KR101636401B1 - 티에노피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

티에노피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 에 관한 것이다:
Figure 112014125179824-pat00065

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R12, X, 및 n은 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 약제에 관한 것이다.

Description

티에노피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{New thienopyrimidine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them}
본 발명은 티에노피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 새로운 화합물이며, 아폽토시스(apoptosis) 및 암종학 분야에서 매우 유용한 약리학적 특성을 지닌다.
아폽토시스, 또는 세포예정사(programmed cell death)는 배발생(embryonic development) 및 조직 항상성의 유지에 아주 중요한 생리학적 과정이다.
아폽토틱-유형 세포 사멸은 핵의 형태학적 변화, 예컨대, 응축, DNA 분절화 및 또한 생화학적 현상, 예컨대, 세포의 주요 구조적 성분에 대한 손상을 야기시켜서 세포의 분해(disassembly) 및 사망을 유도하는 카스파제(caspase)의 활성화를 포함한다. 아폽토시스 과정의 조절은 복잡하고, 여러 세포내 신호전달 경로의 활성화 또는 억제를 포함한다(Cory S. et al., Nature Review Cancer 2002, 2, 647-656).
아폽토시스의 조절 상실은 특정의 병리에 연루된다. 증가된 아폽토시스는 신경퇴행성 질환, 예컨대, 파킨슨 질환, 알쯔하이머 질환 및 허혈과 연관되어 있다. 반대로, 아폽토시스 이행에서의 부족은 암 및 이들의 화학내성의 발생, 자가면역질환, 염증성 질환 및 바이러스 감염에서 상당한 역할을 한다. 따라서, 아폽토시스의 부재는 암의 표현형 지표(phenotypic signature) 중 하나 이다(Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Bcl-2 군의 항-아폽토틱 단백질(anti-apoptotic protein)은 다양한 병리와 연관되어 있다. Bcl-2 군의 단백질의 관련이 다양한 유형의 암, 예컨대, 결장암, 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프 백혈병(chronic lymphoid leukaemia), 림프종(lymphoma), 골수종(myeloma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 췌장암 등에서 설명된다. Bcl-2 군의 항-아폽토틱 단백질의 과다발현은 종양 발생, 화학요법에 대한 내성 및 암을 앓은 환자의 임상적 예후와 연루된다. 특히, Mcl-1, 항-아폽토틱 Bcl-2 군 구성원은 다양한 유형의 암에서 과다발현된다(Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905). 따라서, Bcl-2 군의 단백질의 항-아폽토틱 활성을 억제하는 화합물에 대한 치료학적 요구가 있다.
새로운 것에 추가로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 아폽토시스의 결핍과 연루된 병리, 예를 들어, 암 및 면역 및 자가면역 질환의 치료에 사용되게 할 수 있는 프로-아폽토틱 성질(pro-apoptotic properties)을 지닌다.
본 발명은, 더욱 특히, 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 회전장애이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염과의 이의 부가염에 관한 것이다.
Figure 112014125179824-pat00001
상기 식에서,
A는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, -S-(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시기, 시아노, -NR10R10', -Cy6 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, -S-(C1-C6)알킬기, 시아노, 니트로기, -알킬(C0-C6)-NR8R8', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R9, -C(O)-OR8, -O-C(O)-R8, -C(O)-NR8R8', -NR8-C(O)-R8', -NR8-C(O)-OR8', -알킬(C1-C6)-NR8-C(O)-R8', -SO2-NR8R8', -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나, 두 개의 인접한 탄소 원자에 결합되는 경우의 쌍들(R1, R2), (R2, R3), (R1, R3), (R4, R5) 중 하나의 치환체는, 이들을 지니는 탄소 원자들과 함께, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 구성되는 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고, 여기서, 생성되는 고리는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, -NR10R10', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택된 기에 의해서 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
X는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고,
R6은 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬기, 아릴, 헤테로아릴기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내고,
R7은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, -Cy3, -알킬(C1-C6)-Cy3, -알케닐(C2-C6)-Cy3, -알키닐(C2-C6)-Cy3, -Cy3-Cy4, -알키닐(C2-C6)-O-Cy3, -Cy3-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy4, 할로겐 원자, 시아노, -C(O)-R11, -C(O)-NR11R11'을 나타내고,
R8 및 R8'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 -알킬(C0-C6)-Cy1을 나타내거나,
(R8, R8')은, 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 질소 원자에 추가로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 구성되는 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고, 여기서, 관련 질소는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내는 기에 의해서 치환될 수 있는 것으로 이해되며, 가능한 치환체의 탄소 원자들 중 하나 이상이 중수소화될 수 있는 것으로 이해되고,
R9는 -Cy1, -Cy1-알킬(C0-C6)-Cy2, -Cy1-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy2, -Cy1-알킬(C0-C6)-NR8-알킬(C0-C6)-Cy2, -Cy1-Cy2-O-알킬(C0-C6)-Cy5, -C(O)-NR8R8', -NR8R8', -OR8, -NR8-C(O)-R8', -O-알킬(C1-C6)-OR8, -SO2-R8, -C(O)-OR8, -NH-C(O)-NH-R8를 나타내고,
R10, R10', R11 및 R11'은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
R12는 수소 또는 하이드록시기를 나타내고,
Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5 및 Cy6은 서로 독립적으로 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
n은 0 또는 1의 정수이고,
여기서,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인다닐 또는 인데닐기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 하나 이상의 방향족 부분을 지니며 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유는 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 어떠한 모노- 또는 바이-사이클릭기를 의미하고,
- "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 어떠한 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하고,
- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하고 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 융합된, 브리징된, 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는 어떠한 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하는 것으로 이해되고,
그렇게 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시가 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소(또는, 적절한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시, 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 치환되는 것이 가능하고, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내는 것으로 이해되며, 가능한 치환체의 탄소 원자들 중 하나 이상이 중수소화될 수 있는 것으로 이해된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(I-a)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 회전장애이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염과의 이의 부가염에 관한 것이다.
Figure 112014125179824-pat00002
상기 식에서,
A는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, -S-(C1-C6)알킬기, 시아노, 니트로기, -알킬(C0-C6)-NR8R8', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R9, -C(O)-OR8, -O-C(O)-R8, -C(O)-NR8R8', -NR8-C(O)-R8', -NR8-C(O)-OR8', -알킬(C1-C6)-NR8-C(O)-R8', -SO2-NR8R8', -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나, 두 개의 인접한 탄소 원자에 결합되는 경우의 쌍들(R1, R2), (R2, R3), (R1, R3), (R4, R5) 중 하나의 치환체는, 이들을 지니는 탄소 원자들과 함께, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 구성되는 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고, 여기서, 생성되는 고리는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, -NR10R10', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택된 기에 의해서 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
X는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고,
R6은 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬기, 아릴, 헤테로아릴기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내고,
R7은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, -Cy3, -알킬(C1-C6)-Cy3, -알케닐(C2-C6)-Cy3, -알키닐(C2-C6)-Cy3, -Cy3-Cy4, -Cy3-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy4, 할로겐 원자, 시아노, -C(O)-R11, -C(O)-NR11R11'을 나타내고,
R8 및 R8'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 -알킬(C0-C6)-Cy1을 나타내거나,
(R8, R8')은, 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 질소 원자에 추가로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 구성되는 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고, 여기서, 관련 질소는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내는 기에 의해서 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
R9는 -Cy1, -Cy1-알킬(C0-C6)-Cy2, -Cy1-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy2, -Cy1-알킬(C0-C6)-NR8-알킬(C0-C6)-Cy2, -C(O)-NR8R8', -NR8R8', -NR8-C(O)-R8', -OR8, -O-알킬(C1-C6)-OR8, -SO2-R8, -C(O)-OR8, -NH-C(O)-NH-R8를 나타내고,
R10, R10', R11 및 R11'은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
R12는 수소 또는 하이드록시기를 나타내고,
Cy1, Cy2, Cy3, 및 Cy4는 서로 독립적으로 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
여기서,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 하나 이상의 방향족 부분을 지니며 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유는 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 어떠한 모노- 또는 바이-사이클릭기를 의미하고,
- "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 어떠한 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하고,
- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하고 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 융합된, 브리징된, 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는 어떠한 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하는 것으로 이해되고,
그렇게 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시가 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소(또는, 적절한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시, 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 치환되는 것이 가능하고, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내는 것으로 이해된다.
약제학적으로 허용되는 산 중에는, 어떠한 제한을 암시함이 없이, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시크르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기 중에는, 어떠한 제한을 암시함이 없이, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
유리하게는, R1, R2 및 R3으로부터 선택된 기 중 하나 이상은 수소 원자를 나타내지 않는다.
더욱 특히, 바람직한 화학식(I)의 화합물은 n이 1의 정수인 화합물이다.
발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 유리한 가능성은 화학식(I-b)의 화합물로 이루어진다:
Figure 112014125179824-pat00003
상기 식에서, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R12 및 X는 화학식(I)에 대해서 정의된 바와 같다.
바람직한 본 발명의 화합물에서, A는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 할로겐 원자를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, A는 메틸 기, 에틸 기, 브롬 원자 또는 염소 원자를 나타낸다.
회전장애이성질체는 단일 결합에 대한 장해된 회전 때문에 발생하는 입체이성질체이며, 여기서, 입체 스트레인 또는 다른 기여 인자에 기인한 에너지 차이가 개별적인 이형태체의 분리를 가능하게 하기에 매우 충분한 회전에 대한 장벽을 생성시킨다. 본 발명에 따른 화합물의 경우에, 회전장애이성질체는 다음과 같다:
Figure 112014125179824-pat00004
바람직한 회전장애이성질체는 X가 탄소 원자를 나타내는 경우의 (5Sa)이다. 바람직한 회전장애이성질체는 X가 질소 원자를 나타내는 경우의 (5Ra)이다.
바람직하게는, X는 탄소 원자를 나타낸다.
유리하게는, R12는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 일부 바람직한 구체예에서,
Figure 112014125179824-pat00005
은
Figure 112014125179824-pat00006
을 나타내며, 여기서, A, R8 및 R8'은 화학식(I)에 대해서 정의된 바와 같다.
바람직한 본 발명의 화합물에서,
Figure 112014125179824-pat00007
은
Figure 112014125179824-pat00008
을 나타내며, 여기서, R8 및 R8'은 화학식(I)에 대해서 정의된 바와 같다.
발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 또는 -O-알킬(C1-C6)-R9 기를 나타낸다. 유리하게는, R4는 2,2,2-트리플루오로에톡시 기, 메톡시 기, 2-메톡시에톡시 기 또는 -O-알킬(C1-C6)-R9 기를 나타낸다.
R5는 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
바람직한 본 발명의 화합물에서,
Figure 112014125179824-pat00009
은
Figure 112014125179824-pat00010
을 나타내며, 여기서, R9는 화학식(I)에 대해서 정의된 바와 같다.
발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 유리한 가능성은 화학식(I-c)의 화합물로 이루어진다:
Figure 112014125179824-pat00011
상기 식에서, R4, R6, R7, R8, R8', R12 및 A는 화학식(I)에 대해서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, R6은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타낸다. 바람직한 R6기는 다음과 같다: 수소; 메틸; 에틸; 2-메톡시에틸; 2,2,2-트리플루오로에틸; 3차-부틸카르보닐옥시메틸; (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸; 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸; 2-(2-메톡시에톡시)에틸. 더욱더 바람직하게는, R6은 수소를 나타낸다.
바람직한 본 발명의 화합물에서, R7은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 유리하게는, R7은 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R7은 프로프-1-인-1-일 기, 부트-1-인-1-일 기, 페닐기 또는 퓨란-2-일 기를 나타낸다. 더욱 바람직한 구체예에서, R7은 4-(벤질옥시)페닐기, 4-(피리딘-4-일메톡시)페닐기, 4-페닐부트-1-인-1-일 기, 4-플루오로페닐기 또는 5-플루오로퓨란-2-일 기를 나타낸다. 더욱더 우선적으로는, R7은 4-플루오로페닐기를 나타낸다.
바람직한 본 발명의 화합물에서, R8 및 R8'은 서로 독립적으로 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, (R8, R8')은 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 질소 원자에 추가로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 비-방향족 고리를 형성하고, 관련 질소는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내는 기에 의해서 치환될 수 있는 것으로 이해된다. 더욱 바람직하게는, R8 및 R8'은 메틸 기나타내거나, (R8, R8')은 함께 4-메틸-피페라지닐기 또는 4-에틸-피페라지닐기를 형성한다. 더욱 바람직한 구체예에서, (R8, R8')은 함께 4-메틸-피페라지닐기를 형성한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, R8 및 R8'은 메틸 기를 나타낸다.
유리하게는, R9는 -Cy1, -Cy1-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy2 또는 -Cy1-알킬(C0-C6)-Cy2를 나타낸다. 더욱 특히, R9는 -Cy1, -Cy1-O-CH2-Cy2, 또는 -Cy1-Cy2를 나타낸다.
Cy1은 바람직하게는 헤테로아릴기, 바람직하게는, 피리미디닐기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 피라지닐기 또는 피리디닐기를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, Cy1은 피리미딘-4-일 기, 피라졸-5-일 기, 트리아졸-5-일 기, 피라진-2-일 기 또는 피리딘-4-일 기를 나타낸다. 바람직한 본 발명의 화합물에서, Cy1은 피리미딘-4-일 기를 나타낸다.
발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, Cy1은 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, -NR'R" 기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기에 의해서 치환되는 헤테로아릴기를 나타내고, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
Cy2는 바람직하게는 페닐기, 피리디닐기, 피라졸릴기, 모르폴리닐기, 퓨라닐기 또는 사이클로프로필기를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, Cy2는 페닐기, 피리딘-2-일 기, 피리딘-3-일 기, 피리딘-4-일 기, 피라졸-1-일 기, 모르폴린-4-일 기, 퓨란-2-일 기 또는 사이클로프로필기를 나타낸다. 바람직한 본 발명의 화합물에서, Cy2는 페닐기를 나타낸다.
바람직한 발명의 또 다른 화합물은 R9가 -Cy1-Cy2를 나타내고, 여기서, Cy1이 피리미디닐기를 나타내며, Cy2가 페닐기, 피리디닐기, 피라졸릴기, 모르폴리닐기, 퓨라닐기, 또는 사이클로프로필기를 나타내는 화합물이다. 더욱더 바람직하게는, R9는
Figure 112014125179824-pat00012
을 나타내며, 여기서, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 또는 할로겐 원자이다. 바람직한 R13 및 R14 기는 다음과 같다: 수소; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 이소프로폭시; 메톡시에톡시; 플루오로; 하이드록시; 트리플루오로메틸. 유리하게는, R14는 수소를 나타내고, R13은 페닐기의 오르토 위치에 자리한다.
본 발명의 바람직한 화합물 중에는, 다음 화학물이 언급될 수 있다:
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- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
- (2R)-2-[(6-[4-(벤질옥시)페닐]-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸 피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
- (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[4-(피리딘-4-일메톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-페닐부트-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
- 메틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트,
- 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로 페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트,
- 에틸 (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[5(5Sa)-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로파노에이트,
- {[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노일]옥시}메틸 2,2-디메틸프로파노에이트,
- (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트,
- 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸 피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트,
- 2-(2-메톡시에톡시)에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸 피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 제조 방법으로서, 출발물질로서 화학식(II-a)의 화합물을 사용하며, 그러한 화학식(II-a)의 화합물을 화학식(III)의 화합물과 커플링시켜서 화학식(IV)의 화합물을 수득하고,
화학식(IV)의 화합물을 화학식(V)의 화합물과 추가로 커플링시켜서 화학식(VI)의 화합물을 수득하고,
화학식(VI)의 화합물의 Alk-O-C(O)-에스테르 작용기를 가수분해시켜서 R6이 화학식(I)에서 정의된 바와 같은 화학식 R6OH의 알코올과 반응되거나 반응되지 않아서 화학식(I)의 화합물을 생성시킬 수 있는 카르복실산을 수득하며, 화학식(I)의 화합물이 통상의 분리 기술에 따라서 정제될 수 있으며, 요구되는 경우에, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 그의 부가염으로 전환되고, 통상의 분리 기술에 따라서 그의 이성질체로 분리되거나 분리되지 않고,
상기 기재된 공정 과정 동안에 적절하게 여겨지는 어떠한 순간에 출발 시약 또는 합성 중간체의 일부 기(하이드록시, 아미노…)가, 합성에 의해서 필요한 대로, 보호되고, 후속하여 탈보호되고 작용성화될 수 있는 것으로 이해됨을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112014125179824-pat00013
Figure 112014125179824-pat00014
Figure 112014125179824-pat00015
Figure 112014125179824-pat00016
Figure 112014125179824-pat00017
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R7, R12, X, A 및 n은 화학식(I)에 대해서 정의된 바와 같고, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
RB1 및 RB2는 수소, 선형 또는 분지형(C1-C6) 알킬기를 나타내거나, RB1 및 RB2는 이들을 지니는 산소와 함께 임의로 메틸화된 고리를 형성한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 출발물질로서 화학식(II-b)의 화합물을 사용하며, 화학식(II-b)의 화합물을 화학식(II-c)의 화합물로 전환시키고, 화학식(II-c)의 화합물을 화학식(V)의 화합물과 커플링시켜서 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 화학식(VII)의 화합물을 추가로 리튬 디이소프로필아미드 (강염기)의 존재하에 I2의 작용에 가하여 화학식(VIII)의 화합물을 수득하고, 화학식(VIII)의 화합물을 추가로 화학식(IX)의 화합물과 커플링시켜서 화학식(X)의 화합물을 수득하고, 화학식(X)의 화합물을 추가로 화학식(III)의 화합물과 커플링시켜서 화학식(VI)의 화합물을 수득하고,
화학식(VI)의 화합물의 에스테르 작용기를 가수분해시켜서 R6이 화학식(I)에서 정의된 바와 같은 화학식 R6OH의 알코올과 반응되거나 반응되지 않아서 화학식(I)의 화합물을 생성시킬 수 있는 카르복실산을 수득하며, 화학식(I)의 화합물이 통상의 분리 기술에 따라서 정제될 수 있으며, 요구되는 경우에, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 그의 부가염으로 전환되고, 통상의 분리 기술에 따라서 그의 이성질체로 분리되거나 분리되지 않고,
상기 기재된 공정 과정 동안에 적절하게 여겨지는 어떠한 순간에 출발 시약 또는 합성 중간체의 일부 기(하이드록시, 아미노…)가, 합성에 의해서 필요한 대로, 보호되고, 후속하여 탈보호되고 작용성화될 수 있는 것으로 이해됨을 특징으로 하는 대안적인 방법을 이용하여 수득될 수 있다:
Figure 112014125179824-pat00018
Figure 112014125179824-pat00019
Figure 112014125179824-pat00020
Figure 112014125179824-pat00021
Figure 112014125179824-pat00022
Figure 112014125179824-pat00023
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상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R7, R12, X, A, 및 n은 화학식(I)에 대해서 정의된 바와 같고, RB1 및 RB2는 수소, 선형 또는 분지형(C1-C6) 알킬기를 나타내거나, RB1 및 RB2는 이들을 지니는 산소와 함께 임의로 메틸화된 고리를 형성하고,
RB3 및 RB4는 수소, 선형 또는 분지형(C1-C6) 알킬기를 나타내거나, RB3 및 RB4는 이들을 지니는 산소와 함께 임의로 메틸화된 고리를 형성하고,
Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
화학식(II-a), (II-b), (III), (V), (IX)의 화합물 및 알코올 R6OH는 상업적으로 구입 가능하거나 문헌에 기재된 통상의 화학 반응을 이용하여 당업자에 의해서 얻어질 수 있다.
본 발명의 화합물의 약리학적 연구는 이들이 프로-아폽토틱 성질을 지님을 밝혔다. 암 세포에서의 아폽토틱 과정을 재활성화하는 능력이 암 및 면역 및 자가면역 질환의 치료에서 주된 치료학적 관심이다.
더욱 특히, 본 발명에 따른 화합물은 화학- 또는 방사선-내성 암의 치료에 유용할 것이다.
예상되는 암 치료 중에서, 어떠한 제한을 부여함이 없이, 방광, 뇌, 유방 및 자궁의 암, 만성 림프성 백혈병, 및 결장, 식도 및 간의 암, 림프모구성 백혈병(lymphoblastic leukaemias), 급성 골수성 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액질환(malignant haemopathies), 골수종, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포 폐암의 치료가 언급될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에서, 더욱 특히, 경구, 비경구, 비내, 피부투과 또는 경피, 직장, 설하, 안내 또는 기관지 투여에 적합한 것들, 특히, 정제 도는 드라제(dragee), 설하 정제, 샤세(sachet), 파퀴엣(paquet), 캡슐, 글로셋(glossette), 로젠지(lozenge), 좌제, 크림, 연고, 피부 젤, 및 음용 또는 주사용 앰플이 언급될 수 있다.
투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료 적응증 또는 어떠한 관련 치료의 본질에 따라서 다양하며, 일 회 이상의 투여로 24 시간당 0.01mg 내지 1g의 범위이다.
추가로, 본 발명은 또한 유전자 독성제(genotoxic agent), 유사분열독(mitotic poison), 항대사물질(anti-metabolite), 프로테아좀 억제제, 키나아제 억제제 및 항체로부터 선택된 항암제와의 화학식(I)의 화합물의 조합에 관한 것이고, 또한 그러한 유형의 조합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 암의 치료에 사용하기 위한 약물의 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
유리하게는, 본 발명은 EGFR 억제제와의 화학식(I)의 화합물의 조합물 및 또한 그러한 유형의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 mTOR/PI3K 억제제와의 화학식(I)의 화합물의 조합물 및 또한 그러한 유형의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 MEK 억제제와의 화학식(I)의 화합물의 조합물 및 또한 그러한 유형의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 HER2 억제제와의 화학식(I)의 화합물의 조합물 및 또한 그러한 유형의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
유리하게는, 본 발명은 RAF 억제제와의 화학식(I)의 화합물의 조합물 및 또한 그러한 유형의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 EGFR/HER2 억제제와의 화학식(I)의 화합물의 조합물 및 또한 그러한 유형의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 탁산(taxane)과의 화학식(I)의 화합물의 조합물 및 또한 그러한 유형의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 프로테아좀 억제제와의 화학식(I)의 화합물의 조합물 및 또한 그러한 유형의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
항암제와의 화학식(I)의 화합물의 조합은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 투여 경로는 바람직하게는 경구 경로이고, 상응하는 약제학적 조성물이 활성 성분의 즉각적인 방출 또는 지연된 방출을 가능하게 할 수 있다. 더욱이, 조합물 중의 화합물들은 각각 활성 성분 중 하나를 함유하는 두 가지의 별도의 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있거나, 활성 성분이 혼합되어 있는 단일의 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 암의 치료에서 방사선요법과 함께 이용될 수 있다.
마지막으로, 본 발명은 모노클로날 항체 또는 이들의 단편과 연관될 수 있거나, 모노클로날 항체와 관련될 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 스캐폴드 단백질과 연관될 수 있다.
항체 단편은 Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc 타입 또는 이중체(diabodies)의 단편으로서 이해되어야 하고, 이러한 단편들은 이들이 유래되는 항체와 동일한 결합 특이성을 일반적으로 지닌다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 항체 단편은 효소, 예컨대, 펩신 또는 파파인에 의한 소화와 같은 방법, 및/또는 화학적 환원에 의한 이황화물 브릿지의 분해에 의해서 항체로부터 출발하여 얻어질 수 있다. 또 다른 방식으로, 본 발명에서 포함되는 항체 단편은 당업자에게는 공지된 유전자 재조합 기술에 의해서 유사하게 얻어질 수 있거나, 또한, 예를 들어, 자동 펩티드 합성기, 예컨대, Applied Biosystems 등의 회사에 의해서 공급되는 자동 펩티드 합성기에 의한 펩티드 합성에 의해서 얻어질 수 있다.
모노클로날 항체와 관련될 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 스캐폴드 단백질은 면역글로불린 접힘(immunoglobulin fold)을 함유하거나 함유하지 않으며 모노클로날 항체와 유사한 결합 능력을 생성시키는 단백질을 의미하는 것으로 이해된다. 당업자라면 단백질 스캐폴드를 선택하는 방법을 알고 있다. 더욱 특히, 선택되기 위해서, 그러한 스캐폴드는 다음과 같은 몇 가지 특징을 나타내야함이 공지되어 있다(Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187): 계통발생적으로 양호한 보존, 잘 공지된 3차원 분자 체제(예컨대, 결정학 또는 NMR)를 지니는 강한 구조, 작은 크기, 없거나 약간 있는 번역 후 변형, 생산, 발현 및 정제의 용이. 그러한 단백질 스캐폴드는, 이로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 피브로넥틴 및 우선적으로는 제 10 피브로넥틴 타입 III 도메인(FNfn10), 리포칼린(lipocalin), 안티칼린(anticalin)(Skerra A., J. Biotechnol. 2001, 74(4):257-75), 스태필로코컬 단백질 A(staphylococcal protein A)의 도메인 B로부터의 단백질 Z 유도체, 티오레독신 A(thioredoxin A) 또는 "ankyrin repeat" (Kohl et al., PNAS 2003, 100(4), 1700-1705), "armadillo repeat", "leucine-rich repeat" or "tetratricopeptide repeat"와 같은 반복 도메인을 지니는 어떠한 단백질로부터 선택된 구조일 수 있다. 독소(예컨대, 전갈, 곤충 또는 연체동물 독소) 또는 신경계 산화질소 합성효소의 단백질 억제제(protein inhibitors of neuronal nitric oxide synthase: PIN)로부터의 스캐폴드 유도체가 또한 언급될 수 있다.
이하 제조 및 실시예가 본 발명을 예시하고 있지만, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
일반적인 절차
상업적 공급원으로부터 얻은 모든 시약은 추가의 정제 없이 사용하였다. 무수 용매는 상업적 공급원으로부터 얻었으며 추가의 건조 없이 사용하였다.
플래시 크로마토그래피는 사전-충진된 실리카겔 카트리지가 구비된 ISCO CombiFlash Rf 200i(RediSep®Rf Gold High Performance)에서 수행하였다.
박층 크로마토그래피는 Merck Type 60 F254 실리카겔로 코팅된 5 x 10 cm 판으로 수행하였다.
마이크로파 가열은 Anton Parr MonoWave 또는 CEM Discover® 기구에서 수행하였다.
분취용 HPLC 정제는, 달리 명시하지 않는 한, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용하는, UV 다이오드 어레이 검출(210 - 400 nm)에 의한 118 mL min-1의 유속으로 흐르는 Gemini-NX® 10 μM C18, 250 mm × 50 mm i.d. 컬럼이 구비된 Armen Spot Liquid Chromatography 시스템상에서 수행하였다.
분석 LC-MS: 본 발명의 화합물은, 양성 또는 음성 이온 전자 분사 이온화 방식으로 작동하는, Agilent 6140 quadrupole LC/MS을 구비한 Agilent HP1200 상에서 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분광분석(HPLC-MS)에 의해서 특징지워진다. 분자량 스캔 범위는 100 내지 1350이다. 병렬 UV 검출은 210nm 및 254nm에서 수행되었다. 샘플은 5 μL 루프 주입으로 ACN, 또는 THF/H2O(1:1) 중의 1mM 용액으로서 공급되었다. LCMS 분석은 두 기구 상에서 수행되었으며, 그 중 하나는 염기성 용리제에 의해서 작동되었고 다른 하나는 산성 용리제에 의해서 작동되었다.
염기성 LCMS: 다양한 기간/특정의 기간에 걸쳐서 5 mM 중탄산암모늄(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B)를 사용하는데 100% 용매 A로부터 출발하여 100% 용매 B로 끝나는 구배로, 23 ℃에서 및 1 mL min-1의 유속에서의 Gemini-NX, 3 μm, C18, 50 mm × 3.00 mm i.d. 컬럼.
산성 LCMS: 다양한 기간/특정의 기간에 걸쳐서 0.02% v/v 수성 포름산(용매 A) 및 아세토니트릴 중의 0.02% v/v 포름산(용매 B)을 사용하는데 100% 용매 A로부터 출발하여 100% 용매 B로 끝나는 구배로, 40 ℃에서 및 1 mL min-1의 유속에서의 ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1.8 μm, 50 mm × 4.6 mm i.d. 컬럼.
1H-NMR 측정은 용매로서 DMSO-d6 또는 CDCl3를 사용하는 Bruker Avance III 500 MHz 분광계 및 Bruker Avance III 400 MHz 분광계 상에서 수행되었다. 1H NMR 데이터는 내부 표준으로서 용매의 잔류 피크(DMSO-d6의 경우 2.50 ppm 및 CDCl3의 경우 7.26 ppm)를 사용하는, 백만분의 일(ppm)로 주어지는 델타 값의 형태이다. 분할 패턴은 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), quint(오중선), m(다중선), br s(광역 단일선), dd(이중 이중선), td(삼중 이중선), dt (이중 삼중선), ddd(이중의 이중 이중선)로 지정된다.
조합 가스 크로마토그래피 및 저해상도 질량 분광분석은 0.25 μm HP-5MS 코팅을 지니는 15 m × 0.25 mm 컬럼 및 담체 가스로서의 헬륨을 사용하는 Agilent 6850 가스 크로마토그래피 및 Agilent 5975C 질량 분광계 상에서 수행되었다. 이온 공급원: EI+, 70 eV, 230℃, 사중극자: 150℃, 인터페이스(interface): 300℃.
HRMS는 Shimadzu IT-TOF상에서, 이온 공급원 온도 200℃, ESI +/-, 이온화 전압: (+-)4.5 kV에서 측정되었다. 질량 분해능 최소치 10000.
원소 분석은 Thermo Flash EA 1112 Elemental Analyzer 상에서 수행되었다.
약어 목록
약어 명칭
2-Me-THF 2-메틸-테트라하이드로퓨란
Ac 아세틸
Ad 아다만틸
AIBN 2-[(1-시아노-1-메틸-에틸)아조]-2-메틸-프로판니트릴
AtaPhos 비스(di-3차-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)
CuTC 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트
DAST 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
dba 디벤질리덴아세톤
DCM 메틸렌 클로라이드
Dess-Martin 페리오디난 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤즈아이노독솔-3-(1H)-온
DIPA 디이소프로필아민
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
eq. 당량
Et 에틸
HMDS 헥사메틸디실라잔
iPr 이소프로필
LDA 리튬 디이소프로필아미드
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
NBS N-브로모석신이미드
nBu n-부틸
NCS N-클로로석신이미드
Ph 페닐
PyBOP 벤조트리아졸-1-일옥시(트피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
rt 실온
Selectfluor 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)
SPhos 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐
TBAF 테트라부틸 암모늄 플루오라이드
TBAOH 테트라부틸 암모늄 하이드록사이드
tBu 3차-부틸
tBuXPhos 2-디(3차-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TIPSCl 트리이소프로필실릴 클로라이드
제조 1a : 5- 브로모 -4- 클로로 -6- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘
단계 A: 6- 아이오도 -3H- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-온
기계적 교반기, 온도계 및 환류 응축기가 구비된 2L 둥근바닥 플라스크에 433 mL 아세트산, 13 mL 황산 및 87 mL의 물의 용액을 충전시켰다. 69.3 g의 3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 (0.46 mol), 51.9 g의 과요오드산(0.23 mol) 및 104 g의 요오드 (0.41 mol)를 1 시간 동안 60 ℃로 가열된 교반 용액에 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과해 내고, 아세트산 및 물 (5:1)의 혼합물로 세척하고, 이어서, 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성되는 베이지색 결정상 고형물을 공기 건조시켰다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12.57 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).
단계 B : 4- 클로로 -6- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘
기계적 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 CaCl2-튜브가 구비된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 113 mL의 포스포러스 옥시클로라이드 및 35 mL의 N,N-디메틸아닐린 (0.29 mol)를 충전시켰다. 75.54g의 6-아이오도-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 (0.27 mol)을 5분 동안 분획으로 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성되는 현탁액을 10 ℃로 냉각시키고, 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 미정제 생성물을 빙수에 첨가하고, 10 분 동안 교반하고, 여과해 내고, 빙수, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조시켰다. 베이지색 결정상 고형물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H).
단계 C: 5- 브로모 -4- 클로로 -6- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘
기계적 교반기, 온도계 및 버블러(bubbler)가 구비된 2 L 둥근 바닥 플라스크에 600 mL 아세토니트릴을 충전시켰다. 84.9 g의 4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (0.29 mol), 50.9 g의 NBS (0.29 mol) 및 8.5 mL 테트라플루오로붕산 디에틸 에테르 복합체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가로, 22.9 g(0.12 mol)의 NBS를 세개의 분획으로 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고 추가로 1 시간 동안 교반한 후에, 침전물을 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 공기 건조시켰다. 생성물을 베이지색 결정상 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.88 (s, 1H).
제조 1b: 4- 클로로 -5,6- 디아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘
단계 A: 5,6- 디아이오도 -3H- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-온
61.3 g의 3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 (396 mmol), 92.4 g의 과요오드산(405 mmol), 1 L의 아세트산, 200 mL의 물 및 6 mL의 진한 황산의 잘 교반된 슬러리에 203 g의 요오드(799 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 940 mL 디에틸 에테르를 첨가하고, 10 ℃에서 30 분 동안 추가로 교반하였다. 침전물을 여과해 내고, 디에틸 에테르와 에탄올(100 mL)의 2:1 혼합물로 세척하고, 마지막으로, 디에틸 에테르(3 x 250 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 생성물을 황갈색 분말로서 얻었다.
단계 B: 4- 클로로 -5,6- 디아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘
2.5 L의 포스포러스 옥시클로라이드 중의 180 g의 5,6-디아이오도-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온(445 mmol)의 잘 교반된 슬러리에 64 mL의 N,N-디메틸아닐린을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105 ℃로 가열하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성되는 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 1.5 L 헥산을 첨가하고, 이를 30 분 동안 추가로 교반하였다. 침전물을 여과해 내고, 헥산(3 x 500 ml) 및 물(3 x 100 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 생성물을 회색 결정상 고형물로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.88 (s, 1H).
제조 1c: 4- 클로로 -5- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘
52.8 g의 4-클로로-5,6-디아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1b) (125 mmol)를 400 mL의 순수한 THF에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 100 ml의 tBuMgCl (200 mmol, 디에틸 에테르 중 2 M)을 15분에 걸쳐서 첨가하였다. 이어서, 50 mL의 물을 첨가하고, 용액을 따라내고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 아세토니트릴 및 물 (3:1)의 혼합물에서 음파 파쇄하고, 이어서 여과에 의해서 수거하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
제조 1d: 4- 클로로 -6-에틸-5- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘
단계 A: 6-에틸-3H- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-온
701 g의 2-아미노-5-에틸-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 (3.52 mol) 및 2200 mL 포름아미드의 혼합물을 200 ℃로 가열하고, 저비점 용매를 증류시켰다. 2 시간 후에, 추가의 250 mL 포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가의 시간 동안 교반하고, 이어서, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 7.5 L의 물에 붓고, 침전물을 여과해 내고, 1.5 L 톨루엔 및 3 L 로 세척하고, 이어서, 공기 건조시켜 생성물을 갈색 결정상 고형물로서 얻었다.
단계 B: 6-에틸-5- 아이오도 -3H- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-온
301 g의 6-에틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 847 g의 요오드, 1040 g의 황산은(silver sulfate) 및 1.7 L 에탄올의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 생성되는 침전물을 여과해 내고, 에탄올 (3 x 400 ml)로 세척하였다. 생성물은 하기 과정에 의해서 필터 케이크로부터 용리되었다: 필터 케이크를 800 mL의 N,N-디메틸포름아미드와 함께 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 현탁액을 여과하였다. 이러한 시퀀스를 6회 반복하였다. 합한 유기 층을 건조한 상태로 증발시켜서 생성물을 황갈색 고형물로서 얻었다.
단계 C: 4- 클로로 -6-에틸-5- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘
교반된 880 ml 포스포러스 옥시클로라이드 및 102 mL N,N-디메틸아닐린의 혼합물을 95 ℃로 가열하고, 220 g의 6-에틸-5-아이오도-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온(0.719 mol)을 동일한 온도에서 신속하게 첨가하고, 이어서, 추가로 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 냉각시키고, 물(1 L), 분쇄된 얼음(2 kg) 및 DCM(700 ml)의 교반 혼합물 상에 부었다. 온도를 20 ℃미만으로 유지시키면서, 생성되는 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 무기 층을 DCM (100 ml)로 추출하고, 유기층을 물(100 ml)로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 황갈색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (s, 1H), 3.02 (q, 2H), 1.39 (t, 3H).
제조 1e: 6- 브로모 -4- 클로로 -5- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘
단계 A: 6- 브로모 -3H- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-온
60.1 g의 3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 (0.395 mol), 605 mL의 아세트산 및 24 mL의 브롬(0.468 mol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 전환이 95%를 초과할 때까지, 추가의 브롬을 3개의 분획(12 mL, 5 mL, 10 mL)으로 첨가하였다. 침전물을 여과해내고, 아세트산 (3x50 mL), 디에틸 에테르(3x100 mL)로 세척하고, 이어서, 공기 건조시켜 생성물을 황갈색 분말로서 얻었다.
단계 B: 6- 브로모 -5- 아이오도 -3H- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-온
1 L의 진한 황산을 빙수조에 의해서 냉각시키고, 72.0 g의 요오드화칼륨 (0.434 mol)을 15 분 동안 조금씩 첨가하고, 이어서, 32.4 g의 소듐 퍼아이오데이트(0.151 mol)를 10 분 동안 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서, 내부 온도를 -21 ℃ 내지 -19 ℃로 유지시키면서 80.0 g의 6-브로모-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 (0.346 mol)을 30 분 동안 분획으로 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 얼음(3 kg)을 현탁액에 첨가하고, 이어서, 침전물을 여과해내고, 물(3x500 mL)로 세척하고, 최종적으로 디에틸 에테르(3x200 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 생성물을 황갈색 고형물로서 얻었다.
단계 C: 6- 브로모 -4- 클로로 -5- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘
910 mL의 포스포러스 옥시클로라이드 중의 116 g의 6-브로모-5-아이오도-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 (0.324 mol)의 잘 교반된 슬러리에 41 mL N,N-디메틸아닐린을 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 100 ℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 생성되는 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 헥산 (1100 mL)을 첨가하고, 이를 추가로 20 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과해 내고, 헥산(3x500 mL), 물(3x100 mL) 및 디이소프로필 에테르(2x200 mL)로 세척하고, 최종적으로 공기 건조시켜 제조 1e를 녹색빛 분말로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H)
제조 2a: 5- 브로모 -4- 클로로 -6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘
75.08 g의 5-브로모-4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1a) (200 mmol), 53.63 g의 2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(240 mmol), 130 g의 탄산세슘 (400 mmol), 2.245 g의 Pd(OAc)2 (10 mmol) 및 8.50 g의 tBuX-Phos(20 mmol)를 2L 플라스크에 넣었다. 600 mL의 THF 및 200 mL의 물을 첨가하고, 이어서, 아르곤 대기 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. THF를 증발시키고, 이어서, 생성물을 여과에 의해서 수거하였다. 미정제 생성물을 250 mL의 아세토니트릴 중에서 음파파쇄하고, 다시 여과하였다. 이어서, 제조 2a를 EtOH/THF(2:1)로부터 결정화시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H).
제조 2b: 5- 브로모 -4- 클로로 -6-(5- 플루오로 -2- 퓨릴 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘
112.6 g(300 mmol)의 5-브로모-4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1a), 254.4 g(1200 mmol)의 2-(5-플루오로-2-퓨릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 195.5 g(600 mmol)의 탄산세슘, 3.36 g(15 mmol)의 Pd(OAc)2, 12.74 g(30 mmol)의 tBuX-Phos를 2L 플라스크에 넣었다. 1000 mL의 THF 및 400 mL의 물을 첨가하고, 이어서, 아르곤 대기 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. THF를 증발시키고, 이어서, 생성물을 여과에 의해서 수거하였다. 미정제 생성물을 THF에 용해시키고, 이어서, 셀라이트를 첨가하고, 휘발물을 감압 하에 증발시켰다. 고형 잔류물을 용리제로서 헵탄/EtOAc를 사용하는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 6.23 (dd, 1H).
제조 2c: 5- 브로모 -4- 클로로 -6-(2- 퓨릴 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘
112.6 g의 5-브로모-4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1a) (300 mmol), 93.14 g의 2-(2-퓨릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(480 mmol), 215.0 g의 탄산세슘 (660 mmol), 3.367 g의 Pd(OAc)2 (15 mmol) 및 12.74 g의 tBuX-Phos(20 mmol)를 2L 플라스크에 넣었다. 1000 mL의 THF 및 300 mL의 물을 첨가하고, 이어서, 아르곤 대기 하에 70℃에서 7 시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 이어서, 생성물을 여과에 의해서 수거하였다. 미정제 생성물을 250 mL 아세토니트릴 중에서 음파파쇄하고, 다시 여과하였다. 이어서, 제조 2c를 EtOH/THF(2:1)로부터 결정화시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H).
제조 2d: 5- 브로모 -4- 클로로 -6-(5- 클로로 -2- 퓨릴 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘
33.29 g의 5-브로모-4-클로로-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 2c) (105.7 mmol) 및 16.90 g의 NCS(126.6 mmol)를 1 L 플라스크에 넣었다. 400 mL의 THF 및 20 mL의 TFA를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 제조 2d를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.84 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
제조 2e: 5- 브로모 -4- 클로로 -6-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘
15.01 g의 5-브로모-4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1a) (40 mmol), 12.10 g의 2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(44 mmol), 32.58 g의 탄산세슘 (100 mmol), 1.463 g의 Pd(dppf)Cl2 (2 mmol)를 1 L 플라스크에 넣었다. 150 mL의 THF 및 150 mL의 물을 첨가하고, 이어서, 아르곤 대기 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 염수를 첨가하고, pH를 2 M HCl로 6에 맞추고, 이어서, DCM으로 추출하였다. 유기 상으로부터의 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄/DCM를 사용하는 실시카 겔상에서 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.94 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H).
제조 2f: 4- 클로로 -5- 아이오도 -6-( 프로프 -1-인일)- 티에노[2,3-d]피리미딘
42.24 g의 4-클로로-5,6-디아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘(제조 1b) (100 mmol), 3.509 g의 Pd(PPh3)2Cl (5 mmol) 및 1.904 g의 CuI(10 mmol)를 400 mL의 DIPA에 용해시키고, 이어서, 프로핀을 반응 혼합물을 통해서 버블링시키고, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 완전한 전환후에, 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄/EtOAc를 사용하는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.92 (s, 1H), 2.25 (s, 3H).
제조 2g: 5- 브로모 -4- 클로로 -6-(3,4- 디플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘
9.39 g의 5-브로모-4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘(제조 1a) (25 mmol), 9.00 g의 2-(3,4-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(37.5 mmol), 16.29 g의 탄산세슘(50 mmol), 912 mg Pd(dppf)Cl2(1.25 mmol)를 250 mL 플라스크에 넣었다. 100 mL의 THF 및 50 mL의 물을 첨가하고, 이어서, 아르곤 대기하에 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 이어서, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.06 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H).
제조 2h: 5- 브로모 -4- 클로로 -6-(2,3- 디플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘
9.39 g의 5-브로모-4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1a)(25 mmol), 9.00 g의 2-(2,3-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(37.5 mmol), 16.29 g의 탄산세슘(50 mmol), 912 mg Pd(dppf)Cl2(1.25 mmol)를 250 mL 플라스크에 넣었다. 100 mL의 THF 및 50 mL의 물을 첨가하고, 이어서, 아르곤 대기하에 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 이어서, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 2h를 얻었다.
C12H4BrClF2N2S에 대한 HRMS 계산치: 359.8935, 실측치: 360.9013 (M+H).
제조 2i: 5- 브로모 -4- 클로로 -6-[4-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ] 티에노 [2,3-d]피리미딘
15.904 g(42.4 mmol)의 5-브로모-4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘(제조 1a), 16.784 g(63.5 mmol)의 2-(4-메톡시메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란, 1.798 g(4.2 mmol)의 tBuXPhos, 473 mg(2.1 mmol)의 Pd(OAc)2 및 41.365 g(127 mmol)의 Cs2CO3를 200 mL의 THF 및 200 mL의 H2O에 용해시켰다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 70 ℃에서 교반하였다. 이를 염수로 희석시키고, pH를 2 M HCl로 7에 맞추고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 2i를 얻었다.
MS: (M+H) = 385.0, 387.0.
달리 명시되지 않은 한, 제조 3aa 내지 3br의 대부분의 화합물은 하기 기재된 일반적인 절차 3A, 3B 또는 3C를 사용하여 얻어졌다.
일반적인 절차 3A:
단계 A:
1.0 당량의 에틸 (2R)-2-아세톡시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 3aa-(R)), 2.0 당량의 적절한 알코올 및 2.0 당량의 트리페닐포스핀을 무수 톨루엔 (페놀에 대해 0.2 M)에 용해시키고, 이어서, 2.0 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 적절한 전환이 달성된 후에, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 미정제 중간체를 용리제로서 헵탄/EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
얻은 중간체를 에탄올(단계 A 생성물에 대해서 0.5 M)에 용해시키고, 이어서, 소듐 에톡사이드 용액(에탄올 중의 1.0 M)을 첨가하였다(2-5 mol%). 생성되는 혼합물을 실온에서 교반하였다. 전환이 완료되면, 추가의 소듐 에톡사이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 그 부피의 절반으로 농축시키고, 이어서, 물 및 염수를 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물질을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시키고, 이어서, 이를 용리제로서 헵탄/EtOAc 또는 표시된 경우의 다른 용매를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
일반적인 절차 3B: (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5205-5208.)
단계 A:
-78℃의 THF (카르브알데하이드에 대해서 1.0 M) 중의 1.0 당량의 적절한 카르브알데하이드 및 1.25 당량의 에틸 클로로아세테이트의 교반 혼합물에, 1.25 당량의 소듐 비스(트리메틸실릴-아미드) 용액 (1.0 M in THF)을 적가하였다. 첨가 후에, 온도를 실온에 도달되게 하였다. 반응이 올시란으로의 적절한 전환에 도달한 때에, 혼합물을 포화된 NH4Cl로 켄칭시키고, 층을 분리하고, 수성층을 Et2O로 추출하고, 합한 유기물질을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
단계 B:
미정제 옥시란을 THF 또는 EtOAc(1.0 M)에 용해시키고, 수소화 용기에 옮기고, 5 mol%의 Pd(OH)2를 첨가하고, 혼합물을 3 내지 4.5 bar의 수소 압력에서 수소화시켰다. 낮은 전환의 경우에, 빙초산 및 Pd(OH)2를 혼합물에 첨가하고, 수소화를 계속하였다. 적절한 환원이 발생하는 때에, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄/EtOAc(또는, 표시된 경우의 다른 용매)를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
일반적인 절차 3C:
단계 A:
물/3차-부탄올(1:1, 신나메이트 유도체에 대해서 0.2 M)의 교반 혼합물에, 1.0 당량의 메탄 설폰아미드, 1 g/mmol의 AD-mix-α 및 1.0 당량의 신나메이트 유도체를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하고, 이어서, 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고, 2.5 당량의 소듐 메타바이설파이트를 소량씩 첨가하고, 이어서, 실온에서 30 분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 DCM/메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 적절한 디하이드록시 화합물을 얻었다.
단계 B:
디클로로메탄/트리플루오로아세트산 무수물(4:1, 0.25 M) 중의 디하이드록시 화합물의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올(~ 0.25 M)에 용해시키고, 5 mol% Pd/C (10 m/m%) 을 첨가하고, 이어서, 이를 1 기압 수소 압력하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 용리제로서 헥산/클로로포름 또는 표시된 경우의 다른 용매를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
제조 3 aa -( rac ): 에틸 2- 아세톡시 -3-(2- 하이드록시페닐 ) 프로파노에이트
단계 A: [2-( 브로모메틸 ) 페닐 ]아세테이트
60.07 g의 2-메틸페닐 아세테이트 (400 mmol) 및 106.8 g의 NBS (600 mmol)를 1 L 플라스크에 넣었다. 500 mL 사이클로헥산을 첨가하고, 이어서, 강한 교반과 함께 3.284 g의 AIBN (20 mmol)를 30 분에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 80℃에서 교반하고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과해 내고, 사이클로헥산으로 세척하였. 모액(mother liquor)을 감압 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 단계 B에서 사용하였다.
단계 B: 에틸 2- 아세톡시 -3-(2- 하이드록시페닐 ) 프로파노에이트
23.10 g의 무수 LiCl(545 mmol) 및 65.36 g의 무수 ZnCl2(479.6 mmol)를 2 L 플라스크에 넣고, 이어서, 160℃에서 0.1 Hgmm하에 1 시간 동안 건조시켰다. 아르곤 대기 하에 실온으로 냉각시킨 후에, 26.49 g의 마그네슘 조각(1090 mmol) 및 1 L 무수 사전-냉각된 (0℃) THF를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 얼음조에 침지시키고, 이어서, 30 분 동안 교반시켰다.
100 g의 [2-(브로모메틸)페닐] 아세테이트 - 단계 A로부터의 미정제 생성물(~ 436 mmol)를 120 ml의 무수 THF에 용해시키고, 사전 냉각된 무기물에 15 분에 걸쳐서 첨가하였다. 시약의 첨가 후에, 온도를 0-5℃로 유지시키면서, 생성되는 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 혼합물에 64.82 mL의 에틸 2-옥소아세테이트(654 mmol, 톨우엔 중의 50%)를 5 분에 걸쳐서 첨가하고, 생성되는 혼합물을 추가의 15 분 동안 교반하였다.
혼합물로부터 잔류 무기물을 여과에 의해서 제거하고, 이어서, 500 mL의 MeOH를 여액에 첨가하였다. 페놀성 산소로부터 알킬 산소로의 분자내 아세틸 기 이동이 완료될 때까지, 이러한 혼합물을 교반하였다. 혼합물에, 30 mL의 아세트산을 첨가하고, 이어서, 휘발물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 350 mL의 물을 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에, 100 mL의 헥산을 첨가하고, 이를 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 형성된 백색 결정을 여과에 의해서 수거하고, 헥산으로 세척하여 제조 3aa-(rac)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).
제조 3 aa -(S): 에틸 (2S)-2- 아세톡시 -3-(2- 하이드록시페닐 ) 프로파노에이트
및
제조 3 aa -(R): 에틸 (2R)-2- 아세톡시 -3-(2- 하이드록시페닐 ) 프로파노에이트
제조 3aa-(rac)의 거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 컬럼: OD; 용리제: 헵탄/EtOH; 먼저 용리되는 거울상이성질체를 제조 3aa-(S)로서 99.8% ee로 수거하고, 나중에 용리되는 거울상이성질체를 제조 3aa-(R)로서 99.9% ee로 수거하였다.
제조 3 ab -(R): 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐)프로파노에이트
단계 A: 에틸 (2R)-2- 아세톡시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
103.3 g의 에틸 (2R)-2-아세톡시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 3aa-(R))(409 mmol)를 280 mL의 3,4-디하이드로-2H-피란에 용해시켰다. 300 mg의 파라-톨루엔설폰산 모노하이드레이트를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이어서, 이를 1 L 에틸 아세테이트로 희석시키고, 200 mL의 NaHCO3 포화용액에 이어서 200 mL의 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 이를 헵탄/EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B: 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 )프로파노에이트
137.57 g의 에틸 (2R)-2-아세톡시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(409 mmol)를 600 mL의 에탄올에 용해시키고, 이어서, 20 mL의 소듐 에톡사이드 용액(에탄올 중의 1.0 M)을 첨가하고, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 그 부피의 절반으로 농축시키고, 이어서, 300 mL의 물 및 300 mL의 염수를 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물질을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 출발물질의 광학 순도는 보존되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 부분입체이성질체 혼합물)δ 7.16 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.51/5.47 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.04/4.02 (q, 2H), 3.73/3.56 (m, 2H), 3.06/3.04/2.74/2.71 (dd, 2H), 1.95/1.64 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65/1.50 (m, 2H), 1.12/1.10 (t, 3H).
제조 3 ab -(S): 에틸 (2S)-2- 하이드록시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐)프로파노에이트
단계 A: 에틸 (2S)-2- 아세톡시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
103.3 g의 에틸 (2S)-2-아세톡시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 3aa-(S))(409 mmol)를 280 mL의 3,4-디하이드로-2H-피란에 용해시켰다. 300 mg의 파라-톨루엔설폰산 모노하이드레이트를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이어서, 이를 1 L의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 200 mL의 NaHCO3 포화용액에 이어서 200 mL의 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 이를 헵탄/EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B: 에틸 (2S)-2- 하이드록시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 )프로파노에이트
137.57 g의 에틸 (2S)-2-아세톡시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(409 mmol)를 600 mL의 에탄올에 용해시키고, 이어서, 20 mL의 소듐 에톡사이드 용액(에탄올 중의 1.0 M)을 첨가하고, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 그 부피의 절반으로 농축시키고, 이어서, 300 mL의 물 및 300 mL의 염수를 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물질을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 출발물질의 광학 순도는 보존되었다.
C16H22O5에 대한 HRMS 계산치: 294.1467, 실측치: 317.1349 및 317.1343 (M+Na).
제조 3 ac : 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-[2-(피라진-2- 일메톡시 ) 페닐 ] 프로파노에이트
일반적인 절차 3A 및 적절한 알코올로서의 피라진-2-일메탄올을 사용하여, 제조 3ac을 얻었다. 생성물을 DCM/메탄올을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.64 (dd, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.46 (d, 1H), 5.27 (dd, 2H), 4.29 (dq, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.09 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 1.08 (t, 3H).
제조 3 ad : 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-(2- 메톡시페닐 ) 프로파노에이트
및
제조 3 bi : 에틸 (2S)-2- 하이드록시 -3-(2- 메톡시페닐 ) 프로파노에이트
일반적인 절차 3B 및 적절한 카르브알데하이드로서 2-메톡시-벤즈알데하이드를 사용하여, 락트산 에스테르를 라세미 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (dt, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.26 (dd, 1H), 4.14 (dq, 2H), 3.24 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).
거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피; 컬럼: AD, 용리제: 2-PrOH를 통해서 분리하고; 먼저 용리되는 거울상이성질체를 제조 3ad로서 99.8% ee로 수거하고, 나중에 용리되는 거울상이성질체를 제조 3bi로서 97.8% ee로 수거하였다.
제조 3 ae : 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-[2-[(4- 메톡시페닐 ) 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
일반적인 절차 3A 및 적절한 알코올로서의 (4-메톡시페닐)메탄올을 사용하여, 제조 3ae을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 2H), 7.21 (dt, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.92-6.88 (m, 4H), 5.29 (dd, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.12 (dq, 2H), 3.31 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).
제조 3 af : 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-[2-[[(2S)- 테트라하이드로퓨란 -2-일] 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
및
제조 3 bj : 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-[2-[[(2R)- 테트라하이드로퓨란 -2-일] 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
일반적인 절차 3A 및 적절한 알코올로서 테트라하이드로퓨란-2-일메탄올을 사용하여, 락트산 에스테르의 부분입체이성질체 혼합물을 얻었다. 부분입체이성질체를 키랄 크로마토그래피에 의해서 분리하였다. 컬럼: IC, 용리제: 헵탄 / EtOH; 먼저에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 3af로서 99.6% de로 수거하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.24 (m, 2H), 6.92 (dt, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.20 (dq, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.25 (t, 3H).
나중에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 3bj로서 99.5% de로 수거하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.15 (m, 2H), 6.91 (dt, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.18 (dq, 2H), 4.06-3.97 (m, 3H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.24 (t, 3H).
제조 3 ag : 메틸 (2R)-2- 하이드록시 -3- 페닐 - 프로파노에이트
1.66 g의 (2R)-2-하이드록시-3-페닐-프로판산(10 mmol)을 30 mL의 건조한 메탄올에 용해시키고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 촉매량의 진한 황산의 존재하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물에 50 mL의 EtOAc를 첨가하고, NaHCO3 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 제조 3ag를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.21 (m, 5H), 4.46 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.77 (d, 1H).
제조 3 ah : 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-[2-[(2- 메톡시피리미딘 -4-일) 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
일반적인 절차 3A 및 적절한 알코올로서의 (2-메톡시피리미딘-4-일)메탄올을 사용하여, 제조 3ah을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (dt, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.04 (dq, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
제조 3 ai : 메틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-[2-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 프로파노에이트
일반적인 절차 3C 및 적절한 신남산 유도체로서의 메틸 (2E)-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]프로프-2-에노에이트를 사용하여, 제조 3ai를 99.4% ee로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.33 (m, 1H), 7.34-7.16 (m, 3H), 4.46 (ddd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.75 (d, 1H).
제조 3 aj : 메틸 (2R)-3-[2-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ]-2- 하이드록시 - 프로파노에이트
일반적인 절차 3C 및 적절한 신남산 유도체로서의 메틸 (2E)-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]프로프-2-에노에이트를 사용하여, 제조 3aj를 99.9% ee로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.68 (br s, 1H).
제조 3 ak : 메틸 (2R)-3-(3- 플루오로페닐 )-2- 하이드록시 - 프로파노에이트
일반적인 절차 3C 및 적절한 신남산 유도체로서의 메틸 (2E)-3-(3-플루오로페닐)프로프-2-에노에이트를 사용하여, 제조 3ak를 98.6% ee로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.24 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 4.46 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.64 (br s, 1H).
제조 3 al : 메틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-(3- 메톡시페닐 ) 프로파노에이트
일반적인 절차 3C 및 적절한 신남산 유도체로서 메틸 (2E)-3-(3-메톡시페닐)프로프-2-에노에이트를 사용하여, 제조 3al을 97.3% ee로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.23 (t, 1H), 6.83-6.77 (m, 3H), 4.48 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.33 (br s, 1H).
제조 3 am : 메틸 (2R)-3-(2,3- 디플루오로페닐 )-2- 하이드록시 - 프로파노에이트
일반적인 절차 3C 및 적절한 신남산 유도체로서 메틸 (2E)-3-(2,3-디플루오로페닐)프로프-2-에노에이트를 사용하여, 제조 3am을 96.9% ee로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.19-6.93 (m, 3H), 4.48 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.73 (br s, 1H).
제조 3 an : 메틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 프로파노에이트
일반적인 절차 3C 및 적절한 신남산 유도체로서 메틸 (2E)-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-에노에이트를 사용하여, 제조 3an을 99.6% ee로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.70 (br s, 1H).
제조 3 ao : 메틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-(o- 톨릴 ) 프로파노에이트
일반적인 절차 3C 및 적절한 신남산 유도체로서 메틸 (2E)-3-(o-톨릴)프로프-2-에노에이트를 사용하여, 제조 3ao를 99.3% ee로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.14 (m, 4H), 4.44 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.59 (br s, 1H), 2.37 (s, 3H).
제조 3 ap : 메틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-(m- 톨릴 ) 프로파노에이트
일반적인 절차 3C 및 적절한 신남산 유도체로서 메틸 (2E)-3-(m-톨릴)프로프-2-에노에이트를 사용하여, 제조 3ap를 96.7% ee로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.35 (s, 3H).
제조 3 aq : 에틸 (2R)-3-(3- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로파노에이트
일반적인 절차 3C 및 적절한 신남산 유도체로서 에틸 (2E)-3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)프로프-2-에노에이트를 사용하여, 제조 3aq 을 99.9% ee로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04-6.03 (m, 3H), 4.44 (q, 1H), 4.23 (dq, 2H), 3.96 (d, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 1.27 (t, 3H).
제조 3 ar : 에틸 (2R)-3-(5- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로파노에이트
일반적인 절차 3C 및 적절한 신남산 유도체로서 에틸 (2E)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)프로프-2-에노에이트를 사용하여, 제조 3ar을 99.9% ee로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95-6.90 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 4.47 (q, 1H), 4.22 (dq, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 1.28 (t, 3H).
제조 3 as : 에틸 (2R)-3-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로파노에이트
일반적인 절차 3C 및 에틸 적절한 신남산 유도체로서 (2E)-3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)프로프-2-에노에이트를 사용하여, 제조 3as을 99.9% ee로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.10 (t, 1H), 6.61-6.57 (m, 2H), 4.42 (q, 1H), 4.19 (dq, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.80 (d, 1H), 1.25 (t, 3H).
제조 3 at : 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-(2- 메톡시 -5- 메틸 - 페닐 ) 프로파노에이트
일반적인 절차 3C 및 적절한 신남산 유도체로서 에틸 (2E)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)프로프-2-에노에이트를 사용하여, 제조 3at를 99.9% ee로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.21 (dq, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
제조 3 au : 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-(2- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 ) 프로파노에이트
일반적인 절차 3C 및 에틸 적절한 신남산 유도체로서 (2E)-3-(2-메톡시-3-메틸-페닐)프로프-2-에노에이트를 사용하여, 제조 3au를 99.8% ee로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.03 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 4.45 (q, 1H), 4.21 (dq, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
제조 3 av : 에틸 (2R)-3-[2-(3차- 부톡시카르보닐아미노 ) 페닐 ]-2- 하이드록시 - 프로파노에이트
일반적인 절차 3C 및 적절한 신남산 유도체로서 에틸 (2E)-3-[2-(3차-부톡시카르보닐아미노)페닐]프로프-2-에노에이트를 사용하여, 제조 3av를 99.8% ee로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (br s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.51 (q, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.34 (br s, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.35 (t, 3H).
제조 3 aw : 에틸 (2R)-3-[2-[(3차- 부톡시카르보닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 ]-2- 하이드록시 - 프로파노에이트
일반적인 절차 3C 및 적절한 신남산 유도체로서 에틸 (2E)-3-[2-[(3차-부톡시카르보닐아미노)메틸] 페닐]프로프-2-에노에이트를 사용하여, 제조 3aw를 98.8% ee로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.44-4.35 (m, 3H), 4.26 (q, 2H), 3.21 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (t, 3H).
제조 3 ax : 에틸 (2S)-2- 하이드록시 -3-[2-(2,2,2- 트리플루오로에틸설파닐 )페닐] 프로파노에이트
및
제조 3 ay : 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-[2-(2,2,2- 트리플루오로에틸설파닐 )페닐] 프로파노에이트
단계 A: 1- 메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로에틸설파닐 )벤젠
30 ml의 무수 DMF 중의 2.357 mL의 2-메틸벤젠티올 (20 mmol)의 용액에, 8.292 g의 탄산칼륨(40 mmol)을 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후에, 3.168 mL의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(28 mmol)를 5 분에 걸쳐서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄/EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, 1H), 7.24-7.13 (m, 3H), 3.40 (q, 2H), 2.48 (s, 3H).
단계 B: 1-( 브로모메틸 )-2-(2,2,2- 트리플루오로에틸설파닐 )벤젠
3.100 g의 1-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸설파닐)벤젠 (15 mmol) 및 4.005 g의 NBS (22.50 mmol)를 25 mL 플라스크에 넣었다. 10 mL CCl4 을 첨가하고, 이어서, 49.2 mg의 AIBN을 5분에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 이어서, 실온으로 냉각시키고; 침전물을 여과해 내고, 헥산으로 세척하였다. 모액을 농축시키고, 추가의 정체 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-[2-(2,2,2- 트리플루오로에틸설파닐 ) 페닐 ] 프로파노에이트
632 mg의 무수 LiCl(14.90 mmol) 및 1.787 g의 무수 ZnCl2(13.11 mmol)를 250 mL 플라스크에 넣고, 이어서, 160℃j에서 0.1 Hgmm하에 1 시간 동안 건조시켰다. 아르곤 대기하에 실온으로 냉각시킨 후에, 725 mg의 마그네슘 조각(29.81 mmol) 및 80 ml의 무수, 사전-냉각된 (0℃) THF를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 얼음조에 침지시키고, 이어서, 20 ml의 무수 THF에 용해된 3.400 g의 1-(브로모메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸설파닐)벤젠(~ 11.92 mmol, 단계 B로부터)을 10 분에 걸쳐서 사전-냉각된 무기물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 45 분 동안 교반하였다. 제조된 아연 유기 화합물에 3.546 mL의 에틸 2-옥소아세테이트 (3.652 mmol, 톨루엔 중의 50%)를 5 분에 걸쳐서 첨가하고, 추가로 15 분 동안 교반하였다. 혼합물로부터 잔류 무기물을 여과에 의해서 제거하고, 포화된 NH4Cl의 첨가 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 적절한 락트산 에스테르를 라세미 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (dd, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 3H), 3.21 (dd, 1H), 2.78 (d, 1H), 1.29 (t, 1H).
거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 컬럼: AS-V, 용리제: 헵탄/2-PrOH; 먼저 용리되는 거울상이성질체를 제조 3ax로서 99.6% ee로 수거하고, 나중에 용리되는 거울상이성질체를 제조 3ay로서 99.5% ee로 수거하였다.
제조 3 az : 에틸 (2S)-3-(2- 플루오로페닐 )-2- 하이드록시 - 프로파노에이트
및
제조 3 ba : 에틸 (2R)-3-(2- 플루오로페닐 )-2- 하이드록시 - 프로파노에이트
일반적인 절차 3B 및 적절한 카르브알데하이드로서 2-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여, 락트산 에스테르를 라세미 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34-7.22 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 5.60 (d, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.99 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H).
거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 컬럼: AS-V, 용리제: 헵탄/2-BuOH; 먼저 용리되는 거울상이성질체를 제조 3az로서 99.8% ee로 수거하고, 나중에 용리되는 거울상이성질체를 제조 3ba로서 99.4% ee로 수거하였다.
제조 3 bb : 에틸 3-( 벤조퓨란 -7-일)-2- 하이드록시 - 프로파노에이트
일반적인 절차 3B 및 적절한 카르브알데하이드로서 벤조퓨란-7-카르브알데하이드를 사용하여, 제조 3bb을 얻었다. 환원시에, 퓨란 잔기의 포화가 또한 관찰되었고, 그리하여, 요망되는 생성물이 혼합물 중에서 최고 농도로 존재하는 시점에 가수분해가 중단되었다. 생성물을 용리제로서 DCM/EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.98 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.25 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 1.07 (t, 3H).
제조 3 bc : 에틸 3-( 벤조퓨란 -4-일)-2- 하이드록시 - 프로파노에이트
일반적인 절차 3B 및 적절한 카르브알데하이드로서 벤조퓨란-4-카르브알데하이드를 사용하여, 제조 3bc를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.24-4.12 (m, 2H), 3.37 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 2.80 (bs, 1H), 1.24 (t, 3H).
제조 3 bd : 에틸 (2R)-3-(2,3- 디하이드로벤조퓨란 -7-일)-2- 하이드록시 - 프로파노에이트
및
제조 3 be : 에틸 (2S)-3-(2,3- 디하이드로벤조퓨란 -7-일)-2- 하이드록시 - 프로파노에이트
일반적인 절차 3B 및 적절한 카르브알데하이드로서 벤조퓨란-7-카르브알데하이드를 사용하고, 단계 B에서보다 더 긴 반응시간을 적용하여, 부분적으로 포화된 락트산 에스테르를 주된 생성물로서 라세미 형태로 얻었고, 이를 용리제로서, DCM/EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.07 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.72 (t, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.88 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H).
거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 컬럼: OJ-H, 용리제: 헵탄/1-PrOH; 먼저 용리되는 거울상이성질체를 제조 3bd로서 99.6% ee로 수거하고, 나중에 용리되는 거울상이성질체를 제조 3be로서 92.4% ee로 수거하였다.
제조 3 bf : 에틸 (2R)-3-[4- 플루오로 -2-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ]-2- 하이드록시 -프 로파노에이트
단계 A: 4- 플루오로 -2-( 메톡시메톡시 ) 벤즈알데하이드
10 ml의 무수 아세톤중의 1.242 g의 4-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드(8.86 mmol)의 용액에 2.444 g의 K2CO3 (17.7 mmol) 및 1.01 mL의 클로로메틸-메틸-에테르(13.3 mmol)를 첨가하고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 이를 물 및 염수로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 4-플루오로-2-(메톡시메톡시)벤즈알데하이드를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.78 (dt, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
단계 B: 에틸 (2R)-3-[4- 플루오로 -2-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ]-2- 하이드록시 -프로파노에이트
일반적인 절차 3B 및 적절한 카르브알데하이드로서 4-플루오로-2-(메톡시메톡시)벤즈알데하이드를 사용하여, 요망되는 락트산 에스테르를 라세미 형태로 얻었다. 거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 컬럼: AS-V, 용리제: 헵탄/EtOH; 나중에 용리되는 거울상이성질체를 제조 3bf로서 96.6% ee로 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.16 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.52 (brs, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.22 (brm, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.94 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
제조 3 bg : 에틸 (2R)-3-(1,3- 벤조디옥솔 -4-일)-2- 하이드록시 - 프로파노에이트
및
제조 3 bh : 에틸 (2S)-3-(1,3- 벤조디옥솔 -4-일)-2- 하이드록시 - 프로파노에이트
(Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5205-5208.)
단계 A에서 옥시란의 형성 후에 수성 후처리가 완전히 생략되고 용액이 직접적으로 추가로 단계 B에 전달되어 표제 화합물을 라세미 형태로 생성시킴을 제외하고는, 일반적인 방법 B에 따라서 1,3-벤조디옥솔-4-카르브알데하이드를 반응시켰다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.78 (dd, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.96 (d, 2H), 5.59 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.91 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.13 (t, 3H).
거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 컬럼: AS-V, 용리제: 헵탄/1-BuOH; 먼저 용리되는 거울상이성질체를 제조 3bg로서 99.4% ee로 수거하고, 나중에 용리되는 거울상이성질체를 제조 3bh로서 99.8% ee로 수거하였다.
제조 3 bk : 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-[2-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
및
제조 3 bo : 에틸 (2S)-2- 하이드록시 -3-[2-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
일반적인 절차 3A를 이용하고, 에틸 2-아세톡시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 3aa-(rac)) 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올로부터 출발하여, 락트산 에스테르를 라세미 형태로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (m, 1H), 7.10 (dm, 1H), 6.94 (dm, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.4 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.49 (brs, 4H), 2.30 (brs, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).
거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 컬럼: OD, 용리제: 헵탄/1-PrOH; 먼저 용리되는 거울상이성질체를 제조 3bk로서 99.8% ee로 수거하고, 나중에 용리되는 거울상이성질체를 제조 3bo로서 99.6% ee로 수거하였다.
제조 3 bl : 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ] 프로파노에이트
단계 A: 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-(2- 하이드록시페닐 ) 프로파노에이트
200 ml의 무수 에탄올 중의 13.633 g의 에틸 (2R)-2-아세톡시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(제조 3aa-(R))(54 mmol)의 용액에 30 mL의 소듐 에톡사이드 (1.0 M) 용액을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 요구되는 경우에, 아세틸기의 분해가 완료될 때까지 소듐 에톡사이드 용액의 첨가를 반복하였다. 혼합물을 600 mL의 물로 희석시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 얻은 물질을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ]프로파노에이트
130 ml의 무수 DMF 중의 9.18 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(43.7 mmol)의 용액에, 6.040 g의 탄산칼륨(43.7 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, 7.7 mL의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(48 mmol)를 5 분에 걸쳐서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 염수/EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 용리제로서 헵탄/EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.75 (q, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.00 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.09 (t, 3H).
제조 3 bm : 에틸 (2S)-2- 하이드록시 -3-[2-[[(2R)- 테트라하이드로퓨란 -2-일] 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
에틸 (2S)-2-아세톡시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(제조 3aa-(S)) 및 적절한 알코올로서 [(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일]메탄올로부터 출발하면서 일반적인 절차 3A 를 이용하여, 제조 3bm을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.24 (m, 2H), 6.92 (dt, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.20 (dq, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.25 (t, 3H).
제조 3 bn : 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-[2-(2- 피리딜메톡시 ) 페닐 ] 프로파노에이트
일반적인 절차 3A 및 적절한 알코올로서 2-피리딜메탄올을 사용하여, 제조 3bn을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (dm, 1H), 7.85 (td, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (td, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.09 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.09 (t, 3H).
제조 3 bp : 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-[2-[[2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 피라졸 -5-일] 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
10.1 g(40 mmol)의 제조 3aa-(R), 10.8 g(60 mmol)의 제조 9du 및 15.7 g의 PPh3 (60 mmol)를 120 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 13.8 g(60 mmol)의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 얻은 중간체를 50 mL의 디옥산-물 1:1에 용해시키고, 4.0 g의 LiOH × H2O 을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래를 통해서 여과하였다. 688 mg의 이러한 중간체를 10 mL의 EtOH에 용해시키고, 0.3 mL의 진한 H2SO4를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 70 ℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 진한 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 3bp를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 373.2.
제조 3 bq : 에틸 (2R)-3-[2-[[2-(2- 플루오로페닐 )피리미딘-4-일] 메톡시 ] 페닐]-2- 하이드록시 - 프로파노에이트
3.98 g(15.8 mmol)의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트, 4.84 g(23.7 mmol)의 제조 9eq 및 6.22 g(23.7 mmol)의 PPh3을 17 mL의 순수한 톨루엔에 용해시키고, 10.8 mL의 40% (23.7 mmol) DEAD(톨루엔 중)을 적가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. MS: (M+H)+ = 369.0. 이어서, 이를 50 mL의 EtOH에 용해시키고, 4 mL의 진한 H2SO4를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 진한 NaHCO3 용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 3bq를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 397.0.
제조 3 br : (2R)-2- 하이드록시 -3-[2-[[2-(2- 메톡시페닐 )피리미딘-4-일] 메톡시 ] 페닐 ] 프로판산
37.84 g(150 mmol)의 에틸 (2R)-2-아세톡시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(제조 3aa-(R)), 48.65 g(225 mmol)의 [2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메탄올(제조 9bp) 및 59.01 g(225 mmol)의 트리페닐 포스핀을 160 mL의 순수한 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 102.47 mL(225 mmol)의 디에틸아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50 ℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 400 mL의 Et2O을 첨가하고, 혼합물을 음파파쇄하고, 여과하였다((PPh3를 제거하기 위해서). Et2O를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 130 mL의 THF에 용해시키고, 이어서, 130 mL의 H2O 중의 30 g의 NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 2 M HCl로 산화시키고, THF를 진공 중에서 제거하였다. 300 mL의 디클로로메탄 을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 차가운 H2O 및 DCM으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 제조 3br를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49-7-44 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H).
제조 3 bs : 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-[2-[[2-(2- 메톡시페닐 )피리미딘-4-일] 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
51.7 g(136 mmol)의 제조 3br을 520 mL EtOH에 용해시키고, 이어서, 20 mL의 진한 H2SO4를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 60 ℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 물로 희석시키고, 진한 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 3bs를 얻었다.
C23H24N2O5에 대한 HRMS 계산치: 408.1685, 실측치: 409.1757 (M+H).
제조 4a: 에틸 (2R)-2-[5- 브로모 -6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라 - 하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
48.45 g의 5-브로모-4-클로로-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 2a)(141 mmol), 45.63 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 3ab-(R)) (155 mmol) 및 137.8 g의 Cs2CO3(423 mmol)를 2L 플라스크에 넣었다. 1.4 L 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 70 ℃에서 교반하였다. 대략 1 L의 용매를 감압 하에 증발시키고, 이어서 이를 물로 희석시키고, pH를 2 M HCl로 8에 맞추고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 4a를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.67/8.66 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.43 (dm, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.08/7.06 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.87/5.70 (dd, 1H), 5.60/5.55 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 2H), 3.80-3.48 (m, 2H), 3.52/3.49 (dd, 1H), 3.19/3.17 (dd, 1H), 2.09-1.49 (m, 6H), 1.15/1.10 (t, 3H).
C28H26BrFN2O5S에 대한 HRMS 계산치: 600.0730, 실측치: 601.0809/601.0798 (M+H).
제조 4b: 에틸 (2R)-2-[5- 브로모 -6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-(피라진-2- 일메톡시 ) 페닐 ] 프로파노에이트
1.718 g의 5-브로모-4-클로로-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 2a)(5.00 mmol), 1.512 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로파노에이트(제조 3ac) (5.00 mmol) 및 5.700 g의 Cs2CO3(17.5 mmol)를 50 mL 플라스크에 넣었다. 15 mL의 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 70 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, pH를 2 M HCl로 6-7로 설정하고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 4b를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 609.0.
제조 4c: 에틸 (2R)-2-[5- 브로모 -6-(5- 플루오로 -2- 퓨릴 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
50.03 g의 5-브로모-4-클로로-6-(5-플루오로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘(제조 2b)(150 mmol), 44.15 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 3ab-(R))(150 mmol) 및 146.6 g의 Cs2CO3(450 mmol)를 2L 플라스크에 넣었다. 1.5 L의 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 70 ℃에서 교반하였다. 대략 1 L의 용매를 증발시키고, 이어서, 이를 DCM 및 물로 희석시키고, pH를 2 M HCl로 8에 맞추고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 4c를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.63/8.62 (s, 1H), 7.44 (dm, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.19 (tm, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.80/5.68 (dd, 1H), 5.61/5.55 (t, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.78-3.40 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1.68-1.37 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.14/1.11 (t, 3H).
C26H24BrFN2O6S에 대한 HRMS 계산치: 590.0522, 실측치: 591.0599 (M+H).
제조 4d: 에틸 (2R)-2-[5- 브로모 -6-(2- 퓨릴 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
36.87 g의 5-브로모-4-클로로-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 2c) (117 mmol), 37.83 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 3ab-(R))(129 mmol) 및 98.00 g의 Cs2CO3 (300 mmol)를 1 L 플라스크에 넣었다. 400 mL 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 염수로 희석시키고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 4d를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
MS: (M+H)+ = 609.0.
제조 4e: 에틸 (2R)-2-[5- 브로모 -6-(2- 퓨릴 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2- 메톡시페닐 ) 프로파노에이트
0.631 g의 5-브로모-4-클로로-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 2c) (2.00 mmol), 0.673 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 3ad)(3.00 mmol) 및 0.195 g의 Cs2CO3(6.00 mmol)를 25 mL 플라스크에 넣었다. 10 mL의 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 염수로 희석시키고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 4e를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.86 (td, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
제조 4f: 에틸 (2R)-2-[5- 브로모 -6-(5- 클로로 -2- 퓨릴 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[(4- 메톡시페닐 ) 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
6.05 g의 5-브로모-4-클로로-6-(5-클로로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 2d) (17.3 mmol), 6.28 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]프로파노에이트(제조 3ae)(19.0 mmol) 및 19.7 g의 Cs2CO3(60.5 mmol)를 250 mL 플라스크에 넣었다. 60 mL의 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 80℃에서 N2하에 교반하였다. 물을 첨가하고, 이어서, 이를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 제조 4f를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 643.0.
제조 4g: 에틸 (2R)-2-[5- 브로모 -6-(5- 클로로 -2- 퓨릴 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[[(2S)- 테트라하이드로퓨란 -2-일] 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
0.315 g의 5-브로모-4-클로로-6-(5-클로로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 2d) (0.90 mmol), 0.267 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-[2-[[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일]메톡시]페닐]프로파노에이트(제조 3af)(0.90 mmol) 및 0.977 g의 Cs2CO3(3.00 mmol)를 25 mL 플라스크에 넣었다. 5 mL의 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 65℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고, pH를 2 M HCl로 8로 설정하고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 4g를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 607.0.
제조 4h: 에틸 (2R)-2-[5- 브로모 -6-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 ) 티에 노[ 2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
24.00 g의 5-브로모-4-클로로-6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 2e) (64.0 mmol), 22.69 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 3ab-(R))(77.0 mmol) 및 62.8 g의 Cs2CO3(63.0 mmol)을 250 mL 플라스크에 넣었다. 150 mL의 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 70℃에서 N2하에 교반하였다. 물을 첨가하고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 4h를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
MS: (M+H)+ = 631.0.
제조 4i: 메틸 (2R)-2-(6-에틸-5- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일)옥시-3- 페닐 - 프로파노에이트
5.00 g의 4-클로로-6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1d) (15.4 mmol), 3.47 g의 메틸 (2R)-2-하이드록시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 3ag) (19.3 mmol) 및 6.28 g의 Cs2CO3(19.3 mmol)을 50 mL 플라스크에 넣었다. 15 mL의 DMSO를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, pH를 2M HCl로 4로 조정하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 4i를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.23 (m, 1H), 5.75 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).
제조 4j: 에틸 (2R)-2-(6-에틸-5- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일)옥시-3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
3.25 g의 4-클로로-6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘(제조 1d) (10.0 mmol), 3.24 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 3ab-(R))(11.0 mmol) 및 9.77 g의 Cs2CO3(30.0 mmol)를 100 mL 플라스크에 넣었다. 50 mL의 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 70 ℃에서 교반하였다. 염수를 첨가하고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 4j를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
MS: (M+H)+ = 583.0.
제조 4k: 에틸 (2R)-2-(5-아이오도-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트
0.669 g의 4-클로로-5-아이오도-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 2f) (2.00 mmol), 0.673 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 3ad) (3.00 mmol) 및 1.955 g의 Cs2CO3(6.00 mmol)를 25 mL 플라스크에 넣었다. 10 mL의 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 4k를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.52 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (dd, 1H), 3.39 (dd, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
MS: (M+H)+ = 523.0.
제조 4l: 에틸 (2R)-2-(5- 아이오도 -6- 프로프 -1-인일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일) 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
8.92 g의 4-클로로-5-아이오도-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 2f) (26.7 mmol), 8.83 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 3ab-(R))(30.0 mmol) 및 29.3 g의 Cs2CO3(90.0 mmol)를 500 mL 플라스크에 넣었다. 300 mL의 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 65℃에서 교반하였다. 염수를 첨가하고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 4l를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
MS: (M+H)+ = 593.0
제조 4m: 2-(6-에틸-5- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일) 옥시 -3- 페닐 -프로판산
500 mg의 (2R)-2-하이드록시-3-페닐-프로판산(2.77 mmol)을 3 ml의 무수 DMF에 용해시키고, 이어서, 133 mg 소듐 하이드라이드(3.32 mmol, 광유(mineral oil) 중 60%)를 첨가하고, 이를 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이를 650 mg의 4-클로로-6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1d)(2.00 mmol)의 DMF 용액(5 mL)에 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 2.5 mL의 10% NaOH 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이를 물로 희석시키고, Et2O로 세척하였다. 수성 상을 산성화시키고, 황색의 침전물을 여과하고 건조시켜 제조 4m을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 13.29 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 5.62 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 2.91 (q, 2H), 1.26 (t, 3H).
C17H15IN2O3S에 대한 HRMS 계산치: 453.9848, 실측치: 454.9918 (M+H).
제조 4n: 에틸 (2R)-2-[5- 브로모 -6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 메톡시페닐 ) 프로파노에이트
687 mg의 5-브로모-4-클로로-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 2a) (2.00 mmol), 673 mg의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 3ad) (3.00 mmol) 및 1.955 g의 Cs2CO3(6.00 mmol)를 25 mL 플라스크에 넣었다. 10 mL의 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 4n을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 531.0.
제조 4o: 에틸 (2R)-2-[5- 브로모 -6-(3,4- 디플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
6.0 g의 5-브로모-4-클로로-6-(3,4-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 2g) (16.59 mmol), 5.97 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 3ab-(R))(18.25 mmol) 및 18.93 g의 Cs2CO3(58.1 mmol)를 250 mL 플라스크에 넣었다. 100 mL 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 60 ℃에서 교반하였다. 대략 50 mL의 용매를 감압 하에 증발시키고, 이어서 이를 물로 희석시키고, pH를 2 M HCl로 8에 맞추고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 4o를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 5.82/5.70 (dd, 1H), 5.62/5.56 (t, 1H), 4.22-4.08 (m, 2H), 3.75/3.65 (td, 1H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.20/3.16 (d, 1H), 2.10-1.48 (m, 6H), 1.17/1.14 (t, 3H).
제조 4p: 에틸 (2R)-2-[5- 브로모 -6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[[(2R)- 테트라하이드로퓨란 -2-일] 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
4.12 g의 5-브로모-4-클로로-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 2a) (12.0 mmol) 및 3.80 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-[2-[[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일]메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 3bj)(12.9 mmol)를 30 mL의 3차-부탄올에 용해시키고, 이어서, 13.03 g의 Cs2CO3(40.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 65℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 빙수에 붓고, pH를 2 M HCl로 6에 맞추고, 이를 여과하고 물로 세척하여 제조 4p를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.67 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.21 (dt, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.71 (dd, 1H), 4.20-4.09 (m, 3H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.04-1.78 (m, 4H), 1.12 (t, 3H).
제조 4q: 에틸 (2R)-2-(6-에틸-5- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일)옥시-3-(2- 메톡시페닐 ) 프로파노에이트
2.809 g의 4-클로로-6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1d) (8.92 mmol), 1.00 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 3ad) (4.46 mmol) 및 1.598 g의 Cs2CO3(4.91 mmol)를 5 ml의 무수 DMSO에 용해시키고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 가열하였다. 이어서, 이를 물로 희석시키고, pH를 2 M HCl로 7에 맞추고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 4q를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 513.0.
제조 4r: 에틸 (2S)-2-(6-에틸-5- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일)옥시-3-(2- 메톡시페닐 ) 프로파노에이트
2.809 g의 4-클로로-6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1d) (8.92 mmol), 1.00 g의 에틸 (2S)-2-하이드록시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 3bi) (4.46 mmol) 및 1.598 g의 Cs2CO3(4.91 mmol)를 5 ml의 무수 DMSO에 용해시키고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 가열하였다. 이어서, 이를 물로 희석시키고, pH를 2 M HCl로 7에 맞추고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 4r을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 513.0.
제조 4s: 에틸 (2R)-2-[5- 브로모 -6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ] 프로파노에이트
5.39 g의 5-브로모-4-클로로-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 2a) (15.7 mmol) 및 5.50 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로파노에이트(제조 3bl)(18.8 mmol)를 60 mL의 3차-부탄올에 용해시키고, 이어서, 15.32 g의 Cs2CO3(47.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 60 ℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 빙수에 붓고, pH를 2 M HCl로 6에 맞추고, 이를 여과하고, 물로 세척하여 제조 4s를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.53 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.27-7.16 (m, 3H), 6.97 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.75 (dd, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.55 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H), 1.24 (t, 3H).
제조 4t: 에틸 (2R)-2-[5- 브로모 -6-(2,3- 디플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
6.00 g의 제조 2h(16.59 mmol), 5.97 g의 제조 3ab-(R) (18.25 mmol) 및 18.93 g의 Cs2CO3(58.1 mmol)을 250 mL 플라스크에 넣었다. 100 mL의 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 60 ℃에서 교반하였다. 대략 50 mL의 용매를 감압 하에 증발시키고, 이어서 이를 물로 희석시키고, pH를 2 M HCl로 8에 맞추고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 4t를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
C28H25BrF2N2O5S에 대한 HRMS 계산치: 618.0636; 실측치: 619.0695 (M+H).
제조 4u: 에틸 (2R)-2-[5- 브로모 -6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[[2-(2- 플루오로페닐 )피리미딘-4-일] 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
1.718 g(5 mmol)의 제조 2a 및 2.18 g(6 mmol)의 제조 3bq를 50 mL의 디옥산에 용해시키고, 이어서, 4.887 g의 Cs2CO3(15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 70 ℃에서 교반하였다. 이를 물로 희석시키고, pH를 2 M HCl로 7에 맞추고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 4u를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 702.6, (M+2H)2+ = 351.0.
제조 4v: 에틸 (2R)-2-[5- 브로모 -6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[[2-(2- 메톡시페닐 )피리미딘-4-일] 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
20.0 g의 5-브로모-4-클로로-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 2a) (58.2 mmol), 23.77 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트(제조 3bs)(58.2 mmol) 및 56.89 g의 Cs2CO3(174.6 mmol)를 플라스크에 넣고, 이어서, 250 mL의 순수한 THF를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 70 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 4v를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 715.0, 717.2.
제조 4w: 에틸 (2S)-2-[5- 브로모 -6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라 - 하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
48.45 g의 5-브로모-4-클로로-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 2a) (141 mmol), 45.63 g의 에틸 (2S)-2-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 3ab-(S)) (155 mmol) 및 137.8 g의 Cs2CO3 (423 mmol)를 2L 플라스크에 넣었다. 1.4 L의 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 70 ℃에서 교반하였다. 대략 1 L의 용매를 감압 하에 증발시키고, 이어서 이를 물로 희석시키고, pH를 2 M HCl로 8에 맞추고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 4w를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
MS: (M+H) = 601.2.
제조 5a: 2- 클로로 -3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페놀
단계 A: (4- 브로모 -2- 클로로 - 페녹시 )- 트리메틸 - 실란
20.8 g의 4-브로모-2-클로로-페놀(100 mmol)을 150 ml의 무수 THF에 용해시키고, 이어서, 24.2 g의 HMDS(150 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 아르곤 대기하에 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서, 이어서, 감압 하에 농축시켜 생성물을 생성시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H).
단계 B: 4- 브로모 -2- 클로로 -3- 메틸 -페놀
헥산 중의 48 mL의 nBuLi 용액(2.5 M, 120 mmol)을 아르곤 대기 하에 -78℃에서 250 ml의 무수 THF 중의 12.1 g의 무수 DIPA(120 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하고, 이어서, 28.0 g의 (4-브로모-2-클로로-페녹시)-트리메틸-실란(100 mmol)을 적가하였다. 2.5 시간 ㅎ후에, 21.3 g의 MeI(150 mmol)를 적가하고, 이어서, 냉각 배쓰를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 100 mL NH4OH 용액 및 200 mL NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성되는 어두운 물질을 순수한 헥산으로 여러 번 환류시키고(150-150 mL 분액), 따라내서, 검은색 타르를 남겼다. 합한 유기 상을 감압하에 농축시켜 19.0 g의 미정제 생성물을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H).
단계 C: (4- 브로모 -2- 클로로 -3- 메틸 - 페녹시 )- 트리메틸 - 실란
20.8 g의 HMDS (129 mmol)를 150 ml의 무수 THF 중의 19.0 g의 4-브로모-2-클로로-3-메틸-페놀 (86.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 아르곤 벌룬하에 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻은 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H).
단계 D: 2- 클로로 -3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페놀
250 ml의 무수 THF 중의 25.2 g의 (4-브로모-2-클로로-3-메틸-페녹시)-트리메틸-실란 (86.0 mmol)의 용액을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시키고, 이어서, 헥산 붕의 38 mL의 nBuLi(2.5 M, 94.6 mmol)를 적가하였다. 5분 후에, 19.2 g의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(103 mmol)을 적가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온되게 하였다. 이어서, 혼합물을 200 mL의 NH4Cl 용액에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헥산 및 EtOAc를 사용하는 실리카겔의 패드를 통해서 통과시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc 및 헥산의 혼합물로부터 재결정하여 제조 5a를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H).
제조 5b: 1-[2-[2- 클로로 -3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ]에틸]-4- 메틸 -피페라진
10.0 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (37.2 mmol), 8.7 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (60.3 mmol) 및 15.8 g의 PPh3(60.3 mmol)을 100 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 27 mL의 디에틸 아조디카르복실레이트(60.3 mmol, 톨루엔 중 40% 용액)를 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 아르곤 하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 100 mL의 Et2O를 첨가하였다. 침전된 백색 결정을 여과해 내고, Et2O로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 CHCl3 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 생성되는 담갈색 오일을 헥산으로부터 결정화시켜 제조 5b를 오프-화이트 고형물(off-white solid)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
제조 5c: [2- 클로로 -3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ]- 트리이소프로필 - 실란
단계 A: (4- 브로모 -2- 클로로 - 페녹시 )- 트리이소프로필 - 실란
200 g의 4-브로모-2-클로로-페놀(0.97 mol) 및 126 mL의 TIPSCl(1.18 mol)를 1.6 L의 DCM에 용해시켰다. 167 g의 이미다졸(2.45 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 1.5 L의 EtOAc에 용해시켰다. 혼합물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 트리이소프로필실릴 하이드록사이드 불순물을 증류(120℃, 0.01 mmHg에서)에 의해서 제거하였다. 잔류물을 짧은 실리카 패드를 통해서 헥산에 의해서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물(무색 오일)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 1.31 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M+]).
단계 B: (4- 브로모 -2- 클로로 -3- 메틸 - 페녹시 )- 트리이소프로필 - 실란
76.0 ml의 무수 DIPA (0.54 mol)를 아르곤 대기 하에 1.2 L의 무수 THF에 용해시키고, 51.2 mL의 nBuLi 용액(헥산 중 10 M, 0.512 mol)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 45 분 동안 교반하였다. 178 g의 (4-브로모-2-클로로-페녹시)-트리이소프로필-실란(0.488 mol)을 -78℃에서 적가하고, 백색 현탁액을 8 시간 동안 교반하였다. 36.5 mL의 MeI(0.586 mmol)를 그러한 온도에서 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 냉각 없이 밤새 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 1.5 L의 EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헥산을 사용하는 짧은 실리카 패드를 통해서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 옅은 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.30 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H).
단계 C: [2- 클로로 -3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페녹시]- 트리이소프로필 - 실란
178 g의 (4-브로모-2-클로로-3-메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란(0.472 mol)를 아르곤 대기 하에 1.4 L의 무수 THF에 용해시키고, 52 mL의 nBuLi 용액(헥산 중 10 M, 0.52 mol)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 그 온도에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 116 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.569 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 1.5 L의 EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 불순물을 증류(80℃, 0.01 mmHg에서)에 의해서 제거하였다. 미정제 생성물을 MeOH 중에서 분쇄하여 제조 5c를 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.53 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.32 (m, 3H), 1.12 (d, 18H).
제조 5d: 2-(3- 클로로 -4- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란
5.371 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(제조 5a)(20.0 mmol) 및 15.74 g의 PPh3(60.0 mmol)를 N2 하에 50 ml의 무수 MeOH에 용해시키고, 이어서, 13.82 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (60.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 5d를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 77 (21), 82 (100), 225 (29), 267 (18), 282 (32, [M]+), 284 (11, [M]+).
제조 5e: [2- 클로로 -3-에틸-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ]- 트리이소프로필 - 실란
단계 A: (4- 브로모 -2- 클로로 -3-에틸- 페녹시 )- 트리이소프로필 - 실란
7.07 g의 (4-브로모-2-클로로-페녹시)-트리이소프로필-실란 (19.4 mmol, 제조 5c에서 단계 A 참조)를 N2하에 60 mL의 무수 THF에 용해시키고 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 11.7 mL LDA(2 M THF 중의 23.3 mmol, EtPh)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 4.23 g의 에틸 아이오다이드(38.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 생성물과 출발 물질의 혼합물을 얻었다. 이들을 용리제로서 순수한 MeCN를 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 분리하였다.
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 63 (15), 93 (65), 121 (26), 161 (15), 183 (13), 263 (10), 279 (14), 347 (71), 349 (100), 351 (28), 390 (1, [M+]), 392 (1, [M+]).
단계 B: [2- 클로로 -3-에틸-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페녹시]- 트리이소프로필 - 실란
1.08 g의 (4-브로모-2-클로로-3-에틸-페녹시)-트리이소프로필-실란(2.76 mmol)을 N2하에 20 mL의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 1.9 mL의 nBuLi(3.03 mmol in 1.6 M 헥산)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서, 1.02 mL 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(4.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 was NH4Cl 포화용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 5e를 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 55 (25), 83 (100), 93 (50), 225 (14), 295 (9), 395 (67), 397 (26).
제조 5f: 1-[2-[2- 클로로 -3- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ]에틸]-4- 메틸 -피페라진
단계 A: 1-[2-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페녹시 )에틸]-4- 메틸 -피페라진
1.91 g의 4-브로모-3-플루오로-페놀(10.0 mmol), 1.73 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(12.0 mmol) 및 5.00 g의 고정된 PPh3(15.0 mmol)를 N2 하에 30 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 2.99 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (13.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 1-[2-(4-브로모-3-플루오로-페녹시)에틸]-4-메틸-피페라진을 얻었다.
MS (M+H): 317.2.
단계 B: 1-[2-(4- 브로모 -2- 클로로 -3- 플루오로 - 페녹시 )에틸]-4- 메틸 -피페라진
2.35 g의 1-[2-(4-브로모-3-플루오로-페녹시)에틸]-4-메틸-피페라진(7.41 mmol)을 N2하에 40 mL의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 7.2 mL의 LDA(2 M THF 중의 14.4 mmol, EtPh)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 2.10 g의 1,1,1,2,2,2-헥사클로로에탄(8.89 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 염수로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 1-[2-(4-브로모-2-클로로-3-플루오로-페녹시)에틸]-4-메틸-피페라진을 얻었다.
MS (M+H): 351.0.
단계 C: 1-[2-[2- 클로로 -3- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ]에틸]-4- 메틸 -피페라진
1.94 g의 1-[2-(4-브로모-2-클로로-3-플루오로-페녹시)에틸]-4-메틸-피페라진(5.50 mmol)을 N2하에 25 ml의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 4.2 mL의 nBuLi(1.6 M 헥산 중의 6.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서, 2.04 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(10.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 염수로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 5f를 얻었다.
MS (M+H): 399.2.
제조 5g: 2- 플루오로 -3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페놀
단계 A: (4- 브로모 -2- 플루오로 - 페녹시 )- 트리이소프로필 - 실란
3.82 g의 4-브로모-2-플루오로-페놀(20.0 mmol)을 50 mL의 DCM에 용해시키고, 이어서, 5.14 mL의 TIPSCl (24.0 mmol) 및 2.72 g의 이미다졸(40.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 (4-브로모-2-플루오로-페녹시)-트리이소프로필-실란을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 63 (35), 77 (100), 105 (44), 153 (43), 182 (25), 233 (75), 235 (75), 261 (9), 263 (9), 303 (17), 305 (17), 346 (3, [M+]), 348 (3, [M+]).
단계 B: (4- 브로모 -2- 플루오로 -3- 메틸 - 페녹시 )- 트리이소프로필 - 실란
6.50 g의 (4-브로모-2-플루오로-페녹시)-트리이소프로필-실란(18.7 mmol)을 N2하에 60 mL의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 11.2 mL의 LDA(2 M THF 중의 22.5 mmol, EtPh)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 2.3 mL의 MeI(37.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 (4-브로모-2-플루오로-3-메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 63 (21), 77 (100), 61 (105), 167 (52), 196 (43), 247 (60), 249 (59), 275 (25), 277 (25), 317 (14), 319 (14), 360 (5, [M+]), 362 (5, [M+]).
단계 C: [2-플루오로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-트리이소프로필-실란
6.61 g의 (4-브로모-2-플루오로-3-메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란 (18.3 mmol)을 N2 하에 80 ml의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 13.8 mL의 nBuLi(1.6 M 헥산 중의 22.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 이어서, 5.6 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(27.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시키고, Et2O로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 [2-플루오로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-트리이소프로필-실란을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 77 (39), 83 (100), 195 (26), 223 (20), 241 (10), 323 (4), 365 (4).
단계 D: 2- 플루오로 -3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페놀
6.00 g의 [2-플루오로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-트리이소프로필-실란(14.7 mmol)을 20 mL의 THF에 용해시키고, 이어서, 16.2 mL의 TBAF(1 M THF 중의 16.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 EtOAc 및 Et2O로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 5g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.09 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 2.36 (d, 3H), 1.27 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 152 (100), 166 (18), 195 (21), 237 (18), 252 (19, [M+]).
제조 5h: 1- 메틸 -4-[2-[4- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ]에틸]피페라진
단계 A: 1-[2-(3- 브로모 -4- 메틸 - 페녹시 )에틸]-4- 메틸 -피페라진
0.50 g의 3-브로모-4-메틸-페놀(2.67 mmol), 0.46 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(3.21 mmol) 및 0.84 g의 PPh3(3.21 mmol)를 N2 하에 10 ml의 무수 THF에 용해시키고, 이어서, 1.47 mL 디에틸 아조디카르복실레이트(3.21 mmol, 톨루엔 중의 40%)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 0.1% TFA 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 1-[2-(3-브로모-4-메틸-페녹시)에틸]-4-메틸-피페라진을 얻었다.
MS (M+H): 313.1.
단계 B: 1- 메틸 -4-[2-[4- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ] 에틸]피페라진
1.70 g의 1-[2-(3-브로모-4-메틸-페녹시)에틸]-4-메틸-피페라진(5.43 mmol), 1.52 g의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(5.97 mmol), 395 mg PdCl2 × dppf (0.54 mmol) 및 1.60 g의 KOAc(16.3 mmol)를 N2하에 20 mL의 무수 DMF에 용해시켰다. 혼합물을 85℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 셀라이트를 통해서 여과하고, Et2O로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 헵탄을 첨가하고, 고형 불순물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 제조 5h로서 사용하였다.
MS (M+H): 361.2.
제조 5i: 2-(3- 클로로 -5- 플루오로 -4- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란
단계 A: 1- 브로모 -3- 클로로 -5- 플루오로 -4- 메톡시 -2- 메틸 -벤젠
13.01 g의 3-클로로-1-플루오로-2-메톡시-4-메틸-벤젠(74.5 mmol)을 200 mL의 AcOH에 용해시키고, 이어서, 4.1 mL의 브롬(80.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 추가의 6 mL의 브롬이 완전한 전환에 도달하기 위해서 필요하였다. 이어서, 혼합물을 빙수에 붓고, pH를 고형 KOH 및 K2CO3로 8에 주의해서 맞추고, 이어서, 브롬의 갈색이 사라질 때까지 Na2S2O3 포화 용액을 첨가하였다. 이어서, 이를 Et2O로 추출하였다. 합한 유기물질을 물로 세척하고, 이어서, 염수로 세척하고, 이어서, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-브로모-3-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-벤젠를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.29 (d, 1H), 3.95 (d, 3H), 2.47 (d, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 75 (26), 95 (42), 107 (25), 130 (96), 132 (35), 237 (57), 239 (74), 252 (77, [M+]), 254 (100, [M+]), 256 (23, [M+]).
단계 B: 2-(3- 클로로 -5- 플루오로 -4- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디 옥사 보롤란
761 mg의 1-브로모-3-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-벤젠(3.0 mmol)을 N2 하에 15 ml의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 2.1 mL의 nBuLi(1.6 M 헥산 중의 3.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 이어서, 0.69 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(3.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 5i를 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 200 (100), 201 (57), 243 (52), 285 (26), 300 (35, [M+]), 302 (11, [M+]).
제조 5j: 1-[3- 클로로 -2- 메톡시 -4- 메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ]-4- 메틸 -피페라진
단계 A: 1-(5- 브로모 -3- 클로로 -2- 메톡시 -4- 메틸 - 페닐 )-4- 메틸 -피페라진
1.27 g의 1-브로모-3-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-벤젠(5.00 mmol, 제조 5i의 단계 A 참조)을 N2 하에 15 ml의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 별도로, 0.58 mL의 1-메틸피페라진(5.25 mmol)을 또한 N2 하에 15 ml의 무수 THF에 용해시키고, 빙수로 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 3.3 mL의 nBuLi(1.6 M 헥산 중의 5.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 이어서, 이를 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 이러한 후자 혼합물을 1-브로모-3-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-벤젠의 THF 용액에 옮기고, 혼합물을실온으로 가온되게 하였다. 물 및 염수를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
MS (M+H): 333.0.
단계 B: 1-[3- 클로로 -2- 메톡시 -4- 메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ]-4- 메틸 -피페라진
334 mg의 1-(5-브로모-3-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-4-메틸-피페라진 (1.00 mmol)을 N2 하에 10 mL의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 0.66 mL의 nBuLi(1.6 M 헥산 중의 1.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 0.25 mL 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 염수로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 추가의 정제 없이 제조 5j로서 사용하였다.
MS (M+H): 381.2.
제조 5k: 2- 클로로 -6- 메톡시 -3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페놀
단계 A: 4- 브로모 -2- 메톡시 -5- 메틸 -페놀
1.38 g의 2-메톡시-5-메틸-페놀(10.0 mmol)을 20 mL의 THF에 용해시키고, 이어서, 1.87 g의 NBS (10.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-브로모-2-메톡시-5-메틸-페놀을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.00 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 51 (44), 65 (40), 94 (88), 137 (22), 173 (29), 175 (30), 201 (83), 203 (78), 216 (100, [M+]), 218 (96, [M+]).
단계 B: 4- 브로모 -2- 클로로 -6- 메톡시 -3- 메틸 -페놀
1.09 g의 4-브로모-2-메톡시-5-메틸-페놀(5.00 mmol)을 20 mL의 THF에 용해시키고, 이어서, 701 mg의 NCS (5.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 0.1% TFA 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-브로모-2-클로로-6-메톡시-3-메틸-페놀을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.98 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 63 (37), 128 (53), 171 (42), 209 (26), 237 (67), 250 (77, [M+]), 252 (100, [M+]), 254 (24, [M+]).
단계 C: (4- 브로모 -2- 클로로 -6- 메톡시 -3- 메틸 - 페녹시 )- 트리이소프로필 - 실란
772 mg의 4-브로모-2-클로로-6-메톡시-3-메틸-페놀 (3.07 mmol) 및 788 μL TIPSCl(3.68 mmol)를 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 418 mg의 이미다졸(6.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 (4-브로모-2-클로로-6-메톡시-3-메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.95 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (septet, 3H), 1.10 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 59 (19), 183 (15), 279 (27), 308 (13), 348 (76), 350 (100), 352 (28), 363 (66), 365 (89), 367 (24).
단계 D: [2- 클로로 -6- 메톡시 -3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ]- 트리이소프로필 - 실란
3.07 mmol의 (4-브로모-2-클로로-6-메톡시-3-메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란을 N2하에 20 mL의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 2.1 mL의 nBuLi(1.6 M 헥산 중의 3.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서, 820 μL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(4.00 mmol, 5 ml의 무수 THF에 용해)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 [2-클로로-6-메톡시-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-트리이소프로필-실란을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 225 (14), 254 (10), 296 (13), 396 (67), 398 (26), 411 (100), 413 (39).
단계 E: 2- 클로로 -6- 메톡시 -3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페놀
3.07 mmol의 [2-클로로-6-메톡시-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-트리이소프로필-실란을 5 mL의 THF에 용해시키고, 이어서, 3.5 mL의 TBAF(1 M THF 중의 3.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 5k를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.71 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.28 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 183 (23), 198 (100), 199 (52), 223 (13), 241 (9), 283 (6), 298 (51, [M+]), 300 (17, [M+]).
제조 5l: 2- 클로로 -3,6-디메틸-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페놀
단계 A: (4- 브로모 -2- 클로로 -6- 메틸 - 페녹시 )- 트리이소프로필 - 실란
5.00 g의 4-브로모-2-클로로-6-메틸-페놀 (22.6 mmol) 및 5.80 mL의 TIPSCl (27.1 mmol)을 50 mL DCM에 용해시켰다. 3.07 g의 이미다졸(45.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 (4-브로모-2-클로로-6-메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.31 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (septet, 3H), 1.13 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 93 (33), 183 (30), 307 (14), 333 (87), 335 (100), 337 (30).
단계 B: (4- 브로모 -2- 클로로 -3,6-디메틸- 페녹시 )- 트리이소프로필 - 실란
6.70 g의 (4-브로모-2-클로로-6-메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란(17.7 mmol)을 N2 하에 80 ml의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 10.6 mL의 LDA(2 M THF 중의 21.2 mmol, EtPh)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 2.2 mL의 MeI (35.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시키고, Et2O로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 미반응된 출발물질을 용리제로서 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 분리하여 (4-브로모-2-클로로-3,6-디메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.23 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.40 (septet, 3H), 1.13 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 93 (23), 146 (17), 197 (26), 347 (76), 349 (100), 351 (27).
단계 C: [2- 클로로 -3,6-디메틸-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ]- 트리이소프로필 - 실란
1.18 g의 (4-브로모-2-클로로-3,6-디메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란 (3.00 mmol)을 N2 하에 15 ml의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 2.25 mL의 nBuLi(1.6 M 헥산 중의 3.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 이어서, 1.02 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(5.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시키고, Et2O로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 [2-클로로-3,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-트리이소프로필-실란을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 83 (100), 101 (30), 225 (14), 395 (54), 397 (21).
단계 D: 2- 클로로 -3,6-디메틸-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페놀
968 mg의 [2-클로로-3,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-트리이소프로필-실란(2.20 mmol)을 10 mL THF에 용해시키고, 이어서, 2.4 mL의 TBAF(1 M THF 중의 2.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 Et2O 및 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 5l를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.48 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 91 (14), 147 (22), 182 (100), 183 (61), 225 (43), 267 (14), 282 (26, [M+]), 284 (9, [M+]).
제조 5m: 2- 클로로 -6- 플루오로 -3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페놀
단계 A: 4- 브로모 -2- 클로로 -6- 플루오로 -3- 메틸 -페놀
3.21 g의 2-클로로-6-플루오로-3-메틸-페놀(20.0 mmol)을 60 mL의 THF에 용해시키고, 이어서, 3.74 g의 NBS(21.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-브로모-2-클로로-6-플루오로-3-메틸-페놀을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.25 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 2.44 (d, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 75 (37), 95 (36), 159 (100), 161 (31), 238 (47, [M+]), 240 (61, [M+]), 242 (15, [M+]).
단계 B: (4- 브로모 -2- 클로로 -6- 플루오로 -3- 메틸 - 페녹시 )- 트리이소프로필 - 실란
4.06 g의 4-브로모-2-클로로-6-플루오로-3-메틸-페놀(19.9 mmol) 및 4.35 mL의 TIPSCl(20.3 mmol)을 50 mL의 DCM에 용해시켰다. 2.31 g의 이미다졸(33.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 (4-브로모-2-클로로-6-플루오로-3-메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.21 (d, 1H), 2.45 (d, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.10 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 77 (100), 97 (37), 187 (22), 215 (58), 267 (42), 269 (54), 311 (13), 351 (32), 353 (43).
단계 C: [2- 클로로 -6- 플루오로 -3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ]- 트리이소프로필 - 실란
6.22 g의 (4-브로모-2-클로로-6-플루오로-3-메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란(15.7 mmol)을 N2 하에 65 ml의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 11.8 mL의 nBuLi(1.6 M 헥산 중의 18.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이어서, 5.34 mL 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(26.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고,Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 [2-클로로-6-플루오로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-트리이소프로필-실란을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.37 (d, 1H), 2.54 (d, 3H), 1.33 (m, 15H), 1.10 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 83 (100), 101 (18), 275 (8), 399 (7).
단계 D: 2- 클로로 -6- 플루오로 -3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페놀
5.18 g의 [2-클로로-6-플루오로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페녹시]-트리이소프로필-실란(11.7 mmol)을 15 mL THF에 용해시키고, 이어서, 12.9 mL의 TBAF(1 M THF 중의 12.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 EtOAc로 희석시키고, pH 5 HCl 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 5m을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.45 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 2.56 (d, 3H), 1.34 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 59 (30), 85 (17), 151 (23), 186 (100), 187 (63), 229 (49), 272 (25), 286 (22, [M+]), 288 (7, [M+]).
제조 5n: 3-[2- 클로로 -3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ]-N,N-디메틸-프로판-1-아민
단계 A: 1- 브로모 -3- 클로로 -4- 아이오도 -2- 메틸 -벤젠
7.93 g의 4-브로모-2-클로로-1-아이오도-벤젠(25.0 mmol)을 N2 하에 300 ml의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 13.8 mL의 LDA(2 M THF 중의 27.5 mmol, EtPh)를 첨가하고, 혼합물을 75 분 동안 교반하고, 이어서, 3.1 mL MeI (50.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시키고, 대부분의 휘발물을 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 이를 DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 1-브로모-3-클로로-4-아이오도-2-메틸-벤젠을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.55 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 2.62 (s, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 63 (27), 89 (47), 124 (35), 251 (43), 330 (81, [M+]), 332 (100, [M+]), 334 (25, [M+]).
단계 B: 3-(4- 브로모 -2- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-N,N-디메틸- 프로프 -2-인-1-아민
1.66 g의 1-브로모-3-클로로-4-아이오도-2-메틸-벤젠 (5.00 mmol), 626 μL의 N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민(7.00 mmol), 176 mg의 PdCl2(PPh3)2 (0.25 mmol) 및 95 mg 구리(I) 아이오다이드(0.50 mmol)를 26 ml의 무수 DIPA에 용해시키고, 혼합물을 N2 하에 40℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 이어서, 이를 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 추가로 정제하여 3-(4-브로모-2-클로로-3-메틸-페닐)-N,N-디메틸-프로프-2-인-1-아민을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.38 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (s, 6H). MS (M+H): 286.0.
단계 C: 3-(4- 브로모 -2- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-N,N-디메틸-프로판-1-아민
641 mg의 3-(4-브로모-2-클로로-3-메틸-페닐)-N,N-디메틸-프로프-2-인-1-아민(2.13 mmol)을 3 mL의 AcOH에 용해시키고, 이어서, 300 mg의 적린(red phosphorus) 및 5 mL의 HI(67% 수용액)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사를 통해서 20 분 동안 180℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 이를 2 M NaOH로 중화시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 3-(4-브로모-2-클로로-3-메틸-페닐)-N,N-디메틸-프로판-1-아민을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.35 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.74 (quint, 2H). MS (M+H): 290.0.
단계 D: 3-[2- 클로로 -3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ]-N,N-디메틸-프로판-1-아민
378 mg의 3-(4-브로모-2-클로로-3-메틸-페닐)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 (1.30 mmol)을 N2 하에 5 ml의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 0.94 mL의 nBuLi(1.6 M 헥산 중의 1.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서, 370 μL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.80 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 물 및 염수로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 추가의 정제 없이 제조 5n으로서 사용하였다.
MS (M+H): 338.2.
제조 5o: [2- 브로모 -3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ]- 트리이소프로필 - 실란
단계 A: (2,4- 디브로모페녹시 )- 트리이소프로필 - 실란
7.56 g의 2,4-디브로모페놀(30.0 mmol) 및 7.7 mL의 TIPSCl(36.0 mmol)을 100 mL DCM에 용해시켰다. 4.08 g의 이미다졸(60.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 (2,4-디브로모페녹시)-트리이소프로필-실란을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 109 (39), 137 (43), 201 (22), 279 (24), 309 (27), 337 (20), 363 (48), 365 (100), 367 (52).
단계 B: (2,4- 디브로모 -3- 메틸 - 페녹시 )- 트리이소프로필 - 실란
11.15 g의 (2,4-디브로모페녹시)-트리이소프로필-실란(27.3 mmol)을 N2 하에 100 ml의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 16.4 mL의 LDA(2 M THF 중의 32.8 mmol, EtPh)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 3.4 mL의 MeI(54.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 (2,4-디브로모-3-메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 139 (19), 161 (14), 351 (13), 377 (54), 379 (100), 381 (53).
단계 C: [2- 브로모 -3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페녹시]- 트리이소프로필 - 실란
8.70 g의 (2,4-디브로모-3-메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란(20.6 mmol)을 N2하에 50 mL의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 14.2 mL의 nBuLi(1.6 M 헥산 중의 22.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 교반하고, 이어서, 6.1 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(30.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 5o를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.57 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.37-1.27 (m, 15H), 1.13 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 55 (54), 83 (100), 139 (27), 425 (53), 427 (54).
제조 5p: 1-[2-[2,3- 디클로로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ]에틸]-4- 메틸 -피페라진
단계 A: 4- 브로모 -2,3- 디클로로 -페놀
1.63 g의 2,3-디클로로페놀(10.0 mmol)을 30 mL의 DCM에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 512 μL의 브롬(10.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 Na2S2O3 포화용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 6-브로모-2,3-디클로로-페놀 및 4-브로모-2,3-디클로로-페놀의 혼합물을 얻었다.
MS (M-H): 239.0.
단계 B: 1-[2-(4- 브로모 -2,3- 디클로로 - 페녹시 )에틸]-4- 메틸 -피페라진
1.90 g의 6-브로모-2,3-디클로로-페놀과 4-브로모-2,3-디클로로-페놀의 혼합물(7.85 mmol), 2.27 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(15.7 mmol) 및 4.12 g의 PPh3(15.7 mmol)을 N2 하에 20 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 3.62 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(15.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 위치이성질체를 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 요망되는 이성질체를 용리제로서 물 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피을 통해서 추가로 정제하여 1-[2-(4-브로모-2,3-디클로로-페녹시)에틸]-4-메틸-피페라진을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.69 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.42-2.18 (m, 8H), 2.13 (s, 3H). MS (M+H): 367.0.
단계 C: 1-[2-[2,3- 디클로로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ] 에틸]-4- 메틸 -피페라진
2.10 g의 1-[2-(4-브로모-2,3-디클로로-페녹시)에틸]-4-메틸-피페라진(5.70 mmol)을 N2 하에 25 ml의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 3.9 mL의 nBuLi(1.6 M 헥산 중의 6.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서, 2.0 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(10.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 염수로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 5p를 얻었다.
MS (M+H): 415.2.
제조 5q: 1-[2-[[3- 클로로 -4- 메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-2- 피리딜 ] 옥시 ]에틸]-4- 메틸 -피페라진
단계 A: 5- 브로모 -3- 클로로 -4- 메틸 -피리딘-2-올
4.86 g의 5-브로모-4-메틸-피리딘-2-올(25.8 mmol)를 250 mL의 THF에 용해시키고, 이어서, 4.49 g의 NCS(33.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃의 암실에서 45 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, Et2O 및 헵탄으로부터 결정화시켜서, 중량초과 생성물을 얻고, 이를 100 mL의 MeCN로부터 결정화시켜 5-브로모-3-클로로-4-메틸-피리딘-2-올을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.50 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 2.36 (s, 3H). MS (M+H): 222.0, (M-H): 220.0.
단계 B: 1-[2-[(5- 브로모 -3- 클로로 -4- 메틸 -2- 피리딜 ) 옥시 ]에틸]-4- 메틸 -피페라진
2.326 g의 5-브로모-3-클로로-4-메틸-피리딘-2-올(10.45 mmol), 2.163 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(15.00 mmol) 및 3.935 g의 PPh3(15.00 mmol)을 N2 하에 30 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 3.454 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(15.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 구조 이성질체를 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 먼저 용리되는 이성질체를 1-[2-[(5-브로모-3-클로로-4-메틸-2-피리딜)옥시]에틸]-4-메틸-피페라진으로서 수거하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.24 (s, 1H), 4.41 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.48-2.15 (m, 11H), 2.12 (s, 3H). MS (M+H): 348.0.
단계 C: 1-[2-[[3- 클로로 -4- 메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-2- 피리딜 ] 옥시 ]에틸]-4- 메틸 -피페라진
1.917 g의 1-[2-[(5-브로모-3-클로로-4-메틸-2-피리딜)옥시]에틸]-4-메틸-피페라진(5.50 mmol)을 N2 하에 30 ml의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 4.1 mL의 nBuLi(1.6 M 헥산 중의 6.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서, 1.46 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(7.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 염수로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 5q를 얻었다.
MS (M+H): 396.2.
제조 5r: 1-[3-[2- 클로로 -3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ]프로필]-4- 메틸 -피페라진
단계 A: 3-(4- 브로모 -2- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 ) 프로프 -2-인-1-올
17.43 g의 1-브로모-3-클로로-4-아이오도-2-메틸-벤젠(52.60 mmol, 제조 5n의 단계 A 참조), 3.37 mL의 프로프-2-인-1-올 (57.86 mmol), 369 mg의 PdCl2(PPh3)2(0.53 mmol) 및 501 mg의 구리(I) 아이오다이드(2.63 mmol)를 100 ml의 무수 DIPA에 용해시키고, 혼합물을 N2 하에 40℃에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 3-(4-브로모-2-클로로-3-메틸-페닐)프로프-2-인-1-올을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.40 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.87 (t, 1H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 63 (35), 115 (100), 223 (56), 258 (15, [M+]), 260 (18, [M+]), 262 (5, [M+]).
단계 B: 3-(4- 브로모 -2- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 ) 프로프 -2-인일 메탄설포네이트
5.427 g의 3-(4-브로모-2-클로로-3-메틸-페닐)프로프-2-인-1-올(20.9 mmol) 및 4.37 mL의 DIPEA(25.1 mmol)를 N2 하에 50 ml의 무수 DCM에 용해시키고, 이어서, 1.78 mL의 메탄설포닐 클로라이드(23.0 mmol)를 주의해서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 3-(4-브로모-2-클로로-3-메틸-페닐)프로프-2-인일 메탄설포네이트를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.45 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
단계 C: 1-[3-(4- 브로모 -2- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 ) 프로프 -2-인일]-4- 메틸 -피페라진
4.31 g의 3-(4-브로모-2-클로로-3-메틸-페닐)프로프-2-인일 메탄설포네이트 (12.8 mmol)를 120 mL의 MeCN에 용해시키고, 혼합물을 2.65 g의 K2CO3(19.2 mmol), 14.2 mL의 1-메틸피페라진 (127.7 mmol) 및 120 mL의 MeCN의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이어서, 이를 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-[3-(4-브로모-2-클로로-3-메틸-페닐)프로프-2-인일]-4-메틸-피페라진을 얻었다.
MS (M+H): 341.0.
단계 D: 1-[3-(4- 브로모 -2- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )프로필]-4- 메틸 -피페라진
1.51 g의 1-[3-(4-브로모-2-클로로-3-메틸-페닐)프로프-2-인일]-4-메틸-피페라진(4.42 mmol)을 15 mL의 AcOH에 용해시키고, 이어서, 500 mg의 적린 및 10 mL의 HI(67% 수용액)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사를 통해서 5 분 동안 180℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 이를 2 M NaOH로 중화시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 1-[3-(4-브로모-2-클로로-3-메틸-페닐)프로필]-4-메틸-피페라진을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.50 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 2.68 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.46-2.15 (m, 10H), 2.13 (s, 3H), 1.67 (quint, 2H). MS (M+H): 345.0.
단계 E: 1-[3-[2- 클로로 -3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ] 프로필]-4- 메틸 -피페라진
708 mg의 1-[3-(4-브로모-2-클로로-3-메틸-페닐)프로필]-4-메틸-피페라진 (2.04 mmol)을 N2하에 10 mL의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 1.7 mL의 nBuLi(1.6 M 헥산 중의 2.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서, 0.61 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(3.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 염수로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 5r을 얻었다.
MS (M+H): 393.4.
제조 5s: 1-[2-[2,3-디메틸-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ]에틸]-4- 메틸 -피페라진
단계 A: 4- 브로모 -2,3-디메틸-페놀
1.22 g의 2,3-디메틸페놀(10.0 mmol)을 50 mL MeCN에 용해시키고, 이어서, 1.78 g의 NBS(10.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-브로모-2,3-디메틸-페놀을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.24 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 77 (45), 91 (62), 121 (100), 200 (76, [M]+), 202 (74, [M]+).
단계 B: 1-[2-(4- 브로모 -2,3-디메틸- 페녹시 )에틸]-4- 메틸 -피페라진
1.54 g의 4-브로모-2,3-디메틸-페놀(7.66 mmol), 2.21 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(15.3 mmol) 및 6.03 g의 PPh3(23.0 mmol)를 N2 하에 20 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 5.29 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (23.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 1-[2-(4-브로모-2,3-디메틸-페녹시)에틸]-4-메틸-피페라진을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.31 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.70-2.38 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
단계 C: 1-[2-[2,3-디메틸-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페녹시] 에틸]-4- 메틸 -피페라진
2.10 g의 1-[2-(4-브로모-2,3-디메틸-페녹시)에틸]-4-메틸-피페라진(6.42 mmol)을 N2 하에 25 ml의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 4.2 mL의 nBuLi(1.6 M 헥산 중의 6.74 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 이어서, 1.44 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(7.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 염수로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 5s를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.46 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.48 (br s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.26 (s, 12H). MS (M+H): 375.4.
제조 5t: 2-(4- 브로모 -3- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란
2.92 g의 1-브로모-2-클로로-4-아이오도-3-메틸-벤젠(8.81 mmol)을 N2 하에 30 ml의 무수 THF에 용해시키고, 4.8 mL의 EtMgCl(2 M THF 중의 9.69 mmol)를 실온에서 적가하였다. 이를 10 분 동안 교반하고, 이어서, 5.4 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(26.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 5t를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.49 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
제조 5u: 1-[2-[2- 클로로 -3-에틸-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ]에틸]-4- 메틸 -피페라진
단계 A: 1-[2-(4- 브로모 -2- 클로로 - 페녹시 )에틸]-4- 메틸 -피페라진
10.373 g(50 mmol)의 4-브로모-2-클로로페놀, 14.442 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(100 mmol) 및 26.229 g의 PPh3 (100 mmol)를 250 mL의 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 23.027 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(100 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
MS (M+H)+ = 333.0.
단계 B: 1-[2-(4- 브로모 -2- 클로로 -3-에틸- 페녹시 )에틸]-4- 메틸 -피페라진
2.0 g(6 mmol)의 1-[2-(4-브로모-2-클로로-페녹시)에틸]-4-메틸-피페라진을 N2 하에 50 mL의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 6 mL의 LDA(2 M THF 중의 12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 이어서, 982 mg(6.3 mmol)의 아이오도에탄을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
MS (M+H)+ = 360.8, 362.8.
단계 C: 1-[2-[2- 클로로 -3-에틸-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ] 에틸]-4- 메틸 -피페라진
2099 mg (5.8 mmol)의 1-[2-(4-브로모-2-클로로-3-에틸-페녹시)에틸]-4-메틸-피페라진을 N2 하에 30 ml의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시키고, 4.645 mL의 BuLi(2.5 M THF 중의 11.61 mmol)를 적가하였다. 이를 5 시간 동안 교반하고, 이어서, 2.6 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(12.77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 5u를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 409.2
제조 5v: 1-[2-[3- 브로모 -2- 클로로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ]에틸]-4- 메틸 -피페라진
단계 A: (2- 클로로 -4- 아이오도 - 페녹시 )- 트리이소프로필 - 실란
10.178 g의 2-클로로-4-아이오도페놀 (40.0 mmol), 11.06 g(80 mmol)의 K2CO3 및 10.17 mL의 TIPSCl(48.0 mmol)을 100 mL의 ACN에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 (2-클로로-4-아이오도-페녹시)-트리이소프로필-실란을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 63 (6.5), 93 (8), 155 (9), 170 (10), 281 (7), 297 (7.5), 311 (10), 339 (17), 367 (100), 368 (20), 369 (40), 370 (6.5), 410 (1.5, [M+]).
단계 B: (3- 브로모 -2- 클로로 -4- 아이오도 - 페녹시 )- 트리이소프로필 - 실란
820 mg의 (2-클로로-4-아이오도-페녹시)-트리이소프로필-실란(2 mmol)을 N2 하에 10 mL의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 1.15 mL의 LDA(2 M THF 중의 2.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 814 mg (2.5 mmol)의 1,2-디브로모테트라클로로에탄을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 (3-브로모-2-클로로-4-아이오도-페녹시)-트리이소프로필-실란을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 63 (21), 79 (20), 93 (48), 195 (18), 248 (15), 250 (19), 445 (75), 447 (100), 448 (18), 449 (26), 488 (0.4, [M+]).
단계 C: [3- 브로모 -2- 클로로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ]- 트리이소프로필 - 실란
900 mg의 (3-브로모-2-클로로-4-아이오도-페녹시)-트리이소프로필-실란 (1.84 mmol)을 N2하에 10 mL의 무수 THF에 용해시키고, 1.01 mL의 EtMgCl(2 M THF 중의 2.02 mmol)을 실온에서 적가하였다. 이를 10 분 동안 교반하고, 이어서, 0.47 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 [3-브로모-2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-트리이소프로필-실란을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.39 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 1.38 (s, 12H), 1.32 (m, 3H), 1.12 (d, 18H).
단계 D: 3- 브로모 -2- 클로로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페놀
생성되는 중간체를 10 mL THF에 용해시키고, 0.5 mL의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 3-브로모-2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.97 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 1.28 (s, 12H).
단계 E: 1-[2-[3- 브로모 -2- 클로로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ] 에틸]-4- 메틸 -피페라진
133 mg의 3-브로모-2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(0.4 mmol)을 5 mL 톨루엔에 용해시키고, 82 mg의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(0.57 mmol) 및 149 mg의 PPh3(0.57 mmol)를 첨가하고, 이어서, 131 mg 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(0.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 1-[2-[3-브로모-2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-4-메틸-피페라진(제조 5v)을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 459.2.
제조 5w: 1-[2-[2,3- 디클로로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ]에틸]-4- 메틸 -피페라진
단계 A: 1-[2-(4- 브로모 -2,3- 디클로로 - 페녹시 )에틸]-4- 메틸 -피페라진
2.0 g(6 mmol)의 1-[2-(4-브로모-2-클로로-페녹시)에틸]-4-메틸-피페라진 (제조 5, 단계 A)을 N2 하에 50 mL의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 6 mL의 LDA(2 M THF 중의 12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 이어서, 3125 mg (13.2 mmol)의 헥사클로로에탄을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-[2-(4-브로모-2,3-디클로로-페녹시)에틸]-4-메틸-피페라진을 얻었다.
단계 B: 1-[2-[2,3- 디클로로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ]에틸]-4- 메틸 -피페라진
1630 mg (4.43 mmol)의 1-[2-(4-브로모-2,3-디클로로-페녹시)에틸]-4-메틸-피페라진을 N2 하에 20 mL의 무수 THF에 용해시키고 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시키고, 3.9 mL의 BuLi(2.5 M THF)를 적가하였다. 이를 5 시간 동안 교반하고, 이어서, 2.1 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(10.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 5w를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 415.0, 417.0.
제조 5x: (3- 클로로 -2- 시아노 -4- 트리이소프로필실릴옥시 - 페닐 ) 보론산
단계 A: (4- 브로모 -2- 클로로 -3- 아이오도 - 페녹시 )- 트리이소프로필 - 실란
10.91 g의 (4-브로모-2-클로로-페녹시)-트리이소프로필-실란 (제조 5c, 단계 A)(30 mmol)을 100 ml의 무수 THF에 용해시키고, 이어서, -78℃로 냉각시켰다. 이러한 온도에서, 20 mL (THF 중 1.8 M, 1.2 eq)의 LDA를 5 분에 걸쳐서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 90분 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 9.89 g(39 mmol, 1.3 eq)의 I2를 -78℃에서 한번에 첨가하였다. 20 분 교반 후에, 이를 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 (4-브로모-2-클로로-3-아이오도-페녹시)-트리이소프로필-실란을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.06 (d, 18H).
단계 B: 6- 브로모 -2- 클로로 -3- 트리이소프로필실릴옥시 - 벤조니트릴
3.62 g의 (4-브로모-2-클로로-3-아이오도-페녹시)-트리이소프로필-실란 (7.40 mmol)을 20 ml의 무수 DMF에 용해시키고, 0.795 g(8.88 mmol, 1.2 eq)의 CuCN을 첨가하고, 이어서, 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고, 이어서, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 6-브로모-2-클로로-3-트리이소프로필실릴옥시-벤조니트릴을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.41 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.13 (d, 18H).
단계 C: (3- 클로로 -2- 시아노 -4- 트리이소프로필실릴옥시 - 페닐 ) 보론산
1.50 g의 6-브로모-2-클로로-3-트리이소프로필실릴옥시-벤조니트릴(3.85 mmol)을 N2 하에 10 mL의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 1.85 mL의 nBuLi(4.63 mmol, 헥산 중의 2.5 M)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 이어서, 0.853 mL의 트리에틸 보레이트(5.01 mmol, 1.3 eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3-클로로-2-시아노-4-트리이소프로필실릴옥시-페닐)보론산을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.52 (bs, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 1.34 (m, 3H), 1.07 (d, 18H).
제조 5y: [2- 클로로 -3-( 메톡시메톡시 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ]- 트리이소프로필 - 실란
단계 A: 2- 클로로 -3- 트리이소프로필실릴옥시 -페놀
100 ml의 무수 MeCN 중의 10.0 g의 2-클로로벤젠-1,3-디올(69.17mmol)의 교반 용액에, 19.12 g의 탄산칼륨(138.35 mmol, 2 eq) 및 16.15 mL의 TIPSCl(76.09 mmol. 1.1 eq)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 탄산칼륨을 여과에 의해서 제거하고, 이어서, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이러한 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-클로로-3-트리이소프로필실릴옥시-페놀을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.01 (t, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 5.62 (bs, 1H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).
단계 B: [2- 클로로 -3-( 메톡시메톡시 ) 페녹시 ]- 트리이소프로필 - 실란
4.70 g의 2-클로로-3-트리이소프로필실릴옥시-페놀(15.62 mmol)을 50 ml의 무수 THF에 용해시키고, 이어서, 이를 아르곤 하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 0.687 g의 NaH(17.18 mmol, 1.1 eq, 광유 중 60%)를 서서히 첨가하고, 그 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 1.41 mL의 MOMCl(18.74 mmol, 1.2 eq)의 첨가 후에, 생성되는 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물로부터 무기물을 여과에 의해서 제거하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 [2-클로로-3-(메톡시메톡시)페녹시]-트리이소프로필-실란을 담황색 오일로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.03 (t, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).
단계 C: [2- 클로로 -3-( 메톡시메톡시 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ]- 트리이소프로필 - 실란
5.39 g의 [2-클로로-3-(메톡시메톡시)페녹시]-트리이소프로필-실란(15.62 mmol)을 50 ml의 무수 THF에 용해시키고, 이어서, 이를 아르곤 대기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 7.50 mL의 부틸 리튬(18.74 mmol, 1.2 eq, 헥산 중의 2.5 M)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 90 분 동안 교반하였다. 오르토-리튬화된 중간체에, 4.78 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(23.43 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반한 후에, 완전한 전환이 관찰되었다. 이를 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 [2-클로로-3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-트리이소프로필-실란을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.52 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.35 (s, 12H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).
제조 6a: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(4-플루오로페닐) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시 페닐)프로파노 에이트
186.6 g의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라-하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 4a) (310.3 mmol) 및 99.99 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(제조 5a)(372.3 mmol)를 1.2 L의 THF에 용해시키고, 이어서, 300 mL의 물에 용해된 202.2 g의 Cs2CO3(620.6 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 11.0 g의 AtaPhos(15.51 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 환류 온도에서 질소 하에 교반하였다. 대부분의 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 이어서, 이를 디클로로메탄 및 염수로 희석시켰다. 교반 후에, 수성 상의 pH를 2 M HCl로 8에 맞추었다. 상 분리 후에, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 쌍을 제조 6a로서 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 부분입체이성질체 혼합물): 10.27 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.16/7.14 (d, 1H), 7.12 (m ,1H), 7.00 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.74/6.73 (t, 1H), 6.34/6.36 (d, 1H), 5.55/5.52 (m, 1H), 5.54/5.41 (dd, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.10/3.07 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.98/1.90 (br s, 1H), 1.85/1.83 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.64 (br s, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.54 (br s, 1H), 1.09/1.08 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 663.1728 및 663.1717.
제조 6b: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(4-플루오로페닐) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-(피라진-2- 일메톡시 ) 페닐 ] 프로파노에이트
2.52 g의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로파노에이트 (제조 4b) (4.1 mmol) 및 2.2 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (8.2 mmol)을 30 mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, 이어서, 15 mL의 물에 용해된 2.67 g의 Cs2CO3(8.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 284 mg의 AtaPhos(0.41 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 100℃에서 교반하였다. 대부분의 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 이어서, 이를 디클로로메탄 및 염수로 희석시켰다. 교반 후에, 수성 상의 pH를 2 M HCl로 7에 맞추었다. 상 분리 후에, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 6b로서 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.27 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.76-8.61 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (dm, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.30 (dm, 1H), 5.46 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 671.1533.
제조 6c: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(5-플루오로-2- 퓨릴 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2-일옥시페닐)프로파노 에이트
및
제조 6q: 에틸 (2R)-2-[(5 R a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(5-플루오로-2- 퓨릴 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2-일옥시페닐)프로파노 에이트
174.0 g의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(5-플루오로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 4c) (294.2 mmol) 및 94.81 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (353.0 mmol)을 1.18 L THF에 용해시키고, 이어서, 300 mL의 물에 용해된 191.7 g의 Cs2CO3(588.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 10.41 g의 AtaPhos(14.71 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 60℃에서 교반하였다. 대부분의 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 이어서, 이를 디클로로메탄 및 염수로 희석시켰다. 교반 후에, 수성 상의 pH를 2 M HCl로 8에 맞추었다. 상 분리 후에, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다.
먼저 용리되는 부분입체이성질체 쌍을 제조 6q로서 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 부분입체이성질체 혼합물): 10.44 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.02/7.00 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95/6.94 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.21/6.19 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.55/5.49 (t, 1H), 5.47/5.34 (dd, 1H), 4.10 (q, 1H), 4.08 (q, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 2.22/2.21 (t, 3H), 2.03-1.49 (m, 6H), 1.11/1.10 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 653.1518
나중에 용리되는 부분입체이성질체를 쌍을 제조 6c로서 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 부분입체이성질체 혼합물): 10.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81/6.80 (t, 1H), 6.38/6.36 (d, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.69 (t, 1H), 5.56/5.52 (t, 1H), 5.56/5.43 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 1.95/1.94 (s, 3H), 1.82-1.51 (m, 6H), 1.09 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 653.1485 및 653.1492.
제조 6d: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(2-퓨릴) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 )프 로파노에이트
36.3 g의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 4d) (63.3 mmol) 및 18.7 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (69.6 mmol)를 400 mL의 THF에 용해시키고, 이어서, 100 mL의 물에 용해된 32.6 g의 Cs2CO3(100.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 1.8 g의 AtaPhos(2.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 환류 온도에서 질소 하에 교반하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄 및 염수로 희석시켰다. 교반 후에, 수성 상의 pH를 2 M HCl로 8에 맞추었다. 상 분리 후에, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 쌍을 제조 6d로서 수거하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 1:1 부분입체이성질체 혼합물): 10.40 (s, 1H), 8.58/8.57 (s, 1H), 7.80/7.79 (d, 1H), 7.15 (tm, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.39 (dm, 1H), 5.69 (dm, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.55/5.43 (ddd, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.13 (td 1H), 2.36 (m, 1H), 1.94/1.93 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 3H), 1.09 (td, 3H).
MS: (M+H)+ = 635.0.
제조 6e: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(2-퓨릴) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 메톡시페닐 ) 프로파노에이트
2.013 g의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 4e) (4.0 mmol) 및 1.396 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (5.2 mmol)을 16 mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, 이어서, 4 mL의 물에 용해된 2.607 g의 Cs2CO3(8.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 57 mg의 AtaPhos(0.08 mmol)를 첨가하고, 질소로 세정하고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 마이크로파 조사를 통해서 110℃에서 가열하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄 및 염수로 희석시켰다. 교반 후에, 수성 상의 pH를 2 M HCl로 5에 맞추었다. 상 분리 후에, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 6e로서 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.40 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.18 (td, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.40 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 565.1187.
제조 6f: 에틸 (2R)-2-[6-(5- 클로로 -2- 퓨릴 )-(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-[2-[(4- 메톡시페닐 ) 메톡시 ] 페닐] 프로파노에이트
11.11 g의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(5-클로로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 4f) (17.28 mmol) 및 7.0 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (26.0 mmol)을 100 mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, 이어서, 50 mL의 물에 용해된 11.4 g의 Cs2CO3(35.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 1.22 g의 AtaPhos(1.73 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 환류 온도에서 질소 하에 교반하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄 및 염수로 희석시켰다. 교반 후에, 수성 상의 pH를 2 M HCl로 6에 맞추었다. 상 분리 후에, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 6f로서 수거하였다.
MS: (M+H) = 705.0.
제조 6g: 에틸 (2R)-2-[6-(5- 클로로 -2- 퓨릴 )-(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-[2-[[(2S)- 테트라하이드로퓨 란-2-일] 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
547 mg의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(5-클로로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일]메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 4g) (0.752 mmol) 및 403 mg의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (1.5 mmol)을 5 mL의 THF 및 5 mL의 1,4-디옥산의 혼합물에 용해시키고, 이어서, 5 mL의 물에 용해된 652 mg의 Cs2CO3(2.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 53 g의 AtaPhos(0.075 mmol)를 첨가하고, 질소로 세정하고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 마이크로파 조사를 통해서 100℃에서 가열하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄 및 염수로 희석시켰다. 교반 후에, 수성 상의 pH를 2 M HCl로 6에 맞추었다. 상 분리 후에, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 6g로서 수거하였다.
MS: (M+H) = 669.0.
제조 6h: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(4-플루오로-3- 메톡시 - 페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
22.0 g의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 4h) (34.84 mmol) 및 11.23 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (41.80 mmol)을 200 mL의 THF에 용해시키고, 이어서, 200 mL의 물에 용해된 34.05 g의 Cs2CO3(104.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 2.46 g의 AtaPhos(3.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 60℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄 및 염수로 희석시켰다. 교반 후에, 수성 상의 pH를 2 M HCl로 7에 맞추었다. 상 분리 후에, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 쌍을 제조 6h로서 수거하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 1:1 부분입체이성질체 혼합물): 10.30 (s, 1H), 8.61/8.60 (s, 1H), 7.26/7.23 (d, 1H), 7.19/7.17 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.56/5.53 (m, 1H), 5.53/5.42 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.68/3.56 (m, 2H), 3.59/3.58 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.03-1.89 (br s, 1H), 1.86/1.84 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.71-1.48 (br s, 3H), 1.10 (td, 3H).
MS: (M+H) = 693.0.
제조 6i: 메틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3- 페닐 - 프로파노에이트
및
제조 6n: 메틸 (2R)-2-[(5 R a )-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-에틸-티에노[ 2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3- 페닐 - 프로파노에이트
13.17 g의 메틸 (2R)-2-(6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 4i) (28.12 mmol) 및 10.57 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(제조 5a) (39.37 mmol)을 100 mL의 2-Me-THF에 용해시키고, 이어서, 40 mL TBAOH (1 M 수용액)을 첨가하였다. 이어서, 893 mg의 AtaPhos(1.406 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 환류 온도에서 질소 하에 교반하였다. 이를 EtOAc 및 1 mL의 HCl(2 M 수용액)으로 희석시키고, 이어서, 이를 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 먼저에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 6n으로서 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):10.22 (br,s 1H), 8.53 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.45 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.93 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 483.1137.
나중에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 6i로서 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.26 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 5.30 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 483.1126.
제조 6j: 메틸 (2R)-2-[6-에틸-(5 S a )-5-(4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 ) 티에노 [ 2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3- 페닐 - 프로파노에이트
및
제조 6o: 메틸 (2R)-2-[6-에틸-(5 R a )-5-(4- 하이드록시 -2- 메틸 -페닐)티에노[ 2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3- 페닐 - 프로파노에이트
2.25 g의 메틸 (2R)-2-(6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 4i) (2.67 mmol) 및 1.76 g의 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(8.0 mmol)을 15 mL의 2-Me-THF에 용해시키고, 이어서, 2.75 g의 Ag2CO3(10.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 309 mg Pd(PPh3)4 (0.267 mmol)를 첨가하고, 질소로 세정하고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 마이크로파 조사를 통해서 100℃에서 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 염수로 희석시켰다. 교반 후에, 수성 상의 pH를 2 M HCl로 5에 맞추었다. 상 분리 후에, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 먼저에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 6j로서 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.44 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.70 (m, 2H), 5.47 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 449.1509.
나중에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 6o로서 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):9.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.28 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.14 (st, 3H).
HRMS: (M+H) = 449.1540.
제조 6k: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 )프로 파노에이트
5.0 g의 에틸 (2R)-2-(6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 4j) (9.33 mmol) 및 3.22 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (12.0 mmol)을 60 mL의 THF에 용해시키고, 이어서, 20 mL의 물에 용해된 6.52 g의 Cs2CO3(20.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 330 mg의 AtaPhos(0.466 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 65 ℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄 및 염수로 희석시켰다. 교반 후에, 수성 상의 pH를 2 M HCl로 8에 맞추었다. 상 분리 후에, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 쌍을 제조 6k로서 수거하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 1:1 부분입체이성질체 혼합물): 10.24 (br s, 1H), 8.52/8.51 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.01 (dm, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.55/5.51 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 5.37 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.98/1.97 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.06 (td, 3H).
MS: (M+H) = 597.2.
제조 6l: 에틸 (2R)-2-[(5 Sa )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6- 프로프 -1-인일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2- 메톡시페닐 ) 프로파노에이트
472 mg의 에틸 (2R)-2-(5-아이오도-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 4k) (0.90 mmol) 및 403 mg의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(제조 5a) (1.5 mmol)을 10 mL 1,4-디옥산에 용해시키고, 이어서, 2 mL의 물에 용해된 652 mg의 Cs2CO3(2.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 64 mg의 AtaPhos(0.09 mmol)를 첨가하고, 질소로 세정하고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 마이크로파 조사를 통해서 110℃에서 가열하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄 및 염수로 희석시켰다. 교반 후에, 수성 상의 pH를 2 M HCl로 5에 맞추었다. 상 분리 후에, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 6l로서 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):10.34 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (dm, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.19 (dm, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 537.1247.
제조 6m: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6- 프로프 -1-인일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
10.59 g의 에틸 (2R)-2-(5-아이오도-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 4l) (17.87 mmol) 및 5.76 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (21.45 mmol)을 100 mL의 THF에 용해시키고, 이어서, 30 mL의 물에 용해된 11.64 g의 Cs2CO3(35.74 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 1.26 g의 AtaPhos(1.79 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 60 ℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄 및 염수로 희석시켰다. 교반 후에, 수성 상의 pH를 2 M HCl로 8에 맞추었다. 상 분리 후에, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 쌍을 제조 6m로서 수거하였다.
MS: (M+H) = 607.0.
제조 6p: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(3,4-디 플루오로 페닐) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2-일 옥시페 닐) 프로파노에이트
9.18 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-브로모-6-(3,4-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 4o) (14.82 mmol) 및 5.17 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (19.26 mmol)을 50 mL의 THF에 용해시키고, 이어서, 20 mL의 물에 용해된 6.52 g의 Cs2CO3(20 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 525 mg의 AtaPhos(0.74 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 환류 온도에서 질소 하에 교반하였다. 대부분의 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 이어서, 이를 디클로로메탄 및 염수로 희석시켰다. 교반 후에, 수성 상의 pH를 2 M HCl로 8에 맞추었다. 상 분리 후에, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 쌍을 제조 6p로서 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 부분입체이성질체 혼합물): 10.33 (br s, 1H), 8.63/8.62 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.19/7.17 (d, 1H), 7.13 (m ,2H), 7.00 (m, 2H), 6.76/6.76 (dd, 1H), 6.34/6.29 (d, 1H), 5.56/5.53 (m, 1H), 5.54/5.42 (dd, 1H), 4,07 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.11/3.08 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.86/1.84 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.72-1.45 (m, 3H), 1.09/1.08 (t, 3H).
MS: (M+H) = 681.0
제조 6r: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(4-플루오로페닐) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[[(2R)- 테트라하이드로퓨란 -2-일] 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
7.22 g의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일]메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 4p) (12.00 mmol) 및 4.83 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (18.00 mmol)을 60 mL의 디옥산에 용해시키고, 이어서, 30 mL의 물에 용해된 7.82 g의 Cs2CO3(24.00 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 708 mg의 AtaPhos(1.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 환류 온도에서 질소 하에 교반하였다. 대부분의 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 이어서, 이를 디클로로메탄 및 염수로 희석시켰다. 교반 후에, 수성 상의 pH를 2 M HCl로 6에 맞추었다. 상 분리 후에, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 6r로서 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.25 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.97 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.48 (dd, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).
제조 6s: 에틸 (2R)-2-[5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ] 프로파노에이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
9.17 g의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로파노에이트 (제조 4s) (15.35 mmol) 및 4.95 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (18.42 mmol)을 50 mL의 THF에 용해시키고, 이어서, 50 mL의 물에 용해된 15.00 g의 Cs2CO3(46.05 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 1.09 g의 AtaPhos (1.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 60℃에서 교반하였다. 이어서 대부분의 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 이를 염수로 세척하였다. pH를 2 M HCl로 6에 맞추고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 6s를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.26 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.82-6.68 (m, 1H), 6.33/6.19 (dd, 1H), 5.36/5.29 (dd, 1H), 4.83-4.64 (m, 2H), 4.09/4.04 (q, 2H), 3.15/3.01 (dd, 1H), 2.50/2.37 (dd, 1H), 2.32/1.85 (s, 3H), 1.11/1.07 (t, 3H).
제조 6t: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(2,3-디 플루오로 페닐) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2-일 옥시페 닐)프로파노 에이트
9.18 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-브로모-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 4t) (14.82 mmol) 및 5.17 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (19.26 mmol)을 50 mL의 THF에 용해시키고, 이어서, 20 mL의 물에 용해된 6.52 g의 Cs2CO3(20 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 525 mg의 AtaPhos(0.74 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 환류 온도에서 질소 하에 교반하였다. 대부분의 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 이어서, 이를 디클로로메탄 및 염수로 희석시켰다. 교반 후에, 수성 상의 pH를 2 M HCl로 8에 맞추었다. 상 분리 후에, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 쌍을 제조 6t로서 수거하였다.
C35H31ClF2N2O6S에 대한 HRMS 계산치: 680.1559; 실측치: 681.1618 및 681.1624의 두 이성질체.
제조 6u: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(4-플루오로페닐) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[[2-(2- 플루오로페닐 ) 피리미 딘-4-일] 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
1.407 g(2 mmol)의 제조 4u 및 699 mg의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (2.6 mmol)을 25 mL의 THF에 용해시키고, 이어서, 15 mL의 물에 용해된 912 mg의 Cs2CO3(2.8 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 71 mg의 AtaPhos(0.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 90℃에서 교반하였다. 대부분의 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 이어서, 이를 디클로로메탄 및 염수로 희석시켰다. 교반 후에, 수성 상의 pH를 2 M HCl로 6에 맞추었다. 상 분리 후에, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 6u로서 수거하였다.
MS: (M+H)+ = 764.6.
제조 6v: 에틸 (2R)-2-[5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[[2-(2- 메톡시페닐 )피리미딘-4-일]메톡시] 페닐 ] 프로파노에이트
일반적인 절차 (XXXIV) 및 적절한 보론산 유도체로서 제조 5a를 사용하여, 제조 6v을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
MS (ESI+): 777.2
제조 6w: 에틸 (2R)-2-[(5 R a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(4-플루오로페닐) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
186.6 g의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 4a) (310.3 mmol) 및 99.99 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(제조 5a) (372.3 mmol)을 1.2 L의 THF에 용해시키고, 이어서, 300 mL의 물에 용해된 202.2 g의 Cs2CO3(620.6 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 11.0 g의 AtaPhos(15.51 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 환류 온도에서 질소 하에 교반하였다. 대부분의 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 이어서, 이를 디클로로메탄 및 염수로 희석시켰다. 교반 후에, 수성 상의 pH를 2 M HCl로 8에 맞추었다. 상 분리 후에, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 먼저 용리되는 부분입체이성질체 쌍을 제조 6w로서 수거하였다.
HRMS: (M+H) = 663.1717 및 663.1746
제조 6x: 에틸 (2S)-2-[5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(4- 플루오 로페닐) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 )프로파노에이트
186.6 g의 에틸 (2S)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라-하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 4w) (310.3 mmol) 및 99.99 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(제조 5a)(372.3 mmol)을 1.2 L의 THF에 용해시키고, 이어서, 300 mL의 물에 용해된 202.2 g의 Cs2CO3(620.6 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 11.0 g의 AtaPhos(15.51 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 환류 온도에서 질소 하에 교반하였다. 대부분의 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 이어서, 이를 디클로로메탄 및 염수로 희석시켰다. 교반 후에, 수성 상의 pH를 2 M HCl로 8에 맞추었다. 상 분리 후에, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 생성물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 6x를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
MS: (M+H) = 663.2.
제조 7a: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
132.3 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 6a) (199.5 mmol), 43.17 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (299.3 mmol) 및 94.20 g의 PPh3(359.1 mmol)를 1 L의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 78.09 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(339.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 980 mL의 톨루엔를 증발시키고, 이어서,500 mL의 Et2O를 첨가하고, 혼합물을 여과하고 음파파쇄하였다. 침전된 백색 결정을 여과하고, Et2O로 세척하여 65.9 g의 순수한 트리페닐포스핀옥사이드를 얻었다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 7a를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 789.2.
제조 7b: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -4-(2- 디메틸아미노에틸옥시 )-2- 메틸 - 페닐 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
4.94 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 6a) (7.5 mmol), 1.34 g의 2-(디메틸아미노)에탄올 (15 mmol) 및 3.94 g의 PPh3(15 mmol)을 30 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 3.45 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 7b를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 734.2.
제조 7c: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(5- 플루오로 -2- 퓨릴 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2-테 트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
11.55 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(5-플루오로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 6c) (7.5 mmol), 5.77 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (40 mmol), 및 10.49 g의 PPh3(40 mmol)를 100 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 9.21 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 7c를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 695.2.
제조 7d: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -4-(2- 디메틸아미노에틸옥시 )-2- 메틸 - 페닐 ]-6-(5- 플루오로 -2- 퓨릴 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
2.87 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(5-플루오로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 6c) (5.05 mmol), 1.35 g의 2-(디메틸아미노)에탄올 (15.15 mmol) 및 3.98 g의 PPh3(15.15 mmol)을 100 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 3.49 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(15.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 7d를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 724.2.
제조 7e: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(2- 퓨릴 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
19.05 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 6d)(30 mmol), 8.65 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (60 mmol) 및 15.74 g의 PPh3(60 mmol)을 200 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 13.81 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 7e를 얻었다..
MS: (M+H)+ = 761.2.
제조 7f: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2-테 트라하이드로 피란-2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
13.5 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 6h) (13.5 mmol), 5.62 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(39 mmol) 및 10.22 g의 PPh3(39 mmol)을 250 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 10.22 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 7f를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 819.0.
제조 7g: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
9.86 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 6k) (6.46 mmol), 1.73 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(12.0 mmol) 및 3.15 g의 PPh3(12.0 mmol)을 40 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 2.76 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(12.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 7g를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 723.2.
제조 7h: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6- 프로프 -1-인일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
6.60 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 6m) (10.87 mmol), 2.88 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (20 mmol) 및 5.25 g의 PPh3(20 mmol)을 450 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 4.61 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 7h를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 733.2.
제조 7i: 에틸 (2R)-2-[6-(5- 클로로 -2- 퓨릴 )-5-(5 S a )-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4-메 틸피 페라진-1-일) 에톡시 ] 페닐 ] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[(4-메톡시페닐) 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
5.30 g의 에틸 (2R)-2-[6-(5-클로로-2-퓨릴)-5-(5Sa)-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐] 프로파노에이트 (제조 6f) (7.5 mmol), 2.16 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (15 mmol) 및 3.93 g의 PPh3(15 mmol)을 30 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 3.45 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 7i를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 831.0.
제조 7j: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(3,4- 디플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2-테 트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
6.85 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(3,4-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 6p)(10.06 mmol), 2.90 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(20.12 mmol) 및 5.27 g의 PPh3(20.12 mmol)을 20 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 4.63 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(20.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 7j를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 681.0.
제조 7k: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(2,3- 디플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2-테 트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
단계 A: 5- 브로모 -4- 클로로 -6-(2,3- 디플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘
9.39 g의 5-브로모-4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1a) (25 mmol), 9.00 g의 2-(2,3-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(37.5 mmol), 16.29 g의 Cs2CO3 (50 mmol), 및 0.912 g의 Pd(dppf)Cl2(1.25 mmol)를 250 mL 플라스크에 넣었다. 100 mL의 THF 및 50 mL의 물을 첨가하고, 이어서, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.07 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.46 (m, 2H).
C12H4BrClF2N2S에 대한 HRMS 계산치: 359.8935, 실측치: 360.9013 (M+H).
단계 B: 에틸 (2R)-2-[5- 브로모 -6-(2,3- 디플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
8.3 g의 5-브로모-4-클로로-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 (23 mmol), 7.48 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 3ab-(R)) (25.4 mmol) 및 26.23 g의 Cs2CO3(80.5 mmol)을 250 mL 플라스크에 넣었다. 100 mL 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, pH를 2 M HCl로 6-7로 맞추고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 단계 B의 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.71 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.83/5.71 (dd, 1H), 5.60/5.56 (t, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.75-3.18 (m, 4H), 1.99-1.56 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.15/1.16 (t, 3H).
C28H25BrF2N2O5S에 대한 HRMS 계산치: 618.0636, 실측치: 619.0695 (M+H).
단계 C: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(2,3-디 플루 오로 페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2-일 옥시페 닐) 프로파노에이트
8.75 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-브로모-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (14.1 mmol) 및 4.92 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(제조 5a) (18.3 mmol)을 50 mL의 THF에 용해시키고, 이어서, 20 mL의 물에 용해된 6.11 g의 Cs2CO3(18.8 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 0.5 g의 AtaPhos(0.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 환류 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 쌍을 단계 C의 생성물로서 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 부분입체이성질체 혼합물): 10.24 (br s, 1H), 8.66/8.65 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.38/6.32 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.32 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.06-1.48 (m, 6H), 1.90/1.88 (s, 3H), 1.07/1.06 (t, 3H).
C35H31ClF2N2O6S에 대한 HRMS 계산치: 680.1559, 실측치: 681.1618/681.1624 (M+H).
단계 D: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(3,4- 디플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2-테트라하이드로피란-2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
6.49 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (9.5 mmol), 2.75 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (19 mmol) 및 4.98 g의 PPh3(19 mmol)을 20 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 4.38 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 7k를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 부분입체이성질체 혼합물): 8.67 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.33/6.28 (d, 1H), 5.54/5.51 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.02/2.99 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.46 (br s, 4H), 2.22 (br s, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.03-1.46 (m, 6H), 1.93/1.92 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).
C42H45ClF2N2O6S에 대한 HRMS 계산치: 806.2716, 실측치: 807.2763/807.2793 (M+H).
제조 7l: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(디메틸아미노) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(2,3- 디플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하 이드로피란-2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
6.85 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 6t) (10.06 mmol), 1.793 g의 N,N-디메틸에탄올아민(20.12 mmol) 및 5.27 g의 PPh3(20.12 mmol)을 20 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 4.63 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(20.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 7l을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 752.6.
제조 7m: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(피페라진-1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
862 mg의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 6a) (1.3 mmol), 338 mg의 N-(2-하이드록시에틸)피페라진 (2.6 mmol) 및 682 mg의 PPh3(2.6 mmol)을 25 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 600 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(2.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔을 증발시키고, 이어서,5 mL의 Et2O를 첨가하고, 혼합물을 여과하고 음파파쇄하였다. 침전된 백색 결정을 여과하고, Et2O로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 7m을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 775.2.
제조 7n: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 에틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
862 mg의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 6a) (1.3 mmol), 411 mg의 2-(4-에틸피페라진-1-일)에탄올 (2.6 mmol) 및 682 mg의 PPh3(2.6 mmol)를 25 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 600 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(2.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔을 증발시키고, 이어서,5 mL의 Et2O를 첨가하고, 혼합물을 여과하고 음파파쇄하였다. 침전된 백색 결정을 여과하고, Et2O(PPh3O)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 7n을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 802.4, 803.4.
제조 7o: 에틸 (2R)-2-[(5 R a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
132.3 g의 에틸 (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 6w)(199.5 mmol), 43.17 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(299.3 mmol) 및 94.20 g의 PPh3(359.1 mmol)을 1 L의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 78.09 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(339.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 980 mL 톨루엔을 증발시키고, 이어서,500 m의 Et2O를 첨가하고, 혼합물을 여과하고 음파파쇄하였다. 침전된 백색 결정을 여과하고, Et2O로 세척하여 65.9 g의 순수한 트리페닐포스핀옥사이드를 얻었다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 7o를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 789.2.
제조 7p: 에틸 (2S)-2-[5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
132.3 g의 에틸 (2S)-2-[5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 6x) (199.5 mmol), 43.17 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(299.3 mmol) 및 94.20 g의 PPh3(359.1 mmol)을 1 L의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 78.09 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(339.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50 ℃에서 교반하였다. 980 mL의 톨루엔을 증발시키고, 이어서,500 mL의 Et2O를 첨가하고, 혼합물을 여과하고 음파파쇄하였다. 침전된 백색 결정을 여과하고, Et2O로 세척하여 65.9 g의 순수한 트리페닐포스핀옥사이드를 얻었다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 7p를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 789.2.
제조 8a: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에톡시] 페닐 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 하이드록시페닐 ) 프로파노에이트
199.5 mmol의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일-옥시페닐)-프로파노에이트(제조 7a)를 1 L의 EtOH에 용해시키고, 이어서, EtOH 중의 1 L의 1.25 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 대부분의 EtOH를 증발시키고, 이어서,Et2O를 첨가하고, 침전된 HCl 염 (백색 고형물)을 여과하고, Et2O로 세척하였다. HCl 염을 주의해서 NaHCO3 포화용액으로 처리하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 제조 8a를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.53 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.44 (dd, 1H), 2.36 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
C37H38ClFN4O5S에 대한 HRMS 계산치: 704.2235, 실측치: 705.2288 (M+H).
제조 8b: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-[3- 클로로 -4-(2- 디메틸아미노에틸옥시 )-2- 메틸 -페닐]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 하이드록시페닐 ) 프로파노 에이트
5.60 mmol의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메틸-페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 7b)를 40 mL의 EtOH에 용해시키고, 이어서, EtOH 중의 20 mL의 1.25 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 물 및 NaHCO3 포화용액을 주의해서 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 8b를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.53 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.71 (dm, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.18 (dm, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.43 (dd, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
C34H33ClFN3O5S에 대한 HRMS 계산치: 649.1813, 실측치: 650.1887 (M+H).
제조 8c: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(5- 플루오로 -2- 퓨릴 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2-하 이드록시페닐 ) 프로파노에이트
184 mmol의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(5-플루오로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 7c)를 1 L의 EtOH에 용해시키고, 이어서, EtOH 중의 1 L의 1.25 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 대부분의 EtOH를 증발시키고, 이어서, Et2O를 첨가하고, 침전된 HCl 염 (백색 고형물)을 여과하고, Et2O로 세척하였다. HCl 염을 주의해서 NaHCO3 포화용액으로 처리하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 8c를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.72 (t, 1H), 5.47 (dd, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.35 (dd, 1H), 2.30 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
C35H36ClFN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 694.2028, 실측치: 695.2106 (M+H).
제조 8d: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -4-(2- 디메틸아미노에틸옥시 )-2- 메틸 - 페닐 ]-6-(5- 플루오로 -2- 퓨릴 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 하이드록시페닐 ) 프로파노에이트
EtOH 중의 30 mL의 1.25 M HCl을 1.5 mmol의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메틸-페닐]-6-(5-플루오로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 7d)에 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화용액으로 주의해서 희석시키고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 8d를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.56 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (td, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.59 (td, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.35 (dd, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
C32H31ClFN3O6S에 대한 HRMS 계산치: 639.1606, 실측치: 640.1679 (M+H).
제조 8e: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(2- 퓨릴 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 하이드록시페 닐)프로파노 에이트
30 mmol의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 7e)를 200 mL의 EtOH에 용해시키고, 이어서, EtOH 중의 200 mL의 1.25 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. NaHCO3 포화용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 8e를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.51 (br s, 4H), 2.34 (dd, 1H), 2.31 (br s, 4H), 2.13 (br s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
C35H37ClN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 676.2122, 실측치: 677.2194 (M+H).
제조 8f: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-6-(5- 클로로 -2- 퓨릴 )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4-메 틸피 페라진-1-일) 에톡시 ] 페닐 ] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 하이드록시페닐 ) 프로파노에이트
EtOH 중의 200 mL의 1.25 M HCl을 7 mmol의 에틸 (2R)-2-[6-(5-클로로-2-퓨릴)-5-(5Sa)-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]프로파노에이트(제조 7i)에 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 80℃에서 교반하였다. NaHCO3 포화용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 8f을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.56 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.58 (br s, 4H), 2.44 (br s, 4H), 2.35 (dd, 1H), 2.23 (br s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
C35H36Cl2N4O6S에 대한 HRMS 계산치: 710.1733, 실측치: 711.1797 (M+H).
제조 8g: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2-하 이드록시 페닐) 프로파노에이트
19 mmol의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 7f)를 300 mL의 EtOH에 용해시키고, 이어서, EtOH 중의 150 mL의 1.25 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. NaHCO3 포화용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 8g를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.57 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.93 (ddd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.72 (br s, 4H), 2.68 (br s, 4H), 2.41 (dd, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).
C38H40ClFN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 734.2341, 실측치: 735.2406 (M+H).
제조 8h: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2- 하이드록시페닐 )프 로파노에이트
6 mmol의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 7g)를 100 mL의 EtOH에 용해시키고, 이어서, EtOH 중의 40 mL 1.25 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. NaHCO3 포화용액을 첨가하고, 반응물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 8h를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.53 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.49 (br s, 4H), 2.41 (dd, 1H), 2.27 (br s, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).
C33H39ClFN4O5S에 대한 HRMS 계산치: 638.2330, 실측치: 639.2377 (M+H).
제조 8i: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6- 프로프 -1-인일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2- 하이드록시페닐 ) 프로파노에이트
10 mmol의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 7h)를 100 mL의 EtOH에 용해시키고, 이어서, EtOH 중의 40 mL의 1.25 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 대부분의 EtOH를 증발시키고, 이어서, NaHCO3 포화용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 8i를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.53 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.70 (dm, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.05 (dm, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.51 (br s, 4H), 2.42 (dd, 1H), 2.26 (br s, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
C34H37ClN4O5S에 대한 HRMS 계산치: 648.2173, 실측치: 649.2275 (M+H).
제조 8j: 에틸 (2R)-2-[5-[5- 클로로 -4- 메틸 -6-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ]-3- 피리딜 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 하이드록 시페닐) 프로파노에이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
단계 A: 에틸 (2R)-2-[5-[5- 클로로 -4- 메틸 -6-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ]-3- 피리딜 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
1.504 g의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 4a) (2.50 mmol) 및 1.052 g의 1-[2-[[3-클로로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]옥시]에틸]-4-메틸-피페라진(제조 5q)(2.66 mmol)을 15 mL의 THF에 용해시키고, 이어서, 5 mL의 물에 용해된 1.63 g의 Cs2CO3(5.00 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 177 mg의 AtaPhos(0.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 환류 온도에서 질소 하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 염수로 희석시키고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 이어서, 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B: 에틸 (2R)-2-[5-[5- 클로로 -4- 메틸 -6-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ]-3- 피리딜 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 하이드록 시페닐)프로파노 에이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
얻은 에틸 (2R)-2-[5-[5-클로로-4-메틸-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-3-피리딜]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트를 50 mL의 EtOH에 용해시키고, 이어서, EtOH 중의 10 mL의 1.25 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. NaHCO3 포화용액을 주의해서 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 8j를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.57 (br s, 1H), 8.65/8.64 (s, 1H), 8.07/7.68 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.98/6.96 (td, 1H), 6.72/6.70 (dd, 1H), 6.54/6.48 (td, 1H), 6.29/6.05 (dd, 1H), 5.55/5.42 (dd, 1H), 4.60-4.41 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.05/2.92 (dd, 1H), 2.72/2.69 (t, 2H), 2.48-2.12 (m, 9H), 2.09 (s, 3H), 2.08/1.90 (s, 3H), 1.10/1.05 (t, 3H).
MS (M+H): 706.2.
제조 8k: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(3,4- 디플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2-하 이드록시페닐 ) 프로파노에이트
7.85 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(3,4-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 7j)(9.72 mmol)를 70 mL의 EtOH에 용해시키고, 이어서, EtOH 중의 50 mL의 1.25 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 대부분의 EtOH를 증발시키고, 이어서, 물과 NaHCO3 포화용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 8k를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.50 (br s, 4H), 2.43 (dd, 1H), 2.25 (br s, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
C37H37ClF2N4O5S에 대한 HRMS 계산치: 722.2141, 실측치: 723.2211 (M+H).
제조 8l: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 하이드록시페닐 ) 프로파노에이트
단계 A: 에틸 (2R)-2-[(5 Sa )-5-(3- 클로로 -4- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(4- 플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일옥시페닐 ) 프로파노에이트
12.47 g의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라-하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 4a) (20.7 mmol) 및 8.20 g의 2-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(제조 5d)(29.0 mmol)을 145 mL의 THF에 용해시키고, 이어서, 48 mL의 물에 용해된 13.50 g의 Cs2CO3(41.50 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 1.17 g의 AtaPhos(1.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 환류 온도에서 질소 하에 교반하였다. 이어서, 대부분의 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 염수로 희석시켰다. PH를 2 M HCl로 6에 맞추고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 이어서, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 쌍을 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트로서 수거하였다.
단계 B: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 하이드록시페닐 ) 프로파노에이트
단계 A의 생성물을 300 mL의 EtOH에 용해시키고, 이어서, EtOH 중의 150 mL 1.25 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 대부분의 EtOH를 증발시키고, 이어서, NaHCO3 포화용액을 주의해서 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 8l을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.52 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.22 (t, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
C31H26ClFN2O5S에 대한 HRMS 계산치: 592.1235; 실측치: 593.1307 (M+H).
제조 8m: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(2,3- 디플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2-하 이드록시페닐 ) 프로파노에이트
9.72 mmol의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 7k)를 70 mL의 EtOH에 용해시키고, 이어서, EtOH 중의 60 mL의 1.25 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 얼음 및 NaHCO3 포화용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 8m을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.54 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.53 (dd, 1H), 2.51 (br s, 4H), 2.39 (br s, 4H), 2.19 (br s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.04 (t, 3H).
C37H37ClF2N4O5S에 대한 HRMS 계산치: 722.2141; 실측치: 723.2177 (M+H).
제조 8n: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(디메틸아미노) 에톡시 ] 페닐]-6-(2,3- 디플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 하이드록시페 닐)프로파노 에이트
7.85 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-디메틸아미노에톡시]페닐]-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 7l)(9.72 mmol)를 70 mL EtOH에 용해시키고, 이어서, EtOH 중의 50 mL의 1.25 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 대부분의 EtOH를 증발시키고, 이어서, 물과 NaHCO3 포화용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 8n을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 667.8.
제조 8o: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(피페라진-1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 하이드록시페 닐)프로파노 에이트
900 mg의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]-페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일-옥시페닐)-프로파노에이트(제조 7m)를 5 mL의 EtOH에 용해시키고, 이어서, EtOH 중의 5 mL의 1.25 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 대부분의 EtOH를 증발시키고, 이어서, Et2O를 첨가하고, 침전된 HCl 염 (백색 고형물)을 여과하고, Et2O로 세척하였다. HCl 염을 주의해서 NaHCO3 포화용액으로 처리하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 제조 8o를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 691.0.
제조 8p: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 에틸피페라진 -1-일) 에톡시] 페닐 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 하이드록시페닐 ) 프로파노에이트
952 mg의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시]-페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일-옥시페닐)-프로파노에이트(제조 7n)를 5 mL의 EtOH에 용해시키고, 이어서, EtOH 중의 5 mL의 1.25 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 대부분의 EtOH를 증발시키고, 이어서,Et2O 를 첨가하고, 침전된 HCl 염 (백색 고형물)을 여과하고, Et2O로 세척하였다. HCl 염을 주의해서 NaHCO3 포화용액으로 처리하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 제조 8p를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 719.2.
제조 8q: 에틸 (2R)-2-[(5 R a )-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에톡시] 페닐 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 하이드록시페닐 ) 프로파노에이트
199.5 mmol의 에틸 (2R)-2-[(5Ra)-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일-옥시페닐)-프로파노에이트(제조 7o)를 1 L의 EtOH에 용해시키고, 이어서, EtOH 중의 1 L의 1.25 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 대부분의 EtOH를 증발시키고, 이어서, Et2O를 첨가하고, 침전된 HCl 염 (백색 고형물)을 여과하고, Et2O로 세척하였다. HCl 염을 주의해서 NaHCO3 포화용액으로 처리하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 제조 8q를 얻었다.
MS: (M+H) = 705.2.
제조 8r: 에틸 (2S)-2-[(5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 하이드록시페닐 ) 프로파노에이트
199.5 mmol의 에틸 (2S)-2-[(5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일-옥시페닐)-프로파노에이트(제조 7p)를 1 L의 EtOH에 용해시키고, 이어서, EtOH 중의 1 L의 1.25 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 대부분의 EtOH를 증발시키고, 이어서, Et2O를 첨가하고, 침전된 HCl 염 (백색 고형물)을 여과하고, Et2O로 세척하였다. HCl 염을 주의해서 NaHCO3 포화용액으로 처리하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 제조 8r을 얻었다.
MS: (M+H) = 705.2.
달리 명시되지 않은 한, 제조 9aa 내지 9er 중 대부분의 화합물은 하기 기재된 일반적인 절차 9A 내지 9H를 사용함으로써 얻어졌다.
일반적인 절차 9A:
적절한 아세탈(1.0 eq.)을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 2N HCl 용액(3 mL/mmol)과 함께 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서, NaOH (5.7 eq.)를 조금씩 첨가하였다. pH를 10% K2CO3 용액을 사용하여 8로 조정하고, 이어서, 소듐 보로하이드라이드(2.0 eq.)를 온도를 5℃ 아래로 유지시키면서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
일반적인 절차 9B:
적절한 아세탈(1.0 eq.)을 1N HCl 용액(3 mL/mmol)과 함께 50℃에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서, NaOH(2.85 eq.)를 조금씩 첨가하였다. pH를 10% K2CO3 용액을 사용하여 8로 조정하고, 이어서, 소듐 보로하이드라이드(2.0 eq.)룰 온도를 5℃ 아래로 유지시키면서 조금씩 첨가하고, 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
일반적인 절차 9C:
무수 메탄올(0.5 mL/mmol) 중의 적절한 아미딘 하이드로클로라이드 (1.2 eq.) 및 (E)-4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시-부트-3-엔-2-온 (제조 9a1, 1.0 eq.)의 혼합물에, 소듐 메톡사이드(1.2 eq.)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 75 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
일반적인 절차 9D:
무수 메탄올(0.5 mL/mmol) 중의 적절한 하이드라진 하이드로클로라이드 (1.2 eq.) 및 (E)-4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시-부트-3-엔-2-온 (제조 9a1, 1.0 eq.)의 혼합물에, 소듐 메톡사이드(1.2 eq.)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 75 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
일반적인 절차 9E:
무수 아세토니트릴 (3ml/mmol) 중의 적절한 메틸설포닐 유도체(제조 9a3 1.0 eq.)의 용액에, K2CO3(2.0 eq.) 및 적절한 아민(1.5 eq.)을 첨가하고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 침전물을 EtOAc로 세척하고, 이어서, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
일반적인 절차 9F:
DMF (0.5 mL/mmol) 중의 1H-피라졸(1.0 eq.)의 용액에, KOH(1.0 eq.)를 첨가하고, 이어서, 이를 0℃로 냉각시키고, 적절한 할라이드(1.0 eq.)를 적가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
일반적인 절차 9G:
테트라하이드로퓨란(0.20 mL/mmol) 중의 소듐 하이드라이드(1.10 eq.)의 현탁액에 테트라하이드로퓨란(0.12 mL/mmol) 중의 피라졸 (1.0 eq.)의 용액을 적가하였으며, 그 동안에, 온도를 20 ℃ 아래로 유지시켰다. 혼합물을 실온에서 30 동안 교반한 후에, 적절한 할라이드(1.20 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류시켰다. 환류의 완료 후에, 생성되는 침전물을 여과해 내고, 여액을 농축시키고, 이어서, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 증류를 통해서 정제하였다.
일반적인 절차 9H:
무수 테트라하이드로퓨란(1.5 mL/mmol) 중의 적절한 알킬 피라졸(1.0 eq.)의 용액에 n-부틸리튬(1.10 eq.)을 -70 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 추가로 교반하고, 그 후에, 대략 30 분 이내에 0 ℃까지 가온시키고, 드라이아이스 배쓰에서 냉각시켰다. N,N-디메틸포름아미드(1.10 eq.)를 -70 ℃에서 적가하고, 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 15 ℃로 냉각시키고, 암모늄 클로라이드 포화 용액을 15 ℃에서 혼합물에 적가하고, 이어서, 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 용액에 부었다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
에탄올 (0.5 mL/mmol) 중의 적절한 미정제 알데하이드(1.0 eq.)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(1.30 eq.)를 -15 ℃에서 조금씩 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 유성 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 건조한 상태로 농축시켰다.
제조 9 a1 : (E)-4-(디메틸아미노)-1,1- 디메톡시 - 부트 -3-엔-2-온
502.1 g의 1,1-디메톡시프로판-2-온 (4.25 mol) 및 506.4 g의 1,1-디메톡시-N,N-디메틸-메탄아민(4.25 mol)을 2 L의 플라스크에서 혼합하고, 105℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 형성된 MeOH을 증류를 통해서 연속적으로 제거하였다. MeOH 형성이 정지되는 때에(65℃ 헤드 온도에서), 반응 혼합물을 진공 증류시켜(압력을 서서히 30mbar로 감소시킴) 부반응 생성물 및 미반응된 출발물질을 제거하였다. 미정제 생성물을 0.1 mbar에서 증류시켰다. 분획들을 107-118℃ 헤드 온도(배쓰 온도 160-165℃)에서 수거하여 황색 오일을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
제조 9 a2 : 4-( 디메톡시메틸 )-2- 메틸설파닐 -피리미딘
198 g의 소듐 메톡사이드(3.67 mmol)를 3 L의 MeOH에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 322 g의 티오카르바미드(4.23 mol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 488 g의 (E)-4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시-부트-3-엔-2-온(제조 9a1)(2.82 mol)을 0℃에서 적가하고, 이어서, 이를 70℃로 4 시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 온도를 28℃ 미만으로 유지시키면서 237 mL 메틸 아이오다이드(3.81 mol)를 적가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 500 mL의 Et2O에 용해시키고, 용리제로서 Et2O를 사용하는 실리카 패드를 통해서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 담갈색 오일을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.33 (s, 6H), 2.52 (s, 3H).
제조 9 a3 : 4-( 디메톡시메틸 )-2- 메틸설포닐 -피리미딘
1.5 L의 메탄올 및 1.5 L의 H2O 중의 180 g의 4-(디메톡시메틸)-2-메틸설파닐-피리미딘(제조 9a2, 940 mmol)의 용액에 752 g의 옥손(포타슘 퍼옥시모노설페이트, 1220 mmol)을 -5℃에서 조금씩 첨가하고, 이어서, 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃ 배쓰를 사용하여 감압 하에 절반의 용적으로 농축시키고, 이어서, 혼합물을 여과하고, 침전물을 DCM로 세척하였다. 여액을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 담갈색 오일을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.98 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.47 (s, 6H), 3.39 (s, 3H).
제조 9 a4 : 2- 메틸설포닐 -4-( 테트라하이드로피란 -2- 일옥시메틸 )피리미딘
단계 A:
150 mL의 DCM 중의 7.24 g의 (2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메탄올(제조 9aa, 47.5 mmol) 및 b30.0 g의 3,4-디하이드로-2H-피란(357 mmol)의 용액에, 452 mg의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(2.30 mmol)를 첨가하고, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 이어서, 이를 물 및 NaHCO3 포화수용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 2-메틸설파닐-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)피리미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 241.2.
단계 B:
500 mL의 DCM 중의 11.4 g의 2-메틸설파닐-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)피리미딘(47.5 mmol)의 용액에, 24.6 g의 MCPBA(3-클로로퍼옥시벤조산, 143 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과해 내고, 여액을 물 및 NaHCO3 포화수용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.05 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.88-1.40 (m, 6H).
제조 9 a5 : 5-( 디메톡시메틸 )-1H- 피라졸
무수 메탄올 중의 4.11 g의 하이드라진 하이드로클로라이드 (60.0 mmol) 및 8.66 g의 (E)-4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시-부트-3-엔-2-온 (제조 9a1, 50.0 mmol)의 혼합물에, 3.241 g의 소듐 메톡사이드(60.0 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 12.78 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.24 (s, 6H).
제조 9 aa : (2- 메틸설파닐피리미딘 -4-일)메탄올
4-(디메톡시메틸)-2-메틸설파닐-피리미딘 (제조 9a2)로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.61 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 2.49 (s, 3H).
제조 9 ab : [2-(2- 메톡시에틸설파닐 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
1.51 g의 소듐 메톡사이드 (28.0 mmol)를 15 mL의 MeOH에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 2.44 g의 티오카르바미드(32.0 mol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 3.46 g의 (E)-4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시-부트-3-엔-2-온(제조 9a1) (20.0 mol)을 0℃에서 적가하고, 이어서, 이를 80℃로 가열하고, 거기서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 4.17 g의 1-브로모-2-메톡시-에탄(30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸-아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 담황색 오일인 (4-(디메톡시메틸)-2-(2-메톡시에틸설파닐)피리미딘)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.32 (t, 2H), 3.28 (s, 3H).
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.27 (s, 3H).
제조 9 ac : [2-(3- 메톡시프로필설파닐 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
1.51 g의 소듐 메톡사이드(28.0 mmol)를 15 mL의 MeOH에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 2.44 g의 티오카르바미드(32.0 mol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 3.46 g의 (E)-4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시-부트-3-엔-2-온(제조 9a1)(20.0 mol)을 0℃에서 적가하고, 이어서, 이를 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 4.59 g의 1-브로모-3-메톡시-프로판(30 mmol)을 첨가하고, 50℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸-아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 담황색 오일인 (4-(디메톡시메틸)-2-(3-메톡시프로필설파닐)피리미딘)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12 (t, 2H) 1.88 (m, 2H).
제조 9 ad : (2- 에톡시피리미딘 -4-일)메탄올
단계 A:
60 mL의 에탄올 중의 1500 mg의 4-(디메톡시메틸)-2-메틸설포닐-피리미딘 (제조 9a3, 6.46 mmol)의 용액에 527 mg의 소듐 에톡사이드(7.75 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-(디메톡시메틸)-2-에톡시-피리미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 199.2.
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 155.2
제조 9 ae : (2- 이소프로폭시피리미딘 -4-일)메탄올
단계 A:
50 mL의 프로판-2-올 중의 1500 mg의 4-(디메톡시메틸)-2-메틸설포닐-피리미딘(제조 9a3, 6.46 mmol)의 용액에, 10ml의 프로판-2-올 중의 310 mg의 소듐 하이드라이드(60%, 7.75 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-(디메톡시메틸)-2-이소프로폭시-피리미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 213.2.
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 169.2
제조 9 af : (2- 프로폭시피리미딘 -4-일)메탄올
단계 A:
50 mL의 프로판-1-올 중의 1500 mg의 4-(디메톡시메틸)-2-메틸설포닐-피리미딘(제조 9a3, 6.46 mmol)의 용액에, 10ml 프로판-1-올 중의 310 mg의 소듐 하이드라이드(60%, 7.75 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-(디메톡시메틸)-2-프로폭시-피리미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 213.2.
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 169.2
제조 9 ag : [2-(2- 메톡시에톡시 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
2-메톡시에탄올(10 mL)을 0℃로 냉각시키고, 413 mg의 소듐 하이드라이드(60%, 10.33 mmol)를 조금씩 첨가하고, 이어서, 2.00 g의 4-(디메톡시메틸)-2-메틸설포닐-피리미딘(제조 9a3)(8.61 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-(디메톡시메틸)-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 229.2.
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 185.2
제조 9 ah : [2-(2- 에톡시에톡시 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
20 mL의 2-에톡시에탄올을 0℃로 냉각시키고, 이어서, 240 mg의 소듐 하이드라이드(6.00 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 그러한 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 3 mL의 2-에톡시에탄올 중의 1.16 g의 4-(디메톡시메틸)-2-메틸설포닐-피리미딘(제조 9a3, 5.00 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 염수를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-(디메톡시메틸)-2-(2-에톡시에톡시)피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.54 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.42 (s, 6H), 1.22 (t, 3H).
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.47 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.71 (br s, 2H), 4.56 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.62 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
제조 9 ai : [2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
54 ml의 무수 아세토니트릴 중의 5.00 g의 4-(디메톡시메틸)-2-메틸설포닐-피리미딘(제조 9a3, 21.5 mmol)의 용액에, 5.95 g의 K2CO3(43.1 mmol) 및 3.24 g의 2,2,2-트리플루오로에탄올(32.3 mmol)을 첨가하고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 침전물을 EtOAc로 세척하고, 이어서, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-(디메톡시메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.74 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.05 (q, 2H), 3.34 (s, 6H).
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.65 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.69 (t, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.51 (d, 2H).
제조 9 aj : [2-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
아세토니트릴 중의 2.00 g의 제조 9a3(8.61 mmol)의 용액에, 2.38 g의 K2CO3 (17.2 mmol), 이어서, 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올을 첨가하고, 그렇게 얻은 혼합물을 60℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸-아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-(디메톡시메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시) 피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 2.83 (m, 2H).
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.49 (m, 4H), 2.81 (m, 2H).
제조 9 ak : (2- 페녹시피리미딘 -4-일)메탄올
단계 A:
50 mL의 THF 중의 1.50 g의 제조 9a3(6.46 mmol)의 용액에, 2.14 g의 K2CO3 (15.5 mmol), 이어서, 729 mg의 페놀(7.75 mmol)을 첨가하고, 그렇게 얻은 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸-아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-(디메톡시메틸)-2-페녹시-피리미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 247.2.
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 203.2
제조 9 al : (2- 아미노피리미딘 -4-일)메탄올
단계 A:
2.29 g의 구아니딘 하이드로클로라이드 (24.0 mmol) 및 8 mL의 메탄올의 교반 혼합물에, 1.30 g의 소듐 메톡사이드(24.0 mmol) 및 3.46 g의 제조 9a1(20.0 mmol)을 첨가하고, 이어서, 75 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 이어서, 30 mL의 물을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-(디메톡시메틸)피리미딘-2-아민을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.26 (d, 1H), 6.71 (br s, 2H), 6.61 (d, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.28 (s, 6H).
단계 B:
100 mL의 2N aq. HCl 중의 5.01 g의 4-(디메톡시메틸)피리미딘-2-아민(29.5 mmol)의 용액을 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서, 7.60 g의 NaOH(190 mmol)를 조금씩 첨가하였다. pH를 10% K2CO3 용액을 사용하여 8로 조정하고, 이어서, 2.24 g의 소듐 보로하이드라이드(59.0 mmol)를 온도를 5℃ 아래로 유지시키면서 조금씩 첨가하고, 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(MeOH -함유 1%NH3- 및 DCM)를 통해서 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.20 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.49 (br s, 2H), 5.35 (t, 1H), 4.30 (d, 2H).
제조 9 am : [2-( 메틸아미노 )피리미딘-4-일]메탄올
THF (3 mL) 중의 메틸아민의 2M 용액에 232 mg의 4-(디메톡시메틸)-2-메틸설포닐-피리미딘(제조 9a3, 1.00 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 3 mL 2N HCl을 첨가하고, 이를 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각하고, pH를 2N NaOH 용액을 이용하여 9로 조정하고, 이어서, 76 mg의 소듐 보로하이드라이드(2.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물을 얻었다.
MS: (M+2H)+ = 141.4.
제조 9 an : [2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]메탄올
3 mL의 디메틸아민 용액(THF 중의 2M, 6 mmol)에, 232 mg의 4-(디메톡시메틸)-2-메틸설포닐-피리미딘(제조 9a3, 1.00 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 3 mL의 2N HCl을 첨가하고, 이를 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 0℃로 냉각시키고, pH를 2N NaOH 용액을 이용하여 9로 조정하고, 이어서, 76 mg의 소듐 보로하이드라이드(2.0 mmol)를 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 154.4.
제조 9 ao : [2-(2- 메톡시에틸아미노 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
4-(디메톡시메틸)-2-메틸설포닐-피리미딘 (제조 9a3) 및 2-메톡시에탄아민으로부터 출발하고, 일반적인 절차 9E를 이용하여, 4-(디메톡시메틸)-N-(2-메톡시에틸)피리미딘-2-아민을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.32 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.61 (br s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.62 (m, 2H) 3.56 (m, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.36 (s, 3H).
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.22 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.65 (m, 2H) 3.58 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.39 (s, 3H).
제조 9 ap : [2-[2-메톡시에틸( 메틸 )아미노]피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
4-(디메톡시메틸)-2-메틸설포닐-피리미딘 (제조 9a3) 및 아민 시약으로서 2-메톡시-N-메틸-에탄아민으로부터 출발하고, 일반적인 절차 9E를 이용하여, 4-(디메톡시메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-피리미딘-2-아민을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.32 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.82 (t, 2H) 3.58 (t, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).
단계 B:
이러한 생성물로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.25 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.85 (t, 2H) 3.61 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
제조 9 aq : [2-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
4-(디메톡시메틸)-2-메틸설포닐-피리미딘 (제조 9a3) 및 1-메틸피페라진으로부터 출발하고, 일반적인 절차 9E를 이용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.34 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.41 (s, 6H), 2.46 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
단계 B:
4-(디메톡시메틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘으로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.33 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.41 (t, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.70 (m, 4H), 2.36 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
제조 9 ar : (2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)메탄올
단계 A:
3.50 g의 제조 9a3(15.1 mmol)를 23 mL 모르폴린 중의 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸-아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-[4-(디메톡시메틸)피리미딘-2-일]모르폴린을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.42 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.67 (m, 8H), 3.31 (s, 6H).
단계 B:
4-[4-(디메톡시메틸)피리미딘-2-일]모르폴린으로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.36 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.43 (t, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.65 (m, 8H).
제조 9 as : [2-(1H-[1,2,3] 트리아졸 -1-일)피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
아세톤 중의 829 mg의 1H-[1,2,3]트리아졸(12.0 mmol)의 용액에, 2.07 g의 K2CO3(15.0 mmol), 이어서, 제조 9a3를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸-아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-(디메톡시메틸)-2-(1H-[1,2,3]트리아졸-1-일)피리미딘을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.06 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.40 (s, 6H).
주: 4-(디메톡시메틸)-2-(1H-[1,2,3]트리아졸-2-일)피리미딘을 또한 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.03 (d, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.39 (s, 6H).
단계 B:
1.40 g의 4-(디메톡시메틸)-2-(1H-[1,2,3]트리아졸-1-일)피리미딘으로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 5.86 (t, 1H), 4.69 (d, 2H).
제조 9 at : [2-( 벤질아미노 )피리미딘-4-일]메탄올
4 mL의 DCM 중의 0.32 mL의 벤질아민의 용액에 460 mg의 4-(디메톡시메틸)-2-메틸설포닐-피리미딘(제조 9a3, 2.00 mmol)을 첨가하고, 이를 40℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 6 mL의 2N HCl을 첨가하고, 이를 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 0℃로 냉각시키고, pH를 2N NaOH 용액을 이용하여 9로 조정하고, 이어서, 152 mg의 소듐 보로하이드라이드 (2.0 mmol)를 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 216.2.
제조 9 au : [2-( 사이클로프로필메톡시 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
10 mL의 사이클로프로필메탄올을 0℃로 냉각시키고, 이어서, 1.10 g의 소듐 하이드라이드(27.5 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 이러한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이러한 혼합물을 953 mg의 2-메틸설포닐-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)피리미딘(제조 9a4, 3.50 mmol)에 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이어서, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 2-(사이클로프로필메톡시)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)피리미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 265.2.
단계 B:
50 mL의 EtOH 중의 732 mg의 2-(사이클로프로필메톡시)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸) 피리미딘(2.77 mmol)의 용액에, 160 mg의 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.55 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.11 (d, 2H), 1.25 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.33 (m, 2H).
제조 9 aw : [2-(4- 피리딜메톡시 )피리미딘-4-일]메탄올
3 mL DMF 중의 164 mg의 4-피리딜메탄올(1.50 mmol)의 용액에 80 mg의 소듐 하이드라이드(60%, 2.0 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이러한 혼합물을 1 mL의 DMF 중의 272 mg의 2-메틸설포닐-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)피리미딘 (제조 9a4, 1.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 이를 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 15 mL의 EtOH에 용해시키고, 이어서, 160 mg의 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.64 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 218.2.
제조 9 ax : (2- 벤질옥시피리미딘 -4-일)메탄올
단계 A:
0℃로 냉각된 4.25 mL의 페닐메탄올에 545 mg의 소듐 하이드라이드(13.6 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이러한 혼합물을 460 mg의 2-메틸설포닐-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸) 피리미딘 (제조 9a4, 1.69 mmol)에 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이어서, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 2-벤질옥시-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)피리미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 301.2.
단계 B:
50 mL의 EtOH 중의 408 mg의 2-벤질옥시-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)피리미딘(1.36 mmol)의 용액에, 79 mg의 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (d, 1H), 7.47-7.30 (m, 5H), 7.21 (d, 1H), 5.62 (t, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.49 (m, 2H).
제조 9 ay : {2-[(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 메톡시 ]피리미딘-4-일}메탄올
5 mL의 DMF 중의 224 mg의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올(2.00 mmol)의 용액에 158 mg의 소듐 하이드라이드(60%, 3.95 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이러한 혼합물을 1 mL의 DMF 중의 500 mg의 2-메틸설포닐-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)피리미딘(제조 9a4, 1.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 이를 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH 중의 5 mL HCl(1.25M)에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 221.2.
제조 9 ba : (2- 에틸피리미딘 -4-일)메탄올
단계 A:
프로판아미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-에틸-피리미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 183.2.
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.84 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
제조 9 bb : (2- 프로필피리미딘 -4-일)메탄올
단계 A:
부탄아미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-프로필-피리미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 197.2.
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.75 (h, 2H), 0.90 (t, 3H).
제조 9 bc : (2- 부틸피리미딘 -4-일)메탄올
단계 A:
n-펜탄아미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 2-부틸-4-(디메톡시메틸)피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.87 (t, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.81 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
제조 9 bd : (2- 이소프로필피리미딘 -4-일)메탄올
단계 A:
2-메틸프로판아미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-이소프로필-피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.14 (h, 1H), 1.27 (d, 6H).
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.08 (h, 1H), 1.25 (d, 6H).
제조 9 be : (2- 사이클로프로필피리미딘 -4-일)메탄올
단계 A:
사이클로프로판카르복사미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 2-사이클로프로필-4-(디메톡시메틸)피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.67 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.31 (s, 6H), 2.20 (m, 1H), 1.07-0.96 (m, 4H).
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 5.56 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.03-0.92 (m, 4H).
제조 9 bf : (2- 이소부틸피리미딘 -4-일)메탄올
단계 A:
3-메틸부탄아미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-이소부틸-피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.75 (d, 2H), 2.22 (m, 1H), 0.89 (d, 6H).
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.69 (d, 2H), 2.19 (m, 1H), 0.88 (d, 6H).
제조 9 bg : [2-( 사이클로프로필메틸 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
2-사이클로프로필아세타미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 2-(사이클로프로필메틸)-4-(디메톡시메틸)피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 2.78 (d, 2H), 1.18 (m, 1H), 0.46 (m, 2H), 0.22 (m, 2H).
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.71 (d, 2H), 1.17 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.25 (m, 2H).
제조 9 bh : (2-3차- 부틸피리미딘 -4-일)메탄올
단계 A:
2,2-디메틸프로판아미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 2-3차-부틸-4-(디메톡시메틸)피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.80 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 1.35 (s, 9H).
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.72 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.57 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 1.33 (s, 9H).
제조 9 bi : (2- 사이클로펜틸피리미딘 -4-일)메탄올
단계 A:
사이클로펜탄카르복사미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 2-사이클로펜틸-4-(디메톡시메틸)피리미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 223.2.
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.57 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.25 (p, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.87-1.57 (m, 6H).
제조 9 bj : [2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
500 mg의 제조 9a1(2.89 mmol) 및 356 mg의 2,2,2-트리플루오로아세타미딘 (3.18 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 110℃에서 40분 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-(디메톡시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.97 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.48 (s, 6H).
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.90 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 5.87 (br s, 1H), 4.91 (d, 2H).
제조 9 bk : [2-( 메톡시메틸 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
2-메톡시아세타미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-(메톡시메틸)피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.86 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.34 (s, 6H).
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.36 (s, 3H).
제조 9 bl : [2-(2- 메톡시에틸 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
3-메톡시프로판아미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-(2-메톡시에틸)피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.78 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (t, 2H).
주: 2-[4-(디메톡시메틸)피리미딘-2-일]-N,N-디메틸-에탄아민을 또한 얻었다.
MS: (M+H)+ = 226.2. (또한, 제조 9bm의 단계 A 참조)
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (t, 2H).
제조 9 bm : [2-(2- 디메틸아미노에틸 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
4 ml의 무수 메탄올 중의 1.63 g의 3-(디메틸아미노)프로판아미딘 디하이드로클로라이드 (8.67 mmol) 및 1.25 g의 (E)-4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시-부트-3-엔-2-온 (제조 9a1, 7.23 mmol)의 혼합물에 소듐 메톡사이드 (17.3 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 75 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-[4-(디메톡시메틸)피리미딘-2-일]-N,N-디메틸-에탄아민을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 226.2.
단계 B:
단계 A에서 얻은 1.474 g의 미정제 2-[4-(디메톡시메틸)피리미딘-2-일]-N,N-디메틸-에탄아민을 20 mL의 2N HCl 용액과 함께 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서, 1.52 NaOH(3.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. pH를 10% K2CO3 용액을 사용하여 8로 조정하고, 이어서, 492 mg의 소듐 보로하이드라이드 (13.0 mmol)를 온도를 5℃ 아래로 유지시키면서 조금씩 첨가하고, 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화(4g NaCl)시키고, 이어서, 2-Me-THF로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.25 (s, 6H).
제조 9 bn : [2-( 에톡시메틸 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
2-에톡시아세타미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-(에톡시메틸)피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.86 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.58 (q, 2H), 3.33 (s, 6H), 1.16 (t, 3H).
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.56 (m, 4H), 3.57 (q, 2H), 1.14 (t, 3H).
제조 9 bo : [2-(4- 클로로페닐 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
4-클로로벤즈아미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 2-(4-클로로페닐)-4-(디메톡시메틸)피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (d, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.39 (s, 6H).
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (d, 1H), 8.39 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 5.71 (t, 1H), 4.64 (d, 2H).
제조 9 bp : [2-(2- 메톡시페닐 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
2-메톡시벤즈아미딘 아세트산 염으로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-(2-메톡시페닐)피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H).
단계 B:
261 mg의 4-(디메톡시메틸)-2-(2-메톡시페닐)피리미딘(1.00 mmol)을 디옥산 중의 2 mL의 HCl(4M 용액)에 용해시키고, 이어서, 2 mL의 물을 첨가하고, 이러한 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서, 320 mg의 NaOH (8.0 mmol)을 조금씩 첨가하였다. pH를 10% K2CO3 용액을 사용하여 8로 조정하고, 이어서, 76 mg의 소듐 보로하이드라이드 (2.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 mL의 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H).
제조 9 bq : [2-(2- 피리딜 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
피리딘-2-카르복사미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-(2-피리딜)피리미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 232.2.
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.94 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 5.74 (t, 1H), 4.67 (d, 2H).
제조 9 br : [2-(3- 피리딜 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
피리딘-3-카르복사미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-(3-피리딜)피리미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 232.2.
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.51 (dd, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.66 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 5.73 (t, 1H), 4.67 (d, 2H).
제조 9 bs : [2-(4- 피리딜 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
피리딘-4-카르복사미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-(4-피리딜)피리미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 232.2.
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (d, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.25 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 5.76 (t, 1H), 4.68 (d, 2H).
제조 9 bt : [2-(3- 퓨릴 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
퓨란-3-카르복사미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 사용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-(3-퓨릴)피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.85 (d, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.36 (s, 6H).
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.58 (d, 2H).
제조 9 bu : [2-(3- 티에닐 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
티오펜-3-카르복사미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-(3-티에닐)피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.38 (s, 6H).
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.60 (d, 2H).
제조 9 bv : [2-(2- 티에닐 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
티오펜-2-카르복사미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-(2-티에닐)피리미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 237.2.
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.58 (d, 2H).
제조 9 bw : (2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-일)메탄올
단계 A:
4.18 g의 피라졸-1-카르복사미딘 하이드로클로라이드 (28.5 mmol) 및 120 mL의 에탄올의 교반 혼합물에 4.05 g의 Na2HPO4(28.5 mmol) 및 4.12 g의 제조 9a1(23.78 mmol)을 첨가하였다, 이어서, 이를 85 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-(디메톡시메틸)-2-(1H-피라졸-1-일)-피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.92 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.38 (s, 6H).
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.77 (t, 1H), 4.63 (d, 2H).
제조 9 bx : (2-티아졸-2- 일피리미딘 -4-일)메탄올
단계 A:
1.00 g의 티아졸-2-카르복사미딘 하이드로클로라이드 (6.11 mmol) 및 3 mL의 메탄올의 교반 혼합물에 330 mg의 소듐 메톡사이드 (6.11 mmol) 및 1.05 g의 제조 9a1 (6.11mmol)을 첨가하고, 이어서, 이를 75 ℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수를 첨가하고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 2-[4-(디메톡시메틸)피리미딘-2-일]티아졸을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 238.2.
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.91 (d, 1H), 8.03 (dd, 2H), 7.61 (d, 1H), 5.78 (t, 1H), 4.65 (d, 2H).
제조 9 by : (2- 벤질피리미딘 -4-일)메탄올
단계 A:
2-페닐아세타미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 2-벤질-4-(디메톡시메틸)피리미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 245.2.
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.71 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 5.61 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 4.16 (s, 2H).
제조 9 bz : [2-( 페녹시메틸 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
2-페녹시아세타미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-(페녹시메틸)피리미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 261.2.
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.95 (m, 3H), 5.68 (t, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.57 (d, 2H).
제조 9 ca : (5- 브로모피리미딘 -4-일)메탄올
단계 A:
100 mL의 AcOH 중의 3.90 g의 4-(디메톡시메틸)피리미딘(25.3 mmol)의 용액에 4.15 g의 소듐 아세테이트 (50.6 mmol) 및 8.08 g의 브롬(50.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM을 잔류물에 첨가하고, 이를 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 5-브로모-4-(디메톡시메틸)피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.18 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.40 (s, 6H).
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.14 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 5.49 (t, 1H), 4.62 (d, 2H).
제조 9 cb : (5- 브로모 -2- 메톡시 -피리미딘-4-일)메탄올
단계 A:
메틸 카르밤이미데이트 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-메톡시-피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.66 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.92 (s, 3H) 3.33 (s, 6H).
단계 B:
100 mL의 AcOH 중의 5.49 g의 4-(디메톡시메틸)-2-메톡시-피리미딘(30.0 mmol)의 용액에 4.92 g의 소듐 아세테이트(60.0 mmol) 및 9.59 g의 브롬(60.0 mmol)을 첨가하고, 40℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물에 DCM을 첨가하고, 이를 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 5-브로모-4-(디메톡시메틸)-2-메톡시-피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.40 (s, 6H).
단계 C:
이러한 물질로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (s, 1H), 5.41 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.94 (s, 3H).
제조 9 cc : [2- 메톡시 -5-(3- 티에닐 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A:
15 mL THF-물(1:1)중의 766 mg의 5-브로모-4-(디메톡시메틸)-2-메톡시-피리미딘 (제조 9cb, 단계 B의 생성물, 2.91 mmol)의 용액에 934 mg의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-티에닐)-1,3,2-디옥사보롤란(4.45 mmol), 1.96 g의 Cs2CO3(6.00 mmol) 및 522 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.450 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2하에 마이크로파 반응기 내에서 110℃에서 30시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸-아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-(디메톡시메틸)-2-메톡시-5-(3-티에닐)피리미딘.
MS: (M+H)+ = 267.2.
단계 B:
이러한 물질로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.62 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 5.39 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.98 (s, 3H).
제조 9 cd : (2,6- 디메톡시피리미딘 -4-일)메탄올
단계 A:
무수 메탄올 중의 12.16 g의 O-메틸이소우레아 하이드로클로라이드(110 mmol) 및 20.0 g의 에틸 4,4-디메톡시-3-옥소-부타노에이트(91.6 mmol)의 혼합물에 5.94 g의 소듐 메톡사이드(110 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 75 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 첨가하고, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-(디메톡시메틸)-2-메톡시-1H-피리미딘-6-온을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.37 (br s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 1.15 (t, 6H).
단계 B:
8 mL의 DMF 중의 2.00 g의 4-(디메톡시메틸)-2-메톡시-1H-피리미딘-6-온(8.76 mmol)의 용액에 1612 mg 포스포릴 클로라이드(10.5 mmol)를 0℃에서 적가하고, 이를 이러한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 40 mL의 DCM으로 희석시키고, 이를 얼음 상에 부었다. 유기 층을 물로 세척하고, 이어서, 이를 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 30 mL의 메탄올에 용해시키고, 946 mg의 소듐 메톡사이드(17.52 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이를 이러한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고, 휘발물을 were 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-(디메톡시메틸)-2,6-디메톡시-피리미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 243.2.
단계 C:
이러한 물질로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6.53 (br s, 1H), 5.53 (t, 1H), 4.40 (dd, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
제조 9 ce : (6- 클로로피리미딘 -4-일)메탄올
단계 A:
21 mL의 MeCN 중의 3.00 g의 클로로메틸 벤조에이트(17.59 mmol)의 용액에 5.799 g의 NaI(38.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 유기상을 농축시켜 아이오도메틸 벤조에이트를 황색 오일로서 얻었다.
단계 B:
활성화 아연의 제조: 아연을 10% HCl로 신속히 세척한 다음, 물에 이어서 에탄올 및 그에 이어서 디에틸 에테르로 세척하였다. 활성화된 아연을 아르곤 하에 저장하였다.
과량의 활성화된 아연을 3 mL의 THF에 현탁시키고, 349 mg의 1,2-디브로모에탄(160 μL, 1.857 mmol)으로 처리하고, 생성되는 혼합물을 아르곤 하에 60 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 154 mg의 트리메틸클로로실란(180 μL, 1.418 mmol)으로 처리하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 64.5 mg의 LiCl(1.521 mmol)로 처리하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다.
3 mL THF 중의 아이오도메틸 벤조에이트(1.60 g, 6.11 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 혼합물을 6mL의 THF 중의 537 mg의 4,6-디클로로피리미딘 (3.605 mmol) 및 502 mg의 트리스[트리스(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)포스핀]팔라듐(0){극히 안정한(Superstable) Pd(0) 촉매}(0.180 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성되는 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 ㅌ통해서 여과하고, 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
단계 C :
32 mL의 MeOH 중의 800 mg의 (6-클로로피리미딘-4-일)메틸 벤조에이트 (3.217 mmol)의 용액에 17 mg의 NaOMe(0.315 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 8.94 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.76 (s, 2H).
제조 9 cf : (2- 메톡시 -6- 메틸 -피리미딘-4-일)메탄올
15 mL의 순수한 THF 중의 1.00 g의 메틸 2-메톡시-6-메틸-피리미딘-4-카르복실레이트(5.49 mmol)의 용액에 12 mL의 DIBAL-H(THF 중의 1M)를 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서, 추가의 12 mL의 DIBAL-H를 첨가하였다. 1 시간 후에, 과량의 DIBAL-H를 프로판-2-올로 켄칭시키고, 이어서, 물로 켄칭시켰다. NaF 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.07 (s, 1H), 5.55 (t, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
제조 9 cg : (6- 페닐피리미딘 -4-일)메탄올
15 mL의 MeOH 중의 1.00 g의 에틸 6-페닐피리미딘-4-카르복실레이트 (4.38 mmol)의 용액에 175 mg의 NaBH4(4.63 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이를 70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 K2CO3 포화 수용액으로 희석시키고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.97 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.68-7.45 (m, 4H), 5.45 (d, 2H).
제조 9 ch : (2- 클로로피리미딘 -4-일)메탄올
11 mL의 THF 중의 1860 mg의 메틸 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (10.78 mmol)의 용액에 21.6 mL의 DIBAL-H(THF 중의 1M, 21.6 mmol)를 -70℃에서 적가하고, 이를 그러한 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 5 mL의 MeOH를 이에 -50℃에서 첨가하고, 이어서, 5 mL의 물을 이에 0℃에서 첨가하였다. 이를 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 이어서, 이를 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. .
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 8.60 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.79 (s, 2H).
제조 9 da : (1-에틸-1H- 피라졸 -5-일)메탄올
단계 A:
일반적인 절차 9G에서 브로모에탄을 사용하여, 1-에틸-1H-피라졸을 얻었다.
단계 B:
1-에틸-1H-피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9H를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.36 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.66 (br s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.99 (br s, 1H), 1.42 (t, 3H).
제조 9 db : (1-프로필-1H- 피라졸 -5-일)메탄올
단계 A:
일반적인 절차 9G에서 1-브로모프로판을 사용하여, 1-프로필피라졸을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 111.2.
단계 B:
1-프로필-1H-피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9H를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.34 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.07 (dd, 2H), 1.85 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
MS: (M+H)+ = 141.2.
제조 9 dc : [1-(프로판-2-일)-1H- 피라졸 -5-일]메탄올
단계 A:
일반적인 절차 9G에서 2-브로모프로판을 사용하여, 1-이소프로필피라졸을 얻었다.
단계 B:
1-이소프로필피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9H를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.32 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.60 (h, 1H), 4.50 (d, 2H), 1.36 (d, 6H).
MS: (M+H)+ = 141.2.
제조 9 dd : (1-부틸-1H- 피라졸 -5-일)메탄올
1-부틸피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9H를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.30 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
MS: (M+H)+ = 155.2.
제조 9 de : [1-(3- 메틸부틸 )-1H- 피라졸 -5-일]메탄올
단계 A:
일반적인 절차 9F에서 1-브로모-3-메틸-부탄을 사용하여, 1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 1.65 (q, 2H), 1.44 (h, 1H), 0.89 (d, 6H).
단계 B:
1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9H를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.30 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.08 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.55 (h, 1H), 0.90 (d, 6H).
제조 9 df : [1-( 사이클로프로필메틸 )-1H- 피라졸 -5-일]메탄올
1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9H를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.96 (d, 2H), 1.24 (m, 1H), 0.51-0.24 (m, 4H).
MS: (M+H)+ = 153.2.
제조 9 dg : (1- 사이클로펜틸 -1H- 피라졸 -5-일)메탄올
단계 A:
일반적인 절차 9G에서 브로모사이클로펜탄을 사용하여, 1-사이클로펜틸-1H-피라졸을 얻었다.
단계 B:
1-사이클로펜틸-1H-피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9H를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.77 (p, 1H), 4.51 (d, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, 2H).
MS: (M+H)+ = 167.2.
제조 9 dh : (1- 사이클로헥실 -1H- 피라졸 -5-일)메탄올
단계 A:
일반적인 절차 9G에서 브로모사이클로헥산을 사용하여, 1-사이클로헥실-1H-피라졸을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 151.2.
단계 B:
1-사이클로헥실-1H-피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9H를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.44 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.70 (d, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.05-1.21 (m, 10H).
MS: (M+H)+ = 181.2.
제조 9 di : (1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 피라졸 -5-일)메탄올
단계 A:
596 mg의 피라졸 (8.75 mmol), 2.89 g의 4-브로모-테트라하이드로피란 (17.5 mmol) 및 1.47 g의 소듐 하이드로겐 카브로네이트 (17.5 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 10 일 동안 교반하였다. 교반을 완료한 후에 이를 디에틸 에테르(30 mL)로 희석시켰다. 침전물을 여과해 내고, 휘발물을 감압하에 실온에서 제거하였다. 미정제 오일을 디에틸 에테르(20 mL)로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄: 에탄올=100:1)에 의해서 정제하여 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 153.2.
단계 B:
1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9H를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.46 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.12 (dd, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
MS: (M+H)+ = 183.1.
제조 9 dj : {1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H- 피라졸 -5-일}메탄올
단계 A:
100 mL의 DMF 중의 5 g의 1H-피라졸 (79.44 mmol), 11.64 g의 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 하이드로클로라이드 (80.79 mmol) 및 30.0 g의 탄산칼륨(220.32 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 교반을 완료한 후에, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 클로로포름(100 mL)으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (20 mL)로 희석시키고, 34 mL의 HCl(EtOH 중의 5M)을 첨가하였다. 침전물을 여과해 내고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 N,N-디메틸-2-(1H-피라졸-1-일)-에탄아민을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 140.2.
단계 B:
N,N-디메틸-2-(1H-피라졸-1-일)-에탄아민로부터 출발하고, 일반적인 절차 9H를 사용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.47 (br s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.21 (s, 6H).
MS: (M+H)+ = 170.1.
제조 9 dk : [1-(4-메톡시벤질)-1H- 피라졸 -5-일]메탄올
단계 A:
일반적인 절차 9G에서 1-(브로모메틸)-4-메톡시-벤젠을 사용하여, 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸을 얻었다.
단계 B:
1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9H를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.47 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.24 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 219.1.
제조 9 dl : [1-(4,4,4- 트리플루오로부틸 )-1H- 피라졸 -5-일]메탄올
단계 A:
일반적인 절차 9F에서 4-브로모-1,1,1-트리플루오로-부탄을 사용하여, 1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.75 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
단계 B:
1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9H를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.36 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.16 (t, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 2H).
제조 9 dm : (1- 펜틸 -1H- 피라졸 -5-일)메탄올
단계 A:
일반적인 절차 9F에서 1-브로모펜탄을 사용하여, 1-펜틸-1H-피라졸을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.70 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 1.75 (p, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).
단계 B:
1-펜틸-1H-피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9H를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.05 (t, 2H), 1.74 (p, 2H), 1.34-1.17 (m, 4H), 0.86 (t, 3H).
제조 9 dn 및 제조 9 do : (1R 또는 S)-1-(1- 펜틸 -1H- 피라졸 -5-일)에탄올 및 (1S 또는 R)-1-(1- 펜틸 -1H- 피라졸 -5-일)에탄올
30 ml의 무수 THF 중의 2.00 g의 1-펜틸-1H-피라졸 (제조 9dm, 단계 A, 14.47 mmol)의 용액에 10 mL의 n-BuLi(1.6 M, 16 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 이러한 온도에서 교반하고, 이어서, 848 mg의 아세트알데하이드(20.0 mmol)를 적가하고, -78℃에서 90 분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각된 NH4Cl 포화 수용액에 부었다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 1-(2-펜틸피라졸-3-일)에탄올을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.30 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 1.75 (p, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.35-1.15 (m, 4H), 0.86 (t, 3H).
거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피를 통해서 정제하였다: 컬럼: AD, 용리제: 헵탄 / EtOH. 먼저 용리되는 생성물을 제조 9dn로서 수거하고, 나중에 용리되는 생성물을 제조 9do로서 수거하였다.
제조 9 dp : [1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 -5-일]메탄올
단계 A:
5-(디메톡시메틸)-1H-피라졸 (제조 9a5) 및 1-브로모-2-메톡시-에탄으로부터 출발하고, 일반적인 절차 9F를 이용하여, 5-(디메톡시메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.22 (s, 3H).
주: 3-(디메톡시메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸을 또한 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.65 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).
단계 B:
5-(디메톡시메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9B를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.20 (s, 3H).
제조 9 dq : [1-(3- 메톡시프로필 )-1H- 피라졸 -5-일]메탄올
단계 A:
5-(디메톡시메틸)-1H-피라졸(제조 9a5) 및 1-브로모-3-메톡시-프로판으로부터 출발하고, 일반적인 절차 9F를 이용하여 5-(디메톡시메틸)-1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 1.96 (m, 2H).
주: 3-(디메톡시메틸)-1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸을 또한 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.66 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 1.97 (m, 2H).
단계 B:
5-(디메톡시메틸)-1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9B를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.97 (m, 2H).
제조 9 dr : [1-(2- 에톡시에틸 )-1H- 피라졸 -5-일]메탄올
단계 A:
5-(디메톡시메틸)-1H-피라졸(제조 9a5) 및 1-브로모-2-에톡시-에탄로부터 출발하고, 일반적인 절차 9F를 이용하여, 5-(디메톡시메틸)-1-(2-에톡시에틸)-1H-피라졸을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.06 (t, 3H).
주: 3-(디메톡시메틸)-1-(2-에톡시에틸)피라졸을 또한 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.65 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.05 (t, 3H).
단계 B:
5-(디메톡시메틸)-1-(2-에톡시에틸)-1H-피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9B를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (q, 2H), 1.05 (t, 3H).
제조 9 ds : {1-[2-(2- 메톡시에톡시 )에틸]-1H- 피라졸 -5-일}메탄올
단계 A:
5-(디메톡시메틸)-1H-피라졸 (제조 9a5) 및 1-(2-브로모에톡시)-2-메톡시-에탄으로부터 출발하고, 일반적인 절차 9F를 이용하여, 5-(디메톡시메틸)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-1H-피라졸을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).
주: 3-(디메톡시메틸)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-1H-피라졸을 또한 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.66 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).
단계 B:
5-(디메톡시메틸)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-1H-피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9B를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.19 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (s, 3H).
제조 9 dt : (1-3차-부틸-1H- 피라졸 -5-일)메탄올
단계 A:
3차-부틸하이드라진 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9D를 이용하여, 1-3차-부틸-5-(디메톡시메틸)-1H-피라졸을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.34 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.57 (s, 9H).
주: 1-3차-부틸-3-(디메톡시메틸)-1H-피라졸을 또한 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.75 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.50 (s, 9H).
단계 B:
1-3차-부틸-5-(디메톡시메틸)-1H-피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9B를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.27 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 1.56 (s, 9H).
제조 9 du : [1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -5-일]메탄올
단계 A:
2,2,2-트리플루오로에틸하이드라진(물 중의 70 w/w%)으로부터 출발하고, 소듐 메톡사이드의 부재하에 일반적인 절차 9D를 이용하여, 5-(디메톡시메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-올을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6.83 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.40 (d, 6H), 2.88 (m, 1H), 2.50 (m, 1H).
단계 B:
5-(디메톡시메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-올로부터 출발하고, 일반적인 절차 9B를 이용하여, 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.48 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.46 (t, 1H), 5.08 (q, 2H), 4.56 (d, 2H).
제조 9 dv : [1-( 사이클로헥실메틸 )-1H- 피라졸 -5-일]메탄올
및
제조 9 dw : [1-( 사이클로헥실메틸 )-1H- 피라졸 -3-일]메탄올
단계 A:
사이클로헥실메틸하이드라진 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9D를 이용하여, 1-(사이클로헥실메틸)-5-(디메톡시메틸)-1H-피라졸을 얻었다. 이러한 생성물이 먼저 용리되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.38 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.89 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.48 (d, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.95 (dd, 2H).
주: 이차적으로 용리된 생성물은 1-(사이클로헥실메틸)-3-(디메톡시메틸)-1H-피라졸이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.64 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.23 (s, 6H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.47 (d, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.92 (dd, 2H).
단계 B1:
1-(사이클로헥실메틸)-5-(디메톡시메틸)-1H-피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9B를 이용하여, [1-(사이클로헥실메틸)-1H-피라졸-5-일]메탄올을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.90 (d, 2H), 1.84 (m, 1H) 1.69-1.55 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.96 (m, 2H).
단계 B2:
1-(사이클로헥실메틸)-3-(디메톡시메틸)-1H-피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9B를 이용하여, [1-(사이클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일]메탄올을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.56 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 1.75 (m, 1H) 1.69-1.56 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.91 (m, 2H).
제조 9 ea : [6-(2- 퓨릴 )-2- 피리딜 ]메탄올
20 mL의 디옥산 중의 940 mg의 (6-브로모-2-피리딜)메탄올 (5.00 mmol)의 용액에 1.94 g의 2-(2-퓨릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(10.0 mmol), 4.89 g의 Cs2CO3(15.0 mmol) 및 577 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.50 mmol)을 첨가하고, 이를 N2하에 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸-아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 176.2.
제조 9 eb : [6-(2- 티에닐 )-2- 피리딜 ]메탄올
15 mL의 디옥산 중의 624 mg의 (6-브로모-2-피리딜)메탄올 (3.30 mmol) in 850 mg의 2-티에닐보론산 (6.60 mmol)의 용액에, 3.25 g의 Cs2CO3 (10.0 mmol) 및 385 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.33 mmol)을 첨가하고, 이를 N2하에 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸-아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 192.2.
제조 9 ec : (1-부틸-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)메탄올
단계 A:
5 mL DMF 중의 690 mg의 1H-[1,2,3]트리아졸 (10.0 mmol)용액에 1.50 g의 K2CO3(11.0 mmol) 및 1.50 g의 브로모부탄(11.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 위치이성질체를 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다: 2-부틸-2H-[1,2,3]트리아졸이 먼저 용리되고, 이어서, 1-부틸-1H-[1,2,3]트리아졸이 용리되었다.
1-부틸-1H-[1,2,3]트리아졸의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.87 (m, 3H).
단계 B:
N2 하의 15 mL의 THF 중의 428 mg의 1-부틸-1H-[1,2,3]트리아졸(3.40 mmol)의 냉각 용액에 2.35 mL BuLi(1.6M, 3.74 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 이를 15 분 동안 교반하고, 이어서, 0.300 mL의 DMF(3.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이를 50 mL의 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20 mL의 EtOH에 용해시키고, 250 mg의 소듐 보로하이드라이드(6.50 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 1 시간 동안 이러한 온도에서 교반하고, 이어서, 이를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 mL의 물을 첨가하고, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.59 (s, 1H), 5.46 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.32 (t, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.90 (m, 3H).
제조 9 ed : [1-(3- 메톡시프로필 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일]메탄올
단계 A:
5 mL의 아세토니트릴 중의 690 mg의 1H-[1,2,3]트리아졸(10.0 mmol)의 용액에 1.50 g의 K2CO3(11.0 mmol) 및 1.68 g의 1-브로모-3-메톡시-프로판(11.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 위치이성질체를 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다: 2-(3-메톡시프로필)-1H-[1,2,3]트리아졸이 먼저 용리되고, 이어서, 1-(3-메톡시프로필)-1H-[1,2,3]트리아졸이 용리되었다.
1-(3-메톡시프로필)-1H-[1,2,3]트리아졸의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.12 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.42 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.04 (m, 2H).
단계 B:
N2 하의 12 mL의 THF 중의 378 mg의 1-(3-메톡시프로필)-1H-[1,2,3]트리아졸(2.70 mmol)의 냉각 용액에 1.90 mL의 BuLi(1.6M, 3.04 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 이를 30 분 동안 교반하고, 이어서, 0.220 mL의 DMF(3.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이를 40 mL의 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 16 mL의 EtOH에 용해시키고, 200 mg의 소듐 보로하이드라이드(5.29 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 1 시간 동안 이러한 온도에서 교반하고, 이어서, 이를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 mL의 물을 첨가하고, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.60 (s, 1H), 5.46 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.37 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.04 (m, 2H).
제조 9 ee : (1- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)메탄올
단계 A: (Tang, Bo-Xiao et al Synthesis 2008, 1707)
The mixture of 207 mg의 1H-[1,2,3]트리아졸(3.00 mmol), 735 mg의 아이오도벤젠(3.60 mmol), 57 mg의 구리(I)옥사이드(0.60 mmol), 216 mg의 1,10-페난트롤린(1.20 mmol), 및 2.35 g의 TBAF 하이드레이트(9.00 mmol)의 혼합물을 115 ℃에서 22 시간 동안 아르곤 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 1-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 1H).
단계 B:
N2 하의 7 mL의 THF 중의 216 mg의 1-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸(1.50 mmol)의 냉각 용액에, 1.00 mL BuLi(1.6M, 1.60 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 이를 15 분 동안 교반하고, 이어서, 0.130 mL DMF(1.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 이를 30 mL의 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 9 mL의 EtOH에 용해시키고, 111 mg의 소듐 보로하이드라이드(2.94 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 1 시간 동안 이러한 온도에서 교반하고, 이어서, 이를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 mL의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 176.2.
제조 9 ef : [1-(2- 메톡시에틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일]메탄올
단계 A:
20 mL의 아세토니트릴 및 3 mL의 DMF 중의 2.50 g의 에틸 1H-[1,2,3]트리아졸-5-카르복실레이트(17.7 mmol)의 용액에 3.19 g의 K2CO3(23.1 mmol) 및 3.20 g의 1-브로모-2-메톡시-에탄(23.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 위치이성질체를 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다: 에틸 2-(2-메톡시에틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실레이트이 먼저 용리되고 이어서, 에틸 1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실레이트가 용리되었다.
에틸 1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실레이트의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.22 (s, 1H), 4.59 (t, 2H), 4.43 (q, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.42 (t, 3H).
단계 B:
5 mL의 EtOH 중의 223 mg의 에틸 1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실레이트(1.12 mmol)의 용액에 105 mg의 소듐 보로하이드라이드(2.78 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 이러한 온도에서 교반하고, 이어서, 이를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 mL의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM로 희석시키고, 고형물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 생성물을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.64 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.37 (s, 3H).
제조 9 eg : 4-(2-하이드록시에틸)-1- 메틸 -피페라진-2-온
5 mL THF 중의 450 mg의 1-메틸피페라진-2-온 (3.00 mmol) 및 1.00 g의 K2CO3(7.24 mmol)의 혼합물에 1 mL의 2-브로모에탄올(14.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 MeOH를 이용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-피페라진-2-온을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 159.4.
제조 9 eh : 2-[4-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피페라진-1-일]에탄올
단계 A:
250 ml의 무수 에탄올 중의5.208 g의 2-피페라진-1-일에탄올(40 mmol)의 용액에 8.063 g의 4-디메틸아미노피리딘(66 mmol) 및 12.1 mL의 (2,2,2-트리플루오로아세틸) 2,2,2-트리플루오로아세테이트(87 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]에타논을 얻었다.
단계 B:
50 mL의 THF 중의 3.300 g의 2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]에타논(14.6 mmol) 및 1.988 g의 이미다졸(29.2 mmol)의 혼합물에 4.7 mL의 클로로(트리이소프로필)실란(21.9 mmol)을 적가하고, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-트리이소프로필실릴옥시에틸)피페라진-1-일]에타논을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 166 (5), 195 (100), 339 (11), 382 (1, [M+]).
단계 C:
15 mL의 THF 중의 1.55 g의 2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-트리이소프로필실릴옥시에틸)피페라진-1-일]에타논(4.0 mmol)의 용액에, 교반하면서 12 mL의 BH3×THF (THF 중의 1.0 M, 12 mmol)를 첨가하고, 이를추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 45℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 BH3를 MeOH의 첨가에 의해서 분해시켰다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 다시 MeOH와 동시 증발시켰다. 이어서, 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 트리이소프로필-[2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시]실란을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 138 (7), 165 (5), 181 (100) 325 (9), 368 (4, [M+]).
단계 D:
10 mL의 THF 중의 0.536 g의 트리이소프로필-[2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시]실란(1.45 mmol)의 용액에 1.52 mL의 TBAF(THF 중의 1.0 M)를 첨가하고, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.64 (t, 2H), 3.06 (br s, 2H), 2.98 (q, 2H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.63-2.53 (m, 5H).
제조 9 ei : 2-[4-(2,2- 디플루오로에틸 )피페라진-1-일]에탄올
단계 A:
60 ml의 무수 에탄올 중의 3.254 g의 2-피페라진-1-일에탄올 (25 mmol)의 용액에, 7.82 g의 4-디메틸아미노피리딘(64 mmol) 및 8 mL의 (2,2-디플루오로아세틸) 2,2-디플루오로아세테이트(64 mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 그 후에, 두 번째 분량의 7.82 g의 4-디메틸아미노피리딘(64 mmol) 및 8 mL (2,2-디플루오로아세틸) 2,2-디플루오로아세테이트(64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 2,2-디플루오로-1-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]에타논을 얻었다.
단계 B:
1.800 g의 2,2-디플루오로-1-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]에타논(8.65 mmol) 및 1.178 g의 이미다졸(17.3 mmol)를 25 mL의 THF에 용해시키고, 2.8 mL의 클로로(트리이소프로필)실란(13.0 mmol)을 용액에 적가하고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 2,2-디플루오로-1-[4-(2-트리이소프로필실릴옥시에틸)피페라진-1-일]에타논을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 148 (4), 177 (100), 321 (5), 364 (1, [M+]).
단계 C:
15 mL의 THF 중의 1.40 g의 2,2-디플루오로-1-[4-(2-트리이소프로필실릴옥시에틸)피페라진-1-일]에타논(3.84 mmol)의 용액에, 7.7 mL의 BH3×THF(THF 중의 1.0 M)을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 45℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 과량의 BH3를 MeOH의 첨가에 의해서 분해시켰다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 다시 MeOH와 동시 증발시켰다. 이어서, 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 2-[4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시-트리이소프로필-실란을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 59 (5), 70 (7), 97 (5), 120 (9), 147 (3), 163 (100), 307 (3) 350 (1, [M+]).
단계 D:
10 mL의 THF 중의 0.547 g의 2-[4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시-트리이소프로필-실란(1.56 mmol)의 용액에, 1.64 mL의 TBAF(THF 중의 1.0 M)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5.87 (tt, 1H), 3.60 (t, 2H), 2.74 (td, 2H), 2.66-2.41 (m, 10H).
제조 9 ej : [2-[4- 메톡시 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피리미딘-4-일]메탄올
단계 A: N' - 하이드록시 -4- 메톡시 -2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미딘
1 당량의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 MeOH (1ml/mmol)에 용해시키고, 1 당량의 NaHCO3를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 이어서, (4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 환류 가열하였다. MeOH를 부분적으로 증발시키고, 잔류물을 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
단계 B: 4-( 디메톡시메틸 )-2-[4- 메톡시 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피리미딘
일반적인 절차 9C 및 이러한 중간체를 이용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘을 얻었다.
C15H15N2O3F3에 대한 HRMS 계산치: 328.1035, 실측치: 329.1099 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 3.35 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.36 (m, 1H) 7.54 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.96 (d, 1H).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): 54.1, 56.3, 103.0, 107.7, 112.9, 116.8, 124.1, 129.1, 130.6, 134.1, 158.7, 160.3, 165.0, 165.5.
단계 C: [2-[4- 메톡시 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피리미딘-4-일]메탄올
4-(디메톡시메틸)-2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, 제조 9ej을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 285.2.
제조 9 ek : [1-(4- 피리딜메틸 ) 피라졸 -5-일]메탄올
단계 A: 4-[[5-( 디메톡시메틸 ) 피라졸 -1-일] 메틸 ]피리딘
(하이드라지노메틸)피리딘 디하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9D를 이용하여, 4-[[5-(디메톡시메틸)피라졸-1-일]메틸]피리딘을 얻었다.
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6): 3.17 (s, 6H), 5.40 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.37 (d, 1h), 7.02 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 8.50 (d, 2H).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): 52.2, 53.3, 97.3, 106.7, 122.3, 139.0, 140.0, 147.1, 150.1.
단계 B: [2-(4- 피리딜메틸 ) 피라졸 -3-일]메탄올
4-[5-(디메톡시메틸)피라졸-1-일]피리딘으로부터 출발하고, 일반적인 절차 9B를 이용하여, 제조 9ek을 얻었다.
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) = 4.46 (d, 2H), 5.35 (br, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.25 (d, 1H), 7.04 (dm, 2H), 7.43 (d, 1H), 8.49 (dm, 2H).
13C NMR: (125 MHz, DMSO-d6) = 51.6, 54.3, 105.9, 122. 4, 138.9, 143.5, 147.2, 150.1.
제조 9 el : [1-(2- 메톡시페닐 ) 피라졸 -3-일]메탄올
및
제조 9 em : [1-(2- 메톡시페닐 ) 피라졸 -5-일]메탄올
단계 A: 3-( 디메톡시메틸 )-1-(2- 메톡시페닐 ) 피라졸 및 5-( 디메톡시메틸 )-1-(2-메 톡시페 닐) 피라졸
2-메톡시페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 사용하고, 일반적인 절차 9D를 이용하여, 3-(디메톡시메틸)-1-(2-메톡시페닐)피라졸을 먼저 용리되는 생성물로서 얻었다.
MS: (M+H)+ = 249.2.
두 번째로 용리되는 생성물을 3-(디메톡시메틸)-2-(2-메톡시페닐)피라졸이었다.
MS: (M+H)+ = 249.2.
단계 B1: [1-(2- 메톡시페닐 ) 피라졸 -3-일]메탄올
3-(디메톡시메틸)-1-(2-메톡시페닐)피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9B를 이용하여, [1-(2-메톡시페닐)피라졸-3-일]메탄올을 제조 9el로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.08 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (td, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.13 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).
단계 B2: [1-(2- 메톡시페닐 ) 피라졸 -5-일]메탄올
5-(디메톡시메틸)-1-(2-메톡시페닐)피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9B를 이용하여, [1-(2-메톡시페닐)피라졸-5-일]메탄올을 제조 9em으로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.55 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.07 (td, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.14 (t, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.75 (s, 3H).
제조 9 en : [1-[(2- 메톡시페닐 ) 메틸 ] 피라졸 -5-일]메탄올
및
제조 9 eo : [1-[(2- 메톡시페닐 ) 메틸 ] 피라졸 -3-일]메탄올
단계 A: 5-( 디메톡시메틸 )-1-[(2- 메톡시페닐 ) 메틸 ] 피라졸 및 3-( 디메톡시메틸 )-1-[(2- 메톡시페닐 ) 메틸 ] 피라졸
(2-메톡시페닐)메틸하이드라진 하이드로클로라이드로부터 출발하고, 일반적인 절차 9D를 이용하여, 5-(디메톡시메틸)-1-[(2-메톡시페닐)메틸]피라졸을 먼저 용리되는 생성물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.19 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.56 (dm 1H), 6.84 (m, 1H), 7.01 (dm, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.46 (d, 1H).
13C NMR (500 MHz, DMSO-d6): 48.2, 53.1, 55.2, 97.2, 106.2, 111.0, 120.7, 128.0, 129.1, 138.5.
두 번째로 용리되는 생성물은 3-(디메톡시메틸)-1-[(2-메톡시페닐) 메틸]피라졸이었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.23 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.82 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.03 (dm, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.69 (d, 1H).
13C NMR (500 MHz, DMSO-d6): 50.5, 52.9, 55.9, 99.8, 104.0, 111.3, 120.8, 129.0, 129.6, 131.6.
단계 B1: [2-[(2- 메톡시페닐 ) 메틸 ] 피라졸 -3-일]메탄올
5-(디메톡시메틸)-1-[(2-메톡시페닐)메틸]피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9B를 이용하여, [1-[(2-메톡시페닐)메틸]피라졸-5-일]메탄올을 제조 9en으로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.39 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.29 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
단계 B2: [1-[(2- 메톡시페닐 ) 메틸 ] 피라졸 -3-일]메탄올
3-(디메톡시메틸)-1-[(2-메톡시페닐)메틸]피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9B를 이용하여, [1-[(2-메톡시페닐)메틸]피라졸-3-일]메탄올을 제조 9eo로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.63 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.19 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.97 (t, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.82 (s, 3H).
제조 9 ep : [1-(2- 에톡시에틸 ) 피라졸 -5-일]메탄올
단계 A: 5-( 디메톡시메틸 )-1-(2- 에톡시에틸 ) 피라졸
5-(디메톡시메틸)-1H-피라졸(제조 9a5) 및 2-브로모에틸 에틸 에테르로부터 출발하고, 일반적인 절차 9F를 이용하여, 5-(디메톡시메틸)-1-(2-에톡시에틸)피라졸을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 215.2.
단계 B: [1-(2- 에톡시에틸 ) 피라졸 -5-일]메탄올
5-(디메톡시메틸)-1-(2-에톡시에틸)피라졸로부터 출발하고, 일반적인 절차 9B를 이용하여, [2-(2-에톡시에틸)피라졸-3-일]메탄올(제조 9ep)을 얻었다.
C8H14N2O2에 대한 HRMS 계산치: 170.1055, 실측치: 171.1135 (M+H).
제조 9 eq : [2-(2- 플루오로페닐 )피리미딘-4-일]메탄올
단계 A: 2- 플루오로 - N' - 하이드록시 - 벤즈아미딘
11.48 g(165 mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 13.87 g(165 mmol)의 NaHCO3를 120 mL의 MeOH에 용해시키고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 10 g(82.6 mmol)의 2-플루오로벤조니트릴을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 75℃에서 교반하였다. 용매를 부분적으로 증발시키고, 잔류물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 이를 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
단계 B: 2- 플루오로벤즈아미딘
12.67 g의 2-플루오로-N'-하이드록시-벤즈아미딘(81.55 mmol)을 AcOH에 0℃에서 용해시키고, 9.24 mL (97.86 mmol)의 Ac2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 630 mg의 10% Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 4bar의 H2 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고, 휘발물을 진공 중에서 제거하여 2-플루오로벤즈아미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 139.4.
단계 C: 4-( 디메톡시메틸 )-2-(2- 플루오로페닐 )피리미딘
2-플루오로벤즈아미딘으로부터 출발하고, 일반적인 절차 9C를 이용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-(2-플루오로페닐)피리미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 249.2.
단계 D: [2-(2- 플루오로페닐 )피리미딘-4-일]메탄올
4-(디메톡시메틸)-2-(2-플루오로페닐)피리미딘로부터 출발하고, 일반적인 절차 9A를 이용하여, [2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메탄올(제조 9eq)을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 205.2.
제조 9 er : [2-[2-( 트리중수소메톡시 ) 페닐 ]피리미딘-4-일]메탄올
단계 A: N' ,2- 디하이드록시벤즈아미딘
17.5 g의 H2N-OH×HCl(252 mmol)을 250 mL의 메탄올에 용해시키고, 이어서, 21.1 g의 NaHCO3(252 mmol)를 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 15.0 g의 2-하이드록시벤조니트릴(126 mmol)을 첨가하고, 5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이를 여과하고, 여액을 건조한 상태로 농축시켰다. 75 mL의 물을 첨가하고, 이를 3x75 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시켜 옅은 황갈색 결정을 얻었다.
MS (ESI+): 153.2
단계 B: 2-[4-( 디메톡시메틸 )피리미딘-2-일]페놀
18.0 g의 N'-하이드록시-2-메톡시-벤즈아미딘(118 mmol)을 350 mL의 아세트산에 용해시키고, 13.4 mL의 아세트산 무수물(14.49 g, 141.9 mmol)을 40℃에서 적가하였다. 이어서, 이를 50℃에서 45 분 동안 교반하여 HPLC에 의해서 측정하는 경우에 100% 전환에 도달되게 하였다. 1.26 g의 Pd/C(7 m/m%, 탄소상 팔라듐(Pd on C), Strem Catalog No: 46-1900)를 첨가하고, 혼합물을 4 bar의 H2 대기 하에 4 시간 동안 교반하여 100% 전환에 도달되게 하였다. 이어서, 이를 셀라이트를 통해서 여과하고, 아세트산으로 세척하고, 여액을 건조한 상태로 농축시키고, 이어서, 미정제 생성물에 20mL의 디에틸에테르를 첨가하고, 그렇게 얻은 혼합물을 10 분 동안 음파파쇄하였다. 이를 여과하고, 침전물을 30 mL의 디에틸에테르로 세척하고, 이어서, 침전물을 건조시켜 담황색 결정을 얻었다. 얻은 아미딘 아세트산 염을 추가의 정제 없이 사용하였다.
미정제 아미딘을 350 mL의 메탄올에 용해시키고, 이어서, 16.0 g의 소듐 메톡사이드(295 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하고, 이어서, 28.7 g의 (E)-4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시-부트-3-엔-2-온(제조 9a1)(166 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 휘발물을 증발시키고, 이어서, 150 ml의 염수를 첨가하고, pH를 2N HCl을 사용하여 6에 맞추고. 혼합물을 3 x 150 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 에틸아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다.
MS (ESI+): 247.2
단계 C: 4-( 디메톡시메틸 )-2-[2-( 트리중수소메톡시 ) 페닐 ]피리미딘
60 ml의 DMF 중의 5.06 g의 2-[4-(디메톡시메틸)피리미딘-2-일]페놀 (20.5 mmol)의 용액에, 7.70 g의 탄산세슘(23.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 이어서, 35℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압(55℃, 10 mbar)하에 농축시키고, 이어서, 60 ml의 염수를 첨가하고, 이를 3x60 ml 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 에틸아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
MS (ESI+): 264.2
단계 D: [2-[2-( 트리중수소메톡시 ) 페닐 ]피리미딘-4-일]메탄올
5N HCl(22 ml, 1.2 ml/mmol)을 디옥산 22 ml (1.2 ml/mmol)로 희석시키고, 이어서, 4.81 g의 4-(디메톡시메틸)-2-[2-(트리중수소메톡시)페닐]피리미딘(18.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 16 시간 동안 교반하여 HPLC에 의해서 측정하는 경우에 98%의 전환에 도달되게 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. pH를 5.6 g의 소듐 하이드록사이드(140 mmol) 및 K2CO3 용액(수용액, 10%)을 조금씩 첨가함으로써 9로 조정하였다. 0℃에서 795 mg의 소듐 보로하이드라이드(1.15 eq, 21 mmol)를 반응 혼합물에 조금씩 첨가하고, 이를 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 20ml의 염수를 첨가하고, 이를 2x60 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상에 30 ml의 NH4Cl 포화용액을 첨가하고, 이를 2x60 ml의 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 에틸아세테이트를 사용하는 ISCO 80 g 실리카 골드 컬럼(silica gold column)상에서 정제하여 제조 9er을 백색 결정으로서 얻었다.
MS (ESI+): 220.2
제조 10a: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[(2-메 틸설파닐피리미딘 -4-일) 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
1.77 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(제조 8a)(2.5 mmol), 1.17 g의 (2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메탄올(제조 9aa) (7.5 mmol) 및 1.97 g의 PPh3(7.5 mmol)를 50 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 1.74 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(7.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.12 (dd, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.56 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (br s, 4H), 2.24 (br s, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
C43H44ClFN6O5S2에 대한 HRMS 계산치: 842.2487, 실측치: 843.2660 (M+H).
제조 10b: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -4-(2- 디메틸아미노에틸옥시 )-2-메틸- 페닐 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[(2- 메틸설파닐피리미딘 -4-일) 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
0.975 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메틸-페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8b) (1.5 mmol), 0.702 g의 (2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메탄올(제조 9aa)(4.5 mmol) 및 1.180 g의 PPh3(4.5 mmol)를 50 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 1.036 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(4.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔을 감압하에 증발시키고, Et2O를 첨가하고, 혼합물을 여과하고 음파파쇄하였다. 침전된 백색 결정을 여과하고, Et2O로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.30 (dd, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.29 (dd, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.19 (t, 1H), 4.15 (t, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.56 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
C40H39ClFN5O5S2에 대한 HRMS 계산치: 787.2065, 실측치: 788.2148 (M+H).
제조 10c: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(5- 플루오로 -2- 퓨릴 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[(2-메 틸설파닐피리 미딘-4-일) 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
1.39 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(5-플루오로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(제조 8c)(2.00 mmol), 0.94 g의 (2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메탄올(제조 9aa)(6.00 mmol) 및 1.57 g의 PPh3(6.00 mmol)를 40 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 1.38 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(6.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.00 (dm, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.35 (dm, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.49 (dd, 1H), 2.27 (br s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
C41H42ClFN6O6S2에 대한 HRMS 계산치: 832.2280, 실측치: 833.2332 (M+H).
제조 10d: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 에틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[(2-메 틸설파닐피리미딘 -4-일) 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
1.80 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(제조 8p)(2.5 mmol), 1.17 g의 (2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메탄올(제조 9aa)(7.5 mmol) 및 1.97 g의 PPh3(7.5 mmol)를 50 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 1.74 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(7.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
C44H46ClFN6O5S2에 대한 HRMS 계산치: 856.2644, 실측치: 857.2743 (M+H).
제조 10e: 에틸 (2R)-2-[(5 R a )-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[(2-메 틸설파닐피리미딘 -4-일) 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
1.77 g의 에틸 (2R)-2-[(5Ra)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(제조 8q)(2.5 mmol), 1.17 g의 (2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메탄올(제조 9aa)(7.5 mmol) 및 1.97 g의 PPh3(7.5 mmol)를 50 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 1.74 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(7.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
MS: (M+H) = 843.2
제조 10f: 에틸 (2S)-2-[5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[(2- 메틸설파닐피리미딘 -4-일) 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
1.77 g의 에틸 (2S)-2-[(5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(제조 8r)(2.5 mmol), 1.17 g의 (2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메탄올(제조 9aa)(7.5 mmol) 및 1.97 g의 PPh3(7.5 mmol)를 50 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 1.74 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(7.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50 ℃에서 교반하였다. 톨루엔을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
MS: (M+H) = 843.2
제조 11a: 에틸 (2R)-2-[5-(3- 클로로 -2-에틸-4- 하이드록시 - 페닐 )-6-(2- 퓨릴 ) 티에노[ 2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2- 메톡시페닐 ) 프로파노에이트 ( 부분입체이성 질체의 혼합물)
403 mg의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트(제조 4e)(0.80 mmol), 371 mg의 [2-클로로-3-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-트리이소프로필-실란 (제조 5e)(0.85 mmol), 57 mg의 Ataphos(0.08 mmol) 및 652 mg의 Cs2CO3(2.00 mmol)를 8 mL의 디옥산 및 2 mL의 물에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 조사를 통해서 110℃로 15 분 동안 가열하였다. 이어서, 물을 첨가하고, pH를 2 M HCl로 6에 맞추었다. 이어서, 이를 DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여, 에틸 (2R)-2-[5-(3-클로로-2-에틸-4-트리이소프로필실릴옥시-페닐)-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트(MS (M+H): 735.2)를 얻었다. 이어서, 이를 2 mL의 톨루엔에 용해시키고, 0.45 mL의 TBAF(1 M THF 중의 0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 11a를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
MS (M+H): 부분입체이성질체 둘 모두에 대해서 579.2.
제조 11b: 에틸 (2R)-2-[5-(3- 플루오로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(2- 퓨릴 ) 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2- 메톡시페닐 ) 프로파노에이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
503 mg의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트(제조 4e)(1.00 mmol), 378 mg의 2-플루오로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(제조 5g)(1.50 mmol), 21 mg의 Ataphos(0.03 mmol) 및 652 mg의 Cs2CO3(2.00 mmol)를 8 mL의 디옥산 및 2 mL의 물에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 조사를 통해서 10 분 동안 110℃로 가열하였다. 이어서, 물을 첨가하고, pH를 2 M HCl로 6에 맞추었다. 이어서, 이를 DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 11b를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
MS (M+H): 부분입체이성질체 둘 모두에 대해서 549.0, (M-H): 547.0.
제조 12: 4- 클로로 -5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐] 티에노 [2,3-d]피리미딘
25.00 g의 4-클로로-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘(제조 1c)(84.31 mmol), 39.94 g의 1-[2-[2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-4-메틸-피페라진(제조 5b)(101.2 mmol) 및 53.69 g의 K3PO4(252.9 mmol)를 300 mL의 DME 및 200 mL의 물에 용해시켰다. 946 mg의 팔라듐 아세테이트(4.221 mmol) 및 3.021 g의 nBuPAd2(8.433 mmol)를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 아르곤 대기하에 교반하였다. 이어서, DME을 증발시키고, 침전된 고형물을 여과해 내고, 물로 세척하였다. 여과된 고형물에 100 mL의 MeCN을 첨가하고, 이를 음파파쇄하고, 이어서, 이를 여과하여 옅은 황색(pale yellow) 고형물을 제조 12로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.54 (br s, 4H), 2.32 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
제조 13: 4- 클로로 -5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐]-6- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘
21.95 g의 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐] 티에노-[2,3-d]피리미딘 (제조 12) (50.20 mmol)을 N2 하에 500 ml의 무수 THF에 용해시키고, 이어서, 이를 -78℃로 냉각시켰다. 50.20 mL의 리튬 디이소프로필아미드(100.4 mmol, THF, EtPh, 헥산 중의 2 M)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 25.48 g의 요오드(100.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 휘발물을 증발시키고; 잔류물을 DCM으로 희석시키고, 10% 소듐 티오설페이트 용액으로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 50 mL의 MeCN 를 첨가하고, 이를 10 분 동안 음파 파쇄하고, 여과하고, MeCN로 세척하여 옅은 황색 고형물을 제조 13으로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.93 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.34 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
제조 14: 4- 클로로 -5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐]-6-(2- 퓨릴 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘
3.00 g의 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘(제조 13)(5.32 mmol), 2.06 g의 2-(2-퓨릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(9.05 mmol), 377 mg의 AtaPhos(0.53 mmol) 및 5.205 g의 탄산세슘(15.97 mmol)을 250 mL 플라스크에 넣었다. 80 mL의 디옥산 및 20 mL 물을 첨가하고, 이어서, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 아르곤 하에 70℃에서 교반하였다. 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시키고, 이어서, 용리제로서 DCM / MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 제조 14를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.93 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
제조 15a: 메틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 -5-니트로-페닐)-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3- 페닐 - 프로파노에이트
483 mg의 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트(제조 6i)(1.00 mmol)를 10 mL의 MeCN에 용해시키고, 이어서, 10 mL의 MeCN에 현탁된 139 mg의 니트로늄 테트라플루오로보레이트(1.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 50 분 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 15a를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.19 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.72 (m, 2H), 5.59 (dd, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.74-2.61 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
C25H22ClN3O6S에 대한 HRMS 계산치: 527.0918, 실측치: 528.0986 (M+H).
제조 15b: 메틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(5-아미노-3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 -페닐)-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3- 페닐 - 프로파노에이트
1.339 g의 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-5-니트로-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트(제조 15a) (2.536 mmol)를 40 mL의 MeOH에 용해시켰다. 270 mg의 Selcat Q6을 첨가하고, 혼합물을 4 atm의 H2 압력 하에 40℃에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 셀라이트를 통해서 여과하고, 휘발물을 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 15b를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.78 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.67 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.88 (br s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.92 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
C25H24ClN3O4S에 대한 HRMS 계산치: 497.1176, 실측치: 498.1259 (M+H).
제조 15c: 메틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[7- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-6- 메틸 -1,3- 벤족사졸 -5-일]-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3- 페닐 - 프로파노에이트
100 mg의 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-아미노-3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트(제조 15b) (0.20 mmol)를 N2 하에 0.5 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 57 μL의 트리에틸-오르토클로로아세테이트(0.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 15c를 얻었다.
MS (M+H): 556.0.
제조 15d: 메틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -5- 아이오도 -2- 메틸 -페닐)-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3- 페닐 - 프로파노에이트
483 mg의 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트(제조 6i)(1.0 mmol)를 5 mL의 EtOH에 용해시키고, 이어서, 305 mg의 요오드(1.2 mmol) 및 405 mg의 Ag2SO4 (1.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 15d를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.10 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.63 (m, 2H), 5.49 (dd, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
C25H22ClIN2O4S에 대한 HRMS 계산치: 608.0034, 실측치: 609.0130 (M+H).
제조 15e: 메틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3,5- 디클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3- 페닐 - 프로파노에이트
483 mg의 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트(제조 6i)(1.0 mmol)를 5 mL의 THF에 용해시키고, 이어서, 147 mg의 NCS(1.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 15e를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.21 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.66 (m, 2H), 5.52 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.70-2.60 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
C25H22Cl2N2O4S에 대한 HRMS 계산치: 516.0677, 실측치: 517.0772 (M+H).
제조 15f: 메틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(5- 브로모 -3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 -페닐)-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3- 페닐 - 프로파노에이트
169 mg의 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트(제조 6i)(0.35 mmol)를 2 mL의 THF에 용해시키고, 이어서, 64 mg의 NBS(0.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 10 분 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 15f를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.10 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.65 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.70-2.59 (m, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.16 (t, 3H).
MS (M+H): 561.0, (M-H): 559.0.
달리 명시되지 않은 한, 제조 16a 내지 16g의 화합물을 이하 기재되는 일반적인 절차 16A를 이용하여 얻었다.
일반적인 절차 16A:
2.5 당량의 4-클로로-6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘(제조 1d), 1.0 당량의 적절한 알코올 및 1.5 당랴의 탄산세슘을 무수 DMSO(제조 1d에 대해 0.25 M)에 용해시켰다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 물로 희석시키고, pH를 2 M HCl로 7에 맞추고, 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
제조 16a: 에틸 (2R)-3-(1,3- 벤조디옥솔 -4-일)-2-(6-에틸-5- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일) 옥시 - 프로파노에이트
일반적인 절차 16A 및 적절한 알코올로서 에틸 (2R)-3-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-하이드록시-프로파노에이트 (제조 3bg)를 사용하여, 제조 16a를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.49 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.73 (dt, 1H), 5.92 (dd, 2H), 5.82 (t, 1H), 4.20 (dq, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.21 (t, 3H).
제조 16b: 에틸 (2R)-3-(2,3- 디하이드로벤조퓨란 -7-일)-2-(6-에틸-5- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일) 옥시 - 프로파노에이트
일반적인 절차 16A 및 적절한 알코올로서 에틸 (2R)-3-(2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)-2-하이드록시-프로파노에이트(제조 3bd)를 사용하여, 제조 16b를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.54 (dt, 2H), 4.19 (dq, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
제조 16c: 에틸 (2S)-3-(2,3- 디하이드로벤조퓨란 -7-일)-2-(6-에틸-5- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일) 옥시 - 프로파노에이트
일반적인 절차 16A 및 적절한 알코올로서 에틸 (2S)-3-(2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)-2-하이드록시-프로파노에이트(제조 3be)를 사용하여, 제조 16c를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.54 (dt, 2H), 4.19 (dq, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
제조 16d: 에틸 3-( 벤조퓨란 -7-일)-2-(6-에틸-5- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일) 옥시 - 프로파노에이트
일반적인 절차 16A 및 적절한 알코올로서 에틸 3-(벤조퓨란-7-일)-2-하이드록시-프로파노에이트(제조 3bb)를 사용하여, 제조 16d를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.47 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.94 (dd, 1H), 4.18 (dq, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 2.90 (q, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.16 (t, 3H).
제조 16e: 에틸 (2S)-2-(6-에틸-5- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일) 옥시 -3-(2- 플루오로페닐 ) 프로파노에이트
일반적인 절차 16A 및 적절한 알코올로서 에틸 (2S)-3-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시-프로파노에이트(제조 3az)를 사용하여, 제조 16e를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
제조 16f: 에틸 (2R)-2-(6-에틸-5- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일) 옥시 -3-(2- 플루오로페닐 ) 프로파노에이트
일반적인 절차 16A 및 적절한 알코올로서 에틸 (2R)-3-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시-프로파노에이트(제조 3ba)를 사용하여, 제조 16f를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
제조 16g: 에틸 (2S)-3-(1,3- 벤조디옥솔 -4-일)-2-(6-에틸-5- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일) 옥시 - 프로파노에이트
일반적인 절차 16A 및 적절한 알코올로서 에틸 (2S)-3-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-하이드록시-프로파노에이트(제조 3bh)를 사용하여, 제조 16g를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.49 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.73 (dt, 1H), 5.92 (dd, 2H), 5.82 (t, 1H), 4.20 (dq, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.21 (t, 3H).
제조 17a: 에틸 (2R)-3-(1,3- 벤조디옥솔 -4-일)-2-[(5 R a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 - 프로파노에이트
및
제조 17b: 에틸 (2R)-3-(1,3- 벤조디옥솔 -4-일)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 - 프로파노에이트
0.482 g의 에틸 (2R)-3-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-(6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-프로파노에이트(제조 16a)(0.92 mmol), 0.737 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(제조 5a) (2.74 mmol), 0.041g의 Pd(OAc)2(0.18 mmol), 0.130g의 nBuPAd2 (0.36 mmol), 2.7 mL Bu4NOH 용액(2.7 mmol, 물 중의 1.0 M) 및 6.6 mL의 DME를 교반하면서 마이크로파 반응기에서 100℃에서 10분 동안 질소 하에 가열하였다. 혼합물의 pH를 2 M HCl로 6에 맞추고, 이어서, 이를 MTBE로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하여, 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 제조 17a로서 수거하고, ,나중에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 17b로서 수거하였다.
제조 17a: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.28 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
제조 17b: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.04 (t, 3H).
제조 17c: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2,3- 디하이드로벤조퓨란 -7-일) 프로파노에이트
0.525 g의 에틸 (2R)-3-(2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)-2-(6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-프로파노에이트(제조 16b)(1.0 mmol), 0.670 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(제조 5a)(2.5 mmol), 0.063 g의 AtaPhos(0.09 mmol), 2.5 mL의 Bu4NOH 용액(2.5 mmol, 물 중의 1.0 M) 및 4.5 mL의 2-MeTHF를 교반하면서 질소하에 100℃에서 10 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물의 pH를 2 M HCl로 6에 맞추고, 이어서, 이를 MTBE로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 17c로서 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.38 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).
제조 17d: 에틸 (2S)-2-[(5 R a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2,3- 디하이드로벤조퓨란 -7-일) 프로파노에이트
0.525 g의 에틸 (2S)-3-(2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)-2-(6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-프로파노에이트(제조 16c)(1.0 mmol), 0.670 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(제조 5a)(2.5 mmol), 0.063 g의 AtaPhos(0.09 mmol), 2.5 mLdml Bu4NOH 용액(2.5 mmol, 물 중의 1.0 M) 및 4.5 mL의 2-MeTHF를 교반하면서 질소하에 100℃에서 10 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물의 pH를 2 M HCl로 6에 맞추고, 이어서, 이를 MTBE로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 17d로서 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.38 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).
제조 17e: 에틸 (2R)-3-( 벤조퓨란 -7-일)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2-메틸- 페닐 )-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 - 프로파노에이트
및
제조 17f: 에틸 (2S)-3-( 벤조퓨란 -7-일)-2-[(5 R a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2-메틸- 페닐 )-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 - 프로파노에이트
0.647 g의 에틸 3-(벤조퓨란-7-일)-2-(6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-프로파노에이트(제조 16d)(1.24 mmol), 0.766 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(제조 5a)(2.85 mmol), 0.087 g의 AtaPhos(0.12 mmol), 2.5 mL의 Bu4NOH 용액(2.5 mmol, 물 중의 1.0 M) 및 5 mL의 2-MeTHF를 교반하면서 질소하에 100℃에서 10 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물의 pH를 2 M HCl로 6에 맞추고, 이를 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 패드를 물 및 MTBE 둘 모두로 세척하였다. 이어서, 상을 분리하고, 수성층을 MTBE로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 4 가지의 입체이성질체 함유 혼합물을 먼저 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하고, 나중에 용리되는 라세미 혼합물을 수거하였다. 이어서, 혼합물의 추가의 분리를 키랄 크로마토그래피, 컬럼: AD, 용리제: 헵탄 / EtOH에 의해서 달성하였다. 먼저 용리되는 거울상이성질체를 제조 17e로서 ee> 99.8%로 수거하고, 나중에 용리되는 거울상이성질체를 제조 17f로서 ee: 99.6%로 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.25 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.57 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 0.94 (t, 3H).
제조 17g: 에틸 (2S)-2-[(5 R a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2- 플루오로페닐 ) 프로파노에이트
0.425 g의 에틸 (2S)-2-(6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트(제조 16e)(0.85 mmol), 0.570 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(제조 5a)(2.12 mmol), 0.053 g의 AtaPhos(0.075 mmol), 2.13 mL의 Bu4NOH 용액(2.13 mmol, 물 중의 1.0 M) 및 4 mL의 2-MeTHF를 교반하면서 질소하에 100℃에서 10 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물의 pH를 2 M HCl에 의해서 6에 맞추고, 이를 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 패드를 물 및 MTBE 둘 모두로 세척하였다. 이어서, 상을 분리하고, 수성층을 MTBE로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 17g로서 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.45 (td, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).
제조 17h: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2- 플루오로페닐 ) 프로파노에이트
0.425 g의 에틸 (2R)-2-(6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트(제조 16f)(0.85 mmol), 0.570 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(제조 5a)(2.12 mmol), 0.053 g의 AtaPhos(0.075 mmol), 2.13 mL의 Bu4NOH 용액(2.13 mmol, 물 중의 1.0 M) 및 4 mL의 2-MeTHF를 교반하면서 질소하에 100℃에서 10 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물의 pH를 2 M HCl에 의해서 6에 맞추고, 이를 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 패드를 물 및 MTBE 둘 모두로 세척하였다. 이어서, 상을 분리하고, 수성층을 MTBE로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 17h로서 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.45 (td, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).
제조 17i: 에틸 (2S)-3-(1,3- 벤조디옥솔 -4-일)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 - 프로파노에이트
및
제조 17j: 에틸 (2S)-3-(1,3- 벤조디옥솔 -4-일)-2-[(5 R a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 - 프로파노에이트
0.482 g의 에틸 (2S)-3-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-(6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-프로파노에이트(제조 16g)(0.92 mmol), 0.737 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(제조 5a) (2.74 mmol), 0.041g Pd(OAc)2(0.18 mmol), 0.130g nBuPAd2(0.36 mmol), 2.7 mL Bu4NOH 용액(2.7 mmol, 물 중의 1.0 M) 및 6.6 mL의 DME를 교반하면서 질소하에 100℃에서 10 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물의 pH를 2 M HCl로 6에 맞추고, 이어서, 이를 MTBE로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하여, 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 제조 17i로서 수거하고, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 17j로서 수거하였다.
제조 17i: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.28 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
제조 17j: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.04 (t, 3H).
제조 18a: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -5- 메톡시 -2- 메틸 -페닐)-6- 프로프 -1-인일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2- 메톡시페닐 ) 프로파노에이트
444 mg의 에틸 (2R)-2-(5-아이오도-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트(제조 4k)(0.85 mmol), 297 mg의 2-클로로-6-메톡시-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(제조 5k)(1.00 mmol), 62 mg의 PdCl2 x dppf(0.085 mmol) 및 326 mg의 Cs2CO3(1.00 mmol)를 8 mL의 디옥산 및 2 mL의 물에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 조사를 통해서 10 분 동안 110℃로 가열하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 먼저에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 18a로서 수거하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.60 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).
C29H27ClN2O6S에 대한 HRMS 계산치: 566.1278, 실측치: 567.1360 (M+H).
제조 18b: 에틸 (2R)-2-[5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2,5-디메틸- 페닐 )-6- 프로프 -1-인일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2- 메톡시페닐 ) 프로파노에이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
522 mg의 에틸 (2R)-2-(5-아이오도-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트(제조 4k)(1.00 mmol), 351 mg의 2-클로로-3,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(제조 5l) (1.24 mmol), 73 mg의 PdCl2 x dppf(0.10 mmol) 및 489 mg의 Cs2CO3(1.50 mmol)를 8 mL의 디옥산 및 2 mL의 물에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 조사를 통해서 110℃로 12분 동안 가열하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 18b를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.25 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.06/6.94 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.65/6.61 (t, 1H), 6.11/6.06 (dd, 1H), 5.33/5.25 (dd, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.09/3.05 (dd, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.27/2.26 (s, 3H), 2.18/2.09 (s, 3H), 2.04/2.02 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).
C29H27ClN2O5S에 대한 HRMS 계산치: 550.1329, 실측치: 551.1412 (M+H).
제조 18c: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -5- 플루오로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 -페닐)-6- 프로프 -1-인일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2- 메톡시페닐 ) 프로파노에이트
522 mg의 에틸 (2R)-2-(5-아이오도-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트(제조 4k)(1.00 mmol), 403 mg의 2-클로로-6-플루오로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(제조 5m) (1.5 mmol), 71 mg의 AtaPhos(0.1 mmol) 및 652 mg의 Cs2CO3(2.00 mmol)를 8 mL의 디옥산 및 2 mL의 물에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 조사를 통해서 15 분 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 18c로서 수거하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.56 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.17 (dt, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.06 (m, 6H), 1.08 (t, 3H).
C28H24ClFN2O5S에 대한 HRMS 계산치: 554.1078, 실측치: 555.1166 (M+H).
제조 19a: 에틸 3-( 벤조퓨란 -4-일)-2-(5- 아이오도 -6- 프로프 -1-인일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일) 옥시 - 프로파노에이트
2.676 g의 4-클로로-5-아이오도-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘(제조 2f) (8 mmol), 0.937 g의 에틸 3-(벤조퓨란-4-일)-2-하이드록시-프로파노에이트 (제조 3bc)(4 mmol) 및 1.955 g의 Cs2CO3(6 mmol)를 플라스크에 넣었다. 20 ml의 무수 DMSO를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이를 물로 희석시키고, pH를 2 M HCl로 8에 맞추고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 19a를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.50 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.82 (dd, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.71-3.59 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
제조 20a: 에틸 (2R)-3-( 벤조퓨란 -4-일)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2-메틸- 페닐 )-6- 프로프 -1-인일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 - 프로파노에이트
및
제조 20b: 에틸 (2S)-3-( 벤조퓨란 -4-일)-2-[(5 R a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2-메틸- 페닐 )-6- 프로프 -1-인일- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 - 프로파노에이트
0.850 g의 에틸 3-(벤조퓨란-4-일)-2-(5-아이오도-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-프로파노에이트(제조 19a)(1.6 mmol), 0.859 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(제조 5a) (3.2 mmol), 0.110 g의 AtaPhos(0.16 mmol) 및 1.043 g의 Cs2CO3(3.2 mmol)를 마이크로파 반응기 튜브에 넣었다. 16 mL의 디옥산 및 4.8 mL의 H2O를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하에 80℃에서 10 분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 패드를 물 및 MTBE 둘 모두로 세척하였다. 여액의 pH를 2 M HCl로 7로 조정하고, 이어서, 이를 진탕시켰다. 수성 상을 MTBE로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 4 가지의 입체이성질체를 함유하는 혼합물을 먼저 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하고, 나중에 용리되는 라세미 혼합물을 수거하였다. 이어서, 이러한 혼합물을 키랄 크로마토그래피, 컬럼: AD, 용리제: 헵탄/에탄올에 의해서 분리하였다. 먼저 용리되는 생성물을 제조 20a로서 ee: 96.8%로 수거하고, 나중에 용리되는 생성물을 제조 20b로서 ee>99.8%로 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.31 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.49 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 0.97 (t, 3H).
제조 21: 메틸 (2R)-2-(6- 브로모 -5- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일) 옥시 -3- 페닐 - 프로파노에이트
15.39 g의 6-브로모-4-클로로-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘(제조 1e) (41 mmol), 11.08 g의 메틸 (2R)-2-하이드록시-3-페닐-프로파노에이트(61.5 mmol) 및 26.71 g의 탄산세슘(82 mmol)을 100 mL 플라스크에 넣었다. 40 ml의 무수 DMSO 를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 아르곤 대기 하에 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 200 mL의 물에 붓고, 이어서, pH를 약 5에 맞췄다. 침전된 생성물을 여과에 의해서 수거하였다.
MS (M+H) = 519.0.
제조 22: 메틸 (2R)-2-[6- 브로모 -(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3- 페닐 - 프로파노에이트
1.557 g의 메틸 (2R)-2-(6-브로모-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트(제조 21) (3.0 mmol), 1.289 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(제조 5a)(4.8 mmol), 219 mg의 Pd(ddpf)Cl2(0.3 mmol) 및 2.931 g의 탄산세슘(9.0 mmol)을 30 mL 마이크로파 튜브에 넣었다. 12 mL의 디옥산 및 6 mL의 물의 첨가 후에, 반응물을 교반하면서 마이크로파 반응기에서 15 분 동안 질소 하에 120℃에서 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, pH를 2 M HCl로 5에 맞추었다. 생성되는 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 22로서 수거하였다.
MS (M+H) = 532.0.
제조 23a: [2- 클로로 -4-(4- 클로로티에노[2,3-d]피리미딘 -5-일)-3- 메틸 - 페녹시 ]- 트리이소프로필 - 실란
34.50 g의 4-클로로-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘(제조 1c)(116.3 mmol), 59.32 g의 [2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-트리이소프로필-실란(제조 5c)(139.6 mmol), 653 mg의 Pd(OAc)2(2.908 mmol), 2.085 g의 nBuPAd2(5.817 mmol) 및 74.09 g의 K3PO4(349.0 mmol)를 1 L 플라스크에 넣었다. 450 mL의 DME 및 150 mL의 물의 첨가 후에, 반응물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에, NH4Cl 포화수용액을 첨가하고, 이어서, 이를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻은 고형물을 아세토니트릴/물(3:1) 중에서 음파파쇄하고, 여과에 의해서 수거하여 제조 23a를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.40-1.29 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H).
제조 23b: 4- 클로로 -5-(3- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘
단계 A:
4.26 g의 (3-클로로-2-메틸-페닐)보론산(25.0 mmol) 및 2.954 g의 2,3-디메틸부탄-2,3-디올(25.0 mmol)의 혼합물을 125 mL의 2-Me-THF에 용해시키고, 0.2 g의 무수 Amberlyst 15 H+ 이온-교반 수지(앞서 톨루엔과 동시 증발됨)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 용액을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 이를 2-MeTHF로 세척하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 2-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 얻었다. 얻은 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 B:
3.558 g의 4-클로로-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘(제조 1c)(12.0 mmol), 3.636 g의 2-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(단계 A, 14.4 mmol), 67.4 mg의 Pd(OAc)2 (0.3 mmol), 0.215 g의 nBuPAd2(0.6 mmol) 및 7.645 g의 K3PO4(36.0 mmol)를 플라스크에 넣었다. 45 mL의 DME 및 15 mL의 물의 첨가 후에, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에, NH4Cl 포화수용액을 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 23b를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.89 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.14 (dd, 1H), 2.14 (s, 3H).
제조 24a: [2- 클로로 -4-(4- 클로로 -6- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -5-일)-3-메틸- 페녹시 ]- 트리이소프로필 - 실란
38.00 g의 [2-클로로-4-(4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸-페녹시]-트리이소프로필-실란(제조 23a)(81.27 mmol)을 1 L의 무수 THF에 용해시키고, 이어서, 아르곤 대기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 48.76 mL의 리튬 디이소프로필아미드(97.53 mmol, THF, EtPh, 헥산 중의 2 M)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 24.75 g의 요오드(97.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. NH4Cl 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2S2O3 용액으로 세척하고, 이어서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻은 고형물을 아세토니트릴/물(3:1) 중에서 음파파쇄하고, 여과에 의해서 수거하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.91 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.39-1.30 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H).
제조 24b: 4- 클로로 -5-(3- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-6- 아이오도 - 티에노 [2,3-d]피리미딘
1.48 g의 4-클로로-5-(3-클로로-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘(제조 23b) (5.0 mmol)를 30 ml의 무수 THF에 용해시키고, 이어서, 아르곤 대기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 2.75 mL의 리튬 디이소프로필아미드(5.5 mmol, THF, EtPh, 헥산 중의 2 M)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1.675 g의 요오드(6.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. NH4Cl 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2S2O3 용액으로 세척하고, 이어서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 24b를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.82 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H).
제조 25: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2- 메톡시페닐 ) 프로파노에이트
37.85 g의 [2-클로로-4-(4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸-페녹시]-트리이소프로필-실란(제조 24a)(63.7 mmol), 15.71 g의 메틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트(제조 3ad)(70 mmol) 및 62.3 g의 Cs2CO3(191 mmol)을 500 mL 플라스크에 넣었다. 150 mL의 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 65℃에서 교반하였다. 이를 빙수로 희석시키고, pH를 2 M HCl로 6에 맞추고, 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 100 mL의 THF에 용해시키고, 76.4 mL의 TBAF(THF 중의 1M)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 대략 50 mL의 용매를 감압 하에 증발시키고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 제조 25로서 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.33 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 625.0055.
제조 26a: 에틸 (2R)-2-[5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2- 테트라하이드로피란 -2-일 옥시페 닐) 프로파노에이트
7.1 g의 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘(제조 13)(12.6 mmol), 4.45 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 3ab-(R)) (15.12 mmol) 및 12.32 g의 Cs2CO3(32.81 mmol)를 250 mL 플라스크에 넣었다. 100 mL의 3차-부탄올 및 50 mL의 DMSO를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 90℃에서 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 이어서, 이를 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 26a를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
MS: (M+H) = 821.0.
제조 26b: 에틸 (2R)-2-[5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-(2- 하이드록시페닐)프로파노에이트
6.7 g의 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트(제조 26a)(8.15 mmol)를 75 mL 에탄올에 용해시키고, 이어서, 75 mL의 HCl(에탄올 중의 1.25 M)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 26b를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
MS: (M+H) = 737.0.
제조 26c: 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H- 피라졸 -5-일) 메톡시 ] 페닐 ]-2-[5-[3-클로로-2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6- 아이오도 - 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 - 프로파노에이트
5.5 g의 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(제조 26b)(7.46 mmol), 2.3 g의 (1-부틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9dd)(14.92 mmol) 및 3.91 g의 트리페닐 포스핀(14.92 mmol)을 100 mL의 순수한 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 2.6 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(14.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50 ℃에서 교반하였다. 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 26c를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
MS: (M+H)+ = 873.0.
제조 27: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[(2-메 톡시 피리미딘-4-일) 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
441 mg의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(제조 8g) (0.6 mmol), 252 mg의 (2-메톡시피리미딘-4-일)메탄올(1.8 mmol) 및 472 mg의 트리페닐 포스핀(1.8 mmol)을 10 mL의 순수한 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 414 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (1.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50 ℃에서 교반하였다. 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 27을 얻었다.
MS: (M+H) = 856.6.
제조 28a: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 플루오로 -3- 하이드록시 - 페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일]옥 시 -3-[2-[(2- 메톡시피리미딘 -4-일) 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
857 mg의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(2-메톡시 피리미딘-4-일)메톡시]페닐]프로파노에이트(제조 27)(1.0 mmol)를 20 mL의 DCM에 용해시키고, 5.3 mL의 BBr3(DCM 중의 1M, 5.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 0℃에서 교반하였다. 이를 물로 희석시키고, pH를 NaHCO3(포화 수용액)으로 6에 맞추고, 이어서, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 28a를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.15 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.89-2.47 (br s, 8H), 2.77 (br s, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.42 (br s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).
MS: (M+H) = 843.2.
제조 28b: 에틸 (2R)-2-[5-(3- 클로로 -4- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-(4- 플루오로 -3-하 이드록 시- 페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[(2- 메톡시피리미딘 -4-일) 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
단계 A:
50 ml의 디메톡시에탄 및 15 mL의 물 중의 3.212 g의 4-클로로-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1c, 10.83 mmol), 6.897 g의 K3PO4(32.49 mmol), 388 mg의 비스(1-아다만틸)-부틸-포스판(1.083 mmol)의 용액에 4.609 g의 2-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(제조 5d, 16.31 mmol) 및 729 mg의 팔라듐(II) 아세테이트(1.083 mmol)를 첨가하고, 이를 질소 대기 하에 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, pH를 2N HCl를 사용하여 7로 조정하였다. 이것을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
단계 B:
2.706 g의 단계 A의 생성물(8.35 mmol)을 50 ml의 THF에 용해시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 5 mL의 리튬 디이소프로필아미드(THF 중의 2M, 10 mmol)를 적가하고, 혼합물을 이러한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 추가의 4.5 mL의 리튬 디이소프로필아미드(THF 중의 2M, 9 mmol)를 적가하고, -78℃에서 30 분 동안 계속 교반하고, 이어서, 4.223 g의 요오드(16.64 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 30 분 후에, 이를 실온으로 가온되게 하였다. 물에 이어서, NH4Cl 포화수용액을 첨가하고, 혼합물에 첨가하고, 이어서, 이를 디에틸에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸-페닐)-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 452.0.
단계 C:
2.055 g의 단계 B의 생성물(4.57 mmol), 1.540 g의 2-[4-플루오로-3-(메톡시메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(제조 BA5, 5.459 mmol) 및 2.965 g의 탄산세슘(9.10 mmol)을 30 mL의 디옥산 및 10 mL의 물에 용해시키고, 322 mg의 비스(디-3차-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (AtaPhos, 0.4548 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 아르곤 하에 55℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 물로 희석시키고, pH를 2 M HCl을 사용하여 7로 조정하였다. 이것을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸-페닐)-6-[4-플루오로-3-(메톡시메톡시)페닐]티에노 [2,3-d]피리미딘을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 479.0.
단계 D:
40 mL의 3차-부탄올 중의 1.824 g의 단계 C의 생성물(3.805 mmol) 및 2.529 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-[2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐]프로파노에이트(제조 3ah, 7.610 mmol)에 5.005 g의 탄산세슘(15.36 mmol)을 첨가하고, 이를 추가의 전환이 얻어지지 않을 때까지 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 물로 희석시키고, pH를 2 M HCl을 사용하여 7로 조정하였다. 이것을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸-페닐)-6-[4-플루오로-3-(메톡시메톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐]프로파노에이트를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 775.0.
단계 E:
1.373 g의 단계 D의 생성물(1.771 mmol)을 50 mL의 HCl(EtOH 중의 1.25 M)에 용해시키고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 이어서, NaHCO3 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 28b를 얻었다.
C37H32ClFN4O7S에 대한 HRMS 계산치: 730.1664; 실측치: 731.1746 (M+H).
제조 29: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[(2-클 로로피리미딘 -4-일) 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
일반적인 절차(Ia)의 단계 A 및 적절한 알코올 유도체로서 (2-클로로피리미딘-4-일)메탄올을 사용하여, 제조 29를 얻었다.
C42H41Cl2FN6O5S에 대한 HRMS 계산치: 830.2220; 실측치: 831.2275 (M+H).
제조 30: 에틸 (2R)-2-[5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일] 옥시 -3-[2-[[2-(2- 메톡시페닐 )피리미딘-4-일] 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
43.00 g의 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘(제조 13)(76.33 mmol), 34.3 g의 (2R)-2-하이드록시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 3br)(83.9 mmol) 및 74.62 g의 Cs2CO3(229 mmol)를 1 L 플라스크에 넣었다. 200 mL의 3차-부탄올 및 200 mL의 DMSO를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 250 mL의 EtOH 및 250mL의 EtOH 중의 1.25 M HCl에 용해시키고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 대부분의 EtOH를 증발시키고, 이어서, HCl 염을 10 % K2CO3 포화 용액으로 주의해서 처리하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 MeOH 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 30을 얻었다.
C43H44ClIN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 934.1776, 실측치: 두 부분입체이성질체(M+2H)에 대해서 468.0966 및 468.0966
제조 31: 에틸 (2R)-2-[5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 하이드록시페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[[2-(2- 메톡시페닐 )피리미딘-4-일] 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
일반적인 절차(XXXIIIa) 및 적절한 보론산 유도체로서 4-하이드록시페닐보론산을 사용하여, 제조 31을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
C49H49ClN6O7S에 대한 HRMS 계산치: 900.3072; 실측치: 451.1630 (M+2H).
제조 32: 에틸 (2R)-2-[5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 하이드록시페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸) 피라졸 -5-일] 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
386 mg(1 mmol)의 5-브로모-4-클로로-6-[4-(메톡시메톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘(제조 2i), 및 403 mg(1.05 mmol)의 에틸 2-하이드록시-3-[2-[[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-3-일]메톡시]페닐]프로파노에이트(제조 3bp)를 6 mL의 디옥산에 용해시키고, 이어서, 977 mg (3 mmol)의 Cs2CO3을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 70 ℃에서 교반하였다. 이어서, 0.473 g(1.16 mmol)의 제조 5b, 71 mg의 AtaPhos(0.1 mmol) 및 5 mL의 H2O를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 70℃에서 교반하였다. 대부분의 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 이어서, 이를 디클로로메탄 및 염수로 희석시켰다. 교반 후에, 수성 상의 pH를 2 M HCl로 5에 맞추었다. 상 분리 후에, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 이러한 중간체를 3 mL의 1.25 M HCl/EtOH에 용해시키고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, pH를 NaHCO3 포화용액으로 6으로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하여 제조 32를 얻었다.
MS: (M+H)+ = 865.2; (M-H)- = 863.0.
제조 33: 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 하이드록시페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[[2-(2,2,2-트 리플루오로 에톡시] 페닐 ] 프로파노에이트
단계 A:
386 mg (1 mmol)의 5-브로모-4-클로로-6-[4-(메톡시메톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘(제조 2i), 351 mg(1.2 mmol)의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로파노에이트(제조 3bl) 및 977 mg(3 mmol)의 Cs2CO3를 6mL의 디옥산에 용해시키고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 70℃에서 교반하였다. 이어서, 473 mg(1.2 mmol)의 제조 5b, 71 mg(0.1 mmol)의 Ataphos, 및 5 mL의 H2O를 혼합물에 첨가하고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 70℃에서 교반하였다. 이를 염수로 희석시키고, pH를 2 M HCl로 6에 맞추고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 수거하였다.
MS: (M+H)+ = 829.2.
단계 B:
이러한 중간체를 3 mL의 1.25 M HCl/EtOH 및 4 mL의 EtOH에 용해시키고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, pH를 2 M HCl로 6에 맞추고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 33을 얻었다.
MS: (M+H)+ = 785.2. (M-H)- = 783.0.
제조 34: 2-(2- 메틸 -2,6- 디아자스피로[3.3]헵탄 -6-일)에탄올
단계 A: 2-(2-3차- 부톡시카르보닐 -2,6- 디아자스피로[3.3]헵탄 -6-일)에탄올
1.441 g(5 mmol)의 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 3차-부틸 에스테르 헤미옥실레이트를 10 ml의 ACN에 용해시키고, 이어서, 1.25 g(10 mmol)의 2-브로모에탄올 및 2.073 g(15 mmol)의 K2CO3를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공중에서 농축시키고, 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]):55 (35), 56 (37), 57 (70), 82 (33), 155 (100), 169 (17), 211 (56), 242 (2, [M+]).
단계 B: 2-(2- 메틸 -2,6- 디아자스피로[3.3]헵탄 -6-일)에탄올
0.464 g(1.9 mmol)의 상기 단계 A로부터 얻은 중간체를 10 ml의 무수 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 5.7 ml의 1M(THF 중의) LiAlH4 용액을 N2 하에 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 환류 가열하였다. 이어서, 215 μl의 물, 215 μl의 15% NaOH 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켜 제조 34를 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 4.34 (br, 1 H), 3.28 (t, 2 H), 3.13 (s, 4 H), 3.1 (s, 4 H), 2.34 (t, 2 H), 2.12 (s, 3 H).
13C-NMR: (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 66.2, 64.8, 61.8, 59.7, 46.1.
제조 35a: 1- 아이오도에틸 아세테이트
일반적인 절차(XXXVII) 및 적절한 알카노일-클로라이드 유도체로서 아세틸 클로라이드를 사용하여, 제조 35a을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (q, 1H), 2.20 (d, 3H), 2.09 (s, 3H)
제조 35b: 1- 아이오도에틸 2,2- 디메틸프로파노에이트
일반적인 절차(XXXVII) 및 적절한 알카노일-클로라이드 유도체로서 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드를 사용하여, 제조 35b을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (q, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.21 (s, 9H)
제조 35c: 1- 아이오도에틸 프로파노에이트
일반적인 절차(XXXVII) 및 적절한 알카노일-클로라이드 유도체로서 프로파노일 클로라이드를 사용하여, 제조 35c을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88 (q, 1H), 2.37 (q, 2H), 2.22 (d, 3H), 1.17 (t, 3H)
제조 35d: 1- 아이오도에틸 2- 메틸프로파노에이트
일반적인 절차(XXXVII) 및 적절한 알카노일-클로라이드 유도체로서 2-메틸프로파노일 클로라이드를 사용하여, 제조 35d을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88 (q, 1H), 2.56 (sept, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.19 (d, 6H)
제조 35e: 1- 아이오도에틸 2- 메톡시아세테이트
일반적인 절차(XXXVII) 및 적절한 알카노일-클로라이드 유도체로서 메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여, 제조 35e을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (q, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.24 (d, 3H)
제조 36: 에틸 (2R)-2-[5-(3- 클로로 -2- 시아노 -4- 하이드록시 - 페닐 )-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[[2-(2- 메톡시페닐 )피리미딘-4-일] 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
일반적인 절차(XXXIV, 단계 A) 및 적절한 보론산으로서 (3-클로로-2-시아노-4-트리이소프로필실릴옥시-페닐)보론산(제조 5x)을 사용하여, 스즈키-커플링(Suzuki-coupling) 동안에 완전한 탈실릴화를 관찰하였다. 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의한 미정제 생성물의 정제 후에, 에틸 (2R)-2-[5-(3-클로로-2-시아노-4-하이드록시-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
MS: (M+H) = 788.0
제조 37: 에틸 (2R)-2-[5-[3- 클로로 -2-( 메톡시메톡시 )-4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일] 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
일반적인 절차(XXXIV, 단계 A) 및 적절한 보론산 에스테르로서 [2-클로로-3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-트리이소프로필-실란(제조 5y)을 사용하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-(메톡시메톡시)-4-트리이소프로필실릴옥시-페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트 중간체를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
MS (M+H): 979.2.
생성되는 중간체를 무수 THF에 용해시키고, 1.2 당량(THF 중의 1M)의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-4-하이드록시-2-(메톡시메톡시)페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 부분입체이성질체 혼합물로서 얻었다.
MS (M-H): 821.0.
일반적인 절차(XXXVIII) 및 적절한 페놀 유도체로서 이러한 중간체 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 제조 37을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
MS (M+H): 948.8.
제조 38: 에틸 (2R)-2-[5-[3- 클로로 -2- 하이드록시 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ]-6-(4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시 -3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일] 메톡시 ] 페닐 ] 프로파노에이트
2.00 g의 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-(메톡시메톡시)-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트(제조 37)(2.10 mmol)를 EtOH 중의 20 ml의 1.25 M HCl에 용해시키고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. pH를 NH4CO3로 약 6으로 조정하고, 이어서, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 제조 38을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
MS (M+H): 904.8.
제조 BA1 : 4,4,5,5- 테트라메틸 -2- 티에노[3,2-b]티오펜 -3-일-1,3,2- 디옥사보롤란
0.782 g의 3-브로모티에노[3,2-b]티오펜 (3.6 mmol), 3.626 g의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(14 mmol), 0.783 g의 PdCl2 x dppf(1.07 mmol) 및 2.102 g의 KOAc(21.4 mmol)를 N2하에 4 mL의 디옥산에 용해시켰다. 이를 60℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여액을 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 BA1를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.11 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 1.32 (s, 12H). C12H15BO2S2에 대한 HRMS 계산치: 266.0607, 실측치: 267.0682 (M+H).
제조 BA2 : 4,4,5,5- 테트라메틸 -2- 티에노[3,2-b]티오펜 -2-일-1,3,2- 디옥사보롤란
0.982 g의 티에노[3,2-b]티오펜(7.0 mmol)을 N2하에 40 mL의 THF에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 7 ml의 nBuLi(헥산 중의 1.6 M, 7.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1.6 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(7.7 mmol)을 첨가하고, 10 분 교반 후에, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 NH4Cl 포화수용액으로 켄칭시키고, 이어서, THF로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 BA2를 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 120 (19), 165 (25), 166 (100), 167 (44), 180 (17), 206 (22), 223 (60), 266 (68, [M+]).
제조 BA3 : 2-[4- 플루오로 -3-( 메톡시메틸 ) 페닐 ]-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란
0.801 g의 LiCl(19 mmol)을 N2 하에 10 동안 250℃에서 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 플라스크에 0.911 g의 Mg(38 mmol) 및 30 ml의 무수 THF를 충전시켰다. Mg를 0.15 mL의 iBu2AlH(THF 중의 1M, 0.15 mmol)로 10 분 동안 활성화시키고, 이어서, 이를 0℃로 냉각시키고, 3.313 g의 4-브로모-1-플루오로-2-(메톡시메틸)벤젠(15 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서의 그리냐드 시약(Grignard reagent)의 형성 후에(약 30분), 4 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이어서, 셀라이트를 통해서 여과하고, EtOAc로 희석시키고, NH4Cl 포화수용액으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 BA3를 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 59 (21), 85 (20), 134 (24), 135 (100), 136 (28), 150 (30), 165 (24), 166 (43), 167 (95), 192 (20), 251 (44, [M+]).
제조 BA4 : 2-(5- 플루오로 -2- 퓨릴 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란
2 L 플라스크에, 57.7 g의 5-브로모-2-푸로산(300 mmol) 및 108.1 g의 셀렉트플루오르(Selectfluor)(300 mmol)를 900 mL의 펜탄에 첨가하고, 이어서 270 mL의 NaHCO3 포화용액(300 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 펜탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 이어서, 건조된 3-목 4 L 플라스크내로 여과하였다. 생성되는 용액을 N2하에 450 ml의 무수 THF로 희석시키고, 이어서, -78℃로 냉각시켰다. 18 mL의 nBuLi(헥산 중의 10M, 180 mmol)를 적가하고(T < -65℃), 이어서, 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 36 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(180 mmol)을 서서히 첨가하고(T < -70℃), 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 -15℃로 가온하고, 이어서, 600 mL의 NH4Cl 포화수용액으로 켄칭시키고, 15 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 제조 BA4를 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 85.1 (21), 112.2 (20), 126.1 (26), 127.1 (100), 169.1 (21), 197.0 (14), 212.0 (21, [M+]).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.08 (t, 1H), 5.86 (dd, 1H), 1.26 (s, 12H).
제조 BA5 : 2-[4- 플루오로 -3-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ]-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란
단계 A:
1.91 g의 5-브로모-2-플루오로-페놀(10 mmol)을 아세톤 (5 mL)에 용해시켰다. 1.20 g의 클로로(메톡시)메탄(15 mmol) 및 2.76 g의 K2CO3(20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 휘발물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-브로모-1-플루오로-2-(메톡시메톡시)벤젠을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.37 (dd, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.54 (s, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 63 (40), 81 (71), 82 (45), 94 (100), 96 (35), 161 (91), 163 (87), 175 (34), 177 (35), 204 (28), 206 (27), 234 (91, [M+]), 236 (89, [M+]).
단계 B:
0.319 g의 LiCl(7.5 mmol)을 N2 하에 10 분 동안 250℃에서 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 플라스크에 0.366 g의 Mg(15 mmol) 및 15 ml의 무수 THF를 충전시켰다. Mg를 0.06 mL의 iBu2AlH (THF 중의 1M, 0.06 mmol)로 10 분 동안 활성화시키고, 이어서, 이를 0℃로 냉각시키고, 1.416 g의 4-브로모-1-플루오로-2-(메톡시메톡시)벤젠(6 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서의 그리냐드 시약의 형성 후에(약 30분), 1.5 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(7.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이어서, 셀라이트를 통해서 여과하고, EtOAc로 희석시키고, NH4Cl 포화수용액으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 제조 BA5를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.60 (dd, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 57 (42), 59 (54), 83 (31), 85 (30), 138 (40), 151 (51), 152 (54), 153 (42), 166 (100), 237 (31), 252 (69), 282 (49, [M+]).
본 발명의 화합물들은 축 키랄성을 나타낸다. 이들은 회전장애이성질체의 혼합물로서 또는 개별적인 회전장애이성질체(S a 또는 R a )로서 분리될 수 있다.
일반적인 절차 ( Ia )
단계 A:
1 당량의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(제조 8a), 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 트리페닐 포스핀을 순수한 톨루엔 (페놀에 대해서 0.2 M)에 용해시키고, 이어서, 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50 ℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
얻은 중간체를 디옥산-물 1:1(10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH x H2O 을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
일반적인 절차 ( Ib )
단계 A:
1 당량의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메톡시]페닐]프로파노에이트(제조 10a), 3.0 당량의 적절한 보론산 유도체 및 3.0 당량의 구리(I) 티오펜카르복실레이트를 무수 THF(제조 10a에 대해서 0.1 M)에 용해시키고, 이어서, 0.15 당량의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 아르곤 하에 70℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
얻은 중간체를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH x H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 1 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 메탄올을 사용하여, 실시예 1을 얻었다. C36H36ClFN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 690.2079; 실측치: 691.2147 (M+H).
실시예 2 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일]메탄올을 사용하여, 실시예 2를 얻었다. C40H42ClFN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 760.2498; 실측치: 761.2550 (M+H).
실시예 3 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로판산
단계 A:
211 mg의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8a) (0.3 mmol) 및 138 mg K2CO3 (1.0 mmol)를 2 mL DMF에 용해시키고, 이어서 232 mg 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
단계 B:
얻은 중간체를 8 mL의 디옥산-물 1:1에 용해시키고, 150 mg LiOH x H2O (3.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피로 정제하여 실시예 3을 수득하였다. C37H35ClF4N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 758.1953; 실측치: 759.1999 (M+H).
실시예 4 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 2,2-디플루오로에탄올을 사용하여, 실시예 4를 얻었다. C37H36ClF3N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 740.2047; 실측치: 741.2119 (M+H).
실시예 5 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1R 또는 S)-1-(1-펜틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (1R 또는 S)-1-(1-펜틸-1H-피라졸-5-일)에탄올 (제조 9 dn)을 이용하여, 실시예 5를 얻었다. C45H50ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 840.3236; 실측치: 421.1674 (M+2H).
실시예 6 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1S 또는 R)-1-(1-펜틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (1S 또는 R)-1-(1-펜틸-1H-피라졸-5-일)에탄올 (제조 9 do)을 이용하여, 실시예 6을 얻었다. C45H50ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 840.3236; 실측치: 421.1679 (M+2H).
실시예 7 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(6-메톡시-2-페닐피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (6-메톡시-2-페닐-피리미딘-4-일)메탄올 (문헌 [Tabei K. et al ., J. Heterocyclic Chem . 1985 22, 569-574]에 따라 제조됨)을 이용하여, 실시예 7을 얻었다. C47H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 874.2716; 실측치: 438.1444 (M+2H).
실시예 8 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2,6-디메톡시피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 cd)을 이용하여, 실시예 8을 얻었다. C42H42ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 828.2508; 실측치: 415.1340 (M+2H).
실시예 9 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (5-메틸-1,2-이속사졸-3-일)메탄올을 사용하여, 실시예 9를 얻었다. C40H39ClFN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 771.2294; 실측치: 386.6226 (M+2H).
실시예 10 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (5-플루오로-2-피리딜)메탄올을 사용하여, 실시예 10을 얻었다. C41H38ClF2N5O5S에 대한 HRMS 이론치: 785.2250; 실측치: 393.6212 (M+2H).
실시예 11 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[6-(퓨란-2-일)피리딘-2-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [6-(2-퓨릴)-2-피리딜]메탄올 (제조 9 ea)을 사용하여, 실시예 11을 얻었다. C45H41ClFN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 833.2450; 실측치: 417.6304 (M+2H).
실시예 12 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (6-(모르폴린-4-일)-피리딘-2-일)메탄올 (WO 02/42305 A1에 따라 제조됨)을 사용하여, 실시예 12를 얻었다. C45H46ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 852.2872; 실측치: 427.1494 (M+2H).
실시예 13 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(6-에톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (6-에톡시-2-피리딜)메탄올을 사용하여, 실시예 13을 얻었다. C43H43ClFN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 811.2607; 실측치: 406.6361 (M+2H).
실시예 14 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피리딘-2-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 2-피리딜메탄올을 사용하여, 실시예 14를 얻었다. C41H39ClFN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 767.2344; 실측치: 384.6257 (M+2H).
실시예 15 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(사이클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [1-(사이클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일]메탄올 (제조 9 dw)을 사용하여, 실시예 15를 얻었다. C46H50ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 852.3236; 실측치: 427.1688 (M+2H).
실시예 16 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메틸피리딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2-메틸-4-피리딜)메탄올을 사용하여, 실시예 16을 얻었다. C42H41ClFN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 781.2501; 실측치: 391.6327 (M+2H).
실시예 17 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]메탄올을 사용하여, 실시예 17을 얻었다. C42H38ClF4N5O5S에 대한 HRMS 이론치: 835.2218; 실측치: 836.2334 (M+H).
실시예 18 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(티오펜-2-일)피리딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(2-티에닐)-4-피리딜]메탄올 (제조 9 eb)을 사용하여, 실시예 18을 얻었다. C45H41ClFN5O5S2에 대한 HRMS 이론치: 849.2222; 실측치: 425.6192 (M+2H).
실시예 19 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-클로로피리딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서(2-클로로-4-피리딜)메탄올을 사용하여, 실시예 19를 얻었다. C41H38Cl2FN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 801.1955; 실측치: 802.2017 (M+H).
실시예 20 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]메탄올을 사용하여, 실시예 20을 얻었다. C45H46ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 852.2872; 실측치: 427.1490 (M+2H).
실시예 21 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2-메톡시-4-피리딜)메탄올을 사용하여, 실시예 21을 얻었다. C42H41ClFN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 797.2450; 실측치: 399.6302 (M+2H).
실시예 22 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]메탄올을 사용하여, 실시예 22를 얻었다. C44H45ClFN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 841.2712; 실측치: 421.6410 (M+2H).
실시예 23 (2R)-3-{2-[(2-3차-부틸피리미딘-4-일)메톡시]페닐}-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2-3차-부틸피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 bh)을 사용하여, 실시예 23을 얻었다. C44H46ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 824.2923; 실측치: 413.1528 (M+2H).
실시예 24 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2-이소프로필피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 bd)을 사용하여, 실시예 24를 얻었다. C43H44ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 810.2766; 실측치: 406.1465 (M+2H).
실시예 25 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 bj)을 사용하여, 실시예 25를 얻었다. C41H37ClF4N6O5S에 대한 HRMS 이론치: 836.2171; 실측치: 837.2295 (M+H).
실시예 26 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-사이클로프로필피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2-사이클로프로필피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 be)을 사용하여, 실시예 26을 얻었다. C43H42ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 808.2610; 실측치: 405.1363 (M+2H).
실시예 27 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bo)을 사용하여, 실시예 27을 얻었다. C46H41Cl2FN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 878.2220; 실측치: 879.2355 (M+H).
실시예 28 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-사이클로펜틸피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2-사이클로펜틸피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 bi)을 사용하여, 실시예 28을 얻었다. C45H46ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 836.2923; 실측치: 419.1537 (M+2H).
실시예 29 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-페닐피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2-페닐피리미딘-4-일)메탄올을 사용하여, 실시예 29를 얻었다. C46H42ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 844.2610; 실측치: 423.1363 (M+2H).
실시예 30 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bp)을 사용하여, 실시예 30을 얻었다. C47H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 874.2716; 실측치: 438.1415 (M+2H).
실시예 31 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(피리딘-2-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(2-피리딜)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bq)을 사용하여, 실시예 31을 얻었다. C45H41ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 845.2562; 실측치: 423.6373 (M+2H).
실시예 32 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(3-피리딜)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 br)을 사용하여, 실시예 32를 얻었다. C45H41ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 845.2562; 실측치: 423.6337 (M+2H).
실시예 33 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(2-티에닐)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bv)을 사용하여, 실시예 33을 얻었다. C44H40ClFN6O5S2에 대한 HRMS 이론치: 850.2174; 실측치: 851.2245 (M+H).
실시예 34 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(4-피리딜)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bs)을 사용하여, 실시예 34를 얻었다. C45H41ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 845.2562; 실측치: 423.6358 (M+2H).
실시예 35 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(퓨란-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(3-퓨릴)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bt)을 사용하여, 실시예 35를 얻었다. C44H40ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 834.2403; 실측치: 835.2443 (M+H).
실시예 36 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(1,3-티아졸-2-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(2-티아졸릴)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bx)을 사용하여, 실시예 36을 얻었다. C43H39ClFN7O5S2에 대한 HRMS 이론치: 851.2127; 실측치: 426.6120 (M+2H).
실시예 37 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-에틸피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2-에틸피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 ba)을 사용하여, 실시예 37을 얻었다. C42H42ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 796.2610; 실측치: 399.1381 (M+2H).
실시예 38 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메틸프로필)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(2-메틸프로필)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bf)을 사용하여, 실시예 38을 얻었다. C44H46ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 824.2923; 실측치: 825.2998 (M+H).
실시예 39 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(사이클로프로필메틸)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(사이클로프로필메틸)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bg)을 사용하여, 실시예 39를 얻었다. C44H44ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 822.2766; 실측치: 412.1458 (M+2H).
실시예 40 (2R)-3-{2-[(2-벤질피리미딘-4-일)메톡시]페닐}-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2-벤질피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 by)을 사용하여, 실시예 40을 얻었다. C47H44ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 858.2766; 실측치: 430.1471 (M+2H).
실시예 41 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-프로필피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2-프로필피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 bb)을 사용하여, 실시예 41을 얻었다. C43H44ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 810.2766; 실측치: 406.1459 (M+2H).
실시예 42 (2R)-3-{2-[(2-부틸피리미딘-4-일)메톡시]페닐}-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2-부틸피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 bc)을 사용하여, 실시예 42를 얻었다. C44H46ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 824.2923; 실측치: 413.1500 (M+2H).
실시예 43 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[2-(디메틸아미노)에틸]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-[2-(디메틸아미노)에틸]피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bm)을 사용하여, 실시예 43을 얻었다. C44H47ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 839.3032; 실측치: 420.6614 (M+2H).
실시예 44 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시에틸)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(2-메톡시에틸)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bl)을 사용하여, 실시예 44를 얻었다. C43H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 826.2716; 실측치: 414.1439 (M+2H).
실시예 45 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bk)을 사용하여, 실시예 45를 얻었다. C42H42ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 812.2559; 실측치: 813.2622 (M+H).
실시예 46 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(페녹시메틸)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(페녹시메틸)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bz)을 사용하여, 실시예 46을 얻었다. C47H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 874.2716; 실측치: 875.2790 (M+H).
실시예 47 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(에톡시메틸)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(에톡시메틸)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bn)을 사용하여, 실시예 47을 얻었다. C43H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 826.2716; 실측치: 827.2783 (M+H).
실시예 48 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 ap)을 사용하여, 실시예 48을 얻었다. C44H47ClFN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 855.2981; 실측치: 428.6583 (M+2H).
실시예 49 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 bw)을 사용하여, 실시예 49를 얻었다. C43H40ClFN8O5S에 대한 HRMS 이론치: 834.2515; 실측치: 418.1327 (M+2H).
실시예 50 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 aq)을 사용하여, 실시예 50을 얻었다. C45H48ClFN8O5S에 대한 HRMS 이론치: 866.3141; 실측치: 434.1640 (M+2H).
실시예 51 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 as)을 사용하여, 실시예 51을 얻었다. C42H39ClFN9O5S에 대한 HRMS 이론치: 835.2467; 실측치: 418.6292 (M+2H).
실시예 52 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 ar)을 사용하여, 실시예 52를 얻었다. C44H45ClFN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 853.2825; 실측치: 427.6484 (M+2H).
실시예 53 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 ao)을 사용하여, 실시예 53을 얻었다. C43H45ClFN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 841.2825; 실측치: 421.6505 (M+2H).
실시예 54 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2-메톡시피리미딘-4-일)메탄올을 사용하여, 실시예 54를 얻었다. C41H40ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 798.2403; 실측치: 400.1284 (M+2H).
실시예 55 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(프로판-2-일옥시)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2-이소프로폭시피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 ae)을 사용하여, 실시예 55를 얻었다. C43H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 826.2716; 실측치: 414.1442 (M+2H).
실시예 56 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-페녹시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2-페녹시피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 ak)을 사용하여, 실시예 56을 얻었다. C46H42ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 860.2559; 실측치: 431.1333 (M+2H).
실시예 57 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-에톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2-에톡시피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 ad)을 사용하여, 실시예 57을 얻었다. C42H42ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 812.2559; 실측치: 407.1342 (M+2H).
실시예 58 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 ai)을 사용하여, 실시예 58을 얻었다. C42H39ClF4N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 866.2276; 실측치: 434.1195 (M+2H).
실시예 59 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(피리딘-4-일메톡시)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(4-피리딜메톡시)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 aw)을 사용하여, 실시예 59를 얻었다. C46H43ClFN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 875.2668; 실측치: 438.6442 (M+2H).
실시예 60 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 {2-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시]피리미딘-4-일}메탄올 (제조 9 ay)을 사용하여, 실시예 60을 얻었다. C45H44ClFN8O6S에 대한 HRMS 이론치: 878.2777; 실측치: 440.1451 (M+2H).
실시예 61 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-프로폭시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2-프로폭시피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 af)을 사용하여, 실시예 61을 얻었다. C43H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 826.2716; 실측치: 414.1423 (M+2H).
실시예 62 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 aj)을 사용하여, 실시예 62를 얻었다. C43H41ClF4N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 880.2433; 실측치: 441.1294 (M+2H).
실시예 63 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 ag)을 사용하여, 실시예 63을 얻었다. C43H44ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 842.2665; 실측치: 422.1385 (M+2H).
실시예 64 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-에톡시에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(2-에톡시에톡시)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 ah)을 사용하여, 실시예 64를 얻었다. C44H46ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 856.2821; 실측치: 429.1497 (M+2H).
실시예 65 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 aa)을 사용하여, 실시예 65를 얻었다. C41H40ClFN6O5S2에 대한 HRMS 이론치: 814.2174; 실측치: 815.2260 (M+H).
실시예 66 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[(3-메톡시프로필)설파닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(3-메톡시프로필설파닐)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 ac)을 사용하여, 실시예 66을 얻었다. C44H46ClFN6O6S2에 대한 HRMS 이론치: 872.2593; 실측치: 437.1384 (M+2H).
실시예 67 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[(2-메톡시에틸)설파닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-(2-메톡시에틸설파닐)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 ab)을 사용하여, 실시예 67을 얻었다. C43H44ClFN6O6S2에 대한 HRMS 이론치: 858.2436; 실측치: 430.1286 (M+2H).
실시예 68 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피리미딘-4-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 적절한 알코올로서 피리미딘-4-일메탄올을 사용하여, 실시예 68을 얻었다. C40H38ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 768.2297; 실측치: 769.2358 (M+H).
실시예 69 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 사용하여, 실시예 69를 얻었다. C40H40ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 770.2453; 실측치: 771.2527 (M+H).
실시예 70 (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9 dt)을 사용하여, 실시예 70을 얻었다. C43H46ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 812.2923; 실측치: 813.3030 (M+H).
실시예 71 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9 dc)을 사용하여, 실시예 71을 얻었다. C42H44ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 798.2766; 실측치: 400.1469 (M+2H).
실시예 72 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (1-사이클로펜틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9 dg)을 사용하여, 실시예 72를 얻었다. C44H46ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 824.2923; 실측치: 413.1559 (M+2H).
실시예 73 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9 dh)을 사용하여, 실시예 73을 얻었다. C45H48ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 838.3079; 실측치: 839.3165 (M+H).
실시예 74 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-페닐-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (1-페닐-1H-피라졸-5-일)메탄올을 사용하여, 실시예 74를 얻었다. C45H42ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 832.2610; 실측치: 833.2656 (M+H).
실시예 75 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9 di)을 사용하여, 실시예 75를 얻었다. C44H46ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 840.2872; 실측치: 841.2913 (M+H).
실시예 76 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9 da)을 사용하여, 실시예 76을 얻었다. C41H42ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 784.2610; 실측치: 785.2679 (M+H).
실시예 77 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9 du)을 사용하여, 실시예 77을 얻었다. C41H39ClF4N6O5S에 대한 HRMS 이론치: 838.2327; 실측치: 839.2389 (M+H).
실시예 78 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9 df)을 사용하여, 실시예 78을 얻었다. C43H44ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 810.2766; 실측치: 406.1464 (M+2H).
실시예 79 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9 dk)을 사용하여, 실시예 79를 얻었다. C47H46ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 876.2872; 실측치: 439.1531 (M+2H).
실시예 80 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(사이클로헥실메틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [1-(사이클로헥실메틸)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9 dv)을 사용하여, 실시예 80을 얻었다. C46H50ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 852.3236; 실측치: 427.1679 (M+2H).
실시예 81 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-프로필-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (1-프로필-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9 db)을 사용하여, 실시예 81을 얻었다. C42H44ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 798.2766; 실측치: 400.1433 (M+2H).
실시예 82 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9 de)을 사용하여, 실시예 82를 얻었다. C44H48ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 826.3079; 실측치: 827.3123 (M+H).
실시예 83 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (1-부틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9 dd)을 사용하여, 실시예 83을 얻었다. C43H46ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 812.2923; 실측치: 407.1551 (M+2H).
실시예 84 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9 dl)을 사용하여, 실시예 84를 얻었다. C43H43ClF4N6O5S에 대한 HRMS 이론치: 866.2640; 실측치: 434.1385 (M+2H).
실시예 85 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-펜틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (1-펜틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9 dm)을 사용하여, 실시예 85를 얻었다. C44H48ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 826.3079; 실측치: 827.3206 (M+H).
실시예 86 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9 dq)을 사용하여, 실시예 86을 얻었다. C43H46ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 828.2872; 실측치: 415.1505 (M+2H).
실시예 87 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-5-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 {1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-5-일}메탄올 (제조 9 dj)을 사용하여, 실시예 87을 얻었다. C43H47ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 827.3032; 실측치: 414.6592 (M+2H).
실시예 88 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9 dp)을 사용하여, 실시예 88을 얻었다. C42H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 814.2716; 실측치: 408.1423 (M+2H).
실시예 89 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2-에톡시에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [1-(2-에톡시에틸)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9 dr)을 사용하여, 실시예 89를 얻었다. C43H46ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 828.2872; 실측치: 415.1510 (M+2H).
실시예 90 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-1H-피라졸-5-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 {1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-1H-피라졸-5-일}메탄올 (제조 9 ds)을 사용하여, 실시예 90을 얻었다. C44H48ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 858.2978; 실측치: 430.1571 (M+2H).
실시예 91 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 피라진-2-일메탄올을 사용하여, 실시예 91을 얻었다. C40H38ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 768.2297; 실측치: 769.2422 (M+H).
실시예 92 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 사용하여, 실시예 92를 얻었다. C40H40ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 770.2453; 실측치: 771.2523 (M+H).
실시예 93 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피리미딘-5-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 피리미딘-5-일메탄올을 사용하여, 실시예 93을 얻었다. C40H38ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 768.2297; 실측치: 769.2379 (M+H).
실시예 94 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄올 (제조 9 ee)을 사용하여, 실시예 94를 얻었다. C44H41ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 833.2562; 실측치: 834.2620 (M+H).
실시예 95 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (1-부틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄올 (제조 9 ec)을 사용하여, 실시예 95를 얻었다. C42H45ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 813.2875; 실측치: 814.2964 (M+H).
실시예 96 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(3-메톡시프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [1-(3-메톡시프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올 (제조 9 ed)을 사용하여, 실시예 96을 얻었다. C42H45ClFN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 829.2825; 실측치: 830.2876 (M+H).
실시예 97 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올 (제조 9 ef)을 사용하여, 실시예 97을 얻었다. C41H43ClFN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 815.2668; 실측치: 408.6427 (M+2H).
실시예 98 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(1,3-옥사졸-4-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 옥사졸-4-일메탄올을 사용하여, 실시예 98을 얻었다. C39H37ClFN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 757.2137; 실측치: 758.2245 (M+H).
실시예 99 (2R)-3-{2-[(5-브로모-2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (5-브로모-2-메톡시-피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 cb)을 사용하여, 실시예 99를 얻었다. C41H39BrClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 876.1508; 실측치: 439.0864 (M+2H).
실시예 100 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-메톡시-5-(티오펜-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-메톡시-5-(3-티에닐)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 cc)을 사용하여, 실시예 100을 얻었다. C45H42ClFN6O6S2에 대한 HRMS 이론치: 880.2280; 실측치: 441.1229 (M+2H).
실시예 101 (2R)-3-{2-[(5-브로모피리미딘-4-일)메톡시]페닐}-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (5-브로모피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 ca)을 사용하여, 실시예 101을 얻었다. C40H37BrClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 846.1402; 실측치: 424.0775 (M+2H).
실시예 102 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 (4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올을 사용하여, 실시예 102를 얻었다. C39H39ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 771.2406; 실측치: 772.2411 (M+H).
실시예 103 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 2-플루오로에탄올을 사용하여, 실시예 103을 얻었다. C37H37ClF2N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 722.2141; 실측치: 723.2244 (M+H).
실시예 104 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 2-메톡시에탄올을 사용하여, 실시예 104를 얻었다. C38H40ClFN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 734.2341; 실측치: 735.2455 (M+H).
실시예 105 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 2-(2-메톡시에톡시)에탄올을 사용하여, 실시예 105를 얻었다. C40H44ClFN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 778.2603; 실측치: 390.1362 (M+2H).
실시예 106 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에탄올을 사용하여, 실시예 106을 얻었다. C42H48ClFN4O8S에 대한 HRMS 이론치: 822.2865; 실측치: 412.1520 (M+2H).
실시예 107 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(4-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 (4-메톡시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 107을 얻었다. C47H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 874.2716; 실측치: 438.1407 (M+2H).
실시예 108 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 (6-메틸-3-피리딜)보론산을 사용하여, 실시예 108을 얻었다. C46H43ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 859.2719; 실측치: 430.6436 (M+2H).
실시예 109 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 [6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]보론산을 사용하여, 실시예 109를 얻었다. C46H40ClF4N7O5S에 대한 HRMS 이론치: 913.2436; 실측치: 914.2521 (M+H).
실시예 110 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 (6-클로로-3-피리딜)보론산을 사용하여, 실시예 110을 얻었다. C45H40Cl2FN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 879.2173; 실측치: 440.6161 (M+2H).
실시예 111 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(6-메톡시피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 보론산 유도체로서 (6-메톡시-3-피리딜)보론산을 적절한 사용하여, 실시예 111을 얻었다. C46H43ClFN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 875.2668; 실측치: 438.6403 (M+2H).
실시예 112 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(3-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 (3-메톡시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 112를 얻었다. C47H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 874.2716; 실측치: 875.2836 (M+H).
실시예 113 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메틸페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 o-톨릴보론산을 사용하여, 실시예 113을 얻었다. C47H44ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 858.2766; 실측치: 430.1464 (M+2H).
실시예 114 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 (2-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 114를 얻었다. C46H41ClF2N6O5S에 대한 HRMS 이론치: 862.2516; 실측치: 432.1342 (M+2H).
실시예 115 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-에톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 (2-에톡시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 115를 얻었다. C39H38ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 788.2195; 실측치: 395.1179 (M+2H).
실시예 116 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 (2-메틸-3-피리딜)보론산을 사용하여, 실시예 116을 얻었다. C46H43ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 859.2719; 실측치: 430.6429 (M+2H).
실시예 117 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(퓨란-2-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-퓨릴보론산을 사용하여, 실시예 117을 얻었다. C44H40ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 834.2403; 실측치: 418.1278 (M+2H).
실시예 118 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 (2-메틸-4-피리딜)보론산을 사용하여, 실시예 118을 얻었다. C46H43ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 859.2719; 실측치: 430.6409 (M+2H).
실시예 119 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-클로로피리딘-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 (2-클로로-4-피리딜)보론산을 사용하여, 실시예 119를 얻었다. C45H40Cl2FN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 879.2173; 실측치: 440.6186 (M+2H).
실시예 120 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(3-메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 (3-메틸-4-피리딜)보론산을 사용하여, 실시예 120을 얻었다. C46H43ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 859.2719; 실측치: 860.2808 (M+H).
실시예 121 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메틸티오펜-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 (2-메틸-3-티에닐)보론산을 사용하여, 실시예 121을 얻었다. C45H42ClFN6O5S2에 대한 HRMS 이론치: 864.2331; 실측치: 433.1239 (M+2H).
실시예 122 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 (5-메틸-3-피리딜)보론산을 사용하여, 실시예 122를 얻었다. C46H43ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 859.2719; 실측치: 430.6450 (M+2H).
실시예 123 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(4-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 (4-메틸-3-피리딜)보론산을 사용하여, 실시예 123을 얻었다. C46H43ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 859.2719; 실측치: 430.6434 (M+2H).
실시예 124 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(4-메틸티오펜-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 (4-메틸-3-티에닐)보론산을 사용하여, 실시예 124를 얻었다. C45H42ClFN6O5S2에 대한 HRMS 이론치: 864.2331; 실측치: 433.1256 (M+2H).
실시예 125 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(1H-피라졸-5-일메톡시)페닐]프로판산
단계 A:
1.058 g의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8a) (1.5 mmol), 982 mg [1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9 dk) (4.5 mmol) 및 1.18 g의 PPh3 (4.5 mmol)을 30 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 1.036 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (4.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50 ℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
단계 B:
226 mg (0.25 mmol)의 얻은 중간체를 13 mL의 TFA에 용해시키고, 이를 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 이어서 잔류물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
단계 C:
수득된 미정제 중간체를 6 mL의 디옥산-물 1:1중에 용해시키고 105 mg LiOH x H2O (2.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 125를 얻었다. C39H38ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 756.2297; 실측치: 757.2303 (M+H).
일반적인 절차 ( IIa )
단계 A:
1 당량의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3-클로로-4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메틸-페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8b), 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 트리페닐 포스핀을 무수 톨루엔 (페놀에 있어서 0.2 M)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50 ℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 미정제 중간체를 정제하였다.
단계 B:
얻은 중간체를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고 10 당량의 LiOH x H2O 을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반적인 절차 ( IIb )
단계 A:
1 당량의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3-클로로-4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메틸-페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 10b), 3.0 당량의 적절한 보론산 유도체 및 3.0 당량의 구리(I) 티오펜카르복실레이트를 무수 THF (제조 10b에 있어서 0.1 M)에 용해시키고, 이어서 0.15 당량의 Pd(PPh3)4을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 70℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
단계 B:
얻은 중간체를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH x H2O 을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
실시예 126 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IIa) 및 적절한 알코올로서 [(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일]메탄올을 사용하여, 실시예 126을 얻었다. C37H37ClFN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 705.2076; 실측치: 706.2163 (M+H).
실시예 127 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로판산
단계 A:
195 mg의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3-클로로-4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메틸-페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8b) (0.3 mmol) 및 138 mg K2CO3 (1.0 mmol)를 2 mL DMF에 용해시키고, 이어서 232 mg 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
단계 B:
얻은 중간체를 8 mL의 디옥산-물 1:1에 용해시키고, 150 mg LiOH x H2O (3.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 127을 얻었다. C34H30ClF4N3O5S에 대한 HRMS 이론치: 703.1531; 실측치: 704.1634 (M+H).
실시예 128 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IIa) 및 적절한 알코올로서 [2-(4-피리딜)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bs)을 사용하여, 실시예 128을 얻었다. C42H36ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 790.2140; 실측치: 396.1147 (M+2H).
실시예 129 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IIa) 및 적절한 알코올로서 (2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 ar)을 사용하여, 실시예 129를 얻었다. C41H40ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 798.2403; 실측치: 799.2458 (M+H).
실시예 130 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-에톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IIa) 및 적절한 알코올로서 (2-에톡시피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 ad)을 사용하여, 실시예 130을 얻었다. C39H37ClFN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 757.2137; 실측치: 758.2212 (M+H).
실시예 131 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IIa) 및 적절한 알코올로서 [2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 ai)을 사용하여, 실시예 131을 얻었다. C39H34ClF4N5O6S에 대한 HRMS 이론치: 811.1854; 실측치: 812.1956 (M+H).
실시예 132 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IIa) 및 적절한 알코올로서 [1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9 du)을 사용하여, 실시예 132를 얻었다. C38H34ClF4N5O5S에 대한 HRMS 이론치: 783.1905; 실측치: 784.1969 (M+H).
실시예 133 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (IIa) 및 적절한 알코올로서 (1-부틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9 dd)을 사용하여, 실시예 133을 얻었다. C40H41ClFN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 757.2501; 실측치: 758.2596 (M+H).
실시예 134 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (IIa) 및 적절한 알코올로서 피라진-2-일메탄올을 사용하여, 실시예 134를 얻었다. C37H33ClFN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 713.1875; 실측치: 714.1931 (M+H).
실시예 135 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IIb) 및 적절한 보론산으로서 (2-메톡시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 135를 얻었다. C44H39ClFN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 819.2294; 실측치: 410.6206 (M+2H).
실시예 136 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IIb) 및 적절한 보론산으로서 (2-메틸-4-피리딜)보론산을 사용하여, 실시예 136을 얻었다. C43H38ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 804.2297; 실측치: 403.1234 (M+2H).
실시예 137 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(3-메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IIb) 및 적절한 보론산으로서 (3-메틸-4-피리딜)보론산을 사용하여, 실시예 137을 얻었다. C43H38ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 804.2297; 실측치: 403.1237 (M+2H).
실시예 138 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(4-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IIb) 및 적절한 보론산으로서 (4-메틸-3-피리딜)보론산을 사용하여, 실시예 138을 얻었다. C43H38ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 804.2297; 실측치: 403.1220 (M+2H).
일반적인 절차 ( IIIa )
1.0 당량의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로파노에이트 (제조 6b), 2.0 당량의 적절한 알코올 및 2.0 당량의 트리페닐포스핀을 무수 톨루엔 (페놀에 있어서 0.2 M)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50 ℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 미정제 중간체를 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 얻은 중간체를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH x H2O을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
실시예 139 (2R)-2-{[(5 S a )-5-(3-클로로-2-메틸-4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (IIIa) 및 적절한 알코올로서 [(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메탄올을 사용하여, 실시예 139를 얻었다. C39H35ClFN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 739.2031; 실측치: 740.2136 (M+H).
실시예 140 (2R)-2-{[(5 S a )-5-(3-클로로-2-메틸-4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (IIIa) 및 적절한 알코올로서 [(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]메탄올을 사용하여, 실시예 140을 얻었다. C39H35ClFN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 739.2031; 실측치: 740.2095 (M+H).
실시예 141 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[((3S 또는 R)-1-메틸피페리딘-3-일)옥시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로판산
및
실시예 142 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[((3R 또는 S)-1-메틸피페리딘-3-일)옥시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로판산
및
실시예 143 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[(1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로판산 (부분입체이성질체의 혼합물)
0.470 g의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로파노에이트 (제조 6b) (0.7 mmol), 0.330 g의 1-메틸피페리딘-3-올 (2.0 mmol), 및 0.524 g의 트리페닐 포스핀 (2.0 mmol)을 15 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 0.461 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 50℃에서 교반하였다. 반응 동안 메틸피페리딘 모이어티의 반응 재배열이 또한 관찰되었다. 추가의 전환이 관찰되지 않을 때, 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 구성적 이성질체를 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 먼저 용리되는 화합물의 혼합물은 실시예 141 및 142의 전구체인 반면, 나중에 용리되는 화합물의 혼합물은 실시예 143의 전구체이다. 수득된 전구체 유도체들을 각각 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH x H2O을 첨가하였다. 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 이들은 개별적으로 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 각각 정제하여 실시예 141 [C39H35ClFN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 739.2031; 실측치: 740.2119 (M+H)], 실시예 142 [C39H35ClFN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 739.2031; 실측치: 740.2088 (M+H)], 및 실시예 143 [C39H35ClFN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 739.2031; 실측치: 740.2101 및 740.2078 (M+H)]을 얻었다.
실시예 144 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[(1-메틸아제판-3-일)메톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로판산 (부분입체이성질체의 혼합물)
반응 과정에서 일반적인 절차 (IIIa) 및 적절한 알코올로서 2-(1-메틸-2-피페리딜)에탄올을 사용하여, 피페리딜 모이어티의 고리-팽창이 관찰되었으며, 따라서 실시예 144를 얻었다. C41H39ClFN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 767.2344; 실측치: 768.2399 및 768.2398 (M+H).
실시예 145 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로판산 (부분입체이성질체의 혼합물)
일반적인 절차 (IIIa) 및 적절한 알코올로서 (1-메틸피롤리딘-3-일)메탄올을 사용하여, 실시예 145를 얻었다. C39H35ClFN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 739.2031; 실측치: 740.2081 (M+H).
실시예 146 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[3-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로폭시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로판산 (부분입체이성질체의 혼합물)
반응 과정에서 일반적인 절차 (IIIa) 및 적절한 알코올로서 2-(1-메틸-3-피페리딜)에탄올을 사용하여 피페리딜 모이어티의 고리-수축이 관찰되었으며, 이렇게 실시예 146을 얻었다. C41H39ClFN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 767.2344; 실측치: 768.2454 (M+H).
실시예 147 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (IIIa) 및 적절한 알코올로서 3-(디메틸아미노)프로판-1-올을 사용하여, 실시예 147을 얻었다. C38H35ClFN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 727.2031; 실측치: 728.2085 (M+H).
실시예 148 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (IIIa) 및 적절한 알코올로서 2-(모르폴린-4-일)에탄올을 사용하여, 실시예 148을 얻었다. C39H35ClFN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 755.1981; 실측치: 756.2052 (M+H).
일반적인 절차 ( IVa )
단계 A:
1 당량의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(5-플루오로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8c), 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 트리페닐 포스핀을 무수 톨루엔 (페놀에 있어서 0.2 M)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50 ℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 미정제 중간체를 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통하여 정제하였다.
단계 B:
얻은 중간체를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH x H2O 을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통하여 정제하였다.
실시예 149 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 메탄올을 사용하여, 실시예 149를 얻었다. C34H34ClFN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 680.1872; 실측치: 681.1947 (M+H).
실시예 150 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 [(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일]메탄올을 사용하여, 실시예 150을 얻었다. C38H40ClFN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 750.2290; 실측치: 751.2375 (M+H).
실시예 151 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 2-하이드록시-N-메틸-아세타미드를 사용하여, 실시예 151을 얻었다. C36H37ClFN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 737.2086; 실측치: 738.2195 (M+H).
실시예 152 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[2-(사이클로펜틸아미노)-2-옥소에톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 N-사이클로펜틸-2-하이드록시-아세타미드를 사용하여, 실시예 152를 얻었다. C40H43ClFN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 791.2556; 실측치: 792.2658 (M+H).
실시예 153 (2R)-3-{2-[2-(벤질아미노)-2-옥소에톡시]페닐}-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 N-벤질-2-하이드록시-아세타미드를 사용하여, 실시예 153을 얻었다. C42H41ClFN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 813.2399; 실측치: 814.2492 (M+H).
실시예 154 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[2-옥소-2-(프로필아미노)에톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 2-하이드록시-N-프로필-아세타미드를 사용하여, 실시예 154를 얻었다. C38H41ClFN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 765.2399; 실측치: 766.2459 (M+H).
실시예 155 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{2-옥소-2-[(2-페닐에틸)아미노]에톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 2-하이드록시-N-2-페닐에틸-아세타미드를 사용하여, 실시예 155를 얻었다. C43H43ClFN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 827.2556; 실측치: 828.2580 (M+H).
실시예 156 (2R)-3-{2-[2-(부틸아미노)-2-옥소에톡시]페닐}-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 N-부틸-2-하이드록시-아세타미드를 사용하여, 실시예 156을 얻었다. C39H43ClFN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 779.2556; 실측치: 780.2614 (M+H).
실시예 157 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 2-하이드록시-N-(2-메톡시에틸)아세타미드를 사용하여, 실시예 157을 얻었다. C38H41ClFN5O8S에 대한 HRMS 이론치: 781.2348; 실측치: 782.2478 (M+H).
실시예 158 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로판산
단계 A:
209 mg의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8c) (0.3 mmol) 및 138 mg K2CO3 (1.0 mmol)를 2 mL DMF에 용해시키고, 이어서 232 mg 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
단계 B:
얻은 중간체를 8 mL의 디옥산-물 1:1에 용해시키고 150 mg LiOH x H2O (3.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 158을 얻었다. C35H33ClF4N4O6S에 대한 HRMS 이론치: 748.1745; 실측치: 749.1819 (M+H).
실시예 159 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 [4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메탄올을 사용하여, 실시예 159를 얻었다. C40H36ClF4N5O6S에 대한 HRMS 이론치: 825.2011; 실측치: 413.6085 (M+2H).
실시예 160 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시-6-메틸피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 (2-메톡시-6-메틸-피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 cf)을 사용하여, 실시예 160을 얻었다. C40H40ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 802.2352; 실측치: 402.1241 (M+2H).
실시예 161 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(6-메틸피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 (6-메틸피리미딘-4-일)메탄올을 사용하여, 실시예 161을 얻었다. C39H38ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 772.2246; 실측치: 387.1188 (M+2H).
실시예 162 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(6-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 (6-메톡시피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 ce)을 사용하여, 실시예 162을 얻었다. C39H38ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 788.2195; 실측치: 395.1165 (M+2H).
실시예 163 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 (5-플루오로-2-피리딜)메탄올을 사용하여, 실시예 163을 얻었다. C39H36ClF2N5O6S에 대한 HRMS 이론치: 775.2043; 실측치: 776.2161 (M+H).
실시예 164 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 [6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메탄올을 사용하여, 실시예 164 을 얻었다. C40H36ClF4N5O6S에 대한 HRMS 이론치: 825.2011; 실측치: 826.2100 (M+H).
실시예 165 (2R)-2-{[(5 R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피리딘-2-일메톡시)페닐]프로판산
및
실시예 166 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피리딘-2-일메톡시)페닐]프로판산
단계 A:
591 mg 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 13) (1.05 mmol), 915 mg의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-[2-(2-피리딜메톡시)페닐]프로파노에이트 (제조 3 bn) (1.045 mmol) 및 977 mg Cs2CO3 (3.0 mmol)를 플라스크에 넣었다. 10 mL 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-(2-피리딜메톡시)페닐]프로파노에이트를 얻었다. MS: (M+H) = 828.0.
단계 B:
518 mg의 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-(2-피리딜메톡시)페닐]프로파노에이트 (0.625 mmol) 및 565 mg 2-(5-플루오로-2-퓨릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.66 mmol)을 5 ml 1,4-디옥산에 용해시키고, 이어서 1 mL의 물에 용해된 407 mg Cs2CO3 (1.25 mmol)를 첨가하였다. 이어서 46 mg PdCl2 x dppf (0.0625 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 100℃에서 마이크로파 조사를 통해 가열하였다. 이어서, 이를 염수로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
단계 C:
얻은 중간체를 10 mL의 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 200 mg LiOH x H2O (4.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 165로서 수집하였다. C39H37ClFN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 757.2137; 실측치: 379.6156 (M+2H). 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 166로서 수집하였다. C39H37ClFN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 757.2137; 실측치: 379.6159 (M+2H).
실시예 167 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 [2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]메탄올을 사용하여, 실시예 167을 얻었다. C40H36ClF4N5O6S에 대한 HRMS 이론치: 825.2011; 실측치: 826.2124 (M+H).
실시예 168 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 (2-메톡시-4-피리딜)메탄올을 사용하여, 실시예 168을 얻었다. C40H39ClFN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 787.2243; 실측치: 394.6210 (M+2H).
실시예 169 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 [2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bj)을 사용하여, 실시예 169를 얻었다. C39H35ClF4N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 826.1963; 실측치: 827.2059 (M+H).
실시예 170 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-사이클로프로필피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 (2-사이클로프로필피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 be)을 사용하여, 실시예 170을 얻었다. C41H40ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 798.2403; 실측치: 400.1265 (M+2H).
실시예 171 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 [2-(2-티에닐)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bv)을 사용하여, 실시예 171을 얻었다. C42H38ClFN6O6S2에 대한 HRMS 이론치: 840.1967; 실측치: 421.1070 (M+2H).
실시예 172 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 [2-(4-피리딜)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bs)을 사용하여, 실시예 172를 얻었다. C43H39ClFN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 835.2355; 실측치: 418.6246 (M+2H).
실시예 173 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(티오펜-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 [2-(3-티에닐)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bu)을 사용하여, 실시예 173을 얻었다. C42H38ClFN6O6S2에 대한 HRMS 이론치: 840.1967; 실측치: 841.2059 (M+H).
실시예 174 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시에틸)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 [2-(2-메톡시에틸)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bl)을 사용하여, 실시예 174를 얻었다. C41H42ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 816.2508; 실측치: 409.1335 (M+2H).
실시예 175 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 (2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 ar)을 사용하여, 실시예 175를 얻었다. C42H43ClFN7O7S에 대한 HRMS 이론치: 843.2617; 실측치: 422.6360 (M+2H).
실시예 176 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 (2-메톡시피리미딘-4-일)메탄올을 사용하여, 실시예 176을 얻었다. C39H38N6O7FSCl에 대한 HRMS 이론치: 788.2195; 실측치: 789.2289 (M+H).
실시예 177 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-에톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 (2-에톡시피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 ad)을 사용하여, 실시예 177을 얻었다. C40H40ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 802.2352; 실측치: 402.1255 (M+2H).
실시예 178 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 [2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 ai)을 사용하여, 실시예 178을 얻었다. C40H37ClF4N6O7S에 대한 HRMS 이론치: 856.2069; 실측치: 857.2110 (M+H).
실시예 179 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피리미딘-4-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 피리미딘-4-일메탄올을 사용하여, 실시예 179를 얻었다. C38H36ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 758.2090; 실측치: 759.2166 (M+H).
실시예 180 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올을 사용하여, 실시예 180을 얻었다. C38H38ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 760.2246; 실측치: 761.2343 (M+H).
실시예 181 (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 (1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9 dt)을 사용하여, 실시예 181을 얻었다. C41H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 802.2716; 실측치: 402.1422 (M+2H).
실시예 182 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 [1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9 dc)을 사용하여, 실시예 182를 얻었다. C40H42ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 788.2559; 실측치: 789.2663 (M+H).
실시예 183 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 (1-사이클로펜틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9 dg)을 사용하여, 실시예 183을 얻었다. C42H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 814.2716; 실측치: 815.2796 (M+H).
실시예 184 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9 da)을 사용하여, 실시예 184를 얻었다. C39H40ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 774.2403; 실측치: 388.1265 (M+2H).
실시예 185 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 [1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9 du)을 사용하여, 실시예 185를 얻었다. C39H37ClF4N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 828.2120; 실측치: 415.1131 (M+2H).
실시예 186 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 [1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9 df)을 사용하여, 실시예 186을 얻었다. C41H42ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 800.2559; 실측치: 401.1355 (M+2H).
실시예 187 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-프로필-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 (1-프로필-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9 db)을 사용하여, 실시예 187을 얻었다. C40H42ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 788.2559; 실측치: 395.1357 (M+2H).
실시예 188 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 (1-부틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9 dd)을 사용하여, 실시예 188을 얻었다. C41H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 802.2716; 실측치: 402.1447 (M+2H).
실시예 189 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 피라진-2-일메탄올을 사용하여, 실시예 189를 얻었다. C38H36ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 758.2090; 실측치: 759.2159 (M+H).
실시예 190 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피리미딘-5-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 피리미딘-5-일메탄올을 사용하여, 실시예 190을 얻었다. C38H36ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 758.2090; 실측치: 759.2198 (M+H).
실시예 191 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(1,3-옥사졸-4-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 1,3-옥사졸-4-일메탄올을 사용하여, 실시예 191을 얻었다. C37H35ClFN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 747.1930; 실측치: 748.1970 (M+H).
실시예 192 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 2-(디메틸아미노)에탄올을 사용하여, 실시예 192를 얻었다. C37H41ClFN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 737.2450; 실측치: 369.6277 (M+2H).
실시예 193 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2-하이드록시에톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 에틸렌 글리콜을 사용하여, 실시예 193을 얻었다. C35H36ClFN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 710.1977; 실측치: 711.2037 (M+H).
실시예 194 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 2-메톡시에탄올을 사용하여, 실시예 194를 얻었다. C36H38ClFN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 724.2134; 실측치: 725.2224 (M+H).
실시예 195 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 2-(2-하이드록시에톡시)에탄올을 사용하여, 실시예 195를 얻었다. C37H40ClFN4O8S에 대한 HRMS 이론치: 754.2239; 실측치: 755.2279 (M+H).
실시예 196 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 2-(2-메톡시에톡시)에탄올을 사용하여, 실시예 196을 얻었다. C38H42ClFN4O8S에 대한 HRMS 이론치: 768.2396; 실측치: 769.2481 (M+H).
실시예 197 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IVa) 및 적절한 알코올로서 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에탄올을 사용하여, 실시예 197을 얻었다. C40H46ClFN4O9S에 대한 HRMS 이론치: 812.2658; 실측치: 407.1384 (M+2H).
실시예 198 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(3-메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
단계 A:
417 mg의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(5-플루오로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 10c) (0.5 mmol), 205 mg (3-메틸-4-피리딜)보론산 (1.5 mmol) 및 286 mg 구리(I) 티오펜카르복실레이트 (1.5 mmol)를 5 ml의 무수 THF에 용해시키고, 이어서 58 mg Pd(PPh3)4 (0.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 70℃에서 질소하에 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
얻은 중간체를 3 mL 메탄올에 용해시키고, 150 mg NaOH (3.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 198을 얻었다. C44H41ClFN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 849.2512; 실측치: 425.6338 (M+2H).
일반적인 절차 ( Va )
단계 A:
1 당량의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3-클로로-4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메틸-페닐]-6-(5-플루오로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8d), 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 트리페닐 포스핀을 무수 톨루엔 (페놀에 있어서 0.2 M)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50 ℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 미정제 중간체를 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
얻은 중간체를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH x H2O 을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 199 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (Va) 및 적절한 알코올로서 메탄올을 사용하여, 실시예 199를 얻었다. C31H29ClFN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 625.1450; 실측치: 626.1509 (M+H).
실시예 200 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로판산
단계 A:
192 mg (2R)-2-[(5 S a )-5-[3-클로로-4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메틸-페닐]-6-(5-플루오로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8d) (0.3 mmol) 및 138 mg K2CO3 (1.0 mmol)를 2 mL DMF에 용해시키고, 이어서 232 mg 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
단계 B:
얻은 중간체를 8 mL의 디옥산-물 1:1에 용해시키고 150 mg LiOH x H2O (3.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 200를 얻었다. C32H28ClF4N3O6S에 대한 HRMS 이론치: 693.1323; 실측치: 694.1382 (M+H).
실시예 201 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Va) 및 적절한 알코올로서 [2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bj)을 사용하여 실시예 201을 얻었다. C36H30ClF4N5O6S에 대한 HRMS 이론치: 771.1541; 실측치: 772.1604 (M+H).
실시예 202 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Va) 및 적절한 알코올로서 (2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 ar)을 사용하여 실시예 202를 얻었다. C39H38ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 788.2195; 실측치: 395.1179 (M+2H).
실시예 203 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Va) 및 적절한 알코올로서 [2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 ai)을 사용하여 실시예 203을 얻었다. C37H32ClF4N5O7S에 대한 HRMS 이론치: 801.1647; 실측치: 802.1706 (M+H).
실시예 204 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Va) 및 적절한 알코올로서 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9 da)을 사용하여 실시예 204를 얻었다. C36H35ClFN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 719.1981; 실측치: 720.2064 (M+H).
실시예 205 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Va) 및 적절한 알코올로서 [1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9 du)을 사용하여 실시예 205를 얻었다. C36H32ClF4N5O6S에 대한 HRMS 이론치: 773.1698; 실측치: 774.1771 (M+H).
실시예 206 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Va) 및 적절한 알코올로서 피라진-2-일메탄올을 사용하여 실시예 206을 얻었다. C35H31ClFN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 703.1668; 실측치: 704.1726 (M+H).
일반적인 절차 ( VIa )
단계 A:
1 당량의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8e), 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 트리페닐포스핀을 무수 톨루엔 (페놀에 있어서 0.2 M)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50 ℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
얻은 중간체를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고 10 당량의 LiOH x H2O 을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 207 (2R)-2-{[-[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-하이드록시페닐)프로판산
에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8e)를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH x H2O을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 207을 얻었다. C33H33ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 648.1809; 실측치: 649.1862 (M+H).
실시예 208 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1R)-1-(피리딘-4-일)에톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (1R)-1-(4-피리딜)에탄올을 사용하여, 실시예 208을 얻었다. C40H40ClN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 753.2388; 실측치: 377.6276 (M+2H).
실시예 209 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 메탄올을 사용하여, 실시예 209를 얻었다. C34H35ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 662.1966; 실측치: 663.2028 (M+H).
실시예 210 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(프로판-2-일옥시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 2-프로판올을 사용하여, 실시예 210을 얻었다. C36H39ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 690.2279; 실측치: 691.2344 (M+H).
실시예 211 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 [(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일]메탄올을 사용하여, 실시예 211을 얻었다. C38H41ClN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 732.2384; 실측치: 733.2453 (M+H).
실시예 212 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(사이클로펜틸옥시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 사이클로펜탄올을 사용하여, 실시예 212를 얻었다. C38H41ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 716.2435; 실측치: 717.2481 (M+H).
실시예 213 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일옥시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-올을 사용하여, 실시예 213을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. C42H42ClN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 779.2544; 실측치: 390.6369 (M+2H) 및 390.6355 (M+2H).
실시예 214 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 1-메틸피롤리딘-3-올을 사용하여, 실시예 214을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. C38H42ClN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 731.2544; 실측치: 366.6362 (M+2H) 및 366.6354 (M+2H).
실시예 215 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-에톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 에탄올을 사용하여, 실시예 215를 얻었다. C35H37ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 676.2122; 실측치: 677.2216 (M+H).
실시예 216 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 프로프-2-인-1-올을 사용하여, 실시예 216을 얻었다. C36H35ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 686.1966; 실측치: 687.2056 (M+H).
실시예 217 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 2-하이드록시-N,N-디메틸-아세타미드를 사용하여, 실시예 217을 얻었다. C37H40ClN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 733.2337; 실측치: 734.2407 (M+H).
실시예 218 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 2-하이드록시-N-메틸-아세타미드를 사용하여, 실시예 218을 얻었다. C36H38ClN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 719.2180; 실측치: 720.2263 (M+H).
실시예 219 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[2-옥소-2-(페닐아미노)에톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 2-하이드록시-N-페닐-아세타미드를 사용하여, 실시예 219를 얻었다. C41H40ClN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 781.2337; 실측치: 391.6225 (M+2H).
실시예 220 (2R)-3-{2-[2-(부틸아미노)-2-옥소에톡시]페닐}-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 N-부틸-2-하이드록시-아세타미드를 사용하여, 실시예 220을 얻었다. C39H44ClN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 761.2650; 실측치: 762.2703 (M+H).
실시예 221 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로판산
단계 A:
677 mg의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8e) (1 mmol) 및 276 mg K2CO3 (2.0 mmol)를 5 mL DMF에 용해시키고, 이어서 141μL 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
단계 B:
얻은 중간체를 10 mL의 디옥산-물 1:1에 용해시키고 420 mg LiOH x H2O (10.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 207을 얻었다. C35H34ClF3N4O6S에 대한 HRMS 이론치: 730.1840; 실측치: 731.1875 (M+H).
실시예 222 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(4-클로로피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (4-클로로-2-피리딜)메탄올을 사용하여, 실시예 222를 얻었다. C39H37Cl2N5O6S에 대한 HRMS 이론치: 773.1842; 실측치: 387.6008 (M+2H).
실시예 223 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (4-메톡시-2-피리딜)메탄올을 사용하여, 실시예 223을 얻었다. C40H40ClN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 769.2337; 실측치: 385.6252 (M+2H).
실시예 224 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(6-페닐피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (6-페닐피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 cg)을 사용하여, 실시예 224를 얻었다. C44H41ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 816.2497; 실측치: 409.1321 (M+2H).
실시예 225 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올을 사용하여, 실시예 225를 얻었다. C39H41ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 756.2497; 실측치: 379.1313 (M+2H).
실시예 226 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올을 사용하여, 실시예 226을 얻었다. C41H43ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 782.2653; 실측치: 392.1398 (M+2H).
실시예 227 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-일)메탄올을 사용하여, 실시예 227을 얻었다. C44H43ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 818.2653; 실측치: 819.2735 (M+H).
실시예 228 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[3-(퓨란-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 [3-(퓨란-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]메탄올을 사용하여, 실시예 228을 얻었다. C42H41ClN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 808.2446; 실측치: 809.2524 (M+H).
실시예 229 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(사이클로프로필메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 사이클로프로필메탄올을 사용하여, 실시예 229를 얻었다. C37H39N4O6SCl에 대한 HRMS 이론치: 702.2279; 실측치: 703.2374 (M+H).
실시예 230 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(이소퀴놀린-3-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 이소퀴놀린-3-일메탄올을 사용하여 실시예 230을 얻었다. C43H40ClN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 789.2388; 실측치: 395.6256 (M+2H).
실시예 231 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (5-클로로-2-피리딜)메탄올을 사용하여, 실시예 231을 얻었다. C39H37Cl2N5O6S에 대한 HRMS 이론치: 773.1842; 실측치: 774.1921 (M+H).
실시예 232 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (5-플루오로-2-피리딜)메탄올을 사용하여, 실시예 232를 얻었다. C39H37ClFN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 757.2137; 실측치: 758.2199 (M+H).
실시예 233 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (5-메톡시-2-피리딜)메탄올을 사용하여, 실시예 233을 얻었다. C40H40ClN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 769.2337; 실측치: 385.6241 (M+2H).
실시예 234 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 퀴놀린-2-일메탄올을 사용하여, 실시예 234를 얻었다. C43H40ClN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 789.2388; 실측치: 395.6253 (M+2H).
실시예 235 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (6-메틸-2-피리딜)메탄올을 사용하여, 실시예 235를 얻었다. C40H40ClN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 753.2388; 실측치: 377.6262 (M+2H).
실시예 236 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (6-클로로-2-피리딜)메탄올을 사용하여, 실시예 236을 얻었다. C39H37Cl2N5O6S에 대한 HRMS 이론치: 773.1842; 실측치: 774.1906 (M+H).
실시예 237 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (6-피롤리딘-1-일-2-피리딜)메탄올을 사용하여, 실시예 237을 얻었다. C43H45ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 808.2810; 실측치: 405.1472 (M+2H).
실시예 238 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(6-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (6-메톡시-2-피리딜)메탄올을 사용하여, 실시예 238을 얻었다. C40H40ClN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 769.2337; 실측치: 770.2432 (M+H).
실시예 239 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(사이클로펜틸메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 사이클로펜틸메탄올을 사용하여, 실시예 239를 얻었다. C39H43ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 730.2592; 실측치: 731.2639 (M+H).
실시예 240 (2R)-3-[2-(벤질옥시)페닐]-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 페닐메탄올을 사용하여, 실시예 240을 얻었다. C40H39ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 738.2279; 실측치: 739.2319 (M+H).
실시예 241 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피리딘-2-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 2-피리딜메탄올을 사용하여, 실시예 241을 얻었다. C39H38ClN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 739.2231; 실측치: 370.6197 (M+2H).
실시예 242 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피리딘-3-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 3-피리딜메탄올을 사용하여, 실시예 242를 얻었다. C39H38ClN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 739.2231; 실측치: 370.6178 (M+2H).
실시예 243 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피리다진-3-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 피리다진-3-일메탄올을 사용하여, 실시예 243을 얻었다. C38H37ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 740.2184; 실측치: 741.2227 (M+H).
실시예 244 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(퓨란-2-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 2-퓨릴메탄올을 사용하여, 실시예 244를 얻었다. C38H37ClN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 728.2071; 실측치: 729.2112 (M+H).
실시예 245 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(티오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 2-티에닐메탄올을 사용하여, 실시예 245를 얻었다. C38H37ClN4O6S2에 대한 HRMS 이론치: 744.1843; 실측치: 745.1895 (M+H).
실시예 246 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올을 사용하여, 실시예 246을 얻었다. C38H39ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 742.2340; 실측치: 372.1234 (M+2H).
실시예 247 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메틸피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (2-메틸피리미딘-4-일)메탄올을 사용하여, 실시예 247을 얻었다. C39H39ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 754.2340; 실측치: 755.2446 (M+H).
실시예 248 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 [2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bj)을 사용하여, 실시예 248을 얻었다. C39H36ClF3N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 808.2058; 실측치: 809.2126 (M+H).
실시예 249 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-클로로피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (2-클로로피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 ch)을 사용하여, 실시예 249를 얻었다. C38H36Cl2N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 774.1794; 실측치: 775.1863 (M+H).
실시예 250 (2R)-3-{2-[(2-아미노피리미딘-4-일)메톡시]페닐}-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (2-아미노피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 al)을 사용하여, 실시예 250을 얻었다. C38H38ClN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 755.2293; 실측치: 378.6217 (M+2H).
실시예 251 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 [2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 an)을 사용하여, 실시예 251을 얻었다. C40H42ClN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 783.2606; 실측치: 392.6366 (M+2H).
실시예 252 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 ar)을 사용하여, 실시예 252를 얻었다. C42H44ClN7O7S에 대한 HRMS 이론치: 825.2711; 실측치: 413.6424 (M+2H).
실시예 253 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(메틸아미노)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 [2-(메틸아미노)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 am)을 사용하여, 실시예 253을 얻었다. C39H40ClN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 769.2449; 실측치: 385.6305 (M+2H).
실시예 254 (2R)-3-(2-{[2-(벤질아미노)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 [2-(벤질아미노)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 at)을 사용하여, 실시예 254를 얻었다. C45H44ClN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 845.2762; 실측치: 423.6479 (M+2H).
실시예 255 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (2-메톡시피리미딘-4-일)메탄올을 사용하여 실시예 255를 얻었다. C39H39ClN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 770.2289; 실측치: 771.2344 (M+H).
실시예 256 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(사이클로프로필메톡시)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 [2-(사이클로프로필메톡시)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 au)을 사용하여, 실시예 256을 얻었다. C42H43ClN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 810.2602; 실측치: 406.1380 (M+2H).
실시예 257 (2R)-3-(2-{[2-(벤질옥시)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (2-벤질옥시피리미딘-4-일)메탄올을 사용하여, 실시예 257을 얻었다. C45H43ClN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 846.2602; 실측치: 424.1407 (M+2H).
실시예 258 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피리딘-4-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 4-피리딜메탄올을 사용하여, 실시예 258을 얻었다. C39H38ClN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 739.2231; 실측치: 370.6187 (M+2H).
실시예 259 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피리미딘-4-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 피리미딘-4-일메탄올을 사용하여, 실시예 259를 얻었다. C38H37ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 740.2184; 실측치: 741.2259 (M+H).
실시예 260 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올을 사용하여, 실시예 260을 얻었다. C38H39ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 742.2340; 실측치: 743.2404 (M+H).
실시예 261 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 [1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9 dc)을 사용하여, 실시예 261을 얻었다. C40H43ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 770.2653; 실측치: 771.2726 (M+H).
실시예 262 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (1-사이클로펜틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9 dg)을 사용하여, 실시예 262를 얻었다. C42H45ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 796.2810; 실측치: 797.2835 (M+H).
실시예 263 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-페닐-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (1-페닐-1H-피라졸-5-일)메탄올을 사용하여, 실시예 263을 얻었다. C43H41ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 804.2497; 실측치: 805.2575 (M+H).
실시예 264 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9 da)을 사용하여, 실시예 264를 얻었다. C39H41ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 756.2497; 실측치: 757.2597 (M+H).
실시예 265 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 [1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9 du)을 사용하여, 실시예 265를 얻었다. C39H38ClF3N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 810.2214; 실측치: 406.1175 (M+2H).
실시예 266 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(옥세탄-2-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 옥세탄-2-일메탄올을 사용하여, 부분입체이성질체의 혼합물로서 실시예 266을 얻었다. C37H39ClN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 718.2228; 실측치: 719.2296 (M+H) 및 실측치: 719.2283 (M+H).
실시예 267 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올을 사용하여, 실시예 267을 얻었다. C38H39ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 742.2340; 실측치: 372.1233 (M+2H).
실시예 268 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(5-메틸피라진-2-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (5-메틸피라진-2-일)메탄올을 사용하여 실시예 268을 얻었다. C39H39ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 754.2340; 실측치: 755.2408 (M+H).
실시예 269 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(5-클로로피라진-2-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (5-클로로피라진-2-일)메탄올을 사용하여, 실시예 269를 얻었다. C38H36Cl2N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 774.1794; 실측치: 775.1817 (M+H).
실시예 270 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (5-메톡시피라진-2-일)메탄올을 사용하여, 실시예 270을 얻었다. C39H39ClN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 770.2289; 실측치: 771.2329 (M+H).
실시예 271 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메틸피리미딘-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (2-메틸피리미딘-5-일)메탄올을 사용하여, 실시예 271을 얻었다. C39H39ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 754.2340; 실측치: 755.2422 (M+H).
실시예 272 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)메탄올을 사용하여, 실시예 272를 얻었다. C42H44ClN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 809.2762; 실측치: 405.6443 (M+2H).
실시예 273 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일)메탄올을 사용하여, 실시예 273을 얻었다. C42H44ClN7O7S에 대한 HRMS 이론치: 825.2711; 실측치: 413.6424 (M+2H).
실시예 274 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (2-메톡시피리미딘-5-일)메탄올을 사용하여, 실시예 274를 얻었다. C39H39ClN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 770.2289; 실측치: 771.2398 (M+H).
실시예 275 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 피라진-2-일메탄올을 사용하여, 실시예 275를 얻었다. C38H37ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 740.2184; 실측치: 741.2255 (M+H).
실시예 276 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 사용하여, 실시예 276을 얻었다. C38H39ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 742.2340; 실측치: 372.1237 (M+2H).
실시예 277 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피리미딘-5-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 피리미딘-5-일메탄올을 사용하여, 실시예 277을 얻었다. C38H37ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 740.2184; 실측치: 741.2266 (M+H).
실시예 278 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(1,3-티아졸-5-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 1,3-티아졸-5-일메탄올을 사용하여, 실시예 278을 얻었다. C37H36ClN5O6S2에 대한 HRMS 이론치: 745.1796; 실측치: 746.1855 (M+H).
실시예 279 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올을 사용하여, 실시예 279를 얻었다. C38H39ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 742.2340; 실측치: 372.1243 (M+2H).
실시예 280 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(1,3-옥사졸-4-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 1,3-옥사졸-4-일메탄올을 사용하여, 실시예 280을 얻었다. C37H36ClN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 729.2024; 실측치: 730.2116 (M+H).
실시예 281 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 1,3-티아졸-4-일메탄올을 사용하여, 실시예 281을 얻었다. C37H36ClN5O6S2에 대한 HRMS 이론치: 745.1796; 실측치: 746.1867 (M+H).
실시예 282 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (2-메틸-2H-인다졸-3-일)메탄올을 사용하여, 실시예 282를 얻었다. C42H41ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 792.2497; 실측치: 397.1336 (M+2H).
실시예 283 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(5-페닐피리미딘-2-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (5-페닐피리미딘-2-일)메탄올을 사용하여, 실시예 283을 얻었다. C44H41ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 816.2497; 실측치: 817.2539 (M+H).
실시예 284 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(이소퀴놀린-1-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 이소퀴놀린-1-일메탄올을 사용하여, 실시예 284를 얻었다. C43H40ClN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 789.2388; 실측치: 395.6266 (M+2H).
실시예 285 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(3-클로로피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (3-클로로-2-피리딜)메탄올을 사용하여, 실시예 285를 얻었다. C39H37Cl2N5O6S에 대한 HRMS 이론치: 773.1842; 실측치: 774.1881 (M+H).
실시예 286 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피리미딘-2-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 피리미딘-2-일메탄올을 사용하여, 실시예 286을 얻었다. C38H37ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 740.2184; 실측치: 741.2229 (M+H).
실시예 287 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올을 사용하여, 실시예 287을 얻었다. C38H39ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 742.2340; 실측치: 372.1246 (M+2H).
실시예 288 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올을 사용하여, 실시예 288을 얻었다. C36H36ClF3N4O6S에 대한 HRMS 이론치: 744.1996; 실측치: 745.2037 (M+H).
실시예 289 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[2-(피리딘-2-일)에톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 2-(2-피리딜)에탄올을 사용하여, 실시예 289를 얻었다. C40H40ClN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 753.2388; 실측치: 377.6280 (M+2H).
실시예 290 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 2-메톡시에탄올을 사용하여, 실시예 290을 얻었다. C36H39ClN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 706.2228; 실측치: 707.2279 (M+H).
실시예 291 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2-페녹시에톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 2-페녹시에탄올을 사용하여, 실시예 291을 얻었다. C41H41ClN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 768.2384; 실측치: 769.2459 (M+H).
실시예 292 (2R)-3-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]페닐}-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (VIa) 및 적절한 알코올로서 2-벤질옥시에탄올을 사용하여, 실시예 292를 얻었다. C42H43ClN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 782.2541; 실측치: 392.1344 (M+2H).
실시예 293 (2S)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메톡시]페닐}프로판산
503 mg 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 14) (1 mmol), 353 mg의 에틸 (2S)-2-하이드록시-3-[2-[[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일]메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 3 bm) (1.2 mmol) 및 986 mg 탄산세슘 (3 mmol)을 10 ml의 무수 3차부탄올에 용해시키고. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 5 mL 2 M LiOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체들을 실시예 293로서 수집하였다. C38H41ClN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 732.2384; 실측치: 733.2476 (M+H).
실시예 294 (2R)-3-{2-[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시]페닐}-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
및
실시예 295 (2R)-3-{2-[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
310 mg의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-프로프-2-인옥시페닐)프로파노에이트 (실시예 216의 단계 A 참조) (0.433 mmol)의 THF 용액에, 86 mg 벤질 아지드 (0.649 mmol) 및 3 mg Cp*Ru(PPh3)2Cl을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 70℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 트리아졸 위치이성질체의 혼합물을 얻었다. 이어서, 185 mg의 이러한 혼합물 (0.218 mmol)을 5 mL의 디옥산/물 (1:1)에 용해시키고, 92 mg LiOH x H2O 을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 위치이성질체를 분리하고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 먼저 용리되는 위치이성질체를 실시예 294로서 수집하였다. C43H42ClN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 819.2606; 실측치: 410.6375 (M+2H). 나중에 용리되는 위치이성질체를 실시예 295로서 수집하였다. C43H42ClN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 819.2606; 실측치: 410.6381 (M+2H).
실시예 296 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸-4-옥시도피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
실시예 209의 합성 동안, 실시예 296을 형성시키고, 부산물로서 분리하였다. C34H35ClN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 678.1915; 실측치: 679.1966 (M+H).
실시예 297 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸-1,4-디옥시도피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
200 mg (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산 (실시예 209)을 1 mL 메탄올에 용해시키고, 5 μL 50% 과산화수소 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 297을 얻었다. C34H35ClN4O8S에 대한 HRMS 이론치: 694.1864; 실측치: 695.1911 (M+H).
일반적인 절차 ( VIIa )
단계 A:
1.0 당량의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 6e), 2.0 당량의 적절한 알코올 및 2.0 당량의 트리페닐포스핀을 무수 톨루엔 (페놀에 있어서 0.2 M)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50 ℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 에스테르를 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
얻은 에스테르를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH x H2O을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 298 (2R)-2-{[(5 S a )-5-(3-클로로-2-메틸-4-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}페닐)-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 [(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄올을 사용하여, 실시예 298을 얻었다. C33H32ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 633.1700; 실측치: 634.1771 (M+H)
실시예 299 (2R)-2-{[(5 S a )-5-(3-클로로-2-메틸-4-{[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}페닐)-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 [(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄올을 사용하여, 실시예 299를 얻었다. C33H32ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 633.1700; 실측치: 634.1774 (M+H)
실시예 300 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[(3R 또는 S)-(1-메틸아제판-3-일)옥시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 (1-메틸-2-피페리딜)메탄올을 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체만 수집하여 실시예 300을 얻었다 (절대 배열은 확인하지 않음). C34H34ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 647.1857; 실측치: 648.1916 (M+H)
실시예 301 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[((3R 또는 S)-1-메틸피페리딘-3-일)옥시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 302 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[((3S 또는 R)-1-메틸피페리딘-3-일)옥시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 1-메틸피페리딘-3-올을 사용하여, 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 수집하여 실시예 301을 얻고 (절대 배열은 측정되지 않음) C33H32ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 633.1700; 실측치: 634.1771 (M+H); 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 수집하여 실시예 302를 얻었다 (절대 배열은 측정되지 않음). C33H32ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 633.1700; 실측치: 634.1763 (M+H)
실시예 303 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 1-메틸피롤리딘-3-올을 사용하여, 실시예 303을 얻었다. C32H30ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 619.1500; 실측치: 620.1544 (M+H)
실시예 304 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 1-메틸피페리딘-4-올을 사용하여, 실시예 304를 얻었다. C33H32ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 633.1700; 실측치: 634.1753 (M+H)
실시예 305 (2R)-2-({(5 S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-((3S 또는 R)-피롤리딘-3-일옥시)페닐]-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 306 (2R)-2-({(5 S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-((3R 또는 S)-피롤리딘-3-일옥시)페닐]-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 피롤리딘-3-올을 사용하여, 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 수집하여 실시예 305을 얻고 (절대 배열은 확인하지 않음) C31H28ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 605.1387; 실측치: 606.1472 (M+H); 나중에 용리되는 부분입체 이성질체를 수집하여 실시예 306을 얻었다 (절대 배열은 확인하지 않음). C31H28ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 605.1387; 실측치: 606.1461 (M+H)
실시예 307 (2R)-2-({(5 S a )-5-[4-((3S 또는 R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)-3-클로로-2-메틸페닐]-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 308 (2R)-2-({(5 S a )-5-[4-((3R 또는 S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)-3-클로로-2-메틸페닐]-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 퀴누클리딘3-올을 사용하여, 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 수집하여 실시예 307을 얻고 (절대 배열은 확인하지 않음) C34H32ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 645.1700; 실측치: 646.1799 (M+H), 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 수집하여 실시예 308을 얻었다 (절대 배열은 확인하지 않음). C34H32ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 645.1700; 실측치: 646.1746 (M+H)
실시예 309 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[((2S 또는 R)-1-메틸피페리딘-2-일)메톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 (1-메틸-2-피페리딜)메탄올을 사용하여, 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 수집하여 실시예 309을 얻었다 (절대 배열은 확인하지 않음). C34H34ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 647.1857; 실측치: 648.1934 (M+H)
실시예 310 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 (1-메틸피롤리딘-3-일)메탄올을 사용하여, 실시예 310을 얻었다. C33H32ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 633.1700; 실측치: 634.1775 (M+H)
실시예 311 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 (1-메틸-4-피페리딜)메탄올을 사용하여, 실시예 311을 얻었다. C34H34ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 647.1857; 실측치: 648.1911 (M+H)
실시예 312 (2R)-2-{[(5 S a )-5-(3-클로로-4-{[1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일]메톡시}-2-메틸페닐)-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 [1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일]메탄올을 사용하여, 실시예 312를 얻었다. C35H36ClN3O7S에 대한 HRMS 이론치: 677.1962; 실측치: 678.2026 (M+H)
실시예 313 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[(1,4-디메틸피페라진-2-일)메톡시]-2-메틸페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 (1,4-디메틸피페라진-2-일)메탄올을 사용하여, 실시예 313을 얻었다. C34H35ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 662.1966; 실측치: 663.2004 (M+H)
실시예 314 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[(4-메틸모르폴린-2-일)메톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 (4-메틸모르폴린-2-일)메탄올을 사용하여, 실시예 314를 얻었다. C33H32ClN3O7S에 대한 HRMS 이론치: 649.1649; 실측치: 650.1710 (M+H)
실시예 315 (2R)-2-({(5 S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-(모르폴린-2-일메톡시)페닐]-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 모르폴린-2-일메탄올을 사용하여, 실시예 315를 얻었다. C32H30ClN3O7S에 대한 HRMS 이론치: 635.1493; 실측치: 636.1518 (M+H)
실시예 316 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에탄올을 사용하여, 실시예 316을 얻었다. C34H34ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 647.1857; 실측치: 648.1909 (M+H)
실시예 317 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 2-(1-메틸-4-피페리딜)에탄올을 사용하여, 실시예 317을 얻었다. C35H36ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 661.2013; 실측치: 662.2056 (M+H)
실시예 318 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸모르폴린-2-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸모르폴린-2-일)에탄올을 사용하여, 단지 나중에 용리되는 부분입체이성질체만을 수집하여 실시예 318을 얻었다 (절대 배열은 확인하지 않음). C34H34ClN3O7S에 대한 HRMS 이론치: 663.1806; 실측치: 664.1881 (M+H)
실시예 319 (2R)-2-({(5 S a )-5-[4-(2-아미노에톡시)-3-클로로-2-메틸페닐]-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 2-아미노에탄올을 사용하여, 실시예 319를 얻었다. C29H26ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 579.1231; 실측치: 580.1301 (M+H)
실시예 320 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 2-(디메틸아미노)에탄올을 사용하여, 실시예 320을 얻었다. C31H30ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 607.1544; 실측치: 608.1617 (M+H)
실시예 321 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 4-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-피페라진-2-온 (제조 9 eg)을 사용하여, 실시예 321을 얻었다. C34H33ClN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 676.1758; 실측치: 677.1850 (M+H)
실시예 322 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 2-(4-에틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 실시예 322를 얻었다. C35H37ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 676.2122; 실측치: 677.2186 (M+H)
실시예 323 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]-3-클로로-2-메틸페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
141 mg의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 6e) (0.25 mmol), 0.092 mL 2-피페라진-1-일에탄올 (0.75 mmol) 및 197 mg 트리페닐포스핀 (0.75 mmol)을 5 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 173 mg 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (0.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50 ℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 에스테르를 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 중간체 생성물 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-(2-피페라진-1-일에톡시)페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.58 (s , 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.69 (dd, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.43 (brm, 4H), 2.43 (dd, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
단계 B:
87 mg의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-(2-피페라진-1-일에톡시)페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (0.13 mmol) 및 0.036 mL 트리에틸아민 (0.26 mmol)을 1 ml의 무수 DCM에 실온에서 용해시켰다. 0.018 mL 아세틸 클로라이드 (0.26 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]-3-클로로-2-메틸-페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 1 mL의 디옥산과 1 mL의 물의 혼합물에 용해시키고, 11 mg LiOH x H2O (0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 323를 생성시켰다. C35H35ClN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 690.1915; 실측치: 691.1996 (M+H)
실시예 324 (2R)-2-{[(5 S a )-5-(3-클로로-2-메틸-4-{2-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]에톡시}페닐)-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 실시예 324 을 얻었다. C36H39ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 690.2279; 실측치: 691.2335 (M+H)
실시예 325 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-페닐피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 2-(4-페닐피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 실시예 325를 얻었다. C39H37ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 724.2122; 실측치: 725.2187 (M+H)
실시예 326 (2R)-2-{[(5 S a )-5-(4-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]에톡시}-3-클로로-2-메틸페닐)-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
81 mg의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-(2-피페라진-1-일에톡시)페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (실시예 323의 단계 A에 기술된 바와 같음) (0.12 mmol)를 2 ml의 무수 THF에 용해시켰다. 41 mg 2-브로모아세타미드 (0.30 mmol) 및 98 mg Cs2CO3 (0.30 mmol)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 70 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 수성 메탄올 (90% 메탄올)중의 3 mL NaOH 용액 (10 m/m%)의 첨가에 의해 가수분해하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 326을 생성시켰다. C35H36ClN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 705.2024; 실측치: 706.2112 (M+H)
실시예 327 (2R)-2-{[(5 S a )-5-(3-클로로-2-메틸-4-{2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시}페닐)-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에탄올 (제조 9 eh)을 사용하여, 실시예 327을 얻었다. C35H34ClF3N4O6S에 대한 HRMS 이론치: 730.1840; 실측치: 731.1919 (M+H)
실시예 328 (2R)-2-{[(5 S a )-5-(3-클로로-4-{2-[4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시}-2-메틸페닐)-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 2-[4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일]에탄올 (제조 9 ei)을 사용하여, 실시예 328을 얻었다. C35H35ClF2N4O6S에 대한 HRMS 이론치: 712.1934; 실측치: 713.1978 (M+H)
실시예 329 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{4-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에톡시]-3-클로로-2-메틸페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
75 mg의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-(2-피페라진-1-일에톡시)페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (실시예 323의 단계 A에 기술된 바와 같음) (0.115 mmol) 및 0.013 mL 벤즈알데하이드 (0.127 mmol)를 1 ml의 무수 DCM에 용해시켰다. 37 mg 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.173 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM-MeOH 구배로 용리시킨 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
단계 B:
에스테르 (단계 A의 생성물)을 수성 메탄올 (90% 메탄올)중의 3 mL NaOH 용액 (10 m/m%)을 첨가하여 가수분해하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 329를 생성시켰다. C40H39ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 738.2279; 실측치: 739.2322 (M+H)
실시예 330 (2R)-2-{[(5 S a )-5-(3-클로로-4-{2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]에톡시}-2-메틸페닐)-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
135 mg의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-(2-피페라진-1-일에톡시)페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (실시예 323의 단계 A에 기술된 바와 같음) (0.20 mmol)를 1.5 ml의 무수 THF에 용해시켰다. 0.040 mL 1-브로모-2-메톡시-에탄 (0.40 mmol) 및 130 mg Cs2CO3 (0.40 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 70 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 DCM-MeOH 구배를 사용한 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
단계 B:
단계 A에서 수득된 에스테르를, 수성 메탄올 (90% 메탄올)중의 3 mL NaOH 용액 (10 m/m%)을 첨가하여 가수분해하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 330을 생성시켰다. C36H39ClN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 706.2228; 실측치: 707.2273 (M+H)
실시예 331 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIa) 및 적절한 알코올로서 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여, 실시예 331을 얻었다. C30H28ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 593.1387; 실측치: 594.1455 (M+H)
실시예 332 (2R)-2-{[(5 S a )-5-(3-클로로-2-메틸-4-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]옥시}페닐)-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
100 mg의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 6e) (0.18 mmol)를 0.5 mL의 디옥산에 용해시키고, 0.5 mL의 물중의 37 mg LiOH x H2O (0.88 mmol) 용액을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 묽은 염산 용액으로 산성화시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 2 ml의 무수 DCM에 재용해시키고, 64 mg 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트산 (0.40 mmol), 208 mg PyBOP (0.40 mmol) 및 0.060 mL 트리에틸아민 (0.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 추가의 DCM을 첨가하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 실시예 332을 생성시켰다. C34H33ClN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 676.1758; 실측치: 677.1846 (M+H)
실시예 333 (2R)-2-{[(5 R a )-5-{3-플루오로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 334 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-플루오로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
501 mg의 에틸 (2R)-2-[5-(3-플루오로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 11b, 부분입체이성질체 혼합물)(0.913 mmol), 198 mg 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (1.37 mmol) 및 480 mg 트리페닐포스핀 (1.83 mmol)을 10 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 420 mg 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (1.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 질소하에 45 분 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 미정제 에스테르를 플래시 크로마토그래피 (용리제: EtOAc 및 MeOH)를 사용하여 정제하였다. 얻은 에스테르를 4 mL의 디옥산과 2 mL의 물의 혼합물에 용해시키고, 200 mg LiOH x H2O을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 염수를 첨가하여 켄칭시키고, 2 M HCl로 중화시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 실시예 333을 분취용 HPLC 컬럼으로부터 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 얻고[C34H35FN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 646.2261; 실측치: 647.2365 (M+H)], 실시예 334를 분취용 HPLC 컬럼으로부터 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다[C34H35FN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 646.2261; 실측치: 647.2302 (M+H)].
실시예 335 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-에틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 336 (2R)-2-{[(5 R a )-5-{3-클로로-2-에틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
250 mg의 에틸 ((2R)-2-[5-(3-클로로-2-에틸-4-하이드록시-페닐)-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 11a, 부분입체이성질체 혼합물)(0.40 mmol), 115 mg 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (0.80 mmol) 및 210 mg 트리페닐포스핀 (0.80 mmol)을 5 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 184 mg 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (0.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 질소하에 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 에스테르를 플래시 크로마토그래피 (용리제: EtOAc 및 MeOH)를 사용하여 정제하였다. 얻은 에스테르를 4 mL의 디옥산과 2 mL의 물의 혼합물에 용해시키고, 100 mg LiOH x H2O 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 2 M HCl로 pH를 4-5로 설정하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 실시예 335을 분취용 HPLC 컬럼으로부터 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻은 반면 [C35H37ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 676.2122; 실측치: 677.2204 (M+H)], 실시예 336은 분취용 HPLC 컬럼으로부터 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다[C35H37ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 676.2122; 실측치: 677.2181 (M+H)]
실시예 337 (2R)-2-{[5-{3-클로로-2-플루오로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산 (부분입체이성질체의 혼합물)
503 mg의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 4e) (1.00 mmol), 900 mg 1-[2-[2-클로로-3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-4-메틸-피페라진 (제조 5f) (2.20 mmol), 35 mg 아타포스 (Ataphos) (0.05 mmol) 및 977 mg Cs2CO3 (3.00 mmol)를 10 mL의 디옥산 및 2 mL의 물에 용해시켰다. 이를 마이크로파 조사를 통해 110℃로 15분 동안 가열하였다. 이어서, 이를 염수로 희석하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용한 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 얻은 에스테르를 5 mL의 디옥산과 5 mL의 물의 혼합물에 용해시키고, 200 mg LiOH x H2O 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 2M HCl로 pH를 4-5로 설정하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 337을 생성시켰다. C33H32ClFN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 666.1715; 실측치: 667.1792 (M+H)
일반적인 절차 ( VIIIa )
단계 A:
1.0 당량의 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 14), 1.2 당량의 적절한 알코올 및 3.0 당량의 탄산세슘을 무수 3차 부탄올 또는 무수 DMSO (제조 14에 있어서 0.2 M)에 용해시켰다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 이를 염수로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc / MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 디옥산 / H2O (1:1, 단계 A의 생성물에 있어서 0.2 M)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH x H2O를 첨가하고, 이어서 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, 2 M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 338 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 메틸 (2R)-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-2-하이드록시-프로파노에이트 (제조 3 aj)를 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 338로서 수집하였다. C34H33ClF2N4O6S에 대한 HRMS 이론치: 698.1777; 실측치: 699.1866 (M+H)
실시예 339 (2R)-{[(5 R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}(페닐)에탄산
및
실시예 340 (2R)-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}(페닐)에탄산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 메틸 (2R)-2-하이드록시-2-페닐-아세테이트를 사용하여, 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 339로서 수집하고, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 340로서 수집하였다. C32H31ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 618.1704; 실측치: 619.1766 (M+H) 및 619.1768 (M+H)
실시예 341 (2S)-2-{[(5 R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-플루오로페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 에틸 (2S)-3-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시-프로파노에이트 (제조 3 az)를 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 341로서 수집하였다. C33H32ClFN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 650.1766; 실측치: 651.1825 (M+H)
실시예 342 (2R,3S)-2-{[(5 R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-하이드록시-3-페닐프로판산
및
실시예 343 (2R,3S)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-하이드록시-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 메틸 (2R,3S)-2,3-디하이드록시-3-페닐-프로파노에이트를 사용하여, 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 342로서 수집하고, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 343로서 수집하였다. C33H33ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 648.1809; 실측치: 649.1879 (M+H) 및 649.1875 (M+H)
실시예 344 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시-5-메틸페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)프로파노에이트 (제조 3 at)를 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 344로서 수집하였다. C35H37ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 676.2122; 실측치: 677.2176 (M+H)
실시예 345 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 에틸 (2R)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-하이드록시-프로파노에이트 (제조 3 ar)를 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 345로서 수집하였다. C34H34ClFN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 680.1872; 실측치: 681.1947 (M+H)
실시예 346 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(4-플루오로-2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 에틸 (2R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-하이드록시-프로파노에이트 (제조 3 as)를 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 346으로서 수집하였다. C34H34ClFN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 680.1872; 실측치: 681.1915 (M+H)
실시예 347 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(3-메틸페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 메틸 (2R)-2-하이드록시-3-(m-톨릴)프로파노에이트 (제조 3 ap)를 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 347로서 수집하였다. C34H35ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 646.2017; 실측치: 647.2073 (M+H)
실시예 348 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(3-플루오로페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 메틸 (2R)-3-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-프로파노에이트 (제조 3 ak)를 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 348로서 수집하였다. C33H32ClFN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 650.1766; 실측치: 651.1818 (M+H)
실시예 349 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(3-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 메틸 (2R)-2-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 3 al)를 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 349로서 수집하였다. C34H35ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 662.1966; 실측치: 663.2043 (M+H)
실시예 350 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2,3-디플루오로페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 메틸 (2R)-3-(2,3-디플루오로페닐)-2-하이드록시-프로파노에이트 (제조 3 am)를 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 350로서 수집하였다. C33H31ClF2N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 668.1672; 실측치: 669.1729 (M+H)
실시예 351 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시-3-메틸페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시-3-메틸-페닐)프로파노에이트 (제조 3 au)를 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 351로서 수집하였다. C35H37ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 676.2122; 실측치: 677.2221 (M+H)
실시예 352 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(3-플루오로-2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 에틸 (2R)-3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-하이드록시-프로파노에이트 (제조 3 aq)를 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 352로서 수집하였다. C34H34ClFN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 680.1872; 실측치: 681.1963 (M+H)
실시예 353 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 메틸 (2R)-2-하이드록시-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트 (제조 3 an)를 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 353로서 수집하였다. C34H32ClF3N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 700.1734; 실측치: 701.1803 (M+H)
실시예 354 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메틸페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 메틸 (2R)-2-하이드록시-3-(o-톨릴)프로파노에이트 (제조 3 ao)를 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 354로서 수집하였다. C34H35ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 646.2017; 실측치: 647.2087 (M+H)
실시예 355 (2R)-3-[2-(아미노메틸)페닐]-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
단계 A:
252 mg 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 14) (0.50 mmol), 196 mg의 에틸 (2R)-3-[2-[(3차-부톡시카르보닐아미노)메틸]페닐]-2-하이드록시-프로파노에이트 (제조 3 aw) (0.60 mmol) 및 488 mg 탄산세슘 (1.50 mmol)을 무수 3차부탄올 (제조 14에 있어서 0.1 M)에 용해시켰다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 질소하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 이를 염수로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 용리제로서 EtOAc / MeOH을 사용하는 실리카 겔상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 에틸 (2R)-3-[2-[(3차-부톡시카르보닐아미노)메틸]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
198 mg의 에틸 (2R)-3-[2-[(3차-부톡시카르보닐아미노)메틸]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (0.250 mmol)를 10 ml의 무수 DCM에 용해시키고, 이어서, 1 mL의 TFA 를 첨가하고, 이를 실온에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 휘발물을 감압 하에 증발시켜 에틸 (2R)-3-[2-(아미노메틸)페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트를 얻었다.
단계 C:
56 mg의 에틸 (2R)-3-[2-(아미노메틸)페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (0.081 mmol)를 1 mL의 디옥산/물 (1:1)에 용해시키고, 68 mg LiOH x H2O을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 355로서 수집하였다. C34H36ClN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 661.2126; 실측치: 331.6148 (M+2H)
실시예 356 (2R)-3-{2-[(아세틸아미노)메틸]페닐}-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
단계 A:
100 mg의 에틸 (2R)-3-[2-(아미노메틸)페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (0.145 mmol) (실시예 355)의 단계 B) 및 61 μl 트리에틸 아민 (435 μmol)을 5 mL DCM에 용해시키고, 이어서 12 μl 아세틸 클로라이드 (174 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 미정제 혼합물을 용리제로서 EtOAc / MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 (2R)-3-[2-(아세트아미도메틸)페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
73 mg의 에틸 (2R)-3-[2-(아세트아미도메틸)페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (0.10 mmol)를 2 mL의 디옥산 / 물 (1:1)에 용해시키고, 84 mg LiOH x H2O (2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 356로서 수집하였다. C36H38ClN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 703.2231; 실측치: 704.231 (M+H)
실시예 357 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-플루오로페닐)프로판산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 에틸 (2R)-3-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시-프로파노에이트 (제조 3 ba)를 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 357로서 수집하였다. C33H32ClFN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 650.1766; 실측치: 651.1827 (M+H)
실시예 358 (2R)-3-{2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]페닐}-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 에틸 (2R)-3-[2-(3차-부톡시카르보닐아미노)페닐]-2-하이드록시-프로파노에이트 (제조 3 av)를 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 358로서 수집하였다. C38H42ClN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 747.2493; 실측치: 748.2538 (M+H)
실시예 359 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-7-일)프로판산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 에틸 (2R)-3-(2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)-2-하이드록시-프로파노에이트 (제조 3 bd)를 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 359로서 수집하였다. C35H35ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 674.1966; 실측치: 675.2033 (M+H)
실시예 360 (2S)-2-{[(5 R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-7-일)프로판산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 에틸 (2S)-3-(2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)-2-하이드록시-프로파노에이트 (제조 3 be)를 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 360로서 수집하였다. C35H35ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 674.1966; 실측치: 675.2025 (M+H)
실시예 361 (2S)-2-{[(5 R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)설파닐]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 에틸 (2S)-2-하이드록시-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸설파닐)페닐]프로파노에이트 (제조 3 ax)를 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 361로서 수집하였다. C35H34ClF3N4O5S2에 대한 HRMS 이론치: 746.1611; 실측치: 747.1678 (M+H)
실시예 362 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)설파닐]페닐}프로판산
일반적인 절차 (VIIIa) 및 적절한 알코올로서 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸설파닐)페닐]프로파노에이트 (제조 3 ay)를 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 362로서 수집하였다. C35H34ClF3N4O5S2에 대한 HRMS 이론치: 746.1611; 실측치: 747.1682 (M+H)
일반적인 절차 ( IXa )
단계 A:
1 당량의 에틸 ( 2R )-2-[6-(5- 클로로 -2- 퓨릴 )-( 5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ] 페닐 ] 티에노 [2,3 -d ]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 하이드록시페닐 ) 프로파노에이트 (제조 8f), 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 PPh3를 무수 톨루엔 (페놀에 있어서 0.2 M)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 질소하여 교반하였다. 추가의 전환이 관찰되지 않으면, 휘발물을 감압 하에 증발시키고 미정제 에스테르를 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고 10 당량의 LiOH x H2O 을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 363 (2R)-2-{[6-(5-클로로퓨란-2-일)-(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (IXa) 및 적절한 알코올로서 메탄올을 사용하여, 실시예 363을 얻었다. C34H34Cl2N4O6S에 대한 HRMS 이론치: 696.1576; 실측치: 697.1656 (M+H)
실시예 364 (2R)-2-{[6-(5-클로로퓨란-2-일)-(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IXa) 및 적절한 알코올로서 [(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일]메탄올을 사용하여, 실시예 364를 얻었다. C38H40Cl2N4O7S에 대한 HRMS 이론치: 766.1995; 실측치: 767.2056 (M+H)
실시예 365 (2R)-2-{[6-(5-클로로퓨란-2-일)-(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로판산
214 mg의 에틸 (2R)-2-[6-(5-클로로-2-퓨릴)-(5 S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8f) (0.300 mmol) 및 138 mg K2CO3 (1.00 mmol)를 2 mL DMF에 용해시키고, 이어서 232 mg 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (1.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 7 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 8 mL의 디옥산-물 (1:1)에 용해시키고, 126 mg LiOH x H2O (3.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 365를 얻었다. C35H33Cl2F3N4O6S에 대한 HRMS 이론치: 764.145; 실측치: 765.1523 (M+H)
실시예 366 (2R)-2-{[6-(5-클로로퓨란-2-일)-(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피리딘-2-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (IXa) 및 적절한 알코올로서 2-피리딜메탄올을 사용하여, 실시예 366을 얻었다. C39H37Cl2N5O6S에 대한 HRMS 이론치: 773.1842; 실측치: 387.5992 (M+2H)
실시예 367 (2R)-2-{[6-(5-클로로퓨란-2-일)-(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IXa) 및 적절한 알코올로서 [2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bj)을 사용하여, 실시예 367을 얻었다. C39H35Cl2F3N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 842.1668; 실측치: 843.175 (M+H)
실시예 368 (2R)-2-{[6-(5-클로로퓨란-2-일)-(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IXa) 및 적절한 알코올로서 (2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9 ar)을 사용하여, 실시예 368을 얻었다. C42H43Cl2N7O7S에 대한 HRMS 이론치: 859.2322; 실측치: 430.6247 (M+2H)
실시예 369 (2R)-2-{[6-(5-클로로퓨란-2-일)-(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IXa) 및 적절한 알코올로서 (2-메톡시피리미딘-4-일)메탄올을 사용하여, 실시예 369를 얻었다. C39H38Cl2N6O7S에 대한 HRMS 이론치: 804.19; 실측치: 805.2032 (M+H)
실시예 370 (2R)-2-{[6-(5-클로로퓨란-2-일)-(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피리미딘-4-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (IXa) 및 적절한 알코올로서 피리미딘-4-일메탄올을 사용하여, 실시예 370을 얻었다. C38H36Cl2N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 774.1794; 실측치: 775.182 (M+H)
실시예 371 (2R)-2-{[6-(5-클로로퓨란-2-일)-(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IXa) 및 적절한 알코올로서 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올을 사용하여, 실시예 371을 얻었다. C38H38Cl2N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 776.1951; 실측치: 777.1999 (M+H)
실시예 372 (2R)-2-{[6-(5-클로로퓨란-2-일)-(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (IXa) 및 적절한 알코올로서 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9da)을 사용하여, 실시예 372를 얻었다. C39H40Cl2N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 790.2107; 실측치: 396.1113 (M+2H)
실시예 373 (2R)-2-{[6-(5-클로로퓨란-2-일)-(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IXa) 및 적절한 알코올로서 [1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9 du)을 사용하여, 실시예 373을 얻었다. C39H37Cl2F3N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 844.1824; 실측치: 845.186 (M+H)
실시예 374 (2R)-2-{[6-(5-클로로퓨란-2-일)-(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (IXa) 및 적절한 알코올로서 피라진-2-일메탄올을 사용하여, 실시예 374를 얻었다. C38H36Cl2N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 774.1794; 실측치: 775.1824 (M+H)
실시예 375 (2R)-2-{[6-(5-클로로퓨란-2-일)-(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피리미딘-5-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (IXa) 및 적절한 알코올로서 피리미딘-5-일메탄올을 사용하여, 실시예 375를 얻었다. C38H36Cl2N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 774.1794; 실측치: 775.1869 (M+H)
실시예 376 (2R)-2-{[6-(5-클로로퓨란-2-일)-(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(1,3-옥사졸-4-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (IXa) 및 적절한 알코올로서 1,3-옥사졸-4-일메탄올을 사용하여, 실시예 376을 얻었다. C37H35Cl2N5O7S에 대한 HRMS 이론치: 763.1634; 실측치: 764.1685 (M+H)
실시예 377 (2R)-2-{[6-(5-클로로퓨란-2-일)-(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일메톡시]페닐}프로판산
단계 A:
228 mg의 에틸 (2R)-2-[6-(5-클로로-2-퓨릴)-(5 S a )-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일]메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 6g, 0.340 mmol), 101 mg 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (0.70 mmol), 및 184 mg PPh3 (0.700 mmol)를 2 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서 161 mg 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (0.700 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 질소하에 교반하고, 휘발물을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 6 mL의 디옥산-물 1:1에 용해시키고, 150 mg LiOH x H2O 을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하고, 이어서 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 377을 얻었다. C38H40Cl2N4O7S에 대한 HRMS 이론치: 766.1995; 실측치: 767.2095 (M+H)
일반적인 절차 ( Xa )
단계 A:
1 당량의 에틸 ( 2R )-2-[( 5 S a )-5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ]페닐]-6-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 ) 티에노 [2,3 -d ]피리미딘-4-일] 옥시 -3-(2- 하이드록시페닐 ) 프로파노에이트 (제조 8g), 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 트리페닐 포스핀을 무수 톨루엔 (5 mL/mmol)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50 ℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 미정제 중간체를 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
얻은 중간체를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고 10 당량의 LiOH x H2O 을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 378 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로-3-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (Xa) 및 적절한 알코올로서 메탄올을 사용하여, 실시예 378을 얻었다. C37H38ClFN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 720.2185; 실측치: 721.2243 (M+H).
실시예 379 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로-3-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Xa) 및 적절한 알코올로서 [(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일]메탄올을 사용하여, 실시예 379를 얻었다. C41H44ClFN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 790.2603; 실측치: 791.2670 (M+H).
실시예 380 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로-3-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로판산
단계 A:
221 mg의 에틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐]-6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8g) (0.3 mmol) 및 138 mg K2CO3 (1.0 mmol)를 2 mL DMF에 용해시키고, 이어서 232 mg 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
단계 B:
얻은 중간체를 8 mL의 디옥산-물 1:1에 용해시키고 8 mL의 디옥산-물 1:1에 용해시키고 150 mg LiOH x H2O (3.57mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 380을 얻었다. C38H37ClF4N4O6S에 대한 HRMS 이론치: 788.2058; 실측치: 789.2133 (M+H).
실시예 381 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로-3-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피리딘-2-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Xa) 및 적절한 알코올로서 2-피리딜메탄올을 사용하여, 실시예 381을 얻었다. C42H41ClFN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 797.2450; 실측치: 399.6308 (M+2H).
실시예 382 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로-3-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Xa) 및 적절한 알코올로서 [2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9 bj)을 사용하여, 실시예 382를 얻었다. C42H39ClF4N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 866.2276; 실측치: 867.2352 (M+H).
실시예 383 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로-3-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Xa) 및 적절한 알코올로서 (2-메톡시피리미딘-4-일)메탄올을 사용하여, 실시예 383을 얻었다. C42H42ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 828.2508; 실측치: 415.1343 (M+2H).
실시예 384 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로-3-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Xa) 및 적절한 알코올로서 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9 da)을 사용하여, 실시예 384를 얻었다. C42H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 814.2716; 실측치: 408.1436 (M+2H).
실시예 385 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로-3-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-프로필-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (Xa) 및 적절한 알코올로서 (1-프로필-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9 db)을 사용하여, 실시예 385를 얻었다. C43H46ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 828.2872; 실측치: 415.1536 (M+2H).
실시예 386 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로-3-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Xa) 및 적절한 알코올로서 피라진-2-일메탄올을 사용하여, 실시예 386을 얻었다. C41H40ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 798.2403; 실측치: 799.2474 (M+H).
실시예 387 (2R)-2-{[(5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로-3-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Xa) 및 적절한 알코올로서2-메톡시에탄올을 사용하여, 실시예 387을 얻었다. C39H42ClFN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 764.2447; 실측치: 765.2502 (M+H).
일반적인 절차 ( XIa )
단계 A:
1 당량의 메틸 ( 2R )-2-[( 5 S a )-5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐 )-6-에틸- 티에노[2,3 -d ]피리미딘 -4-일] 옥시 -3- 페닐 - 프로파노에이트 (제조 6i), 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 PPh3를 무수 톨루엔 (페놀에 있어서 0.2 M)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50 ℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
얻은 중간체를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH x H2O 을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
일반적인 절차 ( XIb )
단계 A:
1 당량의 메틸 (2R)-2-[(5 R a )-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 6n), 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 PPh3을 무수 톨루엔 (페놀에 있어서 0.2 M)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50 ℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
얻은 중간체를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH x H2O 을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
일반적인 절차 ( XIc )
단계 A:
1 당량의 메틸 (2R)-2-[6-에틸-(5 S a )-5-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 6j), 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 PPh3를 무수 톨루엔 (페놀에 있어서 0.2 M)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50 ℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
얻은 중간체를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH x H2O 을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
일반적인 절차 ( XId )
단계 A:
1 당량의 메틸 (2R)-2-[6-에틸-(5 R a )-5-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 6o), 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 PPh3를 무수 톨루엔 (페놀에 있어서 0.2 M)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50 ℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
얻은 중간체를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH x H2O을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
일반적인 절차 ( XIe )
단계 A:
1 당량의 페놀 유도체, 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 PPh3를 무수 톨루엔 (페놀에 있어서 0.2 M)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50 ℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
얻은 중간체를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH x H2O 을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
일반적인 절차 ( XIf )
1 당량의 에스테르 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH x H2O 를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 필요에 따라 이를 용리제로서 MeCN 및 25 mM의 NH4HCO3 수용액을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 388 (2R)-2-{[(5 S a )-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
메틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 6i)를 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 388을 얻었다. C24H21ClN2O4S에 대한 HRMS 이론치: 468.0911; 실측치: 469.0997 (M+H).
실시예 389 (2R)-2-{[(5 R a )-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
메틸 (2R)-2-[(5 R a )-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 6n)를 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 389를 얻었다. C24H21ClN2O4S에 대한 HRMS 이론치: 468.0911; 실측치: 469.0982 (M+H).
실시예 390 (2R)-2-[((5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시]-2-메틸페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 2-하이드록시-N,N-디메틸-아세타미드를 사용하여, 실시예 390을 얻었다. C28H28ClN3O5S에 대한 HRMS 이론치: 553.1438; 실측치: 554.1538 (M+H).
실시예 391 (2R)-2-[((5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 2-하이드록시-1-피롤리딘-1-일-에타논을 사용하여, 실시예 391을 얻었다. C30H30ClN3O5S에 대한 HRMS 이론치: 579.1595; 실측치: 580.1673 (M+H).
실시예 392 (2R)-2-[((5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 2-하이드록시-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논을 사용하여, 실시예 392를 얻었다. C31H33ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 608.1860; 실측치: 609.1948 (M+H).
실시예 393 (2R)-2-[((5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 2-하이드록시-1-(모르폴린-4-일)에타논을 사용하여, 실시예 393을 얻었다. C30H30ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 595.1544; 실측치: 596.1626 (M+H).
실시예 394 (2R)-2-({(5 S a )-5-[4-(벤질옥시)-3-클로로-2-메틸페닐]-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 페닐메탄올을 사용하여, 실시예 394를 얻었다. C31H27ClN2O4S에 대한 HRMS 이론치: 558.1380; 실측치: 559.1465 (M+H).
실시예 395 (2R)-2-({(5 S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-(피리딘-4-일메톡시)페닐]-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 4-피리딜메탄올을 사용하여, 실시예 395를 얻었다. C30H26ClN3O4S에 대한 HRMS 이론치: 559.1333; 실측치: 560.1396 (M+H).
실시예 396 (2R)-2-[((5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(피리딘-3-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 2-(3-피리딜)에탄올을 사용하여, 실시예 396을 얻었다. C31H28ClN3O4S에 대한 HRMS 이론치: 573.1489; 실측치: 574.1559 (M+H).
실시예 397 (2R)-2-[((5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(피리딘-4-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 2-(4-피리딜)에탄올을 사용하여, 실시예 397을 얻었다. C31H28ClN3O4S에 대한 HRMS 이론치: 573.1489; 실측치: 574.1562 (M+H).
실시예 398 (2R)-2-{[(5 S a )-5-(4-부톡시-3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 부탄-1-올을 사용하여, 실시예 398을 얻었다. C28H29ClN2O4S에 대한 HRMS 이론치: 524.1537; 실측치: 525.1619 (M+H).
실시예 399 (2R)-2-[((5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[3-(피리딘-4-일)프로폭시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 3-(4-피리딜)프로판-1-올을 사용하여, 실시예 399를 얻었다. C32H30ClN3O4S에 대한 HRMS 이론치: 587.1646; 실측치: 588.1732 (M+H).
실시예 400 (2R)-2-[((5 S a )-5-{3-클로로-4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-메틸페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 3-(디메틸아미노)프로판-1-올을 사용하여, 실시예 400을 얻었다. C29H32ClN3O4S에 대한 HRMS 이론치: 553.1802; 실측치: 554.1891 (M+H).
실시예 401 (2R)-2-[((5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 1-(3-하이드록시프로필)피롤리딘-2-온을 사용하여, 실시예 401을 얻었다. C31H32ClN3O5S에 대한 HRMS 이론치: 593.1751; 실측치: 594.1826 (M+H).
실시예 402 (2R)-2-[((5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-올을 사용하여, 실시예 402를 얻었다. C32H37ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 608.2224; 실측치: 609.2304 (M+H).
실시예 403 (2R)-2-[((5 S a )-5-{3-클로로-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]-2-메틸페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-올을 사용하여, 실시예 403을 얻었다. C30H29ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 576.1598; 실측치: 577.1698 (M+H).
실시예 404 (2R)-2-{[(5 S a )-5-(3-클로로-4-{3-[(에틸카르바모일)아미노]프로폭시}-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 1-에틸-3-(3-하이드록시프로필)우레아를 사용하여, 실시예 404를 얻었다. C30H33ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 596.1860; 실측치: 597.1943 (M+H).
실시예 405 (2R)-2-({(5 S a )-5-[3-클로로-4-(3-하이드록시프로폭시)-2-메틸페닐]-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 프로판-1,3-디올을 사용하여, 실시예 405를 얻었다. C27H27ClN2O5S에 대한 HRMS 이론치: 526.1329; 실측치: 527.1402 (M+H).
실시예 406 (2R)-2-[((5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[3-(메틸설포닐)프로폭시]페닐} -6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 3-메틸설포닐프로판-1-올을 사용하여, 실시예 406을 얻었다. C28H29ClN2O6S2에 대한 HRMS 이론치: 588.1156; 실측치: 589.1242 (M+H).
실시예 407 (2R)-2-[((5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 2-(디메틸아미노)에탄올을 사용하여, 실시예 407을 얻었다. C28H30ClN3O4S에 대한 HRMS 이론치: 539.1646; 실측치: 540.1742 (M+H).
실시예 408 (2R)-2-[((5 R a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIb) 및 적절한 알코올로서 2-(디메틸아미노)에탄올을 사용하여, 실시예 408을 얻었다. C28H30ClN3O4S에 대한 HRMS 이론치: 539.1646; 실측치: 540.1744 (M+H).
실시예 409 (2R)-2-[((5 S a )-5-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIc) 및 적절한 알코올로서 2-(디메틸아미노)에탄올을 사용하여, 실시예 409를 얻었다. C28H31N3O4S에 대한 HRMS 이론치: 505.2035; 실측치: 506.2096 (M+H).
실시예 410 (2R)-2-[((5 R a )-5-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XId) 및 적절한 알코올로서 2-(디메틸아미노)에탄올을 사용하여, 실시예 410을 얻었다. C28H31N3O4S에 대한 HRMS 이론치: 505.2035; 실측치: 506.2109 (M+H).
실시예 411 (2R)-2-{[(5 S a )-5-(3-클로로-4-{2-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]에톡시}-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 2-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]에탄올을 사용하여, 실시예 411을 얻었다. C29H32ClN3O5S에 대한 HRMS 이론치: 569.1751; 실측치: 570.1837 (M+H).
실시예 412 (2R)-2-{[(5 S a )-5-(4-{2-[비스(2-하이드록시에틸)아미노]에톡시}-3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 2-[비스(2-하이드록시에틸)아미노]에탄올을 사용하여, 실시예 412를 얻었다. C30H34ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 599.1857; 실측치: 600.1939 (M+H).
실시예 413 (2R)-2-[((5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에톡시]-2-메틸페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-올을 사용하여, 실시예 413을 얻었다. C31H34ClN3O5S에 대한 HRMS 이론치: 595.1908; 실측치: 596.1976 (M+H).
실시예 414 (2R)-2-[((5 R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIb) 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 실시예 414를 얻었다. C31H35ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 594.2068; 실측치: 595.2138 (M+H).
실시예 415 (2R)-2-[((5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 실시예 415를 얻었다. C31H35ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 594.2068; 실측치: 595.2148 (M+H).
실시예 416 (2R)-2-[(6-에틸-(5 R a )-5-{2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XId) 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 실시예 416을 얻었다. C31H36N4O4S에 대한 HRMS 이론치: 560.2457; 실측치: 561.2524 (M+H).
실시예 417 (2R)-2-[(6-에틸-(5 S a )-5-{2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIc) 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 실시예 417을 얻었다. C31H36N4O4S에 대한 HRMS 이론치: 560.2457; 실측치: 561.2536 (M+H).
실시예 418 (2R)-2-[((5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]-2-메틸페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 2-(1H-이미다졸-1-일)에탄올을 사용하여, 실시예 418을 얻었다. C29H27ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 562.1442; 실측치: 563.1537 (M+H).
실시예 419 (2R)-2-[((5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 1-(2-하이드록시에틸)이미다졸리딘-2-온을 사용하여, 실시예 419를 얻었다. C29H29ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 580.1547; 실측치: 581.1613 (M+H).
실시예 420 (2R)-2-[((5 S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 2-(모르폴린-4-일)에탄올을 사용하여, 실시예 420을 얻었다. C30H32ClN3O5S에 대한 HRMS 이론치: 581.1751; 실측치: 582.1847 (M+H).
실시예 421 (2R)-2-[((5 R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIb) 및 적절한 알코올로서 2-(모르폴린-4-일)에탄올을 사용하여, 실시예 421을 얻었다. C30H32ClN3O5S에 대한 HRMS 이론치: 581.1751; 실측치: 582.1853 (M+H).
실시예 422 (2R)-2-[((5 S a )-5-{4-[2-(아세틸아미노)에톡시]-3-클로로-2-메틸페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 N-(2-하이드록시에틸)아세타미드를 사용하여, 실시예 422를 얻었다. C28H28ClN3O5S에 대한 HRMS 이론치: 553.1438; 실측치: 554.1511 (M+H).
실시예 423 (2R)-2-({(5 S a )-5-[3-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸페닐]-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 에틸렌 글리콜을 사용하여, 실시예 423을 얻었다. C26H25ClN2O5S에 대한 HRMS 이론치: 512.1173; 실측치: 513.1256 (M+H).
실시예 424 (2R)-2-({(5 S a )-5-[3-클로로-4-(2-메톡시에톡시)-2-메틸페닐]-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 2-메톡시에탄올을 사용하여, 실시예 424를 얻었다. C27H27ClN2O5S에 대한 HRMS 이론치: 526.1329; 실측치: 527.1400 (M+H).
실시예 425 (2R)-2-[((5 S a )-5-{3-클로로-4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-2-메틸페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIa) 및 적절한 알코올로서 2-(2-메톡시에톡시)에탄올을 사용하여, 실시예 425를 얻었다. C29H31ClN2O6S에 대한 HRMS 이론치: 570.1591; 실측치: 571.1690 (M+H).
실시예 426 (2R)-2-{[(5 S a )-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-5-니트로페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
메틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-5-니트로-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 15a)를 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 426을 얻었다. C24H20ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 513.0761; 실측치: 514.0840 (M+H).
실시예 427 (2R)-2-{[(5 S a )-5-(5-브로모-3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
메틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(5-브로모-3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 15f)를 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 427을 얻었다. C24H20BrClN2O4S에 대한 HRMS 이론치: 546.0016; 실측치: 547.0106 (M+H).
실시예 428 (2R)-2-{[(5 S a )-5-(3,5-디클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
메틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3,5-디클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 15e)를 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 428을 얻었다. C24H20Cl2N2O4S에 대한 HRMS 이론치: 502.0521; 실측치: 503.0582 (M+H).
실시예 429 (2R)-2-{[(5 R a )-5-(3,5-디클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
40 mg 메틸 (2R)-2-[6-에틸-(5 R a )-5-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 6o) (0.089 mmol)를 2 mL THF에 용해시키고 26 mg NCS (0.193 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 55℃에서 교반하였다. 그 후, 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 얻은 중간체를 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 429를 얻었다. C24H20Cl2N2O4S에 대한 HRMS 이론치: 502.0521; 실측치: 503.0587 (M+H).
실시예 430 (2R)-2-[((5 S a )-5-{3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
483 mg 메틸 (2R)-2-[(5 S a )-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 6i) (1.0 mmol) 및 140 mg 헥사메틸렌테트라민 (1.0 mmol)을 10 mL의 TFA에 용해시키고 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 100 mL 빙수에 붓고, 침전된 고형물을 여과하고, 건조하였다. 이어서, 이를 20 mL EtOH에 용해시키고, 167 μL 1-메틸피페라진 (1.5 mmol) 및 636 mg Na(OAc)3H (3.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 합친 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 중간체를 용리제로서 0.1% TFA 수용액 및 MeCN을 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 단계 A에서 얻은 중간체를 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 430을 얻었다. C30H33ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 580.1911; 실측치: 581.1972 (M+H).
실시예 431 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(5-아미노-3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-아미노-3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 15b)를 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 431을 얻었다. C24H22ClN3O4S에 대한 HRMS 이론치: 483.1020; 실측치: 484.1083 (M+H).
실시예 432 (2R)-2-({(5Sa)-5-[3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-3-페닐프로판산
1.00 g의 고정화된 PPh3 (3.00 mmol) 및 761 mg의 요오드 (3.00 mmol)를 5 mL의 DCM에 용해시키고, 15분 동안 교반하고, 이어서 272 mg의 이미다졸(4.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 115 ㎕의 2-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]에탄올 (1.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 여액을 Na2S2O3 포화용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 형성된 2-아이오도-N-(2-아이오도에틸)-N-메틸-에탄아민에 100 mg의 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-아미노-3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 15b) (0.20 mmol), 42 mg의 NaHCO3 (0.50 mmol) 및 2 mL의 EtOH를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 중간체를 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 얻은 중간체를 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 432를 얻었다. C29H31ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 566.1755; 실측치: 567.1794 (M+H).
실시예 433 (2R)-2-({(5Sa)-5-[3-클로로-5-(포르밀아미노)-4-하이드록시-2-메틸페닐]-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-3-페닐프로판산
35 mg의 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-아미노-3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 15b) (0.07 mmol)를 N2 하에서 0.5 ml의 무수 톨루엔에 용해시켰다. 23 ㎕의 트리에틸-오르쏘포르메이트 (0.136 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 얻은 중간체를 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 433을 얻었다. C25H22ClN3O5S에 대한 HRMS 이론치: 511.0969; 실측치: 512.1048 (M+H).
실시예 434 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-4-메톡시-2-메틸-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
단계 A:
408 mg의 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-브로모-3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 15f) (0.73 mmol)를 4 mL의 MeOH에 용해시키고, 이어서 444 mg의 고정화된 PPh3 (1.33 mmol) 및 306 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (1.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-브로모-3-클로로-4-메톡시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
195 mg의 단계 A에서 합성된 브로모 유도체 (0.34 mmol)를 3 mL의 THF에 용해시키고, 이어서 309 mg의 칼륨 1-메틸-4-트리플루오로보레이토메틸피페라진 (1.70 mmol), 8 mg의 Pd(OAc)2 (0.034 mmol), 28 mg의 SPhos (0.068 mmol), 665 mg의 Cs2CO3 (2.04 mmol) 및 0.3 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사를 통하여 90℃로 10분 동안 가열하였다. 이어서 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 염수로 희석시키고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻은 중간체를 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 434를 얻었다. C31H35ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 594.2068; 실측치: 595.2145 (M+H).
실시예 435 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-니트로페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIe), 페놀로서 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-5-니트로-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 15a) 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 실시예 435를 얻었다. C31H34ClN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 639.1918; 실측치: 640.1984 (M+H).
실시예 436 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3,5-디클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIe) 및 페놀로서 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3,5-디클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 15e) 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 실시예 436을 얻었다. C31H34Cl2N4O4S에 대한 HRMS 이론치: 628.1678; 실측치: 629.1776 (M+H).
실시예 437 (2R)-2-[((5Sa)-5-{5-아미노-3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XIe) 및 페놀로서 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-아미노-3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 15b) 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 실시예 437을 얻었다. C31H36ClN5O4S에 대한 HRMS 이론치: 609.2177; 실측치: 610.2226 (M+H).
실시예 438 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(5-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
100 mg의 메틸 (2R)-2-[6-에틸-(5Sa)-5-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 6j) (0.223 mmol)를 5 mL의 THF에 용해시키고, 이어서 31 mg의 NCS (0.234 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 두 개의 일염소화된 및 이염소화된 중간체를 형성하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 이성질체들을 용리제로서 40 mM NH4OAc 수용액 (pH는 AcOH로 4로 맞춤) 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 먼저 용리되는 일염소화된 구조 이성질체를 수거하였다. 얻은 중간체를 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 438을 얻었다. C24H21ClN2O4S에 대한 HRMS 이론치: 468.0911; 실측치: 469.0981 (M+H).
실시예 439 (2R)-2-{[(5Ra)-5-(5-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
105 mg의 메틸 (2R)-2-[6-에틸-(5Ra)-5-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 6o) (0.234 mmol)를 5 mL의 THF에 용해시키고, 이어서 34 mg의 NCS (0.257 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 두 개의 일염소화된 및 이염소화된 중간체를 형성하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 혼합물을 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하였다. 이성질체 혼합물을 용리제로서 40 mM NH4OAc 수용액 (pH는 AcOH로 4로 맞춤) 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 나중에 용리되는 일염소화된 구조 이성질체를 실시예 439로서 수거하였다. C24H21ClN2O4S에 대한 HRMS 이론치: 468.0911; 실측치: 469.0987 (M+H).
실시예 440 (2R)-2-[(6-에틸-(5Sa)-5-{2-메틸-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산 및 (2S)-2-[(6-에틸-(5Ra)-5-{2-메틸-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산 (라세믹)
45 mg의 2-(6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로판산 (제조 4m) (0.10 mmol), 108 mg의 1-메틸-4-[2-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]피페라진 (제조 5h) (0.30 mmol), 18 mg의 Pd2dba3 (0.02 mmol), 14 mg의 nBuPAd2 (0.04 mmol) 및 55 mg의 K2CO3 (0.40 mmol)을 2 mL의 DME 및 0.5 mL의 물에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 조사를 통해서 120℃로 10분 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, NaHCO3 포화용액으로 세척하였다. 여액을 Et2O로 세척하고, 이어서, 이를 2M HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 40 mM의 NH4OAc 수용액 (pH는 AcOH로 4로 맞춤) 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 분리하고 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 쌍을 실시예 440으로서 수거하였다. C31H36N4O4S에 대한 HRMS 이론치: 560.2457; 실측치: 561.2549 (M+H).
실시예 441 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(8-클로로-7-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
100 mg의 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-아미노-3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 15b) (0.20 mmol)를 N2 하에서 1 ml의 무수 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서 42 mg의 K2CO3 (0.30 mmol) 및 19 ㎕의 브로모아세틸 브로마이드 (0.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 50℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 얻은 에스테르를 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 441을 얻었다. C26H22ClN3O5S에 대한 HRMS 이론치: 523.0969; 실측치: 524.1062 (M+H).
실시예 442 (2R)-2-[((5Sa)-5-{7-클로로-2-[(디메틸아미노)메틸]-6-메틸-1-벤조퓨란-5-일}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
152 mg의 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-5-아이오도-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 15d) (0.25 mmol), 33 mg의 N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 (0.40 mmol), 18 mg의 PdCl2(PPh3)2 (0.025 mmol) 및 5 mg의 구리(I) 아이오다이드 (0.025 mmol)를 N2 하에서 1 mL의 DIPA에 용해시켰다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 얻은 중간체를 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 442를 얻었다. C29H28ClN3O4S에 대한 HRMS 이론치: 549.1489; 실측치: 505.0959 (M+H - Me2NH).
실시예 443 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(7-클로로-6-메틸-1-벤조퓨란-5-일)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
110 mg의 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-5-아이오도-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 15d) (0.18 mmol), 51 ㎕의 에티닐(트리메틸)실란 (0.36 mmol), 6.3 mg의 PdCl2(PPh3)2 (0.009 mmol) 및 1.7 mg의 구리(I) 아이오다이드 (0.009 mmol)를 N2 하에서 2 mL의 DIPA에 용해시켰다. 혼합물을 50℃에서 10분 동안 교반하고,이어서 0.22 mL의 TBAF (THF 중 1M, 0.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 20분 동안 교반하였다. 이어서 휘발물을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 얻은 중간체를 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 443을 얻었다. C26H21ClN2O4S에 대한 HRMS 이론치: 492.0911; 실측치: 493.0999 (M+H).
실시예 444 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(7-클로로-2,6-디메틸-1,3-벤족사졸-5-일)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
50 mg의 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-아미노-3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 15b) (0.10 mmol)를 N2 하에서 0.5 ml의 무수 톨루엔에 용해시켰다. 27 ㎕의 트리에틸-오르쏘아세테이트 (0.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 휘발물을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 얻은 중간체를 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 444를 얻었다. C26H22ClN3O4S에 대한 HRMS 이론치: 507.1020; 실측치: 508.1114 (M+H).
실시예 445 (2R)-2-[((5Sa)-5-{7-클로로-6-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-벤족사졸-5-일}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
56 mg의 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[7-클로로-2-(클로로메틸)-6-메틸-1,3-벤족사졸-5-일]-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 15c) (0.10 mmol)를 N2 하에서 2 ml의 무수 THF에 용해시켰다. 20 mg의 4-메틸-피페라진 (0.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 휘발물을 감압 하에 증발시키고 얻은 미정제 중간체를 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 445를 얻었다. C31H32ClN5O4S에 대한 HRMS 이론치: 605.1864; 실측치: 606.1937 (M+H).
실시예 446 (2R)-2-({(5Sa)-5-[7-클로로-6-메틸-2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-벤족사졸-5-일]-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-3-페닐프로판산
56 mg의 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[7-클로로-2-(클로로메틸)-6-메틸-1,3-벤족사졸-5-일]-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 15c) (0.10 mmol)를 N2 하에서 2 ml의 무수 THF에 용해시켰다. 18 mg의 모르폴린 (0.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 얻은 미정제 중간체를 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 446을 얻었다. C30H29ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 592.1547; 실측치: 593.1613 (M+H).
실시예 447 (2R)-2-{[6-에틸-(5Sa)-5-(4-하이드록시-2-메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
메틸 (2R)-2-[6-에틸-(5Sa)-5-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 6j)를 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 447을 얻었다. C24H22N2O4S에 대한 HRMS 이론치: 434.1300; 실측치: 435.1358 (M+H).
실시예 448 (2R)-2-{[6-에틸-(5Ra)-5-(4-하이드록시-2-메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
메틸 (2R)-2-[6-에틸-(5Ra)-5-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 6o)를 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 448을 얻었다. C24H22N2O4S에 대한 HRMS 이론치: 434.1300; 실측치: 435.1369 (M+H).
실시예 449 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산 및 (2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산 (라세믹)
373 mg의 2-(6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로판산 (제조 4m) (0.82 mmol), 280 mg의 (3-클로로-2-메틸-페닐)보론산 (1.64 mmol), 151 mg의 Pd2dba3 (0.164 mmol), 118 mg의 nBuPAd2 (0.329 mmol) 및 795 mg의 K2CO3 (5.75 mmol)를 15 mL의 DME 및 3 mL의 물에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 조사를 통해서 80℃로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, NaHCO3 포화용액으로 세척하였다. 여액을 Et2O로 세척하고, 이어서, 이를 2M HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 40 mM의 NH4OAc 수용액 (pH는 AcOH로 4로 맞춤) 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 분리하고 정제하였다. 먼저 용리되는 부분입체이성질체 쌍을 실시예 449로서 수거하였다. C24H21ClN2O3S에 대한 HRMS 이론치: 452.0961; 실측치: 453.1045 (M+H).
실시예 450 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산 및
실시예 451 (2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
150 mg의 메틸 (2R)-2-(6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 4i) (0.320 mmol), 164 mg의 (3-클로로-2-메틸-페닐)보론산 (0.961 mmol), 74 mg의 Pd(PPh3)4 (0.064 mmol), 및 265 mg의 Ag2CO3 (0.961 mmol)을 6 mL의 DME에 용해시켰다. 이를 마이크로파 조사를 통해서 100℃로 10분 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발물을 감압 하에 증발시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 수거하고, 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 450을 얻었다. C24H21ClN2O3S에 대한 HRMS 이론치: 452.0961; 실측치: 453.1040 (M+H). 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 수거하고, 일반적인 절차 (XIf)에 따라 가수분해하여 실시예 451을 얻었다. C24H21ClN2O3S에 대한 HRMS 이론치: 452.0961; 실측치: 453.1044 (M+H).
실시예 452 (2R)-2-{[6-에틸-(5Sa)-5-(3-하이드록시-2-메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산 및 (2S)-2-{[6-에틸-(5Ra)-5-(3-하이드록시-2-메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산 (라세믹)
45 mg의 2-(6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로판산 (제조 4m) (0.10 mmol), 70 mg의 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (0.30 mmol), 18 mg의 Pd2dba3 (0.02 mmol), 14 mg의 nBuPAd2 (0.04 mmol) 및 55 mg의 K2CO3 (0.40 mmol)을 2 mL의 DME 및 0.5 mL의 물에 용해시켰다. 이를 마이크로파 조사를 통해서 90℃로 30분 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, NaHCO3 포화용액으로 세척하였다. 여액을 Et2O로 세척하고, 이어서, 이를 2M HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 40 mM NH4OAc 수용액 (pH는 AcOH로 4로 맞춤) 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 분리하고 정제하였다. 먼저 용리되는 부분입체이성질체 쌍을 실시예 452로서 수거하였다. C24H22N2O4S에 대한 HRMS 이론치: 434.1300; 실측치: 435.1371 (M+H).
일반적인 절차 ( XIIa )
단계 A:
1 당량의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐]-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8h), 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 트리페닐 포스핀을 무수 톨루엔 (페놀의 경우 0.2M)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 미정제 중간체를 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH × H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
일반적인 절차 ( XIIb )
단계 A:
1 당량의 적절한 페놀, 2 당량의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 및 2 당량의 트리페닐 포스핀을 무수 톨루엔 (5 mL/mmol)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 미정제 중간체를 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH × H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 453 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XIIa) 및 적절한 알코올로서 메탄올을 사용하여, 실시예 453을 얻었다. HRMS C32H37ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 624.2173; 실측치: 625.2259 (M+H)
실시예 454 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로판산
단계 A:
192 mg의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8h) (0.3 mmol) 및 138 mg의 K2CO3 (1.0 mmol)을 2 mL의 DMF에 용해시키고, 이어서 232 mg의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 8 mL의 디옥산-물 1:1에 용해시키고, 150 mg의 LiOH × H2O (3.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용액으로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 454를 얻었다. C33H36ClF3N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 692.2047; 실측치: 693.2151 (M+H)
실시예 455 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XIIa) 및 적절한 알코올로서 (2-메톡시피리미딘-4-일)메탄올을 사용하여, 실시예 455를 얻었다. C37H41ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 732.2497; 실측치: 367.1311 (M+2H)
실시예 456 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-{2-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XIIa) 및 적절한 알코올로서 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9da)를 사용하여, 실시예 456을 얻었다. C37H43ClN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 718.2704; 실측치: 360.144 (M+2H)
실시예 457 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (XIIa) 및 적절한 알코올로서 2-메톡시에탄올을 사용하여, 실시예 457을 얻었다. C34H41ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 668.2435; 실측치: 335.1297 (M+2H)
실시예 458 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-7-일)프로판산
일반적인 절차 (XIIb) 및 적절한 페놀로서 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)프로파노에이트 (제조 17c)를 사용하여, 실시예 458을 얻었다. C33H37ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 636.2173; 실측치: 637.2233 (M+H)
실시예 459 (2S)-2-[((5Ra)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-7-일)프로판산
일반적인 절차 (XIIb) 및 적절한 페놀로서 에틸 (2S)-2-[(5Ra)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)프로파노에이트 (제조 17d)를 사용하여, 실시예 459를 얻었다. C33H37ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 636.2173; 실측치: 637.2236 (M+H)
실시예 460 (2R)-3-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]프로판산
일반적인 절차 (XIIb) 및 적절한 페놀로서 에틸 (2R)-3-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (제조 17b)를 사용하여, 실시예 460을 얻었다. C32H35ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 638.1966; 실측치: 639.2067 (M+H)
실시예 461 (2R)-3-(1-벤조퓨란-7-일)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]프로판산
일반적인 절차 (XIIb) 및 적절한 페놀로서 에틸 (2R)-3-(벤조퓨란-7-일)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (제조 17e)를 사용하여, 실시예 461을 얻었다. C33H35ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 634.2017; 실측치: 635.2069 (M+H)
실시예 462 (2S)-3-(1-벤조퓨란-7-일)-2-[((5Ra)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]프로판산
일반적인 절차 (XIIb) 및 적절한 페놀로서 에틸 (2S)-3-(벤조퓨란-7-일)-2-[(5Ra)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (제조 17f)를 사용하여, 실시예 462를 얻었다. C33H35ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 634.2017; 실측치: (M+H)
실시예 463 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-플루오로페닐)프로판산
일반적인 절차 (XIIb) 및 적절한 페놀로서 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트 (제조 17h)를 사용하여, 실시예 463을 얻었다. C31H34ClFN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 612.1973; 실측치: 613.205 (M+H)
실시예 464 (2S)-2-[((5Ra)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-플루오로페닐)프로판산
일반적인 절차 (XIIb) 및 적절한 페놀로서 에틸 (2S)-2-[(5Ra)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트 (제조 17g)를 사용하여, 실시예 464를 얻었다. C31H34ClFN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 612.1973; 실측치: 613.2053 (M+H)
일반적인 절차 ( XIIIa )
단계 A:
1 당량의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 6l), 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 PPh3을 건조 톨루엔 (페놀에 대해 0.2 M)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 미정제 중간체를 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH × H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
일반적인 절차 ( XIIIb )
단계 A:
1 당량의 페놀 유도체, 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 PPh3을 건조 톨루엔 (페놀에 대해 0.2M)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 미정제 중간체를 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH × H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
일반적인 절차 ( XIIIc )
1 당량의 에스테르를 디옥산-물 1:1 (10 mL의 / mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH × H2O를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 필요한 경우에, 생성물을 용리제로서 MeCN 및 25 mM의 NH4HCO3 수용액을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 465 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XIIIa) 및 적절한 알코올로서 2-(1-메틸-4-피페리딜)에탄올을 사용하여, 실시예 465를 얻었다. C34H36ClN3O5S에 대한 HRMS 이론치: 633.2064; 실측치: 634.2136 (M+H).
실시예 466 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-{2-[디(프로판-2-일)아미노]에톡시}-2-메틸페닐)-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XIIIa) 및 적절한 알코올로서 2-(디이소프로필아미노)에탄올을 사용하여, 실시예 466을 얻었다. C34H38ClN3O5S에 대한 HRMS 이론치: 635.2221; 실측치: 636.2310 (M+H).
실시예 467 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XIIIa) 및 적절한 알코올로서 2-(디메틸아미노)에탄올을 사용하여, 실시예 467을 얻었다. C30H30ClN3O5S에 대한 HRMS 이론치: 579.1595; 실측치: 580.1663 (M+H).
실시예 468 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XIIIa) 및 적절한 알코올로서 2-피롤리딘-1-일에탄올을 사용하여, 실시예 468을 얻었다. C32H32ClN3O5S에 대한 HRMS 이론치: 605.1751; 실측치: 606.1822 (M+H).
실시예 469 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XIIIa) 및 적절한 알코올로서 2-(1-피페리딜)에탄올을 사용하여, 실시예 469를 얻었다. C33H34ClN3O5S에 대한 HRMS 이론치: 619.1908; 실측치: 620.2011 (M+H).
실시예 470 (2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 471 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
522 mg의 에틸 (2R)-2-(5-아이오도-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 4k) (1.00 mmol), 451 mg의 2-(3-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(제조 5i) (1.50 mmol), 73 mg의 PdCl2 × dppf (0.10 mmol) 및 652 mg의 Cs2CO3 (2.00 mmol)을 10 mL의 디옥산 및 2.5 mL의 물에 용해시키고, 마이크로파 반응기에서 질소 하, 110℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 이어서, 이를 일반적인 절차 (XIIIc)에 따라 가수분해하였다. 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 470로서 수거하였다. C27H22ClFN2O5S에 대한 HRMS 이론치: 540.0922; 실측치: 541.0987 (M+H). 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 471로서 수거하였다. C27H22ClFN2O5S에 대한 HRMS 이론치: 540.0922; 실측치: 541.1009 (M+H).
실시예 472 (2R)-2-({(5Ra)-5-[3-클로로-4-메톡시-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 473 (2R)-2-({(5Sa)-5-[3-클로로-4-메톡시-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}옥시)-3-(2-메톡시페닐)프로판산
418 mg의 에틸 (2R)-2-(5-아이오도-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 4k) (0.80 mmol), 381 mg의 1-[3-클로로-2-메톡시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-메틸-피페라진 (제조 5j) (1.00 mmol), 58 mg의 PdCl2 × dppf (0.08 mmol) 및 391 mg의 Cs2CO3 (1.20 mmol)을 10 mL의 디옥산 및 2 mL의 물에 용해시키고, 마이크로파 반응기에서 질소 하, 110℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하고, 이어서, 이를 일반적인 절차 (XIIIc)에 따라 가수분해하였다. 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 472로서 수거하였다. C32H33ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 620.1860; 실측치: 621.1929 (M+H). 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 473으로서 수거하였다. C32H33ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 620.1860; 실측치: 621.1929 (M+H).
실시예 474 (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-클로로-2,5-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 475 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2,5-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XIIIb), 페놀로서 에틸 (2R)-2-[5-(3-클로로-4-하이드록시-2,5-디메틸-페닐)-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 18b)의 부분입체이성질체 혼합물 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 실시예 474 및 실시예 475를 얻었다. 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 474로서 수거하였다. C34H37ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 648.2173; 실측치: 649.2252 (M+H). 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 475로서 수거하였다. C34H37ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 648.2173; 실측치: 649.2251 (M+H).
실시예 476 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-5-플루오로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XIIIb), 페놀로서 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-5-플루오로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 18c) 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 실시예 476을 얻었다. C33H34ClFN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 652.1922; 실측치: 653.2005 (M+H).
실시예 477 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-5-메톡시-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
57 mg의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시-2-메틸-페닐)-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 18a) (0.10 mmol), 29 mg의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (0.20 mmol) 및 100 mg의 고정화된 PPh3 (0.30 mmol)에, 1 ml의 무수 톨루엔을 첨가하고, 이후에 52 mg의 3-(디메틸카바모일이미노)-1,1-디메틸-우레아 (0.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 얻은 중간체를 일반적인 절차 (XIIIc)에 따라 가수분해하여 실시예 477을 얻었다. C34H37ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 664.2122; 실측치: 665.2200 (M+H).
실시예 478 (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-클로로-4-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-메틸페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 479 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-메틸페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
522 mg의 에틸 (2R)-2-(5-아이오도-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 4k) (1.00 mmol), 1.30 mmol 3-[2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N,N-디메틸-프로판-1-아민 (제조 5n), 71 mg의 AtaPhos (0.10 mmol) 및 652 mg의 Cs2CO3 (2.00 mmol)을 8 mL의 디옥산 및 2 mL의 물에 용해시키고, 마이크로 반응기에서 질소 하, 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 얻은 중간체를 일반적인 절차 (XIIIc)에 따라 가수분해하였다. 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 478로서 수거하였다. C31H32ClN3O4S에 대한 HRMS 이론치: 577.1802; 실측치: 578.1876 (M+H). 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 479로서 수거하였다. C31H32ClN3O4S에 대한 HRMS 이론치: 577.1802; 실측치: 578.1881 (M+H).
실시예 480 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 6l)를 일반적인 절차 (XIIIc)에 따라 가수분해하여 실시예 480을 얻었다. C26H21ClN2O5S에 대한 HRMS 이론치: 508.0860; 실측치: 509.0940 (M+H).
일반적인 절차 ( XIVa )
단계 A:
1 당량의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐]-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8i), 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 트리페닐 포스핀을 무수 톨루엔 (페놀에 대해 0.2M)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하, 50℃에서 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 미정제 중간체를 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH × H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 481 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-에톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XIVa) 및 적절한 알코올로서 에탄올을 사용하여, 실시예 481을 얻었다. C34H37ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 648.2173; 실측치: 649.2249 (M+H).
실시예 482 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XIVa) 및 적절한 알코올로서 [2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9bp)을 사용하여, 실시예 482를 얻었다. C44H43ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 818.2653; 실측치: 410.1394 (M+2H).
실시예 483 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(3-메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
단계 A :
1.30 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐]-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8i) (2.0 mmol), 0.94 g의 (2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9aa) (6.0 mmol) 및 1.57 g의 PPh3 (6.0 mmol)을 40 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 1.38 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (6.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하, 50℃에서 교반하였다. 필요한 경우에, (2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9aa) (6.0 mmol), PPh3 (6.0 mmol) 및 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (6.0 mmol)의 첨가를 반복할 수 있다. 추가의 전환이 관찰되지 않을 때에, 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여, 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메톡시]페닐]프로파노에이트를 얻었다. C40H43ClN6O5S2에 대한 HRMS 이론치: 787.2498; 실측치: 787.2464 (M+H).
단계 B:
0.572 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐]-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메톡시]페닐]프로파노에이트 (0.44 mmol), 0.179 g의 (3-메틸-4-피리딜)보론산 (1.31 mmol), 0.25 g의 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트 (1.31 mmol) 및 51 mg의 Pd(PPh3)4를 5 ml의 무수 THF에 용해시키고, 질소 하, 70℃에서 가열하였다. 필요한 경우에, 시약들의 첨가를 반복하였다. 추가의 전환이 관찰되지 않을 때에, 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 C:
단계 B의 생성물을 5 mL의 디옥산-물 1:1에 용해시키고, 10 당량의 LiOH × H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 483을 얻었다. C43H42ClN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 803.2657; 실측치: 402.6401 (M+2H).
실시예 484 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시에틸)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XIVa) 및 적절한 알코올로서 [2-(2-메톡시에틸)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9bl)을 사용하여, 실시예 484를 얻었다. C40H43ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 770.2653; 실측치: 386.1410 (M+2H).
실시예 485 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XIVa) 및 적절한 알코올로서 (2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)메탄올 (제조 9ar)을 사용하여, 실시예 485를 얻었다. C41H44ClN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 797.2762; 실측치: 399.6446 (M+2H).
실시예 486 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XIVa) 및 적절한 알코올로서 (2-메톡시피리미딘-4-일)메탄올을 사용하여, 실시예 486을 얻었다. C38H39ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 742.2340; 실측치: 743.2424 (M+H).
실시예 487 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XIVa) 및 적절한 알코올로서 [2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9ai)을 사용하여, 실시예 487을 얻었다. C39H38ClF3N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 810.2214; 실측치: 811.2323 (M+H).
실시예 488 (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (XIVa) 및 적절한 알코올로서 (1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9dt)을 사용하여, 실시예 488을 얻었다. C40H45ClN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 756.2861; 실측치: 379.1485 (M+2H).
실시예 489 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XIVa) 및 적절한 알코올로서 [1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9du)을 사용하여, 실시예 489를 얻었다. C38H38ClF3N6O5S에 대한 HRMS 이론치: 782.2265; 실측치: 783.2353 (M+H).
실시예 490 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (XIVa) 및 적절한 알코올로서 (1-부틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9dd)을 사용하여, 실시예 490을 얻었다. C40H45ClN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 756.2861; 실측치: 757.2953 (M+H).
실시예 491 (2S)-3-(1-벤조퓨란-4-일)-2-{[(5Ra)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
단계 A:
0.137 g의 에틸 (2S)-3-(벤조퓨란-4-일)-2-[(5Ra)5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (제조 20b) (0.25 mmol), 0.072 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (0.5 mmol) 및 0.166 g의 PPh3 (0.5 mmol)을 4 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 0.115 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (0.5 mmol)를 첨가하고, 이를 50℃에서 가열하였다. 필요한 경우에, 시약들의 첨가를 반복할 수 있다. 추가의 전환이 관찰되지 않을 때에, 휘발물을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 10 mL의 디옥산-물 1:1에 용해시키고, 0.200 g의 LiOH × H2O (5.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 491을 얻었다. C34H33ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 644.1860; 실측치: 645.1934 (M+H).
실시예 492 (2R)-3-(1-벤조퓨란-4-일)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
단계 A :
0.137 g의 에틸 (2R)-3-(벤조퓨란-4-일)-2-[(5Sa)5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (제조 20a) (0.25 mmol), 0.072 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (0.5 mmol) 및 0.166 g의 PPh3 (0.5 mmol)을 4 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 0.115 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (0.5 mmol)를 첨가하고, 이를 50℃에서 가열하였다. 필요한 경우에, 시약들의 첨가를 반복할 수 있다. 추가의 전환이 관찰되지 않을 때에, 휘발물을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 10 mL의 디옥산-물 1:1에 용해시키고, 0.200 g의 LiOH × H2O (5.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 492를 얻었다. C34H33ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 644.1860; 실측치: 645.1935 (M+H).
일반적인 절차 ( XVa )
단계 A:
1 당량의 메틸 (2R)-2-[6-브로모-(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 22), 2.5 당량의 적절한 보론산 에스테르 또는 보론산 및 2.5 당량의 Cs2CO3을 THF-물 (4:1)에 용해시키고(12.5 ml/mmol의 제조 22), 이어서 0.1 당량의 Pd(dppf)Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 110℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
1 당량의 단계 A의 생성물, 2 당량의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 및 2 당량의 PPh3을 건조 톨루엔에 용해시키고(5 mL/mmol의 단계 A의 생성물), 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 미정제 중간체를 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 C:
단계 B의 생성물을 디옥산-물 1:1에 용해시키고(10 mL/mmol의 단계 B의 생성물), 10 당량의 LiOH × H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
일반적인 절차 ( XVb )
단계 A:
1 당량의 페놀 유도체, 2 당량의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 및 2 당량의 트리페닐 포스핀을 건조 톨루엔에 용해시키고(5 mL/mmol의 페놀), 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 미정제 중간체를 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 디옥산-물 1:1에 용해시키고(10 mL/mmol의 단계 A의 생성물), 10 당량의 LiOH × H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 493 (2R)-2-[(6-[(1Z)-부트-1-엔-1-일]-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
단계 A:
8.45 g의 4-클로로-5,6-디아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1b) (20 mmol), 5.41 g의 메틸 (2R)-2-하이드록시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 3ag) (30 mmol) 및 13.03 g의 Cs2CO3 (40 mmol)을 플라스크에 배치시켰다. 20 mL의 DMSO를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 교반하였다. 이를 물로 희석시키고, pH를 2M HCl로 5에 맞추고, 이어서, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 메틸 (2R)-2-(5,6-디아이오도티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.49 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 2H).
단계 B:
230 mg의 메틸 (2R)-2-(5,6-디아이오도티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트 (0.4 mmol), 14 mg의 Pd(PPh3)2Cl (0.02 mmol) 및 4 mg의 CuI (0.02 mmol)를 3 mL의 DIPA에 용해시키고, 이어서 부트-1-인을 반응 혼합물을 토해 버블링시키고, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 30℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 메틸 (2R)-2-(6-부트-1-인일-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.52 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 5.76 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49-3.35 (m, 2H), 2.54 (q, 2H), 1.31 (t, 3H).
단계 C:
189 mg의 메틸 (2R)-2-(6-부트-1-인일-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트 (0.383 mmol) 및 155 mg의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (0.6 mmol)을 3 mL의 2-메틸-테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 600 ㎕의 테트라부틸 암모늄 하이드록사이드 (수중 1M, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 이어서 27 mg의 AtaPhos (0.038 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 110℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 염수로 희석시키고, pH를 2M HCl로 5에 맞추고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 메틸 (2R)-2-[6-부트-1-인일-(5Sa)-5-(2-클로로-4-하이드록시-3-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트로서 수거하였다. MS: (M+H) = 507.0.
단계 D:
50 mg의 메틸 (2R)-2-[6-부트-1-인일-(5Sa)-5-(2-클로로-4-하이드록시-3-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (0.1 mmol) 및 2 mg의 Pd/BaCO3 (5 m/m%) (0.001 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시켰다. 이어서 2.5 mL의 H2를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 미정제 중간체를 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 메틸 (2R)-2-[6-[(1Z)-부트-1-에닐]-(5Sa)-5-(2-클로로-4-하이드록시-3-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.35 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.31 (dt, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.44 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.16 (g, 2H), 2.00 (s, 3H), 0.96 (t, 3H). HRMS: (M+H) = 509.1324.
단계 E:
20 mg의 메틸 (2R)-2-[6-[(1Z)-부트-1-에닐]-(5Sa)-5-(2-클로로-4-하이드록시-3-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (0.039 mmol), 12 mg의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (0.08 mmol) 및 26 mg의 트리페닐 포스핀 (0.08 mmol)을 3 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서 18 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하, 40℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 F:
단계 E의 생성물을 1 mL의 디옥산-물 (1:1)에 용해시키고, 17 mg의 LiOH × H2O (0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 493을 얻었다. C33H37ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 620.2224; 실측치: (M+H)
실시예 494 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸프로프-1-에닐)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 494를 얻었다. C33H37ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 620.2224; 실측치: 621.2287 (M+H)
실시예 495 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-메틸티오펜-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸-2-티에닐)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 495를 얻었다. C34H35ClN4O4S2에 대한 HRMS 이론치: 662.1788; 실측치: 663.1884 (M+H)
실시예 496 (2R)-2-{[6-(1-벤조퓨란-2-일)-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 2-(벤조퓨란-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 496을 얻었다. C37H35ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 682.2017; 실측치: 683.2084 (M+H)
실시예 497 (2R)-2-{[6-(1-벤조티오펜-2-일)-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 2-(벤조티오펜-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 497을 얻었다. C37H35ClN4O4S2에 대한 HRMS 이론치: 698.1788; 실측치: 699.1879 (M+H)
실시예 498 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 498을 얻었다. C35H34ClFN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 660.1973; 실측치: 661.2042 (M+H)
실시예 499 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-메틸퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸-2-퓨릴)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 499를 얻었다. C34H35ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 646.2017; 실측치: 647.2091 (M+H)
실시예 500 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-메틸티오펜-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸-2-티에닐)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 500을 얻었다. C34H35ClN4O4S2에 대한 HRMS 이론치: 662.1788; 실측치: 663.1874 (M+H)
실시예 501 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-클로로티오펜-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산으로서 (5-클로로-2-티에닐)보론산을 사용하여, 실시예 501을 얻었다. C33H32Cl2N4O4S2에 대한 HRMS 이론치: 682.1242; 실측치: 683.1308 (M+H)
실시예 502 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 502를 얻었다. C35H35ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 642.2068; 실측치: 643.2135 (M+H)
실시예 503 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(1-메틸-1H-피롤-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 1-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤을 사용하여, 실시예 503을 얻었다. C34H36ClN5O4S에 대한 HRMS 이론치: 645.2177; 실측치: 646.2222 (M+H)
실시예 504 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 2-(2-퓨릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 504를 얻었다. C33H33ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 632.186; 실측치: 633.1939 (M+H)
실시예 505 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(티오펜-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산으로서 2-티에닐보론산을 사용하여, 실시예 505를 얻었다. C33H33ClN4O4S2에 대한 HRMS 이론치: 648.1632; 실측치: 649.172 (M+H)
실시예 506 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여, 실시예 506을 얻었다. C33H35ClN6O4S에 대한 HRMS 이론치: 646.2129; 실측치: 647.2195 (M+H)
실시예 507 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(피리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 실시예 507을 얻었다. C34H34ClN5O4S에 대한 HRMS 이론치: 643.202; 실측치: 644.2089 (M+H)
실시예 508 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여, 실시예 508을 얻었다. C33H35ClN6O4S에 대한 HRMS 이론치: 646.2129; 실측치: 647.222 (M+H)
실시예 509 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 2-(3-퓨릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 509를 얻었다. C33H33ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 632.186; 실측치: 633.196 (M+H)
실시예 510 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-티에닐)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 510을 얻었다. C33H33ClN4O4S2에 대한 HRMS 이론치: 648.1632; 실측치: 649.1711 (M+H)
실시예 511 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(2-메틸티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-3-티에닐)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 511을 얻었다. C34H35ClN4O4S2에 대한 HRMS 이론치: 662.1788; 실측치: 663.1864 (M+H)
실시예 512 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(1,3-티아졸-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-티아졸을 사용하여, 실시예 512를 얻었다. C32H32ClN5O4S2에 대한 HRMS 이론치: 649.1584; 실측치: 650.1654 (M+H)
실시예 513 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여, 실시예 513을 얻었다. C33H35ClN6O4S에 대한 HRMS 이론치: 646.2129; 실측치: 647.2199 (M+H)
실시예 514 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-메틸티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
단계 A:
531 mg의 4-브로모-2-메틸-티오펜 (3.0 mmol), 813 mg의 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (3.6 mmol) 및 883 mg의 KOAc (9.0 mmol)를 15 mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, 이어서 219 mg의 Pd(dppf)Cl2 (0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로 반응기에서 질소 하, 120℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 5,5-디메틸-2-(5-메틸-3-티에닐)-1,3,2-디옥사보리난을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.59 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 3.73 (s, 4H), 2.49 (d, 3H), 1.02 (s, 6H).
단계 B:
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 5,5-디메틸-2-(5-메틸-3-티에닐)-1,3,2-디옥사보리난을 사용하여, 실시예 514를 얻었다. C34H35ClN4O4S2에 대한 HRMS 이론치: 662.1788; 실측치: 663.1884 (M+H)
실시예 515 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-티아졸을 사용하여, 실시예 515를 얻었다. C33H34ClN5O4S2에 대한 HRMS 이론치: 663.1741; 실측치: 664.1823 (M+H)
실시예 516 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-메틸티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸-3-티에닐)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 516을 얻었다. C34H35ClN4O4S2에 대한 HRMS 이론치: 662.1788; 실측치: 663.1863 (M+H)
실시예 517 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-메틸티오펜-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
일반적인 절차 (XVa) 및 적절한 보론산 에스테르로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-메틸-2-티에닐)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 517을 얻었다. C34H35ClN4O4S2에 대한 HRMS 이론치: 662.1788; 실측치: 663.1882 (M+H)
실시예 518 (2R)-2-[(6-브로모-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
단계 A:
180 mg의 메틸 (2R)-2-[6-브로모-(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 22) (0.335 mmol), 96 mg의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (0.672 mmol) 및 177 mg의 PPh3 (0.672 mmol)을 6 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서 145 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (0.672 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 5 ml의 메탄올에 용해시키고, 50 mg의 NaOH (1.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반하였다. 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 518을 얻었다. C29H30BrClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 644.086; 실측치: 645.0942 (M+H)
실시예 519 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
단계 A:
8.45 g의 4-클로로-5,6-디아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1b) (20 mmol), 5.41 g의 메틸 (2R)-2-하이드록시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 3ag) (30 mmol) 및 13.03 g의 Cs2CO3 (40 mmol)을 플라스크에 배치시켰다. 20 mL의 DMSO를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, pH를 2M HCl로 5에 맞추고, 이어서, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 메틸 (2R)-2-(5,6-디아이오도티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.49 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 2H).
단계 B:
1.132 g의 메틸 (2R)-2-(5,6-디아이오도티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트 (2 mmol), 70 mg의 Pd(PPh3)2Cl (0.1 mmol) 및 38 mg의 CuI (0.2 mmol)를 10 mL의 DIPA에 용해시키고, 이어서 프로핀을 반응 혼합물을 통해 버블링시키고, 이를 45℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 메틸 (2R)-2-(5-아이오도-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트를 얻었다. MS: (M+H) = 479.0.
단계 C:
469 mg의 메틸 (2R)-2-(5-아이오도-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트 (0.98 mmol) 및 537 mg의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (2.0 mmol)을 10 mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, 이어서 2 mL의 물에 용해된 815 mg의 Cs2CO3 (2.5 mmol)를 첨가하고 이후에 71 mg의 AtaPhos (0.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로 반응기에서 질소 하, 110℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 디클로로메탄 및 염수로 희석시킨 후에, pH를 2M HCl로 5로 맞추고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(2-클로로-4-하이드록시-3-메틸-페닐)-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트로서 수거하였다. MS: (M+H) = 493.0.
단계 D:
360 mg의 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(2-클로로-4-하이드록시-3-메틸-페닐)-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (0.73 mmol), 211 mg의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (1.46 mmol) 및 487 mg의 트리페닐 포스핀 (1.46 mmol)을 5 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 336 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (1.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 미정제 중간체를 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 E:
단계 D의 생성물을 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH × H2O을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 519를 얻었다. C32H33ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 604.1911; 실측치: 605.2 (M+H)
실시예 520 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(사이클로프로필에티닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
단계 A:
1.132 g의 메틸 (2R)-2-(5,6-디아이오도티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트 (실시예 519의 단계 A로부터, 2 mmol), 152 mg의 에티닐사이클로프로판 (2.3 mmol), 70 mg의 Pd(PPh3)2Cl (0.1 mmol) 및 38 mg의 CuI (0.2 mmol)를 4 mL의 DIPA에 용해시키고, 혼합물을 질소 하, 40℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 메틸 (2R)-2-[6-(2-사이클로프로필에티닐)-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트를 수득하였다. MS: (M+H) = 505.0.
단계 B:
968 mg의 메틸 (2R)-2-[6-(2-사이클로프로필에티닐)-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (1.92 mmol) 및 670 mg의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (2.5 mmol)을 8 mL의 2-메틸-테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 2.5 mL의 테트라부틸암모늄 하이드록사이드 (수중 1M, 2.5 mmol)를 첨가한 후에 68 mg의 AtaPhos (0.096 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 110℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄 및 염수로 희석시키고, pH를 2M HCl로 5로 맞추고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(2-클로로-4-하이드록시-3-메틸-페닐)-6-(2-사이클로프로필에티닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트로서 수거하였다. MS: (M+H) = 519.0.
단계 C:
156 mg의 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(2-클로로-4-하이드록시-3-메틸-페닐)-6-(2-사이클로프로필에티닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (0.3 mmol), 87 mg의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (0.6 mmol) 및 158 mg의 트리페닐 포스핀 (0.6 mmol)을 3 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서 138 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 미정제 중간체를 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 D:
단계 C의 생성물을 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 200 mg의 LiOH × H2O (4.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 520을 얻었다. C34H35ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 630.2068; 실측치: 631.2096 (M+H)
실시예 521 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-시아노티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
단계 A:
935 mg의 [2-클로로-4-(4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸-페녹시]-트리이소프로필-실란 (제조 23a) (2.0 mmol)을 20 ml의 무수 THF에 용해시키고, 이어서, 아르곤 대기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 1.2 mL의 리튬 디이소프로필아미드 (2.4 mmol, THF 중 2 M, EtPh, 헥산)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 471 mg의 p-톨릴설포닐포르모니트릴 (2.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 w실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물에, NH4Cl 포화수용액을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 중간체를 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-클로로-5-(3-클로로-2-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.16 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.42-1.30 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H).
단계 B:
380 mg의 4-클로로-5-(3-클로로-2-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 (0.77 mmol)을 7 mL의 iPrOH, 166 mg의 메틸 (2R)-2-하이드록시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 3ag) (0.92 mmol) 및 753 mg의 Cs2CO3 (2.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이를 물로 희석시키고, 혼합물의 pH를 2M HCl로 4에 맞추고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 C:
단계 B의 생성물을 10 mL의 THF에 용해시키고, 0.8 mL의 TBAF (THF 중 1M) (0.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 수거하여 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-시아노-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트를 얻었다. MS: (M+H) = 480.0.
단계 D:
일반적인 절차 (XVb) 및 적절한 페놀로서 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-시아노-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트를 사용하여, 실시예 521을 얻었다. C30H30ClN5O4S에 대한 HRMS 이론치: 591.1707; 실측치: 592.1786 (M+H)
실시예 522 (2R)-2-[(6-아세틸-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
단계 A:
935 mg의 [2-클로로-4-(4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸-페녹시]-트리이소프로필-실란 (제조 23a) (2.0 mmol)을 20 ml의 무수 THF에 용해시키고, 이어서, 아르곤 대기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 1.2 mL의 리튬 디이소프로필아미드 (2.4 mmol, THF, EtPh, 헥산 중 2 M)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 265 mg의 아세트산 무수물 (2.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물에, 포화 NH4Cl을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 1-[4-클로로-5-(3-클로로-2-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]에타논을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.94 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.44-1.32 (m, 3H), 1.17 (d, 18H).
단계 B:
278 mg의 1-[4-클로로-5-(3-클로로-2-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]에타논 (0.55 mmol)을 5 mL의 iPrOH에 용해시키고, 118 mg의 메틸 (2R)-2-하이드록시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 3ag) (0.65 mmol) 및 538 mg의 Cs2CO3 (1.65 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이를 물로 희석시키고, 혼합물의 pH를 2M HCl로 4에 맞추고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 C:
단계 B의 생성물을 10 mL의 THF에 용해시키고, 6 mL의 TBAF (THF 중 1M) (0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 수거하여 메틸 (2R)-2-[6-아세틸-(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.44 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (m, 2H), 5.46 (dd, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.07 (d, 3H), 0.91 (d, 3H). HRMS: (M+H) = 525.1244
단계 D:
일반적인 절차 (XVb) 및 적절한 페놀로서 메틸 (2R)-2-[6-아세틸-(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트를 사용하여, 실시예 522를 얻었다. C31H33ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 608.186; 실측치: 609.194 (M+H)
일반적인 절차 ( XVI )
단계 A:
2.5 당량의 적절한 보론산을 건조 디옥산 (5 mL/mmol 제조 25)에 용해시키고, 이어서 2.5 당량의 피나콜 및 건조 산성 Amberlyst (100 mg/mmol 보론산)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서, 이를 여과하였다 (적절한 보론산 에스테르가 이용 가능한 경우에, 이어서, 이를 디옥산 (5 mL의 /mmol 제조 25)에 용해시키고, 이러한 용액을 여액 대신에 사용함). 1 당량의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 25), 0.1 당량의 PdCl2 × dppf, 2.5 당량의 Cs2CO3 및 물 (2.5 mL/mmol)을 여액에 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 110℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 B:
1 당량의 단계 A의 생성물, 2 당량의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 및 2 당량의 PPh3을 건조 톨루엔 (단계 A의 생성물에 대해 0.2 M)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 C:
단계 B의 생성물을 디옥산-물 (1:1, 10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH × H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 523 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI), 및 적절한 보론산 유도체로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 523을 얻었다. C36H34ClF3N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 726.1891; 실측치: 727.1963 (M+H).
실시예 524 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 524를 얻었다. C37H37ClF2N4O6S에 대한 HRMS 이론치: 738.2090; 실측치: 739.2158 (M+H).
실시예 525 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI), 및 적절한 보론산 유도체로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 525를 얻었다. C36H33ClF4N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 744.1796; 실측치: 745.1873 (M+H).
실시예 526 (2R)-2-{[6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI), 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 526을 얻었다. C36H35Cl2FN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 724.1689; 실측치: 725.1766 (M+H).
실시예 527 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3,5-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(3,5-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 527을 얻었다. C36H35ClF2N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 708.1985; 실측치: 709.2054 (M+H).
실시예 528 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-플루오로-5-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 528을 얻었다. C37H38ClFN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 720.2185; 실측치: 721.2259 (M+H).
실시예 529 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-메틸퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸-2-퓨릴)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 529를 얻었다. C35H37ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 676.2122; 실측치: 677.2239 (M+H).
실시예 530 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(티에노[3,2-b]티오펜-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
982 mg의 티에노[3,2-b]티오펜 (7.0 mmol)을 40 ml의 무수 THF에 용해시키고, 아르곤 분위기 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 11.2 mL의 nBuLi (7.0 mmol, 헥산 중 1.6 M)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 1.6 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(7.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 이어서 이를 NH4Cl 포화수용액으로 켄칭하고, 이어서 THF로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-티에노[3,2-b]티오펜-2-일-1,3,2-디옥사보롤란을 얻었다. MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 120 (19), 165 (25), 166 (100), 167 (44), 180 (17), 206 (22), 223 (60), 266 (68, [M+]).
단계 B:
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-티에노[3,2-b]티오펜-2-일-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 530을 얻었다. C36H35ClN4O5S3에 대한 HRMS 이론치: 734.1458; 실측치: 735.1553 (M+H).
실시예 531 (2R)-2-[(5Sa)-(5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 531을 얻었다. C37H35ClF4N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 758.1953; 실측치: 759.2031 (M+H).
실시예 532 (2R)-2-{[6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 532를 얻었다. C36H35Cl2FN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 724.1689; 실측치: 725.1761 (M+H).
실시예 533 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3,4-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(3,4-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 533을 얻었다. C36H35ClF2N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 708.1985; 실측치: 709.2055 (M+H).
실시예 534 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀을 사용하여, 실시예 534를 얻었다. C36H36ClFN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 706.2028; 실측치: 707.2087 (M+H).
실시예 535 (2R)-2-[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-[4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 535를 얻었다. C38H37ClF4N4O6S에 대한 HRMS 이론치: 788.2058; 실측치: 789.2125 (M+H).
실시예 536 (2R)-2-{[6-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(3-클로로-2,4-디플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 536을 얻었다. C36H34Cl2F2N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 742.1595; 실측치: 743.1645 (M+H).
실시예 537 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(2,3,4-트리플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 537을 얻었다. C36H34ClF3N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 726.1891; 실측치: 727.1963 (M+H).
실시예 538 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(p-톨릴)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 538 을 얻었다. C37H39ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 686.2330; 실측치: 687.2405 (M+H).
실시예 539 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-클로로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(4-클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 539를 얻었다. C36H36Cl2N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 706.1783; 실측치: 707.1865 (M+H).
실시예 540 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(2,4-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(2,4-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 540을 얻었다. C36H35ClF2N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 708.1985; 실측치: 709.2055 (M+H).
실시예 541 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-메틸퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸-2-퓨릴)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 541을 얻었다. C35H37ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 676.2122; 실측치: 677.2198 (M+H).
실시예 542 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[5-(디메톡시메틸)퓨란-2-일]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI)의 단계 A 및 단계 B 및 적절한 보론산 유도체로서 (5-포르밀-2-퓨릴)보론산을 사용하여, 유도체 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(5-포르밀-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트을 얻었다. 이를 5 m/m% NaOH (10 당량)를 함유한 메탄올-물 (9:1)에 용해시키고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 물로 희석시키고, pH를 2M HCl 용액을 첨가하여 6으로 조정하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상들을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 542를 얻었다. C37H41ClN4O8S에 대한 HRMS 이론치: 736.2334; 실측치: 737.2416 (M+H).
실시예 543 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-에틸퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(5-에틸-2-퓨릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 543을 얻었다. C36H39ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 690.2279; 실측치: 691.2343 (M+H).
실시예 544 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-메톡시퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(5-메톡시-2-퓨릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 544를 얻었다. C35H37ClN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 692.2071; 실측치: 693.2122 (M+H).
실시예 545 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-니트로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-니트로페닐)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 545를 얻었다. C36H36ClN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 717.2024; 실측치: 718.2101 (M+H).
실시예 546 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 적절한 보론산 유도체로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(m-톨릴)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 546을 얻었다. C37H39ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 686.2330; 실측치: 687.2401 (M+H).
실시예 547 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-에티닐페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 트리메틸-[2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에티닐]실란을 사용하여, 실시예 547을 얻었다. C38H37ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 696.2173; 실측치: 697.2234 (M+H).
실시예 548 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-시아노페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 사용하여, 실시예 548을 얻었다. C37H36ClN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 697.2126; 실측치: 698.2188 (M+H).
실시예 549 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 549를 얻었다. C37H36ClF3N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 740.2047; 실측치: 741.2125 (M+H).
실시예 550 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-클로로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(3-클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 550을 얻었다. C36H36Cl2N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 706.1783; 실측치: 707.1860 (M+H).
실시예 551 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(3-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 551을 얻었다. C36H36ClFN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 690.2079; 실측치: 691.2152 (M+H).
실시예 552 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[3-(디메틸아미노)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 N,N-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 사용하여, 실시예 552를 얻었다. C38H42ClN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 715.2595; 실측치: 716.2681 (M+H).
실시예 553 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-하이드록시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀을 사용하여, 실시예 553을 얻었다. C36H37ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 688.2122; 실측치: 689.2204 (M+H).
실시예 554 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 554를 얻었다. C37H39ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 702.2279; 실측치: 703.2358 (M+H).
실시예 555 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 555를 얻었다. C37H36ClF3N4O6S에 대한 HRMS 이론치: 756.1996; 실측치: 757.2067 (M+H).
실시예 556 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[3-(4-플루오로페녹시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-[3-(4-플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 556을 얻었다. C42H40ClFN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 782.2341; 실측치: 783.2412 (M+H).
실시예 557 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-에톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(3-에톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 557을 얻었다. C38H41ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 716.2435; 실측치: 717.2505 (M+H).
실시예 558 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[3-(메틸설파닐)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-메틸설파닐페닐)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 558을 얻었다. C37H39ClN4O5S2에 대한 HRMS 이론치: 718.2050; 실측치: 719.2113 (M+H).
실시예 559 (2R)-2-{[6-(3-클로로-2-플루오로페닐)-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 559를 얻었다. C36H35Cl2FN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 724.1689; 실측치: 725.1765 (M+H).
실시예 560 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(2,3-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 560을 얻었다. C36H35ClF2N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 708.1985; 실측치: 709.2052 (M+H).
실시예 561 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(2-플루오로-3-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 561을 얻었다. C37H38ClFN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 720.2185; 실측치: 721.2281 (M+H).
실시예 562 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 562를 얻었다. C37H35ClF4N4O6S에 대한 HRMS 이론치: 774.1902; 실측치: 775.1974 (M+H).
실시예 563 (2R)-2-{[6-(1-벤조퓨란-4-일)-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(벤조퓨란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 563을 얻었다. C38H37ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 712.2122; 실측치: 713.2193 (M+H).
실시예 564 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 564를 얻었다. C36H37ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 672.2173; 실측치: 673.2258 (M+H).
실시예 565 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(2-클로로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(2-클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 565를 얻었다. C36H36Cl2N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 706.1783; 실측치: 707.1860 (M+H).
실시예 566 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(2-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 566을 얻었다. C36H36ClFN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 690.2079; 실측치: 691.2169 (M+H).
실시예 567 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 실시예 567을 얻었다. C35H36ClN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 673.2126; 실측치: 674.2205 (M+H).
실시예 568 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-티에닐)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 568을 얻었다. C34H35ClN4O5S2에 대한 HRMS 이론치: 678.1737; 실측치: 679.1808 (M+H).
실시예 569 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(1,3-옥사졸-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-옥사졸을 사용하여, 실시예 569를 얻었다. C33H34ClN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 663.1918; 실측치: 664.1997 (M+H).
실시예 570 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-클로로티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(5-클로로-3-티에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 570을 얻었다. C34H34Cl2N4O5S2에 대한 HRMS 이론치: 712.1348; 실측치: 713.1423 (M+H).
실시예 571 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(티에노[3,2-b]티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
782 mg의 3-브로모티에노[3,2-b]티오펜 (3.6 mmol), 3.626 g의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(14 mmol), 0.783 g의 PdCl2×dppf (1.07 mmol) 및 2.102 g의 KOAc (21.4 mmol)를 4 mL의 디옥산에 용해시켰다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 아르곤 분위기 하에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-티에노[3,2-b]티오펜-3-일-1,3,2-디옥사보롤란을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.11 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 1.32 (s, 12H). HRMS C12H15BO2S2에 대한 HRMS 이론치: 266.0607, 실측치: 267.0682 (M+H).
단계 B:
일반적인 절차 (XVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-티에노[3,2-b]티오펜-3-일-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 571을 얻었다. C36H35ClN4O5S3에 대한 HRMS 이론치: 734.1458; 실측치: 735.1531 (M+H).
실시예 572 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XVI)의 단계 B 및 C 및 페놀 유도체로서 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 6l)를 사용하여, 실시예 572를 얻었다. C33H35ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 634.2017; 실측치: 635.2082 (M+H).
실시예 573 (2R)-2-{[6-(부트-1-인-1-일)-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
625 mg의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 25) (1.0 mmol), 35 mg의 Pd(PPh3)2Cl2 (0.05 mmol) 및 19 mg의 CuI (0.1 mmol)를 4 mL의 DIPA에 용해시키고, 이어서 부트-1-인을 반응 혼합물을 통해 버블링시키고, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반하였다. 이어서 휘발물을 감압 하에 증발시키고 미정제 중간체를 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[6-부트-1-인일-(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
일반적인 절차 (XVI)의 단계 B 및 C 및 페놀 유도체로서 에틸 (2R)-2-[6-부트-1-인일-(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 사용하여, 실시예 573을 얻었다. C34H37ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 648.2173; 실측치: 649.2251 (M+H).
실시예 574 (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(디메틸카바모일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 575 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(디메틸카바모일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
2.195 g의 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐] 티에노-[2,3-d]피리미딘 (제조 12) (5.02 mmol)을 50 ml의 무수 THF에 용해시키고, 이어서, 이를 아르곤 분위기 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 5.2 mL의 리튬 디이소프로필아미드 (10.4 mmol, THF 중 2 M, EtPh, 헥산)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 5.00 g의 드라이-아이스를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 포화수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 얻었다.
단계 B:
1.444 g의 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐] 티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (3.0 mmol), 444 mg의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 3ad) (2.0 mmol) 및 987 mg의 탄산세슘 (9.0 mmol)을 30 ml의 무수 3차-부탄올 중에서 70℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 중간체를 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-4-{[(2R)-1-에톡시-3-(2-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일]옥시}티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 얻었다.
단계 C:
669 mg의 5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-4-{[(2R)-1-에톡시-3-(2-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일]옥시}티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (1.0 mmol), 1 mL의 디메틸아민 (2 mmol, THF 중 2 M) 및 DIPA를 5 ml의 무수 DCM에 용해시키고, 이어서 520 mg의 PyBOP (1.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(디메틸카바모일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 얻었다.
단계 D:
에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(디메틸카바모일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 일반적인 절차 (XVI)의 단계 C에 따라 가수분해하였다. 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 574로서 수거하였다. C33H38ClN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 667.2231; 실측치: 668.2287 (M+H). 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 575로서 수거하였다. C33H38ClN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 667.2231; 실측치: 668.2280 (M+H).
실시예 576 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(1,1-디플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
4.22 g의 4-클로로-5,6-디아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1b) (10.0 mmol)을 160 ml의 무수 THF에 용해시키고, 이어서, 아르곤 대기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 5 mL의 에틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M) (10.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 1.321 g의 아세트알데하이드(30.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. NH4Cl 포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 1-(4-클로로-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)에탄올을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.15 (m, 1H), 1.44 (d, 3H).
단계 B:
2.1 g의 1-(4-클로로-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)에탄올 (6.17 mmol)을 100 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 이어서 아르곤 분위기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서 2.75 g의 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (6.47 mmol)을 첨가하고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 미정제 중간체를 용리제로서 DCM을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 1-(4-클로로-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)에타논을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.04 (s, 1H), 2.80 (s, 3H).
단계 C:
1.02 g의 1-(4-클로로-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)에타논 (3.01 mmol)을 25 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 이어서 3.22 g의 DAST (20.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 50℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 미정제 중간체를 용리제로서 디클로로메탄을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 2.22 (t, 3H).
단계 D:
880 mg의 4-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (2.44 mmol), 821 mg의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 3ad) (3.66 mmol) 및 1.59 g의 Cs2CO3 (4.88 mmol)을 2.5 mL의 DMSO 중에서 50℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, 이어서, 이를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[6-(1,1-디플루오로에틸)-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.25 (td, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.69 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.41 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 2.20 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
단계 E:
920 mg의 에틸 (2R)-2-[6-(1,1-디플루오로에틸)-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (1.68 mmol) 및 676 mg의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (2.52 mmol)을 7 mL의 2-Me-THF에 용해시키고, 이어서 2.52 mL의 테트라부틸암모늄 하이드록사이드 (2.52 mmol, 수중 1 M) 및 119 mg의 AtaPhos (0.168 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 110℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(1,1-디플루오로에틸) 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 as 부분입체이성질체의 혼합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.34 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.87 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.72 (t, 3H), 1.00 (t, 3H).
단계 F:
100 mg의 에틸 (2R)-2-[5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(1,1-디플루오로에틸) 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (0.178 mmol), 51 mg의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (0.355 mmol) 및 534 mg의 트리페닐 포스핀 (0.534 mmol)을 4 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서 123 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (0.534 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하, 45℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 미정제 중간체를 용리제로서 EtOAc 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐]-6-(1,1-디플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 얻었다.
단계 G:
단계 F에서 얻어진 중간체를 3 mL의 메탄올에 용해시키고, 100 mg의 LiOH × H2O (2.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 576로서 수거하였다. C32H35ClF2N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 660.1985; 실측치: 661.2059 (M+H).
실시예 577 (2R)-2-{[6-(5-브로모퓨란-2-일)-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
1.326 g의 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산 (실시예 209) (2 mmol)을 20 mL의 클로로포름에 용해시키고, 이어서 534 mg의 NBS (3 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 0℃에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 물로 희석시키고, pH를 2M HCl 용액을 첨가하여 6으로 조정하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 577을 얻었다. C34H34BrClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 740.1071; 실측치: 741.1165 (M+H).
실시예 578 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-에티닐퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
52 mg의 (2R)-2-{[6-(5-브로모퓨란-2-일)-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산 (실시예 577) (0.07 mmol), 96 mg의 부틸-디메틸-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에티닐]실란 (0.36 mmol), 120 mg의 Cs2CO3 (0.36 mmol) 및 6 mg의 PdCl2 × dppf (0.008 mmol)를 0.80 mL의 디옥산 및 0.20 mL의 물의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 70℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물로 켄칭시키고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 0.50 mL의 THF에 용해시키고, 이어서 50 ㎕의 TBAF (THF 중 1 M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 578을 얻었다. C36H35ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 686.1966; 실측치: 687.2039 (M+H).
실시예 579 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-시아노퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
250 mg의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 25) (0.40 mmol), 315 mg의 PPh3 (1.20 mmol), 276 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (1.20 mmol) 및 173 mg의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (1.20 mmol)을 10 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 얻은 생성물을 실온에서 NaOH (5m/m%)를 함유한 3 mL의 메탄올-물 (9:1)에서 가수분해하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, pH를 2M HCl 용액을 첨가하여 6으로 조정하고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로판산을 얻었다.
단계 B:
72 mg의 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로판산 (0.10 mmol), 66 mg의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퓨란-2-카보니트릴 (0.30 mmol), 18 mg의 AtaPhos (0.025 mmol) 및 98 mg의 Cs2CO3 (0.30 mmol)을 0.75 mL의 THF 및 0.25 mL의 물의 혼합물에 용해시키고, 마이크로파 반응기에서 질소 하, 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 물로 희석시키고, pH를 2N HCl 용액을 첨가하여 6으로 조정하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 579를 얻었다. C35H34ClN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 687.1918; 실측치: 688.2001 (M+H).
실시예 580 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[5-(메톡시카보노이미도일)퓨란-2-일]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
222 mg의 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-시아노퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산 (실시예 579) (0.032 mmol)을 실온에서 NaOH (5m/m%)를 함유한 3 mL의 메탄올-물 (9:1)에서 가수분해하였다. 휘발물을 감압 하에서 증발시킨 후에, 다성분 혼합물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN와 함께 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물들 중 하나로서 실시예 580을 얻었다. C36H38ClN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 719.2180; 실측치: 360.6152 (M+2H).
실시예 581 (2R)-2-{[6-(5-카바모일퓨란-2-일)-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-시아노퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산 (실시예 579)의 가수분해를 실시예 580에 기술된 바와 같이 수행하였다. 실시예 581을 다성분 혼합물의 생성물들 중 하나로서 얻고 이후에, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN와 함께 역상 크로마토그래피에 의해 분리하였다. C35H36ClN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 705.2024; 실측치: 706.2105 (M+H)
실시예 582 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[5-(디메틸카바모일)퓨란-2-일]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
984 mg의 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐] 티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 12) (2.25 mmol)을 N2하에 20 mL의 무수 THF에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 2.25 mL의 LDA (THF 중 2M, 4.5 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 이러한 온도에서 교반하고, 이어서, 9 mL의 클로로(트리메틸)스탄난 (THF 중 1 M, 9 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. NH4Cl 포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 60 mL의 EtOAc에 용해시키고, 40 mL의 의 NaF 포화수용액을 첨가한 후에, 이를 밤새 교반하고, 여과하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 [4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-트리메틸-스탄난을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.90 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.22 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.57 (br s, 4H), 2.41 (br s, 4H), 2.21 (br s, 3H), 1.97 (s, 3H), 0.14 (s, 9H). HRMS C23H30Cl2N4OSSn에 대한 HRMS 이론치: 600.0539; 실측치: 601.0584 (M+H).
단계 B:
1.91g 5-브로모퓨란-2-카르복실산 (10 mmol), 10 mL의 디메틸아민 (THF 중 2M, 20 mmol), 5.42 g의 PyBOP (10.4 mmol) 및 3.5 mL의 DIPA (20 mmol)를 20 ml의 무수 DCM에 용해시키고, N2하, 실온에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. DCM을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 5-브로모-N,N-디메틸-퓨란-2-카르복사미드를 얻었다. MS: (M+H)+ = 218.2.
단계 C:
400 mg의 [4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐] 티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-트리메틸-스탄난 (단계 A의 생성물) (0.6 mmol), 291 mg의 5-브로모-N,N-디메틸-퓨란-2-카르복사미드 (단계 B의 생성물) (1.3 mmol), 12 mg의 Pd(PhCN)2Cl2 (0.03 mmol), 13 mg의 CuI (0.06 mmol) 및 20 mg의 Ph3As (0.06 mmol)를 1 mL의 NMP에 용해시키고, N2 하, 100℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaF 포화수용액으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 5-[4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-N,N-디메틸-퓨란-2-카르복사미드를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.97 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.13 (br s, 3H), 2.97 (br s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.57 (br s, 4H), 2.35 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). HRMS C27H29Cl2N5O3S에 대한 HRMS 이론치: 573.1368; 실측치: 574.1463 (M+H).
단계 D:
0.255 g의 5-[4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐] 티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-N,N-디메틸-퓨란-2-카르복사미드 (0.4 mmol), 0.134 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 3ad) (0.6 mmol) 및 0.391 g의 Cs2CO3 (1.2 mmol)를 100 mL의 플라스크에 넣었다. 35 mL의 프로판-2-올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50℃에서 교반하였다. 1 mL의 물 및 0.336 g의 LiOH×H2O (8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, pH를 2M HCl을 사용하여 4 내지 5로 조정하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 20 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 582로서 수거하였다. C37H40ClN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 733.2337; 실측치: 734.2450 (M+H).
실시예 583 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[5-(메톡시카보닐)퓨란-2-일]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-시아노퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산 (실시예 579)의 가수분해를 실시예 580에 기술된 바와 같이 수행하였다. 실시예 583을 다성분 혼합물의 생성물들 중 하나로서 얻었으며, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN과 함게 역상 크로마토그래피에 의해 분리하였다. C36H37ClN4O8S에 대한 HRMS 이론치: 720.2021; 실측치: 721.2104 (M+H).
실시예 584 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-에테닐퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
27 mg의 (2R)-2-{[6-(5-브로모퓨란-2-일)-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸 피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산 (실시예 577) (0.036 mmol), 28 mg의 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(0.18 mmol), 23 mg의 Cs2CO3 (0.072 mmol) 및 3 mg의 AtaPhos (0.004 mmol)를 0.40 mL의 디옥산 및 0.10 mL의 물의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 켄칭시키고, pH를 2M HCl 용액을 사용하여 5로 맞추었다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 584를 얻었다. C36H37ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 688.2122; 실측치: 689.2178 (M+H).
실시예 585 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-사이클로프로필퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
283 mg의 (2R)-2-{[6-(5-브로모퓨란-2-일)-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸 피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산 (실시예 577) (0.38 mmol), 0.70 mL의 2-사이클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(3.8 mmol), 0.62 g의 Cs2CO3 (1.9 mmol) 및 29 mg의 PdCl2 × dppf (0.04 mmol)를 4 mL의 디옥산 및 1 mL의 물의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 100℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 반응을 실온에서 물로 켄칭시키고, pH를 2M HCl 용액을 사용하여 6에 맞추었다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 585를 얻었다. C37H39ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 702.2279; 실측치: 703.2337 (M+H).
실시예 586 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-페닐퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
200 mg의 (2R)-2-{[6-(5-브로모퓨란-2-일)-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸 피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산 (실시예 577) (0.27 mmol), 275 mg의 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란(1.35 mmol), 440 mg의 Cs2CO3 (1.35mmol) 및 19 mg의 AtaPhos (0.027 mmol)를 3 mL의 디옥산 및 0.75 mL의 물의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소 하, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 실온에서 물로 켄칭시키고, pH를 2M HCl 용액을 사용하여 5에 맞추었다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 586을 얻었다. C40H39ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 738.2279; 실측치: 739.2358 (M+H).
실시예 587 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[3-(피리딘-4-일메톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
500 mg의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 25) (0.80 mmol), 630 mg의 PPh3 (2.40 mmol), 352 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (2.40 mmol) 및 346 mg의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (2.40 mmol)을 20 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하, 50℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
445 mg의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (0.59 mmol), 264 mg의 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (1.20 mmol), 106 mg의 AtaPhos (0.15 mmol) 및 391 mg의 Cs2CO3 (1.20 mmol)을 4.5 mL의 THF 및 4.5 mL의 물의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 100℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 물로 희석시키고, pH를 2M HCl 용액을 첨가하여 6으로 조정하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(3-하이드록시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 얻었다.
단계 C:
72 mg의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐]-6-(3-하이드록시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (0.10 mmol), 80 mg의 PPh3 (0.30 mmol), 70 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (0.30 mmol) 및 33 mg의 4-피리딜메탄올 (0.30 mmol)을 3 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 얻은 생성물을 실온에서 NaOH (5m/m%)를 함유한 3 mL의 메탄올-물 (9:1)에서 가수분해하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, pH를 2M HCl을 첨가하여 6으로 조정하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 587을 얻었다. C42H42ClN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 779.2544; 실측치: 390.6339 (M+2H).
실시예 588 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-{3-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
실시예 587에 대해 기술된 것과 동일한 절차를 사용하고 단계 C에서 4-피리딜메탄올을 2-(모르폴린-4-일)에탄올로 대체하여, 실시예 588을 얻었다. C42H48ClN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 801.2963; 실측치: 401.6554 (M+2H).
실시예 589 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
실시예 587에 대해 기술된 것과 동일한 절차를 사용하고 단계 C에서 4-피리딜메탄올을 2-메톡시에탄올로 대체하여, 실시예 589를 얻었다. C39H43ClN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 746.2541; 실측치: 747.26 (M+H).
실시예 590 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-((2S 또는 R)-테트라하이드로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 591 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-((2R 또는 S)-테트라하이드로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
90 mL의 EtOH 중의 565 mg의 제조 6e (1.00 mmol)의 용액에 탄소상 1298 mg의 팔라듐 하이드록사이드 (펄먼의 촉매(Pearlman's catalyst) 20 중량%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 이어서, 이를 수소로 플러싱하고, 수소 분위기(10 bar) 하에, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 용리액으로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-테트라하이드로퓨란-2-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 부분입체이성질체를 얻었다. 먼저 용리되는 부분입체이성질체의 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.26 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.18 (td, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 6.32 (dd, 1H), 5.35 (dd, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.03-3.96 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).
나중에 용리되는 부분입체이성질체의 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.26 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6,77 (td, 1H), 6.46 (dd, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.05-3.93 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.00 (t, 3H).
단계 B:
일반적인 절차 (XVI)의 단계 B 및 단계 C를 사용하고, 단계 A에서 먼저 용리된 부분입체이성질체로부터 개시하여, 실시예 590을 얻었다. C34H39ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 666.2279; 실측치: 667.2349 (M+H); 단계 A에서 나중에 용리되는 부분입체이성질체로부터 개시하여, 실시예 591을 얻었다. C34H39ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 666.2279; 실측치: 667.2315 (M+H).
실시예 592 (2R)-2-[((5Ra)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
649 mg의 4-클로로-6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1d) (2.0 mmol), 538 mg의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 3ad) (2.4 mmol) 및 1.955 g의 탄산세슘 (6.0 mmol)을 10 ml의 무수 3차-부탄올 중에서 70℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 10 mL의 물, 947 mg의 1-[2-[2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-4-메틸-피페라진 (제조 5b) (2.4 mmol) 및 141 mg의 AtaPhos (0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 60℃에서 교반하였다. 이어서 염수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 일반적인 절차 (XVI)의 단계 C에 따라 가수분해하였다. 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 592로서 수거하였다. C32H37ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 624.2173; 실측치: 625.2255 (M+H).
실시예 593 (2S)-2-[((5Sa)5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
649 mg의 4-클로로-6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1d) (2.0 mmol), 538 mg의 에틸 (2S)-2-하이드록시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 3bi) (2.4 mmol) 및 1.955 g의 탄산세슘 (6.0 mmol)을 10 ml의 무수 3차-부탄올 중에서 70℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 10 mL의 물, 947 mg의 1-[2-[2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-4-메틸-피페라진 (제조 5b) (2.4 mmol) 및 141 mg의 AtaPhos (0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 교반하였다. 이어서 염수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 중간체를 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2S)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 일반적인 절차 (XVI)의 단계 C에 따라 가수분해하였다. 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 592로서 수거하였다. C32H37ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 624.2173; 실측치: 625.2239 (M+H).
일반적인 절차 ( XVIIa )
단계 A:
1 당량의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐]-6-(4-플루오로-3-하이드록시-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(2-메톡시 피리미딘-4-일)메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 28a), 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 트리페닐 포스핀을 건조 톨루엔 (5 mL/mmol)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
얻은 중간체를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH × H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 분취용 용리액으로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 594 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[4-플루오로-3-(메톡시메틸)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
단계 A:
0.801 g의 LiCl (19 mmol)을 N2 하, 250℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 플라스크에 0.911 g의 mg의 (38 mmol) 및 30 ml의 무수 THF를 채웠다. Mg를 10분 동안 0.15 mL의 iBu2AlH (THF 중 1M, 0.15 mmol)로 활성화시키고, 이어서, 이를 0℃로 냉각하였고, 3.313 g의 4-브로모-1-플루오로-2-(메톡시메틸)벤젠 (15 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 교반한 후에, 4 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 희석시키고, NH4Cl 포화수용액으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 2-[4-플루오로-3-(메톡시메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 얻었다. MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적인 세기, [이온]): 59 (21), 85 (20), 134 (24), 135 (100), 136 (28), 150 (30), 165 (24), 166 (43), 167 (95), 192 (20), 251 (44, [M+]).
단계 B:
3.94 g의 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 13) (7 mmol), 2.11 g의 2-[4-플루오로-3-(메톡시메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(8.4 mmol), 4.56 g의 Cs2CO3 (14 mmol), 및 0.496 g의 AtaPhos (0.7 mmol)를 100 mL의 플라스크에 넣었다. 45 mL의 디옥산 및 15 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 N2 하, 70℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-[4-플루오로-3-(메톡시메틸) 페닐]티에노[2,3-d]피리미딘을 얻었다. MS: (M+H) = 575.2.
단계 C:
2.615 g의 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-[4-플루오로-3-(메톡시메틸)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘 (4.5 mmol), 1.61 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 3ab-(R)) (5.5 mmol) 및 4.40 g의 Cs2CO3 (13.5 mmol)을 100 mL의 플라스크에 넣었다. 50 mL의 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 N2 하, 80℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, pH를 2M HCl로 7에 맞추고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-[4-플루오로-3-(메톡시메틸) 페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. MS: (M+H) = 833.2.
단계 D:
2.36 g의 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-[4-플루오로-3-(메톡시메틸)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (28.3 mmol)를 15 mL의 EtOH에 용해시키고, 이어서 20 mL의 EtOH 중 1.25 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. NaHCO3 포화수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-[4-플루오로-3-(메톡시메틸) 페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. MS: (M+H) =749.2.
단계 E:
0.375 g의 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-[4-플루오로-3-(메톡시메틸)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (0.5 mmol), 0.21 g의 (2-메톡시피리미딘-4-일)메탄올 (1.5 mmol) 및 0.393 g의 PPh3 (1.5 mmol)을 10 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 0.345 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 DCM 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-[4-플루오로-3-(메톡시메틸)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시-3-[2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐]프로파노에이트를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. MS: (M+H) = 871.2.
단계 F:
단계 E의 생성물을 10 mL의 디옥산-물 (1:1)에 용해시키고, 0.21 g의 LiOH × H2O (5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 분취용 용리액으로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 594로서 수거하였다. C43H44ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 842.2665; 실측치: 422.1408 (M+2H).
실시예 595 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
316 mg의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로-3-하이드록시-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 28a) (0.375 mmol)를 10 mL의 디옥산-물 1:1에 용해시키고, 157 mg의 LiOH × H2O (3.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 MeCN 및 25 mM의 NH4HCO3 수용액을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 595를 얻었다. C41H40ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 814.2352; 실측치: 408.1254 (M+2H).
실시예 596 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-{4-플루오로-3-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XVIIa) 및 적절한 알코올로서 2-(모르폴린-4-일)에탄올을 사용하여, 실시예 596을 얻었다. C47H51ClFN7O8S에 대한 HRMS 이론치: 927.3192; 실측치: 464.6657 (M+2H).
실시예 597 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[4-플루오로-3-(2-하이드록시에톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XVIIa) 및 적절한 알코올로서 에틸렌 글리콜을 사용하여, 실시예 597을 얻었다. C43H44ClFN6O8S에 대한 HRMS 이론치: 858.2614; 실측치: 430.1402 (M+2H).
실시예 598 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[4-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XVIIa) 및 적절한 알코올로서 2-메톡시에탄올을 사용하여, 실시예 598을 얻었다. C44H46ClFN6O8S에 대한 HRMS 이론치: 872.277; 실측치: 437.1468 (M+2H).
실시예 599 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-메톡시프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
단계 A:
3.754 g의 5-브로모-4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1a) (10.0 mmol), 1198 mg의 3-메톡시프로프-1-인 (17.1 mmol), 702 mg의 Pd(PPh3)2Cl (1.0 mmol), 288 mg의 CuI (2.0 mmol) 및 2.8 mL의 TEA (20 mmol)를 50 mL의 THF에 용해시키고, 혼합물을 질소 하, 실온에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 5-브로모-4-클로로-6-(3-메톡시프로프-1-인일)티에노[2,3-d]피리미딘을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.04 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
단계 B:
2.07 g의 5-브로모-4-클로로-6-(3-메톡시프로프-1-인일)티에노[2,3-d]피리미딘 (6.517 mmol), 2.11 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 3ab-(R)) (7.17 mmol) 및 6.58 g의 Cs2CO3 (20 mmol)을 플라스크에 넣었다. 70 mL의 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 질소 하, 65℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이를 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(3-메톡시프로프-1-인일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트를 얻었다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: (M+H) = 575.0.
단계 C:
단계 B의 생성물 및 2.6 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (9.68 mmol)을 21 mL의 THF에 용해시키고, 이어서 7 mL의 물 중에 용해된 5.24 g의 Cs2CO3 (16.08 mmol)를 첨가한 후에 431 mg의 AtaPhos (0.61 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 65℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄 및 염수로 희석시켰다. 상 분리 후에, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(3-메톡시프로프-1-인일)티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. MS: (M+H) = 637.2.
단계 D:
2.765 g의 에틸 (2R)-2-[5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(3-메톡시프로프-1-인일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (4.34 mmol), 1.3 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (9.0 mmol) 및 2.623 g의 트리페닐 포스핀 (10.0 mmol)을 40 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 2.303 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (10.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(3-메톡시프로프-1-인일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. MS: (M+H) = 763.2.
단계 E:
3.59 g의 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(3-메톡시프로프-1-인일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (4.3 mmol) 및 458 mg의 Selcat Q6을 50 mL의 메탄올에 용해시키고, 이어서 1.87 g의 3차-부틸아민 보란 (21.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 휘발물을 감압 하에 증발시켜 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(3-메톡시프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: (M+H) = 767.2.
단계 F:
단계 E의 생성물을 20 mL의 EtOH에 용해시키고, 이어서 20 mL의 EtOH 중 1.25 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 대부분의 EtOH를 감압 하에 증발시키고, 이어서 물 및 NaHCO3 포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐]-6-(3-메톡시프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. MS: (M+H) = 683.2.
단계 G:
479 mg의 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(3-메톡시프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (0.7 mmol), 280 mg의 (2-메톡시피리미딘-4-일)메탄올 (2.0 mmol) 및 525 mg의 트리페닐 포스핀 (2.0 mmol)을 10 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 461 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 H:
단계 G의 생성물을 30 mL의 디옥산-물 (1:1)에 용해시키고, 250 mg의 LiOH × H2O (5.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 분취용 용리액으로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 599로서 수거하였다. C39H45ClN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 776.2759; 실측치: 777.2796 (M+H).
일반적인 절차 ( XVIIIa )
단계 A:
1 당량의 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (제조 26c), 2 당량의 적절한 보론산 유도체 및 2.5 당량의 Cs2CO3을 THF-물 (1:1) (제조 26c에 대해 0.1 M)에 용해시키고, 이어서 0.1 당량의 PdCl2×dppf를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 100℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH × H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 분취용 용리액으로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 부분입체이성질체를 분리하였다.
실시예 600 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-시아노페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (XVIIIa) 및 적절한 보론산 유도체로서 (4-시아노페닐)보론산을 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 600로서 수거하였다. C44H46ClN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 819.2970; 실측치: 410.6565 (M+2H).
실시예 601 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-에틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (XVIIIa) 및 적절한 보론산 유도체로서 (4-에틸페닐)보론산을 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 601로서 수거하였다. HRMS C45H51ClN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 822.3330; 실측치: 412.1729 (M+2H).
실시예 602 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-하이드록시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (XVIIIa) 및 적절한 보론산 유도체로서 (4-하이드록시페닐)보론산을 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 602로서 수거하였다. C43H47ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 810.2966; 실측치: 406.1541 (M+2H).
실시예 603 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (XVIIIa) 및 적절한 보론산 유도체로서 (4-메톡시페닐)보론산을 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 603으로서 수거하였다. C44H49ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 824.3123; 실측치: 413.1648 (M+2H).
실시예 604 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-에톡시페닐)티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (XVIIIa) 및 적절한 보론산 유도체로서 (4-에톡시페닐)보론산을 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 604로서 수거하였다. C45H51ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 838.3279; 실측치: 420.1700 (M+2H).
실시예 605 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[6-(6'-클로로-2,3'-비피리딘-5-일)-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐} 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
및
실시예 606 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(6-클로로피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (XVIIIa) 및 적절한 보론산 유도체로서 (6-클로로-3-피리딜)보론산을 사용하여, 실시예 606을 두번째로 용리하는 부분입체이성질체로서 수거하였다. C42H45Cl2N7O5S에 대한 HRMS 이론치: 829.2580; 실측치: 415.6359 (M+2H). 스즈키 커플링에서 과반응이 또한 관찰되었으며, 이러한 부반응의 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 605로서 수거하였다. C47H48Cl2N8O5S에 대한 HRMS 이론치: 906.2845; 실측치: 454.1481 (M+2H).
실시예 607 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(6-플루오로피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (XVIIIa) 및 적절한 보론산 유도체로서 (6-플루오로-3-피리딜)보론산을 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 607로서 수거하였다. C42H45ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 813.2875; 실측치: 407.6496 (M+2H).
실시예 608 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(6-메톡시피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (XVIIIa) 및 적절한 보론산 유도체로서 (6-메톡시-3-피리딜)보론산을 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 608로서 수거하였다. C43H48ClN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 825.3075; 실측치: 413.6608 (M+2H).
실시예 609 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (XVIIIa) 및 적절한 보론산 유도체로서 3-피리딜보론산을 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 609로서 수거하였다. C42H46ClN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 795.2970; 실측치: 398.6572 (M+2H).
실시예 610 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (XVIIIa) 및 적절한 보론산 유도체로서 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸을 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 610으로서 수거하였다. C41H47ClN8O5S에 대한 HRMS 이론치: 798.3079; 실측치: 400.1599 (M+2H).
실시예 611 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에티닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]프로판산
단계 A:
437 mg의 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (제조 26c) (0.5 mmol), 139 ㎕의 에티닐(트리메틸)실란 (1.0 mmol), 35 mg의 Pd(PPh3)2Cl2 (0.05 mmol) 및 19 mg의 구리(I) 아이오다이드 (0.1 mmol)를 5 mL의 DIPA에 용해시키고, 이어서 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 600 ㎕의 TBAF (0.6 mmol, THF 중 1M)를 첨가하고, 이를 30 분 동안 교반하였다. 이어서 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-에티닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 일반적인 절차 (XVIIIa)의 단계 B에 따라 가수분해하고, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 611로서 수거하였다. C39H43ClN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 742.2704; 실측치: 743.2789 (M+H).
실시예 612 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[6-(부트-1-인-1-일)-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
단계 A:
437 mg의 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시-프로파노에이트 (제조 26c) (0.5 mmol), 35 mg의 Pd(PPh3)2Cl2 (0.05 mmol) 및 19 mg의 구리(I) 아이오다이드 (0.1 mmol)를 5 mL의 DIPA에 용해시키고, 이어서 부트-1-인을 반응 혼합물을 통해 버블링시키고, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 교반하였다. 이어서 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[6-부트-1-인일-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
얻은 중간체를 일반적인 절차 (XVIIIa)의 단계 B에 따라 가수분해하고, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 612로서 수거하였다. C41H47ClN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 770.3017; 실측치: 386.1594 (M+2H).
실시예 613 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
단계 A:
437 mg의 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (제조 26c) (0.5 mmol), 70 mg의 3-메톡시프로프-1-인 (1.0 mmol), 35 mg의 Pd(PPh3)2Cl2 (0.05 mmol) 및 19 mg의 CuI (0.1 mmol)를 5 mL의 DIPA에 용해시키고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 60℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(3-메톡시프로프-1-인일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 일반적인 절차 (XVIIIa)의 단계 B에 다라 가수분해하고, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 613으로서 수거하였다. C41H47ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 786.2966; 실측치: 787.3040 (M+H).
실시예 614 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-시아노티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]프로판산
단계 A:
437 mg의 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시-프로파노에이트 (제조 26c) (0.5 mmol) 및 224 mg의 CuCN (2.5 mmol)을 5 ml의 무수 DMF 중에서 100℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-시아노-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
얻은 중간체를 일반적인 절차 (XVIIIa)의 단계 B에 따라 가수분해하고, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 614로서 수거하였다. C38H42ClN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 743.2657; 실측치: 372.6390 (M+2H).
실시예 615 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(트리플루오로메틸) 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
단계 A:
437 mg의 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시-프로파노에이트 (제조 26c) (0.75 mmol), 28.2 mg의 1,10-페난트롤린 (0.156 mmol), 29.7 mg의 구리(I) 아이오다이드 (0.156 mmol), 130 mg의 칼륨 플루오라이드 (2.23 mmol), 330 ㎕의 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (2.23 mmol) 및 250 ㎕의 트리메틸 보레이트 (2.23 mmol)를 5 ml의 무수 DMSO에 용해시키고, 혼합물을 아르곤 분위기 하, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 염수를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐]-6-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 일반적인 절차 (XVIIIa)의 단계 B에 따라 가수분해하고, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 615로서 수거하였다. C38H42ClF3N6O5S에 대한 HRMS 이론치: 786.2578; 실측치: 394.1372 (M+2H).
실시예 616 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-{4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]프로판산
단계 A:
420 mg의 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-하이드록시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (참조, 실시예 602의 단계 A) (0.5 mmol), 182 ㎕의 2-(모르폴린-4-일)에탄올 (1.5 mmol) 및 393 mg의 트리페닐포스핀 (3.0 mmol)을 10 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 261 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (3.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 이어서 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸 피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-[4-(2-(모르폴린-4-일)에톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 일반적인 절차 (XVIIIa)의 단계 B에 따라 가수분해하고, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 616으로서 수거하였다. C49H58ClN7O7S에 대한 HRMS 이론치: 923.3807; 실측치: 462.6977 (M+2H).
실시예 617 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-메톡시프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
350 mg의 에틸 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산 (실시예 613) (0.43 mmol) 및 46 mg의 Selcat Q6을 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 이어서 187 mg의 3차-부틸아민 보란 (2.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이어서 여액을 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 용리액으로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 617을 얻었다. C41H51ClN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 790.3279; 실측치: 791.3329 (M+H).
실시예 618 (2R)-2-{[6-(6-아미노피리딘-3-일)-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XVIIIa) 및 적절한 보론산 유도체로서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 618로서 수거하였다. C42H47ClN8O5S에 대한 HRMS 이론치: 810.3079; 실측치: 811.3129 (M+H).
실시예 619 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]프로판산
단계 A:
250 mg의 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(6-플루오로-3-피리딜)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (참조, 실시예 607의 단계 A) (0.29 mmol) 및 258 ㎕의 모르폴린 (2.90 mmol)을 마이크로파 반응기에서, 150℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(6-모르폴리노-3-피리딜)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 일반적인 절차 (XVIIIa)의 단계 B에 따라 가수분해하고, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 619로서 수거하였다. C46H53ClN8O6S에 대한 HRMS 이론치: 880.3497; 실측치: 441.1825 (M+2H).
실시예 620 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-{6-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-3-일}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]프로판산
단계 A:
300 mg의 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(6-플루오로-3-피리딜)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (참조, 실시예 607의 단계 A) (0.35 mmol) 및 258 ㎕의 2-메톡시에탄아민 (3.50 mmol)을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-[6-(2-메톡시에틸아미노)-3-피리딜]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 일반적인 절차 (XVIIIa)의 단계 B에 따라 가수분해하고, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 620으로서 수거하였다. C45H53ClN8O6S에 대한 HRMS 이론치: 868.3497; 실측치: 435.1839 (M+2H).
실시예 621 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-{6-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]피리딘-3-일}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]프로판산
단계 A:
260 mg의 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(6-플루오로-3-피리딜)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (실시예 607의 단계 A) (0.31 mmol), 405 mg의 2-(모르폴린-4-일)에탄올 (3.10 mmol) 및 293 mg의 탄산세슘 (0.93 mmol)을 10 ml의 무수 3차-부탄올 중에서 60℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-[6-(2-모르폴린o에톡시)-3-피리딜]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 일반적인 절차 (XVIIIa)의 단계 B에 따라 가수분해하고, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 621로서 수거하였다. C48H57ClN8O7S에 대한 HRMS 이론치: 924.3759; 실측치: 463.1961 (M+2H).
실시예 622 (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[6-(2-메톡시에톡시) 피리딘-3-일]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]프로판산
단계 A:
200 mg의 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(6-플루오로-3-피리딜)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (참조, 실시예 607의 단계 A) (0.24 mmol), 56 ㎕의 2-메톡시에탄올 (0.72 mmol) 및 232 mg의 탄산세슘 (0.72 mmol)을 5 ml의 무수 3차-부탄올 중에서 70℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-3-[2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐]-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸 피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리딜]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 일반적인 절차 (XVIIIa)의 단계 B에 따라 가수분해하고, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 622로서 수거하였다. C45H52ClN7O7S에 대한 HRMS 이론치: 869.3337; 실측치: 435.6737 (M+2H).
일반적인 절차 ( XXa )
적절한 산을 1% cc. 황산을 함유한 에탄올 (20 mL/g)에 용해시키고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 70℃에서 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 이를 NaHCO3로 중화시키고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 에스테르를 분취용 용리액으로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 623 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXa)를 이용히여 실시예 182로부터 출발하여, 실시예 623을 얻었다. C42H46ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 816.2872; 실측치: 409.1516 (M+2H)
실시예 624 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXa)를 이용하여 실시예 71로부터 출발하여, 실시예 624를 얻었다. C44H48ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 826.3079; 실측치: 414.1627 (M+2H)
실시예 625 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로파노에이트
일반적인 절차 (XXa)를 이용하여 실시예 176으로부터 출발하여, 실시예 625를 얻었다. C41H42ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 816.2508; 실측치: 817.2629 (M+H)
실시예 626 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로파노에이트
일반적인 절차 (XXa)를 이용하여 실시예 54로부터 출발하여, 실시예 626을 얻었다. C43H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 826.2716; 실측치: 414.1440 (M+2H)
실시예 627 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXa)를 이용하여 실시예 209로부터 출발하여, 실시예 627을 얻었다. C36H39ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 690.2279; 실측치: 691.2347 (M+H)
실시예 628 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메톡시]페닐}프로파노에이트
일반적인 절차 (XXa)를 이용하여 실시예 2로부터 출발하여, 실시예 628을 얻었다. C42H46ClFN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 788.2811; 실측치: 789.2875 (M+H)
실시예 629 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메톡시]페닐}프로파노에이트
일반적인 절차 (XXa)를 이용하여 실시예 648로부터 출발하여, 실시예 629를 얻었다. C41H43ClFN3O7S에 대한 HRMS 이론치: 775.2494; 실측치: 776.2560 (M+H)
실시예 630 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메톡시]페닐}프로파노에이트
일반적인 절차 (XXa)를 이용하여 실시예 126로부터 출발하여, 실시예 630을 얻었다. C39H41ClFN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 733.2389; 실측치: 734.2469 (M+H)
실시예 631 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로파노에이트
일반적인 절차 (XXa)를 이용하여 실시예 91로부터 출발하여, 실시예 631을 얻었다. C42H42ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 796.2610; 실측치: 797.2695 (M+H)
실시예 632 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로파노에이트
일반적인 절차 (XXa)를 이용하여 실시예 148로부터 출발하여, 실시예 632를 얻었다. C41H39ClFN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 783.2294; 실측치: 784.2387 (M+H)
실시예 633 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXa)를 이용하여 실시예 568로부터 출발하여, 실시예 633을 얻었다. C36H39ClN4O5S2에 대한 HRMS 이론치: 706.2050; 실측치: 707.2111 (M+H)
실시예 634 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로파노에이트
일반적인 절차 (XXa)를 이용하여 실시예 127로부터 출발하여, 실시예 634를 얻었다. C36H34ClF4N3O5S에 대한 HRMS 이론치: 731.1844; 실측치: 732.1929 (M+H)
실시예 635 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로파노에이트
일반적인 절차 (XXa)를 이용하여 실시예 3으로부터 출발하여, 실시예 635를 얻었다. C39H39ClF4N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 786.2266; 실측치: 787.2334 (M+H)
실시예 636 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-(티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXa)를 이용하여 실시예 715로부터 출발하여, 실시예 636을 얻었다. C29H25ClN2O5S2에 대한 HRMS 이론치: 580.0893; 실측치: 581.0953 (M+H)
실시예 637 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로파노에이트
일반적인 절차 (XXa)를 이용하여 실시예 657로부터 출발하여, 실시예 637을 얻었다. C38H36ClF4N3O6S에 대한 HRMS 이론치: 773.1949; 실측치: 774.2023 (M+H)
실시예 638 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXa)를 이용하여 실시예 58로부터 출발하여, 실시예 638을 얻었다. C44H43ClF4N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 894.2589; 실측치: 895.2688 (M+H)
실시예 639 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXa)를 이용하여 실시예 30으로부터 출발하여, 실시예 639를 얻었다. C49H48ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 902.3029; 실측치: 452.1594 (M+2H)
실시예 640 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트
69 mg의 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로판산 (실시예 1) (0.10 mmol), 20 mg의 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-올 (0.15 mmol), 0.028 mL의 트리에틸아민 (0.20 mmol) 및 78 mg의 PyBOP (0.15 mmol)를 3 mL의 DCM에 용해시키고, 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 에스테르를 분취용 용리액으로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 640을 얻었다. C45H44ClFN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 806.2705; 실측치: 807.2820 (M+H)
실시예 641 2,2,2-트리플루오로에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트
69 mg의 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로판산 (실시예 1) (0.10 mmol), 0.011 mL의 트리플루오로에탄올 (0.15 mmol), 0.028 mL의 트리에틸아민 (0.20 mmol) 및 78 mg의 PyBOP (0.15 mmol)를 3 mL의 DCM에 용해시키고, 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 에스테르를 분취용 용리액으로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 641을 얻었다. C38H37ClF4N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 772.2109; 실측치: 773.2188 (M+H)
실시예 642 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXa)를 이용하여 실시예 1로부터 출발하여, 실시예 642를 얻었다. C38H40ClFN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 718.2392; 실측치: 719.2475 (M+H)
실시예 643 {[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로파노일]옥시}메틸 2,2-디메틸프로파노에이트
69 mg의 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로판산 (실시예 1) (0.10 mmol), 15 mg의 클로로메틸 2,2-디메틸프로파노에이트 (0.10 mmol), 30 mg의 소듐 아이오다이드 (0.20 mmol) 및 65 mg의 Cs2CO3 (0.20 mmol)을 1 mL의 DMF에 용해시키고, 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 에스테르를 용리제로서 25 mM TFA 수용액 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 643을 얻었다. C42H46ClFN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 804.2760; 실측치: 805.2822 (M+H)
실시예 644 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트
69 mg의 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로판산 (실시예 1) (0.10 mmol), 15 mg의 4-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (0.10 mmol), 30 mg의 소듐 아이오다이드 (0.20 mmol) 및 65 mg의 Cs2CO3 (0.20 mmol)를 1 mL의 DMF에 용해시키고, 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 에스테르를 용리제로서 25 mM TFA 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 644를 얻었다. C41H40N4O8FSCl에 대한 HRMS 이론치: 802.2239; 실측치: 803.2298 (M+H)
일반적인 절차 ( XXIa )
단계 A:
1 당량의 페놀 유도체, 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 PPh3을 건조 톨루엔 (페놀에 대해 0.2M)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 디옥산-물 (1:1, 10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH × H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 분취용 용리액으로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
일반적인 절차 ( XXIb )
1 당량의 에스테르를 디옥산-물 (1:1, 10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH × H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 필요한 경우에, 미정제 생성물을 용리제로서 MeCN 및 25 mM의 NH4HCO3 수용액을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 645 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(4-{2-[4-(4-아미노부틸)피페라진-1-일]에톡시}-3-클로로-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XXIa), 및 페놀로서 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일]메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 6r) 및 적절한 알코올로서 2-[4-(4-아미노부틸)피페라진-1-일]에탄올을 사용하여, 실시예 645를 얻었다. C43H49ClFN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 817.3076; 실측치: 818.3129 (M+H).
실시예 646 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-브로모-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
531 mg의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 4n) (1.00 mmol), 598 mg의 [2-브로모-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-트리이소프로필-실란 (제조 5o) (1.27 mmol), 71 mg의 AtaPhos (0.10 mmol) 및 652 mg의 Cs2CO3 (2.00 mmol)을 8 mL의 디옥산 및 2 mL의 물에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 110℃에서 15분 동안 가열하였다. 이어서 1.2 mL의 TBAF (1M THF 중 1.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물로 희석시키고, 2M HCl로 pH 4로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 중간체를 용리제로서 헵탄 및 EtOAc로 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하고, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-브로모-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트로서 수거하였다.
단계 B:
일반적인 절차 (XXIa)에서 페놀로서 단계 A의 생성물 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 실시예 646을 얻었다. C36H36BrFN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 734.1574; 실측치: 735.1637 (M+H).
실시예 647 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-디클로로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
266 mg의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 4n) (0.50 mmol), 298 mg의 1-[2-[2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-4-메틸-피페라진 (제조 5p) (0.70 mmol), 35 mg의 AtaPhos (0.05 mmol) 및 489 mg의 Cs2CO3 (1.50 mmol)을 4 mL의 디옥산 및 1 mL의 물에 용해시키고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 110℃에서 8분 동안 가열하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리액으로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 일반적인 절차 21b에 따라 가수분해하고, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 647로서 수거하였다. C35H33Cl2FN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 710.1533; 실측치: 711.1604 (M+H).
실시예 648 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XXIa), 및 페놀로서 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일]메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 6r) 및 적절한 알코올로서 2-(모르폴린-4-일)에탄올을 사용하여, 실시예 648을 얻었다. C39H39ClFN3O7S에 대한 HRMS 이론치: 747.2181; 실측치: 748.2237 (M+H).
실시예 649 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메톡시]페닐}프로판산 (부분입체이성질체의 혼합물)
일반적인 절차 (XXIa), 및 페놀로서 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일]메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 6r) 및 적절한 알코올로서 (1-메틸피롤리딘-3-일)메탄올을 사용하여, 실시예 649를 얻었다. C39H39ClFN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 731.2232; 실측치: 732.2297 (M+H).
실시예 650 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[((3 R 또는 S)-1-메틸피페리딘-3-일) 옥시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XXIa), 및 페놀로서 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일]메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 6r) 및 적절한 알코올로서 1-메틸피페리딘-3-올을 사용하여, 실시예 650을 단일 부분입체이성질체로서 얻었다 (1-메틸피페리딘-3-일 모이어티의 절대 배열은 측정되지 않았다). HRMS C39H39ClFN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 731.2232; 실측치: 732.2319 (M+H).
실시예 651 (2R)-2-{[(5Ra)-5-{5-클로로-4-메틸-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]피리딘-3-일}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XXIa) 및 페놀로서 에틸 (2R)-2-[5-[5-클로로-4-메틸-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-3-피리딜]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8j) 및 적절한 알코올로서 (2-메톡시피리미딘-4-일)메탄올을 사용하여, 실시예 651을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C40H39ClFN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 799.2355; 실측치: 400.6259 (M+2H).
실시예 652 (2R)-2-{[(5Ra)-5-{5-클로로-4-메틸-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]피리딘-3-일}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XXIa), 및 페놀로서 에틸 (2R)-2-[5-[5-클로로-4-메틸-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-3-피리딜]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8j) 및 적절한 알코올로서 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9da)을 사용하여, 실시예 652를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C40H41ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 785.2562; 실측치: 393.6355 (M+2H).
실시예 653 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 654 (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
531 mg의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 4n) (1.00 mmol), 393 mg의 1-[3-[2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로필]-4-메틸-피페라진 (제조 5r) (1.00 mmol), 71 mg의 AtaPhos (0.10 mmol) 및 652 mg의 Cs2CO3 (2.00 mmol)을 8 mL의 디옥산 및 2 mL의 물에 용해시키고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 110℃에서 7분 동안 가열하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리액으로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 B의 생성물을 일반적인 절차 21b에 따라 가수분해하였다. 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 654로서 수거하였다. C37H38ClFN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 688.2286; 실측치: 689.2396 (M+H).
나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 653로서 수거하였다. C37H38ClFN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 688.2286; 실측치: 689.2358 (M+H).
실시예 655 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(3-메톡시프로필)페닐]프로판산
단계 A:
1.00 g의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8a) (1.41 mmol) 및 594 ㎕의 TEA (4.25 mmol)를 10 ml의 무수 DCM에 용해시키고, 이어서 477 ㎕의 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트 (2.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 10 ml의 무수 DMSO에 용해시켰다. 156 mg의 PdCl2×dppf (0.21 mmol), 81 mg의 구리(I) 아이오다이드 (0.42 mmol), 1.17 mL의 3-메톡시프로프-1-인 (14.2 mmol) 및 903 mg의 K3PO4 (3.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하, 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여액을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시-3-[2-(3-메톡시프로프-1-인일)페닐] 프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
326 mg의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-(3-메톡시프로프-1-인일) 페닐]프로파노에이트 (0.43 mmol) 및 46 mg의 Selcat Q6을 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 이어서 187 mg의 3차-부틸아민 보란 (2.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다.
단계 C:
단계 B의 생성물을 일반적인 절차 (XXIb)에 따라 가수분해하여 실시예 655를 얻었다. C39H42ClFN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 732.2548; 실측치: 733.2614 (M+H).
실시예 656 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]프로판산
에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-(3-메톡시프로프-1-인일)페닐] 프로파노에이트 (참조, 실시예 655의 단계 A)를 일반적인 절차 (XXIb)에 따라 가수분해하여 실시예 656을 얻었다. C39H38ClFN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 728.2235; 실측치: 729.2301 (M+H).
실시예 657 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (XXIa) 및 페놀로서 에틸 (2R)-2-[5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로파노에이트 (제조 6s) 및 적절한 알코올로서 2-(모르폴린-4-일)에탄올을 사용하여, 실시예 657을 두번째로 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C36H32ClF4N3O6S에 대한 HRMS 이론치: 745.1636; 실측치: 746.1686 (M+H).
실시예 658 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[((2 S 또는 R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로판산 (단일 부분입체이성질체)
및
실시예 659 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[((2 R 또는 S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로판산 (단일 부분입체이성질체)
일반적인 절차 (XXIa), 및 페놀로서 에틸 (2R)-2-[5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로파노에이트 (제조 6s) 및 적절한 알코올로서 1-메틸피페리딘-3-올을 사용하여, 미즈노부 커플링 동안 재배열이 관찰되었다. 실시예 658 및 실시예 659를 1-메틸피롤리딘-2-일 모이어티의 절대 배열이 상이하지만 측정되지 않은 세번째 및 네번째로 용리되는 부분입체이성질체로서 분리하였다. 실시예 658 HRMS C36H32ClF4N3O5S에 대한 HRMS 이론치: 729.1687; 실측치: 730.1762 (M+H) 및 730.1716 (M+H). 실시예 659 HRMS C36H32ClF4N3O5S에 대한 HRMS 이론치: 729.1687; 실측치: 730.1716 (M+H).
실시예 660 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXIa), 및 페놀로서 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8l) 및 적절한 알코올로서 [2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9an)을 사용하여, 실시예 660을 얻었다. C36H31ClFN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 699.1718; 실측치: 700.1805 (M+H).
실시예 661 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XXIa), 및 페놀로서 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8l) 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 실시예 661을 얻었다. C36H36ClFN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 690.2079; 실측치: 691.2141 (M+H).
실시예 662 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XXIa), 및 페놀로서 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8l) 및 적절한 알코올로서 2-(디메틸아미노)에탄올을 사용하여, 실시예 662를 얻었다. C33H31ClFN3O5S에 대한 HRMS 이론치: 635.1657; 실측치: 636.1770 (M+H).
실시예 663 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-5-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (XXIa), 및 페놀로서 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8l) 및 적절한 알코올로서 {1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-5-일}메탄올 (제조 9dj)을 사용하여, 실시예 663을 얻었다. C37H35ClFN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 715.2031; 실측치: 716.2157 (M+H).
실시예 664 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-5-플루오로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 665 (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-클로로-5-플루오로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
531 mg의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 4n) (1.00 mmol), 380 mg의 2-클로로-6-플루오로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5m) (1.33 mmol), 71 mg의 AtaPhos (0.10 mmol) 및 652 mg의 Cs2CO3 (2.00 mmol)을 8 mL의 디옥산 및 2 mL의 물에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 110℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 얻었다.
단계 B:
일반적인 절차 (XXIa)에서 페놀로서 단계 A의 생성물 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 665로서 수거하였다. C36H35ClF2N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 708.1985; 실측치: 709.2042 (M+H). 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 664로서 수거하였다. C36H35ClF2N4O5S에 대한 HRMS 이론치: 708.1985; 실측치: 709.2037 (M+H).
일반적인 절차 ( XXIIa )
단계 A:
1 당량의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 6d), 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 트리페닐 포스핀을 건조 톨루엔 (5 ml/mmol)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 에탄올 (5 mL/mmol)에 용해시키고, 이어서 HCl (에탄올 중 1.25 M)을 첨가하고(5 mL/mmol), 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 대부분의 에탄올 감압 하에 증발시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화수용액으로 조심스럽게 처리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다.
단계 C:
1 당량의 단계 B의 생성물, 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 트리페닐 포스핀을 건조 톨루엔 (5 mL/mmol)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 D:
단계 C의 생성물을 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH × H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 분취용 용리액으로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 666 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}프로판산
단계 A:
251 mg의 5-브로모-4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1a) (0.668 mmol), 270 mg의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-[2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 3bk) (0.8 mmol) 및 871 mg의 Cs2CO3 (2.67 mmol)을 플라스크에 넣었다. 7 mL의 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-(5-브로모-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-[2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
420 mg의 에틸 (2R)-2-(5-브로모-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-[2-[2-(4-메틸 피페라진-1-일)에톡시]페닐]프로파노에이트 (0.62 mmol), 360 mg의 2-(2-퓨릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.86 mmol), 606 mg의 탄산세슘 (1.86 mmol), 및 74 mg의 Pd(dppf)Cl2 (0.124 mmol)를 플라스크에 넣었다. 8 mL의 1,4-디옥산 및 2 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하, 40℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]프로파노에이트를 얻었다. MS: (M+H) = 615.0.
단계 C:
189 mg의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]프로파노에이트 (0.3 mmol) 및 146 mg의 2-(3-클로로-2-메틸-페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (0.6 mmol)을 2.5 mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, 이어서 0.6 mL의 물에 용해된 195 mg의 Cs2CO3 (0.6 mmol)을 첨가하고, 이후에 21 mg의 AtaPhos (0.021 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 110℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 D:
단계 C의 생성물을 4 mL의 디옥산-물 (1:1)에 용해시키고, 126 mg의 LiOH × H2O (3.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 MeCN 및 25 mM의 NH4HCO3 수용액을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 수거하여 실시예 666을 얻었다. C33H33ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 632.1860; 실측치: 633.1962 (M+H)
실시예 667 (2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}프로판산
단계 A:
260 mg의 5-브로모-4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1a) (0.69 mmol), 280 mg의 에틸 (2S)-2-하이드록시-3-[2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 3bo) (0.83 mmol) 및 899 mg의 Cs2CO3 (2.76 mmol)을 플라스크에 넣었다. 7 mL의 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2S)-2-(5-브로모-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-[2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐]프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
420 mg의 에틸 (2S)-2-(5-브로모-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-[2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]프로파노에이트 (0.62 mmol), 360 mg의 2-(2-퓨릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.86 mmol), 606 mg의 탄산세슘 (1.86 mmol), 및 74 mg의 Pd(dppf)Cl2 (0.124 mmol)를 플라스크에 넣었다. 8 mL의 1,4-디옥산 및 2 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하, 40℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2S)-2-[5-브로모-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]프로파노에이트를 얻었다. MS: (M+H) = 615.0.
단계 C:
189 mg의 에틸 (2S)-2-[5-브로모-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]프로파노에이트 (0.3 mmol) 및 146 mg의 2-(3-클로로-2-메틸-페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (0.6 mmol)을 2.5 mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, 이어서 0.6 mL의 물에 용해된 195 mg의 Cs2CO3 (0.6 mmol)를 첨가하고 이후에, 21 mg의 AtaPhos (0.021 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 110℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 얻었다.
단계 D:
단계 C의 생성물을 4 mL의 디옥산-물 (1:1)에 용해시키고, 126 mg의 LiOH × H2O (3.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 MeCN 및 25 mM의 NH4HCO3 수용액을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 수거하여 실시예 667을 얻었다. C33H33ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 632.1860; 실측치: 633.1959 (M+H)
실시예 668 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XXIIa), 및 단계 A에서 적절한 알코올로서 2-(디메틸아미노)에탄올 및 단계 C에서 적절한 알코올로서 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올을 사용하여, 실시예 668 을 얻었다. C35H34ClN5O6S에 대한 HRMS 이론치: 687.1918; 실측치: 688.1996 (M+H)
실시예 669 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (XXIIa), 및 단계 A에서 적절한 알코올로서 2-(4-에틸피페라진-1-일)에탄올 및 단계 C에서 적절한 알코올로서 2-메톡시에탄올을 사용하여, 실시예 669를 얻었다. C37H41ClN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 720.2384; 실측치: 721.2455 (M+H)
실시예 670 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XXIIa), 및 단계 A에서 적절한 알코올로서 2-(4-에틸피페라진-1-일)에탄올 및 단계 C에서 적절한 알코올로서 (2-메톡시피리미딘-4-일)메탄올 as 적절한 알코올을 사용하여, 실시예 670을 얻었다. C40H41ClN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 784.2446; 실측치: 393.1312 (M+2H)
실시예 671 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-2-메틸-4-{2-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]에톡시}페닐)-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (XXIIa), 및 단계 A에서 적절한 알코올로서 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)에탄올 및 단계 C에서 적절한 알코올로서 2-메톡시에탄올을 사용하여, 실시예 671을 얻었다. C38H43ClN4O7S에 대한 HRMS 이론치: 734.2541; 실측치: 735.2639 (M+H)
실시예 672 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-2-메틸-4-{2-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]에톡시}페닐)-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XXIIa), 및 단계 A에서 적절한 알코올로서 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)에탄올 및 단계 C에서 적절한 알코올로서 (2-메톡시피리미딘-4-일)메탄올을 사용하여, 실시예 672를 얻었다. C41H43ClN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 798.2602; 실측치: 799.2644 (M+H)
실시예 673 (2R)-2-[(5Sa)-5-[2,3-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로판산
단계 A:
574 mg의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 4d) (1.0 mmol), 562 mg의 1-[2-[2,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-4-메틸-피페라진 (제조 5s) (1.5 mmol), 71 mg의 AtaPhos (0.1 mmol) 및 652 mg의 Cs2CO3 (2.0 mmol)를 5 mL의 THF 및 5 mL의 물의 혼합물에 용해시켰다. 반응을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 110℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 5 mL의 에탄올에 용해시키고, 이어서 20 mL의 HCl 용액 (에탄올 중 1.25 M)을 첨가하고, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. NaHCO3 포화수용액을 조심스럽게 첨가하고, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트를 부분입체이성질체들의 혼합물로서 얻었다. MS: (M+H) = 641.4.
단계 C:
단계 B의 생성물을 5 mL의 DMF에 용해시키고, 276 mg의 K2CO3 (2.00 mmol) 및 232 mg의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (1.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이를 염수로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 D:
단계 C의 생성물을 12 mL의 디옥산-물 (1:1)에 용해시키고, 300 mg의 LiOH × H2O (7.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 MeCN 및 25 mM의 NH4HCO3 수용액을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 673로서 수거하였다. C36H37F3N4O6S에 대한 HRMS 이론치: 710.2386; 실측치: 711.2442 (M+H)
실시예 674 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피리딘-2-일메톡시)페닐]프로판산
단계 A:
488 mg의 5-브로모-4-클로로-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 2c) (1.3 mmol), 471 mg의 에틸 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-[2-(2-피리딜메톡시)페닐]프로파노에이트 (제조 3bn) (1.56 mmol) 및 1.27 g의 Cs2CO3 (3.9 mmol)을 플라스크에 넣었다. 20 mL의 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 70℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, pH를 2M HCl로 8에 맞추고, 이어서, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물 및 83.27 mg의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (0.31 mmol)을 2 mL의 THF에 용해시키고, 이어서 2 mL의 물에 용해된 252 mg의 Cs2CO3 (0.78 mmol)을 첨가한 후에 18 mg의 AtaPhos (0.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 100℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트, 염수로 희석시키고, 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. MS: (M+H) = 641.4.
단계 C:
단계 B의 생성물을 4 mL의 디옥산-물 (1:1)에 용해시키고, 59 mg의 LiOH × H2O (1.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 MeCN 및 25 mM의 NH4HCO3 수용액을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 674로서 수거하였다. C32H24ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 613.1074; 실측치: 614.1152 (M+H).
일반적인 절차 ( XXIIIa )
MeOH (24 mL/mmol) 중의 1 당량의 적절한 에스테르에, 28 당량의 LiOH×H2O (5.96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 0.1% TFA 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 675 (2R)-3-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (XXIIIa)에서 에틸 (2R)-3-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (제조 17b)를 사용하여 실시예 675를 얻었다. C25H21ClN2O6S에 대한 HRMS 이론치: 512.0809; 실측치: 513.0869 (M+H)
실시예 676 (2S)-3-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (XXIIIa)에서 에틸 (2S)-3-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (제조 17i)를 사용하여 실시예 676을 얻었다. C25H21ClN2O6S에 대한 HRMS 이론치: 512.0809; 실측치: 513.0877 (M+H)
실시예 677 (2S)-3-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-{[(5Ra)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (XXIIIa)에서 에틸 (2S)-3-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-[(5Ra)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (제조 17j)를 사용하여 실시예 677을 얻었다. C25H21ClN2O6S에 대한 HRMS 이론치: 512.0809; 실측치: 513.089 (M+H)
실시예 678 (2R)-3-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-{[(5Ra)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (XXIIIa)에서 에틸 (2R)-3-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-[(5Ra)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-프로파노에이트 (제조 17a)를 사용하여 실시예 678을 얻었다. C25H21ClN2O6S에 대한 HRMS 이론치: 512.0809; 실측치: 513.0868 (M+H)
실시예 679 (2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 680 (2S)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
0.61 g의 에틸 (2S)-2-(6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 4r) (1.19 mmol), 0.480 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (1.79 mmol), 0.218 g의 Pd2(dba)3 (0.24 mmol), 0.171 g의 nBuPAd2 (0.48 mmol), 1.79 mL Bu4NOH 용액 (1.79 mmol, 수중 1M) 및 7 mL 2-Me-THF를 마이크로파 반응기에서 아르곤 하, 110℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물의 pH를 was 2M HCl로 6에 맞추고, 이어서, 이를 MTBE로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 에틸 (2S)-2-[5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 얻었다. MS: (M+H)+ = 527.2.
단계 B:
6 mL THF-물 (1:1)에 용해된 0.529 g의 단계 A의 생성물 (1.0 mmol)에 0.250g LiOH×H2O (5.96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 0.1% TFA 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 먼저 용리되는 생성물로서 실시예 680 [HRMS C25H23ClN2O5S에 대한 HRMS 이론치: 498.1016; 실측치: 499.1079 (M+H)], 및 나중에 용리되는 생성물로서 실시예 679 [HRMS C25H23ClN2O5S에 대한 HRMS 이론치: 498.1016; 실측치: 499.1097 (M+H)]를 얻었다.
실시예 681 (2R)-2-{[(5Sa)5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 682 (2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
0.50 g의 에틸 (2R)-2-(6-에틸-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 4q) (0.98 mmol), 0.393 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (1.46 mmol), 0.179 g의 Pd2(dba)3 (0.2 mmol), 0.140 g의 nBuPAd2 (0.39 mmol), 1.46 mL Bu4NOH 용액 (1.46 mmol, 수중 1M) 및 5 mL 2-Me-THF를 마이크로파 반응기에서 질소 하, 110℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물의 pH를 2M HCl로 6에 맞추고, 이어서, 이를 MTBE로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 에틸 (2R)-2-[5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 얻었다. MS: (M+H)+ = 527.2.
단계 B:
6 mL THF-물 (1:1)에 용해된 0.454g의 단계 A의 생성물 (0.86 mmol)에, 0.250g LiOH×H2O (5.96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 0.1% TFA 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 먼저 용리되는 생성물로서 실시예 682 [HRMS C25H23ClN2O5S에 대한 HRMS 이론치: 498.1016; 실측치: 499.1091 (M+H)+], 나중에 용리되는 생성물로서 실시예 681 [HRMS C25H23ClN2O5S에 대한 HRMS 이론치: 498.1016; 실측치: 499.1074 (M+H)+]을 얻었다.
실시예 683 (2S)-2-[(5Ra)-(5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
0.2 g의 (2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산 (실시예 679) (0.4 mmol)을 2 ml의 무수 메탄올엥 용해시키고, 20 ㎕의 진한 황산을 첨가하고, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이후에 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 이를 NaHCO3 포화수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 (2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 B:
0.232 g의 단계 A의 생성물 (0.45 mmol), 0.13 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (0.9 mmol), 0.208 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (0.9 mmol) 및 0.301 g의 수지 결합된 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 0.9 mmol)의 혼합물을 3 ml의 무수 톨루엔 중에서 50℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 4 mL 메탄올에 용해시키고, 0.108 g의 LiOH×H2O (2.57 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 40 mM NH4OAc 수용액 (pH를 AcOH를 사용하여 4로 맞춤) 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 683을 얻었다. C32H37ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 624.2173; 실측치: 625.2253 (M+H)+.
일반적인 절차 ( XXIVa )
단계 A:
1 당량의 페놀 유도체, 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 PPh3을 건조 톨루엔 (페놀에 대해 0.2M)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
얻은 중간체를 디옥산-물 (1:1, 10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH×H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 684 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXIVa), 페놀로서 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 6l) 및 적절한 알코올로서 2-피페라진-1-일에탄올을 사용하여, 실시예 684를 얻었다. C32H33ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 620.1860; 실측치: 621.1944 (M+H).
실시예 685 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXIVa), 페놀로서 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 6l) 및 적절한 알코올로서 2-(모르폴린-4-일)에탄올을 사용하여, 실시예 685를 얻었다. C32H32ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치: 621.1700; 실측치: 622.1776 (M+H).
실시예 686 (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-플루오로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 687 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-플루오로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
522 mg의 에틸 (2R)-2-(5-아이오도-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 4k) (1.00 mmol), 378 mg의 2-플루오로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5g) (1.50 mmol), 73 mg의 PdCl2×dppf (0.10 mmol) 및 489 mg의 Cs2CO3 (1.50 mmol)을 8 mL의 디옥산 및 2 mL의 물에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 110℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응물을 염수로 희석시키고, 2M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 얻었다.
단계 B:
일반적인 절차 (XXIVa), 및 페놀로서 단계 A의 생성물, 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 실시예 686 및 실시예 687을 얻었다. 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 686으로서 수거하였다. C33H35FN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 618.2312; 실측치: 619.2398 (M+H). 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 687로서 수거하였다. C33H35FN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 618.2312; 실측치: 619.2396 (M+H).
실시예 688 (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로판산
단계 A:
667 mg의 에틸 (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(5-플루오로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 6q) (1.00 mmol), 262 mg의 2-(모르폴린-4-일)에탄올 (2.00 mmol), 및 525 mg의 PPh3 (2.00 mmol)를 5 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 461 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (2.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[(5Ra)-5-[3-클로로-2-메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐]-6-(5-플루오로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 35 mL HCl (EtOH 중 1.25 M)에 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 DCM 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[(5Ra)-5-[3-클로로-2-메틸-4-(2-(모르폴린-4-일)에톡시)페닐]-6-(5-플루오로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트를 얻었다.
단계 C:
단계 B의 생성물 (232 mg, 0.34 mmol)을 2 ml DMF에 용해시키고, 138 mg의 K2CO3 (1.0 mmol) 및 77 mg의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 에스테르를 5 mL의 디옥산-물 (1:1)에 용해시키고, 142 mg의 LiOH×H2O (3.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 688을 얻었다. C34H30ClF4N3O7S에 대한 HRMS 이론치: 735.1429; 실측치: 736.1469 (M+H)
실시예 689 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로판산
에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(5-플루오로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시페닐)프로파노에이트 (제조 6c)로부터 출발하고, 실시예 688에 대해 기술된 것과 동일한 단계를 사용하여, 실시예 689를 얻었다. C34H30ClF4N3O7S에 대한 HRMS 이론치: 735.1429; 실측치: 736.1501 (M+H).
실시예 690 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[4-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]프로판산
단계 A:
2.816 g의 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 13) (5.00 mmol), 1.634 g의 에틸 (2R)-3-[4-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]-2-하이드록시-프로파노에이트 (제조 3bf) (6.00 mmol) 및 4.88 g의 Cs2CO3 (15.0 mmol)을 50 mL 플라스크에 넣었다. 15 mL 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 N2 하, 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, pH를 2M HCl로 7에 맞추고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 EtOAc 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[4-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
1.075 g의 단계 A의 생성물 (1.35 mmol), 0.856 g의 2-(5-플루오로-2-퓨릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(4.04 mmol), 0.880 g의 탄산세슘 (2.70 mmol), 및 99 mg의 [1,1'-비스(디페닐포스히노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.135 mmol)을 12 mL의 디옥산 및 3 mL의 물에 용해시키고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 아르곤 하, 110℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(5-플루오로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[4-플루오로-2-(메톡시메톡시) 페닐]프로파노에이트를 얻었다. C37H39ClF2N4O7S에 대한 HRMS 이론치: 756.2196044; 실측치: 757.2255 (M+H).
단계 C:
10 ml 메탄올 중 350 mg의 단계 A의 생성물 (0.462 mmol)의 용액에 200 mg의 LiOH×H2O (4.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 690으로서 수거하였다. C35H35ClF2N4O7S에 대한 HRMS 이론치: 728.1883; 실측치: 729.1955 (M+H)
실시예 691 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[4-플루오로-2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로판산
단계 A:
35 mL HCl (EtOH 중 1.25 M)을 396 mg의 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(5-플루오로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[4-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐]프로파노에이트 (0.522 mmol, 실시예 690의 단계 B의 생성물)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 DCM 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(5-플루오로-2-퓨릴) 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)프로파노에이트를 얻었다. C35H35ClF2N4O6S에 대한 HRMS 이론치: 712.1933897; 실측치: 713.2005 (M+H).
단계 B:
200 mg의 단계 A의 생성물 (0.281 mmol), 61.8 mg의 피라진-2-일메탄올 (0.562 mmol) 및 147 mg의 PPh3 (0.562 mmol)을 2 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서 129 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (0.562 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 C:
단계 B의 생성물을 4 mL의 디옥산-물 (1:1)에 용해시키고, 109 mg의 LiOH×H2O (2.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 691로서 얻었다. C38H35ClF2N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 776.1995; 실측치: 777.209 (M+H)
실시예 692 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(4-플루오로-2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
200 mg의 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(5-플루오로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (실시예 691의 단계 A, 0.281 mmol), 22.7 ㎕의 메탄올 (0.562 mmol) 및 147 mg의 PPh3 (0.562 mmol)을 2 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서 129 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (0.562 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 4 mL의 디옥산-물 (1:1)에 용해시키고, 109 mg의 LiOH×H2O (2.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 692로서 수거하였다. C34H33ClF2N4O6S에 대한 HRMS 이론치: 698.1777; 실측치: 699.1846 (M+H)
실시예 693 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(6-플루오로피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
단계 A:
2.88 g의 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 26b) (4 mmol), 1.80 g의 [1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (제조 9du) (10 mmol) 및 2.62 g의 PPh3을 건조 톨루엔 (제조 26b에 대해 0.2M)에 용해시키고, 이어서 2.30 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하, 50℃에서 교반하였다. 적절한 전환에 도달한 후에, 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 에스테르를 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
1.35 g의 단계 A의 생성물 (1.5 mmol), 254 mg의 (6-플루오로-3-피리딜)보론산 (1.8 mmol), 110 mg의 Pd(dppf)Cl2 (0.15 mmol) 및 1.59 g의 탄산세슘 (4.5 mmol)을 10 mL THF-물 (1:1)에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 100℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(6-플루오로-3-피리딜)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-3-일]메톡시]페닐] 프로파노에이트를 얻었다.
단계 C:
250 mg의 단계 B의 생성물 (0.29 mmol)을 3 mL의 디옥산-물 (1:1, 10 mL/mmol)에 용해시키고, 122 mg의 LiOH × H2O (2.9 mmol, 10 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 693로서 수거하였다. C40H38ClF4N7O5S에 대한 HRMS 이론치: 839.2280; 실측치: 840.2366 (M+H)
실시예 694 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
단계 A:
416 mg의 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(6-플루오로-3-피리딜)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시]페닐]프로파노에이트 (실시예 693의 단계 B의 생성물) (0.48 mmol), 112 ㎕의 2-메톡시에탄올 (1.44 mmol) 및 464 mg의 탄산세슘 (1.44 mmol)을 5 ml의 무수 3차-부탄올 중에서 70℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리딜]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 실시예 693의 단계 C에 따라 가수분해하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 694로서 수거하였다. C43H45ClF3N7O7S에 대한 HRMS 이론치: 895.2742; 실측치: 896.2801 (M+H)
실시예 695 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
단계 A:
434 mg의 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(6-플루오로-3-피리딜)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시]페닐]프로파노에이트 (실시예 693의 단계 B의 생성물) (0.50 mmol), 510 ㎕의 2,2,2-트리플루오로에탄올 (7.0 mmol) 및 489 mg의 탄산세슘 (1.5 mmol)을 5 ml의 무수 tBuOH 중에서 70℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 실시예 693의 단계 C에 따라 가수분해하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 695로서 수거하였다. C42H40ClF6N7O6S에 대한 HRMS 이론치: 919.2353; 실측치: 920.2414 (M+H)
실시예 696 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(6-메톡시피리딘-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
단계 A:
450 mg의 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일] 메톡시]페닐]프로파노에이트 (실시예 693의 단계 A의 생성물) (0.5 mmol), 92 mg의 (6-메톡시-3-피리딜)보론산 (0.6 mmol), 37 mg의 Pd(dppf)Cl2 (0.05 mmol) 및 530 mg의 탄산세슘 (1.5 mmol)을 5 mL THF-물 (1:1)에 용해시키고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 100℃에서 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(6-메톡시-3-피리딜)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 실시예 693의 단계 C에 따라 가수분해하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 696로서 수거하였다. C41H41ClF3N7O6S에 대한 HRMS 이론치: 851.2480; 실측치: 852.2514 (M+H)
일반적인 절차 ( XXVIIa )
단계 A:
1 당량의 에틸 (2R)-2-[5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로-3-하이드록시-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐] 프로파노에이트 (제조 28b), 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 PPh3을 건조 톨루엔 (페놀에 대하여 0.2M)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 디옥산-물 (1:1, 10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH×H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 부분입체이성질체를 이러한 단계에서 분리하였다.
실시예 697 (2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-{4-플루오로-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올으로부터 출발하는 일반적인 절차 (XXVIIa)를 이용하여, 실시예 697을 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C42H42ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 828.2508; 실측치: 415.1324 (M+2H)
실시예 698 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-{4-플루오로-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올로부터 출발하는 일반적인 절차 (XXVIIa)를 이용하여, 실시예 698을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C42H42ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 828.2508; 실측치: 415.1343 (M+2H)
실시예 699 (2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-{4-플루오로-3-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
적절한 알코올로서 2-(모르폴린-4-일)에탄올로부터 출발하는 일반적인 절차 (XXVIIa)를 이용하여, 실시예 699를 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C41H39ClFN5O8S에 대한 HRMS 이론치: 815.2192; 실측치: 408.6163 (M+2H)
실시예 700 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-{4-플루오로-3-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
적절한 알코올로서 2-(모르폴린-4-일)에탄올로부터 출발하는 일반적인 절차 (XXVIIa)를 이용하여, 실시예 700을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C41H39ClFN5O8S에 대한 HRMS 이론치: 815.2192; 실측치: 408.6173 (M+2H)
실시예 701 (2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-{3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-플루오로페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
적절한 알코올로서 2-(디메틸아미노)에탄올로부터 출발하는 일반적인 절차 (XXVIIa)를 이용하여, 실시예 701을 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C39H37ClFN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 773.2086; 실측치: 387.6122 (M+2H)
실시예 702 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-{3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-플루오로페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
적절한 알코올로서 2-(디메틸아미노)에탄올로부터 출발하는 일반적인 절차 (XXVIIa)를 이용하여, 실시예 702를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C39H37ClFN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 773.2086; 실측치: 387.6114 (M+2H)
일반적인 절차 ( XXXIa )
단계 A:
1 당량의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐]-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8m), 3 당량의 적절한 알코올 및 3 당량의 트리페닐 포스핀을 건조 톨루엔 (20 mL/mmol)에 용해시키고, 이어서 3 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 DCM 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 디옥산-물 (1:1, 10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH×H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 703 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XXXIa) 및 적절한 알코올로서 (2-메톡시피리미딘-4-일)메탄올을 사용하여, 실시예 703을 얻었다. C41H39ClF2N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 816.2308; 실측치: 817.2434 (M+H).
실시예 704 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XXXIa) 및 적절한 알코올로서 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9da)을 사용하여, 실시예 704를 얻었다. C41H41ClF2N6O5S에 대한 HRMS 이론치: 802.2516; 실측치: 803.2607 (M+H).
실시예 705 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIa) 및 적절한 알코올로서 [2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9bj)을 사용하여, 실시예 705를 얻었다. C41H36ClF5N6O5S에 대한 HRMS 이론치: 854.2077; 실측치: 855.2121 (M+H).
일반적인 절차 ( XXXIIa )
단계 A:
1 당량의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐]-6-(3,4-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8k), 2 당량의 적절한 알코올 및 2 당량의 트리페닐 포스핀을 무수 톨루엔 (5 ml/mmol)에 용해시키고, 이어서 2 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 및 미정제 중간체를 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
단계 A의 생성물을 디옥산-물 (1:1, 10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH×H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
실시예 706 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3,4-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XXXIIa) 및 적절한 알코올로서 (2-메톡시피리미딘-4-일)메탄올을 사용하여, 실시예 706을 얻었다. C41H39ClF2N6O6S에 대한 HRMS 이론치: 816.2308; 실측치: 817.2389 (M+H)
실시예 707 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3,4-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIa) 및 적절한 알코올로서 [2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9bj)을 사용하여, 실시예 707을 얻었다. C41H36ClF5N6O5S에 대한 HRMS 이론치: 854.2077; 실측치: 855.2146 (M+H)
실시예 708 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3,4-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 (XXXIIa) 및 적절한 알코올로서 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9da)을 사용하여, 실시예 708을 얻었다. C41H41ClF2N6O5S에 대한 HRMS 이론치: 802.2516; 실측치: 803.2561 (M+H)
실시예 709 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(프로판-2-일옥시)페닐]프로판산
단계 A:
3.75 g의 5-브로모-4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1a) (10 mmol), 2.44 g의 2-(3-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(11 mmol), 8.15 g의 Cs2CO3 (25 mmol), 및 366 mg의 Pd(dppf)Cl2 (0.5 mmol)를 250 mL 플라스크에 넣었다. 40 mL의 THF 및 40 mL의 물을 첨가하고, 이어서 N2 하, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 염수를 첨가하고, pH를 2M HCl을 이용하여 6으로 맞추고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 5-브로모-4-클로로-6-(3-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.04 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (td, 1H).
HRMS C12H5ClFBrN2S에 대한 HRMS 이론치: 341.9029; 실측치: 342.9093 (M+H).
단계 B:
2.62 g의 단계 A의 생성물 (7.6 mmol), 3.78 g의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 3ae) (11.5 mmol) 및 7.46 g의 Cs2CO3 (22.9 mmol)를 250 mL 플라스크에 넣었다. 150 mL 3차-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 60℃에서 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(3-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐] 프로파노에이트를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.67 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.40 (m, 4H), 7.22 (td, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (td, 1H), 5.71 (dd, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
HRMS C31H26BrFN2O5S에 대한 HRMS 이론치: 636.0730; 실측치: 637.0815 (M+H).
단계 C:
0.152 g의 단계 B의 생성물 (0.24 mmol), 0.160 g의 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (제조 5a) (0.60 mmol), 및 0.017 g의 Ataphos (0.024 mmol)를 1.7 mL 2-Me-THF에 용해시키고, 0.6 mL 테트라부틸암모늄 하이드록사이드 (H2O 중 1M, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 110℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석시키고, pH를 2N HCl을 첨가함으로써 조정하고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체의 혼합물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(3-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐] 프로파노에이트로서 수거하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.28 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 4H), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.90 (d, 2H), 6.71 (td, 1H), 6.33 (dd, 1H), 5.43 (dd, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.04 (t, 3H).
HRMS C38H32ClFN2O6S에 대한 HRMS 이론치: 698.1654; 실측치: 699.1754 (M+H).
단계 D:
0.966 g의 단계 C의 생성물 (1.4 mmol), 0.60 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (4.1 mmol)을 20 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 1.38 g의 PPh3 폴리머 (3 mmol/g, 4.1 mmol) 및 0.95 g의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (4.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50℃에서 교반하였다. 폴리머를 여과하고, 톨루엔을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(3-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]프로파노에이트를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.64 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.20-7.12 (m, 4H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.31 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 5.04 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.50 (dd, 1H), 2.46 (br s, 4H), 2.22 (br s, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.02 (t, 3H).
HRMS C45H46ClFN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 824.2811; 실측치: 825.2899 (M+H).
단계 E:
0.20 g의 의 단계 D의 생성물 (0.24 mmol)을 0.5 mL DCM에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 4 mL HBr (아세트산 중 33% 용액)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, pH를 NaHCO3 포화수용액의 첨가에 의해 조정하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 20 mL의 EtOH에 용해시키고, 0.2 mL cc. H2SO4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반하였다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(3-플루오로페닐)티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트를 얻었다. C37H46FN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 704.2235; 실측치: 705.2307 (M+H).
단계 F:
95 mg의 단계 E의 생성물 (0.13 mmol), 94 mg의 PPh3 (0.39 mmol), 96 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (0.39 mmol) 및 32 ㎕의 프로판-2-올 (0.39 mmol)을 2 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 5 mL MeOH에 용해시키고, 252 mg의 LiOH×H2O (6.0 mmol)를 첨가하고, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 메탄올 감압하에 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, pH를 2M HCl 용액의 첨가에 의해 4로 조정하고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 709을 얻었다. C38H40ClFN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 718.2392; 실측치: 719.2469 (M+H).
실시예 710 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(4-메톡시벤질) 옥시]페닐}프로판산
100 mg의 실시예 709에서의 단계 D의 생성물 (0.12 mmol)을 5 mL MeOH에 용해시켰다. 252 mg의 LiOH×H2O (6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 메탄올을 감압하에 증발시키고, 물을 첨가하고, pH를 2M HCl의 첨가에 의해 4로 조정하였다. 침전된 미정제 생성물을 여과하고, 건조시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 710을 얻었다. C43H42ClFN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 796.2498; 실측치: 797.2565 (M+H).
실시예 711 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-하이드록시페닐)프로판산
100 mg의 실시예 709에서의 단계 E의 생성물 (0.14 mmol)을 5 mL MeOH에 용해시키고, 252 mg의 LiOH×H2O (6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 메탄올을 감압하에 증발시키고, 물을 첨가하고, pH를 2M HCl의 첨가에 의해 4로 조정하였다. 침전된 미정제 생성물을 여과하고, 건조시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 실시예 711을 얻었다. C35H34ClFN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 676.1922; 실측치: 677.2005 (M+H).
실시예 712 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
단계 A:
266 mg의 메틸 (2R)-2-[6-브로모-(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 22) (0.50 mmol), 312 mg의 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (1.50 mmol), 488 mg의 Cs2CO3 (1.50 mmol), 및 54 mg의 Pd(dppf)Cl2 (0.075 mmol)를 8 mL 2-Me-THF 및 1 mL의 물의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석시키고, pH를 2M HCl의 첨가에 의해 3 내지 4로 조정하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(1-메틸피라졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트를 얻었다. C27H23ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 534.1129; 실측치: 535.1210 (M+H).
단계 B:
99 mg의 메틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(1-메틸피라졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트 (0.185 mmol), 97 mg의 PPh3 (0.37 mmol), 85 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (0.37 mmol) ㅁ및 53 mg의 2-(모르폴린-4-일)에탄올 (0.37 mmol)을 3 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 C:
단계 B의 생성물을 NaOH (5m/m%)을 함유한 5 mL 메탄올-물 (9:1) 중에서 실온에서 가수분해하였다. 완료한 후에, 혼합물을 물로 희석시키고, pH를 2M HCl의 첨가에 의해 6으로 조정하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 실시예 712를 얻었다. C32H32ClN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 633.1813; 실측치: 634.1894 (M+H).
실시예 713 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-{3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
250 mg의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 25) (0.40 mmol), 315 mg의 PPh3 (1.20 mmol) 및 276 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (1.20 mmol)를 3 mL 메탄올에 용해시켰다. 혼합물을 질소 분위기 하, 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸-페닐)-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 얻었다. C26H24ClIN2O5S에 대한 HRMS 이론치: 638.0139; 실측치: 639.0222 (M+H).
단계 B:
291 mg의 단계 A의 생성물 (0.40 mmol), 352 mg의 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (1.60 mmol), 652 mg의 Cs2CO3 (2.00 mmol) 및 19 mg의 Pd(dppf)Cl2 (0.04 mmol)를 2.4 mL의 디옥산 및 1.2 mL의 물의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 하, 110℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석시키고, pH를 2M HCl의 첨가에 의해 3 내지 4로 조정하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸-페닐)-6-(3-하이드록시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 얻었다. C32H29ClN2O6S에 대한 HRMS 이론치: 604.1435; 실측치: 605.1518 (M+H).
단계 C:
146 mg의 단계 B의 생성물 (0.24 mmol), 197 mg의 PPh3 (0.75 mmol), 152 mg의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (0.75 mmol) 및 108 mg의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (0.75 mmol)을 4 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소 하, 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 미정제 생성물을 NaOH (5m/m%)를 함유한 5 mL 메탄올-물 (9:1) 중에서 실온에서 가수분해하였다. 완료 후에, 혼합물을 물로 희석시키고, pH를 2M HCl의 첨가에 의해 6으로 조정하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 실시예 713을 얻었다. C37H39ClN4O6S에 대한 HRMS 이론치: 702.2279; 실측치: 703.2362 (M+H).
실시예 714 (2R)-2-{[6-(5-클로로퓨란-2-일)-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)프로판산
5 mL 클로로포름 중 200 mg의 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로판산 (실시예 209) (0.30 mmol) 및 300 mg의 NCS (2.25 mmol)의 혼합물을 질소 하, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 실시예 714를 얻었다. C34H33Cl3N4O6S에 대한 HRMS 이론치: 730.1186; 실측치: 731.1251 (M+H).
실시예 715 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-(티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
462 mg의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 25) (0.8 mmol), 336 mg의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-티에닐)-1,3,2-디옥사보롤란(1.6 mmol), 58 mg의 Pd(dppf)Cl2 (0.08 mmol), 및 521 mg의 탄산세슘 (1.6 mmol)을 8 mL의 디옥산 및 2 mL의 물에 용해시키고, 이를 마이크로파 반응기에서 110℃로 7분 동안 질소 하에 가열하였다. 물을 반응물에 첨가하고, pH를 2 M HCl에 의해서 4-5로 조절하고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다.
단계 B:
140 mg의 단계 A의 생성물 (0.24 mmol)을 10 mL의 MeOH에 용해시키고, 202 mg의 LiOH×H2O (4.80 mmol)를 첨가하고, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 40 mM의 NH4OAc 수용액 (pH를 AcOH에 의해 4로 설정) 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 715를 얻었다. C27H21ClN2O5S2에 대한 HRMS 계산치: 552.0580; 실측치: 553.0647 (M+H).
실시예 716 (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일]페닐}-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 717 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일]페닐}-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
297 mg의 4-클로로-5-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 1c) (1.00 mmol), 398 mg의 2-(4-브로모-3-클로로-2-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(제조 5t) (1.20 mmol), 73 mg의 PdCl2 × dppf (0.10 mmol) 및 978 mg의 Cs2CO3 (3.00 mmol)를 10 mL의 디옥산 및 2.5 mL의 물에 용해시키고, 마이크로파 반응기에서 60℃로 90분 동안 질소 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 5-(4-브로모-3-클로로-2-메틸-페닐)-4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘을 얻었다.
단계 B:
192 mg의 단계 A의 생성물 (0.51 mmol)을 N2하에서 5 ml의 무수 THF에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤에 의해서 -78℃로 냉각시켰다. 308 ㎕의 LDA (2 M THF 중의 0.62 mmol, EtPh)를 첨가하고, 이를 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 163 mg의 요오드 (0.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이를 Et2O로 희석하고, Na2S2O3 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 5-(4-브로모-3-클로로-2-메틸-페닐)-4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘을 얻었다.
단계 C:
50 mg의 단계 B의 생성물 (0.1 mmol)을 2 mL의 디옥산에 용해시킨 후, 72 mg의 2-(2,3-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.30 mmol), 7.3 mg의 Pd(dppf)Cl2 (0.01 mmol), 98 mg의 Cs2CO3 (0.30 mmol) 및 0.5 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 마이크로파 반응기에서 60℃로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 5-(4-브로모-3-클로로-2-메틸-페닐)-4-클로로-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘을 얻었다.
단계 D:
165 mg의 단계 C의 생성물을 2 mL의 이소프로판올에 용해시켰다. 112 mg의 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 (제조 3ad) (0.50 mmol) 및 326 mg의 Cs2CO3 (1.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물로 희석하고, 2 M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 이를 5 mL의 MeOH에 용해시키고, 141 mg의 LiOH×H2O (3.35 mmol)를 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 40 mM의 NH4OAc 수용액 (pH를 AcOH에 의해 4로 설정) 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해서 정제하여 (2R)-2-[5-(4-브로모-3-클로로-2-메틸-페닐)-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로판산을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
단계 E:
77 mg의 단계 D의 생성물 (0.12 mmol), 82 mg의 1-메틸-4-프로프-2-인일-피페라진 (0.60 mmol), 2.7 mg의 Pd(OAc)2 (0.012 mmol), 8.5 mg의 BuPAd2 (0.024 mmol), 및 2.3 mg의 구리(I) 아이오다이드 (0.012 mmol)에 1 mL DIPA를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 마이크로파 반응기에서 120℃로 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 40 mM의 NH4OAc 수용액 (pH를 AcOH에 의해 4로 설정) 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 716 및 실시예 717을 얻었다. 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 716로서 수거하였다. C37H33ClF2N4O4S에 대한 HRMS 계산치: 702.1879; 실측치: 703.1963 (M+H). 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 717로서 수거하였다. C37H33ClF2N4O4S에 대한 HRMS 계산치: 702.1879; 실측치: 703.1947 (M+H).
실시예 718 (2R)-2-{[6-(5-클로로퓨란-2-일)-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(4-플루오로-2-메톡시페닐)프로판산
단계 A:
700 mg의 5-브로모-4-클로로-6-(5-클로로-2-퓨릴)티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 2d) (2.0 mmol), 581 mg의 에틸 (2R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-하이드록시-프로파노에이트 (제조 3as) (2.4 mmol) 및 1.955 g의 탄산세슘 (6.0 mmol)을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 10 ml의 무수 3차부탄올에서 70℃로 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 10 mL의 물, 947 mg의 1-[2-[2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-4-메틸-피페라진 (제조 5b) (2.4 mmol) 및 141 mg의 AtaPhos (0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 60℃에서 교반하였다. 이어서, 염수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 중간체를 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 에틸 (2R)-2-[6-(5-클로로-2-퓨릴)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐] 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)프로파노에이트를 얻었다.
단계 B:
560 mg의 단계 A의 생성물 (0.75 mmol)을 20 mL의 디옥산-물 (1:1)에 용해시키고, 632 mg의 LiOH×H2O (15.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하고; 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 718로서 수거하였다. C34H33Cl2FN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 714.1482; 실측치: 715.1553 (M+H).
실시예 719 (2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-(프로프-1-엔-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
및
실시예 720 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-(프로프-1-엔-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
단계 A:
0.421 g의 4-클로로-5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 24b) (1.0 mmol), 0.207 mL의 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.1 mmol), 0.303 g의 Ag2CO3 (1.1 mmol), 0.173 g의 Pd(PPh3)4 (0.15 mmol), 및 5 mL의 2-MeTHF의 혼합물을 질소 하에 마이크로파 반응기에서 100℃로 15분 동안 가열하였다. 반응물을 50 mL DCM로 희석하고, 이를 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 DCM으로 세척하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-클로로-5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-6-이소프로페닐-티에노[2,3-d]피리미딘을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.25 (dd, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.77 (m 1H).
단계 B:
0.12 g의 단계 A의 생성물 (0.36 mmol), 0.193 g의 메틸 (2R)-2-하이드록시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 3ag) (1.07 mmol), 0.466 g의 Cs2CO3 (1.43 mmol), 및 4 ml의 무수 DMSO의 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 DCM 및 염수로 희석하고, 2 M HCl으로 중화시키고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 미정제 물질을 10 mL의 MeOH-THF (1:1)에 용해시키고, 227 mg의 LiOH×H2O (5.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 45℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 0.1% TFA 수용액 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 719를 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서[C25H21ClN2O3S에 대한 HRMS 계산치: 464.0961; 실측치: 465.1054 (M+H)], 실시예 720을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서[C25H21ClN2O3S에 대한 HRMS 계산치: 464.0961; 실측치: 465.1028 (M+H)] 얻었다.
실시예 721 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에테닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
단계 A:
550 mg의 4-클로로-5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (제조 24b) (1.3 mmol), 0.245 mL의 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(1.43 mmol), 0.397 g의 Ag2CO3 (1.43 mmol), 0.227 g의 Pd(PPh3)4 (0.195 mmol), 및 6 mL의 2-MeTHF의 혼합물을 질소 하에 마이크로파 반응기에서 100℃로 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 50 mL의 DCM으로 희석하고, 이를 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 DCM로 희석하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4-클로로-5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-6-비닐-티에노[2,3-d]피리미딘을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.94 (s, 1H), 7.59 (dm, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.24 (dm, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 2.04 (s, 3H).
단계 B:
150 mg의 단계 A의 생성물 (0.47 mmol), 0.252 g의 메틸 (2R)-2-하이드록시-3-페닐-프로파노에이트 (제조 3ag) (1.4 mmol), 0.456 g의 Cs2CO3 (1.40 mmol), 및 5 ml의 무수 DMSO의 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 DCM 및 염수로 희석하고, 2 M HCl으로 중화시키고, 상을 분리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 10 mL의 MeOH-THF (1:1)에 용해시키고, 0.196 g의 LiOH×H2O (4.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 45℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 0.1% TFA 수용액 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 721을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C24H19ClN2O3S에 대한 HRMS 계산치: 450.0805; 실측치: 451.0893 (M+H).
일반적인 절차 ( XXb )
적절한 산을 1% cc.의 황산을 함유하는 적절한 알코올 (20 mL/g)에 용해시키고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 70℃에서 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 이를 NaHCO3로 중화시키고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 에스테르를 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반적인 절차 ( XXc )
1 당량의 적절한 산을 DMF (10 mL / mmol)에 용해시킨 후, 1.1 당량의 적절한 알킬 할라이드, 2당량의 NaI 및 2 당량의 Cs2CO3를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반적인 절차 ( XXXIIIa )
1 당량의 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일] 메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 30), 1.5 당량의 보론산, 2당량의 탄산세슘, 0.05 당량의 Pd(OAc)2, 및 0.05 당량의 tBuX-Phos를 플라스크에 넣었다. 8 mL/mmol의 THF 및 2 mL/mmol의 물을 첨가한 후, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 아르곤 분위기 하에 70℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 적절한 중간체를 얻었다. 얻은 중간체를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH × H2O을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
일반적인 절차 ( XXXIIIb ):
1당량의 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-하이드록시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 31), 2당량의 적절한 알코올 및 2당량의 PPh3을 무수 톨루엔 (4 mL /mmol)에 용해시킨 후, 2당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 얻은 중간체를 디옥산-물 1:1 (25 ml/mmol)에 용해시키고, 10당량의 LiOH × H2O을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반적인 절차 ( XXXIIIc )
1당량의 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일] 메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 30), 3당량의 적절한 알킨, 0.1 당량의 CuI, 0.05 당량의 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 및 DIPA (4 mL/0.1 mmol)를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 하에 실온에서 교반하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 생성물을 디옥산 : H2O = 1:1 (25 ml/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH x H2O을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석하고, 2M HCl로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반적인 절차 ( XXXIV )
1당량의 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 4v), 1.2 당량의 적절한 보론산 유도체, 3 당량의 탄산세슘 및 0.1 당량의 AtaPhos를 플라스크에 넣었다. 2.5 mL의 디옥산 및 2.5 mL 물을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 아르곤 분위기 하에 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 얻은 중간체를 디옥산:물 1:1 (8ml/mmol)에 용해시키고, 5eq. NaOH 을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석하고, 2 M HCl로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반적인 절차 ( XXXV )
1 당량의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐] 프로파노에이트 (제조 6u), 3당량의 적절한 알코올, 및 3당량의 PPh3를 건조 톨루엔 (20 mL / mmol)에 용해시킨 후, 3당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2하에 50℃에서 교반하였다. 톨루엔 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 이러한 중간체에 10 당량의 LiOH x H2O, 및 디옥산:H2O 1:1 (15 mL / mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반적인 절차 ( XXXVI )
1 당량의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(2-클로로피리미딘-4-일)메톡시]페닐]프로파노에이트 (0.24 mmol 제조 29), 2 당량의 적절한 보론산 유도체, 0.04 당량의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 2M Na2CO3 용액 (2.5 mL/ mmol) 및 디옥산 (2.5 mL/ mmol)을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 분위기 하에 90℃에서 교반하였다. 이후, LiOH x H2O (416 mg/mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석하고, 2M HCl로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반적인 절차 (XXXVII)
1 당량의 파라포름알데하이드 및 3 당량의 NaI를 DCM (10 ml/mmol 파라포름알데하이드)에 용해시키고, 2.5 당량의 적절한 알카노일-클로라이드를 첨가하였다(1 ml/ mmol DCM에 용해시켰다). 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다.
일반적인 절차 ( XXXVIII )
1 당량의 적절한 페놀 유도체, 3 당량의 적절한 알코올, 및 3 당량의 PPh3를 무수 톨루엔 (20 ml / mmol)에 용해시킨 후, 3 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 하에 50℃에서 교반하였다. 톨루엔 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 이러한 중간체에 10 당량의 LiOH x H2O, 및 디옥산:H2O 1:1 (15 ml / mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반적인 절차 ( XXXIX )
1 당량의 제조 38, 3 당량의 적절한 알코올, 및 3 당량의 PPh3를 무수 톨루엔 (20 ml / mmol)에 용해시킨 후, 3 당량의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 하에 50℃에서 교반하였다. 톨루엔을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 이러한 중간체에 10 당량의 LiOH x H2O, 및 디옥산:H2O 1:1 (15 ml / mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
실시예 722 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-하이드록시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
220 mg (0.25 mmol)의 실시예 30을 5 ml의 DCM에 용해시키고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 40℃에서 BBr3 (0.625 ml, DCM 중의 1M)로 처리하였다. 혼합물을 물로 희석하고, pH를 NaHCO3 포화용액에 의해 7로 조절하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 722를 얻었다. C46H42ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 860.2559; 실측치: 431.1340 (M+2H).
실시예 723 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[2-(프로판-2-일옥시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-이소프로폭시페닐보론산을 사용하여, 실시예 723을 얻었다. C49H48ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 902.3029; 실측치: 452.1607 (M+2H).
실시예 724 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(2-메톡시에톡시)페닐보론산을 사용하여, 실시예 724를 얻었다. C49H48ClFN6O7S에 대한 HRMS 계산치: 918.2978; 실측치: 460.1564 (M+2H).
실시예 725 (2R)-3-[2-({2-[2-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-벤질옥시페닐보론산을 사용하여, 실시예 725를 얻었다. C53H48ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 950.3029; 실측치: 476.1587 (M+2H).
실시예 726 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-에틸페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-에틸페닐보론산을 사용하여, 실시예 726을 얻었다. C48H46ClFN6O5S에 대한 HRMS 계산치: 872.2923; 실측치: 437.1541 (M+2H).
실시예 727 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여, 실시예 727을 얻었다. C47H41ClF4N6O5S에 대한 HRMS 계산치: 912.2484; 실측치: 913.2554 (M+H).
실시예 728 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[2-(하이드록시메틸)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(하이드록시메틸)페닐보론산을 사용하여, 실시예 728을 얻었다. C47H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 874.2716; 실측치: 875.2804 (M+H).
실시예 729 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9ej)을 사용하여, 실시예 729를 얻었다. C48H43ClF4N6O6S에 대한 HRMS 계산치: 942.2589; 실측치: 943.2636 (M+H).
실시예 730 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(3-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 3-메톡시피리딘-4-보론산을 사용하여, 실시예 730을 얻었다. C46H43ClFN7O6S에 대한 HRMS 계산치: 875.2668; 실측치: 438.6420 (M+2H).
실시예 731 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2,5-디메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 실시예 731을 얻었다. C47H45ClFN7O5S에 대한 HRMS 계산치: 873.2875; 실측치: 437.6516 (M+2H).
실시예 732 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(5,6-디메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 실시예 732를 얻었다. C47H45ClFN7O5S에 대한 HRMS 계산치: 873.2875; 실측치: 473.6524 (M+2H).
실시예 733 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2,4-디메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산 유도체로서 2,4-디메톡시페닐보론산을 사용하여, 실시예 733을 얻었다. C48H46ClFN6O7S에 대한 HRMS 계산치: 904.2821; 실측치: 453.1494 (M+2H).
실시예 734 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 5-메톡시-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 실시예 734를 얻었다. C47H45ClFN7O6S에 대한 HRMS 계산치: 889.2825; 실측치: 445.6481 (M+2H).
실시예 735 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXVI) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-메톡시피리딘-4-보론산을 사용하여, 실시예 735를 얻었다. C46H43ClFN7O6S에 대한 HRMS 계산치: 875.2668; 실측치: 438.6420 (M+2H).
실시예 736 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [1-(4-피리딜메틸)피라졸-5-일]메탄올 (제조 9ek)을 사용하여, 실시예 736을 얻었다. C45H43ClFN7O5S에 대한 HRMS 계산치: 847.2719; 실측치: 424.6432 (M+2H).
실시예 737 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [1-(2-메톡시페닐)피라졸-3-일]메탄올 (제조 9el)을 사용하여, 실시예 737을 얻었다. C46H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 862.2716; 실측치: 863.2783 (M+H).
실시예 738 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [1-(2-메톡시페닐)피라졸-5-일]메탄올 (제조 9em)을 사용하여, 실시예 738을 얻었다. C46H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 862.2716; 실측치: 863.2807 (M+H).
실시예 739 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [[1-[(2-메톡시페닐)메틸]피라졸-5-일]메탄올 (제조 9en)을 사용하여, 실시예 739를 얻었다. C47H46ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 876.2872; 실측치: 439.1519 (M+2H).
실시예 740 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (Ia) 및 적절한 알코올로서 [1-[(2-메톡시페닐)메틸]피라졸-3-일]메탄올 (제조 9eo)을 사용하여, 실시예 740을 얻었다. C47H46ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 876.2872; 실측치: 439.1490 (M+2H).
실시예 741 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-에틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIV) 및 적절한 보론산 유도체로서 1-[2-[2-클로로-3-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-4-메틸-피페라진 (제조 5u)을 사용하여, 실시예 741을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C48H46ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 888.2872; 실측치: 445.1515 (M+2H).
실시예 742 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2-브로모-3-클로로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIV) 및 적절한 보론산 유도체로서 1-[2-[3-브로모-2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-4-메틸-피페라진 (제조 5v)을 사용하여, 실시예 742를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C46H41BrClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 938.1664; 실측치: 470.0914 (M+2H).
실시예 743 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-디클로로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIV) 및 적절한 보론산 유도체로서 1-[2-[2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-4-메틸-피페라진 (제조 5w)을 사용하여, 실시예 743을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C46H41Cl2FN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 894.2169; 실측치: 448.1157 (M+2H).
실시예 744 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
657 mg (0.95 mmol)의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8o), 411 mg (1.9 mmol)의 2[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일] 메탄올 (제조 9bp) 및 498 mg (1.9 mmol)의 트리페닐 포스핀을 25 ml의 무수 톨루엔에 용해시킨 후, 437 mg (1.9 mmol)의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 얻은 중간체를 10 mL의 디옥산-물 1:1에 용해시키고, 420 mg (10mmol)의 LiOH × H2O을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 744을 얻었다. C46H42N6O6FSCl에 대한 HRMS 계산치: 860.2559; 실측치: 431.1368 (M+2H).
실시예 745 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
470 mg (0.55 mmol)의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 10d), 231 mg (1.65 mmol)의 2-플루오로페닐보론산 및 315 mg (1.65 mmol) 구리(I) 티오펜카르복실레이트를 10 ml의 무수 THF에 용해시킨 후, 95 mg (0.0825 mmol)의 Pd(PPh3)4을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 70℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 얻은 중간체를 5 mL의 디옥산-물 1:1에 용해시키고, 231 mg (5.5 mmol)의 LiOH × H2O 을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 745를 얻었다. C47H43ClF2N6O5S에 대한 HRMS 계산치: 876.2672; 실측치: 439.1426 (M+2H).
실시예 746 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디에틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXV) 및 적절한 알코올로서 N,N-디에틸에탄올아민을 사용하여, 실시예 746을 얻었다. C45H40ClF2N5O5S에 대한 HRMS 계산치: 835.2407; 실측치: 836.2482 (M+H).
실시예 747 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-{2-[에틸(메틸)아미노]에톡시}-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXV) 및 적절한 알코올로서 2-(N-메틸-에틸아미노)에탄올을 사용하여, 실시예 747을 얻었다. C44H38ClF2N5O5S에 대한 HRMS 계산치: 821.225; 실측치: 822.2324 (M+H).
실시예 748 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-{2-[사이클로프로필(메틸)아미노]에톡시}-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXV) 및 적절한 알코올로서 2-(사이클로프로필(메틸)아미노)에탄올을 사용하여, 실시예 748을 얻었다. C45H38ClF2N5O5S에 대한 HRMS 계산치: 833.225; 실측치: 834.2344 (M+H).
실시예 749 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-하이드록시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
244 mg (0.283 mmol)의 실시예 30을 6 ml의 DCM에 용해시키고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 0.71 ml의 BBr3 (1M in DCM)로 40℃에서 처리하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, pH를 NaHCO3 포화용액에 의해서 7로 조절하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 749를 얻었다. C45H40ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 846.2403; 실측치: 424.1281 (M+2H).
실시예 750 (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 (IIa) 및 적절한 알코올로서 (1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9dt)을 사용하여, 실시예 750을 얻었다. C40H41ClFN5O5S에 대한 HRMS 계산치: 757.2501; 실측치: 379.6326 (M+2H).
실시예 751 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2,5-디메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IIb) 및 적절한 보론산 유도체로서 2,5-디메틸피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르를 사용하여, 실시예 751을 얻었다. C44H40ClFN6O5S에 대한 HRMS 계산치: 818.2454; 실측치: 410.1319 (M+2H).
실시예 752 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 IIa 및 적절한 알코올로서 [1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]메탄올을 사용하여, 실시예 752를 얻었다. C39H39ClFN5O5S에 대한 HRMS 계산치: 743.2344; 실측치: 744.2422 (M+H).
실시예 753 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 (IIb) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(2-메톡시에톡시)페닐보론산을 사용하여, 실시예 753을 얻었다. C46H43ClFN5O7S에 대한 HRMS 계산치: 863.2556; 실측치: 864.2656 (M+H).
실시예 754 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2-에톡시에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IIa) 및 적절한 알코올로서 [1-(2-에톡시에틸)피라졸-5-일]메탄올 (제조 9ep)을 사용하여, 실시예 754를 얻었다. C40H41ClFN5O6S에 대한 HRMS 계산치: 773.245; 실측치: 774.2551 (M+H).
실시예 755 (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
212 mg (0.317 mmol)의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-디메틸아미노에톡시]페닐]-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8n), 147 mg (0.95 mmol)의 (1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9dt) 및 249 mg (0.95 mmol)의 트리페닐 포스핀을 10 ml의 무수 톨루엔에 용해시킨 후, 222 mg (0.96 mmol)의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 얻은 중간체를 7 mL의 디옥산에 용해시키고, 7 mL의 물 및 133 mg (3.17 mmol)의 LiOH × H2O을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 755를 얻었다. C40H40ClF2N5O5S에 대한 HRMS 계산치: 775.2407; 실측치: 776.2498 (M+H).
실시예 756 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (IIa) 단계 A 및 적절한 알코올로서 [2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9bp)을 사용하여, 실시예 756을 얻었다. C46H43ClFN5O6S에 대한 HRMS 계산치: 847.2607; 실측치: 424.6386 (M+2H).
실시예 757 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (IIb) 및 적절한 보론산 유도체로서 2-플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 757을 얻었다. C43H36ClF2N5O5S에 대한 HRMS 계산치: 807.2094; 실측치: 808.2171 (M+H).
실시예 758 (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-페녹시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
및
실시예 759 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-페녹시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIa) 및 적절한 보론산 유도체로서 4-페녹시페닐보론산을 사용하여, 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 758로서[C53H49ClN6O7S에 대한 HRMS 계산치: 948.3072; 실측치: 475.1602 (M+2H)], 그리고 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 759[C53H49ClN6O7S에 대한 HRMS 계산치: 948.3072; 실측치: 475.1602 (M+2H)]로서 분리하였다.
실시예 760 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
및
실시예 761 (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIa) 및 적절한 보론산 유도체로서 4-메톡시페닐보론산을 사용하여, 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 760[C48H47ClN6O7S에 대한 HRMS 계산치: 886.2915; 실측치: 444.1536 (M+2H)]로서, 그리고 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 761[C48H47ClN6O7S에 대한 HRMS 계산치: 886.2915; 실측치: 444.1525 (M+2H)]로서 분리하였다.
실시예 762 (2R)-2-[(6-[4-(벤질옥시)페닐]-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIa) 및 적절한 보론산 유도체로서 4-벤질옥시페닐보론산을 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 762로서 분리하였다. C54H51ClN6O7S에 대한 HRMS 계산치: 962.3228; 실측치: 482.1698 (M+2H).
실시예 763 (2R)-2-[((5Ra)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-{4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
및
실시예 764 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-{4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIb) 및 적절한 알코올로서 N-(2-하이드록시에틸)모르폴린을 사용하여, 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 763[C53H56ClN7O8S에 대한 HRMS 계산치: 985.3600; 실측치: 493.6883 (M+2H)]로서, 그리고 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 764[C53H56ClN7O8S에 대한 HRMS 계산치: 985.3600; 실측치: 493.6876 (M+2H)]로서 분리하였다.
실시예 765 (2R)-2-[((5Ra)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[4-(2-페닐에톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
및
실시예 766 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[4-(2-페닐에톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIb) 및 적절한 알코올로서 2-페닐에탄올을 사용하여, 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 765[C55H53ClN6O7S에 대한 HRMS 계산치: 976.3385; 실측치: 489.1787 (M+2H]로서, 그리고 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 766[C55H53ClN6O7S에 대한 HRMS 계산치: 976.3385; 실측치: 489.1743 (M+2H)]로서 분리하였다.
실시예 767 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-{4-[(2-메틸벤질)옥시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIb) 및 적절한 알코올로서 2-메틸벤질 알코올을 사용하여, 실시예 767을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C55H53ClN6O7S에 대한 HRMS 계산치: 976.3385; 실측치: 489.1774 (M+2H)
실시예 768 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-{4-[(4-메틸벤질)옥시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIb) 및 적절한 알코올로서 4-메틸벤질 알코올을 사용하여, 실시예 768을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C55H53ClN6O7S에 대한 HRMS 계산치: 976.3385; 실측치: 489.1775 (M+2H).
실시예 769 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIb) 및 적절한 알코올로서 2-피리딘메탄올을 사용하여, 실시예 769를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C53H50ClN7O7S에 대한 HRMS 계산치: 963.3181; 실측치: 482.6681 (M+2H).
실시예 770 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIb) 및 적절한 알코올로서 4-메톡시벤질알코올을 사용하여, 실시예 770을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C55H53ClN6O8S에 대한 HRMS 계산치: 992.3334; 실측치: 497.1725 (M+2H).
실시예 771 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-{4-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIb) 및 적절한 알코올로서 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올을 사용하여, 실시예 771을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C52H51ClN8O7S에 대한 HRMS 계산치: 966.329; 실측치: 484.1700 (M+2H)
실시예 772 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[4-(피리딘-3-일메톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIb) 및 적절한 알코올로서 3-피리딘메탄올을 사용하여, 실시예 772를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C53H50ClN7O7S에 대한 HRMS 계산치: 963.3181; 실측치: 482.6673 (M+2H).
실시예 773 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-{4-[(3-메틸벤질)옥시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIb) 및 적절한 알코올로서 3-메틸벤질 알코올을 사용하여, 실시예 773을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C55H53ClN6O7S에 대한 HRMS 계산치: 976.3385; 실측치: 489.1780 (M+2H).
실시예 774 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[4-(피리딘-4-일메톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIb) 및 적절한 알코올로서 4-피리딘메탄올을 사용하여. 실시예 774를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C53H50ClN7O7S에 대한 HRMS 계산치: 963.3181; 실측치: 482.6644 (M+2H).
실시예 775 (2R)-2-[(6-{4-[(4-클로로벤질)옥시]페닐}-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIb) 및 적절한 알코올로서 4-클로로벤질 알코올을 사용하여, 실시예 775를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C54H50Cl2N6O7S에 대한 HRMS 계산치: 996.2839; 실측치: 499.1510 (M+2H).
실시예 776 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-{4-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIb) 및 적절한 알코올로서 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올을 사용하여, 실시예 776을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C52H51ClN8O7S에 대한 HRMS 계산치: 966.329; 실측치: 484.1727 (M+2H).
실시예 777 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[4-(티오펜-2-일메톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIb) 및 적절한 알코올로서 2-티오펜메탄올을 사용하여, 실시예 777을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C52H49ClN6O7S2에 대한 HRMS 계산치: 968.2793; 실측치: 485.1469 (M+2H).
실시예 778 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[4-(티오펜-3-일메톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIb) 및 적절한 알코올로서 3-티오펜메탄올을 사용하여, 실시예 778을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C52H49ClN6O7S2에 대한 HRMS 계산치: 968.2793; 실측치: 485.1450 (M+2H).
실시예 779 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-{4-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산
216 mg (0.25 mmol)의 제조 32, 84 mg (0.75 mmol)의 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올 및 197 mg (0.75 mmol) PPh3을 5 ml 톨루엔에 용해시킨 후, 173 mg (0.75 mmol)의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 하에 50℃에서 교반하였다. 톨루엔을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 이러한 중간체에 105 mg의 LiOH x H2O (2.5 mmol), 5 mL의 디옥산 및 5 ml의 H2O를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 779를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C46H46ClF3N8O6S에 대한 HRMS 계산치: 930.2902; 실측치: 466.1531 (M+2H).
실시예 780 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-{4-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로판산
215 mg (0.27 mmol)의 제조 33, 92 mg (0.82 mmol)의 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올 및 215 mg (0.82 mmol)의 PPh3을 5 ml의 톨루엔에 용해시킨 후, 189 mg (0.82 mmol)의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 하에 50℃에서 교반하였다. 톨루엔을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 이러한 중간체에 113 mg의 LiOH x H2O (2.7 mmol), 5 mL의 디옥산 및 5 ml의 H2O를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 780을 얻었다. C42H42ClF3N6O6S에 대한 HRMS 계산치: 850.2527; 실측치: 426.1333 (M+2H).
실시예 781 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-페닐브트-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIc) 및 적절한 알킨으로서 4-페닐-1-부틴을 사용하여, 실시예 781을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C51H49ClN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 908.3123; 실측치: 455.1646 (M+2H).
실시예 782 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-페녹시프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIc) 및 적절한 알킨으로서 페닐 프로파르길 에테르를 사용하여, 실시예 782를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C50H47N6O7SCl에 대한 HRMS 계산치: 910.2915; 실측치: 456.1537 (M+2H).
실시예 783 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-페닐펜트-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIc) 및 적절한 알킨으로서 5-페닐-1-펜틴을 사용하여, 실시예 783을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C52H51ClN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 922.3279; 실측치: 462.1712 (M+2H).
실시예 784 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIc) 및 적절한 알킨으로서 메틸 프로파르길 에테르를 사용하여, 실시예 784를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C45H45ClN6O7S에 대한 HRMS 계산치: 848.2759; 실측치: 425.1431 (M+2H).
실시예 785 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[4-(모르폴린-4-일)브트-1-인-1-일]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIc) 및 적절한 알킨으로서 4-(3-부틴-1-일)-모르폴린을 사용하여, 실시예 785를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C49H52ClN7O7S에 대한 HRMS 계산치: 917.3337; 실측치: 459.6732 (M+2H).
실시예 786 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[3-(모르폴린-4-일)프로프-1-인-1-일]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIIIc) 및 적절한 알킨으로서 4-(프로프-2-인-1-일)모르폴린을 사용하여, 실시예 786을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 얻었다. C48H50ClN7O7S에 대한 HRMS 계산치: 903.3181; 실측치: 452.6657 (M+2H).
실시예 787 메틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 30 및 적절한 알코올로서 MeOH와 일반적인 절차 (XXb)를 이용하여, 실시예 787을 얻었다. C48H46ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 888.2872; 실측치: 889.2942 (M+H).
실시예 788 프로판-2-일 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 30 및 적절한 알코올로서 2-프로판올과 일반적인 절차 (XXb)를 이용하여, 실시예 788을 얻었다. C50H50ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 916.3185; 실측치: 459.1679 (M+2H).
실시예 789 2-메톡시에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 30 및 적절한 알코올로서 2-메톡시에탄올과 일반적인 절차 (XXb)를 이용하여, 실시예 789를 얻었다. C50H50ClFN6O7S에 대한 HRMS 계산치: 932.3134; 실측치: 467.1658 (M+2H).
실시예 790 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 745와 일반적인 절차 (XXa)를 이용하여, 실시예 790을 얻었다. C49H47ClF2N6O5S에 대한 HRMS 계산치: 904.2985; 실측치: 905.3029 (M+H).
실시예 791 에틸 (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로파노에이트
일반적인 절차 (XXa) 및 적절한 산으로서 실시예 70을 사용하여, 실시예 791을 얻었다. C45H50ClFN6O5S에 대한 HRMS 계산치: 840.3236; 실측치: 841.3319 (M+H).
실시예 792 에틸 (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로파노에이트
260 mg (0.4 mmol)의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-프로프-1-인일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8i), 185 mg (1.2 mmol)의 (1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (제조 9dt) 및 276 mg (1.2 mmol)의 트리페닐 포스핀을 7ml의 무수 톨루엔에 용해시킨 후, 315 mg (1.2 mmol)의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 DCM 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 792를 얻었다. C42H49ClN6O5S에 대한 HRMS 계산치: 756.2861; 실측치: 393.1677 (M+2H).
실시예 793 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-하이드록시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 722와 일반적인 절차 (XXa)를 사용하여, 실시예 793을 얻었다. C48H46ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 888.2872; 실측치: 889.2902
실시예 794 에틸 (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 750과 일반적인 절차 (XXa)를 이용하여, 실시예 794를 얻었다. C42H45ClFN5O5S에 대한 HRMS 계산치: 785.2814; 실측치: 393.6469 (M+2H).
실시예 795 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
657 mg (0.95 mmol)의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (제조 8o), 411 mg (1.9 mmol)의 2-[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일] 메탄올 (제조 9bp) 및 498 mg (1.9 mmol)의 트리페닐 포스핀을 25 ml의 무수 톨루엔에 용해시킨 후, 437 mg (1.9 mmol)의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 795를 얻었다. C48H46ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 888.2872; 실측치: 445.1502 (M+2H).
실시예 796 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 724와 일반적인 절차 (XXa)를 이용하여 실시예 796을 얻었다. C51H52ClFN6O7S에 대한 HRMS 계산치: 946.3291; 실측치: 474.1723 (M+2H).
실시예 797 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 114와 일반적인 절차 (XXa)를 이용하여, 실시예 797을 얻었다. C48H45ClF2N6O5S에 대한 HRMS 계산치: 890.2829; 실측치: 446.1503 (M+2H).
실시예 798 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-하이드록시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 749와 일반적인 절차 (XXa)를 이용하여, 실시예 798을 얻었다. C47H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 874.2716; 실측치: 875.2812 (M+H).
실시예 799 2-메톡시에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 757 및 적절한 알킬 할라이드로서 2-브로모에틸 메틸 에테르와 일반적인 절차 (XXc)를 이용하여, 실시예 799를 얻었다. C46H42ClF2N5O6S에 대한 HRMS 계산치: 865.2512; 실측치: 866.2581 (M+H).
실시예 800 2-메톡시에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 753 및 적절한 알코올로서 2-메톡시에탄올과 일반적인 절차 (XXb)를 이용하여, 실시예 800을 얻었다. C49H49ClFN5O8S에 대한 HRMS 계산치: 921.2974; 실측치: 461.6576 (M+2H).
실시예 801 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-{2-[에틸(메틸)아미노]에톡시}-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 747과 일반적인 절차 (XXa)를 이용하여, 실시예 801을 얻었다. C46H42ClF2N5O5S에 대한 HRMS 계산치: 849.2563; 실측치: 850.2645 (M+H).
실시예 802 2-메톡시에틸 (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 750 및 적절한 알킬 할라이드로서 2-브로모에틸 메틸 에테르와 일반적인 절차 (XXc)를 이용하여, 실시예 802를 얻었다. C43H47ClFN5O6S에 대한 HRMS 계산치: 815.2919; 실측치: 816.3029 (M+H).
실시예 803 2-메톡시에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-{2-[에틸(메틸)아미노]에톡시}-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 747 및 적절한 알킬 할라이드로서 2-브로모에틸 메틸 에테르와 일반적인 절차 (XXc)를 이용하여, 실시예 803을 얻었다. C47H44ClF2N5O6S에 대한 HRMS 계산치: 879.2669; 실측치: 880.2722 (M+H).
실시예 804 에틸 (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 755와 일반적인 절차 (XXa)를 이용하여, 실시예 804를 얻었다. C42H44ClF2N5O5S에 대한 HRMS 계산치: 803.272; 실측치: 804.2792 (M+H).
실시예 805 2-메톡시에틸 (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 755 및 적절한 알킬 할라이드로서 2-브로모에틸 메틸 에테르와 일반적인 절차 (XXc)를 이용하여, 실시예 805를 얻었다. C43H46ClF2N5O6S에 대한 HRMS 계산치: 833.2825; 실측치: 834.2926 (M+H).
실시예 806 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 753과 일반적인 절차 (XXa)를 이용하여, 실시예 806을 얻었다. C48H47ClFN5O7S에 대한 HRMS 계산치: 891.2869; 실측치: 446.6493 (M+2H).
실시예 807 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 757과 일반적인 절차 (XXa)를 이용하여, 실시예 807을 얻었다. C45H40ClF2N5O5S(.HCl)에 대한 HRMS 계산치: 835.2407; 실측치: 836.2449 (M+H).
실시예 808 2,2,2-트리플루오로에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
250 mg (0.286 mmol)의 실시예 30을 10 ml의 DCM에 용해시킨 후, 41 ㎕ (0.572 mmol)의 2,2,2-트리플루오로에탄올, 223 mg (0.429 mmol)의 PyBOP 및 80 ㎕ (0.572 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 808을 얻었다. C49H45ClF4N6O6S에 대한 HRMS 계산치: 956.2746; 실측치: 957.2821 (M+H).
실시예 809 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
438 mg (0.5 mmol)의 실시예 30, 134 mg (1 mmol)의 5-인단올, 및 140 ㎕ (1 mmol)의 트리에틸아민을 10 ml DCM에 용해시킨 후, 520 mg (1 mmol)의 PyBOP를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 809를 얻었다. C56H52ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 990.3342; 실측치: 496.1739 (M+2H).
실시예 810 {[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일) 에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노일]옥시}메틸 2,2-디메틸프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 30 및 적절한 알킬 할라이드로서 클로로메틸 피발레이트와 일반적인 절차 (XXc)를 이용하여, 실시예 810을 얻었다. C53H54ClFN6O8S에 대한 HRMS 계산치: 988.3396; 실측치: 495.175 (M+2H).
실시예 811 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 30 및 적절한 알킬 할라이드로서 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온과 일반적인 절차 (XXc)를 사용하여 실시예 811을 얻었다. C52H48ClFN6O9S에 대한 HRMS 계산치: 986.2876; 실측치: 494.1504 (M+2H).
실시예 812 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 30 및 적절한 알킬 할라이드로서 2-클로로-N,N-디메틸아세타미드와 일반적인 절차 (XXc)를 이용하여, 실시예 812를 얻었다. C51H51ClFN7O7S에 대한 HRMS 계산치: 959.3243; 실측치: 480.6699 (M+2H).
실시예 813 2-(디메틸아미노)에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
500 mg (0.571 mmol)의 실시예 30을 3 ml의 DCM에 용해시킨 후, 102 mg (1.142 mmol)의 N,N-디메틸에탄올아민, 594 mg (1.142 mmol)의 PYBOP 및 160 ㎕ (1.142 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 물로 희석시키고, NaHCO3로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 813을 얻었다. C51H53ClFN7O6S에 대한 HRMS 계산치: 945.3451; 실측치: 473.6805 (M+2H).
실시예 814 2-(2-메톡시에톡시)에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 30 및 적절한 알킬 할라이드로서 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄과 일반적인 절차 (XXc)를 이용하여, 실시예 814를 얻었다. C52H54ClFN6O8S에 대한 HRMS 계산치: 976.3396; 실측치: 489.1763 (M+2H).
실시예 815 옥틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 30 및 적절한 알킬-할라이드로서 1-브로모옥탄을 사용하여, 실시예 815를 얻었다. C55H60N6O6FSCl에 대한 HRMS 계산치: 986.3968, 실측치: 987.4025 (M+H)
실시예 816 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 114 및 적절한 알킬 할라이드로서 2-클로로-N,N-디메틸아세타미드와 일반적인 절차 (XXc)를 이용하여, 실시예 816을 얻었다. C50H48ClF2N7O6S에 대한 HRMS 계산치: 947.3043; 실측치: 948.3137 (M+H).
실시예 817 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 750 및 적절한 알킬 할라이드로서 2-클로로-N,N-디메틸아세타미드를 사용하여, 실시예 817을 얻었다. C44H48ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 842.3029; 실측치: 422.1599 (M+2H).
실시예 818 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 757 및 적절한 알킬 할라이드로서 2-클로로-N,N-디메틸아세타미드와 일반적인 절차 (XXc)를 이용하여, 실시예 818을 얻었다. C47H43ClF2N6O6S에 대한 HRMS 계산치: 892.2621; 실측치: 893.2671 (M+H).
실시예 819 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸 아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 753 및 적절한 알킬 할라이드로서 2-클로로-N,N-디메틸아세타미드와 일반적인 절차 (XXc)를 이용하여, 실시예 819를 얻었다. C50H50ClFN6O8S에 대한 HRMS 계산치: 948.3083; 실측치: 475.1624 (M+2H).
실시예 820 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 750 및 적절한 알킬 할라이드로서 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온과 일반적인 절차 (XXc)를 이용하여, 실시예 820을 얻었다. C45H45ClFN5O8S에 대한 HRMS 계산치: 869.2661; 실측치: 870.2700 (M+H).
실시예 821 {[(2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로파노일]옥시}메틸 2,2-디메틸프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 750 및 적절한 알킬 할라이드로서 클로로메틸 피발레이트와 일반적인 절차 (XXc)를 이용하여, 실시예 821을 얻었다. C46H51ClFN5O7S에 대한 HRMS 계산치: 871.3182; 실측치: 872.3248 (M+H).
실시예 822 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-{2-[에틸(메틸)아미노]에톡시}-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 747 및 적절한 알킬 할라이드로서 2-클로로-N,N-디메틸아세타미드와 일반적인 절차 (XXc)를 이용하여, 실시예 822를 얻었다. C48H45ClF2N6O6S에 대한 HRMS 계산치: 906.2778; 실측치: 907.2874 (M+H).
실시예 823 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-{2-[에틸(메틸)아미노]에톡시}-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 747 및 적절한 알킬 할라이드로서 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온을 이용하여, 실시예 823을 얻었다. C49H42ClF2N5O8S에 대한 HRMS 계산치: 933.2411; 실측치: 934.2522 (M+H).
실시예 824 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 755 및 적절한 알킬 할라이드로서 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온과 일반적인 절차 (XXc)를 이용하여, 실시예 824를 얻었다. C45H44ClF2N5O8S에 대한 HRMS 계산치: 887.2567; 실측치: 888.2638 (M+H).
실시예 825 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(2,3-디플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로파노에이트
적절한 산으로서 실시예 755 및 적절한 알킬 할라이드로서 2-클로로-N,N-디메틸아세타미드와 일반적인 절차 (XXc)를 이용하여, 실시예 825를 얻었다. C44H47ClF2N6O6S에 대한 HRMS 계산치: 860.2935; 실측치: 861.2966 (M+H).
실시예 826 (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
1 당량의 에틸 (2R)-2-[(5Ra)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(2-메틸설파닐 피리미딘-4-일)메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 10e), 3.0 당량의 [2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9bp) 및 3.0 당량의 구리(I) 티오펜카르복실레이트를 무수 THF (제조 10e의 경우 0.1 M)에 용해시킨 후, 0.15 당량의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 70℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 얻은 중간체를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 eq의 LiOH × H2O을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 826을 얻었다. C47H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 874.2716; 실측치: 438.1443 (M+2H).
실시예 827 (2S)-2-{[(5Ra)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
및
실시예 828 (2S)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
1 당량의 에틸 (2S)-2-[(5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)메톡시]페닐]프로파노에이트 (제조 10f), 3.0 당량의 [2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메탄올 (제조 9bp) 및 3.0 당량의 구리(I) 티오펜카르복실레이트를 무수 THF (제조 10f의 경우 0.1 M)에 용해시킨 후, 0.15 당량의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 70℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 얻은 중간체를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol)에 용해시키고, 10 당량의 LiOH × H2O을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 827로서 분리하였다. C47H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 874.2716; 실측치: 438.1437 (M+2H).
먼저 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 828로서 분리하였다. C47H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 874.2716; 실측치: 438.1422 (M+2H).
실시예 829 에틸 (2S)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
실시예 827로부터 출발하고 일반적인 절차 (XXa)를 이용하여, 실시예 829를 얻었다. C49H48ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 902.3029; 실측치: 452.1575 (M+2H).
실시예 830 에틸 (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
실시예 826으로부터 출발하고 일반적인 절차 (XXa)를 이용하여, 실시예 830을 얻었다. C49H48ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 902.3029; 실측치: 452.1574 (M+2H).
실시예 831 에틸 (2S)-2-{[(5Ra)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
실시예 828로부터 출발하고 일반적인 절차 (XXa)를 이용하여, 실시예 831을 얻었다. C49H48ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 902.3029; 실측치: 903.3066 (M+H).
실시예 832 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[2-(하이드록시메틸)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
1 당량의 실시예 857 및 10 당량의 LiOH x H2O를 H2O : 디옥산 (10 ml/mmol)에 용해시키고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 1M HCl 용액으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 실시예 832를 얻었다. C44H39ClFN5O6S에 대한 HRMS 계산치: 819.2294, 실측치: 820.2373 (M+H).
실시예 833 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
319 mg (0.41 mmol)의 제조 6v, 256 mg (1.64 mg)의 제조 34, 및 323 mg (1.23 mmol)의 PPh3를 4 ml의 무수 톨루엔에 용해시킨 후, 283 mg (1.23 mmol)의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 하에 50℃에서 교반하였다. 톨루엔을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 이러한 중간체에 10 당량의 LiOH x H2O, 및 디옥산:H2O 1:1 (15 ml / mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 실시예 833을 얻었다. C48H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 886.2715., 실측치: 444.1449 (M+H).
실시예 834 (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-아이오도티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
1 당량의 제조 30 및 10 당량의 LiOH x H2O를 H2O : 디옥산 (10 ml/mmol)에 용해시키고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 1M HCl 용액으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 이용함으로써 정제하여 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 실시예 834를 얻었다. C41H40ClIN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 906.1463, 실측치: 454.0789 (M+2H).
실시예 835 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(2-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
90.7 mg의 실시예 834 (0.1 mmol), 26.6 mg의 2-(2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.12 mmol), 97.7 mg의 탄산세슘 (0.3 mmol), 1.12 mg의 Pd(OAc)2 (5 mol%) 및 4.25 mg의 tBuX-Phos (10 mol%)를 4 mL 바이알에 넣었다. 0.5 mL의 디옥산 및 0.5 mL의 물을 첨가한 후, 아르곤 분위기 하에 70℃에서 40min 동안 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기상을 Mg2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 835를 얻었다. C47H44N6O6FSCl에 대한 HRMS 계산치: 874.2715, 실측치: 438.1430 (M+2H).
실시예 836 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(3-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
90.7 mg의 실시예 834 (0.1 mmol), 26.6 mg의 2-(3-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.12 mmol), 97.7 mg의 탄산세슘 (0.3 mmol), 1.12 mg의 Pd(OAc)2 (5 mol%) 및 4.25 mg의 tBuX-Phos (10 mol%)를 4 mL 바이알에 넣었다. 0.5 mL의 디옥산 및 0.5 mL의 물을 첨가한 후, 아르곤 분위기 하에 70℃에서 40min 동안 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기상을 Mg2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 836을 얻었다. C47H44N6O6FSCl에 대한 HRMS 계산치: 874.2715, 실측치: 438.1443 (M+2H).
실시예 837 (2R)-2-{[5-{3-클로로-2-메톡시-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIX) 및 적절한 알코올로서 메탄올을 사용하여, 실시예 837을 얻었다. C47H44N6O7FSCl에 대한 HRMS 계산치: 890.2665, 실측치: 두 부분입체 이성질체의 경우 446.1408 및 446.1416.
실시예 838 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{2-[(2H3)메틸옥시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
1 당량의 실시예 839 및 10 당량의 LiOH x H2O를 H2O : 디옥산 (10 ml/mmol)에 용해시키고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 1M HCl 용액으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 이용함으로써 정제하여 실시예 838을 얻었다. C47H41ClD3FN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 877.2904, 실측치: 878.2997 (M+H).
실시예 839 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{2-[(2H3)메틸옥시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로파노에이트
일반적인 절차 (Ib - 단계 A) 및 적절한 알코올로서 제조 9er을 사용하여, 실시예 839를 얻었다. C49H45ClD3FN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 905.3217, 실측치: 906.3288 (M+H).
실시예 840 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
1 당량의 실시예 842 및 10 당량의 LiOH x H2O를 H2O : 디옥산 (10 ml/mmol)에 용해시키고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 1M HCl 용액으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 이용함으로써 정제하여 실시예 840을 얻었다. C30H24ClFN2O5S에 대한 HRMS 계산치: 578.1078, 실측치: 579.1140 (M+H).
실시예 841 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
1 당량의 실시예 843 및 10 당량의 LiOH x H2O를 H2O : 디옥산 (10 ml/mmol)를 용해시키고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 1M HCl 용액으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 이용함으로써 정제하여 실시예 841을 얻었다. C41H32ClFN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 762.1715, 실측치: 763.1787 (M+H).
실시예 842 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트
1.40 g (2.36 mmol)의 제조 8l, 1.55 g (5.90 mmol)의 PPh3, 250 μl의 MeOH 및 20 ml의 톨루엔을 0℃로 냉각시키고, 1.36 g (5.90 mmol)의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 용리제로서 헵탄-EtOAc-MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 842를 얻었다. C32H28ClFN2O5S에 대한 HRMS 계산치: 606.1392, 실측치: 607.1479 (M+H).
실시예 843 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
1.40 g (2.36 mmol)의 제조 8l, 1.55 g (5.90 mmol)의 PPh3, 1.27 g (5.90 mmol)의 제조 9bp 및 20 ml의 톨루엔을 0℃로 냉각시키고, 1.36 g (5.90 mmol)의 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 용리제로서 헵탄-EtOAc-MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 843을 얻었다. C43H36ClFN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 790.2028, 실측치: 791.2123 (M+H).
실시예 844 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 1 및 적절한 알킬-할라이드로서 2-클로로-N,N-디메틸아세타미드를 이용하여, 실시예 844를 얻었다. C40H43N5O6FSCl에 대한 HRMS 계산치: 775.2607, 실측치: 776.2689 (M+H).
실시예 845 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 840 및 적절한 알킬-할라이드로서 2-클로로-N,N-디메틸아세타미드를 이용하여, 실시예 845를 얻었다. C34H31ClFN3O6S에 대한 HRMS 계산치: 663.1606, 실측치: 664.1709 (M+H).
실시예 846 {[(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로파노일]옥시}메틸 2,2-디메틸프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 840 및 적절한 알킬-할라이드로서 클로로메틸 피발레이트를 사용하여, 실시예 846을 얻었다. C36H34ClFN2O7S에 대한 HRMS 계산치: 692.1759, 실측치: 693.1793 (M+H).
실시예 847 옥틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 841 및 적절한 알킬-할라이드로서 1-브로모-옥탄을 사용하여, 실시예 847을 얻었다. C49H48ClFN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 874.2967, 실측치: 875.3002 (M+H).
실시예 848 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 841 및 적절한 알킬-할라이드로서 2-클로로-N,N-디메틸아세타미드를 사용하여, 실시예 848을 얻었다. C45H39ClFN5O7S에 대한 HRMS 계산치: 847.2243, 실측치: 848.2276 (M+H).
실시예 849 {[(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노일]옥시}메틸 2,2-디메틸프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 841 및 적절한 알킬-할라이드로서 클로로메틸 피발레이트를 사용하여, 실시예 849를 얻었다. C47H42ClFN4O8S에 대한 HRMS 계산치: 876.2396, 실측치: 877.2450 (M+H).
실시예 850 옥틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 1 및 적절한 알킬-할라이드로서 1-브로모-옥탄을 사용하여, 실시예 850을 얻었다. C44H52ClFN4O5S에 대한 HRMS 계산치: 802.3331, 실측치: 803.3381 (M+H).
실시예 851 옥틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 840 및 적절한 알킬-할라이드로서 1-브로모-옥탄을 사용하여, 실시예 851을 얻었다. C38H40ClFN2O5S에 대한 HRMS 계산치: 690.2330, 실측치: 691.2373 (M+H).
실시예 852 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 840 및 적절한 알킬-할라이드로서 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온을 사용하여, 실시예 852를 얻었다. C35H28ClFN2O8S에 대한 HRMS 계산치: 690.1239, 실측치: 691.1323 (M+H).
실시예 853 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 841 및 적절한 알킬-할라이드로서 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온을 사용하여, 실시예 853을 얻었다. C46H36ClFN4O9S에 대한 HRMS 계산치: 874.1876, 실측치: 875.1976 (M+H).
실시예 854 {[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노일]옥시}메틸 2,2-디메틸프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 114 및 적절한 알킬-할라이드로서 클로로메틸 피발레이트를 사용하여, 실시예 854를 얻었다. C52H51ClF2N6O7S에 대한 HRMS 계산치: 976.3196, 실측치: 977.3262 (M+H).
실시예 855 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 114 및 적절한 알킬-할라이드로서 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온을 사용하여, 실시예 855를 얻었다. C51H45ClF2N6O8S에 대한 HRMS 계산치: 974.2676, 실측치: 488.1406 (M+2H).
실시예 856 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[2-(하이드록시메틸)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로파노에이트
일반적인 절차 (Ib) 및 적절한 보론산으로서 2-(하이드록시메틸)페닐보론산을 사용하여 실시예 856을 얻었다. C49H48ClFN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 902.3029, 실측치: 903.3076 (M+H).
실시예 857 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[2-(하이드록시메틸)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로파노에이트
일반적인 절차 (IIb) 및 적절한 보론산으로서 2-(하이드록시메틸)페닐보론산을 사용하여 실시예 857을 얻었다. C46H43CFN5O6S에 대한 HRMS 계산치: 847.2607, 실측치: 848.2649 (M+H).
실시예 858 1-(아세틸옥시)에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 30 및 적절한 알킬-할라이드로서 1-아이오도에틸 아세테이트 (제조 35a)를 사용하여, 실시예 858을 얻었다. C51H50ClFN6O8S에 대한 HRMS 계산치: 960.3083, 실측치: 두 부분입체이성질체의 경우 481.1627 및 481.1617 (M+2H).
실시예 859 1-{[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노일]옥시}에틸 2,2-디메틸프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 30 및 적절한 알킬-할라이드로서 1-아이오도에틸 2,2-디메틸프로파노에이트 (제조 35b)를 사용하여, 실시예 859를 얻었다. C54H56ClFN6O8S에 대한 HRMS 계산치: 1002.3553, 실측치: 502.1852 (M+2H).
실시예 860 1-(프로파노일옥시)에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 30 및 적절한 알킬-할라이드로서 1-아이오도에틸 프로파노에이트 (제조 35c)를 사용하여, 실시예 860을 얻었다. C52H52ClFN6O8S에 대한 HRMS 계산치: 974.324, 실측치: 두 부분입체 이성질체의 경우 488.1701 및 488.1717 (M+2H).
실시예 861 1-[(2-메틸프로파노일)옥시]에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 30 및 적절한 알킬-할라이드로서 1-아이오도에틸 2-메틸프로파노에이트 (제조 35d)를 사용하여, 실시예 861을 얻었다. C53H54ClFN6O8S에 대한 HRMS 계산치: 988.3397, 실측치: 두 부분입체이성질체의 경우 495.1767 및 495.1793 (M+2H).
실시예 862 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 753 및 적절한 알킬-할라이드로서 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온을 사용하여, 실시예 862를 얻었다. C51H47ClFN5O10S에 대한 HRMS 계산치: 975.2716, 실측치: 488.6412 (M+2H).
실시예 863 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 757 및 적절한 알킬-할라이드로서 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온을 사용하여, 실시예 863을 얻었다. C48H40ClF2N5O8S에 대한 HRMS 계산치: 919.2254, 실측치: 920.2332 (M+H).
실시예 864 1-[(메톡시아세틸)옥시]에틸 (2R)-2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 (XXc) 및 적절한 산으로서 실시예 30 및 적절한 알킬-할라이드로서 제조 35e를 사용하여, 실시예 864를 얻었다. C52H52ClFN6O9S에 대한 HRMS 계산치: 990.3189, 실측치: 두 부분입체 이성질체의 경우 496.1674 및 496.1678 (M+2H).
실시예 865 (2R)-2-{[5-{3-클로로-2-에톡시-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIX) 및 적절한 알코올로서 에탄올을 사용하여, 실시예 865를 얻었다. C48H46ClFN6O7S에 대한 HRMS 계산치: 904.2821, 실측치: 두 부분입체 이성질체의 경우 453.1487 및 453.1491.
실시예 866 (2R)-2-{[5-{3-클로로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXIX) 및 적절한 알코올로서 이소프로판올을 사용하여, 실시예 866을 얻었다. C49H48ClFN6O7S에 대한 HRMS 계산치: 918.2978, 실측치: 두 부분입체 이성질체의 경우 460.1568 및 460.1573.
실시예 867 (2R)-2-{[5-{3-클로로-2-하이드록시-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
1 당량의 제조 38, 및 10 당량의 LiOH x H2O를 디옥산 : H2O 1 : 1 (15 ml / mmol)에 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 염수로 희석시키고, 2 M HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 867을 얻었다. C46H42ClFN6O7S에 대한 HRMS 계산치: 876.2509, 실측치: 439.1343 (M+2H).
실시예 868 (2R)-2-{[5-{3-클로로-2-시아노-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXVIII) 및 적절한 페놀 유도체로서 제조 36 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 먼저 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 868로서 수거하였다. C47H41ClFN7O6S에 대한 HRMS 계산치: 885.2512; 실측치: 443.6351 (M+2H).
실시예 869 (2R)-2-{[5-{3-클로로-2-시아노-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 (XXXVIII) 및 적절한 페놀 유도체로서 제조 36 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 869로서 수거하였다. C47H41ClFN7O6S에 대한 HRMS 계산치: 885.2512; 실측치: 443.6339 (M+2H).
실시예 870 (2R)-2-{[5-{3-클로로-2-(메톡시메톡시)-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
1 당량의 제조 37 및 10 당량의 LiOH x H2O를 H2O : 디옥산 (10 ml/mmol)에 용해시키고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 1M HCl 용액으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 이용함으로써 정제하여 실시예 870을 얻었다. C48H46ClFN6O8S에 대한 HRMS 계산치: 920.2770, 실측치: 두 부분입체이성질체의 경우 461.1445 및 461.1460.
실시예 871 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-클로로-2-메틸-4-{2-[4-(2H3)메틸피페라진-1-일]에톡시}페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
단계 A:
1 mL의 DMF 중의 144 mg (0.162 mmol)의 실시예 795 및 66 mg (0.202 mmol, 1.25 eq)의 Cs2CO3의 용액에 162 μL (0.162 mmol, 1.0 eq)의 DMF 중의 (2H3)아이오도메탄의 1 M 용액을 첨가하고, 이를 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 용리제로서 물 (5 mM의 NH4HCO3) 및 아세토니트릴을 사용하는 분취용 HPLC 상에서 정제하여 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-[4-(2H3)메틸-피페라진-1-일]에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 백색 결정체로서 제공하였다.
단계 B:
2 mL의 디옥산 및 1.25 mL의 물 중의 76 mg (1.0 eq, 0.08384 mmol)의 에틸 (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-[4-(2H3)메틸-피페라진-1-일]에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트의 용액에 35.2 mg (10.0 eq, 0.838 mmol)의 LiOH x H2O를 첨가하고, 반응 혼합물을 완전한 전환이 이루어질 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 1N HCl를 사용하여 6으로 조절하고, 이어서, 이를 여과시키고, 용리제로서 물 (5 mM의 NH4HCO3) 및 아세토니트릴을 사용하는 역상 분취용 HPLC 상에서 정제하여 실시예 871을 제공하였다.
C47H41ClD3FN6O6S에 대한 HRMS 계산치: 877.2904; 실측치: 439.6534 (M+2H).
약리학적 연구
실시예 A: 형광 분극화 기술에 의한 Mcl -1의 억제
각 화합물의 상대적 결합 효능을 형광 분극화(FP)를 통해 결정하였다. 본 방법은 판독기를 사용하여 밀리-분극화(mP) 단위로 측정되는 이방성 증가를 야기시키는 Mcl-1 단백질(Mcl-1은 UniProtKB® 1차 수탁번호: Q07820에 대응한다)에 결합하는 플루오레세인 표지된 리간드 (플루오레세인-βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH ; mw 2,765)를 사용하였다. 리간드와 동일한 사이트에 경쟁적으로 결합하는 화합물의 첨가는 mP 단위의 감소로 표시되는 시스템에서 결합하지 않은 리간드의 보다 큰 비율을 야기시킬 것이다.
방법 1: 각 화합물의 11 포인트 계열희석을 DMSO에서 제조하고, 2 ㎕를 평평한 바닥을 갖는, 저 결합, 384-웰 플레이트 (최종 DMSO 농도 5%)로 옮겼다. 이어서 플루오레세인 표지된 리간드 (최종 농도 1 nM) 및 Mcl-1 단백질 (최종 농도 5 nM)을 함유한 38 ㎕의 완충액 (10 mM 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산 [HEPES], 150 mM NaCl, 0.05% Tween 20, pH 7.4)을 첨가하였다.
FP 이전에 실온에서 2시간 동안 검정 플레이트를 인큐베이션하였고, Biomek Synergy2 판독기 (Ex. 528nm, Em. 640nm, 컷 오프 510nm) 상에서 측정하였고, mP 단위를 계산하였다. 증가하는 용량의 시험 화합물의 결합은 '5% DMSO 단독' 및 '100% 억제' (10μM 실시예 38) 대조군 사이에 설정된 윈도우와 비교하여 mP의 백분율 감소로서 표현된다. 11-포인트 용량 반응 곡선을 4-Parameter Logistic Model (Sigmoidal Dose-Response Model)을 사용하는 XL-Fit 소프트웨어로 플롯팅하고, mP의 50% 감소를 제공하는 억제 농도 (IC50)를 결정하였다. 방법 1을 사용하어 얻어진 결과는 하기 표 1에 나타내었다. 방법 1을 사용하여 얻어진 Mcl-1 억제의 IC50은 밑줄이 그어지지 않은 것이다.
방법 2: 각 화합물의 11 포인트 계열 희석을 DMSO에서 제조하였고, 2 ㎕를 평평한 바닥을 갖는, 저 결합, 384-웰 플레이트 (최종 DMSO 농도 5%)로 옮겼다. 이어서, 플루오레세인 표지된 리간드 (최종 농도 10 nM) 및 Mcl-1 단백질 (최종 농도 10nM)을 함유한 38 ㎕의 완충액 (20 mM Na2PO4, 1mM EDTA, 50mM NaCl2, pH 7.4)을 첨가하였다.
검정 플레이트를 실온에서 ~2 시간 동안 인큐베이션한 후에, FP를 Biomek Synergy2 판독기 (Ex. 528nm, Em. 640nm, 컷 오프 510nm) 상에서 측정하고, mP 단위를 계산하였다. 증가하는 용량의 시험 화합물의 결합은 '5% DMSO 단독' 및 '100% 억제' 대조군 (50μM 표지되지 않은 리간드) 사이에 설정된 윈도우와 비교하여 mP의 백분율 감소로서 표현된다. 11-포인트 용량 반응 곡선을 4-Parameter Logistic Model (Sigmoidal Dose-Response Model)을 사용하는 XL-Fit 소프트웨어로 플롯팅하고, mP의 50% 감소를 제공하는 억제 농도 (IC50)를 결정하였다. 방법 2를 사용하어 얻어진 결과는 하기 표 1에 나타내었다. 방법 2를 사용하여 얻어진 Mcl-1 억제의 IC50은 밑줄이 그어진 것이다.
이러한 결과는, 본 발명의 화합물이 Mcl-1 단백질과 상기에 기술된 형광 펩타이드 간의 상호작용을 억제함을 나타낸다.
실시예 B: 시험관내 세포독성
세포독성 연구를 H929 다발성 골수중 종양주 상에서 수행하였다. 세포를 마이크로플레이트 상에 분포시키고, 48 시간 동안 시험 화합물에 노출시켰다. 이어서, 세포 생존성을 비색 검정 및 미세배양 테트라졸리움 검정 (Cancer Res., 1987, 47, 939-942)으로 정량화하였다. 이러한 결과는 IC50 (50%까지 세포 생존성을 억제하는 화합물의 농도)로 표현하고, 하기 표 1에 나타내었다.
이러한 결과는, 본 발명의 화합물이 세포독성임을 나타낸다.
표 1: H929 세포에 대한 Mcl-1 억제(형광 분극화 시험) 및 세포독성의 IC50
Figure 112014125179824-pat00027
Figure 112014125179824-pat00028
Figure 112014125179824-pat00029
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Figure 112014125179824-pat00032
Figure 112014125179824-pat00033
Figure 112014125179824-pat00034
Figure 112014125179824-pat00035
Figure 112014125179824-pat00036
Figure 112014125179824-pat00037
Figure 112014125179824-pat00038
Figure 112014125179824-pat00039
Figure 112014125179824-pat00040
Figure 112014125179824-pat00041
ND: 측정되지 않음
부분 억제제를 위하여, 제공된 농도의 시험 화합물에 대한 백분율 형광 분극화 억제가 명시된다. 이에 따라, 45.1% @10 μM은 45.1% 형광 분극화 억제가 시험 화합물의 농도에 대해 10 μM로 관찰됨을 의미한다.
실시예 C: 생체 내에서 분열된 형태의 PARP 의 정량화
분열된 PARP 수준을 측정함으로써 아폽토시스를 유도하기 위한 본 발명의 화합물의 능력은 AMO-1 다발성 골수종 세포의 이종 이식 모델로 평가된다.
1.107 AMO-1 세포를 면역억제 마우스 (SCID 균주)에 피하를 통해 이식하였다. 이식하고 12 내지 14일 후에, 동물을 다양한 화합물로 정맥내로 또는 경구 경로를 통해 치료하였다. 치료 후에, 종양 물질을 회수하고, 용리시키고, 분열된 형태의 PARP를 종양 용리액에서 정량화하였다.
정량화를 "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA 플랫폼" 시험을 사용하여 수행하였는데, 이는 상세하게 분열된 형태의 PARP를 검정한다. 이는 대조군 마우스에서 분열된 PARP의 양으로 나누어진 치료된 마우스에서 분열된 PARP의 양의 비에 해당하는 활성화 인자의 형태로 표현된다.
결과 (하기 표 2에 나타냄)는 본 발명의 화합물이 생체 내에서 AMO-1 종양 세포에서 아폽토시스를 유도할 수 있음을 나타낸다.
표 2: 생체내에서 분열된 형태의 PARP의 정량화
Figure 112014125179824-pat00042
실시예 D: 생체 내에서 항종양 활성
본 발명의 화합물의 항종양 활성을 AMO-1 다발성 골수종 세포의 이종 이식 모델로 평가하였다.
1×107 AMO-1 세포를 면역억제 마우스 (SCID 균주)에 피하를 통해 이식하였다.
이식하고 6 내지 8일 후에, 종양 물질이 약 150 mm3에 도달하였을 때, 마우스를 다양한 화합물로 일일 스케쥴 (5일 치료)로 치료하였다. 종양 물질을 치료 개시로부터 한주에 두번씩 측정하였다.
본 발명의 화합물은 -26 내지 -100% 범위인 ΔT/C (치료된 그룹의 종양 부피/치료되지 않은 대조군의 종양 부피의 비율로서 정의되는, 생성물의 활성의 정량화 파라미터)를 갖는 AMO-1 다발성 골수종 모델에서의 항종양 활성화 (종양 퇴행)를 갖는다. 얻어진 결과는, 본 발명의 화합물이 치료 기간 동안에 현저한 종양 퇴행을 유도하는 것을 나타낸다.
실시예 E: 약제 조성물: 정제
Figure 112014125179824-pat00043

Claims (42)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염과의 이의 부가염:
    Figure 112016042397062-pat00044

    상기 식에서,
    A는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, -S-(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시기, 시아노, -NR10R10', -Cy6 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, -S-(C1-C6)알킬기, 시아노, 니트로기, -알킬(C0-C6)-NR8R8', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R9, -C(O)-OR8, -O-C(O)-R8, -C(O)-NR8R8', -NR8-C(O)-R8', -NR8-C(O)-OR8', -알킬(C1-C6)-NR8-C(O)-R8', -SO2-NR8R8', -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나, 두 개의 인접한 탄소 원자에 결합되는 경우의 쌍들(R1, R2), (R2, R3), (R1, R3), (R4, R5) 중 하나의 치환체는, 이들을 지니는 탄소 원자들과 함께, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 구성되는 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고, 여기서, 생성되는 고리는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, -NR10R10', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택된 기에 의해서 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
    X는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고,
    R6은 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬기, 아릴, 헤테로아릴기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내고,
    R7은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, -Cy3, -알킬(C1-C6)-Cy3, -알케닐(C2-C6)-Cy3, -알키닐(C2-C6)-Cy3, -Cy3-Cy4, -알키닐(C2-C6)-O-Cy3, -Cy3-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy4, 할로겐 원자, 시아노, -C(O)-R11, -C(O)-NR11R11'을 나타내고,
    R8 및 R8'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 -알킬(C0-C6)-Cy1을 나타내거나,
    (R8, R8')은, 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 질소 원자에 추가로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 구성되는 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고, 여기서, 관련 질소는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내는 기에 의해서 치환될 수 있는 것으로 이해되며, 가능한 치환체의 탄소 원자들 중 하나 이상이 중수소화될 수 있는 것으로 이해되고,
    R9는 -Cy1, -Cy1-알킬(C0-C6)-Cy2, -Cy1-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy2, -Cy1-알킬(C0-C6)-NR8-알킬(C0-C6)-Cy2, -Cy1-Cy2-O-알킬(C0-C6)-Cy5, -C(O)-NR8R8', -NR8R8', -OR8, -NR8-C(O)-R8', -O-알킬(C1-C6)-OR8, -SO2-R8, -C(O)-OR8, 또는 -NH-C(O)-NH-R8를 나타내고,
    R10, R10', R11 및 R11'은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    R12는 수소 또는 하이드록시기를 나타내고,
    Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5 및 Cy6은 서로 독립적으로 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
    n은 0 또는 1의 정수이고,
    여기서,
    - "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인다닐 또는 인데닐기를 의미하고,
    - "헤테로아릴"은 하나 이상의 방향족 부분을 지니며 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 어떠한 모노- 또는 바이-사이클릭기를 의미하고,
    - "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 어떠한 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하고,
    - "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하고 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 융합된, 브리징된, 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는 어떠한 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하는 것으로 이해되고,
    그렇게 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시가, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시, 할로겐, 옥소, -NR'R", -O-C(O)-R', 또는 -CO-NR'R"에 의해 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시로 나타낸 기에 의해서 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시로 나타낸 기에 의해서 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐, -NR'R", 또는 하이드록시로 나타낸 기에 의해서 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시로 나타낸 기에 의해서 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬-S-; 하이드록시; 옥소; N-옥사이드; 니트로; 시아노; -C(O)-OR'; -O-C(O)-R'; -C(O)-NR'R"; -NR'R"; -(C=NR')-OR"; 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬; 트리플루오로메톡시; 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 치환되는 것이 가능하고; R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시로 나타낸 기에 의해서 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내는 것으로 이해되며, 선행하는 가능한 치환체의 탄소 원자들 중 하나 이상이 중수소화될 수 있는 것으로 이해된다.
  2. 제 1항에 있어서, R1, R2 및 R3으로부터 선택된 기 중 하나 이상이 수소 원자를 나타내지 않는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, n이 1의 정수인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, A가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, X가 탄소 원자를 나타내는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R12가 수소 원자를 나타내는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,

    Figure 112014125179824-pat00045
    이
    Figure 112014125179824-pat00046
    을 나타내며, 여기서, A, R8 및 R8'이 제 1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  8. 제 1항에 있어서,
    Figure 112014125179824-pat00047
    이
    Figure 112014125179824-pat00048
    을 나타내며, 여기서, R8 및 R8'이 제 1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R4가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬에 의해서 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기; 또는 -O-알킬(C1-C6)-R9 기를 나타내며, 여기서, R9는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, R5가 수소 원자를 나타내는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서,
    Figure 112014125179824-pat00049
    이
    Figure 112014125179824-pat00050
    을 나타내며, 여기서, R9가 제 1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, R6이 수소 원자; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, -O-C(O)-R', 또는 -CO-NR'R"에 의해 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시에 의해서 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬; 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며, 여기서 R' 및 R"는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, R7이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, R8 및 R8'이 서로 독립적으로 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, (R8, R8')이, 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 질소 원자에 추가로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 7 고리원으로 구성된 비-방향족 고리를 형성하고, 관련 질소가 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내는 기에 의해서 치환될 수 있음이 이해되는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, R9가 -Cy1, -Cy1-알킬(C0-C6)-Cy2, 또는 -Cy1-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy2를 나타내며, 여기서 Cy1 및 Cy2는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, Cy1이 헤테로아릴기를 나타내는 화합물.
  17. 제 15항에 있어서, Cy2가 페닐기, 피리디닐기, 피라졸릴기, 모르폴리닐기, 퓨라닐기 또는 사이클로프로필기를 나타내는 화합물.
  18. 제 15항에 있어서, R9가 -Cy1-Cy2를 나타내고, 여기서, Cy1이 피리미디닐기를 나타내고, Cy2가 페닐기, 피리디닐기, 피라졸릴기, 모르폴리닐기, 퓨라닐기, 또는 사이클로프로필기를 나타내는 화합물.
  19. 제 1항에 있어서,
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    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-에톡시 피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시에틸)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
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    - (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산,
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    - (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산,
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    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메틸페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
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    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(모르폴린-4-일) 피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
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    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(3-메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
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    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(4-메틸피리딘-3-일) 피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
    - 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트,
    - 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트,
    - 2,2,2-트리플루오로에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트,
    - 프로판-2-일 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일) 에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트,
    - 2-메톡시에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일) 에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트,
    - 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(에톡시메틸)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
    - (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로 페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-메톡시 피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산,
    - (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일) 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-하이드록시 페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[2-(프로판-2-일옥시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-에틸 페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2,5-디메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-에틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2-브로모-3-클로로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-디클로로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
    - (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
    - (2R)-2-[(6-[4-(벤질옥시)페닐]-(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸 피페라진-1-일)에톡시]페닐}티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
    - (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[4-(피리딘-4-일메톡시)페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-페닐부트-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산,
    - 메틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일) 에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트,
    - 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-플루오로 페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트,
    - 에틸 (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[5(5Sa)-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로파노에이트,
    - {[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노일]옥시}메틸 2,2-디메틸프로파노에이트,
    - (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트,
    - 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트,
    - 2-(2-메톡시에톡시)에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸 피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, (2R)-2-{[(5Sa )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, (2R)-2-{[(5Sa )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, (2R)-2-{[(5Sa )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로파노에이트인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, (2R)-2-{[(5Sa )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, (2R)-3-{2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, (2R)-2-{[(5Sa )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(4-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, (2R)-2-{[(5Sa )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(3-메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물
  29. 제1항에 있어서, (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(3-메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, (2R)-2-{[(5Sa )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, (2R)-2-{[(5Sa )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-에틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2-브로모-3-클로로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-디클로로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물.
  35. 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조 방법으로서, 출발물질로서 화학식(II-a)의 화합물을 사용하며, 그러한 화학식(II-a)의 화합물을 화학식(III)의 화합물과 커플링시켜서 화학식(IV)의 화합물을 수득하고,
    화학식(IV)의 화합물을 화학식(V)의 화합물과 추가로 커플링시켜서 화학식(VI)의 화합물을 수득하고,
    화학식(VI)의 화합물의 Alk-O-C(O)-에스테르 작용기를 가수분해시켜서 R6이 화학식(I)에서 정의된 바와 같은 화학식 R6OH의 알코올과 반응되거나 반응되지 않아서 화학식(I)의 화합물을 생성시킬 수 있는 카르복실산을 수득하며, 화학식(I)의 화합물이 정제되며, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 그의 부가염으로 전환될 수 있고, 그의 이성질체로 분리되거나 분리되지 않고,
    상기 기재된 공정 과정 동안, 출발 시약의 또는 합성 중간체의 하이드록시 및 아미노 중 하나 이상의 기가 보호되고, 후속하여 탈보호되고 작용성화될 수 있는 것으로 이해됨을 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure 112016042397062-pat00051

    Figure 112016042397062-pat00052

    Figure 112016042397062-pat00053

    Figure 112016042397062-pat00054

    Figure 112016042397062-pat00055

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R7, R12, X, A 및 n은 화학식(I)에 대해서 정의된 바와 같고, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    RB1 및 RB2는 수소, 선형 또는 분지형(C1-C6) 알킬기를 나타내거나, RB1 및 RB2는 이들을 지니는 산소와 함께 메틸화된 고리를 형성한다.
  36. 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조 방법으로서, 출발물질로서 화학식(II-b)의 화합물을 사용하며, 화학식(II-b)의 화합물을 화학식(II-c)의 화합물로 전환시키고, 화학식(II-c)의 화합물을 화학식(V)의 화합물과 커플링시켜서 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 화학식(VII)의 화합물을 추가로 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에 I2의 작용에 가하여 화학식(VIII)의 화합물을 수득하고, 화학식(VIII)의 화합물을 추가로 화학식(IX)의 화합물과 커플링시켜서 화학식(X)의 화합물을 수득하고, 화학식(X)의 화합물을 추가로 화학식(III)의 화합물과 커플링시켜서 화학식(VI)의 화합물을 수득하고,
    화학식(VI)의 화합물의 에스테르 작용기를 가수분해시켜서 R6이 화학식(I)에서 정의된 바와 같은 화학식 R6OH의 알코올과 반응되거나 반응되지 않아서 화학식(I)의 화합물을 생성시킬 수 있는 카르복실산을 수득하며, 화학식(I)의 화합물이 정제되며, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 그의 부가염으로 전환될 수 있고, 그의 이성질체로 분리되거나 분리되지 않고,
    상기 기재된 공정 과정 동안, 출발 시약의 또는 합성 중간체의 하이드록시 및 아미노 중 하나 이상의 기가 보호되고, 후속하여 탈보호되고 작용성화될 수 있는 것으로 이해됨을 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure 112016042397062-pat00056

    Figure 112016042397062-pat00057

    Figure 112016042397062-pat00058

    Figure 112016042397062-pat00059

    Figure 112016042397062-pat00060

    Figure 112016042397062-pat00061

    Figure 112016042397062-pat00062

    Figure 112016042397062-pat00063

    Figure 112016042397062-pat00064

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R7, R12, X, A, 및 n은 화학식(I)에 대해서 정의된 바와 같고,
    RB1 및 RB2는 수소, 선형 또는 분지형(C1-C6) 알킬기를 나타내거나, RB1 및 RB2는 이들을 지니는 산소와 함께 메틸화된 고리를 형성하고,
    RB3 및 RB4는 수소, 선형 또는 분지형(C1-C6) 알킬기를 나타내거나, RB3 및 RB4는 이들을 지니는 산소와 함께 메틸화된 고리를 형성하고,
    Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
  37. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는, 암 및 자가면역 및 면역계 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 방광, 뇌, 유방 및 자궁의 암, 만성 림프성 백혈병, 및 결장, 식도 및 간의 암, 림프모구성 백혈병(lymphoblastic leukaemias), 급성 골수성 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액질환(malignant haemopathies), 골수종, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  39. 유전자 독성제(genotoxic agent), 유사분열독(mitotic poison), 항대사물질(anti-metabolite), 프로테아좀 억제제, 키나아제 억제제 및 항체로부터 선택된 항암제와 함께 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 포함하는, 암 및 자가면역 및 면역계 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  41. 제39항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  42. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 포함하는, 방사선 요법을 필요로 하는 암의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
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