MX2014015854A - Nuevos derivados tienopirimidina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados tienopirimidina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Abstract

Compuestos de fórmula (I): (ver Fórmula) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R12, X, A y n son como se definen en la descripción.

Description

NUEVOS DERIVADOS TIENOPIRIMIDINA, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos derivados tienopirimidina, a un proceso para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invención son nuevos y tienen unas características farmacológicas muy valiosas en el campo de la apoptosis y la cancerología.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso fisiológico que es crucial para el desarrollo embrionario y el mantenimiento de la homeostasis tisular.
La muerte celular de tipo apoptótico implica cambios morfológicos tales como condensación del núcleo, fragmentación del ADN y también fenómenos bioquímicos tales como la activación de caspasas que causan daño en componentes estructurales clave de la célula, induciendo de esta manera su desensamblaje y muerte. La regulación del proceso de la apoptosis es compleja e implica la activación o represión de varias rutas de señalización intracelular (Cory S. et al., Nature Review Cáncer 2002, 2, 647-656).
La desregulación de la apoptosis está implicada en delerminaclas palologias. La apoplosis incrementada está asociada con enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer e isquemia. A la inversa, los déficits en la implementación de la apoptosis juegan un papel significativo en el desarrollo de cánceres y su quimiorresistencia, en enfermedades auto-inmunes, enfermedades inflamatorias e infecciones virales. De acuerdo con esto, la ausencia de apoptosis es uno de los signos fenotipicos del cáncer (Hanahan D. et al . , Cell 2000, 100, 57-70).
Las proteínas anti-apoptóticas de la familia Bcl-2 están asociadas con numerosas patologías. La implicación de las proteínas de la familia Bcl-2 está descrita en numerosos tipos de cáncer, tal como cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de próstata, leucemia linfoide crónica, linfoma, mieloma, leucemia mieloide aguda, cáncer pancreático, etc. La sobreexpresión de las proteínas anti-apoptóticas de la familia Bel-2 está implicada en tumorogénesis, en resistencia a quimioterapia y en el pronóstico clínico de pacientes que padecen cáncer. Notablemente, Mcl-1, un miembro anti-apoptótico de la familia Bcl-2, está sobreexpresada en varios tipos de cáncer (Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905). Por lo tanto, existe una necesidad terapéutica de compuestos que inhiban la actividad anti-apoptótica de las proteínas de la familia Bcl-2.
Además de ser nuevos los compuestos de la presente invención tienen propiedades pro-apoptóticas lo que hace posible usarlos en patologías que implican un defecto en la apoptosis, tal como, por ejemplo, en el tratamiento de cáncer y de enfermedades inmunes y auto-inmunes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN presente invención se refiere especialmente a compuestos de fórmula (I): en la que: ¨ A representa un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado, grupo -S-alquilo(Ci-C6) , un polihaloalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un ciano, -NRi0Rio', -Cy6 o un átomo de halógeno, ¨ Ri, R2 R3, R4 y R5 representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-Ce) lineal o ramificado, un polihaloalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado, grupo -S-alquilo(O-Oe), un ciano, un grupo nitro, -alquilo(C0-C6)-NR8R8', -O-Cyi, -alquilo(C0-C6)-Cyi, -alquenilo (C2-C6)-Cyi, -alquinilo(C2-C6)-Cyi, -O-alquilo(Ci-C6)-R9, -C(O)-0R8, -O-C(O)-R8, -C(0)-NR8R8', -NR8-C(O)-R8', -NR8-C(O)-OR8', -alquilo(CI-C6)-NR8-C(O)-R8', -S02-NR8R8', - S02-alquilo(Ci-C8), o los sustituyentes de una de las parejas (Ri, R2), (R2, R3), (Ri, R3), (R4, R5) cuando están injertados en dos átomos de carbono adyacentes, forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener de uno a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, -NRIQRIQ', -alquilo(C0-C6)-Cyi o un oxo, ¨ X representa un átomo de carbono o de nitrógeno, ¨ R6 representa un hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-C8) lineal o ramificado, un arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo(Ci-C6), un grupo heteroarilalquilo(Ci-Ce), ¨ R7 representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, -Cy3, alquilo (Ci-C6)-Cy3, -alquenilo(C2-C6)-Cy3, -alquinilo(C2-Ce)-Cy3, -Cy3-Cy4, -alquinilo(C2-C6)-O-Cy3, -Cy3-alquilo(C0-C6)-0-alquilo (C0-C6)-Cy4, un átomo de halógeno, un ciano, -C(O)~ Ru, -C(O)NRuRn', ¨ R8 y R8' representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-Ce) lineal o ramificado, o -alquilo(C0-C6)-Cyi, o (R8, R8') forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno de uno a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado y entendiéndose que uno o más de los átomos de carbono de los posibles sustituyentes, pueden estar deuterados, ¨ R9 representa -Cyi, -Cyx-alquilo (C0-C6) -Cy2 -Cyi-alquilo(C0-C6)-O-alquilo(C0-C6)-Cy2, -Cyx-Cy2-O-alquilo (C0-C6)-Cy5, -Cyi-alquilo(C0-C6)-NR8-alquilo(C0-C6)-Cy2, -C(O)-NR8R8', -NR8R8', -OR8Í -NRg-C(O)-Rg', -O-alquilo(CI-C6)-OR8 -S02-R8, -C(O)-0R8, - NH-C (O)-NH-R8, ¨ Rio Rio' Rii y Rn' representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(0c-06) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, ¨ RX2 representa un hidrógeno o un grupo hidroxi, ¨ Cyx, Cy2 Cy3, Cy4, Cy5 y Cy6, representan independientemente uno de otro un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o heteroarilo, ¨ n es un número entero igual a 0 ó 1, entendiendose que: "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo o indenilo, "heteroarilo" significa cualquier grupo mono o biciclico compuesto por de 5 a 10 miembros en el anillo, que tiene al menos un resto aromático y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, "cicloalquilo" significa cualquier grupo carbociclico no aromático mono o biciclico que contiene de 3 a 10 miembros en el anillo, "heterocicloalquilo" significa cualquier grupo carbociclico no aromático mono o biciclico que contiene de 3 a 10 miembros en el anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, que puede incluir sistemas de anillo fusionados, con puente o espiro, siendo posible para los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo asi definidos y el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados de alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, alcoxi(Ci-Cg) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, alquilo(Ci~C6)-S-sustituido opcionalmente, hidroxi, oxo (o N-óxido cuando sea apropiado), nitro, ciano, -C(O)-0R', -O-C(O)-R', -C(0)-NR'R'',-NR'R'', -(C=NR')-OR'', polihaloalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, o halógeno, entendiéndose que R' y R'' representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(0i-06) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, y entendiéndose que uno o más de los átomos de carbono de los posibles sustituyentes anteriores, pueden estar deuterados, sus enantiómeros, diastereoisómeros y atropoisómeros, y sales de adición de éstos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I-a): en la que: ¨ A representa un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado o un átomo de halógeno, ¨ Ri, R2, R3, R4 y R5 representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Oc-Ob) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-Ce) lineal o ramificado, un polihaloalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado, grupo -S-alquilo(Ci-C6), un ciano, un grupo nitro, -alquilo (C0-C6)-NR8Re', -O-Cyi, -alquilo(C0-C6)-Cyi, -alquenilo (C2-C6)-Cyi, -alquinilo(C2-C6)-Cyi, -O-alquilo(Ci-C6)-R9,-C(O)-0R8, -O-C(O)-R8, -C(O)-NR8R8', -NR8-C(0)-R8/, - NR8-C(0)-0R8', -alquilo(Ci-C6)-NR8-C(O)-R8', -S02-NR8R8', - S02-alquilo(Ci-C6), o los sustituyentes de una de las parejas (Ri, R2), (R2, R3), (Ri, R3), (R4, R5) cuando están injertados en dos átomos de carbono adyacentes, forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener de uno a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo alquilo(Ci~C6) lineal o ramificado, -NRioRio', -alquilo(Co~C6)-Cyi o un oxo, ¨ X representa un átomo de carbono o de nitrógeno, ¨ Re representa un hidrógeno , un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo(Ci~C6), un grupo heteroarilalquilo(Ci~C6), ¨ R7 representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, -Cy3, alquilo(Ci-C6)-Cy3, -alquenilo(C2-C6)-Cy3, -alquinilo(C2-C6)- Cy3, -Cy3-Cy4, -Cy3-alquilo(C0-C6)-O-alquilo(C0-C6)-Cy4, un átomo de halógeno, un ciano, -C(O)-Ru, -C(0)NRnRn', ¨ R8 y Re' representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, o -alquilo(C0-C6)-Cyx, o (R8, R8') forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno de uno a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, ¨ R9 representa -Cyi, -Cyi-alquilo(C0-C6)-Cy2, -Cyi-alquilo(C0-C6)-O-alquilo(C0-C6)-Cy2, -O-alquilo(0-06)-0R8,-Cyi-alquilo(C0-C6)-NR8-alquilo(C0-C6)-Cy2, -C(O)-NR8R8', -NR8R8', -OR8, -NR8-C(O)-R8', -S02-R8, -C(0)-0R8, -NH-C(O)- NH-R8, ¨ Rio, Rio' Rn y Rn' representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Oc-Oe) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, ¨ R12 representa un hidrógeno o un grupo hidroxi, ¨ Cyi, Cy2, Cy3 y Cy4 representan independientemente uno de otro un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o heteroarilo, entendiendose que: "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo o indenilo, "heteroarilo" significa cualquier grupo mono o bicielico compuesto por de 5 a 10 miembros en el anillo, que tiene al menos un resto aromático y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, "cicloalquilo" significa cualquier grupo carbociclico no aromático mono o biciclico que contiene de 3 a 10 miembros en el anillo, "heterocicloalquilo" significa cualquier grupo carbociclico no aromático mono o biciclico que contiene de 3 a 10 miembros en el anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, que puede incluir sistemas de anillo fusionados, con puente o espiro, siendo posible para los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo asi definidos y el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados de alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmenle, alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, alquilo (Ci-Ce)-S- sustituido opcionalmente, hidroxi, oxo (o W-óxido cuando sea apropiado), nitro, ciano, -C(O)-0R', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R" , -NR'R" , - (C=NR')-OR" , polihaloalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, o halógeno, entendiéndose que R' y R' ' representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, sus enantiómeros, diastereoisómeros y atropoisómeros, y sales de adición de éstos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables pueden mencionarse, sin implicar ninguna limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido canfórico etc.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Entre las bases farmacéuticamente aceptables puéden mencionarse, sin implicar ninguna limitación, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terc-butilamina etc.
Ventajosamente, al menos uno de los grupos seleccionados de Ri, R2 y R3 no representa un átomo de hidrógeno.
Más particularmente, los compuestos de fórmula (I) preferidos son los compuestos para los que n es un número entero igual a 1.
En otra realización de la invención, una posibilidad ventajosa consiste en compuestos de fórmula (I- en la que A, Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, R12 y X son como se han definido para la fórmula (I).
En los compuestos preferidos de la invención, A representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado o un átomo de halógeno. Más preferiblemente, A representa un grupo metilo, un grupo etilo, un átomo de bromo o un átomo de cloro.
Los atropoisómeros son estereoisómeros que surgen debido a la rotación dificultada alrededor de un enlace sencillo, en el que las diferencias de energía debidas a tensión estérica u otras contribuciones crean una barrera para la rotación que es lo suficientemente alta como para permitir el aislamiento de confórmeros individuales. Para los compuestos de acuerdo con la invención, atropoisómeros son: .
El atropoisómero preferido es (5 Sa) cuando X representa un átomo de carbono. El atropoisómero preferido es (5 Ra) cuando X representa un átomo de nitrógeno. Preferiblemente, X representa un átomo de carbono. Ventajosamente, R12 representa un átomo de hidrógeno.
En algunas realizaciones preferidas de la invención, en la que A, R8 y R8 son como se han definido para la fórmula (I).
En los compuestos preferidos de la invención, en la que R8 y R8' son como se han definido para la fórmula (I).
En otra realización de la invención, R4 representa un grupo alcoxi (Ci-Ce) lineal o ramificado sustituido opcionalmente o un grupo -O-alquilo(Ci-C6)-R9. Ventajosamente, R4 representa un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo metoxi, un grupo 2-metoxietoxi o un grupo -O-alquilo(Ci-C6)-R9.
Rs representa preferiblemente un átomo de hidrógeno.
En los compuestos preferidos de la invención, en la que Rg es como se ha definido para la fórmula (I) En otra realización de la invención una posibilidad ventajosa consiste en compuestos de fórmula (I- en la que R4, R6, R7· R¡ Re' R12 y A son como se han definido para la fórmula (I).
Preferiblemente, R6 representa un hidróyeno, un grupo alquilo (Ci~C8) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, o un grupo heteroarilalquilo (C!-C6). Los grupos Rg preferidos son como sigue: hidrógeno, metilo, etilo, 2-metoxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo, terc-butilcarboniloximetilo, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo; 2- (dimetilamino)-2-oxoetilo; 2- (2-metoxietoxi)etilo . Incluso más preferiblemente, R6 representa hidrógeno.
En los compuestos preferidos de la invención, R7 representa un grupo alquilo(Ci-Ce) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo arilo o heteroarilo. Ventajosamente, R7 representa un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo arilo o heteroarilo. Más preferiblemente, R7 representa un grupo prop-1-in-l-ilo, un grupo but-l-in-l-ilo, un grupo fenilo o un grupo furan-2-ilo. En una realización más preferida, R7 representa un grupo 4-(benciloxi)fenilo, un grupo 4-(piridin-4-ilmetoxi)fenilo, un grupo 4-fenilbut-l-in-l-ilo, grupo 4-fluorofenilo o un grupo 5-fluorofuran-2-ilo. Incluso más preferentemente, R7 representa un grupo 4-fluorofenilo.
En los compuestos preferidos de la invención, Rg y R8' representan independientemente uno de otro un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, o (R8, R8') forman junto con el anillo de nitrógeno al que están unidos un anillo no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno de uno a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado. Más preferiblemente, R8 y R8' representan un grupo metilo, o (R8, Re') forman juntos un grupo 4-metil-piperazinilo o un grupo 4-etil-piperazinilo. En una realización más preferida, (R8, R8') forman juntos un grupo 4-metil-piperazinilo. En otra realización preferida, Rs y R8' representan un grupo metilo.
Ventajosamente, Rg representa -Cyi, -Cyi-alquilo(C0-C6)-O-alquilo(C0—Ce)-Cy2 o -Cyi-alquilo(0o-06)-Cy2. Más particularmente, Rg representa -Cyi, -Cyi-O-CH2-Cy2, o -Cyi-Cy2.
Cyi representa preferiblemente un grupo heteroarilo, particularmente, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo pirazinilo o un grupo piridinilo. Más preferiblemente, Cyi representa un grupo pirimidin-4-ilo, un grupo pirazol-5-ilo, un grupo triazol-5-ilo, un grupo pirazin-2-ilo o un grupo piridin-4-ilo. En los compuestos preferidos de la invención, Cyi representa un grupo pirimidin-4-ilo.
En otra realización de la invención, Cyi representa un grupo heteroarilo que está sustituido con un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, un grupo alcoxi(C'i-Co) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, un grupo -NR'R'', o un grupo polihaloalquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, entendiéndose que R' y R'' representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Cx-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente.
Cy2 representa preferiblemente un grupo fenilo, un grupo piridinilo, un grupo pirazolilo, un grupo morfolinilo, un grupo furanilo o un grupo ciclopropilo. Más preferiblemente, Cy2 representa un grupo fenilo, un grupo ¡ridLn-2-ilo, un grupo piridin-3-ilo, un grupo piridin-4-ilo, un grupo pirazol-1-ilo, un grupo morfolin-4-ilo, un grupo furan-2-ilo o un grupo ciclopropilo. En los compuestos preferidos de la invención, Cy2 representa un grupo fenilo.
Otros compuestos de la invención a los que se da preferencia son aquellos en los que Rg representa -Cyi-Cy2 en el que Cyi representa un grupo pirimidinilo y Cy2 representa un grupo fenilo, un grupo piridinilo, un grupo pirazolilo, un grupo morfolinilo, un grupo furanilo, o un grupo ciclopropilo. Incluso más preferentemente, R > representa en la que R13 y R14 representan independientemente uno de otro un hidrógeno, un alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, hidroxi, polihaloalquilo (Oc-Ob) lineal o ramificado, o átomo de halógeno. Los grupos R13 y R14 preferidos son como sigue: hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, metoxietoxi, flúor, hidroxi, trifluorometilo .
Ventajosamente, Ri4 representa hidrógeno y Ri3 está localizado en la posición orto del grupo fenilo.
Entre los compuestos preferidos de la invención pueden mencionarse: ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-metoxifenil)propanoico, ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2- (2-metoxietoxi)fenil]propanoico, ácido (2i)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]propanoico, ^ - ácido (2R) 2 {[(5Sa) 5 {3 cloro~2~metil-4-[2-(4~ metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin- 2-ilmetoxi)fenil]propanoico, ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-0 metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H- pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico, ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1- (propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-l-il) etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)- lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-l-il )etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (trifluorometil)piridin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido {2R) 2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-ii)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{?-[(2- etoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico, ácido (2i?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi] fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (propan-2-iloxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2.)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il )etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (piridin-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxietil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-{[2- (ciclopropilmetoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -3-{2-[(l-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico, ácido (2R)—3—{2—[(l-butil-1H-pirazol-5- il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico, ácido (2R)—3—{2—[(1-terc-butil-lH-pirazol-5- il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metí1-4-[2—(4— metilpiperazin-l-il)etoxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico, (2R) -2-{[( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il )etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo, ácido (2R) -2- { [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (5-fluorofuran-2-il)Lieno [2,3-d]irimidin-4-il]oxi}-3-{2- [(2-ciclopropil pirimidin-4-il)metoxi]fenilJpropanoico, ácido . (2.R)-2-{[(5S¿¡)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (furan-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2i?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(2-propilpirimidin-4-il)metoxi]fenilJpropanoico, ácido (2R)—2—{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1- (2,2,2-trifluoroetil)-IH-pirazo1-5- il]metoxi}fenil)r upanoico, ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il) etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[l—(2,2,2— trifluoroetil) -1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il )etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico, ácido (2R) -2- { [( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[—(4— metilpiperazin-l-il )etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{[2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil }-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin- -il]oxi}-3-(2-{[2-(piridin-4-il)pirimidin-4-i1]metoxi }fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-i1]oxi}-3-{2- [(2-etoxipirimidin- 4 il)metoxi]fenil}propanoico, ácido (2i?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2—(2— metoxietoxi )pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2- etoxietil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{[2- (1H-pirazol-l-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2i?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipiridin-4-il)metoxi]fenil[propanoico, ácido (2R)—3—{2—[(l-butil-l.H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{ [( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico, ácido (2i?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2- metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2¿?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxi fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2.R)-3-{2-[(1-butil-1H-l,2,3-triazol-5- il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-l-il) etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico, ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il )etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(4— metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico, ácido (2J?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil }-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin- -il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2.)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4- flúorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[(2-metoxietil) amino]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico, ácido (2i?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi ]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metilfenil )pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2í?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil }-6-(prop-l-in-1-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-li7-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{ [(55a)-5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2i?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi]-3-(2-{[2—(2— etoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(3- metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (21?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4- il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (21?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil }-6-(prop-l-in-1-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{[2—(3— metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico, ácido (21?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (metoximetil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (21?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (5—fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(3— metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)ropanoico, ácido (21?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(4— metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2J¾)-2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi} fenil)propanoico, ácido (2í?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(prop-l-in-1-il )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico, (2R) -2-{[( 5Sa ) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-l-il )etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoato de etilo, ( 2R)-2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2- etil-4-[2—(4— metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo, (2R) -2-{[ { 5Sa) -5-{3-cloro-2-metí1-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2,2,2-trifluoroetilo, (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de propan-2-ilo, ( 2R)-2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2—{2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2-metoxietilo, (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil }-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2—{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoato de etilo, ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2- (piridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil }—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2- (etoximetil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido {2R) -3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{ [ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico, ácido [2R) -2- { [ ( 5Sa ) -5- { 3-cloro-2-metil-4- [2 - ( 4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2—(2— fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (21?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il) etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi ]fenil}propanoico, ácido (21?)-3-{2-[(l-terc-butil-llí-pirazol-5-il)metoxi] fenil}-2-{[( 5Sa ) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-l-il) etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi[propanoico, ácido (21?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi] fenil}—6—(4— fluorofenil )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— hidroxifenil )pirimidin-4-il]etoxi }fenil[propanoico, ácido (21?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil }-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—({2—[2— (propan-2-iloxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico, ácido (21?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—({2—[2—(2— metoxietoxi) fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico, ácido (2i¾)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— etil fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il )etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—({2—[4— metoxi-2- (trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanóico, ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi]fenil)propanoico, ácido (2í?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(5— metoxi-2-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2- { [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) ~ 2- { [ (5Sa)—5-{2—bromo-3-cloro-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico, ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{2,3-dicloro-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—<2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico, ácido (2.R)-3-{2-[(l-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil }-2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (di etilamino)etoxi]-2-metilfenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico, ácido (2R) -2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido ( 2R) -2-[(6-[4-(benziloxi)fenil]-( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-i1]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-[(( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-[4-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-i1)oxi]-3-(2-{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-i1]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(4-fenilbut-l-in-l- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil )pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, 2R) -2- { [ ( 5Sa ) -5- { 3-cloro-2-metil-4- [2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) etoxi] fenil } -6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de metilo, ( 2R)—2—{[( 5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(4-etilpiperazin-l-il)etoxi]-2-metilfenil}-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo, ( 2R ) -3-{2-[(l-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{ [5( 5Sa)-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoato de etilo, 2,2-dimetilpropanoato de {[(2i)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoil]oxi}metílo, (2R) -2-{[( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilJoxi)—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il ]metoxi}fenil)propanoato de (5 metí1-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, ( 2R) -2-{[( 55a)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2 (dimetilamino)-2-oxoetilo, ( 2R) -2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi]-3-(2-{[2—(2— metoxifenil)irimidin-4-il]etoxi }fenil)propanoato de 2-(2 metoxietoxi)etilo.
Las sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos de la invención forman una parte integral de la invención.
La invención también se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), proceso que se caracteriza porque se usa como material de partida el compuesto de fórmula (Il-a): on In que R7 es como se ha definido para la fórmula (I), compuesto de fórmula (II-a) que se somete a acoplamiento con un compuesto de fórmula (TTT): (III) Alk en la que R4, R5, Ri2 y n son como se han definido para la fórmula (I), y Alk representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, para rendir el compuesto de fórmula (IV): en la que R4 R5, R7, R12 y n son como se han definido para la fórmula (I) y Alk es como se ha definido antes , compuesto de fórmula (IV) que se somete adicionalmente a acoplamiento con un compuesto de fórmula (V): (V) en la que Ri, R2, R3, X y A son como se han definido para la fórmula (I), y RBi y RB2 representan un hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o RBI y RB2 forman con el oxigeno al que están unidos un anillo opcionalmente metilado, para rendir el compuesto de fórmula (VI): en la que Ri, R2, R3, R4, R5, R7, RI2, X, A y n son como se han definido para la fórmula (I) y Alk es como se ha definido antes, la función ést.er Alk-O-C(O)- de dicho compuesto de fórmula (VI) se hidroliza para rendir el ácido carboxilico, que opcionalmente puede hacerse reaccionar opcionalmente con un alcohol de fórmula R6OH en la que R6 es como se ha definido en la fórmula (I), para rendir el compuesto de fórmula (I), que puede purificarse según una téenica de separación convencional, que se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y que se separa opcionalmente en sus isómeros según una técnica de separación convencional, entendiéndose que en cualquier momento que se considere apropiado durante el curso del proceso descrito anteriormente, algunos grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos de partida o de los intermedios de síntesis pueden protegerse, posteriormente desprotegerse y funcionalizarse, según requiera la síntesis.
En otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse usando un proceso alternativo, proceso que se caracteriza porque se usa como material de partida el compuesto de fórmula (II-b): compuesto de fórmula (II-b) que se convierte en el compuesto de fórmula (II-c) (II-c) compuesto de fórmula (II-c) que se somete a acoplamiento con un compuesto de fórmula (V): (V) en la que Ri, R2, R3, X y A son como se han definido para la fórmula (I), y RBI y RB2 representan un hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-Cg) lineal o ramificado, o RBI y RB2 forman con el oxigeno al que están unidos un anillo opcionalmente metilado, para rendir el compuesto de fórmula (VII): en la que Ri, R2, R3, A y X son como se han definido en la fórmula (I), compuesto de fórmula (VII) que se somete adicionalmente a la acción de I2 en presencia de diisopropilamida de litio (base fuerte) para rendir el compuesto de fórmula (VIII): en la que Ri, R2, R3, A y X son como se han definido en la fórmula (I), compuesto de fórmula (VIII) que se somete adicionalmente a acoplamiento con un compuesto de fórmula (IX): (IX) en la que R7 es como se ha definido para la fórmula (I), y RB3 y RB4 representan un hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, o RB3 y RB4forman con el oxígeno al que están unidos un anillo opcionalmente metilado, para rendir el compuesto de fórmula (X): en la que Ri, R2, R3, A, X y R7 son como se han definido en la fórmula (I) compuesto de fórmula (X) que se somete adicionalmente a acoplamiento con un compuesto de fórmula (III): (III) Alk en la que R4 R5 Ri2 y n son como se han definido para la fórmula (I), y Alk representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, para rendir el compuesto de fórmula (VI): en la que Ri, R2, R3, R4, R5, R7, R12, X, A y n son como se han definido para la fórmula (I) y Alk es como se ha definido antes, la función éster de dicho compuesto de fórmula (VI) se hidroliza para rendir el ácido carboxilico, que opcionalmente puede hacerse reaccionar opcionalmente con un alcohol de fórmula R6OH en la que R6 es como se ha definido en la fórmula (I), para rendir el compuesto de fórmula (I), que puede purificarse según una téenica de separación convencional, que se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y que se separa opcionalmente en sus isómeros según una técnica de separación convencional, entendiéndose que en cualquier momento que se considere apropiado durante el curso del proceso descrito anteriormente, algunos grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos de partida o de los intermedios de síntesis pueden protegerse, posteriormente desprotegerse y funcionalizarse, según requiera la síntesis.
Los compuestos de las fórmulas (Il-a), (Il-b), (III), (V), (IX) y el alcohol R6OH están bien disponibles comercialmente o pueden obtenerse por el experto en la técnica usando reacciones químicas convencionales descritas en la bibliografía.
El estudio farmacológico de los compuestos de la invención ha mostrado que tienen propiedades pro-apoptóticas. La capacidad de reactivar el proceso apoptótico en células cancerosas tiene un interés terapéutico importante en el tratamiento de cánceres y de enfermedades inmunes y auto-inmunes.
Más especialmente, los compuestos según la invención serán útiles en el tratamiento de cánceres quimio o radiorresistentes.
Entre los tratamientos de cáncer considerados pueden mencionarse, sin implicar ninguna limitación, el tratamiento de cánceres de la vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer de pulmón de células pequeñas.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención pueden mencionarse más especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral, nasal, per- o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, especialmente comprimidos o grageas, comprimidos sublinguales, sobres, paquetes, cápsulas, pastillas sublinguales, pastillas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos y ampollas bebibles o inyectables.
La dosificación varía según el sexo, edad y peso del paciente, la ruta de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica, o de cualquier tratamiento asociado, y varia de 0.01 mg a 1 g cada 24 horas en una o más administraciones.
Además, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un agente anticanceroso seleccionado de agentes genotóxicos, venenos mitóticos, anti-metabolitos, inhibidores del proteasoma, inhibidores de quinasa y anticuerpos, y también a composiciones farmacéuticas que comprenden ese tipo de combinación y su uso en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento del cáncer.
Ventajosamente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de EGFR, y también a composiciones farmacéuticas que comprenden ese tipo de combinación.
En otra realización, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de mTOR/PI3K, y también a composiciones farmacéuticas que comprenden ese tipo de combinación.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de MEK, y también a composiciones farmacéuticas que comprenden ese tipo de combinación.
Preferiblemente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de HER2, y también a composiciones farmacéuticas que comprenden ese tipo de combinación.
Ventajosamente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de RAF, y también a composiciones farmacéuticas que comprenden ese tipo de combinación.
En otra realización, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de EGFR/HER2, y también a composiciones farmacéuticas que comprenden ese tipo de combinación.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un taxano, y también a composiciones farmacéuticas que comprenden ese tipo de combinación.
En otra realización, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de proteasoma, un inmunomodulador o un agente alquilante, y también a composiciones farmacéuticas que comprenden ese tipo de combinación.
La asociación de un compuesto de fórmula (I) con un agente anticanceroso puede administrarse de manera simultánea o secuencial. La vía de administración preferida es la via oral y las composiciones farmacéuticas correspondientes pueden permitir la liberación instantánea o diferida de los principios activos. Por otra parte, los compuestos de la asociación pueden administrarse en la forma de dos composiciones farmacéuticas distintas, conteniendo cada una uno de los principios activos, o bien en la forma de una única composición farmacéutica, en la que los principios activos están mezclados.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con radioterapia en el tratamiento del cáncer.
Finalmente, los compuestos de la invención pueden unirse a anticuerpos monoclonales o fragmentos de éstos o unirse a proteínas de soporte que pueden estar relacionadas o no con anticuerpos monoclonales.
Los fragmentos de anticuerpo deben entenderse como fragmentos de tipo Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc o fragmentos divalentes, que tienen generalmente la misma especificidad de unión que el anticuerpo del que descienden. Según la presente invención, los fragmentos de anticuerpo de la invención pueden obtenerse empezando a partir de anticuerpos por métodos tales como digestión con enzimas, tales como pepsina o papaína, y/o por escisión de los puentes disulfuro por reducción química. De otra manera, los fragmentos de anticuerpo comprendidos en la presente invención pueden obtenerse por téenicas de recombinación genética asimismo muy conocidas para el experto en la téenica o también por sintesis de péptidos mediante, por ejemplo, sintetizadores de péptidos automáticos tales como los suministrados por la empresa Applied Biosystems, etc.
Se entiende que las proteínas de soporte que pueden estar relacionadas o no con anticuerpos monoclonales significan una proteína que contiene o no un plegamiento de inmunoglobulina y que rinde una capacidad de unión similar a un anticuerpo monoclonal. El experto en la técnica sabe cómo seleccionar el soporte de proteína. Más particularmente, se sabe que, para ser seleccionado, dicho soporte deberá presentar varias características como sigue (Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13_r 167-187): buena conservación filogenética, arquitectura robusta con una organización molecular tridimensional bien conocida (tal como, por ejemplo, cristalografía o RMN), tamaño pequeño, sin o con un grado bajo de modificaciones posteriores a la traducción, fácil de producir, expresar y purificar. Dicho soporte de proteína puede ser, pero sin limitación, una estructura seleccionada del grupo que consiste en fibronectina y preferentemente el décimo dominio de fibronectina tipo III (FNfnlO), lipocalina, anticalina (Skerra A., J. Biotechnol. 2001, ]_4 (4 ) , 257-275), el derivado de proteína Z del dominio B de la proteína A estafilococal, tioredoxina A o cualquier proteína con un dominio repetido tal como una "repetición anquirina" (Kohl et al . , PNAS 2003, 100(4), 1700-1705), "repetición armadillo", "repetición rica en leucina" o "repetición de tetratricopéptido" . También podría mencionarse un derivado de soporte de toxinas (tal como, por ejemplo, toxinas de escorpión, insecto, planta o molusco) o inhibidores proteicos de la nítrico óxido sintasa neuronal (PIN).
Las Preparaciones y Ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan de ninguna forma. Procedimientos Generales Todos los reactivos obtenidos de fuentes comerciales se usaron sin purificación adicional. Los disolventes anhidros se obtuvieron de fuentes comerciales y se usaron sin secado adicional.
La cromatografía flash se realizó en ISCO CombiFlash Rf 200i con cartuchos de gel de sílice pre empaquetados (RediSep®Rf Gold High Performance).
La cromatografía en capa fina se realizó con placas de 5 x 10 cm recubiertas con gel de sílice Merck Tipo 60 F254.
El calentamiento con microondas se realizó en un instrumento Antón Parr MonoWave o CEM Discover®.
Las purificaciones por HPLC preparativa se realizaron en un sistema de Cromatografía Líquida Spot Armen con una columna Gemini-NX® 10 mM C18, 250 mm c 50 m d.i. funcionando con un caudal de 118 mL min1 con detección UV de red de diodos (210 - 400 nm) usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes a no ser que se especifique otra cosa.
LC-MS Analítica: Los compuestos de la presente invención se caracterizaron por cromatografía líquida de alta resolución-espectroscopia de masas (HPLC-MS) en Agilent HP1200 con Agilent 6140 cuadrupolo LC/MS, operando en modo de electropulverización iónica con ionización positiva o negativa. El intervalo de escaneo de peso molecular es 100 a 1.350. La detección UV en paralelo se hizo a 210 nm y 254 nm. Las muestras se suministraron como una disolución 1 mM en ACN, o en THF/H2O (1:1) con inyección en el bucle de 5 pL. Los análisis de LCMS se realizaron en dos instrumentos, uno de los cuales se operó con eluyentes básicos y el otro con ácidos.
LCMS Básica: Columna Gemini-NX, 3 mm, C18, 50 mm x 3.00 mm d.i. a 23 °C, a un caudal de 1 mL min-1 usando 5 mM bicarbonato de amonio (Disolvente A) y acetonitrilo (Disolvente B) con un gradiente empezando de 100% Disolvente A y terminando a 100% Disolvente B durante una duración de tiempo variada/determinada.
LCMS Acida: Columna ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1.8 pm, 50 mm c 4.6 mm d.i. a 40°C, a un caudal de 1 mL min1 usando 0.02% v/v ácido fórmico acuoso (Disolvente A) y 0.02% v/v ácido fórmico en acetonitrilo (Disolvente B) con un gradiente empezando de 100% Disolvente A y terminando a 100% Disolvente B durante una duración de tiempo variada/determinada .
Las medidas de 1H-R N se realizaron en un espectrómetro Bruker Avance III 500 MHz y espectrómetro Bruker Avance III 400 MHz, usando DMSO-d6 o CDCl3 como disolvente. Los datos de 1H RMN están en la forma de valores delta, proporcionados en partes por millón (ppm), usando el pico residual del disolvente (2.50 ppm para DMSO-d6 y 7.26 ppm para CDCI3) como estándar interno. Los patrones de división se designaron como: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), quint (quintuplete), m (multiplete), br s (singlete ancho), dd (doblete de dobletes), td (triplete de dobletes), dt (doblete de tripletes), ddd (doblete de doblete de dobletes).
La combinación cromatografía de gas y espectrometría de masas de baja resolución se realizaron en un cromatógrafo de gases Agilent 6850 y espectrómetro de masas Agilent 5975C usando una columna 15 m c 0.25 mm con recubrimiento de 0.25 mm HP-5MS y helio como gas vehicular. Fuente iónica: EI+, 70 eV, 230°C, cuadrupolo: 150°C, interfase: 300°C.
Las HRMS se determinaron en un Shimadzu IT-TOF, Lemperatura la fuente iónica 200°C, ESI i/-, voltaje de ionización: (+-)4.5 kV. Resolución de masa min.10.000.
Los análisis elementales se realizaron en un Analizador Elemental Thermo Flash EA 1112.
Lista de abreviaturas Abreviatura Nombre 2-Me-THF 2-metil-tetrahidrofurano Ac acetilo Ad adamantilo AIBN 2- [(1-ciano-1-metil-etil)azo]-2-metil-propanonitrilo AtaPhos bis (di-terc-butil(4-dimetilaminofenill)fosfina)dicloropaladio(II CuTC cobre (I) tiofeno-2-carboxilato DAST trifluoruro de dietilaminoazufre dba dibencilidenacetona DCM cloruro de metileno Peryodinano de Dess-Martin 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1 dihidro-1,2-benziodoxol-3-(1 H) -ona DIPA diisopropilamina DIPEA diisopropiletilamina DME 1,2-dimetoxietano DMF dimeti1forma ida dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno eq. equivalente Et etilo HMDS hexametildisilazano iPr isopropilo LDA diisopropilamida de litio b Me meti10 MeCN acetonitrilo NBS N-bromosuccinimida nBu n-butilo NCS N-clorosuccinimida 0 Ph fenilo PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1 iloxi(tripirrolidin-1-il)fosfonio rt temperatura ambiente Selectfluor bis (tetrafluoroborato) de 1-clorometil 4-fluoro--1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano SPhos 2-diciclohexilfos±ino- ',fc'-dimetoxibiienilo TBAF fluoruro de tetrabutil amonio TBAOH hidróxido de tetrabutil amonio fcBu tere-butilo tBuXPhos 2-di(terc-butilfosfino)-2',4',6'- triisopropilbifenilo TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TIPSCI cloruro de triisopropilsililo Preparación la: 5-Bromo-4-cloro-6-yodo-tieno[2,3- d]pirimidina Etapa A: 6-Yodo-3H-tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona Un matraz de fondo redondo de 2 L equipado con agitador magnético, termómetro y condensador de reflujo se cargó con la disolución de 433 mL de ácido acético, 13 mL de ácido sulfúrico y 87 mL de agua. Se añadieron 69.3 g de 3#-tieno [2,3-d]pirimidin-4-ona (0.46 moles), 51.9 g de ácido peryódico (0.23 moles) y 104 g yodo (0.41 moles) a la disolución agitada calentada hasta 60°C durante lh. La suspensión resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se retiró por filtración, se lavó con una mezcla de ácido acético y agua (5:1) y con dietil éter. El sólido beige cristalino resultante se secó al aire.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12.57 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).
Etapa B: 4-Cloro-6-yodo-tieno [2 , 3-d] pirimidina Un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con agitador magnético, termómetro y condensador de reflujo y un tubo CaCl2 se cargó con 113 mL de oxicloruro de fósforo y 35 mL de 27,77-dimetilanilina (0.29 moles). Se añadieron 75.54g de 6-yodo-3H-tieno [2,3-d]pirimidin-4-ona (0.27 moles) a la mezcla en partes durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 105°C durante 1 hora. La suspensión resultante se enfrió hasta 10°C, se filtró y se lavó con hexano. El producto crudo se añadió a hielo agua y se agitó durante 10 minutos, se retiró por filtración, se lavó con agua fría, dietil éter y se secó al aire. Se obtuvo un sólido beige cristalino.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H).
Etapa C: 5-Bromo-4 -cloro- 6-yodo-tieno [2 , 3-d]pirimidina Un matraz de fondo redondo de 2 L equipado con agitador mecánico, termómetro y un burbujeador se cargó con 600 mL de acetonitrilo. Se añadieron 84.9 g de 4-cloro-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina (0.29 moles), 50.9 g de NBS (0.29 moles) y 8.5 mL de complejo de éster dietilico de ácido tetrafluorobórico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron 22.9 g (0.12 moles) de NBS adicionales a la mezcla en tres partes. Después de enfriar la suspensión hasta 0°C y agitar durante 1 hora adicional el precipitado se retiró por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó al aire. El producto se obtuvo como un sólido cristalino beige.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.88 (s, 1H).
Preparación Ib: 4-Cloro-5,6-diyodo-tieno[2,3-d]pirimidina Etapa A: 5, 6-Diyodo-3H-tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-ona A una suspensión de sólidos bien agitada de 61.3 g de 3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (396 mmoles), 92.4 g de ácido peryódico (405 mmoles), 1 L de ácido acético, 200 mL de agua y 6 mL de ácido sulfúrico cc. se añadieron 203 g de yodo (799 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 110°C y se agitó durante 3 horas. La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadieron 940 mL de éter dietilico y se agitó más a 10°C durante 30 minutos. El precipitado se reLiró por filtración y se lavó con una mezcla 2:1 de éter dietilico y etanol (100 mL), finalmente con éter dietilico (3 x 250 mL) y se secó al aire para proporcionar el producto como un polvo de color café.
Etapa B: 4-Cloro-5 , 6-díyodo-tieno [2 , 3-d]pirimidina A una suspensión de sólidos bien agitada de 180 g de 5,6-diyodo-3fí-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (445 mmoles) en 2,5 L de oxicloruro de fósforo se añadieron 64 mL de W,17-dimetilanilina. La mezcla de reacción se calentó hasta 105°C y se agitó durante 1,5 horas. La suspensión resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 1.5 L de hexano y se agitó más durante 20 minutos. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con hexano (3 x 500 mi) y agua (3 x 100 mL) y se secó al aire para proporcionar el producto como un sólido cristalino gris.
CH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.88 (s, 1H).
Preparación le: 4-Cloro-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina Se disolvieron 52.8 g de 4-cloro-5,6-diyodo-tieno[2,3 -d] pirimidina (Preparación Ib) (125 mmoles) en 400 mL de THF abs. y se enfrió hasta 0°C. Se añadieron 100 mi de ^uMgCl (200 ñutióles, 2 M en éter dietílico) durante 15 minutos. Se añadieron 50 mL de agua, la disolución se decantó y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se sonicó en una mezcla de acetonitrilo y agua (3:1) y se recogió por filtración.
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6): 8.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
Preparación_ Id: 4-Cloro-6-etil-5-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina Etapa A: 6-Etil-3H-tieno [2 ,3-d ]pirimidin-4-ona La mezcla de 701 g de éster etílico del ácido 2-amino-5-etil-tiofeno-3-carboxílico (3.52 moles) y 2.200 mL de formamida se calentó hasta 200°C y se eliminaron por destilación los disolventes con punto de ebullición más bajo. Después de 2 horas se añadieron 250 mL más de formamida y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante otra hora y a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se vertió en 7.5 L de agua y el precipitado se retiró por filtración, se lavó con 1.5 L de tolueno y 3 L de agua y se secó al aire para proporcionar el producto como un sólido cristalino marrón.
Etapa B: 6-Etil-5-yodo-3H-tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-ona La mezcla de 301 g de 6-etil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, 847 g de yodo, 1.040 g de sulfato de plata y 1.7 L de etanol se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con etanol (3 x 400 mi). El producto se eluyó de la torta del filtro con el procedimiento siguiente: la torta del filtro se agitó con 800 mL de N,N-dimetilformamida a 50°C durante 1 hora y la suspensión se filtró. Esta secuencia se repitió 6 veces. La capa orgánica combinada se evaporó a sequedad para proporcionar el producto como un sólido cristalino de color café.
Etapa C: 4-Cloro-6-etil-5-yodo-tieno [2 , 3-d]pirimidina La mezcla de 880 mi oxicloruro de fósforo y 102 mL de N,N-dimetilanilina agitada se calentó hasta 95°C y se añadieron 220 g de 6-etil-5-yodo-3fí-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0.719 moles) rápidamente a la misma temperatura y se agitó durante 15 minutos más. La mezcla de reacción se enfrió hasta 80°C y se vertió en una mezcla agitada de agua (1 L), hielo machacado (2 kg) y DCM (700 mi). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos más mientras la temperatura se mantenía por debajo de 20°C. Las fases se separaron, la capa inorgánica se extrajo con DCM (100 mi) y Ia capa orgánica se lavó con agua (100 mi). La capa orgánica combinada se secó con MgSO4 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido cristalino de color café. lH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (s, 1H), 3.02 (q, 2H), 1.39 (t, 3H).
Preparación_ le: 6-Bromo-4-cloro-5-yodo-tieno[2,3- d]pirimidina Etapa A: 6-Bromo-3H-tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-ona La mezcla de 60,1 g de 3ü-tieno[2,3-d]pirimidin-^ 4-ona (0.395 moles), 605 mL de ácido acético y 24 mL de bromo (0.468 moles) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se monitorizó por LCMS. Se añadió más bromo en tres partes (12 mL, 5 mL, 10 mL) hasta que la conversión superó el 95%. El precipitado se retiró 0 por filtración, se lavó con ácido acético (3x50 mi) y éter dietilico (3x100 mL) y se secó al aire para proporcionar el producto como un polvo de color café.
Etapa B: 6-Bromo-5-yodo-3H-tieno [2, 3-d ] pirimidin-4-ona Se enfrió 1 L de ácido sulfúrico cc. con un baño de hielo-agua y se añadieron 72.0 g de yoduro de potasio (0.434 moles) en partes durante 15 minutos y 32.4 g de peryodato de sodio (0.151 moles) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadieron 80.0 g de 6- bromo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0.346 moles) a la mezcla en partes en 30 minutos mientras se mantenía la temperatura interna entre -21°C y -19°C. La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 1,5 horas. Se añadió hielo (3 kg) a la suspensión, el precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua (3x500 mL), finalmente con éter dietílico (3x200 mL) y se secó al aire para proporcionar el producto como un sólido cristalino de color café.
Etapa C: 6 Bromo-4-cloro-5-yodo-tieno [2 , 3-d ] pirimidina A una suspensión de sólidos bien agitada de 116 g de 6-bromo-5-yodo-3H-tieno [2,3-d]pirimidin-4-ona (0.324 moles) en 910 mL de oxicloruro de fósforo se añadieron 41 mL de N,N-dimetilanilina . La mezcla de reacción agitada se calentó hasta 100°C durante 1.5 horas. La suspensión resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió hexano (1.100 mL) y se agitó durante 20 minutos más. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con hexano (3x500 mL), agua (3x100 mL) y éter diisopropílico (2x200 mL), finalmente se secó al aire para proporcionar la Preparación le como un polvo verde matizado. lH RMN (400 MHz, D SO-d6): 8.95 (s, 1H) Preparación 2a: 5-Bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina Se pusieron 75.08 g de 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación la) (200 mmoles), 53.63 g de 2- (4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (240 mmoles), 130 g de carbonato de cesio (400 mmoles), 2.245 g de Pd(OAc)2 (10 mmoles) y 8.50 g de tBuX-Phos (20 mmoles) en un matraz de 2 L. Se añadieron 600 mL de THE y 200 mL de agua y se agitó toda la noche a 70°C bajo atmósfera de argón. El THF se evaporó y el producto se recogió por filtración. El producto crudo se sonicó en 250 mL de acetonitrilo y se filtró de nuevo. La Preparación 2a se cristalizó de EtOH / THF (2:1).
RMN (400 MHz, DMSO-dg): 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H).
Preparación_ 2b: 5-Bromo-4-cloro-6-(5-fluoro-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidina Se pusieron 112.6 g (300 mmoles) de 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación la), 254.4 g (1.200 mmoles) de 2- (5-fluoro-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, 195,5 g (600 mmoles) de carbonato de cesio, 3.36 g (15 mmoles) de Pd(0Ac)2^ 12.74 g (30 mmoles) de fcBuX-Phos en un matraz de 2 L. Se añadieron 1.000 mL de THF y 400 mL de agua y se agitó toda la noche a 70°C bajo atmósfera de argón. El THF se evaporó y el producto se recogió por filtración. El producto crudo se disolvió en THF, y se añadió celite y los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo sólido se purificó por cromatografía flash en gel de sílice usando heptano / EtOAc como eluyentes.
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6): 8.95 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 6.23 (dd, 1H) .
Preparación _ 2c : 5-Bromo-4-cloro-6- (2-furil) tieno [2 , 3 d] pirimidina Se pusieron 112.6 g de 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno[2,3- d]pirimidina (Preparación la) (300 mmoles), 93.14 g de 2- (2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (480 mmoles), 215.0 g de carbonato de cesio (660 mmoles), 3.367 g de Pd(0Ac)2 (15 mmoles) y 12.74 g de fcBuX-Phos (20 mmoles) en un matraz de 2 L. Se añadieron 1.000 mL de THF y 300 mL de agua y se agitó durante 7 horas a 70°C bajo atmósfera de argón. El THF se evaporó y el producto se recogió por filtración. El producto crudo se sonicó en 250 mL de acetonitrilo y se filtró de nuevo. La Preparación 2c se cristalizó de EtOH / THF (2:1).
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H).
Preparación_ 2d: 5-Bromo-4-cloro-6-(5-cloro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina Se pusieron 33.29 g de 5-bromo-4-cloro-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación 2c) (105.7 mmoles) y 16.90 g de NCS (126.6 inmoles) en un matraz de 1 L. Se añadieron 400 mL de THF y 20 mL de TFA y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con NaHCC>3 saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar la Preparación 2d. lH RMN (400 MHz, CDCl3): 8.84 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
Preparación_ 2e : 5-Bromo-4-cloro-6- (4-fluoro-3-metoxi-fenil)tieno [2,3-d]pirimidina Se pusieron 15.01 g de 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación la) (40 mmoles), 12.10 g de 2-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (44 mmoles), 32.58 g de carbonato de cesio (100 mmoles), 1.463 g de Pd(dppf)Cl2 (2 mmoles) en un matraz de 1 L. Se añadieron 150 mL de THF y 150 mL de agua y se agitó toda la noche a 70°C bajo atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se añadió disolución salina concentrada y el pH se ajustó a 6 con 2 M HCl, y se extrajo con DCM. Los volátiles de la fase orgánica se evaporaron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice usando heptano / DCM como eluyentes.
CH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.94 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H).
Preparación 2f: 4-Cloro-5-yodo-6-(prop-1-inil)-tieno[2,3-d]pirimidina Se disolvieron 42.24 g de 4-cloro-5,-6-diyodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación Ib) (100 mmoles), 3.509 g de Pd(PPh3)2Cl (5 mmoles) y 1.904 g de Cul (10 mmoles) en 400 mL de DIPA, se burbujeo propino a traves de la mezcla de reacción, que se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Después de la conversión completa, los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice usando heptano / EtOAc como eluyentes.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.92 (s, 1H), 2.25 (s, 3H).
Preparación_ 2g : 5-Bromo-4-cloro-6- (3,4-difluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidina Se pusieron 9.39 g de 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación la) (25 rnmoles), 9.00 g de 2- (3,4-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (37.5 mmoles), 16.29 g de carbonato de cesio (50 mmoles), 912 mg de Pd(dppf)Cl2 (1.25 mmoles) en un matraz de 250 mL. Se añadieron 100 mL de THF y 50 mL de agua y se agitó durante 2 horas a 70°C bajo atmósfera de argón. El THF se evaporó y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes.
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.06 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H).
Preparación 2h: 5-Bromo-4-cloro-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina Se pusieron 9.39 g de 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación la) (25 mmoles), 9.00 g de 2-(2,3-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolano (37.5 mmoles), 16.29 g de carbonato de cesio (50 mmoles), 912 mg de Pd(dppf)Cl2 (1.25 mmoles) en un matraz de 250 mL. Se añadieron 100 mL de THF y 50 mL de agua y se agitó durante 2 horas a 70°C bajo atmósfera de argón. El THF se evaporó y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 2h.
HRMS calculado para Ci2H4BrClF2N2S: 359,8935, encontrado: 360,9013 (M+H).
Preparación_ 2i : 5-Bromo-4-cloro-6-[4- (metoximetoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidina Se disolvieron 15.904 g (42.4 mmoles) de 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación la), 16.784 g (63.5 mmoles) de 2-(4-metoximetoxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano, 1.798 g (4.2 mmoles) de tBuXPhos, 473 mg (2.1 mmoles) de Pd(OAc)2 y 41.365 g (127 mmoles) de Cs2CC>3 en 200 mL de THF y 200 mL de H2O. La mezcla se agitó a 70°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, el pH se ajustó a 7 con 2 M HCl, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 2i.
MS: (M+H) = 385.0, 387.0.
A no ser que se especifique otra cosa, la mayor parto de los compuestos de la Preparación 3aa a 3br se obtuvieron usando los Procedimientos generales 3A, 3B ó 3C descritos más adelante.
Procedimiento general 3A : Etapa A: Se disolvieron 1.0 eq. de (2R) -2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3aa- (R) ), 2.0 eq. del alcohol apropiado y 2.0 eq. de trifenilfosfina en tolueno seco (0.2 M para el fenol), y se añadieron 2.0 eq. de azocarboxilato de di-tere-butilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno. Después alcanzar una conversión apropiada, los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano / EtOAc como eluyentes. Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en etanol (0.5 M para el producto de la Etapa A) y se añadió disolución de etóxido de sodio (1.0 M en etanol) (2-5 % en moles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Se añadió disolución de etóxido de sodio adicional si la conversión no era completa. La mezcla se concentró a la mitad de su volumen, se añadió agua y disolución salina concentrada y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida y se purifico mediante cromatografía flash usando heplano / ElOAc como eluyentes u otros disolventes, si se indica.
Procedimiento general 3B: ( Tetrahedron Lett . 1994, 35, 5205-5208.) Etapa A: A una mezcla agitada de 1.0 eq. del carbaldehído apropiado y 1.25 eq. de cloroacetato de etilo en THF (1.0 M para el carbaldehído) a -78°C se añadieron gota a gota 1.25 eq. de disolución de bis(trimetilsilil-amida) de sodio (1.0 M en THF) . Después de la adición, se dejó que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente. Cuando la reacción alcanzó una conversión apropiada a oxirano, la mezcla se paró con NH4C1 saturado, las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con Et20, los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron.
Etapa B: El oxirano crudo se disolvió en THF o EtOAc (1.0 M) y se transfirió a un vaso de hidrogenación, se añadieron 5% en moles de Pd(OH)2 y la mezcla se hidrogenó a 3-4,5 bares de presión de hidrógeno. En el caso de una baja conversión, se añadieron ácido acético glacial y Pd(OH)? a la mezcla y se continuó la hidrogenación. Cuando ocurrió la reducción apropiada, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, el filtrado se concentró bajo presión reducida y so purificó mediante cromatografía flash usando heptano / EtOAc como eluyentes (u otros disolventes, si se indica) .
Procedimiento general 3C: Etapa A: A una mezcla agitada de agua / terc-butanol (1:1, 0.2 M para el derivado cinamato), se añadieron 1.0 eq. de metano sulfonamida, 1 g/mmol de AD-mix-a y 1.0 eq. de derivado de cinamato a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión y la mezcla se enfrió hasta 0-5 °C y se añadieron 2.5 eq. de metabisulfito de sodio en partes pequeñas, y la agitación se continuó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM / metanol como eluyentes para obtener el compuesto dihidroxi apropiado.
Etapa B: La disolución del compuesto dihidroxi en diclorometano / anhídrido trifluoroacético (4:1, 0.25 M) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (~ 0.25 M), se añadió 5% en moles de Pd/C (10% m/m) y se agitó toda la noche a temperatura ambiente bajo presión de hidrógeno atmosférica. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se purificó mediante cromatografía flash usando hexano / cloroformo como eluyentes u otros disolventes, si se indica.
Preparación_ 3aa- (rae) : 2-Acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo Etapa A: [2- (Bromometil) fenil] acetato Se pusieron 60.07 g de acetato de 2-metilfenilo (400 mmoles) y 106.8 g de NBS (600 mmoles) en un matraz de 1 L. Se añadieron 500 mL de ciclohexano y con agitación intensiva se añadieron 3.284 g de AIBN (20 mmoles) durante 30 min. La mezcla se agitó a 80°C hasta que no se observó más conversión y se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con ciclohexano. El licor madre se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se usó en la Etapa B sin más purificación.
Etapa B: 2-Acetoxi-3- (2-hidroxi fenil) propanoato de etilo Se pusieron 23.10 g de LiCl anhidro (545 mmoles) y 65.36 g de ZnCl2 anhidro (479.6 inmoles) en un matraz de 2 L y se secó a 160°C bajo 0.1 Hgmm durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, se añadieron 26.49 g de virutas de magnesio (1.090 mmoles) y 1 L de THF seco pre-enfriado (0°C). La mezcla resultante se sumergió en un baño de hielo y se agitó durante 30 min.
Se disolvieron 100 g de acetato de [2- (bromometil)fenilo] -producto crudo de la Etapa A- (~ 436 mmoles) en 120 mL de THF seco y se añadió a los inorgánicos pre-enfriados durante 15 min. Después de la adición del reactivo, la mezcla resultante se agitó durante 45 min mientras se mantenía la temperatura entre 0-5°C. A la mezcla, se añadieron 64.82 mL de 2-oxoacetato de etilo (654 mmoles, 50% en tolueno) durante 5 mins y la mezcla resultante se agitó durante otros 15 mins.
De la mezcla se eliminaron los inorgánicos remanentes por filtración y se añadieron 500 mL de MeOH al filtrado. Esta mezcla se agitó hasta que se completó la migración intramolecular del grupo acetilo del oxígeno fenólico al oxígeno alquilo. A la mezcla se añadieron 30 mL de ácido acético y los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. Al residuo se añadieron 350 mL de agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y con disolución salina concentrada y se secaron sobre MgSO4, se fxltraron y se evaporaron bajo presión reducida. Al residuo se añadieron 100 mL de hexano y se agitó durante 30 mins a 0°C. Los cristales blancos formados se recogieron por filtración y se lavaron con hexano dando lugar a la Preparación 3aa- (rae).
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.53 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).
Preparación_ 3aa- ( S) ; (2 S) -2-Acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo y Preparación_ 3aa- (R) : (2.R)-2-Acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo Los enantiómeros de la Preparación 3aa-(rae) se separaron mediante cromatografía quiral. Columna : OD; Eluyentes : heptano / EtOH; el enantiómero que eluyó antes se recogió como Preparación 3aa- (S) con 99.8% ee y el enantiómero que eluyó más tarde se recogió como Preparación 3aa-<JR) con 99.9% ee.
Preparación 3ab- : (2 R) -2-Hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2- iloxifenil)propanoato de etilo Etapa_ A¿_ (2R) -2-Acetoxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil) propanoato de etilo Se disolvieron 103.3 g de (2R) -2-acetoxi-3-(2- hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3aa- (R) ) (409 mimóles) en 280 mL de 3,4-dihidro-2#-pirano. Se añadieron 300 mg de ácido para-toluenosulfónico monohidrato y la mezcla se agitó hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con 1 L de acetato de etilo, se lavó con 200 mL de disolución saturada de NaHCO3 y con 200 mL de agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó mediante cromatografía flash usando heptano / EtOAc.
Etapa_ B _ (2R) -2-Hidroxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil) propanoato de etilo Se disolvieron 137.57 g de {2R) -2-acetoxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (409 inmoles) en 600 L de etanol, se añadieron 20 mL de disolución de etóxido de sodio (1.0 en etanol) y se agitó hasta que no se observó más conversión. La mezcla se concentró a la mitad de su volumen, se añadieron 300 mL de agua y 300 mL de disolución salina concentrada y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La pureza enantiomérica del material de partida se conservó. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 mezcla de diastereómeros) d 7.16 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.51/5.47 (m, 1H), 4 4..2277 ((mm,, 1H), 4.04/4.02 (q, 2H), 3.73/3.56 (m, 2H), 3.06/3.04/2.74/2.71 (dd, 2H), 1.95/1.64 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65/1.50 (m, 2H), 1.12/1.10 (t, 3H).
Preparación 3¾b-(S): (2S)-2-Hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2- iloxifenil) propanoato de etilo Etapa_ A _ (2S) -2-Acetoxi-3- (2-tetrahidropiran-2- iloxifenil) propanoato de etilo Se disolvieron 103.3 g de (2S) -2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3aa-(S)) (409 inmoles) en 280 mL de 3,4-dihidro-2H-pirano. Se añadieron 300 mg de ácido para-toluenosulfónico monohidrato y la mezcla se agitó hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con 1 L de acetato de etilo, se lavó con 200 mL de disolución saturada de NaHCO3, y con 200 mL de agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purificaron mediante cromatografía flash usando heptano / EtOAc.
Etapa_ B _ (2S) -2-Hidroxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil) propanoato de etilo Se disolvieron 137.57 g de (2S) -2-acetoxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (409 mmoles) en 600 mL de etanol, se añadieron 20 mL de disolución de etóxido de sodio (1.0 M en etanol) y se agitó hasta que no se observó más conversión. La mezcla se concentró hasta la mitad de su volumen, se añadieron 300 mL de agua y 300 mL de disolución salina concenLrada, y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se conservó la enantiopureza del material de partida .
HRMS calculado para C16H22O5: 294.1467, encontrado: 317.1349 y 317.1343 (M+Na) Preparación_ 3ac: (2 R) -2-Hidroxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 3A y pirazin-2-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo la Preparación 3ac. El producto se purificó por cromatografía en columna usando DCM / metanol.
RMN (400 MHz, DMSO-d6,) d 8.88 (s, 1H), 8.64 (dd, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.46 (d, 1H), 5.27 (dd, 211), 4.29 (dq, III), 4.00 (q, 2H), 3.09 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 1.08 (t, 3H).
Preparación 3ad: (2 R) -2-Hidroxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo y Preparación 3bi: (2S)-2-Hidroxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 3B y 2-metoxi-benzaldehído como el carbaldehído apropiado se obtuvo el éster láctico en forma racémica.
H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.23 (dt, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.89-6:84 (m, 2H), 5.26 (dd, 1H), 4.14 (dq, 2H), 3.24 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).
Los enantiómeros se separaron mediante cromatografía quiral; Columna : AD, Eluyente: 2-PrOH; el enantiómero que eluyó antes se recogió como Preparación 3ad con 99.8% ee y el enantiómero que eluyó antes se recogió como Preparación 3bi con 97.8% ee.
Preparación_ 3ae : (2.R)-2-Hidroxi-3-[2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 3D y (4-metoxifenil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo la Preparación 3ae.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.38 (d, 2H), 7.21 (dt, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.92-6.88 (m, 4H), 5.29 (dd, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.12 (dq, 2H), 3.31 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).
Preparación 3a£: (2 R) -2-Hidroxi-3-[2-[[ (23) -tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo Preparación 3bj: (2 R) -2-Hidroxi-3-[2-[[(2JR)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 3A y tetrahidrofuran-2-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo la mezcla de diastereoisómeros de los ásteres lácticos. Los diastereoisómeros se separaron por cromatografía quiral. Columna : IC, Eluyentes : heptano / EtOH; el diastereoisómero que eluyó antes se recogió como Preparación 3af con 99.6% de.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.26-7.24 (m, 2H), 6.92 (dt, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.20 (dq, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.99-3.93 (, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.25 (t, 3H) .
El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Preparación 3bj con 99.5% de.1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.23-7.15 (m, 2H), 6.91 (dt, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.18 (dq, 2H), 4.06-3.97 (m, 3H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.24 (t, 3H) Preparación 3ag : (2 R) -2-Hidroxi-3-fenil-propanoato de metilo Se disolvieron 1.66 g de ácido {2R) -2-hidroxi-3-fenil-propanoico (10 m oles) en 30 mL de metanol seco y se agitó en presencia de cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, al residuo se añadieron 50 mL de EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado y disolución salina concentrada. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para rendir la Preparación 3ag.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.33-7.21 (m, 5H), 4.46 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.77 (d, 1H). Preparación 3ah: (2R) -2-Hidroxi-3-[2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi ]fenil]propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 3A y (2-metoxipirimidin-4-il )metanol como el alcohol apropiado se obtuvo la Preparación 3ah.
H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.64 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.21- 7.17 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (dt, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.04 (dq, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
Preparación_ 3ai : (2i?)-2-Hidroxi-3-[2- (trifluorome oxi)fenil]propanoato de metilo Usando el Procedimiento general 3C y (2£j-3-[2- (trifluorometoxi)fenil]prop-2-enoato de metilo como el derivado de ácido cinámico apropiado se obtuvo la Preparación 3ai con 99.4% ee.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.41-7.33 (m, 1H), 7.34-7.16 (m, 3H), 4.46 (ddd, 1H),3.80 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.75 (d, 1H). (2 R) -3-[2-(Difluorometoxi)fenil]-2- hidroxi-propanoato de metilo Usando el Procedimiento general 3C y (2¿?)-3-[2- (difluorometoxi)fenil]prop-2-enoato de metilo como el derivado de ácido cinámico apropiado se obtuvo la . Preparación 3aj con 99.9% ee.
XH RMN (500 MHz, CDCl3) d 7.31 (dd, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.68 (br s, 1H).
Preparación_ 3ak: (2R)-3-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi- propanoato de metilo Usando el Procedimiento general 3C y (2E) -3- (3- fluorofenil)prop-2-enoato de metilo como el derivado de ácido cinámico apropiado se obtuvo la Preparación 3ak con 98.6% ee.
XH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.27-7.24 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 4.46 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.64 (br s, 1H).
Preparación 3al: ( 2R)-2-Hidroxi-3-(3-metoxifenil)propanoato de metilo Usando el Procedimiento general 3C y (2E) -3- {3- metoxifenil)prop-2-enoato de metilo como el derivado de ácido cinámico apropiado se obtuvo la Preparación 3al con 97.3% ee.
XH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.23 (t, 1H), 6.83-6.77 (m, 3H), 4.48 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.33 (br s, 1H).
Preparación 3am: (2R)-3-(2,3-Difluorofenil)-2-hidroxi-propanoato de metilo Usando el Procedimiento general 3C y (2E)-3-(2,3-difluorofenil)prop-2-enoato de metilo como el derivado de ácido cinámico apropiado se obtuvo la Preparación 3a con 96.9% ee.
XH RMN (500 MHz, CDCl3) d 7.19-6.93 (m, 3H), 4.48 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.73 (br s, 1H) .
Preparación_ 3an : (2R)-2-Hidroxi-3-[2- (trifluorome il)fenil]propanoato de metilo Usando el Procedimiento general 3C y (2E)-3-[2- (trifluorometil)fenil]prop-2-enoato de metilo como el derivado de ácido cinámico apropiado se obtuvo la Preparación 3an con 99.6% ee.
CH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.67 (d, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.70 (br s, 1H).
Preparación 3ao: (2R) -2-Hidroxi-3-(o-tolil) ropanoato de metilo Usando el Procedimiento general 3C y (2E)-3-(o-tolil)prop-2-enoato de metilo como el derivado de ácido cinámico apropiado se obtuvo la Preparación 3ao con 99.3% ee.
:H RMN (500 MHz, CDCl3) d 7.20-7.14 (m, 4H), 4.44 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.59 (br s, 1H), 2.37 (s, 3H).
Preparación 3ap: (21?)-2-Hidroxi-3-(m-tolil)propanoato de metilo Usando el Procedimiento general 3C y (2E) -3- [m-tolil )prop-2-enoato de metilo como el derivado de ácido cinámico apropiado se obtuvo la Preparación 3ap con 96.7% ee .
XH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.20 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.35 (s, 3H).
Preparación_ 3aq: (2 R) -3-(3-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 3C y (2E) -3- (3-fluoro-2-metoxi-fenil)prop-2-enoato de etilo como el derivado de ácido cinámico apropiado se obtuvo la Preparación 3aq con 99.9% ee.
¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.04-6.03 (m, 3H), 4.44 (q, 1H), 4.23 (dq, 2H), 3.96 (d, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 1.27 (t, 3H).
Preparación_ 3ar: (21?)-3-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 3C y (2E) -3- {5- fluoro-2-metoxi-fenil)prop-2-enoato de etilo como el derivado de ácido cinámico apropiado se obtuvo la Preparación 3ar con 99.9% ee.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 6.95-6.90 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H) , 4.47 (q, 1H), 4.22 (dq, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 1.28 (t, 3H).
Preparación_ 3as: (2JR)-3-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 3C y (2£7)—3—(4— fluoro-2-metoxi-fenil)prop-2-enoato de etilo como el derivado de ácido cinámico apropiado se obtuvo la Preparación 3as con 99.9% ee.
¾ RMN (500 MHz, CDC13) d 7.10 (t, 1H), 6.61-6.57 (m, 2H), 4.42 (q, 1H), 4.19 (dq, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.80 (d, 1H), 1.25 (t, 3H).
Preparación_ 3a : (2 R) -2-Hidroxi-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 3C y (2£)-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)prop-2-enoato de etilo como el derivado de ácido cinámico apropiado se obtuvo la Preparación 3at con 99.9% ee. 2H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.04 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.21 (dq, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (t, 3H). (2 R) -2-Hidroxi-3-(2-metoxi-3-me il- fenil)propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 3C y (2E) -3-(2-metoxi-3-metil-fenil) prop-2-enoato de etilo como el derivado de ácido cinámico apropiado se obtuvo la Preparación 3au con 99.8% ee.
H RMN (500 MHz, CDCl3) d 7.10-7.03 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 4.45 (q, 1H), 4.21 (dq, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
Preparación_ 3av: (2I¾)-3-[2-[(terc- Butoxicarbonilamino)me il]fenil]-2-hidroxi-propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 3C y (2JE7)—3—[2— (terc-butoxicarbonilamino)metil] fenil]prop-2-enoato de etilo como el derivado de ácido cinámico apropiado se obtuvo la Preparación 3av con 99.8% ee.
XH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.92 (br s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.51 (q, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.34 (br s, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.35 (t, 3H).
Preparación_ 3aw: (2.R)-3-[2-[(terc- Butoxicarbonilamino)metil]fenil]-2-hidroxi-propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 3C y (2E)-3-[2-[(terc-butoxicarbonilamino)metil] fenil]prop-2-enoato de etilo como el derivado de ácido cinámico apropiado se obtuvo la Preparación 3aw con 98.8% ee.
TH RMN (500 MHz, CDCl3) d 7.34 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.44-4.35 (m, 3H), 4.26 (q, 2H), 3.21 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (t, 3H).
Preparación_ 3ax: (2S)-2-Hidroxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)fenil]propanoato de etilo y Preparación_ 3ay: (2.R)-2-Hidroxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)fenil]propanoato de etilo Etapa A: l-Metil-2- (2 , 2 ,2-trifluoroetilsulf añil) benceno A una disolución de 2.357 mL de 2-metilbencenotiol (20 minóles) en 30 mL de DMF seco, se añadieron 8.292 g de carbonato de potasio (40 mmoles). Después de 5 min de agitación, se añadieron 3.168 mL de trifluoro etanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (28 mmoles) durante 5 mins. La mezcla resultante se agitó hasta que no se observó más conversión. Se añadió disolución salina concentrada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano / EtOAc como eluyentes.
CH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.48 (dd, 1H), 7.24-7.13 (m, 3H), 3.40 (q, 2H), 2.48 (s, 3H).
Etapa B: 1- (Bromometil) -2- (2,2,2- trifluoroetilsulf a il) benceno Se pusieron 3.100 g de l-metil-2- (2,2,2-trifluoroetilsulfanil )benceno (15 mmoles) y 4.005 g de NBS (22.50 mmoles) en un matraz de 25 mL. So añadieron 10 mL de CCl4, y se añadieron 49.2 mg de AIBN durante 5 mins. La mezcla se agitó a 80°C toda la noche y se enfrió hasta temperatura ambiente; el precipitado se retiró por filtración y se lavó con hexano. El licor madre se concentró y se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Etapa_ C_ (2R) -2-Hidroxi-3- [2- (2 ,2 , 2-trifluoroetilsulfanil) fenil]propanoato de etilo Se pusieron 632 mg de LiCl anhidro (14.90 mmoles) y 1.787 g de ZnCl2 anhidro (13.11 mmoles) en un matraz de 250 mL y se secó a 160°C bajo 0.1 Hgmm durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, se añadieron 725 mg de virutas de magnesio (29.81 mmoles) y 80 mL de THF seco pre-enfriado (0°C). La mezcla resultante se sumergió en un baño de hielo y se disolvieron 3.400 g de 1-(bromometil)-2-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)benceno (~ 11.92 mmoles, de la Etapa B) en 20 mL de THF seco y se añadió a los inorgánicos pre enfriados durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 45 min entre 0-5°C. Al compuesto orgánico de cinc preparado, se añadieron 3.546 mL de 2-oxoacetato de etilo (3.652 inmoles, 50% en tolueno) durante 5 min y se agitó más durante 15 min. De la mezcla se retiraron los inorgánicos remanentes por filtración y, después de la adición de NH4C1 saturado, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre Mg2SO4, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano / acetato de etilo como eluyentes proporcionando el éster láctico apropiado en forma racémica.
RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.59 (dd, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 3H), 3.21 (dd, 1H), 2.78 (d, 1H), 1.29 (t, 1H).
Los enantió eros se separaron mediante cromatografía quiral. Columna : AS-V, Eluyentes : heptano / 2-PrOH; el enantiómero que eluyó antes se recogió como Preparación 3ax con 99.6% ee y el enantiómero que eluyó más tarde se recogió como Preparación 3ay con 99.5% ee.
Preparación_ 3az: (2S)-3-(2-Fluorofenil)-2-hidroxi-propanoato de etilo y Preparación_ 3ba: (2 R) -3-(2-Fluorofenil)-2-hidroxi-propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 3B y 2-fluorobenzaldehído como el carbaldehído apropiado se obtuvo el éster láctico en forma racémica.
XH RMN (400 MHz, DMSO) d 7.34-7.22 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 5.60 (d, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.99 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H).
Los enantiómeros se separaron mediante cromatografía quiral. Columna : AS-V, Eluyentes: heptano / 2-BuOH; el enantiómero que eluyó antes se recogió como Preparación 3az con 99.8% ee y el enantiómero que eluyó más tarde se recogió como Preparación 3ba con 99.4% ee.
Preparación 3bb: 3-(Benzofuran-7-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 3B y benzofuran-7-carbaldehído como el carbaldehído apropiado se obtuvo la Preparación 3bb. Después de reducir también se observó la saturación del resto furano, asi la hidrogenolisis se paró en el punto en el que el producto deseado estaba presente con la concentración más alta en la mezcla. El producto se purificó mediante cromatografía flash usando DCM / EtOAc como eluyentes.
XH RMN (500 MHz, DMSO) d 7.98 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.25 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 1.07 (t, 3H).
Preparación 3bc: 3-(Benzofuran-4-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 3B y benzofuran- 4-carbaldehído como el carbaldehído apropiado se obtuvo la Preparación 3bc. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.62 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.24- 4.12 (m, 2H), 3.37 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 2.80 (bs, 1H), 1.24 (t, 3H).
Preparación 3bd : (2JR)-3-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo y Preparación 3be : (2S)-3-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 3B y benzofuran-7-carbaldehído como el carbaldehído apropiado. Aplicando un tiempo de reacción más largo en la Etapa B, se obtuvo el éster láctico parcialmente saturado como el producto principal en forma racémica, que se purificó mediante cromatografía flash usando DCM / EtOAc como eluyentes.
XH RMN (500 MHz, DMSO) d 7.07 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.72 (t, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.88 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H) Los enantiómeros se separaron mediante cromatografía quiral. Columna : OJ-H, Eluyentes : heptano / 1-PrOH; el enantiómero que eluyó antes se recogió como Preparación 3bd con 99.6% ee y el enantiómero que eluyó más tarde se recogió como Preparación 3be con 92.4% ee.
Preparación 3bf: (2 R) -3-[4-Fluoro-2-(metoximetoxi)fenil]-2-hidroxi-propanoato de etilo Etapa A: 4-Fluoro-2 (metoximetoxi ) benzaldehído A una disolución de 1.242 g de 4-fluoro-2-hidroxi-benzaldehído (8.86 inmoles) en 10 mL de acetona seca, se añadieron 2.444 g de K2CO3 (17.7 mmoles) y 1.01 mL de clorometil-metil-éter (13,3 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua y con disolución salina concentrada. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida proporcionando 4-fluoro-2- (metoximetoxi)benzaldehído.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 10.39 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.78 (dt, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.53 (s, 3H). Etapa B: (2R) -3- [4-Fluoro-2- (metoximetoxi) fenil ] -2-hidroxi-propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 3B y 4-Fluoro-2- (metoximetoxi)benzaldehído como el carbaldehído apropiado se obtuvo el éster láctico deseado en forma racémica. Los enantiómeros se separaron mediante cromatografía quiral. Columna : AS-V, Eluyentes : heptano / EtOH; el enantiómero que eluyó más tarde se recogió como Preparación 3bf con 96.6% ee.
RMN (500 MHz, DMSO) d 7.16 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.52 (brs, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.22 (brm, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.94 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
Preparación 3bg : (2.R)-3-(1,3-Benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo y Preparación 3bh : (2S)-3-(1,3-Benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo ( Tetrahedron Lett . 1994, 35, 5205-5208.) Se hizo reaccionar 1,3-benzodioxol-4-carbaldehído según el Método general B con la excepción de que en la Etapa A después de la formación del oxirano, el procesamiento acuoso se omitió completamente y la disolución se llevó directamente a la Etapa B resultando el compuesto del titulo en forma racémica.
RMN (500 MHz, DMSO) d 6.78 (dd, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.96 (d, 2H), 5.59 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.91 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.13 (t, 3H).
Los enantiómeros se separaron mediante cromatografía quiral. Columna : AS-V, Eluyentes: heptano / 1-BuOH; el enantiómero que eluyó antes se recogió como Preparación 3bg con 99.4% ee y el enantiómero que eluyó más tarde se recogió como Preparación 3bh con 99.8% ee.
Preparación 3bk: (21?)-2-Hidroxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etoxi]fenil]propanoato de etilo y Preparación 3bo: (2 S) -2-Hidroxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etoxi]fenil]propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 3A empezando a partir de 2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3aa-(rae)) y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el éster láctico en forma racémica.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7.17 (m, 1H), 7.10 (dm, 1H), 6.94 (dm, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.4 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.49 (brs, 4H), 2.30 (brs, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).
Los enantiómeros se separaron mediante cromatografía quiral. Columna : OD, Eluyentes: heptano / 1-PrOH; el enantiómero que eluyó antes se recogió como Preparación 3bk con 99.8% ee y el enantiómero que eluyó más tarde se recogió como Preparación 3bo con 99.6% ee. Preparación 3bl: (2R)-2-Hidroxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo Etapa A: (2R) -2-Hidroxi-3- (2-hidroxifenil) propanoato de etilo A una disolución de 13. 633 g de (2R) 2-acetoxi-3- (2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3aa- (R) ) (54 mmoles) en 200 mL de etanol seco se añadieron 30 mL de disolución de etóxido de sodio (1.0 M) y se agitó a temperatura ambiente. En caso necesario, se repitió la adición de la disolución de etóxido de sodio hasta completar la escisión del grupo acetilo. La mezcla se diluyó con 600 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El material obtenido se usó en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa_ Bj_ (2R) -2-Hidroxi-3- [2- (2 ,2 ,2-trifluoroetoxi) feniljpropanoato de etilo A una disolución de 9.18 g de {2R) -2-hidroxi-3- (2-hidroxifenil)propanoato de etilo (43.7 mmoles) en 130 mL de DMF seco, se añadieron 6.040 g de carbonato de potasio (43.7 mmoles). Después de 5 mins de agitación, se añadieron 7.7 mL de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (48 mmoles) durante 5 mins. La mezcla resultante se agitó hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se extrajo con disolución salina concentrada / EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04/ se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía flash usando heptano / EtOAc como eluyentes.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7.23 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.75 (q, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.00 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.09 (t, 3H).
Preparación_ 3bm: (2S)-2-Hidroxi-3-[2-[[(2.R)- tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenilpropanoato de etilo Usando el Procedimiento general 3A empezando a partir de {2S) -2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3aa-(S)) y [( 2R) -tetrahidrofuran-2-il]metanol como el alcohol apropiado se obtuvo la Preparación 3bm .
CH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.26-7.24 (m, 2H), 6.92 (dt, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.46-4.41 (, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.20 (dq, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.25 (t, 3H).
Preparación_ 3bn: (2J)-2-Hidroxi-3-[2-(2-piridilmetoxi)fenil]propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 3A y 2-piridilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo la Preparación 3bn.
XH RMN (500 MHz, DMS0-d6) d 8.58 (dm, 1H), 7.85 (td, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (td, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.09 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.09 (t, 3H).
Preparación_ 3bp: (2 R) -2-Hidroxi-3-[2-[[2-(2,2,2- trifluoroetil)pirazol-5-il]methoxy] fenil]propanoato de etilo Se disolvieron 10.1 g (40 mmoles) de la Preparación 3aa- (R) , 10.8 g (60 inmoles) de la Preparación 9du y 15.7 g de PPh3 (60 mmoles) en 120 mL de tolueno seco, y se añadieron 13.8 g (60 mmoles) de azodicarboxilato de ditercbutilo . La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes. El intermedio obtenido se disolvió en 50 mL de dioxano-agua 1:1 y se añadieron 4.0 g de LiOH c H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. Se disolvieron 688 mg de este intermedio en 10 mL de EtOH y se añadieron 0.3 mL de H2S04 cc. La mezcla se agitó a 70°C hasta que no se observó más conversión. Se diluyo con disolución salina concentrada, se neutralizó con disolución de NaHCC>3 ce., se extrajo con diclorometano. Las fases orqánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 3bp.
MS: (M+H)+ = 373.2.
Preparación 3bq: ( 2R )—3—[2—£[2-(2-Fluoro£enil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil] -2-hidroxi-propanoato de etilo Se disolvieron 3.98 g (15.8 mmoles) de [2R) ~2-hidroxi-3- (2-hidroxifenil)propanoato de etilo, 4.84 g (23.7 mmoles) de la Preparación 9eq y 6.22 g (23.7 mmoles) de PPh3 en 17 mL de tolueno abs. y se añadieron 10.8 mL de 40% (23.7 mmoles) DEAD (en tolueno) gota a gota. La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes. MS: (M+H)+ = 369.0. Se disolvió en 50 L de EtOH, y se añadieron 4 mL de H2S04 cc.. La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. La mezcla se neutralizó con disolución de NaHCO3 cc. y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 3bq.
MS: (M+H)+ = 397.0.
Preparación 3br: Ácido (2JR)-2-hidroxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil )pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoico Se disolvieron 37.84 g (150 mmoles) de (2R) ~2-acetoxi-3- (2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3aa- (R) ), 48.65 g (225 mmoles) de [2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bp) y 59.01 g (225 mmoles) de trifenil fosfina en 160 mL de tolueno abs., y se añadieron 102.47 mL (225 mmoles) de dietilazodicarboxilato . La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. Se añadieron 400 mL de Et20, la mezcla se sonicó y se filtró (para eliminar PPh3). El Et20 se eliminó en vacio. El residuo se disolvió en 130 mL de THF, se añadieron 30 g de NaOH en 130 mL de H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se acidificó con 2 M HCl, el THF se eliminó en vacio. Se añadieron 300 mL de diclorometano, y el precipitado se filtró, se lavó con H20 fría y el DCM se secó en vacio para obtener la Preparación 3br. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dg): 8.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H).
Preparación_ 3bs: (2R) ~2-Hidroxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo Se disolvieron 51.7 g (136 mmoles) de la Preparación 3br en 520 mL de EtOH, y se añadieron 20 mL de H2SO4 CC.. La mezcla se agitó a 60°C hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con agua, se neutralizó con disolución de NaHCO3 cc. y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 3bs.
HRMS calculado para C23H24N2C>5: 408.1685, encontrado: 409.1757 (M+H).
Preparación 4a; (2J¾)-2-[5-Bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetra-hidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se pusieron 48.45 g de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación 2a) (141 mmoles), 45.63 g de {2R) -2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3ab- (R) ) (155 mmoles) y 137.8 g de Cs2C03 (423 mmoles) en un matraz de 2 L. Se añadieron 1.4 mL de terc-butanol y la mezcla se agitó a 70°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se evaporó aproximadamente 1 L de disolvente bajo presión reducida, se diluyó con agua, el pH se ajustó a 8 con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4a como una mezcla de diastereoisómeros .
¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.67/8.66 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.43 (dm, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.08/7.06 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.87/5.70 (dd, 1H), 5.60/5.55 (, 1H), 4.23-4.08 (, 2H), 3.80-3.48 (m, 2H), 3.52/3.49 (dd, 1H), 3.19/3.17 (dd, 1H), 2.09-1.49 (m, 6H), 1.15/1.10 (t, 3H).
HRMS calculado para C28H26BrFN205S: 600.0730, encontrado: 601.0809/601.0798 (M+H).
Preparación 4b: (2.R)-2-[5-Bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo Se pusieron 1.718 g de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación 2a) (5.00 moles), 1.512 g de (2R) ~2-hidroxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo (Preparación 3ac) (5.00 mmoles) y 5.700 g de Cs2CO3 (17.5 mmoles) en un matraz de 50 mL. Se añadieron 15 mL de terc-butanol y la mezcla se agitó a 70°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con agua, el pH se ajustó entre 6-7 con 2 M HCl, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4b.
MS: (M+H)+ = 609.0.
Preparación_ 4c: (2í?)-2-[5-Bromo-6-(5-fluoro-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se pusieron 50.03 g de 5-bromo-4-cloro-6- (5-fluoro-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación 2b) (150 mmoles), 44.15 g de (2R) -2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3ab-(JR)) (150 mmoles) y 146.6 g de CS2CO3 (450 mmoles) en un matraz de 2 L. Se añadieron 1.5 L de terc-butanol y la mezcla se agitó a 70°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se evaporó aproximadamente 1 L de disolvente, se diluyó con DCM y agua, el pH se ajustó a 8 con 2 M HC1 y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4c como una mezcla de diastereoisómeros .
XH RMN (500 MHz, DMS0-d6) : 8.63/8.62 (s, 1H) , 7.44 (dm, 1H), 7.42 (m, 1H) , 7.19 (tm, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 6.90 (t, 1H), 6.17 (m, 1H) , 5.80/5.68 (dd, 1H) , 5.61/5.55 (t, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 3.78-3.40 (m, 2H) , 3.51 (m, 1H) , 3.18 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.82 (m, 2H) , 1.68-1.37 ( , 2H) , 1.66 (m, 1H) , 1.14/1.11 (t, 3H) .
HRMS calculado para C26H24BrFN206S : 590.0522, encontrado: 591.0599 (M+H) .
Preparación 4d : ( 2R ) -2-[5-Bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-d]p±rim±din-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se pusieron 36.87 g de 5-bromo-4-cloro-6-(2-furil)tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación 2c) (117 inmoles), 37.83 g de (2R) -2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3ab- (R) ) (129 moles) y 98.00 g de Cs2CO3 (300 inmoles) en un matraz de 1 L. Se añadieron 400 mL de terc-butanol y la mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y disolución salina concentrada y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4d como una mezcla de di. ntnrcoisómeros.
MS: (M+H)+ = 609.0.
Preparación_ 4e: (2 R) -2- [5-Bromo-6-(2-furil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)ropanoato de etilo Se pusieron 0.631 g de 5-bromo-4-cloro-6-(2- furil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación 2c) (2.00 mmoles), 0.673 g de (2R) -2-hidroxi-3-(2-metoxifenil )propanoato de etilo (Preparación 3ad) (3.00 inmoles) y 0.195 g de Cs2CC>3 (6.00 mmoles) en un matraz de 25 mL. Se añadieron 10 mL de terc-butanol y la mezcla se agitó a 60°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y disolución salina concentrada y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4e.
RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.86 (td, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
Preparación_ 4f : (2R)-2-[5-Bromo-6-(5-cloro-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]propanoato de etilo Se pusieron 6.05 g de 5-bromo-4-cloro-6-(5-cloro-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación 2d) (17.3 mmoles), 6.28 g de {2R) -2-hidroxi-3-[2-[(4-metoxifenil)-metoxi] fenil]propanoato de etilo (Preparación 3ae) (19.0 mmoles) y 19.7 g de Cs2CO3 (60.5 mmoles) en un matraz de 250 mL. Se añadieron 60 mL de tere-butanol y la mezcla se agitó a 80°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se añadió agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener la Preparación 4f.
MS: (M+H)+ = 643.0.
Preparación_ 4g: (2i?)-2-[5-Bromo-6-(5-cloro-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2S) -tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo Se pusieron 0.315 g de 5-bromo-4-cloro-6-(5-cloro-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación 2d) (0.90 mmoles), 0.267 g de (2R) -2-hidroxi-3-[2-[[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 3af) (0.90 inmoles) y 0.977 g de Cs2C03 (3.00 mmoles) en un matraz de 25 mL. Se añadieron 5 mL de terc-butanol y la mezcla se agitó a 65°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se añadió agua, el pH se ajustó a 8 con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4g.
MS: (M+H)+ = 607.0.
Preparación_ 4h : (2 R) -2-[5-Bromo-6-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se pusieron 24.00 g de 5-bromo-4-cloro-6- (4-fluoro-3-metoxi-fenil)tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación 2e) (64.0 m oles), 22.69 g de [2R) -2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3ab- (R) ) (77.0 mmoles) y 62.8 g de Cs2CO3 (63.0 mmoles) en un matraz de 250 mL. Se añadieron 150 mL de tere-butanol y la mezcla se agitó a 70°C bajo N2 hasta que no se observó má3 conversión. Se anadió agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4h como una mezcla de diastereoisómeros. MS: (M+H)+ = 631.0.
Preparación 4i: (2.R)-2-(6-Etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo Se pusieron 5.00 g de 4-cloro-6-etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación Id) (15.4 mmoles), 3.47 g de (2R) -2-hidroxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 3ag) (19.3 mmoles) y 6.28 g de Cs2CO3 (19.3 minóles) en un matraz de 50 mL. Se añadieron 15 mL de DMSO y la mezcla se agitó a 60°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se vertió en hielo, el pH se ajustó a 4 con 2 M HCl, y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4i.
XH RMN (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.23 (m, 1H), 5.75 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).
Preparación_ 4j: (2R) -2- (6-Etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se pusieron 3.25 g de 4-cloro-6-etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación Id) (10.0 mmoles), 3.24 g de (2R) -2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)p ropanoato de etilo (Preparación 3ab- (R) ) (11.0 mmoles) y 9.77 g de CS2CO3 (30.0 mmoles) en un matraz de 100 mL. Se añadieron 50 mL de terc-butanol y la mezcla se agitó a 70°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se añadió disolución salina concentrada y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4j como una mezcla de diastereoisómeros.
MS: (M+H)+ = 583.0.
Preparación 4k : (2 R) -2-(5-Yodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo Se pusieron 0.669 g de 4-cloro-5-yodo-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación 2f) (2.00 mmoles), 0.673 g de (2R) -2-hidroxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3ad) (3.00 inmoles) y 1.955 g de Cs2CO3 (6.00 mmoles) en un matraz de 25 mL. Se añadieron 10 mL de terc-butanol y la mezcla se agitó a 60°C bajo N2 hasta gue no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con disolución salina concentrada y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4k.
XH RMN (400 MHz, CDCl3): 8.52 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (dd, 1H), 3.39 (dd, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
MS: (M+H)+ = 523.0.
Preparación 41 : (2 R) -2-(5-Yodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se pusieron 8.92 g de 4-cloro-5-yodo-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación 2f) (26.7 mmoles), 8.83 g de (2R) -2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3ab-(JR)) (30.0 mmoles) y 29.3 g de Cs2CO3 (90.0 mmoles) en un matraz de 500 mL. Se añadieron 300 mL de tere-butanol y la mezcla se agitó a 65°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se añadió disolución salina concentrada y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 41 como una mezcla de diastereoisómeros.
MS: (M+H)+ = 593.0 Preparación 4m: Ácido 2-(6-etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoico Se disolvieron 500 mg de ácido (2R) -2-hidroxi-3-fenil-propanoico (2.77 mmoles) en 3 mL de DMF seco, se añadieron 133 mg de hidruro de sodio (3.32 mmoles, 60% en aceite mineral) y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota a una disolución de DMF (5 mL) de 650 mg de 4-cloro-6-etil-5-yodo-tieno[2,3- djpirimidina (Preparación Id) (2.00 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron 2.5 mL de disolución al 10% de NaOH y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se diluyó con agua y se lavó con Et20. La fase acuosa se acidificó y el precipitado amarillo se filtró y se secó para obtener la Preparación 4m.
XH RMN ( 500 MHz , DMSO-d6) : 13.29 (s, 1H) , 8. 57 (s, 1H) , 7 . 51 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.21 (m, 1H) , 5. 62 (dd, 1H) , 3. 36 (dd, 1H) , 3.29 (dd, 1H) , 2. 91 (q, 2H) , 1.26 (t, 3H) .
HRMS calculado para CI7HI5IN203S : 453. 9848 , encontrado : 454 . 9918 (M+H) .
Preparación 4n : (2 R) -2- [5-Bromo-6- (4-fluorofenil) tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo Se pusieron 687 mg de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación 2a) (2.00 mmoles), 673 mg de (2R) -2-hidroxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3ad) (3.00 mmoles) y 1.955 g de CS2CO3 (6.00 mmoles) en un matraz de 25 mL. Se añadieron 10 mL de terc-butanol y la mezcla se agitó a 60°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con disolución salina concentrada y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4n.
MS: (M+H)+ = 531.0.
Preparación_ 4o : (2J¾)-2-[5-Bromo-6-(3,4-difluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se pusieron 6.0 g de 5-bromo-4-cloro-6-(3,4-difluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación 2g) (16.59 mmoles), 5.97 g de (2R) -2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3ab- (R) ) (18.25 mmoles) y 18.93 g de Cs2CO3 (58.1 mmoles) en un matraz de 250 mL. Se añadieron 100 mL de terc-butanol y la mezcla se agitó a 60°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se evaporaron aproximadamente 50 mL de disolvente bajo presión reducida, se diluyó con agua, el pH se ajustó a 8 con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4o como una mezcla de diastereoisómeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 5.82/5.70 (dd, 1H), 5.62/5.56 (t, 1H), 4.22-4.08 (m, 2H), 3.75/3.65 (td, 1H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.20/3.16 (d, 1H), 2.10-1.48 (m, 6H), 1.17/1.14 (t, 3H).
Preparación 4p: (2 R) -2-[5-Bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- [2-[[(2J)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo Se disolvieron 4.12 g de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación 2a) (12.0 mmoles) y 3.80 g de (2R) -2-hidroxi-3-[2-[[ (2R) -tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 3bj) (12.9 mmoles) en 30 mL de terc-butanol, se añadieron 13.03 g de CS2CO3 (40.0 minóles) y la mezcla se agitó a 65°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se vertió en agua helada, el pH se ajustó a 6 con 2 M HCl, y se filtró y se lavó con agua para obtener la Preparación 4p.
RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.67 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.21 (dt, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.71 (dd, 1H), 4.20-4.09 (m, 3H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.04-1.78 (m, 4H), 1.12 (t, 3H).
Preparación_ 4q: (2 R) -2-(6-Etil-5-yodo- ieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 2.809 g de 4-cloro-6-etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación Id) (8.92 mmoles), 1.00 g de (2R) -2-hidroxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3ad) (4.46 mmoles) y 1.598 g de Cs2CO3 (4.91 mmoles) en 5 mL de DMSO seco y se calentó a 60°C hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con agua, el pH se ajustó a 7 con 2 M HCl, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4q.
MS: (M+H)+ = 513.0.
Preparación_ 4r: (2 S) -2-(6-Etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 2.809 g de 4-cloro-6-etil-5-yodo-tieno [2,3-d]piri idina (Preparación Id) (8.92 mmoles), 1.00 g de (2S) -2-hidroxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3bi) (4.46 mmoles) y 1.598 g de CS2CO3 (4.91 mmoles) en 5 mL de DMSO seco y se calentó a 60°C hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con agua, el pH se ajustó a 7 con 2 M HC1, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4r.
MS: (M+H)+ = 513.0. (21?)-2-[5-Bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il] oxi-3- [2- 2 , 2 ,2- trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo Se disolvieron 5.39 g de 5-bromo-4-cloro-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación 2a) (15.7 mmoles) y 5.50 g de (2R) -2-hidroxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo (Preparación 3bl) (18.8 inmoles) en 60 mL de terc-butanol, se añadieron 15.32 g de Cs2CO3 (47.0 mmoles) y la mezcla se agitó a 60°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se vertió en agua helada, el pH se ajustó a 6 con 2 M HCl, y se filtró, se lavó con agua para obtener la Preparación 4s.
XH RMN (400 MHz, CDCl3): 8.53 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.27-7.16 (m, 3H), 6.97 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.75 (dd, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.55 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H), 1.24 (t, 3H).
Preparación_ 4 : (2l¾)-2-[5-Bromo-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)ropanoato de etilo Se pusieron 6.00 g de la Preparación 2h (16.59 mmoles), 5.97 g de la Preparación 3ab- (R) (18.25 mmoles) y 18.93 g de CS2CO3 (58.1 mmoles) en un matraz de 250 mL. Se añadieron 100 mL de terc-butanol y la mezcla se agitó a 60°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se evaporaron aproximadamente 50 mL de disolvente bajo presión reducida, se diluyó con agua, el pH se ajustó a 8 con 2 M HC1, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4t como una mezcla de diastereoisómeros .
HRMS calculado para C28H25BrF2N205S: 618.0636; encontrado: 619.0695 (M+H).
Preparación 4u: ( 2R)-2-[5-Bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- [2-[[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo Se disolvieron 1.718 g (5 inmoles) de la Preparación 2a y 2.18 g (6 mmoles) de la Preparación 3bq en 50 mL de dioxano y se añadieron 4.887 g de Cs2CO3 (15 mmoles). La mezcla se agitó a 70°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con agua, el pH se ajustó a 7 con 2 M HCl, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4u.
MS: (M+H)+ = 702.6, (M+2H)2+ = 351.0. ión 4v: (2.R)-2-[5-Bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]me oxi]fenil]propanoato de etilo Se pusieron 20.0 g de 5-bromo-4-cloro-6-(4- fluorofenil)tieno[2, 3-d]pirimidina (Preparación 2a) (58,2 mmoles) , 23.77 g de (2R)-2-hidroxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil )pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 3bs) (58.2 m oles) y 56.89 g de CS2CO3 (174.6 mmoles) en un matraz, se añadieron 250 mL de THF abs. y la mezcla se agitó a 70°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash usando diclorometano y metanol como eluyentes para obtener la Preparación 4v.
MS: (M+H)+ = 715.0, 717.2.
Preparación 4 : (2S)-2-[5-Bro o-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetra-hidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se pusieron 48.45 g de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación 2a) (141 mmoles), 45.63 g de (2S)-2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3ab-(S)) (155 mmoles) y 137.8 g de Cs2CO3 (423 mmoles) en un matraz de 2 L. Se añadieron 1,4 L de terc-butanol y la mezcla se agitó a 70°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se evaporó aproximadamente 1 L de disolvente bajo presión reducida, se diluyó con agua, el pH se ajustó a 8 con 2 M HCl, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4w como una mezcla de diastereoisómeros .
MS: (M+H)+ = 601.2 Preparación 5a: 2-Cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol Etapa A: (4-Bromo-2-cloro-fenoxi) -trimetil-silano Se disolvieron 20.8 g de 4-bromo-2-cloro-fenol (100 mmoles) en 150 mL de THF seco y se añadieron 24.2 g de HMDS (150 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 85°C bajo atmósfera de argón durante 1.5 horas y se concentró bajo presión reducida resultando en el producto usado sin más purificación.
CH RMN (200 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H).
Etapa B: 4-Bromo-2-cloro-3-metil- fenol Se añadieron gota a gota 48 mL de disolución de nBuLi en hexanos (2.5 M, 120 mmoles) a una disolución de 12.1 g de DIPA seco (120 mmoles) en 250 L de THF seco a -78°C bajo atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura y se añadieron gota a gota 28.0 g de (4-bromo-2-cloro-fenoxi)-trimetil-silano (100 mmoles) . Después de 2.5 horas, se añadieron gota a gota 21.3 g de Mel (150 mmoles), se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó toda la noche. La reacción se paró con 100 mL de disolución de NH4OH y 200 mL de disolución de NH4C1 y se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La masa oscura resultante se puso a reflujo con hexano puro varias veces (alícuotas de 150-150 mL) y se decantó dejando un alquitrán negro remanente. Las fases orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida rindiendo 19.0 g de producto crudo usado sin más purificación.
XH MNR (200 MHz, CDCl3): 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H).
Etapa C: (4-Bromo 2-cloro-3-metil-fenoxi) -trimetil-silano Se añadieron 20.8 g de HMDS (129 mmoles) a la disolución de 19.0 g de 4-bromo-2-cloro-3-metil-fenol (86.0 mmoles) en 150 mL de THF seco. La mezcla se agitó a 85°C bajo balón de argón durante 1.5 horas y se concentró bajo presión reducida. El producto obtenido se usó sin más purificación.
XH RMN (200 MHz, CDC13): 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H).
Etapa D: 2-Cloro-3-metil-4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenol Una disolución de 25.2 g de (4-bromo-2-cloro-3-metil- fenoxi)-trimetil-silano (86.0 inmoles) en 250 mL de THF seco se enfrió hasta -78°C bajo argón y se añadieron gota a gota 38 mL de nBuLi en hexanos (2.5 M, 94.6 mmoles). Después de 5 minutos, se añadieron gota a gota 19.2 g de 2-isopropoxi- ,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (103 mmoles). El baño de enfriamiento se retiró y se dejó que la mezcla se calentara lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla se añadió a 200 mL de disolución de NH4C1 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y se pasaron a través de una almohadilla de gel de sílice usando hexano y EtOAc como eluyentes. El producto crudo se recristalizó de una mezcla de EtOAc y hexano para obtener la Preparación 5a.
CH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H).
Preparación_ 5b : 1- [2-[2-Cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi] etil] -4-metil-piperazina Se disolvieron 10.0 g de 2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (37.2 mmoles), 8.7 g de 2- (4-metilpiperazin-1-il)etanol (60.3 mmoles) y 15.8 g de PPh3 (60.3 mmoles) en 100 mL de tolueno seco y se añadieron gota a gota 27 L de azodicarboxilato de dietilo (60.3 mmoles, disolución al 40% en tolueno). La mezcla se agitó a 50°C bajo argón durante 1.5 horas. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y se añadieron 100 mL de Et20. Los cristales blancos precipitados se retiraron por filtración y se lavaron con Et20. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando CHCI3 y MeOH como eluyentes. El aceite marrón claro resultante de cristalizó de hexano para proporcionar la Preparación 5b como un sólido blanquecino.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
Preparación 5c: [2-Cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropil-silano Etapa A: (4-Bromo-2-cloro- fenoxi) -triisopropil-silano Se disolvieron 200 g de 4-bromo-2-cloro-fenol (0.97 moles) y 126 mL de TIPSC1 (1.18 moles) en 1.6 L de DCM. Se añadieron 167 g de imidazol (2.45 moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 1.5 L de EtOAc. La mezcla se lavó con disolución salina concentrada, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La impureza de hidróxido de triisopropilsililo se eliminó por destilación (120°C a 0.01 mmHg). El residuo se filtró a través de una almohadilla corta de sílice con hexano y se concentró bajo presión reducida. El producto (aceite incoloro) se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 1.31 (septete, 3H), 1.14 (d, 18H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M+]).
Etapa B: (4-Bromo-2-cloro-3-metil-fenoxi) -triisopropil-silano Se disolvieron 76.0 mL de DIPA seco (0.54 moles) en 1.2 L de THF seco bajo atmósfera de argón y se añadieron gota a gota 51.2 mL de disolución de nBuLi (10 M en hexanos, 0.512 moles) a -78°C. La mezcla se agitó durante 45 minutos a la misma temperatura. Se añadieron gota a gota 178 g de (4-bromo-2-cloro-fenoxi)-triisopropil-silano (0.488 moles) a -78°C y la suspensión blanca se agitó durante 8 horas. Se añadieron 36.5 mL de Mel (0.586 mmoles) a esta temperatura y la mezcla de reacción se agitó toda la noche sin más enfriamiento. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 1,5 L de EtOAc, se lavó con disolución salina concentrada, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se filtró a través de una almohadilla corta de sílice usando hexano como eluyente y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto como un aceite amarillo claro. lH RMN (400 MHz, CDCl3): 7.30 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.32 (septete, 3H), 1.14 (d, 18H).
Etapa C: [2-Cloro-3-metil-4- (4, 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi ] -triisopropil-silano Se disolvieron 178 g de (4-bromo-2-cloro-3-metil-fenoxi)-triisopropil-silano (0.472 moles) en 1.4 L de THF seco bajo atmósfera de argón y se añadieron gota a gota 52 mL de disolución de nBuLi (10 M en hexanos, 0.52 moles) a -78°C. La mezcla se agitó durante 5 minutos a esta temperatura. Se añadieron 116 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0.569 moles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 1.5 L de EtOAc, se lavó con disolución salina concentrada, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La impureza de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano se eliminó por destilación (80°C a 0L01 mmHg). El producto crudo se trituró en MeOH rindiendo la Preparación 5c como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, CDC13): 7.53 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.32 (m, 3H), 1.12 (d, 18H).
Preparación 5d: 2-(3-Cloro-4-metoxi-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano Se disolvieron 5.371 g de 2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (20.0 mmoles) y 15.74 g de PPh3 (60.0 mmoles) en 50 mL de MeOH seco bajo N2, se añadieron 13,82 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (60.0 mmoles) y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 5d.
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6): 7.59 (d, 1H) , 6.98 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 77 (21), 82 (100), 225 (29), 267 (18), 282 (32, [M]+), 284 (11, [M]+).
Preparación 5e: [2-Cloro-3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropil-silano Etapa A: (4-Bromo-2-cloro-3-etil- fenoxi) -triisopropil-silano Se disolvieron 7.07 g de (4-bromo-2-cloro-fenoxi)-triisopropil-silano (19.4 mmoles, véase la Etapa A en la Preparación 5c) en 60 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona. Se añadieron 11.7 mL de LDA (23.3 mmoles en 2 M THF, EtPh) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron 4.23 g de yoduro de etilo (38.9 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución saturada de NH4C1, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano como eluyente para obtener una mezcla de producto y material de partida. Se separaron mediante cromatografía en fase reversa usando MeCN puro como eluyente.
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (15), 93 (65), 121 (26), 161 (15), 183 (13), 263 (10), 279 (14), 347 (71), 349 (100), 351 (28), 390 (1, [M+]), 392 (1, [M+]).
Etapa_ B_; [2-Cloro-3-etil-4- (4, 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi ] -triisopropil-silano Se disolvieron 1.08 g de (4-bromo-2-cloro-3-etil-fenoxi)-triisopropil-silano (2.76 inmoles) en 20 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona. Se añadieron 1.9 mL de nBuLi (3.03 mmoles en 1.6 M hexanos) y la mezcla se agitó durante 5 minutos, se añadieron 1.02 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (4.00 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución saturada de NH4C1, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 5e.
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 55 (25), 83 (100), 93 (50), 225 (14), 295 (9), 395 (67), 397 (26).
Preparación_ 5f: 1- [2-[2-Cloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina Etapa_ A _ 1- [2- (4-Bromo-3-fluoro- fenoxi) etil] -4-metil-piperazina Se disolvieron 1.91 g de 4-bromo-3-fluoro-fenol (10.0 mmoles), 1.73 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (12.0 mmoles) y 5.00 g de PPh3 inmovilizado (15.0 mmoles) en 30 mL de tolueno seco bajo N2, se añadieron 2.99 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (13.0 mmoles) y la mezcla se agitó a 50°C durante 6 horas. Se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener 1- [2-(4-bromo-3-fluoro-fenoxi)etil]-4-metil-piperazina.
MS (M+H): 317.2.
Etapa B: 1 - [2- (4-Bromo-2-cloro-3-fluoro- fenoxi) etil] -4-metil-piperazina Se disolvieron 2.35 g de 1-[2-(4-bromo-3-fluoro- fenoxi)etil]-4-metil-piperazina (7.41 minóles) en 40 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona. Se añadieron 7.2 mL de LDA (14.4 mmoles en 2 M THF, EtPh) y la mezcla se agitó durante 1 hora, se añadieron 2.10 g de 1,1,1,2,2,2-hexacloroetano (8.89 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución salina concentrada, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3-fluoro-fenoxi)etil]-4-metil-piperazina.
MS (M+H): 351.0.
Etapa C: 1- [2- [ 2-Cloro-3-fluoro-4- (4, 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3 ,2-dioxaborolan-2-il) fenoxi ] etil ] -4-metil-piperazina Se disolvieron 1.94 g de 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3-fluoro-fenoxi)etil]-4-metil-piperazina (5.50 mmoles) en 25 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona. Se añadieron 4.2 mL de nBuLi (6.60 mmoles en 1.6 M hexanos) y la mezcla se agitó durante 5 minutos, se añadieron 2.04 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (10.0 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución salina concentrada, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 5f.
MS (M+H): 399.2.
Preparación 5g : 2-Fluoro-3-metil-4- (4 , 4 , 5, 5 -te trame ti 1-1, 3 ,2-dioxaborolan-2-il) fenol Etapa A: (4-Bromo-2-fluoro-fenoxi) -triisopropil-silano Se disolvieron 3.82 g de 4-bromo-2-fluoro-fenol (20.0 inmoles) en 50 mL de DCM, se añadieron 5.14 mL de TIPSC1 (24.0 mmoles) y 2.72 g de imidazol (40.0 oles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano como eluyente para obtener (4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-triisopropil-silano.
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (35), 77 (100), 105 (44), 153 (43), 182 (25), 233 (75), 235 (75), 261 (9), 263 (9), 303 (17), 305 (17), 346 (3, [M+]), 348 (3, [M+]).
Etapa B: (4-Bromo-2-fluoro-3-metil-Eenoxi) -triisopropil-silano Se disolvieron 6.50 g de (4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-triisopropil-silano (18.7 mmoles) en 60 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona. Se añadieron 11.2 mL de LDA (22.5 mmoles en 2 M THF, EtPh) y la mezcla se agitó durante 1 hora, se añadieron 2.3 mL de Mel (37.4 minóles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución saturada de NH4C1, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano como eluyente para obtener (4-bromo-2-fluoro-3-metil-fenoxi)-triisopropil-silano .
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (21), 77 (100), 61 (105), 167 (52), 196 (43), 247 (60), 249 (59), 275 (25), 277 (25), 317 (14), 319 (14), 360 (5, [M+]), 362 (5, [M+]).
Etapa C: [ 2-Fluoro-3-metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il) fenoxi ] -triisopropil-silano Se disolvieron 6.61 g de (4-bromo-2-fluoro-3-metil-fenoxi)-triisopropil-silano (18.3 mmoles) en 80 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona. Se añadieron 13.8 mL de nBuLi (22.0 mmoles en 1.6 M hexanos) y la mezcla se agitó durante 10 minutos, se añadieron 5.6 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (27.4 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución saturada de NH4C1, se extrajo con Et20, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener [2-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropil-silano.
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 77 (39), 83 (100), 195 (26), 223 (20), 241 (10), 323 (4), 365 (4). Etapa D: 2-Fluoro-3-metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l ,3,2- dioxaborolan-2-il) fenol Se disolvieron 6.00 g de [2-fluoro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropil-silano (14.7 moles) en 20 mL de THF, se añadieron 16.2 mL de TBAF (16.2 mmoles en 1 M THF) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se diluyó con EtOAc y Et20, se lavó con agua y disolución salina concentrada, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 5g.
CH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.09 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 2.36 (d, 3H), 1.27 (s, 12H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 152 (100), 166 (18), 195 (21), 237 (18), 252 (19, [M+]).
Preparación_ 5h: l-Metil-4-[2-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]piperazina Etapa_ A _ l- [2- (3-Bromo-4-metil- fenoxi) etil ] -4-metil-piperazina Se disolvieron 0.50 g de 3-bromo-4-metil-fenol (2.67 mmoles), 0.46 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (3.21 mmoles) y 0.84 g de PPh3 (3.21 mmoles) en 10 mL de THF seco bajo N2, se añadieron 1.47 mL de azodicarboxilato de dietilo (3.21 mmoles, 40% en tolueno) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en fase reversa usando disolución acuosa al 0,1% de TFA y MeCN como eluyentes para obtener 1-[2-(3-bromo-4-metil-fenoxi)etil]-4-metil-piperazina.
MS (M+H): 313,1.
Etapa B: l-Metil-4- [2- [4-metil-3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il) fenoxi ] etil Jpiperazina Se disolvieron 1.70 g de 1-[2-(3-bromo-4-metil-fenoxi)etil]-4-metil-piperazina (5.43 mmoles), 1.52 g de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) -1,3,2-dioxaborolano (5.97 mmoles), 395 mg de PdCl2 * dppf (0.54 mmoles) y 1.60 g de KOAc (16.3 mmoles) en 20 mL de DMF seco bajo N2. La mezcla se agitó a 85°C durante 5 horas, se filtró a través de celite, se diluyó con Et20, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se añadió heptano, las impurezas sólidas se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se usó como Preparación 5h sin más purificación.
MS (M+H): 361.2.
Preparación 5i : 2-(3-Cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil- fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano Etapa A: l-Bromo-3-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-benceno Se disolvieron 13.01 g de 3-cloro-1-fluoro-2-metoxi-4-metil-benceno (74.5 mmoles) en 200 mL de AcOH, se añadieron 4.1 mL de bromo (80.0 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se necesitaron 6 mL adicionales de bromo para alcanzar la conversión completa. La mezcla se vertió en agua helada, el pH se ajustó cuidadosamente a 8 con KOH sólido y K2CO3 y se añadió disolución saturada de Na2S203 hasta que desapareció el color marrón del bromo. Se extrajo con Et20. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, disolución salina concentrada, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1-bromo-3-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-benceno.
RMN (400 MHz, CDCl3): 7.29 (d, 1H), 3.95 (d, 3H), 2.47 (d, 3H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 75 (26), 95 (42), 107 (25), 130 (96), 132 (35), 237 (57), 239 (74), 252 (77, [M+]), 254 (100, [M+]), 256 (23, [M+]).
Etapa B: 2- (3-Cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metll-fenil) - 4, 4,5 , 5- tetramet il-1 , 3 , 2-dioxaborolano Se disolvieron 761 mg de l-bromo-3-cloro-5- fluoro-4-metoxi-2-metil-benceno (3.0 mmoles) en 15 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona. Se añadieron 2.1 mL de nBuLi (3.3 mmoles en 1.6 M hexanos) y la mezcla se agitó durante 10 minutos, se añadieron 0.69 mL de 2-isopropoxi- ,4,5,5-LeLramelil- 1,3,2-dioxaborolano (3.4 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución saturada de NH4C1, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 5i.
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 200 (100), 201 (57), 243 (52), 285 (26), 300 (35, [M+]), 302 (11, [M1]).
Preparación 5 j : 1-[3-Cloro-2-metoxi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-4-metil-piperazina Etapa A: 1- (5-Bromo-3-cloro-2-metoxi-4-metil- fenil) -4-metil-piperazina Se disolvieron 1.2/ g de l-bromo-3-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-benceno (5.00 mmoles, véase la Etapa A en la Preparación 5i) en 15 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona. Separadamente, se disolvieron 0.58 mL de 1-metilpiperazina (5.25 mmoles) también en 15 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta 0°C con agua helada. Se añadieron 3.3 mL de nBuLi (5.25 mmoles en 1.6 M hexanos) y la mezcla se agitó durante 10 minutos y se entrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona. Esta última mezcla se transfirió a ia disolución de THF de l-bromo-3-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-benceno y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se añadieron agua y disolución salina concentrada y la mezcla se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
MS (M+H): 333.0.
Etapa B: 1- [ 3-Cloro-2-metoxi-4-metil-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 ,3,2 -dioxaborolan-2-il) fcnil ] -4-metil-piperazina Se disolvieron 334 mg de 1-(5-bromo-3-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)-4-metil-piperazina (1.00 mmol) en 10 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona. Se añadieron 0.66 mL de nBuLi (1.05 mmoles en 1.6 M hexanos) y la mezcla se agitó durante 15 minutos, se añadieron 0.25 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1.20 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución salina concentrada, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida y se usó como Preparación 5j sin más purificación. MS (M+H): 381.2.
Preparación_ 5k: 2-Cloro-6-metoxi-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol Etapa A: 4-Bromo-2-metoxi-5-metil- fenol Se disolvieron 1.38 g de 2-metoxi-5-metil-fenol (10.0 minóles) en 20 mL de THF, se añadieron 1.87 g de NBS (10.5 m oles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-bromo-2-metoxi-5-metil-fenol.
CH RMN (400 MHz, CDCl3): 7.00 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 51 (44), 65 (40), 94 (88), 137 (22), 173 (29), 175 (30), 201 (83), 203 (78), 216 (100, [M+]), 218 (96, [M+]).
Etapa B: 4-Bromo-2-cloro-6-metoxi-3-metil-fenol Se disolvieron 1.09 g de 4-bromo-2-metoxi-5-metil-fenol (5.00 mmoles) en 20 mL de THF, se añadieron 701 mg de NCS (5.25 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en fase reversa usando disolución acuosa al 0.1% de TFA y MeCN como eluyentes para obtener 4-bromo-2-cloro-6-metoxi-3-metil-fenol.
XH RMN (400 MHz, CDCl3): 6.98 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (37), 128 (53), 171 (42), 209 (26), 237 (67), 250 (77, [M+]), 252 (100, [M+]), 254 (24, [M+]).
Etapa_ C _ (4-Bromo-2-cloro-6-metoxi-3-metil-fenoxi) - triisopropil-s llano Se disolvieron 772 mg de 4-bromo-2-cloro-6-metoxi-3-metil-fenol (3.07 mmoles) y 788 ml. de TIPSC1 (3.68 mmoles) en 10 mL de DCM. Se añadieron 418 mg de imidazol (6.14 moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano como eluyente para obtener (4-bromo-2-cloro-6-metoxi-3-metil-fenoxi)-triisopropil-silano.
CH RMN (400 MHz, CDC13): 6.95 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (septete, 3H), 1.10 (d, 18H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 59 (19), 183 (15), 279 (27), 308 (13), 348 (76), 350 (100), 352 (28), 363 (66), 365 (89), 367 (24).
Etapa D: [ 2-Cloro-6-metoxi-3 -metí 1-4- (4, 4 , 5 ,5-tetrametil- 1 , 3 ,2-dioxaborolan-2-íl) fenoxi ] -triisopropil-silano Se disolvieron 3.07 mmoles de (4-bromo-2-cloro-6-metoxi-3-metil-fenoxi)-triisopropil-silano en 20 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica- acetona. Se añadieron 2.1 mL de nBuLi (3.40 inmoles en 1.6 M hexanos) y la mezcla se agitó durante 5 minutos, se añadieron 820 L de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (4.00 mmoles, disuelto en 5 mL de THF seco) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución saturada de NH4C1, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener [2-cloro-6-metoxi-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropil-silano.
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 225 (14), 254 (10), 296 (13), 396 (67), 398 (26), 411 (100), 413 (39).
Etapa E: 2-Cloro-6-metoxi-3-metil-4- (4, 4,5,5-tetrametil- 1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenol Se disolvieron 3.07 mmoles de [2-cloro-6-metoxi-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropil-silano en 5 mL de THF, se añadieron 3.5 mL de TBAF (3.50 mmoles en 1 M THF) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y disolución salina concentrada, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 5k.
CH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.71 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.28 (s, 12H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 183 (23), 198 (100), 199 (52), 223 (13), 241 (9), 283 (6), 298 (51, [M+]), 300 (17, [M+]).
Preparación 51: 2-Cloro-3,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrameti1- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol Etapa A: (4-Bromo-2-cloro-6-metil-fenoxi) -triisopropil-silano Se disolvieron 5.00 g de 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenol (22.6 mmoles) y 5.80 mL de TIPSC1 (27.1 mmoles) en 50 mL de DCM. Se añadieron 3.07 g de imidazol (45.1 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano como eluyente para obtener (4-bromo-2-cloro-6-metil-fenoxi)-triisopropil-silano.
XH RMN (400 MHz, CDCl3): 7.31 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (septete, 3H), 1.13 (d, 18H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 93 (33), 183 (30), 307 (14), 333 (87), 335 (100), 337 (30).
Etapa B: (4-Bromo-2-cloro-3 , 6-dimetil-fenoxi) -triisopropil-silano Se disolvieron 6.70 g de (4-bromo-2-cloro-6-metil-fenoxi)-triisopropil-silano (17.7 inmoles) en 80 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona . Se añadieron 10.6 mL de LDA (21.2 inmoles en 2 M THF, EtPh) y la mezcla se agitó durante 1 hora, se añadieron 2.2 mL de Mel (35.4 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución saturada de NH4C1, se extrajo con Et20, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano como eluyente. El material de partida que no había reaccionado se separó mediante cromatografía en fase reversa usando MeCN como eluyente para obtener (-bromo-2-cloro-3,6-dimetil-fenoxi)-triisopropil-silano.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3): 7.23 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.40 (septete, 3H), 1.13 (d, 18H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 93 (23), 146 (17), 197 (26), 347 (76), 349 (100), 351 (27).
Etapa C: [2-Cloro-3 , 6-dimetil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi ] -triisopropil-silano Se disolvieron 1.18 g de (-bromo-2-cloro-3,6-dimetil-fenoxi)-triisopropil-silano (3.00 mmoles) en 15 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona . Se añadieron 2.25 mL de nBuLi (3.60 mmoles en 1.6 M hexanos) y la mezcla se aqitó durante 15 minutos, se añadieron 1.02 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (5.00 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución saturada de NH4C1, se extrajo con Et20, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener [2-cloro-3,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropil-silano. MS (El, 70 eV) /z (% intensidad relativa, [ion]): 83 (100), 101 (30), 225 (14), 395 (54), 397 (21).
Etapa D: 2-Cloro-3 , 6-dimetil-4- (4 , 4 ,5 , 5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il) fenol Se disolvieron 968 g de [2-cloro-3,6-dimetil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropil-silano (2.20 mmoles) en 10 mL de THF, se añadieron 2.4 mL de TBAF (2.40 mmoles en 1 M THF) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se diluyó con Et20 y EtOAc, se lavó con agua y disolución salina concentrada, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 51.
XH RMN (400 MHz, CDCl3): 7.48 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 91 (14), 147 (22), 182 (100), 183 (61), 225 (43), 267 (14), 282 (26, [M+]), 284 (9, [M+]).
Preparación_ 5m: 2-Cloro-6-fluoro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol Etapa A: 4-Bromo-2-cloro-6-fluoro-3-metil- fenol Se disolvieron 3.21 g de 2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenol (20.0 inmoles) en 60 mL de THF, se añadieron 3.74 g de NBS (21.0 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-bromo-2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenol.
XH RMN (400 MHz, CDC13): 7.25 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 2.44 (d, 3H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 75 (37), 95 (36), 159 (100), 161 (31), 238 (47, [M+]), 240 (61, [M+]), 242 (15, [M+]).
Etapa_ B _ (4-Bromo-2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenoxi) -triísopropil-s i laño Se disolvieron 4.06 g de 4-bromo-2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenol (19.9 mmoles) y 4.35 mL de TIPSC1 (20.3 minóles) en 50 mL de DCM. Se añadieron 2.31 g de imidazol (33.9 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano como eluyente para obtener (4-bromo-2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenoxi)-triisopropil-silano.
H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.21 (d, 1H), 2.45 (d, 3H), 1.32 (septete, 3H), 1.10 (d, 18H). MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 77 (100), 97 (37), 187 (22), 215 (58), 267 (42), 269 (54), 311 (13), 351 (32), 353 (43).
Etapa C: [2-Cloro-6-fluoro-3-metil-4- ( 4 , 4 , 5 , 5- te trame til - 1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-il) fenoxi ] -triisopropil-silano Se disolvieron 6.22 g de (4-bromo-2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenoxi)-triisopropil-silano (15.7 mmoles) en 65 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona. Se añadieron 11,8 mL de nBuLi (18.9 mmoles en 1.6 M hexanos) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, se añadieron 5.34 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (26.2 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución saturada de NH4C1, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener [2-cloro-6-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5- L lrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi] triisopropil-silano.
RMN (400 MHz, CDCl3): 7.37 (d, 1H), 2.54 (d, 3H), 1.33 (m, 15H), 1.10 (d, 18H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 83 (100), 101 (18), 275 (8), 399 (7).
Etapa D: 2-Cloro-6-fluoro-3-metil-4- (4, 4 r 5 , 5-tetrametil- 1, 3 ,2-dioxaborolan-2-il) fenol Se disolvieron 5.18 g de [2-cloro-6-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropil-silano (11.7 mmoles) en 15 mL de THF, se añadieron 12.9 mL de TBAF (12.9 mmoles en 1 M THF) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución de HCl pH 5, agua y disolución salina concentrada, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 5m.
¾ RMN (400 MHz, CDC13): 7.45 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 2.56 (d, 3H), 1.34 (s, 12H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 59 (30), 85 (17), 151 (23), 186 (100), 187 (63), 229 (49), 272 (25), 286 (22, [M+]), 288 (7, [M+]).
Preparación 5n: 3-[2-Cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1 , 3 , 2-dioxal>orolan-2-il) fenil] -N,N-dimetil-propan-l-amina Etapa A: l-Bromo-3-cloro-4-yodo-2-metil-benceno Se disolvieron 7.93 g de 4-bromo-2-cloro-l-yodo- benceno (25.0 mmoles) en 300 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona. Se añadieron 13.8 mL de LDA (27.5 mmoles en 2 M THF, EtPh) y la mezcla se agitó durante 75 minutos, se añadieron 3.1 mL de Mel (50.0 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución saturada de NH4C1 y la mayor parte de los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. Se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano como eluyente para obtener l-bromo-3-cloro-4-yodo-2-metil-benceno .
XH RMN (400 MHz, CDCl3): 7.55 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 2.62 (s, 3H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (27), 89 (47), 124 (35), 251 (43), 330 (81, [M+]), 332 (100, [M+]), 334 (25, [M+]).
Etapa B: 3- (4-Bromo-2-cloro-3-metil- fenil) -N, N-dimetil-prop-2-in-l -amina Se disolvieron 1.66 g de l-bromo-3-cloro-4-yodo-2-metil-benceno (5.00 mmoles), 626 pL de N, N-dimetilprop-2- in-1-amina (7.00 mmoles), 176 mg de PdCl2(PPh3)2 (0.25 mmoles) y 95 mg de yoduro de cobre(I) (0.50 mmoles) en 26 mL de DIPA seco y la mezcla se agitó a 40°C bajo N2 durante 30 minutos. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes. Se purificó adicionalmente mediante cromatografía en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener 3—(4— bromo-2-cloro-3-metil-fenil ) -N,¿7-dimetil-prop-2-in-l-amina. XH RMN (400 MHz, CDCl3): 7.38 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (s, 6H). MS (M+H): 286.0.
Etapa C: 3- (4-Bromo-2-cloro-3-metil-fenil) -N,N-dimetil-propan-1 -amina Se disolvieron 641 mg de 3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil) -N, W-dimetil-prop-2-in-l-amina (2.13 mmoles) en 3 mL de AcOH y se añadieron 300 mg de fósforo rojo y 5 mL de HI (disolución acuosa al 67%). La mezcla se calentó hasta 180 °C durante 20 minutos mediante irradiación microondas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se neutralizó con 2 M NaOH, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCÑ como eluyentes para obtener 3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil) -N, W-dietil-propan-l-amina.
CH KMN (400 MHz, (JUCl3): 7.35 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.74 (quint, 2H). MS (M+H): 290.0.
Etapa D: 3- [2-Cloro-3-metil-4- (4, 4 , 5 , 5 -te trame ti 1-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil ] -N,N-dimetil-propan-l -amina Se disolvieron 378 mg de 3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil) -N, W-dimetil-propan-1-amina (1.30 mmoles) en 5 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona . Se añadieron 0.94 mL de nBuLi (1.50 mmoles en 1.6 M hexanos) y la mezcla se agitó durante 5 minutos, se añadieron 370 pL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1.80 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con agua y disolución salina concentrada, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida y se usó como Preparación 5n sin más purificación.
MS (M+H): 338.2.
Preparación 5o : [2-Bromo-3-metil-4- (4, 4,5 ,5-tetrametil- 1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi] -triisopropil-silano Etapa A: (2 , 4-Dibromo fenoxi) -triisopropil-silano Se disolvieron 7.56 g de 2,4-dibromofenol (30.0 mmoles) y 7.7 mL de TIPSC1 (36.0 mmoles) en 100 mL de DCM. Se añadieron 4.08 g de imidazol (60.0 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano como eluyente para obtener (2,4-dibromofenoxi )-triisopropil-silano.
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 109 (39), 137 (43), 201 (22), 279 (24), 309 (27), 337 (20), 363 (48), 365 (100), 367 (52).
Etapa B: (2 , 4-Dibromo-3-metil-f enoxi) -triisopropil-silano Se disolvieron 11.15 g de (2,4-dibromofenoxi)-triisopropil-silano (27.3 inmoles) en 100 L de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona. Se añadieron 16.4 mL de LDA (32.8 mmoles en 2 M THF, EtPh) y la mezcla se agitó durante 1 hora, se añadieron 3.4 mL de Mel (54.6 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución saturada de NH4C1, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano como eluyente para obtener (2,4-dibromo-3-metil-fenoxi)-triisopropil-silano.
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 139 (19), 161 (14), 351 (13), 377 (54), 379 (100), 381 (53). Etapa C: [2-Bromo-3-metil-4- (4, 4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) f enoxi ] -triisopropil-silano Se disolvieron 8.70 g de (2,4-dibromo-3-metil-fenoxi)-triisopropil-silano (20.6 mmoles) en 50 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona. Se añadieron 14.2 mL de nBuLi (22.7 minóles en 1.6 M hexanos) y la mezcla se agitó durante 1 minuto, se añadieron 6.1 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (30.0 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución saturada de NH4C1, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SC>4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase reversa usando MeCN como eluyente para obtener la Preparación 5o.
XH RMN (400 MHz, CDCl3): 7.57 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.37-1.27 (m, 15H), 1.13 (d, 18H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 55 (54), 83 (100), 139 (27), 425 (53), 427 (54).
Preparación 5p: 1-[2-[2,3-Dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1 , 3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina Etapa A: 4-Bromo-2 , 3-dicloro- fenol Se disolvieron 1.63 g de 2,3-diclorofenol (10.0 mmoles) en 30 mL de DCM y se enfrió hasta 0°C. Se añadieron 512 pL de bromo (10.0 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se lavó con disolución saturada de Na2S2O3, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener una mezcla de 6-bromo-2 ,3-dicloro-fenol y 4-bromo-2,3-dicloro-fenol.
MS (M-H): 239.0.
Etapa B: 1- [2- (4-Bromo-2 ,3-dicloro-f enoxi) etil ] -4-metil-piperazina Se disolvieron 1.90 g de mezcla de 6-bromo-2,3-dicloro-fenol y 4-bromo-2,3-dicloro-fenol (7.85 mmoles), 2.27 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (15.7 mmoles) y 4.12 g de PPh3 (15.7 mmoles) en 20 mL de tolueno seco bajo N2, se añadieron 3.62 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (15.7 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se concentró bajo presión reducida y los regioisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes. El isómero deseado se purificó adicionalmente mediante cromatografía en fase reversa usando agua y MeCN como eluyentes para obtener 1-[2-(4-bromo-2,3-dicloro-fenoxi)etil]-4-metil-piperazina. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6): 7.69 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.42-2.18 (m, 8H), 2.13 (s, 3H). MS (M+H): 367.0.
Etapa C: 1- [2- [2 ,3-Dicloro-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) f enoxi ] etil ] -4-metil-piperazina Se disolvieron 2.10 g de 1-[2-(4-bromo-2,3-dicloro-fenoxi)etil]-4-metil-piperazina (5.70 mmoles) en 25 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona . Se añadieron 3.9 mL de nBuLi (6.28 mmoles en 1.6 M hexanos) y la mezcla se agitó durante 5 minutos, se añadieron 2.0 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (10.0 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución salina concentrada, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener la Preparación 5p.
MS (M+H): 415.2.
Preparación_ 5q: 1-[2- [[3-cloro-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]oxi]etil]-4-metil-piperazina Etapa A: 5-Bromo-3-cloro-4-metil-piridin-2-ol Se disolvieron 4.86 g de 5-bromo-4-metil-piridin-2-ol (25.8 mmoles) en 250 mL de THF, se añadieron 4.49 g de NCS (33.6 mmoles) y la mezcla se agitó a 60°C en oscuridad durante 45 minutos. Se concentró bajo presión reducida y se cristalizó de Et20 y heptano para conseguir un producto muy pesado, que se cristalizó de 100 mL de MeCN para proporcionar 5-bromo-3-cloro-4-metil-piridin-2-ol.
RMN (400 MHz, DMS0-d6): 11.50 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 2.36 ( s, 3II) . MS (M UI) : 222.0, (M-H) : 220.0.
Etapa _ B _ 1- [2- [ (5-Bromo-3-cloro-4-metil-2-piridil) oxi ]etil ] -4-metil-piperazina Se disolvieron 2.326 g de 5-bromo-3-cloro-4-metil-piridin-2-ol (10.45 mmoles), 2.163 g de 2—(4— metilpiperazin-1-il)etanol (15.00 mmoles) y 3.935 g de PPh3 (15.00 mmoles) en 30 mL de tolueno seco bajo N2, se añadieron 3.454 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (15.00 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 20 minutos. Se concentró bajo presión reducida y los isómeros estructurales se separaron mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes. El isómero que eluyó antes se recogió como l-[2-[(5-bromo-3-cloro-4-metil-2-piridil)oxi]etil]-4-metil-piperazina.
XH RMN (400 MIIz, DMSO dfa): 8.24 (s, 1H), 4.41 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.48-2.15 (m, 11H), 2.12 (s, 3H). MS (M+H): 348.0. Etapa C: 1- [2- [ [ 3 -Cloro- 4 -metí 1-5- (4 , , 5 ,5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-il) -2-piridil ] oxi ] etil] -4-metil-piperazina Se disolvieron 1.917 g de 1-[2-[(5-bromo-3-cloro-4-metil-2-piridil)oxi]etil]-4-metil-piperazina (5.50 mmoles) en 30 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona. Se añadieron 4.1 mL de nBuLi (6.60 mmoles en 1.6 M hexanos) y la mezcla se agitó durante 5 minutos, se añadieron 1.46 mL de 2-isopropoxi- 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (7.15 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución salina concentrada, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 5q.
MS (M+H): 396.2.
Preparación_ 5r : 1- [3-[2-Cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil]propil] -4-metil-piperazina Etapa A: 3- (4-Bromo-2-cloro-3-metil-fenil) prop-2-in-l-ol Se disolvieron 17.43 g de l-bromo-3-cloro-4-yodo-2-metil-benceno (52.60 mmoles, véase la Etapa A en la Preparación 5n), 3.37 mL de prop-2-in-l-ol (57.86 mmoles), 369 mg de PdCl2(PPh3)2 (0.53 mmoles) y 501 mg de yoduro de cobre (I) (2.63 mmoles) en 100 mL de DIPA seco y la mezcla se agitó a 40°C bajo N2 durante 20 minutos. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil)prop-2-in-l-ol.
CH RMN (400 MHz, CDCl3): 7.40 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.87 (t, 1H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (35), 115 (100), 223 (56), 258 (15, [M+]), 260 (18, [M+]), 262 (5, [M+]).
Etapa B: Metanosulf onato de 3- (4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil) prop-2-inilo Se disolvieron 5.427 g de 3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil )prop-2-in-1-ol (20.9 minóles) y 4.37 mL de DIPEA (25.1 mmoles) en 50 mL de DCM seco bajo N2, se añadieron cuidadosamente 1.78 mL de cloruro de metanosulfonilo (23.0 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener metanosulfonato de 3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil)prop-2-inilo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3): 7.45 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
Etapa C: 1- [3- (4-Bromo-2-cloro-3-metil-fenil)prop-2-inil ] - 4-metil-piperazina Se disolvieron 4.31 g de metanosulfonato de 3—(4— bromo-2-cloro-3-metil-fenil)prop-2-inilo (12.8 mmoles) en 120 mL de MeCN, y la mezcla se añadió a la mezcla agitada de 2.65 g de K2CO3 (19.2 mmoles), 14.2 mL de 1-metilpiperazina (127.7 mmoles) y 120 mL de MeCN. La mezcla se agitó durante 30 minutos, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se añadió disolución salina concentrada y la mezcla se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener 1- [3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil)prop-2-inil]-4-metil-piperazina .
MS (M+H): 341,0.
Etapa D: 1 - [3- (4-Bromo-2-cloro-3-metil-fenil)propil ] -4-metil-piperazina Se disolvieron 1.51 g de 1-[3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil)prop-2-inil]-4-metil-piperazina (4.42 minóles) en 15 mL de AcOH y se añadieron 500 mg de fósforo rojo y 10 mL de HI (disolución acuosa al 67%). La mezcla se calentó hasta 180°C durante 5 minutos mediante irradiación microondas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se neutralizó con 2 M NaOH, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener l-[3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil)propil]-4-metil-piperazina.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.50 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 2.68 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.46-2.15 (m, 10H), 2.13 (s, 3H), 1.67 (quint, 2H). MS (M+H): 345.0.
Etapa E: 1 - [3- [2-Cloro-3-metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil -l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil Jpropil ] -4-metil-piperazina Se disolvieron 708 mg de 1-[3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil)propil-4-metil-piperazina (2.04 mmoles) en 10 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona . Se añadieron 1.7 mL de nBuLi (2.70 inmoles en 1.6 M hexanos) y la mezcla se agitó durante 5 minutos, se añadieron 0.61 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3.00 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución salina concentrada, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener la Preparación 5r.
MS (M+H): 393.4.
Preparación 5s: 1-[2-[2,3-dimetil-4- (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina Etapa A: 4-Bromo-2 , 3-dimetil- fenol Se disolvieron 1.22 g de 2,3-dimetilfenol (10.0 mmoles) en 50 mL de MeCN, se añadieron 1,78 g de NBS (10.0 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-bromo-2,3-dimetil-fenol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.24 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 77 (45), 91 (62), 121 (100), 200 (76, [M]+), 202 (74, [M]+).
Etapa B: l - [2 (4 Bromo 2, 3 dimetil -fenoxi) etil] -4-metil-piperazina Se disolvieron 1.54 g de 4-bromo-2,3-dimetil- fenol (7.66 inmoles), 2.21 g de 2-(4-metilpiperazin-1- il)etanol (15.3 minóles) y 6.03 g de PPh3 (23.0 mmoles) en 20 mL de tolueno seco bajo N2, se añadieron 5.29 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (23.0 inmoles) y la mezcla se agitó a 45°C durante 2 horas. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener 1-[2-(4-bromo-2,3-dimetil-fenoxi)etil]-4-metil-piperazina .
XH RMN (400 MHz, CDCl3): 7.31 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.70-2.38 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
Etapa C: 1 - [2- [2 , 3-Dimetíl-4- (4 , 4 , 5 , 5-Letrametil-l , 3 , 2-di oxahorolan-2-il) fenoxl ] etil ] -4-metil-piperazina Se disolvieron 2.10 g de 1- [2-(4-bromo-2,3-dimetil-fenoxi)etil]-4-metil-piperazina (6.42 mmoles) en 25 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona. Se añadieron 4.2 mL de nBuLi (6.74 mmoles en 1.6 M hexanos) y la mezcla se agitó durante 15 minutos, se añadieron 1.44 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (7.06 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución salina concentrada, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como ·eluyentes para obtener la Preparación 5s.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.46 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.48 (br s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.26 (s, 12H). MS (M+H): 375.4.
Preparación 5t: 2-(4-Bromo-3-cloro-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano Se disolvieron 2.92 g de l-bromo-2-cloro-4-yodo-3-metil-benceno (8.81 mmoles) en 30 mL de THF seco bajo N2 y se añadieron gota a gota 4.8 mL de EtMgCl (9.69 mmoles en 2 M THF) a temperatura ambiente. Se agitó durante 10 minutos, se añadieron 5.4 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (26.4 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 5t. - - - - - p perazma Se disolvieron 10.373 g (50 inmoles) de 4-bromo-2- clorofenol, 14.442 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (100 mmoles) y 26.229 g de PPh3 (100 mmoles) en 250 mL de tolueno, y se añadieron 23.027 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (100 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes .
MS (M+H)+ = 333.0.
Etapa B: 1 - [2- (4-Bromo-2-cloro-3-etil-fenoxi) etil ] -4-metil-piperazina Se disolvieron 2.0 g (6 mmoles) de 1-[2-(4-bromo-2-cloro-fenoxi)etil]-4-metil-piperazina en 50 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona. Se añadieron 6 mL de LDA (12 mmoles en 2 M THF) y la mezcla se agitó durante 3 horas, se añadieron 982 mg (6.3 mmoles) de yodoetano y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución saturada de NH4C1, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida.
MS (M+H)+ = 360.8, 362.8.
Etapa C: 1 - [2- [2-Cloro-3-etil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3,2- dioxaborolan-2-il) fenoxi ] etil ] -4-metil-piperazina Se disolvieron 2.099 mg (5.8 mmoles) de 1—[2—(4— bromo-2-cloro-3-etil-fenoxi)etil]-4-metil-piperazina en 30 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona y se añadieron gota a gota 4.645 mL de BuLi (11.61 minóles en 2.5 M THF). Se agitó durante 5 h, se añadieron 2.6 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (12.77 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 5u.
MS: (M+H)+ = 409.2 Preparación_ 5v: 1-[2-[3-Bromo-2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina Etapa A: (2-Cloro-4-yodo- fenoxi) -triisopropil-silano Se disolvieron 10.178 g de 2-cloro-4-yodofenol (40.0 mmoles), 11.06 g (80 mmoles) de K2CO3 y 10.17 mL de TIPSC1 (48.0 mmoles) en 100 mL de ACN. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano como eluyente para obtener (2-cloro-4-yodo-fenoxi)-triisopropil-silano.
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (6.5), 93 (8), 155 (9), 170 (10), 281 (7), 297 (7.5), 311 (10), 339 (17), 367 (100), 368 (20), 369 (40), 370 (6.5), 410 (1,5, [M+]).
Etapa B: (3-Bromo-2-cloro-4-yodo-fenoxi) -triisopropil- silano Se disolvieron 820 mg de (2-cloro-4-yodo-fenoxi)-triisopropil-silano (2 mmoles) en 10 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona. Se añadieron 1.15 mL de LDA (2.3 mmoles en 2 M THF) y la mezcla se agitó durante 1 hora, se añadieron 814 mg (2.5 mmoles) de 1,2-dibromotetracloroetano y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución saturada de NH4C1, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano como eluyente para obtener (3-bromo-2-cloro-4-yodo-fenoxi)-triisopropil-silano.
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (21), 79 (20), 93 (48), 195 (18), 248 (15), 250 (19), 445 (75), 447 (100), 448 (18), 449 (26), 488 (0,4, [M+]).
Etapa C: [ 3-Bromo-2-cloro-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi ] -triisopropil-silano Se disolvieron 900 mg de (3-bromo-2-cloro-4-yodo-fenoxi)-triisopropil-silano (1.84 mmoles) en 10 mL de THF seco bajo N2 y se añadieron 1.01 mL de EtMgCl (2.02 mmoles en 2 M THF) yola a yola a temperatura ambiente.3e agitó durante 10 minutos, se añadieron 0.47 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (2.3 inmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener [3-bromo-2-cloro-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropil-silano.
XH-RMN (400 MHz, CDCl3): 7.39 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 1.38 (s, 12H), 1.32 (m, 3H), 1.12 (d, 18H).
Etapa _ D: 3-Bromo-2-cloro-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il) fenol El intermedio resultante se disolvió en 10 mL de THF y se añadieron 0.5 L de disolución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 3-bromo-2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol.
XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.97 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 1.28 (s, 12H).
Etapa E: 1- [2- [3-Bromo-2-cloro-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il) fenoxi ] etil ] -4-metíl-piperazina Se disolvieron 133 mg de 3-bromo-2-cloro-4- (4,4,5,5-tetrameti1-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (0.4 inmoles) en 5 mL de tolueno, se añadieron 82 mg de 2-(4- metilpiperazin-1-il )etanol (0.57 inmoles) y 149 mg de PPh3 (0.57 inmoles), y se añadieron 131 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (0.57 inmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo 5 N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener 1- [2-[3-bromo-2-cloro-4-(4,4,5,5-0 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil- piperazina (Preparación 5v).
MS: (M+H)+ = 459.2.
Preparación 5w: 1- [2- [2,3-Dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1 , 3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina -5 Etapa A: 1- [2- (4-Bromo-2, 3-dicloro-fenoxi) etil ] -4-metil- piperazina Se disolvieron 2.0 g (6 mmoles) de 1-[2-(4-bromo- 2-cloro-fenoxi)etil]-4-metil-piperazina (Preparación 5, Etapa A) en 50 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta - 0 78°C con nieve carbónica-acetona. Se añadieron 6 mL de LDA (12 inmoles en 2 M THF) y la mezcla se agitó durante 3 horas, se añadieron 3.125 mg (13.2 mmoles) de hexacloroetano y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución saturada de 5 NH4C1, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener l-[2-(4-bromo-2, 3-dicloro-fenoxi)etil]-4-metil-piperazina.
Etapa B: 1 - [2- [2 , 3-Dicloro-4- (4, 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il) f enoxi ] etil ] -4-metil-piperazina Se disolvieron 1.630 mg (4.43 inmoles) de 1—[2—(4— bromo-2,3-dicloro-fenoxi)etil]-4-metil-piperazina en 20 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona y se añadieron gota a gota 3.9 mL de BuLi (2.5 M THF). Se agitó durante 5 h, se añadieron 2.1 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (10.2 moles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 5w.
MS: (M+H)+ = 415.0, 417.0.
Preparación 5x: ácido (3-cloro-2-ciano-4-triisopropilsililoxi-fenil)borónico Etapa A: (4-bromo-2-cloro-3-yodo-f enoxi) -triisopropil-silano Se disolvieron 10.91 g de (4-bromo-2-cloro-fenoxi)-triisopropil-silano (Preparación 5c, Etapa A) (30 mmoles) en 100 mL de THF seco, y se enfrió hasta -78°C. A esta temperatura se añadieron 20 mL (1.8 M en THF, 1.2 eq) de LDA durante 5 min. La mezcla resultante se agitó más durante 90 min. Se añadieron 9.89 g (39 mmoles, 1.3 eq) de I2 a -78°C en una parte. Después de 20 min de agitación se paró con disolución saturada de NH4C1, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano como eluyente para obtener (4-bromo-2-cloro-3-yodo-fenoxi)-triisopropil-silano .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.06 (d, 18H).
Etapa _ B: 6-bromo-2-cloro-3-triisopropilsililoxi-benzonitrilo Se disolvieron 3.62 g de (4-bromo-2-cloro-3-yodo-fenoxi)-triisopropil-silano (7.40 minóles) en 20 mL de DMF seco y se añadieron 0.795 g (8.88 mmoles, 1.2 eq) de CuCN, y se agitó toda la noche a 120°C. La mezcla de reacción se diluyó con disolución salina concentrada, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 6-bromo-2-cloro-3-triisopropilsililoxi-benzonitrilo.
XH RMN ( 400 MHz , CDC13) : 7 . 41 (d, 1H) , 6. 99 (d, 1H) , 1. 31 (m, 3H ) , 1. 13 (d, 18H) .
Etapa C: ácido (3-cloro-2-ciano-4-triisopropilsililoxi-fenil) borónico Se disolvieron 1.50 g de 6-bromo-2-cloro-3-triisopropilsililoxi-benzonitrilo (3.85 mmoles) en 10 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona . Se añadieron 1.85 mL de nBuLi (4.63 mmoles, 2.5 M en hexanos) y la mezcla se agitó durante 10 minutos, se añadieron 0.853 mL de borato de trietilo (5.01 mmoles, 1.3 eq) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución saturada de NH4C1, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener ácido (3-cloro-2-ciano-4-triisopropilsililoxi-fenil) borónico.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.52 (bs, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 1.34 (, 3H), 1.07 (d, 18H).
Preparación 5y: [2-cloro-3- (metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropil-silano Etapa A: 2-cloro-3-triisopropilsililoxi- fenol A una disolución agitada de 10.0 g de 2-clorobenceno-1,3-diol (69.17mmoles) en 100 L de MeCN seco, se añadieron 19.12 g de carbonato de potasio (138.35 mmoles, 2 eq) y 16.15 mL de TIPSC1 (76.09 mmoles, 1.1 eq). La mezcla resultante se agitó durante 30 min. El carbonato de potasio se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2-cloro-3-triisopropilsililoxi-fenol como un aceite incoloro.
XH RMN ( 400 MHz , CDC13) : 7 . 01 (t , 1H) , 6, 65 (dd, 1H) , 6, 52 (dd, 1H) , 5, 62 (bs, 1H) , 1 , 33 (m, 3H) , 1 , 14 (d, 18H) .
Etapa B: [ 2-cloro-3- (metoximetoxi) fenoxi ] -triisopropil-silano Se disolvieron 4.70 g de 2-cloro-3-triisopropilsililoxi-fenol (15.62 mmoles) en 50 mL de THF seco, y se enfrió hasta 0°C bajo atmósfera de argón. Se añadieron 0.687 g de NaH (17.18 mmoles, 1.1 eq, 60% en aceite mineral) lentamente y se agitó durante 15 min a esta temperatura. Después de la adición de 1.41 mL de MOMC1 (18.74 mmoles, 1.2 eq) se dejó que la mezcla resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó hasta que no se observó más conversión. De la mezcla de reacción se eliminaron los inorgánicos por filtración. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener [2-cloro-3-(metoximetoxi)fenoxi]-triisopropil-silano como un aceite amarillo claro, que se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
CH RMN (400 MHz, CDC13): 7.03 (t, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H). - - 1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi ] -triisopropil-silano Se disolvieron 5.39 g de [2-cloro-3- (metoximetoxi)fenoxi]-triisopropil-silano (15.62 mmoles) en 50 mL de THF seco, y se enfrió hasta -78°C bajo atmósfera de argón. Se añadieron 7.50 mL de butil litio (18.74 mmoles, 1.2 eq, 2.5 M en hexano). La mezcla resultante se agitó durante 90 min. Al intermedio orto-litiado se añadieron 4.78 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (23.43 mmoles, 1.5 eq). Después de 30 min de agitación a -78°C observamos una conversión completa. Se paró con disolución saturada de NH4C1, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener [2-cloro-3- (metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropil-silano como un aceite amarillo.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3): 7.52 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.35 (s, 12H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).
Preparación 6a: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-Cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 186.6 g de 2 -2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetra-hidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4a) (310.3 inmoles) y 99.99 g de 2-cloro-3-metil-4-( ,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (372.3 mmoles) en 1.2 L de THF y se añadieron 202.2 g de CS2CO3 (620.6 mmoles) disuelto en 300 mL de agua. Se añadieron 11.0 g de AtaPhos (15.51 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura de reflujo hasta que no se observó más conversión. La mayor parte de los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada. Después de agitar, el pH de la fase acuosa se ajustó a 8 con 2 M HCl. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. La pareja de diastereoisómeros que eluyó más tarde se recogió como Preparación 6a.
¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 mezcla de diastereómeros): 10.27 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.16/7.14 (d, 1H), 7.12 (m ,1H), 7.00 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.74/6.73 (t, 1H), 6.34/6.36 (d, 1H), 5.55/5.52 (m, 1H), 5.54/5.41 (dd, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.10/3.07 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.98/1.90 (br s, 1H), 1.85/1.83 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.64 (br s, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.54 (br s, 1H), 1.09/1.08 (t, 3H). HRMS: (M+H) = 663.1728 y 663.1717.
Preparación 6b : (2R)-2-[(5 Sa) -5-(3-Cloro-4-hidroxi-2-metil- fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- [2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo Se disolvieron 2.52 g de (2R) -2- [5-bromo-6-(4- fluorofenil)tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-pirazin-2- ilmetoxi)fenil)propanoato de etilo (Preparación 4b) (4.1 inmoles) y 2.2 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (8.2 inmoles) en 30 mL de 1,4-dioxano y se añadieron 2.67 g de Cs2CO3 (8.2 inmoles) disuelto en 15 mL de agua. Se añadieron 284 mg de AtaPhos (0.41 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 100°C hasta que no se observó más conversión. La mayor parte de los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada. Después de agitar, el pH de la fase acuosa se ajustó a 7 con 2 M HCl. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Preparación 6b. ÍR RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.27 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.76-8.61 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (dm, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.30 (dm, 1H), 5.46 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.08 (t, 3H). HRMS: (M+H) = 671.1533.
Preparación 6c: (2R)-2-[(5 Sa) -5-(3-Cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo y Preparación 6q: (2R)-2-[ (5Ra) -5-(3-Cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (5-fluoro-2-furil)ieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 174.0 g de (2R) -2-[5-bromo-6-(5-fluoro-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4c) (294.2 inmoles) y 94.81 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (353.0 inmoles) en 1.18 L de THF y se añadieron 191.7 g de Cs2CO3 (588.4 mmoles) disuelto en 300 mL de agua. Se añadieron 10.41 g de AtaPhos (14.71 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 60°C hasta que no se observó más conversión. La mayor parte de los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada. Después de agiLar, el pH de la fase acuo3a se ajustó a 8 con 2 M HCl. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes.
La pareja de diastereoisómeros que eluyó antes se recogió como Preparación 6q. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 mezcla de diastereómeros): 10.44 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.02/7.00 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95/6.94 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.21/6.19 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.55/5.49 (t, 1H), 5.47/5.34 (dd, 1H), 4.10 (q, 1H), 4.08 (q, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 2.22/2.21 (t, 3H), 2.03-1.49 (m, 6H), 1.11/1.10 (t, 3H). ). HRMS: (M+H) = 653.1518 La pareja de diastereoisómeros que eluyó más tarde se recogió como Preparación 6c. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 mezcla de diastereómeros): 10.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81/6.80 (t, 1H), 6.38/6.36 (d, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.69 (t, 1H), 5.56/5.52 (t, 1H), 5.56/5.43 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 1.95/1.94 (s, 3H), 1.82- 1 . 51 (m, 6H) , 1. 09 (t , 3H) .
HRMS : (M+H) = 653.1485 y 653.1492.
Preparación 6d: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-Cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 36.3 g de (2R) -2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4d) (63.3 mmoles) y 18.7 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (69.6 moles) en 400 mL de THF y se añadieron 32.6 g de Cs2CO3 (100.0 mmoles) disuelto en 100 mL de agua. Se añadieron 1.8 g de AtaPhos (2.5 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura de reflujo hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada. Después de agitar, el pH de la fase acuosa se ajustó a 8 con 2 M HCl. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. La pareja de diastereoisómeros que eluyó más tarde se recogió como Preparación 6d. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 1:1 mezcla de diastereómeros): 10.40 (s, 1H), 8.58/8.57 (s, 1H), 7.80/7.79 (d, 1H), 7.15 (tm, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.39 (dm, 1H), 5.69 (dm, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.55/5.43 (ddd, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.13 (Ld 1H), 2.36 (m, 1H), 1.94/1.93 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 3H), 1.09 (td, 3H).
MS : (M+H)+ = 635.0.
Preparación 6e: ( 2R )-2-[(5 Sa) -5-(3-Cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 2.013 g de (2R) -2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4e) (4.0 mmoles) y 1.396 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (5.2 mmoles) en 16 mL de 1,4-dioxano y se añadieron 2.607 g de CS2CO3 (8.0 mmoles) disuelto en 4 mL de agua. Se añadieron 57 mg de AtaPhos (0.08 mmoles), se lavó con nitrógeno y se calentó hasta 110°C mediante irradiación microondas hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada. Después de agitar, el pH de la fase acuosa se ajustó a 5 con 2 M HCl. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Preparación 6e.
JH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.40 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.18 (td, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.40 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 565.1187.
Preparación 6f : (2R)-2-[6-(5-Cloro-2-furil)-(5 Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(4-metoxifenil)me oxi]fenil]propanoato de etilo Se disolvieron 11.11 g de (2R) ~2-[5-bromo-6-(5-cloro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 4f) (17.28 mmoles) y 7.0 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (26.0 mmoles) en 100 mL de 1,4-dioxano y se añadieron 11,4 g de Cs2CO3 (35.0 mmoles) disuelto en 50 mL de agua. Se añadieron 1.22 g de AtaPhos (1.73 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura de reflujo hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada. Después de agitar, el pH de la fase acuosa se ajustó a 6 con 2 M HCl. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Preparación 6f.
MS: (M+H) = 705.0.
Preparación 6g: (2R)-2-[6-(5-Cloro-2-furil)-(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- [2-[[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo Se disolvieron 547 g de (2R) -2-[5-bromo-6-(5-cloro-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 4g) (0.752 mmoles) y 403 mg de 2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (1.5 inmoles) en la mezcla de 5 mL de THF y 5 mL de 1,4-dioxano y se añadieron 652 mg de Cs2CC>3 (2.0 mmoles) disuelto en 5 mL de agua. Se añadieron 53 g de AtaPhos (0.075 mmoles), se lavó con nitrógeno y se calentó hasta 100°C mediante irradiación microondas hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada. Después de agitar, el pH de la fase acuosa se ajustó a 6 con 2 M HCl. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisómero gue eluyó más tarde se recogió como Preparación 6g.
MS: (M+H) = 669.0.
Preparación 6h; (2R)-2-[(5 Sa) -5-(3-Cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (4-fluoro-3-metoxi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 22.0 g de (2R) -2-[5-bromo-6-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4h) (34.84 m oles) y 11.23 g de 2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (41.80 mmoles) en 200 mL de THF y se añadieron 34.05 g de CS2CO3 (104.5 mmoles) disuelto en 200 mL de agua. Se añadieron 2.46 g de AtaPhos (3.48 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 60°C hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada. Después de agitar, el pH de la fase acuosa se ajustó a 7 con 2 M HCl. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. La pareja de diastereoisómeros que eluyó más tarde se recogió como Preparación 6h. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 1:1 mezcla de diastereómeros): 10.30 (s, 1H), 8.61/8.60 (s, 1H), 7.26/7.23 (d, 1H), 7.19/7.17 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.30 (, 1H), 5.56/5.53 (m, 1H), 5.53/5.42 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.68/3.56 (m, 2H), 3.59/3.58 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.03-1.89 (br s, 1H), 1.86/1.84 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.71-1.48 (br s, 3H), 1.10 (td, 3H). MS: (M+H) = 693.0.
Preparación 6i: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-Cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo y Preparación 6n : (2R)-2-[(5 Ra) - (3-Cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo Se disolvieron 13.17 g de (2R)-2-(6-etil-5-yodo- tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 4i) (28.12 inmoles) y 10.57 g de 2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (39.37 inmoles) en 100 mL de 2-Me-THF y se añadieron 40 mL de TBAOH (disolución acuosa 1 M). Se añadieron 893 mg de AtaPhos (1.406 inmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura de reflujo hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con EtOAc y 1 mL de HCl (disolución acuosa 2 M) y se lavó con agua y disolución salina concentrada. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó antes se recogió como Preparación 6n.
RMN (500 MHz, DMSO-d6):10.22 (br,s 1H), 8.53 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.45 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.93 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 483.1137.
El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Preparación 6i.
CH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.26 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.65 (, 2H), 5.30 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 483.1126.
Preparación 6j: (2R)-2-[6-Etil-(5 Sa) -5-(4-hidroxi-2-metil-fenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo y Preparación 6o: (2R) -2- [6-Etil-(5 Ra) -5-(4-hidroxi-2-metil-fenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo Se disolvieron 2.25 g de (2R) ~2-(6-etil-5-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 4i) (2.67 m oles) y 1.76 g de 3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (8.0 mmoles) en 15 mL de 2-Me-THF y se añadieron 2.75 g de Ag2C03 (10.0 mmoles). Se añadieron 309 mg de Pd(PPh3)4 (0.267 mmoles), se lavó con nitrógeno y se calentó hasta 100°C mediante irradiación microondas hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con acetato de etilo y disolución salina concentrada. Después de agitar, el pH de la fase acuosa se ajustó a 5 con 2 M HCl. Después de separar las fases, la capa orgánica se secó sobre Na2SC>4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisomero que eluyó antes se recogió como Preparación 6j. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.44 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.70 (m, 2H), 5.47 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
HRMS : (M+H) = 449.1509.
El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Preparación 6o.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6):9.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.28 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.14 (st, 3H). HRMS: (M+H) = 449.1540.
Preparación 6k: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-Cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 5.0 g de (2R)-2-(6-etil-5-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4j) (9.33 mmoles) y 3.22 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (12.0 mmoles) en 60 mL de THF y se añadieron 6,52 g de CS2CO3 (20.0 mmoles) disuelto en 20 mL de agua. Se añadieron 330 mg de AtaPhos (0.466 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 65°C hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada. Después de agitar, el pH de la fase acuosa se ajustó a 8 con 2 M HCl. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. La pareja de diastereoisómeros que eluyó más tarde se recogió como Preparación 6k. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg, 1:1 mezcla de diastereómeros): 10.24 (br s, 1H), 8.52/8.51 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.01 (dm, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.55/5.51 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 5.37 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.98/1.97 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.06 (td, 3H).
MS: (M+H) = 597.2.
Preparación 61: (2R) -2-[(5 Sa) -5-(3-Cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 472 mg de (2R) -2- (5-yodo-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4k) (0.90 mmoles ) y 403 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5 tetramctil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (1.5 mmoles) en 10 mL de 1,4-dioxano y se añadieron 652 mg de Cs2CO3 (2.0 inmoles) disuelto en 2 mL de agua. Se añadieron 64 mg de AtaPhos (0.09 mmoles), se lavó con nitrógeno y se calentó hasta 110°C mediante irradiación microondas hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada. Después de agitar, el pH de la fase acuosa se ajustó a 5 con 2 M HCl. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Preparación 61.
¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6):10.34 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (dm, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.19 (dm, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 537.1247. ión 6m: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-Cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 10.59 g de (2R)-2-(5-yodo-6-prop- 1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-tetrahidropiran- 2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 41) (17.87 inmoles) y 5.76 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (21.45 inmoles) en 100 mL de THF y se añadieron 11,64 g de Cs2CO3 (35.74 mmoles) disuelto en 30 mL de agua. Se añadieron 1.26 g de AtaPhos (1.79 inmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 60C hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada. Después de agitar, el pH de la fase acuosa se ajustó a 8 con 2 M HCl. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. La pareja de diastereoisómeros que eluyó más tarde se recogió como Preparación 6m.
MS: (M+H) = 607.0.
Preparación 6p: (2R) -2-[(5Sa)-5-(3-Cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 9.18 g de (2R) -2-[ (5Sa) -5-bromo-6- (3,4-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- LeLrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4o) (14.82 mmoles) y 5.17 g de 2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (19.26 mmoles) en 50 mL de THF y se añadieron 6.52 g de CS2CO3 (20 mmoles) disuelto en 20 mL de agua. Se añadieron 525 mg de AtaPhos (0.74 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura de reflujo hasta que no se observó más conversión. La mayor parte de los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada. Después de agitar, el pH de la fase acuosa se ajustó a 8 con 2 M HCl. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. La pareja de diastereoisómeros que eluyó más tarde se recogió como Preparación 6p. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 mezcla de diastereómeros): 10.33 (br s, 1H), 8.63/8.62 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.19/7.17 (d, 1H), 7.13 (m ,2H), 7.00 (m, 2H), 6.76/6.76 (dd, 1H), 6.34/6.29 (d, 1H), 5.56/5.53 (m, 1H), 5.54/5.42 (dd, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.11/3.08 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.86/1.84 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.72-1.45 (m, 3H), 1.09/1.08 (t, 3H).
MS : (M+H) = 681.0 Preparación 6r: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-Cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- [2-[[ (2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]feniljpropanoato de etilo Se disolvieron 7.22 g de (2R) -2- [5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[ (2R) -tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 4p) (12.00 mmoles) y 4.83 g de 2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (18.00 mmoles) en 60 mL de -dioxano y se añadieron 7.82 g de CS2CO3 (24.00 inmoles) disuelto en 30 mL de agua. Se añadieron 708 mg de AtaPhos (1.00 mmol) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura de reflujo hasta que no se observó más conversión. La mayor parte de los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada. Después de agitar, el pH de la fase acuosa se ajustó a 6 con 2 M HCl. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Preparación 6r. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.25 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.97 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.48 (dd, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).
Preparación 6s: (2R)-2-[5-(3-Cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- [2-(2,2,2-trifTuoroetoxi)fenil]propanoato de etilo (mezcla de dias ereoisómeros) Se disolvieron 9.17 g de (2R) -2- [5-bromo-6- {4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2—(2,2,2— trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo (Preparación 4s) (15.35 mmoles) y 4.95 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (18.42 mmoles) en 50 mL de THF y se añadieron 15.00 g de CS2CO3 (46.05 mmoles) disuelto en 50 mL de agua. Se añadieron 1.09 g de AtaPhos (1.54 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 60°C hasta que no se observó más conversión. La mayor parte de los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y se diluyó con disolución salina concentrada. El pH se ajustó a 6 con 2 M HCl, y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener la Preparación 6s como una mezcla de diastereoisómeros.
CH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.26 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.82-6.68 (m, 1H), 6.33/6.19 (dd, 1H), 5.36/5.29 (dd, 1H), 4.83-4.64 (m, 2H), 4.09/4.04 (q, 2H), 3.15/3.01 (dd, 1H), 2.50/2.37 (dd, 1H), 2.32/1.85 (s, 3H), 1.11/1.07 (t, 3H).
Preparación 6 : ( 2R ) -2-[( 5Sa)-5-(3-Cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 9.18 g de (2R) -2- [ (5Sa) -5-bromo-6- (2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4t) (14.82 mmoles) y 5.17 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (19.26 mmoles) en 50 mL de THF, y se añadieron 6.52 g de CS2CO3 (20 mmoles) disuelto en 20 mL de agua. Se añadieron 525 mg de AtaPhos (0.74 mmoles), y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura de reflujo hasta que no se observó más conversión. La mayor parte de los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, y se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada. Después de agitar, el pH de la fase acuosa se ajustó a 8 con 2 M HCl. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. La pareja de diastereoisómeros que eluyó más tarde se recogió como Preparación 6t.
HRMS calculado para C35H31CIF2N2O6S: 680.1559; encontrado: 681.1618 y 681.1624 de los dos isómeros.
Preparación 6u: ( 2R ) -2-[(5Sa)-5-(3-Cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- [2-[[2-(2-fluorofenil)piriittidin-4-il]metoxi]fenil]-propanoato de etilo Se disolvieron 1.407 g (2 m oles) de la Preparación 4u y 699 mg de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (2.6 mmoles) en 25 mL de THF, y se añadieron 912 mg de Cs2CO3 (2.8 mmoles) disuelto en 15 mL de agua. Se añadieron 71 mg de AtaPhos (0.1 mmoles), y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 90°C hasta que no se observó más conversión. La mayor parte de los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, y se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada. Después de agitar, el pH de la fase acuosa se ajustó a 6 con 2 M HCl. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Preparación 6u.
MS: (M+H)+ = 764.6.
Preparación 6v: (2R)-2-[5- (3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo Usando el Procedimiento General (XXXIV) y la Preparación 5a como el derivado de ácido borónico apropuado se obtuvo la Preparación 6v como la mezcla de diastereómeros.
MS (ESI+): 777.2 Preparación 6w: (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-Cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 186.6 g de (2í?)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran 2 iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4a) (310.3 mmoles) y 99.99 g de 2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (372.3 mmoles) en 1.2 L de THF, y se añadieron 202.2 g de CS2CO3 (620.6 inmoles) disuelto en 300 mL de agua. Se añadieron 11.0 g de AtaPhos (15.51 mmoles), y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura de reflujo hasta que no se observó más conversión. La mayor parte de los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada. Después de agitar el pH de la fase acuosa se ajustó a 8 con 2 M HCl. Después de separar las fases la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. La pareja de diastereoisómeros que eluyó antes se recogió como Preparación 6w.
HRMS: (M+H) = 663.1717 y 663.1746.
Preparación 6x: (2S)-2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 186.6 g de (2S)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetra- hidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4w) (310.3 mmoles) y 99.99 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (372.3 minóles) en 1.2 L de THF, y se añadieron 202.2 g de Cs2CO3 (620,6 mmoles) disuelto en 300 mL de agua. Se añadieron 11.0 g de AtaPhos (15.51 mmoles), y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura de reflujo hasta que no se observó más conversión. La mayor parte de los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada. Después de agitar el pH de la fase acuosa se ajustó a 8 con 2 M HCl. Después de separar las fases la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el producto se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para proporcionar la Preparación 6x como una mezcla de diastereoisómeros.
MS (ESI+): 663.2 Preparación 7a: (2R)-2-[(5 Sa) -5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 132.3 g de (2R) -2-[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2- iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 6a) (199.5 mmoles), 43.17 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (299.3 mmoles) y 94.20 g de PPI13 (359.1 mmoles) en 1 L de tolueno seco y se añadieron 78.09 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (339.2 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se evaporaron 980 mL de tolueno, se añadieron 500 mL de Et20 y la mezcla se agitó y se sonicó. Los cristales blancos precipitados se filtraron, se lavaron con Et20 para proporcionar 65,9 g de trifenilfosfinaóxido puro. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 7a.
MS: (M+H)+ = 789.2.
Preparación_ 7b: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-Cloro-4-(2-dimetilaminoetiloxi)-2-metil-fenil]-6- (4-fluorofenil)t eno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 4.94 g de (2R) -2- [ ( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (4-fluorofenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 6a) (7.5 mmoles), 1.34 g de 2-(dimetilamino)etanol (15 mmoles) y 3.94 g de PPh3 (15 mmoles) en 30 mL de tolueno seco y se añadieron 3.45 y de azodicarboxilaLo de ditercbutilo (15 mmoles) . La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 7b.
MS: (M+H)+ = 734.2.
Preparación 7c: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6- (5-fluoro-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 11.55 g de (2R) -2- [ (5Sa) -5- (3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (5-fluoro-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 6c) (7.5 mmoles), 5.77 g de 2- (4-metilpiperazin-l-il)etanol (40 mmoles) y 10.49 g de PPh3 (40 mmoles) en 100 mL de tolueno seco y se añadieron 9.21 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (40 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 7c.
MS: (M+H)+ = 695.2.
Preparación_ 7d: (2R)-2-[ (5Sa) -5-[3-Cloro-4-(2- dimetilaminoetiloxi)-2-metil-fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 2.87 g de (2R) -2- [( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil )-6-(5-fluoro-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 6c) (5.05 inmoles), 1.35 g de 2-(dimetilamino)etanol (15.15 mmoles) y 3.98 g de PPh3 (15.15 mmoles) en 100 mL de tolueno seco y se añadieron 3.49 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (15.15 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 7d.
MS: (M+H)+ = 724.2.
Preparación 7e : (2R)-2-[(5 Sa) -5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2-furil) ieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo Se disolvieron 19.05 g de (2R) -2-[ (5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 6d) (30 mmolcs), 8.65 y de 2-(4-metilpiperazin-1-il)elanol (60 inmoles) y 15.74 g de PPh3 (60 mmoles) en 200 mL de tolueno seco y se añadieron 13.81 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (60 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 7e.
MS: (M+H)+ = 761.2.
Preparación 7f : (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-Cloro-2-met.il-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 13.5 g de (2R) -2-[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro-3-metoxi-tenil)tieno[2,3-dJpirimidin-4-il]oxi-3-(2-teLrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 6h) (13.5 mmoles), 5.62 g de 2-(4-metilpiperazin-l-il)etanol (39 mmoles) y 10.22 g de PPh3 (39 mmoles) en 250 mL de tolueno seco y se añadieron 10.22 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (39 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 7f.
MS : (M+H)+ = 819.0.
Preparación 7g: (2R) -2- [ (5Sa)-5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 9.86 g de (2R) -2-[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 6k) (6.46 inmoles), 1.73 g de 2-(4-metilpiperazin-l-il)etanol (12.0 inmoles) y 3.15 g de PPh3 (12.0 inmoles) en 40 mL de tolueno seco y se añadieron 2.76 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (12.0 m oles). La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 7g.
MS: (M+H)+ = 723.2.
Preparación 7h : (2R) -2- [(5Sa)-5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-prop-l-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo Se disolvieron 6.60 g de (2R) -2-[( 5Sa) - (3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-prop-l-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2- iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 6m) (10.87 inmoles), 2.88 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (20 inmoles) y 5.25 g de PPh3 (20 inmoles) en 450 mL de tolueno seco y se añadieron 4.61 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (20 inmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 7h.
MS: (M+H)+ = 733.2.
Preparación 7i: (2R)-2-[6-(5-Cloro-2-furil)-5-(5 Sa) -[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(4-metoxifenil)me oxi]fenil]propanoato de etilo Se disolvieron 5.30 g de (2R) ~2-[6-(5-cloro-2-furil)-5- ( 5Sa ) - (3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- [2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 6f) (7.5 m oles), 2.16 g de 2-(4-metilpiperazin-l-il)etanol (15 mmoles) y 3.93 g de PPh3 (15 mmoles) en 30 mL de tolueno seco y se añadieron 3.45 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (15 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 7i.
MS: (M+H)+ = 831.0.
Preparación 7j: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxi]fenil]-6-(3,4-difluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 6.85 g de (2R) -2- [ (5Sa) -5- (3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (3,4-difluorofenil)-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 6p) (10.06 mmoles) , 2.90 g de 2- (4-metilpiperazin-l-il)etanol (20.12 mmoles) y 5.27 g de PPh3 (20.12 mmoles) en 20 mL de tolueno seco y se añadieron 4.63 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (20.12 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 7j.
MS: (M+H)+ = 681.0.
Preparación 7k : (2R) -2- [(5Sa)-5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Etapa A: 5-Bromo-4-cloro-6- (2 , 3-difluoro fenil) tieno [2, 3-d ] pirimidina Se pusieron 9.39 g de 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación la) (25 m oles), 9.00 g de 2-(2,3-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (37.5 mmoles), 16.29 g de CS2CO3 (50 mmoles) y 0.912 g de Pd(dppf)Cl2 (1.25 mmoles) en un matraz de 250 mL. Se añadieron 100 mL de THF y 50 mL de agua y se agitó a 70°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.07 (s, 1H), 7.71 (, 1H), 7.46 (m, 2H). HRMS calculado para C12H4BrClF2N2S: 359.8935, encontrado: 360.9013 (M+H).
Etapa B: (2R) -2- [ 5-Bromo-6- (2 , 3-dif luorofenil) tieno [ 2, 3-d ]pirimidin-4-il ] oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil) propanoato de etilo Se pusieron 8.3 g 5-bromo-4-cloro-6-(2,3-difluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidina (23 mmoles), 7.48 g de (2R)-2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3ab- (R) ) (25.4 mmoles) y 26.23 g de Cs2CO3 (80.5 mmoles) en un matraz de 250 mL. Se añadieron 100 mL de terc-butanol y la mezcla se agitó a 60°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con disolución salina concentrada, el pH se ajustó entre 6-7 con 2 M HCl, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener el producto de la Etapa B como una mezcla de diastereoisómeros.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.71 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.83/5.71 (dd, 1H), 5.60/5.56 (t, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.75-3.18 (m, 4H), 1.99-1.56 (m, 4H), 1.82 (, 2H), 1.15/1.16 (t, 3H).
HRMS calculado para C28H25BrF2N205S: 618.0636, encontrado: 619.0695 (M+H).
Etapa C: (2R) -2- [ (5Sa) -5- (3-Cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil) - 6- (2 ,3-difluorofenil) tieno [2 ,3-d]pirimidin-4-il ] oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 8.75 g de (2R) -2-[( 5Sa) -5-bromo-6- (2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-i1]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (14,1 mmoles) y 4,92 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (18.3 mmoles) en 50 mL de THF y se añadieron 6.11 g de CS2CO3 (18.8 mmoles) disuelto en 20 mL de agua. Se añadieron 0.5 g de AtaPhos (0.7 mmoles) y la mezcla se agitó bajo N2 a temperatura de reflujo hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con disolución salina concentrada y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes. La pareja de diastereoisómeros que eluyó más tarde se recogió como el producto de la Etapa C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 mezcla de diastereómeros): 10.24 (br s, 1H), 8.66/8.65 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.38/6.32 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.32 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.06-1.48 (m, 6H), 1.90/1.88 (s, 3H), 1.07/1.06 (t, 3H). HRMS calculado para C35H3iClF2N206S: 680.1559, encontrado: 681,1618/681,1624 (M+H).
Etapa_ D _ (2R) -2- [ (5Sa) -5- [ 3-Cloro-2-metil-4- [2- (4-metílpiperazin-l-il) etoxi ] fenil ] - 6- (3, 4-difluorofenil) tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-il ] oc?-3- ( 2-tetrahidropiran-2-iloxi fenil) propanoato de etilo Se disolvieron 6.49 g de (2R) -2-[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoaLo de etilo (9.5 mmoles) , 2.75 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (19 mmoles) y 4.98 g de PPh3 (19 mmoles) en 20 mL de tolueno seco y se añadieron 4.38 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (19 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 7k. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 mezcla de diastereómeros): 8.67 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.33/6.28 (d, 1H), 5.54/5.51 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.02/2.99 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.46 (br s, 4H), 2.22 (br s, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.03-1.46 (m, 6H), 1.93/1.92 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).
HRMS calculado para C42H45CIF2N2O6S: 806,2716, encontrado: 807.2763/807.2793 (M+H).
Preparación_ 71: ( 2R)-2-[(5Sa)-5-[3-Cloro-2-metil-4-[2- (dimetilamino)etoxi]fenil]-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo Se disolvieron 6.85 g de ( 2R) -2-[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (2,3- difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 6t) (10.06 mmoles), 1.793 g de N,N- dimetiletanolamina (20.12 mmoles) y 5.27 g de PPh3 (20.12 inmoles) en 20 mL de tolueno seco, y se añadieron 4.63 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (20.12 inmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 71. MS: (M+H)+ = 752.6.
Preparación 7m: (2JR)-2-[( 5Sa)-5-[3-Cloro-2-metil-4-[2- (piperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo Se disolvieron 862 mg de (2R) -2- [ ( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (4-fluorofenil)-tieno[2,3— d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 6a) (1.3 mmoles), 338 mg de N- (2-hidroxietil)piperazina (2.6 mmoles) y 682 mg de PPh3 (2.6 mmoles) en 25 mL de tolueno seco, y se añadieron 600 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (2.6 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó, se añadieron 5 mL de Et20, y la mezcla se agitó y se sonicó.
Los cristales blancor precipitados se filtraron, se lavaron con Et20. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 7m.
MS: (M+H)+ = 775.2.
Preparación 7n : ( 2R ) -2-[(5Sa)-5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 862 mg de (2í?)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (4-fluorofenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 6a) (1.3 moles), 411 mg de 2- (4-etilpiperazin-l-il)etanol (2.6 mmoles) y 682 mg de PPh3 (2.6 mmoles) en 25 L de tolueno seco, y se añadieron 600 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (2.6 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó, se añadieron 5 mL de Et20, y la mezcla se agitó y se sonicó. Los cristales blancos precipitados se filtraron, se lavaron con Et20 (PPh30). El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 7n.
MS: (M+H)+ = 802.4, 803.4.
Preparación 7o: (2R)-2-[(5Ra)-5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxi] fenil]-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil) propanoato de etilo Se disolvieron 132.3 g de [2R) -2-[ ( 5Ra) -5-(3- cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)-tieno[2,3— d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 6 ) (199.5 inmoles), 43.17 g de 2- (4-metilpiperazin-l-il)etanol (299.3 mmoles) y 94.20 g de PPh3 (359.1 mmoles) en 1 L de tolueno seco, y se añadieron 78.09 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (339.2 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se evaporaron 980 mL de tolueno, se añadieron 500 mL de Et20, y la mezcla se agitó y se sonicó. Los cristales blancos precipitados se filtraron, se lavaron con Et20 para proporcionar 65,9 g de trifenilfosfinaóxido puro. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 7o.
MS: (M+H)+ = 789.2 Preparación 7p: (2S)-2-[5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil) propanoato de etilo Se disolvieron 132,3 g de ( 22) 2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (4-fluorofenil)-tieno[2,3— d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil )propanoato de etilo (Preparación 6x) (199.5 mmoles) , 43.17 g de 2- (4-metilpiperazin-1-il)etanol (299.3 mmoles) y 94.20 g de PPh3 (359.1 mmoles) en 1 L de tolueno seco, y se añadieron 78.09 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (339.2 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se evaporaron 980 mL de tolueno, se añadieron 500 mL de Et20, y la mezcla se agitó y se sonicó. Los cristales blancos precipitados se filtraron, se lavaron con Et20 para proporcionar 65,9 g de trifenilfosfinaóxido puro. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 7p.
MS: (M+H)+ = 789.2 Preparación 8a : (2R) -2- [(5 Sa) -[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 199.5 mmoles de (2R)-2- [ {5Sa) -[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]-fenil]-6- (4-flúorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-il-oxifenil)-propanoato de etilo (Preparación 7a) en 1 L de EtOH, se añadió 1 L de 1.25 M HCl en EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se evaporó la mayor parte del EtOH, se añadió Et20 y la sal HC1 precipitada (sólido blanco) se filtró, se lavó con Et20. La sal HC1 se trató cuidadosamente con disolución saturada de NaHCÜ3, se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar la Preparación 8a.
XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) : 9. 53 (br s, 1H) , 8 . 60 (s, 1H) , 7. 30 (m, 2H) , 7.28 (d, 1H) , 7 .21 (m, 2H) , 7. 16 (d, 1H) , 6. 97 (t, 1H) , 6. 72 (d, 1H) , 6. 53 (t, 1H) , 6.20 (d, 1H) , 5. 46 (dd, 1H) , 4 .22 (m, 2H) , 4. 04 (m, 2H) , 2. 92 (dd, 1H) , 2. 75 (m, 2H) , 2. 53 (br s, 4H) , 2. 44 (dd, 1H) , 2. 36 (br s, 4H) , 2. 17 (s , 3H) , 1.88 ( s, 3H) , 1. 06 (t, 3H) .
HRMS calculado para C37H38C1FN405S : 704 .2235 , encontrado : 705.2288 (M+H) .
Pr epar aci ón _ 8b : (ZR) -2- [ (5Sa) - [3-Cloro-4- (2-dimetilaminoetiloxi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 5.60 mmoles de (2R) -2-[( 5Sa) -5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetiloxi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 7b) en 40 mL de EtOH, se añadieron 20 mL de 1.25 M HCl en EtOH y la mezcla se agitó hasta que no se observó más conversión. Se añadieron cuidadosamente agua y disolución saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con ^ DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 8b.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.53 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.71 (dm, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.18 (dm, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.43 (dd, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS calculado para C34H33CIFN3O5S: 649.1813, encontrado: 650.1887 (M+H).
Preparación 8c: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6- (5-fluoro-2- furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- hidroxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 184 mmoles de (2R) -2-[ ( 5Sa) -5-[3- cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]-fenil]-6- (5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo (Preparación 7c) en 1 L de EtOH, se añadió 1 L de 1.25 M HCl en EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se evaporó la mayor parte del EtOH, se añadió Et20 y la sal HC1 precipitada (sólido blanco) se filtró, se lavó con Et20. La sal HC1 se trató cuidadosamente con disolución saturada de NaHC03, se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 8c.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.72 (t, 1H), 5.47 (dd, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.35 (dd, 1H), 2.30 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS calculado para C35H36C1FN406S : 694 .2028 , encontrado : 695.2106 (M+H) .
Preparación _ 8d: (2R) -2- [ (5Sa) -5- [3-Cloro-4- (2-dimetilaminoetiloxi)-2-metil-fenil)-6-(5-fluoro-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo Se añadieron 30 mL de 1.25 M HC1 en EtOH a 1.5 mmoles de (2R) ~2-[ (5Sa) -5-[3-cloro-4-(2- dimetilaminoctiloxi)-2-mctil-fenil]-6-(5-fluoro-2- furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran- 2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 7d) y la mezcla se agitó hasta que no se observó más conversión. La ^ mezcla de reacción se diluyó cuidadosamente con disolución saturada de NaHCC>3 y la mezcla se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash 0 usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 8d.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.56 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (td, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.59 (td, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.35 (dd, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.06 (t, 3H). HRMS calculado para C32H31CIFN3O6S: 639.1606, encontrado: 640.1679 (M+H).
Preparación 8e: (2R) -2- [(5£>a)-5-[3-Cloro-2-metil-4- [2- (4- metilpiperazin-1-il)etoxifenil]-6-(2-furil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 30 mmoles de (2R) -2- [( 5Sa) -5-[3- cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]-fenil]-6- (2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 7e) en 200 mL de EtOH, se añadieron 200 mL de 1.25 M HCl en EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se añadió disolución saturada de NaHCO3 y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 8e.
¾ RMN (500 MHz, DMS0-d6): 9.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.51 (br s, 4H), 2.34 (dd, 1H), 2.31 (br s, 4H), 2.13 (br s, 311), 1.96 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS calculado para C35H37C1N406S: 676.2122, encontrado: 677.2194 (M+H).
Preparación 8f : (2R)-2-[(55a)-6-(5-Cloro-2-furil)-5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo Se añadieron 200 mL de 1.25 M HC1 en EtOH a 7 mmoles de (2R)-2-[6-(5-cloro-2-furil)-5-( 5Sa) -[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]tieno[2,3— d] pirimidin-4-il] oxi-3- [2- [ (4- metoxifenil)metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 7i) y la mezcla se agitó a 80°C hasta que no se observó más conversión. Se añadió disolución saturada de NaHCO3 a la mezcla de reacción y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 8f.
RMN (500 MHz , DMSO-d6) : 9. 56 (br s, 1H) , 8. 59 ( s, 1H) , 7.25 (s , 2H) , 6. 99 (t, 1H) , 6. 72 (d, 1H) , 6. 59 (t, 1H) , 6.55 (d, 1H) , 6.23 (d, 1H) , 5. 74 (d, 1H) , 5.48 (dd, 1H) , 4.28 (t, 2H) , 4. 04 (m, 2H) , 2. 95 (dd, 1H) , 2. 79 (t, 2H) , 2. 58 (br s, 4H) , 2. 44 (br s, 4H) , 2. 35 (dd, 1H) , 2.23 (br s, 3H) , 1. 96 ( s, 3H) , 1. 06 (t , 3H) .
HRMS calculado para C35H36CI2N4O6S : 710.1733, encontrado : 711. 1797 (M+H) .
Preparación 8g : (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidxoxifenil)-propanoato de etilo Se disolvieron 19 mmoles de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]-fenil]-6-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo (Preparación 7f) en 300 mL de EtOH, se añadieron 150 mL de 1.25 M HCl en EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se añadió disolución saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 8g.
¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 9.57 (br s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.24 (dd, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 6.97 (td, 1H) , 6.93 (ddd, 1H) , 6.86 (dd, 1H) , 6.71 (d, 1H) , 6.53 (t, 1H) , 6.16 (d, 1H) , 5.46 (dd, 1H) , 4.23 (m, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 2.95 (dd, 1H) , 2.73 (m, 2H) , 2.72 (br s, 4H) , 2.68 (br s, 4H) , 2.41 (dd, 1H) , 2.10 (s, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 1.07 (t, 3H) .
HRMS calculado para C38H40CIFN4O6S : 734.2341, encontrado: 735.2406 (M+H) .
Preparación 8h : (2R) -2- [(5Sa)-5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-hidroxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 6 mmoles de (2R) -2- [ { 5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]-fenil]-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 7g) en 100 mL de EtOH, se añadieron 40 mL de 1.25 M HC1 en EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se añadió disolución saturada de NaHCO3 y la reacción se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 8h.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.53 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.49 (br s, 4H), 2.41 (dd, 1H), 2.27 (br s, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).
HRMS calculado para C33H39C1FN405S: 638.2330, encontrado: 639.2377 (M+H).
Preparación 8i : (2R) -2- [(5 Sa) -5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-prop-l-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 10 m oles de (2R) -2-[ ( 5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]-fenil]-6-prop-l-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 7h) en 100 mL de EtOH, se añadieron 40 mL de 1.25 M HCl en EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mayor parte del EtOH se evaporó, se añadió disolución saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 8i.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 9.53 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 7.19 (d, 1H), 6.97 (m, 1H) , 6.70 (dm, 1H) , 6.52 (m, 1H) , 6.05 (dm, 1H) , 5.41 (dd, 1H) , 4.25 (t, 2H) , 4.05 ( , 2H) , 2.97 (dd, 1H) , 2.76 ( , 1H) , 2.74 (m, 1H) , 2.51 (br s, 4H) , 2.42 (dd, 1H) , 2.26 (br s, 4H) , 2.11 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) , 1.08 (t, 3H) .
HRMS calculado para C34H37C1N405S : 648.2173, encontrado: 649.2275 (M+H) .
Preparación_ 8j : (2R) -2-[5-[5-Cloro-4-metil-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-3-piridil]-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (mezcla de dias ereoisómeros) Etapa A: (2R) -2- [5- [5-Cloro-4-metil-6- [2- (4-metilpiperazin- 1-il) etoxi ] -3-piridil ] -6- (4-fluorofenil) tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-il ] oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 1.504 g de 2R 2- [5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4a) (2.50 mmoles) y 1.052 g de 1-[2-[[3-cloro- 4-metí1-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil] oxi]etil]-4-metil-piperazina (Preparación 5q) (2.66 mmoles) en 15 mL de THF y se añadieron 1.63 g de Cs2CO3 (5.00 mmoles) disuelto en 5 mL de agua. Se añadieron 177 mg de AtaPhos (0.25 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura de reflujo hasta que no se observó más conversión. La mezcla se diluyó con disolución salina concentrada, se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, se purificaron mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes. Etapa B: (2R) -2- [5- [5-Cloro-4-metil-6- [2- (4-metilpiperazin- 1-il) etoxi ] -3-piridil ] -6- (4-fluorofenil) tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi-3- (2-hidroxif enil) propanoato de etilo (mezcla de diastereoisómeros) El (2R) -2- [5-[5-cloro-4-metil-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-3-piridil]-6- (4-fluorofenil)-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo obtenido se disolvió en 50 mL de EtOH, se añadieron 10 mL de 1,25 M HCl en EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se añadió cuidadosamente disolución saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na^SO^, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para proporcionar la Preparación 8j como una mezcla de diastereoisómeros. 9.57 (br s, 1H), 8.65/8.64 (s, 1H), 8.07/7.68 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.98/6.96 (td, 1H), 6.72/6.70 (dd, 1H), 6.54/6.48 (td, 1H), 6.29/6.05 (dd, 1H), 5.55/5.42 (dd, 1H), 4.60-4.41 (m, 2H), 4.07-401 (, 2H), 3.05/2.92 (dd, 1H), 2.72/2.69 (t, 2H), 2.48-2.12 (m, 9H), 2.09 (s, 3H), 2.08/1.90 (s, 3H), 1.10/1.05 (t, 3H).
MS (M+H): 706.2.
Preparación 8k : (2R)-2-[(5 Sa) -5-[3-Cloro-2-mctil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 7.85 g de (2R) -2- [ { 5Sa) -5- [3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]-fenil]-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 7j) (9.72 mmoles) en 70 mL de EtOH, se añadieron 50 mL de 1.25 M HCl en EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mayor parte del EtOH se evaporó, se añadieron agua y disolución saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 8k.
XH RMN (500 MHz, DMS0-d6): 9.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.50 (br s, 4H), 2.43 (dd, 1H), 2.25 (br s, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS calculado para C37H37CIF2N4O5S: 722,2141, encontrado: 723,2211 (M+H).
Preparación 81: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-Cloro-4-metoxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)treno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo Etapa A: (2R) -2- [ (5Sa) -5- (3-Cloro-4-metoxi-2-metil-fenil) - 6- (4-f luorofenil) tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-il ] oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 12.47 g de (2R) -2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetra-hidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4a) (20.7 mmoles) y 8.20 g de 2-(3-cloro-4-metoxi-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (Preparación 5d) (29.0 mmoles) en 145 mL de THF y se añadieron 13.50 g de CS2CO3 (41.50 mmoles) disuelto en 48 mL de agua. Se añadieron 1.17 g de AtaPhos (1.66 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura de reflujo hasta gue no se observó más conversión. La mayor parte de los volátiles se evaporaron y el residuo se diluyó con disolución salina concentrada. El pH se ajustó a 6 con 2 M HCl, y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes. La pareja de diastereoisómeros que eluyó más tarde se recogió como (2R) ~ 2- [ { 5Sa ) -5-(3-cloro-4-metoxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo.
Etapa B: (2R) -2- [ (5Sa) -5- (3-Cloro-4-metoxi-2-metil-fenil) 6- (4-fluorofenil) tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-il ] oxi-3- (2-hidroxifenil) propanoato de etilo El producto de la Etapa A se disolvió en 300 mL de EtOH, se añadieron 150 mL de 1.25 M HC1 en EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mayor parte del EtOH se evaporó, se añadió cuidadosamente disolución saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 81.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.52 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.22 (t, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (d, 1H) , 6.53 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.89 (s, 3H) , 1.06 (t, 3H).
HRMS calculado para C31H26CIFN2O5S: 592,1235; encontrado 593,1307 (M+H).
Preparación 8m : (2R)-2- [(5Sa)-5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)efcoxi]fenil]-6-(2,3-difluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 9.72 inmoles de (2R)-2-[ {5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]-fenil]-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 7k) en 70 mL de EtOH, se añadieron 60 mL de 1.25 M HCl en EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se añadieron hielo y disolución saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 8m.
H RMN (500 MHz , DMSO-d6) : 9.54 (br s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 7.48 (m, 1H), 7.22-7,18 (m, 3H) , 7.09 (m, 1H) , 6.97 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.52 (t, 1H) , 6.21 (d, 1H) , 5.47 (dd, 1H), 4.18 (m, 2H) , 4.02 (m, 2H) , 2.86 (dd, 1H) , 2.72 (m, 2H) , 2.53 (dd, 1H) , 2.51 (br s, 4H) , 2.39 (br s, 4H) , 2.19 (br s, 3H) , 1.94 (s, 3H) , 1.04 (t, 3H) .
HRMS calculado para C37H37CIF2N4O5S : 722.2141; encontrado 723,2177 (M+H) .
Preparación_ 8n: ( 2R)-2-[(5Sa)-[3-Cloro-2-metil-4-[2- (dimetilamino)etoxi]fenil]-6-(2.3-difluorofenil)tieno [2,3-d]pir midin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 7.85 g de [2R) -2-[ (5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-dimetilaminoetoxi]fenil]-6-(2,3-difluorofenil )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 71) (9.72 inmoles) en 70 mL de EtOH, se añadieron 50 mL de 1.25 M HCl en EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mayor parte del EtOH se evaporó, se añadieron agua y disolución saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 8n.
MS: (M+H)+ = 667.8.
Preparación_ 8o: ( 2R ) -2-[(5Sa)-[3-Cloro-2-metil-4-[2- (piperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-hidroxi£enil)propanoato de etilo Se disolvieron 900 mg de (2R) -2-[ (5Sa) - [3-cloro-2-metil-4- [2-(piperazin-l-il)etoxi]-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-il-oxifenil)-propanoato de etilo (Preparación 7m) en 5 mL de EtOH, se añadieron 5 mL de 1,25 M HCl en EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mayor parte del EtOH se evaporó, se añadió Et20 y la sal HC1 precipitada (sólido blanco) se filtró, se lavó con Et20. La sal HC1 se trató cuidadosamente con disolución saturada de NaHCO3, se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar la Preparación 8o.
MS: (M+H)+ = 691.0.
Preparación 8p : ( 2R ) -2-[(5Sa)-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-etilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 952 mg de (2R) -2- [ [ 5Sa) - [3-cloro-2-metil-4-[2-(4-etilpiperazin-l-il)etoxi]-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-il-oxifenil)-propanoato de etilo (Preparación 7n) en 5 mL de EtOH, se añadieron 5 mL de 1,25 M HCl en EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mayor parte del EtOH se evaporó, se añadió Et20 y la sal HC1 precipitada (sólido blanco) se filtró, se lavó con Et20. La sal HC1 se trató cuidadosamente con disolución saturada de NaHCO3, se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar la Preparación 8p.
MS: (M+H)+ = 719.2.
Preparación 8q: (2R) -2-[ (5Ra) - [3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil) propanoato de etilo Se disolvieron 199.5 minóles de (2R) -2-[ (5Ra) -[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-il-oxifenil)-propanoato de etilo (Preparación 7o) en 1 L de EtOH, se añadió 1 L de 1.25 M HC1 en EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mayor parte del EtOH se evaporó, se añadió Et20 y la sal HC1 precipitada (sólido blanco) se filtró, y se lavó con Et20. La sal HC1 se trató cuidadosamente con disolución saturada de NaHC03, se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar la Preparación 8q.
MS: (M+H) - 705.2 Preparación 8r: (2S) -2-[(5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil]-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- hidroxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 199.5 inmoles de (2S) -2-[(5-[3- cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]-fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-il-oxifenil)-propanoato de etilo (Preparación 7p) en 1 L de EtOH, se añadió 1 L de 1.25 M HCl en EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mayor parte del EtOH se evaporó, se añadió Et20 y la sal HC1 precipitada (sólido blanco) se filtró, y se lavó con Et20. La sal HC1 se trató cuidadosamente con disolución saturada de NaHCO3, se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar la Preparación 8r.
MS: (M+H) = 705.2 A no ser que se especifique otra cosa, la mayor parte de los compuestos de la Preparación 9aa a 9eq se obtuvieron usando los Procedimientos generales 9A a 9H descritos más adelante.
Procedimiento general 9A: El acetal apropiado (1.0 eq.) se agitó con disolución 2N HCl (3 mL/mmol) a 60°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se añadió por partes NaOH (5.7 eq.). El pH se ajustó a 8 usando disolución al 10% de K2CO3, se añadió por partes borohidruro de sodio (2.0 eq.) manteniendo la temperatura por debajo de 5°C y la mezcla se agitó durante 30 min a 0°C. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes.
Procedimiento general 9B: El acetal apropiado (1.0 eq.) se agitó con disolución 1N HC1 (3 mL/mmol) a 50°C durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se añadió por partes NaOH (2.85 eq.). El pH se ajustó a 8 usando disolución al 10% de K2C03, se añadió por partes borohidruro de sodio (2.0 eq.) manteniendo la temperatura por debajo de 5°C y se agitó durante 30 min a 0°C. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes.
Procedimiento general 9C: A la mezcla del hidrocloruro de amidina apropiado (1.2 eq.) y (E) -4- (dimetilamino)-1,l-dimetoxi-but-3-en-2- ona (Preparación 9al, 1.0 eq.) en metanol seco (0.5 mL/mmol) , se añadió por partes metóxido de sodio (1.2 eq.) y la mezcla se agitó a 75 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se añadió agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSCh, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes.
Procedimiento general 9D: A la mezcla del hidrocloruro de hidrazina apropiado (1.2 eq.) y (E) -4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxi-but-3-en-2-ona (Preparación 9al, 1.0 eq.) en metanol seco (0.5 mL/mmol), se añadió por partes metóxido de sodio (1.2 eq.) y la mezcla se agitó a 75°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se añadió agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes.
Procedimiento general 9E: A la disolución del derivado metilsulfonilo apropiado (Preparación 9a3 1.0 eq.) en acetonitrilo seco (3ml/mmol), se añadieron K2CO3 (2.0 eq.) y la amina apropiada (1.5 eq.) y se agitó a 70°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, el precipitado se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes.
Procedimiento general 9F: A la disolución de 1H-pirazol (1.0 eq.) en DMF (0.5 mL/mmol), se añadió KOH (1.0 eq.), se enfrió hasta 0°C y se añadió gota a gota el haluro apropiado (1.0 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes.
Procedimiento general 9G: A la suspensión de hidruro de sodio (1.10 eq.) en tetrahidrofurano (0.20 mL/mmol) se añadió gota a gota la disolución de pirazol (1.0 eq.) en tetrahidrofurano (0.12 mL/mmol), mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20°C. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió el haluro apropiado (1.20 eq.) y la mezcla se agitó más a la misma temperatura durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 15 horas. Después de la finalización, el precipitado resultante se retiró por filtración, el filtrado se concentró y el residuo se vertió en una mezcla de agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante destilación.
Procedimiento general 9H: A la disolución del alquil pirazol apropiado (1.0 eq.) en tetrahidrofurano seco (1.5 mL/mmol), se añadió gota a gota n-butil litio (1.10 eq.) a -70 °C. La mezcla se agitó más a la misma temperatura durante 30 minutos; posteriormente, se dejó calentar hasta 0°C en aprox.30 minutos y se enfrió en un baño de nieve carbónica. Se añadió gota a gota ALN-dimetilformamida (1.10 eq.) a -70 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se enfrió hasta 15 °C, y se añadió gota a gota disolución saturada de cloruro de amonio a la mezcla a 15 °C, y la mezcla se vertió en disolución saturada de cloruro de amonio. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
A la disolución del aldehido crudo apropiado (1.0 eq.) en etanol (0.5 mL/mmol), se añadió por partes borohidruro de sodio (1.30 eq.) a -15 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en hielo machacado y se agitó durante 16 horas. El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La fase de aceite se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na?SC>4y se concentraron a sequedad.
Preparación 9al: ( E)-4-(Dimetilamino)-1,l-dimetoxi-but-3-en-2-ona Se mezclaron 502.1 g de 1,l-dimetoxipropan-2-ona (4.25 moles) y 506.4 q de 1,l-dimetoxi-A/,A/-dimetil-metanamina (4.25 moles) en un matraz de 2 L y se agitó a 105°C durante 3 horas. El MeOH formado se eliminó continuamente mediante destilación. Cuando la formación de MeOH paró (a 65°C de temperatura de cabeza), la mezcla de reacción se destiló en vacio (disminuyendo la presión lentamente hasta 30 mbares) para eliminar subproductos y materiales de partida que no habían reaccionado. El producto crudo se destiló a 0.1 mbares. Se recogieron fracciones entre 107-118°C de temperatura de cabeza (temperatura del baño 160-165°C) para proporcionar un aceite amarillo.
RMN (500 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
Preparación_ 9a2 : 4- (Dimetoximetil)-2-metilsulfanil-pirimidina Se disolvieron 198 g de metóxido de sodio (3.67 minóles) en 3 L de MeOH y se enfrió hasta 0°C. Se añadieron por partes 322 g de tiocarbamida (4.23 moles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron gota a gota 488 g de ( E ) -4-(dimetilamino)-1,l-dimetoxi-but-3-en-2-ona (Preparación 9al) (2.82 moles) a 0°C y se calentó hasta 70°C durante 4 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadieron gota a gota 237 mL de yoduro de metilo (3.81 moles), manteniendo la temperatura por debajo de 28°C, y la mezcla resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y disolución salina concentrada. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 500 mL de Et20, se filtró a través de una a1mohadi11a de sílice, usando Et20 como eluyente. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite marrón claro.
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.33 (s, 6H), 2.52 (s, 3H).
Preparación_ 9a3: 4-(Dimetoximetil)-2-metilsulfonil-pirimidina A la disolución de 180 g de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfanil-pirimidina (Preparación 9a2, 940 mmoles) en 1.5 L de metanol y 1.5 L de H2O se añadieron por partes 752 g de Oxona (peroximonosulfato de potasio, 1.220 mmoles) a -5°C y se agitó a 0°C toda la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a mitad de volumen usando un baño a 30°C y la mezcla se filtró, y los precipitados se lavaron con DCM. El filtrado se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite marrón claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8.98 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.47 (s, 6H), 3.39 (s, 3H).
Preparación 9a4: 2-Metilsulfonil-4- (tetrahidropiran-2-iloximetil)pirimidina Etapa A: A la disolución de 7.24 g de (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9aa, 47.5 mmoles) y 30.0 g de 3,4-dihidro-2H-piran (357 mmoles) en 150 mL de DCM, se añadieron 452 mg de ácido p- toluenosulfónico monohidrato (2.30 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y NaHCO3ac. saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 2-metilsulfanil-4- (tetrahidropiran-2-iloximetil)pirimidina .
MS: (M+H)+ = 241.2.
Etapa B: A la disolución de 11.4 g de 2-metilsulfanil-4- (tetrahidropiran-2-iloximetil)pirimidina (47.5 mmoles) en 500 mL de DCM, se añadieron por partes 24.6 g de MCPBA (ácido 3-cloroperoxibenzoico, 143 mmoles) a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 1 h. Los precipitados se retiraron por filtración y el filtrado se lavó con agua y NaHCC>3ac. saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar el producto del título.
XH RMN (400 Hz, CDCl3): 9.05 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.88-1.40 (m, 6H).
Preparación 9a5: 5-(Dimetoximetil)-1H-pirazol A la mezcla de 4.11 g de hidrocloruro de hidrazina (60.0 m oles) y 8.66 g de (E) -4-(dimetilamino)- 1,l-dimetoxi-but-3-en-2-ona (Preparación 9al, 50.0 mmoles) en metanol seco, se añadieron por partes 3.241 g de metóxido de sodio (60.0 mmoles) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se añadió agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar el producto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCl3): 12.78 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.24 (s, 6H).
Preparación 9aa: (2-Metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol Empezando a partir de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfanil-pirimidina (Preparación 9a2) usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título como cristales blancos.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.61 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 2.49 (s, 3H).
Preparación 9ab: [2- (2-Metoxietilsulfanil)irimidin-4-il]metanol Etapa A: Ge disolvieron 1,51 g de metóxido de sodio (28.0 mmoles) en 15 mL de MeOH y se enfrió hasta 0°C. Se añadieron por partes 2.44 g de tiocarbamida (32,0 moles) y la mezcla se aqitó durante 1 hora. Se añadieron gota a gota 3.46 g de (E) -4-(dimetilamino)-1,l-dimeLoxi-but-3-eíi-2-ona (Preparación 9al) (20.0 moles) a 0°C, se calentó hasta 80°C y se agitó durante 2 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadieron 4.17 g de l-bromo-2-metoxi-etano (30 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 50°C, después toda la noche a temperatura ambiente. Se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y disolución salina concentrada. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para proporcionar un aceite amarillo claro (4- (dimetoximetil)-2-(2-metoxietilsulfanil)pirimidina).
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.32 (t, 2H), 3.28 (s, 3H).
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.27 (s, 3H).
Preparación 9ac: [2-(3-Metoxipropilsulfanil)pirimid.in-4- iljmetanol Etapa A: Se disolvieron 1.51 g de metóxido de sodio (28,0 minóles) en 15 mL de MeOH y se enfrió hasta 0°C. Se añadieron por partes 2.44 g de tiocarbamida (32.0 moles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron gota a gota 3.46 g de (£)-4-(dimetilamino)-1,l-dimetoxi-but-3-en-2-ona (Preparación 9al) (20.0 moles) a 0°C y se calentó hasta 80°C durante 2 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadieron 4,59 g de l-bromo-3-metoxi-propano (30 mmoles) y se agitó 1 hora a 50°C, después toda la noche a temperatura ambiente. Se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y disolución salina concentrada. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para proporcionar un aceite amarillo claro (4-(dimetoximetil)-2-(3-metoxipropilsulfanil)pirimidina).
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo.
RMN (400 MHz, DMSO-dfi): 8.60 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12 (t, 2H) 1.88 (m, 2H).
Preparación 9ad: (2-Etoxipirimidin-4-il)metanol Etapa A: A la disolución de 1.500 mg de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfonil-pirimidina (Preparación 9a3, 6,46 mmoles) en 60 L de etanol, se añadieron 527 mg de etóxido de sodio (7.75 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante lh. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 4-(imetoximetil) -2-etoxi-pirimidina.
MS: (M+H)+ = 199.2.
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título.
MS: (M+H)+ = 155.2 Preparación 9ae: (2-Isopropoxipirimidin-4-il)metanol Etapa A: A la disolución de 1.500 mg de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfonil-pirimidina (Preparación 9a3, 6.46 mmoles) en 50 mL de propan-2-ol, se añadió la disolución de 310 mg de hidruro de sodio (60%, 7.75 inmoles) en 10ml de propan-2-ol y se agitó a temperatura ambiente durante lh. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 4-(dimetoximetil)-2-isopropoxi-pirimidina.
MS: (M+H)+ = 213.2.
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título.
MS: (M+H)+ = 169.2 Preparación 9af: (2-Propoxipirimidin-4-il)metanol Etapa A: A la disolución de 1.500 mg de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfonil-pirimidina (Preparación 9a3, 6.46 mmoles) en 50 mL de propan-1-ol, se añadió la disolución de 310 mg de hidruro de sodio (60%, 7.75 mmoles) en 10ml de propan-l-ol y se agitó a temperatura ambiente durante lh. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 4-(dimetoximetil)-2-propoxi-pirimidina.
MS: (M+H)+ = 213.2.
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo.
MS: (M+H)+ = 169.2 Preparación 9ag: [2-(2-Metoxietoxi)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: Se enfrió 2-metoxietanol (10 mL) hasta 0°C y se añadieron por partes 413 mg de hidruro de sodio (60%, 10.33 mmoles) , se añadieron 2.00 g de 4- (dimetoximetil)-2-metilsulf onil-pirimidina (Preparación 9a3) (8.61 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante lh. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo se añadió agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxietoxi)pirimidina .
MS: (M+H)+ = 229.2.
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo.
MS: (M+H)+ = 185.2 Preparación 9ah: [2-(2-Etoxietoxi)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: Se enfriaron 20 mL de 2-etoxietanol hasta 0°C, se añadieron por partes 240 mg de hidruro de sodio (6.00 mmoles) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min. Se añadió la disolución de l.G g de 4 (dimetoximetil)- 2-metilsulfonil-pirimidina (Preparación 9a3, 5.00 mmoles) en 3 mL 2-etoxietanol, se retiró el enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2h. Se añadió disolución salina concentrada y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 4- (dimetoximetil-2-(2-etoxietoxi)pirimidina.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3): 8.54 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.42 (s, 6H), 1.22 (t, 3H).
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDC13): 8.47 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.71 (br s, 2H), 4.56 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.62 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
Preparación 9ai: [2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)pirimidin-4-iljmetanol Etapa A: A la disolución de 5.00 g de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfonil-pirimidina (Preparación 9a3, 21.5 mmoles) en 54 mi de acetonitrilo seco, se añadieron 5.95 g de K2CO3 (43.1 inmoles) y 3.24 g de 2,2,2-trifluoroetanol (32.3 mmoles) y se agitó a 60°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, el precipitado se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Ei producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 4-(dimetoximetil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina .
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.74 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.05 (q, 2H), 3.34 (s, 6H).
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título.
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6): 8.65 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.69 (t, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.51 (d, 2H).
Preparación 9aj: [2-(3,3,3-Trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: A la disolución de 2.00 g de la Preparación 9a3 (8.61 mmoles) en acetonitrilo, se añadieron 2.38 g de K2CO3 (17.2 mmoles), y 3,3,3-trifluoropropan-1-ol y la mezcla así obtenida se agitó durante lOh a 60°C. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para proporcionar 4- (dimetoximetil-2-(3,3,3- trifluoropropoxi)pirimidina.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 2.83 (m, 2H).
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.49 (m, 4H), 2.81 (m, 2H).
Preparación 9ak: (2-Fenoxipirimidin-4-il)metanol Etapa A: A la disolución de 1.50 g de la Preparación 9a3 (6.46 mmoles) en 50 mL de THF, se añadieron 2.14 g de K2CO3 (15.5 mmoles), y 729 mg de fenol (7.75 mmoles) y la mezcla asi obtenida se agitó durante 3 dias a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para proporcionar 4-(dimetoximetil-2-fenoxi-pirimidina.
MS: (M+H)+ = 247.2.
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo.
MS: (M+H)+ = 203.2 Preparación 9al: (2-Aminopirimidin-4-il)metanol Etapa A: A la mezcla agitada de 2.29 g de hidrocloruro de guanidina (24.0 mmoles) y 8 mL de metanol, se añadieron 1.30 g de metóxido de sodio (24.0 mmoles) y 3.46 g de la Preparación 9al (20.0 mmoles) y se agitó a 75°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró bajo presión reducida y se añadieron 30 mL de agua. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 4-(dimetoximetil)pirimidin-2-amina.
RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.26 (d, 1H), 6.71 (br s, 2H), 6.61 (d, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.28 (s, 6H).
Etapa B: La disolución de 5.01 g de 4- (dimetoximetil)pirimidin-2-amina (29,5 mmoles) en 100 mL de 2N ac. HCl se agitó a 60°C durante 5h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se añadieron por partes 7.60 g de NaOH (190 mmoles). El pH se ajustó a 8 usando disolución al 10% de K2CO3, se añadieron por partes 2.24 g de borohidruro de sodio (59.0 mmoles) manteniendo la temperatura por debajo de 5°C y se agitó durante 30 min a 0°C. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (MeOH - que contenía 1% NH3- y DCM).
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.20 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.49 (br s, 2H), 5.35 (t, 1H), 4.30 (d, 2H).
Preparación 9am : [2-(Metilamino)pirimidin-4-il]metanol A la disolución 2M de metilamina en THF (3 mL), se añadieron 232 mg de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfonil-pirimidina (Preparación 9a3, 1.00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante lh. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución salina concentrada. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se añadieron 3 mL de 2N HCl y se agitó a 60°C durante 2h. Se enfrió hasta 0°C, el pH se ajustó a 9 usando disolución 2N NaOH y se añadieron 76 mg de borohidruro de sodio (2.0 m oles) y la mezcla se agitó durante lh. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto del titulo.
MS: (M+2H)+ = 141.4.
Preparación 9an: [2-(Dimetilamino)pirimidin-4-il]metanol A 3 mL de disolución de dimetilamina (2M en THF, 6 mmoles), se añadieron 232 mg de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfonil-pirimidina (Preparación 9a3, 1.00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante lh. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución salina concentrada. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se añadieron 3 mL de 2N HCl y se agitó a 60°C durante 2h. Se enfrió hasta 0°C, el pH se ajustó a 9 usando disolución 2N NaOH y se añadieron 76 rag de borohidruro de sodio (2.0 inmoles) y se agitó durante lh. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto del titulo.
MS: (M+H)+ = 154.4.
Preparación_ 9ao : [2-(2-Metoxietilamino)pirimidin-4-iljmetanol Etapa A: Empezando a partir de 4-(di etoximetil)-2-metilsulfonil-pirimidina (Preparación 9a3) y 2-metoxietanamina usando el Procedimiento general 9E se obtuvo 4-(dimetoximetil)-N-(2-metoxietil)pirimidin-2-amina. XH RMN (400 MHz, CDCl3): 8.32 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.61 (br s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.62 (m, 2H) 3.56 (m, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.36 (s, 3H).
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDC13): 8.22 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.65 (m, 2H) 3.58 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.39 (s, 3H).
Preparación 9ap: [2-[2-Metoxietil(metil)amino]pirimidin-4- il]metanol Etapa A: Empezando a partir de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfonil-pirimidina (Preparación 9a3) y 2-metoxi-N-metil-etanamina como reactivo amina usando el Procedimiento general 9E se obtuvo 4-(dimetoximetil) -N- (2-metoxietil) -N-metil-pirimidin-2-amina .
XH RMN (400 MHz, CDCl3): 8.32 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.82 (t, 2H) 3.58 (t, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).
Etapa B: Empezando a partir de este producto usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo.
CH RMN (400 MHz, CDCl3): 8.25 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.85 (t, 2H) 3.61 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
Preparación 9aq : [2-(4-Metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-iljmetanol Etapa A: Empezando a partir de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfonil-pirimidina (Preparación 9a3) y 1-metilpiperazina usando el Procedimiento general 9E se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-(4-metilpiperazin-1- il)pirimidina. lti RMN ( 400 MHz, CDC13) : 8 . 34 (d, 1H) , 6. 70 (d, 1H) , 5. 06 (s , 1H) , 3. 85 (m, 4H) , 3. 41 ( s, 6H) , 2. 46 (m, 4H) , 2. 34 ( s, 3H) .
Etapa B: Empezando a partir de 4- (dimetoximetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidina usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo.
H RMN (400 MHz, DMS0-d6): 8.33 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.41 (t, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.70 (m, 4H), 2.36 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
Preparación 9ar: (2-(Morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanol Etapa A: Se agitaron 3.50 g de la Preparación 9a3 (15.1 mmoles) en 23 mL de morfolina a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para proporcionar 4-[4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il]morfolina.
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.42 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.67 (m, 8H), 3.31 (s, 6H).
Etapa B: Empezando a partir de 4-[4- (dimetoximetil)pirimidin-2-il]morfolina usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título. (400 MHz, DMSO-d6): 8.36 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.43 (t, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.65 (m, 8H).
Preparación 9as: [2-(lff-[1,2,3]Triazol-1-il)pirimidin-4-il]me anol Etapa A: A la disolución de 829 mg de 1H- [1,2,3]triazol (12.0 minóles) en acetona, se añadieron 2.07 g de K2CO3 (15.0 minóles), y Preparación 9a3 y4 la mezcla se agitó durante 2h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para proporcionar 4- (dimetoximetil-2-(1 H- [1,2,3]triazol-l-il)pirimidina como cristales blancos.
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.06 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.40 (s, 6H).
Nota : también se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-(líT- [1,2,3]triazol-2-il)pirimidina.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.03 (d, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.39 (s, 6H).
Etapa B: Empezando a partir de 1.40 g de 4- (dimetoximetil)-2-(1 H- [1,2,3]triazol-l-il)pirimidina usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 5.86 (t, 1H), 4.69 (d, 2H).
Preparación 9at: [2-(Bencilamino)pirimidin-4-il]metanol A la disolución 0.32mL de bencilamina en 4 mL de DCM, se añadieron 460 mg de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfonil-pirimidina (Preparación 9a3, 2.00 mmoles) y se agitó a 40°C durante 16h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con disolución salina concentrada. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se añadieron 6 mL de 2N HCl y se agitó a 60°C durante 2h. Se enfrió hasta 0°C, el pH se ajustó a 9 usando disolución 2N NaOH y se añadieron 152 mg de borohidruro de sodio (2.0 mmoles) y se agitó durante lh. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto del titulo.
MS: (M+H)+ = 216.2.
Preparación 9au: [2-(Ciclopropilmetoxi)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: Se enfriaron 10 mL de ciclopropilmetanol hasta 0°C, se añadieron por partes 1.10 g de hidruro de sodio (27.5 mmoles) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min. Esta mezcla se añadió a 953 mg de 2-metilsulfonil-4- (tetrahidropiran-2-iloximetil)pirimidina (Preparación 9a4, 3.50 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 2- (ciclopropilmetoxi)-4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)pirimidina .
MS: (M+H)+ = 265.2.
Etapa B: A la disolución de 732 mg de 2- (ciclopropilmetoxi)-4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)pirimidina (2.77 mmoles) en 50 mL de EtOH, se añadieron 160 mg de p-toluenosulfonato de piridinio (0.64 mmoles) y la mezcla se agitó a 50°C durante 16h. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar el producto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.55 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5,59 (t, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.11 (d, 2H), 1.25 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.33 (m, 2H).
Preparación 9aw: [2-(4-Piridilmetoxi)pirimidin-4-il]metanol A la disolución de 164 mg de 4-piridilmetanol (1.50 mmoles) en 3 mL de DMF, se añadieron 80 mg de hidruro de sodio (60%, 2.0 mmoles) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Esta mezcla se añadió a la disolución de 272 mg de 2-metilsulfonil-4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)pirimidina (Preparación 9a4, 1.00 mmol) en 1 mL de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante lh, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 15 mL de EtOH, se añadieron 160 mg de p-toluenosulfonato de piridinio (0.64 mmoles) y se agitó a 50°C durante 16h. La mezcla se concentró bajo presión reducida el residuo se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar el producto del título.
MS: (M+H)+ - 218.2.
Preparación 9ax:(2-Benciloxipirimidin-4-il)metaño1 Etapa A: ? 4.25 mL de fenilmetanol enfriado hasta 0°C, se añadieron por partes 545 mg de hidruro de sodio (13.6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Esta mezcla se añadió a 460 mg de 2-metilsulfonil-4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)pirimidina (Preparación 9a4, 1.69 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante lh. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 2-benciloxi-4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 301.2.
Etapa B: A la disolución de 408 mg de 2-benciloxi-4- (tetrahidropiran-2-iloximetil)pirimidina (1.36 mmoles) en 50 mL de EtOH, se añadieron 79 mg de p-toluenosulfonato de piridinio (0.30 mmoles) y la mezcla se agitó a 50°C durante 16h. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar el producto del título.
CH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (d, 1H), 7.47-7.30 (m, 5H), 7.21 (d, 1H), 5.62 (t, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.49 (m, 2H).
Preparación 9ay: {2-[(l-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi]pirimidin-4-il}metanol A la disolución de 224 mg de (1-metil-lH-imidazol-5-il)metanol (2.00 mmoles) en 5 mL de DMF, se añadieron 158 mg de hidruro de sodio (60%, 3.95 mmoles) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Esta mezcla se añadió a la disolución de 500 mg de 2- metilsulfonil-4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)pirimidina (Preparación 9a4, 1.84 mmoles) en 1 mL de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura amhient durante 1h, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 5 mL de HCl en EtOH (1.25M) y se agitó a temperatura ambiente durante lh. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar el producto del título.
MS: (M+H)+ = 221.2.
Preparación 9ba: (2-Etilpirimidin-4-il)metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de propanamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 4- (dimetoximetil)-2-etil-pirimidina.
MS: (M+H)+ = 1832.
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título.
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6): 8.69 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.84 (q, 211), 1.25 (t, 3H).
Preparación 9bb: (2-Propilpirimidin-4-il)metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro dc butanamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-propil-pirimidina.
MS: (M+H)+ = 197.2.
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6): 8.68 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.75 (h, 2H), 0.90 (t, 3H).
Preparación 9bc: (2-Butilpirimidin-4-il)metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de n-pentanamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 2-butil-4- (dimetoximetil)pirimidina.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.87 (t, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo. 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.81 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
Preparación 9bd: (2-Isopropilpirimidin-4-il)metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de 2-metilpropanamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-isopropil-pirimidina.
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.14 (h, 1H), 1.27 (d, 6H).
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.08 (h, 1H), 1.25 (d, 6H).
Preparación 9be: (2-Ciclopropilpirimidin-4-il)me anol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de ciclopropanocarboxamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 2-ciclopropil-4-(dimetoximetil)pirimidina.
CH RMN (400 MHz, DMS0-d6): 8.67 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.31 (s, 6H), 2.20 (m, 1H), 1.07-0.96 (m, 4H).
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 5.56 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.03-0.92 (m, 4H).
Preparación 9bf: (2-Isobutilpirimidin-4-il)metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de 3-metilbutanamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-isobutil-pirimidina.
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6): 8.77 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.75 (d, 2H), 2.22 (m, 1H), 0.89 (d, 6H).
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo. CH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.69 (d, 2H), 2.19 (m, 1H), 0.88 (d, 6H).
Preparación_ 9bg: [2-(Ciclopropilmetil)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de 2-ciclopropilacetamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 2-(ciclopropilmetil)-4-(dimetoximetil)pirimidina. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6): 8.79 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 2.78 (d, 2H), 1.18 (m, 1H), 0.46 (m, 2H), 0.22 (m, 2H).
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.71 (d, 2H), 1.17 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.25 (m, 2H).
Preparación 9bh: (2-terc-Butilpirimidin-4-il)metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de 2,2-dimetilpropanamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 2-terc-butil-4-(dimetoximetil)pirimidina.
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.80 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 1.35 (s, 9H).
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se.obtuvo el producto del titulo.
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.72 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.57 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 1.33 (s, 9H).
Preparación 9bi: (2-Ciclopentilpirimidin-4-il)metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de ciclopentanocarboxamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 2-ciclopentil-4-(dimetoximetil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 223.2.
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6): 8.68 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.57 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.25 (p, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.87- 1.57 (m, 6H).
Preparación 9b j : [2- (Trifl\iorometil)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: La mezcla de 500 mg de la Preparación 9al (2.89 mmoles) y 356 mg de 2,2,2-trifluoroacetamidina (3.18 moles) se calentó a 110°C durante 40 min en un reactor de microondas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 4- (dimetoximetil-2- (trifluorometil)pirimidina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.97 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.48 (s, 6H).
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3): 8.90 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 5.87 (br s, 1H), 4.91 (d, 2H).
Preparación 9bk: [2-(Me oxime il)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de 2-metoxiacetamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-(metoximetil)pirimidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.86 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.34 (s, 6H). Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo. aH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.36 (s, 3H).
Preparación 9bl: [2-(2-Metoxietil)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de 3-metoxipropanamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxietil)pirimidina.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.78 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (t, 2H) .
Nota : también se obtuvo 2-[4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il]-.NV-W-dimetil-etanamina.
MS: (M+H)+ = 226.2. (Véase también la Etapa A de la Preparación 9bm) Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo. 1 RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (t, 2H). [2-(2-Dimetilaminoetil)pirimidin-4- il]metanol Etapa A: A la mezcla de 1.63 g de dihidrocloruro de 3- (dimetilamino)propanamidina (8.67 inmoles) y 1.25 g de (E) - 4-(dimetilamino)-1,l-dimetoxi-but-3-en-2-ona (Preparación 9al, 7.23 m oles) en 4 mL de metanol seco, se añadió por partes metóxido de sodio (17.3 mmoles) y la mezcla se agitó a 75°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida. Se añadió agua al residuo y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 2-[4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il] -N,N-dimetil-etanamina . MS: (M+H)+ = 226.2.
Etapa B: Se agitaron 1.474 g de 2—[4— (dimetoximetil)pirimidin-2-il]- ,i\7-dimetil-etanamina cruda obtenida en la Etapa A con 20 mL de disolución 2N HCl a 60°C durante 2h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se añadieron por partes 1.52 g de NaOH (3.8 mmoles). El pH se ajustó a 8 usando disolución al 10% de K2CO3, se añadieron por partes 492 mg de borohidruro de sodio (13,0 mmoles) manteniendo la temperatura por debajo de 5°C y se agitó durante 30 min a 0°C. La mezcla de reacción se saló (4g de NaCl) y se extrajo con 2-Me-THF. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto del titulo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.25 (s, 6H).
Preparación 9bn: [2-(Etoximetil)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de 2-etoxiacetamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-(etoximetil) irimidina.
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.86 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.58 (q, 2H), 3.33 (s, 6H), 1.16 (t, 3H).
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.56 (m, 4H), 3.57 (q, 2H), 1.14 (t, 3H).
Preparación 9bo: [2-(4-Clorofenil)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de 4-clorobenzamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 2-(4-clorofenil)-4-(dimetoximetil)pirimidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (d, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.39 (s, 6H).
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6): 8.89 (d, 1H), 8.39 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 5.71 (t, 1H), 4.64 (d, 2H).
Preparación 9bp: [2-(2-Metoxifenil)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: Empezando a partir de sal del ácido acético de 2-metoxibenzamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxifenil)pirimidina.
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6): 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H).
Etapa B: Se disolvieron 261 mg de 4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxifenil)pirimidina (1.00 mmol) en 2 mL de HCl en dioxano (disolución 4M), se añadieron 2 mL de agua y esta mezcla se agitó a 50°C durante 16h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se añadieron por partes 320 mg de NaOH (8.0 mmoles). El pH se ajustó a 8 usando disolución al 10% de K2CO3, se añadieron 76 mg de borohidruro de sodio (2.0 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 min a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con 5 mL de agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar el producto del título. 2H RMN (400 MHz, DMSO-de): 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H).
Preparación 9bq: [2-(2-Piridil)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de piridina-2-carboxamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 4- (dimetoximetil)-2-(2-piridil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 232.2.
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título.
XH RMN (400 Mllz, DMSO-dg): 8.94 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.97 (m, III), 7.60 (d, III), 7.52 (m, lll), 5.74 (t, 1H), 4.67 (d, 2H).
Preparación 9br: [2-(3-Piridil)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de 3-carboxamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2- (3-piridil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 232.2.
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título. lH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.51 (dd, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.66 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 5.73 (t, 1H), 4.67 (d, 2H).
. Preparación 9bs: [2-(4-Piridil)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de piridina-4- carboxamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-(4-piridil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 232.2.
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6): 8.98 (d, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.25 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 5.76 (t, 1H), 4.68 (d, 2H).
Preparación 9bt: [2-(3-Furil)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de furan-3- carboxamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 4- (dimetoximetil)-2-(3-furil)pirimidina.
CH RMN (400 MHz, DMS0-d6): 8.85 (d, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.36 (s, 6H).
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título. lH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.58 (d, 2H).
Preparación 9bu: [2-(3-Tienil)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de tiofeno-3-carboxa idina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 4- (dimetoximetil)-2-(3-tienil)pirimidina.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.38 (s, 6H).
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.60 (d, 2H).
Preparación 9bv: [2-(2-Tienil)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de tiofeno-2-carboxamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-(2-tienil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 237.2.
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del titulo. CH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 5.68 (t, 1H), .58 (d, 2H).
Preparación 9bw : (2- (líí-Pirazol-l-il)pirimidin-4-il)metanol Etapa A: A la mezcla agitada de 4.18 g de hidrocloruro de pirazol-l-carboxamidina (28.5 inmoles) y 120 mL de etanol, se añadieron 4.05 g de Na2HP04 (28.5 mmoles) y 4.12 g de la Preparación 9al (23.78 mmoles) y se agitó a 85°C durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 4- (dimetoximetil)-2-(líí-pirazol-l-i1)-pirimidina.
CH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.92 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.38 (s, 6H).
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.77 (t, 1H), 4.63 (d, 2H).
Preparación 9bx: (2-Tiazol-2-ilpirimidin-4-il)metanol Etapa A: A la mezcla agitada de 1.00 g de hidrocloruro de tiazol-2-carboxamidina (6.11 mmoles) y 3 mL de etanol, se añadieron 330 mg de metóxido de sodio (6.11 mmoles) y 1.05 g de la Preparación 9al (6.11 mmoles), se agitó a 75°C durante 7 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró bajo presión reducida, se añadió disolución salina concentrada y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 2- [4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il]tiazol.
MS: (M+H)+ = 238.2.
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título. xn RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.91 (d, 1H), 8.03 (dd, 2H), 7.61 (d, 1H), 5.78 (t, 1H), 4.65 (d, 2H).
Preparación 9by: (2-Bencilpirimidin-4-il)metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de 2-fenilacetamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 2-bencil-4-(dimetoximetil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 245.2.
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.71 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 5.61 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 4.16 (s, 2H) .
Preparación 9bz ; [2- (Fenoximetil) pirimidin-4-il]metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de 2-fenoxiacetamidina usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-(fenoximetil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 261,2.
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.95 (m, 3H), 5.68 (t, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.57 (d, 2H).
Preparación 9ca: (5-Bromopirimidin-4-il)metanol Etapa A: A la disolución de 3.90 g de 4- (dimetoximetil)pirimidina (25.3 mmoles) en 100 mL de AcOH, se añadieron 4.15 g de acetato de sodio (50.6 mmoles) y 8.08 g de bromo (50.6 mmoles) y la mezcla se agitó a 40°C durante 7 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió DCM al residuo y se lavó con NaHCO3ac. saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 5-bromo-4- (dimetoximetil)pirimidina.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.18 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.40 (s, 6H).
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.14 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 5.49 (t, 1H), 4.62 (d, 2H).
Preparación 9cb : (5-Bromo-2-me oxi-pirimidin-4-il)metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de carbamimidato de metilo usando el Procedimiento general 9C se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-metoxi-pirimidina.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.66 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.92 (s, 3H) 3.33 (s, 6H).
Etapa B: A la disolución de 5,49 g de 4-(dimetoximetil)-2-metoxi-pirimidina (30.0 mmoles) en 100 mL de AcOH, se añadieron 4.92 g de acetato de sodio (60.0 mmoles) y 9.59 g de bromo (60.0 mmoles) y se agitó a 40°C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió DCM al residuo y se lavó con NaHCO3ac. saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 5-bromo-4- (dimetoximetil-2-metoxi-pirimidina .
H RMN (400 MHz, DMSO-dg): 8.79 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.40 (s, 6H).
Etapa C: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (s, 1H), 5.41 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.94 (s, 3H).
Preparación_ 9cc: [2-Metoxi-5-(3-tienil)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: ? la disolución de 766 mg de 5-bromo-4-(dimetoximetil)-2-metoxi-pirimidina (el producto de la Preparación 9cb, Etapa B, 2.91 mmoles) en 15 mL de THF-agua (1:1), se añadieron 934 mg de 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-tienil)-1,3,2-dioxaborolano (4.45 mmoles), 1.96 g de Cs2CC>3 (6.00 mmoles) y 522 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.450 mmoles) y la mezcla se calentó bajo N2 en un reactor de microondas a 110°C durante 30 h. La mezcla de reacción se filtró; el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para proporcionar 4- (dimetoximetil-2-metoxi-5-(3-tienil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 267.2.
Etapa B: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título.
RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.62 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 5.39 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.98 (s, 3H).
Preparación 9cd: (2,6-Dimetoxipirim±din-4-il)metanol Etapa A: A la mezcla de 12.16 g de hidrocloruro de O-metilisourea (110 mmoles) y 20.0 g de 4,4-dimetoxi-3-oxo-butanoato de etilo (91.6 mmoles) en metanol seco, se añadieron por partes 5.94 g de etóxido de sodio (110 mmoles) y la mezcla se agitó a 75°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se añadió celite y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 4-(dimetoximetil)-2-metoxi-1H-pirimidin-6-ona.
XH RMN ( 400 MHz, DMSO-d6) : 12 . 37 (br s, 1H) , 6. 03 ( s , 1H) , 5. 08 ( s , 1H) , 3. 87 ( s , 3H) , 3 . 57 (m, 4H) , 1. 15 (t , 6H) . Etapa B: A la disolución de 2.00 g de 4-(dimetoximetil)-2-metoxi-líf-pirimidin-6-ona (8.76 mmoles) en 8 mL de DMF, se añadieron gota a gota 1.612 mg de cloruro de fosforilo (10.5 inmoles) a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 30 min. La mezcla se diluyó con 40 mL de DCM y se vertió en hielo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 30 mL de metanol y se añadieron 946 mg de metóxido de sodio (17.52 mmoles) a 0°C, y se agitó a esta temperatura durante lh. Se añadió celite y.los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 4-(dimetoximetil)-2,6-dimetoxi-pirimidina.
MS: (M+H)+ = 243.2.
Etapa C: Empezando a partir de este material usando el Procedimiento general 9A se obtuvo el producto del título.
CH RMN (400 MHz, DMS0-d6): 6.53 (br s, 1H), 5.53 (t, 1H), 4.40 (dd, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
Preparación 9ce: (6-Cloropirimidin-4-il)metanol Etapa A: A la disolución de 3.00 g de benzoato de clorometilo (17.59 inmoles) en 21 mL de MeCN, se añadieron 5.799 g de Nal (38.69 inmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14h. El precipitado se filtró y la fase orgánica se concentró para proporcionar benzoato de yodometilo como un aceite amarillo.
Etapa B: Preparación de cinc activado: Se lavó cinc rápidamente con 10% HCl seguido de agua y etanol y dietil éter. El cinc activado se almacenó bajo argón.
Se suspendió un exceso de cinc activado en 3 mL de THF, se trató con 349 mg de 1,2-dibromoetano (160 uL, 1.857 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 60°C bajo argón durante 30 minutos. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, se trató con 154 mg de trimetilclorosilano (180 uL, 1.418 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató con 64,5 mg de LiCl (1.521 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Se añadió una disolución de benzoato de yodometilo (1.60 g, 6.11 mmoles) en 3 mL de THF y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. Esta mezcla de reacción se añadió a una disolución de 537 mg de 4,6-dicloropirimidina (3.605 mmoles) y 502 mg de tris[tris(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)fosfina]paladio(0) {Catalizador Superstable Pd(0)} (0.180 minóles) en 6mL de THF y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se diluyó con disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, se secaron en sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna .
Etapa C: A la disolución de 800 mg de benzoato de (6-cloropirimidin-4-il)metilo (3.217 mmoles) en 32 mL de MeOH, se añadieron 17 mg de NaOMe (0.315 mmoles). Se agitó a temperatura ambiente durante 2.5h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía flash para proporcionar el producto del título. CH RMN (200 MHz, CDCl3): 8.94 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.76 (s, 2H).
Preparación 9cf: (2-Metoxi-6-metil-pirimidin-4-il)metanol A la disolución de 1.00 g de 2-metoxi-6-metil-pirimidina-4-carboxilato de metilo (5.49 mmoles) en 15 mL de THF abs, se añadieron 12 mL de DIBAL-H (1M en THF) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y se añadieron 12 mL más de DIBAL-H. Después de 1 h, el exceso de DIBAL-H se paró con propan-2-ol, y con agua. Se añadió disolución ac. saturada de NaF a la mezcla de reacción y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar el producto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.07 (s, 1H), 5.55 (t, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
Preparación 9cg: (6-Fenilpirimidin-4-il)metanol A la disolución de 1.00 g de 6-fenilpirimidina-4-carboxilato de etilo (4.38 moles) en 15 mL de MeOH, se añadieron 175 mg de NaBH4 (4.63 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó a 70°C durante 3h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con K2CO3 ac. saturado y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar el producto del título.
RMN (400 MHz, CDCl3): 8.97 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.68- 7.45 (m, 4H), 5.45 (d, 2H).
Preparación 9ch: (2-Cloropirimidin-4-il)metanol A la disolución de 1.860 mg de 2-cloropirimidina- 4-carboxilato de metilo (10.78 minóles) en 11 mL de THF, se añadieron gota a gota 21.6 mL de DIBAL-H (1M en THF, 21.6 m oles) a -70°C y se agitó a esta temperatura durante 16 h. Se añadieron a ésta 5 mL de MeOH a -50°C, y se añadieron a ésta 5 mL de agua a 0°C. Se filtró a través de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes.
XH RMN (200 MHz, CDCl3): 8.60 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.79 (s, 2H).
Preparación 9da: (l-Etil-lff-pirazol-5-il)metanol Etapa A: Usando bromoetano en el Procedimiento general 9G se obtuvo 1-etil-1H-pirazol .
Etapa B: Empezando a partir de 1-etil-lH-pirazol usando el Procedimiento general 9H se obtuvo el producto del título.
XH RMN (400 MHz, CDC13): 7.36 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.66 (br s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.99 (br s, 1H), 1.42 (t, 3H).
Preparación 9db: (l-Propil-lH-pirazol-5-il)etanol Etapa A: Usando 1-bromopropano en el Procedimiento general 9G se obtuvo 1-propilpirazol.
MS: (M+H)+ = 111.2.
Etapa B: Empezando a partir de 1-propil-1H-pirazol usando el Procedimiento general 9H se obtuvo el producto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3): 7.34 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.07 (dd, 2H), 1.85 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
MS: (M+H)+ = 141.2.
Preparación 9dc : [1- (Propan-2-il) -lff-pirazol-5-il]metanol Etapa A: Usando 2-bromopropano en el Procedimiento general 9G se obtuvo 1-isopropilpirazol.
Etapa B: Empezando a partir de 1-isopropilpirazol usando el Procedimiento general 9H se obtuvo el producto del título . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.32 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.60 (h, 1H), 4.50 (d, 2H), 1.36 (d, 6H).
MS: (M+H)+ = 141.2.
Preparación 9dd: (l-Butil-lff-pirazol-5-il)metanol Empezando a partir de 1-butilpirazol usando el Procedimiento general 9H se obtuvo el producto del título. åH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.30 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
MS: (M+H)+ = 155.2. ión 9de: [1-(3-Metilbutil)-lH-pirazol-5-il]metanol Etapa A: Usando l-bromo-3-metil-butano en el Procedimiento general 9F se obtuvo 1-(3-metilbutil)-lfí-pirazol.
H RMN (400 MHz, DMS0-d6): 7.71 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 1.65 (q, 2H), 1.44 (h, 1H), 0.89 (d, 6H).
Etapa B: Empezando a partir de 1-(3-metilbutil)-lfl-pirazol usando el Procedimiento general 9H se obtuvo el producto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.30 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.08 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.55 (h, 1H), 0.90 (d, 6H).
Preparación_ 9df: [1-(Ciclopropilmetil)-lff-pirazol-5-il]metanol Empezando a partir de 1-(ciclopropilmetil) -1H-pirazol usando el Procedimiento general 9H se obtuvo el producto del titulo.
*H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.96 (d, 2H), 1.24 (m, 1H), 0.51- 0.24 (m, 4H).
MS: (M+H)+ = 153.2.
Preparación 9dg: (l-Ciclopentil-1H-pirazol-5-il)metanol Etapa A: Usando bromociclopentano en el Procedimiento general 9G se obtuvo 1-ciclopentil-1H-pirazol.
Etapa B: Empezando a partir de 1-ciclopentil-lff-pirazol usando el Procedimiento general 9H se obtuvo el producto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.77 (p, 1H), 4.51 (d, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, 2H).
MS: (M+H)+ = 167.2.
Preparación 9dh : (l-Ciclohexil-lH-pirazol-5-il)metanol Etapa A: Usando bromociclohexano en el Procedimiento general 9G se obtuvo 1-ciclohexil-lH-pirazol.
MS: (M+H)+ = 151.2.
Etapa B: Empezando a partir de l-ciclohexil-lH-pirazol usando el Procedimiento general 9H se obtuvo el producto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCl3): 7.44 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.70 (d, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.05-1.21 (m, 10H).
MS: (M+H)+ = 181.2.
Preparación 9di: (1-(Tetrahidro-2ií-piran-4-il)-lH-pirazol- 5-il)metanol Etapa A: La mezcla de 596 mg de pirazol (8.75 mmoles), 2.89 g de 4-bromo-tetrahidropiran (17.5 mmoles) y l.,47 g de hidrógenocarbonato de sodio (17.5 mmoles) se agitó a 120°C durante 10 dias. Después de la finalización, se diluyó con dietil éter (20 mí,), el precipitado se retiró por filtración y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida a temperatura ambiente. El aceite crudo se diluyó con dietil éter (20 mL) y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: diclorometano:etanol=100:1) para proporcionar 1-(tetrahidro-2fí-piran-4-il)-lfí-pirazol.
MS: (M+H)+ = 153.2.
Etapa B: Empezando a partir de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-IH-pirazol usando el Procedimiento general 9H se obtuvo el producto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.46 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.12 (dd, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
MS: (M+H)+ = 183.1.
Preparación 9dj: {1-[2-(Dimetilamino)etil]-1H-pirazol-5-il}metanol Etapa A: La mezcla de 5 g de lH-pirazol (79.44 mmoles), 11.64 g de hidrocloruro de 2-cloro-N,17-dimetiletilamina (80.79 inmoles) y 30.0 g de carbonato de potasio (220.32 minóles) en 100 mL de DMF se agitó a 60°C durante 14 horas. Después de la finalización, los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con cloroformo (100 mL) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con etanol (20 mL) y se añadieron 34 mL de HCl (5N en EtOH). El precipitado se retiró por filtración, se lavó con dietil éter y se secó para proporcionar N,N-dimetil-2- (1H-pirazol-1-il)-etanamina.
MS: (M+H)+ = 140.2.
Etapa B: Empezando a partir de N,l\r-dimetil-2-(líí-pirazol-1-il)-etanamina usando el Procedimiento general 9H se obtuvo el producto del titulo.
RMN (400 MHz, CDCl3): 7.47 (br s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.21 (s, 6H).
MS: (M+H)' = 170.1.
Preparación_ 9dk: [1- (4-Metoxibencil)-lH-pirazol-5-il]me anol Etapa A: Usando 1-(bromometil)-4-metoxi-benceno en el Procedimiento general 9G se obtuvo 1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazol.
Etapa B: Empezando a partir de 1-(4-metoxibencil)-1 H- pirazol usando el Procedimiento general 9H se obtuvo el producto del titulo.
RMN (400 MHz, CDCl3): 7.47 (d, III), 7.14 (, 2H), 6.85 (, 2H), 6.24 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H) .
MS: (M+H)+ = 21.1.
Preparación 9dl: [1-(4,4,4-Trifluorobutil)-1H-pirazol-5-il]metanol Etapa A: Usando 4-bromo-l,1,1-trifluoro-butano en el Procedimiento general 9F se obtuvo 1-(4,4,4-trifluorobutil)-lH-pirazol.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.75 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.98 (m, 2H). Etapa B: Empezando a partir de 1-(4,4,4-trifluorobutil)-lfí-pirazol usando el Procedimiento general 9H se obtuvo el producto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.36 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.16 (t, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 2H).
Preparación 9dm: (l-Pentil-lH-pirazol-5-il)metanol Etapa A: Usando 1 bromopentano en el Procedimiento general 9F se obtuvo 1-pentil-1H-pirazol. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.70 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 1.75 (p, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).
Etapa B: Empezando a partir de 1-pentil-lJí-pirazol usando el Procedimiento general 9H se obtuvo el producto del titulo .
½ RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.05 (t, 2H), 1.74 (p, 2H), 1.34- 1.17 (m, 4H), 0.86 (t, 3H).
Preparación 9dn y Preparación 9do: (IR o S) -1-(1-pen il-lff-pirazol-5-il)etanol y (1 S o R) -1-(l-pentil-lH-pirazol-5-il)etanol A la disolución de 2.00 g de 1-pentil-lH-pirazol (Preparación 9dm, Etapa A, 14.47 m oles) en 30 mL de THF seco, se añadieron gota a gota 10 mL de n-BuLi (1.6 M, 16 mmoles) a -78°C y la mezcla se agitó durante 1 h a esta temperatura, se añadieron gota a gota 848 mg de acetaldehido (20.0 mmoles) y se agitó durante 90 min a -78°C. La mezcla se vertió en disolución ac. saturada enfriada de NH4C1. Se separaron las fases; la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 1-(2-pentilpirazol-3-il)etanol.¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.30 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 1.75 (p, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.35-1.15 (m, 4H), 0.86 (t, 3H). Los enantió eros se separaron mediante cromatografía quiral columna : AD, eluyentes: heptano / EtOH. El producto que eluyó antes se recogió como Preparación 9dn, y el producto que eluyó más tarde se recogió como Preparación 9do.
Preparación 9dp: [1-(2-Me oxie il)-1H-pirazol-5-il]metanol Etapa A: Empezando a partir de 5- (dimetoximetil)-1 H-pirazol (Preparación 9a5) y l-bromo-2-metoxi-etano usando el Procedimiento general 9F se obtuvo 5-(dimetoximetil)-1- (2-metoxietil)-lH-pirazol.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.22 (s, 3H).
Nota : tambien se obtuvo 3- (dimetoximetil) -1- (2-metoxietil) -ltf-pirazol .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.65 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).
Etapa B: Empezando a partir de 5- (dimetoximetil)-1-(2- metoxietil)-líí-pirazol usando el Procedimiento general 9B se obtuvo el producto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.20 (s, 3H).
Preparación_ 9dq: [1-(3-Metoxipropil)-1H-pirazol-5-il]metanol Etapa A: Empezando a partir de 5- (dimetoximetil) -1H-pirazol (Preparación 9a5) y l-bromo-3-metoxi-propano usando el Procedimiento general 9F se obtuvo 5-(dimetoximetil)-1- (3-metoxipropil)-líí-pirazol.
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 1.96 (m, 2H).
Nota : también se obtuvo 3- (dimetoximetil)-1-(3-metoxipropil)-líí-pirazol.
H RMN (400 MHz, DMS0-d6): 7.66 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 1.97 (m, 2H).
Etapa B: Empezando a partir de 5-(dimetoximetil)-1-(3-metoxipropil)-líí-pirazol usando el Procedimiento general 9B se obtuvo el producto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.97 (m, 2H).
Preparación 9dr: [1-(2-Etoxietil)-1H-pirazol-5-il]metanol Etapa A: Empezando a partir de 5- (dimetoximetil) -1H-pirazol (Preparación 9a5) y l-bromo-2-etoxi-etano usando el Procedimiento general 9F se obtuvo 5-(dimetoximetil)-1-(2-etoxietil )-lH-pirazol.
RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.06 (t, 3H).
Nota : también se obtuvo 3- (dimetoximetil)-1-(2-etoxietil)pirazol .
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.65 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.05 (t, 3H).
Etapa B: Empezando a partir de 5-(dimetoximetil)-1-(2-etoxietil)-lJH-pirazol usando el Procedimiento general 9B se obtuvo el producto del titulo.
CH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (q, 2H), 1.05 (t, 3H).
Preparación 9ds: (1-[2-(2-Metoxietoxi)etil]-lH-pirazol-5 il}metaño1 Etapa A: Empezando a partir de 5- (dimetoximetil)-1H-pirazol (Preparación 9a5) y 1-(2-bromoetoxi)-2-metoxi-etano usando el Procedimiento general 9F se obtuvo 5- (dimetoximetil)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-IH-pirazol.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.39 (, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).
Nota : también se obtuvo 3- (dimetoximetil)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-pirazol.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.66 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).
Etapa B: Empezando a partir de 5-(dimetoximetil)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-lü-pirazol usando el Procedimiento general 9B se obtuvo el producto del titulo.
RMN (400 MHz, DMS0-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.19 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (s, 3H).
Preparación 9dt: (l-fcerc-Butil-líf-pirazol-5-il)metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de terc-butilhidrazina usando el Procedimiento general 9D se obtuvo 1-terc-butil-5-(dimetoximetil)-líf-pirazol. ~ 7.34 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.57 (s, 9H).
Nota : también se obtuvo 1-terc-butil-3-(dimetoximetil) -1H-pirazol .
CH RMN (400 MHz, DMSO-dg): 7.75 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.50 (s, 9H).
Etapa B: Empezando a partir de l-terc-butil-5- (dimetoximetil)-IH-pirazol usando el Procedimiento general 9B se obtuvo el producto del título.
CH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.27 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 1.56 (s, 9H).
Preparación 9du : [1-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]me anol Etapa A: Empezando a partir de 2,2,2-trifluoroetilhidrazina (70 %p/p en agua) usando el Procedimiento general 9D en ausencia de metóxido de sodio, se obtuvo 5- (dimetoximetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-ol.
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6.83 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.40 (d, 6H), 2.88 (m, 1H), 2.50 (m, 1H).
Etapa B: Empezando a partir de 5-(dimetoximetil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-dihidro-lfí-pirazol-5-ol usando el Procedimiento general 9B se obtuvo el producto del titulo. aH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.48 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.46 (t, 1H), 5.08 (q, 2H), 4.56 (d, 2H).
Preparación_ 9dv: [1-(ciclohexilme il)-1H-pirazol-5-il]metanol y Preparación_ 9dw: [1-(ciclohexilmetil)-lH-pirazol-3-il]metanol Etapa A: Empezando a partir de hidrocloruro de ciclohexilmetilhidrazina usando el Procedimiento general 9D se obtuvo 1-(ciclohexilmetil)-5-(dimetoximetil)-líf-pirazol. Este producto eluyó en primer lugar.
*H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.38 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.89 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.48 (d, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.95 (dd, 2H).
Nota : El producto que eluyó en segundo lugar fue el 1- (ciclohexilmetil)-3-(dimetoximetil)-lH-pirazol.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.64 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.23 (s, 6H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.47 (d, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.92 (dd, 2H).
Etapa B1 : Empezando a partir de 1-(ciclohexilmetil)-5- (dimetoximetil)-lfí-pirazol usando el Procedimiento general 9B se obtuvo [1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazol-5-il]metanol. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6): 7.31 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.90 (d, 2H), 1.84 (m, 1H) 1.69-1.55 (, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.96 (m, 2H).
Etapa B2: Empezando -a partir de 1-(ciclohexilmetil)-3- (dimetoximetil)-líf-pirazol usando el Procedimiento general 9B se obtuvo [1-(ciclohexilmetil)-lH-pirazol-3-il]metanol.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.56 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 1.75 (m, 1H) 1.69-1.56 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.91 (m, 2H).
Preparación 9ea: [6-(2-Furil)-2-piridil]metanol A la disolución de 940 mg de (6-bromo-2-piridil)metanol (5.00 mmoles) en 20 mL de dioxano, se añadieron 1.94 g de 2-(2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (10.0 mmoles), 4.89 g de CS2CO3 (15.0 mmoles) y 577 mg de tetraquis (trifenilfosfina)paladio(0) (0.50 mmoles) y se agitó bajo N2 a 70°C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para proporcionar el producto del título.
MS: (M+H)+ = 176.2.
Preparación 9eb: [6-(2-Tienil)-2-piridil]metanol A la disolución de 624 mg de (6-bromo-2- piridil)metanol (3.30 inmoles) en 15 mL de dioxano, se añadieron 850 mg de ácido 2-tienilborónico (6.60 m oles), 3,25 g de Cs2CO3 (10.0 mmoles) y 385 mg de tetraquis (trifenilfosfina)paladio(0) (0.33 mmoles) y se agitó bajo N2 a 70°C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para proporcionar el producto del título.
MS: (M+H)+ = 192.2.
Preparación 9ec: (1-Butil-lff-l,2,3-triazol-5-il)metanol Etapa A: A la disolución de 690 mg de 1H- [1,2,3]triazol (10.0 mmoles) en 5 mL de DMF, se añadieron 1.50 g de K2C03 (11.0 mmoles) y 1.50 g de bromobutano (11.0 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en 50 mL de agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. Los regioisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes. 2-butil-2.fi-[1,2,3]triazol eluyó en primer lugar, después 1-butil-1H- [1,2,3]triazol.
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) de 1-butil-1H-[1,2,3]triazol: 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), ?.82 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.87 (m, 3H).
Etapa B: A la disolución enfriada de 428 mg de 1-butil-lH- [1,2,3]triazol (3.40 minóles) en 15 mL de THF bajo N2, se añadieron 2.35 mL de BuLi (1.6M, 3.74 mmoles) a -78°C, y se agitó durante 15 min, y se añadieron 0,300 mL de DMF (3.74 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24h. Se vertió en 50 mL de hielo-agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 20 mL de EtOH y se añadieron 250 mg de borohidruro de sodio (6.50 mmoles) a 0°C y se agitó durante 1 h a esta temperatura y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió 1 mL de agua y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución salina concentrada. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar el producto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.59 (s, 1H), 5.46 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.32 (t, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.90 (m, 3H).
Preparación 9ed: [1-(3-Metoxipropil)-1H-1,2,3-triazol-5- il]metanol Etapa A: A la disolución de 690 mg de 1H- [1,2,3]triazol (10.0 inmoles) en 5 mL de acetonitrilo, se añadieron 1.50 g de K2CO3 (11.0 inmoles) y 1,68 g de l-bromo-3-metoxi-propano (11.0 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida. Los regioisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes.2- (3-metoxipropil)-1H-[1,2,3]triazol eluyó en primer lugar, después 1- (3-metoxipropil)-1H- [1.2.3]triazol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) de 1- (3-metoxipropil)-1H- [1.2.3]triazol: 8.12 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.42 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.04 (m, 2H).
Etapa B: A la disolución enfriada de 378 mg de l-(3-mtoxipropil) -1H- [1,2,3]triazol (2.70 inmoles) en 12 mL de THF bajo N2, se añadieron 1.90 mL de BuLi (1.6M, 3.04 mmoles) a -78°C, y se agitó durante 30 min, y se añadieron 0.220 mL de DMF (3.00 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4h. Se vertió en 40 mL de hielo-agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 16 mL de EtOH y se añadieron 200 mg de borohidruro de sodio (5.29 inmoles) a 0°C y se agitó durante 1 h a esta temperatura y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió 1 mL de agua y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución salina concentrada. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar el producto del titulo.
¾ RMN (400 MHz, D SO-dg): 7.60 (s, 1H), 5.46 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.37 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.04 (m, 2H) .
Preparación 9ee: (1-Fenil-lff-l,2 ,3-triazol-5-il)metanol Etapa A: (Tang, Bo-Xiao et al Synthesis 2008, 1707) La mezcla de 207 mg de 1H- [1,2,3]triazol (3.00 mmoles), 735 mg de yodobenceno (3.60 mmoles), 57 mg de óxido de cobre(I) (0.60 mmoles), 216 mg de 1,10-fenantrolina (1.20 mmoles), y 2,35 g de hidrato de TBAF (9.00 mmoles) se calentó a 115°C durante 22 h bajo argón. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución salina concentrada. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar l-fenil-1H-[1,2,3]-triazol.
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 1H).
Etapa B: A la disolución enfriada de 216 mg de l-fenil-líT- [1,2,3]triazol (1.50 mmoles) en 7 mL de THF bajo N2, se añadieron 1.00 mL de BuLi (1.6M, 1.60 inmoles) a -78°C, y se agitó durante 15 min, y se añadieron 0.130 mL de DMF (1.63 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90min. Se vertió en 30 mL de hielo-agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 9 mL de EtOH y se añadieron 111 mg de borohidruro de sodio (2,94 mmoles) a 0°C y se agitó durante 1 h a esta temperatura y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió 1 mL de agua y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución salina concentrada. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto del titulo.
MS: (M+H)+ = 176.2.
Preparación 9ef: [1- (2-Metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]metanol Etapa A: A la disolución de 2.50 g de 1H-[1,2,3]triazol-5- carboxilato de etilo (17.7 minóles) en 20 L de acetonitrilo y en 3 mi de DMF, se añadieron 3.19 g de K2CO3 (23.1 mmoles) y 3.20 g de l-bromo-2-metoxi-etano (23.1 mmoles) y la mezcla se agitó a 35°C durante 24 h. Se filtró y se concentró bajo presión reducida. Los regioisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes: 2-(2-metoxietil)-2H- [1,2,3]triazol-4-carboxilato de etilo eluyó en primer lugar seguido de 1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) de 1-(2-metoxietil)-lfl-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo: 8.22 (s, 1H), 4.59 (t, 2H), 4.43 (q, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.42 (t, 3H). Etapa B: A la disolución de 223 mg de 1-(2-metoxietil) -1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo (1.12 mmoles) en 5 mL de EtOH, se añadieron 105 mg de borohidruro de sodio (2.78 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó durante 1 h a esta temperatura, después se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió 1 mL de agua y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se degradó con DCM, los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto del título como un aceite amarillo.
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.64 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.37 (s, 3H).
Preparación 9eg: 4-(2-Hidroxietil)-1-metil-piperazin-2-ona A la mezcla de 450 mg de l-metilpiperazin-2-ona (3.00 mmoles) y 1.00 g de K2CO3 (7.24 mmoles) en 5 mL de THF, se añadió 1 mL de 2-bromoetanol (14.1mmoles) y la mezcla se agitó a 65°C durante 16h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH para proporcionar 4-(2-hidroxietil)-1-metil-piperazin-2-ona. MS: (M+H)+ = 159,4.
Preparación 9eh : 2- [4-(2,2,2-Trifluoroetil)piperazin-1-il]etanol Etapa A: A una disolución de 5.208 g de 2-piperazin-l-iletanol (40 mmoles) en 250 mL de etanol seco, se añadieron en partes 8.063 g de 4-dimetilaminopiridina (66 mmoles) y 12.1 mL de 2,2,2-trifluoroacetato de (2,2,2-trifluoroacetilo) (87 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta gue no se observó más conversión. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para proporcionar 2,2,2-trifluoro-1-[4- (2-hidroxictil)piperazin-1-il]eianona.
Etapa B: A una mezcla de 3.300 g de 2,2,2-trifluoro-l-[4- (2-hidroxietil)piperazin-1-i1]etanona (14.6 inmoles) y 1.988 g de imidazol (29.2 moles) en 50 mL de THF, se añadieron gota a gota 4.7 mL de cloro(triisopropil)silano (21.9 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-triisopropilsililoxietil)piperazin-l-il]etanona.
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 166 (5), 195 (100), 339 (11), 382 (1, [M+]).
Etapa C: A una disolución de 1,55 g de 2,2,2-trifluoro-l-[4- (2-triisopropilsililoxietil)piperazin-l-il]etanona (4.0 mmoles) en 15 mL de THF, se añadieron 12 mL de BH3*THF (1,0 M en THF, 12 mmoles) con agitación y se calentó a 45°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, el exceso de BH3 se descompuso por la adición de MeOH. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se co-evaporó con MeOH de nuevo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar triisopropii-[2-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi]silaño.
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 138 (7), 165 (5), 181 (100) 325 (9), 368 (4, [M+]).
Etapa D: A una disolución de 0.536 g de triisopropii-[2- [4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi]silaño (1.45 mmoles) en 10 mL de THF, se añadieron 1,52 mL de TBAF (1.0 M en THF) y se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para proporcionar el producto del título.
H RMN (400 MHz, CDCl3): 3.64 (t, 2H), 3.06 (br s, 2H), 2.98 (q, 2H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.63-2.53 (m, 5H).
Preparación_ 9ei: 2- [4-(2,2-Difluoroetil)piperazin-1-il]etanol Etapa A: A una disolución de 3.254 g de 2-piperazin-1-iletanol (25 mmoles) en 60 mL de etanol seco, se añadieron 7.82 g de 4-dimetilaminopiridina (64 inmoles) y 8 mL de 2,2-difluoroacetato de (2,2-difluoroacetilo) (64 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió una segunda parte de 7.82 g de 4-dimetilaminopiridina (64 mmoles) y 8 mL de 2,2-difluoroacetato de (2,2- difluoroacetilo) (64 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para proporcionar 2,2-difluoro-1-[4-(2- hidroxietil)piperazin-1-i1]etanona.
Etapa B: Se disolvieron 1.800 g de 2,2-difluoro-1-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etanona (8.65 mmoles) y 1.178 g de imidazol (17.3 mmoles) en 25 mL de THF y se añadieron gota a gota 2.8 L de cloro(triisopropil)silano (13.0 mmoles) a la disolución, que se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 2,2-difluoro-l-[4- (2-triisopropilsililoxietil)piperazin-l-il]etanona.
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 148 (4), 177 (100), 321 (5), 364 (1, [+]).
Etapa C: A una disolución de 1.40 g de 2,2-difluoro-1-[4- (2-triisopropilsililoxietil)piperazin-l-il]etanona (3.84 mmoles) en 15 mL de THF, se añadieron 7.7 mL de BH3xTHF (1.0 M en THF) con agitación y la mezcla se calentó a 45°C hasta que no se observó más conversión. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el exceso de BH3 se descompuso por la adición de MeOH. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se co-evaporó con MeOH de nuevo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ^ flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 2-f4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-i1]etoxi- triisopropil-silano.
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 59 (5), 70 (7), 97 (5), 120 (9), 147 (3), 163 (100), 307 (3) 350 (1, [M+])· Etapa D: A una disolución de 0.547 g de 2-[4-(2,2- difluoroetil)piperazin-1-il]etoxi-triisopropil-silano (1.56 mmoles) en 10 mL de THF, se añadieron 1.64 mL de TBAF (1.0 M en THF) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para proporcionar el producto del título.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3): 5.87 (tt, 1H), 3.60 (t, 2H), 2.74 (td, 2H), 2.66-2.41 (m, 10H).
Preparación_ 9ej: [2-[4-Metoxi-2- (trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il]metanol Etapa A: N ' -Hidroxi -4 -metoxi -2- ( trifluorometil)benzamidina Se disolvió 1 eq. de hidrocloruro de hidroxilamina en MeOH (1ml / mmol) y se añadió 1 eq. de NaHCO3. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, se añadió (4-metoxi-2- (trifluorometil)benzonitrilo y la mezcla se calentó a t- reflujo hasta que no se observó más conversión. El MeOH 3C evaporó parcialmente, el residuo se filtró y se secó bajo presión reducida.
Etapa_ B: 4- (Dimetoximetil) -2- [ 4-metoxi-2- ( trifluorometil) fenil Jpirimidina Usando el Procedimiento general 9C y este intermedio, se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-[4-metoxi-2- (trifluorometil)fenil]pirimidina.
HRMS calculado para C15H15N2O3F3 : 328,1035, encontrado: 329,1099 (M+H) .
*H RMN (500MHz, DMSO-d6) : 3.35 (s, 6H) , 3.91 (s, 3H) , 5.31 (s, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.36 (m, 1H) 7.54 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 8.96 (d, 1H) . 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6) : 54.1, 56.3, 103.0, 107.7, 112.9, 116.8, 124.1, 129.1, 130.6, 134.1, 158.7, 160.3, 165.0, 165.5.
Etapa C: [2- [4-Metoxi-2- (trifluorometil) fenil ] pirimidin-4- il Jmetanol Empezando a partir de 4- (dimetoximetil)-2-[- metoxi-2- (trifluorometil)fenil]pirimidina usando el Procedimiento general 9A se obtuvo la Preparación 9ej.
MS: (M+H)+ = 285.2.
Preparación 9ek: [1-(4-Piridilmetil)pirazol-5-il]metanol Etapa A: 4- [ [5- (Dimetoximetil) pirazol-l-il ]metil jpiridina Empezando a partir de dihidrocloruro de (hidrazinometil)piridina usando el Procedimiento general 9D se obtuvo 4-[[5-(dimetoximetil)pirazol-l-il]metil]piridina.
RMN: (500 MHz, DMSO-d6): 3.17 (s, 6H), 5.40 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.37 (d, lh), 7.02 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 8 .50 (d, 2H). 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6): 52.2, 53.3, 97.3, 106.7, 122.3, 139.0, 140.0, 147.1, 150.1.
Etapa B: [2- (4-Piridilmetil) pirazol-3-il Jmetanol Empezando a partir de 4- [5-(dimetoximetil)pirazol-l-il]piridina usando el Procedimiento general 9B se obtuvo la Preparación 9ek.
XH RMN: (500 MHz, DMSO-d6) = 4.46 (d, 2H), 5.35 (br, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.25 (d, 1H), 7.04 (dm, 2H), 7.43 (d, 1H), 8.49 (dm, 2H). 13C RMN: (125 MHz, DMSO-d6) = 51.6, 54.3, 105.9, 122.4, 138.9, 143.5, 147.2, 150.1.
Preparación 9el: [1-(2-Metoxifenil)pirazol-3-il]metanol y Preparación 9em: [1-(2-Metoxifenil)pirazol-5-il]metanol Etapa A: 3- (Dimetoximetil) -1- (2-metoxifenil) pirazol y 5- (dimetoximetil) -1- (2-metoxifenil) pirazol Empezando a partir de hidrocloruro de 9-metoxifenilhidrazina usando el Procedimiento general 9D se obtuvo 3-(dimetoximetil)-1-(2-metoxifenil)pirazol como el producto que eluyó en primer lugar.
MS: (M+H)+ = 249.2.
El producto que eluyó en segundo lugar fue 3- (dimetoximetil)-2-(2-metoxifenil)pirazol.
MS: (M+H)+ = 249.2.
Etapa B1 : [ 1 - (2-Metoxifenil) pirazol-3-il Jmetanol Empezando a partir de 3-(dimetoximetil)-1-(2-metoxifenil)pirazol usando el Procedimiento general 9B se obtuvo [1-(2-metoxifenil)pirazol-3-il]metanol como Preparación 9el.
XH RMN (400 MHz, CDCl3): 8.08 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (td, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.13 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).
Etapa B2: [1- (2-Metoxifenil) pirazol-5-il Jmetanol Empezando a partir de 5-(dimetoximetil)-1-(2-metoxifenil)pirazol usando el Procedimiento general 9B se obtuvo [1-(2-metoxifenil)pirazol-5-il]metanol como Preparación 9em.
XH RMN (400 MHz, CDC13): 7.55 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.07 (td, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.14 (t, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.75 (s, 3H).
Preparación 9en: [1-[(2-Metoxifenil)metil]pirazol-5- il] nolenol y Preparación_ 9eo: [l-[(2-Metoxifenil)metil]pirazol-3-iljmetanol Etapa A: 5- (Dimetoximetil) -1- [ (2-metoxifenil)metil Jpirazol y 3- (dimetoximetil) -1- [ (2-metoxifenil) metiljpirazol Empezando a partir de hidrocloruro de (2- etoxifenil)metilhidrazina usando el Procedimiento general 9D se obtuvo 5- (dimetoximetil)-1-[(2-metoxifenil)metil]pirazol como el producto que eluyó en primer lugar.
¾ RMN (500 MHz, DMS0-d6): 3.19 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.56 (dm 1H), 6.84 (m, 1H), 7.01 (dm, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.46 (d, 1H). 13C RMN (500 MHz, DMSO-d6): 48.2, 53,1, 55.2, 97.2, 106.2, 111.0, 120.7, 128.0, 129.1, 138.5.
El producto que eluyó en segundo lugar fue 3- (dimetoximetil)-1-[(2-metoxifenil)metil]pirazol.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 3.23 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.82 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.03 (dm, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.69 (d, 1H). 13C RMN (500 MHz, DMSO-d6): 50.5, 52.9, 55.9, 99.8, 104.0, 111.3, 120.8, 129.0, 129.6, 131.6.
Etapa Bl : [2- [ (2-Metoxífenil)metil]pirazol-3-il]metanol Empezando a partir de 5-(dimetoximetil)-1-[(2- metoxifenil)metil]pirazol usando el Procedimiento general 9B se obtuvo [1-[(2-metoxifenil)metil]pirazol-5-il]metanol como Preparación 9en.
RMN (400 MHz, CDCl3): 7.39 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.29 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
Etapa B2: [1- [ (2-Metoxifenil) metil ]pirazol-3-il Jmetanol Empezando a partir de 3-(dimetoximetil)-1-[(2-metoxifenil)metil]pirazol usando el Procedimiento general 9B se obtuvo [1-[(2-metoxifenil)metil]pirazol-3-il]metanol como Preparación 9eo.
RMN (400 MHz, CDC13): 7.63 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.19 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.97 (t, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.82 (s, 3H).
Preparación 9ep: [1-(2-Etoxietil)pirazol-5-il]metanol Etapa A: 5- (Dimetoximetil) -1- (2-etoxietil) pirazol Empezando a partir de 5- (dimetoximetil) -1H-pirazol (Preparación 9a5) y éter etílico de 2-bromoetilo usando el Procedimiento general 9F se obtuvo 5-(dimetoximetil)-1-(2-etoxietil)pirazol.
MS: (M+H)+ = 215.2.
Etapa B: [ 1- (2-Etoxietil) pirazol-5-il] metanol Empezando a partir de 5- (dimetoximetil)-1-(2-etoxietil)pirazol, usando el Procedimiento General 9B se obtuvo [2-(2-etoxietil)pirazol-3-il]metanol (Preparación 9ep) .
HRMS calculado para C8Hi4N202 : 170. 1055, encontrado : 171. 1135 (M+H) .
Preparación 9eq: [2-(2-Fluorofenil)pirimidxn-4-il]metanol Etapa A: 2-Fluoro-N ' -hidroxi-benzamidina Se disolvieron 11.48 g (165 mmoles) de hidrocloruro de hidroxilamina y 13.87 g (165 mmoles) de NaHC03 en 120 mL de MeOH y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron 10 g (82.6 mmoles) de 2-fluorobenzonitrilo y la mezcla se agitó a 75°C hasta que no se observó más conversión. El disolvente se evaporó parcialmente, el residuo se filtró, se lavó con MeOH, el filtrado se concentró. Se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida.
Etapa B: 2-Fluorobenzamidina Se disolvieron 12.67 g de 2-fluoro-W -hidroxi-benzamidina (81.55 inmoles) en AcOH a 0°C y se añadieron 9.24 mL (97.86 mmoles) de Ac20. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se añadieron 630 mg de 10% Pd/C y la mezcla se agitó bajo 4bares de H2 hasta que no se observó más conversión. La mezcla se filtró en celite y los volátiles se eliminaron en vacio para obtener 2-fluorobenzamidina.
MS : (M+H) + = 139. 4 .
Etapa C: 4- (Dimetoximetil) -2- (2-fluorofenil) pirimidina Empezando a partir de 2-fluorobenzamidina usando el Procedimiento General 9C se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2- (2-fluorofenil)pirimidina.
MS: (M+H)+ = 249.2.
Etapa D: [2- (2-Fluorofenil) pirimidin-4-il Jmetanol Empezando a partir de 4- (dimetoximetil)-2-(2-fluorofenil)pirimidina usando el Procedimiento general 9A, se obtuvo [2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9eq).
MS: (M+H)+ = 205,2.
Preparación 9er: [2-[2-(trideuteriometoxi)fenil]pirimidin- 4-il]metanol Etapa A: N' , 2-dihidroxibenzamidina Se disolvieron 17.5 g de H2N-OHXHCl (252 inmoles) en 250 mL de metanol, se añadieron 21.1 g de NaHCO3 (252 mmoles) y se agitó a rt durante 30 minutos. Se añadieron 15.0 g de 2-hidroxibenzonitrilo (126 mmoles) y se puso a reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta 0°C, se filtró, y el filtrado se concentró a sequedad. Se añadieron 75 mL de agua y se extrajo con 3x75 L de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 para proporcionar cristales amarillos claros-marrones.
MS (ESI+) : 153.2 Etapa B: 2- [4- (dimetoximetil) pirimidin-2-il] fenol Se disolvieron 18.0 g de N'-hidroxi-2-metoxi-benzamidina (118 mmoles) en 350 mL de ácido acético y se añadieron 13.4 mL de anhídrido acético (14.49 g, 141.9 mmoles) gota a gota a 40°C. Se agitó a 50°C durante 45 minutos para alcanzar el 100% de conversión por HPLC. Se añadieron 1.26 g de Pd/C (7% m/m, Pd en C, Strem Catálogo No: 46-1900) y la mezcla se agitó bajo 4 bares de atmósfera de ¾ durante 4 horas para alcanzar el 100% de conversión. Se filtró a través de Celite, se lavó con ácido acético y el filtrado se concentró a sequedad, se añadieron al producto crudo 20mL de dietiléter y la mezcla así obtenida se sonicó durante 10 minutos. Se filtró, los precipitados se lavaron con 30 mL de dietiléter, y los precipitados se secaron para proporcionar cristales amarillos claros. La sal de ácido acético de amidina se usó sin más purificación.
La amidina cruda se disolvió en 350 mL de metanol, se añadieron 16.0 g de metóxido de sodio (295 mmoles) por partes a temperatura ambiente, se añadieron 28.7 g de (E) -4-(dimetilamino)-1,l-dimetoxi-but-3-en-2-ona (Preparación 9al) (166 mmoles), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 3 horas. Los volátiles se evaporaron, se añadieron 150 mi de disolución salina concentrada y el pH se ajustó a 6 usando 2N HCl. La mezcla se extrajo con 3 * 150 mL de acetato de etilo, T,as napas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro.
SM (ESI+): 247.2 Etapa C: 4- (dimetoximetil) -2- [2- ( trideuteriometoxi) fenil Jpirimidina A la disolución de 5.06 g de 2—[4— (dimetoximetil)pirimidin-2-il]fenol (20.5 moles) en 60 mi de DMF se añadieron 7.70 g de carbonato de cesio (23.6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, y a 35°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida (55°C, 10 mbares), se añadieron 60 mi de disolución salina concentrada, y se extrajo con 3x60 mi de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes.
MS (ESI+): 264.2 Etapa D: [2- [2- (trideuteriometoxi) fenil]pirimidin-4-il ] metanol Se diluyó 5N HCl (22 mi, 1.2 ml/mmol) con dioxano 22 mi (1.2 mi /mino1) se añadieron 4.81 g de 4- (dimetoximetil)-2-[2-(trideuteriometoxi)fenil]pirimidina (18.27 m oles) y la mezcla de reacción se agitó bajo argón a 50°C durante 16h para alcanzar el 98% de conversión por HPLC. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C. El pH se ajustó a 9 por la adición por partes de 5.6 g de hidróxido de sodio (140 mmoles) y disolución de K2CO3 (ac, 10%). A 0°C se añadieron 795 mg de borohidruro de sodio (1.15 eq, 21 mmoles) por partes a la mezcla de reacción y se agitó durante 30 min. Se añadieron 20ml de disolución salina concentrada y se extrajo con 2x60 mi de acetato de etilo. A la fase de agua se añadieron 30 mi de disolución saturada de NH4C1, y se extrajo con 2x60 mi de acetato de etilo de nuevo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó en una columna ISCO gold de 80 g de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para proporcionar la Preparación 9er como cristales blancos .
MS (ESI+): 220.2 Preparación 10a: (2R)-2-[(5 Sa) -[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo Se disolvieron 1.77 g de (2R) -2- [( 5Sa) -5-[3- cloro-2-metil-4- [2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil )propanoato de etilo (Preparación 8a) (2,5 mmoles) , 1.17 g de (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9aa) (7.5 inmoles) y 1.97 g de PPh3 (7.5 mmoles) en 50 mL de tolueno seco y se añadieron 1,74 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (7.5 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes.
CH RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 8.70 (d, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.31 (d, 1H), 7.30 (m, 2H) , 7.22 (m, 2H) , 7.17 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (d, 1H) , 6.74 (t, 1H) , 6.31 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H) , 5.17 (d, 1H) , 5.11 (d, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 4.16 (m, 1H), 4.06 (m, 2H) , 3.12 (dd, 1H) , 2.69 (m, 2H), 2.56 (dd, 1H) , 2.50 (s, 3H) , 2.46 (br s, 4H) , 2.24 (br s, 4H) , 2.10 (s, 3H), 1.86 (s, 3H) , 1.06 (t, 3H) .
HRMS calculado para C43H44CIFN6O5S2 : 842.2487, encontrado: 843.2660 (M+H) .
Preparación _ 10b : (2R) -2- [ (5Sa) -5- [3-Cloro-4- (2-dimetilaminoetiloxi)-2-metil-fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo Se disolvieron 0.975 g de (2R) -2-[ (5Sa) -5-[3-cloro-4- (2-dimetilaminoetiloxi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-hidroxifenil )propanoato de etilo (Preparación 8b) (1.5 mmoles) , 0.702 g de (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9aa) (4.5 minóles) y 1.180 g de PPh3 (4.5 mmoles) en 50 mL de tolueno seco y se añadieron 1.036 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (4.5 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida, se añadió Et20 y la mezcla se agitó y se sonicó. Los cristales blancos precipitados se filtraron y se lavaron con Et20. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes.
RMN (500 MHz , DMSO-d6) : 8.69 (d, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.30 (dd, 2H) , 7.23 (t, 2H) , 7.17 (d, 1H) , 7.16 (t, 1H), 6.98 (d, 1H) , 6.74 (t, 1H) , 6.29 (dd, 1H) , 5.47 (dd, 1H) , 5.17 (d, 1H) , 5.11 (d, 1H) , 4.19 (t, 1H) , 4.15 (t, 1H), 4.08 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.13 (d, 1H) , 2.64 (t, 2H) , 2.56 (d, 1H) , 2.50 (s, 3H) , 2.19 (s, 6H) , 1.85 (s, 3H) , 1.06 (t, 3H) .
HRMS calculado para C4OH39C1FN505S2 : 787.2065, encontrado: 788.2148 (M+H) .
Preparación 10c: (2R) -2- [ (5Sa) -5- [3-Cloro-2-metil-4- [2- (4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6- (5-fluoro-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo Se disolvieron 1.39 g de (2R) -2-[( 5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8c) (2.00 inmoles), 0.94 g de (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9aa) (6.00 inmoles) y 1.57 g de PPh3 (6.00 mmoles) en 40 mL de tolueno seco y se añadieron 1,38 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (6.00 minóles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes.
¾ RMN (500 MHz, DMS0-d6) : 8.70 (d, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 7.35 (d, 1H), 7.27 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 7.00 (dm, 1H) , 6.81 (m, 1H) , 6.35 (dm, 1H) , 5.89 (dd, 1H) , 5.71 (t, 1H) , 5.48 (dd, 1H) , 5.18 (d, 1H) , 5.12 (d, 1H) , 4.26 (m, 1H) , 4.22 (m, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.15 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H) , 2.49 (dd, 1H) , 2.27 (br s, 4H) , 2.11 (s, 3H) , 1.95 (s, 3H) , 1.06 (t, 3H) . HRMS calculado para C4IH42C1FN606S2 : 832.2280, encontrado: 833.2332 (M+H).
Preparación 10d: ( 2R ) -2-[( 5Sa) -[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4- etilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- [2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4- il)metoxi]fenil]propanoato de etilo Se disolvieron 1.80 g de (2P)-2-[(óS -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-etilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil )propanoato de etilo (Preparación 8p) (2.5 mmoles), 1.17 g de (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9aa) (7.5 mmoles) y 1.97 g de PPh3 (7.5 mmoles) en 50 mL de tolueno seco, y se añadieron 1.74 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (7.5 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes.
HRMS calculado para C44H46CIFN6O5S2: 856,2644, encontrado: 857,2743 (M+H).
Preparación lOe: (2R) -2-[( 5Ra ) -[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo Se disolvieron 1.77 g de (2R) -2-[ (5Ra) -5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8q) (2.5 mmoles), 1.17 g de (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9aa) (7.5 inmoles) y 1.97 g de PPI13 (7.5 mmoles) en 50 mL de tolueno seco, y se añadieron 1.74 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (7.5 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes.
MS : (M+H) = 843.2 Preparación lOf: (2S)-2-[5-[3-Cloro-2-mefcil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il) metoxi]fenil]propanoato de etilo Se disolvieron 1,77 g de (2S) -2-[(5-[3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi] fenil]—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8r) (2.5 mmoles), 1.17 g de (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9aa) (7.5 inmoles) y 1.97 g de PPh3 (7.5 mmoles) en 50 mL de tolueno seco, y se añadieron 1.74 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (7.5 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes.
MS: (M+H) = 843.2 Preparación_ lia: (2R)-2-[5-(3-Cloro-2-etil-4-hidroxi- fenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (mezcla de diastereoisómeros) Se disolvieron 403 mg de (2R) -2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4e) (0.80 mmoles) , 371 mg de [2-cloro-3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenoxi]-triisopropil-silano (Preparación 5e) (0.85 mmoles), 57 mg de Ataphos (0.08 mmoles) y 652 mg de CS2CO3 (2.00 mmoles) en 8 mL de dioxano y 2 mL de agua. La mezcla se calentó hasta 110°C durante 15 minutos mediante irradiación microondas. Se añadió agua y el pH se ajustó a 6 con 2 M HCl. Se extrajo con DCM, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en fase reversa, usando MeCN como eluyente para obtener (2R) -2-[5- (3-cloro-2-etil-4-triisopropilsililoxi-fenil)-6-(2-furil)tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo (MS (M+H): 735,2). Se disolvió en 2 mL de tolueno, se añadieron 0.45 mL de TBAF (0.45 mmoles en 1 M THF) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se diluyó con DCM, se lavó con agua y disolución salina concentrada, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación lia como una mezcla de diastereoisómeros.
MS (M+H): 579.2 para ambos diastereómeros.
Preparación 11b: (2R)-2-[5-(3-Fluoro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (mezcla de dias ereoisómeros) Se disolvieron 503 mg de (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4e) (1.00 mol), 378 mg de 2-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5g) (1.50 mmoles), 21 mg de Ataphos (0.03 mmoles) y 652 mg de Cs2CO3 (2. 00 mmoles) en 8 mL de dioxano y 2 mL de agua. La mezcla se calentó hasta 110°C durante 10 minutos mediante irradiación microondas. Se añadió agua y el pH se ajustó a 6 con 2 M HCl. Se extrajo con DCM, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 11b como una mezcla de diastereoisómeros.
MS (M+H): 549.0, (M-H): 547.0 para ambos diastereómeros.
Preparación_ 12: 4-Cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidina Se disolvieron 25.00 g de 4-cloro-5-yodo- tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación le) (84.31 mmoles), 39.94 g de l-[2-[2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina (Preparación 5b) (101.2 mmoles) y 53.69 g de K3P04 (252.9 mmoles) en 300 mL de DME y 200 mL de agua. Se añadieron 946 mg de acetato de paladio (4.221 inmoles) y 3.021 g de nBuPAd2 (8.433 mmoles) y la mezcla se agitó a 60°C bajo atmósfera de argón hasta que no se observó más conversión. El DME se evaporó y el sólido precipitado se retiró por filtración y se lavó con agua. Al sólido filtrado se añadieron 100 mL de MeCN y se sonicó y se filtró para proporcionar un sólido amarillo claro como Preparación 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.54 (br s, 4H), 2.32 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
Preparación_ 13 : 4-Cloro-5- [3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina Se disolvieron 21.95 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]tieno-[2,3- d]pirimidina (Preparación 12) (50.20 inmoles) en 500 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C. Se añadieron 50.20 mL de diisopropilamida de litio (100.4 inmoles, 2 M en THF, EtPh, hexanos) y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. Se añadieron 25.48 g de yodo (100.4 minóles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron; el residuo se diluyó con DCM, se lavó con disolución al 10% de tiosulfato de sodio. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se añadieron 50 mL de MeCN y se sonicó durante 10 minutos, se filtró, se lavó con MeCN para proporcionar un sólido amarillo claro como Preparación 13.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.93 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.34 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
Preparación_ 14: 4-Cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperázin-l-il)etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina Se pusieron 3.00 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación 13) (5.32 mmoles), 2.06 g de 2- (2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (9.05 mmoles), 377 mg de AtaPhos (0.53 mmolcs) y 5.205 g de carbonato de cesio (15.97 mmoles) en un matraz de 250 mL. Se añadieron 80 mL de dioxano y 20 mL de agua y se agitó a 70 °C bajo atmósfera de argón hasta que no se observó más conversión. Se añadió disolución salina concentrada a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando DCM / MeOH como eluyentes para proporcionar la Preparación 14.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.93 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7. 24 (d; 1H), 7.19 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
Preparación 15a: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-Cloro-4-hidroxi-2-metil-5-nitro-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo Se disolvieron 483 mg de (2R) -2- [ {5Sa) -5- {3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 6i) (1.00 mol) en 10 mL de MeCN, se añadieron 139 mg de tetrafluoroborato de nitronio (1.05 mmoles) suspendidos en 10 mL de MeCN y la mezcla se agitó a 0°C durante 50 minutos. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 15a.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11.19 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.72 (m, 2H), 5.59 (dd, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.74-2.61 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
HRMS calculado para C25H22CIN3O6S : 527.0918, encontrado: 528.0986 (M+H) .
Preparación _ 15b : (2R)-2-[ (5 Sa) -5- (5-Amino-3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo Se disolvieron 1.339 g de (2R) -2-[ (5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-5-nitro-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 15a) (2.536 minóles) en 40 L de MeOH. Se añadieron 270 mg de Selcat Q6 y la mezcla se agitó a 40°C bajo presión de 4 atm. de H2 durante 90 minutos. Se filtró a través de celite y los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 15b.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 8.78 (br s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 7.16 (m, 3H) , 6.67 (m, 2H) , 6.58 (s, 1H) , 5.45 (dd, 1H) , 4.88 (br s, 2H) , 3.51 (s, 3H) , 2.92 (dd, 1H) , 2.78 (dd, 1H) , 2.72-2.59 ( , 2H) , 1.86 (s, 3H) , 1.17 (t, 3H) .
HRMS calculado para C25H24CIN3O4S : 497.1176, encontrado: 498.1259 (M+H).
Preparación 15c: (2R)-2-[(5Sa)-5-[7-Cloro-2-(clorometil)-6-metil-1 ,3-benzoxazol-5-il]-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo Se disolvieron 100 mg de (2R) -2-[( 5Sa) -5-(5-amino-3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil )-6-etil-tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 15b) (0.20 mmoles) en 0.5 mL de tolueno seco bajo N2. Se añadieron 57 mL de trietil-ortocloroacetato (0.30 minóles) y la mezcla se agitó a 100°C durante 1 hora. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 15c.
MS (M+H): 556.0.
Preparación 15d: (2R) -2- [(5Sa)-5-(3-Cloro-4-hidroxi-5-yodo- 2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]piri idin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo Se disolvieron 483 mg de (2R) -2-[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 6i) (1.0 mmol) en 5 mL de EtOH, se añadieron 305 mg de yodo (1.2 inmoles) y 405 mg de Ag2SO4 (1.3 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 15d.
RMN (400 MHz , DMSO-de) : 10.10 (br s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H), 7.15 (m, 3H) , 6.63 (m, 2H) , 5.49 (dd, 1H) , 3.58 (s, 1H), 3.00 (dd, 1H) , 2.69 (dd, 1H) , 2.65 (m, 2H) , 1.99 (s, 3H) , 1.17 (t, 3H) .
HRMS calculado para C25H22CIIN2O4S : 608,0034, encontrado: 609,0130 (M+H) .
Preparación 15e: (2 R) -2-[(5Sa)-5-(3,5-Dicloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo Se disolvieron 483 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 6i) (1.0 m ol) en 5 mL de THF, se añadieron 147 mg de NCS (1.1 mmoles) y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 15e.
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.21 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.66 (m, 2H), 5.52 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.70-2.60 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
HRMS calculado para C25H22CI2N2O4S : 516.0677 , encontrado : 517. 0772 (M+H) .
Preparación _ 15f : ( 2 R) -2- [ (5Sa) -5- (5-Bromo-3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil) -6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo Se disolvieron 169 mg de (2R) -2-[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 6i) (0.35 inmoles) en 2 mL de THF, se añadieron 64 mg de NBS (0.36 mmoles) y la mezcla se agitó a 50°C durante 10 minutos. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 15£.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.10 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.65 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2,70-2,59 (m, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.16 (t, 3H). MS (M+H): 561.0, (M-H): 559.0.
A no ser que se especifique otra cosa, los compuestos de la Preparación 16a a 16g se obtuvieron usando el Procedimiento general 16A descrito más adelante.
Procedimiento general 16A: Se disolvieron 2.5 eq. de 4-cloro-6-etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación Id), 1.0 eq. del alcohol apropiado y 1.5 eq. de carbonato de cesio en DMSO seco (0.25 M para la Preparación Id). La mezcla se agitó a 100°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, el pH se ajustó a 7 con 2 M HCl, y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes.
Preparación 16a: (2 R) -3-(1,3-Benzodioxol-4-il)-2-(6-etil-5-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 16A y (2R) -3- (1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparación 3bg) como el alcohol apropiado obtuvimos la Preparación 16a. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8.49 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.73 (dt, 1H), 5.92 (dd, 2H), 5.82 (t, 1H), 4.20 (dq, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.21 (t, 3H).
Preparación 16b: (22?)-3-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-(6-etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 16A y [2R) 3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparación 3bd) como el alcohol apropiado obtuvimos la Preparación 16b. 2H RMN (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.54 (dt, 2H), 4.19 (dq, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
Preparación 16c: (2S)-3-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-(6-etil-5-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 16A y (2S)-3- (2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparación 3be) como el alcohol apropiado obtuvimos la Preparación 16c.
XH RMN (400 MHz, CDC13): 8.48 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.54 (dt, 2H), 4.19 (dq, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
Preparación_ 16d: 3-(Bezofuran-7-il)-2-(6-etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 16A y 3- (benzofuran-7-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparación 3bb) como el alcohol apropiado obtuvimos la Preparación 16d.
RMN (400 MHz, CDC13): 8.47 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.94 (dd, 1H), 4.18 (dq, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 2.90 (q, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.16 (t, 3H).
Preparación_ 16e: (2 S) -2- (6-Etil-5-yodo-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-fluorofenil)propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 16Ay (25)-3-(2- fluorofenil)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparación 3az) como el alcohol apropiado obtuvimos la Preparación 16e.
XH RMN (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
Preparación_ 16f : (2 R) -2- (6-Etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3- (2-fluorofenil)propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 16A y (2R) ~3—(2— fluorofenil)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparación 3ba) como el alcohol apropiado obtuvimos la Preparación 16f.
RMN (400 MHz, CDC13): 8.48 (s, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
Preparación 16g: (2S)-3-(1,3-Benzodioxol-4-il)-2-(6-etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-propanoato de etilo Usando el Procedimiento general 16A y (25)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparación 3bh) co o el alcohol apropiado obtuvimos la Preparación 16g.
XH RMN (400 MHz, CDCl3): 8.49 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.73 (dt, 1H), 5.92 (dd, 2H), 5.82 (t, 1H), 4.20 (dq, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.21 (t, 3H).
Preparación 17a: (2 R) -3-(1,3-Benzodioxol-4-il)-2-[(5Ra)-5- (3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo y Preparación 17b: (2 R) -3-(1,3-Benzodioxol-4-il)-2-[(5Sa)-5- (3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo Se calentaron 0.482 g de (2.R)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2- (6-etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-propanoato de etilo (Preparación 16a) (0.92 inmoles), 0.737 g de 2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (2.74 mmoles), 0.041g de Pd(OAc)2 (0.18 mmoles) 0.130g de nBuPAd2 (0.36 mmoles), 2.7 mL de disolución de Bu4NOH (2.7 mmoles, 1.0 M en agua) y 6.6 mL de DME bajo nitrógeno a 100°C durante 10 min en reactor de microondas con agitación. El pH de la mezcla se ajustó a 6 con 2 M HCl, y se extrajo con MTBE. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereómeros se separaron mediante cromátografia flash usando heptano y EtOAc como eluyentes, recogiendo el diastereómero que eluyó antes como Preparación 17a, y el diastereómero que eluyó más tarde como Preparación 17b.
Preparación 17a: XH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.28 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.73 (d, 1H) , 6.58 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H) , 4.09 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
Preparación 17b: XH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.02 (, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.04 (t, 3H).
Preparación 17c: (2 R) -2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi— 3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)propanoato de etilo Se calentaron 0.525 g de {2R) ~3—(2,3— dihidrobenzofuran-7-il)-2- (6-etil-5-yodo-tieno[2,3— d]pirimidin-4-il)oxi-propanoato de etilo (Preparación 16b) (1.0 mmol), 0.670 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (2.5 inmoles), 0.063g de AtaPhos (0.09 mmoles), 2.5 mL de disolución de Bu4NOH (2.5 inmoles, 1.0 M en agua) y 4.5 mL de 2-MeTHF bajo nitrógeno a 100°C durante 10 min en un reactor de microondas con agitación. El pH de la mezcla se ajustó a 6 con 2 M HCl, y se extrajo con MTBE. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes, recogiendo el diastereómero que eluyó más tarde como Preparación 17c.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.38 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).
Preparación 17d: (2 S) -2- [(5 Ra) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)propanoato de etilo Se calentaron 0.525 g de (2S) -3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2- (6-etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-propanoato de etilo (Preparación 16c) (1.0 mol), 0.670 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (2.5 mmoles), 0.063g de AtaPhos (0.09 mmoles), 2.5 mL de disolución de BuNOH (2.5 mmoles, 1.0 M en agua) y 4.5 mL de 2-MeTHF bajo nitrógeno a 100°C durante 10 min en un reactor de microondas con agitación. El pH de la mezcla se ajustó a 6 con 2 M HCl, y se extrajo con MTBE. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes, recogiendo el diastereómero que eluyó más tarde como Preparación 17d.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.38 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).
Preparación 17e: (2 R) -3-(Benzofuran-7-il)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-£enil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo y Preparación 17f: (2S)-3-(Benzofuran-7-il)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo Se calentaron 0.647 g de 3-(benzofuran-7-il)-2- (6-etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-propanoato de etilo (Preparación 16d) (1.24 mmoles), 0.766 g de 2-cloro- 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (2.85 mmoles), 0.087g de AtaPhos (0.12 mmoles), 2.5 mL de disolución de Bu4N0H (2.5 mmoles, 1.0 M en agua) y 5 mL de 2-MeTHF bajo nitrógeno a 100°C durante 10 min en un reactor de microondas con agitación. El pH de la mezcla se ajustó a 6 con 2 M HCl, se filtró a través de una almohadilla de celite, y la almohadilla se lavó con agua y MTBE. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con MTBE. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La mezcla que contenia los cuatro estereoisómeros se separó en primer lugar mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes y recogiendo la mezcla racemata que eluyó más tarde. La separación adicional de esta mezcla se consiguió por cromatografía quiral, Columna : AD, Eluyentes : heptano / EtOH. El enantiómero que eluyó antes se recogió como Preparación 17e con ee 99,8% y el enantiómero que eluyó más tarde se recogió como Preparación 17f con ee: 99.6%.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.25 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.57 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.60 (, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 0.94 (t, 3H).
Preparación 17g: (2S)-2-[(52¾a)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-fluorofenil)propanoato de etilo Se calentaron 0.425 g de ( 25) -2 -(6 etil 5 yodo tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-fluorofenil)propanoato de etilo (Preparación 16e) (0.85 mmoles), 0.570 g de 2- cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)fenol (Preparación 5a) (2.12 mmoles), 0.053 g de AtaPhos (0.075 mmoles), 2.13 mL de disolución de Bu4NOH (2.13 mmoles, 1.0 M en agua) y 4 mL de 2-MeTHF bajo nitrógeno a 100°C durante 10 min en un reactor de microondas con agitación. El pH de la mezcla se ajustó a 6 con 2 M HCl, se filtró a través de una almohadilla de celite, y la almohadilla se lavó con agua y MTBE. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con MTBE. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes, recogiendo el diastereómero que eluyó más tarde como Preparación 17g.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.45 (td, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).
Preparación 17h: (2 R) -2- [(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-fluorofenil)propanoato de etilo Se calenLaron 0.425 g de (2R) -2-(G-etil-5-yodo tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2—fluorofenil)propanoato de etilo (Preparación 16f) (0.85 mmoles), 0.570 g de 2-cloro-3-metil-4 -(4,4,5,5-tetrameti1-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (2.12 mmoles), 0.053 g de AtaPhos (0.075 inmoles), 2.13 mL de disolución de Bu4NOH (2.13 mmoles, 1.0 M en agua) y 4 mL de 2-MeTHF bajo nitrógeno a 100°C durante 10 min en un reactor de microondas con agitación. El pH de la mezcla se ajustó a 6 con 2 M HCl, se filtró a través de una almohadilla de celite, y la almohadilla se lavó con agua y MTBE. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con MTBE. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes, recogiendo el diastereómero que eluyó más tarde como Preparación 17h. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.45 (td, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).
Preparación 17i: (2S)-3-(1,3-Benzodioxol-4-il)-2-[(5Sa)-5- (3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo y Preparación 17j: (2 S) -3-(1,3-Benzodioxol-4-il)-2-[(5í¾a)-5- (3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo Se calentaron 0.482 g de (2S)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2- (6-etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-propanoato de etilo (Preparación 16g) (0.92 mmoles), 0.737 g de 2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (2.74 mmoles), 0.041g de Pd(OAc)2 (0.18 mmoles), 0.130g de nBuPAd2 (0.36 mmoles), 2.7 mL de disolución de Bu4NOH (2.7 mmoles, 1.0 M en agua) y 6,6 mL de DME bajo nitrógeno a 100°C durante 10 min en reactor de microondas con agitación. El pH de la mezcla se ajustó a 6 con 2 HCl, y se extrajo con MTBE. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes, recogiendo el diastereómero que eluyó antes como Preparación 17i, y el diastereómero que eluyó más tarde como Preparación 17j. Preparación 17i: ¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.28 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
Preparación 17j: ¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.04 (t, 3H).
Preparación 18a: (2JR)-2-[(5Sa)-5-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 444 mg de [2R) -2-(5-yodo-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4k) (0.85 mmoles), 297 mg de 2-cloro-6-metoxi-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5k) (1.00 mol), 62 mg de PdCl2 * dppf (0.085 mmoles) y 326 mg de CS2CO3 (1.00 mmol) en 8 mL de dioxano y 2 mi de agua. La mezcla se calentó hasta 110°C durante 10 minutos mediante irradiación microondas. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó antes se recogió como Preparación 18a.
CH RMN (400 MHz, DMS0-d6): 9.60 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.89 (s, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 6.66 (t, 1H) , 6.05 (dd, 1H) , 5.32 (dd, 1H) , 4.11 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H) , 2.37 (dd, 1H) , 2.06 (s, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 1.11 (t, 3H) .
HRMS calculado para C29H27C1N206S : 566.1278, encontrado: 567.1360 (M+H) .
Preparación 18b : (2 R) -2-[5-(3-Cloro-4-hidroxi-2,5-dimetil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (mezcla de diastereoisómeros) Se disolvieron 522 mg de (2R) -2- (5-yodo-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4k) (1,00 mmol), 351 mg de 2-cloro-3,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 51) (1.24 m oles), 73 mg de PdCl2 x dppf (0.10 mmoles) y 489 mg de CS2CO3 (1.50 inmoles) en 8 mL de dioxano y 2 mL de agua. La mezcla se calentó hasta 110°C durante 12 minutos mediante irradiación microondas. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 18b como una mezcla de diastereoisómeros.
CH RMN (400 MHz , DMSO-ds) : 9.25 (br s, 1H) , 8.61 (s, 1H), 7.14 (t, 1H) , 7.06/6.94 (s, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 6.65/6.61 (t, 1H) , 6.11/6.06 (dd, 1H) , 5.33/5.25 (dd, 1H) , 4.14-4.02 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.09/3.05 (dd, 1H) , 2.44-2.34 (m, 1H) , 2.27/2.26 (s, 3H) , 2.18/2.09 (s, 3H) , 2.04/2.02 ( s , 3H) , 1.09 (t, 3H) .
HRMS calculado para C29H27C1N205S : 550 .1329 , encontrado: 551.1412 (M+H) .
Preparación _ 18c: (2 R) -2- [ (5Sa) -5- (3-Cloro-5-f luoro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 522 mg de (2R) -2-(5-yodo-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4k) (1,00 mmol), 403 mg de 2-cloro-6-fluoro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5m) (1.5 mmoles), 71 mg de AtaPhos (0.1 mmoles) y 652 mg de CS2CO3 (2.00 mmoles) en 8 mL de dioxano y 2 mL de agua. La mezcla se calentó hasta 100°C durante 15 minutos mediante irradiación microondas. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Preparación 18c.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 10.56 (br s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 7.17 (dt, 1H), 7.13 (d, 1H), 6,90 (d, 1H) , 6.69 (t, 1H) , 6.23 (dd, 1H), 5.41 (dd, 1H) , 4.11-4.01 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.03 (dd, 1H) , 2.52 (dd, 1H) , 2.06 (m, 6H) , 1.08 (t, 3H) . HRMS calculado para C28H24CIFN2O5S : 554.1078, encontrado: 555.1166 (M+H) .
Preparación 19a: 3-(Benzofuran-4-il)-2-(5-yodo-6-prop-1-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-propanoato de etilo Se pusieron 2.676 g de 4-cloro-5-yodo-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación 2f) (8 mmoles), 0.937 g de 3- (benzofuran-4-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparación 3bc) (4 mmoles) y 1,955 g de CS2CO3 (6 mmoles) en un matraz. Se añadieron 20 mL de DMSO seco y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con agua, el pH se ajustó a 8 con 2 M HCl, y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para proporcionar la Preparación 19a. XH RMN (400 MHz, CDCl3): 8.50 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.82 (dd, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.71-3.59 (m, 2H), 2.18 (s, 3H). Preparación 20a: (2R) -3-(Benzofuran-4-il)-2-[(5Sa)-5-(3- cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo y Preparación 20b: (2 S) -3-(Benzofuran-4-il)-2-[(5 Ra) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo Se pusieron 0.850 g de 3-(benzofuran-4-il)-2-(5-yodo-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-propanoato de etilo (Preparación 19a) (1.6 mmoles), 0.859 g de 2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (3.2 mmoles), 0.110 g de AtaPhos (0.16 mmoles) y 1.043 g de CS2CO3 (3.2 mmoles) en un tubo de reactor de microondas. Se añadieron 16 mL de Dioxano y 4.8 mL de H2O y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 80°C durante 10 min en un reactor de microondas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, la almohadilla se lavó con agua y MTBE. El pH del filtrado se ajustó a 7 con 2 M HCl, y se agitó. La fase acuosa se extrajo con MTBE, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla que contenia los cuatro estereoisómeros se separó en primer lugar mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes y la mezcla racemata que eluyó más tarde se recogió. Después, esta mezcla se separó por cromatografía quiral, Columna : AD, Eluyentes: heptano / etanol. El producto que eluyó antes se recogió como Preparación 20a con ee: 96,8%, el producto que eluyó más tarde se recogió como Preparación 20b con ee99,8%. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.31 (br s, 1H), 0.62 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.49 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 0.97 (t, 3H).
Preparación_ 21 : (2.R)-2-(6-Bromo-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo Se pusieron 15.39 g de 6-bromo-4-cloro-5-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación le) (41 mmoles), 11.08 g de (2R) -2-hidroxi-3-fenil-propanoato de metilo (61.5 mmoles) y 26.71 g de carbonato de cesio (82 mmoles) en un matraz de 100 mL. Se añadieron 40 mL de DMSO seco y la mezcla se agitó a 70°C bajo atmósfera de argón hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se vertió en 200 mL de agua y el pH se ajustó a -5. El producLo precipitado se recogió por fiitración.
MS (M+H) = 519.0.
Preparación 22: (2 R) -2-[6-Bromo-(5 Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi- 2-metil-fenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo Se pusieron 1.557 g de (2R) -2-(6-bromo-5-yodo- tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 21) (3.0 mmoles), 1.289 g de 2-cloro-3-metil- 4- (4, ,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (4.8 mmoles), 219 mg de Pd(ddpf)Cl2 (0.3 mmoles) y 2.931 g de carbonato de cesio (9.0 mmoles) en un tubo de microondas de 30 mL. Después de la adición de 12 mL de dioxano y 6 mL de agua, la reacción se calentó a 120°C bajo nitrógeno con agitación durante 25 min en un reactor de microondas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el pH se ajustó a 5 con 2 M HCl. La mezcla resultante se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Preparación 22.
MS (M+H) = 532.0.
Preparación 23a: [2-Cloro-4-(4-clorotieno[2,3-d]pirimidin- 5-il)-3-me-fcil-fenoxi]-triisopropil-silano Se pusieron 34.50 g de 4-cloro-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación le) (116.3 mmoles), 59.32 g de [2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropil-silano (Preparación 5c) (139.6 mmoles), 653 mg de Pd(OAc)2 (2.908 mmoles), 2.085 g de nBuPAd2 (5.817 mmoles) y 74.09 g de K3P04 (349.0 mmoles) en un matraz de 1 L. Después de la adición de 450 mL de DME y 150 mL de agua, la reacción se agitó bajo nitrógeno a 60°C hasta que no se observó más conversión. A la mezcla de reacción se añadió NH4C1 ac. saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. El sólido obtenido se sonicó en acetonitrilo / agua (3:1) y se recogió por filtración para proporcionar la Preparación 23a.
RMN (400 MHz, DMSO-d6): 895 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.40-1.29 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H).
Preparación_ 23b : 4-Cloro-5-(3-cloro-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidina Etapa A: La mezcla de 4.26 g de ácido (3-cloro-2-metil-fenil)borónico (25.0 mmoles) y 2.954 g de 2,3-dimetilbutano-2,3-diol (25.0 mmoles) se disolvió en 125 mL de 2-Me-THF y se añadieron 0.2 g de resina seca de intercambio iónico A berlyst 15 H+ (previamente co evaporada con tolueno) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La disolución se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con 2-MeTHF y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 2-(3-cloro-2-metil-fenil)- 4.4.5.5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano . El material obtenido se usó sin más purificación.
Etapa B: Ge pusieron 3.558 g de 4 cloro 5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación le) (12.0 mmoles), 3.636 g de 2- (3-cloro-2-metil-fenil)- 4.4.5.5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (Etapa A, 14.4 mmoles), 67.4 mg de Pd(OAc)2 (0.3 mmoles), 0,215 g de nBuPAd2 (0.6 mmoles) y 7.645 g de K3P04 (36.0 mmoles) en un matraz. Después de la adición de 45 mL de DME y 15 mL de agua, la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 60°C hasta que no se observó más conversión. A la mezcla de reacción se añadió NH4C1 ac. saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 23b.
XH RMN (400 MHz, CDCl3): 8.89 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.14 (dd, 1H), 2.14 (s, 3H). Preparación 24a: [2-Cloro-4-(4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenoxi]-triisopropil-silano Se disolvieron 38.00 g de [2-cloro-4-(4-clorotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenoxi]-triisopropil-silano (Preparación 23a) (81.27 mmoles) en 1 L de THE secó y se enfrió hasta -78°C bajo atmósfera de argón. Ge añadieron 48.76 mL de di100propilomido do litio (97.53 mmoles, 2 M en THF, EtPh, hexanos) y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. Se añadieron 24.75 g de yodo (97.53 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se añadió NH4C1 ac. saturado a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución de Na2S2O3, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El sólido obtenido se sonicó en acetonitrilo / agua (3:1) y se recogió por filtración.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.91 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.39-1.30 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H).
Preparación 24b: 4-Cloro-5-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina Se disolvieron 1.48 g de 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-fenil)tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación 23b) (5.0 mmoles) en 30 mL de THF seco y se enfrió hasta -78°C bajo atmósfera de argón. Se añadieron 2.75 mL de diisopropilamida de litio (5.5 mmoles, 2 M en THF, EtPh, hexanos) y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. Se añadieron 1.675 g de yodo (6.5 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se añadió NH4C1 ac. saturado a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución de Na2S203, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 24b.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3): 8.82 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H).
Preparación 25: (2JR)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo Se pusieron 37.85 g de [2-cloro-4-(4-cloro-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenoxi]-triisopropil-silano (Preparación 24a) (63.7 mmoles), 15.71 g de (2R) -2-hidroxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de metilo (Preparación 3ad) (70 mmoles) y 62.3 g de Cs2CO3 (191 mmoles) en un matraz de 500 mL. Se añadieron 150 mL de terc-butanol y la mezcla se agitó a 65°C hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con agua helada, el pH se ajustó a 6 con 2 M HCl, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 100 mL de THF, se añadieron 76,4 mL de TBAF (1M en THF) y la'mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se evaporaron aproximadamente 50 mL de disolvente bajo presión reducida, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y disolucióñ salina concentrada. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Preparación 25.
RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.33 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.97 (s, 3H), 1 .06 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 625,0055.
Preparación_ 26a: (2R) -2- [5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifeniljpropanoato de etilo Se pusieron 7.1 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación 13) (12.6 mmoles), 4.45 g de ( 2R ) -2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3ab- (R) ) (15.12 mmoles) y 12.32 g de CS2CO3 (32.81 mmoles) en un matraz de 250 mL. Se añadieron 100 mL de terc-butanol y 50 mL de DMSO y la mezcla se agitó a 90°C hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución salina concentrada. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes para obtener la Preparación 26a como una mezcla de diastereómeros.
MS: (M+H) = 821.0.
Preparación_ 26b: (2R) -2-[5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno [2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo Se disolvieron 6.7 g de (2R) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 26a) (8.15 m oles) en 75 mL de etanol, se añadieron 75 mL de HCl (1.25 M en etanol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes para obtener la Preparación 26b como una mezcla de diastereómeros.
MS: (M+H) = 737.0.
Preparación_ 26c: (2R)-3- [2-[(l-Butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo Se disolvieron 5.5 g de (2R) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-yodo- tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 26b) (7.46 mmoles), 2.3 g de (1- butil-ltf-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9dd) (14.92 inmoles) y 3.91 g de trifenil fosfina (14,92 mmoles) en 100 mL de tolueno abs. y se añadieron 2.6 g de azodicarboxilato de ditercbutilo·(14.92 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes para obtener la Preparación 26c como una mezcla de diastereómeros. MS: (M+H)+ = 873.0.
Preparación 27 : (2R) -2-[(5Sa)-5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-me oxi-pirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo Se disolvieron 441 mg de (2.R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metí1-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (4-fluoro-3-metoxi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8g) (0.6 mmoles), 252 mg de (2-metoxipirimidin-4-il)metanol (1.8 mmoles) y 472 mg de trifenil fosfina (1,8 mmoles) en 10 mL de tolueno abs. y se añadieron 414 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (1.8 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando diclorometano y metanol como eluyentes para obtener la Preparación 27.
MS: (M+H) = 856.6.
Preparación 28a: ( 2R ) -2-[(5Sa)-5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metoxi-pirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo Se disolvieron 857 mg de ( 2R) -2-[( 5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (4-fluoro-3-metoxi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[ (2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 27) (1.0 mmol) en 20 mL de DCM, y se añadieron 5.3 mL de BBr3 (1M en DCM, 5.3 inóles) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con agua, el pH se ajustó a 6 con NaHCC>3 (disolución acuosa saturada) y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando diclorometano y metanol como eluyentes para obtener la Preparación 28a.
RMN (400 MHz, DMS0-d6): 10.15 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.65 (m, 1H), 6,32 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.89-2.47.(br s, 8H), 2.77 (br s, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.42 (br s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).
MS: (M+H) = 843.2.
Preparación 28b: ( 2R)-2-[5-(3-Cloro-4-metoxioxi-2-metil-fenil) -6-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- [2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil]-propanoato de etilo Etapa A: A la disolución de 3.212 g de 4-cloro-5-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación le, 10.83 mmoles), 6.897 g de K3PO4 (32.49 mmoles), 388 mg de bis(l-adamantil)-butil-fosfano (1,083 mmoles) en 50 mi de dimctoxictano y 15 mi de agua, se añadieron 4,609 g de 2- (3-cloro-4-metoxi-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (Preparación 5d, 16.31 mmoles) y 729 mg de acetato de paladio(II) (1.083 mmoles) y se agitó a 60°C durante 2h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el pH se ajustó a 7 usando 2N HCl. Se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 4-cloro-5- (3-cloro-4-metoxi-2-metil- fenil)tieno[2,3-d]pirimidina.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
Etapa B: Se disolvieron 2.706 g del producto de la Etapa A (8.35 mmoles) en 50 mi de THF, la mezcla se enfrió hasta -78 °C y se añadieron gota a gota 5 mL de diisopropilamida de litio (2M en THF, 10 mmoles) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se añadieron gota a gota 4.5 mL adicionales de diisopropilamida de litio (2M en THF, 9 mmoles) y la agitación continuó a -78°C durante 30 minutos y se añadieron 4.223 g de yodo (16.64 mmoles) a la mezcla de reacción. Después de 30 minutos se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. A la mezcla se añadió agua y disolución ac. saturada de NH4C1 y se extrajo con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 4-cloro-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metil-fenil)-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina.
MS: (M+H)+ = 452.0.
Etapa C: Se disolvieron 2.055 g del producto de la Etapa B (4.57 mmoles), 1.540 g de 2-[4-fluoro-3- (metoximetoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (Preparación BA5, 5.459 mmoles) y 2.965 g de carbonato de cesio (9.10 mmoles) en 30 mL de dioxano y 10 mL de agua, y se añadieron 322 mg de bis(di-terc-butil (4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(II) (AtaPhos, 0.4548 mmoles). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 55°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y el pH se ajustó a 7 usando 2 M HCl. Se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 4-cloro-5- (3-cloro-4-metoxi-2-metil-fenil)-6- [4-fluoro-3-(metoximetoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidina.
MS: (M+H)+ - 479.0.
Etapa D: A 1.824 g del producto de la Etapa C (3,805 mmoles) y 2.529 g de (2.R)-2-hidroxi-3-[2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 3ah, 7.610 mmoles) en 40 mL de terc-butanol, se añadieron 5.005 g de carbonato de cesio (15.36 mmoles) y se agitó a 65°C hasta que no se obtuvo más conversión. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y el pH se ajustó a 7 usando 2 M HC1. Se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar (2R) ~2—[5— (3-cloro-4-metoxi-2-metil-fenil)-6-[4-fluoro-3- (metoximetoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2- [(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo. MS: (M+H)+ = 775.0.
Etapa E: Se disolvieron 1.373 g del producto de la Etapa D (1.771 inmoles) en 50 mL de HCl (1.25 M en EtOH) y la mezcla se agitó a 50°C hasta que no se observó más conversión. Se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió disolución ac. saturada de NaHCO3 a la mezcla de reacción y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar la Preparación 28b. HRMS calculado para C37H32C1FN407S: 730,1664; encontrado 731.1746 (M+H).
Preparación 29: (2R) -2- [( 5Sa ) -5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-cloropirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo Usando la Etapa A del Procedimiento general (la) y (2-cloropirimidin-4-il)metanol como el derivado de alcohol apropiado se obtuvo la Preparación 29.
HRMS calculado para C42H4iCl2FN605S: 830.2220; encontrado 831.2275 (M+H).
Preparación_ 30 : ( 2R)-2-[5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- [2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo Se pusieron 43.00 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación 13) (76,33 inmoles), 34,3 g de (2R) -2-hidroxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato (Preparación 3br) (83.9 moles) y 74.62 g de CS2CO3 (229 inmoles) en un matraz de 1 L. Se añadieron 200 mL de terc-butanol y 200 mL de DMSO y la mezcla se agitó a 80°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 250 mL de EtOH y 2501.25 M HCl en EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mayor parte del EtOH se evaporó, la sal HC1 se trató cuidadosamente con disolución saturada al 10% de K2CO3, se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando MeOH y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 30.
HRMS calculado para C43H44CIIN6O6S: 934.1776, encontrado: 468.0966 y 468.0966 para los dos diastereómeros (M+2H) Preparación_ 31 : ( 2R ) -2-[5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6- (4-hidroxifenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxi]fenil]propanoato de etilo Usando el Procedimiento General (XXXIIIa) y ácido 4-hidroxifenilborónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo la Preparación 31 como una mezcla de diastereómeros.
HRMS calculado C49H49C1N607S: 900,3072; encontrado 451,1630 (M+2H).
Preparación_ 32: ( 2R ) -2-[5-[3-Cloro-2-metil-4- [2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(4-hidroxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-5-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo Se disolvieron 386 mg (1 mmol) de 5-bromo-4-cloro-6-[4- (metoximetoxi)fenil]tieno[2,3-d] pirimidina (Preparación 2i), y 403 mg (1.05 moles) de 2-hidroxi-3-[2- IG2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3- iljmetoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 3bp) en 6 mL de dioxano, y se añadieron 977 mg (3 mmoles) de Cs2CO3. La mezcla se agitó a 70°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se añadieron 0.473 g (1.16 mmoles) de la Preparación 5b, 71 mg de AtaPhos (0.1 mmoles) y 5 mL de H2O, y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 70°C hasta que no se observó más conversión. La mayor parte de los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada. Después de agitar, el pH de la fase acuosa se ajustó a 5 con 2 M HCl. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto se separó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes. Este intermedio se disolvió en 3 mL de 1,25 M HCl/EtOH y se agitó a 50°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se vertió en hielo-agua, el pH se ajustó a 6 con disolución saturada de NaHC03 y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto se separó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 32.
MS: (M+H)+ = 865.2; (M-H) = 863.0.
Preparación 33: ( 2R)-2-[(5Sa)-5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil] -6-(4-hidroxifenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2- (2,2,2-trifluoroetoxi]fenil]propanoato de etilo Etapa A: Se disolvieron 386 mg (1 mmol) de 5-bromo-4-cloro-6- [4-(metoxi etoxi)fenil]tieno[2,3-d] pirimidina (Preparación 2i), 351 mg (1.2 inmoles) de (2R)-2-hidroxi-3- [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo (Preparación 3bl) y 977 mg (3 mmoles) de Cs2CO3 en 6ml de dioxano y se agitó a 70°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se añadieron 473 mg (1.2 mmoles) de la Preparación 5b, 71 mg (0.1 mmoles) de Ataphos, y 5 mL de H2O a la mezcla y se agitó a 70°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, el pH se ajustó a 6 con 2 M HCl, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes. Se recogió el diastereoisómero que eluyó más tarde.
MS: (M+H)+ = 829.2.
Etapa B: Este intermedio se disolvió en 3 mL de 1,25 M HCl/EtOH y 4 mL de EtOH y se agitó a 50°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se vertió en hielo-agua, el pH se ajustó a 6 con 2 M HCl, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 33.
MS: (M+H)+ = 785,2. (M-H) = 783,0.
Preparación 34: 2- (2-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-6-il)etanol Etapa_ A: 2- (2-terc-butoxicarbonil-2 , 6-diazaespiro[3.3 ] heptan-6-il) etanol Se disolvieron 1.441 g (5 mmoles) de hemioxilato de éster terc-butílico del ácido 2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxílico en 10 mi de ACN, se añadieron 1.25 g (10 mmoles) de 2-bromoetanol y 2.073 g (15 mmoles) de K2CO3 y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se filtró y se concentró en vacío y se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes.
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 55 (35), 56 (37), 57 (70), 82 (33), 155 (100), 169 (17), 211 (56), 242 (2, [M+]).
Etapa B: 2- (2-metil-2, 6-diazaespiro [3.3] heptan-6-il) etanol Se disolvieron 0.464 g (1.9 minóles) del intermedio obtenido en la Etapa A anterior en 10 mi de THF seco y se enfrió hasta 0°C. Se añadieron 5.7 mi de disolución 1M (en THF) de LiA1H4 bajo N2y la mezcla se calentó a reflujo hasta que no se observó más conversión. Se añadieron 215 ml de agua, 215 ml de disolución al 15% de NaOH y la mezcla se agitó a 0°C toda la noche. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró en vacio para obtener la Preparación 34.
^-RMN (500 MHz, dmso-d6) d ppm 4.34 (br, 1 H), 3.28 (t, 2 H), 3.13 (s, 4 H), 3.1 (s, 4 H), 2.34 (t, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 13C-RMN: (500 MHz, dmso-d6) d ppm 66,2, 64.8, 61.8, 59.7, 46.1.
Preparación 35a: acetato de 1-yodoetilo Usando el Procedimiento General (XXXVII) y cloruro de acetilo como el derivado de cloruro de alcanoílo apropiado se obtuvo la Preparación 35a. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 6.84 (q, 1H), 2.20 (d, 3H), 2.09 (s, 3H) Preparación 35b: 2,2-dimetilpropanoato de 1-yodoetilo Usando el Procedimiento General (XXXVII) y cloruro de 2,2-dimetilpropanoilo como el derivado de cloruro de alcanoílo apropiado se obtuvo la Preparación 35b. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 6.87 (q, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.21 (s, 9H) Preparación 35c: propanoato de 1-yodoetilo Usando el Procedimiento General (XXXVII) y cloruro de propanoílo como el derivado de cloruro de alcanoílo apropiado se obtuvo la Preparación 35c.
^-RMN (400 MHz, CDCl3) d 6.88 (q, 1H), 2.37 (q, 2H), 2.22 (d, 3H), 1.17 (s, 3H) Preparación 35d: 2-metilpropanoato de 1-yodoetilo Usando el Procedimiento General (XXXVII) y cloruro de 2-metilpropanoílo como el derivado de cloruro de alcanoílo apropiado se obtuvo la Preparación 35d.
^-RMN (400 MHz, CDC13) d 6.88 (q, 1H), 2.56 (sept, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.19 (d, 6H) Preparación 35e: 2-metoxiacetato de 1-yodoetilo Usando el Procedimiento General (XXXVII) y cloruro de metoxiacetilo como el derivado de cloruro de alcanoílo apropiado se obtuvo la Preparación 35e.
^-RMN (400 MHz, CDC13) d 6.94 (q, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.24 (d, 3H) Preparación 36: [2R) -2-[5-(3-Cloro-2-ciano-4-hidroxi-fenil)-6-(4-fluorofenil)ieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]me oxi]fenil]propanoato de etilo Usando el Procedimiento General (XXXIV, Etapa A) y ácido (3-cloro-2-ciano-4-triisopropilsililoxi-fenil)borónico (Preparación 5x) como el ácido borónico apropiado observamos una desililación completa durante el acoplamiento de Suzuki. Después de purificar el producto crudo por cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes se obtuvo el (2i?)-2-[5-(3-cloro-2-ciano-4-hidroxi-fenil) -6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- [2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi] fenil]propanoato de etilo como una mezcla de los diastereoisómeros .
MS: (M+H) = 788.0 Preparación 37: {2R) -2-[5-[3-Cloro-2-(metoximetoxi)-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo Usando el Procedimiento General (XXXIV, Etapa A) y [2-cloro-3-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropil-silano (Preparación 5y) como el áster borónico apropiado. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes se obtuvo el intermedio (2li) 2-f.5~f3-cloro-2- (metoximetoxi)-4-lriisopropilsililoxi-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-i1]oxi-3-[2-[[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo como una mezcla de los diastereoisómeros.
MS (M+H): 979.2.
El intermedio resultante se disolvió en THF seco y se añadieron 1.2 eq (1 M en THF) de disolución de fluoruro de tetrabutilamonio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Los vol Liles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener ( 2R)-2-[5-[3-cloro-4-hidroxi-2-(metoximetoxi)fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2—[[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi] fenil]propanoato de etilo como una mezcla de diastereoisómeros.
MS (-H) : 821.0.
Usando el Procedimiento General (XXXVIII) y este intermedio como el derivado de fenol apropiado y 2—(4— metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo la Preparación 37 como una mezcla de los diastereoisómeros .
MS (M+H): 948.8.
Preparación 38: (2R) -2-[5-[3-Cloro-2-hidroxi-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo Se disolvieron 2.00 g de (2R) -2-[5-[3-cloro-2- (metoximetoxi)-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2—[[2—(2— metoxifenil) pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 37) (2.10 inmoles) en 20 mi de 1.25 M HCl en EtOH y se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. El pH se ajustó a ~ 6 con NH4CO3, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener la Preparación 38 como una mezcla de los diastereoisómeros .
MS (M+H) : 904. 8 .
Preparación BA1 : 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-2-tieno [3 ,2-b] tiofen-3-il-1 , 3 , 2-dioxaborolano Se disolvieron 0.782 g de 3-bromotieno [3,2-b]tiofeno (3.6 mmoles), 3.626 g de 4,4,5,5-tetrametil-2- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (14 mmoles), 0.783 g de PdCl2*dppf (1.07 mmoles) y 2.102 g de KOAc (21,4 mmoles) en 4 L de dioxano bajo N2. Se calentó hasta 60°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar la Preparación BAl.
RMN ( 500 MHz , DMSO-d6) : 8 . 11 (d, 1H) , 7. 67 (dd, 1H) , 7. 45 (d, 1H) , 1.32 ( s, 12H) . HRMS calculado para CI2HI5B02S2 : 266. 0607 , encontrado : 267 .0682 (M+H) . ión BA2 : 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-2-tieno [3 ,2-b] tiofen-2- il-1 ,3,2-dioxaborolano Se disolvieron 0.982 g de tieno[3,2-b]tiofeno (7.0 mmoles) en 40 mL de THF bajo N2 y se enfrió hasta -78°C. Se añadieron 7 mi de nBuLi (1,6 M en hexanos, 7,0 mmoles) y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. Se añadieron 1.6 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (7.7 mmoles) y después de 10 de agitación se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se paró con disolución ac. saturada de NH4C1, se extrajo con THF, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar la Preparación BA2. MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 120 (19), 165 (25), 166 (100), 167 (44), 180 (17), 206 (22), 223 (60), 266 (68, [M+]).
Preparación BA3: 2-[4-fluoro-3-(metoximetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano Se calentaron 0.801 g de LiCl (19 mmoles) a 250°C durante 10 minutos bajo N2. Se enfrió hasta temperatura ambiente y el matraz se cargó con 0.911 g de Mg (38 mmoles) y 30 mL de THF seco. El Mg se activó con 0.15 mL de ÍBU2A1H (1 M en THF, 0.15 mmoles) durante 10 minutos, se enfrió hasta 0°C y se añadieron 3.313 g de 4-bromo-1-fluoro-2-(metoximetil)benceno (15 mmoles). Después de la formación del reactivo de Grignard (aprox. 30 minutos) a 0°C, se añadieron 4 mL de 2-isopropoxi-4, ,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolano (20 inmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se filtró a través de celite, se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4C1 ac. saturado. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar la Preparación BA3.
MS (El, 70 eV) /z (% intensidad relativa, [ion]): 59 (21), 85 (20), 134 (24), 135 (100), 136 (28), 150 (30), 165 (24), 166 (43), 167 (95), 192 (20), 251 (44, [M+]).
Preparación BA4: 2-(5-fluoro-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano En un matraz de 2 L, se añadieron 57.7 g de ácido 5-bromo-2-furoico (300 mmoles) y 108.1 g de Selectfluor (300 mmoles) a 900 mL de pentano, después se añadieron por partes 270 mL de disolución saturada de NaHCO3 (300 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con pentano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, y se filtraron en un matraz de 4L con 3 bocas secado. La disolución resultante se diluyó con 450 mL de THF seco bajo N2, y se enfrió hasta -78°C. Se añadieron gota a gota 18 mi de nBuLi (10 M en hexanos, 180 mmoles) (T < -65°C) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. Se añadieron lentamente 36 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (180 mmoles) (T < -70°C) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. El entriamiento se retiró y la mezcla de reacción se calentó hasta -15°C, se paró con 600 mL de disolución ac. saturada de NH4C1 y se agitó durante 15 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et20. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar la Preparación BA4.
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 85.1 (21), 112.2 (20), 126.1 (26), 127.1 (100), 169.1 (21), 197.0 (14), 212.0 (21, [M+]).
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,08 (t, 1H), 5,86 (dd, 1H), 1,26 (s, 12H).
Preparación_ BA5: 2- [4-fluoro-3-(metoximetoxi)fenil]- 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano Etapa A: Se disolvieron 1.91 g de 5-bromo-2-fluoro-fenol (10 mmoles) en acetona (5 L). Se añadieron 1.20 g de cloro(metoxi)metano (15 mmoles) y 2.76 g de K2CO3 (20 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con DCM. T.as napas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-bromo-1-fluoro-2- (metoximetoxi)benceno.
XH RMN (400 MHz, CDCl3):7.37 (dd, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.54 (s, 3H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (40), 81 (71), 82 (45), 94 (100), 96 (35), 161 (91), 163 (87), 175 (34), 177 (35), 204 (28), 206 (27), 234 (91, [M+]), 236 (89, [M+]).
Etapa B: Se calentaron 0.319 g de LiCl (7.5 minóles) a 250°C durante 10 minutos bajo N2. Se enfrió hasta temperatura ambiente y el matraz se cargó con 0.366 g de Mg (15 oles) y 15 mL de THF seco. El Mg se activó con 0.06 mL de iBu2A1H (1 M en THF, 0.06 mmoles) durante 10 minutos, se enfrió hasta 0°C y se añadieron 1.416 g de 4-bromo-1-fluoro-2-(metoximetil)benceno (6 mmoles). Después de la formación del reactivo de Grignard (aprox.30 minutos) a 0°C, se añadieron 1.5 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (7.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se filtró a través de celite, se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4C1 ac. saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación BA5.
RMN (400 MHz, CDCl3): 7.60 (dd, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 57 (42), 59 (54), 83 (31), 85 (30), 138 (40), 151 (51), 152 (54), 153 (42), 166 (100), 237 (31), 252 (69), 282 (49, [M+]).
Los compuestos de la invención presentan quiralidad axial. Pueden aislarse como una mezcla de atropoisómeros o como atropoisómeros individuales ( Sa o Ra) .
Procedimiento general (la) Etapa ?: Se disolvieron 1 eq. de (2R) -2- [( 5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8a), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 e.q de trifenil fosfina en tolueno abs. (0.2 M para el fenol), y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general (Ib) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de (2R) -2-[( 5Sa) -5-[3-cloro-2- etil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfanil pirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 10a), 3.0 eq. del derivado de ácido borónico apropiado y 3.0 eq. de tiofencarboxilato de cobre (I) en THF seco (0.1 M para la Preparación 10a) y se añadieron 0.15 eq. de Pd(PPh3)4. La mezcla se agitó a 70°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Se concentró bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando diclorometano y metanol como eluyentes.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 1 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 1. HRMS calculado para C36H36CIFN4O5S: 690,2079; encontrado 691,2147 (M+H).
Ejemplo 2 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[( 2R) -tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [ (2R) tetrahidrofuran-2-il]metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 2. HRMS calculado para C4OH42C1FN406S: 760.2498; encontrado 761.2550 (M+H).
Ejemplo 3 ácido (2R) -2-{[ ( 5S ) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]propanoico Etapa A: Se disolvieron 211 mg de (2R) -2-[ ( 5Sa) - [3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8a) (0.3 moles) y 138 mg de K2CO3 (1.0 mmol) en 2 mL de DMF y se añadieron 232 mg de trifluorometanosulfonato de 2, 2, 2-trifluoroetilo (1.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con diclorometano, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en 8 mL de dioxano-agua 1:1 y se añadieron 150 mg de LiOH c H2O (3.57 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con diclorometano, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 3. HRMS calculado para C37H35C1F4N405S: 758,1953; encontrado 759,1999 (M+H).
Ejemplo 4 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2-difluoroetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (la) y 2,2-difluoroetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 4. HRMS calculado para C37H36C1F3N405S: 740.2047; encontrado 741.2119 (M+H).
Ejemplo 5 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[ (IR o S) -1- (l-pentil-1H-pirazol-5-il)etoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (IR o S) -1- (l-pentil-lH-pirazol-5-il)etanol (Preparación 9dn) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 5. HRMS calculado para C45H5OC1FN605S: 840.3236; encontrado 421.1674 (M+2H). Ejemplo 6 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- í metilpiperazin-l-i1)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[ (12 o R) ~ 1-(l-pentil-1H-pirazol-5-il)etoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (la) y (1S o R) - 1- (l-pentil-lH-pirazol-5-il)etanol (Preparación 9do) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 6. HRMS calculado para C45H50CIFN6O5S: 840.3236; encontrado 421.1679 (M+2H). Ejemplo 7 ácido {2R) -2- { [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(6-metoxi-2-fenilpirimidin-4-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (la) y (6-metoxi- 2-fenil-pirimidin-4-il)metanol (preparado según Tabei, K. et al . , J. Heterocyclic Chem . , 1985, 22, 569-574) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 7. HRMS calculado para C47H44CIFN6O6S: 874.2716; encontrado 438.1444 (Mi2H). Ejemplo 8 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2,6-dimetoxipirimidin-4-il)metanol (Preparación 9cd) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 8. HRMS calculado para C42H42CIFN6O7S: 828,2508; encontrado 415,1340 (M+2H). Ejemplo 9 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(5-metil- 1.2-oxazol-3-il)metoxi]fenil[propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (5-metil- 1.2-isoxazol-3-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 9. HRMS calculado para C40H39CIFN5O6S: 771,2294; encontrado 386,6226 (M+2H).
Ejemplo 10 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiper zin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(5-fluoropiridin-2-il)etoxi] fenil }propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (5-fluoro-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 10. HRMS calculado para C41H38CIF2N5O5S: 785.2250; encontrado 393.6212 (M+2H).
Ejemplo 11 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[6- (furan-2-il)piridin-2-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [6-(2-furil)-2-piridil]metanol (Preparación 9ea) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 11. HRMS calculado para C45H41CIFN5O6S: 833.2450; encontrado 417.6304 (M+2H).
Ejemplo 12 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[6- (morfolin-4-il)piridin-2-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (6- (morfolin-4-il)-piridin-2-il)metanol (preparado según WO 02/42305 Al) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 12. HRMS calculado para C45H46C1FN606S: 852.2872; encontrado 427.1494 (M+2H).
Ejemplo 13 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(6-etoxipiridin-2-il )metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (6-etoxi-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 13. HRMS calculado para C43H43CIFN5O6S: 811.2607; encontrado 406.6361 (M+2H).
Ejemplo 14 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (la) y 2-piridilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 14. HRMS calculado para C41H39CIFN5O5S: 767.2344; encontrado 384.6257 (M+2H).
Ejemplo 15 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi)-3-(2-{[1- (ciclohcxilmetil)-1H-pirazol-3-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [1- (ciclohexilmetil)-lH-pirazol-3-il]metanol (Preparación 9dw) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 15. HRMS calculado para C46H50CIFN6O5S: 852,3236; encontrado 427,1688 (M+2H).
Ejemplo 16 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metilpiridin-4-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2-metil-4-piridil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 16. HRMS calculado para C42H41CIFN5O5S: 781.2501; encontrado 391.6327 (M+2H).
Ejemplo 17 ácido {2R) -2-{[ {5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{[2- (trifluorometil)piridin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2- (trifluorometil)-4-piridil]metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 17. HRMS calculado para C42H38CIF4N5O5S: 835.2218; encontrado 836.2334 (M+H).
Ejemplo 18 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (tiofen-2-il)piridin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2—(2— tienil )-4-piridil]metanol (Preparación 9eb) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 18. HRMS calculado para C45H41CIFN5O5S2: 849,2222; encontrado 425,6192 (M+2H).
Ejemplo 19 ácido (2R) -2- { [ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-cloropiridin-4-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2-cloro-4-piridil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 19. HRMS calculado para C41H38CI2FN5O5S: 801,1955; encontrado 802,2017 (M+H).
Ejemplo 20 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2—{[2- (morfolin-4-il)piridin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2- (morfolin-4-il)piridin-4-il]etanol el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 20. HRMS calculado para C45H46CIFN6O6S: 852,2872; encontrado 427,1490 (M+2H).
Ejemplo 21 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(2- metoxipiridin-4-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2-metoxi- 4-piridil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 21. HRMS calculado para C42H4iClFN5ObS: 797,2450; encontrado 399,6302 (M+2H).
Ejemplo 22 ácido (2R -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxietoxi)piridin-4-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2—(2— metoxietoxi)piridin-4-il]metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 22. HRMS calculado para C44H45C1FN507S: 841,2712; encontrado 421,6410 (M+2H).
Ejemplo 23 ácido (2R)—3—{2—[(2-terc-butilpirimidin-4-il)metoxi]fenil}-2-{ [( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil)-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2-terc-butilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9bh) como el alcohol apiopiado se obtuvo el Ejemplo 23. HRMS calculado para C44H46C1FN605S: 824,2923; encontrado 413,1528 (M+2H). Ejemplo 24 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(propan-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2- isopropilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9bd) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 24. HRMS calculado para C43H44CIFN6O5S: 810,2766; encontrado 406,1465 (M+2H). Ejemplo 25 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2-trifluorometilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9bj) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 25. HRMS calculado para C41H3-7CIF4N6O5S: 836,2171; encontrado 837,2295 (M+H).
Ejemplo 26 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—[(2-ciclopropilpirimidin-4-il)metoxi]fenil }propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2-ciclopropilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9be) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 26. HRMS calculado para C43H42CIFN6O5S: 808,2610; encontrado 405,1363 (M+2H). Ejemplo 27 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi)-3-(2-{[2—(4— clorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2—(4— clorofenil)pirimidin-4-il ]metanol (Preparación 9bo) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 27. HRMS calculado para C46H41CI2FN6O5S: 878,2220; encontrado 879,2355 (M+H). Ejemplo 28 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-ciclopentilpirimidin-4-il )metoxi]fenilIpropanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2-ciclopentilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9bi) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 28. HRMS calculado para C45H46CIFN6O5S: 836,2923; encontrado 419,1537 (M+2H). Ejemplo 29 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-fenilpirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2-fenilpirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 29. HRMS calculado para C46H42CIFN6O5S: 844,2610; encontrado 423,1363 (M+2H).
Ejemplo 30 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-i1]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bp) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 30. HRMS calculado para C47H44CIFN6O6S: 874,2716; encontrado 438,1415 (M+2H).
Ejemplo 31 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (piridin-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2—(2— piridil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bq) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 31. HRMS calculado para C45H4IC1FN705S: 845,2562; encontrado 423,6373 (M+2H). Ejemplo 32 ácido (2i?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (piridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2—(3— piridil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9br) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 32. HRMS calculado para C45H4IC1FN705S: 845,2562; encontrado 423,6337 (M+2H). Ejemplo 33 ácido (2R)—2—{[( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metí1-4-[2—{4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2—(2— tienil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bv) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 33. HRMS calculado para C44H4UCIFN6O5S2: 850,2174; encontrado 851,2245 (M+H). Ejemplo 34 ácido (2R) -2- { [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (piridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [—(4— piridil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bs) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 34. HRMS calculado para C45H4IC1FN7C>5S: 845,2562; encontrado 423,6358 (M+2H). Ejemplo 35 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (furan-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2—(3— furil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bt) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 35. HRMS calculado para C44H4OC1FN606S: 834,2403; encontrado 835,2443 (M+H). Ejemplo 36 ácido {2R) -2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(1,3— tiazol-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2-(2- Liazolil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bx) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 36. HRMS calculado para C43H39C1F705S2: 851,2127; encontrado 426,6120 (M+2H). Ejemplo 37 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-i1]oxi}—3—{2—[(2-etilpirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2-etilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9ba) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 37. HRMS calculado para C42H42CIFN6O5S: 796,2610; encontrado 399,1381 (M+2H). Ejemplo 38 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2-metilpropil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2-(2-metilpropil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bf) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 38. HRMS calculado para C44H46CIFN6O5S: 824,2923; encontrado 825,2998 (M+H).
Ejemplo 39 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-i1]oxi}-3-(2-{[2-(ciclopropilmetil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2- (ciclopropilmctil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bg) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 39. HRMS calculado para C44H44CIFN6O5S: 822,2766; encontrado 412,1458 (M+2H).
Ejemplo 40 ácido (2R)—3—{2—[(2-bencilpirimidin-4- il)metoxi]fenil}—2—{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil }—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2-bencilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9by) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 40. HRMS calculado para C47H44C1FN6C>5S: 858,2766; encontrado 430,1471 (M+2H). Ejemplo 41 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-propilpirimidin-4-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2-propilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9bb) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 41. HRMS calculado para C43H44C1FN605S: 810,2766; encontrado 406,1459 (M+2H). Ejemplo 42 ácido (R)-3-{2-[(2-butilpirimidin-4-il)metoxi]fenil}-2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2- butilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9bc) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 42. HRMS calculado para C44H46CIFN6O5S: 824,2923; encontrado 413,1500 (M+2H). Ejemplo 43 ácido (2R) -2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(4-fluorofenil )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi>—3—[2—({2—[2— (dimetilamino)etil]pirimidin-4-ilJmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2-[2- (dimetilamino)etil]pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bm) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 43. HRMS calculado para C44H47C1FN705S: 839,3032; encontrado 420,6614 (M+2H).
Ejemplo 44 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil }—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxietil)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2—(2— metoxietil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bl) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 44. HRMS calculado para C43H44C1FN606S: 826,2716; encontrado 414,1439 (M+2H). Ejemplo 45 ácido (2R)-2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(metoximetil)pirimidin-4-il]etoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2- (metoximetil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bk) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 45. HRMS calculado para C42H42C1FN606S: 812,2559; encontrado 813,2622 (M+H).
Ejemplo 46 ácido (2R)-2-{[(5S -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (fenoximetil)pirimidin-4-il]etoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2- (fenoximetil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bz) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 46. HRMS calculado para C47H44C1FN606S: 874,2716; encontrado 875,2790 (M+H).
Ejemplo 47 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil }—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2- (etoximetil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2- (etoximetil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bn) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 47. HRMS calculado para C43H44C1FN606S: 826,2716; encontrado 827,2783 (M+H).
Ejemplo 48 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—({2—[(2— mctoxi eti1)(meti1)amino]pirimidin-4- ilJmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2—[2— metoxietil (metil)mino]pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9ap) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 48. HRMS calculado para C44H47C1FN7C>6S: 855,2981; encontrado 428,6583 (M+2H).
Ejemplo 49 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(1 H-pirazol-l-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2-(l H-pirazol-l-il)pirimidin-4-il)metanol (Preparación 9bw) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 49. HRMS calculado para CaH^ClFNgCbS: 834,2515; encontrado 418,1327 (M+2H).
Ejemplo 50 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(4— metilpiperazin-l-il)pirimidin-4-il]metoxi]fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2—(4— metilpiperazin-l-il)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9aq) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 50. HRMS calculado para C45H48C1FN805S: 866,3141; encontrado 434,1640 (M+2H).
Ejemplo 51 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5 {3 cloro-2-mctil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4- f1uorofenil)tieno \2, 3-dipirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(1H- 12, 3-triazol-l-il)pirimidin-4-il]etoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2-(l H- 1,2,3-triazol-l-il)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9as) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 51. HRMS calculado para C42H39CIFN9O5S: 835,2467; encontrado 418,6292 (M+2H).
Ejemplo 52 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{[2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanol (Preparación 9ar) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 52. HRMS calculado para C44H45C1FN706S: 853,2825; encontrado 427,6484 (M+2H).
Ejemplo 53 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[(2-metoxietil)amino]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2—(2— metoxietilamino)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9ao) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 53. HRMS calculado para C^H^Cl NvOeS : 841 , 2825 ; encontrado 421 , 6505 (M+2H) .
Ejemplo 54 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il )metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 54. HRMS calculado para C4IH4OC1FN606S: 798,2403; encontrado 400,1284 (M+2H).
Ejemplo 55 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2- (propan-2-iloxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (?-isopropoxipirimidin-4-il)metanol (Preparación 9ae) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 55. HRMS calculado para C43H44CIFN6O6S: 826,2716; encontrado 414,1442 (M+2H). Ejemplo 56 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-fenoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2-fenoxipirimidin-4-il)metanol (Preparación 9ak) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 56. HRMS calculado para C46H42C1FN606S: 860,2559; encontrado 431,1333 (M+2H). Ejemplo 57 ácido (2í?)-2-{[(5S -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2- etoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2- etoxipirimidin-4-il)metanol (Preparación 9ad) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 57. HRMS calculado para C42H42CIFN6O6S: 812,2559; encontrado 407,1342 (M+2H). Ejemplo 58 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9ai) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 58. HRMS calculado para C42H39CIF4N6O6S: 866,2276; encontrado 434,1195 (M+2H).
Ejemplo 59 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(piridin-4-ilmetoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2—(4— piridilmetoxi)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9aw) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 59. HRMS calculado para C46H43C1FN706S : 875, 2668 ; encontrado 438, 6442 (M+2H) .
Ejemplo 60 ácido (2 )-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—({2—[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi]pirimidin-4-iljmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2—[(1— metil-lH-imidazol-5-il )metoxi]pirimidin-4-ilJmetanol (Preparación 9ay) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 60. HRMS calculado para C45H44C1FN806S: 878,2777; encontrado 440,1451 (M+2H).
Ejemplo 61 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil)-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(2— propoxipirimidin-4-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2-propoxipirimidin-4-il)metanol (Preparación 9a£) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 61. HRMS calculado para C43H44C1FN606S: 826,2716; encontrado 414,1423 (M+2H). Ejemplo 62 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4- il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2-(3,3,3- trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9aj) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 62. HRMS calculado para C43H4IC1F4N606S: 880,2433; encontrado 441,1294 (M+2H).
Ejemplo 63 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxietoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2—(2— metoxietoxi)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9ag) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 63. HRMS calculado para C43H44C1FN607S: 842,2665; encontrado 422,1385 (M+2H).
Ejemplo 64 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2-etoxietoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2—(2— etoxietoxi)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9ah) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 64. HRMS calculado para C44H46C1FN607S: 856,2821; encontrado 429,1497 (M+2H). Ejemplo 65 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin 4—i1]oxi}-3-(2-{[2- (metilsulfanil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (2- metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9aa) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 65. HRMS calculado para C41H4OC1FN6C>5S2: 814,2174; encontrado 815,2260 (M+H).
Ejemplo 66 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—((2—[(3-metoxipropil )sulfanil]pirimidin-4-iljmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2—(3— metoxipropilsulfanil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9ac) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 66. HRMS calculado para C44H46CIFN6O6S2: 872,2593; encontrado 437,1384 (M+2H).
Ejemplo 67 ácido (2R) -2-{ [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—({2—[(2-metoxietil)sulfanil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2—(2— metoxietilsulfañil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9ab) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 67. HRMS calculado para C43H44CIFN6O6S2: 858,2436; encontrado 430,1286 (M+2H).
Ejemplo 68 ácido [2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2— (pirimidin-4-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (la) y pirimidin-4-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 68. HRMS calculado para C40H38CIFN6O5S: 768,2297; encontrado 769,2358 (M+H).
Ejemplo 69 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (1-metil-lH-imidazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 69. HRMS calculado para C40H40CIFN6O5S: 770,2453; encontrado 771,2527 (M+H).
Ejemplo 70 ácido (2R) -3-{2-[(1-terc-butil-l#-pirazol-5-il)metoxi]fenil}—2—{[( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico Usando el Procedimiento general (la) y (1-terc-butil-lH-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9dt) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 70. HRMS calculado para C43H46C1FN605S: 812,2923; encontrado 813,3030 (M+H).
Ejemplo 71 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1- (propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [1- (propan-2-il)-lif-pirazol-5-il]metanol (Preparación 9dc) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 71. HRMS calculado para C42H44CIFN6O5S: 798,2766; encontrado 400,1469 (M+2H).
Ejemplo 72 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(1-ciclopentil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (la) y 1- (ciclopentil-lH-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9dg) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 72. HRMS calculado para C44H46C1FN605S: 824,2923; encontrado 413,1559 (M+2H).
Ejemplo 73 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—[(1-ciclohexil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (1-ciclohexil-lH-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9dh) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 73. HRMS calculado para C45H48C1FN605S : 838 , 3079; encontrado 839, 3165 (M+H) .
Ejemplo 74 ácido (2J?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(1-fenil- 1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (1-fenil-lH-pirazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 74. HRMS calculado para C45H42CIFN6O5S: 832,2610; encontrado 833,2656 (M+H).
Ejemplo 75 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9di) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 75. HRMS calculado para C44H46C1FN606S: 840,2872; encontrado 841,2913 (M+H).
Ejemplo 76 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-etil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (1-etil- IP-pirazol 5 il)mctanol (Preparación 9da) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 76. HRMS calculado para C41H42C1FN605S: 784,2610; encontrado 785,2679 (M+H).
Ejemplo 77 ácido (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [1—(2,2,2— trifluoroetil)-lH-pirazol-5-il]metanol (Preparación 9du) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 77. HRMS calculado para C4IH39C14N605S: 838,2327; encontrado 839,2389 (M+H).
Ejemplo 78 ácido 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il )etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1- (ciclopropilmetil)-lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [1- (ciclopropilmetil)-lH-pirazol-5-il]metanol (Preparación 9df) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 78. HRMS calculado para C43H C1FN605S: 810,2766; encontrado 406,1464 (M+2H).
Ejemplo 79 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[1-(4- metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [1—(4— metoxibencil )-lH-pirazol-5-il]metanol (Preparación 9dk) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 79. HRMS calculado para C47H46C1FN606S: 876,2872; encontrado 439,1531 (M+2H).
Ejemplo 80 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil }—6—(— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1- (ciclohexilmetil)-lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [1- (ciclohexilmetil)-17í-pirazol-5-il]metanol (Preparación 9dv) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 80. HRMS calculado para C46H50CIFN6O5S: 852,3236; encontrado 427,1679 (M+2H).
Ejemplo 81 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(1-propil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (1-propil-lü-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9db) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 81. HRMS calculado para C42H44C1FN605S: 798,2766; encontrado 400,1433 (M+2H).
Ejemplo 82 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3~d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1—(3— metilbutil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [1—(3— metilbutil)-lH-pirazol-5-il]metanol (Preparación 9de) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 82. HRMS calculado para C44H48CIFN6O5S: 826,3079; encontrado 827,3123 (M+H).
Ejemplo 83 ácido (2R) -3-{2-[(l-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico Usando el Procedimiento general (la) y (1-butil-lfí-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9dd) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 83. HRMS calculado para C43H46CIFN6O5S: 812,2923; encontrado 407,1551 (M+2H).
Ejemplo 84 ácido (2R)-2-{[(5S)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1- (4,4,4-trifluorobutil)-lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [1-(4,4,4-trifluorobutil)-lH-pirazol-5-il]metanol (Preparación 9dl) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 84. HRMS calculado para C43H43C1F4N605S: 866,2640; encontrado 434,1385 (M+2H).
Ejemplo 85 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(1-pentil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil }propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (1-pentil- lH-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9dm) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 85. HRMS calculado para C44H48CIFN6O5S: 826,3079; encontrado 827,3206 (M+H).
Ejemplo 86 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2- etil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[1-(3-metoxipropil)-lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [l-(3-metoxipropil)-líí-pirazol-5-il]metanol (Preparación 9dq) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 86. HRMS calculado para C43H46C1FN6C>6S: 828,2872; encontrado 415,1505 (M+2H).
Ejemplo 87 ácido {2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—({1—[2— (dimetilamino)etil]-lH-pirazol-5-il}metoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (la) y {1—[2— (dimetilamino)etil]-lH-pirazol-5-il}metanol (Preparación 9dj) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 87. HRMS calculado para C43H47C1FN705S: 827,3032; encontrado 414,6592 (M+2H).
Ejemplo 88 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[1—{2— metoxietil) -lfí-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [1—(2— metoxietil) -1H-pirazol-5-il]metanol (Preparación 9dp) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 88. HRMS calculado para C42H44CIFN6O6S: 814,2716; encontrado 408,1423 (M+2H).
Ejemplo 89 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil }—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[1-(2-etoxietil )-lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [l-(2-etoxietil)-lH-pirazol-5-il]metanol (Preparación 9dr) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 89. HRMS calculado para C43H46CIFN6O6S: 828,2872; encontrado 415,1510 (M+2H).
Ejemplo 90 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—({1—[2—(2— metoxietoxi)etil]-lH-pirazol-5-il}metoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (la) y {1—[2—(2— metoxietoxi)etil]-lH-pirazol-5-ilJmetanol (Preparación 9ds) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 90. HRMS calculado para C44H48C1FN607S: 858,2978; encontrado 430,1571 (M+2H).
Ejemplo 91 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi) fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (la) y pirazin-2-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 91. HRMS calculado para C4OH38C1FN605S: 768,2297; encontrado 769,2422 (M+H).
Ejemplo 92 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi]fenil Jpropanoico Usando el Procedimiento general (la) y (1-metil-lH-imidazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 92. HRMS calculado para C4OH40C1FN605S: 770,2453; encontrado 771,2523 (M+H).
Ejemplo 93 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirimidin-5-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (la) y pirimidin-5-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 93. HRMS calculado para C40H38CIFN6O5S : 768 , 2297 ; encontrado 769, 2379 (M+H) .
Ejemplo 94 ácido (2i?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-fenil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (1-fenil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (Preparación 9ee) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 94. HRMS calculado para C44H4IC1FN705S: 833,2562; encontrado 834,2620 (M+H). Ejemplo 95 ácido (2.R)-3-{2-[(1-butil-lH-l,2,3-triazol-5-il)metoxi]fenil }-2-{[ (5S ) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]oxiJpropanoico Usando el Procedimiento general (la) y (1-butil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (Preparación 9ec) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 95. HRMS calculado para C42H45C1FN705S: 813,2875; encontrado 814,2964 (M+H). Ejemplo 96 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil }-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[1-(3-metoxipropil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [1—(3— metoxipropil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]metanol (Preparación 9ed) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 96.
HRMS calculado para C42li45ClFN706S : 829,2825; encontrado 830, 2876 (M+H) .
Ejemplo 97 ácido {2R) -2- { [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi>—3—(2—{[1—(2— metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]metoxi Jfenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [1—(2— metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]metanol (Preparación 9ef) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 97. HRMS calculado para C4IH43C1FN706S: 815,2668; encontrado 408,6427 (M+2H).
Ejemplo 98 ácido (2R) -2-{[( 5S ) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—(1,3— oxazol-4-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (la) y oxazol-4-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 98. HRMS calculado para C39H37CIFN5O6S: 757,2137; encontrado 758,2245 (M+H).
Ejemplo 99 ácido ( 2R) -3-{2-[(5-bromo-2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}—2—{[ {5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi[propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (5-bromo-2-metoxi-piri idin-4-il)metanol (Preparación 9cb) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 99. HRMS calculado para C4iH39BrClFN606S: 876,1508; encontrado 439,0864 (M+2H). Ejemplo 100 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-meto i-5-(tiofen-3-il)pirimidin-4-il metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2-metoxi-5- (3-tienil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9cc) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 100. HRMS calculado para C45H42CIFN6O6S2: 880,2280; encontrado 441,1229 (M+2H).
Ejemplo 101 ácido (2R)-3-{2-[(5-bromopirimidin-4-il)metoxi]fenil}-2-{ [( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (5-bromopirimidin-4-il)metanol (Preparación 9ca) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 101. HRMS calculado para C4oH37BrClFN605S: 846,1402; encontrado 424,0775 (M+2H). Ejemplo 102 ácido [2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (la) y (4-metil- AH-1,2,4-triazol-3-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 102. HRMS calculado para C39H39C1FN705S: 771,2406; encontrado 772,2411 (M+H).
Ejemplo 103 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—(2— fluoroetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (la) y 2-fluoroetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 103. HRMS calculado para C37H37C1F2N405S: 722,2141; encontrado 723,2244 (M+H).
Ejemplo 104 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—(2— metoxietoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (la) y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 104. HRMS calculado para C38H4OC1FN406S: 734,2341; encontrado 735,2455 (M+H).
Ejemplo 105 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—[2—(2— metoxietoxi)etoxi]fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (la) y 2-(2-metoxietoxi)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 105. HRMS calculado para C40II44CIFN4O7S : 778,2603; encontrado 390, 1362 (M+2H) .
Ejemplo 106 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin 1-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{2—[2—(2— metoxietoxi)etoxi ]etoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y 2—[2—(2— metoxietoxi )etoxi]etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 106. HRMS calculado para C42H48CIFN4O8S: 822,2865; encontrado 412,1520 (M+2H).
Ejemplo 107 ácido (2.R)-2-{[(5S)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi>—3—(2—{[2—(4— metoxifenil)pirimidin-4-il]etoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido (4-metoxifenil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 107. HRMS calculado para C47H44C1FN606S: 874,2716; encontrado 438,1407 (M+2H).
Ejemplo 108 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(6— metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido (6-metil-3-piridil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 108. HRMS calculado para C46H43CIFN7O5S : 059 , 2719; encontrado 430, 6436 (M+2H) .
Ejemplo 109 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—({2—[6— (trifluorometil)piridin-3-il]pirimidin-4- il}metoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido [6- (trifluorometil)-3-piridil]borónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 109. HRMS calculado para C46H40ClF4N7O5S: 913,2436; encontrado 914,2521 (M+H).
Ejemplo 110 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(6-cloropiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido (6-cloro-3-piridil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 110. HRMS calculado para C45H40CI2FN7O5S: 879,2173; encontrado 440,6161 (M+2H).
Ejemplo 111 ácido (2i¾)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(6-metoxipiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido (6-metoxi-3-piridil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 111. HRMS calculado para C46H43C1FN706S: 875,2668; encontrado 438,6403 (M+2H). Ejemplo 112 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(3— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido (3-metoxifenil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 112. HRMS calculado para C47H44C1FN606S: 874,2716; encontrado 875,2836 (M+H).
Ejemplo 113 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2—{[2-(2-metilfenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimienlo general (Ib) y ácido o-tolilborónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 113. HRMS calculado para C47H44C1FN605S: 858,2766; encontrado 430,1464 (M+2H).
Ejemplo 114 ácido [2R) -2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido (2-fluorofenil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 114. HRMS calculado para C46H41CIF2N6O5S : 862 , 2516 ; encontrado 432 , 1342 (M+2H) .
Ejemplo 115 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2—(2— etoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido (2-etoxifenil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 115. HRMS calculado para C39H38CIF 6O7S: 788,2195; encontrado 395,1179 (M+2H).
Ejemplo 116 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—{4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{[2-(2-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido (2-metil-3-piridil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 116. HRMS calculado para C46H43C1FN705S: 859,2719; encontrado 430,6429 (M+2H).
Ejemplo 117 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido 2-furilborónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 117. HRMS calculado para C44H40CIFN6O6S: 834,2403; encontrado 418,1278 (M+2H).
Ejemplo 118 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido (2-metil-4-piridil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 118. HRMS calculado para C46H43CIFN7O5S: 859,2719; encontrado 430,6409 (M+2H).
Ejemplo 119 ácido (2.R)-2-{[(5S)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—{2— cloropiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido (2-cloro-4-piridil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 119. HRMS calculado para C45H4oCl2FN705S: 879,2173; encontrado 440,6186 (M+2H).
Ejemplo 120 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(3— metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido (3-metil-4-piridil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 120. HRMS calculado para C46H43CIFN7O5S: 859,2719; encontrado 860,2808 (M+H).
Ejemplo 121 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-mctilpipcrazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2—(2— metiltiofen-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido (2-metil-3-tienil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 121. HRMS calculado para C45H42C1FN605S2: 864,2331; encontrado 433,1239 (M+2H).
Ejemplo 122 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(5-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido (5-metil-3-piridil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 122. HRMS calculado para C46H43CIFN7O5S: 859,2719; encontrado 430,6450 (M+2H).
Ejemplo 123 ácido [2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(4-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-i1]etoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido (4-metil-3-piridil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 123. HRMS calculado para C46H43CIFN7O5S: 859,2719; encontrado 430,6434 (M+2H).
Ejemplo 124 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)Lieno[2,3~d]pirimidih-4-il]oxi}—3-(2-{[2 (4- metiltiofen-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido (4-metil-3-tienil )borónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 124. HRMS calculado para C45H42CIFN6O5S2: 864,2331; encontrado 433,1256 (M+2H).
Ejemplo 125 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(1H-pirazol-5-ilmetoxi)fenil]propanoico Etapa A: Se disolvieron 1.058 g de (2R) -2-[ (5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8a) (1,5 mmoles), 982 mg de [1-(4-metoxibencil)-líí-pirazol-5-il]metanol (Preparación 9dk) (4.5 mmoles) y 1.18 g de PPh3 (4.5 mmoles) en 30 mL de tolueno seco y se añadieron 1.036 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (4.5 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando diclorometano y metanol como eluyentes.
Etapa B: Se disolvieron 226 mg (0.25 mmoles) del intermedio obtenido en 13 mL de TFA y se agitó a 100°C durante 1 hora. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, el residuo se diluyó con DCM, se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida.
Etapa C: El intermedio crudo obtenido se disolvió en 6 mL de dioxano-agua 1:1 y se añadieron 105 mg de LiOH c H2O (2,5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para proporcionar el Ejemplo 125. HRMS calculado para C39H38C1FN605S: 756,2297; encontrado 757,2303 (M+H). Procedimiento general (lia) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de {2R) -2-[ ( 5Sa) -5-[3-cloro-4-(2-dimetiaminoetiloxi)-2-metil-fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8b), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenil fosfina en tolueno seco (0.2 M para el fenol), y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general (Ilb) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de (2R) -2- [ (5Sa) -5-[3-cloro-4- (2-dimetilaminoetiloxi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 10b), 3.0 eq. del derivado de ácido borónico apropiado y 3.0 eq. de tiofencarboxilato de cobre (I) en THF seco (0.1 M para la Preparación 10b) y se añadieron 0.15 eq. de Pd(PPh3)4. La mezcla se agitó a 70°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Se concentró bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando diclorometano y metanol como eluyentes.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH * H2O.
La mezcla se agitó a hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. Ejemplo 126 ácido (2R) -2-{[ { 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dietilamino) etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[( 2R ) -tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (H a) y [(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 126. HRMS calculado para C37H37C1FN306S: 705,2076; encontrado 706,2163 (M+H).
Ejemplo 127 ácido (2R) -2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4- fluorofenil)tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—(2,2,2— trifluoroetoxi)fenil]propanoico Etapa A: Se disolvieron 195 mg de {2R) -2-[ { 5Sa) -5-[3-cloro-4- (2-dimetilaminoetiloxi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8b) (0.3 mmoles) y 138 mg de K2CO3 (1.0 m ol) en 2 L de DMF y se añadieron 232 mg de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en 8 mL de dioxano-agua 1:1 y se añadieron 150 mg de LiOH c H2O (3.57 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HC1 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 127. HRMS calculado para C34H30CIF4N3O5S: 703,1531; encontrado 704,1634 (M+H).
Ejemplo 128 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3 -d] pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (piridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (lia) y [2—(4— piridil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bs) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 128. HRMS calculado para C42H36CIFN6O5S: 790,2140; encontrado 396,1147 (M+2H). Ejemplo 129 ácido (2R)-2-{[ (5Sa) -5-(3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dJpirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (H a) y (2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanol (Preparación 9ar) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 129. HRMS calculado para C44H40C1FN6O6S: 798,2403; encontrado 799,2458 (M+H).
Ejemplo 130 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—[[2- eLoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (lia) y (2-etoxipirimidin-4-il)metanol (Preparación 9ad) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 130. HRMS calculado para C39H3-7CIFN5O6S: 757,2137; encontrado 758,2212 (M+H). Ejemplo 131 ácido (2R)-2-{[(5S¿)-5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (H a) y [2- (2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9ai) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 131. HRMS calculado para C39H34CIF4N5O6S: 811,1854; encontrado 812,1956 (M+H).
Ejemplo 132 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (H a) y [1- (2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-5-il]metanol (Preparación 9du) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 132. HRMS calculado para C38H34CIF4N5O5S: 783,1905; encontrado 784,1969 (M+H).
Ejemplo 133 ácido ( 2R) -3-{2-[(l-butil-1H-pirazol-5- il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa ) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico Usando el Procedimiento general (lia) y (1-butil- lH-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9dd) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 133. HRMS calculado para C40H41CIFN5O5S: 757,2501; encontrado 758,2596 (M+H).
Ejemplo 134 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (lia) y pirazin-2-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 134. HRMS calculado para C37H33CIFN5O5S: 713,1875; encontrado 714,1931 (M+H).
Ejemplo 135 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ilb) y ácido (2-metoxifenil)borónico como el ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 135. HRMS calculado para C^HsgClFNsOgS: 819,2294; encontrado 410,6206 (M+2H).
Ejemplo 136 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—{2— metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ilb) y ácido (2-metil-4-piridil)borónico como el ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 136. HRMS calculado para C43H38CIFN6O5S: 804,2297; encontrado 403,1234 (M+2H).
Ejemplo 137 ácido 2R -2-{[5Sa -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ilb) y ácido (3-metil-4-piridil)borónico como el ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 137. HRMS calculado para C43H38CIFN6O5S: 804,2297; encontrado 403,1237 (M+2H).
Ejemplo 138 ácido ( 2R -2-{[( 5Sa -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(4— metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ilb) y ácido (4-metil-3-piridil)borónico como el ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 138. HRMS calculado para C43H38CIFN6O5S: 804,2297; encontrado 403,1220 (M+2H).
Procedimiento general (Illa) Se disolvieron 1.0 eq. de (2R) -2-[( 5Sa -5-(3- cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(pirazin-2- ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo (Preparación 6b), 2.0 eq. del alcohol apropiado y 2.0 cq. de trifenilfosfina en tolueno seco (0.2 M para el fenol) y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes. El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 139 ácido {2R) -2-{[ (5Sa) -5-(3-cloro-2-metil-4-{ [( 3R) -1-metilpirrolidin-3-il]metoxi}fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Illa) y [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 139. HRMS calculado para C39H35C1FN505S : 739, 2031; encontrado 740, 2136 (M+H) .
Ejemplo 140 ácido {2R) -2-{[ (5Sa) -5-(3-cloro-2-metil-4- {[ (3S) -1-metilpirrolidin-3-il]metoxi}fenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Illa) y [(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 140. HRMS calculado para C39H35CIFN5O5S: 739,2031; encontrado 740,2095 (M+H).
Ejemplo 141 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[( (3S o R) -l-metilpiperidin-3-il)oxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico y Ejemplo 142 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2- etil-4-[(( 3R o S) -l-metilpiperidin-3-il)oxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico y Ejemplo 143 ácido ( 2R) -2-([( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[(1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico (mezcla de diastereoisómeros) Se disolvieron 0.470 g de {2R) -2-[ (5Sa) -5-(3-cloro-4- hidroxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo (Preparación 6b) (0.7 mmoles), 0.330 g de l-metilpiperidin-3-ol (2.0 mmoles), y 0.524 g de trifenil fosfina (2,0 inmoles) en 15 mL de tolueno seco y se añadieron 0.461 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (2.0 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno. Durante la reacción, también se observó la reorganización del resto metilpiperidina. Cuando no se observó más conversión, los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y los isómeros constitucionales se separaron mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes. La mezcla de compuestos que eluyó antes fueron los precursores del Ejemplo 141 y 142, mientras que la mezcla de compuestos que eluyó más tarde fueron los precursores del Ejemplo 143. Los derivados precursores obtenidos se disolvieron separadamente en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O. Las mezclas se agitaron a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyeron individualmente con disolución salina concentrada, se neutralizaron con 2 M HCl y se extrajeron con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron separadamente mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 141 [HRMS calculado para C39H35CIFN5O5S : 739, 2031 ; encontrado 740 , 2119 (M+H) ] , Ejemplo 142 [HRMS calculado para C39H35CIFN5O5S : 739, 2031 ; encontrado 740 , 2088 (M+H) ] , y Ejemplo 143 [HRMS calculado para C39H35CIFN5O5S ; 739, 2031 ; encontrado 740 , 2101 y 740 , 2078 (M+H) ] .
Ejemplo 144 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[(1-metilazepan-3-il)metoxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi }-3-[2-(pirazin-2-ilmeto i)fenil]-propanoico (mezcla de diastereoisómeros) Usando el Procedimiento general (Illa) y 2-(l-metil-2-piperidil)etanol como el alcohol apropiado en el curso de la reacción se observó la expansión del anillo del resto piperidilo, asi se obtuvo el Ejemplo 144. HRMS calculado para C41H39CIFN5O5S: 767,2344; encontrado 768,2399 y 768,2398 (M+H).
Ejemplo 145 ácido {2R) -2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico (mezcla de diastereoisómeros) Usando el Procedimiento general (Illa) y (1-metilpirrolidin-3-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 145. HRMS calculado para C39H35CIFN5O5S: 739,2031; encontrado 740,2081 (M+H).
Ejemplo 146 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[3- (l-metilpirrolidin-2-il)propoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin- 2-ilmetoxi)fenil]propanoico (mezcla de diastereoisómeros) Usando el Procedimiento general (Illa) y 2—(l— metil-3-piperidil )etanol como el alcohol apropiado en el curso de la reacción se observó la contracción del anillo del. resto piperidilo, así se obtuvo el Ejemplo 146. HRMS calculado para C41H39CIFN5O5S: 767,2344; encontrado 768,2454 (M+H).
Ejemplo 147 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[3- (dimetilamino)propoxi]-2-metilfenil}—6—{4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi )fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Illa) y 3- (dimetilamino)propan-1-ol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 147. HRMS calculado para C38H35CIFN5O5S: 727,2031; encontrado 728,2085 (M+H).
Ejemplo 148 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- [2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Illa) y 2-(morfolin-4-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 148. HRMS calculado para C39H35CIFN5O6S: 755,1981; encontrado 756,2052 (M+H).
Procedimiento general (IVa) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de {2R) -2- [ (5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno [2,3 -d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8c), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenil fosfina en tolueno seco (0.2 M para el fenol), y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 149 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 149. HRMS calculado para C34H34CIFN4O6S: 680,1872; encontrado 681,1947 (M+H).
Ejemplo 150 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[( 2R ) -tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y [ (2R) ~ tetrahidrofuran-2-il]metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 150. HRMS calculado para C38H40CIFN4O7S: 750,2290; encontrado 751,2375 (M+H).
Ejemplo 151 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[2—(metílamino)-2-oxoetoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y 2-hidroxi-W-metil-acetamida como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 151. HRMS calculado para C36H3-7CIFN5O7S: 737,2086; encontrado 738,2195 (M+H).
Ejemplo 152 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[2- (ciclopentilamino)-2-oxoetoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y N-ciclopentil-2-hidroxi-acetamida como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 152. HRMS calculado para C4OH43C1FN507S: 791,2556; encontrado 792,2658 (M+H).
Ejemplo 153 ácido (2R) -3-{2-[2-(bencilamino)-2-oxoetoxi]fenil}-2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y W-bencil-2-hidroxi-acetamida como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 153. HRMS calculado para C42H41CIFN5O7S: 813,2399; encontrado 814,2492 (M+H).
Ejemplo 154 ácido (2i?)-2-{[(6Sa)-b-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[2-oxo-2- (propilamino)-etoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y 2-hidroxi-W-propil-acetamida como el alcohol apropiado so obtuvo el Ejemplo 154. HRMS calculado para C38H41CIFN5O7S: 765,2399; encontrado 766,2459 (M+H).
Ejemplo 155 ácido (2i?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{2-oxo-2-[(2- feniletil)amino]etoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y 2-hidroxi-N-2-feniletil-acetamida como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 155. HRMS calculado para C43H43CIFN5O7S: 827,2556; encontrado 828,2580 (M+H).
Ejemplo 156 ácido (2R)-3-{2-[2-(butilamino)-2-oxoetoxi]fenil}-2-{ [( 5Sa)-5-.{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (5—fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y N-butil-2-hidroxi-acetamida como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 156. HRMS calculado para C39H43CIFN5O7S: 779,2556; encontrado 780,2614 (M+H).
Ejemplo 157 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—(2—[(2— metoxietil)amino]-2-oxoetoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y 2-hidroxi-J7-(2-metoxietil)acetamida como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 157. HRMS calculado para C38H41CIFN5O8S: 781,2348; encontrado 782,2478 (M+H).
Ejemplo 158 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi]-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoico Etapa L: Se disolvieron 209 mg de (2R)-2-[(5S -[3-cloro- 2-metí1-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8c) (0.3 inmoles) y 138 mg de K2CO3 (1.0 mmol) en 2 mL de DMF y se añadieron 232 mg de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en 8 mL de dioxano-agua 1:1 y se añadieron 150 mg de LiOH c H2O (3.57 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HC1 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCC>3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 158. HRMS calculado para C35H33C1F4N406S: 748,1745; encontrado 749,1819 (M+H).
Ejemplo 159 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[4- (trifluorometil)piridin-2-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y [4- (trifluorometil)-2-piridil]metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 159. HRMS calculado para C40H36CIF^NsOgS: 825,2011; encontrado 413,6085 (M+2H).
Ejemplo 160 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d] irimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxi-6-metil-pirimidin-4-il )etoxi]fenil }propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y (2-metoxi-6- etil-pirimidin-4-il)metanol (Preparación 9cf) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 160. HRMS calculado para C4OH4OC1FN607S: 802,2352; encontrado 402,1241 (M+2H).
Ejemplo 161 ácido [2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(6-metilpirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y (6- etilpirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 161. HRMS calculado para C39H38CIFN6O6S: 772,2246; encontrado 387,1188 (M+2H).
Ejemplo 162 ácido (R) -2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(6-metoxipirimidin-4-il )metoxi]fenil[propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y (6- etoxipirimidin-4-il)metanol (Preparación 9ce) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 162. HRMS calculado para C39H38C1FN607S: 788,2195; encontrado 395,1165 (M+2H). Ejemplo 163 ácido (2R) -2- { [( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3 -d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]fenil [propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y (5-fluoro-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 163. HRMS calculado para C39H36C1F2N506S: 775,2043; encontrado 776,2161 (M+H).
Ejemplo 164 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y [6- (trifluorometil)-2-piridil]metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 164. HRMS calculado para C4OH36C1F4N506S: 825,2011; encontrado 826,2100 (M+H).
Ejemplo 165 ácido ( 2R) -2-{[( 5Ra) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(piridin-2- ilmetoxi)fenil]propanoico y Ejemplo 166 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]irimidin-4-il]oxi }-3-[2-(piridin-2-ilmetoxi )fenil]propanoico Etapa A: Se pusieron 591 mg de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación 13) (1.05 inmoles), 915 mg de ( 2R)-2-hidroxi-3-[2-(2-piridilmetoxi)fenil]propanoato de etilo (Preparación 3bn) (1.045 mmoles) y 977 mg de CS2CO3 (3.0 mmoles) en un matraz. Se añadieron 10 mL de terc-butanol y la mezcla se agitó a 60°C hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener (2R) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-G2-(2-piridilmetoxi)fenil]propanoato de etilo como una mezcla de diastereoisómeros. MS: (M+H) = 828.0.
Etapa B: Se disolvieron 518 mg de (2R) -2-[b-L3-cloro -2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(2-piridilmetoxi)fenil]propanoato de etilo (0.625 mmoles) y 565 mg de 2-(5-fluoro-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (2.66 mmoles) en 5 mi de 1,4-dioxano y se añadieron 407 mg de CS2CO3 (1.25 mmoles) disueltos en 1 mL de agua. Se añadieron 46 mg de PdCl2 x dppf (0.0625 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C mediante irradiación microondas hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Etapa C: El intermedio obtenido se disolvió en 10 mL de dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 200 mg de LiOH x H2O (4.77 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4/ se filtró y se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó antes se recogió como Ejemplo 165. HRMS calculado para C39H37C1FN506S: 757,2137; encontrado 379,6156 (M+2H). El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 166. HRMS calculado para C3gH37ClFN506S: 757,2137; encontrado 379,6159 (M+2H).
Ejemplo 167 ácido (27?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2- (trifluorometil)piridin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y [2- (trifluorometil)-4-piridil]metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 167. HRMS calculado para C40H36CIF4N5O6S: 825,2011; encontrado 826,2124 (M+H).
Ejemplo 168 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipiridin-4-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y (2-metoxi-4-piridil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 168. HRMS calculado para C40H39CIFN5O7S: 787,2243; encontrado 394,6210 (M+2H).
Ejemplo 169 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y [2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bj) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 169. HRMS calculado para C39H35CIF4N6O6S: 826,1963; encontrado 827,2059 (M+H).
Ejemplo 170 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(2— ciclopropilpirimidin-4-il)etoxi] fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y (2-ciclopropilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9be) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 170. HRMS calculado para C4IH4OC1FN6C>6S: 798,2403; encontrado 400,1265 (M+2H). Ejemplo 171 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-{[2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y [2—(2— tienil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bv) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 171. HRMS calculado para C4?H3fiClFNfiOfiS?: 840,1967; encontrado 421,1070 (M+2H). Ejemplo 172 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y [2-(4-piridil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bs) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 172. HRMS calculado para C43H39CIFN7O6S: 835,2355; encontrado 418,6246 (M+2H). Ejemplo 173 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il )tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(tiofen-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil )propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y [2-(3-tienil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bu) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 173. HRMS calculado para C42H38C1FN606S2: 840,1967; encontrado 841,2059 (M+H). Ejemplo 174 ácido (2R)-2-{[(5S¡)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxietil)-pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y [2—(2— metoxietil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bl) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 174. HRMS calculado para C4IH42C1FN607S: 816,2508; encontrado 409,1335 (M+2H).
Ejemplo 175 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) 5 {3-cloro-2-metil-4-[?- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{[2-(morfolin-4-il )pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y (2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanol (Preparación 9ar) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 175. HRMS calculado para C42H43C1FN707S: 843,2617; encontrado 422,6360 (M+2H).
Ejemplo 176 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(2— metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil[propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 176. HRMS calculado para C39H38N6O7FSCI: 788,2195; encontrado 789,2289 (M+H).
Ejemplo 177 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-etoxipirimidin-4-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y (2-etoxipirimidin-4-il)metanol (Preparación 9ad) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 177. HRMS calculado para C4OH4OC1FN607S: 802,2352; encontrado 402,1255 (M+2H).
Ejemplo 178 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2,2,2,-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y [2- (2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9ai) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 178. HRMS calculado para C40H37ClF4N6O7S: 856,2069; encontrado 857,2110 (M+H).
Ejemplo 179 ácido [2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirimidin-4-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y pirimidin-4-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 179. HRMS calculado para C38H36C1FN606S: 758,2090; encontrado 759,2166 (M+H).
Ejemplo 180 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y (1-metil-lH-pirazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 180. HRMS calculado para C38H38CIFN6O6S: 760,2246; encontrado 761,2343 (M+H).
Ejemplo 181 ácido (2R)-3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil }-2-{[( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]oxiIpropanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y (1-terc-butil-líí-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9dt) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 181. HRMS calculado para C4iH44ClFN606S: 802,2716; encontrado 402,1422 (M+2H). Ejemplo 182 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y [1- (propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]metanol (Preparación 9dc) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 182. HRMS calculado para C40H42ClFN6O6S: 788,2559; encontrado 789,2663 (M+H).
Ejemplo 183 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-ciclopentil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y (1-ciclopentil-lH-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9dg) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 183. HRMS calculado para C42H44C1FN606S: 814,2716; encontrado 815,2796 (M+H).
Ejemplo 184 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-i1]oxi}-3-{2-[(1-etii-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil }propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y (1-etil-lH-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9da) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 184. HRMS calculado para C39H40CIFN6O6S: 774,2403; encontrado 388,1265 (M+2H).
Ejemplo 185 ácido (2R) -2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[1—(2,2,2— trifluoroetil)-lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y [1- (2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-5-il]metanol (Preparación 9du) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 185. HRMS calculado para C39H37C1F4N606S: 828,2120; encontrado 415,1131 (M+2H).
Ejemplo 186 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-lH-pirazol-5-il]metoxi]fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y [1- (ciclopropilmetil)-lH-pirazol-5-il]metanol (Preparación 9df) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 186.
HRMS calculado para C41H42CIFN6O6S : 800 , 2559; encontrado 401, 1355 (M+2H) .
Ejemplo 187 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-propil-1H-pirazol-5-il)metoxi] fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y (1-propil-lH-pirazol-5-il )metanol (Preparación 9db) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 187. HRMS calculado para C40H42CIFN6O6S: 788,2559; encontrado 395,1357 (M+2H). Ejemplo 188 ácido (2R) -3-{2-[(l-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{ [( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y (1-butil-lH-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9dd) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 188. HRMS calculado para C41H44CIFN6O6S: 802,2716; encontrado 402,1447 (M+2H).
Ejemplo 189 ácido (22?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi }-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y pirazin-2-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 189. HRMS calculado para C38H36C1FN606S: 758,2090; encontrado 759,2159 (M+H).
Ejemplo 190 ácido (2R)-2-{[(5S -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirimidin-5- ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y pirimidin-5-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 190. HRMS calculado para C38H36C1FN606S: 758,2090; encontrado 759,2198 (M+H).
Ejemplo 191 ácido (2R)-2-{[(5Sa) 5-{3-cloro-2,-nietil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(1,3-oxazol-4-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y 1,3-oxazol-4-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 191. HRMS calculado para C37H35C1FN507S: 747,1930; encontrado 748,1970 (M+H).
Ejemplo 192 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3{2—[2— (dimetilamino)etoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y 2-(dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 192. HRMS calculado para C37H4IC1FN506S: 737,2450; encontrado 369,6277 (M+2H).
Ejemplo 193 ácido (R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2-hidroxietoxi )fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y etilen glicol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 193. HRMS calculado para C35H36C1FN407S: 710,1977; encontrado 711,2037 (M+H).
Ejemplo 194 ácido (2R)-2-{[(5S)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2-metoxietoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 194. HRMS calculado para C36H38C1FN407S: 724,2134; encontrado 725,2224 (M+H).
Ejemplo 195 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y 2-(2-hidroxietoxi)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 195. HRMS calculado para C37H4OC1FN408S: 754,2239; encontrado 755,2279 (M+H).
Ejemplo 196 ácido [2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[2—(2— metoxietoxi)etoxi]fenil Jpropanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y 2—(2— metoxietoxi)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 196. HRMS calculado para C38H42C1FN408S: 768,2396; encontrado 769,2481 (M+H).
Ejemplo 197 ácido (2i?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{2—[2—(2— metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (IVa) y 2—[2—(2— metoxietoxi)etoxi]etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 197. HRMS calculado para C4OH46C1FN4C>9S: 812,2658; encontrado 407,1384 (M+2H).
Ejemplo 198 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(3— metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 417 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metí1-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 10c) (0.5 mmoles), 205 mg de ácido (3- metil-4-piridil )borónico (1.5 mmoles) y 286 mg de tiofencarboxilato de cobre(I) (1.5 mmoles) en 5 mL de THF seco y se añadieron 58 mg de Pd(PPh3)4 (0.05 mmoles). La mezcla se agitó a 70°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Se concentró bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en 3 mL de metanol y se añadieron 150 mg de NaOH (3.75 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 198. HRMS calculado para C44H4iClFN706S: 849,2512; encontrado 425,6338 (M+2H).
Procedimiento general (Va) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de (2í?)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetiaminoetiloxi)-2-metil-fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8d), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenil fosfina en tolueno seco (0.2 M para el fenol), y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°(J bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOII * II2O.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HC03 y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 199 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Va) y metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 199. HRMS calculado para C3iH29ClF 306S : 625 , 1450 ; encontrado 626, 1509 (M+H) .
Ejemplo 200 ácido (2i?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—(2,2,2— trif luoroetoxi)fenil]propanoico Etapa A: Se disolvieron 192 mg de (2R) -2-[ (5Sa) -5-[3-cloro-4- (2-dimetilaminoetiloxi)-2-metil-fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil )propanoato de etilo (Preparación 8d) (0.3 inmoles) y 138 mg de K2CO3 (1.0 mmol) en 2 mL de DMF y se añadieron 232 mg de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en 8 mL de dioxano-agua 1:1 y se añadieron 150 mg de LiOH c ¾0 (3.57 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HC1 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 200. HRMS calculado para C32H28CIF4N3O6S: 693,1323; encontrado 694,1382 (M+H).
Ejemplo 201 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Va) y [2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bj) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 201. HRMS calculado para C36H3OC1F4N506S: 771,1541; encontrado 772,1604 (M+H).
Ejemplo 202 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Va) y (2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanol (Preparación 9ar) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 202. HRMS calculado para C39H38C1FN607S: 788,2195; encontrado 395,1179 (M+2H).
Ejemplo 203 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-il )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]etoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Va) y [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9ai) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 203. HRMS calculado para C37H32C1F4N507S: 801,1647; encontrado 802,1706 (M+H).
Ejemplo 204 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—[(1-etil-1H-pirazol-5-il)etoxi] fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (Va) y (1-etil-lfí-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9da) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 204. HRMS calculado para C36H35C1FN506S: 719,1981; encontrado 720,2064 (M+H).
Ejemplo 205 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil-lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Va) y [1-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-5-il]metanol (Preparación 9du) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 205. HRMS calculado para C36H32CIF4N5O6S: 773,1698; encontrado 774,1771 (M+H).
Ejemplo 206 ácido (2.)-2-{[(5Sd)-5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Va) y pirazin-2-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 206. HRMS calculado para C35H31CIF 5O6S: 703,1668; encontrado 704,1726 (M+H).
Procedimiento general (Via) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de (2R)-2-[( 5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8e), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenilfosfina en tolueno seco (0.2 M para el fenol), y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Se concentró bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/m ol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 M de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 207 ácido (2.R)-2-{[-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— hidroxifenil)propanoico Se disolvió (2R)-2-[( 5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8e) en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq. de LiOH x H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HC1 y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 M de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 207. HRMS calculado para C33H33CIN4O6S: 648,1809; encontrado 649,1862 (M+H).
Ejemplo 208 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[ ( IR) -1-(piridin-4-il)etoxi]fenil Jpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y ( 1R) -1- (4-piridil)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 208. HRMS calculado para C40H40CIN5O6S: 753,2388; encontrado 377,6276 (M+2H).
Ejemplo 209 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 209. HRMS calculado para C34H35CIN4O6S: 662,1966; encontrado 663,2028 (M+H).
Ejemplo 210 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- [2-(propan-2-iloxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y 2-propanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 210. HRMS calculado para C36H39CIN4O6S: 690,2279; encontrado 691,2344 (M+H).
Ejemplo 211 ácido (R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2 - [ (2R) -tetrahidrofuran-2-iImefnxi ]feni1}propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y [ {2R) ~ tetrahidrofuran-2-il]metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 211. HRMS calculado para C38H4IC1N407S: 732,2384; encontrado 733,2453 (M+H).
Ejemplo 212 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2— (ciclopentiloxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y ciclopentanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 212. HRMS calculado para C38H4IC1N406S: 716,2435; encontrado 717,2481 (M+H).
Ejemplo 213 ácido [2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- [2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-iloxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 213 como una mezcla de diastereoisómeros. HRMS calculado para C42H42C1N506S: 779,2544; encontrado 390,6369 (M+2H) y 390,6355 (M+2H).
Ejemplo 214 ácido (2R) -2-{[( 5?a) 5 {.3 cloro 2-meti1-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metilpirrolidin-3-il )oxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y 1-metilpirrolidin-3-ol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 214 como una mezcla de diastereoisómeros. HRMS calculado para C38H42CIN5O6S: 731,2544; encontrado 366,6362 (M+2H) y 366,6354 (M+2H).
Ejemplo 215 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— etoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 215. HRMS calculado para C35H37CIN4O6S: 676,2122; encontrado 677,2216 (M+H).
Ejemplo 216 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3 -d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(prop-2-in-l-iloxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y prop-2-in-l-ol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 216. HRMS calculado para C36H35CIN4O6S: 686,1966; encontrado 687,2056 (M+H).
Ejemplo 217 ácido (2P)-2-{[(5S -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2-[2-(dimetilamino)- 2-oxoetoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y 2-hidroxi-N,l\-dimetil-acetamida como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 217. HRMS calculado para C37H4OC1N507S: 733,2337; encontrado 734,2407 (M+H).
Ejemplo 218 ácido (2i¾)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]fenil Jpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y 2-hidroxi-W-metil-acetamida como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 218. HRMS calculado para C36H38CIN5O7S: 719,2180; encontrado 720,2263 (M+H).
Ejemplo 219 ácido (2L)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[2-oxo-2- (fenilamino)-etoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y 2-hidroxi-W-fenil-acetamida como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 219. HRMS calculado para C4IH4OC1N507S: 781,2337; encontrado 391,6225 (M+2H).
Ejemplo 220 ácido {2R) -3-{2-[2-(butilamino)-2- oxoetoxi]fenil}-2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il ]oxiJpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y N-butil-2-hidroxi-acetamida como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 220. HRMS calculado para CsgH^ClNsChS: 761,2650; encontrado 762,2703 (M+H).
Ejemplo 221 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2—(2,2,2— trifluoroetoxi)fenil]propanoico Etapa A: Se disolvieron 677 mg de (2R) -2-[( 5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8e) (1 mmol) y 276 mg de K2CO3 (2.0 oles) en 5 mL de DMF y se añadieron 141 mL de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1.2 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en 10 mL de dioxano-agua 1:1 y se añadieron 420 mg de LiOH * H2O (10.0 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 207. HRMS calculado para C35H34C1F3N406S: 730,1840; encontrado 731,1875 (M+H).
Ejemplo 222 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(4-cloropiridin-2-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (4-cloro-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 222. HRMS calculado para C39H37Cl2N506S: 773,1842; encontrado 387,6008 (M+2H).
Ejemplo 223 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(4-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (4- metoxi-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 223. HRMS calculado para C4OH4OC1N507S: 769,2337; encontrado 385,6252 (M+2H).
Ejemplo 224 ácido [2R) -2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(6-fenilpirimidin- 4-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (6-fenilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9cg) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 224. HRMS calculado para C44H41CIN6O6S: 816,2497; encontrado 409,1321 (M+2H). Ejemplo 225 ácido (2 )-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil }propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (1,3-dimetil-lH-pirazol-5-il )metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 225. HRMS calculado para C39H41CIN6O6S: 756,2497; encontrado 379,1313 (M+2H).
Ejemplo 226 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(3-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (3- ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 226. HRMS calculado para C4IH43C1N606S: 782,2653; encontrado 392,1398 (M+2H).
Ejemplo 227 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(l-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-il)metoxi] fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (1-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-il )metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 227. HRMS calculado para C44H43CIN6O6S: 818,2653; encontrado 819,2735 (M+H).
Ejemplo 228 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[3-(furan-2-il)-1-metil-lH-pirazol-5-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y [3- (furan-2-il)-l-metil-lií-pirazol-5-il]metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 228. HRMS calculado para C42H41CIN6O7S: 808,2446; encontrado 809,2524 (M+H). Ejemplo 229 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2— (ciclopropilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y ciclopropilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 229. HRMS calculado para C37H39N4O6SCI : 702 , 2279; encontrado 703, 2374 (M+H) .
Ejemplo 230 ácido (21?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(isoquinolin-3-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) e isoquinolin-3-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 230. HRMS calculado para C43H40CIN5O6S: 789,2388; encontrado 395,6256 (M+2H).
Ejemplo 231 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (5-cloro-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 231. HRMS calculado para C39H37Cl2N506S: 773,1842; encontrado 774,1921 (M+H).
Ejemplo 232 ácido (21?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (5-fluoro-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 232. HRMS calculado para C39H37CIFN5O6S: 757,2137; encontrado 758,2199 (M+H).
Ejemplo 233 ácido (2R)-2-{[(5S -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(5-metoxipiridin- 2-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (5-metoxi-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 233. HRMS calculado para C40H4OC1N507S: 769,2337; encontrado 385,6241 (M+2H).
Ejemplo 234 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y quinolin-2-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 234. HRMS calculado para C43H40CIN5O6S: 789,2388; encontrado 395,6253 (M+2H).
Ejemplo 235 ácido (2 )-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (6-metil-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 235. HRMS calculado para C40H40CIN5O6S: 753,2388; encontrado 377,6262 (M+2H).
Ejemplo 236 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(6-cloropiridin-2- il)metoxilfenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (6-cloro- 2-piridil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 236. HRMS calculado para C39H3-7CI2N5O6S: 773,1842; encontrado 774,1906 (M+H).
Ejemplo 237 ácido {2R} -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (6-pirrolidin-l-il-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 237. HRMS calculado para C43H45CIN6O6S: 808,2810; encontrado 405,1472 (M+2H).
Ejemplo 238 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(6-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (6-metoxi-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 238. HRMS calculado para C4OH4OC1N507S: 769,2337; encontrado 770,2432 (M+H).
Ejemplo 239 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2— (ciclopentilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y ciclopenLilmelanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 239. HRMS calculado para C39H43CIN4O6S: 730,2592; encontrado 731,2639 (M+H).
Ejemplo 240 ácido (2R) -3-[2-(benciloxi)fenil]-2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y fenilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 240. HRMS calculado para C40H39CIN4O6S: 738,2279; encontrado 739,2319 (M+H).
Ejemplo 241 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- etoxi]feni1}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d] irimidin-4-il]oxi}-3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y 2-piridilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 241. HRMS calculado para C39H38CIN5O6S: 739,2231; encontrado 370,6197 (M+2H).
Ejemplo 242 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(piridin-3- ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y 3-piridilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 242. HRMS calculado para C39H38CIN5O6S: 739,2231; encontrado 370,6178 (M+2H).
Ejemplo 243 ácido (2R) -2-{ [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(piridazin-3-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y piridazin-3-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 243. HRMS calculado para C38H37C1N606S: 740,2184; encontrado 741,2227 (M+H).
Ejemplo 244 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-(furan-2-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y 2-furilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 244. HRMS calculado para C38H37C1N407S: 728,2071; encontrado 729,2112 (M+H).
Ejemplo 245 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil }-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(tiofen-2-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y 2-tienilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 245. HRMS calculado para C38H37C1N406S2: 744,1843; encontrado 745,1895 (M+H).
Ejemplo 246 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il )metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (1-metil-lH-pirazol-3-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 246. HRMS calculado para C38H39C1N606S: 742,2340; encontrado 372,1234 (M+2H).
Ejemplo 247 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metilpirimidin-4-il)metoxi]fenil[propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (2-metilpirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 247. HRMS calculado para C39H39CIN6O6S: 754,2340; encontrado 755,2446 (M+H).
Ejemplo 248 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-( -metílpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y [2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bj) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 248. HRMS calculado para C39H36CIF3N6O6S: 808,2058; encontrado 809,2126 (M+H).
Ejemplo 249 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-cloropirimidin-4-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (2-cloropirimidin-4-il)metanol (Preparación 9ch) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 249. HRMS calculado para C38H36Cl2N606S: 774,1794; encontrado 775,1863 (M+H). Ejemplo 250 ácido (2R) -3-{2-[(2-aminopirimidin-4-il)metoxi]fenil}—2—{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (2-aminopirimidin-4-il)metanol (Preparación 9al) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 250. HRMS calculado para C38H38C1N706S: 755,2293; encontrado 378,6217 (M+2H). Ejemplo 251 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y [2- (dimetilamino)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9an) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 251. HRMS calculado para C4OH42C1N706S: 783,2606; encontrado 392,6366 (M+2H).
Ejemplo 252 ácido (2R) -2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]etoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanol (Preparación 9ar) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 252. HRMS calculado para C42H44C1N707S: 825,2711; encontrado 413,6424 (M+2H).
Ejemplo 253 ácido {2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (metilamino)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y [2- (metilamino)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9am) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 253. HRMS calculado para C39H4OC1N706S: 769,2449; encontrado 385,6305 (M+2H).
Ejemplo 254 ácido (2R) -3-(2-{[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-ti metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il10xijpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y [2- (bencilamino)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9at) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 254. HRMS calculado para C45H44C1N706S: 845,2762; encontrado 423,6479 (M+2H).
Ejemplo 255 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(2— metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 255. HRMS calculado para C39H39C1N607S: 770,2289; encontrado 771,2344 (M+H).
Ejemplo 256 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (ciclopropilmetoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y [2- (ciclopropilmetoxi)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9au) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 256. HRMS calculado para C42H43C1N607S: 810,2602; encontrado 406,1380 (M+2H).
Ejemplo 257 ácido (2R) -3-(2-{[2-(benciloxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-2-{[( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (2-benciloxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 257. HRMS calculado para C45H43CIN6O7S: 846,2602; encontrado 424,1407 (M+2H).
Ejemplo 258 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y 4-piridilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 258. HRMS calculado para C39H38CIN5O6S: 739,2231; encontrado 370,6187 (M+2H).
Ejemplo 259 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirimidin-4-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y pirimidin-4-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 259. HRMS calculado para C38H37CIN6O6S: 740,2184; encontrado 741,2259 (M+H).
Ejemplo 260 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H- pirazol-5-il)metoxi] fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (1-metil- 1H-pirazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 260. HRMS calculado para C38H39CIN6O6S: 742,2340; encontrado 743,2404 (M+H).
Ejemplo 261 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-{[1-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y [1- (propan-2-il)-líí-pirazol-5-il]metanol (Preparación 9dc) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 261. HRMS calculado para C40H43CIN6O6S: 770,2653; encontrado 771,2726 (M+H).
Ejemplo 262 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-ciclopentil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil }propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (1-ciclopentil-lH-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9dg) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 262. HRMS calculado para C42H45C1N606S: 796,2810; encontrado 797,2835 (M+H).
Ejemplo 263 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-fenil-1H- pirazol-5-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (1-fenil- 1 II pirazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado se ubLuvo el Ejemplo 263. IIRM5 calculado para C43H4IC1N606S: 804,2497; encontrado 805,2575 (M+H).
Ejemplo 264 ácido (2R) -2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-etil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil Jpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (1-etil-l.ff-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9da) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 264. HRMS calculado para C39H4iClN606S: 756,2497; encontrado 757,2597 (M+H).
Ejemplo 265 ácido {2R} -2- { [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[1-(2,2,2-trifluoroetil-lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y [1- (2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-5-il]metanol (Preparación 9du) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 265. HRMS calculado para C39H38C1F3N606S: 810,2214; encontrado 406,1175 (M+2H).
Ejemplo 266 ácido (2R)-2-{[(5Sd)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(oxetan-2- ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y oxetan-2- ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 266 como una mezcla de diastereoisómeros. HRMS calculado para C37H39C1N407S: 718,2228; encontrado 719,2296 (M+H) y encontrado 719,2283 (M+H).
Ejemplo 267 ácido (2R)-2-{[(5S)-5- {3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)metoxi]fenil Jpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (1-metil-lH-imidazol-4-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 267. HRMS calculado para C38H39CIN6O6S: 742,2340; encontrado 372,1233 (M+2H).
Ejemplo 268 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(5-metilpirazin-2-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (5-metilpirazin-2-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 268. HRMS calculado para C39H39CIN6O6S: 754,2340; encontrado 755,2408 (M+H).
Ejemplo 269 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(5-cloropirazin-2- il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (5- 4 cloropirazin-2-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 269. HRMS calculado para C38H36CI2N6O6S: 774,1794; encontrado 775,1817 (M+H).
Ejemplo 270 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (5-metoxipirazin-2-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 270. HRMS calculado para C39H39C1N607S: 770,2289; encontrado 771,2329 (M+H).
Ejemplo 271 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metilpirimidin-5-il)metoxi]fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (2-metilpirimidin-5-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 271. HRMS calculado para C39H39C1N60GS: 754,2340; encontrado 755,2422 (M+H).
Ejemplo 272 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(pirrolidin-1- il)pirimidin-5-il1metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (2- pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 272. HRMS calculado para C42H44C1N706S: 809,2762; encontrado 405,6443 (M+2H).
Ejemplo 273 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (2- (morfolin-4-il)pirimidin-5-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 273. HRMS calculado para C42H44CIM7O7S: 825,2711; encontrado 413,6424 (M+2H).
Ejemplo 274 ácido {2R) -2- { [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(2— metoxipirimidin-5-il)metoxi]fenil[propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (2-metoxipirimidin-5-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 274. HRMS calculado para C39H39C1N607S: 770,2289; encontrado 771,2398 (M+H).
Ejemplo 275 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y pirazin- 2-ilmetanor como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 275. HRMS calculado para C38H37C1N606S: 740,2184; encontrado 741,2255 (M+H).
Ejemplo 276 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (1-metil-líí-imidazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 276. HRMS calculado para C38H39CIN6O6S: 742,2340; encontrado 372,1237 (M+2H).
Ejemplo 277 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirimidin-5-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y pirimidin-5-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 277. HRMS calculado para C3BH37C1N606S: 740,2184; encontrado 741,2266 (M+H).
Ejemplo 278 ácido (2 )-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y 1,3- tiazol-5-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 278. HRMS calculado para C37H36C1N506S2 : 745, 1796; encontrado 746 , 1855 (M+H) .
Ejemplo 279 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metoxi] fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (1-metil-lH-pirazol-4-il )metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 279. HRMS calculado para C38H39CIN6O6S: 742,2340; encontrado 372,1243 (M+2H).
Ejemplo 280 ácido {2R) -2-{[( 5Sd) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3 ~d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(l,3-oxazol-4-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y 1,3-oxazol-4-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 280. HRMS calculado para C37H36C1N507S: 729,2024; encontrado 730,2116 (MUI).
Ejemplo 281 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- [2-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y 1,3-tiazol-4-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 281. HRMS calculado para C.-nH.TfjClN.OfiS;;: 745,1796; encontrado 746,1867 (M+H).
Ejemplo 282 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(2-metil-2H-indazol-3-il)metoxi]fenil Jpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (2-metil-2íf-indazol-3-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 282. HRMS calculado para C42H4IC1N606S: 792,2497; encontrado 397,1336 (M+2H).
Ejemplo 283 ácido {2R) 2 {[ (5Sa) 5 {3 cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(5-fenilpirimidin-2-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (5-fenilpirimidin-2-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 283. HRMS calculado para C44H41CIN6O6S: 816,2497; encontrado 817,2539 (M+H).
Ejemplo 284 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- [2-(isoquinolin-1-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) e isoquinolin-l-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 284. HRMS calculado para C43H40CIN5O6S: 789,2388; encontrado 395,6266 (M+2H).
Ejemplo 285 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(3-cloropiridin-2-il)metoxi]fenil Jpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (3-cloro-2-piridil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 285. HRMS calculado para C39H3-7CI2N5O6S: 773,1842; encontrado 774,1881 (M+H).
Ejemplo 286 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)Lieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirimidin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y pirimidin-2-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 286. HRMS calculado para C38H37C1N606S: 740,2184; encontrado 741,2229 (M+H).
Ejemplo 287 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y (1-metil-líí-imidazol-2-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 287. HRMS calculado para C38H39CIN6O6S: 742,2340; encontrado 372,1246 (M+2H).
Ejemplo 288 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—(3,3,3— trifluoropropoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y 3,3,3- trifluoropropan-l-ol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 288. HRMS calculado para C36H36CIF3N4O6S: 744,1996; encontrado 745,2037 (M+H).
Ejemplo 289 ácido (2R) -2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2- etil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]irimidin-4-il] oxi}-3-{2-[(2-piridin-2-il)etoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (Via) y 2-(2-piridil)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 289. HRMS calculado para C40H40CIN5O6S: 753,2388; encontrado 377,6280 (M+2H).
Ejemplo 290 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2-metoxietoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 290. HRMS calculado para C36H39CIN4O7S: 706,2228; encontrado 707,2279 (M+H).
Ejemplo 291 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2- fenoxietoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y 2- fenoxietanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 291. HRMS calculado para C41H41CIN4O7S: 768,384; encontrado 769,459 (M+H).
Ejemplo 292 ácido (2R) -3-{2-[2-(benciloxi)etoxi]fenil}-2- {[( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil }-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi [propanoico Usando el Procedimiento general (Via) y 2-benciloxietanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 292. HRMS calculado para C42H43CIN4O7S: 782,2541; encontrado 392,1344 (M+2H).
Ejemplo 293 ácido (2S)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi]-3-{2-[ (2R) -tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}propanoico Se disolvieron 503 mg de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación 14) (1 m ol), 353 mg de (2S) -2-hidroxi-3-[2-[[ (2R) -tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 3bm) (1.2 mmoles) y 986 mg de carbonato de cesio (3 mmoles) en 10 mL de tercbutanol seco. La mezcla se agitó a 60°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 5 mL de disolución 2 M de LiOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 293. HRMS calculado para C38H41CIN4O-7S: 732,2384; encontrado 733,2476 (M+H).
Ejemplo 294 ácido (2R)—3—{2—[(1-bencil-1H-l,2,3-triazol-4-il)metoxi]fenil}—2—{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(— etilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oxi}propanoico y Ejemplo 295 ácido {2R) -3-{2-[(1-bencil-lH-l,2,3-triazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{ [( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oxiJpropanoico A una disolución de THF de 310 mg de {2R) -2-[ ( 5Sa ) -5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l- il)etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi- 3-(2-prop-2-inoxifenil)propanoato de etilo (véase la Etapa A del Ejemplo 216) (0.433 mmoles), se añadieron 86 mg de bencil azida (0,649 mmoles) y 3 mg de Cp*Ru(PPh3)2C1 y la mezcla se agitó a 70°C hasta que no se observó más conversión. Se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la mezcla de regioisómeros de triazol. Se disolvieron 185 mg de esta mezcla (0.218 mmoles) en 5 L de dioxano / agua (1:1) y se añadieron 92 mg de LiOH c H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los regioisómeros se separaron y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El regioisómero que eluyó antes se recogió como Ejemplo 294. HRMS calculado para C43H42CIN7O6S: 819,2606; encontrado 410,6375 (M+2H). El regioisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 295. HRMS calculado para C43H42CIN7O6S: 819,2606; encontrado 410,6381 (M+2H).
Ejemplo 296 ácido (2R) -2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metil-4-oxidopiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxif enil)propanoico Durante la síntesis del Ejemplo 209, se formó el Ejemplo 296 y se aisló como un subproducto. HRMS calculado para C34H35CIN4O7S: 678,1915; encontrado 679,1966 (M+H). Ejemplo 297 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4- [2- (4-metil-l,4-dioxidopiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Se disolvieron 200 mg de ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico (Ejemplo 209) en 1 L de metanol y se añadieron 5 mL de disolución acuosa al 50% de peróxido de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 297. HRMS calculado para C34H35C1N408S: 694,1864; encontrado 695,1911 (M+H).
Procedimiento general (Vlla) Etapa A: Se disolvieron 1.0 eq. de ( 2R) -2-[( 5Sa) -5-(3- cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(2-furil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 6e), 2.0 eq. del alcohol apropiado y 2.0 eq. de trifenilfosfina en tolueno seco (0.2 M para el fenol) y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, el éster crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes.
Etapa B: El éster obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 298 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-(3-cloro-2-metil-4- {[ (2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}fenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y [ (2S) ~1-metilpirrolidin-2-il]metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 298. HRMS calculado para C33H32CIN3O6S: 633,1700; encontrado 634,1771 (M+H) Ejemplo 299 ácido (2R) -2-{ [ (5Sa) -5-(3-cloro-2-metil-4- {[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}fenil)-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y [(2R)-1- etilpirrolidin-2-il]metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 299. HRMS calculado para C33H32CIN3O6S: 633,1700; encontrado 634,1774 (M+H) Ejemplo 300 ácido {2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[ (3R o S) -(l-metilazepan-3-il)oxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- etoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y (1-metil-2-piperidil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 300 recogiendo sólo el diastereómeros gue eluyó más tarde (configuración absoluta no confirmada). HRMS calculado para C34H34C1N306S: 647,1857; encontrado 648,1916 (M+H) Ejemplo 301 ácido (2R) -2-{[ {5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[(3R o S)— l-metilpiperidin-3-il)oxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil )propanoico y Ejemplo 302 ácido {2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[((3S o R) -1-metilpiperidin-3-il)oxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y 1-metilpiperidin-3-ol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 301 recogiendo sólo el diastereómero que eluyó antes (configuración absoluta no determinada) . HRMS calculado para C33H32CIN3O6S: 633,1700; encontrado 634,1771 (M+H) y se obtuvo el Ejemplo 302 recogiendo sólo el diastereómero que eluyó más tarde (configuración absoluta no determinada). HRMS calculado para C33H32CIN3O6S: 633,1700; encontrado 634,1763 (M+H) Ejemplo 303 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3— d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y 1-metilpirrolidin-3-ol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 303. HRMS calculado para C32H30CIN3O6S: 619,1500; encontrado 620,1544 (M+H) Ejemplo 304 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d] pirimidin-4-il ] oxi } -3- (2-metoxifenil) propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y 1-metilpiperidin-4-ol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 304. HRMS calculado para C33H32CIN3O6S: 633,1700; encontrado 634,1753 (M+H) Ejemplo 305 ácido (2R) -2-({ (5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4-((3S o R) -pirrolidin-3-iloxi)fenil]-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il }oxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico y Ejemplo 306 ácido {2R) -2-({ (5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4-( (3R o S)-pirrolidin-3-iloxi)fenil]-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il }oxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y pirrolidin-3-ol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 305 recogiendo el diastereómero que eluyó antes (configuración absoluta no confirmada). HRMS calculado para C31H28CIN3O6S: 605,1387; encontrado 606,1472 (M+H), y se obtuvo el Ejemplo 306 recogiendo el diastereómero que eluyó más tarde (configuración absoluta no confirmada). HRMS calculado para C31H28CIN3O6S: 605,1387; encontrado 606,1461 (M+H) Ejemplo 307 ácido ( 2R) -2-({( 5Sa) -5-[4-((3S o R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-iloxi)-3-cloro-2-metilfenil]-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico y Ejemplo 308 ácido (2R)-2-({(5Sa)-5-[4-((3.R o S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-iloxi)-3-cloro-2-metilfenil]-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y quinuclidin-3-ol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 307 recogiendo el diastereómero que eluyó antes (configuración absoluta no confirmada). HRMS calculado para C34H32CIN3O6S: 645,1700; encontrado 646,1799 (M+H), y se obtuvo el Ejemplo 308 recogiendo el diastereómero que eluyó más tarde (configuración absoluta no confirmada). HRMS calculado para C34H32CIN3O6S: 645,1700; encontrado 646,1746 (M+H) Ejemplo 309 ácido {2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[((2S o R) -l-metilpiperidin-2-il)metoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2— metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y (1-metil-2-piperidil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 309 recogiendo el diastereómero que eluyó antes (configuración absoluta no confirmada). HRMS calculado para C34H34CIN3O6S: 647,1857; encontrado 648,1934 (M+H) Ejemplo 310 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[(1- metilpirrolidin-3-il)metoxi]fenil}-6-(furan-2-i1)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y (1-metilpirrolidin-3-il )mctanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 310. HRMS calculado para C33H32CIN3O63: 633,1700; encontrado 634,1775 (M+H) Ejemplo 311 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[(1-metilpiperidin-4-il )metoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi }-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y (1-metil-4-piperidil)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 311. HRMS calculado para C34H34CIN3O6S: 647,1857; encontrado 648,1911 (M+H) Ejemplo 312 ácido (2L)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-{[1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il]metoxi}-2-metilfenil)-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y [l-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il]metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 312. HRMS calculado para C35H36C1N307S: 677,1962; encontrado 678,2026 (M+H) Ejemplo 313 ácido (2 )-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[(1,4-dimetilpiperazin-2-il)metoxi]-2-metilfenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y (1,4 dimetilpiperazin-2-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 313. HRMS calculado para C34H35CIN4O6S: 662,1966; encontrado 663,2004 (M+H) Ejemplo 314 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[(4-metilmorfolin-2-il)metoxi]fenil }-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi }-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y (4-metilmorfolin-2-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 314. HRMS calculado para C33H32C1N307S: 649,1649; encontrado 650,1710 (M+H) Ejemplo 315 ácido {2R) -2- { [ {5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- (morfolin— 2-ilmetoxi)fenil]-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il }oxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y morfolin-2-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 315. HRMS calculado para C32H30CIN3O7S: 635,1493; encontrado 636,1518 (M+H) Ejemplo 316 ácido [2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (l-metilpirrolidin-2-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y 2—(l— metilpirrolidin-2-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 316. HRMS calculado para C34H34CIN3O6S: 647,1857; encontrado 648,1909 (M+H) Ejemplo 317 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (l-metilpiperidin-4-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilJoxi}-3-(2-metoxifenil )propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y 2—(l— metil-4-piperidil)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 317. HRMS calculado para C35H36CIN3O6S: 661,2013; encontrado 662,2056 (M+H) Ejemplo 318 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilmorfolin-2-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y 2-(4-metilmorfolin-2-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 318 recogiendo sólo el diastereómero que eluyó más tarde (configuración absoluta no confirmada). HRMS calculado para C34H34CIN3O7S: 663,1806; encontrado 664,1881 (M+H) Ejemplo 319 ácido (2R)-2-({(5Sa)-5-[4-(2-aminoetoxi)-3-cloro-2-metilfenil]-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y 2-aminoetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 319. HRMS calculado para C29H26CIN3O6S: 579,1231; encontrado 580,1301 (M+H) Ejemplo 320 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi }-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y 2- (dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 320. HRMS calculado para C31H30CIN3O6S: 607,1544; encontrado 608,1617 (M+H) Ejemplo 321 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metil-3-oxopiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y 4-(2- (hidroxietil)-l-metil-piperazin-2-ona (Preparación 9eg) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 321. HRMS calculado para C34H33CIN4O7S: 676,1758; encontrado 677,1850 (M+H) Ejemplo 322 ácido (2í?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(4-etilpiperazin-l-il)etoxi]-2-metilfenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y 2-(4-etilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 322. HRMS calculado para C35H37CIN4O6S: 676,2122; encontrado 677,2186 (M+H) Ejemplo 323 ácido ( 2R) -2-{[ (5Sa) -5-{4-[2-(4- acetilpiperazin-1-il)etoxi]-3-cloro-2-metilfenil}-6-(furan- 2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- metoxifenil)propanoico Etapa A: ^ Se disolvieron 141 mg de {2R) -2-[ (55a) -5-(3- cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(2-furil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 6e) (0.25 mmoles), 0.092 mL de 2-piperazin-l- iletanol (0.75 inmoles) y 197 mg de trifenilfosfina (0.75 0 mmoles) en 5 mL de tolueno seco y se añadieron 173 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (0.75 inmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el éster crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes lo que resulta en el producto intermedio {2R) -2- [( 5S ) -5-[3-cloro- 2-metil-4-(2-piperazin-l-iletoxi)fenil]-6-(2- furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- metoxifenil)propanoato de etilo. CH RMN (500 MHz, D SO-de): 8.58 (s , 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.69 (dd, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.43 (brm, 4H), 2.43 (dd, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
Etapa B: Se disolvieron 87 mg de (2.R)-2-[(5S -5-[3-cloro-2-raetil-4-(2-piperazin-1-iletoxi)fenil]-6-(2- furil)tieno[2,3-dJpirim-idih-4-i1]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (0.13 inmoles) y 0.036 mL de trietilamina (0.26 mmoles) en 1 mL de DCM seco a temperatura ambiente. Se añadieron 0.018 mL cloruro de acetilo (0.26 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó hasta que no se observó más conversión. La reacción se paró con agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. Se disolvió ( 2R ) -2 - [ (5Sa)-5-[4-[2-(4-acetilpiperazin-l-il)etoxi]-3-cloro-2-metil-fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo crudo en una mezcla de 1 mL de dioxano y 1 mL de agua y se añadieron 11 mg de LiOH c H2O (0.26 mmoles). La mezcla se agitó -a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con DCM, se secó con Na2S04, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa resultando en el Ejemplo 323. HRMS calculado para C35H35C1N407S: 690,1915; encontrado 691,1996 (M+H) Ejemplo 324 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-(3-cloro-2-metil-4-{2- [4-(propan-2-il)piperazin-1-il]etoxi}fenil)-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y 2—(4— isopropilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 324. HRMS calculado para C36H39CIN4O6S: 690,2279; encontrado 691,2335 (M+H) Ejemplo 325 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-fenilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y 2—(4— fenilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 325. HRMS calculado para C39H37C1N406S: 724,2122; encontrado 725,2187 (M+H) Ejemplo 326 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-(4-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-l-il]etoxi}-3-cloro-2-metilfenil)-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Se disolvieron 81 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4- (2-piperazin-l-iletoxi)fenil]-6-(2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (como se describe en la Etapa A del Ejemplo 323) (0.12 mmoles) en 2 mL de THF seco.
Se añadieron 41 mg de 2-bromoacetamida (0.30 mmoles) y 98 mg de Cs2CO3 (0.30 inmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 70°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se hidrolizó por la adición de 3 mL de disolución de NaOH (10% m/m) en metanol acuoso (90% metanol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes resultando en el Ejemplo 326. HRMS calculado para C35H36CIN5O7S: 705,2024; encontrado 706,2112 (M+H) Ejemplo 327 ácido [2R) -2-{[ (5Sa) -5-(3-cloro-2-metil-4-{2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi}fenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-l-il]etanol (Preparación 9eh) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 327. HRMS calculado para C35H34CIF3N4O6S: 730,1840; encontrado 731,1919 (M+H) Ejemplo 328 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-{2-[4-(2,2 difluoroetil)piperazin-1-il]etoxi}-2-metilfenil)-6-(furan- 2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)- propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y 2—[4— (2,2-difluoroetil)piperazin-l-il]etanol (Preparación 9ei) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 328. HRMS calculado para C35H35CIF2N4O6S: 712,1934; encontrado 713,1978 (M+H) Ejemplo 329 ácido (2i?)-2-{[(5Sa)-5-{4-[2-(4-bencilpiperazin-l-il)etoxi]-3-cloro-2-metilfenil }-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 75 mg de (2.R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4- (2-piperazin-l-iletoxi)fenil]-6-(2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (como se describe en la Etapa A del Ejemplo 323) (0.115 mmoles) y 0.013 mL de benzaldehído (0.127 mmoles) en 1 mL de THF seco. Se añadieron 37 mg de triacetoxiborohidruro de sodio (0.173 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La reacción se paró con disolución de NaHCC>3 y se extrajo con DC . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó usando cromatografía flash eluyendo con gradiente DCM-MeOH.
Etapa B: El éster (producto de la Etapa A) se hidrolizó por la adición de 3 mL de disolución de NaOH (10% m/m) en etanol acuoso (90% metanol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO¾ y MeCN como eluyentcs resultando en el Ejemplo 329. HRMS calculado para C40H39CI 4O6S: 738,2279; encontrado 739,2322 (M+H) Ejemplo 330 ácido (2R) -2-{[ { 5Sa) -5-(3-cloro-4-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-i1]etoxi}-2-metilfenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 135 mg de (2R) -2-[( 5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4-(2-piperazin-1-iletoxi)fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- metoxifenil)propanoalo de etilo (como se describe en la Etapa A del Ejemplo 323) (0.20 minóles) en 1.5 mL de THF seco. Se añadieron 0.040 mg de l-bromo-2-metoxi-etano (0,40 inmoles) y 130 mg de Cs2CO3 (0.40 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 70°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó usando cromatografía flash eluyendo con un gradiente DCM-MeOH. Etapa B: El éster obtenido en la Etapa Ase hidrolizó por la adición de 3 mL de disolución de NaOH (10% m/m) en metanol acuoso (90% metanol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HC03 y MeCN como eluyentes resultando en el Ejemplo 330. HRMS calculado para C36H39C1N407S: 706,2228; encontrado 707,2273 (M+H) Ejemplo 331 ácido (2í?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(metilamino)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Vlla) y 2- (metilamino)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 331. HRMS calculado para C30H28CIN3O6S: 593,1387; encontrado 594,1455 (M+H) Ejemplo 332 ácido (2R)-2-{[(5S)-5-(3-cloro-2-metil-4-{[(4-metilpiperazin-1-il)acetil]oxi }fenil)-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Se disolvieron 100 mg de [2R) -2- [ (5S3) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 6e) (0.18 mmoles) en 0.5 mL de dioxano y se añadió a esto una disolución de 37 mg de LiOH * H2O (0.88 mmoles) en 0.5 mL de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se paró con agua, se acidificó con disolución diluida de ácido clorhídrico y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se re-disolvió en 2 mL de DCM seco y se añadieron 64 mg de ácido 2-(4-metilpiperazin-l-il)acético (0.40 mmoles), 208 mg de PyBOP (0.40 mmoles) y 0.060 mL de trietilamina (0.44 inmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se añadió más DCM y la fase orgánica se lavó con agua, se secó con Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó con HPLC preparativa resultando en el Ejemplo 332. HRMS calculado para C34H33CIN4O7S: 676,1758; encontrado 677,1846 (M+H) Ejemplo 333 ácido (2.R)-2-{[(5-R -5-{3-fluoro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico y Ejemplo 334 ácido (27?)-2-{[(5Sa)-5-{3-fluoro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Se disolvieron 501 mg de (27?)-2-[5-(3-fluoro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 11b, mezcla de diastereómeros) (0.913 mmoles), 198 mg de 2- (4-metilpiperazin-l-il)etanol (1.37 mmoles) y 480 mg de trifenilfosfina (1,83 mmoles) en 10 mL de tolueno seco y se añadieron 420 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (1,83 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno durante 45 minutos. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el éster crudo se purificó usando cromatografía flash (eluyentes: EtOAc y MeOH). El éster obtenido se disolvió en una mezcla de 4 mL de dioxano y 2 mL de agua y se añadieron 200 mg de LiOH c H2O. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, se paró por la adición de disolución salina concentrada y se neutralizó con 2 M HCl. La mezcla se extrajo con DCM, se secó con Na2SO4, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El Ejemplo 333 se obtuvo como el diastereoisómero que eluyó antes de la columna de HPLC preparativa [HRMS calculado para C34H35FN4O6S: 646,2261; encontrado 647,2365 (M+H)], y el Ejemplo 334 se obtuvo como el diastereoisómero que eluyó más tarde de la columna de HPLC preparativa [HRMS calculado para C34H35FN4O6S: 646,2261; encontrado 647,2302 (M+H)]. Ejemplo 335 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-metoxifenil)propanoico y Ejemplo 336 ácido ( 2R) -2-{[( 5Ra) -5-{3-cloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Se disolvieron 250 mg de { (2R) ~2-[5-(3-cloro-2-etil-4-hidroxi-fenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación lia, mezcla de diastereómeros) (0.40 mmoles), 115 mg de 2-(4-metilpiperazin-l-il)etanol (0.80 mmoles) y 210 mg de trifenilfosfina (0,80 mmoles) en 5 mL de tolueno seco y se añadieron 184 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (0.80 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno durante 1 hora. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el éster crudo se purificó usando cromatografía flash (eluyentes: EtOAc y MeOH). El éster obtenido se disolvió en una mezcla de 4 mL de dioxano y 2 mL de agua y se añadieron 100 mg de LiOH c H2O. La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla y el pH se ajustó a 4-5 con 2 M HCl. La mezcla se extrajo con DCM, se secó con Na2S04, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El Ejemplo 335 se obtuvo como el diastereoisómero que eluyó más tarde de la columna de HPLC preparativa [HRMS calculado para C35H37C1N406S: 676,2122; encontrado 677,2204 (M+H)], mientras el Ejemplo 336 se obtuvo como el diastereoisómero que eluyó antes de la columna de HPLC preparativa [HRMS calculado para C35H37C1N406S: 676,2122; encontrado 677,2181 (M+H)] Ejemplo 337 ácido ( 2R) -2-{[5-{3-cloro-2-fluoro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-metoxifenil)propanoico (mezcla de diastereoisómeros) Se disolvieron 503 mg de (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4e) (1.00 mmol) y 900 mg de 1-[2-[2-cloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-4-metil-piperazina (Preparación 5f) (2.20 mmoles), 35 mg de Ataphos (0.05 mmoles) y 977 mg de Cs2CO3 (3.00 minóles) en 10 mL de dioxano y 2 mL de agua. Se calentó hasta 110°C durante 15 minutos mediante irradiación microondas. Se diluyó con disolución salina concentrada, se extrajo con DCM, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en fase reversa, usando disolución acuosa 25 mM de NH4HC03 y MeCN como eluyentes. El éster obtenido se disolvió en una mezcla de 5 mL de dioxano y 5 mL de agua y se añadieron 200 mg de LiOH c H2O. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se añadió agua a la mezcla y el pH se ajustó entre 4-5 con 2 M HCl. La mezcla se se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa resultando en el Ejemplo 337. HRMS calculado para C33H32C1FN406S: 666,1715; encontrado 667,1792 (M+H) Procedimiento general (Villa) Etapa A: Se disolvieron 1.0 eq. de 4-cloro-5-[3-cloro-2- metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2- furil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación 14), 1.2 eq. del alcohol apropiado y 3.0 eq. de carbonato de cesio en tercbutanol seco o DMSO seco (0.2 M para la Preparación 14). La mezcla se agitó a 60°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con disolución salina concentrada y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc / MeOH como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en dioxano / H2O (1:1, 0.2 M para el producto de la Etapa A) y se añadieron 10 eq. de LiOH c H20 y se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. Ejemplo 338 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2— (difluorometoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Villa) y (2R) ~3- [2-(difluorometoxi)fenil]-2-hidroxi-propanoato de metilo (Preparación 3aj) como el alcohol apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 338. HRMS calculado para C34H33CIF2N4O6S: 698,1777; encontrado 699,1866 (M+H) Ejemplo 339 ácido (2R) -2-{[( 5Ra) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}(fenil)etanoico y Ejemplo 340 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}(fenil)etanoico Usando el Procedimiento general (Villa) y (2R) 2-hidroxi-2-fenil-acetato de metilo como el alcohol apropiado, el diastereoisómero que eluyó antes se recogió como Ejemplo 339 y el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 340. HRMS calculado para C32H31CIN4O5S: 618,1704; encontrado 619,1766 (M+H) y 619,1768 (M+H) Ejemplo 341 ácido (2S)-2-{[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- fluorofenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Villa) y {2S) ~3- (2-fluorofenil)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparación 3az) como el alcohol apropiado, el diastereoisómcro que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 341. HRMS calculado para C33H32CIFN4O5S: 650,1766; encontrado 651,1825 (M+H) Ejemplo 342 ácido (2R,3S)-2-{[(5í?a)-5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-hidroxi-3-fenilpropanoico y Ejemplo 343 ácido (2R,3S)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-hidroxi-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Villa) y (2R,3S) -2,3-dihidroxi-3-fenil-propanoato de metilo como el alcohol apropiado, el diastereoisómero que eluyó antes se recogió como Ejemplo 342 y el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 343. HRMS calculado para C33H33CIN4O6S: 648,1809; encontrado 649,1879 (M+H) y 649,1875 (M+H) Ejemplo 344 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxi-5- metilfenil )propano co Usando el procedimiento general (Villa) y (2R) -2-hidroxi-3- (2-metoxi-5-metil-fenil)propanoato de etilo (Preparación 3at) como el alcohol apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 344. HRMS calculado para C35H37CIN4O6S: 676,2122; encontrado 677,2176 (M+H) Ejemplo 345 ácido (2J?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Villa) y (2R) -3- (5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparación 3ar) como el alcohol apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 345. HRMS calculado para C34H34C1FN406S: 680,1872; encontrado 681,1947 (M+H) Ejemplo 346 ácido (2R) -2-{ [ {5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Villa) y {2R) ~3-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparación 3as) como el alcohol apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 346. HRMS calculado para C341I34C1FN406S: 680,1872; encontrado 681,1915 (M+H) Ejemplo 347 ácido (R)-2-{[(5S -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(3— metilfenil) propanoico Usando el Procedimiento general (Villa) y (2R) -2-hidroxi-3- (m-tolil)propanoato de metilo (Preparación 3ap) como el alcohol apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 347. HRMS calculado para C34H35CIN4O5S: 646,2017; encontrado 647,2073 (M+H) Ejemplo 348 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(3— fluorofenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Villa) y (2R) -3- (3-fluorofenil)-2-hidroxi-propanoato de metilo (Preparación 3ak) como el alcohol apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 348. HRMS calculado para C33H32C1FN405S: 650,1766; encontrado 651,1818 (M+H) Ejemplo 349 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(3-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Villa) y (2R) ~ 2- hidroxi-3- (3-metoxifenil)propanoato de metilo (Preparación 3al) como el alcohol apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 349. HRMS calculado para C3H35CIN4O6S: 662,1966; encontrado 663,2043 (M+H) Ejemplo 350 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3—cf]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2,3— difluorofenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Villa) y (2R) ~3- (2,3-difluorofenil)-2-hidroxi-propanoato de metilo (Preparación 3am) como el alcohol apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 350. HRMS calculado para C33H31CIF2N4O5S: 668,1672; encontrado 669,1729 (M+H) Ejemplo 351 ácido (2R)-2-{[(5Sd)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxi-3-metilfenil)propanoico Usando el procedimiento general (Villa) y {2R) ~2-hidroxi-3- (2-metoxi-3-metil-fenil)propanoato de etilo (Preparación 3au) como el alcohol apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 351. HRMS calculado para C35H37CIN4O6S: 676,2122; encontrado 677,2221 (M+H) Ejemplo 352 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(3-fluoro-2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Villa) y (2R) -3- (3-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-propanuaLo de etilo (Preparación 3aq) como el alcohol apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 352. HRMS calculado para C34H34C1FN406S: 680,1872; encontrado 681,1963 (M+H) Ejemplo 353 ácido [2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2— (trifluorometil)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Villa) y (2R) -2-hidroxi-3-[2-(trifluorometil)fenil]propanoato de metilo (Preparación 3an) como el alcohol apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 353. HRMS calculado para C34H32CIF3N4O5S: 700,1734; encontrado 701,1803 (M+H) Ejemplo 354 ácido {2R) -2-{[ ( 5Sa) -b-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxifenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metilfenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Villa) y (2R) -2-hidroxi-3-(o-tolil)propanoato de metilo (Preparación 3ao) como el alcohol apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recoqió como Ejemplo 354. HRMS calculado para C34H35CIN4O5S: 646,2017; encontrado 647,2087 (M+H) Ejemplo 355 ácido (2R) -3-[2-(aminometil)fenil]-2-{[ (5Sa) -5- {3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}- 6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico Etapa A: Se disolvieron 252 mg de 4-cloro-5-[3-cloro-2- metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(2- furil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación 14) (0.50 moles), 196 mg de (2R) -3-[2-[( terc- butoxicarbonilamino)metil]fenil]-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparación 3aw) (0.60 mmoles) y 488 mg de carbonato de cesio (1.50 mmoles) en tercbutanol seco (0.1 M para la Preparación 14). La mezcla se agitó a 60°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con disolución salina concentrada y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron y se purificaron mediante cromatografía flash en gel de sílice usando EtOAc / MeOH como eluyentes para proporcionar (2R) -3-[2-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]fenil]-2- [5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(2- furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo.
Se disolvieron 198 mg de (2R) -3- [2- [ ( terc-butoxicarbonilamino)metil]fenil]-2-[5- [3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2- furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (0.250 inmoles) en 10 mL de DCM seco, se añadió 1 mL de TFA y se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión y la mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y los volátiles se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar (2R) -3-[2-(aminometil)fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo. Etapa C: Se disolvieron 56 mg de (2R)-3-[2- (aminometil)fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (0.081 mmoles) en 1 mL de dioxano/agua (1:1) y se añadieron 68 mg de LiOH c H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HC03 y MeCN como eluyentes.
El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 355. HRMS calculado para C34H36CIN5O5S: 661,2126; encontrado 331,6148 (M+2H) Ejemplo 356 ácido (2R) -3-{2-[(acetilamino)metil]fenil}-2- {[( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metiipiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi }propanoico Etapa A: Se disolvieron 100 mg de (2R) 3—[2— (aminometil)fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (0.145 minóles) (Etapa B del Ejemplo 355) y 61 ml de trietil amina (435 pinoles) en 5 mL de DCM y se añadieron 12 ml de cloruro de acetilo (174 pinoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc / MeOH como eluyentes para proporcionar (2R) -3-[2-(acetamidometil)fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo.
Etapa B: Se disolvieron 73 mg de (2R)-3-[2-(acetamidometil)fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (0.10 mmoles) en 2 mL de dioxano/agua (1:1) y se añadieron 84 mg de LiOH c H2O (2.0 mmolcs). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyo con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 356. HRMS calculado para C36H38CIN5O6S: 703,2231; encontrado 704,231 (M+H) Ejemplo 357 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— fluorofenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Villa) y 2R -3- (2-fluorofenil)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparación 3ba) como el alcohoi apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 357. HRMS calculado para C33H32C1FN405S: 650,1766; encontrado 651,1827 (M+H) Ejemplo 358 ácido 2R -3-{2-[( terc-butoxicarbonil)amino]fenil}—2—{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metí1-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico Usando el Procedimiento general (Villa) y (2R) ~3- [2-(terc-butoxicarbonila ino)fenil]-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparación 3av) como el alcohol apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 358. HRMS calculado para C38H42C1N507S: 747,2493; encontrado 748,2538 (M+H) Ejemplo 359 ácido (2R) -{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2,3-dihidro-l-benzofuran-7-il)-propanoico Usando el Procedimiento general (Villa) y {2R) ~3- (2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparación 3bd) como el alcohol apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recoqió como Ejemplo 359. HRMS calculado para C35H35C1N406S: 674,1966; encontrado 675,2033 (M+H) Ejemplo 360 ácido (2S) -{[( 5Ra) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2,3-dihidro-l-benzofuran-7-il)-propanoico Usando el Procedimiento general (Villa) y (2S)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparación 3be) como el alcohol apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 360. HRMS calculado para C35H35C1N406S : 674 , 1966; encontrado 675, 2025 (M+H) Ejemplo 361 ácido (2S)-2-{[(52a)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2—[(2,2,2— trifluoroetil)sulfanil]fenil }propanoico Usando el procedimiento general (Villa) y {2S) 2-hidroxi-3- [2-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)fenil]propanoato de etilo (Preparación 3ax) como el alcohol apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 361. HRMS calculado para C35H34C1F3N405S2: 746,1611; encontrado 747,1678 (M+H) Ejemplo 362 ácido {2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (Villa) y (22)-2-hidroxi-3-[2- (2,2,2-trifluoroetilsulfañil)fenil]propanoato de etilo (Preparación 3ay) como el alcohol apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 362 se obtuvo. HRMS calculado para C35H34CIF3N4O5S2: 746,1611; encontrado 747,1682 (M+H) Procedimiento general (IXa) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de (22)-2-[6-(5-cloro-2- furil)-(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4- [2- (4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8f), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 en tolueno seco (0.2 M para el fenol), y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno. Después de no observarse más conversión, los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el éster crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 363 ácido (2R) -2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- etoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (IXa) y metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 363. HRMS calculado para C34H34Cl2N406S: 696,1576; encontrado 697,1656 (M+H) Ejemplo 364 ácido (2R) -2-{[6-(5-clorofuran-2-il)- (5Sa) -5- {3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[( 2R ) -tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenilIpropanoico Usando el Procedimiento general (IXa) y [(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 364. HRMS calculado para C38H4oCl2N407S: 766,1995; encontrado 767,2056 (M+H) Ejemplo 365 ácido {2R) -2-{[6-(5-clorofuran-2-il)- ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoico Se disolvieron 214 mg de [2R) ~2-[6-(5-cloro-2-furil)-( 5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8f) (0.300 mmoles) y 138 mg de K2CO3 (1.00 mmol) en 2 mL de DMF y se añadieron 232 mg de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1.00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 7 horas. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DC . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre NaSO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en 8 mL de dioxano-agua (1:1) y se añadieron 126 mg de LiOH c H2O (3.00 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HC1 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCC>3 y MeCN como eluyentes para proporcionar el Ejemplo 365. HRMS calculado para C35H33CI2F3N4O6S: 764,145; encontrado 765,1523 (M+H) Ejemplo 366 ácido {2R) -2-{[6-(5-clorofuran-2-il)- (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]feniljtieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2- (piridin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (IXa) y 2-piridilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 366. HRMS calculado para C39H37CI2N5O6S: 773,1842; encontrado 387,5992 (M+2H) Ejemplo 367 ácido ( 2R) -2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-( 5Sa) -5- {3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (IXa) y [2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bj) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 367. HRMS calculado para C39H35CI2F3N6O6S: 842,1668; encontrado 843,175 (M+H) Ejemplo 368 ácido (2R) -2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-( 5Sa) -5- {3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil }tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-i1]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (IXa) y (2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanol (Preparación 9ar) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 368. HRMS calculado para C42H43Cl2N707S: 859,2322; encontrado 430,6247 (M+2H) Ejemplo 369 ácido (2R) -2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-i1]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil[propanoico Usando el Procedimiento general (IXa) y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 369. HRMS calculado para C39H38Cl2N607S: 804,19; encontrado 805,2032 (M+H) Ejemplo 370 ácido (2R) -2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l- il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2- (pirimidin-4-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (IXa) y pirimidin-4-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 370. HRMS calculado para C38H36Cl2N606S: 774,1794; encontrado 775,182 (M+H) Ejemplo 371 ácido (2R) -2- { [6-(5-clorofuran-2-il)- ( 5Sa) -5- {3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil }tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil }propanoico Usando el Procedimiento general (IXa) y (1-metil-líí-pirazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 371. HRMS calculado para C38H38CI2N6O6S: 776,1951; encontrado 777,1999 (M+H) Ejemplo 372 ácido (2R) -2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-etil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (IXa) y (1-etil-lH-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9da) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 372. HRMS calculado para C39H40CI2N6O6S: 790,2107; encontrado 396,1113 (M+2H) Ejemplo 373 ácido (2R) -2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5- il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general ( IXa) y [ 1- (2 , 2, 2-trif luoroetil ) -li¾-pirazol-5-il] metanol (Preparación 9du) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 373. HRMS calculado para C39H37C12F3N606S : 844 , 1824 ; encontrado 845 , 186 (M+H) Ejemplo 374 ácido ( 2R) -2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-( 5Sa) -5- {3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2- (pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (IXa) y pirazin-2-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 374. HRMS calculado para C38H36Cl2N606S: 774,1794; encontrado 775,1824 (M+H) Ejemplo 375 ácido ( 2R) -2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2- (pirimidin-5-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (IXa) y pirimidin-5-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 375. HRMS calculado para C38H36C12N6C>6S: 774,1794; encontrado 775,1869 (M+H) Ejemplo 376 ácido {2R) -2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(-metilpiperazin-l- il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—(1,3— oxazol-4-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (IXa) y 1,3- oxazol-4-ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 376. HRMS calculado para C37H35Cl2N5ü7S: 763,1634; encontrado 764,1685 (M+H) Ejemplo 377 ácido (2R) -2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-( 5Sa) -5- {3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]feniljtieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenilJpropanoico Etapa A: Se disolvieron 228 mg de (2R)-2-[6-(5-cloro-2-furil)- ( 5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- [2-[[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 6g, 0.340 mmoles), 101 mg de 2-(4-metilpiperazin-l-il)etanol (0.70 mmoles), y 184 mg de PPh3 (0.700 mmoles) en 2 mL de tolueno seco y se añadieron 161 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (0.700 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión, los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en 6 mL de dioxano-agua 1:1 y se añadieron 150 mg de LiOH c H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con DCM, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para proporcionar el Ejemplo 377. HRMS calculado para C38H40Cl2N4O7S: 766,1995; encontrado 767,2095 (M+H) Procedimiento general (Xa) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de (2R) -2-[ (5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8g), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenil fosfina en tolueno seco (5 mL/mol) , y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en dioxano- agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 378 ácido (2.R)-2-{[(5S¿¡)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluoro-3-metoxifenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Xa) y metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 378. HRMS calculado para C37H3gClFN4C>6S: 720,2185; encontrado 721,2243 (M+H).
Ejemplo 379 ácido (2í?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-flúoro-3-metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[( 2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (Xa) y [ (2R) ~ tetrahidrofuran-2-il]metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 379. HRMS calculado para C4IH44C1FN07S: 790,2603; encontrado 791,2670 (M+H).
Ejemplo 380 ácido (2fl)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-Í-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluoro-3- metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—(2,2,2— trifluoroetoxi)fenil]propanoico Etapa A: Se disolvieron 221 mg de (2R) -2-[( 5Sa) -5-[3- cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6- (4-fluoro-3-metoxi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8g) (0.3 mmoles) y 138 mg de K2CO3 (1.0 mmol) en 2 L de DMF y se añadieron 232 mg de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en 8 mL de dioxano-agua 1:1 y se añadieron 150 mg de LiOH c H2O (3,57 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HC1 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 380. HRMS calculado para C38H37C1F4N406S: 788,2058; encontrado 789,2133 (M+H).
Ejemplo 381 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluoro-3-metoxifenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Xa) y 2-piridilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 381. HRMS calculado para C42H4IC1FN506S: 797,2450; encontrado 399,6308 (M+2H).
Ejemplo 382 ácido (27?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluoro-3-metoxifenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Xa) y [2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bj) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 382. HRMS calculado para C42H39C1F4N606S: 866,2276; encontrado 867,2352 (M+H).
Ejemplo 383 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metílpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluoro-3-metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2-[(2- metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (Xa) y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 383. HRMS calculado para C42H42CIFN6O7S: 828,2508; encontrado 415,1343 (M+2H).
Ejemplo 384 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluoro-3-metoxifenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-5-il )metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (Xa) y (1-etil-lH-pirazol-5-il )metanol (Preparación 9da) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 384. HRMS calculado para C42H44CIFN6O6S: 814,2716; encontrado 408,1436 (M+2H).
Ejemplo 385 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluoro-3-metoxifenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-propil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (Xa) y (1-propil-lH-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9db) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 385. HRMS calculado para C43H46CIFN6O6S: 828,2872; encontrado 415,1536 (M+2H).
Ejemplo 386 ácido (2.R)-2-{[(5S¡)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluoro-3-metoxifenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Xa) y pirazin-2- ilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 386. HRMS calculado para C4iH4oClFN606S: 798,2403; encontrado 799,2474 (M+H).
Ejemplo 387 ácido (27?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluoro-3-metoxifenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—(2— metoxietoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Xa) y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 387. HRMS calculado para C39II42CIFN4O/D: 764,2447; encontrado 765,2502 (M+H).
Procedimiento general (Xla) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de (2R) -2-[ [5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 6i), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 en tolueno seco (0.2 M para el fenol), y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 m de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general (Xlb) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de (2R) -2-[ (5Ra) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilToxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 6n), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 en tolueno seco (0.2 M para el fenol), y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H20.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 m de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general (XIc) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de {2R) -2-[6-etil-( 5Sa) -5- (4-hidroxi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 6j), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 en tolueno seco (0.2 M para el fenol) y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general (Xld) Etapa A: Se disolvieron 1 eqf de (2R) -2-[6-etil-( 5Ra) -5- (4-hidroxi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 6o), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 en tolueno seco (0.2 M para el fenol) y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HC1, se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general (Xle) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. del derivado fenol, 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 en tolueno seco (0.2 M para el fenol), y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general (XIf) Se disolvió 1 eq. de áster en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq. de LiOH c H2O y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con DCM, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Si fue necesario, se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando MeCN y disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 como eluyentes.
Ejemplo 388 ácido (2í?)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Se hidrolizó (2R) -2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 6i) según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 388. HRMS calculado para C24H21CIN2O4S: 468,0911; encontrado 469,0997 (M+H).
Ejemplo 389 ácido 2R -2-{[5Ra -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Se hidrolizó (2R)-2-[(5i?a)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- fenil-propanoato de metilo (Preparación 6n) según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 389. HRMS calculado para C24H21CIN2O4S: 468,0911; encontrado,469 .0982 (M+H).
Ejemplo 390 ácido (2R) -2-[(( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)-2-oxoetoxi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 2-hidroxi-W,N-dimetil-acetamida como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 390. HRMS calculado para C28H28CIN3O5S: 553,1438; encontrado 554,1538 (M+H).
Ejemplo 391 ácido (2R) -2-[(( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-oxo-2- (pirrolidin-1-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 2-hidroxi-l-pirrolidin-l-il-etanona como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 391. HRMS calculado para C30H30CIN3O5S: 579,1595; encontrado 580,1673 (M+H).
Ejemplo 392 ácido (2i?)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxoetoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3— d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 2-hidroxi-1- (4-métilpiperazin-l-il)etanona como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 392. HRMS calculado para C3IH33C1N405S: 608,1860; encontrado 609,1948 (M+H).
Ejemplo 393 ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (morfolin-4-il)-2-oxoetoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3— d]pirimidin-4-il )oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 2-hidroxi-1- (morfolin-4-il)etanona como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 393. HRMS calculado para C3OH3OC1N306S: 595,1544; encontrado 596,1626 (M+H).
Ejemplo 394 ácido (2R)-2-({(5Sa)-5-[4-(benciloxi)-3-cloro-2-metilfenil]-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y fenilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 394. HRMS calculado para C3IH27C1N204S: 558,1380; encontrado 559,1465 (M+H).
Ejemplo 395 ácido (2R) -2-({ (5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- (piridin-4-ilmetoxi)fenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoxi)-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 4-piridilmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 395. HRMS calculado para C30H26CIN3O4S: 559,1333; encontrado 560,1396 (M+H).
Ejemplo 396 ácido (2R)-2-({(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(piridin-3-il)etoxi)fenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 2-(3- piridil)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 396. HRMS calculado para C31H28CIN3O4S: 573,1489; encontrado 574,1559 (M+H).
Ejemplo 397 ácido (2i?)-2-({(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2- (piridin-4-il)etoxi)fenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il }oxi)-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 2—(4— piridil)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 397. HRMS calculado para C31H28CIN3O4S: 573,1489; encontrado 574,1562 (M+H).
Ejemplo 398 ácido (2 )-2-{[(5Sa)-5-(4-butoxi-3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y butan-1-ol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 398. HRMS calculado para C28H29C1N204S: 524,1537; encontrado 525,1619 (M+H).
Ejemplo 399 ácido (2R)-2-({(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[3- (piridin-4-il)propoxi)fenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoxi)-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 3-(4-piridil)propan-1-ol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 399. HRMS calculado para C32H30CIN3O4S: 587,1646; encontrado 588,1732 (M+H).
Ejemplo 400 ácido ( 2R) -2-[(( 5Sa)-5-{3-cloro-4-[3- (dimetilamino)propoxi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 3- (dimetilamino)propan-1-ol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 400. HRMS calculado para C29H32CIN3O4S: 553,1802; encontrado 554,1891 (M+H).
Ejemplo 401 ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[3- (2-oxopirrolidin-l-il)propoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3— d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 1—(3— hidroxipropil)pirrolidin-2-ona como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 401. HRMS calculado para C31H32CIN3O5S: 593,1751; encontrado 594,1826 (M+H).
Ejemplo 402 ácido (2R) -2-[(( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[3- (4-metilpiperazin-l-il)propoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 3—(4— metilpiperazin-l-il)propan-l-ol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 402. HRMS calculado para C32H37CIN4O4S: 608,2224; encontrado 609,2304 (M+H).
Ejemplo 403 ácido (2.R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-4-[3-(1H-imidazol-l-il)propoxi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 3-(lií-imidazol-l-il)propan-l-ol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 403. HRMS calculado para C30H29CIN4O4S : 576, 1598 ; encontrado 577 , 1698 (M+H) .
Ejemplo 404 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-{3- l(etilcarbamoil)amino]propoxi}-2-metilfenil)-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y l-etil-3- (3-hidroxipropil)urea como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 404. HRMS calculado para C30H33CIN4O5S: 596,1860; encontrado 597,1943 (M+H).
Ejemplo 405 ácido (2R) -2-({ (5Sa) -5-[3-cloro-4-(3-hidroxipropoxi)-2-metilfenil]-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y propano-1,3-diol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 405. HRMS calculado para C2-7H27CIN2O5S: 526,1329; encontrado 527,1402 (M+H).
Ejemplo 406 ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[3- (metilsulfonil)propoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 3-metilsulfonilpropan-1-ol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 406. HRMS calculado para C28H29CIN2O6S2: 588,1156; encontrado 589,1242 (M+H).
Ejemplo 407 ácido (2 )-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il )oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 2- (dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 407. HRMS calculado para C28H30CIN3O4S: 539,1646; encontrado 540,1742 (M+H).
Ejemplo 408 ácido (2R) -2-[( (5Ra) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xlb) y 2- (dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 408. HRMS calculado para C28H30CIN3O4S: 539,1646; encontrado 540,1744 (M+H).
Ejemplo 409 ácido (2R) -2-[( (5Sa) -5-{4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XIc) y 2- (dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 409. HRMS calculado para C28H31N3O4S: 505,2035; encontrado 506,2096 (M+H).
Ejemplo 410 ácido (2R)-2-[((5¾)-5-{4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xld) y 2- (dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 410. HRMS calculado para C28H31N3O4S: 505,2035; encontrado 506,109 (M+H).
Ejemplo 411 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-{2-[(2- hidroxietil)(metil)amino]etoxi}-2-metilfenil)-6- etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 2-[2-hidroxietil (metil)mino]etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 411. HRMS calculado para C29H32CIN3O5S: 569,1751; encontrado 570,1837 (M+H).
Ejemplo 412 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(4-{2-[bis(2-hidroxietil)amino]etoxi }-3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 2-[bis(2-hidroxietil)amino]etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 412. HRMS calculado para C30H34CIN3O6S: 599,1857; encontrado 600,1939 (M+H).
Ejemplo 413 ácido (2R) -2-[( (5Sa) -5-{3-cloro-4-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etoxi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y l-(2-hidroxietil)piperidin-4-ol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 413. HRMS calculado para C31H34CIN3O5S: 595,1908; encontrado 596,1976 (M+H).
Ejemplo 414 ácido (2R) -2- [(( 5Ra) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xlh) y 2—(4— metilpiperazin-1-il) etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 414. HRMS calculado para C31H35CIN4O4S: 594,2068; encontrado 595,2138 (M+H).
Ejemplo 415 ácido (2R) -2-[(( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 2—(4— metilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 415. HRMS calculado para C31H35CIN4O4S: 594,2068; encontrado 595,2148 (M+H).
Ejemplo 416 ácido (2R) -2-[(6-etil- [5Ra) -5-{2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xld) y 2—(4— metilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 416. HRMS calculado para C31H36N4O4S: 560,2457; encontrado 561,2524 (M+H).
Ejemplo 417 ácido (2R) -2-[(6-etil- (5Sa) -5-{2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]feniljtieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XIc) y 2—(4— metilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 417. HRMS calculado para C31H36N4O4S: 560,2457; encontrado 561,2536 (M+H).
Ejemplo 418 ácido (2R) -2-[(( 5?a) -5 {3 cloro 4—[2—(1 H- imidazol-1-il)etoxi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 2-(1H- imidazol-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 418. HRMS calculado para C29H2-7CIN4O4S: 562,1442; encontrado 563,1537 (M+H).
Ejemplo 419 ácido (2R) -2-[(( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (2-oxoimidazolidin-l-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 1—(2— hidroxietil)imidazolidin-2-ona como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 419. HRMS calculado para C29H29CIN4O5S: 580,1547; encontrado 581,1613 (M+H).
Ejemplo 420 ácido [2R) -2-[(( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 2- (morfolin-4-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 420. HRMS calculado para C30H32CIN3O5S: 581,1751; encontrado 582,1847 (M+H).
Ejemplo 421 ácido (2R)-2-[((5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xlb) y 2- (morfolin-4-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 421. HRMS calculado para C30H32CIN3O5S: 581,1751; encontrado 582,1853 (M+H).
Ejemplo 422 ácido (2J¾)-2-[((5Sa)-5-{4-[2- (acetilamino)etoxi]-3-cloro-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3— d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y N- { 2-hidroxietil)acetamida como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 422. HRMS calculado para C28H28CIN3O5S: 553,1438; encontrado 554,1511 (M+H).
Ejemplo 423 ácido (2R) -2-({ (5Sa) -5-[3-cloro-4-(2-hidroxietoxi)-2-metilfenil]-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-iljoxi)-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y etilen glicol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 423. HRMS calculado para C26H25CIN2O5S: 512,1173; encontrado 513,1256 (M+H).
Ejemplo 424 ácido (2R) -2-({ (5Sa) -5-[3-cloro-4-(2-metoxietoxi)-2-metilfenil]-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-iljoxi)-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 424. HRMS calculado para C27H27CIN2O5S: 526,1329; encontrado 527,1400 (M+H).
Ejemplo 425 ácido (2i?)-2-[(( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xla) y 2-(2- metoxietoxi)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el c Ejemplo 425. HRMS calculado para C29H3iClN206S: 570,1591; 5 encontrado 571,1690 (M+H).
Ejemplo 426 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2- metil-5-nitrofenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}- 3-fenilpropanoico Se hidrolizó [2R) -2- [ (5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi- 2-metil-5-nitro-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 15a) según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 426. HRMS calculado para C24H20CIN3O6S : 513, 0761; encontrado 514 , 0840 (M+H) .
Ejemplo 427 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(5-bromo-3-cloro-4- hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi}-3-fenilpropanoico Se hidrolizó (2R) -2- [ (5Sa) -5-(5-bromo-3-cloro-4- hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 15f) según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 427. HRMS calculado para C24H2oBrClN204S: 546,0016; encontrado 547,0106 (M+H).
Ejemplo 428 ácido (2R) -2-{[ { 5Sa) -5-(3,5-dicloro-4-hidroxi- 2-metilfenil )-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Se hidrolizó {2R) -2-[( 5Sa) -5-(3,5-dicloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 15e) según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 428. HRMS calculado para C24H20CI2N2O4S: 502,0521; encontrado 503,0582 (M+H).
Ejemplo 429 ácido {2R) -2-{[ {5Ra) -5-(3,5-dicloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Se disolvieron 40 mg de {2R) -2-[6-etil- (5Ra) -5- (4-hidroxi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 60) (0.089 mmoles) en 2 mL de THF y se añadieron 26 mg de NCS (0.193 mmoles). La mezcla se agitó a 55°C hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes. El intermedio obtenido se hidrolizó según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 429. HRMS calculado para C24H20CI2N2O4S: 502,0521; encontrado 503,0587 (M+H).
Ejemplo 430 ácido ( 2R) -2-[(( 5Sa) -5-{3-cloro-4-hidroxi-2-metil-5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-6- etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Se disolvieron 483 mg de ( 2R) -2-[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 6i) (1.0 mmol) y 140 mg de hexametilentetramina (1.0 mmol) en 10 mL de TFA y se agitó a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción enfriada se vertió en 100 mL de agua helada y el sólido precipitado se filtró y se secó. Se disolvió en 20 mL de EtOH, se añadieron 167 ML de 1-metilpiperazina (1.5 moles) y 636 mg de Na(0Ac)3H (3.0 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con agua, se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El intermedio crudo se purificó mediante cromatografía en fase reversa usando disolución acuosa de TFA al 0.1% y MeCN como eluyentes. El intermedio obtenido en la Etapa A se hidrolizó según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 430. HRMS calculado para C30H33CIN4O4S: 580,1911; encontrado 581,1972 (M+H).
Ejemplo 431 ácido (27?)-2-{[(5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Se hidrolizó {2R) -2-[ ( 5Sa) -5-(5-amino-3-cloro-4- hidroxi-2-metil-feni1)-6-etil-tienof2,3-d]pirimidin-4- il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 15b) según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 431. HRMS calculado para C24H22C1N304S: 483,1020; encontrado 484,1083 (M+H).
Ejemplo 432 ácido (2R)-2-({(5S)-5- [3-cloro-4-hidroxi-2-metil-5- (4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-3-fenilpropanoico Se disolvieron 1.00 g de PPh3 inmovilizado (3.00 minóles) y 761 g de yodo (3.00 m oles) en 5 mL de DCM y se agitó durante 15 minutos, se añadieron 272 mg de imidazol (4.00 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadieron 115 ML de 2-[2-hidroxietil(metil)amino]etanol (1.00 m ol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se filtró, el filtrado se lavó con disolución saturada de Na2S203 y disolución salina concentrada, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. A la 2-yodo-N- (2-yodoetil)-W-metil-etanamina formada, se añadieron 100 mg de ( 2R ) -2-[( 5Sa) -5-(5-amino-3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilJoxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 15b) (0.20 mmoles), 42 mg de NaHCC (0.50 mmoles) y 2 mL de EtOH y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo toda la noche. Se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y disolución salina concentrada. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash, usando EtOAc y MeOH como eluyentes. El intermedio obtenido se hidrolizó según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 432. HRMS calculado para C29H31CIN4O4S: 566,1755; encontrado 567,1794 (M+H).
Ejemplo 433 ácido (2R) -2-({ (5Sa) -5-[3-cloro-5- (formilamino)-4-hidroxi-2-metilfenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-3-fenilpropanoico Se disolvieron 35 mg de (2R) -2- [ (5Sa) -5-(5-amino-3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 15b) (0.07 moles) en 0.5 mL de tolueno seco bajo N2. Se añadieron 23 m? de trietil-ortoformato (0.136 mmoles) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2.5 horas. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes. El intermedio obtenido se hidrolizó según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 433. HRMS calculado para C25H22CIN3O5S: 511,0969; encontrado 512,1048 (M+H).
Ejemplo 434 ácido (2 )-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-4-metoxi-2-metil-5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Etapa ?: Se disolvieron 408 mg de ( 2R) -2-[( 5Sa) -5-(5-bromo-3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 15f) (0.73 minóles) en 4 mL de MeOH, se añadieron 444 mg de PPh3 inmovilizado (1.33 mmoles) y 306 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (1.33 mmoles) y la mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener (2R) -2-[ (5Sa) -5-(5-bromo-3-cloro-4-metoxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo.
Etapa B: Se disolvieron 195 mg del derivado de bromo (0.34 mmoles) sintetizado en la etapa A en 3 mL de THF, se añadieron 309 mg de potasio l-metil-4-trifluoroboratometilpiperazina (1.70 mmoles), 8 mg de Pd(OAc)2 (0.034 mmoles), 28 mg de SPhos (0.068 inmoles), 665 mg de CS2CO3 (2.04 mmoles) y 0.3 mL de agua y la mezcla se calentó hasta 90 °C durante 10 minutos mediante irradiación microondas. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, el residuo se diluyó con disolución salina concentrada, se extrajo con DCM, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y 3 concentraron bajo presión reducida. El intermedio obtenido se hidrolizó según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 434. HRMS calculado para C31H3CIN4O4S: 594,2068; encontrado 595,2145 (M+H).
Ejemplo 435 ácido (2R) -2-[( (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-nitrofenil}-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (Xle), (2R) ~2- [( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-5-nitro-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 15a) como el fenol y 2-(4-metilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 435. HRMS calculado para C31H34CIN5O6S: 639,1918; encontrado 640,1984 (M+H).
Ejemplo 436 ácido (2R) -2-[( {5Sa) -5-{3,5-dicloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el procedimiento general (Xle) con ( 2R) -2 -[ ( 5Sa)-5-(3,5-dicloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 15e) como el fenol y 2-(4-metilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 436. HRMS calculado para C3IH34Cl2N404S: 628,1678; encontrado 629,1776 (M+H).
Ejemplo 437 ácido (2R) -2-[( (5Sa) -5-{5-amino-3-cloro-2- metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el procedimiento general (Xle) con ( 2R) -2 - [ ( 5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 15b) como el fenol y 2-(4-metilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 437. HRMS calculado para C31H36CIN5O4S: 609,2177; encontrado 610,2226 (M+H).
Ejemplo 438 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(5-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Se disolvieron 100 mg de (2R) -2-[6-ethil-(5Sa)-5- (4-hidroxi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 6j) (0.223 mmoles) en 5 mL de THF y se añadieron 31 mg de NCS (0.234 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 60°C toda la noche. Se formaron dos intermedios monoclorados y uno diclorado. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y los isómeros se separaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 40 mM de NH4OAC (el pH se ajustó a 4 con AcOH) y MeCN como eluyentes. Se recogió el regioisómero monoclorado que eluyó antes. El intermedio obtenido se hidrolizó según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 438. HRMS calculado para C24H2:LC1N204S: 468,0911; encontrado 469,0981 (M+H).
Ejemplo 439 ácido (2.)-2-{[(5¾)-5- (5-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil )-6-etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Se disolvieron 105 mg de (2R) -2-[6-etil- {5Ra) -5- (4-hidroxi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 6o) (0.234 mmoles) en 5 mL de THF y se añadieron 34 mg de NCS (0.257 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C toda la noche. Se formaron dos intermedios monoclorados y uno diclorado. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y la mezcla se hidrolizó según el Procedimiento general (XIf). La mezcla de isómeros se separó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 40 mM de NH40Ac (el pH se ajustó a 4 con AcOH) y MeCN como eluyentes. El regioisómero monoclorado que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 439. HRMS calculado para C24H2IC1N204S: 468,0911; encontrado 469,0987 (M+H).
Ejemplo 440 ácido (2R) -2- [ (6-etil- (5Sa) -5-{2-meLil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico y ácido (2S)-2-[(6-etil-(5¾)-5-{2-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico (racémico) Se disolvieron 45 mg de ácido 2-(6-etil-5-yodo- tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoico (Preparación 4m) (0.10 mmoles), 108 mg de l-metil-4-[2-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]piperazina (Preparación 5h) (0.30 mmoles), 18 mg de Pd2dba3 (0.02 mmoles), 14 mg de nBuPAd2 (0.04 inmoles) y 55 mg de K2CO3 (0.40 mmoles) en 2 mL de DME y 0,5 mL de agua. La mezcla se calentó hasta 120°C durante 10 minutos mediante irradiación microondas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó con disolución saturada de NaHCC>3. El filtrado se lavó con Et20, se acidificó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereómeros se separaron y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 40 M de NH4OAc (el pH se ajustó a 4 con AcOH) y MeCN como eluyentes. La pareja de diastereoisómeros que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 440. HRMS calculado para C3iH36N404S: 560,2457; encontrado 561,2549 (M+H).
Ejemplo 441 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(8-cloro-7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-6-il)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Se disolvieron 100 mg de (2R) -2-[( 5Sa) -5-(5-amino-3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 15b) (0.20 minóles) en 1 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta 0°C. Se añadieron 42 mg de K2CO3 (0.30 minóles) y 19 mL de bromuro de bromoacetilo (0.22 m oles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, se calentó a 50°C y se agitó toda la noche. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes. El éster obtenido se hidrolizó según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 441. HRMS calculado para C26H22CIN3O5S: 523,0969; encontrado 524,1062 (M+H).
Ejemplo 442 ácido ( 2R) -2-[(( 5Sa) -5-{7-cloro-2- [(dimetilamino)metil]-6-metil-1-benzofuran-5-il}-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Se disolvieron 152 mg de (2J?)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-5-yodo-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3— d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 15d) (0.25 mmoles), 33 mg de N, N-dimetilprop- 2-in-l-amina (0.40 mmoles), 18 mg de PdCl2(PPh3)2 (0.025 mmoles) y 5 mg de yoduro de cobre(I) (0.025 mmoles) en 1 mL de DIPA bajo N2. La mezcla se agitó a 50°C durante 30 minutos. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes. El intermedio obtenido se hidrolizó según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 442. HRMS calculado para C29H28C1N304S; 549,1489; encontrado 505,0959 (M+H - Me2NH).
Ejemplo 443 ácido (2i?)-2-{[(5Sa)-5-(7-cloro-6-metil-1-benzofuran-5-il)-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- fenilpropanoico Se disolvieron 110 mg de (2R) -2-[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-5-yodo-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 15d) (0.18 inmoles), 51 mL de etinil (trimetil)silano (0.36 mmoles), 6.3 mg de PdCl2(PPh3)2 (0.009 m oles) y 1,7 mg de yoduro de cobre(I) (0.009 mmoles) en 2 mL de DIPA bajo N2. La mezcla se agitó durante a 50°C durante 10 minutos, se añadieron 0,22 mL de TBAF (1 M en THF, 0.22 mmoles) y la mezcla se agitó durante 20 minutos adicionales. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes. El intermedio obtenido se hidrolizó según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 443. HRMS calculado para C26H2IC1N2C>4S: 492,0911; encontrado 493,0999 (M+H).
Ejemplo 444 ácido {2R) -2-{[ (5Sa) -5-(7-cloro-2,6-dimetil-1,3-benzoxazol-5-il)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Se disolvieron 50 mg de (2H)-2-[(5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 15b) (0.10 moles) en 0.5 mL de tolueno seco bajo N2. Se añadieron 27 mL de trietil-ortoacetato (0.15 inmoles) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2,5 horas. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes. El intermedio obtenido se hidrolizó según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 444. HRMS calculado para C26H22CIN3O4S: 507,1020; encontrado 508,1114 (M+H).
Ejemplo 445 ácido (27?)-2-[((5Sa)-5-{7-cloro-6-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3-benzoxazol-5-il}-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Se disolvieron 56 mg de (2R) -2-[ (5Sa) -5-[7-cloro-2- (clorometil)-6-metil-l,3-benzoxazol-5-il]-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 15c) (0.10 mmoles) en 2 mL de THF seco bajo N2. Se añadieron 20 mg de 4-metil-piperazina (0.20 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo obtenido se hidrolizó según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 445. HRMS calculado para C3iH32ClN504S: 605,1864; encontrado 606,1937 (M+H).
Ejemplo 446 ácido (2R) -2-({ (5Sa) -5-[7-cloro-6-metil-2- (morfolin-4-ilmetil)-1,3-benzoxazol-5-il]-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il}oxi)-3-fenilpropanoico Se disolvieron 56 mg de (2R) -2-[ (5Sa) -5-[7-cloro-2- (clorometil)-6-metil-l,3-benzoxazol-5-il]-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 15c) (0.10 minóles) en 2 mL de THF seco bajo N2. Se añadieron 18 mg de morfolina (0.20 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo obtenido se hidrolizó según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 446. HRMS calculado para C30H29CIN4O5S: 592,1547; encontrado 593,1613 (M+H).
Ejemplo 447 ácido (2 )-2-{[6-etil-(5Sa)-5-(4-hidroxi-2-metilfenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Se hidrolizó (2R)-2-[6-etil-(5Sa)-5-(4-hidroxi-2-metil-fenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 6j) según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 447. HRMS calculado para C24H22N2O4S: 434,1300; encontrado 435,1358 (M+H).
Ejemplo 448 ácido (2 )-2-{[6-etil-(5Ra)-5-(4-hidroxi-2-metilfenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Se hidrolizó (2R)-2-[6-etil-(5¾)-5-(4-hidroxi-2- metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil- propanoato de metilo (Preparación 6o) según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 448. HRMS calculado para C24H22N2O4S: 434,1300; encontrado 435,1369 (M+H).
Ejemplo 449 ácido (2R) -2- { [ (5Sa) -5-(3-cloro-2-metilfenil)- 6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico y ácido ( 2S ) -2-{[( 5Ra ) -5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico (racémico) Se disolvieron 373 mg de ácido 2-(6-etil-5-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoico (Preparación 4m) (0.82 mmoles), 280 mg de ácido (3-cloro-2-metil-fenil)borónico (1.64 mmoles), 151 mg de Pd2dba3 (0.164 mmoles), 118 mg de nBuPAd2 (0.329 mmoles) y 795 mg de K2CO3 (5,75 mmoles) en 15 mL de DME y 3 mL de agua. La mezcla se calentó hasta 80°C durante 30 minutos mediante irradiación microondas. Se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó con disolución saturada de NaHCO3. El filtrado se lavó con Et20, se acidificó con 2 M HCl y se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereómeros se separaron y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 40 mM de NH40Ac (el pH se ajustó a 4 con AcOH) y MeCN como eluyentes. La pareja de diastereoisómeros que eluyó antes se recogió como Ejemplo 449. HRMS calculado para C24H21CIN2O3S: 452,0961; encontrado 453,1045 (M+H).
Ejemplo 450 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-(3-cloro-2-metilfenil)- 6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Y Ejemplo 451 ácido (2R) -2-{[ (5Ra) -5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Se disolvieron 150 mg de (R)-2-(6-etil-5-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 4i) (0.320 m oles), 164 mg de ácido (3-cloro- 2-metil-fenil)borónico (0.961 mmoles), 74 mg de Pd(PPh3)4 (0.064 mmoles), y 265 mg de Ag2CO3 (0.961 inmoles) en 6 mL de DME. Se calentó hasta 100°C durante 10 minutos mediante irradiación microondas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó antes se recogió y se hidrolizó según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 450. HRMS calculado para C24H2IC1N2O3S: 452,0961; encontrado 453,1040 (M+H). El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió y se hidrolizó según el Procedimiento general (XIf) para proporcionar el Ejemplo 451. HRMS calculado para C24H21CIN2O3S: 452,0961; encontrado 453,1044 (M+H).
Ejemplo 452 ácido (2R)-2-{[6-etil-(5Sa)-5-(3-hidroxi-2-metilfenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- fenilpropanoico y ácido ( 2S) -2-{[6-etil-( 5Ra) -5-(3-hidroxi-2-metilfenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico (racémico) Se disolvieron 45 mg de ácido 2-(6-etil-5-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoico (Preparación 4m) (0.10 mmoles), 70 mg de 2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (0.30 mmoles), 18 mg de Pd2dba3 (0.02 mmoles), 14 mg de nBuPAd2 (0.04 mmoles) y 55 mg de K2CO3 (0,40 mmoles) en 2 mL de DME y 0.5 mL de agua. Se calentó hasta 90°C durante 30 minutos mediante irradiación microondas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó con disolución saturada de NaHC03. El filtrado se lavó con Et20, se acidificó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereómeros se separaron y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 40 mM de NH4OAC (el pH se ajustó a 4 con AcOH) y MeCN como eluyentes. La pareja de diastereoisómeros que eluyó antes se recogió como Ejemplo 452. HRM.8 ca l en l edo para 02 H22N2( 5 : 434, 1300; encontrado 435, 1371 (M+H) .
Procedimiento general (Xlla) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de (2R)-2-[ (5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8h), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenil fosfina en tolueno abs. (0.2 M para el fenol), y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general (Xllh) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. del fenol apropiado, 2 eq. de 2- (4-metilpiperazin-1-il)etanol y 2 eq. de trifenil fosfina en tolueno abs. (5 mL/mol) y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 453 ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3— d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Xlla) y metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 453. HRMS calculado para C32H37C1N405S: 624,2173; encontrado 625,2259 (M+H) Ejemplo 454 ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3— d]pirimidin-4-il )oxi]—3—[2—(2,2,2— trifluoroetoxi)fenil ]propanoico Etapa A: Se disolvieron 192 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8h) (0.3 inmoles) y 138 mg de K2CO3 (1.0 mmol) en 2 mL de DMF y se añadieron 232 mg de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida.
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en 8 mL de dioxano-agua 1:1 y se añadieron 150 mg de LiOH * H2O (3.57 m oles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 M de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 454. HRMS calculado para C33H36C1F3N4C>5S: 692,2047; encontrado 693,2151 (M+H) Ejemplo 455 ácido {2R) -2- [( (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3- {2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil Jpropanoico Usando el Procedimiento general (Xlla) y (2-metoxipirimidin-4-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 455. HRMS calculado para C37H4IC1N606S; 732,2497; encontrado 367,1311 (M+2H) Ejemplo 456 ácido [2R) -2- [( (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-{2-[(l-etil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (Xlla) y (1-etil-líí-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9da) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 456. HRMS calculado para C37H43C1N605S: 718,2704; encontrado 360,144 (M+2H) Ejemplo 457 ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]-3-[2-(2-metoxietoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Xlla) y 2- metoxietanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 457. HRMS calculado para C34H4IC1N406S: 668,2435; encontrado 335,1297 (M+2H) Ejemplo 458 ácido [2R) -2-[( (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2,3-dihidro-l-benzofuran-7-il)propanoico Usando el Procedimiento general (Xllb) y (2R) ~2- [( 5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)propanoato de etilo (Preparación 17c) como el fenol apropiado se obtuvo el Ejemplo 458. HRMS calculado para C33H37C1N405S: 636,2173; encontrado 637,2233 (M+H) Ejemplo 459 ácido (2S) -2-[(( 5Ra) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2,3-dihidro-l-benzofuran-7-il)propanoico Usando el Procedimiento general (Xllb) y (2R) ~2-[( 5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)propanoato de etilo (Preparación 17d) como el fenol apropiado se obtuvo el Ejemplo 459. HRMS calculado para C33H37C1N405S: 636,2173; encontrado 637,2236 (M+H) Ejemplo 460 ácido ( ?R) - 1- ( 1 , 3-benzodi oxol -4- ¡ 1 ) -2- [ ( ( 5Sa) - 5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4- i1)oxi]propanoico Usando el Procedimiento general (Xllb) y {2R) ~3- (1,3-benzodioxol-4-il)-2-[( 5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (Preparación 17b) como el fenol apropiado se obtuvo el Ejemplo 460. HRMS calculado para C32H35C1N406S: 638,1966; encontrado 639,2067 (M+H) Ejemplo 461 ácido (2R) -3-(l-benzofuran-7-il)-2-[( ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}- 6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]propanoico Usando el Procedimiento general (Xllb) y (2R) -3- (benzofuran-7-il)-2-[( 5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (Preparación 17e) como el fenol apropiado se obtuvo el Ejemplo 461. HRMS calculado para C33H35CIN4O5S: 634,2017; encontrado 635,2069 (M+H) Ejemplo 462 ácido (2S) -3-(l-benzofuran-7-il)-2-[(( 5Ra) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]propanoico Usando el Procedimiento general (Xllb) y (2S)-3-(benzofuran-7-il)-2-[( 5Ra) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (Preparación 17f) como el fenol apropiado se obtuvo el Ejemplo 462. HRMS calculado para C33H35C1N405S: 634,2017; encontrado (M+H) Ejemplo 463 ácido (2R) -2-[(( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)eLoxi]fenil}-6- LilLieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-fluorofenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Xllb) y {2R) -2- [ (5Sa) -5- (3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-fluorofenil)propanoato de etilo (Preparación 17h) como el fenol se obtuvo el Ejemplo 463. HRMS calculado para C3iH34ClFN404S: 612.,973; encontrado 613,205 (M+H) Ejemplo 464 ácido (2S) -2-[( (5Ra) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3- (2-fluorofenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Xllb) y (2S) -2-[ (5Ra) -5- (3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-fluorofenil)propanoato de etilo (Preparación 17g) como el fenol se obluvo el Ejemplo 464. HRMS calculado para C3IH34C1FN404S: 612.,973; encontrado 613,2053 (M+H) Procedimiento general (XlIIa) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-prop-l-inil-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de metilo (Preparación 61), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 en tolueno seco (0.2 M para el fenol), y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes. Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c ¾0.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y eCN como eluyentes.
Procedimiento general (XlIIb) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. del derivado fenol, 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 en tolueno seco (0.2 M para el fenol), y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general (XIIIc) Se disolvió 1 eq. de éster en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq. de LiOH c H20 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HC1 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. Si fue necesario, el producto se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando MeCN y disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 como eluyentes.
Ejemplo 465 ácido (22?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (l-metilpiperidin-4-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-in-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XlIIa) y 2—(1— metil-4-piperidil)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 465. HRMS calculado para C34H36C1N305S: 633,2064; encontrado 634,2136 (M+H).
Ejemplo 466 ácido (2R) -2-{ [ (5Sa) -5-(3-cloro-4-{2- [di(propan-2-il)amino]etoxi}-2-metilfenil)-6-(prop-l-in-1-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XlIIa) y 2- (diisopropilamino)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 466. HRMS calculado para C34H38CIN3O5S: 635,2221; encontrado 636,2310 (M+H).
Ejemplo 467 ácido (2R) -2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(prop-l-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XlIIa) y 2-(dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 467. HRMS calculado para C30H30CIN3O5S: 579,1595; encontrado 580,1663 (M+H).
Ejemplo 468 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (pirrolidin-1-il)etoxi]fenil]-6-(prop-l-in-l-il)tieno[2,3— d]pirimidin-4-il]oxi }-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XlIIa) y 2-pirrolidin-liletanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 468. HRMS calculado para C32H32CIN3O5S: 605,1751; encontrado 606,1822 (M+H).
Ejemplo 469 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (piperidin-l-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-l-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XlIIa) y 2—(1— piperidil)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 469. HRMS calculado para C33H34CIN3O5S: 619,1908; encontrado 620,2011 (M+H).
Ejemplo 470 ácido (2R) -2-{[ (5Ra) -5-(3-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(prop-l-in-l-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico y Ejemplo 471 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(prop-l-in-l-il)tieno[2,3— d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Se disolvieron 522 mg de (2R) -2-(5-yodo-6-prop-l-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4k) (1.00 mmol), 451 mg de 2-(3-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil- fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (Preparación 5i) (1.50 mmoles), 73 mg de PdCl2 * dppf (0.10 mmoles) y 652 mg de CS2CO3 (2.00 mmoles) en 10 mL de dioxano y 2.5 L de agua y se calentó bajo nitrógeno a 110°C durante 10 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4/ se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes y se hidrolizó según el Procedimiento general (XIIIc). El diastereoisómero que eluyó antes se recogió como Ejemplo 470. HRMS calculado para C27H22C1FN205S: 540,0922; encontrado 541,0987 (M+H). El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 471. HRMS calculado para C27H22C1FN2C>5S: 540,0922; encontrado 541,1009 (M+H).
Ejemplo 472 ácido ( 2R) -2- { { ( 5Ra) -5-[3-cloro-4-metoxi-2-metil-5- (4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-(prop-l-in-1-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)—3—(2— metoxifenil)propanoico y Ejemplo 473 ácido {2R) -2-({ (5Sa) -5-[3-cloro-4-metoxi-2-metil-5-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-6- (prop-l-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-3- (2-metoxifenil)propanoico Se disolvieron 418 mg de (2R) -2-(5-yodo-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4k) (0.80 mmol), 381 mg de 1-[3-cloro-2-metoxi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)fenil]-4-metil-piperazina (Preparación 5j) (1.00 immol), 58 mg de PdCl2 x dppf (0.08 mmoles) y 391 mg de Cs2CO3 (1.20 mmoles) en 10 mL de dioxano y 2 mi de agua y se calentó bajo nitrógeno a 110°C durante 10 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con disolución salina concentrada y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes y se hidrolizó según el Procedimiento general (XIIIc). El diastereoisómero que eluyó antes se recogió como Ejemplo 472. HRMS calculado para C32H33C1N405S: 620,1860; encontrado 621.1929 (M+H). El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 473. HRMS calculado para C32H33C1N405S: 620,1860; encontrado 621.1929 (M+H).
Ejemplo 474 ácido (2R) -2- { [ (5Ra) -5-{3-cloro-2,5-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico y Ejemplo 475 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2,5-dimetil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico Usando el Procedimiento general (XlIIb), la mezcla de diastereoisómeros de (2R) -2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2,5-dimetil-fenil)-6-prop-l-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 18b) como el fenol y 2-(4-metilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvieron el Ejemplo 474 y Ejemplo 475. El diastereoisómero que eluyó antes se recogió como Ejemplo 474. HRMS calculado para C34H37CIN4O5S: 648,2173; encontrado 649,2252 (M+H). El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 475. HRMS calculado para C34H37C1N405S: 648,2173; encontrado 649,2251 (M+H).
Ejemplo 476 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-5-fluoro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-in-l-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico Usando el Procedimiento general (XlIIb), ( 2R) -2 - [ (5Sa)-5-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-prop-l-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 18c) como el fenol y 2-(4-metilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 476. HRMS calculado para C33H34CIFN4O5S : 652 , 1922 ; encontrado 653, 2005 (M+H) .
Ejemplo 477 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-5-metoxi-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1- in-l-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico A 57 mg de (2R) -2-[ (5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-2-metil-fenil )-6-prop-l-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 18a) (0.10 oles), 29 mg de 2- (4-metilpiperazin-l-il)etanol (0.20 mmoles) y 100 mg de PPh3 inmovilizado (0.30 mmoles) se añadió 1 mL de tolueno seco seguido de 52 mg de 3- (dimetilcarbamoilimino)-1,1-dimetil-urea (0.30 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes. El intermedio obtenido se hidrolizó según el Procedimiento general (XIIIc) para proporcionar el Ejemplo 477. HRMS calculado para C34H37CIN4O6S: 664,2122; encontrado 665,2200 (M+H).
Ejemplo 478 ácido ( 2R) -2-{[( 5Ra) -5-{3-cloro-4-[3- (dimetilamino)propil]-2-metilfenil}-6-(prop-l-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico y Ejemplo 479 ácido {2R) -2-{[ {5Sa) -5-{3-cloro-4-[3- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(prop-1-in-1-il )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil )propanoico Se disolvieron 522 mg de (2R) -2-(5-yodo-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4k) (1.00 mmol), 1.30 mmoles de 3- [2-cloro-3-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil] -N,N~dimetil-propan-l-amina (Preparación 5n), 71 mg de AtaPhos (0.10 minóles) y 652 mg de C§2CO3 (2.00 inmoles) en 8 mL de dioxano y 2 mL de agua y se calentó bajo nitrógeno a 110°C durante 15 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con disolución salina concentrada y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4/ se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash, usando EtOAc y MeOH como eluyentes. El intermedio obtenido se hidrolizó según el Procedimiento general (XIIIc). El diastereoisómero que eluyó antes se recogió como Ejemplo 478. HRMS calculado para C3IH32C1N304S: 577,1802; encontrado 578,1876 (M+H). El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 479. HRMS calculado para C3IH32C1N3C>4S: 577,1802; encontrado 578,1881 (M+H).
Ejemplo 480 ácido (2R)-2-{[(55a)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil )-6-(prop-1-in-l-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi }-3-(2-metoxifenil)propanoico Se hidrolizó (2R) -2-[ (5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 61) según el Procedimiento general (XIIIc) para proporcionar el Ejemplo 480. HR S calculado para C26H21CIN2O5S: 508,0860; encontrado 509,0940 (M+H). Procedimiento general (XlVa) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de (2R)-2-[ (5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-prop-l-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8i), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenil fosfina en tolueno abs. (0.2 M para el fenol), y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 481 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-etoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XlVa) y etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 481.
HRMS calculado para C34H37C1N4C>5S: 648,2173; encontrado 649,2249 (M+H).
Ejemplo 482 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XlVa) y [2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bp) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 482. HRMS calculado para C44H43C1N6C>6S: 818,2653; encontrado 410,1394 (M+2H).
Ejemplo 483 ácido (2R)-2-{[(óSa)-5-{3-cloro-2-meti1-4-·[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(3— metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 1.30 g de (2R) -2-[ ( 5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8i) (2.0 mmoles), 0.94 g de (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9aa) (6.0 mmoles) y 1.57 g de PPh3 (6.0 mmoles) en 40 mL de tolueno seco y se añadieron 1.38 g de azodicarboxilato de di-terc-butilo (6.0 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno. Si se necesita, puede repetirse la adición de (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol (Preparación 9aa) (6.0 mmoles), PPh3 (6.0 mmoles) y azodicarboxilato de ditercbutilo (6.0 mmoles). Cuando no se observó más conversión, los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes, para obtener ( 2R) -2- [( 5Sa ) -5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-prop-l-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo. HRMS calculado para C4OH43C1N605S2: 787,2498; encontrado 787,2464 (M+H).
Etapa B: Se disolvieron 0.572 g de (2R) -2-[ (5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo (0.44 inmoles), 0.179 g de ácido (3-metil-4-piridil)borónico (1,31 mmoles), 0.25 g de tiofeno-2-carboxilato de cobre(I) (1,31 mmoles) y 51 mg de Pd(PPh3)4 en 5 mL de THF seco calentado bajo nitrógeno a 70°C. Si se necesitó, se repitió la adición de los reactivos. Cuando no se observó más conversión, los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes.
Etapa C: El producto de la Etapa B se disolvió en 5 mL de dioxano-agua 1:1 y se añadieron 10 eq. de LiOH c H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para proporcionar el Ejemplo 483. HRMS calculado para C43H42CIN7O5S: 803,2657; encontrado 402,6401 (M+2H).
Ejemplo 484 ácido (2R) -2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4- (2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1- il)tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2-metoxietil) pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XlVa) y [2—(— metoxietil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bl) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 484. HRMS calculado para C40H43CIN6O6S: 770,2653; encontrado 386,1410 (M+2H). Ejemplo 485 ácido (2R) -2-{ [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1-il )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XlVa) y (2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanol (Preparación 9ar) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 485. HRMS calculado para C4IH44C1N706S: 797,2762; encontrado 399,6446 (M+2H).
Ejemplo 486 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (XlVa) y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 486. HRMS calculado para C38H39CIN6O6S: 742,2340; encontrado 743,2424 (M+H).
Ejemplo 487 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XlVa) y [2- (2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9ai) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 487. HRMS calculado para C39H38C1F3N606S: 810,2214; encontrado 811,2323 (M+H).
Ejemplo 488 ácido ( )-3-{2-[(1-terc-butil-lií-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{ [( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico Usando el Procedimiento general (XlVa) y (1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9dt) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 488. HRMS calculado para C40H45CIN6O5S: 756,2861; encontrado 379,1485 (M+2H). Ejemplo 489 ácido {2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin—4-il]oxi}—3—(2—{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-líí-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XlVa) y [1-(2,2,2-trifluoroetil)-ltf-pirazol-5-il]metanol (Preparación 9du) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 489.
HRMS calculado para C38H38C1F3N605S: 782,2265; encontrado 783,2353 (M+H).
Ejemplo 490 ácido (2R)-3-{2-[(l-butil-1H-pirazol-5- il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil }-6-(prop-l-in-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]o iIpropanoico Usando el Procedimiento general (XlVa) y (1-butil-lff-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9dd) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 490. HRMS calculado para C40H45ClN6O5S: 756,2861; encontrado 757,2953 (M+H). Ejemplo 491 ácido (2S) -3-(l-benzofuran-4-il)-2-{[ (5Ra) -5- {3-cloro-2-metí1-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (prop-l-in-l-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico Etapa A: Se disolvieron 0.137 g de (2S)-3-(benzofuran-4-il)-2-[ ( 5Ra ) 5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (Preparación 20b) (0.25 mmoles) , 0.072 g de 2—(4— metilpiperazin-l-il)etanol (0.5 mmoles) y 0.166 g de PPh3 (0.5 mmoles) en 4 mL de tolueno seco y se añadieron 0.115 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (0.5 mmoles) y se calentó a 50°C. Si se necesita, puede repetirse la adición de los reactivos. Cuando no se observó más conversión, los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en 10 mL de dioxano-agua 1:1 y se añadieron 0.200 g de LiOH c ¾0 (5.88 minóles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta gue no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para proporcionar el Ejemplo 491. HRMS calculado para C34H33CIN4O5S: 644,1860; encontrado 645,1934 (M+H).
Ejemplo 492 ácido (2R) -3-(l-benzofuran-4-il)-2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (prop-l-in-l-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico Etapa A: Se disolvieron 0.137 g de ( 2R) -3-(benzofuran-4-il)-2- [( 5Sa ) 5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (Preparación 20a) (0.25 mmoles) , 0.072 g de 2- (4-metilpiperazin-l-il)etanol (0.5 mmoles) y 0.166 g de PPh3 (0,5 mmoles) en 4 mL de tolueno seco y se añadieron 0.115 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (0.5 mmoles) y se calentó a 50°C. Si se necesita, puede repetirse la adición de los reactivos. Cuando no se observó más conversión, los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en 10 mL de dioxano-agua 1:1 y se añadieron 0.200 g de LiOH c H2O (5.88 inmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para proporcionar el Ejemplo 492. HRMS calculado para C34H33CIN4O5S: 644,1860; encontrado 645,1935 (M+H).
Procedimiento general (XVa) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de (2R) -2-[6-bromo-( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 22), 2.5 eq. del éster borónico o ácido borónico apropiado y 2.5 eq. de Cs2CO3 en THF-agua (4:1) (12.5 ml/mmol de la Preparación 22) y se añadieron 0.1 eq de Pd(dppf)Cl2. La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 110°C en reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes.
Etapa B: Se disolvieron 1 eq. del producto de la Etapa A, 2 eq. de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol y 2 eq. de PPh3 en tolueno seco (5 mL/mmol del producto de la Etapa A) y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa C: El producto de la Etapa B se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol producto de la Etapa B) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HC1 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general (XVb) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. del derivado de fenol, 2 eq. de 2- (4-metilpiperazin-1-il)etanol y 2 eq. de trifenil fosfina en tolueno seco (5 mL/mmol de fenol) y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol producto de la Etapa A) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCC>3 y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 493 ácido (2R) -2-[(6-[(1Z)-but-1-en-l-il]-( 5Sa) -5- {3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l- il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3- fenilpropanoico Etapa A: Se pusieron 8.45 g de 4-cloro-5,6-diyodo-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación Ib) (20 inmoles), 5.41 g de (2R) -2-hidroxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 3ag) (30 m oles) y 13.03 g de CS2CO3 (40 minóles) en un matraz. Se añadieron 20 mL de DMSO y la mezcla se agitó a 60 °C hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con agua, el pH se ajustó a 5 con 2 M HCl, y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener (2R) -2-(5,6-diyodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 8.49 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.0-3,35 (m, 2H).
Etapa B: Se disolvieron 230 mg de (2R) -2-(5,6-diyodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo (0.4 mmoles), 14 mg de Pd(PPh3)2Cl (0.02 mmoles) y 4 mg de Cul (0.02 mmoles) en 3 mL de DIPA, se burbujeó but-1- ino a través de la mezcla de reacción, que se agitó a 30°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener (2R) -2- (6-but-1-inil-5-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo. CH RMN (400 MHz, CDCl3): 8.52 (s, 1H), 7.43 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 5.76 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49-3.35 (m, 2H), 2.54 (q, 2H), 1,31 (t, 3H).
Etapa C: Se disolvieron 189 mg de {2R) -2- (6-but-l-inil-5-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo (0.383 mmoles) y 155 mg de 2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (0.6 mmoles) en 3 mL de 2-metil-tetrahidrofurano y se añadieron 600 mL de hidróxido de tetrabutil amonio (1M en agua, 0.6 mmoles). Se añadieron 27 mg de AtaPhos (0,038 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 110°C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada, el pH se ajustó a 5 con 2 M HCl y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como (2R) -2- [6-but-1-inil-( 5Sa)-5-(2-cloro-4-hidroxi-3-metil-fenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo. MS: (M+H) = 507.0.
Etapa D: Se disolvieron 50 mg de [2R) -2-[6-but-l-inil-( 5Sa) -5- (2-cloro-4-hidroxi-3-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (0.1 inmoles) y 2 mg de Pd/BaCO3 (5% m/m) (0.001 mmoles) en 10 mL de metanol. Se añadieron 2.5 mL de H2 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN para obtener (2R) ~2—[6— [(1Z)-but-l-enil]- ( 5Sa)-5-(2-cloro-4-hidroxi-3-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo. H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.35 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.31 (dt, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.44 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.16 (g, 2H), 2.00 (s, 3H), 0.96 (t, 3H). HRMS: (M+H) = 509.1324.
Etapa E: Se disolvieron 20 mg de (2R) -2-[6-[(1Z)-but-1- enil]-( 5Sa)-5-(2-cloro-4-hidroxi-3-metil-fenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (0.039 m oles), 12 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0.08 inmoles) y 26 mg de trifenil fosfina (0.08 mmoles) en 3 mL de tolueno seco y se añadieron 18 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (0.08 mmoles). La mezcla se agitó a 40°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa F: El producto de la Etapa E se disolvió en 1 mL de dioxano-agua (1:1) y se añadieron 17 mg de LiOH c H2O (0.4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NHHCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 493. HRMS calculado para C33H37C1N404S: 620,2224; encontrado (M+H) Ejemplo 494 ácido [2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)ctoxi]fenil}-6-(2-metilprop-l-en-l- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y 4,4,5,5-tetrametil- 2-(2-metilprop-l-enil)-1,3,2-dioxaborolano como el éster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 494. HRMS calculado para C33H37C1N404S: 620,2224; encontrado 621,2287 (M+H) Ejemplo 495 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-metiltiofen-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y 4,4,5,5-tetrametil-2- (4-metil-2-tienil)-1,3,2-dioxaborolano como el éster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 495. HRMS calculado para C34H35CIN4O4S2: 662,1788; encontrado 663,1884 (M+H) Ejemplo 496 ácido {2R) -2- { [6-(l-benzofuran-2-il)- {5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y 2- (benzofuran-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el éster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 496. HRMS calculado para C37H35CIN4O5S: 682,2017; encontrado 683,2084 (M+H) Ejemplo 497 ácido ( 2R) -2-{[6-(l-benzotiofen-2-il)-( 5Sa) -5- {3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y 2- (benzotiofen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el éster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 497. HRMS calculado para C3-7H35CIN4O4S2: 698,1788; encontrado 699,1879 (M+H) Ejemplo 498 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y 2—(4— fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el éster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 498. HRMS calculado para C35H34CIFN4O4S: 660,1973; encontrado 661,2042 (M+H) Ejemplo 499 ácido (2 )-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-metilfuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el procedimiento general (XVa) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metil-2-furil)-1,3,2-dioxaborolano como el éster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 499. HRMS calculado para C34H35CIN4O5S: 646,2017; encontrado 647,2091 (M+H) Ejemplo 500 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-metiltiofen-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el procedimiento general (XVa) y 4,4,5,5-tetrametil- 2-(5-metil-2-tienil)-1,3,2-dioxaborolano como el éster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 500. HRMS calculado para C34H35CIN4O4S2: 662,1788; encontrado 663,1874 (M+H) Ejemplo 501 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-clorotiofen-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y ácido (5-cloro-2-tienil)borónico como el ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 501. HRMS calculado para C33H32CI2N4O4S2: 682,1242; encontrado 683,1308 (M+H) Ejemplo 502 ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-l,3,2-dioxaborolano como el éster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 502. HRMS calculado para C35H35CIN4O4S: 642,2068; encontrado 643,2135 (M+H) Ejemplo 503 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(l-metil-1H-pirrol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y 1-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirrol como el éster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 503. HRMS calculado para C34H36CIN5O4S: 645,2177; encontrado 646,2222 (M+H) Ejemplo 504 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y 2—(2— furil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el áster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 504. HRMS calculado para C33H33CIN4O5S: 632,186; encontrado 633,1939 (M+H) Ejemplo 505 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(tiofen-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y ácido 2-tienilborónico como el ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 505. HRMS calculado para C33H33CIN4O4S2: 648,1632; encontrado 649,172 (M+H) Ejemplo 506 ácido [2R) -2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y 1-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lfí-pirazol como el áster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 506. HRMS calculado para C33H35CIN6O4S: 646,2129; encontrado 647,2195 (M+H) Ejemplo 507 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(piridin-4- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y 4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como el éster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 507. HRMS calculado para C34H34CIN5O4S: 643,202; encontrado 644,2089 (M+H) Ejemplo 508 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y 1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol como el éster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 508. HRMS calculado para C33H35CIN6O4S: 646,2129; encontrado 647,222 (M+H) Ejemplo 509 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-3-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y 2-(3-furil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el éster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 509. HRMS calculado para C33H33C1N405S: 632,186; encontrado 633,196 (M+H) Ejemplo 510 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y 4,4,5,5- Le rameLil-2-(3-Henil)-1,3,2-dioxaborolano como el éster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 510. HRMS calculado para C33H33CIN4O4S2: 648,1632; encontrado 649,1711 (M+H) Ejemplo 511 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(2-metiltiofen-3-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y 4,4,5,5-tetrametil-2- (2-metil-3-tienil)-1,3,2-dioxaborolano como el éster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 511. HRMS calculado para C34H35CIN4O4S2: 662,1788; encontrado 663,1864 (M+H) Ejemplo 512 ácido [2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2- etil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(1,3-tiazol-5-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y 5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol como el éster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 512. HRMS calculado para C32H32CIN5O4S2: 649,1584; encontrado 650,1654 (M+H) Ejemplo 513 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol como el éster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 513.
HRMS calculado para C33H35C1N604S : 646, 2129; encontrado 647 , 2199 (M+H) Ejemplo 514 ácido (2R) -2- { [ ( 5Sa) -5- { 3-cloro-2-metil-4- [2- ( 4-metilpiperazin-l-il) etoxi] fenil } -6- (5-metiltiofen-3- il) tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-il ] oxi } -3-f enilpropanoico Etapa A: Se disolvieron 531 mg de 4-bromo-2-metil-tiofeno (3.0 mmoles), 813 mg de 2-(5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinan-2-il)-5, 5-dimetil-l,3,2-dioxaborinano (3.6 inmoles) y 883 mg de KOAc (9.0 mmoles) en 15 mL de 1,4-dioxano y se añadieron 219 mg de Pd(dppf)Cl2 (0.3 mmoles). La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 120°C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener 5,5-dimetil-2- (5-metil-3-tienil)-1,3,2-dioxaborinano. XH RMN (500 MHz, CDCl3): 7.59 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 3.73 (s, 4H), 2.49 (d, 3H), 1.02 (s, 6H). Etapa B: Usando el Procedimiento general (XVa) y 5,5-dimetil-2- (5-metil-3-tienil)-1,3,2-dioxaborolano como el éster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 514. HRMS calculado para C34H35CIN4O4S2: 662,1788; encontrado 663,1884 (M+H) Ejemplo 515 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)eloxi]fenil}-6-(2-metil-l,3-tiazol- 4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y 2-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol como el éster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 515. HRMS calculado para C33H34CIN5O4S2: 663,1741; encontrado 664,1823 (M+H) Ejemplo 516 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-metiltiofen-3-il )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y 4,4,5,5-tetrametil-2- (4-metil-3-tienil)-1,3,2-dioxaborolano como el éster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 516. HRMS calculado para C34H35CIN4O4S2: 662,1788; encontrado 663,1863 (M+H) Ejemplo 517 ácido (2R)-2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(3-metiltiofen-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Usando el Procedimiento general (XVa) y 4,4,5,5-tetrametil-2- (3-metil-2-tienil)-1,3,2-dioxaborolano como el éster borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 517. HRMS calculado para C34H35CIN4O4S2: 662,1788; encontrado 663,1882 (M+H) Ejemplo 518 ácido (2í?)-2-[(6-bromo-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Etapa A: Se disolvieron 180 mg de (2.R)-2-[6-bromo-(5Sa)-5- (3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 22) (0.335 inmoles), 96 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0.672 inmoles) y 177 mg de PPh3 (0.672 mmoles) en 6 mL de tolueno seco y se añadieron 145 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (0.672 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en 5 L de metanol y se añadieron 50 mg de NaOH (1.25 inmoles). La mezcla se agitó a 50°C hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 518. HRMS calculado para C29H3oBrClN404S: 644,086; encontrado 645.0942 (M+H) Ejemplo 519 ácido (2P)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Etapa A: Se pusieron 8.45 g de 4-cloro-5,6-diyodo- tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación Ib) (20 inmoles), 5.41 g de (2R) -2-hidroxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 3ag) (30 moles) y 13.03 g de Cs2CO3 (40 mmoles) en un matraz. Se añadieron 20 mL de DMSO y la mezcla se agitó a 60°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con agua, el pH se ajustó a 5 con 2 M HCl, y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener (2.R)-2-(5,6-diyodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 8.49 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 2H).
Etapa B: Se disolvieron 1.132 g de {2R) 2-(5,6-diyodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo (2 mmoles), 70 mg de Pd(PPh3)2Cl (0.1 mmoles) y 38 mg de Cul (0.2 mmoles) en 10 mL de DIPA, se burbujeó propino a través de la mezcla de reacción, que se agitó a 45°C hasta que no se observó más conversión. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener (2R) -2- (5-yodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo. MS: (M+H) = 479,0.
Etapa C: Se disolvieron 469 mg de (2R) -2-(5-yodo-6-prop-l- inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo (0.98 m oles) y 537 mg de 2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (2.0 mmoles) en 10 mL de 1,4-dioxano, se añadieron 815 mg de Cs2CC>3 (2.5 mmoles) disuelto en 2 mL de agua, seguido de 71 mg de AtaPhos (0.1 mmoles) y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 110°C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Después de diluir con diclorometano y disolución salina concentrada, el pH se ajustó a 5 con 2 M HCl y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como (2.R)-2-[(5Sa)-5-(2-cloro-4-hidroxi-3-metil-fenil)-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi- 3-fenil-propanoato de metilo. MS : (M+H) = 493, 0.
Etapa D: Se disolvieron 360 mg de {2R) -2-[ (5Sa) -5-(2- cloro-4-hidroxi-3-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (0.73 mmoles) , 211 mg de 2-(4-metilpiperazin-l-il)etanol (1.46 mmoles) y 487 mg de trifenil fosfina (1,46 mmoles) en 5 mL de tolueno seco y se añadieron 336 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (1.46 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa E: El producto de la Etapa D se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH * H2O.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y.se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 519. HRMS calculado para C32H33C1404S: 604,1911; encontrado 605,2 (M+H) Ejemplo 520 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (ciclopropiletinil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Etapa A: Se disolvieron 1.132 g de [2R) -2-(5,6-diyodotieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo (de la Etapa A del Ejemplo 519, 2 mmoles), 152 mg de etinilciclopropano (2.3 mmoles), 70 mg de Pd(PPh3)2Cl (0.1 mmoles) y 38 mg de Cul (0.2 mmoles) en 4 mL de DIPA y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 40°C hasta que no se observó más conversión. La reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener ( 2R)-2-[6-(2-ciclopropiletinil)-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo. MS: (M+H) = 505,0.
Etapa B: Se disolvieron 968 mg de (2R) -2-[6-(2-ciclopropiletinil)-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (1.92 mmoles) y 670 mg de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (2.5 mmoles) en 8 mL de 2-metil-tetrahidrofurano y se añadieron 2.5 mL de hidróxido de tetrabutilamonio (1M en agua, 2,5 mmoles) seguido de 68 mg de AtaPhos (0.096 mmoles). La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 110°C en reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada, el pH se ajustó a 5 con 2 M HCl y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como {2R) -2- [ (5Sa) -5-(2-cloro-4-hidroxi-3-metil-fenil)-6-prop- (2-ciclopropiletinil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo. MS: (+H) = 519,0.
Etapa C: Se disolvieron 156 mg de {2R) -2- [( 5Sa) -5-(2-cloro-4-hidroxi-3-metil-fenil)-6- (2-ciclopropiletinil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (0.3 mmoles), 87 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0.6 mmoles) y 158 mg de trifenil fosfina (0.6 mmoles) en 3 mL de tolueno seco y se añadieron 138 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (0.6 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa D: El producto de la Etapa C se disolvió en 5 mL de metanol y se añadieron 200 mg de LiOH c H2O (4.76 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 520. HRMS calculado para C34H35CIN4O4S: 630,2068; encontrado 631,2096 (M+H) Ejemplo 521 ácido (2.R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-cianotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Etapa A: Se disolvieron 935 mg de [2-cloro-4-(4-clorotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenoxi]-triisopropil-silano (Preparación 23a) (2,0 mmoles) en 20 mL de THF seco y se enfrió hasta -78°C bajo atmósfera de argón. Se añadieron 1.2 mL de diisopropilamida de litio (2.4 mmoles, 2 M en THF, EtPh, hexanos) y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. Se añadieron 471 mg de p-tolilsulfonilformonitrilo (2.6 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió NH4C1 ac. saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener 4-cloro-5- (3-cloro-2-metil-4-triisopropilsililoxi-fenil)tieno [2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo.
RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.16 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 2,10 (s,,3H), 1.42-1.30 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H). Etapa B: Se disolvieron 380 mg de 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-4-triisopropilsililoxi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo (0.77 inmoles) en 7 mL de ^TrOH, se añadieron 166 mg de (2R) -2-hidroxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 3ag) (0.92 inmoles) y 753 mg de Cs2CO3 (2.31 m oles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con agua, el pH de la mezcla se ajustó a 4 con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes.
Etapa C: El producto de la Etapa B se disolvió en 10 mL de THF, se añadieron 0.8 mL de TBAF (1M en THF) (0.8 inmoles) y la mezcla se agitó hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y disolución salina concentrada. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió para obtener (2R) -2- [( 5Sa ) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-ciano-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo. MS: (M+H) = 480,0.
Etapa D: Usando el Procedimiento general (XVb) y (2R) 2- [( 5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-ciano-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo como el fenol apropiado se obtuvo el Ejemplo 521. HRMS calculado para C30H30CIN5O4S: 591,1707; encontrado 592,1786 (M+H) Ejemplo 522 ácido (2.R)-2-[(6-acetil-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}tieno[2,3— d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico Etapa A: Se disolvieron 935 mg de [2-cloro-4-(4-clorotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenoxi]-triisopropil-silano (Preparación 23a) (2.0 mmoles) en 20 mL de THF seco y se enfrió hasta -78C bajo atmósfera de argón. Se añadieron 1.2 mL de diisopropilamida de litio (2.4 mmoles, 2 M en THF, EtPh, hexanos) y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. Se añadieron 265 mg de anhídrido acético (2.6 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió NH4C1 saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 1-[4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-4-triisopropilsililoxi-fenil)tieno [2,3-d]pirimidin-6-il]etanona . ½ RMN (400 MHz, CDCl3): 8.94 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.44-1.32 (m, 3H), 1.17 (d, 18H).
Etapa B: Se disolvieron 278 mg de 1-[4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-4-triisopropilsililoxi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]etanona (0,55 mmoles) en 5 mL de 1PrOH, se añadieron 118 mg de {2R) -2-hidroxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 3ag) (0.65 mmoles) y 538 mg de CS2CO3 (1.65 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con agua, el pH de la mezcla se ajustó a 4 con 2 M HCl y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes.
Etapa C: El producto de la Etapa B se disolvió en 10 mL de THF, se añadieron 6 mL de TBAF (1M en THF) (0.6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y disolución salina concentrada. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió para obtener ( 2R)-2-[6-acetil- ( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.44 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (m, 2H), 5.46 (dd, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.07 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). HRMS: (+H) = 525,1244 Etapa D: Usando el Procedimiento general (XVb) y (2R) 2-[6-acetil- ( 5Sa ) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo como el fenol apropiado se obtuvo el Ejemplo 522.
HRMS calculado para C3IH33C1N405S : 608 , 186; encontrado 609, 194 (M+H) Procedimiento general (XVI) Etapa A: Se disolvieron 2.5 eq. del ácido borónico apropiado en dioxano seco (5 mL/mmol Preparación 25), se añadieron 2.5 eq de pinacol y Amberlyst ácido seco (100 mg/mmol ácido borónico) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se filtró (si estaba disponible el éster borónico apropiado, se disolvió en dioxano (5 mL /mmol Preparación 25) y esta disolución se usó en lugar del filtrado). Se añadieron 1 eq. de (2R) -2-[ {5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 25), 0.1 eq. de PdCl2 x dppf, 2.5 eq. de Cs2CO3 y agua (2.5 mL/mmol) al filtrado y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 110°C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes.
Etapa B: Se disolvieron 1 eq. del producto de la Etapa A, 2 eq. e 2-(4-meti1piperazih-?-i1)etanol y 2 eq. de PPh3 en tolueno seco (0.2 M para el producto de la Etapa A) y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes. Etapa C: El producto de la Etapa B se disolvió en dioxano-agua (1:1, 10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 523 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil>—6—(3,4,5— trifluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XVI) y 4,4,5,5-tetrameti1-2-(3,4,5-triflúorofenil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 523. HRMS calculado para C36H34CIF3N4O5S : 726, 1891 ; encontrado 727 , 1963 (M+H) .
Ejemplo 524 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3,4-difluoro-5-metoxifenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxí}—3—(2— metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2—(3,4— difluoro-5-metoxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 524. HRMS calculado para C37H37CIF2N4O6S: 738,2090; encontrado 739,2158 (M+H).
Ejemplo 525 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 525. HRMS calculado para C36H33CIF4N4O5S: 744,1796; encontrado 745,1873 (M+H).
Ejemplo 526 ácido ( 2R) -2-{[6-(3-cloro-5-fluorofenil)-( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2-(3- cloro-5-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 526. HRMS calculado para C36H35Cl2FN405S: 724,1689; encontrado 725,1766 (M+H). Ejemplo 527 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3,5-difluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2-(3,5-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 527. HRMS calculado para C36H35CIF2N4O5S: 708,1985; encontrado 709,2054 (M+H).
Ejemplo 528 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(3-fluoro-5-metoxifenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2-(3-fluoro-5-metoxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 528. HRMS calculado para C37H38ClFN40gS: 720,2185; encontrado 721,2259 (M+H).
Ejemplo 529 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-metilfuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5- tetrametil-2-(4-metil-2-furil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 529. HRMS calculado para C35H37C1N406S: 676,2122; encontrado 677,2239 (+H).
Ejemplo 530 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(tieno[3,2-b]tiofen-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico Etapa A: Se disolvieron 982 mg de tieno[3,2-b]tiofeno (7.0 inmoles) en 40 mL de THF seco y se enfrió hasta -78°C bajo atmósfera de argón. Se añadieron 11.2 mL de nBuLi (7.0 mmoles, 1.6 M en hexanos) y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. Se añadieron 1.6 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (7.7 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente, se paró con disolución ac. saturada de NH4C1, se extrajo con THF, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 4,4,5,5-tetrametil-2-tieno[3,2-b]tiofen-2-il-l,3,2-dioxaborolano. MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 120 (19), 165 (25), 166 (100), 167 (44), 180 (17), 206 (22), 223 (60), 266 (68, [M+] ) .
Etapa B: Usando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5- tetrametil-2-tieno[3,2-b]tiofen-2-il-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 530. HRMS calculado para C36H35C1N405S3: 734,1458; encontrado 735,1553 (M+H).
Ejemplo 531 ácido (2R)-2-[(5Sa)-(5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]—3—(2— metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 531. HRMS calculado para C37H35C1F4N405S: 758,1953; encontrado 759,2031 (M+H).
Ejemplo 532 ácido (2R) -2- { [6-(3-cloro-4-fluorofenil)- (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 532. HRMS calculado para C36H35CI2FN4O5S: 724,1689; encontrado 725,1761 (M+H).
Ejemplo 533 ácido (i?)-2-{[(5S -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3,4- difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxif enil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2—(3,4— difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 533. HRMS calculado para C36H35CIF2N4O5S: 708,1985; encontrado 709,2055 (M+H).
Ejemplo 534 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluoro-3-hidroxifenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2-fluoro-5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 534. HRMS calculado para C36H36CIFN4O6S: 706,2028; encontrado 707,2087 (M+H).
Ejemplo 535 ácido (2R) -2- [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-[4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2-[4-flúoro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilj-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 535. HRMS calculado para C38H37C1F4N406S : 788 , 2058 ; encontrado 789 , 2125 (M+H) .
Ejemplo 536 ácido (2R) -2-{[6-(3-cloro-2,4-difluorofenil)- (5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil )propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2-(3-cloro-2,4-difluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 536. HRMS calculado para C36H34Cl2F2N405S: 742,1595; encontrado 743,1645 (M+H).
Ejemplo 537 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(2,3,4-trifluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi>—3—(2— metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 4, ,5,5-tetrametil-2- (2,3,4-trifluorofenil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 537. HRMS calculado para C36H34C1F3N405S: 726,1891; encontrado 727,1963 (M+H).
Ejemplo 538 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5- tetrametil-2-(p-tolil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 538. HRMS calculado para C37H39C1N405S: 686,2330; encontrado 687,2405 (M+H).
Ejemplo 539 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-clorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2-(4-clorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 539. HRMS calculado para C36H36CI2N4O5S: 706,1783; encontrado 707,1865 (M+H).
Ejemplo 540 ácido {2R) -2- { [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(2,4— difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2-(2,4-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 540. HRMS calculado para C36H35C1F2N405S: 708,1985; encontrado 709,2055 (M+H).
Ejemplo 541 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-metilfuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2- (5-metil-2-furil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 541. HRMS calculado para C35H37C1N406S: 676,2122; encontrado 677,2198 (M+H).
Ejemplo 542 ácido (2R) -2-[(( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[5- (dimetoximetil)furan-2-il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]- 3- (2-metoxifenil)propanoico Usando la Etapa A y Etapa B del Procedimiento General (XVI) y ácido (5-formil-2-furil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo (2R) -2- [ ( 5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (5-formil-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo. Se disolvió en metanol-agua (9:1) que contenia 5% m/m de NaOH (10 eq.) y la mezcla se agitó a 50°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se diluyó con agua y el pH se ajustó a 6 por la adición de disolución 2 M HCl. La mezcla se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 542. HRMS calculado para C37H41CIN4O8S : 736, 2334 ; encontrado 737, 2416 (M+H) .
Ejemplo 543 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-etilfuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2—(5— etil-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 543. HRMS calculado para C36H39C1N406S: 690,2279; encontrado 691,2343 (M+H).
Ejemplo 544 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (5-metoxifuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2—(5— metoxi-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 544. HRMS calculado para C35H37C1N407S: 692,2071; encontrado 693,2122 (M+H).
Ejemplo 545 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(3-nitrofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5- LeLrametil-2-(3-nitrofenil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 545. HRMS calculado para C36H36C1N507S: 717,2024; encontrado 718,2101 (M+H).
Ejemplo 546 ácido (2.R)-2-{[(JSa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-metilfenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2- (m-tolil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 546. HRMS calculado para C37H39C1N405S: 686,2330; encontrado 687,2401 (M+H).
Ejemplo 547 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(3-etinilfenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y trimetil-[2- [3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etinil]silano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 547. HRMS calculado para C38H37C1N405S: 696,2173; encontrado 697,2234 (M+H).
Ejemplo 548 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(3— cianofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 3- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 548. HRMS calculado para C37H36CIN5O5S: 697,2126; encontrado 698,2188 (M+H).
Ejemplo 549 ácido ( 2R) -2-[(( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[3- (trifluorometil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2- [3-(trifluorometil)fenil]-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 549. HRMS calculado para C37H36CIF3N4O5S: 740,2047; encontrado 741,2125 (M+H).
Ejemplo 550 ácido [2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(3-clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2-(3-clorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 550. HRMS calculado para C36H36CI2N4O5S: 706,1783; encontrado 707,1860 (M+H).
Ejemplo 551 ácido ( 2R)—2—{[( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-mctilpipcrazin-1-il)ctoxi]fenil}—6—(3— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2-(3- fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 551. HRMS calculado para C36H36C1FN405S: 690,2079; encontrado 691,2152 (M+H).
Ejemplo 552 ácido (2R) -2-[( (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-[3- (dimetilamino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y N,N-dimetil-3- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 552. IIRMS calculado para C38II42C1N5C>5S: 715,2595; encontrado 716,2681 (M+H).
Ejemplo 553 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(3-hidroxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 3- (4, ,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 553. HRMS calculado para C36H37C1N406S: 688,2122; encontrado 689,2204 (M+H).
Ejemplo 554 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(3— metoxifenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2—(3— metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 554. HRMS calculado para C37H39CIN4O6S: 702,2279; encontrado 703,2358 (M+H).
Ejemplo 555 ácido (2R) -2- [( (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-[3- (trifluorometoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3- (2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2- [3-(trifluorometoxi)fenil]-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 555. HRMS calculado para C37H36C1F3N406S: 756,1996; encontrado 757,2067 (M+H).
Ejemplo 556 ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 556. HRMS calculado para C42H40CIFN4O6S: 782,2341; encontrado 783,2412 (M+H).
Ejemplo 557 ácido (2R) -2-{[( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-etoxifenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil )propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2—(3— etoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 557. HRMS calculado para C38H41CIN4O6S: 716,2435; encontrado 717,2505 (M+H).
Ejemplo 558 ácido (2R) -2-[(( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-[3- (metilsulfanil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2- (3-metilsulfanilfenil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 558. HRMS calculado para C37H39C1N405S2: 718,2050; encontrado 719,2113 (M+H).
Ejemplo 559 ácido ( 2R) -2-{[6-(3-cloro-2-fluorofenil)-( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 559. HRMS calculado para C36H35CI2F 4O5S: 724,1689; encontrado 725,1765 (M+H).
Ejemplo 560 ácido (2R) -2-{[(55a)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(2,3-difluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil )propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2-(2,3-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 560. HRMS calculado para C36H35CIF2N4O5S: 708,1985; encontrado 709,2052 (M+H).
Ejemplo 561 ácido [2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(2-fluoro-3-metoxifenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi>—3—(2— metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2—(2— fluoro-3-metoxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 561. HRMS calculado para C3H38C1FN406S: 720,2185; encontrado 721,2281 (M+H).
Ejemplo 562 ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-[2-fluoro-3- (trifluorometoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3- (2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2—[2— fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 562. HRMS calculado para C37H35C1F4N406S: 774,1902; encontrado 775,1974 (M+H).
Ejemplo 563 ácido [2R) -2-{[6-(1-benzofuran-4-il)- {5Sa) -5- {3-cloro-2-metil-4- [2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2- (benzofuran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 563. HRMS calculado para C38H37C1N406S: 712,2122; encontrado 713,2193 (M+H).
Ejemplo 564 ácido (2R) -2-[(( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 564. HRMS calculado para C36H37C1N405S: 672,2173; encontrado 673,2258 (M+H).
Ejemplo 565 ácido {2R) -2-{ [ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(2-clorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil )propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2—(2— clorofenil )-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 565. HRMS calculado para C36H36CI2N4O5S: 706,1783; encontrado 707,1860 (M+H).
Ejemplo 566 ácido (2¿¾)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(2-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2-(2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 566. HRMS calculado para C36H36CIFN4O5S : 690 , 2079 ; encontrado 691, 2169 (M+H) .
Ejemplo 567 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(pi idin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 567. HRMS calculado para C35H36CIN5O5S: 673,2126; encontrado 674,2205 (M+H).
Ejemplo 568 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(tiofen-3- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2— metoxifenil )propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5-tetrametil-2- (3-tienil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 568. HRMS calculado para C34H35CIN4O5S2: 678,1737; encontrado 679,1808 (M+H).
Ejemplo 569 ácido [2R) -2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(1,3-oxazol-5-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-oxazol como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 569. HRMS calculado para C33H34C1N506S: 663,1918; encontrado 664,1997 (M+H).
Ejemplo 570 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-clorotiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XVI) y 2—(5— cloro-3-tienil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 570. HRMS calculado para C34H34Cl2N405S2: 712,1348; encontrado 713,1423 (M+H).
Ejemplo 571 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(tieno[3,2-b]tiofen-3-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico Etapa A: Se disolvieron 782 mg de 3-bromotieno[3,2-b]tiofeno (3.6 inmoles), 3.626 g de 4,4,5,5-tetrametil-2- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (14 mmoles), 0.783 g de PdCl2xdppf (1.07 inmoles) y 2.102 g de KOAc (21,4 mmoles) en 4 mL de dioxano. La mezcla se calentó hasta 60°C y se agitó bajo atmósfera de argón hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 4,4,5,5-tetrametil-2-tieno[3,2-b]tiofen-3-il-l,3,2-dioxaborolano. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.11 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 1.32 (s, 12H). HRMS calculado para Ci2H15B02S2: 266,0607, encontrado: 267,0682 (M+H).
Etapa B: Usando el Procedimiento General (XVI) y 4,4,5,5- tetrametil-2-tieno[3,2-b]tiofen-3-il-l,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 571. HRMS calculado para C36H35C1N405S3: 734,1458; encontrado 735,1531 (M+H).
Ejemplo 572 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2- etil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil )propanoico Usando la Etapa B y C del Procedimiento General (XVI) y (2f?)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- etoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 61) como el derivado de fenol, se obtuvo el Ejemplo 572. HRMS calculado para C33H35CIN4O5S: 634,2017; encontrado 635,2082 (M+H). Ejemplo 573 ácido (2R) -2-{[6-(but-l-in-l-il)-( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 625 mg de (2R) -2-[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 25) (1.0 m ol), 35 mg de Pd(PPh3)2Cl2 (0.05 mmoles) y 19 mg de Cul (0.1 mmoles) en 4 mL de DIPA, se burbujeó but-l-ino a través de la mezcla de reacción, que se agitó a 50°C hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener {2R) 2—[6— but-1-inil-( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil- fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etilo.
Etapa B: Usando la Etapa B y C del Procedimiento General (XVI) y (2i?)-2-[6-but-l-inil-(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo como el derivado de fenol, se obtuvo el Ejemplo 573. HRMS calculado para C34H37CIN4O5S: 648,2173; encontrado 649,2251 (M+H).
Ejemplo 574 ácido {2R) -2-{[( 5Ra) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (dimetilcarbamoil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico y Ejemplo 575 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (dimetilcarbamoil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 2.195 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2- metil-4--[2 (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]tieno-[2,3— djpirimidina (Preparación 12) (5.02 murales) en 50 mL de THF seco y se enfrió hasta -78°C bajo atmósfera de argón. Se añadieron 5,2 mL de diisopropilamida de litio (10.4 inmoles, 2 M en THF, EtPh, hexanos) y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. Se añadieron 5.00 g de hielo seco y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó hasta que no se observó más conversión. La mezcla se paró con NH4C1 ac. saturado y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener ácido 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]tieno[2,3— d]pirimidina-6-carboxílico.
Etapa B: Se agitaron 1.444 g de ácido 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]tieno[2,3— d]pirimidina-6-carboxílico (3.0 inmoles), 444 mg de (2R) 2-hidroxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3ad) (2.0 mmoles) y 987 mg de carbonato de cesio (9.0 mmoles) en 30 mL de tercbutanol seco a 70°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener ácido 5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil }-4-{[ (2R) -l-etoxi-3-(2-metoxifenil)-1-oxopropan-2-il ]oxi}tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. Etapa C: Se disolvieron 669 mg de ácido 5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—4—{[( 2R ) -1-etoxi-3- (2-metoxifenil)-l-oxopropan-2-il]oxi}tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (1.0 m ol), 1 mL de dimetilamina (2 m oles, 2 M en THF) y DIPA en 5 mL de DCM seco, se añadieron 520 mg de PyBOP (1.0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener ( 2R) -2- [5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(dimetilcarbamoil)tieno[2,3-d]pirimidin-4—i1]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo.
Etapa D: Se hidrolizó {2R) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (dimetilcarbamoil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo según la Etapa C del Procedimiento General (XVI). El diastereoisómero que eluyó antes se recogió como Ejemplo 574. HRMS calculado para C33H38CIN5O6S: 667,2231; encontrado 668,2287 (M+H). El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 575. HRMS calculado para C33H38CIN5O6S: 667,2231; encontrado 668,2280 (M+H).
Ejemplo 576 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(l,l-difluoroetil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 4.22 g de 4-cloro-5,6-diyodo-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación Ib) (10.0 mmoles) en 160 mL de THF seco y se enfrió hasta -78°C bajo atmósfera de argón. Se añadieron 5 L de cloruro de etil agnesio (2 M en THF) (10.0 mmoles) y la mezcla se agitó a -78°C durante 10 minutos. Se añadieron 1,321 g de acetaldehido (30.0 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se añadió NH4C1 ac. saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener 1-(4-cloro-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)etanol. CH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.15 (m, 1H), 1.44 (d, 3H).
Etapa B: Se disolvieron 2.1 g de 1- (4-cloro-5-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-6-il)etanol (6.17 mmoles) en 100 mL de diclorometano y se enfrió hasta 0°C bajo atmósfera de argón. Se añadieron 2.75 g de peryodinano Dess-Martin (6.47 mmoles) y se agitó hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM como eluyente para obtener l-(4-cloro-5-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-6-il)etanona.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.04 (s, 1H), 2.80 (s, 3H).
Etapa C: Se disolvieron 1.02 g de 1-(4-cloro-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)etanona (3.01 mmoles) en 25 mL de diclorometano y se añadieron 3.22 g de DAST (20.0 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo atmósfera de argón hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando diclorometano como eluyente para obtener 4-cloro-6-(1,1-difluoroetil)-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 2.22 (t, 3H).
Etapa D: Se agitaron 880 mg de 4-cloro-6-(1,1- difluoroetil)-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (2.44 mmoles), 821 mg de (2R) -2-hidroxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3ad) (3.66 inmoles) y 1.59 g de Cs2CO3 (4.88 mmoles) a 50°C en 2.5 mL de D SO hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con disolución salina concentrada y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener (2R) -2- [6-(1,1-difluoroetil)-5-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo. CH RMN (400 MHz, DMS0-d6): 8.70 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.25 (td, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.69 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.41 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 2.20 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
Etapa E: Se disolvieron 920 mg de (2R) ~2-[6-(1,1-difluoroetil)-5-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (1.68 mmoles) y 676 mg de 2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (2.52 mmoles) en 7 L de 2-Me- THF, se añadieron 2.52 mL de hidróxido de tetrabutilamonio (2.52 mmoles, 1 M en agua) y 119 mg de AtaPhos (0.168 mmoles) y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 110°C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada y se extrajo con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida, y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener (2R) -2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (1,1-difluoroetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo como una mezcla de diastereoisómeros. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6): 10.34 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.87 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.72 (t, 3H), 1.00 (t, 3H).
Etapa F: Se disolvieron 100 mg de [2R) -2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(1,1-difluoroetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (0.178 mmoles), 51 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0.355 mmoles) y 534 mg trifenil fosfina (0.534 mmoles) en 4 mL de tolueno seco y se añadieron 123 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (0.534 inmoles). La mezcla se agitó a 45°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y metanol como eluyentes para obtener (2R) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4-12-(4-metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil]-6-(1,1-dif luoroetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo.
Etapa G: El intermedio obtenido en la Etapa F se disolvió en 3 mL de metanol y se añadieron 100 mg de LiOH c H2O (2.38 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 576. HRMS calculado para C32H35CIF2N4O5S: 660,1985; encontrado 661,2059 (M+H).
Ejemplo 577 ácido {2R) -2-{[6-(5-bromofuran-2-il)- ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Se disolvieron 1.326 g de ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- metoxifeni1)propanoioo (Ejemplo 209) (2 ramoles) en 20 mL de cloroformo y se añadieron 534 mg de NBS (3 oles). La mezcla resultante se agitó a 0°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se diluyó con agua y el pH se ajustó a 6 por la adición de disolución 2 M HCl. La mezcla se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 577. HRMS calculado para C34H34BrClN406S: 740,1071; encontrado 741,1165 (M+H).
Ejemplo 578 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-etinilfuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Se disolvieron 52 mg de ácido (2R) -2-{[6-(5-bromofuran-2-il)- (5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-metoxifenil)propanoico (Ejemplo 577) (0.07 mmoles), 96 mg de butil-dimetil-[2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etinil]silano (0.36 mmoles), 120 mg de CS2CO3 (0.36 mmoles) y 6 mg de PdCl2 x dppf (0.,008 mmoles) en una mezcla de 0.80 mL de dioxano y 0.20 mL de agua. La mezcla de reacción se agitó a 70°C hasta que no se observó más conversión. La reacción se paró a temperatura ambiente con agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 0,50 mL de THF, se añadieron 50 mL de TBAF (1M en THF) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla se se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 578. HRMS calculado para C36H35C1N4C>6S: 686,1966; encontrado 687,2039 (M+H).
Ejemplo 579 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-cianofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 250 mg de (2i?)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 25) (0.40 mmoles), 315 mg de PPh3 (1.20 mmoles), 276 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (1,20 mmoles) y 173 mg de 2-(4-metilpiperazin-l-il)etanol (1,20 mmoles) en 10 mi de tolueno seco y la mezcla de reacción se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes. El producto obtenido se hidrolizó en 3 mL de metanol-agua (9:1) que contenía NaOH (5% m/m) a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua, el pH se ajustó a 6 por la adición de disolución 2 M HCl, y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó usando HPLC preparativa en fase reversa resultando en ácido ( 2R) -2 - [( 5Sa ) -5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2, -d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoico.
Etapa B: Se disolvieron 72 mg de ácido (2R) -2-[ ( 5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoico (0.10 mmoles), 66 mg de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furan-2-carbonitrilo (0.30 mmoles), 18 mg de AtaPhos (0.025 mmoles) y 98 mg de CS2CO3 (0.30 mmoles) en una mezcla de 0.75 mL de THF y 0.25 mL de agua y se calentó bajo nitrógeno a 100°C durante 10 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción cruda se diluyó con agua y el pH se ajustó a 6 por la adición de disolución 2N HC1. La mezcla se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 579. HRMS calculado para C35H34C1N506S: 687,1918; encontrado 688,2001 (M+H).
Ejemplo 580 ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—[5— (metoxicarbonoimidoil)furan-2-il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3- (2-metoxifenil)propanoico Se hidrolizaron 222 mg de ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5- {3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (5-cianofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico (Ejemplo 579) (0.032 inmoles) en 3 mL de metanol-agua (9:1) que contenía NaOH (5% m/m) a temperatura ambiente. Después de evaporar los volátiles bajo presión reducida la mezcla multicomponente se purificó usando cromatografía en fase reversa con disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para proporcionar el Ejemplo 580 como uno de los productos. HRMS calculado para C36H38CIN5O-7S: 719,2180; encontrado 360,6152 (M+2H).
Ejemplo 581 ácido ( 2R) -2-{[6-(5-carbamoilfuran-2-il)-( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico La hidrólisis del ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3- cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (5-cianofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico (Ejemplo 579) se realizó como se describe en el Ejemplo 580. El Ejemplo 581 se obtuvo como uno de los productos de la mezcla multicomponente después de separación por cromatografía en fase reversa con disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. HRMS calculado para C35H36CIN5O7S: 705,2024; encontrado 706,2105 (M+H) Ejemplo 582 ácido (2R) -2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-[5- (dimetilcarbamoil)furan-2-il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3- (2-metoxifenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 984 mg de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]tieno-[2,3— d]pirimidina (Preparación 12) (2.25 moles) en 20 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C. Se añadieron 2.25 mL de LDA (2 M en THF, 4.5 mmoles) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a esta temperatura, se añadieron 9 mL de cloro(trimetil)estanano (1 M en THF, 9 mmoles) y se agitó durante 20 min a -78°C y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente. Se añadió NH4CI ac. saturado y la mezcla se extrajo con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 60 mL de EtOAc y después de la adición de 40 mL de disolución ac. saturada de NaF se agitó toda la noche y se filtró. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener [4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-trimetil-estanano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.90 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.22 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.57 (br sf 4H), 2.41 (br s, 4H), 2.21 (br s, 3H), 1.97 (s, 3H), 0.14 (s, 9H). HRMS calculado para C23H3oCl2N4OSSn: 600,0539; encontrado 601,0584 (M+H).
Etapa B: Se disolvieron 1.91g de ácido 5-bromofuran-2-carboxílico (10 mmoles), 10 mL de dimetilamina (2 M en THF, 20 inmoles), 5.42 g de PyBOP (10.4 mmoles) y 3.5 mL de DIPA (20 mmoles) en 20 mL de DCM seco y se agitó a temperatura ambiente bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El DCM se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-bromo-.W,N-dimetil-furan-2-carboxamida. MS: (M+H)+ = 218,2.
Etapa C: Se disolvieron 400 mg de [4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]tieno[2,3- d]pirimidin-6-il]-trimetil-estanano (producto de la Etapa A) (0.6 inmoles), 291 mg de 5-bromo-W,-dimetil-furan-2-carboxamida (producto de la Etapa B) (1.3 m oles), 12 mg de Pd(PhCN)2Cl2 (0,03 mmoles), 13 mg de Cul (0.06 mmoles) y 20 mg de PhsAs (0.06 mmoles) en 1 mL de NMP y se agitó a 100°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución ac. saturada de NaF. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener 5-[4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-W,W-dimetil-furan-2-carboxamida.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.97 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.13 (br s, 3H), 2.97 (br s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.57 (br s, 4H), 2,35 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). HRMS calculado para C27H29Cl2N503S: 573,1368; encontrado 574,1463 (M+H).
Etapa D: Se pusieron 0.255 g de 5-[4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]tieno[2,3- d]pirimidin-6-il]-W,W-dimetil-furan-2-carboxamida (0.4 mmoles), 0.134 g de {2R) ~2-hidroxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3ad) (0.6 mmoles) y 0.391 g de CS2CO3 (1.2 mmoles) en un matraz de 100 mL. Se añadieron 35 mL de propan-2-ol y la mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se añadieron 1 mL de agua y 0,336 g de Li0H><H2O (8 mmoles) y la mezcla se agitó a 50°C hasta que no se observó más conversión. La reacción se diluyó con agua; el pH se ajustó entre 4-5 usando 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron bajo presión reducida. Los diastereómeros se separaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 20 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyente;. el diastereómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 582. HRM5 calculado para C37H40ClN5O7S: 733,2337; encontrado 734,2450 (M+H).
Ejemplo 583 ácido (2.R)-2-[((5S)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—[5— (metoxicarbonil)furan-2-il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]- 3-(2-metoxifenil)propanoico La hidrólisis del ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil- 4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-cianofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico (Ejemplo 579) se realizó como se describe en el Ejemplo 580. El Ejemplo 583 se obtuvo como uno de los productos de la mezcla multicomponente después de separación por cromatografía en fase reversa con disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. HRMS calculado para C36H37C1N408S: 720,2021; encontrado 721,2104 (M+H).
Ejemplo 584 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-etenilfuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Se disolvieron 27 mg de ácido (2R) ~2—{[6—(5— bromofuran-2-il)- ( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]feniljtieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-metoxifenil)propanoico (Ejemplo 577) (0.036 mmoles), 28 mg de 4,4,5,5-t.etrametil-2-vinil-l,3,2-dioxaborolano (0.18 mmoles), 23 mg de Cs2CO3 (0.072 mmoles) y 3 mg de AtaPhos (0.004 mmoles) en una mezcla de 0.40 mL de dioxano y 0.10 mL de agua. La mezcla de reacción se agitó a 70°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se paró a temperatura ambiente con agua y el pH se ajustó a 5 usando disolución 2 M HCl. La mezcla se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 584. HRMS calculado para C36H37C1N406S: 688,2122; encontrado 689,2178 (M+H).
Ejemplo 585 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-ciclopropilfuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico Se disolvieron 283 mg de ácido {2R) 2—{[6—(5— bromofuran-2-il)- ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi }-3-(2-metoxifenil)propanoico (Ejemplo 577) (0,38 moles), 0.70 mL de 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (3.8 mmoles), 0.62 g de CS2CO3 (1.9 mmoles) y 29 mg de PdCl2 x dppf (0.04 mmoles) en una mezcla de 4 mL de dioxano y 1 mL de agua. La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 100°C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. La reacción se paró a temperatura ambiente con agua y el pH se ajustó a 6 usando disolución 2 M HCl. La mezcla se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 585. HRMS calculado para C37H39C1N406S: 702,2279; encontrado 703,2337 (M+H).
Ejemplo 586 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fenilfuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- metoxifenil)propanoico Se disolvieron 200 mg de ácido (2R) -2-{[6-(5- bromofuran-2-il)-( 5Sa ) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il) etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico (Ejemplo 577) (0,27 inmoles), 275 mg de 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-l,3,2-dioxaborolano (1.35 mmoles), 440 mg de Cs2CO3 (1.35 m oles) y 19 mg de AtaPhos (0.027 mmoles) en una mezcla de 3 mL de dioxano y 0.75 mL de agua. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 70°C durante 1 hora. La reacción se paró a temperatura ambiente con agua y el pH se ajustó a 5 usando disolución 2 M HCl. La mezcla se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 586. HRMS calculado para C40H39CIN4O6S: 738,2279; encontrado 739,2358 (M+H).
Ejemplo 587 ácido (2i¾)-2-[((55a)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-[3-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 500 mg de (2R) -2-[ (5Sa) -5-(3- cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-yodo-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 25) (0.80 mmoles), 630 mg de PPh3 (2.40 inmoles), 352 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (2.40 mmoles) y 346 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (2.40 inmoles) en 20 mi de tolueno seco y la mezcla de reacción se agitó a 50°C bajo atmósfera de nitrógeno hasta que no se observó más conversión. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para proporcionar {2R) -2- [( 5Sa ) -5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo.
Etapa B: Se disolvieron 445 mg de (2R) -2-[ (5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (0.59 mmoles), 264 mg de 3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1.20 mmoles), 106 mg de AtaPhos (0.15 mmoles) y 391 mg de Cs2CO3 (1.20 mmoles) en una mezcla de 4,5 mL de THF y 4.5 mL de agua. La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 100°C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción cruda se diluyó con agua y el pH se ajustó a 6 por la adición de disolución 2 M HCl. La mezcla se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para proporcionar ( 2R ) -2-[( 5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6- (3-hidroxifenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo.
Etapa C: Se disolvieron 72 mg de (2R) -2-[ (5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(3-hidroxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (0.10 mmoles), 80 mg de PPh3 (0.30 mmoles), 70 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (0.30 mmoles) y 33 mg de 4-piridilmetanol (0. 30 mmoles) en 3 mi de tolueno seco y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 50°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes. El producto obtenido se hidrolizó en 3 mL de metanol-agua (9:1) que contenía NaOH (5% m/m) a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y el pH se ajustó a 6 por la adición de 2 M HC1. La mezcla se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 587. HRMS calculado para C42H42CIN5O6S: 779,2544; encontrado 390,6339 (M+2H).
Ejemplo 588 ácido (2_R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]—3—(2— metoxifenil)propanoico Usando los mismos procedimientos como se describe para el Ejemplo 587 y reemplazando 4-piridilmetanol con 2- (morfolin-4-il)etanol en la Etapa C se obtuvo el Ejemplo 588. HRMS calculado para C42H48C1N507S: 801,2963; encontrado 401,6554 (M+2H).
Ejemplo 589 ácido {2R) -2- [( (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-[3-(2-metoxietoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando los mismos procedimientos como se describe para el Ejemplo 587 y reemplazando 4-piridilmetanol con 2-metoxietanol en la Etapa C se obtuvo el Ejemplo 589.
HRMS calculado para C39H43C1N407S: 746,2541; encontrado 747,26 (M+H).
Ejemplo 590 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-( (2S o R) -tetrahidrofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico y Ejemplo 591 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-( (2R o S) -tetrahidrofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Etapa A: A una disolución de 565 mg de la Preparación 6e (1.00 mmol) en 90 mi de EtOH se añadieron 1.298 mg de hidróxido de paladio en carbón (catalizador de Pearlman 20% en peso). La mezcla de reacción se lavó con nitrógeno y se lavó con hidrógeno y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (10 bares) a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para proporcionar diastereómeros ( 2R) -2- [(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-tetrahidrofuran-2-il-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) del diastereómero que eluyó antes: 10.26 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.18 (td, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.32 (dd, 1H), 5.35 (dd, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.03-3,96 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.05 (t, 3H). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) del diastereómero que eluyó más tarde: 10.26 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.77 (td, 1H), 6.46 (dd, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.05-3,93 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.00 (t, 3H).
Etapa B: Usando la Etapa B y la Etapa C del Procedimiento General (XVI), empezando a partir del diastereómero que eluyó antes en la Etapa A se obtuvo el Ejemplo 590. HRMS calculado para C34H39C1N406S: 666,2279; encontrado 667,2349 (M+H); Empezando a partir del diastereómero que eluyó más tarde en la Etapa A se obtuvo el Ejemplo 591. HRMS calculado para C^H^CIN^ S: 666,2279; encontrado 667,2315 (M+H).
Ejemplo 592 ácido (2.R)-2-[((5¾)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3— d]pirimidin-4-il)oxi]-3- (2-metoxifenil)propanoico Se ayitaron 649 mg de 4-cloro-6-etiI-5-yodo- tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación Id) (2.0 mmoles), 538 mg de (R)-2-hidroxi-3-(2-motoxifenil )propanoato de etilo (Preparación 3ad) (2.4 mmoles) y 1.955 g de carbonaLo de cesio (6.0 mmoles) a 70°C en 10 mL de tercbutanol seco hasta que no se observó más conversión. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 10 mL de agua, 947 mg de 1-[2-[2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina (Preparación 5b) (2.4 mmoles) y 141 mg de AtaPhos (0.2 mmoles). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 60°C hasta que no se observó más conversión. Se añadió disolución salina concentrada y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener ( 2R) -2- [5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo.
Etapa B: El producto de la Etapa A se hidrolizó según la Etapa C del Procedimiento General (XVI); el diastereoisómero que eluyó antes se recogió como Ejemplo 592. HRMS calculado para C32H37CIN4O5S: 624,2173; encontrado 625,2255 (M+H).
Ejemplo 593 ácido (2S)-2-[((5S 5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil }-6-etiltieno[2,3-d] irimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico Etapa A: Se agitaron 649 mg de 4-cloro-6-etil-5-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación Id) (2.0 inmoles), 538 mg de ( 2S) -2-hidroxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3bi) (2,4 mmoles) y 1.955 g de carbonato de cesio (6.0 mmoles) a 70°C en 10 mL de tercbutanol seco hasta que no se observó más conversión. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 10 mL de agua, 947 mg de 1-[2-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina (Preparación 5b) (2.4 mmoles) y 141 mg de AtaPhos (0.2 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C hasta que no se observó más conversión. Se añadió disolución salina concentrada y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2S) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo.
Etapa B: El producto de la Etapa A se hidrolizó según la Etapa C del Procedimiento General (XVI); el diastereoisómero que eluyó antes se recogió como Ejemplo 592. HRMS calculado para C32H37CIN4O5S: 624,2173; encontrado 625,2239 (M+H).
Procedimiento General (XVIIa) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de {2R) -2-[ (5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2- [(2-metoxipirimidin-4-il)etoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 28a), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenil fosfina en tolueno seco (5 mL/mmol), y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH * H2O.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 594 ácido (2.R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[4-fluoro-3- (metoximetil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]—3—{2— [(2-metoxipirimidin-4-il)etoxi]fenil}propanoico Etapa A: Se calentaron 0.801 g de LiCl (19 mmoles) a 250°C durante 10 minutos bajo N2. Se enfrió hasta temperatura ambiente y el matraz se cargó con 0.911 g de Mg (38 mmoles) y 30 mL de THF seco. El Mg se activó con 0.15 mL de iBu2A1H (1 M en THF, 0.15 mmoles) durante 10 minutos, se enfrió hasta 0°C y se añadieron 3,313 g de 4-bromo-l-fluoro-2- (metoximetil)benceno (15 mmoles). Después de 30 minutos de agitación a 0°C, se añadieron 4 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (20 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se filtró a través de celite, se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4C1 ac. saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2-[4-fluoro-3-(metoximetil)fenil]- 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano. MS (El, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 59 (21), 85 (20), 134 (24), 135 (100), 136 (28), 150 (30), 165 (24), 166 (43), 167 (95), 192 (20), 251 (44, [M+]).
Etapa B: Se pusieron 3.94 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación 13) (7 inmoles), 2.11 g de 2—[4— fluoro-3- (metoximetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (8.4 m oles), 4.56 g de CS2CO3 (14 mmoles), y 0.496 g de AtaPhos (0.7 mmoles) en un matraz de 100 mL. Se añadieron 45 mL de dioxano y 15 mL de agua y la mezcla se agitó bajo N2 a 70°C hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-[4-fluoro-3-(metoximetil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidina. MS: (M+H) = 575,2.
Etapa C: Se pusieron 2.615 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2- metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-[4-fluoro- 3-(metoximetil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidina (4,5 minóles), 1.61 g de (2R) -2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2- iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3ab-(R)) (5.5 mmoles) y 4.40 g de CS2CO3 (13.5 oles) en un matraz de 100 mL. Se añadieron 50 mL de terc-butanol y la mezcla se agitó a 80°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. La mezcla se diluyó con agua, el pH se ajustó a 7 con 2 M HCl, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R) -2- [5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6- [4-fluoro-3- (metoximetil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo como una mezcla de diastereoisómeros. MS: (M+H) = 833,2.
Etapa D: Se disolvieron 2.36 g de {2R) -2- [5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-[4-fluoro-3- (metoximetil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (28.3 mmoles) en 15 mL de EtOH, se añadieron 20 mL de 1.25 M HC1 en EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se añadió disolución ac. saturada de NaHC03 y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener (2R) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-[4-fluoro-3- (metoximetil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo como una mezcla de diastereómeros . MS: (M+H) =749,2.
Etapa E: Se disolvieron 0.375 g de ( 2R) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-[4-fluoro-3- (metoximetil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (0.5 inmoles), 0.21 g de (2-metoxipirimidin-4-il)metanol (1.5 mmoles) y 0.393 g de PPh3 (1.5 mmoles) en 10 mL de tolueno seco y se añadieron 0.345 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (1.5 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y metanol como eluyentes para obtener {2R) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-[4-fluoro-3-(metoximetil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo como una mezcla de diastereómeros . MS : (M+H) = 871, 2.
Etapa F: El producto de la Etapa E se disolvió en 10 mL de dioxano-agua (1:1) y se añadieron 0.21 g de LiOH * H2O (5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 594. HRMS calculado para C43H44C1FN607S: 842,2665; encontrado 422,1408 (M+2H).
Ejemplo 595 ácido (2R) -2-{G(5S„)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluoro-3-hidroxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenilJpropanoico Se disolvieron 316 mg de {2R) -2- [( 5Sa) -5-[3-cloro-2-meti1-4-L- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 28a) (0.375 mmoles) en 10 mL de dioxano-agua 1:1 y se añadieron 157 mg de LiOH c H20 (3.75 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando MeCN y disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 como eluyentes para obtener el Ejemplo 595. HRMS calculado para C4iH4oClFN607S: 814,2352; encontrado 408,1254 (M+2H). Ejemplo 596 ácido (2.R)-2-[((áS^)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-fluoro-3-[2- (morfolin-4-il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3- {2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento General (XVIIa) y 2- (morfolin-4-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 596. HRMS calculado para C47H5iClFN708S: 927,3192; encontrado 464,6657 (M+2H).
Ejemplo 597 ácido (2R) -2-[(( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-[4-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]—3—{2— [(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento General (XVIIa) y etilen glicol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 597. HRMS calculado para C43H44C1FN608S: 858,2614; encontrado 430,1402 (M+2H).
Ejemplo 598 ácido {2R) -2-[(( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[4-fluoro-3-(2-metoxietoxi) fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil }propanoico Usando el Procedimiento General (XVIIa) y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 598. HRMS calculado para C44H46C1FN608S: 872,277; encontrado 437,1468 (M+2H).
Ejemplo 599 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(3-metoxipropil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico Etapa A: Se disolvieron 3.754 g de 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación la) (10.0 mmoles), 1.198 mg de 3-metoxiprop-l-ino (17.1 mmoles), 702 mg de Pd(PPh3)2Cl (1.0 mmol), 288 mg de Cul (2.0 mmoles) y 2.8 mL de TEA (20 mmoles) en 50 mL de THF, y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener 5-bromo-4-cloro-6-(3-metoxiprop-l-inil)tieno[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6): 9.04 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
Etapa B: Se pusieron 2.07 g de 5-bromo-4-cloro-6-(3-metoxiprop-1-inil)tieno[2,3-d]pirimidina (6.517 mmoles), 2.11 g de (2R) -2-hidroxi-3-(2-tetrahidropiran-2- iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3ab- (R) ) (7.17 inmoles) y 6.58 g de Cs2CO3 (20 inmoles) en un matraz. Se añadieron 70 mL de terc-butanol y la mezcla se agitó bjo nitrógeno a 65°C hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 y se concentraron bajo presión reducida para obtener (2i?)-2-[5-bromo-6- (3-metoxiprop-l-inil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo. Se usó en la etapa siguiente sin más purificación. MS: (M+H) = 575,0.
Etapa C: El producto de la Etapa B y 2.6 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (9.68 mmoles) se disolvieron en 21 mL de THF, se añadieron 5.24 g de Cs2C03 (16.08 mmoles) disuelto en 7 mL de agua seguido de 431 mg de AtaPhos (0.61 mmoles), y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 65°C hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con diclorometano y disolución salina concentrada. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener (2R) -2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil )-6-(3-metoxiprop-1-inil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il ]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)-propanoato de etilo como una mezcla de diastereómeros. MS: (M+H) = 637,2.
Etapa D: Se disolvieron 2.765 g de {2R) 2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (3-metoxiprop-l-inil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (4.34 mmoles), 1.3 g de 2- (4-metilpiperazin-l-il)etanol (9,0 mmoles) y 2.623 g de trifenil fosfina (10.0 mmoles) en 40 mL de tolueno seco y se añadieron 2.303 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (10.0 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes para obtener {2R) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(3-metoxiprop-l-inil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo como una mezcla de diastereómeros. MS: (M+H) = 763,2.
Etapa E: Se disolvieron 3.59 y de (2R) -2-[5-[3-cloro-2- metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(3-metoxiprop-l-inil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2- tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (4.3 mmoles) y 458 mg de Selcat Q6 en 50 mL de metanol y se añadieron 1.87 g de terc-butilamina borano (21,5 inmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se filtró a través de un tapón de celite y los volátiles se evaporaron bajo presión reducida para obtener (2R) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (3-metoxipropil)tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo como una mezcla de diastereómeros que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. MS: (M+H) = 767,2.
Etapa F: El producto de la Etapa E se disolvió en 20 mL de EtOH, se añadieron 20 mL de 1.25 M HCl en EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mayor parte del EtOH se evaporó bajo presión reducida, se añadieron agua y disolución ac. saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener ( 2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etoxi]fenil]-6-(3-metoxipropil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-hidroxifenil)propanoato de etilo como una mezcla de diastereómero3. MS: (M+H) = 683,2.
Etapa G: Se disolvieron 479 mg de (2R) 2-[5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(3-metoxipropil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (0.7 minóles), 280 mg de (2-metoxipiri idin-4-il)metanol (2.0 mmoles) y 525 mg de trifenil fosfina (2.0 mmoles) en 10 mL de tolueno seco y se añadieron 461 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (2.0 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa H: El producto de la Etapa G se disolvió en 30 mL de dioxano-agua (1:1) y se añadieron 250 mg de LiOH c H2O (5.95 inmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 599. HRMS calculado para C39H45CIN6O7S: 776,2759; encontrado 777,2796 (M+H). Procedimiento General (XVIIIa) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de (2R) -3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2- [5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (Preparación 26c), 2 eq. del derivado de ácido borónico apropiado y 2.5 eq. de Cs2CO3 en THF-agua (1:1) (0.1 M para la Preparación 26c) y se añadieron 0,1 eq. de PdCl2xdppf. La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 100°C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando ELOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c ¾0.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes separando los diastereoisómeros.
Ejemplo 600 ácido {2R) -3-{2-[(l-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}— —{[( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-cianofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico Usando el Procedimiento General (XVIIIa) y ácido (4-cianofenil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 600. HRMS calculado para C44H46C1N705S: 819,2970; encontrado 410,6565 (M+2H).
Ejemplo 601 ácido (2R) -3-{2-[(l-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa ) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-etilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico Usando el Procedimiento General (XVIIIa) y ácido (4-etilfenil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 601. HRMS calculado para C^HsiClNgOsS: 822,3330; encontrado 412,1729 (M+2H).
Ejemplo 602 ácido (2R) -3-{2-[(l-butil-1H-pirazol-5-il )metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(4— hidroxifenil)tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico Usando el Procedimiento General (XVIIIa) y ácido (4-hidroxifenil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 602. HRMS calculado para C43H47C1N606S: 810,2966; encontrado 406,1541 (M+2H).
Ejemplo 603 ácido (2R)—3—{2—[(l-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico Usando el Procedimiento General (XVIIIa) y ácido (4-metoxifenil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 603. HRMS calculado para C44H49CIN6O6S: 824,3123; encontrado 413,1648 (M+2H).
Ejemplo 604 ácido (2R) -3-{2-[(l-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-etoxifenil)tieno[2,3— d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico Usando el Procedimiento General (XVIIIa) y ácido (4-etoxifenil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 604. HRMS calculado para C45H51C1N606S : 838, 3279; encontrado 420 , 1700 (M+2H) .
Ejemplo 605 ácido (2R) -3-{2-[(l-butil-1H-pirazol-5- il)metoxi]fenil}—2—{[6-(6'-cloro-2,3'-bipiridin-5-il)- (5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico y Ejemplo 606 ácido (2R) -3-{2-[(l-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{ [( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (6-cloropiridin-3-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico Usando el Procedimiento General (XVIIIa) y ácido (6-cloro-3-piridil)orónico como el derivado de ácido borónico apropiado se recogió el Ejemplo 606 como el diastereoisómero que eluyó en segundo lugar. HRMS calculado para C42H45CI2N7O5S: 829,2580; encontrado 415,6359 (M+2H).
También se observó la sobre-reacción en el acoplamiento de Suzuki y el diastereoisómero que eluyó más tarde de este subproducto se recogió como Ejemplo 605. HRMS calculado para C47H48Cl2N805S: 906,2845; encontrado 454,1481 (M+2H). Ejemplo 607 ácido (2 )-3-{2-[(l-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(6-fluoropiridin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico Usando el Procedimiento General (XVIIIa) y ácido (6-fluoro- 3-r?ridi1)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 607. HRMS calculado para C42H45C1FN705S: 813,2875; encontrado 407,6496 (M+2H).
Ejemplo 608 ácido (2R)—3—{2—[(l-butil-1H-pirazol-5- il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}-6-(6-metoxipiridin-3- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico Usando el Procedimiento General (XVIIIa) y ácido (6-metoxi-3-piridil)borónico como el derivado de ácido borónico apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 608. HRMS calculado para C43H48C1N706S: 825,3075; encontrado 413,6608 (M+2H).
Ejemplo 609 ácido (2R)—3—{2—[(l-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{ [( 5Sa ) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (piridin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico Usando el Procedimiento General (XVIIIa) y ácido 3-piridilborónico como el derivado de ácido borónico apropiado, el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 609. HRMS calculado para C42H46C1N705S: 795,2970; encontrado 398,6572 (M+2H).
Ejemplo 610 ácido (2R) -3-{2-[(l-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (l-metil-lH-pirazol-3- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico Usando el Procedimiento General (XVIIIa) y 1-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol como el derivado de ácido borónico apropiado, el diastereoisómero que más tarde después se recogió como Ejemplo 610. HRMS calculado para CiH^ClNgOsS: 798,3079; encontrado 400,1599 (M+2H).
Ejemplo 611 ácido {2R) -3-{2-[(l-butil-1H-pirazol-5-il )metoxi]fenil}-2-[(( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil}-6-etiniltieno[2,3— d]pirimidin-4-il)oxi]propanoico Etapa A: Se disolvieron 437 mg de (2R) -3-[2-[(1-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2- [5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (Preparación 26c) (0.5 mmoles), 139 mL de etinil (trimetil)silano (1.0 mmol), 35 mg de Pd(PPh3)2Cl2 (0.05 mmoles) y 19 mg de yoduro de cobre(I) (0.1 minóles) en 5 mL de DIPA y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 60°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 600 ml de TBAF (0,6 mmoles, 1 M en THF) y se agitó durante 30 minutos. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eiuyentes para obtener (2R)-3-[2-[(1-butil-1H- pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil]-6-etinil-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo.
Etapa B: El producto de la Etapa A se hidrolizó según la Etapa B del Procedimiento General (XVIIIa) y el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 611. HRMS calculado para C39H43CIN6O5S: 742,2704; encontrado 743,2789 (M+H).
Ejemplo 612 ácido {2R) -3-{2-[(l-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{ [6-(but-l-in-l-il)-( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico Etapa A: Se disolvieron 437 mg de (2.R)-3-[2-[(1-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (Preparación 26c) (0.5 mmoles), 35 mg de Pd(PPh3)2Cl2 (0.05 mmoles) y 19 mg de yoduro de cobre(I) (0.1 mmoles) en 5 mL de DIPA y se burbujeó but-l-ino a través de la mezcla de reacción, que se agitó a 60°C hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante croma Lografxa flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R) -3-[2-[(l-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2- [6-but-1-inil-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo.
Etapa B: El intermedio obtenido se hidrolizó según la Etapa B del Procedimiento General (XVIIIa) y el diastereoisóme^ro que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 612. HRMS calculado para C4IH47C1N605S: 770,3017; encontrado 386,1594 (M+2H).
Ejemplo 613 ácido (2R) -3-{2-[(l-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(3-metoxiprop-l-in-l-il)tieno[2,3-d] irimidin-4-il]oxijpropanoico Etapa A: Se disolvieron 437 mg de (2R) -3-[2-[(1-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3— d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (Preparación 26c) (0.5 mmoles), 70 mg de 3-metoxiprop-l-ino (1.0 mmol), 35 mg de Pd(PPh3)2Cl2 (0.05 mmoles) y 19 mg de Cul (0.1 mmoles) en 5 mL de DIPA y se agitó bajo nitrógeno a 60°C hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener {2R) -3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il )metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6- (3-metoxiprop-l- inil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo. Etapa B: El producto de la Etapa A se hidrolizó según la Etapa B del Procedimiento General (XVIIIa); el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 613. HRMS calculado para C4iH47ClN606S: 786,2966; encontrado 787,3040 (M+H).
Ejemplo 614 ácido (2.R)-3-{2-[(l-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2- [(( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-cianotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]propanoico Etapa A: Se agitaron 437 mg de (2R) -3-[2-[(1-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3— d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (Preparación 26c) (0.5 minóles) y 224 mg de CuCN (2.5 mmoles) a 100°C en 5 mL de D F seco hasta que no se observó más conversión. Se añadió disolución salina concentrada y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-3-[2-[(l-butil-1H-pirazol-5- il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metí1-4-[2—(4— metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-ciano-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo.
Etapa B: El intermedio obtenido se hidrolizó según la Etapa B del Procedimiento General (XVIIIa) y el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 614. HRMS calculado para C38H42CIN7O5S: 743,2657; encontrado 372,6390 (M+2H).
Ejemplo 615 ácido (2R)—3—{2—[(l-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{ [( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (trifluorometil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico Etapa A: Se disolvieron 437 mg de (2.R)-3-[2-[(1-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (Preparación 26c) (0.75 mmoles), 28.2 mg de 1,10-fenantrolina (0.156 mmoles), 29.7 mg de yoduro de cobre(I) (0.156 mmoles), 130 mg de fluoruro de potasio (2.23 mmoles), 330 mL de trimetil(trifluorometil)silano (2.23 mmoles) y 250 pL de borato de trimetilo (2.23 mmoles) en 5 mL de DMSO seco y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche bajo atmósfera de argón. Se añadió disolución salina concentrada y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre MgSCh y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R) -3-[2-((l-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2- [5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6- (trifluorometil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo.
Etapa B: El producto de la Etapa A se hidrolizó según la Etapa B del Procedimiento General (XVIIIa) y el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 615. HRMS calculado para C38H42CIF3N6O5S: 786,2578; encontrado 394,1372 (M+2H).
Ejemplo 616 ácido {2R) -3-{2-[(l-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-{4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]propanoico Etapa A: Se disolvieron 420 mg de (2R) -3-[2-[(1-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-eloro-2-meti1-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil]-6-(4-hidroxifenil )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (véase la Etapa A del Ejemplo 602) (0.5 mmoles), 182 ml de 2-(moríolin-4-il)etanol (1.5 inmoles) y 393 mg de trifenilfosfina (3.0 mmoles) en 10 mL de tolueno seco y se añadieron 261 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (3.0 mmoles) . La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para proporcionar ( 2R)-3-[2-[(l-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2- [5-[3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- [4-(2-(morfolin-4-il)etoxi)fenil]tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo.
Etapa B: El producto de la Etapa A se hidrolizó según la Etapa B del Procedimiento General (XVIIIa) y el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 616. HRMS calculado para C49H58C1N707S: 923,3807; encontrado 462,6977 (M+2H).
Ejemplo 617 ácido (2R) -3-{2-[(l-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(3-metoxipropil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico Se disolvieron 350 mg de ácido etil (2i?)-3-{2- [(l-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa)—5—{3— cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (3-metoxiprop-l-in-l-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-iiJoxijpropanoico (Ejemplo 613) (U.43 mmoies) y 46 mg de Selcat Q6 en 5 mL de etanol, se añadieron 187 mg de terc-butilamina borano (2.2 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla se filtró a través de celite, el filtrado se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 617. HRMS calculado para C4IH5IC1N606S: 790,3279; encontrado 791,3329 (M+H).
Ejemplo 618 ácido ( 2R) -2-{[6-(6-aminopiridin-3-il)-( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento General (XVIIIa) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina como el derivado de ácido borónico apropiado; el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 618. HRMS calculado para C42H47C1N805S : 810, 3079 ; encontrado 811, 3129 (M+H) .
Ejemplo 619 ácido (2R) -3-{2-[(l-butil-1H-pirazol-5- il)metoxi]fenil}-2-[( (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}-6-[6-(morfolin-4- il)piridin-3-il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]propanoico Etapa A: Se calentaron 250 mg de (2R) -3-[2-[(1-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2- [5-[3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (6-fluoro-3-piridil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (véase la Etapa A del Ejemplo 607) (0.29 mmoles) y 258 pL de morfolina (2.90 mmoles) a 150°C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para proporcionar (2R) -3- [2- [ (1-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(6-morfolino-3-piridil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo. Etapa B: El producto de la Etapa A se hidrolizó según la Etapa B del Procedimiento General (XVIIIa) y el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 619. HRMS calculado para C46H53CIN8O6S: 880,3497; encontrado 441,1825 (M+2H).
Ejemplo 620 ácido (2.)-3-{2-[(l-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2- [(( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{6-[(2-metoxietil)amino]piridin-3-il}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]propanoico Etapa A: Se calentaron 300 mg de (2.R)-3-[2-[(1-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(6-fluoro-3-piridil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (véase la Etapa A del Ejemplo 607) (0.35 moles) y 258 pL de 2-metoxietanamina (3.50 mmoles) a 150°C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para proporcionar (2R) -3-[2-[(1-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-[6-(2-metoxietilamino)-3-piridil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo.
Etapa B: El producto de la Etapa A se hidrolizó según la Etapa B del Procedimiento General (XVIIIa) y el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 620. HRMS calculado para C45H53C1N806S: 868,3497; encontrado 435,1839 (M+2H).
Ejemplo 621 ácido (2i¾)-3-{2-[(l-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil }-2-[(( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{6- [2-(morfolin-4-il)etoxi]piridin-3-il }tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]propanoico Etapa A: Se agitaron 260 mg de (2R) -3-[2-[(1-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2- [5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(6-fluoro-3-piridil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (Etapa A del Ejemplo 607) (0.31 mmoles), 405 mg de 2- (morfolin-4-il)etanol (3.10 mmoles) y 293 mg de carbonato de cesio (0.93 mmoles) a 60°C en 10 mL de terc-butanol seco hasta que no se observó más conversión. Se añadió disolución salina concentrada y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre MgSC y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para proporcionar (2R)-3-[2-[(1-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-[6-(2-morfolinoetoxi)-3-piridil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo.
Etapa B: El producto de la Etapa A se hidrolizó según la Etapa B del Procedimiento General (XVIIIa) y el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 621. HRMS calculado para C48H57C1N807S: 924,3759; encontrado 463,1961 (M+2H).
Ejemplo 622 ácido {2R)—3—{2—[(l-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2- [(( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- [6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]propanoico Etapa A: Se agitaron 200 mg de (2R)-3-[2-[(1-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(6-fluoro-3-piridil)tieno[2,3-d]pirimidin-il] oxi-propanoato de etilo (vease la Etapa A del Ejemplo 607) (0.24 mmoles), 56 mL de 2-metoxietanol (0.72 mmoles) y 232 mg de carbonato de cesio (0.72 mmoles) a 70°C en 5 mL de terc-butanol seco hasta que no se observó más conversión. Se añadió disolución salina concentrada y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para proporcionar (2R) -3-[2-[(l-butil-1H-pirazol-5- il)metoxi]fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil]-6-[6-(2-metoxietoxi)-3-piridil]tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo. Etapa B: El producto de la Etapa A se hidrolizó según la Etapa B del Procedimiento General (XVIIIa) y el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 622. HRMS calculado para C45H52C1N707S: 869,3337; encontrado 435,6737 (M+2H).
Procedimiento general (XXa) El ácido apropiado se disolvió en etanol (20 mL/g) que contenia ácido sulfúrico 1% cc. y la mezcla se agitó a 70°C hasta que no se observó más conversión. Se añadió agua a la mezcla y se neutralizó con NaHCO3, se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El éster crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 623 ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo Empezando a partir del Ejemplo 182 usando el Procedimiento general (XXa) se obtuvo el Ejemplo 623. HRMS calculado para C42H46C1FN606S: 816,2872; encontrado 409,1516 (M+2H) Ejemplo 624 (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil>—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[1- (propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo Empezando a partir del Ejemplo 71 usando el Procedimiento general (XXa) se obtuvo el Ejemplo 624. HRMS calculado para C44H48CIFN6O5S: 826,3079; encontrado 414,1627 (M+2H) Ejemplo 625 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5—fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(2— metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoato de etilo Empezando a partir del Ejemplo 176 usando el Procedimiento general (XXa) se obtuvo el Ejemplo 625. HRMS calculado para C4IH42C1FN607S: 816,2508; encontrado 817,2629 (M+H) Ejemplo 626 (2i?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoato de etilo Empezando a partir del Ejemplo 54 usando el Procedimiento general (XXa) se obtuvo el Ejemplo 626. HRMS calculado para C43H44C1FN606S: 826,2716; encontrado 414,1440 (M+2H) Ejemplo 627 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi }-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo Empezando a partir del Ejemplo 209 usando el Procedimiento general (XXa) se obtuvo el Ejemplo 627. HRMS calculado para C36H39CIN4O6S: 690,2279; encontrado 691,2347 (M+H) Ejemplo 628 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[ (2R) -tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenilJpropanoato de etilo Empezando a partir del Ejemplo 2 usando el Procedimiento general (XXa) se obtuvo el Ejemplo 628. HRMS calculado para C42H46CIFN4O6S: 788,2811; encontrado 789,2875 (M+H) Ejemplo 629 (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-(4—fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[( 2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenilJpropanoato de etilo Empezando a partir del Ejemplo 648 usando el Procedimiento general (XXa) se obtuvo el Ejemplo 629. HRMS calculado para C41H43CIFN3O7S: 775,2494; encontrado 776,2560 (M+H) Ejemplo 630 (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[( 2R ) -tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil }propanoato de etilo Empezando a partir del Ejemplo 126 usando el Procedimiento general (XXa) se obtuvo el Ejemplo 630. HRMS calculado para C39H41CIFN3O6S: 733,2389; encontrado 734,2469 (M+H) Ejemplo 631 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo Empezando a partir del Ejemplo 91 usando el Procedimiento general (XXa) se obtuvo el Ejemplo 631. HRMS calculado para C42H42C1FN605S: 796,2610; encontrado 797,2695 (M+H) Ejemplo 632 (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo Empezando a partir del Ejemplo 148 usando el Procedimiento general (XXa) se obtuvo el Ejemplo 632. HRMS calculado para C41H39CIFN5O6S: 783,2294; encontrado 784,2387 (M+H) Ejemplo 633 (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo Empezando a partir del Ejemplo 568 usando el Procedimiento general (XXa) se obtuvo el Ejemplo 633. HRMS calculado para C36H39CIN4O5S2: 706,2050; encontrado 707,2111 (M+H) Ejemplo 634 (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2—(2,2,2— trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo Empezando a partir del Ejemplo 127 usando el Procedimiento general (XXa) se obtuvo el Ejemplo 634. HRMS calculado para C36H34CIF4N3O5S: 731,1844; encontrado 732,1929 (M+H) Ejemplo 635 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo Empezando a partir del Ejemplo 3 usando el Procedimiento general (XXa) se obtuvo el Ejemplo 635. HRMS calculado para C39H39CIF4N4O5S: 786,2266; encontrado 787,2334 (M+H) Ejemplo 636 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}- 3-(2-metoxifeni1)propanoato de etilo Empezando a partir del Ejemplo 715 usando el Procedimiento general (XXa) se obtuvo el Ejemplo 636. HRMS calculado para C29H25CIN2O5S2: 580,0893; encontrado 581,0953 (M+H) Ejemplo 637 ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi }—3—[2—(2,2,2— trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo Empezando a partir del Ejemplo 657 usando el Procedimiento general (XXa) se obtuvo el Ejemplo 637. HRMS calculado para C38H36CIF4N3O6S: 773,1949; encontrado 774,2023 (M+H) Ejemplo 638 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo Empezando a partir del Ejemplo 58 usando el Procedimiento general (XXa) se obtuvo el Ejemplo 638. HRMS calculado para C44H43CIF4N6O6S: 894,2589; encontrado 895,2688 (M+H) Ejemplo 639 (2R)-2-{[(5S -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2- metoxifen.il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo Empezando a partir del Ejemplo 30 usando el Procedimiento general (XXa) se obtuvo el Ejemplo 639. HRMS calculado para C49H48C1FN606S: 902,3029; encontrado 452,1594 (M+2H) Ejemplo 640 (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(— metoxifenil)propanoato de 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo Se disolvieron 69 g de ácido (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoico (Ejemplo 1) (0.10 m oles), 20 mg de 2,3-dihidro-l.fí-inden-5-ol (0.15 mmoles), 0.028 mL de triet.ilamina (0.20 mmoles) y 78 mg de PyBOP (0.15 mmoles) en 3 mL de DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El áster crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes resultando en el Ejemplo 640. HRMS calculado para C45H44CIFN4O5S: 806,2705; encontrado 807,2820 (M+H) Ejemplo 641 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoato de 2,2,2-trifluoroetilo Se disolvieron 69 mg de ácido {2R) -2-[( 5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoico (Ejemplo 1) (0.10 mmoles), 0.011 mL de trifluoroetanol (0.15 mmoles), 0.028 mL de trietilamina (0.20 minóles) y 78 mg de PyBOP (0.15 inmoles) en 3 mL de DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El áster crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes resultando en el Ejemplo 641. HRMS calculado para C38H3-7CIF4N4O5S: 772,2109; encontrado 773,2188 (M+H) Ejemplo 642 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo Empezando a partir del Ejemplo 1 usando el Procedimiento general (XXa) se obtuvo el Ejemplo 642. HRMS calculado para C38H4OC1FN405S: 718,2392; encontrado 719,2475 (M+H) Ejemplo 643 {[(2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil }—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoil]oxi }metil 2,2-dimetilpropanoato Se disolvieron 69 g de ácido (2R) -2-[ {5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoico (Ejemplo 1) (0.10 m oles), 15 mg de 2,2-dimetilpropanoato de clorometilo (0.10 mmoles), 30 mg de yoduro de sodio (0.20 mmoles) y 65 mg de CS2CO3 (0.20 mmoles) en 1 mL de DMF y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El éster crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de TFA y MeCN como eluyentes resultando en el Ejemplo 643. HRMS calculado para C42H46CIFN4O-7S: 804,2760; encontrado 805,2822 (M+H) Ejemplo 644 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo Se disolvieron 69 mg de ácido (2P)-2-[(5Sa)-5-[3- cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoico (Ejemplo 1) (0.10 inmoles), 15 mg de 4-(clorometil)-5-metil-l,3-dioxol-2-ona (0.10 mmoles), 30 mg de yoduro de sodio (0.20 mmoles) y 65 mg de Cs2CO3 (0.20 mmoles) en 1 mL de DMF y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4y se concentraron bajo presión reducida. El éster crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de TFA y MeCN como eluyentes resultando en el Ejemplo 644. HRMS calculado para C4IH4ON408FSC1: 802,2239; encontrado 803,2298 (M+H) Procedimiento general (XXIa) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de derivado de fenol, 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 en tolueno seco (0.2 M para el fenol) y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en dioxano- agua (1:1, 10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general (XXIb) Se disolvió 1 eq. de éster en dioxano-agua (1:1, 10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq. de LiOH * H20. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HC1 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. Si fue necesario, el producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando MeCN y disolución acuosa 25 M de NH4HC03 como eluyentes.
Ejemplo 645 ácido aminobutil)piperazin-1-i1]etoxi}-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[ {2R) - tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (XXIa), (2R) -2- [ (5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(4- fluorofenil)tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[( 2R)- tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 6r) como el fenol y 2-[4-(4- aminobutil)piperazin-1-il]etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 645. HRMS calculado para C43H49CIFN5O6S: 817,3076; encontrado 818,3129 (M+H).
Ejemplo 646 ácido (2.)-2-{[(5Sa)-5-{3-bromo-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 531 mg de {2R) ~2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4n) (1,00 m ol), 598 mg de [2-bromo-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-triisopropil-silano (Preparación 5o) (1.27 inmoles), 71 mg de AtaPhos (0.10 mmoles) y 652 mg de Cs2CO3 (2.00 mmoles) en 8 mL de dioxano y 2 mL de agua. La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 110°C durante 15 minutos en un reactor de microondas. Se añadieron 1.2 mL de TBAF (1.20 mmoles en 1 M THF) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente.
Se diluyó con agua, se acidificó a pH 4 con 2 M HCl, y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes y el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como (2R) -2-[ ( 5S ) -5-(3-bromo-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo. Etapa B: Usando el producto de la Etapa A como el fenol y 2- (4-metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado en el Procedimiento general (XXIa), se obtuvo el Ejemplo 646. HRMS calculado para C36H36BrFN405S: 734,1574; encontrado 735,1637 (M+H).
Ejemplo 647 ácido (2i?)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-dicloro-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 266 mg de (2P)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4n) (0.50 mmoles), 298 mg de 1-[2-[2,3-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina (Preparación 5p) (0.70 mmoles), 35 mg de AtaPhos (0.05 mmoles) y 489 mg de Cs2CO3 (1.50 mmoles) en 4 mL de dioxano y 1 mL de agua y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 110°C durante 8 minutos en un reactor de microondas. Se diluyó con disolución salina concentrada y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en fase reversa usando disolución acuosa 25 M de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa A se hidrolizó según el Procedimiento general 21b y el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 647. HRMS calculado para C35H33CI2FN4O5S: 710,1533; encontrado 711,1604 (M+H).
Ejemplo 648 ácido (2f?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(orf olin-4-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[ (2R) -tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (XXIa) con ( 2R) -2- [( 5Sa ) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[( 2R ) -tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 6r) como el fenol y 2-(morfolin-4-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 648. HRMS calculado para C39H39C1FN307S: 747,2181; encontrado 748,2237 (M+H).
Ejemplo 649 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[(1- metilpirrolidin-3-il)metoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[ (2R) - tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenil}propanoico (mezcla de diastereoisomeros) Usando el Procedimiento general (XXIa) con (2R) -2- [( 5Sa ) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[ (2R) -tetrahidrofuran-2-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 6r) como el fenol y (l-metilpirrolidin-3-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 649. HRMS calculado para C39H39CIFN3O6S: 731,2232; encontrado 732,2297 (M+H).
Ejemplo 650 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[((3 R or S)-1-metilpiperidin-3-il)oxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[ (2R) -tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (XXIa) con {2R) -2-[ {5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[ (2R) -tetrahidrofuran-2-ilO metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 6r) como el fenol y l-metilpiperidin-3-ol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 650 como un único diastereoisómero (la configuración absoluta del resto l-metilpiperidin-3-ilo no se terminó). HRMS calculado para C39H39CIF 3O6S : 731, 2232; encontrado 732, 2319 (M+H) .
Ejemplo 651 ácido (2.R)-2-{[(5¾)-5-{5-cloro-4-metil-6-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]piridin-3-il}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]piriraidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (XXIa) con (2R) ~ 2- [5-[5-cloro-4-metil-6-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]-3-piridil]-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8 ) como el fenol y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 651 como el diastereoisómero que eluyó más tarde. HRMS calculado para C4OH39C1FN706S: 799,2355; encontrado 400,6259 (M+2H).
Ejemplo 652 ácido (21?)-2-{[(5i?a)-5-{5-cloro-4-metil-6-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]piridin-3-il}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(1-etil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (XXIa) con ( 2R) -2- [5-[5-cloro-4-metil-6-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]-3-piridil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8j) como el fenol y (l-etil-lH-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9da) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 652 como el diastereoisómero que eluyó más tarde. HRMS calculado para C^H^ClFNiOsS: 785,2562; encontrado 393,6355 (M+2H).
Ejemplo 653 ácido ( 2R)— —{[( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[3- (4-metilpiperazin-1-il)propil]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxif enil)propanoico y Ejemplo 654 ácido (2i¾)-2-{[(5J¾a)-5-{3-cloro-2-metil-4-[3- (4-metilpiperazin-l-il)propil]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 531 mg de [2R) -2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4n) (1,00 mmol), 393 mg de 1- [3-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]propil]-4-metil-piperazina (Preparación 5r) (1.00 mmol), 71 mg de AtaPhos (0.10 mmoles) y 652 mg de CS2CO3 (2.00 mmoles) en 8 mL de dioxano y 2 mL de agua y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 110°C durante 7 minutos en un reactor de microondas. Se diluyó con disolución salina concentrada y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa B se hidrolizó según el Procedimiento General 21b. El diastereoisómero que eluyó antes se recogió como Ejemplo 654. HRMS calculado para C37H38CIFN4O4S: 688,2286; encontrado 689,2396 (M+H). El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 653. HRMS calculado para C37H38C1FN404S: 688,2286; encontrado 689,2358 (M+H).
Ejemplo 655 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—(3— metoxipropil)fenil]propanoico Etapa A: Se disolvieron 1.00 g de (2R) -2- [(5Sa)-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8a) (1.41 inmoles) y 594 ml,de TEA (4.25 mmoles) en 10 mL de DCM seco, se añadieron 477 ML de trifluorometanosulfonato de trifluorometilsulfonilo (2.00 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 10 mL de DMSO seco. Se añadieron 156 mg de PdCl2xdppf (0.21 mmoles), 81 mg de yoduro de cobre(I) (0.42 mmoles), 1.17 mL de 3- metoxiprop-1-ino (14.2 mmoles) y 903 mg de K3P04 (3.00 inmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 80°C durante 8 horas. Se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con disolución salina concentrada, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener ( 2R ) -2-[( 5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(3-metoxiprop-l-inil)fenil]propanoato de etilo.
Etapa B: Se disolvieron 326 mg de (2R) -2- [ (5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(3-metoxiprop-l-inil)fenil]propanoato de etilo (0.43 mmoles) y 46 mg de Selcat Q6 en 5 mL de metanol, se añadieron 187 mg de terc-butilamina borano (2.2 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida.
Etapa C: El producto de la Etapa B se hidrolizó según el Procedimiento general (XXIb) para proporcionar el Ejemplo 655. HRMS calculado para C39H42C1FN405S: 732,2548; encontrado 733, 614 (M+H).
Ejemplo 656 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—(3— metoxiprop-l-in-l-il)fenil]propanoico Se hidrolizó (2R) -2-[ (5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2—(3— metoxiprop-l-inil)fenil]propanoato de etilo (véase la Etapa A del Ejemplo 655) según el Procedimiento general (XXIb) para proporcionar el Ejemplo 656. HRMS calculado para C39H38CIFN4O5S: 728,2235; encontrado 729,2301 (M+H).
Ejemplo 657 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (XXIa) con ( 2R) -2- [5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo (Preparación 6s) como el fenol y 2-(morfolin-4-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 657 como el diastereoisómero que eluyó en segundo lugar. HRMS calculado para C36H32CIF4N3O6S: 745,1636; encontrado 746,1686 (M+H). Ejemplo 658 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[((2 5 or R) -1-metilpirrolidin-2-il)raetoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]propanoico (único diastereoisómero) Y Ejemplo 659 ácido (2R) -2-{ [ (5Sd)-5-{3-cloro-2-metil-4-(((2 R or S)-l-metilpirrolidin-2-il)metoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi) fenil]propanoico (único diastereoisómero) Usando el Procedimiento general (XXIa) con (2R) -2-[5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo (Preparación 6s) como el fenol y l-metilpiperidin-3-ol como el alcohol apropiado, se observó una reorganización durante el acoplamiento de Mitsunobu. El Ejemplo 658 y Ejemplo 659 se aislaron como los diastereoisómeros que eluyeron en tercer y cuarto lugar diferenciándose en la configuración absoluta del resto l-metilpirrolidin-2-ilo, que no se determinó. Ejemplo 658 HRMS calculado para C36H32CIF4N3O5S: 729,1687; encontrado 730,1762 (M+H) y 730,1716 (M+H). Ejemplo 659 HRMS calculado para C36H32C1F4N305S: 729,1687; encontrado 730,1716 (M+H).
Ejemplo 660 ácido (2 )-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(dimetilamino)pirimidin-4- il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XXIa) con (2R) -2- [ ( 5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil )propanoato de etilo (Preparación 81) como el fenol y [2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9an) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 660. HRMS calculado para C36H31CIFN5O5S: 699,1718; encontrado 700,1805 (M+H).
Ejemplo 661 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (XXIa) con (2R) -2- [( 5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 81) como el fenol y 2-(4-metilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 661. HRMS calculado para C36H36C1FN405S: 690,2079; encontrado 691,2141 (M+H).
Ejemplo 662 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]feniljpropanoico Usando el Procedimiento general (XXIa) con ( 2R) - 2-[ ( 5Sa) -5-(3-cloro-4-metoxi-2-metil-fenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 81) como el fenol y 2-(dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 662. HRMS calculado para C33H31CIFN3O5S: 635,1657; encontrado 636,1770 (M+H).
Ejemplo 663 ácido {2R) -2-{[ (5Sa) -5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6- (4-fluorofenil)tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- [2-({1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-5-iljmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (XXIa) con (2R) ~ 2- [( 5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 81) como el fenol y {1- [2-(dimetilamino)etil]-lH-pirazol-5-ilJmetanol (Preparación 9dj) como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 663. HRMS calculado para C37H35CIFN5O5S: 715,2031; encontrado 716,2157 (M+H).
Ejemplo 664 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-5-fluoro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico y Ejemplo 665 ácido {2R) -2-{[( 5Ra) -5-{3-cloro-5-fluoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2- metoxifenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 531 mg de (2R)-2-[5-bromo-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4n) (1.00 mmol) , 380 mg de 2-cloro-6-fluoro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5m) (1.33 mmoles), 71 mg de AtaPhos (0.10 moles) y 652 mg de CS2CO3 (2.00 inmoles) en 8 mL de dioxano y 2 mL de agua. La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 110°C durante 10 minutos en un reactor de microondas. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener una mezcla de diastereoisómeros.
Etapa B: Usando el producto de la Etapa A como el fenol y 2- (4-metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol apropiado en el Procedimiento general (XXIa), el diastereoisómero que eluyó antes se recogió como Ejemplo 665. HRMS calculado para C36H35CIF2N4O5S: 708,1985; encontrado 709,2042 (M+H). El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 664. HRMS calculado para C36H35CIF2N4O5S: 708,1985; encontrado 709,2037 (M+H).
Procedimiento general (XXIIa) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de (2fl)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 6d), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenil fosfina en tolueno seco (5 ml/mmol), y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en etanol (5 mL/mmol), se añadió HCl (1.25 M en etanol) (5 mL/mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mayor parte del etanol se evaporó bajo presión reducida. La mezcla de reacción se trató cuidadosamente con disolución ac. saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida.
Etapa C: Se disolvieron 1 eq. del producto de la Etapa B, 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenil fosfina en tolueno seco (5 mL/mmol) y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilaLo de diLercbulilo. La mezcla se aqitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa D: El producto de la Etapa C se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH * ¾0.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 666 ácido (2fl)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}propanoico Etapa A: Se pusieron 251 mg de 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación la) (0.668 moles), 270 mg de (2R) -2-hidroxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 3bk) (0,8 inmoles) y 871 mg de Cs2CO3 (2.67 mmoles) en un matraz. Se añadieron 7 mL de terc-butanol y la mezcla se agitó a 60°C hasta que no se observó más conversión. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes para obtener ( 2R)-2-(5-bromo-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3- [2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]propanoato de etilo.
Etapa B: Se pusieron 420 mg de (2R) -2-(5-bromo-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]propanoato de etilo (0.62 mmoles), 360 mg de 2- (2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (1.86 mmoles), 606 mg de carbonato de cesio (1,86 mmoles), y 74 mg de Pd(dppf)Cl2 (0.124 mmoles) en un matraz. Se añadieron 8 mL de 1,4-dioxano y 2 mL de agua y la mezcla se agitó a 40°C bajo argón hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener (2R) -2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]propanoato de etilo. MS: (M+H) = 615,0.
Etapa C: Se disolvieron 189 mg de (2R) -2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2—[2—(4— metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]propanoato de etilo (U,3 mmoles) y 146 mg de 2-(3-cloro-2-metil-fenil)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano (0.6 mmoles) en 2.5 mL de 1,4-dioxano, se añadieron 195 mg de Cs2CO3 (0.6 mmoles) disuelto en 0,6 mL de agua seguido de 21 mg de AtaPhos (0.021 mmoles), y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 110°C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando diclorometano y metanol como eluyentes.
Etapa D: El producto de la Etapa C se disolvió en 4 mL de dioxano-agua (1:1) y se añadieron 126 mg de LiOH c H2O (3.0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando MeCN y disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió para obtener el Ejemplo 666. HRMS calculado para C33H33CIN4O5S: 632,1860; encontrado 633,1962 (M+H) Ejemplo 667 ácido (2S) -2-{[ ( 5Ra) -5-(3-cloro-2-metilfenil)-6- (furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[2—(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenilJpropanoico Etapa A: Se pusieron 260 mg de 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación la) (0,69 minóles), 280 mg de (2S)-2-hidroxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 3bo) (0.83 m oles) y 899 mg de CS2CO3 (2.76 mmoles) en un matraz. Se añadieron 7 mL de terc-butanol y la mezcla se agitó a 60°C hasta que no se observó más conversión. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes para obtener ( 2S ) -2- (5-bromo-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]propanoato de etilo.
Etapa B: Se pusieron 420 mg de (2S) -2- (5-bromo-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]propanoato de etilo (0.62 inmoles), 360 mg de 2-(2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (1.86 mmoles), 606 mg de carbonato de cesio (1.86 minóles), y 74 mg de Pd(dppf)Cl2 (0.124 mmoles) en un matraz. Se añadieron 8 mL de 1,4-dioxano y 2 mL de agua y la mezcla se agitó a 40°C bajo argón hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener (2S)-2- [5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2—[2— (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]propanoato de etilo. MS: (M+H) = 615,0.
Etapa C: Se disolvieron 189 mg de [2S) -2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]teniljpropanoato de etilo (0,3 mmoles) y 146 mg de dimetil-1,3,2-dioxaborinano (0.6 mmoles) en 2.5 mL de 1,4-dioxano, se añadieron 195 mg de CS2CO3 (0.6 mmoles) disuelto en 0,6 mL de agua seguido de 21 mg de AtaPhos (0.021 mmoles), y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 110°C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando diclorometano y metanol como eluyentes.
Etapa D: El producto de la Etapa C se disolvió en 4 mL de dioxano-agua (1:1) y se añadieron 126 mg de LiOH c H20 (3.0 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando MeCN y disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió para obtener el Ejemplo 667.HRMS calculado para C33H33CIN4O5S: 632,1860; encontrado 633,1959 (M+H) Ejemplo 668 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(l-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (XXIIa) con 2-(dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado en la Etapa A y (l-metil-lH-pirazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado en la Etapa C se obtuvo el Ejemplo 668. HRMS calculado para C35H34CIN5O6S: 687,1918; encontrado 688,1996 (M+H) Ejemplo 669 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2-(4- etilpiperazin-1-il)etoxi]-2-metilfenil }-6-(furan-2-il )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2-metoxietoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (XXIIa) con 2—(4— etilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado en la Etapa A y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado en la Etapa C se obtuvo el Ejemplo 669. HRMS calculado para C37H41CIN4O-7S: 720,2384; encontrado 721,2455 (M+H) Ejemplo 670 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(4-etilpiperazin-l-il)etoxi]-2-metilfenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(2— metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (XXIIa) con 2-(4-etilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado en la Etapa A y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado en la Etapa C se obtuvo el Ejemplo 670. HRMS calculado para C40H4iClN6O7S: 784,2446; encontrado 393,1312 (M+2H) Ejemplo 671 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-(3-cloro-2-metil-4-{2-[4- (propan-2-il)piperazin-l-il]etoxi}fenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—(2— metoxietoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (XXIIa) con 2-(4-isopropilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado en la Etapa A y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado en la Etapa C se obtuvo el Ejemplo 671. HRMS calculado para C38H43CIN4O7S: 734,2541; encontrado 735,2639 (M+H) Ejemplo 672 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-(3-cloro-2-metil-4-{2- [4-(propan-2-il)piperazin-1-il]etoxi}fenil)-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (XXIIa) con 2-(4-isopropilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado en la Etapa A y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado en la Etapa C se obtuvo el Ejemplo 672. HRMS calculado para C4IH43C1N607S: 798,2602; encontrado 799,2644 (M+H) Ejemplo 673 ácido (2R) -2-[ ( 5Sa) -5-[2,3-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoico Etapa A: Se disolvieron 574 mg de (2R) -2- [5-bromo-6-(2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4d) (1.0 mmol), 562 mg de 1-[2-[2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina (Preparación 5s) (1.5 oles), 71 mg de AtaPhos (0.1 inmoles) y 652 mg de CS2CO3 (2.0 inmoles) en una mezcla de 5 mL de THF y 5 mL de agua. La reacción se calentó bajo nitrógeno a 110°C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash, usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en 5 mL de etanol, se añadieron 20 mL de disolución 20 mM de HC1 (1.25 M en etanol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se añadió cuidadosamente disolución ac. saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes para obtener {2R) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)-propanoato de etilo como mezcla de diastereoisómeros. MS: (M+H) = 641,4.
Etapa C: El producto de la Etapa B se disolvió en 5 mL de DMF, se añadieron 276 mg de K2CO3 (2.00 mmoles) y 232 mg de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1.00 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash, usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa D: El producto de la Etapa C se disolvió en 12 mL de dioxano-agua (1:1) y se añadieron 300 mg de LiOH c H2O (7.14 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando MeCN y disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 673. HRMS calculado para C36H37F3N406S: 710,2386; encontrado 711,2442 (M+H) Ejemplo 674 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico Etapa A: Se pusieron 488 mg de 5-bromo-4-cloro-6-(2- furil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación 2c) (1.3 mmoles), 471 mg de (2R) -2-hidroxi-3-[2-(2- piridilmetoxi)fenil]propanoato de etilo (Preparación 3bn) (1,56 mmoles) y 1.27 g de Cs2CO3 (3.9 mmoles) en un matraz. Se añadieron 20 mL de terc-butanol y la mezcla se agitó a 70°C hasta que no se observó más conversión. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se diluyó con agua, el pH se ajustó a 8 con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash, usando heptano y acetato de etilo como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa A y 83.27 mg de 2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (0.31 mmoles) se disolvieron en 2 mL de THF, se añadieron 252 mg de CS2CO3 (0.78 mmoles) disuelto en 2 mL de agua seguido de 18 mg de AtaPhos (0.03 mmoles), y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 100°C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con acetato de etilo y disolución salina concentrada, la capa orgánica se secó sobre Na2SC>4, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes . MS : (M+H) = 641, 4 .
Etapa C: El producto de la Etapa B se disolvió en 4 mL de dioxano-agua (1:1) y se añadieron 59 mg de LiOH c H2O (1.4 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando MeCN y disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 674. HRMS calculado para C32H24C1N306S: 613,1074; encontrado 614,1152 (M+H).
Procedimiento general (XXIIIa) A 1 eq. del éster apropiado en MeOH (24 mL/m ol) se añadieron 28 eq. de Li0H><H20 (5.96 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HC1 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 0,1% de TFA y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 675 ácido {2R) -3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-{[( 5Sa ) - 5- (3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil) -6-etiltieno [2 , 3— d] pirimidin-4-il] oxi }propanoico ( 2R)-3-(1,3-Benzodioxol-4-il)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il ]oxi-propanoato de etilo (Preparación 17b) en el Procedimiento general (XXIIIa) proporcionó el Ejemplo 675. HRMS calculado para C25H21CIN2O6S: 512,0809; encontrado 513,0869 (M+H) Ejemplo 676 ácido (2S) -3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-{[ (5Sa) -5- (3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico ( 2S ) -3-(1,3-Benzodioxol-4-il)-2-[( 5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (Preparación 17i) en el Procedimiento general (XXIIIa) proporcionó el Ejemplo 676. HRMS calculado para C25H21CIN2O6S: 512,0809; encontrado 513,0877 (M+H) Ejemplo 677 ácido (2S)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-{[ (5Ra) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico ( 2S)-3-(1,3-Benzodioxol-4-il)-2-[( 5Ra) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metí1-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (Preparación 17j) en el Procedimiento general (XXIIIa) proporcionó el Ejemplo 677. HRMS calculado para C25H2IC1N206S: 512,0809; encontrado 513,089 (M+H) Ejemplo 678 ácido {2R) -3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-{[ ( 5Ra) -5- (3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi }propanoico ( 2R ) -3-(1,3-Benzodioxol-4-il)-2-[( 5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-propanoato de etilo (Preparación 17a) en el Procedimiento general (XXIIIa) proporcionó el Ejemplo 678. HRMS calculado para C25H2IC1N206S: 512,0809; encontrado 513,0868 (M+H) Ejemplo 679 ácido (2S) -2-{[( 5Ra) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico y Ejemplo 680 ácido (2S)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoico Etapa A: Se calentaron 0.61 g de (2S) -2- (6-etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4r) (1.19 inmoles), 0.480 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (1.79 mmoles), 0.218 g de Pd2(dba)3 (0.24 mmoles), 0.171 g de nBuPAd2 (0.48 mmoles), 1.79 mL de disolución de Bu4N0H (1.79 mmoles, 1 M en agua) y 7 mL de 2-Me-THF con agitación a 110°C bajo argón durante 10 mins en un reactor de microondas. El pH de la mezcla se ajustó a 6 con 2 M HCl, y se extrajo con MTBE. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes, rindiendo (2S) -2- [5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo como una mezcla de diastereómeros. MS: (M+H)+ = 527,2.
Etapa B: A 0.529 g del producto de la Etapa A (1.0 mmol) disuelto en 6 mL de THF-agua (1:1) se añadieron 0.250g de Li0HxH2O (5.96 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HC1 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 0,1% de TFA y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 680 como el producto que eluyó antes [HRMS calculado para C25H23C1N2C>5S: 498,1016; encontrado 499,1079 (M+H)], y el Ejemplo 679 como el producto que eluyó más tarde [HRMS calculado para C25H23C1N205S: 498,1016; encontrado 499,1097 (M+H)].
Ejemplo 681 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa)5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil) -6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil )propanoico y Ejemplo 682 ácido (2.R)-2-{[(5-Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Etapa A: Se calentaron 0.50 g de (2R) -2-(6-etil-5-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 4q) (0.98 mmoles), 0.393 g de 2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (1.46 mmoles), 0.179 g de Pd2(dba)3 (0.2 inmoles), 0.140 g de nBuPAd2 (0.39 mmoles), 1.46 mL de disolución de Bu4NOH (1.46 mmoles, 1 M en agua) y 5 mL de 2-Me-THF bajo nitrógeno con agitación a 110°C durante 10 mins en un reactor de microondas. El pH de la mezcla se ajustó a 6 con 2 M HCl, y se extrajo con MTBE. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para rendir {2R) -2- [5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo como una mezcla de diastereómeros. MS: (M+H)+ = 527,2.
Etapa B: A 0.454 g del producto de la Etapa A (0.86 inmoles) disuelto en 6 mL de THF-agua (1:1) se añadieron 0.250g de LÍOHXH2O (5.96 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 0.1% de TFA y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 682 como el producto que eluyó antes [HRMS calculado para C25H23CIN2O5S:498,1016; encontrado 499,1091 (M+H)+], y el Ejemplo 681 como el producto que eluyó más tarde [HRMS calculado para C25H23CIN2O5S: 498,1016; encontrado 499,1074 (M+H)+].
Ejemplo 683 ácido (2S)-2-[(5-Ra)-(5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-etiltieno[2,3— d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-metoxifenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 0.2 g de ácido (2S) -2-{[( 5Ra) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico (Ejemplo 679) (0.4 mmoles) en 2 mL de metanol seco y se añadieron 20 pL de ácido sulfúrico concentrado y se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con disolución ac. saturada de NaHCC . La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar ( 2S ) -2-{[( 5Ra)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoato de metilo, que se usó sin más purificación .
Etapa B: La mezcla de 0.232 g del producto de la Etapa A (0.45 inmoles), 0.13 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0.9 mmoles), 0.208 g de azodicarboxilato de ditercbutilo (0.9 mmoles) y 0.301 g de trifenilfosfina unida a resina (3 mmoles/g, 0.9 mmoles) se agitó en 3 mL de tolueno seco a 50°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, la almohadilla se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 4 mL de metanol y se añadieron 0.108 g de Li0HxH2O (2.57 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH ajustado a 4 con AcOH) y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 683. HRMS calculado para C32H37C1N405S: 624,2173; encontrado 625,2253 (M+H)+.
Procedimiento general (XXIVa) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de derivado de fenol, 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 en tolueno seco (0.2 M para el fenol) y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa B: El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua (1:1, 10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 684 ácido {2R) -2-l[ (5Sa) -5-[3-cloro-2-mctil-4-[2- (piperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-l-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general. (XXIVa), ( 2R) -2- [( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2- etil-fenil)-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 61) como el fenol y 2-piperazin-l-iletanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 684. HRMS calculado para C32H33CIN4O5S: 620,1860; encontrado 621,1944 (M+H).
Ejemplo 685 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-l-il)tieno[2,3— d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-metoxifenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XXIVa), (2R) -2- [( 5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 61) como el fenol y 2-(morfolin-4-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 685. HRMS calculado para C32H32CIN3O6S: 621,1700; encontrado 622,1776 (M+H).
Ejemplo 686 ácido (2R) -2-{[( 5Ra) -5-{3-fluoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-l-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico y Ejemplo 687 ácido (2P)-2-{[(5Sa)-5-{3-fluoro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxif enil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 522 mg de (2R) -2-(5-yodo-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-(2-metoxifenil )propanoato de etilo (Preparación 4k) (1.00 mmol), 378 mg de 2-fluoro-3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5g) (1.50 inmoles), 73 mg de PdCl2 x dppf (0.10 mmoles) y 489 mg de CS2CO3 (1.50 mmoles) en 8 mL de dioxano y 2 mL de agua. La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 110°C durante 10 minutos en un reactor de microondas. La reacción se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar una mezcla de diastereoisómeros.
Etapa B: Usando el Procedimiento general (XXIVa) con el producto de la Etapa A como el fenol y 2-(4-metilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvieron el Ejemplo 686 y Ejemplo 687. El diastereoisómero que eluyó antes se recogió como Ejemplo 686. HRMS calculado para C33H35FN4O5S: 618,2312; encontrado 619,2398 (M+H). El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 687. HRMS calculado para C33H35FN4O5S: 618,2312; encontrado 619,2396 (M+H).
Ejemplo 688 ácido (2R) -2-{[( 5R ) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—(2,2,2— trifluoroetoxi)fenil ]propanoico Etapa A: Se disolvieron 667 mg de (2R) -2-[ (5Ra) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (5-fluoro-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 6q) (1.00 mmol), 262 mg de 2-(morfolin-4-il)etanol (2.00 inmoles), y 525 mg de PPh3 (2.00 oles) en 5 mL de tolueno seco y se añadieron 461 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (2.00 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y metanol como eluyentes para proporcionar (2R)-2-[(5í?a)-5-[3-cloro-2-metil-4-(2-morfolinoetoxi)fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo.
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en 35 mL de HCl (1.25 M en EtOH) y la mezcla se agitó a 60°C durante 2h. Se añadió disolución ac. saturada de NaHCO3 a la mezcla de reacción y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando DCM y metanol como eluyentes para proporcionar ( 2R ) -2-[( 5Ra) -5-[3-cloro-2-metil-4-(2-(morfolin-4-il)etoxi)fenil]-6- (5—fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-hidroxifenil)propanoato de etilo.
Etapa C: El producto de la Etapa B (232 g, 0.34 mmoles) se disolvió en 2 mi de DMF, se añadieron 138 mg de K2C03 (1.0 mmol) y 77 mg de trifluoro etanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 7 horas. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HC1 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El éster obtenido se disolvió en 5 mL de dioxano-agua (1:1) y se añadieron 142 mg de LiOH c H2O (3.40 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HC1, y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para proporcionar el Ejemplo 688. HRMS calculado para C34H3OC14N307S: 735,1429; encontrado 736,1469 (M+H) Ejemplo 689 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-(5—fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—(2,2,2— trifluoroetoxi)fenil]propanoico Empezando a partir de (2R) -2-[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (5-fluoro-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloxifenil)propanoato de etilo (Preparación 6c) y el uso de las mismas etapas que las descritas para el Ejemplo 688 proporcioi^» el Ejemplo 689. HRMS calculado para C34H3OC1F4N307S: 735,1429; encontrado 736,1501 (M+H).
Ejemplo 690 ácido (2R) -2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[4—fluoro-2- (metoximetoxi)fenil]propanoico Etapa A: Se pusieron 2.816 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación 13) (5.00 mmoles), 1.634 g de (2R) -3-[4-fluoro-2-(metoximetoxi)fenil]-2- hidroxi-propanoato de etilo (Preparación 3bf) (6.00 mmoles) y 4.88 g de Cs2CO3 (15.0 mmoles) en un matraz de 50 mL. Se añadieron 15 mL de terc-butanol y la mezcla se agitó a 35°C bajo N2 durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, el pH se ajustó a 7 con 2 M HCl, y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando EtOAc y metanol como eluyentes para obtener (2R) 2-[5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[4-fluoro-2- (metoximetoxi)fenil]propanoato de etilo como una mezcla de diastereoisómeros .
Etapa B: Se disolvieron 1.075 g del producto de la Etapa A (1.35 mmoles), 0.856 g de 2-(5-fluoro-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4.04 mmoles), 0.880 g de carbonato de cesio (2.70 mmoles), y 99 mg de [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0.135 mmoles) en 12 mL de dioxano y 3 mL de agua y la mezcla se calentó bajo argón a 110°C durante 15 min en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución salina concentrada. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y metanol como eluyentes para obtener (2R) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[4-fluoro-2- (metoximetoxi)fenil]propanoato de etilo. HRMS calculado para C37H39C1F2N407S: 756,2196044; encontrado 757,2255 (M+H). Etapa C: A la disolución de 350 mg del producto de la Etapa A (0.462 moles) en 10 mi de metanol, se añadieron 200 mg de Li0H><H2O (4.77 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El diastereómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 690. HRMS calculado para C35H35C1F2N407S: 728,1883; encontrado 729,1955 (M+H) Ejemplo 691 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[4-fluoro-2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico Etapa A: Se añadieron 35 mL de HCl (1,25 M en EtOH) a 396 mg de {2R) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6- (5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- [4-fluoro-2-(metoximetoxi)fenil]propanoato de etilo (0.522 mmoles, producto de la Etapa B del Ejemplo 690) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48h. Se añadió disolución ac. saturada de NaHCC a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y metanol como eluyentes para proporcionar ( 2R ) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (4-fluoro-2-hidroxifenil)propanoato de etilo. HRMS calculado para CxHnsClF^NiOfiS: 712,1933897; encontrado 713,2005 (M+H).
Etapa B: Se disolvieron 200 mg del producto de la Etapa A (0.281 mmoles), 61.8 mg de pirazin-2-ilmetanol (0.562 mmoles) y 147 mg de PPh3 (0.562 mmoles) en 2 mL de tolueno seco y se añadieron 129 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (0.562 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes.
Etapa C: El producto de la Etapa B se disolvió en 4 mL de dioxano-agua (1:1) y se añadieron 109 mg de LiOH c H2O (2.60 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El diastereómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 691. HRMS calculado para C38H35C1F2N606S: 776,1995; encontrado 777,209 (M+H) Ejemplo 692 ácido {2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 200 mg de {2R) ~2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(4-fluoro-2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Etapa A del Ejemplo 691, 0.281 mmoles), 22.7 ml de metanol (0.562 mmoles) y 147 mg de PPh3 (0.562 mmoles) en 2 mL de tolueno seco y se añadieron 129 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (0,562 mmoles) . La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes .
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en 4 mL de dioxano-agua (1:1) y se añadieron 109 mg de LiOH c H2O (2.60 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El diastereómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 692. HRMS calculado para C34H33C1F2N406S: 698,1777; encontrado 699,1846 (M+H) Ejemplo 693 ácido (2í?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(6-fluoropiridin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]e toxi}fenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 2.88 g de [2R) -2-[5-[3-cloro-2- metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 26b) (4 inmoles), 1.80 g de [l-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metanol (Preparación 9du) (10 m oles) y 2.62 g de PPh3 en tolueno seco (0.2 M para la Preparación 26b) y se añadieron 2.30 g de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50 °C bajo atmósfera de argón. Después de alcanzar la conversión apropiada, los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el éster crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R) 2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[l-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-5-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo.
Etapa B: Se disolvieron 1.35 g del producto de la Etapa A (1.5 mmoles), 254 mg de ácido (6-fluoro-3-piridil)borónico (1.8 mmoles), 110 mg de Pd(dppf)Cl2 (0.15 mmoles) y 1.59 g de carbonato de cesio (4.5 mmoles) en 10 mL de THF-agua (1:1). La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 100°C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener ( 2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etoxi]fenil]-6-(6-fluoro-3-piridil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- [2-[[2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo.
Etapa C: Se disolvieron 250 mg del producto de la Etapa B (0.29 mmoles) en 3 mL de dioxano-agua (1:1, 10 mL/mmol) y se añadieron 122 mg de LiOH c H2O (2.9 mmoles, 10 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 693. HRMS calculado para C4OH38C1F4N705S: 839,2280; encontrado 840,2366 (M+H) Ejemplo 694 ácido (2.R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[6—(2— metoxietoxi)piridin-3-il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[1—(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Etapa A: Se agitaron 416 mg de (2R) -2-[5-[3-cloro-2-metil- 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(6-fluoro-3-piridil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[1-(2,2,2-trif luoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (producto de la Etapa B del Ejemplo 693) (0.48 inmoles), 112 mL de 2-metoxietanol (1.44 inmoles) y 464 mg de carbonato de cesio (1.44 mmoles) a 70°C en 5 mL de terc-butanol seco hasta que no se observó más conversión. Se añadió disolución salina concentrada y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre MgSC>4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-[6-(2-metoxietoxi)-3-piridil]tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2—[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-5-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo.
Etapa B: El producto de la Etapa A se hidrolizó según la Etapa C del Ejemplo 693;el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 694. HRMS calculado para C43H45C1F3N707S: 895,2742; encontrado 896,2801 (M+H) Ejemplo 695 ácido [2R) -2- [(( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-(2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]tieno [2,3-d]pirimidin-4- il)oxi]-3-(2-{[l-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Etapa A: Se agitaron 434 mg de (2R) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(6-fluoro-3-piridil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-5-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (producto de la Etapa B del Ejemplo 693) (0.50 inmoles), 510 mL de 2,2,2-trifluoroetanol (7.0 mmoles) y 489 mg de carbonato de cesio (1.5 mmoles) a 70°C en 5 mL de ^uOH seco hasta que no se observó más conversión. Se añadió disolución salina concentrada y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con disolución salina concentrada, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener ( 2R ) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[1—(2,2,2— trifluoroetil)-lH-pirazol-5-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo.
Etapa B: El producto de la Etapa A se hidrolizó según la Etapa C del Ejemplo 693; el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 695. HRMS calculado para C42H40CIF6N7O6S: 919,2353; encontrado 920,2414 (M+H) Ejemplo 696 ácido (2A)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(6-metoxipiridin-3-il )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 450 mg de [2R) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[l-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-5-il]metoxi]fenil]propanoato (producto de la Etapa A del Ejemplo 693) (0.5 mmoles), 92 mg de ácido (6-metoxi-3-piridil)borónico (0.6 inmoles), 37 mg de Pd(dppf)Cl2 (0.05 mmoles) y 530 mg de carbonato de cesio (1.5 mmoles) en 5 mL de THF-agua (1:1) y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 100°C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener {2R) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(6-metoxi-3-piridil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazol-5-iljmetoxi]fenil]propanoato de etilo Etapa B: El producto de la Etapa A se hidrolizó según la Etapa C del Ejemplo 693; el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 696. HRMS calculado para C4iH4iClF3N706S: 851,2480; encontrado 852,2514 (M+H) Procedimiento general (XXVIXa) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de (2R) -2- [5-(3-cloro-4-metoxi-2-metil-fenil)-6- (4-fluoro-3-hidroxi-fenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 28b), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de PPh3 en tolueno seco (0.2 M para el fenol), y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en dioxano-agua (1:1, 10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH * H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. Los diastereoisómeros se separaron en este punto .
Ejemplo 697 ácido (2R) -2-{[( 5Ra) -5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-{4-fluoro-3- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (XXVIIa) empezando a partir de 2-(4-metilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 697 como el diastereómero que eluyó antes. HRMS calculado para C42H42CIFN6O7S: 828,2508; encontrado 415,1324 (M+2H) Ejemplo 698 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-{4-fluoro-3-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (XXVIIa) empezando a partir de 2-(4-metilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 698 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado para C42H42C1FN607S: 828,2508; encontrado 415,1343 (M+2H) Ejemplo 699 ácido (2R) -2-{[ {5Ra) -5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6- {4-flúoro-3-[2-(morfolin-4-il )etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (XXVIIa) empezando a partir de 2- (morfolin-4-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 699 como el diastereómero que eluyó antes. HRMS calculado para C41H39CIFN5O8S: 815,2192; encontrado 408,6163 (M+2H) Ejemplo 700 ácido (21?)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2- etilfenil)-6-{4-fluoro-3- [2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (XXVIIa) empezando a partir de 2-(morfolin-4-il)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 700 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado para C4IH39C1FN508S: 815,2192; encontrado 408,6173 (M+2H) Ejemplo 701 ácido (2i?)-2-{[(5Ra)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-fluorofenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (XXVIIa) empezando a partir de 2-(dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 701 como el diastereómero que eluyó antes . HRMS calculado para C39H37C1FN507S : 773, 2086; encontrado 387 , 6122 (M+2H) Ejemplo 702 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil) -6-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]-4- fluorofeniljtieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi] fenilIpropanoico Usando el Procedimiento general (XXVIIa) empezando a partir de 2-(dimetilamino)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 702 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado para C39H37CIFN5O7S: 773,2086; encontrado 387,6114 (M+2H) Procedimiento general (XXXIa) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de (2R) -2- [ (5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(2,3— difluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8m), 3 eq. del alcohol apropiado y 3 eq. de trifenil fosfina en tolueno seco (20 mL/mmol), y se añadieron 3 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y metanol como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en dioxano-agua (1:1, 10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 703 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (XXXIa) y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 703. HRMS calculado para C4IH39C1F2N606S: 816,2308; encontrado 817,2434 (M+H).
Ejemplo 704 ácido {2R) -2-{[( 5Sa] -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (XXXIa) y (1-etil-lH-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9da) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 704. HRMS calculado para C41H41CIF2N6O5S: 802,2516; encontrado 803,2607 (M+H). Ejemplo 705 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(2,3— difluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XXXIa) y [2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bj ) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 705. HRMS calculado para C4IH36C1F5N605S: 854,2077; encontrado 855,2121 (M+H).
Procedimiento general (XXXIIa) Etapa A: Se disolvieron 1 eq. de (2.R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8k), 2 eq. del alcohol apropiado y 2 eq. de trifenil fosfina en tolueno abs. (5 ml/mmol), y se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B: El producto de la Etapa A se disolvió en dioxano- agua (1:1, 10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH * H2O.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 706 ácido (2R) -2- { [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3,4-difluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[ metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico Usando el Procedimiento general (XXXIIa) y (2-metoxipirimidin-4-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 706. HRMS calculado para C4iH39ClF2N606S: 816,2308; encontrado 817,2389 (M+H) Ejemplo 707 ácido [2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XXXIIa) y [2-(trifluorometil)piri idin-4-il]metanol (Preparación 9bj ) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 707. HRMS calculado para C41H36CIF5N6O5S: 854,2077; encontrado 855,2146 (M+H) Ejemplo 708 ácido (2P)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(3,4— difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenilJpropanoico Usando el Procedimiento general (XXXIIa) y (1-etil-lH-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9da) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 708. HRMS calculado para C41H41CIF2N6O5S: 802,2516; encontrado 803,2561 (M+H) Ejemplo 709 ácido (2i?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(3— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(propan-2-iloxi)fenil]propanoico Etapa A: Se pusieron 3.75 g de 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación la) (10 mmoles), 2.44 g de 2-(3-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (11 mmoles), 8.15 g de CS2CO3 (25 mmoles), y 366 mg de Pd(dppf)Cl2 (0.5 mmoles) en un matraz de 250 mL.
Se añadieron 40 mL de THF y 40 mL de agua y se agitó toda la noche a 70°C bajo N2. A la mezcla de reacción se añadió disolución salina concentrada, el pH se ajustó a 6 con 2 M HCl, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentcs para obtener 5-bromo-4-cloro-6-(3-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidina. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.04 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7.44 (td, 1H).
HRMS calculado para C^HsClFBrNgS: 341,9029; encontrado 342,9093 (M+H).
Etapa B: Se pusieron 2.62 g del producto de la Etapa A (7.6 mmoles), 3.78 g de (2.R)-2-hidroxi-3-[2-[(4-metoxifenil)etoxi] fenil]propanoato de etilo (Preparación 3ae) (11.5 mmoles) y 7.46 g de CS2CO3 (22.9 mmoles) en un matraz de 250 mL. Se añadieron 150 L de terc-butanol y la mezcla se agitó a 60°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Se añadió agua a la mezcla y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-bromo-6-(3-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[ (4-metoxifenil)metoxi]fenil]propanoato de etilo.1H RMN (500 MHz, DMSO-de): 8.67 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.40 (m, 4H), 7.22 (td, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (td, 1H), 5.71 (dd, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
IIRMS calculado para C3iH26BrFN205S : 636, 0730 ; encontrado 637 , 0815 (M+H) .
Etapa C: Se disolvieron 0.152 g del producto de la F.tapa R (0.24 mmoles), 0.160 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Preparación 5a) (0.60 inmoles), y 0.017 g de Ataphos (0.024 moles) en 1.7 mL de 2-Me-THF, y se añadieron 0.6 L de hidróxido de tetrabutilamonio (1M en H2O, 0.6 inmoles). La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 110°C durante 10 min en un reactor de microondas. La mezcla se diluyó con agua, el pH se ajustó a 4 por la adición de 2 M HCl, y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla de diastereómeros se separó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes. El diastereómero que eluyó más tarde se recogió como (2R) -2- [ (5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (3-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- [2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]propanoato de etilo.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10,28 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 4H), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.90 (d, 2H), 6.71 (td, 1H), 6.33 (dd, 1H), 5.43 (dd, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.04 (t, 3H).
IIRMS calculado para C38H32C1FN206S : 698 , 1654 ; encontrado 699, 1754 (M+H) .
Etapa D: Se disolvieron 0.966 g del producto de la Etapa C (1.4 mmoles), 0.60 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (4.1 mmoles) en 20 mL de tolueno seco y se añadieron 1.38 g de polímero PPh3 (3 mmoles/g, 4.1 mmoles) y 0.95 g de azodicarboxilato de di-tere-butilo (4.1 inmoles). La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El polímero se retiró por filtración, el tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(3-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(4- etoxifenil)metoxi]fenil]propanoato de etilo.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.64 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.20-7.12 (m, 4H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.31 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 5.04 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.19 (, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.50 (dd, 1H), 2.46 (br s, 4H), 2.22 (br s, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.02 (t, 3H).
HRMS calculado para C45H46CIFN4O6S: 824,2811; encontrado 825 , 2899 (M+H) .
Etapa E: Se disolvieron 0.20 g del producto de la Etapa D (0.24 minóles) en 0.5 mL de DCM y se enfrió hasta 0°C. Se añadieron 4 mL de HBr (disolución al 33 % en ácido acético) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió agua y el pH se ajustó a 4 por la adición de disolución ac. saturada de NaHCC>3. La mezcla se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en 20 mL de EtOH y se añadieron 0.2 mL de H2SO4 cc. La mezcla de reacción se agitó a 50°C hasta que no se observó más conversión. Se añadió disolución salina concentrada y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R) -2- [( 5Sa ) -5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(3-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo. HRMS calculado para C3-7H46FN4O6S: 704,2235; encontrado 705,2307 (M+H).
Etapa F: Se disolvieron 95 mg del producto de la Etapa E (0.13 mmoles), 94 mg de PPh3 (0.39 minóles), 96 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (0.39 mmoles) y 32 mL de propan-2-ol (0.39 inmoles) en 2 mi de tolueno seco y la mezcla de reacción se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 5 mL de MeOH, se añadieron 252 mg de Li0HxH2O (6.0 m oles) y se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. El metanol se evaporó bajo presión reducida, se añadió agua al residuo, el pH se ajustó a 4 por la adición de disolución 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 709. HRMS calculado para C38H40CIFN4O5S: 718,2392; encontrado 719,2469 (M+H).
Ejemplo 710 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(4-metoxibencil)oxi]fenil}propanoico Se disolvieron 100 mg del producto de la Etapa D en el Ejemplo 709 (0.12 mmoles) en 5 mL de MeOH. Se añadieron 252 mg de LÍOHXH2O (6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. El metanol se evaporó bajo presión reducida, se añadió agua y el pH se ajustó a 4 por la adición de 2 M HCl. El producto crudo precipitado se filtró, se secó y se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 710. HRMS calculado para C43H42CIFN4O6S: 796,2498; encontrado 797,2565 (M+H).
Ejemplo 711 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-etil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— hidroxifenil)propanoico Se disolvieron 100 mg del producto de la Etapa E en el Ejemplo 709 (0.14 moles) en 5 mL de MeOH, se añadieron 252 mg de LÍOHXH2O (6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. El metanol se evaporó bajo presión reducida, se añadió agua y el pH se ajustó a 4 por la adición de 2 M HC1. El producto crudo precipitado se filtró, se secó y se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 711. HRMS calculado para C35H34C1FN405S: 676,1922; encontrado 677,2005 (M+H).
Ejemplo 712 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Etapa A: Se disolvieron 266 mg de {2R) -2-[6-bromo-( 5Sa) -5- (3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 22) (0.50 mmoles), 312 mg de l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (1.50 mmoles), 488 mg de Cs2CO3 (1.50 m oles), y 54 mg de Pd(dppf)Cl2 (0.075 inmoles) en una mezcla de 8 mL de 2-Me-THF y 1 mL de agua y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 100°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La reacción se diluyó con agua, el pH se ajustó entre 3-4 por la adición de disolución 2 M HCl, y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para proporcionar (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6- (l-metilpirazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo. HRMS calculado para C27H23C1N404S: 534,1129; encontrado 535,1210 (M+H).
Etapa B: Se disolvieron 99 mg de (2i?)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(l-metilpirazol-4-il)tieno[2,3— d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (0.185 mmoles), 97 mg de PPh3 (0.37 mmoles), 85 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (0.37 mmoles) y 53 mg de 2-(morfolin-4-il)etanol (0.37 mmoles) en 3 mi de tolueno seco y la mezcla de reacción se agitó a 5Ü°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes.
Etapa C: El producto de la Etapa B se hidrolizó a temperatura ambiente en 5 mL de metanol-agua (9:1) que contenía NaOH (5% m/m). Después de finalizar, la mezcla se diluyó con agua, el pH se ajustó a 6 por la adición de 2 M HCl, y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó usando HPLC preparativa en fase reversa resultando en el Ejemplo 712. HRMS calculado para C32H32CIN5O5S: 633,1813; encontrado 634,1894 (M+H).
Ejemplo 713 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-{3- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 250 mg de ( 2R) -2-[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 25) (0.40 mmoles), 315 mg de PPh3 (1.20 mmoles) y 276 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (1.20 inmoles) en 3 mL de metanol. La mezcla se agitó a 50°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar [2R) -2-[ ( 5Sa) -5-(3-cloro-4-metoxi-2-metil-fenil)-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4—i1]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo. HRMS calculado para C26H24CIIN2O5S: 638,0139; encontrado 639,0222 (M+H).
Etapa B: Se disolvieron 291 mg del producto de la Etapa A (0.40 mmoles), 352 mg de 3- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1.60 mmoles), 652 mg de CS2CO3 (2.00 mmoles) y 19 mg de Pd(dppf)Cl2 (0.04 mmoles) en una mezcla de 2.4 mL de dioxano y 1.2 mL de agua y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 110°C durante 10 minutos en un reactor de microondas. La reacción se diluyó con agua, el pH se ajustó entre 3-4 por la adición de 2 M HCl, y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar (2R) -2-[ (5Sa) -5-(3-cloro-4-metoxi-2-metil-fenil)-6- (3-hidroxifenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo.
HRMS calculado para C32H29CIN2O6S : 604,1435; encontrado 605,1518 (M+H).
Etapa C: Se disolvieron 146 mg del producto de la Etapa B (0.24 inmoles), 197 mg de PPh3 (0.75 mmoles), 152 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (0.75 mmoles) y 108 mg de 2- (4-metilpiperazin-1-il)etanol (0.75 mmoles) en 4 mi de tolueno seco y la mezcla de reacción se agitó a 50°C bajo nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el producto crudo obtenido se hidrolizó a temperatura ambiente en 5 mL de metanol-agua (9:1) que contenia NaOH (5% m/m). Después de finalizar, la mezcla se diluyó con agua, el pH se ajustó a 6 por la adición de 2 M HCl, y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó usando HPLC preparativa en fase reversa resultando en el Ejemplo 713. HRMS calculado para C37H39CIN4O6S: 702,2279; encontrado 703,2362 (M+H).
Ejemplo 714 ácido {2R) -2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(5-cloro-2-metoxifenil)propanoico Una mezcla de 200 mg de ácido (2R) -2-[( 5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6- (2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoico (Ejemplo 209) (0.30 inmoles) y 300 mg de NCS (2.25 inmoles) en 5 mL de cloroformo se agitó toda la noche bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó usando HPLC preparativa en fase reversa para proporcionar el Ejemplo 714. HRMS calculado para C34H33CI3N4O6S: 730,1186; encontrado 731,1251 (M+H).
Ejemplo 715 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6- (tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-metoxifenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 462 mg de {2R) -2- [ ( 5Sa) -5- (3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 25) (0.8 moles), 336 mg de 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-tienil)-1,3,2-dioxaborolano (1.6 mmoles), 58 mg de Pd(dppf)Cl2 (0.08 mmoles), y 521 mg de carbonato de cesio (1.6 mmoles) en 8 mL de dioxano y 2 mL de agua y se calentó bajo nitrógeno a 110°C durante 7 min en un reactor de microondas. Se añadió agua a la reacción, el pH se ajustó entre 4-5 con 2 M HCl, y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash usando heptano y acetato de etilo como eluyentes.
Etapa B: Se disolvieron 140 g del producto de la Etapa A (0.24 m oles) en 10 mL de MeOH, se añadieron 202 mg de Li0HxH2O (4.80 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH ajustado a 4 con AcOH) y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 715. HRMS calculado para C2-7H21CIN2O5S2: 552,0580; encontrado 553,0647 (M+H).
Ejemplo 716 ácido (2.R)-2-{[(5¾)-5-{3-cloro-2-metil-4-[3- (4-metilpiperazin-1-il)prop-l-in-l-il]fenil}-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Y Ejemplo 717 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[3-(4-metilpiperazin-l-il)prop-l-in-l-il]fenil}—6—(2,3— difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Etapa A: Se disolvieron 297 mg de 4-cloro-5-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación le) (1.00 mmol), 398 mg de 2-(4-bromo-3-cloro-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (Preparación 5fc) (1.20 mmoles), 73 mg de PdCl2 * dppf (0.10 m oles) y 978 mg de CS2CO3 (3.00 mmoles) en 10 mL de dioxano y 2.5 mL de agua y se calentó bajo nitrógeno a 60°C durante 90 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5- (4-bromo-3-cloro-2-metil-fenil)-4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina.
Etapa B: Se disolvieron 192 mg del producto de la Etapa A (0.51 mmoles) en 5 mL de THF seco bajo N2 y se enfrió hasta -78°C con nieve carbónica-acetona. Se añadieron 308 mL de LDA (0.62 mmoles en 2 M THF, EtPh) y se agitó durante 1 hora, se añadieron 163 mg de yodo (0.64 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se diluyó con Et20, se lavó con disolución saturada de Na2S2O3, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-(4-bromo-3-cloro-2-metil-fenil)-4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina.
Etapa C: Se disolvieron 50 mg del producto de la Etapa B (0.1 inmoles) en 2 mL de dioxano, se añadieron 72 mg de 2- (2,3-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (0.30 inmoles), 7.3 mg de Pd(dppf)Cl2 (0.01 mmoles), 98 mg de Cs2CO3 (0.30 mmoles) y 0.5 mL de agua. La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 60°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. Se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash, usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-(4-bromo-3-cloro-2-metil-fenil)-4-cloro-6- (2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina.
Etapa D: Se disolvieron 165 mg del producto de la Etapa C en 2 mL de isopropanol. Se añadieron 112 mg de (2R) - 2-hidroxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo (Preparación 3ad) (0.50 inmoles) y 326 mg de Cs2C03 (1.00 m ol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. Se diluyó con agua, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. Se disolvió en 5 mL de MeOH, se añadieron 141 mg de Li0H><H2O (3.35 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HC1 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH ajustado a 4 con AcOH) y MeCN como eluyentes para obtener ácido ( 2R)-2-[5-(4-bromo-3-cloro-2-metil-fenil)-6-(2,3-difluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoico como una mezcla de diastereómeros. Etapa E: A 77 mg del producto de la Etapa D (0.12 moles), 82 mg de l-metil-4-prop-2-inil-piperazina (0.60 mmoles), 2.7 mg de Pd(OAc)2 (0.012 mmol), 8.5 mg de BuPAd2 (0.024 mmoles), y 2.3 mg de yoduro de cobre(I) (0.012 mmoles), se añadió 1 mL de DIPA y la mezcla se calentó bajo nitrógeno hasta 120°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 40 mM de NH4OAC (el pH se ajustó a 4 con AcOH) y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 716 y Ejemplo 717. El diastereoisómero que eluyó antes se recogió como Ejemplo 716. HRMS calculado para C37H33C1F2N404S: 702,1879; encontrado 703,1963 (M+H). El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 717. HRMS calculado para C37H33C1F2N404S: 702,1879; encontrado 703,1947 (M+H).
Ejemplo 718 ácido ( 2R) -2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-( 5Sa) -5- {3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(4—fluoro- 2-metoxifenil)propanoico Etapa A: Se agitaron 700 mg de 5-bromo-4-cloro-6-(5-cloro-2-furil)tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación 2d) (2,0 mmoles), 581 mg de (2R) -3-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-propanoato de etilo (Preparación 3as) (2.4 inmoles) y 1.955 g de carbonato de cesio (6.0 mmoles) a 70°C en 10 mL de tercbutanol seco hasta que no se observó más conversión. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 10 mL de agua, 947 mg de 1-[2-[2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina (Preparación 5b) (2.4 mmoles) y 141 mg de AtaPhos (0.2 mmoles). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 60°C hasta que no se observó más conversión. Se añadió disolución salina concentrada y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. El intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener ( 2R)-2-[6-(5-cloro-2-furil)-5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]tieno[2,3— d]pirimidin-4-il]oxi-3-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)propanoato de etilo.
Etapa B: Se disolvieron 560 mg del producto de la Etapa A (0.75 mmoles) en 20 mL de dioxano-agua (1:1) y se añadieron 632 mg de LÍOHXH2O (15.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes; el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 718. HRMS calculado para C34H33CI2FN4O6S: 714,1482; encontrado 715,1553 (M+H).
Ejemplo 719 ácido (2R) -2-{[( 5Ra) -5-(3-cloro-2-metilfenil)-6- (prop-1-en-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico y Ejemplo 720 ácido (2R) -2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6- (prop-l-en-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Etapa A: La mezcla de 0.421 g de 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparación 24b) (1.0 mmol), 0.207 mL de 2-isopropenil-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1.1 mmoles), 0.303 g de Ag2CC>3 (1.1 mmoles), 0.173 g de Pd(PPh3)4 (0.15 mmoles), y 5 mL de 2-MeTHF se calentó bajo nitrógeno a 100°C durante 15 min en un reactor de microondas. La reacción se diluyó con 50 mL de DCM y se filtró a través de una almohadilla de celite. El celite se lavó con DCM y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-isopropenil-tieno[2,3-d]pirimidina. CH RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.25 (dd, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.77 ( 1H). Etapa B: La mezcla de 0.12 g del producto de la Etapa A (0.36 mmoles), 0.193 g de {2R) -2-hidroxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 3ag) (1.07 mmoles), 0.466 g de CS2CO3 (1.43 mmoles), y 4 mL de DMSO seco se calentó a 80°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM y disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron bajo presión reducida. El material crudo obtenido se disolvió en 10 mL de MeOH-THF (1:1), se añadieron 227 mg de Li0HxH2O (5.5 mmoles) y la mezcla se agitó a 45°C hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 0.1% de TFA y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 719, como el diastereómero que eluyó antes [HRMS calculado para C25H21CIN2O3S: 464,0961; encontrado 465.1054 (M+H)], y Ejemplo 720, como el diastereómero que eluyó más tarde [HRMS calculado para C25H21CIN2O3S: 464,0961; encontrado 465,1028 (M+H)].
Ejemplo 721 ácido [2R) -2-{[ ( 5Sa) -5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-eteniltieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-fenilpropanoico Etapa A: La mezcla de 550 mg de 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparación 24b) (1.3 oles), 0.245 mL de 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil- 1,3,2-dioxaborolano (1.43 mmoles), 0.397 g de Ag2CC>3 (1.43 mmoles), 0.227 g de Pd(PPh3)4 (0.195 mmoles), y 6 mL de 2-MeTHF se calentó bajo nitrógeno a 100°C durante 15 min en un reactor de microondas. La mezcla se diluyó con 50 mL de DCM y se filtró a través de una almohadilla de celite. El celite se lavó con DCM y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y EtOAc como eluyentes para proporcionar 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-vinil-tieno [2,3-d]pirimidina. 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6): 8.94 (s, 1H), 7.59 (dm, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.24 (dm, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 2.04 (s, 3H). Etapa B: La mezcla de 150 g del producto de la Etapa A (0.47 mmoles), 0.252 g de (2R) -2-hidroxi-3-fenil-propanoato de metilo (Preparación 3ag) (1.4 mmoles), 0.456 g de CS2CO3 (1.40 mmoles), y 5 mL de DMSO seco se calentó a 80°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM y disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en 10 mL de MeOH-THF (1:1), se añadieron 0.196 g de Li0HxH2O (4.67 mmoles) y la mezcla se agitó a 45°C hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HC1 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 0.1% de TFA y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 721 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado para C24Hi9ClN2O3S: 450,0805; encontrado 451,0893 (M+H).
Procedimiento general (XXb) El ácido apropiado se disolvió en el alcohol apropiado (20 mL/g) que contenía 1% cc. ácido sulfúrico y la mezcla se agitó a 70°C hasta que no se observó más conversión. Se añadió agua a la mezcla y se neutralizó con NaHCO3, se extrajo con DCM, Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El éster crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general (XXc) Se disolvió 1 eq. del ácido apropiado en DMF (10 mL / mmol), se añadieron 1.1 eq. del haluro de alquilo apropiado, 2eq. de Nal y 2 eq. de CS2CO3. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HC03 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general (XXXIIIa) Se pusieron 1 eq. de (2R) -2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 30), 1.5 eq. de ácido borónico, 2eq. de carbonato de cesio, 0.05 eq. de Pd(OAc)2, y 0.05 eq. de tBuX-Phos en un matraz. Se añadieron 8 mL/mmol de THF y 2 mL/mol de agua, y la mezcla se agitó a 70°C bajo atmósfera de argón hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener el intermedio apropiado como una mezcla de diastereómeros . El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq. de LiOH x H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los diastereómeros se separaron por cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general (XXXII Ib) : Se disolvieron leq. de ( 2R) -2- [5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-hidroxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 31), 2eq. del alcohol apropiado y 2eq. de PPh3 en tolueno seco (4 mL /mmol), y se añadieron 2eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes. El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (25 ml/mmol) y se añadieron lOeq. de LiOH x H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 m de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general (XXXIIIc) Se agitaron leq. de {2R) -2- [5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-iljmetoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 30), 3eq. del alquino apropiado, 0.1 eq. de Cul, 0.05 eq de dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(II) y DIPA (4 mL/0.1 mmol) bajo N2 a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se eliminaron en vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía flash. El producto se disolvió en dioxano:H2O = 1:1 (25 ml/mmol), y se añadieron 10 eq. de LiOH x H20. La mezcla se agitó hasta que no so observó más conversión.3e diluyó con disolución salina concentrada, se acidificó con 2M HCl y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y eCN como eluyentes.
Procedimiento General (XXXIV) Se pusieron leq. de (2\R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorcfenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 4v), 1.2 eq. del derivado de ácido borónico apropiado, 3 eq. de carbonato de cesio y 0,1 eq. de AtaPhos en un matraz. Se añadieron 2.5 mL de dioxano y 2.5 mL de agua, y la mezcla se agitó a 70°C bajo atmósfera de argón hasta que no se observó más conversión. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando EtOAc y MeOH como eluyentes. El intermedio obtenido se disolvió en dioxano:agua 1:1 (8ml/mmol), se añadieron 5eq. de NaOH, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se acidificó con 2 M HCl y se extrajo con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general (XXXV) Se disolvieron 1 eq. de (2R) -2- [ (5Sa) -5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 6u), 3eq. del alcohol apropiado, y 3eq. de PPh3 en tolueno seco (20 mL / mol), y se añadieron 3eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes. A este intermedio se añadieron 10 eq. de LiOH x H2O, y dioxano:H20 1:1 (15 L / mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HC1, se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general (XXXVD Se agitaron 1 eq. de (2R) -2-[ (5Sa) -5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-cloropirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo (0,24 minóles Preparación 29), 2 eq. del derivado de ácido borónico apropiado, 0.04 eq. de dicloruro de bis (trifenilfosfina)paladio(II), disolución 2M de Na2C03 (2.5 mL/ mmol) y dioxano (2.5 mL/ mol) bajo atmósfera de N2 a 90°C hasta que no se observó más conversión. Se añadió LiOH x H2O (416 g/mmol) y la mezcla se agitó hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se acidificó con 2M HCl y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NHHC03 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (XXXVII) Se disolvieron 1 eq. de paraformaldehído y 3 eq. de Nal en DCM (10 ml/mmol de paraformaldehído) y se añadieron 2,5 eq. del cloruro de alcanoílo apropiado (disuelto en 1 mi/ mmol de DCM). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla se filtró y se concentró en vacio. Procedimiento General (XXXVIID Se disolvieron 1 eq. del derivado de fenol apropiado, 3eq. del alcohol apropiado, y 3 eq. de PPh3 en tolueno seco (20 mi / mmol), y se añadieron 3eq. de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes. A este intermedio se añadieron 10 eq. de LiOH x H2O, y dioxano:H20 1:1 (15 mi / mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento General (XXXIX) Se disolvieron 1 eq. de la Preparación 38, 3 eq. del alcohol apropiado, y 3 eq. de PPh3 en tolueno seco (20 mi / mmol), y se añadieron 3 eq. de azodicarboxilato de di tercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes. A este intermedio se añadieron 10 eq. de LiOH x H2O, y dioxano:H20 1:1 (15 mi / mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Ejemplo 722 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— hidroxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Se disolvieron 220 mg (0.25 mmoles) del Ejemplo 30 en 5 mi de DCM y se trataron con BBr3 (0.625 mi, 1M en DCM) a 40°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se diluyó con agua, el pH se ajustó a 7 con disolución saturada de NaHCC>3 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 722. HRMS calculado para C46H42C1FN6C>6S: 860,2559; encontrado 431,1340 (M+2H). Ejemplo 723 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—({2—[2— (propan-2-iloxi)fenil]pirimidin-4-iljmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido 2-isopropoxifenilborónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 723. HRMS calculado para C49H48C1FN606S: 902.3029; encontrado 452,1607 (M+2H).
Ejemplo 724 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—({2—[2—(2— metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido 2- (2-metoxietoxi)fenilborónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 724. HRMS calculado para C49H48C1FN607S: 918,2978; encontrado 460,1564 (M+2H). Ejemplo 725 ácido (2R) ~3—(2—({2—[2— (benciloxi)fenil]pirimidin-4-ilJmetoxi)fenil]-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}- 6-(4—fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido 2- benciloxifenilborónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 725. HRMS calculado para C53H48C1FN606S: 950,3029; encontrado 476,1587 (M+2H).
Ejemplo 726 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—{2— etilfenil)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido 2-etilfenilborónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 726. HRMS calculado para C48H46C1FN605S: 872,2923; encontrado 437,1541 (M+2H).
Ejemplo 727 ácido (2 )-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2- (trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido 2- (trifluorometil)fenilborónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 727. HRMS calculado para C47H4IC1F4N605S: 912,2484; encontrado 913,2554 (M+H). Ejemplo 728 ácido [2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—({2—[2— (hidroximetil)feniiJpirimidin-4-ilJmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido 2- (hidroximetil)fenilborónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 728. IIRM3 calculado para C47H44CIFN6O6S: 874,2716; encontrado 875,2804 (M+H). Ejemplo 729 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil )tieno[2,3-d]pirimidin-4-i1]oxi}—3—[2—({2—[4— metoxi-2- (trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [2—[4— metoxi-2- (trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9ej) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 729. HRMS calculado para C48H43C1F4N606S: 942,2589; encontrado 943,2636 (M+H).
Ejemplo 730 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-i1]oxi}—3—(2—{[2-(3-metoxipiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XXXVI) y ácido 3-metoxipiridina-4-borónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 730. HRMS calculado para C46H43C1FN7C>6S: 875,2668; encontrado 438,6420 (M+2H). Ejemplo 731 ácido (2 )-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4- fluorofenil)tienef2,3- lpirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2,5-dimetilpiridin-4-il )pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XXXVI) y 2,5-dimetil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como el derivado de ácido borónico apropiado 3e obtuvo el Ejemplo 731. HRMS calculado para C47H45C1FN705S: 873,2875; encontrado 437,6516 (M+2H).
Ejemplo 732 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(5,6-dimetilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XXXVI) y 2,3-dimetil-5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 732. HRMS calculado para C47H45C1FN705S: 873,2875; encontrado 473,6524 (M+2H).
Ejemplo 733 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2,4-dimetoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ib) y ácido 2,4-dimetoxifenilborónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 733. HRMS calculado para C48H46C1FN607S: 904,2821; encontrado 453,1494 (M+2H).
Ejemplo 734 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(5— metoxi-2-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il ]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXVI) y 5-metoxi-2-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 734. HRMS calculado para C47H45CIFN7O6S: 889,2825; encontrado 445,6481 (M+2H).
Ejemplo 735 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{[2-(2-metoxipiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXVI) y ácido 2-metoxipiridina-4-borónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 735. HRMS calculado para C46H43C1FN706S: 875,2668; encontrado 438,6420 (M+2H). Ejemplo 736 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [1—(4— piridilmetil)pirazol-5-il]metanol (Preparación 9ek) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 736. HRMS calculado para C45H43CIFN7O5S: 847,2719; encontrado 424,6432 (M+2H).
Ejemplo 737 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{f1—(2— metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [1—(2— metoxifenil)pirazol-3-il]metanol (Preparación 9el) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 737. HRMS calculado para C46H44C1FN6C>6S: 862,2716; encontrado 863,2783 (M+H). Ejemplo 738 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[1—(2— metoxifenil)-lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [1—(2— metoxifenil)pirazol-5-il]metanol (Preparación 9em) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 738. HRMS calculado para C46H44C1FN6C>6S: 862,2716; encontrado 863,2807 (M+H). Ejemplo 739 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[1—(2— metoxibencill)-lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [[1—[(2— metoxifenil)metil]pirazol-5-il]metanol (Preparación 9en) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 739. HRMS calculado para C47H46C1FN606S: 876,2872; encontrado 439,1519 (M+2H).
Ejemplo 740 ácido ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[1—(2— metoxibenzyl)-1H-pirazol-3-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (la) y [1—[(2— metoxifenil)metil]pirazol-3-il]metanol (Preparación 9eo) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 740. HRMS calculado para C47H46C1FN6C>6S: 876,2872; encontrado 439,1490 (M+2H).
Ejemplo 741 ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIV) y 1—[2— [2-cloro-3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina (Preparación 5u) como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 741 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado para C48H46C1FN606S: 888,2872; encontrado 445,1515 (M+2H).
Ejemplo 742 ácido [2R) -2-{[( 5Sa) -5-{2-bromo-3-cloro-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIV) y 1—[2— [3-bromo-2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina (Preparación 5v) como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 742 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado para C46H4iBrClFN6C>6S: 938,1664; encontrado 470,0914 (M+2H).
Ejemplo 743 ácido {2R) -2-{[ (5Sa)—5—{ ,3-dicloro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIV) y 1—[2— [2,3-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina (Preparación 5w) como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 743 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado para C46H4iCl2FN606S: 894,2169; encontrado 448,1157 (M+2H).
Ejemplo 744 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(piperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Se disolvieron 657 mg (0.95 mmoles) de (2R) -2-[(5Sa)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(piperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8o), 411 mg (1.9 mmoles) de 2[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bp) y 498 mg (1.9 mmoles) de trifenil fosfina en 25 mi de tolueno abs., y se añadieron 437 mg (1,9 mmoles) de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes . El intermedio obtenido se disolvió en 10 mi de dioxano-agua 1:1 y se añadieron 420 mg (10 mmoles) de LiOH x H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 744. HRMS calculado para C46H42N606FSC1: 860,2559; encontrado 431,1368 (M+2H).
Ejemplo 745 ácido (2í?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Se disolvieron 470 mg (0.55 mmoles) de [2R) 2- [( 5Sa) -[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il) etoxi] fenil] -6- ( 4-fluorofenil ) tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il] oxi-3- [2- [ (2-metilsulfanilpirimidin-4-il )metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 10d), 231 mg (1.65 mmoles) de ácido 2-fluorofenilborónico y 315 mg (1.65 mmoles) de tiofencarboxilato de cobre(I) en 10 mi de THF seco, y se añadieron 95 mg (0.0825 mmoles) de Pd(PPh3)4. La mezcla se agitó a 70°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Se concentró bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando diclorometano y metanol como eluyentes. El intermedio obtenido se disolvió en 5 mi de dioxano-agua 1:1 y se añadieron 231 mg (5.5 mmoles) de LiOH x H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 745. HRMS calculado para C47H43C1F2N605S: 876,2672; encontrado 439,1426 (M+2H).
Ejemplo 746 ácido ( 2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-4-[2-(dietilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2- fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXV) y N, N-dietiletanolamina como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 746. HRMS calculado para C45H40CIF2N5O5S: 835,2407; encontrado 836,2482 (M+H).
Ejemplo 747 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-(3-cloro-4-{2- [etil(metil)amino]etoxi}-2-metilfenil)—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (XXXV) y 2-(N-metil-etilamino)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 747. HRMS calculado para C44H38CIF2N5O5S: 821,225; encontrado 822,2324 (M+H).
Ejemplo 748 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-(3-cloro-4-{2- [ciclopropil(metil)amino]etoxi}-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXV) y 2-(ciclopropil (metil)amino)etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 748. HRMS calculado para C45H38CIF2N5O5S: 833,225; encontrado 834,2344 (M+H).
Ejemplo 749 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3— d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-hidroxifenil)pirimidin-4- il]metoxi}fenil)propanoico Se disolvieron 244 mg (0.283 mmoles) del Ejemplo 30 en 6 mi de DCM y se trataron con 0.71 mi de BBr3 (1M en DCM) a 40°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se diluyó con agua, el pH se ajustó a 7 con disolución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 749. HRMS calculado para C45H4OC1FN606S: 846,2403; encontrado 424,1281 (M+2H). Ejemplo 750 ácido (2R)—3—{2—[(l-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico Usando el Procedimiento general (lia) y (1-terc-butil-líí-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9dt) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 750. HRMS calculado para C40H41CIFN5O5S: 757,2501; encontrado 379,6326 (M+2H). Ejemplo 751 ácido (2R)-2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)pirimidin-4-i1]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (Ilb) y áster pinacol del ácido 2,5-dimetilpiridina-4-borónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 751. HRMS calculado para C44H4OC1FN605S: 818,2454; encontrado 410,1319 (M+2H).
Ejemplo 752 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3—d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1- (propan-2-il)-lfí-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general lia y [l-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 752. HRMS calculado para C39H39CIFN5O5S: 743,2344; encontrado 744,2422 (M+H).
Ejemplo 753 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2—({2—[2—(2— metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-ilJmetoxi)fenil]propanoico Usando el Procedimiento general (Ilb) y ácido 2- (2-metoxietoxi)fenilborónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 753. HRMS calculado para C46H43C1FN507S: 863,2556; encontrado 864,2656 (M+H). Ejemplo 754 ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1—(2— etoxietil)-lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento general (lia) y [1—(2— etoxietil)pirazol-5-il]metanol (Preparación 9ep) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 754. HRMS calculado para C40H41CIFN5O6S: 773,245; encontrado 774,2551 (M+H). Ejemplo 755 ácido (2R)-3-{2-[(l-terc-butil-1H-pirazol-5- il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(2,3-difluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico Se disolvieron 212 mg (0.317 inmoles) de ( 2R) -2- [( 5Sa ) -5-[3-cloro-2-metil-4-[2-dimetilaminoetoxi]fenil]-6- (2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8n), 147 mg (0.95 mmoles) de (1-terc-butil-líí-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9dt) y 249 mg (0.95 mmoles) de trifenil fosfina en 10 mi de tolueno abs., y ¾e añadieron 222 mg (0.96 mmoles) de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes. El intermedio obtenido se disolvió en 7 mi de dioxano y 7 mi de agua y se añadieron 133 mg (3.17 mmoles) de LiOH x H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 755. HRMS calculado para C40H40CIF2N5O5S: 775,2407; encontrado 776,2498 (M+H).
Ejemplo 756 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-Cloro-4-[2- (di etilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo Usando el Procedimiento general (H a) Etapa A y [2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bp) como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 756. HRMS calculado para C46H43C1FN506S: 847,2607; encontrado 424,6386 (M+2H).
Ejemplo 757 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—{2— fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (Ilb) y ácido 2-fluorofenilborónico como el derivado de ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 757. HRMS calculado para C43H36CIF2N5O5S: 807,2094; encontrado 808,2171 (M+H).
Ejemplo 758 ácido (2R) -2-{[( 5Ra) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4- fenoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi]—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il ]metoxi}fenil)propanoico y Ejemplo 759 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-inetilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(4— fenoxifenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil )pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIa) y ácido 4-fenoxifenilborónico como el derivado de ácido borónico apropiado, el diastereómero que eluyó antes se aisló como el Ejemplo 758 [HRMS calculado Css^gClNgCbS: 948,3072; encontrado 475,1602 (M+2H)] y el diastereómero que eluyó más tarde como el Ejemplo 759 [HRMS calculado C53H49CIN6O7S: 948,3072; encontrado 475,1602 (M+2H)].
Ejemplo 760 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-metoxifenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Y Ejemplo 761 ácido (2R) -2- { [ ( 5Ra) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-metoxifenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIa) y ácido 4-metoxifenilborónico como el derivado de ácido borónico apropiado el diastereómero que eluyó antes se aisló como el Ejemplo 760 [HRMS calculado C48H47CIN6O7S 886,2915/ encontrado 444,1536 (M+2H)] y el diastereómero que eluyó más tarde como el Ejemplo 761 [HRMS calculado C48H47CIN15O7S: 886,2915; encontrado 444,1525 (M+2H)J.
Ejemplo 762 ácido (2R) -2-[(6-[4-(benciloxi)fenil]- (5Sa) -5- {3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil }tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIa) y ácido 4-benciloxifenilborónico como el derivado de ácido borónico apropiado el diastereómero que eluyó más tarde se aisló como el Ejemplo 762. HRMS calculado C54H5IC1N607S: 962,3228; encontrado 482,1698 (M+2H).
Ejemplo 763 ácido (2 )-2-[((5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-{4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico y Ejemplo 764 ácido (2R) -2- [( (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—{4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenilJtieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIb) y N- (2-hidroxietil)morfolina como el alcohol apropiado el diastereómero que eluyó antes se aisló como el Ejemplo 763 [HRMS calculado C53H56C1N708S: 985,3600; encontrado 493,6883 (M+2H)] y el diastereómero que eluyó más tarde como el Ejemplo 764 [HRMS calculado C53H56CIN7O8S: 985,3600; encontrado 493,6876 (M+2H)].
Ejemplo 765 ácido (2.R)-2-[((5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—[4—(2— feniletoxi)fenil]tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico y Ejemplo 766 ácido (2R) -2- [(( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-[4-(2-feniletoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIb) y 2-feniletanol como el alcohol apropiado el diastereómero que eluyó antes se aisló como el Ejemplo 765 [HRMS calculado C55H53C1N607S: 976,3385; encontrado 489,1787 (M+2H]. y el diastereómero que eluyó más tarde como el Ejemplo 766 [HRMS calculado C55H53CIN6O7S: 976,3385; encontrado 489,1743 (M+2H)].
Ejemplo 767 ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-{4-[(2-metilbencil)oxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIb) y alcohol 2-metilbencílico como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 767 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado C55H53CIN6O7S: 976,3385; encontrado 489.1774 (M+2H) Ejemplo 768 ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-[(4-metilbencil )oxi]fenil}tieno[2,3—d]pirimidin-4-il)oxi]—3—(2— {[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxiJfenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIb) y alcohol 4-metilbencílico como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 768 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado C55H53CIN6O7S: 976,3385; encontrado 489.1775 (M+2H).
Ejemplo 769 ácido {2R) -2-[( (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-[4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]—3—(—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIb) y 2-piridinametanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 769 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado C53H50CIN7O7S: 963,3181; encontrado 482,6681 (M+2H).
Ejemplo 770 ácido (2R)-2-[((5S -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-{4-[(4- metoxibencil)oxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3- (2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIb) y 4-metoxibencilalcohol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 770 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado C55H53CIN6O8S: 992,3334; encontrado 497,1725 (M+2H).
Ejemplo 771 ácido (.2.R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil }tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3- (2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIb) y (1-metil-lH-pirazol-5-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 771 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado C52H5IC1N807S: 966,329; encontrado 484,1700 (M+2H) Ejemplo 772 ácido {2R) -2-[( (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-[4-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIb) y 3-piridinametanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 772 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado C53H50CIN7O7S : 963,3181; encontrado 482,6673 (M+2H).
Ejemplo 773 ácido (2.R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-[(3-metilbencil)oxi]fenil }tieno[2,3—d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2- {[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIb) y alcohol 3-metilbencílico como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 773 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado C55H53CIN6O7S: 976,3385; encontrado 489,1780 (M+2H).
Ejemplo 774 ácido (2R) -2-[( (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-[4-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIb) y 4-piridinametanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 774 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado C53H5OC1N7C>7S: 963,3181; encontrado 482,6644 (M+2H).
Ejemplo 775 ácido (2R) -2-[(6—{4-[(4-clorobencil)oxi]fenil}-( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIb) y alcohol 4-clorobencílico como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 775 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado C54H5oCl2N607S: 996,2839; encontrado 499,1510 (M+2H).
Ejemplo 776 ácido ( 2R) -?- [ (( 5.%) -5-{3-cloro-2-meti1-4- [2-^ (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-[(1-metil-1H- pirazol-3-il)metoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]- 3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIb) y (1-0 metil-lH-pirazol-3-il)metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 776 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado C52H5IC1N807S: 966,329; encontrado 484,1727 (M+2H).
Ejemplo 777 ácido (2R) -2-[( (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-[4-(tiofen-2- ilmetoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]—3—(2—{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-i1]metoxi]fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIb) y 2- tiofenmetanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 777 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado C52H49C1N607S2: 968,2793; encontrado 485,1469 (M+2H).
Ejemplo 778 ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-[4-(tiofen-3- ilmetoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-i1)oxi]—3—(2—{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico U sando el Procedimiento General (XXXIIIb) y 3-tiofenmetanol co o el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 778 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado C52H49CIN6O7S2: 968,2793; encontrado 485,1450 (M+2H).
Ejemplo 779 ácido (R) -2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3—(2—{[1—(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico Se disolvieron 216 mg (0.25 mmoles) de la Preparación 32, 84 mg (0.75 mmoles) de (1-metil-lH-pirazol-3-il)metanol y 197 mg (0.75 mmoles) de PPh3 en 5 mi de tolueno, y se añadieron 173 mg (0.75 mmoles) de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50 "C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH. A este intermedio se añadieron 105 mg de LiOH x H2O (2.5 mmoles), 5 mi de dioxano y 5 mi de H2O y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El Ejemplo 779 se obtuvo como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado para C46H46C1F3N806S: 930,2902; encontrado 466,1531 (M+2H).
Ejemplo 780 ácido (2R) -2-[( (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-{4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi]feniljtieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3- [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoico Se disolvieron 215 mg (0.27 minóles) de la Preparación 33, 92 mg (0.82 m oles) de (1-metil-lH-pirazol-3-il)metanol y 215 mg (0.82 mmoles) de PPh3 en 5 mi de tolueno, y se añadieron 189 mg (0.82 mmoles) de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y eOH. A este intermedio se añadieron 113 mg de LiOH x H2O (2.7 mmoles), 5 mi de dioxano y 5 mi de H20 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 780. HRMS calculado para C42H42C1F3N606S: 850,2527; encontrado 426,1333 (M+2H). Ejemplo 781 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fenilbut-l-in-1-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIc) y 4-fenil-l-butino como el alquino apropiado se obtuvo el Ejemplo 781 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado para C51H49CIN6O6S: 908,3123; encontrado 455,1646 (M+2H).
Ejemplo 782 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(3-fenoxiprop-l-in-l-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIc) y fenil propargil éter como el alquino apropiado se obtuvo el Ejemplo 782 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado para C50H4-7N6O7SCI: 910,2915; encontrado 456,1537 (M+2H).
Ejemplo 783 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fenilpent-l-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIc) y 5- fenil-1-pentino como el alquino apropiado se obtuvo el Ejemplo 783 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado para C52H5IC1N606S: 922,3279/ encontrado 462,1712 (M+2H).
Ejemplo 784 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(3-metoxiprop-l-in-l-il )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIc) y metil propargil éter como el alquino apropiado se obtuvo el Ejemplo 784 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado para C45H45C1N607S: 848,2759; encontrado 425,1431 (M+2H). Ejemplo 785 ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-[4-(morfolin-4-il)but-l-in-l-il]tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]—3—(2—{[2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIc) y 4-(3-butin-l-il)-morfolina como el alquino apropiado se obtuvo el Ejemplo 785 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado para C49H52C1N707S: 917,3337; encontrado 459,6732 (M+2H).
Ejemplo 786 ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- [3-(morfolin-4- il)prop-1-in-l-il]tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIIIc) y 4- (prop-2-in-l-il)orfolina como el alquino apropiado se obtuvo el Ejemplo 786 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado para C48H5OC1N707S: 903,3181; encontrado 452,6657 (M+2H).
Ejemplo 787 (2R) -2-{[( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3—d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de metilo Usando el Procedimiento General (XXb) con el Ejemplo 30 como el ácido apropiado y MeOH como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 787. HRMS calculado para C48H46CIFN6O6S: 888,2872; encontrado 889,2942 (M+H).
Ejemplo 788 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de propan-2-ilo Usando el Procedimiento General (XXb) con el Ejemplo 30 como el ácido apropiado y 2-propanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 788. HRMS calculado para C5OH5OC1FN606S: 916,3185; encontrado 459,1679 (M+2H).
Ejemplo 789 ( 2R ) -2-{[(5S -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2-metoxietilo Usando el Procedimiento General (XXb) con el Ejemplo 30 como el ácido apropiado y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 789. HRMS calculado para C5OH50C1FN607S: 932,3134; encontrado 467,1658 (M+2H). Ejemplo 790 (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-4-[2-(4-etilpiperazin-l-il)etoxi]-2-metilfenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2—(2— fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo Usando el Procedimiento General (XXa) con el Ejemplo 745 como el ácido apropiado se obtuvo el Ejemplo 790. HRMS calculado para C49H47C1F2N605S: 904,2985; encontrado 905,3029 (M+H).
Ejemplo 791 (2R)-3-{2-[(l-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{ [( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoato de etilo Usando el Procedimiento General (XXa) y el Ejemplo 70 como el ácido apropiado se obtuvo el Ejemplo 791. HRMS calculado para C45H5OC1FN605S: 840,3236; encontrado 841,3319 (M+H).
Ejemplo 792 (2R) -3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5- il)metoxi]fenil}-2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoato de etilo Se disolvieron 260 mg (0.4 inmoles) de (2R) -2- [( 5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- (2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8i), 185 mg (1.2 inmoles) de (1-terc-butil-li7-pirazol-5-il)metanol (Preparación 9dt) y 276 mg (1.2 mmoles) de trifenil fosfina en 7ml de tolueno abs., y se añadieron 315 mg (1.2 mmoles) de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y metanol como eluyentes para obtener el Ejemplo 792. HRMS calculado para C42H49CIN6O5S: 756,2861; encontrado 393,1677 (M+2H).
Ejemplo 793 (2.R)-2-{[(5S -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil)—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— hidroxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo Usando el Procedimiento General (XXa) con el Ejemplo 722 como el ácido apropiado se obLuvo el Ejemplo 793. HRMS calculado para C8H46C1FN606S: 888,2872; encontrado 889,2902 Ejemplo 794 (2R) -3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{ [( 5Sa)-5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoato de etilo Usando el Procedimiento General (XXa) con el Ejemplo 750 como el ácido apropiado se obtuvo el Ejemplo 794. HRMS calculado para C42H45C1FN505S: 785,2814; encontrado 393,6469 (M+2H).
Ejemplo 795 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (piperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4—fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo Se disolvieron 657 mg (0.95 mmoles) de (2R) ~ 2-[( 5Sa)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(piperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (Preparación 8o), 411 mg (1.9 mmoles) de 2-[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il] metanol (Preparación 9bp) y 498 mg (1.9 mmoles) de trifenil fosfina en 25 mi de tolueno abs, y se añadieron 437 mg (1.9 mmoles) de azodicarboxilato de ditercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión.
Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes para obtener el Ejemplo 795. HRMS calculado para C48H46C1FN606S: 888,2872; encontrado 445,1502 (M+2H).
Ejemplo 796 ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—({2—[2—(2— metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-ilJmetoxi)fenil]propanoato de etilo Usando el Procedimiento general (XXa) con el Ejemplo 724 como el ácido apropiado se obtuvo el Ejemplo 796. HRMS calculado para C5iH52ClFN607S: 946,3291; encontrado 474,1723 (M+2H).
Ejemplo 797 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo Usando el Procedimiento general (XXa) con el Ejemplo 114 como el ácido apropiado se obtuvo el Ejemplo 797. HRMS calculado para C48H45CIF2N6O5S : 890, 2829; encontrado 446, 1503 (M+2H) .
Ejemplo 798 (2R)-2-{[(5Se,)-5-{3-cloro-2-metil- -[2- (piperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-hidroxifenil)pirimidin-4- il]metoxi}fenil)propanoato de etilo Usando el Procedimiento General (XXa) con el Ejemplo 749 como el ácido apropiado se obtuvo el Ejemplo 798. HRMS calculado para C47H44C1FN606S: 874,2716; encontrado 875,2812 (M+H).
Ejemplo 799 ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2-metoxietilo Usando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 757 como el ácido apropiado y 2-bromoetil metil éter como el haluro de alquilo apropiado se obtuvo el Ejemplo 799. HRMS calculado para C46H42CIF2N5O6S: 865,2512; encontrado 866,2581 (M+H).
Ejemplo 800 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-ilJmetoxi)fenil]propanoato de 2-metoxietilo Usando el Procedimiento General (XXb) con el Ejemplo 753 como el ácido apropiado y 2-metoxietanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 800. HRMS calculado para C49H49CIFN5O8S: 921,2974; encontrado 461,6576 (M+2H).
Ejemplo 801 (2R) -2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-{2- [etil(metil)amino]etoxi}-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo Usando el Procedimiento General (XXa) con el Ejemplo 747 como el ácido apropiado se obtuvo el Ejemplo 801. HRMS calculado para C46H42CIF2N5O5S: 849,2563; encontrado 850,2645 (M+H).
Ejemplo 802 (2R) -3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il )etoxi]fenil}-2-{ [( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoato de 2-metoxietilo Usando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 750 como el ácido apropiado y 2-bromoetil metil éter como el haluro de alquilo apropiado se obtuvo el Ejemplo 802. HRMS calculado para C43H4-7CIFN5O6S: 815,2919; encontrado 816,3029 (M+H).
Ejemplo 803 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-{2- [etil(metil)amino]etoxi}-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2-metoxietilo Usando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 747 como el ácido apropiado y 2-bromoetil metil éter como el haluro de alquilo apropiado se obtuvo el Ejemplo 803. HRMS calculado para C47H44C1F2N506S: 879,2669; encontrado 880,2722 (M+H).
Ejemplo 804 (2R)-3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil }-2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoato de etilo Usando el Procedimiento General (XXa) con el Ejemplo 755 como el ácido apropiado se obtuvo el Ejemplo 804. HRMS calculado para C42H44C1F2N505S: 803,272; encontrado 804,2792 (M+H).
Ejemplo 805 (2 )-3-{2-[(l-terc-butil-lfl-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa)-5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}—6—(2,3— difluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoato de 2-metoxietilo Usando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 755 como el ácido apropiado y 2-bromoetil metil éter como el haluro de alquilo apropiado se obtuvo el Ejemplo 805. HRMS calculado para C43H6C1F2N506S: 833,2825; encontrado 834,2926 (M+H).
Ejemplo 806 ( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi]-3-[2-({2-[2-(2- metoxietoxi )teniljpirimidin-4-ilJmetoxi)fenil]propanoato de etilo Usando el Procedimiento General (XXa) con el Ejemplo 753 como el ácido apropiado se obtuvo el Ejemplo 806. HRMS calculado para C48H47C1FN507S: 891,2869; encontrado 446,6493 (M+2H).
Ejemplo 807 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3—d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo Usando el Procedimiento General (XXa) con el Ejemplo 757 como el ácido apropiado se obtuvo el Ejemplo 807. HRMS calculado para C sH^C^NsOsS ( .HC1) : 835, 2407 ; encontrado 836, 2449 (M+H) .
Ejemplo 808 (2R) -2-{ [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2.2.2-trifluoroetilo Se disolvieron 250 mg (0.286 mmoles) del Ejemplo 30 en 10 mi de DCM, y se añadieron 41 mL (0.572 inmoles) de 2.2.2-trifluoroetanol, 223 mg (0.429 mmoles) de PyBOP y 80 m? (o.572 mmoles) de trietilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 808. HRMS calculado para C49H45CIF4N6O6S: 956,2746; encontrado 957,2821 (M+H).
Ejemplo 809 (2R)-2-{[(óSa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo Se disolvieron 438 mg (0.5 oles) del Ejemplo 30, 134 mg (1 mmol) de 5-indanol, y 140 ml (1 mmol) de trietilamina en 10 mi de DCM, y se añadieron 520 mg (1 mmol) de PyBOP a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 809. HRMS calculado para C56H52C1FN606S: 990,3342; encontrado 496,1739 (M+2H).
Ejemplo 810 2,2-dimetilpropanoato de {[ (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3- cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoil]oxi}metílo Usando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 30 como el ácido apropiado y clorometil pivalato como el haluro de alquilo apropiado se obtuvo el Ejemplo 810. HRMS calculado para C53H54CIFN6O8S: 988,3396; encontrado 495,175 (M+2H).
Ejemplo 811 (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-i1)metilo Usando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 30 como el ácido apropiado y 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona como el haluro de alquilo apropiado se obtuvo el Ejemplo 811. HRMS calculado para C52H48CIFN6O9S: 986,2876; encontrado 494,1504 (M+2H).
Ejemplo 812 (2JR)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo Usando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 30 como el ácido apropiado y 2-cloro -N,N-dimetilacetamida como el haluro de alquilo apropiado se obtuvo el Ejemplo 812. HRMS calculado para C5IH5IC1FN707S: 959,3243; encontrado 480,6699 (M+2H).
Ejemplo 813 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil )pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2- (dimetilamino)etilo Se disolvieron 500 mg (0.571 moles) del Ejemplo 30 en 3 mi de DCM, y se añadieron 102 mg (1.142 mmoles) de N,lV-dimetiletanolamina, 594 mg (1.142 mmoles) de PYBOP y 160 ml (1.142 mmoles) de trietilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con agua, se trató con NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 813. HRMS calculado para C5IH53C1FN706S: 945,3451; encontrado 473,6805 (M+2H).
Ejemplo 814 (2¿?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2—(2— metoxietoxi)etilo Usando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 30 como el ácido apropiado y l-bromo-2- (2-metoxietoxi )etano como el haluro de alquilo apropiado se obtuvo el Ejemplo 814. HRMS calculado para C52H54CIFN6O8S: 976,3396; encontrado 489,1763 (M+2H).
Ejemplo 815 (2R)-2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de octilo Usando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 30 como el ácido apropiado y 1-bromo-octano como el haluro de alquilo apropiado se obtuvo el Ejemplo 815. HRMS calculado para C55H60N6O6FSCI: 986,3968; encontrado 987,4025 (M+H).
Ejemplo 816 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2—(2— fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo Usando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 114 como el ácido apropiado y 2-cloro-N,7-dimetilacetamida como el haluro de alquilo apropiado se obtuvo el Ejemplo 816. HRMS calculado para C5OH48C1F2N706S: 947,3043; encontrado 948,3137 (M+H).
Ejemplo 817 (2R) -3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{ [( 5Sa ) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoato de 2- (dimetilamino)-2-oxoetilo Usando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 750 como el ácido apropiado y 2-cloro-N, N-dimetilacetamida como el haluro de alquilo apropiado se obtuvo el Ejemplo 817. HRMS calculado para C44H48C1FN606S: 842,3029; encontrado 422,1599 (M+2H).
Ejemplo 818 (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2—(2— fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2- (dimetilamino)-2-oxoetilo Usando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 757 como el ácido apropiado y 2-cloro -N,N-dimetilacetamida como el haluro de alquilo apropiado se » obtuvo el Ejemplo 818. HRMS calculado para C47H43ClF2N60eS: 892,2621; encontrado 893,2671 (M+H).
Ejemplo 819 {2R) -2-{ [( 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4- fluorofenil)ticno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2—[2—(2-metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoato de 2- (dimetilamino)-2-oxoetilo Usando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 753 como el ácido apropiado y 2-cloro-N, N-dimetilacetamida como el haluro de alquilo apropiado se obtuvo el Ejemplo 819. HRMS calculado para C5OH5OC1FN608S: 948,3083; encontrado 475,1624 (M+2H).
Ejemplo 820 2R -3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)etilo Usando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 750 como el ácido apropiado y 4-clorometil-5-metil-l,3-dioxol-2-ona como el haluro de alquilo apropiado se obtuvo el Ejemplo 820. HRMS calculado para C45H45CIFN5O8S: 869,2661; encontrado 870,2700 (M+H).
Ejemplo 821 2,2-dimetilpropanoato de [ 2R -3- 2- [ 1-terc-butil-líí-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[ (5Sa -5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoil]oxi}metilo Usando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 750 como el ácido apropiado y clorometil pivalato nomo el ha1uro de alquilo apropiado se obtuvo el Ejemplo 821. HRMS calculado para C^HsiClFNsChS: 871,3182; encontrado 872,3248 (M+H).
Ejemplo 822 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-{2- Letil(metii)aminojetoxi}-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2- (dimetilamino)-2-oxoetilo Usando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 747 como el ácido apropiado y 2-cloro -N,N-di etilacetamida como el haluro de alquilo apropiado se obtuvo el Ejemplo 822. HRMS calculado para C48H45CIF2N6O6S: 906,2778; encontrado 907,2874 (M+H).
Ejemplo 823 (2R)-2-{[ (5Sa) -5-(3-cloro-4-{2- [etil(metil)amino]etoxi}-2- etiIfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo Usando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 747 como el ácido apropiado y 4-c.l.orometil-5-metiI-1,3-dioxol-2-ona como el haluro de alquilo apropiado se obtuvo el Ejemplo 823. HRMS calculado para C49H42CIF2N5O8S: 933,2411; encontrado 934,2522 (M+H).
Ejemplo 824 (2R)-3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa)-5-{3-cloro-4-[2- (dimcLilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(2,3- difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo Usando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 755 como el ácido apropiado y 4-clorometil-5-metil- 1,3-dioxol-2-ona como el haluro de alquilo apropiado se obtuvo el Ejemplo 824. HRMS calculado para C45H44CIF2N5O8S: 887,2567; encontrado 888,2638 (M+H).
Ejemplo 825 (2R) -3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{ [( 5Sa)-5-{3-cloro-4-[2- (di etilamino)etoxi]-2-metilfenil}—6—(2,3— difluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoato de 2- (dimetilamino)-2-oxoetilo Usando el Procedimiento General (XXc) con el Ejemplo 755 como el ácido apropiado y 2-cloro -N,N-dimetilacetamida como ci haluro de alquilo apropiado se obtuvo el Ejemplo 825. HRMS calculado para C44H47C1F2N6C>6S: 860,2935; encontrado 861,2966 (M+H).
Ejemplo 826 ácido (2R) -2-{[ {5Ra) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Se disolvieron 1 eq. de {2R) -2-[( 5Ra) -5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi] fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2- metilsulfanilpirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación 10e), 3.0 eq. de [2-(2-metoxi fenil)pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bp) y 3,0 eq. de tiofenocarboxilato de cobre(I) en THF seco (0.1 M para la Preparación 10e), y se añadieron 0.15 eq. de Pd(PPh3)4. La mezcla se agitó a 70°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Se concentró bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando diclorometano y metanol como eluyentes. El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c ¾0. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 826. HRMS calculado para C47H44C1FN606S: 874,2716; encontrado 438,1443 (M+2H).
Ejemplo 827 ácido (2S)-2-{[(5Pa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico y Ejemplo 828 ácido (2S)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil )tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil ) pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Se disolvieron 1 eq. de (2S) -2- [ (5-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il) metoxi]fenil]propanoato de etilo (Preparación lOf), 3.0 eq. de [2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il]metanol (Preparación 9bp) y 3.0 eq. de tiofenocarboxilato de cobre(I) en THF seco (0.1 M para la Preparación lOf), y se añadieron 0.15 eq. de Pd(PPh3)4. La mezcla se agitó a 70°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Se concentró bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando diclorometano y metanol como eluyentes. El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq de LiOH c H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El diastereómero que eluyó más tarde se aisló como Ejemplo 827. HRMS calculado para C47H44CIFN6O6S: 874,2716; encontrado 438,1437 (M+2H). El diastereómero que eluyó antes se aisló como Ejemplo 828. HRMS calculado para C47H44CIFN6O6S: 874,2716; encontrado 438,1422 (M+2H).
Ejemplo 829 (2S)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxi}fenil)propanoato de etilo Empezando a partir del Ejemplo 827 y usando el Procedimiento General (XXa) se obtuvo el Ejemplo 829. HRMS calculado para C49H48C1FN606S: 902,3029; encontrado 452,1575 (M+2H).
Ejemplo 830 (2J?)-2-{[(5¾)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxi }fenil)propanoato de etilo E mpezando a partir del Ejemplo 826 y usando el Procedimiento General (XXa) se obtuvo el Ejemplo 830. HRMS calculado para C49H48C1FN606S: 902,3029; encontrado 452,1574 (M+2H).
Ejemplo 831 (2S) -2-{[( 5Ra) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxi}fenil)propanoato de etilo Empezando a partir del Ejemplo 828 y usando el Procedimiento General (XXa) se obtuvo el Ejemplo 831. HRMS calculado para C49H48CIFN6O6S: 902,3029; encontrado 903,3066 (M+H).
Ejemplo 832 ácido (2í?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—({2—[2— (hidroximetil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico Se disolvieron 1 eq. del Ejemplo 857 y 10 eq. de LiOH x H2O en H20 : dioxano (10 ml/ ol) y se agitaron a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla se acidificó con disolución 1M de HCl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron en vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 832. HRMS calculado para C44H39CIFN5O6S: 819,2294, encontrado: 820,2373 (M+H). Ejemplo 833 ácido (2R) -2-{[ {5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]hept-2-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-i1]metoxi}fenil)propanoico Se disolvieron 319 mg (0.41 mmoles) de la Preparación 6v, 256 mg (1.64 mg) de la Preparación 34, y 323 mg (1.23 mmoles) de PPh3 en 4 mi de tolueno seco, y se añadieron 283 mg (1.23 mmoles) de azodicarboxilato de di tercbutilo. La mezcla se agitó a 50°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y MeOH como eluyentes. A este intermedio se añadieron 10 eq. de LiOH x H2O, y dioxano:H20 1:1 (15 mi / mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 833 como el diastereómero que eluyó antes. HRMS calculado para C48ll44ClFN606S: 886,2715., encontrado: 444,1449 (M+H).
Ejemplo 834 ácido (2i?)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-yodotieno[2,3— d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Se disolvieron 1 eq. de la Preparación 30 y 10 cq. de LiUH x H2Ü en H2O : dioxano (10 ml/mmol) y se agitaron a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla se acidificó con disolución 1M de HCl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SC>4 y se concentraron en vacio. El producto crudo se purificó usando cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 834 como el diastereómero que eluyó más tarde. HRMS calculado para C41H40CIIN6O6S: 906,1463, encontrado: 454,0789 (M+2H).
Ejemplo 835 ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(2-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Se pusieron 90.7 mg del Ejemplo 834 (0.1 m oles), 26.6 mg de 2- (2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (0.12 mmoles), 97.7 mg de carbonato de cesio (0.3 mmoles), 1.12 mg de Pd(OAc)2 (5% en moles) y 4.25 mg de tBuX-Phos (10% en moles) en un vial de 4 mL. Se añadieron 0.5 mL de dioxano y 0,5 mL de agua, y se agitó durante 40 min a 70°C bajo atmósfera de argón. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HC1, se extrajo con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Mg2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromaLoyraria preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 835. HRMS calculado para C47H44N606FSC1: 874,2715, encontrado: 438,1430 (M+2H).
Ejemplo 836 ácido (2i?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(3- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil) pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Se pusieron 90.7 mg del Ejemplo 834 (0.1 mmoles), 26.6 mg de 2- (3-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (0.12 mmoles), 97.7 mg de carbonato de cesio (0.3 mmoles), 1.12 mg de Pd(OAc)2 (5% en moles) y 4.25 mg de ^uX-Phos (10% en moles) en un vial de 4 mL. Se añadieron 0.5 mL de dioxano y 0,5 mL de agua, y se agitó durante 40 min a 70°C bajo atmósfera de argón. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Mg2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 836. HRMS calculado para C47H44N606FSC1: 874,2715, encontrado: 438,1443 (M+2H).
Ejemplo 837 ácido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-metoxi-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il ] metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIX) y metanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 837. HRMS calculado para C47H44N607FSC1: 890,2665, encontrado: 446,1408 y 446,1416 para los dos diastereómeros.
Ejemplo 838 ácido (2J?)-2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2—{2— [(2H3)metiloxi] fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil }propanoico Se disolvieron 1 eq. del Ejemplo 839 y 10 eq. de LiOH x H2O en H20 : dioxano (10 ml/mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla se acidificó con disolución 1M de HCl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 838. HRMS calculado para C47H4IC1D3FN606S: 877,2904, encontrado: 878,2997 (M+H). Ejemplo 839 (2i?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2—{2— [(2H3)metiloxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenilJpropanoato de etilo Usando el Procedimiento General (Ib - Etapa A) y la Preparación 9er como el alcohol apropiado, se obtuvo el Ejemplo 839. HRMS calculado para C49H45C1D3FN606S: 905,3217, encontrado: 906,3288 (M+H).
Ejemplo 840 ácido (2 )-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-metoxifenil)propanoico Se disolvieron 1 eq. del Ejemplo 842 y 10 eq. de LiOH x H2O en H20 : dioxano (10 ml/mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla se acidificó con disolución 1M de HCl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SC>4 y se concentraron en vacio. El producto crudo se purificó usando cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 840. HRMS calculado para C3OH24C1FN205S: 578,1078, encontrado: 579,1140 (M+H). Ejemplo 841 ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Se disolvieron 1 eq. del Ejemplo 843 y 10 eq. de LiOH x H20 en H20 : dioxano (10 ml/mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla se acidificó con disolución 1M de HCl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron en vacio. El producto crudo se purificó usando cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 841. HRMS calculado para C41H32CIF 4O6S: 762,1715, encontrado: 763,1787 (M+H). Ejemplo 842 (2í?)-2-{[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-metoxifenil)propanoato de etilo Se enfriaron 1.40 g (2.36 m oles) de la Preparación 81, 1.55 g (5.90 mmoles) de PPh3, 250 ml de MeOH y 20 mi de tolueno hasta 0°C y se añadieron 1.36 g (5.90 mmoles) de azodicarboxilato de di-terc-butilo. La mezcla se agitó a 60°C durante 2hs. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía flash usando heptano-EtOAc-MeOH como eluyentes para obtener el Ejemplo 842. HRMS calculado para C32H28CIFN2O5S: 606,1392, encontrado: 607,1479 (M+H).
Ejemplo 843 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo Se enfriaron 1.40 g (2.36 mmoles) de la Preparación 81, 1.55 g (5.90 mmoles) de PPh3, 1.27 g (5.90 mmoles) de la Preparación 9bp y 20 mi de tolueno hasta 0°C y se añadieron 1.36 g (5.90 mmoles) de azodicarboxilato de di- tere-butilo. La mezcla se agitó a 60°C durante 2hs. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía fiash usando heptano-HtOAc-MeÜH como eluyentes para obtener el Ejemplo 843. HRMS calculado para C43H36CIFN4O6 S: 790,2028, encontrado: 791,2123 (M+H).
Ejemplo 844 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo Usando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 1 como el ácido apropiado y 2-cloro -N, M-dimetilacetamida como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 844. HRMS calculado para C40H43N5O6FSCI: 775,2607, encontrado: 776,2689 (M+H).
Ejemplo 845 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-metoxifenil)propanoato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo Usando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 840 como el ácido apropiado y 2-cloro -N, N-dimetilacetamida como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 845. HRMS calculado para C34H31CIFN3O6S: 663,1606, encontrado: 664,1709 (M+H).
Ejemplo 8462,2-dimetilpropanoato de {[ (2R) -2-{[( 5Sa) -5-(3- cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoil]oxi}metílo Usando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 840 como . el ácido apropiado y pivalato de clorometilo como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 846. HRMS calculado para C36H34C1FN207S: 692,1759, encontrado: 693,1793 (M+H).
Ejemplo 847 [2R) -2-{[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-metoxi-2- metilfenil)-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi}-3- (2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metoxi}fenil)propanoato de octilo Usando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 841 como el ácido apropiado y 1-bromo-octano como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 847. HRMS calculado para C49H48C1FN406S: 874,2967, encontrado: 875,3002 (M+H).
Ejemplo 848 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-metoxi-2- metilfenil)-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi}-3- (2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metoxi}fenil)propanoato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo Usando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 841 como el ácido apropiado y 2-cloro -N, N- dimetilacetamida como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 848. HRMS calculado para C45H39C1FNS07S: 847,2243, encontrado: 848,2276 (M+H).
Ejemplo 849 2,2-dimetilpropanoato de {[ (2R) -2-{[ ( 5Sa) -5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil )-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi }-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxi}fenil)propanoil]oxijmetilo Usando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 841 como el ácido apropiado y pivalato de clorometilo como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 849. HRMS calculado para C47H42C1FN408S: 876,2396, encontrado: 877,2450 (M+H).
Ejemplo 850 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2— metoxifenil)propanoato de octilo Usando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 1 como el ácido apropiado y 1-bromo-octano como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 850. HRMS calculado para C44H52CIFN4O5S: 802,3331, encontrado: 803,3381 (M+H).
Ejemplo 851 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-metoxifenil)propanoato de octilo Usando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 840 como el ácido apropiado y 1-bromo-octano como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 851.
HRMS calculado para C38H40CIFN2O5S : 690, 2330 , encontrado : 691, 2373 (M+H) .
Ejemplo 852 (2 )-2-{[ {5Sa) -5-(3-cloro-4-etoxi-2-metilfenil) -6-(4—fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi }-3-(2-metoxifenil)propanoato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il )metilo Usando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 840 como el ácido apropiado y 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 852. HRMS calculado para C35H28CIFN2O8S: 690,1239, encontrado: 691,1323 (M+H).
Ejemplo 853 (2R)-2-{[( 5Sa) -5-(3-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2—{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo Usando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 841 como el ácido apropiado y 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 853. HRMS calculado para C46H36CIFN4O9S: 874,1876, encontrado: 875,1976 (M+H).
Ejemplo 8542,2-dimetilpropanoato de {[(2R)-2-{[(5S)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4- iljmetoxi }fenil)propanoil]oxi}metilo Usando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 114 como el ácido apropiado y pivalato de clorometilo como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 854. HRMS calculado para C52H51CIF2N6O-7S: 976,3196, encontrado: 977,3262 (M+H).
Ejemplo 855 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— fluorofenil)pirimidin-4-il] metoxi}fenil)propanoato de (5-meti1-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo Usando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 114 como el ácido apropiado y 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 855. HRMS calculado para C5iH45ClF2N608S: 974,2676, encontrado: 488,1406 (M+2H).
Ejemplo 856 (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—({2—[2— (hidroximetil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoato de etilo Usando el Procedimiento General (Ib) y ácido 2-(hidroximetil)fenilborónico como el ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 856. HRMS calculado para C49H48CIFN6O6S: 902,3029, encontrado: 903,3076 (M+H).
Ejemplo 857 (2 R) -2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—({2—[2— (hidroximetil)fenil]pirimidin-4-il} metoxi)fenil]propanoato de etilo Usando el Procedimiento General (Ilb) y ácido 2- (hidroximetil)fenilborónico como el ácido borónico apropiado se obtuvo el Ejemplo 857. HRMS calculado para C46H43CFN5O6S: 847,2607, encontrado: 848,2649 (M+H).
Ejemplo 858 (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxi}fenil)propanoato de 1- (acetiloxi)etilo Usando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 30 como el ácido apropiado y acetato de 1-yodoetilo (Preparación 35a) como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 858. HRMS calculado para C5iH5oClFN608S: 960.3083, encontrado: 481,1627 y 481,1617 para los dos diastereómeros (M+2H).
Ejemplo 859 2,2-dimetilpropanoato de 1-{[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoil]oxi}etilo Usando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 30 como el ácido apropiado y 2,2-dimetilpropanoato de 1-yodoetilo (Preparación 35b) como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 859. HRMS calculado para C54H56CIFN6O8S: 1002,3553, encontrado: 502,1852 (M+2H). Ejemplo 860 {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxi}fenil)propanoato de 1- (propanoiloxi)etilo Usando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 30 como el ácido apropiado y propanoato de 1-yodoetilo (Preparación 35c) como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 860. HRMS calculado para C52H52C1FN608S: 974.324, encontrado: 488,1701 y 488,1717 para los dos diastereómeros (M+2H).
Ejemplo 861 (2f?)-2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxi}fenil)propanoato de 1-[ (2-metilpropanoil)oxi]etilo Usando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 30 como el ácido apropiado y 2-metilpropanoato de 1-yodoetilo (Preparación 35d) como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 861. HRMS calculado para C53H54C1FN608S: 988,3397, encontrado: 495,1767 y 495,1793 para los dos diastereómeros (M+2H).
Ejemplo 862 (2R)-2-{[(5S -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—({2—[2—(2— metoxietoxi) fenil]pirimidin-4-il} metoxi) fenil]propanoato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo Usando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 753 como el ácido apropiado y 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 862. HRMS calculado para CsiHnCIFNsOioS: 975,2716, encontrado: 488,6412 (M+2H).
Ejemplo 863 {2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—{[2—(2— fluorofenil)pirimidin-4-il] metoxi}fenil)propanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo Usando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 757 como el ácido apropiado y 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 863. HRMS calculado para C48H40CIF2N5O8S: 919,2254, encontrado: 920,2332 (M+H).
Ejemplo 864 ( 2R) -2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxi}fenil)propanoato de 1- [(metoxiacetil)oxi]etilo Usando el Procedimiento General (XXc) y el Ejemplo 30 como el ácido apropiado y la Preparación 35e como el haluro de alquilo apropiado, se obtuvo el Ejemplo 864. HRMS calculado para CsaHszClFNgOgS: 990,3189, encontrado: 496,1674 y 496,1678 para los dos diastereómeros (M+2H).
Ejemplo 865 ácido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-etoxi-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIX) y etanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 865. HRMS calculado para C48H46C1FN607S: 904,2821, encontrado: 453,1487 y 453,1491 para los dos diastereómeros.
Ejemplo 866 ácido ( 2R) -2-{[5-{3-cloro-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]-2- (propan-2-iloxi)fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXIX) e isopropanol como el alcohol apropiado se obtuvo el Ejemplo 866. HRMS calculado para C49H48C1FN607S: 918,2978, encontrado: 460,1568 y 460,1573 para los dos diastereómeros.
Ejemplo 867 ácido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-hidroxi-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxi}fenil)propanoico Se añadieron 1 eq. de la Preparación 36, 10 eq. de LiOH x H2O, y dioxano:H201:1 (15 mi / m ol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. Se diluyó con disolución salina concentrada, se neutralizó con 2 M HCl, se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 867. HRMS calculado para C46H42C1FN607S: 876,2509, encontrado: 439,1343 (M+2H). Ejemplo 868 ácido ( 2R) -2-{[5-{3-cloro-2-ciano-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXVIII) y la Preparación 36 como el derivado de fenol apropiado y 2—(4— metilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado. El diastereoisómero que eluyó antes se recogió como Ejemplo 868. HRMS calculado para C47H4iClFN706S: 885,2512; encontrado 443,6351 (M+2H).
Ejemplo 869 ácido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-ciano-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxi}fenil)propanoico Usando el Procedimiento General (XXXVIII) y la Preparación 36 como el derivado de fenol apropiado y 2-(4-metilpiperazin-l-il)etanol como el alcohol apropiado el diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 869. HRMS calculado para C47H4iClFN706S: 885,2512; encontrado 443,6339 (M+2H).
Ejemplo 870 ácido (27?)-2-{[5—{3-cloro-2-(metoximetoxi)-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il) etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Se disolvieron 1 eq. de la Preparación 37 y 10 eq. de LiOH x H2O en H20 : dioxano (10 ml/mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla se acidificó con disolución 1M de HCl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron en vacio. El producto crudo se purificó usando cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el Ejemplo 870. HRMS calculado para C48H46C1FN608S: 920,2770, encontrado: 461,1445 y 461,1460 para los dos diastereómeros.
Ejemplo 871 ácido (2.R)-2-{[5-(3-cloro-2-metil-4-{2-[4- (2H3)metilpiperazin-1-il]etoxi} fenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{[2-(2-metoxifenil )pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Etapa A: Se disolvió 144 mg (0.162 mmol) del Ejemplo 795 y 66 mg (0.202 mmol, 1.25 eq.) de CS2CO3 en 1 mL de DMF, se añadieron 162 mL (0.162 mmol, 1.0 eq) de una disolución 1 M de (¾ )iodometano en DMF y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtra y se purificó por cromatografía preparativa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para proporcionar {2R) -2- [( 5Sa ) -5-[3-cloro-2-metil-4-[2-[4-(2H3)metil-piperazin-l-il]etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- [2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo como cristales blancos. Etapa B: Se disolvió 76 mg (1.0 eq., 0.0838 mmol) de (2 R) -2- [( 5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-[4-(¾ )metil-piperazin-1-il]etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo en 2 mL de dioxan y 1.25 mL de agua, se añadieron 35.2 mg (10.0 eq., 0.838 mmol) de LiOH x H2O y se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. El pH se ajustó a 6 con disolución HCl 1N, la mezcla se filtra y se purificó por cromatografía preparativa en fase reversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN para proporcionar el Ejemplo 871. HRMS calculado para C47H4iClD3FN606S: 877,2904; encontrado 439,6534 (M+2H).
ESTUDIO FARMACOLÓGICO EJEMPLO A: Inhibición de Mcl-1 por la téenica de polarización de la fluorescencia La potencia de unión relativa de cada compuesto se determinó mediante Polarización de la Fluorescencia (FP). El método utilizó un ligando marcado con Fluoresceína (Flúoresceína-pAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH; mw 2.765) que se une a la proteína Mcl-1 (tal como Mcl-1 que corresponde al número de registro primario UniProtKB®: Q07820) dando lugar a una anisotropía incrementada medida en unidades de mili-polarización (mP) usando un lector. La adición de un compuesto que se une competitivamente al mismo sitio que el ligando resultará en una proporción mayor de ligando no unido en el sistema indicado por una disminución en las unidades de mP.
Método 1: Se preparó una dilución seriada de 11 puntos de cada compuesto en DMSO y se transfirieron 2m1 a una placa de 384 pocilios con fondo plano y baja unión (concentración final de DMSO 5%). Se añadieron 38m1 de tampón (10 mM ácido 4- (2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico [HEPES], 150mM NaCl, 0.05% Tween 20, pH 7.4), que contenía el ligando marcado con Fluoresceína (concentración final InM) y proteína Mcl-1 (concentración final 5nM).
Las placas de ensayo se incubaron ~2 horas a temperatura ambiente antes de medir FP en un lector Biomek Synergy2 (Ex. 528nm, Em.640nm, Punto de corte 510nm) y se calcularon las unidades de P. La unión de dosis crecientes del compuesto de ensayo se expresó como un porcentaje de reducción en mP comparado con una ventana establecida entre los controles '5% DMSO sólo' y '100% inhibición' (10mM Ejemplo 38). Se representaron curvas de respuesta con los puntos de las 11 dosis con software XL-Fit usando un Modelo Logístico de 4 Parámetros (Modelo de Respuesta a la Dosis Sigmoide) y se determinaron las concentraciones inhibidoras que proporcionaron un 50% de reducción en mP (CI50). Los resultados obtenidos usando el Método 1 se presentan en la Tabla 1 siguiente; las CI5o de la inhibición de Mcl-1 obtenidas usando el Método 1 no están subrayadas.
Método 2: Se preparó una dilución seriada de 11 puntos de cada compuesto en DMSO y se transfirieron 2m1 a una placa de 384 pocilios con fondo plano y baja unión (concentración final de DMSO 5%). Se añadieron 38m1 de tampón (20 mM Na2P04, lmM EDTA, 50mM NaCl2, pH 7.4), que contenía el ligando marcado con Fluoresceína (concentración final lOnM) y proteína Mcl-1 (concentración final IOhM).
Las placas de ensayo se incubaron ~2 horas a temperatura ambiente antes de medir FP en un lector Biomek Synergy2 (Ex.528nm, Em.640nm, Punto de corte 510nm) y se calcularon las unidades de mP. La unión de dosis crecientes del compuesto de ensayo se expresó como un porcentaje de reducción en mP comparado con una ventana establecida entre los controles '5% DMSO' sólo' y '100% inhibición' (50mM ligando no marcado). Se representaron curvas de respuesta con los puntos de las 11 dosis con software XL-Fit usando un Modelo Logistico de 4 Parámetros (Modelo de Respuesta a la Dosis Sigmoide) y se determinaron las concentraciones inhibidoras que proporcionaron un 50% de reducción en mP (CI50). Los resultados obtenidos usando el Método 2 se presentan en la Tabla 1 siguiente; las CI50 de la inhibición de Mcl-1 obtenidas usando el Método 2 están subrayadas.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención inhiben la interacción entre la proteina Mcl-1 y el péptido fluorescente descrito anteriormente en la presente memoria.
EJEMPLO B: Citotoxicidad in vitro Los estudios de citotoxicidad se realizaron en la linea de tumor de mieloma múltiple H929.
Las células se distribuyen en microplacas y se exponen a los compuestos de ensayo durante 48 horas. La viabilidad celular se cuantifica por un ensayo colorimétrico, el Ensayo de Microcultivo con Tetrazolio (Cáncer Res., 1987, _47, 939-942).
Los resullados se expresan en CI50 (la concentración de compuesto que inhibe la viabilidad celular un 50%) y se presentan en la Tabla 1 siguiente.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención son citotóxicos.
Tabla 1: CI50 de inhibición de Mcl-1 (ensayo de polarización de la fluorescencia) y de citotoxicidad para células H929 Nota : CI50 de la inhibición de Mcl-1 obtenidas usando el Método 2 están subrayadas.
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ND: no determinado Para los inhibidores parciales, se indica el porcentaje de inhibición de la polarización de fluorescencia para una concentración dada de compuesto de ensayo. De acuerdo con esto, 45.1% a 10 mM significa que se observa un 45.1% de inhibición de la polarización de fluorescencia para una concentración de compuesto de ensayo igual a 10 mM.
EJEMPLO C: Cuantificación de la forma escindida de PARP in vivo La capacidad de los compuestos de la invención para inducir apoptosis, midiendo niveles de PARP escindido, se evalúa en un modelo de xenoinjerto de células de mieloma múltiple AMO-1.
Se injertan 1.107 células AMO-1 sub-cutáneamente en ratones inmunosuprimidos (cepa SCID). 12 a 14 dias después del injerto, los animales se tratan por ruta intravenosa u oral con los diferentes compuestos. Después del tratamiento, las masas tumorales se recuperan y se U san, y la forma escindida de PARP se cuantifica en los U sados tumorales.
La cuantificación se realiza usando el ensayo de "plataforma de ELISA Meso Scale Discovery (MSD)", que ensaya específicamente la forma escindida de PARP. Se expresa en la forma de un factor de activación correspondiente a la proporción entre la cantidad de PARP escindido en los ratones tratados dividida por la cantidad de PARP escindido en los ratones control.
Los resultados (presentados en la Tabla 2 siguiente) muestran que los compuestos de la invención son capaces de inducir apoptosis en las células tumorales AMO-1 in vivo.
Tabla 2: Cuantificación de la forma escindida de PARP in vivo EJEMPLO D: Actividad anti-tumoral in vivo La actividad anti-tumoral de los compuestos de la invención se evalúa en un modelo de xenoinjerto de células de mieloma múltiple AMO-1.
Se injertan lxlO7 células AMO-1 sub-cutáneamente en ratones inmunosuprimidos (cepa SCID). 6 a 8 dias después del injerto, cuando la masa tumoral ha alcanzado aproximadamente 150 mm3, los ratones se tratan con los diferentes compuestos en un esquema diario (tratamiento de 5 dias). La masa tumoral se mide dos veces a la semana desde el inicio del tratamiento.
Los compuestos de la invención tienen actividades anti-tumorales (regresión del tumor) en el modelo de mieloma múltiple AMO-1 con DT/C (parámetro de cualificación de la actividad de un producto, que se define como la proporción volumen tumoral del grupo tratado / volumen tumoral del grupo control no tratado) que varia de -26 a -100%. Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la invención inducen una regresión significativa del tumor durante el periodo de tratamiento.
EJEMPLO E: Composición farmacéutica: Comprimidos 1.000 comprimidos que contienen una dosis de 5 mg de un compuesto seleccionado de los Ejemplos 1 a 871 5 g Almidón de trigo . 20 y Almidón de maíz ..... 20 g Lactosa . 30 g Estearato de magnesio . 2 g c Sílice . 1 g o Hidroxipropilcelulosa . 2 g

Claims (35)

REIVINDICACIONES 1·- Compuesto de fórmula (I): en la que: ¨ A representa un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(02-06) lineal o ramificado, un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, grupo -S-alquilo(Ci-C6), un polihaloalquilo(Ci-Ce) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un ciano, -NR10R10', -Cy6 o un átomo de halógeno, ¨ Ri, R2, R3, R4 y R5 representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-Ce) lineal o ramificado, un polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado, grupo -S-alquilo(Ci-C6), un ciano, un grupo nitro, -alquilo (C0-C6)-NR8R8' , -O-Cyi, -alquilo(C0-C6)-Cyi, -alquenilo (C2-C6)-Cyi, -alquinilo(C2-C6)-Cyi, -O-alquilo(C1-C6)-R9, -C(O)-0R8, -O-C(O)-Rg, -C(O)-NR0R0', -NR0-C(0)-Re', - NR8-C(O)-OR8', -alquilo(CI-C6)-NR8-C(O)-R8', -S02-NR8R8', - S02-alquilo(Ci-C6), o los sustituyentes de una de las parejas (RI,R2), (R2, R3), (Ri, R3), (R4, R5) cuando están injertados en dos átomos de carbono adyacentes, forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener de uno a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo alquilo(Oc-Od) lineal o ramificado, -NR10R10' -alquilo(Co-C6)-Cyi o un oxo, ¨ X representa un átomo de carbono o de nitrógeno, ¨ R6 representa un hidrógeno , un grupo alquilo(Ci-C8) lineal o ramificado, un arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo(Ci-C6), un grupo heteroarilalquilo(Ci~C6), ¨ R7 representa un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, -Cy3, alquilo(Ci-C6)-Cy3, -alquenilo(C2-C6)-Cy3, -alquinilo(C2-C6)- Cy3, -Cy3-Cy4, -alquinilo(C2-C6)-O-Cy3, -Cy3-alquilo(C0-C6)-O- alquilo(C0-C6)-Cy4, un átomo de halógeno, un ciano, -C(O)- Rn, -C(0)NRnRn', ¨ Rs y R8' representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, o -alquilo(C0-C6)-Cyi,o (Rs, R8') forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno de uno a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo(Ci~C6) lineal o ramificado y entendiéndose que uno o más de los átomos de carbono de los posibles sustituyentes, pueden estar deuterados, ¨ R9 representa -Cyi, -Cyi-alquilo(C0-C6)-Cy2, -Cyi-alquilo(C0-C6)-0-alquilo(C0-C6)-Cy2/ -Cyi-Cy2-0-alquilo(C0-C6)-Cy5, -Cyi-alquilo(C0-C6)-NR8-alquilo(Co-C6)-Cy2, -NR8R8', -C(0)- NR8R8 r , —OR8, -NR8-C(0)-Rs', -0-alquilo(Ci-C6)-ORs, -S02~R8, -C(O)-0R8, - NH-C(O)-NH-R8, ¨ Rio, Rio', Rn y Rn' representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(0i-06) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, ¨ R12 representa un hidrógeno o un grupo hidroxi, ¨ Cyi, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5 y Cy6 representan independientemente uno de otro un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o heteroarilo, ¨ n es un número entero igual a 0 ó 1, entendiéndose que: "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo o indenilo, "heteroarilo" significa cualquier grupo mono o biciclico compuesto por de 5 a 10 miembros en el anillo, que tiene al menos un resto aromático y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, "cicloalquilo" significa cualquier grupo carbociclico no aromático mono o biciclico que contiene de 3 a 10 miembros en el anillo, "heterocicloalquilo" significa cualquier grupo carbociclico no aromático mono o biciclico que contiene de 3 a 10 miembros en el anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, que puede incluir sistemas de anillo fusionados, con puente o espiro,siendo posible para los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo asi definidos y el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados de alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, alquilo(Ci-Ce)-S- sustituido opcionalmente, hidroxi, oxo (o W-óxido cuando sea apropiado), nitro, ciano, -C(O)-0R', -O-C(O)-R', -C(0)-NR'R'', -NR'R'', - (C=NR')-0R'', polihaloalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, o halógeno, entendiéndose que R' y R'' representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-Ce) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, y entendiéndose que uno o más de los átomos de carbono de los posibles sustituyentes anteriores, pueden estar deuterados, sus enantiómeros, diastereoisómeros y atropoisómeros, y sales de adición de éstos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 2.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 en los que al menos uno de los grupos seleccionados de Ri, R2 y R3 no representa un átomo de hidrógeno. 3.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 en los que n es un número entero igual a
1. 4.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 en los que A representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o un átomo de halógeno. 5.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 en los que X representa un átomo de carbono . 6.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 en los que RI2 representa un átomo de hidrógeno. 7.- Compuestos conformidad con la reivindicación 1 en los que: en la que A, R8 y Re' son como se han definido en la reivindicación 1. 8.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 en los que: en la que Rg y Rs' son como se han definido en la reivindicación 1. 9.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 en los que R4 representa un grupo alcoxi (Ci-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente o un grupo -O-alquilo (Ci-Cgl- g. 10.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 en los que R5 representa un átomo de hidrógeno. 11.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 en los que: . en la que Rg es como se ha definido en la reivindicación 1. 12.- CompuesLus de conformidad con la reivindicación 1 en los que R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-C8) lineal o ramificado sustituido opcionalmente o un grupo heteroarilalquilo(Ci~ C6)· 13.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 en los que R7 representa un grupo alquilo(Ci-Ce) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo arilo o heteroarilo. 14.- Compuestos de conformudad con la reivindicación 1 en los que R8 y R8' representan independientemente uno de otro un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, o (R8, R8') forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno de uno a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-Ce) lineal o ramificado. 15.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 en los que R9 representa -Cyi, -Cyi~ alquilo(C0-C6)-Cy2, o -Cyi-alquilo(C0-C6)-O-alquilo (C0-C6)- 16.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 15 en los que Cyi representa un grupo heteroarilo . 17 .- Compuestos de conformidad con la reivindicación 15 en los que Cy2 representa un grupo fenilo, un grupo piridinilo, un grupo pirazolilo, un grupo morfolinilo, un grupo furanilo o un grupo ciclopropilo. 18.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 15 en los que Rg representa -Cyi~Cy2 en el que Cyi representa un grupo pirimidinilo y Cy2 representa un grupo fenilo, un grupo piridinilo, un grupo pirazolilo, un grupo morfolinilo, un grupo furanilo o un grupo ciclopropilo. 19.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, que son: ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d] irimidin-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico, ácido (2R) -2- { [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2-metoxietoxi)fenil]propanoico, ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoico, ácido (21?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi) fenil]propanoico, ácido (21?)-2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il )etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil }propanoico, ácido (21?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1- (propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2- etil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-{[2- (trifluorometil)piridin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido ( 2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—{2—[(2-etoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico, ácido (21?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (propan-2-iloxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido ( 2R) -2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il )etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (piridin-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{ [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{[2-(2-metoxietil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[ {5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-raetilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-{[2- (ciclopropilmetoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, - ácido (2R) -3-{2-[(l-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoico, - ácido (2R)—3—{2—[(l-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi[propanoico, ácido ( 2R) -3-{2-[(1-terc-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxijpropanoico, (2R) -2- { [( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-( -metilpiperazin- l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3— d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metoxi }fenil)propanoato de etilo, ácido {2R) -2-{[ {5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- etilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-ciclopropilpirimidin-4-il )metoxi]fenil}propanoico, ácido (2R) -2- { [ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2—(4— metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(—{[2- (furan-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-propil pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico, ácido (2f?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-i1]oxi}-3-(2—{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido {2R) -2-{[ {5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[ {5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4 metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4 metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4 metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5—fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4 metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-etoxipirimidin 4-il)metoxi]fenil}propanoico, ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4 metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxietoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2.R)-2-{[(55a)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4 metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5—fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2- metoxietil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (ZR)-2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4 metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(ltf-pirazol-l-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4 metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5—fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-metoxipiridin-4-il)metoxi]fenil}propanoico, - ácido (2R) -3-{2-[(l-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil} 2-{ [(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-l-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico, ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4 metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4 metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido {2R)—3—{2—[(1-butil-lH-l,2,3-triazol-5 il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico, ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil }—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2—(4— metilpiridin-3-il )pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[(2-metoxietil)amino]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico, ácido [2R) -2- { [ {5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metilfenil)pirimidin-4-il]etoxi }fenil)propanoico, ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[l-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido ( 2R ) -2-{[( 5Sa ) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4- il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido {2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1- il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4- il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- etilpiperazin-l-il )etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-i1]oxi}—3—(2—{[2—{2— etoxifenil )pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi] fenil]—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-i1]oxi}—3—(2—{[2—(3— metilpiridin-4-il )pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2- { [ {5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2.R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (prop-l-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-i1]oxi}-3-(2-{ [2—(3— metilpiridin-4-il)pirimidin-4-i1]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2- { [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (metoximetil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2í?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il )etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2—(3— metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico, ácido (2R) -2 - { [(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{[2-(4-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]etoxi }fenil)propanoico, ácido (2R)—2—{[ (5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-i1]oxi}—3—(2—{[2—(2— etoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, (2R) -2- { [(5Sa)-5-{3-eloro-2-metí1-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo, - (2JR)-2-{[( 5Sa ) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi }—3—(2—{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo, (2R) -2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil }-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il ]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2,2,2-trifluoroetilo, - (2R) -2- { [( 5Sa ) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de propan-2-ilo, - {2R) -2-{[( 5Sa ) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 2-metoxietilo, (2R) -2-{[( 5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo, ácido (2R) -2-{[ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi]-3-(2-{[2-(piridin-3-il)pirimidin-4-i1]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[( 5Sa ) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4- fluorofenil)tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2- (etoximetil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2i?)-3-{2-[(l-fcerc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil }-2-{[( 5Sá)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico, ácido (2R) -2-{ [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2—{[2-(2-fluoro fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{ [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2, 3-d]pirimidin-4-ilJoxi}-3-12-[(2-metoxipirimidin-4-il)metoxi]fenilJpropanoico, ácido (2R) -3-{2-[(1-terc-butil-lH-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{[( 5Sa ) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(prop-l-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico, ácido {2R) -2-{ [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2—(2— hidroxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2- (propan-2-iloxi)fenil]pirimidin-4-iljmetoxi)fenil]propanoico, ácido (2R) -2- { [ ( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—[2—({2—[2—(2— metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico, ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— etilfenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil)propanoico, ácido (2f?)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-iljmetoxi)fenil]propanoico, ácido (2i¾)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}—6—(4— fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{ [ {5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2-(5-metoxi-2-metilpiridin-4-il)pirimidin-4- iljmetoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{ [ (5Sa) -5-{3-cloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{ [ ( 5Sa) -5-{2-bromo-3-cloro-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{2,3-dicloro-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil)—6—(4— fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2—(.2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}—2—{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oxiJpropanoico, ácido (2R) -2 - { [ { 5Sa) -5-{3-cloro-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi)fenil)propanoico, - ácido (2R) -2-[(6-[4-(benciloxi)fenil]- (5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, ácido (2R) -2-[(( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il )etoxi]fenil}-6-[4-(piridin-4- ilmetoxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi} fenil)propanoico, ácido (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi] fenil}-6-(4-fenilbut-l-in-1-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoico, (2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil }-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{ [2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil)propanoato de metilo, ( 2R ) -2- { [( 5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(4-etilpiperazin-l-il)etoxi]-2-metilfenil }-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3— d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2—{[2-(2-fluoro fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de etilo, - (2R) -3-{2-[(l-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-{ [5( 5Sa)-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxiJpropanoato de etilo, - 2,2-dimetil propanoato de {[( 2R) -2-{[( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}—3—(2—{[2—(2— metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoil]oxi }metilo, (2R) -2- { [ { 5Sa) -b- { 3-cloro-2-metí1-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4—il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo, - ( 2R) -2- { [( 5Sa) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{ [2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi }fenil)propanoato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo, - (2R) -2-{[( 5Sa ) -5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etoxi]fenil}-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il] oxi}-3-(2-{ [2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)fenil)propanoato de 2-(2-metoxietoxi)etilo. 20.- Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa como material de partida el compuesto de fórmula (Il-a): en la que R7 es como se ha definido para la fórmula (I),compuesto de fórmula (II-a) que se somete a acoplamiento con un compuesto de fórmula (III): (III) Alk en la que R4/ R5, Ri2 y n son como se han definido para la fórmula (I), y Alk representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, para rendir el compuesto de fórmula (IV): en la que R4, R5, R7 R42 y n son como se han definido para la fórmula (I) y Alk es como se ha definido antes, compuesto de fórmula (IV) que se somete adicionalmente a acoplamiento con un compuesto de fórmula (V): (V) en la que Ri, R2, R3, X y A son como se han definido para la fórmula (I), y RB1 y RB2 representan un hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado, o RBI y RB2 forman con el oxigeno al que están unidos un anillo opcionalmente metilado, para rendir el compuesto de fórmula (VI): en la que Ri, R2, R3, R4, R5, R7, RI2, X, A y n son como se han definido para la fórmula (I) y Alk es como se ha definido antes, la función éster Alk-O-C(O)- de dicho compuesto de fórmula (VI) se hidroliza para rendir el ácido carboxilico, que opcionalmente puede hacerse reaccionar opcionalmente con un alcohol de fórmula R6OH en la que R6 es como se ha definido en la fórmula (I), para rendir el compuesto de fórmula (I), que puede purificarse según una téenica de separación convencional, que se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y que se separa opcionalmente en sus isómeros según una técnica de separación convencional, entendiéndose que en cualquier momento que se considere apropiado durante el curso del proceso descrito anteriormente, algunos grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos de partida o de los intermedios de síntesis pueden protegerse, posteriormente desprotegerse y funcionalizarse, según requiera la síntesis. 21.- Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa como material de partida el compuesto de fórmula (Il-b): compuesto de fórmula (II-b) que se convierte en el compuesto de fórmula (II-c): (II-c) compuesto de fórmula (II-c) que se somete a acoplamiento con un compuesto de fórmula (V) en la que Ri, R2, R3, X y A son como se han definido para la fórmula (I), y RBI y B2 representan un hidrógeno, un grupo alquilo (Cj.-C6) lineal o ramificado, o RBI y RB2 forman con el oxigeno al que están unidos un anillo opcionalmente metilado,para rendir el compuesto de fórmula (VII): en la que Ri, R2/ R3, A y X son como se han definido en la fórmula (I),compuesto de fórmula (VII) que se somete adicionalmente a la acción de I2 en presencia de diisopropilamida de litio para rendir el compuesto de fórmula (VIII): en la que Ri, R2, R3, A y X son como se han definido en la fórmula (I),compuesto de fórmula (VIII) que se somete adicionalmente a acoplamiento con un compuesto de fórmula (IX): (IX) RB4O 0RB3 en la que R7 es como se ha definido para la fórmula (I), y RB3 y RB4 representan un hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado, o RB3 y RB4 forman con el oxigeno al que están unidos un anillo opcionalmente metilado, para rendir el compuesto de fórmula (X): en la que Ri, R2, R3, A, X y R7 son como se han definido en la fórmula (I), compuesto de fórmula (X) que se somete adicionalmente a acoplamiento con un compuesto de fórmula (III): (III) Alk en la que R4, R5, R12 y n son como se han definido para la fórmula (I), y Alk representa un grupo alquilo(Ci~ C6) lineal o ramificado, para rendir el compuesto de fórmula (VI): 1N en la que Ri, R2, R3, R4, Rs, R7, R12, X, A y n son como se han definido para la fórmula (I) y Alk es como se ha definido antes, la función éster de dicho compuesto de fórmula (VI) se hidroliza para rendir el ácido carboxilico, que opcionalmente puede hacerse reaccionar opcionalmente con un alcohol de fórmula ReOH en la que R6 es como se ha definido en la fórmula (I), para rendir el compuesto de fórmula (I), que puede purificarse según una téenica de separación convencional, que se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y que se separa opcionalmente en sus isómeros según una técnica de separación convencional, entendiéndose que en cualquier momento que se considere apropiado durante el curso del proceso descrito anteriormente, algunos grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos de partida o de los intermedios de síntesis pueden protegerse, posteriormente desprotegerse y luncionalizarse, según requiera la síntesis. 22.- Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal de adición de éste con un ácido o base farmacéuticamente aceptable en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 23.- Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22 para uso como agentes pro-apoptóticos. 24.- Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23 para uso en el tratamiento de cánceres y de enfermedades auto-inmunes y del sistema inmune. 25.- Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24 para uso en el tratamiento de los cánceres de la vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer_ de colon, esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfornas, melanomas, hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer de pulmón de células pequeñas. 26.- Uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22 en la fabricación de medicamentos para uso como agentes pro-apoptóticos. 27.- Uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22 en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de cánceres y de enfermedades auto-inmunes y del sistema inmune, . 28.- Uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22 en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de cánceres de la vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemias 0 linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer de pulmón de células pequeñas. 29.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal de adición de éste con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de cánceres de la vejiga, cerebro, mama y úLero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer de pulmón de células pequeñas. 30.- Uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal de adición de éste con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de cánceres de la vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer de pulmón de células pequeñas. 31.- Combinación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 con un agente anti-canceroso seleccionado de agentes genotóxicos, venenos mitóticos, anti-metabolitos, inhibidores del proteasoma, inhibidores de quinasa y anticuerpos. 32.- Composición farmacéutica que comprende una combinación según la reivindicación 31 en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 33.- Combinación de conformidad con la reivindicación 31 para uso en el tratamiento de cánceres. 34.- Uso de una combinación de conformidad con la reivindicación 31 en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de cánceres. 35.- Compuesto de fórmula (I) sde conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en combinación en el tratamiento de cánceres que requieren radioterapia.
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