 80)和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是处于无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，例如，1，3-丁二醇溶液中的无菌可注射溶液或悬浮液。在可接受的赋形剂和溶剂之中，可以使用的有甘露醇、水、Ringer’s溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸，例如油酸和它的甘油酯衍生物在注射剂的制备中是有用的，天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙撑化型式也是一样。这些油剂或悬浮液也可含有长链醇类稀释剂或分散剂。

本发明的药物组合物可以以用于直肠施用的栓剂形式来施用。这些药物组合物可以通过将本发明的化合物与适合的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，因而将在直肠中融化释放活性组分。这种材料包括，但不限于，可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药物组合物可以通过鼻气雾剂或吸入来施用。根据药物制剂领域公知的技术来制备这种组合物，可以将其制备为盐水的溶液，并使用苯甲醇或其他适合的防腐剂，提高生物利用率的吸收促进剂，氟碳化合物，和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂。

当希望的治疗涉及通过局部施用容易达到的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部施用是特别有用的。为了局部用于皮肤，药物组合物应配制为含有悬浮于或溶于载体的活性组分的适合的软膏剂。用于局部施用本发明的化合物的载体包括但不限于，矿物油、液体石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可选择地，药物组合物可以用适合的洗液或乳膏剂配制，其含有悬浮于或溶于载体的活性化合物。适合的载体包括但不限于，矿物油、单硬脂酸山梨糖醇酐酯、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蜡、鲸腊醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物也可以通过肛门栓制剂或以适合的灌肠制剂的形式局部地施用到低位肠道。透皮贴片和离子导入施用也包括在本发明中。

特别有利的衍生物和前体药物是，当将这种化合物施用给哺乳动物时提高本发明的化合物的生物利用率的那些(例如，通过容许口服施用的化合物被更容易地吸收到血液中)，或相对于母体种类能增强母体化合物向生物区室(例如，脑或中枢神经系统)的递送的那些。优选的前体药物包括衍生物，其中增强水溶性或穿肠膜主动转运的基团被附加到在此描述那些化学式的结构上。参见，例如，Alexander，J.等人《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)1988，31，318-322；Bundgaard，H.《前体药设计》(Design of Prodrugs)；Elsevier：Amsterdam，1985；pp 1-92；Bundgaard，H.；Nielsen，N.M.《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)1987，30，451-454；Bundgaard，H.A《药物设计与开发教科书》(Textbook of Drug Designand Development)；Harwood Academic Publ.：Switzerland，1991；pp113-191；Digenis，G.A.等人《实验药理学手册》(Handbook ofExperimental Pharmacology)1975，28，86-112；Friis，G.J.；Bundgaard，H.《药物设计与开发教科书》(A Textbook of Drug Design andDevelopment)；2 ed.；Overseas Publ.：Amsterdam，1996；pp 351-385；Pitman，I.H.《医学研究评价》(Medicinal Research Reviews)1981，1，189-214.

当前治疗剂的应用可以是局部的，以在感兴趣的部位施用。各种技术可以用于提供感兴趣位点处的当前组合物，例如注射，使用导管、套管针、投射、pluronic凝胶、斯坦特印模、药物持续释放聚合物或其他用于内部接近的设备。

根据另一个实施方式，本发明提供了注入可植入药物释放装置的方法，包括用本发明的化合物或组合物接触所述药物释放装置的步骤。可植入的药物释放装置包括但不限于，可生物降解的聚合物胶囊或丸剂，不可降解的、可扩散的聚合物胶囊或可生物降解的聚合物薄片。

根据另一个实施方式，本发明提供了可植入的医学设备，其包被有本发明的化合物或包含化合物的组合物，从而所述化合物是治疗活性的。

在另一个实施方式中，本发明的组合物进一步包含第二治疗试剂。所述第二治疗试剂包括任何化合物或治疗试剂，当单独施用或与此处任何化学式的化合物一起施用时，已知其具有或展现了有益的性质。可以与这些化合物有用地组合的药物包括其他激酶抑制物，和/或用于治疗以上讨论的疾病和失调的其他化学治疗剂。

这样的试剂是本领域中详细描述的。优选的，所述第二治疗试剂是在选自癌症的疾病或状况的治疗或预防中有用的试剂。

再更优选地，与本发明的化合物共同配制的所述第二治疗试剂是在c-met或ron介导的疾病/失调的治疗中有用的试剂。

在另一个实施方式中，本发明提供了本发明的化合物、以及相互相关的第二治疗试剂的独立的剂型。在此使用的术语“相互相关的”是指，所述独立的剂型被包装在一起或相互连接，从而容易地看出所述独立的剂型预期被一同销售或施用(相互24小时之内、连续地或同时地)。

在本发明的药物组合物中，本发明的化合物以有效量存在。如在此使用的，术语“有效量”是指一种数量，当以合适的给药方式施用时，足够降低或改善要治疗的失调的严重度、持续时间或发展，防止要治疗的失调的进展，引起要治疗的失调的退化，或增强或改善另一种疗法的预防或治疗效果。

在Freireich et等人，(1966)Cancer Chemother Rep 50：.219中描述了剂量对动物和人类的相互关系(根据毫克每平方米身体表面)。身体表面积可以根据患者的身高和体重大略地测定。参见，例如，ScientificTables，Geigy Pharmaceuticals，Ardley，N.Y.，1970，537。本发明的化合物的有效量可以从约0.001mg/kg到约500mg/kg，更优选的0.01mg/kg到约50mg/kg，更优选的0.1mg/kg到约2.5mg/kg。有效的剂量也可以变化，如本领域技术人员所辨识的，取决于所治疗的疾病，疾病的严重度，施用途径，患者的性别、年龄和一般健康状况，赋形剂利用率，与其他治疗法例如使用其他试剂的共同使用的可能性以及治疗医师的判断。

对于包含第二治疗试剂的药物组合物，第二治疗试剂的有效量在仅使用该试剂的单治疗方式中通常利用的剂量的约20％到100％之间。优选的，有效量在正常的单治疗剂量的约70％和100％之间。这些第二治疗试剂的正常的单治疗剂量是本领域公知的。参见，例如，Wells等人.，eds.，《药物疗法手册》(Pharmacotherapy Handbook)，2nd Edition，Appleton andLange，Stamford，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon PocketPharmacopoeia 2000，Deluxe Edition，Tarascon Publishing，Loma Unda，Calif.(2000)，这些参考文献的每一个通过引用完全合并在此。

预计的是，上文引用的某些第二治疗试剂与本发明的化合物协同地作用。当这发生时，它将容许第二治疗试剂和/或本发明的化合物的有效剂量从单治疗中所需的剂量中降低。这具有优点是最小化第二治疗试剂或本发明的化合物的毒副作用，效力方面的协同的改善，改善施用或使用的方便性，和/或降低药物制品或直接的总体花费。

治疗方法

根据另一个实施方式，本发明提供了治疗受试者的方法，所述受试者患有或对疾病或失调或其症状敏感(例如在此描述的那些)，包括向所述受试者施用有效量的本发明的化合物或组合物的步骤。这些疾病是本领域公知的并且也在此公开了。

在一个方面，治疗的方法涉及治疗由蛋白激酶，例如，c-met或ron介导的失调。

在一个实施方式中，本发明的方法被用于治疗患有或敏感于疾病或状况的受试者。这样的疾病、失调或其症状包括，例如，由蛋白激酶(例如，cmet、ron)调节的那些。所述疾病或疾病症状可以是，例如，癌症或增殖性疾病或失调。所述疾病或疾病症状可以是肺、结肠、乳腺、前列腺、肝脏、胰腺、脑、肾脏、卵巢、胃、皮肤和骨癌，胃、乳腺、胰腺癌、胶质瘤和肝细胞癌，乳头状肾癌、头和颈鳞状细胞癌。在此描绘的方法包括其中受试者被鉴定为需要特别声称的治疗的那些。鉴定需要这种治疗的受试者可以在受试者或护理专业人员的判断之内，可以是主观的(例如，意见)或客观的(例如，通过测试或诊断方法可测量的)。

在另一个实施方式中，本发明提供了调节细胞中蛋白激酶(例如，蛋白酪氨酸激酶、在此列出的激酶)的活性的方法，包括用此处任何化学式的一种或多种化合物接触细胞的步骤。

在另一个实施方式中，上述治疗包括向所述患者施用一种或多种第二治疗试剂的进一步的步骤。第二治疗试剂的选择可以从已知对于在此的适应症有用的任何第二治疗试剂中产生。另外的治疗试剂包括但不限于用于治疗疾病、失调或其症状的试剂，包括，例如，抗癌试剂、抗增殖试剂、抗赘生试剂、抗肿瘤试剂、抗代谢型/抗胸腺合成酶抑制物抗赘生涉及、烷基化型抗赘生试剂、抗生素型抗赘生试剂，或一般作用原始或佐剂试剂在癌症治疗方案中施用的任何其他试剂(例如，抗恶心、抗贫血剂，等等)，包括，例如，硫酸长春碱、长春新碱、长春地辛、vinestramide、长春瑞滨、长春曲醇、长春利定、他莫昔芬、特瑞米芬(toremifen)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、吲哚昔芬(iodoxyfene)、甲地孕酮、阿那曲唑、来曲唑(letrazole)、硼嗪、依西美坦(exemestane)、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、乙酸赛普龙、醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林、非那甾胺、herceptin、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素、光辉霉素、顺铂、卡铂、米尔法兰、苯丁酸氮芥、马利兰、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、thiotephan、长春新碱、紫杉酚、多西他赛(taxotere)、依托泊苷、替尼泊苷安吖啶、伊立替康、托泊替康、埃坡霉素(epothilone)、易瑞沙(iressa)、阿瓦斯汀(Avastin)、OSI-774、血管生成抑制物、EGF抑制物、MEK抑制物、VEGF抑制物、CDK抑制物、Herl和HeR₂抑制物以及单克隆抗体。

在此使用的术语“共同施用的”是指第二治疗试剂可以与本发明的化合物一起，作为单一剂型(例如，包含本发明的化合物以及如上所述的第二治疗试剂的组合物)的部分或作为独立的、多剂量形式来施用。可选择地，在本发明的化合物施用之前、或接续地、或之后，可以施用另外的试剂。这样的组合治疗中，本发明的化合物以及所述第二治疗试剂通过常规方法来施用。包括本发明的化合物以及所述第二治疗试剂的本发明的组合物向受试者的施用，不排除同一治疗试剂、任何其他第二试剂或任何本发明的化合物在治疗过程的其他时间向所述受试者的独立的施用。

这些第二治疗试剂的有效量是本领域技术人员公知的，给药的指导可以在此处引用的专利和公开的专利申请中找到，以及在Wells等人，eds.，《药物疗法手册》(Pharmacotherapy Handbook)，2nd Edition，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000，Deluxe Edition，TarasconPublishing，Loma Linda，Calif.(2000)和其他医学教科书中找到。然而，处在本领域技术人员能力之内的是测定所述第二治疗试剂的最佳有效数量范围。

在本发明的一个实施方式中，当第二治疗试剂被施用给受试者时，本发明的化合物的有效量低于不施用所述第二治疗试剂时它的有效量。在另一个实施方式中，所述第二治疗试剂的有效量低于不施用本发明的化合物时它的有效量。这样，与高剂量的任一试剂相关的不希望的副作用可以被最小化。其他潜在的优点(无限制地包括改善给药方式和/或降低药物成本)对于技术人员将是显而易见的。

在又一个方面，本发明提供了此处的任何化学式(例如，式I或II)的化合物、单独地或与上文描述的一种或多种第二治疗试剂一起在制造药物中的用途，作为单独的组合物或作为独立的剂型，用于受试者中上文阐述的疾病、失调或症状的治疗或预防。本发明的另一个方面是此处的化学式的化合物用于受试者中在此描述的疾病、失调或其症状的治疗或预防的用途。

在其他方面，此处的方法包括那些方法，其进一步包括监视受试者对治疗施用的反应。这样的监视可以包括作为治疗方案的标志物或指示物的受试者组织、液体、样本、细胞、蛋白质、化学标志物、遗传物质等等的周期采样。在其他方法中，所述受试者被预先筛选或鉴定为需要这样的治疗，例如通过评估这样的治疗的适应性的相关标志物或指示物。

在一个实施方式中，本发明提供了监视治疗进展的方法。所述方法包括测定患有或敏感于在此描述的失调或其症状的受试者中诊断标志物(标志物)(例如，由此处的化合物调节的在此描绘的任何靶点或细胞类型)或诊断测量值(例如，筛选、分析)的水平，其中所述受试者已经施用了足以治疗所述疾病或其症状的、治疗数量的此处的化合物。在所述方法中测定的标志物的水平可以与健康的正常对照中或其他患病患者中标志物的已知水平相比较，以确立受试者的疾病状况。在优选的实施方式中，受试者中的标志物的第二水平在第一水平的测定之后的时点被测量，比较所述两种水平来监视疾病的进程或所述疗法的效果。在某些优选的实施方式中，受试者中治疗前的标志物水平在开始根据本发明的治疗之前被测定；这种标志物的治疗前的水平因而可以与治疗开始后受试者中的标志物水平比较，来确定治疗的效力。

在某些方法实施方式中，受试者中的标志物的水平或标志物活性被测定至少一次。与例如从同一患者、另一患者或正常受试者早先或随后获得的标志物水平的另一个测量值比较标志物水平，在确定根据本发明的疗法是否具有期望的效果、以及从而允许视情况调整剂量方面是有用的。标志物水平的测定可以利用本领域已知的或在此描述的任何适合的采样/表达分析方法来进行。优选的，首先从受试者取出组织或液体样品。适合的样品的实例包括血液、尿液、组织、口或颊细胞、以及含有根部的毛发样品。其他适合的样品是本领域的技术人员已知的。样品中蛋白质水平和/或mRNA水平(例如，标志物水平)的测定可以利用本领域已知的任何适合的技术，包括但不限于，酶免疫分析、ELISA、放射性标记/分析技术、印迹/化学发光方法、实时PCR，等等来进行。

本发明还提供了试剂盒，用于治疗疾病、失调或其症状，包括在此描述的那些。这些试剂盒包括：a)包含此处的任何化学式(例如，式I或II)的化合物或其盐；或其前体药物、或前体药物的盐；或其水合物、溶剂化物或多晶型物的药物组合物，其中所述药物组合物处于容器中；以及b)描述利用所述药物组合物来治疗疾病、失调或其症状，包括在此描述的那些的方法的说明书。

所述容器可以是保持所述药物组合物的任何器皿或其他密封的或可密封的设备。实例包括瓶子、分开的或多室的储器瓶，其中每个分区或室包含所述组合物的单剂量，分隔的薄片包装，其中每个分隔包含单剂量的所述组合物，或分配器，其分配单剂量的所述组合物。所述容器可以是本领域已知的任何常规的形状或形式，其由药学上可接受的材料制成，例如纸或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐，可重新密封的袋子(例如，保持了片剂的“替换物”用于置换到不同容器中)或具有单独剂量的泡罩包装，同于根据治疗时间表从包装中挤出。采用的容器可以取决于所涉及的确切剂型，例如，常规的纸板盒将一般不用于保持液体悬浮液。可行的是，可以在单个包装中一起使用超过一个容器来将单个剂型市场化。例如，片剂可以含在瓶子中，其最后被包含在盒子内；优选的，所述容器是泡罩包装。

试剂盒可以另外包含对医师、药剂师或受试者的信息和/或说明书。这些记忆辅助物包括打印在含有药剂的每个室或分区上的数字，其与所指定的片剂或胶囊应当摄食的服法的天数相符，或打印在每个室或分区上的每周的日期，或包含相同信息类型的卡片。

在此描绘的化合物可以利用本领域已知的方案评估它们的生物学活性，包括例如在此描述的那些方案。

在此引用的所有参考文献，无论是在打印的、电子的、计算机可读的保存介质或其他形式上，明确地通过完全引用合并在此，包括但不限于摘要、论文、期刊、公开物、文本、专题、技术数据表、互联网网站、数据库、专利、专利申请以及专利出版物。

具体实施方式

6-氯-4-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-基胺(C)的合成

步骤1：25％氢氧化铵(25mL)中C1(2.0g，13.4mmol)的悬浮液在密封试管中在130℃加热12小时。在试管被冷却到0℃之后，过滤混合物。产生的固体用水洗涤几次，并在真空中干燥来提供C2(1.43g，82％)。

步骤2：在室温下向C2(1.45g，11.2mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加NaHCO₃(1.88g，22.4mmol)，随后滴加溴(1.79g，11.2mmol)。在完成添加之后，搅动混合物20小时，然后过滤并通过甲醇洗涤几次。浓缩滤液，残余物溶于水(15mL)中，并用乙酸乙酯(25mL×30)提取。合并的有机相用10％含水硫代硫酸钠(25mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)以及盐水(20mL)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并蒸发。残余物通过柱层析(EA∶PE＝2∶1)纯化来提供C3(1.27g，55％)。

步骤3：向冷却到0℃的、C4(10.0g，48.3mmol)在甲醇(100mL)的溶液中分部分地添加NaBH₄(4.4g，115.9mmol)。产生的混合物在室温下搅动1小时并蒸发。在0℃向残余物添加水(10mL)，随后加入3N HCl直到pH＝6。产生的混合物用乙酸乙酯(40mL×4)提取。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤，并浓缩来得到C5(8.01g，79％)。

步骤4：在0℃向C5(4.0g，19.1mmol)在THF(120mL)中的溶液中添加60％NaH(0.766g，19.1mmol)，产生的混合物在室温下搅动30分钟，然后快速地添加C3(3.99g，19.1mmol)。产生的混合物在回流下加热过夜并蒸发。残余物通过柱层析来纯化(PE∶EA＝4∶1)以提供进展的中间物C(1.46g，23％)。

5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基-2-甲基-吡啶(D)的合成

步骤1：粘溴酸(1.3kg，5.03mol)在乙醇(2.0L)中的溶液慢慢地添加到冰浴冷却的、亚硝酸钠(1.38kg)在水中(2.0L)的溶液中。在添加完成之后，产生的混合物加热到60℃30分钟。没有外部加热地继续搅动另外60分钟。在这个期间，逐渐地出现黄色沉淀。反应混合物然后置于0℃过夜。产生的固体通过过滤来收集，干燥得到黄色固体的化合物D2(390g，56.1％产率)。

步骤2：化合物D2(416g，3.6mol)和D3(339g，2.6mol)添加到乙醇(1.9L)和水(1.9L)以及冰醋酸(240mL)的混合物中。产生的混合物在50℃搅动过夜，然后在真空中浓缩。残余物溶于DCM(5.0L)中并过滤。浓缩滤液，残余物通过柱层析(EA∶PE＝1∶10)纯化来提供白色固体的化合物D4(165g，30％产率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.23-1.26(t，3H)，2.25(s，3H)，4.14-4.21(q，2H)，8.91-8.92(t，1H)，9.37-9.38(d，1H)。LC-MS[M+1]⁺：210.2。

步骤3：化合物D4(300g，1.4mol)的溶液在室温下添加到浓HCl酸(800mL)和水(800mL)的混合物中。产生的混合物回流加热1小时。冷却之后，溶液用水(2.0L)稀释，通过添加固体碳酸氢钠中和到pH＝5.0。在这个过程期间逐渐地出现沉淀。在冷却之后，混合物被过滤。干燥产生的固体提供褐色固体的D5(223g，85.7％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝2.84(s，3H)，8.74-8.75(d，1H)，9.35-9.36(d，1H)，13.90(s，1H)。LC-MS[M-1]⁺：180.9.

步骤4：化合物D5(208g，1.15mol)溶于t-丁醇(2.1L)中，向其中添加DPPA(370mL)和TEA(223mL)。混合物在回流下加热过夜，通过添加盐水(100mL)来淬灭。产生的混合物通过EA(1.0L)提取三次。组合的有机相用盐水(100mL)洗涤，在无水MgSO₄上干燥，在真空下浓缩。残余物通过柱层析(EA∶PE＝1∶2)纯化来提供黄色固体的化合物D6(114.5g，40％产率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ＝1.54(s，9H)，2.60(s，3H)，6.53(s，1H)，8.98-8,99(d，1H)，9.09-9.10(d，1H)。LC-MS[M+1]⁺：252.0。

步骤5：向D6(200mg，0.79mmol)在DCM(3mL)的溶液中添加TFA(2mL)。混合物在室温下搅动4h并蒸发。残余物溶于水(5mL)中，冷却到0℃。向上述溶液中滴加浓H₂SO₄(0.24mL)，之后添加NaNO₂(60mg，0.87mmol)在水中(1mL)的溶液。混合物在0℃搅动1小时，然后回流加热1.5小时。反应完成之后，混合物慢慢添加饱和NaHCO₃水溶液直到pH＝2，用DCM/甲醇(10/1)提取(15mL×3)，在Na₂SO₄上干燥并蒸发。残余物通过柱层析(PE∶EA＝7∶1)纯化来得到D8(72mg，59％)。

步骤6：在氮气的保护下，向搅动的D8(65.5mg，0.43mmol)和A5(81mg，0.39mmol)在THF(5mL)中的混合物添加Ph₃P(152mg，0.58mmol)。在室温搅动1小时之后，在0℃向混合物添加DIAD(117mg，0.58mmol)。产生的混合物在室温搅动两天并蒸发。残余物通过柱层析(PE∶EA＝20∶1)纯化来提供D9(113mg，86％)。

步骤7：将还原的铁粉(129mg，2.30mmol)和2N HCl(0.07mL)在0℃添加到搅动的D9(113mg，0.33mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中。产生的混合物回流加热2小时并过滤。褐色固体用乙醇洗涤几次。合并的乙醇相被蒸发，残余物溶于乙酸乙酯(15mL)中并用1.5N Na₂CO₃水溶液(20mL)洗涤。分离双相的混合物，水相用乙酸乙酯重新提取(15mL×3)。合并的有机相在MgSO₄上干燥，过滤，并蒸发来得到D10(103mg，约100％)。

步骤8：向D11(222mg，0.70mmol)、溴化亚铜(126mg，0.88mL)和青铜(4.5mg，0.07mmol)在氢溴酸(13mL)的混合物中在0℃缓慢地添加亚硝酸钠(74mg，1.23mmol)。在添加完成之后，允许混合物在0℃搅动1小时，然后加热到室温3小时。在反应完成之后，混合物用15％NaOH水溶液碱化直到pH＝7，用乙酸乙酯提取(30mL×3)。合并的有机相在MgSO₄上干燥，浓缩并通过柱层析(PE∶EA＝20∶1)纯化来提供D(172mg，64％)。

实施例1：(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮的合成

在氮气的保护下，向C(0.5g，1.49mmol)、1a(0.267g，1.49mmol)、甲苯(1.2mL)、乙醇(1.2mL)在DME(11mL)中的混合物中添加Pd(Ph₃P)₄，随后加入2N Na₂CO₃水溶液(2.3mL)。产生的混合物在回流下加热过夜并蒸发。残余物溶于THF(3mL)中，添加2N NaOH(6mL)。产生的混合物回流搅动3.5小时。在冷却之后，混合物添加水(6mL)，用乙酸乙酯提取(15mL×2)。水相用3N HCl酸化直到pH＝5。过滤产生的沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤来提供白色固体的1b(0.56g，89％)。

1b(100mg，0.24mmol)、HATU(135mg，0.36mmol)和DIEA(155mg，1.20mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅动0.5小时，然后添加吗啉(31mg，0.36mmol)。产生的混合物在室温下搅动1.5小时并蒸发。残余物通过柱层析(EA∶甲醇＝50∶1)纯化来提供最终的化合物(52mg，45％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.81-7.84(d，2H)，7,57-7.62(m，1H)，7.46-7.50(dd，3H)，6.95(s，1H)，6.30-6.37(m，3H)，3.31-3.60(m，8H)，1.83-1.85(d，3H)。LC-MS[M+H]⁺；491.0。

实施例2：(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的合成

合成类似于实施例1(最终的步骤35mg，29％)。1H-NMR(300MHz，CD30D)：δ＝7.78-7.82(m，2H)，7.47-7.53(m，3H)，7.24-7.30(m，1H)，6.92(s，1H)，6.35-6.37(m，1H)，3.50-3.90(m，4H)，2.70-2.82(m，4H)，2.52(s，3H)，1.92-1.94(ds，3H)。LG/MS[M+H]⁺：504.0。

实施例3：(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮的合成

合成类似于实施例1(最终的步骤35mg，30％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝7.79-7.82.(d，2H)，7.55-7.58(d，2H)，7.46-7.51(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)，6.91(s，1H)，6.32-6.38(m，1H)，3.69-3.92(m，4H)，3.23-3.32(m，4H)，1.92-1.94(d，3H)。LC/MS[M+H]⁺：490.0。

实施例4：(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-基}-N-(2-二乙基氨基-甲基)-苯甲酰胺的合成

合成类似于实施例1(最终的步骤53mg，43％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.81-7.89(m，4H)，7.32-7.36(m，1H)，7.07-7.12(m，1H)，6.96-6.98(m，1H)，6.89(s，1H)，6.18-6.21(m，1H)，5.15(s，2H)，3.47-3.52(m，2H)，2.64-2.68(m，2H)，2.54-2.61(m，4H)，1.90-1.92(d，3H)，1.00-1.06(m，6H)。LC-MS[M+H]⁺：520.2。

实施例5：(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺的合成

合成类似于实施例1(最终的步骤57mg，54％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.81-7.85(dd，2H)，7.46-7.49(dd，2H)，7.32-7.36(m，1H)，7.07-7.13(m，1H)，6.86(s，1H)，6.16-6.23(m，1H)，5.15(s，2H)，3.12(s，3H)，2.97(s，3H)，1.90-1.92(ds，3H)。LC-MS[M+H]⁺：449.1。

实施例6：(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-基}-苯基)-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮的合成

合成类似于实施例1(最终的步骤31mg，23％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.82-7.85(dd，2H)，7.44-7.47(dd，2H)，7.32-7.37(m，1H)，7.07-7.13(m，1H)，6.86(s，1H)，6.16-6.21(m，1H)，5.08(s，2H)，4.65-4.81(m，1H)，3.70-3.82(m，5H)，2.82-3.02(m，2H)，2.54-2.57(m，4H)，2.39-2.45(m，1H)，1.76-2.04(m，5H)，1.45-1.61(m，2H)，LC-MS[M+H]+：574.1。

实施例7：4-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-嘧啶-5-基-哒嗪-3-基胺的合成

步骤1：7a(0.50g，3.14mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼烷-2-基))-1，3，2二氧杂硼烷(0.96g，3.77mmol)和KOAc(0.926g，9.43mmol)在DMSO(12mL)中的混合物用氮气纯化10分钟，然后添加Pd(dppf)₂Cl₂.CH₂Cl₂(77mg，0.09mmol)。产生的混合物在100℃搅动过夜并蒸发。残余物溶于乙酸乙酯中并过滤。滤液用盐水洗涤(15mL×2)，在Na₂SO₄上干燥并浓缩。残余物通过柱层析(EA∶甲醇＝10∶1)纯化，来提供7b(673mg，25％纯度，26％产率)。

步骤2：向7b(368mg，0.45mmol)和C(100mg，0.30mmol)在DMF(10mL)中的溶液中在氮气的保护下添加Pd(Ph₃)₂Cl₂(16.7mg，0.024mmol)，随后滴加1N Na₂CO₃水溶液(1.3mL)。反应混合物用氮气脱气3次，在80℃加热过夜。在蒸发之后，混合物通过柱层析(EA∶PE＝1∶3)纯化，从甲醇重新结晶得到最终的化合物(45mg，40％)。1H-NMR(300MHz，CD30D)：δ＝9.18(s，1H)，9.13(s，2H)，7.56-7.58(m，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.07(s，1H)，6.53(s，2H)，6.27-6.34(m，1H)，1.81-1.83(d，3H)。LC-MS[M+H]⁺：379.9。

实施例8：4-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-[1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-哒嗪-3基胺的合成

步骤1：向冷却到0℃、8a(5.0g，50mmol)在THF(25mL)中的溶液中，慢慢地添加LiAlH4(3.8g，0.1mol)在THF(50mL)中的悬浮液。产生的混合物在0℃搅动30分钟，然后添加水(3.8mL)，随后添加15％NaOH水溶液(3.8mL)和水(11.4mL)。过滤混合物，固体用乙酯洗涤(70mL×2)。蒸发组合的滤液来提供8b(5.09g，99％)。

步骤2：向冰浴冷却的8b(1.0g，9.8mmol)和TEA(1.12g，11.1mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(1.19g，10.4mmol)。产生的混合物在室温下搅动1.5小时，然后过滤。固体用乙酸乙酯洗涤。蒸发组合的滤液，残余物溶于乙酸乙酯(30mL)中，用盐水洗涤(15mL×2)，在Na₂SO₄上干燥并蒸发来提供8c(1.06g，60％)。

步骤3：向冷却到0℃的搅拌的8d(0.5g，3.4mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中慢慢地添加60％NaH(0.15g，3.74mmol)。产生的混合物在0℃搅动1小时，然后添加8c(0.61g，3.4mmol)。产生的混合物在100℃加热过夜。在蒸发之后，混合物通过柱层析(PE∶EA＝1∶4)纯化来提供8e(335mg，43％)。

步骤4：以下从8e到8的合成类似于实施例7中的。最终的化合物(最后的步骤39mg，29％)最后作为白色固体获得。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.00(s，1H)，7.72(s，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，6.63(s，1H)，6.10-6.16(m，1H)，5.02(s，2H)，4.31-4.36(m，1H)，4.08-4.14(m，2H)，3.49-3.59(m，2H)，2.06-2.13(m，4H)，1.82-1.83(d，3H)。LC-MS[M+H]⁺：452.0。

实施例9：4-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-[1-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-哒嗪-3基胺的合成

以下从9a到9e的合成类似于实施例8中的。向9e(12mg，0.022mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。产生的混合物在室温下搅动4小时并蒸发。残余物溶于DCM/MeOH(10∶1，4mL)中，用2N Na₂CO₃水溶液(3mL)洗涤。水相用DCM/MeOH(10∶1)(4mL×2)提取。合并的有机相在MgSO₄上干燥，浓缩得到最终的化合物(6.8mg，69％)。1H-NMR(300MHz，CD 30D)：δ＝8.02(s，1H)，7.74(s，1H)，7.47-7.52(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)，6.74(s，1H)，6.27-6.34(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)，3.20-3.24(m，2H)，2.76-2.85(m，2H)，2.11-2.21(m，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.90-1.92(d，3H)，LC-MS[M+H]⁺：451.1。

实施例10：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-2-甲基-5-[1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶的合成

D到标题化合物的合成类似于实施例9中的(最后步骤29mg，70％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝8.12(s，1H)，7.95-7.98(m，1H)，7.64-7.67(m，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.09-7.21(m，1H)，7.07-7.09(m，1H)，6.10-6.13(m，1H)，4.08-4.16(m，1H)，3.35-3.40(m，1H)，2.98-3.05(m，2H)，2.60-2.69(m，1H)，2.49(s，3H)，1.81-2.23(m，4H)，1.81-1.84(ds，3H)。LC/MS[M-H]⁺：449.1.

实施例11：4-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-[6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哒嗪-3-基胺的合成

步骤1：11a(3.12g，13.11mmol)在15mL吗啉中的悬浮液在微波条件下在120℃反应100分钟。在反应完成之后，添加200mL的乙酸乙酯。产生的溶液随后用0.1N HCl(50mL)、水(100mL)、0.1N NaOH(50mL)和水(100mL)洗涤。产生的有机层在无水Na₂SO₄上干燥，并蒸发来提供11b(3.19g，99.7％)。

步骤2：在氮气的保护下，向0℃的、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-氧杂硼烷-2-基))-1，3，2-二氧杂硼烷(1.25g，4.92mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加KOAc(1.21g，12.3mmol)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(0.1g，0.123mmol)。混合物加热到80℃，滴加11b(1.0g，4.1mmol)在DMF(10mL)中的溶液。在添加完成之后，在80℃再搅动混合物10小时，并蒸发。残余物溶于乙酸乙酯中并过滤。蒸发滤液，残余物通过柱层析(EA∶PE＝1∶4)纯化来提供11c(940mg，79％)。

步骤3：在N2的保护下，向11c(259mg，0.891mmol)和C(200mg，0.594mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Pd(Ph₃P)₂Cl₂(41.7mg，0.059mmol)。混合物搅动10分钟，然后滴加1N Na₂CO₃水溶液(2.63mL，2.63mmol)。混合物用N2脱气，在80℃搅动过夜，然后蒸发。残余物通过柱层析(EA∶PE＝4∶1)纯化来得到白色固体的标题化合物(131mg，47.5％产率)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝8.47-8.48(d，1H)，8.14-8.18(dd，1H)，7.31-7.36(m，1H)7.05-7.11(dd，1H)，6.79(s，1H)，6.68-6.71(m，1H)，6.14-6.21(m，1H)，4.96-4.98(m，2H)，3.79-3.84(m，4H)，3.55-3.58(m，4H)，1.87-1.91(ds，3H)。LC-MS[M+H]⁺：464.0。

实施例12：4-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-[6-(4-甲基-哌嗪-基)-吡啶-3-基]-哒嗪-3-基胺的合成

合成类似于实施例11的。最终的化合物作为白色固体获得(最后的步骤30mg，21.1％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.46-8.47(d，1H)，8.12-8.16(dd，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.05-7.11(dd，1H)，6.79(s，1H)，6.69-6.72(ds，1H)，6.16-6.20(m，1H)，4.95-4:98(m，2H)，3.62-3.65(m，4H)，2.50-2.55(m，4H)，2.36(s，3H)，1.89-1.90(ds，3H)。LC-MS[M+H]⁺：477.1。

实施例13：4-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-哒嗪-3-基胺的合成

随后在氮气的保护下，向N-甲基哌嗪(1.5g，15mmol)在二氧六环(20mL)中的溶液中添加13a(8.85g，37.5mmol)、Binap(563mg，0.9mmol)、Cs₂CO₃(6.85g，21mmol)和Pd₂(dba)₃(275mg，0.3mmol)。混合物在回流下加热过夜。在反应完成之后，冷却混合物，用EtOAc稀释，随后用水和盐水洗涤。有机层在真空下浓缩。残余物在硅胶(EA∶PE＝1∶10)上层析，从EtOAc中重结晶来提供13b(648mg，33.5％)。

以下从13b到最终化合物的合成类似于实施例11中的(最后步骤79.2mg，32.2％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.72-7.76(m，2H)，7.30-7.34(m，1H)，7.05-7.11(m，1H)，6.93-6.97(m，2H)，6.80(s，1H)，6.13-6.20(m，1H)，4.93-4.96(d，2H)，3.27-3.30(t，4H)，2.58-2.61(t，4H)，2.37(s，3H)，1.87-1.88(d，3H)。LC-MS[M+H]⁺：476.1。

实施例14：(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮的合成

标题化合物的合成类似于实施例1(最后步骤80mg，69％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8:27(s，1H)，7,43-7.49(m，4H)，7.28-7.32(m，1H)，7.05-7.08(m，2H)，6.06-6.09(m，1H)，3.62-3.78(m，8H)，2.62(s，3H)，1.85-1.88(ds，3H).LC-MS[M+H]⁺：489.1。

实施例15：(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮的合成

标题化合物的合成类似于实施例14(最后步骤86mg，63％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.26(s，1H)，7.44(s，4H)，7.28-7.32(m，1H)，7,02-7.08(m，2H)，6.04-6.11(m，1H)，3.71-3.74(m，5H)，2.62(s，3H)，2.55-2.58(m，4H)，1.82-2.01(m，7H)，1.41-1.62(m，4H).LC-MS[M+H]⁺：572.1。

实施例16：盐酸(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮的合成

母体化合物的合成类似于实施例14。HCl在Et2O(20mL)中的溶液滴加到母体化合物(500mg，0.90mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。产生的混合物在室温搅动3小时并蒸发。残余物悬浮在DCM(30mL)中，蒸发来得到标题化合物(532mg，约100％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝11.32(s，1H)，8.55(s，1H)，7.45-7.74(m，7H)，6.37-6.40(m，1H)，5.75(s，1H)，4.57(m，1H)，3.30-3.65(m，3H)，2.75-3.25(m，4H)，2.64(s，3H)，2.11-2.21(m，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.65-2.23(m，12H)。LC-MS[M+H]⁺：556.1。

实施例17：盐酸(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮的合成

母体化合物的合成类似于实施例14。母体化合物(122mg，0.21mmol)在6N HCl在Et2O(33mL)中的溶液中搅拌过周末并蒸发。残余物悬浮在DCM(30mL)中，蒸发几次来提供最终的化合物(101mg，约100％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9:54-9,55(m，2H)，8.55(s，1H)，7.45-7.74(m，7H)，6.37-6.40(m，1H)，5.75(s，1H)，3.56-3.78(m，4H)，3.18-3.41(m，4H)，2.67(s，3H)，1.84-1.87(d s，3H)。LC-MS[M+H]⁺：488.1。

实施例18：[1，4]地西泮-1-基-(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮的合成

向14a(180mg，0.428mmol)在30mL DMF中的溶液中添加HATU(224mg，0.643mmol)和DIEA(276mg，2.14mmol)。混合物在室温搅动40分钟，然后在-50℃滴加到同哌嗪(642mg，6.42mmol)在50mL DMF中的溶液中。在添加完成之后，允许混合物加热到室温并搅动过夜。蒸发DMF，残余物通过柱层析(氧化铝，碱性)(EA∶MeOH＝3∶1)和随后的制备-HPLC纯化，来得到标题化合物(115mg，52％产率)。¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ-8.25-8.26(d，1H)，7.44(s，4H)，7.28-7.32(m，1H)，7.02-7.08(m，2H)，6.06-6.09(m，1H)，3.76-3.80(m，2H)，3.46-3.52(m，2H)，3.06-3.10(m，1H)，2.86-2.97(m，3H)，2.62(s，3H)，1.91-1.99(m，1H)，1.86-1.88(d，3H)，1.73-1.75(m，1H)。LC-MS[M+H]⁺：502.1。

实施例19：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-2-甲基-5-[1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶的合成

在氮气的保护下，向8f(147mg，0.53mmol)和D(100mg，0.27mmol)在DMF(10mL)中的溶液中滴加Pd(Ph₃)₂Cl₂(18.2mg，0.026mmol)，随后添加1N Na₂CO₃水溶液(1.1mL)。反应混合物用氮气脱气和充气，在80℃加热过夜。在蒸发之后，混合物通过柱层析(PE∶EA＝1∶1)纯化来得到标题化合物(75.7mg，63.6％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.14-8.15(d，1H)，7.60-7.65(dd，2H)，7.27-7.31(m，1H)，7.00-7.06(m，1H)，6.95-6.96(d，1H)，5.99-6.06(m，1H)，4.31-4.36(m，1H)，4.09-4,15(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，2.56(s，3H)，2.04-2.13(m，4H)，1.84-1.86(d，3H)。LC-MS[M+H]⁺；450.0。

实施例20：5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-6’-吗啉-4-基-[3，3’]二吡啶基的合成

标题化合物的合成类似于实施例11(最终的步骤95mg，51％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.27-8.28(d，1H)，8.19(S，1H)，7.54-7.58(dd，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.00-7.06(m，2H)，6.66-6.69(d，2H)，6.03-6.09(m，1H)，3.82-3.85(m，4H)，3.53-3.56(m，4H)，2.59(s，3H)，1.85-1.87(d，3H)。LC-MS[M+H]⁺：462:0。

实施例21：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-2-甲基-5-[1-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶的合成

步骤1：向21a(0.6g，6.81mmol)和TEA(1.05g，8.17mmol)在THF中的溶液中添加通过冰浴冷却的甲磺酰氯化物(0.86g，7.50mmol)。产生的混合物搅动过周末然后蒸法。残余物溶于EtOAc中，用NaHCO₃水溶液洗涤。有机相在Na₂SO₄上干燥，浓缩来提供21b(1.1g，97％产率)。

步骤2：向冰浴冷却的8d(0.65g，4.42mmol)在DMF中的溶液中添加60％的NaH(0.27g，6.63mmol)。一小时以后，添加21b(1.1g，6.63mmol)。产生的混合物在100℃搅动40小时并蒸发。残余物通过柱层析(EA∶PE＝1∶15)纯化来提供白色固体的21c(0.79g，82％产率)。

步骤3：向21c(0.79g，3.64mmol)和双戊酰二硼(1.11g，4.37mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加KOAc(1.07g，10.92mmol)。混合物用N₂脱气并搅动10分钟，添加Pd(dppf)Cl₂(89mg，0.109mmol)。产生的混合物用N₂脱气，在80℃搅动过夜。在反应完成之后，蒸发DMF，残余物通过柱层析(EA∶PE＝1∶10)纯化来提供21d(0.63g，65.6％产率)。

步骤4：以下的步骤类似于实施例8的(最后步骤95mg，51％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.27-8:28(d，1H)，8.19(s，1H)，7.54-7.58(dd，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.00-7.06(m，2H)，6.66-6.69(d，2H)，6,03-6.09(m，1H)，3.82-3.85(m，4H)，3.53-3.56(m，4H)，2.59(s，3H)，1.85-1.87(d，3H)。LC-MS[M+H]⁺：436.0。

实施例22：2-(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-乙醇的合成

步骤1：8d(400mg，2.72mmol)、KI(671mg，4.04mmol)、KOH(290mg，5.2mmol)和22a(625mg，5.0mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在155℃在微波条件下反应8小时。在反应完成之后，冷却混合物，过滤并蒸发。残余物溶于20mL EtOAc中，用20mL的水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，浓缩来得到为黄色油的22b(0.45g，86％产率)。

步骤2：向22b(0.45g，2.36mmol)和双戊酰二硼(0.718g，2.83mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加KOAc(0.694g，7.08mmol)。混合物用N₂脱气，搅动10分钟，添加Pd(dppf)Cl2(58mg，0.071mmol)。混合物用N₂脱气并在80℃搅动过夜。在反应完成之后，除去DMF，残余物通过柱层析(EA∶PE＝1∶10)纯化来提供22c(149mg，26.6％产率)。

步骤3：向22c(149mg，0.63mmol)和D(120mg，0.32mmol)在DMF(15mL)中的溶液中在N₂的保护下添Pd(Ph₃P)₂Cl₂(22mg，0.032mmol)。混合物用N₂脱气，搅动10分钟，滴加1N Na₂CO₃。混合物用N₂脱气，在80℃搅动过夜。在反应完成之后，蒸发DMF，残余物通过柱层析(EA∶PE＝3∶1)纯化来得到标题化合物(96mg，74％产率)。¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.11-8.12(d，1H)，7.59-7.60(d，1H)，7.641-7.644(d，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.01-7.06(dd，1H)，6.94-6.95(d，1H)，5.99-6.05(m，1H)，4.24-4.27(m，2H)，4.01-4.04(m，2H)，2.55(s，3H)，1.84-1.86(ds，3H)。LC/MS[M+H]⁺：410.0。

实施例23：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-吡啶的合成

步骤1：8d(500mg，3.4mmol)、KOH(286mg，5.1mmol)和23a(709mg，5.1mmol)在无水EtOH(10mL)中的混合物回流加热过夜。在反应完成之后，冷却混合物，过滤并蒸发。残余物溶于EtOAc中，用水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，浓缩来得到黄色油的23b(0.61g，87％产率)。

步骤2：向23b(0.61g，2.97mmol)和双戊酰二硼(0.91g，3.57mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加KOAc(0.87g，8.91mmol)。混合物用N₂脱气，搅动10分钟，添加Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(73mg，0.089mmol)。混合物用N₂脱气，在80℃搅动过夜。在反应完成之后，蒸发DMF，残余物通过柱层析(EA∶PE＝1∶7)纯化来提供作为油的23c(0.34g，45％产率)。

步骤3：向23c(99mg，0.39mmol)和D(100mg，0.26mmol)在DFM(15mL)的溶液中在N₂的保护下添加Pd(Ph₃P)₂Cl₂(18mg，0.026mmol)。混合物用N₂脱气，搅动10分钟，滴加1N Na₂CO₃水溶液。混合物用N₂脱气，在80℃搅动过夜。在反应完成之后，蒸发DMF，残余物通过FC(EA∶PE＝1∶1)和随后的制备-TLC纯化，来得到白色固体的标题化合物(41mg，36.6％产率)。¹H-NMR(300MHz，CDGI3)：δ＝8.15-8.16(d，1H)，7.64(s，2H)，7.26-7.31(m，1H)，7.00-7.06(dd，1H)，6.95-6.96(d，1H)，5.99-6.06(m，1H)，4.27-4.31(t，2H)，3.74-3.77(t，2H)，3.35(s，3H)，2.55(s，3H)，1.84-1.86(d，3H)。LC/MS[M+H]⁺：424.0。

实施例24：5’-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6’-甲基-[3，3’]双吡啶基-5-羧酸二甲基酰胺的合成

步骤1：在0-5℃向24a(500mg，2.48mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(590mg，4.95mmol)。混合物在回流下加热过夜，用饱和NaHCO₃中和并蒸发。残余物溶于乙酸乙酯中，随后用水和盐水洗涤。产生的有机层在无水Na₂SO₄上干燥，并蒸发来提供24b(468mg，87.5％)。

步骤2：在0℃向4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼烷-2-基))-1，3，2-二氧杂硼烷(660mg，2.60mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加KOAc(638g，6.50mmol)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(53mg，0.065mmol)。反应混合物加热到80℃，在这个点上滴加在DMF(10mL)中的24b(468mg，2.17mmol)的溶液。产生的混合物在80℃再搅动10小时，并蒸发。残余物在硅胶(EA∶PE＝1∶10)上层析，提供24c(572mg，大约100％)。

步骤3：向24c(174mg，0.66mmol)和D(100mg，0.27mmol)在DMF(10mL)中的溶液中在氮气的保护下添加Pd(Ph₃)₂Cl₂(18mg，0.026mmol)，随后滴加1N Na₂CO₃水溶液(1.1mL)。反应混合物用氮气来脱气，在80℃加热过夜并过滤。蒸发滤液。残余物溶于CH₂Cl₂/甲醇(2∶1)中，在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸发来提供粗制品24e，其直接用于接下来的反应而不进一步纯化。

步骤4：从上述获得的24e、HATU(151mg，0.40mmol)和DI EA(171mg，1.33mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅动0.5h，然后添加二甲胺盐酸盐(33mg，0.40mmol)。产生的混合物在室温下搅动过夜并蒸发。残余物通过柱层析(EA∶PE＝3∶1)纯化来提供标题化合物(89mg，75％)。1H-NMR(300MHz，CD₃OD)：δ＝8.71-8.72(d，1H)，8.61-8.62(d，1H)，8.27-8.28(d，1H)，7.97-7.98(t，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.21-7.27(m，2H)，6.23-6.30(m，1H)，3.04(s，3H)，3.29(s，3H)，2.60(s，3H)，L88-1.93(d，3H)。LC-MS[M+H]⁺：448.0。

实施例25：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-2-甲基-5-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶的合成

步骤1：向冷却到0℃的搅动的8d(370mg，2.52mmol)在无水DMF(5mL)中溶液中慢慢地添加60％NaH(121g，3.02mmol)。产生的混合物在0℃搅动1小时，然后添加4-(溴甲基)-2H-3，4，5，6-四氢吡喃(25a)(496g，2.77mmol)。产生的混合物在60℃下加热过夜。在蒸发之后，混合物通过柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化来提供25b(541mg，87.6％)。

步骤2：以下从25b到标题化合物的合成类似于实施例11中的(最后步骤86.6mg，70.4％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.18(bs，1H)，7.63-7.64(d，1.H)，7.52(s，1H)，7.26-7.31(m，1H)，6.96-7.07(m，2H)，5.99-6.06(m，1H)，3.94-4.01(m，4H)，3.32-3.41(m，2H)，2.56(s，3H)，2.04-2.22(m，1H)，1.85-1.87(d，3H)，1.44-1.54(m，4H)。LC-MS[M+H]⁺：464.1。

实施例26 5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-2′-吗啉-4-基-[3，4’]二吡啶基的合成

步骤1：26a(5.0g，38.9mmol)在吗啉(13mL)中的溶液在200℃在微波条件下加热1小时。在冷却到室温之后，混合物中出现沉淀；添加乙醚(45mL)，悬浮液搅动10分钟，之后过滤。滤饼用乙醚洗涤，干燥来提供26b(6.61g，95％)。

步骤2：向冰浴冷却的26b(6.61g，36.9)在98％H2SO4(308mL)和H₂O(189mL)的混合物中溶液中滴加H₂O(137mL)中NaNO₂(2.55g，36.9mmol)的溶液。产生的混合物在0℃搅动30分钟，然后添加CuBr(6.09，42.4mmol)和48％HBr(100mL，80.91mmol)。在0℃搅动15分钟和60℃30分钟之后，混合物冷却到室温，中和到pH＝8，用EtOAc提取。有机相在Ma₂SO₄上干燥，在真空度下浓缩，通过硅胶上的柱层析(EA∶PE＝1∶10)纯化来得到26c(5.03，56％)。

步骤3：以下从26c到标题化合物的合成类似于实施例11中的(最后步骤88.1mg，72.2％)。1H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝8.29(bs，1H)，8.21-8.23(d，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.03-7.09(m，2H)，6.73-6.75(m，1H)，6.56(s，1H)，6.03-6.09(m，1H)，3.84-3.87(m，4H)，3.46-3.55(m，4H)，2.62(s，3H)，1.86-1.93(d，3H)。LC-MS[M+H]⁺：462.1。

实施例27：2-(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺的合成

步骤1：向冷却到0℃的搅动的8d(300mg，2.04mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中慢慢地添加60％NaH(98mg，2.45mmol)。产生的混合物在0℃搅动1小时，然后添加27a(374g，2.24mmol)和KI(355mg，2.14mmol)。产生的混合物在60℃加热过周末。在蒸发之后，混合物通过柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化来提供27b(330mg，70％)。

步骤2：在0℃向4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼烷-2-基))-1，3，2-二氧杂硼烷(436mg，1.72mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加KOAc(420mg，4.29mmol)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(35mg，0.043mmol)。反应混合物加热到80℃，在这个点上滴加27b(333mg，1.43mmol)在DMF(10mL)中的溶液。产生的混合物在80℃下搅动过夜并蒸发干燥。残余物在硅胶上层析(乙酸乙酯/汽油＝1∶10)来提供27c(76mg，19％)。

步骤3：在氮气的保护下，向27c(57mg，0.15mmol)和D(76mg，0.27mmol)在DMF(10mL)中的溶液中滴加Pd(PPh₃)₂Cl₂(11mg，0.015mmol)，随后添加1N Na₂CO₃水溶液(0.06mL)。反应混合物进行脱气，在80℃加热过夜并过滤。蒸发滤液得到粗的27d，其直接用于接下来的反应而不进一步纯化。

步骤4：27d、2N NaOH(2mL，4mmol)水溶液和THF(1mL)的混合物回流加热3小时，然后酸化到pH＝5-6。分离有机层，水层用EtOAc提取(2×10mL)。组合的有机相在Na₂SO₄上干燥，得到粗的27e，其直接用于接下来的反应而不进一步纯化。

步骤5：从上述获得的27e、HATU(86m&0.23mmol)和DIEA(97mg，0.76mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅动0.5小时，然后添加二甲胺盐酸盐(19mg，0.23mmol)。产生的混合物在室温下搅动过夜并蒸发。残余物通过柱层析(EA∶甲醇＝20∶1)纯化来提供白色固体的标题化合物(13.5mg，从D的20％产率)。1H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝8.17(s，1H)，7.71(s，1H)，7.66(s，1H)，7.27-7.32(m，1H)，6.98-7.06(m，2H)，6.01-6.03(m，1H)，4,99(s，2H)，3.10(s，3H)，2.99(s，3H)，2.56(s，3H)，1.82-1.84(d，3H)。LC/MS[M+H]⁺：451.1。

实施例28：5-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮的合成

步骤1：向冷却到-10℃的搅动的28a(500mg，3.76mmol)在乙腈(8mL)中的溶液中慢慢地加入N-溴琥珀酰亚胺(770mg，4.33mmol)。在完成添加之后，混合物在-10℃搅动1小时，然后加热到0℃2小时。产生的沉淀通过过滤收集，用水洗涤，在真空下干燥得到28b(513mg，64.4％)。

步骤2：28b(513mg，2.42mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼烷-2-基))-1，3，2-二氧杂硼烷(716mg，2.82mmol)和KOAc(878mg，8.95mmol)在二氧六环(20mL)中的混合物用氮气纯化10分钟，然后添加Pd(dppf)₂Cl₂.CH₂Cl₂(108mg，0.13mmol)。产生的混合物在80℃搅动过夜并蒸发。残余物溶于乙酸乙酯中并过滤。滤液用盐水洗涤(15mL×2)，在在Na₂SO₄上干燥并浓缩。残余物通过柱层析(EA∶PE＝4∶1)纯化来提供28c(470mg，75％)。

步骤3：在氮气的保护下，向28c(171.3mg，0.66mmol)和D(100mg，0.26mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Pd(Ph₃)₂Cl₂(20mg，0.028mmol)，随后滴加1N Na₂CO₃水溶液(1.01mL)。反应混合物进行脱气，在80℃加热过夜。在蒸发之后，混合物通过柱层析(EA∶PE＝1∶3)纯化来提供粗制品，其通过制备TLC再一次纯化(EA∶PE＝1∶1)来得到标题化合物(5.6mg，5％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝8.13(d，1H)，7.43-7.46(q，1H)，7.33(t，1H)，7.20-7.29(m，2H)，6.93-6.95(d，1H)，6.19-6.22(q，1H)，3.317(s，2H)，2.56(s，3H)，1.89-1.90(d，2H)。LC-MS[M+H]⁺：431.1。

实施例29：3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑-4基}-2-甲基-吡啶的合成

实施例10(78mg，0.174mmol)、23a(48mg，0.348mmol)、K₂CO₃(120mg，0.870mmol)和KI(32mg，0.191mmol)在CH₃CN(10mL)中的混合物在160℃在微波条件下反应2h。在反应完成之后，过滤混合物并蒸发。残余物通过柱层析(EA∶MeOH＝10∶1)纯化来提供固体的标题化合物(44mg，44.4％产率)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝8.14-8.15(d，1H)，7.62-7.63(d，1H)，7.59(s，1H)，7.28-7.33(m，1H)，6.95-7.06(dd，1H)，6.94-6.95(d，1H)，6.01-6.03(m，1H)，4.02(m，1H)，3.59-3.63(t，2H)，3.37(s，3H)，3.18-3.22(m，2H)，2.71-2.75(t，2H)，2.56(s，3H)，2.00-2.43(m，6H)，1.84-1.86(d，3H)。LC/MS[M+H]⁺：507.2。

实施例30：2-[4-(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙醇的合成

合成类似于实施例29的步骤(28mg，29％产率)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃₎：δ＝8.14-8.15(d，1H)，7.631-7.633(d，1H)，7.61(s，1H)，7.28-7.33(m，1H)，7.01-7.07(dd，1H)，6.95-6.96(d，1H)，6.01-6.04(m，1H)，4.20-4.26(m，1H)，3.71-3.75(t，2H)，3.18-3.22(m，2H)，2.72-2.74(t，2H)，2.58(s，3H)，2.07-2.53(m，6H)，1.84-1.87(d，3H).LC/MS[M+H]⁺：493.1。

实施例31：4-(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸二甲酰胺的合成

在0℃向10(18mg，0.04mmol)和三乙胺(16mg，0.16mmol)在CH₂CI₂(5mL)中的溶液中添加31a(4.7mg，0.044mmol)。混合物在室温搅动过夜并蒸发。残余物通过柱层析(甲醇∶PE＝2∶15)纯化来提供标题化合物(12mg，57.7％)。1H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝8.16(s，1H)，7.60-7.63(d，2H)，7.27-7.32(m，1H)，7.01-7.06(m，1H)，6.96-6.97(d，1H)，6.01-6.06(m，1H)，4.23-4.28(m，1H)，3.77-3.82(m，2H)，2.87-2.97(m，2H)，2.86(s，6H)，2.55(s，3H)，1.99-2.19(m，4H)，1.84-1.86(d，3H)。LC-MS[M+H]⁺：519.7。

实施例32：1-[4-(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基乙酮的合成

步骤1：在0℃向10(18mg，0.04mmol)和三乙胺(16mg，0.16mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加32a(6.0mg，0.044mmol)。混合物在室温搅动过夜，蒸发来提供粗的32b，其被用于接下来的步骤而不进一步纯化。

步骤2：向32b在甲醇(2mL)中的溶液中添加水(0.5mL)和LiOH(1.4mg)。混合物在室温搅动0.5小时，然后蒸发。残余物通过柱层析(甲醇∶EA＝1∶6)纯化来提供标题化合物(18.7mg，从10开始92％)。1H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝8.14-8.15(d，1H)，7.64(s，1H)，7.57(s，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.01-7.07(m，1H)，6.95-6.96(d，1H)，6.01-6.04(m，1H)，4.67-4.72(m，1H)，4.36-4.39(m，1H)，4.21(s，2H)，3.64-3.70(m，1H)，3.13-3.21(m，1H)，2.92-2.99(m，1H)，2.56(s，3H)，2.19-2.26(m，2H)，1.98-2.06(m，2H)，1.85-1.87(d，3H).LC/MS[M+H]⁺：506.8。

实施例33：4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-吡唑-1-羧酸二甲酰胺的合成

步骤1：在0℃向33a(100mg，0.52mmol)在DMF(4.5mL)中的溶液中慢慢地添加60％NaH(20.6mg，0.52mmol)。在0℃搅动1小时之后，产生的混合物中滴加31a(66mg，0.62mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液，然后在室温下搅动过夜并蒸发。残余物通过柱层析(PE∶EA＝7∶1)纯化来得到33b(62.5mg，46％)。

步骤2：最后的步骤类似于实施例8的(最后的步骤61mg，90％)1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.26(s，1H)，8.22(s，1H)，7.78(s，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.00-7.07(m，2H)，6.01-6.07(m，1H)，3.20(s，6H)，2.58(s，3H)，1.85-1.87(d，3H).LOMS[M+H]⁺：436.8。

实施例34：2-(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙烷-1-醇的合成

步骤1：向冰浴冷却的8d(0.5g，3.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加60％NaH(164mg，4.1mmol)。在搅动混合物1小时之后，添加34a(6.796g，4.1mmol)。产生的混合物在室温下搅动过夜。在反应完成之后，蒸发DMF，残余物通过柱层析(EA∶PE＝1∶20)纯化来提供34b(0.75g，85％产率)。

步骤2：在N2的保护下，向34b(0.75g，2.87mmol)在无水THF(10mL)的溶液中滴加LiAlH4(120mg在4mL的THF中)。反应混合物在室温搅动过夜，然后用2N HCl淬灭到pH-5，通过冰浴冷却。不溶物质通过过滤除去。滤饼用EA.提取几次。合并的有机层用盐水和水洗涤，然后在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析(EA∶PE＝1∶10)纯化来提供34c(248mg，37％产率)。

步骤3：向34c(245mg，1.12mmol)和双戊酰二硼(320mg，1.26mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加KOAc(309mg，3.15mmol)。混合物进行脱气，搅动10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl₂。在完成添加之后，混合物进行脱气，在80℃搅动过夜。在反应完成之后，蒸发DMF，残余物通过柱层析(EA∶PE＝1∶7)纯化来提供作为白色固体的34d(134mg，45％产率)。

步骤4：在N₂的保护下，向34d(134mg，0.5mmol)和D(90mg，0.24mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Pd(Ph₃P)₂Cl₂(17mg，0.024mmol)。混合物进行脱气，搅动10分钟，然后滴加1N Na₂CO₃水溶液。混合物进行脱气，在80℃搅动过夜。在反应完成之后，蒸发DMF，残余物通过柱层析(EA∶PE＝1∶2)和随后的制备TLC纯化来提供标题化合物(27mg，26％产率)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝8.10-8.11(d，1H)，7.66-7.66(d，1H)，7.60-7.61(d，1H)，7.26-7.31(m，1H)，6.99-7.05(dd，1H)，6.93-6.94(d，1H)，5.97-6.01(m，1H)，3.80(s，2H)，2.54(s，3H)，1.84-1.86(d，3H)，1.57(s，6H)。LC-MS[M+H]⁺：437.8。

实施例35和36：4-(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-羟乙基-6-甲基-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-嘧啶以及2-(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基)-6-甲基-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)嘧啶的合成

步骤1：在0℃向33a(1.0g，5.15mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加DIEA(2.0g，15.5mmol)，随后滴加(Boc)₂O(1.55g，7.4mmol)。产生的混合物在室温下搅动2天。通过TLC检测反应完成之后，蒸发混合物，残余物通过硅柱层析(PE∶EA＝4∶1)来纯化来提供35a(0.86g，57％产率)。

步骤2：向搅动的D(400mg，1.06mmol)和35a(467mg，1.59mmol)在DMF(35mL)的混合物中添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(74mg，0.11mmol)，随后慢慢地添加1N Na₂CO₃(4.7mL)水溶液。反应混合物进行脱气，在80℃加热过夜。在反应完成之后，蒸发DMF，残余物通过柱层析(PE∶EA＝1∶1)纯化来得到35b(267mg，74％)。

步骤3：在室温下向35b(20mg，0.055mmol)在DMSO(1mL)的溶液中添加35c(41mg，0.27mmol)，随后添加DBU(9mg，0.057mmol)。产生的混合物在80℃下加热2小时。在反应完成之后，蒸发溶剂，残余物通过制备TLC纯化来得到35d(14mg，)和36a(6mg，23％)。

步骤4：35d(13mg，0.027mmol)和10％Pd/C(10.7mg)在甲醇(6mL)中的混合物在氢气中氢化3小时。在反应完成之后，过滤混合物。浓缩滤液，通过制备TLC纯化来提供35(2.7mg，22％)。1H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝9.05(s，1H)，8.76-8.79(m，2H)，8.27(s，1H)，7.91-7.93(m，2H)，7.29-7.34(m，1H)，7.02-7.07(m，2H)，6.05-6.08(m，1H)，2.57(s，3H)，1.85-1.89(d，3H)。LC-MS[M+H]⁺：444.2。

类似地处理36a来得到36(2.1mg，36％)。1H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝8.77-8.79(d，2H)，8.75(s，1H)，8.29(s，1H)，7.97(s，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.01-7.08(m，2H)，6.04-6.11(m，1H)，2.59(s，3H)，1.87-1.89(d，3H)。LC-MS[M+H]⁺：444.2。

实施例37：5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-3′，6′-二氢-2’H-[3，4′]二吡啶基-1-羧酸二甲酰胺的合成

步骤1：在-78℃向37a(10g，50mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加LiHMDSA(55mmol)在THF(50mL)中的溶液。在该温度搅动30分钟之后，混合物中添加50mL THF中的N-苯基三氟甲磺酰胺(18.2g，51mmol)。产生的混合物加热到0℃，搅动3小时并蒸发。残余物通过中性的矾土柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化来提供作为油的化合物37b(9.3g，58％产率)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝1.45(s，9H)，2.43-2.45(m，2H)，3.60-3.64(m，2H)，4.03-4.04(m，2H)，5.76(m，1H)。

步骤2：37b(0.50g，1.51mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼烷-2-基))-1，3，2-二氧杂硼烷(0.46g，1.81mmol)\KOAc(0.445g，4.53mmol)和dppf(25mg，0.045mmol)在二氧六环(15mL)中的混合物用氮气纯化10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(37mg，0.045mmol)。产生的混合物在80℃搅动过夜并蒸发。残余物溶于乙酸乙酯中，过滤并蒸发。残余物通过柱层析(EA∶PE＝1∶10)纯化来提供37c(448mg，95％)。

步骤3：在N2的保护下，向37c(117mg，0.39mmol)和D(100mg，0.26mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Pd(Ph₃P)₂Cl₂(19mg，0.027mmol)。混合物进行脱气，然后滴加1N Na₂CO₃水溶液(1.1mL)。混合物再次脱气，在80℃搅动过夜。在反应完成之后，蒸发溶剂，残余物通过柱层析(PE∶EA＝1∶10)纯化来提供37d(120mg，94％产率)。

步骤4：向37d(120mg，0.25mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。产生的混合物在室温下搅动4小时并蒸发。残余物直接用于接下来的反应而不进一步纯化。

步骤5：最后的步骤类似于实施例31中的，来提供标题化合物(97mg，86％)。1H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝8.07-8.08(d，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.02-7.08(m，1H)，6.88(d，1H)，5.95-6.02(m，2H)，3.88-3.91(m，2H)，3.39-3.43(m，2H)，2.83(s，6H)，2.56(s，3H)，2.32-2.47(m，2H)，1.83-1.85(d，3H)。LC-MS[M+H]⁺：452.0。

实施例38：{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-基}-吗啉-4-基-甲酮的合成

合成类似于实施例37中的(57mg，77％)。1H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝8.05(d，.1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.02-7.08(m，1H)，6.85(s，1H)，5.93-6.03(m，2H)，3.92-3.93(m，2H)，3.66-3.71(m，4H)，3.43-3.46(m，2H)，3.26-3.29(m，4H)，2.55(d，3H)，2.33-2.54(m，2H)，1.81-1.87(d，3H).LC-MS[M+H]⁺：494.1。

实施例39：6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]哒嗪-3-羧酸吡啶-4-基酰胺的合成

步骤1：向C(200mg，0.59mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加Boc2O(233mg，1.07mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)。混合物在室温搅动过夜并蒸发。残余物通过柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化来提供39a(228mg，72％)。

步骤2：将醋酸钠(26mg，0.32mmol)添加到39a(85mg，0.16mmol)在乙醇/DMD[(5∶1)(6ml)]的溶液中。混合物进行脱气，然后添加Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(13mg，0.016mmol)。产生的混合物在90℃在CO氛围中加热过夜，然后蒸发。残余物通过柱层析(PE∶EA＝1∶4)纯化来提供39b(54mg，59％)。

步骤3：向39b(439mg，0.76mmol)在THF(9mL)的溶液中添加1N LiOH水溶液(0.9mL)。产生的混合物在室温搅动过周末，然后通过2N HCl酸化到pH＝5，用乙酸乙酯提取(30mL×5)。合并的有机相在Na₂SO₄上干燥，过滤，浓缩得到39c(411mg，98％)。

步骤4：在0℃向39c(50mg，0.092mmol)和TEA(19mg，0.18mmol)在DCM(5mL)中的混合物中滴加草酰氯(23mg，0.18mmol)。在添加完成之后，混合物在室温下搅动2小时，然后蒸发。残余物溶于DCM(2mL)中，并在0℃滴加到39e(17mg，0.18mmol)和TEA(46mg，0.46mmol)在DCM(4mL)中的混合物中。在添加完成之后，混合物在室温下搅动过周末，然后蒸发。残余物溶于DCM(3mL)和TFA(1mL)的混合物中，在室温搅动2小时并蒸发。产生的残余物用饱和Na₂CO₃水溶液碱化直到pH＝8，用乙酸乙酯提取(10mL×5)。合并的有机相在MgSO₄上干燥并浓缩。残余物通过制备TLC纯化来提供标题化合物(5.1mg，13％)。1H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝9.94(s，1H)，8.52-8.54(d，2H)，7.62-7.64(dd，2H)，7.33-7.38(m，2H)，7.07-7.13(m，1H)，6.24-6.27(m，1H)，5.43(s，2H)，1.89-1.92(d，3H)。LC-MS[M+H]⁺：422.0。

实施例40：6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-[1-苯基)-乙氧基]哒嗪-3-羧酸甲酰胺的合成

合成类似于实施例39(最终的步骤11mg，13％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.81(s，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.04-7.10(m，1H)，6.18-6.25(m，1H)，5.55(s，2H)，2.96.2.98(d，3H)，1.89-1.92(d，3H)。LC-MS[M+H]⁺：359.0。

实施例41：6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]哒嗪-3-羧酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺的合成

合成类似于实施例39(最终的步骤10mg，13％)。1H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.30-7.35(m，1H)，7.06-7.13(m，1H)，6.79(s，1H)，6.13-6.19(m，1H)，5.16(s，2H)，4.16-4.26(m，1H)，3.48-3.78(m，2H)，1.83-1.85(d，3H)，1.60-1.60(m，6H)。LC-MS[M+H]⁺：429.1。

实施例42：6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-羧酸-吡啶-3-基酰胺的合成

合成类似于实施例39(最终的偶联步骤36mg，32％)。1H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝9.85(s，1H)，8.79-8.80(d，1H)，8.36-8.38(dd，1H)，8.24-8.28(m，1H)，7.40(s，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.-7-7.13(q，1H)，6.23-6.29(q，1H)，5.41(s，2H)，1.89-1.91(d，3H)。LC-MS[M+H]⁺：422.0。

实施例43：6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-羧酸-嘧啶-5-基酰胺的合成

合成类似于实施例39的。1H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝9.86(s，1H)，9.16(s，2H)，8.99(s，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.08-7.14(q，1H)，6.22-6.27(q，1H)，5.47(s，2H)，1.89-1.92(d，1H)。LC-MS[M+H]⁺：423.0。

Met生物化学分析

基本上根据以下的过程分析测试化合物的生物化学活性。在最后25μl的反应体积中，Met(h)(5-10mU)用8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、250μM KKKSPGEYVNIEFG、10mM醋酸镁(MgAcetate)和[(γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，按所需的浓度)孵育。反应通过添加MgATP混合物来启动。在室温孵育40分钟后，通过添加5μl的3％磷酸溶液来停止反应。然后将10μl的反应物点样在P30滤片上，在75mM磷酸中洗涤5分钟3次，在甲醇中洗涤一次，之后干燥和闪烁计数。

Ron生物化学分析

基本上根据以下的过程分析测试化合物的生物化学活性。在最后25μl的反应体积中，Ron(h)(5-10mU)用8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、250μM KKSRGDYMTMQIG、10mM醋酸镁(MgAcetate)和[(γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，按所需的浓度)孵育。反应通过添加MgATP混合物来启动。在室温孵育40分钟后，通过添加5μl的3％磷酸溶液来停止反应。然后将10μl的反应物点样在P30滤片上，在75mM磷酸中洗涤5分钟3次，在甲醇中洗涤一次，之后干燥和闪烁计数。

c-Met受体磷酸化分析

A549细胞被用于该分析中。细胞以40,000个细胞/孔的密度播种到24孔平板的生长培养基(RPMI+10％FBS)中，在37℃培养过夜用以附着。细胞暴露于饥饿培养基(RPMI+1％BSA)。测试化合物的稀释物添加到平板并在37℃孵育1小时。细胞然后冷却到室温15分钟，随后用40ng/ml HGF刺激15分钟。细胞用冰冷的PBS洗涤一次，然后用110μl/孔的裂解缓冲液(Cell Signaling#9803+0.2％蛋白酶抑制物，Sigma P1860)在4℃裂解1小时。细胞溶胞产物转移到微离心管，在10000rpm在4℃旋转10分钟，通过Human Phospho-HGF R/c-Met ELISA试剂盒(R&D，DYC2480)根据厂家的说明书测定磷酸化的HGFR。

Claims

1.式I或II的化合物：

R₁是芳烷基或杂芳烷基，各自任选地用1-4个独立的Z¹取代；

R₃是氢、羟基、烷氧基或烷胺基；

R₄是氢或CH₃；

R₅是氢、NH₂或CH₃；

每个R¹⁵独立地是氢、C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基；

X是N或CR₅。

2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)或(IIa)：

3.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(IIb)：

其中R6和R7独立地是氢，任选地用烷基、芳基、杂芳基、杂环基取代，以及R6和R7与它们连接的氮原子一起形成具有0-3个其他杂原子、被任选地取代的杂环。

4.权利要求1的化合物，其中R₃是H。

5.权利要求1的化合物，其中R₂是任选地用1-4个独立的Z²取代的杂环。

6.权利要求1的化合物，其中所述化合物是以下之一：

4-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-嘧啶-5-基-哒嗪-3-基胺；

(4-{5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮；

5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲基-6’-吗啉-4-基-[3，3′]二吡啶基；

5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6′-甲基-[3，3’]二吡啶基-5-羧酸二甲基胺；

7.一种治疗受试者中的疾病的方法，包括向所述受试者施用权利要求1的化合物。

8.一种治疗受试者中的疾病的方法，包括向所述受试者施用包含权利要求1的化合物的组合物。

9.权利要求7的方法，其中所述疾病是由c-met或ron激酶介导的。

10.权利要求7的方法，其中所述疾病是癌症或增殖性疾病。

11.权利要求7的方法，其中所述疾病是肺、结肠、乳腺、前列腺、肝脏、胰腺、脑、肾脏、卵巢、胃、皮肤和骨癌、胃、乳腺、胰腺癌、胶质瘤和肝细胞癌、乳头状肾癌、头和颈鳞状细胞癌。