JP5922215B2

JP5922215B2 - 新規なチエノピリミジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物

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Publication number: JP5922215B2
Application number: JP2014257658A
Authority: JP
Inventors: アンドラーシュ・コッチャイ; ゾルターン・スラヴィク; マートン・チェーケイ; アッティラ・パッツァル; ゾルターン・サボー; サボルチ・シポス; ガボール・ラディッチ; アーグネシュ・プロセンヤック; バラージュ・バリント; アラン・ブルーノ; オリヴィエ・ジュネスト; ジェームス・エドワード・ポール・デービッドソン; ジェームズ・ブルック・マレー; イ−ジェン・チェン; フランソワズ・ペロン−シエラ
Original assignee: Vernalis R&D Ltd
Current assignee: Vernalis R&D Ltd
Priority date: 2013-12-23
Filing date: 2014-12-19
Publication date: 2016-05-24
Anticipated expiration: 2034-12-19
Also published as: CY1118058T1; MD20140137A2; RS55213B1; ZA201409365B; KR20150073874A; US20150175623A1; CR20140569A; FR3015483A1; SI2886545T1; CU20140143A7; DOP2014000282A; EA201401292A3; US10278972B2; PL2886545T3; FR3015483B1; NZ702851A; JO3193B1; EA201401292A2; EA029601B1; TN2014000516A1

Description

本発明は、新規なチエノピリミジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物に関する。

本発明の化合物は、新規であり、そしてアポトーシス及び癌腫学の分野において非常に有用な薬理学的特性を有する。

アポトーシス、又はプログラム細胞死は、胚発生及び組織恒常性の維持に重要である生理学的プロセスである。

アポトーシス型細胞死は、核の凝縮、ＤＮＡ断片化及びまた生化学的現象（例えば、細胞の主要な構造成分に損傷を与えるカスパーゼの活性化）のような形態学的変化を伴い、そうしてその分解及び死を誘導する。アポトーシスのプロセスの調節は複雑であり、そして幾つかの細胞内シグナル伝達経路の活性化又は抑制を含む（Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656）。

アポトーシスの調節解除は、特定の病態に関与している。増加するアポトーシスは、パーキンソン病、アルツハイマー病及び虚血のような神経変性疾患と関連している。反対に、アポトーシスの遂行の欠如は、癌の発症及びその化学療法抵抗性において、自己免疫疾患、炎症性疾患及びウイルス感染において、有意な役割を果たす。したがって、アポトーシスの非存在は、癌の表現型シグネチャの一つである（Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70）。

Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質は、多数の病態に関連している。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の関与は、癌の多数のタイプ、例えば、結腸直腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、膵臓癌、等に記載されている。Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質の過剰発現は、癌に罹患している患者の腫瘍発生、化学療法に対する抵抗性及び臨床予後に関与している。注目すべきことには、Ｍｃｌ−１、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーメンバーは、様々なタイプの癌において過剰発現される（Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905）。したがって、Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の抗アポトーシス活性を阻害する化合物の治療上の必要性が存在する。

本発明の化合物は、新規であることに加えて、例えば、癌、免疫及び自己免疫疾患の処置におけるような、アポトーシスの欠陥に関与する病態において該化合物を使用することを可能にするアポトーシス促進特性を有する。

本発明は、より特に、式（Ｉ）：

［式中、
◆ Ａは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、シアノ、−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−Ｃｙ_６又はハロゲン原子を表し、
◆ Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_８Ｒ_８’、−Ｏ−Ｃｙ_１、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−アルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_８’、−ＮＲ_８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_８’、−ＮＲ_８−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_８’、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_８’、−ＳＯ_２−ＮＲ_８Ｒ_８’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）を表すか、
あるいは、対（Ｒ_１、Ｒ_２）、（Ｒ_２、Ｒ_３）、（Ｒ_１、Ｒ_３）、（Ｒ_４、Ｒ_５）のうちの１つの置換基は、２個の隣接する炭素原子上で接合される場合、それらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、得られた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_１又はオキソより選択される基で置換され得ることが理解され、
◆ Ｘは、炭素又は窒素原子を表し、
◆ Ｒ_６は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、アリール、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）基、ヘテロアリールアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）基を表し、
◆ Ｒ_７は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、−Ｃｙ_３、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−アルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−Ｃｙ_３−Ｃｙ_４、−アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｏ−Ｃｙ_３、−Ｃｙ_３−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｏ−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_４、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１１Ｒ_１１’を表し、
◆ Ｒ_８及びＲ_８’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、又は−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_１を表すか、
あるいは、（Ｒ_８、Ｒ_８’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表している基で置換され得ることが理解され、また可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ることが理解され、
◆ Ｒ_９は、−Ｃｙ_１、−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２、−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｏ−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２、−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_８−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２、−Ｃｙ_１−Ｃｙ_２−Ｏ−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_８’、−ＮＲ_８Ｒ_８’、−ＯＲ_８、−ＮＲ_８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_８’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＯＲ_８、−ＳＯ_２−Ｒ_８、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_８を表し、
◆ Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１及びＲ_１１’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
◆ Ｒ_１２は、水素又はヒドロキシ基を表し、
◆ Ｃｙ_１、Ｃｙ_２、Ｃｙ_３、Ｃｙ_４、Ｃｙ_５及びＣｙ_６は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール又はヘテロアリール基を表し、
◆ ｎは、０又は１に等しい整数であり、
下記：
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味すること、
− 「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、そして酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
− 「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
− 「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員を含有し、そして酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基（これには、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る）を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合には、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンより選択される１〜４個の基で置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すことが理解され、そして前記の可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ることが理解される］で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ−ａ）：

［式中：
◆ Ａは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又はハロゲン原子を表し、
◆ Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_８Ｒ_８’、−Ｏ−Ｃｙ_１、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−アルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_８’、−ＮＲ_８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_８’、−ＮＲ_８−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_８’、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_８’、−ＳＯ_２−ＮＲ_８Ｒ_８’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）を表すか、
あるいは、対（Ｒ_１、Ｒ_２）、（Ｒ_２、Ｒ_３）、（Ｒ_１、Ｒ_３）、（Ｒ_４、Ｒ_５）のうちの１つの置換基は、２個の隣接する炭素原子上で接合される場合、それらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、得られた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_１又はオキソより選択される基で置換され得ることが理解され、
◆ Ｘは、炭素又は窒素原子を表し、
◆ Ｒ_６は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、アリール、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）基、ヘテロアリールアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）基を表し、
◆ Ｒ_７は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、−Ｃｙ_３、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−アルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−Ｃｙ_３−Ｃｙ_４、−Ｃｙ_３−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｏ−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_４、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１１Ｒ_１１’を表し、
◆ Ｒ_８及びＲ_８’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、又は−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_１を表すか、
あるいは、（Ｒ_８、Ｒ_８’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表している基で置換され得ることが理解され、
◆ Ｒ_９は、−Ｃｙ_１、−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２、−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｏ−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２、−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_８−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_８’、−ＮＲ_８Ｒ_８’、−ＮＲ_８−Ｃ（Ｏ）Ｒ_８’、−ＯＲ_８、Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＯＲ_８、−ＳＯ_２−Ｒ_８、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_８を表し、
◆ Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１及びＲ_１１’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
◆ Ｒ_１２は、水素又はヒドロキシ基を表し、
◆ Ｃｙ_１、Ｃｙ_２、Ｃｙ_３及びＣｙ_４は、互いに独立して、シクロアルキル基，ヘテロシクロアルキル基、アリール又はヘテロアリール基を表し、
下記：
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、又はインデニル基を意味すること、
− 「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、そして酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員からなる任意の単環式又は二環式基を意味すること、
− 「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
− 「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員を含有し、そして酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基（これには、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る）を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合には、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンより選択される１〜４個の基で置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すことが理解される］で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。

薬学的に許容し得る酸には、いかなる限定も伴うことなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等を挙げ得る。

薬学的に許容し得る塩基には、いかなる限定も伴うことなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミン等を挙げ得る。

有利には、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３より選択される基の少なくとも１個は、水素原子を表さない。

より特に、優先が付与される式（Ｉ）の化合物は、ｎが１に等しい整数である化合物である。

本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式（Ｉ−ｂ）：

［式中、Ａ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２及びＸは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物からなる。

本発明の好ましい化合物において、Ａは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又はハロゲン原子を表す。より好ましくは、Ａは、メチル基、エチル基、臭素原子又は塩素原子を表す。

立体歪み又は他の誘因によるエネルギーの違いが個々の配座異性体の単離を可能にするのに十分に高い回転に対する障壁を創製する場合、アトロプ異性体は、単結合の周りの回転障害のせいで生じる立体異性体である。本発明の化合物に関して、アトロプ異性体は、下記：

で示されるとおりである。

Ｘが炭素原子を表す場合、好ましいアトロプ異性体は、（５Ｓ_ａ）である。Ｘが窒素原子を表す場合、好ましいアトロプ異性体は、（５Ｒ_ａ）である。

好ましくは、Ｘは、炭素原子を表す。

有利には、Ｒ_１２は、水素原子を表す。

本発明のいくつかの好ましい実施態様において、下記：

は、下記：

［式中、Ａ、Ｒ_８及びＲ_８’は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］を表す。

本発明の好ましい化合物において、下記：

は、下記：

［式中、Ｒ_８及びＲ_８’は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］を表す。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_４は、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基又は−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_９基を表す。有利には、Ｒ_４は、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、メトキシ基、２−メトキシエトキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_９基を表す。

Ｒ_５は、好ましくは水素原子である。

本発明の好ましい化合物において、下記：

は、下記：

［式中、Ｒ_９は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］を表す。

本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式（Ｉ−ｃ）：

［式中、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_８’、Ｒ_１２及びＡは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物からなる。

好ましくは、Ｒ_６は、水素、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、又はテロアリールアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）基を表す。好ましいＲ_６基は、以下のとおりである：水素；メチル；エチル；２−メトキシエチル；２，２，２−トリフルオロエチル；tert−ブチルカルボニルオキシメチル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル；２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル；２−（２−メトキシエトキシ）エチル。よりさらに好ましくは、Ｒ_６は、水素を表す。

本発明の好ましい化合物において、Ｒ_７は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、アリール又はヘテロアリール基を表す。有利には、Ｒ_７は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、アリール又はヘテロアリール基を表す。より好ましくは、Ｒ_７は、プロパ−１−イン−１−イル基、ブタ−１−イン−１−イル基、フェニル基又はフラン−２−イル基を表す。より好ましい実施態様において、Ｒ_７は、４−（ベンジルオキシ）フェニル基、４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル基、４−フェニルブタ−１−イン−１−イル基、４−フルオロフェニル基又は５−フルオロフラン−２−イル基を表す。よりさらに好ましくは、Ｒ_７は、４−フルオロフェニル基を表す。

本発明の好ましい化合物において、Ｒ_８及びＲ_８’は、互いに独立して、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、又は（Ｒ_８、Ｒ_８’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表している基で置換され得ることが理解される。より好ましくは、Ｒ_８及びＲ_８’は、メチル基を表すか、又は（Ｒ_８、Ｒ_８’）は、一緒になって、４−メチル−ピペラジニル基もしくは４−エチル−ピペラジニル基を形成する。より好ましい実施態様において、（Ｒ_８、Ｒ_８’）は、一緒になって、４−メチル−ピペラジニル基を形成する。別の好ましい実施態様において、Ｒ_８及びＲ_８’は、メチル基を表す。

有利には、Ｒ_９は、−Ｃｙ_１、−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｏ−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２又は−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２を表す。より特に、Ｒ_９は、−Ｃｙ_１、−Ｃｙ_１−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃｙ_２、又は−Ｃｙ_１−Ｃｙ_２を表す。

Ｃｙ_１は、好ましくはヘテロアリール基、特にピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基又はピリジニル基を表す。より好ましくは、Ｃｙ_１は、ピリミジン−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、トリアゾール−５−イル基、ピラジン−２−イル基又はピリジン−４−イル基を表す。本発明の好ましい化合物において、Ｃｙ_１は、ピリミジン−４−イル基を表す。

本発明の別の実施態様において、Ｃｙ_１は、ヘテロアリール基（これは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−ＮＲ’Ｒ’’基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル基で置換されている）を表し、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すことが理解される。

Ｃｙ_２は、好ましくはフェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基又はシクロプロピル基を表す。より好ましくは、Ｃｙ_２は、フェニル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピラゾール−１−イル基、モルホリン−４−イル基、フラン−２−イル基又はシクロプロピル基を表す。本発明の好ましい化合物において、Ｃｙ_２は、フェニル基を表す。

優先が付与される本発明の他の化合物は、Ｒ_９が−Ｃｙ_１−Ｃｙ_２を表す化合物であり、ここで、Ｃｙ_１は、ピリミジニル基を表し、そしてＣｙ_２は、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基、又はシクロプロピル基を表す。よりさらに好ましくは、Ｒ_９は、下記：

［式中、Ｒ_１３及びＲ_１４は、互いに独立して、水素、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、又はハロゲン原子を表す］を表す。好ましいＲ_１３及びＲ_１４基は、以下のとおりである：水素；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；メトキシエトキシ；フルオロ；ヒドロキシ；トリフルオロメチル。有利には、Ｒ_１４は、水素を表し、そしてＲ_１３は、フェニル基のオルト位に位置する。

本発明の好ましい化合物の中には、下記：
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−プロピルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−エトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
− ２，２，２−トリフルオロエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
− プロパン−２−イル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
− ２−メトキシエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（エトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−エチルフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−エチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛２−ブロモ−３−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛２，３−ジクロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−［（６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フェニルブタ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸メチル、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［５（５Ｓ_ａ）−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸エチル、
− ｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノイル］オキシ｝メチル２，２−ジメチルプロパノアート、
− （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
− ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
− ２−（２−メトキシエトキシ）エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
が挙げられ得る。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関し、該方法は、
式（ＩＩ−ａ）：

［式中、Ｒ_７は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物を出発物質として用いて、
該式（ＩＩ−ａ）の化合物を、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す］で示される化合物とのカップリングに付して、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＩＶ）の化合物をさらに、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ及びＡは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、又はＲ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに付して、式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｘ、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＶＩ）の化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を得て、これを、式Ｒ_６ＯＨ［式中、Ｒ_６は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］のアルコールと場合により反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、
これを慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを慣用の分離技術に従ってその異性体に、場合により分離する、
上記方法の過程で適切だと考えられるときにはいつでも、出発試薬又は合成中間体の幾つかの基（ヒドロキシ、アミノ…）は、合成により必要に応じて、保護され、続いて脱保護及び官能化されることができることが理解されること
を特徴とする。

本発明の一つの他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、代替方法を使用して得てもよく、該方法は、
式（ＩＩ−ｂ）：

で示される化合物を出発物質として用いて、
該式（ＩＩ−ｂ）の化合物を、式（ＩＩ−ｃ）：

で示される化合物に変換し、
該式（ＩＩ−ｃ）の化合物を、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ及びＡは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、又はＲ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに付して、
式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ａ及びＸは式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＶＩＩ）の化合物をさらに、リチウムジイソプロピルアミド（強塩基）の存在下、Ｉ_２の作用に付して、式（ＶＩＩＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ａ及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＶＩＩＩ）の化合物をさらに、式（ＩＸ）：

［式中、Ｒ_７は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲ_Ｂ３及びＲ_Ｂ４は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、又はＲ_Ｂ３及びＲ_Ｂ４は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに付して、
式（Ｘ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ａ、Ｘ及びＲ_７は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（Ｘ）の化合物をさらに、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す］で示される化合物とのカップリングに付して、
式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｘ、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＶＩ）の化合物のエステル官能基を加水分解して、カルボン酸を得、これを、式Ｒ_６ＯＨ［式中、Ｒ_６は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］のアルコールと場合により反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、
これを慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを慣用の分離技術に従ってその異性体に、場合により分離する、
上記方法の過程で適切だと考えられるときにはいつでも、出発試薬又は合成中間体の幾つかの基（ヒドロキシ、アミノ…）は、合成の要件に応じて、保護され、続いて脱保護及び官能化されることができることが理解されること
を特徴とする。

式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＸ）の化合物及びアルコールＲ_６ＯＨは、市販されているか、又は文献に記載されている慣用の化学反応を用いて当業者により得ることができるかのいずれかである。

本発明の化合物の薬理学的研究は、それらがアポトーシス促進特性を有していることを示している。癌細胞におけるアポトーシスプロセスを再活性化する能力は、癌の処置、及び免疫疾患及び自己免疫疾患の処置において主要な治療上の関心事である。

より特には、本発明による化合物は、化学療法抵抗性癌又は放射線抵抗性癌の処置において有用であろう。

想定される癌処置のうち、いかなる限定も伴うことなく、膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌を挙げられ得る。

本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物にも関する。

本発明の医薬組成物のうち、より特に、経口、非経口、経鼻、経皮もしくは経皮的、直腸内、経舌、点眼又は呼吸器投与に適しているもの、特に錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、サシェ、パケット（paquets）、カプセル、グロセット、トローチ剤、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、及び飲用又は注射アンプルが挙げられ得る。

投与量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療適応症の性質、又は任意の関連の処置の性質に応じて変動し、ならびに投与量は、１回以上の投与で２４時間あたり０．０１mg〜１ｇの範囲内である。

さらに、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせに関し、ならびにまた、癌の処置における使用のための医薬の製造における組み合わせのタイプ及びその使用を含む医薬組成物にも関する。

有利には、本発明は、式（Ｉ）の化合物とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物とｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。

好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物とＭＥＫ阻害剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。

好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物とＨＥＲ２阻害剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。

有利には、本発明は、式（Ｉ）の化合物とＲＡＦ阻害剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物とＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。

好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物とタキサンとの組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、プロテアソーム阻害剤、免疫調節物質又はアルキル化剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。

式（Ｉ）の化合物と抗癌剤との組み合わせは、同時に又は連続して投与し得る。投与経路は、好ましくは経口経路であり、対応する医薬組成物は、活性成分の即時放出又は遅延放出が可能であり得る。組み合わせの化合物はさらに、それぞれの活性成分の一つを含有する２つの別個の医薬組成物の形態で、又は活性成分が混合されている単一の医薬組成物の形態で、投与し得る。

本発明の化合物はまた、癌の処置において放射線治療と組み合わせて使用し得る。

最後に、本発明の化合物は、モノクローナル抗体もしくはそのフラグメントに結合し得る、又はモノクローナル抗体に関連することができる、もしくは関連することができない足場タンパク質に結合し得る。

抗体フラグメントは、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）、ｓｃＦｖ−Ｆｃタイプ又は二重特異性抗体のフラグメントであると理解されるべきであり、これらは概して、その元の抗体と同じ結合特異性を有する。本発明によれば、本発明の抗体フラグメントは、例えば、ペプシンもしくはパパインのような酵素による消化、及び／又は化学的還元によるジスルフィド架橋の開裂による方法により、抗体から出発して得ることができる。別の方法では、本発明に含まれる抗体フラグメントは、同様に、当業者に周知の遺伝子組み換え技術により、又はさもなければ、例えば、Applied Biosystems社等により供給されるもののような自動ペプチド合成機を用いて、ペプチド合成により得ることができる。

モノクローナル抗体に関連することができるか、もしくは関連することができない足場タンパク質とは、免疫グロブリンフォールドを含有するか、もしくは含有しないタンパク質、そしてモノクローナル抗体と同様の結合能を生み出すタンパク質を意味すると理解される。当業者は、足場タンパク質の選択の仕方を知っている。より特には、選択されるためには、かかる足場は、以下のような幾つかの特徴を示す必要があるということが知られている（Skerra A., J. Mol. Recogn., 13, 2000, 167-187）：系統発生学的に良好な保存、周知の三次元分子構成（例えば、結晶学又はＮＭＲ）を有する頑強な構造、小型、翻訳後修飾がないか又は極めて低度、製造、発現及び精製が容易。このようなタンパク質足場は、非限定的であるが、フィブロネクチン及び優先的に第１０フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（ＦＮｆｎ１０）、リポカリン、アンチカリン（anticalin）（Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75）、ブドウ球菌タンパク質ＡのドメインＢからのタンパク質Ｚ誘導体、チオレドキシンＡ又は「アンキリン反復」（Kohl et al., PNAS, 2003, vol.100, No. 4, 1700-1705）、「アルマジロ反復」、「ロイシンリッチ反復」又は「テトラトリコペプチド反復」のような反復ドメインを有する任意のタンパク質からなる群より選択される構造であることができる。また毒素（例えば、サソリ、昆虫、植物又は軟体動物の毒素）又はニューロンの硝酸オキシドシンターゼ（ＰＩＮ）のタンパク質阻害剤からの足場誘導体を挙げることもできる。

以下の調製例及び実施例は、本発明を説明するものであるが、いかなる形においてもそれを限定しない。

一般手順
商業的供給源から得られた全ての試薬は、さらなる精製をせずに使用した。無水溶媒は、商業的供給源から入手し、さらなる乾燥をせずに使用した。

フラッシュクロマトグラフィーを、プレパックシリカゲルカートリッジを用いるISCO CombiFlash Rf 200iで実施した（RediSep（登録商標）R_f Gold High Performance）

薄層クロマトグラフィーを、Merck Type 60 F254シリカゲルでコーティングされた５×１０cmプレートを用いて行った。

マイクロ波加熱を、Anton Parr MonoWave又はCEM Discover（登録商標）機器で実施した。

分取ＨＰＬＣ精製は、特記の無い限り、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００nm）を備え、流速１１８mL／分で作動し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する、Gemini-NX（登録商標）１０μM Ｃ１８、２５０mm×５０mm（内径）カラムのArmen Spot液体クロマトグラフィーシステムで実施した。

分析用ＬＣ−ＭＳ：正又は負のイオンエレクトロスプレーイオン化モードで動作する、Agilent 6140四重極型ＬＣ／ＭＳを備えたAgilent HP1200の高速液体クロマトグラフィー質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により、本発明の化合物を特徴付けた。分子量スキャン範囲は１００〜１３５０である。平行ＵＶ検出は、２１０nm及び２５４nmで行った。試料は、ＡＣＮ中、又はループ注射剤５μＬを含むＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１）中の１mM溶液として供給された。ＬＣＭＳ分析は、２つの機器で実施し、そのうちの１つは塩基性溶離液を用いて、もう一方は酸性溶離液を用いて操作した。

塩基性ＬＣＭＳ： Gemini-NX、３μm、Ｃ１８、５０mm×３．００mm（内径）カラム２３℃にて、流速１mL／分、５mM重炭酸アンモニウム（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）を使用、勾配は、様々な期間／一定期間に亘って１００％溶媒Ａから開始し、１００％溶媒Ｂで終了。

酸性ＬＣＭＳ： ZORBAX Eclipse XDB-C18、１．８μm、５０mm×４．６mm（内径）カラム４０℃にて、流速１mL／分、０．０２％v/v ギ酸水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中の０．０２％v/v ギ酸（溶媒Ｂ）、勾配は、勾配は、様々な期間／一定期間に亘って１００％溶媒Ａから開始し、１００％溶媒Ｂで終了。

^１Ｈ−ＮＭＲ測定は、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ_６又はＣＤＣｌ_３を用い、Bruker Avance III 500 MHz分光計及びBruker Avance III 400 MHz分光計で実施した。^１ＨＮＭＲデータは、内部標準として溶媒の残留ピーク（ＤＭＳＯ−ｄ_６について２．５０ppm及びＣＤＣｌ_３について７．２６ppm）を用い、百万分率（ppm）で表すデルタ値の形態である。分裂パターンは次のように指定されている：s（シングレット）、d（ダブレット）、t（トリプレット）、q（カルテット）、quint（クインテット）、m（マルチプレット）、br s（ブロードシングレット）、dd（ダブレットのダブレット）、td（ダブレットのトリプレット）、dt（トリプレットのダブレット）、ddd（ダブレットのダブレットのダブレット）。

ガスクロマトグラフィーと低分解能質量分析との組み合わせは、０．２５μm ＨＰ−５ＭＳコーティングの１５mm×０．２５mmカラム及びキャリアガスとしてヘリウムを使用する、Agilent 6850ガスクロマトグラフ及びAgilent 5975C質量分析計で実施した。イオン源：ＥＩ^＋、７０eV、２３０℃、四重極型：１５０℃、インターフェース：３００℃。

ＨＲＭＳは、Shimadzu IT-TOF、イオン源温度２００℃、ＥＳＩ＋／−、イオン化電圧：（＋−）４．５kVで測定した。質量分解能最少１００００。

元素分析を、Thermo Flash EA 1112元素分析計で実施した。

略語のリスト
略語名称
２−Ｍｅ−ＴＨＦ２−メチル−テトラヒドロフラン
Ａｃアセチル
Ａｄアダマンチル
ＡＩＢＮ２−［（１−シアノ−１−メチル−エチル）アゾ］−
２−メチル−プロパンニトリル
ＡｔａＰｈｏｓビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）
ＣｕＴＣチオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）
ＤＡＳＴ三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ｄｂａジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ塩化メチレン
デス・マーチン・ペルヨージナン１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジ
ヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ
）−オン
ＤＩＰＡジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｅｑ．当量
Ｅｔエチル
ＨＭＤＳヘキサメチルジシラザン
^ｉＰｒイソプロピル
ＬＤＡリチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅメチル
ＭｅＣＮアセトニトリル
ＮＢＳＮ−ブロモスクシンイミド
^ｎＢｕｎ−ブチル
ＮＣＳＮ−クロロスクシンイミド
Ｐｈフェニル
ＰｙＢＯＰベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリピロリジ
ン−１−イル）ヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ室温
セレクトフルオル１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニ
アビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフル
オロボラート）
ＳＰｈｏｓ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメ
トキシビフェニル
ＴＢＡＦフッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＯＨテトラブチルアンモニウムヒドロキシド
^ｔＢｕ tert−ブチル
ｔＢｕＸＰｈｏｓ２−ジ（tert−ブチルホスフィノ）−２’，４’，
６’−トリイソプロピルビフェニル
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＩＰＳＣｌ塩化トリイソプロピルシリル

調製例１ａ：５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：６−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
機械撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた２Ｌ容量の丸底フラスコに、酢酸４３３mL、硫酸１３mL及び水８７mLの溶液を入れた。３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン６９．３ｇ（０．４６mol）、過ヨウ素酸酸５１．９ｇ（０．２３mol）及びヨウ素１０４ｇ（０．４１mol）を撹拌した溶液に加え、６０℃に１時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷まし、濾別し、酢酸と水の混合物（５：１）で、次にジエチルエーテルで洗浄した。得られたベージュ色の結晶質固体を空気乾燥させた。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 12.57 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).

工程Ｂ：４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
機械撹拌機、温度計、還流冷却器及びＣａＣｌ_２−管を備えた１Ｌ容量の丸底フラスコに、オキシ塩化リン１１３mL及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン３５mL（０．２９mol）を入れた。６−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン７５．５４ｇ（０．２７mol）を、混合物に５分間の間、少しずつ加えた。反応混合物を１０５℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を１０℃に冷却し、濾過し、ヘキサンで洗浄した。粗生成物を氷水に加え、１０分間撹拌し、濾別し、冷水及びジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させた。ベージュ色の結晶質固体を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H).

工程Ｃ：５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
機械撹拌機、温度計及びバブラーを備えた２Ｌ容量の丸底フラスコに、アセトニトリル６００mLを入れた。４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン８４．９ｇ（０．２９mol）、ＮＢＳ５０．９ｇ（０．２９mol）及びテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体８．５mLを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなるＮＢＳ２２．９ｇ（０．１２mol）を混合物に３回に分けて加えた。懸濁液を０℃に冷却しそしてさらに１時間撹拌した後、沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、空気乾燥させた。生成物をベージュ色の結晶質固体として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.88 (s, 1H).

調製例１ｂ：４−クロロ−５，６−ジヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：５，６−ジヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン６１．３ｇ（３９６mmol）、過ヨウ素酸酸９２．４ｇ（４０５mmol）、酢酸１Ｌ、水２００mL及び硫酸６mL cc.の十分に撹拌したスラリーに、ヨウ素２０３ｇ（７９９mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、３時間撹拌した。懸濁液を室温に冷まし、ジエチルエーテル９４０mLを加え、１０℃で３０分間さらに撹拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルとエーテル２：１の混合物（１００mL）で、最後にジエチルエーテル（３×２５０mL）で洗浄し、空気乾燥させて、生成物を黄褐色の粉末として与えた。

工程Ｂ：４−クロロ−５，６−ジヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
オキシ塩化リン２．５Ｌ中の５，６−ジヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン１８０ｇ（４４５mmol）の十分に撹拌したスラリーに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン６４mLを加えた。反応混合物を１０５℃に加熱し、１．５時間撹拌した。得られた懸濁液を室温に冷まし、ヘキサン１．５Ｌを加え、それをさらに２０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ヘキサン（３×５００mL）及び水（３×１００mL）で洗浄し、次に空気乾燥させて、生成物を灰色の結晶質固体として与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.88 (s, 1H).

調製例１ｃ：４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５，６−ジヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｂ）５２．８ｇ（１２５mmol）を、無水ＴＨＦ４００mLに溶解し、０℃に冷却した。^ｔＢｕＭｇＣｌ１００mL（２００mmol、ジエチルエーテル中２M）を１５分間かけて加えた。水５０mLを加え、次に溶液をデカントし、減圧下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリルと水との混合物（３：１）中で超音波処理し、次に濾過により回収した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).

調製例１ｄ：４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：６−エチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−５−エチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル７０１ｇ（３．５２mol）とホルムアミド２２００mLとの混合物を、２００℃に加熱し、低い沸点で溶媒を留去した。２時間後、さらなるホルムアミド２５０mLを加え、混合物を同じ温度でさらに１時間撹拌し、次に室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水７．５Ｌに注ぎ、沈殿物を濾別し、トルエン１．５Ｌ及び水３Ｌで洗浄し、次に空気乾燥させて、生成物を褐色の結晶質固体として与えた。

工程Ｂ：６−エチル−５−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−エチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン３０１ｇ、ヨウ素８４７ｇ、硫酸銀１０４０ｇ及びエタノール１．７Ｌの混合物を室温で３日間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、エタノール（３×４００mL）で洗浄した。生成物をフィルターケーキから以下の手順で溶出した：フィルターケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８００mLと一緒に５０℃で１時間撹拌し、次に懸濁液を濾過した。この手順を６回繰り返した。合わせた有機層を蒸発乾固させて、生成物を黄褐色の結晶質固体として与えた。

工程Ｃ：４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
撹拌したオキシ塩化リン８８０mLとＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１０２mLとの混合物を、９５℃に加熱し、６−エチル−５−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン２２０ｇ（０．７１９mol）を同じ温度で迅速に加え、次にさらに１５分間撹拌した。反応混合物を８０℃に冷却し、水（１Ｌ）、砕いた氷（２kg）及びＤＣＭ（７００mL）の撹拌した混合物に注いだ。温度を２０℃未満に維持しながら、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。相を分離し、無機層をＤＣＭ（１００mL）で抽出し、有機層を水（１００mL）で洗浄でした。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を黄褐色の結晶質固体として与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.79 (s, 1H), 3.02 (q, 2H), 1.39 (t, 3H).

調製例１ｅ：６−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：６−ブロモ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン６０．１ｇ（０．３９５mol）、酢酸６０５mL及び臭素２４mL（０．４６８mol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳでモニターした。変換が９５％を超えるまで、さらなる臭素を３回（１２mL、５mL、１０mL）にわけて加えた。沈殿物を濾別し、酢酸（３×５０mL）、ジエチルエーテル（３×１００mL）で洗浄し、次に空気乾燥させて、生成物を黄褐色の粉末として与えた。

工程Ｂ：６−ブロモ−５−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
硫酸１Ｌ cc.を氷水浴で冷却し、ヨウ化カリウム７２．０ｇ（０．４３４mol）を１５分間の間、次に過ヨウ素酸ナトリウム３２．４ｇ（０．１５１mol）を１０分間の間、少しずつ加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次に内部温度を−２１℃〜−１９℃の間に維持しながら、６−ブロモ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン８０．０ｇ（０．３４６mol）を混合物に３０分間で少しずつ加えた。反応混合物を−２０℃で１．５時間撹拌した。氷（３kg）を懸濁液に加え、次に沈殿物を濾別し、水（３×５００mL）で、最後にジエチルエーテル（３×２００mL）で洗浄し、空気乾燥させて、生成物を黄褐色の結晶質固体として与えた。

工程Ｃ：６−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
オキシ塩化リン９１０mL中の６−ブロモ−５−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン１１６ｇ（０．３２４mol）の十分に撹拌したスラリーに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン４１mLを加えた。撹拌した反応混合物を１００℃に１．５時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷まし、ヘキサン（１１００mL）を加え、それをさらに２０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ヘキサン（３×５００mL）、水（３×１００mL）及びジイソプロピルエーテル（２×２００mL）で洗浄し、最後に空気乾燥させて、調製例１ｅを、緑色を帯びた粉末として与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.95 (s, 1H)

調製例２ａ：５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）７５．０８ｇ（２００mmol）、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン５３．６３ｇ（２４０mmol）、炭酸セシウム１３０ｇ（４００mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２２．２４５ｇ（１０mmol）及び^ｔＢｕＸ−Ｐｈｏｓ８．５０ｇ（２０mmol）を、２Ｌ容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ６００mL及び水２００mLを加え、次に７０℃でアルゴン雰囲気下、一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、次に生成物を濾過により回収した。粗生成物をアセトニトリル２５０mL中で超音波処理し、再び濾過した。次に調製例２ａをＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２：１）から結晶化した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H).

調製例２ｂ：５−ブロモ−４−クロロ−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）１１２．６ｇ（３００mmol）、２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２５４．４ｇ（１２００mmol）、炭酸セシウム１９５．５ｇ（６００mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２３．３６ｇ（１５mmol）、^ｔＢｕＸ−Ｐｈｏｓ１２．７４ｇ（３０mmol）を、２Ｌ容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ１０００mL及び水４００mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、次に生成物を濾過により回収した。粗生成物をＴＨＦ中で溶解し、次にCeliteを加え、揮発物を減圧下で蒸発させた。固体残留物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.95 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 6.23 (dd, 1H).

調製例２ｃ：５−ブロモ−４−クロロ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）１１２．６ｇ（３００mmol）、２−（２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン９３．１４ｇ（４８０mmol）、炭酸セシウム２１５．０ｇ（６６０mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２３．３６７ｇ（１５mmol）及び^ｔＢｕＸ−Ｐｈｏｓ１２．７４ｇ（２０mmol）を、２Ｌ容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ１０００mL及び水３００mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で７時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、次に生成物を濾過により回収した。粗生成物をアセトニトリル２５０mL中で超音波処理し、再び濾過した。次に調製例２ｃをＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２：１）から結晶化した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.96 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H).

調製例２ｄ：５−ブロモ−４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｃ）３３．２９ｇ（１０５．７mmol）及びＮＣＳ１６．９０ｇ（１２６．６mmol）を１Ｌ容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ４００mL及びＴＦＡ２０mLを加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機相をでＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、調製例２ｄを与えた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.84 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

調製例２ｅ：５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）１５．０１ｇ（４０mmol）、２−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１２．１０ｇ（４４mmol）、炭酸セシウム３２．５８ｇ（１００mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２１．４６３ｇ（２mmol）を１Ｌ容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ１５０mL及び水１５０mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物にブラインを加え、２M ＨＣｌでｐＨを６にして、次にＤＣＭで抽出した。有機相からの揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてヘプタン／ＤＣＭを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.94 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H).

調製例２ｆ：４−クロロ−５−ヨード−６−（プロパ−１−イニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５，６−ジヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｂ）４２．２４ｇ（１００mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ３．５０９ｇ（５mmol）及びＣｕＩ１．９０４ｇ（１０mmol）をＤＩＰＡ４００mLに溶解し、次にプロピンを反応混合物中に泡立て入れ、これを室温で６時間撹拌した。完全な変換の後、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.92 (s, 1H), 2.25 (s, 3H).

調製例２ｇ：５−ブロモ−４−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）９．３９ｇ（２５mmol）、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン９．００ｇ（３７．５mmol）、炭酸セシウム１６．２９ｇ（５０mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２９１２mg（１．２５mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ１００mL及び水５０mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.06 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H).

調製例２ｈ：５−ブロモ−４−クロロ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）９．３９ｇ（２５mmol）、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン９．００ｇ（３７．５mmol）、炭酸セシウム１６．２９ｇ（５０mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２９１２mg（１．２５mmol）を２５０mL容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ１００mL及び水５０mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２ｈを得た。
HRMS C₁₂H₄BrClF₂N₂Sの計算値: 359.8935, 実測値: 360.9013 (M+H).

調製例２ｉ：５−ブロモ−４−クロロ−６−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）１５．９０４ｇ（４２．４mmol）、２−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン１６．７８４ｇ（６３．５mmol）、^ｔＢｕＸＰｈｏｓ１．７９８ｇ（４．２mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２４７３mg（２．１mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３４１．３６５ｇ（１２７mmol）を、ＴＨＦ２００mL及びＨ_２Ｏ２００mLに溶解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、７０℃で撹拌した。それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを７にして、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２ｉを得た。
MS: (M+H) = 385.0, 387.0.

特記の無い限り、調製例３ａａ〜３ｂｒの化合物の大部分は、以下に記載の一般手順３Ａ、３Ｂ又は３Ｃを使用して得た。

一般手順３Ａ：
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（Ｒ））１．０当量、適切なアルコール２．０当量及びトリフェニルホスフィン２．０当量を、乾燥トルエン（フェノールの場合、０．２M）中で溶解し、次にジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート２．０当量を加えた。混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。適切な変換に到達した後、揮発物を減圧下で除去し、粗中間体を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
得られた中間体をエタノール（工程Ａの生成物の場合、０．５M）に溶解し、次にナトリウムエトキシド溶液（エタノール中１．０M）を加えた（２〜５mol％）。得られた混合物を室温で撹拌した。変換が完了していない場合、追加のナトリウムエトキシド溶液を加えた。混合物をその容量の半分まで濃縮し、次に水及びブラインを加え、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、次にそれを、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（又は指示がある場合には、他の溶媒）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般手順３Ｂ：（Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5205-5208.）
工程Ａ：
ＴＨＦ（カルバルデヒドの場合、１．０M）中の適切なカルバルデヒド１．０当量とクロロ酢酸エチル１．２５当量との撹拌した混合物に、−７８℃でナトリウムビス（トリメチルシリル−アミド）溶液１．２５当量（ＴＨＦ中１．０M）を滴下した。添加の後、温度が室温に達するのにまかせた。反応が、オキシランへの適切な変換に達したとき、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、層を分離し、水層をＥｔ_２Ｏで抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。

工程Ｂ：
粗オキシランをＴＨＦ又はＥｔＯＡｃ（１．０M）に溶解し、水素化容器に移し、５mol％のＰｄ（ＯＨ）_２を加え、混合物を水素圧３〜４．５barで水素化した。低変換の場合、氷酢酸及びＰｄ（ＯＨ）_２を混合物に加え、水素化を続けた。適切な還元が起こった場合、混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（又は指示がある場合には、他の溶媒）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般手順３Ｃ：
工程Ａ：
水／tert−ブタノール（１：１、ケイ皮酸誘導体の場合、０．２M）の撹拌した混合物に、メタンスルホンアミド１．０当量、ＡＤ−ｍｉｘ−α １ｇ／mmol及びケイ皮酸誘導体１．０当量を室温で加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌し、次に混合物を０〜５℃に冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム２．５当量を少しずつ加え、次に撹拌を室温で３０分間続けた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、適切なジヒドロキシ化合物を得た。

工程Ｂ：
ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸無水物（４：１）中のジヒドロキシ化合物の溶液（０．２５M）を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（約０．２５M）に溶解し、５mol％Ｐｄ／Ｃ（１０m／m％）を加え、次にそれを大気の水素圧下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、Celiteパッドを通して濾過し、溶離液としてヘキサン／クロロホルム（又は指示がある場合には、他の溶媒）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

調製例３ａａ−（rac）：２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
工程Ａ：［２−（ブロモメチル）フェニル］アセタート
２−メチルフェニルアセタート６０．０７ｇ（４００mmol）及びＮＢＳ１０６．８ｇ（６００mmol）を、１Ｌ容量のフラスコ中に入れた。シクロヘキサン５００mLを加え、次にＡＩＢＮ３．２８４ｇ（２０mmol）を集中的に撹拌しながら３０分間かけて加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を８０℃で撹拌し、室温に冷ました。沈殿物を濾別し、シクロヘキサンで洗浄した。母液を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらなる精製をせずに、工程Ｂで使用した。

工程Ｂ：２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
無水ＬｉＣｌ２３．１０ｇ（５４５mmol）及び無水ＺｎＣｌ_２６５．３６ｇ（４７９．６mmol）を２Ｌ容量のフラスコ中に入れ、次に０．１Hgmm下、１６０℃で１時間乾燥させた。アルゴン雰囲気下で室温に冷ました後、削り屑状マグネシウム２６．４９ｇ（１０９０mmol）及び乾燥予備冷却（０℃）したＴＨＦ１Ｌを加えた。得られた混合物を氷浴中に浸漬し、次に３０分間撹拌した。［２−（ブロモメチル）フェニル］アセタート−工程Ａからの粗生成物−１００ｇ（約４３６mmol）を、乾燥ＴＨＦ１２０mLに溶解し、予備冷却した無機物に１５分間かけて加えた。試薬の添加の後、温度を０〜５℃の間に維持しながら、得られた混合物を４５分間撹拌した。混合物に、２−オキソ酢酸エチル６４．８２mL（６５４mmol、トルエン中５０％）を５分間かけて加え、得られた混合物をさらに１５分間撹拌した。

混合物から、残りの無機物を濾過により除去し、次にＭｅＯＨ５００mLを濾液に加えた。フェノール酸素からアルキル酸素への分子内のアセチル基移行が完了するまで、この混合物を撹拌した。混合物に、酢酸３０mLを加え、次に揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物に、水３５０mLを加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物にヘキサン１００mLを加え、それを０℃で３０分間撹拌した。形成された白い結晶を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して、調製例３ａａ−（rac）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.53 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).

調製例３ａａ−（Ｓ）：（２Ｓ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
及び
調製例３ａａ−（Ｒ）：（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
調製例３ａａ−（rac）の鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。
カラム：ＯＤ；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＨ；先に溶出した鏡像異性体は、９９．８％eeを有する調製例３ａａ−（Ｓ）として回収し、後から溶出した鏡像異性体は、９９．９％eeを有する調製例３ａａ−（Ｒ）として回収した。

調製例３ａｂ−（Ｒ）：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
工程Ａ：（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（Ｒ））１０３．３ｇ（４０９mmol）を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン２８０mLに溶解した。パラ−トルエンスルホン酸一水和物３００mgを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。次にそれを酢酸エチル１Ｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液２００mLで、次に水２００mLで洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次にそれを、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル１３７．５７ｇ（４０９mmol）を、エタノール６００mLに溶解し、次にナトリウムエトキシド溶液２０mL（エタノール中１．０M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを撹拌した。混合物をその容積の半分まで濃縮し、次に水３００mL及びブライン３００mLを加え、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。出発物質のエナンチオ純度を保存した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, ジアステレオマーの１：１の混合物) δ 7.16 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.51/5.47 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.04/4.02 (q, 2H), 3.73/3.56 (m, 2H), 3.06/3.04/2.74/2.71 (dd, 2H), 1.95/1.64 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65/1.50 (m, 2H), 1.12/1.10 (t, 3H).

調製例３ａｂ−（Ｓ）：（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
工程Ａ：（２Ｓ）−２−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（Ｓ））１０３．３ｇ（４０９mmol）を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン２８０mLに溶解した。パラ−トルエンスルホン酸一水和物３００mgを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。次にそれを酢酸エチル１Ｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液２００mLで、次に水２００mLで洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次にそれを、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル１３７．５７ｇ（４０９mmol）をエタノール６００mLに溶解し、次にナトリウムエトキシド溶液２０mL（エタノール中１．０M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを撹拌した。混合物をその容積の半分まで濃縮し、次に水３００mL及びブライン３００mLを加え、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。出発物質のエナンチオ純度を保存した。
HRMS C₁₆H₂₂O₅の計算値: 294.1467, 実測値: 317.1349及び317.1343 (M+Na).

調製例３ａｃ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順３Ａと、適切なアルコールとしてピラジン−２−イルメタノールを使用して、調製例３ａｃを得た。生成物を、ＤＣＭ／メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆,) δ 8.88 (s, 1H), 8.64 (dd, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.46 (d, 1H), 5.27 (dd, 2H), 4.29 (dq, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.09 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 1.08 (t, 3H).

調製例３ａｄ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
及び
調製例３ｂｉ：（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
一般手順３Ｂと、適切なカルバルデヒとして２−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、乳酸エステルをラセミ形態で得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.23 (dt, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.26 (dd, 1H), 4.14 (dq, 2H), 3.24 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).

鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した；カラム：ＡＤ、溶離液：２−ＰｒＯＨ；先に溶出した鏡像異性体は、９９．８％eeを有する調製例３ａｄとして回収し、先に溶出した鏡像異性体は、９７．８％eeを有する調製例３ｂｉとして回収した。

調製例３ａｅ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順３Ａと、適切なアルコールとして（４−メトキシフェニル）メタノールを使用して、調製例３ａｅを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 (d, 2H), 7.21 (dt, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.92-6.88 (m, 4H), 5.29 (dd, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.12 (dq, 2H), 3.31 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).

調製例３ａｆ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
及び
調製例３ｂｊ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順３Ａと、適切なアルコールとしてテトラヒドロフラン−２−イルメタノールを使用して、乳酸エステルのジアステレオ異性体を得た。ジアステレオ異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＩＣ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＨ；先に溶出したジアステレオ異性体は、９９．６％ deを有する調製例３ａｆとして回収した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26-7.24 (m, 2H), 6.92 (dt, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.20 (dq, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.25 (t, 3H).

後から溶出したジアステレオ異性体は、９９．５％ｄｅを有する調製例３ｂｊとして回収した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.23-7.15 (m, 2H), 6.91 (dt, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.18 (dq, 2H), 4.06-3.97 (m, 3H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.24 (t, 3H).

調製例３ａｇ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸１．６６ｇ（１０mmol）を、乾燥メタノール３０mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで触媒量の濃硫酸の存在下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物にＥｔＯＡｃ５０mLを加え、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、調製例３ａｇを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33-7.21 (m, 5H), 4.46 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.77 (d, 1H).

調製例３ａｈ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順３Ａと、適切なアルコールとして（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを使用して、調製例３ａｈを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.64 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (dt, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.04 (dq, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).

調製例３ａｉ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｉを９９．４％eeで得た。
H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.33 (m, 1H), 7.34-7.16 (m, 3H), 4.46 (ddd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.75 (d, 1H).

調製例３ａｊ：（２Ｒ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｊを、９９．９％eeで得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.31 (dd, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.68 (br s, 1H).

調製例３ａｋ：（２Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｋを９８．６％eeで得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.27-7.24 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 4.46 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.64 (br s, 1H).

調製例３ａｌ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（３−メトキシフェニル）プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｌを９７．３％eeで得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.23 (t, 1H), 6.83-6.77 (m, 3H), 4.48 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.33 (br s, 1H).

調製例３ａｍ：（２Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｍを９６．９％eeで得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.19-6.93 (m, 3H), 4.48 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.73 (br s, 1H)．

調製例３ａｎ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｎを９９．６％eeで得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (d, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.70 (br s, 1H).

調製例３ａｏ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（ｏ−トリル）プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（ｏ−トリル）プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｏを９９．３％eeで得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.20-7.14 (m, 4H), 4.44 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.59 (br s, 1H), 2.37 (s, 3H).

調製例３ａｐ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（ｍ−トリル）プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（ｍ−トリル）プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｐを９６．７％eeで得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.20 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.35 (s, 3H).

調製例３ａｑ：（２Ｒ）−３−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｑを９９．９％eeで得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.04-6.03 (m, 3H), 4.44 (q, 1H), 4.23 (dq, 2H), 3.96 (d, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 1.27 (t, 3H).

調製例３ａｒ：（２Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導として（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｒを９９．９％eeで得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.95-6.90 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 4.47 (q, 1H), 4.22 (dq, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 1.28 (t, 3H).

調製例３ａｓ：（２Ｒ）−３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｓを９９．９％eeで得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.10 (t, 1H), 6.61-6.57 (m, 2H), 4.42 (q, 1H), 4.19 (dq, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.80 (d, 1H), 1.25 (t, 3H).

調製例３ａｔ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｔを９９．９％eeで得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.04 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.21 (dq, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).

調製例３ａｕ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−３−メチル−フェニル）プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（２−メトキシ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｕを９９．８％eeで得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.10-7.03 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 4.45 (q, 1H), 4.21 (dq, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).

調製例３ａｖ：（２Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｖを９９．８％eeで得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (br s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.51 (q, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.34 (br s, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.35 (t, 3H).

調製例３ａｗ：（２Ｒ）−３−［２−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−［２−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｗを９８．８％eeで得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.34 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.44-4.35 (m, 3H), 4.26 (q, 2H), 3.21 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (t, 3H).

調製例３ａｘ：（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）フェニル］プロパン酸エチル
及び
調製例３ａｙ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）フェニル］プロパン酸エチル
工程Ａ：１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）ベンゼン
乾燥ＤＭＦ３０mL中の２−メチルベンゼンチオール２．３５７mL（２０mmol）の溶液に、炭酸カリウム８．２９２ｇ（４０mmol）を加えた。５分間の撹拌の後、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート３．１６８mL（２８mmol）を５分間かけて加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、得られた混合物を撹拌した。ブラインを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (dd, 1H), 7.24-7.13 (m, 3H), 3.40 (q, 2H), 2.48 (s, 3H).

工程Ｂ：１−（ブロモメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）ベンゼン
１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）ベンゼン３．１００ｇ（１５mmol）及びＮＢＳ４．００５ｇ（２２．５０mmol）を、２５mL容量のフラスコ中に入れた。ＣＣｌ_４１０mLを加え、次にＡＩＢＮ４９．２mgを５分間かけて加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷まし；沈殿物を濾別し、ヘキサンで洗浄した。母液を濃縮し、さらなる精製をせずに次の工程で使用した。

工程Ｃ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）フェニル］プロパン酸エチル
無水ＬｉＣｌ６３２mg（１４．９０mmol）及び無水ＺｎＣｌ_２１．７８７ｇ（１３．１１mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れ、次に０．１Hgmm下、１６０℃で１時間乾燥させた。室温に冷ました後、アルゴン雰囲気下、削り屑状マグネシウム７２５mg（２９．８１mmol）及び、乾燥させ、予め冷却した（０℃）ＴＨＦ８０mLを加えた。得られた混合物を氷浴中に浸漬し、次に乾燥ＴＨＦ２０mLに溶解した１−（ブロモメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）ベンゼン３．４００ｇ（約１１．９２mmol、工程Ｂより）を、予め冷却した無機物に１０分間をかけて加えた。反応混合物を０〜５℃で４５分間撹拌した。調製した亜鉛有機化合物に、２−オキソ酢酸エチル３．５４６mL（３．６５２mmol、トルエン中５０％）を５分間かけて加え、さらに１５分間撹拌した。混合物から、残った無機物を濾過により除去し、飽和ＮＨ_４Ｃｌの添加の後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、適切な乳酸エステルをラセミ形態で与えた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.59 (dd, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 3H), 3.21 (dd, 1H), 2.78 (d, 1H), 1.29 (t, 1H).

鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＡＳ−Ｖ、溶離液：ヘプタン／２−ＰｒＯＨ；先に溶出した鏡像異性体は、９９．６％eeを有する調製例３ａｘとして回収し、後から溶出した鏡像異性体は、９９．５％eeを有する調製例３ａｙとして回収した。

調製例３ａｚ：（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
及び
調製例３ｂａ：（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｂと、適切なカルバルデヒドとして２−フルオロベンズアルデヒドを使用して、乳酸エステルをラセミ形態で得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ7.34-7.22 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 5.60 (d, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.99 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H).

鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＡＳ−Ｖ、溶離液：ヘプタン／２−ＢｕＯＨ；先に溶出した鏡像異性体は、９９．８％eeを有する調製例３ａｚとして回収し、後から溶出した鏡像異性体は、９９．４％eeを有する調製例３ｂａとして回収した。

調製例３ｂｂ：３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｂと、適切なカルバルデヒドとしてベンゾフラン−７−カルバルデヒドを使用して、調製例３ｂｂを得た。還元時にフラン部分の飽和も観察され、よって所望の生成物が混合物中に最も高い濃度で存在した時点で、水素化分解を停止した。生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.98 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.25 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 1.07 (t, 3H).

調製例３ｂｃ：３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｂと、適切なカルバルデヒドとしてベンゾフラン−４−カルバルデヒドを使用して、調製例３ｂｃを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.62 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.24-4.12 (m, 2H), 3.37 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 2.80 (bs, 1H), 1.24 (t, 3H).

調製例３ｂｄ：（２Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル及び
調製例３ｂｅ：（２Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｂと、適切なカルバルデヒドとしてベンゾフラン−７−カルバルデヒドを使用し、そして工程Ｂにおいてより長い反応時間を適用して、部分飽和乳酸エステルをラセミ形態で主要な生成物として得て、これを、溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.07 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.72 (t, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.88 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H).

鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＯＪ−Ｈ、溶離液：ヘプタン／１−ＰｒＯＨ；先に溶出した鏡像異性体は、９９．６％eeを有する調製例３ｂｄとして回収し、後から溶出した鏡像異性体は、９２．４％eeを有する調製例３ｂｅとして回収した。

調製例３ｂｆ：（２Ｒ）−３−［４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
工程Ａ：４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド
乾燥アセトン１０mL中の４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド１．２４２ｇ（８．８６mmol）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３２．４４４ｇ（１７．７mmol）及びクロロメチル−メチル−エーテル１．０１mL（１３．３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、それを水及びブラインで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドを与えた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.39 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.78 (dt, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).

工程Ｂ：（２Ｒ）−３−［４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｂと、適切なカルバルデヒドとして４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドを使用して、所望の乳酸エステルをラセミ形態で得た。鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＡＳ−Ｖ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＨ；後から溶出した鏡像異性体を、９６．６％eeを有する調製例３ｂｆとして回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.16 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.52 (brs, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.22 (brm, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.94 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).

調製例３ｂｇ：（２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
及び
調製例３ｂｈ：（２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
（Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5205-5208.）
１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒドを、一般方法Ｂに従って反応させるが、但し、工程Ａにおいてオキシランの形成後、水性処理を完全に削除すること、溶液をさらに工程Ｂまで直接運び、標記化合物をラセミ形態で得ることを除く。
¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ6.78 (dd, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.96 (d, 2H), 5.59 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.91 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.13 (t, 3H).

鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＡＳ−Ｖ、溶離液：ヘプタン／１−ＢｕＯＨ；先に溶出した鏡像異性体は、９９．４％eeを有する調製例３ｂｇとして回収し、後から溶出した鏡像異性体は、９９．８％eeを有する調製例３ｂｈとして回収した。

調製例３ｂｋ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
及び
調製例３ｂｏ：（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（rac））から出発する一般手順３Ａと、適切なアルコールとして２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを使用して、乳酸エステルをラセミ形態で得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.17 (m, 1H), 7.10 (dm, 1H), 6.94 (dm, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.4 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.49 (brs, 4H), 2.30 (brs, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).

鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＯＤ、溶離液：ヘプタン／１−ＰｒＯＨ；先に溶出した鏡像異性体は、９９．８％eeを有する調製例３ｂｋとして回収し、後から溶出した鏡像異性体は、９９．６％eeを有する調製例３ｂｏとして回収した。

調製例３ｂｌ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
工程Ａ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
乾燥エタノール２００mL中の（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（Ｒ））１３．６３３ｇ（５４mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド溶液３０mL（１．０M）を加え、室温で撹拌した。必要であれば、アセチル基の開裂が完了するまで、ナトリウムエトキシド溶液の添加を繰り返した。混合物を水６００mLで希釈し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた物質をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。

工程Ｂ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
乾燥ＤＭＦ１３０mL中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル９．１８ｇ（４３．７mmol）の溶液に、炭酸カリウム６．０４０ｇ（４３．７mmol）を加えた。５分間の撹拌の後、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル７．７mL（４８mmol）を５分間かけて加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、得られた混合物を撹拌した。反応混合物をブライン／ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.23 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.75 (q, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.00 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.09 (t, 3H).

調製例３ｂｍ：（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（Ｓ））から出発する一般手順３Ａと、適切なアルコールとして［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メタノールを使用して、調製例３ｂｍを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26-7.24 (m, 2H), 6.92 (dt, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.20 (dq, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.25 (t, 3H).

調製例３ｂｎ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順３Ａと、適切なアルコールとして２−ピリジルメタノールを使用して、調製例３ｂｎを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (dm, 1H), 7.85 (td, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (td, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.09 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.09 (t, 3H).

調製例３ｂｐ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
調製例３ａａ−（Ｒ）１０．１ｇ（４０mmol）、調製例９ｄｕ１０．８ｇ（６０mmol）及びＰＰｈ_３１５．７ｇ（６０mmol）を、乾燥トルエン１２０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１３．８ｇ（６０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体をジオキサン−水の１：１５０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ４．０ｇを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。この中間体からの６８８mgをＥｔＯＨ１０mLに溶解し、Ｈ_２ＳＯ_４０．３mL cc.を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７０℃で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例３ｂｐを得た。
MS: (M+H)⁺ = 373.2.

調製例３ｂｑ：（２Ｒ）−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル３．９８ｇ（１５．８mmol）、調製例９ｅｑ４．８４ｇ（２３．７mmol）及びＰＰｈ_３６．２２ｇ（２３．７mmol）を、無水トルエン１７mLに溶解し、４０％ＤＥＡＤ（トルエン中）１０．８mL（２３．７mmol）を滴下した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。MS: (M+H)⁺ = 369.0. 次にそれをＥｔＯＨ５０mLに溶解し、Ｈ_２ＳＯ_４４mL cc.を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例３ｂｑを得た。
MS: (M+H)⁺ = 397.0.

調製例３ｂｒ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸
（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（Ｒ））３７．８４ｇ（１５０mmol）、［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｐ）４８．６５ｇ（２２５mmol）及びトリフェニルホスフィン５９．０１ｇ（２２５mmol）を、無水トルエン１６０mLに溶解し、次にジエチルアゾジカルボン酸１０２．４７mL（２２５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。次にＥｔ_２Ｏ４００mLを加え、混合物を超音波処理し、濾過（ＰＰｈ_３を除去するため）した。Ｅｔ_２Ｏを減圧下で除去した。残留物をＴＨＦ１３０mLに溶解し、次にＨ_２Ｏ１３０mL中のＮａＯＨ３０ｇを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれを２M ＨＣｌで酸性化し、ＴＨＦを減圧下で除去した。ジクロロメタン３００mLを加え、沈殿物を濾過し、冷Ｈ_２Ｏ及びＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させて、調製例３ｂｒを得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49-7-44 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H).

調製例３ｂｓ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
調製例３ｂｒ５１．７ｇ（１３６mmol）を、ＥｔＯＨ５２０mLに溶解し、次にＨ_２ＳＯ_４２０mL cc.を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６０℃で撹拌した。次にそれを水で希釈し、ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例３ｂｓを得た。
HRMS C₂₃H₂₄N₂O₅の計算値: 408.1685, 実測値: 409.1757 (M+H).

調製例４ａ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラ−ヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）４８．４５ｇ（１４１mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））４５．６３ｇ（１５５mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３１３７．８ｇ（４２３mmol）を、２Ｌ容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１．４Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、７０℃で撹拌した。溶媒およそ１Ｌを減圧下で蒸発させ、次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを８にし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ａをジアステレオ異性体の混合物として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.67/8.66 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.43 (dm, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.08/7.06 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.87/5.70 (dd, 1H), 5.60/5.55 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 2H), 3.80-3.48 (m, 2H), 3.52/3.49 (dd, 1H), 3.19/3.17 (dd, 1H), 2.09-1.49 (m, 6H), 1.15/1.10 (t, 3H).
HRMS C₂₈H₂₆BrFN₂O₅Sの計算値: 600.0730, 実測値: 601.0809/601.0798 (M+H).

調製例４ｂ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）１．７１８ｇ（５．００mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ａｃ）１．５１２ｇ（５．００mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３５．７００ｇ（１７．５mmol）を、５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、７０℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを６〜７とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｂを得た。
MS: (M+H)⁺ = 609.0.

調製例４ｃ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｂ）５０．０３ｇ（１５０mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））４４．１５ｇ（１５０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３１４６．６ｇ（４５０mmol）を、２Ｌ容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１．５Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、７０℃で撹拌した。溶媒およそ１Ｌを蒸発させ、次にそれをＤＣＭ及び水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを８とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｃをジアステレオ異性体の混合物として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.63/8.62 (s, 1H), 7.44 (dm, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.19 (tm, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.80/5.68 (dd, 1H), 5.61/5.55 (t, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.78-3.40 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1.68-1.37 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.14/1.11 (t, 3H).
HRMS C₂₆H₂₄BrFN₂O₆Sの計算値: 590.0522, 実測値: 591.0599 (M+H).

調製例４ｄ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｃ）３６．８７ｇ（１１７mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））３７．８３ｇ（１２９mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３９８．００ｇ（３００mmol）を、１Ｌ容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール４００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及びブラインで希釈し、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｄをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS: (M+H)⁺ = 609.0.

調製例４ｅ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｃ）０．６３１ｇ（２．００mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ）０．６７３ｇ（３．００mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３０．１９５ｇ（６．００mmol）を、２５mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、６０℃で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及びブラインで希釈し、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｅを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.60 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.86 (td, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).

調製例４ｆ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｄ）６．０５ｇ（１７．３mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ａｅ）６．２８ｇ（１９．０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３１９．７ｇ（６０．５mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール６０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、８０℃で撹拌した。水を加え、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例４ｆを得た。
MS: (M+H)⁺ = 643.0.

調製例４ｇ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｄ）０．３１５ｇ（０．９０mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ａｆ）０．２６７ｇ（０．９０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３０．９７７ｇ（３．００mmol）を、２５mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、６５℃で撹拌した。水を加え、２M ＨＣｌでｐＨを８とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｇを得た。
MS: (M+H)⁺ = 607.0.

調製例４ｈ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｅ）２４．００ｇ（６４．０mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））２２．６９ｇ（７７．０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３６２．８ｇ（６３．０mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、７０℃で撹拌した。水を加え、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｈをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS: (M+H)⁺ = 631.0.

調製例４ｉ：（２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ）５．００ｇ（１５．４mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例３ａｇ）３．４７ｇ（１９．３mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３６．２８ｇ（１９．３mmol）を、５０mL容量のフラスコ中に入れた。ＤＭＳＯ１５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、６０℃で撹拌した。反応混合物を氷の上に注ぎ、２M ＨＣｌでｐＨを４に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｉを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.48 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.23 (m, 1H), 5.75 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).

調製例４ｊ：（２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ）３．２５ｇ（１０．０mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））３．２４ｇ（１１．０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３９．７７ｇ（３０．０mmol）を、１００mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、７０℃で撹拌した。ブラインを加え、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｊをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS: (M+H)⁺ = 583.0.

調製例４ｋ：（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
４−クロロ−５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｆ）０．６６９ｇ（２．００mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ）０．６７３ｇ（３．００mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３１．９５５ｇ（６．００mmol）を、２５mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１０mL加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、６０℃で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｋを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.52 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (dd, 1H), 3.39 (dd, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
MS: (M+H)⁺ = 523.0.

調製例４ｌ：（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
４−クロロ−５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｆ）８．９２ｇ（２６．７mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））８．８３ｇ（３０．０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３２９．３ｇ（９０．０mmol）を、５００mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール３００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、６５℃で撹拌した。ブラインを加え、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｌをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS: (M+H)⁺ = 593.0

調製例４ｍ：２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸５００mg（２．７７mmol）を、乾燥ＤＭＦ３mLに溶解し、次に水素化ナトリウム１３３mg（３．３２mmol、鉱油中６０％）を加え、それを室温で１５分間撹拌した。それを、４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ）６５０mg（２．００mmol）のＤＭＦ溶液（５mL）に滴下し、混合物を１時間撹拌した。次に１０％ＮａＯＨ溶液２．５mLを加え、反応混合物を３０分間撹拌した。それを水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。水相を酸性化し、黄色の沈殿物を濾過し、乾燥させて、調製例４ｍを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 13.29 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 5.62 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 2.91 (q, 2H), 1.26 (t, 3H).
HRMS C₁₇H₁₅IN₂O₃Sの計算値: 453.9848, 実測値: 454.9918 (M+H).

調製例４ｎ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）６８７mg（２．００mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ）６７３mg（３．００mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３１．９５５ｇ（６．００mmol）を、２５mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、６０℃で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｎを得た。
MS: (M+H)⁺ = 531.0.

調製例４ｏ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｇ）６．０ｇ（１６．５９mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））５．９７ｇ（１８．２５mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３１８．９３ｇ（５８．１mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、６０℃で撹拌した。溶媒およそ５０mLを減圧下で蒸発させ、次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを８とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｏをジアステレオ異性体の混合物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.69 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 5.82/5.70 (dd, 1H), 5.62/5.56 (t, 1H), 4.22-4.08 (m, 2H), 3.75/3.65 (td, 1H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.20/3.16 (d, 1H), 2.10-1.48 (m, 6H), 1.17/1.14 (t, 3H).

調製例４ｐ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）４．１２ｇ（１２．０mmol）及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｊ）３．８０ｇ（１２．９mmol）を、tert−ブタノール３０mLに溶解し、次にＣｓ_２ＣＯ_３１３．０３ｇ（４０．０mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、６５℃で撹拌した。次にそれを氷水に注ぎ、２M ＨＣｌでｐＨを６とし、それを濾過し、水で洗浄して、調製例４ｐを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.67 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.21 (dt, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.71 (dd, 1H), 4.20-4.09 (m, 3H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.04-1.78 (m, 4H), 1.12 (t, 3H).

調製例４ｑ：（２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ）２．８０９ｇ（８．９２mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ）１．００ｇ（４．４６mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３１．５９８ｇ（４．９１mmol）を、乾燥ＤＭＳＯ５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、６０℃で加熱した。次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを７とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｑを得た。
MS: (M+H)⁺ = 513.0.

調製例４ｒ：（２Ｓ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ）２．８０９ｇ（８．９２mmol）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ｂｉ）１．００ｇ（４．４６mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３１．５９８ｇ（４．９１mmol）を、乾燥ＤＭＳＯ５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、６０℃で加熱した。次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを７とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｒを得た。
MS: (M+H)⁺ = 513.0.

調製例４ｓ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）５．３９ｇ（１５．７mmol）及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｌ）５．５０ｇ（１８．８mmol）を、tert−ブタノール６０mLに溶解し、次にＣｓ_２ＣＯ_３１５．３２ｇ（４７．０mmol）加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、６０℃で撹拌した。次にそれを氷水に注ぎ、２M ＨＣｌでｐＨを６とし、それを濾過し、水で洗浄して、調製例４ｓを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.53 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.27-7.16 (m, 3H), 6.97 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.75 (dd, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.55 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H), 1.24 (t, 3H).

調製例４ｔ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
調製例２ｈ６．００ｇ（１６．５９mmol）、調製例３ａｂ−（Ｒ）５．９７ｇ（１８．２５mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３１８．９３ｇ（５８．１mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、６０℃で撹拌した。溶媒およそ５０mLを減圧下で蒸発させ、次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを８とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｔをジアステレオ異性体の混合物として得た。
HRMS C₂₈H₂₅BrF₂N₂O₅Sの計算値: 618.0636; 実測値: 619.0695 (M+H).

調製例４ｕ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
調製例２ａ１．７１８ｇ（５mmol）及び調製例３ｂｑ２．１８ｇ（６mmol）を、ジオキサン５０mLに溶解し、次にＣｓ_２ＣＯ_３４．８８７ｇ（１５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、７０℃で撹拌した。それを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを７とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｕを得た。
MS: (M+H)⁺ = 702.6, (M+2H)²⁺ = 351.0.

調製例４ｖ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）２０．０ｇ（５８．２mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｓ）２３．７７ｇ（５８．２mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３５６．８９ｇ（１７４．６mmol）を、フラスコ中に入れ、次に無水ＴＨＦ２５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、７０℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｖを得た。
MS: (M+H)⁺ = 715.0, 717.2.

調製例４ｗ：（２Ｓ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラ−ヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）４８．４５ｇ（１４１mmol）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｓ））４５．６３ｇ（１５５mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３１３７．８ｇ（４２３mmol）を、２Ｌ容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１．４Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、７０℃で撹拌した。溶媒およそ１Ｌを減圧下で蒸発させ、次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを８とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｗをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS: (M+H) = 601.2.

調製例５ａ：２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
工程Ａ：（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリメチル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−フェノール２０．８ｇ（１００mmol）を、乾燥ＴＨＦ１５０mLに溶解し、次にＨＭＤＳ２４．２ｇ（１５０mmol）を加えた。反応混合物を８５℃でアルゴン雰囲気下、１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して生成物を得て、さらなる精製をせずに使用した。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H).

工程Ｂ：４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノール
ヘキサン中の^ｎＢｕＬｉ溶液４８mL（２．５M、１２０mmol）を、乾燥ＴＨＦ２５０mL中の乾燥ＤＩＰＡ１２．１ｇ（１２０mmol）の溶液に−７８℃でアルゴン雰囲気下、滴下した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次に（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリメチル−シラン２８．０ｇ（１００mmol）を滴下した。２．５時間後、ＭｅＩ２１．３ｇ（１５０mmol）を滴下し、次に冷却浴を取り外し、混合物を一晩撹拌した。反応物をＮＨ_４ＯＨ溶液１００mL及びＮＨ_４Ｃｌ溶液２００mLでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた暗色の塊を、純粋なヘキサン（１５０〜１５０mLアリコート）で数回還流し、デカントすると黒色のタールが後に残った。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物１９．０ｇを得て、さらなる精製をせずに使用した。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H).

工程Ｃ：（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリメチル−シラン
ＨＭＤＳ２０．８ｇ（１２９mmol）を、乾燥ＴＨＦ１５０mL中の４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノール１９．０ｇ（８６．０mmol）の溶液に加えた。混合物を８５℃でアルゴンバルーン下、１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらなる精製をせずに使用した。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H).

工程Ｄ：２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
乾燥ＴＨＦ２５０mL中の（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリメチル−シラン２５．２ｇ（８６．０mmol）の溶液を、アルゴン下、−７８℃に冷却し、次にヘキサン中の^ｎＢｕＬｉ３８mL（２．５M、９４．６mmol）を滴下した。５分後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１９．２ｇ（１０３mmol）を滴下した。冷却浴を取り外し、混合物がゆっくりと室温に温まるのにまかせた。次に混合物をＮＨ_４Ｃｌ溶液２００mLに加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、溶離液としてヘキサン及びＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルパッドを通した。粗生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンとの混合物から再結晶化させて、調製例５ａを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H).

調製例５ｂ：１−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）１０．０ｇ（３７．２mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール８．７ｇ（６０．３mmol）及びＰＰｈ_３１５．８ｇ（６０．３mmol）を、乾燥トルエン１００mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジエチル２７mL（６０．３mmol、トルエン中４０％溶液）を滴下した。混合物をアルゴン下、５０℃で１．５時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏ１００mLを加えた。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＣＨＣｌ_３及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた明褐色の油状物をヘキサンから結晶化させて、調製例５ｂをオフホワイトの固体として与えた。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).

調製例５ｃ：［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
工程Ａ：（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−フェノール２００ｇ（０．９７mol）及びＴＩＰＳＣｌ１２６mL（１．１８mol）を、ＤＣＭ１．６Ｌに溶解した。イミダゾール１６７ｇ（２．４５mol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ１．５Ｌに溶解した。混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。水酸化トリイソプロピルシリル不純物を蒸留（０．０１mmHgで１２０℃）により除去した。残留物を濾過し、ヘキサンを用いるシリカの短いパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。生成物（無色の油状物）をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.49 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 1.31 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M⁺]).

工程Ｂ：（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
乾燥ＤＩＰＡ７６．０mL（０．５４mol）をアルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ１．２Ｌに溶解し、^ｎＢｕＬｉ溶液５１．２mL（ヘキサン中１０M、０．５１２mol）を−７８℃で滴下した。混合物を同じ温度で４５分間撹拌した。（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン１７８ｇ（０．４８８mol）を−７８℃で滴下し、白色の懸濁液を８時間撹拌した。ＭｅＩ３６．５mL（０．５８６mmol）をこの温度で加え、反応混合物をさらなる冷却をせずに一晩撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ１．５Ｌに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘキサンを用いるシリカの短いパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色の油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.30 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H).

工程Ｃ：［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン１７８ｇ（０．４７２mol）をアルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ１．４Ｌに溶解し、^ｎＢｕＬｉ溶液５２mL（ヘキサン中１０M、０．５２mol）を−７８℃で滴下した。混合物をこの温度で５分間撹拌した。次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１１６mL（０．５６９mol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ１．５Ｌに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン不純物を蒸留（８０℃、０．０１mmHg）により除去した。粗生成物をＭｅＯＨ中でトリチュレートし、調製例５ｃを白色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.53 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.32 (m, 3H), 1.12 (d, 18H).

調製例５ｄ：２−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）５．３７１ｇ（２０．０mmol）及びＰＰｈ_３１５．７４ｇ（６０．０mmol）をＮ_２下、乾燥ＭｅＯＨ５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１３．８２ｇ（６０．０mmol）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｄを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.59 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 77 (21), 82 (100), 225 (29), 267 (18), 282 (32, [M]⁺), 284 (11, [M]⁺).

調製例５ｅ：［２−クロロ−３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
工程Ａ：（４−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン７．０７ｇ（１９．４mmol、調製例５ｃの工程Ａを参照のこと）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ６０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ１１．７mL（２M ＴＨＦ中２３．３mmol、ＥｔＰｈ）を加え、混合物を１時間撹拌した。次にヨウ化エチル４．２３ｇ（３８．９mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物と出発物質との混合物を得た。それらを、溶離液として純粋なＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより分離した。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (15), 93 (65), 121 (26), 161 (15), 183 (13), 263 (10), 279 (14), 347 (71), 349 (100), 351 (28), 390 (1, [M⁺]), 392 (1, [M⁺]).

工程Ｂ：［２−クロロ−３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン１．０８ｇ（２．７６mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ２０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。^ｎＢｕＬｉ１．９mL（１．６M ヘキサン中３．０３mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．０２mL（４．００mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｅを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 55 (25), 83 (100), 93 (50), 225 (14), 295 (9), 395 (67), 397 (26).

調製例５ｆ：１−［２−［２−クロロ−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ：１−［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
４−ブロモ−３−フルオロ−フェノール１．９１ｇ（１０．０mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール１．７３ｇ（１２．０mmol）及び固定化したＰＰｈ_３５．００ｇ（１５．０mmol）をＮ_２下、乾燥トルエン３０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２．９９ｇ（１３．０mmol）を加え、混合物を５０℃で６時間撹拌した。次にそれを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
MS (M+H): 317.2.

工程Ｂ：１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン２．３５ｇ（７．４１mmol）を、Ｎ_２下、乾燥ＴＨＦ４０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ７．２mL（２M ＴＨＦ中１４．４mmol、ＥｔＰｈ）を加え、混合物を１時間撹拌し、次に１，１，１，２，２，２−ヘキサクロロエタン２．１０ｇ（８．８９mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
MS (M+H): 351.0.

工程Ｃ：１−［２−［２−クロロ−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン１．９４ｇ（５．５０mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ２５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。^ｎＢｕＬｉ４．２mL（１．６M ヘキサン中６．６０mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２．０４mL（１０．０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｆを得た。
MS (M+H): 399.2.

調製例５ｇ：２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
工程Ａ：（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
４−ブロモ−２−フルオロ−フェノール３．８２ｇ（２０．０mmol）をＤＣＭ５０mLに溶解し、次にＴＩＰＳＣｌ５．１４mL（２４．０mmol）及びイミダゾール２．７２ｇ（４０．０mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (35), 77 (100), 105 (44), 153 (43), 182 (25), 233 (75), 235 (75), 261 (9), 263 (9), 303 (17), 305 (17), 346 (3, [M⁺]), 348 (3, [M⁺]).

工程Ｂ：（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン６．５０ｇ（１８．７mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ６０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ１１．２mL（２M ＴＨＦ中２２．５mmol、ＥｔＰｈ）を加え、混合物を１時間撹拌し、次にＭｅＩ２．３mL（３７．４mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (21), 77 (100), 61 (105), 167 (52), 196 (43), 247 (60), 249 (59), 275 (25), 277 (25), 317 (14), 319 (14), 360 (5, [M⁺]), 362 (5, [M⁺]).

工程Ｃ：［２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン６．６１ｇ（１８．３mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ８０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。^ｎＢｕＬｉ１３．８mL（１．６M ヘキサン中２２．０mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン５．６mL（２７．４mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 77 (39), 83 (100), 195 (26), 223 (20), 241 (10), 323 (4), 365 (4).

工程Ｄ：２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
［２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン６．００ｇ（１４．７mmol）をＴＨＦ２０mLに溶解し、次にＴＢＡＦ１６．２mL（１M ＴＨＦ中１６．２mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃ及びＥｔ_２Ｏで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｇを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 10.09 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 2.36 (d, 3H), 1.27 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 152 (100), 166 (18), 195 (21), 237 (18), 252 (19, [M⁺]).

調製例５ｈ：１−メチル−４−［２−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン
工程Ａ：１−［２−（３−ブロモ−４−メチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
３−ブロモ−４−メチル−フェノール０．５０ｇ（２．６７mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール０．４６ｇ（３．２１mmol）及びＰＰｈ_３０．８４ｇ（３．２１mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ１０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジエチル１．４７mL（３．２１mmol、トルエン中４０％）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液として０．１％ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（３−ブロモ−４−メチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
MS (M+H): 313.1.

工程Ｂ：１−メチル−４−［２−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン
１−［２−（３−ブロモ−４−メチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン１．７０ｇ（５．４３mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１．５２ｇ（５．９７mmol）、ＰｄＣｌ_２×ｄｐｐｆ３９５mg（０．５４mmol）及びＫＯＡｃ１．６０ｇ（１６．３mmol）をＮ_２下、乾燥ＤＭＦ２０mLに溶解した。混合物を８５℃で５時間撹拌し、次にそれを、Celiteを通して濾過し、Ｅｔ_２Ｏで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次にヘプタンを加え、固体の不純物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製をせずに、調製例５ｈとして使用した。
MS (M+H): 361.2.

調製例５ｉ：２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
工程Ａ：１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼン
３−クロロ−１−フルオロ−２−メトキシ−４−メチル−ベンゼン１３．０１ｇ（７４．５mmol）を、ＡｃＯＨ２００mLに溶解し、次に臭素４．１mL（８０．０mmol）を加え、混合物を室温で撹拌した。完全な変換に到達するためにさらなる臭素６mLが必要であった。次に混合物を氷水に注ぎ、固体ＫＯＨ及びＫ_２ＣＯ_３でｐＨを注意深く８にして、次に臭素の褐色の色が消えるまで、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液を加えた。次にそれをＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機物を水で、次にブラインで洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼンを与えた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.29 (d, 1H), 3.95 (d, 3H), 2.47 (d, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 75 (26), 95 (42), 107 (25), 130 (96), 132 (35), 237 (57), 239 (74), 252 (77, [M⁺]), 254 (100, [M⁺]), 256 (23, [M⁺]).

工程Ｂ：２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼン７６１mg（３．０mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ１５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。^ｎＢｕＬｉ２．１mL（１．６M ヘキサン中３．３mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．６９mL（３．４mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｉを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 200 (100), 201 (57), 243 (52), 285 (26), 300 (35, [M⁺]), 302 (11, [M⁺]).

調製例５ｊ：１−［３−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ：１−（５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼン１．２７ｇ（５．００mmol，調製例５ｉの工程Ａを参照のこと）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ１５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。別途に、１−メチルピペラジン０．５８mL（５．２５mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ１５mLに溶解し、氷水を用いて０℃に冷却した。次に^ｎＢｕＬｉ３．３mL（１．６M ヘキサン中５．２５mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次にそれをドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。この後者の混合物を、１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼンのＴＨＦ溶液に移し、混合物が室温に温まるにまかせた。水及びブライン加え、混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。
MS (M+H): 333.0.

工程Ｂ：１−［３−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−メチル−ピペラジン
１−（５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（１．００mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ１０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。^ｎＢｕＬｉ０．６６mL（１．６M ヘキサン中１．０５mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．２５mL（１．２０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらなる精製をせずに調製例５ｊとして使用した。
MS (M+H): 381.2.

調製例５ｋ：２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
工程Ａ：４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチル−フェノール
２−メトキシ−５−メチル−フェノール１．３８ｇ（１０．０mmol）をＴＨＦ２０mLに溶解し、次にＮＢＳ１．８７ｇ（１０．５mmol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチル−フェノールを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.00 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 51 (44), 65 (40), 94 (88), 137 (22), 173 (29), 175 (30), 201 (83), 203 (78), 216 (100, [M⁺]), 218 (96, [M⁺]).

工程Ｂ：４−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェノール
４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチル−フェノール１．０９ｇ（５．００mmol）をＴＨＦ２０mLに溶解し、次にＮＣＳ７０１mg（５．２５mmol）を加え、混合物を室温で１日間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液として０．１％ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェノールを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 6.98 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (37), 128 (53), 171 (42), 209 (26), 237 (67), 250 (77, [M⁺]), 252 (100, [M⁺]), 254 (24, [M⁺]).

工程Ｃ：（４−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェノール７７２mg（３．０７mmol）及びＴＩＰＳＣｌ７８８μL（３．６８mmol）を、ＤＣＭ１０mLに溶解した。イミダゾール４１８mg（６．１４mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 6.95 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (septet, 3H), 1.10 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 59 (19), 183 (15), 279 (27), 308 (13), 348 (76), 350 (100), 352 (28), 363 (66), 365 (89), 367 (24).

工程Ｄ：［２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン３．０７mmolをＮ_２下、乾燥ＴＨＦ２０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。^ｎＢｕＬｉ２．１mL（１．６M ヘキサン中３．４０mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン８２０μL（４．００mmol、乾燥ＴＨＦ５mLに溶解している）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 225 (14), 254 (10), 296 (13), 396 (67), 398 (26), 411 (100), 413 (39).

工程Ｅ：２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
［２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン３．０７mmolを、ＴＨＦ５mLに溶解し、次にＴＢＡＦ３．５mL（１M ＴＨＦ中の３．５０mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｋを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.71 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.28 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 183 (23), 198 (100), 199 (52), 223 (13), 241 (9), 283 (6), 298 (51, [M⁺]), 300 (17, [M⁺]).

調製例５ｌ：２−クロロ−３，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
工程Ａ：（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェノール５．００ｇ（２２．６mmol）及びＴＩＰＳＣｌ５．８０mL（２７．１mmol）を、ＤＣＭ５０mLに溶解した。イミダゾール３．０７ｇ（４５．１mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.31 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (septet, 3H), 1.13 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 93 (33), 183 (30), 307 (14), 333 (87), 335 (100), 337 (30).

工程Ｂ：（４−ブロモ−２−クロロ−３，６−ジメチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン６．７０ｇ（１７．７mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ８０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ１０．６mL（２M ＴＨＦ中２１．２mmol、ＥｔＰｈ）を加え、混合物を１時間撹拌し、次にＭｅＩ２．２mL（３５．４mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。未反応出発物質を、溶離液としてＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより分離して、（４−ブロモ−２−クロロ−３，６−ジメチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.23 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.40 (septet, 3H), 1.13 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 93 (23), 146 (17), 197 (26), 347 (76), 349 (100), 351 (27).

工程Ｃ：［２−クロロ−３，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−３，６−ジメチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン１．１８ｇ（３．００mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ１５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。^ｎＢｕＬｉ２．２５mL（１．６M ヘキサン中３．６０mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．０２mL（５．００mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［２−クロロ−３，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 83 (100), 101 (30), 225 (14), 395 (54), 397 (21).

工程Ｄ：２−クロロ−３，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
［２−クロロ−３，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン９６８mg（２．２０mmol）をＴＨＦ１０mLに溶解し、次にＴＢＡＦ２．４mL（１M ＴＨＦ中２．４０mmol）を加え、混合物を５分間撹拌した。次にそれをＥｔ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｌを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.48 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 91 (14), 147 (22), 182 (100), 183 (61), 225 (43), 267 (14), 282 (26, [M⁺]), 284 (9, [M⁺]).

調製例５ｍ：２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
工程Ａ：４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノール
２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノール３．２１ｇ（２０．０mmol）をＴＨＦ６０mLに溶解し、次にＮＢＳ３．７４ｇ（２１．０mmol）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノールを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.25 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 2.44 (d, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 75 (37), 95 (36), 159 (100), 161 (31), 238 (47, [M⁺]), 240 (61, [M⁺]), 242 (15, [M⁺]).

工程Ｂ：（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノール４．０６ｇ（１９．９mmol）及びＴＩＰＳＣｌ４．３５mL（２０．３mmol）をＤＣＭ５０mLに溶解した。イミダゾール２．３１ｇ（３３．９mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.21 (d, 1H), 2.45 (d, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.10 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 77 (100), 97 (37), 187 (22), 215 (58), 267 (42), 269 (54), 311 (13), 351 (32), 353 (43).

工程Ｃ：［２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン６．２２ｇ（１５．７mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ６５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。^ｎＢｕＬｉ１１．８mL（１．６M ヘキサン中１８．９mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン５．３４mL（２６．２mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.37 (d, 1H), 2.54 (d, 3H), 1.33 (m, 15H), 1.10 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 83 (100), 101 (18), 275 (8), 399 (7).

工程Ｄ：２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
［２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン５．１８ｇ（１１．７mmol）をＴＨＦ１５mLに溶解し、次にＴＢＡＦ１２．９mL（１M ＴＨＦ中１２．９mmol）を加え、混合物を５分間撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ５のＨＣｌ溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｍを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.45 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 2.56 (d, 3H), 1.34 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 59 (30), 85 (17), 151 (23), 186 (100), 187 (63), 229 (49), 272 (25), 286 (22, [M⁺]), 288 (7, [M⁺]).

調製例５ｎ：３−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン
工程Ａ：１−ブロモ−３−クロロ−４−ヨード−２−メチル−ベンゼン
４−ブロモ−２−クロロ−１−ヨード−ベンゼン７．９３ｇ（２５．０mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ３００mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ１３．８mL（２M ＴＨＦ中２７．５mmol、ＥｔＰｈ）を加え、混合物を７５分間撹拌し、次にＭｅＩ３．１mL（５０．０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、揮発物の大部分を減圧下で蒸発させた。次にそれをＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−ブロモ−３−クロロ−４−ヨード−２−メチル−ベンゼンを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.55 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 2.62 (s, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (27), 89 (47), 124 (35), 251 (43), 330 (81, [M⁺]), 332 (100, [M⁺]), 334 (25, [M⁺]).

工程Ｂ：３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパ−２−イン-１−アミン
１−ブロモ−３−クロロ−４−ヨード−２−メチル−ベンゼン１．６６ｇ（５．００mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン６２６μL（７．００mmol）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２１７６mg（０．２５mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）９５mg（０．５０mmol）を、乾燥ＤＩＰＡ２６mLに溶解し、混合物をＮ_２下、４０℃で３０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次にそれを、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーによりさらに精製して、３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパ−２−イン-１−アミンを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.38 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (s, 6H). MS (M+H): 286.0.

工程Ｃ：３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン
３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパ−２−イン-１−アミン６４１mg（２．１３mmol）をＡｃＯＨ３mLに溶解し、次に赤リン３００mg及びＨＩ５mL（６７％水溶液）を加えた。混合物を１８０℃に２０分間マイクロ波照射により加熱した。室温に冷ました後、それを２M ＮａＯＨで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミンを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.35 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.74 (quint, 2H). MS (M+H): 290.0.

工程Ｄ：３−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン
３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン３７８mg（１．３０mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。^ｎＢｕＬｉ０．９４mL（１．６M ヘキサン中１．５０mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン３７０μL（１．８０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを水及びブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらなる精製をせずに調製例５ｎとして使用した。
MS (M+H): 338.2.

調製例５ｏ：［２−ブロモ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
工程Ａ：（２，４−ジブロモフェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
２，４−ジブロモフェノール７．５６ｇ（３０．０mmol）及びＴＩＰＳＣｌ７．７mL（３６．０mmol）を、ＤＣＭ１００mLに溶解した。イミダゾール４．０８ｇ（６０．０mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２，４−ジブロモフェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 109 (39), 137 (43), 201 (22), 279 (24), 309 (27), 337 (20), 363 (48), 365 (100), 367 (52).

工程Ｂ：（２，４−ジブロモ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
（２，４−ジブロモフェノキシ）−トリイソプロピル−シラン１１．１５ｇ（２７．３mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ１００mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ１６．４mL（２M ＴＨＦ中３２．８mmol、ＥｔＰｈ）を加え、混合物を１時間撹拌し、次にＭｅＩ３．４mL（５４．６mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２，４−ジブロモ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 139 (19), 161 (14), 351 (13), 377 (54), 379 (100), 381 (53).

工程Ｃ：［２−ブロモ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（２，４−ジブロモ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン８．７０ｇ（２０．６mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ５０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。^ｎＢｕＬｉ１４．２mL（１．６M ヘキサン中２２．７mmol）を加え、混合物を１分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン６．１mL（３０．０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｏを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.57 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.37-1.27 (m, 15H), 1.13 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 55 (54), 83 (100), 139 (27), 425 (53), 427 (54).

調製例５ｐ：１−［２−［２，３−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ：４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノール
２，３−ジクロロフェノール１．６３ｇ（１０．０mmol）をＤＣＭ３０mLに溶解し、０℃に冷却した。次に臭素５１２μL（１０．０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせ、混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノールと４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノールとの混合物を得た。
MS (M-H): 239.0.

工程Ｂ：１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
６−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノールと４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノールとの混合物１．９０ｇ（７．８５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．２７ｇ（１５．７mmol）及び４．１２ｇＰＰｈ_３（１５．７mmol）をＮ_２下、乾燥トルエン２０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３．６２ｇ（１５．７mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、位置異性体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。所望の異性体を、溶離液として水及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーによりさらに精製して、１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.69 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.42-2.18 (m, 8H), 2.13 (s, 3H). MS (M+H): 367.0.

工程Ｃ：１−［２−［２，３−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン２．１０ｇ（５．７０mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ２５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。^ｎＢｕＬｉ３．９mL（１．６M ヘキサン中６．２８mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２．０mL（１０．０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｐを得た。
MS (M+H): 415.2.

調製例５ｑ：１−［２−［［３−クロロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］オキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ：５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−オール
５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−オール４．８６ｇ（２５．８mmol）をＴＨＦ２５０mLに溶解し、次にＮＣＳ４．４９ｇ（３３．６mmol）を加え、混合物を６０℃で暗所にて４５分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、Ｅｔ_２Ｏ及びヘプタンから結晶化させ、過重量の生成物を得て、これをＭｅＣＮ１００mLから結晶化させて、５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−オールを与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 11.50 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 2.36 (s, 3H). MS (M+H): 222.0, (M-H): 220.0.

工程Ｂ：１−［２−［（５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−２−ピリジル）オキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−オール２．３２６ｇ（１０．４５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．１６３ｇ（１５．００mmol）及びＰＰｈ_３３．９３５ｇ（１５．００mmol）をＮ_２下、乾燥トルエン３０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３．４５４ｇ（１５．００mmol）を加え、混合物をＮ_２下、室温で２０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、構造異性体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。先に溶出した異性体を１−［２−［（５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−２−ピリジル）オキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジンとして回収した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.24 (s, 1H), 4.41 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.48-2.15 (m, 11H), 2.12 (s, 3H). MS (M+H): 348.0.

工程Ｃ：１−［２−［［３−クロロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］オキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−［（５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−２−ピリジル）オキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン１．９１７ｇ（５．５０mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ３０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。^ｎＢｕＬｉ４．１mL（１．６M ヘキサン中６．６０mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．４６mL（７．１５mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｑを得た。
MS (M+H): 396.2.

調製例５ｒ：１−［３−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ：３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イン−１−オール
１−ブロモ−３−クロロ−４−ヨード−２−メチル−ベンゼン１７．４３ｇ（５２．６０mmol、調製例５ｎの工程Ａを参照のこと）、プロパ−２−イン−１−オール３．３７mL（５７．８６mmol）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２３６９mg（０．５３mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）５０１mg（２．６３mmol）を、乾燥ＤＩＰＡ１００mLに溶解し、混合物をＮ_２下、４０℃で２０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イン−１−オールを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.40 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.87 (t, 1H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (35), 115 (100), 223 (56), 258 (15, [M⁺]), 260 (18, [M⁺]), 262 (5, [M⁺]).

工程Ｂ：メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イニル
３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イン−１−オール５．４２７ｇ（２０．９mmol）及びＤＩＰＥＡ４．３７mL（２５．１mmol）をＮ_２下、乾燥ＤＣＭ５０mLに溶解し、次にメタンスルホニルクロリド１．７８mL（２３．０mmol）を注意深く加え、混合物を１０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イニルを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.45 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).

工程Ｃ：１−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イニル］−４−メチル−ピペラジン
メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イニル４．３１ｇ（１２．８mmol）をＭｅＣＮ１２０mLに溶解し、混合物を、Ｋ_２ＣＯ_３２．６５ｇ（１９．２mmol）、１−メチルピペラジン１４．２mL（１２７．７mmol）及びＭｅＣＮ１２０mLの撹拌した混合物に加えた。混合物を３０分間撹拌し、次にそれを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ブラインを加え、混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イニル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
MS (M+H): 341.0.

工程Ｄ：１−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロピル］−４−メチル−ピペラジン
１−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イニル］−４−メチル−ピペラジン１．５１ｇ（４．４２mmol）を、ＡｃＯＨ１５mLに溶解し、次に赤リン５００mg及びＨＩ１０mL（６７％水溶液）を加えた。混合物をマイクロ波照射により１８０℃に５分間加熱した。室温に冷ました後、それを２M ＮａＯＨで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、１−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロピル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.50 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 2.68 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.46-2.15 (m, 10H), 2.13 (s, 3H), 1.67 (quint, 2H). MS (M+H): 345.0.

工程Ｅ：１−［３−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル］−４−メチル−ピペラジン
１−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロピル］−４−メチル−ピペラジン７０８mg（２．０４mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ１０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。^ｎＢｕＬｉ１．７mL（１．６M ヘキサン中２．７０mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．６１mL（３．００mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｒを得た。
MS (M+H): 393.4.

調製例５ｓ：１−［２−［２，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ：４−ブロモ−２，３−ジメチル−フェノール
２，３−ジメチルフェノール１．２２ｇ（１０．０mmol）をＭｅＣＮ５０mLに溶解し、次にＮＢＳ１．７８ｇ（１０．０mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２，３−ジメチル−フェノールを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.24 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 77 (45), 91 (62), 121 (100), 200 (76, [M]⁺), 202 (74, [M]⁺).

工程Ｂ：１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジメチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
４−ブロモ−２，３−ジメチル−フェノール１．５４ｇ（７．６６mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．２１ｇ（１５．３mmol）及びＰＰｈ_３６．０３ｇ（２３．０mmol）をＮ_２下、乾燥トルエン２０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル５．２９ｇ（２３．０mmol）を加え、混合物を４５℃で２時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジメチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.31 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.70-2.38 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).

工程Ｃ：１−［２−［２，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジメチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン２．１０ｇ（６．４２mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ２５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。^ｎＢｕＬｉ４．２mL（１．６M ヘキサン中６．７４mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．４４mL（７．０６mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｓを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.46 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.48 (br s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.26 (s, 12H). MS (M+H): 375.4.

調製例５ｔ：２−（４−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−３−メチル−ベンゼン２．９２ｇ（８．８１mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ３０mLに溶解し、ＥｔＭｇＣｌ４．８mL（２M ＴＨＦ中９．６９mmol）を室温で滴下した。それを１０分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン５．４mL（２６．４mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｔを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.49 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).

調製例５ｕ：１−［２−［２−クロロ−３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ：１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
４−ブロモ−２−クロロフェノール１０．３７３ｇ（５０mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール１４．４４２ｇ（１００mmol）及びＰＰｈ_３２６．２２９ｇ（１００mmol）をトルエン２５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２３．０２７ｇ（１００mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
MS (M+H)⁺ = 333.0.

工程Ｂ：１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン２．０ｇ（６mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ５０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ６mL（２M ＴＨＦ中１２mmol）を加え、混合物を３時間撹拌し、次にヨードエタン９８２mg（６．３mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
MS (M+H)⁺ = 360.8, 362.8.

工程Ｃ：１−［２−［２−クロロ−３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン２０９９mg（５．８mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ３０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ４．６４５mL（２．５M ＴＨＦ中１１．６１mmol）を滴下した。それを５時間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２．６mL（１２．７７mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｕを得た。
MS: (M+H)⁺ = 409.2

調製例５ｖ：１−［２−［３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ：（２−クロロ−４−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
２−クロロ−４−ヨードフェノール１０．１７８ｇ（４０．０mmol）、Ｋ_２ＣＯ_３１１．０６ｇ（８０mmol）及びＴＩＰＳＣｌ１０．１７mL（４８．０mmol）を、ＡＣＮ１００mLに溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２−クロロ−４−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (6.5), 93 (8), 155 (9), 170 (10), 281 (7), 297 (7.5), 311 (10), 339 (17), 367 (100), 368 (20), 369 (40), 370 (6.5), 410 (1.5, [M⁺]).

工程Ｂ：（３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
（２−クロロ−４−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン８２０mg（２mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ１０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ１．１５mL（２M ＴＨＦ中２．３mmol）を加え、混合物を１時間撹拌し、次に１，２−ジブロモテトラクロロエタン８１４mg（２．５mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (21), 79 (20), 93 (48), 195 (18), 248 (15), 250 (19), 445 (75), 447 (100), 448 (18), 449 (26), 488 (0.4, [M⁺]).

工程Ｃ：［３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン９００mg（１．８４mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ１０mLに溶解し、ＥｔＭｇＣｌ１．０１mL（２M ＴＨＦ中２．０２mmol）を室温で滴下した。それを１０分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．４７mL（２．３mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.39 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 1.38 (s, 12H), 1.32 (m, 3H), 1.12 (d, 18H).

工程Ｄ：３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
得られた中間体をＴＨＦ１０mLに溶解し、１M フッ化テトラブチルアンモニウム溶液０．５mLを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 10.97 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 1.28 (s, 12H).

工程Ｅ：１−［２−［３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール１３３mg（０．４mmol）をトルエン５mLに溶解し、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール８２mg（０．５７mmol）及びＰＰｈ_３１４９mg（０．５７mmol）を加え、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１３１mg（０．５７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−［３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｖ）を得た。
MS: (M+H)⁺ = 459.2.

調製例５ｗ：１−［２−［２，３−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ：１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５、工程Ａ）２．０ｇ（６mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ５０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ６mL（２M ＴＨＦ中１２mmol）を加え、混合物を３時間撹拌し、次にヘキサクロロエタン３１２５mg（１３．２mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジンを得た。

工程Ｂ：１−［２−［２，３−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン１６３０mg（４．４３mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ２０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ３．９mL（２．５M ＴＨＦ）を滴下した。それを５時間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２．１mL（１０．２mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｗを得た。
MS: (M+H)⁺ = 415.0, 417.0.

調製例５ｘ：（３−クロロ−２−シアノ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）ボロン酸
工程Ａ：（４−ブロモ−２−クロロ−３−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン（調製例５ｃ、工程Ａ）１０．９１ｇ（３０mmol）を乾燥ＴＨＦ１００mLに溶解し、次に−７８℃に冷却した。この温度でＬＤＡ２０mL（ＴＨＦ中１．８M、１．２当量）を５分間かけて加えた。得られた混合物を９０分間さらに撹拌した。次にＩ_２９．８９ｇ（３９mmol、１．３当量）を−７８℃で一度に加えた。２０分間の撹拌の後、それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−ブロモ−２−クロロ−３−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.59 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.06 (d, 18H).

工程Ｂ：６−ブロモ−２−クロロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−ベンゾニトリル
（４−ブロモ−２−クロロ−３−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン３．６２ｇ（７．４０mmol）を乾燥ＤＭＦ２０mLに溶解し、ＣｕＣＮ０．７９５ｇ（８．８８mmol、１．２当量）を加え、次に１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−２−クロロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−ベンゾニトリルを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.41 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.13 (d, 18H).

工程Ｃ：（３−クロロ−２−シアノ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）ボロン酸
６−ブロモ−２−クロロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−ベンゾニトリル１．５０ｇ（３．８５mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ１０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ１．８５mL（４．６３mmol、ヘキサン中２．５M を加え、混合物を１０分間撹拌し、次にホウ酸トリエチル０．８５３mL（５．０１mmol、１．３当量）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３−クロロ−２−シアノ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）ボロン酸を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.52 (bs, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 1.34 (m, 3H), 1.07 (d, 18H).

調製例５ｙ：［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
工程Ａ：２−クロロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−フェノール
乾燥ＭｅＣＮ１００mL中の２−クロロベンゼン−１，３−ジオール１０．０ｇ（６９．１７mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム１９．１２ｇ（１３８．３５mmol、２当量）及びＴＩＰＳＣｌ１６．１５mL（７６．０９mmol、１．１当量）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。炭酸カリウムを濾過により除去し、次に濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−フェノールを無色の油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.01 (t, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 5.62 (bs, 1H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).

工程Ｂ：［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
２−クロロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−フェノール４．７０ｇ（１５．６２mmol）を乾燥ＴＨＦ５０mLに溶解し、次にそれをアルゴン雰囲気下、０℃に冷却した。次にＮａＨ０．６８７ｇ（１７．１８mmol、１．１当量、鉱油中６０％）をゆっくりと加え、この温度で１５分間撹拌した。ＭＯＭＣｌ１．４１mL（１８．７４mmol、１．２当量）の添加の後、得られた混合物が室温に温まるにまかせ、さらなる変換が観察されなくなるまで、撹拌した。反応混合物から、無機物を濾過により除去した。濾液を減圧下で蒸発させて、［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを明−黄色の油状物として得て、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.03 (t, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).

工程Ｃ：［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン５．３９ｇ（１５．６２mmol）を乾燥ＴＨＦ５０mLに溶解し、次にそれをアルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。次にブチルリチウム７．５０mL（１８．７４mmol、１．２当量、ヘキサン中２．５M）を加えた。得られた混合物を９０分間撹拌した。オルト−リチオ化中間体に、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン４．７８mL（２３．４３mmol、１．５当量）を加えた。−７８℃で３０分間の撹拌の後、本発明者らは、完全な変換を観察した。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを黄色の油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.52 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.35 (s, 12H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).

調製例６ａ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラ−ヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ａ）１８６．６ｇ（３１０．３mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）９９．９９ｇ（３７２．３mmol）をＴＨＦ１．２Ｌに溶解し、次に水３００mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３２０２．２ｇ（６２０．６mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ１１．０ｇ（１５．５１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ａとして回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.27 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.16/7.14 (d, 1H), 7.12 (m ,1H), 7.00 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.74/6.73 (t, 1H), 6.34/6.36 (d, 1H), 5.55/5.52 (m, 1H), 5.54/5.41 (dd, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.10/3.07 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.98/1.90 (br s, 1H), 1.85/1.83 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.64 (br s, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.54 (br s, 1H), 1.09/1.08 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 663.1728及び663.1717.

調製例６ｂ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例４ｂ）２．５２ｇ（４．１mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）２．２ｇ（８．２mmol）を１，４−ジオキサン３０mLに溶解し、次に水１５mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３２．６７ｇ（８．２mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ２８４mg（０．４１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、１００℃で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを７にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｂとして回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.27 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.76-8.61 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (dm, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.30 (dm, 1H), 5.46 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 671.1533.

調製例６ｃ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
及び
調製例６ｑ：（２Ｒ）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｃ）１７４．０ｇ（２９４．２mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）９４．８１ｇ（３５３．０mmol）を、ＴＨＦ１．１８Ｌに溶解し、次に水３００mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３１９１．７ｇ（５８８．４mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ１０．４１ｇ（１４．７１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。

先に溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｑとして回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.44 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.02/7.00 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95/6.94 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.21/6.19 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.55/5.49 (t, 1H), 5.47/5.34 (dd, 1H), 4.10 (q, 1H), 4.08 (q, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 2.22/2.21 (t, 3H), 2.03-1.49 (m, 6H), 1.11/1.10 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 653.1518

後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｃとして回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81/6.80 (t, 1H), 6.38/6.36 (d, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.69 (t, 1H), 5.56/5.52 (t, 1H), 5.56/5.43 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 1.95/1.94 (s, 3H), 1.82-1.51 (m, 6H), 1.09 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 653.1485及び653.1492.

調製例６ｄ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｄ）３６．３ｇ（６３．３mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）１８．７ｇ（６９．６mmol）をＴＨＦ４００mLに溶解し、次に水１００mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３３２．６ｇ（１００．０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ１．８ｇ（２．５mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｄとして回収した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.40 (s, 1H), 8.58/8.57 (s, 1H), 7.80/7.79 (d, 1H), 7.15 (tm, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.39 (dm, 1H), 5.69 (dm, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.55/5.43 (ddd, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.13 (td 1H), 2.36 (m, 1H), 1.94/1.93 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 3H), 1.09 (td, 3H).
MS: (M+H)⁺ = 635.0.

調製例６ｅ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｅ）２．０１３ｇ（４．０mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）１．３９６ｇ（５．２mmol）を１，４−ジオキサン１６mLに溶解し、次に水４mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３２．６０７ｇ（８．０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ５７mg（０．０８mmol）を加え、窒素ですすぎ、さらなる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波照射により１１０℃で加熱した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを５にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｅとして回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.40 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.18 (td, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.40 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 565.1187.

調製例６ｆ：（２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例４ｆ）１１．１１ｇ（１７．２８mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）７．０ｇ（２６．０mmol）を１，４−ジオキサン１００mLに溶解し、次に水５０mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３１１．４ｇ（３５．０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ１．２２ｇ（１．７３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを６にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｆとし回収した。
MS: (M+H) = 705.0.

調製例６ｇ：（２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例４ｇ）５４７mg（０．７５２mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）４０３mg（１．５mmol）を、ＴＨＦ５mLと１，４−ジオキサン５mLとの混合物に溶解し、次に水５mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３６５２mg（２．０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ５３ｇ（０．０７５mmol）を加え、窒素ですすぎ、さらなる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波照射により１００℃で加熱した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを６にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｇとして回収した。
MS: (M+H) = 669.0.

調製例６ｈ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｈ）２２．０ｇ（３４．８４mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）１１．２３ｇ（４１．８０mmol）を、ＴＨＦ２００mLに溶解し、次に水２００mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３３４．０５ｇ（１０４．５mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ２．４６ｇ（３．４８mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを７にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｈとして回収した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.30 (s, 1H), 8.61/8.60 (s, 1H), 7.26/7.23 (d, 1H), 7.19/7.17 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.56/5.53 (m, 1H), 5.53/5.42 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.68/3.56 (m, 2H), 3.59/3.58 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.03-1.89 (br s, 1H), 1.86/1.84 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.71-1.48 (br s, 3H), 1.10 (td, 3H).
MS: (M+H) = 693.0.

調製例６ｉ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
及び
調製例６ｎ：（２Ｒ）−２−［（５Ｒ_ａ）−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例４ｉ）１３．１７ｇ（２８．１２mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）１０．５７ｇ（３９．３７mmol）を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ１００mLに溶解し、次にＴＢＡＯＨ４０mL（１M 水溶液）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ８９３mg（１．４０６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。それをＥｔＯＡｃ及び１mL ＨＣｌ（２M 水溶液）で希釈し、次にそれを水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。先に溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｎとして回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆):10.22 (br,s 1H), 8.53 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.45 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.93 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 483.1137.

後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｉとして回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.26 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 5.30 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 483.1126.

調製例６ｊ：（２Ｒ）−２−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
及び
調製例６ｏ：（２Ｒ）−２−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例４ｉ）２．２５ｇ（２．６７mmol）及び３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール１．７６ｇ（８．０mmol）を２−Ｍｅ−ＴＨＦ１５mLに溶解し、次にＡｇ_２ＣＯ_３２．７５ｇ（１０．０mmol）を加えた。次にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４３０９mg（０．２６７mmol）を加え、窒素ですすぎ、さらなる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波照射により１００℃で加熱した。それを酢酸エチル及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを５にした。相分離の後、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。先に溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｊとして回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.44 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.70 (m, 2H), 5.47 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 449.1509.

後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｏとして回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆):9.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.28 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.14 (st, 3H).
HRMS: (M+H) = 449.1540.

調製例６ｋ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｊ）５．０ｇ（９．３３mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）３．２２ｇ（１２．０mmol）をＴＨＦ６０mLに溶解し、次に水２０mL溶解にしたＣｓ_２ＣＯ_３６．５２ｇ（２０．０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ３３０mg（０．４６６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６５℃で撹拌した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｋとして回収した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.24 (br s, 1H), 8.52/8.51 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.01 (dm, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.55/5.51 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 5.37 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.98/1.97 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.06 (td, 3H).
MS: (M+H) = 597.2.

調製例６ｌ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｋ）４７２mg（０．９０mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）４０３mg（１．５mmol）を１，４−ジオキサン１０mLに溶解し、次に水２mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３６５２mg（２．０mmolを加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ６４mg（０．０９mmol）を加え、窒素ですすぎ、さらなる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波照射により１１０℃で加熱した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを５にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｌとして回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆):10.34 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (dm, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.19 (dm, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 537.1247.

調製例６ｍ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｌ）１０．５９ｇ（１７．８７mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）５．７６ｇ（２１．４５mmol）をＴＨＦ１００mLに溶解し、次に水３０mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３１１．６４ｇ（３５．７４mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ１．２６ｇ（１．７９mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｍとして回収した。
MS: (M+H) = 607.0.

調製例６ｐ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−ブロモ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｏ）９．１８ｇ（１４．８２mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）５．１７ｇ（１９．２６mmol）をＴＨＦ５０mLに溶解し、次に水２０mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３６．５２ｇ（２０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ５２５mg（０．７４mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｐとして回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.33 (br s, 1H), 8.63/8.62 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.19/7.17 (d, 1H), 7.13 (m ,2H), 7.00 (m, 2H), 6.76/6.76 (dd, 1H), 6.34/6.29 (d, 1H), 5.56/5.53 (m, 1H), 5.54/5.42 (dd, 1H), 4,07 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.11/3.08 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.86/1.84 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.72-1.45 (m, 3H), 1.09/1.08 (t, 3H).
MS: (M+H) = 681.0

調製例６ｒ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例４ｐ）７．２２ｇ（１２．００mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）４．８３ｇ（１８．００mmol）をジオキサン６０mLに溶解し、次に水３０mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３７．８２ｇ（２４．００mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ７０８mg（１．００mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを６にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｒとして回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.25 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.97 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.48 (dd, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).

調製例６ｓ：（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（ジアステレオ異性体の混合物）
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例４ｓ）９．１７ｇ（１５．３５mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）４．９５ｇ（１８．４２mmol）をＴＨＦ５０mLに溶解し、次に水５０mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３１５．００ｇ（４６．０５mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ１．０９ｇ（１．５４mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。次に揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、それをブラインで希釈した。２M ＨＣｌでｐＨを６にし、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例６ｓをジアステレオ異性体の混合物とした。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 10.26 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.82-6.68 (m, 1H), 6.33/6.19 (dd, 1H), 5.36/5.29 (dd, 1H), 4.83-4.64 (m, 2H), 4.09/4.04 (q, 2H), 3.15/3.01 (dd, 1H), 2.50/2.37 (dd, 1H), 2.32/1.85 (s, 3H), 1.11/1.07 (t, 3H).

調製例６ｔ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−ブロモ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｔ）９．１８ｇ（１４．８２mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）５．１７ｇ（１９．２６mmol）をＴＨＦ５０mLに溶解し、次に水２０mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３６．５２ｇ（２０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ５２５mg（０．７４mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｔとして回収した。
HRMS C₃₅H₃₁ClF₂N₂O₆Sの計算値: 680.1559; 実測値:２つの異性体;681.1618及び681.1624.

調製例６ｕ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
調製例４ｕ１．４０７ｇ（２mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）６９９mg（２．６mmol）をＴＨＦ２５mLに溶解し、次に水１５mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３９１２mg（２．８mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ７１mg（０．１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、９０℃で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを６にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｕとして回収した。
MS: (M+H)⁺ = 764.6.

調製例６ｖ：（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸＸＩＶ）と、適切なボロン酸誘導体として調製例５ａを使用して、調製例６ｖをジアステレオマーの混合物として得た。
MS (ESI+): 777.2

調製例６ｗ：（２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ａ）１８６．６ｇ（３１０．３mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）９９．９９ｇ（３７２．３mmol）をＴＨＦ１．２Ｌに溶解し、次に水３００mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３２０２．２ｇ（６２０．６mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ１１．０ｇ（１５．５１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。先に溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｗとして回収した。
HRMS: (M+H) = 663.1717及び663.1746

調製例６ｘ：（２Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラ−ヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｗ）１８６．６ｇ（３１０．３mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）９９．９９ｇ（３７２．３mmol）を、ＴＨＦ１．２Ｌに溶解し、次に水３００mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３２０２．２ｇ（６２０．６mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ１１．０ｇ（１５．５１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例６ｘをジアステレオ異性体の混合物として与えた。
MS: (M+H) = 663.2.

調製例７ａ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ａ）１３２．３ｇ（１９９．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール４３．１７ｇ（２９９．３mmol）及びＰＰｈ_３９４．２０ｇ（３５９．１mmol）を、乾燥トルエン１Ｌに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル７８．０９ｇ（３３９．２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエン９８０mLを蒸発させ、次にＥｔ_２Ｏ５００mLを加え、混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して、純粋なトリフェニルホスフィンオキシド６５．９ｇを与えた。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ａを得た。
MS: (M+H)⁺ = 789.2.

調製例７ｂ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ａ）４．９４ｇ（７．５mmol）、２−（ジメチルアミノ）エタノール１．３４ｇ（１５mmol）及びＰＰｈ_３３．９４ｇ（１５mmol）を乾燥トルエン３０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３．４５ｇ（１５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｂを得た。
MS: (M+H)⁺ = 734.2.

調製例７ｃ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｃ）１１．５５ｇ（７．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール５．７７ｇ（４０mmol）、及びＰＰｈ_３１０．４９ｇ（４０mmol）を乾燥トルエン１００mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル９．２１ｇ（４０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｃを得た。
MS: (M+H)⁺ = 695.2.

調製例７ｄ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｃ）２．８７ｇ（５．０５mmol）、２−（ジメチルアミノ）エタノール１．３５ｇ（１５．１５mmol）及びＰＰｈ_３３．９８ｇ（１５．１５mmol）を乾燥トルエン１００mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３．４９ｇ（１５．１５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｄを得た。
MS: (M+H)⁺ = 724.2.

調製例７ｅ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｄ）１９．０５ｇ（３０mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール８．６５ｇ（６０mmol）及びＰＰｈ_３１５．７４ｇ（６０mmol）を乾燥トルエン２００mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１３．８１ｇ（６０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｅを得た。
MS: (M+H)⁺ = 761.2．

調製例７ｆ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｈ）１３．５ｇ（１３．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール５．６２ｇ（３９mmol）及びＰＰｈ_３１０．２２ｇ（３９mmol）を乾燥トルエン２５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１０．２２ｇ（３９mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｆを得た。
MS: (M+H)⁺ = 819.0.

調製例７ｇ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｋ）９．８６ｇ（６．４６mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール１．７３ｇ（１２．０mmol）及びＰＰｈ_３３．１５ｇ（１２．０mmol）を乾燥トルエン４０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２．７６ｇ（１２．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｇを得た。
MS: (M+H)⁺ = 723.2.

調製例７ｈ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｍ）６．６０ｇ（１０．８７mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．８８ｇ（２０mmol）及びＰＰｈ_３５．２５ｇ（２０mmol）を乾燥トルエン４５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４．６１ｇ（２０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｈを得た。
MS: (M+H)⁺ = 733.2.

調製例７ｉ：（２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−５−（５Ｓ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−５−（５Ｓ_ａ）−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例６ｆ）５．３０ｇ（７．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．１６ｇ（１５mmol）及びＰＰｈ_３３．９３ｇ（１５mmol）を乾燥トルエン３０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３．４５ｇ（１５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｉを得た。
MS: (M+H)⁺ = 831.0.

調製例７ｊ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｐ）６．８５ｇ（１０．０６mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．９０ｇ（２０．１２mmol）及びＰＰｈ_３５．２７ｇ（２０．１２mmol）を乾燥トルエン２０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４．６３ｇ（２０．１２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｊを得た。
MS: (M+H)⁺ = 681.0.

調製例７ｋ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
工程Ａ：５−ブロモ−４−クロロ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）９．３９ｇ（２５mmol）、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン９．００ｇ（３７．５mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３１６．２９ｇ（５０mmol）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２０．９１２ｇ（１．２５mmol）を２５０mL容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ１００mL及び水５０mLを加え、次にさらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ_２下、７０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.07 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.46 (m, 2H).
HRMS C₁₂H₄BrClF₂N₂Sの計算値: 359.8935, 実測値: 360.9013 (M+H).

工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン８．３ｇ（２３mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））７．４８ｇ（２５．４mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３２６．２３ｇ（８０．５mmol）を２５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、６０℃で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを６〜７の間とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、工程Ｂの生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.71 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.83/5.71 (dd, 1H), 5.60/5.56 (t, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.75-3.18 (m, 4H), 1.99-1.56 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.15/1.16 (t, 3H).
HRMS C₂₈H₂₅BrF₂N₂O₅Sの計算値: 618.0636, 実測値: 619.0695 (M+H).

工程Ｃ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−ブロモ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル８．７５ｇ（１４．１mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）４．９２ｇ（１８．３mmol）をＴＨＦ５０mLに溶解し、次に水２０mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３６．１１ｇ（１８．８mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ０．５ｇ（０．７mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、還流温度で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を工程Ｃの生成物として回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.24 (br s, 1H), 8.66/8.65 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.38/6.32 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.32 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.06-1.48 (m, 6H), 1.90/1.88 (s, 3H), 1.07/1.06 (t, 3H).
HRMS C₃₅H₃₁ClF₂N₂O₆Sの計算値: 680.1559, 実測値: 681.1618/681.1624 (M+H).

工程Ｄ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル６．４９ｇ（９．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．７５ｇ（１９mmol）及びＰＰｈ_３４．９８ｇ（１９mmol）を乾燥トルエン２０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４．３８ｇ（１９mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｋを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, ジアステレオマーの１：１の混合物): 8.67 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.33/6.28 (d, 1H), 5.54/5.51 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.02/2.99 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.46 (br s, 4H), 2.22 (br s, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.03-1.46 (m, 6H), 1.93/1.92 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).
HRMS C₄₂H₄₅ClF₂N₂O₆Sの計算値: 806.2716, 実測値: 807.2763/807.2793 (M+H).

調製例７ｌ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｔ）６．８５ｇ（１０．０６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン１．７９３ｇ（２０．１２mmol）及びＰＰｈ_３５．２７ｇ（２０．１２mmol）を乾燥トルエン２０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４．６３ｇ（２０．１２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｌを得た。
MS: (M+H)⁺ = 752.6.

調製例７ｍ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ａ）８６２mg（１．３mmol）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン３３８mg（２．６mmol）及びＰＰｈ_３６８２mg（２．６mmol）を乾燥トルエン２５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル６００mg（２．６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを蒸発させ、次にＥｔ_２Ｏ５mLを加え，混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｍを得た。
MS: (M+H)⁺ = 775.2.

調製例７ｎ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ａ）８６２mg（１．３mmol）、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エタノール４１１mg（２．６mmol）及びＰＰｈ_３６８２mg（２．６mmol）を乾燥トルエン２５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル６００mg（２．６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを蒸発させ、次にＥｔ_２Ｏ５mLを加え、混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（ＰＰｈ_３Ｏ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｎを得た。
MS: (M+H)⁺ = 802.4, 803.4.

調製例７ｏ：（２Ｒ）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｗ）１３２．３ｇ（１９９．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール４３．１７ｇ（２９９．３mmol）及びＰＰｈ_３９４．２０ｇ（３５９．１mmol）を乾燥トルエン１Ｌに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル７８．０９ｇ（３３９．２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエン９８０mLを蒸発させ、次にＥｔ_２Ｏ５００mLを加え，混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して、純粋なトリフェニルホスフィンオキシド６５．９ｇを与えた。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｏを得た。
MS: (M+H)⁺ = 789.2.

調製例７ｐ：（２Ｓ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｘ）１３２．３ｇ（１９９．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール４３．１７ｇ（２９９．３mmol）及びＰＰｈ_３９４．２０ｇ（３５９．１mmol）を乾燥トルエン１Ｌに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル７８．０９ｇ（３３９．２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエン９８０mLを蒸発させ、次にＥｔ_２Ｏ５００mLを加え，混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して、純粋なトリフェニルホスフィンオキシド６５．９ｇを与えた。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｐを得た。
MS: (M+H)⁺ = 789.2.

調製例８ａ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシフェニル）−プロパン酸エチル（調製例７ａ）（１９９．５mmol）をＥｔＯＨ１Ｌに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ１Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＥｔ_２Ｏを加え、沈殿したＨＣｌ塩（白色の固体）を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例８ａを与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.53 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.44 (dd, 1H), 2.36 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C₃₇H₃₈ClFN₄O₅Sの計算値: 704.2235, 実測値: 705.2288 (M+H).

調製例８ｂ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｂ）（５．６０mmol）をＥｔＯＨ４０mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ２０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。水及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を注意深く加え、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｂを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.53 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.71 (dm, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.18 (dm, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.43 (dd, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C₃₄H₃₃ClFN₃O₅Sの計算値: 649.1813, 実測値: 650.1887 (M+H).

調製例８ｃ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｃ）（１８４mmol）をＥｔＯＨ１Ｌに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ１Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＥｔ_２Ｏを加え、沈殿したＨＣｌ塩（白色の固体）を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｃを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.72 (t, 1H), 5.47 (dd, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.35 (dd, 1H), 2.30 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C₃₅H₃₆ClFN₄O₆Sの計算値: 694.2028, 実測値: 695.2106 (M+H).

調製例８ｄ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
ＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ３０mLを、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｄ）（１．５mmol）に加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で注意深く希釈し、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｄを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.56 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (td, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.59 (td, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.35 (dd, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C₃₂H₃₁ClFN₃O₆Sの計算値: 639.1606, 実測値: 640.1679 (M+H).

調製例８ｅ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｅ）（３０mmol）を、ＥｔＯＨ２００mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ２００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｅを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.51 (br s, 4H), 2.34 (dd, 1H), 2.31 (br s, 4H), 2.13 (br s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C₃₅H₃₇ClN₄O₆Sの計算値: 676.2122, 実測値: 677.2194 (M+H).

調製例８ｆ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−６−（５−クロロ−２−フリル）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
ＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ２００mLを、（２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−５−（５Ｓ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例７ｉ）（７mmol）に加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を８０℃で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を反応混合物に加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｆを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.56 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.58 (br s, 4H), 2.44 (br s, 4H), 2.35 (dd, 1H), 2.23 (br s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C₃₅H₃₆Cl₂N₄O₆Sの計算値: 710.1733, 実測値: 711.1797 (M+H).

調製例８ｇ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｆ）（１９mmol）をＥｔＯＨ３００mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ１５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｇを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.57 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.93 (ddd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.72 (br s, 4H), 2.68 (br s, 4H), 2.41 (dd, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).
HRMS C₃₈H₄₀ClFN₄O₆Sの計算値: 734.2341, 実測値: 735.2406 (M+H).

調製例８ｈ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｇ）（６mmol）をＥｔＯＨ１００mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ４０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、反応物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｈを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.53 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.49 (br s, 4H), 2.41 (dd, 1H), 2.27 (br s, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).
HRMS C₃₃H₃₉ClFN₄O₅Sの計算値: 638.2330, 実測値: 639.2377 (M+H).

調製例８ｉ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｈ）（１０mmol）をＥｔＯＨ１００mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ４０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｉを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.53 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.70 (dm, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.05 (dm, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.51 (br s, 4H), 2.42 (dd, 1H), 2.26 (br s, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
HRMS C₃₄H₃₇ClN₄O₅Sの計算値: 648.2173, 実測値: 649.2275 (M+H).

調製例８ｊ：（２Ｒ）−２−［５−［５−クロロ−４−メチル−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−ピリジル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（ジアステレオ異性体の混合物）
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［５−［５−クロロ−４−メチル−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−ピリジル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ａ）１．５０４ｇ（２．５０mmol）及び１−［２−［［３−クロロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］オキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｑ）１．０５２ｇ（２．６６mmol）をＴＨＦ１５mLに溶解し、次に水５mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３１．６３ｇ（５．００mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ１７７mg（０．２５mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。次に混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［５−［５−クロロ−４−メチル−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−ピリジル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（ジアステレオ異性体の混合物）
得られた（２Ｒ）−２−［５−［５−クロロ−４−メチル−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−ピリジル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチルをＥｔＯＨ５０mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ１０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を注意深く加え、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｊをジアステレオ異性体の混合物物として与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.57 (br s, 1H), 8.65/8.64 (s, 1H), 8.07/7.68 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.98/6.96 (td, 1H), 6.72/6.70 (dd, 1H), 6.54/6.48 (td, 1H), 6.29/6.05 (dd, 1H), 5.55/5.42 (dd, 1H), 4.60-4.41 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.05/2.92 (dd, 1H), 2.72/2.69 (t, 2H), 2.48-2.12 (m, 9H), 2.09 (s, 3H), 2.08/1.90 (s, 3H), 1.10/1.05 (t, 3H).
MS (M+H): 706.2.

調製例８ｋ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｊ）７．８５ｇ（９．７２mmol）をＥｔＯＨ７０mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次に水及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｋを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.50 (br s, 4H), 2.43 (dd, 1H), 2.25 (br s, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C₃₇H₃₇ClF₂N₄O₅Sの計算値: 722.2141, 実測値: 723.2211 (M+H).

調製例８ｌ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラ−ヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ａ）１２．４７ｇ（２０．７mmol）及び２−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例５ｄ）８．２０ｇ（２９．０mmol）をＴＨＦ１４５mLに溶解し、次に水４８mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３１３．５０ｇ（４１．５０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ１．１７ｇ（１．６６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。次に揮発物の大部分を蒸発させ、残留物をブラインで希釈した。２M ＨＣｌでｐＨを６にし、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチルとして回収した。

工程Ｂ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
工程Ａの生成物をＥｔＯＨ３００mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ１５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を注意深く加え、混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｌを与えた。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.52 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.22 (t, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C₃₁H₂₆ClFN₂O₅Sの計算値: 592.1235; ; 実測値 593.1307 (M+H).

調製例８ｍ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｋ）（９．７２mmol）をＥｔＯＨ７０mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ６０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。氷及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｍを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.54 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.53 (dd, 1H), 2.51 (br s, 4H), 2.39 (br s, 4H), 2.19 (br s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.04 (t, 3H).
HRMS C₃₇H₃₇ClF₂N₄O₅Sの計算値: 722.2141; 実測値723.2177 (M+H).

調製例８ｎ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−ジメチルアミノエトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｌ）７．８５ｇ（９．７２mmol）をＥｔＯＨ７０mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次に水及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｎを得た。
MS: (M+H)⁺ = 667.8.

調製例８ｏ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシフェニル）−プロパン酸エチル（調製例７ｍ）９００mgを、ＥｔＯＨ５mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＥｔ_２Ｏを加え、沈殿したＨＣｌ塩（白色の固体）を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例８ｏを与えた。
MS: (M+H)⁺ = 691.0.

調製例８ｐ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシフェニル）−プロパン酸エチル（調製例７ｎ）９５２mgをＥｔＯＨ５mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＥｔ_２Ｏを加え、沈殿したＨＣｌ塩（白色の固体）を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例８ｐを与えた。
MS: (M+H)⁺ = 719.2.

調製例８ｑ：（２Ｒ）−２−［（５Ｒ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｒ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシフェニル）−プロパン酸エチル（調製例７ｏ）（１９９．５mmol）をＥｔＯＨ１Ｌに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ１Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＥｔ_２Ｏを加え、沈殿したＨＣｌ塩（白色の固体）を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例８ｑを与えた。
MS: (M+H) = 705.2.

調製例８ｒ：（２Ｓ）−２−［（５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−［（５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシフェニル）−プロパン酸エチル（調製例７ｐ）（１９９．５mmol）をＥｔＯＨ１Ｌに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ１Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＥｔ_２Ｏを加え、沈殿したＨＣｌ塩（白色の固体）を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例８ｒを与えた。
MS: (M+H) = 705.2.

特記の無い限り、調製例９ａａ〜９ｅｒの化合物の大部分は、以下に記載されている一般手順９Ａ〜９Ｈを使用して得た。

一般手順９Ａ：
さらなる変換が観察されなくなるまで、適切なアセタール（１．０当量）を２N ＨＣｌ溶液（３mL／mmol）と一緒に６０℃で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にＮａＯＨ（５．７当量）を少しずつ加えた。１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液を用いてｐＨを８に調整し、次に温度を５℃未満に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量）を少しずつ加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般手順９Ｂ：
適切なアセタール（１．０当量）を、１N ＨＣｌ溶液（３mL／mmol）と一緒に５０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にＮａＯＨ（２．８５当量）を少しずつ加えた。１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液を用いてｐＨ８に調整し、次に温度を５℃未満に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般手順９Ｃ：
乾燥メタノール（０．５mL／mmol）中の適切なアミジン塩酸塩（１．２当量）と（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（調製例９ａ１、１．０当量）との混合物に、ナトリウムメトキシド（１．２当量）を少しずつ加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般手順９Ｄ：
乾燥メタノール（０．５mL／mmol）中の適切なヒドラジン塩酸塩（１．２当量）と（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（調製例９ａ１、１．０当量）との混合物に、ナトリウムメトキシド（１．２当量）を少しずつ加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般手順９Ｅ：
乾燥アセトニトリル（３mL／mmol）中の適切なメチルスルホニル誘導体（調製例９ａ３、１．０当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．０当量）及び適切なアミン（１．５当量）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、７０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄し、次に濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般手順９Ｆ：
ＤＭＦ（０．５mL／mmol）中の１Ｈ−ピラゾール（１．０当量）の溶液に、ＫＯＨ（１．０当量）を加え、次にそれを０℃に冷却し、適切なハロゲン化物（１．０当量）を滴下した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般手順９Ｇ：
テトラヒドロフラン（０．２０mL／mmol）中の水素化ナトリウム（１．１０当量）の懸濁液に、温度を２０℃未満に維持しながら、テトラヒドロフラン（０．１２mL／mmol）中のピラゾール（１．０当量）の溶液を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、適切なハロゲン化物（１．２０当量）を加え、混合物を同じ温度でさらに１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を１５時間還流した。完了した後、得られた沈殿物を濾別し、濾液を濃縮し、次に残留物を水と酢酸エチルとの混合物に注いだ。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を蒸留により精製した。

一般手順９Ｈ：
乾燥テトラヒドロフラン（１．５mL／mmol）中の適切なアルキルピラゾール（１．０当量）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．１０当量）を−７０℃で滴下した。混合物を同じ温度でさらに３０分間撹拌した；その後、およそ３０分間で０℃に温まるにまかせ、ドライアイス浴中で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１０当量）を−７０℃で滴下し、次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を混合物に１５℃で滴下し、次に混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。

エタノール（０．５mL／mmol）中の適切な粗アルデヒド（１．０当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．３０当量）を−１５℃で少しずつ加え、次に反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を砕いた氷に注ぎ、１６時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。油状相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。

調製例９ａ１：（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン
１，１−ジメトキシプロパン−２−オン５０２．１ｇ（４．２５mol）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン５０６．４ｇ（４．２５mol）を、２Ｌ容量のフラスコ中で混合し、１０５℃で３時間撹拌した。形成したＭｅＯＨを蒸留により連続的に除去した。ＭｅＯＨ形成が止まったとき（ヘッド温度６５℃にて）、反応混合物を真空蒸留（３０mbarまでゆっくりと圧力を下げていく）して副生成物及び未反応の出発物質を除去した。粗生成物を０．１mbarで蒸留した。画分を１０７〜１１８℃ヘッド温度（浴温度１６０〜１６５℃）で回収して、黄色の油状物を与えた。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).

調製例９ａ２：４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン
ナトリウムメトキシド１９８ｇ（３．６７mmol）をＭｅＯＨ３Ｌに溶解し、０℃に冷却した。チオカルバミド３２２ｇ（４．２３mol）を少しずつ加え、混合物を１時間撹拌した。次に（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（調製例９ａ１）４８８ｇ（２．８２mol）を０℃で滴下し、次にそれを７０℃に４時間加熱した。それを室温に冷まし、温度２８℃未満に維持しながらヨウ化メチル２３７mL（３．８１mol）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏ５００mLに溶解し、溶離液としてＥｔ_２Ｏを用いるシリカパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、明褐色の油状物を与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.69 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.33 (s, 6H), 2.52 (s, 3H).

調製例９ａ３：４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン
メタノール１．５Ｌ及びＨ_２Ｏ１．５Ｌ中の４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン１８０ｇ（調製例９ａ２、９４０mmol）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（ペルオキシ一硫酸カリウム、７５２ｇ、１２２０mmol）を−５℃で少しずつ加え、次に０℃で一晩撹拌した。反応混合物を３０℃の浴を使用して減圧下で半分の容量まで濃縮し、次に混合物を濾過し、沈殿物をＤＣＭで洗浄した。濾液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、明褐色の油状物を与えた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.98 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.47 (s, 6H), 3.39 (s, 3H).

調製例９ａ４：２−メチルスルホニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン
工程Ａ：
ＤＣＭ１５０mL中の（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール７．２４ｇ（調製例９ａａ、４７．５mmol）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン３０．０ｇ（３５７mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物４５２mg（２．３０mmol）を加え、それを室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次にそれを水及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−メチルスルファニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)⁺ = 241.2.

工程Ｂ：
ＤＣＭ５００mL中の２−メチルスルファニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン１１．４ｇ（４７．５mmol）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）２４．６ｇ（１４３mmol）を０℃で少しずつ加え、この温度で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を水及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 9.05 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.88-1.40 (m, 6H).

調製例９ａ５：５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール
乾燥メタノール中のヒドラジン塩酸塩４．１１ｇ（６０．０mmol）と（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン８．６６ｇ（調製例９ａ１、５０．０mmol）との混合物に、ナトリウムメトキシド３．２４１ｇ（６０．０mmol）を少しずつ加え、混合物を５０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 12.78 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.24 (s, 6H).

調製例９ａａ：（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール
４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（調製例９ａ２）から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を白色の結晶として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.61 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 2.49 (s, 3H).

調製例９ａｂ：［２−（２−メトキシエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
ナトリウムメトキシド１．５１ｇ（２８．０mmol）をＭｅＯＨ１５mLに溶解し、０℃に冷却した。チオカルバミド２．４４ｇ（３２．０mol）を少しずつ加え、混合物を１時間撹拌した。次に（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（調製例９ａ１）３．４６ｇ（２０．０mol）を０℃で滴下し、次にそれを８０℃に加熱し、そこで２時間撹拌した。それを室温に冷まし、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン４．１７ｇ（３０mmol）を加え、混合物を５０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の油状物（４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシエチルスルファニル）ピリミジン）を与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.68 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.32 (t, 2H), 3.28 (s, 3H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.60 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.27 (s, 3H).

調製例９ａｃ：［２−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
ナトリウムメトキシド１．５１ｇ（２８．０mmol）をＭｅＯＨ１５mLに溶解し、０℃に冷却した。チオカルバミド２．４４ｇ（３２．０mol）を少しずつ加え、混合物を１時間撹拌した。次に（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（調製例９ａ１）３．４６ｇ（２０．０mol）を０℃で滴下し、次にそれを８０℃で２時間加熱した。それを室温に冷まし、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン４．５９ｇ（３０mmol）を加え、５０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の油状物（４−（ジメトキシメチル）−２−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリミジン）を与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.68 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.60 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12 (t, 2H) 1.88 (m, 2H).

調製例９ａｄ：（２−エトキシピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
エタノール６０mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン１５００mg（調製例９ａ３、６．４６mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド５２７mg（７．７５mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−エトキシ−ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)⁺ = 199.2.

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
MS: (M+H)⁺ = 155.2

調製例９ａｅ：（２−イソプロポキシピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
プロパン−２−オール５０mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン１５００mg（調製例９ａ３、６．４６mmol）の溶液に、プロパン−２−オール１０mL中の水素化ナトリウム３１０mg（６０％、７．７５mmol）の溶液を加え、室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−イソプロポキシ−ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)⁺ = 213.2.

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
MS: (M+H)⁺ = 169.2

調製例９ａｆ：（２−プロポキシピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
プロパン−１−オール５０mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン１５００mg（調製例９ａ３、６．４６mmol）の溶液に、プロパン−１−オール１０mL中の水素化ナトリウム３１０mg（６０％、７．７５mmol）の溶液を加え、室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−プロポキシ−ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)⁺ = 213.2.

調製例９ａｇ：［２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−メトキシエタノール（１０mL）を０℃に冷却し、水素化ナトリウム４１３mg（６０％、１０．３３mmol）を少しずつ加え、次に４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン（調製例９ａ３）２．００ｇ（８．６１mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)⁺ = 229.2.

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
MS: (M+H)⁺ = 185.2

調製例９ａｈ：［２−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−エトキシエタノール２０mLを０℃に冷却し、次に水素化ナトリウム２４０mg（６．００mmol）を少しずつ加え、混合物をこの温度で１５分間撹拌した。２−エトキシエタノール３mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン１．１６ｇ（調製例９ａ３、５．００mmol）の溶液を加え、次に冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ブラインを加え、次に混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−エトキシエトキシ）ピリミジンを与えた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.54 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.42 (s, 6H), 1.22 (t, 3H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.47 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.71 (br s, 2H), 4.56 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.62 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).

調製例９ａｉ：［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
乾燥アセトニトリル５４mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン５．００ｇ（調製例９ａ３、２１．５mmol）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３５．９５ｇ（４３．１mmol）及び２，２，２−トリフルオロエタノール３．２４ｇ（３２．３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、６０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄し、次に濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジンを与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.74 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.05 (q, 2H), 3.34 (s, 6H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.65 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.69 (t, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.51 (d, 2H).

調製例９ａｊ：［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
アセトニトリル中の調製例９ａ３２．００ｇ（８．６１mmol）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３２．３８ｇ（１７．２mmol）を、次に３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールを加え、そのようにして得た混合物を６０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジンを与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.68 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 2.83 (m, 2H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.59 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.49 (m, 4H), 2.81 (m, 2H).

調製例９ａｋ：（２−フェノキシピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
ＴＨＦ５０mL中の調製例９ａ３１．５０ｇ（６．４６mmol）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３２．１４ｇ（１５．５mmol）を、次にフェノール７２９mg（７．７５mmol）を加え、そのようにして得た混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−フェノキシ−ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)⁺ = 247.2.

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
MS: (M+H)⁺ = 203.2

調製例９ａｌ：（２−アミノピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
グアニジン塩酸塩２．２９ｇ（２４．０mmol）とメタノール８mLとの撹拌した混合物に、ナトリウムメトキシド１．３０ｇ（２４．０mmol）及び調製例９ａ１３．４６ｇ（２０．０mmol）を加え、次に７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、次に水３０mLを加えた。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−アミンを与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.26 (d, 1H), 6.71 (br s, 2H), 6.61 (d, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.28 (s, 6H).

工程Ｂ：
２N ＨＣｌ水溶液１００mL中の４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−アミン５．０１ｇ（２９．５mmol）の溶液を、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にＮａＯＨ７．６０ｇ（１９０mmol）を少しずつ加えた。１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液を用いてｐＨ８に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム２．２４ｇ（５９．０mmol）を少しずつ加え、温度を５℃未満に維持しながら０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ − １％ＮＨ_３含有− 及びＤＣＭ）により精製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.20 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.49 (br s, 2H), 5.35 (t, 1H), 4.30 (d, 2H).

調製例９ａｍ：［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール
ＴＨＦ（３mL）中のメチルアミンの２M溶液に、４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン２３２mg（調製例９ａ３、１．００mmol）を加え、それを室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物に、２N ＨＣｌ３mLを加え、それを６０℃で２時間撹拌した。次にそれを０℃に冷却し、２N ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを９に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム７６mg（２．０mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記生成物を与えた。
MS: (M+2H)⁺ = 141.4.

調製例９ａｎ：［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール
ジメチルアミン溶液３mL（ＴＨＦ中２M、６mmol）に、４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン２３２mg（調製例９ａ３、１．００mmol）を加え、それを室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物に、２N ＨＣｌ３mLを加え、それを６０℃で２時間撹拌した。それを０℃に冷却し、２N ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを９に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム７６mg（２．０mmol）を加え、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)⁺ = 154.4.

調製例９ａｏ：［２−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン（調製例９ａ３）及び２−メトキシエタンアミンから出発し、一般手順９Ｅを使用して、４−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリミジン−２−アミンを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.32 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.61 (br s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.62 (m, 2H) 3.56 (m, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.36 (s, 3H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.22 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.65 (m, 2H) 3.58 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.39 (s, 3H).

調製例９ａｐ：［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン（調製例９ａ３）及びアミン試薬として２−メトキシ−Ｎ−メチル−エタンアミンから出発して、一般手順９Ｅを使用して、４−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−ピリミジン−２−アミンを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.32 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.82 (t, 2H) 3.58 (t, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.25 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.85 (t, 2H) 3.61 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).

調製例９ａｑ：［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン（調製例９ａ３）及び１−メチルピペラジンから出発して、一般手順９Ｅを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジンを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.34 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.41 (s, 6H), 2.46 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).

工程Ｂ：
４−（ジメトキシメチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジンから出発して、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.33 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.41 (t, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.70 (m, 4H), 2.36 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).

調製例９ａｒ：（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
調製例９ａ３３．５０ｇ（１５．１mmol）をモルホリン２３mL中で室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］モルホリンを与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.42 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.67 (m, 8H), 3.31 (s, 6H).

工程Ｂ：
４−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］モルホリンから出発して、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.36 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.43 (t, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.65 (m, 8H).

調製例９ａｓ：［２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
アセトン中の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール８２９mg（１２．０mmol）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３２．０７ｇ（１５．０mmol）を、次に調製例９ａ３を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）ピリミジンを白色の結晶として与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.06 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.40 (s, 6H).

注記：４−（ジメトキシメチル）−２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）ピリミジンも得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.03 (d, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.39 (s, 6H).

工程Ｂ：
４−（ジメトキシメチル）−２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）ピリミジン１．４０ｇから出発して、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.97 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 5.86 (t, 1H), 4.69 (d, 2H).

調製例９ａｔ：［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール
ＤＣＭ４mL中のベンジルアミン０．３２mLの溶液に、４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン４６０mg（調製例９ａ３、２．００mmol）を加え、それを４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物に、２N ＨＣｌ６mLを加え、それを６０℃で２時間撹拌した。それを０℃に冷却し、２N ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを９に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム１５２mg（２．０mmol）を加え、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)⁺ = 216.2.

調製例９ａｕ：［２−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
シクロプロピルメタノール１０mLを０℃に冷却し、次に水素化ナトリウム１．１０ｇ（２７．５mmol）を少しずつ加え、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。この混合物を２−メチルスルホニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン９５３mg（調製例９ａ４、３．５０mmol）に加え、それを室温で３０分間撹拌した。水を加え、次に混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（シクロプロピルメトキシ）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)⁺ = 265.2.

工程Ｂ：
ＥｔＯＨ５０mL中の２−（シクロプロピルメトキシ）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン７３２mg（２．７７mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１６０mg（０．６４mmol）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.55 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.11 (d, 2H), 1.25 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.33 (m, 2H).

調製例９ａｗ：［２−（４−ピリジルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール
ＤＭＦ３mL中の４−ピリジルメタノール１６４mg（１．５０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム８０mg（６０％、２．０mmol）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物をＤＭＦ１mL中の２−メチルスルホニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン２７２mg（調製例９ａ４、１．００mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にそれを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ１５mLに溶解し、次にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１６０mg（０．６４mmol）を加え、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)⁺ = 218.2.

調製例９ａｘ：（２−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
０℃に冷却したフェニルメタノール４．２５mLに、水素化ナトリウム５４５mg（１３．６mmol）を少しずつ加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を２−メチルスルホニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン４６０mg（調製例９ａ４、１．６９mmol）に加え、それを室温で１時間撹拌した。水を加え、次に混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ベンジルオキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)⁺ = 301.2.

工程Ｂ：
ＥｔＯＨ５０mL中の２−ベンジルオキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン４０８mg（１．３６mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム７９mg（０．３０mmol）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.59 (d, 1H), 7.47-7.30 (m, 5H), 7.21 (d, 1H), 5.62 (t, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.49 (m, 2H).

調製例９ａｙ：｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝メタノール
ＤＭＦ５mL中の（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール２２４mg（２．００mmol）の溶液に、水素化ナトリウム１５８mg（６０％、３．９５mmol）を０℃で加え、それを室温で３０分間撹拌した。この混合物をＤＭＦ１mL中の２−メチルスルホニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン５００mg（調製例９ａ４、１．８４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にそれを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ中のＨＣｌ５mL（１．２５M）に溶解し、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)⁺ = 221.2.

調製例９ｂａ：（２−エチルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
プロパンアミジン塩酸塩から出発し、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−エチル−ピリミジンを得た。
MS: (M+H)⁺ = 183.2.

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.69 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.84 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).

調製例９ｂｂ：（２−プロピルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
ブタンアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−プロピル−ピリミジンを得た。
MS: (M+H)⁺ = 197.2.

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.68 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.75 (h, 2H), 0.90 (t, 3H).

調製例９ｂｃ：（２−ブチルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
ｎ−ペンタンアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−ブチル−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.77 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.87 (t, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.70 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.81 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).

調製例９ｂｄ：（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
２−メチルプロパンアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−イソプロピル−ピリミジンを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.79 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.14 (h, 1H), 1.27 (d, 6H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.70 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.08 (h, 1H), 1.25 (d, 6H).

調製例９ｂｅ：（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
シクロプロパンカルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−シクロプロピル−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.67 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.31 (s, 6H), 2.20 (m, 1H), 1.07-0.96 (m, 4H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.59 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 5.56 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.03-0.92 (m, 4H).

調製例９ｂｆ：（２−イソブチルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
３−メチルブタンアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−イソブチル−ピリミジンを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.77 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.75 (d, 2H), 2.22 (m, 1H), 0.89 (d, 6H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.69 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.69 (d, 2H), 2.19 (m, 1H), 0.88 (d, 6H).

調製例９ｂｇ：［２−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−シクロプロピルアセトアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−（シクロプロピルメチル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.79 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 2.78 (d, 2H), 1.18 (m, 1H), 0.46 (m, 2H), 0.22 (m, 2H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.71 (d, 2H), 1.17 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.25 (m, 2H).

調製例９ｂｈ：（２−tert−ブチルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
２，２−ジメチルプロパンアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−tert−ブチル−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.80 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 1.35 (s, 9H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.72 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.57 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 1.33 (s, 9H).

調製例９ｂｉ：（２−シクロペンチルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
シクロペンタンカルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−シクロペンチル−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)⁺ = 223.2.

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.68 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.57 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.25 (p, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.87-1.57 (m, 6H).

調製例９ｂｊ：［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
調製例９ａ１５００mg（２．８９mmol）と２，２，２−トリフルオロアセトアミジン３５６mg（３．１８mmol）との混合物を、１１０℃で４０分間マイクロ波反応器中で加熱した。粗生成物を溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを与えた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.97 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.48 (s, 6H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.90 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 5.87 (br s, 1H), 4.91 (d, 2H).

調製例９ｂｋ：［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−メトキシアセトアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（メトキシメチル）ピリミジンを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.86 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.34 (s, 6H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.77 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.36 (s, 3H).

調製例９ｂｌ：［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
３−メトキシプロパンアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシエチル）ピリミジンを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.78 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (t, 2H).

注記：２−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミンも得た。
MS: (M+H)⁺ = 226.2.（調製例９ｂｍの工程Ａも参照のこと）

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (t, 2H).

調製例９ｂｍ：［２−（２−ジメチルアミノエチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
乾燥メタノール４mL中の３−（ジメチルアミノ）プロパンアミジン二塩酸塩１．６３ｇ（８．６７mmol）と（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン１．２５ｇ（調製例９ａ１、７．２３mmol）との混合物に、ナトリウムメトキシド（１７．３mmol）を少しずつ加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミンを与えた。
MS: (M+H)⁺ = 226.2.

工程Ｂ：
工程Ａで得た粗２−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン１．４７４ｇを、２N ＨＣｌ溶液２０mLと一緒に６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にＮａＯＨ１．５２（３．８mmol）を少しずつ加えた。１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液を用いてｐＨ８に調整し、次に温度を５℃未満に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム４９２mg（１３．０mmol）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に塩（ＮａＣｌ４ｇ）を加え、次に２−Ｍｅ−ＴＨＦで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記生成物を与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.69 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.25 (s, 6H).

調製例９ｂｎ：［２−（エトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−エトキシアセトアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（エトキシメチル）ピリミジンを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.86 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.58 (q, 2H), 3.33 (s, 6H), 1.16 (t, 3H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.77 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.56 (m, 4H), 3.57 (q, 2H), 1.14 (t, 3H).

調製例９ｂｏ：［２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
４−クロロベンズアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−（４−クロロフェニル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.97 (d, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.39 (s, 6H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.89 (d, 1H), 8.39 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 5.71 (t, 1H), 4.64 (d, 2H).

調製例９ｂｐ：［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−メトキシベンズアミジン酢酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジンを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H).

工程Ｂ：
４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン２６１mg（１．００mmol）をジオキサン中のＨＣｌ（４M溶液）２mLに溶解し、次に水２mLを加え、この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にＮａＯＨ３２０mg（８．０mmol）を少しずつ加えた。１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液を用いてｐＨ８に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム７６mg（２．０mmol）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水５mLで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H).

調製例９ｂｑ：［２−（２−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
ピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−ピリジル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)⁺ = 232.2.

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.94 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 5.74 (t, 1H), 4.67 (d, 2H).

調製例９ｂｒ：［２−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
ピリジン−３−カルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（３−ピリジル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)⁺ = 232.2.

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.51 (dd, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.66 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 5.73 (t, 1H), 4.67 (d, 2H).

調製例９ｂｓ：［２−（４−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
ピリジン−４−カルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（４−ピリジル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)⁺ = 232.2.

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.98 (d, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.25 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 5.76 (t, 1H), 4.68 (d, 2H).

調製例９ｂｔ：［２−（３−フリル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
フラン−３−カルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（３−フリル）ピリミジンを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.85 (d, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.36 (s, 6H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.77 (d, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.58 (d, 2H).

調製例９ｂｕ：［２−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
チオフェン−３−カルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（３−チエニル）ピリミジンを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.89 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.38 (s, 6H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.81 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.60 (d, 2H).

調製例９ｂｖ：［２−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−チエニル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)⁺ = 237.2.

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.77 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.58 (d, 2H).

調製例９ｂｗ：（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩４．１８ｇ（２８．５mmol）とエタノール１２０mLとの撹拌した混合物に、Ｎａ_２ＨＰＯ_４４．０５ｇ（２８．５mmol）及び調製例９ａ１４．１２ｇ（２３．７８mmol）を加え、次にそれを８５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジンを与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.92 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.38 (s, 6H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.84 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.77 (t, 1H), 4.63 (d, 2H).

調製例９ｂｘ：（２−チアゾール−２−イルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
チアゾール−２−カルボキサミジン塩酸塩１．００ｇ（６．１１mmol）とメタノール３mLの撹拌した混合物に、ナトリウムメトキシド３３０mg（６．１１mmol）及び調製例９ａ１１．０５ｇ（６．１１mmol）を加え、次にそれを７５℃で７時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインを加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］チアゾールを与えた。
MS: (M+H)⁺ = 238.2.

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.91 (d, 1H), 8.03 (dd, 2H), 7.61 (d, 1H), 5.78 (t, 1H), 4.65 (d, 2H).

調製例９ｂｙ：（２−ベンジルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
２−フェニルアセトアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−ベンジル−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)⁺ = 245.2.

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.71 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 5.61 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 4.16 (s, 2H).

調製例９ｂｚ：［２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−フェノキシアセトアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（フェノキシメチル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)⁺ = 261.2.

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.81 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.95 (m, 3H), 5.68 (t, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.57 (d, 2H).

調製例９ｃａ：（５−ブロモピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
ＡｃＯＨ１００mL中の４−（ジメトキシメチル）ピリミジン３．９０ｇ（２５．３mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム４．１５ｇ（５０．６mmol）及び臭素８．０８ｇ（５０．６mmol）を加え、混合物を４０℃で７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭを残留物に加え、それを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.18 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.40 (s, 6H).

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.14 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 5.49 (t, 1H), 4.62 (d, 2H).

調製例９ｃｂ：（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
カルバムイミド酸メチル塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−ピリミジンを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.66 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.92 (s, 3H) 3.33 (s, 6H).

工程Ｂ：
ＡｃＯＨ１００mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−ピリミジン５．４９ｇ（３０．０mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム４．９２ｇ（６０．０mmol）及び臭素９．５９ｇ（６０．０mmol）を加え、４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物にＤＣＭを加え、それを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−ピリミジンを与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.79 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.40 (s, 6H).

工程Ｃ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.68 (s, 1H), 5.41 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.94 (s, 3H).

調製例９ｃｃ：［２−メトキシ−５−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
ＴＨＦ−水（１：１）１５mL中の５−ブロモ−４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−ピリミジン７６６mg（調製例９ｃｂ、工程Ｂの生成物、２．９１mmol）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロラン９３４mg（４．４５mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３１．９６ｇ（６．００mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５２２mg（０．４５０mmol）を加え、混合物をＮ_２下、マイクロ波反応器中で１１０℃にて３０時間加熱した。反応混合物を濾過した；濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−５−（３−チエニル）ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)⁺ = 267.2.

工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.62 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 5.39 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.98 (s, 3H).

調製例９ｃｄ：（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
乾燥メタノール中のＯ−メチルイソウレア塩酸塩１２．１６ｇ（１１０mmol）と４，４−ジメトキシ−３−オキソ−ブタン酸エチル２０．０ｇ（９１．６mmol）との混合物に、ナトリウムメトキシド５．９４ｇ（１１０mmol）を少しずつ加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Celiteを加え、揮発物を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−１Ｈ−ピリミジン−６−オンを与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 12.37 (br s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 1.15 (t, 6H).

工程Ｂ：
ＤＭＦ８mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン２．００ｇ（８．７６mmol）の溶液に、塩化ホスホリル１６１２mg（１０．５mmol）を０℃で滴下し、それをこの温度で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ４０mLで希釈し、それを氷に注いだ。有機層を水で洗浄し、次にそれをＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール３０mLに溶解し、ナトリウムメトキシド９４６mg（１７．５２mmol）を０℃で加え、それをこの温度で１時間撹拌した。Celiteを加え、揮発物を減圧下で除去した。粗生成物を溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２，６−ジメトキシ−ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)⁺ = 243.2.

工程Ｃ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 6.53 (br s, 1H), 5.53 (t, 1H), 4.40 (dd, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).

調製例９ｃｅ：（６−クロロピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
ＭｅＣＮ２１mL中の安息香酸クロロメチル３．００ｇ（１７．５９mmol）の溶液に、ＮａＩ５．７９９ｇ（３８．６９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。沈殿物を濾過し、有機相を濃縮して、安息香酸ヨードメチルを黄色の油状物として与えた。

工程Ｂ：
活性化亜鉛の調製例：亜鉛を、１０％ＨＣｌ、続いて水、次にエタノール、次にジエチルエーテルで迅速に洗浄した。活性化亜鉛をアルゴン下で保存した。過剰量の活性化亜鉛をＴＨＦ３mLに懸濁し、１，２−ジブロモエタン３４９mg（１６０μL、１．８５７mmol）で処理し、得られた混合物を６０℃でアルゴン下、３０分間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、トリメチルクロロシラン１５４mg（１８０μL、１．４１８mmol）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＬｉＣｌ６４．５mg（１．５２１mmol）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。

ＴＨＦ３mL中の安息香酸ヨードメチル（１．６０ｇ、６．１１mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、ＴＨＦ６mL中の４，６−ジクロロピリミジン５３７mg（３．６０５mmol）及びトリス［トリス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）ホスフィン］パラジウム（０）｛超安定化Ｐｄ（０）触媒｝５０２mg（０．１８０mmol）の溶液に加え、得られた混合物をアルゴン下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｃ：
ＭｅＯＨ３２mL中の安息香酸（６−クロロピリミジン−４−イル）メチル８００mg（３．２１７mmol）の溶液に、ＮａＯＭｅ１７mg（０．３１５mmol）を加えた。それを室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 8.94 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.76 (s, 2H).

調製例９ｃｆ：（２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）メタノール
無水ＴＨＦ１５mL中の２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチル１．００ｇ（５．４９mmol）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ１２mL（ＴＨＦ中１M）を加え、それを室温で３０分間撹拌し、次にさらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ１２mLを加えた。１時間後、過剰量のＤＩＢＡＬ−Ｈをプロパン−２−オールで、次に水でクエンチした。飽和ＮａＦ水溶液を反応混合物に加え、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.07 (s, 1H), 5.55 (t, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

調製例９ｃｇ：（６−フェニルピリミジン−４−イル）メタノール
ＭｅＯＨ１５mL中の６−フェニルピリミジン−４−カルボン酸エチル１．００ｇ（４．３８mmol）の溶液に、ＮａＢＨ_４１７５mg（４．６３mmol）を室温で加え、それを７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で希釈し、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.97 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.68-7.45 (m, 4H), 5.45 (d, 2H).

調製例９ｃｈ：（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール
ＴＨＦ１１mL中の２−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル１８６０mg（１０．７８mmol）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ２１．６mL（ＴＨＦ中１M、２１．６mmol）を−７０℃で滴下し、それをこの温度で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ５mLをそれに−５０℃で加え、次に水５mLをそれに０℃で加えた。それを、Celiteを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次にそれを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 8.60 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.79 (s, 2H).

調製例９ｄａ：（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｇでブロモエタンを用いて、１−エチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。

工程Ｂ：
１−エチル−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.36 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.66 (br s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.99 (br s, 1H), 1.42 (t, 3H).

調製例９ｄｂ：（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｇで１−ブロモプロパンを用いて、１−プロピルピラゾールを得た。
MS: (M+H)⁺ = 111.2.

工程Ｂ：
１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.34 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.07 (dd, 2H), 1.85 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
MS: (M+H)⁺ = 141.2.

調製例９ｄｃ：［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｇで２−ブロモプロパンを用い、１−イソプロピルピラゾールを得た。

工程Ｂ：
１−イソプロピルピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.32 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.60 (h, 1H), 4.50 (d, 2H), 1.36 (d, 6H).
MS: (M+H)⁺ = 141.2.

調製例９ｄｄ：（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
１−ブチルピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.30 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
MS: (M+H)⁺ = 155.2.

調製例９ｄｅ：［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｆで１−ブロモ−３−メチル−ブタンを用い、１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.71 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 1.65 (q, 2H), 1.44 (h, 1H), 0.89 (d, 6H).

工程Ｂ：
１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.30 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.08 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.55 (h, 1H), 0.90 (d, 6H).

調製例９ｄｆ：［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.31 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.96 (d, 2H), 1.24 (m, 1H), 0.51-0.24 (m, 4H).
MS: (M+H)⁺ = 153.2.

調製例９ｄｇ：（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｇでブロモシクロペンタンを用い、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。

工程Ｂ：
１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.31 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.77 (p, 1H), 4.51 (d, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, 2H).
MS: (M+H)⁺ = 167.2.

調製例９ｄｈ：（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｇでブロモシクロヘキサンを用い、１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
MS: (M+H)⁺ = 151.2.

工程Ｂ：
１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.44 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.70 (d, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.05-1.21 (m, 10H).
MS: (M+H)⁺ = 181.2.

調製例９ｄｉ：（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
ピラゾール５９６mg（８．７５mmol）、４−ブロモ−テトラヒドロピラン２．８９ｇ（１７．５mmol）及び炭酸水素ナトリウム１．４７ｇ（１７．５mmol）の混合物を、１２０℃で１０日間撹拌した。完了の後、それをジエチルエーテル（３０mL）で希釈し、沈殿物を濾別し、揮発物を減圧下、室温で除去した。粗油状物をジエチルエーテル（２０mL）で希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：エタノール＝１００：１）により精製して、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾールを与えた。
MS: (M+H)⁺ = 153.2.

工程Ｂ：
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.46 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.12 (dd, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
MS: (M+H)⁺ = 183.1.

調製例９ｄｊ：｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール
工程Ａ：
ＤＭＦ１００mL中の１Ｈ−ピラゾール５ｇ（７９．４４mmol）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩１１．６４ｇ（８０．７９mmol）及び炭酸カリウム３０．０ｇ（２２０．３２mmol）の混合物を、６０℃で１４時間撹拌した。完了の後、揮発物を減圧下で除去した。残留物をクロロホルム（１００mL）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（２０mL）で希釈し、ＨＣｌ３４mL（ＥｔＯＨ中５N）を加えた。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エタンアミンを与えた。
MS: (M+H)⁺ = 140.2.

工程Ｂ：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エタンアミンから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.47 (br s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.21 (s, 6H).
MS: (M+H)⁺ = 170.1.

調製例９ｄｋ：［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｇで１−（ブロモメチル）−４−メトキシ−ベンゼンを用い、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。

工程Ｂ：
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.47 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.24 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
MS: (M+H)⁺ = 219.1.

調製例９ｄｌ：［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｆで４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−ブタンを用い、１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.75 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).

工程Ｂ：
１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.36 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.16 (t, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 2H).

調製例９ｄｍ：（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｆで１−ブロモペンタンを用い、１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.70 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 1.75 (p, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).

工程Ｂ：
１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.31 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.05 (t, 2H), 1.74 (p, 2H), 1.34-1.17 (m, 4H), 0.86 (t, 3H).

調製例９ｄｎ及び調製例９ｄｏ：（１Ｒ又はＳ）−１−（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール及び（１Ｓ又はＲ）−１−（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール
乾燥ＴＨＦ３０mL中の１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール２．００ｇ（調製例９ｄｍ、工程Ａ、１４．４７mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ１０mL（１．６M、１６mmol）を−７８℃で滴下し、混合物をこの温度で１時間撹拌し、次にアセトアルデヒド８４８mg（２０．０mmol）を滴下し、−７８℃で９０分間撹拌した。混合物を、冷却した飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注いだ。相を分離した；水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−ペンチルピラゾール−３−イル）エタノールを与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.30 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 1.75 (p, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.35-1.15 (m, 4H), 0.86 (t, 3H).

鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーカラムにより分離した：ＡＤ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＨ。先に溶出した生成物を調製例９ｄｎとして回収し、後から溶出した生成物を調製例９ｄｏとして回収した。

調製例９ｄｐ：［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製例９ａ５）及び１−ブロモ−２−メトキシ−エタンから出発し、一般手順９Ｆを使用して、５−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.22 (s, 3H).

注記：３−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールも得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.65 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).

工程Ｂ：
５−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.20 (s, 3H).

調製例９ｄｑ：［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製例９ａ５）及び１−ブロモ−３−メトキシ−プロパンから出発し、一般手順９Ｆを使用して、５−（ジメトキシメチル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 1.96 (m, 2H).

注記：３−（ジメトキシメチル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾールも得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.66 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 1.97 (m, 2H).

工程Ｂ：
５−（ジメトキシメチル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.97 (m, 2H).

調製例９ｄｒ：［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製例９ａ５）及び１−ブロモ−２−エトキシ−エタンから出発し、一般手順９Ｆを使用して、５−（ジメトキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.06 (t, 3H).

注記：３−（ジメトキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）ピラゾールも得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.65 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.05 (t, 3H).

工程Ｂ：
５−（ジメトキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (q, 2H), 1.05 (t, 3H).

調製例９ｄｓ：｛１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール
工程Ａ：
５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製例９ａ５）及び１−（２−ブロモエトキシ）−２−メトキシ−エタンから出発し、一般手順９Ｆを使用して、５−（ジメトキシメチル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾールを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).

注記：３−（ジメトキシメチル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾールも得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.66 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).

工程Ｂ：
５−（ジメトキシメチル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.19 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (s, 3H).

調製例９ｄｔ：（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
tert−ブチルヒドラジン塩酸塩から出発し、一般手順９Ｄを使用して、１−tert−ブチル−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.34 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.57 (s, 9H).

注記：１−tert−ブチル−３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールも得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.75 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.50 (s, 9H).

工程Ｂ：
１−tert−ブチル−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.27 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 1.56 (s, 9H).

調製例９ｄｕ：［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（水中７０w/w％）から出発し、一般手順９Ｄを使用して、ナトリウムメトキシドの非存在下、５−（ジメトキシメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オールを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 6.83 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.40 (d, 6H), 2.88 (m, 1H), 2.50 (m, 1H).

工程Ｂ：
５−（ジメトキシメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、標記生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.48 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.46 (t, 1H), 5.08 (q, 2H), 4.56 (d, 2H).

調製例９ｄｖ：［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
及び
調製例９ｄｗ：［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
工程Ａ：
シクロヘキシルメチルヒドラジン塩酸塩から出発し、一般手順９Ｄを使用して、１−（シクロヘキシルメチル）−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。この生成物が最初に溶出した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.38 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.89 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.48 (d, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.95 (dd, 2H).

注記：２番目に溶出した生成物は、１−（シクロヘキシルメチル）−３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールであった。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.64 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.23 (s, 6H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.47 (d, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.92 (dd, 2H).

工程Ｂ１：
１−（シクロヘキシルメチル）−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノールを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.31 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.90 (d, 2H), 1.84 (m, 1H) 1.69-1.55 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.96 (m, 2H).

工程Ｂ２：
１−（シクロヘキシルメチル）−３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノールを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.56 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 1.75 (m, 1H) 1.69-1.56 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.91 (m, 2H).

調製例９ｅａ：［６−（２−フリル）−２−ピリジル］メタノール
ジオキサン２０mL中の（６−ブロモ−２−ピリジル）メタノール９４０mg（５．００mmol）の溶液に、２−（２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．９４ｇ（１０．０mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３４．８９ｇ（１５．０mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５７７mg（０．５０mmol）を加え、それをＮ_２下、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)⁺ = 176.2.

調製例９ｅｂ：［６−（２−チエニル）−２−ピリジル］メタノール
ジオキサン１５mL中の（６−ブロモ−２−ピリジル）メタノール６２４mg（３．３０mmol）の溶液に、２−チエニルボロン酸８５０mg（６．６０mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３３．２５ｇ（１０．０mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３８５mg（０．３３mmol）を加え、それをＮ_２下、０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)⁺ = 192.2.

調製例９ｅｃ：（１−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
ＤＭＦ５mL中の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール６９０mg（１０．０mmol）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３１．５０ｇ（１１．０mmol）及びブロモブタン１．５０ｇ（１１．０mmol）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水５０mLに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。位置異性体を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した：２−ブチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾールが最初に溶離し、次に１−ブチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールが溶出した。
１−ブチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.87 (m, 3H).

工程Ｂ：
ＴＨＦ１５mL中の１−ブチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール４２８mg（３．４０mmol）の冷却した溶液に、Ｎ_２下、ＢｕＬｉ２．３５mL（１．６M、３．７４mmol）を−７８℃で加え、それを１５分間撹拌し、次にＤＭＦ０．３００mL（３．７４mmol）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。それを氷水５０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ２０mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２５０mg（６．５０mmol）を０℃で加え、この温度で１時間、次にそれを室温で１６時間撹拌した。次に水１mLを加え、揮発物を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.59 (s, 1H), 5.46 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.32 (t, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.90 (m, 3H).

調製例９ｅｄ：［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
アセトニトリル５mL中の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール６９０mg（１０．０mmol）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３１．５０ｇ（１１．０mmol）及び１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン１．６８ｇ（１１．０mmol）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。位置異性体を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した：２−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールが最初に溶離し、次に１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールが溶出した。
１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.12 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.42 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.04 (m, 2H).

工程Ｂ：
ＴＨＦ１２mL中の１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール３７８mg（２．７０mmol）の冷却した溶液に、Ｎ_２下、ＢｕＬｉ１．９０mL（１．６M、３．０４mmol）を−７８℃で加え、それを３０分間撹拌し、次にＤＭＦ０．２２０mL（３．００mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。それを氷水４０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ１６mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２００mg（５．２９mmol）を０℃で加え、この温度で１時間撹拌し、次にそれを室温で１６時間撹拌した。次に水１mLを加え、揮発物を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.60 (s, 1H), 5.46 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.37 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.04 (m, 2H).

調製例９ｅｅ：（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：（Tang, Bo-Xiao et al Synthesis 2008, 1707）
１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール２０７mg（３．００mmol）、ヨードベンゼン７３５mg（３．６０mmol）、酸化銅（Ｉ）５７mg（０．６０mmol）、１，１０−フェナントロリン２１６mg（１．２０mmol）、及びＴＢＡＦ水和物２．３５ｇ（９．００mmol）の混合物をアルゴン下、１１５℃で２２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.84 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 1H).

工程Ｂ：
ＴＨＦ７mL中の１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール２１６mg（１．５０mmol）の冷却した溶液に、Ｎ_２下、ＢｕＬｉ１．００mL（１．６M、１．６０mmol）を−７８℃で加え、それを１５分間撹拌し、次にＤＭＦ０．１３０mL（１．６３mmol）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。それを氷水３０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ９mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１１１mg（２．９４mmol）を０℃で加え、この温度で１時間撹拌し、次にそれを室温で１６時間撹拌した。次に水１mLを加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)⁺ = 176.2.

調製例９ｅｆ：［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
アセトニトリル２０mL及びＤＭＦ３mL中の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸エチル２．５０ｇ（１７．７mmol）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３３．１９ｇ（２３．１mmol）及び１−ブロモ−２−メトキシ−エタン３．２０ｇ（２３．１mmol）を加え、混合物を３５℃で２４時間撹拌した。次にそれを濾過し、減圧下で濃縮した。位置異性体を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した：２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルが最初に溶離して、続いて１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸エチルが溶出した。
１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸エチルの¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.22 (s, 1H), 4.59 (t, 2H), 4.43 (q, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.42 (t, 3H).

工程Ｂ：
ＥｔＯＨ５mL中の１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸エチル２２３mg（１．１２mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１０５mg（２．７８mmol）を０℃で加え、混合物をこの温度で１時間撹拌し、次にそれを室温で１６時間撹拌した。次に水１mLを加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭで分解し、固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、標記生成物を黄色の油状物として与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.64 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.37 (s, 3H).

調製例９ｅｇ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−ピペラジン−２−オン
ＴＨＦ５mL中の１−メチルピペラジン−２−オン４５０mg（３．００mmol）とＫ_２ＣＯ_３１．００ｇ（７．２４mmol）との混合物に、２−ブロモエタノール１mL（１４．１mmol）を加え、混合物を６５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−ピペラジン−２−オンを与えた。
MS: (M+H)⁺ = 159.4.

調製例９ｅｈ：２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エタノール
工程Ａ：
乾燥エタノール２５０mL中の２−ピペラジン−１−イルエタノール５．２０８ｇ（４０mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン８．０６３ｇ（６６mmol）及び（２，２，２−トリフルオロアセチル）２，２，２−トリフルオロアセタート１２．１mL（８７mmol）を少しずつ加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノンを与えた。

工程Ｂ：
ＴＨＦ５０mL中の２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノン３．３００ｇ（１４．６mmol）とイミダゾール１．９８８ｇ（２９．２mmol）との混合物に、クロロ（トリイソプロピル）シラン４．７mL（２１．９mmol）を滴下し、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−トリイソプロピルシリルオキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノンを与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 166 (5), 195 (100), 339 (11), 382 (1, [M⁺]).

工程Ｃ：
ＴＨＦ１５mL中の２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−トリイソプロピルシリルオキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノン１．５５ｇ（４．０mmol）の溶液に、ＢＨ_３×ＴＨＦ１２mL（ＴＨＦ中１．０M、１２mmol）を撹拌しながら加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを４５℃で加熱した。混合物を室温に冷まし、過剰量のＢＨ_３をＭｅＯＨの添加により分解した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで再び同時蒸着させた。次に粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トリイソプロピル［２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］シランを与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 138 (7), 165 (5), 181 (100) 325 (9), 368 (4, [M⁺]).

工程Ｄ：
ＴＨＦ１０mL中のトリイソプロピル［２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］シラン０．５３６ｇ（１．４５mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ１．５２mL（ＴＨＦ中１．０M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 3.64 (t, 2H), 3.06 (br s, 2H), 2.98 (q, 2H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.63-2.53 (m, 5H).

調製例９ｅｉ：２−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エタノール
工程Ａ：
乾燥エタノール６０mL中の２−ピペラジン−１−イルエタノール３．２５４ｇ（２５mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン７．８２ｇ（６４mmol）及び（２，２−ジフルオロアセチル）２，２−ジフルオロアセタート８mL（６４mmol）を加え、室温で撹拌した。２つ目の部分の４−ジメチルアミノピリジン７．８２ｇ（６４mmol）及び（２，２−ジフルオロアセチル）２，２−ジフルオロアセタート８mL（６４mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，２−ジフルオロ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノンを与えた。

工程Ｂ：
２，２−ジフルオロ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノン１．８００ｇ（８．６５mmol）及びイミダゾール１．１７８ｇ（１７．３mmol）をＴＨＦ２５mLに溶解し、クロロ（トリイソプロピル）シラン２．８mL（１３．０mmol）を溶液に滴下し、さらなる変換が観察されなくなるまで、これを室温で撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，２−ジフルオロ−１−［４−（２−トリイソプロピルシリルオキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノンを与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 148 (4), 177 (100), 321 (5), 364 (1, [M⁺]).

工程Ｃ：
ＴＨＦ１５mL中の２，２−ジフルオロ−１−［４−（２−トリイソプロピルシリルオキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノン１．４０ｇ（３．８４mmol）の溶液に、ＢＨ_３×ＴＨＦ７．７mL（ＴＨＦ中１．０M）を撹拌しながら加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を４５℃で加熱した。室温に冷ました後、過剰量のＢＨ_３を、ＭｅＯＨの添加により分解した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで再び同時蒸着した。次に粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ−トリイソプロピル−シランを与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 59 (5), 70 (7), 97 (5), 120 (9), 147 (3), 163 (100), 307 (3) 350 (1, [M⁺]).

工程Ｄ：
ＴＨＦ１０mL中の２−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ−トリイソプロピル−シラン０．５４７ｇ（１．５６mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ１．６４mL（ＴＨＦ中１．０M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 5.87 (tt, 1H), 3.60 (t, 2H), 2.74 (td, 2H), 2.66-2.41 (m, 10H).

調製例９ｅｊ：［２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミジン
ヒドロキシルアミン塩酸塩１当量をＭｅＯＨ（１mL／mmol）に溶解し、ＮａＨＣＯ_３１当量を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次に（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を加熱還流した。ＭｅＯＨを部分的に蒸発させ、残留物を濾過し、減圧下で乾燥させた。

工程Ｂ：４−（ジメトキシメチル）−２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン
一般手順９Ｃと、この中間体を使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジンを得た。
HRMS C₁₅H₁₅N₂O₃F₃の計算値: 328.1035, 実測値: 329.1099 (M+H).
¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆): 3.35 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.36 (m, 1H) 7.54 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.96 (d, 1H).
¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆): 54.1, 56.3, 103.0, 107.7, 112.9, 116.8, 124.1, 129.1, 130.6, 134.1, 158.7, 160.3, 165.0, 165.5.

工程Ｃ：［２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メタノール
４−（ジメトキシメチル）−２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジンから出発して、一般手順９Ａを使用して、調製例９ｅｊを得た。
MS: (M+H)⁺ = 285.2.

調製例９ｅｋ：［１−（４−ピリジルメチル）ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：４−［［５−（ジメトキシメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］ピリジン
（ヒドラジノメチル）ピリジン二塩酸塩から出発し、一般手順９Ｄを使用して、４−［［５−（ジメトキシメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］ピリジンを得た。
¹H NMR: (500 MHz, DMSO-d₆): 3.17 (s, 6H), 5.40 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.37 (d, 1h), 7.02 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 8.50 (d, 2H).
¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆): 52.2, 53.3, 97.3, 106.7, 122.3, 139.0, 140.0, 147.1, 150.1.

工程Ｂ：［２−（４−ピリジルメチル）ピラゾール−３−イル］メタノール
４−［５−（ジメトキシメチル）ピラゾール−１−イル］ピリジンから出発し、一般手順９Ｂを使用して、調製例９ｅｋを得た。
¹H NMR: (500 MHz, DMSO-d₆) = 4.46 (d, 2H), 5.35 (br, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.25 (d, 1H), 7.04 (dm, 2H), 7.43 (d, 1H), 8.49 (dm, 2H).
¹³C NMR: (125 MHz, DMSO-d₆) = 51.6, 54.3, 105.9, 122. 4, 138.9, 143.5, 147.2, 150.1.

調製例９ｅｌ：［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル］メタノール
及び
調製例９ｅｍ：［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：３−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール及び５−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール
２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩から出発し、一般手順９Ｄを使用して、３−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピラゾールを最初に溶離する生成物として得た。
MS: (M+H)⁺ = 249.2.

２番目に溶離する生成物は、３−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピラゾールであった。
MS: (M+H)⁺ = 249.2.

工程Ｂ１：［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル］メタノール
３−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル］メタノールを調製例９ｅｌとして得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.08 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (td, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.13 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).

工程Ｂ２：［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−５−イル］メタノール
５−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−５−イル］メタノールを調製例９ｅｍとして得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.55 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.07 (td, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.14 (t, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.75 (s, 3H).

調製例９ｅｎ：［１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−５−イル］メタノール
及び
調製例９ｅｏ：［１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］メタノール
工程Ａ：５−（ジメトキシメチル）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール及び３−（ジメトキシメチル）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール
（２−メトキシフェニル）メチルヒドラジン塩酸塩から出発し、一般手順９Ｄを使用して、５−（ジメトキシメチル）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾールをを最初に溶離する生成物として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 3.19 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.56 (dm 1H), 6.84 (m, 1H), 7.01 (dm, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.46 (d, 1H).
¹³C NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 48.2, 53.1, 55.2, 97.2, 106.2, 111.0, 120.7, 128.0, 129.1, 138.5.

２番目に溶離する生成物は、３−（ジメトキシメチル）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾールであった。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 3.23 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.82 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.03 (dm, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.69 (d, 1H).
¹³C NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 50.5, 52.9, 55.9, 99.8, 104.0, 111.3, 120.8, 129.0, 129.6, 131.6.

工程Ｂ１：［２−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］メタノール
５−（ジメトキシメチル）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、［１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−５−イル］メタノールを調製例９ｅｎとして得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.39 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.29 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).

工程Ｂ２：［１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］メタノール
３−（ジメトキシメチル）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾールから出発し、手順９Ｂを使用して、［１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］メタノールを調製例９ｅｏとして得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.63 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.19 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.97 (t, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.82 (s, 3H).

調製例９ｅｐ：［１−（２−エトキシエチル）ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：５−（ジメトキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）ピラゾール
５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製例９ａ５）及び２−ブロモエチルエチルエーテルから出発し、一般手順９Ｆを使用して、５−（ジメトキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）ピラゾールを得た。
MS: (M+H)⁺ = 215.2.

工程Ｂ：［１−（２−エトキシエチル）ピラゾール−５−イル］メタノール
５−（ジメトキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、［２−（２−エトキシエチル）ピラゾール−３−イル］メタノール（調製例９ｅｐ）を得た。
HRMS C₈H₁₄N₂O₂の計算値: 170.1055, 実測値: 171.1135 (M+H).

調製例９ｅｑ：［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−ベンズアミジン
ヒドロキシルアミン塩酸塩１１．４８ｇ（１６５mmol）及びＮａＨＣＯ_３１３．８７ｇ（１６５mmol）を、ＭｅＯＨ１２０mLに溶解し、室温で３０分間撹拌した。２−フルオロベンゾニトリル１０ｇ（８２．６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７５℃で撹拌した。溶媒を部分的に蒸発させ、残留物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。

工程Ｂ：２−フルオロベンズアミジン
２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−ベンズアミジン１２．６７ｇ（８１．５５mmol）をＡｃＯＨに０℃で溶解し、Ａｃ_２Ｏ９．２４mL（９７．８６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ６３０mgを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＨ_２４bar下、撹拌した。混合物をCeliteで濾過し、揮発物を減圧下で除去して、２−フルオロベンズアミジンを得た。
MS: (M+H)⁺ = 139.4.

工程Ｃ：４−（ジメトキシメチル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン
２−フルオロベンズアミジンから出発し、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)⁺ = 249.2.

工程Ｄ：［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
４−（ジメトキシメチル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジンから出発し、一般手順９Ａを使用して、［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｅｑ）を得た。
MS: (M+H)⁺ = 205.2.

調製例９ｅｒ：［２−［２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：Ｎ’，２−ジヒドロキシベンズアミジン
Ｈ_２Ｎ−ＯＨ×ＨＣｌ１７．５ｇ（２５２mmol）をメタノール２５０mLに溶解し、次にＮａＨＣＯ_３２１．１ｇ（２５２mmol）を加え、それを室温で３０分間撹拌した。次に２−ヒドロキシベンゾニトリル１５．０ｇ（１２６mmol）を加え、５時間還流した。混合物を０℃に冷却し、それを濾過し、濾液を濃縮乾固した。水７５mLを加え、それを酢酸エチル３×７５mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、明黄−褐色の結晶を与えた。
MS (ESI+): 153.2

工程Ｂ：２−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェノール
Ｎ’−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアミジン１８．０ｇ（１１８mmol）を酢酸３５０mLに溶解し、無水酢酸１３．４mL（１４．４９ｇ、１４１．９mmol）を４０℃で滴下した。次にそれを５０℃で４５分間撹拌して、ＨＰＬＣによる１００％変換に達成した。Ｐｄ／Ｃ（７m/m％、Ｐｄ担持Ｃ、Strem Catalog No: 46-1900）１．２６ｇを加え、混合物をＨ_２雰囲気４bar下、４時間撹拌して、１００％変換に達した。次にそれを、Celiteを通して濾過し、酢酸で洗浄し、濾液を濃縮乾固し、次に粗生成物にジエチルエーテル２０mLを加え、そのようにして得た混合物を１０分間超音波処理した。それを濾過し、沈殿物をジエチルエーテル３０mLで洗浄し、次に沈殿物を乾燥させて、明黄色の結晶を与えた。得られたアミジン酢酸塩をさらなる精製をせずに使用した。

粗アミジンをメタノール３５０mLに溶解し、次にナトリウムメトキシド１６．０ｇ（２９５mmol）を室温で少しずつ加え、次に（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（調製例９ａ１）２８．７ｇ（１６６mmol）を加え、反応混合物を３時間還流した。揮発物を蒸発させ、次にブライン１５０mLを加え、２N ＨＣｌを用いてｐＨを６にした。混合物を酢酸エチル３×１５０mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
MS (ESI+): 247.2

工程Ｃ：４−（ジメトキシメチル）−２−［２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］ピリミジン
ＤＭＦ６０mL中の２−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェノール５．０６ｇ（２０．５mmol）の溶液に、炭酸セシウム７．７０ｇ（２３．６mmol）を加え、反応混合物を室温で６時間、次に３５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下（５５℃、１０mbar）で濃縮し、次にブライン６０mLを加え、それを酢酸エチル３×６０mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
MS (ESI+): 264.2

工程Ｄ：［２−［２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メタノール
５N ＨＣｌ（２２mL、１．２mL／mmol）をジオキサン２２mL（１．２mL／mmol）で希釈し、次に４−（ジメトキシメチル）−２−［２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］ピリミジン４．８１ｇ（１８．２７mmol）を加え、反応混合物をアルゴン下、５０℃で１６時間撹拌して、ＨＰＬＣにより９８％の変換に達した。反応混合物を０℃に冷却した。ナトリウムヒドロキシド５．６ｇ（１４０mmol）及びＫ_２ＣＯ_３溶液（１０％水溶液）を少しずつ添加することにより、ｐＨを９に調整した。０℃で水素化ホウ素ナトリウム７９５mg（１．１５当量、２１mmol）を反応混合物に少しずつ加え、それを３０分間撹拌した。次にブライン２０mLを加え、それを酢酸エチル２×６０mLで抽出した。水相に飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液３０mLを加え、それを酢酸エチル２×６０mLで再び抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するISCO 80g Silica Goldカラムで精製して、調製例９ｅｒを白色の結晶として与えた。
MS (ESI+): 220.2

調製例１０ａ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ａ）１．７７ｇ（２．５mmol）、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）１．１７ｇ（７．５mmol）及びＰＰｈ_３１．９７ｇ（７．５mmol）を、乾燥トルエン５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１．７４ｇ（７．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.70 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.12 (dd, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.56 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (br s, 4H), 2.24 (br s, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C₄₃H₄₄ClFN₆O₅S₂の計算値: 842.2487, 実測値: 843.2660 (M+H).

調製例１０ｂ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｂ）０．９７５ｇ（１．５mmol）、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）０．７０２ｇ（４．５mmol）及びＰＰｈ_３１．１８０ｇ（４．５mmol）を、乾燥トルエン５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１．０３６ｇ（４．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏを加え、混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。濾液を濃縮し、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.69 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.30 (dd, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.29 (dd, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.19 (t, 1H), 4.15 (t, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.56 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C₄₀H₃₉ClFN₅O₅S₂の計算値: 787.2065, 実測値: 788.2148 (M+H).

調製例１０ｃ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｃ）１．３９ｇ（２．００mmol）、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）０．９４ｇ（６．００mmol）及びＰＰｈ_３１．５７ｇ（６．００mmol）を、乾燥トルエン４０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１．３８ｇ（６．００mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.70 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.00 (dm, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.35 (dm, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.49 (dd, 1H), 2.27 (br s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C₄₁H₄₂ClFN₆O₆S₂の計算値: 832.2280, 実測値: 833.2332 (M+H).

調製例１０ｄ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｐ）１．８０ｇ（２．５mmol）、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）１．１７ｇ（７．５mmol）及びＰＰｈ_３１．９７ｇ（７．５mmol）を、乾燥トルエン５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１．７４ｇ（７．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
HRMS C₄₄H₄₆ClFN₆O₅S₂の計算値: 856.2644, 実測値: 857.2743 (M+H).

調製例１０ｅ：（２Ｒ）−２−［（５Ｒ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｑ）１．７７ｇ（２．５mmol）、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）１．１７ｇ（７．５mmol）及びＰＰｈ_３１．９７ｇ（７．５mmol）を、乾燥トルエン５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１．７４ｇ（７．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
MS: (M+H) = 843.2

調製例１０ｆ：（２Ｓ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−［（５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｒ）１．７７ｇ（２．５mmol）、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）１．１７ｇ（７．５mmol）及びＰＰｈ_３１．９７ｇ（７．５mmol）を、乾燥トルエン５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１．７４ｇ（７．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
MS: (M+H) = 843.2

調製例１１ａ：（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（ジアステレオ異性体の混合物）
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｅ）４０３mg（０．８０mmol）、［２−クロロ−３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例５ｅ）３７１mg（０．８５mmol）、Ａｔａｐｈｏｓ５７mg（０．０８mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３６５２mg（２．００mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mLに溶解した。混合物を１１０℃に１５分間マイクロ波照射により加熱した。次に水を加え、２M ＨＣｌでｐＨを６にした。次にそれをＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−２−エチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（MS (M+H): 735.2）を得た。次にそれを溶解し、トルエン２mLに溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１M中０．４５mmol）０．４５mLを加え、混合物を５分間撹拌した。次にそれをＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１１ａをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS (M+H): 579.2(両方のジアステレオマーについて)

調製例１１ｂ：（２Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（ジアステレオ異性体の混合物）
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｅ）５０３mg（１．００mmol）、２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ｇ）３７８mg（１．５０mmol）、Ａｔａｐｈｏｓ２１mg（０．０３mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３６５２mg（２．００mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mLに溶解した。混合物を１１０℃に１０分間マイクロ波照射によりに加熱した。次に水を加え、２M ＨＣｌでｐＨを６にした。次にそれをＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１１ｂをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS (M+H): 549.0, (M-H): 547.0(両方のジアステレオマーについて)

調製例１２：４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｃ）２５．００ｇ（８４．３１mmol）、１−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｂ）３９．９４ｇ（１０１．２mmol）及びＫ_３ＰＯ_４５３．６９ｇ（２５２．９mmol）を、ＤＭＥ３００mL及び水２００mLに溶解した。酢酸パラジウム９４６mg（４．２２１mmol）及び^ｎＢｕＰＡｄ_２３．０２１ｇ（８．４３３mmol）を加え、次にさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン雰囲気下、６０℃で撹拌した。次にＤＭＥを蒸発させ、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄した。濾過した固体にＭｅＣＮ１００mLを加え、それを超音波処理し、次にそれを濾過して、淡黄色の固体を調製例１２として与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.54 (br s, 4H), 2.32 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).

調製例１３：４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１２）２１．９５ｇ（５０．２０mmol）を、Ｎ_２下、乾燥ＴＨＦ５００mLに溶解し、次にそれを−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド５０．２０mL（１００．４mmol、ＴＨＦ中２M、ＥｔＰｈ、ヘキサン）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次にヨウ素２５．４８ｇ（１００．４mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。揮発物を蒸発させた；残留物をＤＣＭで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭｅＣＮ５０mLを加え、それを１０分間超音波処理し、濾過し、ＭｅＣＮで洗浄して、淡黄色の固体を調製例１３として与えた。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.93 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.34 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).

調製例１４：４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１３）３．００ｇ（５．３２mmol）、２−（２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２．０６ｇ（９．０５mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ３７７mg（０．５３mmol）及び炭酸セシウム５．２０５ｇ（１５．９７mmol）を、２５０mL容量のフラスコに入れた。ジオキサン８０mL及び水２０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、アルゴン雰囲気下、７０℃で撹拌した。ブラインを反応混合物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、次に溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１４を与えた。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.93 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).

調製例１５ａ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｉ）４８３mg（１．００mmol）を、ＭｅＣＮ１０mLに溶解し、次にＭｅＣＮ１０mLに懸濁したテトラフルオロホウ酸ニトロニウム１３９mg（１．０５mmol）を加え、混合物を０℃で５０分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１５ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 11.19 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.72 (m, 2H), 5.59 (dd, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.74-2.61 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
HRMS C₂₅H₂₂ClN₃O₆Sの計算値: 527.0918, 実測値: 528.0986 (M+H).

調製例１５ｂ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ａ）１．３３９ｇ（２．５３６mmol）を、ＭｅＯＨ４０mLに溶解した。Selcat Q6 ２７０mgを加え、混合物をＨ_２圧４atm下、４０℃で９０分間撹拌した。次にそれをCeliteを通して濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１５ｂを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.78 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.67 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.88 (br s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.92 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
HRMS C₂₅H₂₄ClN₃O₄Sの計算値: 497.1176, 実測値: 498.1259 (M+H).

調製例１５ｃ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［７−クロロ−２−（クロロメチル）−６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｂ）１００mg（０．２０mmol）を、乾燥トルエン０．５mLにＮ_２下、溶解した。オルトクロロ酢酸トリエチル５７μL（０．３０mmol）を加え、混合物を１００℃で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１５ｃを得た。
MS (M+H): 556.0.

調製例１５ｄ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｉ）４８３mg（１．０mmol）を、ＥｔＯＨ５mLに溶解し、次にヨウ素３０５mg（１．２mmol）及びＡｇ_２ＳＯ_４４０５mg（１．３mmol）を加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。次にそれを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１５ｄを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 10.10 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.63 (m, 2H), 5.49 (dd, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
HRMS C₂₅H₂₂ClIN₂O₄Sの計算値: 608.0034, 実測値: 609.0130 (M+H).

調製例１５ｅ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｉ）４８３mg（１．０mmol）を、ＴＨＦ５mLに溶解し、次にＮＣＳ１４７mg（１．１mmol）を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１５ｅを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 10.21 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.66 (m, 2H), 5.52 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.70-2.60 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
HRMS C₂₅H₂₂Cl₂N₂O₄Sの計算値: 516.0677, 実測値: 517.0772 (M+H).

調製例１５ｆ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（５−ブロモ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｉ）１６９mg（０．３５mmol）をＴＨＦ２mLに溶解し、次にＮＢＳ６４mg（０．３６mmol）を加え、混合物を５０℃で１０分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１５ｆを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 10.10 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.65 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.70-2.59 (m, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.16 (t, 3H).
MS (M+H): 561.0, (M-H): 559.0.

特記の無い限り、調製例１６ａ〜１６ｇの化合物は、以下に記載の一般手順１６Ａを使用して得た。

一般手順１６Ａ：
４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ）２．５当量、適切なアルコール１．０当量及び炭酸セシウム１．５当量を、乾燥ＤＭＳＯ（調製例１ｄについて０．２５M）に溶解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、それを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを７とし、次にそれを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

調製例１６ａ：（２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして（２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｇ）を使用して、本発明者らは調製例１６ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.49 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.73 (dt, 1H), 5.92 (dd, 2H), 5.82 (t, 1H), 4.20 (dq, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.21 (t, 3H).

調製例１６ｂ：（２Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして（２Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｄ）を使用して、本発明者らは調製例１６ｂを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.48 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.54 (dt, 2H), 4.19 (dq, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).

調製例１６ｃ：（２Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして（２Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｅ）を使用して、本発明者らは調製例１６ｃを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.48 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.54 (dt, 2H), 4.19 (dq, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).

調製例１６ｄ：３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｂ）を使用して、本発明者らは調製例１６ｄを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.47 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.94 (dd, 1H), 4.18 (dq, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 2.90 (q, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.16 (t, 3H).

調製例１６ｅ：（２Ｓ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ａｚ）を使用して、本発明者らは調製例１６ｅを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.48 (s, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).

調製例１６ｆ：（２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂａ）を使用して、本発明者らは調製例１６ｆを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.48 (s, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).

調製例１６ｇ：（２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして（２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキプロパン酸エチル（調製例３ｂｈ）を使用して、本発明者らは調製例１６ｇを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.49 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.73 (dt, 1H), 5.92 (dd, 2H), 5.82 (t, 1H), 4.20 (dq, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.21 (t, 3H).

調製例１７ａ：（２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン酸エチル
及び
調製例１７ｂ：（２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
（２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル（調製例１６ａ）０．４８２ｇ（０．９２mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．７３７ｇ（２．７４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２０．０４１ｇ（０．１８mmol）、^ｎＢｕＰＡｄ_２０．１３０ｇ（０．３６mmol）、Ｂｕ_４ＮＯＨ溶液２．７mL（２．７mmol、水中１．０M）及びＤＭＥ６．６mLを、撹拌しながら、窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、次にそれをＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、先に溶出したジアステレオマーは調製例１７ａとして回収し、後から溶出したジアステレオマーは調製例１７ｂとして回収した。
調製例１７ａ： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.28 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
調製例１７ｂ： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.23 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.04 (t, 3H).

調製例１７ｃ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル（調製例１６ｂ）０．５２５ｇ（１．０mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．６７０ｇ（２．５mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ０．０６３ｇ（０．０９mmol）、Ｂｕ_４ＮＯＨ溶液２．５mL（２．５mmol、水中１．０M）及び２−ＭｅＴＨＦ４．５mLを、撹拌しながら、窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、次にそれをＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、後から溶出したジアステレオマーを調製例１７ｃとして回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.23 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.38 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).

調製例１７ｄ：（２Ｓ）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル（調製例１６ｃ）０．５２５ｇ（１．０mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．６７０ｇ（２．５mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ０．０６３ｇ（０．０９mmol）、Ｂｕ_４ＮＯＨ溶液２．５mL（２．５mmol、水中１．０M）及び２−ＭｅＴＨＦ４．５mLを、撹拌しながら窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、次にそれをＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、後から溶出したジアステレオマーを調製例１７ｄとして回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.23 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.38 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).

調製例１７ｅ：（２Ｒ）−３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
及び
調製例１７ｆ：（２Ｓ）−３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル（調製例１６ｄ）０．６４７ｇ（１．２４mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール０．７６６ｇ（調製例５ａ）（２．８５mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ０．０８７ｇ（０．１２mmol）、Ｂｕ_４ＮＯＨ溶液２．５mL（２．５mmol、水中１．０M）及び２−ＭｅＴＨＦ５mLを、撹拌しながら、窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、それを、Celiteパッドを通して濾過し、パッドを水及びＭＴＢＥの両方で洗浄した。次に相を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を含有する４つの立体異性体を最初に、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、後から溶出したラセミ混合物を回収した。次に混合物のさらなる分離をキラルクロマトグラフィーにより達成した。カラム：ＡＤ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＨ。先に溶出した鏡像異性体をee＞９９．８％を有する調製例１７ｅとして回収し、後から溶出した鏡像異性体をee：９９．６％を有する調製例１７ｆとして回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.25 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.57 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 0.94 (t, 3H).

調製例１７ｇ：（２Ｓ）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（調製例１６ｅ）０．４２５ｇ（０．８５mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．５７０ｇ（２．１２mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ０．０５３ｇ（０．０７５mmol）、Ｂｕ_４ＮＯＨ溶液２．１３mL（２．１３mmol、水中１．０M）及び２−ＭｅＴＨＦ４mLを、撹拌しながら、窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、それを、Celiteパッドを通して濾過し、パッドを水及びＭＴＢＥの両方で洗浄した。次に相を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、後から溶出したジアステレオマーを調製例１７ｇとして回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.45 (td, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).

調製例１７ｈ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（調製例１６ｆ）０．４２５ｇ（０．８５mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．５７０ｇ（２．１２mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ０．０５３ｇ（０．０７５mmol）、Ｂｕ_４ＮＯＨ溶液２．１３mL（２．１３mmol、水中１．０M）及び２−ＭｅＴＨＦ４mLを、撹拌しながら、窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、それを、Celiteパッドを通して濾過し、パッドを水及びＭＴＢＥの両方で洗浄した。次に相を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、後から溶出したジアステレオマーを調製例１７ｈとして回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.45 (td, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).

調製例１７ｉ：（２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
及び
調製例１７ｊ：（２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
（２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル（調製例１６ｇ）０．４８２ｇ（０．９２mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．７３７ｇ（２．７４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２０．０４１ｇ（０．１８mmol）、^ｎＢｕＰＡｄ_２０．１３０ｇ（０．３６mmol）、Ｂｕ_４ＮＯＨ溶液２．７mL（２．７mmol、水中１．０M）及びＤＭＥ６．６mLを、撹拌しながら、窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、次にそれをＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、先に溶出したジアステレオマーを調製例１７ｉとして、及び後から溶出したジアステレオマーを調製例１７ｊとして回収した。
調製例１７ｉ： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.28 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
調製例１７ｊ： ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.23 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.04 (t, 3H).

調製例１８ａ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｋ）４４４mg（０．８５mmol）、２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ｋ）２９７mg（１．００mmol）、ＰｄＣｌ_２×ｄｐｐｆ６２mg（０．０８５mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３３２６mg（１．００mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mL水に溶解した。混合物を１１０℃に１０分間マイクロ波照射により加熱した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。先に溶出したジアステレオ異性体を調製例１８ａとして回収した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.60 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).
HRMS C₂₉H₂₇ClN₂O₆Sの計算値: 566.1278, 実測値: 567.1360 (M+H).

調製例１８ｂ：（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（ジアステレオ異性体の混合物）
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｋ）５２２mg（１．００mmol）、２−クロロ−３，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ｌ）３５１mg（１．２４mmol）、ＰｄＣｌ_２×ｄｐｐｆ７３mg（０．１０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３４８９mg（１．５０mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mL水に溶解した。混合物を１１０℃に１２分間マイクロ波照射により加熱した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１８ｂをジアステレオ異性体の混合物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.25 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.06/6.94 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.65/6.61 (t, 1H), 6.11/6.06 (dd, 1H), 5.33/5.25 (dd, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.09/3.05 (dd, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.27/2.26 (s, 3H), 2.18/2.09 (s, 3H), 2.04/2.02 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).
HRMS C₂₉H₂₇ClN₂O₅Sの計算値: 550.1329, 実測値: 551.1412 (M+H).

調製例１８ｃ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｋ）５２２mg（１．００mmol）、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ｍ）４０３mg（１．５mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ７１mg（０．１mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３６５２mg（２．００mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mLに溶解した。混合物を１００℃に１５分間マイクロ波照射により加熱した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例１８ｃとして回収した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 10.56 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.17 (dt, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.06 (m, 6H), 1.08 (t, 3H).
HRMS C₂₈H₂₄ClFN₂O₅Sの計算値: 554.1078, 実測値: 555.1166 (M+H).

調製例１９ａ：３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル
４−クロロ−５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｆ）２．６７６ｇ（８mmol）、３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｃ）０．９３７ｇ（４mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３１．９５５ｇ（６mmol）を、フラスコ中に入れた。乾燥ＤＭＳＯ２０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。それを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを８とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１９ａを与えた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.50 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.82 (dd, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.71-3.59 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).

調製例２０ａ：（２Ｒ）−３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
及び
調製例２０ｂ：（２Ｓ）−３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル（調製例１９ａ）０．８５０ｇ（１．６mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．８５９ｇ（３．２mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ０．１１０ｇ（０．１６mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３１．０４３ｇ（３．２mmol）を、マイクロ波反応器管中に入れた。ジオキサン１６mL及びＨ_２Ｏ４．８mLを加え、混合物を窒素下、８０℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。混合物を、Celiteパッドを通して濾過し、パッドを水及びＭＴＢＥの両方で洗浄した。２M ＨＣｌで濾液のｐＨを７に調整し、次にそれを振盪した。水相をＭＴＢＥで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。４つの立体異性体を含有する混合物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより最初に分離し、後から溶出したラセミ混合物を回収した。次にこの混合物をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＡＤ、溶離液：ヘプタン／エタノール。先に溶出した生成物をee：９６．８％を有する調製例２０ａとして回収し、後から溶出した生成物をｅｅ＞９９．８％を有する調製例２０ｂとして回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.31 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.49 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 0.97 (t, 3H).

調製例２１：（２Ｒ）−２−（６−ブロモ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
６−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｅ）１５．３９ｇ（４１mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル１１．０８ｇ（６１．５mmol）及び炭酸セシウム２６．７１ｇ（８２mmol）を、１００mL容量のフラスコ中に入れた。乾燥ＤＭＳＯ４０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、アルゴン雰囲気下、７０℃で混合物を撹拌した。反応混合物を水２００mLに注ぎ、次にｐＨを約５とした。沈殿した生成物を濾過により回収した。
MS (M+H) = 519.0.

調製例２２：（２Ｒ）−２−［６−ブロモ−（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−（６−ブロモ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例２１）１．５５７ｇ（３．０mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）１．２８９ｇ（４．８mmol）、Ｐｄ（ｄｄｐｆ）Ｃｌ_２２１９mg（０．３mmol）及び炭酸セシウム２．９３１ｇ（９．０mmol）を、３０mL容量のマイクロ波管中に入れた。ジオキサン１２mL及び水６mLの添加の後、反応物を、撹拌しながら、窒素下、１２０℃で２５分間マイクロ波反応器中で加熱した。水を反応混合物に加え、２M ＨＣｌでｐＨを５とした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例２２として回収した。
MS (M+H) = 532.0.

調製例２３ａ：［２−クロロ−４−（４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｃ）３４．５０ｇ（１１６．３mmol）、［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例５ｃ）５９．３２ｇ（１３９．６mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２６５３mg（２．９０８mmol）、^ｎＢｕＰＡｄ_２２．０８５ｇ（５．８１７mmol）及びＫ_３ＰＯ_４７４．０９ｇ（３４９．０mmol）を、１Ｌ容量のフラスコ中に入れた。ＤＭＥ４５０mL及び水１５０mLの添加の後、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応物を窒素下、６０℃で撹拌した。反応混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をアセトニトリル／水（３：１）中で超音波処理し、濾過により回収して、調製例２３ａを与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.95 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.40-1.29 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H).

調製例２３ｂ：４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：
（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸４．２６ｇ（２５．０mmol）と２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール２．９５４ｇ（２５．０mmol）との混合物を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ１２５mLに溶解し、乾燥 Amberlyst 15 Ｈ^＋イオン交換樹脂０．２ｇ（予めトルエンと共に蒸発した）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。溶液を、Celiteパッドを通して濾過し、それを２−ＭｅＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させて、２−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを与えた。得られた物質をさらなる精製をせずに使用した。

工程Ｂ：
４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｃ）３．５５８ｇ（１２．０mmol）、２−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン３．６３６ｇ（工程Ａ、１４．４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２６７．４mg（０．３mmol）、^ｎＢｕＰＡｄ_２０．２１５ｇ（０．６mmol）及びＫ_３ＰＯ_４７．６４５ｇ（３６．０mmol）を、フラスコ中に入れた。ＤＭＥ４５mL及び水１５mLの添加の後、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。反応混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２３ｂを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.89 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.14 (dd, 1H), 2.14 (s, 3H).

調製例２４ａ：［２−クロロ−４−（４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
［２−クロロ−４−（４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例２３ａ）３８．００ｇ（８１．２７mmol）を、乾燥ＴＨＦ１Ｌに溶解し、次にアルゴン雰囲気下、 −７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド４８．７６mL（９７．５３mmol、ＴＨＦ、ＥｔＰｈ、ヘキサン中２M）を加え、混合物を７８℃で１時間撹拌した。次にヨウ素２４．７５ｇ（９７．５３mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を反応混合物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体を、アセトニトリル／水（３：１）中で超音波処理し、濾過により回収した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.91 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.39-1.30 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H).

調製例２４ｂ：４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２３ｂ）１．４８ｇ（５．０mmol）を、乾燥ＴＨＦ３０mLに溶解し、次にアルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド２．７５mL（５．５mmol、ＴＨＦ、ＥｔＰｈ、ヘキサン中２M）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次にヨウ素１．６７５ｇ（６．５mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を反応混合物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２４ｂを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.82 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H).

調製例２５：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
［２−クロロ−４−（４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例２４ａ）３７．８５ｇ（６３．７mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（調製例３ａｄ）１５．７１ｇ（７０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３６２．３ｇ（１９１mmol）を、５００mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６５℃で撹拌した。それを氷水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを６とし、次にそれを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ１００mLに溶解し、ＴＢＡＦ７６．４mL（ＴＨＦ中１M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。溶媒およそ５０mLを減圧下で蒸発させ、次にそれを酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例２５として回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.33 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 625.0055.

調製例２６ａ：（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１３）７．１ｇ（１２．６mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））４．４５ｇ（１５．１２mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３１２．３２ｇ（３２．８１mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１００mL及びＤＭＳＯ５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を９０℃で撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、次にそれをブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２６ａをジアステレオマーの混合物として得た。
MS: (M+H) = 821.0.

調製例２６ｂ：（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例２６ａ）６．７ｇ（８．１５mmol）をエタノール７５mLに溶解し、次にＨＣｌ７５mL（エタノール中１．２５M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。それを減圧下で濃縮し、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２６ｂをジアステレオマーの混合物として得た。
MS: (M+H) = 737.0.

調製例２６ｃ：（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例２６ｂ）５．５ｇ（７．４６mmol）、（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｄ）２．３ｇ（１４．９２mmol）及びトリフェニルホスフィン３．９１ｇ（１４．９２mmol）を、無水トルエン１００mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２．６ｇ（１４．９２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。それを減圧下で濃縮し、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２６ｃをジアステレオマーの混合物として得た。
MS: (M+H)⁺ = 873.0.

調製例２７：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｇ）４４１mg（０．６mmol）、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノール２５２mg（１．８mmol）及びトリフェニルホスフィン４７２mg（１．８mmol）を、無水トルエン１０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４１４mg（１．８mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。それを減圧下で濃縮し、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２７を得た。
MS: (M+H) = 856.6.

調製例２８ａ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例２７）８５７mg（１．０mmol）をＤＣＭ２０mLに溶解し、ＢＢｒ_３５．３mL（ＤＣＭ中１M、５．３mmol）を０℃で加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を０℃で撹拌した。それを水で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）でｐＨを６とし、次にそれをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２８ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 10.15 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.89-2.47 (br s, 8H), 2.77 (br s, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.42 (br s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).
MS: (M+H) = 843.2.

調製例２８ｂ：（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
工程Ａ：
ジメトキシエタン５０mL及び水１５mL中の４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン３．２１２ｇ（調製例１ｃ、１０．８３mmol）、Ｋ_３ＰＯ_４６．８９７ｇ（３２．４９mmol）、ビス（１−アダマンチル）−ブチル−ホスファン３８８mg（１．０８３mmol）の溶液に、２−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン４．６０９ｇ（調製例５ｄ、１６．３１mmol）及び酢酸パラジウム（II）７２９mg（１．０８３mmol）を加え、それを窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２N ＨＣｌを用いてｐＨを７に調整した。それをＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.98 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).

工程Ｂ：
工程Ａの生成物２．７０６ｇ（８．３５mmol）をＴＨＦ５０mLに溶解し、混合物を−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド５mL（ＴＨＦ中２M、１０mmol）を滴下し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。さらなるリチウムジイソプロピルアミド４．５mL（ＴＨＦ中２M、９mmol）を滴下し、撹拌を−７８℃で３０分間続け、次にヨウ素４．２２３ｇ（１６．６４mmol）を反応混合物に加えた。３０分後、それを室温に温めたままにした。次に水及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を混合物に加え、次にそれをジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)⁺ = 452.0.

工程Ｃ：
工程Ｂの生成物２．０５５ｇ（４．５７mmol）、２−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．５４０ｇ（調製例ＢＡ５、５．４５９mmol）及び炭酸セシウム２．９６５ｇ（９．１０mmol）を、ジオキサン３０mL及び水１０mLに溶解し、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）３２２mg（ＡｔａＰｈｏｓ、０．４５４８mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を窒素下、５５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、それを水で希釈し、２M ＨＣｌを用いてｐＨを７に調整し、それをＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)⁺ = 479.0.

工程Ｄ：
tert−ブタノール４０mL中の工程Ｃの生成物１．８２４ｇ（３．８０５mmol）及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル２．５２９ｇ（調製例３ａｈ、７．６１０mmol）に、炭酸セシウム５．００５ｇ（１５．３６mmol）を加え、さらなる変換が得られなくなるまで、それを６５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、それを水で希釈し、２M ＨＣｌを用いてｐＨを７に調整した。それをＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを与えた。
MS: (M+H)⁺ = 775.0.

工程Ｅ：
工程Ｄの生成物１．３７３ｇ（１．７７１mmol）をＨＣｌ５０mL（ＥｔＯＨ中１．２５M）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を５０℃で撹拌した。それを室温に冷まし、次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を反応混合物に加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２８ｂを与えた。
HRMS C₃₇H₃₂ClFN₄O₇Sの計算値: 730.1664; ; 実測値 731.1746 (M+H).

調製例２９：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（Ｉａ）の工程Ａと、適切なアルコール誘導体として（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノールを使用して、調製例２９を得た。
HRMS C₄₂H₄₁Cl₂FN₆O₅Sの計算値: 830.2220; 実測値831.2275 (M+H).

調製例３０：（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１３）４３．００ｇ（７６．３３mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート（調製例３ｂｒ）３４．３ｇ（８３．９mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３７４．６２ｇ（２２９mmol）を、１Ｌ容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール２００mL及びＤＭＳＯ２００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、８０℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ２５０mL及びＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ２５０に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＨＣｌ塩を飽和１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例３０を得た。
HRMS C₄₃H₄₄ClIN₆O₆Sの計算値: 934.1776, 実測値: 468.0966及び 468.0966 (2つのジアステレオマーについて)(M+2H)

調製例３１：（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸＸＩＩＩａ）と、適切なボロン酸誘導体として４−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して、調製例３１をジアステレオマーの混合物として得た。
HRMS C₄₉H₄₉ClN₆O₇Sの計算値: 900.3072; 実測値451.1630 (M+2H).

調製例３２：（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｉ）３８６mg（１mmol）、及び２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｐ）４０３mg（１．０５mmol）を、ジオキサン６mLに溶解し、次にＣｓ_２ＣＯ_３９７７mg（３mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、７０℃で撹拌した。次に調製例５ｂ０．４７３ｇ（１．１６mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ１mg（０．１mmol）及びＨ_２Ｏ５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、７０℃で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを５にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。この中間体を１．２５M ＨＣｌ／ＥｔＯＨ３mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、５０℃で撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨを６に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、調製例３２を得た。
MS: (M+H)⁺ = 865.2; (M-H)^- = 863.0.

調製例３３：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
工程Ａ：
５−ブロモ−４−クロロ−６−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｉ）３８６mg（１mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｌ）３５１mg（１．２mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３９７７mg（３mmol）を、ジオキサン６mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ_２下、７０℃で撹拌した。次に調製例５ｂ４７３mg（１．２mmol）、Ａｔａｐｈｏｓ７１mg（０．１mmol）、及びＨ_２Ｏ５mLを混合物に加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ_２下、７０℃で撹拌した。それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを６とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を回収した。
MS: (M+H)+ = 829.2.

工程Ｂ：
この中間体を１．２５M ＨＣｌ／ＥｔＯＨ３mL及びＥｔＯＨ４mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、５０℃で撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、２M ＨＣｌでｐＨを６とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例３３を得た。
MS: (M+H)⁺ = 785.2. (M-H)^- = 783.0.

調製例３４：２−（２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エタノール
工程Ａ：２−（２−tert−ブトキシカルボニル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エタノール
２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルヘミオキシラート１．４４１ｇ（５mmol）をＡＣＮ１０mLに溶解し、次に２−ブロモエタノール１．２５ｇ（１０mmol）及びＫ_２ＣＯ_３２．０７３ｇ（１５mmol）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。次に混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]):55 (35), 56 (37), 57 (70), 82 (33), 155 (100), 169 (17), 211 (56), 242 (2, [M⁺]).

工程Ｂ：２−（２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エタノール
上記工程Ａから得られた中間体０．４６４ｇ（１．９mmol）を乾燥ＴＨＦ１０mLに溶解し、０^ｏＣに冷却した。１M（ＴＨＦ中）ＬｉＡｌＨ_４溶液５．７mLをＮ_２下で加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を加熱還流した。次に水２１５μL、１５％ＮａＯＨ溶液２１５μLを加え、混合物を０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、調製例３４を得た。
¹H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δppm 4.34 (br, 1 H), 3.28 (t, 2 H), 3.13 (s, 4 H), 3.1 (s, 4 H), 2.34 (t, 2 H), 2.12 (s, 3 H).
¹³C-NMR: (500 MHz, dmso-d6) δppm 66.2, 64.8, 61.8, 59.7, 46.1.

調製例３５ａ：酢酸１−ヨードエチル
一般手順（ＸＸＸＶＩＩ）と、適切なアルカノイル−塩化物誘導体としてアセチルクロリドを使用して、調製例３５ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.84 (q, 1H), 2.20 (d, 3H), 2.09 (s, 3H)

調製例３５ｂ：２，２−ジメチルプロパン酸１−ヨードエチル
一般手順（ＸＸＸＶＩＩ）と、適切なアルカノイル−塩化物誘導体として塩化２，２−ジメチルプロパノイルを使用して、調製例３５ｂを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.87 (q, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.21 (s, 9H)

調製例３５ｃ：プロパン酸１−ヨードエチル
一般手順（ＸＸＸＶＩＩ）と、適切なアルカノイル−塩化物誘導体として塩化プロパノイルを使用して、調製例３５ｃを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.88 (q, 1H), 2.37 (q, 2H), 2.22 (d, 3H), 1.17 (t, 3H)

調製例３５ｄ：２−メチルプロパン酸１−ヨードエチル
一般手順（ＸＸＸＶＩＩ）と、適切なアルカノイル−塩化物誘導体として塩化２−メチルプロパノイルを使用して、調製例３５ｄを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.88 (q, 1H), 2.56 (sept, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.19 (d, 6H)

調製例３５ｅ：２−メトキシ酢酸１−ヨードエチル
一般手順（ＸＸＸＶＩＩ）と、適切なアルカノイル−塩化物誘導体をして塩化メトキシアセチルを使用して、調製例３５ｅを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.94 (q, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.24 (d, 3H)

調製例３６：（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−２−シアノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸＸＩＶ、工程Ａ）と、適切なボロン酸として（３−クロロ−２−シアノ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）ボロン酸（調製例５ｘ）を使用して、本発明者らは、鈴木カップリングの間に完全な脱シリル化を観察した。粗生成物の、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−２−シアノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを、ジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS: (M+H) = 788.0

調製例３７：（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸＸＩＶ、工程Ａ）と、適切なボロン酸エステルとして［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例５ｙ）を使用した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル中間体を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS (M+H): 979.2.

得られた中間体を乾燥ＴＨＦに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１M）１．２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS (M-H): 821.0.

一般手順（ＸＸＸＶＩＩＩ）と、適切なフェノール誘導体としてこの中間体を使用し、そして適切なアルコールとして２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを使用して、調製例３７をジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS (M+H): 948.8.

調製例３８：（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３７）２．００ｇ（２．１０mmol）を、ＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ２０mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。ＮＨ_４ＣＯ_３でｐＨを約６に調整し、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、調製例３８をジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS (M+H): 904.8.

調製例ＢＡ１：４，４，５，５−テトラメチル−２−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−３−イル−１，３，２−ジオキサボロラン
３−ブロモチエノ［３，２−ｂ］チオフェン０．７８２ｇ（３．６mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン３．６２６ｇ（１４mmol）、ＰｄＣｌ_２×ｄｐｐｆ０．７８３ｇ（１．０７mmol）及びＫＯＡｃ２．１０２ｇ（２１．４mmol）を、Ｎ_２下、ジオキサン４mLに溶解した。それを６０℃に５時間加熱した。反応混合物を冷却し、Celiteを通して濾過した。濾液を濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例ＢＡ１を与えた。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.11 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 1.32 (s, 12H). HRMS C₁₂H₁₅BO₂S₂の計算値: 266.0607, 実測値: 267.0682 (M+H).

調製例ＢＡ２：４，４，５，５−テトラメチル−２−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル−１，３，２−ジオキサボロラン
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン０．９８２ｇ（７．０mmol）をＮ_２下、ＴＨＦ４０mLに溶解し、−７８℃に冷却した。^ｎＢｕＬｉ７mL（ヘキサン中１．６M、７．０mmol）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．６mL（７．７mmol）を加え、１０分間の撹拌の後、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次にＴＨＦで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例ＢＡ２を与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 120 (19), 165 (25), 166 (100), 167 (44), 180 (17), 206 (22), 223 (60), 266 (68, [M⁺]).

調製例ＢＡ３：２−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ＬｉＣｌ０．８０１ｇ（１９mmol）をＮ_２下、２５０℃で１０分間加熱した。次にそれを室温に冷まし、フラスコにＭｇ０．９１１ｇ（３８mmol）及び乾燥ＴＨＦ３０mLを入れた。ＭｇをｉＢｕ_２ＡｌＨ０．１５mL（ＴＨＦ中１M、０．１５mmol）で１０分間活性化し、次にそれを０℃に冷却し、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（メトキシメチル）ベンゼン３．３１３ｇ（１５mmol）を加えた。０℃でグリニャール試薬の形成（およそ３０分間）の後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン４mL（２０mmol）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、次にCeliteを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例ＢＡ３を与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 59 (21), 85 (20), 134 (24), 135 (100), 136 (28), 150 (30), 165 (24), 166 (43), 167 (95), 192 (20), 251 (44, [M⁺]).

調製例ＢＡ４：２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２Ｌ容量のフラスコ中、５−ブロモ−２−フロ酸５７．７ｇ（３００mmol）及びSelectfluor（セレクトフルオル）１０８．１ｇ（３００mmol）を、ペンタン９００mLに加え、次に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液２７０mL（３００mmol）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。層を分離し、水層をペンタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過して乾燥させた３口の４Ｌ容量のフラスコに入れた。得られた溶液をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ４５０mLで希釈し、次に−７８℃に冷却した。^ｎＢｕＬｉ１８mL（ヘキサン中１０M、１８０mmol）を滴下（温度＜−６５℃）し、次に反応混合物を５分間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン３６mL（１８０mmol）をゆっくりと加え（温度＜−７０℃）、反応混合物を１０分間撹拌した。冷却装置を取り外し、反応混合物を−１５℃に温め、次に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液６００mLでクエンチし、１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、調製例ＢＡ４を与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 85.1 (21), 112.2 (20), 126.1 (26), 127.1 (100), 169.1 (21), 197.0 (14), 212.0 (21, [M⁺]).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.08 (t, 1H), 5.86 (dd, 1H), 1.26 (s, 12H).

調製例ＢＡ５：２−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
工程Ａ：
５−ブロモ−２−フルオロ−フェノール１．９１ｇ（１０mmol）をアセトン（５mL）に溶解した。クロロ（メトキシ）メタン１．２０ｇ（１５mmol）及びＫ_２ＣＯ_３２．７６ｇ（２０mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼンを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):7.37 (dd, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.54 (s, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (40), 81 (71), 82 (45), 94 (100), 96 (35), 161 (91), 163 (87), 175 (34), 177 (35), 204 (28), 206 (27), 234 (91, [M⁺]), 236 (89, [M⁺]).

工程Ｂ：
ＬｉＣｌ０．３１９ｇ（７．５mmol）をＮ_２下、２５０℃で１０分間加熱した。次にそれを室温に冷まし、フラスコにＭｇ０．３６６ｇ（１５mmol）及び乾燥ＴＨＦ１５mLを入れた。ＭｇをｉＢｕ_２ＡｌＨ０．０６mL（ＴＨＦ中１M、０．０６mmol）で１０分間活性化し、次にそれを０℃に冷却し、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン１．４１６ｇ（６mmol）を加えた。０℃でグリニャール試薬の形成（およそ３０分間）の後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．５mL（７．５mmol）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、次にCeliteを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例ＢＡ５を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.60 (dd, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 57 (42), 59 (54), 83 (31), 85 (30), 138 (40), 151 (51), 152 (54), 153 (42), 166 (100), 237 (31), 252 (69), 282 (49, [M⁺]).

本発明の化合物は、軸不斉を示した。それらは、アトロプ異性体の混合物として、又は個々のアトロプ異性体として単離することができる（Ｓ_ａ又はＲ_ａ）。

一般手順（Ｉａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ａ）１当量、適切なアルコール２当量及びトリフェニルホスフィン２当量を無水トルエン（フェノールの場合、０．２M）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
得られた中間体をジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順（Ｉｂ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例１０ａ）１当量、適切なボロン酸誘導体３．０当量及びチオフェンカルボン酸銅（Ｉ）３．０当量を、乾燥ＴＨＦ（調製例１０ａの場合、０．１M）に溶解し、次にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４０．１５当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、７０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、粗中間体を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
得られた中間体をジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

実施例１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１を得た。HRMS C₃₆H₃₆ClFN₄O₅Sの計算値: 690.2079; 実測値 691.2147 (M+H).

実施例２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２を得た。HRMS C₄₀H₄₂ClFN₄O₆Sの計算値: 760.2498; 実測値 761.2550 (M+H).

実施例３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ａ）２１１mg（０．３mmol）及びＫ_２ＣＯ_３１３８mg（１．０mmol）をＤＭＦ２mLに溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル２３２mg（１．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。

工程Ｂ：
得られた中間体をジオキサン−水１：１８mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１５０mg（３．５７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３を得た。HRMS C₃₇H₃₅ClF₄N₄O₅Sの計算値: 758.1953; 実測値 759.1999 (M+H).

実施例４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、２，２−ジフルオロエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４を得た。HRMS C₃₇H₃₆ClF₃N₄O₅Sの計算値: 740.2047; 実測値 741.2119 (M+H).

実施例５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１Ｒ又はＳ）−１−（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１Ｒ又はＳ）−１−（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（調製例９ｄｎ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５を得た。HRMS C₄₅H₅₀ClFN₆O₅Sの計算値: 840.3236; 実測値 421.1674 (M+2H).

実施例６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１Ｓ又はＲ）−１−（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１Ｓ又はＲ）−１−（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（調製例９ｄｏ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６を得た。HRMS C₄₅H₅₀ClFN₆O₅Sの計算値: 840.3236; 実測値 421.1679 (M+2H).

実施例７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（６−メトキシ−２−フェニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−イル）メタノール（Tabei K. et al., J. Heterocyclic Chem. 1985 22, 569-574に従って調製した）を適切なアルコールとして使用して、実施例７を得た。HRMS C₄₇H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 874.2716; 実測値 438.1444 (M+2H).

実施例８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｃｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８を得た。HRMS C₄₂H₄₂ClFN₆O₇Sの計算値: 828.2508; 実測値 415.1340 (M+2H).

実施例９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（５−メチル−１，２−イソオキサゾール−３−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例９を得た。HRMS C₄₀H₃₉ClFN₅O₆Sの計算値: 771.2294; 実測値 386.6226 (M+2H).

実施例１０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（５−フルオロ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１０を得た。HRMS C₄₁H₃₈ClF₂N₅O₅Sの計算値: 785.2250; 実測値 393.6212 (M+2H).

実施例１１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［６−（フラン−２−イル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［６−（２−フリル）−２−ピリジル］メタノール（調製例９ｅａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１１を得た。HRMS C₄₅H₄₁ClFN₅O₆Sの計算値: 833.2450; 実測値 417.6304 (M+2H).

実施例１２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イル）メタノール（WO 02/42305A1に従って調製した）を適切なアルコールとして使用して、実施例１２を得た。HRMS C₄₅H₄₆ClFN₆O₆Sの計算値: 852.2872; 実測値 427.1494 (M+2H).

実施例１３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（６−エトキシ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１３を得た。HRMS C₄₃H₄₃ClFN₅O₆Sの計算値: 811.2607; 実測値 406.6361 (M+2H).

実施例１４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、２−ピリジルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１４を得た。HRMS C₄₁H₃₉ClFN₅O₅Sの計算値: 767.2344; 実測値 384.6257 (M+2H).

実施例１５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（調製例９ｄｗ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１５を得た。HRMS C₄₆H₅₀ClFN₆O₅Sの計算値: 852.3236; 実測値 427.1688 (M+2H).

実施例１６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メチルピリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−メチル−４−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１６を得た。HRMS C₄₂H₄₁ClFN₅O₅Sの計算値: 781.2501; 実測値 391.6327 (M+2H).

実施例１７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１７を得た。HRMS C₄₂H₃₈ClF₄N₅O₅Sの計算値: 835.2218; 実測値 836.2334 (M+H).

実施例１８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（チオフェン−２−イル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−チエニル）−４−ピリジル］メタノール（調製例９ｅｂ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１８を得た。HRMS C₄₅H₄₁ClFN₅O₅S₂の計算値: 849.2222; 実測値 425.6192 (M+2H).

実施例１９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−クロロ−４−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９を得た。HRMS C₄₁H₃₈Cl₂FN₅O₅Sの計算値: 801.1955; 実測値 802.2017 (M+H).

実施例２０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２０を得た。HRMS C₄₅H₄₆ClFN₆O₆Sの計算値: 852.2872; 実測値 427.1490 (M+2H).

実施例２１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−メトキシ−４−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２１を得た。HRMS C₄₂H₄₁ClFN₅O₆Sの計算値: 797.2450; 実測値 399.6302 (M+2H).

実施例２２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２２を得た。HRMS C₄₄H₄₅ClFN₅O₇Sの計算値: 841.2712; 実測値 421.6410 (M+2H).

実施例２３（２Ｒ）−３−｛２−［（２−tert−ブチルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−tert−ブチルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｈ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２３を得た。HRMS C₄₄H₄₆ClFN₆O₅Sの計算値: 824.2923; 実測値 413.1528 (M+2H).

実施例２４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２４を得た。HRMS C₄₃H₄₄ClFN₆O₅Sの計算値: 810.2766; 実測値 406.1465 (M+2H).

実施例２５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２５を得た。HRMS C₄₁H₃₇ClF₄N₆O₅Sの計算値: 836.2171; 実測値 837.2295 (M+H).

実施例２６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｅ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２６を得た。HRMS C₄₃H₄₂ClFN₆O₅Sの計算値: 808.2610; 実測値 405.1363 (M+2H).

実施例２７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｏ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２７を得た。HRMS C₄₆H₄₁Cl₂FN₆O₅Sの計算値: 878.2220; 実測値 879.2355 (M+H).

実施例２８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−シクロペンチルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−シクロペンチルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｉ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２８を得た。HRMS C₄₅H₄₆ClFN₆O₅Sの計算値: 836.2923; 実測値 419.1537 (M+2H).

実施例２９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−フェニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−フェニルピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２９を得た。HRMS C₄₆H₄₂ClFN₆O₅Sの計算値: 844.2610; 実測値 423.1363 (M+2H).

実施例３０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｐ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３０を得た。HRMS C₄₇H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 874.2716; 実測値 438.1415 (M+2H).

実施例３１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｑ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３１を得た。HRMS C₄₅H₄₁ClFN₇O₅Sの計算値: 845.2562; 実測値 423.6373 (M+2H).

実施例３２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３２を得た。HRMS C₄₅H₄₁ClFN₇O₅Sの計算値: 845.2562; 実測値 423.6337 (M+2H).

実施例３３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｖ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３３を得た。HRMS C₄₄H₄₀ClFN₆O₅S₂の計算値: 850.2174; 実測値 851.2245 (M+H).

実施例３４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（４−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｓ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３４を得た。HRMS C₄₅H₄₁ClFN₇O₅Sの計算値: 845.2562; 実測値 423.6358 (M+2H).

実施例３５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（フラン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（３−フリル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｔ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３５を得た。HRMS C₄₄H₄₀ClFN₆O₆Sの計算値: 834.2403; 実測値 835.2443 (M+H).

実施例３６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−チアゾリル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｘ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３６を得た。HRMS C₄₃H₃₉ClFN₇O₅S₂の計算値: 851.2127; 実測値 426.6120 (M+2H).

実施例３７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エチルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−エチルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３７を得た。HRMS C₄₂H₄₂ClFN₆O₅Sの計算値: 796.2610; 実測値 399.1381 (M+2H).

実施例３８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルプロピル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メチルプロピル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｆ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３８を得た。HRMS C₄₄H₄₆ClFN₆O₅Sの計算値: 824.2923; 実測値 825.2998 (M+H).

実施例３９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｇ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３９を得た。HRMS C₄₄H₄₄ClFN₆O₅Sの計算値: 822.2766; 実測値 412.1458 (M+2H).

実施例４０（２Ｒ）−３−｛２−［（２−ベンジルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−ベンジルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｙ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４０を得た。HRMS C₄₇H₄₄ClFN₆O₅Sの計算値: 858.2766; 実測値 430.1471 (M+2H).

実施例４１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−プロピルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−プロピルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｂ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４１を得た。HRMS C₄₃H₄₄ClFN₆O₅Sの計算値: 810.2766; 実測値 406.1459 (M+2H).

実施例４２（２Ｒ）−３−｛２−［（２−ブチルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−ブチルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｃ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４２を得た。HRMS C₄₄H₄₆ClFN₆O₅Sの計算値: 824.2923; 実測値 413.1500 (M+2H).

実施例４３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｍ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４３を得た。HRMS C₄₄H₄₇ClFN₇O₅Sの計算値: 839.3032; 実測値 420.6614 (M+2H).

実施例４４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｌ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４４を得た。HRMS C₄₃H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 826.2716; 実測値 414.1439 (M+2H).

実施例４５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｋ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４５を得た。HRMS C₄₂H₄₂ClFN₆O₆Sの計算値: 812.2559; 実測値 813.2622 (M+H).

実施例４６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｚ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４６を得た。HRMS C₄₇H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 874.2716; 実測値 875.2790 (M+H).

実施例４７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（エトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（エトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｎ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４７を得た。HRMS C₄₃H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 826.2716; 実測値 827.2783 (M+H).

実施例４８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｐ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４８を得た。HRMS C₄₄H₄₇ClFN₇O₆Sの計算値: 855.2981; 実測値 428.6583 (M+2H).

実施例４９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｗ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４９を得た。HRMS C₄₃H₄₀ClFN₈O₅Sの計算値: 834.2515; 実測値 418.1327 (M+2H).

実施例５０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｑ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５０を得た。HRMS C₄₅H₄₈ClFN₈O₅Sの計算値: 866.3141; 実測値 434.1640 (M+2H).

実施例５１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｓ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５１を得た。HRMS C₄₂H₃₉ClFN₉O₅Sの計算値: 835.2467; 実測値 418.6292 (M+2H).

実施例５２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５２を得た。HRMS C₄₄H₄₅ClFN₇O₆S: 853.2825; 実測値 427.6484 (M+2H).

実施例５３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｏ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５３を得た。HRMS C₄₃H₄₅ClFN₇O₆Sの計算値: 841.2825; 実測値 421.6505 (M+2H).

実施例５４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例５４を得た。HRMS C₄₁H₄₀ClFN₆O₆Sの計算値: 798.2403; 実測値 400.1284 (M+2H).

実施例５５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−イソプロポキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｅ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５５を得た。HRMS C₄₃H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 826.2716; 実測値 414.1442 (M+2H).

実施例５６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−フェノキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−フェノキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｋ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５６を得た。HRMS C₄₆H₄₂ClFN₆O₆Sの計算値: 860.2559; 実測値 431.1333 (M+2H).

実施例５７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−エトキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５７を得た。HRMS C₄₂H₄₂ClFN₆O₆Sの計算値: 812.2559; 実測値 407.1342 (M+2H).

実施例５８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｉ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５８を得た。HRMS C₄₂H₃₉ClF₄N₆O₆Sの計算値: 866.2276; 実測値 434.1195 (M+2H).

実施例５９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（４−ピリジルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｗ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５９を得た。HRMS C₄₆H₄₃ClFN₇O₆Sの計算値: 875.2668; 実測値 438.6442 (M+2H).

実施例６０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝メタノール（調製例９ａｙ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６０を得た。HRMS C₄₅H₄₄ClFN₈O₆Sの計算値: 878.2777; 実測値 440.1451 (M+2H).

実施例６１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−プロポキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−プロポキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｆ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６１を得た。HRMS C₄₃H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 826.2716; 実測値 414.1423 (M+2H).

実施例６２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６２を得た。HRMS C₄₃H₄₁ClF₄N₆O₆Sの計算値: 880.2433; 実測値 441.1294 (M+2H).

実施例６３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｇ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６３を得た。HRMS C₄₃H₄₄ClFN₆O₇Sの計算値: 842.2665; 実測値 422.1385 (M+2H).

実施例６４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｈ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６４を得た。HRMS C₄₄H₄₆ClFN₆O₇Sの計算値: 856.2821; 実測値 429.1497 (M+2H).

実施例６５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６５を得た。HRMS C₄₁H₄₀ClFN₆O₅S₂の計算値: 814.2174; 実測値 815.2260 (M+H).

実施例６６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（３−メトキシプロピル）スルファニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｃ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６６を得た。HRMS C₄₄H₄₆ClFN₆O₆S₂の計算値: 872.2593; 実測値 437.1384 (M+2H).

実施例６７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メトキシエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｂ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６７を得た。HRMS C₄₃H₄₄ClFN₆O₆S₂の計算値: 858.2436; 実測値 430.1286 (M+2H).

実施例６８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリミジン−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、ピリミジン−４−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例６８を得た。HRMS C₄₀H₃₈ClFN₆O₅Sの計算値: 768.2297; 実測値 769.2358 (M+H).

実施例６９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例６９を得た。HRMS C₄₀H₄₀ClFN₆O₅Sの計算値: 770.2453; 実測値 771.2527 (M+H).

実施例７０（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｔ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７０を得た。HRMS C₄₃H₄₆ClFN₆O₅Sの計算値: 812.2923; 実測値 813.3030 (M+H).

実施例７１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｃ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７１を得た。HRMS C₄₂H₄₄ClFN₆O₅Sの計算値: 798.2766; 実測値 400.1469 (M+2H).

実施例７２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｇ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７２を得た。HRMS C₄₄H₄₆ClFN₆O₅Sの計算値: 824.2923; 実測値 413.1559 (M+2H).

実施例７３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｈ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７３を得た。HRMS C₄₅H₄₈ClFN₆O₅Sの計算値: 838.3079; 実測値 839.3165 (M+H).

実施例７４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７４を得た。HRMS C₄₅H₄₂ClFN₆O₅Sの計算値: 832.2610; 実測値 833.2656 (M+H).

実施例７５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｉ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７５を得た。HRMS C₄₄H₄₆ClFN₆O₆Sの計算値: 840.2872; 実測値 841.2913 (M+H).

実施例７６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７６を得た。HRMS C₄₁H₄₂ClFN₆O₅Sの計算値: 784.2610; 実測値 785.2679 (M+H).

実施例７７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｕ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７７を得た。HRMS C₄₁H₃₉ClF₄N₆O₅Sの計算値: 838.2327; 実測値 839.2389 (M+H).

実施例７８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｆ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７８を得た。HRMS C₄₃H₄₄ClFN₆O₅Sの計算値: 810.2766; 実測値 406.1464 (M+2H).

実施例７９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｋ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７９を得た。HRMS C₄₇H₄₆ClFN₆O₆Sの計算値: 876.2872; 実測値 439.1531 (M+2H).

実施例８０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｖ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８０を得た。HRMS C₄₆H₅₀ClFN₆O₅Sの計算値: 852.3236; 実測値 427.1679 (M+2H).

実施例８１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｂ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８１を得た。HRMS C₄₂H₄₄ClFN₆O₅Sの計算値: 798.2766; 実測値 400.1433 (M+2H).

実施例８２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｅ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８２を得た。HRMS C₄₄H₄₈ClFN₆O₅Sの計算値: 826.3079; 実測値 827.3123 (M+H).

実施例８３（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８３を得た。HRMS C₄₃H₄₆ClFN₆O₅Sの計算値: 812.2923; 実測値 407.1551 (M+2H).

実施例８４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｌ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８４を得た。HRMS C₄₃H₄₃ClF₄N₆O₅Sの計算値: 866.2640; 実測値 434.1385 (M+2H).

実施例８５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｍ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８５を得た。HRMS C₄₄H₄₈ClFN₆O₅Sの計算値: 826.3079; 実測値 827.3206 (M+H).

実施例８６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｑ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８６を得た。HRMS C₄₃H₄₆ClFN₆O₆Sの計算値: 828.2872; 実測値 415.1505 (M+2H).

実施例８７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール（調製例９ｄｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８７を得た。HRMS C₄₃H₄₇ClFN₇O₅Sの計算値: 827.3032; 実測値 414.6592 (M+2H).

実施例８８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｐ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８８を得た。HRMS C₄₂H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 814.2716; 実測値 408.1423 (M+2H).

実施例８９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８９を得た。HRMS C₄₃H₄₆ClFN₆O₆Sの計算値: 828.2872; 実測値 415.1510 (M+2H).

実施例９０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、｛１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール（調製例９ｄｓ）を適切なアルコールとして使用して、実施例９０を得た。HRMS C₄₄H₄₈ClFN₆O₇Sの計算値: 858.2978; 実測値 430.1571 (M+2H).

実施例９１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、ピラジン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例９１を得た。HRMS C₄₀H₃₈ClFN₆O₅Sの計算値: 768.2297; 実測値 769.2422 (M+H).

実施例９２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例９２を得た。HRMS C₄₀H₄₀ClFN₆O₅Sの計算値: 770.2453; 実測値 771.2523 (M+H).

実施例９３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリミジン−５−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、ピリミジン−５−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例９３を得た。HRMS C₄₀H₃₈ClFN₆O₅Sの計算値: 768.2297; 実測値 769.2379 (M+H).

実施例９４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｅｅ）を適切なアルコールとして使用して、実施例９４を得た。HRMS C₄₄H₄₁ClFN₇O₅Sの計算値: 833.2562; 実測値 834.2620 (M+H).

実施例９５（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｅｃ）を適切なアルコールとして使用して、実施例９５を得た。HRMS C₄₂H₄₅ClFN₇O₅Sの計算値: 813.2875; 実測値 814.2964 (M+H).

実施例９６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｅｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例９６を得た。HRMS C₄₂H₄₅ClFN₇O₆Sの計算値: 829.2825; 実測値 830.2876 (M+H).

実施例９７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｅｆ）を適切なアルコールとして使用して、実施例９７を得た。HRMS C₄₁H₄₃ClFN₇O₆Sの計算値: 815.2668; 実測値 408.6427 (M+2H).

実施例９８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、オキサゾール−４−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例９８を得た。HRMS C₃₉H₃₇ClFN₅O₆Sの計算値: 757.2137; 実測値 758.2245 (M+H).

実施例９９（２Ｒ）−３−｛２−［（５−ブロモ−２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｃｂ）を適切なアルコールとして使用して、実施例９９を得た。HRMS C₄₁H₃₉BrClFN₆O₆Sの計算値: 876.1508; 実測値 439.0864 (M+2H).

実施例１００（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−メトキシ−５−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−メトキシ−５−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｃｃ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１００を得た。HRMS C₄₅H₄₂ClFN₆O₆S₂の計算値: 880.2280; 実測値 441.1229 (M+2H).

実施例１０１（２Ｒ）−３−｛２−［（５−ブロモピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（５−ブロモピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｃａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１０１を得た。HRMS C₄₀H₃₇BrClFN₆O₅Sの計算値: 846.1402; 実測値 424.0775 (M+2H).

実施例１０２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１０２を得た。HRMS C₃₉H₃₉ClFN₇O₅Sの計算値: 771.2406; 実測値 772.2411 (M+H).

実施例１０３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、２−フルオロエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１０３を得た。HRMS C₃₇H₃₇ClF₂N₄O₅Sの計算値: 722.2141; 実測値 723.2244 (M+H).

実施例１０４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１０４を得た。HRMS C₃₈H₄₀ClFN₄O₆Sの計算値: 734.2341; 実測値 735.2455 (M+H).

実施例１０５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、２−（２−メトキシエトキシ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１０５を得た。HRMS C₄₀H₄₄ClFN₄O₇Sの計算値: 778.2603; 実測値 390.1362 (M+2H).

実施例１０６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１０６を得た。HRMS C₄₂H₄₈ClFN₄O₈Sの計算値: 822.2865; 実測値 412.1520 (M+2H).

実施例１０７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（４−メトキシフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１０７を得た。HRMS C₄₇H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 874.2716; 実測値 438.1407 (M+2H).

実施例１０８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（６−メチル−３−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１０８を得た。HRMS C₄₆H₄₃ClFN₇O₅Sの計算値: 859.2719; 実測値 430.6436 (M+2H).

実施例１０９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１０９を得た。HRMS C₄₆H₄₀ClF₄N₇O₅Sの計算値: 913.2436; 実測値 914.2521 (M+H).

実施例１１０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（６−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（６−クロロ−３−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１１０を得た。HRMS C₄₅H₄₀Cl₂FN₇O₅Sの計算値: 879.2173; 実測値 440.6161 (M+2H).

実施例１１１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（６−メトキシ−３−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１１１を得た。HRMS C₄₆H₄₃ClFN₇O₆Sの計算値: 875.2668; 実測値 438.6403 (M+2H).

実施例１１２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（３−メトキシフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１１２を得た。HRMS C₄₇H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 874.2716; 実測値 875.2836 (M+H).

実施例１１３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、ｏ−トリルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１１３を得た。HRMS C₄₇H₄₄ClFN₆O₅Sの計算値: 858.2766; 実測値 430.1464 (M+2H).

実施例１１４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（２−フルオロフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１１４を得た。HRMS C₄₆H₄₁ClF₂N₆O₅Sの計算値: 862.2516; 実測値 432.1342 (M+2H).

実施例１１５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−エトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（２−エトキシフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１１５を得た。HRMS C₃₉H₃₈ClFN₆O₇Sの計算値: 788.2195; 実測値 395.1179 (M+2H).

実施例１１６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（２−メチル−３−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１１６を得た。HRMS C₄₆H₄₃ClFN₇O₅Sの計算値: 859.2719; 実測値 430.6429 (M+2H).

実施例１１７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、２−フリルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１１７を得た。HRMS C₄₄H₄₀ClFN₆O₆Sの計算値: 834.2403; 実測値 418.1278 (M+2H).

実施例１１８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（２−メチル−４−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１１８を得た。HRMS C₄₆H₄₃ClFN₇O₅Sの計算値: 859.2719; 実測値 430.6409 (M+2H).

実施例１１９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−クロロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（２−クロロ−４−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１１９を得た。HRMS C₄₅H₄₀Cl₂FN₇O₅Sの計算値: 879.2173; 実測値 440.6186 (M+2H).

実施例１２０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（３−メチル−４−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１２０を得た。HRMS C₄₆H₄₃ClFN₇O₅Sの計算値: 859.2719; 実測値 860.2808 (M+H).

実施例１２１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（２−メチル−３−チエニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１２１を得た。HRMS C₄₅H₄₂ClFN₆O₅S₂の計算値: 864.2331; 実測値 433.1239 (M+2H).

実施例１２２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（５−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（５−メチル−３−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１２２を得た。HRMS C₄₆H₄₃ClFN₇O₅Sの計算値: 859.2719; 実測値 430.6450 (M+2H).

実施例１２３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（４−メチル−３−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１２３を得た。HRMS C₄₆H₄₃ClFN₇O₅Sの計算値: 859.2719; 実測値 430.6434 (M+2H).

実施例１２４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（４−メチル−３−チエニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１２４を得た。HRMS C₄₅H₄₂ClFN₆O₅S₂の計算値: 864.2331; 実測値 433.1256 (M+2H).

実施例１２５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ａ）１．０５８ｇ（１．５mmol）、［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｋ）９８２mg（４．５mmol）及びＰＰｈ_３１．１８ｇ（４．５mmol）を乾燥トルエン３０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１．０３６ｇ（４．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
得られた中間体から２２６mg（０．２５mmol）をＴＦＡ１３mLに溶解し、それを１００℃で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、次に残留物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。

工程Ｃ：
得られた粗中間体をジオキサン−水１：１６mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０５mg（２．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例１２５を与えた。HRMS C₃₉H₃₈ClFN₆O₅Sの計算値: 756.2297; 実測値 757.2303 (M+H).

一般手順（ＩＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｂ）１当量、適切なアルコール２当量及びトリフェニルホスフィン２当量を、乾燥トルエンに溶解し（このフェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順（ＩＩｂ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例１０ｂ）１当量、適切なボロン酸誘導体３．０当量及びチオフェンカルボン酸銅（Ｉ）３．０当量を、乾燥ＴＨＦに溶解し（調製例１０ｂについては０．１M）、次にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４０．１５当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、７０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、粗中間体を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
得られた中間体をジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

実施例１２６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＩａ）と、［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１２６を得た。HRMS C₃₇H₃₇ClFN₃O₆Sの計算値: 705.2076; 実測値 706.2163 (M+H).

実施例１２７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｂ）１９５mg（０．３mmol）及びＫ_２ＣＯ_３１３８mg（１．０mmol）をＤＭＦ２mLに溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル２３２mg（１．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。

工程Ｂ：
得られた中間体をジオキサン−水１：１８mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１５０mg（３．５７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例１２７を得た。HRMS C₃₄H₃₀ClF₄N₃O₅Sの計算値: 703.1531; 実測値 704.1634 (M+H).

実施例１２８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＩａ）と、［２−（４−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｓ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１２８を得た。HRMS C₄₂H₃₆ClFN₆O₅Sの計算値: 790.2140; 実測値 396.1147 (M+2H).

実施例１２９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＩａ）と、（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１２９を得た。HRMS C₄₁H₄₀ClFN₆O₆Sの計算値: 798.2403; 実測値 799.2458 (M+H).

実施例１３０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＩａ）と、（２−エトキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１３０を得た。HRMS C₃₉H₃₇ClFN₅O₆Sの計算値: 757.2137; 実測値 758.2212 (M+Ｈ）．

実施例１３１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＩａ）と、［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｉ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１３１を得た。HRMS C₃₉H₃₄ClF₄N₅O₆Sの計算値: 811.1854; 実測値 812.1956 (M+H).

実施例１３２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＩａ）と、［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｕ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１３２を得た。HRMS C₃₈H₃₄ClF₄N₅O₅Sの計算値: 783.1905; 実測値 784.1969 (M+H).

実施例１３３（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＩＩａ）と、（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１３３を得た。HRMS C₄₀H₄₁ClFN₅O₅Sの計算値: 757.2501; 実測値 758.2596 (M+H).

実施例１３４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＩａ）と、ピラジン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１３４を得た。HRMS C₃₇H₃₃ClFN₅O₅Sの計算値: 713.1875; 実測値 714.1931 (M+H).

実施例１３５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ}フェニル)プロパン酸
一般手順（ＩＩｂ）と、（２−メトキシフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸として使用して、実施例１３５を得た。HRMS C₄₄H₃₉ClFN₅O₆Sの計算値: 819.2294; 実測値 410.6206 (M+2H).

実施例１３６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＩｂ）と、（２−メチル−４−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸として使用して、実施例１３６を得た。HRMS C₄₃H₃₈ClFN₆O₅Sの計算値: 804.2297; 実測値 403.1234 (M+2H).

実施例１３７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＩｂ）と、（３−メチル−４−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸として使用して、実施例１３７を得た。HRMS C₄₃H₃₈ClFN₆O₅Sの計算値: 804.2297; 実測値 403.1237 (M+2H).

実施例１３８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＩｂ）と、（４−メチル−３−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸として使用して、実施例１３８を得た。HRMS C₄₃H₃₈ClFN₆O₅Sの計算値: 804.2297; 実測値 403.1220 (M+2H).

一般手順（ＩＩＩａ）
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル１．０当量（調製例６ｂ）、適切なアルコール２．０当量及びトリフェニルホスフィン２．０当量を、乾燥トルエン（フェノールについては０．２M）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、ジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

実施例１３９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチル−４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＩＩａ）と、［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１３９を得た。HRMS C₃₉H₃₅ClFN₅O₅Sの計算値: 739.2031; 実測値 740.2136 (M+H).

実施例１４０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチル−４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＩＩａ）と、［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１４０を得た。HRMS C₃₉H₃₅ClFN₅O₅Sの計算値: 739.2031; 実測値 740.2095 (M+H).

実施例１４１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（（３Ｓ又はＲ）−１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
及び
実施例１４２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（（３Ｒ又はＳ）−１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
及び
実施例１４３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸（ジアステレオ異性体の混合物）
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例６ｂ）０．４７０ｇ（０．７mmol）、１−メチルピペリジン−３−オール０．３３０ｇ（２．０mmol）及びトリフェニルホスフィン０．５２４ｇ（２．０mmol）を、乾燥トルエン１５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル０．４６１ｇ（２．０mmol）を加えた。混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。その反応の間に、メチルピペリジン部分の転位も観察された。さらなる変換が観察されなくなったら、揮発物を減圧下で蒸発させ、構造異性体を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。先に溶出した化合物の混合物は、実施例１４１及び１４２の前駆体であった一方で、後から溶出した化合物の混合物は、実施例１４３の前駆体であった。得られた前駆体誘導体は、ジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に別個に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれらを、個々にブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより別個に精製して、実施例１４１［HRMS C₃₉H₃₅ClFN₅O₅Sの計算値: 739.2031; 実測値 740.2119 (M+H)］、実施例１４２［HRMS C₃₉H₃₅ClFN₅O₅Sの計算値: 739.2031; 実測値 740.2088 (M+H)］及び実施例１４３［HRMS C₃₉H₃₅ClFN₅O₅Sの計算値: 739.2031; 実測値 740.2101及び740.2078 (M+H)］を得た。

実施例１４４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（１−メチルアゼパン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸（ジアステレオ異性体の混合物）
一般手順（ＩＩＩａ）と、反応の過程で２−（１−メチル−２−ピペリジル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、ピペリジル部分の環拡大が観察され、このようにして実施例１４４を得た。HRMS C₄₁H₃₉ClFN₅O₅Sの計算値: 767.2344; 実測値 768.2399及び768.2398 (M+H).

実施例１４５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸（ジアステレオ異性体の混合物）
一般手順（ＩＩＩａ）と、（１−メチルピロリジン−３−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１４５を得た。HRMS C₃₉H₃₅ClFN₅O₅Sの計算値: 739.2031; 実測値 740.2081 (M+H).

実施例１４６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロポキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸（ジアステレオ異性体の混合物）
一般手順（ＩＩＩａ）と、反応の過程で２−（１−メチル−３−ピペリジル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、ピペリジル部分の環縮小が観察され、このようにして実施例１４６を得た。HRMS C₄₁H₃₉ClFN₅O₅Sの計算値: 767.2344; 実測値 768.2454 (M+H).

実施例１４７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＩＩａ）と、３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例１４７を得た。HRMS C₃₈H₃₅ClFN₅O₅Sの計算値: 727.2031; 実測値 728.2085 (M+H).

実施例１４８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＩＩａ）と、２−（モルホリン−４−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１４８を得た。HRMS C₃₉H₃₅ClFN₅O₆Sの計算値: 755.1981; 実測値 756.2052 (M+H).

一般手順（ＩＶａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｃ）１当量、適切なアルコール２当量及びトリフェニルホスフィン２当量を乾燥トルエン（フェノールについては０．２M）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

実施例１４９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１４９を得た。HRMS C₃₄H₃₄ClFN₄O₆Sの計算値: 680.1872; 実測値 681.1947 (M+H).

実施例１５０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１５０を得た。HRMS C₃₈H₄₀ClFN₄O₇Sの計算値: 750.2290; 実測値 751.2375 (M+H).

実施例１５１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例１５１を得た。HRMS C₃₆H₃₇ClFN₅O₇Sの計算値: 737.2086; 実測値 738.2195 (M+H).

実施例１５２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例１５２を得た。HRMS C₄₀H₄₃ClFN₅O₇Sの計算値: 791.2556; 実測値 792.2658 (M+H).

実施例１５３（２Ｒ）−３−｛２−［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例１５３を得た。HRMS C₄₂H₄₁ClFN₅O₇Sの計算値: 813.2399; 実測値 814.2492 (M+H).

実施例１５４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、２−ヒドロキシ−Ｎ−プロピル−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例１５４を得た。HRMS C₃₈H₄₁ClFN₅O₇Sの計算値: 765.2399; 実測値 766.2459 (M+H).

実施例１５５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、２−ヒドロキシ−Ｎ−２−フェニルエチル−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例１５５を得た。HRMS C₄₃H₄₃ClFN₅O₇Sの計算値: 827.2556; 実測値 828.2580 (M+H).

実施例１５６（２Ｒ）−３−｛２−［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、Ｎ−ブチル−２−ヒドロキシ−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例１５６を得た。HRMS C₃₉H₄₃ClFN₅O₇Sの計算値: 779.2556; 実測値 780.2614 (M+H).

実施例１５７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例１５７を得た。HRMS C₃₈H₄₁ClFN₅O₈Sの計算値: 781.2348; 実測値 782.2478 (M+H).

実施例１５８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｃ）２０９mg（０．３mmol）及びＫ_２ＣＯ_３１３８mg（１．０mmol）を、ＤＭＦ２mLに溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル２３２mg（１．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。

工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水１：１８mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１５０mg（３．５７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例１５８を得た。HRMS C₃₅H₃₃ClF₄N₄O₆Sの計算値: 748.1745; 実測値 749.1819 (M+H).

実施例１５９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１５９を得た。HRMS C₄₀H₃₆ClF₄N₅O₆Sの計算値: 825.2011; 実測値 413.6085 (M+2H).

実施例１６０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｃｆ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１６０を得た。HRMS C₄₀H₄₀ClFN₆O₇Sの計算値: 802.2352; 実測値 402.1241 (M+2H).

実施例１６１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（６−メチルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（６−メチルピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１６１を得た。HRMS C₃₉H₃₈ClFN₆O₆Sの計算値: 772.2246; 実測値 387.1188 (M+2H).

実施例１６２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（６−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（６−メトキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｃｅ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１６２を得た。HRMS C₃₉H₃₈ClFN₆O₇Sの計算値: 788.2195; 実測値 395.1165 (M+2H).

実施例１６３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（５−フルオロ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１６３を得た。HRMS C₃₉H₃₆ClF₂N₅O₆Sの計算値: 775.2043; 実測値 776.2161 (M+H).

実施例１６４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１６４を得た。HRMS C₄₀H₃₆ClF₄N₅O₆Sの計算値: 825.2011; 実測値 826.2100 (M+H).

実施例１６５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
及び
実施例１６６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１３）５９１mg（１．０５mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｎ）９１５mg（１．０４５mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３９７７mg（３．０mmol）をフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６０℃で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチルをジアステレオ異性体の混合物として得た。MS: (M+H) = 828.0.

工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル５１８mg（０．６２５mmol）及び２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン５６５mg（２．６６mmol）を、１，４−ジオキサン５mLに溶解し、次に水１mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３４０７mg（１．２５mmol）を加えた。次にＰｄＣｌ_２×ｄｐｐｆ４６mg（０．０６２５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を、マイクロ波照射により１００℃で加熱した。次にそれをブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮｓを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｃ：
得られた中間体を、ジオキサン−水１：１１０mL（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ２００mg（４．７７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例１６５として回収した。HRMS C₃₉H₃₇ClFN₅O₆Sの計算値: 757.2137;実測値 379.6156(M+2H)。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例１６６として回収した。HRMS C₃₉H₃₇ClFN₅O₆Sの計算値: 757.2137; 実測値 379.6159 (M+2H)。

実施例１６７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１６７を得た。HRMS C₄₀H₃₆ClF₄N₅O₆Sの計算値: 825.2011; 実測値 826.2124 (M+H).

実施例１６８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（２−メトキシ−４−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１６８を得た。HRMS C₄₀H₃₉ClFN₅O₇Sの計算値: 787.2243; 実測値 394.6210 (M+2H).

実施例１６９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１６９を得た。HRMS C₃₉H₃₅ClF₄N₆O₆Sの計算値: 826.1963; 実測値 827.2059 (M+H).

実施例１７０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｅ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１７０を得た。HRMS C₄₁H₄₀ClFN₆O₆Sの計算値: 798.2403; 実測値 400.1265 (M+2H).

実施例１７１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［２−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｖ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１７１を得た。HRMS C₄₂H₃₈ClFN₆O₆S₂の計算値: 840.1967; 実測値 421.1070 (M+2H).

実施例１７２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［２−（４−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｓ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１７２を得た。HRMS C₄₃H₃₉ClFN₇O₆Sの計算値: 835.2355; 実測値 418.6246 (M+2H).

実施例１７３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［２−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｕ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１７３を得た。HRMS C₄₂H₃₈ClFN₆O₆S₂の計算値: 840.1967; 実測値 841.2059 (M+H).

実施例１７４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｌ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１７４を得た。HRMS C₄₁H₄₂ClFN₆O₇Sの計算値: 816.2508; 実測値 409.1335 (M+2H).

実施例１７５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１７５を得た。HRMS C₄₂H₄₃ClFN₇O₇Sの計算値: 843.2617; 実測値 422.6360 (M+2H).

実施例１７６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１７６を得た。HRMS C₃₉H₃₈N₆O₇FSClの計算値: 788.2195; 実測値 789.2289 (M+H).

実施例１７７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（２−エトキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１７７を得た。HRMS C₄₀H₄₀ClFN₆O₇Sの計算値: 802.2352; 実測値 402.1255 (M+2H).

実施例１７８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｉ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１７８を得た。HRMS C₄₀H₃₇ClF₄N₆O₇Sの計算値: 856.2069; 実測値 857.2110 (M+H).

実施例１７９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリミジン−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、ピリミジン−４−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１７９を得た。HRMS C₃₈H₃₆ClFN₆O₆Sの計算値: 758.2090; 実測値 759.2166 (M+H).

実施例１８０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１８０を得た。HRMS C₃₈H₃₈ClFN₆O₆Sの計算値: 760.2246; 実測値 761.2343 (M+H).

実施例１８１（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｔ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１８１を得た。HRMS C₄₁H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 802.2716; 実測値 402.1422 (M+2H).

実施例１８２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｃ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１８２を得た。HRMS C₄₀H₄₂ClFN₆O₆Sの計算値: 788.2559; 実測値 789.2663 (M+H).

実施例１８３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｇ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１８３を得た。HRMS C₄₂H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 814.2716; 実測値 815.2796 (M+H).

実施例１８４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１８４を得た。HRMS C₃₉H₄₀ClFN₆O₆Sの計算値: 774.2403; 実測値 388.1265 (M+2H).

実施例１８５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｕ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１８５を得た。HRMS C₃₉H₃₇ClF₄N₆O₆Sの計算値: 828.2120; 実測値 415.1131 (M+2H).

実施例１８６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｆ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１８６を得た。HRMS C₄₁H₄₂ClFN₆O₆Sの計算値: 800.2559; 実測値 401.1355 (M+2H).

実施例１８７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｂ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１８７を得た。HRMS C₄₀H₄₂ClFN₆O₆Sの計算値: 788.2559; 実測値 395.1357 (M+2H).

実施例１８８（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１８８を得た。HRMS C₄₁H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 802.2716; 実測値 402.1447 (M+2H).

実施例１８９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、ピラジン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１８９を得た。HRMS C₃₈H₃₆ClFN₆O₆Sの計算値: 758.2090; 実測値 759.2159 (M+H).

実施例１９０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリミジン−５−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、ピリミジン−５−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９０を得た。HRMS C₃₈H₃₆ClFN₆O₆Sの計算値: 758.2090; 実測値 759.2198 (M+H).

実施例１９１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、１，３−オキサゾール−４−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９１を得た。HRMS C₃₇H₃₅ClFN₅O₇Sの計算値: 747.1930; 実測値 748.1970 (M+H).

実施例１９２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、２−（ジメチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９２を得た。HRMS C₃₇H₄₁ClFN₅O₆Sの計算値: 737.2450; 実測値 369.6277 (M+2H).

実施例１９３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、エチレングリコールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９３を得た。HRMS C₃₅H₃₆ClFN₄O₇Sの計算値: 710.1977; 実測値 711.2037 (M+H).

実施例１９４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９４を得た。HRMS C₃₆H₃₈ClFN₄O₇Sの計算値: 724.2134; 実測値 725.2224 (M+H).

実施例１９５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９５を得た。HRMS C₃₇H₄₀ClFN₄O₈Sの計算値: 754.2239; 実測値 755.2279 (M+H).

実施例１９６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、２−（２−メトキシエトキシ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９６を得た。HRMS C₃₈H₄₂ClFN₄O₈Sの計算値: 768.2396; 実測値 769.2481 (M+H).

実施例１９７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９７を得た。HRMS C₄₀H₄₆ClFN₄O₉Sの計算値: 812.2658; 実測値 407.1384 (M+2H).

実施例１９８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例１０ｃ）４１７mg（０．５mmol）、（３−メチル−４−ピリジル）ボロン酸２０５mg（１．５mmol）及びチオフェンカルボン酸銅（Ｉ）２８６mg（１．５mmol）を、乾燥ＴＨＦ５mLに溶解し、次にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４５８mg（０．０５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、７０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、粗中間体を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
得られた中間体を、メタノール３mLに溶解し、ＮａＯＨ１５０mg（３．７５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例１９８を得た。HRMS C₄₄H₄₁ClFN₇O₆Sの計算値: 849.2512; 実測値 425.6338 (M+2H).

一般手順（Ｖａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｄ）１当量、適切なアルコール２当量及びトリフェニルホスフィン２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

実施例１９９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（Ｖａ）と、メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９９を得た。HRMS C₃₁H₂₉ClFN₃O₆Sの計算値: 625.1450; 実測値 626.1509 (M+H).

実施例２００（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（調製例８ｄ）１９２mg（０．３mmol）及びＫ_２ＣＯ_３１３８mg（１．０mmol）を、ＤＭＦ２mLに溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル２３２mg（１．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。

工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水１：１８mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１５０mg（３．５７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２００を得た。HRMS C₃₂H₂₈ClF₄N₃O₆Sの計算値: 693.1323; 実測値 694.1382 (M+H).

実施例２０１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｖａ）と、［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２０１を得た。HRMS C₃₆H₃₀ClF₄N₅O₆Sの計算値: 771.1541; 実測値 772.1604 (M+H).

実施例２０２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｖａ）と、（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２０２を得た。HRMS C₃₉H₃₈ClFN₆O₇Sの計算値: 788.2195; 実測値 395.1179 (M+2H).

実施例２０３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｖａ）と、［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｉ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２０３を得た。HRMS C₃₇H₃₂ClF₄N₅O₇Sの計算値: 801.1647; 実測値 802.1706 (M+H).

実施例２０４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｖａ）と、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２０４を得た。HRMS C₃₆H₃₅ClFN₅O₆Sの計算値: 719.1981; 実測値 720.2064 (M+H).

実施例２０５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｖａ）と、［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｕ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２０５を得た。HRMS C₃₆H₃₂ClF₄N₅O₆Sの計算値: 773.1698; 実測値 774.1771 (M+H).

実施例２０６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｖａ）と、ピラジン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２０６を得た。HRMS C₃₅H₃₁ClFN₅O₆Sの計算値: 703.1668; 実測値 704.1726 (M+H).

一般手順（ＶＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｅ）１当量、適切なアルコール２当量及びトリフェニルホスフィン２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

実施例２０７（２Ｒ）−２−｛［［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｅ）を、ジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２０７を得た。HRMS C₃₃H₃₃ClN₄O₆Sの計算値: 648.1809; 実測値 649.1862 (M+H).

実施例２０８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１Ｒ）−１−（４−ピリジル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２０８を得た。HRMS C₄₀H₄₀ClN₅O₆Sの計算値: 753.2388; 実測値 377.6276 (M+2H).

実施例２０９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２０９を得た。HRMS C₃₄H₃₅ClN₄O₆Sの計算値: 662.1966; 実測値 663.2028 (M+H).

実施例２１０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−プロパノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２１０を得た。HRMS C₃₆H₃₉ClN₄O₆Sの計算値: 690.2279; 実測値 691.2344 (M+H).

実施例２１１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２１１を得た。HRMS C₃₈H₄₁ClN₄O₇Sの計算値: 732.2384; 実測値 733.2453 (M+H).

実施例２１２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（シクロペンチルオキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、シクロペンタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２１２を得た。HRMS C₃₈H₄₁ClN₄O₆Sの計算値: 716.2435; 実測値 717.2481 (M+H).

実施例２１３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例２１３をジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C₄₂H₄₂ClN₅O₆Sの計算値: 779.2544; 実測値 390.6369 (M+2H)及び390.6355 (M+2H).

実施例２１４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、１−メチルピロリジン−３−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例２１４をジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C₃₈H₄₂ClN₅O₆Sの計算値: 731.2544; 実測値 366.6362 (M+2H)及び366.6354 (M+2H).

実施例２１５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−エトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２１５を得た。HRMS C₃₅H₃₇ClN₄O₆Sの計算値: 676.2122; 実測値 677.2216 (M+H).

実施例２１６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、プロパ−２−イン−１−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例２１６を得た。HRMS C₃₆H₃₅ClN₄O₆Sの計算値: 686.1966; 実測値 687.2056 (M+H).

実施例２１７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例２１７を得た。HRMS C₃₇H₄₀ClN₅O₇Sの計算値: 733.2337; 実測値 734.2407 (M+H).

実施例２１８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例２１８を得た。HRMS C₃₆H₃₈ClN₅O₇Sの計算値: 719.2180; 実測値 720.2263 (M+H).

実施例２１９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例２１９を得た。HRMS C₄₁H₄₀ClN₅O₇Sの計算値: 781.2337; 実測値 391.6225 (M+2H).

実施例２２０（２Ｒ）−３−｛２−［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、Ｎ−ブチル−２−ヒドロキシ−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例２２０を得た。HRMS C₃₉H₄₄ClN₅O₇Sの計算値: 761.2650; 実測値 762.2703 (M+H).

実施例２２１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｅ）６７７mg（１mmol）及びＫ_２ＣＯ_３２７６mg（２．０mmol）を、ＤＭＦ５mLに溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル１４１μL（１．２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。

工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水１：１１０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ４２０mg（１０．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２０７を得た。HRMS C₃₅H₃₄ClF₃N₄O₆Sの計算値: 730.1840; 実測値 731.1875 (M+H).

実施例２２２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（４−クロロ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２２２を得た。HRMS C₃₉H₃₇Cl₂N₅O₆Sの計算値: 773.1842; 実測値 387.6008 (M+2H).

実施例２２３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（４−メトキシ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２２３を得た。HRMS C₄₀H₄₀ClN₅O₇Sの計算値: 769.2337; 実測値 385.6252 (M+2H).

実施例２２４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（６−フェニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（６−フェニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｃｇ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２２４を得た。HRMS C₄₄H₄₁ClN₆O₆Sの計算値: 816.2497; 実測値 409.1321 (M+2H).

実施例２２５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２２５を得た。HRMS C₃₉H₄₁ClN₆O₆Sの計算値: 756.2497; 実測値 379.1313 (M+2H).

実施例２２６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２２６を得た。HRMS C₄₁H₄₃ClN₆O₆Sの計算値: 782.2653; 実測値 392.1398 (M+2H).

実施例２２７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２２７を得た。HRMS C₄₄H₄₃ClN₆O₆Sの計算値: 818.2653; 実測値 819.2735 (M+H).

実施例２２８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［３−（フラン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、［３−（フラン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２２８を得た。HRMS C₄₂H₄₁ClN₆O₇Sの計算値: 808.2446; 実測値 809.2524 (M+H).

実施例２２９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、シクロプロピルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２２９を得た。HRMS C₃₇H₃₉N₄O₆SClの計算値: 702.2279; 実測値 703.2374 (M+H).

実施例２３０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（イソキノリン−３−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、イソキノリン−３−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２３０を得た。HRMS C₄₃H₄₀ClN₅O₆Sの計算値: 789.2388; 実測値 395.6256 (M+2H).

実施例２３１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（５−クロロ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２３１を得た。HRMS C₃₉H₃₇Cl₂N₅O₆Sの計算値: 773.1842; 実測値 774.1921 (M+H).

実施例２３２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（５−フルオロ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２３２を得た。HRMS C₃₉H₃₇ClFN₅O₆Sの計算値: 757.2137; 実測値 758.2199 (M+H).

実施例２３３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（５−メトキシ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２３３を得た。HRMS C₄₀H₄₀ClN₅O₇Sの計算値: 769.2337; 実測値 385.6241 (M+2H).

実施例２３４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、キノリン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２３４を得た。HRMS C₄₃H₄₀ClN₅O₆Sの計算値: 789.2388; 実測値 395.6253 (M+2H).

実施例２３５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（６−メチル−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２３５を得た。HRMS C₄₀H₄₀ClN₅O₆Sの計算値: 753.2388; 実測値 377.6262 (M+2H).

実施例２３６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（６−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（６−クロロ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２３６を得た。HRMS C₃₉H₃₇Cl₂N₅O₆Sの計算値: 773.1842; 実測値 774.1906 (M+H).

実施例２３７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（６−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２３７を得た。HRMS C₄₃H₄₅ClN₆O₆Sの計算値: 808.2810; 実測値 405.1472 (M+2H).

実施例２３８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（６−メトキシ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２３８を得た。HRMS C₄₀H₄₀ClN₅O₇Sの計算値: 769.2337; 実測値 770.2432 (M+H).

実施例２３９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（シクロペンチルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、シクロペンチルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２３９を得た。HRMS C₃₉H₄₃ClN₄O₆Sの計算値: 730.2592; 実測値 731.2639 (M+H).

実施例２４０（２Ｒ）−３−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、フェニルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２４０を得た。HRMS C₄₀H₃₉ClN₄O₆Sの計算値: 738.2279; 実測値 739.2319 (M+H).

実施例２４１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−ピリジルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２４１を得た。HRMS C₃₉H₃₈ClN₅O₆Sの計算値: 739.2231; 実測値 370.6197 (M+2H).

実施例２４２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、３−ピリジルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２４２を得た。HRMS C₃₉H₃₈ClN₅O₆Sの計算値: 739.2231; 実測値 370.6178 (M+2H).

実施例２４３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリダジン−３−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、ピリダジン−３−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２４３を得た。HRMS C₃₈H₃₇ClN₆O₆Sの計算値: 740.2184; 実測値 741.2227 (M+H).

実施例２４４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（フラン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−フリルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２４４を得た。HRMS C₃₈H₃₇ClN₄O₇Sの計算値: 728.2071; 実測値 729.2112 (M+H).

実施例２４５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−チエニルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２４５を得た。HRMS C₃₈H₃₇ClN₄O₆S₂の計算値: 744.1843; 実測値 745.1895 (M+H).

実施例２４６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２４６を得た。HRMS C₃₈H₃₉ClN₆O₆Sの計算値: 742.2340; 実測値 372.1234 (M+2H).

実施例２４７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−メチルピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２４７を得た。HRMS C₃₉H₃₉ClN₆O₆Sの計算値: 754.2340; 実測値 755.2446 (M+H).

実施例２４８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２４８を得た。HRMS C₃₉H₃₆ClF₃N₆O₆Sの計算値: 808.2058; 実測値 809.2126 (M+H).

実施例２４９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｃｈ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２４９を得た。HRMS C₃₈H₃₆Cl₂N₆O₆Sの計算値: 774.1794; 実測値 775.1863 (M+H).

実施例２５０（２Ｒ）−３−｛２−［（２−アミノピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−アミノピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｌ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２５０を得た。HRMS C₃₈H₃₈ClN₇O₆Sの計算値: 755.2293; 実測値 378.6217 (M+2H).

実施例２５１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｎ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２５１を得た。HRMS C₄₀H₄₂ClN₇O₆Sの計算値: 783.2606; 実測値 392.6366 (M+2H).

実施例２５２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２５２を得た。HRMS C₄₂H₄₄ClN₇O₇Sの計算値: 825.2711; 実測値 413.6424 (M+2H).

実施例２５３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｍ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２５３を得た。HRMS C₃₉H₄₀ClN₇O₆Sの計算値: 769.2449; 実測値 385.6305 (M+2H).

実施例２５４（２Ｒ）−３−（２−｛［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｔ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２５４を得た。HRMS C₄₅H₄₄ClN₇O₆Sの計算値: 845.2762; 実測値 423.6479 (M+2H).

実施例２５５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２５５を得た。HRMS C₃₉H₃₉ClN₆O₇Sの計算値: 770.2289; 実測値 771.2344 (M+H).

実施例２５６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、［２−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｕ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２５６を得た。HRMS C₄₂H₄₃ClN₆O₇Sの計算値: 810.2602; 実測値 406.1380 (M+2H).

実施例２５７（２Ｒ）−３−（２−｛［２−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２５７を得た。HRMS C₄₅H₄₃ClN₆O₇Sの計算値: 846.2602; 実測値 424.1407 (M+2H).

実施例２５８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、４−ピリジルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２５８を得た。HRMS C₃₉H₃₈ClN₅O₆Sの計算値: 739.2231; 実測値 370.6187 (M+2H).

実施例２５９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリミジン−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、ピリミジン−４−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２５９を得た。HRMS C₃₈H₃₇ClN₆O₆Sの計算値: 740.2184; 実測値 741.2259 (M+H).

実施例２６０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２６０を得た。HRMS C₃₈H₃₉ClN₆O₆Sの計算値: 742.2340; 実測値 743.2404 (M+H).

実施例２６１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｃ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２６１を得た。HRMS C₄₀H₄₃ClN₆O₆Sの計算値: 770.2653; 実測値 771.2726 (M+H).

実施例２６２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｇ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２６２を得た。HRMS C₄₂H₄₅ClN₆O₆Sの計算値: 796.2810; 実測値 797.2835 (M+H).

実施例２６３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２６３を得た。HRMS C₄₃H₄₁ClN₆O₆Sの計算値: 804.2497; 実測値 805.2575 (M+H).

実施例２６４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２６４を得た。HRMS C₃₉H₄₁ClN₆O₆Sの計算値: 756.2497; 実測値 757.2597 (M+H).

実施例２６５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｕ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２６５を得た。HRMS C₃₉H₃₈ClF₃N₆O₆Sの計算値: 810.2214; 実測値 406.1175 (M+2H).

実施例２６６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（オキセタン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、オキセタン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２６６をジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C₃₇H₃₉ClN₄O₇Sの計算値: 718.2228; 実測値 719.2296 (M+H)及び実測値 719.2283 (M+H).

実施例２６７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２６７を得た。HRMS C₃₈H₃₉ClN₆O₆Sの計算値: 742.2340; 実測値 372.1233 (M+2H).

実施例２６８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（５−メチルピラジン−２−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２６８を得た。HRMS C₃₉H₃₉ClN₆O₆Sの計算値: 754.2340; 実測値 755.2408 (M+H).

実施例２６９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−クロロピラジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（５−クロロピラジン−２−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２６９を得た。HRMS C₃₈H₃₆Cl₂N₆O₆Sの計算値: 774.1794; 実測値 775.1817 (M+H).

実施例２７０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−メトキシピラジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（５−メトキシピラジン−２−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２７０を得た。HRMS C₃₉H₃₉ClN₆O₇Sの計算値: 770.2289; 実測値 771.2329 (M+H).

実施例２７１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−メチルピリミジン−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２７１を得た。HRMS C₃₉H₃₉ClN₆O₆Sの計算値: 754.2340; 実測値 755.2422 (M+H).

実施例２７２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２７２を得た。HRMS C₄₂H₄₄ClN₇O₆Sの計算値: 809.2762; 実測値 405.6443 (M+2H).

実施例２７３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２７３を得た。HRMS C₄₂H₄₄ClN₇O₇Sの計算値: 825.2711; 実測値 413.6424 (M+2H).

実施例２７４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−メトキシピリミジン−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２７４を得た。HRMS C₃₉H₃₉ClN₆O₇Sの計算値: 770.2289; 実測値 771.2398 (M+H).

実施例２７５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、ピラジン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２７５を得た。HRMS C₃₈H₃₇ClN₆O₆Sの計算値: 740.2184; 実測値 741.2255 (M+H).

実施例２７６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２７６を得た。HRMS C₃₈H₃₉ClN₆O₆Sの計算値: 742.2340; 実測値 372.1237 (M+2H).

実施例２７７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリミジン−５−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、ピリミジン−５−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２７７を得た。HRMS C₃₈H₃₇ClN₆O₆Sの計算値: 740.2184; 実測値 741.2266 (M+H).

実施例２７８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（１，３−チアゾール−５−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、１，３−チアゾール−５−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２７８を得た。HRMS C₃₇H₃₆ClN₅O₆S₂の計算値: 745.1796; 実測値 746.1855 (M+H).

実施例２７９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２７９を得た。HRMS C₃₈H₃₉ClN₆O₆Sの計算値: 742.2340; 実測値 372.1243 (M+2H).

実施例２８０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、１，３−オキサゾール−４−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２８０を得た。HRMS C₃₇H₃₆ClN₅O₇Sの計算値: 729.2024; 実測値 730.2116 (M+H).

実施例２８１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、１，３−チアゾール−４−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２８１を得た。HRMS C₃₇H₃₆ClN₅O₆S₂の計算値: 745.1796; 実測値 746.1867 (M+H).

実施例２８２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２８２を得た。HRMS C₄₂H₄₁ClN₆O₆Sの計算値: 792.2497; 実測値 397.1336 (M+2H).

実施例２８３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（５−フェニルピリミジン−２−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２８３を得た。HRMS C₄₄H₄₁ClN₆O₆Sの計算値: 816.2497; 実測値 817.2539 (M+H).

実施例２８４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（イソキノリン−１−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、イソキノリン−１−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２８４を得た。HRMS C₄₃H₄₀ClN₅O₆Sの計算値: 789.2388; 実測値 395.6266 (M+2H).

実施例２８５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（３−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（３−クロロ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２８５を得た。HRMS C₃₉H₃₇Cl₂N₅O₆Sの計算値: 773.1842; 実測値 774.1881 (M+H).

実施例２８６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、ピリミジン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２８６を得た。HRMS C₃₈H₃₇ClN₆O₆Sの計算値: 740.2184; 実測値 741.2229 (M+H).

実施例２８７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２８７を得た。HRMS C₃₈H₃₉ClN₆O₆Sの計算値: 742.2340; 実測値 372.1246 (M+2H).

実施例２８８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例２８８を得た。HRMS C₃₆H₃₆ClF₃N₄O₆Sの計算値: 744.1996; 実測値 745.2037 (M+H).

実施例２８９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（ピリジン−２−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−（２−ピリジル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２８９を得た。HRMS C₄₀H₄₀ClN₅O₆Sの計算値: 753.2388; 実測値 377.6280 (M+2H).

実施例２９０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２９０を得た。HRMS C₃₆H₃₉ClN₄O₇Sの計算値: 706.2228; 実測値 707.2279 (M+H).

実施例２９１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−フェノキシエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−フェノキシエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２９１を得た。HRMS C₄₁H₄₁ClN₄O₇Sの計算値: 768.2384; 実測値 769.2459 (M+H).

実施例２９２（２Ｒ）−３−｛２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−ベンジルオキシエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２９２を得た。HRMS C₄₂H₄₃ClN₄O₇Sの計算値: 782.2541; 実測値 392.1344 (M+2H).

実施例２９３（２Ｓ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１４）５０３mg（１mmol）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｍ）３５３mg（１．２mmol）及び炭酸セシウム９８６mg（３mmol）を、乾燥tertブタノール１０mLに溶解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次に２M ＬｉＯＨ溶液５mLを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例２９３として回収した。HRMS C₃₈H₄₁ClN₄O₇Sの計算値: 732.2384; 実測値 733.2476 (M+H).

実施例２９４（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
及び
実施例２９５（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−プロパ−２−イノキシフェニル）プロパン酸エチル（実施例２１６の工程Ａを参照のこと）３１０mg（０．４３３mmol）のＴＨＦ溶液に、ベンジルアジド８６mg（０．６４９mmol）及びＣｐ^＊Ｒｕ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ３mgを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トリアゾール位置異性体の混合物を得た。次にこの混合物１８５mg（０．２１８mmol）を、ジオキサン／水（１：１）５mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ９２mgを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。位置異性体を分離し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。先に溶出した位置異性体を、実施例２９４として回収した。HRMS C₄₃H₄₂ClN₇O₆Sの計算値: 819.2606; 実測値 410.6375 (M+2H)。後から溶出した位置異性体を、実施例２９５として回収した。HRMS C₄₃H₄₂ClN₇O₆Sの計算値: 819.2606; 実測値 410.6381 (M+2H).

実施例２９６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチル−４−オキシドピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
実施例２０９の合成の間に、実施例２９６が形成され、副生成物として単離された。HRMS C₃₄H₃₅ClN₄O₇Sの計算値: 678.1915; 実測値 679.1966 (M+H).

実施例２９７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチル−１，４−ジオキシドピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例２０９）２００mgを、メタノール１mLに溶解し、５０％過酸化水素水溶液５μLを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２９７を得た。HRMS C₃₄H₃₅ClN₄O₈Sの計算値: 694.1864; 実測値 695.1911 (M+H).

一般手順（ＶＩＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｅ）１．０当量、適切なアルコール２．０当量及びトリフェニルホスフィン２．０当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗エステルを、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
得られたエステルを、ジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

実施例２９８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチル−４−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２９８を得た。HRMS C₃₃H₃₂ClN₃O₆Sの計算値: 633.1700; 実測値 634.1771 (M+H)

実施例２９９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチル−４−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２９９を得た。HRMS C₃₃H₃₂ClN₃O₆Sの計算値: 633.1700; 実測値 634.1774 (M+H)

実施例３００（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（３Ｒ又はＳ）−（１−メチルアゼパン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、（１−メチル−２−ピペリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用し、後から溶出したジアステレオマーのみを回収して、実施例３００を得た（絶対配置は確認されていない）。HRMS C₃₄H₃₄ClN₃O₆Sの計算値: 647.1857; 実測値 648.1916 (M+H)

実施例３０１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（（３Ｒ又はＳ）−１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例３０２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（（３Ｓ又はＲ）−１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、１−メチルピペリジン−３−オールを適切なアルコールとして使用して、先に溶出したジアステレオマーを回収して実施例３０１を得て（絶対配置は確認されていない）HRMS C₃₃H₃₂ClN₃O₆Sの計算値: 633.1700; 実測値 634.1771 (M+H)、後から溶出したジアステレオマーを回収して実施例３０２を得た（絶対配置は確認されていない）。HRMS C₃₃H₃₂ClN₃O₆Sの計算値: 633.1700; 実測値 634.1763 (M+H)

実施例３０３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、１−メチルピロリジン−３−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例３０３を得た。HRMS C₃₂H₃₀ClN₃O₆Sの計算値: 619.1500; 実測値 620.1544 (M+H)

実施例３０４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、１−メチルピペリジン−４−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例３０４を得た。HRMS C₃₃H₃₂ClN₃O₆Sの計算値: 633.1700; 実測値 634.1753 (M+H)

実施例３０５（２Ｒ）−２−（｛（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（（３Ｓ又はＲ）−ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル］−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例３０６（２Ｒ）−２−（｛（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（（３Ｒ又はＳ）−ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル］−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、ピロリジン−３−オールを適切なアルコールとして使用して、先に溶出したジアステレオマーを回収して実施例３０５を得て（絶対配置は確認されていない）HRMS C₃₁H₂₈ClN₃O₆Sの計算値: 605.1387; 実測値 606.1472 (M+H)、後から溶出したジアステレオマーを回収して実施例３０６を得た（絶対配置は確認されていない）。HRMS C₃₁H₂₈ClN₃O₆Sの計算値: 605.1387; 実測値 606.1461 (M+H)

実施例３０７（２Ｒ）−２−（｛（５Ｓ_ａ）−５−［４−（（３Ｓ又はＲ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル］−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例３０８（２Ｒ）−２−（｛（５Ｓ_ａ）−５−［４−（（３Ｒ又はＳ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル］−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、キヌクリジン−３−オールを適切なアルコールとして使用して、先に溶出したジアステレオマーを回収して実施例３０７を得て（絶対配置は確認されていない）HRMS C₃₄H₃₂ClN₃O₆Sの計算値: 645.1700; 実測値 646.1799 (M+H)、後から溶出したジアステレオマーを回収して実施例３０８を得た（絶対配置は確認されていない）。HRMS C₃₄H₃₂ClN₃O₆Sの計算値: 645.1700; 実測値 646.1746 (M+H)

実施例３０９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（（２Ｓ又はＲ）−１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、（１−メチル−２−ピペリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３０９を、先に溶出したジアステレオマーを回収して得た（絶対配置は確認されていない）。HRMS C₃₄H₃₄ClN₃O₆Sの計算値: 647.1857; 実測値 648.1934 (M+H)

実施例３１０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、（１−メチルピロリジン−３−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３１０を得た。HRMS C₃₃H₃₂ClN₃O₆Sの計算値: 633.1700; 実測値 634.1775 (M+H)

実施例３１１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、（１−メチル−４−ピペリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３１１を得た。HRMS C₃₄H₃₄ClN₃O₆Sの計算値: 647.1857; 実測値 648.1911 (M+H)

実施例３１２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−｛［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３１２を得た。HRMS C₃₅H₃₆ClN₃O₇Sの計算値: 677.1962; 実測値 678.2026 (M+H)

実施例３１３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３１３を得た。HRMS C₃₄H₃₅ClN₄O₆Sの計算値: 662.1966; 実測値 663.2004 (M+H)

実施例３１４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、（４−メチルモルホリン−２−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３１４を得た。HRMS C₃₃H₃₂ClN₃O₇Sの計算値: 649.1649; 実測値 650.1710 (M+H)

実施例３１５（２Ｒ）−２−（｛（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、モルホリン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３１５を得た。HRMS C₃₂H₃₀ClN₃O₇Sの計算値: 635.1493; 実測値 636.1518 (M+H)

実施例３１６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３１６を得た。HRMS C₃₄H₃₄ClN₃O₆Sの計算値: 647.1857; 実測値 648.1909 (M+H)

実施例３１７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−（１−メチル−４−ピペリジル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３１７を得た。HRMS C₃₅H₃₆ClN₃O₆Sの計算値: 661.2013; 実測値 662.2056 (M+H)

実施例３１８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−（４−メチルモルホリン−２−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３１８を、後から溶出したジアステレオマーのみを回収して得た（絶対配置は確認されていない）。HRMS C₃₄H₃₄ClN₃O₇Sの計算値: 663.1806; 実測値 664.1881 (M+H)

実施例３１９（２Ｒ）−２−（｛（５Ｓ_ａ）−５−［４−（２−アミノエトキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル］−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−アミノエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３１９を得た。HRMS C₂₉H₂₆ClN₃O₆Sの計算値: 579.1231; 実測値 580.1301 (M+H)

実施例３２０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−（ジメチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３２０を得た。HRMS C₃₁H₃₀ClN₃O₆Sの計算値: 607.1544; 実測値 608.1617 (M+H)

実施例３２１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−ピペラジン−２−オン（調製例９ｅｇ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３２１を得た。HRMS C₃₄H₃₃ClN₄O₇Sの計算値: 676.1758; 実測値 677.1850 (M+H)

実施例３２２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３２２を得た。HRMS C₃₅H₃₇ClN₄O₆Sの計算値: 676.2122; 実測値 677.2186 (M+H)

実施例３２３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−クロロ−２−メチルフェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｅ）１４１mg（０．２５mmol）、２−ピペラジン−１−イルエタノール０．０９２mL（０．７５mmol）及びトリフェニルホスフィン１９７mg（０．７５mmol）を、乾燥トルエン５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１７３mg（０．７５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗エステルを、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体生成物（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.58 (s , 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.69 (dd, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.43 (brm, 4H), 2.43 (dd, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル８７mg（０．１３mmol）及びトリエチルアミン０．０３６mL（０．２６mmol）を、乾燥ＤＣＭ１mLに室温で溶解した。アセチルクロリド０．０１８mL（０．２６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を撹拌した。反応物を、水でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−クロロ−２−メチル−フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを、ジオキサン１mLと水１mLの混合物に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１１mg（０．２６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３２３を得た。HRMS C₃₅H₃₅ClN₄O₇Sの計算値: 690.1915; 実測値 691.1996 (M+H)

実施例３２４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチル−４−｛２−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３２４を得た。HRMS C₃₆H₃₉ClN₄O₆Sの計算値: 690.2279; 実測値 691.2335 (M+H)

実施例３２５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３２５を得た。HRMS C₃₉H₃₇ClN₄O₆Sの計算値: 724.2122; 実測値 725.2187 (M+H)

実施例３２６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（４−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（実施例３２３の工程Ａに記載したとおりの）８１mg（０．１２mmol）を、乾燥ＴＨＦ２mLに溶解した。２−ブロモアセトアミド４１mg（０．３０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３９８mg（０．３０mmol）を室温で加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７０℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を、メタノール水溶液（９０％メタノール）中のＮａＯＨ溶液（１０m/m％）３mLの添加によって加水分解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３２６を得た。HRMS C₃₅H₃₆ClN₅O₇Sの計算値: 705.2024; 実測値 706.2112 (M+H)

実施例３２７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチル−４−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エタノール（調製例９ｅｈ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３２７を得た。HRMS C₃₅H₃₄ClF₃N₄O₆Sの計算値: 730.1840; 実測値 731.1919 (M+H)

実施例３２８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−｛２−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エタノール（調製例９ｅｉ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３２８を得た。HRMS C₃₅H₃₅ClF₂N₄O₆Sの計算値: 712.1934; 実測値 713.1978 (M+H)

実施例３２９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛４−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−クロロ−２−メチルフェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（実施例３２３の工程Ａに記載したとおりの）７５mg（０．１１５mmol）及びベンズアルデヒド０．０１３mL（０．１２７mmol）を、乾燥ＤＣＭ１mLに溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３７mg（０．１７３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。

工程Ｂ：
エステル（工程Ａの生成物）を、メタノール水溶液（９０％メタノール）中のＮａＯＨ溶液（１０m/m％）３mLの添加によって加水分解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３２９を得た。HRMS C₄₀H₃₉ClN₄O₆Sの計算値: 738.2279; 実測値 739.2322 (M+H)

実施例３３０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（実施例３２３の工程Ａに記載したとおりの）１３５mg（０．２０mmol）を、乾燥ＴＨＦ１．５mLに溶解した。１−ブロモ−２−メトキシ−エタン０．０４０mL（０．４０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３１３０mg（０．４０mmol）を室温で加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７０℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。

工程Ｂ：
工程Ａで得たエステルを、メタノール水溶液（９０％メタノール）中のＮａＯＨ溶液（１０m/m％）３mLを加えることによって加水分解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３３０を得た。HRMS C₃₆H₃₉ClN₄O₇Sの計算値: 706.2228; 実測値 707.2273 (M+H)

実施例３３１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−（メチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３３１を得た。HRMS C₃₀H₂₈ClN₃O₆Sの計算値: 593.1387; 実測値 594.1455 (M+H)

実施例３３２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチル−４−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］オキシ｝フェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｅ）１００mg（０．１８mmol）を、ジオキサン０．５mLに溶解し、水０．５mL中のＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ３７mg（０．８８mmol）の溶液をそれに加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、水でクエンチし、希塩酸溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、乾燥ＤＣＭ２mLに再溶解し、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸６４mg（０．４０mmol）、ＰｙＢＯＰ２０８mg（０．４０mmol）及びトリエチルアミン０．０６０mL（０．４４mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。さらにＤＣＭを加え、有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例３３２を得た。HRMS C₃₄H₃₃ClN₄O₇Sの計算値: 676.1758; 実測値 677.1846 (M+H)

実施例３３３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−フルオロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例３３４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−フルオロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例１１ｂ、ジアステレオマーの混合物）５０１mg（０．９１３mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール１９８mg（１．３７mmol）及びトリフェニルホスフィン４８０mg（１．８３mmol）を、乾燥トルエン１０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４２０mg（１．８３mmol）を加えた。混合物を窒素下、５０℃で４５分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗エステルを、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ）を使用して精製した。得られたエステルを、ジオキサン４mLと水２mLの混合物に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ２００mgを加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、ブラインの添加によってクエンチして、２M ＨＣｌで中和した。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例３３３を、分取ＨＰＬＣカラムから先に溶出したジアステレオ異性体として得て［HRMS C₃₄H₃₅FN₄O₆Sの計算値: 646.2261; 実測値 647.2365 (M+H)］、実施例３３４を、分取ＨＰＬＣカラムから後に溶出したジアステレオ異性体として得た［HRMS C₃₄H₃₅FN₄O₆S の計算値: 646.2261; 実測値 647.2302 (M+H)］．

実施例３３５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−エチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例３３６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−エチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例１１ａ、ジアステレオマーの混合物）２５０mg（０．４０mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール１１５mg（０．８０mmol）及びトリフェニルホスフィン２１０mg（０．８０mmol）を、乾燥トルエン５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１８４mg（０．８０mmol）を加えた。混合物を窒素下、５０℃で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗エステルを、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ）を使用して精製した。得られたエステルを、ジオキサン４mLと水２mLの混合物に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１００mgを加えた。反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。水を混合物に加え、２M ＨＣｌでpHを４〜５にした。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例３３５を、分取ＨＰＬＣカラムから後に溶出したジアステレオ異性体として得た［HRMS C₃₅H₃₇ClN₄O₆Sの計算値: 676.2122; 実測値 677.2204 (M+H)］一方で、実施例３３６を、分取ＨＰＬＣカラムから先に溶出したジアステレオ異性体として得た［HRMS C₃₅H₃₇ClN₄O₆Sの計算値: 676.2122; 実測値 677.2181 (M+H)］

実施例３３７（２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−フルオロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（ジアステレオ異性体の混合物）
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｅ）５０３mg（１．００mmol）、１−［２−［２−クロロ−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｆ）９００mg（２．２０mmol）、Ａｔａｐｈｏｓ３５mg（０．０５mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３９７７mg（３．００mmol）を、ジオキサン１０mL及び水２mLに溶解した。それをマイクロ波照射により１１０℃に１５分間加熱した。次にそれをブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。得られたエステルを、ジオキサン５mLと水５mLの混合物に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ２００mgを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。水を混合物に加え、２M ＨＣｌでpHを４〜５の間にした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３３７を得た。HRMS C₃₃H₃₂ClFN₄O₆Sの計算値: 666.1715; 実測値 667.1792 (M+H)

一般手順（ＶＩＩＩａ）
工程Ａ：
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１４）１．０当量、適切なアルコール１．２当量及び炭酸セシウム３．０当量を、乾燥tertブタノール又は乾燥ＤＭＳＯに溶解した（調製例１４については０．２M）。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次にそれをブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１：１、工程Ａの生成物については０．２M）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加え、次にさらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

実施例３３８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ａｊ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３３８として回収した。HRMS C₃₄H₃₃ClF₂N₄O₆Sの計算値: 698.1777; 実測値 699.1866 (M+H)

実施例３３９（２Ｒ）−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝（フェニル）エタン酸
及び
実施例３４０（２Ｒ）−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝（フェニル）エタン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−酢酸メチルを適切なアルコールとして使用して、先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例３３９として回収し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３４０として回収した。HRMS C₃₂H₃₁ClN₄O₅Sの計算値: 618.1704; 実測値 619.1766 (M+H)及び619.1768 (M+H)

実施例３４１（２Ｓ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ａｚ）を適切なアルコールとして使用して，後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３４１として回収した。HRMS C₃₃H₃₂ClFN₄O₅Sの計算値: 650.1766; 実測値 651.1825 (M+H)

実施例３４２（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸
及び
実施例３４３（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを適切なアルコールとして使用して、先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例３４２として回収し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３４３として回収した。HRMS C₃₃H₃₃ClN₄O₆Sの計算値: 648.1809; 実測値 649.1879 (M+H)及び649.1875 (M+H)

実施例３４４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｔ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３４４として回収した。HRMS C₃₅H₃₇ClN₄O₆Sの計算値: 676.2122; 実測値 677.2176 (M+H)

実施例３４５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ａｒ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３４５として回収した。HRMS C₃₄H₃₄ClFN₄O₆Sの計算値: 680.1872; 実測値 681.1947 (M+H)

実施例３４６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ａｓ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３４６として回収した。HRMS C₃₄H₃₄ClFN₄O₆Sの計算値: 680.1872; 実測値 681.1915 (M+H)

実施例３４７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（３−メチルフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（ｍ−トリル）プロパン酸メチル（調製例３ａｐ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３４７として回収した。HRMS C₃₄H₃₅ClN₄O₅Sの計算値: 646.2017; 実測値 647.2073 (M+H)

実施例３４８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸メチル（調製例３ａｋ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３４８として回収した。HRMS C₃₃H₃₂ClFN₄O₅Sの計算値: 650.1766; 実測値 651.1818 (M+H)

実施例３４９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（３−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（調製例３ａｌ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３４９として回収した。HRMS C₃₄H₃₅ClN₄O₆Sの計算値: 662.1966; 実測値 663.2043 (M+H)

実施例３５０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸メチル（調製例３ａｍ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３５０として回収した。HRMS C₃₃H₃₁ClF₂N₄O₅Sの計算値: 668.1672; 実測値 669.1729 (M+H)

実施例３５１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシ−３−メチルフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−３−メチル−フェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｕ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３５１として回収した。HRMS C₃₅H₃₇ClN₄O₆Sの計算値: 676.2122; 実測値 677.2221 (M+H)

実施例３５２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−３−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ａｑ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３５２として回収した。HRMS C₃₄H₃₄ClFN₄O₆Sの計算値: 680.1872; 実測値 681.1963 (M+H)

実施例３５３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸メチル（調製例３ａｎ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３５３として回収した。HRMS C₃₄H₃₂ClF₃N₄O₅Sの計算値: 700.1734; 実測値 701.1803 (M+H)

実施例３５４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メチルフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（ｏ−トリル）プロパン酸メチル（調製例３ａｏ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３５４として回収した。HRMS C₃₄H₃₅ClN₄O₅Sの計算値: 646.2017; 実測値 647.2087 (M+H)

実施例３５５（２Ｒ）−３−［２−（アミノメチル）フェニル］−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１４）２５２mg（０．５０mmol）、（２Ｒ）−３−［２−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ａｗ）１９６mg（０．６０mmol）及び炭酸セシウム４８８mg（１．５０mmol）を、乾燥tertブタノールに溶解した（調製例１４については０．１M）。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。混合物を室温に冷まし、次にそれをブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次に溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを与えた。

工程Ｂ：
（２Ｒ）−３−［２−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル１９８mg（０．２５０mmol）を、乾燥ＤＣＭ１０mLに溶解し、次にＴＦＡ１mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌し、次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させ、（２Ｒ）−３−［２−（アミノメチル）フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを与えた。

工程Ｃ：
（２Ｒ）−３−［２−（アミノメチル）フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル５６mg（０．０８１mmol）を、ジオキサン／水（１：１）１mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ６８mgを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３５５として回収した。HRMS C₃₄H₃₆ClN₅O₅Sの計算値: 661.2126; 実測値 331.6148 (M+2H)

実施例３５６（２Ｒ）−３−｛２−［（アセチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−（アミノメチル）フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル１００mg（０．１４５mmol）（実施例３５５の工程Ｂ）及びトリエチルアミン６１μL（４３５μmol）を、ＤＣＭ５mLに溶解し、次にアセチルクロリド１２μL（１７４μmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。粗混合物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−（アセトアミドメチル）フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを与えた。

工程Ｂ：
（２Ｒ）−３−［２−（アセトアミドメチル）フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル７３mg（０．１０mmol）を、ジオキサン／水（１：１）２mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ８４mg（２．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３５６として回収した。HRMS C₃₆H₃₈ClN₅O₆Sの計算値: 703.2231; 実測値 704.231 (M+H)

実施例３５７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂａ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３５７として回収した。HRMS C₃₃H₃₂ClFN₄O₅Sの計算値: 650.1766; 実測値 651.1827 (M+H)

実施例３５８（２Ｒ）−３−｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ａｖ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３５８として回収した。HRMS C₃₈H₄₂ClN₅O₇Sの計算値: 747.2493; 実測値 748.2538 (M+H)

実施例３５９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｄ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３５９として回収した。HRMS C₃₅H₃₅ClN₄O₆Sの計算値: 674.1966; 実測値 675.2033 (M+H)

実施例３６０（２Ｓ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｅ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３６０として回収した。HRMS C₃₅H₃₅ClN₄O₆Sの計算値: 674.1966; 実測値 675.2025 (M+H)

実施例３６１（２Ｓ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ａｘ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３６１として回収した。HRMS C₃₅H₃₄ClF₃N₄O₅S₂の計算値: 746.1611; 実測値 747.1678 (M+H)

実施例３６２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ａｙ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３６２として回収して得た。HRMS C₃₅H₃₄ClF₃N₄O₅S₂の計算値: 746.1611; 実測値 747.1682 (M+H)

一般手順（ＩＸａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｆ）１当量、適切なアルコール２当量及びＰＰｈ_３２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。さらなる変換が観察されなくなった後、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗エステルを、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

実施例３６３（２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３６３を得た。HRMS C₃₄H₃₄Cl₂N₄O₆Sの計算値: 696.1576; 実測値 697.1656 (M+H)

実施例３６４（２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３６４を得た。HRMS C₃₈H₄₀Cl₂N₄O₇Sの計算値: 766.1995; 実測値 767.2056 (M+H)

実施例３６５（２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
（２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｆ）２１４mg（０．３００mmol）及びＫ_２ＣＯ_３１３８mg（１．００mmol）を、ＤＭＦ２mLに溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル２３２mg（１．００mmol）を加えた。混合物を窒素下、室温で７時間撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジオキサン−水（１：１）８mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１２６mg（３．００mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３６５を与えた。HRMS C₃₅H₃₃Cl₂F₃N₄O₆Sの計算値: 764.145; 実測値 765.1523 (M+H)

実施例３６６（２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、２−ピリジルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３６６を得た。HRMS C₃₉H₃₇Cl₂N₅O₆Sの計算値: 773.1842; 実測値 387.5992 (M+2H)

実施例３６７（２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３６７を得た。HRMS C₃₉H₃₅Cl₂F₃N₆O₆Sの計算値: 842.1668; 実測値 843.175 (M+H)

実施例３６８（２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３６８を得た。HRMS C₄₂H₄₃Cl₂N₇O₇Sの計算値: 859.2322; 実測値 430.6247 (M+2H)

実施例３６９（２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３６９を得た。HRMS C₃₉H₃₈Cl₂N₆O₇Sの計算値: 804.19; 実測値 805.2032 (M+H)

実施例３７０（２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリミジン−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、ピリミジン−４−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３７０を得た。HRMS C₃₈H₃₆Cl₂N₆O₆Sの計算値: 774.1794; 実測値 775.182 (M+H)

実施例３７１（２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３７１を得た。HRMS C₃₈H₃₈Cl₂N₆O₆Sの計算値: 776.1951; 実測値 777.1999 (M+H)

実施例３７２（２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３７２を得た。HRMS C₃₉H₄₀Cl₂N₆O₆Sの計算値: 790.2107; 実測値 396.1113 (M+2H)

実施例３７３（２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｕ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３７３を得た。HRMS C₃₉H₃₇Cl₂F₃N₆O₆Sの計算値: 844.1824; 実測値 845.186 (M+H)

実施例３７４（２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、ピラジン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３７４を得た。HRMS C₃₈H₃₆Cl₂N₆O₆Sの計算値: 774.1794; 実測値 775.1824 (M+H)

実施例３７５（２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリミジン−５−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、ピリミジン−５−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３７５を得た。HRMS C₃₈H₃₆Cl₂N₆O₆Sの計算値: 774.1794; 実測値 775.1869 (M+H)

実施例３７６（２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、１，３−オキサゾール−４−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３７６を得た。HRMS C₃₇H₃₅Cl₂N₅O₇Sの計算値: 763.1634; 実測値 764.1685 (M+H)

実施例３７７（２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル２２８mg（調製例６ｇ、０．３４０mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール１０１mg（０．７０mmol）及びＰＰｈ_３１８４mg（０．７００mmol）を、乾燥トルエン２mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１６１mg（０．７００mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌し、次に揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水１：１６mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１５０mgを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、次に合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３７７を与えた。HRMS C₃₈H₄₀Cl₂N₄O₇Sの計算値: 766.1995; 実測値 767.2095 (M+H)

一般手順（Ｘａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｇ）１当量、適切なアルコール２当量及びトリフェニルホスフィン２当量を、乾燥トルエン（５mL／mmol）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

実施例３７８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（Ｘａ）と、メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３７８を得た。HRMS C₃₇H₃₈ClFN₄O₆Sの計算値: 720.2185; 実測値 721.2243 (M+H).

実施例３７９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｘａ）と、［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３７９を得た。HRMS C₄₁H₄₄ClFN₄O₇Sの計算値: 790.2603; 実測値 791.2670 (M+H).

実施例３８０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｇ）２２１mg（０．３mmol）及びＫ_２ＣＯ_３１３８mg（１．０mmol）を、ＤＭＦ２mLに溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル２３２mg（１．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。

工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水１：１８mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１５０mg（３．５７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３８０を得た。HRMS C₃₈H₃₇ClF₄N₄O₆Sの計算値: 788.2058; 実測値 789.2133 (M+H).

実施例３８１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｘａ）と、２−ピリジルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３８１を得た。HRMS C₄₂H₄₁ClFN₅O₆Sの計算値: 797.2450; 実測値 399.6308 (M+2H).

実施例３８２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｘａ）と、［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３８２を得た。HRMS C₄₂H₃₉ClF₄N₆O₆Sの計算値: 866.2276; 実測値 867.2352 (M+H).

実施例３８３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｘａ）と、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３８３を得た。HRMS C₄₂H₄₂ClFN₆O₇Sの計算値: 828.2508; 実測値 415.1343 (M+2H).

実施例３８４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｘａ）と、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３８４を得た。HRMS C₄₂H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 814.2716; 実測値 408.1436 (M+2H).

実施例３８５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｘａ）と、（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｂ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３８５を得た。HRMS C₄₃H₄₆ClFN₆O₆Sの計算値: 828.2872; 実測値 415.1536 (M+2H).

実施例３８６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｘａ）と、ピラジン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３８６を得た。HRMS C₄₁H₄₀ClFN₆O₆Sの計算値: 798.2403; 実測値 799.2474 (M+H).

実施例３８７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｘａ）と、２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３８７を得た。HRMS C₃₉H₄₂ClFN₄O₇Sの計算値: 764.2447; 実測値 765.2502 (M+H).

一般手順（ＸＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｉ）１当量、適切なアルコール２当量及びＰＰｈ_３２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順（ＸＩｂ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｎ）１当量、適切なアルコール２当量及びＰＰｈ_３２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順（ＸＩｃ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｊ）１当量、適切なアルコール２当量及びＰＰｈ_３２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般手順（ＸＩｄ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｏ）１当量、適切なアルコール２当量及びＰＰｈ_３２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順（ＸＩｅ）
工程Ａ：
フェノール誘導体１当量、適切なアルコール２当量及びＰＰｈ_３２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般手順（ＸＩｆ）
エステル１当量を、ジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。必要であれば、それを、溶離液としてＭｅＣＮ及び２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液を使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

実施例３８８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｉ）を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例３８８を与えた。HRMS C₂₄H₂₁ClN₂O₄Sの計算値: 468.0911; 実測値 469.0997 (M+H).

実施例３８９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｎ）を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例３８９を与えた。HRMS C₂₄H₂₁ClN₂O₄Sの計算値: 468.0911; 実測値 469.0982 (M+H).

実施例３９０（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例３９０を得た。HRMS C₂₈H₂₈ClN₃O₅Sの計算値: 553.1438; 実測値 554.1538 (M+H).

実施例３９１（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−ヒドロキシ−１−ピロリジン−１−イル−エタノンを適切なアルコールとして使用して、実施例３９１を得た。HRMS C₃₀H₃₀ClN₃O₅Sの計算値: 579.1595; 実測値 580.1673 (M+H).

実施例３９２（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノンを適切なアルコールとして使用して、実施例３９２を得た。HRMS C₃₁H₃₃ClN₄O₅Sの計算値: 608.1860; 実測値 609.1948 (M+H).

実施例３９３（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イル）エタノンを適切なアルコールとして使用して、実施例３９３を得た。HRMS C₃₀H₃₀ClN₃O₆Sの計算値: 595.1544; 実測値 596.1626 (M+H).

実施例３９４（２Ｒ）−２−（｛（５Ｓ_ａ）−５−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、フェニルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３９４を得た。HRMS C₃₁H₂₇ClN₂O₄Sの計算値: 558.1380; 実測値 559.1465 (M+H).

実施例３９５（２Ｒ）−２−（｛（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、４−ピリジルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３９５を得た。HRMS C₃₀H₂₆ClN₃O₄Sの計算値: 559.1333; 実測値 560.1396 (M+H).

実施例３９６（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−（３−ピリジル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３９６を得た。HRMS C₃₁H₂₈ClN₃O₄Sの計算値: 573.1489; 実測値 574.1559 (M+H).

実施例３９７（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−（４−ピリジル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３９７を得た。HRMS C₃₁H₂₈ClN₃O₄Sの計算値: 573.1489; 実測値 574.1562 (M+H).

実施例３９８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（４−ブトキシ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、ブタン−１−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例３９８を得た。HRMS C₂₈H₂₉ClN₂O₄Sの計算値: 524.1537; 実測値 525.1619 (M+H).

実施例３９９（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、３−（４−ピリジル）プロパン−１−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例３９９を得た。HRMS C₃₂H₃₀ClN₃O₄Sの計算値: 587.1646; 実測値 588.1732 (M+H).

実施例４００（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例４００を得た。HRMS C₂₉H₃₂ClN₃O₄Sの計算値: 553.1802; 実測値 554.1891 (M+H).

実施例４０１（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−２−オンを適切なアルコールとして使用して、実施例４０１を得た。HRMS C₃₁H₃₂ClN₃O₅Sの計算値: 593.1751; 実測値 594.1826 (M+H).

実施例４０２（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例４０２を得た。HRMS C₃₂H₃₇ClN₄O₄Sの計算値: 608.2224; 実測値 609.2304 (M+H).

実施例４０３（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例４０３を得た。HRMS C₃₀H₂₉ClN₄O₄Sの計算値: 576.1598; 実測値 577.1698 (M+H).

実施例４０４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−｛３−［（エチルカルバモイル）アミノ］プロポキシ｝−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、１−エチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）ウレアを適切なアルコールとして使用して、実施例４０４を得た。HRMS C₃₀H₃₃ClN₄O₅Sの計算値: 596.1860; 実測値 597.1943 (M+H).

実施例４０５（２Ｒ）−２−（｛（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、プロパン−１，３−ジオールを適切なアルコールとして使用して、実施例４０５を得た。HRMS C₂₇H₂₇ClN₂O₅Sの計算値: 526.1329; 実測値 527.1402 (M+H).

実施例４０６（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、３−メチルスルホニルプロパン−１−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例４０６を得た。HRMS C₂₈H₂₉ClN₂O₆S₂の計算値: 588.1156; 実測値 589.1242 (M+H).

実施例４０７（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−（ジメチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４０７を得た。HRMS C₂₈H₃₀ClN₃O₄Sの計算値: 539.1646; 実測値 540.1742 (M+H).

実施例４０８（２Ｒ）−２−［（（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩｂ）と、２−（ジメチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４０８を得た。HRMS C₂₈H₃₀ClN₃O₄Sの計算値: 539.1646; 実測値 540.1744 (M+H).

実施例４０９（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩｃ）と、２−（ジメチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４０９を得た。HRMS C₂₈H₃₁N₃O₄Sの計算値: 505.2035; 実測値 506.2096 (M+H).

実施例４１０（２Ｒ）−２−［（（５Ｒ_ａ）−５−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩｄ）と、２−（ジメチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４１０を得た。HRMS C₂₈H₃₁N₃O₄Sの計算値: 505.2035; 実測値 506.2109 (M+H).

実施例４１１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４１１を得た。HRMS C₂₉H₃₂ClN₃O₅Sの計算値: 569.1751; 実測値 570.1837 (M+H).

実施例４１２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（４−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４１２を得た。HRMS C₃₀H₃₄ClN₃O₆Sの計算値: 599.1857; 実測値 600.1939 (M+H).

実施例４１３（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例４１３を得た。HRMS C₃₁H₃₄ClN₃O₅Sの計算値: 595.1908; 実測値 596.1976 (M+H).

実施例４１４（２Ｒ）−２−［（（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩｂ）と、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４１４を得た。HRMS C₃₁H₃₅ClN₄O₄Sの計算値: 594.2068; 実測値 595.2138 (M+H).

実施例４１５（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４１５を得た。HRMS C₃₁H₃₅ClN₄O₄Sの計算値: 594.2068; 実測値 595.2148 (M+H).

実施例４１６（２Ｒ）−２−［（６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−｛２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩｄ）と、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４１６を得た。HRMS C₃₁H₃₆N₄O₄Sの計算値: 560.2457; 実測値 561.2524 (M+H).

実施例４１７（２Ｒ）−２−［（６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−｛２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩｃ）と、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４１７を得た。HRMS C₃₁H₃₆N₄O₄Sの計算値: 560.2457; 実測値 561.2536 (M+H)．

実施例４１８（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４１８を得た。HRMS C₂₉H₂₇ClN₄O₄Sの計算値: 562.1442; 実測値 563.1537 (M+H).

実施例４１９（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オンを適切なアルコールとして使用して、実施例４１９を得た。HRMS C₂₉H₂₉ClN₄O₅Sの計算値: 580.1547; 実測値 581.1613 (M+H).

実施例４２０（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−（モルホリン−４−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４２０を得た。HRMS C₃₀H₃₂ClN₃O₅Sの計算値: 581.1751; 実測値 582.1847 (M+H).

実施例４２１（２Ｒ）−２−［（（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩｂ）と、２−（モルホリン−４−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４２１を得た。HRMS C₃₀H₃₂ClN₃O₅Sの計算値: 581.1751; 実測値 582.1853 (M+H).

実施例４２２（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛４−［２−（アセチルアミノ）エトキシ］−３−クロロ−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例４２２を得た。HRMS C₂₈H₂₈ClN₃O₅Sの計算値: 553.1438; 実測値 554.1511 (M+H).

実施例４２３（２Ｒ）−２−（｛（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、エチレングリコールを適切なアルコールとして使用して、実施例４２３を得た。HRMS C₂₆H₂₅ClN₂O₅Sの計算値: 512.1173; 実測値 513.1256 (M+H).

実施例４２４（２Ｒ）−２−（｛（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４２４を得た。HRMS C₂₇H₂₇ClN₂O₅Sの計算値: 526.1329; 実測値 527.1400 (M+H).

実施例４２５（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−（２−メトキシエトキシ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４２５を得た。HRMS C₂₉H₃₁ClN₂O₆Sの計算値: 570.1591; 実測値 571.1690 (M+H).

実施例４２６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ａ）を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４２６を与えた。HRMS C₂₄H₂₀ClN₃O₆Sの計算値: 513.0761; 実測値 514.0840 (M+H).

実施例４２７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（５−ブロモ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（５−ブロモ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｆ）を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４２７を与えた。HRMS C₂₄H₂₀BrClN₂O₄Sの計算値: 546.0016; 実測値 547.0106 (M+H).

実施例４２８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｅ）を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４２８を与えた。HRMS C₂₄H₂₀Cl₂N₂O₄Sの計算値: 502.0521; 実測値 503.0582 (M+H).

実施例４２９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｏ）４０mg（０．０８９mmol）を、ＴＨＦ２mLに溶解し、ＮＣＳ２６mg（０．１９３mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を５５℃で撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４２９を与えた。HRMS C₂₄H₂₀Cl₂N₂O₄Sの計算値: 502.0521; 実測値 503.0587 (M+H).

実施例４３０（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｉ）４８３mg（１．０mmol）及びヘキサメチレンテトラアミン１４０mg（１．０mmol）を、ＴＦＡ１０mLに溶解し、９０℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を、氷水１００mLに注ぎ、沈殿した固体を濾過し、乾燥させた。次にそれをＥｔＯＨ２０mLに溶解し、１−メチルピペラジン１６７μL（１．５mmol）及びＮａ（ＯＡｃ）_３Ｈ６３６mg（３．０mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれを水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗中間体を、溶離液として０．１％ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Ａで得られた中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４３０を与えた。HRMS C₃₀H₃₃ClN₄O₄Sの計算値: 580.1911; 実測値 581.1972 (M+H).

実施例４３１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｂ）を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４３１を与えた。HRMS C₂₄H₂₂ClN₃O₄Sの計算値: 483.1020; 実測値 484.1083 (M+H).

実施例４３２（２Ｒ）−２−（｛（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
固定化したＰＰｈ_３１．００ｇ（３．００mmol）及びヨウ素７６１mg（３．００mmol）を、ＤＣＭ５mLに溶解し、１５分間撹拌し、次にイミダゾール２７２mg（４．００mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次に２−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］エタノール１１５μL（１．００mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。次にそれを濾過し、濾液を、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。形成された２−ヨード−Ｎ−（２−ヨードエチル）−Ｎ−メチル−エタンアミンに、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｂ）１００mg（０．２０mmol）、ＮａＨＣＯ_３４２mg（０．５０mmol）及びＥｔＯＨ２mLを加え、混合物を還流温度で一晩撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４３２を与えた。HRMS C₂₉H₃₁ClN₄O₄Sの計算値: 566.1755; 実測値 567.1794 (M+H).

実施例４３３（２Ｒ）−２−（｛（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−５−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｂ）３５mg（０．０７mmol）をＮ_２下、乾燥トルエン０．５mLに溶解した。オルトギ酸トリエチル２３μL（０．１３６mmol）を加え、混合物を１００℃で２．５時間撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４３３を与えた。HRMS C₂₅H₂₂ClN₃O₅Sの計算値: 511.0969; 実測値 512.1048 (M+H).

実施例４３４（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（５−ブロモ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｆ）４０８mg（０．７３mmol）を、ＭｅＯＨ４mLに溶解し、次に固定化したＰＰｈ_３４４４mg（１．３３mmol）及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３０６mg（１．３３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。次に混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（５−ブロモ−３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。

工程Ｂ：
工程Ａで合成したブロモ誘導体１９５mg（０．３４mmol）を、ＴＨＦ３mLに溶解し、次に１−メチル−４−トリフルオロボラトメチルピペラジンカリウム３０９mg（１．７０mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２８mg（０．０３４mmol）、ＳＰｈｏｓ２８mg（０．０６８mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３６６５mg（２．０４mmol）及び水０．３mLを加え、混合物を、マイクロ波照射により９０℃に１０分間加熱した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４３４を与えた。HRMS C₃₁H₃₅ClN₄O₄Sの計算値: 594.2068; 実測値 595.2145 (M+H).

実施例４３５（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−ニトロフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩｅ）と、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ａ）をフェノールとして、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４３５を得た。HRMS C₃₁H₃₄ClN₅O₆Sの計算値: 639.1918; 実測値 640.1984 (M+H).

実施例４３６（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３，５−ジクロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｅ）をフェノールとして、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＩｅ）を使用して、実施例４３６を得た。HRMS C₃₁H₃₄Cl₂N₄O₄Sの計算値: 628.1678; 実測値 629.1776 (M+H).

実施例４３７（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛５−アミノ−３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｂ）をフェノールとして、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＩｅ）を使用して、実施例４３７を得た。HRMS C₃₁H₃₆ClN₅O₄Sの計算値: 609.2177; 実測値 610.2226 (M+H).

実施例４３８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｊ）１００mg（０．２２３mmol）を、ＴＨＦ５mLに溶解し、次にＮＣＳ３１mg（０．２３４mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。２つの一塩素化及び二塩素化中間体を形成した。揮発物を減圧下で蒸発させ、異性体を、溶離液として４０mM ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液（ＡｃＯＨでpHを４にした）及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。先に溶出した一塩素化位置異性体を回収した。得られた中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４３８を与えた。HRMS C₂₄H₂₁ClN₂O₄Sの計算値: 468.0911; 実測値 469.0981 (M+H).

実施例４３９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｏ）１０５mg（０．２３４mmol）を、ＴＨＦ５mLに溶解し、次にＮＣＳ３４mg（０．２５７mmol）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。２つの一塩素化及び二塩素化中間体を形成した。揮発物を減圧下で蒸発させ、混合物を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解した。異性体混合物を、溶離液として４０mM ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液（ＡｃＯＨでpHを４にした）及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。後から溶出した一塩素化位置異性体を、実施例４３９として回収した。HRMS C₂₄H₂₁ClN₂O₄Sの計算値: 468.0911; 実測値 469.0987 (M+H).

実施例４４０（２Ｒ）−２−［（６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−｛２−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸及び（２Ｓ）−２−［（６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−｛２−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸（ラセミ体）
２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸（調製例４ｍ）４５mg（０．１０mmol）、１−メチル−４−［２−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン（調製例５ｈ）１０８mg（０．３０mmol）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３１８mg（０．０２mmol）、^ｎＢｕＰＡｄ_２１４mg（０．０４mmol）及びＫ_２ＣＯ_３５５mg（０．４０mmol）を、ＤＭＥ２mL及び水０．５mLに溶解した。混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に１０分間加熱した。次に混合物を室温に冷まし、濾過し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。濾液をＥｔ_２Ｏで洗浄し、次にそれを２M ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを分離し、溶離液として４０mM ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液（ＡｃＯＨでpHを４にした）及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、実施例４４０として回収した。HRMS C₃₁H₃₆N₄O₄Sの計算値: 560.2457; 実測値 561.2549 (M+H).

実施例４４１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（８−クロロ−７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｂ）１００mg（０．２０mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ１mLに溶解し、０℃に冷却した。次にＫ_２ＣＯ_３４２mg（０．３０mmol）及び臭化ブロモアセチル１９μL（０．２２mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌し、次に５０℃に加熱し、一晩撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られたエステルを、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４４１を与えた。HRMS C₂₆H₂₂ClN₃O₅Sの計算値: 523.0969; 実測値 524.1062 (M+H).

実施例４４２（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛７−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｄ）１５２mg（０．２５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン３３mg（０．４０mmol）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２１８mg（０．０２５mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）５mg（０．０２５mmol）をＮ_２下、ＤＩＰＡ１mLに溶解した。混合物を５０℃で３０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４４２を与えた。HRMS C₂₉H₂₈ClN₃O₄Sの計算値: 549.1489; 実測値 505.0959 (M+H - Me₂NH).

実施例４４３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（７−クロロ−６−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｄ）１１０mg（０．１８mmol）、エチニル（トリメチル）シラン５１μL（０．３６mmol）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２６．３mg（０．００９mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）１．７mg（０．００９mmol）をＮ_２下、ＤＩＰＡ２mLに溶解した。混合物を５０℃で１０分間撹拌し、次にＴＢＡＦ０．２２mL（ＴＨＦ中１M、０．２２mmol）を加え、混合物をさらに２０分間撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４４３を与えた。HRMS C₂₆H₂₁ClN₂O₄Sの計算値: 492.0911; 実測値 493.0999 (M+H).

実施例４４４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（７−クロロ−２，６−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｂ）５０mg（０．１０mmol）をＮ_２下、乾燥トルエン０．５mLに溶解した。オルト酢酸トリエチル２７μL（０．１５mmol）を加え、混合物を１００℃で２．５時間撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４４４を与えた。HRMS C₂₆H₂₂ClN₃O₄Sの計算値: 507.1020; 実測値 508.1114 (M+H).

実施例４４５（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛７−クロロ−６−メチル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［７−クロロ−２−（クロロメチル）−６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｃ）５６mg（０．１０mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ２mLに溶解した。４−メチル−ピペラジン２０mg（０．２０mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた粗中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４４５を与えた。HRMS C₃₁H₃₂ClN₅O₄Sの計算値: 605.1864; 実測値 606.1937 (M+H).

実施例４４６（２Ｒ）−２−（｛（５Ｓ_ａ）−５−［７−クロロ−６−メチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［７−クロロ−２−（クロロメチル）−６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｃ）５６mg（０．１０mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ２mLに溶解した。モルホリン１８mg（０．２０mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた粗中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４４６を与えた。HRMS C₃₀H₂₉ClN₄O₅Sの計算値: 592.1547; 実測値 593.1613 (M+H).

実施例４４７（２Ｒ）−２−｛［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｊ）を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４４７を与えた。HRMS C₂₄H₂₂N₂O₄Sの計算値: 434.1300; 実測値 435.1358 (M+H).

実施例４４８（２Ｒ）−２−｛［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｏ）を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４４８を与えた。HRMS C₂₄H₂₂N₂O₄Sの計算値: 434.1300; 実測値 435.1369 (M+H).

実施例４４９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸及び（２Ｓ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸（ラセミ体）
２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸（調製例４ｍ）３７３mg（０．８２mmol）、（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸２８０mg（１．６４mmol）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３１５１mg（０．１６４mmol）、^ｎＢｕＰＡｄ_２１１８mg（０．３２９mmol）及びＫ_２ＣＯ_３７９５mg（５．７５mmol）を、ＤＭＥ１５mL及び水３mLに溶解した。混合物を、マイクロ波照射により８０℃に３０分間加熱した。次にそれを室温に冷まし、濾過し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。濾液をＥｔ_２Ｏで洗浄し、次にそれを２M ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを分離し、溶離液として４０mM ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液（ＡｃＯＨでpHを４にした）及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。先に溶出したジアステレオ異性体の対を、実施例４４９として回収した。HRMS C₂₄H₂₁ClN₂O₃Sの計算値: 452.0961; 実測値 453.1045 (M+H).

実施例４５０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
及び
実施例４５１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例４ｉ）１５０mg（０．３２０mmol）、（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸１６４mg（０．９６１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４７４mg（０．０６４mmol）及びＡｇ_２ＣＯ_３２６５mg（０．９６１mmol）を、ＤＭＥ６mLに溶解した。それをマイクロ波照射により１００℃に１０分間加熱した。次に混合物を室温に冷まし、揮発物を減圧下で蒸発させた。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。先に溶出したジアステレオ異性体を回収し、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４５０を与えた。HRMS C₂₄H₂₁ClN₂O₃Sの計算値: 452.0961; 実測値 453.1040 (M+H)。後から溶出したジアステレオ異性体を回収し、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４５１を与えた。HRMS C₂₄H₂₁ClN₂O₃Sの計算値: 452.0961; 実測値 453.1044 (M+H).

実施例４５２（２Ｒ）−２−｛［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸及び（２Ｓ）−２−｛［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸（ラセミ体）
２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸（調製例４ｍ）４５mg（０．１０mmol）、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール７０mg（０．３０mmol）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３１８mg（０．０２mmol）、^ｎＢｕＰＡｄ_２１４mg（０．０４mmol）及びＫ_２ＣＯ_３５５mg（０．４０mmol）を、ＤＭＥ２mL及び水０．５mLに溶解した。それをマイクロ波照射により９０℃に３０分間加熱した。次に混合物を室温に冷まし、濾過し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。濾液をＥｔ_２Ｏで洗浄し、次にそれを２M ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを分離し、溶離液として４０mM ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液（ＡｃＯＨでpHを４にした）及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。先に溶出したジアステレオ異性体の対を、実施例４５２として回収した。HRMS C₂₄H₂₂N₂O₄Sの計算値: 434.1300; 実測値 435.1371 (M+H).

一般手順（ＸＩＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｈ）１当量、適切なアルコール２当量及びトリフェニルホスフィン２当量を、無水トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順（ＸＩＩｂ）
工程Ａ：
適切なフェノール１当量、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２当量及びトリフェニルホスフィン２当量を、無水トルエン（５mL／mmol）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

実施例４５３（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩａ）と、メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４５３を得た。HRMS C₃₂H₃₇ClN₄O₅Sの計算値: 624.2173; 実測値 625.2259 (M+H)

実施例４５４（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｈ）１９２mg（０．３mmol）及びＫ_２ＣＯ_３１３８mg（１．０mmol）を、ＤＭＦ２mLに溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル２３２mg（１．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水１：１８mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１５０mg（３．５７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例４５４を得た。HRMS C₃₃H₃₆ClF₃N₄O₅Sの計算値: 692.2047; 実測値 693.2151 (M+H)

実施例４５５（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＩＩａ）と、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４５５を得た。HRMS C₃₇H₄₁ClN₆O₆Sの計算値: 732.2497; 実測値 367.1311 (M+2H)

実施例４５６（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＩＩａ）と、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４５６を得た。HRMS C₃₇H₄₃ClN₆O₅Sの計算値: 718.2704; 実測値 360.144 (M+2H)

実施例４５７（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＸＩＩａ）と、２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４５７を得た。HRMS C₃₄H₄₁ClN₄O₆Sの計算値: 668.2435; 実測値 335.1297 (M+2H)

実施例４５８（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩｂ）と、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）プロパン酸エチル（調製例１７ｃ）を適切なフェノールとして使用して、実施例４５８を得た。HRMS C₃₃H₃₇ClN₄O₅Sの計算値: 636.2173; 実測値 637.2233 (M+H)

実施例４５９（２Ｓ）−２−［（（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩｂ）と、（２Ｓ）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）プロパン酸エチル（調製例１７ｄ）を適切なフェノールとして使用して、実施例４５９を得た。HRMS C₃₃H₃₇ClN₄O₅Sの計算値: 636.2173; 実測値 637.2236 (M+H)

実施例４６０（２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］プロパン酸
一般手順（ＸＩＩｂ）と、（２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例１７ｂ）を適切なフェノールとして使用して、実施例４６０を得た。HRMS C₃₂H₃₅ClN₄O₆Sの計算値: 638.1966; 実測値 639.2067 (M+H)

実施例４６１（２Ｒ）−３−（１−ベンゾフラン−７−イル）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］プロパン酸
一般手順（ＸＩＩｂ）と、（２Ｒ）−３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例１７ｅ）を適切なフェノールとして使用して、実施例４６１を得た。HRMS C₃₃H₃₅ClN₄O₅Sの計算値: 634.2017; 実測値 635.2069 (M+H)

実施例４６２（２Ｓ）−３−（１−ベンゾフラン−７−イル）−２−［（（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］プロパン酸
一般手順（ＸＩＩｂ）と、（２Ｓ）−３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例１７ｆ）を適切なフェノールとして使用して、実施例４６２を得た。HRMS C₃₃H₃₅ClN₄O₅Sの計算値: 634.2017; 実測値 (M+H)

実施例４６３（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩｂ）と、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（調製例１７ｈ）をフェノールとして使用して、実施例４６３を得た。HRMS C₃₁H₃₄ClFN₄O₄Sの計算値: 612.1973; 実測値 613.205 (M+H)

実施例４６４（２Ｓ）−２−［（（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩｂ）と、（２Ｓ）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（調製例１７ｇ）をフェノールとして使用して、実施例４６４を得た。HRMS C₃₁H₃₄ClFN₄O₄Sの計算値: 612.1973; 実測値 613.2053 (M+H)

一般手順（ＸＩＩＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｌ）１当量、適切なアルコール２当量及びＰＰｈ_３２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般手順（ＸＩＩＩｂ）
工程Ａ：
フェノール誘導体１当量、適切なアルコール２当量及びＰＰｈ_３２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般手順（ＸＩＩＩｃ）
エステル１当量を、ジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。必要であれば、生成物を、溶離液としてＭｅＣＮ及び２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液を使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

実施例４６５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩＩａ）と、２−（１−メチル−４−ピペリジル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４６５を得た。HRMS C₃₄H₃₆ClN₃O₅Sの計算値: 633.2064; 実測値 634.2136 (M+H).

実施例４６６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−｛２−［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩＩａ）と、２−（ジイソプロピルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４６６を得た。HRMS C₃₄H₃₈ClN₃O₅Sの計算値: 635.2221; 実測値 636.2310 (M+H).

実施例４６７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩＩａ）と、２−（ジメチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４６７を得た。HRMS C₃₀H₃₀ClN₃O₅Sの計算値: 579.1595; 実測値 580.1663 (M+H).

実施例４６８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩＩａ）と、２−ピロリジン−１−イルエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４６８を得た。HRMS C₃₂H₃₂ClN₃O₅Sの計算値: 605.1751; 実測値 606.1822 (M+H).

実施例４６９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩＩａ）と、２−（１−ピペリジル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４６９を得た。HRMS C₃₃H₃₄ClN₃O₅Sの計算値: 619.1908; 実測値 620.2011 (M+H).

実施例４７０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例４７１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｋ）５２２mg（１．００mmol）、２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例５ｉ）４５１mg（１．５０mmol）、ＰｄＣｌ_２×ｄｐｐｆ７３mg（０．１０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３６５２mg（２．００mmol）を、ジオキサン１０mL及び水２．５mLに溶解し、マイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で１０分間加熱した。次に反応混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次にそれを一般手順（ＸＩＩＩｃ）に従って加水分解した。先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例４７０として回収した。HRMS C₂₇H₂₂ClFN₂O₅Sの計算値: 540.0922; 実測値 541.0987 (M+H)。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例４７１として回収した。HRMS C₂₇H₂₂ClFN₂O₅Sの計算値: 540.0922; 実測値 541.1009 (M+H).

実施例４７２（２Ｒ）−２−（｛（５Ｒ_ａ）−５−［３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例４７３（２Ｒ）−２−（｛（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｋ）４１８mg（０．８０mmol）、１−［３−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｊ）３８１mg（１．００mmol）、ＰｄＣｌ_２×ｄｐｐｆ５８mg（０．０８mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３３９１mg（１．２０mmol）を、ジオキサン１０mL及び水２mLに溶解し、マイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で１０分間加熱した。次に反応混合物を、ブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次にそれを一般手順（ＸＩＩＩｃ）に従って加水分解した。先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例４７２として回収した。HRMS C₃₂H₃₃ClN₄O₅Sの計算値: 620.1860; 実測値 621.1929 (M+H)。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例４７３として回収した。HRMS C₃₂H₃₃ClN₄O₅Sの計算値: 620.1860; 実測値 621.1929 (M+H)。

実施例４７４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２，５−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例４７５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２，５−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩＩｂ）と、（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例１８ｂ）のジアステレオ異性体混合物をフェノールとして、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４７４及び実施例４７５を得た。先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例４７４として回収した。HRMS C₃₄H₃₇ClN₄O₅Sの計算値: 648.2173; 実測値 649.2252 (M+H)。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例４７５として回収した。HRMS C₃₄H₃₇ClN₄O₅Sの計算値: 648.2173; 実測値 649.2251 (M+H）．

実施例４７６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩＩｂ）と、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例１８ｃ）をフェノールとして、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４７６を得た。HRMS C₃₃H₃₄ClFN₄O₅Sの計算値: 652.1922; 実測値 653.2005 (M+H).

実施例４７７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例１８ａ）５７mg（０．１０mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２９mg（０．２０mmol）及び固定化したＰＰｈ_３１００mg（０．３０mmol）に、乾燥トルエン１mLを加え、続いて３−（ジメチルカルバモイルイミノ）−１，１−ジメチル−ウレア５２mg（０．３０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。次に混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を一般手順（ＸＩＩＩｃ）に従って加水分解して、実施例４７７を与えた。HRMS C₃₄H₃₇ClN₄O₆Sの計算値: 664.2122; 実測値 665.2200 (M+H).

実施例４７８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例４７９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｋ）５２２mg（１．００mmol）、３−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン（調製例５ｎ）１．３０mmol、ＡｔａＰｈｏｓ７１mg（０．１０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３６５２mg（２．００mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mLに溶解し、マイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で１５分間加熱した。反応混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を一般手順（ＸＩＩＩｃ）に従って加水分解した。先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例４７８として回収した。HRMS C₃₁H₃₂ClN₃O₄Sの計算値: 577.1802; 実測値 578.1876 (M+H)。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例４７９として回収した。HRMS C₃₁H₃₂ClN₃O₄Sの計算値: 577.1802; 実測値 578.1881 (M+H)．

実施例４８０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｌ）を、一般手順（ＸＩＩＩｃ）に従って加水分解して、実施例４８０を与えた。HRMS C₂₆H₂₁ClN₂O₅Sの計算値: 508.0860; 実測値 509.0940 (M+H).

一般手順（ＸＩＶａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｉ）１当量、適切なアルコール２当量及びトリフェニルホスフィン２当量を、無水トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

実施例４８１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−エトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＶａ）と、エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４８１を得た。HRMS C₃₄H₃₇ClN₄O₅Sの計算値: 648.2173; 実測値 649.2249 (M+H).

実施例４８２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＶａ）と、［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｐ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４８２を得た。HRMS C₄₄H₄₃ClN₆O₆Sの計算値: 818.2653; 実測値 410.1394 (M+2H).

実施例４８３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｉ）１．３０ｇ（２．０mmol）、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）０．９４ｇ（６．０mmol）及びＰＰｈ_３１．５７ｇ（６．０mmol）を、乾燥トルエン４０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１．３８ｇ（６．０mmol）を加えた。混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。必要であれば、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）（６．０mmol）、ＰＰｈ_３（６．０mmol）及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（６．０mmol）の添加を繰り返すことができる。さらなる変換が観察されなくなったら、揮発物を蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。HRMS C₄₀H₄₃ClN₆O₅S₂の計算値: 787.2498; 実測値 787.2464 (M+H).

工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル０．５７２ｇ（０．４４mmol）、（３−メチル−４−ピリジル）ボロン酸０．１７９ｇ（１．３１mmol）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）０．２５ｇ（１．３１mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４５１mgを、窒素下、７０℃で加熱した乾燥ＴＨＦ５mLに溶解した。必要であれば、試薬の添加を繰り返した。さらなる変換が観察されなくなったら、揮発物を蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｃ：
工程Ｂの生成物を、ジオキサン−水１：１５mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例４８３を得た。HRMS C₄₃H₄₂ClN₇O₅Sの計算値: 803.2657; 実測値 402.6401 (M+2H).

実施例４８４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＶａ）と、［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｌ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４８４を得た。HRMS C₄₀H₄₃ClN₆O₆Sの計算値: 770.2653; 実測値 386.1410 (M+2H).

実施例４８５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＶａ）と、（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４８５を得た。HRMS C₄₁H₄₄ClN₇O₆Sの計算値: 797.2762; 実測値 399.6446 (M+2H).

実施例４８６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＩＶａ）と、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４８６を得た。HRMS C₃₈H₃₉ClN₆O₆Sの計算値: 742.2340; 実測値 743.2424 (M+H).

実施例４８７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＶａ）と、［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｉ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４８７を得た。HRMS C₃₉H₃₈ClF₃N₆O₆Sの計算値: 810.2214; 実測値 811.2323 (M+H).

実施例４８８（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＩＶａ）と、（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｔ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４８８を得た。HRMS C₄₀H₄₅ClN₆O₅Sの計算値: 756.2861; 実測値 379.1485 (M+2H)．

実施例４８９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＶａ）と、［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｕ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４８９を得た。HRMS C₃₈H₃₈ClF₃N₆O₅Sの計算値: 782.2265; 実測値 783.2353 (M+H).

実施例４９０（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＩＶａ）と、（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４９０を得た。HRMS C₄₀H₄₅ClN₆O₅Sの計算値: 756.2861; 実測値 757.2953 (M+H).

実施例４９１（２Ｓ）−３−（１−ベンゾフラン−４−イル）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｓ）−３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−［（５Ｒ_ａ）５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例２０ｂ）０．１３７ｇ（０．２５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール０．０７２ｇ（０．５mmol）及びＰＰｈ_３０．１６６ｇ（０．５mmol）を、乾燥トルエン４mLに溶解し、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル０．１１５ｇ（０．５mmol）を加え、それを５０℃で加熱した。必要であれば、試薬の添加を繰り返すことができる。さらなる変換が観察されなくなったら、揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水１：１１０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ０．２００ｇ（５．８８mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例４９１を得た。HRMS C₃₄H₃₃ClN₄O₅Sの計算値: 644.1860; 実測値 645.1934 (M+H).

実施例４９２（２Ｒ）−３−（１−ベンゾフラン−４−イル）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−［（５Ｓ_ａ）５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例２０ａ）０．１３７ｇ（０．２５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール０．０７２ｇ（０．５mmol）及びＰＰｈ_３０．１６６ｇ（０．５mmol）を、乾燥トルエン４mLに溶解し、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル０．１１５ｇ（０．５mmol）を加え、それを５０℃で加熱した。必要であれば、試薬の添加を繰返すことができる。さらなる変換が観察されなくなったら、揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水１：１１０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ０．２００ｇ（５．８８mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例４９２を得た。HRMS C₃₄H₃₃ClN₄O₅Sの計算値: 644.1860; 実測値 645.1935 (M+H).

一般手順（ＸＶａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［６−ブロモ−（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例２２）１当量、適切なボロン酸エステル又はボロン酸２．５当量及びＣｓ_２ＣＯ_３２．５当量を、ＴＨＦ−水（４：１）に溶解し（１２．５mL／mmolの調製例２２）、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２０．１当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で加熱した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物１当量、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２当量及びＰＰｈ_３２当量を、乾燥トルエンに溶解し（５mL／mmolの工程Ａの生成物）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｃ：
工程Ｂの生成物を、ジオキサン−水１：１に溶解し（１０mL／mmolの工程Ｂの生成物）、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順（ＸＶｂ）
工程Ａ：
フェノール誘導体１当量、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２当量及びトリフェニルホスフィン２当量を、乾燥トルエンに溶解し（５mL／mmolのフェノール）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水１：１に溶解し（１０mL／mmol 工程Ａの生成物）、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

実施例４９３（２Ｒ）−２−［（６−［（１Ｚ）−ブタ−１−エン−１−イル］−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５，６−ジヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｂ）８．４５ｇ（２０mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例３ａｇ）５．４１ｇ（３０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３１３．０３ｇ（４０mmol）をフラスコ中に入れた。ＤＭＳＯ２０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６０℃で撹拌した。それを水で希釈し、２M ＨＣｌでpHを５にし、次にそれをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−（５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.49 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 2H).

工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−（５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル２３０mg（０．４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）２Ｃｌ１４mg（０．０２mmol）及びＣｕＩ４mg（０．０２mmol）を、ＤＩＰＡ３mLに溶解し、次にブタ−１−インを反応混合物中に泡立て入れ、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを３０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−（６−ブタ−１−イニル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.52 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 5.76 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49-3.35 (m, 2H), 2.54 (q, 2H), 1.31 (t, 3H).

工程Ｃ：
（２Ｒ）−２−（６−ブタ−１−イニル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル１８９mg（０．３８３mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）１５５mg（０．６mmol）を、２−メチル−テトラヒドロフラン３mLに溶解し、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド６００μL（水中１M、０．６mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ２７mg（０．０３８mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で加熱した。次に反応混合物を、ジクロロメタン及びブラインで希釈し、２M ＨＣｌでpHを５にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、（２Ｒ）−２−［６−ブタ−１−イニル−（５Ｓ_ａ）−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルとして回収した。MS: (M+H) = 507.0.

工程Ｄ：
（２Ｒ）−２−［６−ブタ−１−イニル−（５Ｓ_ａ）−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル５０mg（０．１mmol）及びＰｄ／ＢａＣＯ_３（５m/m％）２mg（０．００１mmol）を、メタノール１０mLに溶解した。次にＨ_２２．５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［６−［（１Ｚ）−ブタ−１−エニル］−（５Ｓ_ａ）−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.35 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.31 (dt, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.44 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.16 (g, 2H), 2.00 (s, 3H), 0.96 (t, 3H). HRMS: (M+H) = 509.1324.

工程Ｅ：
（２Ｒ）−２−［６−［（１Ｚ）−ブタ−１−エニル］−（５Ｓ_ａ）−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル２０mg（０．０３９mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール１２mg（０．０８mmol）及びトリフェニルホスフィン２６mg（０．０８mmol）を、乾燥トルエン３mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１８mg（０．０８mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、４０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｆ：
工程Ｅの生成物を、ジオキサン−水（１：１）１mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１７mg（０．４mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例４９３を得た。HRMS C₃₃H₃₇ClN₄O₄Sの計算値: 620.2224; 実測値 (M+H)

実施例４９４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロパ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例４９４を得た。HRMS C₃₃H₃₇ClN₄O₄Sの計算値: 620.2224; 実測値 621.2287 (M+H)

実施例４９５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−メチルチオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチル−２−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例４９５を得た。HRMS C₃₄H₃₅ClN₄O₄S₂の計算値: 662.1788; 実測値 663.1884 (M+H)

実施例４９６（２Ｒ）−２−｛［６−（１−ベンゾフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、２−（ベンゾフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例４９６を得た。HRMS C₃₇H₃₅ClN₄O₅Sの計算値: 682.2017; 実測値 683.2084 (M+H)

実施例４９７（２Ｒ）−２−｛［６−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、２−（ベンゾチオフェン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例４９７を得た。HRMS C₃₇H₃₅ClN₄O₄S₂の計算値: 698.1788; 実測値 699.1879 (M+H)

実施例４９８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例４９８を得た。HRMS C₃₅H₃₄ClFN₄O₄Sの計算値: 660.1973; 実測値 661.2042 (M+H)

実施例４９９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチル−２−フリル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例４９９を得た。HRMS C₃₄H₃₅ClN₄O₅Sの計算値: 646.2017; 実測値 647.2091 (M+H)

実施例５００（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５００を得た。HRMS C₃₄H₃₅ClN₄O₄S₂の計算値: 662.1788; 実測値 663.1874 (M+H)

実施例５０１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、（５−クロロ−２−チエニル）ボロン酸を適切なボロン酸として使用して、実施例５０１を得た。HRMS C₃₃H₃₂Cl₂N₄O₄S₂の計算値: 682.1242; 実測値 683.1308 (M+H)

実施例５０２（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５０２を得た。HRMS C₃₅H₃₅ClN₄O₄Sの計算値: 642.2068; 実測値 643.2135 (M+H)

実施例５０３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、１−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロールを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５０３を得た。HRMS C₃₄H₃₆ClN₅O₄Sの計算値: 645.2177; 実測値 646.2222 (M+H)

実施例５０４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、２−（２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５０４を得た。HRMS C₃₃H₃₃ClN₄O₅Sの計算値: 632.186; 実測値 633.1939 (M+H)

実施例５０５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、２−チエニルボロン酸を適切なボロン酸として使用して、実施例５０５を得た。HRMS C₃₃H₃₃ClN₄O₄S₂の計算値: 648.1632; 実測値 649.172 (M+H)

実施例５０６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５０６を得た。HRMS C₃₃H₃₅ClN₆O₄Sの計算値: 646.2129; 実測値 647.2195 (M+H)

実施例５０７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５０７を得た。HRMS C₃₄H₃₄ClN₅O₄Sの計算値: 643.202; 実測値 644.2089 (M+H)

実施例５０８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５０８を得た。HRMS C₃₃H₃₅ClN₆O₄Sの計算値: 646.2129; 実測値 647.222 (M+H)

実施例５０９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、２−（３−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５０９を得た。HRMS C₃₃H₃₃ClN₄O₅Sの計算値: 632.186; 実測値 633.196 (M+H)

実施例５１０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５１０を得た。HRMS C₃₃H₃₃ClN₄O₄S₂の計算値: 648.1632; 実測値 649.1711 (M+H)

実施例５１１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２−メチルチオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５１１を得た。HRMS C₃₄H₃₅ClN₄O₄S₂の計算値: 662.1788; 実測値 663.1864 (M+H)

実施例５１２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（１，３−チアゾール−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾールを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５１２を得た。HRMS C₃₂H₃₂ClN₅O₄S₂の計算値: 649.1584; 実測値 650.1654 (M+H)

実施例５１３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５１３を得た。HRMS C₃₃H₃₅ClN₆O₄Sの計算値: 646.2129; 実測値 647.2199 (M+H)

実施例５１４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−メチルチオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
４−ブロモ−２−メチル−チオフェン５３１mg（３．０mmol）、２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン８１３mg（３．６mmol）及びＫＯＡｃ８８３mg（９．０mmol）を、１，４−ジオキサン１５mLに溶解し、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２２１９mg（０．３mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１２０℃で加熱した。揮発物を減圧下で蒸発させ、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５，５−ジメチル−２−（５−メチル−３−チエニル）−１，３，２−ジオキサボリナンを得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.59 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 3.73 (s, 4H), 2.49 (d, 3H), 1.02 (s, 6H).

工程Ｂ：
一般手順（ＸＶａ）と、５，５−ジメチル−２−（５−メチル−３−チエニル）−１，３，２−ジオキサボリナンを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５１４を得た。HRMS C₃₄H₃₅ClN₄O₄S₂の計算値:662.1788;実測値663.1884(M+H)

実施例５１５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾールを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５１５を得た。HRMS C₃₃H₃₄ClN₅O₄S₂の計算値: 663.1741; 実測値 664.1823 (M+H)

実施例５１６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−メチルチオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチル−３−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５１６を得た。HRMS C₃₄H₃₅ClN₄O₄S₂の計算値: 662.1788; 実測値 663.1863 (M+H)

実施例５１７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−メチルチオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５１７を得た。HRMS C₃₄H₃₅ClN₄O₄S₂の計算値: 662.1788; 実測値 663.1882 (M+H)

実施例５１８（２Ｒ）−２−［（６−ブロモ−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［６−ブロモ−（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例２２）１８０mg（０．３３５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール９６mg（０．６７２mmol）及びＰＰｈ_３１７７mg（０．６７２mmol）を、乾燥トルエン６mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１４５mg（０．６７２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、メタノール５mLに溶解し、ＮａＯＨ５０mg（１．２５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を５０℃で撹拌した。それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液として２５mM Ｈ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５１８を得た。HRMS C₂₉H₃₀BrClN₄O₄Sの計算値: 644.086; 実測値 645.0942 (M+H)

実施例５１９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５，６−ジヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｂ）８．４５ｇ（２０mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例３ａｇ）５．４１ｇ（３０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３１３．０３ｇ（４０mmol）をフラスコ中に入れた。ＤＭＳＯ２０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６０℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌでpHを５にし、次にそれをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−（５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.49 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 2H).

工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−（５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル１．１３２ｇ（２mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ７０mg（０．１mmol）及びＣｕＩ３８mg（０．２mmol）を、ＤＩＰＡ１０mLに溶解し、次にプロピンを反応混合物中に泡立て入れ、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを４５℃で撹拌した。それを減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。MS: (M+H) = 479.0.

工程Ｃ：
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル４６９mg（０．９８mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）５３７mg（２．０mmol）を、１，４−ジオキサン１０mLに溶解し、次に水２mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３８１５mg（２．５mmol）を加え、続いてＡｔａＰｈｏｓ７１mg（０．１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で加熱した。ジクロロメタン及びブラインでの希釈後、２M ＨＣｌでpHを５にし、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルとして回収した。MS: (M+H) = 493.0.

工程Ｄ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル３６０mg（０．７３mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２１１mg（１．４６mmol）及びトリフェニルホスフィン４８７mg（１．４６mmol）を、乾燥トルエン５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３３６mg（１．４６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｅ：
工程Ｄの生成物を、ジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５１９を得た。HRMS C₃₂H₃₃ClN₄O₄Sの計算値: 604.1911; 実測値 605.2 (M+H)

実施例５２０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（シクロプロピルエチニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−（５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル１．１３２ｇ（実施例５１９の工程Ａから、２mmol）、エチニルシクロプロパン１５２mg（２．３mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ７０mg（０．１mmol）及びＣｕＩ３８mg（０．２mmol）を、ＤＩＰＡ４mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、４０℃で撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［６−（２−シクロプロピルエチニル）−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。MS: (M+H) = 505.0.

工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−［６−（２−シクロプロピルエチニル）−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル９６８mg（１．９２mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）６７０mg（２．５mmol）を、２−メチル−テトラヒドロフラン８mLに溶解し、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド２．５mL（水中１M、２．５mmol）を加え、続いてＡｔａＰｈｏｓ６８mg（０．０９６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で加熱した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈し、２M ＨＣｌでpHを５にし、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−６−（２−シクロプロピルエチニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルとして回収した。MS: (M+H) = 519.0.

工程Ｃ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−６−（２−シクロプロピルエチニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル１５６mg（０．３mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール８７mg（０．６mmol）及びトリフェニルホスフィン１５８mg（０．６mmol）を、乾燥トルエン３mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１３８mg（０．６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｄ：
工程Ｃの生成物を、メタノール５mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ２００mg（４．７６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５２０を得た。HRMS C₃₄H₃₅ClN₄O₄Sの計算値: 630.2068; 実測値 631.2096 (M+H)

実施例５２１（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−シアノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
［２−クロロ−４−（４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例２３ａ）９３５mg（２．０mmol）を、乾燥ＴＨＦ２０mLに溶解し、次にアルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド１．２mL（２．４mmol、ＴＨＦ、ＥｔＰｈ、ヘキサン中２M）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次にｐ−トリルスルホニルホルモニトリル４７１mg（２．６mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。反応混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、次に酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗中間体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.16 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.42-1.30 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H).

工程Ｂ：
４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル３８０mg（０．７７mmol）を、^ｉＰｒＯＨ７mLに溶解し、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例３ａｇ）１６６mg（０．９２mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３７５３mg（２．３１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。それを水で希釈し、２M ＨＣｌで混合物のpHを４にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｃ：
工程Ｂの生成物を、ＴＨＦ１０mLに溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１M）０．８mL（０．８mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。次にそれを酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を回収して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−シアノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。MS: (M+H) = 480.0.

工程Ｄ：
一般手順（ＸＶｂ）と、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−シアノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを適切なフェノールとして使用して、実施例５２１を得た。HRMS C₃₀H₃₀ClN₅O₄Sの計算値: 591.1707; 実測値 592.1786 (M+H)

実施例５２２（２Ｒ）−２−［（６−アセチル−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
［２−クロロ−４−（４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例２３ａ）９３５mg（２．０mmol）を、乾燥ＴＨＦ２０mLに溶解し、次にアルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド１．２mL（２．４mmol、ＴＨＦ、ＥｔＰｈ、ヘキサン中２M）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に無水酢酸２６５mg（２．６mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。反応混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌを加え、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］エタノンを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.94 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.44-1.32 (m, 3H), 1.17 (d, 18H).

工程Ｂ：
１−［４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］エタノン２７８mg（０．５５mmol）を、^ｉＰｒＯＨ５mLに溶解し、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例３ａｇ）１１８mg（０．６５mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３５３８mg（１．６５mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。それを水で希釈し、２M ＨＣｌで混合物のpHを４にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｃ：
工程Ｂの生成物をＴＨＦ１０mLに溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１M）６mL（０．６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれを酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を回収して、（２Ｒ）−２−［６−アセチル−（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.44 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (m, 2H), 5.46 (dd, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.07 (d, 3H), 0.91 (d, 3H). HRMS: (M+H) = 525.1244

工程Ｄ：
一般手順（ＸＶｂ）と、（２Ｒ）−２−［６−アセチル−（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを適切なフェノールとして使用して、実施例５２２を得た。HRMS C₃₁H₃₃ClN₄O₅Sの計算値: 608.186; 実測値 609.194 (M+H)

一般手順（ＸＶＩ）
工程Ａ：
適切なボロン酸２．５当量を、乾燥ジオキサンに溶解し（５mL／mmol 調製例２５）、次にピナコール２．５当量及び乾燥酸性Amberlyst（１００mg／mmol ボロン酸）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、次にそれを濾過した（適切なボロン酸エステルが利用可能ならば、それをジオキサン（５mL／mmol 調製例２５）に溶解し、濾液の代わりにこの溶液を使用した）。（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例２５）１当量、ＰｄＣｌ_２×ｄｐｐｆ０．１当量、Ｃｓ_２ＣＯ_３２．５当量及び水（２．５mL／mmol）を濾液に加えて、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で加熱した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物１当量、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２当量及びＰＰｈ_３２当量を、乾燥トルエンに溶解し（工程Ａの生成物については０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｃ：
工程Ｂの生成物を、ジオキサン−水（１：１、１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

実施例５２３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５２３を得た。HRMS C₃₆H₃₄ClF₃N₄O₅Sの計算値: 726.1891; 実測値 727.1963 (M+H).

実施例５２４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５２４を得た。HRMS C₃₇H₃₇ClF₂N₄O₆Sの計算値: 738.2090; 実測値 739.2158 (M+H).

実施例５２５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５２５を得た。HRMS C₃₆H₃₃ClF₄N₄O₅Sの計算値: 744.1796; 実測値 745.1873 (M+H).

実施例５２６（２Ｒ）−２−｛［６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５２６を得た。HRMS C₃₆H₃₅Cl₂FN₄O₅Sの計算値: 724.1689; 実測値 725.1766 (M+H).

実施例５２７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３，５−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５２７を得た。HRMS C₃₆H₃₅ClF₂N₄O₅Sの計算値: 708.1985; 実測値 709.2054 (M+H).

実施例５２８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５２８を得た。HRMS C₃₇H₃₈ClFN₄O₆Sの計算値: 720.2185; 実測値 721.2259 (M+H).

実施例５２９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチル−２−フリル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として、実施例５２９を得た。HRMS C₃₅H₃₇ClN₄O₆Sの計算値: 676.2122; 実測値 677.2239 (M+H).

実施例５３０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン９８２mg（７．０mmol）を、乾燥ＴＨＦ４０mLに溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。^ｎＢｕＬｉ１１．２mL（７．０mmol、ヘキサン中１．６M）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．６mL（７．７mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。次にそれを飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次にＴＨＦで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４，４，５，５−テトラメチル−２−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル−１，３，２−ジオキサボロランを与えた。MS (EI, 70 eV) m/z （％相対強度, ［イオン］）： 120 (19), 165 (25), 166 (100), 167 (44), 180 (17), 206 (22), 223 (60), 266 (68, [M⁺]）．

工程Ｂ：
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として、実施例５３０を得た。HRMS C₃₆H₃₅ClN₄O₅S₃の計算値: 734.1458; 実測値 735.1553 (M+H).

実施例５３１（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−（５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５３１を得た。HRMS C₃₇H₃₅ClF₄N₄O₅Sの計算値: 758.1953; 実測値 759.2031 (M+H).

実施例５３２（２Ｒ）−２−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５３２を得た。HRMS C₃₆H₃₅Cl₂FN₄O₅Sの計算値: 724.1689; 実測値 725.1761 (M+H).

実施例５３３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５３３を得た。HRMS C₃₆H₃₅ClF₂N₄O₅Sの計算値: 708.1985; 実測値 709.2055 (M+H).

実施例５３４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５３４を得た。HRMS C₃₆H₃₆ClFN₄O₆Sの計算値: 706.2028; 実測値 707.2087 (M+H).

実施例５３５（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５３５を得た。HRMS C₃₈H₃₇ClF₄N₄O₆Sの計算値: 788.2058; 実測値 789.2125 (M+H).

実施例５３６（２Ｒ）−２−｛［６−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５３６を得た。HRMS C₃₆H₃₄Cl₂F₂N₄O₅Sの計算値: 742.1595; 実測値 743.1645 (M+H).

実施例５３７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２，３，４−トリフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５３７を得た。HRMS C₃₆H₃₄ClF₃N₄O₅Sの計算値: 726.1891; 実測値 727.1963 (M+H).

実施例５３８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（ｐ−トリル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５３８を得た。HRMS C₃₇H₃₉ClN₄O₅Sの計算値: 686.2330; 実測値 687.2405 (M+H).

実施例５３９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（４−クロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５３９を得た。HRMS C₃₆H₃₆Cl₂N₄O₅Sの計算値: 706.1783; 実測値 707.1865 (M+H).

実施例５４０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５４０を得た。HRMS C₃₆H₃₅ClF₂N₄O₅Sの計算値: 708.1985; 実測値 709.2055 (M+H).

実施例５４１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチル−２−フリル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５４１を得た。HRMS C₃₅H₃₇ClN₄O₆Sの計算値: 676.2122; 実測値 677.2198 (M+H).

実施例５４２（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［５−（ジメトキシメチル）フラン−２−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）の工程Ａ及び工程Ｂと、（５−ホルミル−２−フリル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−ホルミル−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。それを、５m/m％ＮａＯＨ（１０当量）を含有するメタノール−水（９：１）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を５０℃で撹拌した。次に混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌ溶液の添加によってpHを６に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５４２を得た。HRMS C₃₇H₄₁ClN₄O₈Sの計算値: 736.2334; 実測値 737.2416 (M+H).

実施例５４３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−エチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（５−エチル−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５４３を得た。HRMS C₃₆H₃₉ClN₄O₆Sの計算値: 690.2279; 実測値 691.2343 (M+H).

実施例５４４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−メトキシフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（５−メトキシ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５４４を得た。HRMS C₃₅H₃₇ClN₄O₇Sの計算値: 692.2071; 実測値 693.2122 (M+H).

実施例５４５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５４５を得た。HRMS C₃₆H₃₆ClN₅O₇Sの計算値: 717.2024; 実測値 718.2101 (M+H).

実施例５４６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（ｍ−トリル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５４６を得た。HRMS C₃₇H₃₉ClN₄O₅Sの計算値: 686.2330; 実測値 687.2401 (M+H).

実施例５４７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−エチニルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、トリメチル［２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチニル］シランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５４７を得た。HRMS C₃₈H₃₇ClN₄O₅Sの計算値: 696.2173; 実測値 697.2234 (M+H).

実施例５４８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−シアノフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５４８を得た。HRMS C₃₇H₃₆ClN₅O₅Sの計算値: 697.2126; 実測値 698.2188 (M+H).

実施例５４９（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５４９を得た。HRMS C₃₇H₃₆ClF₃N₄O₅Sの計算値: 740.2047; 実測値 741.2125 (M+H).

実施例５５０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３−クロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５５０を得た。HRMS C₃₆H₃₆Cl₂N₄O₅Sの計算値: 706.1783; 実測値 707.1860 (M+H).

実施例５５１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５５１を得た。HRMS C₃₆H₃₆ClFN₄O₅Sの計算値: 690.2079; 実測値 691.2152 (M+H).

実施例５５２（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５５２を得た。HRMS C₃₈H₄₂ClN₅O₅Sの計算値: 715.2595; 実測値 716.2681 (M+H).

実施例５５３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５５３を得た。HRMS C₃₆H₃₇ClN₄O₆Sの計算値: 688.2122; 実測値 689.2204 (M+H).

実施例５５４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５５４を得た。HRMS C₃₇H₃₉ClN₄O₆Sの計算値: 702.2279; 実測値 703.2358 (M+H).

実施例５５５（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５５５を得た。HRMS C₃₇H₃₆ClF₃N₄O₆Sの計算値: 756.1996; 実測値 757.2067 (M+H).

実施例５５６（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５５６を得た。HRMS C₄₂H₄₀ClFN₄O₆Sの計算値: 782.2341; 実測値 783.2412 (M+H).

実施例５５７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−エトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３−エトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５５７を得た。HRMS C₃₈H₄₁ClN₄O₆Sの計算値: 716.2435; 実測値 717.2505 (M+H).

実施例５５８（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［３−（メチルスルファニル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチルスルファニルフェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５５８を得た。HRMS C₃₇H₃₉ClN₄O₅S₂の計算値: 718.2050; 実測値 719.2113 (M+H).

実施例５５９（２Ｒ）−２−｛［６−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５５９を得た。HRMS C₃₆H₃₅Cl₂FN₄O₅Sの計算値: 724.1689; 実測値 725.1765 (M+H).

実施例５６０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５６０を得た。HRMS C₃₆H₃₅ClF₂N₄O₅Sの計算値: 708.1985; 実測値 709.2052 (M+H).

実施例５６１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５６１を得た。HRMS C₃₇H₃₈ClFN₄O₆Sの計算値: 720.2185; 実測値 721.2281 (M+H).

実施例５６２（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５６２を得た。HRMS C₃₇H₃₅ClF₄N₄O₆Sの計算値: 774.1902; 実測値 775.1974 (M+H).

実施例５６３（２Ｒ）−２−｛［６−（１−ベンゾフラン−４−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（ベンゾフラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５６３を得た。HRMS C₃₈H₃₇ClN₄O₆Sの計算値: 712.2122; 実測値 713.2193 (M+H).

実施例５６４（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５６４を得た。HRMS C₃₆H₃₇ClN₄O₅Sの計算値: 672.2173; 実測値 673.2258 (M+H).

実施例５６５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（２−クロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５６５を得た。HRMS C₃₆H₃₆Cl₂N₄O₅Sの計算値: 706.1783; 実測値 707.1860 (M+H).

実施例５６６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５６６を得た。HRMS C₃₆H₃₆ClFN₄O₅Sの計算値: 690.2079; 実測値 691.2169 (M+H).

実施例５６７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５６７を得た。HRMS C₃₅H₃₆ClN₅O₅Sの計算値: 673.2126; 実測値 674.2205 (M+H).

実施例５６８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５６８を得た。HRMS C₃₄H₃₅ClN₄O₅S₂の計算値: 678.1737; 実測値 679.1808 (M+H).

実施例５６９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−オキサゾールを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５６９を得た。HRMS C₃₃H₃₄ClN₅O₆Sの計算値: 663.1918; 実測値 664.1997 (M+H).

実施例５７０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−クロロチオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（５−クロロ−３−チエニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５７０を得た。HRMS C₃₄H₃₄Cl₂N₄O₅S₂の計算値: 712.1348; 実測値 713.1423 (M+H).

実施例５７１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
３−ブロモチエノ［３，２−ｂ］チオフェン７８２mg（３．６mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン３．６２６ｇ（１４mmol）、ＰｄＣｌ_２×ｄｐｐｆ０．７８３ｇ（１．０７mmol）及びＫＯＡｃ２．１０２ｇ（２１．４mmol）を、ジオキサン４mLに溶解した。混合物を６０℃に加熱し、さらなる変換が観察されなくなるまで、アルゴン雰囲気下、撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、Celiteパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４，４，５，５−テトラメチル−２−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−３−イル−１，３，２−ジオキサボロランを与えた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.11 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 1.32 (s, 12H). HRMS C₁₂H₁₅BO₂S₂の計算値: 266.0607, 実測値: 267.0682 (M+H).

工程Ｂ：
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−３−イル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５７１を得た。HRMS C₃₆H₃₅ClN₄O₅S₃の計算値: 734.1458; 実測値 735.1531 (M+H).

実施例５７２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）の工程Ｂ及びＣと、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｌ）をフェノール誘導体として使用して、実施例５７２を得た。HRMS C₃₃H₃₅ClN₄O₅Sの計算値: 634.2017; 実測値 635.2082 (M+H).

実施例５７３（２Ｒ）−２−｛［６−（ブタ−１−イン−１−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例２５）６２５mg（１．０mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２３５mg（０．０５mmol）及びＣｕＩ１９mg（０．１mmol）を、ＤＩＰＡ４mLに溶解し、次にブタ−１−インを反応混合物中に泡立て入れ、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを５０℃で撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［６−ブタ−１−イニル−（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。

工程Ｂ：
一般手順（ＸＶＩ）の工程Ｂ及びＣと、（２Ｒ）−２−［６−ブタ−１−イニル−（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルをフェノール誘導体として使用して、実施例５７３を得た。HRMS C₃₄H₃₇ClN₄O₅Sの計算値: 648.2173; 実測値 649.2251 (M+H).

実施例５７４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（ジメチルカルバモイル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例５７５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（ジメチルカルバモイル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１２）２．１９５ｇ（５．０２mmol）を、乾燥ＴＨＦ５０mLに溶解し、次にそれをアルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド５．２mL（１０．４mmol、ＴＨＦ中２M、ＥｔＰｈ、ヘキサン）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次にドライアイス５．００ｇを加え、混合物が室温に温まるにまかせ、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。

工程Ｂ：
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸１．４４４ｇ（３．０mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ）４４４mg（２．０mmol）及び炭酸セシウム９８７mg（９．０mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥tertブタノール３０mL中、７０℃で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗中間体を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−４−｛［（２Ｒ）−１−エトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。

工程Ｃ：
５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−４−｛［（２Ｒ）−１−エトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸６６９mg（１．０mmol）、ジメチルアミン１mL（２mmol、ＴＨＦ中２M）及びＤＩＰＡを、乾燥ＤＣＭ５mLに溶解し、次にＰｙＢＯＰ５２０mg（１．０mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（ジメチルカルバモイル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。

工程Ｄ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（ジメチルカルバモイル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを、一般手順（ＸＶＩ）の工程Ｃに従って加水分解した。先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例５７４として回収した。HRMS C₃₃H₃₈ClN₅O₆Sの計算値: 667.2231; 実測値 668.2287 (M+H)。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例５７５として回収した。HRMS C₃₃H₃₈ClN₅O₆Sの計算値: 667.2231; 実測値 668.2280 (M+H).

実施例５７６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（１，１−ジフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５，６−ジヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｂ）４．２２ｇ（１０．０mmol）を、乾燥ＴＨＦ１６０mLに溶解し、次にアルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。エチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２M）５mL（１０．０mmol）を加え、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次にアセトアルデヒド１．３２１ｇ（３０．０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノールを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.89 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.15 (m, 1H), 1.44 (d, 3H).

工程Ｂ：
１−（４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール（６．１７mmol）２．１ｇを、ジクロロメタン１００mLに溶解し、次にアルゴン雰囲気下、０℃に冷却した。次にデス−マーチンペルヨージナン２．７５ｇ（６．４７mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノンを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.04 (s, 1H), 2.80 (s, 3H).

工程Ｃ：
１−（４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノン１．０２ｇ（３．０１mmol）を、ジクロロメタン２５mLに溶解し、次にＤＡＳＴ３．２２ｇ（２０．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン雰囲気下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてジクロロメタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.02 (s, 1H), 2.22 (t, 3H).

工程Ｄ：
４−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン８８０mg（２．４４mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ）８２１mg（３．６６mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３１．５９ｇ（４．８８mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、ＤＭＳＯ２．５mL中、５０℃で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.70 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.25 (td, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.69 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.41 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 2.20 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).

工程Ｅ：
（２Ｒ）−２−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル９２０mg（１．６８mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）６７６mg（２．５２mmol）を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ７mLに溶解し、次にテトラブチル水酸化アンモニウム２．５２mL（２．５２mmol、水中１M）及びＡｔａＰｈｏｓ１１９mg（０．１６８mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で加熱した。次にそれをブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗中間体を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオ異性体の混合物として（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 10.34 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.87 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.72 (t, 3H), 1.00 (t, 3H).

工程Ｆ：
（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル１００mg（０．１７８mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール５１mg（０．３５５mmol）及びトリフェニルホスフィン５３４mg（０．５３４mmol）を、乾燥トルエン４mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１２３mg（０．５３４mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、４５℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（１，１−ジフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。

工程Ｇ：
工程Ｆで得た中間体を、メタノール３mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１００mg（２．３８mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例５７６として回収した。HRMS C₃₂H₃₅ClF₂N₄O₅Sの計算値: 660.1985; 実測値 661.2059 (M+H).

実施例５７７（２Ｒ）−２−｛［６−（５−ブロモフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸１．３２６ｇ（実施例２０９）（２mmol）を、クロロホルム２０mLに溶解し、次にＮＢＳ５３４mg（３mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、得られた混合物を０℃で撹拌した。次に混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌ溶液の添加によってpHを６に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５７７を得た。HRMS C₃₄H₃₄BrClN₄O₆Sの計算値: 740.1071; 実測値 741.1165 (M+H).

実施例５７８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−エチニルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−｛［６−（５−ブロモフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例５７７）５２mg（０．０７mmol）、ブチル−ジメチル−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチニル］シラン９６mg（０．３６mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３１２０mg（０．３６mmol）及びＰｄＣｌ_２×ｄｐｐｆ６mg（０．００８mmol）を、ジオキサン０．８０mLと水０．２０mLの混合物に溶解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を７０℃で撹拌した。反応物を、室温で水を用いてクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＴＨＦ０．５０mLに溶解し、次にＴＢＡＦ５０μL（ＴＨＦ中１M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５７８を得た。HRMS C₃₆H₃₅ClN₄O₆Sの計算値: 686.1966; 実測値 687.2039 (M+H).

実施例５７９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−シアノフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例２５）２５０mg（０．４０mmol）、ＰＰｈ_３３１５mg（１．２０mmol）、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２７６mg（１．２０mmol）及び２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール１７３mg（１．２０mmol）を、乾燥トルエン１０mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を、室温でＮａＯＨ（５m/m％）を含有するメタノール−水（９：１）３mL中で加水分解した。混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌ溶液の添加によってpHを６に調整し、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸を得た。

工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸７２mg（０．１０mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フラン−２−カルボニトリル６６mg（０．３０mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ１８mg（０．０２５mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３９８mg（０．３０mmol）を、ＴＨＦ０．７５mLと水０．２５mLの混合物に溶解し、マイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で１０分間加熱した。粗反応混合物を、水で希釈し、２N ＨＣｌ溶液の添加によって、pHを６に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５７９を得た。HRMS C₃₅H₃₄ClN₅O₆Sの計算値: 687.1918; 実測値 688.2001 (M+H).

実施例５８０（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［５−（メトキシカルボノイミドイル）フラン−２−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−シアノフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例５７９）２２２mg（０．０３２mmol）を、室温で、ＮａＯＨ（５m/m％）を含有するメタノール−水（９：１）３mL中で加水分解した。減圧下で揮発物を蒸発させた後、多成分混合物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、生成物の一つとして実施例５８０を与えた。HRMS C₃₆H₃₈ClN₅O₇Sの計算値: 719.2180; 実測値 360.6152 (M+2H).

実施例５８１（２Ｒ）−２−｛［６−（５−カルバモイルフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−シアノフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例５７９）の加水分解を、実施例５８０に記載したように実施した。溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを用いた逆相クロマトグラフィーによる分離に続いて、多成分混合物の生成物の一つとして実施例５８１を得た。HRMS C₃₅H₃₆ClN₅O₇Sの計算値: 705.2024; 実測値 706.2105 (M+H)

実施例５８２（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［５−（ジメチルカルバモイル）フラン−２−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１２）９８４mg（２．２５mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ２０mLに溶解し、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ２．２５mL（ＴＨＦ中２M、４．５mmol）を−７８℃で加え、反応混合物を、この温度で１時間撹拌し、次にクロロ（トリメチル）スタンナン９mL（ＴＨＦ中１M、９mmol）を加え、−７８℃で２０分間撹拌し、次に反応混合物を、室温に温まるにまかせた。飽和ＮＨ_４Ｃｌを加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ６０mLに溶解し、飽和ＮａＦ水溶液４０mLの添加に続いて、それを一晩撹拌して濾過した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−トリメチル−スタンナンを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.90 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.22 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.57 (br s, 4H), 2.41 (br s, 4H), 2.21 (br s, 3H), 1.97 (s, 3H), 0.14 (s, 9H). HRMS C₂₃H₃₀Cl₂N₄OSSnの計算値: 600.0539; 実測値 601.0584 (M+H).

工程Ｂ：
５−ブロモフラン−２−カルボン酸１．９１ｇ（１０mmol）、ジメチルアミン１０mL（ＴＨＦ中２M、２０mmol）、ＰｙＢＯＰ５．４２ｇ（１０．４mmol）及びＤＩＰＡ３．５mL（２０mmol）を、乾燥ＤＣＭ２０mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ_２下、室温で撹拌した。ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−フラン−２−カルボキサミドを得た。MS: (M+H)⁺ = 218.2.

工程Ｃ：
［４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−トリメチルスタンナン（工程Ａの生成物）４００mg（０．６mmol）、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−フラン−２−カルボキサミド（工程Ｂの生成物）２９１mg（１．３mmol）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）_２Ｃｌ_２１２mg（０．０３mmol）、ＣｕＩ１３mg（０．０６mmol）及びＰｈ_３Ａｓ２０mg（０．０６mmol）を、ＮＭＰ１mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ_２下、１００℃で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＦ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−［４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−フラン−２−カルボキサミドを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.97 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.13 (br s, 3H), 2.97 (br s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.57 (br s, 4H), 2.35 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). HRMS C₂₇H₂₉Cl₂N₅O₃Sの計算値: 573.1368; 実測値 574.1463 (M+H).

工程Ｄ：
５−［４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−フラン−２−カルボキサミド０．２５５ｇ（０．４mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ）０．１３４ｇ（０．６mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３０．３９１ｇ（１．２mmol）を、１００mL容量のフラスコ中に入れた。プロパン−２−オール３５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。水１mL及びＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ０．３３６ｇ（８mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を５０℃で撹拌した。反応物を水で希釈し；２M ＨＣｌを使用して、pHを４〜５の間に調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ジアステレオマーを、溶離液として２０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより分離し；後から溶出したジアステレオマーを、実施例５８２として回収した。HRMS C₃₇H₄₀ClN₅O₇Sの計算値: 733.2337; 実測値 734.2450 (M+H).

実施例５８３（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［５−（メトキシカルボニル）フラン−２−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−シアノフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例５７９）の加水分解を、実施例５８０に記載したように実施した。溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーによる分離に続いて、実施例５８３を、多成分混合物の生成物の一つとして得た。HRMS C₃₆H₃₇ClN₄O₈Sの計算値: 720.2021; 実測値 721.2104 (M+H).

実施例５８４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−エテニルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−｛［６−（５−ブロモフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例５７７）２７mg（０．０３６mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン２８mg（０．１８mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３２３mg（０．０７２mmol）及びＡｔａＰｈｏｓ３mg（０．００４mmol）を、ジオキサン０．４０mLと水０．１０mLの混合物に溶解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を、７０℃で撹拌した。反応混合物を室温で水を用いてクエンチし、２M ＨＣｌ溶液を使用してpHを５にした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５８４を得た。HRMS C₃₆H₃₇ClN₄O₆Sの計算値: 688.2122; 実測値 689.2178 (M+H).

実施例５８５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−シクロプロピルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−｛［６−（５−ブロモフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例５７７）２８３mg（０．３８mmol）、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．７０mL（３．８mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３０．６２ｇ（１．９mmol）及びＰｄＣｌ_２×ｄｐｐｆ２９mg（０．０４mmol）を、ジオキサン４mLと水１mLの混合物に溶解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で加熱した。反応物を室温で水を用いてクエンチし、２M ＨＣｌ溶液を使用してpHを６にした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５８５を得た。HRMS C₃₇H₃₉ClN₄O₆Sの計算値: 702.2279; 実測値 703.2337 (M+H).

実施例５８６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フェニルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−｛［６−（５−ブロモフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例５７７）２００mg（０．２７mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン２７５mg（１．３５mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３４４０mg（１．３５mmol）及びＡｔａＰｈｏｓ１９mg（０．０２７mmol）を、ジオキサン３mLと水０．７５mLの混合物に溶解した。反応混合物を窒素下、７０℃で１時間撹拌した。反応物を室温で水を用いてクエンチし、２M ＨＣｌ溶液を使用してpHを５にした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５８６を得た。HRMS C₄₀H₃₉ClN₄O₆Sの計算値: 738.2279; 実測値 739.2358 (M+H).

実施例５８７（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例２５）５００mg（０．８０mmol）、ＰＰｈ_３６３０mg（２．４０mmol）、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３５２mg（２．４０mmol）及び２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール３４６mg（２．４０mmol）を乾燥トルエン２０mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを与えた。

工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル４４５mg（０．５９mmol）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール２６４mg（１．２０mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ１０６mg（０．１５mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３３９１mg（１．２０mmol）を、ＴＨＦ４．５mLと水４．５mLの混合物に溶解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で加熱した。粗反応混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌ溶液の添加によってpHを６に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを与えた。

工程Ｃ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル７２mg（０．１０mmol）、ＰＰｈ_３８０mg（０．３０mmol）、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル７０mg（０．３０mmol）及び４−ピリジルメタノール３３mg（０．３０mmol）を、乾燥トルエン３mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を室温で、ＮａＯＨ（５m/m％）を含有するメタノール−水（９：１）３mL中で加水分解した。混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌの添加によってpHを６に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５８７を得た。HRMS C₄₂H₄₂ClN₅O₆Sの計算値: 779.2544; 実測値 390.6339 (M+2H).

実施例５８８（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
実施例５８７に関して記載した手順と同じ手順を使用し、工程Ｃにおいて４−ピリジルメタノールを２−（モルホリン−４−イル）エタノールに置き換えて、実施例５８８を得た。HRMS C₄₂H₄₈ClN₅O₇Sの計算値: 801.2963; 実測値 401.6554 (M+2H).

実施例５８９（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
実施例５８７に関して記載した手順と同じ手順を使用し、工程Ｃにおいて４−ピリジルメタノールを２−メトキシエタノールに置き換えて、実施例５８９を得た。HRMS C₃₉H₄₃ClN₄O₇Sの計算値: 746.2541; 実測値 747.26 (M+H).

実施例５９０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（（２Ｓ又はＲ）−テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例５９１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（（２Ｒ又はＳ）−テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
ＥｔＯＨ９０mL中の調製例６ｅ５６５mg（１．００mmol）の溶液に、水酸化パラジウム担持炭（パールマン触媒２０ｗｔ．％）１２９８mgを加えた。反応混合物を窒素でフラッシュし、次にそれを水素でフラッシュし、水素雰囲気下（１０bar）、室温で４日間撹拌した。反応混合物をCeliteパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−テトラヒドロフラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルジアステレオマーを与えた。先に溶出したジアステレオマーの¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.26 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.18 (td, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 6.32 (dd, 1H), 5.35 (dd, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.03-3.96 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).
後から溶出したジアステレオマーの¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.26 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6,77 (td, 1H), 6.46 (dd, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.05-3.93 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.00 (t, 3H).

工程Ｂ：
一般手順（ＸＶＩ）の工程Ｂ及び工程Ｃを使用して、工程Ａにおいて先に溶出したジアステレオマーから出発して、実施例５９０を得た。HRMS C₃₄H₃₉ClN₄O₆Sの計算値:666.2279;実測値 667.2349(M+H)；工程Ａにおいて後から溶出したジアステレオマーから出発して、実施例５９１を得た。HRMS C₃₄H₃₉ClN₄O₆Sの計算値: 666.2279; 実測値 667.2315 (M+H).

実施例５９２（２Ｒ）−２−［（（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ）６４９mg（２．０mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ）５３８mg（２．４mmol）及び炭酸セシウム１．９５５ｇ（６．０mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥tertブタノール１０mL中、７０℃で撹拌した。混合物を室温に冷まし、次に水１０mL、１−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｂ）９４７mg（２．４mmol）及びＡｔａＰｈｏｓ１４１mg（０．２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。次にブライン加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順（ＸＶＩ）の工程Ｃに従って加水分解し；先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例５９２として回収した。HRMS C₃₂H₃₇ClN₄O₅Sの計算値: 624.2173; 実測値 625.2255 (M+H).

実施例５９３（２Ｓ）−２−［（（５Ｓ_ａ）５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ）６４９mg（２．０mmol）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ｂｉ）５３８mg（２．４mmol）及び炭酸セシウム１．９５５ｇ（６．０mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥tertブタノール１０mL中、７０℃で撹拌した。混合物を室温に冷まし、次に水１０mL、１−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｂ）９４７mg（２．４mmol）及びＡｔａＰｈｏｓ１４１mg（０．２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６０℃で撹拌した。次にブライン加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順（ＸＶＩ）の工程Ｃに従って加水分解し；先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例５９２として回収した。HRMS C₃₂H₃₇ClN₄O₅Sの計算値: 624.2173; 実測値 625.2239 (M+H).

一般手順（ＸＶＩＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例２８ａ）１当量、適切なアルコール２当量及びトリフェニルホスフィン２当量を、乾燥トルエン（５mL／mmol）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
得られた中間体をジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

実施例５９４（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
工程Ａ：
ＬｉＣｌ０．８０１ｇ（１９mmol）をＮ_２下、２５０℃で１０分間加熱した。次にそれを室温に冷まし、フラスコに、Ｍｇ０．９１１ｇ（３８mmol）及び乾燥ＴＨＦ３０mLを入れた。ＭｇをｉＢｕ_２ＡｌＨ０．１５mL（ＴＨＦ中１M、０．１５mmol）で１０分間活性化させ、次にそれを０℃に冷却し、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（メトキシメチル）ベンゼン３．３１３ｇ（１５mmol）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン４mL（２０mmol）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、次にCeliteを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 59 (21), 85 (20), 134 (24), 135 (100), 136 (28), 150 (30), 165 (24), 166 (43), 167 (95), 192 (20), 251 (44, [M⁺]).

工程Ｂ：
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１３）３．９４ｇ（７mmol）、２−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２．１１ｇ（８．４mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３４．５６ｇ（１４mmol）及びＡｔａＰｈｏｓ０．４９６ｇ（０．７mmol）を１００mL容量のフラスコ中に入れた。ジオキサン４５mL及び水１５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、７０℃で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。MS: (M+H) = 575.2.

工程Ｃ：
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン２．６１５ｇ（４．５mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））１．６１ｇ（５．５mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３４．４０ｇ（１３．５mmol）を、１００mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、８０℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌでpHを７とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチルをジアステレオ異性体の混合物として得た。MS: (M+H) = 833.2.

工程Ｄ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル２．３６ｇ（２８．３mmol）を、ＥｔＯＨ１５mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ２０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルをジアステレオマーの混合物として得た。MS: (M+H) =749.2.

工程Ｅ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル０．３７５ｇ（０．５mmol）、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノール０．２１ｇ（１．５mmol）及びＰＰｈ_３０．３９３ｇ（１．５mmol）を、乾燥トルエン１０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル０．３４５ｇ（１．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＤＣＭ及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルをジアステレオマーの混合物として得た。MS: (M+H) = 871.2.

工程Ｆ：
工程Ｅの生成物を、ジオキサン−水（１：１）１０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ０．２１ｇ（５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオマーを、実施例５９４として回収した。HRMS C₄₃H₄₄ClFN₆O₇Sの計算値: 842.2665; 実測値 422.1408 (M+2H).

実施例５９５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例２８ａ）３１６mg（０．３７５mmol）を、ジオキサン−水１：１１０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１５７mg（３．７５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてＭｅＣＮ及び２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液を使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５９５を得た。HRMS C₄₁H₄₀ClFN₆O₇Sの計算値: 814.2352; 実測値 408.1254 (M+2H).

実施例５９６（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−フルオロ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩａ）と、２−（モルホリン−４−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例５９６を得た。HRMS C₄₇H₅₁ClFN₇O₈Sの計算値: 927.3192; 実測値 464.6657 (M+2H).

実施例５９７（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩａ）と、エチレングリコールを適切なアルコールとして使用して、実施例５９７を得た。HRMS C₄₃H₄₄ClFN₆O₈Sの計算値: 858.2614; 実測値 430.1402 (M+2H).

実施例５９８（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩａ）と、２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例５９８を得た。HRMS C₄₄H₄₆ClFN₆O₈Sの計算値: 872.277; 実測値 437.1468 (M+2H).

実施例５９９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−メトキシプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
工程Ａ：
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）３．７５４ｇ（１０．０mmol）、３−メトキシプロパ−１−イン１１９８mg（１７．１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ７０２mg（１．０mmol）、ＣｕＩ２８８mg（２．０mmol）及びＴＥＡ２．８mL（２０mmol）を、ＴＨＦ５０mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、室温で撹拌した。それを減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−クロロ−６−（３−メトキシプロパ−１−イニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.04 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).

工程Ｂ：
５−ブロモ−４−クロロ−６−（３−メトキシプロパ−１−イニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン２．０７ｇ（６．５１７mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））２．１１ｇ（７．１７mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３６．５８ｇ（２０mmol）をフラスコ中に入れた。tert−ブタノール７０mLを加え、混合物を窒素下、６５℃で撹拌した。さらなる変換が観察されなくなるまで、それを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（３−メトキシプロパ−１−イニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。MS: (M+H) = 575.0.

工程Ｃ：
工程Ｂの生成物及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）２．６ｇ（９．６８mmol）をＴＨＦ２１mLに溶解し、次に水７mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３５．２４ｇ（１６．０８mmol）を加え、続いてＡｔａＰｈｏｓ４３１mg（０．６１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６５℃で撹拌した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（３−メトキシプロパ−１−イニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチルをジアステレオマーの混合物として得た。MS: (M+H) = 637.2.

工程Ｄ：
（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（３−メトキシプロパ−１−イニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル２．７６５ｇ（４．３４mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール１．３ｇ（９．０mmol）及びトリフェニルホスフィン２．６２３ｇ（１０．０mmol）を、乾燥トルエン４０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２．３０３ｇ（１０．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−メトキシプロパ−１−イニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチルをジアステレオマーの混合物として得た。MS: (M+H) = 763.2.

工程Ｅ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−メトキシプロパ−１−イニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル３．５９ｇ（４．３mmol）及びSelcat Q6 ４５８mgを、メタノール５０mLに溶解し、次にtert−ブチルアミンボラン１．８７ｇ（２１．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。それをCeliteのプラグを通して濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させて、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−メトキシプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチルをジアステレオマーの混合物として得、それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。MS: (M+H) = 767.2.

工程Ｆ：
工程Ｅの生成物を、ＥｔＯＨ２０mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ２０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を減圧下で蒸発させ、次に水及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−メトキシプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアートをジアステレオマーの混合物として得た。MS: (M+H) = 683.2.

工程Ｇ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−メトキシプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル４７９mg（０．７mmol）、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノール２８０mg（２．０mmol）及びトリフェニルホスフィン５２５mg（２．０mmol）を、乾燥トルエン１０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４６１mg（２．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｈ：
工程Ｇの生成物を、ジオキサン−水（１：１）３０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ２５０mg（５．９５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例５９９として回収した。HRMS C₃₉H₄₅ClN₆O₇Sの計算値: 776.2759; 実測値 777.2796 (M+H).

一般手順（ＸＶＩＩＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例２６ｃ）１当量、適切なボロン酸誘導体２当量及びＣｓ_２ＣＯ_３２．５当量を、ＴＨＦ−水（１：１）に溶解し（調製例２６ｃについては０．１M）、次にＰｄＣｌ_２×ｄｐｐｆ０．１当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で加熱した。次にそれをブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製してジアステレオ異性体を分離した。

実施例６００（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−シアノフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、（４−シアノフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６００として回収した。HRMS C₄₄H₄₆ClN₇O₅Sの計算値: 819.2970; 実測値 410.6565 (M+2H).

実施例６０１（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−エチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、（４−エチルフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６０１として回収した。HRMS C₄₅H₅₁ClN₆O₅Sの計算値: 822.3330; 実測値 412.1729 (M+2H).

実施例６０２（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６０２として回収した。HRMS C₄₃H₄₇ClN₆O₆Sの計算値: 810.2966; 実測値 406.1541 (M+2H).

実施例６０３（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、（４−メトキシフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６０３として回収した。HRMS C₄₄H₄₉ClN₆O₆Sの計算値: 824.3123; 実測値 413.1648 (M+2H).

実施例６０４（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−エトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、（４−エトキシフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６０４として回収した。HRMS C₄₅H₅₁ClN₆O₆Sの計算値: 838.3279; 実測値 420.1700 (M+2H).

実施例６０５（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［６−（６’−クロロ−２，３’−ビピリジン−５−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
及び
実施例６０６（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（６−クロロピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、（６−クロロ−３−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例６０６を、２番目に溶出したジアステレオ異性体として回収した。HRMS C₄₂H₄₅Cl₂N₇O₅Sの計算値:829.2580; 実測値415.6359(M+2H)。鈴木カップリングでの過剰反応も観察され、この副生成物の後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６０５として回収した。HRMS C₄₇H₄₈Cl₂N₈O₅Sの計算値: 906.2845; 実測値 454.1481 (M+2H).

実施例６０７（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、（６−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６０７として回収した。HRMS C₄₂H₄₅ClFN₇O₅Sの計算値: 813.2875; 実測値 407.6496 (M+2H).

実施例６０８（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、（６−メトキシ−３−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６０８として回収した。HRMS C₄₃H₄₈ClN₇O₆Sの計算値: 825.3075; 実測値 413.6608 (M+2H).

実施例６０９（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、３−ピリジルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６０９として回収した。HRMS C₄₂H₄₆ClN₇O₅Sの計算値: 795.2970; 実測値 398.6572 (M+2H).

実施例６１０（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾールを適切なボロン酸誘導体として使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６１０として回収した。HRMS C₄₁H₄₇ClN₈O₅Sの計算値: 798.3079; 実測値 400.1599 (M+2H).

実施例６１１（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例２６ｃ）４３７mg（０．５mmol）、エチニル（トリメチル）シラン１３９μL（１．０mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２３５mg（０．０５mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）１９mg（０．１mmol）を、ＤＩＰＡ５mLに溶解し、次に、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＴＢＡＦ６００μL（０．６mmol、ＴＨＦ中１M）を加え、それを３０分間撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−エチニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを得た。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順（ＸＶＩＩＩａ）の工程Ｂに従って加水分解し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６１１として回収した。HRMS C₃₉H₄₃ClN₆O₅Sの計算値: 742.2704; 実測値 743.2789 (M+H).

実施例６１２（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［６−（ブタ−１−イン−１−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例２６ｃ）４３７mg（０．５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２３５mg（０．０５mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）１９mg（０．１mmol）をＤＩＰＡ５mLに溶解し、次にブタ−１−インを反応混合物中に泡立て入れ、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを６０℃で撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［６−ブタ−１−イニル−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを得た。

工程Ｂ：
得られた中間体を、一般手順（ＸＶＩＩＩａ）の工程Ｂに従って加水分解し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６１２として回収した。HRMS C₄₁H₄₇ClN₆O₅Sの計算値: 770.3017; 実測値 386.1594 (M+2H).

実施例６１３（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例２６ｃ）４３７mg（０．５mmol）、３−メトキシプロパ−１−イン７０mg（１．０mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２３５mg（０．０５mmol）及びＣｕＩ１９mg（０．１mmol）を、ＤＩＰＡ５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、６０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−メトキシプロパ−１−イニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを得た。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順（ＸＶＩＩＩａ）の工程Ｂに従って加水分解し；後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６１３として回収した。HRMS C₄₁H₄₇ClN₆O₆Sの計算値: 786.2966; 実測値 787.3040 (M+H).

実施例６１４（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−シアノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例２６ｃ）４３７mg（０．５mmol）及びＣｕＣＮ２２４mg（２．５mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥ＤＭＦ５mL中、１００℃で撹拌した。ブラインを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−シアノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを得た。

工程Ｂ：
得られた中間体を、一般手順（ＸＶＩＩＩａ）の工程Ｂに従って加水分解し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６１４として回収した。HRMS C₃₈H₄₂ClN₇O₅Sの計算値: 743.2657; 実測値 372.6390 (M+2H).

実施例６１５（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例２６ｃ）４３７mg（０．７５mmol）、１，１０−フェナントロリン２８．２mg（０．１５６mmol），ヨウ化銅（Ｉ）２９．７mg（０．１５６mmol）、フッ化カリウム１３０mg（２．２３mmol）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン３３０μL（２．２３mmol）及びホウ酸トリメチル２５０μL（２．２３mmol）を、乾燥ＤＭＳＯ５mLに溶解し、混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次にブライン加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを得た。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順（ＸＶＩＩＩａ）の工程Ｂに従って加水分解し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６１５として回収した。HRMS C₃₈H₄₂ClF₃N₆O₅Sの計算値: 786.2578; 実測値 394.1372 (M+2H).

実施例６１６（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（実施例６０２の工程Ａを参照のこと）４２０mg（０．５mmol）、２−（モルホリン−４−イル）エタノール１８２μL（１．５mmol）及びトリフェニルホスフィン３９３mg（３．０mmol）を乾燥トルエン１０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２６１mg（３．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［４−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを与えた。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順（ＸＶＩＩＩａ）の工程Ｂに従って加水分解し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６１６として回収した。HRMS C₄₉H₅₈ClN₇O₇Sの計算値: 923.3807; 実測値 462.6977 (M+2H).

実施例６１７（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−メトキシプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
エチル（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸（実施例６１３）３５０mg（０．４３mmol）及びSelcat Q6 ４６mgを、メタノール５mLに溶解し、次にtert−ブチルアミンボラン１８７mg（２．２mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。混合物を、Celiteを通して濾過し、次に濾液をブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例６１７を得た。HRMS C₄₁H₅₁ClN₆O₆Sの計算値: 790.3279; 実測値 791.3329 (M+H).

実施例６１８（２Ｒ）−２−｛［６−（６−アミノピリジン−３−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを適切なボロン酸誘導体として使用して；後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６１８として回収した。HRMS C₄₂H₄₇ClN₈O₅Sの計算値: 810.3079; 実測値 811.3129 (M+H).

実施例６１９（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（６−フルオロ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（実施例６０７の工程Ａを参照のこと）２５０mg（０．２９mmol）及びモルホリン２５８μL（２．９０mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波反応器中で、１５０℃で加熱した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（６−モルホリノ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを与えた。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順（ＸＶＩＩＩａ）の工程Ｂに従って加水分解し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６１９として回収した。HRMS C₄₆H₅₃ClN₈O₆Sの計算値: 880.3497; 実測値 441.1825 (M+2H).

実施例６２０（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（６−フルオロ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（実施例６０７の工程Ａを参照のこと）３００mg（０．３５mmol）及び２−メトキシエタンアミン２５８μL（３．５０mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波反応器中、１５０℃で加熱した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［６−（２−メトキシエチルアミノ）−３−ピリジル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを与えた。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順（ＸＶＩＩＩａ）の工程Ｂに従って加水分解し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６２０として回収した。HRMS C₄₅H₅₃ClN₈O₆Sの計算値: 868.3497; 実測値 435.1839 (M+2H).

実施例６２１（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛６−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（６−フルオロ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（実施例６０７の工程Ａ）２６０mg（０．３１mmol）、２−（モルホリン−４−イル）エタノール４０５mg（３．１０mmol）及び炭酸セシウム２９３mg（０．９３mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥tert−ブタノール１０mL中、６０℃で撹拌した。ブラインを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［６−（２−モルホリノエトキシ）−３−ピリジル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを与えた。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順（ＸＶＩＩＩａ）の工程Ｂに従って加水分解し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６２１として回収した。HRMS C₄₈H₅₇ClN₈O₇Sの計算値: 924.3759; 実測値 463.1961 (M+2H).

実施例６２２（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（６−フルオロ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（実施例６０７の工程Ａを参照のこと）２００mg（０．２４mmol）、２−メトキシエタノール５６μL（０．７２mmol）及び炭酸セシウム２３２mg（０．７２mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥tert−ブタノール５mL中、７０℃で撹拌した。ブラインを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを与えた。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順（ＸＶＩＩＩａ）の工程Ｂに従って加水分解し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６２２として回収した。HRMS C₄₅H₅₂ClN₇O₇Sの計算値: 869.3337; 実測値 435.6737 (M+2H).

一般手順（ＸＸａ）
適切な酸を、１％濃硫酸（1% cc. sulfuric acid）を含有するエタノール（２０mL／ｇ）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７０℃で撹拌した。水を混合物に加え、それをＮａＨＣＯ_３で中和し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗エステルを、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

実施例６２３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例１８２から出発して、実施例６２３を得た。HRMS C₄₂H₄₆ClFN₆O₆Sの計算値: 816.2872; 実測値 409.1516 (M+2H)

実施例６２４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例７１から出発して、実施例６２４を得た。HRMS C₄₄H₄₈ClFN₆O₅Sの計算値: 826.3079; 実測値 414.1627 (M+2H)

実施例６２５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例１７６から出発して、実施例６２５を得た。HRMS C₄₁H₄₂ClFN₆O₇Sの計算値: 816.2508; 実測値 817.2629 (M+H)

実施例６２６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例５４から出発して、実施例６２６を得た。HRMS C₄₃H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 826.2716; 実測値 414.1440 (M+2H)

実施例６２７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例２０９から出発して、実施例６２７を得た。HRMS C₃₆H₃₉ClN₄O₆Sの計算値: 690.2279; 実測値 691.2347 (M+H)

実施例６２８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例２から出発して、実施例６２８を得た。HRMS C₄₂H₄₆ClFN₄O₆Sの計算値: 788.2811; 実測値 789.2875 (M+H)

実施例６２９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例６４８から出発して、実施例６２９を得た。HRMS C₄₁H₄₃ClFN₃O₇Sの計算値: 775.2494; 実測値 776.2560 (M+H)

実施例６３０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例１２６から出発して、実施例６３０を得た。HRMS C₃₉H₄₁ClFN₃O₆Sの計算値: 733.2389; 実測値 734.2469 (M+H)

実施例６３１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例９１から出発して、実施例６３１を得た。HRMS C₄₂H₄₂ClFN₆O₅Sの計算値: 796.2610; 実測値 797.2695 (M+H)

実施例６３２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例１４８から出発して、実施例６３２を得た。HRMS C₄₁H₃₉ClFN₅O₆Sの計算値: 783.2294; 実測値 784.2387 (M+H)

実施例６３３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例５６８から出発して、実施例６３３を得た。HRMS C₃₆H₃₉ClN₄O₅S₂の計算値: 706.2050; 実測値 707.2111 (M+H)

実施例６３４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例１２７から出発して、実施例６３４を得た。HRMS C₃₆H₃₄ClF₄N₃O₅Sの計算値: 731.1844; 実測値 732.1929 (M+H)

実施例６３５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例３から出発して、実施例６３５を得た。HRMS C₃₉H₃₉ClF₄N₄O₅Sの計算値: 786.2266; 実測値 787.2334 (M+H)

実施例６３６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例７１５から出発して、実施例６３６を得た。HRMS C₂₉H₂₅ClN₂O₅S₂の計算値: 580.0893; 実測値 581.0953 (M+H)

実施例６３７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例６５７から出発して、実施例６３７を得た。HRMS C₃₈H₃₆ClF₄N₃O₆Sの計算値: 773.1949; 実測値 774.2023 (M+H)

実施例６３８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例５８から出発して、実施例６３８を得た。HRMS C₄₄H₄₃ClF₄N₆O₆Sの計算値: 894.2589; 実測値 895.2688 (M+H)

実施例６３９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例３０から出発して、実施例６３９を得た。HRMS C₄₉H₄₈ClFN₆O₆Sの計算値: 902.3029; 実測値 452.1594 (M+2H)

実施例６４０２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパノアート
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例１）６９mg（０．１０mmol）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール２０mg（０．１５mmol）、トリエチルアミン０．０２８mL（０．２０mmol）及びＰｙＢＯＰ７８mg（０．１５mmol）を、ＤＣＭ３mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗エステルを、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例６４０を得た。HRMS C₄₅H₄₄ClFN₄O₅Sの計算値: 806.2705; 実測値 807.2820 (M+H)

実施例６４１２，２，２−トリフルオロエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパノアート
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例１）６９mg（０．１０mmol）、トリフルオロエタノール０．０１１mL（０．１５mmol）、トリエチルアミン０．０２８mL（０．２０mmol）及びＰｙＢＯＰ７８mg（０．１５mmol）をＤＣＭ３mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗エステルを、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例６４１を得た。HRMS C₃₈H₃₇ClF₄N₄O₅Sの計算値: 772.2109; 実測値 773.2188 (M+H)

実施例６４２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例１から出発して、実施例６４２を得た。HRMS C₃₈H₄₀ClFN₄O₅Sの計算値: 718.2392; 実測値 719.2475 (M+H)

実施例６４３｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパノイル］オキシ｝メチル２，２−ジメチルプロパノアート
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例１）６９mg（０．１０mmol）、クロロメチル２，２−ジメチルプロパノアート１５mg（０．１０mmol）、ヨウ化ナトリウム３０mg（０．２０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３６５mg（０．２０mmol）を、ＤＭＦ１mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗エステルを、溶離液として２５mM ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例６４３を得た。HRMS C₄₂H₄₆ClFN₄O₇Sの計算値: 804.2760; 実測値 805.2822 (M+H)

実施例６４４（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパノアート
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例１）６９mg（０．１０mmol）、４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン１５mg（０．１０mmol）、ヨウ化ナトリウム３０mg（０．２０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３６５mg（０．２０mmol）をＤＭＦ１mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗エステルを、溶離液として２５mM ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用して分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例６４４を得た。HRMS C₄₁H₄₀N₄O₈FSClの計算値: 802.2239; 実測値 803.2298 (M+H)

一般手順（ＸＸＩａ）
工程Ａ：
フェノール誘導体１当量、適切なアルコール２当量及びＰＰｈ_３２当量を乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物をジオキサン−水（１：１、１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順（ＸＸＩｂ）
エステル１当量をジオキサン−水（１：１、１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。必要であれば、粗生成物を、溶離液としてＭｅＣＮ及び２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液を使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

実施例６４５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（４−｛２−［４−（４−アミノブチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＸＩａ）と、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例６ｒ）をフェノールとして、２−［４−（４−アミノブチル）ピペラジン−１−イル］エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例６４５を得た。HRMS C₄₃H₄₉ClFN₅O₆Sの計算値: 817.3076; 実測値 818.3129 (M+H).

実施例６４６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−ブロモ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｎ）５３１mg（１．００mmol）、［２−ブロモ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例５ｏ）５９８mg（１．２７mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ７１mg（０．１０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３６５２mg（２．００mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mLに溶解した。混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で１５分間加熱した。次にＴＢＡＦ１．２mL（ＴＨＦ中１M、１．２０mmol）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌでpH４に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗中間体を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、後から溶出したジアステレオ異性体を、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルとして回収した。

工程Ｂ：
一般手順（ＸＸＩａ）において、工程Ａの生成物をフェノールとして、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例６４６を得た。HRMS C₃₆H₃₆BrFN₄O₅Sの計算値: 734.1574; 実測値 735.1637 (M+H).

実施例６４７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛２，３−ジクロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｎ）２６６mg（０．５０mmol）、１−［２−［２，３−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｐ）２９８mg（０．７０mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ３５mg（０．０５mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３４８９mg（１．５０mmol）を、ジオキサン４mL及び水１mLに溶解し、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で８分間加熱した。次にそれをブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順２１ｂに従って加水分解し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６４７として回収した。HRMS C₃₅H₃₃Cl₂FN₄O₅Sの計算値: 710.1533; 実測値 711.1604 (M+H).

実施例６４８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＸＩａ）と、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例６ｒ）をフェノールとして、２−（モルホリン−４−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例６４８を得た。HRMS C₃₉H₃₉ClFN₃O₇Sの計算値: 747.2181; 実測値 748.2237 (M+H).

実施例６４９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸（ジアステレオ異性体の混合物）
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例６ｒ）をフェノールとして、（１−メチルピロリジン−３−イル）メタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩａ）を使用して、実施例６４９を得た。HRMS C₃₉H₃₉ClFN₃O₆Sの計算値: 731.2232; 実測値 732.2297 (M+H).

実施例６５０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（（３Ｒ又はＳ）−１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例６ｒ）をフェノールとして、１−メチルピペリジン−３−オールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩａ）を使用して、実施例６５０を単一ジアステレオ異性体として得た（１−メチルピペリジン−３−イル部分の絶対配置は決定されなかった）。HRMS C₃₉H₃₉ClFN₃O₆Sの計算値: 731.2232; 実測値 732.2319 (M+H).

実施例６５１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛５−クロロ−４−メチル−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
（２Ｒ）−２−［５−［５−クロロ−４−メチル−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−ピリジル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｊ）をフェノールとして、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩａ）を使用して、実施例６５１を、後から溶出したジアステレオ異性体として得た。HRMS C₄₀H₃₉ClFN₇O₆Sの計算値: 799.2355; 実測値 400.6259 (M+2H).

実施例６５２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛５−クロロ−４−メチル−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
（２Ｒ）−２−［５−［５−クロロ−４−メチル−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−ピリジル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｊ）をフェノールとして、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩａ）を使用して、実施例６５２を後から溶出したジアステレオ異性体として得た。HRMS C₄₀H₄₁ClFN₇O₅Sの計算値: 785.2562; 実測値 393.6355 (M+2H).

実施例６５３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例６５４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｎ）５３１mg（１．００mmol）、１−［３−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｒ）３９３mg（１．００mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ７１mg（０．１０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３６５２mg（２．００mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mLに溶解し、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で７分間加熱した。次にそれをブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ｂの生成物を、一般手順２１ｂに従って加水分解した。先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例６５４として回収した。HRMS C₃₇H₃₈ClFN₄O₄Sの計算値: 688.2286; 実測値 689.2396 (M+H).
後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６５３として回収した。HRMS C₃₇H₃₈ClFN₄O₄Sの計算値: 688.2286; 実測値 689.2358 (M+H).

実施例６５５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ａ）１．００ｇ（１．４１mmol）及びＴＥＡ５９４μL（４．２５mmol）を、乾燥ＤＣＭ１０mLに溶解し、次にトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホナート４７７μL（２．００mmol）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、残留物を乾燥ＤＭＳＯ１０mLに溶解した。ＰｄＣｌ_２×ｄｐｐｆ１５６mg（０．２１mmol），ヨウ化銅（Ｉ）８１mg（０．４２mmol）、３−メトキシプロパ−１−イン１．１７mL（１４．２mmol）及びＫ_３ＰＯ_４９０３mg（３．００mmol）を加え、混合物を窒素下、８０℃で８時間撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃで希釈し、Celiteを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル］プロパン酸エチルを得た。

工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル］プロパン酸エチル３２６mg（０．４３mmol）及びSelcat Q6 ４６mgをメタノール５mLに溶解し、次にtert−ブチルアミンボラン１８７mg（２．２mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。混合物をCeliteを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。

工程Ｃ：
工程Ｂの生成物を、一般手順（ＸＸＩｂ）に従って加水分解して、実施例６５５を与えた。HRMS C₃₉H₄₂ClFN₄O₅Sの計算値: 732.2548; 実測値 733.2614 (M+H).

実施例６５６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル］プロパン酸エチル（実施例６５５の工程Ａを参照のこと）を、一般手順（ＸＸＩｂ）に従って加水分解して、実施例６５６を与えた。HRMS C₃₉H₃₈ClFN₄O₅Sの計算値: 728.2235; 実測値 729.2301 (M+H).

実施例６５７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例６ｓ）をフェノールとして、２−（モルホリン−４−イル）エタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩａ）を使用して、実施例６５７を２番目に溶出したジアステレオ異性体として得た。HRMS C₃₆H₃₂ClF₄N₃O₆Sの計算値: 745.1636; 実測値 746.1686 (M+H).

実施例６５８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（（２Ｓ又はＲ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸（単一ジアステレオ異性体）
及び
実施例６５９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（（２Ｒ又はＳ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸（単一ジアステレオ異性体）
（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例６ｓ）をフェノールとして、１−メチルピペリジン−３−オールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩａ）を使用して、光延カップリングの間に転位が観察された。実施例６５８及び実施例６５９を、測定されなかった１−メチルピロリジン−２−イル部分の絶対配置の点で異なる、３番目及び４番目に溶出したジアステレオ異性体として単離した。実施例６５８ HRMS C₃₆H₃₂ClF₄N₃O₅Sの計算値: 729.1687; 実測値 730.1762 (M+H)及び730.1716 (M+H)。実施例６５９ HRMS C₃₆H₃₂ClF₄N₃O₅Sの計算値: 729.1687; 実測値 730.1716 (M+H).

実施例６６０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｌ）をフェノールとして、［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｎ）を適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩａ）を使用して、実施例６６０を得た。HRMS C₃₆H₃₁ClFN₅O₅Sの計算値: 699.1718; 実測値 700.１８０５（Ｍ＋Ｈ）．

実施例６６１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｌ）をフェノールとして、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩａ）を使用して、実施例６６１を得た。HRMS C₃₆H₃₆ClFN₄O₅Sの計算値: 690.2079; 実測値 691.2141 (M+H).

実施例６６２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｌ）をフェノールとして、２−（ジメチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩａ）を使用して、実施例６６２を得た。HRMS C₃₃H₃₁ClFN₃O₅Sの計算値: 635.1657; 実測値 636.1770 (M+H).

実施例６６３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｌ）をフェノールとして、｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール（調製例９ｄｊ）を適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩａ）を使用して、実施例６６３を得た。HRMS C₃₇H₃₅ClFN₅O₅Sの計算値: 715.2031; 実測値 716.2157 (M+H).

実施例６６４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例６６５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｎ）５３１mg（１．００mmol）、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ｍ）３８０mg（１．３３mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ７１mg（０．１０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３６５２mg（２．００mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mLに溶解した。混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で１０分間加熱した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオ異性体の混合物を得た。

工程Ｂ：
一般手順（ＸＸＩａ）において工程Ａの生成物をフェノールとして、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例６６５として回収した。HRMS C₃₆H₃₅ClF₂N₄O₅Sの計算値: 708.1985; 実測値 709.2042 (M+H)。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６６４として回収した。HRMS C₃₆H₃₅ClF₂N₄O₅Sの計算値: 708.1985; 実測値 709.2037 (M+H).

一般手順（ＸＸＩＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｄ）１当量、適切なアルコール２当量及びトリフェニルホスフィン２当量を乾燥トルエン（５mL／mmol）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、エタノールに溶解し（５mL／mmol）、次にＨＣｌ（エタノール中１．２５M）を加え（５mL／mmol）、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。エタノールの大部分を減圧下で蒸発させた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。

工程Ｃ：
工程Ｂの生成物１当量、適切なアルコール２当量及びトリフェニルホスフィン２当量を、乾燥トルエン（５mL／mmol）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｄ：
工程Ｃの生成物を、ジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

実施例６６６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
工程Ａ：
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）２５１mg（０．６６８mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｋ）２７０mg（０．８mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３８７１mg（２．６７mmol）をフラスコ中に入れた。tert−ブタノール７mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−（５−ブロモ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。

工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−（５−ブロモ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル４２０mg（０．６２mmol）、２−（２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン３６０mg（１．８６mmol）、炭酸セシウム６０６mg（１．８６mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２７４mg（０．１２４mmol）をフラスコ中に入れた。１，４−ジオキサン８mL及び水２mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン下、４０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。MS:(M+H)=615.0.

工程Ｃ：
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル１８９mg（０．３mmol）及び２−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン１４６mg（０．６mmol）を１，４−ジオキサン２．５mLに溶解し、次に水０．６mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３１９５mg（０．６mmol）を加え、続いてＡｔａＰｈｏｓ２１mg（０．０２１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で加熱した。次にそれをブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｄ：
工程Ｃの生成物を、ジオキサン−水（１：１）４mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１２６mg（３．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＭｅＣＮ及び２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液を使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を回収して、実施例６６６を得た。HRMS C₃₃H₃₃ClN₄O₅Sの計算値: 632.1860; 実測値 633.1962 (M+H)

実施例６６７（２Ｓ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
工程Ａ：
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）２６０mg（０．６９mmol）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｏ）２８０mg（０．８３mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３８９９mg（２．７６mmol）をフラスコ中に入れた。tert−ブタノール７mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。

工程Ｂ：
（２Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル４２０mg（０．６２mmol）、２−（２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン３６０mg（１．８６mmol）、炭酸セシウム６０６mg（１．８６mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２７４mg（０．１２４mmol）をフラスコ中に入れた。１，４−ジオキサン８mL及び水２mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン下、４０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。MS:(M+H)=615.0.

工程Ｃ：
（２Ｓ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル１８９mg（０．３mmol）及び２−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン１４６mg（０．６mmol）を、１，４−ジオキサン２．５mLに溶解し、次に水０．６mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３１９５mg（０．６mmol）を加え、続いてＡｔａＰｈｏｓ２１mg（０．０２１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で加熱した。次にそれをブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｄ：
工程Ｃの生成物をジオキサン−水（１：１）４mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１２６mg（３．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＭｅＣＮ及び２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液を使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を回収して、実施例６６７を得た。HRMS C₃₃H₃₃ClN₄O₅Sの計算値: 632.1860; 実測値 633.1959 (M+H)

実施例６６８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
工程Ａにおいて２−（ジメチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして、工程Ｃにおいて（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩＩａ）を使用して、実施例６６８を得た。HRMS C₃₅H₃₄ClN₅O₆Sの計算値: 687.1918; 実測値 688.1996 (M+H)

実施例６６９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａにおいて２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして、工程Ｃにおいて２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩＩａ）を使用して、実施例６６９を得た。HRMS C₃₇H₄₁ClN₄O₇Sの計算値: 720.2384; 実測値 721.2455 (M+H)

実施例６７０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
工程Ａにおいて２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして、工程Ｃにおいて（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩＩａ）を使用して、実施例６７０を得た。HRMS C₄₀H₄₁ClN₆O₇Sの計算値: 784.2446; 実測値 393.1312 (M+2H)

実施例６７１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチル−４−｛２−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａにおいて２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして、工程Ｃにおいて２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩＩａ）を使用して、実施例６７１を得た。HRMS C₃₈H₄₃ClN₄O₇Sの計算値: 734.2541; 実測値 735.2639 (M+H)

実施例６７２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチル−４−｛２−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
工程Ａにおいて２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして、工程Ｃにおいて（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩＩａ）を使用して、実施例６７２を得た。HRMS C₄₁H₄₃ClN₆O₇Sの計算値: 798.2602; 実測値 799.2644 (M+H)

実施例６７３（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［２，３−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｄ）５７４mg（１．０mmol）、１−［２−［２，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｓ）５６２mg（１．５mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ７１mg（０．１mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３６５２mg（２．０mmol）を、ＴＨＦ５mLと水５mLの混合物に溶解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で加熱した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物をエタノール５mLに溶解し、次にＨＣｌ溶液２０mL（エタノール中１．２５M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を注意深く加え、それをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルをジアステレオ異性体の混合物として得た。MS: (M+H) = 641.4.

工程Ｃ：
工程Ｂの生成物を、ＤＭＦ５mLに溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３２７６mg（２．００mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル２３２mg（１．００mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。それをブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｄ：
工程Ｃの生成物をジオキサン−水（１：１）１２mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ３００mg（７．１４mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＭｅＣＮ及び２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液を使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６７３として回収した。HRMS C₃₆H₃₇F₃N₄O₆Sの計算値: 710.2386; 実測値 711.2442 (M+H)

実施例６７４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
５−ブロモ−４−クロロ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｃ）４８８mg（１．３mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（ethyl ethyl (2R)-2-hydroxy-3-[2-(2-pyridylmethoxy)phenyl]propanoate）（調製例３ｂｎ）４７１mg（１．５６mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３１．２７ｇ（３．９mmol）をフラスコ中に入れた。tert−ブタノール２０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈し、２M ＨＣｌでpHを８とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）８３．２７mg（０．３１mmol）を、ＴＨＦ２mLに溶解し、次に水２mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３（０．７８mmol）２５２mgを加え、続いてＡｔａＰｈｏｓ１８mg（０．０３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で加熱した。それを酢酸エチル及びブラインで希釈し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。MS: (M+H) = 641.4.

工程Ｃ：
工程Ｂの生成物を、ジオキサン−水（１：１）４mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ５９mg（１．４mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＭｅＣＮ及び２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液を使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６７４として回収した。HRMS C₃₂H₂₄ClN₃O₆Sの計算値: 613.1074; 実測値 614.1152 (M+H).

一般手順（ＸＸＩＩＩａ）
ＭｅＯＨ中の適切なエステル１当量（２４mL／mmol）に、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ２８当量（５．９６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として０．１％ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

実施例６７５（２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＸＩＩＩａ）において（２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例１７ｂ）が実施例６７５を与えた。HRMS C₂₅H₂₁ClN₂O₆Sの計算値: 512.0809; 実測値 513.0869 (M+H)

実施例６７６（２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＸＩＩＩａ）において（２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例１７ｉ）が実施例６７６を与えた。HRMS C₂₅H₂₁ClN₂O₆Sの計算値: 512.0809; 実測値 513.0877 (M+H)

実施例６７７（２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＸＩＩＩａ）において（２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例１７ｊ）が実施例６７７を与えた。HRMS C₂₅H₂₁ClN₂O₆Sの計算値: 512.0809; 実測値 513.089 (M+H)

実施例６７８（２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＸＩＩＩａ）において（２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例１７ａ）が、実施例６７８を与えた。HRMS C₂₅H₂₁ClN₂O₆Sの計算値: 512.0809; 実測値 513.0868 (M+H)

実施例６７９（２Ｓ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例６８０（２Ｓ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｓ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｒ）０．６１ｇ（１．１９mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．４８０ｇ（１．７９mmol）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３０．２１８ｇ（０．２４mmol）、^ｎＢｕＰＡｄ_２０．１７１ｇ（０．４８mmol）、Ｂｕ_４ＮＯＨ溶液１．７９mL（１．７９mmol、水中１M）及び２−Ｍｅ−ＴＨＦ７mLを、マイクロ波反応器中でアルゴン下、１１０℃で１０分間撹拌しながら加熱した。２M ＨＣｌで混合物のpHを６にし、次にそれをＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルをジアステレオマーの混合物として得た。MS: (M+H)⁺ = 527.2.

工程Ｂ：
ＴＨＦ−水（１：１）６mLに溶解した工程Ａの生成物０．５２９ｇ（１．０mmol）に、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ０．２５０ｇ（５．９６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として０．１％ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例６８０を先に溶出した生成物として［HRMS C₂₅H₂₃ClN₂O₅Sの計算値: 498.1016; 実測値 499.1079 (M+H)］、実施例６７９を後から溶出した生成物として得た［HRMS C₂₅H₂₃ClN₂O₅Sの計算値: 498.1016; 実測値 499.1097 (M+H)］。

実施例６８１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例６８２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｑ）０．５０ｇ（０．９８mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．３９３ｇ（１．４６mmol）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３０．１７９ｇ（０．２mmol）、^ｎＢｕＰＡｄ_２０．１４０ｇ（０．３９mmol）、Ｂｕ_４ＮＯＨ溶液１．４６mL（１．４６mmol、水中１M）及び２−Ｍｅ−ＴＨＦ５mLを、マイクロ波反応器中、１１０℃で１０分間撹拌しながら窒素下、加熱した。２M ＨＣｌで混合物のpHを６にし、次にそれをＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルをジアステレオマーの混合物として得た。MS: (M+H)⁺ = 527.2.

工程Ｂ：
ＴＨＦ−水（１：１）６mLに溶解した工程Ａの生成物０．４５４ｇ（０．８６mmol）に、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ０．２５０ｇ（５．９６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として０．１％ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例６８２を先に溶出した生成物として［HRMS C₂₅H₂₃ClN₂O₅Sの計算値:498.1016;実測値499.1091(M+H)⁺］及び実施例６８１を後から溶出した生成物として［HRMS C₂₅H₂₃ClN₂O₅Sの計算値: 498.1016; 実測値 499.1074 (M+H)⁺］得た。

実施例６８３（２Ｓ）−２−［（５Ｒ_ａ）−（５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｓ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例６７９）０．２ｇ（０．４mmol）を、乾燥メタノール２mLに溶解し、濃硫酸２０μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。次に混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、それを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸メチルを与えて、それをさらなる精製をせずに使用した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物０．２３２ｇ（０．４５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール０．１３ｇ（０．９mmol）、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル０．２０８ｇ（０．９mmol）及び樹脂に結合したトリフェニルホスフィン０．３０１ｇ（３mmol／ｇ、０．９mmol）の混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥トルエン３mL中、５０℃で撹拌した。次に混合物をCeliteパッドを通して濾過し、そのパッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール４mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ０．１０８ｇ（２．５７mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として４０mM ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液（ＡｃＯＨでpHを４にした）及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例６８３を得た。HRMS C₃₂H₃₇ClN₄O₅Sの計算値: 624.2173; 実測値 625.2253 (M+H)⁺.

一般手順（ＸＸＩＶａ）
工程Ａ：
フェノール誘導体１当量、適切なアルコール２当量及びＰＰｈ_３２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水（１：１、１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した

実施例６８４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＩＶａ）と、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｌ）をフェノールとして、２−ピペラジン−１−イルエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例６８４を得た。HRMS C₃₂H₃₃ClN₄O₅Sの計算値: 620.1860; 実測値 621.1944 (M+H).

実施例６８５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＩＶａ）と、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｌ）をフェノールとして、２−（モルホリン−４−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例６８５を得た。HRMS C₃₂H₃₂ClN₃O₆Sの計算値: 621.1700; 実測値 622.1776 (M+H).

実施例６８６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−フルオロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例６８７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−フルオロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｋ）５２２mg（１．００mmol）、２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ｇ）３７８mg（１．５０mmol）、ＰｄＣｌ_２×ｄｐｐｆ７３mg（０．１０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３４８９mg（１．５０mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mLに溶解した。混合物を、マイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で１０分間加熱した。反応物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオ異性体の混合物を与えた。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物をフェノールとして、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩＶａ）を使用して、実施例６８６及び実施例６８７を得た。先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例６８６として回収した。HRMS C₃₃H₃₅FN₄O₅Sの計算値: 618.2312; 実測値 619.2398 (M+H)。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６８７として回収した。HRMS C₃₃H₃₅FN₄O₅Sの計算値: 618.2312; 実測値 619.2396 (M+H).

実施例６８８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｑ）６６７mg（１．００mmol）、２−（モルホリン−４−イル）エタノール２６２mg（２．００mmol）及びＰＰｈ_３５２５mg（２．００mmol）を、乾燥トルエン５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４６１mg（２．００mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチルを与えた。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ＨＣｌ３５mL（ＥｔＯＨ中１．２５M）に溶解し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を反応混合物に加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてＤＣＭ及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルを与えた。

工程Ｃ：
工程Ｂの生成物（２３２mg、０．３４mmol）を、ＤＭＦ２mLに溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３１３８mg（１．０mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル７７mg（１．０mmol）を加えた。混合物を窒素下、室温で７時間撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られたエステルを、ジオキサン−水（１：１）５mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１４２mg（３．４０mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮｓを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例６８８を与えた。HRMS C₃₄H₃₀ClF₄N₃O₇Sの計算値: 735.1429; 実測値 736.1469 (M+H)

実施例６８９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｃ）から出発し、実施例６８８に関して記載した工程と同じ工程を使用して、実施例６８９を与えた。HRMS C₃₄H₃₀ClF₄N₃O₇Sの計算値: 735.1429; 実測値 736.1501 (M+H).

実施例６９０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１３）２．８１６ｇ（５．００mmol）、（２Ｒ）−３−［４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｆ）１．６３４ｇ（６．００mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３４．８８ｇ（１５．０mmol）を、５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１５mLを加え、混合物をＮ_２下、３５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌでpHを７とし、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］プロパン酸エチルをジアステレオ異性体の混合物として得た。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物１．０７５ｇ（１．３５mmol）、２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．８５６ｇ（４．０４mmol）、炭酸セシウム０．８８０ｇ（２．７０mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（[1,1’-bis(diphenylphoshino)ferrocene]dichloropalladium(II)）９９mg（０．１３５mmol）を、ジオキサン１２mL及び水３mLに溶解し、混合物をマイクロ波反応器中でアルゴン下、１１０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］プロパン酸エチルを得た。HRMS C₃₇H₃₉ClF₂N₄O₇Sの計算値: 756.2196044; 実測値 757.2255 (M+H).

工程Ｃ：
メタノール１０mL中の工程Ａの生成物３５０mg（０．４６２mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ２００mg（４．７７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオマーを、実施例６９０として回収した。HRMS C₃₅H₃₅ClF₂N₄O₇Sの計算値: 728.1883; 実測値 729.1955 (M+H)

実施例６９１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［４−フルオロ−２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
ＨＣｌ３５mL（ＥｔＯＨ中１．２５M）を、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル３９６mg（０．５２２mmol、実施例６９０の工程Ｂの生成物）に加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を、反応混合物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルを与えた。HRMS C₃₅H₃₅ClF₂N₄O₆Sの計算値: 712.1933897; 実測値 713.2005 (M+H).

工程Ｂ：
工程Ａの生成物２００mg（０．２８１mmol）、ピラジン−２−イルメタノール６１．８mg（０．５６２mmol）及びＰＰｈ_３１４７mg（０．５６２mmol）を、乾燥トルエン２mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（０．５６２mmol）１２９mgを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｃ：
工程Ｂの生成物を、ジオキサン−水（１：１）４mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０９mg（２．６０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオマーを、実施例６９１として回収した。HRMS C₃₈H₃₅ClF₂N₆O₆Sの計算値: 776.1995; 実測値 777.209 (M+H)

実施例６９２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル２００mg（実施例６９１の工程Ａ、０．２８１mmol）、メタノール２２．７μL（０．５６２mmol）及びＰＰｈ_３１４７mg（０．５６２mmol）を、乾燥トルエン２mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１２９mg（０．５６２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水（１：１）４mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０９mg（２．６０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオマーを、実施例６９２として回収した。HRMS C₃₄H₃₃ClF₂N₄O₆Sの計算値: 698.1777; 実測値 699.1846 (M+H)

実施例６９３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例２６ｂ）２．８８ｇ（４mmol）、［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｕ）１．８０ｇ（１０mmol）及びＰＰｈ_３２．６２ｇを、乾燥トルエンに溶解し（調製例２６ｂについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２．３０ｇを加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、５０℃で撹拌した。適切な変換に達した後、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗エステルを、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物１．３５ｇ（１．５mmol）、（６−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸２５４mg（１．８mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２１１０mg（０．１５mmol）及び炭酸セシウム１．５９ｇ（４．５mmol）を、ＴＨＦ−水（１：１）１０mLに溶解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で加熱した。次にそれをブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（６−フルオロ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。

工程Ｃ：
工程Ｂの生成物２５０mg（０．２９mmol）を、ジオキサン−水３mL（１：１、１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１２２mg（２．９mmol、１０当量）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６９３として回収した。HRMS C₄₀H₃₈ClF₄N₇O₅Sの計算値: 839.2280; 実測値 840.2366 (M+H)

実施例６９４（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（６−フルオロ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（実施例６９３の工程Ｂの生成物）４１６mg（０．４８mmol）、２−メトキシエタノール１１２μL（１．４４mmol）及び炭酸セシウム４６４mg（１．４４mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥tert−ブタノール５mL中、７０℃で撹拌した。ブラインを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、実施例６９３の工程Ｃに従って加水分解し；後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６９４として回収した。HRMS C₄₃H₄₅ClF₃N₇O₇Sの計算値: 895.2742; 実測値 896.2801 (M+H)

実施例６９５（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（６−フルオロ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（実施例６９３の工程Ｂの生成物）４３４mg（０．５０mmol）、２，２，２−トリフルオロエタノール５１０μL（７．０mmol）及び炭酸セシウム４８９mg（１．５mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥^ｔＢｕＯＨ５mL中、７０℃で撹拌した。ブラインを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、実施例６９３の工程Ｃに従って加水分解し；後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６９５として回収した。HRMS C₄₂H₄₀ClF₆N₇O₆Sの計算値: 919.2353; 実測値 920.2414 (M+H)

実施例６９６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート（実施例６９３の工程Ａの生成物）４５０mg（０．５mmol）、（６−メトキシ−３−ピリジル）ボロン酸９２mg（０．６mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２３７mg（０．０５mmol）及び炭酸セシウム５３０mg（１．５mmol）を、ＴＨＦ−水（１：１）５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で加熱した。次にそれをブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、実施例６９３の工程Ｃに従って加水分解し；後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６９６として回収した。HRMS C₄₁H₄₁ClF₃N₇O₆Sの計算値: 851.2480; 実測値 852.2514 (M+H)

一般手順（ＸＸＶＩＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例２８ｂ）１当量、適切なアルコール２当量及びＰＰｈ_３２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水（１：１、１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。ジアステレオ異性体を、この段階で分離した。

実施例６９７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−｛４−フルオロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
適切なアルコールとしての２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールから出発する一般手順（ＸＸＶＩＩａ）を使用して、実施例６９７を、先に溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₄₂H₄₂ClFN₆O₇Sの計算値: 828.2508; 実測値 415.1324 (M+2H)

実施例６９８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−｛４−フルオロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
適切なアルコールとしての２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールから出発する一般手順（ＸＸＶＩＩａ）を使用して、実施例６９８を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₄₂H₄₂ClFN₆O₇Sの計算値: 828.2508; 実測値 415.1343 (M+2H)

実施例６９９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−｛４−フルオロ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
適切なアルコールとしての２−（モルホリン−４−イル）エタノールから出発する一般手順（ＸＸＶＩＩａ）を使用して、実施例６９９を、先に溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₄₁H₃₉ClFN₅O₈Sの計算値: 815.2192; 実測値 408.6163 (M+2H)

実施例７００（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−｛４−フルオロ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
適切なアルコールとしての２−（モルホリン−４−イル）エタノールから出発する一般手順（ＸＸＶＩＩａ）を使用して、実施例７００を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₄₁H₃₉ClFN₅O₈Sの計算値: 815.2192; 実測値 408.6173 (M+2H)

実施例７０１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−フルオロフェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
適切なアルコールとしての２−（ジメチルアミノ）エタノールから出発する一般手順（ＸＸＶＩＩａ）を使用して、実施例７０１を、先に溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₃₉H₃₇ClFN₅O₇Sの計算値: 773.2086; 実測値 387.6122 (M+2H)

実施例７０２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−フルオロフェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
適切なアルコールとしての２−（ジメチルアミノ）エタノールから出発する一般手順（ＸＸＶＩＩａ）を使用して、実施例７０２を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₃₉H₃₇ClFN₅O₇Sの計算値: 773.2086; 実測値 387.6114 (M+2H)

一般手順（ＸＸＸＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｍ）１当量、適切なアルコール３当量及びトリフェニルホスフィン３当量を、乾燥トルエン（２０mL／mmol）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水（１：１、１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

実施例７０３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩａ）と、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７０３を得た。HRMS C₄₁H₃₉ClF₂N₆O₆Sの計算値: 816.2308; 実測値 817.2434 (M+H).

実施例７０４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩａ）と、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７０４を得た。HRMS C₄₁H₄₁ClF₂N₆O₅Sの計算値: 802.2516; 実測値 803.2607 (M+H).

実施例７０５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩａ）と、［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７０５を得た。HRMS C₄₁H₃₆ClF₅N₆O₅Sの計算値: 854.2077; 実測値 855.2121 (M+H).

一般手順（ＸＸＸＩＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｋ）１当量、適切なアルコール２当量及びトリフェニルホスフィン２当量を、無水トルエン（５mL／mmol）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

実施例７０６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩａ）と、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７０６を得た。HRMS C₄₁H₃₉ClF₂N₆O₆Sの計算値: 816.2308; 実測値 817.2389 (M+H)

実施例７０７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩａ）と、［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７０７を得た。HRMS C₄₁H₃₆ClF₅N₆O₅Sの計算値: 854.2077; 実測値 855.2146 (M+H)

実施例７０８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩａ）と、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７０８を得た。HRMS C₄₁H₄₁ClF₂N₆O₅Sの計算値: 802.2516; 実測値 803.2561 (M+H)

実施例７０９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）３．７５ｇ（１０mmol）、２−（３−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２．４４ｇ（１１mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３８．１５ｇ（２５mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２３６６mg（０．５mmol）を２５０mL容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ４０mL及び水４０mLを加え、次にＮ_２下、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物にブラインを加え、２M ＨＣｌでpHを６にし、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.04 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (td, 1H).
HRMS C₁₂H₅ClFBrN₂Sの計算値: 341.9029; 実測値 342.9093 (M+H).

工程Ｂ：
工程Ａの生成物２．６２ｇ（７．６mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ａｅ）３．７８ｇ（１１．５mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３７．４６ｇ（２２．９mmol）を２５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、６０℃で撹拌した。水を混合物に加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.67 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.40 (m, 4H), 7.22 (td, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (td, 1H), 5.71 (dd, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
HRMS C₃₁H₂₆BrFN₂O₅Sの計算値: 636.0730; 実測値 637.0815 (M+H).

工程Ｃ：
工程Ｂの生成物０．１５２ｇ（０．２４mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．１６０ｇ（０．６０mmol）及びＡｔａｐｈｏｓ０．０１７ｇ（０．０２４mmol）を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ１．７mLに溶解し、テトラブチル水酸化アンモニウム０．６mL（Ｈ_２Ｏ中１M、０．６mmol）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で１０分間加熱した。反応物を水で希釈し、２M ＨＣｌの添加によってpHを４に調整し、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーの混合物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオマーを、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルとして回収した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.28 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 4H), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.90 (d, 2H), 6.71 (td, 1H), 6.33 (dd, 1H), 5.43 (dd, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.04 (t, 3H).
HRMS C₃₈H₃₂ClFN₂O₆Sの計算値: 698.1654; 実測値 699.1754 (M+H).

工程Ｄ：
工程Ｃの生成物０．９６６ｇ（１．４mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール０．６０ｇ（４．１mmol）を乾燥トルエン２０mLに溶解し、次にＰＰｈ_３ポリマー１．３８ｇ（３mmol／ｇ、４．１mmol）及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート０．９５ｇ（４．１mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。ポリマーを濾過し、トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.64 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.20-7.12 (m, 4H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.31 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 5.04 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.50 (dd, 1H), 2.46 (br s, 4H), 2.22 (br s, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.02 (t, 3H).
HRMS C₄₅H₄₆ClFN₄O₆Sの計算値: 824.2811; 実測値 825.2899 (M+H).

工程Ｅ：
工程Ｄの生成物０．２０ｇ（０．２４mmol）をＤＣＭ０．５mLに溶解し、０℃に冷却した。ＨＢｒ４mL（酢酸中３３％溶液）を加え、混合物を１０分間撹拌した。水を加え、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によってpHを４に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨ２０mLに溶解し、濃Ｈ_２ＳＯ_４０．２mLを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を５０℃で撹拌した。ブラインを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。HRMS C₃₇H₄₆FN₄O₆Sの計算値: 704.2235; 実測値 705.2307 (M+H).

工程Ｆ：
工程Ｅの生成物９５mg（０．１３mmol）、ＰＰｈ_３９４mg（０．３９mmol）、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル９６mg（０．３９mmol）及びプロパン−２−オール３２μL（０．３９mmol）を、乾燥トルエン２mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ５mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ２５２mg（６．０mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させ、水を残留物に加え、２M ＨＣｌ溶液の添加によってpHを４に調整し、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーによって精製して、実施例７０９を得た。HRMS C₃₈H₄₀ClFN₄O₅Sの計算値: 718.2392; 実測値 719.2469 (M+H).

実施例７１０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
実施例７０９（０．１２mmol）中の工程Ｄの生成物１００mgを、ＭｅＯＨ５mLに溶解した。ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ２５２mg（６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させ、水を加え、２M ＨＣｌの添加によってpHを４に調整した。沈殿した粗生成物を濾過し、乾燥させ、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７１０を得た。HRMS C₄₃H₄₂ClFN₄O₆Sの計算値: 796.2498; 実測値 797.2565 (M+H).

実施例７１１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
実施例７０９（０．１４mmol）中の工程Ｅの生成物１００mgをＭｅＯＨ５mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ２５２mg（６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させ、水を加え、２M ＨＣｌの添加によってpHを４に調整した。沈殿した粗生成物を濾過し、乾燥させ、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７１１を得た。HRMS C₃₅H₃₄ClFN₄O₅Sの計算値: 676.1922; 実測値 677.2005 (M+H).

実施例７１２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［６−ブロモ−（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例２２）２６６mg（０．５０mmol）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール３１２mg（１．５０mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３４８８mg（１．５０mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２５４mg（０．０７５mmol）を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ８mLと水１mLの混合物に溶解し、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で３０分間加熱した。反応物を水で希釈し、２M ＨＣｌの添加によってpHを３〜４の間に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを与えた。HRMS C₂₇H₂₃ClN₄O₄Sの計算値: 534.1129; 実測値 535.1210 (M+H).

工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル９９mg（０．１８５mmol）、ＰＰｈ_３９７mg（０．３７mmol）、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル８５mg（０．３７mmol）及び２−（モルホリン−４−イル）エタノール５３mg（０．３７mmol）を、乾燥トルエン３mLに溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｃ：
工程Ｂの生成物を、ＮａＯＨ（５m/m％）を含有するメタノール−水（９：１）５mL中、室温で加水分解した。完了後、混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌの添加によってpHを６に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製して、実施例７１２を得た。HRMS C₃₂H₃₂ClN₅O₅Sの計算値: 633.1813; 実測値 634.1894 (M+H).

実施例７１３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例２５）２５０mg（０．４０mmol）、ＰＰｈ_３３１５mg（１．２０mmol）及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２７６mg（１．２０mmol）をメタノール３mLに溶解した。混合物を窒素雰囲気下、５０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを与えた。HRMS C₂₆H₂₄ClIN₂O₅Sの計算値: 638.0139; 実測値 639.0222 (M+H).

工程Ｂ：
工程Ａの生成物２９１mg（０．４０mmol）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール３５２mg（１．６０mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３６５２mg（２．００mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２１９mg（０．０４mmol）を、ジオキサン２．４mLと水１．２mLの混合物に溶解し、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で１０分間加熱した。反応物を水で希釈し、２M ＨＣｌの添加によってpHを３〜４の間に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを与えた。HRMS C₃₂H₂₉ClN₂O₆Sの計算値: 604.1435; 実測値 605.1518 (M+H).

工程Ｃ：
工程Ｂの生成物１４６mg（０．２４mmol）、ＰＰｈ_３１９７mg（０．７５mmol）、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１５２mg（０．７５mmol）及び２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（０．７５mmol）１０８mgを、乾燥トルエン４mLに溶解し、反応混合物を窒素下、５０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、得られた粗生成物を、ＮａＯＨ（５m/m％）を含有するメタノール−水（９：１）５mL中、室温で加水分解した。完了後、混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌの添加によってpHを６に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製して、実施例７１３を得た。HRMS C₃₇H₃₉ClN₄O₆Sの計算値: 702.2279; 実測値 703.2362 (M+H).

実施例７１４（２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸
クロロホルム５mL中の（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例２０９）２００mg（０．３０mmol）とＮＣＳ３００mg（２．２５mmol）の混合物を、窒素下、室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製して、実施例７１４を与えた。HRMS C₃₄H₃₃Cl₃N₄O₆Sの計算値: 730.1186; 実測値 731.1251 (M+H).

実施例７１５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例２５）４６２mg（０．８mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロラン３３６mg（１．６mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２５８mg（０．０８mmol）及び炭酸セシウム５２１mg（１．６mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mLに溶解し、それをマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で７分間加熱した。水を反応物に加え、２M ＨＣｌでpHを４〜５の間に調整し、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物１４０mg（０．２４mmol）を、ＭｅＯＨ１０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ２０２mg（４．８０mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として４０mM ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液（ＡｃＯＨでpHを４にした）及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７１５を得た。HRMS C₂₇H₂₁ClN₂O₅S₂の計算値: 552.0580; 実測値 553.0647 (M+H).

実施例７１６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例７１７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｃ）２９７mg（１．００mmol）、２−（４−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例５ｔ）３９８mg（１．２０mmol）、ＰｄＣｌ_２×ｄｐｐｆ７３mg（０．１０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３９７８mg（３．００mmol）を、ジオキサン１０mL及び水２．５mLに溶解し、マイクロ波反応器中で窒素下、６０℃で９０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物１９２mg（０．５１mmol）をＮ_２下、乾燥ＴＨＦ５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンで−７８℃に冷却した。ＬＤＡ３０８μL（２M ＴＨＦ中０．６２mmol、ＥｔＰｈ）を加え、それを１時間撹拌し、次にヨウ素１６３mg（０．６４mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをＥｔ_２Ｏで希釈し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。

工程Ｃ：
工程Ｂの生成物５０mg（０．１mmol）をジオキサン２mLに溶解し、次に２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン７２mg（０．３０mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２７．３mg（０．０１mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３９８mg（０．３０mmol）及び水０．５mLを加えた。混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、６０℃に３０分間加熱した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−クロロ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。

工程Ｄ：
工程Ｃの生成物１６５mgをイソプロパノール２mLに溶解した。（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ）１１２mg（０．５０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３３２６mg（１．００mmol）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次にそれをＭｅＯＨ５mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１４１mg（３．３５mmol）に加え、それを室温で１時間撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として４０mM ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液（ＡｃＯＨでpHを４にした）及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−（４−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸をジアステレオマーの混合物として得た。

工程Ｅ：
工程Ｄの生成物７７mg（０．１２mmol）、１−メチル−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン８２mg（０．６０mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２２．７mg（０．０１２mmol）、ＢｕＰＡｄ_２８．５mg（０．０２４mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）２．３mg（０．０１２mmol）に、ＤＩＰＡ１mLを加え、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１２０℃に４０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離液として４０mM ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液（ＡｃＯＨでpHを４にした）及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７１６及び実施例７１７を得た。先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例７１６として回収した。HRMS C₃₇H₃₃ClF₂N₄O₄Sの計算値: 702.1879; 実測値 703.1963 (M+H)。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例７１７として回収した。HRMS C₃₇H₃₃ClF₂N₄O₄Sの計算値: 702.1879; 実測値 703.1947 (M+H)．

実施例７１８（２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
５−ブロモ−４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｄ）７００mg（２．０mmol）、（２Ｒ）−３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ａｓ）５８１mg（２．４mmol）及び炭酸セシウム１．９５５ｇ（６．０mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥tertブタノール１０mL中、７０℃で撹拌した。混合物を室温に冷まし、次に水１０mL、１−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｂ）９４７mg（２．４mmol）及びＡｔａＰｈｏｓ１４１mg（０．２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。次にブラインを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）プロパン酸エチルを得た。

工程Ｂ：
工程Ａの生成物５６０mg（０．７５mmol）を、ジオキサン−水（１：１）２０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ６３２mg（１５．１mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製し；後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例７１８として回収した。HRMS C₃₄H₃₃Cl₂FN₄O₆Sの計算値: 714.1482; 実測値 715.1553 (M+H).

実施例７１９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
及び
実施例７２０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２４ｂ）０．４２１ｇ（１．０mmol）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．２０７mL（１．１mmol）、Ａｇ_２ＣＯ_３０．３０３ｇ（１．１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４０．１７３ｇ（０．１５mmol）及び２−ＭｅＴＨＦ５mLの混合物を、マイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で１５分間加熱した。反応物をＤＣＭ５０mLで希釈し、それをCeliteパッドを通して濾過した。CeliteをＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−イソプロペニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを与えた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.95 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.25 (dd, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.77 (m 1H).

工程Ｂ：
工程Ａの生成物０．１２ｇ（０．３６mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例３ａｇ）０．１９３ｇ（１．０７mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３０．４６６ｇ（１．４３mmol）及び乾燥ＤＭＳＯ４mLの混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、８０℃で加熱した。混合物を室温に冷まし、それをＤＣＭ及びブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１）１０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ２２７mg（５．５mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を４５℃で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として０．１％ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７１９を先に溶出したジアステレオマーとして［HRMS C₂₅H₂₁ClN₂O₃Sの計算値: 464.0961; 実測値 465.1054 (M+H)］、実施例７２０を後から溶出したジアステレオマーとして［HRMS C₂₅H₂₁ClN₂O₃Sの計算値: 464.0961; 実測値 465.1028 (M+H)］得た。

実施例７２１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エテニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２４ｂ）５５０mg（１．３mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン０．２４５mL（１．４３mmol）、Ａｇ_２ＣＯ_３０．３９７ｇ（１．４３mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４０．２２７ｇ（０．１９５mmol）及び２−ＭｅＴＨＦ６mLの混合物を、マイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で１５分間加熱した。混合物をＤＣＭ５０mLで希釈し、それをCeliteパッドを通して濾過した。CeliteをＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−ビニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを与えた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.94 (s, 1H), 7.59 (dm, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.24 (dm, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 2.04 (s, 3H).

工程Ｂ：
工程Ａの生成物１５０mg（０．４７mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例３ａｇ）０．２５２ｇ（１．４mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３０．４５６ｇ１．４０mmol）及び乾燥ＤＭＳＯ５mLの混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、８０℃で加熱した。混合物を室温に冷まし、それをＤＣＭ及びブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、相を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１）１０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ０．１９６ｇ（４．６７mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を４５℃で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として０．１％ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７２１を後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₂₄H₁₉ClN₂O₃Sの計算値: 450.0805; 実測値 451.0893 (M+H).

一般手順（ＸＸｂ）
適切な酸を、１％濃硫酸を含有する適切なアルコール（２０mL／ｇ）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７０℃で撹拌した。水を混合物に加え、それをＮａＨＣＯ_３で中和し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗エステルを、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順（ＸＸｃ）
適切な酸からの１当量を、ＤＭＦ（１０mL／mmol）に溶解し、次に適切なアルキルハロゲン化物からの１．１当量、ＮａＩ２当量及びＣｓ_２ＣＯ_３２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２雰囲気下、室温で撹拌した。次にそれを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順（ＸＸＸＩＩＩａ）
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３０）１当量、ボロン酸１．５当量、炭酸セシウム２当量、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２０．０５当量及び^ｔＢｕＸＰｈｏｓ０．０５当量をフラスコ中に入れた。８mL／mmol ＴＨＦ及び２mL／mmol 水を加え、次にさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、適切な中間体をジアステレオマーの混合物として得た。得られた中間体をジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーによって分離した。

一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３１）１当量、適切なアルコール２当量及びＰＰｈ_３２当量を、乾燥トルエン（４mL／mmol）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、ジオキサン−水１：１（２５mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順（ＸＸＸＩＩＩｃ）
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３０）１当量、適切なアルキン３当量、ＣｕＩ０．１当量、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド０．０５当量及びＤＩＰＡ（４mL／０．１mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ_２下、室温で撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ジオキサン：Ｈ_２Ｏ＝１：１（２５mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順（ＸＸＸＩＶ）
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例４ｖ）１当量、適切なボロン酸誘導体１．２当量、炭酸セシウム３当量及びＡｔａＰｈｏｓ０．１当量をフラスコ中に入れた。ジオキサン２．５mL及び水２．５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、ジオキサン：水１：１（８mL／mmol）に溶解し、ＮａＯＨ５当量を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順（ＸＸＸＶ）
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例６ｕ）１当量、適切なアルコール３当量及びＰＰｈ_３３当量を、乾燥トルエン（２０mL／mmol）溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この中間体に、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量及びジオキサン：Ｈ_２Ｏ１：１（１５mL／mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順（ＸＸＸＶＩ）
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル１当量（０．２４mmol 調製例２９）、適切なボロン酸誘導体２当量、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド０．０４当量、２M Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（２．５mL／mmol）及びジオキサン（２．５mL／mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ_２雰囲気下、９０℃で撹拌した。次にＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ（４１６mg／mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順（ＸＸＸＶＩＩ）
パラホルムアルデヒド１当量及びＮａＩ３当量を、ＤＣＭ（１０mL／mmol パラホルムアルデヒド）に溶解し、適切なアルカノイル−クロリドからの２．５当量を加えた（１mL／mmol ＤＣＭに溶解した）。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。

一般手順（ＸＸＸＶＩＩＩ）
適切なフェノール誘導体１当量、適切なアルコール３当量及びＰＰｈ_３３当量を、乾燥トルエン（２０mL／mmol）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この中間体に、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量及びジオキサン：Ｈ_２Ｏ１：１（１５mL／mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順（ＸＸＸＩＸ）
調製例３８１当量、適切なアルコール３当量及びＰＰｈ_３３当量を、乾燥トルエン（２０mL／mmol）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この中間体に、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量及びジオキサン：Ｈ_２Ｏ１：１（１５mL／mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

実施例７２２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例３０２２０mg（０．２５mmol）をＤＣＭ５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、４０℃でＢＢｒ_３（０．６２５mL、ＤＣＭ中１M）で処理した。混合物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でpHを７に調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７２２を得た。HRMS C₄₆H₄₂ClFN₆O₆Sの計算値: 860.2559; 実測値 431.1340 (M+2H).

実施例７２３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、２−イソプロポキシフェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７２３を得た。HRMS C₄₉H₄₈ClFN₆O₆Sの計算値: 902.3029; 実測値 452.1607 (M+2H).

実施例７２４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、２−（２−メトキシエトキシ）フェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７２４を得た。HRMS C₄₉H₄₈ClFN₆O₇Sの計算値: 918.2978; 実測値 460.1564 (M+2H).

実施例７２５（２Ｒ）−３−［２−（｛２−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、２−ベンジルオキシフェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７２５を得た。HRMS C₅₃H₄₈ClFN₆O₆Sの計算値: 950.3029; 実測値 476.1587 (M+2H).

実施例７２６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−エチルフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、２−エチルフェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７２６を得た。HRMS C₄₈H₄₆ClFN₆O₅Sの計算値: 872.2923; 実測値 437.1541 (M+2H).

実施例７２７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７２７を得た。HRMS C₄₇H₄₁ClF₄N₆O₅Sの計算値: 912.2484; 実測値 913.2554 (M+H).

実施例７２８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７２８を得た。HRMS C₄₇H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 874.2716; 実測値 875.2804 (M+H).

実施例７２９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｅｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７２９を得た。HRMS C₄₈H₄₃ClF₄N₆O₆Sの計算値: 942.2589; 実測値 943.2636 (M+H).

実施例７３０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メトキシピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＶＩ）と、３−メトキシピリジン−４−ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７３０を得た。HRMS C₄₆H₄₃ClFN₇O₆Sの計算値: 875.2668; 実測値 438.6420 (M+2H).

実施例７３１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＶＩ）と、２，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７３１を得た。HRMS C₄₇H₄₅ClFN₇O₅Sの計算値: 873.2875; 実測値 437.6516 (M+2H).

実施例７３２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＶＩ）と、２，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７３２を得た。HRMS C₄₇H₄₅ClFN₇O₅Sの計算値: 873.2875; 実測値 473.6524 (M+2H).

実施例７３３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、２，４−ジメトキシフェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７３３を得た。HRMS C₄₈H₄₆ClFN₆O₇Sの計算値: 904.2821; 実測値 453.1494 (M+2H).

実施例７３４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＶＩ）と、５−メトキシ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７３４を得た。HRMS C₄₇H₄₅ClFN₇O₆Sの計算値: 889.2825; 実測値 445.6481 (M+2H).

実施例７３５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＶＩ）と、２−メトキシピリジン−４−ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７３５を得た。HRMS C₄₆H₄₃ClFN₇O₆Sの計算値: 875.2668; 実測値 438.6420 (M+2H).

実施例７３６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（４−ピリジルメチル）ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｅｋ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７３６を得た。HRMS C₄₅H₄₃ClFN₇O₅Sの計算値: 847.2719; 実測値 424.6432 (M+2H).

実施例７３７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル］メタノール（調製例９ｅｌ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７３７を得た。HRMS C₄₆H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 862.2716; 実測値 863.2783 (M+H).

実施例７３８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｅｍ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７３８を得た。HRMS C₄₆H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 862.2716; 実測値 863.2807 (M+H).

実施例７３９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［［１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｅｎ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７３９を得た。HRMS C₄₇H₄₆ClFN₆O₆Sの計算値: 876.2872; 実測値 439.1519 (M+2H).

実施例７４０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］メタノール（調製例９ｅｏ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７４０を得た。HRMS C₄₇H₄₆ClFN₆O₆Sの計算値: 876.2872; 実測値 439.1490 (M+2H).

実施例７４１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−エチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＶ）と、１−［２−［２−クロロ−３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｕ）を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７４１を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₄₈H₄₆ClFN₆O₆Sの計算値: 888.2872; 実測値 445.1515 (M+2H).

実施例７４２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛２−ブロモ−３−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＶ）と、１−［２−［３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｖ）を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７４２を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₄₆H₄₁BrClFN₆O₆Sの計算値: 938.1664; 実測値 470.0914 (M+2H).

実施例７４３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛２，３−ジクロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＶ）と、１−［２−［２，３−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｗ）を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７４３を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₄₆H₄₁Cl₂FN₆O₆Sの計算値: 894.2169; 実測値 448.1157 (M+2H).

実施例７４４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｏ）６５７mg（０．９５mmol）、２［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｐ）４１１mg（１．９mmol）及びトリフェニルホスフィン４９８mg（１．９mmol）を無水トルエン２５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４３７mg（１．９mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、ジオキサン−水１：１１０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ４２０mg（１０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７４４を得た。HRMS C₄₆H₄₂N₆O₆FSClの計算値: 860.2559; 実測値 431.1368 (M+2H).

実施例７４５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例１０ｄ）４７０mg（０．５５mmol）、２−フルオロフェニルボロン酸２３１mg（１．６５mmol）及びチオフェンカルボン酸銅（Ｉ）３１５mg（１．６５mmol）を、乾燥ＴＨＦ１０mLに溶解し、次にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４９５mg（０．０８２５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、７０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、粗中間体を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、ジオキサン−水１：１５mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ２３１mg（５．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７４５を得た。HRMS C₄₇H₄₃ClF₂N₆O₅Sの計算値: 876.2672; 実測値 439.1426 (M+2H).

実施例７４６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＶ）と、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタノールアミンを適切なアルコールとして使用して、実施例７４６を得た。HRMS C₄₅H₄₀ClF₂N₅O₅Sの計算値: 835.2407; 実測値 836.2482 (M+H).

実施例７４７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＶ）と、２−（Ｎ−メチル−エチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７４７を得た。HRMS C₄₄H₃₈ClF₂N₅O₅Sの計算値: 821.225; 実測値 822.2324 (M+H).

実施例７４８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−｛２−［シクロプロピル（メチル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＶ）と、２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７４８を得た。HRMS C₄₅H₃₈ClF₂N₅O₅Sの計算値: 833.225; 実測値 834.2344 (M+H).

実施例７４９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例３０２４４mg（０．２８３mmol）を、ＤＣＭ６mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、ＢＢｒ_３０．７１mL（ＤＣＭ中１M）を用いて４０℃で処理した。混合物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でpHを７に調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７４９を得た。HRMS C₄₅H₄₀ClFN₆O₆Sの計算値: 846.2403; 実測値 424.1281 (M+2H).

実施例７５０（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＩＩａ）と、（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｔ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７５０を得た。HRMS C₄₀H₄₁ClFN₅O₅Sの計算値: 757.2501; 実測値 379.6326 (M+2H).

実施例７５１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＩｂ）と、２，５−ジメチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７５１を得た。HRMS C₄₄H₄₀ClFN₆O₅Sの計算値: 818.2454; 実測値 410.1319 (M+2H).

実施例７５２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順ＩＩａと、［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７５２を得た。HRMS C₃₉H₃₉ClFN₅O₅Sの計算値: 743.2344; 実測値 744.2422 (M+H).

実施例７５３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＩｂ）と、２−（２−メトキシエトキシ）フェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７５３を得た。HRMS C₄₆H₄₃ClFN₅O₇Sの計算値: 863.2556; 実測値 864.2656 (M+H).

実施例７５４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＩａ）と、［１−（２−エトキシエチル）ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｅｐ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７５４を得た。HRMS C₄₀H₄₁ClFN₅O₆Sの計算値: 773.245; 実測値 774.2551 (M+H).

実施例７５５（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−ジメチルアミノエトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｎ）２１２mg（０．３１７mmol）、（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｔ）１４７mg（０．９５mmol）及びトリフェニルホスフィン２４９mg（０．９５mmol）を、無水トルエン１０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２２２mg（０．９６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、ジオキサン７mL及び水７mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１３３mg（３．１７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７５５を得た。HRMS C₄₀H₄₀ClF₂N₅O₅Sの計算値: 775.2407; 実測値 776.2498 (M+H).

実施例７５６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
一般手順（ＩＩａ）工程Ａと、［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｐ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７５６を得た。HRMS C₄₆H₄₃ClFN₅O₆Sの計算値: 847.2607; 実測値 424.6386 (M+2H).

実施例７５７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＩｂ）と、２−フルオロフェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７５７を得た。HRMS C₄₃H₃₆ClF₂N₅O₅Sの計算値: 807.2094; 実測値 808.2171 (M+H).

実施例７５８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フェノキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
及び
実施例７５９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フェノキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩａ）と、４−フェノキシフェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、先に溶出したジアステレオマーを実施例７５８として［HRMS C₅₃H₄₉ClN₆O₇Sの計算値: 948.3072; 実測値 475.1602 (M+2H)］、後から溶出したジアステレオマーを実施例７５９として［HRMS C₅₃H₄₉ClN₆O₇Sの計算値: 948.3072; 実測値 475.1602 (M+2H)］単離した。

実施例７６０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
及び
実施例７６１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩａ）と、４−メトキシフェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、先に溶出したジアステレオマーを実施例７６０として［HRMS C₄₈H₄₇ClN₆O₇Sの計算値: 886.2915; 実測値 444.1536 (M+2H)］、後から溶出したジアステレオマーを実施例７６１として［HRMS C₄₈H₄₇ClN₆O₇Sの計算値: 886.2915; 実測値 444.1525 (M+2H)］単離した。

実施例７６２（２Ｒ）−２−［（６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩａ）と、４−ベンジルオキシフェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、後から溶出したジアステレオマーを実施例７６２として単離した。HRMS C₅₄H₅₁ClN₆O₇Sの計算値: 962.3228; 実測値 482.1698 (M+2H).

実施例７６３（２Ｒ）−２−［（（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
及び
実施例７６４（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンを適切なアルコールとして使用して、先に溶出したジアステレオマーを実施例７６３として［HRMS C₅₃H₅₆ClN₇O₈Sの計算値: 985.3600; 実測値 493.6883 (M+2H)］、後から溶出したジアステレオマーを実施例７６４として［HRMS C₅₃H₅₆ClN₇O₈Sの計算値: 985.3600; 実測値 493.6876 (M+2H)］単離した。

実施例７６５（２Ｒ）−２−［（（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
及び
実施例７６６（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、２−フェニルエタノールを適切なアルコールとして使用して、先に溶出したジアステレオマーを実施例７６５として［HRMS C₅₅H₅₃ClN₆O₇Sの計算値: 976.3385; 実測値 489.1787 (M+2H］、後から溶出したジアステレオマーを実施例７６６として［HRMS C₅₅H₅₃ClN₆O₇Sの計算値: 976.3385; 実測値 489.1743 (M+2H)］単離した。

実施例７６７（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［（２−メチルベンジル）オキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、２−メチルベンジルアルコールを適切なアルコールとして使用して、実施例７６７を後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₅₅H₅₃ClN₆O₇Sの計算値: 976.3385; 実測値 489.1774 (M+2H)

実施例７６８（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［（４−メチルベンジル）オキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、４−メチルベンジルアルコールを適切なアルコールとして使用して、実施例７６８を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₅₅H₅₃ClN₆O₇Sの計算値: 976.3385; 実測値 489.1775 (M+2H).

実施例７６９（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、２−ピリジンメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７６９を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₅₃H₅₀ClN₇O7Sの計算値: 963.3181; 実測値 482.6681 (M+2H).

実施例７７０（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、４−メトキシベンジルアルコールを適切なアルコールとして使用して、実施例７７０を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₅₅H₅₃ClN₆O₈Sの計算値: 992.3334; 実測値 497.1725 (M+2H).

実施例７７１（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７７１を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₅₂H₅₁ClN₈O₇Sの計算値: 966.329; 実測値 484.1700 (M+2H)

実施例７７２（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、３−ピリジンメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７７２を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₅₃H₅₀ClN₇O₇Sの計算値: 963.3181; 実測値 482.6673 (M+2H).

実施例７７３（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［（３−メチルベンジル）オキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、３−メチルベンジルアルコールを適切なアルコールとして使用して、実施例７７３を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₅₅H₅₃ClN₆O₇Sの計算値: 976.3385; 実測値 489.1780 (M+2H).

実施例７７４（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、４−ピリジンメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７７４を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₅₃H₅₀ClN₇O₇Sの計算値: 963.3181; 実測値 482.6644 (M+2H).

実施例７７５（２Ｒ）−２−［（６−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、４−クロロベンジルアルコールを適切なアルコールとして使用して、実施例７７５を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₅₄H₅₀Cl₂N₆O₇Sの計算値: 996.2839; 実測値 499.1510 (M+2H).

実施例７７６（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７７６を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₅₂H₅₁ClN₈O₇Sの計算値: 966.329; 実測値 484.1727 (M+2H).

実施例７７７（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、２−チオフェンメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７７７を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₅₂H₄₉ClN₆O₇S₂の計算値: 968.2793; 実測値 485.1469 (M+2H).

実施例７７８（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（チオフェン−３−イルメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、３−チオフェンメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７７８を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₅₂H₄₉ClN₆O₇S₂の計算値: 968.2793; 実測値 485.1450 (M+2H).

実施例７７９（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
調製例３２２１６mg（０．２５mmol）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール８４mg（０．７５mmol）及びＰＰｈ_３１９７mg（０．７５mmol）を、トルエン５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１７３mg（０．７５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この中間体に、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０５mg（２．５mmol）、ジオキサン５mL及びＨ_２Ｏ５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７７９を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₄₆H₄₆ClF₃N₈O₆Sの計算値: 930.2902; 実測値 466.1531 (M+2H).

実施例７８０（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
調製例３３２１５mg（０．２７mmol）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール９２mg（０．８２mmol）及びＰＰｈ_３２１５mg（０．８２mmol）をトルエン５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１８９mg（０．８２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この中間体に、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１１３mg（２．７mmol）、ジオキサン５mL及びＨ_２Ｏ５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７８０を得た。HRMS C₄₂H₄₂ClF₃N₆O₆Sの計算値: 850.2527; 実測値 426.1333 (M+2H).

実施例７８１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フェニルブタ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｃ）と、４−フェニル−１−ブチンを適切なアルキンとして使用して、実施例７８１を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₅₁H₄₉ClN₆O₆Sの計算値: 908.3123; 実測値 455.1646 (M+2H).

実施例７８２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−フェノキシプロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｃ）と、フェニルプロパルギルエーテルを適切なアルキンとして使用して、実施例７８２を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₅₀H₄₇N₆O₇SClの計算値: 910.2915; 実測値 456.1537 (M+2H).

実施例７８３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フェニルペンタ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｃ）と、５−フェニル−１−ペンチンを適切なアルキンとして使用して、実施例７８３を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₅₂H₅₁ClN₆O₆Sの計算値: 922.3279; 実測値 462.1712 (M+2H).

実施例７８４（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｃ）と、メチルプロパルギルエーテルを適切なアルキンとして使用して、実施例７８４を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₄₅H₄₅ClN₆O₇Sの計算値: 848.2759; 実測値 425.1431 (M+2H).

実施例７８５（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（モルホリン−４−イル）ブタ−１−イン−１−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｃ）と、４−（３−ブチン−１−イル）−モルホリンを適切なアルキンとして使用して、実施例７８５を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₄₉H₅₂ClN₇O₇Sの計算値: 917.3337; 実測値 459.6732 (M+2H).

実施例７８６（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−イン−１−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｃ）と、４−（プロパ−２−イン−１−イル）モルホリンを適切なアルキンとして使用して、実施例７８６を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₄₈H₅₀ClN₇O₇Sの計算値: 903.3181; 実測値 452.6657 (M+2H).

実施例７８７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸メチル
実施例３０を適切な酸として、ＭｅＯＨを適切なアルコールとして用いる一般手順（ＸＸｂ）を使用して、実施例７８７を得た。HRMS C₄₈H₄₆ClFN₆O₆Sの計算値: 888.2872; 実測値 889.2942 (M+H).

実施例７８８プロパン−２−イル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例３０を適切な酸として、２−プロパノールを適切なアルコールとして用いる一般手順（ＸＸｂ）を使用して、実施例７８８を得た。HRMS C₅₀H₅₀ClFN₆O₆Sの計算値: 916.3185; 実測値 459.1679 (M+2H).

実施例７８９２−メトキシエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例３０を適切な酸として、２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして用いる一般手順（ＸＸｂ）を使用して、実施例７８９を得た。HRMS C₅₀H₅₀ClFN₆O₇Sの計算値: 932.3134; 実測値 467.1658 (M+2H).

実施例７９０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
実施例７４５を適切な酸として用いる一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例７９０を得た。HRMS C₄₉H₄₇ClF₂N₆O₅Sの計算値: 904.2985; 実測値 905.3029 (M+H).

実施例７９１（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）と、実施例７０を適切な酸として使用して、実施例７９１を得た。HRMS C₄₅H₅₀ClFN₆O₅Sの計算値: 840.3236; 実測値 841.3319 (M+H).

実施例７９２（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｉ）２６０mg（０．４mmol）、（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｔ）１８５mg（１．２mmol）及びトリフェニルホスフィン２７６mg（１．２mmol）を、無水トルエン７mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３１５mg（１．２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＤＣＭ及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例７９２を得た。HRMS C₄₂H₄₉ClN₆O₅Sの計算値: 756.2861; 実測値 393.1677 (M+2H).

実施例７９３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
実施例７２２を適切な酸として用いる一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例７９３を得た。HRMS C₄₈H₄₆ClFN₆O₆Sの計算値: 888.2872; 実測値 889.2902

実施例７９４（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸エチル
実施例７５０を適切な酸として用いる一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例７９４を得た。HRMS C₄₂H₄₅ClFN₅O₅Sの計算値: 785.2814; 実測値 393.6469 (M+2H).

実施例７９５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｏ）６５７mg（０．９５mmol）、２−［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｐ）４１１mg（１．９mmol）及びトリフェニルホスフィン４９８mg（１．９mmol）を、無水トルエン２５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４３７mg（１．９mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例７９５を得た。HRMS C₄₈H₄₆ClFN₆O₆Sの計算値: 888.2872; 実測値 445.1502 (M+2H).

実施例７９６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
実施例７２４を適切な酸として用いる一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例７９６を得た。HRMS C₅₁H₅₂ClFN₆O₇Sの計算値: 946.3291; 実測値 474.1723 (M+2H).

実施例７９７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
実施例１１４を適切な酸として用いる一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例７９７を得た。HRMS C₄₈H₄₅ClF₂N₆O₅Sの計算値: 890.2829; 実測値 446.1503 (M+2H).

実施例７９８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
実施例７４９を適切な酸として用いる一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例７９８を得た。HRMS C₄₇H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 874.2716; 実測値 875.2812 (M+H).

実施例７９９２−メトキシエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例７５７を適切な酸として、２−ブロモエチルメチルエーテルを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例７９９を得た。HRMS C₄₆H₄₂ClF₂N₅O₆Sの計算値: 865.2512; 実測値 866.2581 (M+H).

実施例８００２−メトキシエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパノアート
実施例７５３を適切な酸として、２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして用いる一般手順（ＸＸｂ）を使用して、実施例８００を得た。HRMS C₄₉H₄₉ClFN₅O₈Sの計算値: 921.2974; 実測値 461.6576 (M+2H).

実施例８０１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
実施例７４７を適切な酸として用いる一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例８０１を得た。HRMS C₄₆H₄₂ClF₂N₅O₅Sの計算値: 849.2563; 実測値 850.2645 (M+H).

実施例８０２２−メトキシエチル（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパノアート
実施例７５０を適切な酸として、２−ブロモエチルメチルエーテルを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８０２を得た。HRMS C₄₃H₄₇ClFN₅O₆Sの計算値: 815.2919; 実測値 816.3029 (M+H).

実施例８０３２−メトキシエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例７４７を適切な酸として、２−ブロモエチルメチルエーテルを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８０３を得た。HRMS C₄₇H₄₄ClF₂N₅O₆Sの計算値: 879.2669; 実測値 880.2722 (M+H).

実施例８０４（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸エチル
実施例７５５を適切な酸として用いる一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例８０４を得た。HRMS C₄₂H₄₄ClF₂N₅O₅Sの計算値: 803.272; 実測値 804.2792 (M+H).

実施例８０５２−メトキシエチル（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパノアート
実施例７５５を適切な酸として、２−ブロモエチルメチルエーテルを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８０５を得た。HRMS C₄₃H₄₆ClF₂N₅O₆Sの計算値: 833.2825; 実測値 834.2926 (M+H).

実施例８０６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
実施例７５３を適切な酸として用いる一般手順（ＸＸａ）を使用する、実施例８０６を得た。HRMS C₄₈H₄₇ClFN₅O₇Sの計算値: 891.2869; 実測値 446.6493 (M+2H).

実施例８０７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
実施例７５７を適切な酸として用いる一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例８０７を得た。HRMS C₄₅H₄₀ClF₂N₅O₅S(.HCl)の計算値: 835.2407; 実測値 836.2449 (M+H).

実施例８０８２，２，２−トリフルオロエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例３０２５０mg（０．２８６mmol）を、ＤＣＭ１０mLに溶解し、次に２，２，２−トリフルオロエタノール４１μL（０．５７２mmol）、ＰｙＢＯＰ２２３mg（０．４２９mmol）及びトリエチルアミン８０μL（０．５７２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２雰囲気下、室温で撹拌した。次にそれを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例８０８を得た。HRMS C₄₉H₄₅ClF₄N₆O₆Sの計算値: 956.2746; 実測値 957.2821 (M+H).

実施例８０９２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例３０４３８mg（０．５mmol）、５−インダノール１３４mg（１mmol）及びトリエチルアミン１４０μL（１mmol）を、ＤＣＭ１０mLに溶解し、次にＰｙＢＯＰ５２０mg（１mmol）を０℃で加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２雰囲気下、室温で撹拌した。次にそれを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例８０９を得た。HRMS C₅₆H₅₂ClFN₆O₆Sの計算値: 990.3342; 実測値 496.1739 (M+2H).

実施例８１０｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノイル］オキシ｝メチル２，２−ジメチルプロパノアート
実施例３０を適切な酸として、ピバル酸クロロメチルを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８１０を得た。HRMS C₅₃H₅₄ClFN₆O₈Sの計算値: 988.3396; 実測値 495.175 (M+2H).

実施例８１１（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例３０を適切な酸として、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８１１を得た。HRMS C₅₂H₄₈ClFN₆O₉Sの計算値: 986.2876; 実測値 494.1504 (M+2H).

実施例８１２２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例３０を適切な酸として、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８１２を得た。HRMS C₅₁H₅₁ClFN₇O₇Sの計算値: 959.3243; 実測値 480.6699 (M+2H).

実施例８１３２−（ジメチルアミノ）エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例３０５００mg（０．５７１mmol）を、ＤＣＭ３mLに溶解し、次にＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン１０２mg（１．１４２mmol）、ＰＹＢＯＰ５９４mg（１．１４２mmol）及びトリエチルアミン１６０μL（１．１４２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２雰囲気下、室温で撹拌した。次にそれを水で希釈し、ＮａＨＣＯ_３で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例８１３を得た。HRMS C₅₁H₅₃ClFN₇O₆Sの計算値: 945.3451; 実測値 473.6805 (M+2H).

実施例８１４２−（２−メトキシエトキシ）エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例３０を適切な酸として、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８１４を得た。HRMS C₅₂H₅₄ClFN₆O₈Sの計算値: 976.3396; 実測値 489.1763 (M+2H).

実施例８１５オクチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例３０を適切な酸として、１−ブロモオクタンを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８１５を得た。HRMS C₅₅H₆₀N₆O₆FSClの計算値: 986.3968, 実測値: 987.4025 (M+H)

実施例８１６２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例１１４を適切な酸として、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８１６を得た。HRMS C₅₀H₄₈ClF₂N₇O₆Sの計算値: 947.3043; 実測値 948.3137 (M+H).

実施例８１７２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例７５０を適切な酸として、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを適切なアルキルハロゲン化物として使用して、実施例８１７を得た。HRMS C₄₄H₄₈ClFN₆O₆Sの計算値: 842.3029; 実測値 422.1599 (M+2H).

実施例８１８２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例７５７を適切な酸として、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８１８を得た。HRMS C₄₇H₄₃ClF₂N₆O₆Sの計算値: 892.2621; 実測値 893.2671 (M+H).

実施例８１９２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパノアート
実施例７５３を適切な酸として、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８１９を得た。HRMS C₅₀H₅₀ClFN₆O₈Sの計算値: 948.3083; 実測値 475.1624 (M+2H).

実施例８２０（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパノアート
実施例７５０を適切な酸として、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８２０を得た。HRMS C₄₅H₄₅ClFN₅O₈Sの計算値: 869.2661; 実測値 870.2700 (M+H).

実施例８２１｛［（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝メチル２，２−ジメチルプロパノアート
実施例７５０を適切な酸として、ピバル酸クロロメチルを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８２１を得た。HRMS C₄₆H₅₁ClFN₅O₇Sの計算値: 871.3182; 実測値 872.3248 (M+H).

実施例８２２２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例７４７を適切な酸として、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８２２を得た。HRMS C₄₈H₄₅ClF₂N₆O₆Sの計算値: 906.2778; 実測値 907.2874 (M+H).

実施例８２３（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例７４７を適切な酸として、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８２３を得た。HRMS C₄₉H₄₂ClF₂N₅O₈Sの計算値: 933.2411; 実測値 934.2522 (M+H).

実施例８２４（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパノアート
実施例７５５を適切な酸として、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８２４を得た。HRMS C₄₅H₄₄ClF₂N₅O₈Sの計算値: 887.2567; 実測値 888.2638 (M+H).

実施例８２５２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパノアート
実施例７５５を適切な酸として、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８２５を得た。HRMS C₄₄H₄₇ClF₂N₆O₆Sの計算値: 860.2935; 実測値 861.2966 (M+H).

実施例８２６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｒ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例１０ｅ）１当量、［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｐ）３．０当量及びチオフェンカルボン酸銅（Ｉ）３．０当量を、乾燥ＴＨＦに溶解し（調製例１０ｅについては０．１M）、次にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４０．１５当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、７０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、粗中間体を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体をジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例８２６を得た。HRMS C₄₇H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 874.2716; 実測値 438.1443 (M+2H).

実施例８２７（２Ｓ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
及び
実施例８２８（２Ｓ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−２−［（５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例１０ｆ）１当量、［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｐ）３．０当量及びチオフェンカルボン酸銅（Ｉ）３．０当量を、乾燥ＴＨＦに溶解し（調製例１０ｆについては０．１M）、次にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４０．１５当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、７０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、粗中間体を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体をジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオマーを、実施例８２７として単離した。HRMS C₄₇H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 874.2716; 実測値 438.1437 (M+2H).
先に溶出したジアステレオマーを実施例８２８として単離した。HRMS C₄₇H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 874.2716; 実測値 438.1422 (M+2H).

実施例８２９（２Ｓ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
実施例８２７から出発し、一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例８２９を得た。HRMS C₄₉H₄₈ClFN₆O₆Sの計算値: 902.3029; 実測値 452.1575 (M+2H).

実施例８３０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
実施例８２６から出発し、一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例８３０を得た。HRMS C₄₉H₄₈ClFN₆O₆Sの計算値: 902.3029; 実測値 452.1574 (M+2H).

実施例８３１（２Ｓ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
実施例８２８から出発し、一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例８３１を得た。HRMS C₄₉H₄₈ClFN₆O₆Sの計算値: 902.3029; 実測値 903.3066 (M+H).

実施例８３２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
実施例８５７１当量及びＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を、Ｈ_２Ｏ：ジオキサン（１０mL／mmol）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次に混合物を１M ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、実施例８３２を得た。HRMS C₄₄H₃₉ClFN₅O₆Sの計算値: 819.2294, 実測値: 820.2373 (M+H).

実施例８３３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
調製例６ｖ３１９mg（０．４１mmol）、調製例３４２５６mg（１．６４mg）及びＰＰｈ_３３２３mg（１．２３mmol）を、乾燥トルエン４mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２８３mg（１．２３mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ_２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この中間体に、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量及びジオキサン：Ｈ_２Ｏ１：１（１５mL／mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例８３３を先に溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₄₈H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 886.2715., 実測値: 444.1449 (M+H).

実施例８３４（２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
調製例３０１当量及びＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を、Ｈ_２Ｏ：ジオキサン（１０mL／mmol）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次に混合物を１M ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、実施例８３４を後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C₄₁H₄₀ClIN₆O₆Sの計算値: 906.1463, 実測値: 454.0789 (M+2H).

実施例８３５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例８３４９０．７mg（０．１mmol）、２−（２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２６．６mg（０．１２mmol）、炭酸セシウム９７．７mg（０．３mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２１．１２mg（５mol％）及び^ｔＢｕＸＰｈｏｓ４．２５mg（１０mol％）を、４mL容量のバイアルに入れた。ジオキサン０．５mL及び水０．５mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で４０分間撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をＭｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例８３５を得た。HRMS C₄₇H₄₄N₆O₆FSClの計算値: 874.2715, 実測値: 438.1430 (M+2H).

実施例８３６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例８３４９０．７mg（０．１mmol）、２−（３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２６．６mg（０．１２mmol）、炭酸セシウム９７．７mg（０．３mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２１．１２mg（５mol％）及び^ｔＢｕＸＰｈｏｓ４．２５mg（１０mol％）を、４mL容量のバイアルに入れた。ジオキサン０．５mL及び水０．５mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で４０分間撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をＭｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例８３６を得た。HRMS C₄₇H₄₄N₆O₆FSClの計算値: 874.2715, 実測値: 438.1443 (M+2H).

実施例８３７（２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−メトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＸ）と、メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例８３７を得た。HRMS C₄₇H₄₄N₆O₇FSClの計算値: 890.2665, 実測値: 446.1408、２つのジアステレオ異性体については446.1416。

実施例８３８（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［（^２Ｈ_３）メチルオキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
実施例８３９１当量及びＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を、Ｈ_２Ｏ：ジオキサン（１０mL／mmol）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次に混合物を１M ＨＣｌ溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、実施例８３８を得た。HRMS C₄₇H₄₁ClD₃FN₆O₆Sの計算値: 877.2904, 実測値: 878.2997 (M+H).

実施例８３９（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［（^２Ｈ_３）メチルオキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
一般手順（Ｉｂ−工程Ａ）と、調製例９ｅｒを適切なアルコールとして使用して、実施例８３９を得た。HRMS C₄₉H₄₅ClD₃FN₆O₆Sの計算値: 905.3217, 実測値: 906.3288 (M+H).

実施例８４０（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
実施例８４２１当量及びＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を、Ｈ_２Ｏ：ジオキサン（１０mL／mmol）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次に混合物を、１M ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、実施例８４０を得た。HRMS C₃₀H₂₄ClFN₂O₅Sの計算値: 578.1078, 実測値: 579.1140 (M+H).

実施例８４１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例８４３１当量及びＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を、Ｈ_２Ｏ：ジオキサン（１０mL／mmol）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次に混合物を１M ＨＣｌ溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、実施例８４１を得た。HRMS C₄₁H₃₂ClFN₄O₆Sの計算値: 762.1715, 実測値: 763.1787 (M+H).

実施例８４２（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
調製例８ｌ１．４０ｇ（２．３６mmol）、ＰＰｈ_３１．５５ｇ（５．９０mmol）、ＭｅＯＨ２５０μL及びトルエン２０mLを、０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート１．３６ｇ（５．９０mmol）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。次に混合物を濃縮し、溶離液としてヘプタン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例８４２を得た。HRMS C₃₂H₂₈ClFN₂O₅Sの計算値: 606.1392、実測値: 607.1479 (M+H).

実施例８４３（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
調製例８ｌ１．４０ｇ（２．３６mmol）、ＰＰｈ_３１．５５ｇ（５．９０mmol）、調製例９ｂｐ１．２７ｇ（５．９０mmol）及びトルエン２０mLを０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート１．３６ｇ（５．９０mmol）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。次に混合物を濃縮し、溶離液としてヘプタン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例８４３を得た。HRMS C₄₃H₃₆ClFN₄O₆Sの計算値: 790.2028, 実測値: 791.2123 (M+H).

実施例８４４２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例１を適切な酸として、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８４４を得た。HRMS C₄₀H₄₃N₅O₆FSClの計算値: 775.2607, 実測値: 776.2689 (M+H).

実施例８４５２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例８４０を適切な酸として、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８４５を得た。HRMS C₃₄H₃₁ClFN₃O₆Sの計算値: 663.1606, 実測値: 664.1709 (M+H).

実施例８４６｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパノイル］オキシ｝メチル２，２−ジメチルプロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例８４０を適切な酸として、ピバル酸クロロメチルを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８４６を得た。HRMS C₃₆H₃₄ClFN₂O₇Sの計算値: 692.1759, 実測値: 693.1793 (M+H).

実施例８４７オクチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例８４１を適切な酸として、１−ブロモ−オクタンを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８４７を得た。HRMS C₄₉H₄₈ClFN₄O₆Sの計算値: 874.2967, 実測値: 875.3002 (M+H).

実施例８４８２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例８４１を適切な酸として、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８４８を得た。HRMS C₄₅H₃₉ClFN₅O₇Sの計算値: 847.2243, 実測値: 848.2276 (M+H).

実施例８４９｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノイル］オキシ｝メチル２，２−ジメチルプロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例８４１を適切な酸として、ピバル酸クロロメチルを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８４９を得た。HRMS C₄₇H₄₂ClFN₄O₈Sの計算値: 876.2396, 実測値: 877.2450 (M+H).

実施例８５０オクチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例１を適切な酸として、１−ブロモ−オクタンを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８５０を得た。HRMS C₄₄H₅₂ClFN₄O₅Sの計算値: 802.3331, 実測値: 803.3381 (M+H).

実施例８５１オクチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例８４０を適切な酸として、１−ブロモ−オクタンを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８５１を得た。HRMS C₃₈H₄₀ClFN₂O₅Sの計算値: 690.2330, 実測値: 691.2373 (M+H).

実施例８５２（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例８４０を適切な酸として、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８５２を得た。HRMS C₃₅H₂₈ClFN₂O₈Sの計算値: 690.1239, 実測値: 691.1323 (M+H).

実施例８５３（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例８４１を適切な酸として、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８５３を得た。HRMS C₄₆H₃₆ClFN₄O₉Sの計算値: 874.1876, 実測値: 875.1976 (M+H).

実施例８５４｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノイル］オキシ｝メチル２，２−ジメチルプロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例１１４を適切な酸として、ピバル酸クロロメチルを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８５４を得た。HRMS C₅₂H₅₁ClF₂N₆O₇Sの計算値: 976.3196, 実測値: 977.3262 (M+H).

実施例８５５（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例１１４を適切な酸として、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８５５を得た。HRMS C₅₁H₄₅ClF₂N₆O₈Sの計算値: 974.2676, 実測値: 488.1406 (M+2H).

実施例８５６（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（Ｉｂ）と、２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸を適切なボロン酸として使用して、実施例８５６を得た。HRMS C₄₉H₄₈ClFN₆O₆Sの計算値: 902.3029, 実測値: 903.3076 (M+H).

実施例８５７（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＩＩｂ）と、２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸を適切なボロン酸として使用して、実施例８５７を得た。HRMS C₄₆H₄₃CFN₅O₆Sの計算値: 847.2607, 実測値: 848.2649 (M+H).

実施例８５８１−（アセチルオキシ）エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例３０を適切な酸として、酢酸１−ヨードエチル（調製例３５ａ）を適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８５８を得た。HRMS C₅₁H₅₀ClFN₆O₈Sの計算値: 960.3083, 実測値: 481.1627、２つのジアステレオマーについては481.1617 (M+2H).

実施例８５９１−｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノイル］オキシ｝エチル２，２−ジメチルプロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例３０を適切な酸として、１−ヨードエチル２，２−ジメチルプロパノアート（調製例３５ｂ）を適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８５９を得た。HRMS C₅₄H₅₆ClFN₆O₈Sの計算値: 1002.3553, 実測値: 502.1852 (M+2H).

実施例８６０１−（プロパノイルオキシ）エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例３０を適切な酸として、１−ヨードエチルプロパノアート（調製例３５ｃ）を適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８６０を得た。HRMS C₅₂H₅₂ClFN₆O₈Sの計算値: 974.324, 実測値: 488.1701、２つのジアステレオマーについては488.1717 (M+2H).

実施例８６１１−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例３０を適切な酸として、１−ヨードエチル２−メチルプロパノアート（調製例３５ｄ）を適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８６１を得た。HRMS C₅₃H₅₄ClFN₆O₈Sの計算値: 988.3397, 実測値: 495.1767、２つのジアステレオマーについては495.1793 (M+2H).

実施例８６２（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例７５３を適切な酸として、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８６２を得た。HRMS C₅₁H₄₇ClFN₅O₁₀Sの計算値: 975.2716, 実測値: 488.6412 (M+2H).

実施例８６３（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例７５７を適切な酸として、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８６３を得た。HRMS C₄₈H₄₀ClF₂N₅O₈Sの計算値: 919.2254, 実測値: 920.2332 (M+H).

実施例８６４１−［（メトキシアセチル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例３０を適切な酸として、調製例３５ｅを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８６４を得た。HRMS C₅₂H₅₂ClFN₆O₉Sの計算値: 990.3189, 実測値: 496.1674、２つのジアステレオ異性体については496.1678 (M+2H).

実施例８６５（２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−エトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＸ）と、エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例８６５を得た。HRMS C₄₈H₄₆ClFN₆O₇Sの計算値: 904.2821, 実測値: 453.1487、２つのジアステレオ異性体については453.1491。

実施例８６６（２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＸ）と、イソプロパノールを適切なアルコールとして使用して、実施例８６６を得た。HRMS C₄₉H₄₈ClFN₆O₇Sの計算値: 918.2978, 実測値: 460.1568、２つのジアステレオマーについては460.1573。

実施例８６７（２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
調製例３８１当量、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量及びジオキサン：Ｈ_２Ｏ１：１（１５mL／mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例８６７を得た。HRMS C₄₆H₄₂ClFN₆O₇Sの計算値: 876.2509, 実測値: 439.1343 (M+2H).

実施例８６８（２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−シアノ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＶＩＩＩ）と、調製例３６を適切なフェノール誘導体として、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例８６８として回収した。HRMS C₄₇H₄₁ClFN₇O₆Sの計算値: 885.2512; 実測値 443.6351 (M+2H).

実施例８６９（２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−シアノ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＶＩＩＩ）と、調製例３６を適切なフェノール誘導体として、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例８６９として回収した。HRMS C₄₇H₄₁ClFN₇O₆Sの計算値: 885.2512; 実測値 443.6339 (M+2H).

実施例８７０（２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
調製例３７１当量及びＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１０当量を、Ｈ_２Ｏ：ジオキサン（１０mL／mmol）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次に混合物を１M ＨＣｌ溶で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、実施例８７０を得た。HRMS C₄₈H₄₆ClFN₆O₈Sの計算値: 920.2770, 実測値: 461.1445、２つのジアステレオマーについては461.1460。

実施例８７１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチル−４−｛２−［４−（^２Ｈ_３）メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
工程Ａ：
ＤＭＦ１mL中の実施例７９５１４４mg（０．１６２mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３６６mg（０．２０２mmol、１．２５当量）の溶液に、ＤＭＦ中の（^２Ｈ_３）ヨードメタンの１M溶液１６２μL（０．１６２mmol、１．０当量）を加え、それを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶離液として水（５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３）及びアセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−［４−（^２Ｈ_３）メチル−ピペラジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを白色の結晶として与えた。

工程Ｂ：
ジオキサン２mL及び水１．２５mL中の（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−［４−（^２Ｈ_３）メチル−ピペラジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル７６mg（１．０当量、０．０８３８４mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ３５．２mg（１０．０当量、０．８３８mmol）を加え、完全な変換まで、反応混合物を室温で撹拌した。１N ＨＣｌを使用して、反応混合物のpHを６に調整し、次にそれを濾過し、溶離液として水（５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３）及びアセトニトリルを使用する逆相分取ＨＰＬＣで精製して、実施例８７１を与えた。
HRMS C₄₇H₄₁ClD₃FN₆O₆Sの計算値: 877.2904; 実測値 439.6534 (M+2H).

薬理学的研究
実施例Ａ：蛍光偏光技術によるＭｃｌ−１の阻害
各化合物の相対的結合能力を、蛍光偏光法（ＦＰ）によって測定した。方法は、Ｍｃｌ−１タンパク質（Ｍｃｌ−１はUniProtKB（登録商標）プライマリアクセッション番号：Q07820に対応する）に結合するフルオレセイン標識リガンド（フルオレセイン−βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH； mw 2,765）を利用し、読み取り装置を使用してミリ−偏光（ｍＰ）単位で測定される増加した異方性を導く。リガンドとして同じ部位に競合的に結合する化合物の添加は、ｍＰ単位の減少によって示されるシステム中の非結合リガンドの大部分をもたらす。

方法１：各化合物の１１点段階希釈を、ＤＭＳＯ中で調製し、２μLを、平底、低結合性の３８４ウェルプレート（最終ＤＭＳＯ濃度５％）に移した。次いで、フルオレセイン標識リガンド（最終濃度１nM）及びＭｃｌ−１タンパク質（最終濃度５nM）を含有する緩衝液（１０mM ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸［ＨＥＰＥＳ］、１５０mM ＮａＣｌ、０．０５％ Tween 20、ｐＨ７．４）３８μLを加えた。

アッセイプレートを室温で約２時間インキュベートした後、ＦＰをBiomek Synergy2 読み取り装置（Ex. 528nm、Em. 640nm、カットオフ値510nm）で測定し、ｍＰ単位を算出した。「５％ＤＭＳＯのみ」と「１００％阻害」（１０μM 実施例３８）対照との間で確立されたウィンドウと比べて、試験化合物の増加用量の結合をｍＰでの減少％として表した。１１点用量応答曲線は、4-Parameter Logistic Model（Sigmoidal Dose-Response Model）を使用してXL-Fitソフトウェアでプロットし、ｍＰで５０％の減少を示した阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。方法１を使用して得られた結果を下記の表１に示す；方法１を使用して得られたＭｃｌ−１阻害のＩＣ_５０は、下線されていない。

方法２：各化合物の１１点段階希釈をＤＭＳＯ中で調製し、２μLを、平底、低結合性の３８４ウェルプレート（最終ＤＭＳＯ濃度５％）に移した。次にフルオレセイン標識リガンド（最終濃度１０nM）及びＭｃｌ−１タンパク質（最終濃度１０nM）を含有する緩衝液（２０mM Ｎａ_２ＰＯ_４、１mM ＥＤＴＡ、５０mM ＮａＣｌ_２、ｐＨ７．４）３８μLを、添加した。

アッセイプレートを室温で約２時間インキュベートした後、ＦＰをBiomek Synergy2 読み取り装置（Ex. 528nm、Em. 640nm、カットオフ510nm）で測定し、ｍＰ単位を計算した。「５％ＤＭＳＯのみ」と「１００％阻害」対照（５０μM非標識リガンド）との間で確立されたウィンドウと比較して、試験化合物の増加用量の結合をｍＰでの減少％として表した。１１点用量応答曲線を、4-Parameter Logistic Model（シグモイド用量反応モデル）を用いるXL-Fitソフトウェアでプロットして、ｍＰで５０％の減少を示した阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。方法２を使用して得られた結果は、以下の表１に提示されている；方法２を使用して得られたＭＣＬ−１阻害のＩＣ _５０は、下線が引かれている。

結果は、本発明の化合物が、本明細書において先に記載のＭｃｌ−１タンパク質と蛍光ペプチドとの相互作用を阻害することを示す。

実施例Ｂ：インビトロ細胞毒性
細胞毒性の研究をＨ９２９多発性骨髄腫系統で実施した。細胞をマイクロプレートに分注し、試験化合物に４８時間曝露させる。次に、比色分析アッセイのMicroculture Tetrazolium Assay（Cancer Res., 1987, 47, 939-942）によって細胞生存率を定量する。結果を、ＩＣ_５０（細胞生存率を５０％阻害する化合物の濃度）で表し、これを以下の表１に示す。

結果は、本発明の化合物が細胞毒性であることを示す。

表１：Ｍｃｌ−１阻害（蛍光偏光試験）のＩＣ _５０及びＨ９２９細胞についての細胞毒性のＩＣ _５０
注記：方法２を使用して得られたＭｃｌ−１阻害のＩＣ_５０は、下線が引かれている。

ＮＤ：未検出

部分的な阻害剤について、試験化合物の所与濃度の蛍光偏光阻害割合が示されている。したがって、４５．１％＠１０μMとは、４５．１％蛍光偏光阻害が１０μMに等しい濃度の試験化合物について観察されることを意味する。

実施例Ｃ：インビボでのＰＡＲＰ切断型の定量化
アポトーシスを誘導する本発明の化合物の能力は、切断されたＰＡＲＰレベルを測定することにより、ＡＭＯ−１多発性骨髄腫細胞の異種移植片モデルにおいて評価される。１．１０^７ＡＭＯ−１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）に皮下移植する。移植の１２〜１４日後、動物を、様々な化合物で静脈経路又は経口経路によって処置する。処置後、腫瘍塊を回収し、溶解し、ＰＡＲＰの切断型を、腫瘍溶解物中で定量化する。

定量化は、ＰＡＲＰの切断型を特異的にアッセイする、"Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform" 試験を用いて実施される。これは、（処置マウスの切断ＰＡＲＰの量）を（対照マウスの切断ＰＡＲＰの量）で割った比率に相当する活性化係数の形で表される。

結果（以下の表２に示す）は、本発明の化合物が、インビボでＡＭＯ−１腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導することができることを示している。

表２：インビボでのＰＡＲＰ切断型の定量化

実施例Ｄ：インビボでの抗腫瘍活性
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、ＡＭＯ−１多発性骨髄腫細胞の異種移植片モデルで評価する。１ｘ１０^７ＡＭＯ−１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）に皮下移植する。移植の６〜８日後、腫瘍塊が約１５０mm^３に達したとき、マウスを、日程表（５日処置）における様々な化合物で処置する。腫瘍塊を処置の開始から週２回測定する。

本発明の化合物は、−２６〜−１００％の範囲のΔＴ／Ｃ（処置群の腫瘍体積／未処置対照群の腫瘍体積の比として定義される、生成物の活性の能力パラメータ）でＡＭＯ−１多発性骨髄腫モデルにおける抗腫瘍活性（腫瘍退縮）を有する。得られた結果は、本発明の化合物が、処置期間中に有意な腫瘍退縮を誘導することを示している。

実施例Ｆ：医薬組成物：錠剤
実施例１〜８７１から選択される化合物を５mgの用量で含有する１０００錠・・・・５ｇ
小麦デンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ
シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
◆ Ａは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、シアノ、−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−Ｃｙ_６又はハロゲン原子を表し、
◆ Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_８Ｒ_８’、−Ｏ−Ｃｙ_１、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−アルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_８’、−ＮＲ_８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_８’、−ＮＲ_８−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_８’、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_８’、−ＳＯ_２−ＮＲ_８Ｒ_８’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）を表すか、
あるいは、対（Ｒ_１、Ｒ_２）、（Ｒ_２、Ｒ_３）、（Ｒ_１、Ｒ_３）、（Ｒ_４、Ｒ_５）のうちの１つの置換基は、２個の隣接する炭素原子上で接合される場合、それらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、得られた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_１又はオキソより選択される基で置換され得ることが理解され、
◆ Ｘは、炭素又は窒素原子を表し、
◆ Ｒ_６は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、アリール、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）基、ヘテロアリールアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）基を表し、
◆ Ｒ_７は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、−Ｃｙ_３、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−アルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−Ｃｙ_３−Ｃｙ_４、−アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｏ−Ｃｙ_３、−Ｃｙ_３−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｏ−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_４、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１１Ｒ_１１’を表し、
◆ Ｒ_８及びＲ_８’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、又は−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_１を表すか、
あるいは、（Ｒ_８、Ｒ_８’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表している基で置換され得ることが理解され、また可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ることが理解され、
◆ Ｒ_９は、−Ｃｙ_１、−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２、−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｏ−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２、−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_８−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２、−Ｃｙ_１−Ｃｙ_２−Ｏ−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_５、−ＮＲ_８Ｒ_８’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_８’、−ＯＲ_８、−ＮＲ_８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_８’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＯＲ_８、−ＳＯ_２−Ｒ_８、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_８を表し、
◆ Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１及びＲ_１１’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
◆ Ｒ_１２は、水素又はヒドロキシ基を表し、
◆ Ｃｙ_１、Ｃｙ_２、Ｃｙ_３、Ｃｙ_４、Ｃｙ_５及びＣｙ_６は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール又はヘテロアリール基を表し、
◆ ｎは、０又は１に等しい整数であり、
下記：
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味すること、
− 「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、そして酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
− 「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
− 「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員を含有し、そして酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基（これには、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る）を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合には、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンより選択される１〜４個の基で置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すことが理解され、そして前記の可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ることが理解される］で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩。
Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３より選択される基の少なくとも１個が水素原子を表さない、請求項１記載の化合物。
ｎが、１に等しい整数である、請求項１記載の化合物。
Ａが、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又はハロゲン原子を表す、請求項１記載の化合物。
Ｘが、炭素原子を表す、請求項１記載の化合物。
Ｒ_１２が、水素原子を表す、請求項１記載の化合物。
下記：

が、下記：

［式中、Ａ、Ｒ_８及びＲ_８’は、請求項１で定義されたとおりである］を表す、請求項１記載の化合物。
下記：

が、下記：

［式中、Ｒ_８及びＲ_８’は、請求項１で定義されたとおりである］を表す、請求項１記載の化合物。
Ｒ_４が、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基又は−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_９基を表す、請求項１記載の化合物。
Ｒ_５が、水素原子を表す、請求項１記載の化合物。
下記：

が、下記：

［式中、Ｒ_９は、請求項１で定義されたとおりである］を表す、請求項１記載の化合物。
Ｒ_６が、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）基を表す、請求項１記載の化合物。
Ｒ_７が、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、アリール又はヘテロアリール基を表す、請求項１記載の化合物。
Ｒ_８及びＲ_８’が、互いに独立して、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、又は（Ｒ_８、Ｒ_８’）が、それらを担持する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表している基で置換され得ることが理解される、請求項１記載の化合物。
Ｒ_９が、−Ｃｙ_１、−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２、又は−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｏ−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２を表す、請求項１記載の化合物。
Ｃｙ_１が、ヘテロアリール基を表す、請求項１５記載の化合物。
Ｃｙ_２が、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基又はシクロプロピル基を表す、請求項１５記載の化合物。
Ｒ_９が、−Ｃｙ_１−Ｃｙ_２（ここで、Ｃｙ_１は、ピリミジニル基を表し、そしてＣｙ_２は、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基、又はシクロプロピル基を表す）を表す、請求項１５記載の化合物。
下記：
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−プロピルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−エトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
− ２，２，２−トリフルオロエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
− プロパン−２−イル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
− ２−メトキシエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（エトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−エチルフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−エチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛２−ブロモ−３−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛２，３−ジクロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−［（６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−［（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フェニルブタ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸メチル、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［５（５Ｓ_ａ）−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸エチル、
− ｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノイル］オキシ｝メチル２，２−ジメチルプロパノアート、
− （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
− ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
− ２−（２−メトキシエトキシ）エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアートである、
請求項１記載の化合物。
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ _ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
である、請求項１記載の化合物。
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ _ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
である、請求項１記載の化合物。
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ _ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
である、請求項１記載の化合物。
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ _ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
である、請求項１記載の化合物。
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ _ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
である、請求項１記載の化合物。
（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓ _ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
である、請求項１記載の化合物。
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ _ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
である、請求項１記載の化合物。
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ _ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
である、請求項１記載の化合物。
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ _ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
である、請求項１記載の化合物。
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ _ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
である、請求項１記載の化合物。
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ _ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
である、請求項１記載の化合物。
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ _ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ}フェニル)プロパン酸
である、請求項１記載の化合物。
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ _ａ）−５−｛３−クロロ−２−エチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
である、請求項１記載の化合物。
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ _ａ）−５−｛２−ブロモ−３−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
である、請求項１記載の化合物。
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ _ａ）−５−｛２，３−ジクロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
である、請求項１記載の化合物。
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩の調製方法であって、
式（ＩＩ−ａ）：

［式中、Ｒ_７は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物を出発物質として用いて、
該式（ＩＩ−ａ）の化合物を、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す］で示される化合物とのカップリングに付して、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＩＶ）の化合物をさらに、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ及びＡは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、又はＲ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに付して、式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｘ、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＶＩ）の化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を得て、これを、式Ｒ_６ＯＨ［式中、Ｒ_６は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］のアルコールと場合により反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、
これを慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを慣用の分離技術に従ってその異性体に、場合により分離する、
上記方法の過程で適切だと考えられるときにはいつでも、出発試薬又は合成中間体の幾つかの基（ヒドロキシ、アミノ…）は、合成により必要に応じて、保護され、続いて脱保護及び官能化されることができることが理解されること
を特徴とする、方法。
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩の調製方法であって、
式（ＩＩ−ｂ）：

で示される化合物を出発物質として用いて、
該式（ＩＩ−ｂ）の化合物を、式（ＩＩ−ｃ）：

で示される化合物に変換し、
該式（ＩＩ−ｃ）の化合物を、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ及びＡは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、又はＲ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに付して、
式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ａ及びＸは式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＶＩＩ）の化合物をさらに、リチウムジイソプロピルアミドの存在下、Ｉ_２の作用に付して、式（ＶＩＩＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ａ及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＶＩＩＩ）の化合物をさらに、式（ＩＸ）：

［式中、Ｒ_７は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲ_Ｂ３及びＲ_Ｂ４は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、又はＲ_Ｂ３及びＲ_Ｂ４は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに付して、
式（Ｘ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ａ、Ｘ及びＲ_７は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（Ｘ）の化合物をさらに、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す］で示される化合物とのカップリングに付して、
式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｘ、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＶＩ）の化合物のエステル官能基を加水分解して、カルボン酸を得て、これを、式Ｒ_６ＯＨ［式中、Ｒ_６は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］のアルコールと場合により反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、
これを慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを慣用の分離技術に従ってその異性体に、場合により分離する、
上記方法の過程で適切だと考えられるときにはいつでも、出発試薬又は合成中間体の幾つかの基（ヒドロキシ、アミノ…）は、合成の要件に応じて、保護され、続いて脱保護及び官能化されることができることが理解されること
を特徴とする、方法。
請求項１〜３４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩を、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
アポトーシス促進性剤としての使用のための、請求項３７記載の医薬組成物。
癌及び自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置における使用のための、請求項３８記載の医薬組成物。
膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項３９記載の医薬組成物。
アポトーシス促進性剤としての使用のための医薬の製造における、請求項３７記載の医薬組成物の使用。
癌及び自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置における使用のための医薬の製造における、請求項３７記載の医薬組成物の使用。
膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項３７記載の医薬組成物の使用。
膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項１〜３４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩。
膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項１〜３４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩の使用。
請求項１〜３４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせ。
請求項４６記載の組み合わせを１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
癌の処置における使用のための、請求項４６記載の組み合わせ。
癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項４６記載の組み合わせの使用。
放射線治療を必要とする癌の処置における使用のための、請求項１〜３４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。