ES2594377T3 - Nuevos derivados de tienopirimidina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen - Google Patents

Nuevos derivados de tienopirimidina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen Download PDF

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Márton Csékei
Attila Paczal
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Gábor Radics
Ágnes Proszenyák
Balázs Bálint
Alain Bruno
Olivier Geneste
James Edward Paul Davidson
James Brooke MURRAY
I-Jen Chen
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Abstract

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** donde - A representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo -S-alquilo(C1-C6), unpoliaholoalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, ciano, - NR10R10', -Cy6 o un átomo halógeno, - R1, R2, R3, R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo -S-alquilo(C1-C6), ciano, nitro, -alquil(C0- C6)-NR8R8', -O-Cy1, -alquil(C0-C6)-Cy1, -alquenil(C2-C6)-Cy1, -alquinil(C2-C6)-Cy1, -O-alquil(C1-C6)-R9, -C(O)-OR8, -O-C(O)-R8, -C(O)-NR8R8', -NR8-C(O)-R8', -NR8-C(O)-OR8', -alquil(C1-C6)-NR8-C(O)-R8', - SO2-NR8R8', -SO2-alquilo(C1-C6), o los sustituyentes de una de las parejas (R1, R2), (R2, R3), (R1, R3), (R4, R5), cuando están insertos sobre dos átomos de carbono adyacentes, forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un anillo aromático o no aromático compuesto por 5 a 7 miembros de anillo que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, -NR10R10', -alquil(C0-C6)-Cy1 u oxo, - X representa un carbono o un átomo de nitrógeno, - R6 representa un hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C8) lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, arilalquilo(C1-C6), heteroarilalquilo(C1-C6), - R7 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, -Cy3, -alquil(C1-C6)-Cy3, -alquenil(C2-C6)-Cy3, -alquinil(C2-C6)-Cy3, -Cy3-Cy4, -alquinil(C2-C6)-O-Cy3, -Cy3-alquil(C0-C6)-O-alquil(C0-C6)-Cy4, un átomo halógeno, ciano, - C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', - R8 y R8' representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1- C6) lineal o ramificado, o -alquil(C0-C6)-Cy1, o (R8, R8'), junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un anillo aromático o no aromático compuesto por 5 a 7 miembros de anillo que, además del átomo de nitrógeno, puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo representado por un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, entendiéndose que uno o más de los átomos de carbono de los posibles sustituyentes pueden estar deuterados, - R9 representa -Cy1, -Cy1-alquil(C0-C6)-Cy2, -Cy1-alquil(C0-C6)-O-alquil(C0-C6)-Cy2, -Cy1-alquil(C0-C6)-NR8-alquil(C0-C6)-Cy2, -Cy1-Cy2-O-alquil(C0-C6)-Cy5, -C(O)-NR8R8', - NR8R8', -OR8, -NR8-C(O)-R8', -O-alquil(C1-C6)-OR8, -SO2-R8, -C(O)-OR8, -NH-C(O)-NH-R8, - R10, R10', R11 y R11' representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, - R12 representa un hidrógeno o un grupo hidroxi, - Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5 y Cy6 representan, independientemente entre sí, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; - n es un número entero igual a 0 o 1, entendiéndose que: - "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo o indenilo, - "heteroarilo" significa cualquier grupo mono o bicíclico compuesto por 5 a 10 miembros de anillo que posee al menos una fracción aromática y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, - "cicloalquilo" significa cualquier grupo carbocíclico no aromático, mono o bicíclico que contiene de 3 a 10 miembros de anillo, - "heterocicloalquilo" significa cualquier grupo carbocíclico no aromático, mono o bicíclico que contiene de 3 a 10 miembros de anillo y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, que puede incluir sistemas de anillo fusionado, puenteado o espiro, pudiendo los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi estar sustituidos con 1 a 4 grupos seleccionados entre un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquilo(C1-C6)-Sopcionalmente sustituido, hidroxi, oxo (o N-óxido en caso apropiado), nitro, ciano, -C(O)-OR', -O C(O)-R', -C(O)-NR'R", -NR'R", -(C>=NR')-OR", polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi o halógeno, entendiéndose que R' y R" representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, y entendiéndose que uno o más de los átomos de carbono de los posibles sustituyentes anteriores pueden estar deuterados, sus enantiómeros, diastereoisómeros y atropoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos derivados de tienopirimidina, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de tienopirimidina, a un procedimiento para su preparacion y a composiciones farmaceuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invencion son nuevos y presentan caractensticas farmacologicas muy valiosas en el ambito de la apoptosis y la oncologfa.
La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso fisiologico crucial para el desarrollo embrionario y el mantenimiento de la homeostasis tisular.
La muerte celular de tipo apoptotico implica cambios morfologicos, como la condensacion del nucleo, la fragmentacion del ADN, y fenomenos bioqmmicos, como la activacion de las caspasas, que degradan componentes estructurales clave de la celula para inducir su desmantelamiento y muerte. La regulacion del proceso de apoptosis es complejo e implica la activacion o la represion de diversas vfas de senalizacion intracelular (Cory S. y col., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
La desregulacion de la apoptosis esta implicadaen ciertas patologfas. Las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la isquemia se asocian con un aumento de la apoptosis. A la inversa, deficiencias en la ejecucion de la apoptosis representan un papel importante en el desarrollo de canceres y su quimiorresistencia, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias e infecciones virales. Por consiguiente, la ausencia de apoptosis forma parte de las firmas fenotfpicas del cancer (Hanahan D. y col., Cell 2000, 100, 57-70).
El documento WO 2013/110890 describe inhibidores de Bcl-2.
Las protemas antiapoptoticas de la familia Bcl-2 estan asociadas a numerosas patologfas.
La implicacion de las protemas de la familia Bcl-2 esta descrita en numerosos tipos de cancer, como cancer de colon, de mama, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de vejiga, de ovario, de prostata, leucemia linfodtica cronica, linfoma, mieloma, leucemia mieloide aguda, cancer de pancreas, etc. La sobreexpresion de las protemas antiapoptoticas de la familia Bcl-2 interviene en la tumorogenesis, en la resistencia a la quimioterapia y en el pronostico clmico de los pacientes de cancer. En concreto, la Mcl1, un miembro de la familia Bcl-2 antiapoptotica, se sobreexpresa en diversos tipos de cancer (Beroukhim R. y col., Nature 2010, 899-905). Por tanto, existe una necesidad terapeutica de compuestos que inhiban la actividad antiapoptotica de las protemas de la familia Bcl-2.
Los compuestos de la presente invencion, ademas de ser nuevos, tienen propiedades proapoptoticas que posibilitan su uso en patologfas que implican un defecto de la apoptosis, por ejemplo en el tratamiento del cancer y de enfermedades inmunes y autoinmunes.
Mas particularmente, la presente invencion se refiere a compuestos de formula (I):
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imagen1
donde
♦ A representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo -S-alquilo(Ci- Ca), unpoliaholoalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, ciano, -NR10R10', -Cy6 o un atomo halogeno,
♦ R1, R2, R3, R4 y R5 representan, independientemente entre s^ un atomo de hidrogeno, un atomo halogeno, un grupo alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-Ca) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-Ca) lineal o ramificado, un polihaloalquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi(Ci-Ca) lineal o ramificado, un grupo -S-alquilo(Ci-Ca), ciano, nitro, -alquil(Co-Ca)-NR8R8', -O-Cy1, - alquil(Co-Ca)-Cyi, -alquenil(C2-Ca)-Cyi, -alquinil(C2-Ca)-Cyi, -O-alquil(Ci-Ca)-Rg, -C(O)-OR8, -O-C(O)-R8, - C(O)-NR8R8', -NR8-C(O)-R8', -NR8-C(O)-OR8', -alquil(C1-Ca)-NR8-C(O)-R8', -SO2-NR8R8', -SO2-alquilo(C1-Ca),
o los sustituyentes de una de las parejas (Ri, R2), (R2, R3), (Ri, R3), (R4, R5), cuando estan insertos sobre dos
atomos de carbono adyacentes, forman, junto con los atomos de carbono que los portan, un anillo aromatico o no aromatico compuesto por 5 a 7 miembros de anillo que puede contener de uno a tres heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre y nitrogeno, entendiendose que el anillo resultante puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado, -NR10R10', -alquil(Co-Ca)-Cyi u oxo,
♦ X representa un carbono o un atomo de nitrogeno,
♦ Ra representa un hidrogeno, un grupo alquilo(Ci-C8) lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, arilalquilo(Ci-Ca), heteroarilalquilo(Ci-Ca),
♦ R7 representa un grupo alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado, alquenilo(C2-Ca) lineal o ramificado, alquinilo(C2- Ca) lineal o ramificado, -Cy3, -alquil(Ci-Ca)-Cy3, -alquenil(C2-Ca)-Cy3, -alquinil(C2-Ca)-Cy3, -Cy3-Cy4, - alquinil(C2-Ca)-O-Cy3, -Cy3-alquil(Co-Ca)-O-alquil(Co-Ca)-Cy4, un atomo halogeno, ciano, -C(O)-Rii, -C(O)- NR11R11',
♦ R8 y R8' representan, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado, o -alquil(Co-Ca)-Cyi, o (R8, R8'), junto con el atomo de nitrogeno que los porta, forman un anillo aromatico o no aromatico compuesto por 5 a 7 miembros de anillo que, ademas del atomo de nitrogeno, puede contener de uno a tres heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre y nitrogeno, entendiendose que el nitrogeno en cuestion puede estar sustituido con un grupo representado por un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado, entendiendose que uno o mas de los atomos de carbono de los posibles sustituyentes pueden estar deuterados,
♦ Rg representa -Cyi, -Cyi-alquil(Co-Ca)-Cy2, -Cyi-alquil(Co-Ca)-O-alquil(Co-Ca)-Cy2, -Cyi-
alquil(Co-Ca)-NR8-alquil(Co-Ca)-Cy2, -Cyi-Cy2-O-alquil(Co-Ca)-Cy5, -C(O)-NR8R8', -NR8R8', -OR8,
-NR8-C(O)-R8', -O-alquil(Ci-Ca)-OR8, -SO2-R8, -C(O)-OR8, -NH-C(O)-NH-R8,
♦ R10, R10', R11 y R11' representan, independientemente entre s^ un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido,
♦ R12 representa un hidrogeno o un grupo hidroxi,
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♦ Cyi, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5 y Cy6 representan, independientemente entre s^ un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
♦ n es un numero entero igual a 0 o 1, entendiendose que:
- "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo o indenilo,
- "heteroarilo" significa cualquier grupo mono o bidclico compuesto por 5 a 10 miembros de anillo que posee al menos una fraccion aromatica y que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre y nitrogeno,
- "cicloalquilo" significa cualquier grupo carbodclico no aromatico, mono o bidclico que contiene de 3 a 10 miembros de anillo,
- "heterocicloalquilo" significa cualquier grupo carbodclico no aromatico, mono o bidclico que contiene de 3 a 10 miembros de anillo y que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre y nitrogeno, que puede incluir sistemas de anillo fusionado, puenteado o espiro,
pudiendo los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo asf definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi estar sustituidos con 1 a 4 grupos seleccionados entre un grupo alquilo(CrCa) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alcoxi(C1-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquilo(C1-Ca)-S- opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo (o N-oxido en caso apropiado), nitro, ciano, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", polihaloalquilo(C1- Ca) lineal o ramificado, trifluorometoxi o halogeno, entendiendose que R' y R" representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(C-i-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, y entendiendose que uno o mas de los atomos de carbono de los posibles sustituyentes anteriores pueden estar deuterados,
sus enantiomeros, diastereoisomeros y atropoisomeros, y sales de adicion de los mismos con un acido o una base farmaceuticamente aceptables.
En otra realizacion, la invencion se refiere a compuestos de formula (l-a):
imagen2
donde
♦ A representa un grupo alquilo(C-i-Ca) lineal o ramificado o un atomo halogeno,
♦ R1, R2, R3, R4 y R5 representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno, un atomo halogeno, un grupo alquilo(C-i-Ca) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-Ca) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-Ca) lineal o ramificado, un polihaloalquilo(C1-Ca) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, alcoxi(C-i- Ca) lineal o ramificado, -S-alquilo(CrCa), ciano, nitro, -alquil(C0-Ca)-NR8R8', -O-Cy1, -alquil(C0-Ca)-Cy1, - alquenil(C2-Ca)-Cy1, -alquinil(C2-Ca)-Cy1, -O-alquil(C1-Ca)-Rg, -C(O)-OR8, -O-C(O)-R8, -C(O)-NR8R8', -NR8- C(O)-R8', -NR8-C(O)-OR8', -alquil(C1-Ca)-NR8-C(O)-R8', -SO2-NR8R8', -SO2-alquil(C1-Ca),
o los sustituyentes de una de las parejas (R1, R2), (R2, R3), (R1, R3), (R4, R5), cuando estan insertos sobre dos atomos de carbono adyacentes, forman, junto con los atomos de carbono que los portan, un anillo aromatico o no aromatico compuesto por 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener de uno a tres heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre y nitrogeno, entendiendose que el anillo resultante puede estar sustituido
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con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, -NR10R10', -alquil(Co-C6)-Cyi u oxo,
♦ X representa un carbono o un atomo de nitrogeno,
♦ R6 representa un hidrogeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, arilalquilo(C1-Ca), heteroarilalquilo(C1-C6),
♦ R7 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alqunilo(C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo(C2- Ca) lineal o ramificado, -Cy3, -alquil(C1-C6)-Cy3, -alquenil(C2-C6)-Cy3, -alquinil(C2-C6)-Cy3, -Cy3-Cy4, -Cy3- alquil(Co-C6)-O-alquil(Co-C6)-Cy4, un atomo halogeno, ciano, -C(O)-Rii, -C(O)-NRiiRii',
♦ R8 y R8' representan, independientemente entre s^ un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado, o -alquil(Co-Ca)-Cyi,o (R8, R8'), junto con el atomo de nitrogeno que los porta, forman un anillo aromatico o no aromatico compuesto por 5 a 7 miembros de anillo que, ademas del atomo de nitrogeno, puede contener de uno a tres heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre y nitrogeno, entendiendose que el nitrogeno en cuestion puede estar sustituido con un grupo representado por un atomo de hidrogeno o alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado,
♦ Rg representa -Cyi, -Cyi-alquil(Co-Ca)-Cy2, -Cyi-alquil(Co-Ca)-O-alquil(Co-Ca)-Cy2, -Cyi-
alquil(C0-Ca)-NR8-alquil(C0-Ca)-Cy2, -C(O)-NR8R8', -NR8R8', -NR8-C(O)-R8', -OR8, -O-alquil(C1-Ca)-
OR8, -SO2-R8, -C(O)-OR8, -NH-C(O)-NH-R8,
♦ R10, R10', R11 y R11' representan, independientemente entre s^ un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(C1-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido,
♦ R12 representa hidrogeno o un grupo hidroxi,
♦ Cyi, Cy2, Cy3 y Cy4 representan, independientemente entre si, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
entendiendose que:
- "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo,
- "heteroarilo" significa cualquier grupo mono o bidclico compuesto por 5 a 10 miembros de anillo que posee al menos una fraccion aromatica y que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre y nitrogeno,
- "cicloalquilo" significa cualquier grupo carbodclico no aromatico, mono o bidclico que contiene de 3 a 10 miembros de anillo,
- "heterocicloalquilo" significa cualquier grupo carbodclico no aromatico, mono o bidclico que contiene de 3 a 10 miembros de anillo y que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre y nitrogeno, que puede incluir sistemas de anillo fusionado, puenteado o espiro,
pudiendo los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo asf definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi estar sustituidos con 1 a 4 grupos seleccionados entre alquilo(C-i-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo(C2-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquinilo(C2-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alcoxi(C-i-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquil(C-i-Ca)-S- opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo (o N-oxido en caso apropiado), nitro, ciano, - C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", polihaloalquilo(C1-Ca) lineal o ramificado, trifluorometoxi, o halogeno, entendiendose que R' y R" representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(CrCa) lineal o ramificado opcionalmente sustituido,
sus enantiomeros, diastereoisomeros y atropisomeros, y sales de adicion de los mismos con un acido o una base farmaceuticamente aceptables.
Entre los acidos farmaceuticamente aceptables se pueden mencionar, a tftulo no limitativo, los acidos clorddrico, bromddrico, sulfurico, fosfonico, acetico, trifluoroacetico, lactico, piruvico, malonico, sucdnico, glutarico, fumarico, tartarico, maleico, dtrico, ascorbico, oxalico, metanosulfonico, canforico, etc.
Entre las bases farmaceuticamente aceptables se pueden mencionar, a tftulo no limitativo, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, trietilamina, ferc-butilamina, etc.
Ventajosamente, al menos uno de los grupos seleccionados entre R1, R2 y R3 no representa un atomo de hidrogeno.
En otra realizacion de la invencion, una posibilidad ventajosa consiste enlos compuestos de formula (l-b):
imagen3
5 donde A, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ri2y X tienen los significados definidos en relacion con la formula (I).
En los compuestos preferentes de la invencion, A representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado o un atomo halogeno. De forma especialmente preferente, A representa un grupo metilo, etilo, un atomo de bromo o un atomo de cloro.
Los atropoisomeros son estereoisomeros que surgen por una rotacion impedida alrededor de un enlace 10 simple, donde las diferencias de energfa debidas a una variedad esterica u otros contribuidores crean una
barrera a la rotacion que es lo suficientemente alta para posibilitar el aislamiento de conformeros individuales. Para los compuestos de acuerdo con la invencion, los atropisomeros son de la siguiente manera:
imagen4
Un atropisomero preferente es (5Sa) cuando X representa un atomo de carbono. Otro atropisomero 15 preferente es (5Ra) cuando X representa un atomo de nitrogeno.
Preferentemente, X representa un atomo de carbono.
Ventajosamente, R12 representa un atomo de hidrogeno.
En algunas realizaciones preferentes de la invencion,
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representa
imagen5
donde A, R8 y R8' tienen los significados definidos en relacion con la formula (I). En los compuestos preferentes de la invencion,
representa
imagen6
donde R8 y R8' tienen los significados definidos en relacion con la formula (I).
En otra realizacion de la invencion, R4 representa un grupo alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado o un grupo -O- alquil(Ci-Ca)-Rg. Ventajosamente, R4 representa un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, metoxi, 2-metoxietoxi o -O- alquil(Ci-Ca)-Rg.
R5 representa preferentemente un atomo de hidrogeno. En los compuestos preferentes de la invencion,
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imagen7
imagen8
donde Rg tiene el significado definido en relacion con la formula (I).
En otra realizacion de la invencion, una posibilidad ventajosa consiste en los compuestos de formula (l-c):
imagen9
donde R4, R6, R7, Rs, Rs', R12 y A tienen los significados definidos en relacion con la formula (I).
Preferentemente, R6 representa hidrogeno, un grupo alquilo(Ci-C8) lineal o ramificado opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilalquilo(Ci-Cg). Grupos R6 preferentes son los siguientes: hidrogeno; metilo; etilo; 2-metoxietilo; 2,2,2-trifluoroetilo; ferc-butilcarboniloximetilo; (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo; 2- (dimetilamino)-2-oxoetilo; 2-(2-metoxietoxi)etilo. De forma especialmente preferente, R6 representa hidrogeno.
En los compuestos preferentes de la invencion, R7 representa un grupo alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado, alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo(C2-Ca) lineal o ramificado, arilo o heteroarilo. Ventajosamente, R7 representa un grupo alquinilo(C2-Ca) lineal o ramificado, arilo o un grupo heteroarilo. De forma especialmente preferente, R7 representa un grupo prop-1-in-1 -ilo, un grupo but-1-in-1 -ilo, un grupo fenilo o un grupo furan-2-ilo. En una realizacion todavfa mas preferente, R7 representa un grupo 4-(benciloxi)fenilo, un grupo 4-(piridin-4-ilmetoxi)fenilo, un grupo 4-fenilbut-1-in-1-ilo, un grupo 4-fluorofenilo o un grupo 5- fluorofuran-2-ilo. De forma incluso mas preferente, R7 representa un grupo 4-fluorofenilo.
En los compuestos preferentes de la invencion, R8 y R8' representan, independientemente entre sf, un grupo alquilo(C1-Ca) lineal o ramificado o (R8, R8'), junto con el atomo de nitrogeno que los porta, forman un anillo no aromatico compuesto por 5 a 7 miembros de anillo que, ademas del nitrogeno, puede contener de uno a tres heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre y nitrogeno, entendiendose que el nitrogeno en cuestion puede estar sustituido con un grupo representado por un atomo de hidrogeno, alquilo(C1-Ca) lineal o ramificado. De forma especialmente preferente, R8 y R8' representan un grupo metilo o (R8, R8') forman juntos un grupo 4-metilpiperazinilo o 4-etilpiperazinilo. En una realizacion todavfa mas preferente, (R8, R8') forman juntos un grupo 4-metilpiperazinilo. En otra realizacion preferente, R8 y R8' representan un grupo metilo.
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Ventajosamente, R9 representa -Cyi, -Cyi-alquil(Co-C6)-O-alquil(Co-C6)-Cy2 o -Cyi-alquil(Co-C6)-Cy2. Mas particularmente, R9 representa -Cyi, -Cyi-O-CH2-Cy2, o -Cyi-Cy2.
Cyi representa preferentemente un grupo heteroarilo, en particular un grupo pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo o piridinilo. De forma especialmente preferente, Cyi representa un grupo pirimidin-4-ilo, pirazol-5-ilo, triazol-5-ilo, pirazin-2-ilo o piridin-4-ilo. En los compuestos preferentes de la invencion, Cyi representa un grupo pirimidin-4-ilo.
En otra realizacion de la invencion, Cyi representa un grupo heteroarilo que esta sustituido con un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un grupo -NR'R", o un grupo polihaloalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, entendiendose que R' y R" representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido.
Cy2 representa preferentemente un grupo fenilo, piridinilo, pirazolilo morfolinilo, furanilo o ciclopropilo. De forma especialmente preferente, Cy2 representa un grupo fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazol- i-ilo, morfolin-4-ilo, furan-2-ilo o un grupo ciclopropilo. En los compuestos preferentes de la invencion, Cy2 representa un grupo fenilo.
Otros compuestos de la invencion a los que se les otorga preferencia son aquellos donde R9 representa -Cyi- Cy2, representando Cyi un grupo pirimidinilo y Cy2 un grupo fenilo, piridinilo, pirazolilo, morfolinilo, furanilo o ciclopropilo. De forma incluso mas preferente,Rg representa
imagen10
donde Ri3 y Ri4 representan, independientemente entre sf, hidrogeno, alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, polihaloalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, o un atomo halogeno. Preferentemente, los grupos Ri3 y Ri4 son: hidrogeno; metilo; etilo; metoxi; etoxi; isopropoxi; metoxietoxi; fluoro; hidroxi; trifluorometilo. Ventajosamente, Ri4 representa hidrogeno y Ri3 esta situado en una posicion orto del grupo fenilo.
Entre los compuestos preferentes de la invencion se pueden mencionar:
- acido (2R)-2-{[( 5Sa )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxil}-3-(2-metoxifenil)propanoico,
- acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2-metoxietoxi)fenil]propanoico,
- acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-propanoico,
- acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxil-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]-propanoico,
- acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(i-metil-iH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico,
- acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[i-(propan-2-il)-iH-pirazol-5-il]metoxi}fenil}propanoico,
- acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi)-3-(2-{[i-(propan-2-il)-iH-pirazol-5-il]metoxilfenil)propanoico,
- acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
- acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-etoxipirimidin-4-il)metoxi]-fenil}propanoico,
- acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(propan-2-iloxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
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- acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fenilbut-1-in-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de metilo,
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo,
- (2R)-3-{2-[(1-terc.-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[5(5Sa)-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2- metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoato de etilo,
- 2,2-dimetilpropanoato de {[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxi fenil)pirimidin-4-
il]metoxi}fenil)propanoil]oxi}metilo,
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil} propanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4- il)metilo,
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo,
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il] oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2-(2-metoxietoxi)etilo.
La invencion se refiere tambien a un proceso para la preparacion de los compuestos de formula (I), caracterizado porque como material de partida se utiliza el compuesto de formula (ll-a):
imagen11
donde R7 tiene el significado definido en relacion con la formula (I),
compuesto de formula (ll-a) que se somete a acoplamiento con un compuesto de formula (III):
imagen12
donde R4, R5, R12 y n tienen los significados definidos en relacion con la formula (I), y Aik representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, para obtener el compuesto de formula (IV):
imagen13
donde R4, R5, R7, R12 y n tienen los significados definidos en relacion con la formula (I) y Aik tiene el significado anteriormente definido,
compuesto de formula (IV) que tambien se somete a acoplamiento con un compuesto de formula (V):
imagen14
donde Ri, R2, R3, X y A tienen los significados definidos en relacion con la formula (I), y Rbi y Rb2 representan un hidrogeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o Rb1 y Rb2, junto con el oxfgeno que los porta, forman un anillo opcionalmente metilado, para obtener el compuesto de formula (VI):
imagen15
10 donde R1, R2, R3, R4, Rs, R7, R12, X, A y n tienen los significados definidos en relacion con la formula (I) y Aik tiene el significado anteriormente definido,
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y la funcion Alk-O-C(O)- ester de dicho compuesto de formula (VI) se hidroliza para obtener el acido carboxflico, que se puede someter a reaccion opcionalmente con un alcohol de formula RgOH, donde R6 tiene el significado definido en relacion con la formula (I),
15 para obtener el compuesto de formula (I), que se puede purificar de acuerdo con una tecnica de separacion convencional, y que, si asf se desea, se puede convertir en sus sales de adicion con un acido o base farmaceuticamente aceptables y que opcionalmente se separa en sus isomeros de acuerdo con una tecnica de separacion convencional,
entendiendose que, en cualquier momento considerado apropiado en el curso del procedimiento arriba descrito, algunos grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos de partida o de los productos intermedios de smtesis se pueden proteger y despues desproteger y funcionalizar dependiendo de las necesidades de la smtesis.
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En otra realizacion de la invencion, los compuestos de formula (I) se pueden obtener utilizando un proceso alternative, caracterizado porque como material de partida se utiliza el compuesto de formula (ll-b):
imagen16
compuesto de formula (ll-b) que se convierte en el compuesto de formula (ll-c):
imagen17
compuesto de formula (ll-c) que se somete a acoplamiento con un compuesto de formula (V):
imagen18
donde Ri, R2, R3, X y A tienen los significados definidos en relacion con la formula (I), y Rbi y Rb2 representan hidrogeno, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, o Rbi y Rb2, junto con el oxfgeno que los porta, forman un anillo opcionalmente metilado, para obtener el compuesto de formula (VII):
imagen19
dondeR-i, R2, R3, A y X tienen los significados definidos en relacion con la formula (I),
compuesto de formula (VII) que se somete ademas a la accion de I2 en presencia de litio diisopropilamida (base fuerte) para obtener el compuesto de formula (VIII):
imagen20
donde Ri, R2, R3, A y X tienen los significados definidos en relacion con la formula (I),
compuesto de formula (VIII) que ademas se somete a acoplamiento con un compuesto de formula (IX):
imagen21
5 donde R7 tiene el significado definido en relacion con la formula (I), y Rb3 y Rb4 representan hidrogeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o Rb3 y Rb4, junto con el ox^geno que los porta, forman un anillo opcionalmente metilado, para obtener el compuesto de formula (X):
imagen22
donde R1, R2, R3, A, X y R7 tienen los significados definidos en relacion con la formula (I),
10 compuesto de formula (X) que ademas se somete a acoplamiento con un compuesto de formula (III):
imagen23
donde R4, R5, R12 y n tienen los significados definidos en relacion con la formula (I), y Aik representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, para obtener el compuesto de formula (VI):
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donde Ri, R2, R3, R4, Rs, R7, R12, X, Ay n tienen los significados definidos en relacion con la formula (I) y Aik tiene el significado anteriormente definido,
y la funcion ester de dicho compuesto de formula (VI) se hidroliza para obtener el acido carbox^lico, que opcionalmente se puede someter a reaccion con un alcohol de formula R6OH, donde R6 tiene el significado definido en relacion con la formula (I),
para obtener el compuesto de formula (I), que se puede purificar de acuerdo con una tecnica de separacion convencional, y que, si asf se desea, se puede convertir en sus sales de adicion con un acido o base farmaceuticamente aceptables y que opcionalmente se separa en sus isomeros de acuerdo con una tecnica de separacion convencional,
entendiendose que, en cualquier momento considerado apropiado en el curso del procedimiento arriba descrito, algunos grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos de partida o de los productos intermedios de smtesis se pueden proteger y despues desproteger y funcionalizar dependiendo de las necesidades de la smtesis.
Los compuestos de formulas (II-a), (II-b), (III), (V), (IX) y el alcohol R6OH son comerciales o pueden ser obtenidos por los especialistas utilizando reacciones qmmicas convencionales descritas en la literatura.
El estudio farmacologico de los compuestos de la invencion ha demostrado que estos tienen propiedades proapoptoticas. La capacidad para reactivar el proceso apoptotico en celulas cancerosas tiene un interes terapeutico fundamental en el tratamiento de canceres y enfermedades inmunitarias y autoinmunes.
En especial, los compuestos de acuerdo con la invencion seran utiles en el tratamiento de los canceres quimiorresistentes o radiorresistentes.
Entre los tratamientos de canceres considerados se pueden mencionar, de forma no exclusiva, el tratamiento del cancer de vejiga, cerebro, mama, utero, leucemias linfocfticas cronicas, cancer de colon, esofago e fugado, leucemias linfoblasticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatfas malignas, mielomas, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pancreas y cancer de pulmon de celulas pequenas.
La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto de formula (I) en combinacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmaceuticas segun la invencion se pueden mencionar mas particularmente aquellas adecuadas para la administracion oral, parenteral, nasal, percutanea o transcutanea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y en concreto pastillas o grageas, comprimidos sublinguales, sobres, paquetes, capsulas, tabletas, pastillas para chupar, supositorios, cremas, pomadas, geles dermicos y ampollas bebibles o inyectables.
La posologfa vana en funcion del sexo, la edad y el peso del paciente, la via de administracion, la naturaleza de la indicacion terapeutica, o los tratamientos eventualmente asociados, y se encuentra en el rango de 0,01 mg a 1 g cada 24 horas, en una o varias tomas.
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Ademas, la presente invencion tambien se refiere a la combinacion de un compuesto de formula (I) con un agente anticanceroso seleccionado entre agentes genotoxicos, venenos mitoticos, antimetabolitos, inhibidores del proteasoma, inhibidores de quinasa y anticuerpos, asf como a composiciones farmaceuticas que contienen este tipo de combinacion y a su utilizacion en la produccion de medicamentos utiles en el tratamiento del cancer.
Ventajosamente, la presente invencion se refiere a la combinacion de un compuesto de formula (I) con un inhibidor EGFR, y tambien a composiciones farmaceuticas que comprenden este tipo de combinacion.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a la combinacion de un compuesto de formula (I) con un inhibidor mTOR/PI3K, y tambien a composiciones farmaceuticas que comprenden este tipo de combinacion.
En una realizacion preferente, la presente invencion se refiere a la combinacion de un compuesto de formula (I) con un inhibidor MEK, y tambien a composiciones farmaceuticas que comprenden este tipo de combinacion.
Preferentemente, la presente invencion se refiere a la combinacion de un compuesto de formula (I) con un inhibidor HER2, y tambien a composiciones farmaceuticas que comprenden este tipo de combinacion.
Ventajosamente, la presente invencion se refiere a la combinacion de un compuesto de formula (I) con un inhibidor RAF, y tambien a composiciones farmaceuticas que comprenden este tipo de combinacion.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a la combinacion de un compuesto de formula (I) con un inhibidor EGFR/HER2, y tambien a composiciones farmaceuticas que comprenden este tipo de combinacion.
En una realizacion preferente, la presente invencion se refiere a la combinacion de un compuesto de formula (I) con un taxano, y tambien a composiciones farmaceuticas que comprenden este tipo de combinacion.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a la combinacion de un compuesto de formula (I) con un inhibidor del proteasoma, un inmunomodulador o un agente alquilante, y tambien a composiciones farmaceuticas que comprenden este tipo de combinacion.
La combinacion de un compuesto de formula (I) con un agente anticancer se puede administrar de forma simultanea o secuencial. La via de administracion es preferiblemente la via oral, y las composiciones farmaceuticas correspondientes pueden posibilitar la liberacion instantanea o retardada de los ingredientes activos. Ademas, los compuestos de la combinacion se pueden administrar en forma de dos composiciones farmaceuticas independientes, conteniendo cada una de ellas uno de los ingredientes activos, o en forma de una sola composicion farmaceutica en la que estan mezclados los ingredientes activos.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden utilizar en combinacion con radioterapia en el tratamiento del cancer.
Por ultimo, los compuestos de la invencion pueden estar unidos con anticuerpos monoclonales o fragmentos de los mismos o con protemas de andamiaje que pueden estar relacionadas o no con anticuerpos monoclonales.
El concepto "fragmentos de anticuerpo" se ha de entender como fragmentos de tipo Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc o diacuerpos, que generalmente tienen la misma especificidad de union que el anticuerpo del que se derivan. De acuerdo con la presente invencion se pueden obtener fragmentos de anticuerpo de la invencion a partir de anticuerpos mediante metodos tales como digestion por enzimas, como pepsina o papama, y/o por disociacion de los puentes disulfuro por reduccion qmmica. De otro modo, los fragmentos de anticuerpo incluidos en la presente invencion se pueden obtener mediante tecnicas de recombinacion genetica bien conocidas por los especialistas, o tambien mediante smtesis de peptidos a traves de, por ejemplo, sintetizadores de peptidos automaticos, como los suministrados por la compama Applied Biosystems, etc.
Por el concepto "protemas de andamiaje que pueden estar relacionadas o no con anticuerpos monoclonales" se entiende una protema que puede contener o no un pliegue de inmunoglobulina y que proporciona una capacidad de union similar a un anticuerpo monoclonal. Los especialistas saben como seleccionar el andamiaje protemico. Mas particularmente, se sabe que, para seleccionarlo, dicho andamiaje debena presentar diversas caractensticas, como las indicadas a continuacion (Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187): buena conservacion filogenetica, arquitectura robusta con una organizacion tridimensional bien conocida (como por ejemplo cristalograffa o RMN), un tamafo pequefo, ninguna modificacion postraduccion o solo un bajo grado de la misma, facilidad de produccion, expresion y purificacion. Un andamiaje protemico de este tipo puede consistir, sin limitacion, en una estructura seleccionada entre el grupo consistente en
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fibronectina y preferentemente el decimo domino de fibronectina de tipo III (FNfn10), lipocalina, anticalina (Skerra A., J. Biotechnol. 2001, 74(4):257-75), el derivado de protema Z del dominio B de protema A estafilococica, tiorredoxina A o cualquier protema con un dominio repetido, tal como una "repeticion de anquirina" (Kohl y col., PNAS 2003, 100(4), 1700-1705), "repeticion de armadillo", "repeticion rica en leucina" o "repeticion de tetratricopeptido". Tambien se podffa mencionar un derivado de andamiaje de toxinas (como por ejemplo toxinas de escorpion, insecto, planta o molusco), o inhibidores de protemas de oxido rntrico sintasa neuronal (PIN).
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran la invencion y no la limitan en modo alguno.
Procedimientos Generales
Todos los reactivos obtenidos de fuentes comerciales se han utilizado sin ninguna purificacion adicional. Los disolventes anhidros se han obtenido de fuentes comerciales y se han utilizado sin ningun secado adicional.
La cromatograffa flash se ha llevado a cabo en una ISCO CombiFlash Rf 200i con cartuchos de gel de sflice previamente empaquetados (RediSep® Rf Gold High Performance).
La cromatograffa de capa delgada se ha llevado a cabo con placas de 5 x 10 cm revestidas con gel de sflice Merck Tipo 60 F254.
El calentamiento por microondas se ha llevado a cabo en un instrumento Anton Parr MonoWave o CEM Discover®.
Las purificaciones por HPLC preparativa se han llevado a cabo en un sistema Armen Spot Liquid Chromatography con una columna Gemini-NX® 10 pM C18, 250 mm X 50 mm d.i. funcionando con un caudal de 118 ml min'1 con deteccion por matriz de diodos UV (210 - 400 nm) utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes, a no ser que se especifique otra cosa.
LC-MS analffica: Los compuestos de la presente invencion se han caracterizado mediante cromatograffa de lfquido de alto rendimiento-espectroscopfa de masas (HPLC-MS) sobre Agilent HP1200 con LC/MS cuadrupolo Agilent 6140, operando en modo de ionizacion por electrospray cuadrupolo. El intervalo de exploracion del peso molecular es de 100 a 1.350. Se ha llevado a cabo una deteccion por UV paralela a 210 nm y 254 nm. Las muestras fueron suministradas como una solucion 1 mM en ACN, o en THF/H2O (1:1) con 5 pL inyeccion en bucle. Los analisis LCMS se han llevado a cabo en dos instrumentos, uno de ellos con eluyentes basicos y el otro con eluyentes acidos. LCMS basico: columna Gemini-NX, 3 pm, C18, 50 mm X
3,00 mm d.i. a 23°C, con un caudal de 1 ml min-1 utilizando bicarbonato de amonio 5 mM (Disolvente A) y acetonitrilo (Disolvente B) con un gradiente comenzando por el 100% de Disolvente A y terminando con el 100% del Disolvente B a lo largo de diversas/determinadas duraciones temporales.
LCMS acido: columna ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1,8 pm, 50 mm X 4,6 mm d.i. a 40°C, con un caudal de 1 ml min-1 utilizando un 0,02% v/v de acido formico acuoso (Disolvente A) y un 0,02% v/v de acido formico en acetonitrilo (Disolvente B) con un gradiente comenzando por el 100% de Disolvente A y terminando con el 100% del Disolvente B a lo largo de diversas/determinadas duraciones temporales.
Las mediciones 1H-RMN se han realizado en un espectrometro Bruker Avance III 500 MHz y un espectrometro Bruker Avance III 400 MHz, utilizando DMSO-d6 o CDCh como disolvente. Los datos de 1H- RMN estan en forma de valores delta, indicados en partes por millon (ppm), utilizando el pico residual del disolvente (2,50 ppm para DMSO-d6 y 7,26 ppm para CDCh) como patron interno. Los patrones de division se designan de la siguiente manera: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), quint (quinteto), m (multiplete), br s (singlete ancho), dd (doblete de dobletes), td (triplete de dobletes), dt (doblete de tripletes), ddd (doblete de doblete de dobletes).
La combinacion de cromatograffa de gas y espectrometffa de masas de baja resolucion se han llevado a cabo en un cromatografo de gas Agilent 6850 y un espectrometro de masas Agilent 5975C utilizando una columna de 15 m X 0,25 mm con revestimiento HP-5MS 0,25 pm y helio como gas portador. Fuente de iones: EI+, 70 eV, 230°C, cuadrupolo: 150°C, interfaz: 300°C.
Las HRMS se han determinado en un Shimadzu IT-TOF, temperatura de fuente de iones 200°C, ESI +/-, tension de ionizacion: (+-) 4,5 kV. Resolucion de masas min. 10000.
Los analisis elementales se han realizado en un Sistema de Analisis Elemental Thermo Flash EA 1112.
Lista de abreviaturas
Abreviatura Nombre
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2-Me-THF
Ac
Ad
AIBN
AtaPhos
CuTC
DAST
dba
DCM
peryodinano Dess-Martin
DIPA
DIPEA
DME
DMF
dppf
eq.
Et
HMDS
iPr
LDA
Me
MeCN
NBS
"Bu
NCS
Ph
PyBOP
ta
Selectfluor
SPhos
TBAF
TBAOH
tBu
tBuXPhos
TEA
TFA
THF
TIPSCl
2-metiltetrahidrofurano
acetilo
adamantilo
2- [(1-ciano-1-metil-etil)azo]-2-metil- propanonitrilo
bis(di-terc.-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina) dicloropaladio (II) tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) trifluoruro de dietilaminoazufre dibencilidenoacetona cloruro de metileno
1,1,1 -tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-
3- (1H)-ona diisopropilamina
diisopropiletilamina
1,2-dimetoxietano
dimetilformamida
1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno
equivalente
etilo
hexametildisilazano
isopropilo
litio diisopropilamida
metilo
acetonitrilo
W-bromosuccinimida
n-butilo
W-clorosuccinimida
fenilo
hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxi(tripirrolidin-1-il)fosfonio temperatura ambiente
bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro- 1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo fluoruro de tetrabutil amonio hidroxido de tetrabutil amonio terc-butilo
2-di(terc-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo trietilamina acido trifluoroacetico tetrahidrofurano cloruro de triisopropilsililo
Preparacion 1a: 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina
Etapa A: 6-yodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
En un matraz de fondo redondo de 2 l equipado con agitador mecanico, termometro y condensador de reflujo se cargo con la solucion de 433 ml de acido acetico, 13 ml de acido sulfurico y 87 ml de agua. Despues se anadieron 69,3 g de 3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0,46 mol), 51,9 g de acido peryodico (0,23 mol) y 104 g de yodo (0,41 mol) a la solucion agitada y calentada a 60°C, durante 1 hora. La suspension resultante se enfrio a temperatura ambiente, se filtro, se lavo con una mezcla de acido acetico y agua (5:1) y despues con dietil eter. El solido cristalino beige resultante se seco al aire.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 12,57 (brs, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
Etapa B: 4-doro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina
En un matraz de fondo redondo de 1 l equipado con agitador mecanico, termometro, condensador de reflujo y un tubo de CaCl2 se cargaron 113 ml de oxicloruro de fosforo y 35 ml de W,W-dimetilanilina (0,29 mol). Despues se anadieron 75,54 g de 6-yodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0,27 mol) a la mezcla en porciones durante 5 minutos. La mezcla de reaccion se agito a 105°C durante 1 hora. La suspension resultante se enfrio a 10°C, se filtro y se lavo con hexano. El producto crudo se anadio a agua helada y se agito durante 10
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8,89 (s, 1H), 7,98 (s, 1H).
Etapa C: 5-bromo-4-doro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina
5 En un matraz de fondo redondo de 2 l equipado con agitador mecanico, termometro y un borboteador se cargaron 600 ml de acetonitrilo. Despues se anadieron 84,9 g de 4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-d)pirimidina (0,29 mol), 50,9 g de NBS (0,29 mol) y 8,5 ml de complejo de acido tetrafluoroborico y dietil eter. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Ademas se anadieron 22,9 g (0,12 mol) de NBS a la mezcla en tres porciones. Despues de enfriar la suspension a 0°Cy de agitarla durante 1 hora mas, el 10 precipitado se filtro, se lavo con acetonitrilo y se seco al aire. De este modo se obtuvo el producto en forma de un solido cristalino beige.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8,88 (s, 1H).
Preparacion 1b: 4-cloro-5,6-diyodo-tieno[2,3-o(]pmmidma
Etapa A: 5,6-diyodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
15 A una suspension espesa bien agitada de 61,3 g de 3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (396 mmol), 92,4 g de acido peryodico (405 mmol), 1 l de acido acetico, 200 ml de agua y 6 ml de acido sulfurico cc. se anadieron 203 g de yodo (799 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 110°C y se agito durante 3 horas. La suspension se enfrio a temperatura ambiente y despues se anadieron 940 ml de dietil eter y se agito a 10°C durante otros 30 minutos. El precipitado se filtro, se lavo con una mezcla 2:1 de dietil eter y etanol (100 ml) y 20 finalmente con dietil eter (3 x 250 ml), y se seco al aire para obtener el producto en forma de un polvo de color canela.
Etapa B: 4-cloro-5, 6-diyodo-tieno[2,3-d]pirimidina
A una suspension espesa bien agitada de 180 g de 5,6-diyodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (445 mmol) en 225 l de oxicloruro de fosforo se le anadieron 64 ml de W,W-dimetilanilina. La mezcla de reaccion se calento a 25 105°C y se agito durante 1,5 horas. La suspension resultante se enfrio a temperatura ambiente, se anadieron
1,5 l de hexano y se agito durante otros 20 minutos. El precipitado se filtro, se lavo con hexano (3 x 500 ml) y agua (3 x 100 ml) y despues se seco al aire para obtener el producto en forma de un solido cristalino gris.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,88 (s, 1H).
Preparacion 1c: 4-cloro-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidma
30 52,8 g de 4-cloro-5,6-diyodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1b) (125 mmol) se disolvieron en 400 ml de
THF absoluto y se enfriaron a 0°C. Luego se anadieron 100 ml de tBuMgCl (200 mmol, 2 M en dietil eter) a lo largo de 15 minutos. Despues se anadieron 50 ml de agua y la solucion se decanto y concentro bajo presion reducida. El producto crudo se sometio a sonicacion en una mezcla de acetonitrilo y agua (3:1) y despues se recogio por filtracion.
35 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,95 (s, 1H), 8,45 (s, 1H).
Preparacion 1d: 4-cloro-6-etil-5-yodo-tieno[2,3-c/]pirimidma
Etapa A: 6-etil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Una mezcla de 701 g de 2-amino-5-etiltiofeno-3-carboxilato de etilo (3,52 mol) y 2.200 ml de formamida se calento a 200°C y los disolventes de bajo punto de ebullicion se retiraron por destilacion. Dos horas despues 40 se anadieron otros 250 ml de formamida y la mezcla se agito a la misma temperatura durante otra hora y despues a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se vertio en 7,5 l de agua y el precipitado se filtro, se lavo con 1,5 l de tolueno y 3 l de agua, y despues se seco al aire para obtener el producto en forma de un solido cristalino marron.
Etapa B: 6-etil-5-yodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
45 Una mezcla de 301 g de 6-etil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, 847 g de yodo, 1.040 g de sulfato de plata y 1,7 l de etanol se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas. El precipitado resultante se filtro y se lavo con etanol (3 x 400 ml). El producto se eluyo de la torta de filtracion con el siguiente procedimiento: la torta de
- 20 -
Etapa C: 4-doro-6-etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina
5 Una mezcla agitada de 880 ml de oxicloruro de fosforo y 102 ml de W,W-dimetilanilina se calento a 95°C y a esta misma temperatura se anadieron rapidamente 220 g de 6-etil-5-yodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0,719 mol) y la mezcla se agito durante otros 15 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a 80°C y se vertio sobre una mezcla agitada de agua (1 l), hielo picado (2 kg) y DCM (700 ml). La mezcla resultante se agito durante otros 30 minutos mientras la temperatura se mantema por debajo de 20°C. Las fases se separaron, 10 la capa inorganica se extrajo con DCM (100 ml) y la capa organica se lavo con agua (100 ml). La capa organica combinada se seco con MgSO4 y se concentro bajo presion reducida para obtener el producto en forma de un solido cristalino de color canela.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8,79 (s, 1H), 3,02 (q, 2H), 1,39 (t, 3H).
Preparacion 1e: 6-bromo-4-cloro-5-yodo-tieno[2,3-c(]pirimidma
15 Etapa A: 6-bromo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Una mezcla de 60,1 g de 3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0,395 mol), 605 ml de acido acetico y 24 ml de bromo (0,468 mol) se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se calento por LCMS. Despues se anadio mas bromo en tres porciones (12 ml, 5 ml, 10 ml) hasta que la conversion supero el 95%. El precipitado se filtro, se lavo con acido acetico (3 x 50 ml) y dietil eter (3 x 100 ml), y despues se 20 seco al aire para obtener el producto en forma de un polvo de color canela.
Etapa B: 6-bromo-5-yodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
1 l de acido sulfurico cc. se enfrio con un bano de agua helada y se anadieron 72,0 g de yoduro de potasio (0,434 mol) en porciones durante 15 minutos y despues 32,4 g de peryodato de sodio (0,151 mol) durante un penodo de 10 minutos. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y despues 25 se anadieron a la mezcla 80,0 g de 6-bromo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0,346 mol) en porciones en 30 minutos mientras la temperatura interna se mantema entre -21°C y -19°C. La mezcla de reaccion se agito a - 20°C durante 1,5 horas. Despues se anadio hielo (3 kg) a la suspension y el precipitado se filtro, se lavo con agua (3 x 500 ml) y finalmente con dietil eter (3 x 200 ml), y se seco al aire para obtener el producto en forma de un solido cristalino de color canela.
30 Etapa C: 6-bromo-4-cloro-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina
A una suspension espesa bien agitada de 116 g de 6-bromo-5-yodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0,324 mol) en 910 ml de oxicloruro de fosforo se anadieron 41 ml de W,W-dimetilanilina. La mezcla de reaccion agitada se calento a 100°C durante 1,5 horas. La suspension resultante se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hexano (1100 ml) y se agito durante otros 20 minutos. El precipitado se filtro, se lavo con hexano (3 x 35 500 ml), agua (3 x 100 ml) y diisopropil eter (2 x 200 ml), y finalmente se seco al aire para obtener la
Preparacion 1e en forma de un polvo verdoso.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,95 (s, 1H).
Preparacion 2a: 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofeml)tieno[2,3-d]pirimidma
En un matraz de 2 l se introdujeron 75,08 g de 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1a) 40 (200 mmol), 53,63 g de 2-(4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (240 mmol), 130 g de
carbonato de cesio (400 mmol), 2,245 g de Pd(OAc)2 (10 mmol) y 8,50 g de BuX-Phos (20 mmol). Despues se anadieron 600 ml de THF y 200 ml de agua y la mezcla se agito a lo largo de la noche a 70°C bajo atmosfera de argon. El THF se evaporo y el producto se recogio por filtracion. El producto crudo se sometio a sonicacion en 250 ml de acetonitrilo y se filtro de nuevo. Despues, la Preparacion 2a se cristalizo a partir de 45 EtOH/THF (2:1).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,02 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 2H).
Preparacion 2b: 5-bromo-4-cloro-6-(5-fluor-2-furil)tieno[2,3-c/]pirimidma
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(600 mmol) de carbonato de cesio, 3,36 g (15 mmol) de Pd(OAc)2, 12,74 g (30 mmol) de BuX-Phos. Despues se anadieron 1000 ml de THF y 400 ml de agua y la mezcla se agito a lo largo de la noche a 70°C bajo atmosfera de argon. El THF se evaporo y el producto se recogio por filtracion. El producto crudo se disolvio en THF, se anadio celite, y los volatiles se evaporaron bajo presion reducida. El residuo solido se purifico mediante cromatograffa flash sobre gel de sflice utilizando heptano / EtOAc como eluyentes.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8,95 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 6,23 (dd, 1H).
Preparacion 2c: 5-bromo-4-cloro-6-(2-furM)tieno[2,3-c(]pirimidma
En un matraz de 2 l se introdujeron 112,6 g de 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1a) (300 mmol), 93,14 g de 2-(2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (480 mmol), 215,0 g de carbonato de cesio (660 mmol), 3,367 g de Pd(OAc)2 (15 mmol) y 12,74 g de (BuX-Phos (20 mmol). Despues se anadieron
1.000 ml de THF y 300 ml de agua y la mezcla se agito durante 7 horas a 70°C bajo atmosfera de argon. El THF se evaporo y el producto se recogio por filtracion. El producto crudo se sometio a sonicacion en 250 ml de acetonitrilo y se filtro de nuevo. Despues se cristalizo la Preparacion 2c a partir de EtOH/THF (2:1).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,96 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 6,86 (dd, 1H).
Preparacion 2d: 5-bromo-4-cloro-6-(5-cloro-2-furM)tieno[2,3-c(]pirimidma
En un matraz de 1 l se introdujeron 33,29 g de 5-bromo-4-cloro-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 2c) (105,7 mmol) y 16,90 g de NcS (126,6 mmol). Despues se anadieron 400 ml de tHf y 20 ml de TfA, y la mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3. La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro para obtener la Preparacion 2d.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8,84 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,45 (d, 1H).
Preparacion 2e: 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluor-3-metoxi-fenM)tieno[2,3-c(]pirimidma
En un matraz de 1 l se introdujeron 15,01 g de 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1a) (40 mmol), 12,10 g de 2-(4-fluor-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (44 mmol), 32,58 g de carbonato de cesio (100 mmol), 1,463 g de Pd(dppf)Cl2 (2 mmol). Despues se anadieron 150 ml de THF y 150 ml de agua, y la mezcla se agito a lo largo de la noche a 70°C bajo atmosfera de argon. Luego se anadio salmuera a la mezcla de reaccion y el pH se ajusto a un valor 6 con HCl 2M, y luego se extrajo con DCM. Los componentes volatiles de la fase organica se evaporaron bajo presion reducida y el producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash sobre gel de sflice utilizando heptano/DCM como eluyentes.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,94 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 3,90 (s, 3H).
Preparacion 2f: 4-cloro-5-yodo-6-(prop-1-inil)tieno[2,3-d]pirimidina
42,24 g de 4-cloro-5,6-diyodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1b) (100 mmol), 3,509 g de Pd(PPh3)2Cl (5 mmol) y 1,904 g de Cul (10 mmol) se disolvieron en 400 ml de DIPA, despues se hizo burbujear propino a traves de la mezcla de reaccion, que se agito durante 6 horas a temperatura ambiente. Despues de la conversion completa, los volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash sobre gel de sflice utilizando heptano/EtOAc como eluyentes.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,92 (s, 1H), 2,25 (s, 3H).
Preparacion 2g: 5-bromo-4-cloro-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina
En un matraz de 250 ml se introdujeron 9,39 g de 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1a) (25 mmol), 9,00 g de 2-(3,4-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (37,5 mmol), 16,29 g de carbonato de cesio (50 mmol), y 912 mg de Pd(dppf)Cl2 (1,25 mmol). Despues se anadieron 100 ml de THF y 50 ml de agua, y la mezcla se agito durante 2 horas a 70°C bajo atmosfera de argon. El THF se evaporo, y despues se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes. 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,06 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 1H).
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En un matraz de 250 ml se introdujeron 9,39 g de 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1a) (25 mmol), 9,00 g de 2-(2,3-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (37,5 mmol), 16,29 g de carbonato de cesio (50 mmol), y 912 mg de Pd(dppf)Cl2 (1,25 mmol). Despues se anadieron 100 ml de THF y 50 ml de agua, y la mezcla se agito durante 2 horas a 70°C bajo atmosfera de argon. El THF se evaporo, y despues se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 2h.
HRMS calculada para C-,2H4BrClF2N2S: 359,8935, hallada: 360,9013 (M+H).
Preparacion 2i: 5-bromo-4-cloro-6-[4-(metoximetoxi)fenN]tieno[2,3-c(]pmmidma
15,904 g (42,4 mmol) de 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1a), 16,784 g (63,5 mmol) de 2-(4-metoximetoxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano, 1,798 g (4,2 mmol) de ‘BuxPhos, 473 mg (2,1 mmol) de Pd(OAc)2 y 41,365 g (127 mmol) de Cs2CO3 se disolvieron en 200 ml de THF y 200 ml de H2O. La mezcla se agito a 70°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Se diluyo con salmuera, el pH se ajusto a un valor 7 con HCl 2M, y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 2i.
MS: (M+H) = 385,0, 387,0.
A no ser que se especifique otra cosa, la mayor parte de los compuestos de las Preparaciones 3aa a 3br se obtuvieron utilizando los Procedimientos Generales 3A, 3B o 3C abajo descritos.
Procedimiento General 3A:
Etapa A:
1,0 eq. de (2R)-2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3aa-(R)), 2,0 eq. del alcohol apropiado y 2,0 eq. de trifenilfosfina se disolvieron en tolueno seco (0,2M para el fenol), y despues se anadieron 2,0 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno. Una vez alcanzada una conversion apropiada, los volatiles se retiraron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano/EtOAc como eluyentes.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en etanol (0,5M para el producto de la Etapa A) y despues se anadio solucion de etoxido de sodio (1,0M en etanol) (2-5 mol%). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente. Despues se anadio etoxido de sodio adicional si la conversion no estaba completa. La mezcla se concentro a la mitad de su volumen, despues se anadieron agua y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron bajo presion reducida, y despues se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano/EtOAc como eluyentes u otros disolventes, si esta indicado.
Procedimiento General 3B: (tetrahedron Lett. 1994, 35, 5205-5208.)
Etapa A:
A una mezcla agitada de 1,0 eq. del carbaldehfdo apropiado y 1,25 eq. de cloroacetato de etilo en THF (1,0M para el carbaldehfdo) a -78°C se le anadieron gota a gota 1,25 eq. de solucion de bis(trimetilsilil-amida) de sodio (1,0M en THF). Despues de la adicion se dejo que la temperatura llegara a temperatura ambiente. Cuando la reaccion alcanzo un nivel apropiado de conversion al oxirano, la mezcla se extinguio con una disolucion saturada de NH4Cl, las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con Et2O, las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron.
Etapa B:
El oxirano crudo se disolvio en THF o EtOAc (1,0M) y se transfirio a un recipiente de hidrogenacion. Despues se anadio un 5 mol% de Pd(OH)2 y la mezcla se hidrogeno a 3-4,5 bar de presion de hidrogeno. En caso de un nivel bajo de conversion se anadieron a la mezcla acido acetico glacial y Pd(OH)2 y la hidrogenacion continuo. Una vez producida la reduccion apropiada, la mezcla se filtro a traves de un tampon de celite, el filtrado se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano/EtOAc como eluyentes (u otros disolventes, si esta indicado).
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Procedimiento General 3C:
Etapa A:
A una mezcla agitada de agua/terc-butanol (1:1, 0,2M para el derivado cinamato) se le anadieron a temperatura ambiente 1,0 eq. de metano sulfonamida, 1 g/mmol AD-mix-a y 1,0 eq. de derivado de cinamato. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion, y la mezcla se enfrio a 0-5°C y se anadieron 2,5 eq. de metabisulfito de sodio en pequenas porciones. La agitacion continuo despues durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM/metanol como eluyentes para obtener el compuesto dihidroxi apropiado.
Etapa B:
La solucion del compuesto dihidroxi en diclorometano/anhndrido trifluoroacetico (4:1, 0,25M) se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentro bajo presion reducida y el residuo se disolvio en metanol (~ 0,25M). Despues se anadio un 5 mol% de Pd/C (10 m/m%) y la mezcla se agito a lo largo de la noche a temperatura ambiente bajo presion atmosferica de hidrogeno. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un tampon de celite y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando hexano/cloroformo como eluyentes u otros disolventes, si esta indicado.
Preparacion 3aa-(rac): 2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo
Etapa A: [2-(bromometil)fenil]acetato
En un matraz de 1 l se introdujeron 60,07 g de acetato de 2-metilfenilo (400 mmol) y 106,8 g de NBS (600 mmol). Luego se anadieron 500 ml de ciclohexano y despues, bajo agitacion intensa, 3,284 g de AIBN (20 mmol) a lo largo de 30 minutos. La mezcla se agito a 80°C hasta que ya no se observo ninguna conversion, y despues se enfrio a temperatura ambiente. El precipitado se filtro y se lavo con ciclohexano. El agua madre se concentro bajo presion reducida, y el producto crudo se utilizo en la Etapa B sin ninguna purificacion adicional.
Etapa B: 2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo
En un matraz de 2 l se introdujeron 23,10 g de LiCl anhidro (545 mmol) y 65,36 g de ZnCl2 anhidro (479,6 mmol), que luego se secaron a 160°C bajo 0,1 mm de Hg durante 1 hora. Despues de enfriar la mezcla a temperatura ambiente bajo atmosfera de argon se anadieron 26,49 g de virutas de magnesio (1090 mmol) y 1 l de THF previamente enfriado en seco (0°C). La mezcla resultante se sumergio en un bano de hielo y despues se agito durante 30 minutos.
100 g de acetato de [2-(bromometil)fenilo] -producto crudo de la Etapa A- (~ 436 mmol) se disolvieron en 120 ml de THF seco y la solucion se anadio a lo largo de 15 minutos a los componentes inorganicos previamente enfriados.
Despues de anadir el reactivo, la mezcla resultante se agito durante 45 minutos manteniendo la temperatura entre 0 y 5°C. Despues se anadieron a la mezcla 64,82 ml de 2-oxoacetato de etilo (654 mmol, 50% en tolueno) a lo largo de 5 minutos y la mezcla resultante se agito durante otros 15 minutos.
Los componentes inorganicos restantes en la mezcla se retiraron por filtracion y despues se anadieron 500 ml de MeOH al filtrado. Esta mezcla se agito hasta que se completo la migracion intramolecular del grupo acetilo del oxfgeno fenolico al oxfgeno alqmlico. A esta mezcla se le anadieron 30 ml de acido acetico y los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida. Despues se anadieron 350 ml de agua al residuo y este se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con una disolucion saturada de NaHCO3 y salmuera, y despues se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron bajo presion reducida. Despues se anadieron 100 ml de hexano al residuo y la mezcla se agito durante 30 minutos a 0°C. Los cristales blancos formados se recogieron por filtracion y se lavaron con hexano para obtener la Preparacion 3aa-(rac). 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,53 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,71 (t, 1H), 5,10 (dd, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,06 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,09 (t, 3H).
Los enantiomeros de la Preparacion 3aa-(rac) se separaron mediante cromatograffa quiral. Columna: OD; eluyentes: heptano / EtOH; el enantiomero que se eluyo antes se recogio como Preparacion 3aa-(S) con un 99,8% ee y el enantiomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 3aa-(R) con un 99,9% ee.
Preparacion 3ab-(R): (2R)-2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo
5 Etapa A: (2R)-2-acetoxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo
103.3 g de (2R)-2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3aa-(R)) (409 mmol) se disolvieron en 280 ml de 3,4-dihidro-2H-pirano. Despues se anadieron 300 mg de acido para-toluensulfonico monohidrato y la mezcla se agito hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con 1 l de acetato de etilo, se lavo con 200 ml de una disolucion saturada de NaHCO3 y despues con 200 ml de agua.
10 Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Despues se
purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano/EtOAc.
Etapa B: (2R)-2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo
137.57 g de (2R)-2-acetoxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (409 mmol) se disolvieron en 600 ml de etanol. Despues se anadieron 20 ml de solucion de etoxido de sodio (1,0M en etanol) y la mezcla
15 se agito hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se concentro a la mitad de su volumen y despues se anadieron 300 ml de agua y 300 ml de salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La pureza enantiomerica del material de partida se conservo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da, mezcla 1:1 de diastereoisomeros) 8 7,16 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 20 6,87 (t, 1H), 5,51/5,47 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,04/4,02 (q, 2H), 3,73/3,56 (m, 2H), 3,06/3,04/2,74/2,71 (dd,
2H), 1,95/1,64 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,65/1,50 (m, 2H), 1,12/1,10 (t, 3H).
Preparacion 3ab-(S): (2S)-2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo
Etapa A: (2S)-2-acetoxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo
103.3 g de (2S)-2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3aa-(S)) (409 mmol) se 25 disolvieron en 280 ml de 3,4-dihidro-2H-pirano. Luego se anadieron 300 mg de acido para-toluensulfonico
monohidrato y la mezcla se agito hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con 1 l de acetato de etilo y se lavo con 200 ml de una disolucion saturada de NaHCO3 y luego con 200 ml de agua. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Despues se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano/EtOAc.
30 Etapa B: (2S)-2-hidroxi-3-(2-terahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo
137.57 g de (2S)-2-acetoxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (409 mmol) se disolvieron en 600 ml de etanol. Despues se anadieron 20 ml de una solucion de etoxido de sodio (1,0M en etanol) y la mezcla se agito hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se concentro a la mitad de su volumen. Despues se anadieron 300 ml de agua y 300 ml de salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Las
35 capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La pureza enantiomerica del material de partida se conservo.
HRMS calculada para C16H22O5: 294,1467, hallada: 317,1349 y 317,1343 (M+Na).
Preparacion 3ac: (2R)-2-hidroxi-3-[2-(pirazm-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 3A y pirazin-2-ilmetanol como alcohol apropiado se obtuvo la 40 Preparacion 3ac. El producto se purifico mediante cromatograffa el columna utilizando DCM/metanol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6,) 8 8,88 (s, 1H), 8,64 (dd, 2H), 7,22-7,16 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,27 (dd, 2H), 4,29 (dq, 1H), 4,00 (q, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 1,08 (t, 3H).
Preparacion 3ad: (2R)-2-hidroxi-3-(2-metoxifeml)propanoato de etilo y Preparacion 3bi: (2S)-2-hidroxi-
3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo
45 Utilizando el Procedimiento General 3B y 2-metoxibenzaldetndo como carbaldehfdo apropiado se obtuvo el ester lactico en forma racemica.
5
10
15
20
25
30
35
40
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7,23 (dt, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,89-6,84 (m, 2H), 5,26 (dd, 1H), 4,14 (dq, 2H), 3,24 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,19 (t, 3H).
Los enantiomeros se separaron mediante cromatograffa quiral; columna: AD, eluyente: 2-PrOH; el enantiomero que se eluyo antes se recogio como Preparacion 3ad con un 99,8% ee y el enantiomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 3bi con un 97,8% ee.
Preparacion 3ae: (2R)-2-hidroxi-3-[2-[(4-metoxifeml)metoxi]feml]propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 3A y (4-metoxifenil)metanol como alcohol apropiado se obtuvo la Preparacion 3ae.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,38 (d, 2H), 7,21 (dt, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,92-6,88 (m, 4H), 5,29 (dd, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,12 (dq, 2H), 3,31 (dd, 1H), 3,04 (dd, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,16 (t, 3H).
Preparacion 3af: (2R)-2-hidroxi-3-[2-[[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]metoxil]feml]propanoato de etilo y Preparacion 3bj: (2R)-2-hidroxi-3-[Z-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]feml]propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 3A y tetrahidrofuran-2-ilmetanol como alcohol apropiado se obtuvo una mezcla de diastereoisomeros de los esteres lacticos. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa quiral. Columna: IC, eluyentes: heptano / EtOH; el diastereoisomero que se eluyo antes se recogio como Preparacion 3af con un 99,6% de.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,26-7,24 (m, 2H), 6,92 (dt, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,46-4,41 (m, 1H), 4,35-4,29 (m, 1H), 4,20 55 (dq, 2H), 4,04 (dd, 1H), 3,99-3,93 (m, 2H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,32 (d, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 1H), 1,25 (t, 3H).
El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 3bj con un 99,5% de.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,23-7,15 (m, 2H), 6,91 (dt, 1H), 6,86 (d, 1H), 4,48-4,44 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 4,18 (dq, 2H), 4,06-3,97 (m, 3H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,24 (t, 3H).
Preparacion 3ag: (2R)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato de metilo
1,66 g de acido (2R)-2-hidroxi-3-fenilpropanoico (10 mmol) se disolvieron en 30 ml de metanol seco y se agitaron en presencia de una cantidad catalttica de acido sulfurico concentrado hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. Despues se anadieron 50 ml de EtOAc al residuo y la mezcla se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3 y con salmuera. La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo bajo presion reducida para obtener la Preparacion 3ag.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,33-7,21 (m, 5H), 4,46 (q, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,14 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,77 (d, 1H).
Preparacion 3ah: (2R)-2-hidroxi-3-[2-[(2-metoxipirimidm-4-il)metoxi]feml]-propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 3A y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como alcohol apropiado se obtuvo la Preparacion 3ah.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,64 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,89 (dt, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,34-4,30 (m, 1H), 4,04 (dq, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 1,10 (t, 3H).
Preparacion 3ai: (2R)-2-hidroxi-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]propanoato de metilo
Utilizando el Procedimiento General 3C y (2E)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]prop-2-enoato de metilo como derivado de acido cinamico apropiado se obtuvo la Preparacion 3ai con un 99,4% ee. 1
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,41-7,33 (m, 1H), 7,34-7,16 (m, 3H), 4,46 (ddd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H),
3,03 (dd, 25 1H), 2,75 (d, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
Utilizando el Procedimiento General 3C y (2£)-3-[2-(difluorometoxi)fenil]prop-2-enoato de metilo como derivado de acido cinamico apropiado se obtuvo la Preparacion 3aj con un 99,9% ee.
1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 7,31 (dd, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,53 (t, 1H), 4,46 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,21 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,68 (br s, 1H).
Preparacion 3ak: (2R)-3-(3-fluorofenil)-2-hidroxipropanoato de metilo
Utilizando el Procedimiento General 3C y (2E)-3-(3-fluorofenN)prop-2-enoato de metilo como derivado de acido cinamico apropiado se obtuvo la Preparacion 3ak con un 98,6% ee.
1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 7,27-7,24 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 4,46 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H), 2,64 (br s, 1H).
Preparacion 3al: (2R)-2-hidroxi-3-(3-metoxifenil)propanoato de metilo
Utilizando el Procedimiento General 3C y (2E)-3-(3-metoxifenil)prop-2-enoato de metilo como derivado de acido cinamico apropiado se obtuvo la Preparacion 3al con un 97,3% ee.
1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 7,23 (t, 1H), 6,83-6,77 (m, 3H), 4,48 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,12 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H), 2,33 (br s, 1H).
Preparacion 3am: (2R)-3-(2,3-difluorofeml)-2-hidroxil)propanoato de metilo
Utilizando el Procedimiento General 3C y (2E)-3-(2,3-difluorofenil)prop-2-enoato de metilo como derivado de acido cinamico apropiado se obtuvo la Preparacion 3am con un 96,9% ee.
1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 7,19-6,93 (m, 3H), 4,48 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,20 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,73 (br s, 1H).
Preparacion 3an: (2R)-2-hidroxi-3-[2-(trifluorometil)fenil]propanoato de metilo
Utilizando el Procedimiento General 3C y (2E)-3-[2-(trifluorometil)fenil]prop-2-enoato de metilo como derivado de acido cinamico apropiado se obtuvo la Preparacion 3an con un 99,6% ee.
1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 7,67 (d, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,37 (t, 1H), 4,43 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,40 (dd, 1H), 3,41 (dd, 1H), 2,70 (br s, 1H).
Preparacion 3ao: (2R)-2-hidroxi-3-(o-tolil)propanoato de metilo
Utilizando el Procedimiento General 3C y (2E)-3-(o-tolil)prop-2-enoato de metilo como derivado de acido cinamico apropiado se obtuvo la Preparacion 3ao con un 99,3% ee.
1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 7,20-7,14 (m, 4H), 4,44 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,59 (br s, 1H), 2,37 (s, 3H).
Preparacion 3ap: (2R)-2-hidroxi-3-(m-tolil)propanoato de metilo
Utilizando el Procedimiento General 3C y (2E)-3-(m-tolil)prop-2-enoato de metilo como derivado de acido cinamico apropiado se obtuvo la Preparacion 3ap con un 96,7% ee.
1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 7,20 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,46 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,54 (br s, 1H), 2,35 (s, 3H).
Preparacion 3aq: (2R)-3-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxipropanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 3C y (2E)-3-(3-fluor-2-metoxifenil)prop-2-enoato de etilo como derivado de acido cinamico apropiado se obtuvo la Preparacion 3aq con un 99,9% ee. 1
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,04-6,03 (m, 3H), 4,44 (q, 1H), 4,23 (dq, 2H), 3,96 (d, 3H), 3,17 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 1,27 (t, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
Utilizando el Procedimiento General 3C y (2£)-3-(5-fluor-2-metoxifenil)prop-2-enoato de etilo como derivado de acido cinamico apropiado se obtuvo la Preparacion 3ar con un 99,9% ee.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 6,95-6,90 (m, 2H), 6,81-6,78 (m, 1H), 4,47 (q, 1H), 4,22 (dq, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,14 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 1,28 (t, 3H).
Preparacion 3as: (2R)-3-(4-fluor-2-metoxifeml)-2-hidroxipropanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 3C y (2E)-3-(4-fluor-2-metoxifenil)prop-2-enoato de etilo como derivado de acido cinamico apropiado se obtuvo la Preparacion 3as con un 99,9% ee.
1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 7,10 (t, 1H), 6,61-6,57 (m, 2H), 4,42 (q, 1H), 4,19 (dq, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,07 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H), 2,80 (d, 1H), 1,25 (t, 3H).
Preparacion 3at: (2R)-2-hidroxi-3-(2-metoxi-5-metilfeml)propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 3C y (2E)-3-(2-metoxi-5-metilfenil)prop-2-enoato de etilo como derivado de acido cinamico apropiado se obtuvo la Preparacion 3at con un 99,9% ee.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,04 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,47 (dd, 1H), 4,21 (dq, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,14 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,27 (t, 3H).
Preparacion 3au: (2R)-2-hidroxi-3-(2-metoxi-3-metilfeml)propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 3C y (2E)-3-(2-metoxi-3-metilfenil)prop-2-enoato de etilo como derivado de acido cinamico apropiado se obtuvo la Preparacion 3au con un 99,8% ee.
1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 7,10-7,03 (m, 2H), 6,97 (t, 1H), 4,45 (q, 1H), 4,21 (dq, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,16 (dd, 1H), 3,01 (d, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,25 (t, 3H).
Preparacion 3av: (2R)-3-[2-(terc-butoxicarbomlamino)feml]-2-hidroxi-propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 3C y (2E)-3-[2-(terc-butoxicarbonil-amino)fenil]prop-2-enoato de etilo como derivado de acido cinamico apropiado se obtuvo la Preparacion 3av con un 99,8% ee.
1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 7,92 (br s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,51 (q, 1H), 4,27 (q, 2H), 3,34 (br s, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,35 (t, 3H).
Preparacion 3aw: (2R)-3-[2-[(ferc-butoxicarbomlammo)metil]feml]-2-hidroxi-propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 3C y (2E)-3-[2-[(terc-butoxicarbonil-amino)metil]fenil]prop-2-enoato de etilo como derivado de acido cinamico apropiado se obtuvo la Preparacion 3aw con un 98,8% ee.
1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 7,34 (m, 1H), 5,63 (br s, 1H), 4,44-4,35 (m, 3H), 4,26 (q, 2H), 3,21 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,32 (t, 3H).
Preparacion 3ax: (2S)-2-hidroxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)fenil]-propanoato de etilo y Preparacion 3ay: (2R)-2-hidroxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)fenil]-propanoato de etilo
Etapa A: 1-metil-2-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)benceno
A una solucion de 2,357 ml de 2-metilbencenotiol (20 mmol) en 30 ml de DMF seco se le anadieron 8,292 g de carbonato de potasio (40 mmol). Despues de 5 minutos de agitacion se anadieron 3,168 ml de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (28 mmol) a lo largo de 5 minutos. La mezcla resultante se agito hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se anadio salmuera y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano/EtOAc como eluyentes.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,48 (dd, 1H), 7,24-7,13 (m, 3H), 3,40 (q, 2H), 2,48 (s, 3H).
Etapa B: 1-(bromometil)-2-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)benceno
5
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15
20
25
30
35
40
45
En un matraz de 25 ml se introdujeron 3,100 g de 1-metil-2-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)benceno (15 mmol) y 4,005 g de NBS (22,50 mmol). Luego se anadieron 10 ml de CCI4 y despues se anadieron 49,2 mg de AIBN a lo largo de 5 minutos. La mezcla se agito a 80°C a lo largo de la noche y despues se enfrio a temperatura ambiente. El precipitado se filtro y se lavo con hexano. El agua madre se concentro y se utilizo en la siguiente etapa sin ninguna purificacion adicional.
Etapa C: (2R)-2-hidroxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)fenil]propanoato de etilo
En un matraz de 250 ml se introdujeron 632 mg de LiCl anhidro (14,90 mmol) y 1,787 g de ZnCh anhidro (13,11 mmol), que luego se secaron a 160°C bajo 0,1 mm de Hg durante 1 hora. Despues de enfriar la mezcla a temperatura ambiente bajo atmosfera de argon se anadieron 725 mg de virutas de magnesio (29,81 mmol) y 80 ml de THF seco, previamente enfriado (0°C). La mezcla resultante se sumergio en un bano de hielo y despues se anadieron a lo largo de 10 minutos 3,400 g de 1-(bromometil)-2-(2,2,2- trifluoroetilsulfanil)benceno (~ 11,92 mmol, de la Etapa B) disueltos en 20 ml de THF seco a los componentes inorganicos previamente enfriados. La mezcla de reaccion se agito durante 45 minutos entre 0 y 5°C. Al compuesto organico de zinc preparado se le anadieron 3,546 ml de 2-oxoacetato de etilo (3,652 mmol, al 50% en tolueno) a lo largo de 5 minutos y la mezcla se agito durante 15 minutos. Los compuestos inorganicos restantes se retiraron de la mezcla por filtracion y, despues de anadir una disolucion saturada de NH4Cl, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Mg2SO4, se filtraron y se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano/acetato de etilo como eluyentes, con lo que se obtuvo el ester lactico apropiado en forma racemica.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 7,59 (dd, 1H), 7,33-7,23 (m, 3H), 4,48-4,43 (m, 1H), 4,29-4,22 (m, 2H), 3,46-3,39 (m, 3H), 3,21 (dd, 1H), 2,78 (d, 1H), 1,29 (t, 1H).
Los enantiomeros se separaron mediante cromatograffa quiral. Columna: AS-V, eluyentes: heptano / 2-PrOH; el enantiomero que se eluyo antes se recogio como Preparacion 3ax con un 99,6% ee y el enantiomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 3ay con un 99,5% ee.
Preparacion 3az: (2S)-3-(2-fluorofenil)-2-hidroxipropanoato de etilo y Preparacion 3ba: (2R)-3-(2-fluorofenil)-2-hidroxipropanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 3B y 2-fluorobenzaldehndo como carbaldehffdo apropiado se obtuvo ester lactico en forma racemica.
1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 7,34-7,22 (m, 2H), 7,16-7,07 (m, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,05 (q, 2H), 2,99 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H), 1,12 (t, 3H).
Los enantiomeros se separaron mediante cromatograffa quiral. Columna: AS-V, eluyentes: heptano / 2-BuOH; el enantiomero que se eluyo antes se recogio como Preparacion 3az con un 99,8% ee y el enantiomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 3ba con un 99,4% ee.
Preparacion 3bb: 3-(benzofuran-7-il)-2-hidroxipropanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 3B y benzofurano-7-carbaldehffdo como carbaldehffdo apropiado se obtuvo la Preparacion 3bb. Despues de la reduccion tambien se observo la saturacion del furano, por lo que la hidrogenolisis se detuvo en ese momento, cuando el producto deseado estaba presente en la concentracion mas alta en la mezcla. El producto se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM/EtOAc como eluyentes.
1H RMN (500 MHz, DMSO) 8 7,98 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,02 (q, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 1,07 (t, 3H).
Preparacion 3bc: 3-(benzofuran-4-il)-2-hidroxipropanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 3B y benzofuran-4-carbaldehfdo como carbaldehfdo apropiado se obtuvo la Preparacion 3bc.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,62 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,53 (dd, 1H), 4,24-4,12 (m, 2H), 3,37 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 2,80 (bs, 1H), 1,24(t,3H).
Preparacion 3bd: (2R)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxipropanoato de etilo y Preparacion 3be: (2S)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxipropanoato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Utilizando el Procedimiento General 3B y benzofuran-7-carbaldehffdo como carbaldehffdo apropiado y aplicando un tiempo de reaccion mas largo en la Etapa B se obtuvo el ester lactico parcialmente saturado como producto principal en forma racemica, que se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM/EtOAc como eluyentes.
1H RMN (500 MHz, DMSO) 8 7,07 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,72 (t, 1H), 5,49 (d, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,23 (m, 1H),
4,04 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,88 (dd, 1H), 2,71 (dd, 1H), 1,12 (t, 3H).
Los enantiomeros se separaron mediante cromatograffa quiral. Columna: OJ-H, eluyentes: heptano / 1-PrOH; el enantiomero que se eluyo antes se recogio como Preparacion 3bd con un 99,6% ee y el enantiomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 3be con un 92,4% ee.
Preparacion 3bf: (2R)-3-[4-fluor-2-(metoximetoxi)feml]-2-hidroxipropanoato de etilo
Etapa A: 4-fluor-2-(metoximetoxi)benzaldeh^do
A una solucion de 1,242 g de 4-fluor-2-hidroxibenzaldel'ndo (8,86 mmol) en 10 ml de acetona seca se le anadieron 2,444 g de K2CO3 (17,7 mmol) y 1,01 ml de clorometil metil eter (13,3 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y se extrajo con agua y con salmuera. La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida para obtener 4-fluor-2-(metoximetoxi)benzaldel'ndo.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 10,39 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,78 (dt, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).
Etapa B: (2R)-3-[4-fluor-2-(metoximetoxi)fenil]-2-hidroxipropanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 3B y 4-fluor-2-(metoximetoxi)benzaldel'ndo como carbaldehffdo apropiado se obtuvo el ester lactico deseado en forma racemica. Los enantiomeros se separaron mediante cromatograffa quiral. Columna: AS-V, eluyentes: heptano / EtOH; el enantiomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 3bf con un 96,6% ee.
1H RMN (500 MHz, DMSO) 8 7,16 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,73 (m, 1H), 5,52 (brs, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,22 (brm, 1H), 4,03 (q, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,94 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H), 1,10 (t, 3H).
Preparacion 3bg: (2R)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxipropanoato de etilo y
Preparacion 3bh: (2S)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxipropanoato de etilo (Tetrahedron Lett. 1994,35,5205-5208.)
Se sometio a reaccion 1,3-benzodioxol-4-carbaldehffdo de acuerdo con el metodo General B, excepto que en la Etapa A, despues de la formacion del oxirano, la fase de procesamiento acuoso se omitio por completo y la solucion se llevo directamente a la Etapa B para obtener el compuesto indicado en el fftulo en forma racemica.
1H RMN (500 MHz, DMSO) 8 6,78 (dd, 1H), 6,74 (t, 1H), 6,71 (dd, 1H), 5,96 (d, 2H), 5,59 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,05 (q, 2H), 2,91 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H), 1,13 (t, 3H).
Los enantiomeros se separaron mediante cromatograffa quiral, columna: AS-V, eluyentes: heptano / 1-BuOH; el enantiomero que se eluyo antes se recogio como Preparacion 3bg con un 99,4% ee y el enantiomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 3bh con un 99,8% ee.
Preparacion 3bk: (2R)-2-hidroxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]-feml]propanoato de etilo y Preparacion 3bo: (2S)-2-hidroxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]-feml]propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 3A y a partir de 2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3aa-(rac)) y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el ester lactico en forma racemica. 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,17 (m, 1H), 7,10 (dm, 1H), 6,94 (dm, 1H), 6,83 (m, 1H), 5,4 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,06 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 2,97 (dd, 1H), 2,71 (dd, 1H), 2,69 (t, 2H), 2,49 (brs, 4H), 2,30 (brs, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,11 (t, 3H).
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Los enantiomeros se separaron mediante cromatograffa quiral. Columna: OD, eluyentes: heptano / 1-PrOH; el enantiomero que se eluyo antes se recogio como Preparacion 3bk con un 99,8% ee y el enantiomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 3bo con un 99,6% ee.
Preparacion 3bl: (2R)-2-hidroxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)feml]propanoato de etilo
Etapa A: (2R)-2-hidroxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo
A una solucion de 13,633 g de (2R)-2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3aa-(R)) (54 mmol) en 200 ml de etanol seco se le anadieron 30 ml de solucion de etoxido de sodio (1,0M) y la mezcla se agito a temperatura ambiente. En caso necesario, la adicion de la solucion de etoxido de sodio se repitio hasta que completo la disociacion del grupo acetilo. La mezcla se diluyo con 600 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron bajo presion reducida. El material obtenido se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa B: (2R)-2-hidroxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo
A una solucion de 9,18 g de (2R)-2-hidroxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (43,7 mmol) en 130 ml de DMF seco se le anadieron 6,040 g de carbonato de potasio (43,7 mmol). Despues de 5 minutos de agitacion se anadieron 7,7 ml de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (48 mmol) a lo largo de 5 minutos. La mezcla resultante se agito hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se extrajo con salmuera/EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron bajo presion reducida. el producto se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano/EtOAc como eluyentes.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,23 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,75 (q, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,02 (q, 2H), 3,00 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H), 1,09 (t, 3H).
Preparacion 3bm: (2S)-2-hidroxi-3-[2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]-feml]propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 3A a partir de (2S)-2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3aa-(S)) y [(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanol como alcohol apropiado se obtuvo la Preparacion 3bm.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,26-7,24 (m, 2H), 6,92 (dt, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,46-4,41 (m, 1H), 4,35-4,29 (m, 1H), 4,20 (dq, 2H), 4,04 (dd, 1H), 3,99-3,93 (m, 2H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,32 (d, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 1H), 1,25 (t, 3H).
Preparacion 3bn: (2R)-2-hidroxi-3-[2-(2-piridilmetoxi)feml]propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 3A y 2-piridilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo la Preparacion 3bn. 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,58 (dm, 1H), 7,85 (td, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (ddd, 1H), 7,19 (td, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,88 (td, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 1,09 (t, 3H).
Preparacion 3bp: (2R)-2-hidroxi-3-[2-[[2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-5-il]metoxi]feml]propanoato de etilo
10,1 g (40 mmol) de la Preparacion 3aa-(R), 10,8 g (60 mmol) de la Preparacion 9du y 15,7 g de PPh3 (60 mmol) se disolvieron en 120 ml de tolueno seco y despues se anadieron 13,8 g (60 mmol) de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes. El producto intermedio obtenido se disolvio en 50 ml de dioxano-agua 1:1 y se anadieron 4,0 g de LiOH X H2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida, y se purificaron mediante cromatograffa en fase inversa preparativa utilizando una solucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes. 688 mg de este producto intermedio se disolvieron en 10 ml de EtOH y se anadieron 0,3 ml cc. de H2SO4. La mezcla se agito a 70°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con una disolucion cc. de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida, y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 3bp.
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MS: (M+H)+ = 373,2.
Preparacion 3bq: (2R)-3-[2-[[2-(2-fluorofeml)pirimidm-4-il]metoxi]feml]-2-hidroxipropanoato de etilo
3,98 g (15,8 mmol) de (2R)-2-hidroxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo, 4,84 g (23,7 mmol) de la Preparacion 9eq y 6,22 g (23,7 mmol) de PPh3 se disolvieron en 17 ml de tolueno absoluto y despues se anadieron gota a gota 10,8 ml de DEAD al 40% (23,7 mmol) (en tolueno). La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes. MS: (M+H)+ = 369,0. Despues se disolvio en 50 ml de EtOH y se anadieron 4 ml cc. de H2SO4. La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se neutralizo con una disolucion cc. de NaHcO3 y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida, y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 3bq.
MS: (M+H)+ = 397,0.
Preparacion 3br: acido (2R)-2-hidroxi-3-(2-[[2-(2-metoxifeml)pirimidm-4-il]metoxi]feml]propanoico
37,84 g (150 mmol) de (2R)-2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3aa-(R)), 48,65 g (225 mmol) de [2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bp) y 59,01 g (225 mmol) de trifenilfosfina se disolvieron en 160 ml de tolueno absoluto y despues se anadieron 102,47 ml (225 mmol) de dietilazodicarboxilato. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida. Despues se anadieron 400 ml de Et2O y la mezcla se sometio a sonicacion y se filtro (para eliminar el PPh3). El Et2O se retiro en vado. El residuo se disolvio en 130 ml de THF y despues se anadieron 30 g de NaOH en 130 ml de H2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se acidifico con HCl 2M y el THF se retiro en vado. Luego se anadieron 300 ml de diclorometano y el precipitado se filtro, se lavo con H2O fffa y el DCM se seco en vado para obtener la Preparacion 3br.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,88 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,49-7-44 (m, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,17-7,11 (m, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,81 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H).
Preparacion 3bs: (2R)-2-hidroxi-3-[2-[[2-(2-metoxifeml)pirimidm-4-il]metoxi]-feml]propanoato de etilo
51,7 g (136 mmol) de la Preparacion 3br se disolvieron en 520 ml de EtOH y despues se anadieron 20 ml cc. de H2SO4. La mezcla se agito a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con agua, se neutralizo con una disolucion cc de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida, y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 3bs.
HRMS calculada para C23H24N2O5: 408,1685, hallada: 409,1757 (M+H).
Preparacion 4a: (2R)-2-15-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c(]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-
iloxifenil)propanoato de etilo
En un matraz de 2 l se introdujeron 48,45 g de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 2a) (141 mmol), 45,63 g de (2R)-2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3ab-(R)) (155 mmol) y 137,8 g de Cs2CO3 (423 mmol). Luego se anadieron 1,4 l de ferc-butanol y la mezcla se agito a 70°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Aproximadamente 1 l de disolvente se evaporo bajo presion reducida, luego se diluyo con agua, el pH se ajusto a un valor 8 con HCl 2M, y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 4a como una mezcla de diastereoisomeros. 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,67/8,66 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,43 (dm, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,08/7,06 (dm, 1H), 6,89 (m, 1H), 5,87/5,70 (dd, 1H), 5,60/5,55 (m, 1H), 4,23-4,08 (m, 2H), 3,80-3,48 (m, 2H), 3,52/3,49 (dd, 1H), 3,19/3,17 (dd, 1H), 2,09-1,49 (m, 6H), 1,15/1,10 (t, 3H).
HRMS calculada para C2sH26BrFN2O5S: 600,0730, hallada: 601,0809/601,0798 (M+H).
Preparacion 4b: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(pirazin-2-
ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo
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En un matraz de 50 ml se introdujeron 1,718 g de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 2a) (5,00 mmol), 1,512 g de (2R)-2-hidroxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo (Preparacion 3ac) (5,00 mmol) y 5,700 g de Cs2CO3 (17,5 mmol). Luego se anadieron 15 ml de ferc-butanol y la mezcla se agito a 70°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, el pH se ajusto a un valor entre 6 y 7 con HCl 2M, y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 4b.
MS: (M+H)+ = 609,0.
Preparacion 4c: (2R)-2-[5-bromo-6-(5-fluor-2-furM)tieno[2,3-c(]pirimidm-4-N]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2- iloxifenil)propanoato de etilo
En un matraz de 2 l se introdujeron 50,03 g de 5-bromo-4-cloro-6-(5-fluor-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 2b) (150 mmol), 44,15 g de (2R)-2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3ab-(R)) (150 mmol) y 146,6 g de Cs2CO3 (450 mmol). Luego se anadieron 1,5 l de ferc-butanol y la mezcla se agito a 70°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Aproximadamente 1 l de disolvente se evaporo, luego se diluyo con DCM y agua, el pH se ajusto a un valor 8 con HCl 2M, y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 4c como una mezcla de diastereoisomeros.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,63/8,62 (s, 1H), 7,44 (dm, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,19 (tm, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,80/5,68 (dd, 1H), 5,61/5,55 (t, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,78-3,40 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,00 25 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,68-1,37 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,14/1,11 (t, 3H).
HRMS calculada para C26H24BrFN2O6S: 590,0522, hallada: 591,0599 (M+H).
Preparacion 4d: (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furM)tieno[2,3-c/]pirimidm-4-N]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-Noxi-
fenil)propanoato de etilo
En un matraz de 1 l se introdujeron 36,87 g de 5-bromo-4-cloro-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 2c) (117 mmol), 37,83 g de (2R)-2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3ab-(R)) (129 mmol) y 98,00 g de Cs2CO3 (300 mmol). Luego se anadieron 400 ml de ferc-butanol y la mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y salmuera, y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 4d como una mezcla de diastereoisomeros.
MS: (M+H)+ = 609,0.
Preparacion 4e: (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-c/]pirimidm-4-N]oxi-3-(2-metoxifeml)propanoato de etilo
En un matraz de 25 ml se introdujeron 0,631 g de 5-bromo-4-cloro-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 2c) (2,00 mmol), 0,673 g de (2R)-2-hidroxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3ad) (3,00 mmol) y 0,195 g de Cs2CO3 (6,00 mmol). Luego se anadieron 10 ml de ferc-butanol y la mezcla se agito a 60°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y salmuera, y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 4e.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,60 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,22 (td, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,86 (td, 1H), 6,77 (dd, 1H), 5,64 (dd, 1H), 4,10 (q, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,87 (dd, 1H), 3,24 (dd, 1H), 1,10 (t, 3H).
Preparacion 4f: (2R)-2-[5-bromo-6-(5-cloro-2-furM)tieno[2,3-c/]pirimidm-4-il]oxi-3-[2-[(4-
metoxifenil)metoxi]fenil]propanoato de etilo
En un matraz de 250 ml se introdujeron 6,05 g de 5-bromo-4-cloro-6-(5-cloro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 2d) (17,3 mmol), 6,28 g de (2R)-2-hidroxi-3-[2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparacion 3ae) (19,0 mmol) y 19,7 g de Cs2CO3 (60,5 mmol). Luego se anadieron 60 ml de ferc-butanol y la mezcla se agito a 80°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio agua y
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MS: (M+H)+ = 643,0.
Preparacion 4g: (2R)-2-[5-bromo-6-(5-cloro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-[2-[[(2S)-
tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
En un matraz de 25 ml se introdujeron 0,315 g de 5-bromo-4-cloro-6-(5-cloro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 2d) (0,90 mmol), 0,267 g de (2R)-2-hidroxi-3-[2-[[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparacion 3af) (0,90 mmol) y 0,977 g de Cs2CO3 (3,00 mmol). Luego se anadieron 5 ml de terc- butanol y la mezcla se agito a 65°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio agua, el pH se ajusto a un valor 8 con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 4g.
MS: (M+H)+ = 607,0.
Preparacion 4h: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluor-3-metoxifeml)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo
En un matraz de 25 ml se introdujeron 24,00 g de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluor-3-metoxifenil)tieno[2,3- d]pirimidina (Preparacion 2e) (64,0 mmol), 22,69 g de (2R)-2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-
iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3ab-(R)) (77,0 mmol) y 62,8 g de Cs2CO3 (63,0 mmol). Luego se anadieron 150 ml de terc-butanol y la mezcla se agito a 70°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio agua y se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 4h como una mezcla de diastereoisomeros.
MS: (M+H)+ = 631,0.
Preparacion 4i: (2R)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidm-4-il)oxi-3-feml-propanoato de metilo
En un matraz de 50 ml se introdujeron 5,00 g de 4-cloro-6-etil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1d) (15,4 mmol), 3,47 g de (2R)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 3ag) (19,3 mmol) y 6,28 g de Cs2COa (19,3 mmol). Luego se anadieron 15 ml de DMSO y la mezcla se agito a 60°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se vertio sobre hielo, el pH se ajusto a 4 con HCl 2M y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 4i.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8,48 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,23 (m, 1H), 5,75 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,44-3,40 (m, 2H), 2,93 (q, 2H), 1,33 (t, 3H).
Preparacion 4j: (2R)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-c(]pirimidm-4-il)oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-
iloxifenil)propanoato de etilo
En un matraz de 100 ml se introdujeron 3,25 g de 4-cloro-6-etil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1d) (10,0 mmol), 3,24 g de (2R)-2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3ab- (R)) (11,0 mmol) y 9,77 g de Cs2CO3 (30,0 mmol). Luego se anadieron 50 ml de terc-butanol y la mezcla se agito a 70°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio salmuera y se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 4j como una mezcla de diastereoisomeros.
MS: (M+H)+ = 583,0.
Preparacion 4k: (2R)-2-(5-yodo-6-prop-1-imltieno[2,3-d]pirimidm-4-il)oxi-3-(2-metoxifeml)propanoato de etilo
En un matraz de 25 ml se introdujeron 0,669 g de 4-cloro-5-yodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 2f) (2,00 mmol), 0,673 g de (2R)-2-hidroxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3ad) (3,00 mmol) y 1,955 g de Cs2CO3 (6,00 mmol). Luego se anadieron 10 ml de terc-butanol y la mezcla se agito a 60°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se diluyo con
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salmuera, y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 4k.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,52 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,89-6,84 (m, 2H), 5,78 (dd, 1H), 4,235 4,12 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,49 (dd, 1H), 3,39 (dd, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,18 (t, 3H).
MS: (M+H)+ = 523,0.
Preparacion 4l: (2R)-2-(5-yodo-6-prop-1-imltieno[2,3-d]pirimidm-4-il)oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-
iloxifenil)propanoato de etilo
En un matraz de 500 ml se introdujeron 8,92 g de 4-cloro-5-yodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidina 10 (Preparacion 2f) (26,7 mmol), 8,83 g de (2R)-2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3ab-(R)) (30,0 mmol) y 29,3 g de Cs2CO3 (90,0 mmol). Luego se anadieron 300 ml de terc- butanol y la mezcla se agito a 65°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio salmuera y se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash 15 utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 4l como una mezcla de diastereoisomeros.
MS: (M+H)+ = 593,0
Preparacion 4m: acido 2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidm-4-il)oxi-3-feml-propanoico
500 mg de acido (2R)-2-hidroxi-3-fenilpropanoico (2,77 mmol) se disolvieron en 3 ml de DMF seco. Despues 20 se anadieron 133 mg de hidruro de sodio (3,32 mmol, al 60% en aceite mineral) y la mezcla se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente. Esta se anadio gota a gota a una solucion de 650 mg de 4-cloro-6-etil-5- yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1d) (2,00 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla se agito durante 1 hora. Luego se anadieron 2,5 ml de una disolucion de NaOH al 10% y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos. La mezcla se diluyo con agua y se lavo con Et2O. La fase acuosa se acidifico y el precipitado 25 amarillo se filtro y se seco para obtener la Preparacion 4m.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,29 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 5,62 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 3,29 (dd, 1H), 2,91 (q, 2H), 1,26 (t, 3H).
HRMS calculada para C17H15IN2O3S: 453,9848, hallada: 454,9918 (M+H).
Preparacion 4n: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofeml)tieno[2,3-c(]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-
30 metoxifenil)propanoato de etilo
En un matraz de 25 ml se introdujeron 687 mg de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 2a) (2,00 mmol), 673 mg de (2R)-2-hidroxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3ad) (3,00 mmol) y 1,955 g de Cs2CO3 (6,00 mmol). Luego se anadieron 10 ml de terc-butanol y la mezcla se agito a 60°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se diluyo con 35 salmuera y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 4n.
MS: (M+H)+ = 531,0.
Preparacion 4o: (2R)-2-[5-bromo-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3-c(]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2- 40 iloxifenil)propanoato de etilo
En un matraz de 250 ml se introdujeron 6,0 g de 5-bromo-4-cloro-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 2g) (16,59 mmol), 5,97 g de (2R)-2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3ab-(ft))(18,25 mmol) y 18,93 g de Cs2CO3 (58,1 mmol). Luego se anadieron 100 ml de terc- butanol y la mezcla se agito a 60°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. 45 Aproximadamente 50 ml de disolvente se evaporaron bajo presion reducida, luego se diluyo con agua, el pH se ajusto a un valor 8 con HCl 2M, y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 4o como una mezcla de diastereoisomeros.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8,69 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 5,82/5,70 (dd, 1H), 5,62/5,56 (t, 1H), 4,22-4,08 (m, 2H), 3,75/3,65 (td, 1H), 3,61-3,45 (m, 2H), 3,20/3,16 (d, 1H), 2,10-1,48 (m, 6H), 1,1711,14 (t, 3H).
Preparacion 4p: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofeml)tieno[2,3-c/]pirimidm-4-il]oxi-3-[2-[[(2R)-
5 tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
4,12 g de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 2a) (12,0 mmol) y 3,80 g de (2R)-2-hidroxi-3-[2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparacion 3bj) (12,9 mmol) se disolvieron en 30 ml de ferc-butanol, luego se anadieron 13,03 g de CS2CO3 (40,0 mmol) y la mezcla se agito a 65°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se vertio sobre agua helada, el pH 10 se ajusto a un valor 6 con HCl 2M, y se filtro y lavo con agua para obtener la Preparacion 4p.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,67 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,21 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 5,71 (dd, 1H), 4,20-4,09 (m, 3H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,69-3,64 (m, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,04-1,78 (m, 4H), 1,12 (t, 3H).
Preparacion 4q: (2R)-2-(6-etil-5-yodo-tieno[2,3-c(]pirimidm-4-il)oxi-3-(2-metoxifeml)propanoato de etilo
15 2,809 g de 4-cloro-6-etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1d) (8,92 mmol), 1,00 g de (2R)-2-hidroxi-
3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3ad) (4,46 mmol) y 1,598 g de Cs2CO3 (4,91 mmol) se disolvieron en 5 ml de DMSO seco y se calentaron a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se diluyo con agua, el pH se ajusto a un valor 7 con HCl 2M, y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida, 20 y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 4q.
MS: (M+H)+ = 513,0.
Preparacion 4r: (2S)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidm-4-il)oxi-3-(2-metoxifeml)propanoato de etilo
2,809 g de 4-cloro-6-etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1d) (8,92 mmol), 1,00 g de (2S)-2-hidroxi- 25 3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3bi) (4,46 mmol) y 1,598 g de Cs2CO3 (4,91 mmol) se disolvieron en 5 ml de DMSO seco y se calentaron a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con agua, el pH se ajusto a un valor 7 con HCl 2M, y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida, y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la 30 Preparacion 4r.
MS: (M+H)+ = 513,0.
Preparacion 4s: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofeml)tieno[2,3-c(]pirimidm-4-il]oxi-3-[2-(2,2,2-
trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo
5,39 g de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 2a) (15,7 mmol) y 5,50 g de 35 (2R)-2-hidroxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo (Preparacion 3bl) (18,8 mmol) se disolvieron
en 60 ml de ferc-butanol, luego se anadieron 15,32 g de Cs2CO3 (47,0 mmol) y la mezcla se agito a 60°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se vertio sobre agua helada, el pH se ajusto a un valor 6 con HCl 2M, y se filtro y se lavo con agua para obtener la Preparacion 4s.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8,53 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,27-7,16 (m, 3H), 6,97 (t, 1H), 6,82 (d, 40 1H), 5,75 (dd, 1H), 4,45-4,38 (m, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,55 (dd, 1H), 3,33 (dd, 1H), 1,24 (t, 3H).
Preparacion 4t: (2R)-2-[5-bromo-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2- iloxifenil)propanoato de etilo
En un matraz de 250 ml se introdujeron 6,00 g de la Preparacion 2h (16,59 mmol), 5,97 g de la Preparacion 3ab-(R) (18,25 mmol) y 18,93 g de Cs2CO3 (58,1 mmol). Despues se anadieron 100 ml de ferc-butanol y la 45 mezcla se agito a 60°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Aproximadamente 50 ml de disolvente se evaporaron bajo presion reducida, luego se diluyo con agua, el pH se ajusto a un valor 8 con HCl 2M, y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 4t como una mezcla de 50 diastereoisomeros.
HRMS calculada para C28H25BrF2^O5S: 618,0636; hallada: 619,0695 (M+H).
Preparacion 4u: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenN)tieno[2,3-c(]pirimidm-4-N]oxi-3-[2-[[2-(2-
fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
1,718 g (5 mmol) de la Preparacion 2a y 2,18 g (6 mmol) de la Preparacion 3bq se disolvieron en 50 ml de 5 dioxano y despues se anadieron 4,887 g de CS2CO3 (15 mmol). La mezcla se agito a 70°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con agua, el pH se ajusto a un valor 7 con HCl 2M, y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 4u.
10 MS: (M+H)+ = 702,6, (M+2H)2+ = 351,0.
Preparacion 4v: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenN)tieno[2,3-c(]pirimidm-4-N]oxi-3-[2-[[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
En un matraz se introdujeron 20,0 g de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 2a) (58,2 mmol), 23,77 g de (2R)-2-hidroxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo 15 (Preparacion 3bs) (58,2 mmol) y 56,89 g de Cs2CO3 (174,6 mmol), despues se anadieron 250 ml de THF
absoluto y la mezcla se agito a 70°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de
reaccion se diluyo con agua y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando diclorometano y metanol como eluyentes para obtener la Preparacion 4v.
20 MS: (M+H)+ = 715,0, 717,2.
Preparacion 4w: (2S)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenN)tieno[2,3-c(]pirimidm-4-N]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-
iloxifenil)propanoato de etilo
En un matraz de 2 l se introdujeron 48,45 g de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 2a) (141 mmol), 45,63 g de (2S)-2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo 25 (Preparacion 3ab-(S)) (155 mmol) y 137,8 g de Cs2CO3 (423 mmol). Despues se anadieron 1,4 L de terc-
butanol y la mezcla se agito a 70°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion.
Aproximadamente 1 l de disolvente se evaporo bajo presion reducida, luego se diluyo con agua, el pH se ajusto a un valor 8 con HCl 2M, y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante 30 cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 4w como una
mezcla de diastereoisomeros.
MS: (M+H) = 601,2.
Preparacion 5a: 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
Etapa A: (4-bromo-2-clorofenoxi)trimetilsilano
35 20,8 g de 4-bromo-2-clorofenol (100 mmol) se disolvieron en 150 ml de THF seco y despues se anadieron
24,2 g de HMDS (150 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 85°C bajo atmosfera de argon durante 1,5 horas y despues se concentro bajo presion reducida, con lo que se obtuvo el producto, que se utilizo sin ninguna purificacion adicional.
1H RMN (200 MHz, CDCh): 7,49 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 0,26 (s, 9H).
40 Etapa B: 4-bromo-2-cloro-3-metilfenol
A una solucion de 12,1 g de DIPA seco (120 mmol) en 250 ml de THF seco a -78°C se le anadieron gota a gota 48 ml de solucion "BuLi en hexanos (2,5M, 120 mmol) bajo atmosfera de argon. La mezcla se agito durante 30 minutos a la misma temperatura y luego se anadieron gota a gota 28,0 g de (4-bromo-2- clorofenoxi)-trimetilsilano (100 mmol). Despues de 2,5 horas se anadieron gota a gota 21,3 g de Mel (150 45 mmol) y luego se retiro el bano de enfriamiento, y la solucion se agito a lo largo de la noche. La reaccion se extinguio con 100 ml de una disolucion de NH4OH y 200 ml de una disolucion de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. La masa oscura resultante se sometio a reflujo varias veces con hexano puro (alfcuotas de 150-150 ml) y se decanto dejando una brea oscura. Las fases organicas combinadas se concentraron bajo presion reducida, con lo que se obtuvieron 50 19,0 g de producto crudo, que se utilizo sin ninguna purificacion adicional.
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1H RMN (200 MHz, CDCI3): 7,32 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 2,49 (s, 3H).
Etapa C: (4-bromo-2-cloro-3-metilfenoxi)trimetilsilano
A una solucion de 19,0 g de 4-bromo-2-cloro-3-metilfenol (86,0 mmol) en 150 ml de THF seco se le anadieron
20,8 g de HMDS (129 mmol). La mezcla se agito a 85°C bajo un globo de argon durante 1,5 horas y despues 5 se concentro bajo presion reducida. El producto obtenido se utilizo sin ninguna purificacion adicional.
1H RMN (200 MHz, CDCh): 7,30 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 2,50 (s, 3H), 0,28 (s, 9H).
Etapa D: 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
Una solucion de 25,2 g de (4-bromo-2-cloro-3-metilfenoxi)trimetilsilano (86,0 mmol) en 250 ml de THF se enfrio a -78°C bajo argon y despues se anadieron gota a gota 38 ml de "BuLi en hexanos (2,5 M, 94,6 mmol). 10 Cinco minutos despues se anadieron gota a gota 19,2 g de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (103 mmol). El bano de enfriamiento se retiro y se dejo que la mezcla se calentara lentamente a temperatura ambiente. Despues, la mezcla se anadio a 200 ml de solucion de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se concentraron bajo presion reducida y se pasaron a traves de un tampon de gel de sflice utilizando hexano y EtOAc como eluyentes. El producto crudo se recristalizo a partir 15 de una mezcla de EtOAc y hexano para obtener la Preparacion 5a.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10,40 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,27 (s, 12H).
Preparacion 5b: 1-12-[2-doro-3-metM-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenoxi]etM]-4-
metilpiperazina
10.0 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (37,2 mmol), 8,7 g 20 de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (60,3 mmol) y 15,8 g de PPh3 (60,3 mmol) se disolvieron en 100 ml de
tolueno seco y despues se anadieron gota a gota 27 ml de azodicarboxilato de dietilo (60,3 mmol, solucion al 40% en tolueno). La mezcla se agito a 50°C bajo argon durante 1,5 horas. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y se anadieron 100 ml de Et2O. Los cristales blancos precipitados se filtraron y se lavaron con Et2O. El filtrado se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante
25 cromatograffa flash utilizando CHCh y MeOH como eluyentes. El aceite de color marron claro resultante se
cristalizo a partir de hexano para obtener la Preparacion 5b en forma de un solido de color hueso. 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 7,56 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,50 (br s, 4H), 2,29 (br s, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,29 (s, 12H).
Preparacion 5c: [2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]triisopropilsilano
30 Etapa A: (4-bromo-2-clorofenoxi)triisopropilsilano
200 g de 4-bromo-2-clorofenol (0,97 mol) y 126 ml de TIPSCl (1,18 mol) se disolvieron en 1,6 l de DCM. Despues se anadieron 167 g de imidazol (2,45 mol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se disolvio en 1,5 l de EtOAc. La mezcla se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion 35 reducida. La impureza de hidroxido de triisopropilsililo se retiro por destilacion (120°C a 0,01 mmHg). El
residuo se filtro a traves de un pequeno tampon de sflice con hexano y se concentro bajo presion reducida. El producto (aceite incoloro) se utilizo en la siguiente etapa sin ninguna purificacion adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 7,49 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 1,31 (septete, 3H), 1,14 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 40 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M+]).
Etapa B: (4-bmmo-2-dom-3-meWfenoxi)triisopmpilsilano
76.0 ml de DIPA seco (0,54 mol) se disolvieron en 1,2 l de THF seco bajo atmosfera de argon y despues se anadieron gota a gota 51,2 ml de solucion de "BuLi (10M en hexanos, 0,512 mol) a -78°C. La mezcla se agito durante 45 minutos a la misma temperatura. Despues se anadieron gota a gota 178 g de (4-bromo-2-
45 clorofenoxi)-triisopropilsilano (0,488 mol) a -78°C y la suspension blanca se agito durante 8 horas. Luego se anadieron 36,5 ml de Mel (0,586 mmol) a esta temperatura y la mezcla de reaccion se agito a lo largo de la noche sin ningun enfriamiento adicional. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en 1,5 l de EtOAc, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro
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1H RMN (400 MHz, CDCla): 7,30 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,32 (septete, 3H), 1,14 (d, 18H).
Etapa C: [2-doro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropilsilano
178 g de (4-bromo-2-cloro-3-metilfenoxi)triisopropilsilano (0,472 mol) se disolvieron en 1,4 l de THF seco bajo atmosfera de argon y despues se anadieron gota a gota 52 ml de solucion de nBuLi (10M en hexanos, 0,52 mol) a -78°C. La mezcla se agito durante 5 minutos a esta temperature. Despues se anadieron 116 ml de 2- isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,569 mol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en 1,5 L de EtOAc, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. La impureza de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano se elimino por destilacion (80°C a 0,01 mmHg). El producto crudo se trituro en MeOH, con lo que se obtuvo la Preparacion 5c en forma de un solido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,53 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,34 (s, 12H), 1,32 (m, 3H), 1,12 (d, 18H).
Preparacion 5d: 2-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
5,371 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (20,0 mmol) y 15,74 g de PPh3 (60,0 mmol) se disolvieron en 50 ml de MeOH seco bajo N2. Despues se anadieron 13,82 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (60,0 mmol) y la mezcla se agito a 50°C durante 2 horas. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 5d.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,59 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,29 (s, 12H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 77 (21), 82 (100), 225 (29), 267 (18), 282 (32, [M]+), 284 (11, [M]+).
Preparacion 5e: [2-cloro-3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]triisopropilsilano
Etapa A: (4-bromo-2-dom-3-etilfenoxi)triisopropilsilano
7.07 g de (4-bromo-2-clorofenoxi)triisopropilsilano (19,4 mmol, vease la Etapa A en la Preparacion 5c) se disolvieron en 60 ml de THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 11,7 ml de LDA (23,3 mmol en THF 2M, EtPh) y la mezcla se agito durante 1 hora. Despues se anadieron 4,23 g de yoduro de etilo (38,9 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con una disolucion saturada de NH4Cl, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano como eluyente para obtener una mezcla de producto y material de partida. Estos se separaron mediante cromatograffa en fase inversa utilizando MeCN puro como eluyente.
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (15), 93 (65), 121 (26), 161 (15), 183 (13), 263 (10), 279 (14), 347 (71), 349 (100), 351 (28), 390 (1, [M+]), 392 (1, [M+]).
Etapa B: [2-doro-3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropilsilano
1.08 g de (4-bromo-2-cloro-3-etilfenoxi)triisopropilsilano (2,76 mmol) se disolvieron en 20 ml de THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 1,9 ml de nBuLi (3,03 mmol en hexanos 1,6M) y la mezcla se agito durante 5 minutos. Despues se anadieron 1,02 ml de 2-isopropoxi-
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,00 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con una disolucion saturada de NH4Cl, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 5e.
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 55 (25), 83 (100), 93 (50), 225 (14), 295 (9), 395 (67), 397 (26).
Preparacion 5f: 1-[2-[2-cloro-3-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-
metilpiperazina
Etapa A: 1-[2-(4-bromo-3-fluorofenoxi)etil]-4-metiliperazina
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1,91 g de 4-bromo-3-fluorofenol (10,0 mmol), 1,73 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (12,0 mmol) y 5,00 g de PPh3 inmovilizado (15,0 mmol) se disolvieron en 30 ml de tolueno seco bajo N2. Despues se anadieron 2,99 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (13,0 mmol) y la mezcla se agito a 50°C durante 6 horas. Luego se filtro y el filtrado se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener 1-[2-(4-bromo-3-fluorofenoxi)etil]-4-metilpiperazina.
MS (M+H): 317,2.
Etapa B: 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3-fluorofenoxi)etil]-4-metilpiperazina
2,35 g de 1-[2-(4-bromo-3-fluorofenoxi)etil]-4-metilpiperazina (7,41 mmol) se disolvieron en 40 ml de THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 7,2 ml de LDA (14,4 mmol en THF 2M, EtPh) y la mezcla se agito durante 1 hora. Despues se anadieron 2,10 g de 1,1,1,2,2,2- hexacloroetano (8,89 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con salmuera, se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3-fluorofenoxi)etil]-4-metilpiperazina.
MS (M+H): 351,0.
Etapa C: 1-[2-[2-doro-3-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metilpiperazina
1,94 g de 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3-fluorofenoxi)etil]-4-metilpiperazina (5,50 mmol) se disolvieron en 25 ml de THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 4,2 ml de "BuLi (6,60 mmol en hexanos 1,6M) y la mezcla se agito durante 5 minutos. Despues se anadieron 2,04 ml de 2- isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (10,0 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con salmuera, se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 5f.
MS (M+H): 399,2.
Preparacion 5g: 2-fluor-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
Etapa A: (4-bromo-2-fluorofenoxi)triisopropilsilano
3,82 g de 4-bromo-2-fluorofenol (20,0 mmol) se disolvieron en 50 ml de DCM. Despues se anadieron 5,14 ml de TIPSCI (24,0 mmol) y 2,72 g de imidazol (40,0 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano como eluyente para obtener (4-bromo-2-fluorofenoxi)-triisopropilsilano.
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (35), 77 (100), 105 (44), 153 (43), 182 (25), 233 (75), 235 (75), 261 (9), 263 (9), 303 (17), 305 (17), 346 (3, [M+]), 348 (3, [M+]).
Etapa B: (4-bromo-2 fluor-3-metilfenoxi)triisopropilsilano
6,50 g de (4-bromo-2-fluorofenoxi)triisopropilsilano (18,7 mmol) se disolvieron en 60 ml de THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 11,2 ml de LDA (22,5 mmol en THF 2M, EtPh) y la mezcla se agito durante 1 hora. Despues se anadieron 2,3 ml de Mel (37,4 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con una disolucion saturada de NH4Cl, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano como eluyente para obtener (4- bromo-2-fluoro-3-metilfenoxi)triisopropilsilano.
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (21), 77 (100), 61 (105), 167 (52), 196 (43), 247 (60), 249 (59), 275 (25), 277 (25), 317 (14), 319 (14), 360 (5, [M+]), 362 (5, [M+]).
Etapa C: [2-fluor-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropilsilano
6,61 g de (4-bromo-2-fluor-3-metilfenoxi)triisopropilsilano (18,3 mmol) se disolvieron en 80 ml de THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 13,8 ml de nBuLi (22,0 mmol en hexanos 1,6M) y la mezcla se agito durante 10 minutos. Despues se anadieron 5,6 ml de 2- isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (27,4 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con una disolucion saturada de NH4Cl, se extrajo con Et2O, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante
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MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 77 (39), 83 (100), 195 (26), 223 (20), 241 (10), 323 (4), 365 (4).
5 Etapa D: 2-fluor-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
6,00 g de [2-fluor-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropilsilano (14,7 mmol) se disolvieron en 20 ml de THF. Luego se anadieron 16,2 ml de TBAF (16,2 mmol) en THF 1M) y la mezcla se agito durante 10 minutos. Despues se diluyo con EtOAc y Et2O, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa 10 flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 5g.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,09 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 2,36 (d, 3H), 1,27 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 152 (100), 166 (18), 195 (21), 237 (18), 252 (19, [M+]).
Preparacion 5h: 1-metil-4-[2-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]piperazina
Etapa A: 1-[2-(3-bromo-4-metilfenoxi)etil]-4-metilpiperazina
15 0,50 g de 3-bromo-4-metilfenol (2,67 mmol), 0,46 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (3,21 mmol) y 0,84 g de
PPh3 (3,21 mmol) se disolvieron en 10 ml de THF seco bajo N2. Luego se anadieron 1,47 ml de azodicarboxilato de dietilo (3,21 mmol, 40% en tolueno) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa en fase inversa utilizando una solucion acuosa de TFA al 0,1% y MeCN como eluyentes para obtener 1-[2-(3-bromo-4- 20 metilfenoxi)etil]-4-metilpiperazina.
MS (M+H): 313,1.
Etapa B: 1-metil-4-[2-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-etil]piperazina
1,70 g de 1-[2-(3-bromo-4-metilfenoxi)etil]-4-metilpiperazina (5,43 mmol), 1,52 g de 4,4,5,5-tetrametil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (5,97 mmol), 395 mg de PdCl2 X dppf (0,54 25 mmol) y 1,60 g de KOAc (16,3 mmol) se disolvieron en 20 ml de DMF seco bajo N2. La mezcla se agito a 85°C durante 5 horas. Luego se filtro a traves de celite, se diluyo con Et2O, se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. Despues se anadio heptano, las impurezas solidas se filtraron y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se utilizo como Preparacion 5h sin ninguna purificacion adicional.
30 MS (M+H): 361,2.
Preparacion 5i: 2-(3-cloro-5-fluor-4-metoxi-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Etapa A: 1-bromo-3-doro-5-fluor-4-metoxi-2-metilbenceno
13,01 g de 3-cloro-1-fluor-2-metoxi-4-metilbenceno (74,5 mmol) se disolvieron en 200 ml de AcOH. Luego se anadieron 4,1 ml de bromo (80,0 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente. Para completar la 35 conversion se requirieron otros 6 ml de bromo. Despues, la mezcla se vertio sobre agua helada, el pH se
ajusto con cuidado a 8 con KOH solido y K2CO3, y luego se anadio una disolucion saturada de Na2S2O3 hasta que desaparecio el color marron del bromo. Despues se extrajo con Et2O. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y luego con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida para obtener 1-bromo-3-cloro-5-fluor-4-metoxi-2-metilbenceno.
40 1H RMN (400 MHz, CDCla): 7,29 (d, 1H), 3,95 (d, 3H), 2,47 (d, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 75 (26), 95 (42), 107 (25), 130 (96), 132 (35), 237 (57), 239 (74), 252 (77, [M+]), 254 (100, [M+]), 256 (23, [M+]).
Etapa B: 2-(3-cloro-5-fluor-4-metoxi-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
761 mg de 1-bromo-3-cloro-5-fluor-4-metoxi-2-metilbenceno (3,0 mmol) se disolvieron en 15 ml de THF seco 45 bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 2,1 ml de nBuLi (3,3 mmol
en hexanos 1,6M) y la mezcla se agito durante 10 minutos. Despues se anadieron 0,69 ml de 2-isopropoxi-
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,4 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con una disolucion saturada de NH4Cl, se extrajo con DCM, se seco sobre
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Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 5i.
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 200 (100), 201 (57), 243 (52), 285 (26), 300 (35, [M+]), 302 (11, [M+]).
5 Preparacion 5j: 1-[3-doro-2-metoxi-4-metN-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenM]-4-
metilpiperazina
Etapa A: 1-(5-bromo-3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metilpiperazina
1,27 g de 1-bromo-3-cloro-5-fluor-4-metoxi-2-metilbenceno (5,00 mmol, vease la Etapa A de la Preparacion 5i) se disolvieron en 15 ml de THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Por 10 separado, 0,58 ml de 1-metilpiperazina (5,25 mmol) se disolvieron tambien en 15 ml de THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a 0°C con agua helada. Luego se anadieron 3,3 ml de nBuLi (5,25 mmol en hexanos 1,6M) y la mezcla se agito durante 10 minutos, y despues se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Esta ultima mezcla se transfirio a la solucion de 1-bromo-3-cloro-5-fluor-4-metoxi-2-metilbenceno en THF y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Despues se anadieron agua y salmuera y la mezcla se extrajo 15 con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida.
El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
MS (M+H): 333,0.
Etapa B: 1-[3-cloro-2-metoxi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-4-metilpiperazina
20 334 mg de 1-(5-bromo-3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-4-metilpiperazina (1,00 mmol) se disolvieron en 10 ml de
THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 0,66 ml de nBuLi (1,05 mmol en hexanos 1,6M) y la mezcla se agito durante 15 minutos. Despues se anadieron 0,25 ml de 2- isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,20 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con salmuera, se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se 25 filtro y se concentro bajo presion reducida, y se utilizo como Preparacion 5j sin ninguna purificacion adicional.
MS (M+H): 381,2.
Preparacion 5k: 2-cloro-6-metoxi-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
Etapa A: 4-bromo-2-metoxi-5-metilfenol
1,38 g de 2-metoxi-5-metilfenol (10,0 mmol) se disolvieron en 20 ml de THF. Luego se anadieron 1,87 g de 30 NBS (10,5 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-bromo-2-metoxi-5-metilfenol.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 7,00 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 51 (44), 65 (40), 94 (88), 137 (22), 173 (29), 175 (30), 201 35 (83), 203 (78), 216 (100, [M+]), 218 (96, [M+]).
Etapa B: 4-bromo-2-cloro-6-metoxi-3-metilfenol
1,09 g de 4-bromo-2-metoxi-5-metilfenol (5,00 mmol) se disolvieron en 20 ml de THF. Luego se anadieron 701 mg de NCS (5,25 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 dfa. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa en fase inversa utilizando una solucion 40 acuosa de tFa al 0,1% y MeCN como eluyentes para obtener 4-bromo-2-cloro-6-metoxi-3-metilfenol. 1
1H RMN (400 MHz, CDCla): 6,98 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (37), 128 (53), 171 (42), 209 (26), 237 (67), 250 (77, [M+]), 252 (100, [M+]), 254 (24, [M+]).
Etapa C: (4-bromo-2-cloro-6-metoxi-3-metilfenoxi)triisopropilsilano
45 772 mg de 4-bromo-2-cloro-6-metoxi-3-metilfenol (3,07 mmol) y 788 ml de TIPSCl (3,68 mmol) se disolvieron
en 10 ml de DCM. Luego se anadieron 418 mg de imidazol (6,14 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente a lo largo de la noche. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante
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1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6,95 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,30 (septete, 3H), 1,10 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 59 (19), 183 (15), 279 (27), 308 (13), 348 (76), 350 (100), 352 (28), 363 (66), 365 (89), 367 (24).
Etapa D: [2-doro-6-metoxi-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]triisopropilsilano
3.07 mmol de (4-bromo-2-cloro-6-metoxi-3-metilfenoxi)triisopropilsilano se disolvieron en 20 ml de THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 2,1 ml de "BuLi (3,40 mmol en hexanos 1,6M) y la mezcla se agito durante 5 minutos. Despues se anadieron 820 ml de 2-isopropoxi-
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,00 mmol, disuelto en 5 ml de THF seco) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con una disolucion saturada de NH4Cl, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener [2-cloro-6- metoxi-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]triisopropilsilano.
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 225 (14), 254 (10), 296 (13), 396 (67), 398 (26), 411 (100), 413 (39).
Etapa E: 2-cloro-6-metoxi-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
3.07 mmol de [2-cloro-6-metoxi-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]triisopropilsilano se disolvieron en 5 ml de THF. Luego se anadieron 3,5 ml de TBAF (3,50 mmol en THF 1M) y la mezcla se agito durante 10 minutos. Despues se diluyo con EtOAc, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 5k.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,71 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,28 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 183 (23), 198 (100), 199 (52), 223 (13), 241 (9), 283 (6), 298 (51, [M+]), 300 (17, [M+]).
Preparacion 5l: 2-cloro-3,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
Etapa A: (4-bromo-2-cloro-6-metilfenoxi)triisopropilsilano
5,00 g de 4-bromo-2-cloro-6-metilfenol (22,6 mmol) y 5,80 ml de TIPSCI (27,1 mmol) se disolvieron en 50 ml de DCM. Luego se anadieron 3,07 g de imidazol (45,1 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente a lo largo de la noche. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano como eluyente para obtener (4-bromo-2-cloro-6-metilfenoxi)triisopropilsilano.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 7,31 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,39 (septete, 3H), 1,13 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 93 (33), 183 (30), 307 (14), 333 (87), 335 (100), 337 (30).
Etapa B: (4-bromo-2-cloro-3,6-dimetilfenoxi)triisopropilsilano
6,70 g de (4-bromo-2-cloro-6-metilfenoxi)triisopropilsilano (17,7 mmol) se disolvieron en 80 ml de THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 10,6 ml de LDA (21,2 mmol en THF 2M, EtPh) y la mezcla se agito durante 1 hora. Despues se anadieron 2,2 ml de MeI (35,4 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con una disolucion saturada de NH4Cl, se extrajo con Et2O, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano como eluyente. El material de partida que no habfa reaccionado se separo mediante cromatograffa en fase inversa utilizando MeCN como eluyente para obtener (4-bromo-2-cloro-3,6-dimetil-fenoxi)triisopropilsilano. 1
1H RMN (400 MHz, CDCla): 7,23 (s, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,40 (septete, 3H), 1,13 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 93 (23), 146 (17), 197 (26), 347 (76), 349 (100), 351 (27).
Etapa C: [2-cloro-3,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropilsilano
1,18 g de (4-bromo-2-cloro-3,6-dimetilfenoxi)triisopropilsilano (3,00 mmol) se disolvieron en 15 ml de THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 2,25 ml de "BuLi (3,60 mmol en hexanos 1,6M) y la mezcla se agito durante 15 minutos. Despues se anadieron 1,02 ml de 2- isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (5,00 mmol)) y se dejo que la mezcla se calentara a
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temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con una disolucion saturada de NH4CI, se extrajo con Et2O, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener [2-cloro-3,6-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropilsilano.
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 83 (100), 101 (30), 225 (14), 395 (54), 397 (21).
Etapa D: 2-cloro-3,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
968 mg de [2-cloro-3,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]triisopropilsilano (2,20 mmol) se disolvieron en 10 ml de THF. Luego se anadieron 2,4 ml de TBAF (2,40 mmol en THF 1M) y la mezcla se agito durante 5 minutos. Despues se diluyo con Et2O y EtOAc, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 5l.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 7,48 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 91 (14), 147 (22), 182 (100), 183 (61), 225 (43), 267 (14), 282 (26, [M+]), 284 (9, [M+]).
Preparacion 5m: 2-cloro-6-fluor-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
Etapa A: 4-bromo-2-cloro-6-fluor-3-metilfenol
3.21 g de 2-cloro-6-fluor-3-metilfenol (20,0 mmol) se disolvieron en 60 ml de THF. Luego se anadieron 3,74 g de NBS (21,0 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-bromo-2- cloro-6-fluor-3-metilfenol.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 7,25 (d, 1H), 5,63 (s, 1H), 2,44 (d, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 75 (37), 95 (36), 159 (100), 161 (31), 238 (47, [M+]), 240 (61, [M+]), 242 (15, [M+]).
Etapa B: (4-bromo-2-cloro-6-fluor-3-metilfenoxi)triisopropilsilano
4,06 g de 4-bromo-2-cloro-6-fluor-3-metilfenol (19,9 mmol) y 4,35 ml de TIPSCl (20,3 mmol) se disolvieron en 50 ml de DCM. Luego se anadieron 2,31 g de imidazol (33,9 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano como eluyente para obtener (4-bromo-2-cloro-6-fluor-3-metilfenoxi)triisopropilsilano.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 7,21 (d, 1H), 2,45 (d, 3H), 1,32 (septete, 3H), 1,10 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 77 (100), 97 (37), 187 (22), 215 (58), 267 (42), 269 (54), 311 (13), 351 (32), 353 (43).
Etapa C: [2-doro-6-fluor-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]triisopropilsilano
6.22 g de (4-bromo-2-cloro-6-fluor-3-metilfenoxi)triisopropilsilano (15,7 mmol) se disolvieron en 65 ml de THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 11,8 ml de "BuLi (18,9 mmol en hexanos 1,6M) y la mezcla se agito durante 30 minutos. Despues se anadieron 5,34 ml de 2- isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (26,2 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con una disolucion saturada de NH4Cl, se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener [2-cloro-6-fluor-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]triisopropil-silano. 1
1H RMN (400 MHz, CDCh): 7,37 (d, 1H), 2,54 (d, 3H), 1,33 (m, 15H), 1,10 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 83 (100), 101 (18), 275 (8), 399 (7).
Etapa D: 2-cloro-6-fluor-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
5,18 g de [2-cloro-6-fluor-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]triisopropilsilano (11,7 mmol) se disolvieron en 15 ml de THF. Luego se anadieron 12,9 ml de TBAF (12,9 mmol en THF 1M) y la mezcla se agito durante 5 minutos. Despues se diluyo con EtOAc, se lavo con solucion de HCl pH 5, agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 5m.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7,45 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 2,56 (d, 3H), 1,34 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 59 (30), 85 (17), 151 (23), 186 (100), 187 (63), 229 (49), 272 (25), 286 (22, [M+]), 288 (7, [M+]).
Preparacion 5n: 3-(2-doro-3-metM-4-{4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenM]-W,W-dimetN-
5 propano-1-amina
Etapa A: 1-bromo-3-cloro-4-yodo-2-metilbenceno
7,93 g de 4-bromo-2-cloro-1-yodobenceno (25,0 mmol) se disolvieron en 300 ml de THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 13,8 ml de LDA (27,5 mmol en THF 2M, EtPh) y la mezcla se agito durante 75 minutos. Despues se anadieron 3,1 ml de Mel (50,0 mmol) y se 10 dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con una disolucion saturada
de NH4C la mayor parte de los componentes volatiles se evaporo bajo presion reducida. Despues se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano como eluyente para obtener 1-bromo-3-cloro-4-yodo-2- metilbenceno.
15 1H RMN (400 MHz, CDCla); 7,55 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 2,62 (s, 3H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (27), 89 (47), 124 (35), 251 (43), 330 (81, [M+]), 332 (100, [M+]), 334 (25, [M+]).
Etapa B: 3-(4-bromo-2-doro-3-metilfenil)-N,N-dimetil-prop-2-ino-1-amina
1,66 g de 1-bromo-3-cloro-4-yodo-2-metilbenceno (5,00 mmol), 626 ml de N,N-dimetilprop-2-ino-1-amina 20 (7,00 mmol), 176 mg de PdCl2(PPh3)2 (0,25 mmol) y 95 mg de yoduro de cobre (I) (0,50 mmol) se disolvieron
en 26 ml de DIPA seco y la mezcla se agito a 40°C bajo N2 durante 30 minutos. Despues, la mezcla se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes. Despues se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener 3-(4-bromo-2-cloro-3- 25 metilfenil)-N,N-dimetilprop-2-ino-1-amina.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 7,38 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,38 (s, 6H).
MS (M+H): 286,0.
Etapa C: 3-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenil)-N,N-dimetilpropano-1-amina
641 mg de 3-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenil)-N,N-dimetilprop-2-ino-1-amina (2,13 mmol) se disolvieron en 3 ml 30 de AcOH. Luego se anadieron 300 mg fosforo rojo y 5 ml de HI (solucion acuosa al 67%). La mezcla se calento a 180°C durante 20 minutos mediante irradiacion de microondas. Despues de enfriarla a temperatura ambiente, se neutralizo con NaOH 2M, se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener 3-(4-bromo-2-cloro-3- 35 metilfenil)-N,N-dimetilpropano-1-amina. 1
1H RMN (400 MHz, CDCh): 7,35 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,29 (t, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,74 (quint, 2H), MS (M+H): 290,0.
Etapa D: 3-[2-doro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N,N-dimetilpropano-1-amina
378 mg de 3-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenil)-N,N-dimetilpropano-1-amina (1,30 mmol) se disolvieron en 5 ml de 40 THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 0,94 ml de "BuLi (1,50 mmol en hexanos 1,6M) y la mezcla se agito durante 5 minutos. Despues se anadieron 370 ml de 2- isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,80 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con agua y salmuera, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida, y se utilizo como la Preparacion 5n sin ninguna 45 purificacion adicional.
MS (M+H): 338,2.
Preparacion 5o: [2-bromo-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]triisopropilsilano
Etapa A: (2,4-dibromofenoxi)triisopropilsilano
5
10
15
20
25
30
35
40
45
7,56 g de 2,4-dibromofenol (30,0 mmol) y 7,7 ml de TIPSCI (36,0 mmol) se disolvieron en 100 ml de DCM. Luego se anadieron 4,08 g de imidazol (60,0 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente a lo largo de la noche. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano como eluyente para obtener (2,4-dibromofenoxi)triisopropil-silano.
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 109 (39), 137 (43), 201 (22), 279 (24), 309 (27), 337 (20), 363 (48), 365 (100), 367 (52).
Etapa B: (2,4-dibromo-3-metilfenoxi)triisopropilsilano
11,15 g de (2,4-dibromofenoxi)triisopropilsilano (27,3 mmol) se disolvieron en 100 ml de THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 16,4 ml de LDA (32,8 mmol en THF 2M, EtPh) y la mezcla se agito durante 1 hora. Despues se anadieron 3,4 ml de Mel (54,6 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con una disolucion saturada de NH4Cl, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano como eluyente para obtener (2,4- dibromo-3-metilfenoxi)triisopropilsilano.
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 139 (19), 161 (14), 351 (13), 377 (54), 379 (100), 381 (53).
Etapa C: [2-bromo-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabarolan-2-il)fenoxi]-triisopropilsilano
8,70 g de (2,4-dibromo-3-metilfenoxi)triisopropilsilano (20,6 mmol) se disolvieron en 50 ml de THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 14,2 ml de "BuLi (22,7 mmol en hexanos 1,6M) y la mezcla se agito durante 1 minuto. Despues se anadieron 6,1 ml de 2-isopropoxi-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (30,0 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con una disolucion saturada de NH4Cl, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en fase inversa utilizando MeCN como eluyente para obtener la Preparacion 5o.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 7,57 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,37-1,27 (m, 15H), 1,13 (d, 18H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 55 (54), 83 (100), 139 (27), 425 (53), 427 (54).
Preparacion 5p: 1-[2-[2,3-didoro-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenoxi]etM]-4-
metilpiperazina
Etapa A: 4-bromo-2,3-diclorofenol
1,63 g de 2,3-diclorofenol (10,0 mmol) se disolvieron en 30 ml de DCM y la mezcla se enfrio a 0°C. Luego se anadieron 512 ml de bromo (10,0 mmol), se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y la mezcla se agito a temperatura ambiente a lo largo de la noche. Despues se lavo con una disolucion saturada de Na2S2O3, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener una mezcla de 6-bromo-2,3-diclorofenol y 4-bromo-2,3-diclorofenol.
MS (M-H): 239,0.
Etapa B: 1-[2-(4-bromo-2,3-didorofenoxi)etil]-4-metilpiperazina
1,90 g de una mezcla de 6-bromo-2,3-diclorofenol y 4-bromo-2,3-diclorofenol (7,85 mmol), 2,27 g de 2-(4- metilpiperazin-1-il)etanol (15,7 mmol) y 4,12 g de Pph3 (15,7 mmol) se disolvieron en 20 ml de tolueno seco bajo N2. Luego se anadieron 3,62 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (15,7 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente a lo largo de la noche. Despues se concentro bajo presion reducida y los regioisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes. El isomero deseado se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en fase inversa utilizando agua y MeCN como eluyentes para obtener 1-[2-(4-bromo-2,3-diclorofenoxi)etil]-4-metilpiperazina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,69 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,42-2,18 (m, 8H), 2,13 (s, 3H)
MS (M+H): 367,0.
Etapa C: 1-[2-[2,3-didoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metilpiperazina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
mmol en hexanos 1,6M) y la mezcla se agito durante 5 minutos. Despues se anadieron 2,0 ml de 2- isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (10,0 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperature ambiente. La mezcla se extinguio con salmuera, se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener la Preparacion 5p.
MS (M+H): 415,2.
Preparacion 5q: 1-[2-[[3-doro-4-metM-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-M)-2-piridM]oxi]etM]-4-
metilpiperazina
Etapa A: 5-bromo-3-doro-4-metilpiridin-2-ol
4,86 g de 5-bromo-4-metilpiridin-2-ol (25,8 mmol) se disolvieron en 250 ml de THF. Luego se anadieron 4,49 g de NCS (33,6 mmol) y la mezcla se agito a 60°C en la oscuridad durante 45 minutos. Despues se concentro bajo presion reducida y se cristalizo a partir de Et2O y heptano para obtener un producto de sobrepeso, que se cristalizo a partir de 100 ml de MeCN para obtener 5-bromo-3-cloro-4-metilpiridin-2-ol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 11,50 (br s, 1H), 7,74 (s, 1H), 2,36 (s, 3H).
MS (M+H): 222,0, (M-H): 220,0.
Etapa B: 1-[2-[(5-bromo-3-cloro-4-metil-2-piridil)oxi]etil]-4-metilpiperazina
2,326 g de 5-bromo-3-cloro-4-metilpiridin-2-ol (10,45 mmol), 2,163 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (15,00 mmol) y 3,935 g de PPh3 (15,00 mmol) se disolvieron en 30 ml de tolueno seco bajo N2. Luego se anadieron 3,454 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (15,00 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente bajo N2 durante 20 minutos. Despues se concentro bajo presion reducida y los isomeros estructurales se separaron mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes. El isomero que se eluyo antes se recogio como 1-[2-[(5-bromo-3-cloro-4-metil-2-piridil)oxi]etil]-4-metilpiperazina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,24 (s, 1H), 4,41 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,48-2,15 (m, 11H), 2,12 (s, 3H).
MS (M+H): 348,0.
Etapa C: 1-[2-[[3-cloro-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]oxi]etil]-4-metilpiperazina
1,917 g de 1-[2-[(5-bromo-3-cloro-4-metil-2-piridil)oxi]etil]-4-metilpiperazina (5,50 mmol) se disolvieron en 30 ml de THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 4,1 ml de "BuLi (6,60 mmol en hexanos 1,6M) y la mezcla se agito durante 5 minutos. Despues se anadieron 1,46 ml de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (7,15 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con salmuera, se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 5q.
MS (M+H): 396,2.
Preparacion 5r: 1-[3-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]propil]-4-
metilpiperazina
Etapa A: 3-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenil)prop-2-ino-1-ol
17,43 g de 1-bromo-3-cloro-4-yodo-2-metilbenceno (52,60 mmol, vease la Etapa A en la Preparacion 5n), 3,37 ml de prop-2-ino-1-ol (57,86 mmol), 369 mg de PdCl2(PPh3)2 (0,53 mmol) y 501 mg de yoduro de cobre (I) (2,63 mmol) se disolvieron en 100 ml de DIPA seco y la mezcla se agito a 40°C bajo N2 durante 20 minutos. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 3-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenil)prop-2-ino-1-ol.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 7,40 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,54 (d, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,87 (t, 1H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (35), 115 (100), 223 (56), 258 (15, [M+]), 260 (18, [M+]), 262 (5, [M+]).
Etapa B: metanosulfonato de 3-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenil)prop-2-inilo
metanosulfonilo (23,0 mmol) y la mezcla se agito durante 10 minutos. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener metanosulfonato de 3-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenil)prop-2-inilo.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 7,45 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
5 Etapa C: 1-[3-(4-bromo-2-doro-3-metilfenil)prop-2-inil]-4-metilpiperazina
4,31 g de metanosulfonato de 3-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenil)prop-2-inilo (12,8 mmol) se disolvieron en 120 ml de MeCN, y la mezcla se anadio a una mezcla agitada de 2,65 g de K2CO3 (19,2 mmol), 14,2 ml de 1- metilpiperazina (127,7 mmol) y 120 ml de MeCN. La mezcla se agito durante 30 minutos, despues se filtro y el filtrado se concentro bajo presion reducida. Luego se anadio salmuera y la mezcla se extrajo con DCM, se 10 seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida para obtener 1-[3-(4-bromo-2-cloro-3- metilfenil)prop-2-inil]-4-metilpiperazina.
MS (M+H): 341,0.
Etapa D: 1-[3-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenil)propil]-4-metilpiperazina
1,51 g de 1-[3-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenil)prop-2-inil]-4-metilpiperazina (4,42 mmol) se disolvieron en 15 ml 15 de AcOH. Luego se anadieron 500 mg de fosforo rojo y 10 ml de HI (solucion acuosa al 67%). La mezcla se calento a 180°C durante 5 minutos mediante irradiacion de microondas. Despues de enfriarla a temperatura ambiente, se neutralizo con NaOH 2M, se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener 1-[3-(4-bromo-2-cloro-3- 20 metilfenil)propil]-4-metilpiperazina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 7,50 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 2,68 (t, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,46-2,15 (m, 10H), 2,13 (s, 3H), 1,67 (quint, 2H).
MS (M+H): 345,0.
Etapa E: 1-[3-[2-doro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-propil]-4-metilpiperazina
25 708 mg de 1-[3-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenil)propil]-4-metilpiperazina (2,04 mmol) se disolvieron en 10 ml de
THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 1,7 ml de "BuLi (2,70 mmol en hexanos 1,6M) y la mezcla se agito durante 5 minutos. Despues se anadieron 0,61 ml de 2- isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,00 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con salmuera, se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se 30 filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener la Preparacion 5r.
MS (M+H): 393,4.
Preparacion 5s: 1-[2-[2,3-dimetN-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-M)fenoxi]etM]-4-
35 metilpiperazina
Etapa A: 4-bromo-2,3-dimetilfenol
1,22 g de 2,3-dimetilfenol (10,0 mmol) se disolvieron en 50 ml de MeCN. Luego se anadieron 1,78 g de NBS (10,0 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente a lo largo de la noche. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para 40 obtener 4-bromo-2,3-dimetilfenol. 1
1H RMN (400 MHz, CDCla): 7,24 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,68 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 77 (45), 91 (62), 121 (100), 200 (76, [M]+), 202 (74, [M]+).
Etapa B: 1-[2-(4-bromo-2,3-dimetilfenoxi)etil]-4-metilpiperazina
1,54 g de 4-bromo-2,3-dimetilfenol (7,66 mmol), 2,21 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (15,3 mmol) y 6,03 g 45 de PPh3 (23,0 mmol) se disolvieron en 20 ml de tolueno seco bajo N2. Luego se anadieron 5,29 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (23,0 mmol) y la mezcla se agito a 45°C durante 2 horas. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flashutilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener 1-[2-(4-bromo-2,3-dimetilfenoxi)etil]-4-metilpiperazina.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7,31 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,06 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,70-2,38 (m, 8H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Etapa C: 1-[2-[2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metilpiperazina
2,10 g de 1-[2-(4-bromo-2,3-dimetilfenoxi)etil]-4-metilpiperazina (6,42 mmol) se disolvieron en 25 ml de THF 5 seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 4,2 ml de "BuLi (6,74 mmol en hexanos 1,6M) y la mezcla se agito durante 15 minutes. Despues se anadieron 1,44 ml de 2- isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (7,06 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con salmuera, se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash 10 utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 5s.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,46 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,02 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,48 (br s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (br s, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,26 (s, 12H).
MS (M+H): 375,4.
Preparacion 5t: 2-(4-bromo-3-doro-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
15 2,92 g de 1-bromo-2-cloro-4-yodo-3-metilbenceno (8,81 mmol) se disolvieron en 30 ml de THF seco bajo N2 y
luego se anadieron gota a gota 4,8 ml de EtMgCl (9,69 mmol en THF 2M) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 10 minutos, despues se anadieron 5,4 ml de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (26,4 mmol) y la mezcla se agito durante 10 minutos. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 20 la Preparacion 5t.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,49 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,34 (s, 12H).
Preparacion 5u: 1-[2-[2-cloro-3-etN-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenoxi]etM]-4-
metilpiperazina
Etapa A: 1-[2-(4-bromo-2-dorofenoxi)etil]-4-metilpiperazina
25 10,373 g (50 mmol) de 4-bromo-2-clorofenol, 14,442 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (100 mmol) y 26,229
g de PPh3 (100 mmol) se disolvieron en 250 ml de tolueno y despues se anadieron 23,027 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (100 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes.
30 MS (M+H)+ = 333,0.
Etapa B: 1-[2-(4-bromo-2-doro-3-etilfenoxi)etil]-4-metilpiperazina
2,0 g (6 mmol) de 1-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)etil]-4-metilpiperazina se disolvieron en 50 ml de THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 6 ml de LDA (12 mmol en THF 2M) y la mezcla se agito durante 3 horas. Despues se anadieron 982 mg (6,3 mmol) de yodoetano y se dejo 35 que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con una disolucion saturada de NH4Cl, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida.
MS (M+H)+ = 360,8, 362,8.
Etapa C: 1-[2-[2-doro-3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metilpiperazina
2.099 mg (5,8 mmol) de 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3-etilfenoxi)etil]-4-metilpiperazina se disolvieron en 30 ml de 40 THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron gota a gota 4,645 ml de BuLi (11,61 mmol en THF 2,5M). La mezcla se agito durante 5 h. Despues se anadieron 2,6 ml de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (12,77 mmol) y la mezcla se agito durante 30 minutos. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 5u.
45 MS: (M+H)+ = 409,2
Preparacion 5v: 1-[2-[3-bromo-2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4- metilpiperazina
Etapa A: (2-doro-4-yodofenoxi)triisopropilsilano
10,178 g de 2-cloro-4-yodofenol (40,0 mmol), 11,06 g (80 mmol) de K2CO3 y 10,17 ml de TIPSCI (48,0 mmol) se disolvieron en 100 ml de ACN. La mezcla se agito a temperature ambiente durante 1 h. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano como eluyente 5 para obtener (2-cloro-4-yodofenoxi)triisopropilsilano.
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (6.5), 93 (8), 155 (9), 170 (10), 281 (7), 297 (7.5), 311 (10), 339 (17), 367 (100), 368 (20), 369 (40), 370 (6.5), 410 (1.5, [M+]).
Etapa B: (3-bmmo-2-dom-4-yodofenoxi)triisopmpilsilano
820 mg de (2-cloro-4-yodofenoxi)triisopropilsilano (2 mmol) se disolvieron en 10 ml de THF seco bajo N2 y la 10 mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 1,15 ml de LDA (2,3 mmol en THF 2m) y la mezcla se agito durante 1 hora. Despues se anadieron 814 mg (2,5 mmol) de 1,2-dibromotetracloroetano y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con una disolucion saturada de NH4Cl, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano como eluyente para 15 obtener (3-bromo-2-cloro-4-yodofenoxi)triisopropilsilano.
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (21), 79 (20), 93 (48), 195 (18), 248 (15), 250 (19), 445 (75), 447 (100), 448 (18), 449 (26), 488 (0.4, [M+]).
Etapa C: [3-bromo-2-doro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropilsilano
900 mg de (3-bromo-2-cloro-4-yodofenoxi)triisopropilsilano (1,84 mmol) se disolvieron en 10 ml de THF seco 20 bajo N2 y se anadieron gota a gota 1,01 ml de EtMgCl (2,02 mmol en THF 2M) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 10 minutos. Luego se anadieron 0,47 ml de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (2,3 mmol) y la mezcla se agito durante 10 minutos. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener [3-bromo-2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]triisopropilsilano.
25 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 7,39 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 1,38 (s, 12H), 1,32 (m, 3H), 1,12 (d, 18H).
Etapa D: 3-bromo-2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
El producto intermedio resultante se disolvio en 10 ml de THF y se anadieron 0,5 ml de solucion de fluoruro de tetrabutilamonio 1M. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante 30 cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 3-bromo-2-cloro-4-(4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,97 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 1,28 (s, 12H).
Etapa E: 1-[2-[3-bromo-2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-etil]-4-metilpiperazina
133 mg de 3-bromo-2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (0,4 mmol) se disolvieron en 5 35 ml de tolueno. Luego se anadieron 82 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0,57 mmol) y 149 mg de PPh3 (0,57 mmol). Despues se anadieron 131 mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,57 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener 1-[2-[3-bromo-2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metilpiperazina
40 (Preparacion 5v).
MS: (M+H)+ = 459,2.
Preparacion 5w: 1-[2-(2,3-didoro-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenoxi]etM]-4-
metilpiperazina
Etapa A: 1-[2-(4-bromo-2,3-diclorofenoxi)etil]-4-metilpiperazina
45 2,0 g (6 mmol) de 1-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)etil]-4-metilpiperazina (Preparacion 5, Etapa A) se disolvieron
en 50 ml de THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 6 ml de LDA (12 mmol en THF 2M) y la mezcla se agito durante 3 horas. Despues se anadieron 3125 mg (13,2 mmol) de hexacloroetano y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se
- 50 -
extinguio con una disolucion saturada de NH4CI, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida para obtener 1-[2-(4-bromo-2,3-diclorofenoxi)etil]-4-metilpiperazina.
Etapa B: 1-[2-[2,3-didoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diaxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metilpiperazina
1.630 mg (4,43 mmol) de 1-[2-(4-bromo-2,3-diclorofenoxi)etil]-4-metilpiperazina se disolvieron en 20 ml de 5 THF seco bajo N2, la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona y se anadieron 3,9 ml de BuLi (THF 2,5M). La mezcla se agito durante 5 h. Luego se anadieron 2,1 ml de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (10,2 mmol) y la mezcla se agito durante 30 minutos. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 5w.
10 MS: (M+H)+ = 415,0, 417,0.
Preparacion 5x: acido (3-cloro-2-ciano-4-triisopropilsililoxi-fenil)b6rico
Etapa A: (4-bmmo-2-dom-3-yodofenoxi)triisopmpilsilano
10,91 g de (4-bromo-2-clorofenoxi)triisopropilsilano (Preparacion 5c, Etapa A) (30 mmol) se disolvieron en 100 ml de THF seco y despues se enfriaron a -78°C. A esta temperatura se anadieron 20 ml (1,8M en THF, 15 1,2 eq) de LDA a lo largo de 5 minutos. La mezcla resultante se agito durante 90 min. Luego se anadieron
9,89 g (39 mmol, 1,3 eq) de I2 a -78°C en una porcion. Despues de 20 minutos de agitacion, la mezcla se extinguio con una disolucion saturada de NH4Cl, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano como eluyente para obtener (4-bromo-2-cloro-3-yodofenoxi)triisopropilsilano.
20 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 7,59 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 1,31 (m, 3H), 1,06 (d, 18H).
Etapa B: 6-bromo-2-cloro-3-triisopropilsililoxi-benzonitrilo
3,62 g de (4-bromo-2-cloro-3-yodofenoxi)triisopropilsilano (7,40 mmol) se disolvieron en 20 ml de DMF seco y se anadieron 0,795 g (8,88 mmol, 1,2 eq) de CuCN. La mezcla se agito a lo largo de la noche a 120°C. La mezcla de reaccion se diluyo con salmuera y despues se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco sobre 25 MgSO4, se filtro y se evaporo bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa
flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 6-bromo-2-cloro-3-triisopropilsililoxi- benzonitrilo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 7,41 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 1,31 (m, 3H), 1,13 (d, 18H).
Etapa C: acido (3-doro-2-ciano-4-triisopropilsililoxi-fenil)b6rico
30 1,50 g de 6-bromo-2-cloro-3-triisopropilsililoxi-benzonitrilo (3,85 mmol) se disolvieron en 10 ml de THF seco
bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Luego se anadieron 1,85 ml de nBuLi (4,63 mmol, 2,5M en hexanos) y la mezcla se agito durante 10 minutos. Despues se anadieron 0,853 ml de borato de trietilo (5,01 mmol, 1,3 eq) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con una disolucion saturada de NH4Cl, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se 35 concentro bajo presion reducida para obtener acido (3-cloro-2-ciano-4-triisopropilsililoxi-fenil)borico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,52 (bs, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,07 (d, 18H).
Preparacion 5y: [2-cloro-3-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi]triisopropilsilano
Etapa A: 2-cloro-3-triisopropilsililoxi-fenol
40 A una solucion agitada de 10,0 g de 2-clorobenceno-1,3-diol (69,17mmol) en 100 ml de MeCN seco se le anadieron 19,12 g de carbonato de potasio (138,35 mmol, 2 eq.) y 16,15 ml de TIPSCl (76,09 mmol, 1,1 eq.). La mezcla resultante se agito durante 30 min. El carbonato de potasio se retiro por filtracion y el filtrado se concentro bajo presion reducida. Este producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2-cloro-3- triisopropilsililoxi-fenol en forma de un aceite 45 incoloro.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 7,01 (t, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 5,62 (bs, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,14 (d, 18H).
Etapa B: [2-doro-3-(metoximetoxi)fenoxi]triisopropilsilano
4,70 g de 2-cloro-3-triisopropilsililoxi-fenol (15,62 mmol) se disolvieron en 50 ml de THF seco y la mezcla se enfrio a 0°C bajo atmosfera de argon. Luego se anadieron lentamente 0,687 g de NaH (17,18 mmol, 1,1 eq., al 60% en aceite mineral) y la mezcla se agito durante 15 minutos a dicha temperatura. Despues de anadir 5 1,41 ml de MOMCl (18,74 mmol, 1,2 eq.) se dejo que la mezcla resultante se calentara a temperatura
ambiente y se agito hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes inorganicos de la mezcla de reaccion se retiraron por filtracion. El filtrado se evaporo bajo presion reducida para obtener [2- cloro-3-(metoximetoxi)fenoxi]triisopropilsilano en forma de un aceite de color amarillo claro, que se utilizo en la siguiente etapa sin ninguna purificacion adicional.
10 1H RMN (400 MHz, CDCla): 7,03 (t, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,63 (dd, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 1,33 (m, 3H),
1.14 (d, 18H).
Etapa C: [2-doro-3-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]triisopropilsilano
5,39 g de [2-cloro-3-(metoximetoxi)fenoxi]triisopropilsilano (15,62 mmol) se disolvieron en 50 ml de THF seco y la mezcla se enfrio a -78°C bajo atmosfera de argon. Despues se anadieron 7,50 ml de butil-litio (18,74 15 mmol, 1,2 eq., 2,5M en hexano). La mezcla resultante se agito durante 90 min. Luego se anadieron 78 ml de
2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (23,43 mmol, 1,5 eq.) al producto intermedio orto-litiado. Despues de 30 minutos de agitacion a -78°C, se observo una conversion completa. La mezcla se extinguio con una disolucion saturada de NH4Cl, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida para obtener [2-cloro-3-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- 20 il)fenoxi]triisopropilsilano en forma de un aceite amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 7,52 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 1,35 (s, 12H), 1,33 (m, 3H),
1.14 (d, 18H).
Preparacion 6a: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-doro-4-hidroxi-2-metNfenM)-6-(4-fluorofeml)tieno[2,3-c/]pirimidm-4- il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo
25 186,6 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-
iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4a) (310,3 mmol) y 99,99 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (372,3 mmol) se disolvieron en 1,2 l de THF, y luego se disolvieron 202,2 g de Cs2CO3 (620,6 mmol) en 300 ml de agua. Luego se anadieron 11,0 g de AtaPhos (15,51 mmol) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a temperatura de reflujo hasta que ya no se observo 30 ninguna conversion. La mayor parte de los componentes volatiles se evaporo bajo presion reducida y la mezcla se diluyo despues con diclorometano y salmuera. Despues de una agitacion, el pH de la fase acuosa se ajusto a 8 con HCl 2M. Despues de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de 35 etilo como eluyentes. El par de diastereoisomeros que se eluyo despues se recogio como Preparacion 6a.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mezcla 1:1 de diastereoisomeros): 10,27 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,30 (m, 2H),
7,22 (m, 2H), 7,16/7,14 (d, 1H), 7,12 (m ,1H), 7,00 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,74/6,73 (t, 1H), 6,34/6,36 (d, 1H), 5,55/5,52 (m, 1H), 5,54/5,41 (dd, 1H), 4,06 (q, 2H), 3,68/3,54 (m, 2H), 3,10/3,07 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 1,98/1,90 (br s, 1H), 1,85/1,83 (s, 3H), 1,79 (br s, 2H), 1,64 (br s, 1H), 1,59 (br s, 1H), 1,54 (br s, 1H), 40 1,09/1,08 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 663,1728 y 663,1717.
Preparacion 6b: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metNfeml)-6-(4-fluorofeml)tieno[2,3-c/]pirimidm-4- il]oxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]-propanoato de etilo
2,52 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato 45 de etilo (Preparacion 4b) (4,1 mmol) y 2,2 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenol (Preparacion 5a) (8,2 mmol) se disolvieron en 30 ml de 1,4-dioxano. Luego se anadieron 2,67 g de Cs2CO3 (8,2 mmol) disueltos en 15 ml de agua. Despues se anadieron 284 mg de AtaPhos (0,41 mmol) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a 100°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte de los componentes volatiles se evaporo bajo presion reducida y la mezcla se diluyo con diclorometano y 50 salmuera. Despues de una agitacion, el pH de la solucion acuosa se ajusto a 7 con HCl 2M. Despues de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 6b.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 10,27 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,76-8,61 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,07 (dm, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,30 (dm, 1H), 5,46 (dd, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,49 (dd, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,08 (t, 3H). HRMS: (M+H) = 671,1533.
Preparacion 6c: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metNfenM)-6-(5-fluor-2-furM)tieno[2,3-c(]pirimidm-4- il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo y
Preparacion 6q: (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(5-fluor-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo
174,0 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(5-fluor-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxi-
fenil)propanoato de etilo (Preparacion 4c) (294,2 mmol) y 94,81 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (353,0 mmol) se disolvieron en 1,18 l de THF. Luego se anadieron 191,7 g de Cs2CO3 (588,4 mmol) disueltos en 300 ml de agua. Despues se anadieron 10,41 g de AtaPhos (14,71 mmol) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte de los componentes volatiles se evaporo bajo presion reducida y la mezcla se diluyo con diclorometano y salmuera. Despues de una agitacion, el pH de la fase acuosa se ajusto a 8 con HCl 2M. Despues de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes.
El par de diastereoisomeros que se eluyo antes se recogio como Preparacion 6q.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mezcla 1:1 de diastereoisomeros): 10,44 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,02/7,00 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,95/6,94 (d, 1H), 6,73 (t, 1H), 6,21/6,19 (d, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,71 (t, 1H), 5,55/5,49 (t, 1H), 5,47/5,34 (dd, 1H), 4,10 (q, 1H), 4,08 (q, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,23 (dd, 1H), 2,33 (dd, 1H), 2,22/2,21 (t, 3H), 2,03-1,49 (m, 6H), 1,11/1,10 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 653,1518
El par de diastereoisomeros que se eluyo despues se recogio como Preparacion 6c.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mezcla 1:1 de diastereoisomeros): 10,40 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,81/6,80 (t, 1H), 6,38/6,36 (d, 1H), 5,89 (dd, 1H), 5,69 (t, 1H), 5,56/5,52 (t, 1H), 5,56/5,43 (dd, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,36 (dd, 1H), 1,95/1,94 (s, 3H), 1,82-1,51 (m, 6H), 1,09 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 653,1485 y 653.1492.
Preparacion 6d: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo
36,3 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4d) (63,3 mmol) y 18,7 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenol (Preparacion 5a) (69,6 mmol) se disolvieron en 400 ml de THF. Luego se anadieron 32,6 g de Cs2CO3 (100,0 mmol) disueltos en 100 ml de agua. Despues se anadieron 1,8 g de AtaPhos (2,5 mmol) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a temperatura de reflujo hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con diclorometano y salmuera. Despues de una agitacion, el pH de la fase acuosa se ajusto a 8 con HCl 2M. Despues de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El par de diastereoisomeros que se eluyo despues se recogio como Preparacion 6d.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, mezcla 1:1 de diastereoisomeros): 10,40 (s, 1H), 8,58/8,57 (s, 1H), 7,80/7,79 (d, 1H), 7,15 (tm, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,39 (dm, 1H), 5,69 (dm, 1H), 5,57 (m, 1H), 5,55/5,43 (ddd, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,13 (td 1H), 2,36 (m, 1H), 1,94/1,93 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,71-1,48 (m, 3H), 1,09 (td, 3H).
MS: (M+H)+ = 635,0.
Preparacion 6e: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metNfeml)-6-(2-furM)-tieno[2,3-c(]pirimidm-4-N]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo
2,013 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4e) (4,0 mmol) y 1,396 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (5,2 mmol) se disolvieron en 16 ml de 1,4-dioxano. Luego se anadieron 2,607 g de Cs2CO3 (8,0 mmol) disueltos en 4 ml de agua. Despues se anadieron 57 mg de AtaPhos (0,08 mmol) y la mezcla se enjuago con nitrogeno y se calento a 110°C mediante irradiacion de microondas hasta que ya no se observo
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20
25
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ninguna conversion. Luego se diluyo con diclorometano y salmuera. Despues de una agitacion, el pH de la fase acuosa se ajusto a 5 con HCl 2M. Despues de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes.
El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 6e.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 10,40 (br s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,18 (td, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,40 (dd, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,00 (dd, 1H), 2,42 (dd, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,07 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 565,1187.
Preparacion 6f: (2R)-2-[6-(5-cloro-2-furN)-(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metN-fenM)tieno(2,3-d]pirimidm-4- il]oxi-3-[2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]propanoato de etilo
11,11 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(5-cloro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(4-
metoxifenil)metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparacion 4f) (17,28 mmol) y 7,0 g de 2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (26,0 mmol) se disolvieron en 100 ml de 1,4- dioxano. Luego se anadieron 11,4 g de Cs2CO3 (35,0 mmol) disueltos en 50 ml de agua. Despues se anadieron 1,22 g de AtaPhos (1,73 mmol) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a temperatura de reflujo hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con diclorometano y salmuera. Despues de una agitacion, el pH de la fase acuosa se ajusto a 6 con HCl 2M. Despues de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 6f.
MS: (M+H) = 705,0.
Preparacion 6g: (2R)-2-[6-(5-cloro-2-furN)-(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metN-fenM)tieno[2,3-c(]pirimidm-4- il]oxi-3-[2-[[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]-propanoato de etilo
547 mg de (2R)-2-[5-bromo-6-(5-cloro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[(2S)-tetrahidrofuran-2-
il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparacion 4g) (0,752 mmol) y 403 mg de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (1,5 mmol) se disolvieron en una mezcla de 5 ml de THF y 5 ml de 1,4-dioxano. Luego se anadieron 652 mg de Cs2CO3 (2,0 mmol) disueltos en 5 ml de agua. Despues se anadieron 53 g de AtaPhos (0,075 mmol) y al mezcla se enjuago con nitrogeno y se calento a 100°C mediante irradiacion de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con diclorometano y salmuera. Despues de una agitacion, el pH de la fase acuosa se ajusto a 6 con HCl 2M. Despues de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 6g.
MS: (M+H) = 669,0.
Preparacion 6h: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfeml)-6-(4-fluor-3-metoxifeml)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo
22,0 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluor-3-metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-
iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4h) (34,84 mmol) y 11,23 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (41,80 mmol) se disolvieron en 200 ml de THF. Luego se anadieron 34,05 g de Cs2CO3 (104,5 mmol) disueltos en 200 ml de agua. Despues se anadieron 2,46 g de AtaPhos (3,48 mmol) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con diclorometano y salmuera. Despues de una agitacion, el pH de la fase acuosa se ajusto a 7 con HCl 2M. Despues de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El par de diastereoisomeros que se eluyo despues se recogio como Preparacion 6h. 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, mezcla 1:1 de diastereoisomeros): 10,30 (s, 1H), 8,61/8,60 (s, 1H), 7,26/7,23 (d, 1H), 7,19/7,17 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 5,56/5,53 (m, 1H), 5,53/5,42 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,68/3,56 (m, 2H), 3,59/3,58 (s, 3H), 3,15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Preparacion 6i: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metMfenN)-6-etMtieno[2,3-c/]pirimidin-4-N]oxi-3-fenN- propanoato de metilo y
Preparacion 6n: (2R)-2-[(5RaM3-cloro-4-hidroxi-2-metMfenN)-6-etNtieno[2,3-c/]pirimidin-4-N]oxi-3-fenN- propanoato de metilo
13,17 g de (2R)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 4i) (28,12 mmol) y 10,57 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (39,37 mmol) se disolvieron en 100 ml de 2-Me-THF. Luego se anadieron 40 ml de TBAOH (solucion acuosa 1M). Despues se anadieron 893 mg de AtaPhos (1,406 mmol) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a temperatura de reflujo hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con EtOAc y 1 ml de HCl (solucion acuosa 2M) y se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo antes se recogio como Preparacion 6n.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 10,22 (br,s 1H), 8,53 (s, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,66 (m, 2H), 5,45 (dd, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,93 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,62 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,15 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 483,1137.
El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 6i.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10,26 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,14 (m, 3H), 6,97 (d, 1 H), 6,94 (d, 1H), 6,65 (m, 2H), 5,30 (dd, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,99 (dd, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,54 (dd, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,15 (t, 3H). HRMS: (M+H) = 483,.1126.
Preparacion 6j: (2R)-2-[6-etN-(5Sa)-5-(4-hidroxi-2-metNfenM)tieno[2,3-d]pirimidin-4-M]oxi-3- fenil-
propanoato de metilo y
Preparacion 6o: (2R)-2-[6-etN-(5Ra)-5-(4-hidroxi-2-metNfenM)tieno[2,3-d]pirimidin-4-N]oxi-3-fenN-
propanoato de metilo
2,25 g de (2R)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparacion 4i) (2,67 mmol) y 1,76 g de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (8,0 mmol) se disolvieron en 15 ml de 2-Me-THF. Luego se anadieron 2,75 g de Ag2CO3 (10,0 mmol). Despues se anadieron 309 mg de Pd(PPh3)4 (0,267 mmol) y la mezcla se enjuago con nitrogeno y se calento a 100°C mediante irradiacion de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego diluyo con acetato de etilo y salmuera. Despues de una agitacion, el pH de la fase acuosa se ajusto a 5 con HCl 2M. Despues de la separacion de fases, la capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo antes se recogio como Preparacion 6j.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9,44 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,70 (m, 2H), 5,47 (dd, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,95 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,62 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,15 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 449,1509.
El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 6o.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9,64 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,14 (m, 3H), 6,94 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,66 (m, 2H), 5,28 (dd, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,97 (dd, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,58 (dd, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,14 (st, 3H).
HRMS: (M+H) = 449,1540.
Preparacion 6k: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metNfenM)-6-etMtieno[2,3-d]pirimidin-4-M]oxi-3-(2-
tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo
5,0 g de (2R)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4j) (9,33 mmol,) y 3,22 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetranietil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (12,0 mmol) se disolvieron en 60 ml de THF. Luego se anadieron 6,52 g de Cs2CO3 (20,0 mmol) disueltos en 20 ml de agua. Despues se anadieron 330 mg de AtaPhos (0,466 mmol) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a 65°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con diclorometano y salmuera. Despues de una agitacion, el pH de la fase acuosa se ajusto a 8 con HCl 2M.
- 55 -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Despues de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El par de diastereoisomeros que se eluyo despues se recogio como Preparacion 6k.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da, mezcla 1:1 de diastereoisomeros): 10,24 (br s, 1H), 8,52/8,51 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,01 (dm, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,3 (m, 1H), 5,55/5,51 (m, 1H), 5,50 (dd, 1H), 5,37 (dd, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,98/1,97 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,68-1,47 (m, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,06 (td, 3H).
MS: (M+H) = 597.2.
Preparacion 6l: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-doro-4-hidroxi-2-metMfenM)-6-prop-1-mN-tieno[2,3-d]pirimidm-4-N]oxi-
3- (2-nietoxifenil)propanoato de etilo
472 mg de (2R)-2-(5-yodo-6-prop-1-iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4k) (0,90 mmol) y 403 mg de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (1,5 mmol) se disolvieron en 10 ml de 1,4-dioxano. Luego se anadieron 652 mg de Cs2CO3 (2,0 mmol) disueltos en 2 ml de agua. Despues se anadieron 64 mg de AtaPhos (0,09 mmol) y la mezcla se enjuago con nitrogeno y se calento a 110°C mediante irradiacion de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con diclorometano y salmuera. Despues de una agitacion, el pH de la fase acuosa se ajusto a 5 con HCl 2M. Despues de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 6l.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10,34 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,89 (dm, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,19 (dm, 1H), 5,34 (dd, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H),
2,49 (dd, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,07 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 537,1247.
Preparacion 6m: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-doro-4-hidroxi-2-metNfenM)-6-prop-1-mN-tieno[2,3-d]pirimidm-4-
il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo
10,59 g de (2R)-2-(5-yodo-6-prop-1-iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4l) (17,87 mmol) y 5,76 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenol (Preparacion 5a) (21,45 mmol) se disolvieron en 100 ml de THF. Luego se anadieron 11,64 g de Cs2COa (35,74 mmol) disueltos en 30 ml de agua. Despues se anadieron 1,26 g de AtaPhos (1,79 mmol) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con diclorometano y salmuera. Despues de una agitacion, el pH de la fase acuosa se ajusto a 8 con HCl 2M. Despues de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes.
El par de diastereoisomeros que se eluyo despues se recogio como Preparacion 6m.
MS: (M+H) = 607,0.
Preparacion 6p: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfeml)-6-(3,4-difluorofeml)tieno[2,3-c/]pirimidm-
4- il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo
9,18 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-bromo-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-
iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4o) (14,82 mmol) y 5,17 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (19,26 mmol) se disolvieron en 50 ml de THF. Luego se anadieron 6,52 g de Cs2CO3 (20 mmol) disueltos en 20 ml de agua. Despues se anadieron 525 mg de AtaPhos (0,74 mmol) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a temperatura de reflujo hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte de los componentes volatiles se evaporo bajo presion reducida y la mezcla se diluyo con diclorometano y salmuera. Despues de una agitacion, el pH de la fase acuosa se ajusto a 8 con HCl 2M. Despues de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El par de diastereoisomeros que se eluyo despues se recogio como Preparacion 6p. 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mezcla 1:1 de diastereoisomeros): 10,33 (br s, 1H), 8,63/8,62 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,19/7,17 (d, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,76/6,76 (dd, 1H), 6,34/6,29 (d, 1H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Preparacion 6r: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metNfenM)-6-(4-fluorofeml)tieno[2,3-c/]pirimidm-4- N]oxi-3-[2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-N]metoxi]fenM]propanoato de etilo
7,22 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[(2R-tetrahidrofuran-2-
il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparacion 4p) (12,00 mmol) y 4,83 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (18,00 mmol) se disolvieron en 60 ml de dioxano. Luego se anadieron 7,82 g de CS2CO3 (24,00 mmol) disueltos en 30 ml de agua. Despues se anadieron 708 mg de AtaPhos (1,00 mmol) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a temperatura de reflujo hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte de los componentes volatiles se evaporo bajo presion reducida y la mezcla se diluyo con diclorometano y salmuera. Despues de una agitacion, el pH de la fase acuosa se ajusto a 6 con HCl 2M. Despues de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 6r.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10,25 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,70 (t, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,97 (dd, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,97 (dd, 1H), 2,48 (dd, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,05 (t, 3H).
Preparacion 6s: (2R)-2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metNfenM)-6-(4-fluorofenM)-tieno(2,3-d]pirimidm-4-N]oxi-3- [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo (mezcla de diastereoisomeros)
9.17 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(2,2,2-
trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo (Preparacion 4s) (15,35 mmol) y 4,95 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (18,42 mmol) se disolvieron en 50 ml de THF. Luego se anadieron 15,00 g de Cs2CO3 (46,05 mmol) disueltos en 50 ml de agua. Despues se anadieron 1,09 g de AtaPhos (1,54 mmol) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte de los componentes volatiles se evaporo bajo presion reducida y la mezcla se diluyo con salmuera. El pH se ajusto a un valor 6 con HCl 2M, y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener la Preparacion 6s como una mezcla de diastereoisomeros.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,26 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 3H), 7,15-7,11 (m, 1H), 7,03-6,94 (m, 2H), 6,82-6,68 (m, 1H), 6,33/6,19 (dd, 1H), 5,36/5,29 (dd, 1H), 4,83-4,64 (m, 2H), 4,09/4,04 (q, 2H), 3,15/3,01 (dd, 1H), 2,50/2,37 (dd, 1H), 2,32/1,85 (s, 3H), 1,1111,07 (t, 3H).
Preparacion 6t: (2R)-2-[(5Sa)-S-(3-cloro-4-hidroxi-2-metNfeml)-6-(2,3-difluorofenM)tieno[2,3-d]pirimidm-
4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo
9.18 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-bromo-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-
iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4t) (14,82 mmol) y 5,17 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (19,26 mmol) se disolvieron en 50 ml de THF. Luego se anadieron 6,52 g de Cs2CO3 (20 mmol) disueltos en 20 ml de agua. Despues se anadieron 525 mg de AtaPhos (0,74 mmol) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a temperatura de reflujo hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte de los componentes volatiles se evaporo bajo presion reducida y la mezcla se diluyo con diclorometano y salmuera. Despues de una agitacion, el pH de la fase acuosa se ajusto a 8 con HCl 2M. Despues de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El par de diastereoisomeros que se eluyo despues se recogio como Preparacion 6t.
HRMS calculada para C35H31CF2N2O6S: 680,1559; hallada: 681,1618 y 681,1624 de los dos isomeros.
Preparacion 6u: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi-3-[2-[(2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
1,407 g (2 mmol) de la Preparacion 4u y 699 mg de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenol (Preparacion 5a) (2,6 mmol) se disolvieron en 25 ml de THF. Luego se anadieron 912 mg de Cs2CO3 (2,8 mmol) disueltos en 15 ml de agua. Despues se anadieron 71 mg de AtaPhos (0,1 mmol) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a 90°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte de los
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componentes volatiles se evaporo bajo presion reducida y la mezcla se diluyo con diclorometano y salmuera. Despues de una agitacion, el pH de la fase acuosa se ajusto a 6 con HCl 2m. Despues de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante 5 cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 6u.
MS: (M+H)+ = 764,6.
Preparacion 6v: (2R)-2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfeml)-6-(4-fluorofeml) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- [2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]-propanoato de etilo
10 Utilizando el Procedimiento General (XXXIV) y la Preparacion 5a como el derivado de acido borico adecuado se obtuvo la Preparacion 6v como la mezcla de diastereoisomeros.
MS (ESI+): 777,2
Preparacion 6w: (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfeml)-6-(4-fluorofeml)tieno[2,3-d]pirimidm-4- il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo
15 186,6 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-
iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4a) (310,3 mmol) y 99,99 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1.3.2- dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (372,3 mmol) se disolvieron en 1,2 l de THF. Luego se anadieron 202,2 g de Cs2CO3 (620,6 mmol) disueltos en 300 ml de agua. Despues se anadieron 11,0 g de AtaPhos (15,51 mmol) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a temperatura de reflujo hasta que ya no se
20 observo ninguna conversion. La mayor parte de los componentes volatiles se evaporo bajo presion reducida y la mezcla se diluyo con diclorometano y salmuera. Despues de una agitacion, el pH de la fase acuosa se ajusto a 8 con HCl 2M. Despues de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de 25 etilo como eluyentes. El par de diastereoisomeros que se eluyo antes se recogio como Preparacion 6w.
HRMS: (M+H) = 663,1717 y 663,1746
Preparacion 6x: (2S)-2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfeml)-6-(4-fluorofeml)-tieno[2,3-c(]pirimidm-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo
186,6 g de (2S)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetra-hidropiran-2-
30 iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4w) (310,3 mmol) y 99,99 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1.3.2- dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (372,3 mmol) se disolvieron en 1,2 l de THF. Luego se anadieron 202,2 g de Cs2CO3 (620,6 mmol) disueltos en 300 ml de agua. Despues se anadieron 11,0 g de AtaPhos (15,51 mmol) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a temperatura de reflujo hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte de los componentes volatiles se evaporaron bajo presion
35 reducida y la mezcla se diluyo con diclorometano y salmuera. Despues de una agitacion, el pH de la fase acuosa se ajusto a 8 con HCl 2M. Despues de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida, y el producto se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener la Preparacion 6x como una mezcla de diastereoisomeros.
40 MS: (M+H) = 663,2.
Preparacion 7a: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml]-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifeml)propanoato de etilo
132,3 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 6a) (199,5 mmol), 43,17 g de 2-(4-metilpiperazin- 45 1-il)etanol (299,3 mmol) y 94,20 g de PPh3 (359,1 mmol) se disolvieron en 1 l tolueno seco. Luego se anadieron 78,09 g de azodicarboxilato di-ferc-butilo (339,2 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. 980 ml de tolueno se evaporaron. Despues se anadieron 500 ml de Et2O y la mezcla se agito y se sometio a sonicacion. Los cristales blancos precipitados se filtraron y se lavaron con Et2O para obtener 65,9 g de oxido de trifenilfosfina puro. El filtrado se concentro bajo presion 50 reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MEOH, como eluyentes para obtener la Preparacion 7a.
MS: (M+H)+ = 789,2.
4,94 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 6a) (7,5 mmol)), 1,34 g de 2-(dimetilamino)etanol 5 (15 mmol) y 3,94 g de PPhi3 (15 mmol) se disolvieron en 30 ml de tolueno seco. Luego se anadieron 3,45 g de
azodicarboxilato de di-ferc.-butilo (15 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 7b.
MS: (M+H)+= 734,2.
10 Preparacion 7c: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml-6-(5-fluor-2-
furil)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifeml)propanoato de etilo
11,55 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(5-fluor-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 6c) (7,5 mmol), 5,77 g de 2-(4-metilpiperazin-1- il)etanol (40 mmol) y 10,49 g de PPh3 (40 mmol) se disolvieron en 100 ml de tolueno seco. Luego se 15 anadieron 9,21 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (40 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 7c.
MS: (M+fT)+ = 695,2.
Preparacion 7d: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetilammoetiloxi)-2-metilfeml]-6-(5-fluor-2-
20 furil)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifeml)-propanoato de etilo
2,87 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(5-fluor-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 6c) (5,05 mmol), 1,35 g de 2-(dimetilamino)etanol (15,15 mmol) y 3,98 g de PPh3 (15,15 mmol) se disolvieron en 100 ml de tolueno seco. Luego se anadieron
3,49 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (15,15 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no 25 se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 7d.
MS: (M+H)+ = 724,2.
Preparacion 7e: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml]-6-(2-furil)tieno[2,3- d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifeml)propanoato de etilo
30 19,05 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 6d) (30 mmol), 8,65 g de 2-(4-metilpiperazin-1- il)etanol (60 mmol) y 15,74 g de PPh3 (60 mmol)) se disolvieron en 200 ml de tolueno seco. Luego se anadieron 13,81 g de azodicarboxilato de di-ferc.-butilo (60 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico 35 mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 7e.
MS: (M+H)+ = 761,2.
Preparacion 7f: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml]-6-(4-fluor-3-
metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifeml)propanoato de etilo
13,5 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(4-fluor-3-metoxi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- 40 (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 6h) (13,5 mmol), 5,62 g de 2-(4-metilpiperazin-
1- il)etanol (39 mmol) y 10,22 g de PPh3 (39 mmol) se disolvieron en 250 ml de tolueno seco. Luego se anadieron 10,22 g de azodicarboxilato de di-ferc-butilo (39 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 7f.
45 MS: (M+H)+ = 819,0.
Preparacion 7g: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml]-6-etiltieno(2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifeml)propanoato de etilo
9,86 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-
2- iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 6k) (6,46 mmol), 1,73 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (12,0
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MS: (M+H)+ = 723,2.
Preparacion 7h: (2R)-2-1(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-prop-1-
iniltieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo
6.60 g de (2R)-2-[(5Sa)-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-prop-1-iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 6m) (10,87 mmol), 2,88 g de 2-(4-metilpiperazin-1- il)etanol (20 mmol) y 5,25 g de PPh3 (20 mmol) se disolvieron en 450 ml de tolueno seco. Luego se anadieron
4.61 g de azodicarboxilato de di-ferc-butilo (20 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 7h.
MS: (M+H)+ = 733,2.
Preparacion 7i: (2R)-2-[6-(5-cloro-2-furil)-5-(5SaH3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]propanoato de etilo
5,30 g de (2R)-2-[6-(5-cloro-2-furil)-5-(5Sa)-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(4- metoxifenil)metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparacion 6f) (7,5 mmol), 2,16 g de 2-(4-metilpiperazin-1- il)etanol (15 mmol) y 3,93 g de PPh3 (15 mmol) se disolvieron en 30 ml de tolueno seco. Luego se anadieron 3,45 g de azodicarboxilato de di-ferc-butilo (15 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 7i.
MS: (M+H)+ = 831,0.
Preparacion 7j: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(3,4- diffuorofenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo
6,85 g de (2R-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(3,4-difluorofenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 6p) (10,06 mmol), 2,90 g de 2-(4-metilpiperazin-1- il)etanol (20,12 mmol) y 5,27 g de PPh3 (20,12 mmol) se disolvieron en 20 ml de tolueno seco. Luego se anadieron 4,63 g de azodicarboxilato de di-ferc-butilo (20,12 mmol)). La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 7j.
MS: (M+H)+ = 681,0.
Preparacion 7k: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2,3- diffuorofenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo
Efapa A: 5-bromo-4-doro-6-(2,3-difluorofenil)fieno[2,3-d]pirimidina
En un matraz de 250 ml se introdujeron 9,39 g de 5-bromo-4-cloro-6-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1a) (25 mmol), 9,00 g de 2-(2,3-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (37,5 mmol), 16,29 g de Cs2CO3 (50 mmol) y 0,912 g de Pd(dppf)Cl2 (1,25 mmol). Despues se anadieron 100 ml de THF y 50 ml de agua, y la mezcla se agito a 70°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9,07 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,46 (m, 2H).
HRMS calculada para C-,2H4BrClF2N2S: 359,8935, hallada: 360,9013 (M+H).
Efapa B: (2R)-2-[5-bromo-6-(2,3-difluorofenil)fieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-fefrahidropiran-2-
iloxifenil)propanoafo de efilo
En un matraz de 250 ml se introdujeron 8,3 g de 5-bromo-4-cloro-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (23 mmol), 7,48 g de (2R)-2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3ab-(R)) (25,4 mmol) y 26,23 g de Cs2CO3 (80,5 mmol). Despues se anadieron 100 ml de ferc.-butanol y la mezcla se
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agito a 60°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se diluyo con salmuera, el pH se ajusto entre 6 y 7 con HCl 2M y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener el producto de la Etapa B como una mezcla de diastereoisomeros.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8,71 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 5,83/5,71 (dd, 1H), 5,60/5,56 (t, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,75-3,18 (m, 4H), 1,99-1,56 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,15/1,16 (t, 3H).
HRMS calculada para C2sH25BrF2N2O5S: 618,0636, hallada: 619,0695 (M+H).
Etapa C: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-dom-4-hidmxi-2-metilfenil)-6-(2,3-difluomfenil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo
8,75 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-bromo-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-
iloxifenil)propanoato de etilo (14,1 mmol) y 4,92 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenol (Preparacion 5a) (18,3 mmol) se disolvieron en 50 ml de THF. Luego se anadieron 6,11 g de Cs2COa (18,8 mmol) disueltos en 20 ml de agua. Despues se anadieron 0,5 g de AtaPhos (0,7 mmol) y la mezcla se agito bajo N2 a temperatura de reflujo hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se diluyo con salmuera y se extrajo con DcM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes. El par de diastereoisomeros que se eluyo despues se recogio como el producto de la Etapa C.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mezcla 1:1 de diastereoisomeros): 10,24 (br s, 1H), 8,66/8,65 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,74 (t, 1H), 6,38/6,32 (d, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,68/3,54 (m, 2H), 3,32 (dd, 1H), 2,47 (dd, 1H), 2,06-1,48 (m, 6H), 1,90/1,88 (s, 3H), 1,07/1,06 (t, 3H).
HRMS calculada para C35H31CF2N2O6S: 680,1559, hallada: 681,1618/681,1624 (M+H).
Etapa D: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo
6,49 g de (2R)-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (9,5 mmol), 2,75 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (19 mmol) y 4,98 g de PPh3 (19 mmol) se disolvieron en 20 ml de tolueno seco. Luego se anadieron 4,38 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (19 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 7k.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mezcla 1:1 de diastereoisomeros): 8,67 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 3H), 7,13 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,33/6,28 (d, 1H), 5,54/5,51 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H),
4,18 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,68/3,54 (m, 2H), 3,02/2,99 (dd, 1H), 2,69 (t, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,46 (br s, 4H),
2,22 (br s, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,03-1,46 (m, 6H), 1,93/1,92 (s, 3H), 1,05 (t, 3H).
HRMS calculada para C42H45CF2N2O6S: 806,2716, hallada: 807,2763/807,2793 (M+H).
Preparacion 7l: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-12-(dimetilammo)etoxi]feml]-6-(2,3-
difluorofenil)tieno[2,3-c/]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifemI)propanoato de etilo
6,85 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(2,3-difluorofenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 6t) (10,06 mmol), 1,793 g de N,N-
dimetiletanolamina (20,12 mmol)) y 5,27 g de PPh3 (20,12 mmol) se disolvieron en 20 ml de tolueno seco. Luego se anadieron 4,63 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (20,12 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 7l.
MS: (M+H)+ = 752,6.
Preparacion 7m: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-12-(piperazm-1-il)etoxilfeml]-6-(4- fluorofeml)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifeml)propanoato de etilo
862 mg de (2R)-2-[( 5Sa )-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 6a) (1,3 mmol), 338 mg de N-(2-
hidroxietil)piperazina (2,6 mmol) y 682 mg de PPh3 (2,6 mmol) se disolvieron en 25 ml de tolueno seco. Luego
- 61 -
se anadieron 600 mg de azodicarboxilato de di-ferc-butilo (2,6 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se evaporo el tolueno, se anadieron 5 ml de Et2O y la mezcla se agito y se sometio a sonicacion. Los cristales bancos precipitados se filtraron y se lavaron con Et2O. El filtrado se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM 5 y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 7m.
MS: (M+H)+ = 775,2.
Preparacion 7n: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo
862 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2- 10 tetrahidropiran-2-iloxifenil)prapanoato de etilo (Preparacion 6a) (1,3 mmol), 411 mg de 2-(4-etilpiperazin-1- il)etanol (2,6 mmol) y 682 mg de PPh3 (2,6 mmol) se disolvieron en 25 ml de tolueno seco. Luego se anadieron 600 mg de azodicarboxilato de di-ferc-butilo (2,6 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se evaporo el tolueno, se anadieron 5 ml de Et2O y la mezcla se agito y se sometio a sonicacion. Los cristales blancos precipitados se filtraron y se lavaron con 15 Et2O (PPh3O). El filtrado se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash
utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 7n.
MS: (M+H)+= 802,4, 803,4.
Preparacion 7o: (2R)-2-[(5Ra)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo
20 132,3 g de (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 6w) (199,5 mmol), 43,17 g de 2-(4-metilpiperazin- 1-il)etanol (299,3 mmol) y 94,20 g de PPh3 (359,1 mmol) se disolvieron en 1 l tolueno seco. Luego se anadieron 78,09 g de azodicarboxilato de di-ferc-butilo (339,2 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. 980 ml de tolueno se evaporaron. Despues se anadieron 500 ml 25 de Et2O y la mezcla se agito y se sometio a sonicacion. Los cristales bancos precipitados se filtraron, se lavaron con Et2O para obtener 65,9 g de oxido de trifenilfosfina puro. El filtrado se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 7o.
MS: (M+H)+ = 789,2.
30 Preparacion 7p: (2S)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil]-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo
132,3 g de (2S)-2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 6x) (199,5 mmol)), 43,17 g de 2-(4-metilpiperazin- 1-il)etanol (299,3 mmol) y 94,20 g de PPh3 (359,1 mmol) se disolvieron en 1 l tolueno seco. Luego se 35 anadieron 78,09 g de azodicarboxilato de di-ferc-butilo (339,2 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. 980 ml de tolueno se evaporaron. Despues se anadieron 500 ml de Et2O y la mezcla se agito y se sometio a sonicacion. Los cristales bancos precipitados se filtraron, se lavaron con Et2O para obtener 65,9 g oxido de trifenilfosfina puro. El filtrado se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la 40 Preparacion 7p.
MS: (M+H)+ = 789,2.
Preparacion 8a: (2R)-2-[(5Sa1)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)-propanoato de etilo
199,5 mmol de (2R)-2-[(5Sa)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- 45 d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-il-oxifenil)-propanoato de etilo (Preparacion 7a) se disolvio en 1 L de
EtOH. Luego se anadio 1 l de HCl 1,25M en EtOH y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte del EtOH se evaporo. Despues se anadio Et2O y la sal de HCl precipitada (solido blanco) se filtro y se lavo con Et2O. La sal de HCl se trato con cuidado con una disolucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre 50 Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida para obtener la Preparacion 8a.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 9,53 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,53 (t, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,46 (dd, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 2,92 (dd, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,53 (br s, 4H), 2,44 (dd, 1H), 2,36 (br s, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,06 (t, 3H).
HRMS calculada para C37H38CFN4O5S: 704,2235, hallada: 705,2288 (M+H).
Preparacion 8b: (2R)-2-[(5SaH3-cloro-4-(2-dimetilammoetiloxi)-2-metilfeml]-6-(4-fluorofeml)tieno[2,3- d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-hidroxifeml)propanoato de etilo
5,60 mmol de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetiloxi)-2-metilfenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 7b) se disolvieron en 40 ml de EtOH. Luego se anadieron 20 ml de HCl 1,25M en EtOH y la mezcla se agito hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadieron con cuidado agua y una disolucion saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y DCM como eluyentes para obtener la Preparacion 8b.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9,53 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,71 (dm, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,18 (dm, 1H), 5,46 (dd, 1H), 4,20 (t, 2H), 4,04 (m, 2H), 2,92 (dd, 1H), 2,69 (t, 2H), 2,43 (dd, 1H), 2,22 (s, 6H), 1,88 (s, 3H), 1,06 (t, 3H).
HRMS calculada para C34H33CFN3O5S: 649,1813, hallada: 650,1887 (M+H).
Preparacion 8c: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml]-6-(5-fluor-2-
furil)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-hidroxifeml)-propanoato de etilo
184 mmol de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo (Preparacion 7c) se disolvieron en 1 l de EtOH. Luego se anadio 1 l de HCl 1,25M en EtoH y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte del EtOH se evaporo. Despues se anadio Et2O y la sal de HCl precipitada (solido blanco) se filtro y se lavo con Et2O. La sal de HCl se trato con cuidado con una disolucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 8c.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9,55 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,99 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,59 (t, 1H),
6,23 (d, 1H), 5,88 (dd, 1H), 5,72 (t, 1H), 5,47 (dd, 1H), 4,27 (t, 2H), 4,04 (m, 2H), 2,95 (dd, 1H), 2,77 (t, 2H), 2,53 (br s, 4H), 2,35 (dd, 1H), 2,30 (br s, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,06 (t, 3H).
HRMS calculada para C35H36CFN4O6S: 694,2028, hallada: 695,2106 (M+H).
Preparacion 8d: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetilammoetiloxi)-2-metilfeml]-6-(5-fluor-2-
furil)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-hidroxifeml)propanoato de etilo
30 ml de HCl 1,25M en EtOH se anadio a 1,5 mmol de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetiloxi)-2- metilfenil]-6-(5-fluor-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo
(Preparacion 7d) y la mezcla se agito hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se diluyo con cuidado con una disolucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 8d.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9,56 (br s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,99 (td, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,59 (td, 1H), 6,23 (dd, 1H), 5,88 (dd, 1H), 5,71 (t, 1H), 5,48 (dd, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 2,96 (dd, 1H), 2,71 (t, 2H), 2,35 (dd, 1H), 2,23 (s, 6H), 1,98 (s, 3H), 1,06 (t, 3H).
HRMS calculada para C32H31CFN3O6S: 639,1606, hallada: 640,1679 (M+H).
Preparacion 8e: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml)-6-(2-furil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)-propanoato de etilo
30 mmol de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo (Preparacion 7e) se disolvieron en 200 ml de EtOH. Luego se anadieron 200 ml de HCl 1,25M en EtOH y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio una disolucion saturada de NaHCO3 y la mezcla de reaccion se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 8e.
5
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20
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30
35
40
45
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1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 9,55 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,99 (t, 1H),
6,72 (d, 1H), 6,60 (t, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 5,48 (dd, 1H), 4,28 (t, 2H), 4,04 (m, 2H), 2,95 (dd, 1H), 2,78 (t, 2H), 2,51 (br s, 4H), 2,34 (dd, 1H), 2,31 (br s, 4H), 2,13 (br s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,06 (t, 3H).
HRMS calculada para C35H3yClN4O6S: 676,2122, hallada: 677,2194 (M+H).
Preparacion 8f: (2R)-2-[(5Sa,)-6-(5-cloro-2-furil)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-
il)etoxi]feml]tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-hidroxifeml)-propanoato de etilo
200 ml de HCl 1,25M en EtOH se anadieron a 7 mmol de (2R)-2-[6-(5-cloro-2-furil)-5-(5SaH3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparacion 7i) y la mezcla se agito a 80°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio una disolucion saturada de NaHCO3 a la mezcla de reaccion, y esta se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida, y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 8f.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9,56 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,99 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,59 (t, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,48 (dd, 1H), 4,28 (t, 2H), 4,04 (m, 2H), 2,95 (dd, 1H), 2,79 (t, 2H), 2,58 (br s, 4H), 2,44 (br s, 4H), 2,35 (dd, 1H), 2,23 (br s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,06 (t, 3H).
HRMS calculada para Cs5H36Cl2N4O6S: 710,1733, hallada: 711,1797 (M+H).
Preparacion 8g: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml]-6-(4-fluor-3-
metoxi-feml)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-hidroxifeml)propanoato de etilo
19 mmol de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluoro-3-
metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo (Preparacion 7f) se disolvieron en 300 ml de EtOH. Luego se anadieron 150 ml de HCl 1,25M en EtOH y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio una disolucion saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 8g.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9,57 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,97 (td, 1H), 6,93 (ddd, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,53 (t, 1H), 6,16 (d, 1H), 5,46 (dd, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,95 (dd, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,72 (br s, 4H), 2,68 (br s, 4H), 2,41 (dd, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,07 (t, 3H).
HRMS calculada para C38H40CFN4O6S: 734,2341, hallada: 735,2406 (M+H).
Preparacion 8h: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml]-6-etiltieno[2,3- d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-hidroxifeml)propanoato de etilo
6 mmol de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidm-4- il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil) propanoato de etilo (Preparacion 7g) se disolvieron en 100 ml de EtOH. Luego se anadieron 40 ml de HCl 1,25M en ETOH y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio una disolucion saturada de NaHCO3 y la reaccion se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 8h.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9,53 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,72 (d, 1H),
6,5 (t, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,42 (dd, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 2,90 (dd, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,49 (br s, 4H), 2,41 (dd, 1H), 2,27 (br s, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,05 (t, 3H). HRMS calculada para C33H39CFN4O5S: 638,2330, hallada: 639,2377 (M+H).
Preparacion 8i: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml]-6-prop-1-iml-
tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-hidroxifeml)-propanoato de etilo
10 mmol de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-prop-1-iniltieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 7h) se disolvieron en 100 ml de EtOH. Luego se anadieron 40 ml de HCl 1,25M en EtOH y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte del EtOH se evaporo. Despues se anadio una disolucion saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida, y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 8i.
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50
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 9,53 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,70 (dm, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,05 (dm, 1H), 5,41 (dd, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 2,97 (dd, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,51 (br s, 4H), 2,42 (dd, 1H), 2,26 (br s, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,08 (t, 3H). HRMS calculada para C34H37ClN4OsS: 648,2173, hallada: 649,2275 (M+H).
Preparacion 8j: (2R)-2-[5-[5-cloro-4-metil-6-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxil-3-piridil]-6-(4-
fluorofeml)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-hidroxifeml)-propanoato de etilo (mezcla de
diastereoisomeros)
Etapa A: (2R)-2-[5-[5-cloro-4-metil-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-3-piridil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo
1,504 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxi-
fenil)propanoato de etilo (Preparacion 4a) (2,50 mmol) y 1,052 g de 1-[2-[[3-cloro-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]oxi]etil]-4-metilpiperazina (Preparacion 5q) (2,66 mmol) se disolvieron en 15 ml de THF. Luego se anadieron 1,63 g de Cs2CO3 (5,00 mmol) disueltos en 5 ml de agua. Despues se anadieron 177 mg de AtaPhos (0,25 mmol) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a temperatura de reflujo hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se diluyo con salmuera y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida, y despues se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B: (2R)-2-[5-[5-cloro-4-metil-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-3-piridil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil) propanoato de etilo (mezcla de diastereoisomeros)
El (2R)-2-[5-[5-cloro-4-metil-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-3-piridil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-
il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo obtenido se disolvio en 50 ml de EtOH. Luego se anadieron 10 ml de HCl 1,25M en EtOH y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio con cuidado una disolucion saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 8j como una mezcla de diastereoisomeros.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,57 (br s, 1H), 8,65/8,64 (s, 1H), 8,07/7,68 (s, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,277,22 (m, 2H), 6,98/6,96 (td, 1H), 6,72/6,70 (dd, 1H), 6,54/6,48 (td, 1H), 6,29/6,05 (dd, 1H), 5,55/5,42 (dd, 1H), 4,60-4,41 (m, 2H), 4,07-4,01 (m, 2H), 3,05/2,92 (dd, 1H), 2,72/2,69 (t, 2H), 2,48-2,12 (m, 9H), 2,09 (s, 3H), 2,08/1,90 (s, 3H), 1,10/1,05 (t, 3H).
MS (M+H): 706,2.
Preparacion 8k: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml]-6-(3,4- difluorofenil)tieno[2,3-c/]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-hidroxifeml)propanoato de etilo
7,85 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo (Preparacion 7j) (9,72 mmol) se disolvieron en 70 ml de EtOH. Luego se anadieron 50 ml de HCl 1,25M en EtOH y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte del EtOH se evaporo. Despues se anadieron agua y una disolucion saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 8k.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9,54 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,53 (t, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,46 (dd, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 2,92 (dd, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,50 (br s, 4H), 2,43 (dd, 1H), 2,25 (br s, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,06 (t, 3H).
HRMS calculada para C37H37CF2N4O5S: 722,2141, hallada: 723,221 (M+H).
Preparacion 8l: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-
il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo
Etapa A: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo
12,47 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-
iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4a) (20,7 mmol) y 8,20 g de 2-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparacion 5d) (29,0 mmol) se disolvieron en 145 ml de THF. Luego
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35
40
45
50
se anadieron 13,50 g de CS2CO3 (41,50 mmol) disueltos en 48 ml de agua. Despues se anadieron 1,17 g de AtaPhos (1,66 mmol) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a temperature de reflujo hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte de los componentes volatiles se evaporo y el residuo se diluyo con salmuera. El pH se ajusto a un valor 6 con HCl 2M y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida, y despues se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtoAc como eluyentes. El par de diastereoisomeros que se eluyo despues se recogio como (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno-[2,3-d] pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo.
Etapa B: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
hidroxifenil)propanoato de etilo
El producto de la Etapa A se disolvio en 300 ml de EtOH. Luego se anadieron 150 ml de HCl 1,25M en EtOH y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte del EtOH se evaporo. Despues se anadio con cuidado una disolucion saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 8l.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 9,52 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,22 (t, 2H), 7,14 (d, 1H), 6,97 (t, 1H),
6.71 (d, 1H), 6,53 (t, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,45 (dd, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,91 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,06 (t, 3H).
HRMS calculada para C31H26CFN2O5S: 592,1235; hallada 593,1307 (M+H).
Preparacion 8m: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxilfeml]-6-(2,3-
difluorofeml)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-hidroxifeml)propanoato de etilo
9.72 mmol de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2,3-
difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo (Preparacion 7k) se disolvieron en 70 ml de EtOH. Luego se anadieron 60 ml de HCl 1,25M en EtOH y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadieron hielo y una disolucion saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 8m.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9,54 (br s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,52 (t, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,47 (dd, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H),
2.72 (m, 2H), 2,53 (dd, 30 1H), 2,51 (br s, 4H), 2,39 (br s, 4H), 2,19 (br s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,04 (t, 3H).
HRMS calculada para C37H37CF2N4O5S: 722,2141; hallada 723,2177 (M+H).
Preparacion 8n: (2R)-2-[(5Sa)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil]-6-(2,3-
difluorofeml)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-hidroxifeml)propanoato de etilo
7,85 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-dimetilaminoetoxi]fenil]-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 71) (9,72 mmol) se disolvieron en 70 ml de EtOH. Luego se anadieron 50 ml de HCl 1,25M en EtOH y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte del EtOH se evaporo. Despues se anadieron agua y una disolucion saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 8n.
MS: (M+H)+ = 667,8.
Preparacion 8o: (2R)-2-[(5Sa)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(piperazm-1-il)etoxilfeml]-6-(4-fluorofeml)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo
900 mg de (2R)-2-[(5Sa)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-il-oxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 7m) se disolvieron en 5 ml de EtOH. Luego se anadieron 5 ml de HCl 1,25M en EtOH y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte del EtOH se evaporo. Despues se anadio Et2O y la sal de HCl precipitada (solido blanco) se filtro y se lavo con Et2O. La sal de HCl se trato con cuidado con una disolucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida para obtener la Preparacion 8o.
MS: (M+H)+ = 691,0.
5
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15
20
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30
35
40
45
Preparacion 8p: (2R)-2-[(5SaH3-cloro-2-metN-4-[2-(4-etMpiperazin-1-M)etoxi]-fenM]-6-(4-
fluorofenN)tieno[2,3-d]pirimidin-4-N]oxi-3-(2-hidroxifenM)-propanoato de etilo
952 mg de (2R)-2-[(5SaH3-cloro-2-metil-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-il-oxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 7n) se disolvieron en 5 ml de EtOH. Luego se anadieron 5 ml de HCl 1,25M en EtOH y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte del ETOH) se evaporo. Despues se anadio Et2O y la sal de HBl precipitada (solido blanco) se filtro y se lavo con Et2O. La sal de HCl se trato con cuidado con una disolucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida para obtener la Preparacion 8p.
MS: (M+H)+ = 719,2.
Preparacion 8q: (2R)-2-[(5Ra)-[3-cloro-2-metM-4-[2-(4-metNpiperazin-1-N)etoxi]fenM]-6-(4-
fluorofenN)tieno[2,3-d]pirimidin-4-N]oxi-3-(2-hidroxifenM)-propanoato de etilo
199.5 mmol de (2R)-2-[(5Ra)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-il-oxifenil)-propanoato de etilo (Preparacion 7o) se disolvieron en 1 l EtOH. Luego se anadio 1 l de HCl 1,25M en EtOH y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte del EtOH se evaporo. Despues se anadio Et2O y la sal de HBl precipitada (solido blanco) se filtro y se lavo con Et2O. La sal de HCl se trato con cuidado con una disolucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida para obtener la Preparacion 8q.
MS: (M+H) = 705,2.
Preparacion 8r: (2S)-2-[(5-[3-cloro-2-metM-4-[2-(4-metNpiperazin-1-N)etoxi]fenM]-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)-propanoato de etilo
199.5 mmol de (2S)-2-[(5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-il-oxifenil)-propanoato de etilo (Preparacion 7p) se disolvieron en 1 l EtOH. Luego se anadio 1 l de HCl 1,25M en EtOH y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte del EtOH se evaporo. Despues se anadio Et2O y la sal de HBl precipitada (solido blanco) se filtro y se lavo con Et2O. La sal de HCl se trato con cuidado con una disolucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 se filtraron y se concentraron bajo presion reducida para obtener la Preparacion 8r.
MS: (M+H) = 705,2.
A no ser que se especifique otra cosa, la mayor parte de los compuestos de las Preparaciones 9aa a 9er se obtuvieron utilizando los Procedimientos Generales 9A a 9H abajo descritos.
Procedimiento General 9A:
El acetal apropiado (1,0 eq.) se agito con una disolucion de HCl 2N (3 ml/mmol) a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C y despues se anadio NaOH (5,7 eq.) por porciones. El pH se ajusto a 8 utilizando una disolucion de K2CO3 al 10%. Despues se anadio borohidruro de sodio (2,0 eq.) por porciones, manteniendo la temperatura por debajo de 5°C y mezcla se agito durante 30 minutos a 0°C. La mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes.
Procedimiento General 9B:
El acetal apropiado (1,0 eq.) se agito con una disolucion de HCl 1N (3 ml/mmol) a 50°C durante 45 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C y despues se anadio NaOH (2,85 eq.) por porciones. El pH se ajusto a 8 utilizando una disolucion de K2CO3 al 10%. Despues se anadio borohidruro de sodio (2,0 eq.) por porciones, manteniendo la temperatura por debajo de 5°C y mezcla se agito durante 30 minutos a 0°C. La mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc, las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes.
Procedimiento General 9C:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una mezcla del clorhidrato de amidina apropiado (1,2 eq.) y (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-eno-2- ona (Preparacion 9a1, 1,0 eq.) en metanol seco (0,5 ml/mmol) se le anadio metoxido de sodio (1,2 eq.) por porciones y la mezcla se agito a 75°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro bajo presion reducida. Despues se anadio agua al residuo y este se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes.
Procedimiento General 9D:
A una mezcla del clorhidrato de hidrazina apropiado (1,2 eq.) y (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-eno-2- ona (Preparacion 9a1, 1,0 eq.) en metanol seco (0.5 ml/mmol) se le anadio metoxido de sodio (1,2 eq.) por porciones y la mezcla se agito a 75°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro bajo presion reducida. Despues se anadio agua al residuo y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes.
Procedimiento General 9E:
A una solucion del derivado de metilsulfonilo apropiado (Preparacion 9a3 1,0 eq.) en acetonitrilo seco (3 ml/mmol) se le anadieron K2CO3 (2,0 eq.) y la amina apropiada (1,5 eq.) y la mezcla se agito a 70°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se enfrio y se filtro. El precipitado se lavo con EtOAc y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes.
Procedimiento General 9F:
A una solucion de 1H-pirazol (1,0 eq.) en DMF (0,5 ml/mmol) se le anadio KOH (1,0 eq.). Despues, la mezcla se enfrio a 0°C y se le anadio gota a gota el haluro apropiado (1,0 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se diluyo con DCM y se lavo con agua. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes.
Procedimiento General 9G:
A la suspension de hidruro de sodio (1,10 eq.) en tetrahidrofurano (0,20 ml/mmol) se le anadio gota a gota una solucion de pirazol (1,0 eq.) en tetrahidrofurano (0,12 ml/mmol), manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. Despues de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos se anadio el haluro apropiado (1,20 eq.) y la mezcla se siguio agitando a la misma temperatura durante 16 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 15 horas. Una vez completada la reaccion, el precipitado resultante se filtro, el filtrado se concentro y el residuo se vertio sobre una mezcla de agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante destilacion.
Procedimiento General 9H:
A una solucion del alquilpirazol apropiado (1,0 eq.) en tetrahidrofurano seco se le anadio gota a gota (1,5 ml/mmol) de n-butil-litio (1,10 eq.) a -70°C. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 minutos. Despues se dejo que se calentara a 0°C en aproximadamente 30 minutos y se enfrio en un bano de hielo seco. Luego se anadio gota a gota N,N-dimetilformamida (1,10 eq.) a -70°C y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente a lo largo de la noche. La mezcla se enfrio a 15°C y se le anadio gota a gota una disolucion saturada de cloruro de amonio a 15°C. Despues, la mezcla se vertio en una disolucion saturada de cloruro de amonio. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se utilizo en la siguiente etapa sin ninguna purificacion adicional.
A una solucion del aldehfdo crudo apropiado (1,0 eq.) en etanol (0,5 ml/mmol) se le anadio borohidruro de sodio (1,30 eq.) por porciones a -15°C. Despues, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertio sobre hielo picado y se agito durante 16 horas. El precipitado se filtro y el filtrado se concentro bajo presion reducida. La fase oleosa se separo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad.
Preparacion 9a1: (£)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-eno-2-ona
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45
En un matraz de 2 l se mezclaron 502,1 g de 1,1-dimetoxipropan-2-ona (4,25 mol) y 506,4 g de 1,1-dimetoxi- N,N dimetil-metanoamina (4,25 mol) y la mezcla se agito a 105°C durante 3 horas. El MeOH formado se retiro de forma continua mediante destilacion. Cuando se detuvo la formacion de MeOH (a 65°C de temperatura de cabeza), la mezcla de reaccion se destilo en vado (disminuyendo la presion lentamente a 30 mbar) para eliminar productos secundarios y los materiales de partida que no hadan reaccionado. El producto crudo se destilo a 0,1 mbar. Las fracciones se recogieron entre 107 y 118°C de temperatura de cabeza (temperatura del bano 160-165°C) para obtener un aceite amarillo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 7,59 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,25 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Preparacion 9a2: 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfanil-pirimidina
198 g de metoxido de sodio (3,67 mmol) se disolvieron en 3 l de MeOH y se enfriaron a 0°C. Luego se anadieron 322 g de tiocarbamida (4,23 mol) por porciones y la mezcla se agito durante 1 hora. Despues se anadieron gota a gota 488 g de (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-eno-2-ona (Preparacion 9a1) (2,82 mol) a 0°C y la mezcla se calento a 70°C durante 4 horas. Luego se enfrio a temperatura ambiente y se anadieron gota a gota 237 ml de yoduro de metilo (3,81 mol), manteniendo la temperatura por debajo de 28°C. La mezcla resultante se agito a lo largo de la noche a temperatura ambiente. Despues se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida, se diluyo con EtOAc y se lavo con agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en 500 ml de Et2O y se filtro a traves de un tampon de sflice utilizando Et2O como eluyente. El filtrado se concentro bajo presion reducida para obtener un aceite de color marron claro.
1H RMN(400 MHz, DMSO-da): 8,69 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 3,33 (s, 6H), 2,52 (s, 3H).
Preparacion 9a3: 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfonil-pirimidina
A una solucion de 180 g de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfanil-pirimidina (Preparacion 9a2, 940 mmol) en 1,5 l de metanol y 1,5 l de H2O se le anadieron 752 g de Oxone (peroximonosulfato de potasio, 1220 mmol) por porciones a -5°C y la solucion se agito a 0°C a lo largo de la noche. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida a la mitad de su volumen utilizando un bano a 30°C. Despues se filtro y los precipitados se lavaron con DCM. El filtrado se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida para obtener un aceite de color marron claro.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8,98 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,47 (s, 6H), 3,39 (s, 3H).
Preparacion 9a4: 2-metilsulfonil-4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)pirimidina
Etapa A:
A una solucion de 7,24 g de (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9aa, 47,5 mmol) y 30,0 g de 3,4-dihidro-2H-pirano (357 mmol) en 150 ml de DCM se le anadieron 452 mg de acido p-toluensulfonico monohidrato (2,30 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y despues se lavo con agua y con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2-metilsulfanil-4- (tetrahidropiran-2-iloximetil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 241,2.
Etapa B:
A una solucion de 11,4 g de 2-metilsulfanil-4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)pirimidina (47,5 mmol) en 500 ml de DCM se le anadieron 24,6 g de MCPBA (acido 3-cloroperoxibenzoico, 143 mmol) por porciones a 0°C y la mezcla se agito a esta temperatura durante 1 h. Los precipitados se filtraron y el filtrado se lavo con agua y con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener el producto indicado en el tttulo. 1
1H RMN (400 MHz, CDCla): 9,05 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,74 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 1,88-1,40 (m, 6H).
A una mezcla de 4,11 g de clorhidrato de hidrazina (60,0 mmol) y 8,66 g de (E)-4-(dimetilamino)-1,1- dimetoxibut-3-eno-2-ona (Preparacion 9a1, 50,0 mmol) en metanol seco se le anadieron 3,241 g de metoxido de sodio (60,0 mmol) por porciones y la mezcla se agito a 50°C durante 45 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro bajo presion reducida. Despues se anadio agua al residuo y este se extrajo con 5 DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 12,78 (br s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,24 (s, 6H).
Preparacion 9aa: (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol
10 A partir de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfanil-pirimidina (Preparacion 9a2) y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tftuio en forma de cristales blancos.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,61 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,63 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 2,49 (s, 3H).
Preparacion 9ab: [2-(2-metoxietilsulfanil)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
15 1,51 g de metoxido de sodio (28,0 mmol) se disolvieron en 15 ml de MeOH y la mezcla se enfrio a 0°C. Luego
se anadieron 2,44 g de tiocarbamida (32,0 mol) por porciones y la mezcla se agito durante 1 hora. Despues se anadieron gota a gota 3,46 g de (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-eno-2-ona (Preparacion 9a1) (20,0 mol) a 0°C y la mezcla se calento a 80°C y se agito durante 2 horas. Luego se enfrio a temperatura ambiente, se anadieron 4,17 g de 1-bromo-2-metoxietano (30 mmol) y la mezcla se agito durante 1 hora a 50°C y 20 despues a lo largo de la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro bajo presion reducida, se diluyo con EtOAc y se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener un aceite de color amarillo claro (4-(dimetoximetil)-2- (2-metoxietilsulfanil)pirimidina).
25 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,68 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 5,23 (s, 1H), 3,59 (t, 2H), 3,33 (s, 6H), 3,32 (t, 2H),
3,28 (s, 3H).
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,60 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,63 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 30 3,27 (s, 3H).
Preparacion 9ac: [2-(3-metoxipropilsulfanil)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
1,51 g de metoxido de sodio (28,0 mmol) se disolvieron en 15 ml de MeOH y se enfriaron a 0°C. Luego se anadieron 2,44 g de tiocarbamida (32,0 mol) por porciones y la mezcla se agito durante 1 hora. Despues se 35 anadieron gota a gota 3,46 g de (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-eno-2-ona (Preparacion 9a1) (20,0 mol) a 0°C y la mezcla se calento a 80°C durante 2 horas. Luego se enfrio a temperatura ambiente, se anadieron 4,59 g de 1-bromo-3-metoxipropano (30 mmol) y la mezcla se agito durante 1 hora a 50°C y despues a lo largo de la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro bajo presion reducida, se diluyo con EtOAc y se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre 40 Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener un aceite de color amarillo claro (4- (dimetoximetil)-2-(3-metoxipropilsulfanil)pirimidina). 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,68 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 3,43 (t, 2H), 3,33 (s, 6H), 3,24 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 1,90 (m, 2H).
45 Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
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40
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8,60 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 5,63 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,12 (t, 2H) 1,88 (m, 2H).
Preparacion 9ad: (2-etoxipirimidin-4-il)metanol
Etapa A:
A una solucion de 1.500 mg de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfonil-pirimidina (Preparacion 9a3, 6,46 mmol) en 60 ml de etanol se le anadieron 527 mg de etoxido de sodio (7,75 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtoAc como eluyentes para obtener 4-(dimetoximetil)-2- etoxipirimidina.
MS: (M+H)+ = 199,2.
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el fftulo. MS: (M+H)+ = 155,2
Preparacion 9ae: (2-isopropoxipirimidin-4-il)metanol
Etapa A:
A una solucion de 1500 mg de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfonil-pirimidina (Preparacion 9a3, 6,46 mmol) en 50 ml de propan-2-ol se le anadio una solucion de 310 mg de hidruro de sodio (60%, 7,75 mmol) en 10 ml de propan-2-ol y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-(dimetoximetil)-2-isopropoxipirimidina.
MS: (M+H)+ = 213,2.
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el fftulo. MS: (M+H)+ = 169,2
Preparacion 9af: (2-propoxipirimidin-4-il)metanol
Etapa A:
A una solucion de 1.500 mg de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfonil-pirimidina (Preparacion 9a3, 6,46 mmol) en 50 ml de propan-1-ol se le anadio una solucion de 310 mg de hidruro de sodio (60%, 7,75 mmol) en 10 ml de propan-1-ol y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-(dimetoximetil)-2-propoxipirimidina.
MS: (M+H)+ = 213,2.
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el fftulo. MS: (M+H)+ = 169,2
Preparacion 9ag: [2-(2-metoxietoxi)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
Se enfrio a 0°C2-metoxietanol (10 ml) y se le anadieron 413 mg de hidruro de sodio (60%, 10,33 mmol) por porciones. Luego se anadieron 2,00 g de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfonil-pirimidina (Preparacion 9a3) (8,61 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. Despues se anadio agua al residuo y este se extrajo con DCM. Las capas organicas
combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presion reducida para obtener 4- (dimetoximetil)-2-(2-metoxietoxi)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 229,2.
Etapa B:
5 A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo. MS: (M+H)+ = 185,2
Preparacion 9ah: [2-(2-etoxietoxi)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
20 ml de 2-etoxietanol se enfriaron a 0°C. Despues se anadieron 240 mg de hidruro de sodio (6,00 mmol) por 10 porciones y la mezcla se agito a esta temperatura durante 15 minutos. Luego se anadio una solucion de 1,16 g de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfonil-pirimidina (Preparacion 9a3, 5,00 mmol) en 3 ml de 2-etoxietanol, se retiro la refrigeracion y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2h. Despues se anadio salmuera y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y 15 EtOAc como eluyentes para obtener 4-(dimetoximetil)-2-(2-etoxietoxi)pirimidina.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 8,54 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,53 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,42 (s, 6H), 1,22 (t, 3H).
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
20 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8,47 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,71 (br s, 2H), 4,56 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,62 (q, 2H),
1,25 (t, 3H).
Preparacion 9ai: [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
A una solucion de 5,00 g de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfonil-pirimidina (Preparacion 9a3, 21,5 mmol) en 54 ml 25 de acetonitrilo seco se le anadieron 5,95 g de K2CO3 (43,1 mmol) y 3,24 g de 2,2,2-trifluoroetanol (32,3 mmol), y la mezcla se agito a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se enfrio y se filtro, y el precipitado se lavo con EtOAc. El filtrado se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-(dimetoximetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina.
30 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,05 (q, 2H), 3,34 (s, 6H).
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,65 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 5,69 (t, 1H), 5,02 (q, 2H), 4,51 (d, 2H).
Preparacion 9ai: [2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metanol 35 Etapa A:
A una solucion de 2,00 g de la Preparacion 9a3 (8,61 mmol) en acetonitrilo se le anadieron 2,38 g de K2CO3 (17,2 mmol) y despues 3,3,3-trifluoropropan-1-ol, y la mezcla asf obtenida se agito durante 10 horas a 60°C. La mezcla de reaccion se enfrio y se filtro y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener 440 (dimetoximetil)-2-(3,3,3-trifluoropropoxi) pirimidina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,68 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,53 (t, 2H), 3,33 (s, 6H), 2,83 (m, 2H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8,59 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,63 (t, 1H), 4,49 (m, 4H), 2,81 (m, 2H).
Preparacion 9ak: (2-fenoxipirimidin-4-il)metanol Etapa A:
5 A una solucion de 1,50 g de la Preparacion 9a3 (6,46 mmol) en 50 ml de THF se le anadieron 2,14 g de K2CO3 (15,5 mmol). Luego se anadieron 729 mg de fenol (7,75 mmol) y la mezcla asf obtenida se agito durante 3 dfas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener 4- (dimetoximetil)-2-fenoxipirimidina.
10 MS: (M+H)+ = 247,2.
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo. MS: (M+H)+ = 203,2
Preparacion 9al: (2-aminopirimidin-4-il)metanol
15 Etapa A:
A una mezcla agitada de 2,29 g de clorhidrato de guanidina (24,0 mmol) y 8 ml de metanol se le anadieron 1,30 g de metoxido de sodio (24,0 mmol) y 3,46 g de la Preparacion 9a1 (20,0 mmol), y la mezcla se agito a 75°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro bajo presion reducida. Despues se anadieron 30 ml de agua. El precipitado formado se filtro, se lavo con agua y se seco para obtener 420 (dimetoximetil)pirimidin-2-amina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,26 (d, 1H), 6,71 (br s, 2H), 6,61 (d, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,28 (s, 6H).
Etapa B:
Una solucion de 5,01 g de 4-(dimetoximetil)pirimidin-2-amina (29,5 mmol) en 100 ml de solucion acuosa de HCl 2N se agito a 60°C durante 5h. La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C y despues se anadieron 7,60 g de 25 NaOH (190 mmol) por porciones. El pH se ajusto a 8 utilizando una disolucion de K2CO3 al 10%. Luego se anadieron 2,24 g de borohidruro de sodio (59,0 mmol) por porciones, manteniendo la temperatura por debajo de 5°C, y la mezcla se agito durante 30 minutos a 0°C. La mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash (MeOH - que contema un 1% de NH3- y DCM).
30 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,20 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,49 (br s, 2H), 5,35 (t, 1H), 4,30 (d, 2H).
Preparacion 9am: [2-(metilamino)pirimidin-4-il]metanol
A una solucion de metilamina 2M en THF (3 ml) se le anadieron 232 mg de 4-(dimetoximetil)-2- metilsulfonilpirimidina (Preparacion 9a3, 1,00 mmol) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y el residuo se diluyo con EtOAc y se lavo con 35 salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro bajo presion reducida. Despues se anadieron al residuo 3 ml de HCl 2N y la mezcla se agito a 60°C durante 2h. Luego se enfrio a 0°C y el pH se ajusto a 9 utilizando disolucion de NaOH 2N. Despues se anadieron 76 mg de borohidruro de sodio (2,0 mmol) y la mezcla se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc y las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presion reducida para obtener el producto 40 indicado en el tftulo.
MS: (M+2H)+ = 141,4.
Preparacion 9an: [2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metanol
A 3 ml de solucion de dimetilamina (2M en THF, 6 mmol) se le anadieron 232 mg de 4-(dimetoximetil)-2- metilsulfonilpirimidina (Preparacion 9a3, 1,00 mmol) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 1 45 h. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y el residuo se diluyo con EtOAc y se lavo con
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salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro bajo presion reducida. Luego se anadieron al residuo 3 ml de HCl 2N y la mezcla se agito a 60°C durante 2 h. La mezcla se enfrio a 0°C y el pH se ajusto a 9 utilizando una disolucion de NaOH 2N. Despues se anadieron 76 mg de borohidruro de sodio (2,0 mmol) y la mezcla se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc y las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presion reducida para obtener el producto indicado en el tftulo.
MS: (M+H)+ = 154,4.
Preparacion 9ao: [2-(2-metoxietilamino)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
A partir de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfonilpirimidina (Preparacion 9a3) y 2-metoxietanamina y utilizando el Procedimiento General 9E se obtuvo 4-(dimetoximetil)-N-(2-metoxietil)pirimidin-2-amina.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 8,32 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,61 (br s, 1H), 5,08 (s, 1H), 3,62 (m, 2H) 3,56 (m, 2H), 3,38 (s, 6H), 3,36 (s, 3H).
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8,22 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,64 (br s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,65 (m, 2H) 3,58 (m, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,39 (s, 3H).
Preparacion 9ap: [2-[2-metoxietil(metil)amino]pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
A partir de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfonilpirimidina (Preparacion 9a3) y 2-metoxi-W-metil-etanamina como reactivo de amina y utilizando el Procedimiento General 9E se obtuvo 4-(dimetoximetil)-A/-(2-metoxietil)-A/- metilpirimidin-2-amina.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,32 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,82 (t, 2H) 3,58 (t, 2H), 3,40 (s, 6H), 3,34 (s, 3H), 3,21 (s, 3H).
Etapa B:
A partir de este producto y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,25 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,57 (d, 2H), 3,90 (br s, 1H), 3,85 (t, 2H) 3,61 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,24 (s, 3H).
Preparacion 9aq: [2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
A partir de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfonilpirimidina (Preparacion 9a3) y 1-metilpiperazina y utilizando el Procedimiento General 9E se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidina.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,34 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,06 (s, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,41 (s, 6H), 2,46 (m, 4H), 2,34 (s, 3H).
Etapa B:
A partir de 4-(dimetoximetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidina y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tftulo. 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,33 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,41 (t, 1H), 4,35 (d, 2H), 3,70 (m, 4H), 2,36 (m, 4H), 2,22 (s, 3H).
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40
3,50 g de la Preparacion 9a3 (15,1 mmol) se agitaron en 23 ml de morfolina a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener 4-[4- (dimetoximetil)pirimidin-2-il]morfolina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8,42 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,06 (s, 1H), 3,67 (m, 8H), 3,31 (s, 6H).
Etapa B:
A partir de 4-[4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il]morfolina y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,36 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,43 (t, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,65 (m, 8H).
Preparacion 9as: [2-(1H-[1,2,3]triazoM-il)pirimidm-4-il]metanol
Etapa A:
A una solucion de 829 mg de 1H-[1,2,3]triazol (12,0 mmol) en acetona se le anadieron 2,07 g de K2CO3 (15,0 mmol) y despues la Preparacion 9a3, y la mezcla se agito durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener 4-(dimetoximetil)-2-(1H-[1,2,3]triazol-1- il)pirimidina en forma de cristales blancos.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,06 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,40 (s, 6H). Nota: Tambien se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-(1H-[1,2,3]triazol-2-il)pirimidina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,03 (d, 1H), 8,24 (s, 2H), 7,66 (d, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,39 (s, 6H).
Etapa B:
A partir de 1,40 g de 4-(dimetoximetil)-2-(1H-[1,2,3]triazol-l-il)pirimidina y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,97 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 5,86 (t, 1H), 4,69 (d, 2H). Preparacion 9at: [2-(bencilamino)pirimidin-4-il] metanol
A una solucion de 0,32 ml de bencilamina en 4 ml de DCM se le anadieron 460 mg de 4-(dimetoximetil)-2- metilsulfonilpirimidina (Preparacion 9a3, 2,00 mmol) y la solucion se agito a 40°C durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lavo con salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro bajo presion reducida. Despues se anadieron al residuo 6 ml de HCl 2N y la mezcla se agito a 60°C durante 2 h. Luego se enfrio a 0°C y el pH se ajusto a 9 utilizando una disolucion de NaOH 2N. Despues se anadieron 152 mg de borohidruro de sodio (2,0 mmol) y la mezcla se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc, las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida para obtener el producto indicado en el tftulo.
MS: (M+H)+ = 216,2.
Preparacion 9au: [2-(ciclopropilmetoxi)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
10 ml de ciclopropilmetanol se enfriaron a 0°C. Luego se anadieron 1,10 g de hidruro de sodio (27,5 mmol) por porciones y la mezcla se agito a esta temperatura durante 30 minutos. Esta mezcla se anadio a 953 mg de 2-metilsulfonil-4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)pirimidina (Preparacion 9a4, 3,50 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Despues se anadio agua y la mezcla se extrajo con dCm. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2- (ciclopropilmetoxi)-4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 265,2. Etapa B:
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A una solucion de 732 mg de 2-(ciclopropilmetoxi)-4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-pirimidina (2,77 mmol) en 50 ml de EtOH se le anadieron 160 mg de p-toluensulfonato de piridinio (0,64 mmol) y la mezcla se agito a 50°C durante 16 h. La mezcla se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener el producto indicado en el fftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8,55 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,59 (t, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,11 (d, 2H), 1,25 (m, 1H), 0,55 (m, 2H), 0,33 (m, 2H).
Preparacion 9aw: [2-(4-piridilmetoxi)pirimidin-4-il]metanol
A una solucion de 164 mg de 4-piridilmetanol (1,50 mmol) en 3 ml de DMF se le anadieron 80 mg de hidruro de sodio (60%, 2,0 mmol) a 0°C y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta mezcla se anadio a una solucion de 272 mg de 2-metilsulfonil-4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)pirimidina (Preparacion 9a4, 1,00 mmol) en 1 ml de DMF. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Despues se diluyo con agua y se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en 15 ml de EtOH. Luego se anadieron 160 mg de p-toluensulfonato de piridinio (0,64 mmol) y la mezcla se agito a 50°C durante 16 h. La mezcla se concentro bajo presion reducida y el residuo se diluyo con agua y se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener el producto indicado en el fftulo.
MS: (M+H)+ = 218,2.
Preparacion 9ax: (2-benciloxipirimidin-4-il)metanol
Etapa A:
A 4,25 ml de fenilmetanol enfriados a 0°C se le anadieron 545 mg de hidruro de sodio (13,6 mmol) por porciones y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta mezcla se anadio a 460 mg de 2-metilsulfonil-4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)pirimidina (Preparacion 9a4, 1,69 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Despues se anadio agua y la mezcla se extrajo con dCm. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2-benciloxi-4- (tetrahidropiran-2-iloximetil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 301,2.
Etapa B:
A una solucion de 408 mg de 2-benciloxi-4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)pirimidina (1,36 mmol) en 50 ml de ETOH se le anadieron 79 mg de p-toluensulfonato de piridinio (0,30 mmol) y la mezcla se agito a 50°C durante 16 h. La mezcla se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener el producto indicado en el fftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,59 (d, 1H), 7,47-7,30 (m, 5H), 7,21 (d, 1H), 5,62 (t, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,49 (m, 2H).
Preparacion 9ay: {2-[(1-metiMH-imidazol-5-N)metoxi]pirimidm-4-N}metanol
A una solucion de 224 mg de (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol (2,00 mmol) en 5 ml de DMF se le anadieron 158 mg de hidruro de sodio (60%, 3,95 mmol) a 0°C y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Esta mezcla se anadio a una solucion de 500 mg de 2-metilsulfonil-4-(tetrahidropiran-2- iloximetil)pirimidina (Preparacion 9a4, 1,84 mmol) en 1 ml de DMF. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Despues se diluyo con agua y se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en 5 ml de HCl en EtOH (1,25M) y se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentro bajo presion reducida y el residuo se diluyo con agua y se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener el producto indicado en el fftulo.
MS: (M+H)+ = 221,2.
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Etapa A:
A partir de clorhidrato de propanamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 4- (dimetoximetil)-2-etilpirimidina.
MS: (M+H)+= 183,2.
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8,69 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 5,59 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 2,84 (q, 2H), 1,25 (t, 3H). Preparacion 9bb: (2-propilpirimidin-4-il)metanol Etapa A:
A partir de clorhidrato de butanamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 4-(dimetoximetil)- 2-propil-pirimidina.
MS: (M+H)+ = 197,2.
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,68 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 5,59 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 2,79 (t, 2H), 1,75 (h, 2H), 0,90 (t, 3H).
Preparacion 9bc: (2-butilpirimidin-4-il)metanol
Etapa A:
A partir de clorhidrato de n-pentanamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 2-butil-4- (dimetoximetil)pirimidina. 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,77 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,32 (s, 6H), 2,87 (t, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,70 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 5,59 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 2,81 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 0,89 (t, 3H).
Preparacion 9bd: (2-isopropilpirimidin-4-il)metanol
Etapa A:
A partir de clorhidrato de 2-metilpropanamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 4- (dimetoximetil)-2-isopropilpirimidina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,79 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,34 (s, 6H), 3,14 (h, 1H), 1,27 (d, 6H). Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,70 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 5,59 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,08 (h, 1H), 1,25 (d, 6H). Preparacion 9be: (2-ciclopropilpirimidin-4-il)metanol
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A partir de clorhidrato de ciclopropanocarboxamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 2- ciclopropil-4-(dimetoximetil)pirimidina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8,67 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,31 (s, 6H), 2,20 (m, 1H), 1,07-0,96 (m, 4H).
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,59 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 5,56 (t, 1H), 4,47 (d, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,03-0,92 (m, 4H).
Preparacion 9bf: (2-isobutilpirimidin-4-il)metanol
Etapa A:
A partir de clorhidrato de 3-metilbutanamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 4- (dimetoximetil)-2-isobutilpirimidina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,77 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,32 (s, 6H), 2,75 (d, 2H), 2,22 (m, 1H), 0,89 (d, 6H).
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,69 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 5,59 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 2,69 (d, 2H), 2,19 (m, 1H), 0,88 (d, 6H).
Preparacion 9bg: 12-(ciclopropilmetil)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
A partir de clorhidrato de 2-ciclopropilacetamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 2- (ciclopropilmetil)-4-(dimetoximetil)pirimidina. 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,79 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,34 (s, 6H), 2,78 (d, 2H), 1,18 (m, 1 H), 0,46 (m, 2H), 0,22 (m, 2H).
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,70 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 5,59 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 2,71 (d, 2H), 1,17 (m, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,25 (m, 2H).
Preparacion 9bh: (2-ferc-butMpirimidm-4-N)metanol
Etapa A:
A partir de clorhidrato de 2,2-dimetilpropanamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 2-terc- butil-4-(dimetoximetil)pirimidina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,80 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,34 (s, 6H), 1,35 (s, 9H).
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,72 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 5,57 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 1,33 (s, 9H).
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A partir de clorhidrato de ciclopentanocarboxamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 2- ciclopentil-4-(dimetoximetil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 223,2.
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8,68 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 5,57 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 3,25 (p, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,87-1,57 (m, 6H).
Preparacion 9bj: [2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
Una mezcla de 500 mg de la Preparacion 9a1 (2,89 mmol) y 356 mg de 2,2,2-trifluoroacetamidina (3,18 mmol) se calento a 110°C durante 40 min en un reactor de microondas. El producto crudo se purifico mediante cromatografta flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-(dimetoximetil)-2- (trifluorometil)pirimidina.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8,97 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,48 (s, 6H).
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tftulo.
1H NMR (400 MHz, CDCla): 8,90 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 5,87 (br s, 1H), 4,91 (d, 2H).
Preparacion 9bk: [2-(metoximetil)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
A partir de clorhidrato de 2-metoxiacetamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 4- (dimetoximetil)-2-(metoximetil)pirimidina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,86 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,34 (s, 6H). Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,77 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 5,66 (t, 1H), 4,55 (d, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,36 (s, 3H). Preparacion 9bl: [2-(2-metoxietil)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
A partir de clorhidrato de 3-metoxipropanamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 4- (dimetoximetil)-2-(2-metoxietil)pirimidina. 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,78 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,80 (t, 2H), 3,33 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,11 (t, 2H).
Nota: Tambien se obtuvo 2-[4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il]-N-N-dimetil-etanoamina.
MS: (M+H)+ = 226,2. (vease tambien la Etapa A de la Preparacion 9bm).
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tftulo.
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Etapa A:
A una mezcla de 1,63 g de diclorhidrato de 3-(dimetilamino)propanamidina (8,67 mmol) y 1,25 g de (E)-4- (dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-eno-2-ona (Preparacion 9a1, 7,23 mmol) en 4 ml de metanol seco se le anadio metoxido de sodio (17,3 mmol) por porciones y la mezcla se agito a 75°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro bajo presion reducida. Despues se anadio agua y el residuo se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presion reducida para obtener 2-[4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il]-W,W-dimetil-etanoamina.
MS: (M+H)+ = 226,2.
Etapa B:
1,474 g de la 2-[4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il]-W,W-dimetil-etanoamina cruda obtenida en la Etapa A se agitaron con 20 ml de solucion de HCl 2N a 6o°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C y despues se anadieron 1,52 de NaOH (3,8 mmol) por porciones. El pH se ajusto a 8 utilizando una disolucion de K2CO3 al 10%. Luego se anadieron 492 mg de borohidruro de sodio (13,0 mmol) por porciones, manteniendo la temperatura por debajo de 5°C, y la mezcla se agito durante 30 minutos a 0°C. La mezcla de reaccion se salifico (4g de NaCl) y despues se extrajo con 2-Me-THF. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida para obtener el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8,69 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 5,64 (br s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,25 (s, 6H).
Preparacion 9bn: [2-(etoximetil)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
A partir de clorhidrato de 2-etoxiacetamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 4- (dimetoximetil)-2-(etoximetil)pirimidina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,86 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,58 (q, 2H), 3,33 (s, 6H), 1,16 (t, 3H).
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,77 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 5,65 (t, 1H), 4,56 (m, 4H), 3,57 (q, 2H), 1,14 (t, 3H). Preparacion 9bo: [2-(4-clorofenil)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
A partir de clorhidrato de 4-clorobenzamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 2-(4- clorofenil)-4-(dimetoximetil)pirimidina. 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,97 (d, 1H), 8,40 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,39 (s, 6H).
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,89 (d, 1H), 8,39 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 5,71 (t, 1H), 4,64 (d, 2H).
Preparacion 9bp: [2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
A partir de sal de acido 2-metoxibenzamidinacetico y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 4- (dimetoximetil)-2-(2-metoxifenil)pirimidina.
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1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8,93 (d, 1H), 7,55-7,44 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,37 (s, 6H).
Etapa B:
261 mg de 4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxifenil)pirimidina (1,00 mmol) se disolvio en 2 ml de HCl en dioxano (solucion 4M). Despues se anadieron 2 ml de agua y esta mezcla se agito a 50°C durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C y despues se anadieron 320 mg de NaOH (8,0 mmol) por porciones. El pH se ajusto a 8 utilizando una disolucion de K2CO3 al 10%. Luego se anadieron 76 mg de borohidruro de sodio (2,0 mmol) y la mezcla se agito durante 30 min a 0°C. La mezcla de reaccion se diluyo con 5 ml de agua y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,84 (d, 1H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 5,66 (t, 1H), 4,58 (d, 2H), 3,75 (s, 3H).
Preparacion 9bp: [2-(2-piridil)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
A partir de clorhidrato de piridin-2-carboxamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 4- (dimetoximetil)-2-(2-piridil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 232,2.
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,94 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 5,74 (t, 1H), 4,67 (d, 2H).
Preparacion 9br: [2-(3-piridil)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
A partir de clorhidrato de piridin-3-carboxamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 4- (dimetoximetil)-2-(3- piridil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 232,2.
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,51 (dd, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,66 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 5,73 (t, 1H), 4,67 (d, 2H).
Preparacion 9bs: [2-(4-piridil)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
A partir de clorhidrato de piridin-4-carboxamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 4- (dimetoximetil)-2-(4-piridil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 232,2.
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
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Etapa A:
A partir de clorhidrato de furan-3-carboxamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 4- (dimetoximetil)-2-(3- furil)pirimidina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8,85 (d, 1H), 8,43 (br s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,36 (s, 6H).
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,77 (d, 1H), 8,39 (br s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 5,65 (t, 1H), 4,58 (d, 2H).
Preparacion 9bu: [2-(3-tienil)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
A partir de clorhidrato de tiofen-3-carboxamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 4- (dimetoximetil)-2-(3-tienil)pirimidina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,89 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,38 (s, 6H).
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,81 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 5,66 (t, 1H), 4,60 (d, 2H).
Preparacion 9bv: [2-(2-tienil)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
A partir de clorhidrato de tiofen-2-carboxamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 4- (dimetoximetil)-2-(2-tienil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 237,2.
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,77 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 5,68 (t, 1H), 4,58 (d, 2H).
Preparacion 9bw: (2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il)metanol
Etapa A:
A una mezcla agitada de 4,18 g de clorhidrato de pirazol-1-carboxamidina (28,5 mmol) y 120 ml de etanol se le anadieron 4,05 g de Na2HPO4 (28,5 mmol) y 4,12 g de la Preparacion 9a1 (23,78 mmol) y despues se agito a 85°C durante 10 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro bajo presion reducida, y el producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4- (dimetoximetil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina.
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A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8,84 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,84 (br s, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 5,77 (t, 1H), 4,63 (d, 2H).
Preparacion 9bx: (2-tiazol-2-ilpirimidin-4-il)metanol
Etapa A:
A una mezcla agitada de 1,00 g de clorhidrato de tiazol-2-carboxamidina (6,11 mmol) y 3 ml de metanol se le anadieron 330 mg de metoxido de sodio (6,11 mmol) y 1,05 g de la Preparacion 9a1 (6,11 mmol), y despues se agito a 75°C durante 7 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro bajo presion reducida. Luego se anadio salmuera y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2-[4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il]tiazol.
MS: (M+H)+ = 238,2.
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-db): 8,91 (d, 1H), 8,03 (dd, 2H), 7,61 (d, 1H), 5,78 (t, 1H), 4,65 (d, 2H).
Preparacion 9by: (2-bencilpirimidin-4-il)metanol Etapa A:
A partir de clorhidrato de 2-fenilacetamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 2-bencil-4- (dimetoximetil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 245,2.
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,71 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 5,61 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 4,16 (s, 2H).
Preparacion 9bz: [2-(fenoximetil)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
A partir de clorhidrato de 2-fenoxiacetamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 4- (dimetoximetil)-2-(fenoximetil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 261,2.
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,81 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,95 (m, 3H), 5,68 (t, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,57 (d, 2H).
Preparacion 9ca: (5-bromopirimidin-4-il)metanol
Etapa A:
A una solucion de 3,90 g de 4-(dimetoximetil)pirimidina (25,3 mmol) en 100 ml de AcOH se le anadieron 4,15 g de acetato de sodio (50,6 mmol)) y 8,08 g de bromo (50,6 mmol) y la mezcla se agito a 40°C durante 7 h. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida, se anadio DCM al residuo, y se lavo con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion
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reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-bromo-4-(dimetoximetil)pirimidina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 9,18 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,40 (s, 6H).
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el fftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,14 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 5,49 (t, 1H), 4,62 (d, 2H).
Preparacion 9cb: (5-bromo-2-metoxipirimidin-4-il)metanol
Etapa A:
A partir de clorhidrato de metilcarbamimidato y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 4- (dimetoximetil)-2-metoxipirimidina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,66 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,92 (s, 3H) 3,33 (s, 6H).
Etapa B:
A una solucion de 5,49 g de 4-(dimetoximetil)-2-metoxipirimidina (30,0 mmol) en 100 ml de AcOH se le anadieron 4,92 g de acetato de sodio (60,0 mmol) y 9,59 g de bromo (60,0 mmol) y la solucion se agito a 40°C durante 24 h. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. Despues se anadio DCM al residuo y este se lavo con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-bromo-4-(dimetoximetil)-2-metoxipirimidina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,79 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,40 (s, 6H).
Etapa C:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el fftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,68 (s, 1H), 5,41 (t, 1H), 4,54 (d, 2H), 3,94 (s, 3H).
Preparacion 9cc: [2-metoxi-5-(3-tienil)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A:
A una solucion de 766 mg de 5-bromo-4-(dimetoximetil)-2-metoxipirimidina (el producto de la Preparacion 9cb, Etapa B, 2,91 mmol) en 15 ml de THF-agua (1:1) se le anadieron 934 mg de 4,4,5,5-tetrametil-2-(3- tienil)-1,3,2-dioxaborolano (4,45 mmol), 1,96 g de Cs2CO3 (6,00 mmol) y 522 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,450 mmol) y la mezcla se calento bajo N2 en un reactor de microondas a 110°C durante 30 h. Despues se filtro la mezcla de reaccion. El filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener 4-(dimetoximetil)-2-metoxi-5-(3-tienil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 267,2.
Etapa B:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el fftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,62 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 5,39 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,98 (s, 3H).
Preparacion 9cd: (2,6-dimetoxipirimidin-4-il)metanol
Etapa A:
A una mezcla de 12,16 g de clorhidrato de O-metilisourea (110 mmol) y 20,0 g de 4,4-dimetoxi-3- oxobutanoato de etilo (91,6 mmol) en metanol seco se le anadieron 5,94 g de metoxido de sodio (110 mmol) por porciones y la mezcla se agito a 75°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio, se anadio celite y los
componentes volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-(dimetoximetil)-2-metoxi-1H- pirimidin-6-ona.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 12,37 (br s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 1,15 (t, 5 6H).
Etapa B:
A una solucion de 2,00 g de 4-(dimetoximetil)-2-metoxi-1H-pirimidin-6-ona (8,76 mmol) en 8 ml de DMF se le anadieron gota a gota 1612 mg de cloruro de fosforilo (10,5 mmol) a 0°C y la solucion se agito a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla se diluyo con 40 ml de DCM y se vertio sobre hielo. La capa 10 organica se lavo con agua y despues se seco sobre MgSO4 y se concentro bajo presion reducida. El residuo se disolvio en 30 ml de metanol y se anadieron 946 mg de metoxido de sodio (17,52 mmol) a 0°C, y la mezcla se agito a esta temperatura durante 1 h. Luego se anadio celite y los componentes volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-(dimetoximetil)-2,6-dimetoxipirimidina.
15 MS: (M+H)+ = 243,2.
Etapa C:
A partir de este material y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo el producto indicado en el fftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6,53 (br s, 1H), 5,53 (t, 1H), 4,40 (dd, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H). Preparacion 9ce: (6-cloropirimidin-4-il)metanol 20 Etapa A:
A una solucion de 3,00 g de benzoato de clorometilo (17,59 mmol) en 21 ml de MeCN se le anadieron 5,799 g de Nal (38,69 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 14 h. El precipitado se filtro y la fase organica se concentro para obtener benzoato de yodometilo en forma de un aceite amarillo.
Etapa B:
25 Preparacion de zinc activado: El zinc se lavo rapidamente con HCl al 10% seguido de agua, despues etanol y luego dietil eter. El zinc activado se guardo bajo argon.
Un exceso de zinc activado se suspendio en 3 ml de THF, se trato con 349 mg de 1,2-dibromoetano (160 ml, 1,857 mmol) y la mezcla resultante se calento a 60°Cbajo argon durante 30 minutos. Despues se dejo que la mezcla de reaccion se enfriara a temperatura ambiente, se trato con 154 mg de trimetilclorosilano (180 ml, 30 1,418 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de
reaccion se trato con 64,5 mg de LiCl (1,521 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Luego se anadio una solucion de benzoato de yodometilo (1,60 g, 6,11 mmol) en 3 ml de THF y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h. Esta mezcla de reaccion se anadio a una solucion 35 de 537 mg de 4,6-dicloropirimidina (3,605 mmol) y 502 mg de tris[tris(3,5-bis(trifluorometil)- fenil)fosfina]paladio(0) {Catalizador de Pd(0) Superestable} (0,180 mmol) en 6 ml de THF y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente bajo argon durante 18 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite, se diluyo con solucion saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presion 40 reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna.
Etapa C:
A una solucion de 800 mg de benzoato de (6-cloropirimidin-4-il)metilo (3,217 mmol) en 32 ml de MeOH se le anadieron 17 mg de NaOMe (0,315 mmol). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash 45 para obtener el producto indicado en el fftulo. 1
1H RMN (200 MHz, CDCla): 8,94 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,76 (s, 2H).
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A una solucion de 1,00 g de 2-metoxi-6-metilpirimidina-4-carboxilato de metilo (5,49 mmol) en 15 ml de THF absoluto se le anadieron 12 ml de DIBAL-H (1M en THF) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 30 min, luego se anadieron otros 12 ml de DIBAL- H. Una hora despues, el exceso de DIBAL-H se extinguio con propan-2-ol y luego con agua. Despues se anadio a la mezcla de reaccion una solucion acuosa saturada de NaF y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener el producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 7,07 (s, 1H), 5,55 (t, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Preparacion 9cg: (6-fenilpirimidin-4-il)metanol
A una solucion de 1,00 g de 6-fenilpirimidin-4-carboxilato de etilo (4,38 mmol) en 15 ml de MeOH se le anadieron 175 mg de NaBH4 (4,63 mmol) a temperatura ambiente y la solucion se agito a 70°C durante 3 h. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se diluyo con una disolucion acuosa saturada de K2CO3 y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener el producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8,97 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,68-7,45 (m, 4H), 5,45 (d, 2H).
Preparacion 9ch: (2-cloropirimidin-4-il)metanol
A una solucion de 1860 mg de 2-cloropirimidin-4-carboxilato de metilo (10,78 mmol) en 11 ml de THF se le anadieron gota a gota 21,6 ml de DIBAL- H (1M en THF, 21,6 mmol) a -70°C y la solucion se agito a esta temperatura durante 16 h. Luego se anadieron 5 ml de MeOH a -50°C y despues 5 ml de agua a 0°C. La mezcla se filtro a traves de celite. El filtrado se concentro bajo presion reducida y despues se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes.
1H RMN (200 MHz, CDCla): 8,60 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,79 (s, 2H).
Preparacion 9da: (1-etiMH-pirazol-5-il)metanol
Etapa A:
Utilizando bromoetano en el Procedimiento General 9G se obtuvo 1-etil-1H-pirazol.
Etapa B:
A partir de 1-etil-1H-pirazol y utilizando el Procedimiento General 9H se obtuvo el producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 7,36 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 4,66 (br s, 2H), 4,18 (q, 2H), 2,99 (br s, 1H), 1,42 (t, 3H).
Preparacion 9db: (1-propiMH-pirazol-5-il)metanol
Etapa A:
Utilizando 1-bromopropano en el Procedimiento General 9G se obtuvo 1 -propilpirazol.
MS: (M+H)+ = 111,2.
Etapa B:
A partir de 1-propil-1H-pirazol y utilizando el Procedimiento General 9H se obtuvo el producto indicado en el tftulo. 1
1H RMN (400 MHz, CDCls): 7,34 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,07 (dd, 2H), 1,85 (m, 2H), 0,89 (t, 3H). MS: (M+H)+ = 141,2.
5
10
15
20
25
30
35
40
Utilizando 1-bromopropano en el Procedimiento General 9G se obtuvo 1-isopropilpirazol.
Etapa B:
A partir de 1-isopropilpirazol y utilizando el Procedimiento General 9H se obtuvo el producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 7,32 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,21 (t, 1H), 4,60 (h, 1H), 4,50 (d, 2H), 1,36 (d, 6H). MS: (M+H)+ = 141,2.
Preparacion 9dd: (1-butil-1H-pirazol-5-il)metanol
A partir de 1-butilpirazol y utilizando el Procedimiento General 9H se obtuvo el producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,30 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,23 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 4,06 (t, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
MS: (M+H)+ = 155,2.
Preparacion 9de: [1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-5-il]metanol
Etapa A:
Utilizando 1-bromo-3-metilbutano en el Procedimiento General 9F se obtuvo 1-(3-metilbutil)-1H-pirazol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,71 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,20 (t, 1H), 4,11 (t, 2H), 1,65 (q, 2H), 1,44 (h, 1H), 0,89 (d, 6H).
Etapa B:
A partir de 1-(3-metilbutil)-1H-pirazol y utilizando el Procedimiento General 9H se obtuvo el producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,30 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,25 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 4,08 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,55 (h, 1H), 0,90 (d, 6H).
Preparacion 9df: [1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-5-il]metanol
A partir de 1-(ciclopropilinetil)-1H-pirazol y utilizando el Procedimiento General 9H se obtuvo el producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,31 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,26 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 3,96 (d, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,51-0,24 (m, 4H).
MS: (M+H)+ = 153,2.
Preparacion 9dg: (1-ciclopentil-1H-pirazol-5-il)metanol
Etapa A:
Utilizando bromociclopentano en el Procedimiento General 9G se obtuvo 1-ciclopentil-1H-pirazol.
Etapa B:
A partir de 1-ciclopentil-1H-pirazol y utilizando el Procedimiento General 9H se obtuvo el producto indicado en el tftulo. 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,31 (d, 1H), 6,11 (d, 1H), 5,20 (t, 1H), 4,77 (p, 1H), 4,51 (d, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,61 (m, 2H).
MS: (M+H)+ = 167,2.
Preparacion 9dh: (1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)metanol
Etapa A:
Utilizando bromociclohexano en el Procedimiento General 9G se obtuvo 1-ciclohexil-1H-pirazol. MS: (M+H)+ = 151,2.
5
10
15
20
25
30
35
40
Etapa B:
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,44 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,70 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,05-1,21 (m, 10H).
MS: (M+H)+ = 181,2.
Preparacion 9di: (1-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-pirazol-5-N)metanol
Etapa A:
Una mezcla de 596 mg de pirazol (8,75 mmol), 2,89 g de 4-bromotetrahidropirano (17,5 mmol) y 1,47 g de bicarbonato de sodio (17,5 mmol) se agito a 120°C durante 10 dfas. Una vez completada esta agitacion, la mezcla se diluyo con dietil eter (30 ml), el precipitado se filtro y los componentes volatiles se eliminaron bajo presion reducida a temperatura ambiente. El aceite crudo se diluyo con dietil eter (20 ml) y se lavo con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (eluyente: diclorometano:etanol = 100:1) para obtener 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol.
MS: (M+H)+= 153,2.
Etapa B:
A partir de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol y utilizando el Procedimiento General 9H producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 7,46 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,12 (dd, 2H)
2,34 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
MS: (M+H)+ = 183,1.
Preparacion 9dj: {1-[2-(dimetilammo)etM]-1H-pirazol-5-N}metanol
Etapa A:
Una mezcla de 5 g de 1H-pirazol (79,44 mmol), 11,64 g de clorhidrato de 2-cloro-W,A/-dimetiletilamina (80,79 mmol) y 30,0 g de carbonato de potasio (220,32 mmol) en 100 ml de DMF se agito a 60°C durante 14 horas. Una vez completada esta agitacion, los componentes volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El residuo se diluyo con cloroformo (100 ml) y se lavo agua. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con etanol (20 ml) y se anadieron 34 ml de HCl (5N en EtOH). El precipitado se filtro, se lavo con dietil eter y se seco para obtener W,W-dimetil-2-(1H-pirazol-1-il)-etanamina.
MS: (M+H)+ = 140,2.
Etapa B:
A partir de W,W-dimetil-2-(1H-pirazol-1-il)etanamina y utilizando el Procedimiento General 9H producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 7,47 (br s, 1H), 6,25 (br s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 2,73 (m 6H).
MS: (M+H)+ = 170,1.
Preparacion 9dk: [1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-N]metanol
Etapa A:
Utilizando 1-(bromometil)-4-metoxibenceno en el Procedimiento General 9G se obtuvo 1-(4-metoxibencil)-1H- pirazol.
Etapa B:
se obtuvo el , 2H), 2,21 (s,
se obtuvo el , 3,55 (m, 2H),
5
10
15
20
25
30
35
40
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7,47 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,24 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 219,1.
Preparacion 9dl: [1-(4,4,4-trifluorobutM)-1H-pirazol-5-N]metanol
Etapa A:
Utilizando 4-bromo-1,1,1-trifluorobutano en el Procedimiento General 9F se obtuvo 1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H- pirazol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 7,75 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,24 (t, 1H), 4,19 (t, 2H), 2,26-2,13 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).
Etapa B:
A partir de 1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazol y utilizando el Procedimiento General 9H se obtuvo el producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,36 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 5,29 (br s, 1H), 4,50 (d, 2H), 4,16 (t, 2H), 2,31-2,18 (m, 2H), 1,99 (m, 2H).
Preparacion 9dm: (1-pentiMH-pirazol-5-il)metanol
Etapa A:
Utilizando 1-bromopentano en el Procedimiento General 9F se obtuvo 1-pentil-1H-pirazol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,70 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,20 (t, 1H), 4,08 (t, 2H), 1,75 (p, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 0,84 (t, 3H).
Etapa B:
A partir de 1-pentil-1H-pirazol y utilizando el Procedimiento General 9H se obtuvo el producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,31 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,25 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 4,05 (t, 2H), 1,74 (p, 2H), 1,34-1,17 (m, 4H), 0,86 (t, 3H).
Preparacion 9dn y Preparacion 9do: (1R o S)-1-(1-pentiMH-pirazol-5-il)etanol y (1S o R)-1-(1-pentil-1H- pirazol-5-il)metanol
A una solucion de 2,00 g de 1-pentil-1H-pirazol (Preparacion 9dm, Etapa A, 14,47 mmol) en 30 ml de THF seco se le anadieron gota a gota 10 ml de n-BuLi (1,6M, 16 mmol) a -78°C y la mezcla se agito durante 1 h a esta temperatura. Luego se anadieron gota a gota 848 mg de acetaldehftdo (20,0 mmol) y la mezcla se agito durante 90 minutos a -78°C. La mezcla se vertio en una disolucion acuosa saturada de NH4Cl enfriada. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 1-(2-pentilpirazol-3-il)etanol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,30 (d, 1H), 6,11 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 1,75 (p, 2H), 1,41 (d, 3H), 1,35-1,15 (m, 4H), 0,86 (t, 3H).
Los enantiomeros se separaron mediante cromatograffa quiral, columna: AD, eluyentes: heptano/EtOH. El producto que se eluyo antes se recogio como Preparacion 9dn, y el producto que se eluyo despues se recogio como Preparacion 9do.
Preparacion 9dp: [1-(2-metoxietM)-1H-pirazol-5-il]metanol
Etapa A:
A partir de 5-(dimetoximetil)-1H-pirazol (Preparacion 9a5) y 1-bromo-2-metoxietano y utilizando el Procedimiento General 9F se obtuvo 5-(dimetoximetil)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol.
5
10
15
20
25
30
35
40
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 7,40 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,24 (s, 6H),
3.22 (s, 3H).
Nota: Tambien se obtuvo 3-(dimetoximetil)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,65 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,24 (s, 6H),
3,21 (s, 3H).
Etapa B:
A partir de 5-(dimetoximetil)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol y utilizando el Procedimiento General 9B se obtuvo el producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,33 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,22 (t, 1H), 4,50 (d, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,65 (t, 2H),
3.20 (s, 3H).
Preparacion 9dq: [1-(3-metoxipropM)-1H-pirazol-5-il]metanol
Etapa A:
A partir de 5-(dimetoximetil)-1H-pirazol (Preparacion 9a5) y 1-bromo-3-metoxipropano y utilizando el Procedimiento General 9F se obtuvo 5-(dimetoximetil)-1-(3-metoxipropil)-1H-pirazol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,40 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 3,25 (s, 6H),
3.23 (s, 3H), 1,96 (m, 2H).
Nota: Tambien se obtuvo 3-(dimetoximetil)-1-(3-metoxipropil)-1H-pirazol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,66 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,11 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,23 (s, 6H),
3.21 (s, 3H), 1,97 (m, 2H).
Etapa B:
A partir de 5-(dimetoximetil)-1-(3-metoxipropil)-1H-pirazol y utilizando el Procedimiento General 9B se obtuvo el producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,33 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,24 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,28 (t, 2H),
3.22 (s, 3H), 1,97 (m, 2H).
Preparacion 9dr: [1-(2-etoxietil)-1H-pirazol-5-N]metanol
Etapa A:
A partir de 5-(dimetoximetil)-1H-pirazol (Preparacion 9a5) y 1-bromo-2-etoxietano y utilizando el Procedimiento General 9F se obtuvo 5-(dimetoximetil)-1-(2-etoxietil)-1H-pirazol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,40 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,38 (m, 2H),
3.24 (s, 6H), 1,06 (t, 3H).
Nota: Tambien se obtuvo 3-(dimetoximetil)-1-(2-etoxietil)pirazol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,65 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,39 (q, 2H),
3.24 (s, 6H), 1,05 (t, 3H).
Etapa B:
A partir de 5-(dimetoximetil)-1-(2-etoxietil)-1H-pirazol y utilizando el Procedimiento General 9B se obtuvo el producto indicado en el tftulo. 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,33 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,20 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,38 (q, 2H), 1,05 (t, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
A partir de 5-(dimetoximetil)-1H-pirazol (Preparacion 9a5) y 1-(2-bromoetoxi)-2-metoxietano y utilizando el Procedimiento General 9F se obtuvo 5-(dimetoximetil)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-pirazol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 7,40 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,25 (s, 6H), 3,21 (s, 3H).
Nota: Tambien se obtuvo 3-(dimetoximetil)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-pirazol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,66 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,24 (s, 6H), 3,21 (s, 3H).
Etapa B:
A partir de 5-(dimetoximetil)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-pirazol y utilizando el Procedimiento General 9B se obtuvo el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,33 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,19 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,20 (s, 3H).
Preparacion 9dt: (1-ferc-butiMH-pirazol-5-il)metanol
Etapa A:
A partir de clorhidrato de ter.-butilhidrazina y utilizando el Procedimiento General 9D se obtuvo 1-ter.-butil-5- (dimetoximetil)-1 H-pirazol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,34 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,24 (s, 6H), 1,57 (s, 9H).
Nota: Tambien se obtuvo 1-ter.-butil-3-(dimetoximetil)-1H-pirazol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,75 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,24 (s, 6H), 1,50 (s, 9H).
Etapa B:
A partir de 1-terc-butil-5-(dimetoximetil)-1H-pirazol y utilizando el Procedimiento General 9B se obtuvo el producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,27 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,31 (t, 1H), 4,61 (d, 2H), 1,56 (s, 9H).
Preparacion 9du: [1-(2,2,2-tnfluoroetM)-1H-pirazol-5-N]metanol
Etapa A:
A partir de 2,2,2-trifluoroetilhidrazina (70 p/p% en agua) y utilizando el Procedimiento General 9D en ausencia de metoxido de sodio se obtuvo 5-(dimetoximetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6,83 (t, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,40 (d, 6H), 2,88 (m, 1H), 2,50 (m, 1H).
Etapa B:
A partir de 5-(dimetoximetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ol y utilizando el Procedimiento General 9B se obtuvo el producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,48 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,46 (t, 1H), 5,08 (q, 2H), 4,56 (d, 2H).
Preparacion 9dv: [1-(ciclohexNmetM)-1H-pirazol-5-N]metanol y Preparacion 9dw: [1-(ciclohexNmetM)-1H-pirazol-3-N]metanol
Etapa A:
A partir de clorhidrato de ciclohexilmetilhidrazina y utilizando el Procedimiento General 9D se obtuvo 1- (ciclohexilmetil)-5-(dimetoximetil)-1H-pirazol. Este producto se eluyo primero. 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,38 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,91 (d, 2H), 3,24 (s, 6H), 1,89 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,48 (d, 2H), 1,16 (m, 2H), 0,95 (dd, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 7,64 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,91 (d, 2H), 3,23 (s, 6H), 1,77 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,47 (d, 2H), 1,16 (m, 2H), 0,92 (dd, 2H).
Etapa B1:
A partir de 1-(ciclohexilmetil)-5-(dimetoximetil)-1H-pirazol y utilizando el Procedimiento General 9B se obtuvo [1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazol-5-il]metanol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,31 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,24 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,90 (d, 2H), 1,84 (m, 1H)
1.69- 1,55 (m, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,15 (m, 3H), 0,96 (m, 2H).
Etapa B2:
A partir de 1-(ciclohexilmetil)-3-(dimetoximetil)-1H-pirazol y utilizando el Procedimiento General 9B se obtuvo [1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazol-3-il]metanol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,56 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 4,94 (t, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,85 (d, 2H), 1,75 (m, 1H)
1.69- 1,56 (m, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,15 (m, 3H), 0,91 (m, 2H).
Preparacion 9ea: [6-(2-furil)-2-piridil]metanol
A una solucion de 940 mg de (6-bromo-2-piridil)metanol (5,00 mmol) en 20 ml de dioxano se le anadieron 1,94 g de 2-(2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (10,0 mmol), 4,89 g de Cs2CO3 (15,0 mmol) y 577 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,50 mmol), y la solucion se agito bajo N2 a 70°C durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto indicado en el fftulo.
MS : (M+H)+ = 176,2.
Preparacion 9eb: [6-(2-tienil)-2-piridil]metanol
A una solucion de 624 mg de (6-bromo-2-piridil)metanol (3,30 mmol) en 15 ml de dioxano se le anadieron 850 mg de acido 2-tienilborico (6,60 mmol), 3,25 g de Cs2CO3 (10,0 mmol) y 385 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,33 mmol), y la solucion se agito bajo N2 a 70°C durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto indicado en el fftulo.
MS: (M+H)+ = 192,2.
Preparacion 9ec: (1-butiMH-1,2,3-triazol-5-il)metanol
Etapa A:
A una solucion de 690 mg de 1H-[1,2,3]triazol (10,0 mmol) en 5 ml de DMF se le anadieron 1.50 g de K2CO3 (11,0 mmol) y 1,50 g de bromobutano (11,0 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se vertio en 50 ml de agua y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. Los regioisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes: primero se eluyo 2-butil-2H-[1,2,3]triazol y despues 1 -butil-1 H-[1,2,3]triazol. 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) de 1-butil-1H-[1,2,3]triazol: 7,62 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,87 (m, 3H).
Etapa B:
A una solucion enfriada de 428 mg de 1-butil-1H-[1,2,3]triazol (3,40 mmol) en 15 ml de THF bajo N2 se le anadieron 2,35 ml de BuLi (1,6M, 3,74 mmol) a -78°C, y la solucion se agito durante 15 min. Luego se anadieron 0,300 ml de DMF (3,74 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 h. Despues se vertio sobre 50 ml de hielo-agua y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en 20 ml de EtOH y se anadieron 250 mg de borohidruro de sodio (6,50 mmol) a 0°C. La mezcla se agito durante 1 h a esta temperatura y despues se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se anadio 1 ml de agua y los componentes volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El residuo se diluyo con EtOAc y se lavo con
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salmuera. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 7,59 (s, 1H), 5,46 (t, 1H), 4,58 (d, 2H), 4,32 (t, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 5 0,90 (m, 3H).
Preparacion 9ed: [1-(3-metoxiprepM)-1H-1,2,3-tnazol-5-N]metanol
Etapa A:
A una solucion de 690 mg de 1H-[1,2,3]triazol (10,0 mmol) en 5 ml de acetonitrilo se le anadieron 1,50 g de K2CO3 (11,0 mmol) y 1,68 g de 1-bromo-3-metoxipropano (11,0 mmol) y la mezcla se agito a temperatura 10 ambiente durante 24 h. La mezcla de reaccion se filtro y se concentro bajo presion reducida. Los regioisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes: primero se eluyo 2-(3-metoxipropil)-1H-[1,2,3]triazol y despues 1-(3-metoxipropil)-1H-[1,2,3] triazol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) de 1-(3-metoxipropil)-1H-[1,2,3]triazol: 8,12 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 4,42 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,04 (m, 2H).
15 Etapa B:
A una solucion enfriada de 378 mg de 1-(3-metoxipropil)-1H-[1,2,3]triazol (2,70 mmol) en 12 ml de THF bajo N2 se le anadieron 1,90 ml de BuLi (1,6M, 3,04 mmol) a -78°C, y la solucion se agito durante 30 min. Luego se anadieron 0,220 ml de DMF (3,00 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. Despues se vertio sobre 40 ml de hielo-agua y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se 20 secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en 16 ml de EtOH y se anadieron 200 mg de borohidruro de sodio (5,29 mmol) a 0°C. La mezcla se agito durante 1 hora a esta temperatura y luego se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Despues se anadio 1 ml de agua y los componentes volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El residuo se diluyo con EtOAc y se lavo con salmuera. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico 25 mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,60 (s, 1H), 5,46 (t, 1H), 4,57 (d, 2H), 4,37 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,04 (m, 2H).
Preparacion 9ee: (1-femMH-1,2,3-tnazol-5-il)metanol
30 Etapa A: (Tang, Bo-Xiao y col. Synthesis 2008, 1707)
Una mezcla de 207 mg de 1H-[1,2,3]triazol (3,00 mmol), 735 mg de yodobenceno (3,60 mmol), 57 mg de oxido de cobre (I) (0,60 mmol), 216 mg de 1,10-fenantrolina (1,20 mmol) y 2,35 g de hidrato de TBAF (9,00 mmol) se calento a 115°C durante 22 h bajo argon. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con salmuera. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico
35 mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 1-fenil-1H-
[1,2,3]triazol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,84 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,49 (m, 1H).
Etapa B:
A una solucion enfriada de 216 mg de 1-fenil-1H-[1,2,3]triazol (1,50 mmol) en 7 ml de THF bajo N2 se le 40 anadieron 1,00 ml de BuLi (1,6M, 1,60 mmol) a -78°C, y la solucion se agito durante 15 min. Luego se
anadieron 0,130 ml de DMF (1,63 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 90
min. Despues se vertio sobre 30 ml de hielo-agua y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en 9 ml de EtOH y se anadieron 111 mg de borohidruro de sodio (2,94 mmol) a 0°C. La mezcla se agito durante 1 h a esta 45 temperatura y despues se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se anadio 1 ml de agua y la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con EtOAc y se lavo con salmuera. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida para obtener el producto indicado en el tftulo.
MS: (M+H)+ = 176,2.
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Preparacion 9ef: [1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]metanol
Etapa A:
A una solucion de 2,50 g de 1H-[1,2,3]triazol-5-carboxilato de etilo (17,7 mmol) en 20 ml de acetonitrilo y en 3 ml de DMF se le anadieron 3,19 g de K2CO3 (23,1 mmol) y 3,20 g de 1-bromo-2-metoxietano (23,1 mmol) y la mezcla se agito a 35°C durante 24 h. Despues, la mezcla se filtro y se concentro bajo presion reducida. Los regioisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes: primero se eluyo 2-(2-metoxietil)-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxilato de etilo seguido por 1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3- triazol-5-carboxilato de etilo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) de 1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo: 8,22 (s, 1H), 4,59 (t, 2H), 4,43 (q, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,42 (t, 3H).
Etapa B:
A una solucion de 223 mg de 1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo (1,12 mmol) en 5 ml de EtOH se le anadieron 105 mg de borohidruro de sodio (2,78 mmol) a 0°C. La mezcla se agito durante 1 h a esta temperatura y despues se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se anadio 1 ml de agua y la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo se digirio con DCM, los solidos se filtraron y el filtrado se concentro bajo presion reducida para obtener el producto indicado en el tttulo en forma de un aceite amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,64 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,61 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,37 (s, 3H).
Preparacion 9eg: 4-(2-hidroxietil)-1-metilpiperazin-2-ona
A una mezcla de 450 mg de 1-metilpiperazin-2-ona (3,00 mmol) y 1,00 g de K2CO3 (7,24 mmol) en 5 ml de THF se le anadio 1 ml de 2-bromoetanol (14,1 mmol) y la mezcla se agito a 65°C durante 16 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH para obtener 4-(2-hidroxietil)-1-metilpiperazin-2-ona.
MS: (M+H)+ = 159,4.
Preparacion 9eh: 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etanol
Etapa A:
A una solucion de 5,208 g de 2-piperazin-1-iletanol (40 mmol) en 250 ml de etanol seco se le anadieron 8,063 g de 4-dimetilaminopiridina (66 mmol) y 12,1 ml de 2,2,2-trifluoroacetato de (2,2,2-trifluoroacetilo) (87 mmol) en porciones y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener 2,2,2-trifluor-1-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etanona.
Etapa B:
A una mezcla de 3,300 g de 2,2,2-trifluor-1-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etanona (14,6 mmol) y 1,988 g de imidazol (29,2 mmol) en 50 ml de THF se le anadieron gota a gota 4,7 ml de cloro(triisopropil)silano (21,9 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues, los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2,2,2- trifluor-1 -[4-(2- triisopropilsililoxietil)piperazin-1-il]etanona.
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 166 (5), 195 (100), 339 (11), 382 (1, [M+]).
Etapa C:
A una solucion de 1,55 g de 2,2,2-trifluor-1-[4-(2-triisopropilsililoxietil)piperazin-1-il]etanona (4,0 mmol) en 15 ml de THF se le anadieron 12 ml de BH3 X THF (1,0m en THF, 12 mmol) bajo agitacion y la solucion se calento a 45°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el exceso de BH3 se descompuso mediante la adicion de MeOH. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se coevaporo de nuevo con MeOH. Despues, el producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener triisopropil-[2-[4- (2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi] silano.
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MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 138 (7), 165 (5), 181 (100) 325 (9), 368 (4, [M+]).
Etapa D:
A una solucion de 0,536 g de triisopropil-[2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi]silano (1,45 mmol) en 10 ml de THF se le anadieron 1,52 ml de TBAF (1,0 M en THF) y la solucion se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener el producto indicado en el tttulo.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 3,64 (t, 2H), 3,06 (br s, 2H), 2,98 (q, 2H), 2,78-2,68 (m, 4H), 2,63-2,53 (m, 5H). Preparacion 9ei: 2-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]etanol
Etapa A:
A una solucion de 3,254 g de 2-piperazin-1-iletanol (25 mmol) en 60 ml de etanol seco se le anadieron 7,82 g de 4-dimetilaminopiridina (64 mmol) y 8 ml de 2,2-difluoroacetato de (2,2-difluoroacetilo) (64 mmol) y la solucion se agito a temperatura ambiente. Mas tarde se anadio una segunda porcion de 7,82 g de 4- dimetilaminopiridina (64 mmol) y 8 ml de 2,2-difluoroacetato de (2,2-difluoroacetilo) (64 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener 2,2-difluor-1-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etanona.
Etapa B:
1,800 g de 2,2-difluor-1-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etanona (8,65 mmol) y 1,178 g de imidazol (17,3 mmol) se disolvieron en 25 ml de THF. Luego se anadieron gota a gota 2,8 ml de cloro(triisopropil)silano (13,0 mmol) a la solucion, que se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues, los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2,2-difluor-1-[4-(2- triisopropilsililoxietil)piperazin-1-il]etanona.
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 148 (4), 177 (100), 321 (5), 364 (1, [M+]).
Etapa C:
A una solucion de 1,40 g de 2,2-difluor-1-[4-(2-triisopropilsililoxietil)piperazin-1-il]etanona (3,84 mmol) en 15 ml de THF se le anadieron 7,7 ml de BH3 X THF (1,0 M en THF) bajo agitacion y la mezcla se calento a 45°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, el exceso de BH3 se descompuso mediante la adicion de MeOH. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se coevaporo de nuevo con MeOH. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1- il]etoxitriisopropilsilano.
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 59 (5), 70 (7), 97 (5), 120 (9), 147 (3), 163 (100), 307 (3) 350 (1, [M+]).
Etapa D:
A una solucion de 0,547 g de 2-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]etoxitriisopropil-silano (1,56 mmol) en 10 ml de THF se le anadieron 1,64 ml de TBAF (1,0M en THF) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener el producto indicado en el tftulo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 5,87 (tt, 1H), 3,60 (t, 2H), 2,74 (td, 2H), 2,66-2,41 (m, 10H).
Preparacion 9ej: [2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il]metanol
Etapa A: N'-hidroxi-4-metoxi-2-(trifluorometil)benzamidina
Un eq. de clorhidrato de hidroxilamina se disolvio en MeOH (1 ml/mmol) y se anadio 1 eq. de NaHCO3. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 min. Despues se anadio (4-metoxi-2-
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(trifluorometil)benzonitrilo y la mezcla se calento a reflujo hasta que ya no se observo ninguna conversion. El MeOH se evaporo parcialmente y el residuo se filtro y se seco bajo presion reducida.
Etapa B: 4-(dimetoximetil)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]pirimidina
Utilizando el Procedimiento General 9C y este producto intermedio, se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-[4-metoxi-2- (trifluorometil)fenil]pirimidina.
HRMS calculada para C15H15N2O3F3: 328,1035, hallada: 329,1099 (M+H).
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 3,35 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 5,31 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,36 (m, 1H) 7,54 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,96 (d, 1H).
13C RMN (125 MHz, DMSO-d6): 54,1, 56,3, 103,0, 107,7, 112,9, 116,8, 124,1, 129,1, 130,6, 134,1, 158,7, 160,3, 165,0, 165,5.
Etapa C: [2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il]metanol
A partir de 4-(dimetoximetil)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]pirimidina y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo la Preparacion 9ej.
MS: (M+H)+ = 285,2.
Preparacion 9ek: [1-(4-piridilmetil)pirazol-5-il]metanol
Etapa A: 4-[[5-(dimetoximetil)pirazol-1-il]metil]piridina
A partir de diclorhidrato de (hidrazinometil)piridina y utilizando el Procedimiento General 9D se obtuvo 4-[[5- (dimetoximetil)pirazol-1-il]metil]piridina.
1H RMN: (500 MHz, DMSO-d6): 3,17 (s, 6H), 5,40 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,37 (d, 1h), 7,02 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 8,50 (d, 2H).
13C RMN (125 MHz, DMSO-d6): 52,2, 53,3, 97,3, 106,7, 122,3, 139,0, 140,0, 147,1, 150,1.
Etapa B: [2-(4-piridilmetil)pirazol-3-il]metanol
A partir de 4-[5-(dimetoximetil)pirazol-1-il]piridina y utilizando el Procedimiento General 9B se obtuvo la Preparacion 9ek.
1H RMN: (500 MHz, DMSO-d6) = 4,46 (d, 2H), 5,35 (br, 1H), 5,40 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 7,04 (dm, 2H), 7,43 (d, 1H), 8,49 (dm, 2H).
13C RMN: (125 MHz, DMSO-d6) = 51,6, 54,3, 105,9, 122,4, 138,9, 143,5, 147,2, 150,1.
Preparacion 9el: [1-(2-metoxifenil)pirazol-3-il]metanol y Preparacion 9em: [1-(2-metoxifenil)pirazol-5-il]metanol
Etapa A: 3-(dimetoximetil)-1-(2-metoxifenil)pirazol y 5-(dimetoximetil)-1-(2-metoxifenil)pirazol
A partir de clorhidrato de 2-metoxifenilhidrazina y utilizando el Procedimiento General 9D se obtuvo 3- (dimetoximetil)-1-(2-metoxifenil)pirazol como el producto que se eluyo primero.
MS: (M+H)+ = 249,2.
El producto que se eluyo en segundo lugar consistio en 3-(dimetoximetil)-2-(2-metoxifenil)pirazol.
MS: (M+H)+ = 249,2.
Etapa B1: [1-(2-metoxifenil)pirazol-3-il]metanol
A partir de 3-(dimetoximetil)-1-(2-metoxifenil)pirazol y utilizando el Procedimiento General 9B se obtuvo [1-(2- metoxifenil)pirazol-3-il]metanol como Preparacion 9eI.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8,08 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,06 (td, 1H), 6,42 (d, 1H), 5,13 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,86 (s, 3H).
Etapa B2: [1-(2-metoxifenil)pirazol-5-il]metanol
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40
A partir de 5-(dimetoximetil)-1-(2-metoxifenil)pirazol y utilizando el Procedimiento General 9B se obtuvo [1-(2- metoxifenil)pirazol-5-il]metanol como Preparacion 9em.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7,55 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,07 (td, 1H), 6,35 (m, 1H), 5,14 (t, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,75 (s, 3H).
Preparacion 9en: [1-[(2-metoxifenil)metil]pirazol-5-il]metanol y Preparacion 9eo: [l-[(2-metoxifenil)metil]pirazol-3-il]metanol
Etapa A: 5-(dimetoximetil)-1-[(2-metoxifenil)metil]pirazol y 3-(dimetoximetil)-1-[(2-metoxifenil) metil]pirazol
A partir de clorhidrato de (2-metoxifenil)metilhidrazina y utilizando el Procedimiento General 9D se obtuvo 5- (dimetoximetil)-1-[(2-metoxifenil)metil] pirazol como el producto que se eluyo primero.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 3,19 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 5,53 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,56 (dm 1H), 6,84 (m, 1H), 7,01 (dm, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,46 (d, 1H).
13C RMN (500 MHz, DMSO-d6): 48,2, 53,1, 55,2, 97,2, 106,2, 111,0, 120,7, 128,0, 129,1, 138,5.
El producto que se eluyo en segundo lugar consistio en 3-(dimetoximetil)-1-[(2-metoxifenil)metil]pirazol.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 3,23 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 5,33 (s, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,82 (dm, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,03 (dm, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,69 (d, 1H).
13C RMN (500 MHz, DMSO-d6): 50,5, 52,9, 55,9, 99,8, 104,0, 111,3, 120,8, 129,0, 129,6, 131,6.
Etapa B1: [2-[(2-metoxifenil)metil]pirazol-3-il]metanol
A partir de 5-(dimetoximetil)-1-[(2-metoxifenil)metil]pirazol y utilizando el Procedimiento General 9B se obtuvo [1-[(2-metoxifenil)metil]pirazol-5-il]metanol como Preparacion 9en.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 7,39 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,29 (m, 2H), 5,28 (m, 1H), 4,46 (d, 2H), 3,83 (s, 3H).
Etapa B2: [1-[(2-metoxifenil)metil]pirazol-3-il]metanol
A partir de 3-(dimetoximetil)-1-[(2-metoxifenil)metil]pirazol y utilizando el Procedimiento General 9B se obtuvo [1-[(2-metoxifenil)metil]pirazol-3-il]metanol como Preparacion 9eo. 1
1H RMN (400 MHz, CDCla): 7,63 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,19 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,97 (t, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,82 (s, 3H).
Preparacion 9ep: [1-(2-etoxietil)pirazol-5-il]metanol
Etapa A: 5-(dimetoximetil)-1-(2-etoxietil)pirazol
A partir de 5-(dimetoximetil)-1H-pirazol (Preparacion 9a5) y 2-bromoetil etil eter y utilizando el Procedimiento General 9F se obtuvo 5-(dimetoximetil)-1-(2-etoxietil)pirazol.
MS: (M+H)+= 215,2.
Etapa B: [1-(2-etoxietil)pirazol-5-il]metanol
A partir de 5-(dimetoximetil)-1-(2-etoxietil)pirazol y utilizando el Procedimiento General 9B se obtuvo [2-(2- etoxietil)pirazol-3-il]metanol (Preparacion 9ep).
HRMS calculada para C8H14N2O2: 170,1055, hallada: 171,1135 (M+H).
Preparacion 9eq: [2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A: 2-fluor-N'-hidroxibenzamidina
11,48 g (165 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 13,87 g (165 mmol) de NaHCO3 se disolvieron en 120 ml de MeOH y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se anadieron 10 g (82,6 mmol) de 2-fluorobenzonitrilo y la mezcla se agito a 75°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. El disolvente se evaporo parcialmente, el residuo se filtro y se lavo con MeOH, y el filtrado se concentro.
Despues se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida.
Etapa B: 2-fluorobenzamidina
12,67 g de 2-fluor-N'-hidroxibenzamidina (81,55 mmol) se disolvieron en AcOH a 0°C y se anadieron 9,24 ml 5 (97,86 mmol) de Ac2O. La mezcla se agito a temperature ambiente hasta que ya no se observo ninguna
conversion. Luego se anadieron 630 mg de Pd/C al 10% y la mezcla se agito bajo 4 bar de H2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se filtro a traves de celite y los componentes volatiles se eliminaron en vado obtener 2-fluorobenzamidina.
MS: (M+H)+ = 139,4.
10 Etapa C: 4-(dimetoximetil)-2-(2-fluorofenil)pirimidina
A partir de 2-fluorobenzamidina y utilizando el Procedimiento General 9C se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-(2- fluorofenil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 249,2.
Etapa D: [2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metanol
15 A partir de 4-(dimetoximetil)-2-(2-fluorofenil)pirimidina y utilizando el Procedimiento General 9A se obtuvo [2- (2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9eq).
MS: (M+H)+ = 205,2.
Preparacion 9er: [2-[2-(trideuteriometoxi)fenil]pirimidin-4-il]metanol
Etapa A: N',2-dihidroxibenzamidina
20 17,5 g de H2N-OHHCl (252 mmol) se disolvieron en 250 ml de metanol. Luego se anadieron 21,1 g de
NaHCO3 (252 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Despues se anadieron
15.0 g de 2-hidroxibenzonitrilo (126 mmol) y la mezcla se sometio a reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrio a 0°C y se filtro, y el filtrado se concentro hasta sequedad. Luego se anadieron 75 ml de agua y se extrajo con 3 x 75 ml de acetato de etilo. La capa organica combinada se seco sobre MgSO4 para obtener cristales de
25 color marron amarillento claro.
MS (ESI+): 153,2
Etapa B: 2-[4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il]fenol
18.0 g de N'-hidroxi-2-metoxibenzamidina (118 mmol) se disolvieron en 350 ml de acido acetico y despues se anadieron gota a gota 13,4 ml de anlddrido acetico (14,49 g, 141,9 mmol) a 40°C. Despues, la mezcla se
30 agito a 50°C durante 45 minutos para alcanzar un 100% de conversion mediante HPLC. Luego se anadieron 1,26 g de Pd/C (7 m/m%, Pd sobre C, N° Catalogo Strem: 46-1900) y la mezcla se agito bajo atmosfera de 4 bar de H2 durante 4 horas para alcanzar un 100% de conversion. Despues se filtro a traves de celite y se lavo con acido acetico, y el filtrado se concentro hasta sequedad. Luego se anadieron 20 ml de dietil eter al producto crudo y la mezcla asf obtenida se sometio a sonicacion durante 10 minutos. La mezcla se filtro y los 35 precipitados se lavaron con 30 ml de dietil eter y despues se secaron para obtener cristales de color amarillo claro. La sal de acido acetico amidina obtenida se utilizo sin ninguna purificacion adicional.
La amidina cruda se disolvio en 350 ml de metanol. Luego se anadieron 16,0 g de metoxido de sodio (295 mmol) por porciones a temperatura ambiente. Despues se anadieron 28,7 g de (E)-4-(dimetilamino)-1,1- dimetoxi-but-3-eno-2-ona (Preparacion 9a1) (166 mmol) y la mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 40 3 horas. Los componentes volatiles se evaporaron. Luego se anadieron 150 ml de salmuera y el pH se ajusto
a un valor 6 utilizando HCl 2N. La mezcla se extrajo con 3 X 150 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el compuesto indicado en el tttulo en forma de un aceite amarillo.
45 MS (ESI+): 247,2
Etapa C: 4-(dimetoximetil)-2-[2-(trideuteriometoxi)fenil]pirimidina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solucion de 5,06 g de 2-[4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il]fenol (20,5 mmol) en 60 ml de DMF se le anadieron 7,70 g de carbonato de cesio (23,6 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 6 horas y luego a 35°C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida (55°C, 10 mbar), despues se anadieron 60 ml de salmuera, y se extrajo con 3 x 60 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes.
MS (ESI+): 264,2
Etapa D: [2-[2-(trideutenometoxi)fenil]pinmidin-4-il]metanol
Se diluyo HCl 5N (22 ml, 1,2 ml/mmol) con dioxano 22 ml (1,2 ml/mmol). Luego se anadieron 4,81 g de 4- (dimetoximetil)-2-[2-(trideuteriometoxi)fenil]pirimidina (18,27 mmol) y la mezcla de reaccion se agito bajo argon a 50°C durante 16 h para alcanzar un 98% de conversion mediante HPLC. La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C. El pH se ajusto a 9 mediante la adicion por porciones de 5,6 g de hidroxido de sodio (140 mmol) y una disolucion (acuosa al 10%) de K2CO3. Despues se anadieron 795 mg de borohidruro de sodio (1,15 eq. 21 mmol) por porciones a 0°C a la mezcla de reaccion y esta se agito durante 30 min. Luego se anadieron 20 ml de salmuera y se extrajo con 2 x 60 ml de acetato de etilo. Despues se anadieron a la fase acuosa 30 ml de una disolucion saturada de NH4Cl, y se extrajo de nuevo con 2 x 60 ml de acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo en una columna ISCO 80 g silica gold utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener Preparacion 9er en forma de cristales blancos.
MS (ESI+): 220,2
Preparacion 10a: (2R)-2-[(5Sa)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml]-6-(4-
fluorofeml)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-[2-[(2-metil-sulfamlpirimidm-4-il)metoxi]feml]propanoato de etilo
1,77 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8a) (2,5 mmol), 1,17 g de (2- metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9aa) (7,5 mmol) y 1,97 g de PPh3 (7,5 mmol) se disolvieron en 50 ml de tolueno seco. Luego se anadieron 1,74 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (7,5 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,70 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,74 (t, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,47 (dd, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,11 (d, 1H),
4,20 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,12 (dd, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,56 (dd, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,46 (br s, 4H), 2,24 (br s, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,06 (t, 3H).
HRMS calculada para C43H44CFN6O5S2: 842,2487, hallada: 843,2660 (M+H).
Preparacion 10b: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetiloxi)-2-metilfenil]-6-(4- fluorofeml)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfaml-pirimidm-4-il)metoxi]feml]propanoato de etilo
0,975 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetiloxi)-2-metilfenil]-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8b) (1,5 mmol), 0,702 g (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9aa) (4,5 mmol) y 1,180 g de PPh3 (4,5 mmol) se disolvieron en 50 ml de tolueno seco. Luego se anadieron 1,036 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (4,5 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida, se anadio Et2O y la mezcla se agito se sometio a sonicacion. Los cristales bancos precipitados se filtraron y se lavaron con Et2O. El filtrado se concentro y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,69 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,30 (dd, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,74 (t, 1H), 6,29 (dd, 1H), 5,47 (dd, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,19 (t, 1H), 4,15 (t, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,13 (d, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,56 (d, 1H), 2,50 (s, 3H),
2,19 (s, 6H), 1,85 (s, 3H), 1,06 (t, 3H).
HRMS calculada para C40H39CFN5O5S2: 787,2065, hallada: 788,2148 (M+H).
Preparacion 10c: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml]-6-(5-fluor-2-
furil)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-[2-[(2-metil-sulfamlpirimidm-4-il)metoxi]feml]propanoato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1,39 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(5-fluor-2-furil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8c) (2,00 mmol), 0,94 g de (2- metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9aa) (6,00 mmol) y 1,57 g de PPh3 (6,00 mmol) se disolvieron en 40 ml de tolueno seco. Luego se anadieron 1,38 g de azodicarboxilato de di-ferc-butilo (6,00 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8,70 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,00 (dm, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,35 (dm, 1H), 5,89 (dd, 1H), 5,71 (t, 1H), 5,48 (dd, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,50 (br s, 4H), 2,49 (dd, 1H), 2,27 (br s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,06 (t, 3H).
HRMS calculada para C41H42CFN6O6S2: 832,2280, hallada: 833,2332 (M+H).
Preparacion 10d: (2R)-2-[(5Sa)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-etilpiperazm-1-il)etoxi]feml]-6-(4- fluorofeml)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfamlpirimidm-4-il)metoxi]feml]propanoato de etilo
1,80 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8p) (2,5 mmol), 1,17 g de (2-
metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9aa) (7,5 mmol) y 1,97 g de PPh3 (7,5 mmol) se disolvieron en 50 ml de tolueno seco. Luego se anadieron 1,74 g de azodicarboxilato de di-ferc-butilo (7,5 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes.
HRMS calculada para C44H46CFN6O5S2: 856,2644, hallada: 857,2743 (M+H).
Preparacion 10e: (2R)-2-[(5Ra)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml]-6-(4-
fluorofeml)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfaml-pirimidm-4-il)metoxi]feml]propanoato de etilo
1.77 g de (2R)-2-[(5Ra)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8q) (2,5 mmol), 1,17 g de (2-
metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9aa) (7,5 mmol) y 1,97 g de PPh3 (7,5 mmol) se disolvieron en 50 ml de tolueno seco. Luego se anadieron 1,74 g de azodicarboxilato de di-ferc-butilo (7,5 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes.
MS: (M+H) = 843,2
Preparacion 10f: (2S)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]-feml]-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo
1.77 g de (2S)-2-[(5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8r) (2,5 mmol), 1,17 g de (2-metilsulfanilpirimidin-4- il)metanol (Preparacion 9aa) (7,5 mmol) y 1,97 g de PPh3 (7,5 mmol) se disolvieron en 50 ml de tolueno seco. Luego se anadieron 1,74 g de azodicarboxilato de di-ferc-butilo (7,5 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes.
MS: (M+H) = 843,2
Preparacion 11a: (2R)-2-[5-(3-cloro-2-etil-4-hidroxifeml)-6-(2-furil)tieno[2,3-c(]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-
metoxifenil)propanoato de etilo (mezcla de diastereoisomeros)
403 mg de (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4e) (0,80 mmol), 371 mg de [2-cloro-3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi]triisopropilsilano (Preparacion 5e) (0,85 mmol), 57 mg de Ataphos (0,08 mmol) y 652 mg de Cs2CO3 (2,00 mmol) se disolvieron en 8 ml de dioxano y 2 ml de agua. La mezcla se calento a 110°C durante 15 minutos mediante irradiacion de microondas. Despues se anadio agua y el pH se ajusto a un valor 6 con HCl 2M. Luego se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa en fase inversa, utilizando MeCN como eluyente para obtener (2R)-2-[5-(3-
-100 -
cloro-2-etil-4-triisopropilsililoxifenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (MS (M+H): 735,2). Despues se disolvio en 2 ml de tolueno, se anadieron 0,45 ml de TBAF (0,45 mmol) en THF 1M y la mezcla se agito durante 5 minutos. Luego se diluyo con DCM, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante 5 cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 11a como una
mezcla de diastereoisomeros.
MS (M+H): 579,2 para los dos diastereoisomeros.
Preparacion 11b: (2R)-2-[5-(3-fluor-4-hidroxi-2-metNfenM)-6-(2-furM)tieno[2,3-c(]pirimidm-4-N]oxi-3-(2-
metoxifenil)propanoato de etilo (mezcla de diastereoisomeros)
10 503 mg de (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)-propanoato de etilo
(Preparacion 4e) (1,00 mmol), 378 mg de 2-fluor-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5g) (1,50 mmol), 21 mg de Ataphos (0,03 mmol) y 652 mg de Cs2CO3 (2,00 mmol) se disolvieron en 8 ml de dioxano y 2 ml de agua. La mezcla se calento a 110°C durante 10 minutos mediante irradiacion de microondas. Despues se anadio agua y el pH se ajusto a un valor 6 con HCl 2M. Luego se 15 extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 11b como una mezcla de diastereoisomeros.
MS (M+H): 549,0, (M-H): 547,0 para los dos diastereoisomeros.
Preparacion 12: 4-cloro-5-[3-doro-2-metN-4-[2-(4-metNpiperazm-1-N)etoxi]-fenN]tieno[2,3-c/]pirimidma
20 25,00 g de 4-cloro-5-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1c) (84,31 mmol), 39,94 g de 1-[2-[2-cloro-3-
metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metilpiperazina (Preparacion 5b) (101,2 mmol) y 53,69 g de K3PO4 (252,9 mmol) se disolvieron en 300 ml de dME y 200 ml de agua. Luego se anadieron 946 mg de acetato de paladio (4,221 mmol) y 3,021 g de nBuPAd2 (8,433 mmol) y la mezcla se agito a 60°C bajo atmosfera de argon hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se evaporo el DME y el 25 precipitado solido se filtro y se lavo con agua. Luego se anadieron 100 ml de MeCN al solido filtrado y este se sometio a sonicacion y despues se filtro para obtener un solido de color amarillo palido como Preparacion 12.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,98 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,25-4,16 (m, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,54 (br s, 4H), 2,32 (br s, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
Preparacion 13: 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodotieno[2,3-
30 d]pirimidina
21,95 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]tieno-[2,3-d]pirimidina (Preparacion 12) (50,20 mmol) se disolvieron en 500 ml de tHF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C. Luego se anadieron 50,20 ml de diisopropilamida delitio (100,4 mmol, 2M en THF, EtPh, hexanos) y la mezcla se agito a -78°C durante 1 hora. Despues se anadieron 25,48 g de yodo (100,4 mmol) y se dejo que la mezcla se 35 calentara a temperatura ambiente. Los componentes volatiles se evaporaron. El residuo se diluyo con DCM y se lavo con una disolucion de tiosulfato de sodio al 10%. La capa acuosa se extrajo con dCm. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Luego se anadieron 50 ml de MeCN y la mezcla se sometio a sonicacion durante 10 minutos, se filtro y, se lavo con MeCN para obtener un solido de color amarillo palido como Preparacion 13.
40 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,93 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,22 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,56 (br s,
4H), 2,34 (br s, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
Preparacion 14: 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3- d]pirimidina
En un matraz de 250 ml se introdujeron 3,00 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- 45 il)etoxi]fenil]-6-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 13) (5,32 mmol), 2,06 g de 2-(2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolano (9,05 mmol), 377 mg de AtaPhos (0,53 mmol) y 5,205 g de carbonato de cesio (15,97 mmol). Luego se anadieron 80 ml de dioxano y 20 ml de agua y la mezcla se agito a 70°C bajo atmosfera de argon hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio salmuera a la mezcla de reaccion y esta se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se 50 evaporaron bajo presion reducida, y despues se evaporaron mediante cromatograffa flash utilizando DCM/MeOH como eluyentes para obtener Preparacion 14.
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45
50
Preparacion 15a: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metM-5-mtrofenM)-6-etNtieno[2,3-c(]pirimidm-4-
il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo
483 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 6i) (1,00 mmol) se disolvieron en 10 ml de MeCN. Luego se anadieron 139 mg de tetrafluoroborato de nitronio (1,05 mmol) suspendidos en 10 ml de MeCN y la mezcla se agito a 0°C durante 50 minutos. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 15a.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,19 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,14 (m, 3H), 6,72 (m, 2H), 5,59 (dd, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,97 (dd, 1H), 2,74-2,61 (m, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,18 (t, 3H).
HRMS calculada para C25H22ClN3O6S: 527,0918, hallada: 528,0986 (M+H).
Preparacion 15b: (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-ammo-3-cloro-4-hidroxi-2-metNfeml)-6-etMtieno[2,3-c/]pirimidm-4-
il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo
1,339 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-5-nitrofenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-
fenilpropanoato de metilo (Preparacion 15a) (2,536 mmol) se disolvieron en 40 ml de MeOH. Luego se anadieron 270 mg de Selcat q6 y la mezcla se agito a 40°C bajo una presion de 4 atmosferas de H2 durante 90 minutos. Despues se filtro a traves de celite y los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 15b.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,78 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,16 (m, 3H), 6,67 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,45 (dd, 1H), 4,88 (br s, 2H), 3,51 (s, 3H), 292 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 2,72-2,59 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,17 (t, 3H). HRMS calculada para C2aH24ClN3O4S: 497,1176, hallada: 498,1259 (M+H).
Preparacion 15c: (2R)-2-[(5Sa)-5-[7-cloro-2-(clorometM)-6-metiM,3-benzoxazol-5-M]-6-etMtieno[2,3- d]pirimidm-4-N]oxi-3-femlpropanoato de metilo
100 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-
fenilpropanoato de metilo (Preparacion 15b) (0,20 mmol) se disolvieron en 0,5 ml de tolueno seco bajo N2. Luego se anadieron 57 ml de ortocloroacetato de trietilo (0,30 mmol) y la mezcla se agito a 100°C durante 1 hora. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 15c.
MS (M+H): 556,0.
Preparacion 15d: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-5-yodo-2-metNfenM)-6-etNtieno[2,3-c(]pirimidm-4-
il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo
483 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 6i) (1,0 mmol) se disolvieron en 5 ml de EtoH. Luego se anadieron 305 mg de yodo (1,2 mmol) y 405 mg de Ag2SO4 (1,3 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 90 minutos. Despues se filtro, el filtrado se concentro bajo presion reducida y el producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 15d.
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,10 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,63 (m, 2H), 5,49 (dd, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,69 (dd, 1H), 2,65 (m, 2H), 1,99 (s, 3 H), 1,17 (t, 3H).
HRMS calculada para C25H22CNN2O4S: 608,0034, hallada: 609,0130 (M+H).
Preparacion 15e: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3,5-dicloro-4-hidroxi-2-metMfeml)-6-etiltieno[2,3-c(]pirimidm-4-N]oxi-3- fenilpropanoato de metilo
483 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 6i) (1,0 mmol) se disolvieron en 5 ml de THF. Luego se anadieron 147 mg de NCS (1,1 mmol) y la mezcla se agito a 50°C durante 3 horas. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 15e.
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40
45
HRMS calculada para C25H22CI2N2O4S: 516,0677, hallada: 517,0772 (M+H).
Preparacion 15f: (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-bromo-3-cloro-4-hidroxi-2-metNfenN)-6-etMtieno[2,3-c/]pirimidin-4-
il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo
169 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 6i) (0,35 mmol) se disolvieron en 2 ml de THF. Luego se anadieron 64 mg de NBS (0,36 mmol) y la mezcla se agito a 50°C durante 10 minutos. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtoAc como eluyentes para obtener la Preparacion 15f.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,10 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,65 (m, 2H), 5,50 (dd, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,98 (dd, 1H), 2,70-2,59 (m, 3H), 1,97 (s, 1H), 1,16 (t, 3H).
MS (M+H): 561,0, (M-H): 559,0.
A no ser que se especifique otra cosa, los compuestos de las Preparaciones 16a a 16g se obtuvieron utilizando el Procedimiento General 16A abajo descrito.
Procedimiento General 16A:
2,5 eq. de 4-cloro-6-etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1d), 1,0 eq. del alcohol apropiado y 1,5 eq. de carbonato de cesio se disolvieron en DMSO seco (0,25 M para la Preparacion 1d). La mezcla se agito a 100°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con agua, el pH se ajusto a un valor 7 con HCl 2M, y despues se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes.
Preparacion 16a: (2R)-3-(1,3-benzodioxol-4-M)-2-(6-etN-5-yodotieno[2,3-c/]pirimidin-4-N)oxipropanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 16A y (2R)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparacion 3bg) como el alcohol apropiado se obtuvo la Preparacion 16a.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8,49 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,73 (dt, 1H), 5,92 (dd, 2H), 5,82 (t, 1H),
4,20 (dq, 2H), 3,40 (d, 2H), 2,93 (q, 2H), 1,33 (t, 3H), 1,21 (t, 3H).
Preparacion 16b: (2R)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-M)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-c(]pirimidm-4-
il)oxipropanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 16A y (2R)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparacion 3bd) como el alcohol apropiado se obtuvo la Preparacion 16b.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8,48 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,76 (t, 1H), 5,81 (dd, 1H), 4,54 (dt, 2H),
4.19 (dq, 2H), 3,44-3,32 (m, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,92 (q, 2H), 1,32 (t, 3H), 1,20 (t, 3H).
Preparacion 16c: (2S)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-M)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-c(]pirimidm-4-
il)oxipropanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 16A y (2S)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparacion 3be) como el alcohol apropiado se obtuvo la Preparacion 16c.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,48 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,76 (t, 1H), 5,81 (dd, 1H), 4,54 (dt, 2H),
4.19 (dq, 2H), 3,44-3,32 (m, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,92 (q, 2H), 1,32 (t, 3H), 1,20 (t, 3H).
Preparacion 16d: 3-(benzofuran-7-M)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-c(]pirimidm-4-N)oxipropanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 16A y etil 3-(benzofuran-7-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparacion 3bb) como el alcohol apropiado se obtuvo la Preparacion 16d.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,47 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,94 (dd, 30 1H), 4,18 (dq, 2H), 3,79-3,66 (m, 2H), 2,90 (q, 2H), 1,31 (t, 3H), 1,16 (t, 3H).
Preparacion 16e: (2S)-2-(6-etil-5-yod-tieno[2,3-c(]pirimidm-4-N)oxi-3-(2-fluorofenN)propanoato de etilo
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1H RMN (400 MHz, CDCls): 8,48 (s, 1H), 7,45 (dt, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,04 (t, 1H), 5,78 (dd, 1H),
4.19 (m, 2H), 3,53-3,41 (m, 2H), 2,92 (q, 2H), 1,33 (t, 3H), 1,20 (t, 3H).
Preparacion 16f: (2R)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-c(]pirimidm-4-il)oxi-3-(2-fluorofeml)propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 16A y (2R)-3-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparacion 3ba) como el alcohol apropiado se obtuvo la Preparacion 16f.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8,48 (s, 1H), 7,45 (dt, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,04 (t, 1H), 5,78 (dd, 1H),
4.19 (m, 2H), 3,53-3,41 (m, 2H), 2,92 (q, 2H), 1,33 (t, 3H), 1,20 (t, 3H).
Preparacion 16g: (2S)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-c/]pirimidm-4-il)oxipropanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General 16A y (2S)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparacion 3bh) como el alcohol apropiado se obtuvo la Preparacion 16g.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,49 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,73 (dt, 1H), 5,92 (dd, 2H), 5,82 (t, 1H),
4.20 (dq, 2H), 3,40 (d, 2H), 2,93 (q, 2H), 1,33 (t, 3H), 1,21 (t, 3H).
Preparacion 17a: (2R)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidm-4-il]oxipropanoato de etilo y
Preparacion 17b: (2R)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-[(5S3)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo
0,482 g de (2R)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxipropanoato de etilo (Preparacion 16a) (0,92 mmol), 0,737 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (2,74 mmol), 0,041 g de Pd(OAc)2 (0,18 mmol), 0,130 g de nBuPAd2 (0,36 mmol), 2,7 ml de solucion de BU4NOH (2,7 mmol, 1,0M en agua) y 6,6 ml de DME se calentaron bajo nitrogeno a 100°C durante 10 min en un reactor de microondas bajo agitacion. El pH de la mezcla se ajusto a 6 con HCl 2M, y despues se extrajo la mezcla con MTBE. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes, recogiendo el diastereoisomero que se diluyo antes como Preparacion 17a y el diastereoisomero que se eluyo despues como Preparacion 17b. Preparacion 17a:1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10,28 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,58 (t, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,82 (d, 1H), 5,30 (dd, 1H), 4,09 (m, 2H), 2,97 (dd, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,44 (dd, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,09 (t, 3H). Preparacion 17b: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10,23 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,92 (d, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,02 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,58 (dd, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,04 (t, 3H).
Preparacion 17c: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-c(]pirimidm-4-il]oxi-3-(2,3- dihidrobenzofuran-7-il)propanoato de etilo
0,525 g de (2R)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxipropanoato de etilo (Preparacion 16b) (1,0 mmol), 0,670 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (2,5 mmol), 0,063 g de AtaPhos (0,09 mmol), 2,5 ml de solucion de Bu4NOH (2,5 mmol, 1,0M en agua) y 4,5 ml de 2-MeTHF se calentaron bajo nitrogeno a 100°C durante 10 minutos en un reactor de microondas bajo agitacion. El pH de la mezcla se ajusto a 6 con HCl 2M, y la mezcla se extrajo con MTBE. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes, recogiendo el diastereoisomero que se eluyo despues como Preparacion 17c.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10,23 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,38 (dd, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,87 (dd, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,45 (dd, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,05 (t, 3H).
Preparacion 17d: (2S)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-c(]pirimidm-4-il]oxi-3-(2,3- dihidrobenzofuran-7-il)propanoato de etilo
0,525 g de (2S)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxipropanoato de etilo (Preparacion 16c) (1,0 mmol), 0,670 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (2,5 mmol), 0,063 g de AtaPhos (0,09 mmol), 2,5 ml de una solucion de Bu4NOH (2,5 mmol,
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1,0M en agua) y 4,5 ml de 2-MeTHF se calentaron bajo nitrogeno a 100°C durante 10 minutes en un reactor de microondas bajo agitacion. El pH de la mezcla se ajusto a 6 con HCl 2M y la mezcla se extrajo con MTBE. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes, recogiendo el diastereoisomero que se eluyo despues como Preparacion 17d.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 10,23 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,38 (dd, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,87 (dd, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,45 (dd, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,05 (t, 3H).
Preparacion 17e: (2R)-3-(benzofuran-7-il)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-
d]pirimidm-4-il]oxipropanoato de etilo y
Preparacion 17f: (2S)-3-(benzofuran-7-il)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-
d]pirimidm-4-il]oxipropanoato de etilo
0,647 g de 3-(benzofuran-7-il)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-propanoato de etilo (Preparacion 16d) (1,24 mmol), 0,766 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (2,85 mmol), 0,087 g de AtaPhos (0,12 mmol), 2,5 ml de solucion de Bu4NOH (2,5 mmol, 1,0M en agua) y 5 ml de 2-MeTHF se calentaron bajo nitrogeno a 100°C durante 10 minutos en un reactor de microondas bajo agitacion. El pH de la mezcla se ajusto a 6 con HCl 2M. La mezcla se filtro a traves de un tampon de celite, y el tampon se lavo tanto con agua como con MTBE. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con MTBE. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La mezcla que contema cuatro estereoisomeros se separo primero mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes, y recogiendo la mezcla racemica que se eluyo despues. La separacion posterior de la mezcla se llevo a cabo mediante cromatograffa quiral, columna: AD, eluyentes: heptano / EtOH. El enantiomero que se eluyo antes se recogio como Preparacion 17e con ee > 99,8% y el enantiomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 17f con ee: 99,6%.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10,25 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,36 (m, 1H), 5,57 (dd, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,15 (t, 3H), 0,94 (t, 3H).
Preparacion 17g: (2S)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-c/]pirimidm-4-il]oxi-3-(2- fluorofenil)propanoato de etilo
0,425 g de (2S)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-fluorofenil)-propanoato de etilo (Preparacion 16e) (0,85 mmol), 0,570 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (2,12 mmol), 0,053 g de AtaPhos (0,075 mmol), 2,13 ml de una solucion de Bu4NOH (2,13 mmol, 1,0M en agua) y 4 ml de 2-MeTHF se calentaron bajo nitrogeno a 100°C durante 10 minutos en un reactor de microondas bajo agitacion. El pH de la mezcla se ajusto a 6 con HCl 2M. La mezcla se filtro a traves de un tampon de celite, y el tampon se lavo tanto con agua como con MTBE. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con MTBe. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes, recogiendo el diastereoisomero que se eluyo despues como Preparacion 17g.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10,23 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,09 (ddd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,97 (td, 1H), 6,45 (td, 1H), 5,42 (dd, 1H), 4,00 (m, 2H), 2,93 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 2,63 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,02 (t, 3H).
Preparacion 17h: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2- fluorofenil)propanoato de etilo
0,425 g de (2R)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-fluorofenil)-propanoato de etilo (Preparacion 16f) (0,85 mmol), 0,570 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (2,12 mmol), 0,053 g de AtaPhos (0,075 mmol), 2,13 ml de una solucion de Bu4NOH (2,13 mmol, 1,0M en agua) y 4 ml de 2-MeTHF se calentaron bajo nitrogeno a 100°C durante 10 minutos en un reactor de microondas bajo agitacion. El pH de la mezcla se ajusto a 6 con HCl 2M. La mezcla se filtro a traves de un tampon de celite y el tampon se lavo tanto con agua como con MTBE. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con MTBE. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes, recogiendo el diastereoisomero que se eluyo despues como Preparacion 17h.
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Preparacion 17i: (2S)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidm-4-il]oxipropanoato de etilo y
Preparacion 17j: (2S)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidm-4-il]oxipropanoato de etilo
0,482 g de (2S)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxipropanoato de etilo (Preparacion 16 g) (0,92 mmol), 0,737 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (2,74 mmol), 0,041 g de Pd(OAc)2 (0,18 mmol), 0,130 g de nBuPAd2 (0,36 mmol), 2,7 ml de solucion de BU4NOH (2,7 mmol, 1,0M en agua) y 6,6 ml de DME se calentaron bajo nitrogeno a 100°C durante 10 minutos en un reactor de microondas bajo agitacion. El pH de la mezcla se ajusto a 6 con HCl 2M. La mezcla se extrajo despues con MTBE. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes, recogiendo el diastereoisomero que se eluyo antes como Preparacion 17i y el diastereoisomero que se eluyo despues como Preparacion 17j. Preparacion 17i: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10,28 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,58 (t, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,82 (d, 1H), 5,30 (dd, 1H), 4,09 (m, 2H), 2,97 (dd, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,44 (dd, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,09 (t, 3H). Preparacion 17j:1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10,23 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,92 (d, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,02 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,58 (dd, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,04 (t, 3H).
Preparacion 18a: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-2-metilfeml)-6-prop-1-imltieno[2,3-
d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-metoxifeml)propanoato de etilo
444 mg de (2R)-2-(5-yodo-6-prop-1-iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4k) (0,85 mmol), 297 mg de 2-cloro-6-metoxi-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenol (Preparacion 5k) (1,00 mmol), 62 mg de PdC^xdppf (0,085 mmol) y 326 mg de Cs2CO3 (1,00 mmol) se disolvieron en 8 ml de dioxano y 2 ml de agua. La mezcla se calento a 110°C durante 10 minutos mediante irradiacion de microondas. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M, se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo antes se recogio como Preparacion 18a.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,60 (br s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,66 (t, 1H), 6,05 (dd, 1H), 5,32 (dd, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 2,37 (dd, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,11 (t, 3H).
HRMS calculada para C2gH2/ClN2O6S: 566,1278, hallada: 567,1360 (M+H).
Preparacion 18b: (2R)-2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2,5-dimetilfeml)-6-prop-1-iml-tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi- 3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (mezcla de diastereoisomeros)
522 mg de (2R)-2-(5-yodo-6-prop-1-iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4k) (1,00 mmol), 351 mg de 2-cloro-3,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 51) (1,24 mmol), 73 mg de PdC^xdppf (0,10 mmol) y 489 mg de Cs2CO3 (1,50 mmol) se disolvieron en 8 ml de dioxano y 2 ml de agua. La mezcla se calento a 110°C durante 12 minutos mediante irradiacion de microondas. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M, se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 18b como una mezcla de diastereoisomeros.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,25 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,06/6,94 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,65/6,61 (t, 1H), 6,11/6,06 (dd, 1H), 5,33/5,25 (dd, 1H), 4,14-4,02 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,09/3,05 (dd, 1H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,27/2,26 (s, 3H), 2,18/2,09 (s, 3H), 2,04/2,02 (s, 3H), 1,09 (t, 3H).
HRMS calculada para C29H2yClN2O5S: 550,1329, hallada: 551,1412 (M+H).
Preparacion 18c: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-5-fluor-4-hidroxi-2-metilfeml)-6-prop-1-miltieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo
522 mg de (2R)-2-(5-yodo-6-prop-1-iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato (Preparacion 4k) (1,00 mmol), 403 mg de 2-cloro-6-fluor-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5m) (1,5 mmol), 71 mg de AtaPhos (0,1 mmol) y 652 mg de Cs2CO3 (2,00 mmol) se disolvieron en 8 ml de dioxano y 2 ml de agua. La mezcla se calento a 100°C durante 15 minutos mediante irradiacion de
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microondas. Despues se diluyo con salmuera, se neutralize con HCl 2M, se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash, utilizando heptano y EtOAc como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 18c.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 10,56 (br s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,17 (dt, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,69 (t, 1H), 6,23 (dd, 1H), 5,41 (dd, 1H), 4,11-4,01 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,03 (dd, 1H), 2,52 (dd, 1H), 2,06 (m, 6H), 1,08 (t, 3H).
HRMS calculada para C28H24CFN2O5S: 554,1078, hallada: 555,1166 (M+H).
Preparacion 19a: 3-(benzofuran-4-il)-2-(5-yodo-6-prop-1-imltieno[2,3-d]pirimidm-4-il)oxipropanoato de etilo
En un matraz se introdujeron 2,676 g de 4-cloro-5-yodo-6-prop-1-iniltieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 2f) (8 mmol), 0,937 g de 3-(benzofuran-4-il)-2-hidroxipropanoato de etilo (Preparacion 3bc) (4 mmol) y 1,955 g de Cs2COa (6 mmol). Luego se anadieron 20 ml de DMSO seco y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se diluyo con agua, el pH se ajusto a un valor 8 con HCl 2M, y despues se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener la Preparacion 19a.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8,50 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,82 (dd, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,71-3,59 (m, 2H), 2,18 (s, 3H).
Preparacion 20a: (2R)-3-(benzofuran-4-il)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfeml)-6-prop-1-
imltieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxipropanoato de etilo y
Preparacion 20b: (2S)-3-(benzofuran-4-il)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfeml)-6-prop-1-
imltieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxipropanoato de etilo
En un tubo de reactor de microondas se introdujeron 0,850 g de 3-(benzofuran-4-il)-2-(5-yodo-6-prop-1- iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxipropanoato de etilo (Preparacion 19a) (1,6 mmol), 0,859 g de 2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (3,2 mmol), 0,110 g de AtaPhos (0,16 mmol) y 1,043 g de Cs2CO3 (3,2 mmol). Luego se anadieron 16 ml de dioxano y 4,8 ml de H2O y la mezcla se calento bajo nitrogeno a 80°C durante 10 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se filtro a traves de un tampon de celite, y el tampon se lavo tanto con agua como con MTBE. El pH del filtrado se ajusto a 7 con HCl 2M, y despues se agito. La fase acuosa se extrajo con MTBE, las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. La mezcla que contema cuatro estereoisomeros se separo primero mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes, y se recogio la mezcla racemica que se eluyo despues. Despues, esta mezcla se separo mediante cromatograffa quiral, columna: AD, eluyentes: heptano / etanol. El producto que se eluyo antes se recogio como Preparacion 20a con ee: 96,8%, el producto que se eluyo despues se recogio como Preparacion 20b con ee > 99,8%.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10,31 (br s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 5,49 (dd, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,97 (t, 3H).
Preparacion 21: (2R)-2-(6-bromo-5-yodotieno[2,3-c(]pirimidm-4-il)oxi-3-feml-propanoato de metilo
En un matraz de 100 ml se introdujeron 15,39 g de 6-bromo-4-cloro-5-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1e) (41 mmol), 11,08 g de (2R)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato de metilo (61,5 mmol) y 26,71 g de carbonato de cesio (82 mmol). Luego se anadieron 40 ml de DMSO seco y la mezcla se agito a 70°C bajo atmosfera de argon hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se vertio sobre 200 ml de agua y el pH se ajusto a ~5. El producto precipitado se recogio por filtracion.
MS (M+H) = 519,0.
Preparacion 22: (2R)-2-[6-bromo-(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- fenilpropanoato de metilo
En un tubo de microondas de 30 ml se introdujeron 1,557 g de (2R)-2-(6-bromo-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 21) (3,0 mmol), 1,289 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (4,8 mmol), 219 mg de Pd(ddpf)Cl2 (0,3 mmol) y 2,931 g de carbonato de cesio (9,0 mmol). Despues de anadir 12 ml de dioxano y 6 ml de agua, la mezcla de reaccion se calento a 120°C bajo nitrogeno con agitacion durante 25 min en un reactor de microondas. Luego se anadio
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agua a la mezcla de reaccion y el pH se ajusto a un valor 5 con HCl 2M. La mezcla resultante se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 22.
MS (M+H) = 532,0.
Preparacion 23a: [2-cloro-4-(4-clorotieno[2,3-d]pirimidm-5-il)-3-metilfenoxi]-triisopropilsilano
En un matraz de 1 l se introdujeron 34,50 g de 4-cloro-5-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1c) (116,3 mmol), 59,32 g de [2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]triisopropilsilano (Preparacion 5c) (139,6 mmol), 653 mg de Pd(OAc)2 (2,908 mmol), 2,085 g de "BuPAd2 (5,817 mmol) y 74,09 g de K3PO4 (349,0 mmol). Despues de anadir 450 ml de DME y 150 ml de agua, la mezcla de reaccion se agito bajo nitrogeno a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se anadio una disolucion acuosa saturada de NH4Cl a la mezcla de reaccion y esta se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presion reducida. El solido obtenido se sometio a sonicacion en acetonitrilo / agua (3:1) y se recogio por filtracion para obtener la Preparacion 23a.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8,95 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,40-1,29 (m, 3H), 1,10 (dd, 18H).
Preparacion 23b: 4-cloro-5-(3-cloro-2-metilfeml)tieno[2,3-d]pirimidma
Etapa A:
La mezcla de 4,26 g de acido (3-cloro-2-metilfenil)borico (25,0 mmol) y 2,954 g de 2,3-dimetilbutano-2,3-diol (25,0 mmol) se disolvio en 125 ml de 2-Me-THF y se anadieron 0,2 g de resina de intercambio ionico Amberlyst 15 H+ seca (previamente coevaporada con tolueno), y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La solucion se filtro a traves de un tampon de celite, se lavo con 2-MeTHF y el filtrado se evaporo bajo presion reducida para obtener 2-(3-cloro-2-metilfenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. El material obtenido se utilizo sin ninguna purificacion adicional.
Etapa B:
En un matraz se introdujeron 3,558 g de 4-cloro-5-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1c) (12,0 mmol), 3,636 g de 2-(3-cloro-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Etapa A, 14,4 mmol), 67,4 mg de Pd(OAc)2 (0,3 mmol), 0,215 g de "BuPAd2 (0,6 mmol) y 7,645 g de K3PO4 (36,0 mmol). Despues de anadir 45 ml de DME y 15 ml de agua, la mezcla se agito bajo nitrogeno a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se anadio una disolucion acuosa saturada de NH4Cl a la mezcla de reaccion y esta se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 23b.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8,89 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,14 (dd, 1H), 2,14 (s, 3H).
Preparacion 24a: [2-cloro-4-(4-cloro-6-yodotieno[2,3-c/]pirimidm-5-il)-3-metil-fenoxi]triisopropilsilano
38,00 g de [2-cloro-4-(4-clorotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metilfenoxi]triisopropil-silano (Preparacion 23a) (81,27 mmol) se disolvieron en 1 l de THF seco y la solucion se enfrio a -78°C bajo atmosfera de argon. Luego se anadieron 48,76 ml de diisopropilamida de litio (97,53 mmol, 2M en THF, EtPh, hexanos) y la mezcla se agito a -78°C durante 1 hora. Despues se anadieron 24,75 g de yodo (97,53 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Luego se anadio una disolucion acuosa saturada de NH4Cl a la mezcla de reaccion y esta se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion de Na2S2O3. Despues se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El solido obtenido se sometio a sonicacion en acetonitrilo / agua (3:1) y se recogio por filtracion. 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,91 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,39-1,30 (m, 3H), 1,10 (dd, 18H).
Preparacion 24b: 4-cloro-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-yodotieno[2,3-d]pirimidina
1,48 g DE 4-cloro-5-(3-cloro-2-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 23b) (5,0 mmol) se disolvieron en 30 ml de THF seco y la mezcla se enfrio a -78°C bajo atmosfera de argon. Luego se anadieron 2,75 ml de diisopropilamida de litio (5,5 mmol), 2M en THF, EtPh, hexanos) y la mezcla se agito a -78°C durante 1 hora. Despues se anadieron 1,675 g de yodo (6,5 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura
-108 -
5
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15
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30
35
40
45
50
ambiente. Luego se anadio una disolucion acuosa saturada de NH4CI a la mezcla de reaccion y esta se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion de Na2S2O3, despues se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 24b.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,82 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,05 (dd, 1H), 2,09 (s, 3H).
Preparacion 25: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfeml)-6-yodotieno[2,3-c/]pirimidm-4-il]oxi-3-(2- metoxifenil)propanoato de etilo
En un matraz de 500 ml se introdujeron 37,85 g de [2-cloro-4-(4-cloro-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3- metilfenoxijtriisopropilsilano (Preparacion 24a) (63,7 mmol), 15,71 g de (2R)-2-hidroxi-3-(2-
metoxifenil)propanoato de metilo (Preparacion 3ad) (70 mmol) y 62,3 g de Cs2CO3 (191 mmol). Luego se anadieron 150 ml de ferc-butanol y la mezcla se agito a 65°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con agua helada, el pH se ajusto a un valor 6 con HCl 2M, y despues se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en 100 ml de THF, se anadieron 76,4 ml de TBAF (1M en THF) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Aproximadamente 50 ml de disolvente se evaporaron bajo presion reducida. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Preparacion 25.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10,33 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,29 (d, 1H), 5,36 (dd, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,99 (dd, 1H), 2,42 (dd, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,06 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 625,0055.
Preparacion 26a: (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml]-6-yodotieno[2,3- d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifeml)propanoato de etilo
En un matraz de 250 ml se introdujeron 7,1 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil]-6-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 13) (12,6 mmol), 4,45 g de (2R)-2-hidroxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3ab-(R)) (15,12 mmol) y 12,32 g de Cs2CO3 (32,81 mmol). Luego se anadieron 100 ml de ferc.-butanol y 50 ml de DMSO y la mezcla se agito a 90°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con acetato de etilo y se lavo con salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro bajo presion reducida y se purifico
mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes para obtener la
Preparacion 26a como una mezcla de diastereoisomeros.
MS: (M+H) = 821,0.
Preparacion 26b: (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml]-6-yodotieno[2,3- d]pirimidm-4-il]oxi-3-(2-hidroxifeml)propanoato de etilo
6,7 g de (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 26a) (8,15 mmol) se disolvieron en 75 ml de etanol. Luego se anadieron 75 ml de HCl (1,25M en etanol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues concentro bajo presion reducida y se purifico
mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes para obtener la
Preparacion 26b como una mezcla de diastereoisomeros.
MS: (M+H) = 737,0.
Preparacion 26c: (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]feml]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazm-1-il)etoxi]feml]-6-yodotieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxipropanoato de etilo
5,5 g de (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 26b) (7,46 mmol), 2,3 g de (1-butil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9dd) (14,92 mmol) y 3,91 g de trifenilfosfina (14,92 mmol) se disolvieron en 100 ml de tolueno absoluto. Luego se anadieron 2,6 g de azodicarboxilato de di-ferc-butilo (14,92 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes para obtener la Preparacion 26c como una mezcla de diastereoisomeros.
441 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluor-3-metoxi-
5 fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8g) (0,6 mmol), 252 mg de
(2-metoxipirimidin-4-il)metanol (1,8 mmol) y 472 mg de trifenilfosfina (1,8 mmol) se disolvieron en 10 ml de tolueno absoluto. Luego se anadieron 414 mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,8 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando diclorometano y metanol como 10 eluyentes para obtener la Preparacion 27.
MS: (M+H) = 856,6.
Preparacion 28a: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml]-6-(4-fluor-3-
hidroxifenil)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-[2-[(2-metoxipirimidm-4-il)metoxi]feml]propanoato de etilo
857 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluor-3-
15 metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo
(Preparacion 27) (1,0 mmol) se disolvieron en 20 ml de DCM. Luego se anadieron 5,3 ml de BBr3 (1M en DCM, 5,3 mmol) a 0°C. La mezcla se agito a 0°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con agua, el pH se ajusto a un valor 6 con NaHCO3 (solucion acuosa saturada), y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion 20 reducida y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando diclorometano y metanol como eluyentes para obtener la Preparacion 28a.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 10,15 (br s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,48 (dd, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H), 2,89-2,47 25 (br s, 8H), 2,77 (br s, 2H), 2,57 (dd, 1H), 2,42 (br s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,05 (t, 3H).
MS: (M+H) = 843,2.
Preparacion 28 b: (2R)-2-[5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfeml)-6-(4-fluor-3-hidroxi-feml)tieno[2,3-c(]pirimidm- 4-il]oxi-3-[2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil]-propanoato de etilo
Etapa A:
30 A una solucion de 3,212 g de 4-cloro-5-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1c, 10,83 mmol), 6,897 g de K3PO4 (32,49 mmol), 388 mg de bis(1-adamantil)butilfosfano (1,083 mmol) en 50 ml de dimetoxietano y 15 ml de agua se le anadieron 4,609 g de 2-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparacion 5d, 16,31 mmol) y 729 mg de acetato de paladio (II) (1,083 mmol), y la mezcla se agito a 60°C durante 2 h bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y el pH se ajusto a 7 35 utilizando HCl 2n. Despues se extrajo con DCM y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4
y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-cloro-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,98 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
Etapa B:
40 2,706 g del producto de la Etapa A (8,35 mmol) se disolvieron en 50 ml de THF, la mezcla se enfrio a -78°C.
Luego se anadieron gota a gota 5 ml de diisopropilamida de litio (2M en THF, 10 mmol) y la mezcla se agito a esta temperatura durante 30 minutos. Despues se anadieron gota a gota otros 4,5 ml de diisopropilamida de litio (2M en THF, 9 mmol) y la agitacion continuo a -78°C durante 30 minutos. Luego se anadieron 4,223 g de yodo (16,64 mmol) a la mezcla de reaccion. Despues de 30 minutos se dejo que la mezcla se calentara a 45 temperatura ambiente. Luego se anadieron agua y despues una disolucion acuosa saturada de NH4Cl a la mezcla y esta se extrajo con dietil eter. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-cloro-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-yodotieno[2,3-d]pirimidina.
MS: (M+H)+ = 452,0.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2,055 g del producto de la Etapa B (4,57 mmol), 1,540 g de 2-[4-fluor-3-(metoximetoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (Preparacion BA5, 5,459 mmol) y 2,965 g de carbonato de cesio (9,10 mmol) se disolvieron en 30 ml de dioxano y 10 ml de agua. Luego se anadieron 322 mg de bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (AtaPhos, 0,4548 mmol). La mezcla de reaccion se agito bajo nitrogeno a 55°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con agua, y el pH se ajusto a 7 utilizando HCl 2M. Despues se extrajo con DCM, las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4- cloro-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-[4-fluor-3-(metoximetoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidina.
MS: (M+H)+ = 479,0.
Etapa D:
A 1,824 g del producto de la Etapa C (3,805 mmol) y 2,529 g de (2R)-2-hidroxi-3-[2-[(2-metoxipirimidin-4- il)metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparacion 3ah, 7,610 mmol) en 40 ml de terc-butanol se les anadieron 5,005 g carbonato de cesio (15,36 mmol) y la mezcla se agito a 65°C hasta que ya no se obtuvo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con agua, y el pH se ajusto a 7 utilizando HCl 2M. Despues se extrajo con DCM, las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-[4-fluor-3- (metoximetoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo.
MS: (M+H)+ = 775,0.
Etapa E:
1,373 g del producto de la Etapa D (1,771 mmol) se disolvieron en 50 ml de HCl (1,25M en EtOH) y la mezcla se agito a 50°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se enfrio a temperatura ambiente. Despues se anadio una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 a la mezcla de reaccion, y esta se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 28b.
HRMS calculada para C37H32CFN4O7S: 730,1664; hallada 731,1746 (M+H).
Preparacion 29: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml]-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-[2-[(2-cloropirimidm-4-il)metoxi]feml]propanoato de etilo
Utilizando la Etapa A del Procedimiento General (la) y (2-cloropirimidin-4-il)metanol como el derivado de alcohol apropiado, se obtuvo la Preparacion 29.
HRMS calculada para C42H4-iCl2FN6O5S: 830,2220; hallada 831,2275 (M+H).
Preparacion 30: (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]-feml]-6-yodotieno[2,3-
d]pirimidm-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifeml)pirimidm-4-il]metoxi]feml]propanoato de etilo
En un matraz de 1 l se introdujeron 43,00 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]- 6-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 13) (76,33 mmol), 34,3 g de (2R)-2-hidroxi-3-[2-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]-propanoato (Preparacion 3br) (83,9 mmol) y 74,62 g de Cs2CO3 (229 mmol). Luego se anadieron 200 ml de terc- butanol y 200 ml de DMSO y la mezcla se agito a 80°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en 250 ml de EtOH y 250 ml de HCl 1,25M en EtOH, y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte del EtOH se evaporo. Despues, la sal de HCl se trato con cuidado con una disolucion saturada de K2CO3 al 10% y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando MeOH y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion 30.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIa) y acido 4-hidroxifenilborico como el derivado de acido borico adecuado se obtuvo la Preparacion 31 como una mezcla de diastereoisomeros.
HRMS calculada C4gH49ClN6OyS: 900,3072; hallada 451,1630 (M+2H).
Preparacion 32: (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metM-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]-feml]-6-(4-
hidroxifenil)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-[2-[[1-(2,2,2-triffuoroetM)-pirazol-5-il]metoxi]feml]propanoato de etilo
386 mg (1 mmol) de 5-bromo-4-cloro-6-[4-(metoximetoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 2i), y 403 mg (1,05 mmol) de 2-hidroxi-3-[2-[[2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparacion 3bp) se disolvieron en 6 ml de dioxano. Luego se anadieron 977 mg (3 mmol) de Cs2CO3. La mezcla se agito a 70°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadieron 0,473 g (1,16 mmol) de la Preparacion 5b, 71 mg de AtaPhos (0,1 mmol) y 5 ml de H2O, y la mezcla se agito bajo nitrogeno a 70°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte de los componentes volatiles se evaporo bajo presion reducida y la mezcla se diluyo con diclorometano y salmuera. Despues de una agitacion, el pH de la fase acuosa se ajusto a 5 con HCl 2M. Despues de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto se separo mediante cromatograffa flash utilizando dCm y MeOH como eluyentes. Este producto intermedio se disolvio en 3 ml de HCl 1,25M/EtOH y la mezcla se agito a 50°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se vertio en hielo-agua, el pH se ajusto a 6 con una disolucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto se separo mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 32.
MS: (M+H)+ = 865,2; (M-H)" = 863,0.
Preparacion 33: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metM-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml]-6-(4-
hidroxifeml)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi]feml]propanoato de etilo
Etapa A:
386 mg (1 mmol) de 5-bromo-4-cloro-6-[4-(metoximetoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 2i), 351 mg (1,2 mmol) de (2R)-2-hidroxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo (Preparacion 3bl) y 977 mg (3 mmol) de Cs2CO3 se disolvieron en 6 ml de dioxano y la mezcla se agito a 70°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se anadieron 473 mg (1,2 mmol) de la Preparacion 5b, 71 mg (0,1 mmol) de Ataphos y 5 ml de H2O a la mezcla y esta se agito a 70°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, el pH se ajusto a un valor 6 con HCl 2m, y se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes. Se recogio el diastereoisomero que se eluyo despues. MS: (M+H)+ = 829,2.
Etapa B:
Este producto intermedio se disolvio en 3 ml de HCl 1,25M/EtOH y 4 ml de EtOH y la mezcla se agito a 50°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se vertio sobre hielo-agua, el pH se ajusto a un valor 6 con HCl 2M, y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida.
El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparacion 33.
MS: (M+H)+ = 785,2. (M-H)- = 783,0.
Preparacion 34: 2-(2-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-6-il)etanol
Etapa A: 2-(2-terc-butoxicarbonil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-6-il)etanol
5
10
15
20
25
30
35
40
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 55 (35), 56 (37), 57 (70), 82 (33), 155 (100), 169 (17), 211 (56), 242 (2, [M+]).
Etapa B: 2-(2-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-il)etanol
0,464 g (1,9 mmol) del producto intermedio obtenido en la anterior Etapa A se disolvieron en 10 ml de THF seco y la mezcla se enfrio a 0°C. Luego se anadieron 5,7 ml de una solucion de LiAlH41M (en THF) bajo N2 y la mezcla se calento a reflujo hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadieron 215 pl de agua y 215 pl de una disolucion de NaOH al 15%, y la mezcla se agito a 0°C a lo largo de la noche. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro en vado para obtener la Preparacion 34.
1H-RMN (500 MHz, dmso-d6) 8 ppm 4,34 (br, 1 H), 3,28 (t, 2 H), 3,13 (s, 4 H), 3,1 (s, 4 H), 2,34 (t, 2 H), 2,12 (s, 3 H).
13C-RMN: (500 MHz, dmso-d6) 8 ppm 66,2, 64,8, 61,8, 59,7, 46,1.
Preparacion 35a: acetato de 1-yodoetilo
Utilizando el Procedimiento General (XXXVII) y cloruro de acetilo como el derivado de cloruro de alcanoilo apropiado, se obtuvo la Preparacion 35a.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 6,84 (q, 1H), 2,20 (d, 3H), 2,09 (s, 3H)
Preparacion 35b: 2,2-dimetilpropanoato de 1-yodoetilo
Utilizando el Procedimiento General (XXXVII) y cloruro de 2,2-dimetilpropanoMo como el derivado de cloruro de alcanoiloapropiado, se obtuvo la Preparacion 35b.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 6,87 (q, 1H), 2,22 (d, 3H), 1,21 (s, 9H)
Preparacion 35c: propanoato de 1-yodoetilo
Utilizando el Procedimiento General (XXXVII) y cloruro de propanoflo como el derivado de cloruro de alcanoiloapropiado, se obtuvo la Preparacion 35c.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 6,88 (q, 1H), 2,37 (q, 2H), 2,22 (d, 3H), 1,17 (t, 3H)
Preparacion 35d: 2-metilpropanoato de 1-yodoetilo
Utilizando el Procedimiento General (XXXVII) y cloruro de 2-metilpropanoflo como el derivado de cloruro de alcanoiloapropiado, se obtuvo la Preparacion 35d.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 6,88 (q, 1H), 2,56 (sept, 1H), 2,22 (d, 3H), 1,19 (d, 6H)
Preparacion 35e: 2-metoxiacetato de 1-yodoetilo
Utilizando el Procedimiento General (XXXVII) y cloruro de metoxiacetilo como el derivado de cloruro de alcanoiloapropiado, se obtuvo la Preparacion 35e.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 6,94 (q, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,24 (d, 3H)
Preparacion 36: (2R)-2-[5-(3-cloro-2-ciano-4-hidroxifenN)-6-(4-fluorofenM)-tieno[2,3-c(]pirimidm-4-N]oxi- 3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]-fenil]propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General (XXXIV, Etapa A) y acido (3-cloro-2-ciano-4-triisopropilsililoxifenil)borico (Preparacion 5x) como el acido borico apropiado se observo una destilacion completa durante el acoplamiento de Suzuki. Despues de la purificacion del producto crudo mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes se obtuvo el (2R)-2-[5-(3-cloro-2-ciano-4-hidroxifenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
como una mezcla de los diastereoisomeros.
MS: (M+H) = 788,0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Utilizando el Procedimiento General (XXXIV, Etapa A) y [2-cloro-3-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenoxi]triisopropilsilano (Preparacion 5y) como el ester borico apropiado. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes, con lo que se obtuvo el producto intermedio (2R)-2-[5-[3-cloro-2-(metoximetoxi)-4-triisopropilsililoxifenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo como una mezcla de los diastereoisomeros.
MS (M+H): 979,2.
El producto intermedio resultante se disolvio en THF seco y se anadieron 1,2 eq. (1M en THF) de una solucion de fluoruro de tetrabutilamonio. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-[3- cloro-4-hidroxi-2-(metoximetoxi)fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo como una mezcla de diastereoisomeros.
MS (M-H): 821,0.
Utilizando el Procedimiento General (XXXVIII) y este producto intermedio como el derivado de fenol apropiado y 2-(4- metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo la Preparacion 37 como una mezcla de los diastereoisomeros.
MS (M+H): 948,8.
Preparacion 38: (2R)-2-[5-[3-cloro-2-hidroxi-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]-feml]-6-(4-
fluorofeml)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifeml)-pirimidm-4-il]metoxi]feml]propanoato de etilo
2,00 g de (2R)-2-[5-[3-cloro-2-(metoximetoxi)-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparacion 37) (2,10 mmol) se disolvieron en 20 ml de HCl 1,25M en EtOH y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. El pH se ajusto a ~ 6 con NH4CO3, y despues se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo bajo presion reducida para obtener la Preparacion 38 como una mezcla de los diastereoisomeros.
MS (M+H): 904,8.
Preparacion BA1: 4,4,5,5-tetrametil-2-tieno[3,2-b]tiofen-3-il-1,3,2-dioxaborolano
0,782 g de 3-bromotieno[3,2-b]tiofeno (3,6 mmol), 3,626 g de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (14 mmol), 0,783 g de PdC^xdppf (1,07 mmol) y 2,102 g de KOAc (21,4 mmol) se disolvieron en 4 ml de dioxano bajo N2. La mezcla se calento a 60°C durante 5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio y se filtro a traves de celite. El filtrado se concentro y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion BA1. 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,11 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 1,32 (s, 12H).
HRMS calculada para C12H15BO2S2: 266,0607, hallada: 267,0682 (M+H).
Preparacion BA2: 4,4,5,5-tetrametil-2-tieno[3,2-b]tiofen-2-il-1,3,2-dioxaborolano
0,982 g de tieno[3,2-b]tiofeno (7,0 mmol) se disolvieron en 40 ml de THF bajo N2 y la mezcla se enfrio a - 78°C. Luego se anadieron 7 ml de BuLi (1,6M en hexanos, 7,0 mmol) y la mezcla se agito a -78°C durante 1 hora. Despues se anadieron 1,6 ml de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (7,7 mmol) y tras 10 minutos de agitacion se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extinguio con una disolucion acuosa saturada de NH4Cl y despues se extrajo con THF, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion BA2.
Preparacion BA3: 2-[4-fluor-3-(metoximetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
0,801 g de LiCI (19 mmol) se calentaron a 250°C durante 10 minutes bajo N2. Despues, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y en el matraz se cargaron 0,911 g de Mg (38 mmol) y 30 ml de THF seco. El Mg se activo con 0,15 ml de /Bu2AlH (1M en THF, 0,15 mmol) durante 10 minutes, despues se enfrio a 0°C y se 5 anadieron 3,313 g de 4-bromo-1-fluor-2-(metoximetil)benceno (15 mmol). Despues de la formacion del reactivo de Grignard (aproximadamente 30 minutos) a 0°C se anadieron 4 ml de 2-isopropoxi-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (20 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos. Despues se filtro a traves de celite, se diluyo con EtoAc y se lavo con una disolucion acuosa saturada de NH4CL La fase acuosa se extrajo de vuelta con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se 10 filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion BA3.
MS (EI, 70 eV) ml (% intensidad relativa, [ion]): 59 (21), 85 (20), 134 (24), 135 (100), 136 (28), 150 (30), 165 (24), 166 (43), 167 (95), 192 (20), 251 (44, [M+]).
Preparacion BA4: 2-(5-fluor-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
15 En un matraz de 2 l, 57,7 g de acido 5-bromo-2-furoico (300 mmol) y 108,1 g de Selectfluor (300 mmol) se anadieron a 900 ml de pentano. Luego se anadieron 270 ml de una disolucion saturada de NaHCO3 (300 mmol) en porciones. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con pentano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y despues se filtraron en un matraz de 3 bocas de 4 l seco. La solucion resultante se diluyo con 450 20 ml de THF seco bajo N2 y despues se enfrio a - 78°C. Luego se anadieron gota a gota 18 ml de nBuLi (10M en hexanos, 180 mmol) (T < -65°C) y la mezcla de reaccion se agito durante 5 minutos. Despues se anadieron lentamente 36 ml de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (180 mmol) (T < -70°C) y la mezcla de reaccion se agito durante 10 minutos. La refrigeracion se retiro y la mezcla de reaccion se calento a -15°C. Despues se extinguio con 600 ml de una disolucion acuosa saturada de NH4Cl y se agito 25 durante 15 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et2O. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener la Preparacion BA4.
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 85,1 (21), 112,2 (20), 126,1 (26), 127,1 (100), 169,1 (21), 197,0 (14), 212,0 (21, [M+]).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,08 (t, 1H), 5,86 (dd, 1H), 1,26 (s, 12H).
30 Preparacion BA5: 2-[4-fluor-3-(metoximetoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Etapa A:
1,91 g de 5-bromo-2-fluorofenol (10 mmol) se disolvieron en acetona (5 ml). Luego se anadieron 1,20 g de cloro(metoxi)metano (15 mmol) y 2,76 g de K2CO3 (20 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo 35 presion reducida, y el residuo se diluyo con agua y se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-bromo-1-fluor-2- (metoximetoxi)benceno. 1
1H RMN (400 MHz, CDCh):7,37 (dd, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,99 (dd, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,54 (s, 3H).
40 MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (40), 81 (71), 82 (45), 94 (100), 96 (35), 161 (91), 163 (87), 175 (34), 177 (35), 204 (28), 206 (27), 234 (91, [M+]), 236 (89, [M+]).
Etapa B:
0,319 g de LiCl (7,5 mmol) se calentaron a 250°C durante 10 minutos bajo N2. Despues se enfriaron a temperatura ambiente y el matraz se cargo con 0,366 g de Mg (15 mmol) y 15 ml de THF seco. El Mg se 45 activo con 0,06 ml de /Bu2AlH (1M en THF, 0,06 mmol) durante 10 minutos. Despues se enfrio a 0°C y se anadieron 1,416 g de 4-bromo-1-fluor-2-(metoximetoxi)benceno (6 mmol). Despues de la formacion del reactivo de Grignard (aproximadamente 30 minutos) a 0°C se anadieron 1,5 ml de 2-isopropoxi-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (7,5 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos, se filtro a traves de celite, se diluyo con EtOAc y se lavo con una disolucion acuosa saturada de NH4CL La fase acuosa 50 se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparacion BA5.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 57 (42), 59 (54), 83 (31), 85 (30), 138 (40), 151 (51), 152 (54), 153 (42), 166 (100), 237 (31), 252 (69), 282 (49, [M+]).
Algunos compuestos de la invencion presentan quiralidad axial. Se pueden aislar como una mezcla de atropoisomeros o como atropoisomeros individuales (Sa o Ra).
Procedimiento General (la)
Etapa A:
1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8a), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenilfosfina se disolvieron en tolueno absoluto (0,2M para el fenol). Luego se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LOHXH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (lb)
Etapa A:
1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)metoxi]-fenil]propanoato de etilo (Preparacion 10a), 3,0 eq. del derivado de acido borico apropiado y 3,0 eq. de tiofenocarboxilato de cobre (I) se disolvieron en THF seco (0,1 M para la Preparacion 10a). Despues se anadieron 0,15 eq. de Pd(PPh3)4. La mezcla se agito a 70°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se concentro bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando diclorometano y metanol como eluyentes.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 5 mM y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 1 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 1.
HRMS calculada para C36H36CFN4O5S: 690,2079; hallada 691,2147 (M+H).
Ejemplo 2 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 2.
HRMS calculada para C40H42CFN4O6S: 760,2498; hallada 761,2550 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
Etapa A:
211 mg de (2R)-2-[(5SaH3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8a) (0,3 mmol) y 138 mg de K2CO3 (1,0 mmol) se disolvieron en 2 ml de DMF. Luego se anadieron 232 mg de trifluorometanosulfonato de 2,2,2- trifluoroetilo (1,0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M, se extrajo con diclorometano, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en 8 ml de dioxano-agua 1:1 y se anadieron 150 mg de LOHXH2O (3,57 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M, se extrajo con diclorometano, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 5 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 3.
HRMS calculada para C37H35CF4N4O5S: 758,1953; hallada 759,1999 (M+H).
Ejemplo 4 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y 2,2-difluoroetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 4.
HRMS calculada para C37H36CF3N4O5S: 740,2047; hallada 741,2119 (M+H).
Ejemplo 5 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-2-[( 1R o S)-1-(1-pentil-1H-pirazol-5-il)etoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (1R o S)-1-(1-pentil-1H-pirazol-5-il)etanol (Preparacion 9dn) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 5.
HRMS calculada para C45H50CFN6O5S: 840,3236; hallada 421,1674 (M+2H).
Ejemplo 6 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[( 1S o R)-1-(1-pentil-1H-pirazol-5-il)etoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (1S o R)-1-(1-pentil-1H-pirazol-5-il)etanol (Preparacion 9do) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 6.
HRMS calculada para C45H50CFN6O5S: 840,3236; hallada 421,1679 (M+2H).
Ejemplo 7 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(6-metoxi-2-fenilpirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (6-metoxi-2-fenil-pirimidin-4-il)metanol (preparado de acuerdo con Tabei K. y col., J. Heterodclico Chem. 1985 22, 569-574,) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 7.
HRMS calculada para C47H44CFN6O6S: 874,2716; hallada 438,1444 (M+2H).
Ejemplo 8 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)-metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (2,6-dimetoxipirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9cd) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 8.
HRMS calculada para C42H42CFN6O7S: 828,2508; hallada 415,1340 (M+2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C40H39CFN5O6S: 771,2294; hallada 386,6226 (M+2H).
Ejemplo 10 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (5-fluor-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 10.
HRMS calculada para C41H38CF2N5O5S: 785,2250; hallada 393,6212 (M+2H).
Ejemplo 11 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[6-(furan-2-il)piridin-2-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [6-(2-furil)-2-piridil]metanol (Preparacion 9ea) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 11.
HRMS calculada para C45H41CFN5O6S: 833,2450; hallada 417,6304 (M+2H).
Ejemplo 12 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-{4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (6-(morfolin-4-il)-piridin-2-il)metanol (preparado de acuerdo con el documento WO 02/42305 A1) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 12.
HRMS calculada para C45H46CFN6O6S: 852,2872; hallada 427,1494 (M+2H).
Ejemplo 13 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(6-etoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (6-etoxi-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 13.
HRMS calculada para C43H43CFN5O6S: 811,2607; hallada 406,6361 (M+2H).
Ejemplo 14 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y 2-piridilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 14.
HRMS calculada para C41H39CFN5O5S: 767,2344; hallada 384,6257 (M+2H).
Ejemplo 15 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-{4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazol-3-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazol-3-il]metanol (Preparacion 9dw) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 15.
HRMS calculada para C46H50CFN6O5S: 852,3236; hallada 427,1688 (M+2H).
Ejemplo 16 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metilpiridin-4-il)-metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (2-metil-4-piridil)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 16.
HRMS calculada para C42H41CFN5O5S: 781,2501; hallada 391,6327 (M+2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C42H38ClF4N5O5S: 835,2218; hallada 836,2334 (M+H).
Ejemplo 18 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(tiofen-2-il)piridin-4-il)metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(2-tienil)-4-piridil]metanol (Preparacion 9eb) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 18.
HRMS calculada para C45H41CFN5O5S2: 849,2222; hallada 425,6192 (M+2H).
Ejemplo 19 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-cloropiridin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (2-cloro-4-piridil)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 19.
HRMS calculada para C41H3sCl2FN5O5S: 801,1955; hallada 802,2017 (M+H).
Ejemplo 20 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 20.
HRMS calculada para C45H46CFN6O6S: 852,2872; hallada 427,1490 (M+2H).
Ejemplo 21 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipiridin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (2-metoxi-4-piridil)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 21.
HRMS calculada para C42H41CFN5O6S: 797,2450; hallada 399,6302 (M+2H).
Ejemplo 22 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxietoxi)-piridin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 22.
HRMS calculada para C44H45CFN5O7S: 841,2712; hallada 421,6410 (M+2H).
Ejemplo 23 acido (2R)-3-{2-[(2-ferc-butilpirimidin-4-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (2-ferc-butilpirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9bh) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 23.
HRMS calculada para C44H46CFN6O5S: 824,2923; hallada 413,1528 (M+2H).
Ejemplo 24 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(propan-2-il)- pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (2-isopropilpirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9bd) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 24.
HRMS calculada para C43H44CFN6O5S: 810,2766; hallada 406,1465 (M+2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C41H37CF4N6O5S: 836,2171; hallada 837,2295 (M+H).
Ejemplo 26 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-ciclopropilpirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (2-ciclopropilpirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9be) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 26.
HRMS calculada para C43H42CFN6O5S: 808,2610; hallada 405,1363 (M+2H).
Ejemplo 27 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(4-clorofenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(4-clorofenil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bo) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 27.
HRMS calculada para C46H4-iCl2FN6O5S: 878,2220; hallada 879,2355 (M+H).
Ejemplo 28 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-ciclopentilpirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (2-ciclopentilpirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9bi) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 28.
HRMS calculada para C45H46CFN6O6S: 836,2923; hallada 419,1537 (M+2H).
Ejemplo 29 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil]-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-fenilpirimidin-4-il)-metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (2-fenilpirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 29.
HRMS calculada para C46H42CFN6O5S: 844,2610; hallada 423,1363 (M+2H).
Ejemplo 30 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bp) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 30.
HRMS calculada para C47H44CFN6O6S: 874,2716; hallada 438,1415 (M+2H).
Ejemplo 31 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(piridin-2-il)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(2-piridil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bq) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 31.
HRMS calculada para C45H41ClFN7O5S: 845,2562; hallada 423,6373 (M+2H).
Ejemplo 32 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil]-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(piridin-3-il)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(3-piridil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9br) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 32.
HRMS calculada para C45H41ClFN7O5S: 845,2562; hallada 423,6337 (M+2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C44H40CFN6O5S2: 850,2174; hallada 851,2245 (M+H).
Ejemplo 34 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(4-piridil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bs) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 34.
HRMS calculada para C45H41CFN7O5S: 845,2562; hallada 423,6358 (M+2H).
Ejemplo 35 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(furan-3-il(pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(3-furil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bt) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 35.
HRMS calculada para C44H40CFN6O6S: 834,2403; hallada 835,2443 (M+H).
Ejemplo 36 acido (2R)-2-{[{5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(2-tiazolil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bx) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 36.
HRMS calculada para C43H39CFN7O5S2: 851,2127; hallada 426,6120 (M+2H).
Ejemplo 37 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-etilpirimidin-4-il)-metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (2-etilpirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9ba) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 37.
HRMS calculada para C42H42CFN6O5S: 796,2610; hallada 399,1381 (M+2H).
Ejemplo 38 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metilpropil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(2-metilpropil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bf) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 38.
HRMS calculada para C44H46CFN6O5S: 824,2923; hallada 825,2998 (M+H).
Ejemplo 39 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(ciclopropilmetil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(ciclopropilmetil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bg) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 39.
HRMS calculada para C44H44CFN6O5S: 822,2766; hallada 412,1458 (M+2H).
Ejemplo 40 acido (2R)-3-{2-[(2-bencilpirimidin-4-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (2-bencilpirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9by) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 40.
HRMS calculada para C47H44CFN6O5S: 858,2766; hallada 430,1471 (M+2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C43H44CFN6O5S: 810,2766; hallada 406,1459 (M+2H).
Ejemplo 42 acido (2R)-3-{2-[(2-butilpirimidin-4-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (2-butilpirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9bc) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 42.
HRMS calculada para C44H46CFN6O5S: 824,2923; hallada 413,1500 (M+2H).
Ejemplo 43 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(dimetilamino)-etil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-[2-(dimetilamino)etil]pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bm) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 43.
HRMS calculada para C44H47CFN7O5S: 839,3032; hallada 420,6614 (M+2H).
Ejemplo 44 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-{2-metoxietil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(2-metoxietil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bl) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 44.
HRMS calculada para C43H44CFN6O6S: 826,2716; hallada 414,1439 (M+2H).
Ejemplo 45 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(metoximetil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(metoximetil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bk) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 45.
HRMS calculada para C42H42CFN6O6S: 812,2559; hallada 813,2622 (M+H).
Ejemplo 46 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(fenoximetil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(fenoximetil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bz) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 46.
HRMS calculada para C47H44CFN6O6S: 874,2716; hallada 875,2790 (M+H).
Ejemplo 47 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(etoximetil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(etoximetil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bn) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 47.
HRMS calculada para C43H44CFN6O6S: 826,2716; hallada 827,2783 (M+H).
Ejemplo 48 acido (2R)-2-{[5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[(2-metoxietil)-(metil)amino]pirimidin-4-
il}metoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-[2-metoxietil(metil)amino]pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9ap) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 48.
HRMS calculada para C44H47CFN7O6S: 855,2981; hallada 428,6583 (M+2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C43H40CFN8O5S: 834,2515; hallada 418,1327 (M+2H).
Ejemplo 50 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-{4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9aq) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 50.
HRMS calculada para C45H48CFN8O5S: 866,3141; hallada 434,1640 (M+2H).
Ejemplo 51 acido (2R}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(1H1,2,3-triazol-1-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9as) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 51.
HRMS calculada para C42H39CFN9O5S: 835,2467; hallada 418,6292 (M+2H).
Ejemplo 52 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]|pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9ar) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 52.
HRMS calculada para C44H45CFN7O6S: 853,2825; hallada 427,6484 (M+2H).
Ejemplo 53 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-{4-
fluarofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[{2-metoxietil)-amino]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(2-metoxietilamino)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9ao) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 53.
HRMS calculada para C43H45CFN7O6S: 841,2825; hallada 421,6505 (M+2H).
Ejemplo 54 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 54.
HRMS calculada para C41H40CFN6O6S: 798,2403; hallada 400,1284 (M+2H).
Ejemplo 55 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(propan-2-iloxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (2-isopropoxipirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9ae) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 55.
HRMS calculada para C43H44CFN6O6S: 826,2716; hallada 414,1442 (M+2H).
Ejemplo 56 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[{2-fenoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (2-fenoxipirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9ak) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 56.
HRMS calculada para C46H42CFN6O6S: 860,2559; hallada 431,1333 (M+2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C42H42CFN6O6S: 812,2559; hallada 407,1342 (M+2H).
Ejemplo 58 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9ai) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 58.
HRMS calculada para C42H39ClF4N6O6,S: 866,2276; hallada 434,1195 (M+2H).
Ejemplo 59 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(piridin-4-ilmetoxi)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(4-piridilmetoxi)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9aw) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 59.
HRMS calculada para C46H43CFN7O6S: 875,2668; hallada 438,6442 (M+2H).
Ejemplo 60 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il}etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi]pirimidin-4-
il}metoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y {2-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi]pirimidin-4-il}metanol (Preparacion 9ay) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 60.
HRMS calculada para C4514CFN8O6S: 878,2777; hallada 440,1451 (M+2H).
Ejemplo 61 acido (2R)-2-{[(5Sa-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-propoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (2-propoxipirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9af) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 61.
HRMS calculada para C43H44CFN6O6S: 826,2716; hallada 414,1423 (M+2H).
Ejemplo 62 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9aj) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 62.
HRMS calculada para C43H41F4N6O6S: 880,2433; hallada 441,1294 (M+2H).
Ejemplo 63 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2{[2-(2-metoxietoxi)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(2-metoxietoxi)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9ag) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 63.
HRMS calculada para C43H44CFN6O7S: 842,2665; hallada 422,1385 (M+2H).
Ejemplo 64 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-{2-etoxietoxi)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(2-etoxietoxi)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9ah) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 64.
HRMS calculada para C44H46CFN6O7S: 856,2821; hallada 429,1497 (M+2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C41H40FN6O5S2: 814,2174; hallada 815,2260 (M+H).
Ejemplo 66 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[(3-metoxipropil)-sulfanil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(3-metoxipropilsulfanil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9ac) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 66.
HRMS calculada para C44H46CFN6O6S2: 872,2593; hallada 437,1384 (M+2H).
Ejemplo 67 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[(2-metoxietil)-sulfanil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-(2-metoxietilsulfanil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9ab) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 67.
HRMS calculada para C43H44CFN6O6S2: 858,2436; hallada 430,1286 (M+2H).
Ejemplo 68 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirimidin-4-ilmetoxi)-fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y pirimidin-4-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 68.
HRMS calculada para C40H38CFN6O5S: 768,2297; hallada 769,2358 (M+H).
Ejemplo 69 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 69.
HRMS calculada para C40H40CFN6O5S: 770,2453; hallada 771,2527 (M+H).
Ejemplo 70 acido (2R)-3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9dt) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 70.
HRMS calculada para C43H46CFN6O5S: 812,2923; hallada 813,3030 (M+H).
Ejemplo 71 acido (2R)-2-{[5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metanol (Preparacion 9dc) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 71.
HRMS calculada para C42H44CFN6O5S: 798,2766; hallada 400,1469 (M+2H).
Ejemplo 72 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-ciclopentil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (1-ciclopentil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9dg) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 72.
HRMS calculada para C44H46CFN6O5S: 824,2923; hallada 413,1559 (M+2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C45H48CFN6O5S: 838,3079; hallada 839,3165 (M+H).
Ejemplo 74 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-fenil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (1-fenil-1H-pirazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 74.
HRMS calculada para C45H42CFN6O5S: 832,2610; hallada 833,2656 (M+H).
Ejemplo 75 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-
il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9di) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 75.
HRMS calculada para C44H46CFN6O6S: 840,2872; hallada 841,2913 (M+H).
Ejemplo 76 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (1-etil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9da) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 76.
HRMS calculada para C41H42CFN6O5S: 784,2610; hallada 785,2679 (M+H).
Ejemplo 77 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il] metanol (Preparacion 9du) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 77.
HRMS calculada para C41H39CF4N6O5S: 838,2327; hallada 839,2389 (M+H).
Ejemplo 78 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-5-il]metanol (Preparacion 9df) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 78.
HRMS calculada para C43H44CFN6O5S: 810,2766; hallada 406,1464 (M+2H).
Ejemplo 79 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2.3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]metanol (Preparacion 9dk) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 79.
HRMS calculada para C47H46CFN6O6S: 876,2872; hallada 439,1531 (M+2H).
Ejemplo 80 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il}-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazol-5-il]metanol (Preparacion 9dv) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 80.
HRMS calculada para C46H50CFN6O5S: 852,3236; hallada 427,1679 (M+2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C42H44CFN6O5S: 798,2766; hallada 400,1433 (M+2H).
Ejemplo 82 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-5-il]metanol (Preparacion 9de) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 82.
HRMS calculada para C44H48CFN6O5S: 826,3079; hallada 827,3123 (M+H).
Ejemplo 83 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (1-butil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9dd) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 83.
HRMS calculada para C43H46CFN6O5S: 812,2923; hallada 407,1551 (M+2H).
Ejemplo 84 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazol-5-il]metanol (Preparacion 9dl) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 84.
HRMS calculada para C43H43CF4N6O5S: 866,2640; hallada 434,1385 (M+2H).
Ejemplo 85 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-pentil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (1-pentil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9dm) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 85.
HRMS calculada para C44H48CFN6O5S: 826,3079; hallada 827,3206 (M+H).
Ejemplo 86 acido (2R)-2-([(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(3-metoxipropil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [1-(3-metoxipropil)-1H-pirazol-5-il]metanol (Preparacion 9dq) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 86.
HRMS calculada para C43H46CFN6OS: 828,2872; hallada 415,1505 (M+2H).
Ejemplo 87 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirinudin-4-il]oxi}-3-[2-({1-[2-(dimetilamino)-etil]-1H-pirazol-5-il}metoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y {1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-5-il}etanol (Preparacion 9dj) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 87.
HRMS calculada para C43H47ClNyO5S: 827,3032; hallada 414,6592 (M+2H).
Ejemplo 88 acido (2R)-2-{[(5Sa)5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il}-etil]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-5-N]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-5-il]metanol (Preparacion 9dp) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 88.
HRMS calculada para C42H44CFN6O6S: 814,2716; hallada 408,1423 (M+2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C43H46CFN6O6S: 828,2872; hallada 415,1510 (M+2H).
Ejemplo 90 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-4-il]oxi}-3-[2-({1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-pirazol-5-
il}metoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y {1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-pirazol-5-il}metanol (Preparacion 9ds) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 90.
HRMS calculada para C44H48CFN6O7S: 858,2978; hallada 430,1571 (M+2H).
Ejemplo 91 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)-fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y pirazin-2-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 91.
HRMS calculada para C40H38CFN6O5S: 768,2297; hallada 769,2422 (M+H).
Ejemplo 92 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 92.
HRMS calculada para C40H40CFN6O5S: 770,2453; hallada 771,2523 (M+H).
Ejemplo 93 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirimidin-5-ilmetoxi)-fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y pirimidin-5-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 93.
HRMS calculada para C40H38ClFN6O5S: 768,2297; hallada 769,2379 (M+H).
Ejemplo 94 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-{4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (Preparacion 9ee) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 94.
HRMS calculada para C44H41CFN7O5S: 833,2562; hallada 834,2620 (M+H).
Ejemplo 95 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-5-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (1-butil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (Preparacion 9ee) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 95.
HRMS calculada para C42H45CFN7O5S: 813,2875; hallada 814,2964 (M+H).
Ejemplo 96 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(3-metoxipropil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [1-(3-metoxipropil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]metanol (Preparacion 9ed) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 96.
HRMS calculada para C42H45ClFN7O6S: 829,2825; hallada 830,2876 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C41H43CFN7O6S: 815,2668; hallada 408,6427 (M+2H).
Ejemplo 98 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(1,3-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y oxazol-4-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 98.
HRMS calculada para C39H37CFN5O6S: 757,2137; hallada 758,2245 (M+H).
Ejemplo 99 acido (2R)-3-{2-[(5-bromo-2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General {la} y (5-bromo-2-metoxipirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9cb) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 99.
HRMS calculada para C4]H39BrClFN6O6S: 876,1508; hallada 439,0864 (M+2H).
Ejemplo 100 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-metoxi-5-(tiofen-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [2-metoxi-5-(3-tienil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9cc) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 100.
HRMS calculada para C45H42CFN6O6S2: 880,2280; hallada 441,1229 (M+2H).
Ejemplo 101 acido (2R)-3-{2-[(5-bromopirimidin-4-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (5-bromopirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9ca) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 101.
HRMS calculada para C40H3yBrClFN6O5S: 846,1402; hallada 424,0775 (M+2H).
Ejemplo 102 acido (2R)-2-{[5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y (4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il))metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 102.
HRMS calculada para C39H39CFN7O5S: 771,2406; hallada 772,2411 (M+H).
Ejemplo 103 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2-fluoroetoxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y 2-fluoroetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo
103.
HRMS calculada para C37H37CF2N4O5S: 722,2141; hallada 723,2244 (M+H).
Ejemplo 104 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxil-3-[2-(2-metoxietoxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo
104.
HRMS calculada para C38H40CFN4O6S: 734,2341; hallada 735,2455 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C40H44CFN4O7S: 778,2603; hallada 390,1362 (M+2H).
Ejemplo 106 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{2-[2-(2-metoxietoxi)-etoxi]etoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y 2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 106.
HRMS calculada para C42H48CFN4O8S: 822,2865; hallada 412,1520 (M+2H).
Ejemplo 107 acido (2R)-2-{[5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirirnidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(4-metoxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (lb) y acido (4-metoxifenil)borico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 107.
HRMS calculada para C47H44CFN6O6S: 874,2716; hallada 438,1407 (M+2H).
Ejemplo 108 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(6-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (lb) y acido (6-metil-3-piridil)b6rico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 108.
HRMS calculada para C46H43CFNO5S: 859,2719; hallada 430,6436 (M+2H).
Ejemplo 109 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[6-(trifluorometil)-piridin-3-il]pirimidin-4-
il}metoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (lb) y acido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 109.
HRMS calculada para C46H40CF4N7O5S: 913,2436; hallada 914,2521 (M+H).
Ejemplo 110 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(6-cloropiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (lb) y acido (6-cloro-3-piridil)borico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 110.
HRMS calculada para C45H40Cl2FN7O5S: 879,2173; hallada 440,6161 (M+2H).
Ejemplo 111 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(6-metoxipiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (lb) y acido (6-metoxi-3-piridil)borico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 111.
HRMS calculada para C46H43CFN7O6S: 875,2668; hallada 438,6403 (M+2H).
Ejemplo 112 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-metoxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (lb) y acido (3-metoxifenil)borico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 112.
HRMS calculada para C47H44CFN6O6S: 874,2716; hallada 875,2836 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C47H44CFN6O5S: 858,2766; hallada 430,1464 (M+2H).
Ejemplo 114 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Ib) y acido (2-fluorofenil)b6rico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 114.
HRMS calculada para C46H41CF2N6O5S: 862,2516; hallada 432,1342 (M+2H).
Ejemplo 115 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-etoxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Ib) y acido (2-etoxifenil)borico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 115.
HRMS calculada para C39H38CFN6O7S: 788,2195; hallada 395,1179 (M+2H).
Ejemplo 116 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metilpiridin-3-il)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Ib) y acido (2-metil-3-piridil)borico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 116.
HRMS calculada para C46H43CFN7O5S: 859,2719; hallada 430,6429 (M+2H).
Ejemplo 117 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Ib) y acido 2-furilborico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 117.
HRMS calculada para C44H40CFN6O6S: 834,2403; hallada 418,1278 (M+2H).
Ejemplo 118 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirmidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Ib) y acido (2-metil-4-piridil)borico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 118.
HRMS calculada para C46H43CFN7O5S: 859,2719; hallada 430,6409 (M+2H).
Ejemplo 119 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-cloropiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Ib) y acido (2-cloro-4-piridil)borico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 119.
HRMS calculada para C45H40Cl2FN7O5S: 879,2173; hallada 440,6186 (M+2H).
Ejemplo 120 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Ib) y acido (3-metil-4-piridil)borico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 120.
HRMS calculada para C46H43CFN7O5S: 859,2719; hallada 860,2808 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C45H42CFN6O5S2: 864,2331; hallada 433,1239 (M+2H).
Ejemplo 122 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil)-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(5-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]melhoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Ib) y acido (5-metil-3-piridil)borico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 122.
HRMS calculada para C46H43CFN7O5S: 859,2719; hallada 430,6450 (M+2H).
Ejemplo 123 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-{4-
fluorofenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(4-metilpiridin-3-il)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Ib) y acido (4-metil-3-piridil)borico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 123.
HRMS calculada para C46H43CFN7O5S: 859,2719; hallada 430,6434 (M+2H).
Ejemplo 124 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il}etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(4-metiltiofen-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Ib) y acido (4-metil-3-tienil)borico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 124.
HRMS calculada para C45H42CFN6O5S2: 864,2331; hallada 433,1256 (M+2H).
Ejemplo 125 acido (2R)-2-{[{5Sa}-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(1H-pirazol-5-ilmetoxi)fenil]propanoico
Etapa A:
1,058 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8a) (1,5 mmol), 982 mg de [1-(4- metoxibencil)-1H-pirazol-5-il] metanol (Preparacion 9dk) (4,5 mmol) y 1,18 g de PPh3 (4,5 mmol) se disolvieron en 30 ml de tolueno seco. Luego se anadieron 1,036 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (4,5 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida, y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando diclorometano y metanol como eluyentes.
Etapa B:
226 mg (0,25 mmol) del producto intermedio obtenido se disolvieron en 13 ml de TFA y la mezcla se agito a 100°C durante 1 hora. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida. Despues, el residuo se diluyo con DCM y se lavo con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida.
Etapa C:
El producto intermedio crudo obtenido se disolvio en 6 ml de dioxano-agua 1:1 y se anadieron 105 mg de LOHXH2O (2,5 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M, se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 5 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 125.
HRMS calculada para C39H38CFN6O5S: 756,2297; hallada 757,2303 (M+H).
Procedimiento General (IIa)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetiloxi)-2-metilfenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8b), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenilfosfina se disolvieron en tolueno seco (0,2M para el fenol). Luego se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LOHXH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 5 mM y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (IIb)
Etapa A:
1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetiloxi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metoxi]-fenil]propanoato de etilo (Preparacion 10b), 3,0 eq. del derivado de acido borico acido apropiado y 3,0 eq. de tiofenocarboxilato de cobre (I) se disolvieron en tHf seco (0,1M para la Preparacion 10b). Luego se anadieron 0,15 eq. de Pd(PPh3)4. La mezcla se agito a 70°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se concentro bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando diclorometano y metanol como eluyentes.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y 10 eq. de LiOHxH2O. La mezcla se agito hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 5 mM y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 126 acido {2R)-2-{[(5Sa}-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IIa) y [(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 126.
HRMS calculada para C37H37CFN3O6S: 705,2076; hallada 706,2163 (M+H).
Ejemplo 127 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-propanoico
Etapa A:
195 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetiloxi)-2-metilfenil]-6-(4-fluoluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8b) (0,3 mmol) y 138 mg de K2CO3 (1,0 mmol) se disolvieron en 2 ml de DMF. Luego se anadieron 232 mg de trifluorometanosulfonato de 2,2,2- trifluoroetilo (1,0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M, y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SPO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en 8 ml de dioxano-agua 1:1 y se anadieron 150 mg de LiOHxH2O (3,57 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 5 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 127.
-133 -
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C34H3OCIF4N3O5S: 703,1531; hallada 704,1634 (M+H).
Ejemplo 128 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IIa) y [2-(4-piridil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bs) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 128.
HRMS calculada para C42H36CFN6O5S: 790,2140; hallada 396,1147 (M+2H).
Ejemplo 129 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IIa) y (2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9ar) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 129.
HRMS calculada para C41H40CFN6O6S: 798,2403; hallada 799,2458 (M+H).
Ejemplo 130 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-etoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IIa) y (2-etoxipirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9ad) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 130.
HRMS calculada para C39H37CFN5O6S: 757,2137; hallada 758,2212 (M+H).
Ejemplo 131 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IIa) y [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9ai) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 131.
HRMS calculada para C39H34CF4N5O6S: 811,1854; hallada 812,1956 (M+H).
Ejemplo 132 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IIa) y [1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metanol (Preparacion 9du) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 132.
HRMS calculada para C38H34CF4N5O5S: 783,1905; hallada 784,1969 (M+H).
Ejemplo 133 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[{5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-
(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fuorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IIa) y (1-butil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9dd) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 133.
HRMS calculada para C40H41CFN5O5S: 757,2501; hallada 758,2596 (M+H).
Ejemplo 134 acido (2R)-2-{[(5Sa}-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-lmetoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IIa) y pirazin-2-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 134.
HRMS calculada para C37H33CFN5O5S: 713,1875; hallada 714,1931 (M+H).
Ejemplo 135 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IIb) y acido (2-metoxifenil)borico como el acido borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 135.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Utilizando el Procedimiento General (IIb) y acido (2-metil-4-piridil)borico como el acido borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 136.
HRMS calculada para C43H38CFN6O5S: 804,2297; hallada 403,1234 (M+2H).
Ejemplo 137 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IIb) y acido (3-metil-4-piridil)borico como el acido borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 137.
HRMS calculada para C43H38CFN6O5S: 804,2297; hallada 403,1237 (M+2H).
Ejemplo 138 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(4-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IIb) y acido (4-metil-3-piridil)borico como el acido borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 138.
HRMS calculada para C43H38CFN6O5S: 804,2297; hallada 403,1220 (M+2H).
Procedimiento General (IIIa)
1,0 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2- (pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo (Preparacion 6b), 2,0 eq. del alcohol apropiado y 2,0 eq. de trifenilfosfina se disolvieron en tolueno seco (0,2M para el fenol). Luego se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-ferc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes. El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LOHXH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 139 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]metoxi}fenil)-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)-fenil]propanoico acido
Utilizando el Procedimiento General (IIIa) y [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 139.
HRMS calculada para C39H35CFN5O5S: 739,2031; hallada 740,2136 (M+H).
Ejemplo 140 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]metoxi}fenil)-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)-fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IIIa) y [(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 140.
HRMS calculada para C39H35CFN5O5S: 739,2031; hallada 740,2095 (M+H).
Ejemplo 141 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[((3S o R)-1-metilpiperidin-3-il)oxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)-fenil]propanoico
y
Ejemplo 142 acido (2R)-2-{[(5Sa}-5-{3-cloro-2-metil-4-[((3R o S)-1-metilpiperidin-3-il)oxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)-fenil]propanoico
y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0,470 g de (2R)-2-((5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2- (pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo (Preparacion 6b) (0,7 mmol), 0,330 g de 1 -metilpiperidin-3-ol (2,0 mmol), y 0,524 g de trifenilfosfina (2,0 mmol) se disolvieron en 15 ml de tolueno seco. Luego se anadieron 0,461 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (2,0 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno. Durante la reaccion tambien se observo una reconfiguracion de la fraccion de metilpiperidina. Cuando ya no se observo ninguna conversion, los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y los isomeros constitucionales se separaron mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes. La mezcla de compuestos que se eluyeron primero consistfa en los precursores de los Ejemplos 141 y 142, mientras que la mezcla de compuestos que se eluyeron despues consistfa en los precursores del Ejemplo 143. Los derivados de precursor obtenidos se disolvieron por separado en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O. Las mezclas se agitaron a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyeron individualmente con salmuera, se neutralizaron con HCl 2M y se extrajeron con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron por separado mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 141 [HRMS calculada para CagHasCFNaOaS: 739,2031; hallada 740,2119 (M+H)], el Ejemplo 142 [HRMS calculada para C39H35CFN5O5S: 739,2031; hallada 740,2088 (M+H)], y el Ejemplo 143 [HRMS calculada para C39H35CFN5O5S: 739,2031; hallada 740,2101 y 740,2078 (M+H)].
Ejemplo 144 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[(1-metilazepan-3-il)metoxi]fenil}-6-{4-
fluorofenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)-fenil]propanoico (mezcla de
diastereoisomeros)
Utilizando el Procedimiento General (IIIa) y 2-(1-metil-2-piperidil)etanol como el alcohol apropiado, en el curso de la reaccion se observo la expansion de anillo de la fraccion piperidilo, con lo que se obtuvo el Ejemplo 144.
HRMS calculada para C41H39CFN5O5S: 767,2344; hallada 768,2399 y 768,2398 (M+H).
Ejemplo 145 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)-fenil]propanoico (mezcla de
diastereoisomeros)
Utilizando el Procedimiento General (IIIa) y (1-metilpirrolidin-3-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 145.
HRMS calculada para C39H35CFN5O5S: 739,2031; hallada 740,2081 (M+H).
Ejemplo 146 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[3-(1-metilpirrolidin-2-il)propoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico (mezcla de diastereoisomeros)
Utilizando el Procedimiento General (IIIa) y 2-(1-metil-3-piperidil)etanol como el alcohol apropiado, en el curso de la reaccion se observo la contraccion de anillo de la fraccion piperidilo, con lo que se obtuvo el Ejemplo 146.
HRMS calculada para C41H39CFN5O5S: 767,2344; hallada 768,2454 (M+H).
Ejemplo 147 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[3-(dimetilamino)propoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil}tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IIIa) y 3-(dimetilamino)propan-1-ol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 147.
HRMS calculada para C38H35CFN5O5S: 727,2031; hallada 728,2085 (M+H).
Ejemplo 148 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IIIa) y 2-(morfolin-4-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 148.
HRMS calculada para C39H35CFN5O6S: 755,1981; hallada 756,2052 (M+H).
Procedimiento General (IVa)
5
10
15
20
25
30
35
40
1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8c), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenilfosfina se disolvieron en tolueno seco (0,2M para el fenol). Luego se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LOHXH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 149 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]piriznidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 149. HRMS calculada para C34H34CFN4O6S: 280,1872; hallada 681,1947 (M+H).
Ejemplo 150 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y [(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 150.
HRMS calculada para C38H40CFN4O7S: 750,2290; hallada 751,2375 (M+H).
Ejemplo 151 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y 2-hidroxi-W-metilacetamida como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 151.
HRMS calculada para C36H37CFN5O7S: 737,2086; hallada 738,2195 (M+H).
Ejemplo 152 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-2-[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y A/-ciclopentil-2-hidroxiacetamida como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 152.
HRMS calculada para C40H43CFN5O7S: 791,2556; hallada 792,2658 (M+H).
Ejemplo 153 acido (2R)-3-{2-[2-(bencilamino)-2-oxoetoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y W-bencil-2-hidroxiacetamida como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 153.
HRMS calculada para C42H41CFN5O7S: 813,2399; hallada 814,2492 (M+H)
Ejemplo 154 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[2-oxo-2-(propilamino)etoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y 2-hidroxi-W-propilacetamida como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 154.
HRMS calculada para C38H41CFN5O7S: 765,2399; hallada 766,2459 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C43H43CFN5O7S: 827,2556; hallada 828,2580 (M+H).
Ejemplo 156 acido (2R)-3-{2-[2-(butilamino)-2-oxoetoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y W-butil-2-hidroxiacetamida como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 156.
HRMS calculada para C39H43CFN5O7S: 779,2556; hallada 780,2614 (M+H).
Ejemplo 157 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{2-[(2-metoxietil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y 2-hidroxi-N-{2-metoxietil}acetamida como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 157.
HRMS calculada para C38H41CFN5O8S: 781,2348; hallada 782,2478 (M+H).
Ejemplo 158 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-{2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoico
Etapa A:
209 mg de (2R)-2-[(5Sa)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8c) (0,3 mmol) y 138 mg de K2CO3 (1,0 mmol) se disolvieron en 2 ml de DMF. Luego se anadieron 232 mg de trifluorometanosulfonato de 2,2,2- trifluoroetilo (1,0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en 8 ml de dioxano-agua 1:1 y se anadieron 150 mg de UOHXH2O (3,57 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 5 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 158.
HRMS calculada para C35H33CF4N4O6S: 748,1745; hallada 749,1819 (M+H).
Ejemplo 159 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y [4-(trifluorometil)-2-piridil]metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 159.
HRMS calculada para C40H36CF4N5O6S: 825,2011; hallada 413,6085 (M+2H).
Ejemplo 160 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno|2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2[(2-metoxi-6-metilpirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y (2-metoxi-6-metilpirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9cf) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 160.
HRMS calculada para C40H40CFN6O7S: 802,2352; hallada 402,1241 (M+2H).
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HRMS calculada para C39H38CFN6O6S: 772,2246; hallada 387,1188 (M+2H).
Ejemplo 162 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(6-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (lVa) y (6-metoxipirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9ce) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 162.
HRMS calculada para C39H38CFN6O7S: 788,2195; hallada 395,1165 (M+2H).
Ejemplo 163 acido (2R)-2{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y (5-fluoro-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 163.
HRMS calculada para C39H36CF2N5O6S: 775,2043; hallada 776,2161 (M+H).
Ejemplo 164 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y [6-(trifluorometil)-2-piridil]metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 164.
HRMS calculada para C40H36CF4N5O6S: 825,2011; hallada 826,2100 (M+H).
Ejemplo 165 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico y
Ejemplo 166 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-
fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico
Etapa A:
En un matraz se introdujeron 591 mg de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6- yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 13) (1,05 mmol), 915 mg de (2R)-2-hidroxi-3-[2-(2-
piridilmetoxi)fenil]propanoato de etilo (Preparacion 3bn) (1,045 mmol) y 977 mg de Cs2CO3 (3,0 mmol). Luego se anadieron 10 ml de terc-butanol y la mezcla se agito a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 5 mM y MeCN como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(2-piridilmetoxi)fenil]propanoato de etilo como una mezcla de diastereoisomeros.
MS: (M+H) = 828,0.
Etapa B:
518 mg de (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi- 3-[2-(2-piridilmetoxi)fenil]propanoato de etilo (0,625 mmol) y 565 mg de 2-(5-fluor-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (2,66 mmol) se disolvieron en 5 ml de 1,4-dioxano. Luego se anadieron 407 mg de Cs2CO3 (1,25 mmol) disueltos en 1 ml de agua. Despues se anadieron 46 mg de PdCl2 x dppf (0,0625 mmol). La mezcla se calento a 100°C mediante irradiacion de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion.
Despues se diluyo con salmuera y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 5 mM y MeCN como eluyentes.
Etapa C:
El producto intermedio obtenido se disolvio en 10 ml de dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 200 mg de LiOHxH2O (4,77 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M, se extrajo con DCM, se seco
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sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 5 mM y MeCN como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo antes se recogio como Ejemplo 165. HRMS calculada para C39H37CFN5O6S: 757,2137; hallada 379,6156 (M+2H). El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 166. HRMS calculada para C39H37CFN5O6S: 757,2137; hallada 379,6159 (M+2H).
Ejemplo 167 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)pirridin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y [2-(trifluorometil)-4-piridil]metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 167.
HRMS calculada para C40H36CF4N5O6S: 825,2011; hallada 826,2124 (M+H).
Ejemplo 168 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipiridin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y (2-metoxi-4-piridil)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 168.
HRMS calculada para C40H39CFN5O7S: 787,2243; hallada 394,6210 (M+2H).
Ejemplo 169 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y [2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bj) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 169.
HRMS calculada para C39H35CF4N6O6S: 826,1963; hallada 827,2059 (M+H).
Ejemplo 170 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y (2-ciclopropilpirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9be) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 170.
HRMS calculada para C41H40CFN6O6S: 798,2403; hallada 400,1265 (M+2H).
Ejemplo 171 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y [2-(2-tienil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bv) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 171.
HRMS calculada para C42H38CFN6O6S2: 840,1967; hallada 421,1070 (M+2H).
Ejemplo 172 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y [2-(4-piridil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bs) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 172.
HRMS calculada para C43H39CFN7O6S: 835,2355; hallada 418,6246 (M+2H).
Ejemplo 173 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(tiofen-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y [2-(3-tienil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bu) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 173.
HRMS calculada para C42H38CFN6O6S2: 840,1967; hallada 841,2059 (M+H).
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HRMS calculada para C41H42CFN6O7S: 816,2508; hallada 409,1335 (M+2H).
Ejemplo 175 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y (2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9ar) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 175.
HRMS calculada para C42H43CFN7O7S: 843,2617; hallada 422,6360 (M+2H).
Ejemplo 176 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxi-pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 176.
HRMS calculada para C3gH3aN6O7FSCl: 788,2195; hallada 789,2289 (M+H).
Ejemplo 177 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-etoxi-pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y (2-etoxipirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9ad) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 177.
HRMS calculada para C40H40CFN6O7S: 802,2352; hallada 402,1255 (M+2H).
Ejemplo 178 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9ai) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 178.
HRMS calculada para C40H37CF4N6O7S: 856,2069; hallada 857,2110 (M+H).
Ejemplo 179 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirimidin-4-ilmetoxi}fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y pirimidin-4-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 179.
HRMS calculada para C38H36CFN6O6S: 758,2090; hallada 759,2166 (M+H).
Ejemplo 180 (2R)-2-{[( 5Sa )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(5-fluorofuran-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi)fenil}propanoico acido
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y (1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 180.
HRMS calculada para C38H38CFN6O6S: 760,2246; hallada 761,2343 (M+H).
Ejemplo 181 acido (2R)-3-{2-[(1-terc.-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y (1-terc.-butil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9dt) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 181.
HRMS calculada para C41H44CFN6O6S: 802,2716; hallada 402,1422 (M+2H).
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HRMS calculada para C40H42CFN6O6S: 788,2559; hallada 789,2663 (M+H).
Ejemplo 183 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-ciclopentil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y (1-ciclopentil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9dg) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 183.
HRMS calculada para C42H44CFN6O6S: 814,2716; hallada 815,2796 (M+H).
Ejemplo 184 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y (1-etil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9da) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 184.
HRMS calculada para C39H40CFN6O6S: 774,2403; hallada 388,1265 (M+2H).
Ejemplo 185 acido (2R)-2-{[{5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y [1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metanol (Preparacion 9du) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 185.
HRMS calculada para C39H37CF4N6O6S: 828,2120; hallada 415,1131 (M+2H).
Ejemplo 186 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y [1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-5-il]metanol (Preparacion 9df) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 186.
HRMS calculada para C41H42CFN6O6S: 800,2559; hallada 401,1355 (M+2H).
Ejemplo 187 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-propil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y (1-propil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9db) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 187.
HRMS calculada para C40H42CFN6O6S: 788,2559; hallada 395,1357 (M+2H).
Ejemplo 188 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y (1-butil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9dd) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 188.
HRMS calculada para C41H44CFN6O6S: 802,2716; hallada 402,1447 (M+2H).
Ejemplo 189 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y pirazin-2-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 189.
HRMS calculada para C38H36CFN6O6S: 758,2090; hallada 759,2159 (M+H).
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HRMS calculada para C38H36CFN6O6S: 758,2090; hallada 759,2198 (M+H).
Ejemplo 191 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(1,3-oxazol-4-ilmetoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y 1,3-oxazol-4-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 191.
HRMS calculada para C37H35CFN5O7S: 747,1930; hallada 748,1970 (M+H).
Ejemplo 192 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y 2-(dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 192.
HRMS calculada para C37H41CFN5O6S: 737,2450; hallada 369,6277 (M+2H).
Ejemplo 193 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2-hidroxietoxi)-fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y etilenglicol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 193. HRMS calculada para C35H36CFN4O7S: 710,1977; hallada 711,2037 (M+H).
Ejemplo 194 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2-metoxietoxi)-fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 194.
HRMS calculada para C36H38CFN4O7S: 724,2134; hallada 725,2224 (M+H).
Ejemplo 195 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]fenil} propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y 2-(2-hidroxietoxi)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 195.
HRMS calculada para C37H40CFN4O8S: 754,2239; hallada 755,2279 (M+H).
Ejemplo 196 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y 2-(2-metoxietoxi)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 196.
HRMS calculada para C38H42CFN4O8S: 768,2396; hallada 769,2481 (M+H).
Ejemplo 197 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IVa) y 2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 197.
HRMS calculada para C40H46CFN4O9S: 812,2658; hallada 407,1384 (M+2H).
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417 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(5-fluor-2-furil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparacion 10c) (0,5 mmol), 205 mg de acido (3-metil-4-piridil)borico (1,5 mmol) y 286 mg de tiofenocarboxilato de cobre (I) (1,5 mmol) se disolvieron en 5 ml de THF seco. Luego se anadieron 58 mg de Pd(PPh3)4 (0,05 mmol). La mezcla se agito a 70°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se concentro bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en 3 ml de metanol y se anadieron 150 mg de NaOH (3,75 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando solucion acuosa de NH4HCO3 5 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 198.
HRMS calculada para C44H41CFN7O6S: 849,2512; hallada 425,6338 (M+2H).
Procedimiento General (Va)
Etapa A:
1 eq. de (2R)-2-[( 5Sa )-5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetiloxi)-2-metilfenil]-6-(5-fluor-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8d), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenilfosfina se disolvieron en tolueno seco (0,2M para el fenol). Luego se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LOHXH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 199 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Va) y metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 199. HRMS calculada para C31H29CFN3O6S: 625,1450; hallada 626,1509 (M+H).
Ejemplo 200 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-propanoico
Etapa A:
192 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetiloxi)-2-metilfenil]-6-(5-fluor-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato (Preparacion 8d) (0,3 mmol) y 138 mg de K2CO3 (1,0 mmol) se disolvieron en 2 ml de DMF. Luego se anadieron 232 mg de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M, se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en 8 ml de dioxano-agua 1:1 y se anadieron 150 mg de LiOHxH2O (3,57 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron
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HRMS calculada para C32H28CF4N3O6S: 693,1323; hallada 694,1382 (M+H).
Ejemplo 201 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Va) y [2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bj) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 201.
HRMS calculada para C36H30CF4N5O6S: 771,1541; hallada 772,1604 (M+H).
Ejemplo 202 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Va) y (2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9ar) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 202.
HRMS calculada para C39H38CFN6O7S: 788,2195; hallada 395,1179 (M+2H).
Ejemplo 203 acido (2R}-2-{[( 5Sa )-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Va) y [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9ai) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 203.
HRMS calculada para C37H32CF4N5O7S: 801,1647; hallada 802,1706 (M+H).
Ejemplo 204 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Va) y (1-etil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9da) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 204.
HRMS calculada para C36H35CFN5O6S: 719,1981; hallada 720,2064 (M+H).
Ejemplo 205 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Va) y [1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metanol (Preparacion 9du) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 205.
HRMS calculada para C36H32CF4N5O6S: 773,1698; hallada 774,1771 (M+H).
Ejemplo 206 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Va) y pirazin-2-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 206.
HRMS calculada para C35H31CFN5O6S: 703,1668; hallada 704,1726 (M+H).
Procedimiento General (Via)
Etapa A:
1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8e), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenilfosfina se disolvieron en tolueno seco (0,2M para el fenol). Luego se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se concentro bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes.
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El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 207 acido (2R)-2-{[-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-hidroxifenil)propanoico
Se disolvio (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8e) en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHx H2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 207.
HRMS calculada para C33H33ClN4OaS: 648,1809; hallada 649,1862 (M+H).
Ejemplo 208 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(7R)-1-(piridin-4-il)etoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (7R)-1-(4-piridil)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 208.
HRMS calculada para C40H40ClN5O6S: 753,2388; hallada 377,6276 (M+2H).
Ejemplo 209 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 209. HRMS calculada para Ca4Ha5ClN4O6S: 662,1966; hallada 663,2028 (M+H).
Ejemplo 210 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(propan-2-iloxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y 2-propanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 210. HRMS calculada para C36H3gClN4O6S: 690,2279; hallada 691,2344 (M+H).
Ejemplo 211 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y [(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 211.
HRMS calculada para Caa^-iCl^OyS: 732,2384; hallada 733,2453 (M+H).
Ejemplo 212 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(ciclopentiloxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y ciclopentanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 212.
HRMS calculada para C38H4-iClN4O6S: 716,2435; hallada 717,2481 (M+H).
Ejemplo 213 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-iloxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 213 como una mezcla de los diastereoisomeros.
HRMS calculada para C42H42ClN3O6S: 779,2544; hallada 390,6369 (M+2H) y 390,6355 (M+2H).
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Utilizando el Procedimiento General (Via) y 1 -metilpirrolidin-3-ol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 214 como una mezcla de los diastereoisomeros.
HRMS calculada para C38H42ClN5OaS: 731,2544; hallada 366,6362 (M+2H) y 366,6354 (M+2H).
Ejemplo 215 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-etoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 215. HRMS calculada para C35H37ClN4O6S: 676,2122; hallada 677,2216 (M+H).
Ejemplo 216 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(prop-2-in-1-iloxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y prop-2-in-1-ol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 216.
HRMS calculada para C36H35ClN4O6S: 686,1966; hallada 687,2056 (M+H).
Ejemplo 217 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y 2-hidroxi-W,A/-dimetilacetamida como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 217.
HRMS calculada para C37H40ClN5O7S: 733,2337; hallada 734,2407 (M+H).
Ejemplo 218 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y 2-hidroxi-N-metilacetamida como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 218.
HRMS calculada para C-^HaaClNaOyS: 719,2180; hallada 720,2263 (M+H).
Ejemplo 219 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[2-oxo-2-(fenilamino)-etoxi]fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y 2-hidroxi-W-fenilacetamida como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 219.
HRMS calculada para C4-iH40ClN5O7S: 781,2337; hallada 391,6225 (M+2H).
Ejemplo 220 acido (2R)-3-{2-[2-(butilamino)-2-oxoetoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y W-butil-2-hidroxiacetamida como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 220.
HRMS calculada para C3gH44ClN5O7S: 761,2650; hallada 762,2703 (M+H).
Ejemplo 221 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]propanoico
Etapa A:
677 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8e) (1 mmol) y 276 mg de K2CO3 (2,0 mmol) se disolvieron en 5 ml de DMF. Luego se anadieron 141 ml de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,2 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna
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Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en 10 ml de dioxano-agua 1:1 y se anadieron 420 mg de LiOHxH2O (10,0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando solucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 207.
HRMS calculada para C35H34CF3N4O6S: 730,1840; hallada 731,1875 (M+H).
Ejemplo 222 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi)-3-{2-[(4-cloropiridin-2-il)metoxi]fenii}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (4-cloro-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 222.
HRMS calculada para C39H37Cl2N5OaS: 773,1842; hallada 387,6008 (M+2H).
Ejemplo 223 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(4-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (4-metoxi-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 223.
HRMS calculada para C40H40ClN5OyS: 769,2337; hallada 385,6252 (M+2H).
Ejemplo 224 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(6-fenilpirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (6-fenilpirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9cg) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 224.
HRMS calculada para C44H41ClN6OaS: 816,2497; hallada 409,1321 (M+2H).
Ejemplo 225 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 225.
HRMS calculada para C3gH4-iClN6O6S: 756,2497; hallada 379,1313 (M+2H).
Ejemplo 226 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 226.
HRMS calculada para C4-iH43ClN6O6S: 782,2653; hallada 392,1398 (M+2H).
Ejemplo 227 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-[(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 227.
HRMS calculada para C44H43ClN6O6S: 818,2653; hallada 819,2735 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C42H41ClNaOyS: 808,2446; hallada 809,2524 (M+H).
Ejemplo 229 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(ciclopropilmetoxi)-fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y ciclopropilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 229.
HRMS calculada para C37H39N4O6SC 702,2279; hallada 703,2374 (M+H).
Ejemplo 230 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(isoquinolin-3-ilmetoxi)-fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) e isoquinolin-3-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 230.
HRMS calculada para C4aH40ClN5O6S: 789,2388; hallada 395,6256 (M+2H).
Ejemplo 231 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (5-cloro-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 231.
HRMS calculada para C3gH37Cl2N5O6S: 773,1842; hallada 774,1921 (M+H).
Ejemplo 232 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-{2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (5-fluoro-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 232.
HRMS calculada para C39H37CFN5O6S: 757,2137; hallada 758,2199 (M+H).
Ejemplo 233 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (5-metoxi-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 233.
HRMS calculada para C40H40ClN5O7S: 769,2337; hallada 385,6241 (M+2H).
Ejemplo 234 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y quinolin-2-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 234.
HRMS calculada para C43H40ClN5O6S: 789,2388; hallada 395,6253 (M+2H).
Ejemplo 235 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (6-metil-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 235.
HRMS calculada para C40H40ClN5O6S: 753,2388; hallada 377,6262 (M+2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C39H37Cl2N5O6S: 773,1842; hallada 774,1906 (M+H).
Ejemplo 237 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (6-pirrolidin-1-il-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 237.
HRMS calculada para C43H45ClN6OaS: 808,2810; hallada 405,1472 (M+2H).
Ejemplo 238 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(6-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (6-metoxi-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 238.
HRMS calculada para C40H40ClN5O7S: 769,2337; hallada 770,2432 (M+H).
Ejemplo 239 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(ciclopentilmetoxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y ciclopentilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 239.
HRMS calculada para C39H43ClN4OaS: 730,2592; hallada 731,2639 (M+H).
Ejemplo 240 acido (2R)-3-[2-(benciloxi)fenil]-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}- 6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y fenilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo
240.
HRMS calculada para C40H39ClN4O6S: 738,2279; hallada 739,2319 (M+H).
Ejemplo 241 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y 2-piridilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo
241.
HRMS calculada para C39H3sClN5O6S: 739,2231; hallada 370,6197 (M+2H).
Ejemplo 242 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y 3-piridilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo
242.
HRMS calculada para C3gH3aClN5O6S: 739,2231; hallada 370,6178 (M+2H).
Ejemplo 243 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(piridazin-3-ilmetoxi)-fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y piridazin-3-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 243.
HRMS calculada para C3sH37ClN6O6S: 740,2184; hallada 741,2227 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
Utilizando el Procedimiento General (Via) y 2-furilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo
244.
HRMS calculada para C38H37ClN4O7S: 728,2071; hallada 729,2112 (M+H).
Ejemplo 245 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(tiofen-2-ilmetoxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y 2-tienilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo
245.
HRMS calculada para C38H37ClN4OaS2: 744,1843; hallada 745,1895 (M+H).
Ejemplo 246 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (1-metil-1H-pirazol-3-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 246.
HRMS calculada para C38H39ClN6OaS: 742,2340; hallada 372,1234 (M+2H).
Ejemplo 247 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metilpirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (2-metilpirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 247.
HRMS calculada para C39H39ClN6OaS: 754,2340; hallada 755,2446 (M+H).
Ejemplo 248acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y [2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bj) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 248.
HRMS calculada para C39H36CF3N6O6S: 808,2058; hallada 809,2126 (M+H).
Ejemplo 249 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-cloropirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (2-cloropirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9ch) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 249.
HRMS calculada para C38H36Cl2N6OaS: 774,1794; hallada 775,1863 (M+H).
Ejemplo 250 acido (2R)-3-{2-[(2-aminopirimidin-4-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (2-aminopirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9al) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 250.
HRMS calculada para C38H38ClN7O6S: 755,2293; hallada 378,6217 (M+2H).
Ejemplo 251 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(dimetilamino)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y [2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9an) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 251.
HRMS calculada para C40H42ClN7O6S: 783,2606; hallada 392,6366 (M+2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C42H44ClN7O7S: 825,2711; hallada 413,6424 (M+2H).
Ejemplo 253 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(metilamino)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y [2-(metilamino)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9am) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 253.
HRMS calculada para Cag^oCl^OaS: 769,2449; hallada 385,6305 (M+2H).
Ejemplo 254 acido (2R)-3-(2-{[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y [2-(bencilamino)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9at) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 254.
HRMS calculada para C45H44ClN7O6S: 845,2762; hallada 423,6479 (M+2H).
Ejemplo 255 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 255.
HRMS calculada para C39H39ClN6O7S: 770,2289; hallada 771,2344 (M+H).
Ejemplo 256 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(ciclopropilmetoxi)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y [2-(ciclopropilmetoxi)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9au) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 256.
HRMS calculada para C42H43ClN6O7S: 810,2602; hallada 406,1380 (M+2H).
Ejemplo 257 acido (2R)-3-(2-{[2-(benciloxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (2-benciloxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 257.
HRMS calculada para C45H43ClN6O7S: 846,2602; hallada 424,1407 (M+2H).
Ejemplo 258 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y 4-piridilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 258.
HRMS calculada para C39H3sClN5O6S: 739,2231; hallada 370,6187 (M+2H).
Ejemplo 259 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirimidin-4-ilmetoxi)-fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y pirimidin-4-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 259.
HRMS calculada para C3sH37ClN6O6S: 740,2184; hallada 741,2259 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C3sH39ClN6O6S: 742,2340; hallada 743,2404 (M+H).
Ejemplo 261 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y [1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metanol (Preparacion 9dc) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 261.
HRMS calculada para C4oH43ClN6O6S: 770,2653; hallada 771,2726 (M+H).
Ejemplo 262 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-ciclopentil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (1-ciclopentil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9dg) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 262.
HRMS calculada para C42H45ClN6O6S: 796,2810; hallada 797,2835 (M+H).
Ejemplo 263 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-fenil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (1-fenil-1H-pirazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 263.
HRMS calculada para C43H4iClN6O6S: 804,2497; hallada 805,2575 (M+H).
Ejemplo 264 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (1-etil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9da) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 264.
HRMS calculada para C39H4iClN6O6S: 756,2497; hallada 757,2597 (M+H).
Ejemplo 265 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y [1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metanol (Preparacion 9du) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 265.
HRMS calculada para C39H38CF3N6O6S: 810,2214; hallada 406,1175 (M+2H).
Ejemplo 266 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(oxetan-2-ilmetoxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y oxetan-2-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 266como una mezcla de diastereoisomeros.
HRMS calculada para C37H39ClN4O7S: 718,2228; hallada 719,2296 (M+H) y hallada 719,2283 (M+H).
Ejemplo 267 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (1-metil-1H-imidazol-4-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 267.
HRMS calculada para C3sH39ClN6O6S: 742,2340; hallada 372,1233 (M+2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C39H39ClN6OaS: 754,2340; hallada 755,2408 (M+H).
Ejemplo 269 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(5-cloropirazin-2-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (5-cloropirazin-2-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 269.
HRMS calculada para C3sH36Cl2N6O6S: 774,1794; hallada 775,1817 (M+H).
Ejemplo 270 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (5-metoxipirazin-2-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 270.
HRMS calculada para C39H39ClN6O7S: 770,2289; hallada 771,2329 (M+H).
Ejemplo 271 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metilpirimidin-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (2-metilpirimidin-5-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 271.
HRMS calculada para C39H39ClN6OaS: 754,2340; hallada 755,2422 (M+H).
Ejemplo 272 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 272.
HRMS calculada para C42H44ClN7O6S: 809,2762; hallada 405,6443 (M+2H).
Ejemplo 273 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 273.
HRMS calculada para C42H44ClN7O7S: 825,2711; hallada 413,6424 (M+2H).
Ejemplo 274 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (2-metoxipirimidin-5-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 274.
HRMS calculada para C39H39ClN6O7S: 770,2289; hallada 771,2398 (M+H).
Ejemplo 275 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y pirazin-2-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 275.
HRMS calculada para C3sH37ClN6O6S: 740,2184; hallada 741,2255 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C3sH39ClN6O6S: 742,2340; hallada 372,1237 (M+2H).
Ejemplo 277 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirimidin-5-ilmetoxi)-fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y pirimidin-5-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 277.
HRMS calculada para C3sH37ClN6O6S: 740,2184; hallada 741,2266 (M+H).
Ejemplo 278 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y 1,3-tiazol-5-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 278.
HRMS calculada para C37H36ClN5OaS2: 745,1796; hallada 746,1855 (M+H).
Ejemplo 279 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxilfenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 279.
HRMS calculada para C38H39ClN6O6S: 742,2340; hallada 372,1243 (M+2H).
Ejemplo 280 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(1,3-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y 1,3-oxazol-4-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 280.
HRMS calculada para C37H36ClN5O7S: 729,2024; hallada 730,2116 (M+H).
Ejemplo 281 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y 1,3-tiazol-4-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 281.
HRMS calculada para C37H36ClN5O6S2: 745,1796; hallada 746,1867 (M+H).
Ejemplo 282 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metil-2H-indazol-3-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (2-metil-2H-indazol-3-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 282.
HRMS calculada para C42H4-iClN6O6S: 792,2497; hallada 397,1336 (M+2H).
Ejemplo 283 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(5-fenilpirimidin-2-il)metoxi)fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (5-fenilpirimidin-2-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 283.
HRMS calculada para C44H4-iClN6O6S: 816,2497; hallada 817,2539 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C43H4oClNgO6S: 789,2388; hallada 395,6266 (M+2H).
Ejemplo 285 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(3-cloropiridin-2-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (3-cloro-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 285.
HRMS calculada para C3gH37Cl2N5O6S: 773,1842; hallada 774,1881 (M+H).
Ejemplo 286 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirimidin-2-ilmetoxi)-fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y pirimidin-2-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 286.
HRMS calculada para C3sH37ClN6O6S: 740,2184; hallada 741,2229 (M+H).
Ejemplo 287 acido (2R)-2-{[{5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y (1-metil-1H-imidazol-2-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 287.
HRMS calculada para C3sH39ClN6O6S: 742,2340; hallada 372,1246 (M+2H).
Ejemplo 288 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)-fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y 3,3,3-trifluoropropan-1-ol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 288.
HRMS calculada para C36H36CF3N4O6S: 744,1996; hallada 745,2037 (M+H).
Ejemplo 289 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[2-(piridin-2-il)etoxi]-fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y 2-(2-piridil)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo
289.
HRMS calculada para C40H40ClN5O6S: 753,2388; hallada 377,6280 (M+2H).
Ejemplo 290 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2-metoxietoxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo
290.
HRMS calculada para C36H39ClN4O7S: 706,2228; hallada 707,2279 (M+H).
Ejemplo 291 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil)-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2-fenoxietoxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Via) y 2-fenoxietanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo
291.
HRMS calculada para C41H4-iClN4O7S: 768,2384; hallada 769,2459 (M+H).
HRMS calculada para C42H43ClN4OyS: 782,2541; hallada 392,1344 (M+2H).
Ejemplo 293 acido (2S)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
5 il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}propanoico
503 mg de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina
(Preparacion 14) (1 mmol), 353 mg de (2S)-2-hidroxi-3-[2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparacion 3bm) (1,2 mmol) y 986 mg de carbonato de cesio (3 mmol) se disolvieron en 10 ml de terc.- butanol seco.
10 La mezcla se agito a 60°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se anadieron 5 ml de una disolucion de LiOH 2M. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2My se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante 15 cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando solucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como
eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 293.
HRMS calculada para C3sH41ClN4OyS: 732,2384; hallada 733,2476 (M+H).
Ejemplo 294 acido (2R)-3-{2-[(1-bencil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metil-piperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico y 20 Ejemplo 295 acido (2R)-3-{2-[(1-bencil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
A una solucion de 310 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2- furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-prop-2-inoxifenil)-propanoato de etilo (vease la Etapa A del Ejemplo 216) (0,433 mmol) en THF se le anadieron 86 mg de bencilazida (0,649 mmol) y 3 mg de Cp*Ru(PPh3)2Cl y la 25 mezcla se agito a 70°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se concentro bajo presion reducida y el producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la mezcla de regioisomeros de triazol. Despues, 185 mg de esta mezcla (0,218 mmol) se disolvieron en 5 ml de dioxano/agua (1:1) y se anadieron 92 mg de LOHXH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se 30 neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los regioisomeros se separaron y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes. El regioisomero que se eluyo antes se recogio como Ejemplo 294. HRMS calculada para C43H42ClN7O6S: 819,2606; hallada 410,6375 (M+2H). El regioisomero que se eluyo despues se recogio como 35 Ejemplo 295. HRMS calculada para C43H42ClN7O6S: 819,2606; hallada 410,6381 (M+2H).
Ejemplo 296 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil-4-oxidopiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Durante la smtesis del Ejemplo 209 tambien se formo el Ejemplo 296, que se aislo como un producto secundario.
40 HRMS calculada para C34H35ClN4O7S: 678,1915; hallada 679,1966 (M+H).
Ejemplo 297 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil-1,4-dioxidopiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan- 2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
200 mg de acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-etoxifenil)propanoico (Ejemplo 209) se disolvieron en 1 ml de metanol y se anadieron 45 5 ml de una disolucion acuosa de peroxido de hidrogeno al 50%. La mezcla de reaccion se agito a
temperatura ambiente a lo largo de la noche. Despues se anadio agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 297.
Procedimiento General (Vila)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Etapa A:
1,0 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 6e), 2,0 eq. del alcohol apropiado y 2,0 eq. de trifenilfosfina se disolvieron en tolueno seco (0,2M para el fenol) y despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc- butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida, y el ester crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes.
Etapa B:
El ester obtenido se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 298 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}fenil)-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y [(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 298.
HRMS calculada para C3aH32ClNaO6S: 633,1700; hallada 634,1771 (M+H)
Ejemplo 299 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il metoxi}fenil)-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-ii]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y [(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 299.
HRMS calculada para C3aH32ClNaO6S: 633,1700; hallada 634,1774 (M+H)
Ejemplo 300 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[(3R o S)-(1-metilazepan-3-il)oxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y (1-metil-2-piperidil)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 300, recogiendo unicamente el diastereoisomero que se eluyo despues (configuracion absoluta no confirmada).
HRMS calculada para Ca4Ha4ClNaO6S: 647,1857; hallada 648,1916 (M+H)
Ejemplo 301 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[((3R o S)-1-metilpiperidin-3-il)oxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico y
Ejemplo 302 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[((3S o R)-1-metilpiperidin-3-il)oxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil) propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y 1 -metilpiperidin-3-ol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 301 recogiendo el diastereoisomero que se eluyo antes (configuracion absoluta no confirmada). HRMS calculada para C33H32ClN3O6S: 633,1700; hallada 634,1771 (M+H), y el Ejemplo 302 se obtuvo recogiendo el diastereoisomero que se eluyo despues (configuracion absoluta no confirmada). HRMS calculada para C3aH32ClNaO6S: 633,1700; hallada 634,1763 (M+H)
Ejemplo 303 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y 1 -metilpirrolidin-3-ol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 303.
HRMS calculada para C32H30ClNaO6S: 619,1500; hallada 620,1544 (M+H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
HRMS calculada para C33H32ClN3OaS: 633,1700; hallada 634,1753 (M+H)
Ejemplo 305 acido (2R)-2-({(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-((3S o R)-pirrolidin-3-iloxi)fenil]-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il}oxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico y
Ejemplo 306 acido (2R)-2-({(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-((3R o S)-pirrolidin-3-iloxi)fenil]-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il}oxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y pirrolidin-3-ol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 305 recogiendo el diastereoisomero que se eluyo antes (configuracion absoluta no confirmada). HRMS calculada para C3iH2sClN3O6S: 605,1387; hallada 606,1472 (m+H), y el Ejemplo 306 se obtuvo recogiendo el diastereoisomero que se eluyo despues (configuracion absoluta no confirmada). HRMS calculada para C31H28ClN3O6S: 605,1387; hallada 606,1461 (M+H)
Ejemplo 307 acido (2R)-2-({(5Sa)-5-[4-((3S o R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)-3-cloro-2-metilfenil]-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico y
Ejemplo 308 acido (2R)-2-({(5Sa)-5-[4-((3R o S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)-3-cloro-2-metilfenil]-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-3-(2-metoxi-fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y quinuclidin-3-ol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 307recogiendo el diastereoisomero que se eluyo antes (configuracion absoluta no confirmada). HRMs calculada para C34H32ClN3O6S: 645,1700; hallada 646,1799 (M+H), y el Ejemplo 308 se obtuvo recogiendo el diastereoisomero que se eluyo despues (configuracion absoluta no confirmada). HRMS calculada para C34H32ClN3O6S: 645,1700; hallada 646,1746 (M+H)
Ejemplo 309 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[((2S o R)-1-metilpiperidin-2-il)metoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y (1-metil-2-piperidil)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 309recogiendo el diastereoisomero que se eluyo antes (configuracion absoluta no confirmada).
HRMS calculada para C34H34ClN3O6S: 647,1857; hallada 648,1934 (M+H)
Ejemplo 310 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[{1-metilpirrolidin-3-il}metoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y (1-metilpirrolidin-3-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 310.
HRMS calculada para C33H32ClN3O6S: 633,1700; hallada 634,1775 (M+H)
Ejemplo 311 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi-]fenil)-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirirnidin-4-il]oxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y (1-metil-4-piperidil)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 311.
HRMS calculada para C34H34ClN3O6S: 647,1857; hallada 648,1911 (M+H)
Ejemplo 312 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-{[1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il]-metoxi}-2-metilfenil)-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y [1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il]metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 312.
HRMS calculada para C35H36ClN3OyS: 677,1962; hallada 678,2026 (M+H)
Ejemplo 313 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[(1,4-dimetilpiperazin-2-il)metoxi]-2-metilfenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 314 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[(4-metilmorfolin-2-il)-metoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y (4-metilmorfolin-2-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 314.
HRMS calculada para C33H32ClN3OyS: 649,1649; hallada 650,1710 (M+H)
Ejemplo 315 acido (2R)-2-({(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-(morfolin-2-ilanetoxi)fenil]-6-(furan-2-il)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il}oxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y morfolin-2-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 315.
HRMS calculada para C32H30ClN3O7S: 635,1493; hallada 636,1518 (M+H)
Ejemplo 316 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 316.
HRMS calculada para C34H34ClN3O6S: 647,1857; hallada 648,1909 (M+H)
Ejemplo 317 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y 2-(1-metil-4-piperidil)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 317.
HRMS calculada para C35H36ClN3O6S: 661,2013; hallada 662,2056 (M+H)
Ejemplo 318 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilmorfolin-2-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y 2-(4-metilmorfolin-2-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 318 recogiendo unicamente el diastereoisomero que se eluyo despues (configuracion absoluta no confirmada).
HRMS calculada para C34H34ClN3O7S: 663,1806; hallada 664,1881 (M+H)
Ejemplo 319 acido (2R)-2-({(5Sa)-5-[4-(2-aminoetoxi)-3-cloro-2-metilfenil]-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il}oxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y 2-aminoetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 319.
HRMS calculada para C2gH26ClN3O6S: 579,1231; hallada 580,1301 (M+H)
Ejemplo 320 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y 2-(dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 320.
HRMS calculada para C3-iH30ClN3O6S: 607,1544; hallada 608,1617 (M+H)
Ejemplo 321 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y 4-(2-hidroxietil)-1-metilpiperazin-2-ona (Preparacion 9eg) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 321.
Ejemplo 322 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi]-2-metilfenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y 2-(4-etilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo 5 el Ejemplo 322.
HRMS calculada para C35H37ClN4OaS: 676,2122; hallada 677,2186 (M+H)
Ejemplo 323 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{4-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-3-cloro-2-metilfenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Etapa A:
10 141 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 6e) (0,25 mmol), 0,092 ml de 2-piperazin-1-iletanol (0,75 mmol) y 197 mg de trifenilfosfina (0,75 mmol) se disolvieron en 5 ml de tolueno seco, y despues se anadieron 173 mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,75 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el ester 15 crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes, con lo que se obtuvo el producto intermedio (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-(2-piperazin-1-iletoxi)-fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etilo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,58 (s , 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,69 (dd, 1H), 5,41 (dd, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,02 20 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,97 (dd, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,64 (m, 4H), 2,43 (brm, 4H), 2,43 (dd, 1H), 1,94 (s, 3H),
1,06 (t, 3H).
Etapa B:
87 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-(2-piperazin-1-iletoxi)fenil]-6-(2-furil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo (0,13 mmol) y 0,036 ml de trietilamina (0,26 mmol) se disolvieron en 1 ml 25 de DCM seco a temperatura ambiente. Despues se anadieron 0,018 ml de cloruro de acetilo (0,26 mmol) y la mezcla de reaccion se agito hasta que ya no se observo ninguna conversion. La reaccion se extinguio con agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El (2R)-2-[(5Sa)-5-[4-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-3-cloro- 2-metil-fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)-propanoato de etilo crudo se disolvio en 30 una mezcla de 1 ml de dioxano y 1 ml de agua, y se anadieron 11 mg de LOHXH2O (0,26 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2m, se extrajo con DCM, se seco con Na2SO4, se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa, con lo que se obtuvo el Ejemplo 323.
35 HRMS calculada para CggHggCl^OyS: 690,1915; hallada 691,1996 (M+H)
Ejemplo 324 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-{2-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]etoxi}fenil)-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 324.
40 HRMS calculada para C36H39ClN4O6S: 690,2279; hallada 691,2335 (M+H)
Ejemplo 325 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-fenilpiperazin-1-il}etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi}-3-{2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y 2-(4-fenilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 325.
45 HRMS calculada para C39H37ClN4O6S: 724,2122; hallada 725,2187 (M+H)
Ejemplo 326 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(4-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il}etoxi}-3-cloro-2-metilfenil)-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
81 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-(2-piperazin-1-iletoxi)fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo (tal como se describe en la Etapa A del Ejemplo 323) (0,12 mmol) se disolvieron en 2 ml de THF seco. Despues se anadieron 41 mg de 2-bromoacetamida (0,30 mmol) y 98 mg de CS2CO3 (0,30 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calento a 70°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se concentro bajo presion reducida y el producto crudo se hidrolizo mediante la adicion de 3 ml de una disolucion de NaOH (10% m/m) en metanol acuoso (90% metanol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando solucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes, con lo que se obtuvo el Ejemplo 326.
HRMS calculada para C35H36ClN5OyS: 705,2024; hallada 706,2112 (M+H)
Ejemplo 327 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-{2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazin-1-il]etoxi}fenil)-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etanol (Preparacion 9eh) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 327.
HRMS calculada para C35H34CF3N4O6S: 730,1840; hallada 731,1919 (M+H)
Ejemplo 328 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-{2-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]etoxi}-2-metilfenil)-6-(furan-
2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y 2-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]etanol (Preparacion 9ei) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 328.
HRMS calculada para C35H35CF2N4O6S: 712,1934; hallada 713,1978 (M+H)
Ejemplo 329 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{4-[2-(4-bencilpiperazin-1-il)etoxi]-3-cloro-2-metilfenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Etapa A:
75 mg (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-(2-piperazin-1-iletoxi)fenil]-6-(2-furil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- metoxifenil)propanoato de etilo (tal como se describe en la Etapa A del Ejemplo 323) (0,115 mmol) y 0,013 ml de benzaldehfdo (0,127 mmol) se disolvieron en 1 ml de DCM seco. Despues se anadieron 37 mg de triacetoxiborohidruro de sodio (0,173 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La reaccion se extinguio con solucion de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico utilizando cromatograffa flash eluyendo con un gradiente de DCM-MeOH.
Etapa B:
El ester (producto de la Etapa A) se hidrolizo mediante la adicion de 3 ml de una disolucion de NaOH (10% m/m) en metanol acuoso (90% metanol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes, con lo que se obtuvo el Ejemplo 329.
HRMS calculada para C40H3gClN4O6S: 738,2279; hallada 739,2322 (M+H)
Ejemplo 330 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]etoxi}-2-metilfenil)-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Etapa A:
135 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-(2-piperazin-1-iletoxi)fenil]-6-(2-furil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-
3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo (tal como se describe en la Etapa A del Ejemplo 323) (0,20 mmol) se disolvieron en 1,5 ml de THF seco. Despues se anadieron 0,040 ml de 1-bromo-2-metoxietano (0,40 mmol) y 130 mg de Cs2CO3 (0,40 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calento a 70°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se concentro bajo presion reducida y el producto crudo se purifico utilizando cromatograffa flash eluyendo con un gradiente de DCM-MeOH.
-162 -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Etapa B:
El ester obtenido en la Etapa A se hidrolizo mediante la adicion de 3 ml de una disolucion de NaOH (10% m/m) en metanol acuoso (90% metanol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes, con lo que se obtuvo el Ejemplo 330.
HRMS calculada para C36H3gClN4O7S: 706,2228; hallada 707,2273 (M+H)
Ejemplo 331 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(metilamino)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Vila) y 2-(metilamino)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 331.
HRMS calculada para C30H2sClN3O6S: 593,1387; hallada 594,1455 (M+H)
Ejemplo 332 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-{[(4-metilpiperazin-1-il)acetil]oxi}fenil)-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
100 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 6e) (0,18 mmol) se disolvieron en 0,5 ml de dioxano y luego se anadio una una disolucion de 37 mg de LOHXH2O (0,88 mmol) en 0,5 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, se extinguio con agua, se acidifico con una disolucion diluida de acido clorhndrico y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se redisolvio en 2 ml de DCM seco y se anadieron 64 mg de acido 2-(4-metilpiperazin-1-il)acetico (0,40 mmol), 208 mg de PyBOP (0,40 mmol) y 0,060 ml de trietilamina (0,44 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio mas DCM y la fase organica se lavo con agua, se seco con Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico con HPLC preparativa, con lo que se obtuvo el Ejemplo 332.
HRMS calculada para C34H33ClN4O7S: 676,1758; hallada 677,1846 (M+H)
Ejemplo 333 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-fluor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico y
Ejemplo 334 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-fluor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
501 mg de (2R)-2-[5-(3-fluor-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 11b, mezcla de diastereoisomeros) (0,913 mmol), 198 mg de 2- (4-metilpiperazin-1-il)etanol (1,37 mmol) y 480 mg de trifenilfosfina (1,83 mmol) se disolvieron en 10 ml de tolueno seco. Despues se anadieron 420 mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,83 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno durante 45 minutos. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el ester crudo se purifico utilizando cromatograffa flash (eluyentes: EtOAc y MeOH). El ester obtenido se disolvio en una mezcla de 4 ml de dioxano y 2 ml de agua, y se anadieron 200 mg de LiOHxH2O. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se extinguio mediante la adicion de salmuera y se neutralizo con HCl 2M. La mezcla se extrajo con DCM, se seco con Na2SO4, se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes. El Ejemplo 333 se obtuvo como el diastereoisomero que se eluyo antes en la columna de HPLC preparativa [HRMS calculada para C34H35FN4O6S: 646,2261; hallada 647,2365 (M+H)], y el Ejemplo 334 se obtuvo como el diastereoisomero que se eluyo despues en la columna de HPLC preparativa [HRMS calculada para C34H35FN4O6S: 646,2261; hallada 647,2302 (M+H)].
Ejemplo 335 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico y
Ejemplo 336 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-cloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
250 mg de ((2R)-2-[5-(3-cloro-2-etil-4-hidroxifenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 11a, mezcla de diastereoisomeros) (0,40 mmol), 115 mg de 2-(4- metilpiperazin-1-il)etanol (0,80 mmol) y 210 mg de trifenilfosfina (0,80 mmol) se disolvieron en 5 ml de tolueno
-163 -
seco. Despues se anadieron 184 mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,80 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno durante 1 hora. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el ester crudo se purifico utilizando cromatograffa flash (eluyentes: EtOAc y MeOH). El ester obtenido se disolvio en una mezcla de 4 ml de dioxano y 2 ml de agua, y se anadieron 100 mg de LiOHxH2O. La mezcla de reaccion 5 se agito a 30°C durante 1 hora. Luego se anadio agua a la mezcla y el pH se ajusto a 4-5 con HCl 2M. La mezcla se extrajo con DCM, se seco con Na2SO4, se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes. El Ejemplo 335 se obtuvo como el diastereoisomero que se eluyo despues en la columna de HPLC preparativa [HRmS calculada para C35H37ClN4O6S: 676,2122; hallada 677,2204 (M+H)], mientras que 10 el Ejemplo 336 se obtuvo como el diastereoisomero que se eluyo antes en la columna de HPLC preparativa [HRMS calculada para C35H37ClN4O6S: 676,2122; hallada 677,2181 (M+H)]
Ejemplo 337 acido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-fluor-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico (mezcla de diastereoisomeros)
503 mg de (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)-propanoato de etilo 15 (Preparacion 4e) (1,00 mmol), 900 mg de 1-[2-[2-cloro-3-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi]etil]-4-metilpiperazina (Preparacion 5f) (2,20 mmol), 35 mg de AtaPhos (0,05 mmol) y 977 mg de Cs2COa (3,00 mmol) se disolvieron en 10 ml de dioxano y 2 ml de agua. La solucion se calento a 110°C durante 15 minutos mediante irradiacion de microondas. Despues se diluyo con salmuera, se extrajo con DCM, y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion 20 reducida y se purificaron mediante cromatograffa en fase inversa, utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes. El ester obtenido se disolvio en una mezcla de 5 ml de dioxano y 5 ml de agua y se anadieron 200 mg de LiOHxH2O. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se anadio agua a la mezcla y el pH se ajusto a un valor entre 4 y 5 con HCl 2M. La mezcla se extrajo con DCM, y las fases organicas combinadas se secaron 25 con Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa, con lo que se obtuvo el Ejemplo 337.
HRMS calculada para C33H32CFN4O6S: 666,1715; hallada 667,1792 (M+H)
Procedimiento General (VIIIa)
Etapa A:
30 1,0 eq. de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina
(Preparacion 14), 1,2 eq. del alcohol apropiado y 3,0 eq. de carbonato de cesio se disolvieron en terc-butanol seco o DMSO seco (0,2M para la Preparacion 14). La mezcla se agito a 60°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Despues se diluyo con salmuera y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se 35 evaporaron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc/MeOH como eluyentes.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se disolvio en dioxano/H2O (1:1, 0,2M para el producto de la Etapa A) y se anadieron 10 eq. de LiOH x H2O. Despues, la solucion se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se 40 observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 338 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
45 il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (VIIIa) y (2R)-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-2-hidroxipropanoato de metilo (Preparacion 3aj) como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 338.
HRMS calculada para C34H33CF2N4O6S: 698,1777; hallada 699,1866 (M+H)
50 Ejemplo 339 acido (2R)-{[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}(fenil)etanoico y
Ejemplo 340 acido (2R)-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}(fenil)etanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C32H3iClN4O5S: 618,1704; hallada 619,1766 (M+H) y 619,1768 (M+H)
Ejemplo 341 acido (2S)-2-{[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-fluorofenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (VIIIa) y (2S)-3-(2-fluorofenil)-2-hidroxipropanoato de etilo (Preparacion 3az) como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 341.
HRMS calculada para C33H32CFN4O5S: 650,1766; hallada 651,1825 (M+H)
Ejemplo 342 acido (2R,3S)-2-{[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-hidroxi-3-fenilpropanoico y
Ejemplo 343 acido 5(2R,3S)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3d]pirimidin-4-il]oxi}-3-hidroxi-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (VIIIa) y (2R,3S)-2,3-dihidroxi-3-fenilpropanoato de metilo como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo antes se recogio como Ejemplo 342 y el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 343.
HRMS calculada para C33H33ClN4O6S: 648,1809; hallada 649,1879 (M+H) y 649,1875 (M+H)
Ejemplo 344 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (VIIIa) y (2R)-2-hidroxi-3-(2-metoxi-5-metilfenil)propanoato de etilo (Preparacion 3at) como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 344.
HRMS calculada para C35H3/ClN4O6S: 676,2122; hallada 677,2176 (M+H)
Ejemplo 345 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(5-fluor-2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (VIIIa) y (2R)-3-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparacion 3ar) como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 345.
HRMS calculada para C34H34CFN4O6S: 680,1872; hallada 681,1947 (M+H)
Ejemplo 346 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(4-fluor-2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (VIIIa) y (2R)-3-(4-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxipropanoato de etilo (Preparacion 3as) como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 346.
HRMS calculada para C34H34CFN4O6S: 680,1872; hallada 681,1915 (M+H)
Ejemplo 347 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(3-metilfenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (VIIIa) y (2R)-2-hidroxi-3-(m-tolil)propanoato de metilo (Preparacion 3ap) como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 347.
HRMS calculada para C34H35ClN4O5S: 646,2017; hallada 647,2073 (M+H)
Ejemplo 348 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(3-fluorofenil)propanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 349 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{3-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (VIIIa) y (2R)-2-hidroxi-3-(3-metoxifenil)propanoato de metilo (Preparacion 3al) como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 349.
HRMS calculada para Ca4Ha5ClN4O6S: 662,1966; hallada 663,2043 (M+H)
Ejemplo 350 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2,3-difluorofenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (VIIIa) y (2R)-3-(2,3-difluorofenil)-2-hidroxipropanoato de metilo (Preparacion 3am) como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 350.
HRMS calculada para C33H31CF2N4O5S: 668,1672; hallada 669,1729 (M+H)
Ejemplo 351 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxi-3-metilfenil)-propaoico
Utilizando el Procedimiento General (VIIIa) y (2R)-2-hidroxi-3-(2-metoxi-3-metilfenil)propanoato de etilo (Preparacion 3au) como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 351.
HRMS calculada para C35HayClN4O6S: 676,2122; hallada 677,2221 (M+H)
Ejemplo 352 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(3-fluor-2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (VIIIa) y (2R)-3-(3-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxipropanoato de etilo (Preparacion 3aq) como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 352.
HRMS calculada para C34H34CFN4O6S: 680,1872; hallada 681,1963 (M+H)
Ejemplo 353 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(trifluorometil)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (VIIIa) y (2R)-2-hidroxi-3-[2-(trifluorometil)fenil]propanoato de metilo (Preparacion 3an) como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 353.
HRMS calculada para C34H32CF3N4O5S: 700,1734; hallada 701,1803 (M+H)
Ejemplo 354 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metilfenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (VIIIa) y (2R)-2-hidroxi-3-(o-tolil)propanoato de metilo (Preparacion 3ao) como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 354.
HRMS calculada para Ca4Ha5ClN4O5S: 646,2017; hallada 647,2087 (M+H)
Ejemplo 355 acido (2R)-3-[2-(aminometil}fenil]-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Etapa A:
252 mg de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 14) (0,50 mmol), 196 mg de (2R)-3-[2-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]fenil]-2-hidroxipropanoato de etilo (Preparacion 3aw) (0,60 mmol) y 488 mg de carbonato de cesio (1,50 mmol) se disolvieron en terc- butanol seco (0,1M para la Preparacion 14). La mezcla se agito a 60°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, despues se diluyo con salmuera y
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se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, y despues se purificaron mediante cromatograffa flash sobre gel de s^lice utilizando EtOAc/MeOH como eluyentes para obtener (2R)-3-[2-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]fenil]-2-[5-[3-cloro-2- metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo.
5 Etapa B:
198 mg de (2R)-3-[2-[(terc.-butoxicarbonilamino)metil]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (0,250 mmol) se disolvieron en 10 ml de DCM seco. Luego se anadio 1 ml de TFA y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion, y despues la mezcla de reaccion se lavo con una disolucion saturada de 10 NaHCO3. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y los componentes volatiles se evaporaron bajo
presion reducida para obtener (2R)-3-[2-(aminometil)fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo.
Etapa C:
56 mg de (2R)-3-[2-(aminometil)fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2-
15 furil)tieno[2,3d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo (0,081 mmol) se disolvieron en 1 ml de dioxano/agua (1:1) y se anadieron 68 mg de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN 20 como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 355.
HRMS calculada para C34H36ClN5O5S: 661,2126; hallada 331,6148 (M+2H)
Ejemplo 356 acido (2R)-3-{2-[(acetilamino)metil]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il}etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-propanoico
Etapa A:
25 100 mg de (2R)-3-[2-(aminometil)fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2-
furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo (0,145 mmol) (Etapa B del Ejemplo 355) y 61 pl de trietilamina (435 mmol) se disolvieron en 5 ml de DCM. Despues se anadieron 12 ml de cloruro de acetilo (174 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla cruda se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc/ eOH como eluyentes 30 para obtener (2R)-3-[2-(acetamidometil)-fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2- furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo.
Etapa B:
73 mg de (2R)-3-[2-(acetamidometil)fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2- furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo (0,10 mmol) se disolvieron en 2 ml de dioxano/agua (1:1) y 35 se anadieron 84 mg de LiOHxH2O (2,0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 356.
40 HRMS calculada para C36H3sClN5O6S: 703,2231; hallada 704,231 (M+H)
Ejemplo 357 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxil-3-(2-fluorofenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (VIIIa) y (2R)-3-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparacion 3ba) como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 357.
45 HRMS calculada para C33H32CFN4O5S: 650,1766; hallada 651,1827 (M+H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
HRMS calculada para C38H42ClN5OyS: 747,2493; hallada 748,2538 (M+H)
Ejemplo 359 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (VIIIa) y (2R)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxipropanoato de etilo (Preparacion 3bd) como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 359.
HRMS calculado para C35H35ClN4OaS: 674,1966; hallada 675,2033 (M+H)
Ejemplo 360 acido (2S)-2-{[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (VIIIa) y (2S)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxipropanoato de etilo (Preparacion 3be) como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 360.
HRMS calculado para C35H35ClN4O6S: 674,1966; hallada 675,2025 (M+H)
Ejemplo 361 acido (2S)-2-{[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2,2,2-trifluoroetil)-sulfanil]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (VIIIa) y (2S)-2-hidroxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)fenil]propanoato de etilo (Preparacion 3ax) como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 361.
HRMS calculada para C35H34CF3N4O5S2: 746,1611; hallada 747,1678 (M+H)
Ejemplo 362 acido (2R)-2-([(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2,2,2-trifluoroetil)-sulfanil]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (VIIIa) y (2R)-2-hidroxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)fenil]propanoato de etilo (Preparacion 3ay) como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 362.
HRMS calculada para C35H34CF3N4O5S2: 746,1611; hallada 747,1682 (M+H)
Procedimiento General (IXa)
Etapa A:
1 eq. de (2R)-2-[6-(5-cloro-2-furil)-(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8f), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 se disolvieron en tolueno seco (0,2M para el fenol), y despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno. Cuando ya no se observo ninguna conversion mas, los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el ester crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LOHXH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
5
10
15
20
25
30
35
40
Utilizando el Procedimiento General (IXa) y metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 363. HRMS calculada para C34H34Cl2N4O6S: 696,1576; hallada 697,1656 (M+H)
Ejemplo 364 acido (2R)-2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IXa) y [(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 364.
HRMS calculada para C38H4oClN4OyS: 766,1995; hallada 767,2056 (M+H)
Ejemplo 365 acido (2R)-2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]propanoico
214 mg de (2R)-2-[6-(5-cloro-2-furil)-(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)elhoxi]fenil]tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8f) (0,300 mmol) y 138 mg de K2CO3 (1,00 mmol) se disolvieron en 2 ml de DMF. Despues se anadieron 232 mg de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,00 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante 7 horas. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se disolvio en 8 ml de dioxano-agua (1:1) y se anadieron 126 mg de LOHXH2O (3,00 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 5 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 365.
HRMS calculada para C35H33CF3N4O6S: 764,145; hallada 765,1523 (M+H)
Ejemplo 366 acido (2R)-2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IXa) y 2-piridilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 366.
HRMS calculada para C39H3/Cl2N5O6S: 773,1842; hallada 387,5992 (M+2H)
Ejemplo 367 acido (2R)-2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IXa) y [2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bj) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 367.
HRMS calculada para C3gH35Cl2F3N6O6s: 842,1668; hallada 843,175 (M+H)
Ejemplo 368 acido (2R)-2-{[6-(5-clorofuran-2-il}-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IXa) y (2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9ar) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 368.
HRMS calculada para C42H43Cl2NyOyS: 859,2322; hallada 430,6247 (M+2H)
Ejemplo 369 acido (2R)-2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IXa) y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 369.
HRMS calculada para C39H3sCl2N6OyS: 804,19; hallada 805,2032 (M+H)
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C38H36Cl2N6O6S: 774,1794; hallada 775,182 (M+H)
Ejemplo 371 acido (2R)-2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IXa) y (1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 371.
HRMS calculada para C38H3sCl2N6O6S: 776,1951; hallada 777,1999 (M+H)
Ejemplo 372 acido (2R)-2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-{4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IXa) y (1-etil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9da) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 372.
HRMS calculada para C39H4oCl2N6O6S: 790,2107; hallada 396,1113 (M+2H)
Ejemplo 373 acido (2R)-2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IXa) y [1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metanol (Preparacion 9du) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 373.
HRMS calculada para C3gH37Cl2F3N6O6S: 844,1824; hallada 845,186 (M+H)
Ejemplo 374 acido (2R)-2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IXa) y pirazin-2-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 374.
HRMS calculada para C38H36ChN6O6S: 774,1794; hallada 775,1824 (M+H)
Ejemplo 375 acido (2R)-2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirimidin-5-ilmetoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IXa) y pirimidin-5-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 375.
HRMS calculada para C38H36ChN6O6S: 774,1794; hallada 775,1869 (M+H)
Ejemplo 376 acido (2R)-2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(1,3-oxazol-4-ilmetoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IXa) y 1,3-oxazol-4-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 376.
HRMS calculada para CgyHggChNgOyS: 763,1634; hallada 764,1685 (M+H)
Ejemplo 377 acido (2R)-2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}propanoico
Etapa A:
228 mg de (2R)-2-[6-(5-cloro-2-furil)-(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2- [[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparacion 6g, 0,340 mmol), 101 mg de 2-(4- metilpiperazin-1-il)etanol (0,70 mmol) y 184 mg de PPh3 (0,700 mmol) se disolvieron en 2 ml de tolueno seco. Despues se anadieron 161 mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,700 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion mas. Despues, los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se disolvio en 6 ml de dioxano-agua 1:1 y se anadieron 150 mg de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Despues, las fases organicas combinadas se 5 secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando solucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 377.
HRMS calculada para C38H4oCl2N4O7S: 766,1995; hallada 767,2095 (M+H)
Procedimiento General (Xa)
10 Etapa A:
1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluoro-3-metoxi-
fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8g), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenilfosfina se disolvieron en tolueno seco (5 ml/mmol). Despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo 15 ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LOHXH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. 20 Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 378 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluor-3-metoxi- 25 fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Xa) y metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 378.
HRMS calculada para C37H38CFN4O6S: 720,2185; hallada 721,2243 (M+H).
Ejemplo 379 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluor-3-metoxi- fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}propanoico
30 Utilizando el Procedimiento General (Xa) y [(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 379.
HRMS calculada para C41H44CFN4O7S: 790,2603; hallada 791,2670 (M+H).
Ejemplo 380 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluor-3-metoxi- fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoico
35 Etapa A:
221 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluor-3-metoxi-
fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8g) (0,3 mmol) y 138 mg de K2CO3 (1,0 mmol) se disolvieron en 2 ml de DMF. Despues se anadieron 232 mg de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno hasta que ya no 40 se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en 8 ml de dioxano-agua 1:1 y se anadieron 150 mg de LiOHxH2O 45 (3,57 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion.
Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron
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5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C38H37CF4N4O6S: 788,2058; hallada 789,2133 (M+H).
Ejemplo 381 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluor-3-metoxi- fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Xa) y 2-piridilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 381.
HRMS calculada para C42H41CFN5O6S: 797,2450; hallada 399,6308 (M+2H).
Ejemplo 382 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluor-3-metoxi- fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Xa) y [2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bj) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 382.
HRMS calculada para C42H39CF4N6O6S: 866,2276; hallada 867,2352 (M+H).
Ejemplo 383 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluor-3-
metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Xa) y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 383.
HRMS calculada para C42H42CFN6O7S: 828,2508; hallada 415,1343 (M+2H).
Ejemplo 384 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4fluoro-3-
metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Xa) y (1-etil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9da) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 384.
HRMS calculada para C42H44CFN6O6S: 814,2716; hallada 408,1436 (M+2H).
Ejemplo 385 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluor-3-
metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-propil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Xa) y (1-propil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9db) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 385.
HRMS calculada para C43H46CFN6O6S: 828,2872; hallada 415,1536 (M+2H).
Ejemplo 386 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluor-3-
metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Xa) y pirazin-2-ilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 386.
HRMS calculada para C41H40CFN6O6S: 798,2403; hallada 799,2474 (M+H).
Ejemplo 387 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluor-3-
metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2-metoxietoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Xa) y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 387.
HRMS calculada para C39H42ClFN4O7S: 764,2447; hallada 765,2502 (M+H).
Procedimiento General (XIa)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 6i), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 se disolvieron en tolueno seco (0,2 M para el fenol). Despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-ferc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM, y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (Xlb)
Etapa A:
1 eq. de (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 6n), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 se disolvieron en tolueno seco (0,2M para el fenol), y despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-ferc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM, y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (XIc)
Etapa A:
1 eq. de (2R)-2-[6-etil-(5Sa)-5-(4-hidroxi-2-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 6j), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 se disolvieron en tolueno seco (0,2M para el fenol). Despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-ferc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM, y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (XId)
Etapa A:
1 eq. de (2R)-2-[6-etil-(5Ra)-5-(4-hidroxi-2-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 6o), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 se disolvieron en tolueno seco (0,2M para el fenol). Despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-ferc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo
5
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20
25
30
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40
45
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM, y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (Xle)
Etapa A:
1 eq. de derivado de fenol, 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 se disolvieron en tolueno seco (0,2M para el fenol). Despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LOHXH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl M y se extrajo con DCM, y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (Xlf)
1 eq. de ester se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O, y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M, se extrajo con DCM, y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. En caso necesario se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando MeCN y una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM como eluyentes.
Ejemplo 388 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-
fenilpropanoico
Se hidrolizo (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 6i) de acuerdo con el Procedimiento General (Xlf) para obtener el Ejemplo 388.
HRMS calculada para C24H21CIN2O4S: 468,0911; hallada 469,0997 (M+H).
Ejemplo 389 acido (2R)-2-1[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-
fenilpropanoico
Se hidrolizo (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 6n) de acuerdo con el Procedimiento General (Xlf) para obtener el Ejemplo 389.
HRMS calculada para C24H21CIN2O4S: 468,0911; hallada 469,0982 (M+H).
Ejemplo 390 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-
d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (Xla) y 2-hidroxi-W,A/-dimetilacetamida como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 390.
HRMS calculada para C28H28CIN3O5S: 553,1438; hallada 554,1538 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y 2-hidroxi-1-pirrolidin-1-iletanona como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 391.
HRMS calculada para C30H30CIN3O5S: 579,1595; hallada 580,1673 (M+H).
Ejemplo 392 acido (2R)-2-[((5Sa)-5{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y 2-hidroxi-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 392.
HRMS calculada para C31H33CIN4O5S: 608,1860; hallada 609,1948 (M+H).
Ejemplo 393 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-
d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y 2-hidroxi-1-(morfolin-4-il)etanona como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 393.
HRMS calculada para C30H30CIN3O6S: 595,1544; hallada 596,1626 (M+H).
Ejemplo 394 acido (2R)-2-({(5Sa)-5-[4-(benciloxi)-3-cloro-2-metilfenil]-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-3- fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y fenilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo
394.
HRMS calculada para C31H27CIN2O4S: 558,1380; hallada 559,1465 (M+H).
Ejemplo 395 acido (2-R)-2-({(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4- il}oxi)-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y 4-piridilmetanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo
395.
HRMS calculada para C30H26CIN3O4S: 559,1333; hallada 560,1396 (M+H).
Ejemplo 396 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(piridin-3-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno(2,3-d]pirimidin-4- il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y 2-(3-piridil)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo
396.
HRMS calculada para C31H28CIN3O4S: 573,1489; hallada 574,1559 (M+H).
Ejemplo 397 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(piridin-4-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y 2-(4-piridil)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo
397.
HRMS calculada para C33H28CIN3O4S: 573,1489; hallada 574,1562 (M+H).
Ejemplo 398 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(4-butoxi-3-cloro-2-metilfenil)-6-etiItieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-
fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y butan-1-ol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 398. HRMS calculada para C28H29CIN2O4S: 524,1537; hallada 525,1619 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C32H30CIN3O4S: 587,1646; hallada 588,1732 (M+H).
Ejemplo 400 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-4-[3-(dimetilamino)propoxi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin- 4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y 3-(dimetilamino)propan-1-ol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 400.
HRMS calculada para C29H32CIN3O4S: 553,1802; hallada 554,1891 (M+H).
Ejemplo 401 acido (2R)-2-[{(SSa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[3-(2-oxopirrolidin-1-il}propoxi]fenil]-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y 1-(3-hidroxipropil)pirrolidin-2-ona como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 401.
HRMS calculada para C31H32CIN3O5S: 593,1751; hallada 594,1826 (M+H).
Ejemplo 402 acido (2-R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 402.
HRMS calculada para C32H37CIN4O4S: 608,2224; hallada 609,2304 (M+H).
Ejemplo 403 acido (2R)-2-[{(5Sa)-5-}3-cloro-4-[3-(1H-imidazol-1-il)propoxi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-
d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-ol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 403.
HRMS calculada para C30H29CIN4O4S: 576,1598; hallada 577,1698 (M+H).
Ejemplo 404 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-{3-[(etilcarbamoil)amino]propoxi}-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y 1-etil-3-(3-hidroxipropil)urea como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 404.
HRMS calculada para C30H33CIN4O5S: 596,1860; hallada 597,1943 (M+H).
Ejemplo 405 acido (2R)-2-({(5Sa)-5-[3-cloro-4-(3-hidroxipropoxi)-2-metilfenil]-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4- il}oxi)-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y propano-1,3-diol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 405.
HRMS calculada para C27H27CIN2O5S: 526,1329; hallada 527,1402 (M+H).
Ejemplo 406 acido (2R)-2-[({5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[3-(metilsulfonil)propoxi]enil} -6-etiltieno[2,3-d]pirimidin- 4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y 3-metilsulfonilpropan-1-ol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 406.
HRMS calculada para C28H29CIN2O6S2: 588,1156; hallada 589,1242 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C28H30CIN3O4S: 539,1646; hallada 540,1742 (M+H).
Ejemplo 408 acido (2R)-2-[((5Ra)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (Xlb) y 2-(dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 408.
HRMS calculada para C28H30CIN3O4S: 539,1646; hallada 540,1744 (M+H).
Ejemplo 409 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3- fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (Xlc) y 2-(dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 409.
HRMS calculada para C28H31N3O4S: 505,2035; hallada 506,2096 (M+H).
Ejemplo 410 acido (2R)-2-[((5Ra)-5-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3- fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (Xld) y 2-(dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 410.
HRMS calculada para C28H31N3O4S: 505,2035; hallada 506,2109 (M+H).
Ejemplo 411 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]etoxi}-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y 2-[2-hidroxietil(metil)amino]etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 411.
HRMS calculada para C29H32CIN3O5S: 569,1751; hallada 570,1837 (M+H).
Ejemplo 412 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(4-{2-[bis(2-hidroxietil)amino]etoxi}-3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y 2-[bis(2-hidroxietil)amino]etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 412.
HRMS calculada para C30H34CIN3O6S: 599,1857; hallada 600,1939 (M+H).
Ejemplo 413 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etoxi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y 1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 413.
HRMS calculada para C31H34CIN3O5S: 595,1908; hallada 596,1976 (M+H).
Ejemplo 414 acido (2R)-2-[((5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIb) y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 414.
HRMS calculada para C31H35CIN4O4S: 594,2068; hallada 595,2138 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C31H35CIN4O4S: 594,2068; hallada 595,2148 (M+H).
Ejemplo 416 acido (2R)-2-[(6-etil-(5Ra)-5-{2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (Xld) y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 416.
HRMS calculada para C31H36N4O4S: 560,2457; hallada 561,2524 (M+H).
Ejemplo 417 acido (2R)-2-[(6-etil-(5Sa)-5-{2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (Xlc) y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 417.
HRMS calculada para C31H36N4O4S: 560,2457; hallada 561,2536 (M+H).
Ejemplo 418 acido (2R)-2-[((-5Sa)-5-(3-cloro-4-[2-(1H-imidazol-1-il)etoxi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-
d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y 2-(1H-imidazol-1-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 418.
HRMS calculada para C29H27CIN4O4S: 562,1442; hallada 563,1537 (M+H).
Ejemplo 419 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y 1-(2-hidroxietil)imidazolidin-2-ona como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 419.
HRMS calculada para C29H29CIN4O5S: 580,1547; hallada 581,1613 (M+H).
Ejemplo 420 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y 2-(morfolin-4-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 420.
HRMS calculada para C30H32ClN3O5S: 581,1751; hallada 582,1847 (M+H).
Ejemplo 421 acido (2R)-2-[((5Ra)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoxilfenil}-5-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIb) y 2-(morfolin-4-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 421.
HRMS calculada para C30H32CIN3O5S: 581,1751; hallada 582,1853 (M+H).
Ejemplo 422 acido (2R)-2-[((5Sa}-5-{4-[2-(acetilamino)etoxi]-3-cloro-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y N-(2-hidroxietil)acetamida como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 422.
HRMS calculada para C28H28CIN3O5S: 553,1438; hallada 554,1511 (M+H).
Ejemplo 423 acido (2R)-2-({(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxietoxi)-2-metilfenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-3- fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y etilenglicol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 423.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
HRMS calculada para C26H25CIN2O5S: 512,1173; hallada 513,1256 (M+H).
Ejemplo 424 acido (2R}-2-({(5Sa}-5-[3-cloro-4-(2-metoxietoxi)-2-metilfenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-3- fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 424.
HRMS calculada para C27H27CIN2O5S: 526,1329; hallada 527,1400 (M+H).
Ejemplo 425 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIa) y 2-(2-metoxietoxi)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 425.
HRMS calculada para C29H31CIN2O6S: 570,1591; hallada 571,1690 (M+H).
Ejemplo 426 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-5-nitrofenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- fenilpropanoico
Se hidrolizo (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-5-nitrofenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-
fenilpropanoato de metilo (Preparacion 15a) de acuerdo con el Procedimiento General (Xlf) para obtener el Ejemplo 426.
HRMS calculada para C24H20CIN3O6S: 513,0761; hallada 514,0840 (M+H).
Ejemplo 427 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(5-bromo-3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}- 3-fenilpropanoico
Se hidrolizo (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-bromo-3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oxi-3- fenilpropanoato de metilo (Preparacion 15f) de acuerdo con el Procedimiento General (Xlf) para obtener el Ejemplo 427.
HRMS calculada para C24H20BrCIN2O4S: 546,0016; hallada 547,0106 (M+H).
Ejemplo 428 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3,5-dicloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- fenilpropanoico
Se hidrolizo (2R)-2-[(5Sa)-5-(3,5-dicloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-
fenilpropanoato de metilo (Preparacion 15e) de acuerdo con el Procedimiento General (Xlf) para obtener el Ejemplo 428.
HRMS calculada para C24H20Cl2N2O4S: 502,0521; hallada 503,0582 (M+H).
Ejemplo 429 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-(3,5-dicloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxil-3- fenilpropanoico
40 mg de (2R)-2-[6-etil-(5Ra)-5-(4-hidroxi-2-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 6o) (0,089 mmol) se disolvieron en 2 ml de THF y se anadieron 26 mg de NcS (0,193 mmol). La mezcla se agito a 55°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues, los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes. El producto intermedio obtenido se hidrolizo de acuerdo con el Procedimiento General (Xlf) para obtener el Ejemplo 429.
HRMS calculada para C24H20Cl2N2O4S: 502,0521; hallada 503,0587 (M+H).
Ejemplo 430 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-4-hidroxi-2-metil-5-[(4-metilpiperazin-1-il}metil]fenil}-6-
etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
483 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 6i) (1,0 mmol) y 140 mg de hexametilenotetramina (1,0 mmol) se disolvieron en 10 ml de TFA y la solucion se agito a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reaccion enfriada se vertio sobre 100 ml de agua helada y el solido precipitado se filtro y se seco. Despues se disolvio en 20 ml de EtOH, se anadieron 167 ml de 1-metilpiperazina (1,5 mmol) y 636 mg de Na(OAc)3H (3,0 mmol) y la mezcla se agito a
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temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con agua y se extrajo con DCM, y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa en fase inversa utilizando una solucion acuosa de TFA al 0,1% y MeCN como eluyentes. El producto intermedio obtenido en la Etapa A 5 se hidrolizo de acuerdo con el Procedimiento General (Xlf) para obtener el Ejemplo 430.
HRMS calculada para C30H33CIN4O4S: 580,1911; hallada 581,1972 (M+H).
Ejemplo 431 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi)- 3-fenilpropanoico
Se hidrolizo (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-
10 fenilpropanoato de metilo (Preparacion 15b) de acuerdo con el Procedimiento General (Xlf) para obtener el Ejemplo 431.
HRMS calculada para C24H22CIN3O4S: 483,1020; hallada 484,1083 (M+H).
Ejemplo 432 acido (2R)-2-({(5Sa)-5-[3-cloro-4-hidroxi-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il}oxi)-3-fenilpropanoico
15 1,00 g de PPh3 inmovilizado (3,00 mmol) y 761 mg de yodo (3.00 mmol) se disolvieron en 5 ml de DCM y la
solucion se agito durante 15 minutos. Despues se anadieron 272 mg de imidazol (4,00 mmol) y la mezcla se agito durante 10 minutos. Luego se anadieron 115 ml de 2-[2-hidroxietil(metil)amino]etanol (1,00 mmol) y la mezcla se agito durante 1 hora. Despues se filtro, el filtrado se lavo con una disolucion saturada de Na2S2O3 y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. A la 2-yodo-W-(2-yodoetil)-A/- 20 metil-etanoamina se le anadieron 100 mg de (2R)-2-[{5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6- etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 15b) (0,20 mmol), 42 mg de NaHCO3 (0,50 mmol) y 2 ml de EtOH y la mezcla se agito a temperatura de reflujo a lo largo de la noche. Despues se diluyo con EtOAc y se lavo con agua y salmuera. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto intermedio crudo se purifico mediante 25 cromatograffa flash, utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes. El producto intermedio obtenido se hidrolizo
de acuerdo con el Procedimiento General (Xlf) para obtener el Ejemplo 432.
HRMS calculada para C29H31CIN4O4S: 566,1755; hallada 567,1794 (M+H).
Ejemplo 433 acido (2R)-2-({(5Sa)-5-[3-cloro-5-(formilamino)-4-hidroxi-2-metilfenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi)-3-fenilpropanoico
30 35 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-
fenilpropanoato de metilo (Preparacion 15b) (0,07 mmol) se disolvieron en 0,5 ml de tolueno seco bajo N2. Luego se anadieron 23 pl de ortoformato de trietilo (0,136 mmol) y la mezcla se agito a 100°C durante 2,5 horas. Despues, los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash, utilizando heptano y EtOAc como eluyentes. El producto intermedio obtenido 35 se hidrolizo de acuerdo con el Procedimiento General (Xlf) para obtener el Ejemplo 433.
HRMS calculada para C25H22CIN3O5S: 511,0969; hallada 512,1048 (M+H).
Ejemplo 434 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-4-metoxi-2-metil-5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-6-
etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi]-3-fenilpropanoico
Etapa A:
40 408 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-bromo-3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-
fenilpropanoato de metilo (Preparacion 15f) (0,73 mmol) se disolvieron en 4 ml de MeOH. Luego se anadieron 444 mg de PPh3 inmovilizado (1,33 mmol) y 306 mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,33 mmol) y la mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues, la mezcla se filtro, el filtrado se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash
45 utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-bromo-3-cloro-4-metoxi-2-
metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- fenilpropanoato de metilo.
Etapa B:
195 mg del derivado de bromo (0,34 mmol) sintetizado en la etapa A se disolvieron en 3 ml de THF. Luego se anadieron 309 mg de potasio 1-metil-4-trifluoroboratometilpiperazina (1,70 mmol), 8 mg de Pd(OAc)2 (0,034 50 mmol), 28 mg de SPhos (0,068 mmol), 665 mg de Cs2cO3 (2,04 mmol) y 0,3 ml de agua, y la mezcla se
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calento a 90°C durante 10 minutes mediante irradiacion de microondas. Despues, los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida, el residuo se diluyo con salmuera y se extrajo con DCM, y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto intermedio obtenido se hidrolizo de acuerdo con el Procedimiento General (Xlf) para obtener el Ejemplo 434.
HRMS calculada para C31H35CIN4O4S: 594,2068; hallada 595,2145 (M+H).
Ejemplo 435 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-nitrofenil}-6-
etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (Xle), (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-5-nitrofenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 15a) como el fenol y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 435.
HRMS calculada para C31H34CIN5O6S: 639,1918; hallada 640,1984 (M+H).
Ejemplo 436 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-(3,5-dicloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (Xle) con (2R)-2-[(5Sf)-5-(3,5-dicloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6- etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 15e) como el fenol y 2-(4-
metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 436.
HRMS calculada para C3-iH34Cl2N4O4S: 628,1678; hallada 629,1776 (M+H).
Ejemplo 437 acido (2R)-2-[{(5Sa)-5-{5-amino-3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-
etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (Xle) con (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6- etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 15b) como el fenol y 2-(4-
metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 437.
HRMS calculada para C31H36CIN5O4S: 609,2177; hallada 610,2226 (M+H).
Ejemplo 438 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(5-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxil-3-
fenilpropanoico
100 mg de (2R)-2-[6-etil-(5Sa)-5-(4-hidroxi-2-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 6j) (0,223 mmol) se disolvieron en 5 ml de tHf. Despues se anadieron 31 mg de NCS (0,234 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 60°C a lo largo de la noche. Se formaron dos productos intermedios monoclorados y un producto intermedio diclorado. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y los isomeros se separaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4OAc 40 mM (el pH se ajusto a 4 con AcOh) y MeCN como eluyentes. Se recogio el regioisomero monoclorado que se eluyo antes. El producto intermedio obtenido se hidrolizo de acuerdo con el Procedimiento General (Xlf) para obtener el Ejemplo 438.
HRMS calculada para C24H21CIN2O4S: 468,0911; hallada 469,0981 (M+H).
Ejemplo 439 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(5-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-
fenilpropanoico
105 mg de (2R)-2-[6-etil-(SRa)-5-(4-hidroxi-2-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 60) (0,234 mmol) se disolvieron en 5 ml de THF. Despues se anadieron 34 mg de NCS (0,257 mmol). La mezcla se agito a 60°C a lo largo de la noche. Se formaron dos productos intermedios monoclorados y un producto intermedio diclorado. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida, y la mezcla se hidrolizo de acuerdo con el Procedimiento General (Xlf). La mezcla de isomeros se separo mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4OAc 40 mM (el pH se ajusto a 4 con AcOH) y MeCN como eluyentes. El regioisomero monoclorado que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 439.
HRMS calculada para C24H21CIN2O4S: 468,0911; hallada 469,0987 (M+H).
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45 mg de acido 2-(6-etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenilpropanoico (Preparacion 4m) (0,10 mmol), 108 mg de 1-metil-4-[2-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]piperazina (Preparacion 5h) (0,30 mmol), 18 mg de Pd2dba3 (0,02 mmol), 14 mg de nBuPAd2 (0,04 mmol) y 55 mg de K2CO3 (0,40 mmol) se disolvieron en 2 ml de DME y 0,5 ml de agua. La mezcla se calento a 120°C durante 10 minutos mediante irradiacion de microondas. Despues, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se filtro, se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3. El filtrado se lavo con Et2O y despues se acidifico con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4OAc 40 mM (el pH se ajusto a 4 con AcOH) y MeCN como eluyentes. El par de diastereoisomeros que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 440.
HRMS calculada para C31H36N4O4S: 560,2457; hallada 561,2549 (M+H).
Ejemplo 441 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(8-cloro-7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
100 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-
fenilpropanoato de metilo (Preparacion 15b) (0,20 mmol) se disolvieron en 1 ml de THF seco bajo N2 y la solucion se enfrio a 0°C. Despues se anadieron 42 mg de K2CO3 (0,30 mmol) y 19 ml de bromuro de bromoacetilo (0,22 mmol) y la mezcla se agito durante 30 minutos. Despues se calento a 50°C y se agito a lo largo de la noche. Luego se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash, utilizando heptano y EtOAc como eluyentes. El ester obtenido se hidrolizo de acuerdo con el Procedimiento General (Xlf) para obtener el Ejemplo 441.
HRMS calculada para C26H22CIN3O5S: 523,0969; hallada 524,1062 (M+H).
Ejemplo 442 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{7-cloro-2-[(dimetilamino)metil]-6-metil-1-benzofuran-5-il)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il}oxi]-3-fenilpropanoico
152 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-5-yodo-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-
fenilpropanoato de metilo (Preparacion 15d) (0,25 mmol), 33 mg de W,W-dimetilprop-2-in-1-amina (0,40 mmol), 18 mg de PdCl2(PPh3)2 (0,025 mmol) y 5 mg de yoduro de cobre (I) (0,025 mmol) se disolvieron en 1 ml de DIPA bajo N2. La mezcla se agito a 50°C durante 30 minutos. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash, utilizando heptano y EtOAc como eluyentes. El producto intermedio obtenido se hidrolizo de acuerdo con el Procedimiento General (Xlf) para obtener el Ejemplo 442.
HRMS calculada para C29H28CIN3O4S: 549,1489; hallada 505,0959 (M+H - Me2NH).
Ejemplo 443 acido (2R)-2-{[(5Sa}-5-{7-cloro-6-metil-1-benzofuran-5-il)-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- fenilpropanoico
110 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-5-yodo-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d)pirimidin-4-il]oxi-3-
fenilpropanoato de metilo (Preparacion 15d) (0,18 mmol), 51 pl de etinil(trimetil)silano (0,36 mmol), 6,3 mg de PdCl2(PPh3)2 (0,009 mmol) y 1,7 mg de yoduro de cobre (I) (0,009 mmol) se disolvieron en 2 ml de DIPA bajo N2. La mezcla se agito a 50°C durante 10 minutos. Despues se anadieron 0,22 ml de TBAF (1M en THF, 0,22 mmol) y la mezcla se agito durante otros 20 minutos. A continuacion, los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash, utilizando heptano y EtOAc como eluyentes. El producto intermedio obtenido se hidrolizo de acuerdo con el Procedimiento General (XIf) para obtener el Ejemplo 443.
HRMS calculada para C26H21CIN2O4S: 492,0911; hallada 493,0999 (M+H).
Ejemplo 444 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(7-cloro-2,6-dimetil-1,3-benzoxazol-5-il)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}- 3-fenilpropanoico
50 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-
fenilpropanoato de metilo (Preparacion 15b) (0,10 mmol) se disolvieron en 0,5 ml de tolueno seco bajo N2. Despues se anadieron 27 ml de ortoacetato de trietilo (0,15 mmol) y la mezcla se agito a 100°C durante 2,5 horas. A continuacion, los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico
HRMS calculada para C26H22CIN3O4S: 507,1020; hallada 508,1114 (M+H).
Ejemplo 445 acido (2R)-2-[{(5Sa}-5-{7-cloro-6-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3-benzoxazol-5-il}-6- 5 etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
56 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[7-cloro-2-(clorometil)-6-metil-1,3-benzoxazol-5-il]-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi- 3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 15c) (0,10 mmol) se disolvieron en 2 ml de THF seco bajo N2. Despues se anadieron 20 mg de 4-metilpiperazina (0,20 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuacion, los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto 10 intermedio crudo obtenido se hidrolizo de acuerdo con el Procedimiento General (Xlt) para obtener el Ejemplo 445.
HRMS calculada para C31H32CIN5O4S: 605,1864; hallada 606,1937 (M+H).
Ejemplo 446 acido (2R)-2-({(5Sa)-5-[7-cloro-6-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-benzoxazol-5-il]-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi)-3-fenilpropanoico
15 56 mg de (2R}-2-[(5Sa)-5-[7-cloro-2-(clorometil}-6-metil-1,3-benzoxazol-5-il]-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-
3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 15c) (0,10 mmol) se disolvieron en 2 ml de THF seco bajo N2. Despues se anadieron 18 mg de morfolina (0,20 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente a lo largo de la noche. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo obtenido se hidrolizo de acuerdo con el Procedimiento General (Xlf) para obtener el Ejemplo 446.
20 HRMS calculada para C30H29CIN4O5S: 592,1547; hallada 593,1613 (M+H).
Ejemplo 447 acido (2R)-2-{[6-etil-(5Sa)-5-(4-hidroxi-2-metilfenil)tieito[2,3-d] pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Se hidrolizo (2R}-2-[6-etil-(5Sa)-5-(4-hidroxi-2-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de
metilo (Preparacion 6j) de acuerdo con el Procedimiento General (Xlf) para obtener el Ejemplo 447.
HRMS calculada para C24H22N2O4S: 434,1300; hallada 435,1358 (M+H).
25 Ejemplo 448 acido (2R)-2-{[6-etil-(5Ra)-5-(4-hidroxi-2-metilfenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oxi)-3-
fenilpropanoico
Se hidrolizo (2R)-2-[6-etil-(5Ra)-5-(4-hidroxi-2-metilfenil)tiono[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 60) de acuerdo con el Procedimiento General (Xlf) para obtener el Ejemplo 448.
HRMS calculada para C24H22N2O4S: 434,1300; hallada 435,1369 (M+H).
30 Ejemplo 449 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi]-3-fenilpropanoico y acido (2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico (racemico)
373 mg de acido 2-(6-etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenilpropanoico (Preparacion 4m) (0,82 mmol), 280 mg de acido (3-cloro-2-metilfenil)borico (1,64 mmol), 151 mg de Pd2dba3 (0,164 mmol), 118 mg de nBupPAd2 (0,329 mmol) y 795 mg de K2CO3 (5,75 mmol) se disolvieron en 15 ml de DME y 3 ml de agua. La 35 mezcla se calento a 80°C durante 30 minutos mediante irradiacion de microondas. Despues se enfrio a temperatura ambiente, se filtro y se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3. El filtrado se lavo con Et2O y despues se acidifico con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizandouna di solucion acuosa de NH4OAc 40 40 mM (el pH se ajusto a 4 con AcOH) y MeCN como eluyentes. El par de diastereoisomeros que se eluyo
antes se recogio como Ejemplo 449.
HRMS calculada para C24H21CIN2O3S- 452,0961; hallada 453,1045 (M+H).
Ejemplo 450 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico y Ejemplo 451 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
45 150 mg de (2R)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 4i)
(0,320 mmol), 164 mg de acido (3-cloro-2-metilfenil)borico (0,961 mmol), 74 mg de Pd(PPh3)4 (0,064 mmol) y 265 mg de Ag2CO3 (0,961 mmol) se disolvieron en 6 ml de DME. La solucion se calento a 100°C durante 10
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minutos mediante irradiacion de microondas. Despues, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash, utilizando heptano y EtOAc como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo antes se recogio y se hidrolizo de acuerdo con el Procedimiento General (Xlf) para obtener el Ejemplo 450. HRMS calculada para C24H21CIN2O3S: 452,0961; hallada 453,1040 (M+H). El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio y se hidrolizo de acuerdo con el Procedimiento General (Xlf) para obtener el Ejemplo 451. HRMS calculada para C24H21CIN2O3S: 452,0961; hallada 453,1044 (M+H).
Ejemplo 452 acido (2R)-2-{[6-etil-(5Sa)-5-(3-hidroxi-2-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico y acido (2S)-2-{[6-etil-(5-Ra)-5-(3-hidroxi-2-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico (racemico)
45 mg de acido 2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-d)pirimidin-4-il)oxi-3-fenilpropanoico (Preparacion 4m) (0,10 mmol), 70 mg de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (0,30 mmol), 18 mg de Pd2dba3 (0,02 mmol), 14 mg de nBuPAd2 (0,04 mmol) y 55 mg de K2CO3 (0,40 mmol) se disolvieron en 2 ml de DME y 0,5 ml de agua. La solucion se calento a 90°C durante 30 minutos mediante irradiacion de microondas. Despues, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se filtro y se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3. El filtrado se lavo con Et2O y despues se acidifico con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4OAc 40 mM (el pH se ajusto a 4 con AcOH) y MeCN como eluyentes. El par de diastereoisomeros que se eluyo antes se recogio como Ejemplo 452.
HRMS calculada para C24H22N2O4S: 434,1300; hallada 435,1371 (M+H).
Procedimiento General (XIIa)
Etapa A:
1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8h), 2 eq. del alcohol apropiado y 2. eq. de trifenilfosfina se disolvieron en tolueno absoluto (0,2M para el fenol). Despues se anadieron 2 eq.de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LOHXH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (XIIb)
Etapa A:
1 eq. del fenol apropiado, 2 eq. de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol y 2 eq. de trifenilfosfina se disolvieron en tolueno absoluto (5 ml/mmol). Despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
5
10
15
20
25
30
35
40
Utilizando el Procedimiento General (XIIa) y metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 453. HRMS calculada para C32H37CIN4O5S: 624,2173; hallada 625,2259 (M+H)
Ejemplo 454 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-{4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-propanoico
Etapa A:
192 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8h) (0,3 mmol) y 138 mg de K2CO3 (1,0 mmol) se disolvieron en 2 ml de DMF. Despues se anadieron 232 mg de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se disolvio en 8 ml de dioxano-agua 1:1 y se anadieron 150 mg de LOHXH2O (3,57 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 5 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 454.
HRMS calculada para C33H36CF3N4O5S: 692,2047; hallada 693,2151 (M+H)
Ejemplo 455 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil)-6-etiltieno[2,3-
d]pirimidin-4-il)oxi]-3-{2-[{2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]-fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIIa) y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 455.
HRMS calculada para C37H41CIN6O6S: 732,2497; hallada 367,1311 (M+2H)
Ejemplo 456 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-
d]pirimidin-4-il)oxi]-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIIa) y (1-etil-1H-pirazo]-5-il)metanol (Preparacion 9da) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 456.
HRMS calculada para C37H43CIN6O5S: 718,2704; hallada 360,144 (M+2H)
Ejemplo 457 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-
d]pirimidin-4-il)oxi]-3-[2-(2-metoxietoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIIa) y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 457.
HRMS calculada para C34H41CIN4O6S: 668,2435; hallada 335,1297 (M+2H)
Ejemplo 458 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-
d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIIb) y (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2,3-dihidrobezofuran-7-il)propanoato de etilo (Preparacion 17c) como el fenol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 458.
HRMS calculada para C33H37CIN4O5S: 636,2173; hallada 637,2233 (M+H)
5
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20
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30
35
40
HRMS calculada para C33H37CIN4O5S: 636,2173; hallada 637,2236 (M+H)
Ejemplo 460 acido (2R)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-[((5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIIb) y (2R)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2- metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo (Preparacion 17b) como el fenol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 460.
HRMS calculada para C32H35CIN4O6S: 638,1966; hallada 639,2067 (M+H)
Ejemplo 461 acido (2R)-3-(1-benzofuran-7-il)-2-[{(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}-6- etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIIb) y (2R)-3-(benzofuran-7-il)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil}- 6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo (Preparacion 17e) como el fenol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 461.
HRMS calculada para C33H35CIN4O5S: 634,2017; hallada 635,2069 (M+H)
Ejemplo 462 acido (2S)-3-(1-benzofuran-7-il)-2-[((5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIIb) y (2S)-3-(benzofuran-7-il)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)- 6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-ropanoato de etilo (Preparacion 17f) como el fenol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 462.
HRMS calculada para C33H35CIN4O5S: 634,2017; hallada (M+H)
Ejemplo 463 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-
d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-fluorofenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIIb) y (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-fluorofenil)propanoato de etilo (Preparacion 17h) como el fenol, se obtuvo el Ejemplo
463.
HRMS calculada para C31H34CFN4O4S: 612,1973; hallada 613,205 (M+H)
Ejemplo 464 acido (2S)-2-[((5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-
d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-fluorofenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIIb) y (2S)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-fluorofenil)propanoato de etilo (Preparacion 17g) como el fenol, se obtuvo el Ejemplo
464.
HRMS calculada para C31H34CFN4O4S: 612,1973; hallada 613,2053 (M+H)
Procedimiento General (XIIIa)
Etapa A:
1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-prop-1-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 61), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 se disolvieron en tolueno seco (0,2M para el fenol). Despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes.
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25
30
35
40
45
El producto de la Etapa A se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general (Xlllb)
Etapa A:
1 eq. de derivado de fenol, 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 se disolvieron en tolueno seco (0,2M para el fenol). Despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LOHXH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (XIIIc)
1 eq. de ester se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml / mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O, y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. En caso necesario, el producto se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando MeCN y una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM como eluyentes.
Ejemplo 465 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-in-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Xllla) y 2-(1-metil-4-piperidil)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 465.
HRMS calculada para C34H36ClN3O5S: 633,2064; hallada 634,2136 (M+H).
Ejemplo 466 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-{2-[di(propan-2-il)amino]etoxi}-2-metilfenil)-6-(prop-1-in-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Xllla) y 2-(diisopropilamino)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 466.
HRMS calculada para C34H38ClN3O5S: 635,2221; hallada 636,2310 (M+H).
Ejemplo 467 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino]etoxi]-2-metilfenil}-6-(prop-1-ino-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Xllla) y 2-(dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 467.
HRMS calculada para CaQHaQClNaOaS: 579,1595; hallada 580,1663 (M+H).
5
10
15
20
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30
35
40
45
50
HRMS calculada para C32H32ClN3OsS: 605,1751; hallada 606,1822 (M+H).
Ejemplo 469 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-ino-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIIIa) y 2-(1-piperidil)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 469.
HRMS calculada para C33H34ClN3O5S: 619,1908; hallada 620,2011 (M+H).
Ejemplo 470 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-cloro-5-fluor-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(prop-1-ino-1-il)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico y
Ejemplo 47l acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-5-fluor-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(prop-1-ino-1-il)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
522 mg de (2R)-2-(5-yodo-6-prop-1-iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4k) (1,00 mmol), 451 mg de 2-(3-cloro-5-fluor-4-metoxi-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (Preparacion 5i) (1,50 mmol), 73 mg de PdCl2 x dppf (0,10 mmol) y 652 mg de CS2CO3 (2,00 mmol) se disolvieron en 10 ml de dioxano y 2,5 ml de agua, y la solucion se calento bajo nitrogeno a 110°C durante 10 minutos en un reactor de microondas. Despues, la mezcla se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash, utilizando heptano y EtOAc como eluyentes. Despues se hidrolizo de acuerdo con el Procedimiento General (XIIIc). El diastereoisomero que se eluyo antes se recogio como Ejemplo 470. HRMS calculada para C27H22CFN2O5S: 540,0922; hallada 541,0987 (M+H). El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 471. HRMS calculada para C27H22CFN2O5S: 540,0922; hallada 541,1009 (M+H).
Ejemplo 472 acido (2R)-2-({(5Ra)-5-[3-cloro-4-metoxi-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-(prop-1-ino-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-3-(2-metoxifenil)-propanoico y
Ejemplo 473 acido (2R)-2-({(5Sa)-5-[3-cloro-4-metoxi-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-(prop-1-ino-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico
418 mg de (2R)-2-(5-yodo-6-prop-1-iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4k) (0,80 mmol), 381 mg de 1-[3-cloro-2-metoxi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil]-4-metil-piperazina (Preparacion 5j) (1,00 mmol), 58 mg de PdCl2 x dppf (0,08 mmol) y 391 mg de Cs2CO3 (1,20 mmol) se disolvieron en 10 ml de dioxano y 2 ml de agua, y la solucion se calento bajo nitrogeno a 110°C durante 10 minutos en un reactor de microondas. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con salmuera y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash, utilizando heptano y EtOAc como eluyentes. Despues se hidrolizo de acuerdo con el Procedimiento General (XIIIc). El diastereoisomero que se eluyo antes se recogio como Ejemplo 472. HRMS calculada para C32H33ClN4O5S: 620,1860; hallada 621,1929 (M+H). El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 473. HRMS calculada para C32H33ClN4OsS: 620,1860; hallada 621,1929 (M+H).
Ejemplo 474 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-cloro-2,5-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-ino-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico y
Ejemplo 475 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2,5-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il}etoxi]fenil}-6-(prop-1-ino-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIIIb) y la mezcla de diastereoisomeros de (2R)-2-[5-(3-cloro-4-hidroxi- 2,5-dimetilfenil)-6-prop-1-iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 18b) como el fenol y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvieron el Ejemplo 474 y el Ejemplo 475. El diastereoisomero que se eluyo antes se recogio como Ejemplo 474. HRMS calculada para C34H37ClN4OsS: 648,2173; hallada 649,2252 (M+H). El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 475. HrMS calculada para C34H37ClN4OsS: 648,2173; hallada 649,2251 (M+H).
Ejemplo 476 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-5-fluor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-ino- 1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XIIIb), (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-5-fluor-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-prop-1- iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-{2-metoxifenil)-propanoato de etilo (Preparacion 18c) como el fenol y 2-(4- metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 476.
-188 -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
HRMS calculada para C33H34CIFN4O5S: 652,1922; hallada 653,2005 (M+H).
Ejemplo 477 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-5-metoxi-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1- ino-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
A 57 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-2-metilfenil)-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 18a) (0,10 mmol), 29 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0,20 mmol) y 100 mg de PPhainmovilizado (0,30 mmol) se les anadio 1 ml de tolueno seco seguido por 52 mg de 3-(dimetilcarbamoilimino)-1,1-dimetilurea (0,30 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues, la mezcla se filtro, el filtrado se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes. El producto intermedio obtenido se hidrolizo de acuerdo con el Procedimiento General (XIIIc) para obtener el Ejemplo 477.
HRMS calculada para Ca4HayClN4O6S: 664,2122; hallada 665,2200 (M+H).
Ejemplo 478 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-cloro-4-[3-(dimetilamino)propil]-2-metilfenil}-6-(prop-1-ino-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico y
Ejemplo 479 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[3-(dimetil-amino)propil]-2-metilfenil}-6-(prop-1-ino-1-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
522 mg de (2R)-2-(5-yodo-6-prop-1-iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4k) (1,00 mmol), 1,30 mmol de 3-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]-W,W-dimetilpropano-1-amina (Preparacion 5n), 71 mg de AtaPhos (0,10 mmol) y 652 mg de Cs2CO3 (2,00 mmol) se disolvieron en 8 ml de dioxano y 2 ml de agua, y la solucion se calento bajo nitrogeno a 100°C durante 15 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reaccion se diluyo con salmuera y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash, utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes. El producto intermedio obtenido se hidrolizo de acuerdo con el Procedimiento General (XIIIc). El diastereoisomero que se eluyo antes se recogio como Ejemplo 478. HRMS calculada para C3-iHa2ClNaO4S: 577,1802; hallada 578,1876 (M+H). El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 479. HRMS calculada para Ca1Ha2ClNaO4S: 577,1802; hallada 578,1881 (M+H).
Ejemplo 480 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(prop-1-ino-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Se hidrolizo (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-prop-1-iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 61) de acuerdo con el Procedimiento General (XIIIc) para obtener el Ejemplo 480.
HRMS calculada para C26H21ClN2OaS: 508,0860; hallada 509,0940 (M+H).
Procedimiento General (XlVa)
Etapa A:
1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-prop-1-iniltieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8i), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenilfosfina se disolvieron en tolueno absoluto (0,2M para el fenol). Despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
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40
45
Utilizando el Procedimiento General (XlVa) y etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 481. HRMS calculada para C34H3/ClN4O5S: 648,2173; hallada 649,2249 (M+H).
Ejemplo 482 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-ino-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XlVa) y [2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bp) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 482.
HRMS calculada para C44H43ClN6OaS: 818,2653; hallada 410,1394 (M+2H).
Ejemplo 483 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-ino-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Etapa A:
1,30 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-prop-1-iniltieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8i) (2,0 mmol), 0,94 g de (2- metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9aa) (6,0 mmol) y 1,57 g de PPh3 (6,0 mmol) se disolvieron en 40 ml de tolueno seco. Despues se anadieron 1,38 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (6,0 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno. En caso necesario se puede repetir la adicion de (2- metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9aa) (6,0 mmol), PPh3 (6,0 mmol) y azodicarboxilato de di- terc.-butilo (6,0 mmol). Cuando ya no se observo ninguna conversion mas, los componentes volatiles se evaporaron y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes, para obtener (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-prop-1-iniltieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo.
HRMS calculada para C40H43ClN6O5S2: 787,2498; hallada 787,2464 (M+H).
Etapa B:
0,572 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-prop-1-iniltieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metoxi]-fenil]propanoato de etilo (0,44 mmol), 0,179 g de acido (3-metil-4-piridil)borico (1,31 mmol), 0,25 g de tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (1,31 mmol) y 51 mg de Pd(PPh3)4 se disolvieron en 5 ml de THF seco calentado bajo nitrogeno a 70°C. La adicion de los reactivos se repitio en caso necesario. Cuando ya no se observo ninguna conversion mas, los componentes volatiles se evaporaron y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes.
Etapa C:
El producto de la Etapa B se disolvio en 5 ml de dioxano-agua 1:1 y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa, utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 483.
HRMS calculada para C43H42ClN7O5S: 803,2657; hallada 402,6401 (M+2H).
Ejemplo 484 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-ino-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxietil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XlVa) y [2-(2-metoxietil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bl) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 484.
HRMS calculada para C40H43ClN6O6S: 770,2653; hallada 386,1410 (M+2H).
Ejemplo 485 acido (2R)-2-{[( 5Sa )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-{4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-ino-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XlVa) y (2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanol (Preparacion 9ar) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 485.
HRMS calculada para C41H44ClNyO6S: 797,2762; hallada 399,6446 (M+2H).
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Utilizando el Procedimiento General (XlVa) y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 486.
HRMS calculada para CaaHagClNaOaS: 742,2340; hallada 743,2424 (M+H).
Ejemplo 487 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-ino-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XlVa) y [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9ai) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 487.
HRMS calculada para C39H38CF3N6O6S: 810,2214; hallada 811,2323 (M+H).
Ejemplo 488 acido (2R)-3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1 -ino-1 -il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XlVa) y (1-terc.-butil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9dt) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 488.
HRMS calculada para C4oH45ClNO5S: 756,2861; hallada 379,1485 (M+2H).
Ejemplo 489 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-ino-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XlVa) y [1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metanol (Preparacion 9du) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 489.
HRMS calculada para C38H38CF3N6O5S: 782,2265; hallada 783,2353 (M+H).
Ejemplo 490 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil-6-(prop-1-ino-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XlVa) y (1-butil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9dd) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 490.
HRMS calculada para C4oH45ClN6O5S: 756,2861; hallada 757,2953 (M+H).
Ejemplo 491 acido (2S)-3-(1-benzofuran-4-il)-2-{[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-ino-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Etapa A:
0,137 g de (2S)-3-(benzofuran-4-il)-2-[(5Ra)5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-prop-1-iniltieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo (Preparacion 20b) (0,25 mmol), 0,072 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0,5 mmol) y 0,166 g de PPh3 (0,5 mmol) se disolvieron en 4 ml de tolueno seco y se anadieron 0,115 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,5 mmol), y la mezcla se calento a 50°C. La adicion de los reactivos se puede repetir en caso necesario. Cuando ya no se observo ninguna conversion mas, los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se disolvio en 10 ml de dioxano-agua 1:1 y se anadieron 0,200 g de LOHXH2O (5,88 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 491.
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25
30
35
40
45
Etapa A:
0,137 g de (2R)-3-(benzofuran-4-il)-2-[(5Sa)5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-prop-1-iniltieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo (Preparacion 20a) (0,25 mmol), 0,072 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0,5 mmol) y 0,166 g de PPh3 (0,5 mmol) se disolvieron en 4 ml de tolueno seco. Despues se anadieron 0,115 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,5 mmol) y la mezcla se calento a 50°C. La adicion de los reactivos se puede repetir en caso necesario. Cuando ya no se observo ninguna conversion mas, los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se disolvio en 10 ml de dioxano-agua 1:1 y se anadieron 0,200 g de LiOHx 2O (5,88 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 492.
HRMS calculada para C34H33ClN4OsS: 644,1860; hallada 645,1935 (M+H).
Procedimiento General (XVa)
Etapa A:
1 eq. de (2R)-2-[6-bromo-(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 22), 2,5 eq. del ester borico o acido borico apropiado y 2,5 eq. de Cs2CO3 se disolvieron en THF-agua (4:1) (12,5 ml/mmol de la Preparacion 22). Despues se anadieron 0,1 eq. de Pd(dppf)Cl2. La mezcla se calento bajo nitrogeno a 110°C en un reactor de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes.
Etapa B:
1 eq. del producto de la Etapa A, 2 eq. de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol y 2 eq. de PPh3 se disolvieron en tolueno seco (5 ml/mmol del producto de la Etapa A). Despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di- terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa C:
El producto de la Etapa B se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol del producto de la Etapa B) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (XVb)
Etapa A:
1 eq. de derivado de fenol, 2 eq. de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol y 2 eq. de trifenilfosfina se disolvieron en tolueno seco (5 ml/mmol de fenol). Despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
El producto de la Etapa A se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol del producto de la Etapa A) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo 5 se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 493 acido (2R)-2-[(6-[(1Z)-but-1-en-1-il]-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Etapa A:
10 En un matraz se introdujeron 8,45 g de 4-cloro-5,6-diyodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1b) (20 mmol), 5,41 g de (2R)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 3ag) (30 mmol) y 13,03 g de Cs2CO3 (40 mmol). Despues se anadieron 20 ml de DMSO y la mezcla se agito a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con agua, el pH se ajusto a un valor 5 con HCl 2M, y despues se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion 15 reducida, y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener (2,R)-2-(5,6-diyodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenilpropanoato de metilo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8,49 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,50-3,35 (m, 2H).
Etapa B:
20 230 mg de (2R)-2-(5,6-diyodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenilpropanoato de metilo (0,4 mmol), 14 mg de
Pd(PPh3)2Cl (0,02 mmol) y 4 mg de Cul (0,02 mmol) se disolvieron en 3 ml de DIPA. Despues se hizo burbujear but-1-ino a traves de la mezcla de reaccion, que se agito a 30°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener (2R)-2-(6-but-1-inil-5- 25 yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8,52 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 5,76 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,49-3,35 (m, 2H), 2,54 (q, 2H), 1,31 (t, 3H).
Etapa C:
189 mg de (2R)-2-(6-but-1-inil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo (0,383 mmol) y 30 155 mg de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (0,6 mmol) se
disolvieron en 3 ml de 2-metiltetrahidrofurano. Despues se anadieron 600 ml de hidroxido de tetrabutil amonio (1M en agua, 0,6 mmol). Luego se anadieron 27 mg de AtaPhos (0,038 mmol) y la mezcla de reaccion se calento bajo nitrogeno a 110°C en un reactor de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano y salmuera, el pH se ajusto a un valor 5 con HCl 35 2M, y se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se
concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como (2R)-2-[6-but-1- inil-(5Sa)-5-(2-cloro-4-hidroxi-3-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo. MS: (M+H) = 507,0.
40 Etapa D:
50 mg de (2R)-2-[6-but-1-inil-(5Sa)-5-(2-cloro-4-hidroxi-3-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-
fenilpropanoato de metilo (0,1 mmol) y 2 mg de Pd/BaCO3 (5% m/m) (0,001 mmol) se disolvieron en 10 ml de metanol. Despues se anadieron 2,5 ml de H2 y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y 45 el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN para obtener (2R)-2-[6-[(1Z)-but-1-enil]-(5Sa)-5-(2-cloro-4- hidroxi-3-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
20 mg de (2R)-2-[6-[(1Z)-but-1-enil]-(5Sa)-5-(2-cloro-4-hidroxi-3-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- fenilpropanoato de metilo (0,039 mmol), 12 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0,08 mmol) y 26 mg de trifenil fosfina (0,08 mmol) se disolvieron en 3 ml de tolueno seco. Despues se anadieron 18 mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,08 mmol). La mezcla se agito a 40°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa F:
El producto de la Etapa E se disolvio en 1 ml de dioxano-agua (1:1) y se anadieron 17 mg de LOHXH2O (0,4 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 493.
HRMS calculada para C33H3/ClN4O4S: 620,2224; hallada (M+H)
Ejemplo 494 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(2-metilprop-1-en- 1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilprop-1-enil)-1,3,2-dioxaborolano como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 494.
HRMS calculada para C33H3yClN4O4S: 620,2224; hallada 621,2287 (M+H)
Ejemplo 495 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-metiltiofen-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metil-2-tienil)-1,3,2-dioxaborolano como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 495.
HRMS calculada para C34H35ClN4O4S2: 662,1788; hallada 663,1884 (M+H)
Ejemplo 496 acido (2R)-2-{[6-(1-benzofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 2-(benzofuran-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 496.
HRMS calculada para C3/H35ClN4O5S: 682,2017; hallada 683,2084 (M+H)
Ejemplo 497 acido (2R)-2-{[6-(1-benzotiofen-2-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 2-(benzotiofen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 497.
HRMS calculada para C3/H35ClN4O4S2: 698,1788; hallada 699,1879 (M+H)
Ejemplo 498 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 2-(4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 498.
HRMS calculada para C35H34CFN4O4S: 660,1973; hallada 661,2042 (M+H)
Ejemplo 499 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-metilfuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metil-2-furil)-1,3,2-dioxaborolano como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 499.
HRMS calculada para C34H35ClN4O5S: 646,2017; hallada 647,2091 (M+H)
-194 -
5
10
15
20
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30
35
40
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metil-2-tienil)-1,3,2-dioxaborolano como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 500.
HRMS calculada para Ca4H35ClN4O4S2: 662,1788; hallada 663,1874 (M+H)
Ejemplo 501 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-clorotiofen-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y acido (5-cloro-2-tienil)b6rico como el acido borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 501.
HRMS calculada para C33H32ChN4O4S2: 682,1242; hallada 683,1308 (M+H)
Ejemplo 502 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-feniltieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-1,3,2-dioxaborolano como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 502.
HRMS calculada para Ca5Ha5ClN4O4S: 642,2068; hallada 643,2135 (M+H)
Ejemplo 503 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(1-metil-1H-pirrol- 2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 1-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 503.
HRMS calculada para C34H36ClN5O4S: 645,2177; hallada 646,2222 (M+H)
Ejemplo 504 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 2-(2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 504.
HRMS calculada para CaaHaaCl^OaS: 632,186; hallada 633,1939 (M+H)
Ejemplo 505 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(tiofen-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y acido 2-tienilborico como el acido borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 505.
HRMS calculada para C33H33ClN4O4S2: 648,1632; hallada 649,172 (M+H)
Ejemplo 506 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(1-metil-1H- pirazol-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 506.
HRMS calculada para C33H35ClN6O4S: 646,2129; hallada 647,2195 (M+H)
Ejemplo 507 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(piridin-4-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 507.
5
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30
35
40
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 508.
HRMS calculada para C33H35ClN6O4S: 646,2129; hallada 647,222 (M+H)
Ejemplo 509 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-3-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 2-(3-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 509.
HRMS calculada para C33H33ClN4O5S: 632,186; hallada 633,196 (M+H)
Ejemplo 510 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(tiofen-3-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-tienil)-1,3,2-dioxaborolano como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 510.
HRMS calculada para C33H33ClN4O4S2: 648,1632; hallada 649,1711 (M+H)
Ejemplo 511 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(2-metiltiofen-3- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metil-3-tienil)-1,3,2-dioxaborolano como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 511.
HRMS calculada para C34H35ClN4O4S2: 662,1788; hallada 663,1864 (M+H)
Ejemplo 512 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(1,3-tiazol-5- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 512.
HRMS calculada para C32H32ClNsO4S2: 649,1584; hallada 650,1654 (M+H)
Ejemplo 513 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 513.
HRMS calculada para C33H35ClN6O4S: 646,2129; hallada 647,2199 (M+H)
Ejemplo 514 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-metiltiofen-3- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Etapa A:
531 mg de 4-bromo-2-metiltiofeno (3,0 mmol), 813 mg de 2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-5,5-dimetil- 1,3,2-dioxaborinano (3,6 mmol) y 883 mg de KOAc (9,0 mmol) se disolvieron en 15 ml de 1,4-dioxano. Despues se anadieron 219 mg de Pd(dppf)Cl2 (0,3 mmol). La mezcla se calento bajo nitrogeno a 120°C en un reactor de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener 5,5-dimetil-2-(5-metil-3-tienil)-1,3,2-dioxaborinano. 1
1H RMN (500 MHz, CDCla): 7,59 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 3,73 (s, 4H), 2,49 (d, 3H), 1,02 (s, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
HRMS calculada para Ca4H35ClN4O4S2: 662,1788; hallada 663,1884 (M+H)
Ejemplo 515 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(2-metil-1,3-tiazol- 4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 515.
HRMS calculada para C33H34ClNgO4S2: 663,1741; hallada 664,1823 (M+H)
Ejemplo 516 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(04-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-metiltiofen-3- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metil-3-tienil)-1,3,2-dioxaborolano como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 516.
HRMS calculada para C34H35ClN4O4S2: 662,1788; hallada 663,1863 (M+H)
Ejemplo 517 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-metiltiofen-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVa) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-metil-2-tienil)-1,3,2-dioxaborolano como el ester borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 517.
HRMS calculada para C34H35ClN4O4S2: 662,1788; hallada 663,1882 (M+H)
Ejemplo 518 acido (2R)-2-[(6-bromo-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)etoxi]fenil}tieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Etapa A:
180 mg de (2R)-2-[6-bromo-(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-
fenilpropanoato de metilo (Preparacion 22) (0,335 mmol), 96 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0,672 mmol) y 177 mg de PPh3 (0,672 mmol) se disolvieron en 6 ml de tolueno seco. Despues se anadieron 145 mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,672 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se disolvio en 5 ml de metanol y se anadieron 50 mg de NaOH (1,25 mmol). La mezcla se agito a 50°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 518.
HRMS calculada para C2gH30BrClN4O4S: 644,086; hallada 645,0942 (M+H)
Ejemplo 519 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-ino-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Etapa A:
En un matraz se introdujeron 8,45 g de 4-cloro-5,6-diyodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1b) (20 mmol), 5,41 g de (2R)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 3ag) (30 mmol) y 13,03 g de Cs2CO3 (40 mmol). Despues se anadieron 20 ml de DMSO y la mezcla se agito a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, el pH se ajusto a un valor 5 con HCl 2M, y despues se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener (2R)-2-(5,6-diyodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenilpropanoato de metilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Etapa B:
1.132 g de (2R)-2-(5,6-diyodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenilpropanoato de metilo (2 mmol), 70 mg de Pd(PPh3)2Cl (0,1 mmol) y 38 mg de CuI (0,2 mmol) se disolvieron en 10 ml de DIPA. Despues se hizo pasar propino en burbujas a traves de la mezcla de reaccion, que se agito a 45°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener (2R)-2-(5-yodo-6-prop-1-iniltieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenilpropanoato de metilo.
MS: (M+H) = 479,0.
Etapa C:
469 mg de (2R)-2-(5-yodo-6-prop-1-inil-ieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenilpropanoato de metilo (0,98 mmol) y 537 mg de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (2,0 mmol) se disolvieron en 10 ml de 1,4-dioxano. Despues se anadieron 815 mg de Cs2CO3 (2,5 mmol) disueltos en 2 ml de agua seguidos por 71 mg de AtaPhos (0,1 mmol) y la mezcla se calento bajo nitrogeno a 110°C en un reactor de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues de diluir la mezcla con diclorometano y salmuera, el pH se ajusto a un valor 5 con HCl 2M y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como (2R)-2-[(5Sa)-5-(2-cloro-4- hidroxi-3-metilfenil)-6-prop-1-iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo.
MS: (M+H) = 493,0.
Etapa D:
360 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(2-cloro-4-hidroxi-3-metilfenil)-6-prop-1-iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-
fenilpropanoato de metilo (0,73 mmol), 211 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (1,46 mmol) y 487 mg de trifenil fosfina (1,46 mmol) se disolvieron en 5 ml de tolueno seco. Despues se anadieron 336 mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,46 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa E:
El producto de la Etapa D se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LOHXH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2 y se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 519.
HRMS calculada para C32H33ClN4O4S: 604,1911; hallada 605,2 (M+H)
Ejemplo 520 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-
(ciclopropiletinil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Etapa A:
1.132 g de (2R)-2-(5,6-diyodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenilpropanoato de metilo (de la Etapa A del Ejemplo 519, 2 mmol), 152 mg de etinilciclopropano (2,3 mmol), 70 mg de Pd(PPh3)2Cl (0,1 mmol) y 38 mg de CuI (0,2 mmol) se disolvieron en 4 ml de DIPA y la mezcla se agito bajo nitrogeno a 40°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener (2R)-2-[6-(2- ciclopropiletinil)-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo.
MS: (M+H) = 505,0. Etapa B:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
968 mg de (2R)-2-[6-(2-ciclopropilethinil)-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (1,92 mmol) y 670 mg de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (2,5 mmol) se disolvieron en 8 ml de 2-metil-tetrahidrofurano. Despues se anadieron 2,5 ml de hidroxido de tetrabutilamonio (1M en agua, 2,5 mmol) seguidos por 68 mg de AtaPhos (0,096 mmol). La mezcla se calento bajo nitrogeno a 110°C en un reactor de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con diclorometano y salmuera, el pH se ajusto a un valor 5 con HCl 2M y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como (2R)-2-[(5Sa)-5- (2-cloro-4-hidroxi-3-metilfenil)-6-(2-ciclopropilethinil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo.
MS: (M+H) = 519,0.
Etapa C:
156 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(2-cloro-4-hidroxi-3-metilfenil)-6-(2-ciclopropiletinil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- fenilpropanoato de metilo (0,3 mmol), 87 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0,6 mmol) y 158 mg de trifenil fosfina (0,6 mmol) se disolvieron en 3 ml de tolueno seco. Despues se anadieron 138 mg de azodicarboxilato de di-terc.-butilo (0,6 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa D:
El producto de la Etapa C se disolvio en 5 ml de metanol y se anadieron 200 mg de LOHXH2O (4,76 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M, se extrajo con DCM, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 520.
HRMS calculada para C34H35ClN4O4S: 630,2068; hallada 631,2096 (M+H)
Ejemplo 521 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-cianotieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Etapa A:
935 mg de [2-cloro-4-(4-clorotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metilfenoxi]triisopropil-silano (Preparacion 23a) (2,0 mmol) se disolvieron en 20 ml de THF seco y la solucion se enfrio a -78°C bajo atmosfera de argon. Despues se anadieron 1,2 ml de litio diisopropilamida (2,4 mmol, 2M en THF, EtPh, hexanos) y la mezcla se agito a - 78°C durante 1 hora. Luego se anadieron 471 mg de p-tolilsulfonilformonitrilo (2,6 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Despues se anadio una disolucion acuosa saturada de NH4Cl a la mezcla de reaccion y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre Mg2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-4- triisopropilsililoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo. 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,16 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,42-1,30 (m,3H), 1,10 (dd, 18H).
Etapa B:
380 mg de 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-4-triisopropilsililoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo (0,77 mmol) se disolvieron en 7 ml de iPrOH. Despues se anadieron 166 mg de (2R)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 3ag) (0,92 mmol) y 753 mg de Cs2CO3 (2,31 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con agua, el pH de la mezcla se ajusto a 4 con HCl 2M, y se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes.
Etapa C:
El producto de la Etapa B se disolvio en 10 ml de THF. Despues se anadieron 0,8 ml de TBAF (1M en THF) (0,8 mmol) y la mezcla se agito hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro bajo
-199 -
MS: (M+H) = 480,0.
5 Etapa D:
Utilizando el Procedimiento General (XVb) y (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-cianotieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo como el fenol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 521.
HRMS calculada para C30H30ClN5O4S: 591,1707; hallada 592,1786 (M+H)
Ejemplo 522 acido (2R)-2-[(6-acetil-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}tieno[2,3- 10 d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Etapa A:
935 mg de [2-cloro-4-(4-clorotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metilfenoxi]triisopropil-silano (Preparacion 23a) (2,0 mmol) se disolvieron en 20 ml de THF seco y la solucion se enfrio a -78°C bajo atmosfera de argon. Despues se anadieron 1,2 ml de litio diisopropilamida (2,4 mmol, 2M en THF, EtPh, hexanos) y la mezcla se agito a - 15 78°C durante 1 hora. Luego se anadieron 265 mg de anhffdrido acetico (2,6 mmol) y se dejo que la mezcla se
calentara a temperatura ambiente. Despues se anadio una disolucion acuosa saturada de NH4Cl a la mezcla de reaccion y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 1-[4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-4-triisopropilsililoxifenil)tieno [2,3-d]pirimidin- 20 6-il]etanona.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,94 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 2,17 (s, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,44-1,32 (m, 3H),1,17 (d,18H).
Etapa B:
278 mg de 1-[4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-4-triisopropilsililoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]etanona (0,55 mmol) 25 se disolvieron en 5 ml de iPrOH. Despues se anadieron 118 mg de (2R)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 3ag) (0,65 mmol) y 538 mg de Cs2CO3 (1,65 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con agua, el pH de la mezcla se ajusto a 4 con HCl 2M, y se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y 30 acetato de etilo como eluyentes.
Etapa C:
El producto de la Etapa B se disolvio en 10 ml de THF. Despues se anadieron 6 ml de TBAF (1M en THF) (0,6 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, 35 se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio para obtener (2R)-2-[6-acetil- (5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il] oxi-3-fenilpropanoato de metilo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10,44 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,82 (m, 2H), 5,46 (dd, 1H), 4,75 (m, 1H), 2,87 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,07 (d, 3H), 0,91 (d, 40 3H).
HRMS: (M+H) = 525,1244 Etapa D:
Utilizando el Procedimiento General (XVb) y (2R)-2-[6-acetil-(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo como el fenol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 522.
Procedimiento General (XVI)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Etapa A:
2,5 eq. del acido borico apropiado se disolvieron en dioxano seco (5 ml/mmol Preparacion 25). Despues se anadieron 2,5 eq. de pinacol y Amberlyst acido seco (100 mg/mmol acido borico) y la mezcla se agito a temperatura ambiente a lo largo de la noche. Luego se filtro (si el ester borico apropiado estaba disponible, se disolvio en dioxano (5 ml /mmol) Preparacion 25) y esta solucion se utilizo en lugar del filtrado). Despues se anadieron 1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 25), 0,1 eq. de PdCl2 x dppf, 2,5 eq. de Cs2CO3 y agua (2,5 ml/mmol) al filtrado y la mezcla se calento bajo nitrogeno a 110°C en un reactor de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes.
Etapa B:
1 eq. del producto de la Etapa A, 2 eq. de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol y 2 eq. de PPh3 se disolvieron en tolueno seco (0,2M para el producto de la Etapa A). Despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di- terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa C:
El producto de la Etapa B se disolvio en dioxano-agua (1:1, 10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 523 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3,4,5-
trifluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 523.
HRMS calculada para C36H34CF3N4O5S: 726,1891; hallada 727,1963 (M+H).
Ejemplo 524 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3,4-difluor-5- metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-(3,4-difluoro-5-metoxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 524.
HRMS calculada para C37H37CF2N4O6S: 738,2090; hallada 739,2158 (M+H).
Ejemplo 525 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(2,3,4,5-
tetrafluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-ii]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 525.
HRMS calculada para C36H33CF4N4O5S: 744,1796; hallada 745,1873 (M+H).
Ejemplo 526 acido (2R)-2-{[6-(3-cloro-5-fluorofenil)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 526.
HRMS calculada para C36H35Cl2FN4O5S: 724,1689; hallada 725,1766 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C36H35CF2N4O5S: 708,1985; hallada 709,2054 (M+H).
Ejemplo 528 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-fluor-5-
metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 528.
HRMS calculada para C37H38CFN4O6S: 720,2185; hallada 721,2259 (M+H).
Ejemplo 529 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-metilfuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metil-2-furil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 529.
HRMS calculada para C35H3/ClN4O6S: 676,2122; hallada 677,2239 (M+H).
Ejemplo 530 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(tieno[3,2-b]tiofen- 2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Etapa A:
982 mg de tieno[3,2-b]tiofeno (7,0 mmol) se disolvieron en 40 ml de THF seco y se enfriaron a -78°C bajo atmosfera de argon. Despues se anadieron 11,2 ml de "BuLi (7,0 mmol, 1,6M en hexanos) y la mezcla se agito a -78°C durante 1 hora. Luego se anadieron 1,6 ml de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (7,7 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Despues, la mezcla se extinguio con una disolucion acuosa saturada de NH4Cl, se extrajo con THF, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4,4,5,5-tetrametil-2-tieno[3,2-b]tiofen-2-il-1,3,2-dioxaborolano, MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 120 (19), 165 (25), 166 (100), 167 (44), 180 (17), 206 (22), 223 (60), 266 (68, [M+]).
Etapa B:
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2-tieno[3,2-b]tiofen-2-il-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 530.
HRMS calculada para C36H35ClN4O5S3: 734,1458; hallada 735,1553 (M+H).
Ejemplo 531 acido (2R)-2-[(5Sa)-(5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[4-fluor-3-
(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-[4-fluor-3-(trifluorometil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 531.
HRMS calculada para C37H35CF4N4O5S: 758,1953; hallada 759,2031 (M+H).
Ejemplo 532 acido (2R)-2-{[6-(3-cloro-4-fluorofenil)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 532.
HRMS calculada para C36H35Cl2FN4O5S: 724,1689; hallada 725,1761 (M+H).
Ejemplo 533 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3,4-
difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-(3,4-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 533.
5
10
15
20
25
30
35
40
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 534.
HRMS calculada para C36H36CFN4O6S: 706,2028; hallada 707,2087 (M+H).
Ejemplo 535 acido (2R)-2-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[4-fluor-3-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-[4-fluor-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 535.
HRMS calculada para C38H37CF4N4O6S: 788,2058; hallada 789,2125 (M+H).
Ejemplo 536 acido (2R)-2-{[6-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 536.
HRMS calculada para C36H34CF2N4O5S: 742,1595; hallada 743,1645 (M+H).
Ejemplo 537 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(2,3,4-
trifluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 537.
HRMS calculada para C36H34CF3N4O5S: 726,1891; hallada 727,1963 (M+H).
Ejemplo 538 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(p-tolil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 538.
HRMS calculada para C3yH3gClN4O5S: 686,2330; hallada 687,2405 (M+H).
Ejemplo 539 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-(4-clorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 539.
HRMS calculada para C36H36Cl2N4O5S: 706,1783; hallada 707,1865 (M+H).
Ejemplo 540 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(2,4-
difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-(2,4-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 540.
HRMS calculada para C36H35CF2N4O5S: 708,1985; hallada 709,2055 (M+H).
Ejemplo 541 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-metilfuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metil-2-furil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 541.
5
10
15
20
25
30
35
40
Utilizando la Etapa A y la Etapa B del Procedimiento General (XVI) y acido (5-formil-2-furil)borico como el derivado de acido borico adecuado se obtuvo (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil]-6-(5-formil-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo. Este se
disolvio en metanol-agua (9:1) que contema un 5% m/m de NaOH (10 eq.) y la mezcla se agito a 50°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues, la mezcla se diluyo con agua y el pH se ajusto a 6 mediante la adicion de solucion de HCl 2M. La mezcla se extrajo con DCM y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 542.
HRMS calculada para C^-iC^OaS: 736,2334; hallada 737,2416 (M+H).
Ejemplo 543 acido (2R)-2-{[( 5Sa )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-etilfuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-(5-etil-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 543.
HRMS calculada para CaaHagCl^OaS: 690,2279; hallada 691,2343 (M+H).
Ejemplo 544 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-metoxifuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-(5-metoxi-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 544.
HRMS calculada para C35H37ClN4O7S: 692,2071; hallada 693,2122 (M+H).
Ejemplo 545 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-
nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenii)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-nitrofenil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 545.
HRMS calculada para C35H36ClN5O7S: 717,2024; hallada 718,2101 (M+H).
Ejemplo 546 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-
metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(m-tolil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 546.
HRMS calculada para Cs/HsgCl^OaS: 686,2330; hallada 687,2401 (M+H).
Ejemplo 547 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-
etinilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y trimetil-[2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]ethinil]silano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 547.
HRMS calculada para C^HayCl^OgS: 696,2173; hallada 697,2234 (M+H).
Ejemplo 548 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-
cianofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 548.
HRMS calculada para Cs/H^ClNaOaS: 697,2126; hallada 698,2188 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C37H36CF3N4O5S: 740,2047; hallada 741,2125 (M+H).
Ejemplo 550 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-
clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-(3-clorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 550.
HRMS calculada para Ca6H36Cl2N4O5S: 706,1783; hallada 707,1860 (M+H).
Ejemplo 551 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-(3-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 551.
HRMS calculada para C36H36CFN4O5S: 690,2079; hallada 691,2152 (M+H).
Ejemplo 552 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[3-
(dimetilamino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y N,N-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 552.
HRMS calculada para CaaH42ClN5O5S: 715,2595; hallada 716,2681 (M+H).
Ejemplo 553 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-
hidroxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 553.
HRMS calculada para Ca6Ha7ClN4O6S: 688,2122; hallada 689,2204 (M+H).
Ejemplo 554 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-
metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-(3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 554.
HRMS calculada para Ca7HagClN4O6S: 702,2279; hallada 703,2358 (M+H).
Ejemplo 555 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[3-
(trifluorometoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 555.
HRMS calculada para C37H36CF3N4O6S: 756,1996; hallada 757,2067 (M+H).
Ejemplo 556 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[3-(4-
fluorofenoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 556.
HRMS calculada para C42H40CFN4O6S: 782,2341; hallada 783,2412 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C38H4iClN4OaS: 716,2435; hallada 717,2505 (M+H).
Ejemplo 558 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[3-
(metilsulfanil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-metilsulfanilfenil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 558.
HRMS calculada para C37H3gClN4O5S2: 718,2050; hallada 719,2113 (M+H).
Ejemplo 559 acido (2R)-2-{[6-(3-cloro-2-fluorofenil)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 559.
HRMS calculada para C36H35Cl2FN4O5S: 724,1689; hallada 725,1765 (M+H).
Ejemplo 560 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(2,3-
difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-(2,3-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 560.
HRMS calculada para C36H35CF2N4O5S: 708,1985; hallada 709,2052 (M+H).
Ejemplo 561 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(2-fluor-3-
metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-(2-fluor-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 561.
HRMS calculada para C37H38CFN4O6S: 720,2185; hallada 721,2281 (M+H).
Ejemplo 562 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[2-fluor-3-
(trifluorometoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-[2-fluor-3-(trifluorometoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 562.
HRMS calculada para C37H35CF4N4O6S: 774,1902; hallada 775,1974 (M+H).
Ejemplo 563 acido (2R)-2-{[6-(1-benzofuran-4-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-(benzofuran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 563.
HRMS calculada para C3sH37ClN4O6S: 712,2122; hallada 713,2193 (M+H).
Ejemplo 564 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-feniltieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 564.
HRMS calculada para C36H37ClN4OgS: 672,2173; hallada 673,2258 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C36H36Cl2N4O5S: 706,1783; hallada 707,1860 (M+H).
Ejemplo 566 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(2-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-(2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 566.
HRMS calculada para C36H36CFN4O5S: 690,2079; hallada 691,2169 (M+H).
Ejemplo 567 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(piridin-3-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 567.
HRMS calculada para C35H36ClN5O5S: 673,2126; hallada 674,2205 (M+H).
Ejemplo 568 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(tiofen-3-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-tienil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado se obtuvo el Ejemplo 568.
HRMS calculada para C34H35ClN4OsS2: 678,1737; hallada 679,1808 (M+H).
Ejemplo 569 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(1,3-oxazol-5- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-oxazol como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 569.
HRMS calculada para C33H34ClNsO6S: 663,1918; hallada 664,1997 (M+H).
Ejemplo 570 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-clorotiofen-3- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVI) y 2-(5-cloro-3-tienil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 570.
HRMS calculada para C34H34Cl2N4O5S2: 712,1348; hallada 713,1423 (M+H).
Ejemplo 571 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(tieno[3,2-b]tiofen- 3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Etapa A:
782 mg de 3-bromotieno[3,2-b]tiofeno (3,6 mmol), 3,626 g de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (14 mmol), 0,783 g de PdCl2 x dppf (1,07 mmol) y 2,102 g de KOAc (21,4 mmol) se disolvieron en 4 ml de dioxano. La mezcla se calento a 60°C y se agito bajo atmosfera de argon hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de un tampon de celite. El filtrado se concentro y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4,4,5,5-tetrametil-2-tieno[3,2- b]tiofen-3-il-1,3,2-dioxaborolano.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,11 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 1,32 (s, 12H).
HRMS calculada para C12H15BO2S2: 266,0607, hallada: 267,0682 (M+H).
Etapa B:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
HRMS calculada para C36H35CIN4O5S3: 734,1458; hallada 735,1531 (M+H).
Ejemplo 572 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-ino-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Utilizando las Etapas B y C del Procedimiento General (XVI) y (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)- 6-prop-1-iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 61) como el derivado de fenol, se obtuvo el Ejemplo 572.
HRMS calculada para C33H35ClN4O5S: 634,2017; hallada 635,2082 (M+H).
Ejemplo 573 acido (2R)-2-{[6-(but-1-ino-1-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
11) etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Etapa A:
625 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 25) (1,0 mmol), 35 mg de Pd(PPh3)cLR (0,05 mmol) y 19 mg de CuI (0,1 mmol) se disolvieron en 4 ml de DIPA. Despues se hizo pasar but-1-ino en burbujas a traves de la mezcla de reaccion, que se agito a 50°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[6-but-1-inil-(5Sa)-5-(3- cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo.
Etapa B:
Utilizando las Etapas B y C del Procedimiento General (XVI) y (2R)-2-[6-but-1-inil-(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2- metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)-propanoato de etilo como el derivado de fenol, se obtuvo el Ejemplo 573.
HRMS calculada para C34H3/ClN4O5S: 648,2173; hallada 649,2251 (M+H).
Ejemplo 574 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-
(dimetilcarbamoil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico y
Ejemplo 575 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-
(dimetilcarbamoil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Etapa A:
2,195 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion
12) (5,02 mmol) se disolvieron en 50 ml de THF seco y la solucion se enfrio a -78°C bajo atmosfera de argon. Despues se anadieron 5,2 ml de litio diisopropilamida (10,4 mmol, 2 M en THF, EtPh, hexanos) y la mezcla se agito a -78°C durante 1 hora. Luego se anadieron 5,00 g de hielo seco y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agito hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se extinguio con ina disolucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener acido 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-
1-iI)etoxi]fenil]-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxflico.
Etapa B:
1,444 g de acido 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6- carboxflico (3.0 mmol), 444 mg de (2R)-2-hidroxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3ad) (2,0 mmol) y 987 mg de carbonato de cesio (9,0 mmol) se agitaron en 30 ml de terc-butanol seco a 70°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener acido 5-{3-cloro-2-metil-4-[2-{4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-4-{[(2R)-1- etoxi-3-(2-metoxifenil)-1-oxopropan-2-il]oxi}tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxflico.
Etapa C:
669 mg de acido 5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-4-{[(2R)-1-etoxi-3-(2-metoxifenil)-1- oxopropan-2-il]oxi}tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxflico (1,0 mmol), 1 ml de dimetilamina (2 mmol, 2 M en THF) y DIPA se disolvieron en 5 ml de DCM seco. Despues se anadieron 520 mg de PyBOP (1,0 mmol) y la mezcla
- 208 -
se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se eliminaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(dimetil- carbamoil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo.
5 Etapa D:
Se hidrolizo (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(dimetilcarbamoil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-N]oxi-3-(2-metoxifeniI)propanoato de etilo de acuerdo con la Etapa C del Procedimiento General (XVI). El diastereoisomero que se eluyo antes se recogio como Ejemplo 574. HRMS calculada para C33H38ClN5OaS: 667,2231; hallada 668,2287 (M+H). El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio 10 como Ejemplo 575.
HRMS calculada para C33H38ClN5O6S: 667,2231; hallada 668,2280 (M+H).
Ejemplo 576 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(1,1-
difluoroetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Etapa A:
15 4,22 g de 4-cloro-5,6-diyodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1b) (10,0 mmol) se disolvieron en 160 ml de
THF seco y la solucion se enfrio a -78°C bajo atmosfera de argon. Despues se anadieron 5 ml de cloruro de etilmagnesio (2M en THF) (10,0 mmol) y la mezcla se agito a -78°C durante 10 minutos. Luego se anadieron 1,321 g de acetaldetffdo (30,0 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Despues se anadio una disolucion acuosa saturada de NH4Cl y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases 20 organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener 1-(4-cloro-5- yodotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)etanol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,89 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,15 (m, 1H), 1,44 (d, 3H).
Etapa B:
25 2,1 g de 1-(4-cloro-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)etanol (6.17 mmol) se disolvieron en 100 ml de
diclorometano y la solucion se enfrio a 0°C bajo atmosfera de argon. Despues se anadieron 2,75 g de peryodinano de Dess-Martin (6,47 mmol) y la mezcla se agito hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM como eluyente para obtener 1-(4-cloro-5-yodotieno[2,3- 30 d] pirimidin-6-il)etanona.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,04 (s, 1H), 2,80 (s, 3H).
Etapa C:
1,02 g de 1-(4-cloro-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)etanona (3,01 mmol) se disolvieron en 25 ml de diclorometano. Despues se anadieron 3,22 g de DAST (20,0 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo 35 atmosfera de argon hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando diclorometano como eluyente para obtener 4-cloro-6-(1,1-difluoroetil)-5-yodotieno[2,3-d]pirimidina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,02 (s, 1H), 2,22 (t, 3H).
Etapa D:
40 880 mg de 4-cloro-6-(1,1-difluoroetil)-5-yodotieno[2,3-d]pirimidina (2,44 mmol), 821 mg de (2R)-2-hidroxi-3-(2-
metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3ad) (3,66 mmol) y 1,59 g de Cs2CO3 (4,88 mmol) se agitaron a 50°C en 2,5 ml de DMSO hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se diluyo con salmuera y despues se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano 45 y EtOAc como eluyentes para obtener (2R)-2-[6-(1,1-difluoroetil)-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- metoxifenil)propanoato de etilo.
Etapa E:
920 mg de (2R)-2-[6-(1,1-difluoroetil)-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (1,68 mmol) y 676 mg de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (2,52 mmol) se disolvieron en 7 ml de 2-Me-THF. Despues se anadieron 2,52 ml de hidroxido de 5 tetrabutilamonio (2,52 mmol, 1M en agua) y 119 mg de AtaPhos (0,168 mmol) y la mezcla se calento bajo nitrogeno a 110°C en un reactor de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2- 10 metilfenil)-6-(1,1-difluoroetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo como una mezcla
de diastereoisomeros.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,34 (br s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,20 (td, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,81 (t, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,42 (dd, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,87 (dd, 1H), 2,46 (dd, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,72 (t, 3H), 1,00 (t, 3H).
15 Etapa F:
100 mg de (2R)-2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(1,1-difluoroetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
metoxifenil)propanoato de etilo (0,178 mmol), 51 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0,355 mmol) y 534 mg de trifenilfosfina (0,534 mmol) se disolvieron en 4 ml de tolueno seco. Despues se anadieron 123 mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,534 mmol). La mezcla se agito a 45°C bajo nitrogeno hasta que ya no se 20 observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y metanol como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(1,1-difluoroetil)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo.
Etapa G:
25 El producto intermedio obtenido en la Etapa F se disolvio en 3 ml de metanol y se anadieron 100 mg de LiOHxH2O (2,38 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 30 25 mM y MeCN como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 576.
HRMS calculada para C32H35CF2N4O5S: 660,1985; hallada 661,2059 (M+H).
Ejemplo 577 acido (2R)-2-{[6-(5-bromofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
1,326 g de acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-
35 il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico (Ejemplo 209) (2 mmol) se disolvieron en 20 ml de
cloroformo. Despues se anadieron 534 mg de NBS (3 mmol). La mezcla resultante se agito a 0°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues, la mezcla se diluyo con agua y el pH se ajusto a 6 mediante la adicion de solucion de HCl 2M. La mezcla se extrajo con DCM y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante 40 cromatograffa en fase inversa utilizando solucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 577.
HRMS calculada para C34H34BrClN4O6S: 740,1071; hallada 741,1165 (M+H).
Ejemplo 578 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-etinilfuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
45 52 mg de acido (2R)-2-{[6-(5-bromofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-cIoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico (Ejemplo 577) (0,07 mmol), 96 mg de butil-dimetil-[2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etinil]silano (0,36 mmol), 120 mg de Cs2CO3 (0,36 mmol) y 6 mg de PdCl2 x dppf (0,008 mmol) se disolvieron en una mezcla de 0,80 ml de dioxano y 0,20 ml de agua. La mezcla de reaccion se agito a 70°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La reaccion se 50 extinguio a temperatura ambiente con agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en 0,50 ml de THF. Luego se anadieron 50 ml de TBAF (1 M en tHf) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues, la mezcla se concentro bajo presion reducida y se
- 210 -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
HRMS calculada para C36H35ClN4OaS: 686,1966; hallada 687,2039 (M+H).
Ejemplo 579 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-cianofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Etapa A
250 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 25) (0,40 mmol), 315 mg de PPh3 (1,20 mmol), 276 mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,20 mmol) y 173 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (1,20 mmol) se disolvieron en 10 ml de tolueno seco y la mezcla de reaccion se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se concentro bajo presion reducida y el producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes. El producto obtenido se hidrolizo en 3 ml de metanol-agua (9:1) que contema NaOH (5% m/m) a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con agua, el pH se ajusto a 6 mediante la adicion de solucion de HCl 2M, y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico utilizando HPLC preparativa en fase inversa para obtener acido (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoico.
Etapa B:
72 mg de acido (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodotieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoico (0,10 mmol), 66 mg de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
2-il)furan-2-carbonitrilo (0,30 mmol), 18 mg de AtaPhos (0,025 mmol) y 98 mg de Cs2CO3 (0,30 mmol) se disolvieron en una mezcla de 0,75 ml de THF y 0,25 ml de agua y la solucion se calento bajo nitrogeno a 100°C durante 10 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reaccion cruda se diluyo con agua y el pH se ajusto a 6 mediante la adicion de solucion de HCl 2N. La mezcla se extrajo con DCM y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 579.
HRMS calculada para C35H34ClN5O6S: 687,1918; hallada 688,2001 (M+H).
Ejemplo 580 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[5-
(metoxicarbonoimidoil)furan-2-il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico
222 mg de acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cIoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-cianofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico (Ejemplo 579) (0,032 mmol) se hidrolizaron en 3 ml de metanol-agua (9:1) que contema NaOH (5% m/m) a temperatura ambiente. Despues de evaporar los componentes volatiles bajo presion reducida, la mezcla multicomponente se purifico utilizando cromatograffa en fase inversa con una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 580 como uno de los productos.
HRMS calculada para C36H3sClN5OyS: 719,2180; hallada 360,6152 (M+2H).
Ejemplo 581 acido (2R)-2-{[6-(5-carbamoilfuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Se hidrolizo acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-ciano-furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico (Ejemplo 579) tal como se describe en el Ejemplo 580. El Ejemplo 581 se obtuvo como uno de los productos de la mezcla multicomponente despues de su separacion mediante cromatograffa en fase inversa con una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
HRMS calculada para C35H36ClN5O7S: 705,2024; hallada 706,2105 (M+H)
Ejemplo 582 acido (2R)-2-[{(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[5-
(dimetilcarbamoil)furan-2-il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
984 mg de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 12) (2,25 mmol) se disolvieron en 20 ml de THF seco bajo N2 y la solucion se enfrio a -78°C. Despues se anadieron 2,25 ml de LDA (2M en THF, 4,5 mmol) a -78°C y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a esta temperature. Luego se anadieron 9 ml de cloro(trimetil)estannano (1M en THF, 9 mmol) y la mezcla se agito durante 20 min a -78°C. Despues se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a temperatura ambiente. Luego se anadio una disolucion acuosa saturada de NH4Cl y la mezcla se extrajo con dietil eter. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en 60 ml de EtOAc y, despues de anadir 40 ml de una disolucion acuosa saturada de NaF, se agito a lo largo de la noche y se filtro. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener [4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-trimetil-estannano.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8,90 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,22 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,57 (br s, 4H), 2,41 (br s, 4H), 2,21 (br s, 3H), 1,97 (s, 3H), 0,14 (s, 9H).
HRMS calculada para C23H30Cl2N4OSSn: 600,0539; hallada 601,0584 (M+H).
Etapa B:
1,91 g de acido 5-bromofurano-2-carboxflico (10 mmol), 10 ml de dimetilamina (2 M en THF, 20 mmol), 5,42 g de PyBOP (10,4 mmol) y 3,5 ml de DIPA (20 mmol) se disolvieron en 20 ml de DCM seco y la solucion se agito a temperatura ambiente bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. El DCM se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-bromo-N,N-dimetilfuran-2-carboxamida.
MS: (M+H)+ = 218,2.
Etapa C:
400 mg de [4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]tieno [2,3-d]pirimidin-6-il]trimetil- estannano (producto de la Etapa A) (0,6 mmol), 291 mg de 5-bromo-W,A/-dimetilfuran-2-carboxamida (producto de la Etapa B) (1,3 mmol), 12 mg de Pd(PhcN)2Cl2 (0,03 mmol), 13 mg de Cul (0,06 mmol) y 20 mg de Ph3As (0,06 mmol) se disolvieron en 1 ml de NMP y la solucion se agito a 100°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se diluyo con EtOAc y se lavo con solucion acuosa saturada de NaF. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener 5-[4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-N,N-dimetilfurano-2-carboxamida.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,97 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,13 (br s, 3H), 2,97 (br s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,57 (br s, 4H), 2,35 (br s, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
HRMS calculada para C2yH2gCl2N5O3S: 573,1368; hallada 574,1463 (M+H).
Etapa D:
En un matraz de 100 ml se introdujeron 0,255 g de 5-[4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-W,W-dimetilfuran-2-carboxamida (0,4 mmol), 0,134 g de (2R)-2-hidroxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3ad) (0,6 mmol) y 0,391 g de Cs2CO3 (1,2 mmol). Despues se anadieron 35 ml de propan-2-ol y la mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se anadieron 1 ml de agua y 0,336 g de LOH3H2O (8 mmol) y la mezcla se agito a 50°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se diluyo con agua; el pH se ajusto entre 4 y 5 utilizando HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 20 mM y MeCN como eluyentes; el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 582.
HRMS calculada para C37H40ClN5O7S: 733,2337; hallada 734,2450 (M+H).
Ejemplo 583 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[5-
(metoxicarbonil)furan-2-il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico
Se hidrolizo acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(5-cianofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico (Ejemplo 579) tal como se describe en el Ejemplo 580. El Ejemplo 583 se obtuvocomo uno de los productos de la mezcla multicomponente despues de su
- 212 -
HRMS calculada para C36H37ClN4O8S: 720,2021; hallada 721,2104 (M+H).
Ejemplo 584 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-etenilfuran-2- 5 il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
27 mg de acido (2R)-2-{[6-(5-bromofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-cIoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico (Ejemplo 577) (0,036 mmol), 28 mg de
4.4.5.5- tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,18 mmol), 23 mg de Cs2CO3 (0,072 mmol) y 3 mg de AtaPhos (0,004 mmol) se disolvieron en una mezcla de 0,40 ml de dioxano y 0,10 ml de agua. La mezcla de reaccion
10 se agito a 70°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se extinguio a temperatura ambiente con agua y el pH se ajusto a un valor 5 utilizando solucion de HCl 2M. La mezcla se extrajo con DCM y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 584.
15 HRMS calculada para C36HgyClN4O6S: 688,2122; hallada 689,2178 (M+H).
Ejemplo 585 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il}etoxi]fenil}-6-(5-ciclopropilfuran- 2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
283 mg de acido (2R)-2-{[6-(5-bromofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico (Ejemplo 577)(0,38 mmol), 0,70 ml de 220 ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,8 mmol), 0,62 g de Cs2CO3 (1,9 mmol) y 29 mg de PdCl2 x dppf (0,04 mmol) se disolvieron en una mezcla de 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se calento bajo nitrogeno a 100°C en un reactor de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. La reaccion se extinguio a temperatura ambiente con agua y el pH se ajusto a un valor 6 utilizando solucion de HCl 2M. La mezcla se extrajo con DCM y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se 25 concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 585.
HRMS calculada para C3yH39ClN4O6S: 702,2279; hallada 703,2337 (M+H).
Ejemplo 586 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chIoro-2-metiI-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fenilfuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
30 200 mg de acido (2R)-2-{[6-(5-bromofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico (Ejemplo 577) (0,27 mmol), 275 mg de
4.4.5.5- tetrametil-2-fenil-1,3,2-dioxaborolano (1,35 mmol), 440 mg de Cs2CO3 (1,35 mmol) y 19 mg de AtaPhos (0,027 mmol) se disolvieron en una mezcla de 3 ml de dioxano y 0,75 ml de agua. La mezcla de reaccion se agito bajo nitrogeno a 70°C durante 1 hora. La reaccion se extinguio a temperatura ambiente con
35 agua y el pH se ajusto a un valor 5 utilizando solucion de HCl 2M. La mezcla se extrajo con DCM y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 586.
HRMS calculada para C40H39ClN4O6S: 738,2279; hallada 739,2358 (M+H).
40 Ejemplo 587 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[3-(piridin-4- ilmetoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico
Etapa A:
500 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 25) (0,80 mmol), 630 mg de PPh3 (2,40 mmol), 352 mg de 45 azodicarboxilato de di-terc.-butilo (2,40 mmol) y 346 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (2,40 mmol) se disolvieron en 20 ml de tolueno seco y la mezcla de reaccion se agito a 50°C bajo atmosfera de nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[(5Sa)-
5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- 50 metoxifenil)propanoato de etilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
445 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodotieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (0,59 mmol), 264 mg de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-iI)fenol (1,20 mmol), 106 mg de AtaPhos (0,15 mmol) y 391 mg de CS2CO3 (1,20 mmol) se disolvieron en una mezcla de 4,5 ml de THF y 4,5 ml de agua. La mezcla se calento bajo nitrogeno a 100°C en un reactor de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion cruda se diluyo con agua y el pH se ajusto a 6 mediante la adicion de solucion de HCl 2M. La mezcla se extrajo con DCM y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener (2R)- 2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(3-hidroxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo.
Etapa C:
72 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cIoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(3-hidroxifenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (0,10 mmol), 80 mg de PPh3 (0,30 mmol), 70 mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,30 mmol) y 33 mg de 4-piridilmetanol (0,30 mmol) se disolvieron en 3 ml de tolueno seco y la mezcla de reaccion se agito bajo nitrogeno a 50°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se concentro bajo presion reducida y el producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes. El producto obtenido se hidrolizo en 3 ml de metanol-agua (9:1) que contema NaOH (5% m/m) a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con agua y el pH se ajusto a 6 mediante la adicion de HCl 2M. La mezcla se extrajo con DCM y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 587.
HRMS calculada para C42H42ClNgO6S: 779,2544; hallada 390,6339 (M+2H).
Ejemplo 588 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{3-[2-(morfolin-4- il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando los mismos procedimientos descritos en relacion con el Ejemplo 587 y sustituyendo el 4- piridilmetanol por 2-(morfolin-4-il)etanol en la Etapa C, se obtuvo el Ejemplo 588.
HRMS calculada para C42H4sClN5O7S: 801,2963; hallada 401,6554 (M+2H).
Ejemplo 589 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[3-(2-
metoxietoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando los mismos procedimientos descritos en relacion con el Ejemplo 587 y sustituyendo el 4- piridilmetanol por 2-metoxietanol en la Etapa C, se obtuvo el Ejemplo 589.
HRMS calculada para C3gH43ClN4O7S: 746,2541; hallada 747,26 (M+H).
Ejemplo 590 acido (2R)-2-{[5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-((2S o R)-
tetrahidrofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico y
Ejemplo 591 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-((2R o S)-
tetrahidrofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Etapa A:
A una solucion de 565 mg de la Preparacion 6e (1,00 mmol) en 90 ml de EtOH se le anadieron 1298 mg de hidroxido de paladio sobre carbono (catalizador de Pearlman 20% en peso). La mezcla de reaccion se sometio a inyeccion de nitrogeno y despues se sometio a inyeccion de hidrogeno y se agito bajo atmosfera de hidrogeno (10 bar) a temperatura ambiente durante 4 dfas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un tampon de celite y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener diastereoisomeros de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- tetrahidrofuran-2-il-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)-propanoato de etilo. 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) del diastereoisomero que se eluyo antes: 10,26 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,18 (td, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,32 (dd, 1H), 5,35 (dd, 1H), 4,70 (t, 1H), 4,03-3,96 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,05 (t, 3H).
"H RmN (500 MHz, DMSO-d6) del diastereoisomero que se eluyo despues: 10,26 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,19 (td, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,77 (td, 1H), 6,46 (dd, 1H), 5,36 (dd, 1H), 4,82 (t, 1H), 4,05- 214 -
Etapa B:
Utilizando la Etapa B y la Etapa C del Procedimiento General (XVI), a partir del diastereoisomero que se 5 eluyo antes en la Etapa A se obtuvo el Ejemplo 590.
HRMS calculada para C34H3gClN4O6S: 666,2279; hallada 667,2349 (M+H); a partir del diastereoisomero que se eluyo despues en la Etapa A se obtuvo el Ejemplo 591.
HRMS calculada para C34H39ClN4O6S: 666,2279; hallada 667,2315 (M+H).
Ejemplo 592 acido (2R)-2-[((5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3- 10 d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico
Etapa A:
649 mg de 4-cloro-6-etil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1d) (2,0 mmol), 538 mg de (2R)-2-hidroxi-
3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3ad) (2,4 mmol) y 1,955 g de carbonato de cesio (6,0 mmol) se agitaron a 70°C en 10 ml de terc.-butanol seco hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla 15 se enfrio a temperatura ambiente y despues se anadieron 10 ml de agua, 947 mg de 1-[2-[2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metilpiperazina (Preparacion 5b) (2,4 mmol) y 141 mg de AtaPhos (0,2 mmol). La mezcla se agito bajo nitrogeno a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se anadio salmuera y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa 20 flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etoxi]fenil]-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)-propanoato de etilo.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se hidrolizo de acuerdo con la Etapa C del Procedimiento General (XVI); el diastereoisomero que se eluyo antes se recogio como Ejemplo 592.
25 HRMS calculada para C32H37ClN4OgS: 624,2173; hallada 625,2255 (M+H).
Ejemplo 593 acido (2S)-2-[((5Sa)5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metiIpiperazin-1-N)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-
d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico
Etapa A:
649 mg de 4-cloro-6-etil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1d) (2,0 mmol), 538 mg de (2S)-2-hidroxi- 30 3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3bi) (2,4 mmol) y 1,955 g de carbonato de cesio (6,0 mmol)
se agitaron a 70°C en 10 ml de terc-butanol seco hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla
se enfrio a temperatura ambiente y despues se anadieron 10 ml de agua, 947 mg de 1-[2-[2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina (Preparacion 5b) (2,4 mmol) y 141 mg de AtaPhos (0,2 mmol). La mezcla se agito a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se 35 anadio salmuera y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre
MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto intermedio crudo se purifico
mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2S)-2-[5-[3-cloro-2- metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)-propanoato de
etilo.
40 Etapa B:
El producto de la Etapa A se hidrolizo de acuerdo con la Etapa C del Procedimiento General (XVI); el diastereoisomero que se eluyo antes se recogio como Ejemplo 592.
HRMS calculada para C32H37ClN4OgS: 624,2173; hallada 625,2239 (M+H).
Procedimiento General (XVIIa)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluor-3-hidroxifenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]-fenil]propanoato de etilo (Preparacion 28a), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenilfosfina se disolvieron en tolueno seco (5 ml/mmol). Despues se anadieron
2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LOHXH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 594 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[4-fluor-3-
(metoximetil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Etapa A:
0,801 g de LiCl (19 mmol) se calentaron a 250°C durante 10 minutos bajo N2. Despues se enfriaron a temperatura ambiente y en el matraz se cargaron 0,911 g de Mg (38 mmol) y 30 ml de THF seco. El Mg se activo con 0,15 ml de iBu2AlH (1M en THF, 0,15 mmol) durante 10 minutos. Luego se enfrio a 0°C y se anadieron 3,313 g de 4-bromo-1-fluoro-2-(metoximetil)benceno (15 mmol). Despues de 30 minutos de agitacion a 0°C se anadieron 4 ml de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (20 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos. Luego se filtro a traves de celite, se diluyo con EtOAc y se lavo con una disolucion acuosa saturada de NH4CL La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2-[4-fluor-3- (metoximetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 59 (21), 85 (20), 134 (24), 135 (100), 136 (28), 150 (30), 165 (24), 166 (43), 167 (95), 192 (20), 251 (44, [M+]).
Etapa B:
En un matraz de 100 ml se introdujeron 3,94 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil]-6-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 13) (7 mmol), 2,11 g de 2-[4-fluor-3-(metoximetil)fenil]-
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (8,4 mmol), 4,56 g de Cs2CO3 (14 mmol), y 0,496 g de AtaPhos (0,7 mmol). Despues se anadieron 45 ml de dioxano y 15 ml de agua y la mezcla se agito bajo N2 a 70°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida, y el producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-[4-fluor-3- (metoximetil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidina.
MS: (M+H) = 575,2.
Etapa C:
En un matraz de 100 ml se introdujeron 2,615 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil]-6-[4-fluoro-3-(metoximetil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidina (4,5 mmol), 1,61 g de (2R)-2-hidroxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo (Preparacion 3ab-(R)) (5,5 mmol) y 4,40 g de Cs2CO3 (13,5 mmol). Despues se anadieron 50 ml de ferc.-butanol y la mezcla se agito a 80°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se diluyo con agua, el pH se ajusto a un valor 7 con HCl 2 M, y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-[4-fluor-3- (metoximetil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo como una mezcla de diastereoisomeros.
MS: (M+H) = 833,2.
Etapa D:
2,36 g de (2R)-2-[5-[3-cIoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-[4-fluor-3-
(metoximetil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo (28,3 mmol) se disolvieron en 15 ml de EtOH. Despues se anadieron 20 ml de HCl 1,25M en EtOH y la mezcla se agito a 5 temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se anadio una disolucion
acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla de reaccion se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas
se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-[4-fluor-3-(metoximetil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- 10 hidroxifenil)propanoato de etilo como una mezcla de diastereoisomeros.
MS: (M+H) =749,2.
Etapa E:
0.375 g de (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-[4-fluoro-3-
(metoximetil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (0,5 mmol), 0,21 g de (215 metoxipirimidin-4-il)metanol (1,5 mmol) y 0,393 g de PPh3 (1,5 mmol) se disolvieron en 10 ml de tolueno seco.
Despues se anadieron 0,345 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,5 mmol). La mezcla se agito a 50°C
bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y metanol como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-[4- 20 fluor-3-(metoximetil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-iI]oxi-3-[2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]-fenil]propanoato de
etilo como una mezcla de diastereoisomeros.
MS: (M+H) = 871,2.
Etapa F:
El producto de la Etapa E se disolvio en 10 ml de dioxano-agua (1:1) y se anadieron 0,21 g de LiOHxH2O (5 25 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 594.
30 HRMS calculada para C43H44CFN6O7S: 842,2665; hallada 422,1408 (M+2H).
Ejemplo 595 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluor-3-
hidroxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
316 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluor-3-
hidroxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo
35 (Preparacion 28a) (0,375 mmol) se disolvio en 10 ml de dioxano-agua 1:1 y se anadieron 157 mg de LioHxH2O (3,75 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando MeCN y una disolucion acuosa de NH4HCO3 40 25 mM como eluyentes para obtener el Ejemplo 595.
HRMS calculada para C41H40CFN6O7S: 814,2352; hallada 408,1254 (M+2H).
Ejemplo 596 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-fluor-3-[2- (morfolin-4-il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVIIa) y 2-(morfolin-4-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el 45 Ejemplo 596.
HRMS calculada para C47H51CFN7O8S: 927,3192; hallada 464,6657 (M+2H).
Utilizando el Procedimiento General (XVIIa) y etilenglicol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo
597.
HRMS calculada para C43H44CFN6O8S: 858,2614; hallada 430,1402 (M+2H).
Ejemplo 598 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[4-fluor-3-(2- 5 metoxietoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVIIa) y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo
598.
HRMS calculada para C44H46CFN6O8S: 872,277; hallada 437,1468 (M+2H).
Ejemplo 599 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-
10 metoxipropil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Etapa A:
3,754 g de 5-bromo-4-cloro-6-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1a) (10,0 mmol), 1198 mg de 3- metoxiprop-1-ino (17,1 mmol), 702 mg de Pd(Pph3)2Cl (1,0 mmol), 288 mg de CuI (2,0 mmol) y 2,8 ml de TEA (20 mmol) se disolvieron en 50 ml de THF y la mezcla se agito bajo nitrogeno a temperatura ambiente hasta 15 que ya no se observo ninguna conversion. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener 5-bromo-4- cloro-6-(3-metoxiprop-1-inil)tieno[2,3-d]pirimidina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,04 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).
Etapa B:
20 En un matraz se introdujeron 2,07 g de 5-bromo-4-cloro-6-(3-metoxiprop-1-inil)tieno[2,3-d]pirimidina (6,517 mmol), 2,11 g de (2R)-2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3ab-(R)) (7,17 mmol) y 6,58 g de Cs2CO3 (20 mmol). Despues se anadieron 70 ml de terc.-butanol y la mezcla se agito bajo nitrogeno a 65°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo 25 presion reducida para obtener (2R)-2-[5-bromo-6-(3-metoxiprop-1-inil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo. Este se utilizo en la siguiente etapa sin ninguna purificacion adicional.
MS: (M+H) = 575,0.
Etapa C:
30 El producto de la Etapa B y 2,6 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (9,68 mmol) se disolvieron en 21 ml de THF. Despues se anadieron 5,24 g de Cs2CO3 (16,08 mmol) disueltos en 7 ml de agua, seguidos por 431 mg de AtaPhos (0,61 mmol), y la mezcla se agito bajo nitrogeno a 65°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con diclorometano y salmuera. Despues de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas 35 organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener (2R)- 2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(3-metoxiprop-1-inil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2- iloxifenil)propanoato de etilo como una mezcla de diastereoisomeros.
MS: (M+H) = 637,2.
40 Etapa D:
2,765 g de (2R)-2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(3-metoxiprop-1-inil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (4,34 mmol), 1,3 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (9,0 mmol) y 2,623 g de trifenilfosfina (10,0 mmol) se disolvieron en 40 ml de tolueno seco. Despues se anadieron 2,303 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (10,0 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no 45 se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-[3-chIoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(3-metoxiprop-1-inil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo como una mezcla de diastereoisomeros.
MS: (M+H) = 763,2.
Etapa E:
3,59 g de (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(3-metoxiprop-1-inil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo (4,3 mmol) y 458 mg de Selcat Q6 se 5 disolvieron en 50 ml de metanol. Despues se anadieron 1,87 g de terc-butilamina-borano (21,5 mmol). La
mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se filtro a traves de un tampon de celite y los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida para obtener (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(3-metoxipropil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo como una mezcla de diastereoisomeros, que se utilizo en la 10 siguiente etapa sin ninguna purificacion adicional.
MS: (M+H) = 767,2.
Etapa F:
El producto de la Etapa E se disolvio en 20 ml de EtOH. Despues se anadieron 20 ml de HCl 1,25M en EtOH y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte 15 del EtOH se evaporo bajo presion reducida. Luego se anadio agua y una disolucion acuosa saturada de
NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6- (3-metoxipropil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo como una mezcla de 20 diastereoisomeros.
MS: (M+H) = 683,2.
Etapa G:
479 mg de (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(3-metoxipropil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (0,7 mmol), 280 mg de (2-metoxipirimidin-4-il)metanol 25 (2,0 mmol) y 525 mg de trifenilfosfina (2,0 mmol) se disolvieron en 10 ml de tolueno seco. Despues se
anadieron 46l mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo (2,0 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
30 Etapa H:
El producto de la Etapa G se disolvio en 30 ml de dioxano-agua (1:1) y se anadieron 250 mg de LiOHxH2O (5,95 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron 35 mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 599.
HRMS calculada para C3gH45ClN6OyS: 776,2759; hallada 777,2796 (M+H).
Procedimiento General (XVIIIa)
Etapa A:
40 1 eq. de (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil]-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo (Preparacion 26c), 2 eq. del derivado de acido borico apropiado y 2,5 eq. de Cs2CO3 se disolvieron en THF-agua (1:1) (0,1 M para la Preparacion 26c). Despues se anadieron 0,1 eq. de PdCl2 x dppf. La mezcla se calento bajo nitrogeno a 100°C en un reactor de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera y se 45 extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B:
5
10
15
20
25
30
35
40
diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes separando los diastereoisomeros.
Ejemplo 600 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-cianofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVIIIa) y acido (4-cianofenil)borico como el derivado de acido borico adecuado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 600.
HRMS calculada para C44H46ClNyO5S: 819,2970; hallada 410,6565 (M+2H).
Ejemplo 601 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-etilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVIIIa) y acido (4-etilfenil)borico como el derivado de acido borico adecuado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 601.
HRMS calculada para C45H5iClN6O5S: 822,3330; hallada 412,1729 (M+2H).
Ejemplo 602 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-hidroxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVIIIa) y acido (4-hidroxifenil)borico como el derivado de acido borico adecuado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 602.
HRMS calculada para C4aH47ClN6O6S: 810,2966; hallada 406,1541 (M+2H).
Ejemplo 603 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVIIIa) y acido (4-metoxifenil)borico como el derivado de acido borico adecuado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 603.
HRMS calculada para C44H4gClN6O6S: 824,3123; hallada 413,1648 (M+2H).
Ejemplo 604 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-etoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVIIIa) y acido (4-etoxifenil)borico como el derivado de acido borico adecuado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 604.
HRMS calculada para C45H5-iClN6O6S: 838,3279; hallada 420,1700 (M+2H).
Ejemplo 605 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[6-(6'-cloro-2,3'-bipiridin-5-il)-(5Sa)-5-{3- cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico y Ejemplo 606 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-6-(6-cloropiridin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVIIIa) y acido (6-cloro-3-piridil)borico como el derivado de acido borico adecuado se recogio el Ejemplo 606 como el diastereoisomero que se eluyo en segundo lugar. HRMS calculada para C42H45ChN7O5S: 829,2580; hallada 415,6359 (M+2h). Ademas se observo una reaccion excesiva en el acoplamiento de Suzuki y el diastereoisomero de este producto secundario que se eluyo en ultimo lugar se recogio como Ejemplo 605. HRMS calculada para C47H48Cl2NsO5S: 906,2845; hallada 454,1481
(M+2H).
Ejemplo 607 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(6-fluoropiridin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
HRMS calculada para C42H45CIFN7O5S: 813,2875; hallada 407,6496 (M+2H).
Ejemplo 608 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazoI-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(6-metoxipiridin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVIIIa) y acido (6-metoxi-3-piridil)borico como el derivado de acido borico adecuado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 608.
HRMS calculada para C43H4sClN7O6S: 825,3075; hallada 413,6608 (M+2H).
Ejemplo 609 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(piridin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVIIIa) y acido 3-piridilborico como el derivado de acido borico adecuado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 609.
HRMS calculada para C42H46ClNyO5S: 795,2970; hallada 398,6572 (M+2H).
Ejemplo 610 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]feniI}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVIIla) y 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol como el derivado de acido borico adecuado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 610.
HRMS calculada para C4iH47ClNsO5S: 798,3079; hallada 400,1599 (M+2H).
Ejemplo 611 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazoI-5-il)metoxi]fenil}-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-etiniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]propanoico
Etapa A:
437 mg de (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil]-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo (Preparacion 26c) (0,5 mmol), 139 pl de etinil(trimetil)silano (1,0 mmol), 35 mg de Pd(PPh3)2Cl2 (0,05 mmol) y 19 mg de yoduro de cobre (I) (0,1 mmol) se disolvieron en 5 ml de DIPA. Despues, la mezcla se agito bajo nitrogeno a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadieron 600 ml de TBAF (0,6 mmol, 1M en THF), y se agito durante 30 minutos. Luego se evaporaron los componentes volatiles bajo presion reducida y el producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-etiniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se hidrolizo de acuerdo con la Etapa B del Procedimiento General (XVIIIa) y el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 611.
HRMS calculada para C3gH43ClN6O5S: 742,2704; hallada 743,2789 (M+H).
Ejemplo 612 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[6-(but-1-ino-1-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil- 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Etapa A:
437 mg de (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil]-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo (Preparacion 26c) (0,5 mmol), 35 mg de Pd(PPh3)2Cl2 (0,05 mmol) y 19 mg de yoduro de cobre (I) (0,1 mmol) se disolvieron en 5 ml de DIPA. Despues se hizo pasar but-1-ina en burbujas a traves de la mezcla de reaccion, que se agito a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[6-but-1-inil-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil] tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
HRMS calculada para C4iH47ClNaO5S: 770,3017; hallada 386,1594 (M+2H).
Ejemplo 613 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-metoxiprop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Etapa A:
437 mg de (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil]-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo (Preparacion 26c) (0,5 mmol), 70 mg de 3- metoxiprop-1-ino (1,0 mmol), 35 mg de Pd(PPh3)2Ch (0,05 mmol) y 19 mg de Cul (0,1 mmol) se disolvieron en 5 ml de DIPA y la solucion se agito bajo nitrogeno a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5- il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(3-metoxiprop-1-inil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se hidrolizo de acuerdo con la Etapa B del Procedimiento General (XVIIIa); el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 613.
HRMS calculada para C41H4/ClN6O6S: 786,2966; hallada 787,3040 (M+H).
Ejemplo 614 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-yI)etoxi]fenil}-6-cianotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]propanoico
Etapa A:
437 mg de (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil]-6-yodotieno|2,3-d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo (Preparacion 26c) (0,5 mmol) y 224 mg de CuCN (2,5 mmol) se agitaron a 100°C en 5 ml de DMF seco hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio salmuera y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera y luego se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-3-[2-[(1- butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-cianotieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se hidrolizo de acuerdo con la Etapa B del Procedimiento General (XVlIIa) y el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 614.
HRMS calculada para C38H42ClNyO5S: 743,2657; hallada 372,6390 (M+2H).
Ejemplo 615 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-N)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-6-(trifluorometil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Etapa A:
437 mg de (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil]-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo (Preparacion 26c) (0,75 mmol), 28,2 mg de 1,10-fenantrolina (0,156 mmol), 29,7 mg de yoduro de cobre (I) (0,156 mmol), 130 mg de fluoruro de potasio (2,23 mmol), 330 pl de trimetil(trifluorometil)silano (2,23 mmol) y 250 pl de trimetilborato (2.23 mmol) se disolvieron en 5 ml de DMSO seco y la mezcla se agito a temperatura ambiente a lo largo de la noche bajo atmosfera de argon. Despues se anadio salmuera y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil]-6-(trifluorometil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo.
HRMS calculada para C38H42CF3N6O5S: 786,2578; hallada 394,1372 (M+2H).
Ejemplo 616 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
5 metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]propanoico
Etapa A:
420 mg de (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil]-6-(4-hidroxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (vease la Etapa A del Ejemplo 602) (0,5 mmol), 182 |jl de 2-(morfolin-4-il)etanol (1,5 mmol) y 393 mg de trifenilfosfina (3,0 mmol) se 10 disolvieron en 10 ml de tolueno seco. Despues se anadieron 261 mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo (3,0 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se evaporaron los componentes volatiles bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtoAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2- [5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-[4-(2-(morfolin-4-il)etoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4- 15 il]oxipropanoato de etilo.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se hidrolizo de acuerdo con la Etapa B del Procedimiento General (XVIIIa) y el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 616.
HRMS calculada para C49H58ClNyOyS: 923,3807; hallada 462,6977 (M+2H).
20 Ejemplo 617 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-metoxipropil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
350 mg de acido etil (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-metoxiprop-1-ino-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico (Ejemplo 613) (0,43 mmol) y 46 mg de Selcat Q6 se disolvieron en 5 ml de metanol. Despues se anadieron 187 mg de terc.- 25 butilamina borano (2,2 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se filtro a traves de celite y el filtrado se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M, y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 617.
30 HRMS calculada para C41H5-iClN6O6S: 790,3279; hallada 791,3329 (M+H).
Ejemplo 618 acido (2R)-2-{[6-(6-aminopiridin-3-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XVIIIa) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina como el derivado de acido borico adecuado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como 35 Ejemplo 618.
HRMS calculada para C42H47CIN8O5S: 810,3079; hallada 811,3129 (M+H).
Ejemplo 619 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]propanoico
Etapa A:
40 250 mg de (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxilfenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil]-6-(6-fluor-3-piridil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (vease la Etapa A del Ejemplo 607) (0,29 mmol) y 258 jl de morfolina (2,90 mmol) se calentaron a 150°C en un reactor de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener 45 (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(6-
morfolin-3-piridil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
HRMS calculada para C46H53ClN8OaS: 880,3497; hallada 441,1825 (M+2H).
Ejemplo 620 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{6-[(2-metoxietil)amino]piridin-3-il}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]propanoico
Etapa A:
300 mg de (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil]-6-(6-fluor-3-piridil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (vease la Etapa A del Ejemplo 607) (0,35 mmol) y 258 pl de 2-metoxietanamina (3,50 mmol) se calentaron a 150°C en un reactor de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-[6-(2-metoxietilamino)-3-piridil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se hidrolizo de acuerdo con la Etapa B del Procedimiento General (XVIIIa) y el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 620.
HRMS calculada para C45H53ClN8OaS: 868,3497; hallada 435,1839 (M+2H).
Ejemplo 621 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{6-[2-(morfolin-4-il)etoxi]piridin-3-il}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]propanoico
Etapa A:
260 mg de (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil]-6-(6-fluor-3-piridil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (Etapa A del Ejemplo 607) (0,31 mmol), 405 mg de 2-(morfolin-4-il)etanol (3,10 mmol) y 293 mg de carbonato de cesio (0,93 mmol) se agitaron a 60°C en 10 ml de terc.-butanol seco hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio salmuera y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, luego se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5- il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-[6-(2-morfolinoetoxi)-3- piridil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se hidrolizo de acuerdo con la Etapa B del Procedimiento General (XVIIIa) y el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 621.
HRMS calculada para C48H5yClN8OyS: 924,3759; hallada 463,1961 (M+2H).
Ejemplo 622 acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]propanoico
Etapa A:
200 mg de (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil]-6-(6-fluor-3-piridil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (vease la Etapa A del Ejemplo 607) (0,24 mmol), 56 pl de 2-metoxietanol (0,72 mmol) y 232 mg de carbonato de cesio (0,72 mmol) se agitaron a 70°C en 5 ml de terc-butanol seco hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio salmuera y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera y luego se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5- il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-[6-(2-metoxietoxi)-3-piridil]tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxipropanoato de etilo.
5
10
15
20
25
30
35
HRMS calculada para C45H52ClN7O7S: 869,3337; hallada 435,6737 (M+2H).
Procedimiento General (XXa)
El acido apropiado se disolvio en etanol (20 ml/g) que contema de 1% acido sulfurico cc. y la mezcla se agito a 70°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se anadio agua a la mezcla y esta se neutralizo con NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El ester crudo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 623 (2R)-2-{[( 5Sa )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(5-fluorofuran-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo
A partir del ejemplo 182 y utilizando el Procedimiento General (XXa), se obtuvo el Ejemplo 623.
HRMS calculada para C42H46CFN6O6S: 816,2872; hallada 409,1516 (M+2H)
Ejemplo 624 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo
A partir del ejemplo 71 y utilizando el Procedimiento General (XXa), se obtuvo el Ejemplo 624.
HRMS calculada para C44H48CFN6O5S: 826,3079; hallada 414,1627 (M+2H)
Ejemplo 625 (2R)-2-{[( 5Sa )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(5-fluorofuran-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoato de etilo
A partir del ejemplo 176 y utilizando el Procedimiento General (XXa), se obtuvo el Ejemplo 625.
HRMS calculada para C41H42CFN6O7S: 816,2508; hallada 817,2629 (M+H)
Ejemplo 626 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoato de etilo
A partir del ejemplo 54 y utilizando el Procedimiento General (XXa), se obtuvo el Ejemplo 626.
HRMS calculada para C43H44CFN6O6S: 826,2716; hallada 414,1440 (M+2H)
Ejemplo 627 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo
A partir del ejemplo 209 y utilizando el Procedimiento General (XXa), se obtuvo el Ejemplo 627.
HRMS calculada para C36H3gClN4O6S: 690,2279; hallada 691,2347 (M+H)
Ejemplo 628 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}propanoato de etilo
A partir del ejemplo 2 y utilizando el Procedimiento General (XXa), se obtuvo el Ejemplo 628.
HRMS calculada para C42H46CFN4O6S: 788,2811; hallada 789,2875 (M+H)
Ejemplo 629 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}-propanoato de etilo
A partir del ejemplo 648 y utilizando el Procedimiento General (XXa), se obtuvo el Ejemplo 629.
HRMS calculada para C41H43CFN3O7S: 775,2494; hallada 776,2560 (M+H)
5
10
15
20
25
30
35
HRMS calculada para C39H41CFN3O6S: 733,2389; hallada 734,2469 (M+H)
Ejemplo 631 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]-propanoato de etilo
A partir del ejemplo 91 y utilizando el Procedimiento General (XXa), se obtuvo el Ejemplo 631.
HRMS calculada para C42H42CFN6O5S: 796,2610; hallada 797,2695 (M+H)
Ejemplo 632 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo
A partir del ejemplo 148 y utilizando el Procedimiento General (XXa), se obtuvo el Ejemplo 632.
HRMS calculada para C41H39CFN5O6S: 783,2294; hallada 784,2387 (M+H)
Ejemplo 633 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo
A partir del ejemplo 568 y utilizando el Procedimiento General (XXa), se obtuvo el Ejemplo 633.
HRMS calculada para C36H39ClN4O5S2: 706,2050; hallada 707,2111 (M+H)
Ejemplo 634 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo
A partir del ejemplo 127 y utilizando el Procedimiento General (XXa), se obtuvo el Ejemplo 634.
HRMS calculada para C36H34CF4N3O5S: 731,1844; hallada 732,1929 (M+H)
Ejemplo 635 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-propanoato de etilo
A partir del ejemplo 3 y utilizando el Procedimiento General (XXa), se obtuvo el Ejemplo 635.
HRMS calculada para C39H39CF4N4O5S: 786,2266; hallada 787,2334 (M+H)
Ejemplo 636 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-
metoxifenil)propanoato de etilo
A partir del ejemplo 715 y utilizando el Procedimiento General (XXa), se obtuvo el Ejemplo 636.
HRMS calculada para C29H25ClN2O5S2: 580,0893; hallada 581,0953 (M+H)
Ejemplo 637 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo
A partir del ejemplo 657 y utilizando el Procedimiento General (XXa), se obtuvo el Ejemplo 637.
HRMS calculada para C38H36CF4N3O6S: 773,1949; hallada 774,2023 (M+H)
Ejemplo 638 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo
A partir del ejemplo 58 y utilizando el Procedimiento General (XXa), se obtuvo el Ejemplo 638.
HRMS calculada para C44H43ClF4N6O6S: 894,2589; hallada 895,2688 (M+H)
Ejemplo 639 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo
A partir del ejemplo 30 y utilizando el Procedimiento General (XXa), se obtuvo el Ejemplo 639.
Ejemplo 640 2,3-dihidro-1H-inden-5-il(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoato
69 mg de acido (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- 5 d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)-propanoico (Ejemplo 1) (0,10 mmol), 20 mg de 2,3-dihidro-1H-inden-5-ol
(0,15 mmol), 0,028 ml de trietilamina (0,20 mmol) y 78 mg de PyBOP (0,15 mmol) se disolvieron en 3 ml de DCM y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El ester crudo se purifico mediante 10 cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes, con lo que se obtuvo el Ejemplo 640.
HRMS calculada para C45H44CIFN4O5S: 806,2705; hallada 807,2820 (M+H)
Ejemplo 641 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoato de 2,2,2-trifluoroetilo
15 69 mg de acido (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)-propanoico (Ejemplo 1) (0,10 mmol), 0,011 ml de trifluoroetanol (0,15 mmol), 0,028 ml de trietilamina (0,20 mmol) y 78 mg de PyBOP (0,15 mmol) se disolvieron en 3 ml de dCm y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron con 20 Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El ester crudo se purifico mediante cromatograffa
preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes, con lo que se obtuvo el Ejemplo 641.
HRMS calculada para C38H37CIF4N4O5S: 772,2109; hallada 773,2188 (M+H)
Ejemplo 642 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- 25 d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo
A partir del ejemplo 1 y utilizando el Procedimiento General (XXa), se obtuvo el Ejemplo 642.
HRMS calculada para C38H40CFN4O5S: 718,2392; hallada 719,2475 (M+H)
Ejemplo 643 2,2-dimetilpropanoato de {[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-
6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoil]oxi}metilo
30 69 mg de acido (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoico (Ejemplo 1) (0,10 mmol), 15 mg de 2,2-dimetilpropanoato de clorometilo (0,10 mmol), 30 mg de yoduro de sodio (0,20 mmol) y 65 mg de Cs2CO3 (0,20 mmol) se disolvieron en 1 ml de DMF y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas 35 combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El ester crudo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una solucion acuosa de TFA 25 mM y MeCN como eluyentes, con lo que se obtuvo elEjemplo 643.
HRMS calculada para C42H46CFN4O7S: 804,2760; hallada 805,2822 (M+H)
Ejemplo 644 (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
40 il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoato
69 mg de acido (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoico (Ejemplo 1) (0,10 mmol), 15 mg de 4-(clorometil)-5-metil-1,3- dioxol-2-ona (0,10 mmol), 30 mg de yoduro de sodio (0,20 mmol) y 65 mg de Cs2CO3 (0,20 mmol) se disolvieron en 1 ml de DMF y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se 45 observo ninguna conversion. Despues se anadio agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El ester crudo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de TFA 25 mM y MeCN como eluyentes, con lo que se obtuvo el Ejemplo 644.
HRMS calculada para C41H40N4O8FSCI: 802,2239; hallada 803,2298 (M+H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Procedimiento General (XXIa)
Etapa A:
1 eq. de derivado de fenol, 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 se disolvieron en tolueno seco (0,2M para el fenol). Despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se disolvio en dioxano-agua (1:1, 10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (XXIb)
1 eq. de ester se disolvio en dioxano-agua (1:1, 10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LOHXH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. En caso necesario, el producto crudo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando MeCN y una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM como eluyentes.
Ejemplo 645 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(4-{2-[4-(4-aminobutil)piperazin-1-il]etoxi}-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXIa), (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
(Preparacion 6r) como el fenol y 2-[4-(4-aminobutil)piperazin-1-il]etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 645.
HRMS calculada para C43H49CFN5O6S: 817,3076; hallada 818,3129 (M+H).
Ejemplo 646 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-bromo-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Etapa A:
531 mg de (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4n) (1,00 mmol), 598 mg de [2-bromo-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi]triisopropilsilano (Preparacion 5o) (1,27 mmol), 71 mg de AtaPhos (0,10 mmol) y 652 mg de Cs2CO3 (2,00 mmol) se disolvieron en 8 ml de dioxano y 2 ml de agua. La mezcla se calento bajo nitrogeno a 110°C durante 15 minutos en un reactor de microondas. Despues se anadieron 1,2 ml de TBAF (1,20 mmol en 1 M de THF) y la mezcla se agito durante 5 minutos a temperatura ambiente. Luego se diluyo con agua, se acidifico a pH 4 con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes y el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-bromo-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2- metoxifenil)propanoato de etilo.
Etapa B:
Utilizando el producto de la Etapa A como el fenol y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado en el Procedimiento General (xXla), se obtuvo el Ejemplo 646.
HRMS calculada para C36H36BFN4O5S: 734,1574; hallada 735,1637 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
266 mg de (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4n) (0,50 mmol), 298 mg de 1-[2-[2,3-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi]etil]-4-metilpiperazina (Preparacion 5p) (0,70 mmol), 35 mg de AtaPhos (0,05 mmol) y 489 mg de CS2CO3 (1,50 mmol) se disolvieron en 4 ml de dioxano y 1 ml de agua, y la mezcla se calento bajo nitrogeno a 110°C durante 8 minutos en un reactor de microondas. Despues se diluyo con salmuera y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se hidrolizo de acuerdo con el Procedimiento General 21 b y el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 647.
HRMS calculada para C35H33Cl2FN4O5S: 710,1533; hallada 711,1604 (M+H).
Ejemplo 648 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXIa) con (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
(Preparacion 6r) como el fenol y 2-(morfolin-4-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 648.
HRMS calculada para C39H39CFN3O7S: 747,2181; hallada 748,2237 (M+H).
Ejemplo 649 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}propanoico (mezcla de
diastereoisomeros)
Utilizando el Procedimiento General (XXIa) con (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
(Preparacion 6r) como el fenol y (1-metilpirrolidin-3-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 649.
HRMS calculada para C39H39CFN3O6S: 731,2232; hallada 732,2297 (M+H).
Ejemplo 650 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[((3 R o S)-1-metilpiperidin-3-il)oxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXIa) con (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
(Preparacion 6r) como el fenol y 1 -metilpiperidin-3-ol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 650 como un diastereoisomero simple (la configuracion absoluta de la fraccion de 1 -metilpiperidin-3-ilo no se determino).
HRMS calculada para C39H39CFN3O6S: 731,2232; hallada 732,2319 (M+H).
Ejemplo 651 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-{5-cloro-4-metil-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]piridin-3-il}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXIa) con (2R)-2-[5-[5-cloro-4-metil-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-3- piridil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8j) como el fenol y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 651 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada para C40H39CFN7O6S: 799,2355; hallada 400,6259 (M+2H).
Ejemplo 652 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-{5-cloro-4-metil-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]piridin-3-il}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXIa) con (2R)-2-[5-[5-cloro-4-metil-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-3- piridil]-6-(4-fluofofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8j) como el fenol y (1-etil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9da) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 652 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
Ejemplo 653 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico y
Ejemplo 654 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il}propil]fenil}-6-(4-
5 fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Etapa A:
531 mg de (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4n) (1,00 mmol), 393 mg de 1-[3-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]propil]-4-metilpiperazina (Preparacion 5r) (1,00 mmol), 71 mg de AtaPhos (0,10 mmol) y 652 mg de 10 CS2CO3 (2,00 mmol) se disolvieron en 8 ml de dioxano y 2 ml de agua, y la mezcla se calento bajo nitrogeno a 110°C durante 7 minutos en un reactor de microondas. Despues se diluyo con salmuera y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
15 Etapa B:
El producto de la Etapa B se hidrolizo de acuerdo con el Procedimiento General 21b. El diastereoisomero que se eluyo antes se recogio como Ejemplo 654.
HRMS calculada para C37H38CFN4O4S: 688,2286; hallada 689,2396 (M+H).
El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 653.
20 HRMS calculada para C37H38ClFN4O4S: 688,2286; hallada 689,2358 (M+H).
Ejemplo 655 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(3-metoxipropil)fenil]-propanoico
Etapa A:
1,00 g de (2R)-2-[(5Sa)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
25 d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8a) (1,41 mmol) y 594 pl de TEA (4,25
mmol) se disolvieron en 10 ml de dCm seco. Despues se anadieron 477 pl de trifluorometanosulfonato de trifluorometilsulfonilo (2,00 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego se concentro bajo presion reducida y el residuo se disolvio en 10 ml de DMSO seco. Despues se anadieron 156 mg de PdCl2 x dppf (0,21 mmol), 81 mg de yoduro de cobre (I) (0,42 mmol), 1,17 ml de 3-metoxiprop-1-ino 30 (14,2 mmol) y 903 mg de K3PO4 (3,00 mmol)y la mezcla se agito bajo nitrogeno a 80°C durante 8 horas.
Luego se diluyo con EtOAc y se filtro a traves de celite. El filtrado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(3-metoxiprop-1-inil)fenil] propanoato de etilo.
35 Etapa B:
326 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(3-metoxiprop-1-inil)fenil]propanoato de etilo (0,43 mmol) y 46 mg de Selcat q6 se disolvieron en 5 ml de metanol. Despues se anadieron 187 mg de terc.-butilamina borano (2,2 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se filtro a 40 traves de celite y el filtrado se concentro bajo presion reducida.
Etapa C:
El producto de la Etapa B se hidrolizo de acuerdo con el Procedimiento General (XXIb) para obtener el Ejemplo 655.
HRMS calculada para C39H42CFN4O5S: 732,2548; hallada 733,2614 (M+H).
45 Ejemplo 656 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(3-metoxiprop-1-ino-1-il)fenil]propanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
HRMS calculada para C39H38CFN4O5S: 728,2235; hallada 729,2301 (M+H).
Ejemplo 657 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXIa) con (2R)-2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-propanoato de etilo (Preparacion 6s) como el fenol y 2-(morfolin-4-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 657 como el diastereoisomero que se eluyo en segundo lugar.
HRMS calculada para C36H32CF4N3O6S: 745,1636; hallada 746,1686 (M+H).
Ejemplo 658 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[((2 S o R)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoico (diastereoisomero simple) y Ejemplo 659 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[((2 R o S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoico (diastereoisomero simple)
Utilizando el Procedimiento General (XXIa) con (2R)-2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]propanoato de etilo (Preparacion 6s) como el fenol y 1 -metilpiperidin-3-ol como el alcohol apropiado, se observo una reconfiguracion durante el acoplamiento de Mitsunobu. El Ejemplo 658 y el Ejemplo 659 se aislaron como los diastereoisomeros que se eluyeron en tercer lugar y en cuarto lugar, que difenan en la configuracion absoluta de la fraccion de 1- metilpirrolidin-2-ilo, que no se determino. Ejemplo 658 HRMS calculada para C36H32CF4N3O5S: 729,1687; hallada 730,1762 (M+H) y 730,1716 (M+H). Ejemplo 659 HRMS calculada para C36H32CF4N3O5S: 729,1687; hallada 730,1716 (M+H).
Ejemplo 660 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-
il]oxi}-3-(2-{[2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metoxi)-fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXIa) con (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)-propanoato de etilo (Preparacion 81) como el fenol y [2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9an) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 660.
HRMS calculada para C36H31CFN5O5S: 699,1718; hallada 700,1805 (M+H).
Ejemplo 661 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-
il]oxi}-3-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXIa) con (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)-propanoato de etilo (Preparacion 81) como el fenol y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 661.
HRMS calculada para C36H36CFN4O5S: 690,2079; hallada 691,2141 (M+H).
Ejemplo 662 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-
il]oxi}-3-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXIa) con (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)-propanoato de etilo (Preparacion 81) como el fenol y 2-(dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 662.
HRMS calculada para C33H31CFN3O5S: 635,1657; hallada 636,1770 (M+H).
Ejemplo 663 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-
il]oxi}-3-[2-({1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-5-il}metoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXIa) con (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)-propanoato de etilo (Preparacion 81) como el fenol y {1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-5-il}metanol (Preparacion 9dj) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 663.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 664 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-5-fluoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico y
Ejemplo 665 acido (2R)-2-{[( 5Ra )-5-{3-cloro-5-fluoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Etapa A:
531 mg de (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4n) (1,00 mmol), 380 mg de 2-cloro-6-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenol (Preparacion 5m) (1,33 mmol), 71 mg de AtaPhos (0,10 mmol) y 652 mg de CS2CO3 (2,00 mmol) se disolvieron en 8 ml de dioxano y 2 ml de agua. La mezcla se calento bajo nitrogeno a 110°C durante 10 minutos en un reactor de microondas. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener una mezcla de diastereoisomeros.
Etapa B:
Utilizando el producto de la Etapa A como el fenol y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado en el Procedimiento General (XXIa), el diastereoisomero que se eluyo antes se recogio como Ejemplo 665. HRMS calculada para C36H35CF2N4O5S: 708,1985; hallada 709,2042 (M+H). El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 664. HRMS calculada para C36H35CF2N4O5S: 708,1985; hallada 709,2037 (M+H).
Procedimiento General (XXIIa)
Etapa A:
1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 6d), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenilfosfina se disolvieron en tolueno seco (5 ml/mmol). Despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se disolvio en etanol (5 ml/mmol). Despues se anadio HCl (1,25 M en etanol) (5 ml/mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mayor parte del etanol se evaporo bajo presion reducida. La mezcla de reaccion se trato con cuidado con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida.
Etapa C:
1 eq. del producto de la Etapa B, 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenilfosfina se disolvieron en tolueno seco (5 ml/mmol). Despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc.-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa D:
El producto de la Etapa C se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M, y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 666 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}propanoico
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50
En un matraz se introdujeron 251 mg de 5-bromo-4-cloro-6-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1a) (0,668 mmol), 270 mg de (2R)-2-hidroxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparacion 3bk) (0,8 mmol) y 871 mg de CS2CO3 (2,67 mmol). Despues se anadieron 7 ml de terc.-butanol y la mezcla se agito a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes para obtener (2R)-2-(5-bromo-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-propanoato de
etilo.
Etapa B:
En un matraz se introdujeron 420 mg de (2R)-2-(5-bromo-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-[2-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]propanoato de etilo (0,62 mmol), 360 mg de 2-(2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (1,86 mmol), 606 mg de carbonato de cesio (1,86 mmol) y 74 mg de Pd(dppf)Cl2 (0,124 mmol). Despues se anadieron 8 ml de 1,4-dioxano y 2 ml de agua y la mezcla se agito a 40°C bajo argon hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 5 mM y MeCN como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]propanoato de etilo.
MS: (M+H) = 615,0.
Etapa C:
189 mg de (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil]propanoato de etilo (0,3 mmol) y 146 mg de 2-(3-cloro-2-metilfenil)-5,5-dimetil-1,3,2- dioxaborinano (0,6 mmol) se disolvieron en 2,5 ml de 1,4-dioxano. Despues se anadieron 195 mg de Cs2CO3 (0,6 mmol) disueltos en 0,6 ml de agua seguidos de 21 mg de AtaPhos (0,021 mmol), y la mezcla se calento bajo nitrogeno a 110°C en un reactor de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando diclorometano y metanol como eluyentes.
Etapa D:
El producto de la Etapa C se disolvio en 4 ml de dioxano-agua (1:1) y se anadieron 126 mg de LiOHxH2O (3,0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando MeCN y una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio para obtener el Ejemplo 666.
HRMS calculada para C33H33ClN4OsS: 632,1860; hallada 633,1962 (M+H)
Ejemplo 667 acido (2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}propanoico
Etapa A:
En un matraz se introdujeron 260 mg de 5-bromo-4-cloro-6-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1a) (0,69 mmol), 280 mg de (2S)-2-hidroxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparacion 3bo) (0,83 mmol) y 899 mg de Cs2CO3 (2,76 mmol). Despues se anadieron 7 ml de terc-butanol y la mezcla se agito a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes para obtener (2S)- 2-(5-bromo-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-propanoato de etilo.
Etapa B:
En un matraz se introdujeron 420 mg de (2S)-2-(5-bromo-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-[2-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]propanoato de etilo (0,62 mmol), 360 mg de 2-(2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (1,86 mmol), 606 mg de carbonato de cesio (1,86 mmol), y 74 mg de Pd(dppf)Cl2 (0,124 mmol). Despues se anadieron 8 ml de 1,4-dioxano y 2 ml de agua, y la mezcla se agito a 40°C bajo argon hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 5 mM y MeCN como eluyentes para obtener (2S)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]propanoato de etilo.
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40
MS: (M+H) = 615,0. Etapa C:
189 mg de (2S)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil]propanoato de etilo (0,3 mmol) y 146 mg de 2-(3-cloro-2-metilfenil)-5,5-dimetil-1,3,2- dioxaborinano (0,6 mmol) se disolvieron en 2,5 ml de 1,4-dioxano. Despues se anadieron 195 mg de CS2CO3 (0,6 mmol) disueltos en 0,6 ml de agua, seguidos por 21 mg de AtaPhos (0,021 mmol), y la mezcla se calento bajo nitrogeno a 110°C en un reactor de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con salmuera y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando diclorometano y metanol como eluyentes.
Etapa D:
El producto de la Etapa C se disolvio en 4 ml de dioxano-agua (1:1) y se anadieron 126 mg de LiOHxH2O (3,0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando MeCN y una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio para obtener el Ejemplo 667.
HRMS calculada para C33H33ClN4OsS: 632,1860; hallada 633,1959 (M+H)
Ejemplo 668 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXIIa) con 2-(dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado en la Etapa A y (1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado en la Etapa C, se obtuvo el Ejemplo 668.
HRMS calculada para Ca5H34ClN5O6S: 687,1918; hallada 688,1996 (M+H)
Ejemplo 669 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi]-2-metilfenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2-metoxietoxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXIIa) con 2-(4-etilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado en la Etapa A y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado en la Etapa C, se obtuvo el Ejemplo 669.
HRMS calculada para C3yH41ClN4OyS: 720,2384; hallada 721,2455 (M+H)
Ejemplo 670 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etox]-2-metilfenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXIIa) con 2-(4-etilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado en la Etapa A y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado en la Etapa C, se obtuvo el Ejemplo 670.
HRMS calculada para C40H41ClN6O7S: 784,2446; hallada 393,1312 (M+2H)
Ejemplo 671 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-{2-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]etoxi}fenil)-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2-metoxietoxi)fenil]-propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXIIa) con 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado en la Etapa A y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado en la Etapa C, se obtuvo el Ejemplo 671.
HRMS calculada para C3sH43ClN4OyS: 734,2541; hallada 735,2639 (M+H)
Ejemplo 672 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-{2-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]etoxi}fenil)-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXIIa) con 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado en la Etapa A y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado en la Etapa C, se obtuvo el Ejemplo 672.
HRMS calculada para C4-iH43ClN6O7S: 798,2602; hallada 799,2644 (M+H)
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Etapa A:
574 mg de (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4d) (1,0 mmol), 562 mg de 1-[2-[2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina (Preparacion 5s) (1,5 mmol), 71 mg de AtaPhos (0,1 mmol) y 652 mg de CS2CO3 (2,0 mmol) se disolvieron en una mezcla de 5 ml de THF y 5 ml de agua. La mezcla de reaccion se calento bajo nitrogeno a 110°C en un reactor de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se disolvio en 5 ml de etanol. Despues se anadieron 20 ml de solucion de HCl (1,25M en etanol) y la solucion se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se anadio con cuidado solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida, y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo como una mezcla de diastereoisomeros.
MS: (M+H) = 641,4.
Etapa C:
El producto de la Etapa B se disolvio en 5 ml de DMF. Despues se anadieron 276 mg de K2CO3 (2,00 mmol) y 232 mg de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,00 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con salmuera y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa D:
El producto de la Etapa C se disolvio en 12 ml de dioxano-agua (1:1) y se anadieron 300 mg de LiOHxH2O (7,14 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando MeCN y una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 673.
HRMS calculada para C36H37F3N4O6S: 710,2386; hallada 711,2442 (M+H)
Ejemplo 674 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- [2-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico
Etapa A:
En un matraz se introdujeron 488 mg de 5-bromo-4-cloro-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 2c) (1,3 mmol), 471 mg de (2R)-2-hidroxi-3-[2-(2-piridilmetoxi)fenil]propanoato de etilo (Preparacion 3bn) (1,56 mmol) y 1,27 g de Cs2CO3 (3,9 mmol). Despues se anadieron 20 ml de terc.-butanol y la mezcla se agito a 70°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. El disolvente se evaporo bajo presion reducida, el residuo se diluyo con agua, el pH se ajusto a un valor 8 con HCl 2M, y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes.
Etapa B:
El producto de la Etapa A y 83,27 mg de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (0,31 mmol) se disolvieron en 2 ml de THF. Despues se anadieron 252 mg de Cs2CO3 (0,78 mmol) disueltos en 2 ml de agua seguidos por 18 mg de AtaPhos (0,03 mmol), y la mezcla se calento bajo nitrogeno a 100°C en un reactor de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con acetato de etilo y salmuera, la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion
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20
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MS: (M+H) = 641,4.
Etapa C:
El producto de la Etapa B se disolvio en 4 ml de dioxano-agua (1:1) y se anadieron 59 mg de LiOHxH2O (1,4 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando MeCN y una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 674.
HRMS calculada para Ca2H24ClNaO6S: 613,1074; hallada 614,1152 (M+H).
Procedimiento General (XXIIIa)
A 1 eq. del ester apropiado en MeOH (24 ml/mmol) se le anadieron 28 eq. de LOHXH2O (5,96 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de TFA al 0,1% y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 675 acido (2R)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
(2R)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxipropanoato de etilo (Preparacion 17b) en el Procedimiento General (XXIIIa) dio como resultado el Ejemplo 675.
HRMS calculada para C25H2-iClN2O6S: 512,0809; hallada 513,0869 (M+H)
Ejemplo 676 acido (2S)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
(2S)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxipropanoato de etilo (Preparacion 17i) en el Procedimiento General (XXIIIa) dio como resultado el Ejemplo
676.
HRMS calculada para C25H2-iClN2O6S: 512,0809; hallada 513,0877 (M+H)
Ejemplo 677 acido (2S)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-{[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
(2S)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxipropanoato de etilo (Preparacion 17j) en el Procedimiento General (XXIIIa) dio como resultado el Ejemplo
677.
HRMS calculada para C25H2-iClN2O6S: 512,0809; hallada 513,089 (M+H)
Ejemplo 678 acido (2R)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-{[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
(2R)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxipropanoato de etilo (Preparacion 17a) en el Procedimiento General (XXIIIa) dio como resultado el Ejemplo 678.
HRMS calculada para C25H2-iClN2O6S: 512,0809; hallada 513,0868 (M+H)
Ejemplo 679 acido (2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- metoxifenil)propanoico y
Ejemplo 680 acido (2S)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- metoxifenil)propanoico
5
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25
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35
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45
50
Etapa A:
0,61 g de (2S)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-metoxifenil)-propanoato de etilo (Preparacion 4r) (1,19 mmol), 0,480 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (1,79 mmol), 0,218 g de Pd2(dba)3 (0,24 mmol), 0,171 g de "BuPAd2 (0,48 mmol), 1,79 ml de solucion de BU4NOH (1,79 mmol, 1M en agua) y 7 ml de 2-Me-THF se calentaron con agitacion a 110°C bajo argon durante 10 minutos en un reactor de microondas. El pH de la mezcla se ajusto a 6 con HCl 2 M y despues se extrajo con MTBE. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes, con lo que se obtuvo (2S)-2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
metoxifenil)propanoato de etilo como una mezcla de diastereoisomeros.
MS: (M+H)+ = 527,2.
Etapa B:
A 0,529 g del producto de la Etapa A (1,0 mmol) disueltos en 6 ml de THF-agua (1:1) se les anadieron 0,250 g LOHXH2O (5,96 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una solucion acuosa de TFA al 0,1% y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 680 como el producto que se eluyo antes [HRMS calculada para C25H23ClN2O5S: 498,1016; hallada 499,1079 (M+H)], y el Ejemplo 679 como el producto que se eluyo despues [HRMS calculada para C25H23ClN2O5S: 498,1016; hallada 499,1097 (M+H)].
Ejemplo 681 acido (2R)-2-{[(5Sa)5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- metoxifenil)propanoico y
Ejemplo 682 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- metoxifenil)propanoico
Etapa A:
0,50 g de (2R)-2-(6-etil-5-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-metoxifenil)-propanoato de etilo (Preparacion 4q) (0,98 mmol), 0,393 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (1,46 mmol), 0,179 g de Pd2(dba)3 (0,2 mmol), 0,140 g de "BuPAd2 (0,39 mmol), 1,46 ml de solucion de Bu4NOH (1,46 mmol, 1M en agua) y 5 ml de 2-Me-THF se calentaron bajo nitrogeno con agitacion a 110°C durante 10 minutos en un reactor de microondas. El pH de la mezcla se ajusto a 6 con HCl 2M, y despues se extrajo con MTBE. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo como una mezcla de diastereoisomeros.
MS: (M+H)+ = 527,2.
Etapa B:
A 0,454 g del producto de la Etapa A (0,86 mmol) disueltos en 6 ml de THF-agua (1:1) se les anadieron 0,250 g de LiOHxH2O (5,96 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una solucion acuosa de TFA al 0,1% y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 682 como el producto que se eluyo antes [HRMS calculada para C25H23ClN2O5S: 498,1016; hallada 499,1091 (M+H)+], y el Ejemplo 681 como el producto que se eluyo despues [HRMS calculada para C25H23ClN2O5S: 498,1016; hallada 499,1074 (M+H)+].
Ejemplo 683 acido (2S)-2-[(5Ra)-(5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-
d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico
Etapa A:
0,2 g de acido (2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-
metoxifenil)propanoico (Ejemplo 679) (0,4 mmol) se disolvieron en 2 ml de metanol seco. Luego se anadieron 20 |jl de acido sulfurico concentrado y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se concentro la mezcla, el residuo se disolvio en EtOAc y se lavo con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion
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40
45
Etapa B:
La mezcla de 0,232 g del producto de la Etapa A (0,45 mmol), 0,13 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0,9 mmol), 0,208 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,9 mmol) y 0,301 g de trifenilfosfina unida con resina (3 mmol/g, 0,9 mmol) se agito en 3 ml de tolueno seco a 50°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues la mezcla se filtro a traves de un tampon de celite, el tampon se lavo con EtOAc y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo se disolvio en 4 ml de metanol. Despues se anadieron 0,108 g de LOHXH2O (2,57 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4OAc 40 mM (pH ajustado a 4 con AcOH) y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 683.
HRMS calculada para C32H3/ClN4O5S: 624,2173; hallada 625,2253 (M+H)+.
Procedimiento General (XXIVa)
Etapa A:
1 eq. de derivado de fenol, 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 se disolvieron en tolueno seco (0,2M para el fenol). Despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B:
El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano-agua (1:1, 10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 684 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il)etoxilfenil}-6-(prop-1-ino-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXIVa), (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-prop-1-
iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 61) como el fenol y 2- piperazin-1-iletanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 684.
HRMS calculada para C32H33ClN4OsS: 620,1860; hallada 621,1944 (M+H).
Ejemplo 685 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-ino-1-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXIVa), (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-prop-1-
iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 61) como el fenol y 2- (morfolin-4-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 685.
HRMS calculada para C32H32ClN3O6S: 621,1700; hallada 622,1776 (M+H).
Ejemplo 686 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-fluor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-ino-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico y
Ejemplo 687 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-fluoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-ino-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi)-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Etapa A:
522 mg de (2R)-2-(5-yodo-6-prop-1-iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 4k) (1,00 mmol), 378 mg de 2-fluor-3-metil-4-(4-,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5g) (1,50 mmol), 73 mg de PdCl2 x dppf (0,10 mmol)) y 489 mg de Cs2CO3 (1,50 mmol) se
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disolvieron en 8 ml de dioxano y 2 ml de agua. La mezcla se calento bajo nitrogeno a 110°C durante 10 minutes en un reactor de microondas. La mezcla de reaccion se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa flash, utilizando heptano y EtOAc como eluyentes 5 para obtener una mezcla de diastereoisomeros.
Etapa B:
Utilizando el Procedimiento General (XXIVa) con el producto de la Etapa A como el fenol y 2-(4- metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvieron el Ejemplo 686 y el Ejemplo 687. El diastereoisomero que se eluyo antes se recogio como Ejemplo 686. HRMS calculada para C33H35FN4O5S: 10 618,2312; hallada 619,2398 (M+H). El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 687.
HRMS calculada para C33H35FN4O5S: 618,2312; hallada 619,2396 (M+H).
Ejemplo 688 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-propanoico
Etapa A:
15 667 mg de (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(5-fluor-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 6q) (1,00 mmol), 262 mg de 2-(morfolin-4-il)etanol (2,00 mmol), y 525 mg de Pph3 (2,00 mmol) se disolvieron en 5 ml de tolueno seco. Despues se anadieron 461 mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo (2,00 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el 20 residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y metanol como eluyentes para obtener (2R)-2-[(5Ra)-5-[3-cloro-2-metil-4-(2-morfolinoetoxi)fenil]-6-(5-fluor-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se disolvio en 35 ml de HCl (1,25M en EtOH) y la mezcla se agito a 60°C durante 2
25 h. Luego se anadio una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 a la mezcla de reaccion, y se extrajo con
DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando DCM y metanol como eluyentes para obtener (2R)-2- [(5Ra)-5-[3-cloro-2-metil-4-(2-(morfolin-4-il)etoxi)fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- hidroxifenil)propanoato de etilo.
30 Etapa C:
El producto de la Etapa B (232 mg, 0,34 mmol) se disolvio en 2 ml de DMF. Despues se anadieron 138 mg de K2CO3 (1,0 mmol) y 77 mg de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante 7 horas. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo
35 presion reducida. El ester obtenido se disolvio en 5 ml de dioxano-agua (1:1) y se anadieron 142 mg de LiOH
x H2O (3,40 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 5 mM y MeCN como eluyentes para obtener el 40 Ejemplo 688.
HRMS calculada para C34H30CIF4N3O7S: 735,1429; hallada 736,1469 (M+H)
Ejemplo 689 acido (2R)-2-4{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-propanoico
A partir de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(5-fluor-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- 45 tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 6c) y utilizando las mismas etapas descritas para el Ejemplo 688 se obtuvo el Ejemplo 689.
HRMS calculada para C34H30CIF4N3O7S: 735,1429; hallada 736,1501 (M+H).
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En un matraz de 50 ml se introdujeron 2,816 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil]-6-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 13) (5,00 mmol), 1,634 g de (2R)-3-[4-fluoro-2- (metoximetoxi)fenil]-2-hidroxipropanoato de etilo (Preparacion 3bf) (6,00 mmol) y 4,88 g de Cs2CO3 (15,0 mmol). Despues se anadieron 15 ml de terc.-butanol y la mezcla se agito a 35°C bajo N2 durante 16 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, el pH se ajusto a un valor 7 con HCl 2M, y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y metanol como eluyentes para obtener (2R)-2-[5- [3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[4-fluor-2- (metoximetoxi)fenil]propanoato de etilo como una mezcla de diastereoisomeros.
Etapa B:
1,075 g del producto de la Etapa A (1,35 mmol), 0,856 g de 2-(5-fluor-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (4,04 mmol), 0,880 g de carbonato de cesio (2,70 mmol) y 99 mg de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,135 mmol) se disolvieron en 12 ml de dioxano y 3 ml de agua, y la mezcla se calento bajo argon a 110°C durante 15 min en un reactor de microondas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y metanol como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(5-fluor-2-furil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-[4-fluor-2-(metoximetoxi)fenil]propanoato de etilo.
HRMS calculada para C37H39CF2N4O7S: 756,2196044; hallada 757,2255 (M+H).
Etapa C:
A una solucion de 350 mg del producto de la Etapa A (0,462 mmol) en 10 ml de metanol se le anadieron 200 mg de LiOHxH2O (4,77 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 690.
HRMS calculada para C35H35CF2N4O7S: 728,1883; hallada 729,1955 (M+H)
Ejemplo 691 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[4-fluor-2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico
Etapa A:
35 ml de HCl (1,25M en EtOH) se anadieron a 396 mg de (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil]-6-(5-fluor-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[4-fluor-2-(metoximetoxi)fenil]propanoato de etilo (0,522 mmol, producto de la Etapa B del Ejemplo 690) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 48 h. Despues se anadio una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 a la mezcla de reaccion, y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y metanol como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-[3- cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(5-fluor-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(4-fluor-2- hidroxifenil)propanoato de etilo.
HRMS calculada para C35H35CF2N4O6S: 712,1933897; hallada 713,2005 (M+H).
Etapa B:
200 mg del producto de la Etapa A (0,281 mmol), 61,8 mg de pirazin-2-ilmetanol (0,562 mmol) y 147 mg de PPh3 (0,562 mmol) se disolvieron en 2 ml de tolueno seco. Despues se anadieron 129 mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,562 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa C:
El producto de la Etapa B se disolvio en 4 ml de dioxano-agua (1:1) y se anadieron 109 mg de LiOHxH2O (2,60 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico
HRMS calculada para C38H35CF2N6O6S: 776,1995; hallada 777,209 (M+H)
Ejemplo 692 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- 5 il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(4-fluor-2-metoxifenil)propanoico
Etapa A:
200 mg de (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(5-fluor-2-furil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-(4-fluor-2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Etapa A del Ejemplo 691, 0,281 mmol), 22,7 pl de metanol (0,562 mmol) y 147 mg de PPh3 (0,562 mmol) se disolvieron en 2 ml de tolueno seco. Despues se 10 anadieron 129 mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,562 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B:
15 El producto de la Etapa A se disolvio en 4 ml de dioxano-agua (1:1) y se anadieron 109 mg de LiOHxH2O (2,60 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y 20 MeCN como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 692.
HRMS calculada para C34H33CF2N4O6S: 698,1777; hallada 699,1846 (M+H)
Ejemplo 693 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(6-fluoropiridin-3- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Etapa A:
25 2,88 g de (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-
(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 26b) (4 mmol), 1,80 g de [1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5- il]metanol (Preparacion 9du) (10 mmol) y 2,62 g de PPh3 se disolvieron en tolueno seco (0,2M para la Preparacion 26b). Despues se anadieron 2,30 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo atmosfera de argon. Despues de alcanzar la conversion apropiada, los componentes volatiles se 30 evaporaron bajo presion reducida y el ester crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodo- tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il] metoxi]fenil]propanoato de etilo.
Etapa B:
1,35 g del producto de la Etapa A (1,5 mmol), 254 mg de acido (6-fluoro-3-piridil)borico (1,8 mmol), 110 mg de 35 Pd(dppf)Cl2 (0,15 mmol) y 1,59 g de carbonato de cesio (4,5 mmol) se disolvieron en 10 ml de THF-agua
(1:1). La mezcla se calento bajo nitrogeno a 100°C en un reactor de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-[3-cloro-2- 40 metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(6-fluor-3-piridil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2,2,2-
trifluoroetil)pirazol-3-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo.
Etapa C:
250 mg del producto de la Etapa B (0,29 mmol) se disolvieron en 3 ml de dioxano-agua (1:1, 10 ml/mmol) y se anadieron 122 mg de LiOHxH2O (2,9 mmol, 10 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que 45 ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 693.
HRMS calculada para C40H38CF4N7O5S: 839,2280; hallada 840,2366 (M+H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 694 acido (2R)-2-[{(5Sa)-S-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[6-(2-
metoxietoxi)piridin-3-il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-
il]metoxi}fenil)propanoico
Etapa A:
416 mg de (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(6-fluor-3-piridil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (producto de la Etapa B del Ejemplo 693) (0,48 mmol), 112 |jl de 2-metoxietanol (1,44 mmol) y 464 mg de carbonato de cesio (1,44 mmol) se agitaron a 70°C en 5 ml de terc-butanol seco hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio salmuera y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-[3-cloro-2- metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-[6-(2-metoxietoxi)-3-piridil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se hidrolizo de acuerdo con la Etapa C del Ejemplo 693; el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 694.
HRMS calculada para C43H45CF3N7O7S: 895,2742; hallada 896,2801 (M+H)
Ejemplo 695 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}--6-[6-(2,2,2-
trifluoroetoxi)piridin-3-il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-
il]metoxilfenil)propanoico
Etapa A:
434 mg de (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(6-fluoro-3-piridil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (producto de la Etapa B del Ejemplo 693) (0,50 mmol), 510 jl de 2,2,2-trifluoroetanol (7,0 mmol,) y 489 mg de carbonato de cesio (1,5 mmol) se agitaron a 70°C en 5 ml de tBuOH seco hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio salmuera y la mezcla se extrajo con DCM. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil]-6-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- pirazol-5-il]metoxi]fenil]-propanoato de etilo.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se hidrolizo de acuerdo con la Etapa C del Ejemplo 693; el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 695.
HRMS calculada para C42H40CF6N7O6S: 919,2353; hallada 920,2414 (M+H)
Ejemplo 696 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(6-metoxipiridin-3- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Etapa A:
450 mg de (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi- 3-[2-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi]-fenil]propanoato (producto de la Etapa A del Ejemplo 693) (0,5 mmol)), 92 mg de acido (6-metoxi-3-piridil)borico (0,6 mmol), 37 mg de Pd(dppf)Cl2 (0,05 mmol) y 530 mg de carbonato de cesio (1,5 mmol) se disolvieron en 5 ml de THF-agua (1:1) y la mezcla se calento bajo nitrogeno a 100°C en un reactor de microondas hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]- 6-(6-metoxi-3-piridil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi]fenil]- propanoato de etilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C41H41CF3N7O6S: 851,2480; hallada 852,2514 (M+H)
Procedimiento General (XXVIla)
Etapa A:
1 eq. de (2R)-2-[5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluor-3-hidroxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2- metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparacion 28b), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 se disolvieron en tolueno seco (0,2M para el fenol). Despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se disolvio en dioxano-agua (1:1, 10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LOHXH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes. Los diastereoisomeros se separaron en esta fase.
Ejemplo 697 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-{4-fluor-3-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXVIla), a partir de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 697 como el diastereoisomero que se eluyo antes.
HRMS calculada para C42H42CFN6O7S: 828,2508; hallada 415,1324 (M+2H)
Ejemplo 698 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-{4-fluor-3-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi]-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXVIla), a partir de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 698 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada para C42H42CFN6O7S: 828,2508; hallada 415,1343 (M+2H)
Ejemplo 699 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-{4-fluor-3-[2-(morfolin-4-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXVIla), a partir de 2-(morfolin-4-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 699 como el diastereoisomero que se eluyo antes.
HRMS calculada para C41H39CFN5O8S: 815,2192; hallada 408,6163 (M+2H)
Ejemplo 700 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-{4-fluor-3-[2-(morfolin-4-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXVIla), a partir de 2-(morfolin-4-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 700 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada para C41H39CFN5O8S: 815,2192; hallada 408,6173 (M+2H)
Ejemplo 701 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-
fluorofenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXVIIa), a partir de 2-(dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 701 como el diastereoisomero que se eluyo antes.
5
10
15
20
25
30
35
40
Utilizando el Procedimiento General (XXVIla), a partir de 2-(dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 702 como el diastereoisomero que se eluyo primero.
HRMS calculada para C39H37CFN5O7S: 773,2086; hallada 387,6114 (M+2H)
Procedimiento General (XXXIa)
Etapa A:
1 eq. de (2R)-2-[( 5Sa )-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-5-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8m), 3 eq. del alcohol apropiado y 3 eq. de trifenilfosfina se disolvieron en tolueno seco (20 ml/mmol). Despues se anadieron 3 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y metanol como eluyentes.
Etapa B:
El producto de la Etapa A se disolvio en dioxano-agua (1:1, 10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LOHXH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 703 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(2,3-
difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIa) y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 703.
HRMS calculada para C41H39CF2N6O6S: 816,2308; hallada 817,2434 (M+H).
Ejemplo 704 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(2,3-
difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIa) y (1-etil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9da) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 704.
HRMS calculada para C41H41CF2N6O5S: 802,2516; hallada 803,2607 (M+H).
Ejemplo 705 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(2,3-
difluorofenil)tieno[2,3[pirimidin-4-il]oxi}3-(2-{[2-(trifluorometil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIa) y [2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bj) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 705.
HRMS calculada para C41H36CF5N6O5S: 854,2077; hallada 855,2121 (M+H).
Procedimiento General (XXXIIa)
Etapa A:
1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8k), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenilfosfina se disolvieron en tolueno absoluto (5 ml/mmol). Despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El producto de la Etapa A se disolvio en dioxano-agua (1:1, 10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 706 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3,4-
difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIa) y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 706.
HRMS calculada para C41H39CF2N6O6S: 816,2308; hallada 817,2389 (M+H)
Ejemplo 707 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-13-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3,4-
difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIa) y [2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bj) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 707.
HRMS calculada para C41H36CF5N6O5S: 854,2077; hallada 855,2146 (M+H)
Ejemplo 708 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3,4-
difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1 -etil-1H-pirazol-5-il}metoxi]fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIa) y (1-etil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9da) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 708.
HRMS calculada para C41H41CF2N6O5S: 802,2516; hallada 803,2561 (M+H)
Ejemplo 709 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(propan-2-iloxi)fenil]-propanoico
Etapa A:
En un matraz de 250 ml se introdujeron 3,75 g de 5-bromo-4-cloro-6-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1a) (10 mmol), 2,44 g de 2-(3-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (11 mmol), 8,15 g de Cs2CO3 (25 mmol), y 366 mg de Pd(dppf)Cl2 (0,5 mmol). Despues se anadieron 40 ml de THF y 40 ml de agua y la mezcla se agito a lo largo de la noche a 70°C bajo N2. Luego se anadio salmuera a la mezcla de reaccion, el pH se ajusto a un valor 6 con HCl 2M, y se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-bromo-4-cloro-6-(3-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidina.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9,04 (s, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,44 (td, 1H).
HRMS calculada para C-^ClFBr^S: 341,9029; hallada 342,9093 (M+H).
Etapa B:
En un matraz de 250 ml se introdujeron 2,62 g del producto de la Etapa A (7,6 mmol), 3,78 g de (2R)-2- hidroxi-3-[2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparacion 3ae) (11,5 mmol) y 7,46 g de Cs2CO3 (22,9 mmol). Despues se anadieron 150 ml de terc-butanol y la mezcla se agito a 60°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se anadio agua a la mezcla, y se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-bromo-6-(3-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]propanoato de etilo. 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,67 (s, 1H), 7,62-7,54 (m, 3H), 7,40 (m, 4H), 7,22 (td, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,88 (td, 1H), 5,71 (dd, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,45 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 1,10 (t, 3H).
HRMS calculada para C31H26BFN2O5S: 636,0730; hallada 637,0815 (M+H).
0,152 g del producto de la Etapa B (0,24 mmol), 0,160 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (Preparacion 5a) (0,60 mmol) y 0,017 g de Ataphos (0,024 mmol) se disolvieron en 1,7 ml de 2-Me-THF, y se anadieron 0,6 ml de hidroxido de tetrabutilamonio (1M en H2O, 0,6 mmol). La mezcla se calento bajo nitrogeno a 110°C durante 10 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reaccion se 5 diluyo con agua, el pH se ajusto a 4 mediante adicion de HCl 2M, y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. La mezcla de diastereoisomeros se separo mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(3- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]propanoato de etilo.
10 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10,28 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,41-7,39 (m, 3H), 7,20-7,12 (m, 4H), 7,01-6,96 (m,
3H), 6,90 (d, 2H), 6,71 (td, 1H), 6,33 (dd, 1H), 5,43 (dd, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,03 (q, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,04 (dd, 1H), 2,46 (dd, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,04 (t, 3H).
HRMS calculada para C38H32CFN2O6S: 698,1654; hallada 699,1754 (M+H).
Etapa D:
15 0,966 g del producto de la Etapa C (1,4 mmol), 0,60 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (4,1 mmol) se
disolvieron en 20 ml de tolueno seco. Despues se anadieron 1,38 g de polfmero PPh3 (3 mmol/g, 4,1 mmol) y 0,95 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (4,1 mmol). La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. El poffmero se filtro, el tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[(5Sa)-5- 20 [3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(3-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(4-
metoxifenil)metoxi]fenil]propanoato de etilo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,64 (s, 1H), 7,41-7,38 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,20-7,12 (m, 4H), 7,03-7,01 (m, 25 2H), 6,90 (d, 2H), 6,70 (t, 1H), 6,31 (dd, 1H), 5,42 (dd, 1H), 5,04 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,02 (q, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,99 (dd, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,50 (dd, 1H), 2,46 (br s, 4H), 2,22 (br s, 4H), 2,08 (s, 3H), 25 1,82 (s, 3H), 1,02 (t, 3H).
HRMS calculada para C45H46CFN4O6S: 824,2811; hallada 825,2899 (M+H).
Etapa E:
0,20 g del producto de la Etapa D (0,24 mmol) se disolvieron en 0,5 ml de DCM y la solucion se enfrio a 0°C. Luego se anadieron 4 ml de HBr (solucion al 33% en acido acetico) y la mezcla se agito durante 10 minutos. 30 Despues se anadio agua y el pH se ajusto a 4 mediante la adicion de solucion una diacuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con dCm, las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se disolvio en 20 ml de EtOH y se anadieron 0,2 ml cc. de H2SO4. La mezcla de reaccion se agito a 50°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio salmuera y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre 35 Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash
utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etoxi]fenil]-6-(3-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo.
HRMS calculada para C37H46FN4O6S: 704,2235; hallada 705,2307 (M+H).
Etapa F:
40 95 mg del producto de la Etapa E (0,13 mmol), 94 mg de PPh3 (0,39 mmol), 96 mg de azodicarboxilato de di-
terc-butilo (0,39 mmol) y 32 ml de propan-2-ol (0,39 mmol) se disolvieron en 2 ml de tolueno seco y la mezcla de reaccion se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo se disolvio en 5 ml de MeOH. Despues se anadieron 252 mg de LiOHxH2O (6,0 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. El 45 metanol se evaporo bajo presion reducida, se anadio agua al residuo, el pH se ajusto a 4 mediante la adicion de una disolucion de HCl 2M, y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 709.
50 HRMS calculada para C38H40CFN4O5S: 718,2392; hallada 719,2469 (M+H).
100 mg del producto de la Etapa D del Ejemplo 709 (0,12 mmol) se disolvieron en 5 ml de MeOH. Luego se anadieron 252 mg de LiOHxH2O (6 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. El metanol se evaporo bajo presion reducida, Despues se anadio agua y el pH se ajusto a 4 mediante la adicion de HCl M. El producto crudo precipitado se filtro, se seco y se purifico 5 mediante cromatoraffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 710.
HRMS calculada para C43H42CFN4O6S: 796,2498; hallada 797,2565 (M+H).
Ejemplo 711 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-hidroxifenil)-propanoico
10 100 mg del producto de la Etapa E del Ejemplo 709 (0,14 mmol) se disolvieron en 5 ml de MeOH. Luego se
anadieron 252 mg de LOHXH2O (6 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. El metanol se evaporo bajo presion reducida, Despues se anadio agua y el pH se ajusto a 4 mediante la adicion de HCl 2M. El producto crudo precipitado se filtro, se seco y se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y 15 MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 711.
HRMS calculada para C35H34CFN4O5S: 676,1922; hallada 677,2005 (M+H).
Ejemplo 712 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico
Etapa A:
20 266 mg de (2R)-2-[6-bromo-(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-
fenilpropanoato de metilo (Preparacion 22) (0,50 mmol), 312 mg de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazol (1,50 mmol), 488 mg de Cs2CO3 (1,50 mmol) y 54 mg de pd(dppf)Cl2 (0,075 mmol) se disolvieron en una mezcla de 8 ml de 2-Me-THF y 1 ml de agua y la mezcla se calento bajo nitrogeno a 100°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, el pH se 25 ajusto entre 3 y 4 mediante la adicion de HCl 2M, y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro- 4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(1-metilpirazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo.
HRMS calculada para C2yH2aClN4O4S: 534,1129; hallada 535,1210 (M+H).
30 Etapa B:
99 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(1-metilpirazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- fenilpropanoato de metilo (0,185 mmol), 97 mg de PPh3 (0,37 mmol), 85 mg de azodicarboxilato de di-terc- butilo (0,37 mmol) y 53 mg de 2-(morfolin-4-il)etanol (0,37 mmol) se disolvieron en 3 ml de tolueno seco y la mezcla de reaccion se agito a 50°C bajo atmosfera de nitrogeno durante 2 horas. La mezcla se concentro 35 bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes.
Etapa C:
El producto de la Etapa B se hidrolizo a temperatura ambiente en 5 ml de metanol-agua (9:1) que conteman NaOH (5% m/m). Una vez completa la hidrolisis, la mezcla se diluyo con agua, el pH se ajusto a 6 mediante 40 la adicion de HCl 2M, y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico utilizando HPLC preparativa en fase inversa, con lo que se obtuvo el Ejemplo 712.
HRMS calculada para C32H32ClN5O5S: 633,1813; hallada 634,1894 (M+H).
Ejemplo 713 acido (2R)-2-{[( 5Sa )-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-{3-[2-(4-metilpiperazin-1-
45 il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico
Etapa A:
250 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 25) (0,40 mmol), 315 mg de PPh3 (1,20 mmol) y 276 mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,20 mmol) se disolvieron en 3 ml de metanol. La mezcla se agito a 50°C
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bajo atmosfera de nitrogeno durante 30 minutes. La mezcla se concentro bajo presion reducida y el producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener (2R)- 2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de
etilo.
HRMS calculada para C26H24CNN2O5S: 638,0139; hallada 639,0222 (M+H).
Etapa B:
291 mg del producto de la Etapa A (0,40 mmol), 352 mg de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1,60 mmol), 652 mg de Cs2CO3 (2,00 mmol) y 19 mg de Pd(dppf)Ch (0,04 mmol) se disolvieron en una mezcla de 2,4 ml de dioxano y 1,2 ml de agua, y la mezcla se calento bajo nitrogeno a 110°C durante 10 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, el pH se ajusto entre 3 y 4 mediante la adicion de HCl 2M, y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metil-fenil)-6-(3- hidroxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)-propanoato de etilo.
HRMS calculada para C32H29ClN2O6S: 604,1435; hallada 605,1518 (M+H).
Etapa C:
146 mg del producto de la Etapa B (0,24 mmol), 197 mg de PPh3 (0,75 mmol), 152 mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,75 mmol) y 108 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0,75 mmol) se disolvieron en 4 ml de tolueno seco y la mezcla de reaccion se agito a 50°C bajo nitrogeno durante 30 minutos. La mezcla se concentro bajo presion reducida y el producto crudo obtenido se hidrolizo a temperatura ambiente en 5 ml de metanol-agua (9:1) que conteman NaOH (5% m/m). Una vez completa la hidrolisis, la mezcla se diluyo con agua, el pH se ajusto a 6 mediante la adicion de HCl 2M, y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico utilizando HPLC preparativa en fase inversa, con lo que se obtuvo el Ejemplo 713.
HRMS calculada para C3yH39ClN4O6S: 702,2279; hallada 703,2362 (M+H).
Ejemplo 714 acido (2R)-2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-propanoico
Una mezcla de 200 mg de acido (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2- furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoico (Ejemplo 209) (0,30 mmol) y 300 mg de nCs (2,25 mmol) en 5 ml de cloroformo se agito a lo largo de la noche bajo nitrogeno a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico utilizando HPLC preparativa en fase inversa para obtener el Ejemplo 714.
HRMS calculada para C34H33Cl9N4O6S: 730,1186; hallada 731,1251 (M+H).
Ejemplo 715 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-metoxifenil}propanoico
Etapa A:
462 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-
metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 25) (0,8 mmol), 336 mg de 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-tienil)-1,3,2- dioxaborolano (1,6 mmol), 58 mg de Pd(dppf)Cl2 (0,08 mmol), y 521 mg de carbonato de cesio (1,6 mmol) se disolvieron en 8 ml de dioxano y 2 ml de agua y la solucion se calento bajo nitrogeno a 110°C 7 minutos en un reactor de microondas. Despues se anadio agua a la reaccion, el pH se ajusto entre 4 y 5 con HCl 2M, y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa flash utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes.
Etapa B:
140 mg del producto de la Etapa A (0,24 mmol) se disolvieron en 10 ml de MeOH. Despues se anadieron 202 mg de LioHxH2O (4,80 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida, y se
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HRMS calculada para C27H2-iClN2O5S2: 552,0580; hallada 553,0647 (M+H).
Ejemplo 716 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-ino-1-il]fenil}-6-(2,3- difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico y
Ejemplo 7l7 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-3-cloro-2-metil-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-ino-1-il]fenil}-6-(2,3- difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Etapa A:
297 mg de 4-cloro-5-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 1c) (1,00 mmol), 398 mg de 2-(4-bromo-3-cloro- 2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparacion 5t) (1,20 mmol), 73 mg de PdCl2 x dppf (0,10 mmol) y 978 mg de Cs2CO3 (3,00 mmol) se disolvieron en 10 ml de dioxano y 2,5 ml de agua, y la solucion se calento bajo nitrogeno a 60°C durante 90 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-(4-bromo-3-cloro-2-metilfenil)-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina.
Etapa B:
192 mg del producto de la Etapa A (0,51 mmol) se disolvieron en 5 ml de THF seco bajo N2 y la mezcla se enfrio a -78°C con hielo seco-acetona. Despues se anadieron 308 pl de LDA (0,62 mmol en tHf 2M, EtPh) y la mezcla se agito durante 1 hora. Luego se anadieron 163 mg de yodo (0,64 mmol) y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Despues se diluyo con Et2O, se lavo con solucion saturada de Na2S2O3, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-(4-bromo-3-cloro-2-metilfenil)- 4-cloro-6-yodotieno[2,3-d]pirimidina.
Etapa C:
50 mg del producto de la Etapa B (0,1 mmol) se disolvieron en 2 ml de dioxano. Despues se anadieron 72 mg de 2-(2,3-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,30 mmol), 7,3 mg de Pd(dppf)Cl2 (0,01 mmol), 98 mg de Cs2CO3 (0,30 mmol) y 0.5 ml de agua. La mezcla se calento bajo nitrogeno a 60°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. Despues se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-(4-bromo-3-cloro-2-metilfenil)- 4-cloro-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina.
Etapa D:
165 mg del producto de la Etapa C se disolvieron en 2 ml de isopropanol. Despues se anadieron 112 mg de (2R)-2-hidroxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 3ad) (0,50 mmol) y 326 mg de Cs2CO3 (1,00 mmol) y la mezcla se agito a 50°C durante 2 horas. Luego se diluyo con agua, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. Despues se disolvieron en 5 ml de MeOH, se anadieron 141 mg de LiOHxH2O (3,35 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4OAc 40 mM (el pH se ajusto a 4 con AcOH) y MeCN como eluyentes para obtener acido (2R)- 2-[5-{4-bromo-3-cloro-2-metilfenil)-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoico como una mezcla de diastereoisomeros.
Etapa E:
A 77 mg del producto de la Etapa D (0,12 mmol), 82 mg de 1-metil-4-prop-2-inilpiperazina (0,60 mmol), 2,7 mg de Pd(OAc)2 (0,012 mmol), 8,5 mg de BuPAd2 (0,024 mmol) y 2,3 mg de yoduro de cobre (I) (0,012 mmol) se les anadio 1 ml de DIPA y la mezcla se calento bajo nitrogeno a 120°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4OAc 40 mM (el pH se ajusto a 4 con AcOH) y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 716 y el Ejemplo 717. El diastereoisomero que se eluyo antes se recogio como Ejemplo 716. HRMS calculada para C37H33CF2N4O4S: 702,1879; hallada 703,1963 (M+H). El diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 717. HRMS calculada para C37H33CF2N4O4S: 702,1879; hallada 703,1947 (M+H).
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Etapa A:
700 mg de 5-bromo-4-cloro-6-(5-doro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 2d) (2,0 mmol), 581 mg de (2R)-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxipropanoato de etilo (Preparacion 3as) (2,4 mmol) y 1,955 g de carbonato de cesio (6,0 mmol) se agitaron a 70°C en 10 ml de terc-butanol seco hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se enfrio a temperature ambiente y despues se anadieron 10 ml de agua, 947 mg de 1-[2-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metilpiperazina (Preparacion 5b) (2,4 mmol) y 141 mg de AtaPhos (0,2 mmol). La mezcla se agito bajo nitrogeno a 60°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio salmuera y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presion reducida. El producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[6-(5-cloro-2-furil)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(4-fluor-2-metoxifenil)propanoato de etilo.
Etapa B:
560 mg del producto de la Etapa A (0,75 mmol) se disolvieron en 20 ml de dioxano-agua (1:1) y se anadieron 632 mg de LiOHxH2O (15,1 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes; el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 718.
HRMS calculada para C34H33ChFN4O6S: 714,1482; hallada 715,1553 (M+H).
Ejemplo 719 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-(prop-1-eno-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- fenilpropanoico y
Ejemplo 720 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-(prop-1-eno-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- fenilpropanoico
Etapa A:
La mezcla de 0,421 g de 4-cloro-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 24b) (1,0 mmol), 0,207 ml de 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,1 mmol), 0,303 g de Ag2CO3 (1,1 mmol), 0,173 g de Pd(PPh3)4 (0,15 mmol) y 5 ml de 2-MeTHF se calento bajo nitrogeno a 100°C durante 15 min en un reactor de microondas. La mezcla de reaccion se diluyo con 50 ml de DCM y se filtro a traves de un tampon de celite. El celite se lavo con DCM y el filtrado se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-cloro-5-(3- cloro-2-metilfenil)-6-isopropeniltieno[2,3-d]pirimidina.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8,95 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,25 (dd, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,77 (m 1H).
Etapa B:
La mezcla de 0,12 g del producto de la Etapa A (0,36 mmol), 0,193 g de (2R)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 3ag) (1,07 mmol), 0,466 g de Cs2CO3 (1,43 mmol) y 4 ml de DMSO seco se calento a 80°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con DCM y salmuera, se neutralizo con HCl 2M, y se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron bajo presion reducida. El material crudo obtenido se disolvio en 10 ml MeOH-THF (1:1). Despues se anadieron 227 mg de LiOHxH2O (5,5 mmol) y la mezcla se agito a 45°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2 y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de TFA al 0,1% y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 719 como el diastereoisomero que se eluyo antes [HRMS calculada para C2sH21ClN2O3S: 464,0961; hallada 465,1054 (M+H)], y el Ejemplo 720 como el diastereoisomero que se eluyo despues [HRMS calculada para C25H2-iClN2O3S: 464,0961; hallada 465,1028 (M+H)].
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Etapa A:
La mezcla de 550 mg de 4-cloro-5-(3-doro-2-metilfenil)-6-yodotieno[2,3-d]pirimidina (Preparacion 24b) (1,3 mmol), 0,245 ml de 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (1,43 mmol), 0,397 g de Ag2CO3 (1,43 mmol), 0,227 g de Pd(PPh3)4 (0,195 mmol) y 6 ml de 2-MeTHF se calento bajo nitrogeno a 100°C durante 15 min en un reactor de microondas. La mezcla se diluyo con 50 ml de DCM y se filtro a traves de un tampon de celite. El celite se lavo con DCM y el filtrado se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-cloro-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6- viniltieno[2,3-d]pirimidina.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8,94 (s, 1H), 7,59 (dm, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,24 (dm, 1H), 6,44 (dd, 1H), 5,90 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 2,04 (s, 3H).
Etapa B:
La mezcla de 150 mg del producto de la Etapa A (0,47 mmol), 0,252 g de (2R)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato de metilo (Preparacion 3ag) (1,4 mmol), 0,456 g de Cs2CO3 (1,40 mmol) y 5 ml de DMSO seco se calento a 80°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con DCM y salmuera y se neutralizo con HCl 2M. Las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron bajo presion reducida. El producto crudo se disolvio en 10 ml de MeOH-THF (1:1), se anadieron 0,196 g de LiOHxH2O (4,67 mmol) y la mezcla se agito a 45°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de TFA al 0,1% y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 721 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada para C24H-,9ClN2O3S: 450,0805; hallada 451,0893 (M+H).
Procedimiento General (XXb)
El acido apropiado se disolvio en el alcohol apropiado (20 ml/g) que contema un 1% cc. de acido sulfurico y la mezcla se agito a 70°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio agua a la mezcla y esta se neutralizo con NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El ester crudo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (XXc)
1 eq. del acido apropiado se disolvio en DMF (10 ml / mmol). Despues se anadieron 1,1 eq. del haluro de alquilo apropiado, 2 eq. de Nal y 2 eq. de Cs2CO3. La mezcla se agito a temperatura ambiente bajo atmosfera de N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (XXXIIIa)
En un matraz se introdujeron 1 eq. de (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6- yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
(Preparacion 30), 1,5 eq. de acido borico, 2 eq. de carbonato de cesio, 0,05 eq. de Pd(OAc)2 y 0,05 eq. de BuX-Phos. Despues se anadieron 8 ml/mmol de THF y 2 ml/mmol de agua y la mezcla se agito a 70°C bajo atmosfera de argon hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes para obtener el producto intermedio apropiado como una mezcla de diastereoisomeros. El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Los diastereoisomeros se separaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (XXXIIIb):
1 eq. de (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il])etoxi]fenil]-6-(4-hidroxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]-fenil]propanoato de etilo (Preparacion 31), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 se disolvieron en tolueno seco (4 ml /mmol). Despues se anadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-ferc.-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna
5 conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante
cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes. El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano-agua 1:1 (25 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LioHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se
10 filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase
inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (XXXIIIc)
1 eq. de (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- [2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]-propanoato de etilo (Preparacion 30), 3 eq. del alquino 15 apropiado, 0,1 eq. de Cul, 0,05 eq. de dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) y DIPA (4 ml/0,1 mmol) se agitaron bajo N2 a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se eliminaron en vacfo y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash. El producto se disolvio en dioxano : H2O = 1:1 (25 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LOHXH2O. La mezcla se agito hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se acidifico con HCl 2M y se extrajo con 20 diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (XXXIV)
En un matraz se introdujeron 1 eq. de (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2- 25 metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparacion 4v), 1,2 eq. del derivado de acido borico apropiado, 3 eq. de carbonato de cesio y 0,1 eq. de AtaPhos. Despues se anadieron 2,5 ml de dioxano y 2,5 ml de agua y la mezcla se agito a 70°C bajo atmosfera de argon hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico 30 mediante cromatograffa flash utilizando EtOAc y MeOH como eluyentes. El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano:agua 1:1 (8 ml/mmol), se anadieron 5 eq. de NaOH y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se acidifico con HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase 35 inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (XXXV)
1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2- fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparacion 6u), 3 eq. del alcohol apropiado y 3 eq. de PPh3 se disolvieron en tolueno seco (20 ml / mmol). Despues se anadieron 3 eq. de azodicarboxilato de di- 40 ferc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se
evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes. A este producto intermedio se le anadieron 10 eq. de LiOHxH2O y dioxano:H2O 1:1 (15 ml / mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas 45 combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron
mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (XXXVI)
1 eq. de (2R)-2-[( 5Sa )-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-1-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- 50 d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[{2-cloropirimidin-4-il)metoxi]fenil]-propanoato de etilo (0,24 mmol Preparacion 29), 2
eq. del derivado de acido borico apropiado, 0,04 eq. de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), solucion de Na2CO3 2M (2,5 ml/mmol) y dioxano (2,5 ml/ mmol) se agitaron bajo atmosfera de N2 a 90°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se anadio LiOHxH2O (416 mg/mmol) y la mezcla se agito hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se acidifico con HCl 2M y se extrajo 55 con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron
Procedimiento General (XXXVII)
1 eq. de paraformaldetffdo y 3 eq. de Nal se disolvieron en DCM (10 ml/mmol de paraformaldetffdo) y se 5 anadieron 2,5 eq. del cloruro de alcanoffo apropiado (disuelto en 1 ml/mmol de DCM). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se filtro y se concentro en vado.
Procedimiento General (XXXVIII)
1 eq. del derivado de fenol apropiado, 3 eq. del alcohol apropiado y 3 eq. de PPh3 se disolvieron en tolueno 10 seco (20 ml/mmol). Despues se anadieron 3 eq. de azodicarboxilato de di-ferc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes. A este producto intermedio se le anadieron 10 eq. de LiOHxH2O y dioxano:H2O 1:1 (15 ml/mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se 15 neutralizo con HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (XXXIX)
1 eq. de la Preparacion 38, 3 eq. del alcohol apropiado y 3 eq. de PPh3 se disolvieron en tolueno seco (20 ml 20 / mmol). Despues se anadieron 3 eq. de azodicarboxilato de di-ferc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo N2
hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes. A este producto intermedio se le anadieron 10 eq. de LOHXH2O y dioxano:H2O 1:1 (15 ml/mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con 25 HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 722 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-{2-hidroxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
30 220 mg (0,25 mmol) del Ejemplo 30 se disolvieron en 5 ml de DCM y se trataron con BBr3 (0,625 ml, 1M en
DCM) a 40°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se diluyo con agua, el pH se ajusto
a 7 con una disolucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN 35 como eluyentes para obtener el Ejemplo 722.
HRMS calculada para C46H42CFN6O6S: 860,2559; hallada 431,1340 (M+2H).
Ejemplo 723 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(propan-2-iloxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi}fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (lb) y acido 2-isopropoxifenilborico como el derivado de acido borico 40 adecuado, se obtuvo el Ejemplo 723.
HRMS calculada para C49H48CFN6O6S: 902,3029; hallada 452,1607 (M+2H).
Ejemplo 724 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (lb) y acido 2-(2-metoxietoxi}fenilborico como el derivado de acido borico 45 adecuado, se obtuvo el Ejemplo 724.
HRMS calculada para C49H48CFN6O7S: 918,2978; hallada 460,1564 (M+2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C53H48CFN6O6S: 950,3029; hallada 476,1587 (M+2H).
Ejemplo 726 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-etilfenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Ib) y acido 2-etilfenilborico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 726.
HRMS calculada para C48H46CFN6O5S: 872,2923; hallada 437,1541 (M+2H).
Ejemplo 727 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Ib) y acido 2-(trifluorometil)fenilb6rico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 727.
HRMS calculada para C47H41CF4N6O5S: 912,2484; hallada 913,2554 (M+H).
Ejemplo 728 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(hidroximetil)-fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Ib) y acido 2-(hidroximetil)fenilborico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 728.
HRMS calculada para C47H44CFN6O6S: 874,2716; hallada 875,2804 (M+H).
Ejemplo 729 acido (2R)-2-{[{5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-
il}metoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (Ia) y [2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9ej) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 729.
HRMS calculada para C48H43ClF4N6O6S: 942,2589; hallada 943,2636 (M+H).
Ejemplo 730 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-metoxipiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXVI) y acido 3-metoxipiridin-4-borico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 730.
HRMS calculada para C46H43ClFN7O6S: 875,2668; hallada 438,6420 (M+2H).
Ejemplo 731 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXVI) y 2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 731.
HRMS calculada para C47H45CFN7O5S: 873,2875; hallada 437,6516 (M+2H).
Ejemplo 732 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(5,6-dimetilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXVI) y 2,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 732.
HRMS calculada para C47H45CFN7O5S: 873,2875; hallada 473,6524 (M+2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C48H46CFN6O7S: 904,2821; hallada 453,1494 (M+2H).
Ejemplo 734 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(5-metoxi-2-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-
il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXVI) y 5-metoxi-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 734.
HRMS calculada para C47H45CFN7O6S: 889,2825; hallada 445,6481 (M+2H).
Ejemplo 735 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-{2-metoxipiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXVI) y acido 2-metoxipiridin-4-borico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 735.
HRMS calculada para C46H43CFN7O6S: 875,2668; hallada 438,6420 (M+2H).
Ejemplo 736 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [1-(4-piridilmetil)pirazol-5-il]metanol (Preparacion 9ek) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 736.
HRMS calculada para C45H43CFN7O5S: 847,2719; hallada 424,6432 (M+2H).
Ejemplo 737 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [1-(2-metoxifenil)pirazol-3-il]metanol (Preparacion 9el) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 737.
HRMS calculada para C46H44CFN6O6S: 862,2716; hallada 863,2783 (M+H).
Ejemplo 738 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [1-(2-metoxifenil)pirazol-5-il]metanol (Preparacion 9em) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 738.
HRMS calculada para C46H44CFN6O6S: 862,2716; hallada 863,2807 (M+H).
Ejemplo 739 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fiuorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [[1-[(2-metoxifenil)metil]pirazol-5-il]metanol (Preparacion 9en) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 739.
HRMS calculada para C47H46CFN6O6S: 876,2872; hallada 439,1519 (M+2H).
Ejemplo 740 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2-metoxibencil)-1H-pirazol-3-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (la) y [1-[(2-metoxifenil)metil]pirazol-3-il]metanol (Preparacion 9eo) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 740.
HRMS calculada para C47H46CFN6O6S: 876,2872; hallada 439,1490 (M+2H).
HRMS calculada para C48H46CFN6O6S: 888,2872; hallada 445,1515 (M+2H).
5 Ejemplo 742 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2-bromo-3-cloro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIV) y 1-[2-[3-bromo-2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenoxi]etil]-4-metilpiperazina (Preparacion 5v) como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 742 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
10 HRMS calculada para C46H4iBrClFN6O6S: 938,1664; hallada 470,0914 (M+2H).
Ejemplo 743 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-dicloro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIV) y 1-[2-[2,3-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi]etil]-4-metilpiperazina (Preparacion 5w) como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el 15 Ejemplo 743 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada para C46H4-iCl2FN6O6S: 894,2169; hallada 448,1157 (M+2H).
Ejemplo 744 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
657 mg (0,95 mmol) de (2R)-2-[(5Sa)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- 20 d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8o), 411 mg (1,9 mmol) de 2[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il] metanol (Preparacion 9bp)y 498 mg (1,9 mmol) de trifenilfosfina se disolvieron en 25 ml de tolueno absoluto. Despues se anadieron 437 mg (1,9 mmol) de azodicarboxilato de di-ferc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante 25 cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes. El producto intermedio obtenido se disolvio en 10 ml de dioxano-agua 1:1 y 420 mg (10 mmol) de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase 30 inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 744.
HRMS calculada para C46H42N6O6FSCl: 860,2559; hallada 431,1368 (M+2H).
Ejemplo 745 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
35 470 mg (0,55 mmol) de (2R)-2-[(5Sa)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo
(Preparacion 10d), 231 mg (1,65 mmol) de acido 2-fluorofenilborico y 315 mg (1,65 mmol) de
tiofenocarboxilato de cobre (I) se disolvieron en 10 ml de THF seco. Despues se anadieron 95 mg (0,0825 mmol) de Pd(PPh3)4. La mezcla se agito a 70°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna
40 conversion. Luego se concentro bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante
cromatograffa flash utilizando diclorometano y metanol como eluyentes. El producto intermedio obtenido se disolvio en 5 ml de dioxano-agua 1:1 y se anadieron 231 mg (5,5 mmol) de LiOHxH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se 45 filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 5 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 745.
HRMS calculada para C47H43CF2N6O5S: 876,2672; hallada 439,1426 (M+2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
HRMS calculada para C45H40ClF2N5O5S: 835,2407; hallada 836,2482 (M+H).
Ejemplo 747 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-{2-[etil(metil)amino]etoxi}-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXV) y 2-(N-metil-etilamino)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 747.
HRMS calculada para C44H38CF2N5O5S: 821,225; hallada 822,2324 (M+H).
Ejemplo 748 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-{2-[ciclopropil(metil)amino]etoxi}-2-metilfenil)-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXV) y 2-(ciclopropil(metil)amino)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 748.
HRMS calculada para C45H38ClF2N5O5S: 833,225; hallada 834,2344 (M+H).
Ejemplo 749 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-hidroxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
244 mg (0,283 mmol) del Ejemplo 30 se disolvieron en 6 ml de DCM y la solucion se trato con 0,71 ml de BBr3 (1M en DCM) a 40°C hasta que ya no se observo ninguna conversion. La mezcla se diluyo con agua, el pH se ajusto a 7 con una disolucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 749.
HRMS calculada para C45H40CFN6O6S: 846,2403; hallada 424,1281 (M+2H).
Ejemplo 750 acido (2R)-3-{2-[(1-ferc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-
(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IIa) y (1-terc.-butil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9dt) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 750.
HRMS calculada para C40H41CFN5O5S: 757,2501; hallada 379,6326 (M+2H).
Ejemplo 751 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IIb) y ester pinacol de acido 2,5-dimetilpiridin-4-borico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 751.
HRMS calculada para C44H40CFN6O5S: 818,2454; hallada 410,1319 (M+2H).
Ejemplo 752 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General IIa y [1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 752.
HRMS calculada para C39H39CFN5O5S: 743,2344; hallada 744,2422 (M+H).
Ejemplo 753 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]-pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IIb) y acido 2-(2-metoxietoxi)fenilborico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 753.
HRMS calculada para C46H43CFN5O7S: 863,2556; hallada 864,2656 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Utilizando el Procedimiento General (IIa) y [1-(2-etoxietil)pirazol-5-il]metanol (Preparacion 9ep) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 754.
HRMS calculada para C40H41CFN5O6S: 773,245; hallada 774,2551 (M+H).
Ejemplo 755 acido (2R)-3-{2-[{1-terc.-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-
(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(2,3-difiuorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
212 mg (0,317 mmol) de (2R)-2[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-dimetilamino-etoxi]fenil]-6-(2,3-
difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)-propanoato de etilo (Preparacion 8n), 147 mg (0,95 mmol) de (1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparacion 9dt) y 249 mg (0,95 mmol) de trifenilfosfina se disolvieron en 10 ml de tolueno absoluto. Despues se anadieron 222 mg (0,96 mmol) de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes. El producto intermedio obtenido se disolvio en 7 ml de dioxano y 7 ml de agua, y se anadieron 133 mg (3,17 mmol) de LOHXH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 755.
HRMS calculada para C40H40CF2N5O5S: 775,2407; hallada 776,2498 (M+H).
Ejemplo 756 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-fenil)propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General (IIa), Etapa A, y [2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bp) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 756.
HRMS calculada para C46H43CFN5O6S: 847,2607; hallada 424,6386 (M+2H).
Ejemplo 757 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (IIb) y acido 2-fluorofenilborico como el derivado de acido borico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 757.
HRMS calculada para C43H36CF2N5O5S: 807,2094; hallada 808,2171 (M+H).
Ejemplo 758 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fenoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil}propanoico y Ejemplo 759 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fenoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIa) y acido 4-fenoxifenilborico como el derivado de acido borico adecuado, el diastereoisomero que se eluyo antes se aislo como Ejemplo 758 [HRMS calculada
C53H4gClN6OyS: 948,3072; hallada 475,1602 (M+2H)] y el diastereoisomero que se eluyo despues se aislo como Ejemplo 759 [HRMS calculada C53H4gClN6OyS: 948,3072; hallada 475,1602 (M+2H)].
Ejemplo 760 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico y Ejemplo 761 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIa) y acido 4-metoxifenilborico como el derivado de acido borico adecuado, el diastereoisomero que se eluyo antes se aislo como Ejemplo 760 [HRMS calculada
C48H4yClN6OyS: 886,2915; hallada 444,1536 (M+2H)] y el diastereoisomero que se eluyo despues se aislo como Ejemplo 761 [HRMS calculada C4aH47ClN6O7S: 886,2915; hallada 444,1525 (M+2H)].
5
10
15
20
25
30
35
40
45
HRMS calculada C54H51ClNaOyS: 962,3228; hallada 482,1698 (M+2H).
Ejemplo 763 acido (2R)-2-[((5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-[2-(morfolin-4- il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico y Ejemplo 764 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-[2-(morfolin-4- il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIb) y N-(2-hidroxietil)morfolina como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo antes se aislo como Ejemplo 763 [HRMS calculada C53H56ClN7OsS: 985,3600; hallada 493,6883 (M+2H)] y el diastereoisomero que se eluyo despues se aislo como Ejemplo 764 [HRMS calculada C53H56ClN7OsS: 985,3600; hallada 493,6876 (M+2H)].
Ejemplo 765 acido (2R)-2-[((5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[4-(2-
feniletoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico y Ejemplo 766 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[4-(2-
feniletoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIb) y 2-feniletanol como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo antes se aislo como Ejemplo 765 [HRMS calculada C55H53ClN6O7S: 976,3385; hallada 489,1787 (M+2H] y el diastereoisomero que se eluyo despues se aislo como Ejemplo 766 [HRMS calculada C55H53ClN6OyS: 976,3385; hallada 489,1743 (M+2H)].
Ejemplo 767 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-[(2-
metilbencil)oxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIb) y alcohol 2-metilbendlico como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 767 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada C55H53ClN6O7S: 976,3385; hallada 489,1774 (M+2H)
Ejemplo 768 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-[(4-
metilbencil)oxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIb) y alcohol 4-metilbendlico como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 768 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada C55H53ClN6O7S: 976,3385; hallada 489,1775 (M+2H).
Ejemplo 769 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[4-(piridin-2-
ilmetoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIb) y 2-piridinametanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 769 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada C53H50ClN7O7S: 963,3181; hallada 482,6681 (M+2H).
Ejemplo 770 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-[(4-
metoxibencil)oxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIb) y alcohol 4-metoxibendlico como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 770 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada C55H53ClN6OsS: 992,3334; hallada 497,1725 (M+2H).
Ejemplo 771 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-[(1-metil-1H-
pirazol-5-il)metoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-
il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIb) y (1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 771 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada C52H51ClNsOyS: 966,329; hallada 484,1700 (M+2H)
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Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIb) y 3-piridinametanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 772 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada C53H50ClN7O7S: 963,3181; hallada 482,6673 (M+2H).
Ejemplo 773 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-[(3-
metilbencil)oxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIb) y alcohol 3-metilbendlico como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 773 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada CggHggCl^OyS: 976,3385; hallada 489,1780 (M+2H).
Ejemplo 774 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[4-(piridin-4-
ilmetoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIb) y 4-piridinametanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 774 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada C53H5oClNyOyS: 963,3181; hallada 482,6644 (M+2H).
Ejemplo 775 acido (2R)-2-[(6-{4-[(4-clorobencil)oxi]fenil}-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIb) y alcohol 4-clorobendlico como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 775 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada C54H5oCl2N6O7S: 996,2839; hallada 499,1510 (M+2H).
Ejemplo 776 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-[(1-metil-1H-
pirazol-3-il)metoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-
il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIb) y (1-metil-1H-pirazol-3-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 776 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada C52H51ClNsO7S: 966,329; hallada 484,1727 (M+2H).
Ejemplo 777 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[4-(tiofen-2-
ilmetoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIb) y 2-tiofenometanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 777como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada C52H49ClN6O7S2: 968,2793; hallada 485,1469 (M+2H).
Ejemplo 778 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[4-(tiofen-3-
ilmetoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIb) y 3-tiofenometanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 778 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada C52H49ClN6O7S2: 968,2793; hallada 485,1450 (M+2H).
Ejemplo 779 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-[(1-metil-1H-
pirazol-3-il)metoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-
il]metoxi}fenil)propanoico
216 mg (0,25 mmol) de la Preparacion 32, 84 mg (0,75 mmol) de (1-metil-1H-pirazol-3-il)metanol y 197 mg (0,75 mmol) de PPh3 se disolvieron en 5 ml de tolueno. Despues se anadieron 173 mg (0,75 mmol) de azodicarboxilato de di-ferc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash
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utilizando DCM y MeOH. A este producto intermedio se le anadieron 105 mg de LiOHxH2O (2,5 mmol), 5 ml de dioxano y 5 ml de H2O y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes. El Ejemplo 779 se obtuvo como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada para C46H46CF3N8O6S: 930,2902; hallada 466,1531 (M+2H).
Ejemplo 780 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-[(1-metil-1H- pirazol-3-il)metoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoico
215 mg (0,27 mmol) de la Preparacion 33, 92 mg (0,82 mmol) de (1-metil-1H-pirazol-3-il)metanol y 215 mg (0,82 mmol) de PPh3 se disolvieron en 5 ml de tolueno. Despues se anadieron 189 mg (0,82 mmol) de azodicarboxilato de di-ferc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH. A este producto intermedio se le anadieron 113 mg de LOHXH2O (2,7 mmol), 5 ml de dioxano y 5 ml de H2O y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 780.
HRMS calculada para C42H42CF3N6O6S: 850,2527; hallada 426,1333 (M+2H).
Ejemplo 781 acido (2R)-2-{[( 5Sa )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fenilbut-1-ino-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIc) y 4-fenil-1 -butino como el alquino apropiado, se obtuvo el Ejemplo 781 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada para C5-iH49ClN6O6S: 908,3123; hallada 455,1646 (M+2H).
Ejemplo 782 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-fenoxiprop-1- ino-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIc) y eter fenilpropargflico como el alquino apropiado, se obtuvo el Ejemplo 782 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada para Cgc^y^OySCl: 910,2915; hallada 456,1537 (M+2H).
Ejemplo 783 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fenilpent-1-ino- 1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIc) y 5-fenil-1 -pentino como el alquino apropiado, se obtuvo el Ejemplo 783 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada para C52H5-iClN6O6S: 922,3279; hallada 462,1712 (M+2H).
Ejemplo 784 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-metoxiprop-1- ino-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIc) y eter metilpropargflico como el alquino apropiado, se obtuvo el Ejemplo 784 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada para C45H45ClN6O7S: 848,2759; hallada 425,1431 (M+2H).
Ejemplo 785 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[4-(morfolin-4- il)but-1 -ino-1 -il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIc) y 4-(3-butin-1-il)morfolina como el alquino apropiado, se obtuvo el Ejemplo 785 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada para C49H52ClN7O7S: 917,3337; hallada 459,6732 (M+2H).
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Utilizando el Procedimiento General (XXXIIIc) y 4-(prop-2-ino-1-il)morfolina como el alquino apropiado, se obtuvo el Ejemplo 786 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
HRMS calculada para C48H5oClN7OyS: 903,3181; hallada 452,6657 (M+2H).
Ejemplo 787 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de metilo
Utilizando el Procedimiento General (XXb) con el Ejemplo 30 como el acido apropiado y MeOH como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 787.
HRMS calculada para C48H46CFN6O6S: 888,2872; hallada 889,2942 (M+H).
Ejemplo 788 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de propan-2-ilo
Utilizando el Procedimiento General (XXb) con el Ejemplo 30 como el acido apropiado y 2-propanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 788.
HRMS calculada para C50H50CFN6O6S: 916,3185; hallada 459,1679 (M+2H).
Ejemplo 789 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2-metoxietilo
Utilizando el Procedimiento General (XXb) con el Ejemplo 30 como el acido apropiado y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 789.
HRMS calculada para C50H50CFN6O7S: 932,3134; hallada 467,1658 (M+2H).
Ejemplo 790 (2R)-2-{[( 5Sa )-5-{3-cloro-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General (XXa) con el Ejemplo 745 como el acido apropiado, se obtuvo el Ejemplo
790.
HRMS calculada para C49H47CF2N6O5S: 904,2985; hallada 905,3029 (M+H).
Ejemplo 791 (2R)-3-{2-[(1-ferc.-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General (XXa) y el Ejemplo 70 como el acido apropiado, se obtuvo el Ejemplo
791.
HRMS calculada para C45H50CFN6O5S: 840,3236; hallada 841,3319 (M+H).
Ejemplo 792 (2R)-3-{2-[(1-ferc.-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-ino-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoato de etilo
260 mg (0,4 mmol) de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-prop-1- iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8i), 185 mg (1,2 mmol) de (1- ferc-butil-1H-pirazol-5-il) metanol (Preparacion 9dt) y 276 mg (1,2 mmol) de trifenilfosfina se disolvieron en 7 ml de tolueno absoluto. Despues se anadieron 315 mg (1,2 mmol) de azodicarboxilato de di-ferc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y metanol como eluyentes para obtener el Ejemplo 792.
HRMS calculada para C42H4gClN6O5S: 756,2861; hallada 393,1677 (M+2H).
5
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35
40
Utilizando el Procedimiento General (XXa) con el Ejemplo 722 como el acido apropiado, se obtuvo el Ejemplo
793.
HRMS calculada para C48H46CFN6O6S: 888,2872; hallada 889,2902
Ejemplo 794 (2R)-3-{2-[(1-terc.-butil-1H-pirazol-5-il)rnetoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]- 2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General (XXa) con el Ejemplo 750 como el acido apropiado, se obtuvo el Ejemplo
794.
HRMS calculada para C42H45CFN5O5S: 785,2814; hallada 393,6469 (M+2H).
Ejemplo 795 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-fenil)propanoato de etilo
657 mg (0,95 mmol) de (2R)-2-[(5Sa)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparacion 8o), 411 mg (1,9 mmol) de 2-[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bp) y 498 mg (1,9 mmol) de trifenilfosfina se disolvieron en 25 ml de tolueno absoluto. Despues se anadieron 437 mg (1,9 mmol) de azodicarboxilato de di-terc.-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Los componentes volatiles se evaporaron bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando acetato de etilo y metanol como eluyentes para obtener el Ejemplo 795.
HRMS calculada para C48H46CFN6O6S: 888,2872; hallada 445,1502 (M+2H).
Ejemplo 796 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]-pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General (XXa) con el Ejemplo 724 como el acido apropiado, se obtuvo el Ejemplo
796.
HRMS calculada para C51H52CFN6O7S: 946,3291; hallada 474,1723 (M+2H).
Ejemplo 797 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General (XXa) con el Ejemplo 114 como el acido apropiado, se obtuvo el Ejemplo
797.
HRMS calculada para C48H45CF2N6O5S: 890,2829; hallada 446,1503 (M+2H).
Ejemplo 798 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-hidroxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-fenil)propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General (XXa) con el Ejemplo 749 como el acido apropiado, se obtuvo el Ejemplo
798.
HRMS calculada para C47H44CFN6O6S: 874,2716; hallada 875,2812 (M+H).
Ejemplo 799 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}-fenil)propanoato de 2-metoxietilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 757 como el acido apropiado y eter 2-bromoetil metilico como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 799.
HRMS calculada para C46H42CF2N5O6S: 865,2512; hallada 866,2581 (M+H).
Ejemplo 800 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoato de 2-metoxietilo
Utilizando el Procedimiento General (XXb) con el Ejemplo 753 como el acido apropiado y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 800.
5
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40
Utilizando el Procedimiento General (XXa) con el Ejemplo 747 como el acido apropiado, se obtuvo el Ejemplo 801.
HRMS calculada para C46H42CF2N5O5S: 849,2563; hallada 850,2645 (M+H).
Ejemplo 802 (2R)-3-{2-[(1-terc.-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]- 2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoato de 2-metoxietilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 750 como el acido apropiado y eter 2- bromoetilmetilico como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 802.
HRMS calculada para C43H47CFN5O6S: 815,2919; hallada 816,3029 (M+H).
Ejemplo 803 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-{2-[etil(metil)amino]etoxi}-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2-metoxietilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 747 como el acido apropiado y eter 2- bromoetilmetilico como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 803.
HRMS calculada para C47H44CF2N5O6S: 879,2669; hallada 880,2722 (M+H).
Ejemplo 804 (2R)-3-{2-[(1-terc.-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]- 2-metilfenil}-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General (XXa) con el Ejemplo 755 como el acido apropiado, se obtuvo el Ejemplo 804.
HRMS calculada para C42H44ClF2N5O5S: 803,272; hallada 804,2792 (M+H).
Ejemplo 805 (2R)-3-{2-[(1-terc.-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]- 2-metilfenil}-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoato de 2-metoxietilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 755 como el acido apropiado y eter 2- bromoetilmetilico como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 805.
HRMS calculada para C43H46CF2N5O6S: 833,2825; hallada 834,2926 (M+H).
Ejemplo 806 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General (XXa) con el Ejemplo 753 como el acido apropiado, se obtuvo el Ejemplo 806.
HRMS calculada para C48H47CFN5O7S: 891,2869; hallada 446,6493 (M+2H).
Ejemplo 807 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}-fenil)propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General (XXa) con el Ejemplo 757 como el acido apropiado, se obtuvo el Ejemplo 807.
HRMS calculada para C45H40ClF2N5O5S(.HCl): 835,2407; hallada 836,2449 (M+H).
Ejemplo 808 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2,2,2-trifluoroetilo
250 mg (0,286 mmol) del Ejemplo 30 se disolvieron en 10 ml de DCM. Despues se anadieron 41 ml (0,572 mmol) de 2,2,2-trifluoroetanol, 223 mg (0,429 mmol) de PyBOP y 80 ml (0,572 mmol) de trietilamina. La mezcla se agito a temperatura ambiente bajo atmosfera de N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante
5
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20
25
30
35
40
45
HRMS calculada para C49H45CF4N6O6S: 956,2746; hallada 957,2821 (M+H).
Ejemplo 809 2,3-dihidro-1H-inden-5-il(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato
438 mg (0,5 mmol) del Ejemplo 30, 134 mg (1 mmol) de 5-indanol y 140 ml (1 mmol) de trietilamina se disolvieron en 10 ml de DCM. Despues se anadieron 520 mg (1 mmol) de PyBOP a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente bajo atmosfera de N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 809.
HRMS calculada para C56H52CFN6O6S: 990,3342; hallada 496,1739 (M+2H).
Ejemplo 810 2,2-dimetilpropanoato de {[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-
6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-
il]metoxi}fenil)propanoil]oxi}metilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 30 como el acido apropiado y pivalato de clorometilo como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 810.
HRMS calculada para C53H54CFN6O8S: 988,3396; hallada 495,175 (M+2H).
Ejemplo 811 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil) propanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4- il)metilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 30 como el acido apropiado y 4-clorometil-5-metil- 1,3-dioxol-2-ona como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 811.
HRMS calculada para C52H48CFN6O9S: 986,2876; hallada 494,1504 (M+2H).
Ejemplo 812 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 30 como el acido apropiado y 2-cloro-N,N- dimetilacetamida como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 812.
HRMS calculada para C51H51CFN7O7S: 959,3243; hallada 480,6699 (M+2H).
Ejemplo 813 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2-(dimetilamino)etilo
500 mg (0,571 mmol) del Ejemplo 30 se disolvieron en 3 ml de DCM. Despues se anadieron 102 mg (1,142 mmol) de N,N-dimetiletanolamina, 594 mg (1,142 mmol) de PYBOP y 160 pl (1,142 mmol) de trietilamina. La mezcla se agito a temperatura ambiente bajo atmosfera de N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con agua, se trato con NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 813.
HRMS calculada para C51H53CFN7O6S: 945,3451; hallada 473,6805 (M+2H).
Ejemplo 814 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2-(2-metoxietoxi)etilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 30 como el acido apropiado y 1-bromo-2-(2- metoxietoxi)etano como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 814.
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40
Utilizando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 30 como el acido apropiado y 1-bromo-octano como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 815.
HRMS calculada para CaaHacNaOaFSCl: 986,3968, hallada: 987,4025 (M+H)
Ejemplo 816 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-a-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 114 como el acido apropiado y 2-cloro-N,N- dimetilacetamida como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 816.
HRMS calculada para C5oH4sClF2N7OaS: 947,3043; hallada 948,3137 (M+H).
Ejemplo 817 (2R)-3-{2-[(1-ferc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3- cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]- 2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 750 como el acido apropiado y 2-cloro-N,N- dimetilacetamida como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 817.
HRMS calculada para C44H4sClFNaOaS: 842,3029; hallada 422,1599 (M+2H).
Ejemplo 818 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-a-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}-fenil)propanoato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 757 como el acido apropiado y 2-cloro-N,N- dimetilacetamida como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 818.
HRMS calculada para C47H4aClF2NaOaS: 892,2a21; hallada 893,2a71 (M+H).
Ejemplo 819 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-a-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoato de 2-(dimetilamino)-2- oxoetilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 753 como el acido apropiado y 2-cloro-N,N- dimetilacetamida como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 819.
HRMS calculada para C50H50ClFNaOsS: 948,3083; hallada 475,1a24 (M+2H).
Ejemplo 820 (2R)-3-{2-[(1-terc.-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]- 2-metilfenil}-a-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 750 como el acido apropiado y 4-clorometil-5-metil- 1,3-dioxol-2-ona como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 820.
HRMS calculada para C45H45CFN5O8S: 8a9,2aa1; hallada 870,2700 (M+H).
Ejemplo 821 2,2-dimetilpropanoato de {[(2R)-3-{2-[(1-ferc-butil-1H-pirazol-5-il) metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3- cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-a-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoil]oxi}metilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 750 como el acido apropiado y pivalato de clorometilo como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 821.
HRMS calculada para C4aH5-iCFN5O7S: 871,3182; hallada 872,3248 (M+H).
Ejemplo 822 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-{2-[etil(metil)amino]etoxi)-2-metilfenil)-a-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 747 como el acido apropiado y 2-cloro-N,N- dimetilacetamida como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 822.
-2aa -
Ejemplo 823 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-{2-[etil(metil)amino]etoxi}-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4- il)metilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 747 como el acido apropiado y 4-clorometil-5-metil- 5 1,3-dioxol-2-ona como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 823.
HRMS calculada para C49H42CF2N5O8S: 933,2411; hallada 934,2522 (M+H).
Ejemplo 824 (2R)-3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]- 2-metilfenil}-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 755 como el acido apropiado y 4-clorometil-5-metil- 10 1,3-dioxol-2-ona como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 824.
HRMS calculada para C45H44ClF2N5O8S: 887,2567; hallada 888,2638 (M+H).
Ejemplo 825 (2R)-3-{2-[(1-terc.-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]- 2-metilfenil}-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi)propanoato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 755 como el acido apropiado y 2-cloro-N,N- 15 dimetilacetamida como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 825.
HRMS calculada para C44H47CF2N6O6S: 860,2935; hallada 861,2966 (M+H).
Ejemplo 826 acido (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
1 eq. de (2R)-2-[(5Ra)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
20 d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)metoxi]-fenil]propanoato de etilo (Preparacion 10e), 3,0
eq. de [2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bp) y 3,0 eq. de tiofenocarboxilato de cobre (I) se disolvieron en THF seco (0,1M para la Preparacion 10e). Despues se anadieron 0,15 eq. de Pd(PPh3)4. La mezcla se agito a 70°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se concentro bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash 25 utilizando diclorometano y metanol como eluyentes. El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano- agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LOHXH2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2 M y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una 30 disolucion acuosa de NH4HCO3 5 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 826.
HRMS calculada para C47H44CFN6O6S: 874,2716; hallada 438,1443 (M+2H).
Ejemplo 827 acido (2S)-2-{[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico y Ejemplo 828 acido (2s)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
35 fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
1 eq. de (2S)-2-[(5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metoxi]-fenil]propanoato de etilo (Preparacion 10f), 3,0 eq. de [2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metanol (Preparacion 9bp) y 3,0 eq. de tiofencarboxilato de cobre (I) se disolvieron en THF seco (0,1M para la Preparacion 10f). Despues se anadieron 0,15 eq. de Pd(PPh3)4. La mezcla se 40 agito a 70°C bajo nitrogeno hasta que ya no se observo ninguna conversion. Luego se concentro bajo presion reducida y el producto intermedio crudo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando diclorometano y metanol como eluyentes. El producto intermedio obtenido se disolvio en dioxano-agua 1:1 (10 ml/mmol) y se anadieron 10 eq. de LiOHx^O. La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con DCM. Las 45 fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 5 mM y MeCN como eluyentes. El diastereoisomero que se eluyo despues se aislo como Ejemplo 827.
Ejemplo 829 (2S)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo
5 A partir del ejemplo 827 y utilizando el Procedimiento General (XXa), se obtuvo el Ejemplo 829.
HRMS calculada para C49H48CFN6O6S: 902,3029; hallada 452,1575 (M+2H).
Ejemplo 830 (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo
A partir del ejemplo 826 y utilizando el Procedimiento General (XXa), se obtuvo el Ejemplo 830.
10 HRMS calculada para C49H48CFN6O6S: 902,3029; hallada 452,1574 (M+2H).
Ejemplo 831 (2S)-2-{[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo
A partir del ejemplo 828 y utilizando el Procedimiento General (XXa), se obtuvo el Ejemplo 831.
HRMS calculada para C49H48ClFN6O6S: 902,3029; hallada 903,3066 (M+H).
15 Ejemplo 832 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(hidroximetil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
1 eq. del Ejemplo 857 y 10 eq. de LOHXH2O se disolvieron en H2O : dioxano (10 ml/mmol) y la solucion se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues, la mezcla se acidifico con solucion de HCl 1M y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas se secaron sobre Na2SO4 y se 20 concentraron en vado. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 832.
HRMS calculada para C44H39CFN5O6S: 819,2294, hallada: 820,2373 (M+H).
Ejemplo 833 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]hept-2-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
25 319 mg (0,41 mmol) de la Preparacion 6v, 256 mg (1,64 mg) de la Preparacion 34 y 323 mg (1,23 mmol) de
PPh3 se disolvieron en 4 ml de tolueno seco. Despues se anadieron 283 mg (1,23 mmol) de azodicarboxilato de di-ferc-butilo. La mezcla se agito a 50°C bajo N2 hasta que ya no se observo ninguna conversion. El tolueno se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash utilizando DCM y MeOH como eluyentes. A este producto intermedio se le anadieron 10 eq. de LiOHxH2O y 30 dioxano:H2O 1:1 (15 ml/mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo
ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con
diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 833 como el diastereoisomero 35 que se eluyo antes.
HRMS calculada para C48H44CFN6O6S: 886,2715., hallada: 444,1449 (M+H).
Ejemplo 834 acido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]fenil}-6-yodotieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
1 eq. de la Preparacion 30 y 10 eq. de LiOHxH2O se disolvieron en H2O : dioxano (10 ml/mmol) y la solucion
40 se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues, la mezcla se
acidifico con solucion de HCl 1M y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron en vado. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 834 como el diastereoisomero que se eluyo despues.
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40
45
En un vial de 4 ml se introdujeron 90,7 mg del Ejemplo 834 (0,1 mmol), 26,6 mg de 2-(2-fluorofenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,12 mmol), 97,7 mg de carbonato de cesio (0,3 mmol), 1,12 mg de Pd(OAc)2 (5 mol%) y 4,25 mg de BuX-Phos (10 mol%). Despues se anadieron 0,5 ml de dioxano y 0,5 ml de agua y la mezcla se agito durante 40 min a 70°C bajo atmosfera de argon. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Mg2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 835.
HRMS calculada para C47H44NaOaFSCl: 874,2715, hallada: 438,1430 (M+2H).
Ejemplo 836 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-a-(3-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
En un vial de 4 ml se introdujeron 90,7 mg del Ejemplo 834 (0,1 mmol), 26,6 mg de 2-(3-fluorofenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,12 mmol), 97,7 mg de carbonato de cesio (0,3 mmol), 1,12 mg de Pd(OAc)2 (5 mol%) y 4,25 mg de 'BuX-Phos (10 mol%). Despues se anadieron 0,5 ml de dioxano y 0,5 ml de agua y la mezcla se agito durante 40 min a 70°C bajo atmosfera de argon. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Mg2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 836.
HRMS calculada para C47H44N6O6FSCl: 874,2715, hallada: 438,1443 (M+2H).
Ejemplo 837 acido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-metoxi-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil}propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIX) y metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 837.
HRMS calculada para C47H44N6O7FSCl: 890,2665, hallada: 446,1408 y 446,1416 para los dos diastereoisomeros.
Ejemplo 838 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{2-[(2H3)metiloxi]-fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
1 eq. del Ejemplo 839 y 10 eq. de LiOHxH2O se disolvieron en H2O : dioxano (10 ml/mmol) y la solucion se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues, la mezcla se acidifico con solucion de HCl 1M y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron en vado. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizandouna disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 838.
HRMS calculada para C47H41CID3FN6O6S: 877,2904, hallada: 878,2997 (M+H).
Ejemplo 839 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{2-[(2H3)metiloxi]fenil}-pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General (Ib - Etapa A) y la Preparacion 9er como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 839.
HRMS calculada para C49H45ClD3FN6O6S: 905,3217, hallada: 906,3288 (M+H).
Ejemplo 840 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
1 eq. del Ejemplo 842 y 10 eq. de LiOHxH2O se disolvieron en H2O : dioxano (10 ml/mmol) y se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues, la mezcla se acidifico con solucion de HCl 1M y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron en vado. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 840.
HRMS calculada para C30H24CFN2O5S: 578,1078, hallada: 579,1140 (M+H).
-269 -
5
10
15
20
25
30
35
40
1 eq. del Ejemplo 843 y 10 eq. de LOHXH2O se disolvieron en H2O : dioxano (10 ml/mmol) y la solucion se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues, la mezcla se acidifico con solucion de HCl 1M y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron en vado. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 841.
HRMS calculada para C41H32CFN4O6S: 762,1715, hallada: 763,1787 (M+H).
Ejemplo 842 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- metoxifenil)propanoato de etilo
1.40 g (2,36 mmol) de la Preparacion 81, 1,55 g (5,90 mmol) de PPh3, 250 pl de MeOH y 20 ml de tolueno se enfriaron a 0°C y se anadieron 1,36 g (5,90 mmol) de azodicarboxilato de di-ferc-butilo. La mezcla se agito a 60°C durante 2 horas. Despues, la mezcla se concentro y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano-EtOAc-MeOH como eluyentes para obtener el Ejemplo 842.
HRMS calculada para C32H28CFN2O5S: 606,1392, hallada: 607,1479 (M+H).
Ejemplo 843 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- {[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo
1.40 g (2,36 mmol) de la Preparacion 81, 1,55 g (5,90 mmol) de PPh3, 1,27 g (5,90 mmol) de la Preparacion 9bp y 20 ml de tolueno se enfriaron a 0°C y se anadieron 1,36 g (5,90 mmol) de azodicarboxilato de di-ferc- butilo. La mezcla se agito a 60°C durante 2 horas. Despues, la mezcla se concentro y se purifico mediante cromatograffa flash utilizando heptano-EtOAc-MeOH como eluyentes para obtener el Ejemplo 843.
HRMS calculada para C43H36CFN4O6S: 790,2028, hallada: 791,2123 (M+H).
Ejemplo 844 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 1 como el acido apropiado y 2-cloro-N,N- dimetilacetamida como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 844.
HRMS calculada para C40H43N5O6FSCl: 775,2607, hallada: 776,2689 (M+H).
Ejemplo 845 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- metoxifenil)propanoato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 840 como el acido apropiado y 2-cloro-N,N- dimetilacetamida como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 845.
HRMS calculada para C34H31CFN3O6S: 663,1606, hallada: 664,1709 (M+H).
Ejemplo 846 2,2-dimetilpropanoato de {[(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoil]-oxi}metilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 840 como el acido apropiado y pivalato de clorometilo como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 846.
HRMS calculada para C36H34CFN2O7S: 692,1759, hallada: 693,1793 (M+H).
Ejemplo 847 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- {[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de octilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 841 como el acido apropiado y 1-bromooctano como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 847.
HRMS calculada para C49H48CFN4O6S: 874,2967, hallada: 875,3002 (M+H).
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10
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30
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40
HRMS calculada para C45H39CFN5O7S: 847,2243, hallada: 848,2276 (M+H).
Ejemplo 849 2,2-dimetilpropanoato de {[(2R}-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoil]oxi}metilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 841 como el acido apropiado y pivalato de clorometilo como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 849.
HRMS calculada para C47H42CFN4O8S: 876,2396, hallada: 877,2450 (M+H).
Ejemplo 850 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoato de octilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 1 como el acido apropiado y 1-bromo-octano como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 850.
HRMS calculada para C44H52CFN4O5S: 802,3331, hallada: 803,3381 (M+H).
Ejemplo 851 (2R)-2-{[( 5Sa )-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- metoxifenil)propanoato de octilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 840 como el acido apropiado y 1-bromo-octano como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 851.
HRMS calculada para C38H40CFN2O5S: 690,2330, hallada: 691,2373 (M+H).
Ejemplo 852 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- metoxifenil)propanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 840 como el acido apropiado y 4-clorometil-5-metil-
1.3- dioxol-2-ona como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 852.
HRMS calculada para C35H28CFN2O8S: 690,1239, hallada: 691,1323 (M+H).
Ejemplo 853 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- {[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 841 como el acido apropiado y 4-clorometil-5-metil-
1.3- dioxol-2-ona como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 853.
HRMS calculada para C46H36CFN4O9S: 874,1876, hallada: 875,1976 (M+H).
Ejemplo 854 2,2-dimetilpropanoato de {[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}- 6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoil]oxi}metilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 114 como el acido apropiado y pivalato de clorometilo como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 854.
HRMS calculada para C52H51CF2N6O7S: 976,3196, hallada: 977,3262 (M+H).
Ejemplo 855 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4- il)metilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 114 como el acido apropiado y 4-clorometil-5-metil-
1.3- dioxol-2-ona como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 855.
HRMS calculada para C51H45CF2N6O8S: 974,2676, hallada: 488,1406 (M+2H).
5
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30
35
40
HRMS calculada para C49H48CFN6O6S: 902,3029, hallada: 903,3076 (M+H).
Ejemplo 857 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(hidroximetil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoato de etilo
Utilizando el Procedimiento General (IIb) y acido 2-(hidroximetil)fenilb6rico como el acido borico apropiado, se obtuvo el Ejemplo 857.
HRMS calculada para C46H43CFN5O6S: 847,2607, hallada: 848,2649 (M+H).
Ejemplo 858 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 1 -(acetiloxi)etilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 30 como el acido apropiado y acetato de 1-yodoetilo (Preparacion 35a) como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 858.
HRMS calculada para C51H50CFN6O8S: 960,3083, hallada: 481,1627 y 481,1617 para los dos diastereoisomeros (M+2H).
Ejemplo 859 2,2-dimetilpropanoato de 1-{[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-
il]metoxi}fenil)propanoil]oxi}etilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 30 como el acido apropiado y 2,2-dimetilpropanoato de 1-yodoetilo (Preparacion 35b) como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 859.
HRMS calculada para C54H56CFN6O8S: 1002,3553, hallada: 502,1852 (M+2H).
Ejemplo 860 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 1-(propanoiloxi)etilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 30 como el acido apropiado y propanoato de 1- yodoetilo (Preparacion 35c) como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 860.
HRMS calculada para C52H52CFN6O8S: 974,324, hallada: 488,1701 y 488,1717 para los dos diastereoisomeros (M+2H).
Ejemplo 861 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 1-[(2-metilpropanoil)oxi]etilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 30 como el acido apropiado y 2-metilpropanoato de 1- yodoetilo (Preparacion 35d) como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 861.
HRMS calculada para C53H54CFN6O8S: 988,3397, hallada: 495,1767 y 495,1793 para los dos diastereoisomeros (M+2H).
Ejemplo 862 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoato de (5-metil-2-oxo-1,3- dioxol-4-il)metilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 753 como el acido apropiado y 4-clorometil-5-metil-
1.3- dioxol-2-ona como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 862.
HRMS calculada para C51H47CFN5O10S: 975,2716, hallada: 488,6412 (M+2H).
Ejemplo 863 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}-fenil)propanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4- il)metilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 757 como el acido apropiado y 4-clorometil-5-metil-
1.3- dioxol-2-ona como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 863.
5
10
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20
25
30
35
40
HRMS calculada para C48H40CIF2N5O8S: 919,2254, hallada: 920,2332 (M+H).
Ejemplo 864 (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-fenil)propanoato de 1-[(metoxiacetil)oxi]etilo
Utilizando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 30 como el acido apropiado y la Preparacion 35e como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 864.
HRMS calculada para C52H52ClFN6OgS: 990,3189, hallada: 496,1674 y 496,1678 para los dos
diastereoisomeros (M+2H).
Ejemplo 865 acido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-etoxi-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIX) y etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 865.
HRMS calculada para C48H46CFN6O7S: 904,2821, hallada: 453,1487 y 453.1491 para los dos
diastereoisomeros.
Ejemplo 866 acido (2R)-2-{[5-{3-cloro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-2-(propan-2-iloxi)fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXIX) e isopropanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 866.
HRMS calculada para C49H48CFN6O7S: 918,2978, hallada: 460,1568 y 460,1573 para los dos
diastereoisomeros.
Ejemplo 867 acido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-hidroxi-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
1 eq. de la Preparacion 38, 10 eq. de LOHXH2O y dioxano:H2O 1:1 (15 ml/mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ya no se observo ninguna conversion. Despues se diluyo con salmuera, se neutralizo con HCl 2M y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa preparativa en fase inversa utilizando una disolucion acuosa de NH4HCO3 25 mM y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 867.
HRMS calculada para C46H42CFN6O7S: 876,2509, hallada: 439,1343 (M+2H).
Ejemplo 868 acido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-ciano-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXVIII) y la Preparacion 36 como el derivado de fenol apropiado y 2- (4-metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo antes se recogio como Ejemplo 868.
HRMS calculada para C47H41CFN7O6S: 885,2512; hallada 443,6351 (M+2H).
Ejemplo 869 acido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-ciano-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Utilizando el Procedimiento General (XXXVIII) y la Preparacion 36 como el derivado de fenol apropiado y 2- (4-metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado, el diastereoisomero que se eluyo despues se recogio como Ejemplo 869.
HRMS calculada para C47H41CFN7O6S: 885,2512; hallada 443,6339 (M+2H).
Ejemplo 870 acido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-(metoximetoxi)-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
HRMS calculada para C48H46ClFN6OsS: 920,2770, hallada: 461,1445 y 461,1460 para los dos diastereoisomeros.
5 Ejemplo 871 acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-{2-[4-(2H3)metilpiperazin-1-il]etoxi}fenil)-6-(4-
fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Etapa A:
A una solucion de 144 mg (0,162 mmol) del Ejemplo 795 y 66 mg (0,202 mmol, 1,25 eq) de Cs2CO3 en 1 ml de DMF se le anadieron 162 ml (0,162 mmol, 1,0 eq.) de solucion de (2H3)yodometano 1M en DMF y la
10 mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se filtro y se purifico en HPLC
preparativa utilizando agua (NH4HCO3 5 mM) y acetonitrilo como eluyentes para obtener (2R)-2-[(5Sa)-5-[3- cloro-2-metil-4-[2-[4-(2H3)metilpiperazin-1-il]etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo en forma de cristales blancos.
Etapa B:
15 A una solucion de 76 mg (1,0 eq. 0,08384 mmol) de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-[4-
(2Ha)metilpiperazin-1-il]etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo en 2 ml de dioxano y 1,25 ml de agua se le anadieron 35,2 mg (10,0 eq. 0,838 mmol) de LOHXH2O y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que se completo la conversion. El pH de la mezcla de reaccion se ajusto a 6 utilizando HCl 1N. Despues, la mezcla se filtro y se 20 purifico mediante HPLC preparativa en fase inversa utilizando agua (NH4HCO3 5 mM) y acetonitrilo como eluyentes para obtener el Ejemplo 871.
HRMS calculada para C47H41CD3FN6O6S: 877,2904; hallada 439,6534 (M+2H).
ESTUDIO FARMACOLOGICO
EJEMPLO A: Inhibicion de Mcl-1 mediante la tecnica de polarizacion de fluorescencia
25 La potencia de union relativa de cada compuesto se determino mediante Polarizacion de Fluorescencia (FP). En el metodo se utilizo un ligando marcado con Fluorescema (Fluorescema-pAla-Ahx-A-
REIGAQLRRMADDLNAQY-OH; pm 2,765) que se une a la protema Mcl-1 (de modo que Mcl-1 corresponde al numero de acceso primario UniProtKB®: Q07820), lo que condujo a un aumento de la anisotropfa medido en unidades de milipolarizacion (mP) utilizando un lector. La adicion de un compuesto que se une de forma 30 competitiva al mismo sitio que el ligando conducira a una mayor proporcion de ligando no unido en el sistema, indicada mediante una disminucion de las unidades mP.
Metodo 1: En primer lugar se preparo una dilucion en serie de 11 puntos de cada compuesto en DMSO y 2 pl se transfirieron a una placa de 384 pocillos de fondo plano y bajo nivel de union (concentracion final de DMSO 5%). Despues se anadieron 38 pl de tampon (acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonico 35 [HEPES] 10 mM, NaCl 150 mM, 0,05% Tween 20, pH 7,4), que contema el ligando marcado con Fluorescema (concentracion final 1 nM) y protema Mcl-1 (concentracion final 5 nM).
Las placas de ensayo se incubaron ~ 2 horas a temperatura ambiente antes de medir la FP en un lector Biomek Synergy2 (Ex. 528 nm, Em. 640 nm, punto de corte 510 nm) y calcular las unidades mP. La union de dosis crecientes del compuesto de ensayo se expreso como un porcentaje de reduccion de las mP en 40 comparacion con una ventana establecida entre los controles 'solo 5% DMSO' y '100% de inhibicion' (10 pM Ejemplo 38). Con el software XL-Fit se representaron graficamente curvas de dosis-respuesta de 11 puntos utilizando un Modelo Logfstico de 4 Parametros (Modelo Dosis-Respuesta Sigmoide) y se determinaron las concentraciones inhibidoras que produjeron una reduccion de un 50% de las mP (IC50). Los resultados obtenidos utilizando el Metodo 1 se presentan mas abajo en la Tabla 1; las IC50 de inhibicion de Mcl-1 45 obtenidas utilizando el Metodo 1 no estan subrayadas.
Metodo 2: En primer lugar se preparo una dilucion en serie de 11 puntos de cada compuesto en DMSO y 2 pl se transfirieron a una placa de 384 pocillos de fondo plano y bajo nivel de union (concentracion final de DMSO 5%). Despues se anadieron 38 pl de tampon (Na2PO4 20 mM, EDTA 1 mM, NaCh 50 mM, pH 7,4), que contema el ligando marcado con Fluorescema (concentracion final 10 nM) y protema Mcl-1 50 (concentracion final 10 nM).
Las placas de ensayo se incubaron ~ 2 horas a temperatura ambiente antes de medir la FP en un lector Biomek Synergy2 (Ex. 528 nm, Em. 640 nm, punto de corte 510 nm) y calcular las unidades mP. La union de dosis crecientes del compuesto de ensayo se expreso como un porcentaje de reduccion de las mP en comparacion con una ventana establecida entre los controles 'solo 5% DMSO' y '100% de inhibicion' (50 pM 5 ligando no marcado). Con el software XL-Fit se representaron graficamente curvas dosis-respuesta de 11 puntos utilizando un Modelo Logfstico de 4 Parametros (Modelo Dosis-Respuesta Sigmoide) y se determinaron las concentraciones inhibidoras que produjeron una reduccion de un 50% de las mP (IC50). Los resultados obtenidos utilizando el Metodo 2 se presentan mas abajo en la Tabla 1; las ICrq de inhibicion de Mcl-1 obtenidas utilizando el Metodo 2 estan subrayadas.
10 Los resultados muestran que los compuestos de la invencion inhiben la interaccion entre la protema Mcl-1 y el peptido fluorescente arriba descrito.
EJEMPLO B: Citotoxicidad in vitro
Se llevaron a cabo estudios de citotoxicidad en la lmea tumoral de mieloma multiple H929.
Las celulas se distribuyen sobre microplacas y se exponen a los compuestos de ensayo durante 48 horas. La 15 viabilidad celular se cuantifica mediante un ensayo colorimetrico, el Ensayo de Tetrazolio en Microcultivo (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Los resultados se expresan en IC50 (la concentracion del compuesto que inhibe la viabilidad celular en un 50%) y se presentan mas abajo en la Tabla 1.
Los resultados muestran que los compuestos de la invencion son citotoxicos.
20
Tabla 1: IC50 de inhibicion de Mcl-1 (ensayo de polarizacion de fluorescencia) y de citotoxicidad para
celulas H929
_______Nota: Las IC50 de la inhibicion de Mcl-1 obtenidasutilizando el Metodo 2 estan subrayadas_______
IC50 (M) Mcl-1 FP IC50 (mM) mtt H929 IC50 (M) Mcl-1 FP IC50 (mM) MTT H929
Ejemplo 1
8,0E-08 0,16 Ejemplo 29 3,3E-09 0,007
Ejemplo 2
1,2E-08 0,136 Ejemplo 30 2,8E-09 0,003
Ejemplo 3
8,9E-09 0,114 Ejemplo 31 5,6E-09 0,012
Ejemplo 4
1,6E-08 0,192 Ejemplo 32 4,8E-09 0,006
Ejemplo 5
6,2E-09 0,418 Ejemplo 33 7,8E-09 0,017
Ejemplo 6
4,9E-09 0,332 Ejemplo 34 3,3E-09 0,004
Ejemplo 7
8,6E-09 0,066 Ejemplo 35 4,8E-09 0,027
Ejemplo 8
1,6E-08 0,145 Ejemplo 36 1,1E-08 0,015
Ejemplo 9
9,3E-09 0,363 Ejemplo 37 6,0E-09 0,014
Ejemplo 10
9,7E-09 0,275 Ejemplo 38 1,9E-09 0,016
Ejemplo 11
4,4E-08 0,13 Ejemplo 39 4,8E-09 0,015
Ejemplo 12
1,6E-08 0,076 Ejemplo 40 5,6E-09 0,008
Ejemplo 13
2,2E-08 0,146 Ejemplo 41 2,9E-09 0,007
Ejemplo 14
1,3E-08 0,168 Ejemplo 42 3,2E-09 0,012
Ejemplo 15
3,7E-08 0,494 Ejemplo 43 9,8E-09 0,465
Ejemplo 16
5,9E-09 0,095 Ejemplo 44 4,8E-09 0,006
Ejemplo 17
1,2E-08 0,062 Ejemplo 45 6,7E-09 0,009
Ejemplo 18
8,3E-09 0,076 Ejemplo 46 7,3E-09 0,024
Ejemplo 19
4,4E-09 0,064 Ejemplo 47 7,8E-09 0,005
Ejemplo 20
6,4E-09 0,08 Ejemplo 48 1,1E-08 0,122
Ejemplo 21
1,6E-08 0,162 Ejemplo 49 2,5E-09 0,012
Ejemplo 22
8,3E-09 0,092 Ejemplo 50 7,6E-09 0,076
Ejemplo 23
2,4E-08 0,054 Ejemplo 51 3,5E-09 0,038
Ejemplo 24
8,1E-09 0,012 Ejemplo 52 5,6E-09 0,014
Ejemplo 25
5,6E-09 0,074 Ejemplo 53 3,4E-09 0,015
Ejemplo 26
1,1E-08 0,028 Ejemplo 54 5,7E-09 0,024
Ejemplo 27
6,6E-09 0,045 Ejemplo 55 5,8E-09 0,007
Ejemplo 28
4,5E-09 0,021 Ejemplo 56 4,4E-09 0,022
Ejemplo 57
5,0E-09 0,008 Ejemplo 88 4,2E-09 0,062
Ejemplo 58
4,0E-09 0,01 Ejemplo 89 6,5E-09 0,027
Ejemplo 59
4,0E-09 0,021 Ejemplo 90 3,2E-09 0,058
Ejemplo 60
2,4E-09 0,17 Ejemplo 91 7,3E-09 0,042
Ejemplo 61
6,7E-09 0,01 Ejemplo 92 1,2E-08 ND
Ejemplo 62
3,9E-09 0,008 Ejemplo 93 1,4E-08 0,087
Ejemplo 63
4,5E-09 0,009 Ejemplo 94 1,9E-09 0,085
Ejemplo 64
4,4E-09 0,018 Ejemplo 95 4,2E-09 0,022
Ejemplo 65
1,0E-08 0,043 Ejemplo 96 3,8E-09 0,034
Ejemplo 66
4,6E-09 0,037 Ejemplo 97 3,3E-09 0,075
Ejemplo 67
3,4E-09 0,03 Ejemplo 98 3,3E-07 0,118
Ejemplo 68
9,1E-09 0,035 Ejemplo 99 2,0E-08 ND
Ejemplo 69
9,7E-08 0,114 Ej. 100 1,2E-08 ND
Ejemplo 70
1,6E-09 0,018 Ej. 101 8,0E-09 0,398
Ejemplo 71
9,4E-09 0,032 Ej.102 9,5E-09 ND
Ejemplo 72
9,3E-09 0,04 Ej.103 2,4E-08 0,214
Ejemplo 73
8,3E-09 0,122 Ej.104 7,5E-09 0,386
Ejemplo 74
1,6E-08 0,365 Ej.105 1,2E-08 0,251
Ejemplo 75
4,0E-09 0,11 Ej. 106 1,2E-08 0,195
Ejemplo 76
1,6E-08 0,044 Ej.107 5,3E-09 0,007
Ejemplo 77
5,9E-09 0,042 Ej.108 3,5E-09 0,007
Ejemplo 78
6,6E-09 0,033 Ej.109 8,4E-09 0,108
Ejemplo 79
1,3E-08 0,168 Ej. 110 4,3E-09 0,022
Ejemplo 80
4,5E-09 0,035 Ej.111 3,3E-09 0,008
Ejemplo 81
7,6E-09 0,034 Ej.112 5,6E-09 0,011
Ejemplo 82
5,1E-09 0,078 Ej.113 2,6E-09 0,005
Ejemplo 83
5,1E-09 0,016 Ej.114 2,1E-09 0,005
IC50 (M) Mcl-1 FP IC50 (mM) mtt H929 IC50 (M) Mcl-1 FP IC50 (mM) MTT H929
Ejemplo 84
3,8E-09 0,018 Ei.115 2,6E-09 0,003
Ejemplo 85
3,6E-09 0,063 Ei. 116 2,9E-09 0,007
Ejemplo 86
2,9E-09 0,063 Ei. 117 6,1E-09 0,008
Ejemplo 87
7,0E-09 0,274 Ei.118 5,5E-09 0,006
Ei. 119
4,8E-09 0,02 Ei. 150 9,3E-09 0,027
Ei. 120
3,8E-09 0,003 Ei. 151 3,6E-09 0,309
Ei. 121
5,6E-09 0,015 Ei. 152 9,9E-09 0,19
Ei. 122
3,8E-09 0,01 Ei. 153 5,0E-09 0,146
Ei. 123
4,3E-09 0,002 Ei. 154 6,6E-09 0,1
Ei. 124
4,3E-09 0,024 Ei. 155 7,6E-09 0,189
Ei. 125
7,3E-09 0,354 Ei. 156 7,0E-09 0,092
Ei. 126
1,4E-08 0,7 Ei. 157 7,0E-09 0,286
Ei. 127
2,0E-08 0,558 Ei. 158 4,6E-09 0,033
Ei. 128
4,0E-09 0,018 Ei. 159 9,8E-09 0,246
Ei. 129
2,2E-09 0,069 Ei. 160 5,0E-09 0,021
Ei. 130
3,4E-09 0,065 Ei. 161 3,9E-09 0,081
Ei. 131
7,9E-09 0,039 Ei. 162 9,9E-09 0,027
Ei. 132
4,8E-09 0,102 Ei. 163 1,2E-08 0,047
Ei. 133
3,4E-09 0,099 Ei. 164 8,2E-09 0,046
Ei. 134
1,3E-08 0,193 Ei. 165 1,6E-06 ND
Ei. 135
8,6E-09 0,005 Ei. 166 6,0E-09 0,036
Ei. 136
7,7E-09 0,015 Ei. 167 4,6E-09 0,01
Ei. 137
5,5E-09 0,007 Ei. 168 2,8E-09 0,025
Ei. 138
8,9E-09 0,013 Ei. 169 9,0E-09 0,009
Ei. 139
8,5E-08 0,636 Ei. 170 5,3E-09 0,006
Ei. 140
2,2E-08 0,205 Ei. 171 4,1E-09 0,003
Ei. 141
3,1E-08 0,27 Ei. 172 3,0E-09 0,004
Ei. 142
4,2E-08 1,67 Ei. 173 3,1E-09 0,004
Ei. 143
2,6E-08 1,61 Ei. 174 2,3E-09 0,005
Ei. 144
1,6E-08 1,6 Ei. 175 3,9E-09 0,003
Ei. 145
1,1E-08 0,293 Ei. 176 3,1E-09 0,016
Ei. 146
3,5E-08 1,16 Ei. 177 2,8E-09 0,005
Ei. 147
2,4E-08 0,787 Ei. 178 6,3E-09 0,002
Ei. 148
3,1E-08 ND Ei. 179 5,0E-09 0,03
Ei. 149
1,2E-08 0,092 Ei. 180 8,9E-09 0,042
Ei. 181
4,8E-09 0,008 Ei. 212 1,6E-08 0,616
Ei. 182
4,4E-09 0,01,3 Ei. 213 1,8E-08 ND
Ei. 183
5,7E-09 0,012 Ei. 214 9,3E-09 0,897
Ei. 184
6,0E-09 0,022 Ei. 215 8,0E-09 0,203
Ei. 185
4,8E-09 0,012 Ei. 216 8,5E-09 0,217
Ei. 186
4,3E-09 0,013 Ei. 217 5,3E-09 1,48
Ei. 187
2,8E-09 0,02 Ei. 218 6,5E-09 0,805
Ei. 188
6,4E-09 0,005 Ei. 219 9,9E-09 0,191
Ei. 189
5,5E-09 0,034 Ei. 220 9,0E-09 0,277
Ei. 190
7,5E-09 0,037 Ei. 221 6,3E-09 0,059
Ei. 191
6,5E-09 0,063 Ei. 222 7,4E-09 0,314
Ei. 192
7,7E-09 0,848 Ei. 223 1,4E-08 0,346
Ei. 193
5,4E-09 0,116 Ei. 224 3,7E-09 0,049
Ei. 194
8,0E-09 0,058 Ei. 225 8,4E-09 0,105
Ei. 195
5,5E-09 0,311 Ei. 226 2,4E-08 0,311
Ei. 196
5,6E-09 0,076 Ei. 227 2,0E-08 0,192
Ei. 197
5,4E-09 0,07 Ei. 228 2,2E-08 0,166
Ei. 198
7,7E-09 0,002 Ei. 229 4,5E-09 0,134
Ei. 199
6,6E-09 0,28 Ei. 230 1,2E-08 0,312
Ei. 200
6,1E-09 0,106 Ei. 231 1,0E-08 0,116
Ei. 201
5,8E-09 0,027 Ei. 232 9,0E-09 0,046
Ei. 202
3,5E-09 0,009 Ei. 233 3,4E-09 0,099
IC50 (M) Mcl-1 FP IC50 (mM) mtt H929 IC50 (M) Mcl-1 FP IC50 (mM) MTT H929
Ei. 203
9,1E-09 0,005 Ej. 234 1,1E-08 0,135
Ei. 204
4,9E-09 0,034 Ej. 235 5,1E-09 0,098
Ej. 205
3,8E-09 0,028 Ej. 236 7,4E-09 0,137
Ej. 206
8,0E-09 0,135 Ej. 237 1,5E-08 0,186
Ej. 207
6,5E-09 0,186 Ej. 238 5,9E-09 0,077
Ej. 208
5,5E-09 0,571 Ej. 239 1,1E-08 0,55
Ej. 209
9,8E-09 0,115 Ej. 240 7,2E-09 0,225
Ej. 210
1,0E-08 0,406 Ej. 241 5,5E-09 0,074
Ej. 211
5,2E-09 0,063 Ej. 242 7,3E-09 0,09
Ej. 243
5,6E-09 0,211 Ej. 274 7,7E-09 0,131
Ej. 244
8,6E-09 0,205 Ej. 275 4,5E-09 0,051
Ej. 245
5,8E-09 0,099 Ej. 276 6,2E-09 ND
Ej. 246
9,1E-09 0,324 Ej. 277 4,8E-09 0,07
Ej. 247
8,0E-09 0,022 Ej. 278 6,7E-09 0,202
Ej. 248
6,9E-09 0,015 Ej. 279 8,0E-09 0,406
Ej. 249
4,0E-09 0,023 Ej. 280 4,0E-09 0,071
Ej. 250
3,6E-09 0,499 Ej. 281 7,9E-09 0,081
Ej. 251
6,3E-09 0,035 Ej. 282 4,0E-08 0,601
Ej. 252
4,2E-09 0,009 Ej. 283 2,6E-08 0,25
Ej. 253
3,1E-09 0,041 Ej. 284 4,8E-08 1,79
Ej. 254
3,3E-09 0,044 Ej. 285 1,7E-08 0,588
Ej. 255
7,5E-09 0,018 Ej. 286 7,6E-09 0,508
Ej. 256
4,8E-09 0,006 Ej. 287 8,3E-09 0,667
Ej. 257
5,0E-09 0,019 Ej. 288 1,2E-08 0,086
Ej. 258
6,6E-09 0,069 Ej. 289 1,4E-08 0,18
Ej. 259
5,2E-09 0,07 Ej. 290 5,8E-09 0,097
Ej. 260
6,7E-09 0,033 Ej. 291 3,8E-08 1,3
Ej. 261
1,7E-09 0,018 Ej. 292 9,3E-09 0,192
Ej. 262
3,9E-09 0,023 Ej. 293 8,9E-07 ND
Ej. 263
2,0E-09 0,126 Ej. 294 1,6E-08 0,886
Ej. 264
9,1E-09 0,034 Ej. 295 4,7E-09 0,021
Ej. 265
3,5E-09 0,016 Ej. 296 9,3E-09 ND
Ej. 266
5,7E-09 0,093 Ej. 297 6,6E-09 ND
Ej. 267
8,8E-09 1,6 Ej. 298 1,2E-08 1,14
Ej. 268
8,2E-09 0,086 Ej. 299 1,6E-08 1,03
Ej. 269
1,1E-08 0,069 Ej. 300 3,7E-08 ND
Ej. 270
1,2E-08 0,068 Ej. 301 1,2E-08 0,108
Ej. 271
1,6E-08 0,197 Ej. 302 1,4E-08 1,59
Ej. 272
2,2E-08 0,822 Ej. 303 9,3E-09 0,998
Ej. 273
9,2E-09 0,905 Ej. 304 1,1E-08 1,7
Ej. 305
6,9E-08 1,64 Ej. 336 43,2%@10mM ND
Ej. 306
1,4E-08 1,12 Ej. 337 3,8E-08 1,87
Ej. 307
8,3E-09 0,998 Ej. 338 3,0E-08 1,04
Ej. 308
5,9E-09 1,5 Ej. 339 18,85%@10mM ND
Ej. 309
1,0E-08 1,48 Ej. 340 6,7E-07 ND
Ej. 310
1,4E-08 0,26 Ej. 341 3,5E-08 0,706
Ej. 311
1,5E-08 1,59 Ej. 342 3,5E-07 ND
Ej. 312
8,9E-09 1 Ej. 343 2,5E-07 ND
Ej. 313
1,0E-08 0,886 Ej. 344 1,6E-08 0,22
Ej. 314
6,9E-09 1,82 Ej. 345 8,6E-09 0,322
Ej. 315
2,2E-08 ND Ej. 346 1,7E-08 0,063
Ej. 316
7,7E-09 1,46 Ej. 347 1,4E-08 0,25
Ej. 317
1,8E-08 0,852 Ej. 348 2,1E-08 0,346
IC50 (M) Mcl-1 FP IC50 (mM) mtt H929 IC50 (M) Mcl-1 FP IC50 (mM) MTT H929
Ej. 318
3,0E-08 ND Ej. 349 2,7E-08 2,46
Ej. 319
1,5E-08 0,834 Ej. 350 2,8E-08 ND
Ej. 320
6,5E-09 0,471 Ej. 351 1,5E-08 0,526
Ej. 321
6,0E-09 ND Ej. 352 1,4E-08 0,91
Ej. 322
4,3E-09 0,113 Ej. 353 2,8E-08 ND
Ej. 323
8,8E-09 ND Ej. 354 1,1E-08 0,544
Ej. 324
1,5E-08 0,254 Ej. 355 3,0E-08 ND
Ej. 325
5,2E-08 ND Ej. 356 1,1E-08 ND
Ej. 326
7,9E-09 ND Ej. 357 5,5E-07 3,39
Ej. 327
1,5E-08 ND Ej. 358 9,5E-09 1,61
Ej. 328
5,0E-09 3,03 Ej. 359 6,6E-09 0,336
Ej. 329
6,0E-08 3,31 Ej. 360 2,0E-07 ND
Ej. 330
8,3E-09 1,17 Ej. 361 7,1E-07 ND
Ej. 331
6,0E-09 0,394 Ej. 362 2,6E-08 1
Ej. 332
1,3E-08 ND Ej. 363 7,7E-09 0,071
Ej. 333
7,9E-07 ND Ej. 364 5,1E-09 0,052
Ej. 334
1,4E-08 0,968 Ej. 365 5,9E-09 0,026
Ej. 335
1,2E-08 0,217 Ej. 366 8,6E-09 0,346
Ej. 367
3,2E-09 0,015 Ej. 398 1,5E-06 23,8
Ej. 368
1,4E-08 0,005 Ej. 399 1,4E-08 ND
Ej. 369
5,1E-09 0,009 Ej. 400 8,4E-08 14,4
Ej. 370
8,7E-09 0,018 Ej. 401 4,9E-08 22,3
Ej. 371
5,6E-09 0,027 Ej. 402 6,6E-08 10,4
Ej. 372
9,7E-09 0,018 Ej. 403 1,4E-08 ND
Ej. 373
4,6E-09 0,012 Ej. 404 5,7E-08 21,6
Ej. 374
9,2E-09 0,038 Ej. 405 7,4E-09 ND
Ej. 375
5,6E-09 0,081 Ej. 406 3,5E-08 21,9
Ej. 376
2,0E-09 0,076 Ej. 407 1,1E-07 7,33
Ej. 377
3,8E-09 0,047 Ej. 408 26,25%@10mM 15,9
Ej. 378
3,2E-09 0,202 Ej. 409 2,0E-07 ND
Ej. 379
1,3E-08 0,174 Ej. 410 2,2E-06 ND
Ej. 380
1,1E-08 0,162 Ej. 411 3,4E-08 19
Ej. 381
1,3E-08 0,119 Ej. 412 5,1E-08 28,7
Ej. 382
7,1E-09 0,033 Ej. 413 1,3E-08 15,8
Ej. 383
5,6E-09 0,03 Ej. 414 21,35%@10mM 27,2
Ej. 384
3,8E-09 0,053 Ej. 415 5,0E-08 6,41
Ej. 385
3,5E-09 0,048 Ej. 416 7,0E-07 ND
Ej. 386
1,0E-08 0,075 Ej. 417 1,5E-07 ND
Ej. 387
4,0E-09 0,202 Ej. 418 5,6E-08 13,3
Ej. 388
2,3E-08 ND Ej. 419 3,4E-08 21,5
Ej. 389
1,2E-06 ND Ej. 420 4,0E-08 15,6
Ej. 390
4,0E-08 20 Ej. 421 38,1%@10mM ND
Ej. 391
3,7E-08 22,1 Ej. 422 1,4E-08 14,4
Ej. 392
3,0E-08 17,1 Ej. 423 5,3E-08 ND
Ej. 393
4,1E-08 16,6 Ej. 424 9,6E-08 ND
Ej. 394
3,4E-08 ND Ej. 425 9,6E-09 ND
Ej. 395
1,6E-08 ND Ej. 426 4,6E-09 ND
Ej. 396
9,9E-08 16,1 Ej. 427 4,7E-09 ND
Ej. 397
8,0E-09 15,7 Ei. 428 7,5E-09 ND
Ej. 429
5,3E-08 ND Ej. 460 1,3E-07 6,82
Ej. 430
1,4E-07 15,5 Ej. 461 8,5E-08 4,86
Ej. 431
3,2E-08 ND Ej. 462 3,7E-05 ND
IC50 (M) Mcl-1 FP IC50 (mM) mtt H929 IC50 (M) Mcl-1 FP IC50 (mM) MTT H929
Ej. 432
6,8E-08 13,6 Ej. 463 4,6E-08 5,11
Ej. 433
ND ND Ej. 464 3,9E-07 ND
Ej. 434
1,7E-07 11,3 Ej. 465 2,5E-08 2,06
Ej. 435
3,2E-07 11,1 Ej. 466 3,9E-08 3,35
Ej. 436
2,9E-08 15,1 Ej. 467 1,1E-08 0,502
Ej. 437
4,5E-08 20,3 Ej. 468 8,6E-09 2,02
Ej. 438
8,5E-08 ND Ej. 469 1,5E-08 3,06
Ej. 439
2,5E-07 ND Ej. 470 4,8E-07 ND
Ej. 440
3,0E-07 ND Ej. 471 6,3E-09 ND
Ej. 441
2,7E-08 ND Ej. 472 13,05%@10mM ND
Ej. 442
1,1E-07 20,4 Ej. 473 5,0E-08 ND
Ej. 443
1,8E-08 ND Ej. 474 5,5E-07 ND
Ej. 444
1,2E-08 ND Ej. 475 6,8E-09 1,12
Ej. 445
1,3E-07 21 Ej. 476 2,0E-08 1,03
Ej. 446
1,1E-07 25,7 Ej. 477 5,6E-08 2,57
Ej. 447
6,8E-08 ND Ej. 478 5,3E-07 ND
Ej. 448
4,4E-07 ND Ej. 479 1,1E-08 ND
Ej. 449
2,8E-08 ND Ej. 480 2,8E-08 ND
Ej. 450
2,6E-08 ND Ej. 481 5,4E-09 0,643
Ej. 451
5,8E-07 ND Ej. 482 7,4E-09 0,004
Ej. 452
3,0E-07 ND Ej. 483 5,2E-09 0,003
Ej. 453
2,6E-08 3 Ej. 484 3,4E-09 0,014
Ej. 454
1,2E-08 ND Ej. 485 4,3E-09 0,012
Ej. 455
6,2E-09 0,339 Ej. 486 1,9E-09 0,146
Ej. 456
8,0E-09 0,513 Ej. 487 6,5E-09 0,004
Ej. 457
3,4E-08 ND Ej. 488 5,4E-09 0,014
Ej. 458
3,2E-08 2,73 Ej. 489 1,2E-09 0,026
Ej. 459
3,7E-06 ND Ei. 490 3,0E-09 0,018
Ej. 491
28,3%@10mM ND Ej. 522 7,5E-08 ND
Ej. 492
9,0E-08 2,19 Ej. 523 1,8E-09 0,532
Ej. 493
5,0E-09 ND Ej. 524 3,1E-08 0,417
Ej. 494
4,4E-08 2,56 Ej. 525 3,3E-09 0,755
Ej. 495
3,6E-08 1,19 Ej. 526 4,1E-09 0,835
Ej. 496
2,0E-07 3,39 Ej. 527 7,1E-08 0,272
Ej. 497
9,1E-07 5,95 Ej. 528 1,6E-08 0,334
Ej. 498
7,4E-08 ND Ej. 529 1,3E-08 0,308
Ej. 499
1,0E-07 1,5 Ej. 530 1,2E-07 1,59
Ej. 500
8,0E-08 2,25 Ej. 531 1,5E-09 1,22
Ej. 501
2,8E-07 2,84 Ej. 532 5,9E-08 0,323
Ej. 502
1,9E-08 0,766 Ej. 533 2,8E-08 0,201
Ej. 503
5,0E-07 7,02 Ej. 534 1,6E-08 0,413
Ej. 504
2,9E-08 0,324 Ej. 535 1,3E-07 1,84
Ej. 505
5,8E-08 0,954 Ej. 536 7,7E-08 0,797
Ej. 506
7,5E-08 8,29 Ej. 537 4,3E-08 0,208
Ej. 507
2,2E-07 ND Ej. 538 4,7E-08 0,672
Ej. 508
3,7E-07 ND Ej. 539 7,2E-08 0,731
Ej. 509
6,2E-08 1,46 Ej. 540 3,2E-09 0,311
Ej. 510
3,9E-08 0,639 Ej. 541 2,9E-08 0,329
Ej. 511
4,8E-07 ND Ej. 542 4,3E-07 ND
Ej. 512
1,3E-07 7,42 Ej. 543 4,2E-08 0,766
Ej. 513
3,7E-07 ND Ej. 544 1,4E-08 0,274
Ej. 514
9,6E-08 1,7 Ej. 545 3,9E-08 1,1
Ej. 515
8,4E-08 2,95 Ej. 546 1,7E-08 0,416
IC50 (M) Mcl-1 FP IC50 (jM) MTT H929 IC50 (M) Mcl-1 FP IC50 (jM) MTT H929
Ej. 516
1,3E-07 5,07 Ej. 547 3,3E-08 0,475
Ej. 517
5,1E-07 6,09 Ej. 548 1,8E-08 0,497
Ej. 518
3,5E-08 9,18 Ej. 549 1,3E-07 1,5
Ej. 519
2,3E-08 0,523 Ej. 550 4,8E-08 0,203
Ej. 520
4,1E-08 1,13 Ej. 551 2,8E-08 0,201
Ej. 521
2,4E-07 ND Ei. 552 4,1E-08 0,784
Ej. 553
1,1E-08 0,585 Ej. 584 2,9E-08 0,902
Ej. 554
2,4E-08 0,177 Ej. 585 8,5E-08 2,92
Ej. 555
3,9E-07 ND Ej. 586 1,4E-06 ND
Ej. 556
1,2E-08 ND Ej. 587 2,6E-08 0,539
Ej. 557
4,5E-09 0,475 Ej. 588 8,0E-09 0,256
Ej. 558
5,9E-08 0,742 Ej. 589 8,7E-09 0,233
Ej. 559
5,2E-09 0,293 Ej. 590 8,4E-08 ND
Ej. 560
1,1E-08 0,128 Ej. 591 6,5E-08 1,67
Ej. 561
2,7E-08 0,61 Ej. 592 2,4E-06 ND
Ej. 562
5,1E-07 ND Ej. 593 1,9E-06 ND
Ej. 563
7,4E-08 1,16 Ej. 594 6,1E-09 0,13
Ej. 564
8,5E-10 0,202 Ej. 595 6,2E-09 0,114
Ej. 565
4,8E-07 1,96 Ej. 596 2,7E-09 0,12
Ej. 566
3,0E-08 0,233 Ej. 597 6,2E-09 0,449
Ej. 567
2,1E-08 1,04 Ej. 598 7,8E-09 0,097
Ej. 568
2,5E-08 0,22 Ej. 599 1,1E-08 ND
Ej. 569
3,9E-08 1,73 Ej. 600 4,1E-09 0,031
Ej. 570
2,0E-08 0,324 Ej. 601 1,2E-08 0,133
Ej. 571
4,4E-08 0,559 Ej. 602 3,7E-09 0,156
Ej. 572
1,9E-08 0,394 Ej. 603 5,0E-09 0,036
Ej. 573
1,1E-08 0,366 Ej. 604 5,7E-09 0,064
Ej. 574
24,3%@10jM ND Ej. 605 8,2E-09 0,254
Ej. 575
46,8%@10jM ND Ej. 606 4,0E-09 0,064
Ej. 576
6,2E-08 1,51 Ej. 607 3,5E-09 0,04
Ej. 577
7,6E-09 0,119 Ej. 608 4,2E-09 0,021
Ej. 578
3,8E-08 0,347 Ej. 609 3,5E-09 0,063
Ej. 579
8,5E-09 0,463 Ej. 610 3,5E-09 0,091
Ej. 580
3,7E-08 ND Ej. 611 3,9E-09 0,23
Ej. 581
4,2E-07 ND Ej. 612 3,5E-09 0,02
Ej. 582
8,4E-08 ND Ej. 613 3,5E-09 0,158
Ej. 583
1,1E-07 ND Ej. 614 8,4E-09 ND
Ej. 615
8,0E-10 0,292 Ej. 646 2,1E-08 0,298
Ej. 616
4,0E-09 0,07 Ej. 647 2,3E-08 0,498
Ej. 617
5,4E-09 0,277 Ej. 648 1,4E-08 ND
Ej. 618
5,6E-09 ND Ej. 649 2,3E-08 0,341
Ej. 619
7,0E-09 0,336 Ej. 650 5,1E-08 ND
Ej. 620
5,9E-09 0,532 Ej. 651 6,8E-09 0,282
Ej. 621
5,3E-09 0,095 Ej. 652 4,7E-09 0,059
Ej. 622
1,1E-08 0,109 Ej. 653 1,6E-08 ND
Ej. 623
67,8%@10jM ND Ej. 654 4,0E-08 2,08
Ej. 624
26,95%@10jM ND Ej. 655 2,6E-08 ND
Ej. 625
74,85%@10jM 0,62 Ej. 656 6,1E-08 0,523
Ej. 626
39,45%@10jM ND Ej. 657 2,1E-08 ND
Ej. 627
4,9E-07 ND Ej. 658 1,8E-08 1,71
Ej. 628
33,2%@10jM ND Ej. 659 2,2E-08 ND
Ej. 629
14,95%@10jM ND Ej. 660 5,1E-08 ND
IC50 (M) Mcl-1 FP IC50 (jM) MTT H929 IC50 (M) Mcl-1 FP IC50 (jM) MTT H929
Ej. 630
27,95%@10jM ND Ej. 661 1,0E-07 ND
Ej. 631
56% @ 10 jM ND Ej. 662 2,7E-07 ND
Ej. 632
41,8% @ 10jM ND Ej. 663 2,5E-08 ND
Ej. 633
40,2%@ 10jM ND Ej. 664 3,86E-08 2,08
Ej. 634
10,7%@ 10 jM ND Ej. 665 3,9E-06 ND
Ej. 635
50,75%@10jM ND Ej. 666 7,7E-08 ND
Ej. 636
71,7%@1000 jM ND Ej. 667 2,1E-06 ND
Ej. 637
5,9% @ 10 jM ND Ej. 668 1,1E-08 0,13
Ej. 638
34,5%@ 10 jM ND Ej. 669 4,9E-09 0,108
Ej. 639
66,25%@10jM ND Ej. 670 3,2E-09 0,027
Ej. 640
42,4% @10 jM ND Ej. 671 6,9E-09 0,107
Ej. 641
9,6E-07 ND Ej. 672 4,3E-09 0,019
Ej. 642
11% @ 10 jM ND Ej. 673 1,1E-08 0,576
Ej. 643
6,6E-07 0,303 Ej. 674 2,1E-08 ND
Ej. 644
3,7E-07 0,248 Ej. 675 2,2E-08 ND
Ej. 645
2,2E-08 ND Ei. 676 3,6E-05 ND
Ej. 677
2,2E-06 ND Ej. 708 9,6E-09 0,055
Ej. 678
1,8E-06 ND Ej. 709 3,2E-08 0,518
Ej. 679
8,9E-07 ND Ej. 710 2,4E-09 0,384
Ej. 680
2,8E-05 ND Ej. 711 3,7E-09 0,591
Ej. 681
6,7E-09 ND Ej. 712 4,1E-07 ND
Ej. 682
5,1E-07 ND Ej. 713 1,6E-08 ND
Ej. 683
3,3E-06 ND Ej. 714 3,4E-08 0,188
Ej. 684
1,9E-08 2,23 Ej. 715 1,6E-09 ND
Ej. 685
1,2E-08 ND Ej. 716 1,5E-06 ND
Ej. 686
1,0E-06 ND Ej. 717 2,7E-08 0,865
Ej. 687
2,9E-08 3,66 Ej. 718 1,2E-08 0,082
Ej. 688
3,3E-07 ND Ej. 719 2,7E-06 ND
Ej. 689
8,5E-09 0,657 Ej. 720 4,4E-09 ND
Ej. 690
2,3E-08 0,178 Ej. 721 7,6E-08 ND
Ej. 691
9,6E-09 0,037 Ej. 722 1,4E-09 0,023
Ej. 692
1,0E-08 0,079 Ej. 723 1,18E-09 0,004
Ej. 693
9,3E-10 0,101 Ej. 724 9,48E-10 0,002
Ej. 694
6,4E-09 0,183 Ej. 725 1,46E-09 0,01
Ej. 695
1,6E-08 0,268 Ej. 726 1,18E-09 0,011
Ej. 696
9,6E-09 0,05 Ej. 727 1,32E-09 0,013
Ej. 697
45,55%@ 1 uM ND Ej. 728 1,18E-09 0,003
Ej. 698
7,3E-09 ND Ej. 729 1,24E-09 0,009
Ej. 699
28,5% @ 1 uM ND Ej. 730 9,48E-10 0,005
Ej. 700
1,2E-08 ND Ej. 731 9,48E-10 0,005
Ej. 701
40,75%@ 1 uM ND Ej. 732 1,27E-09 0,013
Ej. 702
9,4E-09 ND Ej. 733 9,48E-10 0,005
Ej. 703
9,3E-09 0,03 Ej. 734 9,48E-10 0,006
Ej. 704
9,9E-09 0,025 Ej. 735 9,48E-10 0,007
Ej. 705
1,7E-08 0,02 Ej. 736 2,58E-09 ND
Ej. 706
3,6E-09 0,04 Ej. 737 1,43E-08 ND
Ej. 707
1,4E-08 0,042 Ej. 738 3,78E-09 0,103
Ej. 739
2,32E-09 0,093 Ej. 770 1,01E-09 0,010
Ej. 740
5,04E-09 ND Ej. 771 1,04E-09 0,019
Ej. 741
9,48E-10 0,002 Ej. 772 9,48E-10 0,010
Ej. 742
9,48E-10 0,002 Ej. 773 1,25E-09 0,017
Ej. 743
9,48E-10 0,005 Ej. 774 9,48E-10 0,009
IC50 (M) Mcl-1 FP IC50 (mM) mtt H929 IC50 (M) Mcl-1 FP IC50 (mM) MTT H929
Ej. 744
9,48E-10 0,042 Ej. 775 3,55E-09 0,039
Ej. 745
9,48E-10 0,003 Ej. 776 9,48E-10 0,007
Ej. 746
3,5E-09 0,111 Ej. 777 1,12E-09 0,008
Ej. 747
3,6E-09 0,0263 Ej. 778 1,09E-09 0,013
Ej. 748
1,21E-08 ND Ej. 779 1,86E-09 0,056
Ej. 749
8,24E-09 ND Ej. 780 7,26E-09 ND
Ej. 750
1,33E-09 0,035 Ej. 781 9,48E-10 0,033
Ej. 751
9,48E-10 0,008 Ej. 782 1,68E-09 0,057
Ej. 752
5,5E-09 0,084 Ej. 783 1,06E-09 0,037
Ej. 753
3,0E-09 0,005 Ej. 784 9,48E-10 0,023
Ej. 754
4,7E-09 0,089 Ej. 785 3,85E-09 ND
Ej. 755
4,65E-09 0,032 Ej. 786 4,95E-09 ND
Ej. 756
0,6,89E-07 ND Ej. 787 4,71E-07 0,245
Ej. 757
3,95E-09 0,013 Ej. 788 6,74E-07 0,494
Ej. 758
3,53E-07 ND Ej. 789 3,82E-07 0,206
Ej. 759
9,06E-09 0,054 Ej. 790 1,91E-06 ND
Ej. 760
1,18E-09 0,004 Ej. 791 2,26E-06 ND
Ej. 761
1,07E-07 0,148 Ej. 792 6,44E-06 ND
Ej. 762
1,88E-09 0,014 Ej. 793 5,37E-06 ND
Ej. 763
9,05E-08 ND Ej. 794 5,35E-06 ND
Ej. 764
1,35E-09 0,019 Ej. 795 8,5E-07 ND
Ej. 765
6,58E-07 ND Ej. 796 5,16E-07 ND
Ej. 766
3,66E-09 0,037 Ej. 797 2,75E-06 ND
Ej. 767
1,73E-09 0,050 Ej. 798 5,15E-06 ND
Ej. 768
1,04E-09 0,039 Ej. 799 59,6%@ 10 mM ND
Ej. 769
9,48E-10 0,010 Ej. 800 1,39E-06 ND
Ej. 801
4,37E-06 ND Ej. 832 3,15E-09 0,004
Ej. 802
2,88E-06 ND Ej. 833 3,35E-09 ND
Ej. 803
3,14E-06 ND Ej. 834 ND ND
Ej. 804
4,68E-05 ND Ej. 835 2,9E-09 0,002
Ej. 805
53,5% @ 10 mM ND Ej. 836 2,8E-09 0,002
Ej. 806
1,63E-06 ND Ej. 837 2,35E-09 0,003
Ej. 807
52,45%@10mM ND Ej. 838 3,15E-09 0,002
Ej. 808
1,72E-07 0,010 Ej. 839 6,91E-07 ND
Ej. 809
6,91E-07 0,047 Ej. 840 1,28E-07 ND
Ej. 810
4,2E-07 0,001 Ej. 841 4,8E-09 ND
Ej. 811
8,55E-09 0,002 Ej. 842 7,65%@ 10 mM ND
Ej. 812
6,51 E-07 0,103 Ej. 843 23,05%@10mM ND
Ej. 813
5,47E-09 0,011 Ej. 844 1,67E-06 ND
Ej. 814
6,39E-07 0,314 Ej. 845 7,85%@ 10 mM ND
Ej. 815
19,95%@10mM ND Ej. 846 25,1%@ 10 mM ND
Ej. 816
1,72E-07 ND Ej. 847 3,55%@ 10 mM ND
Ej. 817
4,75E-07 ND Ej. 848 46,7%@ 10 mM ND
Ej. 818
1,12E-06 ND Ej. 849 61,35 @ 10 mM ND
Ej. 819
1,57E-07 ND Ej. 850 29,4%@ 10 mM ND
Ej. 820
1,29E-08 ND Ej. 851 7,85%@ 10 mM ND
Ej. 821
3,61E-07 ND Ej. 852 ND ND
Ej. 822
2,4E-06 ND Ej. 853 ND ND
Ej. 823
1,98E-08 ND Ej. 854 1,72E-07 ND
Ej. 824
3,82E-08 ND Ej. 855 ND ND
Ej. 825
5,82E-07 ND Ej. 856 9,79E-07 ND
Ej. 826
7,35E-08 ND Ej. 857 77,85%@10mM ND
Ej. 827
ND ND Ej. 858 2,11E-07 ND
IC50 (M) Mcl-1 FP IC50 (jM) MTT H929 IC50 (M) Mcl-1 FP IC50 (jM) MTT H929
Ej. 828
2,4E-07 ND Ej. 859 1,13E-06 ND
Ej. 829
ND ND Ej. 860 2,04E-07 ND
Ej. 830
-11,9%@10|jM ND Ej. 861 5,77E-07 ND
Ej. 831
ND ND Ei. 862 ND ND
Ej. 863
ND ND Ej. 868 ND ND
Ej. 864
2,7E-08 ND Ej. 869 ND ND
Ej. 865
ND ND Ej. 870 ND ND
Ej. 866
ND ND Ej. 871 ND ND
Ej. 867
ND ND
ND: no determinado
Para los inhibidores parciales se indica el porcentaje de polarizacion de fluorescencia con una concentracion dada del compuesto de ensayo. Por consiguiente, 45,1% @ 10 jM significa que con una concentracion del compuesto de ensayo igual a 10 mM se observa una inhibicion de la polarizacion de fluorescencia del 45,1%.
5 EJEMPLO C: Cuantificacion de la forma separada de PARP in vivo
La capacidad de los compuestos de la invencion para inducir la apoptosis, a traves de la medicion de los niveles de PARP separado, se evalua en un modelo de xenoinjerto de celulas de mieloma multiple AMO-1. 1107 celulas AMO-1 se injertan en posicion subcutanea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). De 12 a 14 dfas despues del injerto, los animales son tratados con los diversos compuestos por via intravenosa u oral. 10 Despues del tratamiento, las masas tumorales se recuperan y se someten a lisis, y la forma separada del PARP se cuantifica en los lisados tumorales.
La cuantificacion se lleva a cabo utilizando la "plataforma Meso Scale Discovery (MSD) ELISA", que analiza espedficamente la forma separada de PARP. Se expresa en forma de un factor de activacion correspondiente a la relacion entre la cantidad de PARP separado en los ratones tratados dividida por la 15 cantidad de PARP separado en los ratones de control.
Los resultados (presentados mas abajo en la Tabla 2) muestran que los compuestos de la invencion pueden inducir apoptosis en celulas tumorales AMO-1 in vivo.
Tabla 2: Cuantificacion de la forma separada de PARP in vivo
PARP PARP PARP
Ejemplo 30
285,3 Ejemplo 158 125,1 Ejemplo 723 191,2
Ejemplo 31
138,6 Ejemplo 167 230,1 Ejemplo 724 188,9
Ejemplo 32
216,7 Ejemplo 168 179,2 Ejemplo 726 112,5
Ejemplo 41
288,1 Ejemplo 170 144 Ejemplo 729 221
Ejemplo 44
180,4 Ejemplo 171 207,4 Ejemplo 731 175,5
Ejemplo 45
194,3 Ejemplo 172 175,3 Ejemplo 734 126,49
Ejemplo 47
101,1 Ejemplo 174 170,3 Ejemplo 741 244
Ejemplo 49
180,5 Ejemplo 175 155,4 Ejemplo 742 267,2
Ejemplo 52
211,4 Ejemplo 176 133,4 Ejemplo 743 147,3
Ejemplo 53
178,7 Ejemplo 177 233,8 Ejemplo 750 181,6
Ejemplo 55
188,4 Ejemplo 180 238,8 Ejemplo 756 117
Ejemplo 57
198,3 Ejemplo 181 152,6 Ejemplo 757 135,6
Ejemplo 58
181,9 Ejemplo 182 242,5 Ejemplo 762 136,9
Ejemplo 62
391,6 Ejemplo 185 308,8 Ejemplo 774 104,8
Ejemplo 63
177,8 Ejemplo 188 121,6 Ejemplo 781 113,3
Ejemplo 70
184,1 Ejemplo 198 280 Ejemplo 787 131,5
Ejemplo 71
128,3 Ejemplo 202 153,8 Ejemplo 788 144,8
Ejemplo 77
178,2 Ejemplo 209 120,7 Ejemplo 789 135,2
Ejemplo 83
187,6 Ejemplo 256 125,1 Ejemplo 790 282,9
Ejemplo 91
105,5 Ejemplo 290 121 Ejemplo 794 125,6
Ejemplo 95
156,8 Ejemplo 483 411 Ejemplo 808 155
Ejemplo 113
189,8 Ejemplo 485 110,8 Ejemplo 810 122,4
Ejemplo 114
158,2 Ejemplo 487 141,4 Ejemplo 811 117,6
Ejemplo 115
136 Ejemplo 488 175,5 Ejemplo 812 136
Ejemplo 117
188,7 Ejemplo 489 233,2 Ejemplo 814 118,5
5
10
15
20
PARP PARP PARP
Eiemplo 118
159,8 Ejemplo 490 275,4
Ejemplo 120
206,8 Ejemplo 623 441,5
Ejemplo 123
243,8 Ejemplo 638 136,7
Ejemplo 135
293,3 Ejemplo 639 195,7
Ejemplo 138
333,9 Ejemplo 722 296,6
EJEMPLO D: Actividad antitumoral in vivo
La actividad antitumoral de los compuestos de la invencion se evalua en un modelo de xenoinjerto de celulas de mieloma multiple AMO-1.
1107 celulas AMO-1 se injertan en posicion subcutanea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID).
De 6 a< 8 d^as despues del injerto, cuando la masa tumoral ha alcanzado aproximadamente 150 mm3, los ratones son tratados con los diversos compuestos en un programa diario (tratamiento de 5 dfas). La masa tumoral se mide dos veces por semana desde el comienzo del tratamiento.
Los compuestos de la invencion tienen actividades antitumorales (regresion tumoral) en el modelo de mieloma multiple AMO-1 con un AT/C (parametro de cuantificacion de la actividad de un producto, que se define como la relacion entre el volumen tumoral del grupo tratado / volumen tumoral del grupo de control no tratado) entre -26 y -100%. Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la invencion inducen una regresion tumoral significativa durante el penodo de tratamiento.
EJEMPLO E: Composicion farmaceutica: Pastillas
1.000 tabletas que contienen una dosis de 5 mg de un compuesto seleccionado entre los ejemplos 1 a 871
5
Almidon de trigo
20
Almidon de mafz
20
Lactosa
30
Estearato de magnesio
2
Sflice
1
Hidroxipropilcelulosa
2
g
g
g
g
g
g
g

Claims (39)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    Compuesto de formula (I):
    imagen1
    donde
    ♦ A representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo -S-alquilo(Ci-C6), unpoliaholoalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, ciano, - NR10R10', -Cy6 o un atomo halogeno,
    ♦ Ri, R2, R3, R4 y R5 representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno, un atomo halogeno, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un polihaloalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo -S-alquilo(Ci-C6), ciano, nitro, -alquil(Co- C6)-NR8R8', -O-Cyi, -alquil(Co-C6)-Cyi, -alquenil(C2-C6)-Cyi, -alquinil(C2-C6)-Cyi, -O-alquil(Ci-C6)-Rg, -C(O)-OR8, -O-C(O)-R8, -C(O)-NR8R8', -NR8-C(O)-R8', -NR8-C(O)-OR8', -alquil(C1-C6)-NR8-C(O)-R8', - SO2-NR8R8', -SO2-alquilo(C1-C6),
    o los sustituyentes de una de las parejas (Ri, R2), (R2, R3), (Ri, R3), (R4, R5), cuando estan insertos sobre dos atomos de carbono adyacentes, forman, junto con los atomos de carbono que los portan, un anillo aromatico o no aromatico compuesto por 5 a 7 miembros de anillo que puede contener de uno a tres heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre y nitrogeno, entendiendose que el anillo resultante puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, -NR10R10', -alquil(Co-C6)-Cyi u oxo,
    ♦ X representa un carbono o un atomo de nitrogeno,
    ♦ R6 representa un hidrogeno, un grupo alquilo(Ci-C8) lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, arilalquilo(Ci-C6), heteroarilalquilo(Ci-C6),
    ♦ R7 representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, -Cy3, -alquil(Ci-C6)-Cy3, -alquenil(C2-C6)-Cy3, -alquinil(C2-C6)-Cy3, -Cy3-Cy4, -alquinil(C2-C6)-O-Cy3, -Cy3-alquil(Co-C6)-O-alquil(Co-C6)-Cy4, un atomo halogeno, ciano, - C(O)-Rii, -C(O)-NRiiRii',
    ♦ R8 y R8' representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(Ci- C6) lineal o ramificado, o -alquil(Co-C6)-Cyi,
    o (R8, R8'), junto con el atomo de nitrogeno que los porta, forman un anillo aromatico o no aromatico compuesto por 5 a 7 miembros de anillo que, ademas del atomo de nitrogeno, puede contener de uno a tres heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre y nitrogeno, entendiendose que el nitrogeno en cuestion puede estar sustituido con un grupo representado por un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, entendiendose que uno o mas de los atomos de carbono de los posibles sustituyentes pueden estar deuterados,
    ♦ Rg representa -Cyi, -Cyi-alquil(Co-C6)-Cy2, -Cyi-alquil(Co-C6)-O-alquil(Co-C6)-Cy2,
    -Cyi-alquil(Co-C6)-NR8-alquil(Co-C6)-Cy2, -Cyi-Cy2-O-alquil(Co-C6)-Cy5, -C(O)-NR8R8', -
    NR8R8', -OR8, -NR8-C(O)-R8', -O-alquil(Ci-C6)-OR8, -SO2-R8, -C(O)-OR8, -NH-C(O)-NH-R8,
    ♦ R10, R10', R11 y R11' representan, independientemente entre s^ un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido,
    ♦ R12 representa un hidrogeno o un grupo hidroxi,
    10
    15
    20
    25
  2. 2.
  3. 3.
    30 4.
  4. 5.
  5. 6. 7.
    ♦ Cyi, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5 y Cy6 representan, independientemente entre s^ un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
    ♦ n es un numero entero igual a 0 o 1,
    entendiendose que:
    "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo o indenilo,
    "heteroarilo" significa cualquier grupo mono o bidclico compuesto por 5 a 10 miembros de anillo que posee al menos una fraccion aromatica y que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre ox^geno, azufre y nitrogeno,
    "cicloalquilo" significa cualquier grupo carbodclico no aromatico, mono o bidclico que contiene de 3 a 10 miembros de anillo,
    "heterocicloalquilo" significa cualquier grupo carbodclico no aromatico, mono o bidclico que contiene de 3 a 10 miembros de anillo y que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre y nitrogeno, que puede incluir sistemas de anillo fusionado, puenteado o espiro,
    pudiendo los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo asf definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi estar sustituidos con 1 a 4 grupos seleccionados entre un grupo alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alcoxi(C-i-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquilo(C-i-C6)-S- opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo (o N-oxido en caso apropiado), nitro, ciano, -C(O)-OR', -O- C(O)-R', -C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", polihaloalquilo(C-i-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi o halogeno, entendiendose que R' y R" representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, y entendiendose que uno o mas de los atomos de carbono de los posibles sustituyentes anteriores pueden estar deuterados,
    sus enantiomeros, diastereoisomeros y atropoisomeros, y sales de adicion de los mismos con un acido o una base farmaceuticamente aceptables.
    Compuestos segun la reivindicacion 1, donde al menos uno de los grupos seleccionados entre R1, R2 y R3 no representa un atomo de hidrogeno.
    Compuestos segun la reivindicacion 1, donde n es un numero entero igual a 1.
    Compuestos segun la reivindicacion 1, donde A representa un grupo alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado o un atomo halogeno.
    Compuestos segun la reivindicacion 1, donde X representa un atomo de carbono.
    Compuestos segun la reivindicacion 1, donde R12 representa un atomo de hidrogeno.
    Compuestos segun la reivindicacion 1, donde:
    imagen2
    representa
    5
    10
  6. 8.
  7. 9.
  8. 10. 11.
    imagen3
    teniendo A, R8 y R8' los significados definidos en la reivindicacion 1. Compuestos segun la reivindicacion 1, donde:
    representa
    imagen4
    i CH;
    teniendo Rsy Rs' los significados definidos en la reivindicacion 1.
    Compuestos segun la reivindicacion 1, donde R4 representa un grupo alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido o un grupo -O-alquilo(Ci-C6)-Rg.
    Compuestos segun la reivindicacion 1, donde R5 representa un atomo de hidrogeno.
    Compuestos segun la reivindicacion 1, donde
    representa
    imagen5
  9. 12. 5 13.
  10. 14.
    10
  11. 15.
    15
  12. 16. 17.
  13. 18.
    20
  14. 19.
    25
    30
    35
    40
    imagen6
    teniendo Rg el significado definido en la reivindicacion 1.
    Compuestos segun la reivindicacion 1, donde R6 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(Ci-C8) lineal o ramificado opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilalquilo(Ci-C6).
    Compuestos segun la reivindicacion 1, donde R7 representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo arilo o heteroarilo.
    Compuestos segun la reivindicacion 1, donde R8 y R8' representan, independientemente entre sf, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, o (R8, R8'), junto con el atomo de nitrogeno que los porta, forman un anillo no aromatico compuesto por 5 a 7 miembros de anillo, que ademas del atomo de nitrogeno puede contener de uno a tres heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre y nitrogeno, entendiendose que el nitrogeno en cuestion puede estar sustituido con un grupo representado por un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado.
    Compuestos segun la reivindicacion 1, donde Rg representa -Cyi, -Cyi-alquilo(Co-C6)-Cy2, -Cyi- alquilo(Co-C6)-O-alquilo(Co-C6)-Cy2.
    Compuestos segun la reivindicacion 15, donde Cyi representa un grupo heteroarilo.
    Compuestos segun la reivindicacion 15, donde Cy2 representa un grupo fenilo, un grupo piridinilo, un
    grupo pirazolilo, un grupo morfolinilo, un grupo furanilo o un grupo ciclopropilo.
    Compuestos segun la reivindicacion 15, donde Rg representa -Cyi-Cy2, representando Cyi un grupo
    pirimidinilo y representando Cy2 un grupo fenilo, un grupo piridinilo, un grupo pirazolilo, un grupo
    morfolinilo, un grupo furanilo o un grupo ciclopropilo.
    Compuestos segun la reivindicacion 1, que son:
    acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-
    d]pirimidin-4-il]oxil}-3-(2-metoxifenil)propanoico,
    acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-
    d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2-metoxietoxi)fenil]propanoico,
    acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-
    il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-propanoico,
    acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxil-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]-propanoico,
    acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-
    il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico,
    acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
    d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil}propanoico,
    acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-
    il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi)-3-(2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metoxilfenil)propanoico,
    acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-
    il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
    d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-etoxipirimidin-4-il)metoxi]-fenil}propanoico,
    acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
    d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(propan-2-iloxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
    d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(piridin-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxietil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(ciclopropilmetoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    -289 -
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    - acido (2R)-3-{2-[(1-butiMH-pirazol-5-N)metoxi]feml}-2-([(5Sa)-5-(3-doro-2-metN-4-[2-(4-
    metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico,
    - acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-doro-2-metil-4-[2-(4-
    metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico,
    - acido (2R)-3-{2-[(1-terc-butiMH-pirazol-5-N)metoxi]feml}-2-([(5Sa)-5-(3-doro-2-metN-4-[2-(4-
    metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-doro-2-irietN-4-[2-(4-iTietNpiperazin-1-N)etoxi]fenN}-6-(5-fluorofuran-2-
    il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxil-3-(2-[(2-ciclopropilpirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-propilpirimidin-4-il)metoxi]-fenil}propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-
    il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil}propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-
    il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-tiofen-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-
    il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-
    il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-etoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-doro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxietoxi)pirimidin-9-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-[{(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-
    il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxietil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-
    il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipiridin-4-il)metoxi]-fenil}propanoico,
    - acido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-1H-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
    metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-b-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-3-(2-[(1-butil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
    metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(4-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-
    il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa}-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[(2-metoxietil)amino]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metilfenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[{5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-in-1-
    il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-in-1-
    il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-etoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-doro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-in-1-
    il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(metoximetil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-
    il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
    d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(4-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[5Sa)-5-{3-doro-4-[2-(diiTietNaiTiino)etoxi]-2-iTietNfenN}-6-(4-fluorofeml)tieno[2,3-
    d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-in-1-
    il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2,2,2-trifluoroetilo,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de propan-2-ilo,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2-metoxietilo,
    - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-propanoato de etilo,
    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-2-([(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-{[2-(etoximetil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-doro-2-metil-4-[2-(4-
    metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico,
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    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(5-metoxi-2-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
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    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-dicloro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    - acido (2R)-3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-
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    - acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-
    d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico,
    acido (2R)-2-[(6-[4-(benciloxi)fenil]-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-
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    metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-
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  20. 29. Compuesto segun la reivindicacion 1, que es acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
    metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-ino-1-il)tieno[2,3-^]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-metilpiridin-4- il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-propanoico.
  21. 30. Compuesto segun la reivindicacion 1, que es acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-
    metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-propanoico.
  22. 31. Compuesto segun la reivindicacion 1, que es acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-
    (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico.
  23. 32. Compuesto segun la reivindicacion 1, que es acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-etil-4-[2-(4-
    metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-propanoico.
  24. 33. Compuesto segun la reivindicacion 1, que es acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2-bromo-3-cloro-4-[2-(4-
    metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tien-o[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-propanoico.
  25. 34. Compuesto segun la reivindicacion 1, que es acido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-dicloro-4-[2-(4-
    metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-propanoico.
  26. 35. Proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque como material de partida se utiliza el compuesto de formula (Il-a):
    imagen7
    donde R7 tiene el significado definido en relacion con la formula (I),
    compuesto de formula (ll-a) que se somete a acoplamiento con un compuesto de formula (III):
    imagen8
    donde R4, R5, R12 y n tienen los significados definidos en relacion con la formula (I), y Alk representa un grupo (C-i-C6)alquilo lineal o ramificado, para obtener el compuesto de formula (IV):
    5
    10
    imagen9
    donde R4, R5, R7, R12 y n tienen los significados definidos en relacion con la formula (I) y Aik tiene el significado anteriormente definido,
    compuesto de formula (IV) que tambien se somete a acoplamiento con un compuesto de formula (V):
    imagen10
    donde Ri, R2, R3, X y A tienen los significados definidos en relacion con la formula (I), y Rbi y Rb2 representan hidrogeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o Rb1 y Rb2, junto con el ox^geno que los porta, forman un anillo opcionalmente metilado, para obtener el compuesto de formula (VI):
    imagen11
    donde R1, R2, R3, R4, Rs, R7, R12, X, A y n tienen los significados definidos en relacion con la formula (I) y Alk tiene el significado anteriormente definido,
    la funcion de Alk-O-C(O)- ester de dicho compuesto de formula (VI) se hidroliza para obtener el acido carboxflico, que se puede someter a reaccion opcionalmente con un alcohol de formula R6OH, en la que R6 tiene el significado definido en relacion con la formula (I),
    para obtener el compuesto de formula (I), que se puede purificar de acuerdo con una tecnica de separacion convencional, y que, si asf se desea, se puede convertir en sus sales de adicion con un acido o base farmaceuticamente aceptable y que opcionalmente se separa en sus isomeros de acuerdo con una tecnica de separacion convencional,
    entendiendose que, en cualquier momento considerado apropiado en el curso del procedimiento arriba descrito, algunos grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos de partida o de los productos intermedios de smtesis se pueden proteger y despues desproteger y funcionalizar dependiendo de las necesidades de la smtesis.
    10
    Proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque como material de partida se utiliza el compuesto de formula (ll-b):
    imagen12
    compuesto de formula (ll-b) que se convierte en el compuesto de formula (ll-c):
    imagen13
    compuesto de formula (ll-c) que se somete a acoplamiento con un compuesto de formula (V):
    imagen14
    donde Ri, R2, R3, X y A tienen los significados definidos en relacion con la formula (I), y Rbi y Rb2 representan hidrogeno, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, o Rbi y Rb2, junto con el oxfgeno que los porta, forman un anillo opcionalmente metilado, para obtener el compuesto de formula (VII):
    imagen15
    dondeR-i, R2, R3, A y X tienen los significados definidos en relacion con la formula (I),
    compuesto de formula (VII) que se somete ademas a la accion de I2 en presencia de diisopropilamida de litiopara obtener el compuesto de formula (VIII):
    5
    10
    imagen16
    donde R-i, R2, R3, A y X tienen los significados definidos en relacion con la formula (I),
    compuesto de formula (VIII) que ademas se somete a acoplamiento con un compuesto de formula
    (IX):
    imagen17
    donde R7 tiene el significado definido en relacion con la formula (I), y Rb3 y Rb4 representan hidrogeno, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, o Rb3 y Rb4, junto con el ox^geno que los porta, forman un anillo opcionalmente metilado, para obtener el compuesto de formula (X):
    imagen18
    donde R-i, R2, R3, A, X y R7 tienen los significados definidos en relacion con la formula (I),
    compuesto de formula (X) que ademas se somete a acoplamiento con un compuesto de formula (III):
    imagen19
    donde R4, R5, R12 y n tienen los significados definidos en relacion con la formula (I), y Aik representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, para obtener el compuesto de formula (VI):
    5
    10
    15 37.
  27. 38.
  28. 39.
    20
  29. 40.
    25
  30. 41.
  31. 42.
    30
  32. 43.
    imagen20
    donde Ri, R2, R3, R4, R5, R7, R12, X, A y n tienen los significados definidos en relacion con la formula (I) y Alk tiene el significado anteriormente definido,
    la funcion ester de dicho compuesto de formula (VI) se hidroliza para obtener el acido carbox^lico, que opcionalmente se puede someter a reaccion con un alcohol de formula R6OH, en la que R6 tiene el significado definido en relacion con la formula (I),
    para obtener el compuesto de formula (I), que se puede purificar de acuerdo con una tecnica de separacion convencional, y que, si asf se desea, se puede convertir en sus sales de adicion con un acido o base farmaceuticamente aceptable y que opcionalmente se separa en sus isomeros de acuerdo con una tecnica de separacion convencional,
    entendiendose que, en cualquier momento considerado apropiado en el curso del procedimiento arriba descrito, algunos grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos de partida o de los productos intermedios de smtesis se pueden proteger y despues desproteger y funcionalizar dependiendo de las necesidades de la smtesis.
    Composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o una sal de adicion delmismo con un acido o base farmaceuticamente aceptables en combinacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 37 para su uso como agente proapoptotico.
    Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 38 para el tratamiento de canceres y de enfermedades autoinmunes y del sistema inmunologico.
    Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 39 para el tratamiento de canceres de vejiga, cerebro, mama y utero, leucemias linfociticas cronicas, cancer de colon, esofago e Imgado, leucemias linfoblasticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatfas malignas, mielomas, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pancreas y cancer de pulmon de celulas pequenas.

    Uso de una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 37 para la produccion de
    medicamentos para su uso como agentes proapoptoticos.

    Uso de una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 37 para la produccion de
    medicamentos para su uso en el tratamiento de canceres y de enfermedades autoinmunes y del sistema inmunologico.

    Uso de una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 37 para la produccion de
    medicamentos para su uso en el tratamiento de canceres de vejiga, cerebro, mama y utero,
    leucemias linfociticas cronicas, cancer de colon, esofago e hngado, leucemias linfoblasticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatfas malignas, mielomas, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pancreas y cancer de pulmon de celulas pequenas.
    10
    15
    20
  33. 44. Compuesto de la formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o sal de adicion del mismo con un acido o base farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de canceres de vejiga, cerebro, mama y utero, leucemias linfodticas cronicas, cancer de colon, esofago e hugado, leucemias linfoblasticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pancreas y cancer de pulmon de celulas pequenas.
  34. 45. Uso de un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o de una sal de adicion del mismo con un acido o base farmaceuticamente aceptables para la produccion de medicamentos para su uso en el tratamiento de canceres de vejiga, cerebro, mama y utero, leucemias linfocfticas cronicas, cancer de colon, esofago e hugado, leucemias linfoblasticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatfas malignas, mielomas, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pancreas y cancer de pulmon de celulas pequenas.
  35. 46. Combinacion de un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 con un agente anticanceroso seleccionado entre agentes genotoxicos, venenos mitoticos, antimetabolitos, inhibidores del proteasoma, inhibidores de quinasa y anticuerpos.
  36. 47. Composicion farmaceutica que comprende una combinacion segun la reivindicacion 46 en combinacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
  37. 48. Combinacion segun la reivindicacion 46 para su uso en el tratamiento de canceres.
  38. 49. Uso de una combinacion segun la reivindicacion 46 en la produccion de medicamentos para su uso en el tratamiento de canceres.
  39. 50. Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para su uso en el tratamiento de canceres que requieren radioterapia.
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