BR102014032336A2 - derivados de tienopirimidina, respectivo processo de preparo e composições farmacêuticas que os contêm - Google Patents

derivados de tienopirimidina, respectivo processo de preparo e composições farmacêuticas que os contêm Download PDF

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Abstract

derivados de tienopirimidina, respectivo processo de preparo e composições farmacêuticas que os contêm. compostos de fórmula (i):nos quais r1, r2, r3, r4, r5, r6, r7, r12, x, a e n são tais como definidos na descrição. medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE TIENOPIRIMIDINA, RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".
[001] A presente invenção refere-se a novos derivados de tie-nopirimidina, ao respectivo processo de preparo e às composições farmacêuticas que os contêm.
[002] Os compostos da presente invenção são novos e apresentam características farmacológicos muito interessantes no domínio da apoptose e da câncerologia.
[003] A apoptose ou a morte celular programada é um processo fisisológico crucial para o desenvolvimento embrionário e a manutenção da homeostasia tissular.
[004] A morte celular de tipo apoptótico faz intervir mudanças morfológicas, tais como a condensação do núcleo, a fragmentação do DNA, assim como fenômenos bioquímicos, tais como a ativação das caspases que vão degradar componentes estruturais chaves da célula para induzir seu desligamento e sua morte. A regulagem do processo de apoptose é complexa e implica na ativação ou na repressão de várias vias de sinalização intracelular (Cory S. et al., Nature Review Câncer 2002, 2., 647-656).
[005] Desregulagens da apoptose são implicadas em determinadas patologias. Uma apoptose aumentada está ligada às doenças neu-rodegenerativas, tais como o Mal de Parkinson, o Mal de Alzheimer e a isquemia. Inversamente, deficiências na execução da apoptose exercem um papel importante no desenvolvimento de cânceres e sua quimiorresistência, doenças autoimunes, doenças inflamatórias e infecções virais. Assim, o escapamento à apoptose faz parte das assinaturas fenotípicas do câncer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
[006] As proteínas antiapoptóticos da família Bcl-2 são associa- das a numerosas patologias. A implicação das proteínas da família Bcl-2 é descrita em numerosos tipos de cânceres, tais como o câncer do cólon, o câncer do seio, o câncer do pulmão com pequenas células, o câncer do pulmão não com pequenas células, o câncer da bexiga, o câncer do ovário, o câncer da próstata, a leucemia linfoide crônica, o linfoma, o mieloma, a leucemia aguda mielóide, o câncer pancreático... A superexpressão das proteínas anti-apoptóticas da família Bcl-2 é implicada na tumorigênese, na resistência à quimioterapia e no prognóstico clínico dos pacientes atingidos pelo câncer. Mais particularmente, Mcl-1, um membro antiapoptótico da família Bcl-2, é superex-presso em diversos tipos de cânceres (Beroukhim, R. et al., Nature 2010, 899-905). Existe, portanto, uma necessidade terapêutica de compostos que inibem a atividade antiapoptótica das proteínas da família Bcl-2.
[007] Os compostos da presente invenção, além de sua novidade apresentam propriedades pró-apópticas, permitindo sua utilização nas patologias, implicando um defeito de apoptose, como, por exemplo, no tratamento do câncer, das doenças imunitárias e autoimunes.
[008] A presente invenção refere-se, mais particularmente, aos compostos de fórmula (I): nos quais: [009] · A representa um grupo alquila (Ci-Ce), linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, um grupo alqueni- Ia (C2-C6), linear ou ramificado, um grupo alcóxi (CtC6), linear ou ramificado, um grupo-S-alquila (C^Ce), um grupo poli-halogeno alquila (Ct C6), linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo ciano,-N R10 Rio',-Cy6 ou um átomo de halogênio;
[0010] · R-ι, R2, R3i R4 e R5 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila (C-i-C6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo poli halogênio alquila (Ch-Ce) linear ou ramificado, um grupo-S-alquila (CVCe), um grupo ciano, um grupo nitro,-alquila (C0-C6)-NR8 R8',-0-Cy1,-alquila (Co-Cej-CyT,-alquenila (C2-C6)-Cy^,-alquinila (C2-C6)-Cyi,-0-alquila (C1-C6)-R9,-C(0)-0R8,-0-C(0)-R8,-C(0)-NR8R8,,-NR8-C(0)-R8\-NR8-C(0)-0 R8',-alquila (C1-C6)-NR8-C(0)-R8,,-S02-N R8R8\-S02-alquila (Ch-Ce), [0011] ou os substituintes de um dos pares (R-ι, R2), (R2, R3), (R1t R3), (R4, R5 ). quando eles são enxertados sobre dois átomos de carbono adjacentes, formam um conjunto com os átomos de carbono que os portam um núcleo aromático ou não aromático composto de 5 a 7 cadeias de núcleo, que pode conter de um a 3 heteroátomos selecionados dentre o oxigênio, o enxofre e o nitrogênio, naturalmente que o núcleo resultante pode ser substituído por um grupo selecionado dentre um grupo alquila (CrC6) linear ou ramificado,-NR10Rio\-alquila (C0-C6)-Cyi ou um grupo oxo;
[0012] · X representa um átomo de carbono ou de nitrogênio, [0013] · R6 representa um hidrogênio, um grupo alquila (C-i-C8) linear ou ramificado, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo aril alquila (C-|-C6), um grupo heteroaril alquila (C-i-C6), [0014] · R7 representa um grupo alquila (C-|-C6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado,-Cy3,-alquil (CrCej-Cy^-alquenil (C2-C6)- Cy3,-alquinil (C2-C6)-Cy3,-Cy3-Cy4,-alquinil (C2-C6)-0-Cy3,-Cy3-alquil (C0-C6)-O-alquila (C0-C6)-Cy4, um átomo de halogênio, um grupo cia-no,-CÍOj-Rn.-CCOj-NRuRu', [0015] · R8 e R8' representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (Ci-C6) linear ou ramificado, ou-alquil (C0-C6)-Cyi, ou (R8, Rs') formam um conjunto, com o átomo de nitrogênio que os porta, um núcleo aromático ou não aromático composto de 5 a 7 cadeias de núcleo, que pode conter além do átomo de nitrogênio de um a 3 heteroátomos selecionados dentre o oxigênio, o enxofre e o nitrogênio, naturalmente que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo que representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila (C-rC6), linear ou ramificado, e naturalmente que um ou vários dos átomos de carbono dos substituintes possíveis podem se deuterados, [0016] · R9 representa-Cyi.-Cyralquil (C0-C6)-Cy2,-Cy1-alquil (C0-C6)-0-alquil (Co-C6)-Cy2,-Cy-i-Cy2-0-alquil (Co-Cg)-Cy5,-Cy-|-alquil (Co-C6)-NR8-alquil (C0-C6)-Cy2,-C(O)-NR8R8\-NR8R8VOR8,-NR8-C(O)-R8\-O-alquil (C^Cej-ORe.-SO^Re.-CfOj-ORe.-NH-CíOJ-NH-Re, [0017] · R10, R-io', R11 e Rn' representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (Ch-Ce) linear ou ramificado facultativamente substituído, [0018] · Ri2 representa um hidrogênio ou um grupo hidróxi, [0019] · Cy-ι, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5 e Cy6 independentemente uns dos outros, representam um grupo cicloalquila, um grupo hetero cicloalqui-la, um grupo arila ou um grupo heteroarila, [0020] · n é um número inteiro igual a 0 ou 1, [0021] naturalmente que: [0022] -"arila" designa um grupo fenila, naftila, bifenila, indalila ou indenila, [0023] -"heteroarila" designa todo grupo mono-ou bicíclico com- posto de 5 a 10 cadeias de núcleo, tendo pelo menos um grupo funcional aromático e contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre o oxigênio, o enxofre e o nitrogênio, [0024] -"cicloalquila" designa todo grupo carboxílico mono-ou bicí-clico não aromático contendo de 3 a 10 cadeias de núcleo, [0025] -"heterocicloalquila" designa todo grupo carboxílico mono-ou bicíclico não aromático contendo de 3 a 10 cadeias de núcleo, e contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre o oxigênio, o enxofre e o nitrogênio, que pode incluir sistemas de núcleos condensados, apontados ou espiro, [0026] Naturalmente que é possível para os grupos arila, heteroarí-la, cicloalquila e heterocicloalquila assim definido e os grupos alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, ser substituídos por 1 a 4 grupos selecionados dentre alquila (C-|-C6) linear ou ramificado facultativamente substituído, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado facultativamente substituído, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado facultativamente substituído, alcóxi (C-|-C6) linear ou ramificado facultativamente substituído, alquila (C-i-C6)-S-facultativamente substituído, hidróxi, oxo (ou N-óxido, se for o caso), nitro, ciano,-C(0)-OR',-0-C(0)R',-C(0)-NR'R",-NR,",-(C=NR')-OR", poli-halogênio alquila (CrC6) linear ou ramificado, trifluoro metóxi ou halogênio, naturalmente que R' e R" representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C-i-C6) linear ou ramificado facultativamente substituído, e sendo entendido que um ou vários átomos de carbono dos substituintes possíveis que precedem podem ser deuterados, seus enantiômeros, diastereoisômeros e atropisômeros, assim como seus sais de adição com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável.
[0027] De acordo com um outro modo de realização, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (l-a): no qual: [0028] · A representa um grupo alquila (C-i-C6) linear ou ramificado ou um átomo de halogênio, [0029] · Ri, R2, R3, R4 e R5 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila (C-rC6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo poli halogeno alquila (Ci-C6) linear ou ramificado, um grupo hi-dróxi, um grupo alcóxi (Ci-C6) linear ou ramificado, um grupo-S-alquila (C-|-C6), um grupo ciano, um grupo nitro.-alquil (Co-C^-NReRerO-Cy!,-alquil (Co-CeJ-Cy^-alquenil (C^-Cej-Cy^-alquinil (C^-Cej-Cy-i.-O-alquila (Ci-C6)-R9,-C(0)-0R8I-0-C(0)-Re,-C(0)-NReR8,>-NR8-C(0)-R8,f-NR8-C(0)-0R8',-alquila (C1-C6)-NR8-C(0)-R8,,-S02-NR8R8,,-S02-alquila (Cr C6), ou os substituintes de um dos pares (R1f R2), (R2, R3), (R1, R3), (R4, R5 ), quando são enxertados sobre dois átomos de carbono adjacentes, formam juntos com os átomos de carbono que os portam um núcleo aromático ou não aromático composto de 5 a 7 cadeias de núcleo, que pode conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre o oxigênio, o enxofre e o nitrogênio, naturalmente que o núcleo resultante pode ser substituído por um grupo selecionado dentre um grupo alquila (C-i-C6), linear ou ramificado,-NR10Rio',-alquil (Co-Cej-Cyi ou um grupo οχο, [0030] · X representa um átomo de carbono ou de nitrogênio, [0031] · R6 representa um hidrogênio, um grupo alquila (C-rC6) linear ou ramificado, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo aril alquila (C-i-C6), um grupo heteroaril alquila (C-i-C6), [0032] · R7 representa um grupo alquila (C-rC6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado,-Cy3,-alquil (CrCe^Cy^-alquenil (C2-C6)-Cy3,-alquinil (C2-C6)-Cy3,-Cy3-Cy4,-Cy3-alquil (C0-C6)-O-alquil (C0-C6)-Cy4, um átomo de halogênio, um grupo ciano,-C(0)-Rn,-C(0)-NRnRn', [0033] · R8 e R8' representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C^Ce) linear ou ramificado, ou-alquil (Co-Cej-Cy-i, ou (R8, R8') formam juntos, com o átomo de nitrogênio que os porta, um núcleo aromático ou não aromático composto de 5 a 7 cadeias de núcleo, que pode conter além do átomo de nitrogênio de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre o oxigênio, o enxofre e o nitrogênio, naturalmente que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo que representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila (C-|-C6) linear ou ramificado, [0034] · R9 representa-Cy^-Cy-i-alquil (C0-C6)-Cy2,-Cy1-alquil (C0-C6)-NR8-alquil (C0-C6)-Cy2,-C(O)-NR8R8\-NR8R8\-OR8,-NR8-C(O)-R8\-S02-R8,-C(0)-0R8, [0035] -NH-C(0)-NH-R8, [0036] · R10, Rio’> R11 e Rn' representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C-|-C6) linear ou ramificado facultativamente substituído, [0037] · R12 representa um hidrogênio ou um grupo hidróxi, [0038] · Cy-ι, Cy2, Cy3 e Cy4 independentemente uns dos outros, representam um grupo cicloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo arila ou um grupo heteroarila, [0039] naturalmente que: [0040] -"arila" designa um grupo fenila, naftila, bifenila ou indenila, [0041] -"heteroarila" designa qualquer grupo mono-ou bicíclico composto de 5 a 10 cadeias do núcleo, tendo pelo menos um grupo funcional aromático e contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre o oxigênio, o enxofre e o nitrogênio, [0042] -"cicloalquila" designa todo grupo carboxílico mono-ou bicíclico não aromático contendo de 3 a 10 cadeias de núcleo, [0043] -"hetero cicloalquila" designa todo grupo carboxílico mono-ou bicíclico não aromático contendo de 3 a 10 cadeias de núcleo, e contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre o oxigênio, o enxofre e o nitrogênio, que pode incluir sistemas de núcleos condensados, apontados ou espiro, [0044] naturalmente que é possível para os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila assim definido e os grupos alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, ser substituídos por 1 a 4 grupo selecionados dentre alquila (CrC6) linear ou ramificado facultativamente substituído, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado facultativamente substituído, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado facultativamente substituído, alcóxi (C-|-C6) linear ou ramificado facultativamente substituído, alquila (C-|-C6)-S-facultativamente substituído, hidróxi, oxo (ou N-óxido se for o caso), nitro, ciano,-C(0)-OR',-0-C(0)R\-C(0)-NR'R",-NR"',-(C=NR')-OR", poli-halogeno alquila (C^-Ce) linear ou ramificado, trifluoro metóxi ou halogeno, naturalmente que R' e R" representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C-|-C6) linear ou ramificado facultativamente substituído, [0045] seus enantiômeros, diastereoisômeros e atropisômeros, assim como seus sais de adição com um ácido ou uma base farma- ceuticamente aceitável.
[0046] Dentre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, podem-se citar a título não limitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfônico, acético, trifluoro acético, láctico, pirúvico, malônico, succíni-co, glutárico, fumárico, tártrico, maléico, cítrico, ascórbico oxálico, metano sulfônico, canfórico, etc.
[0047] Dentre as bases farmaceuticamente aceitáveis, podem-se citar a título não limitativo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietil amina, a terc-butil amina, etc...
[0048] De maneira vantajosa, pelo menos um dos grupos selecionados dentre R-ι, R2 e R3 não representa um átomo de hidrogênio.
[0049] Mais especificamente, os compostos de fórmula (I) preferidos são os compostos para os quais n é um número inteiro igual a 1.
[0050] Em um outro modo de realização, de acordo com a invenção, uma possibilidade vantajosa consiste nos compostos de fórmula (l-b): na qual A, R·,, R2, R3, R4, Rs, Re, Rz, R12 e X são tais como definidos pela fórmula (I).
[0051] Nos compostos preferidos da invenção, A representa um grupo alquila (C-|-C6) linear ou ramificado ou um átomo de halogênio. Mais preferencialmente, A representa um grupo metila, um grupo etila, um átomo de bromo ou um átomo de cloro.
[0052] Os atropisômeros são estereoisômeros resultantes do bloqueio da rotação em torno de uma ligação simples, na qual as diferenças de energia, devido ao esforço estérico ou a outros contribuintes criam uma barreira à rotação que é suficientemente elevada para permitir o isolamento de confórmeros individuais. Para os compostos, de acordo com a invenção, os atropisômeros são os seguintes: [0053] O atropisômero preferido é (5Sa), quando X representa um átomo de carbono. O atropisômero preferido é (5Ra), quando X representa um átomo de nitrogênio.
[0054] De preferência, X representa um átomo de carbono.
[0055] Vantajosamente, R12 representa um átomo de hidrogênio.
[0056] Em um modo de realização preferido da invenção, representa na qual A, R8 e R8 ' são tais como definidos pela fórmula (I).
[0057] Nos compostos preferidos da invenção: representa na qual R8 e R8' são tais como definidos pela fórmula (I).
[0058] Em um outro modo de realização da invenção, R4 representa um grupo alcóxi (C^C6) linear ou ramificado facultativamente substituído ou um grupo-O-alquil (CVCej-Rg. Vantajosamente, R4 representa um grupo 2,2,2-trifluoro etóxi, um grupo metóxi, um grupo 2-metóxi etóxi ou um grupo-O-alquil (CVCej-Rg.
[0059] R5 representa, de preferência, um átomo de hidrogênio.
[0060] Nos compostos preferidos da invenção, representa na qual Rg é tal como definido pela fórmula (I).
[0061] Em um outro modo de realização da invenção, uma possibilidade vantajosa consiste nos compostos de fórmula (l-c): nos quais R4, R6, R7, R8, R8', R12 e A são tais como definidos para a fórmula (I).
[0062] De preferência, R6 representa um hidrogênio, um grupo al-quila (CrC8), linear ou ramificado, facultativamente substituído ou um grupo heteroaril alquila (C^-C6). Os grupos R6 preferidos são os seguintes: hidrogênio; metila; etila; 2-metóxi etila; 2,2,2-trifluoro etila; terc-butil carbonilóxi metila; (5-metil-2-oxo-1,3-dioxo-4-il) metila; 2-(dimetil amino)-2-oxo etila; 2-(2-metóxi etóxi) etila. Mais preferencialmente ainda, R6 representa um hidrogênio.
[0063] Nos compostos preferidos da invenção, R7 representa um grupo alquila (C^Ce) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo arila ou um grupo heteroarila. Vantajosamente, R7 representa um grupo alquinila (C2-C6), linear ou ramificado, um grupo arila ou um grupo heteroarila. Mais preferencial mente, R7 representa um grupo prop-1 -in-1 -ila, um grupo but-1 -in-1 -ila, um grupo fenila ou um grupo furan-2-ila. De acordo com um modo de realização mais preferido, R7 representa um grupo 4-(benzilóxi) fenila, um grupo 4-(piridina-4-il me-tóxi) fenila, um grupo 4-fenii but-1-in-1-ila, um grupo 4-fluoro fenila ou um grupo 5-fluoro furan-2-ila. Mais preferencial mente ainda R7 representa um grupo 4-fluoro fenila.
[0064] Nos compostos preferidos da invenção, R8 e R8 representam, independentemente um do outro, um grupo alquila (Ci-C6) linear ou ramificado, ou (R8, R8) formam juntos, com o átomo de nitrogênio que os porta, um núcleo não aromático composto de 5 a 7 cadeias de núcleo, que pode conter além do átomo de nitrogênio de um a 3 hete-roátomos selecionados dentre o oxigênio, o enxofre e o nitrogênio, naturalmente que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo que representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C-i-C6), linear ou ramificado. Mais preferencialmente, R8 e R8' representam um grupo metila, ou (R8, R8') formam juntos um grupo 4-metil-piperazinila ou um grupo 4-etii-piperazinila. Em uma forma de execução mais preferida, (R8, R8) formam juntos um grupo 4-metil piperazi-nila. Em uma outra forma de execução mais preferida, R8 e R8 representam um grupo metila.
[0065] Vantajosamente, R9 representa-Cy^-Cy-i-alquiKCo-Ce)-alquil(C0-C6)-Cy2 ou-Cy1-alquil(C0-C6)-Cy2. Mais particularmente, R9 representa-Cy! ,-Cy10-CH2-Cy2, ou-Cy1-Cy2.
[0066] Cy! representa, de preferência, um grupo heteroarila, particularmente um grupo pirimidinila, um grupo pirazolila, um grupo triazolila, um grupo pirazinila ou um grupo piridinila. Mais preferência, Cy-ι representa um grupo pirimidin-4-ila, um grupo pirazol-5-ila, um grupo triazol-5-ila, um grupo pirazin-2-ila ou um grupo piridina-4-ila. Nos compostos preferidos da invenção, Cyrepresenta um grupo pirí-midin-4-ila.
[0067] De acordo com um outro modo de realização da invenção, Cy<\ representa um grupo heteroarila que é substituído por um um grupo alquila (CrC6), linear ou ramificado, facultativamente substituído, um grupo alcóxi (Ci-C6), linear ou ramificado, facultativamente substituído, um grupo-NR'R", ou um grupo poli halogeno alquila li- near ou ramificado, naturalmente que R'e R" representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (Ci-C6), linear ou ramificado, facultativamente substituído.
[0068] Cy2 representa, de preferência, um grupo fenila, um grupo piridinila, um grupo pirazolila, um grupo morfolinila, um grupo furanila ou um grupo ciclo propila. Mais preferencialmente, Cy2 representa um grupo fenila, um grupo piridina-2-ila, um grupo piridina-3-ila, um grupo piridina-4-ila, um grupo pirazol1-ila, um grupo morfolin-4-ila, um grupo furan-2-ila ou um grupo ciclo propila. Nos compostos preferidos da invenção, Cy2 representa um grupo fenila.
[0069] Em outros compostos da invenção aos quais a preferência é dada são aqueles, nos quais R9 representa-Cy1-Cy2 na qual Cy! representa um grupo pirimidinila e Cy2 representa um grupo fenila, um grupo piridinila, um grupo pirazolila, um grupo morfolinila, um grupo furanila, ou um grupo ciclo propila. Mais preferencialmente ainda, [0070] R9 representa no qual R13 e R14 representam, independentemente um do outro, um hidrogênio, um grupo alquila (C-|-C6), linear ou ramificado, facultativamente substituído, um grupo alcóxi (C-i-Ce), linear ou ramificado, facultativamente substituído, hidróxi, um grupo poli halogeno alquila (Cr C6), linear ou ramificado, ou um átomo de halogênio. Os grupos R13 e R14 preferidos sãos os seguintes: hidrogênio; metila; etila; metóxi; etó-xi; isopropóxi; metóxi etóxi; fluoro; hidróxi; trifluoro metila. Vantajosamente, R14 representa um hidrogênio e R13 fica situado em posição orto do grupo fenila.
[0071] Dentre os compostos preferidos da invenção, pode-se mencionar: [0072] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-metóxi fenil)-propanoico;
[0073] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[2-(2-metóxi etóxi)-fenil] propanoico;
[0074] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}- 3-[2-(2,2,2-trifluoro etóxi) fenil] propanoico;
[0075] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[2-(pirazin-2-il metóxi) fenil] propanoico;
[0076] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}- 3-{2-[(1-metil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil} propanoico;
[0077] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[1-(propano-2-il)-1 H-pirazol-5-il] metóxi} fenil) propanoico;
[0078] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}- 3-(2-{[1-(propano-2-il)-1H-pirazol-5-il] metóxi} fenil) propanoico;
[0079] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}- 3-(2-{[2-(trifluoro metil) piridina-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[0080] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-{2-[(2-etóxi pirimidin-4-il) metóxi] fenil} propanoico;
[0081] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-{[2-(propano-2-il óxi) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[0082] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(piridina-2-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[0083] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi-etil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[0084] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2- (ciclo propil-metóxi) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[0085] -ácido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il) metóxi] fenil}-2- {[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi} propanoico;
[0086] -ácido (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il) metóxi] fenil}-2- {[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi} propanoico;
[0087] -ácido (2R)-3-{2-[(1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil}- 2- {[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi} propanoico;
[0088] -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1 -il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[1-(propano-2-il)-1 H-pirazol-5-il] metóxi} fenil) propanoato de etila;
[0089] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}- 3- {2-[(2-ciclo propil pirimidin-4-il) metóxi] fenil} propanoico;
[0090] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(furan-2-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[0091] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-{2-[(2-propil pirimidin-4-il) metóxi] fenil} propanoico;
[0092] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[1 -(2,2,2-trifluoro etil)-1 H-pirazol-5-il] metóxi} fenil) propanoico;
[0093] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}- 3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoro etil)-1 H-pirazol-5-il] metóxi} fenil) propanoico;
[0094] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}- 3-(2-{[2-(tiofen-2-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[0095] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[0096] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(pirimidin-4-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[0097] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-{2-[(2-etóxi pirimidin-4-il) metóxi] fenil} propanoico;
[0098] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi etóxi) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[0099] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-metóxi etil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00100] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(1 H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00101] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-{2-[(2-metóxi piridina-4-il) metóxi] fenil} propanoico;
[00102] -ácido (2R)-3-{2-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(prop-1 -in-1 -il) tieno [2,3-d] pirimidiη-4-il] óxi} propanoico;
[00103] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metil piridin-4-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00104] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2- {[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00105] -ácido (2R)-3-{2-[(1 -butil-1 H-1,2,3-triazol-5-il) metóxi] fenil}- 2- {[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi} propanoico;
[00106] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(4-metil piridin-3-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00107] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}- 3- (2-{[2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00108] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoro etóxi) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00109] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[2-({2-[(2-metóxi etil) amino] pirimidin-4-il} metóxi) fenil] propanoico;
[00110] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metil fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00111] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(prop-1-in-1-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoro etil)-1 H-pirazol-5-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00112] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etóxi]-2-metil fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il) pirimidiη-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00113] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(prop-1-in-1-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00114] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-etóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00115] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(3-metil piridin-4-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00116] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(3,3,3-trifluoro propóxi) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00117] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(prop-1-in-1-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(3-metil piridin-4-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00118] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(metóxi metil) pirimidin-4-il) metóxi} fenil) propanoico;
[00119] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(3-metil piridin-4-il) pirimidiη-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00120] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etóxi]-2-metil fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(4-metil piridin-3-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00121] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etóxi]-2-metil fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil)-pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00122] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(prop-1-in-1-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoro etóxi) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00123] -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1 -il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoro etóxi) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoato de etila;
[00124] -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1 -il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il) metóxi} fenil) propanoato de etila;
[00125] -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1 -il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoato de 2,2,2-trifluoro etila;
[00126] -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1 -il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoato de propano-2-ila;
[00127] -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1 -il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoato de 2-metóxi etila;
[00128] -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etóxi]-2-metil fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoato de etila;
[00129] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(piridina-3-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00130] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(etóxi metil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00131] -ácido (2R)-3-{2-[(1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil}- 2- {[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi} propanoico;
[00132] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-fluoro fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00133] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}- 3- {2-[(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxi] fenil} propanoico;
[00134] -ácido (2R)-3-{2-[(1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(prop-1 -in-1 -ii) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi} propanoico;
[00135] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenii}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-hidróxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00136] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[2-({2-[2-(propano-2-ilóxi) fenil] pirimidin-4-il} metóxi) fenil] propanoico;
[00137] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[2-({2-[2-(2-metóxi etóxi) fenil] pirimidin-4-il} metóxi) fenil] propanoico;
[00138] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxí}-3-(2-{[2-(2-etil fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00139] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[2-({2-[4-metóxi-2-(trifluoro metil) fenil] pirimidin-4-il} metóxi) fenil] propanoico;
[00140] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2,5-dimetil piridina-4-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00141] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(5-metóxi-2-metil piridina-4-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00142] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-etil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00143] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2-bromo-3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico;
[00144] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-dicloro-4-[2-(4-metil piperazin- 1- il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00145] -ácido (2R)-3-{2-[(1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil}- 2- {[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etóxi]-2-metil fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi} propanoico;
[00146] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etóxi]-2-metil fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-fluoro fenil)-pirimidin-4-il] metóxi} fenil]) propanoico;
[00147] -ácido (2R)-2-[(6-[4-(benzil óxi) fenii]-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil} tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi]-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00148] -ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-[4-(piridina-4-il metóxi) fenil] tieno[2,3-d] pirimi-din-4-il) óxi]-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00149] -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fenil but-1-in-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}- 3- (2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico;
[00150] -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1 -il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoato de metila;
[00151] -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(4-etil piperazin-1-il) etóxi]-2-metil-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-fluoro fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoato de etila;
[00152] -(2R)-3-{2-[(1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil}-2-{[5(5Sa)-{3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etóxi]-2-metil fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi} propanoato de etila;
[00153] -2,2-dimetil propanoato de {[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-etil piperazin-1-il) etóxi]-2-metil-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tie-no[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metó-xi} fenil) propanoil]-óxi} metila;
[00154] -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il) metila;
[00155] -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1 -il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoato de 2-(dimetil ami-no)-2-oxoetila;
[00156] -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metii-4-[2-(4-metil piperazin-1 -il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoato de 2-(2-metóxi etóxi) etila.
[00157] Os sais de adição com um ácido ou uma base farmaceuti-camente aceitável dos compostos preferidos da invenção fazem parte integrante da invenção.
[00158] A invenção refere-se também a um processo de preparo de compostos de fórmula (I), esse processo sendo caracterizado pelo fato de se utilizar como material de partida o composto de fórmula (ll-a): na qual R7 é tal como definido pela fórmula (I), [00159] composto de fórmula (ll-a) que é submetido a um acoplamento com um composto de fórmula (III): no qual R4, R5, R12 e n são tais como definidos para a fórmula (I), e Alq representa um grupo alquila (C^Ce), linear ou ramificado, [00160] para levar ao composto de fórmula (IV): no qual R4, R5, R7, R12 e n são tais como definidos para a fórmula (I) e Alq é tal como definido anteriormente.
[00161] Composto de fórmula (IV) que é em seguida submetido a um acoplamento com um composto de fórmula (V): no qual R-ι, R2, R3, X e A são tais como definidos pela fórmula (I), e RBi e RB2 representam um hidrogênio, um grupo alquila (Ci-C6), linear ou ramificado, ou RBi e RB2 forma com o oxigênio que os porta um núcleo facultativamente metilado, para levar ao composto de fórmula (VI): no qual R2, R3, R4, R5, R7, R12, X, A e n são tais como definidos pela fórmula (I) e Alq é tal como definido anteriormente, [00162] a função éster Alq-0-(0)-desse composto de fórmula (VI) é hidrolisada para levar ao ácido carboxílico que se pode facultativamente fazer reagir com um álcool de fórmula R6OH, no qual R6 é tal como definido na fórmula (I), [00163] para levar ao composto de fórmula (I), que pode ser purificado de acordo com a técnica de separação clássica, que é transformada, caso se deseje, em seus sais de adição com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável e que é facultativamente separado em seus isômeros, segundo uma técnica de separação clássica, [00164] naturalmente que, a qualquer momento considerado oportuno no decorrer do processo descrito acima, determinados grupos (hidróxi, amino...) reagentes de partida ou intermediários de síntese podem ser protegidos, depois desprotegidos e funcionalizados, conforme as necessidades da síntese.
[00165] Em uma outra forma de execução da invenção, podem-se obter compostos de fórmula (I), utilizando-se um processo alternativo, esse processo sendo caracterizado pelo fato de se utilizar como material de partida o composto de fórmula (ll-b): [00166] Composto de fórmula (ll-b) que é transformado em composto de fórmula (ll-c): [00167] Composto de fórmula (ll-c) que é submetido a um acoplamento com um composto de fórmula (V): no qual R1f R2, R3, X e A são tais como definidos pela fórmula (I), e RBi e RB2 representam um hidrogênio, um grupo alquila (C-i-Ce), linear ou ramificado, ou RBi e RB2 formam com o oxigênio que os porta um núcleo facultativamente metilado, [00168] para levar ao composto de fórmula (VII): no qual R-ι, R2, R3, A e X são tais como definidos na fórmula (I), [00169] composto de fórmula (VII) que é em seguida submetido à ação de l2 em presença de di-isopropil amideto de lítio (base forte) para levar a um composto de fórmula (VIII): no qual R2, R3, A e X são tais como definidos na fórmula (I), [00170] composto de fórmula (VIII) que é em seguida submetido a um acoplamento com um composto de fórmula (IX): no qual R7 é tal como definido para a fórmula (I), e RB3 e RB4 representam um hidrogênio, um grupo alquila (C^Ce), linear ou ramificado, ou Rb3 e RB4 formam com o oxigênio que os porta um núcleo facultativamente metilado, [00171] para levar a um composto de fórmula (X): no qual R1( R2, R3, A, X e R7 são tais como definidos na fórmula (I), [00172] composto de fórmula (X) que é em seguida submetido a um acoplamento com um composto de fórmula (III): no qual R4, R5, R12 e n são tais como definidos pela fórmula (I), e Alq representa um grupo alquila (C-rC6), linear ou ramificado, para levar ao composto de fórmula (VI): na qual R-ι, R2, R3, R4, R5, R7, R12, X, A e n são tais como definidos pela fórmula (I) e Alq é tal como definido anteriormente, a função éster desse composto de fórmula (VI) é hidrolisada para levar ao ácido car-boxílico, que se pode facultativamente fazer reagir com um álcool de fórmula R6OH no qual R6 é tal como definido na fórmula (I), para se obter o composto de fórmula (I), que pode ser purificado, de acordo com uma técnica de separação clássica, que é transformado, caso se deseje, em seus sais de adição com um ácido ou uma base farmaceu-ticamente aceitável e que é facultativamente separado em seus isôme-ros, segundo uma técnica de separação clássica, naturalmente que, a qualquer momento considerado oportuno no decorrer do processo descrito acima, determinados grupos (hidróxi, amino...) dos reagentes de partida ou intermediários de síntese podem ser protegidos, depois desprotegidos e funcionalizados, conforme as necessidades da síntese.
[00173] Os compostos de fórmula (ll-a), (Il-b), (III), (V), (IX) e álcool R6OH seja estão disponíveis no comércio, seja podem ser obtidos pelo técnico, utilizando-se reações químicas clássicas descritas na literatura.
[00174] O estudo farmacológico dos compostos da invenção mostrou que têm propriedades apoptóticas. A capacidade em reativar o processo apoptótico em células cancerígenas apresenta interesse terapêutico maior no tratamento dos cânceres e das doenças imunitárias e autoimunes.
[00175] Mais particularmente, os compostos, de acordo com a invenção, serão úteis no tratamento dos cânceres quimio-ou rádio-resistentes.
[00176] Dentre os tratamentos do câncer considerados, podem-se citar, sem se limitar a isso, o tratamento dos cânceres da bexiga, o cérebro, do seio e do útero, as leucemias linfoides crônicas, o câncer do cólon, do esôfago e do fígado, as leucemias linfoblásticas, as leucemias agudas mielóides, os linfomas, os melanomas, as hemopatias malignas, os mielomas, o câncer do ovário, o câncer do pulmão não em pequenas células, o câncer da próstata, o câncer pancreático e o câncer do pulmão em pequenas células.
[00177] A presente invenção refere-se também às composições farmacêuticas, compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) em combinação com um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00178] Dentre os compostos farmacêuticos, de acordo com a invenção, poderão ser citadas, mais particularmente, aquelas que são convenientes para a administração oral, parenteral, nasal, per ou transcutânea, retal, perlingual, ocular ou respiratória e notadamente os comprimidos simplificados ou drageificados, os comprimidos sublin-guais, os sachês, os pacotes, as geléias, as glossettes, os tabletes, os supositórios, os cremes, as pomadas, os géis dérmicos e as ampolas bebíveis ou injetáveis.
[00179] A posologia varia segundo o sexo, a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica, ou dos tratamentos eventualmente associados e se escalona entre 0,01 mg e 1 g por 24 horas em uma ou várias ingestões.
[00180] Por outro lado, a presente invenção refere-se também à combinação de um composto de fórmula (I) com um agente anticanti-cancerígeno escolhido dentre agentes genotóxicos, os venenos mitóti-cos, os antimetabolitos, os inibidores de proteasomas, os inibidores de quinases e os anticorpos, assim como as composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação e sua utilização na fabricação de medicamentos úteis no tratamento do câncer.
[00181] Vantajosamente, a presente invenção refere-se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor do EGFR, e também a composições farmacêuticas, compreendendo esse tipo e combinação.
[00182] Em outra forma de execução, a presente invenção refere-se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de mTOR/PI3K, e também a composições farmacêuticas, compreendendo esse tipo de combinação.
[00183] Em uma forma de execução preferida, a presente invenção refere-se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de MEK, e também a composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação.
[00184] De preferência, a presente invenção refere-se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de HER2, e também a composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de com- binação.
[00185] Vantajosamente, a presente invenção refere-se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de RAF, e também a composições farmacêuticas, compreendendo esse tipo de combinação.
[00186] Em uma forma de execução, a presente invenção refere-se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de EGFR/HER2, e também a composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação.
[00187] Em uma forma de execução preferida, a presente invenção refere-se à combinação de um composto de fórmula (I) com um taxa-no, e também a composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação.
[00188] Em uma outra forma de execução, a presente invenção refere-se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de proteasoma, um imunomodulador ou um agente alquilante, e também a composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação.
[00189] A associação de um composto de fórmula (I) com um agente anticancerígeno pode ser administrada, de maneira simultânea, ou seqüencial. A via de administração preferida é a via oral e as composições farmacêuticas correspondentes podem permitir a liberação instantânea ou diferida dos princípios ativos. Por outro lado, os compostos da associação podem ser administrados sob a forma de duas composições farmacêuticas distintas, contendo cada uma um dos princípios ativos ou bem sob a forma de uma única composição farmacêuticas, na qual os princípios ativos são misturados.
[00190] Os compostos da invenção podem ser utilizados em associação com uma radioterapia no tratamento do câncer.
[00191] Enfim, os compostos da invenção podem ser ligados a anti- corpos monoclonais ou a fragmentos destes ou podem ser ligados a proteínas de sustentação que podem ser semelhantes, ou não a anticorpos monoclonais.
[00192] Por fragmentos de anticorpos, deve-se entender fragmentos de tipo Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc ou diabodies, que em geral têm a mesma especificidade de ligação que o anticorpo dos quis são oriundos. Conforme a presente invenção, os fragmentos de anticorpo da invenção podem ser obtidos a partir de anticorpos por métodos, tais como a digestão por enzimas, tais como a pepsina ou a papaína, e/ou por divagem das pontes dissulfetos por redução química. De outra maneira, os fragmentos de anticorpos está compreendidos na presente invenção podem ser obtidos pelas técnicas de recom-binação genética também bem conhecidas do técnico ou por síntese de peptídeos por meio de sintetizadores automáticos de peptídeos, por exemplo, tais como fornecidos pela sociedade Applied Biosystems etc...
[00193] Por proteínas de sustentação pode que ser aparentados, ou não, a anticorpos monoclonais, entende-se uma proteína que compreende, ou não, um preenchimento de imunoglobulina e que libera uma capacidade de ligação similar à de um anticorpo monoclonal. O técnico sabe como selecionar a proteína de sustentação. Mais particularmente, sabe-se que, para ser selecionada, essa sustentação deveria apresentar várias características como a seguir (Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187): uma boa conservação filogenética, uma arquitetura robusta com uma organização molecular em três dimensões bem conhecida (tal como a cristalografia ou a RMN, por exemplo), um tamanho pequeno, alguma ou pouca(s) modificação(ões) pós-traducional(is), a facilidade de produção, de expressão e de purificação. Essa proteína de sustentação pode ser, sem aí limitar, uma estrutura escolhida dentre o grupo que consiste na fibronectina, e, de prefe- rência, o segundo domínio tipo III da fibronectina (FNfn 10), a lipocali-na, a anticalina (Skerra A., J., Biotechnol. 2001, 74 (4), 257-275), a proteína Z derivada do domínio B da proteína A dos estafilococos, a tioredoxina A ou uma proteína qualquer com um domínio repetido, tal como uma "repetição anquirina" (Kohl et al., PNAS 2003, 100(4), 1700-1705), uma "repetição armadillo, uma "repetição rica em leucina" ou uma "repetição tetratricopeptídea". Poder-se-ia também mencionar uma sustentação derivada de toxinas (tais como toxinas de escorpiões, de insetos, de plantas ou de moluscos, por exemplo), ou proteínas inibidoras do óxido nítrico sintase (PIN).
[00194] Os Preparos e Exemplos seguintes ilustram a invenção mais não a limitam de maneira nenhuma.
Modos ooeratórios gerais [00195] Todos os reagentes obtidos de fontes comerciais foram utilizados sem purificação suplementar. Os solventes anidros foram obtidos junto a fontes comerciais e utilizados sem secagem suplementar.
[00196] A cromatografia relâmpago realizada sobre uma ISCO CombilFIash Rf 200i com cartuchos pré-cheios de gel de sílica (Redi-Sep® Rf Gold High Performance).
[00197] A cromatografia sobre a camada fina foi utilizada com placas de 5 x 10 cm revestidas de gel de sílica Merck Tipo 60 F254.
[00198] O aquecimento por micro-ondas foi realizado em um aparelho Anton Parr Mono Wave ou CEM Discover®.
[00199] As purificações por CLHP preparatória foram realizadas sobre um sistema de cromatografia líquida Armen Spot com uma coluna Gemini-NX® de 10 μΜ C18, de 250 mm x 50 mm de d.i., funcionando com um fluxo de purificação de 118 ml min"1 com uma direção UV com barra de diodos (210-400 nm) utilizando uma solução aquosa de NH4HCO3 25 mM e do MeCN como purificadores, salvo indicação contrária.
[00200] CL-MS analítica: os compostos da presente invenção foram caracterizados por uma cromatográfica líquida de elevado desempe-nho-espectroscopia de massa (CLHP-MS) sobre Agilent HP1200 com sistema CL/MS com quadripolo Agilent 6140, funcionando em modo de ionização electrospray com íons positivos ou negativos. A faixa de varredura dos pesos moleculares vai de 100 a 1350. Uma detecção UV paralela foi realizada a 210 nm e 254 nm. As amostras foram obtidas sob a forma de uma solução de 1 mM no ACN, ou em THF/H20 (1:1) com uma injeção em circuito de 5 pl. As análises CLMS foram realizadas em dois aparelhos, um operando com purificadores básicos, e o outro com purificadores ácidos.
[00201] CLMS básica: Colônia Gemini-NX, de 3 pm, C18, de 50 mm x 3,00 mm de d.i. a 23 °C com um fluxo de purificação de 1 ml min'1 utilizando bicarbonato de amônio 5 mM (Solvente A) e acetonitrila (Solvente B) com um gradiente partindo de 100% de solvente A e terminando com 100% de solvente B em durações de tempos fixas e variadas.
[00202] CLMS ácido: coluna ZORBAX Eclipse XDB-C18, de 1,8 pm, de 50 mm x 4,6 mm de d.i. a 40 °C, com um fluxo de purificação de 1 ml min"1 utilizando 0,02% v/v de ácido fórmico aquoso (Solvente A) e 0,02% v/v de ácido fórmico na acetonitrila (Solvente B) com um gradiente que parte de 100% de solvente A e acabando em 100% de solvente B em durações de tempos fixas e variadas.
[00203] Medidas RMN1H foram feitas sobre espectrômetro Bruker Avance III 500 MHz e espectrômetro Bruker Avance III 400 MHz, utilizando o DMSO-d6 ou CDCI3 como solvente. Os dados RMN1H estão sob a forma de valores delta, apresentadas em partes por milhão (ppm), utilizando o pico residual do solvente (2,50 ppm para DMSO-d6 e 7,26 ppm para CDCI3) como padrão interno. Os modelos de repartição são designados por: s (singular), d (dobro), t (triplo), q (quádruplo), quinto (quíntuplo), m (múltiplo), br s (singular amplo), dd (dobro de dobros), td (triplo de dobros), dt (dobro de triplos), ddd (dobro do dobro de dobros).
[00204] A combinação cromatografia gasosa e espectrometria de massa baixa resolução foi realizada sobre cromatógrafo gasoso Agi-lent 6850 e espectrômetro de massa Agilent 5975C, utilizando-se uma coluna de 15 m x 0,25 mm com um revestimento de 0,25 pm de tipo HP-5MS e o hélio como gás vetor. Fonte de ionização: IE+, 70 eV, 230 °C, quadripolo: 150 °C, interface: 300 °C.
[00205] Os dados de HRMS foram determinados sobre um Shi-madzu IT-TOF, temperatura da fonte de ionização 200 °C, IES +/-, tensão de ionização: (+-) 4,5 kV. Resolução de massa min. 10000.
[00206] As análises elementares foram realizadas sobre um analisar elementar Thermo Flash EA 1112.
Lista de abreviações Preparo 1a: 5-bromo-4-cloro-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina Etapa A: 6-iodo-3H-tieno [2,3-dl pirimidin-4-ona [00207] Carregou-se um balão com fundo redondo de 2I equipada com um agitador mecânico, de um termômetro e de um condensador com refluxo com a solução de 433 ml de ácido acético, 13 ml de ácido sulfúrico e 87 ml de água. Acrescentaram-se 69,3 g de 3H-tieno [2,3-d] pirimidin-4-ona (0,46 mol), 51,9 g de ácido periódico (0,23 mol) e 104 g de iodo (0,41 mol) à solução agitada aquecida até 60 °C durante uma hora. A suspensão resistente foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada, lavada com uma mistura de ácido acético e de água (5:1), depois ao éter dietílico. O sólido cristalino bege resultante foi secado ao ar.
[00208] RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 12.57 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).
Etapa B: 4-cloro-6-iodo-tienor2,3-dlpirimidina [00209] Carregou-se um balão com fundo redondo de um litro equipado com um agitador mecânico, de um termômetro, de um condensador com refluxo e de um tuno de CaCI2 com 113 ml de oxicloreto de fósforo e 35 ml de N,N-dimetil anilina (0,29 mol). Foram acrescentados 75,54 g de 6-iodo-3H-tieno [2,3-d] pirimidin-4-ona (0,27 mol) à mistura por parte durante 5 minutos. Agitou-se a mistura resultante de 105 °C durante 1 hora. A suspensão resultante foi resfriada até 10 °C, filtrada e lavada com o hexano. O produto bruto foi acrescentado à água gelada e agitado durante 10 minutos, filtrado, lavado com água fria, com éter dietílico e secado ao ar. Obteve-se um sólido cristalino bege.
[00210] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H). Etapa C: 5-bromo-4-cloro-6-iodo-tieno[2,3-d1 pirimidina [00211] Carregou-se um balão com fundo redondo de dois litros equipado com um agitador mecânico, com um termômetro, com um tubo de borbulhamento com 600 de ml de acetonitrila. Acrescentaram-se 84,9 g de 4-cloro-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina (0,29 mol), 50,9 g de NBS (0,29 mol) e 8,5 ml de complexo ácido tetrafluoro bórico éter dietílico. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 16 horas. Acrescentaram-se 22,9 g suplementares (0,12 mol) de NBS à mistura em três partes. Após resfriamento da suspensão até 0 °C e agitação durante 1 hora suplementar, o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com acetonitrila e secado ao ar. Obteve-se o produto sob a forma de um sólido cristalino bege.
[00212] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.88 (s, 1H).
Preparo 1b: 4-cloro-5,6-di-iodo-tienof2,3-d1 pirimidina Etapa A: 5.6-di-iodo-3H-tieno[2,3-d] pirimidin-4-ona [00213] Acrescentaram-se 203 g de iodo (799 mmol) a um molho bem agitado de 61,3 g de 3H-tieno [2,3-d] pirimidin-4-ona (396 mmol), 92,4 g do ácido periódico (405 mmol), 1 litro de ácido acético, 200 ml de água e 6 ml de ácido sulfúrico cc. A mistura resultante foi aquecida até 110 °C e agitada durante 3 horas. Resfriou-se a suspensão até à temperatura ambiente, depois acrescentaram-se 940 ml de éter dietílico e agitado ainda a 10 °C durante 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com uma mistura 2:1 de éter dietílico e de etanol (100 ml), depois com éter dietílico (3 x 250 ml) e secado ao ar para dar o produto sob a forma de um pó castanho avermelhado.
Etapa B: 4-cloro-5.6-di-iodo-tieno[2.3-d] pirimidina [00214] Acrescentaram-se 64 ml de Ν,Ν-dimetil anilina a um molho bem agitado de 180 g de 5,6-di-iodo-3H-tieno [2,3-d] pirimidin-4-ona (445 mmol) em 2,5 litros de oxicloreto de fósforo. A mistura resultante foi aquecida até 105 °C e agitado durante 1,5 hora. Resfriou-se a suspensão resultante até a temperatura ambiente e acrescentou-se 1,5 litro de hexano, depois agitado ainda durante 20 minutos. O precipita- do foi coletado por filtragem, lavado ao hexano (3 x 500 ml) e com água (3 x 100 ml), depois secado ao ar para dar o produto sob a forma de um sólido cristalino cinza.
[00215] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.88 (s, 1H).
Preparo 1c: 4-cloro-5-iodo-tienor2.3-dlpirimidina [00216] Dissolveram-se 52,8 g de 4-cloro-5,6-di-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina (Preparo 1b) (125 mmol) em 400 ml de THF abs. e resfriado o todo até 0 °C. Acrescentaram-se 100 ml de ^uMgCI (200 mmol, 2 M no éter dietílico) em 15 minutos. Acrescentaram-se 50 ml de água, depois a solução foi decantada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi tratado com ultrassons em uma mistura de acetonitri-la e de água (3:1), depois coletado por filtragem.
[00217] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H). Preparo 1d: 4-cloro-6-etil-5-iodo-tieno[2,3-d]pirimidina Etapa A: etil-3H-tieno[2,3-d] pirimidin-4-ona [00218] Aqueceu-se até 200 °C a mistura de 701 g de éster etílico do ácido 2-amino-5-etil-tiofeno-3-carboxílico (3,52 mol) e de 2200 ml de formmida e os solventes tendo o ponto de ebulição o mais baixo foram eliminados por destilação. Após duas horas, acrescentaram-se 250 ml suplementares de formamida e agitada a mistura à mesma temperatura durante uma outra hora, depois à temperatura ambiente durante 16 horas. Derramou-se a mistura resultante em 7,5 litros de água e o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com 1,5 litros de tolueno e 3 litros de água, depois secado ao ar para dar o produto sob a forma de um sólido cristalino castanho.
Etapa B: 6-etil-5-iodo-3H-tienor2,3-dlpirimidin-4-ona [00219] Agitou-se à temperatura ambiente durante 3 dias a mistura de 301 g de 6-etil-3H-tieno [2,3-d] pirimidin-4-ona, 847 g de iodo, 1040 g de sulfato de prata e 1,7 litro de etanol. O precipitado resultante foi extraído por filtragem e lavado com etanol (3 x 400 ml). O produto foi purificado o bolo de filtragem, segundo o modo operacional a seguir: o bolo de filtragem foi agitado com 800 ml de Ν,Ν-dimetil formamida a 50 °C durante 1 hora, depois a suspensão foi filtrada. Repetiu-se esse procedimento 6 vezes. A fase orgânica combinada foi evaporada até a siccidade para poder dar o produto sob a forma de um sólido cristalino castanho avermelhado.
Etapa C: 4-cloro-6-etil-5-iodo-tieno[2,3-d1 pirimidina [00220] A mistura de 880 ml de oxicloreto de fósforo e 102 ml de Ν,Ν-dimetil anilina sob agitação foi aquecido até 95 °C e agitaram-se rapidamente 220 g de 6-etil-5-iodo-3H-tieno [2,3-d] pirimidin-4-ona (0,719 mol) à mesma temperatura, depois agitado durante 15 minutos suplementares. A mistura resultante resfriado até 80 °C e derramado sobre uma mistura agitada com água (1 I), de gelo picado (2 kg) e de DCM (700 ml). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos suplementares, enquanto que a temperatura foi mantida abaixo de 20 °C. As fases foram separadas, a fase inorgânica foi extraída com o DCM (100 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (100 ml). A fase orgânica combinada foi secada com MgS04 e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto sob a forma de um sólido cristalino castanho avermelhado.
[00221] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (s, 1H), 3.02 (q, 2H), 1.39 (t, 3H).
Preparo 1e: 6-bromo-4-cloro-5-iodo-tieno[2,3-d]pirimida Etapa A: 6-bromo-3H-tieno[2,3-d1pirimidin-4-ona [00222] Agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas a mistura de 60,1 g de 3H-tieno [2,3-d] pirimidin-4-ona (0,395 mol), 605 ml de ácido acético e 24 ml de bromo (0,468 mol). A mistura resultante foi controlada por CLMS. Acrescentou-se mais bromo em 3 partes (12 ml, 5 ml, 10 ml) até a transformação ultrapassa 95%. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com ácido acético (3 x 50 ml) com áter die- tílico (3 x 100 ml), depois secado ao ar para dar o produto sob a forma de um pó castanho avermelhado.
Etapa B: 6-bromo-5-iodo-3H-tienor2.3-d1 pirimidin-4-ona [00223] Resfriou-se 1 I de ácido sulfúrico cc. com um banho de água gelada e acrescentraram-se 72,0 g de iodeto de potássio (0,434 mol) por partes durante 15 minutos, depois 32,4 g de periodato de sódio (0,151 mol) durante um período de 10 minutos. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois se acrescentaram, por partes, 80,0 g de 6-bromo-3H-tieno[2,3-d] pirimi-din-4-ona (0,346 mol) em 30 minutos, mantendo a temperatura interna entre-21 °C e-19 °C. Agitou-se a mistura resultante a-20 °C durante uma hora e 30. Acrescentou-se gelo (3 kg) à suspensão, depois o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água (3 x 500 ml), depois com éter dietílico (3 x 200 ml) e secado ao ar para dar o produto sob a forma de um sólido cristalino castanho avermelhado.
Etapa C: 6-bromo-4-cloro-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina [00224] Foram acrescentados 41 ml de Ν,Ν-dimetil anilina a um molho 6-bromo-5-iodo-3H-tieno [2,3-d]pirimidin-4-ona (0,324 mol) em 910 ml de oxicloreto de fósforo. A mistura reacional agitada foi aquecida até 100 °C durante 1 hora e 30 minutos. Resfriou-se a suspensão resultante até a temperatura ambiente, acrescentou-se o hexano (1100 ml) agitado o todo durante 20 minutos suplementares. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com hexano (3 x 500 ml), com água (3 x 100 ml) e com o éter di-isopropílico (2 x 200 ml), depois secado ao ar para dar o Preparo 1e sob a forma de um pó de nuance verde.
[00225] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H) Preparo 2a: 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluoro fenil) tieno f2,3-d] pirimidina [00226] Colocaram-se 75,08 g de 5-bromo-4-cloro-6-iodo-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparo 1a) (200 mmol) 53,63 g de 2-(4-fluoro fenil)-4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolano (240 mmol), 130 g de carbonato de césio (400 mmol), 2,245 g de Pd (OAc)2 (10 mmol) e 8,50 g de ^uX-Phos (20 mmol) em um balão de 2 I. Foram acrescentados 600 ml de THF e 200 ml de água, depois agitado toda uma noite a 70 °C sob atmosfera de argônio. O THF foi evaporado, depois o produto foi coletado por filtragem. O produto bruto foi tratado com ultrassons em 250 ml de acetonitrila e filtrado uma vez ainda. Em seguida, o Preparo 2a foi cristalizado a partir de EtOH/THF (2:1).
[00227] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H).
Preparo 2b: 5-bromo-4-cloro-6-(5-fluoro-2-furil) tieno [2,3-dl pirimidina [00228] Colocaram-se em um balão de 2 litros 112,6 g (300 mmol) de 5-bromo-4-cloro-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina (Preparo 1a), 254,4 g (1200 mmol) de 2-(5-fluoro-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa boro-lano, 195,5 g (600 mmol) de carbonato de césio, 3,36 g (15 mmol) de Pd(OAc)2, 12,74 g (30 mmol) de ‘BuX-Phos. Foram acrescentado 1000 ml de THF e 400 ml de água, depois agitado toda uma noite a 70 °C sob atmosfera de argônio. O THF foi evaporado, depois o produto foi coletado por filtragem. Dissolveu-se o produto bruto em THF, depois foi acrescentado celite e as frações voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia relâmpago sobre sílica-gel, utilizando-se o heptano / o EtOAc como purificadores.
[00229] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 6.23 (dd, 1H).
Preparo 2c: 5-bromo-4-cloro-6-(2-furil) tieno [2,3-dl pirimidina [00230] Colocaram-se em um balão de 2 litros 112,6 g de 5-bromo- 4-cloro-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina (Preparo 1a), (300 mmol), 93,14 g de 2-(2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano (480 mmol), 215,0 g de carbonato de césio (660 mmol), 3,367 g de Pd(OAc)2 (15 mmol) e 12,74 g de ^uX-Phos (20 mmol). Acrescentaram-se 1000 ml de THF e 300 ml de água, depois agitado durante 7 horas a 70 °C sob atmosfera de argônio. O THF foi evaporado, depois o produto foi coletado por filtragem. O produto bruto foi tratado com ultrassons em 250 ml de acetonitrila e filtrado uma vez ainda. Em seguida, o Preparado 2c foi cristalizado a partir de EtOH/THF (2:1).
[00231] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H).
Preparo 2d: 5-bromo-4-cloro-6-(5-cloro-2-furil) tieno [2,3-dl pirimidina [00232] Colocaram-se em um balão de 1 litro 33,29 g de 5-bromo-4-cloro-6-(2-furil) tieno [2,3-d] pirimidina (Preparo 2c) (105,7 mmol) e 16,90 g de NCS (126,6 mmol). Foram acrescentados 400 ml de THF e 20 ml de TFA, e agitados durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com uma solução saturada de NaHC03. A fase orgânica foi secada sobre MgS04, e concentrada para dar o preparo 2d.
[00233] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.84 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
Preparo 2e: 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluoro-3-metóxi-fenil) tieno [2,3-dl pirimidina [00234] Colocaram-se em um balão de 1 litro 15,01 g de 5-bromo-4- cloro-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina (Preparo 1a) (40 mmol), 12,10 g de 2-(4-fluoro-3-metóxi-fenil )-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (44 mmol), 32,58 g de carbonato de césio (100 mmol), 1,463 g de Pd(dppf)CI2 (2 mmol). Foram acrescentados 150 ml de THF e 150 ml de água, depois agitado durante toda a noite a 70 °C sob atmosfera de argônio. Agitou-se a salmoura à mistura resultante e ajustado o pH em 6 com HCI a 2 M, depois se extraiu com DCM. As frações voláteis provenientes da fase orgânica foram evaporadas sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago sobre sílica-gel, utilizando-se o heptano/do DCM como purificadores.
[00235] 1H RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6): 8.94 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H).
Preparo 2f: 4-cloro-5-iodo-6-(prop-1-inil)-tieno [2,3-dl pirimidina [00236] Dissolveram-se 42,24 g de 4-cloro-5,6-di-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina (Preparo 1b) (100 mmol), 3,509 g de Pd(PPh3)2CI (5 mmol) e 1,904 g de Cul (10 mmol) em 400 ml de DIPA, depois se fez borbulhar a propina através da mistura resultante, que se agitou durante 6 horas à temperatura ambiente. Após transformação completa, as frações voláteis foram e evaporadas sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago sobre sílica-gel, utilizando-se o heptano / o EtOAc como purificadores.
[00237] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.92 (s, 1H), 2.25 (s, 3H). Preparo 2q: 5-bromo-4-cloro-6-(3,4-difluoro fenil) tieno í2.3-d] pirimidina [00238] Colocaram-se em um balão de 250 ml 9,39 de 5-bromo-4-cloro-6-iodo-tieno [2,3-d]-pirimidina (Preparo 1a) (25 mmol) 9,00 g de 2-(3,4-difluoro fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (37,5 mmol), 16,29 g de carbonato de césio (50 mmol), 912 mg de Pd(dppf)CI2 (1,25 mmol). Foram acrescentados 100 ml de THF e 50 ml de água, depois agitado durante 2 horas a 70 °C sob atmosfera de argônio. O THF foi evaporado, depois extraído com o EtOAc. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o DCM e do MeOH como purificadores.
[00239] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.06 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H).
Preparo 2h: 5-bromo-4-cloro-6-(2.3-difluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidina [00240] Colocaram-se em um balão de 250 ml 9,39 de 5-bromo-4-cloro-6-iodo-tieno [2,3-d]-pirimidina (Preparo 1a) (25 mmol) 9,00 g de 2-(2,3-difluoro fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano (37,5 mmol), 16,29 g de carbonato de césio (50 mmol), 912 mg de Pd(dppf)CI2 (1,25 mmol). Foram acrescentados 100 ml de THF e 50 ml de água, depois agitado durante 2 horas a 70 °C sob atmosfera de ar-gônio. O THF foi evaporado, depois extraído com o EtOAc. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o preparo durante duas horas.
[00241] HRMS calculado para C12H4BrCIF2N2S: 359,8935, encontrado 360,9013 (M+H).
Preparo 2i: 5-bromo-4-cloro-6-[4-(metóxi metóxi) fenill tieno [2,3-dl pi-rimidina [00242] Dissolveram-se em 200 ml de THF e 200 ml de H20 15,904 g (42,4 mmol) de 5-bromo-4-cloro~6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina (Preparo 1a), 16,784 g (63,5 mmol) de 2-(4-metóxi metóxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxa boralano, 1,798 g (4,2 mmol) de *BuX-Phos 473 mg (2,1 mmol) de Pd(OAc)2 e 41,365 g (127 mmol) de Cs2C03. Agitou-se a mistura a 70 °C sob N2 até que se não observe mais transformação. Diluiu-se com salmoura, ajustado o pH em 7 com HCI 2 M, depois se extraiu com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o Preparo 2i. MS: (M+H) = 385,0; 387,0.
[00243] Salvo indicação contrária, maior parte dos compostos do preparo 3aa a 3br foram obtidos, utilizando-se os modos operacionais Gerais 3A, 3B ou 3C descritos abaixo.
Modo de preparo geral 3A: Etapa A: [00244] Dissolveram-se em tolueno seco (0,2 M para o fenol) 1,0 equivalente de (2R)-2-acetóxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila (Preparo 3aa-(R)), 2,0 equivalente de álcool apropriado e 2,0 equivalente de trifenil fosfina, depois se acrescentaram 2,0 equivalente de azodicarboxilato de di-terc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sobre nitrogênio. Uma vez atingido um nível de transformação apropriado, as frações voláteis foram eliminadas sob pressão reduzida, o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano / o EtOAc como purificadores.
Etapa B: [00245] Dissolver-se o intermediário obtido no etanol (0,5 M para o produto da Etapa A), depois se acrescentou (2-5 mol%) uma solução de etanolato de sódio (1,0 M no etanol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Acrescentou-se mais solução de etanolato de sódio, tanto que a transformação não estava completa. A mistura foi concentrada até a metade de seu volume, depois se agitaram a água e a salmoura e extraiu-se o todo com o acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, depois se purificou por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano / e o EtOAc como purificadores ou outros solventes, se necessário.
Modo operacional geral 3B: (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5205-5208) Etapa A: [00246] Acrescentraram-se gota a gota 1,25 equivalente de solução (1,0 M em THF) de bis(trimetil silil-amideto) de sódio a uma mistura agitada de 1,0 equivalente do carbaldeído apropriado e 1,25 equivalente de cloro acetato de etila no THF (1,0 M para o carbaldeído) a-78 °C. Após a adição, deixou-se a temperatura atingir a temperatura ambiente. Quando a reação tiver atingido um nível de transformação apropriado em oxirano, a mistura foi inativada com uma solução satu- rada de NH4CI as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com Et20, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado.
Etapa B: [00247] Dissolveu-se o oxirano bruto em THF ou EtOAc (1,0 M) e transferiu-se em um recipiente de hidrogenação, acrescentaram-se 5 mol% de Pd(OH)2 e hidrogenada a mistura a 3-4,5 bárias de pressão de hidrogênio. Em caso de baixo nível de transformação e acrescentaram-se o ácido acético glacial e o Pd(OH)2 à mistura e prosseguiu-se a hidrogenação. Quando a redução apropriada ocorreu a mistura foi filtrada através de um tampão de celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e depois se purificou por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano / e o EtOAc, como purificadores (ou outros solventes, se necessário).
Modo operacional geral 3C: Etapa A: [00248] Acrescentaram-se 1,0 equivalente de metano sulfonamida, 1 g/mol de AD-mix-α e 1,0 equivalente de derivado cinamato a uma mistura agitada de água / de terc-butanol (1:1, 0,2 M para o derivado cinamato), à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que se não observe mais de transformação, depois se resfriou a mistura até 0-5 °C e se acrescentou 2,5 equivalente de me-tabissulfito de sódio por pequenas partes, depois se continuou a agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com a água e extraída com o acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre o Na2S04, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM/metanol como purificadores para se obter o composto di-hidróxi apropriado.
Etapa B: [00249] Agitou-se à temperatura ambiente durante uma hora a solução do composto di-hidróxi em dicloro metano / anidrido trifluoro acé-tico |(4:1, 0,25 Μ). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo dissolvido em metanol (-0,25 M), acrescentaram-se 5 mol% de Pd/C (10% m/m), depois se agitou durante toda a noite à temperatura ambientesob pressão de hidrogênio atmosférico. A mistura resultante foi filtrada através de um tampão de celite e depois se purificou por cromatografia relâmpago, utilizando-se o hexano / clorofórmio como purificadores ou outros solventes, se necessário.
Preparo 3aa-(rac): 2-acetóxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila Etapa A: acetato de r2-(bromo metil) fenila] [00250] Colocaram-se em um balão de 1 litro 60,07 g de acetato de 2-metil fenila (400 mmol) e 106,8 g NBS (600 mmol). Acrescentaram-se 500 ml de ciclo-hexano, depois acrescentaram-se sob agitação intensa 3,284 g AIBN (20 mmol) em 30 minutos. Agitou-se a mistura a 80 °C até que não se observasse mais transformação, depois se res-friou até a temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtragem e lavado com ciclo-hexano. O licor mãe foi concentrado sob pressão reduzida, e o produto bruto foi utilizado na etapa B sem outra purificação.
Etapa B: 2-acetóxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila [00251] Colocaram-se em um balão de 2 litros, depois secado a 160 °C sob 0,1 mmHg, durante 1 hora, 23,10 g de LiCI anidro (545 mmol) e 65,36 g de ZnCI2 anidro (479,6 mmol). Após resfriamento até à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio, foram acrescentados 26,49 g de partes de magnésio (1090 mmol) e 1 litro de THF seco pré-resfriado (0 °C). A mistura resultante foi imersa em um banho de gelo, depois agitado durante 30 minutos.
[00252] Dissolveram-se 100 g de acetato de [2-(bromo metil) feniia]-produto bruto oriundo da Etapa A-(~436 mmol) em 120 ml de THF se- co e acrescentou-se o todo às frações inorgânicas pré-resfriadas em 15 minutos. Após a adição do reagente, a mistura resultante foi agitada durante 45 minutos, mantendo a temperatura entre 0-5 °C. Acrescentaram-se à mistura, em 5 minutos, 64,82 ml de 2-oxo acetato de etila (654 mmol, 50% em tolueno) e agitada a mistura resultante durante 15 outros minutos.
[00253] As frações inorgânicas restantes foram eliminadas da mistura por filtragem, depois foram acrescentados ao filtrado 500 ml de MeOH. Essa mistura foi agitada até que a migração do grupo acetila intra molecular do oxigênio fenólico para o oxigênio da alquila seja terminada. Foram acrescentados 30 ml de ácido acético à mistura, depois as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida. Foram acrescentados 350 ml de água ao resíduo e extraídos com o EtO-Ac. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de NaHC03 e à salmoura, depois secadas sobre MgS04, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. Foram acrescentados 100 ml de hexano ao resíduo e agitado o todo durante 30 minutos a 0 °C. Os cristais brancos formados foram coletados por filtragem e lavados com hexano, levando ao preparo 3aa-(rac).
[00254] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).
Preparo 3aa-(S): (2S)-2-acetóxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila e Preparo 3aa-(R)-2-acetóxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila [00255] Os enantiômeros do Preparo 3aa-(rac) foram separados por cromatografia quiral. Coluna: OD; purificadores: heptano / EtOH; o enantiômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do Preparo 3aa-(S) com 99,8 % de ee e o enantiômeros purificador posteriormente foi coletado sob a forma do Preparo 3aa-(R) com 99,9 % de ee.
Preparo 3ab-(R): (2R)-2-hidróxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) pro- panoato de etila Etapa A: (2R)-2-acetóxi-3-(2-tetra-hidropiran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila [00256] Dissolveram-se 103,3 g de (2R)-2-acetóxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (Preparo 3aa-(R) (409 mmol) em 280 ml de 3,4-di-hidro-2H-pirano. Foram acrescenatados 300 mg de ácido para-tolueneo-sulfônico mono-hidratado e agitada a mistura até que não se observou mais transformação. Em seguida, dilui-se com 1 litro de acetato de etila, lavado com 200 ml de solução saturada de NaH C03, depois com 200 ml de água. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrada e concentrada. Em seguida, purificou-se por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano / e o EtOAc.
Etapa B: (2R)-2-hidróxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila [00257] Dissolveram-se 137,57 g de (2R)-2-acetóxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (409 mmol) em 600 ml de etanol, depois se acrescentaram 20 ml de solução de etanolato de sódio (1,0 M no etanol) e agitou-se até que não se observou mais transformação. A mistura foi concentrada até a metade de seu volume, depois se acrescentaram 300 ml de ágau e 300 ml de salmoura, e extraiu-se com o acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado. A pureza enantiomérica do material de partida foi conservada.
[00258] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 mixture of diastereomers) δ 7.16 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.51/5.47 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.04/4.02 (q, 2H), 3.73/3.56 (m, 2H), 3.06/3.04/2.74/2.71 (dd, 2H), 1.95/1.64 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65/1.50 (m, 2H), 1.12/1.10 (t, 3H).
Preparo 3ab-(S): (2S)-2-hidróxi-3-(2-tetra-hidropiran-2-ilóxi fenil) pro- panoato de etila Etapa A: (2S)-2-acetóxi-3-(2-tetra-hidropiran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila [00259] Dissolveram-se 103,3 g de (2S)-2-acetóxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila (Preparo 3aa-(S) (409 mmol) em 280 ml de 3,4-di-hidro-2H-pirano. Foram acrescentados 300 mg de ácido para-tolueneo-sulfônico mono-hidratado e agitada a mistura até que não se observe mais transformação. Em seguida, diluiu-se com 1 litro de acetato de etila, lavou-se com 200 ml de solução saturada de NaHC03, depois com 200 ml de água. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. Em seguida, purificou-se por cromatografia relâmpago, utilizando-se uma mistura hepta-no / EtOAc.
Etapa B: (2S)-2-hidróxi-3-(2-tetra-hidropiran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila.
[00260] Dissolveram-se 137,57 g de (2S)-2-acetóxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (409 mmol) em 600 ml de etanol, depois se acresectram 20 ml de solução de etanolato de sódio (1,0 M no etanol) e agitou-se até que se não observe mais transformação. A mistura foi concentrada até a metade de seu volume, depois foram acrescentados 300 ml de água e 300 ml de salmoura, e extraíram-se com o acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A pureza enantioméri-ca do material de partida foi conservada.
[00261] HRMS calculado para C16H2205: 294,1467, encontrado: 317,1349 e 317,1343 (M+Na) Preparo 3ac: (2R)-2-hidr'xoi-3-[2-(pirazin-2-il metóxi) fenil] propanoato de etila [00262] Utilizando-se o modo operacional geral 3A e o pirazin-2-il metanol como o álcool apropriado, obteve-se o Preparo 3ac. O produto foi purificado por cromatografia sobre coluna, utilizando-se o DCM / o metanol.
[00263] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6,) δ 8.88 (s, 1H), 8.64 (dd, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.46 (d, 1H), 5.27 (dd, 2H), 4.29 (dq, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.09 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 1.08 (t, 3H).
Preparo 3ad: (2R)-2-hidróxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila e Preparo 3bi: (2S)-2-hidróxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila [00264] Utilizando-se o modo operacional geral 3B e o 2-metóxi-benzaldeído como carbaldeído apropriado, obteve-se o éster láctico sob a forma racêmica.
[00265] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7.23 (dt, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.26 (dd, 1H), 4.14 (dq, 2H), 3.24 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).
[00266] Os enantiômeros foram separados por cromatografia quiral; Coluna: AD, Purificador: 2-PrOH; o enantiômeros purificador primeiro foi coletado sob a forma do Preparo 3ad com 99,8% d ee e o enanti-ômero purificador primeior foi coletado sob a forma do Preparo 3bi com 97,8 % de ee.
Preparo 3ae: (2R)-2-hidróxi-3-í2-í(4-metóxi fenil) metóxi] fenill- propanoato de etila [00267] Utilizando-se o modo operacional geral 3A e o (4-metóxi fenil) metanol como álcool apropriado, obteve-se o Preparo 3ae.
[00268] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7.38 (d, 2H), 7.21 (dt, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.92-6.88 (m, 4H), 5.29 (dd, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.12 (dq, 2H), 3.31 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).
Preparo 3af: (2R)-2-hidróxi-3-[2-r[2S)-tetra-hidrofuran 2-ill metóxi] fe-nill-propanoato de etila e Preparo 3bi: (2R)-2-hidróxi-3-[2-rr(2R)-tetra-hidrofuran-2-in metóxi] fe- nill-propanoato de etila [00269] Utilizando-se o modo operacional geral 3A e o tetra-hidrofuran-2-il metanol como o álcool apropriadom obteve-se uma mistura diastereoisomérica dos ésteres lácticos. Os diastereoisômeros foram separados por cromatografia quiral. Coluna: IC, Purificadores: heptano / EtOH; o diastereoisômeropurificando primeiro foi coletado sob a forma do Preparo 3af com 99,6 % de ed.
[00270] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7.26-7.24 (m, 2H), 6.92 (dt, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.20 (dq, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.25 (t, 3H).
[00271] Coletou-se o diastereoisômero purificador posteriormentre sob a forma do Preparo 3bj com 99,5 % de ed.
[00272] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7.23-7.15 (m, 2H), 6.91 (dt, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.18 (dq, 2H), 4.06-3.97 (m, 3H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.24 (t, 3H).
Preparo 3aq: (2R)-2-hidróxi-3-fenil-propanoato de metila [00273] Dissoiveram-se 1,66 g de ácido (2R)-2-hidróxi-3-fenil-propanoico (10 mmol) em 30 ml de metanol seco e agitado em presença de uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico concentrado até que não se observre mais transformação. Concentrou-se a mistura re-acional sob pressão reduzida, acrescentando-se 50 ml de EtOAc ao resíduo e lavado com uma solução saturada de NaHC03 e com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para levar ao Preparo 3ag.
[00274] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7.33-7.21 (m, 5H), 4.46 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.77 (d, 1H).
Preparo 3ah: (2R)-2-hidróxi-3-[2-[(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxil fenill-propanoato de etila [00275] Utilizando-se o modo operacional geral 3A e o (2-metóxi pirimidin-4-il) metanol como o álcool apropriado, obteve-se o preparo 3ah.
[00276] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8.64 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (dt, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.04 (dq, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
Preparo 3ai: (2R)-2-hidróxi-3-[2-(trifluoro metóxi) fenil] propanoato de metila [00277] Utilizando-se o modo operacional geral 3C e o (2E)-3-[2-(trifluoro metóxi) fenil] prop-2-enoato de metila como derivado de ácido cinâmico apropriado, obteve-se o Preparo 3ai com 99,4 % de ee.
[00278] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7.41-7.33 (m, 1H), 7.34-7.16 (m, 3H), 4.46 (ddd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.75 (d, 1H).
Preparo 3ai: (2R)-3-[2-(difluoro metóxi) fenill-2-hidróxi-propanoato de metila [00279] Utilizando-se o modo operacional geral 3C e o (2E)-3-[2-(difluoro metóxi) fenil] prop-2-enoato de metila como derivado de ácido cinâmico apropriado, obteve-se o preparo 3aj com 99,9 de ee.
[00280] 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7.31 (dd, 1 H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.68 (br s, 1H).
Preparo 3ak: (2R)-3-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-propanoato de metila [00281] Utilizando-se o modo operacional geral 3C e o (2E)-3-(3-fluoro fenil) prop-2-enoato de metila como derivado de ácido cinâmico apropriado, obteve-se o Preparo 3ak com 98,6 % de ee.
[00282] 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7.27-7.24 (m, 1H), 7.00 (d, 1 Η), 6.97-6.92 (m, 2Η), 4.46 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.64 (br s, 1H).
Preparo 3al: (2R)-2-hidróxi-3-(3-metóxi fenil) propanoato de metila [00283] Utilizando-se o modo operacional geral 3C e o (2E)-3-(3-metóxi fenil) prop-2-enoato de metila como derivado de ácido cinâmico apropriado, obteve-se o preparo 3al com 97,3 % de ee.
[00284] 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7.23 (t, 1H), 6.83-6.77 (m, 3H), 4.48 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.33 (br s, 1H).
Preparo 3am: (2R)-3-(2,3-difluoro fenil )-2-hidróxi-propanoato de metila [00285] Utilizando-se o modo operacional geral 3C e o (2E)-3-(2,3-difluoro fenil) prop-2-enoato de metila como derivado de ácido cinâmico apropriado, obteve-se o Preparo 3am com 96,9 % de ee.
[00286] 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7.19-6.93 (m, 3H), 4.48 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.73 (br s, 1H).
Preparo 3an: (2R)-2-hidróxi-3-[2-(trifluoro metiO fenil] propanoato de metila [00287] Utilizando-se o modo operacional geral 3C e o (2E)-3-[2-(trifluoro metil) fenil] prop-2-enoato de metila como derivado de ácido cinâmico apropriado, obteve-se o Preparo 3an com 99,6 % de ee.
[00288] 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7.67 (d, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.70 (br s, 1H).
Preparo 3ao: (2R)-2-hidróxi-3-(o-tolil) propanoato de metila [00289] Utilizando-se o modo operacional geral 3C e o (2E)-3-(o-tolil) prop-2-enoato de metila como derivado de ácido cinâmico apropriado, obteve-se o Preparo 3ao com 99,3 % de ee.
[00290] 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7.20-7.14 (m, 4H), 4.44 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.59 (br s, 1H), 2.37 (s, 3H).
Preparo 3 ap: (2R)-2-hidróxi-3-(m-tolil) propanoato de metila [00291] Utilizando-se o modo operacional geral 3C e o (2E)-3-(m-tiolil) prop-2-enoato de metila como derivado de ácido cinâmico apropriado, obteve-se o preparo 3ap com 96,7 % de ee.
[00292] 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7.20 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.35 (s, 3H).
Preparo 3aq: (2R)-3-(3-fluoro-2-metóxi-fenil)-2-hidróxi-propanoato de etila.
[00293] Utilizando-se o modo operacional geral 3C d o (2E)-3-(3-fluoro-2-metóxi-fenil) prop-2-enoato de etila como derivado de ácido cinâmico apropriado, obteve-se o Preparo 3aq com 99,9 % de ee.
[00294] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7.04-6.03 (m, 3H), 4.44 (q, 1H), 4.23 (dq, 2H), 3.96 (d, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 1.27 (t, 3H).
Preparo 3ar: (2R)-2-hidróxi-3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-2-hidróxi- propanoato de etila [00295] Utilizando-se o modo operacional geral 3C e o (2E)-3-(5-fluodo-2-metóxi-fenil) prop-2-enoato de etila conforme derivado de ácido cinâmico apropriado, obteve-se o Preparo 3ar com 99,9 % de ee.
[00296] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6.95-6.90 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 4.47 (q, 1H), 4.22 (dq, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 1.28 (t, 3H).
Preparo 3as: (2R)-3-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-2-hidróxi-propanoato de etila [00297] Utilizando-se o modo operacional geral 3C e o (2E)-3-(4-fluoro-2-metóxi-fenil) prop-2-enoato de etila como derivado de ácido cinâmico apropriado, obteve-se o Preparo 3as com 99,9 % de ee.
[00298] 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7.10 (t, 1 H), 6.61-6.57 (m, 2H), 4.42 (q, 1H), 4.19 (dq, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.80 (d, 1 Η), 1.25 (t, 3H).
Preparo 3at: (2R)-2-hidróxi-3-(2-metóxi-5-metil-fenil) propanoato de etila [00299] Utilizando-se o modo operacional geral 3AC e o (2E)-3-(2-metóxi-5-metil-fenil) prop-2-enoato de etila como rderivado de ácido cinâmico apropriado, obteve-se o Preparo 3at com 99,9 de ee [00300] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7.04 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.21 (dq, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
Preparo 3au: (2R)-2-hidróxi-3-(2-metóxi-3-metil-fenil) propanoato de etila [00301] Utilizando-se o modo operacional geral 3C e o (2E)-3-(2-metóxi-3-metil-fenil) prop-2-enoato de etila como derivado de ácido cinâmico apropriado, obteve-se o Preparo 3au com 99,8 % de ee.
[00302] 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7.10-7.03 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 4.45 (q, 1H), 4.21 (dq, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
Preparo 3av: (2R)-3-[2-(terc-butóxi carbonil amino) fenill-2-hidróxi-propanoato de etila [00303] Utilizando-se o modo operacional geral 3C e o (2E)-3-[2-(terc-butóxi carbonil amino) fenil] prop-2-enoato de etila como derivado de ácido cinâmico apropriado, obteve-se o Preparo 3av com 99,8 % de ee.
[00304] 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7.92 (br s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.51 (q, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.34 (br s, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.35 (t, 3H). Preparo 3aw: (2R)-3-[2-(terc-butóxi carbonil amino) metill feniH-2-hidróxi-propanoato de etila [00305] Utilizando-se o modo operacional geral 3C e o (2E)-3-[2-[(terc-butóxi carbonil amino) metil] fenil] prop-2-enoato de etila como derivado de ácido cinâmico apropriado, obteve-se o Preparo 3aW com 98,8 % de ee.
[00306] 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7.34 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.44-4.35 (m, 3H), 4.26 (q, 2H), 3.21 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (t, 3H).
Preparo 3ax: (2S)-2-hidróxi-3-r2-[2.2.2-trifluoro etil sulfanil) fenill-propanoato de etila e Preparo 3av: (2R)-2-hidróxi-3-í2.2.2-trifluoro etil sulfanil) fenill-propanoato de etila Etapa A: 1-metil-2-(2,2,2-trifluoro etil sulfanil) benzeno [00307] Acrescentaram-se 8.292 g de carbonato de potássio (40 mmol) a uma solução de 2.357 ml de 2-metil benzeno tiol (20 mmol) em 30 ml de DMF seco. Após 5 minutos de agitação, acrescentaram-se 3.168 ml de trifluoro metano-sulfonato de 2,2,2-trifluoro etila (28 mmol) em 5 minutos. A mistura resultante foi agitada até que não se observou mais transformação.Acrescentou-se a salmoura e a mistura foi extraída com o acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano / o EtOAc como purificadores.
[00308] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7.48 (dd, 1H), 7.24-7.13 (m, 3H), 3.40 (q, 2H), 2.48 (s, 3H).
Etapa b: 1-(Bromo metil)-2 (2,2,2-trifluor etil sulfonil) benzeno [00309] Colocou-se em um balão de 25 ml 3.100 g de 1-metil-2-(2,2,2-trifluor etil sulfanil) benzeno (15 mmol) e 4.005 g de NBS (22,50 mmoles). Acrescentaram-se 10 ml de CCI4, depois se acrescentaram 49,2 mg de AIBN em 5 minutos. Agitou-se a mistura a 80 °C durante toda uma noite, depois se resfriou até a temperatura ambiente; o pre-cipitasdo foi coletado por filtragem e lavado com hexano. O licor mãe foi concentrado e utilizado na etapa seguinte, sem outra purificação.
Etapa c: (2R)-2-hidróxi-3-r2-(2,2,2-trifluoro etil sulfonil) fenillpropanoato de etila [00310] Colocou-se em um balão de 250 ml 632 mg de LiCI anidro (14,90 mmol) e 1,787 g de ZnCI2 anidro (13,11 mmol), depois se secou o todo a 160 °C sob 0,1 mmHg durante 1 hora. Após resfriamento até a temperatura ambientesob atmosfera de argônio, se acrescentaram 7254 mg de quantidades de magnésio (29,81 mmol) e 80 ml de THF seco, pré-resfriado (0 °C). A mistura resultante foi imersa em um banho de gelo, depois se acrescentaram 3.400 g de 1-(bromo metii)-2-(2,2,2-trifluoro etil sulfanil) benzeno (-11,92 mmol, oriundo da etapa B) dissolvido em 20 ml de THF seco às frações inorgânicas pré-resfriadas em 10 minutos. Agitou-se a mistura resultante durante 45 minutos entre 0-5 °C. Acrescentaram-se 3. 546 ml de 2-oxoacetato de etila (3.652 mmol, 50 % em tolueno) ao composto de zinco oegânico prepardo em 5 minutos e se agitou ainda durante 15 minutos. As frações inorgânicas restantes foram eliminadas da mistura por filtragem e após a adição de uma solução saturada de NH4CI, a mistura foi extraída como acetato de etila. A fase orgânica combinada foi secada sonre MgS04, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando heptano / acetato de etila como purificadores dando o éster láctico apropriado sob a forma racêmica.
[00311] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7.59 (dd, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 3H), 3.21 (dd, 1H), 2.78 (d, 1H), 1.29 (t, 1H).
[00312] Os enantiômeros foram separados por cromatografia quiral. Coluna: AS-V, Purificadores: heptano / 2-PrOH; o enantiômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do Preparo 3ax com 99,6 % de ee e o enantiômero purificador posteriormente foi coletado sob a forma do Preparo 3ay com 99,5 % de ee.
Preparo 3az: (2S)-3-(2-fluoro fenil)-2-hidróxi-propanoato de etila e Preparo 3ba: (2R)-3 (2-fluor fenil)-2-hidróxi-propanoato de etila [00313] Utilizando-se o modo operacional geral 3B e o 2-fluoro ben-zaldeído como carbaldeído apropriado, obteve-se o éster láctico sob a forma racêmico [00314] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7.34-7.22 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 5.60 (d, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.99 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H).
[00315] Os enantiômeros foram separados por cromatografia quiral. Coluna: AS-V, Purificadores: heptano / 2-BuOH; o enantiômeros primeiro foi coletado sob a forma do Preparo 3az com 99,8 % d ee e o enantiômero purificando posteriormente foi coletado sob a forma do Preparo 3ba com 99,4 % de ee.
Preparo 3bb: 3-(benzofurano-7-il)-2-hidróxi-propanoato de etila [00316] Utilizando-se o modo operacional geral 3B e o benzofurano-7-carbaldeído como carbaldeído apropriado, obteve-se o Preparo 3bb. Conjuntamente à redução, onservou-se também a saturação do grupo funcional furano, a hidrogenólise foi então parada no momento em que o produto desejado estava presente em sua maior concentração na mistura. O produto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o DCM / o EtOAc como purifuicadores.
[00317] 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 7.98 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.25 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 1.07 (t, 3H).
Preparo 3bc: 3-(benzofuram-4-il)-2-hidróxi-propanoato de etila [00318] Utilizando-se o modo operacional geral 3B do benzofuram- 4-carbaldeído como carbaldeído como carbaldeído apropriado, obteve-se o Preparo 3bc [00319] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7.62 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.24-4.12 (m, 2H), 3.37 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 2.80 (bs, 1H), 1.24 (t, 3H).
Preparo 3bd (2R)-3-(2.3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-propanoato de etila e Preparo 3be: (2S)-3-(2.3-di-hidro benzofuran-7-il)-2-hidróxi propanoato de etila [00320] Utilizando-se o modo operacional geral 3B e o benzofuram-7-carbaldeído como carbaldeído apropriado. Empregando-se um tempo de reação mais longo na etapa B, obteve-se o éster láctico parcialmente saturado como produto especial sob a forma racêmica, o qual foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o DCM / e ETO-Ac como purificadores.
[00321] 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 7.07 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.72 (t, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.88 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H).
[00322] Os enantiômeros foram separados por cromatografia quiral. Coluna: OJ-H, purificadores: heptano / 1-PrOH; o enantiômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do Preparo 3bd com 99,6 % de ee e o enantiômero purificador posterior foi coletado sob a forma do Preparo 3be com 92,4 % de ee.
Preparo 3bf: (2R)-3-[4-fluoro-2-(metóxi metóxi) fenill-2-hidróxi- propanoato de etila Etapa A: 4-fluoro-2-(metóxi metóxi) benzaldeído [00323] Acrescentaram 2,444 g de K2C03 (17,7 mmol) e 1,01 ml de éter de metila e de cloro metila (13,3 mmol) a uma solução de 1,242 g de 4-fluoro-2-hidróxi-benzaldeído (8,86 mmol) em 10 de acetona seca e agitado à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A mistura foi diluída com o acetato de etila e extraído com a água e com a salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, dando 4-fluoro-2-(metóxi metóxi) benzaldeído [00324] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10.39 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1 Η), 6.78 (dt, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
Etapa B: (2R)-3-í4-fluoro-2-(metóxi metóxi)fenil1-2-hidróxi-propanoato de etila [00325] Utilizando-se o modo operacional geral 3B e o 4-fluoro-2-(metóxi metóxi) benzaldeído como carbaldeído apropriado, obteve-se o éster láctico desejado sob a forma racêmica. Os enantiômeros foram separados por cromatografia quiral. Colona: AS-V, Purificadores: hep-tano / EtOH: o enantiômero purificador posterior foi coletado sob a forma do preparo 3bf com 96,6 % de ee.
[00326] 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 7.16 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.52 (brs, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.22 (brm, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.94 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
Preparo 3bq: (2R)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidróxi-propanoato de etila e Preparo 3bh: (2S)-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidróxi-propanoato de etila (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5205-5208) [00327] Faz-se reagir o 1,3-benzodioxol-4-carbaldeído segundo o protocolo central B, exceto que, na etapa A, após a formação do oxira-no, o tratamento da fase aquosa foi completamente omitido a solução foi diretamente utilizada na etapa B dando o composto indicado em título sob a forma racêmica.
[00328] 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 6.78 (dd, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.96 (d, 2H), 5.59 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.91 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.13 (t, 3H).
[00329] Os enantiômeros foram separados por cromatografia quiral. Coluna : AS-V purificadores: heptano / 1-BuOH; o enantiômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do Preparo 3bg com 99,4% de ee e o enantiômero purificador posterior foi coletado sob a forma do Preparo 3bh com 99,8% de ee.
Preparo 3bk: (2R)-2-hidróxi-3-[2-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil fenill- propanoato de etila e Preparo 3bo: (2S)-2-hidróxi-3-r2-r2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil fenill-propanoato de etila [00330] Utilizando-se o modo operacional geral 3A partindo de 2-acetóxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila (Preparo 3aa-(rac)) e de 2-(4-metil piperazin-1-il) etanol como álcool apropriado, obteve-se o éster láctico sob a forma racêmica.
[00331] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (m, 1H), 7.10 (dm, 1H), 6.94 (dm, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.4 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.49 (brs, 4H), 2.30 (brs, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).
[00332] Os enantiômeros foram separados por cromatografia quiral Coluna: OD, Purificadores: heptano / 1-PrOH; o enantiômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do Preparo 3bk com 99,8% de ee e o enantiômero purificador posterior foi coletado sob a forma do Preparo 3bo com 99,6% de ee.
Preparo 3bl: (2R)-2-hidróxi-3-F2-(2,2,2-trifluoro etóxi) fenil] propanoato de etila Etapa A: (2R)-2-hidróxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila [00333] Acrescentou-se uma solução de 30 ml de etanolato de sódio (1,0 M) a uma solução de 13,633 g de (2R)-2-acetóxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila (Preparo 3aa-(R)) (54 mmol) em 200 ml de etanol seco e agitado à temperatura ambiente. Segundo as necessidades, repetiu-se a adição da solução de etanolato de sódio até que a divagem do grupo acetila seja concluída. A mistura foi diluída com 600 ml de água e extraída com o acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas Na2S04, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O material obtido foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.
Etapa B: (2R)-2-hidróxi-3-r2-(2,2.2-trifluoro etóxi) fenil] propanoato de etila [00334] Acrescentaram-se 6,040 g de carbonato de potássio (43,7 mmol) a uma solução de 9,18 g de (2R)-2-hidróxi-3-([2-hidróxi fenil) propanoato de etila (43,7 mmol) em 130 ml de DMF seco. Após 5 minutos de agitação, acrescentaram-se 7,7 ml de trifluoro metano sulfo-nato de 2,2,2-tri fluoro etila (48 mmol) em 5 minutos. A mistura resultante foi aditada até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi extraída na salmoura / ao EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano / o EtOAc como purificadores.
[00335] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.75 (q, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.00 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.09 (t, 3H).
Preparo 3bm: (2S)-2-hidróxi-3-[2-[[(2RVtetra-hidro furan-2-il] metóxi] fenill-propanoato de etila [00336] Utilizando-se o modo operacional geral 3A, partindo de (2S)-2-acetóxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila (Preparo 3aa-(S)) e de [(2R)-tetra-hidro furan-2-il] metanol como álcool apropriado, obteve-se o Preparo 3bm.
[00337] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7.26-7.24 (m, 2H), 6.92 (dt, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.20 (dq, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.25 (t, 3H).
Preparo 3bn: (2R)-2-hidróxi-3-[2-(2-piridinil metóxi) fenil] propanoato de etila [00338] Utilizando-se o modo operacional geral 3A e o 2-piridinil metanol como álcool apropriado, obteve-se o Preparo 3bn.
[00339] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (dm, 1H), 7.85 (td, 1 Η), 7.59 (d, 1 Η), 7.35 (ddd, 1 Η), 7.19 (td, 1 Η), 7.17 (dd, 1 Η), 7.01 (d, 1 Η), 6.88 (td, 1 Η), 5.52 (d, 1 Η), 5.21 (d, 1 Η), 5.17 (d, 1 Η), 4.32 (m, 1 Η), 4.02 (m, 2Η), 3.09 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.09 (t, 3H).
Preparo 3bp: (2R)-2-hidróxi-3-r2-r[2-(2,2.2-trifluoro etil) pirazol-5-ill-metóxi] fenill propanoato de etila [00340] Dissolveram-se em 120 ml de tolueno seco 10,1 g (40 mmol) de Preparo 3aa-(R), 10,8 g (60 mmol) de Preparo 9du e 15,7 g de PPh3 (60 mmol), depois acrescentados 13,8 g (60 mmol) de azo dicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma-tografia relâmpago, utilizando o EtOAc e o MeOH como purificadores. Dissolveu-se o intermediário obtido em 50 ml de mistura dioxano-água 1:1 e acrescentados 4,0 g de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, extraiu-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO3 e MeCN, como purificadores. Dissolveram-se 688 mg desse intermediário em 10 ml de EtOH e acrescentaram-se 0,3 ml de H2S04 cc.. Agitou-se a mistura a 70 °C até que não se observou mais transformação. Depois diluiu-se com salmoura, neutralizou-se com uma solução de NaHC03 cc., extrai-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purifi-cou-se com cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o Preparo 3bp.
[00341] MS: (M+H)+= 373,2 Preparo 3bq: (2R)-3-[2-[[2-(2-fluoro fenil) pirimidin-4-ill metóxi] fenill-2- hidróxi-propanoato de etila [00342] Dissolveram-se em 17 ml de tolueno ads. 3,98 g (15,8 mmol) de (2R)-2-hidróxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila, 4,84 g (23,7 mmol) de Preparo 9eq e 6,22 g (23,7 mmol) de PPh3 e acrescentaram-se gota a gota 10,8 ml (40% 23,7 mmol) de DEAD (em tolueno). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores. MS: (M+H)+ = 369,0. Depois se dissolveram em 50 ml de EtOH, e acrescentaram-se 4 ml de H2S04 cc.. Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. A mistura foi neutralizada com uma solução de NaHC03 cc. e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o Preparo 3bq.
[00343] MS: (M+H)+ = 397,0 Preparo 3br: ácido (2R)-2-hidróxi-3-r2-[[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-ίΠ-metóxil fenil] propanoico [00344] Dissolveram-se em 160 ml de tolueno abs. 37,84 g (150 mmol) de (2R)-2-acetóxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila (Preparo 3aa-(R)), 48,65 g (225 mmol) de [2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metanol (Preparo 9bp) e 59,01 g (225 mmol) de trifenil fosfina, depois acrescentaram-se 102,47 ml (225 mmol) de azodicarboxilato de dietila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida. Depois foram acrescentados 400 ml de Et20, a mistura foi submetida a uma sonificação e filtrada (para eliminar a PPh3). O Et2Q foi eliminado sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 130 ml de THF, depois se acrescentaram 30 g de NaOH em 130 ml de H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se acidificou com HCI 2 Μ, o THF foi eliminado sob vácuo. Acrescentaram-se 300 ml de dicloro metano, depois filtrado, lavado o precipitado com o H20 frio e secado o DCM sob vácuo para se obter o Preparo 3br.
[00345] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49-7-44 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H).
Preparo 3bs: (2R)-2-hidróxi-3-í2-[[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-in- metóxil fenill propanoato de etila [00346] Dissolveram-se 51,7 g (136 mmol) de Preparo 3br em 520 ml de EtOh, depois se acrescentaram 20 ml de H2S04 cc. Agitou-se a mistura a 60 °C até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com água, se neutralizou com uma solução de NaHC03 e se extraiu com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o Preparo 3bs.
[00347] HRMS calculado para C23H24N205: 408,1685, encontrado: 409,1757 (M+H).
Preparo 4a: (2R)-2-í5-bromo-6-(4-fluoro fenil) tieno [2.3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidropiran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila [00348] Colocou-se em um balão de 2 litros 48,45 g de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidina (Preparo 2a) (141 mmol), 45,63 g de (2R)-2-hidróxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (Preparo 3ab-(R)) (155 mmol) e 137,8 g de CS2C03 (423 mmol). Acrescentaram-se 1,4 litros de terc-butanol e agitou-se a mistura a 70 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação.
Aproximadamente 1 litro de solvente foi evaporado sob pressão reduzida, depois se diluiu com água, ajustou-se o pH em 8 com o HCI 2 M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano / e o EtOAc como purificadores para se obter o Preparo 4a sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[00349] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.67/8.66 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.43 (dm, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.08/7.06 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.87/5.70 (dd, 1H), 5.60/5.55 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 2H), 3.80-3.48 (m, 2H), 3.52/3.49 (dd, 1H), 3.19/3.17 (dd, 1H), 2.09-1.49 (m, 6H), 1.15/1.10 (t, 3H).
[00350] HRMS calculado para C28H26BrFN205S: 600,0730, encontrado: 601,0809/601,0798 (M+H).
Preparo 4b: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ίΠ óxi-3-[2-(pirazin-2-il metóxijfenil] propanoato de etila.
[00351] Colocaram-se em um balão 50 ml 1,1718 g de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidina (Preparo 2a) (5,00 mmol), 1,512 g de (2R)-2-hidróxi-3-[2-(pirazin-2-il metóxi) fenil] propanoato de etila (Preparo 3ac) (5,00 mmol) e 5,700 g de CS2C03 (17,5 mmol). Acrescentaram-se 15 ml de terc-butanol e agitou-se a mistura a 70 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi diluída com água, o pH foi ajustado entre 6-7 com HCI 2 M, depois se extraiu com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o Preparo 4b.
[00352] MS: (M+H)+ = 609,0 Preparo 4c: (2R)-2-r5-bromo-6-(5-fluoro-2-furi0 tieno [2,3-d] pirimidin-4- ill óxi-3-(2-tetra-hidropiran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila [00353] Colocaram-se em um balão 2 litros 50,03 g de 5-bromo-4-cloro-6-(5-fluoro-2-furil) tieno [2,3-d] pirimidina (Preparo 2b) (150 mmol), 44,15 g de (2R)-2-hidróxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (Preparo 3ab-(R)) (150 mmol) e 146,6 g de Cs2C03 (450 mmol). Foram acrescentados 1,5 litros de terc-butanol e agitou-se a mistura a 70 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. Aproximadamente 1 litro de solvente foi evaporado, depois se diluiu com DCM e a água, ajustou-se o pH com 8 com HCI a 2M e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradase e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o seu heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o Preparo 4c sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[00354] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.63/8.62 (s, 1H), 7.44 (dm, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.19 (tm, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.80/5.68 (dd, 1H), 5.61/5.55 (t, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.78-3.40 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1.68-1.37 (m, 2H), 1.66 (m, 1 H), 1.14/1.11 (t, 3H).
[00355] HRMS calculado para C26H24BrFN206S: 590,0522, encontrado: 591,0599 (M+H) Preparo 4d: (2R)-2-[5-bromo-6-(2-funl) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-il óxi fenil) propanoato de etila [00356] Colocaram-se em balão de 1 litro 36,87 g de 5-bromo-4-cloro-6-(2-furil) tieno [2,3-d] pirimidina (Preparo 2c) (117 mmol), 37,83 g (2R)-2-hidróxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (Preparo 3ab-(R)) (129 mmol) e 98,00 g de Cs2C03 (300 mmol). Acrescentaram-se 400 ml de terc-butanol e agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi diluída com DCM e a solmoura, depois extraída com DCM.
As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificador para se obter o Preparo 4d sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[00357] MS: (M+H)+ = 609,0 Preparo 4e: (2R)-2-r5-bromo-6-(2-furil) tieno f2,3-d1 pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila [00358] Colocaram-se em um balão de 25 ml 0,631 g de 5-bromo-4-cloro-6-(2-furil) tieno[2,3-d]-pirimidina (Preparo 2c) (2,00 mmol), 0,673 g de (2R)-2-hidróxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila (Preparo 3ad) (3,00 mmol) e 0,195 g de Cs2C03 (6,00 mmol). Foram acrescentados 10 ml de terc-butanol e agitou-se a mistura a 60 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi diluída com DCM e a salmoura, depois se extraiu com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o Preparo 4e.
[00359] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.86 (td, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
Preparo 4f: (2R)-2-[5-bromo-6-(5-cloro-2-furil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi-3-f2-r(4-metóxi fenil) metóxil fenil] propanoato de etila [00360] Colocaram-se em um balão de 250 ml 6,05 g 5-bromo-4-cloro-6-(4-cloro-2-furil) tieno [2,3-d] pirimidina (Preparo 2d) (17,3 mmol), 6,28 g de (2R)-2-hidróxi-3-[2-[(4-metóxi fenil) metóxi] fenil] propanoato de etila (Preparo 3ae) (19,0 mmol) e 19,7 g de Cs2C03 (60,5 mmol). Acrescentaram-se 60 ml de terc-butanol e agitou-se a mistura a 80 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se água, depois se extraiu com o EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para se obter o Preparo 4f.
[00361] MS: (M+H)+ = 643,0 Preparo 4q: (2R)-2-í5-bromo-6-(5-cloro-2-furil) tieno f2,3-d1 pirimidin-4-il] óxi-3-[2-rí(2S)-tetra-hidro furan-2-ill metóxil fenill propanoato de etila [00362] Colocaram-se em um balão de 25 ml 0,315 g de 5-bromo-4-cloro-6-(5-cloro-2-furil) tieno[2,3-d] pirimidina (Preparo 2d) (0,90 mmol), 0,267 g de (2R)-2-hidróxi 3-[2-[[(2S)-tetra-hidro furan-2-il] me-tóxi] fenil] propanoato de etila (Preparo 3af) (0,90 mmol) e 0,977 g de Cs2C03 (3,00 mmol). Acrescentaram-se 5 ml de terc-butanol e agitou-se a mistura a 65 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se água, ajustou-se o pH com 8 com HCI 2M, depois extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas, concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e EtOAc como purificadores para se obter o Preparo 4g.
[00363] MS: (M+H)+ = 607,0 Preparo 4h: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluoro-3-metóxi-fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila [00364] Colocaram-se em um balão de 250 ml 24,00 g de 5-bromo- 4-cloro-6-(4-fluoro-3-metóxi-fenil) tieno [2,3-d] pirimidina (Preparo 2e) (64,0 mmol), 22,69 g de (2R)-2-hidróxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (Preparo 3ab-(R)) (77,0 mmol) e 62,8 de Cs2C03 (63,0 mmol). Acrescentaram-se 150 ml de terc-butanol e agitou-se a mistura a 70 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se água, depois se extraiu com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia relâmpago, utilizando-se o hep- tano e o EtOAc, como purificadores para se obter o preparo 4h sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[00365] MS: (M+H)+ = 631,0 Preparo 4i: (2R)-2-(6-etil-5-iodo-tieno r2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-fenil-propanoato de metila [00366] Colocaram-se em um balão de 50 ml 5,00 g de 4-cloro-6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina (Preparo 1d) (15,4 mmol) 3,47 g de (2R)-2-hidróxi-3-fenil-propanoato de metila (Preparo 3ag) (19,3 mmol) e 6,28 g de Cs2C03 (19,3 mmol). Acrescentaram-se 15 ml de DMSO e agitou-se a mistura a 60 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. Derramou-se a mistura resultante sobre gelo, o pH foi ajustado em 4 com HCI a 2M e a mistura foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para obter o Preparo 4i.
[00367] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.48 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.23 (m, 1H), 5.75 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).
Preparo 4i: (2R)-2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila [00368] Colocaram-se em um balão de 100 ml 3,25 g de 4-cloro-6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina (Preparo 1d) (10,0 mmol) 3,24 g de (2R)-2-hidróxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (Preparo 3ab-(R)) (11,0 mmol) e 9,77 g de Cs2C03 (30,0 mmol). Acrescentaram-se 50 ml de terc-butanol e agitou-se a mistura a 70 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se salmoura, depois extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâm- pago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o Preparo 4j sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[00369] MS: (M+H)+ = 583,0 Preparo 4k: (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-inil-tieno r2,3-d] pirimidin-4-il) óxi- 3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila [00370] Colocaram-se em um balão de 25 ml 0,669 g de 4-cloro-5-iodo-6-prop-1-inil-tieno [2,3-d]pirimidina (Preparo 2f) (2,00 mmol), 0,673 g de (2R)-2-hidróxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila (Preparo 3ad) (3,00 mmol) e 1,955 g de Cs2C03 (6,00 mmol). Acrescentaram-se 10 ml de terc-butanol e agitou-se a mistura a 60 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi diluída com salmoura, depois extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e EtOAc como purificadores para se obter o preparo 4k.
[00371] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.52 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (dd, 1H), 3.39 (dd, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
[00372] MS: (M+H)+ = 523,0 Preparo 4I: (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-inil-tieno T2,3-d1 pirimidin-4-il) óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila [00373] Colocaram-se em um balão de 500 ml 8,92 g 4-cloro-5-iodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d] pirimidina (Preparo 2f) (26,7 mmol) 8,83 g de (2R)-2-hidróxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (Preparo 3ab-(R)) (30,0 mmol) e 29,3 g de Cs2C03 (90,0 mmol). Foram acrescentados 300 ml de terc-butanol e agitou-se a mistura a 65 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se a salmoura, depois extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas, concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e EtOAc como purificadores para se obter o preparo 41 sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[00374] MS: (M+H)+ = 593,0 Preparo 4m: ácido 2-(6-etil-5-iodo-tieno[2,3-d1 pirimidin-4-il) óxi-3-fenil-propanoico [00375] Dissolveram-se 500 mg de ácido (2R)-2-hidróxi-3-feníl-propanoico (2,77 mmol) em 3 ml de DMF seco, depois se acrescentaram 133 mg de hidreto de sódio (3,32 mmol, 60% no óleo mineral) e agitou-se o toldo durante 15 minutos à temperatura ambiente. Acres-centou-se gota a gota a uma solução de 650 mg de 4-cloro-6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina no DMF (5 ml) (Preparo 1d) (2,00 mmol) e agitaou-se a mistura durante 1 hora. Em seguida, acrescentaram-se 2,5 ml de solução de NaOFI a 10% e agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos. Diluiu-se com água e lavou-se com Et20. A fase aguosa foi acidificada e o precipitado amarelo foi filtrado e secado para se obter o preparo 4m.
[00376] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13.29 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 5.62 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 2.91 (q, 2H), 1.26 (t, 3H).
[00377] HRMS calculado para C17H15IN203S: 453,9848, encontrado: 454,9918 (M+H).
Preparo 4n: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila [00378] Colocaram-se em um balão de 25 ml 687 mg de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidina (Preparo 2a) (2,00 mmol), 673 mg de (2R)-2-hidróxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila (Preparo 3ad) (3,00 mmol) e 1,955 g de Cs2C03 (6,00 mmol). Foram acrescentados 10 ml de terc-butanol e agitou-se a mistura 60 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi diluída com a salmoura, depois extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e EtOAc como purificadores para se obter o preparo 4n.
Preparo 4o: (2R)-2-[5-bromo-6-(3.4-difluoro fenil) tieno f2,3-d1 pirimidin- 4-ill óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila [00379] Colocaram-se em um balão de 250 ml 6,0 g de 5-bromo-4-cloro-6-(3,4-difluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidina (Preparo 2g) (16,59 mmol), 5,97 g de (2R)-2-hidróxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (Preparo 3ab-(R)) (18,25 mmol) e 18,93 g de Cs2C03 (58,1 mmol). Foram acrescentados 100 ml de terc-butanol e agitou-se a mistura a 60 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. Aproximadamente 50 ml de solvente foi evaporado sob pressão reduzida, depois se diluiu com água, se ajustou o pH em 8 com HCI 2 M, e extraído com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e EtOAc como purificadores para se obter o preparo 4o sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[00380] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 5.82/5.70 (dd, 1H), 5.62/5.56 (t, 1H), 4.22-4.08 (m, 2H), 3.75/3.65 (td, 1H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.20/3.16 (d, 1H), 2.10-1.48 (m, 6H), 1.17/1.14 (t, 3H).
Preparo 4p: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[(2R)-tetra-hidro furan-2-ill metóxil fenil] propanoato de etila [00381] Dissolveram-se 4,12 g de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidina (Preparo 2a) (12,0 mmol) e 3,80 g de (2R)-2-hidróxi-3-[2-[[(2R)-tetra-hidro furan-2-il] metóxi] fenil] propanoato de etila (Preparo 3bj) (12,9 mmol) em 30 ml de terc-butanol, depois se acrescentaram 13,03 g de Cs2C03 (40,0 mmol) e agitou-se a mistura a 65 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. Em seguida se derramou na água gelada, ajustou-se o pH em 6 com HCI 2 M, e filtrou-se-a e lavou-se-a com água para obter o preparo 4p.
[00382] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.67 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.21 (dt, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.71 (dd, 1H), 4.20-4.09 (m, 3H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.04-1.78 (m, 4H), 1.12 (t, 3H).
Preparo 4q: (2R)-2-(6-etil-5-iodo-tienor2,3-d1 pirimidin-4-il) óxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila [00383] Dissolveram-se 2,809 g de 4-cloro-6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimida (Preparo 1d) (8,92 mmol), 1,00 g de (2R)-2-hidróxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila (Preparo 3ad) (4,46 mmol) e 1,598 g de Cs2C03 (4,91 mmol) em 5 ml de DMSO seco e aquecido a 60 °C até que não se observasse mais transformação. Em seguida se diluiu com água, se ajustou o pH em 7 com HCI 2 M, depois se extraiu com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e EtOAc como purificadores para se obter o preparo 4q.
[00384] MS: (M+H)+ = 513,0 Preparo 4r: (2S)-2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila [00385] Dissolveram-se 2,809 g de 4-cloro-6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimida (Preparo 1d) (8,92 mmol), 1,00 g de (2S)-2-hidróxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila (preparo 3bi) (4,46 mmol) e 1,598 g de Cs2C03 (4,91 mmol) em 5 ml de DMSO seco e aquecido a 60 °C até que não se observasse mais transformação. Em seguida, diluída com água, ajustado o pH em 7 com HCI 2 M, depois se extraiu com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando-se o heptano e o EtOAc, como purificadores para se obter o preparo 4r.
[00386] MS: (M+H)+ = 513,0 Preparo 4s: (2R)-2-[5-bronno-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi-3-r2-(2.2,2-trifluoro etóxi) fenill propanoato de etila [00387] Dissolveram-se 5,39 g de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimida (Preparo 2a) (15,7 mmol) e 5,50 g de (2R)-2-hidróxi-3-[2-(2,2,2-trifluoro etóxi) fenil] propanoato de etila (Preparo 3bl) (18,8 mmol) em 60 ml de terc-butanol, depois se acrescentaram 15,32 g de Cs2C03 (47,0 mmol) e agitou-se a mistura a 60 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. Em seguida, derramou-se em água gelada, ajustou-se seu pH em 6 com HCI 2 M, e filtrou-se, lavou-se com água para se obter o Preparo 4s.
[00388] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.53 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.27-7.16 (m, 3H), 6.97 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.75 (dd, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.55 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H), 1.24 (t, 3H).
Preparo 4t: (2R)-2-í5-bromo-6-(2,3-difluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin- 4-ill óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila [00389] Colocaram-se em um balão de 250 ml 6,00 g de Preparo 2h (16,59 mmol), 65,97 g de preparo 3ab-(R) (18,25 mmol) e 18,93 g de Cs2C03 (58,1 mmol). Acrescentaram-se 100 ml de terc-butanol e agitou-se a mistura a 60 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. Aproximadamente 50 ml de solvente foram evaporados sob pressão reduzida, depois se diluiu com água, ajustou-se o pH em 8 com HCI 2M, depois extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o preparo 4t sob a forma de uma mistura de diastereoisôme-ros.
[00390] HRMS calculado para C28H25BrF2N205S: 618,0636, encontrado: 619,0695 (M+H).
Preparo 4u: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi-3-[2-[[2-(2-fluoro fenil) pirimidin-4-ill metóxil fenill propanoato de etila [00391] Dissolveram-se 50 ml de dioxano 1,718 g (5 mmol) de Preparo 2a e 2,18 g (6 mmol) de Preparo 3bq, depois foram acrescentados 3,887 g de Cs2C03 (15 mmol). Agitou-se a mistura a 70 °C son N2 até que não se observasse mais transformação. Diluíram-se-a co água, ajustou-se o pH em 7 com HCI 2M, depois se extraiu-a com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sonre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o hepatno e o EtOAc como purificadores para se obter o preparo 4u.
[00392] MS: (M+H)+ = 702,6, (M+2H)2+ = 351,0.
Preparo 4v: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-r2-[[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-ill metóxil fenil] propanoato de etila [00393] Colocaram-se em um balão 20,0 g de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimida (Preparo 2a) (58,2 mmol), 23,77 g de (2R)-2-hidróxi-3-[2-[[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi ] fenil] propanoato de etila (Preparo 3bs) (58,2 mmol) e 56,89 g de Cs2C03 (174,6 mmol), depois se acrescentaram 250 ml de THF abs. e agitado a mistura a 70 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. A mistura reacional foi diluída com água, depois extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o dicloro metano e o metanol, como purificadores para se obter o preparo 4v.
[00394] MS: (M+H)+ = 715,0 717,2.
Preparo 4w: (2S)-2-r5-bromo-6-(4~fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila [00395] Colocaram-se em um balão de 2 litros 48,45 g de 5-bromo- 4-cloro-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimida (Preparo 2a) (141 mmol), 45,63 g de (2S)-2-hidróxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (Preparo 3ab-(S)) (155 mmol) e 137,8 g de Cs2C03 (423 mmol). Acrescentaram-se 1,4 litros de terc-butanol e agitou-se a mistura de 70 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. Aproximadamente 1 litro de solvente foi evaporado sob pressão reduzida, depois se diluiu com água, ajustou-se em 8 com HCI 2M, depois se extraiu com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e EtOAc como purificadores para se obter o preparo 4w sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[00396] MS: (M+H) = 601,2 Preparo 5a: 2-cloro-3-metil-4-(4,4.5.5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol Etapa A: (4-bromo-2-cloro-fenóxi)-trimetil-silano [00397] Dissolveram-se 20,8 g de 4-bromo-2-cloro-fenol (100 mmol) em 150 ml de THF seco, depois se acrescentaram 24,2 g de HMDS (150 mmol). Agitou-se a mistura resultante a 85 °C sob atmosfera de argônio durante uma hora e trinta, depois se concentrou sob pressão reduzida, isto dando o produto que será utilizado, sem outra purificação.
[00398] RMN 1H (200 MHz, CDCI3): 7,49 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,75 (d, 1 Η), 0,26 (s, 9H).
Etapa B: 4-bromo-2-cloro-3-metil-fenol [00399] Acrescentaram-se gota a gota 48 ml de solução de ^uLi em uma mistura de hexanos (2,5 M, 120 mmol) a uma solução de 12,1 g de DIPA seca (120 mmol) em 250 ml de THF seco a 78 °C sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada durante 30 minutos à mesma temperatura, depois se acrescentaram gota a gota 28,0 g de (4-bromo-2-cloro-fenóxi)-trimetil-silano (100 mmol). Após duas horas e trinta minutos, acrescentaram-se gota a gota a 21,3 g de Mel (150 mmol), depois se retirou o banho de resfriamento e agitou-se a mistura durante toda a noite. A mistura reacional foi inativada com 100 ml de solução de NH4OH e 200 ml de solução de NH4CI e extraiu-se com o EtOAc, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. A massa escura resultante foi aquecida ao refluxo com hexano puro várias vezes (portes alíquotas de 150-150 ml) e decantada, entregando um piche escuro. As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida, entregando 19,0 g do produto bruto que será utilizado sem qualquer purificação.
[00400] RMN 1H (200 MHz, CDCI3): 7,32 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 5,62 (s, 1H), 2,49 (s, 3H).
Etapa C: (4-bromo-2-cloro-3-metil-fenóxi)-trimetil-silano [00401] Foram acrescentados 20,8 g de HMDS (129 mmol) à solução de 19,0 g de 4-bromo-2-cloro-3-metil-fenol (86,0 mmol) em 150 ml de THF seco. Agitou-se a mistura a 85 °C sob balão de argônio durante uma hora e trinta minutos, depois se concentrou sob pressão reduzida. O produto obtido foi utilizado sem qualquer purificação.
[00402] RMN 1H (200 MHz, CDCI3): 7,30 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 2,50 (s, 3H), 0,28 (s, 9H).
Etapa D: 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol [00403] Resfria-se até-78 °C, sob argônio, uma solução de 25,2 g de (4-bromo-2-cloro-3-metil-fenóxi)-trimetil-silano (86,0 mmol) em 250 ml de THF seco, depois se acrescentaram gota a gota 38 ml de ^uLi em uma mistura de hexanos (2,5 M, 94,6 mmol). Após 5 minutos, acrescentaram-se gota a gota 19,2 de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano (103 mmol). Retirou-se o banho de resfriamento e deixou-se a mistura se aquecer lentamente até a temperatura ambiente. Em seguida, se acrescentou a mistura em 200 ml de solução de NH4CI e se extraiu com o EtOAc. As fases orgânicas combinados foram concentradas sob pressão reduzida e fizeram-nas passar através de um tampão de sílica-gel, utilizando-se o hexano e EtOAc como purificadores. O produto bruto foi recristalizado a partir de uma mistura e EtAOc e de hexano para obter o preparo 5a.
[00404] RMN 1H (500 MHz, CMSO-d6): 10,40 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,27 (s, 12H).
Preparo 5b: 1-f2-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxo boro-lan-2-il) fenóxil etilM-metil-piperazina [00405] Dissolveram-se 10,0 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)-fenol (Preparo 5a) (37,2 mmol) 8,7 g de 2-(4-metil piperazin-1-il) etanol (60,3 mmol) e 15,8 g de PPh3 (60,3 mmol) em 100 ml de tolueno seco, depois se acrescentaram gota a gota 27 ml de azodicarboxilato de dietila (60,3 mmol, solução a 40% em tolueno). Agitou-se a mistura a 50 °C sob argônio durante uma hora e trinta minutos. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e foram acrescentados 100 ml de Et20. Os cristais brancos precipitados foram extraídos por filtragem e lavados com o Et20. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromato-grafia relâmpago utilizando-se o CHCI3 e o MeOH como purificadores. O óleo castanho claro resultante foi cristalizado a partir do hexano para dar o Preparo 5b sob a forma de um sólido branco quebrado.
[00406] 1H RMN (500 ΜΗζ, DMSO-d6): 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
Preparo 5c: [2-cloro-3-metil-4-(4,4.5.5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-iQ-fenóxil tri-iso propil-silano Etapa A: (4-bromo-2-cloro-fenóxi)-tri-iso propil-silano [00407] Dissolveram-se 200 °C de 4-bromo-2-cioro-fenol (0,97 mol) w 126 ml de TIPSCI (1,18 mol) em 1,61 de DCM. Foram acrescentados 167 g de imidazol (2,45 mol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante duas horas. As frações voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 1,5 litros de EtOAc. A mistura foi lavada com salmoura, secado sobre Na2S04 filtrado e concentrado sob pressão reduzida. A impureza de hidróxido de tri-isopropil silila foi eliminada por destilação (120 °C a 0,01 mmHg). O resíduo foi filtrado através de um tampão de sílica com o hexano e concentrado sob pressão reduzida. O produto (óleo incolor) foi utilizado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00408] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.49 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 1.31 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H).
[00409] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa, [íon]): 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M+]).
Etapa B: (4-bromo-2-cloro-3-metil-fenóxi)-tri-iso propil-silano [00410] Dissolveram-se 76,0 ml de DIPA seca (0,54 mol) em 1,2 litros de THF seco sob atmosfera de argônio e acrescentados gota a gota a-78 °C 51,2 ml de solução de 'BuLi (10 M em uma mistura de hexano, 0,512 mol). A mistura foi agitada durante 45 minutos à mesma temperatura. Foram acrescentados gota a gota 178 g de (4-bromo-2-cloro-fenóxi)-tri-iso propil-silano (0,488 mol) a-78 °C e agitou-se a suspensão branca durante 8 horas. Foram acrescentados 36,5 ml de Mel (0,586 mmol) a essa temperatura e agitou-se a mistura resultante durante toda uma noite sem outro resfriamento. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 1,5 litros de EtOAc, lavado com salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi filtrado através de um tampão de sílica, utilizando o hexano como purificador e concentrado sob pressão reduzida para se obter o produto sob a forma de um óleo amarelo claro.
[00411] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.30 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H).
Etapa C: í2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxil-tri-iso propil-silano [00412] Foram dissolvidos 178 g de (4-bromo-2-cloro-3-metil-fenóxi)-tri-iso propil-silano (0,472 mol) em 1,4 litros de THF seco sob atmosfera de argônio e foram acrescentados gota a gota 52 mo de solução de ^uLi (10 M em uma mistura de hexanos, 0,52 mol) a-78 °C. A mistura foi agitada durante 5 minutos a essa temperatura. Em seguida, foram acrescentados 116 ml de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano (0,569 mol) e deixou-se a mistura se aquecer até a temperatura ambiente. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 1,5 litros de EtOAc, la-vaso com salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. A impureza de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano foi eliminada por destilação (80 °C a 0,1 mmHg). O produto bruto foi triturado em MeOH, levando ao preparo 5c sob a forma de um sólido branco.
[00413] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.53 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.32 (m, 3H), 1.12 (d, 18H).
Preparo 5d: 2-(3-cloro-4-metóxi-2-metil-fenil)-4.4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano [00414] Foram dissolvidos 5,371 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (prepoaro 5a) (20,0 mmol) e 15,74 g de PPh3 (60,0 mmol) em 50 ml de MeOH seco sob N2 depois se acrescentaram 13,82 g de azo dicarboxilatro de diterc-butila (60,0 mmol) e agitou-se a mistura a 50 °C durante 2 horas. Em seguida, se concentrou sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia relâmpago utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o preparo 5d.
[00415] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
[00416] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa, [íon]): 77 (21), 82 (100), 225 (29), 267 (18), 282 (32, [M]+), 284 (11, [M]+).
Preparo 5e: r2-cloro-3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-iO-fenóxil-tri-iso propil-silano Etapa A: (4-bromo~2-cloro-3-etil-fenóxi)-tri-iso propil-silano [00417] Dissolveram-se 7,07 g de (4-bromo-2-cloro-fenóxi)-tri-iso propil-silano (19,4 mmol, ver a etapa A do preparo 5c) em 60 ml de THF seco sob N2 e resfriou-se o todo até-78 °C com uma mistura de gelo carbônico-acetona. Foram acrescentados 11,7 ml de LDA (23,3 mmol em uma mistura THF 2 M, EtPh) e agitou-se a mistura durante uma hora. Em seguida, foram acrescentados 4,23 g de iodeto de etila (38,9 mmol) e deixou-se a mistura se aquecer até à temperatura ambiente. Foi inativado com uma solução saturada de NH4CI, extraído com EtOAc, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano como purificador para se obter uma mistura de produto e de material de partida. Foram separados por cromatografia em fase inversa, utilizando o MeCN puro como purificador.
[00418] MS (El, 70 eV) m/z (% intensidade relativa, [íon]): 63 (15), 93 (65), 121 (26), 161 (15), 183 (13), 263 (10), 279 (14), 347 (71), 349 (100), 351 (28), 390 (1, [Μ+]), 392 (1, [Μ+]).
Etapa Β: r2-cloro-3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxil-tri-iso propil-silano [00419] Foram dissolvidos 1,08 g de (4-bromo-2-cloro-3-etil-fenóxi)-tri-iso propil-silano (2,76 mmol) em 20 ml de THF seco sob N2 e se res-friou o todo até-78 °C com uma mistura gelo carbônico-acetona. Foram acrescentados 1,9 ml de ^uLi (3,03 mmol em uma mistura de hexanos 1,6 M) e agitou-se a mistura durante 5 minutos, depois foram acrescentados 1,02 ml de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borola-no (4,00 mmol) e deixou-se a mistura se aquecer até à temperatura ambiente. Foi inativada com uma solução saturada de NH4CI, extraída com o EtOAc, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e EtOAc como purificadores para se obter o preparo 5e.
[00420] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 55 (25), 83 (100), 93 (50), 225 (14), 295 (9), 395 (67), 397 (26).
Preparo 5f: 1-[2-[2-cloro-3-fluoro-4-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioxa boro-lan-2-il) fenóxil etilM-metil-piperazina Etapa A: 1-r2-(4-bromo-3-fluoro-fenóxi) etil]-4-metil-piperazina [00421] Foram dissolvidos 1,91 g de 4-bromo-3-fluoro-fenol (10,0 mmol), 1,73 de 2-(4-metil piperazin-1-il) etanol (12,0 mmol) e 5,00 PPh3 imobilizada (15,0 mmol) em 30 ml de tolueno seco sob N2, depois se acrescentaram 2,99 g de azo dicarboxilato de diterc-butila (13,0 mmol) e agitou-se a mistura a 50 °C durante 6 horas. Em seguida, filtrou-se-a, depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter a 1-[2-(4-bromo-3-fluoro-fenóxi) etil]-4-metil-piperazina [00422] MS: (M+H): 317,2 Etapa B: 1-r2-(4-bromo-2-cloro-3-fluoro-fenóxi) etilM-metil-piperazina [00423] Dissolveram-se 2,35 g de 1-[2-(4-bromo-3-fluoro-fenóxi) etil]-4-metil-piperazina (7,41 mmol) em 40 ml de THF seco sob N2 e resfriado o todo até-78 °C com uma mistura gelo carbônico / acetona. Foram acrescentados 7,2 ml de LDA (14,4 mmol em uma mistura THF 2 M, EtPh) e agitou-se a mistura durante uma hora, depois foram acrescentados 2,10 g de 1,1,1,2,2,2-hexa cloro etano (8,89 mmol) e deixou-se a mistura se aquecer até à temperatura ambiente. Ela foi inativada com salmoura, extraída com DCM, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sobre pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter a 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3-fluoro-fenóxi) etil] 4-metil-piperazina.
[00424] MS (M+H): 351,0.
Etapa C: 1-r2-[2-cloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxil etilM-metil-piperazina [00425] Dissolveram-se 1,94 g de 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3-fluoro-fenóxi) etil]-4-metil-piperazina (5,50 mmol) em 25 ml de THF seco sob N2 e resfriado o todo até-78 °C com uma mistura de gelo carbônico-acetona. Foram acrescentados 4,2 ml de 'BuLi (6,60 mmol em uma mistura de hexanos 1,6 M) e agitou-se a mistura durante 5 minutos, depois se acrescentaram 2,04 ml de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxa borolano (10,0 mmol) e deixada a mistura se aquecer até à temperatura ambiente. Foi inativada com salmoura, extraída com DCM, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 5f.
[00426] MS (M+H): 399,2 Preparo 5q: 2-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3.2-dioxa borolan-2- iO-fenol Etapa A: (4-bromo-2-fluoro-fenóxi)-tri-isopropil-silano [00427] Dissolveram-se 3,82 g de 4-bromo-2-fluoro-fenol (20,0 mmol) em 50 ml de DCM, depois se acrescentaram 5,14 ml de TIPSCI (24,0 mmol) e 2,72 g de imidazol (40,0 mmol) e agitada a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, concentrou-se sob pressão reduzida e purificada por cromatografia relâmpago, utilizando o heptanpo como purificador para se obter o (4-bromo-2-fluoro-fenóxi)-tri-isopropil-silano [00428] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 63 (35), 77 (100), 105 (44), 153 (43), 182 (25), 233 (75), 235 (75), 261 (9), 263 (9), 303 (17), 305 (17), 346 (3, [M+]), 348 (3, [M+]).
Etapa B: (4-bromo-2-fluoro-3-metil-fenóxi)-tri-iso propil-silano [00429] Foram dissolvidos 6,50 g de (4-bromo-2-fluoro-fenóxi)-tri-iso propil-silano (18,7 mmol) em 60 ml de THF seco sob N2 e resfriado o todo até-78 °C com uma mistura gelada carbônico-acetona. Foram acrescentados 11,2 ml de LDA (22,5 mmol em THF 2M, EtPh) e agitada a mistura durante uma hora, depois foram acrescentados 2,3 ml de Mel (37,4 mmol) e deixada a mistura se aquecer até a temperatura ambiente. Ela foi inativada com uma solução saturada de NH4CI, se extrai com o EtOAc, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano como purificador para obter o (4-bromo-2-fluoro-3-metil-fenóxi)-tri-iso propil-silano.
[00430] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa, [íon]): 63 (21), 77 (100), 61 (105), 167 (52), 196 (43), 247 (60), 249 (59), 275 (25), 277 (25), 317 (14), 319 (14), 360 (5, [M+]), 362 (5, [M+]).
Etapa C: r2-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)-fenóxil-tri-iso propil-silano [00431] Foram dissolvidos 6,61 g de (4-bromo-2-fluoro-3-metil- fenóxi)-tri-iso propil-silano (18,3 mmol) em 80 ml de THF seco N2 e resfriado o todo até-78 °C com uma mistura gelo carbônico-acetona. Foram acrescentados 13,8 ml de 'BuLi (22,0 mmol em uma mistura de hexanos 1,6 M) e agitada a mistura durante 10 minutos, depois acrescentados 5,6 ml de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano (27,4 mmol) e deixado a mistura se aquecer até à temperatura ambiente. Ela foi inativada com uma solução saturada de NH4CI, extraída com Et20, secada sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o [2-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxi]-tri-iso propil-silano [00432] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa, [íon]): 77 (39), 83 (100), 195 (26), 223 (20), 241 (10), 323 (4), 365 (4).
Etapa D: 2-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol [00433] Dissolveram-se 6,00 g de [2-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxi]-tri-iso propil-silano (14,7 mmol) em 20 ml de THF, depois foram acrescentados 16,2 ml de TBAF (16,2 mmol em THF 1 M) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Em seguida, se diluiu com o EtOAc e o Et20, lavado com água e com salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o preparo 5g.
[00434] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.09 (s, 1 H), 7.27 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 2.36 (d, 3H), 1.27 (s, 12H).
[00435] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 152 (100), 166 (18), 195 (21), 237 (18), 252 (19, [M+]).
Preparo 5h: 1 -metil-4-í2-í4-metil-3-(4.4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioxa boro- lan-2-il) fenóxil etill piperazina Etapa A: 1-r2-(3-bromo-4-metil-fenóxi) etill-4-metil-piperazina [00436] Foram dissolvidos 0,50 g de 3-bromo-4-metil-fenol (2,67 mmol), 0,46 g de 2-(4-metil piperazin-1-il) etanol (3,21 mmol) e 0,84 g PPh3 (3,21 mmol) em 10 ml de THF seco sob N2, depois acrescentados 1,47 ml de azo dicarboxilato de dietila (3,21 mmol, 40% em tolue-no) e agitada a mistura à temperatura ambiente durante duas horas. Em seguida, concentrou-se-a sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa de TFA com 0,1% e do MeCN como purificadores para se obter a 1-[2-(3-bromo-4-metil-fenóxi) etil]-4-metii-piperazina [00437] MS: (M+H): 313,1 Etapa B: 1-metil-4-[2-[4-metil-3-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxil etill piperazina [00438] Foram dissolvidos 1,70 g de 1-[2-(3-bromo-4-metil-fenóxi) etil]-4-metil-piperazina (5,43 mmol), 1,52 g 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)-1,3,2-dioxa borolano (5,97 mmol), 395 mg de PdCI2 x dppf (0,54 mmol) e 1,60 g de KOAc (16,3 mmol) em 20 ml de DMF seco sob N2. Agitou-se a mistura a 85 °C durante 5 horas, depois foi filtrada através de celite, diluída com o Et20, lavado com água, secada sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Em seguida se acrescentou o heptano, as impurezas sólidas foram filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o produto bruto foi utilizado como preparo 5h sem outra purificação.
[00439] MS(M+H): 361,2 Preparo 5i: 2-(3-cloro 5-fluoro-4-metóxi-2-metil-feni0-4,4,5.5-tetrametil- 1,3,2-dioxa borolano Etapa A: 1-bromo-3-cloro-5-fluoro-4-metóxi-2-metil-benzeno [00440] Foram dissolvidos 13,01 g de 3-cloro-1-fluoro-2-metóxi-4-metil-benzeno (74,5 mmol) em 200 ml de AcOH, depois acrescentados 4,1 ml de bromo (80,0 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, 6 ml de bromo suplementares foram necessários para se obter uma transformação completa. Em seguida, derramou-se a mistura sobre água gelada, o pH foi regulado com precauções em 8 com KOH sólido e K2C03. Depois se acrescentou uma solução saturada de Na2S203, até que a cor castanha do bromo desapareça. Em seguida, extraiu-se com o Et2o. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água depois com salmoura, depois secadas sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o 1-bromo-3-cloro-5-fluoro-4-metóxi-2-metil-benzeno [00441] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.29 (d, 1H), 3.95 (d, 3H), 2.47 (d, 3H).
[00442] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa, [íon]): 75 (26), 95 (42), 107 (25), 130 (96), 132 (35), 237 (57), 239 (74), 252 (77, [M+]), 254 (100, [M+]), 256 (23, [M+]).
Etapa B: 2-(3-cloro-5-fluoro-4-metóxi-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1.3,2-dioxa borolano [00443] Foram dissolvidos 761 mg de 1-bromo-3-cloro-5-fluoro-4-metóxi-2-metil-benzeno (3,0 mmol) em 15 ml de THF seco sob N2 e resfriado o todo até-78 °C com uma mistura gelada carbônica-acetona. Foram acrescentados 2,1 ml de ^uLi (3,3 mmol em uma mistura de hexano 1,6 M) e agitado a mistura durante 10 minutos, depois acrescentados 0,69 ml de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano (3,4 mmol) e deixada a mistura se aquecer até a temperatura ambiente. Foi inativada com uma solução saturada de NH4CI, extraída com DCM, secado sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o preparo 5i.
[00444] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa, [íon]): 200 (100), 201 (57), 243 (52), 285 (26), 300 (35, [Μ+]), 302 (11, [Μ+]) Preparo 5i: 1-r3-cloro-2-metóxi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenill-4-metil-piperazina Etapa A: 1-(5-bromo-3-cloro-2-metóxi-4-metil-fenil)-4-metil-piperazina [00445] Foram dissolvidos 1,27 g de 1-bromo-3-cloro-5-fluoro-4-metóxi-2-metil-benzeno (5,00 mmol, ver a Etapa A do Preparo 5i) em 15 ml de THF seco sob N2 e resfriado e todo até-78 °C com uma mistura gelada carbônica-acetona. Dissolveram-se separadamente 0,58 ml de 1-metil piperazina (5,25 mmol) também em 15 ml de THF seco sob N2 e resfriado o todo até 0 °C com água gelada. Em seguida, foram acrescentados 3,3 ml de 'BuLi (5,25 mmol em uma mistura de he-xanos 1,6 M) e agitada a mistura durante 10 minutos, depois foi resfriada até-78 °C com uma mistura gelada carbônica-acetona. Esta mistura foi transferida para a solução de 1-bromo-3-cloro-5-fluoro-4-metóxi-2-metil-benzeno no THF e deixou-se a mistura se aquecer até a temperatura ambiente. Foram acrescentadas a água e salmoura, e a mistura foi extraída com o DCM, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por croma-tografia em fase inversa, utilizando uma solução aquosa de NH4HCO3 25 mM e o MeCN como purificadores.
[00446] MS: (M+H): 333,0 Etapa B: 1-r3-cloro-2-metóxi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenill-4-metil-piperazina [00447] Foram dissolvidos 334 mg de 1-(5-bromo-3-cioro-2-metóxi- 4-metil-fenil)-4-metil-piperazina (1,00 mmol) em 10 ml de THF seco sob N2 e resfriado o todo até-78 °C com uma mistura de gelada carbônica-acetona. Foram acrescentados 0,66 ml de lBuLi (1,05 mmol em uma mistura de hexanos 1,6 M) e agitada a mistura durante 15 minutos, depois acrescentados 0,25 ml de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxa borolano (1,20 mmol) e deixada a mistura se aquecer até a temperatura ambiente. Ela foi inativada com a salmoura, extraída com o DCM, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida e utilizada como preparo 5j sem outra purificação.
[00448] MS (M+H): 381,2 Preparo 5k: 2-cloro-6-metóxi-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol Etapa A: 4-bromo-2-metóxi-5-metóxi-fenol [00449] Foram dissolvidos 1,38 g de 2-metóxi-5-metil-fenol (10,0 mmol) em 20 ml de THF, depois acrescentou-se 1,87 g de NBS (10,5 mmol) e agitada a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o 4-bromo-2-metóxi-5-metil-fenol.
[00450] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.00 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
[00451] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 51 (44), 65 (40), 94 (88), 137 (22), 173 (29), 175 (30), 201 (83), 203 (78), 216 (100, [M+]), 218 (96, [M+]).
Etapa B: 4-bromo-2-cloro-6-metóxi-3-metil-fenol [00452] Foram dissolvidos 1,09 g de 4-bromo-2-metóxi-5-metil-fenol (5,00 mmol) em 20 ml de THF, depois foram acrescentados 701 mg de NCS (5,25 mmol) e agitada a mistura à temperatura ambiente durante um dia. Em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em fase inversa, utilizando uma solução aquosa de TFA com 0,1% e com MeCN como purificadores, para se obter 4-bromo-2-cloro-6-metóxi-3-metil-fenol [00453] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6.98 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
[00454] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 63 (37), 128 (53), 171 (42), 209 (26), 237 (67), 250 (77, [M+]), 252 (100, [Μ+]), 254 (24, [Μ+]).
Etapa C: (4-bromo-2-cloro-6-metóxi-3-metil-fenóxi)-tri-iso propil-silano [00455] Foram dissolvidos 772 mg de 4-bromo-2-cloro-6-metóxi-3-metil-fenol (3,07 mmol) e 788 μΙ TIPSCI (3,68 mmol) em 10 ml de DCM. Foram acrescentados 418 mg de imidazol (6,14 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente toda uma noite. Em seguida, se concentrou sob pressão reduzida e purificada por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano como purificador para se obter o (4-bromo-2-cloro-6-metóxi-3-metil-fenóxi)-tri-isopropil-silano.
[00456] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6.95 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (septet, 3H), 1.10 (d, 18H).
[00457] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 59 (19), 183 (15), 279 (27), 308 (13), 348 (76), 350 (100), 352 (28), 363 (66), 365 (89), 367 (24).
Etapa D: [2-cloro-6-metóxi-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa bo~ rolan-2-il)-fenóxi]-tr i-isopropil-silano [00458] Foram dissolvidos 3,07 mmol de (4-bromo-2-cloro-6-metóxi-3-metil-fenóxi)-tri-iso propil-silano em 20 ml de THF seco sob N2 e resfriado o todo até-78 °C com uma mistura gelada carbônica / acetona. Foram acrescentados 2,1 ml de ^uLi (3,40 mmol em uma mistura de hexanos 1,6 M) e agiada a mistura durante 5 minutos, depois são acrescentados 820 μΙ de 2-isopropóxi-4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano (4,00 mmol, dissolvidos em 5 ml de THF seco) e deixada a mistura se aquecer até a temperatura ambiente. Ela foi inativada com uma solução saturada de NH4CI, extraída com EtOAc, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o 2-cloro-6-metóxi-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)-fenóxi]-tri-isopropil-silano [00459] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 225 (14), 254 (10), 296 (13), 396 (67), 398 (26), 411 (100), 413 (39).
Etapa E: 2-cloro-6-metóxi-3-metil-4-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioxa bo-rolan-2-ilHenol [00460] Foram dissolvidos 3,07 de [2-cloro-6-metóxi-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)-fenóxi]-tri-isopropil-silano em 5 ml de THF, depois foram acrescentados 3,5 ml de TBAF (3,50 mmol em THF 1 M) e agitada a mistura durante 10 minutos. Em seguida foi diluída com o EtOAc, lavada com água e com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o preparo 5k.
[00461] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.71 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.28 (s, 12H).
[00462] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 183 (23), 198 (100), 199 (52), 223 (13), 241 (9), 283 (6), 298 (51, [M+]), 300 (17, [M+]).
Preparo 5I: 2-cloro-3.6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol Etapa A: (4-bromo-2-cloro-6-metóxi-3-metil-fenóxi)-tri-iso propil-silano [00463] Foram dissolvidos 5,00 g de 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenol (22,6 mmol) e 5,80 ml de TIPSCI (27,1 mmol) em 50 ml de DCM. Foram acrescentados 3,07 g de imidazol (45,1 mmol) e agitada a mistura à temperatura ambiente durante toda uma noite. Em seguida, ela foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano como purificador para se obter (4-bromo-2-cloro-6-metil-fenóxi)-tri-iso propil-silano [00464] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.31 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (septet, 3H), 1.13 (d, 18H).
[00465] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 93 (33), 183 (30), 307 (14), 333 (87), 335 (100), 337 (30).
Etapa B: (4-bromo-2-cloro-3,6-dimetil-fenóxi)-tri-iso propil-silano [00466] Foram dissolvidos 6,70 g de (4-bromo-2-cloro-6-metil-fenóxi)-tri-iso propil-silano (17,7 mmol) em 80 ml de THF seco sob N2 e resfriado o todo até-78 °C com uma mistura gelada carbônica-acetona. Foram acrescentados 10,6 ml de LDA (21,2 mmol em THF 2 M, EtPh) e agitou-se a mistura durante uma hora, depois foram acrescentados 2,2 ml de Mel (35,4 mmol) e deixada a mistura se aquecer até à temperatura ambiente. Ela foi inativada com uma solução saturada de NH4CI, extraída com o Et20, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por croma-tografia relâmpago, utilizando-se o heptano como purificador. O material de partida não tendo reagido foi separado por cromatografia em fase inversa, utilizando-se o MeCN como purificador para se obter o (4-bromo-2-cloro-3,6-dimetil- fenóxi)-tri-iso propil-silano [00467] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.23 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.40 (sêxtuplo, 3H), 1.13 (d, 18H).
[00468] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 93 (23), 146 (17), 197 (26), 347 (76), 349 (100), 351 (27).
Etapa C: [2-cloro-3,6-dimetil-4-(4,4.5.5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)-fenóxi]-tri-iso propil-silano [00469] Foram dissolvidos 1,18 g de (4-bromo-2-cioro-3,6-dimetil-fenóxi)-tri-iso propil-silano (3,00 mmol) em 15 ml de THF seco sob N2 e resfriado o todo até-78 °C com uma mistura gelada carbônica-acetona. Foram acrescentados 2,25 ml de 'BuLi (3,60 mmol em uma mistura de hexanos 1,6 M) e agitada a mistura durante 15 minutos, depois foram acrescentados 1,02 ml de 2-isopróxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa bo-rolano (5,00 mmol) e a temperatura foi deixada para se aquecer até a temperatura ambiente. Ela foi inativada com uma solução saturada de NH4CI, extraída com o Et20, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por croma- tografia relâmpago, utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o [2-cloro-3,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa bo-rolan-2-il) fenóxi]-tri-isopropil-silano.
[00470] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 83 (100), 101 (30), 225 (14), 395 (54), 397 (21).
Etapa D: 2-cloro-3,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol [00471] Foram dissolvidos 968 mg de [2-cloro-3,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxi]-tri-iso propil-silano (2,20 mmol) em 10 ml de THF, depois foram acrescentados 2,4 ml de TBAF (2,40 mmol em THF 1 M) e agitada a mistura durante 5 minutos. Em seguida, diluiu-se-a com o Et20 e o EtOAc, foi lavada com água e com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o preparo 5I.
[00472] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.48 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
[00473] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 91 (14), 147 (22), 182 (100), 183 (61), 225 (43), 267 (14), 282 (26, [M+]), 284 (9, [M+]).
Preparo 5m: 2-cloro-6-fluoro-3-metil-4-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol Etapa A: 4-bromo-2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenol [00474] Foram dissolvidos 3,21 g de 2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenol (20,0 mmol) em 60 ml de THF, depois foram acrescentados 3,74 g de NBS (21,0 mmol) e agitada a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida, ela foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc, como purificadores para se obter o 4-bromo-2-cloro-6-fluoro-3- metil-fenol.
[00475] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.25 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 2.44 (d, 3H).
[00476] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 75 (37), 95 (36), 159 (100), 161 (31), 238 (47, [M+]), 240 (61, [M+]), 242 (15, [M+]).
Etapa B: (4-bromo-2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenóxi)-tri-iso propil-silano [00477] Dissolveram-se 4,06 g de 4-bromo-2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenol (19,9 mmol) e 4,35 ml de TIPSCI (20,3 mmol) em 50 ml de DCM. Foram acrescentados 2,31 g de imidazol (33,9 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, con-centrou-se-a sob pressão reduzida e purificada por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano como purificador para se obter o (4-bromo-2-cloro-6-fluoro-3-metii-fenóxi)-tri-iso propil-silano [00478] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.21 (d, 1H), 2.45 (d, 3H), 1.32 (Sextuplo, 3H), 1.10 (d, 18H).
[00479] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 77 (100), 97 (37), 187 (22), 215 (58), 267 (42), 269 (54), 311 (13), 351 (32), 353 (43).
Etapa C: r2-cloro-6-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa boro-lan-2-il)-fenóxi1-tri-isopropil-silano [00480] Foram dissolvidos 6,22 g de (4-bromo-2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenóxi)-tri-iso propil-silano (15,7 mmol) em 65 ml de THF seco sob N2 e resfriado o todo até-78 °C com uma mistura gelada carbôní-ca-acetona. Foram acrescentados 11,8 ml de nBuLi (18,9 mmol em uma mistura de hexanos 1,6 M) e agitada a mistura durante 30 minutos, depois foram acrescentados 5,34 ml de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano (26,2 mmol) e deixada a mistura se aquecer até à temperatura ambiente. Ela foi inativada com uma solução saturada de NH4CI, extraída com o DCM, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o [2-cloro-6-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)-fenóxi]-tri-isopropil-silano [00481] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.37 (d, 1H), 2.54 (d, 3H), 1.33 (m, 15H), 1.10 (d, 18H).
[00482] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 83 (100), 101 (18), 275 (8), 399 (7).
Etapa D: 2-cloro-6-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa boro-lan-2-il) fenol [00483] Foram dissolvidos 5,18 g de [2-cloro-6-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxa borolan-2-il)-fenóxi]-tri-isopropil-silano (11,7 mmol) em 15 ml de THF, depois foram acrescentados 12,9 ml de TBAF (12,9 mmol em THF 1 M) e agitada a mistura durante 5 minutos. Em seguida, diluiu-se-a com o EtOAc, lavado com uma solução de HCI de pH 5, com água e com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o preparo 5m.
[00484] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.45 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 2.56 (d, 3H), 1.34 (s, 12H).
[00485] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 59 (30), 85 (17), 151 (23), 186 (100), 187 (63), 229 (49), 272 (25), 286 (22, [M+]), 288 (7, [M+]).
Preparo 5n: 3-r2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan- 2-il) fenill-N.N-dimetil-propan-1-amina Etapa A: 1-bromo-3-cloro-4-iodo-2-metil-benzeno [00486] Foram dissolvidos 7,93 g de 4-bromo-2-cloro-1-íodo-benzeno (25,0 mmol) em 300 ml de THF seco sob N2 e resfriado o todo até-78 °C com uma mistura gelada carbônica-acetona. Foram acrescentados 13,8 ml de LDA (27,5 mmol em THF 2 M, EtPh) e agitada a mistura durante 75 minutos, depois foram acrescentados 3,1 ml de Mel (50,0 mmol) e deixada a mistura se aquecer até à temperatura ambiente. Ela foi inativada com uma solução saturada de NH4CI e a amior parte das frações voláteis foram evaporadas sobre pressão reduzida. Em seguida, ela foi extraída com o DCM, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano como purificador para se obter 1-bromo-3-cloro-4-iodo-2-metil-benzeno.
[00487] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.55 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 2.62 (s, 3H).
[00488] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 63 (27), 89 (47), 124 (35), 251 (43), 330 (81, [M+]), 332 (100, [M+]), 334 (25, [M+]).
Etapa B: 3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil)-N.N-dimetil-prop-2-in-1- amina [00489] Foram dissolvidos 1,66 g de 1-bromo-3-cloro-4-iodo-2-metil-benzeno (5,00 mmol), 626 pl de Ν,Ν-dimetil prop-2-in-1-amina (7,00 mmol), 176 mg de PdCI2 (PPh3)2 (0,25 mmol) e 95 mg de iodeto de cobre (I) (0,50 mmol) em 26 ml de DIPA seca e agitada a mistura a 40 °C sob N2 durante 30 minutos. Em seguida ela foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores. Depois foi antes de tudo purificada por cromatografia em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa de NH4HC03 25 mM e o MeCN como purificadores para se obter o 3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil)-N,N-dimetil-prop-2-in-1-amina [00490] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.38 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (s, 6H). MS (M+H): 286.0.
Etapa C: 3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil)-N.N-dimetil-propan-1-amina [00491] Foram dissolvidos 641 mg de 3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil)-N,N-dimetil-prop-2-in-1-amina (2,13 mmol) em 3 ml de AcOH, depois foram acrescentados 300 mg de fósforo vermelho e 5 ml de Hl (solução aquosa a 67%). A mistura foi aquecida até 180 °C durante 20 minutos por irradiação com micro-ondas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente neutralizou-se com NaOH 2M, extraída com DCM, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa de NH4HC03 25 mM e o MeCN como purificadores para se obter a 3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil)-N,N-dimetil-propan-1-amina.
[00492] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.35 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.74 (quint, 2H). MS (M+H): 290.0.
Etapa D: 3-f2-cloro-3-metil-4-(4.4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenill-N.N-dimetil-propan-1-amina [00493] Foram dissolvidos 378 mg de 3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil)-N,N-dimetil-propan-1-amina (1,30 mmol) em 5 ml de THF seco sob N2 e resfriado o todo até-78 °C com uma mistura gelada carbôni-ca-acetona. Foram acrescentados 0,94 ml de nBuLi (1,50 mmol em uma mistura de hexanos 1,6 M) e agitada a mistura durante 5 minutos, depois são acrescentados 370 pl de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano (1,80 mmol) e deixada a mistura se aquecer até à temperatura ambiente. Ela foi inativada com a água e a salmoura, extraída com o EtOAc, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida e utilizada como Preparo 5n sem outra purificação.
[00494] MS (M+H): 338,2.
Preparo 5o: r2-bromo-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3.2-dioxa borolan-2-il)-fenóxi1-tri-iso propil-silano Etapa A: (2,4-dibromo fenóxiV-tri-iso propil-silano [00495] Foram dissolvidos 7,56 g de 2,4-dibromo fenol (30,0 mmol) e 7,7 ml de TIPSCI (36,0 mmol) em 100 ml de DCM. Acrescentaram-se 4,08 g de imidazol (60,0 mmol) e agitada a mistura à temperatura ambiente durante toda a noite. Em seguida, Concentrou-se sob pressão reduzida e purificada por cromatografia relâmpago, utilizando o hepta-no como purificador para se obter o (2,4 dibromo fenóxi)-tri-iso propil-silano [00496] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 109 (39), 137 (43), 201 (22), 279 (24), 309 (27), 337 (20), 363 (48), 365 (100), 367 (52).
Etapa B: (2.4-Dibromo-3-metil-fenóxi)-tri-iso propil-silano [00497] Foram dissolvidos 11,15 g de (2,4-dibromo fenóxi)-tri-isopropil-silano (27,3 mmol) em 100 ml de THF seco sob N2 e resfriado o todo até-78 °C com uma mistura gelaga carbônica-acetona. Foram acrescentados 16,4 ml de LDA (32,8 mmol no THF 2 M, EtPh) e agitada a mistura durante 1 hora, depois são acrescentados 3,4 ml de Mel (54,6 mmol) e deixada a mistura se aquecer até à temperatura ambiente. Ela foi inativada com uma solução saturada de NH4CI, extraída com o EtOAc, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano como purificador para se obter o (2,4-di bromo-3-metil-fenóxi)-tri-isopropil-silano.
[00498] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 139 (19), 161 (14), 351 (13), 377 (54), 379 (100), 381 (53).
Etapa C: [2-bromo-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxil-tri-iso propil-silano [00499] Dissolveram-se 8,70 g de (2,4-di bromo-3-metil-fenóxi)-tri-isopropil-silano (20,6 mmol) em 50 ml de THF seco sob N2 e resfriado o todo até-78 °C com uma mistura gelaga carbônica-acetona. Foram acrescentados 14,2 ml de nBuLi (22,7 mmol em uma mistura de hexa-nos 1,6 M) e agitada a mistura durante 1 minuto, depois acrescentados 6,1 ml de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano (30,0 mmol) e deixada a mistura se aquecer até à temperatura ambiente. Ela foi inativada com uma solução saturada de NH4CI, extraída com o EtOAc, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em fase inversa, utilizando-se o MeCN como purificador para se obter o Preparo 5o.
[00500] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.57 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.37-1.27 (m, 15H), 1.13 (d, 18H).
[00501] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 55 (54), 83 (100), 139 (27), 425 (53), 427 (54).
Preparo 5p: 1-[2-[2,3-dicloro-4-(4.4,5,5-tetrametil-1,3.2-dioxa borolan-2-il)-fenóxi1 etilM-metil-piperazina Etapa A: 4-bromo-2.3-dicloro-fenol [00502] Foram dissolvidos 1,63 g de 2,3-dicloro fenol (10,0 mmol) em 30 ml de DCM e resfriado o todo até 0 °C. Em seguida, foram acrescentados 512 pl de bromo (10,0 mmol) e deixada a mistura se aquecer até a temperatura ambiente, antes de agitá-la à temperatura ambiente, durante toda uma noite. Em seguida foi lavada com uma solução saturada de Na2S04, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter uma mistura de 6-bromo-2,3-dicloro-fenol e 4-bromo-2,3-dicloro-fenol.
[00503] MS (M-H): 239,0.
Etapa B: 1-[2-(4-bromo-2.3-dicloro-fenóxi) etil1-4-metil-piperazina [00504] Foram dissolvidos 1,90 g de mistura de 6-bromo-2,3-dicloro-fenol e 4-bromo-2,3-dicloro-fenol (7,85 mmol), 2,27 g de 2-(4-metil piperazin-1-il) etanol (15,7 mmol) e 4,12 g de PPh3 (15,7 mmol) em 20 ml de tolueno seco sob N2, depois foram acrescentados 3,62 g de azodicarboxilato de diterc-butila (15,7 mmol) e agitada a mistura à temperatura ambiente durante toda uma noite. Em seguida, se concentrou sob pressão reduzida e os regioisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando o EtOAc e o MeOH como purificadores. O isômero desejado foi antes purificado por cromatografia em fase inversa, utilizando-se a água e o MeCN como purificadores para se obter a 1-[2-(4-bromo-2,3-dicloro-fenóxi) etil]-4-metil-piperazina.
[00505] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.69 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.42-2.18 (m, 8H), 2.13 (s, 3H). MS (M+H): 367.0.
Etapa C: 1-í2-í2.3-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxi]-etil1-4-metil-piperazina [00506] Dissolveram-se 2,10 g de 1-[2-(4-bromo-2,3-dicloro-fenóxi) etil]-4-metil-piperazina (5,70 mmol) em 25 ml de THF seco sob N2 e resfriado todo até-78 °C com uma mistura geleda carbônica-acetona. Foram acrescentados 3,9 ml de nBuLi (6,28 mmol em uma mistura de hexanos 1,6 M) e agitada a mistura durante 5 minutos, depois foram acrescentados 2,0 ml de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano (10,0 mmol) e deixada a mistura se aquecer até à temperatura ambiente. Ela foi inativada com a salmoura, extraída com o DCM, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em fase inversa, utilizan-do-se uma solução aquosa de NH4HC03 25 mM e o MeCN como purificadores para obter o Preparo 5p.
[00507] MS (M+H): 415,2.
Preparo 5q: 1-r2-[[3-cloro-4-metil-5-(4.4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa boro-lan-2-il)-2-piridinil] óxi] etilM-metil-piperazina Etapa A: 5-bromo-3-cloro-4-metil-piridin-2-ol [00508] Foram dissolvidos 4,86 g de 5-bromo-4-metil-piridin-2-ol (25,8 mmol) em 250 ml do THF, depois foram acrescentados 4,49 g de NCS (33,6 mmol) e agitada a mistura a 60 °C no negro durante 45 minutos. Em seguida, se concentrou sob pressão reduzida e foi cristalizada a partir de Et20 e de heptano para obter-se um produto sobre-garregado, que foi cristalizado a partir de 100 ml de MeCN para dar 5-bromo-3-cloro-4-metil-piridin-2-ol.
[00509] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11.50 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 2.36 (s, 3H). MS (M+H): 222.0, (M-H): 220.0.
Etapa B: 1-r2-í(5-bromo-3-cloro-4-metil-2-piridinil) óxil etilM-metil- piperazina [00510] Foram dissolvidos 2,326 g de 5-bromo-3-cloro-4-metil-piridin-2-ol (10,45 mmol), 2,163 de 2-(4-metil piperazin-1-il) etanol (15,00 mmol) e 3,935 g de PPh3 (15,00 mmol) em 30 ml de tolueno seco sob N2, depois acrescentados 3,454 g de azodicarboxilato de di-terc-butila (15,00) e agitada a mistura à temperatura ambiente sob N2 durante 20 minutos. Em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida e os isômeros estruturais foram separados por cromatografia relâmpago utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores. O isô-mero purificando primeiro, foi coletado sob a forma de 1-[2-[(5-bromo-3-cloro-4-metil-2-piridinil) óxi] etil]-4-metil-piperazina.
[00511] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.24 (s, 1H), 4.41 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.48-2.15 (m, 11H), 2.12 (s, 3H). MS (M+H): 348.0.
Etapa C: 1-[2-[r3-cloro-4-metil-5-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)-2-piridinil1 óxi] etill-4-metil-piperazina [00512] Foram dissolvidos 1,917 g de 1-[2-[(5-bromo-3-cloro-4-metil-2-piridinil) óxi] etil]-4-metil-piperazina (5,50 mmol_ em 30 ml de THF seco sob N2 e resfriado o todo até-78 °C com uma mistura gelada carbônica-acetona. Foram acrescentados 4,1 ml de nBuLi (6,60 mmol em uma mistura de hexanos 1,6 M) e agitada a mistura durante 5 minutos, depois foram acrescentados 1,46 ml de 2-isopropóxi-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxa borolano (7,15 mmol) e deixada a mistura se aquecer até a temperatura ambiente. Foi inativada com a salmoura extraída com DCM, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o Preparo 5q.
[00513] MS (M+H): 396,2.
Preparo 5r: 1-[3-r2-cloro-3-metil-4-(4,4.5,5-tetrametil-1.3,2-dioxa boro- lan-2-il) fenill propilM-metil-piperazina Etapa A: 3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil) prop-2-in-1-ol [00514] Foram dissolvidos 17,43 g de 1-bromo-3-cloro-4-iodo-2-metil-benzeno (52,60 mmol, ver a Etapa A do Preparo 5n), 3,37 ml de prop-2-in-1-ol (57,86 mmol), 369 mg de PdCI2(PPh3)2 (0,53 mmol) e 501 mg do iodeto de cobre (I) (2,63 mmol) em 100 ml de DIPA seca e agitada a mistura a 40 °C sob N2 durante 20 minutos. Em seguida, se concentrou sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc, como purificadores para se obter o 3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil)prop-2-in-1-ol.
[00515] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.40 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.87 (t, 1H).
[00516] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 63 (35), 115 (100), 223 (56), 258 (15, [M+]), 260 (18, [M+]), 262 (5, [M+]). Etapa B: metano sulfanato de 3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil) prop-2- inila [00517] Foram dissolvidos 5,427 g de 3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil)prop-2-in-1-ol. (20,9 mmol) e 4,37 ml de DIPEA (25,1 mmol) em 50 ml de DCM seco sob N2, depois se acrescentaram com precauções 1,78 ml de cloreto de metano sulfonila (23,0 mmol) e agitada a mistura durante 10 minutos. Em seguida se concentrou sob pressão reduzida e purificada por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc, como purificadores para se obter o metano sulfonato de 3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil) prop-2-inila.
[00518] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.45 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
Etpa C: 1-r3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil) prop-2-inin-4-metil- piperazina [00519] Foram dissolvidos 4,31 g de metano-sulfonato de 3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil) prop-2-inila (12,8 mmol) em 120 ml de MeCN, e acrescentou-se a mistura a uma mistura agitada de 2,65 g de K2C03 (19,2 mmol), 14,2 ml de 1-metil piperazina (127,7 mmol) e 120 ml de MeCN. A mistura foi agitada durante 30 minutos, depois se filtrou e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Acrescentou-se salmoura e a mistura foi extraída com o DCM, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter a 1-[3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil) prop-2-inil]-4-metil-piperazina.
[00520] MS (M+H): 341,0 Etapa D: 1-[3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil) propill-4-metil-piperazina [00521] Foram dissolvidos 1,51 g de 1-[3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil) prop-2-inil]-4-metil-piperazina (4,42 mmol) em 15 ml de AcOH, depois foram acrescentados 500 mg de fósforo vermelho e 10 ml de Hl (solução aquosa a 67%). A mistura foi aquecida até 180 °C durante 5 minutos por irradiação micro-ondas. Após resfriamento até à temperatura ambiente, se neutralizou com NaOH 2 M, extraiu-se com o DCM, secou-se sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa de NH4HC03 25 mM e o MeCN como purificadores para se obter o 1-[3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil) pro-pil]-4-metil-piperazina [00522] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.50 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 2.68 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.46-2.15 (m, 10H), 2.13 (s, 3H), 1.67 (quint, 2Η). MS (M+H): 345.0.
Etapa E: 1-r3-í2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)-fenil1 propill-4-metil-piperazina [00523] Foram dissolvidos 708 mg de 1-[3-(4-bromo-2-cloro-3-metil-fenil) propil]-4-metil-piperazina (2,04 mmol) em 10 ml de THF seco sob N2 e resfriado o todo até-78 °C com uma mistura gelada carbônica-acetona. Foram acrescentados 1,7 ml de nBuLi (2,70 mmol em uma mistura de hexanos 1,6 M) e agitada a mistura durante 5 minutos, depois acrescentados 0,61 ml de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano (3,00 mmol) e deixada a mistura se aquecer até à temperatura ambiente. Ela foi inativada com salmoura, extraída com DCM, secada sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa de NH4HC03 25 mM e o MeCN como purificadores para se obter o preparo 5.
[00524] MS (M+H): 393,4 Preparo 5s: 1-[2-[2,3-dimetil-4-(4,4.5.5-tetrametil-1,3.2-dioxa borolan-2-il)-fenóxi1 etilM-metil-piperazina Etapa A: 4-bromo-2,3-dimetil-fenol [00525] Foram dissolvidos 1,22 g de 2,3-dimetil fenol (10,0 mmol) em 50 ml de MeCN, depois foram acrescentados 1,78 g de NBS (10,0 mmol) e agitada a mistura à temperatura ambiente durante toda uma noite. Em seguida, se concentrou sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o 4-bromo-2,3-dimetil-fenol [00526] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.24 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
[00527] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 77 (45), 91 (62), 121 (100), 200 (76, [M]+), 202 (74, [M]+).
Etapa B: 1-r2-(4-bromo-2,3-dimetil-fenóxi) etilM-metil-piperazina [00528] Foram dissolvidos 1,54 g de 4-bromo-2,3-dimetil-fenol (7,66 mmol), 2,21 g de 2-(4-metil piperazin-1-il) etanol (15,3 mmol) e 6,032 g de PPh3 (23,0 mmol) em 20 ml de tolueno seco sob N2, depois são acrescentados 5,29 g de azo dicarboxilato de diterc-butila (23,0 mmol) e agitada a mistura a 45 °C durante 2 horas. Em seguida, concentrou-se sob pressão reduzida e purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para ser obtida a 1-[2-(4-bromo-2,3-dimetil-fenóxi) etil]-4-metil-piperazina.
[00529] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.31 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.70-2.38 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
Etapa C: 1-r2-r2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxil-etilM-metil-piperazina [00530] Foram dissolvidos 2,10 g de 1-[2-(4-bromo-2,3-dimetil-fenóxi) etil]-4-metil-piperazina (6,42 mmol em 25 ml de THF seco sob N2 e resfriado o todo até-78 °C com uma mistura gelada carbônica-acetona. Foram acrescentados 4,2 ml de nBuLi (6,74 mmol em uma mistura de hexanos 1,6 M) e agitada a mistura durante 15 minutos, depois acrescentados 1,44 ml de 2-isopropóxi-4-4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano (7,06 mmol) e deixada a mistura se aquecer até à temperatura ambiente. Ela foi inativada com salmoura, extraída com DCM, secada sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o EtOAc como purificados para se obter o Preparo 5s.
[00531] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.46 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.48 (br s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.26 (s, 12H). MS (M+H): 375.4.
Preparo 5t: 2-(4-bromo-3-cloro-2-metil-fenil)-4,4.5,5-tetrametil-1,3,2- dioxa borolano [00532] Foram dissolvidos 2,92 g de 1-bromo-2-cloro-4-iodo-3-metil- benzeno (8,81 mmol) em 30 ml de THF seco sob N2 e acrescentados gota a gota 4,8 ml de EtMgCI (9,69 mmol em THF 2M) à temperatura ambiente. Agitou-se o todo durante 10 minutos, depois acrescentados 5,4 ml de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano (26,4 mmol) e agitada a mistura durante 10 minutos. Em seguida, concen-trou-se sob pressão reduzida e purificada por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o preparo 5t.
[00533] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.49 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
Preparo 5u: 1-r2-r2-cloro-3-etil-4-(4l4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioxa boro-lan-2-il) fenóxil etilM-metil-piperazina Etapa A: 1-[2-(4-bromo-2-cloro-fenóxi) etiM-metil-piperazina [00534] Foram dissolvidos em 250 ml de tolueno 10,373 g (50 mmol) de 4-bromo-2-cloro fenol, 14,442 g de 2-(4-metil piperazin-1-il) etanol (100 mmol) e 26,229 g de PPh3 (100 mmol), depois acrescentados 23,027 g de azo dicarboxilato de diterc-butila (100 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores.
[00535] MS (M+H)+ = 333,0 Etapa B: 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3-etil-fenóxi) etilM-metil-piperazina [00536] Foram dissolvidos em 50 ml de THF seco sob N2 e resfriado até-78 °C com uma mistura gelada carbônica-acetona 2,0 g (6 mmol) de 1-[2-(4-bromo-2-cloro-fenóxi) etil]-4-metil-piperazina foram acrescentados 6 ml de LDA (12 mmol em THF 2 M) e agitada a mistura durante 3 horas, depois foram acrescentados 982 mg (6,3 mmol) de iodo etano e deixada a mistura se aquecer até a temperatura ambiente. Ela foi inativada com uma solução saturada de NH4CI, extraída com o EtOAc, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
[00537] MS (M+H)+ = 360,8, 362,8 Etapa C: 1-r2-f2-cloro-3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)-fenóxi1 etiil-4-metil-peperazina [00538] Foram dissolvidos em 30 ml de THF seco sob N2 e resfriado até-78 °C com uma mistura gelada carbônica-acetona 2099 mg (5,8 mmol) de 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3-etil-fenóxi) etil]-4-metil-piperazina e acrescentada gota a gota 4,645 ml de BuLi (11,61 mmol em THF 2,5 M). Ela foi agitada durante 5 horas, depois acrescentados 2,6 ml de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano (12,77 mmol) e agitada a mistura durante 30 minutos. Depois se concentrou sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 5u.
[00539] MS: (M+H)+ = 409,2 Preparo 5v: 1 -r2-r3-bromo-2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa bo- rolan-2-il) fenóxil etilM-metil-piperazina Etapa A: (2-cloro-4-iodo-fenóxi)-tri-iso propil-silano [00540] Foram dissolvidos em 100 ml de ACN 10,178 g de 2-cloro-4-iodo fenol 940,0 mmol), 11,06 g (80,0 mmol) de K2C03 e 10,17 ml de TIPSCI (48,0 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois se concentrou sob pressão reduzida e se purificou por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano como purificador para se obter o (2-cloro-4-iodo-fenóxi)-tri-isopropil silano.
[00541] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 63 (6.5), 93 (8), 155 (9), 170 (10), 281 (7), 297 (7.5), 311 (10), 339 (17), 367 (100), 368 (20), 369 (40), 370 (6.5), 410 (1.5, [M+]).
Etapa B: (3-bromo-2-cloro-4-iodo-fenóxi)-tri-iso propil-silano [00542] Foram dissolvidos 10 ml de THF seco sob N2 e resfriada até-78 °C com uma mistura gelada carbônica-acetona 820 mg de (2- cloro-4-iodo-fenóxi)-tri-isopropil-silano (2 mmol). Foram acrescentados 1,15 ml de LDA (2,3 mmol em THF 2 M) e agitada a mistura durante 1 hora, depois foram acrescentados 814 mg (2,5 mmol) de 1,2-dibromo tetra cloro etano e deixada a mistura se aquecer até à temperatura ambiente. Ela foi inativada com uma solução saturada de NH4CI, extraída com o EtOAc, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano como purificador para se obter o (3-bromo-2-cloro-4-iodo-fenóxi)-tri-isopropil-silano.
[00543] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 63 (21), 79 (20), 93 (48), 195 (18), 248 (15), 250 (19), 445 (75), 447 (100), 448 (18), 449 (26), 488 (0.4, [M+]).
Etapa C: r3-bromo-2-cloro-4-(4.4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxil-tri-iso propil-silano [00544] Foram dissolvidos em 10 ml de THF seco sob N2 900 mg de (3-bromo-2-cloro-4-iodo-fenóxi)-tri-isopropil-silano (1,84 mmol) e acrescentada gota a gota à temperatura ambiente 1,01 ml de EtMgCI (2,02 mmol em THF 2 M). Agitou-se durante 10 minutos, depois acrescentados 0,47 ml de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borola-no (2,3 mmol) e agitada a mistura durante 10 mi nutos. Depois se concentrou sob pressão reduzida e purificada por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para obter o [3-bromo-2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxi]-tri-iso propil-silano [00545] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7.39 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 1.38 (s, 12H), 1.32 (m, 3H), 1.12 (d, 18H).
Etapa D: 3-bromo-2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol [00546] Foi dissolvido o intermediário resultante em 10 ml de THF e acrescentado 0,5 ml de solução de fluoreto de tetrabutil amônio 1 M.
Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para serem obtidos o 3-bromo-2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol [00547] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.97 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 1.28 (s, 12H).
Etapa E: 1 -[2-[3-bromo-2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa boro-lan-2-il)-fenóxil etilM-metil-piperazina [00548] Foram dissolvidos em 5 ml de tolueno 133 mg de 3-bromo-2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (0,4 mmol), foram acrescentados 82 mg de 2-(4-metil piperazin-1-il) etanol (0,57 mmol) e 149 mg de PPh3 (0,57 mmol), depois acrescentados 131 mg de azo dicarboxilato de diterc-butila (0,57 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o 1-[2-[3-bromo-2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxa borolan-2-il)-fenóxi] etil]-4-metil-piperazina (preparo 5v) [00549] MS: (M+H)+ = 459,2 Preparo 5w: 1-í2-r2,3-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxil etilM-metil-piperazina Etapa A: 1-[2-(4-bromo-2,3-dicloro-fenóxi) etilM-metil-piperazina [00550] Foram dissolvidos em 50 ml de THF seco sob N2 e resfriado até-78 °C com uma mistura gelada carbônica-acetona 2,0 g (6 mmol) de 1-[2-[4-bromo-2-cloro-fenóxi) etii]-4-metil-piperazina (preparo 5, Etapa A). Foram acrescentados 6 ml de LDA (12 mmol em THF 2 M) e agitada a mistura durante 3 horas, depois acrescentados 3125 mg (13,2 mmol) de hexa cloro etano e deixado a mistura se aquecer até a temperatura ambiente. Ela foi inativada com uma solução saturada de NH4CI extraída com o EtOAc, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter a 1-[2-(4-bromo-2,3-dicloro-fenóxi) etil]-4-metil-piperazina.
Etapa B: 1-í2-f2,3-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxil etill-4-metil-piperazina [00551] Foram dissolvidos em 20 ml de THF seco sob N2 e resfriado até-78 °C com uma mistura gelada carbônica-acetona 1630 mg (4,43 mmol) e de 1-[2-(4-bromo-2,3-dicioro-fenóxi) etil]-4-metil-piperazina e acrescentados gota a gota 3,9 ml de BuLi (THF 2,5 M). Agitou-se durante 5 horas, depois se acrescentou 2,1 ml de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano (10,2 mmol) e agitada a mistura durante 30 minutos. Depois se concentrou sob pressão reduzida e purificada por cromatografia relâmpago, utilizando EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 5w.
[00552] MS: (M+H)+ = 415,0, 417,0.
Preparo 5x: ácido (3-cloro-2-ciano-4-tri-iso propil sililóxi-fenil) borônico Etapa A: (4-bromo-2-cloro-3-iodo-fenóxi)-tri-iso propil-silano [00553] Foram dissolvidos 10,91 g de (4-bromo-2-cioro-fenóxi)-tri-iso propil-silano (Preparo 5c, Etapa A) (30 mmol) em 100 ml de THF seco, depois se resfriou até-78 °C. A essa temperatura, acrescentaram-se 20 ml de LDA (1,8 M no THF, 1,2 equivalente) durante 5 minutos. Depois se agitou a mistura resultante durante 90 minutos. Depois se acrescentaram 9,89 g (39 mmol, 1,3 equivalente) de l2 a-78 °C em uma única vez. Após 20 minutos de agitação, o meio reacional foi ina-tivado com uma solução saturada de NH4CI, extraído com o EtOAc, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano como purificador para se obter o (4-bromo-2-cloro-3-iodo-fenóxi)-tri-iso propil-silano [00554] 1H RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.06 (d, 18H).
Etapa B: 6-bromo-2-cloro-3-tri-iso propil sililóxi-benzo nitrila [00555] Foram dissolvidos 3,62 g de (4-bromo-2-cloro-3-iodo-fenóxi)-tri-iso propil-silano (7,40 mmol) em 20 ml de DMF seco, e foram acrescentados 0,795 g (8,88 mmol 1,2 equivalente) de CuCN, depois se agitou durante uma noite a 120 °C. Diluiu-se a mistura reacio-nal com a salmoura, depois foi extraída com o EtOAc. A fase orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o 6-bromo-2-cloro-3-tri-isopropil sililóxi-benzonitrila [00556] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.41 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.13 (d, 18H).
Etapa C: ácido (3-cloro-2-ciano-4-tri-iso propil sililóxi-fenil) borônico [00557] Foram dissolvidos 1,50 g de 6-bromo-2-cloro-3-tri-iso propil sililóxi-benzo nitrila (3,85 mmol) em 10 ml de THF seco sob N2 e se resfriou até-78 °C com uma mistura gelada carbônica-acetona. Foram acrescentados 1,85 ml de nBuLi (4,63 mmol, 2,5 M em hexanos) e agitou-se a mistura durante 10 minutos, em seguida se acrescentaram 0,853 ml de trietil borato (5,01 mmol, 1,3 equivalente) e deixada a mistura se aquecer até à temperatura ambiente. O meio reacional foi inati-vado com uma solução saturada de NH4CI, extraído com o EtOAc, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para se obter o ácido (3-cloro-2-ciano-4-tri-iso propil sililóxi-fenil) borônico.
[00558] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.52 (bs, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 1.34 (m, 3H), 1.07 (d, 18H).
Preparo 5v: r2-cloro-3-(metóxi metóxi)-4-(4,4.5.5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxil-tri-iso propil-silano Etapa A: 2-cloro-3-tri-iso propil sililóxi-fenol [00559] A uma solução agitada de 10,0 g de 2-cloro benzeno-1,3-diol (69,17 mmol) em 100 mL de MeCn seco, acrescentaram-se 19,12 g de carbonato de potássio (138,35 mmol, 2 equivalente) e 16,15 ml de TIPSCI (76,09 mmol, 1,1 equivalente). Agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos. O carbonato de potássio foi eliminado por filtragem, depois se concentrou o filtrado sob pressão reduzida. Esse produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o 2-cloro-3-triirospropil sililóxi-fenol sob a forma de um óleo incolor.
[00560] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.01 (t, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 5.62 (bs, 1H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).
Etapa B: [2-cloro-3-(metóxi metóxi) fenóxil-tri-iso propil-silano [00561] Foram dissolvidos 4,70 g de 2-cloro-3-triirospropil sililóxi-fenol (15,62 mmol) em 50 ml de THF seco, depois se resfripo a 0 °C sob atmosfera de argônio. Depois se acrescentou lentamente 0,687 h de Na (17,18 mmol, 1,1 eq. 60 % no óleo mineral) e agitado durante 15 minutos a essa temperatura. Após a adição de 1,41 ml de MOMCI (18,74 mmol, 1,2 eq.), deixou-se a mistura resultante se aquecer até a temperatura ambiente e agitou-se-a até que não se observasse mais transformação. As frações inorgânicas foram eliminadas da mistura reacional por filtragem. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para se obter o [2-cloro-3-(metóxi metóxi) fenóxi]-tri-iso propil-silano sob a forma de um óleo amarelo claro, que foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação suplementar.
[00562] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.03 (t, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).
Etapa C: [2-cloro-3-(metóxi metóxi)-4-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxil-tri-iso propil-silano [00563] Foram dissolvidos 5,39 g de [2-cloro-3-(metóxi metóxi) fe-nóxi]-tri-iso propil-silano (15,62 mmol) em 50 ml de THF seco, depois se refriou até-78 °C sob atmosfera de argônio. Depois se carsecenta-ram 7,50 ml de butil lítio (18,74 mmol, 1,2 eq., 2,5 M no hexano). Agitou-se a mistura resultante durante 90 minutos, Ao intermediário orto-litiado, acrescentaram-se 4,78 ml de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil- 1.3.2- dioxa borolano (23,43 mmol, 1,5 eq.). Após 30 minutos de agitação a-78 °C, observou-se a transformação completa. Inativou-se o meio reacional com uma solução saturada de NH4CI, extraiu-se com o EtOAc, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para se obter o [2-cloro-3-(metóxi metóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1.3.2- dioxa borolan-2-il) fenóxi]-tri-iso propil-silano sob a forma de um óleo amarelo.
[00564] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.52 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.35 (s, 12H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).
Preparo 6a: (2R)-2-r(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro-fenil) tieno f2,3-d1 pirimidin-4-in óxi~3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila [00565] Foram dissolvidos 186,6 g de (2R)-2-{5-bromo-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]óxi-3-(2-tetra-hidropiran-2-ilóxi fenil) proponoato de etila (Preparo 4a) (310,3 mmol) e 99,99 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-fioxaborolan-2-il) fenol (preparo 5a) (372,3 mmol) em 1,2 litros de THF, depois acrescentaram 202,2 g de Cs2 C03 (620,6 mmol) dissolvido em 300 ml de água. Em seguida, foram acrescentados 11,0 g de AtaPhos (15,51 mmol) e agitada a mistura sob agitação à temperatura de refluxo até que não se observe mais transformação. A maior parte das frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida, depois se diluiu com dicloro metano e a salmoura. Após agitação, o pH da fase aquosa foi ajustada em 8 com HCI2M. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com dicloro metano. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoi- sômeros foram separados por cromatografia relâmpago utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores. O par de diastereoi-sômero purificador posterior foi coletado sob a forma do preparo 6a.
[00566] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 mistura de diastereômer-os): 10.27 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.16/7.14 (d, 1H), 7.12 (m ,1H), 7.00 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.74/6.73 (t, 1H), 6.34/6.36 (d, 1H), 5.55/5.52 (m, 1H), 5.54/5.41 (dd, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.10/3.07 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.98/1.90 (br s, 1H), 1.85/1.83 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.64 (br s, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.54 (br s, 1H), 1.09/1.08 (t, 3H).
[00567] HRMS: (M+H) = 663.1728 e 663.1717.
Preparo 6b: (2R)-2-í[5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro-fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il]óxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetóxi) fenill-propanoato de etila [00568] Foram dissolvidos 2,52 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]óxi-3-[2-(pirazin-2-il metóxi) fenil] pro-panoato de etila (preparo 4b) (4,1 mmol) e 2,2 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenol (preparo 5a) (8,2 mmol) em 30 ml de 1,4-dioxano, depois acrescentados 2,67 g de Cs2 C03 (8,2 mmol) dissolvidos em 15 ml de água. Em seguida, foram acrescentados 284 mg de AtaPhos (0,41 mmol) e agitada a mistura sob nitrogênio a 100 °C até que não se observe mais transformação. A maior parte das frações voláteis foram vaporadas sob pressão reduzida, depois se diluiu com dicloro metano e a salmoura. Após agitação, o pH da fase aquosa foi ajustado em 7 com o HCI 2M. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com dicloro metano. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob prer. Os diastereoisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o acetato de etila como pruirficadores. Coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do preparo 6b.
[00569] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.27 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.76-8.61 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (dm, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.30 (dm, 1H), 5.46 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
[00570] HRMS: (M+H) = 671.1533.
Preparo 6c: (2R)-2-[[5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(5-fluoro-2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il1óxi-3-r2-(tetra-hidropiran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila e Preparo 6q: (2R)-2-rf5RO-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(5-fluoro-2-furil) tieno í2,3-d] pirimidin-4-il1óxi-3-r2-(tetra-hidropiran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila [00571] Foram dissolvidos 1,81 I de THF 174,0 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(5-fiuoro-2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]óxi-3-(2-tetra-hidropiran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (preparo 4c) (294,2 mmol) e94,81 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenol (preparo 5a) (353,0 mmol), depois acrescentados 10,41 g de AtaPhos (14,71 mmol) e agitada a mistura sob nitrogênio a 60 °C até que não se observe mais transformação. A maior parte das frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida, depois se diluiu com o dicloro metano e a salmoura. Após a gitação, o pH da fase aquosa foi ajustado em 8 com HCI 2 M. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com dicloro metano. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômero foram separados por cromatografia relâmpago utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores.
[00572] O par de diastereoisômeros purificador primeiro foi coletado sob a forma do preparo 6q.
[00573] 1H RMN (500 ΜΗζ, DMSO-d6, 1:1 mistura de diastereômer-os): 10.44 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.02/7.00 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95/6.94 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.21/6.19 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.55/5.49 (t, 1H), 5.47/5.34 (dd, 1H), 4.10 (q, 1H), 4.08 (q, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 2.22/2.21 (t, 3H), 2.03-1.49 (m, 6H), 1.11/1.10 (t, 3H).
[00574] HRMS: (M+H) = 653.1518 [00575] O par de diastereoisômeros purificador posterior foi coletado sob a forma do preparo 6c.
[00576] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 mistura de diastereômer-os): 10.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81/6.80 (t, 1H), 6.38/6.36 (d, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.69 (t, 1H), 5.56/5.52 (t, 1H), 5.56/5.43 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 1.95/1.94 (s, 3H), 1.82-1.51 (m, 6H), 1.09 (t, 3H).
[00577] HRMS: (M+H) = 653.1485 and 653.1492.
Preparo 6d: (2R)-2-rr5Sg)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(2-furil) tieno f2.3-d] pirimidin-4-il1óxi-3-(2-tetra-hidropiran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila [00578] Foram dissolvidos em 400 ml de THF 36,3 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil) tieno [2,3-d]-pirimidin-4-il]poxi-3-(2-tetra-hidropiran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila (preparo 4d) (63,3 mmol) e 18,7 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenol (preparo 5a)(69,6 mmol), depois se acrescentaram 32,6 de Cs2C03 (100,0 mmol) dissolvidos em 100 ml de água. Em seguida, foram acrescentados 1,8 g de AtaPhos (2,5 mmol) agitada a mistura sob nitrogênio à temperatura de refluxo até que não se observe mais transformação. Em seguida, diluiu-se com o dicloro metano e a salmoura. Após agitação, o pH da fase aquosa foi ajustado em 8 com HCI2 M. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com dicloro metano. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtrado e concentradi sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram sepra-daos por cromatografia relâmpago utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores. A parte de diastereoisômeros purificador posterior foi coletada sob a forma do preparo 6d.
[00579] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 1:1 mixture of diastere-omers): 10.40 (s, 1H), 8.58/8.57 (s, 1H), 7.80/7.79 (d, 1H), 7.15 (tm, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.39 (dm, 1H), 5.69 (dm, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.55/5.43 (ddd, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.13 (td 1H), 2.36 (m, 1H), 1.94/1.93 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 3H), 1.09 (td, 3H).
[00580] MS: (M+H)+ = 635.0.
Preparo 6e: (2R)-2-[r5Sg)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il1óxi-3-(2~metóxi fenil)-propanoato de etila [00581] Foram dissolvidos em 16 ml de 1,4-dioxano 2,013 de (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil) tieno [2,3-d]-pirimidin-4-il]óxi-3-(2-metóxi fenil)-propanoato de etila (preparo 4e) (4,0 mmol) e 1,396 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenol (preparo 5a) (5,2 mmol), depois foram acrescentados 2,607 g de Cs2C03 (8,0 mmol) dissolvidos em 4 ml de água. Em seguida, foram acrescentados 57 mg de AtaPhos (0,08 mmol), enxaguado com nitrogênio, e aquecido a 110 °C por irradiação micro-ondas até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com dicloro metano e salmoura. Após agitação, o pH da fase aquosa foi ajustado em 5 com o HCI 2M. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com dicloro metano. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por cromatografia relâmpago utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores. Coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do preparo 6e.
[00582] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.40 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.18 (td, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.40 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).
[00583] HRMS: (M+H) = 565.1187.
Preparo 6f: (2R)-2-í6-(5-cloro-2-furiD-(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-feniD-tieno [2,3-dl pirimidin-4-il1óxi-3-[2-[(4-metóxi feniP-propanoato de etila [00584] Foram dissolvidos em 100 ml de 1,4-dioxano 11,11 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(6-cioor-2-furil) tieno [2,3d] pirimidin-4-il/óxi-3-[3-[(4-etóxi fenil) metódi] fenil]-propanoato de etila (preparo 4f) (17,28 mmol) e 7,0 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (Preparo 5a) (26,0 mmol), depois se acrescentam 11,4 g de Cs2C03 (35,0 mmol) dissolvido em 50 ml de água. Em seguida, se acrescentaram 1,22 g de AtaPhos (1,73 mmol) e agitou-se a mistura sob nitrogênio à temperatura de refluxo até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com dicloro metano e salmoura. Após agitação, o pH da fase aquosa foi ajustado em 6 com HCI 2 M. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com dicloro metano. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o acetato de etila como purificadores. Coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do preparo 6f.
[00585] MS: (M+H) = 705,0 Preparo 6q: (2R)-2-[6-(5-cloro-2-furil)-(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-feniP-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]óxi-3-[2-[[(2S)-tetra-hidrofuran-2-in me-tóxil fenill-propanoato de etila [00586] Foram dissolvidos 547 mg de (2R)-2-[5-bromo-6--(5-cloro-2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]óxi-3-[2-[[(2S)-tetra-hidrofuran-2-il] me-tóxi] fenil]-propanoato de etila (preparo 4g) (0,752 mmol) e 403 mg de 2- cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (Preparo 5a) (1,5 mmol) na mistura de 5 ml de THF e 5 ml de 1,4-dioxano, depois se acrescentou 652 mg de Cs2C03 (2,0 mmol) dissolvido em 5 ml de água. Em seguida, foram acrescentados 53 g de AtaPhos (0,075 mmol), enxaguado com nitrogênio, aquecido a 100 °C por irradiação de micro-ondas até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com dicloro metano e salmoura. Após agitação, o pH da fase aquosa foi ajustado em 6 com HCI 2M. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com dicloro metano. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores. Coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do preparo 6g.
[00587] MS: (M+H) = 669,0 Preparo 6h: (2R)-2-rr5Sg)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro- 3- metóxi-fenil) tieno í2,3-d1 pirimidin-4-il]óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi-fenil) propanoato de etila [00588] Foram dissolvidos em 200 ml de THF 22,0 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluoro-3-metóxi-fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidropiran 2-ilóxi fenil)-propanoato de etila (preparo 4h) (34,84 mmol) e 11,23 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa bo-rolan-2-il) fenol (preparo 5a) (41,80 mmol), depois se acrescentaram 34,5 g de Cs2C03 (104,5 mmol) dissolvido em 200 ml de água. Em seguida, foram acrescentados 2,46 g de AtaPhos (3,48 mmol) e agitou-se a mistura sob nitrogênio a 60 °C até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com dicloro metano e salmoura. Após agitação, o pH da fase aquosa foi ajustado em 7 com HCI 2M. Após separação das fases, a fase aquosa foi com dicloro metano. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores. O par de diastereoisômeros purificador posterior foi coletado sob a forma do preparo 6h.
[00589] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 1:1 mistura de diastereômer- os): 10.30 (s, 1H), 8.61/8.60 (s, 1H), 7.26/7.23 (d, 1H), 7.19/7.17 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.56/5.53 (m, 1H), 5.53/5.42 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.68/3.56 (m, 2H), 3.59/3.58 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.03-1.89 (br s, 1H), 1.86/1.84 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.71- 1.48 (br s, 3H), 1.10 (td, 3H).
[00590] MS: (M+H) = 693.0.
Preparo 6i: (2R)-2-[[5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno í2,3-d1 pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila e Preparo 6n: (2R)-2-[[5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno í2,3-d1 pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila [00591] Foram dissolvidos em 100 ml de 2-Me-THF 13,17 g de (2R)-2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-fenil-propanoato de metila (Preparo 4i) (28,12 mmol) e 10,57 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (preparo 5a) (39,37 mmol), depois se acrescentaram 40 ml TBAOH (solução aquosa 1 M). Em seguida, foram acrescentados 893 mg de AtaPhos (1,406 mmol) e agitou-se a mistura sob nitrogênio à temperatura de refluxo até não se observasse mais transformação. Diluiu-se com o EtOAc e 1 ml de HCI (solução aquosa 2 M), depois se lavou com água e com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por croma- tografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores. O diastereoisômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do preparo 6n.
[00592] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6):10.22 (br,s 1H), 8.53 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.45 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.93 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
[00593] HRMS: (M+H) = 483.1137.
[00594] Coletou-se o diastereoisômeros purificador posterior sob a forma do Preparo 6i.
[00595] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.26 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 5.30 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
[00596] HRMS: (M+H) = 483.1126.
Preparo 6i: (2R)-2-[6-etil-(5Sa)-5-(4-hidróxi-2-metil-fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-inóxi-3-feni0-propanoato de metila e Preparo 6o: (2R)-2-[[6-etil-(5Rg)-5-(4-hidróxi-2-metil-feni0 tieno [2,3-dl pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila [00597] Foram dissolvidos em 15 ml de 2-Me-THF 2,25 g de (2R)-2-(6 etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 4i) (2,67 mmol) e 1,76 g de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (8,0 mmol), depois foram acrescentados 2,75 g de Ag2C03 (10,0 mmol). Em seguida, foram acrescentados 309 mg de Pd(PPh3)4 (0,267 mmol), enxaguado ao nitrogênio, aquecido a 100 °C por irradiação micro-ondas até que não se observasse mais transformação. Diluiu-se com o acetato de etila e a salmoura. Após agitação, o pH da fase aquosa foi ajustado em 5 com HCI 2M. Após separação das fases, a fase orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram sepa- rados o cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores. O diastereoisômero purificador em primeiro foi coletado sob a forma do preparo 6j.
[00598] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.44 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.70 (m, 2H), 5.47 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
[00599] HRMS: (M+H) = 449.1509.
[00600] Coletou-se o diastereoisômeros purificador posterior sob a forma do Preparo 6o.
[00601] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6):9.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.28 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.14 (st, 3H).
[00602] HRMS: (M+H) = 449.1540.
Preparo 6k: (2RV2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno r2,3-d] pirimidin-4-inóxi-3-(2-tetra-hidropiran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila [00603] Foram dissolvidos em 60 ml de THF 5,0 g de (2R)-2-(6 etil- 5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (preparo 4j) (9,33 mmol) e 3,22 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (preparo 5a) (12,0 mmol), depois foram acrescentados 6,52 g de Cs2C03 (20,0 mmol) dissolvidos em 20 ml de água. Em seguida, foram acrescentados 330 mg de AtaPhos (0,466 mmol) e agitada a mistura sob nitrogênio de 65 °C até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com dicloro metano e a salmoura. Após agitação, o pH da fase aquosa foi ajustado em 8 com HCI 2 M. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com dicloro metano. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por croma-tografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores. O par de diastereoisômeros purificador posterior foi coletado sob a forma do preparo 6k.
[00604] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, mistura de diastereoisômeros 1:1): 10.24 (br s, 1H), 8.52/8.51 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.01 (dm, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.55/5.51 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 5.37 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.98/1.97 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.06 (td, 3H).
[00605] MS: (M+H) = 597.2.
Preparo 6I: (2R)-2-r(5Sg)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-feni0-6-prop-1-inil-tieno f2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila [00606] 472 mg (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)óci-3-(2-motoxifenil) propanoato de etila (Preparo 4k) (0,90 mmol) e o 403 mg de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (Preparo 5a) (1,5 mmol), depois foram acrescentados 652 mg de Cs2C03 (2,0 mmol) dissolvidos em 2 ml de água. Em seguida, foram acrescentados 64 mg de AtaPhos (0,09 mmol), enxaguado ao nitrogênio, aquecido a 110 °C por irradiação micro-ondas até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com dicloro metano e salmoura. Após agitação, o pH da fase aquosa foi ajustada em 5 com HCI 2M. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com dicloro metano. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores. Coletou-se o di-astereoisômero purificador posterior sob a forma do preparo 6I.
[00607] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.34 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (dm, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.19 (dm, 1 Η), 5.34 (dd, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).
[00608] HRMS: (M+H) = 537.1247.
Preparo 6m: (2R)-2-[(5Sg)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) pro-panoato de etila [00609] Foram dissolvidos em 100 ml THF 10,59 g (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-inil-tieno [2,3-d] pirimidiη-4-il) óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (Preparo 4I) (17,87 mmol) e 5,76 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (preparo 5a) (21,45 mmol), depois foram acrescentados 11,64 g de Cs2C03 (35,74 mmol) dissolvidos em 30 ml de água. Em seguida, foram acrescentados 1,26 g de AtaPhos (1,79 mmol) e agitada a mistura sob nitrogênio a 60C até que não se observasse mais transformação. Depois se dilatou com dicloro metano e salmoura. Após agitação, o pH da fase aquosa foi ajustado em 8 com HCI 2M. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com dicloro metano. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores. O par de diastereoisômeros purificador primeiro foi coletado sob a forma do preparo 6m.
[00610] MS: (M+H) = 607,0 Preparo 6p: (2R)-2-[(5Sg)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil )-6-(3,4- difluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi-fenil) propanoato de etila [00611] Foram dissolvidos em 50 ml de THF 9,18 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-bromo-6-(3,4-difluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi-fenil) propanoato de etila (preparo 4o) (14,82 mmol) e 5,17 g 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa boro-lan-2-il) fenol (preparo 5a) (19,26 mmol), depois foram acrescentados 6,52 g de Cs2C03 (20 mmol) dissolvidos em 20 ml de água. Em seguida, foram acrescentados 525 mg de AtaPhos (0,74 mmol) e agitada a mistura sob nitrogênio à temperatura de refluxo até que não se observasse mais transformação. A maior parte das frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida, depois se diluiu com dicloro metano e a salmoura. Após agitação, o pH da fase gasosa foi ajustado em 8 com HCI 2M. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída do dicloro metano. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores. O par de diastereoisômeros purificador posterior foi coletado sob a forma do preparo 6p.
[00612] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 mistura de diastereoisômeros): 10.33 (br s, 1H), 8.63/8.62 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.19/7.17 (d, 1H), 7.13 (m ,2H), 7.00 (m, 2H), 6.76/6.76 (dd, 1H), 6.34/6.29 (d, 1H), 5.56/5.53 (m, 1H), 5.54/5.42 (dd, 1H), 4,07 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.11/3.08 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.86/1.84 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.72-1.45 (m, 3H), 1.09/1.08 (t, 3H).
[00613] MS: (M+H) = 681.0 Preparo 6r: (2R)-2-[(5Sg)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[(2R)-tetra-hidro furan-2-ill-metóxil fenill propanoato de etila [00614] Foram dissolvidos em 60 ml de dioxano 7,22 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]óxi-3-[2-[[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il] metóxi]-fenil] propanoato de etila (preparo 4p) (12,00 mmol) e 4,83 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa bo- rolan-2-il) fenol (preparo 5a) (18,00 mmol), depois foram acrescentados 7,82 g de Cs2C03 (24,00 mmol) dissolvidos em 30 ml de água. Em seguida, foram acrescentados 708 mg de AtaPhos (1,00 mmol) e agitada mistura sobre nitrogênio à temperatura de refluxo até que não se observasse mais transformação. A maior parte das frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida, depois se diluiu com dicloro metano e salmoura. Após agitação, o pH da fase aquosa foi ajustado em 6 com HCI a 2M. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com dicloro metano. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por croma-tografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores. Coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do preparo 6r.
[00615] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.25 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.97 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.48 (dd, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).
Preparo 6s: (2R)-245 (3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno T2.3-d1 pirimidin-4-ill óxi-3-[2-(2.2,2-trifluoro etóxi) fenill propanoa-to de etila (mistura de diastereoisômeros) [00616] Foram dissolvidos em 50 ml de THF 9,17 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] piri midin-4-il] óxi-3-[2-(2,2,2-trifluoro etóxi) fenil] propanoato de etila (preparo 4s) (15,35 mmol) e o 4,95 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (preparo 5a) (18,42 mmol), depois foram acrescentados 15,00 g de Cs2C03 (46,05 mmol) dissolvidos em 50 ml de água. Em seguida, foram acrescentados 1,09 g AtaPhos (1,54 mmol) e agitada a mistura sob nitrogênio a 60 °C até que não se observasse mais transformação. Depois a maior parte das frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e diluiu-se com salmoura. Ajustou-se o pH em 6 com HCI 2M, e a mistura foi extraída com dicloro metano. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida e purificadas por cromatogra-fia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores para se obter o preparo 6s sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[00617] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.26 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.82-6.68 (m, 1H), 6.33/6.19 (dd, 1H), 5.36/5.29 (dd, 1H), 4.83-4.64 (m, 2H), 4.09/4.04 (q, 2H), 3.15/3.01 (dd, 1H), 2.50/2.37 (dd, 1H), 2.32/1.85 (s, 3H), 1.11/1.07 (t, 3H).
Preparo 6t: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(2,3- difluoro fenil) tieno f2,3-d] pirimidin-4-ίΠ óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi-fenil) propanoato de etila [00618] Foram dissolvidos em 50 ml de THF 9,18 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-bromo-6-(2,3-difluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (preparo 4t) (14,82 mmol) e 5,17 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa bo-rolan-2-il) fenol (preparo 5a) (19,26 mmol), depois foram acrescentados 6,52 g de Cs2C03 (20 mmol) dissolvidos em 20 ml de água. Depois foram acrescentados 525 mg de AtaPhos (0,74 mmol) e agitada a mistura sob nitrogênio à temperatura de refluxo até que não se observasse mais transformação. A maior parte das frações voláteis foram evaporadas, sob pressão reduzida, depois diluiu-se com dicloro metano e salmoura. Após agitação, o pH da fase aquosa foi ajustado em 8 com HCI a 2M. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com dicloro metano. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Os dias-tereoisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores. O par de dias-tereoisômeros purificador posterior foi coletado sob a forma do preparo 6t.
[00619] HRMS calculado para C35H31CIF2N206S: 680,1559; encontrado: 681,1618 e 681,1624 dos dois isômeros Preparo 6u: (2R)-2-r(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno f2,3-d1 pirimidin-4-in óxi-3-[2-r[2-(2-fluoro fenil) pirimidin-4-ill metóxil fenil] propanoato de etila [00620] Foram dissolvidos em 25 ml de THF 1,407 g (2 mmol) de preparo 4u e 699 mg de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (preparo 5a) (2,6 mmol), depois foram acrescentados 912 mg de Cs2C03 (2,8 mmol) dissolvidos em 15 ml de água. Depois foram acrescentados 71 mg de AtaPhos (0,1 mmol) e agitada a mistura sob nitrogênio a 90 °C até que não se observasse mais transformação. A maior parte das frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida, depois se diluiu com dicloro metano e salmoura. Após agitação, o pH da fase aquosa foi ajustado em 6 com HCI 2M. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com dicloro metano. A fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores. O par de diastereoisômeros purificador posterior foi coletado sob a forma do preparo 6u.
[00621] MS: (M+H)+ = 764,6 Preparo 6v: (2R)-2-í5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno r2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-ír2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-ill me- tóxil fenill propanoato de etila [00622] Utilizando-se o Modo operacional geral (XXXIV) com o preparo 5a como derivado de ácido borônico apropriado, foi obtido o preparo 6v sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[00623] MS (ESI-*-): 777,2 Preparo 6w: (2R)-2-f(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila [00624] 186,6 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (Preparo 4a) (310,3 mmol) e 99,99 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (preparo 5a) (372,3 mmol) foram dissolvidos em 1,2 litros de THF, depois foram acrescentados 202,2 g de Cs2C03 (620,6 mmol) dissolvidos em 300 ml de água. Em seguida, foram acrescentados 11,0 g de AtaPhos (15,51 mmol) e agitada a mistura sob nitrogênio ao refluxo até que não se observasse mais transformação. A maior parte das frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida, depois se diluiu com dicloro metano e salmoura. Após agitação, o pH da fase aquosa foi ajustado em 8 com uma solução de HCI 2M. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com dicloro metano. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtrada e concentradas sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores. O par de diastereoisômeros purificador posterior foi coletado para dar o preparo 6w.
[00625] HRMS: (M+H) = 663,1717 e 663,1746 Preparo 6x: (2S)-2-r5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propa- noato de etila [00626] 186,6 g (2S)-2-[ 5 bromo-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] piri-midin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (preparo 4w) (310,3 mmol) e 99,99 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (372,3 mmol) foram dissolvidos 1,2 litros de THF, depois foram acrescentados 202,2 g de Cs2C03 (620,6 mmol) dissolvidos em 300 ml de água. Em seguida, foram acrescentados 11,0 g de AtaPhos (15,51 mmol) e agitada a mistura sob nitrogênio ao refluxo até que não se observasse mais transformação. A maior parte das frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida. Depois se diluiu com dicloro metano e a salmoura. Após agitação, o pH da fase aquosa foi ajustado em 8 com HCI 2M. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com dicloro metano. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e o produto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e acetato de etila como purificadores para dar o preparo 6x sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[00627] MS: (M+H) = 663,2 Preparo 7a: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-in óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila [00628] Foram dissolvidos em 1 litro de tolueno seco 132,3 g de (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenii)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila (preparo 6a) (19,5 mmol), 43,17 g 2-(4-metil fenil) piperazin-1-il) etanol (299,3 mmol) e 94,20 g de PPh3 (359,1 mmol), depois foram acrescentados 78,09 g de azo dicarboxilato de diter-butila (339,2 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. 980 ml de tolueno foram evaporados, depois foram acrescentados 500 ml de Et20 e agitada a mistura a uma sonica-ção. Os cristais brancos precipitados foram filtrados, lavados com Et20 para dar 65,9 g de óxido de trifenil fosfina puro. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 7a.
[00629] MS: (M+H)+ = 789,2 Preparo 7b: (2R)-2-í(5Sa)-5-(3-cloro-4-(2-dimetil amino etil óxi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno f2,3-d] pirimidin-4-ill óxi-3-(2-tetra-hidro pi-ran-2-ilóxi fenil )-propanoato de etila [00630] Foram dissolvidos 30 ml de tolueno a seco 4,94 g de (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila (preparo 6a) (7,5 mmol), 1,34 g de 2-(dimetil amino) etanol (15 mmol) e 3,94 g de PPh3 (15 mmol), depois foram acrescentados 3,45 g de azo dicarboxilato de diterc-butila (15 mmol). Agitou-se a mistura com 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 7b.
[00631] MS: (M+H)+= 734,2 Preparo 7c: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil fenil]-6-(5-fluoro-2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila [00632] Foram dissolvidos em 100 ml de tolueno seco 11,55 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(5-fluoro-2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila (7,5 mmol), 5,77 g de 2-(4-metil piperazin-1-il) etanol (40 mmol), e 10,49 g de PPh3 (40 mmol), depois foram acrescentados 9,21 g de azodicarboxilato de diterc-butila (40 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. O tolue-no foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para se obter preparo 7c.
[00633] MS: (M+H)+ = 695,2 Preparo 7d: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetil amino etilóxi)-2-metil-fenil)-6-(5-fluoro-2-furil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi feniQ-propanoato de etila [00634] Foram dissolvidos em 100 ml de tolueno seco 2,87 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(5-fluoro-2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila (preparo 6c) (5,05 mmol), 1,35 g de 2-(dimetil amino) etanol (15,15 mmol) e 3,98 g de PPh3 (15,15 mmol), depois foram acrescentados 3,49 g de azodicarboxilato de diterc-butila (15,15 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 7d.
[00635] MS: (M+H)+ = 724,2 Preparo 7e: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro pi-ran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila [00636] Foram dissolvidos em 200 ml de tolueno seco 19,05 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenii)-6-(2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila (preparo 6d) (30 mmol), 8,65 g de 2-(4-metil piperazin-1-il) etanol (60 mmol) e 15,74 g de PPh3 (60 mmol), depois foram acrescentados 13,81 g de azodicarboxilato de diterc-butila (60 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transforma- ção. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 7e.
[00637] MS: (M+H)+ = 761,2 Preparo 7f: (2R)-2-[(5Sa)-5-r3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil fenil]-6-(4-fluoro-3-metóxi-fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila [00638] Foram dissolvidos em 250 ml do tolueno seco 13,5 g (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil]-6-(4-fluoro-3-metóxi-fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (preparo 6h) (13,5 mmol), 5,62 g de 2-(4-metil piperazin-1-il) etanol (39 mmol) e 10,22 g de PPh3 (39 mmol), depois foram acrescentados 10,22 g de azodicarboxilato de diterc-butila (39 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observe mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 7f.
[00639] MS: (M+H)+ = 819,0 Preparo 7q: (2R)-2-f(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenin-6-etil-tieno T2,3-d1 pirimidin-4-in óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila [00640] Foram dissolvidos em 40 ml de tolueno seco 9,86 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d] piri-midin-4-il]óxi-3-(2-tetra-hidropiran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (preparo 6k) (6,48 mmol), 1,73 g de 2-(4-metil piperazin-1-il) etanol (12,0 mmol) e 3,15 g de PPh3 (12,0 mmol), depois foram acrescentados 2,76 g de azodicarboxilato de diterc-butila (12,0 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 7g.
[00641] MS: (M+H)+ = 723,2 Preparo 7h: (2R)-2-í(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil fenil1-6-prop-1-inil-tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil )-propanoato de etila [00642] Foram dissolvidos em 450 ml de tolueno seco 6,60 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (preparo 6m) (10,87 mmol), 2,88 g (10,87 mmol), 2,88 g de 2-(4-metil piperazin-1-il) etanol (20 mmol) e 5,25 g de PPh3 (20 mmol), depois foram acrescentados 4,61 g de azodicarboxilato de diterc-butila (20 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH, como purificadores para se obter o preparo 7h.
[00643] MS: (M+H)+ = 733,2 Preparo 7i: (2R)-2-[6-(5-cloro-2-furil)-5-(5Sa)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metil piperazin-1-il) etóxil fenill-6-etil-tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[(4-metóxi fenil) metóxil fenil] propanoato de etila [00644] Foram dissolvidos em 30 ml de tolueno seco 5,30 g de (2R)-2-[6-(5-cloro-2-furil)-5-(5Sa)-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]óxi-3-[2-[(4-metóxi fenil) metóxi] fenil] propanoato de etila (preparo 6f) (7,5 mmol), 2,16 g de 2-(4-metil piperazin-1-il) etanol (15 mmol) e do 3,93 g de PPh3 (15 mmol), depois foram acrescentados 3,45 g de azodicarboxilato de diterc-butila (15 mmol). Agitou-se a mistura de 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 7i.
[00645] MS: (M+H)+ = 831,0 Preparo 7i: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil fenil1-6-(3,4-difluoro fenil) tieno í2,3-dl pirimidin-4-ίΠ óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila [00646] Foram dissolvidos em 20 ml de tolueno seco 6,85 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(3,4-difluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi-fenil) propanoato de etila (preparo 6p) (10,6 mmol), 2,90 g de 2-(4-metil piperazin-1-il) etanol (20,12 mmol) e 5,27 de PPh3 (20,12 mmol), depois foram acrescentados 4,63 g de azodicarboxilato de diterc-butila (20,12 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 7j.
[00647] MS: (M+H)+ = 681,0 Preparo 7k: (2R)-2-f(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil fenil1-6-(2,3-difluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ίΠ óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila Etapa A: 5-bromo-4-cloro-6-(2,3-difluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidina [00648] Colocaram-se em um balão de 250 ml 9,39 g de 5-bromo-4-cloro-6-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina (preparo 1a) (25 mmol), 9,00 g de 2-(2,3-difluoro fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano (37,5 mmol), 16,29 g de Cs2C03 (50 mmol) e 0,912 g de Pd(dppf)CI2 (1,25 mmol). Foram acrescentados 100 ml de THF e 50 ml de água, depois agitou-se a 70 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores.
[00649] 1H RMN (500 ΜΗζ, DMSO-d6): 9.07 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.46 (m, 2H).
[00650] HRMS calculado para C12H4BrCIF2N2S: 359.8935, encontrado: 360.9013 (M+H).
Etapa B: (2R)-2-[5-bromo-6-(2.3-difluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila [00651] Colocaram-se em um balão de 250 ml 8,3 g de 5-bromo-4-cloro-6-(2,3-difluoro fenil) tieno[2,3-d]pirimidina (23 mmol), 7,48 g (2R)-2-hidróxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (Preparo 3ab-(R) (25,4 mmol) e 26,23 g de Cs2C03 (80,5 mmol). Foram acrescentados 100 ml de terc-butanol e agitada a mistura a 60 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi diluída com salmoura, o pH foi ajustado entre 6-7 com HCI 2M, depois se extraiu com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o preparo da etapa B sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[00652] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.71 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.83/5.71 (dd, 1H), 5.60/5.56 (t, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.75-3.18 (m, 4H), 1.99-1.56 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.15/1.16 (t, 3H).
[00653] HRMS calculado para C28H25BrF2N205S: 618.0636, encontrado: 619.0695 (M+H).
Etapa C: (2R)-2-f(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(2.3-difluoro fenil)-tieno[2.3-dlpirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila [00654] Foram dissolvidos em 50 ml de THF 8,75 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-bromo-6-(2,3-difluoro fenil)-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (14,1 mmol) e 4,92 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (preparo 5a) (18,3 mmol), foram acrescentados 6,11 g de Cs2C03 (18,8 mmol) dissolvidos em 20 ml de água. Em seguida foram acrescentados 0,5 de AtaPhos (0,7 mmol) e agitada a mistura sob N2 à temperatura de refluxo até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi diluída com salmoura e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores. O par de diastereoisômeros purificador posterior foi coletado sob a forma do produto da Etapa C.
[00655] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, (mistura de diastereoisômeros 1:1): 10.24 (br s, 1H), 8.66/8.65 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.38/6.32 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.32 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.06-1.48 (m, 6H), 1.90/1.88 (s, 3H), 1.07/1.06 (t, 3H).
[00656] HRMS calculado para C35H31CIF2N206S: 680,1559, encontrado: 681,1618/681,1624 (M+H).
Etapa D: (2R)-2-r(5Sa)-5-r3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil1-6-(3,4-difluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila [00657] Foram dissolvidos em 20 ml de tolueno seco 6,49 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(2,3-difluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro-piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (9,5 mmol), 2,75 g de 2-(4-metil piperazin-1-il) etanol (19 mmol) e 4,98 g de PPh3 (19 mmol), depois foram acrescentados 4,38 g de azodicarboxilato de diterc-butila (19 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o EtOAc e o MeOH como purificadores para o obter o preparo 7k.
[00658] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de diastereoisôme-ros 1:1): 8.67 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.33/6.28 (d, 1H), 5.54/5.51 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.02/2.99 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.46 (br s, 4H), 2.22 (br s, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.03-1.46 (m, 6H), 1.93/1.92 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).
[00659] HRMS calculado para C42H45CIF2N2O6S: 806,2716, encontrado: 807,2763/807,2793 (M+H).
Preparo 7I: (2R)-2-r(5Sg)-5-r3-cloro-2-metil-4-F2-(dimetil amino) etóxil-fenil1-6-(2.3-difluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi-fenil) propanoato de etila [00660] Foram dissolvidos em 20 ml de tolueno seco 6,85 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(2,3-difluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-iióxi-fenil) propanoato de etila (preparo 6t) (10,06 mmol), 1,793 g de Ν,Ν-dimetil etanol amina (20,12 mmol) e 5,27 g de PPh3 (20,12 mmol), depois foram acrescentados 4,63 g de azodicarboxilato de diterc-butila (20,12 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 7I.
[00661] MS: (M+H)+= 752,6 Preparo 7m: (2R)-2-r(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-r2-(piperazin-1-il) etóxil-fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-in óxi-3-(2-tetra-hidro pi-ran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila [00662] Foram dissolvidos em 25 ml de tolueno seco 862 mg de (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenii)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila (preparo 6a) (1,3 mmol), 338 mg de N-(2-hidróxi etil) piperazi-na (2,6 mmol) e 682 mg de PPh3 (2,6 mmol), depois foram acrescentados 600 mg de azodicarboxilato de diterc-butila (2,6 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado, depois foram acrescentados 5 ml de Et20 e a mistura foi agitada e tratada com ultrassons. Os cristais brancos precipitados foram filtrados e lavados com o et20. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 7m.
[00663] MS: (M+H)+ = 775,2 Preparo 7n: (2R)-2-[(5Sa)-5-r3-cloro-2-metil-4-[2-(4-etil piperazin-1-il) etóxil fenil1-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil )-propanoato de etila [00664] Foram dissolvidos em 25 ml de tolueno seco 862 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila (preparo 6a) (1,3 mmol), 411 mg de 2-(4-etil piperazin-1-il) eta-nol (2,6 mmol) e 682 mg de PPh3 (2,6 mmol), depois foram acrescentados 600 mg de azodicarboxilato de diterc-butila (2,6 mmol). Agitou-se a mistura em 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado depois foram acrescentados 5 ml de Et20 e a mistura foi agitada e tratada com ultrassons. Os cristais brancos precipitados foram filtrados, lavados com o Et20 (PPh30). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 7n.
[00665] MS: (M+H)+ = 802,4, 803,4 Preparo 7o: (2R)-2-[(5Ra)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-iO-etóxil fenil1-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-(2-tetra- hidro piran-2-ilóxi feniD-propanoato de etila [00666] Foram dissolvidos em 1 litro de THF seco 132,3 g de (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila (preparo 6w) (199,5 mmol),, 43,17 g de 2-(4-metil piperazin-1-il) etanol (299,3 mmol) e 94,20 g de PPh3 (359,1 mmol), depois foram acrescentados 78,09 de azodicarboxilato de diterc-butila (339,2 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. 980 ml de tolueno foram evaporados depois foram acrescentados 500 ml de Et20 e agitou-se e se submeteu a mistura a uma so-nicação. Os cristais brancos precipitados foram filtrados, lavados com o Et20 para dar 65,9 g de óxido de trifenil fosfina puro. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia relâmpago utilizando-se o EtOAc e o MeOH, como purificadores, para se obter o preparo 7o.
[00667] MS: (M+H)+ = 789,2 Preparo 7p: (2S)-2-[5-f3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil1-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro pi-ran-2-ilóxi feniD-propanoato de etila [00668] Foram dissolvidos em 11 de tolueno seco 132,3 g de (2S)-2-[5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] piri-midin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila (preparo 6x) (199,5 mmol), 43,17 g de 2-(4-metil piperazin-1-il) etanol (299,3 mmol) e 94,20 g de PPh3 (359,1 mmol), depois acrescentaram-se 78,09 g de azodicarboxilato de diterc-butila (339,2 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. 980 ml de tolueno foram evaporados, depois foram acrescentados 500 ml de Et20 e agitou-se e se submeteu a mistura a uma sonifica-ção. Os cristais brancos precipitados foram filtrados, lavados com Et20 para dar 65,9 g de óxido de trifenil fosfina puro. O filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 7p.
[00669] MS: (M+H)+ = 789,2 Preparo 8a: (2R)-2-f(5Sa)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il)-etóxil fenil1-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila [00670] Foram dissolvidos em 1 litro de EtOH 199,5 mmol de (2R)-2-[(5Sa)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila (preparo 7a), depois foram acrescentados 1 litro de HCI a 1,25 M em EtOH e agitada a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A maior parte do EtOH foi evaporada, depois se acrescentou o Et20 e o sal de HCI precipitado (sólido branco) foi filtrado, lavado com Et20. O sal de HCI foi tratado com precauções com uma solução saturada de NaHC03, extraído com DCM, As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para dar o preparo 8a.
[00671] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.53 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.44 (dd, 1H), 2.36 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
[00672] HRMS calculado para C37H38CIFN405S: 704,2235, encontrado: 705,2288 (M+H) Preparo 8b: (2R)-2-r(5Sa)-[3-cloro-4-(2-dimetil amino etilóxi)-2-metil-fenil1-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila [00673] Foram dissolvidos em 40 ml de EtOH 5,60 mmol de (2R)-2- [(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetil amino etil óxi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila (preparo 7b), depois foram acrescentados 20 ml de HCI a 1,25 M em EtOH e agitou-se a mistura até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se, com precaução, a água e uma solução saturada de NaHC03 e a mistura foi extraída com DCM, As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o DCM e o EtOAc como purificadores para se obter o preparo 8b.
[00674] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.53 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.71 (dm, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.18 (dm, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.43 (dd, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
[00675] HRMS calculado para C34H33CIFN3O5S: 649,1813, encontrado: 650,1887 (M+H) Preparo 8c: (2R)-2-[(5Sa)-5-í3-cloro-2-metil-4í2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(5-fluoro-2-furi0 tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila [00676] Foram dissolvidos em um litro de EtOH 184 mmol de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(5-fluoro-2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila (preparo 7c), depois se acrescentou um litro de HCI 1,25 M em EtOH e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A maior parte do EtOH foi evaporada, depois se acrescentou o Et20 e o sal de HCI precipitado (sólido branco) foi filtrado, lavado com o Et20. O sal de HCI foi tratado com precauções com uma solução saturada de NaHC03, extraído com DCM, As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 8c.
[00677] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.72 (t, 1H), 5.47 (dd, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.35 (dd, 1H), 2.30 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
[00678] HRMS calculado para C35H36CIFN406S: 694,2028, encontrado: 695,2106 (M+H) Preparo 8d: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetil amino etilóxi)-2-metil-fenil]-6-(5-fluoro-2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila [00679] Foram acrescentados 30 ml de HCI a 1,25 M em EtOH com 1.5 mmol de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetil amino etilóxi)-2-metil-fenil)-6-(5-fluoro-2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila (preparo 7d) e agitou-se a mistura até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi diluída com precauções com uma solução saturada de NaHC03 e a mistura foi extraída com o DCM, As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 8d.
[00680] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.56 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (td, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.59 (td, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.35 (dd, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
[00681] HRMS calculado para C32H31CIFN306S: 639,1606, Encon- trado: 640,1679 (M+H).
Preparo 8e: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-iQ etóxil fenil1-6-(2-furil) tieno í2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi-3-(2-hidro fenil) propanoato de etila [00682] Foram dissolvidos em 200 ml de EtOH 30 mmol de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (Preparo 7e), depois foram acrescentados 200 ml de HCI a 1,25 M em EtOH e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se uma solução saturada de NaHC03 e extraiu-se a mistura resultante com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 8e.
[00683] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.51 (br s, 4H), 2.34 (dd, 1H), 2.31 (br s, 4H), 2.13 (br s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
[00684] HRMS calculado para C35H37CIN4O6S: 676,2122, Encontrado: 677,2194 (M+H).
Preparo 8f: (2R)-2-r(5Sa)-6-(5-cloro-2-furíl)-5-r3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil fenil] tieno f2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila [00685] Foram dissolvidos 200 ml de HCI 1,25 M em EtOH a 7 mmol de (2R)-2-[6-(5-cloro-2-furil)-5-(5Sa)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[(4-metóxi fenil) metóxi] fenil] propanoato de etila (preparo 7i) e agitou-se a mistura a 80 °C até que não se observasse mais transformação. Acrescen- tou-se uma solução saturada de NaHC03 à mistura resultante e ex-traiu-se-a com DCM. A fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH, como purificadores para se obter o preparo 8f.
[00686] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.56 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.58 (br s, 4H), 2.44 (br s, 4H), 2.35 (dd, 1H), 2.23 (br s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
[00687] HRMS calculado para C35H36Cl2N406S: 710,1733, Encontrado: 711,1797 (M+H) Preparo 8q: (2R)-2-f(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil fenil1-6-(4-fluoro-3-metóxi-feni0 tieno T2.3-d1 pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila [00688] Foram dissolvidos em 300 ml de EtOH 19 mmol de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(4-fluoro-3-metóxi-fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro pi-ran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (preparo 7f), depois se acrescentaram 150 ml de HCI 1,25 M em EtOH e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se uma solução saturada de NaHC03 e extraiu-se a mistura com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 8g.
[00689] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.57 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.93 (ddd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.72 (br s, 4H), 2.68 (br s, 4H), 2.41 (dd, 1 H), 2.10 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).
[00690] HRMS calculado para C38H4oCIFN406S: 734,2341, encontrado: 735,2406 (M+H).
Preparo 8h: (2R)-2-f(5Sa)-5-r3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenill-6-etil-tieno í2.3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-(2-hidróxi fenil)-propanoato de etila [00691] Foram dissolvidos em 100 ml de EtOH 6 mmol de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-etil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil )-propanoato de etila (preparo 7g), depois foram acrescentados 40 ml de HCI a 1,25 M em EtOH e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se uma solução saturada de NaHC03 e extraiu-se a mistura reacional com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 8h.
[00692] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.53 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.49 (br s, 4H), 2.41 (dd, 1H), 2.27 (br s, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).
[00693] HRMS calculado para C33H39CIFN405S: 638,2330, encontrado: 639,2377 (M+H) Preparo 8i: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenill-6-prop-l-inil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-in óxi-3-(2-hidróxi-fenil) propanoato de etila [00694] Foram dissolvidos em 100 ml de EtOH 10 mmol de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-prop- 1- inil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila (preparo 7h), depois foram acrescentados 40 ml de HCI 1,25 M em EtOH e agitada a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais a transformação. A maior parte do EtOh foi evaporada, depois foi acrescentada uma solução saturada de NaHC03 e extraiu-se a mistura com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 8i.
[00695] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.53 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.70 (dm, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.05 (dm, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.51 (br s, 4H), 2.42 (dd, 1H), 2.26 (br s, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
[00696] HRMS calculado para C34H37CIN4O5S: 648,2173, encontrado: 649,2275 (M+H) Preparo 8i: (2R)-2-[5-[5-cloro-4-metil-6-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil-3-piridinil1-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi feniP-propanoato de etila (mistura de diastereoisômeros) Etapa A: (2R)-2-[5-í5-cloro-4-metil-6-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil-3-piridinil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi feniP-propanoato de etila [00697] Foram dissolvidos em 15 ml de THF 1,504 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (preparo 4a) (2,50 mmol) e 1,052 g de 1-[2-[[3-cloro-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)- 2- piridinil] óxi] etil]-4-metil-piperazina (preparo 5q) (2,66 mmol), depois foram acrescentados 1,63 g de Cs2C03 (5,00 mmol) dissolvidos em 5 ml de água. Em seguida, foram acrescentados 177 mg de AtaPhos (0,25 mmol) e agitada a mistura sob nitrogênio à temperatura de reflu- xo até que não se observasse mais transformação. Depois a mistura foi diluída com a salmoura, extraída com o DCM, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o EtOAc e o MeOH como purificadores.
Etapa B: (2R)-2-[5-r5-cloro-4-metil-6-í2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil-3-piridinil1-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-in óxi-3-(2-hidróxi fe-nil)-propanoato de etila (mistura de diastereoisômeros) [00698] Foram dissolvidos em 50 ml de EtOH o (2R)-2-[5-[5-cloro-4-metil-6-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-3-piridinil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro ptran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila obtido, depois foram acrescentados 10 ml de HCI 1,25 M em EtOH e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se, com precaução, uma solução saturada de NaHC03 e extraiu-se a mistura com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 8j, sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[00699] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.57 (br s, 1H), 8.65/8.64 (s, 1H), 8.07/7.68 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.98/6.96 (td, 1H), 6.72/6.70 (dd, 1H), 6.54/6.48 (td, 1H), 6.29/6.05 (dd, 1H), 5.55/5.42 (dd, 1H), 4.60-4.41 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.05/2.92 (dd, 1H), 2.72/2.69 (t, 2H), 2.48-2.12 (m, 9H), 2.09 (s, 3H), 2.08/1.90 (s, 3H), 1.10/1.05 (t, 3H).
[00700] MS: (M+H): 706,2 Preparo 8k: (2R)-2-[(5Sa)-5-r3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(3.4-difluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi-3-(2-tetra-hidróxi fenil) propanoato de etila [00701] Foram dissolvidos em 70 ml de EtOH 7,85 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(3,4-difluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (preparo 7j) (9,72 mmol) depois se acrescentaram 50 ml de HCI 1,25 M no EtOH e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A maior parte do EtOH foi evaporada, depois se acrescentaram água e uma solução saturada de NaHC03 e extraiu-se a mistura com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o preparo combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificadi por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e do MeOH como purificadores para se obter o preparo 8k.
[00702] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.50 (br s, 4H), 2.43 (dd, 1H), 2.25 (br s, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
[00703] HRMS calculado para C37H37CIF2N405S: 722,2141, encontrado: 723,2211 (M+H).
Preparo 8I: (2R)-2-r(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila.
Etapa A: (2R)-2-r(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno T2,3-d] pirimidin-4-ill óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila.
[00704] Dissolveram-se em 145 ml de THF 12,47 g de (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (preparo 4a) (20,7 mmol) e 8,20 g de 2-(3-cloro-4-metóxi-2-metil-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano (preparo 5d) (29,0 mmol), depois foram acrescentados 13,50 de Cs2C03 (41,50 mmol) dissolvidos em 48 ml de água. Em seguida, foram acrescentados 1,17 g AtaPhos (1,66 mmol) e agitada a mistura sob nitrogênio à te de refluxo até que não se observasse mais transformação. Depois a maior parte das frações voláteis foram evaporadas e o resíduo foi diluído com salmoura. Ajustou-se o pH em 6 com o HCI a 2 M e extraiu-se a mistura com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida, e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o hep-tano e o EtOAc como purificadores. O par de diastereoisômeros purificador posterior foi coletada sob a forma de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila.
Etapa B: (2R)-2-f(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro fe-nil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila [00705] Foram dissolvidos o produto da Etapa A em 300 ml de EtOH, depois foram acrescentados 150 ml de HCI 1,25 M em EtOH e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A maior parte do EtOH foi evaporada, depois se acrescentou, com precaução uma solução saturada de NaHC03 e a mistura foi extraída com DCM, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para dar o Preparo 8I
[00706] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.52 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.22 (t, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
[00707] HRMS calculado para C-13H26CIFN2O5S: 592,1235, encontrado: 593,1307 (M+H) Preparo 8m: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil fenil1-6-(2,3-difluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ΐΠ óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila [00708] Foram dissolvidos em 70 ml de EtOH 9,72 mmol de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(2,3-difluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (preparo 7k), depois foram acrescentados 60 ml de HCI 1,25 M em EtOH e agitada a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Acrescentaram-se gelo e uma solução saturada de NaHC03 e extraída a mistura com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 8m.
[00709] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.54 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.53 (dd, 1H), 2.51 (br s, 4H), 2.39 (br s, 4H), 2.19 (br s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.04 (t, 3H).
[00710] HRMS calculado para CayHa/CIF^OsS: 722,2141, encontrado: 723,2177 (M+H) Preparo 8n: (2R)-2-[(5Sg)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(dimetil amino) etóxil-fenin-6-(2,3-difluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila [00711] Foram dissolvidos em 70 ml de EtOH 7,85 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(dimetil amino) etóxi]-fenil]-6-(2,3-dífluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi-fenil) propanoato de etila (preparo 7I) (9,72 mmol), depois foram acrescen- tados 50 ml de HCI 1,25 M em EtOH e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A maior parte do EtOH foi evaporada, depois se acrescentaram água e uma solução saturada de NaHC03 e extraiu-se a mistura com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o preparo 8n.
[00712] MS: (M+H)+ = 667,8 Preparo 8o: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il) etóxil-fenil1-6-(4-fluoro fenil) tieno [2.3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila [00713] Foram dissolvidos em 5 ml de EtOH 900 mg de (2R)-2-[(5Sa)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila (Preparo 7m), depois se acrescentaram 5 ml de HCI 1,25 M no EtOH e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A maior parte do EtOH foi evaporada, depois se acrescentou o Et20H e o sal de HCI precipitado (sólido branco) foi filtrado, lavado com o Et20. O sal de HCI foi tratado com precaução com uma solução saturada de NaHC03, extraiu-se com DCM, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o Preparo 8o.
[00714] MS: (M+H)+ = 691,0 Preparo 8p: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-r2-(4-etil piperazin-1-il) etóxil fenil1-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila [00715] Foram dissolvidos em 5 ml de EtOH 952 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-etii piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(4- fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila (preparo 7n), depois foram acrescentados 5 ml de HCI 1,25 M em EtOH e agitada a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A maior parte do EtOH foi evaporada depois foram acrescentados Et20 e o sal de HCI precipitado (sólido branco) foi filtrado, lavado com o Et20. O sal de HCI foi tratado com precaução com uma solução saturada de NaHC03, extraiu-se com o DCM, As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o preparo 8p.
[00716] MS: (M+H)+= 719,2 Preparo 8q: (2R)-2-[(5Ra)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il)-etóxil fenil1-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila [00717] Foram dissolvidos em um um litro de EtOH 199,5 mmol de (2R)-2-[(5Ra)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1 -il)-etóxi] fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila (preparo 7o), depois acrescentou-se 1 litro de HCI 1,25 M em EtOH e agitada a mistura à temperatura ambiente até que não se observe mais transformação. A maior parte do EtOH foi evaporada, depois se acrescentou o Et20 e o O sal de HCI precipitado (sólido branco) foi filtrado, lavado com o Et20. O sal do HCI foi tratado com precaução com uma solução saturada de NaHC03, extraiu-se com o DCM, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para dar o preparo 8p.
[00718] MS: (M+H) = 705,2 Preparo 8r: (2S)-2-r(5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil-fenil1-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-in óxi-3-(2-hidróxi fenil)-propanoato de etila [00719] Foram dissolvidos em um litro de EtOH 199,5 mmol de (2S)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-il-óxi fenil)-propanoato de etila (preparo 7p), depois se acrescentaram 1 litro de HCI 1,25 M em EtOH e agitada a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A maior parte do EtOH foi evaporada, depois se acrescentaram o Et20 e o sal de HCI precipitado (sólido branco) foi filtrado, lavado com o Et20. O O sal de HCI foi tratado com precaução com uma solução saturada de NaHC03, extraiu-se com o DCM, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o preparo 8r.
[00720] MS: (M+H) = 705,2 [00721] Salvo a indicação contrária, a maior parte do preparo 9aa a 9eq foram obtidos utilizando-se os modos operacionais gerais 9a a 9h descritos abaixo.
Modo operacional geral 9A: [00722] O acetal apropriado (1,0 equivalente) foi agitado com uma solução de HCI a 2N (3 ml/mmol) a 60 °C até que não se observasse mais transformação. Resfriou-se a mistura reacional até 0 °C, depois se acrescentou por partes o NaOH (5,7 equivalente). O pH foi ajustado em 8, utilizando-se uma solução a 10% de K2C03, depois se acrescentou por partes o boro hidreto de sódio (2,0 equivalente), mantendo a temperatura sob 5 °C e agitou-se a mistura durante 30 minutos a 0 °C. A mistura reacional foi extraída com o EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores.
Modo operacional geral 9B: [00723] O acetal apropriado (1,0 equivalente) foi agitado com uma solução de HCI 2N (3 ml/mmol) a 50 °C durante 45 minutos. Resfriou- se a mistura reacional até 0 °C, depois se acrescentou por partes o NaOH (2,85 equivalente). O pH foi ajustado em 8, utilizando-se uma solução a 10% de K2C03, depois se acrescentou por partes o boro hi-dreto de sódio (2,0 equivalente), mantendo-se a temperatura sob 5 °C e agitou-se a mistura durante 30 minutos a 0 °C. A mistura reacional foi extraída com o EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificantes.
Modo operacional 9C: [00724] Acrescentou-se, por partes, o metanolato de sódio (1,2 equivalente) à mistura de cloridrato de amidina apropriado (1,2 equivalente) e de (E)-4-(dimetil amino)-1,1-dimetóxi-but-3-en-2-ona (preparo 9a1, 1,0 equivalente) em metanol seco (0,5 ml/mmol) e agitada a mistura a 75 °C durante duas horas. Resfriou-se e concentrou-se sob pressão reduzida a mistura resultante. Acrescentou-se água ao resíduo e se extraiu com DMC. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e EtOAc como purificadores.
Modo operacional geral 9D: [00725] Acrescentou-se, por partes, o metanolato de sódio (1,2 equivalente) à mistura de cloridrato de hidrasina apropriado (1,2 equivalente) e de (E)-4-(dimetil amino)-1,1-dimetóxi-but-3-en-2-ona (preparo 9a1, 1,0 equivalente) em metanol seco (0,5 ml/mmol) e agitada a mistura a 75 °C durante duas horas. Resfriou-se e concentrou-se sob pressão reduzida a mistura resultante. Acrescentou-se água ao resíduo e se extraiu com DMC. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e o EtOAc como purificadores.
Modo operacional geral 9E: [00726] Acrescentou-se o K2C03 (2 equivalentes) e a amina apropriada (1,5 equivalentes) à solução do derivado metil sulfonila apropriado (preparo 9a3, 1,0 equivalente) em acetonitrila seca (3 ml/mmol) e agitou-se a mistura a 70 °C até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi resfriada, o precipitado foi lavado com EtOAc, depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e o EtOAc como purificadores.
Modo operacional 9F: [00727] Acrescentou-se o KOH (1,0 equivalente) à solução de 1H-pirazol (1,0 equivalente) em DMF (0,5 ml/mmol), depois se resfriou até 0 °C e acrescentou-se, gota a gota o halogeneto apropriado (1,0 equivalente). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi secafa sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores.
Modo operacional 9G: [00728] Acrescentou-se a solução de pirazol (1,0 equivalente) no tetra-htetra-hidrofurano (0,12 ml/mmol), gota a gota, à suspensão de hidreto de sódio (1,10 equivalentes) no tetra-htetra-hidrofurano (0,20 ml/mmol), enquanto que a temperatura foi mantida sob 20 °C. Após ter agitado a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, acrescentou-se o halogeneto apropriado (1,20 equivalentes) e agitou-se a mistura ainda à mesma temperatura, durante 16 horas. Em seguida, a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 15 horas. Essa etapa terminada, o precipitado resultante foi extraído por filtragem, o fil- trado foi concentrado, depois o resíduo foi derramado sobre uma mistura de água e de acetato de etila. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com o acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por destilação.
Modo operacional 9H: [00729] Acrescentou-se gota a gota o n-butil lítio (1,10 equivalentes) à solução do alquil pirazol apropriado (1,0 equivalente) no tetra-htetra-hidrofurano seco (1,5 ml/mmol) a 70 °C. A mistura foi agitada ainda à mesma temperatura, durante 30 minutos; depois se deixou-a aquecer até 0 °C em aproximadamente 30 minutos e se resfriou-a em um banho de gelo carbônico. Acrescentou-se gota a gota o Ν,Ν-dimetil for-mamida (1,10 equivalentes) a-70 °C, depois se agitou a mistura resultante à temperatura ambiente durante toda uma noite. Resfriou-se a mistura até 15 °C e acrescentou-se gota a gota à mistura uma solução saturada de cloreto de amônio a 15 °C, depois se derramou a mistura em uma solução saturada de cloreto de amônio. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com o acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem outra purificação. Acrescentou-se por partes o boro hidreto de sódio (1,30 equivalentes) à solução do aldeído bruto apropriado (1,0 equivalente) no etanol (0,5 ml/mmol) a-15 °C, depois se agitou a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Derramou-se a mistura sobre o gelo picado e foi agitada durante 16 horas. O precipitado foi coletado por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A fase oleosa é colocada à parte, e a fase aquosa foi extraída com o acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas até a siccidade.
Preparado 9a1: (E)-4-(dimetil amino)-1,1-dimetóxi-but-3-en-2-ona [00730] Misturou-se em um balão de 2 litros e agitou-se a 105 °C durante 3 horas 502, 1 g de 1,1-dimetóxi propano-2-ona (4,25 mol) e 506,4 g de 1,1-dimetóxi-N,N-dimetil-metanamina (4,25 mol). O MeOH formado foi eliminado em contínuo por destilação. Quando a formação de MeOH parou (a uma temperatura de cabeça de 65 °C), a mistura resultante foi destiladsa sob vácuo (diminuindo lentamente a pressão até 30 mbárias) para eliminar os produtos secundários e os lateriais de partida que não reagiram. O produto bruto foi destilado a 0,1 mbária. As frações foram coletadas a uma temperatura de cabeça entre 107-118 °C (temperatura de banho 160-165 °C) para dar um óleo amarelo.
[00731] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
Preparo 9a2: 4-(dimetóxi metil)-2-metil sulfanil-pirimidina [00732] Foram dissolvidos 198 g de metanolato de sódio (3,67 mmol) em 3 litros de MeOH e resfriado o todo até 0 °C. Foram acrescentadas por parte 322 g de tiocarbamida (4,23 mol) e agitada a mistura durante uma hora. Em seguida, foram acrescentadas gota a gota 488 g de (E)-4-(dimeteil amino)-1,1-dimetóxi-but-3-en-2-ona (preparo 9a1) (2,82 mol) a 0 °C, depois se aqueceu até 70 °C, durante 4 horas. Resfriou-se-a até a temperatura ambiente, acrescentados gota a gota 237 ml de iodeto de metila (3,81 mol), mantendo-se a temperatura abaixo de 28 °C, e agitada a mistura resultante toda uma noite à temperatura ambiente. Filtrou-se-o o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, diluiu-se com o EtOAc, lavada com água e com salmoura. As fases orgânicas combinadas foram extraídas com o EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 500 ml de Et20, filtrado através de um tampão de sílica, utilizando o Et20 como purificador. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um óleo castanho claro.
[00733] 1H RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.33 (s, 6H), 2.52 (s, 3H).
Preparo 9a3: 4-(dimetóxi metil )-2-metil sulfonil-pirimidina [00734] Acrescentaram-se por partes 752 g de oxana (peróxi mono sulfato de potássio, 1220 mmol) a uma solução de 180 g de 4-(dimetóxi metil)-2-metil sulfanil-pirimidina (preparo 9a2, 940 mmol) em um litro e meio de metanol e um litro e meio de H20 a-5 °C, depois agitou-se o todo a 0 °C durante toda a noite. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida até a metade de seu volume, utilizando um banho a 30 °C, depois a mistura foi filtrada e os precipitados foram lavados com o DCM. O filtrado foi extraído com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para dar um óleo castanho claro.
[00735] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.98 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.47 (s, 6H), 3.39 (s, 3H).
Preparo 9a4: Metil sulfonil-4-(tetra-hidro piran-2-il óxi metil) pirimidina Etapa A: [00736] Foram acrescentados 452 mg de ácido p-tolueno sulfônico mono hidratado (2,30 mmol) a uma solução de 7,24 g de (2-metil sul-fanil pirimidin-4-il) metanol (Preparo 9aa, 47,5 mmol) e 30,0 g de 3,4-di hidro-2H-pirano (357 mmol) em 150 ml de DCM e agitou-se-a à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura reacional foi duluída com o DCM, depois se lavou com água e com uma solução aquosa saturada de NaHC03. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato-grafia relâmpago, utilizando-se o heptano e o AtOAc como purificadores para dar a 2-metil sulfanil-4-(tetra-hidro piran-2-il óxi metil) pirimidina.
[00737] MS: (M+H)+ = 241,2 Etapa B: [00738] Foram acrescentados por partes 24,6 g de MCPBA (ácido 3-cloro peróxi benzoico, 143 mmol) a uma solução de 11,4 g de 2-metil sulfanil-4-(tetra-hidro piran-2-il óxi metil) pirimidina (47,5 mmol) em 500 ml de DCM a 0 °C e o todo agitado a essa temperatura durante uma hora. Os precipitados foram extraídos por filtragem, e o filtrado foi lavado com água e com uma solução aquosa saturada de NaHC03. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o AtOAc como purificadores para dar o produto indicado no título.
[00739] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.05 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.88-1.40 (m, 6H).
Preparo 9a5: 5-(dimetóxi metil)-1 H-pirazol [00740] Foram acrescentados, por partes, 3,241 g de metanolato de sódio (60,0 mmol) à mistura de 4,11 g de cloridrato de hidrasina (60,0 mmol) e 8,66 g de (E)-4-(dimetil amino)-1,1-dimetóxi-but-3-en-2-ona (preparo 9a1. 50,0 mmol) no metanol seco e agitado e a mistura a 50 °C durante 45 minutos. Resfriou-se e concentrou-se sob pressão reduzida a mistura resultante. Acrescentou-se água ao resíduo e extraiu-a com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o produto indicado no título.
[00741] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 12.78 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.24 (s, 6H).
Preparo 9aa: (2-metil sulfanil pirimidin-4-il) metanol [00742] Partindo-se de 4-(dimetóxi metil)-2-metil sulfanil-pirimidina (Preparo 9a2), utilizando o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título sob a forma de cristais brancos.
[00743] 1H RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6): 8.61 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 2.49 (s, 3H).
Preparo 9ab: r2-(2-metóxi etil sulfanil) pirimidin-4-in metanol Etapa A: [00744] Foram dissolvidos 1,51 g de metanolato de sódio (28,0 mmol) em 15 ml de MeOH e resfriado o todo até 0 °C. Foram acrescentados, por partes, 2,44 g de tiocarbamida (32,0 mol) e agitada a mistura durante uma hora. Em seguida, acrescentaram-se gota a gota 3,46 g de (E)-4-(dimetil amino)-1,1-dimetóxi-but-3-en-2-ona (preparo 9a1) (20,00 mol) a 0 °C, depois se aqueceu até 80 °C e agitado a essa temperatura durante 2 horas. Resfriou-se até a temperatura ambiente, foram acrescentados 4,17 g de 1-bromo-2-metóxi-etano (30 mmol) e agitada a mistura durante 1 hora a 50 °C, depois toda uma noite à temperatura ambiente. Filtrou-se o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, diluído com o EtOAc, lavado com água e com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o acetato de etila como purificadores. Para dar um óleo amarelo claro (4-dimetóxi metil)-2-(2-metóxi etil sulfanil) pirimidina).
[00745] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.32 (t, 2H), 3.28 (s, 3H).
Etapa B: [00746] Partindo-se desse material que utiliza o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00747] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.27 (s, 3H).
Preparo 9ac: r2-(3-metóxi propil sulfanil) pirimidin-4-in metanol Etapa A: [00748] Foram dissolvidos 1,51 g de metanolato de sódio (28,0 mmol) em 15 ml de MeOH e resfriado o todo até 0 °C. Foram acrescentados por partes 2,44 g de tiocarbamida (32,0 mol) e agitada a mistura durante uma hora. Em seguida foram acrescentados gota a gota 3,46 g de (E)-4-(dimetil amino)-1,1-dimetóxi-but-3-en-ona (preparo 9a1) (20,0 mol) a 0 °C, depois se aqueceu a 80 °C durante duas horas. Resfriou-se até à temperatura ambiente, foram acrescentados 4,59 de um bromo-3-metóxi-propano (30 mmol) e agitado durante 1 hora a 50 °C, depois durante toda uma noite à temperatura ambiente. Filtrou-se, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, diluído com o EtOAc, lavado com água e com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado, utilizando-se uma cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores para dar um óleo amarelo claro (4-(dimetóxi metil)-2-(3-metóxi propil sulfanil) pirimidina) [00749] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
Etapa B: [00750] Partindo-se desse material, utilizando-se o Modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00751] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12 (t, 2H) 1.88 (m, 2H).
Preparo 9ad: (2-etóxi pirimidin-4-il) metanol Etapa A: [00752] Foram acrescentados 527 mg de etanolato de sódio (7,75 mol) à solução de 1500 mg de 4-(dimetóxi metil)-2-metil sulfonil-pirimidina (preparo 9a3, 6,46 mmol) em 60 ml de etanol e agitado o todo à temperatura ambiente durante uma hora. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para dar a 4-(dimetóxi metil)-2-etóxi-pirimidina.
[00753] MS: (M+H)+ = 199,2 Etapa B: [00754] Partindo-se desse material, utilizando-se o Modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00755] MS: (M+H)+ = 155,2 Preparo 9ae: (2-isopropóxi pirimidin-4-il) metanol Etapa A: [00756] Acresentou-se a solução de 310 mg de hidreto de sódio (60%, 7,75 mmol) em 10 ml de propano-2-ol à solução de 1500 mg de 4-(dimetóxi metil)-2-metil sulfonil-pirimidina (preparo 9a3 6,46 mmol) em 50 ml de propano-2-ol e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores para dar o 4-(dimetóxi metil)-2-isopropóxi-pirimidina.
[00757] MS: (M+H)+= 213,2 Etapa B: [00758] Partindo desse material, utilizando-se o Modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00759] MS: (M+H)+ = 169,2 Preparo af: (2-propóxi pirimidin-4-il) metanol Etapa A: [00760] Acrescentou-se a solução de 310 mg de hidreto de sódio (60%, 7,75 mmol) em 10 ml de propano-1-ol à solução de 1500 mg de 4-(dimetóxi metil)-2-metil sulfonil-pirimidina (Preparo 9a3. 6,46 mmol) em 50 ml de propano-1-oi e agitado à temperatura ambiente durante uma hora. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores para dar a 4-(dimetóxi metil)-2-propóxi-pirimidina.
[00761] MS: (M+H)+= 213,2 Etapa B: [00762] Partindo-se desse material, utilizando-se o Modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00763] MS: (M+H)+= 169,2 Preparo 9aq: í2-(2-metóxi etóxi) pirimidin-4-ill metanol Etapa A: [00764] Resfriou-se até 0 °C o 2-metóxi etanol (10 ml) e acrescentaram-se por parte 413 mg de hidreto de sódio (60%, 10,33 mmol), depois foram acrescentados 2,00 g de 4-(dimetóxi metil)-2-metil sulfonil-pirimidina (preparo 9a3) (8,61 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Acrescentou-se água ao resíduo e extraiu-se com DC. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida para dar a 4-(dimetóxi dimetil)-2-(2-metóxi etóxi) pirimidina.
[00765] MS: (M+H)+ = 229,2 Etapa B: [00766] Partindo-se desse material, utilizando-se o Modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00767] MS: (M+H)+ = 185,2 Preparo 9ah: í2-(2-etóxi etóxi) pirimidin-4-il] metanol Etapa A: [00768] Resfriaram-se até 0 °C 20 ml de 2-etóxi etanol, depois foram acrescentados por partes 240 mg de hidreto de sódio (6,00 mmol) e agitou-se a mistura a essa temperatura durante 15 minutos. Acrescentou-se a solução de 1,16 g de 4-(dimetóxi metil)-2-metil sulfonil-pirimidina (preparo 9a3, 5,00 mmol) em 3 ml de 2-etóxi etanol, depois se parou o resfriamento e agitada a mistura reacional à temperatura ambiente durante 2 horas. Acrescentou-se a salmoura, depois a mistura foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o EtO-Ac como purificadores para dar a 4-(dimetóxi metil)-2-(2-etóxi etóxi) pirimidina.
[00769] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.54 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.42 (s, 6H), 1.22 (t, 3H). Etapa B: [00770] Partindo-se desse material, utilizando-se o Modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00771] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.47 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.71 (br s, 2H), 4.56 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.62 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
Preparo 9ai: [2-(2,2,2-trifluoro etóxi) pirimidin-4-in metanol Etapa A: [00772] Foram acrescentados 5,95 g de K2C03 (43,1 mmol) e o 3.24 g de 2,2,2-trifluoro etanol (32,3 mmol) à solução de 5,00 g de 4-(dimetóxi metil)-2-metil sulfonil-pirimidina (preparo 9a3. 21,5 mmol) em 54 ml de acetonitrila seco e agitado a 60 °C até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi resfriada, filtrada, o precipitado foi lavado com o EtOAc, depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e EtOAc como purificadores para dar a 4-(dimetóxi metil)-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) pirimidina [00773] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.74 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.05 (q, 2H), 3.34 (s, 6H).
Etapa B: [00774] Partindo-se desse material, utilizando-se o Modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00775] 1H RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6): 8.65 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.69 (t, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.51 (d, 2H).
Preparo 9ai: í2-(3,3.3-trifluoro propóxi) pirimidin-4-ill metanol Etapa A: [00776] Foram acrescentados 2,38 g de K2C03 (17,2 mmol), depois o o 3,3,3-trifluoro propano-1-ol à solução de 2,00 g de preparo 9a3 (8,61 mmol) na acetonitrila e se agitou a mistura assim obtida durante 10 horas a 60 °C. A mistura resultante foi resfriada, filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma-tografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores para dar a 4-(dimetóxi metil)-2-(3,3,3-trifluoro propóxi) pirimidina.
[00777] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 2.83 (m, 2H).
Etapa B: [00778] Partindo-se desse material, utilizando-se o Modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00779] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.49 (m, 4H), 2.81 (m, 2H).
Preparo 9ak: (2-fenóxi pirimidin-4-il) metanol Etapa A: [00780] Foram acrescentados 2,14 g de K2C03 (15,5 mmol), depois 729 mg de fenol (7,75 mmol) à solução de 1,50 g de Preparo 9a3 (6,46 mmol) em 50 ml de THF e agitada a mistura assim obtida durante 3 dias à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores para dar a 4-(dimetóxi metil)-2-fenóxi-pirimidina [00781] MS: (M+H)+= 247,2 Etapa B: [00782] Partindo-se desse material, utilizando-se o Modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00783] MS: (M+H)+ = 203,2 Preparo 9a1: (2-amino pirimidin-4-il) metanol Etapa A: [00784] Foram acrescentados 1,30 g de metanolato de sódio (24,0 mmol) e o 3,46 g de Preparo 9a1 (20,0 mmol) à mistura agitada de 2,29 g de cloridrato de guanidina (24,0 mmol) e 8 ml de metanol, depois agitado o todo a 75 °C durante duas horas. A mistura resultante foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida, depois se acrescentaram 30 ml de água. O precipitado formado foi filtrado, lavado com água e secado para dar a 4-(dimetóxi metil) pirimidin-2-amina.
[00785] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.26 (d, 1H), 6.71 (br s, 2H), 6.61 (d, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.28 (s, 6H).
Etapa B: [00786] Agitou-se a 60 °C durante 5 horas a solução de 5,01 g de 4-(dimetóxi metil) pirimidin-2-amina (29,5 mmol) em 100 ml de HCI aq. 2N. Resfriou-se a mistura reacional até 0 °C, depois acrescentada por partes 7,60 g NaOH (190 mmol). O pH foi ajustado em 8, utilizando-se uma solução a 10% de K2C03, depois foram acrescentados por partes 2,24 g de boro hidreto de sódio (59,0 mmol) mantendo a temperatura sob 5 °C e agitado durante 30 minutos a 0 °C. A mistura resultante foi extraída com o EtOAc, As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago (MeOH-contendo 1% de NH3-e DCM).
[00787] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.20 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.49 (br s, 2H), 5.35 (t, 1H), 4.30 (d, 2H).
Preparo 9am: [2-(metil amino) pirimidin-4-ill metanol [00788] Foram acrescentados à solução 2M de metil amina em THF (3 ml) 232 mg de 4-(dimetóxi metil)-2-metil sulfonil-pirimidina (Preparo 9a3, 1,00 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante uma hora a mistura resultante foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com o EtOAc e lavado com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida. Acrescentaram-se ao resíduo 3 ml de HCI 2N e agitou-se a 60 °C durante duas horas. Depois se resfriou até 0 °C, o pH foi ajustado em 9, utilizando-se uma solução de NaOH 2N, em seguida foram acrescentados 76 mg de boro hidreto de sódio (2,0 mmol) e agitada a mistura durante uma hora. A mistura resultante foi extraída com o EtOAc, As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto indicado no título.
[00789] MS: (M+2H)+= 141,4 Preparo 9an: [2-(dimetil amino) pirimidin-4-ill metanol [00790] Foram acrescentados 232 mg de 4-(dimetóxi metil)-2-metil sulfonil-pirimidina (preparo 9a3, 1,00 mmol) a uma solução de 3 ml de dimetil amina (2M em THF, 6 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com o EtOAc e lavada com salmoura. A fase orgânica doi secada sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida. Foram acrescentados 3 ml de HCI 2N ao resíduo e agitou-se a 60 °C durante duas horas. Resfriou-se até 0 °C, o pH foi ajustado em 9, utilizando-se uma solução de NaOH 2N, depois foram acrescentados 76 mg de boro hidreto de sódio (2,0 mmol) e agitou-se durante uma hora. A mistura resultante foi extraída com o EtOAc, e As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 e concentrado sob pressão reduzida para dar o produto indicado no título.
[00791] MS: (M+H)+= 154,4 Preparo 9ao: [2-(2-metóxi etil amino) pihmidin-4-il] metanol Etapa A: [00792] Partindo-se de 4-(dimetóxi metil)-2-metil sulfonil-pirimidina (preparo 9a3) e de 2-metóxi etanamina, utilizando-se o Modo operacional geral 9E, obteve-se a 4-(dimetóxi metil)-N-(2-metóxi etil) pirimidin-2-amina [00793] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.32 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.61 (br s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.62 (m, 2H) 3.56 (m, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.36 (s, 3H).
Etapa B: [00794] Partindo-se desse material utilizando-se o Modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00795] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.22 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.65 (m, 2H) 3.58 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.39 (s, 3H).
Preparo 9ap: Γ2-Γ2-ιτΐθίόχΐ etil (metil) aminol pirimidin-4-il] metanol Etapa A: [00796] Partindo-se de 4-(dimetóxi metil)-2-metil sulfonil-pirimidina (preparo 9a3) e de 2-metóxi-N-metil-etanamina como reagente amina, utilizando-se o Modo operacional geral 9E, obteve-se a 4-(dimetóxi metil)-N-(2-metóxi etil)-N-metil-pirimidin-2-amina [00797] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.32 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.82 (t, 2H) 3.58 (t, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (s, 3H). Etapa B: [00798] Partindo-se desse material utilizando-se o Modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00799] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.25 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.85 (t, 2H) 3.61 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
Preparo 9aq: í2-(4-metil piperazin-1-il) pirimidin-4-ill metanol Etapa A: [00800] Partindo-se de 4-(dimetóxi metil)-2-metil sulfonil-pirimidina (preparo 9a3) e de 1-metil piperazina utilizando-se o Modo operacional geral 9E, obteve-se a 4-(dimetóxi metil)-2-(4-metil piperazin-1-il) pirimi-dina [00801] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.34 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.41 (s, 6H), 2.46 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
Etapa B: [00802] Partindo-se de 4-(dimetóxi metil)-2-(4-metil piperazin-1-il) pirimida, utilizando-se o Modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00803] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.33 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.41 (t, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.70 (m, 4H), 2.36 (m, 4H), 2.22 (s, 3H). Preparo 9ar: (2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il) metanol Etapa A: [00804] Agitaram-se 3,50 g de Preparo 9a3 (15,1 mmol) em 23 ml de morfolina à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores para dar a 4-[4-(dimetóxi metil) pirimidin-2-il] morfolina.
[00805] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.42 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.67 (m, 8H), 3.31 (s, 6H).
Etapa B: [00806] Partindo-se de 4-[4-(dimetóxi metil) pirimidin-2-il] morfolina, utilizando-se o Modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título [00807] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.36 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.43 (t, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.65 (m, 8H).
Preparo 9as: Γ2-(1 Η-Γ1,2.31triazol-1-il) pirimidin-4-ill metanol Etapa A: [00808] Foram acrescentados 2,07 g de K2C03 (15,0 mmol), depois o preparo 9a3 à solução de 829 mg de 1H-[1,2,3] triazol (12,0 mmol) na acetona e agitada a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores para dar a 4-(dimetóxi metil)-2-(1 H-[1,2,3] triazol-1-il) pirimidina sob a forma de cristais brancos.
[00809] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.06 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.40 (s, 6H).
[00810] Nota: obteve-se também a 4-(dimetóxi metil)-2-(1 H-[1,2,3] triazol-2-il) pirimidina [00811] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.03 (d, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.39 (s, 6H).
Etapa B: [00812] Partindo de 1,40 g de 4-(dimetóxi metil)-2-(1 H-[1,2,3] triazol-1-il) pirimidina, utilizando-se o Modo operacional 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00813] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 5.86 (t, 1H), 4.69 (d, 2H).
Preparo 9at: [2-(benzil amino) pirimidin-4-ίΠ metanol [00814] Foram acrescentados 460 MgS04 de 4-(dimetóxi metil)-2-metil sulfonil-pirimidina (preparo 9a3, 2,00 mmol) à solução de 0,32 ml de benzíl amina em 4 ml de DCM e agitou-se a 40 °C durante 16 horas. A mistura resultante foi diluída com DCM e lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida. Foram acrescentados 6 ml de HCI 2N ao resíduo e agitou-se a 60 °C durante duas horas. Resfriou-se até 0 °C, o pH foi ajustado em 9, utilizando-se uma solução de NaOH 2N, depois se acrescentaram 152 mg de boro-hidreto de sódio (2,0 mmol) e agitado durante 1 hora. A mistura resultante foi extraída com o EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 filtrada e concentrada sob pressão reduzida para o produto indicado no título.
[00815] MS: (M+H)+= 216,2 Preparo 9au: r2-(ciclopropil metóxi) pirimidin-4-in metanol Etapa A: [00816] Foram resfriados até 0 °C 10 ml de ciclopropil metanol, depois acrescentados por partes 1,10 g de hidreto de sódio (27,5 mmol) e agitada a mistura a essa temperatura durante 30 minutos. Acrescentou-se essa mistura a 953 mg de 2-metil sulfonil-4-(tetra-hidro piran-2-ilóxi metil) pirmidina (preparo 9a4. 3,50 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Acrescentou-se a água, depois se extraiu a mistura com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o Heptano e o EtOAc como purificadores para dar a 2~(ciclopropil metó-xi)-4-(tetra-hidro piran-2-ilóxi metil) pirimidina [00817] MS: (M+H)+= 265,2 Etapa B: [00818] Foram acrescentados 160 mg de p-tolueno sulfonato de piridínio (0,64 mmol) à solução de 732 mg de 2-(ciclopropil metóxi)-4-(tetra-hidro piran-2-ilóxi metil) pirimidina (2,77 mmol) em 50 ml de EtOH e agitada a mistura a 50 °C durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e de EtOAc como purificadores para dar o produto indicado em litro.
[00819] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.55 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.11 (d, 2H), 1.25 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.33 (m, 2H).
Preparo 9aw: [2-(4-piridinil metóxi) pirimidin-4-il] metanol [00820] Foram acrescentados 80 mg de hidreto de sódio (60%, 2,0 mmol) à solução de 164 mg de 4-piridinil metanol (1,50 mmol) em 3 ml de DMF a 0 °C e agitado o todo à temperatura ambiente durante 30 minutos. Acrescentou-se essa mistura a essa solução de 272 mg de 2-metil sulfonil-4-(tetra-hidro piran-2-ilóxi metil) pirimidina (Preparo 9a4, 1,00 mmol) em 1 ml de DMF. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, depois se diluiu com água e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 15 ml de EtOH, depois foram acrescentados 170 mg de p-tolueno sulfonato de piridínio (0,64 mmol) e agitado a 50 °C durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo diluído com água e extraído com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para dar o produto indicado no título.
[00821] MS: (M+H)+= 218,2 Preparo 9ax: (2-benzilóxi pirimidin-4-il) metanol Etapa A: [00822] Foram acrescentados por partes 545 mg de hidreto de sódio (13,6 mmol) a 4,25 ml de fenil metanol resfriado até 0 °C e agitado à mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Acrescentou-se essa mistura a 460 mg de 2-metil sulfonil-4-(tetra-hidro piran-2-ilóxi metil) pirimidina (preparo 9a4, 169 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante uma hora. Acrescentou-se água, depois se extraiu a mistura com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para dar a 2-benzilóxi-4-(tetra-hidro piran-2-ilóxi metil) pirimidina.
[00823] MS: (M+H)+ = 301,2 Etapa B: [00824] Foram acrescentados 79 mg de p-tolueno sulfonato de piri-dínio (0,30 mmol) à solução de 408 mg de 2-benzóxi-4-(tetra-hidro pi-ran-2-ilóxi metil) pirimidina (1,36 mmol) em 50 ml de EtOH e agitada a mistura a 50 °C durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e EtOAc como purificadores para dar o produto indicado no título.
[00825] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (d, 1H), 7.47-7.30 (m, 5H), 7.21 (d, 1H), 5.62 (t, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.49 (m, 2H).
Preparo 9av: (2-f(1-metil-1 H-imidazol-5-il) metóxi] pirimidin-4-il) metanol [00826] Foram acrescentados 158 mg de hidreto de sódio (60%, 3,95 mmol) à solução de 224 mg de (1-metil-1 H-imidazol-5-il) metanol (2,00 mmol) em 5 ml de DMF a 0 °C e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi acrescentada essa mistura à solução de 500 mg de 2-metil sulfonil-4-(tetra-hidro piran-2-ilóxi metil) pirimidina (preparo 9a4, 1,84 mmol) em 1 ml de DMF. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante uma hora, depois se diluiu com água e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 5 ml de HCI no EtOH (1,25 M) e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo diluído com a água e extraído com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores para dar o produto indicado no título.
[00827] MS: (M+H)+ = 221,2 Preparo 9ba: (2-wetil pirimidin-4-ih metanol Etapa A: [00828] Partindo-se de cloridrato de propanamidina, utilizando-se o Modo operacional geral 9C, obteve-se a 4-(dimetóxi metil)-2-etil-pirimidina [00829] MS: (M+H)+ = 183,2 Etapa B: [00830] Partindo-se desse material utilizando-se o Modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00831] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.84 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
Preparo 9bb: (2-propil pirimidin-4-il) metanol Etapa A: [00832] Partindo-se de cloridrato de butanamidina utilizando-se o Modo operacional geral 9C, obteve-se a 4-(dimetóxi metil)-2-propil-pirimidina [00833] MS: (M+H)+ = 197,2 Etapa B: [00834] Partindo-se desse material, utilizando-se o Modo operacional gerai 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00835] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.75 (h, 2H), 0.90 (t, 3H).
Preparo 9bc: (2-butil pirimidin-4-ih metanol Etapa A: [00836] Partindo-se de cloridrato de n-pentanamidina, utilizando-se o Modo operacional geral 9C, obteve-se a 2-butil-4-(dimetóxi metil) pi-rimidina [00837] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.87 (t, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
Etapa B: [00838] Partindo-se desse material, utilizando-se o Modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00839] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.81 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
Preparo 9bd: (2-isopropil pirimidin-4-il) metanol Etapa A: [00840] Partindo-se de cloridrato de 2-metil propanamidina, utilizando-se o modo operacional geral 9C, obteve-se a 4-(dimetóxi metil)-2-isopropil pirimidina [00841] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.14 (h, 1H), 1.27 (d, 6H).
Etapa B: [00842] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00843] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.08 (h, 1H), 1.25 (d, 6H).
Preparo 9be: (2-ciclopropil pirimidin-4-il) metanol Etapa A: [00844] Partindo-se de cloridrato de ciclopropano carboxa midina, utilizando-se o modo operacional geral 9C, obteve-se a 2-ciclopropil-4-(dimetóxi metil) pirimidina [00845] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.67 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.31 (s, 6H), 2.20 (m, 1H), 1.07-0.96 (m, 4H).
Etapa B: [00846] Partindo-se desse material, utilizando o Modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00847] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 5.56 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.03-0.92 (m, 4H).
Preparo 9bf: (2-isobutil pirimidin-4-il) metanol Etapa A: [00848] Partindo-se de cloridrato de 3-metil butanamidina, utilizando-se o Modo operacional geral 9C, obteve-se a 4-(dimetóxi metil)-2-isobutil-pirimidina [00849] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.75 (d, 2H), 2.22 (m, 1H), 0.89 (d, 6H).
Etapa B: [00850] Partindo desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00851] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.69 (d, 2H), 2.19 (m, 1H), 0.88 (d, 6H). Preparo 9bq: [2-(ciclopropil metil) pirimidin-4-ill metanol Etapa A: [00852] Partindo-se de cloridrato de 2-ciclopropil acetamidina, utilizando-se o Modo operacional geral 9C, obteve-se a 2-(ciclopropil me-til)-4-(dimetóxi metil) pirimidina [00853] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 2.78 (d, 2H), 1.18 (m, 1H), 0.46 (m, 2H), 0.22 (m,2H).
Etapa B: [00854] Partindo desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00855] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.71 (d, 2H), 1.17 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.25 (m, 2H).
Preparo 9bh: (2-terc-butil pirimidim-4-il) metanol Etapa A: [00856] Partindo-se de cloridrato de 2,2-dimetil propanamida, utilizando-se o modo operacional geral 9c, obteve-se a 2-terc-butil-4-(dimetóxi metil) pirimidina.
[00857] 1H RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6): 8.80 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 1.35 (s, 9H).
Etapa B: [00858] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00859] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.72 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.57 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 1.33 (s, 9H).
Preparo bi: (2-ciclopentil pirimidin-4-il) metanol Etapa A: [00860] Partindo-se de cloridrato de ciclopentano carboxamidina, utilizando-se o modo operacional geral 9c, obteve-se a 2-ciclopentil-4-(dimetóxi metil) pirimidina.
[00861] MS: (M+H)+ = 223,2 Etapa B: [00862] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00863] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.57 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.25 (p, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.87-1.57 (m, 6H). Preparo 9bi: [2-trifluoro metil) pirimidin-4-ill metanol Etapa A: [00864] A mistura de 500 mg de preparo 9a1 (2,89 mmol) e do 356 mg de 2,2,2-trifluoro acetamidina (3,18 mmol) foi aquecida a 110 °C durante 40 min em um reator micro-ondas. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores para dar a 4-(dimetóxi metil)-2-(trifluoro metil) pirimidina.
[00865] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.97 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.48 (s, 6H).
Etapa B: [00866] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacio- nal geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00867] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.90 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 5.87 (br s, 1H), 4.91 (d, 2H).
Preparo 9bk: [2-(metóxi metil) pirimidin-4-ill metanol Etapa A: [00868] Partindo-se de cloridrato de 2-metóxi acetamidina, utilizando-se o modo operacional geral 9C, obteve-se a 4-(dimetóxi metil)-2-(metóxi metil) pirimidina.
[00869] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.86 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.34 (s, 6H).
Etapa B: [00870] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00871] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.36 (s, 3H).
Preparo 9bl: [2-(2-metóxi etil) pirimidin-4-ill metanol Etapa A: [00872] Partindo-se de cloridrato de 3-metóxi propanamidina, utilizando-se o modo operacional geral 9C, obteve-se a 4-(dimetóxi metil)-2-(2-metóxi etil) pirimidina.
[00873] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.78 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (t, 2H).
[00874] Nota: Obteve-se também a 2-[4-(dimetóxi metil) pirimidin-2-il]-N,N-dimetii-etanamina [00875] MS: (M+H)+ = 226,2 (Ver também a Etapa A do preparo 9bm) Etapa B: [00876] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00877] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.60 (t, 1 Η), 4.52 (d, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (t, 2H).
Preparo 9bm: [2-(2-dimetil amino etil) pirimidin-4-ill metanol Etapa A: [00878] Acrescentou-se por partes metanolato de sódio (17,3 mmol) à mistura de 1,63 g de dicloridrato de 3-(dimetil amino) propanamidina (8,67 mmol) e 1,25 de (E)-4-(dimetil amino)-1,1-dimetóxi-but-3-en-2-ona (preparo 9a1, 7,23 mmol) em 4 ml de metanol seco e agitada a mistura a 75 °C durante 2 horas. Resfriou-se e concentrou-se sob pressão reduzida a mistura resultante. Acrescentou-se a água ao resíduo e extraiu-se com o EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, e concentradas sob pressão reduzida e purificadas para dar 2-[4-(dimetóxi metil) pirimidin-2-il]-N,N-dimetil-etanamina.
[00879] MS: (M+H)+ = 226,2.
Etapa B: [00880] Agitaram-se 1,474 g de 2-[4-(dimetóexi metil) pirimidin-2-il]-Ν,Ν-dimetil-etanamina bruta obtida na etapa A com 20 ml de solução de HCI 2N a 60 °C durante 2 horas. Resfriou-se a mistura resultante até 0 °C, depois foram acrescentados por partes 1,52 de NaOH (3,8 mmol). O pH foi ajustado em 8, utilizando-se uma solução com 10 % de K2C03, depois foram acrescentados por partes 492 mhg de boro-hidreto de sódio (13,0 mmol), mantendo-se a temperatura sob 5 °C e agitado durante 30 minutos a 0 °C. Salgou-se a mistura reacional (4 g de NaCI), depois se extraiu com o 2-Me-THF. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o preparo combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto indicado no título.
[00881] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.25 (s, 6H). Preparo 9bn: [2-(etóxi metil) pirimidin-4-in metanol Etapa A: [00882] Partindo-se de cloridrato de 2-etóxi acetamidina , utilizando-se o modo operacional geral 9C, obteve-se a 4-(dimetóxi metil)-2-(etoxi metil) pirimidina.
[00883] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.86 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.58 (q, 2H), 3.33 (s, 6H), 1.16 (t, 3H).
Etapa B: [00884] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00885] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.56 (m, 4H), 3.57 (q, 2H), 1.14 (t, 3H).
Preparo 9bo: [2-(4-cloro fenil) pirimidin-4-in metanol Etapa A: [00886] Partindo-se de cloridrato de 4-cloro benzamidina, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obtido da 2-(4-cioro fenil)-4-(dimetóxi metil) pirimidina.
[00887] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (d, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.39 (s, 6H).
Etapa B: [00888] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00889] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (d, 1H), 8.39 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 5.71 (t, 1H), 4.64 (d, 2H).
Preparo 9bp: r2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metanol Etapa A: [00890] Partindo-se de sal de ácido acético e de 2-metóxi benzamidina, utilizando-se o modo operacional geral 9C, obteve-se a 4-(dimetóxi metil)-2-(2-metóxi fenil) pirimidina.
[00891] 1H RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6): 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H). Etapa B: [00892] Dissolveram-se 261 mg de 4-(dimetóxi metil)-2-(2-metóxi fenil) pirimidina (1,00 mmol) em 2 ml de HCI no dioxano (solução 4M), depois foram acrescentados 2 ml de água e agitada essa mistura a 50 °C durante 16 horas. Resfriou-se a mistura resultante até 0 °C, depois acrescentados por partes 320 mg de NaOH (8,0 mmol). O pH foi ajustado em 8, utilizando-se uma solução com 10 % de K2C03, depois foram acrescentados 76 mg de boro-hidreto de sódio (2,0 mmol) e agitada a mistura durante 30 minutos a 0 °C. A mistura resultante foi diluída com 5 ml de água e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o EtOAc, como purificadores para dar o produto indicado no título.
[00893] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H). Preparo 9bp: [2-(2-piridinil) pirimidin-4-ill metanol Etapa A: [00894] Partindo-se de cloridrato de piridina-2-carboxamidina, utilizando-se o modo operacional geral 9C, obteve-se a 4-(dimetóxi metil)-2-(2-piridinil) pirimidina.
[00895] MS: (M+H)+ = 232,2 Etapa B: [00896] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00897] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.94 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 5.74 (t, 1H), 4.67 (d, 2H).
Preparo 9br: r2-(3-piridinil) pirimidin-4-ill metanol Etapa A: [00898] Partindo-se de cloridrato de piridina-3-carboxamidina, utilizando-se o modo operacional geral 9C, obteve-se a 4(dimetóxi metil)-2-(3-piridinil) pirimidina.
[00899] MS: (M+H)+ = 232,2 Etapa B: [00900] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00901] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.51 (dd, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.66 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 5.73 (t, 1H), 4.67 (d, 2H). Preparo 9bs: r2-(4-piridinil) pirimidin-4-ill metanol Etapa A: [00902] Partindo-se de cloridrato de piridina-3-carboxamidina, utilizando-se o modo operacional geral 9C, obteve-se a 4(dimetóxi metil)-2-(3-piridinil) pirimidina.
[00903] MS: (M+H)+ = 232,2 Etapa B: [00904] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00905] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (d, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.25 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 5.76 (t, 1H), 4.68 (d, 2H).
Preparo 9bt: í2-(3-furil) pirimidin-4-ill metanol Etapa A: [00906] Partindo-se de cloridrato de furano-3-carboxamidina, utilizando-se o modo operacional geral pC, obteve-se a 4-(dimetóxi metil)-2-(3-furil) pirimidina.
[00907] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.85 (d, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.36 (s, 6H). Etapa B: [00908] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00909] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.58 (d, 2H). Preparo 9bu: [2-(3-tieni0 pirimidin-4-ill metanol Etapa A: [00910] Partindo-se de cloridrato de tiofeno-3-carboxamidina, utilizando-se o modo operacional geral 9C, obteve-se a 4-(dimetóxi metil)-2-(3-tienil) pirmidina.
[00911] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.38 (s, 6H). Etapa B: [00912] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00913] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.60 (d, 2H). Preparo 9bv: r2-(2-tieniP pirimidin-4-il] metanol Etapa A: [00914] Partindo-se de cloridrato de tiofeno-2-carboxamidina, utili-zando-se o modo operacional geral 9C, obteve-se a 4-(dimet'xo metil)-2-(2-tienil) pirimidina.
[00915] MS: (M+H)+= 237,2 Etapa B: [00916] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00917] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.58 (d, 2H). Preparo 9bw: (2-(1 H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) metanol Etapa A: [00918] Foram acrescentados 4,05 g de Na2HP04 (28,5 mmol) e 4,12 g de preparo 9a1 (23,78 mmol) à mistura agitada de 4,18 g de cloridrato de pirazol-1-carboxamidina (28,5 mmol) e 120 ml de etanol, depois se agitou 85 °C, durante 10 h. A mistura resultante foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para dar a 4-(dimetóxi metil)-2-(1 H-pirazol-1-il)-pirimidina [00919] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.92 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.38 (s, 6H). Etapa B: [00920] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00921] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.77 (t, 1H), 4.63 (d, 2H). Preparo 9bx: (2-tiazol-2-il pirimidin-4-il) metanol Etapa A: [00922] Foram acrescentados 330 mg de metanolato de sódio (6,11 mmol) e 1,05 de preparo 9a1 (6,11 mmol) à mistura agitada de 1,00 g de cloridrato de tiazol-2-carboxamidina (6,11 mmol) e o 3 ml de metanol, depois se agitou a 75 °C durante 7 horas. A mistura resultante foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida, acrescentou-se a salmoura e se extraiu com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o 2-[4-(dimetóxi me-til) pirimidin-2-il] tiazol.
[00923] MS: (M+H)+ = 238.2 Etapa B: [00924] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00925] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.91 (d, 1H), 8.03 (dd, 2H), 7.61 (d, 1 Η), 5.78 (t, 1H), 4.65 (d, 2H).
Preparo 9bv: (2-benzil pirimidin-4-il) metanol Etapa A: [00926] Partindo-se do cloridrato de 2-fenil acetamidina, utilizando-se o modo operacional geral 9C, obteve-se a 2-benzil-4-(dimetóxi me-til) pirimidina.
[00927] MS: (M+H)+ = 245,2 Etapa B: [00928] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00929] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.71 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 5.61 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 4.16 (s, 2H). Preparo 9bz: [2-(fenóxi metil) pirimidin-4-in metanol Etapa A: [00930] Partindo-se de cloridrato de 2-fenóxi acetamidina, utilizando-se o modo operacional geral 9C, obteve-se a 4-(dimetóxi metil)-2-(fenóxi metil) pirimidina.
[00931] MS: (M+H)+ = 261,2 Etapa B: [00932] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00933] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.95 (m, 3H), 5.68 (t, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.57 (d, 2H). Preparo 9ca: (5-bromo pirimidin-4-il) metanol Etapa A: [00934] Acrescentou-se 4,15 g de aceraro de sódio (50,6 mmol) e 8,08 g de bromo (50,6 mmol) à solução de 3,90 g de 4-(dimetóxi metil) pirimidina (25,3 mmol) em 100 ml de AcOH e agitada a mistura a 40 °C durante 7 horas. Concentrou-se mistura reacional sob pressão reduzida, acrescentaram-se o DCM ao resíduio, e lavou-se-o com uma solu- ção aquosa saturada de NaHC03. A fase orgânica foi secada sobre N2 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc, como purificadores para dar a 5-bromo-4-(dimetóxi metil) pirimidina.
[00935] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.18 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.40 (s, 6H).
Etapa B: [00936] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00937] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.14 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 5.49 (t, 1H), 4.62 (d, 2H).
Preparo 9cb: (5-bromo-2-metóxi-pirimidin-4-il) metanol Etapa A: [00938] Partindo-se de cloridrato de metil carbamimidato, utilizando-se o modo operacional geral 9C, obteve-se a 4-(dimetóxi metil)-2-metóxi-pirimidina.
[00939] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.66 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.92 (s, 3H) 3.33 (s, 6H).
Etapa B: [00940] Acrescentaram-se 4,92 de acetato de sódio (60,0 mmol) e 9,59 g de bromo (60,0 mmol) à solução de 5,49 g de 4-(dimetóxi metil)-2-metóxi-pirimidina (30,0 mmol) em 100 ml de AcOH é agitada a 40grau durante 24 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida, acrescentou-se o DCM aqo resíduo, e lavou-se-o uma solução aquosa saturada de NaHC03. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o EtOAc, como purificadores para dar a 5-bromo-4-(dimetóxi metii)-2-metóxi-pirimidina.
[00941] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.40 (s, 6H).
Etapa C: [00942] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00943] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (s, 1H), 5.41 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.94 (s, 3H).
Preparo 9cc: [2-metóxi-5-(3-tieni0 pirimidin-4-il] metanol Etapa A: [00944] Foram acrescentados 934 mg de 4,4,5,5-tetra metil-2-(3-tienil)-1,3,2-dioxa borolano (4,45 mmol), 1,96 g de Cs2C03 (6,00 mmol) e 522 mg de tetracis (trifenil fosfina) paládio (0) (0,450 mmol) à solução de 766 mg de 5-bromo-4-(dimetóxi metil)-2-metóxi-pirimidina (produto do preparo 9cb, Etapa B, 2,91 mmol) em 15 ml de THF-água (1:1) e aqueceu-se a mistura sob N2 em um reator micro-ondas a 110 °C durante 30 hors. A mistura resultante foi filtrada; o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resídui foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores para dar a 4-(dimetóxi metil)-2-metóxi-5-(3-tienil) pirimidina.
[00945] MS: (M+H)+ = 267,2.
Etapa B: [00946] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00947] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.62 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 5.39 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.98 (s, 3H). Preparo 9cd: (2,6-dimetóxi pirimidin-4-il) metanol Etapa A: [00948] Foram acrescentados por partes 5,94 g de metanolato de sódio (110) mmol) à mistura de 12,16 g de cloridrayo de 0-metilisouréia (110 mmol) e 20,0 g de 4,4-dimetóxi-3-oxo-butanona de etila (91,6 mmol) em metanol seco e agitada a mistura a 75 °C durante 2 hors. Resfriou-se a mistura resultante, acrescentou-se a celite e eliminaram-se as frações voláteis sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc, como purificadores para dar a 4-(dimetóxi metil)-2-metóxi-1 H-pirimidin-6-ona.
[00949] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12.37 (br s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 1.15 (t, 6H).
Etapa B: [00950] Acrescentaram-se gota a gota 1612 mg de cloreto de fosfo-rila (10,5 mmol) à solução de 2,00 g de 4-(dimetóxi metil)-2-metóxi-1 H-pirimidim-6-ona (8,76 mmol) em 8 ml de DMF a 0 °C e agitou-se a essa temperatura durante 30 minutos. A mistura foi diluída com 40 ml de DCM e foi derramada sobre gelo. A fase orgânica foi lavada com água depois ela foi secada sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 30 ml de metanol e acrescentaram-se a 0 °C 946 de metalonato de sódio (17,52 mmol) e agitado o todo a essa temperatura durante 1 hora. Acrescentou-se a celite e eliminaram-se as frações voláteis sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para dar a 4-(dimetóxi metil)-2,6-dimetóxi-pirimidina.
[00951] MS: (M+H)+ = 243,2 Etapa C: [00952] Partindo-se desse material, utilizando-se o modo operacional geral 9A, obteve-se o produto indicado no título.
[00953] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6.53 (br s, 1H), 5.53 (t, 1H), 4.40 (dd, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
Preparo 9ce: (6-cloro pirimidin-4-il) metanol Etapa A: [00954] Acrescentaram-se 5,799 g de Nal (38,69 mmol) à solução de 3,00 de benoato de cloro metila (17,59 mmol) em 21 ml de MeCN. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 14 horas. O precipitado foi filtrado e a fase orgânica foi cincentrada para dar benzoato de iodo metila sob a forma de óleo amarelo.
Etapa B: [00955] Preparo de zinco ativado: o zinco foi lavado rapidamente com HCI a 10 %, depois com água, depois com etanol, depois o éter dietílico. O zinco ativado foi colocado sob argônio. Um excesso de zinco ativado foi colocado em suspensão em 3 ml de THF, tratado com 349 mg de 1,2-dibromo etano (160 pl, 1,857 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 60 °C sob argônio durante 30 minutos. Deixou-se resfriar a mistura resultante até a temperatura ambiente, foi tratada com 154 mg de trimetil cloro silano (180 pl, 1,418 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mis-tur resultante foi tratada com 64,5 mg de LiCI ( 1,521 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos.
[00956] Acrescentou-se uma solução de benzoato de iodo metila (1,60 g, 6,11 mmol) em 3 ml de THF e agitada a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1,5 h. Acrescentou-se essa mistura re-acional a uma solução de 537 mg de 4,6-dicloro pirimidina (3,605 mmol) e 502 mg de tris[tris (3,5-bis (trifluoro metil)-fenil) fosfina] paládio (0) (Superstable Pd(0) Calaystic} (0,180 mmol) em 6 ml de THF e agitada a mistura resultante à temperatura ambiente sob argônio durante 18 horas. A mistura resultante foi filtrada através de celite, diluída com uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída com o acetato de etila. As fases ao acetato de etila foram combinads, secadas sobre sulfato de magnmésio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna.
Etapa C: [00957] Foram acrescentados 17 mg de NaOMe (0,315 mmol) à solução de 800 mg de benzoato de (6-ccloro pirimidin-4-ii) metila (3,217 mmol) em 32 de MeOH. Agitou-se à temperatura ambiente durante 2horas e 30 minutos . A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago para dar o produto indicado no título.
[00958] 1H RMN (200 MHz, CDCI3): 8.94 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.76 (s, 2H).
Preparo 9cf: (2-metóxi-6-metil-pirimidin-4-il) metanol [00959] Foram acrescentados 12 ml de DIBAL-H (1M em THF) à solução de 1,00 g de 2-metóxi -6-metil-pirimidina-4-carboxilato de metila (5,49 mmol) em 15 ml de THF abs e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois foram acrescentados 12 ml suplementares de DIBAL-H. Após 1 hora, o excesso de DIBAL-H foi inativado com o propano-2-ol, depois com água. Acrescentou-se uma solução aquisa saturada de NaF à mistura resultante, depois se extraiu com DCM.As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradoas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc, como purificadores por cromatografia, utilizando o DCM heptano e o EtOAc, como purificadores para dar o produto indicado no título.
[00960] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.07 (s, 1H), 5.55 (t, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
Preparo 9cq: (6-fenil pirimidin-4-il) metanol [00961] Foram acrescentados 175 mg de NaBH4 (4,63 mmol) à solução de 1,00 g de 6-fenil pirimidina-4-carboxilato de etila (4,38 mmol) em 15 ml de MeOH à temperatura ambiente e agitou-se a 70 °C durante 3 horas. A mistura resultante foi concentrada, e o resíduo foi diluído com uma solução aquosa saturada de K2C03 e extraído com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e EtOAc como purificadores para se obter o produto indicado no título.
[00962] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.97 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.68-7.45 (m, 4H), 5.45 (d, 2H).
Preparo 9ch: (2-cloro pirimidin-4-il) metanol [00963] Foram acrescentados, gota a gota, 21,6 ml de DIBAL-H (1 M em THF, 21,6 mmol) à solução de 1860 mg de 2-cloro pirimidina-4-carboxilato de metila (10,78 mmol) em 11 ml de THF a-70 °C e agitou-se essa temperatura durante 16 horas. Acrescentaram-se aí 5 ml de MeOH a-50 °C, depois 5 ml de água a 0 °C. Filtou-se através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, depois se purificou por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores.
[00964] 1H RMN (200 MHz, CDCI3): 8.60 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.79 (s, 2H).
Preparo 9da: (1 -etil-1 H pirazol-5-il) metanol Etapa A: [00965] Utilizando-se o bromo etano no Modo operacional geral 9G, obteve-se 1-etil-1 H-pirazol.
Etapa B: [00966] Partindo-se de 1-etil-1 H-pirazol, utilizando-se o modo operacional geral 9H, obteve-se o produto indicado no título.
[00967] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.36 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.66 (br s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.99 (br s, 1H), 1.42 (t, 3H).
Preparo 9db: (1-propil-1 H-pirazol-5-il) metanol Etapa A: [00968] Utilizando-se 1-bromo propano no Modo operacional geral 9G, obteve-se 1-propil pirazol.
[00969] MS: (M+H)+ = 111,2 Etapa B: [00970] Partindo-se de 1 -propiI-1 H-pirazol, utilizando-se o modo operacional geral 9H, obteve-se o produto indicado no título.
[00971] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.34 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.07 (dd, 2H), 1.85 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
[00972] MS: (M+H)+ = 141.2.
Preparo 9dc: H-(propano-2-i0-1 H-pirazol-5-ill metanol Etapa A: [00973] Utilizando-se 2-bromo propano no Modo operacional geral 9G, obteve-se 1-isopropil pirazol.
Etapa B: [00974] Partindo-se de 1-isopropil pirazol, utilizando-se o modo operacional geral 9H, obteve-se o produto indicado no título.
[00975] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.32 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.60 (h, 1H), 4.50 (d, 2H), 1.36 (d, 6H).
[00976] MS: (M+H)+= 141.2.
Preparo 9dd: (1-butil-1 H-pirazol-5-il) metanol [00977] Partindo-se de 1-butil pirazol, utilizando-se o modo operacional geral 9H, obteve-se o produto indicado no título.
[00978] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.30 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
[00979] MS: (M+H)+= 155.2.
Preparo 9de: [1-(3-metil butil)-1H pirazol-5-il] metanol Etapa A: [00980] Utilizando-se o 1-bromo-3-metil-butano no Modo operacional geral 9F, obteve-se 1-(3-metil butil)-1 H-pirazol [00981] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 1.65 (q, 2H), 1.44 (h, 1H), 0.89 (d, 6H).
Etapa B: [00982] Partindo-se 1-(3-metil butil)-1 H-pirazol utilizando-se o Modo operacional geral 9H, obteve-se o produto indicado no título.
[00983] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.30 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.08 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.55 (h, 1H), 0.90 (d, 6H).
Preparo 9df: [1-(ciclopropil metil)-1 H-pirazol-5-ill metanol [00984] Partindo-se de 1-(ciclopropil metil) -1H-pirazol utilizando-se o Modo operacional geral 9H, obteve-se o produto indicado no título.
[00985] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.96 (d, 2H), 1.24 (m, 1H), 0.51-0.24 (m, 4H).
[00986] MS: (M+H)+ = 153.2.
Preparo 9dq: (1-ciclopentil-1H-pirazol-5-il) metanol Etapa A: [00987] Utilizando-se o bromo ciclopentano no Modo operacional geral 9G, obteve-se o 1-ciclopentil-1 H-pirazol Etapa B: [00988] Partindo-se de 1-ciclopentil-1 H-pirazol utilizando-se o Modo operacional geral 9H, obteve-se o produto indicado no título.
[00989] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.77 (p, 1H), 4.51 (d, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, 2H).
[00990] MS: (M+H)+ = 167.2.
Preparo 9dh: (1-ciclo-hexil-1 H-pirazol-5-il) metanol Etapa A: [00991] Utilizando-se o bromo ciclopentano no Modo operacional geral 9G, obteve-se o 1-ciclo-hexil-1 H-pirazol [00992] MS: (M+H)+ = 151,2 Etapa B: [00993] Partindo-se de 1-ciclo-hexil-1 H-pirazol utilizando-se o Modo operacional geral 9H, obteve-se o produto indicado no título.
[00994] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.44 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.70 (d, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.05-1.21 (m, 10H).
[00995] MS: (M+H)+ = 181.2.
Preparo 9di: (1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il) metanol Etapa A: [00996] Agitou-se a 120 °C a mistura de 596 mg de pirazol (8,75 mmol), 2,89 g de 4-bromo-tetra-hidro pirano (17,5 mmol) e 1,47 g de hidrogeno carbonato de sódio (17,5 mmol) durante 10 dias. Essa etapa concluída, dilui-se com o éter dietílico (30 ml), coletado o precipitado por filtragem e eliminaram-se as frações voláteis sob pressão reduzida à temperatura ambiente. O óleo bruto foi diluído com éter dietílico (20 ml) e lavvou-se com água. A fase aquosa foi extraído com o acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro-matografia sobre coluna (purificador: dicloro metano: etanol = 100:1) para dar 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol.
[00997] MS: (M+H)+ = 153,2 Etapa B: [00998] Partindo-se de 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol utili-zando-se o Modo operacional geral 9H, obteve-se o produto indicado no título.
[00999] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.46 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.12 (dd, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
[001000] MS: (M+H)+= 183.1.
Preparo 9di: (1-[2-(dimetil amino)-metil1-1H-pirazol-5-il) metanol Etapa A: [001001] Agitou-se a 60 °C a mistura de 5 g de 1 H-pirazol (79,44 mmol) 11,64 g de cloridrato de 2-cloro-N,N-dimetil etíl amina (80,79 mmol) e 30,0 g de carbonato de potássio (220,32 mmol) em 100 ml de DMF durante 14 horas. Essa etapa concluída, as frações voláteis fo- ram eliminadas sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com clorofórmio (100 ml) e lavado com água. A fase aquosa foi secada sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído no etanol (20 ml) e foram acrescentados 34 ml de HCI (5N no EtOH). O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com o éter dietílico e secado para dara N,N-dimetil-2-(1H-pirazol-1-il)-etanamina [001002] MS: (M+H)+ = 140,2 Etapa B: [001003] Partindo-se de N,N-dimetil-2-(1 H-pirazol-1-il)-etanamina, utilizando-se o Modo operacional geral 9H, obteve-se o produto indicado no título.
[001004] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.47 (br s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.21 (s, 6H).
[001005] MS: (M+H)+= 170.1.
Preparo 9dk: [1-(4-metóxi benzil)-1 H-pirazol-5-il] metanol Etapa A: [001006] Utilizando-se o 1-(bromo metil)-4-metóxi-benzeno no Modo operacional geral 9G, obteve-se o 1-(4-metóxi benzil)-1 H-pirazol.
Etapa B: [001007] Partindo-se de 1-(4-metóxi benzil)-1 H-pirazol utilizando-se o Modo operacional geral 9H, obteve-se o produto indicado no título.
[001008] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.47 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.24 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
[001009] MS: (M+H)+= 219,1 Preparo 9dl: [1-(4.4,4-trifluoro butil)-1 H-pirazol-5-il] metanol Etapa A: [001010] Utilizando-se do 4-bromo 1,1,1-trifluoro-butano no Modo operacional geral 9F, obteve-se o 1-(4,4,4-trifluoro butil)-1 H-pirazol.
[001011] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.75 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
Etapa B: [001012] Partindo-se de 1-(4,4,4-trifluoro butil)-1 H-pirazol utilizando-se o Modo operacional geral 9H, obteve-se o produto indicado no título.
[001013] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.36 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.16 (t, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 2H).
Preparo 9dm: (1-pentil-1 H-pirazol-5-il) metanol Etapa A: [001014] Utilizando-se o 1-bromo pentano no Modo operacional geral 9F, obteve-se o 1 -pentil-1 H-pirazol.
[001015] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.70 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 1.75 (p, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).
Etapa B: [001016] Partindo-se de 1-pentil-1 H-pirazol utilizando-se o Modo operacional geral 9H, obteve-se o produto indicado no título.
[001017] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.05 (t, 2H), 1.74 (p, 2H), 1.34-1.17 (m, 4H), 0.86 (t, 3H).
Preparo 9dn e Preparo 9do: (1R ou S)-1-(1-pentil-1 H-pirazol-5-il) eta-nol e(1Sou R)-1-(1-pentil-1 H-pirazol-5-il) etanol [001018] Foram acrescentados gota a gota 10 ml de n-BuLi (1,6 M, 16 mmol) à solução de 2,00 g de 1-pentil-1 H-pirazol (Preparo 9dm, Etapa A, 14,47 mmol) em 30 ml THF seco a-78 °C e agitado a mistura durante 1 hora a essa temperatura, depois foram acrescentados gota a gota 848 mg de acetaldeído (20,0 mmol) e agitou-se durante 90 minutos a-78 °C. Derramou-se a mistura em uma solução aquosa saturada de NH4CI resfriada. As fases foram separadas; a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores para dar 1 -(2-pentil pirazol-3-il) etanol.
[001019] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.30 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 1.75 (p, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.35-1.15 (m, 4H), 0.86 (t, 3H).
[001020] Os enantiômeros foram separados por cromatografia relâmpago quiral coluna: AD, purificadores: heptano / EtOH. O produto purificador primeiro foi coletado sob a forma do Preparo 9dn, e o produto purificador posterior foi coletado sob a forma do preparo 9do. Preparo 9dp: ri-(2-metóxi etil)-1 H-pirazol-5-ill metanol Etapa A: [001021] Partindo-se de 5-(dimetóxi metil)-1 H-pirazol (preparo 9a5) e o 1-bromo-2-metóxi-etano, utilizando-se o Modo operacional geral 9F, obteve-se o (dimetóxi metil)-1-(2-metóxi etil)-1 H-pirazol.
[001022] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.22 (s, 3H).
[001023] Nota: foi também obtido o 3-(dimetóxi metil)-1-(2-metóxi etil)-1 H-pirazol.
[001024] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.65 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).
Etapa B: [001025] Partindo-se de 5-(dimetóxi metil)-1-(2-metóxi etil)-1 H-pirazol utilizando-se o Modo operacional geral 9B, obteve-se o produto indicado no título.
[001026] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.20 (s, 3H).
Preparo 9dq: [1-(3-metóxi propil)-1 H-pirazol-5-ίΠ metanol Etapa A: [001027] Partindo-se de 5-(dimetóxi metil)-1 H-pirazol (Preparo 9a5) e 1-bromo-3-metóxi-propanoato, utilizando-se o Modo operacional geral 9F, obteve-se o 5-(dimetóxi metil)-1-(3-metóxi propil)-1 H-pirazol.
[001028] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 1.96 (m, 2H).
[001029] Nota: obteve-se também o 3-(dimetóxi metil)-1-(3-metóxi propil)-1 H-pirazol.
[001030] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.66 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 1.97 (m, 2H).
Etapa B: [001031] Partindo-se de 5-(dimetóxi metil)-1-(3-metóxi propil)-1H-pirazol utilizando-se o Modo operacional geral 9B, obteve-se o produto indicado no título.
[001032] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.97 (m,2H).
Preparo 9dr: í1-(2-etóxi etil)-1 H-pirazol-5-ill metanol Etapa A: [001033] Partindo-se de 5-(dimetóxi metil)-1 H-pirazol (Preparo 9a5) e 1-bromo-2-etóxi etano, utilizando-se o Modo operacional geral 9F, obteve-se o 5-(dimetóxi metil)-1-(2-etóxi etil)-1 H-pirazol.
[001034] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.06 (t, 3H).
[001035] Nota: obteve-se também o 3-(dimetóxi metil)-1-(2-etóxi etil) pirazol.
[001036] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.65 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.33 (s, 1 H), 4.21 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.05 (t, 3H).
Etapa B: [001037] Partindo-se de 5-(dimetóxi metil)-1-(2-etóxi etil)-1 H-pirazol utilizando-se o Modo operacional geral 9B, obteve-se o produto indicado no título.
[001038] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (q, 2H), 1.05 (t, 3H).
Preparo 9ds: (1-[2-(2-metóxi etóxi) etill-1 H-pirazol-5-il) metanol Etapa A: [001039] Partindo-se de 5-(dimetóxi metil)-1 H-pirazol (preparo 9a5) e de 1-(2-bromo etóxi)-2-metóxi-etano, utilizando-se o Modo operacional geral 9F, obteve-se o 5-(dimetóxi metil)-1-[2-(2-metóxi etóxi)etil]-1 H-pirazol [001040] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).
[001041] Nota: Nota: obteve-se também o 3-(dimetóxi metil)-1-[2-(2-metóxi etóxi)etil]-1 H-pirazol.
[001042] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.66 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).
Etapa B: [001043] Partindo-se de 5-(dimetóxi metil)-1-[2-(2-metóxi etóxi)etil]-1 H-pirazol utilizando-se o Modo operacional geral 9B, obteve-se o produto indicado no título.
[001044] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.19 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (s, 3H).
Preparo 9dt: (1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metanol Etapa A: [001045] Partindo-se de cloridrato de terc-butil hidrazina utilizando-se 0 Modo operacional geral 9D, obteve-se 1-terc-butil-5-(dimetóxi metil)- 1 H-pirazol.
[001046] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.34 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.57 (s, 9H).
[001047] Nota: obteve-se também o 1-terc-butil-3-(dimetóxi metil)-1 H-pirazol [001048] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.75 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.50 (s, 9H).
Etapa B: [001049] Partindo-se de 1-terc-butil-5-(dimetóxi metil)-1 H-pirazol utilizando-se o Modo operacional geral 9B, obteve-se o produto indicado no título.
[001050] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.27 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 1.56 (s, 9H).
Preparo 9du: [1-(2,2.2-trifluoro etil)-1 H-pirazol-5-il] metanol Etapa A: [001051] Partindo-se de 2,2,2-trifluoro etil hidrazina (70% peso em água) utilizando-se o Modo operacional geral 9D na ausência de me-tanolato de sódio, obteve-se o 5-(dimetóxi metil)-1-(2,2,2-trifluoro etil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-ol.
[001052] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6.83 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.40 (d, 6H), 2.88 (m, 1H), 2.50 (m, 1H).
Etapa B: [001053] Partindo-se de 5-(dimetóxi metil)-1 -(2,2,2-trifluoro etil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-ol, utilizando-se o Modo operacional geral 9B, ob-teve-se o produto indicado no título.
[001054] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.48 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.46 (t, 1H), 5.08 (q, 2H), 4.56 (d, 2H).
Preparo 9dv: Γ1-(ciclo-hexil metil)-1 H-pirazol-5-ill metanol e Preparo 9dw: [1-(ciclo-hexil metil)-1 H-pirazol-3-ill metanol Etapa A: [001055] Partindo-se de cloridrato de ciclo-hexil metil hidrazina, utilizando-se o Modo operacional 9G, obteve-se o 1-(ciclo-hexil metil)-5-(dimetóxi metil)-1 H-pirazol. Esse produto foi purificado primeiro.
[001056] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.38 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.89 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.48 (d, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.95 (dd, 2H).
[001057] Nota: O produto purificador em segundo foi o 1-(ciclo-hexil metil)-3-(dimetóxi metil)-1 H-pirazol [001058] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.64 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.23 (s, 6H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.47 (d, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.92 (dd, 2H).
Etapa B1: [001059] Partindo-se de 1-(ciclo-hexil metil)-5-(dimetóxi metil)-1H-pirazol, utilizando-se o Modo operacional geral 9B, obteve-se o [1-(ciclo-hexil metil)-1 H-pirazol-5-il] metanol [001060] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.90 (d, 2H), 1.84 (m, 1H) 1.69-1.55 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.96 (m, 2H).
Etapa B2: [001061] Partindo-se [1-(ciclo-hexil metil)-3-(dimetóxi metil)-1H-pirazol utilizando-se o Modo operacional 9B, obteve-se o [1-(ciclo-hexil metil)-1H-pirazol-3-il] metanol [001062] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.56 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 1.75 (m, 1H) 1.69-1.56 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.91 (m, 2H).
Preparo 9ea: [6-(2-furi0-2-piridinill metanol [001063] Foram acrescentados 1,94 g de 2-(2-furil) -4,4,5,5-tetra me- til-1,3,2-dioxa borolano (10,0 mmol), 4,89 g de Cs2C03 (15,0 mmol) e 577 mg de tetracis (trifenil fosfina) paládio (0) (0,50 mmol) à solução de 940 mg de (6-bromo-2-piridinil) metanol (5,00 mmol) em 20 ml de dioxano, e agitou-se o todo sob Na2 a 70 °C durante 16 horas. A mistura resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores para dar o produto indicado no título.
[001064] MS: (M+H)+= 176,2 Preparo 9eb: í6-(2-tienil)-2-piridinil1 metanol [001065] Foram acrescentados 850 mg de ácido 2-tienil borônico (6,60 mmol) 3,25 g de Cs2C03 (10,0 mmol) e 385 mg de tetracis (trifenil fosfina) paládio (0) (0,33 mmol) à solução de 624 mg de (6-bromo-2-piridinil) metanol (3,30 mmol) em 15 ml de dioxano, e agitou-se o todo sob N2 a 70 °C durante 16 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila, como purificadores para dar o produto indicado no título.
[001066] MS: (M+H)+ = 192,2 Preparo 9ec: (1-butil-1 H-1,2,3-triazol-5-il) metanol Etapa A: [001067] Foram acrescentados 1,50 de K2C03 (11,0 mmol) e 1,50 g de bromo butano (11,0 mmol) à solução de 690 mg de 1H-[1,2,3] triazol (10,0 mmol) em 5 ml de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Derramou-se a mistura resultante em 50 ml de água e foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. Os regioisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores:o 2-butil-2H-[1,2,3] triazol foi purificado primeiro, seguido do 1 -butil-1 H-[1,2,3] triazol.
[001068] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) of 1-butyi-1H-[1,2,3]triazole: 7.62 (m, 1 Η), 7.53 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.87 (m, 3H).
Etapa B: [001069] Foram acrescentados 2,35 ml de BuLi (1,6 M, 3,74 mmol) à solução resfriada de 428 mg de 1-butil-1 H-[1,2,3] triazol (3,40 mmol) em 15 ml de THF sob N2 a-78 °C, e agitou-se o todo durante 15 minutos, depois foram acrescentados 0,300 ml de DMF (3,74 mmol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 24 horas. Derramou-se sobre 50 ml de água gelada, e extraiu-se com o EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 20 ml de EtOH e foram acrescentados 250 mg de boro-hidreto de sódio (6,50 mmol) a 0 °C e agitou-se durante 1 hora a essa temperatura, depois agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, acrescentou-se 1 ml de água e eliminaram-se as frações voláteis sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com o EtOAc e lavou-se com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utiiizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para dar o produto indicado no título.
[001070] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.59 (s, 1H), 5.46 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.32 (t, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.90 (m, 3H). Preparo 9ed: [1-(3-metóxi propil)-1 FI-1,2,3-triazol-5-il] metanol Etapa A: [001071] Foram acrescentados 1,50 g de K2C03 (11,0 mmol) e 1,68 g de 1-bromo-3-metóxi-propano (11,0 mmol) à solução de 690 mg de 1 H-[1,2,3] triazol (10,0 mmol) em 5 ml de acetonitrila e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura resultante foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Os regioisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores: o 2-(3-metóxi propil)-1 H-[1,2,3] triazol foi purificado primeiro, seguido do 1-(3-metóxi propii)-1 H-[1,2,3] triazol [001072] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) de 1-(3-metoxiporpil)-1 H-[1,2,3]triazol: 8.12 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.42 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.04 (m, 2H).
Etapa B: [001073] Foi acrescentado 1,90 ml de BuLi (1,6 M, 3,04 mmol) à solução resfriada de 378 mg de 1-(3-metóxi propil)-1 H-[1,2,3] triazol (2,70 mmol) em 12 ml de THF sob N2 a-78 °C, e agitou-se o todo durante 30 minutos, depois foram acrescentados 0,220 ml de DMF (3,00 mmol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 4 horas. Derramou-se em 40 ml de água gelada, e extraiu-se com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 16 ml de EtOH e foram acrescentados 200 mg de boro hidreto de sódio (5,29 mmol) a 0 °C e agitou-se durante 1 hora a essa temperatura, depois agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, acrescentou-se 1 ml de água e eliminaram-se as frações voláteis sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavou-se com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para dar o produto indicado no título.
[001074] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.60 (s, 1H), 5.46 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.37 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.04 (m, 2H). Preparo 9ee: (1 -feniI-1H-1.2.3-triazol-5-il) metanol Etapa A: (Tanq, Bo-Xiao et al Svnthesis 2008, 1707) [001075] Foram aquecido a 115 °C durante 22 horas, sob argônio, a mistura de 207 mg de 1H-[1,2,3] triazol (3,00 mmol), 735 mg de iodo benzeno (3,60 mmol), 57 mg de óxido de cobre (I) (0,60 mmol), 216 mg de 1,10-fenatrolina (1,20 mmol), e 2,35 g de TBAF hidratado (9,00 mmol). A mistura resultante foi diluída com o EtOAc e lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. Um resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para dar 1 -fenil-1 H-[1,2,3] triazol [001076] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 1H).
Etapa B: [001077] Acrescentou-se 1,00 ml de BuLi (1,6M, 1,60 mmol) à solução resfriada de 216 mg de 1-fenil-1 H-[1,2,3] triazol (1,50 mmol) em 7 ml de THF sob N2 a-78 °C, e agitou-se o todo durante minutos, depois foram acrescentados 0,130 ml de DMF (1,63 mmol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante 90 minutos. Derramou-se sobre 30 ml de água gelada e extraiu-se com o EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 9 ml de EtOH e foram acrescentados 111 mg de boro hidreto de sódio (2,94 mmol) a 0 °C e agitou-se durante 1 hora a essa temperatura, depois se agitou à temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, foi acrescentado 1 ml de água e concentrada a mistura resultante sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com o EtOAc e lavado com salmoura. A fase orgânica foi secada em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto indicado no título.
[001078] MS: (M+H)+ = 176,2 Preparo 9ef: í1-(2-metóxi etil)-1 H-1.2,3-triazol-5-il] metanol Etapa A: [001079] Foram acrescentados 3,19 g de K2C03 (23,1 mmol) e 3,20 g de 1-bromo-2-metóxi-etano (23,1 mmol) à solução de 2,50 g de 1H-[1,2,3] triazol-5-carboxilato de etila (17,7 mmol) em 20 ml de acetonitri- Ia e 3 ml de DMF e agitou-se a mistura a 35 °C durante 24 horas. Em seguida, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Os regioi-sômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando-se 0 heptano e o EtOAc como purificadores: o 2-(2-metóxi etil)-2H-[1,2,3] triazol-4-carboxilato de etila foi purificado primeiro, seguido do 1-(2-metóxi etil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etila.
[001080] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) do 1-(2-metóxi etil)-1 H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etila: 8.22 (s, 1H), 4.59 (t, 2H), 4.43 (q, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.42 (t, 3H).
Etapa B: [001081] Foram acrescentados 105 mg de boro hidreto de sódio (2,78 mmol) à solução de 223 mg de 1-(2-metóxi etil)-1 H-1,2,3-triazol- 5-carboxilato de etila (1,12 mmol) em 5 ml de EtOAc a 0 °C e agitou-se a mistura durante uma hora a essa temperatura, depois se agitou à temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, acrescentou-se 1 ml de água, e concentrou-se a mistura resultante sob pressão reduzida. O resíduo foi digerido com DCM, os sólidos foram extraídos por filtragem e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para o produto indicado no título sob a forma de um óleo amarelo.
[001082] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.64 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.37 (s, 3H).
Preparo 9eq: 4-(2-Hidróxi etil)-1-metil-piperazin-2-ona [001083] Acrescentou-se 1 ml de 2-bromo etanol (14,1 mmol) à mistura de 450 mg de 1-metil piperazin-2-ona (3,00 mmol) e 1,00 g de K2C03 (7,24 mmol) em 5 ml de THF e agitou-se a mistura a 65 °C durante 16 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH para dar a 4-(2-hidróxi etil)-1-metil-piperazin-2-ona.
[001084] MS: (M+H)+= 159,4 Preparo 9eh: 244-(2,2,2-trifluorc) etil) piperazin-1-ill etanol Etapa A: [001085] Foram acrescentados por partes 8,063 g de 4-dimetil amino piridina (66 mmol) e 12,1 ml 2,2,2-trifluoro acetato de (2,2,2-trifluoro acetila) (87 mmol) a uma solução 5,208 g 2-piperazin-1-il etanol (40 mmol) em 250 ml de etanol seco e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para dar a 2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-hidróxi etil) piperazin-1-il] etanona.
Etapa B: [001086] Foram acrescentados gota a gota 4,7 ml de cloro (tri-iso propil) silano (21,9 mmol) a uma mistura 3,300 g de 2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-hidróxi etil) piperazin-1-il] etanona (14,6 mmol) e 1,988 g imidazol (29,2 mmol) em 50 ml de THF e agitou-se à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Em seguida as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para dar a 2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-tri-iso propil sililóxi etil) piperazin-1-il] etanona.
[001087] MS: (IE, 70 e V) m/z (% de intensidade relativa, [íon] : 166 (5), 195 (100), 339 (11), 382 (1, [M+]).
Etapa C: [001088] Foram acrescentados, agitando-se 12 ml de BH3 x THF (1,0 M em THF, 12 mmol) a uma solução de 1,55 g de 2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-tri-iso propil sililóxi etil) piperazin-1-il] etanona (4,0 mmol) em 15 ml de THF e aquecida a 45 °C até que não se observasse mais transformação. Resfriou-se a mistura até a temperatura ambiente, o excesso de BH3 foi decomposto pela adição de MeOH. As frações voláteis sob pressão reduzida e o resíduo foi coevaporado com novamente o MeOH. Em seguida, o produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para dar tri-iso propil-[2-[4-(2,2,2-trifluoro etil) piperazin-1-il] etóxi] silano [001089] MS: (IE, 70 e V) m/z (% de intensidade relativa, [íon] : 138 (7), 165 (5), 181 (100), 325 (9), 368 (4, [M+]).
Etapa D: [001090] Foram acrescentados 152 ml de TBAF (1,0 M em THF) a uma solução de 0,536 g de tri-iso propil-[2-[4-(2,2,2-trifluoro etil) pipe-razin-1-il] etóxi] silano (1,45 mmol) em 10 ml de THF e agitou-se à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para dar o produto indicado no título.
[001091] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3.64 (t, 2H), 3.06 (br s, 2H), 2.98 (q, 2H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.63-2.53 (m, 5H).
Preparo 9ei: 2-[4-(2,2-difluoro etil) piperazin-1-ill etanol Etapa A: [001092] Foram acrescentados 7,82 g de 4-dimetil amino piridina (64 mmol) e 8 ml de 2,2-difluoro acetato de (2,2-difluoro acetila) (64 mmol) a uma solução de 3,254 g de 2-piperazin-1-il etanol (25 mmol) em 60 ml de etanol seco e agitado à temperatura ambiente. Na sequência, acrescentou-se uma segunda parte de 7,82 g de 4-dimetil amino piridina (64 mmol) e 8 ml de 2,2-difluoro acetato de (2,2-difluoro acetila) (64 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH com purificadores para dar a 2,2-difluoro-1-[4-(2-hidróxi etil) piperazin-1-il] etanona Etapa B: [001093] Foram dissolvidos em 25 ml de THF 1,800 g de 2,2-difluoro- 1-[4-(2-hidróxi etil) piperazin-1-il] etanona (8,65 mmol) e 1,178 g de imidazol (17,3 mmol) e acrescentado gota a gota à solução 2,8 ml de cloro (tri-iso propil) silano (13,0 mmol), e agitou-se à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Em seguida, as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para dar a 2,2-difluoro-1-[4-(2-tri-iso propil sililóxi etil) piperazin-1-il] etanona [001094] MS: (IE, 70 e V) m/z (% de intensidade relativa, [íon] : 148 (4) , 177 (100), 321 (5), 364 (1, [M+]) Etapa C: [001095] Foram acrescentados, agitando-se, 7,7 ml de BH3 x THF (1,0 M em THF) a uma solução de 1,40 g de 2,2-difluoro-1-[4-(2-tri-iso propil sililóxi etil) piperazin-1-il] etanona (3,84 mmol) em 15 ml de THF e aquecida a mistura a 45 °C até que não se observasse mais transformação. Após resfriamento até à temperatura ambiente, o excesso de BH3 foi decomposto pela adição de MeOH. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi coevaporado de novo com MeOH. Em seguida, o produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e EtOAc como purificadores para dar o 2-[4-(2,2-difluoro etil) piperazin-1-il] etóxi-tri-iso propil-silano.
[001096] MS: (IE, 70 e V) m/z (% de intensidade relativa, [íon] : 59 (5) , 70 (7), 97 (5), 120 (9), 147 (3), 163 (100), 307 (3), 350 (1, [M+]). Etapa D: [001097] Foram acrescentados 1,64 ml de TBAF (1,0 M no THF) a uma solução de 0,547 g de 2-[4-(2,2-difluoro etil) piperazin-1-il] etóxi-tri-iso propil-silano (1,56 mmol) em 10 ml de THF e agitada a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resí- duo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para dar o produto indicado no título.
[001098] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5.87 (tt, 1H), 3.60 (t, 2H), 2.74 (td, 2H), 2.66-2.41 (m, 10H).
Preparo 9ei: [2-[4-metóxi-2-(trifluoro metil) fenil] pirimidin-4-ill metanol Etapa A: N’-hidróxi-4-metóxi-2-(trifluoro metil) benzamidina [001099] Dissolveu-se um equivalente de cloridrato de hidroxil amina em MeOH (1 ml / mmol) e acrescentado 1 equivalente de NaHC03. Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 20 minutos, depois foram acrescentados o (4-metóxi-2-(trifluoro metil) ben-zonitrila e aquecida a mistura ao refluxo até que não se observasse mais transformação. O MeOH foi parcialmente evaporado, o resíduo foi filtrado e secado sob pressão reduzida.
Etapa B: 4-(dimetóxi metil)-2-í4-metóxi-2-(trifluoro metil) fenill pirimidi-na [001100] Utilizando-se o modo operacional geral 9C e esse intermediário, obteve-se a 4-(dimetóxi metil)-2-[4-metóxi-2-(trifluoro metil) fenil] pirimidina [001101] HRMS calculado para C15H15N203F3: 328,1035, encontrado: 329,1099 (M+H) [001102] 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): 3.35 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.36 (m, 1H) 7.54 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.96 (d, 1H).
[001103] 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6): 54.1, 56.3, 103.0, 107.7, 112.9, 116.8, 124.1, 129.1, 130.6, 134.1, 158.7, 160.3, 165.0, 165.5. Etapa C: [2-[4-metóxi-2-(trifluoro metil) fenil] pirimidin-4-ill metanol [001104] Partindo-se de 4-(dimetóxi metil)-2-[4-metóxi-2-(trifluoro metil) fenil] pirimidina, utilizando-se o Modo operacional geral 9A, obteve-se o preparo 9ej.
[001105] MS: (M+H)+ = 285,2 Preparo 9ek: Γ1 -(4-piridil metil) pirazol-5-ill metanol Etapa A: 4-IT5-(dimetóxi metil) pirazol-1-ill metill piridina [001106] Partindo-se de dicloridrato de (hidrazino metil) piridina, utilizando-se o Modo operacional geral 9D, obteve-se o produto 4-[[5-(dimetóxi metil) pirazol-1-il] metil] piridina.
[001107] 1H RMN: (500 MHz, DMSO-d6): 3.17 (s, 6H), 5.40 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.37 (d, 1 h), 7.02 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 8.50 (d, 2H).
[001108] 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6): 52.2, 53.3, 97.3, 106.7, 122.3, 139.0, 140.0, 147.1, 150.1.
Etapa B: r2-(4-piridil metil) pirazol-3-il] metanol [001109] Partindo-se de 4-[5-(dimetóxi metil) pirazol-1-il] piridina, utilizando-se o Modo operacional geral 9B, obteve-se o preparo 9ek.
[001110] 1H RMN: (500 MHz, DMSO-d6) = 4.46 (d, 2H), 5.35 (br, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.25 (d, 1H), 7.04 (dm, 2H), 7.43 (d, 1H), 8.49 (dm, 2H).
[001111] 13C RMN: (125 MHz, DMSO-d6) = 51.6, 54.3, 105.9, 122. 4, 138.9, 143.5, 147.2, 150.1.
Preparo 9el: ri-(2-metóxi fenil) pirazol-3-in metanol e Preparo 9em: H-(2-metóxi fenil) pirazol-5-ίΠ metanol Etapa A: 3-(dimetóxi metil)-1-(2-metóxi fenil) pirazol e 5-(dimetóxi me- til)-1-(2-metóxi fenil) pirazol [001112] Partindo-se de cloridrato de 2-metóxi fenil hidrazina, utili-zando-se o Modo operacional geral 9D, obteve-se o 3-(dimetóxi metil)-1-(2-metóxi fenil) pirazol sob a forma do produto purificador primeiro.
[001113] MS: (M+H)+ = 249,2 [001114] O produto purificador em segundo foi o 3-(dimetóxi metil)-2-(2-metóxi fenil) pirazol .
[001115] MS: (M+H)+= 249,2 Etapa B1: [1-(2-metóxi fenil) pirazol-3-in metanol [001116] Partindo-se de 3-(dimetóxi metil)-1-(2-metóxi fenil) pirazol, utilizando-se o Modo operacional geral 9B, obteve-se o [1-(2-metóxi fenil) pirazol-3-il] metanol, como preparo 9el.
[001117] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.08 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (td, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.13 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).
Etapa B2: n-(2-metóxi fenil) pirazol-5-in metanol [001118] Partindo-se de 5-(dimetóxi metil)-1-(2-metóxi fenil) pirazol, utilizando-se o Modo operacional geral 9B, obteve-se [1-(2-metóxi fenil) pirazol-5-il] metanol como preparo 9em.
[001119] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.55 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.07 (td, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.14 (t, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.75 (s, 3H).
Preparo 9en: n-(2-metóxi fenil) metil] pirazol-5-ίΠ metanol e Preparo 9eo: [1-í(2-metóxi fenil) metil] pirazol-3-il] metanol Etapa A: 5-(dimetóxi metil)-1-í(2-metóxi fenil) metil] pirazol e 3-(dimetóxi metiQ-1-[(2-metóxi fenil) metil] pirazol [001120] Partindo-se de clorodrato de (2-metóxi fenil) metil hidrazina, utilizando-se o Modo operacional geral 9D, obteve-se o 5-(dimetóxi metil)-1 -[(2-metóxi fenil) metil] pirazol sob a forma do produto purificador primeiro.
[001121] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 3.19 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.56 (dm 1H), 6.84 (m, 1H), 7.01 (dm, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.46 (d, 1H).
[001122] 13C RMN (500 MHz, DMSO-d6): 48.2, 53.1, 55.2, 97.2, 106.2, 111.0, 120.7, 128.0, 129.1, 138.5.
[001123] O produto purificador segundo foi o 3-(dimetóxi metil)-1-[(2-metóxi fenil) metil] pirazol.
[001124] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 3.23 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.82 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.03 (dm, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.69 (d, 1H).
[001125] 13C RMN (500 MHz, DMSO-d6): 50.5, 52.9, 55.9, 99.8, 104.0, 111.3, 120.8, 129.0, 129.6, 131.6.
Etapa B1: r2-T(2-metóxi fenil) metil] pirazol-3-ill metanol [001126] Partindo-se de 5-(dimetóxi metil)-1-[(2-metóxi fenil) metil] pirazol utilizando-se o Modo operacional geral 9B, obteve-se o [1-[(2-metóxi fenil) metil] pirazol-5-ii] metanol como preparo 9en.
[001127] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.39 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.29 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
Etapa B2: [1-[(2-metóxi fenil) metill pirazol-3-il] metanol [001128] Partindo-se de 3-(dimetóxi metil)-1-[(2-metóxi fenil) metil] pirazol, utilizando-se o Modo operacional geral 9B, obteve-se o [1-[(2-metóxi fenil) metil] pirazol-3-il] metanol como preparo 9eo.
[001129] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.63 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.19 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.97 (t, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.82 (s, 3H).
Preparo 9ep: [1-(2-etóxi etil) pirazol-5-ίΠ metanol Etapa A: 5-(dimetóxi metil)-1-(2-etóxi etil) pirazol [001130] Partindo-se de 5-(dimetóxi metil)-1 H-pirazol (preparo 0a5) e éter de etila e de 2-bromo etila, utilizando-se o modo operacional 9F, obteve-se o 5-(dimetóxi metil)-1-(2-etóxi etil) pirazol.
[001131] MS: (M+H)+= 215,2 Etapa B: [1-(2-etóxi etil) pirazol-5-il] metanol [001132] Partindo-se de 5-(dimetóxi metil)-1-(2-etóxi etil) pirazol, utilizando-se o Modo operacional geral 9B, obteve-se o [2-[(2-etóxi etil) pirazol-3-il] metanol (preparo 9ep) [001133] HRMS calculado para C8H14N202: 170,1015 encontrado: 171,1135 (M+H).
Preparo 9eq: r2-(2-fluoro fenil) pirimidin-4-ill metanol Etapa A: 2-fluoro-N'-hidróxi-benzamidina [001134] Foram dissolvidos 11,48 g (165 mmol) de cloridrato de hi- droxil amina e 13,87 g (165 mmol) de NaHC03 em 120 ml de MeOH e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foram acrescentados 10 (82,6 mmol) de 2-fluoro benzonitrila e agitou-se a mistura a 75 °C até que não se observasse mais transformação. O solvente foi parcialmente evaporado, o resíduo foi filtrado, lavado com MeOH, o filtrado foi concentrado. Diluiu-se-o com água e extraiu-se-o com EtO-Ac. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
Etapa B: 2-fluoro benzamidina [001135] Foram dissolvidos 12,67 g de 2-fluoro-N'-hidróxi-benzamidina (81,55 mmol) em AcOH a 0 °C e foram acrescentados 9,24 ml (97,86 mmol) de Ac20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente que não se observasse mais transformação. Foram acrescentados 630 mg de Pd a 10% /Ce agitada a mistura sob 4 bárias de H2 até que não se observe mais transformação. A mistura foi filtrada sobre celite e as frações voláteis foram eliminadas sob vácuo para se obter a 2-fluoro benzamidina.
[001136] MS: (M+H)+ = 139,4 Etapa C: 4-(dimetóxi metil)-2-(2-fluoro fenil) pirimidina [001137] Partindo-se de 2-fluoro benzamidina, utilizando-se o Modo operacional geral 9C, obteve-se a 4-(dimetóxi metil)-2-(2-fluoro fenil) pirimidina [001138] MS: (M+H)+= 249,2 Etapa D: í2-(2-fluoro fenil) pihmidin-4-il] metanol [001139] Partindo-se de 4-(dimetóxi metil)-2-(2-fluoro fenil) pirimidina, utilizando-se o Modo operacional geral 9A, obteve-se o [2-(2-fluoro fenil) pirimidin-4-il] metanol, utilizando-se o modo operacional 9A, obteve-se o [2-(2-fluoro fenil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9eq) [001140] MS: (M+H)+= 205,2 Preparo 9er: [2-[2-(trideutério metóxi) fenil] pirimidin-4-ill metanol Etapa A: N^-di-hidróxi benzamidina [001141] Dissolveram-se 17,5 g de H2N-OH x HCI (252 mmol) em 250 ml de metanol, depois foram acrescentados 21,1 g de NaHC03 (252 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, foram acrescentados 15,0 g de 2-hidróxi benzonitrila (126 mmol) e levou-se ao refluxo durante 5 horas. A mistura foi resfriada até 0 °C e filtrada, e o filtrado foi concentrado a seco. Foram acrescentados 75 ml de água e extraiu-se com 3 x 75 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 para dar cristais amarelos, marrons claros.
[001142] MS: (ESI+) = 153,2 Etapa B: 2-[4-(dimetóxi metil) pirimidin-2-ill fenol [001143] Foram dissolvidos 18,0 g de N'-hidróxi-2-metóxi benzamidina (118 mmol) em 350 ml de ácido acético e foram acrescentados gota a gota 13,4 ml de anidrido acético (14,49 g, 141,9 mmol) a 40 °C. Depois agitou-se a 50 °C durante 45 minutos até uma transformação de 100% seguida por FIPLC. Foram agitados 1,26 g de Pd/C (7m/m%, Pd sobre C, catálogo de Strem N° 46-1900) e agitou-se a mistura sob uma atmosfera de 4 bárias de H2 durante 4 horas até uma transformação de 100%. Em seguida filtrou-se sobre celite e lavou-se com o ácido acético, e o filtrado foi concentrado a seco. Depois foram acrescentados 20 ml de éter dietílico ao produto bruto e a mistura assim obtida foi submetida a uma sonicação durante 10 minutos. Foram filtrados, lavados os precipitados com 30 ml de éter dietílico e depois os precipitados foram secados para dar cristais amarelo claro. O sal de ácido acético da amidina obtido foi utilizado sem purificação suplementar.
[001144] Dissolveu-se a amidina bruta em 350 ml de metanol, depois 16,0 g de metanolato de sódio (295 mmol) foram acrescentados em partes à temperatura ambiente, dois foram acrescentados 28,7 g de (E)-4-(dimetil amino)-1,1-dimetóxi-but-3-en-2-ona (preparo 9a1) (166 mmol) e levou-se a mistura reacional ao refluxo durante 3 horas. As frações voláteis foram evaporadas, depois foram acrescentados 150 ml de salmoura e o pH foi ajustado em 6 com HCI 2N. Extraiu-se a mistura com 3 x 150 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e o acetato de etila como purificadores para dar o composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro.
[001145] MS: (M+H)+ = 247,2 Etapa C: 4-(dimetóxi metil)-2-[2-(trideutério metóxi) fenill pirimidina [001146] À solução de 5,06 g de 2-[4-(dimetóxi metil) pirimidin-2-il] fenol (20,5 mmol) em 60 ml de DMF foram acrescentados 7,70 de carbonato de césio (23,6 mmol) e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 6 horas, depois a 35 °C durante uma hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida (55 °C, 10 M bárias), depois foram acrescentados 60 ml de salmoura e extraiu-se com 3 x 60 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e acetato de etila como purificadores.
[001147] MS: (ESI+): = 264,2 Etapa D: [2-[2-(trideutério metóxi) fenill pirimidin-4-il] metanol [001148] O HCI 5 N (22 ml, 1,2 ml/mmol) foi diluído com 22 ml de dioxano (1,2 ml/mmol), depois se acrescentaram 4,81 g de 4-(dimetóxi metil)-2-[2-(trideutério metóxi) fenil] pirimidina (18,27 mmol) e a mistura reacional foi agitada sob argônio a 50 °C durante 16 horas até uma transformação de 98% seguida por HPLC. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C. Ajustou-se o pH em 9, acrescentando-se, em partes, 5,6 g de hidróxido de sódio (140 mmol) e uma solução de K2C03 (aq. 10%) A 0 °C acrescentaram-se 795 mg de boro hidreto de sódio (1,15 equivalente, 21 mmol) em partes à mistura reacional e agitou-se durante 30 minutos. Em seguida foram acrescentados 20 ml de salmoura e extraiu-se com 2 x 60 ml de acetato de etila. À fase aquosa foram acrescentados 30 ml de uma solução saturada de NH4CI, e de novo extraiu-se com 2 x 60 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o preparo foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado sobre uma coluna Gold de 80 g de sílica de ISCO, utilizando-se o heptano e o acetato de etila, como purificadores para dar o preparo 9er sob a forma de cristais brancos.
[001149] MS: (ESI+) = 220,2 Preparo 10a: (2R)-2-[(5Sa)-r3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil fenil1-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-[2-[(2-metil-sulfanil pirimidin-4-il) metóxil fenill propanoato de etila [001150] Foram dissolvidos em 50 ml de tolueno seco 1,77 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil]- 6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila (preparo 8a) (2,5 mmol), 1,17 g de (2-metil sulfanil piri-midin-4-il) metanol (preparo 9aa) (7,5 mmol) e 1,97 g de PPh3 (7,5 mmol), depois foram acrescentados 1,74 g de azodicarboxilato de di-terc-butila (7,5 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores.
[001151] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.12 (dd, 1 Η), 2.69 (m, 2Η), 2.56 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (br s, 4H), 2.24 (br s, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
[001152] HRMS calculado para C43H44CIFN605S2: 842,2487, encontrado: 843,2660 (M+H) Preparo 10b: (2R)-2-f(5Sa)-5-r3-cloro-4-(2-dimetil amino etilóxi)-2-metil-fenil1-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-[2-í(2-metil-sulfanil-pirimidin-4-il) metóxil fenill propanoato de etila [001153] Foram dissolvidos em 50 ml de tolueno seco 0,975 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetil amino etilóxi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila (preparo 8b) (1,5 mmol), 0,702 g de (2-metil sulfanil pirimidin-4-il) metanol (preparo 9aa) (4,5 mmol) e 1,180 g de PPh3 (4,5 mmol), depois foram acrescentados 1,036 g de azodicarboxilato de diterc-butila (4,5 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida, acrescentou-se o Et20 e a mistura foi agitada e tratada com ultra-sons. Os cristais brancos precipitados foram filtrados, lavados com o Et20. O filtrado foi concentrado e purificado com cro-matografia relâmpago, utilizando-se o DCMe o MeOH como purificadores.
[001154] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.30 (dd, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.29 (dd, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.19 (t, 1H), 4.15 (t, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.56 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
[001155] HRMS calculado para C40H39CIFN5O5S2: 787,2065, encontrado: 788,2148 (M+H) Preparo 10c: (2R)-2-r(5Sa)-5-r3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil fenil1-6-(5-fluoro-2-furin tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi-3-[2-[(2- metil sulfanil pirimidin-4-il) metóxil fenill propanoato de etila [001156] Foram dissolvidos em 40 ml de tolueno seco 1,39 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil]- 6-(5-fluoro-2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila (preparo 8c) (2,00 mmol), 0,94 g de (2-metil sulfanil pirimidin-4-il) metanol (preparo 9aa) (6,00 mmol) e 1,57 g de PPh3 (6,00 mmol), depois se acrescentaram 1,38 g de azodicarboxilato de diterc-butila (6,00 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores.
[001157] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.00 (dm, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.35 (dm, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.49 (dd, 1H), 2.27 (br s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
[001158] HRMS calculado para C41H42CIFN606S2: 832,2280 encontrado: 833,2332 (M+H) Preparo 10d: (2R)-2-r(5SaH3-cloro-2-metil-4-r2-(4-etil piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[(2-metil sulfanil pirimidin-4-il) metóxi fenill propanoato de etila [001159] Foram dissolvidos em 50 ml de tolueno seco 1,80 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-etil piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila (Preparo 8p) (2,5 mmol) 1,17 g de (2-metil sulfanil pirimi-din-4-il) metanol (preparo 9aa) (7,5 mmol) e 1,97 g de PPh3 (7,5 mmol) depois foram acrescentados 1,74 g de azodicarboxilato de diterc-butila (7,5 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores.
[001160] HRMS calculado para C44H46CIFN605S2: 856,2644, encontrado: 857,2743 (M+H) Preparo 10e: (2R)-2-[(5SaH3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil fenil1-6-(4-fluoro fenil) tieno r2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi-3-[2-[(2-metil sulfanil pirimidin-4-il) metóxil fenill propanoato de etila [001161] 1,77 g de (2R)-2-[(5Ra)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il)-etóxi] fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila (preparo 8q) (2,5 mmol), 1,17 g de (2-metil sulfanil pirimidin-4-il) metanol (preparo 9aa) (7,5 mmol) e 1,97 d de PPh3 (7,5 mmol) foram dissolvidos em 50 ml de tolueno seco, depois foram acrescentados 1,74 g de azodicarboxilato de diterc-butila (7,5 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se DCM e MeOH como purificadores.
[001162] MS: (M+H)+= 843,2 Preparo 10f: (2S)-2-r5-[3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil piperazin-1-il) etó-xi1-fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[(2-metil sulfanil-pirimidin-4-il) metóxil fenill propanoato de etila [001163] 1,77 g de (2S)-2-[(5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil)-propanoato de etila (preparo 8r) (2,5 mmol) 1,17 g de (2-metil sulfanil pirimidin-4-il) metanol (preparo 9aa) (7,5 mmol) e 1,97 g de PPh3 (7,5 mmol) foram dissolvidos em 50 ml de tolueno seco, depois foram acrescentados 1,74 g de azodicarboxilato de diterc-butila (7,5 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utili- zando-se o DCM e o MeOH como purificadores.
[001164] MS: (M+H)+ = 843,2 Preparo 11a: (2R)-2-r5-(3-cloro-2-etil-4-hidróxi-fenil)-6-(2-furil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila (mistura de diastereoisômeros) [001165] Foram dissolvidos em 8 ml de dioxano e 2 ml de água 403 mg de (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila (preparo 4e) (0,80 mmol), 371 mg de [2-cloro-3-etil-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxi]-tri-isopropil-silano (preparo 5e) (0,85 mmol), 57 mg de AtaPhos (0,08 mmol) e 652 mg de Cs2C03 (2,00 mmol). A mistura foi aquecida até 110 °C durante 15 minutos por irradiação micro-ondas. Em seguida, acrescentou-se água e ajustou-se o pH em 6 com HCI 2 M. Depois, se extraiu com DCM, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia em fase inversa, utilizando-se o MeCN como purificador para se obter o (2R)-2-[5-(3-cloro-2-etil-4-tri-iso propil siIiIóxi-feniI)-6-(2-furiI) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila (MS (M+H): 735,2). Em seguida dissolveu-se em 2 ml de tolueno, foram acrescentados 0,45 ml de TBAF (0,45 mmol em THF 1 M) e agitou-se a mistura durante 5 minutos, depois se diluiu com DCM, lavou-se com água e com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o preparo 11a sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[001166] MS: (M+H)+ = 579,2 para os dois diastereoisômeros. Preparo 11b: (2R)-2-r5-(3-cloro-2-etil-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(2-furil) tieno f2,3-d] pirimidin-4-ill óxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila (mistura de diastereoisômeros) [001167] Foram dissolvidos em 8 ml de dioxano e 2 ml de água 503 mg de (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila (preparo 4e) (1,00 mmol), 378 mg de 2-fluoro-3-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (preparo 5g) (1,50 mmol), 21 mg de AtaPhos (0,03 mmol) e 652 mg de Cs2C03 (2,00 mmol). A mistura foi aquecida até 110 °C durante 10 minutos por irradiação de micro-ondas. Em seguida, se acrescentou água e se ajustou o pH em 6 com HCI 2 M. Depois se extraiu com DCM, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e EtOAc como purificadores para se obter o preparo 11b sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[001168] MS: (M+H)+ = 549,0, (M-H): 547,0 para os dois diastereoisômeros Preparo 12: 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil-fenill tieno f2.3-d1 pirimidina [001169] Foram dissolvidos em 300 ml DME e 200 ml de água 25,00 g de 4-cloro-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina (preparo 1c) (84,31 mmol) 39,94 g de 1-[2-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxo boro-lan-2-il) fenóxi] etil]-4-metil-piperazina (preparo 5b) (101,2 mmol) e 53,69 g de K3PO4 (252,9 mmol). Foram acrescentados 946 mg de acetato de paládio (4,221 mmol) e 3,021 g de nBuPAd2 (8,433 mmol), depois se agitou a mistura em 60 °C, sob atmosfera de argônio até que não se observasse mais transformação. Em seguida, o DME foi evaporado e o sólido que se precipitou foi extraído por filtragem e lavado com água. Foram acrescentados ao sólido filtrado 100 ml de MeCN e se tratou com ultra-sons, depois filtrado para se obter um sólido amarelo claro sob a forma do preparo 12.
[001170] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.54 (br s, 4H), 2.32 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
Preparo 13: 4-cloro-5-í3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil-fenil1-6-iodo-tieno [2,3-dl pirimidina [001171] Dissolveram-se em 500 ml de THF seco 21,95 g de 4-cloro- 5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil] tieno [2,3-d] pirimidina (preparo 12) (50,20 mmol) sob N2, depois se resfriou todo até-78 °C. Foram acrescentados 50,20 ml de di-isopropil amideto de lítio (100,4 mmol, 2M em THF, EtPh, hexanos) e agitou-se a mistura a 78 °C durante 1 hora. Em seguida, foram acrescentados 25,48 g de iodo (100,4 mmol) e deixou-se a mistura se aquecer até à temperatura ambiente. As frações voláteis foram evaporadas; o resíduo foi diluído com o DCM, lavado com uma solução com 10% de tio-sulfato de sódio. A fase aquosa foi extraída com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. Foram acrescentados 50 ml de MeCN e foram tratados aos ultra-sons durante 10 minutos, lavados com o MeCN para dar um sólido amarelo claro sob a forma do preparo 13.
[001172] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.93 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.34 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
Preparo 14: 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil-fenil]-6-(2-furil) tieno [2,3-d] pirimidina [001173] Foram colocados em um balão de 250 ml 3,00 g de 4-cloro- 5-[3-cloro-2-meti!-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina (preparo 13) (5,32 mmol), 2,06 g de 2-(2-furil)-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolano (9,05 mmol), 377 mg de Ata-Phos (0,53 mmol) e 5,205 g de carbonato de césio (15,97 mmol). Foram acrescentados 80 ml de dioxano e 20 ml de água, depois se agitou a 70 °C sob atmosfera de argônio até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se salmoura à mistura resultante e ela foi extraída com o EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, depois purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o DCM / MeOH como purificadores para dar o preparo 14.
[001174] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.93 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
Preparo 15a: (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-hidróxi-2-metil-5-nitro-fenil)-6-etil-tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-fenil-propanoato de metila [001175] Foram dissolvidos em 10 ml de MeCN 483 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 6i) (1,00 mmol), depois foram acrescentados 139 mg de tetra fluoro borato de nitrônio (1,05 mmol) , colocados em suspensão em 10 ml de MeCN e agitada a mistura a 0 °C durante 50 minutos. As frações voláteris foram evaporadas sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e de EtOAc, como purificadores para se obter o preparo 15a.
[001176] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11.19 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.72 (m, 2H), 5.59 (dd, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.74-2.61 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
[001177] HRMS calculado para C25H22CIN3O6S: 527,0918, encontrado: 528,0986 (M+H).
Preparo 15b: (2R)-2-F(5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidróxi-2-nnetil-5-nitro-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi-3-fenil-propanoato de metila [001178] Foram dissolvidos em 40 ml de MeOH 1,339 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-hidróxi-2-metil-5-nitro-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d] piri-midin-4-il] óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 15a) (2,536 mmol). Foram acrescentados 270 mg de Selcat Q6 e agitou-se a mistura a 40 °C sob uma pressão H2 de 4 atmosferas durante 90 minutos. Em seguida, filtrou-se através de celite e as frações voláteis foram evapora- das sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia relâmpago, utilizando-se heptano e EtOAc como purificadores para se obter o preparo 15b.
[001179] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.78 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.67 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.88 (br s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.92 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
[001180] HRMS calculado para C25H24CIN3O4S: 497,1176, encontrado: 498,1259 (M+H) Preparo 15c: (2R)-2-[(5Sa)-5-(7-cloro 2-(cloro metil)-6-metil-1.3- benzoxazol-5-il]-6-etil-tieno f2,3-d] pirimidin-4-ill óxi-3-fenil-propanoato de metila [001181] Foram dissolvidos em 0,5 ml de tolueno seco 100 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-fenil-propanoato de metil (preparo 15b) (0,20 mmol) sob N2. Foram acrescentados 57 pl de ortocloro acetato de trie-tila (0,30 mmol) e agitou-se a mistura em 100 °C durante uma hora. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e EtOAc como purificadores para se obter o preparo 15c.
[001182] MS: (M+H)+ = 556,0 Preparo 15d: (2R)-2-rf5Sg)-5-(3-cloro-4-hidróxi-5-iodo-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-dl pirimidin-4-il1óxi-3- fenil-propanoato de metila e [001183] Foram dissolvidos em 5 ml de EtOH 483 mg de (2R)-2-[[5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-rnetil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]óxi-3- fenil-propanoato de metila (preparo 6i) (1,0 mmol), depois foram acrescentado 305 mg de iodo (1,2 mmol) e do 405 mg Ag2S04 (1,3 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 90 minutos. Em seguida, filtrou-se, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e EtOAc como purificadores para se obter o preparo 15d) [001184] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.10 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.63 (m, 2H), 5.49 (dd, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
[001185] HRMS calculado para C25H22CIIN2O4S: 608,0034, encontrado: 609,0130 (M+H).
Preparo 15e: (2R)-2-f(5Sa)-5-(3,5-dicloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi-3-fenil-propanoato de metila [001186] Foram dissolvidos em 5 ml de THF 483 mg de (2R)-2-[[5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 6i) (1,0 mmol), depois foram acrescentados 147 mg de NCS (1,1 mmol) e agitou-se a mistura a 50 °C durante 3 horas. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o preparo 15e.
[001187] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.21 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.66 (m, 2H), 5.52 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.70-2.60 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
[001188] HRMS calculado para C25H22CI2N2O4S: 516,0677, encontrado: 517,0772 (M+H).
Preparo 15f: (2R)-2-r(5Sa)-5-(5-bromo-3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno f2,3-d] pirimidin-4-ill óxi-3-fenil-propanoato de meti [001189] Foram dissolvidos em 2 ml de THF de (2R)-2-[[5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]óxi-3- fenil-propanoato de metila (preparo 6i) (0,35 mmol), depois foram acrescentados 74 mg de NBS (0,36 mmol) e agitada a mistura a 50 °C durante 10 minutos. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzí- da e o produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e EtOAc como purificadores para se obter o preparo 15f.
[001190] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.10 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.65 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.70-2.59 (m, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.16 (t, 3H).
[001191] MS: (M+H)+ = 561,0 (M-H): 559,0 [001192] Salvo indicação contrária os compostos do preparo 16a a 16g foram obtidos utilizando-se o Modo operacional geral 16a descrito abaixo.
Modo operacional Geral 16A: [001193] Dissolveu-se em DMSO seco (0,25 M para o Preparo 1d) 2,5 equivalente de 4-cloro-6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina (preparo 1 d), 1,0 equivalente do álcool apropriado e 1,5 equivalente de carbonato de césio. Agitou-se a mistura em 100 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água, ajustou-se o pH em 7 com HCI 2M, depois se extraiu com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o acetato de etila como purificadores.
Preparo 16a: (2R)-3-(1,3-benzo dioxol-4-il)-2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-propanoato de etila [001194] Utilizando-se o Modo operacional geral 16a e do (2R)-3-(1,3-benzo dioxol-4-il)-2-hidróxi-propanoato de etila (preparo 3bg) como álcool apropriado, obteve-se o preparo 16a.
[001195] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.49 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.73 (dt, 1H), 5.92 (dd, 2H), 5.82 (t, 1H), 4.20 (dq, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.21 (t, 3H).
Preparo 16b: (2R)-3-(2,3-di hidro benzo furan-7-il)-2-(6-etil-5-iodo-tieno f2,3-d1 pirimidin-4-il) óxi-propanoato de etila [001196] Utilizando-se o Modo operacional geral 16A e do (2R)-3-(2,3-dihidro benzo furan-7-il)-2-hidróxi-propanoato de etila (preparo 3bd) como álcool apropriado, obteve-se o preparo 16b.
[001197] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.48 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.54 (dt, 2H), 4.19 (dq, 2H), 3.44- 3.32 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.20 (t, 3H). Preparo 16c: (2S)-3-(2,3-di hidro benzo furan-7-il)-2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi-propanoato de etila [001198] Utilizando-se o Modo operacional geral 16A e do (2S)-3-(2,3-dihidro benzo furan-7-il)-2-hidróxi-propanoato de etila (preparo 3be) como álcool apropriado, obteve-se o preparo 16c.
[001199] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.48 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.54 (dt, 2H), 4.19 (dq, 2H), 3.44- 3.32 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.20 (t, 3H). Preparo 16d: 3-(benzo furan-7-il)-2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-dl pirimidin- 4-il) óxi-propanoato de etila [001200] Utilizando-se o Modo operacional geral 16A e do 3-(benzo furan-7-il)-2-hidróxi-propanoato de etila (preparo 3bb) como álcool apropriado, obteve-se o preparo 16b.
[001201] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.47 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.94 (dd, 1H), 4.18 (dq, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 2.90 (q, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.16 (t, 3H).
Preparo 16e: (2S)-2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi-3-(2-fluoro fenil) propanoato de etila [001202] Utilizando-se o Modo operacional geral 16A e do (2S)-3-(2-fluoro fenil)-2-hidróxi-propanoato de etila (preparo 3az) como álcool apropriado foi obtido o preparo 16e.
[001203] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.48 (s, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.53- 3.41 (m, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
Preparo 16f: (2R)-2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-(2-fluoro fenii) propanoato de etila [001204] Utilizando-se o Modo operacional geral 16A e do (2R)-3-(2-fluoro fenil)-2-hidróxi-propanoato de etila (preparo 3ba) como álcool apropriado foi obtido o preparo 16f.
[001205] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.48 (s, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.53- 3.41 (m, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
Preparo 16q: (2S)-3-(1,3-benzo dioxol-4-il)-2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-(2-fluoro fenii) propanoato de etila [001206] Utilizando-se o Modo operacional geral 16A e do (2S)-3-(1,3-benzo dioxol-4-il)-2-hidróxi-propanoato de etila (preparo 3bh) como álcool apropriado foi obtido o preparo 16g.
[001207] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.49 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.73 (dt, 1H), 5.92 (dd, 2H), 5.82 (t, 1H), 4.20 (dq, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.21 (t, 3H).
Preparo 17a: (2R)-3-(1,3-benzo dioxol-4-il)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4- hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno r2,3-d] pirimidin-4-in óxi-propanoato de etila e Preparo 17b: (2R)-3-(1,3-benzo dioxol-4-il)-2-í(5Sa)-5-(3-cloro- 4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de etila [001208] Aqueceu-se sobre nitrogênio a 100 °C, durante 10 minutos em um reator de micro-ondas, agitando-se 0,482 g de (2R)-3-(1,3-benzo dioxol-4-il)-2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-propanoato de etila (preparo 16a) (0,92 mmol), 0,737 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (preparo 5a) (2,74 mmol), 0,041 g de Pd(OAc)2 (0,18 mmol) 0,130 g de nBuPAd2 (0,36 mmol), 2,7 ml de solução de Bu4NOH (2,7 mmol, 1,0 M em água) 6 6,6 ml de DME. O pH da mistura foi ajustado em 6 com HCI 2Μ, depois se extraiu com MRBE, As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores, coletando-se o diastereoisômero purificando primeiro sob a forma do preparo 17a e o diastereoisômeros purificando posteriormente sob a forma do preparo 17b. Aqueceu-se sob nitrogênio a 100 °C, durante 10 minutos, em um reator micro-ondas, agitando 0,482 g de (2R)-3-(1,3-benzo dioxol-4-il)-2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-propanoato de etila (preparo 16a) (0,92 mmol), 0,737 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (preparo 5a) (2,74 mmol), 0,041 g de Pd(OAc)2 (0,18 mmol) 0,130 g de nBuPAd2 (0,36 mmol), 2,7 ml de solução de Bu4NOH (2,7 mmol, 1,0 M em água) e 6,6 ml de DME. O pH da mistura foi ajustado em 6 com HCI 2M, depois se extraiu com MTBE. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão, os diastereoisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores, coletando-se o diastereoisômeros purificando primeiro sob a forma do preparo 17a e o diastereoisômero purificando posteriormente sob a forma do preparo 17b.
[001209] Preparo 17a: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.28 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
[001210] Preparo 17b: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.04 (t, 3H).
Preparo 17c: (2R)-2-r(5Sa)-5-[3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno Γ2,3-ά1 pirimidin-4-in óxi-3-(2,3di-hidro benzo furan-7-il) propanoato de etila [001211] Aqueceu-se sob nitrogênio a 100 °C, durante 10 minutos, em reator micro-ondas, agitando-se 0,525 g de (2R)-3-(2,3-di hidro benzo furan-7-il)-2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-propanoato de etila (preparo 16b) (1,0 mmol), 0,670 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (preparo 5a) (2,5 mmol) 0,063 g de AtaPhos (0,09 mmol), 2,5 ml de solução de Bu4NOH (4,5 mmol), 1,0 M em água) e o 4,5 ml de 2-MeTHF. O pH da mistura foi ajustado em 6 com o HCI 2M, depois se extraiu com MTBE. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores, coletando o diastereoisômero purificando posteriormente sob a forma do preparo 17c.
[001212] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.38 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.05 (t, 3H). Preparo 17d: (2S)-2-[(5Ra)-5-[3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-in óxi-3-(2,3-di-hidro benzo furan-7-il) propanoato de etila [001213] Aqueceu-se sobre nitrogênio a 100 °C, durante 10 minutos, em um reator micro-ondas, agitando, 0,525 g de (2S)-3-(2,3-di hidro benzo furan-7-il)-2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-propanoato de etila (Preparo 16c) (1,0 mmol), 0,670 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (preparo 5a) (2,5 mmol), 0,063 g de AtaPhos (0,09 mmol), 2,5 ml de solução de Bu4NOH (2,5 mmol, 1,0 M em água) e 4,5 ml de 2-MeTHF. O pH da mistura foi ajustado em 6 com HCI 2M, depois se extraiu com MTBE.
As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores, coletando-se o diastereoisômero, purificando posteriormente sob a forma do preparo 17d.
[001214] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.38 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.05 (t, 3H). Preparo 17e: (2R)-3-(benzo furan-7-il )-2-F(5Sa)-5-[3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-propanoato de etila e Preparo 17f: (2S)-3-(benzo furan-7-il)-2-í(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno í2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de etila [001215] Foram aquecidos, sob nitrogênio a 100 °C, durante 10 minutos, em reator micro-ondas, agitando-se, 0,647 g de 3-benzo furan- 7-il)-2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2,3-di-hidro benzo furan-7-il) propanoato de etila (preparo 16d) (1,24 mmol), 0,766 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (preparo 5a) (2,85 mmol), 0,087 g de AtaPhos (0,12 mmol), 2,5 ml da solução de Bu4NOH (2,5 mmol, 1,0 M na água) e 5 ml de 2-MeTHF. O pH da mistura foi ajustado em 6 com HCI 2 M, filtrou-se através de um tampão de celite e lavou-se o tampão duas vezes com água e com MTBE. As fases foram em seguida separadas, a fase aquosa foi extraída com MTBE. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. A mistura contendo os quatro este-reoisômeros foi inicialmente separa por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores, e coletando-se a mistura racêmica purificador posterior. Depois se realizou a separação da mistura por cromatografia quiral, coluna: AD, purificadores: heptano / EtOH. O enantiômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do preparo 17e com ee> 99,8% e enantiômero purificado posteriormente foi coletado sob a forma do preparo 17f com um ee: 99,6% [001216] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.25 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.57 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 0.94 (t, 3H).
Preparo 17q: (2S)-2-í(5Ra)-5-[3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi-3-(2-fluoro fenil) propanoato de etila [001217] Aqueceu-se sobre nitrogênio a 100 °C, durante 10 minutos, em um reator micro-ondas, agitando, 0,425 g de (2S)-2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-(2-fluoro fenil) propanoato de etila (preparo 16e) (0,85 mmol), 0,570 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (preparo 5a) (2,12 mmol), 0,053 g de AtaPhos (0,075 mmol), 2,13 ml de solução de Bu4NOH (2,13 mmol, 1,0 M água) e do 40 ml de 2-MeTHF. O pH da mistura foi ajustado em 6 com HCI 2 M, filtrou-se através de um tampão de celite, lavou-se o tampão duas vezes com água e com MTBE. As fases foram em seguida separadas, a fase aquosa foi extraída com MTBE. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores, coletando-se o díastereoisômero purificador posterior, sob a forma do preparo 17g.
[001218] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.45 (td, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).
Preparo 17h: (2R)-2-[(5Sg)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno í2,3-d] pirimidin-4-ill óxi-3-(2-fluoro fenil) propanoato de etila [001219] Foram aquecidos, sob nitrogênio a 100 °C, durante 10 minutos, em reator micro-ondas, agitando-se, 0,425 g de (2R)-2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-(2-fluoro fenil) propanoato de etila (preparo 16f) (0,85 mmol), 0,570 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (preparo 5a) (2,12 mmol), 0,053 g de AtaPhos (0,075 mmol), 2,13 ml de solução de BuNOH (2,13 mmol, 1,0 M na água) e 4 ml de 2-MeTHF. O pH da mistura foi ajustado em 6 com HCI 2 M, filtrou-se através de um tampão de celite, lavado o tampão duas vezes com água e com MTBE. As fases são em seguida separadas, a fase aquosa foi extraída com MTBE. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por croma-tografia relâmpago utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores, coletando o diastereoisômero purificador posterior sob a forma de preparo 17a.
[001220] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.45 (td, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).
Preparo 17i: (2S)-3-(1,3-benzo dioxol-4-ih-2-f(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de etila e Preparo 17i: (2S)-3-(1,3-benzo dioxol-4-il)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4- hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de etila [001221] Foram aquecidos sob nitrogênio a 100 °C, durante 10 minutos, em ujm reator micro-ondas, agitando-se, 0,482 g de (2S)-3-(1,3-benzo dioxol-4-il)-2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-(2-fluoro fenil) propanoato de etila (preparo 16g) (0,92 mmol), 0,737 g de 2-cloro-3-metii-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (preparo 5a) (2,74 mmol), 0,041 g de Pd(OAc)2 (0,18 mmol), 0,130 g de nBuPAd2 (0,36 mmol), 2,7 ml de solução de Bu4NOH (2,7 mmol, 1,0 M na água) e 6,6 ml de DME. O pH da mistura foi ajustado em 6 com HCI 2 M, depois se extraiu com MTBE. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômero foram separados por cromato-grafia relâmpago, utilizando-se seu heptano e o EtOAc como purificadores, coletando o diastereoisômero purificador primeiro sob a forma do preparo 17i e o diastereoisômero purificandor posterior sob a forma do preparo 17j.
[001222] Preparo 17i: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.28 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
[001223] Preparo 17j: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.04 (t, 3H).
Preparo 18a: (2R)-2-f(5Sg)-5-(3-cloro-4-hidróxi-5-metóxi-2-metil-fenil)- 6-prop-1-inil-tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-(2-metóxi fenil) propanoa-to de etila [001224] Foram dissolvidos em 8 ml de dioxano e 2 ml de água 444 mg de (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-i-inil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila (preparo 4k) (0,85 mmol), 297 mg de 2-cloro-6-metóxi-3-metil-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (Preparo 5k) (1,00 mmol), 62 mg de PdCI2 x dppf 110 °C durante 10 minutos por irradiação micro-ondas. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, extraiu-se com DCM, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e EtOAc como purificadores. O diastereoisômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do preparo 18a.
[001225] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.60 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).
[001226] HRMS calculado para C29H27CIN2O6S: 566,1278, encontrado: 567,1360 (M+H) Preparo 18b: (2R)-2-í5-(3-cloro-4-hidróxi-2.5-dimetil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila (mistura de diastereoisômeros) [001227] Foram dissolvidos em 8 ml de dioxano e 2 ml de 522 mg de (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-i-inil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila (preparo 4k) (1,0 mmol), 351 mg de 2-cloro-3,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (preparo 5I) (1,24 mmol), 73 mg de PdCI2 x dppf (0,10 mmol) e 489 mg de Cs2C03 (1,50 mmol). A mistura foi aquecida até 110 °C durante 12 minutos por irradiação micro-ondas. Depois se diluiu com a salmoura, neutralizou-se com o HCI 2 M, extraiu-se com DCM, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e EtOAc como purificadores para se obter o preparo 18b sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[001228] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.25 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.06/6.94 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.65/6.61 (t, 1H), 6.11/6.06 (dd, 1H), 5.33/5.25 (dd, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.09/3.05 (dd, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.27/2.26 (s, 3H), 2.18/2.09 (s, 3H), 2.04/2.02 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).
[001229] HRMS calculado para C29H27CIN2O5S: 550,1329, encontrado: 551,1412 (M+H) Preparo 18c: (2R)-2-r(5SaH5-(3-cloro-5-fluoro-4-hidróxi-2-metil-fenil)- 6-prop-1-inil-tieno í2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-(2-metóxi fenil) propanoa-to de etila [001230] Foram dissolvidos em 8 ml de dioxano e 2 ml de água 522 mg de (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-i-inil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila (preparo 4k) (1,00 mmol), 403 mg de 2-cloro-6-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (preparo 5m) (1,5 mmol), 71 mg de AtaPhos (0,1 mmol) e 652 mg de Cs2C03 (2,00 mmol). A mistura foi aquecida até 100°C durante 15 minutos por irradiação micro-ondas. Depois se diluiu com a salmoura, neutralizou-se com o HCI 2 M, extraiu-se com DCM, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se heptano e EtOAc como purificadores. Coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do preparo 18c.
[001231] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.56 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.17 (dt, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.06 (m, 6H), 1.08 (t, 3H).
[001232] HRMS calculado para C28H24CIFN205S: 554,1078, encontrado: 555,1166 (M+H).
Preparo 19a: 3-(benzo furan-4-il)-2-(5-iodo-6-prop-1-inil-tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi-propanoato de etila [001233] Foram colocados em um balão 2,676 g de 4-cloro-5-iodo-6-prop-1-inil-tieno [2,3-d] pirimidina (preparo 2f) (8 mmol), 0,937 g de 3-(benzo furan-4-il)-2-hidróxi-propanoato de etila (preparo 3bc) (4 mmol) e 1,955 g de Cs2C03 (6 mmol). Foram acrescentados 20 ml d eDMSO seco, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Diluiu-se a água, ajustou-se o pH em 8 com HCI 2M, depois se extraiu com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o acetato de etila como purificadores para dar o preparo 19a.
[001234] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.50 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.82 (dd, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.71-3.59 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
Preoaro20a: (2R)-3-(benzo furan-4-il)-2-r(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-propanoato de metila e Preparo 20b: (2S)-3-(benzo furan-4-il)-2-f(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-propanoato de etila.
[001235] Foram colocados em um tubo reator micro-ondas 0,850 g de 3-(benzo furan-4-il)-2-(5-iodo-6-prop-1-inil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-propanoato de etila (preparo 19a) (1,6 mmol), 0,859 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (preparo 5a) (3,2 mmol), 0,110 g de AtaPhos (0,16 mmol) e 1,043 g de Cs2C03 (3,2 mmol). Foram acrescentados 16 m de dioxano e 4,8 ml de H20 e aqueceu-se a mistura sob nitrogênio a 80 °C durante 10 minutos em um reator de micro-ondas. A mistura foi filtrada através de um tampão de celite o tampão foi lavado duas vezes com água e com MTBE. O pH do filtrado foi ajustado em 7 com o HCI 2M, depois se agitou. A fase aquosa foi extraída com o MTBE, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura contendo 4 estereoisômeras inicialmente foi separada por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores e a mistura racêmica purificadora posterior foi coletada. Depois, essa mistura foi separada por cromatografia quiral, Coluna AD, purificados: heptano/etanol. O produto purificador primeiro foi coletado sob a forma do preparo 20a com um ee: 96,8%, o produto purificado posterior foi coletado sob a forma do preparo 20b com um ee > 99,8%.
[001236] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.31 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.49 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 0.97 (t, 3H).
Preparo 21: (2R)-2-(6-bromo-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-fenil-propanoato de metila [001237] Foram colocados em um balão de 100 ml 15,39 g de 6-bromo-4-cloro-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina (preparo 1e) (41 mmol), 11,8 g de (2R)-2-hidróxi-3-fenil-propanoato de metila (61,5 mmol) e 26,71 g de carbonato de césio (82 mmol). Foram acrescentados 40 ml de DMSO seco e agitada a mistura a 70 °C sob atmosfera de argônio até que não se observasse mais transformação. Derramou-se a mistura resultante sobre 200 ml de água, depois ajustado o pH em ~ 5. O produto que se precipitou foi coletado por filtragem.
[001238] MS: (M+H)+= 519,3 Preparo 22: (2R)-2-[6-bromo-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi-3-fenil-propanoato de metila [001239] Foram colocados em um tubo com micro-ondas de 30 ml 1,557 g de (2R)-2-(6-bromo-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 21) (3,0 mmol), 1,289 g de 2-cloro- 3-metil-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol (preparo 5a) (4,8 mmol), 219 mg de Pd(ddpf)CI2 (0,3 mmol) e 2,931 g de carbonato de césio (9,0 mmol). Após a adição de 12 ml de dioxano e 6 ml de água, aqueceu-se a mistura reacional a 120 °C sob nitrogênio agitando-se durante 25 minutos em um reator com micro-ondas. Acrescentou-se água à mistura resultante e ajustado o pH em 5 com o HCI 2M. A mistura resultante foi extraída com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04) filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por croma-tografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores. Coletou-se o diastereoisômeros purificador posterior sob a forma do preparo 22.
[001240] MS: (M+H)+= 532,0 Preparo 23a: r2-cloro-4-(4-cloro tieno f2,3-d] pirimidin-5-il)-3-metil-fenóxil-tri-iso propil-silano [001241] Foram colocados em um balão de um litro 34,50 g de 4-cloro-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina (preparo 1c) (11,63 mmol), 59,32 g de [2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenó-xi]-tri-iso propil-silano (preparo 5c) (139,6 mmol), 653 mg de Pd(OAc)2 (2,908 mmol), 2,085 g de nBuPAd2 (5,817 mmol) e 74,09 g de K3P04 (349,0 mmol). Após adição de 450 ml de DME e de 150 ml de água, agitou-se a mistura reacional sob nitrogênio a 60 °C até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se à mistura resultante uma solução saturada de NH4CI, depois se extraiu com o EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 e concentrado sob pressão reduzida. O sólido obtido foi tratado com ultra-sons na acetonitrila / água (3:1) e coletado por filtragem para dar o preparo 23a.
[001242] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.40-1.29 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H).
Preparo 23b: 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-fenil) tieno [2,3-d] pirimidina Etapa A: [001243] Foram dissolvidos em 125 ml de 2-Me THF a mistura de 4,26 d de ácido (3-cloro-2-metil-fenil) borônico (25,0 mmol) e 2,954 g de 2,3-dimetil butano-2,3-diol (25,0 mmol) e 2,954 g de 2,3-dimetil bu- tano-2,3-diol (25,0 mmol) e acrescentou-se 0,2 g de resina trocadora de íons H+ Amberlyst 15 seca (previamente coevaporada com o tolue-no) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A solução foi filtrada através de um tampão de celite, lavada com 2-MeTHF e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o 2-(3-cloro-2-metil-fenil)-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolano. O material obtido foi utilizado sem outra purificação.
Etapa B: [001244] Colocou-se em um balão 3,558 g de 4-cloro-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina (preparo 1c) (12,0 mmol), 3,636 g de 2-(3-cloro-2-metil-fenil)-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolano (Etapa A, 14,4 mmol), 67,4 mg de Pd(OAc)2 (0,3 mmol), 0,215 g de nBuPAd2 (0,6 mmol) e 7,645 g de K3P04 (36,0 mmol). Após a adição até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se à mistura resultante uma solução aquosa saturada de NH4CI e foi extraída com o EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o EtAOc como purificadores para se obter o produto 23b.
[001245] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.89 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.14 (dd, 1H), 2.14 (s, 3H).
Preparo 24a: [2-cloro-4-(4-cloro-6-iodo-tieno [2,3-dl pirimidin-5-il)-3-metil-fenóxil-tri-iso propil-silano [001246] Foram dissolvidos em 1 litro de THF seco 38,00 g de [2-cloro-4-(4-cloro tieno [2,3-d] pirimidin-5-il)-3-metil-fenóxi]-tri-iso propil-silano (preparo 23a) (81,27 mmol), depois se resfriou o todo até-78 °C sob atmosfera de argônio. Foram acrescentados 48,76 ml de disso-propil amideto de lítio (97,53 mmol, 2 M em THF, EtPh, hexanos) e agitou-se a mistura a-78 °C durante uma hora. Em seguida, foram acrescentados 24,75 g de iodo (97,53 mmol) e deixou-se a mistura se aquecer até a temperatura ambiente. Acrescentou-se uma solução de água saturada de NH4CI à mistura resultante e extraiu-se-a com o EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de Na2S04, depois secadas sob o Na2S04 e e concentradas sob pressão reduzida. O sólido obtido foi tratado com ultra-sons na aceto-nitrila / água (3:1) e coletado por filtragem.
[001247] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.91 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.39-1.30 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H).
Preparo 24b: 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-feniD-6-iodo-tieno T2,3-d1 pirimi-dina [001248] Foram dissolvidos em 30 ml de THF seco 1,48 g de 4-cloro- 5-(3-cloro-2-metil-fenil) tieno [2,3-d] pirimidina (preparo 23b) (5,0 mmol), depois se resfriou o todo até mesmo 78 °C sob atmosfera de argônio. Foram acrescentados 2,75 ml de di-isopropil amideto de lítio (5,5 mmol, 2 M no THF, EtPh, hexanos) e agitou-se a mistura se aquecer até a temperatura ambiente. Acrescentou-se uma solução aquosa saturada de NH4CI à mistura resultante e se extraiu com o EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de Na2S203, depois secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o AtOAc como purificadores para se obter o preparo 24b.
[001249] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.82 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H).
Preparo 25: (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-iodo- tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metóxi fenil) propanoato de etila [001250] Colocaram-se em um balão de 500 ml 37,85 g de [2-cloro- 4-(4-cloro-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-5-il)-3-metil-fenóxi]-tri-iso propil-silano (preparo 24a) (63,7 mmol), 15,71 g de (2R)-2-hidróxi-3-(2- metóxi fenil) propanoato de metila (preparo 3ad) (70 mmol) e 62,0 g de Cs2C03 (191 mmol). Foram acrescentados 150 ml de terc-butanol e agitou-se a mistura a 65 °C até que não se observasse mais transformação. Diluiu-se-a com água gelada, ajustou-se o pH em 6 com HCI 2 M, depois se extraiu com o acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. Dissolveu-se em 100 ml de THF, foram acrescentados 76,4 ml de TBAF (1 M em THF) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Aproximadamente 50 ml de solvente foram evaporados sob pressão reduzida, depois se diluiu com o acetato de etila, lavou-se com água e com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores. Coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do preparo 25.
[001251] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.33 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
[001252] HRMS: (M+H) = 625,0055.
Preparo 26a: (2R)-2-[5-í3-cloro-2-metil--4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil] -6-iodo-tieno T2,3-dl pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil j-propanoato de etila [001253] Foram colocados em um balão de 250 ml 7,1 g de 4-cloro- 5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina (preparo 13) (12,6 mmol), 4,45 g de (2R)-2-hidróxi-3-(2-tetra-hidro piran-2-ilóxi fenil) propanoato de etila (preparo 3ab-(R)) (15,12 mmol) e 12,32 g de Cs2C03 (32,81 mmol). Foram acrescentados 100 ml de terc-butanol e 50 ml de DMSO e agitou-se a mistura a 90 °C ate que não se observasse mais transformação. Diluiu-se com o acetato de etila, depois lavou-se com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia relâmpago utilizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores para se obter o preparo 26 a sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[001254] MS: (M+H)+= 821,0 Preparo 26b: (2R)-2-í5-í3-cloro-2-metil--4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil fenill -6-iodo-tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-(2-hidróxi fenil)-propanoato de etila [001255] Dissolveram-se em 75 ml de etanol 6,7 g de (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil—4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil] -6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil)-propanoato de etila (preparo 26a) (8,15 mmol), depois foram acrescentadis 75 ml de HCI (1,25 M no eta-noal) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Concentrou-se-a sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia relâmpago utilçizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores para se obter o preparo 26b sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[001256] MS: (M+H) = 737,0 Preparo 26c: (2R)-3-[2-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxil fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil fenill -6-iodo-tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-propanoato de etila [001257] Dissolveram-se em 100 ml de tolueno abs. 5,5 g de (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil] -6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila (preparo 26b) (7,46 mmol), 2,3 g de (1 -butil-1 H-pirazol-5-il) metanol (preparo 9dd) (1492 mmol) e o 3,91 g de trifenil fosfina (14,92 mmol), depois se acrescentarm 2,6 g de azodicarboxilato de diterc-butila (14,92 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. Concentrou-se-a sob pressão reduzida é purificada por cromatografia relâmpago, utilizando-se o acetogeninas alifáticas e o metanol como purificadores para se obter o preparo 26c sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[001258] MS: (M+H)+= 873,0.
Preparo 27: (2R)-2-f(5Sa)-5-r3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil] -6-(4-fluoro-3-metóxi-fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-in óxi-3-r2-[(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxil fenill-propanoato de etila [001259] Foram dissolvidos em 10 ml de tolueno abs 441 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil] - 6-(4-fluoro-3-metóxi-fenil) tieno [2,3-d] pirimtdin-4-il] óxi-3-[2-[(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxi] fenil] propanoato de etila (preparo 8g) (0,6 mml), 252 mg de (2-metóxi pirimidin-4-il) metanol (1,8 mmol) e 472 mg de trifenil fosfina (1,8 mmol), depois foram acrescentados 414 mg de azo-dicarboxilato de diterc-butila (1,8 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. Con-centrou-se-a sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia relâmpago, utilizando-se o dicloro metano e o metanol, como purificadores para seobetr o preparo 27.
[001260] MS: (M+H) = 856,6.
Preparo 28a: (2R)-2-r(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil] -6-(4-fluoro-3-hidróxi-fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxi] fenil] propanoato de etila [001261] Foram dissolvidos em 20 ml de DCM 857 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil] -6-(4-fluoro-3-hidróxi-fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[(2-metóxi piri-midin-4-il) metóxi] fenil] propanoato de etila. (preparo 27) (1,0 mmol) e acrescentaram-se 5,3 ml de BBR3 (1M em DCM, 5,3 mmol) a 0 °C. Agitou-se a mistura em 0 °C até que não se observasse mais transformação. Diluiu-se-a com água, ajustou-se o pH em 6 com NaFIC03 (solução aquosa saturada), depois se extraiu-a com o diclorometano.
As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando dicloro metano e o metanol como purificadores para se obter o preparo 28a.
[001262] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.15 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.32 (d, 1 H), 5.48 (dd, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.89-2.47 (br s, 8H), 2.77 (br s, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.42 (br s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).
[001263] MS: (M+H) = 843,2.
Preparo 28b: (2R)-2-[5-[3-cloro-4-metóxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro-3- hidróxi-fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-[2-[(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxil fenil] propanoato de etila Etapa A
[001264] Foram acrescentados 4,609 g de 2-(3-cloro-4-metóxi-2-metiI-fenil)-4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolano (preparo 5d, 16,31 mmol) e 729 mg de acetato de paládio (II) (1,083 mmol) à solução de 3,212 g de 4-cloro-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina (preparo 1c, 10,93 mmol), 6897 g de K3P04 (32,49 mmol), 388 mg de bis(l-adamantil)-butil-fosfano (1,083 mmol) em 50 ml de dimetóxi etano e 15 ml de água, e agitou-se-a a 60 °C duranre 2 hors sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi diluída com água e o pH foi ajustado em 7, utilizando-se o HCI 2N. Extraiu-se-a com DCM, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter a 4-cloro-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metil-fenil )tieno [2,3-d] pirimidina.
[001265] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.25 (d, 1 Η), 7.09 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
Etapa B: [001266] Dissolveram-se em 50 ml de THF 2,706 g do produto da Etapa A (8,35 mmol), resfriada a mistura até-78 °C e acrescentaram-se gota a gota 5 mi de di-isopropil amideto de lítio (2M em THF, 10 mmol) e agitou-se a mistura a essa temperatura durante 30 minutos. Acrescentaram-se gota a gota 4,5 ml de suplementares de di-isopropil amideto de lítio (2M em THF, 9 mmol) e se continuou a agitar a-78 °C durante 30 minutos, depois foram acrescentados à mistura resultante 4,223 g de iodo (16,64 mmol). Após 30 minutos, deixou-se-a aquecer até a tmb. Acrescentou-se água à mistura, depois uma solução aquosa saturada de NH4CI, depois se extraiu com o éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia re-lâmpagio, utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores para dar a 4-cloro-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metil-fenil)-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidi-na.
[001267] MS: (M+H)+ = 452,0 Etapa C: [001268] Foram dissolvidos em 30 ml de dioxano e 10 ml de água 2,055 do produto da etapa B (4,57 mmol), 1,540 g de 2-[4-fluoro-3-(metóxi metóxi) fenil] 4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolano (preparo BA5, 5,459 mmol) e 2,965 g de carbonato de césio (9,10 mmol) e foram acrescentados 322 mg de bis(di-terc-butil (4-dimetil amino fenil) fosfina) dicloro paládio (II) (AtaPhos, 0,4548 mmol). Agitou-se a mistura resultante sob nitrogênio a 55 °C até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi resfriado até a temperatura ambiente, diluída com a água e o pH foi ajustado em 7, utilizando-se o HCI 2 M. Extraiu-se com o DCM, As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o hepta-no e o EtOAc como purificadores para se obter a 4-cloro-5-(3-cloro-4 metóxi-2-metil-fenil)-6-[4-fluoro-3-(metóxi metóxi)-fenil] tieno [2,3-d] pirimidina.
[001269] MS: (M+H)+ = 479,0 Etapa D
[001270] Foram acrescentados 5,005 g de carbonato de césio (15,36 mmol) a 1,824 g do produto da etapa C (3,805 mmol) e 2,529 g de (2R)-2-hidróxi-3-[2-[(2-metóxi pirimidiη-4-il) metóxi] fenil] propanoato de etila (preparo 3ah, 7,610 mmol) em 40 ml de terc-butanol e agitou-se em 65 °C até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e o pH foi ajustado em 7, utilizando-se o HCI 2 M. Extraiu-se-a com DCM, As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o (2R)- 2-[5-[3-cloro-4-metóxi-2-metil-fenil)-6-[4-fluoro-3-(metóxi metóxi)fenil] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxi] fenil] propanoato de etila [001271] MS: (M+H)+= 775,0 Etapa E
[001272] Foram dissolvidos em 50 ml de HCI (1,25 M no EtOH) 1,373 g do produto da Etapa D (1,771 mmol) e agitou-se a mistura em 50 °C até que não se observasse mais transformação. Resfriou-se até a temperatura ambiente, depois se acrescentou uma solução aquosa saturada de NaHC03 à mistura resultante, que se extraiu com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o preparo 28b.
[001273] HRMS calculado para C37H32CIFN4O7S: 730,1664; encontrado: 731,1746 (M+H).
Preparo 29: (2R)-2-í(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil fenill -6-(4-fluoro-fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi-3-[2-[(2-cloro pirimidin-4-il) metóxi] fenil] propanoato de etila [001274] Utilizando-se a Etapa A do modo operacional geral (1a) e o (2-cloro pirimidin-4-il) metanol como derivado de álcool apropriado, ob-teve-se o preparo 29.
[001275] HRMS calculado para C42H4-1CI2 FN605S: 830,2220 encontrado: 831,2275 (M+H).
Preparo 30: (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil-fenill-6-iodo-tieno l~2.3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[2-(2-metóxi fenil) piri-midin-4-il) metóxi] fenill propanoato de etila [001276] Colocaram-se em um balão de 1 litro 43,00 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina (preparo 13) (76,33 mmol), 34,3 g de (2R)-2-hidróxi-3-[2-[[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il) metóxi] fenil] propanoato (preparo 3br) (83,9 mmol) e 74,62 g de Cs2C03 (229 mmol). Foram acrescentados 200 ml de terc-butanol e 200 ml de DMSO e agitou-e a mistura a 80 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. A mistura reacional foi diluída com água, depois se extraiu com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 250 ml de EtOH e 250 de mistura HCI 1,25 M no EtOH e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A maior parte do EtOH foi evaporada, depois o sal de HCI foi tratado com precaução com uma solução saturada em 10 % de K2C03, extraído com DCM, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o MeOH e o EtOAc como purificadores para se obter o preparo 30.
[001277] HRMS calculado para C43H44CIIN606S: 934,1776, encontrado: 468,0966 e 468,0966 para os dois diastereoisômeros (M+2H) Preparo 31: (2R)-2-í5-í3-cloro-2-metil-4-r2-(4-nnetil piperazin-1-il) etóxil-fenil1-6-(4-hidróxi-feni0 tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi-3-[2-[[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-ill metóxil fenill propanoato de etila [001278] Utilizando-se o modo operacional geral (XXXIlia) e o ácido 4- hidróxi fenil borônico como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o preparo 31 sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[001279] HRMS calculado para C49H49CIN607S: 900,3072, encontrado: 451,1630 (M+2H).
Preparo 32: (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil-fenin-6-(4-hidróxi-fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi-3-[2-f[1-(2,2,2-trifluoro etil) pirazol-5-il] metóxil fenil] propanoato de etila [001280] Foram dissolvidos em 6 ml de dioxano 386 mg (1 mmol) de 5- bromo-4-cloro-6-[4-(metil metóxi) fenil]tieno [2,3-d] pirimidina (preparo 2i) e o 403 mg (1,05 mmol) de 2-hidróxi-3-[2-[[2-(2,2,2-trifluoro etil) pirazol-3-il] metóxi] fenil]-propanoato de etila (preparo 3bp), depois se acrescentou 977 mg (3 mmol) de Cs2C03. Agitou-se a mistura a 70 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. Depois se acrescentarm 0,473 g (1,16 mmol) de preparo 5b, 71 mg de AtaPhos (0,1 mmol) e 5 ml de H20 e agitou-se a mistura sob nitrogênio a 70 °C até que não se observasse mais transformação. A maior parte das frações voláteis foi evaporada sob pressão reduzida, depois se dilui com dicloro metano e a salmoura. Após agitação, o pH da fase aquosa foi regulado em 5 com HCI 2 M. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o preparo foram combinadas e secadas sobre Na2S04) filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto foi separado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores. Dissolveu-se esse intermediário em 3 ml de mistura HCI 1,25 M/EtOH e agitou-se a 50 °C até que não se observasse mais transformação. A mistura foi derramada na água gelada, o pH foi ajustado em 6 com uma solução saturada de NaHC03 e extraiu-se com o dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o preparo foram combinadas e secadas sobre Na2S04,. Filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto foi separado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o Preparo 32.
[001281] MS: (M+H)+ = 865,2; (M-H)-= 863,0.
Preparo 33: (2R)-2-í(5Sa)-5-r3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi1-fenin-6-(4-hidróxi-fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill όχί-3-Γ2-ΓΓ2-(2.2.2-trifluoro etóxi] fenill propanoato de etila Etapa A
[001282] Foram dissolvidos em 6 ml de dioxano 386 mg (1 mmol) de 5-bromo-4-cloro-6-[4-(metóxi metóxi) fenil ] tieno [2,3-d] pirimidina (preparo 2i) 351 mg (1,2 mmol) de (2R)-2-hidróxi-3-[2-(2,2,2-trifluor etóxi) fenil] propanoato de etila (preparo 3bl) e 977 mg (3 mmol) de Cs2C03 e agitado a 70 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação [001283] Depois se acrescentaram 473 mg (1,2 mmol) de preparo 5b, 71 mg (0,1 mmol) de Ataphos e 5 ml de H20 à mistura e agitou-se a 70 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. Diluiu-se com salmoura, jistado o pH em 6 com o HCI 2 M, depois se extraiu com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores. Coletou-se o diastereoisômero purificador posterior.
[001284] MS: (M+H)+ = 829, 2.
Etapa B: [001285] Dissolveu-se esse intermediário em 3 ml de mistura HCI 1,25 M/EtOH e 4 ml de EtOH e agitoui-se a 50 °C até que não se observasse mais transformação. A mistura foi derramada na água gelada, o pH ajustado em 6 com HCI 2 M, depois foi extraído com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para se obter opreparo 33.
[001286] MS: (M+H)+ = 785,2 (M-H)-= 783,0.
Preparo 34: 2-(2-metil-2,6-diazaespiro Γ3.31 heptan-6-il) etanol Etapa A: 2-(2-terc-butóxi carbonil-2,6-diazaespiro [3.31 heptan-6-il) etanol [001287] 1,441 g (5 mmol) de hemioxalato do éster terc-butílico do ácido 2,6-diazaespiro [3.3] heptano-2-carboxílico foi dissolvido em 10 ml de ACN, depois se acrescentaram 1,25 g (10 mmol) de 2-bromo etanol e 2,073 g (15 mmol) de K2C03 e levou-se a mistura ao reflxuo durante 16 horas. Em seguida a mistura foi filtrada, concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia relâmpago utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores.
[001288] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa, [ion]):55 (35), 56 (37), 57 (70), 82 (33), 155 (100), 169 (17), 211 (56), 242 (2, [M+]).
Etapa B: 2-(2-metil-2,6-diazaespiro Í3.3] heptan-6-il) etanol.
[001289] Foram dissolvidos 0,464 g (1,9 mmol) do intermediário obti- do na etapa A precedentes em 10 ml de THF seco e se resfriou a 0 °C. Acrescentaram-se 5,7 ml de uma solução 1M de LÍAIH4 (em THF) sob N2 e levou-se a mistura ao refluxo até que não se observasse mais transformação. Depois 215 pl de água, 215 μΙ de uma solução 15 % de NaOH foram acrescentadas e agitou-se a mistura em 0 °C durante uma noite. A mistura foi filtarad e o filtrado fpoi concentrado sob vácuo para se obter o preparo 34.
[001290] 1H-RMN (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 4.34 (br, 1 H), 3.28 (t, 2 H), 3.13 (s, 4 H), 3.1 (s, 4 H), 2.34 (t, 2 H), 2.12 (s, 3 H).
[001291] 13C-RMN: (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 66.2, 64.8, 61.8, 59.7, 46.1.
Preparo 35a: acetato de 1-iodo etila [001292] Utilizando-se o modo operacional geral (XXXVII) com cloreto de acetila como cloreto de alcanoíla apropriado, obteve-se o preparo 35a.
[001293] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6.84 (q, 1H), 2.20 (d, 3H), 2.09 (s, 3H) Preparo 35b: 2,2-dimetil propanoato de 1-iodo etila [001294] Utilizando-se o modo operacional geral (XXXVII) com cloreto de 2,2-dimetil propanoíla como cloreto de alcanoíla apropariado, ob-teve=se o preparo 35b.
[001295] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6.87 (q, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.21 (s, 9H) Preparo 35C: Propanoato de 1-iodo etila [001296] Utilizando-se o modo operacional geral (XXXVII) com cloreto de propanoíla como cloreto de alcanoíla, obteve-se o preparo 35c.
[001297] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6.88 (q, 1H), 2.37 (q, 2H), 2.22 (d, 3H), 1.17 (t, 3H) Preparo 35d: 2-metil propanoato de 1-iodo etila [001298] Utilizando-se o modo operacional geral (XXXVII) com clore- to de 2-metil propanoíla como cloreto de alcanoíla apropriado, obteve-se o preparo 35d.
[001299] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6.88 (q, 1H), 2.56 (sept, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.19 (d, 6H) Preparo 35e: 2-metóxi acetato de 1-iodo etila [001300] Utilizando-se o modo operacional geral (XXXVII) com cloreto de metóxi acetila como cloreto de alcanoíla apropriado, obteve-se o preparo 35e.
[001301] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6.94 (q, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.24 (d, 3H) Preparo 36: (2R)-2-[5-(3-cloro-2-ciano-4-hidróxi-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno T2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi-3-[2-[[2-(2-metóxi fenil) pirimidiη-4-il] me-tóxil fenil] propanoato de etila [001302] Utilizando-se o modo operacional geral (XXXVII), Etapa A) com o ácido (3-cloro-2-ciano-4-tri-isopropil sililóxi-fenil) borônico (preparo 5x) como ácido borônico apropriado, observou-se uma desililação completa, quando do acoplamento de Suzuki. Após purificação do produto bruto por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAC, como purificadores, o (2R)-2-[5-(3-cloro-2-ciano-4-hidróxi-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi] fenil] propanoato de etila foi obtido sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[001303] MS: (M+H) = 788,0 Preparo 37: (2R)-2-r5-[3-cloro-2-(metóxi metóxi)-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi] fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno T2,3-d1 pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi] fenil] propanoato de etila [001304] Utilizando-se o modo operacional geral (XXXVII), Etapa A) com o [2-cloro-3-metóxi metóxi)-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa boro-lan-2-il) fenóxi]-tri-isopropil-silano (preparo 5y) como éster borônico apropriado, e após purificação do produto bruto por cromatografia re- lâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores, o (2R)-2-[5-[3-cloro-2-(metóxi metóxi)-4-tri-isopropil sililóxi-fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[2-(2-metóxi fenil) piri-midin-4-il] metóxi] fenil] propanoato de etila intermediário foi obtido sob a forma de uma mistura dos diastereoisômeros.
[001305] MS (M+H): 979,2 [001306] Dissolveu-se o intermediário resultante em THF seco, e acrescentaram-se 1,2 eq. de uma solução de fluoreto de tetrabutil amônio (1 M em THF). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente-atpe que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o (2R)-2-[5-[3-cloro-2-(metóxi metóxi )-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi] fenil] propanoato de etila sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[001307] MS (M-H) : 821,0.
[001308] Utilizando-se o modo operacional geral (XXXVIII) com esse intermediário como derivado fenol apropriado e o 2-(4-metil piperazin-1-il) etanol como álcool apropriado, o preparo 37 foi obtido sob a forma de uma mistura dos diastereoisômeros.
[001309] MS (M+H): 948,8.
Preparo 38: (2R)-2-[5-[3-cloro-2-hidróxi-4-r2-(4-metil piperazin-1-il) etó-xi]-fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno Γ2,3-dl pirimidiη-4-il] óxi-3-[2-[[2-(2-metóxi-fenil] pirimidin-4-ill metóxil fenil] propanoato de etila [001310] 2,00 g de (2R)-2-[5-[3-cloro-2-(metóxi metóxi)-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi] fenil] propanoato de etila (preparo 37) (2,10 mmol) foi dissolvido enm 20 ml de HCI 1,25 em EtOH e agitou-se à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Ajustou-se o pH em ~6 com NH4C03, e depois se extraiu com o EtOAc. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 filtrada e evaporada sob pressão reduzida para se obter o preparo 38 sob a forma de uma mistura dos diastereoisômero.
[001311] MS (M+H): 904,8 Preparo BA1: 4,4,5,5-tetra metil-2-tieno [3,2-b] tiofen-3-il-1,3,2-dioxa borolano [001312] Foram dissolvidos em 4 ml de dioxano 0,782 g de 3-bromo tieno [3,2-b] tiofeno (3,6 mmol), 3626 g de 4,4,5,5-tetra metil-2-(-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)-1,3,2-dioxa borolano (14 mmol), 0783 g de PdCI2 x dppf (1,07 mmol) e 2,102 g de KOAc (21,4 mmol) sob N2. Aqueceu-se até 60 °C durante 5 horas. A mistura resultante foi resfriada e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para dar o preparo BA1.
[001313] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.11 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 1.32 (s, 12H). HRMS calculado para C12H15B02S2: 266.0607, encontrado: 267.0682 (M+H).
Preparo BA2: 4,4,5,5-tetra metil-2-tieno [3,2-b] tiofen-2-il-1,3,2-dioxa borolano [001314] Foram dissolvidos em 40 ml de THF 0,982 g de tieno [3,2-b] tiofeno (7,0 mmol) sob N2 e resfriou-se o todo até-78 °C. Foram acrescentados 7 ml de nBuLi (1,6 M em uma mistura de hexanos, 7,0 mmol) e agitou-se a mistura a-78grau, durante 1 hora. Em seguida foram acrescentados 1,6 ml de 2-isopropóxi-4-4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolano (7,7 mmol) e, após 10 minutos de agitação, deixou-se a mistura se aquecer até à temperatura ambiente. Foi inativada com uma solução aquosa saturada de NH4CI, depois se extraiu com THF, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se e purificou-se por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc, como purificadores para dar o preparo BA2.
[001315] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa, [íon]): 120 (19), 165 (25), 166 (100), 167 (44), 180 (17), 206 (22), 223 (60), 266 (68, [M+]).
Preparo BA3: 2-[4-fluoro-3-(metóxi metil) fenil1-4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolano [001316] Foram aquecidos 0,801 g de LiCI (19 mmol) a 250 °C durante 10 minutos sob N2. Em seguida resfriou-se-a até a temperatura ambiente e carregou-se o balçaio com 0,911 g de Mg (38 mmol) e 30 ml de THF sco. O Mg foi ativado com 0,15 ml de iBu2AIH (1 M em THF, 0,15 mmol) durante 10 minutos, depois se resfriou até 0 °C e foram acrescentados 3,313 g de 4-bromo-1-fluoro -2-(metóxi metil) ben-zeno (15 mmol). Após formação do reagente de Grignard (aproximadamente durante 30 minutos) a 0 °C, foram acrescentados 4 ml de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolano (20 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos, filtrou-se através de celite, diluído com o EtOAc e lavou-se com uma solução aquosa saturada de NH4CI. A fase aquosa foi extraída em retorno com o EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sobre Na2S04, filtradas, concentradas epurificadas por cro-matografia relâmpago utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o preparo BA3.
[001317] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa, [íon]): 59 (21), 85 (20), 134 (24), 135 (100), 136 (28), 150 (30), 165 (24), 166 (43), 167 (95), 192 (20), 251 (44, [M+]).
Preparo BA4: 2-(5-fluoro-2-furil]-4.4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolano [001318] Em um balão de 2 litros foram acrescentados 57,7 g de ácido 5-bromo-2-furoico (300 mmol) e 108,1 g de Selectfluor (300 mmol) com 900 ml de pentano, depois foram acrescentados por partes 270 ml de solução saturada de NaHC03 (300 mmol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com pentano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, filtradas em um balão com gargalo triplo de 4 litros secado. A solução resultante foi diluída com 450 ml de THF seco sob N2, depois resfriada até-78 °C. Foram acrescentados, gota a gota (T <-65 °C) 18 ml de ‘BuLi (10 M em uma mistura de hexanos, 180 mjmol), depois agitado a mistura resultante durante 5 minutos, foram acrescentados lentamente (T <-70 °C) 36 ml de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolano (180 mmol) e agitou-se a mistura resultante durante 10 minutos. Parou-se o resfriamento, e a mistura resultante foi aquecida até-15 °C, depois inativou-se com 600 ml de solução aquosda saturada de NH4CI e agitou-se durante 15 minutos. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com o Et20. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o preparo combinadas foram secadas sobre MgS04, filtradas e concentrada para dar o preparo BA4. MS (El, 70 eV) m/z % de intensidade relativa, [ion]): 85.1 (21), 112.2 (20), 126.1 (26), 127.1 (100), 169.1 (21), 197.0 (14), 212.0 (21, [M+]).
[001319] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.08 (t, 1H), 5.86 (dd, 1H), 1.26 (s, 12H).
Preparo BA5: 2-[4-fluoro-3-(metóxi metóxi) fenil1-4,4,5.5-tetra metil- 1,3,2-dioxa borolano Etapa A
[001320] Foram dissolvidos na acetona (5 ml) 1,91 g de 5-bromo-2-fluoro-fenol (10 mmol). foram acrescentados 1,20 g de cloro 9metóxi) metano (15 mmol) e 2,76 g de K2COS (20 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão re- duzida e o resíduo foi diluído com água e extraído com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc, como purificadores para se obter o 4-bromo-1-fluoro-2 (metóxi metóxi) benzeno.
[001321] 1H RMN (400 MHz, CDCI3):7.37 (dd, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.54 (s, 3H).
[001322] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa, [íon]): 63 (40), 81 (71), 82 (45), 94 (100), 96 (35), 161 (91), 163 (87), 175 (34), 177 (35), 204 (28), 206 (27), 234 (91, [M+]), 236 (89, [M+]).
Etapa B: [001323] Foram aquecidos 0,319 g de LiCI (7,5 mmol) a 250 °C durante 10 minutos sob N2. Em seguida, resfriou-se-a até a temperatura ambiente e carregou-se o balão com 0,3666 g de Mg (15 mmol) e 15 ml de THF seco. O Mg foi ativado com 0,06 ml de 'Bu2AIH (1 M em THF, 0,06 mmol) durante 10 minutos, depois se resf4riou até 0 °C e foram acrescentados 1,416 g de 4-bromo-1-fluoro-2 (metóxi metóxi) benzeno (6 mmol). Após formação do reagente de Grignar (aproximadamente 30 minutos) a 0 °C foram acrescentados 1,5 ml de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolano (7,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos, depois filtrada através de celite, diluída com EtOAc e lavou-se com uma solução aquosa saturada de NH4CI. A fase aquosa foi extraída com o EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o preparo BA5.
[001324] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.60 (dd, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
[001325] MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]): 57 (42), 59 (54), 83 (31), 85 (30), 138 (40), 151 (51), 152 (54), 153 (42), 166 (100), 237 (31), 252 (69), 282 (49, [Μ+]).
[001326] Os compostos da invenção apresentam, uma quiralidade axial. Ele spodem ser isolados sob a forma de uma mistura de atropi-sômeros ou sob a forma de atropisômeros individuais (Sa ou Ra).
Modo operacional geral (Ia) Etapa A
[001327] Foram dissolvidos no tolueno abs. (0,2 M para o fenol) 1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila (preparo 8a) 2 eq. dp álcool apropriado e 2 eq. de trifenil fosfina, depois foram acrescentados 1 eq. de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores.
Etapa B
[001328] Dissolveu-se o intermediário obtido em uma mistura dioxa-no-água 1:1 (10 ml /mmol) e acrescentados 10 eq de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, extraiu-se com o dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o preparo combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores.
Modo operacional geral (1B) Etapa A
[001329] Foram dissolvidos em THF seco (0,1 M para o preparo 10a) 1 eq, de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-hidróxi-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[(2-metii sulfanil pirimidin-4-il) metóxi] fenil]-propanoato de etila (preparo 10a), 3,0 eq. do derivado de ácido borônico apropriado e 3,0 eq. de tiofeno carboxilato de cobre (I), depois se acrescentou 0,15 eq. de Pd (PPh3)4. Agitou-se a mistura a 70 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. Em seguida concentrou-se-a sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatogra-fia relâmpago, utilizando-se o dicloro metano e o metanol como purificadores.
Etapa B
[001330] Foram dissolvidos o intermediário obtido em uma mistura dioxano-água 1:1 (10 ml/mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago preparatória, em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 5 mM de NH4HC03 e o MeCN, como purificadores.
Exemplo 1: ácido (2R)-2-íf5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-metóxi-fenil) propanoico [001331] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o metanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 1. HRMS calculado para C36H36CIFN405S: 690,2070; encontrado 691,21q47 (M+H).
Exemplo 2: ácido (2R)-2-ff5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera- zin-1-ih etóxi]-fenilV-6-(4-fluoro fenil) tieno r2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi)-3-f2-í(2R)-tetra-hidro furan-2-il metóxi 1-fenil) propanoico [001332] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [(2R)-tetra-hidro furan-20-il] metanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 2. HRMS calculado para C40H42CIFN4O6S: 760,24980; encontrado 761,2550 (M+H) Exemplo 3: ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno r2,3-d] pirimidin-4-ill óxi>-3-[2-(2,2,2-trifluoro etóxi) fenill propanoico Etapa A: [001333] Foram dissolvidos em 2 ml de DMF 211 mg de (2R)-2-[(5Sa)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila (preparo 8a) (0,3 mmol) e 138 mg de K2C03 (1,0 mmol), depois foram acrescentados 232 mg de trifluoro metano sulfonato de 2,2,2-trifluoro etila (1,0 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizado com HCI 2M, extraiu-se com dicloro metano, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida.
Etapa B: [001334] Foram dissolvidos o intermediário obtido em 8 ml de mistura dioxano-água 1:1 e foram acrescentados 150 mg de LiOH x H20 (3,57 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, se neutralizou com HCI 2M, extraiu-se com dicloro metano, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 5 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o Exemplo 3, HRMS calculado para C37H35CIF4N405S: 758,1953, encontrado: 759,1999 (M+H) Exemplo 4: ácido (2R)-2-(f(5Sa)~f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno Í2,3~d1 pirimidin-4-in óxi)-3-r2-(2.2,2-difluoro etóxi) fenill propanoico [001335] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o 2,2-difluoro etanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 4. HRMS calculado para C37H36CIF3N405S: 740,2047; encontrado 741,2119 (M+H). Exemplo 5: ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno r2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-K1R ou S)-1-(1-pentil-1H-pirazol-5-il) etóxil fenil) propanoico [001336] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (1R ou S)-1-(1 -pentil-1 H-pirazol-5-il) etanol (preparo 9dn) como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 5. HRMS calculado para C45H50CIFN6O5S: 840,3236; encontrado 421,1674 (M+2H) Exemplo 6: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-in óxi)-3-(2-í(1S ou R)-1-(1-pentil-1 H-pirazol-5-il) etóxil fenil) propanoico [001337] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (1S ou R)-1-(1-pentil-1 H-pirazol-5-il) etanol (preparo 9do) como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 6. HRMS calculado para C45H5oCIFN605S: 740,2047; encontrado 741,2119 (M+H) Exemplo 7: ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno r2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-í(6-metóxi-2-fenil pirimidin-4-il) metóxi] fenil) propanoico [001338] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (6-metóxi-2-fenil pirimidin-4-il) metanol (preparado segundo Tabei, K. et al J. Hete-rocyclic Chem., 1985, 22, 569-574) como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 7. HRMS calculado para C47H44CIFN606S: 874,2716; encontrado 438,1444 (M+2H) Exemplo 8: Ácido (2R)-2-ff(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipera- zin-1-iQ etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno r2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-(2-[(2.6-dimetóxi piridin-4-il) metóxil fenil) propanoico [001339] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2,6-dimetóxi pirimidin-4-il) metanol (preparo 9cd) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 8. HRMS calculado para C42H42CINF607S: 828,2508 encontrado:415,1340 (M+3H).
Exemplo 9: Ácido (2R)-2~ff(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno T2,3-d1 pirimidin-4-ill óxil-3-(2-[5-metil-1,2-oxazol-3-il) metóxil fenil) propanoico [001340] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (5-metil-1,2- isoxazol-3-il) metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 9. HRMS calculado para C40H39CIFN5O6S: 771,2294, encontrado: 386,6226 (M+2H).
Exemplo 10: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metil pipe-razin-1 -il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-[(5-fluoro piridina-2-il) metóxil fenil> propanoico [001341] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (5-fluoro-2- piridin) metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 10. HRMS calculado para C4-1H38CIF2N5O5S: 785,2250, encontrado: 393,6212 (M+2H).
Exemplo 11: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil>-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-{[6-(furan-2-il) piridin-2-ill metóxi) fenil) propanoico [001342] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [6-(2-furil)-2-piridinil] metanol (preparo 9ea) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 11. HRMS calculado para C45H4-1CIFN5O6S: 833,2450; encontrado: 417,6304 (M+2H) Exemplo 12: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-ih etóxi]-fenil>-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-in óxi)-3-(2-([6-(norfoilin-4-il) piridin-2-ill metóxil fenil) propanoico [001343] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (6-(morfolin-4-il)-piridin-2-il] metanol (preparo segundo WO 02/42305 A1) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 12. HRMS calculado para C45H46CIFN606S: 600,0730852,2872, encontrado: 427,1494 (M=2H). Exemplo 13: Ácido (2R)-2-ÍT(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil>-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi>-3-f2-f(6-etóxi piridina-2-il) metóxil fenill propanoico [001344] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (6-etóxi-2- piridinil) metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 13. HRMS calculado para C43H43CIFN506S: 811,2607 Encontrado: 406,6361 (M+2H) Exemplo 14: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-(piridin-2-il metóxi) fenill propanoico [001345] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o 2-piridinil metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 14. HRMS calculado para C41H39CIFN505S: 767,2344 Encontrado: 384,6257 (M+2H) Exemplo 15: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-(2-(H-(ciclo-hexil metiU-l H-pirazol-3-il) metóxi) fenil) propanoico [001346] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [1-(ciclo-hexil metil)-1H-pirazol-3-il] metanol (preparo 9dw) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 15. HRMS calculado para C46H5oCIFN605S: 852,3236 Encontrado: 427,1688 (M+2H) Exemplo 16: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-ii) etóxi]-fenilV6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-l2-[(2-metil piridina-4-il) metóxil fenil) propanoico [001347] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-metil-4- piridinil) metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 16. HRMS calculado para C42H41CIFN5OS: 781,2501 Encontrado: 391,6327 (Μ+2Η) Exemplo 17: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-iQ etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro feniO tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi>-3-(2-{T2-(trifluoro metil) piridina-4-in metóxOfenil) propanoico [001348] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(trifluoro metil)-4-piridinil] metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 17. HRMS calculado para C42H38CIF4N5O5S: 835,2218 Encontrado: 836,2634 (M+H ) Exemplo 18: Ácido (2R)-2-fí(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil>-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-(r2-(tiofen-2-il) piridin-4-in metóxil fenil) propanoico [001349] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(2-tienil)-4-piridinil] metanol (preparo 9eb) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 18. HRMS calculado para C45H41CIFN505S2: 849,2222 Encontrado: 425,6192 (M+2H) Exemplo 19: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-(2-[(2-cloro piridin-4-il) metóxil fenil> propanoico [001350] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-cloro-4- piridinil) metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 19. HRMS calculado para C43H38CI2FN5O5S: 801,1955 Encontrado: 802,2017 (M+H) Exemplo 20: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-l3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxiV-3-(2-([2-(morfolin-4-il) piridin-4-ill metóxil fenil) propanoico [001351] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(morfolin-4-il) piridin-4-il) metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 20. HRMS calculado para C45H46CIFN606S: 852,2872 Encontrado: 427,1490 (M+H) Exemplo 21: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe- razin-1-il) etóxi1-fenil>-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi>-3-(2-[(2-metóxi piridin-4-il) metóxil fenil) propanoico [001352] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-metóxi-4- piridinil) metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 21. HRMS calculado para C42H41CIFN506S: 797,2450 Encontrado: 399,6302 (M+2H) Exemplo 22: Ácido (2R)-2-ÍT(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-í2-(4-nnetil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-f[2-(2-metóxi etóxi) piridina-4-ill metóxil fenil) propanoico [001353] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(2-metóxi etóxi) piridin-4-il] metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 22. HRMS calculado para C44H43CIFN5O7S: 841,2712 Encontrado: 421,6410 (M+2H) Exemplo 23: Ácido (2R)-3-(2-r(2-terc-butil pirimidin-4-il) metóxi]-fenil)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2~(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi) propanoico [001354] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-terc-butil pirimidin-4-il) metanol (preparo 9bh) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 23. HRMS calculado para C44H46CIFN605S: 824,2923 Encontrado: 413,1528 (M+2H) Exemplo 24: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-ii) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-(T2-(propan-2-il) pirimidin-4-in metóxi) fenil) propanoico [001355] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-isopropil pirimidin-4-il) metanol (preparo 9bd) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 24. HRMS calculado para C43H44CIFN605S: 810,2766 Encontrado: 406,1465 (M+2H) Exemplo 25: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-([2-(trifluoro metil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001356] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-trifluoro metil pirimidin-4-il) metanol (preparo 9bj) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 25. HRMS calculado para C4-1H37CIF4N6O5S: 836,2171 Encontrado: 837,2295 (M+H) Exemplo 26: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-iO etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno f2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-í(2-ciclopropil pirimidin-4-il) metóxil fenil) propanoico [001357] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-ciclopropil pirimidin-4-il) metanol (preparo 9be) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 26. HRMS calculado para C43H42CIFN605S: 808,2610 Encontrado: 405,1363 (M+2H) Exemplo 27: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-(r2-(4-cloro fenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001358] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(4-cloro fenil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bo) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 27. HRMS calculado para C46H41Cl2FN605S: 878,2220 Encontrado: 879,2355 (M+H) Exemplo 28: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-f2-[(2-cliclo pentil-pirimidin-4-il) metóxil fenil] propanoico [001359] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-ciclopentil pirimidin-4-il) metanol (preparo 9bi) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 28. HRMS calculado para C45H46CIFN605S: 836,2923 Encontrado: 419,1537 (M+2H) Exemplo 29: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxiV-3-(2-[(2-fenil pirimidin-4-il) metóxil fenilf propanoico [001360] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-fenil piri-midin-4-il) metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 29. HRMS calculado para C46H42CIFN605S: 844,2610 Encontrado: 423,1363 (M+2H) Exemplo 30: Ácido (2R)-2-ÍT(5Sa)-5-f3-cloro-2-nnetil-4-í2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil>-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-f[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001361] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bp) como álcool apropriado, ob-teve-se o exemplo 30. HRMS calculado para C47H44CIFN606S: 874,2716 Encontrado: 438,1415 (M+2H) Exemplo 31: Ácido (2R)-2-(T(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-(2-(T2-(pirindin-2-il) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001362] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(2-piridinil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bq) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 31. HRMS calculado para C45H41CIFN705S: 845.2562 Encontrado: 423,6373 (M+2H) Exemplo 32: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-fr2-(piridin-3-il) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001363] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(3-piridinil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9br) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 32. HRMS calculado para C45H4-1CIFN7O5S: 845.2562 Encontrado: 423,6337 (M+2H) Exemplo 33: Ácido (2R)-2-ff(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil>-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-fr2-(tiofen-2-il) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [001364] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(2-tienil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bv) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 3,3. HRMS calculado para C44H4oCIFN605S2: 850,2174 Encontrado: 851,2245 (M+H) Exemplo 34: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno í2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-f[2-(piridin-4-il) pirimidin-4-ill metóxi)· fenil) propanoico [001365] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(4-piridinil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bs) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 34. HRMS calculado para C45H41CIFN705S: 845,2562 Encontrado: 423,6358 (M+2H) Exemplo 35: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno f2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-í[2-(furan-3-il) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001366] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(3-furil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bt) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 35. HRMS calculado para C44H40CIFN6O6S: 834,2403 Encontrado: 835,2443 (M+2H) Exemplo 36: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metil pipe-razin-1-ii) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-([2-(1,3-tiazol-2-il) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [001367] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(2-tiazolil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bx) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 36. HRMS calculado para C43H39CIFN705S2: 851,2127 Encontrado: 426,6120 (M+2H) Exemplo 37: Ácido (2R)-2-iT(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-[(2-etil pirimidin-4-il) metóxi] fenil) propanoico [001368] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-etil piri-midin-4-il) metanol (preparo 9ba) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 37. HRMS calculado para C42H42CIFN605S: 796,2610 Encontrado: 399,1381 (M+2H) Exemplo 38: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenilV6-(4-fluoro fenil) tieno r2,3-d] pirimidin-4-ill óxiV-3- (2-fT2-(2-metil propil) pirimidin-4-in metóxil fenil) propanoico [001369] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(2-metil propil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bf) como álcool apropriado, ob-teve-se o exemplo 38. HRMS calculado para C44H46CIFN605S: 824,2923 Encontrado: 825,2998 (M+H) Exemplo 39: Ácido (2RV2-IT(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxil-fenill-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-([2-(ciclopropil metil) pirimidin-4-ill metóxil fenil) propanoico [001370] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(ciclopropil metil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bg) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 39. HRMS calculado para C44H44CIFN605S: 822,2766 Encontrado: 412,1458 (M+2H) Exemplo 40: Ácido (2R)-3-f2-[(2-benzil pirimidin-4-il) metóxi] fenill-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil-feni 11-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxil-propanoico [001371] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-benzii pirimidin-4-il) metanol (preparo 9by) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 40. HRMS calculado para C47H44CIFN605S: 858,2766 Encontrado: 430,1471 (M+2H) Exemplo 41: Ácido (2R)-2-fí(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenill-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi>-3-(2-[(2-(propil pirimidin-4-il) metóxil fenil]· propanoico [001372] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-propil pi-rimidin-4-il) metanol (preparo 9bb) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 41. HRMS calculado para C43H44CIFN605S: 810,2766 Encontrado: 406,1459 (M+2H) Exemplo 42: Ácido (2R)-3-{2-r(2-butil pirimidin-4-il) metóxil fenil)-2-(r(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxiVpropanoico [001373] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-butil piri- midin-4-il) metanol (preparo 9bc) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 42. HRMS calculado para C44H46CIFN605S: 824,2923 Encontrado: 413,1500 (M+2H) Exemplo 43: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno r2,3-d1 pirimidin-4-in óxil-3-[2-((2-r2-(dimetil amino) etill pirimidin-4-il) metóxi) fenill propanoico [001374] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-[2-(dimetil amino)] pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bm) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 43. HRMS calculado para C44H47CIFN7O5S: 839,3032 Encontrado: 420,6614 (M+2H) Exemplo 44: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno r2,3-d] pirimidin-4-in 0x0-3-(2~fr2-(2-(metóxi etil) pirimidin-4-ill metóxi]· fenil) propanoico [001375] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(2-metóxi etil) pirimidin-4-ii] metanol (preparo 9bl) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 44. HRMS calculado para C43H44CIFN606S: 826,2716 Encontrado: 414,1439 (M+2H) Exemplo 45: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-ii) etóxi]-fenil>-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi>-3-(2-([2-(metóxi metil) pirimidin-4-ill metóxi] fenil) propanoico [001376] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(metóxi metil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bk) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 45. HRMS calculado para C42H42CIFN606S: 812,2559 Encontrado: 813,2622 (M+H) Exemplo 46: Ácido (2R)-2-ÍT(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-{T2-(fenóxi metil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001377] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(fenóxi metil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bz) como álcool apropriado, ob-teve-se o exemplo 46. HRMS calculado para C47H44CIFN606S: 874,2716 Encontrado: 875,2790 (M+H) Exemplo 47: Ácido (2R)-2~f[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-F2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-tr2-(etóxi metil) pirimidin-4-iH metóxi) fenil) propanoico [001378] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(etóxi me-til) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bn) como álcool apropriado, obte-ve-se o exemplo 47. HRMS calculado para C43H44CIFN606S: 826,2716 Encontrado: 827,2783 (M+H).
Exemplo 48: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-[2-({2-[(2-metóxi etil) (metil) aminol pirimidin-4-il) metóxi) fenil] propanoico [001379] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-[2-metóxi (metil) amino] pirimidin-4-il] metanol (preparo 9ap) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 48. HRMS calculado para C44H47CIFN7O6S: 855,2981 Encontrado: 428,6583 (M+2H) Exemplo 49: Ácido (2R)-2-(T(5Sa)-5--[3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-([2-(1 H-pi razol-1-il) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [001380] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) metanol (preparo 9bw) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 49. HRMS calculado para C43H40CIFN8O5S: 834,2515 Encontrado: 418,1327 (M+2H) Exemplo 50: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-([2-(4-metil piperazin-1-il)pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [001381] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(4-metil piperazin-1-il) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9aq) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 50. HRMS calculado para C45H48CIFN805S: 866,3141 Encontrado: 434,1640 (M+2H) Exemplo 51: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5~[3-doro-2-nnetil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxil-fenilV6-(4-fluoro fenil) tieno Í2,3~d1 pirimidin-4-in óxi)-3-(2-(Γ2-(1 H-1,2.3-tríazol-1-il) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001382] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(1H- 1,2,3-triazol-1-il) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9as) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 51. HRMS calculado para C42H39CIFN9O5S: 835,2467 Encontrado: 418,6292 (M+2H) Exemplo 52: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-f[2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-in metóxi) fenil) propanoico [001383] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il) metanol (preparo 9ar) como álcool apropriado, obte-ve-se o exemplo 52. HRMS calculado para C44H45CIFN706S: 853,2825 Encontrado: 427,6484 (M+2H) Exemplo 53: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-[2-((2-r(2-metóxi etil) aminol pirimidin-4-il) metóxi) fenil] propanoico [001384] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(2-metóxi etil amino) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9ao) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 53. HRMS calculado para C43H45CIFN706S: 841,2825 Encontrado: 421,6505 (M+2H) Exemplo 54: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metil pipe-razin-1-ii) etóxi1-fenilV6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-[(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxi] fenil) propanoico [001385] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-metóxi pirimidin-4-il) metanol (preparo 9bh) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 54. HRMS calculado para C4iH4oCIFN606S: 798,2403 Encontrado: 400,1284 (M+2H) Exemplo 55: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3- (2~(T2-(propano-2-ilóxi) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001386] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-isopropóxi pirimidin-4-il) metanol (preparo 9ae) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 55. HRMS calculado para C43H44CIFN606S: 826,2716 Encontrado: 414,1442 (M+2H) Exemplo 56: Ácido (2R)-2-{r(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxil-3-(2-[(2-fenóxi pirimidin-4-il) metóxi] fenil) propanoico [001387] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-fenóxi pirimidin-4-il) metanol (preparo 9ak) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 56. HRMS calculado para C46H42CIFN606S: 860,2559 Encontrado: 431,1333 (M+2H) Exemplo 57: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-[(2-etóxi pirimidin-4-il) metóxi] fenil) propanoico [001388] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-etóxi pi-rimidin-4-ii) metanol (preparo 9ad) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 57. HRMS calculado para C42H42CIFN606S: 812,2559 Encontrado: 407,1342 (M+2H) Exemplo 58: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-nnetil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-(F2-(2.2.2-trifluoro etóxi) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [001389] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(2,2,2-trifluoro etóxi) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9ai) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 58. HRMS calculado para C42H39CIF4N6O6S: 866,2276 Encontrado: 434,1195 (M+2H) Exemplo 59: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno í2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-({2-(piridina-4-il metóxi) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001390] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(4-pirinil metóxi) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9aw) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 59. HRMS calculado para C46H43CIFN706S: 875,2668; Encontrado: 438,6442 (M+2H).
Exemplo 60: Ácido (2R)-2~fr(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil>-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi>-3-[2-({2-í(1-metil-1 H-imidazol-5-il) metóxi) fenill propanoico [001391] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o {2-[(1-metil-1H-imidazol-5-il) metóxi] pirimidín-4-il} metanol (preparo 9ay) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 60. HRMS calculado para C45H44CIFN808S: 878,2777 Encontrado: 440,1451 (M+2H) Exemplo 61: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-{2-í(2-propóxi pirimidin-4-il) metóxi] fenil) propanoico [001392] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-propóxi pirimidin-4-il) metanol (preparo 9af) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 61. HRMS calculado para C43H44CIFN606S: 826,2716 Encontrado: 414,1423 (M+2H) Exemplo 62: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5~f3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-f[2-(3,3,3-trifluoro propóxi) pirimidin-4-ill metóxi} fenil) propanoico [001393] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(3,3,3-trifluoro propóxi) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9aj) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 62. HRMS calculado para C43H4iCIF4N606S: 880,2433 Encontrado: 441,1294 (M+2H) Exemplo 63: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metil pipe-razin-1-ii) etóxi]-fenilV6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-(r2-(2-metóxi etóxi) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [001394] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(2-metóxi etóxi) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9ag) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 63. HRMS calculado para C43H44CIFN607S: 842,2665 Encontrado: 422,1385 (M+2H) Exemplo 64: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil>-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-(Γ2-(2-θίόχϊ etóxi) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001395] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(2-etóxi etóxi) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9ah) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 64. HRMS calculado para C44H46CIFN607S: 856,2821 Encontrado: 429,1497 (M+2H) Exemplo 65: Ácido (2R)-2-ff(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-{T2-(metil sulfanil) pirimidin-4-in metóxi) fenil) propanoico [001396] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (2-metil sulfanil pirimidin-4-il) metanol (preparo 9aa) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 65. HRMS calculado para C41H4oCIFN605S2: 814,2174 Encontrado: 815,2260 (M+2H) Exemplo 66: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxil-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-í2-((2-r(3-metóxi propil) sulfanil] pirimidin-4-il) metóxi) fenil] propanoico [001397] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(3-metóxi propil sulfanil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9ac) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 66. HRMS calculado para C44H46CIFN606S: 872,2593 Encontrado: 437,1384 (M+2H) Exemplo 67: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-l3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ιΠ óxi)-3-r2-(f2-f(2-metóxi etil) sulfanil] pirimidin-4-il] metóxi) fenil] propanoico [001398] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-(2-metóxi etil sulfanil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9ab) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 67. HRMS calculado para C43H44CIFN6O5S2: 858,2436 Encontrado: 430,1286 (M+2H) Exemplo 68: Ácido (2R)-2-ff(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe- razin-1-il) etóxi1-fenil>-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi>-3-[2-( pirimidin-4-il metóxi) fenill propanoico [001399] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o pirimidin-4-il metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 68. HRMS calculado para C4oH38CIFN605S: 768,2297; Encontrado: 769,2358 (M+H) Exemplo 69: Ácido (2R)-2-{r(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-f2-í(1-metil-1H-pirazol-5-il) metóxi] fenil) propanoico [001400] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (1-metil-1H-imidazol-5-il) metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 69. HRMS calculado para C40H40CIFN6O5S: 770,2453 Encontrado: 771,2527 (M+H) Exemplo 70: Ácido (2R)-3-{2-f(1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil)- 2-U(5Sa)-543-cloro-2-metil-4-[2-(4-nnetil piperazin-1-il) etóxil-feni 1)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxiVpropanoico [001401] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (1-terc-butil-1H-pirazol-5-il) metanol (preparo 9dt) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 70. HRMS calculado para C43H46CIFN605S: 812,2923 Encontrado: 813,3030 (M+H) Exemplo 71: Ácido (2R)-2-iT(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxil-feni l)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxiV-3-(2-{[1-(propan-2-i l)-1 H-pirazol-5-il] metóxi) fenil) propanoico [001402] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [1-(propano-2-il)-1 H-pirazol-5-il] metanol (preparo 9dc) como álcool apropriado, ob-teve-se o exemplo 71. HRMS calculado para C42H44CIFN605S: 798,2766 Encontrado: 400,1469 (M+2H) Exemplo 72: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-l2-í(1-ciclopentil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil) propanoico [001403] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (1- ciclopentil-1 H-pirazol-5-il) metanol (preparo 9dg) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 72. HRMS calculado para C44H46CIFN605S: 824,2923 Encontrado: 413,1559 (M+2H) Exemplo 73: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxiV3-(2-r(1-ciclo-hexil-1 H-pirazol-5-il) metóxil fenilT propanoico [001404] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (1-ciclo-hexil-1 H-pirazol-5-il) metanol (preparo 9dh) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 73. HRMS calculado para C45H48CIFN605S: 838,3079 Encontrado: 839,3165 (M+2H) Exemplo 74: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-R1-fenil-1 H-pirazol-5-il) metóxil fenil} propanoico [001405] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il) metanol (preparo 9bh) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 74. HRMS calculado para C45H42CIFN605S: 832,2610 Encontrado: 833,2656 (M+2H) Exemplo 75: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi>-3-(24H-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-ill metóxi) fenil) propanoico [001406] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il) metanol (preparo 9di) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 75. HRMS calculado para C44H46CIFN606S: 840,2872 Encontrado: 841,2913 (M+H) Exemplo 76: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-r(1-etil-1 H-pirazol-5-il) metóxil fenil) propanoico [001407] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (1 -etil-1 H-piraziol-5-il) metanol (preparo 9da) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 76. HRMS calculado para C41H42CIFN605S: 784,2610 Encontrado: 785,2679 (M+2H) Exemplo 77: Ácido(2R)-2-ff(5Sa)-5~f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil>-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-(2-f[1-(2,2,2-trifluoro etil)-1 H-pirazol-5-ill metóxi) fenil) propanoico [001408] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [1-(2,2,2-trifiuoro etil) 1 H-pirazol-5-il] metanol (preparo 9du) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 77. HRMS calculado para C4iH39CIF4N605S: 838,2327 Encontrado: 839,2389 (M+H) Exemplo 78: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-[n-(ciclopropil metil)-1 H-pirazoi-5-ill metóxi) fenil) propanoico [001409] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [1-(ciclopropil metil)-H-pirazol-5-il] metanol (preparo 9df) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 78. HRMS calculado para C43H44CIFN605S: 810,2766 Encontrado: 406,1464 (M+2H) Exemplo 79: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-{í1-(4-metóxi benzil)-1 H-pirazol-5-ill metóxi) fenil) propanoico [001410] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [1-(4-metóxi benzil)-1 H-pirazol-5-il] metanol (preparo 9dk) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 79. HRMS calculado para C^H^CIFNeOeS: 876,2872 Encontrado: 439,1531 (M+2H) Exemplo 80: Ácido (2R)-2-{r(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenilV6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-(ri-(ciclo-hexil metil)-1 H-pirazol-5-ill metóxi) fenil) propanoico [001411] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [1-(ciclo-hexil metil)-1H-pirazol-5-il] metanol (preparo 9dv) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 80. HRMS calculado para C46H5oCIFN605S: 852,3236 Encontrado: 427,1679 (M+2H) Exemplo 81: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi>-3-f2-í(propil-1 H-pirazol-5-il) metóxil fenil) propanoico [001412] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (1 -propil-1 H-pirazol-5-il) metanol (preparo 9db) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 81. HRMS calculado para C42H44CIFN605S: 798,2766 Encontrado: 400,1433 (M+2H) Exemplo 82: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno f2,3-d] pirimidin-4-in óxi)-3-(2-([1-(3-metil butil)-1 H-pirazol-5-ill metóxi) fenil) propanoico [001413] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [1-(3-metil butil)-1 H-pirazol-5-il] metanol (preparo 9de) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 82. HRMS calculado para C44H48CIFN605S: 826,3079 Encontrado: 827,3123 (M+H).
Exemplo 83: Ácido ácido (2R)-3-(2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il) metóxi] fenil)-2- ([(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-propanoico [001414] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (1 -butil-1 H-pirazol-5-il) metanol (preparo 9dd) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 83. HRMS calculado para C43H46CIFN605S: 812,2933 Encontrado: 407,1551 (M+2H) Exemplo 84: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-ii) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-([1-(4,4.4-trifluoro butil)-1 H-pirazol-5-il] metóxi) fenil) propanoico [001415] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [1-(4,4,4-trifluoro butil)-1 H-pirazol-5-il] metanol (preparo 9dl) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 84. HRMS calculado para C43H43CIF4N605S: 866,2640 Encontrado: 434,1385 (M+2H) Exemplo 85: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-ii) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3- (2-í(1-pentil-1 H-pirazol-5-il) metóxil fenil] propanoico [001416] Utilizandp-se o modo operacional geral (Ia) e o (1 -pentil-1 H-pirazol-5-il) metanol (preparo 9dm) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 85. HRMS calculado para C44H48CIFN605S: 826,3079 Encontrado: 827,3206 (M+2H) Exemplo 86: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-(H-(3-metóxi propil)-1 H-pirazol-5-ill metóxi) fenil) propanoico [001417] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [1-(3-metóxi propil)-1H-pirazol-5-il] metanol (preparo 9dq) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 86. HRMS calculado para C43H46CIFN606S: 828,2872 Encontrado: 415,1505 (M+2H) Exemplo 87: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-[2-((1 -[2-(dimetil amino) etill-1 H-pirazol-5-il)metóxi) fenil] propanoico [001418] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (1 -[2-dimetil amino) etil]-1 H-pirazol-5-il} metanol (preparo 9dj) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 87. HRMS calculado para C43H47CIFN7O5S: 827,3032 Encontrado: 414,6592 (M+2H) Exemplo 88: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-(ri-(2-metóxi etil)-1 H-pirazol-5-ill metóxi) fenil) propanoico [001419] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [1-(2-metóxi etil)-1 H-pirazol-5-il] metanol (preparo 9dp) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 88. HRMS calculado para C42H44CIFN606S: 814,2716 Encontrado: 408,1423 (M+2H) Exemplo 89: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil>-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-([1-(2-etóxi etil)-1 H-pirazol-5-ill metóxi]· fenil) propanoico [001420] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [1-(2-etóxi etil)-1 H-pirazol-5-il] metanol (preparo 9dr) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 89. HRMS calculado para C43H46CIFN606S: 828,2872 Encontrado: 415,1510 (M+2H) Exemplo 90: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil>-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-[2-((1-í2-(2-metóxi etóxi) etill-1 H-pirazol-5-il) metóxi) fenill propanoico [001421] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o {1-[2-(2-metóxi etóxi) etil]-1 H-pirazol-5-il} metanol (preparo 9ds) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 90. HRMS calculado para C44H48CIFN607S: 858,2978 Encontrado: 430,1571 (M+2H) Exemplo 91: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil>-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-F2-(pirazin-2-il metóxi) fenill propanoico [001422] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o pirazin-2-il metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 91. HRMS calculado para C4oH38CIFN605S: 768,2297 Encontrado: 769,2422 (M+H) Exemplo 92: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenilV6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi>-3-(2-í(1-metil-1H-imidazol-5-il) metóxi] fenil) propanoico [001423] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (1-metil-1H- pirazol-5-il) metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 92. HRMS calculado para C4oH46CIFN605S: 770,2453 Encontrado: 771,2523 (M+H) Exemplo 93: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-ii) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi>-3-[2-(pirimidin-5-il metóxi) fenill propanoico [001424] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o pirimidin-5-il metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 93. HRMS calculado para C40H38CIFN6O5S: 768,2297; Encontrado: 769,2379 (M+H) Exemplo 94: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe- razin-1-il) etóxi]-fenilV6-(4-fluoro fenil) tieno Í2,3~dl pirimidin-4-il] óxil-3-(2-í(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il) metóxil fenil) propanoico [001425] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (1 -fenil-1 H- 1.2.3- triazol-5-il) metanol (preparo 9ee) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 94. HRMS calculado para C44H41CIFN705S: 833,2562 Encontrado: 834,2620 (M+2H) Exemplo 95: Ácido (2R)-3-f2-[(1-butil-1 H-1,2,3-triazol-5-il) métoxi] fe-nil)-2-f r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil-fenill- 6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi) propanoico [001426] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (1 -butil-1 H- 1.2.3- triazol-5-il) metanol (preparo 9ec) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 95. HRMS calculado para C42H45CIFN705S: 813,2875 Encontrado: 814,2964 (M+H) Exemplo 96: Ácido (2R)-2-ír(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(24n-(3-metóxi propil)-1 H-1,2,3-triazol-5-il1 metóxi) fenil) propanoico [001427] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [1-(3-metóxi propil)-1 H-1,2,3-triazol-5-il] metanol (preparo 9ed) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 96. HRMS calculado para C42H45CIFN706S: 829,2825 Encontrado: 830,2876 (M+H) Exemplo 97: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-[ri-(2-metóxi etil)-1 H-1,2.3-tríazol-5-il] metóxi> fenil) propanoico [001428] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [1-(2-metóxi etil)-1 H-1,2,3-5-il] metanol (preparo 9ef) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 97. HRMS calculado para C41H43CIFN706S: 815,2668 Encontrado: 408,6427 (M+2H) Exemplo 98: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] όχί}-3-Γ2-(1,3-oxazol-4-il metóxi) fenil] propanoico [001429] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o oxazol-4-il metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 98. HRMS calculado para C39H37CIFN5O6S: 757,2137 Encontrado: 758,2245 (M+H) Exemplo 99: Ácido (2R)-3-(2-r(5-bromo-2-metóxi pirimidin-4-il) metóxil fenil)-2-([(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi}-propanoico [001430] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (5-bromo-2-metóxi-pirimidin-4-il) metanol metanol (preparo 9cb) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 99. HRMS calculado para C4iH39BrCIFN606S: 876,1508 Encontrado: 439,0864 (M+2H) Exemplo 100: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-l3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno í2,3-d] pirimidin-4-in óxi>-3-(2-{[2-metóxi-5-(tiofen-3-il) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [001431] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o [2-metóxi-5-(3-tienil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9cc) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 100. HRMS calculado para C45H42CIFN606S: 880,2280; Encontrado: 441,1229 (M+2H).
Exemplo 101: Ácido (2R)-3-(2-[(5-bromo pirimidin-4-il) metóxil fenil)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxil-feni 0-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxiVpropanoico [001432] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (5-bromo pirimidin-4-il) metanol (preparo 9ca) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 101. HRMS calculado para C40H37CIFN6O5S: 846,1402 Encontrado: 424,0775 (M+2H).
Exemplo 102: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-r(4-mtii-4H-1,2,4-triazol-3-il) metóxil fenil) propanoico [001433] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o (4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il) metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 102. HRMS calculado para C39H39CIFN7O5S: 771,2406; Encontrado: 772,2411 (Μ+Η) Exemplo 103: Ácido (2R)-2-{r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenilV6-(4-fluoro fenil) tieno r2,3-d1 pirimidin-4-in óxil-3-[2-(2-fluoro etóxi) fenill propanoico [001434] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o 2-fluoro eta-nol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 103. HRMS calculado para C37H37CIF2N4O5S: 722,2141 Encontrado: 723,2244 (M+H) Exemplo 104: Ácido (2R)-2-!T(5Sa)-5-l3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil>-6-(4-fluoro fenil) tieno r2,3-d] pirimidin-4-in óxi)-3-[2-(2-metóxi etóxi) fenill propanoico [001435] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o 2-metóxi etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 104. HRMS calculado para C38H40CIFN4O6S: 734,2341; Encontrado: 735,2455 (M+2H).
Exemplo 105: Ácido (2R)-2-([(5Sa)~5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-ii) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi}-3-f2-[2-(2-m etóxi etóxi) etóxi] fenil) propanoico [001436] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o 2-(2-método etóxi) etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 105. HRMS calculado para C40H44CIFN4O7S: 778,2603 Encontrado: 390,1362 (M+2H) Exemplo 106: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil>-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-(2-[2-(2-metóxi etóxi) etóxi] etóxi) fenil) propanoico [001437] Utilizando-se o modo operacional geral (Ia) e o 2-[2-(2-método etóxi) etóxi] etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 106. HRMS calculado para C42H48CIFN408S: 822,2865 Encontrado: 412,1520 (M+H).
Exemplo 107: Acido (2R)-2-([(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil>-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3- (2-(f2-(4-metóxi fenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001438] Utilizando-se o modo operacional geral (Ib) e o (4-metóxi fenil) borônico como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 107. HRMS calculado para C47H44CIFN606S: 874,2716 Encontrado: 438,1407(M+2H) Exemplo 108: Ácido (2R)-2-ir(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno f2,3-d] pirimidin-4-ill óxil-3-(2-fr2-(6-metil piridin-3-il) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001439] Utilizando-se o modo operacional geral (Ib) e o ácido (6-metil-3-piridinil) borônico como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 108. HRMS calculado para C46H43CIFN7O5S: 859,2719 Encontrado: 430,6436 (M+2H) Exemplo 109: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-[2-((2-[6-(trifluoro metil) piridin-3-ill pirimidin-4-il) metóxi) fenil] propanoico [001440] Utilizando-se o modo operacional geral (Ib) e o [6-(trifluoro metil)-3-piridinil] borônico como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 109. HRMS calculado para C46H40CIF4N7O5S: 913,2436; Encontrado: 914,2521 (M+H) Exemplo 110: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-ii) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi}-3-(2-{(2(6-cloro piridin-3-il) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001441] Utilizando-se o modo operacional geral (Ib) e o ácido (6-bromo-3-piridinil) borônico como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 110. HRMS calculado para C45H40CI2FN7O5S: 879,2173; Encontrado: 440,6161 (M+2H) Exemplo 111: Ácido (2R)-2-fF(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metil pipe-razin-1-ii) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno í2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-fF2-(6-metóxi piridin-3-il) pirimidin-4-ill metóxi! fenil) propanoico [001442] Utilizando-se o modo operacional geral (Ib) e o ácido (6-metóxi-3-piridinil) borônico como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 111. HRMS calculado para C46H43CIFN7O6S: 875,2668 Encontrado: 438,6403 (M+2H) Exemplo 112: Ácido (2R)-2~f[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno f2,3-d] pirimidin-4-in óxil-3-(2-{[2-(3-metóxi fenil) pirimidin-4-ill metóxi]· fenil) propanoico [001443] Utilizando-se o modo operacional geral (Ib) e o ácido (3-metóxi fenil) borônico como derivados de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 112. HRMS calculado para C47H44CIFN606S: 874,2716; Encontrado: 875,2836 (M+H) Exemplo 113: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-ii) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-fr2-(2-metil fenil) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [001444] Utilizando-se o modo operacional geral (Ib) e o ácido o-tolil borônico como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 113. HRMS calculado para C47H44CIFN605S: 858,2766; Encontrado: 430,1464 (M+2H) Exemplo 114: Ácido (2R)-2-fí(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2f[2-(2-fluoro fenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001445] Utilizando-se o modo operacional geral (Ib) e o ácido (2-fluoro fenil) borônico como derivado de ácido borônico apropriado, ob-teve-se o exemplo 114. HRMS calculado para C46H41CIF2N605S: 862,2516; Encontrado: 432,1342 (M+2H).
Exemplo 115: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi}-3-(2-f[2(2-etóxi fenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001446] Utilizando-se o modo operacional geral (Ib) e o ácido (2-etóxi fenil) borônico como derivado de ácido borônico apropriado, ob- teve-se o exemplo 115. HRMS calculado para C39H38CIFN607S: 788,2195; Encontrado: 395,1129 (M+2H) Exemplo 116: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-l3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metil pipe-razin-1-ih etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno r2,3-d1 pirimidin-4-in óxi>-3-(2-fí2-(2-metil piridin-3-il) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001447] Utilizando-se o modo operacional geral (Ib) e o ácido (2-metil-3-piridinil) borônico como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 116. HRMS calculado para C46H43CIFN705S:859,2719; Encontrado: 430,6429 (M+2H).
Exemplo 117: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-iO etóxi1-fenilV6-(4-fluoro fenil) tieno f2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2~fF2-(furan-2-il) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001448] Utilizando-se o modo operacional geral (Ib) e o ácido 2-furil borônico como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 117. HRMS calculado para C44H40CIFN6O6S: 834,2403; Encontrado: 418,1278 (M+2H) Exemplo 118: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2~(T2-(2-metil piridin-4-il) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [001449] Utilizando-se o modo operacional geral (Ib) e o ácido (2-metil-4-piridinil) borônico como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 118. HRMS calculado para C46H43CIFN7O5S: 859,2719; Encontrado: 430,6409 (M+2H).
Exemplo 119: Ácido (2R)-2-|[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-iQ etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno f2,3-d] pirimidin-4-in óxi)-3-(2-(r2-(cloro piridin-4-il) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001450] Utilizando-se o modo operacional geral (Ib) e o ácido (2-cloro-4-piridinil) borônico como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 119. HRMS calculado para C45H40CI2FN7O5S: 879,2179; Encontrado: 440,6186 (M+2H).
Exemplo 120: Ácido (2R)-2~[[(5Sa)-5~f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-nnetil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi>-3-(2-{T2-(3-metil piridin-4-il) pirimidin-4-ill metóxil fenil) propanoico [001451] Utilizando-se o modo operacional geral (Ib) e o ácido (3-metil-4-piridinil) borônico como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 120. HRMS calculado para C46H43CIFN7O5S: 859,2719; Encontrado: 860,2808 (M+H).
Exemplo 121: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxil-3-(2~iT2(2-metil tiofen-3-il) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001452] Utilizando-se o modo operacional geral (Ib) e o ácido (2-metil-3-tienil) borônico como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 121. HRMS calculado para C45H42CIFN605S2: 864,2331; Encontrado: 433,1239 (M+2H).
Exemplo 122: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-í3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-íT2(5-metil piridin-3-il) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [001453] Utilizando-se o modo operacional geral (Ib) e o ácido (5-metil-3-piridinil) borônico como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 122. HRMS calculado para C46H43CIFN7O5S: 859,2719; Encontrado: 430,6450 (M+2H).
Exemplo 123: Acido (2R)-2~fr(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi1-fenilV6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-(r2-(4-metil piridin-3-il) pirimidin-4-in metóxi) fenil) propanoico [001454] Utilizando-se o modo operacional geral (Ib) e o ácido (4-metil-3-piridinil) borônico como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 123. HRMS calculado para C46H43CIFN705S: 859,2719; Encontrado: 430,6434 (M+2H).
Exemplo 124: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-ii) etóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3- (2-fT2(4-metil tiofen-3-il) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [001455] Utilizando-se o modo operacional geral (Ib) e o ácido (4-metil-3-tienil) borônico como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 124. HRMS calculado para C45H42CIFN6O5S2: 864,2331; Encontrado: 433,1256(M+2H) Exemplo 125: Ácido (2R)-2-{r(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxil-3-Í2-(1 H-pirazol-5-il metóxi) fenil] propanoico Etapa A: [001456] Foram dissolvidos em 30 ml de tolueno seco 1,058 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1 -il) etóxi]-fenil]- 6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-(hidróxi fenil) pro-panoato de etila (preparo 8a) (1,5 mmol), 982 mg de [1(4-metóxi ben-zil)-1 H-pirazol-5-il] metanol (preparo 9dk) (4,5 mmol) e 1,18 g de PPh3 (4,5 mmol), depois acrescentaram-se 1,036 g de azodicarboxilato de diterc-butila (4,5 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida, e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o dicloro metano e o metanol como purificadores.
Etapa B: [001457] Foram dissolvidos 226 mg (0,25 mmol) do intermediário obtido em 13 ml de TFA e se agitou a 100 °C durante uma hora. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida, depois o resíduo foi diluído com DCM, lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
Etapa C: [001458] Dissolveram-se o intermediário bruto obtido em 6 ml de mistura dioxano-água 1:1 e foram acrescentados 105 mg de LiOH x Η20 (2,5 mmol) Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com DCM, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 5 mM de NH4HCO3 e o MeCn, como purificadores para se obter o exemplo 125. HRMS calculado para C39H38CIFN605S: 756,2297, encontrado: 757,2303 (M+H).
Modo operacional geral (lia) Etapa A: [001459] Foram dissolvidos tolueno seco (0,2 M para o fenol) 1 equivalente de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-c!oro-4-(2-dimetil amino etóxi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-(hidróxi fenil) propanoato de etila (preparo 8b) 2 equivalente do álcool apropriado e 2 equivalentede trifenil fosfma, depois acrescentaram-se 2 equivalente de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida, e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores.
Etapa B: [001460] Foram dissolvidos o intermediário em uma mistura dioxano-água 1:1 (10 ml/ mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20 . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 5 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores.
Modo operacional geral (llb) Etapa A: [001461] Foi dissolvido em THF seco (0,1 M para o preparo 10b) 1 eq de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetil amino etóxi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[(2-metil sulfanil piri-midin-4-il) metóxi] fenil] propanoato de etila (preparo 10b) 2,0 eq de derivados de ácido borônico apropriado e 3,0 eq. de tiofeno carboxilato de cobre (I), depois se acrescentou 0,15 eq. de Pd(PPh3)4. Agitou-se a mistura a 70 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. Em seguida se concentrou sob pressão reduzida, e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o dicloro metano e metanol como purificadores.
Etapa B: [001462] Foi dissolvido o intermediário obtido em uma mistura dioxa-no-água 1:1 (10 ml/ mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20 . Agitou-se a mistura até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 5 mM de NH4HCO3 e o MeCN como purificadores. Exemplo 126: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etó-xil-2-metií fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-f2-[(2R)-tetra-hidro furan-2-il metóxil fenil) propanoico.
[001463] Utilizando-se o modo operacional geral (2a) e o [(2R)-tetra-hidro furano-2-il] metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 126. HRMS calculado para C37H37CIFN306S: 705,2076; Encontrado: 706,2163 (M+H).
Exemplo 127: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro -4-[2-(dimetil amino) etó-xi]-2-metil-fenilV6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-[2- (2,2.2-trifluoro etóxi) fenill propanoico Etapa A: [001464] Foram dissolvidos em 2 ml de DMF 195 de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetil amino etóxi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-(hidróxi fenil) propanoato de etila (preparo 8b) (0,3 mmol) e 138 mg de K2C03 (1,0 mmol), depois acrescentaram-se 232 mg de trifluoro metano sulfonato de 2,2,2-trifluoro etila (1,0 mmol). Agitou-se a mistura a temperatura ambiente sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
Etapa B: [001465] Foi dissolvido o intermediário obtido em 8 ml de mistura dioxano-água 1:1 e foram acrescentados 150 mg de LiOH x H20 (3,57 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neu-tralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 5 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o Exemplo 127. HRMS calculado para C34H30CIF4N3O5S: 703,1531, encontrado: 704,1634 (M+H). Exemplo 128: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etó-xil-2-metil fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-{[2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [001466] Utilizando-se o modo operacional geral (2a) e o [2-(4-piridinil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bs) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 128. HRMS calculado para C42H36CIFN605S: 790,2140; Encontrado: 396,1147 (M+2H).
Exemplo 129: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-{3-cloro-4-r2-(dimetil amino) etó-xil-2-metil fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno í2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-f[2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-ill metóxi} fenil) propanoico [001467] Utilizando-se o modo operacional geral (lia) e (2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il) metanol (preparo 9ar) como álcool apropriado, obte-ve-se o exemplo 129. HRMS calculado para C41H4oCIFN606S: 798,2403; Encontrado: 799,2458 (M+H) Exemplo 130: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-{3-cloro-4-r2-(dimetil amino) etó-xi]-2-metil fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno f2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-[(2-etóxi pirimidin-4-il) metóxi] fenil) propanoico [001468] Utilizando-se o modo operacional geral (lia) e (2-etóxi piri-midin-4-il) metanol (preparo 9ad) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 130. HRMS calculado para C39H37CIFN506S: 757,2137; Encontrado: 758,2212 (M+H) .
Exemplo 131: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-(3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etó-xi]-2-metilfenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-([2(2.2.2-trifluoro etóxi) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [001469] Utilizando-se o modo operacional geral (lia) e [2-[2,2,2-trifluoro etóxi) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9ai) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 131. HRMS calculado para C39H34CIF4N506S: 811,854; Encontrado: 812,1956 (M+H).
Exemplo 132: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(4-metil piperazin- 1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno í2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-f[1-(2.2.2-trifluoro etil)-1 H-pirazol-5-il] metóxi) fenil) propanoico [001470] Utilizando-se o modo operacional geral (lia) e [1-(2,,2,2-trifluoro etil)-1 H-pirazol-5-il] metanol (preparo 9du) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 132. HRMS calculado para C38H34CIF4N505S: 783,1905; Encontrado: 784,1969 (M+H).
Exemplo 133: Ácido (2R)-3-(2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il) metóxi] fenil)-2-{r(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1 -il) etóxi]-fenil)-6-(4- fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxif propanoico [001471] Utilizando-se o modo operacional geral (lia) e (1-butil -1H-pirazol-5-il) metanol (preparo 9dd) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 133. HRMS calculado para C^H^CIFNsOsS: 757,2501; Encontrado: 758,2596 (M+H) .
Exemplo 134: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etó-xil-2-metil fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno r2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-[2-(pirazin-2-il metóxi) fenill propanoico [001472] Utilizando-se o modo operacional geral (lia) e pirazin-2-il metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 134. HRMS calculado para C37H33CIFN5O5S: 713,1875; Encontrado: 714,1931 (M+H). Exemplo 135: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etó-xil-2-metil fenilV-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-(2-ÍT2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001473] Utilizando-se o modo operacional geral (llb) e o ácido (2-metóxi fenil) borônico como o ácido borônico, obteve-se o exemplo 135. HRMS calculado para C44H39CIFN5O6S: 819,2294; Encontrado: 410,6206 (M+H) Exemplo 136: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-(3-cloro-4-r2-(dimetil amino) etó-xil-2-metil fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi>-3-(2-f[2-(2-metil piridina-4-il) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [001474] Utilizando-se o modo operacional geral (llb) e o ácido (2-metil-4-piridinil) borônico como ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 136. HRMS calculado para C43H38CIFN605S: 804,2297; Encontrado: 403,1234 (M+H).
Exemplo 137: Ácido (2R)-2-ff(5Sa)-543-cloro-4-[2-(dimetil amino) etó-xil-2-metil fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-([2-(3-metil piridin-4-il) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001475] Utilizando-se o modo operacional geral (llb) e o ácido (3-metil-4-piridinil) borônico como ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 137. HRMS calculado para C43H38CIFN6O5S: 804,2297; Encontrado: 403,1237 (M+2H).
Exemplo 138: Ácido (2R)-2-{í(5Sa)-5~[3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etó-xil-2-metil fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-(2~(T2-(4-metil piridin-3-il) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico.
[001476] Utilizando-se o modo operacional geral (llb) e o ácido (4-metil-3-piridinil) borônico como ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 138. HRMS calculado para C43H38CIFN605S: 804,2297; Encontrado: 403,1220 (M+2H).
Modo operacional geral (IIIa) [001477] Foram dissolvidos no tolueno seco (0,2 M para o fenol) 1,0 eq. (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-(pirazin-2-il metóxi) fenil] propanoato de etila (preparo 6b), 2,0 eq. de álccol apropriado e 2,0 eq. trifenil fos-fina, depois foram acrescentados 2 eq. de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura em 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por croma-tografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores. Dissolveu-se o intermediário obtido em uma mistura dioxano-água 1:1 (10 ml / mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agi-tou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCH como purificadores.
Exemplo 139: Ácido (2R)-2-ff(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-f[(3R)-1-metil pirrolidin-3-ill metóxi) fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-r2-(pirazin-2-il metóxi) fenill propanoico [001478] Utilizando-se o modo operacional geral (llla) e [(3R)-1-metil pirrolidin-3-il] metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 139. HRMS calculado para C39H35CIFN5O5S: 739,2031; Encontrado: 740,2136 (M+H) Exemplo 140: Ácido (2R)-2-íf(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-([(3S)-1-metil pirrolidin-3-in metóxi) feni0-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxil-3-[2-(pirazin-2-il metóxi) fenill propanoico [001479] Utilizando-se o modo operacional geral (llla) e [(3S)-1-metil pirrolidin-3-il] metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 140. HRMS calculado para C39H35CIFN5O5S: 739,2031; Encontrado: 740,2095 (M+H).
Exemplo 141: Ácido (2R)-2-íf(5Sa)-5-í3-cloro-2-metil-4-r((3S ou R)-1-metil piperidin-3-il) óxi] fenilV6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-[2-(pirazin-2-il metóxi) fenill propanoico e Exemplo 142: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f((3R ou S)-1-metil piperidin-3-il) óxi] fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-[2-(pirazin-2-il metóxi) fenill propanoico e Exemplo 143: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[(1-metil pirroli-din-2-il) metóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-r2-(pirazin-2-il metóxi) fenill propanoico (mistura de diastereoisôme-ros) [001480] Foram dissolvidos em 15 ml de tolueno seco 0,470 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-(pirazin-2-il metóxi) fenil] propanoico (preparo 6b) (0,7 mmol), 0,330 g de 1-metil piperidin-3-ol (2,0 mmol) e 0,524 g de trifenil fosfina (2,0 mmol), depois foram acrescentados metil piperidin-3-ol (2,0 mmol) e 0,524 g de trifenil fosfina (2,0 mmol), depois foram acrescentados 0,461 g de azodicarboxilato de diterc-butila (2,0 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio. Observou-se tam- bém um rearranjo do grupo funcional metil piperidina durante a reação. Quando não se observou mais transformação, as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e os isômeros constitucionais foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores. A mistura de compostos purificando primeiro era constituída dos precursores do exemplo 141 e 142, enquanto que a mistura de compostos purificando posteriormente era constituída dos precursores do exemplo 143. Os derivados precursores obtidos foram dissolvidos separadamente em uma mistura dioxano-água 1:1 (10 ml/mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. As misturas foram agitadas à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Em seguida elas foram individualmente diluídas com salmoura, neutralizadas com HCI 2M, extraídas com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas separadamente por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa de 25 mm de NH4HCO3 e do MeCN, como purificadores para se obter o exemplo 141 [HRMS calculado para C39H35CIFN5O5S: 739,2031; encontrado: 740,2119 (M+H)], o exemplo 142 [HRMS calculado para C35H35CIFN5O5S: 739,2031, encontrado: 740,2088 (M+H)], e o exemplo 143 [HRMS calculado para C39H35CIFN5O5S: 739,2031, encontrado: 740,2101 e 740,2078 (M+H)]. Exemplo 144: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r(1 -metil aze-pan-3-il) metóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)- 3-r2-(pirazin-2-il metóxi) fenil] propanoico (mistura de diastereoisôme-ro) [001481] Utilizando-se o modo operacional geral (IIIa) e 2-(1-metil-2-piperidinil) etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 144. HRMS calculado para C41H39CIFN505S: 767,2344; Encontrado: 768,2399 e 768,2398 (M+H) Exemplo 145: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[(1-metil pirroli-din-3-il) metóxi1-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno Í2,3~d1 pirimidin-4-ill óxi)-3-[2-(pirazin-2-il metóxi) fenill propanoico (mistura de diastereoisômeros) [001482] Utilizando-se o modo operacional geral (IIIa) e o (1-metil pirrolidin-3-il) metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 145. HRMS calculado para C39H35CIFN5O5S: 739,2031; Encontrado: 740,2081 (M+H).
Exemplo 146: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í3-(1-metil pir-rolidin-2-il) propóxi]-fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-[2-(pirazin-2-il metóxi) fenill propanoico (mistura de diastereoisômeros) [001483] Utilizando-se o modo operacional geral (IIIa) e o 2-(1-metil-3-piperidinil) etanol como álcool apropriado, observou-se a concentração do núcleo do grupo funcional piperidina e o obteve-se assim o exemplo 146. HRMS calculado para C4-1H39CIFN5O5S: 767,2344; Encontrado: 768,2454 (M+H).
Exemplo 147: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-4-[3-(dimetil amino) pro-póxil-2-metil fenil)-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-[2-(pirazin-2-il metóxi) fenil] propanoico [001484] Utilizando-se o modo operacional geral (IIIa) e o 3-(dimetil amino)propan-1-ol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 147. HRMS calculado para C38H35CIFN5O5S: 727,2031; Encontrado: 728,2085 (M+H).
Exemplo 148: Ácido (2R)-2-ff(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il) etóxi] fenilV-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-[2-(pirazin-2-il metóxi) fenil] propanoico [001485] Utilizando-se o modo operacional geral (IIIa) e o 2-(morfolin-4-il) etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 148. HRMS calculado para C39H35CIFN5O6S: 755,1981; Encontrado: 756,2052 (M+H) Modo operacional geral (IVa) Etapa A
[001486] Foram dissolvidos em tolueno seco (0,2 M para o fenol) 1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metii-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etó-xi]-fenil]-6-(5-fluoro-2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[2-(hidróxi fenil) propanoato de etila (preparo 8c), 2 eq. de álcool apropriado e 2 eq. de trifenil fosfma, depois se acrescentaram 2 eq. de azodicarboxila-to de diterc-butila (339,2 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores.
Etapa B: [001487] Dissolveu-se o intermediário obtido em uma mistura dioxa-no-água 1:1 (10 ml/mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeOH como purificadores.
Exemplo 149: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxil fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi>-3-(2-metóxi-fenil) propanoico [001488] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 149. HRMS calculado para C34H34CIFN4O6S: 680,1872; Encontrado: 681,1872 (M+H) Exemplo 150: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxil fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-in óxi)-3-(2-í(2R)-tetra-hidro furan-2-il metóxil fenil) propanoico [001489] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o [(2R)-tetra-hidro furan-2-il] metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 150. HRMS calculado para C38H40CIFN4O7S: 750,2290; Encontrado: 751,2375 (M+H) Exemplo 151: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi] fenilV6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3~f2-[2-(metil amino)-2-oxo etóxi] fenil) propanoico [001490] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o 2-hidróxi- N-metil-acetamida como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 151. HRMS calculado para C3Í3H37CIFN5O7S: 737,2086; Encontrado: 738,2195 (M+H) Exemplo 152: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi] fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-[2-(ciclo-pentil amino)-2-oxo etóxi] fenil) propanoico [001491] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o 2-hidróxi-acetamida como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 152. HRMS calculado para C40H43CIFN5O7S: 791,2556; Encontrado: 792,2658 (M+H) Exemplo 153: Ácido (2R)-3-(2-r2-(benzil amino)-2-oxo etóxi] fenil)-2-(f(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in όχι) propanoico [001492] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o N-benzil-2- hidróxi-acetamida como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 153. HRMS calculado para C42H41CIFN507S: 813,2399; Encontrado: 814,2492 (M+H) Exemplo 154: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi] fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-[2-oxo-2-(propil amino) etóxi] fenil) propanoico [001493] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o 2-hidróxi- N-propil-acetamida como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 154. HRMS calculado para CasH^CIFNsO/S: 765,2399; Encontrado: 766,2459 (M+H) Exemplo 155: Ácido (2R)-2-ir(5Sa)-5"f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi] fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2--f2-oxo-2-í(2-fenil etil) aminol etóxil fenil) propanoico [001494] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o 2-hidróxi-Ν-2-fenil etil-acetamida como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 155. HRMS calculado para C43H37CIFN5O7S: 827,2556; Encontrado: 828,2580 (M+H) Exemplo 156: Ácido (2R)-3-f2-r2-(butil amino)-2-oxo etóxil fenill-2-ir(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno Γ2.3-01 pirimidin-4-il] óxi) propanoico [001495] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o N-butil-2- hidróxi-acetamida como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 156. HRMS calculado para C39H43CIFN5O7S: 779,2556; Encontrado: 780,2614 (M+H) Exemplo 157: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxil fenill-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-in óxi)-3-(2-[2-[(2-metóxi etil) amino]-2-oxo etóxi>fenil) propanoico [001496] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o 2-hídróxi-N-(2-metóxi etil)-acetamida como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 157. HRMS calculado para Cse^-iCIFNsOeS: 781,2348; Encontrado: 782,2478 (M+H) Exemplo 158: Ácido (2R)-2-ir(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi] fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-[2-(2.2.2-trifluoro etóxi) fenill propanoico Etapa A: [001497] Foram dissolvidos em 2 ml de DMF 209 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(5- fluoro-2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoa-to de etila (preparo 8c) (0,3 mmol) e 138 mg de K2C03 (1,0 mmol), depois foram acrescentados 232 mg de trifluoro metano sulfonato de 2,2,2-trifluoro etila (1,0 mmol)). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu-a com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
Etapa B: [001498] Dissolveu-se o intermediário obtido em 8 ml de mistura dioxano-água 1:1 e foram acrescentados 150 mg de LiOH x H20 (3,57 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória, utilizando uma solução aquosa 5 mM de NH4HCO e o MeOH como purificadores para se obter o Exemplo 158 calculado para C35H33CIF4N406S: 748,1745; Encontrado: 749,1819 (M+H).
Exemplo 159: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi] fenil>-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi>-3-(2-{[4-(trifluoro metil) piridin-2-ίΠ metóxi) fenil) propanoico [001499] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o [4-(trifluoro metil)-2-piridinil] metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 159. HRMS calculado para C40H36CIF4N5O6S: 825,2011; Encontrado: 413,6085 (M+2H) Exemplo 160: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxi] fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-{2-r(2-metóxi-6-metil pirimidin-4-il) metóxi] fenil) propanoico [001500] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o (2-metóxi— metil-pirimidin-4-il) metanol (preparo 9ef) como álcool apropriado, ob-teve-se o exemplo 160. HRMS calculado para C4oH4oCIFN607S: 802,2352; Encontrado: 402,1241 (M+2H) Exemplo 161: Ácido (2R)-2~[[(5Sa)-5-l3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxil fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-[(6-metil pirimidin-4-il) metóxil fenil) propanoico [001501] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o (6-metil-pirimidin-4-il) metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 161. HRMS calculado para CsgHssCIFNeOeS: 772,2246; Encontrado: 387,1188 (M+2H) Exemplo 162: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-l3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metil pipe-razin-1-ii) etóxil fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-f2-[(6-metóxi pirimidin-4-il) metóxi] fenil) propanoico [001502] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o (6-metóxi pirimidin-4-il) metanol(preparo 9ce) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 162. HRMS calculado para C39H38CIFN607S: 788,2195; Encontrado: 395,1165 (M+2H) Exemplo 163: Ácido (2R)-2-|[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-ii) etóxil fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-f2-[(5-fluoro piridin-2-il) metóxil fenil) propanoico [001503] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o (5-fluoro-2- piridinil) metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 163. HRMS calculado para C39H36CIF2N5O6S: 775,2043; Encontrado: 776,2161 (M+H) Exemplo 164: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxil fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxiV3-(2-([6-(trifluoro metil pirimidin-2-il] metóxi) fenil) propanoico [001504] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o [6-(trifluoro metil)-2-piridinil] metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 164. HRMS calculado para C40H36CIF4N5O6S: 825,2011; Encontrado: 826,2100 (Μ+Η).
Exemplo 165: Ácido (2R)-2-f[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil pj-perazin-1-il) etóxil fenil)-6-(5-fluoro furan-2-iP tieno [2,3-d] pirimidin-4-ίη óxi)-3-r2-(piridin-2-il metóxi) fenill propanoico Exemplo 166: Ácido (2R)-2-|[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxil fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi>-3-r2-(piridin-2-il metóxi) fenill propanoico Etapa A: [001505] Colocou-se em um balão 591 mg de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-{2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-iodp-tieno [2,3-d] pirimi-dina (preparo 13) (1,05 mmol), 915 mg de (2R)-2-hidróxi-3-[2-(2-piridinil metóxi) fenil] propanoato de etila (preparo 3bn) (1,045 mmol) e 977 mg de Cs2C03 (3,0 mmol). Foram acrescentados 10 ml de terc-butanol e agitou-se a mistura a 60 °C até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura e extraiu-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase invertida, utilizando uma solução aquosa 5mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fe-nil]-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[2-(piridina metóxi) fenil] propanoato de etila sob a forma de uma mistuta de diastereoisômeros. MS: (M+H) = 828,0.
Etapa B: [001506] Foram dissolvidos em 5 ml de 1,4-dioxano 518 mg de (2R)- 2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-(2-piridinil metóxi) fenil] propanoato de etila (0,625 mmol) e 565 mg de 2-(5-fluoro-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolano (2,66 mmol), depois se acrescentaram 407 mg de Cs2C03 (1,25 mmol) dissolvido em 1 ml de água. Em seguida, foram acrescentados 46 mg de PdCI2 x dppf (0,0625 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C por irradiação micro-ondas até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu-a com salmoura, extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 5mM de NH4HCO3 e o MeOH como purificadores.
Etapa C
[001507] Dissolveu-se o intermediário obtido em 10 ml de mistura dioxano-água 1:1 (10 ml/mmol) e foram acrescentados 200 mg de Li-OH x H20 (4,77 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se com cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 5 mM de NH4HC03 e o MeOH como purificadores. O diastereoisômero purificando primeiro foi coletado sob a forma do Exemplo 165. HRMS calculado para C39H37CIFN506S: 757,2137; Encontrado: 379,6156 (M+2H). Coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do Exemplo 166. HRMS calculado para C39H37CIFN506S: 757,2137, encontrado: 379,6159 (M+2H).
Exemplo 167: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-f3-cloro-2-rnetil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-ii) etóxi] fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi>-3-(2-f[2-(trifluoro metil piridin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001508] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o [2-(trifluoro metil)-4-piridinil] metanol como álcool apropriado, se obteve-se o Exemplo 167. HRMS calculado para C28H26BrFN205S: 600,0730, encontrado: hidróxi-N-metil-acetamida como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 151. HRMS calculado para C4oH36CIF4N506S: 825,2011; Encontrado: 826,2124 (M+H) Exemplo 168: Ácido (2R)-2-ff(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxil fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-r(2-metóxi piridin-4-il) metóxil fenil) propanoico [001509] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o (2-metóxi- 4-piridinil) metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 168. HRMS calculado para C40H39CIFN5O7S: 787,2243; Encontrado: 394,6210 (M+2H) Exemplo 169: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxil fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-([2-(trifluoro metil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001510] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o [2-(trifluoro metil) primidin-4-il] metanol (preparo 9bj) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 169. HRMS calculado para C39H35CIF4N6O6S: 737,826,19632086; Encontrado: 827,2059 (M+H) Exemplo 170: Ácido (2R)-2-([(5Sa)~5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-ii) etóxil fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-f2-[(2-(ciclopropil pirimidin-4-il) metóxil fenil) propanoico [001511] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o (2-ciclopropil pirmidin-4-il) metanol (preparo 9be) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 170. HRMS calculado para C41H4oCIFN606S: 798,2403; Encontrado: 400,1265 (M+2H) Exemplo 171: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxil fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-(r2-(tiofen-2-il) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [001512] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o [2-(2-tienil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bv) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 171. HRMS calculado para C42H38CIFN606S2: 840,1967; Encontrado: 421,1070 (M+2H) Exemplo 172: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxil fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2~f[2-(piridin-4-il) pirimidin-4-in metóxi} fenil) propanoico [001513] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o [2-(4-piridinil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bs) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 172. HRMS calculado para C43H39CIFN706S: 835,2355; Encontrado: 418,6246(M+2H).
Exemplo 173: Ácido (2R)-2~fí(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxil fenilV6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-{[2-(tiofen-3-il) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [001514] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o [2-(3-tienil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bu) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 173. HRMS calculado para C42H38CIFN606S2: 840,1967; Encontrado: 841,2059 (M+H) Exemplo 174: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxil fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-([2-(2-metóxi etil) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [001515] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o [2-(2-metóxi etil) pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bl) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 174. HRMS calculado para C41H42CIFN607S: 816,2508; Encontrado: 409, 1335 (M+2H) Exemplo 175: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenilV6-(5-fluorofuran-2-il)tienor2,3-d]pirimidin- 4-il1óxi)-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il1metóxi)fenil)propanoico [001516] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o (2- (morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanol (preparo 9ar) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 175. HRMS calculado para C42H43CIFN707S: 843,2617; encontrado: 422,6360 (M+2H).
Exemplo 176: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-í3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2.3-d]pirimidin- 4-il1óxil-3-(2-[(2-metóxipirimidin-4-il)metóxi1fenil)propanoico [001517] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o (2- metóxipirimidin-4-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 176. HRMS calculado para C39H38CIFN607FSCI: 788,2195; encontrado: 789,2289 (M+H).
Exemplo 177: Ácido (2RV2"f[(5SaV5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-i0etóxilfenil)-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-dl pirimidin-4-inóxiV3-{2-[(2-etóxipirimidin-4-il)metóxi1fenil)propanoico [001518] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o (2-etóxipirimidin-4-il) metanol (preparo 9ad) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 177. HRMS calculado para C4oH4oCIFN607S: 802,2352; encontrado: 402,1255 (M+2H).
Exemplo 178: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno [2.3-dlpirimidin-4-ill óxi)-3-(2-(r2-(2.2-2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il1metóxi)fenil) propa-noico [001519] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o [2-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il]metanol (preparo 9ai) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 178. HRMS calculado para C4oH37CIF4N607S: 856,2069; encontrado: 857,2110 (M+H).
Exemplo 179: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il1óxi)-3-[2-(pirimidin-4-il)metóxi)fenil] propanoico [001520] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o pirimidin-4-ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 179. HRMS calculado para C38H36CIFN606S: 758,2090; encontrado: 759,2166 (M+H).
Exemplo 180: Ácido (2R)-2-(T(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-F2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-dlpirimidin-4-il1óxi)-3-[2-[( 1 -metil-1 H-pirazol-5-ίΠ metóxilteniOpropanoico [001521] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o (1-metil— 1H-pirazol-5-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 180. HRMS calculado para C38H38CIFN606S: 760,2246; encontrado: 761,2343 (M+H).
Exemplo 181: Ácido (2R)-3-{2-[ (1-terc-butil--1H-pirazol-5- il)metóxi]fenil)-2--[[(5Sa)-5-(3-cloro-2-rnetil-4-í2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(5-fluorofuran-2-il))tieno[2.3-d1pirimidin-4-il]óxi)propanoico [001522] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o (1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il)metanol (preparo 9dt) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 181. HRMS calculado para C41H44CIFN606S: 802,2716; encontrado: 402,1422 (M+2H).
Exemplo 182: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-i0etóxi1fenil)-6-(5-fluorofuran-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin-4-il1óxi)-3-(2-f[1-(propano-2-il)—1 H-pirazol-5-inmetóxi)fenil)propanoico [001523] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o [1-(propano-2-IL)-1H-pirazol-5-il]metanol (preparo 9dc) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 182. HRMS calculado para C40H42CIFN6O6S: 788,2559; encontrado: 789,2663 (M+H).
Exemplo 183: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(5-fluorofuran-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]óxi)-3-(2-[(1-ciclopentil-1H-pirazol-5-il)metóxi]fenil)propanoico [001524] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o (1-ciclopentil-1H-pirazol-5-il)metanol (preparo 9dg) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 183. HRMS calculado para C42H44CIFN606S: 814,2716; encontrado: 815,2796 (M+H).
Exemplo 184: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(5-fluorofuran-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il1óxi)-3-(2-f(1-etil-1H-pirazol-5-il)metóxi]fenil)propanoico [001525] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o (1 -etil-1 H-pirazol-5-il)metanol (preparo 9da) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 184. HRMS calculado para C39H4oCIFN606S: 774,2403; en- contrado: 388,1265 (M+2H).
Exemplo 185: Ácido (2R)-2-(T(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxilfenil)-6-(5-fluorofuran-2-il))tienor2.3-dlpirimidin-4-inóxi)-3-(2-([1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-il1metóxi)fenil)propanoico [001526] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o [1-(2,2,2-trifluoroetil)— 1 H-pirazol-5-il]metanol (preparo 9du) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 185. HRMS calculado para C39H37CIF4N606S: 828,2120; encontrado: 415,1131 (M+2H).
Exemplo 186: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)-6-(5-fluorofuran-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4-il1óxi)-3-(2-([1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirazol-5-inmetóxi>fenil)propanoico [001527] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o [1-(ciclopropilmetil)--1H-pirazol-5-il]metanol (preparo 9df) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 186. HRMS calculado para C4iH42CIFN606S: 800,2559; encontrado: 401,1355 (M+2H).
Exemplo 187: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(5-fluorofuran-2-il))tienor2,3-dlpirimidin- 4-il1óxi)-3-(2-[(1-propil-1H-pirazol-5-il)metóxi1fenil)propanoico [001528] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o (1 -propil— 1 H-pirazol-5-il)metanol (preparo 9db) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 187. HRMS calculado para C40H42CIFN6O6S: 788,2559; encontrado: 395,1357 (M+2H).
Exemplo 188: Ácido (2R)-3-(2-r(1-butil-1H-pirazol-5-il)metóxi1fenil)-2- ([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(5- fluorofuran-2-il))tieno[2.3-d1pirimidin-4-inóxi1óxi)propanoico [001529] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o (1-butil— 1H-pirazol-5-il)metanol (preparo 9dd) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 188. HRMS calculado para C41H44CIFN606S: 802,2716; encontrado: 402,1447 (M+2H).
Exemplo 189: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)-6-(5-fluorofuran-2-il))tienoí2.3-dlpirimidin-4-il1óxi)-3-r2-(pirazin-2-ilmetóxi)fenill propanoico [001530] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o pirazin-2-ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 189. HRMS calculado para C38H36CIFN606S: 758,2090; encontrado: 759,2159 (M+H).
Exemplo 190: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenilV6-(5-fluorofuran-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin- 4-il]óxi)-3-[2-(pirimidin-5-ilmetóxi)fenil1propanoico [001531] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o pirimidin-5-ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 190. HRMS calculado para C38H36CIFN606S: 758,2090; encontrado: 759,2198 (M+H).
Exemplo 191: Ácido (2R)-2-|[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(5-fluorofuran-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi)-3-[2-( 1,3-oxazol-4-ilmetóxi)fenil1propanoico [001532] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o 1,3-oxazol-4-ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 191. HRMS calculado para C^HssCIFNsO/S: 747,1930; encontrado: 748,1970 (M+H).
Exemplo 192: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(5-fluorofuran-2-il))tieno[2,3-dlpirimidin- 4-il1óxi)-3-(2-r2-(dimetilamino)etóxi]fenil)propanoico [001533] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o 2-(dimetilamino)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 192. HRMS calculado para C37H4-1CIFN5O6S: 737,2450; encontrado: 369,6277 (M+2H).
Exemplo 193: ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4- m0tilpiperazin-1-iDetóxi1fenil)-6-(5-fluorofuran-2-il))tienor2.3-d1pirimidin- 4-il1óxiV3-{2-(2-hidroxietóxi1)fenil)propanoico [001534] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o etileno gli- col como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 193. HRMS calculado para C35H36CIFN4O7S: 710,1977; encontrado: 711,2037 (M+H). Exemplo 194: ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-i0etóxi1fenil>-6-(5-fluorofuran-2-il))tienor2,3-dlpirimidin-4-il1óxi)-3-(2-metoxietóxi)fenillpropanoico [001535] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o 2- metoxietanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 194. HRMS calculado para C36H38CIFN4O7S: 724,2134; encontrado: 725,2224 (M+H).
Exemplo 195: ácido 2R)-2-fí(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(5-fluorofuran-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il1óxi)-3-(2-[2-(2-hidroxietóxi)etóxi]fenil)propanoico [001536] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o 2-(2- hidroxietóxi)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 195. HRMS calculado para C37H40CIFN4O8S: 754,2239; encontrado: 755,2279 (M+H).
Exemplo 196: ácido (2R)-2-í[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(5-fluorofuran-2-il))tieno[2,3-dlpirimidin- 4-il1óxi)-3-(2-r2-(2-metoxietóxi)etóxi1fenil)propanoico [001537] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o 2- (metoxietóxi)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 196. HRMS calculado para C38H42CIFN4O8S: 768,2396; encontrado: 769,2481 (M+H).
Exemplo 197: ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(5-fluorofuran-2-il))tienor2.3-d]pirimidin- 4-il1óxi)-3-(2-{2-[2-(2-metoxietóxi)etóxiletóxi)fenil)propanoico [001538] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o 2-[2-(2- metoxietóxi)etóxi] etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 197. HRMS calculado para C^HUfsCIF^OgS: 812,2658; encontrado: 407,1384 (M+2H).
Exemplo 198: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxnfenil)-6-(5-fluorofuran-2-il))tienoí2,3-dlpirimidin-4-il]óxi)-3-(2-[(2-(3-metil piridina-4-il)pirimidin-4-il1 metóxi) fe-niQpropanoico Etapa A: [001539] Foram dissolvidos em 5 ml de THF seco 417 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil]-6-(5-fluorofuran-2-furil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-[2-[(2-metil sulfanil-pirimidin-4-il)metóxi] fenil] propanoato de etila (preparo 10c)(0,5 mmol), 205 mg de ácido (3-metil-4-piridinil)borônico (1,5 mmol) e 286 mg de tiofeno carboxilato de cobre (1)(1,5 mmol), depois acrescentado 58 mg de Pd(PPh3)4 (0,05 mmol). Agitou-se a mistura a 70 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. Em seguida, concentrou-se sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores.
Etapa B: [001540] Dissolveu-se o intermediário obtido em 3 ml de metanol e foram acrescentados 150 mg de NaOH (3,75 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa de 5 mM de NH4C03 e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 198. HRMS calculado para C44H4iCIFN706S: 849,2512; encontrado: 425,6338 (M+2H).
Modo operacional geral (Va): Etapa A: [001541] Foram dissolvidos em tolueno seco (0,2 M para o fenol)1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetilamino etóxi)-2-metil-fenil]-6-(5-fluoro-2-furil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2- hidroxifenil)propanoato de etila (preparo 8d) 2eq. de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores.
Etapa B: [001542] Dissolveu-se o intermediário obtido em uma mistura dioxa-no-água 1:1 (10 ml/mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutrali-zou-se com HCI 2M, extraiu-se com o diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeCN como purificadores.
Exemplo 199: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-4-(2-dimetilamino)etóxi]- 2-metilfenil)-6-(5-fluorofuran-2-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4-inóxi)-3-(2- metóxi-fenihpropanoico [001543] Utilizando-se o modo operacional geral (Va) e ometanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 199. HRMS calculado para C31H29CIFN306S: 625,1450; encontrado: 626,1509 (M+H). Exemplo 200: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-f3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2-metilfenil)-6-f5-fluorofuran-2-il))tieno[2,3-d1pirimidin-4-inóxi>-3-[2-[2-(2,2.2-trifluoro metóxi)fenil1 propanoico Etapa A: [001544] Foram dissolvidos em 2 ml de DMF 192 mgde (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetilamino etóxi)-2-metil-fenil]-6-(5-fluoro-2-furil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etila (preparo 8d)(0,3 mmol) e 138 mg de K2C03 (1,0 mmol), depois acrescentados 232 mg de trifluoro metano sulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (1,0 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. Em seguida, se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com DCM, secado sobre Na2S04, filtrou-se concentrou-se sob pressão reduzida. Etapa B: [001545] Dissolveu-se o intermediário obtido em 8 ml de mistura dioxano-água 1:1 e foram acrescentados 150 mg de LiOH x H20 (3,57 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa utilizando-se uma solução aquosa 5 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o Exemplo 200. HRMS calculado para C36H28CIF4N306S: 693,1323; encontrado: 694,1382 (M+H). Elemento 201: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-f3-cloro-4-í2- (dimetilamino)etóxi1-2-metilfenil)-6-(5-fluorofuran-2-il))tieno[2,3- d1pirimidin-4-il]óxi)-3-(2-{[2-(trifluoro_________________mettil)pirimidin-4- ilImetóxilfeniOpropanoico [001546] Utilizando-se o modo operacional geral (Va) e o [2-(trifluoro metil)pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bj) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 201. HRMS calculado para C36H3oCIF4N506S: 771,1541; encontrado: 772,1604 (M+H).
Exemplo 202: Ácido (2R)-2-ír(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi1- 2-metilfenil)-6-(5-fluorofuran-2-in)tienor2.3-d1pirimidin-4-il1óxiV3-(2-{í2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-ill metóxil feniQpropanoico [001547] Utilizando-se o modo operacional geral (Va) e o 2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanol o preparo (9ar) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 202. HRMS calculado para C39H38CIFN607S: 788,2195; encontrado: 395,1179 (M+2H).
Exemplo 203: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-4-í2-(dirnetilamino)etóxi1-2-metilfenill-6-(5-fluorofuran-2-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4-il1óxiK3-(2-([2-(2.2.2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il1 metóxi) feniDpropanoico [001548] Utilizando-se o modo operacional geral (Va) e o [2-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il] metanol (preparo 9ai) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 203. HRMS calculado para C37H32CIF4N5O7S: 801,1647; encontrado: 802,1706 (M+H).
Exemplo 204: Ácido 2R)-2-([(5Sa)-5-(3-doro-4-[2-(dimetilamino)etóxi1-2-metilfenil)-6-(5-fluorofuran-2-il))tienoí2,3-dlpirimidin-4-il]óxi)-3-(2-[(1-etil-1 H-pirazol-5-il)metóxi1fenil)propanoico [001549] Utilizando-se o modo operacional geral (Va) e o (1 -etil-1 H-pirazol-5-il) metanol (preparo 9da) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 204. HRMS calculado para C36H35CIFN5O6S: 719,1981; encontrado: 720,2064 (M+H).
Exemplo 205: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2-metilfenil)-6-(5-fluorofuran-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4-il1óxi)-3-(2-([1-(2,2.2-trifluoroetili)-1 H-pirazol-5-inmetóxilfenil)propanoico [001550] Utilizando-se o modo operacional geral (Va) e o [1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-il] metanol (preparo 9du) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 205. HRMS calculado para C36H32CIF4N506S: 773,1698; encontrado: 774,1771 (M+H).
Exemplo 206: Ácido (2R)-2-íf(5Sa)-5-(3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2-metilfenil)-6-(5-fluorofuran-2-inHieno[2,3-d1pirimidin-4-il]óxiV3-[2-(pirazin-2-ilmetóxi)fenil) propanoico [001551] Utilizando-se o modo operacional geral (Va) e o pirazin-2-ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 206. HRMS calculado para C35H31CIFN506S: 703,1668; encontrado: 704,1726 (M+H).
Modo operacional geral (Via) Etapa A: [001552] Foram dissolvidos em tolueno seco (0,2 M para o fenol)1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil]-6-(2-furil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etila (preparo 8e)2 eq. de álcool apropriado e 2 eq. de trifenil fosfi-na, depois acrescentados 2 eq. de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. Em seguida, se concentrou sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores.
Etapa B: [001553] Dissolveu-se o intermediário obtido em uma mistura dioxa-no-água 1:1 (10 ml/mmol) e foram acrescentados 10 eq.de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores.
Exemplo 207: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tienor2.3-dlpirimidin-4-inóxi}- 3-(2-hidroxifenil)propanoico [001554] Foram dissolvidos em uma mistura dioxano-água 1:1 (10 ml/mmol)do (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil]-6-(2-furiI))tieno[2,3-d]pirimidin-4-iI]óxi-3-(2-hidrofeniI)propanoato de etila (preparo 8e) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, extraiu-se com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e MeCN como purificadores para se obter o exemplo 207. HRMS calculado para C33H33CIN406S: 648,1809, encontrado: 649,1862 (M+H). Exemplo 208: Ácido (2R)-2-r(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-i0)tieno[2,3-dlpirimidin-4-ilIóxilóxif-S-^-rdRI-l-foiridin^-iDetóxilfenilfpropanoico [001555] Utilizando-se o modo operacional geral (IVa) e o (1R)-1-(4- piridinil)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 208. HRMS calculado para C4oH40CIN506S: 753,2388; encontrado: 377,6276 (M+2H).
Exemplo 209: Ácido (2R)-2-M5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d1pirimidin-4- inóxi1óxi)-3-(2-metoxifenil)-propanoico [001556] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 209. HRMS calculado para C34H35CIN406S: 662,1966; encontrado: 663,2028 (M+H).
Exemplo 210: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tieno[2.3-d1pirimidin-4- inóxi1óxi>-3-r2-(propano-2-il)fenin-propanoico [001557] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o 2-propanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 210. HRMS calculado para C36H39CIN406S: 690,2279; encontrado: 691,2344 (M+H).) Exemplo 211: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tienor2,3-dlpirimidin-4- illóxi]óxi)-3-(2-í(2R)-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi1fenil)propanoico [001558] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o [(2R)-tetrahidrofurano-2-il] metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 211. HRMS calculado para CssH^CII^O/S: 732,2384; encontrado: 733,2453 (M+H).
Exemplo 212: Ácido (2R)-2-(í(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tienor2.3-dlpirimidin-4-inóxi1óxi)-3-[2-(ciclopentil óxiVfenill propanoico [001559] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o ciclo pen- tanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 212. HRMS calculado para CaeH^ClISUOeS: 716,2435; encontrado: 717,2481 (M+H). Exemplo 213: Ácido (2R)-2-(í(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4-il1óxi]óxi)-3-[2-(5,6,7.8-tetra-hidro quinolin-8-ilóxi)fenin propanoico [001560] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o 5,6,7,8-tetrahidro hidro quinolin-8-ol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 213. HRMS calculado para C42H42CIN5O6S: 779,2544; encontrado: 390,6369 (M+2H).) e o 390,6355 (M+2H).
Exemplo 214: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxilfeniiy-6-(furan-2-il))tienoF2,3-d]pirimidin-4- il1óxi]óxi)-3-(2-[(1-metil-pirrolidin-3-il)óxi1fenil)propanoico [001561] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o 1-metil pir- rolidin-3-ol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 214. HRMS calculado para C38H42CIN506S: 731,2544; encontrado: 366,6362 (M+2H).) e o 366,6354 (M+2H).
Exemplo 215: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin-4- inóxi1óxi)-3-(2-etoxifenil)-propanoico [001562] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o etanol co- mo álcool apropriado, obteve-se o exemplo 215. HRMS calculado para C35H37CIN406S:676,2122; encontrado: 677,2216 (M+2H).
Exemplo 216: Ácido (2RV-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxilfenil)-6-(furan-2-in)tienor2.3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi>-3-[2(prop-2-in-1-ilóxi)fenill propanoico [001563] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o prop-2-il como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 216. HRMS calculado para C36H35CIN4O6S: 686,1966; encontrado: 687,2056 (M+H).
Exemplo 217: Ácido (2R)-2-(T(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(furan-2-i0)tieno[2.3-d]pirimidin-4-il1óxi1óxi)-3-(2-[2(dimetil-amino)-2-oxo etóxilfenillpropanoico [001564] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o 2-hidróxi-Ν,Ν-dimetil-acetamida como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 217. HRMS calculado para C37H40CIN5O7S: 733,2337; encontrado: 734,2407 (M+H).
Exemplo 218: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-i0)tienor2,3-dlpirimidin-4-il]óxi]óxi>-3-l2-[2-(metil-amino)-2-oxo etóxilfeniDpropanoico [001565] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o 2-hidróxi- N-metil-acetamida como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 218. HRMS calculado para C36H38CIN507S: 719,2180; encontrado: 720,2263 (M+H).
Exemplo 219: Ácido (2R)-2-(í(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-F2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin-4- il]óxi]óxi>-3-(2-[2-oxo-2-(fenil-amino)etóxi1fenil)propanoico [001566] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o 2-hidróxi- N-fenil-acetamida como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 219. HRMS calculado para C41H4oCIN507S: 781,2337; encontrado: 391,6225 (M+2H).
Exemplo 220: Ácido (2R)-3-(2-r2-(butil amino)-2-oxo etóxi]fenil}-2- (r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-inetóxilfenil)-6-(furan- 2-il))tienoí2.3-dlpirimidin-4-illóxi1óxi)propanoico [001567] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o N-butil-2- hidróxi-acetamida como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 220. HRMS calculado para C39H44CIN5O7S: 761,2650; encontrado: 762,2703 (M+H).
Exemplo 221: Ácido (2R)-2-{f(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxilfenilV6-(furan-2-il))tienoí2,3-dlpirimidin-4-inóxi]óxi)-3-[2-(2.2,2-trifluoroetóxi)fenil1 propanoico Etapa A: [001568] Foram dissolvidos em 5 ml de DMF 677 de (2R)-2-[(5Sa)-5- [3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil]-6-(2- furil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etila (preparo 8e)(1 mmol) e 276 mg de K2C03 (2,0 mmol), depois foram acrescentados 141 pi de trifluoro metano sulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (1,2 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, extraiu-se com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
Etapa B: [001569] Dissolveu-se o intermediário obtido em 10 ml de mistura dioxano-água 1:1 e foram acrescentados 420 mg de LiOH x H20 (10,0 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o diclorometano, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 5 mM de NH4HCO e o MeCN como purificadores para se obter o Exemplo 207 calculado para C35H34CIF3N406S: 730,1840; encontrado: 731,1875 (M+H).
Exemplo 222: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-i0)tienor2,3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi>-3-(2-r(4-cloro piridin-2-il)metóxi]fenil)propanoico [001570] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (4-cloro-2- piridinil)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 222. HRMS calculado para C39H37Cl2N506S: 773,1842; encontrado: 387,6008 (M+2H).
Exemplo 223: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tienoí2.3-d]pirimidin-4- illóxilóxi>-3-(2-r(4-metóxi-piridin-2-il)metóxi1fenil>propanoico [001571] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (4-metóxi- 2-piridinil)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 223. HRMS calculado para C40H40CIN5O7S: 769,2337; encontrado: 385,6252 (M+2H).
Exemplo 224: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4- inóxi]óxi)-3-(2-[(6-fenil-pirimidin-4-il)metóxi1fenil)propanoico [001572] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (6-fenil pi-rimidin-4-il)metanol (preparo 9cg) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 224. HRMS calculado para C44H41CIN606S: 816;2497 Encontrado: 409,1321 (M+2H).
Eexemplo 225: Ácido (2R)-2-(í(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin-4-ίΠόχί]όχί)-3-·[2-[( 1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-i0metóxi]fenil)propanoico [001573] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 225. HRMS calculado para C39H41CIN606S: 756,2497; encontrado: 379,1313 (M+2H).
Exemplo 226: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxilfenilV6-(furan-2-in)tienof213-dlpirimidin-4-il1óxilóxi)-3-(2-f(3-ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazol-5-iDmetóxilfeniQpropanoico [001574] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (3-ciclopropil-1-metil-1 H-pirazol-5-il)metanol como álcool apropriado, ob-teve-se o exemplo 226. HRMS calculado para C41H43CIN606S: 782,2653; encontrado: 392,1398 (M+2H).
Exemplo 227: Ácido (2R)-2"ff(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tienoí2,3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi>-3-(2-[(1 -metil-3-fenil-1 H-pirazol-5-il)metóxi1fenil|propanoico [001575] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 227. HRMS calculado para C44H43CIN606S: 818,2653; encontrado: 819,2735 (M+H).
Exemplo 228: ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-f2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tienor2,3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi)-3-(2-([3-(furan-2-il)-1-metil-1 H-pirazol-5-ill metóxi) fe-niQpropanoico [001576] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o [(3-furan-1H-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il]metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 228. HRMS calculado para C42H41CIN607S: 808,2446; encontrado: 819,2524 (M+H).
Exemplo 229: ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi)-3-[2-(ciclopropil-metóxi)fenil1 propanoico [001577] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o ciclopropi-Imetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 229. HRMS calculado para C37H39N406SCI: 702,2279; encontrado: 703,2374 (M+H).
Exemplo 230: ácido (2Ry-2~fí(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV-6-(furan-2-il))tienoí2,3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxiV3-r2-(isoquinolin-3-ilmetóxi)fenil1 propanoico [001578] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o isoquino- lin-3-ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 230. HRMS calculado para C43H40CIN5O6S: 789,2388; encontrado: 395,6256 (M+H).
Exemplo 231: ácido (2R)-2-ff(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il1óxi1óxiV3-[2-í(5-cloro piridin-2-il)metóxi]fenil)propanoico [001579] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (5-cloro-2- piridinil)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 231. HRMS calculado para C39H37Cl2N506S: 773,1842; encontrado: 774,1921 (M+H).
Exemplo 232: ácido (2R)-2-ff(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-i0)tieno[2.3-d]pirimidin-4-inóxi]óxi>-3-l2-[(5-fluoro piridin-2-il)metóxi]fenil)propanoico [001580] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (5-fluoro-2- piridinil)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 232. HRMS calculado para C39H37CIFN5O6S: 757,2137; encontrado: 758,2199 (M+H).
Exemplo 233: ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4- inóxi]óxi>-3-{2-í(5-metóxi-piridin-2-il)metóxi]fenil)propanoico [001581] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (5-metóxi- 2-piridinil)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 233. HRMS calculado para C40H40CIN5O7S: 769,2337; encontrado: 385,6241 (M+2H).
Exemplo 234: ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)-6-(furan-2-il))tienor2.3-d]pirimidin-4- il1óxi1óxi)-3-[2-(quinolin-2-ilmetóxi)fenil] propanoico [001582] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o quinolin-2- ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 234. HRMS calculado para C43H40CIN5O6S: 789,2388; encontrado: 395,6253 (M+2H).
Exemplo 235: Ácido (2R)-2--ff(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenilH>-(furan-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4- il1óxi1óxi)-3-(2-[(6-metil-piridin-2-il)metóxi1fenil)propanoico [001583] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (6-metil-2- piridinil)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 235. HRMS calculado para C40H40CIN5O6S: 753,2388; encontrado: 377,6262 (M+2H).
Exemplo 236: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4- il1óxnóxi)-3-(2-[(6-cloro-piridin-2-il)metóxi]fenil)propanoico [001584] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (6-cloro-2- piridinil)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 236. HRMS calculado para C39H37Cl2N506S: 773,1842; encontrado: 774,1906 (M+H).
Exemplo 237: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-i0etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d1pirimidin-4-il1óxi1óxi)-3-(2-[(6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il1 metóxi) feniPpropanoico [001585] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (6-pirrolidin-1 -il-2-piridinil)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 237. HRMS calculado para C43H45CIN6O6S: 808,2810; encontrado: 405,1472 (M+2H).
Exemplo 238: Ácido (2R)-2-[r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(4- metilpiperazin-1-i0etóxi]fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4- il1óxi1óxi>-3-(2-r(6-metóxi-piridin-2-il)metóxi1fenil)propanoico [001586] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (6-metóxi- 2-piridinil)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 238. HRMS calculado para C40H40CIN5O7S: 769,2337; encontrado: 770,2432 (M+H).
Exemplo 239: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxnfenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4-inóxi1óxi)-3-[2-(ciclopentil-metóxi)fenil] propanoico [001587] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o ciclopen- tilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 239. HRMS calculado para C39H43CIN4O6S: 730,2592; encontrado: 731,2639 (M+H).
Exemplo 240: Ácido (2R)-3-[2-(benzilóxi)fenin-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2- metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3- dlpirimidin-4-illóxilóxiVpropanoico [001588] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o fenilmeta- nol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 240. HRMS calculado para C40H39CIN4O6S: 738,2279; encontrado: 739,2319 (M+H). Exemplo 241: Ácido (2R)-2-{r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tienor2,3-d]pirimidin-4-il1óxi1óxi)-3-[2-(piridina-2-ilmetóxi)fenil] propanoico [001589] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o 2- piridinilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 241. HRMS calculado para C39H38CIN506S: 739,2231; encontrado: 370,6197 (M+2H).
Exemplo 242: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenilV6-(furan-2-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxiV3-[2-(piridina-3-ilmetóxi)fenil1 propanoico [001590] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o 3- piridinilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 242. HRMS calculado para C39H38CIN506S: 739,2231; encontrado: 370,6178 (M+2H).
Exemplo 243: Ácido (2R)-2-{r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-inetóxilfenil)-6-(furan-2-il))tienor213-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi)-3-r2-(piridazin-3-il-metóxnfenil1 propanoico [001591] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o piridazin-3- ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 243. HRMS calculado para C38H37CIN606S: 740,2184; encontrado: 741,2227 (M+H).
Exemplo 244: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxilfenil)-6-(furan-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il1óxi]óxi)-3-[2-(furan-2-il-metóxi)fenil] propanoico [001592] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o 2- furilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 244. HRMS calculado para C38H37CIN4O7S: 728,2071; encontrado: 729,2112 (M+H).
Exemplo 245: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenilV6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4-il1óxi]óxi)-3-[2-(tiofen-2-ilmetóxi)fenil] propanoico [001593] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o 2-tienilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 245. HRMS calculado para C38H37CIN4O6S2: 744,1843; encontrado: 745,1895 (M+H).
Exemplo 246: Ácido (2R)-2-{r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4-il]óxi]óxi)-3-(2-[(1-metil-1 H-pirazol-3-il)metóxi]fenil)propanoico [001594] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (1-metil-1H-pirazol-5-il 3-il)metanoi como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 246. HRMS calculado para C3bH39CIN606S: 742,2340; encontrado: 372,1234 (M+2H).
Exemplo 247: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-i0etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4- il1óxi1óxi}-3-(2-r(2-metil-pirimidin-4-il)metóxi1fenil)propanoico [001595] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (2-metil pirimidin-4-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 247. HRMS calculado para C39H39CIN606S: 754,2340; encontrado: 755,2446 (M+H).
Exemplo 248: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tienor2.3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi}-3-(2-fí2-(trifluoro metil)pirimidin-4-il1 metóxi) feniQpropanoico [001596] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o [2-trifluoro metil)pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bj) como álcool apropriado, ob-teve-se o exemplo 248. HRMS calculado para C39H36CIF3N606S: 808,2058; encontrado: 809,2126 (M+H).
Exemplo 249: Ácido___________(2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metiipiperazin-1- il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tienor2.3~dlpirimidin-4-il1óxi]óxi}-3-(2-[(2-(cloro pirimidin-4-il)metóxi]fenil)propanoico [001597] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (2-cloro pirimidin-4-il)metanol (preparo 9ch) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 249. HRMS calculado para C38H36CI2N606S: 774,1794; encontrado: 775,1863 (M+H).
Exemplo 250: Ácido (2R)-3-(2-f(2-(cloro pirimidin-4-il)metóxi]fenil)-2-([(5Sa)-5-{3- cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-i0etóxi1fenil>-6-(furan-2- il))tieno[2.3-dlpirimidin-4-il1óxi]óxi)propanoico [001598] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (2-a,imo pirimidin-4-il)metanol (preparo 9al) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 250. HRMS calculado para C38H38CIN706S: 755,2293; encontrado: 378,6217 (M+2H).
Exemplo 251: Ácido___________(2R)-2-([(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tienor2,3-d1pirimidin-4-il1óxi1óxi}-3-(2--fí2- (dimetilamino)pirimidin-4-il1metóxi)fenil)propanoico [001599] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o [2-(dimetilamino)pirimidin-4-il] metanol (preparo 9an) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 251. HRMS calculado para C40H42CIN7O6S: 783,2606; encontrado: 392,6366 (M+2H).
Exemplo 252: Ácido__________(2R)-2-{[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-i0)tienor2,3-dlpirimidin-4-inóxi1óxi)-3-(2-[í2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-in metóxi) feniDpropanoico [001600] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o( 2-morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanol(preparo 9ar) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 252. HRMS calculado para C42H44CIN7O7S: 825,2711; encontrado: 413,6424 (M+2H).
Exemplo 253: Ácido__________[2R)-2-([(5Sa)-5-í3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tienor2.3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi}-3-(2-[[2-(metil amino)pirimidin-4-il1 metóxi) feniQpropanoico [001601] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o [2-(metil amino)pirimidin-4-il] metanol (preparo 9am) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 253. HRMS calculado para C39H40CIN7O6S: 769,2449; encontrado: 385,6305 (M+2H).
Exemplo 254: Ácido (2R)-3-(2-([2-(metil amino)pirimidin-4-il] metóxi) fenih([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil>-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin-4-inóxi1óxi) propanoico [001602] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o [2-(benzil amino)pirimidin-4-il] metanol(preparo 9at) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 254. HRMS calculado para C45H44CIN706S: 845,2762; encontrado: 432,6479 (M+2H).
Exemplo 255: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxilfenilV6-(furan-2-i0)tienor2,3-d]pirimidin-4- il1óxilóxi)-3-(2-(r2-(metóxipirimidin-4-il)metóxi]fenil)propanoico [001603] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (2-metóxipirimidin-4-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 255. HRMS calculado para C3oH39CIN607S: 770,2289; encontrado: 771,2344 (M+H).
Exemplo 256: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5~f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2,3-d1pirimidin-4- il]óxi1óxi)-3-(2-(f2-(ciclopropil-metóxi)pirimidin-4-in____metóxij________fe- niQpropanoico [001604] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o [2- (ciclopropililmetóxi)pirimidin-4-il] metanol(preparo 9au) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 256. HRMS calculado para C42H43CIN607S: 810,2602; encontrado: 406,1380 (M+2H).
Exemplo 257: Ácido (2R)-2-3-(2-([2-(ciclopropil-metóxi)pirimidin-4-il1 metóxi)___________fenil)|[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin-4-il1óxi1óxi)propanoico [001605] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (2- benzilóxi pirimidin-4-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 257. HRMS calculado para C45H43CIN607S: 846,2602; encontrado: 424,1407 (M+2H).
Exemplo 258: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-i0etóxilfenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi>-3-[2-(piridin—4-ilmetóxi)metóxi)fenil] propanoico [001606] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o 4- piridinilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 258. HRMS calculado para C39H38CIN506S: 739,2231; encontrado: 370,6187 (M+2H).
Exemplo 259: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tienor2.3-d]pirimidin-4-il1óxilóxi>-3-r2-(pirimidin-4-ilmetóxi)fenill propanoico [001607] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o pirimidin-4-ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 259. HRMS calculado para C38H37CIN606S: 740,2184; encontrado: 741,2259 (M+H).
Exemplo 260: Ácido (2R)-2-fí(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenilV6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4- inóxi1óxiV3-[2-í(1-metil-1H-pirazol-5-il)metóxnfenil)propanoico [001608] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (1-metil— 1H-pirazol-5-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 260. HRMS calculado para C38H39CIN606S: 742,2340; encontrado: 743,2404 (M+H).
Exemplo 261: Ácido (2R)-2-í[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin-4- il1óxi1óxi)-3-(2-[[1-(propano-2-il)-1H-pirazol-5-in_______metóxi)________fe- niQpropanoico [001609] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o [1-(propano-2-1l)-1H-pirazol-5-il] ,metanol (preparo 9dc) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 261. HRMS calculado para C4oH43CIN606S: 770,2653; encontrado: 771,2726 (M+H).
Exemplo 262: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin-4-il]óxi]óxi)-3-(2-rf1-ciclopentil-1 H-pirazol-5-il)metóxi]fenil)propanoico [001610] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (1-ciclopentil--1H-pirazol-5-il)metanol(preparo 9dg) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 262. HRMS calculado para C42H45CIN606S: 796,2810; encontrado: 797,2835 (M+H).
Exemplo 263: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4- il1óxi1óxiV3-(2-[(1-fenil-1H-pirazol-5-il)metóxilfenil|propanoico [001611] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (1 -fenil— 1 H-pirazol-5-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 263. HRMS calculado para C43H41CIN606S: 804,2497; encontrado: 805,2575 (M+H).
Exemplo 264: Ácido (2R)-2-(í(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-i0etóxi1fenil>-6-(furan-2-i0)tieno[2,3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi>-3-(2-r(1-etil-1 H-pirazol-5-il)metóxi1fenil)propanoico [001612] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (1 -etil—1H-pirazol-5-il)metanol (preparo 9da) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 264. HRMS calculado para C39H41CIN606S: 756,2497; encontrado: 757,2597 (M+H).
Exemplo 265: Ácido (2R)-2-{r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(furan-2-i0)tieno[2.3-d]pirimidin-4-il]óxi1óxi>-3-(2-[ri-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-in metóxi) fe-niQpropanoico [001613] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o [1-(2,2,2-trifluoroetil)—1 H-pirazol-5-il] metanol (preparo 9du) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 265. HRMS calculado para C39H38CIF3N606S: 810,2214; encontrado: 406,1175 (M+H).
Exemplo 266: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil>-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin-4-il1óxi1óxi)-3-[-2-(oxetan-2-ilmetóxi) fenill propanoico [001614] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o oxetan-2-ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 266 sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculado para C37H39CIN407S: 718,2228; encontrado: 719,2296 (M+H).) e encontrado 719,2283 (M+H).
Exemplo 267: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenilV6-(furan-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi1óxi)-3-[2-[(1 -metil-1 H-imidazol-4-iOmetóxi]fenil)propanoico [001615] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (1-metil-1H imidazol-4-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 267. HRMS calculado para C38H39CIN606S: 742,2340; encontrado: 372,1233 (M+2H).
Exemplo 268: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4- il1óxi1óxi>-3-f2-[(5-metil-pirazin-2-il)metóxi]fenil}propanoico [001616] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (5-metil pirazin-2-il)metanol) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 268. HRMS calculado para C39H39CIN606S: 754,2340; encontrado: 775,2408 (M+H).
Exemplo 269: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin-4-inóxi]óxi)-3-(2-[(5-cloro pirazin-2-il)metóxi]fenil)propanoico [001617] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (5-cloro pirazin-2-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 269. HRMS calculado para C38H36Cl2 06S: 775,1817 (M+H).
Exemplo 270: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4- inóxi1óxi>-3-[2-r(5-metóxi-pirazin-2-il)metóxi1fenil)propanoico [001618] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (5-metoxipirazin-2-il)metanol) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 270. HRMS calculado para C39H39CIN6O7S: 770,2289; encontrado: 771,2329 (M+H).
Exemplo 271: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-543-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4- il1óxi1óxi>-3-(2-r(2-metil-pirimidin-5-il)metóxi]fenil)propanoico [001619] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (2-metil pirimidin-5-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 271. MS,21 HR calculado para C39H39CIN606S: 754,2340; encontrado: 755,2422 (M+H).
Exemplo 272: Ácido (2R)-2-{f(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-i0etóxilfenilV6-(furan-2-il))tienor2.3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi>-3-(2--fr2-pirrolidin 1-il)-pirimidin-5-il] metóxi) feniDpropanoico [001620] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (2- pirrolidin-1-pirimidin-5-il)metanolcomo álcool apropriado, obteve-se o exemplo 272. HRMS calculado para C42H44CIN706S: 809,2762; encontrado 405,6443 (M+2H).
Exemplo 273 Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi>-3-(2-([2-morfolin-4-il)-pirimidin-5-il1 metóxi) feniDpropanoico [001621] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (2- (morfolin-4-il)pirimidin-5-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 273. HRMS calculado para C42H44CIN7O7S: 825,2711; encontrado: 413,6424 (M+H).
Exemplo 274: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil>-6-(furan-2-il))tienoí2.3-d]pirimidin-4- il1óxi1óxi)-3-(2-í(2-metóxi-pirimidin-5-il)metóxi1fenil>propanoico [001622] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o( 2- metóxipirimidin-5-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 274. HRMS calculado para C39H39CIN6O7S: 770,2289; encontrado: 771,2398 (M+H).
Exemplo 275: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin-4-il1óxi]óxi)-3-[2-(pirazin-2-ilmetóxil) fenill propanoico [001623] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o pirazin-2- ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 275. HRMS calculado para C38H37CIN6O6S: 740,2184; encontrado: 741,2255 (M+H).
Exemplo 276: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxiV3-(2-í( 1 -metil--1 H-imidazol-5-i0metóxi]fenil)propanoico [001624] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 276. HRMS calculado para C38H39CIN606S: 742,2340; encontrado: 372,1237 (M+H).
Exemplo 277: Ácido (2R)-2-fí(5Sa)-5-í3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4-il1óxnóxi>-3-[2-(pirimidin-5-ilmetóxil) fenil] propanoico [001625] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o pirimidin-5- ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 277. HRMS calculado para C38H37CIN606S: 740,2184; encontrado: 741,2266 (M+H).
Exemplo 278: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-i0etóxi1fenil)-6-(furan-2-i0)tieno[2,3-d]pirimidin-4-illóxilóxiK3-[2-(1,3-tiazol-5-ilmetóxil) fenil] propanoico [001626] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o 1,3-tiazol- 5-ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 278. HRMS calculado para C37H36CIN506S2: 745,1796; encontrado: 746,1855 (M+H).
Exemplo 279: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-i0etóxi]fenilV6-(furan-2-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4-iHóxi1óxi}-3-(2-[(1-metil—1 H-pirazol-4-il)metóxi]fenil)propanoico [001627] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (1-metil-1 H-pirazol-4-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 279. HRMS calculado para C38H39CIN606S: 742,2340; encontrado: 372,1243 (M+2H).
Exemplo 280: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-i0etóxi1fenil)-6-(furan-2-i0)tieno[2,3-d1pirimidin-4- ίΠόχί1όχί}-3-[2-( 1,3-oxazol-4-ilmetóxi)fenin propanoico [001628] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o 1,30oxazol-4-ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 280. HRMS calculado para C37H36CIN5O7S: 729,2024; encontrado: 730,2116 (M+H).
Exemplo 281: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-i0etóxi1fenil)-6-(furan-2-i0)tienor2,3-dlpirimidin-4-il]óxi1óxi)-3-í2-(1,3-tiazol-4-ilmetóxi)fenil1 propanoico [001629] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o 1,3-tiazol- 4-ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 281. HRMS calculado para C37H36CIN506S2: 745,1796; encontrado: 746,1867 (M+H).
Exemplo 282: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4- inóxi]óxi>-3-(2-[(2-metil-2H-indazol-3-il)metóxi]fenil)propanoico [001630] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (2-metil-2H-indazol-3-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 282. HRMS calculado para C42H41CIN606S: 792,2497; encontrado: 397,1336 (M+2H).
Exemplo 283: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-i0)tienor2,3-d]pirimidin-4-il1óxi1óxi>-3-[2-[(5-fenil pirimidin-2-il)metóxi]fenil)propanoico [001631] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (5-fenil pi- rimidin-2-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 283. HRMS calculado para C44H41CIN606S: 816,2497; encontrado: 817,2539 (M+H).
Exemplo 284: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-f2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tienor2,3-d1pirimidin-4-il1óxi1óxi>-3-[2-(isoquinolin-ilmetóxi)fenil] propanoico [001632] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o isoquino- lin-1-ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 284. HRMS calculado para C43H4oCIN506S:789,2388 Encontrado:395,6266 (M+2H).
Exemplo 285: Ácido (2RV2-{r(5Sa1-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-i0etóxilfenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4-inóxi]óxi}-3~[2-[(3-cloro piridin-2-il)metóxi1fenil>propanoico [001633] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (3-cloro-2- piridin)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 285. HRMS calculado para C39H37CI2N5O6S: 773,1842 Encontrado: 774,1881 (M+H).
Exemplo 286: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenilV6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin-4-inóxi]óxi)-3-[2-(pirimidin-2-ilmetóxi)fenil1 propanoico [001634] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o pirimidin-2- ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 286. HRMS calculado para CseHsyCINeOeS: 740,2184 Encontrado: 740,2229 (M+H).
Exemplo 287: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-i0etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4-il]óxi]óxi)-3-(2-r(1-metil-1 H-imidazol-2-il)metóxi1fenil)propanoico [001635] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o (1-metil-1 H-imidazol-2-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 287. HRMS calculado para C38H39CIN606S: 742,2340 Encontrado: 372,1246 (M+2H).
Exemplo 288: Ácido (2R)-2-{f(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-iQetóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2,3-d1pirimidin-4-il1óxi]óxi)-3-[2(3.3.3-trifluoro propóxOfenilI propanoico [001636] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o 3,3,3-trifluoro propano-1-olcomo álcool apropriado, obteve-se o exemplo 288. HRMS calculado para C36H36CIF3N4O6S: 744,1996 Encontrado: 745,2037 (Μ+Η).
Exemplo 289: Ácido (2R)-2-ir(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tienoí2,3-dlpirimidin-4-illóxi1óxi>-3-(2-r2-(piridin-2-il etóxilfeniDpropanoico [001637] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o 2-(2-piridinil)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 289. HRMS calculado para C4oH4oCIN506S: 753,2388 Encontrado: 377,6280 (M+2H).
Exemplo 290: Ácido (2R)-2-(í(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi)-3-[2-(2-metoxietóxi)fenil1 propanoico [001638] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o 2-metóxi etanol*** como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 290. HRMS calculado para C36H39CIN4O7S: 706,2228 Encontrado: 707,2279 (M+H).
Exemplo 291: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi>-3-[2-(2-fenóxi etóxi)fenil1 propanoico.
[001639] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o 2-fenóxi etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 291. HRMS calculado para C41H4-1CIN4O7S: 768,2384 Encontrado: 769,2459 (M+H). Exemplo 292: Ácido (2R)-3-( 2-[2-(benzilóxi)etóxi] fenil1-2-iT(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)-6-(furan-2-il))tienor2.3-d]pirimidin-4-il1óxi1óxi)-propanoico [001640] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o 2-benzil óxi etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 292. HRMS calculado para C42H43CIN4O7S: 782,2541; encontrado: 392,1344 (M+H).
Exemplo 293: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil>-6-(furan-2-in)tieno[2.3-d1pirimidin-4- il1óxi1óxi)-3-(2-f(2R)-tetrahidro furan-2-ilmetóxi]fenil)propanoico [001641] Foram dissolvidos em 10 ml de terc-butanal seco 503 mg de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]-fenil]-6-(2-furil))tieno[2,3-d]pirimidina (preparo 14)(1 mmol), 353 mg de (2S)-2-hidróxi-3-[2-[[(2R)-tetrahidro furan-2-il] metóxi] fenil]-propanoato de eti-la (preparo 3bm)(1,2 mmol) e 986 mg de carbonato de césio (3 mmol). Agitou-se a mistura a 60 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. Resfriou-se a mistura resultante até a temperatura ambiente, depois foram acrescentados 5 ml de solução de LiOH 2 M. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores. Coletou-se o diastereoi-sômero purificador posterior sob a forma do exemplo 293. HRMS calculado para CseH^CI^O/S: 732,2384, encontrado: 733,2476 (M+H). Exemplo 294: Ácido (2R)-3-{ 2-r2-(1-benzil-1 H-1,2,3, triazol 4-il)metóxi1 fenil1-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)- 6-(furan-2-il))tieno[2,3-d1pirimidin-4-inóxi1óxi)-propanoico e Exemplo 295: Ácido (2R)-3-( 2-r2-(1-benzil-1 H-1.2,3, triazol 5-il)metóxi1 fenil1-2-fí(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)- 6-(furan-2-il))tieno[2.3-d1pirimidin-4-inóxi1óxi)-propa noico [001642] Foram acrescentados 86 mg de nitrogeneto de benzila (0,649 mmol) e 3 mg de Cp*Ru(PPh3)2CI a uma solução no THF de 310 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-10il)etóxi] fenil]-6-(2-furil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-prop-2-inóxi fenil)propanoato de etila (Ver a etapa A do Exemplo 216)(0,433 mmol), e agitou-se a mistura a 70 °C até que não se observasse mais trans- formação. Em seguida, se concentrou sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para se obter a mistura de regioi-sômeros triazol. Em seguida foram dissolvidos 185 mg dessa mistura (0,218 mmol) em 5 ml de dioxano / água (1:1) e foram acrescentados 92 mg de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois diluiu-se com salmoura, neutralizou-se com o HCI 2M, extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Os regioisômeros foram separados e purificados por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores. O regioisômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do exemplo 294. HRMS calculado para C43H42CIN7O6S: 819,2606, encontrado: 410,6375 (M+2H). O regioisômero purificador posterior foi coletado sob a forma do exemplo 295, HRMS calculado para C43H42CIN7O6S: 819,2606, encontrado: 410,6381 (M+2H).
Exemplo 296: Ácido (2R)-2-fí(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metil-4- oxido______piperazin-1-il)etóxi1fenil>-6-(furan-2-il))tieno[2,3-d1pirimidin-4- il1óxi1óxi)-3-l2-[(2RHetrahidro furan-2-ilmetóxi]fenil)propanoico [001643] Durante a síntese do exemplo 209, formou-se e isolou-se o exemplo m296 sob a forma de um produto secundário. HRMS calculado para C34H35CIN4O7S: 678,1915, encontrado: 679,1966 (M+H). Exemplo 297: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil-1,4-dioxido piperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(furan-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4- il1óxi]óxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico [001644] Foram dissolvidos em 1 ml de metanol 200 mg de ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(furan-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi]óxi}-3-(2-metoxifenil)-propanoico (exemplo 209) e acrescentaram-se 5 pl de solução aquosa a 50% de peróxido de hidrogênio. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante toda uma noite. Em seguida acrescentou-se água e extraiu-se a mistura com DCM. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 297. HRMS calculado para C34H35CIN4O8S: 694,1864 encontrado: 695,1911 (M+H).
Modo operacional geral (Vila) Etapa A: [001645] Foram dissolvidos em tolueno seco (0,2 M para o fenol)1,0 eq de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(2-furil) tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-metoxifenil)-propanoato de etila (preparo 6e), 2,0 eq de álcool apropriado e 2,0 eq de trifenil fosfina, depois foram acrescentados 2 eq de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida, o éster bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o DCM e o MeOH como purificadores.
Etapa B: [001646] Dissolveu-se o éster obtido em uma mistura dioxano-água 1:1 (10 ml / mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20 (3,57 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação A mistura resultante foi diluída com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória, em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeCN como purificadores.
Exemplo 298: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-f[(2S)-1-metil pirrolidin-2-ill-metóxil________feni0-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin-4- inóxi1óxiV3-(2-metoxifeninpropanoico [001647] Utilizando-se o modo operacional geral (Via) e o [(2S)-1-metil pirrolidin-2-metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 298. HRMS calculado para C33H32CIN3O6S: 633,1700 Encontrado: 634,1771 (M+H).
Exemplo 299: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-{[(2R)-1-metil pirrolidin-2-ill-metóxi)fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4- inóxi1óxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico [001648] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o [(2R)-1-metil pirrolidin-2-il] metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 299. HRMS calculado para C33H32CIN3O6S: 633,1700 Encontrado: 634,1774 (M+H).
Exemplo 300: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[(3R ou S)-1-metil azepan-3-ill-óxi] fenil]-6-(furan-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4~ inóxi]óxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico [001649] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o (1-metil-2-piperidinil)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 300. Coletando-se somente o diastereoisômero purificador posterior (configuração absoluta não confirmado). HRMS calculado para C34H34CIN306S: 647,1857 Encontrado: 648,1916 (M+H).
Exemplo 301: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-í3-cloro-2-metil-4-r((3R ou S)-1- metil_______piperidin-3-ill-óxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin-4- il1óxi]óxi>-3-(2-metoxifenil)propanoico e Exemplo 302: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[((3S ou R)-1- metil_______piperidin-3-in-óxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4- il1óxi1óxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico [001650] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o 1-metil piperidin-3-ol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 301 cole- tando-se o diastereoisômero purificador primerio (configuração absoluta não determinada). HRMS calculado para C33H32CIN306S: 633,1700; encontrado: 634,1771 (M+H).) e o exemplo 302 coletando-se o diastereoisômero purificador posterior (configuração absoluta não determinada). HRMS calculado para C33H32CIN306S: 633,1700; encontrado: 634,1763 (M+H).
Exemplo 303: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-f(1-metil pirroli- din-3-in-óxi1fenil)-6-(furan-2-il))tienor2.3-d1pirimidin-4-il1óxi1óxi|-3-(2- metoxifeniDpropanoico [001651] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o 1-metil pirrolidin-3-ol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 303. HRMS calculado para C32H3oCIN306S: 619,1500; Encontrado: 620,1544 (M+H).
Exemplo 304: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[(1-metil piperi- din-4-il)-óxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4-inóxi]óxi)-3-(2- metoxifeniDpropanoico [001652] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o 1-metil piperidin-4-ol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 304. HRMS calculado para C33H32CIN306S: 633,1700 Encontrado: 634,1753 (M+H).).
Exemplo 305: Ácido (2R)-2-ff(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-((3S ou R)-pirrolidin-3-ilóxi)fenin-6-(furan-2-il))tieno[2,3-d1pirimidin-4-il> óxi)-3-(2-metoxifeniQpropanoico e Exemplo 306: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-((3R ou S)-pirrolidin-3-ilóxi)fenin-6-(furan-2-il))tienor2.3-d1pirimidin-4-il> óxi)-3-(2-metoxifeniQpropanoico [001653] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o pirrolidin-3-ol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 305, coletando-se o diastereoisômero purificador primeiro (configuração absoluta não con- firmada). HRMS calculado para C31H28CIN506S: 605,1387 Encontrado: 606,1472 (M+H)., e o exemplo 306, coletando-se o diastereoisômero purificador posterior (configuração absoluta não confirmada). HRMS calculado para C31H28CIN306S: 605,1387; encontrado: 606,1461 (M+H).
Exemplo 307: Ácido (2R)-2-ff(5Sa)-5-[4 ((3S ou R)-1-azabiciclo r2.2,21oct-3-ilóxi)-3-cloro-2-meil fenin-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin-4-il) óxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico e Exemplo 308: Ácido (2R)-2-ff(5Sa)-5-[4 ((3R ou S)-1-azabiciclo í2,2.21oct-3-ilóxi)-3-cloro-2-meil fenill-6-(furan-2-il))tieno[2,3-d1pirimidin-4-il) óxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico [001654] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o quinucli- din-3-ol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 307, coletando-se o diastereoisômero purificador primeiro (configuração absoluta não confirmada). HRMS calculado para C34H32CIN306S: 645,1700 Encontrado: 646,1799 (M+H)., e o exemplo 308, coletando-se o diastereoisômero purificador posterior (configuração absoluta não confirmada). HRMS calculado para C34H32CIN306S: 645,1700; encontrado: 646,1746 (M+H).
Exemplo 309: Ácido: (2R)-2-ír(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[((2S ou R)-1- metil______piperidin-2-)metóxi1fenil>-6-(furan-2-il))tienor2.3-dlpirimidin-4- inóxi1óxi>-3-(2-metoxifenil)propanoico [001655] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o (1-metil-2-piperidinil)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 309 coletando-se o diastereoisômero purificador em primeiro (configuração absoluta não confirmada). HRMS calculado 647,1857 para C34H34CIN306S: Encontrado: 648,1934 (M+H)..
Exemplo 310: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-í3-cloro-2-metil-4-r(1-metil pirroli-din-3-il)-metóxi]fenil>-6-(furan-2-il))tienor2.3-d1pirimidin-4-inóxi1óxi)-3-(2-metoxifeniPpropanoico [001656] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o (1-metil pirrolidin-3-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 310. HRMS calculado para C33H32CIN306S: 633,1700; encontrado: 634,1775 (M+H).
Exemplo 311: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r(1-metil piperi-din-4-il)-metóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tienor2,3-dlpirimidin-4-inóxi1óxiV3-(2-metoxifeniPpropanoico [001657] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o (1-metil-4- piperidinii)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 311. HRMS calculado para C34H34CIN3O6S: 647,1857; encontrado: 648,1911 (M+H).
Exemplo 312: Ácido: (2R)-2-([(5Sa)-5-[3-cloro-4-([1-(2-metóxi etil)pirrolidin-3-il]-metóxi) fenil)-2-metilfenil )-6-(furan-2-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4-illóxi1óxi)-3-(2-metoxifenil)propano [001658] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o [1-(2-metóxi etil)pirrolidin-3-il] metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 312. HRMS calculado para C35H36CIN3O7S: 677,1962; encontrado: 678,2026 (M+H).
Exemplo 313: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-{3-cloro-4-[(1,4-dimetilpiperazin- 2- il)metóxi]-2-metilfenil>-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d1pirimidin-4-il]óxi]óxi)- 3- (2-metoxifenil)propanoico [001659] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o (1,4-dimetilpiperazin-2-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 313. HRMS calculado para C34H35CIN406S: 662,1966; encontrado: 663,2004 (M+H).
Exemplo 314: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[(4-metil morfo- lin-2-il)metóxi1-fenilV6-(furan-2-il))tieno[2.3-d1pirimidin-4-il1óxi]óxi)-3-(2- metoxifeniDpropanoico [001660] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o (4-metil morfolin-2-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 314. HRMS calculado para C33H32CIN3O7S: 649,1649; Encontrado: 650,1710 (M+H).
Exemplo 315: Ácido: (2R)-2-(í(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-( morfolin-2-il metóxi)-fenil]-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d1pirimidin-4-il1óxi1óxi)-3-(2- metoxifeniDpropanoico [001661] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o morfolin-2-ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 315. HRMS calculado para C32H30CIN3O7S: 635,1493; Encontrado: 636,1518 (M+H).
Exemplo 316: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-r3-cloro-2-metil-4-[2-(1-metil pir- rolidin-2-il)etóxi1-fenil)-6-(furan-2-il))tienor2,3-dlpirimidin-4-il1óxi]óxi)-3- (2-metoxifenil)propanoico [001662] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o 2-(1-metil pirrolidin-2-il)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 316. HRMS calculado para C34H34CIN3O6S: 647,1857; Encontrado: 648,1909 (M+H).
Exemplo 317: Ácido (2R)-2-ir(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(1-metil pipe- ridin-4-il)etóxi1-fenil)-6-(furan-2-il))tienoí2,3-dlpirimidin-4-il1óxi]óxiV3-(2- metoxifeniQpropanoico [001663] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o 2-(1-metil- 4-piperidinil)etanol** como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 317. HRMS calculado para C35H36CIN3O6S: 661,2013; encontrado: 662,2056 (M+H).
Exemplo 318: Ácido (2R)-2-{[(5Sa')-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metil mor- folin-2-il)etóxi1-fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin-4-il1óxi]óxi)-3-(2- metoxifeniDpropanoico [001664] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o 2-(4-metil morfolin-2-il)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 318. HRMS calculado para C34H34CIN3O7S: 663,1806; encontrado: 664,1881 (M+H).
Exemplo 319: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-f4-(2-amino etóxi)-3-cloro-2- metilfenil1-6-(furan-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi]óxi)-3-(2- metoxifeniQpropanoico [001665] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o 2-amino etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 319. HRMS calculado para C29H26CIN3O6S: 579,1231; encontrado: 580,1301 (M+H). Exemplo 320: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-[3-cloro 4-[ 2-dimetilamino)etóxi1-2-metil-feni1-6-(furan-2-il))tieno[2,3-d1pirimidin-4-inóxi1óxi)-3-(2-metoxifeniQpropanoico [001666] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o 2-(dimetilamino)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 320. HRMS calculado para C31H3oCIN306S: 607,1544; encontrado: 608,1617 (M+H).
Exemplo 321: Ácido (2R)-2-{r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r 2-(4-metil-3-oxo piperazin-1-il)etóxi1 fenil]-6-(furan-2-il))tienor2.3-d]pirimidin-4-il]óxi1óxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico [001667] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o 4-(2-hidróxi etil)-1-metil-piperazin-2-ona (preparo 9eg) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 321. HRMS calculado para C34H33CIN4O7S: 676,1758 Encontrado: 677,1850 (M+H).
Exemplo 322: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-í3-cloro-2-metil-4-[ 2-(4-etil pipe- razin-1-ii)etóxi1-2-metilfenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin-4- il1óxi1óxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico [001668] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o 2-(4-etil piperazin-1-il)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 322. HRMS calculado para C35H37CIN4O6S: 676,2122; encontrado: 677,2186 (M+H).
Exemplo 323: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{4-[2-(4-acetil piérazin-il)etóxi]-3- cloro-2-metilfenil)-6-(furil-2-il))tieno[2,3-d1pirimidin-4-il1óxi]óxi)-3-(2- metoxifeniPpropanoico Etapa A: [001669] Foram dissolvidos em 5 ml de tolueno seco 141 mg de (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil-6-(2-furil) tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-metoxifenil)-propanoato de etila (preparo 6e)(0,25 mmol), 0,092 ml de 2-piperazin-1-il etanol (0,75 mmol) e 197 mg de trifenil fosfina (0,75 mmol), depois foram acrescentados 173 mg de azodicarboxilato de diterc-butila (0,75 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o éster bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para o produto intermediário (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-meti-4-(2-piperazin-1-il netóxi)fenil]-6-(2-furil) tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etila. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.58 (s , 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.69 (dd, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.43 (brm, 4H), 2.43 (dd, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
Etapa B: [001670] Foram dissolvidos em 1 ml de DCM seco 87 mg de (2R)-2-{[(5Sa)-5-[3-cloro 2-metil-4-(2-pipearzin-1 il etóxi)fenil] 6-(2-furil ))tie-no[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-metóxi-fenil)propanoato de etila (0,13 mmol) e 0,036 ml de trietil amina (0,26 mmol)à temperatura ambiente. Foram acrescentados 0,018 ml de cloreto de acetila (0,26 mmol) e agitou-se a mistura resultante até que não se observasse mais transformação. A mistura reacional foi inativada com água e a mistura foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, e secadas com Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. Foram dissolvidos o (2R)-2-{[(5Sa)-5-[4-[2-(4-acetil piperazin-1-il)etóxi ]-3-cloro-2-metil-fenil]-6-(2-furil) tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2- metoxifenil)-propanoato de etila bruto em uma mistura de 1 ml de dioxano e 1 ml de água e acrescentaram-se 11 mg de LiOH x H20 (0,26 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi diluída com salmoura, neutralizada com HCI 2M, extraiu-se com DCM, secou-se com Na2S04, concentrado sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia preparatória em fase inversa para dar o Exemplo 323. HRMS calculado para C35H35CIN4O7S: 690,1915, Encontrado: 691,1996 (M+H).
Exemplo 324: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(4-propan-2-il)piperazin-1-in etóxi) fenil)-6-(furan-2-il))tienor2,3-d]pirimidin-4-il1óxi1óxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico [001671] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o 2-(4-isopropil piperazin-1-il)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 324. HRMS calculado para C36H39CIN406S: 690,2279; Encontrado: 691,2335 (M+H).
Exemplo 325: Ácido (2R)-2-|[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-fenil pipe- razin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d1pirimidin-4-inóxi1óxi>-3-(2- metoxifeniDpropanoico [001672] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o 2-(4-fenil piperazin-1-il)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 325. HRMS calculado para C39H37CIN406S: 724,2122; encontrado: 725,2187 (M+H).
Exemplo 326: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-(4-{2-[4-(2-amino-oxo etil)piperazin-1-il] etóxi) 3-cloro-2-metilfenil)-6-(furan-2-il))tienoí2,3- d1pirimidin-4-inóxi]óxiV3-(2-metoxifenil)propanoico [001673] Foram dissolvidos em 2 ml de THF seco 81 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-(2-piperazin-1 -il etóxi)fenil]-6-(2-furil) tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-metoxifenil)-propanoato de etila (conforme descrito na etapa A do exemplo 323)(0,12 mmol). Foram acrescenta- dos 41 mg de 2-bromo acetamida (0,30 mmol) e 98 mg de Cs2C03 (0,30 mmol)à temperatura ambiente e aquecida a mistura a 70 °C até que não se observasse mais transformação. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi hidrolisado por adição de 3 ml de solução de NaOH (10% m/m) em metanol aquoso (90% metanol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi diluída com salmoura, neutralizada com o HCI 2M, extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa com 25 mM de NH4HC03 e MeCN como purificadores para dar o exemplo 326. HRMS calculado para C35H37CIN5O7S: 705,2024, Encontrado: 706,2112 (M+H).
Exemplo 327: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-{2-[4-(2,2,2~ trifluoroetil)-piperazin-1-in_____etóxi)______feni0-6-(furan-2-il,))tienor2,3- dlpirimidin4-il1óxi]óxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico [001674] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o 2-[4-(2,2,2-trifiuoroetil)piperazin-1-] etanol (preparo 9eh) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 327. HRMS calculado para C35H34CIF3N4O6S: 730,1840; Encontrado: 731,1919 (M+H).
Exemplo 328: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-(3-cloro-4-[2-í4-(2,2-difluoro etil)-piperazin-1-ill etóxi V2-metilfenil )-6-(furan-2-il ))tieno[2,3-dlpirimidin4- il]óxi]óxi>-3-(2-metoxifenil)propanoico [001675] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o 2-[4-(2,2-difluoro etil)piperazin-1-il] etanol (preparo 9ei) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 328. HRMS calculado para C35H35CIF2N406S: 712,1934; encontrado: 713,1978 (M+H).).
Exemplo 329: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f4-[2-(4-benzil piperazin-1- il)etóxi1-3-cloro-2-metilfenilV6-(furan-2-il))tieno[2,3-d1pirimidin4- il1óxi1óxiV3-(2-metoxifenil)propanoico Etapa A: [001676] Foram dissolvidos em 1 ml de DCM seco 75 mg de (2R)-2- {[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-(2-piperazin-1-il etóxi)fenil]-6-(2- furil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi]óxi}-3-(2-metoxifenil)propanoato de etila (conforme descrito na etapa A do exemplo 323)(0,115 mmol) e 0,013 ml de benzaldeído (0,127 mmol). Acrescentaram-se 37 mg de triacetóxi boro-hidreto de sódio (0,173 mmol) e agitada a mistura resultante à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A mistura reacional foi inativada com uma solução de NaHC03 e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado, utilizando-se uma cromatografia relâmpago, purificando-se com um gradiente de DCM-MeOH.
Etapa B: [001677] O éster (produto da Etapa A)foi hidrolisado por adição de 3 ml de solução de NaOH (10% m/m) em metanol aquoso (90% de metanol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi diluída com salmoura, neutralizada com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para dar o Exemplo 329 HRMS calculado para C40H39CIN4O6S: 738,2279; encontrado: 739,2322 (M+H).
Exemplo 330: Ácido (2R)-2-ff(5Sa)-5-(3-cloro-4-f2-[4-(2-metóxi etil)-piperazin-l-ill etóxil-2-metilfenin-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d1pirimidin4-inóxi]óxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico Etapa A: [001678] Foram dissolvidos em 1,5 ml de THF seco de (2R)-2- {[(5Sa )-5-[3-cl oro-2-meti l-4-(2-pi perazi n-1 -i I etóxi )feni l]-6-(2- furil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etila (conforme descrito na etapa A do exemplo 323)(0,20 mmol). Foram acrescentados 0,040 ml 1-bromo-2-metóxi-etano (0,40 mmol) e 130 mg de Cs2C03 (0,40 mmol)à temperatura ambiente e aquecida a mistura a 70 °C até que não se observasse mais transformação. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado, utilizando-se uma cromatografia relâmpago, purificando-se com um gradiente de DCM-MeOH.
Etapa B: [001679] O éster obtido na Etapa A foi hidrolisado acrescentando-se 3 ml de solução de NaOH (10% m/m) em metanol aquoso (90% de metanol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi diluída com salmoura, neutralizada com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO3 e o MeCN como purificadores para dar o Exemplo 330 HRMS calculado para C36H39CIN407S: 706,2228; encontrado: 707,2273 (M+H).
Exemplo 331: Ácido (2R)-2-ff(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(metil ami- no)etóxi1-fenilV6-(furan-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin4-inóxi]óxi)-3-(2- metoxifeniQpropanoico [001680] Utilizando-se o modo operacional geral (Vila) e o 2-(metil amino)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 331. HRMS calculado para C30H28CIN3O6S: 593,1387; encontrado: 594,1455 (M+H).
Exemplo 332: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f[(4- metilpiperazin-1-il)-acetinóxilóxi)fenil)-6-(furan-2-il))tienor2.3- dlpirimidin4-il1óxi1óxiV3-(2-metoxifenil)propanoico.
[001681] Dissoiveram-se em 0,5 ml de dioxano 100 mg de (2R)-2- [(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(2-furil))tieno[2,3-d]pirimidin4-il]óxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etila (preparo 6e)(0,18 mmol) e acrescentou-se aí uma solução de 37 mg de LiOH x H20 (0,88 mmol) em 0,5 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, inativada com água, acidificada com uma solução de ácido clorídrico diluída e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido de novo em 2 ml de DCM seco, e foram acrescentados 64 mg e ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)acético (0,40 mmol), 208 mg de PyBOP (0,40 mmol) e 0,060 ml de trietil amina (0,44 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente ate que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se mais DCM e a fase orgânica foi lavada com água, secada sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado com uma CLHP preparatória para dar o exemplo 332. HRMS calculado para C34H33CIN407S: 676,1758, encontrado: 677,1846 (M+H).
Exemplo 333: Ácido (2R)-2-fF(5Sa)-5-{3-fluoro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tienoí2.3-dlpirimidin4-il1óxi1óxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico e Exemplo 334: Ácido (2R)-2-{r(5Sa)-5-{3-fluoro-2-metil-4-f2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tienoí2.3-dlpirimidin4- il1óxi1óxi>-3-(2-metoxifenil)propanoico [001682] Foram dissolvidos em 10 ml de tolueno seco 501 mg de (2R)-2-[5-(3-fluoro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(2-furil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etila (preparo 11b), mistura de diastereoisômero (0,913 mmol), 198 mg de 2-(4- metilpiperazin-1-il)etanol (1,37 mmol) e 480 mg de trifenil fosfina (1,83 mmol), depois foram acrescentados 420 mg de azodicarboxilato de diterc-butila (1,83 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio durante 45 minutos. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o éster bruto foi purificado utilizando-se uma cromatografia relâmpago, (purificadores EtOAc e MeOH). Dissolveu-se o éster obtido em uma mistura de 4 ml de dioxano e 2 ml de água e foram acrescentados 200 mg de LiOH x H20. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e trinta, inativada pela adição de salmoura e neutralizada com HCI 2M. A mistura foi extraída com DCM, secada com Na2S04, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e MeCN como purificadores. Obteve-se o exemplo 333 sob a forma do diastereoisômero purificador primeiro, depois a coluna CLHP preparatória [HRMS calculado para C34H35FN406S: 646,2261; encontrado: 647,2365 (M+H).] e o Exemplo 334 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior a partir da coluna de CLHP preparatória [HRMS calculado para C34H35FN406S: 646,2261, encontrado: 647,2302 (M+H).] Exemplo 335: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-(3-cloro-2-etil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin4-il1óxi1óxi>-3-(2-metoxifenil)propanoico e Exemplo 336: Ácido (2R)-2-|[(5Ra)-5-(3-cloro-2-etil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil>-6-(furan-2-il))tienoí2,3-d]pirimidin4- il1óxi1óxi>-3-(2-metoxifenil)propanoico [001683] Foram dissolvidos em 5 ml de tolueno seco 250 mg de (2R)-2-[5-(3-cloro-2-etil-4-hidróxi-fenil)-6-(2-furil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etila (preparo 11a), mistura de di-astereoisômeros)(0,40 mmol), 115 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0,80 mmol) e 210 mg de trifenil fosfina (0,80 mmol), depois foram acrescentados 184 mg de azodicarboxilato de diterc-butila (0,80 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio durante uma hora. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o éster bruto foi purificado utilizando-se uma cromatografia relâmpago, (purificadores EtOAc e MeOH). Dissolveu-se o éster obtido em uma mistura de 4 ml de dioxano e 2 ml de água e foram acrescentados 100 mg de LiOH x H20. A mistura resultante foi agitada a 30 °C durante uma hora. Acrescentou-se água à mistura e ajustou-se o pH em 4-5 com HCI 2M. A mistura foi extraída com DCM, secada com Na2S04, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e MeCN como purificadores. Obteve-se o exemplo 335 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior, a partir dessa coluna CLHP preparatória [HRMS calculado para C35H37CIN4O6S: 676,2122; encontrado: 677,2204 (M+H)., enquanto que se obteve-se o exemplo 336 sob a forma do diastereoisômero purificador em primeiro, depois a coluna CLHP preparatória [HRMS calculado para C35H37CIN4OÍ3S: 676,2122, encontrado: 677,2181 (M+H).].
Exemplo 337: Ácido (2R)-2-f[5-{3-cloro-2-fluoro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d1pirimidin4-inóxi1óxiV3-(2-metoxifeniQpropanoico (mistura de diastereoisômero) [001684] Foram dissolvidos em 10 ml de dioxano e 2 ml de água 503 mg de (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etila (preparo 4e), (1,00 mmol), 900 mg de 1-[2-[2-cloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)fenóxi] eti!]-4-metil-piperazina (preparo 5f)(2,20 mmol), 35 mg de AtaPhos (0,05 mmol) e 977 mg de Cs2C03 (3,00 mmol). Aqueceu-se o todo até 110 °C, durante 15 minutos por irradiação micro-ondas. Depois se diluiu com salmoura, extraiu-se com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e MeCN como purificadores. Dissolveu-se o éster obtido em uma mistura de 5 ml de dioxano e 5 ml de água e foram acrescentados 200 mg de LiOH x H20. Agitou-se a mistura bresultante à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se água à mistura e ajustou-se o pH entre 4-5 com HCI 2 Μ. A mistura foi extraída com DCM, e As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa para dar o exemplo 337. HRMS calculado para C33H32CIFN406S: 666,1715, encontrado: 667,1792 (M+H).
Modo operacional geral (Vllla) Etapa A: [001685] Foram dissolvidos em terc-butanol seco ou DMSO seco (0,2 M para o preparo 14)1,0 eq de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]-fenil]-6-(2-furil))tieno[2,3-d]pirimidina (preparo 14), 1,2 eq, de álcool apropriado e 3,0 eq. de carbonato de césio. Agi-tou-se a mistura a 60 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. Resfriou-se a mistura resultante até à temperatura ambiente, depois se diluiu com salmoura e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 evaporadas sob pressão reduzida.O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se EtOAc / MeOH como purificadores.
Etapa B: [001686] Dissolveu-se o produto da etapa A em uma mistura dioxano / H20 (1:1, 0,2 M para o produto da etapa A) e foram acrescentados 10 eq de LiOH x H20, depois agitou-se à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi diluída com a salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 concen- tradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores.
Exemplo 338: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-iP-etóxilfeniiy6-(furan-2-il))tienor2.3-dlpirimidin4-inóxi]óxi)-3-[2-(difluoro metóxOfenilI propanoico [001687] Utilizando-se o modo operacional geral (Vllla) e o (2R)-3-[2-(difluoro metóxi)fenil]-2-hidróxi-propanoato de metila (preparo 3aj) como álcool apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 338. HRMS calculado para C34H33CIF2N406S: 698,1777; encontrado: 699,1866 (M+H).
Exemplo 339: Ácido (2R)-2-f[(5Ra)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin4-inóxi1óxi)-3-r2-(difluoro metóxOfenil) etanoico e Exemplo 340: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tienoF2.3-dlpirimidin4-il1óxi]óxi>-3-f2-(difluoro metóxQfenil) etanoico [001688] Utilizando-se o modo operacional geral (Vllla) e o (2R)-2-hidróxi-2-fenil-acetato de metila como álcool apropriado, o diastereoisômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do exemplo 339 e coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 340. HRMS calculado para C32H31CIN405S: 618,1704; encontrado: 619,1766 (M+H).) e 619,1768 (M+H).
Exemplo 341: Ácido (2S)-2-{[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin4-il]óxi]óxi)-3-(2-fluoro feniDpropanoico [001689] Utilizando-se o modo operacional geral (Vllla) e o (2S)-3-(2-fluoro fenil)-2-hidróxi-propanoato de etila (preparo 3az) como álcool apropriado,coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 341. HRMS calculado para C33H32CIFN4O5S: 650,1766; encontrado: 651,1825 (M+H).
Exemplo 342: Ácido (2R, 3S)-2-f[(5Ra)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenilH>-(furan-2-il))tienor2.3-d]pirimidin4-inóxi1óxi)-3-hidróxi-3-fenil propanoico e Exemplo 343: Ácido (2R, 3S)-2-ff(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenill-6-(furan-2-il))tienor2.3-d]pirimidin4-il1óxi1óxí)-3-hidróxi-3-fenil propanoico [001690] Utilizando-se o modo operacional geral (Vllla) e o (2R,3S)-2,3-di-hidróxi-3-fenil-propanoato de metila como álcool apropriado, o diastereoisômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do exemplo 342 e coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 343. HRMS calculado para C33H33CIN4O6S: 648, 1809; encontrado: 649, 1879 (M+H).) e 649, 1875 (M+H).
Exemplo 344: Ácido (2R)-2-ff(5Ra)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin4- il1óxi1óxi)-3-(2-metóxi-5-metilfenil)propanoico [001691] Utilizando-se o modo operacional geral (Vllla) e o (2R)-2-hidróxi-3-(2-metóxi-5-metil-fenil)propanoato de etila (preparo 3at) como álcool apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 344. HRMS calculado para C35H37CIN4O6S: 676,2122; encontrado: 677,2176 (M+H).
Exemplo 345: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-F2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin4- il1óxi]óxi>-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)propanoico [001692] Utilizando-se o modo operacional geral (Vllla) e o (2R)-3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-2-hidróxi-propanoato de etila (preparo 3a) como álcool apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 345. HRMS calculado para C34H34CIFN406S: 680; 1872 Encontrado: 681,1947 (M+H).).
Exemplo 346: Ácido (2R)-2-{r(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-in-etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tieno[2,3-dlpirimidin4- il1óxilóxi)-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)propanoico [001693] Utilizando-se o modo operacional geral (Vllla) e o (2R)-3-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-2-hidróxi-propanoato de etila (preparo 3as) como álcool apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 346. HRMS calculado para C34H34CIFN4O6S: 680; 1872 Encontrado: 681,1915 (M+H).).
Exemplo 347: Ácido (2R)-2-{r(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin4- il]óxi1óxi)-3-(3-metilfenil)propanoico [001694] Utilizando-se o modo operacional geral (Vllla) e o (2R)-2-hidróxi-3-(m-tolil)propanoato de metila (preparo 3ap) como álcool apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 347. HRMS calculado para C34H35CIN4O5S: 646,2017 Encontrado: 647,2073 (M+H).
Exemplo 348: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxilfenil)-6-(furan-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin4-inóxi]óxi)-3-(3-fluoro feniDpropanoico [001695] Utilizando-se o modo operacional geral (Vllla) e o (2R)-3-(3-fluoro fenil)-2-hidróxi-propanoato de metila (preparo 3ak) como álcool apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 348. HRMS calculado para C33H32CIFN4O5S: 650,1755; encontrado: 651,1818 (M+H).
Exemplo 349: Ácido (2R)-2-(í(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tienor2.3-dlpirimidin4- inóxi]óxi)-3-(3-metoxifenil)propanoico [001696] Utilizando-se o modo operacional geral (Vllla) e o (2R)-2-hidróxi-3-(3-metoxifenil)propanoato de metila (preparo 3al) como álcool apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 349. HRMS calculado para C34H35CIN406S: 646,1966; encontrado: 663,2043 (M+H).
Exemplo 350: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenill-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin4-il1óxnóxi>-3-(2.3-difluoro feniQpropanoico [001697] Utilizando-se o modo operacional geral (Vllla) e o (2R)-3-(2,3-difluoro fenil)-2-hidróxi-propanoato de metila (preparo 3am) como álcool apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 350. HRMS calculado para C33H31CIF2N405S: 668,1672; encontrado: 669,1729 (M+H).
Exemplo 351: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil)-6-(furan-2-ilV)tienor2,3-dlpirimidin4- inóxi]óxi)-3-(2-metóxi-3-metilfenil)propanoico [001698] Utilizando-se o modo operacional geral (Vllla) e o (2R)-2-hidróxi-3-(2-metóxi-3-metil-fenil)propanoato de etila (preparo 3au) como álcool apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 351. HRMS calculado para C35H37CIN406S: 676,2122; encontrado: 677,2221 (M+H).
Exemplo 352: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5~f3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi]fenilV6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin4- il]óxi1óxi>-3-(3-fluoro-2-metoxifenil)propanoico [001699] Utilizando-se o modo operacional geral (Vllla) e o (2R)-3-(3-fluoro-2-metóxi-fenil)-2-hidróxi-propanoato de etila (preparo 3aq) como álcool apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 352. HRMS calculado para C34H34CIFN406S: 680,1872; encontrado: 681,1963 (M+H).
Exemplo 353: Ácido (2R)-2-{f(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tieno[2.3-d1pirimidin4-illóxilóxi)-3-[2-trifluoro metiP-fenilI propanoico [001700] Utilizando-se o modo operacional geral (Vllla) e o (2R)-2- hidróxi-3-[2-(trifluoro metil)fenil] propanoato de metila (preparo 3an) como álcool apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 353. HRMS calculado para C34H32CIF3N4O5S: 700,1734; encontrado: 701,1803 (M+H).
Exemplo 354: Ácido (2R)-2-fí(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenilH3-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin4- il1óxi1óxi)-3-(2-metilfenil)-propanoico [001701] Utilizando-se o modo operacional geral (Vllla) e o (2R)-2-hidróxi-3-(o-tolil)propanoato de metila (preparo 3ao) como álcool apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 354. HRMS calculado para C34H35CIN4O5S: 646,2017; encontrado: 647,2087 (M+H).
Exemplo 355: Ácido (2R)-3-r2-(amino metil)fenin-2-{[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4-illóxilóxifpropanoico Etapa A: [001702] Foram dissolvidos em terc-butanol seco ),1 M para o preparo 14), 252 mg se 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4 metil piperazin-1-il)etóxi] fenil] 6-(2-furil))tieno[2,3-d]pirimidina (preparo 14)(0,50 mmol), 1,96 mg de (2R-3[2-{(terc-butóxi carbonil amino)metil ] fenil]-2-hidróxi-propanoato de etila (preparo 3aw)(0,60 mmol) e 488 mg de carbonato de césio (1,50 mmol). Agitou-se a mistura a 600 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. Resfriou-se a mistura resultante até à temperatura ambiente, depois se diluiu com salmoura e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 , filtradase concentradas, depois purificadas por croma-tografia relâmpago sobre sílica gel, utilizando-se como purificadores para dar (2R)-3-[2-[(terc-butóxi carbonail amino)metil] fenil ]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpipearzin-1-il)etóxi] fenil]-6-(2-furil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-propanoato de etila.
Etapa B: [001703] Dissolveu-se em 10 ml de DCM seco 198 mg de (2R)-3-[2-[terc-butóxi carbonil amino)metil ] fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil ] 6-(2-furil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-propanoato de etila (0,250 mmol), depois se acrescentou 1 ml de TFA e agitou-se à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se lavou a mistura reacional com uma solução saturada de NaHC03. A fase orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida para dar (2R)-3-[2-(amino metil)fenil]-2-[5-[4-cloro-2-metii-4[2-(4 metil pipe-arzin-1-ii)etóxi]-fenil]-6-(2-furil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-propanoato de etila.
Etapa C: [001704] Dissolveu-se em 1 ml de dioxano / água (1:1)56 mg de (2R)-3-[2-(amino metil)fenil]-2-[5-[3-cioro-2-metil-4[2-(4 metilpiperazin-1-il)etóxi ] fenil]-6-(2-furil))tieno[2,3-d]pirimidin-il-óxi-propanoato de etila (0,081 mmol) e acrescentaram-se 68 mg de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeCH como purificadores. Coletou-se o dias purificador posterior sob a forma do exemplo 355. HRMS calculado C34H36CIN505S: 661, 2126; encontrado: 331,6148 (M+2H).
Exemplo 356: Ácido (2R)-3-(2-[(acetil amino)metil]fenil)-2-ff(5Sa)-5-l3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi]fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin4-inóxi]óxi)propanoico Etapa A: [001705] Dissolveu-se em 5 ml de DCM 100 mg de (2R)-3-[2-(amino metil)fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4[2-(4 metilpiperazin-1-il)etóxi ] fenil]-6-(2-furil))tieno[2,3-d]pirimidin-il-óxi-propanoato de etila (0,145 mmol) etapa B do Exemplo 355 e 61 pl de trietil amina (435 pmol), depois se acrescentaram 12 pl de cloreto de acetila (174 pmol). Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A mistura bruta foi purificada por cromatografia relâmpago, utilizando o EtOAc / o MeOH como purificadores para dar o (2R)-3-[2-(acetamido metil)fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4 metilpi-perazin-1-il)etóxi ] fenil]-6-(2-furil))tieno[2,3-d]pirimidin-il-óxi-propanoato de etila Etapa B: [001706] Dissolveu-se em 1 ml de dioxano / água (1:1)56 mg de (2R)-3-[2-(amino metil)fenil]-2-[5-[3-cioro-2-metil-4[2-(4 metilpiperazin-1-il)etóxi ] fenil]-6-(2-furil))tieno[2,3-d]pirimidin-il-óxi-propanoato de etila (0,081 mmol) e acrescentaram-se 68 mg de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeCH como purificadores. Coletou-se o dias purificador posterior sob a forma do exemplo 356. HRMS calculado CseHseCINsOeS: 703, 2231 Encontrado: 704,231 (M+H).
Exemplo 357: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin4-il1óxi1óxi)-3-(2-fluoro feniD-propanoico [001707] Utilizando-se o modo operacional geral (VIIIa) e o (2R)-3-(2-fluoro fenil)-2-hidróxi-propanoato de etila (preparo 3ba) como álcool apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 357. HRMS calculado para C33H32CIFN405S: 650,1766; encontrado: 651,1827 (M+H).
Exemplo 358: Ácido (2R)-3-f2-f(terc-butóxi carbonil)amino]fenil)-2- f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi]fenil)-6- (furan-2-il))tienoí2.3-dlpirimidin-4-illóxilóxi>propanoico [001708] Utilizando-se o modo operacional geral (VIlia) e o (2R)-3-[2-terc-butóxi carbonila amino)fenil]2-hidróxi propanoato de etila (preparo 3av) como álcool apropriado, foi coletado o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 358. HRMS calculado para C38H42CIN5O7S: 747,2493; encontrado: 748,2538 (M+H).
Exemplo 359: Ácido (2R)-2-ff(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin4- inóxi]óxi)-3-(2.3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)propanoico [001709] Utilizando-se o modo operacional geral (Vllla) e o (2R)-3- (2,3-hi-hidro benzofuran-7-il)-2-hidróxi propanoato de etila (preparo 3bd) como álcool apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 359. HRMS calculado para C35H35CIN4O6S: 674,1966; encontrado: 675,2033 (M+H).
Exemplo 360: Ácido (2R)-2-fí(5Ra)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi]fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin4- inóxi]óxi)-3-(2.3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)propanoico [001710] Utilizando-se o modo operacional geral (Vllla) e o (2S)-3- (2,3-dihidro benzofuran-7-il)-2-hidróxi propanoato de etila (preparo 3be) como álcool apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 360. HRMS calculado para C35H35CIN406S: 674,1966; encontrado: 675,2025 (M+H).
Exemplo 361: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenilV6-(furan-2-il))tieno[2.3-d1pirimidin4- il]óxi]óxi)-3-{2r(2.2.2-trifluoroetil)sulfanil]fenil)propanoico [001711] Utilizando-se o modo operacional geral (Vllla) e o (2S)-2-hidróxi-3-[2-(2,2,2-trifluoro sulfanil)fenil] propanoato de etila (preparo 3ax) como álcool apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 361. HRMS calculado para C35H34CIF3N4O5S2: 746,1611; encontrado: 747,1678 (M+H).
Exemplo 362: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenill-6-(furan-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin4- inóxi1óxiV3-f2-í(2.2,2-trifluoroetil)sulfaninfenil)propanoico [001712] Utilizando-se o modo operacional geral (VIIIa) e o (2R)-2-hidróxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetil sulfanil)fenil] propanoato de etila (Preparo 3ay) como álcool apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador sob a forma de que se obteve-se o exemplo 362. HRMS calculado para C35H34CIF3N4O5S2: 746,1611; encontrado: 747,1682 (M+H). Exemplo Modo operacional geral (IXa): Etapa A: [001713] Dissolveu em tolueno seco (0,2 M para o fenol)1 eq. de (2R)-2-[6-(5-cloro-2-furil)-(As)~5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin~ 1-il)etóxi]fenil] tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etila. (preparo 8f), 2 eq. de álcool apropriado e 2eq. de PPh3, depois se acrescentaram 2 eq. de azodicarboxilato de diterc-butila. Agi-tou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio. Após o que não se observe mais outra transformação, as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o éster bruto foi purificadio por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores.
Etapa B: [001714] Dissolveu-se o produto da etapa A em uma mistura dioxa-no-água 1:1 (10 ml/mmol) e acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores.
Exemplo 363: Ácido (2R)-2-ff6-(5-clorofuran-2-il)(5Sa')-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1 -iD-etóxilfenil) tieno r2,3-d1pirimidin4-inóxilóxi>-3-(2-metoxifenil)propanoico [001715] Utilizando-se o modo operacional geral (IXa) e o metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 363. HRMS calculado para C34H34Cl2N406S: 696,1576, encontrado: 697,1656 (M+H).
Exemplo 364: Ácido (2R)-2-ff6-(5-clorofuran-2-il)(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil) tieno r2.3-d1pirimidin4-il1óxi1óxi>-3-f2-[(2R)-tetrahidro furan-2-ilmetóxil fenil) propanoico [001716] Utilizando-se o modo operacional geral (IXa) e o [(2R)-tetrahidro furan-2-il] metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 364. HRMS calculado para C38H40CI2N4O7S: 766,1995; encontrado: 767,2056 (M+H).
Exemplo 365: Ácido (2R)-2-(r6-(5-clorofuran-2-il)(5Sa)-5-l3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil) tieno [2,3-dlpirimidin-4-inóxi]óxi)-3-[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil1 propanoico [001717] Foram dissolvidos em 2m I de DMF 214 mg de (2R)-2-[6-(5-cloro-2-furil)(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi] fenil] tieno [2,3-d]pirimidin4-il]óxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etila (preparo 8f)(0300 mmol) e 138 mg de K2C03 (1,00 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 7 horas. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com o HCI 2M, e extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida. Dissolveu-se o produto bruto em 8 ml de mistura dioxano-água (1:1) e carsecntados 126 mg de LiOH x H20 (3,00 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 5 mM de NH4HC03 e MeCN como purificadores para dar o exemplo 365. HRMS calculado para C35H33CI2F3N406S: 764,14530, encontrado: 765,1523 (M+H). Exemplo 366: Ácido (2R)-2~IT6-(5-clorofuran-2-il)(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil) tieno r2.3-d]pirimidin4-inóxi1óxi)-3-[2-(piridin-2-ilmetóxi)fenil1 propanoico [001718] Utilizando-se o modo operacional geral (IXa) e o 2-piridinilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 366. HRMS calculado par C39H37 CI2N506S: 773,1842; encontrado 387,5992 (M+2H).
Exemplo 367: Ácido (2R)-2-(r6-(5-clorofuran-2-il)(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi]fenil) tieno [2,3-d]pirimidin4-inóxi]óxi)-3-(2-f[2-(trifluoro metil)pirimidin-4-il1 metóxi > feniPpropanoico etoxifeniQpropanoico [001719] Utilizando-se o modo operacional geral (IXa) e o [2-(trifluoro metil)pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bj) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 367. HRMS calculado par C39H35 CI2F3N606S: 842,1668; encontrado 843,175 (M+H).
Exemplo 368: Ácido (2R)-2-!T6-(5-clorofuran-2-il)(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil) tieno r2,3-d]pirimidin4-inóxi1óxi)-3-(2-f[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il1 metóxi) feniQpropanoico [001720] Utilizando-se o modo operacional geral (IXa) e o (2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il)(prepado 9ar) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 368. HRMS calculado par C42H43 CI2N707S: 859,2322; encontrado 430,6247 (M+2H).
Exemplo 369: Ácido (2R)-2-ff6-(5-clorofuran-2-il)(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil) tieno [2.3-d]pirimidin4-il]óxi1óxi)-3-f2-[(2-(metóxipirimidin-4-il)metóxi 1 feniQpropanoico [001721] Utilizando-se o modo operacional geral (IXa) e o (2-metóxipirimidin-4-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 369. HRMS calculado par C39H38 CI2N607S: 804,19; encontrado 805,2032(M+H).
Exemplo 370: Ácido (2R)-2-{[6-(5-clorofuran-2-il)(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil) tieno [2,3-dlpirimidin4-il1óxi1óxi)-3-[2-(pirimidin-4-ilmetóxi) fenill propanoico [001722] Utilizando-se o modo operacional geral (IXa) e o pirimidin-4-ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 370. HRMS calculado par C38H36 CI2N606S: 774,1794; encontrado 775,182 (M+H).
Exemplo 371: Ácido (2R)-2-fr6-(5-clorofuran-2-il)(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil) tieno [2,3-dlpirimidin4-il1óxi1óxi)-3-(2-r(1-metil-1H-pirazol-5-il)metóxi]fenil>propanoico [001723] Utilizando-se o modo operacional geral (IXa) e o (1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 371. HRMS calculado par C38H38 CI2N606S: 776,1951; encontrado 777,1999 (M+H).
Exemplo 372 Ácido (2R)-2-(í6-(5-clorofuran-2-il)(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil) tieno [2,3-d]pirimidin4-il]óxi]óxi)-3-(2-[(1 etil-1 H-pirazol-5-il)metóxi1fenil)propanoico [001724] Utilizando-se o modo operacional geral (IXa) e o (1 -etil—1H-pirazol-5-il)metanol (preparo 9da) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 372. HRMS calculado par C39H40CI2N6O6S: 790,2107; encontrado 396,1113 (M+2H).
Exemplo 373: Ácido (2R)-2-([6-(5-clorofuran-2-il)(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil) tieno [2.3-d]pirimidin4-il1óxi1óxi)-3-(2-(H-(2.2.2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il1 metóxi) fe-niDpropanoico [001725] Utilizando-se o modo operacional geral (IXa) e o [1-(2,2,2- trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-il] metanol (preparo 9bj) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 373. HRMS calculado par C39H37 CI2F3N606S: 844,1824; encontrado 845,186 (M+H).
Exemplo 374: Ácido (2R)-2-([6-(5-clorofuran-2-il)(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxilfenil) tieno í2,3-d]pirimidin4-il1óxi]óxi)-3-[2-(pirazin-2-ilmetóxi)fenil] propanoico [001726] Utilizando-se o modo operacional geral (IXa) e o pirazin-2-ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 374. HRMS calculado par C38H36CI2N606S: 774,1794; encontrado 775,1824 (M+H).
Exemplo 375: Ácido (2R)-2-fr6-(5-clorofuran-2-il)(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil) tieno í2,3-d]pirimidin4-il1óxi1óxiV3-[2-(pirimidin-5-ilmetóxi)fenil] propanoico [001727] Utilizando-se o modo operacional geral (IXa) e o pirimidin-5-ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 375. HRMS calculado par C38H36CI2N606S: 774,1794; encontrado 775,1869 (M+H).
Exemplo 376: Ácido (2R)-2-(í6-(5-clorofuran-2-il)(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil) tieno [2,3-dlpirimidin4-il1óxi1óxi)-3-[2-( 1,2-oxazol-4-ilmetóxi)fenil1 propanoico [001728] Utilizando-se o modo operacional geral (IXa) e o 1,3-oxazol-4-ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 376. HRMS calculado par C37H35CI2N507S: 763,1634; encontrado 764,1685 (M+H).
Exemplo 377: Ácido (2R)-2-([6-(5-clorofuran-2-il)(2R)-2-[[6-(5- clorofuran-2-iD)tienor2.3-d1pirimidin4-inóxi1óxiy-3-(2-r(2S)-tetrahidro fu-ran-2-ilmetóxi] fenol) propanoico Etapa A: [001729] Dissolveu-se em 2 ml de tolueno seco 228 mg de (2R)-2-[6- (5-cloro-2-furil)(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil ))tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi-3-[2-[[(2S)-tetrahidro furan-2-il] metóxi] fenil] propa-noato de etila (preparo 6g, 0,340 mmol), 101 mg de 2-(4- metilpiperazin-1-il)etanol (0,70 mmol) e 184 mg de PPh3 (0,700 mmol), depois se acrescentaram 161 mg de azodicarboxilato de diterc-butila (0,700 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação, depois as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por croma-tografia relâmpago, utilizando o EtOAc e o MeOH como purificadores. Etapa B: [001730] Dissolveu-se o produto d etapa A em 6 ml de mistura dioxano-água 1:1 e foram acrescentados 150 mg de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Em seguida diluiu-se com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com DCM, depois as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 nM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para dar o Exemplo 377. HRMS calculado para C38H40CI2N4O7S: 766,1995; encontrado 767,2095 (M+H).
Modo operacional geral (Xa) Etapa A: [001731] Dissolveu-se no tolueno seco (5 ml/mmol)1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi] fenil]-6-(4-fluoro-3-metóxi-fenil ) tieno [2,3-d]pirimidin4-il]óxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etila (preparo 8g), 2 eq. de álcool apropriado 2 2eq. de trifenil fosfina, depois acrescentados 2 eq. de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto por cromatografia relâmpago, utilizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores.
Etapa B: [001732] Dissolveu-se o intermediário obtido em uma mistura dioxa- no-água 1:1 (20 ml/mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeCNH como purificadores Exemplo 378: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi]fenil)-6-(4-fluoro-3-metoxifenil) tieno Γ2.3-dlpirimidin4-inóxilóxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico [001733] Utilizando-se o modo operacional geral (Xa) e o metanol (preparo 9bj) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 378. HRMS calculado par C37H38 CIFN406S: 720,2185; encontrado 721,2243 (M+H).
Exemplo 379: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil)-6-(4-fluoro-3-metoxifeniP tieno Γ2,3-d]pirimidin4-il]óxi]óxi)-3-{2-tetra-hidro furan-2-ilmetóxi]fenil)propanoico [001734] Utilizando-se o modo operacional geral (Xa) e o [(2R-tetra-hidro furan-2-il] metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 379. HRMS 791,2670 (M+H).
Exemplo 380: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil>-6-(4-fluoro-3-metoxifenil) tieno [2,3-d1pirimidin4-inóxi]óxi)-3-[2-(2.2,2-trifluoro étoxOfenilI propanoico Etapa A: [001735] Dissolveu-se em 2 ml de DMF 221 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi] fenil]-6-(4-fluoro-3-metóxi-fenil ) tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etila (preparo 8g), (0,3 mmol) e 138 mg de K2C03 (1,0 mmol), depois foram acrescentados 232 mg de trifluor metano sulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (1,0 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
Etapa B
[001736] Dissolveu-se o intermediário obtido em 8 ml de mistura dioxano-água 1:1 e foram acrescentados 150 mg de LiOH x H20 (3,57 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neu-tralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória, utilizando uma solução aquosa 5 mM de NH4HCO e o MeCN como purificadores para se obter o Exemplo 380 calculado para C38H37CIF4N406S: 788,2058; encontrado: 789,2133 (M+H).
Exemplo 381: Ácido (2R)-2-fr(5SaH[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il)-etóxi]fenil)-6-(4-fluoro-3-metoxifenil) tieno r2,3-d1 piridin-2-ilmetóxi)fenil1 propanoico [001737] Utilizando-se o modo operacional geral (IXa) e o 2- piridinilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 381. HRMS calculado par C42H41 CIFN506S: 797,2450; encontrado 399,6308 (M+H).
Exemplo 381: Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-i0-etóxi]fenil)-6-(4-fluoro-3-metoxifenil) tieno [2,3-d1pirimidin4-il]óxi1óxi)-3-[2-(piridin-2-ilmetóxi)fenil1 propanoico [001738] Utilizando-se o modo operacional geral (Xa) e o 2- piridinilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 381. HRMS calculado para C42H41 CIFN506S: 797,2450; encontrado 399,6308 (M+2H).
Exemplo 382: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenilV6-(4-fluoro-3-metoxifenil) tieno [2,3-dlpirimidin4-il1óxi1óxi)-3-r2-([2-(trifluoro metil)pirimidin-4-il1 metóxil fe-niDpropanoico [001739] Utilizando-se o modo operacional geral (Xa) e o [2-(trifluoro metil)pirimidin-4-il] metanol (preparo 9bj) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 382. HRMS calculado para C42H39 CIF4N606S: 862,2276; encontrado 867,2352 (M+H).
Exemplo 383: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxilfenilV6-(4-fluoro-3-metoxifenil) tieno Γ2.3-dlpirimidin4-il1óxi1óxi)-3-(2-[(2-metóxipirimidin-4-il)metóxn fenil propa-noico [001740] Utilizando-se o modo operacional geral (IXa) e o (2-metóxipirimidin-4-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 383. HRMS calculado para C42H42 CIFN607S: 828,2508; encontrado 415,1343 (M+2H).
Exemplo 384: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi]fenilV6-(4-fluoro-3-metoxifenil) tieno [2,3-d]pirimidin4-illóxi1óxi)-3-(2-[(1-etil-1 H-pirazol-5-il)metóxi]fenil) propanoi-co [001741] Utilizando-se o modo operacional geral (Xa) e o (1 -etil—1H-pirazol-5-il)metanol (preparo 9da) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 384. HRMS calculado para C42H44CIFN606S: 814,2716; encontrado 408,1436 (M+2H).
Exemplo 385: Ácido (2R)-2-[r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-F2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi]fenilV6-(4-fluoro-3-metoxifenil) tieno [2,3-d1pirimidin4-il1óxi1óxi]-3-[2-[(1-propil-1H-pirazol-5-il)metóxi1fenil)propanoico [001742] Utilizando-se o modo operacional geral (Xa) e o (1-propil-1H-pirazol-5-il)-metanol (preparo 9db) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 385. HRMS calculado para C43H46CIFN606S: 828,2872; encontrado 415,1536 (M+2H).
Exemplo 386: Ácido (2R)-2-ff(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi]fenil)-6-(4-fluoro-3-metoxifenil) tieno [2,3-dlpirimidin4-il1óxi1óxil-3-[2-(pirazin-2-ilmetóxi)fenil1 propanoico [001743] Utilizando-se o modo operacional geral (Xa) e o pirazin-2-ilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 386. HRMS calculado para C41H4oCIFN606S: 798,2403; encontrado 799,2474 (M+H).
Exemplo 387: Ácido (2R)-2-fí(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1fenil)-6-(4-fluoro-3-metoxifenil) tieno [2,3-dlpirimidin4-il]óxi]óxi)-3-[2-metoxietóxi)fenil] propanoico [001744] Utilizando-se o modo operacional geral (Xa) e o 2- metóxietanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 387. HRMS calculado para C39H42CIFN407S: 746,2447; encontrado 765,2502 (M+H).
Modo operacional geral (Xla) Etapa A: [001745] Dissolveu-se em tolueno seco (0,2 M para o fenol)1 eq. de (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)6-etil tieno [2,3-d]pirimidin4-il]óxi-3-fenil propanoato de metila (preparo 6i), 2 eq. de álcool apropriado e 2 eq. de PPh3, depois foram acrescentados 2 eq. de azodicarboxilato de diterc-butila (339,2 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação.
[001746] As frações volatéis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores.
Etapa B: [001747] Dissolveu-se o intermediário obtido em uma mistura dioxa-no-água 1:1 (10 ml/mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutrali-zou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeCN como purificadores.
Modo operacional geral (Xlb) Etapa A: [001748] Dissolveu-se em tolueno seco (0,2 M para o fenol)1 eq. de (2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)6-etil tieno [2,3-d]pirimidin4-il]óxi-3-fenil propanoato de metila (preparo 6n), 2 eq. de álcool apropriado e 2 eq. de PPh3, depois foram acrescentados 2 eq. de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações volatéis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores.
Etapa B: [001749] Dissolveu-se o intermediário obtido em uma mistura dioxa-no-água 1:1 e foram acrescentados 10 eq de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeCN como purificadores.
Modo operacional geral (Xlc) Etapa A
[001750] Dissolveu-se em tolueno seco (0,2 M para o fenol)1 eq. de (2R)-2-[6-etil-(5Sa)-5-(4-hidróxi-2-metil-fenil))tieno[2,3-d]pirimidin4-il]óxi-3-fenil propanoato de metila (preparo 6j), 2 eq. de álcool apropriado e 2 eq. de PPh3, depois foram acrescentados 2 eq. de azodicar-boxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações volatéis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores Etapa B
[001751] Dissolveu-se o intermediário obtido em uma mistura dioxa-no-água 1:1 (10 ml / mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória, em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores.
Modo operacional geral (Xld) Etapa A: [001752] Dissolveu-se em tolueno seco (0,2 M para o fenol)1 eq. de (2R)-2-[6-etil-(5Ra)-5-(4-hidróxi-2-metil-fenil))tieno[2,3-d]pirimidin4-il]óxi-3-fenil propanoato de metila (preparo 6o), 2 eq. de álcool apropriado e 2 eq. de PPh3, depois foram acrescentados 2 eq. de azodicar-boxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações volatéis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores.
Etapa B: [001753] Dissolveu-se o intermediário obtido em 8 ml de mistura dioxano-água 1:1 (10 ml/mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM, e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória, em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeCN como purificadores Modo operacional geral (Xle) Etapa A: [001754] Dissolveu em tolueno seco (0,2 M para o fenol)1 eq. de derivado fenol, 2 eq. de álcool apropriado e 2 eq. de PPh3, depois foram acrescentados 2 eq de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o EtOAc e o MeOH como purificadores.
Etapa B: [001755] Dissolveu-se o intermediário obtido em 8 ml de mistura dioxano-água 1:1 e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20 (3,57 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória, em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeCN como purificadores.
Modo operacional geral (Xlf) [001756] Dissolveu-se 1 eq. de éster em uma de mistura dioxano-água 1:1 (10 ml/mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20, depois se agitou a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Em seguida, se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Se necessário, se purificou por cromatogra-fia preparatória, em fase inversa, utilizando o MeCN e uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO como purificadores.
Exemplo 388: Ácido (2R)-2-|[(5Sa)-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil )-6-etil tieno [2.3-dlpirimidin-4-il]óxi)-3-fenil propanoico.
[001757] O (2R)-2-[(5Sa)-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil )-6-etil tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-3-fenil propanoato de metila (preparo 6i)foi hi-drolisado segundo o modo operacional geral (Xlf)para o exemplo 388. HRMS calculado para C24H21CIN204S: 468,0911, encontrado: 469,0997 (M+H).
Exemplo 389: Ácido (2R)-2-f(5RaH3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil )-6-etil tieno [2.3-d]pirimidin-4-il1óxi-3-fenil propanoato de metila (preparo 6n) [001758] Ácido (2R)-2-[(5Ra)-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil )-6-etil tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil propanoato de metila (preparo 6n) foi hidrolisado segundo o modo operacional geral (Xlf)para dar o exemplo 389. HRMS calculado para C24H21CIN204S: 468,0911; encontrado 469,0982 (M+H).
Exemplo 390: Ácido (2R)-2-r((5Sa)-5-f3-cloro-4-[2-(dimetil-amino)2-oxo et óxi1-2-metilfenil)-6-etil tieno [2.3-d1pirimidin4-il1óxi-3-fenil propanoico [001759] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o 2-hidróxi-Ν,Ν-dimetil-acetamida como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 390. HRMS calculado para C28H28 CIN305S: 553,1438; encontrado 554, 1538 (M+H).
Exemplo 391: Ácido (2R)-2-r((5Sa)-5-í3-cloro-2-metil-4-í2-oxo-2- (pirrolidin-1-il)etóxi]fenil)-6-etil tieno r2,3-dlpirimidin4-illóxi-3-fenil pro-panoico [001760] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e a 2-hidróxi-1-pirrolidin-1-il-etanona como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 391. HRMS calculado para C30H30 CIN305S: 579,1595; encontrado 580,1673 (M+H).
Exemplo 392: Ácido (2R)-2-í((5Sa)-5-l3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metil- piperazin-1-il)-2-oxo etóxi] fenil)-6-etil tieno í2.3-dlpirimidin4-inóxi1-3-fenil propanoico [001761] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e a 2-hidróxi-1-(4-metilpiperazin-1-il) etanona como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 392. HRMS calculado par C31H33CIN405S: 608,1860; encontrado 609, 1948 (M+H).
Exemplo 393: ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-iD-2-οχο etóxi] fenil)-6-etil tieno [2.3-d]pirimidin4-il1óxi1-3-fenil propanoico [001762] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o 2-hidróxi-1-(morfoli8n-4-il] etanona como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 393. HRMS calculado para C30H30CLN306S: 595,1544; encontrado 596,1626 (M+H).
Exemplo 394: Ácido (2R)-2-({(5Sa)-5-f4-(benzilóxi)-3-cloro-2-metilfenin-6-etil tieno r2.3-d]pirimidin4-il) óxi)-3-fenil propanoico [001763] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o fenilmeta-nol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 394. HRMS calculado para C31H27 CLN204S: 558,1380; encontrado 559,1465 (M+H). Exemplo 395 Ácido (2R)-2-(((5Sa)-5-[3-cloro-2-metilfenin-64 (piridin-4-ilmetóxpfenill 6-etil tieno [2.3-d]pirimidin4-il) óxi)-3-fenil propanoico [001764] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o 4-piridinilmetanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 395. HRMS calculado para C30H26CLN3O4S: 559,1333; encontrado 560,1396 (M+H).
Exemplo 396: Ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4 f2-(piridina-3-il)etóxi]-fenill-6-etil tieno r2.3-dlpirimidin-4-ill óxil-3-fenil propanoico [001765] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o 2-(3- piridinil)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 396. HRMS calculado para C31H28CIN304S: 573,1489; encontrado 574,1559 (M+H).
Exemplo 397: Ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4 (piridin-4- il)etóxi]fenil)6-etil tieno r2,3-dlpirimidin4-il)óxi1-3-fenil propanoico [001766] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o 2-(4- piridinil)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 397. HRMS calculado para C31H28CLN304S: 573,1489; encontrado 574,1562 (M+H).
Exemplo 398: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(4-butóxi-3-cloro-2-metilfenil)-6-etil tieno [2.3-d]pirimidin4-il1óxi1óxi>-3-fenil propanoico [001767] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o butan-1-ol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 398. HRMS calculado para C28H29CIN2O4S: 524,1537; encontrado 525,1619 (M+H).
Exemplo 399: Ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4 [3-(piridin-4-il)propóxi1fenil)6-etil tieno [2.3-dlpirimidin4-il)óxi]-3-fenil propanoico [001768] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o (3-4-piridinil)propano-1-ol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 399. HRMS calculado para C32H30CIN3O4S: 587,1646; encontrado 588,1732 (M+H).
Exemplo__________400:________Ácido_________(2R)-2-f((5Sa)-5-(3-cloro-4[3- (dimetilamino)propóxil 2-metilfenil}-6-etil tieno [2,3-d]pirimidin4-il)óxi]-3-fenil propanoico [001769] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o 3-(dimetilamino)propan-l-ol como álcool apropriado, obteve-se o exem- pio 400. HRMS calculado para C29H32CIN3O4S: 553,1802; encontrado 554,1891 (M+H).
Exemplo 401: Ácido (2R)-2-[((5Sa)-5~f3-cloro-2-metil-4-r3-(2-oxo pirro-lidin-1-il)propóxi]fenill-6-etil tieno [2,3-dlpirimidin4-il)óxi]-3-fenil propa-noico [001770] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e a 1-(3-hidróxi propil)pirrolidin-2-ona como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 401. HRMS calculado para C31H32CIN305S: 593,1751; encontrado 594,1826 (M+H).
Exemplo 402: Ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[3-(4- metilpiperazin-1-il)propóxi]fenil)-6-etil tieno [2,3-dlpirimidin4-il)óxi]-3-fenil propanoico [001771] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o 3-(4-metilpiperazin-1-il)propano-1-ol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 402. HRMS calculado para C32H37CIN4O4S: 608,2224; encontrado 609,2304 (M+H).
Exemplo 403: Ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[3-(1 H- imidazol-1-il)propóxi]-2-metilfenil)-6-etil tieno [2,3-dlpirimidin4-il)óxi]-3-fenil propanoico [001772] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-ol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 402. HRMS calculado para C30H29CIN4O4S: 576,1598; encontrado 577,1698 (M+H).
Exemplo 404: Ácido (2R)-2-(F(5Sa)-5-(3-cloro-4-(3 [(etil carba- moil)aminolpropóxi)-2-metilfenil)-6-etil tieno [2,3-dlpirimidin4-il1óxi1óxi)-3-fenil propanoico [001773] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o 1-etil-3-(3-hidróxi propil)uréia como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 404. HRMS calculado para C30H33CIN4O5S: 596,1860; encontrado 597,1943 (M+H).
Exemplo 405: Ácido (2R)-2-(((5Sa)-5-[3-cloro-4-(3 (hidróxi propóxi)-2-metilfenill-6-etil tieno [2,3-d]pirimidin4-il) óxi)-3-fenil propanoico [001774] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o propano-1,3-diol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 405. HRMS calculado para C27H27CIN2O5S: 526,1329; encontrado 527,1402 (M+H). Exemplo 406: Ácido (2R)-2-í((5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[3 (metil sulfo-niQpropóxi1fenil)-6-etil tieno r2,3-dlpirimidin4-il)óxi]-3-fenil propanoico [001775] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o 3-metil sul- fonil propano-1-ol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 406. HRMS calculado para C28H29CIN2O6S2: 588,1156; encontrado 589,1242 (M+H).
Exemplo 407: Ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-í3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi1-2-metilfenil)-6-etil tieno [2,3-d]pirimidin4-il)óxi1-3-fenil propanoico [001776] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o 2- (dimetilamino)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 407. HRMS calculado para C28H30CIN3O4S: 539,1646; encontrado 540,1742 (M+H).
Exemplo 408: Ácido (2R)-2-[((5Ra)-5-f3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi1-2-metilfenil)-6-etil tieno r2,3-d]pirimidin4-il)óxi1-3-fenil propanoico [001777] Utilizando-se o modo operacional geral (Xlb) e o 2- (dimetilamino)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 408. HRMS calculado para C28H30CIN3O4S: 539,1646; encontrado 540,1744 (M+H).
Exemplo 409: Ácido (2R)-2-r((5Sa)-5-f4-r2-(dimetilamino)etóxi1-2- metilfenil>-6-etil tieno [2,3-d]pirimidin4-il)óxi]-3-fenil propanoico [001778] Utilizando-se o modo operacional geral (Xlc) e o 2- (dimetilamino)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 409. HRMS calculado para C28H31N304S: 505,2035; encontrado 506,2096 (M+H).
Exemplo 410: (2R')-2-[((5Ra)-5-(4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2-metilfenil]- 6-etil tieno [2.3-d]pirímidin4-il)óxi1-3-fenil propanoico [001779] Utilizando-se o modo operacional geral (Xld) e o 2-(dimetilamino)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 410. HRMS calculado para C28H31N3O4S: 505,2035; encontrado 506,2109 (M+H).
Exemplo 411: Ácido (2R)-2~fí(5Sa)-5-(3-cloro-4-(2-[(2-hidróxi etiQ(metil) aminol etóxi)-2-metilfenil)-6-etil tieno [2,3-dlpirimidin4-il)óxi)-3-fenil propanoico [001780] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o 2-[2-hidróxi etil (metil)amino] etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 411. HRMS calculado para C29H32CIN3O5S: 569,1751; encontrado 570,1837 (M+H).
Exemplo 412: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(4-{2-rbis(2-hidróxi etil) aminol etóxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-etil tieno [2.3-dlpirimidin-4-il1óxi]óxi)-3-fenil propanoico [001781] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o 2-[bis(2-hidróxi etil)amino] etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 412. HRMS calculado para C3oH34CIN306S: 599,1857; encontrado 600,1939 (M+H).
Exemplo 413: Ácido (2R)-2-r(5Sa)-5-(3-cloro-4-f2-(4-hidróxi piperidin-1-il)etóxi]-2-metilfenil>-6-etil tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi]-3-fenil propanoico [001782] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o 1-(2-hidróxi etil)piperidin-4-ol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 413. HRMS calculado para C31H34CIN305S: 595,1908; encontrado 596,1976 (M+H).
Exemplo 414: Ácido (2R)-2-[((5Ra)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-i0etóxi1-fenil)-6-etil tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi]-3-fenil propanoico [001783] Utilizando-se o modo operacional geral (Xlb) e o 2-(4- metilpiperazin-1-il)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 414. HRMS calculado para C31H35CIN404S: 594,2068; encontrado 595,2138 (M+H).
Exemplo 415: Ácido (2R)-2-r((5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]-fenilH3-etil tieno r2.3-dlpirimidin-4-il)óxi1-3-fenil propanoico [001784] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 415. HRMS calculado para C3-1H35CIN4O4S: 594,2068; encontrado 595,2148 (M+H
Exemplo 416: Ácido (2R)-2-í(6-etil-(5Ra)-5-{2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-iQetóxil-fenil) tieno r2,3-dlpirimidin-4-il)óxi1-3-fenil propanoico [001785] Utilizando-se o modo operacional geral (Xld) e o 2-(4-metilpiperazin-1-il) etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 416. HRMS calculado para C31H36N404S: 560,2457; encontrado: 561,2524 (M+H).) Exemplo 417: Ácido (2R)-2-f(6-etil-(5Sa)-5-(2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]-fenil)-6-etil tieno [2,3-d1pirimidin-4-il)óxi]-3-fenil propanoico [001786] Utilizando-se o modo operacional geral (Xlc) e o 2-(4-metilpiperazin-1-il) etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 417. HRMS calculado para C3-1H36N4O4S: 560,2457; encontrado: 561,2536 (M+H).
Exemplo 418: Ácido (2R)-2-r((5Sa)-5-(3-cloro-4-[2-(1 H-imidazol-1- il)etóxi]-2-metilfenil)-6-etil tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi]-3-fenil propanoico [001787] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o 2-(1H- imidazol-1-il) etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 418. HRMS calculado para C29H27CIN4O4S: 562,1442; encontrado: 563,1537 (Μ+Η).
Exemplo 419: Ácido (2R)-2-í((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-r2-(2-oxo imi-dazolidin-1-il)etóxi1fenil)-6-etil tieno [2,3-dlpirimidin-4-il)óxi]-3-fenil pro-panoico [001788] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o 1-(2-hidróxi etil)imidazolidin-2-ona como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 419. HRMS calculado para C29H29CIN4O5S: 580,1547; encontrado: 581,1613 (M+H).) Exemplo 420: Ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(morfolin-4-il)etóxi1fenil)-6-etil tieno [2.3-dlpirimidin-4-il)óxi1-3-fenil propanoico [001789] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o 2- (morfolin-4-il) etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 420. HRMS calculado para C30H32CIN3O5S: 581,1751; encontrado: 582,1847 (M+H).
Exemplo 421: Ácido (2R)-2-[((5Ra)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etóxi1fenil)-6-etil tieno í2.3-dlpirimidin-4-il)óxi1-3-fenil propanoico [001790] Utilizando-se o modo operacional geral (Xlb) e o 2- (morfolin-4-il) etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 421. HRMS calculado para C30H32CIN3O5S: 581,1751; encontrado: 582,1853 (M+H).
Exemplo 422: Ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-(4-[2-(acetil amino)etóxi]-3-cloro-2-metil-fenil)-6-etil tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi]-3-fenil propanoico [001791] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o N-(2- hidróxi etil) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 422. HRMS calculado para C28H28CIN3O5S: 553,1438; encontrado: 554,1511 (M+H).
Exemplo 423: Ácido (2R)-2-(((5Sa)-3-cloro-4-(2-hidroxietóxi)-2-metil-fenill-6-etil tieno r2.3-dlpirimidin-4-il) óxi)-3-fenil propanoico [001792] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o etileno gli-col como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 423. HRMS calcula- do para C26H25CIN2O5S: 512,1173; encontrado: 513,1256 (M+H). Exemplo 424: Ácido (2R)-2-(((5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-metoxietóxi)-2- metilfenill-6-etil tieno [2.3-dlpirimidin-4-il> óxi)-3-fenil propanoico [001793] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o 2-metóxi etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 424. HRMS calculado para C27H27CIN2O5S: 526,1329; encontrado: 527,1400 (M+H).
Exemplo_________425:________Ácido________(2R)-2-f((5Sa)-5-[3-cloro-4-[2-(2- metoxietóxi)etóxi1-2-metilfenil|-6-etil tieno [2.3-d]pirimidin-4-il)óxi)-3-fenil propanoico [001794] Utilizando-se o modo operacional geral (Xla) e o 2-(2- metoxietóxi) etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 425. HRMS calculado para C29H31CIN206S: 570,1591; encontrado: 571,1690 (M+H).
Exemplo 426: Ácido (2R)-2-fí(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-5-nitro feni|)-6-etil tieno [2.3-dlpirimidin-4-il]óxilóxi>-3-fenil propanoico [001795] O (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-hidróxi-2-metil-5-nitro-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 15a)foi hidrolisado segundo o modo operacional geral (Xlf)para dar o exemplo 246. HRMS calculado para C24H20CIN3O6S: 513,0761; encontrado: 514,0840 (M+H).
Exemplo 427: Ácido (2R)-2-(r(5Sa)-5-(5-bromo-3-cloro-4-hidróxi-2- metilfenil)-6-etil tieno [2.3-dlpirimidin-4-il]óxi]óxi)-3-fenil propanoico [001796] O (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 15f)foi hidrolisado segundo o modo operacional geral (Xlf)para dar o exemplo 427. HRMS calculado para C24H20CIN2O4S: 546,0016; encontrado: 547,0106 (M+H).
Exemplo 428: Ácido (2R)-2-iT(5Sa)-5-(3,5-di cloro-4-hidróxi-2- metilfenil)-6-etil tieno [2.3-dlpirimidin-4-il]óxi]óxi)-3-fenil propanoico [001797] O (2R)-2-[(5Sa)-5-(3,5-dicloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil- tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 15e)foi hidrolisado segundo o modo operacional geral (Xlf)para dar o exemplo 428. HRMS calculado para C24H20CI2O4S: 502,0521; encontrado: 503,0582 (M+H).
Exemplo 429: Ácido (2R)-2-([(5Ra)-5-(3,5-di cloro-4-hidróxi-2- metilfenil)-6-etil tieno [2,3-dlpirimidin-4-inóxi]óxiV3-fenil propanoico [001798] Foram dissolvidos em 2 ml de THF 40 mg de (2R)-2-[6-etil-(5Ra)-5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-propanoato de metila (preparo 6o)(0,089 mmol) e foram acrescentados 26 mg de NCS (0,193 mmol). Agitou-se a mistura a 55 °C até que não se observasse mais transformação. Em seguida, as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtO-Ac como purificadores. O intermediário obtido foi hidrolisado segundo o modo operacional geral (Xlf)para dar o Exemplo 429. HRMS calculado para C24H20CI2N2O4S: 502,0521, encontrado: 503,0587 (M+H). Exemplo 430: Ácido (2R)-2-r((5Ra)-5-f3-cloro-4-hidróxi-2-metil-5-[(4-metil-piperazin-1-il)metil]fenil)-6-etil tieno [2,3-dlpirimidin-4-il)óxi1-3-fenil propanoico [001799] Foram dissolvidos em 10 ml de TFA e agitaramse a 90 °C durante 3 horas 483 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 6i)(1,0 mmol) e 140 mg de hexametileno tetra mina (1,0 mmol). Derramou-se a mistura reacional resfriada sobre 100 ml de água gelada e filtrou-se e secou-se o sólido que se prepcipitou. Em seguida dissolveu-se em 20 ml de EtOH, foram acrescentados 167 pl de 1-metilpiperazina (1,5 mmol) e 636 mg de Na(OAc)3H (3,0 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Em seguida, se diluiu com água, se extraiu com DCM, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O intermediário bruto foi purificado por cromatografia em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa de TFA a 0,1% e o MeCN como purificadores. O intermediário obtido na etapa A foi hidrolisado segundo o modo operacional geral (Xlf)para dar o Exemplo 430. HRMS calculado para C3oH33CIN404S:580,1911; encontrado: 581,1972 (M+H).
Exemplo 431: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidróxi-2- metilfenil)-6-etil tieno í2.3-d1pirimidin-4-il)óxi)-3-fenil propanoico [001800] O (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 15b)foi hidrolisado segundo o modo operacional geral (Xlf)para dar o exemplo 431. HRMS calculado para C24H22CIN204S: 483,1020; encontrado: 484,1083 (M+H).
Exemplo 432: Ácido (2R)-2-((5Sa)-5-r3-cloro-4-hiodróxi-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1-6-etilt tieno [2,3-dlpirimidin-4-il) óxi)-3-fenil propanoico [001801] Foram dissolvidos em 5 ml de DCM e agitou-se durante 15 minutos 1,0 g de PPh3 imobilizada (3,00 mmol) e 761 mg de iodo (3,00 mmol), depois foram acrescentados 272 mg de imidazol (4,00 mmol) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Em seguida, foram acrescentados 115 pl de 2-[2-hidróxi etil (metil)amino] etanol (1,00 mmol) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Em seguida, se filtrou, o filtrado foi lavado com uma solução saturada de Na2S04 e com a salmoura, se-cou-se sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Foram acrescentados 100 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil- propanoato de metila (preparo 15b) (0,20 mmol), 42 mg de NaHC03 (0,50 mmol) e 2 ml de EtOAc com 2-iodo-N-(2-iodo etil)-N-metil-etanamina que se formou e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de refluxo durante toda uma noite. Depois se diluiu com o EtOAc, lavou-se com água e com a salmoura. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se EtOAc e o MeOH como purificadores. O intermediário obtido foi hidrolisado segundo o modo operacional geral (Xlf)para dar o exemplo 432. HRMS calculado para C29H3-1CIN4O4S: 566,1755 encontrado: 567,1794 (M+H).
Exemplo 433: Ácido (2R)-2-(f5Sa)-5-r3-cloro-5-(formil amino)-4-hidróxi-fenill-6-etil tieno [2,3-dlpirimidin-4-il) óxi)-3-fenil propanoico [001802] Foram dissolvidos em 0,5 ml de tolueno seco 35 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 15b) (0,07 mmol) sob Na2S04. Foram acrescentados 23 ml de orto formiato de trietila (0,136 mmol) e agitou-se a mistura a 100 °C, durante 2 horas e trinta minutos. Em seguida, as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores. O intermediário obtido foi hidrolisado segundo o modo operacional geral (Xlf)para dar o Exemplo 433. HRMS calculado para C25H22CIN305S: 511,0969 encontrado: 512,1048 (M+H).
Exemplo 434: Ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-f3-cloro-4-metóxi-2-metil-5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil1fenil)-6-etil tieno [2.3-dlpirimidin-4-il)óxi1-3-fenil propanoico Etapa A: [001803] Foram dissolvidos em 4 ml de MEOH 409 mg de (2R)-2- [(5Sa)-5-(5bromo-3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3- d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 15f) (0,73 mmol), depois foram acrescentados 444 mg de PPh3 imobilizada (1,33 mmol) e 306 mg de azodicarboxilato de diterc-butila (1,33 mmol) e agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. Em seguida, a mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cro-matografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o (2R)-2-[(5Sa)-5-(5bromo-3-cloro-4-metóxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de me-tila.
Etapa B: [001804] Foram dissolvidos em 3 ml de THF 195 mg do derivado bromo (0,34 mmol)sintetizado na etapa A, depois foram acrescentados 3,0 mg de 1-metil-4-trifluoro borato metilpiperazina de potássio (1,70 mmol), 8 mg de Pd(OAc)2 (0,034 mmol), 28 mg de SPhos (0,068 mmol), 665 mg de Cs2C03 (2,04 mmol) e 0,3 ml de água, e aqueceu-se a mistura até 90 °C durante 10 minutos por irradiação micro-ondas. Em seguida, as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com salmoura, extraído com DCM e As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O intermediário obtido foi hidrolisado segundo o modo operacional geral (Xlf)para dar o Exemplo 434. HRMS calculado para C3-1H35CIN4O4S: 594,2068; encontrado: 595,2145 (M+H).
Exemplo 435: Ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1-5-nitro fenilV-6-etil tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi1-3-fenil propanoico [001805] Utilizando-se o modo operacional geral (Xle) e o (2R)-2- [(5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3- d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 15b) como fe-nol e o 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanoi como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 435. HRMS calculado para C31H34CIN506S: 639,1918; encontrado: 640,1984 (M+H).
Exemplo 436: Ácido (2R)-2-f((5Sa)-5-{3,5-dicloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)-6-etil tieno í2,3-d]pirimidin-4-il)óxn-3-fenil propanoico [001806] Utilizando-se o modo operacional geral (Xle)com e o (2R)- 2-[(5Sa)-5-(3,5-dicloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3- d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 15e) como fe-nol e o 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 436. HRMS calculado para C3-1H34N4O4S: 628,1678; encontrado: 629,1776 (M+H).
Exemplo 437: Ácido (2R)-2-r((5Sa)-5-{5-amino-3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)-6-etil tieno [2.3-dlpirimidin-4-i0óxi1-3-fenil propanoico [001807] Utilizando-se o modo operacional geral (Xle)com o (2R)-2- [(5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3- d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 15b) como fe-nol e o 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 437. HRMS calculado para C31H36CIN504S: 609,2177; encontrado: 610,2226 (M+H).
Exemplo 438: Ácido (2R)-2-(((5Sa)-5-(5-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6-etil tieno [2.3-d]pirimidin-4-il1óxi]óxi)-3-fenil propanoico [001808] Foram dissolvidos em 5 ml de THF 100 mg de (2R)-2-[6-etil (5Sa)-5-(4-hidróxi-2-metilfenil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil pro-panoato de metila (preparo 6j)(0,223 mmol), depois foram acrescentados 31 mg de NCS (0,234 mmol). Agitou-se a mistura resultante a 60 °C durante toda uma noite. Formaram-se dois intermediários monoclo-rados e um intermediário biclorado. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida, e os isômeros foram separados por cro-matografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 40 mM de NH40Ac (o pH foi ajustado em 4 com o AcOH) e o MeCN como purificadores. O regioisômero monocloro purificador primeiro foi coletado. O intermediário obtido foi hidrolisado segundo o modo operacional geral (Xlf)para dar o Exemplo 438. HRMS calculado para C24H21CIN2O4S: 468,0911; encontrado: 469,0981 (M+H).
Exemplo 439: Ácido (2R)-2-(r(5Ra)-5-(5-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6-etil tieno [2.3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi)-3-fenil propanoico [001809] Foram dissolvidos (2R)-2-[6-etil-(5Ra)-5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-propanoato de metila (preparo 6o)(0,234 mmol), foram acrescentados 34 mg de NCS (0,257 mmol). Agitou-se a mistura a 60 °C, durante toda uma noite. Formaram-se dois intermediários monoclorados e um intermediário biclorado. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida, e a mistura foi hidrolisada segundo o modo operacional geral (Xlf). A mistura de isômeros foi separada por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 40 mM de NH40Ac (o pH foi ajustado em 4 com o AcOH) e o MeCN como purificadores. O regioisôme-ro monocloro purificador posterior foi coletado sob a forma do exemplo 439. HRMS calculado para C24H21CIN2O4S: 468,0911; encontrado: 469,0987 (M+H).
Exemplo 440: Ácido (2R)-2-[6-(etil-(5Sa)-5-{2-metil-5-[2-(4- metilpiperazin-1-i0etóxi]fenil)tieno [2,3-dlpirimidin-4-il)óxi1-3-fenil propanoico e ácido (2S)-2-[(6-etil-(5Ra)-5-f2-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)tieno r2.3-d]pirimidin-4-il)óxi1-3-fenil propanoico (racêmico).
[001810] Foram dissolvidos em 2 ml de DME e 0,5 ml de água 45 mg de ácido 2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi-3-fenil-propanoico (preparo 4m)(0,10 mmol), 108 mg de 1-metil-4-[2-[4-metil-3-( 4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)fenóxi] etil] piperazina (preparo 5h)(0,30 mmol), 18 mg de Pd2dba3 (0,02 mmol), 14 mg de nBuPSd2 (0,04 mmol) e 55 mg de K2C03 (0,40 mmol). A mistura foi aquecida até 120 °C durante 10 minutos por irradiação micro-ondas. Em seguida, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada, lavada com uma solução aquosa de NaHC03. O filtrado foi lavado EtOAc, depois acidificado com HCI 2M e extraído com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados e purificados por cromatografia preparatóriaem fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 40 mM de NH40Ac (o pH foi ajustado em 4 com o AcOH) e o MeCN como purificadores. O par de diastereoisômeros purificador posterior foi coletado sob a forma do exemplo 440. HRMS calculado para C31H36N404S: 560,2457, encontrado: 561,2549 (M+H). Exemplo 441: Ácido (2R)-2-{f(5Sa)-5-(8-cloro-7-metil-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-6-etil tieno i2.3-dlpirimidin-4-illóxi1óxi>-3-fenil propanoico [001811] Foram dissolvidos em 1 ml de THF seco 100 mg de (2R)-2- [(5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etii-tieno [2,3- d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 15b) (0,20 mmol)sob N2 e resfriado todo até 0 °C. Em seguida, foram acrescentados 42 mg de K2C03 (0,30 mmol) e 19 pl de brometo de bromo acetila (0,22 mmol) e agitou-se durante 30 minutos, depois se aqueceu até 50 °C e agitou-se durante toda uma noite a mistura. Em seguida, ela foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores. O és-ter obtido foi hidrolisado segundo o modo operacional geral (Xlf)para dar o exemplo 441. HRMS calculado para C26H22CIN305S: 523,0969, encontrado: 524,1062 (M+H).
Exemplo 442: Ácido (2R)-2-[(5Sa)-5-(7-cloro-2-[(dimetilamino)metil]-6-metil-1-benzofuran-5-i)-6-etil tieno [2.3-d]pirimidin-4-il)óxi1-3-fenil propanoico [001812] Foram dissolvidos em 1 ml de DIPA 152 mg de (2R)-2- [(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-5-iodo-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3- d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 15d)(0,25 mmol), 33 mg de Ν,Ν-dimetil prop-2-in-1-amina (0,40 mmol), 18 mg de PdCl2(PPh3)2 (0,025 mmol) e 5 mg de iodeto de cobre (1)(0,025 mmol)sob N2. Agitou-se a mistura a 50 °C durante 30 minutos., em seguida concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromato-grafia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores. O intermerdiário obtido foi hidrolisado segundo o modo operacional geral ((Xlf)para dar o exemplo 442. HRMS calculado para C29H28CIN304S: 549,1489, encontrado: 505,0959 (M+H-Me2NH). Exemplo 443: Ácido (2R)-2-ÍT(5Sa)-5-(7-cloro-6-metil-1-benzofuan-5-ih-6-etil tieno r2.3-d]pirimidin-4-inóxi]óxi)-3-fenil propanoico [001813] Foram dissolvidos em 2 ml de DIPA 110 mg de (2R)-2- [(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-5-iodo-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3- d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 15d)(0,18 mmol), 51 pl de etinil (trimetil)silano (0,36 mmol), 6,3 mg de PdCI2 (PPh3)2 (0,009 mmol) e 1,7 mg de iodeto de cobre (1)(0,009 mmol)sob N2. Agitou-se a mistura a 50 °C durante 10 minutos, depois foram acrescentados 0,22 ml de TBAF (1 M em THF, 0,22 mmol) e agitou-se a mistura durante 20 minutos suplementares. Em seguida, as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e EtOAc como purificadores. O intermediário obtido foi hidrolisado, segundo o modo operacional geral (Xif)para dar o exemplo 443. HRMS calculado para C26H21CIN204S: 492,0911, encontrado: 493,0999 (M+H).
Exemplo 444: Ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(7-cloro-2,6-dimetil-1,3- benzoxazol-5-il)-6-etil tieno [2,3-d1pirimidin-4-inóxi1óxi)-3-fenil propanoico [001814] Foram dissolvidos em 0,5 bml de tolueno seco 50 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-amino-3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 15b) (0,10 mmol)sob N2. Foram acrescentados 27 pl de orto acetato de trietila (0,15 mmol) e agitou-se a mistura a 100 °C durante duas horas e meia.
Em seguida, as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores. O intermediário obtido foi hidrolisado segundo o modo operacional geral (Xlf)para dar o Exemplo 444 HRMS calculado para C26H22CIN3O4S: 507,1020; encontrado: 508,1114 (M+H).
Exemplo 445: Ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-f7-cloro-6-metil-2-[(4- metilpiperazin-1-i0metil1-1.3-benzoxazol-5-ilV6-etil-tieno_____________Γ2.3- d1pirimidin-4-il)óxi1-3-fenil-propanoico [001815] Foram dissolvidos em 2 ml de THF seco 56 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(7-cloro 2-(cloro metil)-6-metil-1,3-benzoxazol-5-il]-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 15c)(0,10 mmol)sob N2. Foram acrescentados 20 mg 4-metil-piperazina (0,20 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto obtido foi hidrolisado segundo o modo operacional geral (Xlf)para dar o Exemplo 445 HRMS calculado para C31H32CIN504S: 605,1864; encontrado: 606,1937 (M+H).
Exemplo 446: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-r7-cloro-6-metil-2-(morfolin-4-il metil)-1,3-benzoxazol-5-il1-6-etiltieno r2.3-dlpirimidin-4-il) óxi)-3-fenil propanoico [001816] Foram dissolvidos em 2 ml de THF seco 56 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(7-cloro 2-(cloro metil)-6-metil-1,3-benzoxazol-5-il]-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 15c)(0,10 mmol)sob N2. Foram acrescentados 18 mg de morfolina (0,20 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante toda uma noite. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto obtido foi hidrolisado segundo o modo operacional geral (Xlf)para dar o exemplo 446. HRMS calculado para C30H29CIN4O5S: 592,1547; encontrado: 593,1613 (M+H).
Exemplo 447: Ácido (2R)-2-(í6-etil (5Sa)-5-(4-hidróxi-2-6- metilfenil))tienoí2,3-dlpirimidin-4-il1óxi)-3-fenil propanoico [001817] O (2R)-2-[6-etil-(5Sa)-5-(4-hidróxi-2-metil-fenil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil)-propanoato de metila (preparo 6j) foi hidroli-sado segundo um modo operacional geral (Xlf)para dar o exemplo 447. HRMS calculado para C24H2N2O4S: 434,1300, encontrado: 435,1358 (M+H).
Exemplo 448: Ácido (2R)-2-(r6-etil-(5Rg)-5-(4-hidróxi-2-metil- fenil))tieno[2.3-d]pirimidin-4-il]óxi)-3-fenil propanoico.
[001818] O (2R)-2-[6-etil-(5Ra)-5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-propanoato de metila (preparo 6o)foi hidroli-sado segundo o modo operacional (Xlf)para dar o Exemplo 448. HRMS calculado para C24H22N2O4S: 434,1300; encontrado: 435,1369 (M+H).
Exemplo 449: Ácido (2R)~2-f[(5Rg)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil tieno r2,3-d]pirimidin4-il]óxi1óxi)-3-fenil propanoico e ácido (2S)-2-fF(5Rg)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil tieno [2.3-dlpirimidin4-il1óxi]óxi)-3-fenil propanoico (racêmico) [001819] Foram dissolvidos em 15 ml de DMF e 3 ml de água 373 mg de ácido 2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi-3-fenil-propanoico (preparo 4m)(0,82 mmol), 280 mg do ácido (3-cloro-2-metil-fenil)borônico (1,64 mmol), 151 mg de Pd2dba3 (0,164 mmol), 118 mg de nBuPAd2 (0,329 mmol) e 795 mg de K2C03 (5,75 mmol). A mistura foi aquecida até 80 °C durante 30 minutos por irradiação micro-ondas. Em seguida, resfriou-se até à temperatura ambiente, filtrou-se, lavou-se com uma solução aquosa de NaHC03. O filtrado foi lavado com Et20, depois acidificado com o HCI 2M e extraído com DCM, As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados e purificados por cromatografia preparatória em fase inver- sa, utilizando-se uma solução aquosa 40 mM de NH40Ac (o pH foi ajustado em 4 com AcOH) e o MeCN como purificadores. O par de di-astereoisômeros purificador primeiro foi coletado sob a forma do exemplo 449. HRMS calculado para C24H21CIN2O3S: 452,0961, encontrado: 453,1045 (M+H).
Exemplo 450: Ácido (2R)-2~fr(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil tieno [2,3-dlpirimidin4-il1óxi1óxil-3-fenil propanoico e Exemplo 451: Ácido (2R)-2-{IY5Rg)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil tieno [2,3-dlpirimidin4-illóxi1óxi)-3-fenil propanoico [001820] Foram dissolvidos em 6 ml de DME 150 mg de (2R)-2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi-3-fenil] propanoato de metila (preparo 4i)(0,320 mmol), 164 mg de ácido (3-cioro-2-metil-fenil)borônico (0,961 mmol), 74 mg de Pd(PPh3)4 (0,64 mmol) e 265 mg de Ag2C03 (0,961 mmol). Aqueceu-se até 100 °C durante dez minutos por irradiação micro-ondas. Em seguida, a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores. O diastereoisômero purificador primeiro foi coletado e hi-drolisado segundo o modo operacional geral (Xlf)para dar o exemplo 450. HRMS calculado para C24H21CIN2O3S: 452,0961, encontrado: 453,1040 (M+H). Coletou-se o diastereoisômero purificador posterior e hidrolisou-se segundo o modo operacional geral (Xlf)para dar o exemplo 451. HRMS calculado para C24H21CIN2O3S: 452,0961, encontrado: 453,1044 (M+H).
Exemplo 452: Ácido (2R)-2-f[6-etil-(5Sa)-5-(3-hidróxi-2-metilfenil)-6-etil tieno í2.3-d]pirimidin-4-il1óxi1óxiV-3-fenil propanoico e ácido (2SV2-ÍÍ6-etil-(5Rg)-5-(3-hidróxi-2-metilfenih-6-etil tieno [2.3-d1pirimidin-4-il1óxi]óxi)-3-fenil propanoico (racêmico) [001821] Foram dissolvidos em 2 ml de DME e 0,5 ml de água 45 mg de ácido 2-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi-3-fenil-propanoico (preparo 4m)(0,10 mmol), 70 mg de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)fenol (0,30 mmol), 18 mg de Pd2dba3 (0,02 mmol), 14 mg de nBuPAd2 (0,04 mmol) e 55 mg de K2C03 (0,40 mmol). Aqueceu-se até 90 °C durante 30 minutos por irradiação micro-ondas. Em seguida, a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, filtrada, lavada com uma solução aquosa de NaHC03. O filtrado foi lavado com Et20, depois acidificado com HCI 2M e extraído com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados e purificados por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 40 mM de NH40Ac (o pH foi ajustado em quatro com o AcOH) e o MeCN como purificadores. O par de diastereoisômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do exemplo 452. HRMS calculado para C24H22N204S: 434,1300, encontrado: 435,1371 (M+H).
Modo operacional geral (XIIa) Etapa A: [001822] Foram dissolvidos em tolueno abs. 90,2 M para o fenol)1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etóxi] fenil]-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-hidroxifenil)-propanoato de etila (preparo 8h), 2 equivalente de álcool apropriado e 2 eq de trifenil fosfina, depois foram acrescentados 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores.
Etapa B: [001823] Foi dissolvido o produto da etapa A em uma mistura dioxa- no-água 1:1 (10 ml/mmol) e acrescentaram-se 10 eq de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03, e o MeCN como purificadores.
Modo Operacional geral (Xllb) Etapa A: [001824] Foram dissolvidos em tolueno abs (5 ml/ mmol)1 eq de fe-nol apropriado, 2 eq. de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol e 2 eq. de trifenil fosfina, foram acrescentados 2 eq de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores.
Etapa B: [001825] Dissolveu-se o produto da Etapa A em uma mistura dioxa-no-água 1:1 (10 ml / mmol) e foram acrescentados 10 eq de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03, e o MeCN como purificadores.
Exemplo 453: Ácido (2R)-2-r(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1 fenill-6-etil-tieno i2,3-d]pirimidin-4-il1óxi-3-(2- metoxifeniDpropanoico [001826] Utilizando-se o modo operacional geral (XI Ia) e o metanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 453. HRMS calculado para C32H37CIN405S: 624,2173; encontrado 625,2259 (M+H). Exemplo 454 Ácido (2R)-2-r((5Sa)-5~f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipe-razin-1-il) etóxil fenil)-6-etil-tieno r2,3-d] pirimidin-4-ίΠ óxi-3-[2-(2,2,2-trifluoro etóxi fenil) propanoico Etapa A: [001827] Foram dissolvidos em 2 ml de DMF 192 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-etil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila (preparo 8h)(0,3 mmol) e 138 mg de K2C03, (1,0 mmol), depois foram acrescentados 232 mg de trifluoro metano sulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (1,0 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizado com HCI 2 M, e extraiu-se o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida.
Etapa B: [001828] Dissolveu-se o produto da Etapa A em 8 ml de mistura dioxano-água 1:1 e foram acrescentados 150 mg de LiOH x H20. Agi-tou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 5 mM de NH4HC03, e o MeCN como purificadores para se obter o Exemplo 454. HRMS calculado para CssHaeCIFsN^S: 692,2047, encontrado: 693,2151 (M+H).
Exemplo 455: Ácido (2R)-2-r((5Sa)-5-{r3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-etil tieno r2,3-d]pirimidin-4-il)óxi1-3-í(2-metóxipirimidin-4-il)metóxi1fenil>propanoico [001829] Utilizando-se o modo operacional geral (Xlla) e o (2-metóxipirimidin-4-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 455. HRMS calculado para C37H41CIN606S: 732,2497; encontrado: 367,1311 (M+2H).).
Exemplo 456: Ácido (2R)-2-r((5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-etil tieno r2.3-dlpirimidin-4-il)óxi]-3-(2-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)metóxi Ifenillpropanoico.
[001830] Utilizando-se o modo operacional geral (Xlla) e (1 -etil-1 H-pirazol-5-il) metanol (preparo 9da) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 456. HRMS calculado para C37H43CIN605S: 718,2704; encontrado: 360,144 (M+2H).
Exemplo 457: Ácido (2S)-2-[((5Rg)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)-6-etil-tieno r2,3-d]pirimidin-4-il)óxi]-3-[2-(2-metoxietóxi)fenil1 propanoico.
[001831] Utilizando-se o modo operacional geral (Xlla) e 2-metóxi etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 457. HRMS calculado para C34H41CIN406S: 668,2435; encontrado: 335,1297 (M+2H). Exemplo 458: Ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenilV6-etil tieno [2.3-dlpirimidin-4-il1óxi1-3-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)propanoico [001832] Utilizando-se o modo operacional geral (XIIb) e o (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2,3-di-hidro benzo furan-7-il)propanoato de etila (preparo 17c) como fenol apropriado, obteve-se o exemplo 458. HRMS calculado para C33H37CIN405S: 636,2173; encontrado: 637,2233 (M+H).
Exemplo 459: Ácido (2S)-2-r«5R,)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-etil-tieno [2.3-d]pirimidin-4-il)óxi1-3-r2-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)propanoico [001833] Utilizando-se o modo operacional geral (Xllb) e o ( 2S)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2,3-di-hidro benzo furan-7-il)propanoato de etila (preparo 17d) como fenol apropriado, obteve-se o exemplo 459. HRMS calculado para HRMS calculado para C33H37CIN4O5S: 636,2173, encontrado: 637,2236 (M+H).
Exemplo 460: Ácido (2R)-3-(1,3-benzo dioxol^-iD^-rtfSSaVS-O-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-etil tieno r2,3-dlpirimidin-4-ihóxil propanoico [001834] Utilizando-se o modo operacional geral (Xllb) e o (2R)-3-(1,3-benzo dioxol-4-il)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-propanoato de etila (preparo 17b) como fenol apropriado, obteve-se o exemplo 460. HRMS calculado para C32H35CIN406S: 638,1966; encontrado: 639,2067 (M+H).
Exemplo 461: Ácido (2R)-3-(1-benzo furan-7-il)-2-[((5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-etil tieno [2,3-dlpirimidin-4-iOóxil propanoico [001835] Utilizando-se o modo operacional geral (Xllb) e o (2R)-3-(benzo furan-7-il )-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-propanoato de etila (preparo 17e) como fenol apropriado, obteve-se o exemplo 461. HRMS calculado para C33H35CIN4O5S: 634,2017; encontrado: 635,2069 (M+H).
Exemplo 462: Ácido (2S)-3-(1-benzo furan-7-il)-2-í((5SaV-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)-6-etil tieno [2,3-dlpirimidin-4-iDóxi] propanoico [001836] Utilizando-se o modo operacional geral (Xllb) e o (2S)-3-(benzo furan-7-il)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-propanoato de etila (preparo 17f) como fenol apropriado, obteve-se o exemplo 462. HRMS calculado para C33H35CIN4O5S: 634,2017; encontrado: (M+H).) Exemplo 463: Ácido (2R)-2-r((5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-inetóxilfenilV6-etil tieno í2.3-dlpirimidin-4-il)óxi]-3-(2-fluoro feniO-propanoico [001837] Utilizando-se o modo operacional geral (XIIb) e o (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil )-6-etil tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi]-3-(2-fluoro fenil)-propanoato de etila (preparo 17h) como fenol apropriado, obteve-se o exemplo 463. HRMS calculado para C31H34CIFN4O4S: 612,1973; encontrado: 613,205 (M+H).
Exemplo 464: Ácido (2S)-2-[((5Ra)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-etil tieno r2.3-d]pirimidin-4-il)óxi]-3-(2-fluoro feniO-propanoico [001838] Utilizando-se o modo operacional geral (Xllb) e o (2S)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil )-6-etil tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-fluoro fenil)-propanoato de etila (preparo 17g) como fenol obteve-se o exemplo 464. HRMS calculado para C3-1H34CIFN4O4S: 612,1973; encontrado: 613,2053 (M+H).
Modo operacional geral (XIlia) Etapa A: [001839] Foram dissolvidos em tolueno seco (0,2 M para o fenol)1 eq. (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil )-6-prop-1-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-metoxifenil)-propanoato de etila (preparo 6I)2 eq. de álcool apropriado e 2eq. de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores.
Etapa B: [001840] Dissolveu-se o produto obtido da etapa A em uma mistura de dioxano-água 1:1 (10 ml/mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e resíduo foi purificado por cromatografia preparatória, em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeCN como purificadores.
Modo operacional geral (Xlllb) Etapa A: [001841] Dissolveram-se em tolueno seco (0,2 M para o fenol)1eq de derivado fenol, 2 eq. de álcool apropriado e 2eq de PPh3, depois foram acrescentados de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores.
Etapa B: [001842] Dissolveu-se o produto da etapa A em uma mistura de dioxano-água 1:1 (10 ml/mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia preparatória, em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeCN como purificadores.
Modo operacional (XIllc) [001843] Dissolveu-se 1 eq. de éster em uma mistura de dioxano-água 1:1 (10 ml/mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20 e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M e extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. Se necessário, o produto foi purificado por cromatografia preparatória, em fase inversa, utilizando-se o MeCN e uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 como purificadores.
Exemplo 465: Ácido (2R)-2~{T(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-f2-(1-metil pipe- ridin-4-il)etóxilfenil)-6-(prop-1-in-1-il))tienoí2.3-dlpirimidin-4-il]óxi1óxiK3- (2-metóxi-feniP-propanoico.
[001844] Utilizando-se o modo operacional geral (Xllla) e o 2-(1-metil-4-piperidinil) etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 465. HRMS calculado para C34H36CIN3O5S: 633,2064; encontrado: 634,2136 (M+H).
Exemplo 466: Ácido (2R)-2~fí(5Sa)-5-(3-cloro-4-[2-fdi(propano-2- iDaminol etóxi)-2-metilfeniP-6-(prop-1-in-1-iD)tienof2,3-dlpirimidin-4-inóxi]óxi>-3-(2-metoxifenil)-propanoico [001845] Utilizando-se o modo operacional geral (Xllla) e o 2-(diisopropil amino)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 466. HRMS calculado para C34H38CIN305S: 635,2221; encontrado: 636,2310 (M+H).
Exemplo 467: Ácido (2R)-2-fí(5Sa)-5-(3-cloro-4-í2-(dimetilamino)etóxi1- 2-metil-fenil)-6-(prop-1-in-1-il))tienor2.3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi)-3-(2- metoxifeniO-propanoico [001846] Utilizando-se o modo operacional geral (Xlla) e o 2- (dimetilamino)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 467. HRMS calculado para C30H30CIN3O5S: 579,1595; encontrado: 580,1663 (M+H).
Exemplo 468: Ácido (2R)-2~fr(5SaV5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(pirrolidin-1- il)etóxi1fenil)-6-(prop-1-in-1-il))tienor2,3-d1pirimidin-4-inóxi1óxi)-3-(2- metóxi-feniP-propanoico [001847] Utilizando-se o modo operacional geral (Xllla) e o 2- pirrolidin-1-il etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 468. HRMS calculado para C32H32CIN3O5S: 605,1751; encontrado: 606,1822 (M+H).
Exemplo 469: Ácido (2R)-2~fí(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-r2-(piperidin-1- il)etóxi1fenilV-6-(prop-1-in-1-il))tienor2,3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxil-3-(2- metóxi-feniO-propanoico [001848] Utilizando-se o modo operacional geral (XIlia) e o 2-(1- piperidin) etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 469. HRMS calculado para C33H34CIN3O5S: 619,1908; encontrado: 620,2011 (M+H).
Exemplo 470: Ácido (2R)-2-ÍT(5Sa)-5-(3-cloro-5-fluoro-4-metóxi-2- metilfenil)-6-(prop-1-in-1-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4-inóxi]óxi}-3-(2-metóxi-feniD-propanoico e Exemplo 471: Ácido (2R)-2-ÍT(5Sa)-5-(3-cloro-5-fluoro-4-metóxi-2- metilfenil)-6-(prop-1-in-1-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi)-3-(2- metóxi-feniO-propanoico [001849] Foram dissolvidos em 10 ml de dioxano e 2,5 ml de água 522 mg de (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi-3-(2-metoxifeni!)propanoato de etila (preparo 4k)(1,00 mmol), 451 mg de 2-(3-cloro-5-fluoro-4-metóxo-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolano (preparo 5i)(1,50 mmol), 73 mg de PdCI2 x dppf (0,10 mmol) e 652 mg de Cs2C03 (2,00 mmol), e aquecido o todo sob nitrogênio a 110 °C durante 10 minutos em um reator micro-ondas. Em seguida, a mistura reacional foi diluída com salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores, depois hidrolisado segundo o modo operacional geral (XIllc). O diastereoisô-mero purificador primeiro foi coletado sob a forma do exemplo 470. HRMS calculado para C27H22CIFN2O5S: 540,0922, encontrado: 541,0987 (M+H). Coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 471. HRMS calculado para C27H22CIFN2O5S: 540,0922, encontrado: 541,1009 (M+H).
Exemplo 472: Ácido (2R)-2-(((5Ra)-5-f3-cloro-4-metóxi-2-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)fenill-6-(prop-1-in-1-il))tienoí2.3-dlpirimidin-4-ill óxi)-3-(2-metóxi-fenil)propanoico e Exemplo 473: Ácido (2R)-2-(f(5Ra)-5-í3-cloro-4-metóxi-2-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)fenill-6-(prop-1-in-1-il))tienoí2.3-dlpirimidin-4-ill óxi)-3-(2-metóxi-fenil)propanoico [001850] Foram dissolvidos em 10 ml de dioxano e 2 ml de água 418 mg de (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etila (preparo 4k)(0,80 mmol), 381 mg de 1-[3-cloro-2-metóxi-4-meti-5-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)fenil]-4-metil-piperazina (preparo 5j)(1,00 mmol), 58 mg de PdCI2 x dppf (0,08 mmol) e 391 mg de Cs2C03 (1,20 mmol), e aquecido o todo sob nitrogênio a 110 °C durante 10 minutos em um reator micro-ondas. Em seguida, a mistura reacional foi diluída com salmoura e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores, depois hidrolisado, segundo um modo operacional geral (XIllc). O diastereoisômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do exemplo 472. HRMS calculado para C32H33CIN4O5S: 620,1860, encontrado: 621,1929 (M+H). Coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 473. HRMS calculado para C32H33CIN4O5S: 620,1860, encontrado: 621,1929 (M+H).
Exemplo 474: Ácido (2R)-2-[f(5Ra)-5-f3-cloro-2,5-dimetil-4-[2-(4-metil- piperazin-1-il)etóxi1fenill-6-(prop-1-in-1-il))tienor2.3-dlpirimidin-4-il1óxiV 3-(2-metóxi-fenil)propanoico e Exemplo 475: Ácido (2R)-2~ff(5Sa)-5~f3-cloro-2.5-dimetil-4-[2-(4-metil- piperazin-1-inetóxi1fenill-6-(prop-1-in-1-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4-il1óxi)- 3-(2-metóxi-fenil)propanoico [001851] Utilizando-se o modo operacional geral (XIllb), uma mistura de diastereoisômero de (2R)-2-[5-(3-cloro-4-hidróxi-2,5-dimetil-fenil)-6-(prop-1-in-1-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-metóxi-fenil)propanoato de etila (preparo 18b) como fenol e de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como álcool apropriado, obtido no exemplo 474 e no exemplo 475. O diastereoisômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do exemplo 474. HRMS calculado para C34H37CIN4O5S: 648,2173, encontrado: 649,2252 (M+H). Coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 475. HRMS calculado para C34H37CIN4O5S: 648,2173, encontrado: 649,2251 (M+H).
Exemplo 476: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-{3-cloro-5-fluoro-2-metil-4-í2-(4- metil-piperazin-1-il)etóxilfenil)-6-(prop-1-in-1-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi)-3-(2-metóxi-fenil)propanoico [001852] Utilizando-se o modo operacional geral (XIllb) e o (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-5-fluoro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(prop-1-in-1-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-metóxi-fenil)propanoato de etila (preparo 18c) como fenol e o 2-(4-metilpiperazin-1-ll)etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 476. HRMS calculado para C33H34CIFN4O5S: 652,1922; encontrado: 653,2005 (M+H).
Exemplo 477: Ácido (2R)-2-iT(5Sa)-5-{3-cloro-5-metóxi-2-metil-4-[2-(4- metil-piperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(prop-1-in-1-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi)-3-(2-metóxi-fenil)propanoico [001853] Foram acrescentados 1 ml de tolueno seco, seguido de 52 mg de 3-(dimetil caromoil imino)-1,1-dimetil-uréia (0,30 mmol)a 57 mg de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-5-metóxi-2-metil-fenil)-6-prop-1- inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etila (preparo 18a), (0,10 mmol), 29 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0,20 mmol) e 100 mg de PPh3 imobilizada (0,30 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio ate que não se observasse mais transformação. Em seguida, a mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores. O intermediário obtido foi hidrolisado segundo modo operacional geral (Xlllc)para dar o Exemplo 477. HRMS calculado para C34H37CIN406S: 664,2122, encontrado: 665,2200 (M+H).
Exemplo_________478:_________Ácido__________(2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-4-F3- (dimetilamino)propill-2-metil-fenil)-6-(prop-1-in-1-il))tieno[2.3-d1pirimidin-4-il1óxiV3-(2-metóxi-fenil)propanoico e Exemplo_________479:_________Ácido__________(2R)-2-{[(5Sa)-5-f3-cloro-4-[3- (dimetilamino)propin-2-metil-fenil)-6-(prop-1-in-1-il))tienor2,3- dlpirimidin-4-il1óxi)-3-(2-metóxi-fenil)propanoico [001854] Foram dissolvidos em 8 ml de dioxano e 2 ml de água 522 mg de (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1 -inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etila (preparo 4k)(1,00 mmol), 1,30 mmol de 3-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)fenil]-N,N-dimetil-propan-1-amina (preparo 5n), 71 mg de AtaPhos (0,10 mmol) e 652 mg de Cs2C03 (2,00 mmol) e aquecido o todo sob nitrogênio a 100 °C durante 15 minutos em um reator micro-ondas. A mistura resultante foi diluída com salmoura e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi mpurificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores. O intermediário obtido foi hidrolisado segundo o modo operacional geral (XIllc). O diastereoisômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do exemplo 478. HRMS calculado para C31H32CIN304S: 577,1802, encontrado: 578,1876 (M+H). Coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 479. HRMS calculado para C31H32CIN3O4S: 577,1802, encontrado: 578,1881 (M+H).
Exemplo 480: Ácido (2R)-2-fí(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6- (prop-1-in-1-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4-il]óxil-3-(2-metóxi- feniDpropanoico [001855] O (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6-(prop-1-in-1-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-3-(2-metóxi-fenil)propanoato de etila (preparo 6l)foi hidrolisado segundo o modo operacional geral (Xlllc)para dar o Exemplo 480. HRMS calculado para C26H21CIN2O5S: 508,0860, encontrado: 509,0940 (M+H).
Modo operacional geral (XlVa) Etapa A: [001856] Foram dissolvidos em tolueno abs (0,2 M para o fenol)1 eq. de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilpiperazin-1 -il)etóxi] fenil]-6-prop-1 -inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-hidroxifenil)-propanoato de etila (preparo 8i)2 eq. de álcool apropriado e 2 eq. de trifenil fosfina, depois foram acrescentados 2 eq. de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores.
Etapa B: [001857] Dissolveu-se o produto da etapa A em uma mistura de dioxano-água 1:1 (10 ml/mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, e extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e resíduo foi purificado por cromatografia preparatória, em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeCN como purificadores.
Exemplo 481: Ácido (2R)-2~í[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxilfenil)-6-(prop-1-in-1-in)tienor2.3-dlpirimidin-4- il1óxi1óxi)-3-(2-etóxi-fenil)propanoico [001858] Utilizando-se o modo operacional geral (XlVa) e o etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 481. HRMS calculado para C34H37CIN4O5S: 648,2173; encontrado: 649,2249 (M+H).
Exemplo 482: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(prop-1-in-1-ih)tienor2.3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi)-3-(2-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il1 metóxi) feniPpropanoico [001859] Utilizando-se o modo operacional geral (XlVa) e o [2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metanol (preparo 9bp) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 482. HRMS calculado para C44H43CIN606S: 818,2653; encontrado: 410,1394 (M+2H).
Exemplo 483: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenin-6-(prop-1-in-1-i0)tieno[2,3-d]pirimidin-4-inóxi]óxi>-3-(2-f[2-(3-metil piridina-4-il)pirimidin-4-il1 metóxi) fe-niDpropanoico Etapa A: [001860] Foram dissolvidos em 40 ml de tolueno seco 1,30 g de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil]-6-prop-1-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-hidroxifenil)-propanoato de etila (preparo 8i)(2,0 mmol), 0,94 g de (2-metil sulfanil pirimidin-4-il)metanol (preparo 9aa)(6,0 mmol) e 1,57 g de PPh3 (6,0 mmol), depois foram acrescentados 1,38 g de azodicarboxilato de diterc-butila (6,0 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio. Segundo as necessidades, a adição de (2-metil sulfanil pirimidin-4-il)metanol (preparo 9aa)(6,0 mmol), de PPh3 (6,0 mmol) e de azodicarboxilato de diterc-butila (6,0 mmol)pode se rrepetida. Quando não mais se observou transformação. As frações voláteis foram evaporadas e o resíduo foi purificador por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores, para se obter o (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil]-6-prop-1-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-[2-[(2-metil sulfanil pirimidin-4-il)metóxi] fenil] pro-panoato de etila, HRMS calculado para C4oH43CIN605S: 787,2498, encontrado: 787,2464 (M+H).
Etapa B: [001861] Foram dissolvidos em 5 ml de THF seco aquecido sob nitrogênio a 70 °C 0,572 de (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etóxi] fenil]-6-prop-1 -in-1 -il-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-[2-[(2-metil sulfanil pirimidin-4-il)metóxi] fenil]-propanoato de etila (0,44 mmol), 0,179 g de ácido (3-metil-4-piridinil)borônico (1,31 mmol), 0,25 g de tiofeno-2-carboxilato de cobre (1)(1,31 mmol) e 51 mg de Pd(PPh3)4. Conforme as necessidades a adição de reagentes foi repetida. Quando não se observou mais transformação, as frações voláteis foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores.
Etapa C: [001862] Dissolveu-se o produto da etapa B em 5 ml de uma mistura de dioxano-águal :1 e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia preparatória, em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores, para levar ao exemplo 483. HRMS calculado para C43H42CIN705S: 803,2657, encontrado: 402,6401 (M+2H).
Exemplo 484: Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(prop-1-in-1-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi)-3-(2-í r2-(2-metóxi-etil)pirimidin-4-il] metóxi) feniD-propanoico [001863] Utilizando-se o modo operacional geral (XlIVa) e o [2-(2-metóxi etil)pirimidin-4-il] metanol (preparo 4bl) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 484. HRMS calculado para C4oH43CIN606S: 770,2653; encontrado: 386,1410 (M+2H).
Exemplo 485: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(prop-1-in-1-il))tienor2.3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxiV3-(2-ír2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-in metóxi) feniQpropanoico [001864] Utilizando-se o modo operacional geral (XlVa) e o 2-(morfolin-4-il) metanol (preparo 9ar) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 485. HRMS calculado para C41H44CIN706S: 797,2762; encontrado: 399,6446 (M+2H).
Exemplo 486: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(prop-1-in-1-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4- il1óxi1óxi)-3-(2-í(2-metóxipirimidin-4-il)metóxi1fenil)propanoico [001865] Utilizando-se o modo operacional geral (XlVa) e o (2-metóxipirimidin-4-il)metanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 486. HRMS calculado para C38H39CIN606S: 742,2340; encontrado: 743,2424 (M+H).
Exemplo 487: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(prop-1-in-1-il))tienor2.3-d]pirimidin-4- inóxi]óxiy3-(2-{r2-(2.2.2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il1____metóxi) fe- nillpropanoico [001866] Utilizando-se o modo operacional geral (XlVa) e o [2-(2,2,2- trifluoro etpoxi)pirimidin-4-il] metanol (preparo 9ai) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 487. HRMS calculado para C39H38CIF3N606S: 810,2214; encontrado: 811,2323 (M+H).
Exemplo 488: Ácido (2R)-3-(2-r(1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il)metóxi]fenil>-2-fí(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6- (prop-1-in-1-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4-il]óxi1óxi)propanoico [001867] Utilizando-se o modo operacional geral (XlVa) e o (1-terc-butil—1 H-pirazol-5-il)metanol (preparo 9dt) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 488. HRMS calculado para C40H45CIN6O5S: 756,2861; encontrado: 379,1485 (M+2H).
Exemplo 489: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)-6-(prop-1-in-1-il))tienor2.3-d]pirimidin-4-il]óxi1óxi)-3-(2-(r2-(2.2.2-trifluoroetóxi)-1 H-pirazol-5-il] metóxi) fe-niDpropanoico [001868] Utilizando-se o modo operacional geral (XlVa) e o [1-(2,2,2-trifluoroetil)—1 H-pirazol-5-il] metanol (preparo 9du) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 489. HRMS calculado para CaaHasCIFNeOsS: 782,2265; encontrado: 783,2353 (M+H).
Exemplo 490: Ácido (2S)-3-(2-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il)metóxi1fenil)-2- (r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil>-6-(prop- 1-in-1-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4-il]óxi]óxi)propanoico [001869] Utilizando-se o modo operacional geral (XlVa) e o (1-butil— 1H-pirazol-5-il)metanol (preparado 9dd) como álcool apropriado, obte-ve-se o exemplo 490. HRMS calculado para C4oH45CIN605S: 756,2861; encontrado: 757,2953 (M+H).
Exemplo 491: Ácido (2S)-3-(1-benzo furan-4-il)-2-([(5Raa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(prop-1-in-1-il))tieno[2,3-d1pirimidin-4-il1óxi1óxi)propanoico Etapa A: [001870] Foram dissolvidos em 4 ml de tolueno seco 0,137 g de (2S)-3-(benzo furan-4-il)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-propanoato de etila (Preparo 20b)0,25 mmol), 0,072 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0,5 mmol), e 0,166 g de PPh3 (0,5 mmol) e acrescentaram 0,115 g de azodicarbo-xilato de diterc-butila (0,5 mmol) e aqueceu-se o todo a 50 °C. Confor- me as necessidades, a adição de reagentes pode ser repetida. Quando não mais se observou transformação, as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por croma-tografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores.
Etapa B: [001871] Foram dissolvidos o produto da Etapa A em 10 ml de uma mistura de dioxano-águal :1 e foram acrescentados 0,200 g de LiOH x H20 (5,88 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, e extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa preparatória, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores, para levar ao exemplo 491. HRMS calculado para C34H33CIN4O5S: 644,1860, encontrado: 645,1934 (M+H).
Exemplo 492: Ácido (2R)-3-(1-benzo furan-4-il)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(prop-1-in-1-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4-inóxi1óxi)propanoico Etapa A: [001872] Foram dissolvidos em 4 ml de tolueno seco 0,137 g de (2R)-3-(benzo furan-4-il)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metii-fenii)-6-prop-1-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-propanoato de etila (Preparo 20a)(0,25 mmol), 0,072 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0,5 mmol), e 0,166 g de PPh3 (0,5 mmol) e acrescentaram 0,115 g de azodicarbo-xilato de diterc-butila (0,5 mmol) e aqueceu-se o todo a 50 °C. Conforme as necessidades, a adição de reagentes pode ser repetida. Quando não mais se observou transformação, as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por croma- tografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores.
Etapa B: [001873] Foram dissolvidos o produto da Etapa A em 10 ml de uma mistura de dioxano-água 1:1 e foram acrescentados 0,200 g de LiOH x H20 (5,88 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, e extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa preparatória, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores, para levar ao exemplo 492. HRMS calculado para C34H33CIN4O5S: 644,1860, encontrado: 645,1935 (M+H).
Modo operacional geral (XVa) Etapa A: [001874] Foram dissolvidos em uma mistura THF-água (4:1)(12,5 ml/mmol de preparo 22)1 eq. de (2R)-2-[6-bromo-(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de etila (Preparo 22)2,5 eq. de éster borônico ou de ácido borônico apropriado e 2,5 eq de Cs2C03, depois se acrescentou 0,1 eq de Pd(dppf)CI2. A mistura foi aquecida sob nitrogênio a 110 °C em um reator micro-ondas até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o acetato de etila como purificadores.
Etapa B: [001875] Foram dissolvidos em tolueno seco (5 ml/mmol de produto da etapa A)1 eq. de produto da Etapa A, 2 eq. de 2-(4-metilpiperazin-il)etanol e 2 eq. de PPh3, depois se acrescentarm 2 eq, de azodicarbo-xilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob prer e o intermediário bruto foi purificado por cromato-grafia relâmpago, utilizando o acetato de etila e o metanol como purificadores.
Etapa C: [001876] Foi dissolvido o produto da Etapa A em 10 ml de uma mistura de dioxano-água 1:1 (10 ml/mmol de produto da etapa B) e foram acrescentados 1o eq. de LiOH x H20 (5,88 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, e extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa preparatória, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores.
Modo Operacional (XVb) Etapa A: [001877] Foram dissolvidos em tolueno seco (5 ml/mmol de fenol)1 eq. de derivado de fenol, 2 eq. de 2-(4-metilpiperazin-il)etanol e 2 eq. de trifenil fosfina, depois se acrescentarm 2 eq, de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o acetato de etila e o metanol como purificadores.
Etapa B: [001878] Foi dissolvido o produto da Etapa A em uma mistura de dioxano-água 1:1 (10 ml/mmol de produto da etapa A) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20 (5,88 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, e extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa preparatória, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores. Exemplo 493: Ácido (2R)-2-r(6-r(1X)-but-1-en-1-il1-5-(f(5Sa)-5-{3-cloro- 2- metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)-6-(prop-1-in-1-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4-inóxi1óxil-3-fenil-propanoico Etapa A: [001879] Foram colocados em um balão 8,45 g de 4-cloro-5,6-diiodo-tieno [2,3-d]pirimidina (preparo 1b)(20 mmol), 5,41 g de (2R)-2-hidróxi- 3- fenil-propanoatao de metila (preparo 3ag)(30 mmol) e 13,03 g de Cs2C03 (40 mmol). Foram acrescentados 20 ml de DMSO e agitou-se a mistura a 60 °C até que não se observasse mais transformação. Di-lui-se-a com água, ajustou-se seu pH em 5 com HCI 2M, depois se extraiu com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o acetato de etila como purificadores para se obter (2R)-2-(5,6-diiodo tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi-3-fenil-propanoato de metila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.49 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 2H).
Etapa B: [001880] Dissolveram-se em 3 ml de DIPA 230 mg de (2R)-2-(5,6-diiodo tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi-3-fenil-propanoato de metila (0,4 mmol), 14 mg de Pd (PPh3)2CI (0,02 mmol) e 4 mg de Cul (0,02 mmol), depois se fez borbulhar o but-1-ino através da mistura resultan- te que se agitou a 30 °C até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores para se obter o (2R)-2-(6-but-1-inil-5-iodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi-3-fenil-propanoato de metila [001881] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.52 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 5.76 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49-3.35 (m, 2H), 2.54 (q, 2H), 1.31 (t, 3H).
Etapa C: [001882] Dissolveram-se em 3 ml de 2-metil-tetrahidrofurano 189 mg de (2R)-2-(6-but-1-inil-5-iodo tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi-3-fenil-propanoato de metila (0,383 mmol), e 155 mg de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)fenol (preparo 5a)(0,6 mmol)acrescentaram 600 pl de hidróxido de tetrabutil amônio (1M na água, 0,6 mmol). Em seguida, foram acrescentados 27 mg de AtaPhos (0,038 mmol) e aueceu-se a mistura resultante sob nitrogênio a 110 °C em um reator micro-ondas até que não se observasse mais transformação. Depois a mistura reacional foi diluída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o acetato de etila como purificadores. Coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma de (2R)-2-[6-but-inil (5Sa)-5-(2-cloro-4-hidróxi-3-metil-fenil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila. MS: (M=H)= 507,0. Etapa D: [001883] Dissolveram-se em 103 ml de metanol, 50 mg de DIPA 230 mg de (2R)-2-(5,6-diiodo tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi-3-fenil-propanoato de metila (0,1 mmol), e 2 mg de Pd/BaC03 (5 % m/m (0,001 mmol). Em seguida foram acrescentados 2,5 ml de H2 e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente até que não se obser- vasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatogra-fia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN para se obter o (2R)-2-[6-[(1Z)but-1-enil]-(5Sa)-5-(2-cloro-4-hidróxi-3-metil-fenil))tieno[2,3-d]pirimidin diiodo tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi-3-fenil-propanoato de metila. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.35 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.31 (dt, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.44 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.16 (g, 2H), 2.00 (s, 3H), 0.96 (t, 3H). HRMS: (M+H) = 509.1324.
Etapa E: [001884] Dissolveram-se em 3 ml de tolueno seco 20 mg de (2R)-2-[6-[(1Z)but-1-enil]-(5Sa)-5-(2-cloro-4-hidróxi-3-metil-fenil))tieno[2,3-d]pirimidin diiodo tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi-3-fenil-propanoato de metila (0,039 mmol), 12 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0,08 mmol) e 26 mg de trifenil fosfina (0,08 mmol), depois foram acrescentados 18 mg de azodicarboxilato de diterc-butila (0,08 mmol). Agitou-se a mistura a 40 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizan-do-se acetato de etila e metanol como purificadores Etapa F: [001885] Dissolveu-se o produto da etapa E em 1 ml de mistura de dioxano-água (1:1) e foram acrescentados 17 mg. de LiOH x H20 (0,4 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neu-tralizou-se com HCI 2M, e extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 493. HRMS calculado para C33H37CIN4O4S: 620,2224, encontrado: (M+H).
Exemplo 494: Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-i0etóxi1fenil)-6-(4-metil tiofen-2-il))tieno[2.3-dlpinmidin- 4-il1óxi1óxiV3-fenil-propanoico [001886] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e o 4,4,5,5-tetra metil-2-(2-metil prop-1-enil)1,3,2-dioxa borolano como éter borô-nico apropriado, obteve-se o exemplo 41-94. HRMS calculado para C33H37CIN4O4S: 620,2224; encontrado: 621,2287 (M+H).
Exemplo 495: Ácido (2R)-2-{r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)-6-(4-metil tiofen-2-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4-inóxi]óxi)-3-fenil-propanoico [001887] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e o 4,4,5,5-tetra metil-2-(4-metil-2-tienil)-1,3,2-dioxa borolano como éster borônico apropriado, obteve-se o exemplo 495. HRMS calculado para C34H35CIN4O4S2: 662,1788; encontrado: 663,1884 (M+H).
Exemplo 496: Ácido (2R)-2-f[6-(1-benzofuran-2-il)-(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenill-tieno r2,3-dlpirimidin-4-il]óxi]óxi)-3-fenil-propanoico [001888] Utilizando-se o modo operacional geral (XlVa) e o 2-(benzofuram-2-il)—4,4,5,5-tetra metii-1,3,2-dioxa borolan como éster borônico apropriado, obteve-se o exemplo 496. HRMS calculado para C37H35CIN4OS: 682,2017; encontrado: 683,2084 (M+H).
Exemplo 497: Ácido (2R)-2-([6-(1-benzotiofen-2-il)-(5Sa)-5-(3-cloro-2- metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi1fenin~tieno______í2,3-dlpirimidin-4- inóxi]óxi)-3-fenil-propanoico [001889] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e o 2-(benzo tiofen-2-il)-4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan) como éster borônico apropriado, obteve-se o exemplo 497. HRMS calculado para C37H35CIN404S2: 698,1788; encontrado: 699,1879 (M+H).
Exemplo 498: Ácido (2R)-2-(í(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(4-fluoro fenil))tienoí2,3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxiV3-fenil-propanoico [001890] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e o 2-(4- fluoro fenil)-4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolano como éster borôni-co apropriado, obteve-se o exemplo 498. HRMS calculado para C35H34CIFN4O4S: 560,2660,1973457; encontrado: 661,2042 (M+H). Exemplo 499: Ácido (2R)-2-Í'f(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(5-metil furan-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi1óxiV-3-fenil-propanoico [001891] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e o 4,4,5,5-tetra metil-2-(5-metil-2-furil)-1,3,2-dioxa borolano como éster borônico apropriado, obteve-se o exemplo 499. HRMS calculado para C34H35CIN4O5S: 646,2017; encontrado: 647,2091 (M+H).
Exemplo 500: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(5-metil tiofen-2-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4-inóxi1óxi)-3-fenil-propanoico [001892] Utilizando-se o modo operacional geral (XlVa) e o 4,4,5 etanol como éster borônico apropriado, obteve-se o exemplo 500. HRMS calculado para C34H35CIN4O4S2: 662,178857; encontrado: 663,1874 (M+H).
Exemplo 501: Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(5-cloro tiofen-2-il))tienor2.3-dlpirimidin-4-inóxi1óxi)-3-fenil-propanoico [001893] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e o (5-cloro-2-tienil)borônico como ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 501. HRMS calculado para C33H32CI2N4O4S2: 682,1242; encontrado: 683,1308 (M+H).
Exemplo 502: Ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-F2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxilfenilV6-fenil tieno r2,3-d1pirimidin-4-il1óxilóxi>-3- fenil-propanoico [001894] Utilizando-se o modo operacional geral (Xld) e o 4,4,5,5-tetra metil-2-fenil-1,3,2 dioxoborolano éster borônico apropriado, obteve-se o exemplo 502. HRMS calculado para C35H35CIN4O4S: 642,2068; encontrado: 643,2135 (M+H).
Exemplo 503: Ácido (2R)-2-r((5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-fenil tieno í2.3-dlpirimidin-4-il)óxi]-3-fenil-propanoico [001895] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e o 1-metil-2-(4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxa borolan-2-il)1 H-pirrol como éster borônico apropriado, obteve-se o exemplo 416. HRMS calculado para C34H36 CIN404S: 645,2177; encontrado: 646,2222 (M+H).
Exemplo 504: (2R)-2-fr(5Sa)-5--f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)etóxi1fenil)-6-(furan-2-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4-il1óxi]óxi)-3-fenil- propanoico [001896] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e o 2-(2-furil)- 4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolano como éster borônico apropriado, obteve-se o exemplo 504. HRMS calculado para C33H33 CIN4O4S: 632,186; encontrado: 633,1939 (M+H).
Exemplo 505 Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(tiofen-2-il))tieno[2.3-d]pirimidin-4- il1óxi1óxi}-3-fenil-propanoico [001897] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e o 2-tienii borônico como ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 505. HRMS calculado para C33H33CIN4O4S2: 648,1632; encontrado: 649,172 (M+H).
Exemplo 506 Ácido (2R)-2-W5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)-6-(1-metil-!H-pirazol-3-il))tieno[2.3- dlpirimidin-4-il]óxi1óxi)-3-fenil-propanoico [001898] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e o 1-metil-3- (4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)-1 H-pirazol como éster borônico apropriado, obteve-se o exemplo 506. HRMS calculado para C33H35CIN604S: 646,2129; encontrado: 647,2195 (M+H).
Exemplo 507 Ácido (2Ry-2-fí(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxnfenil)-6-(piridin-4-il))tieno[2.3-d]pirimidin-4- inóxi1óxi>-3-fenil-propanoico [001899] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e a 4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) piridina como éster borônico apropriado, obteve o exemplo 507. HRMS calculado para C34H34CIN5O4S: 643,202; encontrado: 644,2089 (M+H).
Exemplo 508 Ácido (2R)-2-fí(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(1-metil—1H-pirazol-5-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4-inóxi1óxi)-3-fenil-propanoico [001900] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e o 1-metil-5-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)-1 H-pirazol como éster borônico apropriado, obteve o exemplo 5086. HRMS calculado para C33H35CIN6O4S: 646,2129; encontrado: 647,222 (M+H).
Exemplo 509 Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(furan-3-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4- inóxi1óxi)-3-fenil-propanoico [001901] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e o 2-(3-furil)- 4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolano como éster borônico apropriado, obteve o exemplo 509. HRMS calculado para C33H33CIN4O5S: 632,186; encontrado: 633,196 (M+H).
Exemplo 510 Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(tiofen-3-il))tieno[2.3-d]pirimidin-4- inóxi1óxiV3-fenil-propanoico [001902] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e o 2-(4-metilpiperazin-1-il) etanol como álcool apropriado, obteve o exemplo 510. HRMS calculado para C33H33CIN4O4S: 648.1632; encontrado: 649,1711 (Μ+Η).
Exemplo 511 Ácido (2R)-2-frf5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(2-metil tiofen-3-il))tieno[2.3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi>-3-fenil-propanoico [001903] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e o 4,4,5,5-tetra metil-2-(2-metil-3-tienil)-1,3,2-dioxa borolano como éster borônico apropriado, obteve-se o exemplo 511. HRMS calculado para C34H35CIN4O4S2: 662,1788; encontrado: 663,1864 (M+H).
Exemplo 512 Ácido (2R)-2-{f(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenilH)-(1,3-tiazol-5-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il1óxi1óxi>-3-fenil-propanoico [001904] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e o 5-( 4.4.5.5- tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)-1,3-tiazol como éster borônico apropriado, obteve-se o exemplo 512. HRMS calculado para C32H32CIN5O4S2: 649,1584; encontrado: 650,1654(M+H).
Exemplo 513 Ácido (2R)-2-[[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenilV6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il))tieno[2,3-d1pirimidin-4-il1óxi1óxi)-3-fenil-propanoico [001905] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e o 1-metil-4-( 4.4.5.5- tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)-1 H-pirazol como éster borônico apropriado, obteve-se o exemplo 513. HRMS calculado para C33H35CIN604S: 646,2129; encontrado: 647,2199 (M+H).
Exemplo 514 Ácido (2R)-2-|[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(5-metil tiofen 3-il))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il1óxi1óxi)-3-fenil-propanoico Etapa A: [001906] Foram dissolvidos em 15 ml de 1,4-dioxano 531 mg de 4-bromo-2-metil-tiofeno (3,0 mmol), 813 mg de 2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano (3,6 mmol) e 883 mg de KOAc (9,0 mmol), depois foram acrescentados 219 mg de Pd(dppf)CI2 (0,3 mmol). A mistura foi aquecida sob nitrogênio a 120 °C em um reator micro-ondas até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e acetato de etila, como purificadores para se obter o 5,5-dimetil-2-(5-metil-3-tienol)-1,3,2-dioxaborinano. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.59 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 3.73 (s, 4H), 2.49 (d, 3H), 1.02 (s, 6H).
Etapa B: [001907] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e o 5,5-dimetil-2-(5-metil-3-tienil)-1,3,2-dioxaborinano como éster borônico apropriado, obteve-se o exemplo 514. HRMS calculado para C34H35CIN4O4S2: 662,1788; encontrado: 663,1884 (M+H).
Exemplo 515 Ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)-6-(2-metil-1,3-tiazol-4-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4-il1óxilóxi)-3-fenil-propanoico [001908] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e o 2-metil-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)-1,3-tiazol como éster borônico apropriado, obteve-se o exemplo 515 HRMS calculado para C33H34CIN5O4S2: 663,174157; encontrado: 664,1823 (M+H).
Exemplo 516 Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5~[3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(5-metil tiofen 3-il))tieno[2,3-dlpirimidin-4-inóxi1óxi)-3-fenil-propanoico [001909] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e o 4,4,5,5-tetra metil—2-(4-metil 3-tienil)-1,3,2-dioxaborolano como éster borônico apropriado, obteve-se o exemplo 516. HRMS calculado para C34H35CIN4O4S2: 662,1788; encontrado: 663,1863 (M+H).
Exemplo 517 Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(3-metil tiofen 2-il))tieno[2.3-d1pirimidin-4-inóxi1óxi)-3-fenil-propanoico [001910] Utilizando-se o modo operacional geral (XVa) e o 4,4,5,5- tetra metii-2-(3-metil-2-tienol)-1m3,2-dioxaborolano como éster borôni-co apropriado, obteve o exemplo 517. HRMS calculado para C34H35CIN4O4S2: 662,1788; encontrado: 663,1882(M+H).
Exemplo 518 Ácido (2R)-2-f(6-bromo-(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-iDetóxilfenilV-tieno_____r2.3-dlpirimidin-4-il)óxi1-3-fenil- propanoico Etapa A: [001911] Foram dissolvidos em 6 ml de tiolueno seco 180 mg de (2R)-2-[6-bromo-(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (Preparo 22)(0,335 mmol), 96 mg de 2-(4-metil pipearzin-1-il)etanol (0,672 mmol) e 177 mg de PPh3 (0,672 mmol), depois foram acrescentados 145 mg de azodicarboxilato de diterc-butila (0,672 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o acetato de etila o metanol como purificadores.
Etapa B: [001912] Dissolveu-se o produto da etapa A em 5 ml de metanol e foram acrescentados 50 mg de NaOH (1,25 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia preparatória, em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 518. HRMS calculado para C29H3oBrCIN404S: 644,086, encontrado: 645,0942 (M+H).
Exemplo 519 Ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)-6-(prop-1-in-1-il))tienoí2.3-d]pirimidin-4- il1óxi1óxiV3-fenil-propanoico Etapa A: [001913] Colocou-se em um balão 8,45 g de 4-cloro-5,6-diiodo-tieno '[2,3-d]pirimidina (preparo 1b)(20 mmol), 5,41 g de (2R)-2-hidróxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 3ag)(30 mmol) e 13,03 g de Cs2C03 (40 mmol). Foram acrescentados 20 ml de DMSO e agitou-se a mistura a 60 °C até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi diluíd com água, ajustou-se o pH em 5 com HCI 2M, depois se extraiu com diclorometano. As fases orgânicas combi-nadao resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores para se obter o (2R)-2-(5,6-diiodo tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi-3-fenil-propanoato de metila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.49 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 2H).
Etapa B: [001914] Dissolveu-se em 10 ml de DIPA 1,132 g de (2R)-2-(5,6-diiodo tieno [2,3-d] pirimidim-4-il)óxi-3-fenil-propanoato de metila (2 mmol), 60 mg de Pd(PPh3)2 Cl (0,1 mmol) e 38 mg de Cul (0,2 mmol), depois se fez borbulhar o propino através da mistura resultante, que se agitou a 45 °C até que não se observasse mais transformação. Concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia re-lâmpagio, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores para se obter (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi-3-fenil-propanoato de metila. MS: (M+H).)= 479,0.
Etapa C: [001915] Dissolveu-se em 10 ml de 1,4-dioxano, 469 m g de (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d] pirimidim-4-il)óxi-3-propanoato de metila (0,98 mmol) e 537 mg de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)fenol (preparo 5a)(2,0 mml)depois foram acrescentados 815 mg de Cs2C03 (2,5 mmol)dissolvidos em 2 ml de água, seguidos de 71 mg de AtaFos (0,1 mmol) e aqueceu-se a mistura sob nitrogênio a 110 °C em um reator micro-ondas até que não se observasse mais transformação. Após diluição com diclorometano e salmoura, o pH foi ajustado em 5 com HCI 2 M e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida. Os diaste-reoisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o acetato de etila como purificadores. Coletou-se o diaste-reoisômero purificador posterior sf purificador posterior sob a forma de para se obter o preparo (2R)-2-[(5Sa)-5-(2--cloro-2-4-hidróxi-3-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila. MS : (M+H).)= 493,0 Etapa D
[001916] Dissolveu-se em 5 ml de tolueno seco 360 g de (2R)-2- [(5Sa)-5-(2--cloro-4-hidróxi-3-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno [2,3- d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil propanoato de metila, (0,73 mmol) e 211 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (1,46 mmol) e 487 mg de trifenil fosfi-na (1,46 mmol), depois foram acrescentados 336 mg de azodicarboxi-lato de diterc-butila (1,46 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores.
Etapa E
[001917] Dissolveu-se o produto da etapa D em uma mistura dioxa-no-água 1:1 (10 ml/mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20 (3,57 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia preparatória, em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 519. HRMS calculado para C32H33CIN4O4S: 604,1911, encontrado: 605,2 (M+H).
Exemplo 520 Ácido (2R)-2-(f(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(ciclopropil etinil))tienoí2,3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi>-3-fenil-propanoico Etapa A: [001918] Dissolveu-se em 4 ml de DIPA 1,132 g de (2R)-2-(5,6-diiodo tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)óxi-3-fenil propanoato de metila, (oriundo da etapa A do exemplo 519 , 2 mmol), 152 mg de etinil ciclo pro-pano (2,3 mmol, 70 mg de Pd(PPh3)2 Cl (0,1 mmol) e o 38 mg de Cul (0,2 mmol) e agitou-se a mistura sob nitrogênio a 50 °C até que não se observasse mais transformação. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia relâmpago, utili-zando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores para se obter o (2R)-2-[6-(2-ciclopropil etinil )-5-iodo-tieno [2,3-d]pirimidiη-4-il il]óxi-3-fenil-propanoato de metila. MS: (M+H).)= 505,0.
Etapa B: [001919] Dissolveu-se em 8 ml de 2-metil-tetrahidrofurano 968 m g de (2R)-2-[6-(2-ciclopropil etinil)-5-iodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil propanoato de metila, (1,92 mmol) e 670 mg de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)fenol (preparo 5a)(2,5 mmol) e foram acrescentados 2,5 ml de hidróxido de tercbutil amônio (1M na água, 2,5 mmol)seguidos de 68 mg de AtaFos (0,0906 mmol). A mistura foi aquecida sob nitrogênio a 110 °C em um reator micro ondas até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com diclorometano e salmoura, ajustou-se o pH em 5 com GCI 2 M e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano. As fases orgânicas com- binadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram separados por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores. Coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma de (2R)-2-[(5Sa)-5-(2-cioro-4-hidróxi 3-metil-fenil )-6-(2-ciclopropil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila. MS (M+H).)= 519,0.
Etapa C: [001920] Dissolveu-se em 3 ml de tolueno seco 156 mg de de (2R)-2-[(5Sa)-5-(2-cloro-4-hidróxi 3-metil-fenil )-6-(2-ciclopropil))tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (0,3 mmol), 87 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-)etanol (0,6 mmol) e 158 mg de trifenil fosfina (0,6 mmol), depois foram acrescentados 138 mg de azodicarboxilato de diterc-butila (0,6 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores.
Etapa D: [001921] Foi dissolvido o produto da etapa C em 5 ml de metanol e foram acrescentados 200 mg de LiOH x H20 (4,76 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI2 M, extraiu-se com DCM, secado sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia preparatória em fase inversaq, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4C03 e o MeCn, como purificadores para se obter o Exemplo 520. HRMS calculado para C34H35CIN404S: 630,2068, encontrado: 631,2096 (M+H).
Exemplo 521 Ácido (2R)-2-í((5Sa)-5-{3-2-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi 1 fenil)6-ciano tieno í2.3-dlpirimidin-4-illóxi-3- fenil-propanoico Etapa A: [001922] Foram dissolvidos em 20 ml de THF seco, depois resfriou-se até-78 °C sob atmosfera de argônio, 935 mg de [2-cloro-4-(4-cloro tieno [2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenóxi]-triisopropil-silano (preparo 23a)(2,0 mmol). Foram acrescentados 1,2 ml de diiso propil amideto de lítio (2,4 mmol, 2M em uma mistura de THF, EtPH, hexanos) e agitou-se a mistura a-78 °C durante 1 hora. Em seguida, foram acrescentados 471 mg de p-toilil sulfonil formo nitrila (2,6 mmol) e deixou-se a mistura se aquecer até a temperatura ambiente. Foram acrescentados à mistura resultante uma solução aquosa saturada de NH4 Cl, depois se extraiu com acetato de etila. A fase orgânica foi secada sobre Mg2S04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores para se obter 4-cloro- 5-(3-cloro-2-metil-4-triso propil silil óxi-fenil))tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila.
[001923] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.16 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.42-1.30 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H).
Etapa B: [001924] Dissolveu-se em 380 mg de 4-cloro-5-(3-cloro-2-metii-4-triiso propil sililóxi-fenil))tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrila (0,77 mmol), em 7 ml de IProH, 166 mg de (2R)-2-hidróxi-3-fenil-propanoato de me-tila (preparo 3ag)(0,92 mmol) e foram acrescentados 753 mg de Cs2C03 (2,31 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Dilui-se com água, ajustou-se o pH da mistura com 4 com HCI 2 M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o acetato de etila como purificadores.
Etapa C: [001925] Dissolveu-se o produto obtido da etapa B em 10 ml de THF, foram acrescentados 0,8 ml TBAF (1M em THF)(0,8 mmol) e agitou-se a mistura até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com acetato de etila, lavou-se com água e com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzidae purificou-se por cromatografia relâmpago, urilizan-do-se o heptano e o acetato de etila, como purificadores. Coletou-se o diastereoisômero purificados posterior para se obter o (2R)-2-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-il hidróxi-2-metil-fenil)-6-ciano-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila. AM : (M+H).)= 480,0.
Etapa D: [001926] Utilizando-se o modo operacional geral (XVb) e o (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-2-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-ciano-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila como fenol apropriado, obteve-se o exemplo 521. HRMS calculado para C30H30CIN5O4S: 591,1707encontrado: 592,1786 (M+H).
Exemplo 522 Ácido (2R)-2-f(6-acetil-(5Sa)-5-f3-2-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-i0etóxi IfenilHieno F2.3-d]pirimidin-4-il)óxi]-3-fenil-propanoico Etapa A: [001927] Foram dissolvidos em 20 ml de THF seco, depois resfriou-se até-78 °C sob atmosfera de argônio, 935 mg de [2-cloro-4-(4-cloro tieno [2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenóxi]-triisopropil-silano (preparo 23a)(2,0 mmol). Foram acrescentados 1,2 ml de diiso propil amideto de lítio (2,4 mmol, 2M em uma mistura de THF, EtPH, hexanos) e agitou-se a mistura a-78 °C durante 1 hora. Em seguida, foram acrescentados 265 mg de anidrido acético (2,6 mmol) e deixou-se a mistura se aquecer até a temperatura ambiente. Foram acrescentados à mistura resultante uma solução aquosa saturada de NH4 Cl, depois se extraiu com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o 1-[4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-4-triisopropil sililóxi-fenil))tieno[2,3-d]pirimidin-6-il] etanona.
[001928] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.94 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 2.17 (s, 1 H), 2.03 (s, 1H), 1.44-1.32 (m, 3H), 1.17 (d, 18H). Etapa B: [001929] Dissolveu-se em 278 mg de 1-[4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-4-triiso propil sililóxi-fenii))tieno[2,3-d]pirimidin-6-etanona (0,55 mmol), em 5 ml de iProH, 118 mg de (2R)-2-hidróxi-3-fenil-propanoato de me-tila (preparo 3ag)(0,65 mmol) e foram acrescentados 538 mg de Cs2C03 (1,65 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Dilui-se com água, ajus-tou-se o pH da mistura em 4 com HCI 2 M, e extraiu-se com diclorome-tano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o acetato de etila como purificadores.
Etapa C: [001930] Dissolveu-se o produto obtido da etapa B em 10 ml de THF, foram acrescentados 6 ml TBAF (1M em THF)(0,6 mmol) e agitou-se a mistura até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com acetato de etila, lavou-se com água e com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia relâmpago, urilizando-se o heptano e o acetato de etila, como purificadores. Coletou-se o diastereoisôme-ro purificador posterior para se obter o (2R)-2-[6-acetil-(5Sa)-5-(3- cloro-4-il hidróxi-2-metil-fenil))tieno[2,3-d]pinmidin-4-il]óxi-3-fenil- propanoato de metila. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.44 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (m, 2H), 5.46 (dd, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.07 (d, 3H), 0.91 (d, 3H). HRMS: (M+H) = 525.1244 Etapa D: [001931] Utilizou-se o modo operacional geral (XVb) e o (2R)-2-[6-acetil-(5Sa)-5-(3--cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila como fenol apropriado, obteve-se o exemplo 522. HRMS calculado para C31H33CIN405S: 608,186 encontrado: 609,194 (M+H).) Modo operacional geral (XVI) Etapa A: [001932] Foram dissolvidos em 2,5 eq de ácido borônico apropriado em dioxano seco (5 ml/mmol preparo 25), depois foram acrescentados 2,5 eq de pinacol e de Amberlyst ácid secodo (100 mg/ mmol de ácido borônico) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante toda umanoite, antes de filtrá-la (se o éster borônico apropriado estiver disponível, então será dissolvido em dioxano (5 ml/mmol de preparo 25) e utilizou-se essa solução no lugar do filtrado), foram acrescentados 1 eq de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-iodo-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (preparo 25), 0,1 eq, de PdCI2 x dppf 2,5 eq de Cs2C03 e de água (2,5 ml/mmol) e aquecida a mistura sob nitrogênio a 110 °C em um reator micro-ondas até que não se observasse mais transformação. Depois se dilui com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores.
Etapa B: [001933] Dissolveu-se em tolueno seco (0,2 M para o produto da etapa A)1 eq. de oriduto da etapa A, 2 eq. de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol e 2 eq de PPh3, depois se acrescentaram 2 eq de azodicar-boxilato de diterc-butila (339,2 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. De ditercbutila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores.
Etapa C: [001934] Dissolveu-se o produto da etapa B em uma mistura dioxa-no-água 1:1 (1:1, 10 ml/mol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia preparatória, em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeCN como purificadores.
Exemplo 523 ácido (2R)-2--f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-iDetóxi] fenil )-6-(3,4,5-trifluoro fenil ))tieno[2,3-dlpirimidin-4-il1óxi]óxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico [001935] Utilizando-se o modo operacional geral (XVI) e o 4,4,5,5- tetra metil-2(3,4,5-trifluoro fenil)-1,3,2-dioxa borolano-como derivado de ácido borônico apropriado, obteve o exemplo 523. HRMS calculado para C36H34CIF3N405S: 726,1891; encontrado: 727,1963 (M+H). Exemplo 524 ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)-6-(3.4-difluoro-5-metoxifeni0 tieno [2,3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico [001936] Utilizando-se o modo operacional geral (XVI) e o 2-(3,4- difluoro-5-metóxi-fenil)4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve o exemplo 524. HRMS calculado para C37H37CIF2N4O6S: 738,2090; encontrado: 739,2158 (M+H).
Exemplo 525 ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxilfenil)-6-(2,3,4,5 tetrafluoro fenil) tieno [2,3-dlpirimidin-4-inóxi1óxiV3-(2-metoxifenil)propanoico [001937] Utilizando-se o modo operacional geral (XVI) e o 4,4,5,5- tetra metil-2-(2,3,4,5-tetra fluoro fenil)-1,3,2-dioxa borolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve o exemplo 416. HRMS calculado para C36H33cCIF4N4 05S: 744,1796; encontrado: 561,25745,1873 (M+H).
Exemplo 526 Ácido (2R)-2(r6-(3-cloro-5-fluoro fenil-(5Sa)-5-(3-cloro-2- metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilltieno____[2.3-dlpirimidin-4- inóxi1óxi>-3-(2-metoxifenil)propanoico [001938] Utilizando-se o modo operacional geral (XVI) e o 2-(3-cloro- 5-fluoro-feni 1)-4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolano como derivado de abl apropriado, obteve o exemplo 516. HRMS calculado para C36H35CI2FN4O5S: 724,1689; encontrado: 725,1766 (M+H).
Exemplo 527 ácido (2R)-2-(í(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenilV6-(3,5-difluoro fenil) tieno [2.3-dlpirimidin-4-il]óxi1óxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico [001939] Utilizando-se o modo operacional geral (XVI) e o 2-(3,5- difluoro fenil)4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve o exemplo 527. HRMS calculado para C36H35CIF2N4O5S:: 708,1985; encontrado: 709,2054 (M+H). Exemplo 528 ácido (2R)-2-(í(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenilV6-(3-fluoro-5-metoxifenil) tieno [2,3-d1pirimidin-4-il1óxi1óxi>-3-(2-metoxifenil)propanoico [001940] Utilizando-se o modo operacional geral (XVI) e o 2-(3- fluoro-5-metóxi-fenil)-4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve o exemplo 528. HRMS calculado para C37H38CIFN4O6S: 720,2185; encontrado: 561,252721,2259 (M+H).
Exemplo 529 ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-f2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil)-6-(4-metil furan-2-il) tieno f2,3-dlpirimidin-4-inóxi1óxiV3-(2-metoxifenil)propanoico [001941] Utilizando-se o modo operacional geral (XVI) e o 4,4,5,5-tetra metil-2-(4-metil-2-furil)-1,3,2-dioxa borolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 529. HRMS calculado para C35H37CIN406S: 676,2122; encontrado: 677,2239 (M+H).
Exemplo 530 Ácido (2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1 fenil H6-(tieno T3,2-b1 tiofen-2-il)tieno [2,3-dlpirimidin-4-il1óxi1óxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico Etapa A: [001942] Foram dissolvidos 982 mg de tieno [3,2-b] tiofeno (7,0 mmol) em 40 ml de THF seco e resfriado o todo até-78 °C sob atmosfera de argônio. Foram acrescentados 11,2 ml de nBuLi (7,0 mmol, 1,6 M em uma mistura de hexanos) e agitou-se a mistura a-78 °C durante 1 hora. Em seguida, foram acrescentados 1,6 ml dwe 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolano (7,7 mmol) e deixou-se a mistura se reaquecer até a temperatura ambiente, depois esta foi inativada com uma solução aquosa saturada de NH4CI, depois se extraiu com THF, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se e purificou-se por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para dar o 4,4,5,5-tetra metil-2-tieno [3,2-b] tiofen-2-il-1,3,2-dioxa borolano. MS (IE, 70 eV)m/z (% de intensidade relativa, [íon]): 120 (19), 165 (25), 166 (100), 167 (44), 180 (17), 206 (22), 223 (60), 266 (68, [M+]).
Etapa B: [001943] Utilizando-se o modo operacional geral (XVI) e o 4,4,5,5-tetra metil-2-tieno [3,2-b] tiofen-2-il-1,3,2-dioxa borolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 530. HRMS calculado para C36H35CIN405S3: 734,1458; encontrado: 735,1553 (M+H). Exemplo 531 ácido (2R)-2-[(5Sa)-(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi1 fenil V6-r4-fluoro-3-(trifluoro metiDfenill tieno [2.3-d]pirimidin-4-il)óxi1-3-(2-metoxifenil)propanoico [001944] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2-[4-fluoro- 3- (trifluoeo metil)fenil]-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 531. HRMS calculado para C37H35CIF4N4O5S: 758.1953; encontrado 759.2031 (M+H).
Exemplo 532 ácido (2R)-2-f[(6-3-cloro-4-fluoro fenilH5Sa)-5-(3-cloro- 2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi1 fenil ) tieno [2,3-d]pirimidin-4-inóxi]óxi>-3-(2-metoxifenil)propanoico [001945] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2-(3-cloro- 4- fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano etanol como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 532. HRMS calculado para C36H35Cl2FN405S: 724.1689; encontrado 725.1761 (M+H).
Exemplo 533 ácido (2R)-2-fr(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1 fenil )-6-(3,4-difluoro fenil ))tieno[2,3-dlpirimidin-4-inóxi1óxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico [001946] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2-(3,4- difluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 533. HRMS calculado para C36H35CIF2N4O5S: 708.1985; encontrado 709.2055 (M+H). Exemplo 534 ácido (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1 fenil )-6-(4-fluoro-3-hidroxifenil))tieno[2.3-d1pirimidin-4-il]óxi1óxi)-3-(2-metoxifenil)propanoico [001947] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2-(3,4-difluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 533. HRMS calculado para C36H36CIFN406S: 706.2028; encontrado 707.2087 (M+H).
Exemplo_________535________Ácido(2R)-2-í(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6 [-fluoro-3-(-(2.2.2-trifluoro etó-xi)fenil1tienoí2.3-dlpirimidin-4-il) óxi1-3-(2-metoxifenil) propanoico [001948] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2[4-fluoro- 3-(-(2,2,2-trifluroetóxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 533. HRMS calculado para C38H37CIF4N4O6S: 788.2058; encontrado 789.2125 (M+H).
Exemplo 536 Ácido(2R)-2-«ÍT6-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-(5Sa)(5-f3- cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)____________etóxi]-fenilHieno[2,3- dlpirimidin-4-il)óxi)~3-(2-metoxifenil)propanoico [001949] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2-(3-cloro- 2,4-difluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 536. HRMS calculado para C36H34CI2F2N4O5S: 742.1595; encontrado 743.1645 (M+H).
Exemplo_________537________Ácido(2R)-2-í(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)______etóxi1-fenil)-6-(-(2,3.4-trifluorofenil)tienoí2,3- dlpirimidin-4-il)óxi)3-(2-metoxifenil)propanoico [001950] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 4,4,5,5- tetrametil-2-(-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 537. HRMS calculado para C36H34CIF3N4O5S: 726.1891; encontrado 727.1963 (M+H). Exemplo 538 Ácido(2R)-2-{[(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(-(4-metilfenil)tieno[2.3-d] pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifeniQpropanoico [001951] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 4,4,5,5- tetrametil-2(p-tolil)-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borô-nico apropriado, obteve-se o exemplo 538. HRMS calculado para C37H39CIN4O5S: 686.2330; encontrado 687.2405 (M+H).
Exemplo_________539_________Ácido(2R)-2--ff(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]-fenill-6-(-(4-clorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il)óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001952] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o(2-(4-clorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 539. HRMS calculado para C36H36Cl2N405S: 706.1783; encontrado 707.1865 (M+H).
Exemplo_________540_________Ácido(2R)-2--ff(5Sa)(5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(2.4-difluorofenil) tieno T2,3-d1 pirimi-din-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001953] Utilizando-se o modo operacional gerai(XVI) e o 2-(2,4- difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano dioxaborolanocomo derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 540. HRMS calculado para C36H35CIF2N4O5S: 708.1985; encontrado 709.2055 (M+H).
Exemplo 541 Ácido(2R)-2-(r(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(5-metilfuran-2-il) tieno [2,3-dl piri-midin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001954] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metil-2-furil)1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 541. HRMS calculado para C35H37CIN4O6S: 676.2122; encontrado 677.2198 (M+H).
Exemplo 542 Ácido(2R)-2-{r(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-feniiy-6-[5-(-(dimetóxi metil) furan-2-ill tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifeni0 propanoico [001955] Utilizando-se a etapa A e etapa B do modo operacional geral (XVI) e o ácido(5-formil-2-furil) borônico como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o(2R)-2-[(5Sa)(5-{3-cloro-2-hidróxi-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(-(5-formil-2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi]-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila. Dissolveu-se-a em ma mistura metanol-água(9:1) contendo 5 % m/m de NaOH(10 eq) e agitou-se a mistura a 50 °C até que não se observasse mais transformação. Em seguida a mistura foi diluída com água e o pH foi ajustado em 6 por adição de solução de HCI 2 Μ. A mistura foi extraída com DCM, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa , utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN, como purificadores para se obter o exemplo 542, HRMS calculado para C37H4iCIN408S: 736.2334; encontrado 737.2416 (M+H).
Exemplo_________543________Ácido(2R)-2-([(5Sa)(5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil-fenil)-6-(-(5-etil furan-2-il) tieno f2,3-d1 pirimi-din-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001956] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2-(5-etil-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 543. HRMS calculado para C36H39CIN406S: 690.2279; encontrado 691.2343 (M+H).
Exemplo_________544_________Ácido(2R)-2-([(5Sa)(5-f3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenilV6-(-(5-(-(metóxi furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001957] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2-(5-metóxi-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 544. HRMS calculado para C35H37CIN407S: 692.2071; encontrado 693.2122 (M+H).
Exemplo_________545_________Ácido(2R)-2-{[(5Sa)(5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil>-6-(-(3-nitro fenil) tieno [2,3-dl pirimidin- 4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001958] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-nitrofenil)-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 545. HRMS calculado para C36H36CIN5O7S: 717.2024; encontrado 718.2101 (M+H).
Exemplo_________546_______Ácido(2R)-2-ff(5Sa)(5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(3-metilfenil) tieno T2.3-d1 pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001959] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-nitrofenil)-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 546. HRMS calculado para C37H39CIN4O5S: 686.2330; encontrado 687.2401 (M+H).
Exemplo_________547_______Ácido(2R)-2-ff(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(3-etinil fenil) tieno [2,3-dl pirimidin- 4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001960] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o trimetil [2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenil] etinil] silano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 5476. HRMS calculado para C38H37CIN405S: 696.2173; encontrado 697.2234 (M+H).
Exemplo_________548_______Ácido(2R)-2-([(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(3-ciano fenil) tieno [2,3-dl pirimidin- 4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001961] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)benzonitrila como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 548. HRMS calculado para C37H36CIN505S: 697.2126; encontrado 698.2188 (M+H).
Exemplo 549 Ácido(2R)-2-{[(5Sa)(5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-[3-(trifluorometil) fenil] tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001962] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 4,4,5,5- tetrametil-2-[3-(trifluorometil) fenil]-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 549. HRMS calculado para C37H36CIF3N405S: 740.2047; encontrado 741.2125 (M+H).
Exemplo_________550_______Ácido(2R)-2-(f(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(-(3-clorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001963] Utilizando-se o modo operacional gerai(XVI) e o 2-(3-clorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 550. HRMS calculado para C36H36CI2N4O5S: 706.1783; encontrado 707.1860 (M+H).
Exemplo_________551_______Ácido(2R)-2-íT(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(3-fluorofenil) tieno T2.3-d1 pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001964] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2-(3-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 551. HRMS calculado para C36H36CIFN4O5S: 690.2079; encontrado 691.2152 (M+H).
Exemplo 552 Ácido(2R)-2-(r(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenilV6-[3-fdimetil amino) fenil] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001965] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e a N,N-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) anilina como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 552. HRMS calculado para C38H42CIN5O5S: 715.2595; encontrado 716.2681 (M+H).
Exemplo_________553__________Ácido(2R)-2-{r(5Sa)(5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(3-hidróxi fenil) tieno í2.3-d] pirimi-din-4-il) óxi>3-(2-metoxifenil) propanoico [001966] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 553. HRMS calculado para C36H37CIN4O6S: 688.2122; encontrado 689.2204 (M+H).
Exemplo_________554_________Ácido(2R)-2-(f(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(3-metoxifenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001967] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2-(3-metoxifenil) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 554. HRMS calculado para C37H39CIN4O6S: 702.2279; encontrado 703.2358 (M+H).
Exemplo_________555_________Ácido(2R)-2-(r(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-[3-(trifluoro metóxi) fenil] tieno í2,3-d1 pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001968] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 4,4,5,5-tetrametil-2-{3-(trifluoro metóxi) fenil]-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 555. HRMS calculado para C37H36CIF3N4O6S: 756.1996; encontrado 757.2067 (M+H).
Exemplo_________556_______Ácido(2R)-2-(í(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-í3-(4-fluoro fenóxi) fenil] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001969] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2-[3-(4- fluoro-fenóxi) fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 556 HRMS calculado para C42H40CIFN4O6S: 782.2341; encontrado 783.2412 (M+H). Exemplo 557 Ácido(2R)-2-(r(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(3-etóxi fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifeni0 propanoico [001970] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2-(3-etóxi fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 557. HRMS calculado para C38H4iCIN406S: 716.2435; encontrado 717.2505 (M+H).
Exemplo_________558_______Ácido(2R)-2-(í(5Sa)(5~f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenilV-6-[3-(metil sulfanil) fenill tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001971] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-metil sulfanil fenil)1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 558. HRMS calculado para C37H39CIN4O5S2: 718.2050; encontrado 719.2113 (M+H).
Exemplo_________559_______Ácido(2R)-2-([(5Sa)(5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(3-metilfenil) tieno r2,3-d1 pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001972] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2-(3-cloro- 2,4-difluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 559. HRMS calculado para C36H35Cl2FN405S: 724.1689; encontrado 725.1765 (M+H).
Exemplo_________560_______Ácido(2R)-2-ff(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(2,3-difluorofenil) tieno [2,3-dl pirimi-din-4-il) óxi}3-(2-metoxifenil) propanoico [001973] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2-(2,3- difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 560. HRMS calculado para C36H35CIF2N4O5S: 708.1985; encontrado 709.2052 (M+H). Exemplo 561 Ácido(2R)-2-fí(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(2-fluoro-3-metoxifenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifeniD propanoico [001974] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 561. HRMS calculado para Cs/HsgCIFISUOeS: 720.2185; encontrado 721.2281 (M+H).
Exemplo_________562_______Ácido(2R)-2-ff(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-r2-fluoro-3-(trifluoro metóxi) fenilVl tie- no r2,3-dl pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifeni0 propanoico [001975] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2-[2-fluoro- 3- (trifluoro metóxi) fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 562. HRMS calculado para C37H35CIF4N406S: 774.1902; encontrado 775.1974 (M+H).
Exemplo_________563________Ácido(2R)-2-(r(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil-fenil) tieno r2,3-d] pirimidin-4-il) óxi|3-(2-metoxifenil) propanoico [001976] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2-(benzofuran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 53663. HRMS calculado para C38H37CIN406S: 712.2122; encontrado 713.2193 (M+H).
Exemplo_________564________Ácido(2R)-2-([(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-iO etóxi1-fenil)-6-fenil tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001977] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2-(benzofuran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 563. HRMS calculado para C36H37CIN405S: 672.2173; encontrado 673.2258 (M+H).
Exemplo_________565________Ácido(2R)-2-([(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(2-clorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifeni0 propanoico [001978] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2-(2-clorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 565. HRMS calculado para C36H36Cl2N405S: 706.1783; encontrado 707.1860 (M+H).
Exemplo 566 Ácido(2R)-2-(r(5Sa)(5-{3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenin-6-(-(2-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin- 4- il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001979] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2-(2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 566. HRMS calculado para C36H36CIFN405S: 690.2079; encontrado 691.2169 (M+H).
Exemplo 567 Ácido(2R)-2~fr(5Sa)(5~f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(-(piridin-3-il) tieno f2,3-dl pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001980] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e a 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 567. HRMS calculado para CasHaeCINsOsS: 673.2126; encontrado 674.2205 (M+H).
Exemplo_________568_________Ácido(2R)-2-íf(5Sa)(5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(-(tiofen-3-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001981] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-tienil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 568. HRMS calculado para C34H35CIN4O5S2: 678.1737; encontrado 679.1808 (M+H).
Exemplo 569 Ácido(2R)-2-(r(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenilV-6-(-(1.3-oxazol-5-il) tieno [2,3-dl pirimi-din-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001982] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)-1,3-oxazol como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 569. HRMS calculadopara C33H34CIN506S: 663.1918; encontrado 664.1997 (M+H).
Exemplo_________570_______Ácido(2R)-2-(r(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-F2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenilV6-(-(5-cloro tiofen-3-il) tieno [2,3-dl piri-midin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001983] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 2-(5-cloro-3-tienil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 570. HRMS calculado para C34H34CI2N4O5S2: 712.1348; encontrado 713.1423 (M+H).
Exemplo________571________Ácido(2R')-2-(r(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil>-6-(-(tieno [3,2-bl pirimidin-4-i0 óxi!3-(2-metoxifenil) propanoico Etapa A: [001984] Foram dissolvidos em 4 ml de tolueno 782 mg de 3-bromotieno [3,2-b] tiofeno(3,6 mmol), 3,626 g de 4,4,5,5-tetrametil-2-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-)-1,3,2-dioxaborolano(14 mmol), 0,783 g de PdCi2 x dppf(1,07 mmol) e 2,102 g de KOAc(21,4 mmol). A mistura foi aquecida até 60 °C e agitou-se sob atmosfera de argônio até que não se observasse mais transformação. Resfriou-se a mistura resultante até a temperatura ambiente e filtrou-se-a através de um tampão de celite. O filtrado foi concentrado e purificado por croma-tografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para dar o 4,4,5,5-tetrametil-2-tieno [3,2-d] tipfen-3-il-1,3,2-fdioxaborolano . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.11 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 1.32 (s, 12H). HRMS calculado para C12H15B02S2: 266.0607, encontrado: 267.0682 (M+H).
Etapa B: [001985] Utilizando-se o modo operacional geral(XVI) e o 4,4,5,5-tetrametil-2-tieno [3,2-d] tiofen-3-il-1,3,2-dioxaborolano como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o exemplo 571. HRMS calculado para C36H35CIN4O5S3: 734.1458; encontrado 735.1531 (M+H). Exemplo 572 Ácido(2R)-2-W5SaM5~f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(prop-1-in-1-il) tieno Γ2,3-d] pirimidin-4-il1óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [001986] Utilizando-se a etapa B e C do modo operacional geral(XVI) e o(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenii)-6-prop-1-inil- tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi]-3-(2-metoxifenil) propanoato de eti- la(preparo 61) como derivado fenol, obteve-se o exemplo 572. HRMS calculado para C33H35CIN4O5S: 634.2017; encontrado 635.2082 (M+H). Exemplo 573 Ácido(2R)-2~{T6-(but-1 -in-1 -i0(5Sa)(5~[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-i0 etóxil-fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico Etapa A: [001987] Foram dissolvidos em 4 ml de DIPA 625 mg de(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi]-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila(preparo 25)(1,0mmol), 35 mg de Pd(PPh3)2CI2(0,05 mmol) e 19 mg de Cul(0,2 mmol), depois se fez borbulhar o but-1-ina através da mistura resultante, que se agitou a 50 °C até que não se observasse mais transformação. Em seguida, as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se p EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o(2R)-2-[6-but-1-inil(5Sa)(5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila.
Etapa B: [001988] Utilizando-se a etapa B e C do modo operacional geral(XVI) e o(2R)-2-[6-but-1-inil-(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila como derivado fenol, obteve o Exemplo 573. HRMS calculado para C34H37CIN4O5S: 648.2173; encontrado 649.2251 (M+H).
Exemplo 574 Ácido(2R)-2-f[(5Sa)(5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(dimetil carbamoil) tieno [2,3-d] piri-midin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico e [001989] Exemplo 575 Ácido(2R)-2-{[(5Sa)(5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(-(3-metilfenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi}3-(2-metoxifenil) propanoico Etapa A: [001990] Foram dissolvidos em 50 ml de THF seco 2,195 g de 4-cloro-5-[2-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil] tieno [2,3-d] pirimidina(preparo 12)(5,02 mmol), depois resfriou-se o todo até-78 °C sob atmosfera de argônio. Foram acrescentados 5,2 ml de diisopropil amideto de lítio(10,4 mmol, 2 M em uma mistura THF, EtPh hexanos) e agitou-se a mistura a-78 °C durante uma hora. Em seguida, foram acrescentados 5,00 g de gelo carbônico e deixou-se a mistura se reaquecer até a temperatura ambiente, depois se agitou que não se observasse mais transformação. A mistura foi inativada com uma solução aquosa saturada de NH4CI e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o ácido 4-cloro-5-[2-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil] tieno [2,3-d] pirimidina-6-carboxílico Etapa B: [001991] Agitou-se em 30 ml de terc-butanol seco a 70 °C 1,444 g de ácido 4-cloro-5-[2-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil] tieno [2,3-d] pirimidina-6-carboxílico(3,0 mmol), 444 mg de(2R)-2-hidróxi-3-(2-netóxi fenil) propanoato de etila(preparo 3ad)(2,0 mmol) e 987 mg de carbonato de césio(9,0 mmol) até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi diluída com salmoura, neutralizada com HCI 2 M e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o ácido 5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil}-4-{[(2R)-1-etóxi-2-(2-metoxifenil)-1-oxo propano-2-il] óxi} tieno [2,3-d] pirimidina-6-carboxílico.
Etapa C: [001992] Dissolveu-se em 5 ml de DCM seco 669 mg de ácido 5-{3-cloro-2-metiI-4-[2-(4-metiI pi perazi n-1 -i I) etóxi] feni l}-4-{[(2R)-1 -etóxi-2-(2-metoxifenil)-1-oxo propano-2-il] óxi} tieno [2,3-d] pirimidina-6-carboxílico(1,0 mmol), 1 ml de dimetil amina(2 mmol, 2M em THF) e de DIPA, depois foram acrescentados 520 mg de PyBOP(1,0 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram eliminadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o(2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(-(dimetil car-bamoil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-( 2-metoxifenil) propanoato de etila.
Etapa D: [001993] Hidrolisou-se o(2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(-(dimetil carbamoil) tieno [2,3-d] piri-midin-4-il] óxi-3-( 2-metoxifenil) propanoato de etila segundo a etapa C do modo operacional geral(XVI). O diastereoisômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do exemplo 574. HRMS CssFheCINgOeS: 667.2231; encontrado 668.2280 (M+H).
Exemplo 576 Ácido(2R)-2-fr(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil-feni 1)-6-(-(1,1-difluoro etil) tieno f2.3-d1 pirimi-din-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico Etapa A: [001994] Foram dissolvidos em 160 ml de THF seco depois se resfri-ou até-78 °C, sob atmosfera de argônio, 4,22 g de 4-cloro-5,6-diiodo-tieno [2,3-d] pirimidina(preparo 1b)(10,0 mmol). Foram acrescentados 5 ml de cloreto de etil magnésio(2 M em THF),(10,0 mmol) e agitou-se a mistura a-78 °C durante 10 minutos. Em seguida, foram acrescentados 1,321 g de acetaldeído(30,0 mmmol) e deixou-se a mistura se re-aquecer até a temperatura ambiente. Acrescentou-se uma solução aquosa saturada de NH4CI e extraiu-se com o acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o 1-(4-cloro-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-6-il) etanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.15 (m, 1H), 1.44 (d, 3H).
Etapa B: [001995] Dissolveu-se em 10 ml de dicloro metano, depois se resfri-ou até 0 °C sob atmosfera de argônio, 2,1 g de 1-(4-cloro-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-6-ii) etanol(6,17 mmol). Depois se acrescentaram 2,75 g de periodinano de Dess-Martin(6,47 mmol) e agitou-se até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM, como purificador para se obter a 1-(4-c!oro-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-6-il) etanona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.04 (s, 1H), 2.80 (s, 3H).
Etapa C: [001996] Foram dissolvidos em 25 ml de dicloro metano 1,02 g de 1-(4-cloro-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-6-il) etanona(3,01 mmol), depois se acrescentaram 3,22 g de DAST(20,0 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob atmosfera de argônio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, uti-lizando-se o Dicloro Metano, o purificador para se obter a 4-cloro-6-(1,1-difluoro etil)-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 2.22 (t, 3H).
Etapa D: [001997] Agitou-se a 50 °C em 2,5 ml de DMSO em 4-cloro-6-(1,1-difluoro etii)-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina(2,44 mmol), 821 mg de(2R)- 2-hidróxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila(preparo 3ad)(3,66 mmol) e 1,59 g de Cs2C03(4,88 mmol) até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi diluída com salmoura, depois se extraiu o EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o(2R)-2-[6-(1,1-difluoro etil)-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-(2-metoxifenii) propanoato de eti-la. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.25 (td, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.69 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.41 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 2.20 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
Etapa E: [001998] Foram dissolvidos em 7 ml de 2-Me-THF 920 mg de(2R)-2-[6-(1,1-difluoro etil)-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila (1,68 mmol) e 676 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol(preparo 5a)(2,52 mmol), depois se acrescentaram 2,52 g de de hidróxido de tetra butil amônio(2,52 mmol, 1 M na água) e 119 mg de AtaPhos(0,168 mmol) e aqueceu-se a mistura sobre nitrogênio a 110 °C em um reator microondas até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura e extraiu-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o(2R)-2-[5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(-(1,1-difluoro etil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 10.34 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.87 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.72 (t, 3H), 1.00 (t, 3H).
Etapa F: [001999] Foram dissolvidos em 4 ml de tolueno seco 100 mg de(2R)-2-[5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(1,1-difluoro etil) tieno [2,3-d] pi-rimidin-4-il] óxi-3-(-(2-metoxifenil)-propanoato de etila(0,178 mmol), 51 mg de 2-(4-metilpíperazin-1-il) etanol de azodicarboxilato de diterc-butila(0,534 mmol). Agitou-se a mistura a 45 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o metanol como purificadores para se obter a (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(-(1,1-difluoro etil) tieno [2,3-d] pirimi-din-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propano de etila.
Etapa G: [002000] Foram dissolvidos o intermediário obtido na etapa F em 3 ml de metanol e foram acrescentados 100 mg de LiOH x H20(2,38 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, se neutralizou com HCI 2 M e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mm de NH4HC03 e o MeCN como purificadores. Coletou-se o dias purificador posterior sob a forma do exemplo 576. HRMS calculado para C32H35CIF2N405S: 660.1985; encontrado 661.2059 (M+H).
Exemplo 577 Ácido(2R)-2-f[6-(5-bromo furan-2-in(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil-fenil) tieno T2.3-d1 pirimidin-4-il) óxi)-3-(2-metoxifeniD propanoico [002001] Foram dissolvidos em 20 ml de cloroformórmio, 1,326 g de ácido(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]- -]-fenil-6-(-(furan-2-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi}-3-(2-metoxifenil) propanoico(exemplo 209)(2 mmol), depois se acrescentaram 534 mg de NBS(3 mmol). Agitou-se a mistura resultante a 0 °C até que não se observasse mais transformação. Em seguida a mistura foi diluída com água e o pH foi ajustado em 6 por adição de solução de HCI 2 Μ. A mistura foi extraída com DCM, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o Exemplo 577. HRMS calculado para C34H34BrCIN406S: 740.1071; encontrado 741.1165 (M+H).
Exemplo__________578________Ácido(2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-f2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(-(5-etinil furan-2-il) tieno T2,3-dl piri-midin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [002002] Foram dissolvidos em uma mistura de 0,80 ml de dioxano e 0,20 ml de água 52 mg de ácido(2R)-2-{[6-(5-bromo furan-2-il)(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil} tieno [2,3-d] pi-rimidin-4-il) óxi}-3-(2-metoxifenil) propanoico(exemplo 577)(0,07 mmol), 96 mg de butil-dimetil-[2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-ii) etinil] silano(0,36 mmol), 120 mg de Cs2CO3(0,36 mmol) e 6 mg de PdCI2 x dppf(0,008 mmolo). Agitou-se a mistura resultante a 70 °C até que não se observasse mais transformação. A mistura reacional foi inativada à temperatura ambiente com água e a mistura foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 0,50 ml de THF, depois foram acrescentados 50 pl de TBAF(1 M de THF) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa de 5 mM de NH4HC03 e MeCN como purificadores para se obter o exemplo 578. HRMS calculado para C36H35CIN4O6S: 686.1966; encontrado 687.2039 (M+H).
Exemplo________579________Ácido(2R)-2-fí(5Sa)(5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(5-ciano furan-2-il) tieno f2,3-d1 piri-midin-4-il) óxi)-3-(2-metoxifenil) propanoico Etapa A: [002003] Foram dissolvidos em 10 ml de tolueno seco 250 mg de(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi]-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila(preparo 25)(0,40 mmol), 315 mg de PPh3(1,20 mmol), 276 mg de azodicarboxi-lato de diterc-butila(1,20 mmol) e 173 mg de 2-(4-metil-piperazin-1-il) etanol.(1,20 mmol) e agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e O produto bruto foi purificado por cromatogra-fia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores. O produto obtido foi hidrolisado em 3 ml de mistura metanol-água(9:1), contendo o NaOH(5% m/m) à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água, o pH foi ajustado em 6 por adição de solução de HCI 2M, e extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado. Utilizando-se uma CLHP preparatória e m fase inversa, o que deu o ácido(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifeni!) propanoico Etapa B: [002004] Foram dissolvidos em mistura de 0,75 ml de THF e 0,25 ml de água 72 mg de ácido(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoico(0,10 mmol), 66 mg de 5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxa borolan-2-il) furan-2-carbonitrila(0,30 mmol) 18 mg de Ata-Phos(0,025 mmol) e 98 mg de Cs2C03(0,30 mmol) e aquecido o todo sob nitrogênio a 100 °C durante 10 minutos em um reator micro-ondas. A mistura bruta reacional foi diluída com água e o pH foi ajustado em 6 por adição de solução de HCI 2N. A mistura foi extraída com o DCM, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de MH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o Exemplo 579. HRMS calculado para C35H34CIN506S: 687.1918; encontrado 688.2001 (M+H).
Exemplo________580________Ácido(2R)-2-í(((5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-f2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-í5-(metóxi carbono imidoil) furan-2-ill tieno T2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi-3-(2-metoxifenil) propanoico [002005] Hidrolisaram-se 222 mg de ácido(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(-(5-ciano furan-2-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi}-3-(2-metoxifenil) propanoico(exemplo 579)(0,032 mmol) em 3 ml de mistura metanol-água(9:1) contendo a NaOH(5% m/m) à temperatura ambiente. Após evaporação voláteis sob pressão reduzida, a mistura multicomponentes foi purificado, utilizando-se uma cromatografia em fase inversa com uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para dar o Exemplo 580 sob a forma de um dos produtos. HRMS calculado para C36H38CIN507S: 719.2180; encontrado 360.6152 (M+2H).
Exemplo 581 Ácido(2R)-2-fí6(5-carbamoil furan-2-il)-(-(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil-feniD-tieno í2,3-dl pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [002006] A hidrólise do ácido(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(-(5-ciano furan-2-il) tieno [2,3-d] piri-midin-4-il] óxi}-3-(2-metoxifenil) propanoico(exemplo 579) foi realizado conforme descrito no exemplo 580. Obteve-se o exemplo 581 sob a forma de um dos produtos da mistura multicomponentes após separação por cromatografia em fase inversa com uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores. HRMS calculado para C35H36CIN5O7S: 705.2024; encontrado 706.2105 (M+H).
Exemplo________582________Ácidof2R)-2-r((5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenin-6-[5-(dimetil carbamoil) furan-2-ill tieno f2,3-d1 pirimidin-4-il) óxi]-3-(2-metoxifenil) propanoico Etapa A: [002007] Foram dissolvidos em 20 ml de THF seco sob N2 e resfriado até-78 °C 984 mg de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil] tieno [2,3-d] pirimidina(preparo 12)(2,225 mmol). Foram acrescentados 2,25 ml de LDA(2 em THF, 4,5 mmol) a-78 °C e agitou-se a mistura resultante durante uma hora a essa temperatura, depois foram acrescentados 9 ml de cloro(trimetil) estanano(1 M em THF, 9 mmol) e agitou-se durante 20 minutos a-78 °C, depois se deixou a mistura resultante se reaquecer até a temperatura ambiente. Foram acrescentados uma solução aquosa saturada de NH4CI e extraiu-se a mistura ao éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 60 ml de EtOAc e, após adição de 40 ml de solução aquosa saturada de NaF, agitou-se durante toda uma noite e filtrou-se. A fase aquosa foi extraída com o EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o [4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil] tieno [2,3-d] pirimidin-6-il]-trimetil-estanano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.90 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.22 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.57 (br s, 4H), 2.41 (br s, 4H), 2.21 (br s, 3H), 1.97 (s, 3H), 0.14 (s, 9H). HRMS calculado para C23H3oCl2N4OSSn: 600.0539; encontrado 601.0584 (M+H).
Etapa B: [002008] Dissolveu-se em 20 ml de DCM seco, 1,91 g de ácido 5-bromo furano-2-carboxílico(10 mmol), 10 ml de dimetil amina(2 M em THF, 20 mmol), 5,42 g de PyBOP(10,4 mmol) e 3,5 de DIPA(20 mmol) e agitou-se o todo à temperatura ambiente sob N2 até que não se observasse mais transformação. O DCM foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o 5-bromo-N,N-dimetil-furano-2-carboxamida. MS:(M+H)+ = 218,2.
Etapa C: [002009] Foram dissolvidos 1 ml de NMP 400 mg de [4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil] tieno [2,3-d] pirimi-din-6-il] trimetil-estanano(produto da Etapa A)(0,6 mmol), 291 mg de 5-bromo-N,N-dimetil-furano-2-carboxamida(produto da Etapa B)(1,3 mmol), 12 mg de Pd(PhCN)2CI2(0,03 mmol), 13 mg de Cul(0,06 mmol) e 20 mg de Ph3As(0,06 mmol) e agitou-se o todo a 100 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. A mistura foi diluída com EtOAc e lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaF. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o 5-[4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil] tieno [2,3-d] pirimidin-6-il]-N,N-dimetil-furano-2-carboxamida. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.97 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.13 (br s, 3H), 2.97 (br s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.57 (br s, 4H), 2.35 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). HRMS calculado para C27H29CI2N503S: 573.1368; encontrado 574.1463 (M+H).
Etapa D: [002010] Colocou-se em um balão de 100 ml de 0,255 g de 5-[4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil] tieno [2,3-d] pirimidin-6-il]-N,N-dimetil-furano-2-carboxamida(0,4 mmol), 0,134 g de(2R)-2-hidróxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila(preparo 3ad)(0,6 mmol) e 0,391 g de Cs2C03(1,2 mmol). Foram acrescentados 35 ml de propan-2-ol e agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. Foram acrescentados 1 ml de água e 0,336 g de LiOH x H20(8 mmol) e agitou-se a mistura a 50 °C até que não se observasse mais transformação. A mistura reacional foi diluída com água; o pH foi ajustado entre 4-5 utilizando-se o HCI 2 M e se extraiu com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e evaporadas sob pressão reduzida. Os diastereoisô-meros foram separados por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa em 20 mM de NH4HC03 e MeCN como purificadores; o diastereoisômero purificador posterior foi coletado sob a forma do exemplo 582. HRMS calculado para C37H40CIN5O7S: 733.2337; encontrado 734.2450 (M+H).
Exemplo 583 Ácido(2R)-2-r((5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-[5-(metóxi carbonil) furan-2-ill tieno [2,3-d] piri midin-4-il) óxi1-3-(2-metoxifenil) propanoico [002011] A hidrólise do ácido(2R)-2-{[(5Sa)(5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(-(5-ciano furan-2-il) tieno [2,3-d] piri-midin-4-il) óxi}-3-(2-metoxifenil) propanoico (Exemplo 579) foi realizada conforme descrito no exemplo 580. Obteve-se o exemplo 583 sob a forma de um dos produtos da mistura multicomponentes após separação por cromatografia em fase inversa com uma solução aquosa 25 mM de NFI4HC03 e o MeCN como purificadores. HRMS calculado para C36H37CIN408S: 720.2021; encontrado 721.2104 (M+H). Exemplo_________584________Ácidof2R)-2-f[(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(5-etenil furan-2-il) tieno f2,3-d1 piri-midin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [002012] Dissolveu-se em uma mistura de 0,40 ml de dioxano e 0,10 ml de água 27 mg de ácido(2R)-2-{[6-(5-bromo furan-2-il)(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil} tieno [2,3-d] pirimi-din-4-il) óxi}-3-(2-metoxifenil) propanoico(exemplo 577)(0,036 mmol), 28 mg de 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano(0,18 mmol) 23 mg de Cs2C03(0,072 mmol e o 3 mg de AtaPhos(0,004 mmol). Agitou-se a mis(0,072 mmol e o 3 mg de AtaPhos(0,004 mmol). Agitou-se a mistura resultante a 70 °C até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi inativada à temperatura ambiente com água e se ajustou o pH em 5, utilizando-se uma solução de HCI 2 Μ. A mistura foi extraída com DCM e As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM e NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 584. HRMS calculado para C36H37CIN406S: 688.2122; encontrado 689.2178 (M+H).
Exemplo_________585________Ácido(2R)-2-ff(5Sa)(5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(5-ciclo propil furam-2-il)tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi>3-(2-metoxifenil) propanoico [002013] Dissolveu-se em uma mistura de 4 ml de dioxano e 1 ml de água 283 mg de ácido(2R)-2-{[6-(5-bromo furan-2-il)(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil} tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi}-3-(2-metoxifenil) propanoico(exemplo 577)(0,38 mmol), 0,70 mg de 2-ciclo propil-4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano(3,8 mmol) 0,62 mg de Cs2C03(1,9 mmol) e o 29 mg de PdCI2 x dppf(0,04 mmol). A mistura foi aquecida sob nitrogênio a 100 °C em um reator micro-ondas até que não se observasse mais transformação. A mistura reacional foi inativada à temperatura ambiente com água e se ajus- tou o pH em 6, utilizando-se uma solução de HCI 2 Μ. A mistura foi extraída com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM e NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 585. HRMS calculado para C37H39CIN406S: 702.2279; encontrado 703.2337 (M+H).
Exemplo________586________Ácidof2R)-2-fr(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenill-6-(-(5-fenil furan-2-il) tieno [2,3-dl piri-midin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [002014] Dissolveram-se em uma mistura de 3 ml de dioxano e 0,75ml de água 200 mg de ácido(2R)-2-{[6-(5-bromo furan-2-il)(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil} tieno [2,3-d] pi-rimidin-4-il) óxi}-3-(2-metoxifenil) propanoico(exemplo 577)(0,027 mmol), 275 mg de 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano(1,35 mmol) 440 mg de Cs2C03(1,35 mmol) e o 19 mg de AtaPhos(0,027 mmol). Agitou-se a mistura resultante sob nitrogênio a 70 °C durante uma hora. A mistura reacional foi inativada à temperatura ambiente com água e se ajustou o pH em 5, utilizando-se uma solução de HCI 2 Μ. A mistura foi extraída com DCM, as fases orgânicas combinadas foram secadas, sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM e NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 586. HRMS calculado para C40H39CIN4O6S: 738.2279; encontrado 739.2358 (M+H).
Exemplo 587 Ácido(2R)-2-f[(5Sa)(5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenilV6-í3-(piridin-4-ilmetóxi) fenill tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico Etapa A: [002015] Dissolveram-se em 20 ml de tolueno seco 500 mg de(2R)- 2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hisdróxi-2-metil-fenil)-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimi-din-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila(preparo 25)(0,80 mmol), 630 mg de PPh3(240 mmol), 352 mg de azo dicarboxilato de diterc-butila(2,40 mmol) e 346 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il) eta-nol(2,40 mmol) e agitou-se a mistura resultante a 50 °C sob atmosfera de nitrogênio até que não se observasse mais transformação. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para dar o(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil 4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila.
Etapa B: [002016] Dissolveram-se em uma mistura de 4,5 ml de THF e 4,5 ml de água 445 mg de(2R)-2 [(5Sa)-5-[-3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila(0,59 mmol), 264 mg de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol(1,20 mmol) 106 mg de Ata-Phos(0,15 mmol) e 391 mg de Cs2CO3(1,20 mmol). A mistura foi aquecida sob nitrogênio a 100 °C em um reator micro-ondas até que não se observasse mais transformação. A mistura reacional bruta foi diluída com o pH foi ajustado em 6 por adição de solução de HCI 2 M. A mistura foi extraída com DCM, as fases orgânicas combinadas foram secadas, sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para dar(2R)-2 [(5Sa)-5-[-3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(3-hidróxi fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila.
Etapa C: [002017] Dissolveram-se em 3 ml de tolueno seco 72 mg de(2R)-2 [(5Sa)-5-[-3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(3- hidróxi fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila(0,10 mmol), 80 mg de PPh3(0,30 mmol), 70 mg de azodicarbo-xilato de diterc-butila(0,30 mmol) e o 33 mg de 4-piridinil metanol(0,30 mmol) e agitou-se a mistura resultante sob nitrogênio a 50 °C até que não se observasse mais transformação. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores. O produto obtido foi hidrolisado em 3 ml de mistura metanol-água(9:1) contendo o NaOH(5% m/m) à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e o pH foi ajustado em 6 por adição de HCI 2M. A mistura foi extraída com DCM, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e MeCN como purificadores para se obter o exemplo 587. HRMS calculado para C42H42CIN5O6S: 779.2544; encontrado 390.6339 (M+2H).
Exemplo 588 Ácido(2R)-2-r((5Sa)(5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenilV643-r2-(morfolin-4-il) etóxill fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [002018] Utilizando-se os mesmos modos operacionais gerais que aqueles descritos para o exemplo 587 e substituindo-se o 4-piridinil metanol por 2-(morfolin-4-il) etanol na etapa C, obteve-se o exemplo 588. HRMS calculado para C42H48CIN5O7S: 801.2963; encontrado 401.6554 (M+2H).
Exemplo________589________Ácido(2R)-2-r((5Sa)(5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-í3-(2-metóxi etóxi) fenil] tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico [002019] Utilizando-se os mesmos modos operacionais que aqueles descritos para o exemplo 587 e substituindo-se o 4-piridinil metanol por 2-metóxi etanol na etapa C, obteve-se o exemplo 589. HRMS cal- culado para C39H43CIN4O7S: 746.2541; encontrado 747.26 (M+H).
Exemplo_______590________Ácido(2R)-2-íí(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(-((2S ou Rl-tetra hidro furan-2-iO tie-no í2.3-d1 pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico e Exemplo_______591________Ácido(2R)-2-(í(5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-((2S ou Rl-tetra hidro furan-2-il) tie-no [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi)3-(2-metoxifenil) propanoico Etapa A: Foram acrescentados 1298 mg de hidróxido de paládio sobre carbo-no(catalisador de Pearlman 20% em peso) a uma solução de 565 mg do Preparo 6e(1,00 mmol) em 90 ml de EtOH. A mistura resultante foi varrida com nitrogênio, depois varrida com o hidrogênio e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio(10 bárias) à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura resultante foi filtrada através de um tampão de celi-te e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para dar diastereoisômeros de(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-tetra hidro furan-2-il-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila. RMN do diastereoisômero tendo sido purificado primeiro: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) do diastereoisômero purificador anterior: 10.26 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.18 (td, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 6.32 (dd, 1H), 5.35 (dd, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.03-3.96 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.74 (m, 1 H), 1.05 (t, 3H).
[002020] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) do diastereoisômero purificador posterior: 10.26 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6,77 (td, 1H), 6.46 (dd, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.05-3.93 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 2.85 (dd, 1 Η), 2.57 (m, 1H), 2.04 (m, 1 H), 1.95 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.00 (t, 3H).
Etapa B: [002021] Utilizando-se a Etapa B e a Etapa C do Modo operacional geral(XVI), partindo diastereoisômero que foi purificado primeiro na etapa A, obteve-se o exemplo 590 HRMS calculado para C34H39CIN406S: 666.2279; encontrado 667.2315 (M+H).
Exemplo________592_______Ácido(2R)-2-ff(5Sa)(5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-etil tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi]-3-(2-metoxifenil) propanoico Etapa A: [002022] Agitaram-se em 70 °C em 10 ml de terc-butanol seco 649 mg de 4-cloro-6-etil-5-iodo tieno [2,3-d] pirimidina(preparo 1d)(2,0 mmol), 538 mg de(2R)-2-hidróxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de eti-la(preparo 3ad)(2,4 mmol) e 1,955 g de carbonato de césio(6,0 mmol) até que não se observasse mais transformação. Resfriou-se a mistura até a temperatura ambiente, depois foram acrescentados 10 ml de água, 947 mg de 1-[2-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxi] etil]-4-metil-piperazina(preparo 5d)(2,4 mmol) e 141 mg de AtaPhos(0,2 mmol). A mistura foi agitada sob nitrogênio a 60 °C até que não se observasse mais transformação. Em seguida, acrescentou-se a salmoura e extraiu-se a mistura com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o(2R)-2-{[(5Sa)(5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il) etóxi]-fenil}-6-etil tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi]-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila.
Etapa B: [002023] O produto da etapa A foi hidrolisado segundo a etapa C do modo operacional geral(XVI); o diastereoisômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do exemplo 592. HRMS calculado para C32H37CIN4O5S: 624.2173; encontrado 625.2255 (M+H).
Exemplo________593________Ácido(2S)-2~f[(5Sa)(5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil-fenill-6-etiltieno [2,3-d] pirimidin-4-il) όχΠ-3-(2-metoxifenil) propanoico Etapa A: [002024] Foram agitados a 70 °C em 10 ml de Terc-butanol seco 649 mg de 4-cloro-6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina(preparo 1d)(2,0 mmol) , 538 mg de(2S)-2-hidróxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de eti-la(preparo 3bi)(2,4 mmol) e 1,955 g de carbonato de césio(6,0 mmol) até que não se observasse mais transformação. Resfriou-se a mistura até a temperatura ambiente, depois foram acrescentados 10 ml de água, 947 mg de 1-[2-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxi] etil]-4-metil-piperazina(preparo 5d)(2,4 mmol) e 141 mg de AtaPhos(0,2 mmol). A mistura foi agitada a 60 °C até que não se observasse mais transformação. Em seguida, acrescentou-se a salmoura e extraiu-se a mistura com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O intermediário bruto foi purificado por cromatogra-fia relâmpago utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o(2S)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-etil tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila.
Etapa B: [002025] O produto da etapa A foi hidrolisado, segundo a etapa C do modo operacional geral(XVI); o diastereoisômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do exemplo 592 HRMS calculado para C32H37CIN4O5S: 624.2173; encontrado 625.2239 (M+H).
Modo operacional geral (XVIIa) Etapa A: [002026] Foram dissolvidos em tolueno seco(5 ml/mmol) 1 eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(4-fluoro-3-hidróxi-fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[(2-metóxi piri-midin-4-il) fenil] propanoato de etila(preparo 28a) 2 eq de álcool apropriado e 2 eq de trifenil fosfina, depois foram acrescentados 2 eq de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores.
Etapa B: [002027] Dissolveu-se o intermediário obtido em uma mistura dioxa-no-água 1:1 e(10 ml/ mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória, em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeCN como purificadores.
Exemplo________594_______Ácido(2R)-2-[((5Sa)(5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-[4-fluoro-3-(metóxi metil) fenil] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-(2-[(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxilfenil) pro-panoico Etapa A: [002028] Aqueceram-se 0,801 g de LiCI(19 mmol) a 250 °C durante 10 minutos sob N2. Em seguida, resfriou-se até à temperatura ambiente e carregou-se o balão com 0,911 g de Mg(38 mmol) e 30 ml de THF seco. O Mg foi ativado com 0,15 ml de iBu2AIH(1 M em THF, 0,15 mmol) durante 10 minutos, depois se resfriou até 0 °C e foram acrescentados 3,313 g de 4-bromo-1-fluoro-2-(metóxi metil) benzeno(15 mmol). Após 30 minutos de agitação a 0 °C, foram acrescentados 4 ml de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano(20 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos, depois filtrada através de celite, diluiu-se com EtOAc e lavou-se com uma solução aquo-sa saturada de NH4CI. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o 2-[4-fluoro-3-(metóxi metil)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. MS (El, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa [íon]: 59 (21), 85 (20), 134 (24), 135 (100), 136 (28), 150 (30), 165 (24), 166 (43), 167 (95), 192 (20), 251 (44, [M+]).
Etapa B: [002029] Colocaram-se em um balão de 100 ml de 3,94 g de 4-cloro- 5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metiipiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina(preparo 13)(7 mmol), 2,11 g de-2-[4-fluoro-3-(metóxi metil) fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano(8,4 mmol), 4,56 g de Cs2C03(14 mmol) e 0,496 g de AtaPhos(0,7 mmol). Foram acrescentados 45 ml de dioxano e 15 ml de água, e agitou-se a mistura sob N2 a 70 °C até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu a salmoura, neutralizou-se com HCI 2M e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para se obter a 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-[4-fluoro-3-(metóxi metil) fenil] tieno [2,3-d] pirimidina. MS:(M+H) 575,2 Etapa C: [002030] Colocaram-se em um balão de 100 ml de 2,615 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-[fluoro-3-(metóxi metil) fenil] tieno [2,3-d]-pirimidina(4,5 mmol), 1,61 g de(2R)-2-hidróxi-3-(2-tetra hidropiran-2-ilóxi-fenil) propanoato de etila(preparo 3ab(R))(5,5 mmol) e 4,40 g de Cs2C03(13,5 mmol). Foram acrescentados 50 ml de terc-butanol e agitou-se a mistura a 80 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu a mistura com água, o pH foi ajustado em 7 com HCI 2M, depois extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter a(2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-[4-fluoro-3-(metóxi metil) fenil] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra hidro piran-2-il óxi fenil) propanoato de etila sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros. MS:(M+H) = 833,2 Etapa D: [002031] Foram dissolvidos em 15 ml de EtOAc 2,36 g de(2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-[4-fluoro-3-(metóxi metil) fenil] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila(0,5 mmol), 0,21 g de(2-metóxi pirimidin-4-il) meta-nol(1,5 mmol) e 0,393 g de PPh3(1,5 mmol), depois foram acrescenta-dos0,345 g de azodicarboxilato de diterc-butila(1,5 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utili-zando-se o DCM e o metanol como purificadores para se obter o(2R)- 2- [5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-[4-fluoro- 3- (metóxi metil) fenil] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[(2-metóxi piri-midin-4-il) metóxi] fenil] propanoato de etila sob a forma de uma mistu- ra de diastereoisômero. MS:(M+H) = 717, 2 Etapa E: [002032] Foram dissolvidos em 10 ml de tolueno seco 0,375 g de(2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-[4-fluoro-3-(metóxi metil) fenil] tieno [2,3-d] pirimidin-4-ii] óxi-3-(2-tetra hi-dro piran-2-il óxi fenil) propanoato de etila(28,3 mmol), depois foram acrescentados 20 ml de HCI 1,25 M em EtOAc e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraiu-se a mistura resultante com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCMe o MeOH como purificadores para se obter o(2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-[4-fluoro-3-(metóxi metil) fenil] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila sob a forma de uma mistura de diastereoisômero. MS:(M+H) = 749 Etapa F: [002033] Dissolveu-se o produto da etapa E em 10 ml de mistura dioxano-água(1:1) e foram acrescentados 0,21 g de de LiOH x H20(5 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória, em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeCN como purificadores. O diastereoisômero purificador posterior foi coletado sob a forma do exemplo 594. HRMS calculado para calculado para C43H44CIFN607S: 842.2665; encontrado 422.1408 (M+2H).
Exemplo 595 Ácido(2R)-2-fr(5Sa)(5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(-(4-fluoro-3-hidróxi fenil) tieno í2,3-d1 pirimidin-4-ill óxiV3-f2-r(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxil fenil) propanoi-co [002034] Foram dissolvidos em 10 ml de mistura dioxano-água 1:1 316 mg de(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(4-fluoro-3-hidróxi-fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[(2-metóxi pirimidin-4-il) fenil] propanoato de etila(preparo 28a)(0,375 mmol) e foram acrescentados 157 mg de LiOH x H20(3,75 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, se neutralizou com o HCI 2 M, e extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória, utilizando-se o MeCN e uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 como purificadores para se obter o Exemplo 595. HRMS calculado para C41H40CIFN6O7S: 814,2352, encontrado: 408,1254(M+2H).
Exemplo 596 Ácido(2R)-2-fr(5Sa)(5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-f4-fluoro-3-r2-morfolin-4-il) etóxil fenil) tieno [2.3-dl pirimidin-4-il) óxil-3 f2-[(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxil fenil) propanoico [002035] Utilizou-se o modo operacional geral(XVIIa) e o 2-(morfolin-4-il) etanol como álcool apropriado, obteve-se o Eexemplo 596. HRMS calculado por calculado para C47H51CIFN708S: 927.3192; encontrado 464.6657 (M+2H).
Exemplo_________597_________Ácido(2R)-2-(í(5Sa)-5-í3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-[4-fluoro-3-(2-hidróxi etóxi) fenil] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi]-3-{2-[(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxil fe-niDpropanoico [002036] Utilizou-se o modo operacional geral(XVIIa) e do etileno gli-col como álcool apropriado, obteve-se o Eexemplo 597. HRMS calcu- lado por calculado para C43H44CIFN608S: 858.2614; encontrado 430.1402 (M+2H).
Exemplo_______598________Ácido(2R)-2-f[(5Sa)(5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-[4-fluoro-3-(2-metóxi etóxi) fenill tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi1-342-r(2-metóxi pirimidin-4-il)metóxi] fenil) pro-panoico [002037] Utilizou-se o modo operacional geral(XVIIa) e o 2-metóxi etanol como álcool apropriado, obteve-se o Eexemplo 598. HRMS calculado por calculado para C44H46CIFN608S: 872.277; encontrado 437.1468 (M+2H).
Exemplo_______599________Ácido(2R)-2-ff(5Sa)(5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(3-metóxi propil) tieno [2,3-dl pirimi-din-4-il) óxi)3-f2-f(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxi] fenil) propanoico Etapa A: [002038] Foram dissolvidos em 50 ml de THF 3,754 g de 5-bromo-4-cloro-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina(preparo 1a)(10,0 mmol), 1198 mg de 3-metóxi prop-1-ina(17,1 mmol), 702 mg de Pd(PPh3)2CI(1,0 mmol), 288 mg de Cul(2,0 mmol) e 2,8 ml de TEA(20 mmol), e agitou-se a mistura sob nitrogênio à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores para se obter a 5-bromo-4-cloro- 6-(-(3-metóxi prop-1-inil) tieno [2,3-d] pirimidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.04 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
Etapa B: [002039] Colocaram-se em um balão 2,07 g de 5-bromo-4-cloro-6-(-(3-metóxi prop-1 -inil) tieno [2,3-d] pirimidina(6,517 mmol), 2,11 g de(2R)-2-hidróxi-3-(2-tetra hidro piran-2-il óxi fenil) propanoato de eti-la(preparo 3ab-(R))(7,17 mmol) e 6,58 de Cs2CO3(20 mmol). Foram acrescentados 70 ml de terc-butanol e agitou-se a mistura sob nitrogê- nio a 65 °C até que não se observasse mais transformação. Diluiu-se-á com água e extraiu-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida para se obter o(2R)-2-[5-bromo-6-{3-metóxi prop-1-inil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ii] óxi-3-(2-tetra hidro piran-2-il óxi-fenil) propanoato de etila. Utilizou-se a etapa seguinte sem outra purificação. MS:(M+H) = 575,0 Etapa C: [002040] Dissolveram-se em 21 ml de THF o produto da Etapa B e 2,6 g de 2-cloro-3-metil-4-(-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol(preparo 5a)(9,68 mmol), depois foram acrescentados 5,24 g de Cs2CO3(16,08 mmol) dissolvidos em 7 ml de água, seguidos de 431 mg de AtaPhos(0,61 mmol), e agitou-se a mistura sob nitrogênio a 65 °C até que não se observasse mais transformação. Depois foi diluída com o dicloro metano e a salmoura. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com dicloro metano. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utili-zando-se o heptano e o acetato de etila, como purificadores para se obter o(2R)-2-[5-(3-cioro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(3-metóxí prop-1 -inil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra hidro piran-2-il óxi-fenil) propanoato de etila sob a forma de uma mistura diastereoisômera. MS:(M+H) = 637,2 Etapa D: [002041] Dissolveram-se 40 ml de tolueno seco, 2,765 g de(2R)-2-[5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(3-metóxi prop-1-inil) tieno [2,3-d] pi-rimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra hidro piran-2-il óxi-fenil) propanoato de eti-la(4,34 mmol), 1,3 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il) etanol(9,0 mmol) e 2,623 g de trifenil fosfina(10,0 mmol), depois foram acrescentados 2,303 g de azodicarboxilato de diterc-butila(10,0 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores para se obter o(2R)-2-[5-[3-cioro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(3-metóxi prop-1-inil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra hidro piran-2-il óxi-fenil) propanoato de etila sob a forma de uma mistura de diastereoi-sômeras MS:(M+H) = 763 ,2 Etapa E: [002042] Dissolveram-se em 50 ml de metanol 3,59 g de(2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(3-metóxi prop-1-inil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra hidro piran-2-il óxi-fenil) propanoato de etila(4,3 mmol) e 458 mg de Selcat Q6, depois foram acrescentados 1,87 g de terc-butilamina-borano(21,5 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Filtrou-se através e um tampão de celite e as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida para se obter o(2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il) etóxi] fenil]-6-(3-metóxi prop-1 -inil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra hidro piran-2-il óxi-fenil) propanoato de etila sob a forma de uma mistura de diastereoi-sômeros que foi utilizada na etapa seguinte sem outra purificação. MS:(M+H) = 767,2 Etapa F: [002043] Dissolveu-se o produto da etapa E em 20 de EtOAc, depois foram acrescentados 20 ml de HCI 1,25 M em EtOAc e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A maior parte do EtOAc foi evaporada sob pressão reduzida, depois foram acrescentados água e uma solução aquo-sa saturada de NaHC03, e extraiu-se a mistura com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o(2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-ii) etóxi] fenil]- 6-(3-metóxi prop-1 -inil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros. MS:(M+H) = 683,2.
Etapa G: [002044] Dissolveram-se 10 ml de tolueno seco 479 mg de(2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(3-metóxi prop-1 -inil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila(0,7 mmol), 280 mg de(2-metóxi pirimidin-4-il) metanol(2,0 mmol) e 525 mg de trifenil fosfina(2,0 mmol), depois foram acrescentados 461 mg de azodicarboxilato de diterc-butila(2,0 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores.
Etapa H: [002045] Dissolveu-se o produto da etapa G em 30 ml de mistura dioxano-água 1:1 e foram acrescentados 250 mg de LiOH x H20(5,95 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, e extraiu-se com o dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória, em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeCN como purificadores. Coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 599. HRMS calculado calculado para CsghUsCINeOrS: 776.2759; encontrado 777.2796 (M+H).
Modo operacional qeral(XVIIIa) Etapa A: [002046] Foram dissolvidos uma mistura de THF-água(1:1 )(0,1 M para o preparo 26c) 1 eq. de(2R)-3-[2-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de etila(preparo 26c), 2 eq de derivado de ácido borônico apropriado e 2,5 eq. de Cs2C03, depois se acrescentou 0,1 eq de PdCI2 x dppf. A mistura foi aquecida sob nitrogênio a 100 °C em um reator micro-ondas até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura e se extraiu com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores.
Etapa B: [002047] Dissolveu-se o intermediário da etapa A em uma mistura dioxano-água 1:1 e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória, em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeCN como purificadores, separando-se os diastereoisômeros.
Exemplo 600 Ácido(2R-3-(2-[(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxil fenil)-2-f[(5Sa)(5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(-(4-ciano fenil)-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi) propanoico [002048] Utilizou-se o modo operacional geral(XVIIIa) e o ácido(4-ciano fenil) borônico como derivado do ácido borônico apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 600. HRMS calculado por calculado para C44H46CIN705S: 819.2970; encontrado 410.6565 (M+2H).
Exemplo 601 Ácido(2R-3-(2-[(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxil fenil)-2-f[(5Sa)(5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(4-etil feniO-tieno r2,3-dl pirimidin-4-il) óxi> propanoico [002049] Utilizou-se o modo operacional geral(XVIIIa) e o ácido(4-etil fenil) borônico como derivado do ácido borônico apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 601. HRMS calculado por calculado para C45H51CIN605S: 822.3330; encontrado 412.1729 (M+2H).
Exemplo 602 Ácido(2R-3-f2-[(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxil fenil>-2-([(5Sa)(5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-in etóxil-feni 1)-6-(-(4-hidróxi fenih-tieno f2,3-d1 pirimidin-4-il) óxi} propanoico [002050] Utilizou-se o modo operacional geral(XVIIIa) e o ácido(4-hidróxi fenil) borônico como derivado do ácido borônico apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 602. HRMS calculado por calculado para C43H47CIN606S: 810.2966; encontrado 406.1541 (M+2H).
Exemplo 603: Ácido(2R)-3-(2-[(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxil fenil}-2-f[(5Sa) 5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(4-metoxifeniO-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi) propanoico [002051] Utilizou-se o modo operacional geral(XVIIIa) e o ácido(4- metoxifenil) borônico como derivado do ácido borônico apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 603. HRMS calculado por C44H49CIN606S: 824.3123; encontrado 413.1648 (M+2H). C44H49CIN606S: 824.3123; encontrado 413.1648 (M+2H).
Exemplo 604: Ácido(2R)-3-{2-[(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil}-2-ff(5Sa)(5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(-(4-etóxi feniO-tieno T2,3-d1 pirimidin-4-il) óxi} propanoico [002052] Utilizou-se o modo operacional geral(XVIIIa) e o ácido(4-etóxi fenil) borônico como derivado do ácido borônico apropriado, cole- tou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 604. HRMS calculado por C45H51CIN606S: 838.3279; encontrado 420.1700 (M+2H).
Exemplo 605: Ácido(2R)-3-f2-í(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxil fenill-2-fr6-(6'-cloro-2,3'-bipiridin-5-ilH5Sa)(5-f3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil-fenil) tieno T2.3-d1 pirimidin-4-ill óxi) propanoi-co e Exemplo 606: Ácido(2R)-3-f2-í(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxil fenill-2-fr(5Sa)(5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(-(6-cloro piridina-3-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi) propanoico [002053] Utilizou-se o modo operacional geral(XVIIIa) e o ácido(6- cloro-3-piridinil) borônico como derivado do ácido borônico apropriado, coletou-se o Exemplo 606 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior. HRMS calculado por C42H45CI2N7O5S: 829.2580; encontrado 415.6359 (M+2H). Observou-se também uma reação excessiva quando do acoplamento de Suzuki e o diastereoisômero desse produto secundário purificador posterior foi coletado sob a forma do exemplo 605. HRMS calculado para C47H48Cl2N805S: 906.2845; encontrado 454.1481 (M+2H).
Exemplo 607: Ácido(2R)-3-{2-í(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxil fenil)-2-fr(5Sa)(5-{3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil-fenil)-6-(-(6-fluoro piridina-3-il) tieno Γ2,3-ό] pirimidin-4-iU óxi]· propanoico [002054] Utilizou-se o modo operacional geral(XVIIIa) e o ácido(6-fluoro-3-piridinil) borônico como derivado do ácido borônico apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 607. HRMS calculado por C42H45CIFN7O5S: 813.2875; encontrado 407.6496 (M+2H).
Exemplo 608: Ácido(2R)-3-f2-[(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxil fenil)-2-fr(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(-(6-metóxi piridina-3-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi) propanoico [002055] Utilizou-se o modo operacional geral(XVIIIa) e o ácido(6-metóxi-3-piridinil) borônico como derivado do ácido borônico apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 608. HRMS calculado por C43H48CIN706S: 825.3075; encontrado 413.6608 (M+2H).
Exemplo 609: Ácido(2R)-3-[2-r(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxil fenil>-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil-feni 1)-6-(-(piridina-3-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi} propanoico [002056] Utilizou-se o modo operacional geral(XVIIIa) e o ácido-3-piridinil borônico como derivado do ácido borônico apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 609. HRMS calculado por C42H46CIN705S: 795.2970; encontrado 398.6572 (M+2H).
Exemplo 610: Ácido(2R)-3-(2-[(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil)-2-fr(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil-feni 1)-6-(-(1-metil-1H-pirazol-3-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi) propanoico [002057] Utilizou-se o modo operacional geral(XVMIa) e o 1-meetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) pirazol como derivado de ácido borônico apropriado, coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 610. HRMS calculado por C41H47CIN805S: 798.3079; encontrado 400.1599 (M+2H).
Exemplo 611: Ácido(2R)-3-[2-[(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxil fenil)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-i0 etóxi1-fenil)-6-etinil tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi] propanoico Etapa A: [002058] Foram dissolvidos em 5 ml de DIPA 437 mg de(2R)-3-[2-[(1 -butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de etila(preparo 26c),(0,5 mmol), 139 pl de etinil(trimetil) silano(1,0 mmol), 35 mg de Pd(PPh3)aCI2(0,05 mmol) e 19 mg de io- deto de cobre(l)(0,1 mmol), depois agitou-se a mistura sob nitrogênio a 60 °C até que não se observasse mais transformação. Resfriou-se a mistura resultante até a temperatura ambiente e foram acrescentados 600 pl de TBAF(0,6 mmol, 1 M em THF) e agitou-se o todo durante 30 minutos. Em seguida, as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o(2R)-3-[2-[(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil]-2-[5-[3-cloro-2- metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-etinil tieno [2,3-d] pirimi-din-4-il] óxi-propanoato de etila Etapa B: [002059] Hidrolizou-se o produto da etapa A, segundo a etapa B do modo operacional geral(XVIIIa) e coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 611. HRMS calculado por C39H43CIN605S: 742.2704; encontrado 743.2789 (M+H).
Exemplo 612: Ácido(2R)-3-(2-[(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil)-2-fí6-(but-1-in-1-il)(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il) etó-xil-fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi) propanoico Etapa A: [002060] Foram dissolvidos em 5 ml de DIPA 437 mg de(2R)-3-[2-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de etila(preparo 26c),(0,5 mmol), 35 mg de Pd(PPh3)aCI2(0,05 mmol) e 19 mg de iodeto de cobre(l)(0,1 mmol), depois se fez borbulhar o but-1-ina através da mistura resultante, que se agitou a 60 °C até que não se observasse mais transformação. Em seguida, as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o(2R)-3-[2-[(1-butil 1H-pirazol-5-il) metóxi] fenil]-2-[6-but-1-inil-5-[3-cloro-2-metil-4-[2- (4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de etila Etapa B: [002061] O intermediário obtido foi hidrolisado de acordo com a etapa B do Modo operacional gerai(XVIIIa) e coletado-se o dias purificador posterior sob a forma do Exemplo 612. HRMS calculado C4iH47CIN605S: 770.3017; encontrado 386.1594 (M+2H).
Exemplo 613: Ácido(2R)-3-f2-r(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxil fenil)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenilV6-(-(3-metóxi prop-1-in-1-i0 tieno Γ2.3-01 pirimidin-4-ill óxi) propanoico Etapa A: [002062] Foram dissolvidos em 5 ml de DIPA 437 mg de(2R)-3-[2-[(1 -butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de etila(preparo 26c),(0,5 mmol), 70 mg de 3-metóxi prop-1-ina(1,00 mmol), 35 mg de Pd(PPh3)aCI2(0,05 mmol) e 19 mg de Cui(0,1 mmol), e depois se agitou o todo sobre nitrogênio a 60 °C até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o(2R)-3-[2-[(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxi] fe-nil]-2-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(3-metóxi prop-1 -inil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ii] óxi-propanoato de etila Etapa B: [002063] O produto da etapa A foi hidrolisado segundo a etapa B do Modo operacional geral(XVIIIa); coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 613. HRMS calculado para calculado para C41H47CIN606S: 786.2966; encontrado 787.3040 (M+H). Exemplo 614: Ácido(2R)-3-f2-r(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxil fenilV-2-IT(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-nnetilpiperazin-1-il) etóxil-fenilV-6-ciano tieno í2,3-dl pirimidin-4-il) óxil propanoico Etapa A: [002064] Agitou-se a 100 °C em 5 ml de DMF seco, até que não se observasse mais transformação, 437 mg de(2R)-3-[2-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de eti-la(preparo 26c) (0,5 mmol) e 224 mg de CuCN(2,5 mmol). Acrescentou-se a salmoura e a mistura foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas sobre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o preparo(2R)-3-[2-[(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil}-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-ciano tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]-óxi-propanoato de etila Etapa B: [002065] O intermediário obtido foi hidrolisado segundo a etapa B do Modo operacional geral(XVIIIa) e coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 614. HRMS calculado para C38H42CIN7O5S: 743.2657; encontrado 372.6390 (M+2H).
Exemplo 615: Ácido(2R)-3-f2-[(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenill-2-ff(5Sa)-5-l3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil-feni 1)-6-(-(trifluorometil) tieno í2.3-d] pirimidin-4-ill óxi) propanoico Etapa A: [002066] Foram dissolvidos em 5 ml de DIPA 437 mg de(2R)-3-[2-[(1 -butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de etila(preparo 26c),(0,75 mmol), 28,2 mg de 1,10-fenantrolina(0,156 mmol), 29,7 mg de iodeto de cobre(l)(o,156 mmol), 130 mg de fluoreto de potássio(2,23 mmol), 330 pl de trime-til(trifluorometil) silano(2,23 mmol) e 250 de trimetil borato(2,23 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante toda uma noite sob atmosfera de argônio. Em seguida, acrescentou-se a salmoura e extraiu-se a mistura com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgS04, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o preparo(2R)-3-[2-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(trifluorometil) tie-no [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de etila.
Etapa B: [002067] O produto da etapa A foi hidrolisado, segundo a etapa B do Modo operacional geral(XVIIIa) e coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 615. HRMS calculado para C38H42CIF3N6O5S: 786.2578; encontrado 394.1372 (M+2H).
Exemplo 616: Ácido(2R)-3-f2-f(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil)-2-[((5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-{4-[2-(morfolin-4-il) etóxi] fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi] propanoico Etapa A: [002068] Foram dissolvidos em 10 ml de tolueno seco 420 mg de(2R-3-{2-[(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil]-2-[5-[3-cloro-[2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(-(4-hidróxi fenii)-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi} propanoato de etila(ver a etapa A do exemplo 602),(0,5 mmol), 182 pl de 2-(morfolin-4-il) etanol(1,5 mmol) e 393 mg de trifenil fosfina(3,0 mmol) depois foram acrescentados 261 mg de azodicarboxilato de diterc-butila(3,0 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. Em seguida, as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o(2R)-3-[2-[(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il) etóxi] fenil]-6-[4-(2-(morfolin-4-il) etóxi) fenil] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de etila.
Etapa B: [002069] O produto da etapa A foi hidrolisado, segundo a etapa B do Modo operacional geral(XVIIIa) e coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 616. HRMS calculado para C49H58CIN7O7S: 923.3807; encontrado 462.6977 (M+2H).
Exemplo 617: Ácido(2R)-3-l2-í(1-butil 1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil)-2-fr(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-feni 1)-6-(-(3-metóxi propiD-tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi) propanoico [002070] Foram dissolvidos 5 ml de metanol 350 mg do ácido(2R)-3-{2-[(1 -butil 1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(-(3-metóxi prop-1 -in-1 -il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi} propanoico(Exemplo 613)(0,43 mmol) e 46 mg de Selcat Q6, depois foram acrescentados 1,87 g de terc-butilamina-borano(2,2 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A mistura foi filtrada através de celite, depois o filtrado foi diluído com samoura, neutralizado com HCI 2M e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o Exemplo 617. HRMS calculado para C41H51CIN606S: 790.3279; encontrado 791.3329 (M+H).
Exemplo 618: Ácido(2R)-2-(f6-(6-amino piridina-3-il)(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil-fenil) tieno í2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi)-3-f2-í(1-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil) propanoico [002071] Utiliza-se o Modo operacional geral(XVIIIa) e a 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) piridin-2-amina como derivado do ácido borônico apropriado; coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 618. HRMS calculado para C42H47CIN805S: 810.3079; encontrado 811.3129 (M+H).
Exemplo 619: Ácido(2R)-3-{2-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxil fenil)-2-í((5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]--]-fenil-6-[6-(morfolin-4-il) piridin-3-ill tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxil propanoico Etapa A: [002072] Aqueceram-se a 150 °C em um reator micro-ondas, até que não se observasse mais transformação, 250 mg de(2R)-3-[2-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(6-fluoro-3-piridinil)-tieno [2,3-d] pirimidiη-4-il] óxi] propanoato de etila(ver a Etapa A do exemplo 607)(0,29 mmol) e 258 pl de morfolina(2,90 mmol). As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para dar o(2R)-3-[2-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(6-morfolino-3-piridinil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de etila.
Etapa B: [002073] O produto da etapa A foi hidrolisado, segundo a etapa B do Modo operacional geral(XVIIIa) e coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 619. HRMS calculado para C46H53CIN806S: 880.3497; encontrado 441.1825 (M+2H).
Exemplo 620: Ácido(2R)-3-(2-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxil fenilV-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]—1-feni 1-6-16-[(2-metóxi etil) aminol piridin-3-il) tieno r2,3-d] pirimidin-4-il) óxi] propanoico Etapa A: [002074] Aqueceram-se a 150 °C em um reator micro-ondas, até que não se observasse mais transformação, 300 mg de(2R)-3-[2-[(1-butil- 1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(6-fluoro-3-piridinil)-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi] propanoato de etila(ver a Etapa A do exemplo 607)(0,35 mmol) e 258 pl de 2-metóxi etanamina(3,50 mmol). As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cro-matografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para dar o(2R)-3-[2-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-[6-(2-metóxi etil amino)-3-piridinil] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de etila. Etapa B: [002075] O produto da etapa A foi hidrolisado, segundo a etapa B do Modo operacional geral(XVIIIa) e coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 620. HRMS calculado para C45H53CIN806S: 868.3497; encontrado 435.1839 (M+2H).
Exemplo 621: Ácido(2R)-3-{2-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil)-2-í((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil—1-fenil-6—Í6-r2-(morfolin-4-il) etóxil piridin-3-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi] propa-noico Etapa A: [002076] Agitou-se a 60 °C em 10 ml de terc-butanol seco, até que não se observasse mais transformação, 260 mg de(2R)-3-[2-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(6-fluoro-3-piridinil)-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi] propanoato de etila(ver a Etapa A do exemplo 607)(0,31 mmol), 405 mg de 2-(morfolin-4-il) etanol(3,10 mmol) e 293 mg de carbonato de césio(0,93 mmol). Acrescentou-se a salmoura e extraiu-se a mistura com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas sob MgS04 e e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o EtOAc e o MeOH como purificadores para dar(2R)-3-[2-[(1-butil-1 H- pirazol-5-il) metóxi] fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-[6-(2-morfolino etóxi)-3-piridinil] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de etila.
Etapa B: [002077] O produto da etapa A foi hidrolisado, segundo a etapa B do Modo operacional geral(XVIIIa) e coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 621. HRMS calculado para C48H57CIN807S: 924.3759; encontrado 463.1961 (M+2H).
Exemplo 622: Ácidof2R)-3-{2-[(,1-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenill-2-í((5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-[6-(2-metóxi-etóxi) piridin-3-ill tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxil propanoico Etapa A: [002078] Agitou-se a 70 °C em 5 ml de terc-butanol seco, até que não se observasse mais transformação, 200 mg de(2R)-3-[2-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(6-fluoro-3-piridinil)-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi] propanoato de etila(ver a Etapa A do exemplo 607)(0,2456 pl de 2-metóxi etanol(0,72 mmol) e 232 mg de carbonato de césio(0,72 mmol). Acrescentou-se a salmoura e extraiu-se a mistura com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas sob MgS04 e e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o EtOAc e o MeOH como purificadores para dar(2R)-3-[2-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fe-nil]-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]fenil]-6-[6-(2-metóxi etóxi)-3-piridinil] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de etila.
Etapa B: [002079] O produto da etapa A foi hidrolisado, segundo a etapa B do Modo operacional geral(XVIIIa) e coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 622. HRMS calculado para C45H52CIN707S: 869.3337; encontrado 435.6737 (M+2H).
Modo operacional qeral(XXa) [002080] Dissolveu-se o ácido apropriado no etanol(20 ml/g) contendo 1% de ácido sulfúrico cc, e agitou-se a mistura a 70 °C até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se água à mistura e neutralizou-se-á com NaHC03, extraído com DCM, As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O éster bruto foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 4 e o MeCN como purificadores.
Exemplo 623:(2R)-3-ff(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi1--1-fenil-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi}-3-(2-fn-(propano-2-il)-1H-pirazol-5-in metóxi) fenil) propanoato de etila [002081] Partindo-se do exemplo 182, utilizando-se o Modo operacional geral(XXa), obteve-se o exemplo 623. HRMS calculado para C42H46CIFN606S: 816.2872; encontrado 409.1516 (M+2H).
Exemplo 624:(2R)-2-fr(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil-6-(4-fluorofenil) tieno f2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-f[1-(propano-2-il)-1 H-pirazol-5-il] metóxi) fenil) propanoato de etila [002082] Partindo-se do exemplo 71, utilizando-se o Modo operacional geral(XXa), obteve-se o exemplo 624. HRMS calculado para C44H48CIFN605S: 826.3079; encontrado 414.1627 (M+2H).
Exemplo 625:(2R)-2-f[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ιΠ óxi)-3-{2-í(2-metóxi-pirimidin-4-il) metóxi] fenil) propanoato de etila [002083] Partindo-se do exemplo 176, utilizando-se o Modo operacional geral(XXa), obteve-se o exemplo 625. HRMS calculado para C41H42CIFN607S: 816.2508; encontrado 817.2629 (M+H).
Exemplo 626:(2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil—1-fenil-6-(4-fluorofenil) tieno r2,3-d] pirimidin-4-ill όχϊ)-342-Γ(2- m0tóxi-pirimidin-4-il) metóxil fenil) propanoato de etila [002084] Partindo-se do exemplo 54, utilizando-se o Modo operacional geral(XXa), obteve-se o exemplo 626. HRMS calculado para C43H44CIFN606S: 826.2716; encontrado 414.1440 (M+2H).
Exemplo 627: (2R)-2-(f(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi1--1-fenil-6-(furan-2-il) tieno í2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila [002085] Partindo-se do exemplo 209, utilizando-se o Modo operacional geral(XXa), obteve-se o exemplo 627. HRMS calculado para C36H39CIN4O6S: 690.2279; encontrado 691.2347 (M+H).
Exemplo 628:(2R)-2-([(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil—1-fenil-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-f(2R)-tetra hidro furan-2-il metóxil fenil] propanoato de etila [002086] Partindo-se do exemplo 2, utilizando-se o Modo operacional geral(XXa), obteve-se o exemplo 628. HRMS calculado para C42H46CIFN4O6S: 788.2811; encontrado 789.2875 (M+H).
Exemplo 629:(2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]--1-fenil-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-f2-[(2R)-tetra hidro furan-2-il metóxil fenil) propanoato de etila [002087] Partindo-se do exemplo 648, utilizando-se o Modo operacional geral(XXa), obteve-se o exemplo 629. HRMS calculado para C4iH43CIFN307S: 775.2494; encontrado 776.2560 (M+H).
Exemplo 630:(2R)-2-(f(5Sa)-5-(3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etóxil-2-metilfenil)-6-(4-fluoro furan-2-il) tieno í2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-í(2R-tetra hidro furan-2-il metóxil fenil) propanoato de etila [002088] Partindo-se do exemplo 126, utilizando-se o Modo operacional geral(XXa), obteve-se o exemplo 630. HRMS calculado para C39H4iCIFN306S: 733.2389; encontrado 734.2469 (M+H).
Exemplo 631 :(2R)-2-(r(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metiÍpiperazin-1 -il) etóxil fenil)-6-(4-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-[2- (piran-2-ii metóxO-fenill propanoato de etila [002089] Partindo-se do exemplo 91, utilizando-se o Modo operacional geral(XXa), obteve-se o exemplo 631. HRMS calculado para C42H42CIFN605S: 796.2610; encontrado 797.2695 (M+H).
Exemplo 632:(2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(morfolin-4-il) etóxil fenil)-6-(4-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-[2-(piran-2-il metóxi)-fenil1 propanoato de etila [002090] Partindo-se do exemplo 148, utilizando-se o Modo operacional geral(XXa), obteve-se o exemplo 631. HRMS calculado para C4iH39CIFN506S: 783.2294; encontrado 784.2387 (M+H).
Exemplo 633: (2R)-2-ff(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il) etóxil fenil)-6-(tiofen-3-il) tieno r2,3-d] pirimidin-4-ill óxi>-3-(2-metoxifeniD-propanoato de etila [002091] Partindo-se do exemplo 568, utilizando-se o Modo operacional geral(XXa), obteve-se o exemplo 633. HRMS calculado para C36H39Cm405S2·. 706.2050; encontrado 707.2111 (M+H).
Exemplo 634:(2R)-2-([(5Sa)-5-[3-cloro-4-r2-(dimetil amino) etóxil-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-in óxi)-3-[2-(2,2,2-trifluoro etóxi) fenill propanoato de etila [002092] Partindo-se do exemplo 127, utilizando-se o Modo operacional geral(XXa), obteve-se o exemplo 634. HRMS calculado para C36H34CIF4N305S: 731.1844; encontrado 732.1929 (M+H).
Exemplo 635:(2R)-2-(í(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-[2-(2.2.2-trifluoro etóxi)-fenil] propanoato de etila [002093] Partindo-se do exemplo 3, utilizando-se o Modo operacional geral(XXa), obteve-se o exemplo 635. HRMS calculado para C39H39CIF4N405S: 786.2266; encontrado 787.2334 (M+H).
Exemplo 636:(2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6-(tiofen-3-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila [002094] Partindo-se do exemplo 715, utilizando-se o Modo operacional geral(XXa), obteve-se o exemplo 636. HRMS calculado para C29H25CIN2O5S2: 580.0893; encontrado 581.0953 (M+H).
Exemplo 637:(2R)-2~f[(5Sa)-5"f3-cloro-2-metil-4-r2-(morfolin-4-il) etóxi] fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-[2-(2.2.2-trifluoro etóxi)-fenil] propanoato de etila [002095] Partindo-se do exemplo 657, utilizando-se o Modo operacional geral(XXa), obteve-se o exemplo 637. HRMS calculado para C38H36CIF4N306S: 773.1949; encontrado 774.2023 (M+H).
Exemplo 638:(2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ίΠ óxi>-3-(2-([2-(2.2.2-trifluoro etóxi)pirimidin-4-il] metóxil-fenil) propanoato de etila [002096] Partindo-se do exemplo 58, utilizando-se o Modo operacional geral(XXa), obteve-se o exemplo 638. HRMS calculado para C44H43CIF4N606S: 894.2589; encontrado 895.2688 (M+H).
Exemplo 639:(2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-([2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il1 metóxi) fenil) propanoato de etila [002097] Partindo-se do exemplo 30, utilizando-se o Modo operacional geral(XXa), obteve-se o exemplo 639. HRMS calculado para C49H48CIFN606S: 902.3029; encontrado 452.1594 (M+2H).
Exemplo 640:(2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenilV6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-(2-metoxifenil) propanoato de 2,3-di-hidro-1 H-inden-5-ila [002098] Foram dissolvidos em 3 ml de DCM 69 mg de ácido(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il) etóxi] fenil]-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2metoxifenil) propanoi-co(exemplo 1)(0,10 mmol), 20 mg de 2,3-di-hidro-1H-inden-5-ol(0,15 mmol), 0,028 ml de tritilamina(0,20 mmol) e 78 mg de PyBOP(0,15 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se água e a mistura foi extráida com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O éster bruto foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeOH como purificadores para se obter o exemplo 640. HRMS calculado para C45H44CIFN4O5S: 806.2705; encontrado 807.2820 (M+H).
Exemplo 641 :(2R)-2-f[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno Í2,3~d1 pirimidin-4-in óxi)-3-(2-metoxifenil) propanoato de 2.2,2-trifluoro etila [002099] Foram dissolvidos em 3 ml de DCM 69 mg de ácido(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2metoxifenil) propanoi-co(exemplo 1)(0,10 mmol), 0,011 mj de trifluoro atenanol(0,15 mmol), 0,028 ml de tritilamina(0,20 mmol) e 78 mg de PyBOP(0,15 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se água e extrai-se a mistura com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O éster bruto foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeOH como purificadores para se obter o exemplo 641. HRMS calculado para C38H37CIF4N4O5S: 772.2109; encontrado 773.2188 (M+H).
Exemplo 642:(2R)-2-fí(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno í2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila [002100] Partindo-se do exemplo 1, utilizando-se o Modo operacional geral(XXa), obteve-se o exemplo 642. HRMS calculado para C38H40CIFN4O5S: 718.2392; encontrado 719.2475 (M+H).
Exemplo 643: 2,2-dimetil propanoato fr(2R)-2~fr(5Sa)-5-f3-cloro-2- metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno Γ2,3-dl pirimidin-4-ill óxiT-3-(2-metoxifenil) propanoill óxi) metila [002101] Foram dissolvidos em 1 ml de DCM 69 mg de ácido(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2metoxifenil) propanoi-co(exemplo 1)(0,10 mmol), 15 mg de 2,2-dimetil proponoato de cloro metila(0,10 mmol), 30 mg de iodeto de sódio(0,20 mmol) e 65 mg de Cs2C03(0,20 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se água e a mistura foi extraída com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O éster bruto foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de TFA e o MeCN como purificadores para se dar o exemplo 643. HRMS calculado para C^FUeCIFISUO/S: 804.2760; encontrado 805.2822 (M+H). Exemplo 644:(2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno r2,3-d] pirimidin-4-in óxi)-3-(2-metoxifenil) propanoato de(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il) metila [002102] Foram dissolvidos em 1 ml de DMF 69 mg de ácido(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2metoxifenil) propanoi-co(exemplo 1)(0,10 mmol), 15 mg de 4-(cloro metil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona(0,10 mmol), 30 mg de iodeto de sódio(0,20 mmol) e 65 mg de Cs2C03(0,20 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se água e a mistura foi extraída com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O éster bruto foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de TFA e o MeCN como purificadores para se dar o exemplo 644. HRMS cal- culado para C41H40N4O8FSCI: 802.2239; encontrado 803.2298 (M+H). Modo operacional qeral(XXIa) Etapa A: [002103] Foram dissolvidos no tolueno seco(0,2 M para o fenol) 1 equivalente derivado defenol, 2 equivalente de álcool apropriado e 2 equivalente de PPh3, depois foram acrescentados 2 eq. de azodicar-boxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores.
Etapa B: [002104] Foi dissolvido o produto da etapa A em uma mistura dioxa-no-água(1:1, 10 ml/mmol) e foram acrescentados 10 eq de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutrali-zou-se com HCI 2M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória, em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCn como purificadores.
Modo operacional qeral(XXIb) [002105] Dissolveu-se 1eq. de éster em uma mistura dioxano-água(1:1, 10 ml / mmol) e foram acrescentados 10 eq. LiOH x H20. à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida. Se necessário, o produto bruto foi purificado por cromatografia preparatória, em fase inversa, utilizando o MeCN e uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO como purificadores.
Exemplo 645: Ácido(2R)-2-{[(5Sa)-5-(4-{2-[4-(4-amino butil) piperazin- 1-ill etóxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-[(2R)-tetra hidro furan-2-il metóxil fenil) propanoico [002106] Utilizou-se o modo operacional geral(XXIa), o(2R)-2-[(5Sa)- 5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimi-din-4-il] óxi-3-[2-[[(2R)-tetra-hidro furam-2-il] metóxi] fenil] propanoato de etila(preparo 6r) como fenol e 2-[4-(4-amino butil) piperazin-1-il] etanol como álcool apropriado, obteve o Exemplo 645. HRMS C43H49CIFN506S: 817.3076; encontrado 818.3129 (M+H).
Exemplo 646: Ácido(2R)-2-f[(5Sa)-5-l3-bromo-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ΪΠ óxi)-3-(2-metoxifenil) propanoico Etapa A: [002107] Foram dissolvidos em 8 ml de dioxano e 2 ml de água 531 mg de (2R)-2-[5-bromo-6-(-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila(preparo 4n)(1,00 mmol), 598 mg de [2-bromo-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenó-xi]-triiso propil-silano(preparo 5o)(1,27 mmol), 71 mg de AtaPhos(0,10 mmol) e 652 mg de Cs2C03(2,00 mmol). A mistura foi aquecida sob nitrogênio a 110 °C durante 15 minutos em um reator micro-ondas. Em seguida, foram acrescentados 1,2 ml de TBAF(1,2 mmol em THF 1 M) e agitou-se a mistura durante 5 minutos à temperatura ambiente. Em seguida dilui-se com água, acidificou-qe até o pH 4 com HCI 2 M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O intermediário bruto foi purificado por e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores e se coletou o diaste-reoisômero purificador posterior sob a forma de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-bromo-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila.
Etapa B: [002108] Utilizou-se o produto da etapa A como fenol e 2-(4-metilpiperazin-1-il) etanol como álcool apropriado no Modo operacional geral(XXIa), obteve-se o Exemplo 646. HRMS calculado por C36H36BrFN405S: 734.1574; encontrado 735.1637 (M+H).
Exemplo 647: Ácido(2R)-2-{T(5Sa)-5-f2,3-dicloro-4-r2-(4-metilpiperazin- 1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-metoxifenil) propanoico Etapa A: [002109] Foram dissolvidos em 4 ml de dioxano e 1 ml de água 266 mg de(2R)-2-[5-bromo-6-(-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila(preparo 4n) (0,50 mmol), 298 mg de 1-[2-[2,3-dicloro-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxi] etil]-4-metil-piperazina(preparo 5p)(0,70 mmol), 35 mg de Ata-Phos(0,05 mmol) e 489 mg de Cs2CO3(1,50 mmol), e aqueceu-se a mistura sob nitrogênio a 110 °C durante 8 minutos em um reator microondas. Depois se dilui com salmoura e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e do MeCN como purificadores.
Etapa B: [002110] O produto da etapa A foi hidrolisado conforme o Modo operacional geral 21b e se coletou o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 647, HRMS calculado por C35H33CI2FN405S: 710.1533; encontrado 711.1604 (M+H).
Exemplo 648: Ácido(2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)-etóxi1 fenilV6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-in óxiV3-(2-[(2R)-tetra hidro furan-2-il metóxil fenil) propanoico [002111] Utilizando-se o Modo operacional geral(XXIa) com o(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[2-[(2R)-tetra hidro furan-2-il] metóxi] fenil] propa-noato de etila(preparo 6r) como fenol e o 2-(morfolin-4-il) etanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 648. HRMS calculado para C39H39CIFN3O7S: 747.2181; encontrado 748.2237 (M+H).
Exemplo 649: Ácido(2R)-2-ff(5Sa)-5-f3-cloro-2-metii-4-f( 1-metil pirroli-din-3-il) metóxi] fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-(2-í(2R)-tetra hidro furan-2-il metóxi] fenil! propanoico(mistura de dias-tereoisômero) [002112] Utilizando-se o modo operacional geral(XXIa) com(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[2-[[(2R)-tetra hidro furan-2-il] metóxi] fenil] propa-noato de etila(preparo 6r) como fenol e o(1-metil pirrolidin-3-il) metanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 649. HRMS calculado CsgHsgCIFNsOeS: 731.2232; encontrado 732.2297 (M+H).
Exemplo 650: Ácido(2R)-2-{r(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-r((3-R ou S)-1-metil piperidin-3-il) óxi] fenil!-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi!-3-j2-[(2R)-tetra hidro furan-2-il metóxi] fenil) propanoico [002113] Utilizando-se o modo operacional geral(XXIa) com(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[2-[[(2R)-tetra hidro furan-2-il] metóxi] fenil] propa-noato de etila(preparo 6r) como fenol e o 1-metil piperidin-3-ol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 650 sob a forma de um diaste-reoisômero único(a configuração absoluta do grupo funcional 1-metil piperidin-3-ila não foi determinada, metanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 649. HRMS calculado para C39H39CIFN3O6S: 731.2232; encontrado 732.2319 (M+H).
Exemplo_________651:_______Ácido(2R)-2-(f(5Ra)-5-{5-cloro-4-metil-6-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil piridin-3-il!-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl piri- midin-4-ill óxiV-3-f2-[(2-metóxi pirimidin-4-iQ metóxil fenil) propanoico [002114] Utilizando-se o modo operacional geral(XXIa) com o(2R)-2- [5-[5-cl oro-4-metil-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-3-piridinil]-6-(4- fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila(preparo 8j) como fenol e(2-metóxi pirimidm-4-il) metanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 651 sob a forma do diastere-oisômero purificador posterior. HRMS calculado por C40H39CIFN7O6S: 799.2355; encontrado 400.6259 (M+2H).
Exemplo_________652:______Ácido(2R)-2-fí(5Sa)-5-f5-cloro-4-metil-6-í2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil piridin-3-il)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl piri-midin-4-ill óxi)-3-f2-í(1-etil-1 H-pirazol-5-il) metóxil fenil) propanoico [002115] Utilizando-se o modo operacional geral(XXIa) com(2R)-2-[5- [5-cloro-4-metil-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-3-piridinil]-6-(4- fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila(preparo 8]) como fenol e o(1 -etil-1 H-pirazol-5-il) meta-nol(preparo 9da) como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 652 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior. HRMS calculado por C^H^CIFN/OsS: 785.2562; encontrado 393.6355 (M+2H). Exemplo 653: Ácido(2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r3-(4- metilpiperazin-1-il) propi] fenilV-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-metóxi-fenil) propanoico e Exemplo 654: Ácido(2R)-2-fr(5Ra)-5-f3-cloro-2-metil-4-[3-(4- metilpiperazin-1-il) propi] fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-metóxi-fenil) propanoico Etapa A: [002116] Foram dissolvidos em 8 ml de dioxano e 2 ml de água 531 mg de(2R)-2-[5-bromo-6-(-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila(preparo 4n) (1,00 mmol), 393 mg de 1-[3-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenil] propil]-4-metil-piperazina(preparo 5r)(1,00 mmol), 71 mg de Ata- Phos(0,10 mmol) e 652 mg de Cs2C03(2,00 mmol), e aqueceu-se a mistura sob nitrogênio a 110 °C durante 7 minutos em um reator microondas. Depois se diluiu com a salmoura e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04) concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HCO e o MeCN como purificadores.
Etapa B: [002117] O pruto da etrapa B foi hidrolisado segundo o Modo operacional geral 21b. O diastereoisômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do Exemplo 654. HRMS calculado para C37H38CIFN404S: 688.2286; encontrado 689.2396 (M+H).
[002118] Coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 653. HRMS calculado para C37H38CIFN404S: 688.2286; encontrado 689.2358 (M+H).
Exemplo________655:_______Ácido(2R)-2-{r(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) fenin-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi>-3-r2-(3-metóxi-fenil] propanoico Etapa A: [002119] Foram dissolvidos em 10 ml de DCM seco 1,00 g de(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidro fenil) propanoato de etila(preparo 8a)(1,41 mmol) e 594 pl de TEA(4,25 mmol), depois se acrescentaram 477 pl de trifluoro metano sulfonato de trifluorometil sul-fonila(2,00 mml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida se concentrou sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 10 ml de DMSO seco. Foram acrescentados 156 mg de PdCI2 x dppf(0,21 mmol), 81 mg de iodeto de cobre(l)(),42 mmol), 1,167 ml de 3-metóxi prop-1-ina(14,2 mmol) e 903 mg de K3P04(3,00 mmol) e gitou-se a mistura sob nitrogênio com 80 °C, du- rante 8 horas. Depois se dilui com o EtOAc e filtrou-se através de celi-te. O filtrado foi lavado com salmoura, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma-tografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-(3-metóxi prop-1-inil) fenil] propanoato de etila.
Etapa B: [002120] Foram dissolvidos em 5 ml de metanol 326 mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il) etóxi] fenil]-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-(3-metóxi prop-1 -inil) fenil) propanoato de etila(0,43 mmol) e 46 mg de Selcat Q6, depois foram acrescentados 187 mg de terc-butil amina-borano(2,2 mmol) e agitou-se a mistura à tambà tamb até que não se observasse mais transformação. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
Etapa C: [002121] O produto da etapa B foi hidrolisado segundo o modo ope-racional(XXIb) para dar o exemplo 655. HRMS calculado para C39H42CIFN4O5S: 732.2548; encontrado 733.2614 (M+H).
Exemplo 656: Ácido(2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-[2-(3-metóxi prop-1-inil) fenil] propanoico [002122] O (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il) etóxi] fenil]-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi—3-[2-(3-metóxi prop-1-inil) fenil] propanoato de etila(ver a etapa A do Exemplo 655) foi hidrolisado segundo o Modo operacional geral(XXIb) para daro exemplo 656. HRMS calculado para C39H38CIFN4O5S: 728.2235; encontrado 729.2301 (M+H).
Exemplo 657: Ácido(2R)-2-U(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il) etóxi|-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-[2-(2,2.2-trifluoro etóxi)-fenil1 propanoico [002123] Utilizando-se o modo operacional geral(XXIa) com o 2- {[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il) etóxi]—fenil}-6-(4- fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoro etóxi)-fenil] propanoato de etila(preparo 6s) como fenol e 2-(morfolin-4-il) etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 657 sob a forma do diastereoisômero purificador em segundo; HRMS calculado para C36H32CIF4N306S: 745.1636; encontrado 746.1686 (M+H).
Exemplo 658: Ácido(2R)-2-{r(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[((2 S ou R)-1-metil pirrolidin-2-il) metóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno r2,3-d] pirimidin-4-ill óxi>-3-r2-(2.2,2-trifluoro etóxi) fenill propanoicofdiastereoisõmero único) e Exemplo 659: Ácido(2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r((2 R ou S)-1-metil pirrolidin-2-il) metóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-r2-(2.2,2-trifluoro etóxi) fenill propanoicotdiastereoisõmero único) [002124] Utilizando-se o modo operacional geral(XXIa) com o(2R)-2- [5-{3-cloro-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-(2,2,2-trifluoro etóxi)-fenil] propanoato de etila(preparo 6s) como fenol e 1-metil piperidin-3-ol como álcool apropriado, observou-se uma redisposição durante o acoplamento de Mitsunobu. O exemplo 658 e o exemplo 659 foram siolados enquanto diastereoisômeros purificador em terceiro e em quarto, diferindo para a configuração absoluta do grupo funcional 1-metil piroilidin-2-ila, que não foi determinada. Exemplo 658 HRMS C36H32CIF4N305S: 729.1687; encontrado 730.1762 (M+H) and 730.1716 (M+H). Exemplo 659 HRMS calculado para C36H32CIF4N305S: 729.1687; encontrado 730.1716 (M+H). Exemplo 660: Ácido(2R)-2-ff(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil fenil)-6-(4- fluorofenil) tieno T2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi)-3-f2-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil-fenil propanoico [002125] Utilizando-se o modo operacional geral(XXIa) com o(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-hidróxi fenil]) propanoato de etila(preparo 8I) como fenol e [2-(dimetil amino) primidin-4-il] metanol(preparo 9an) como álcool, obteve-se o exemplo 660. HRMS calculado para C36H31CIFN5O5S: 699.1718; encontrado 700.1805 (M+H).
Exemplo 661 Ácido(2R)-2-fr(5Sa)-5-{3-cloro-4-metóxi-2-metil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi}-3-f2-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil-fenil) propanoico [002126] Utilizando-se o modo operacional geral(XXIa) com o(2R)-2- [(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila(preparo 8I) como fenol e 2-(-4-metilpiperazin-1-il) etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 661 sob a forma do diastereoisômero purificador em segundo; HRMS calculado para C36H36CIFN405S: 690.2079; encontrado 691.2141 (M+H).
Exemplo 662: Ácido(2R)-2-{í(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxiV3-l2-[2-(dimetil amino) etóxilfeniD-propanoico [002127] Utilizando-se o modo operacional geral(XXIa) com o(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila(preparo 8I) como fenol e 2-(dimetil amino) etanol como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 662 HRMS calculado para C33H3-1CIFN3O5S: 635.1657; encontrado 636.1770 (M+H).
Exemplo 663: Ácido(2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-r2-(f1-[2-(dimetil amino) etill-1 H-pirazol-5-il) metóxi) fenill-propanoico [002128] Utilizando-se o modo operacional geral(XXIa) com o(2R)-2- {[(5Sa)-5-(-(3-cloro-4-metóxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi-fenil) propanoato de etila(preparo 81) como fenol e o {1-[2-(dimetil amino) etil]-1 H-pirazol-5-il} metanol(Preparo 9dj) como álcool apropriado, obteve-se o exemplo 663. HRMS calculado para C37H35CIFN5O5S: 715.2031; encontrado 716.2157 (M+H). Exemplo 664: Ácjdo(2R)-2~fí(5Sa)-5-(3-cloro-5-fluoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno f2,3-d1 pirimidin-4-ill óxiV3-(2-metoxifenil)-propanoico e Exemplo___________665:(2R)-2~f[(5Ra)-5-f3-cloro-5-fluoro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno r2,3-dl pirimidin-4-ill óxiK3-(2-metoxifenil)-propanoico Etapa A: [002129] Foram dissolvidos em 8 ml de dioxano e 2 ml de água 531 mg de(2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ii] óxi-3-(2-metoxifenil)-propanoato de etila(preparo 4n)(1,00 mmol), 380 mg de 2-cloro-6-fluoro-3-metil-4(-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol(preparo 5m)(1,33 mmol), 71 mg de AtaPhos(0,10 mmol) e 652 mg de Cs2C03(2,00 mmol). A mistura foi aquecida sob nitrogênio a 110 °C durante 10 minutos em um reator micro-ondas. Depois se dilui com a salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato-grafia relâmpago utilizando-se heptano e EtOAc como purificadores para se obter uma mistura de diastereoisômeros.
Etapa B: [002130] Utilizando-se o produto da etapa A como fenol e 2-(4-metil-piperazin-1-il) etanol como álcool apropriado no modo operacional ge-ral(XXIa), o diastereoisômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do Exemplo 665. HRMS C36H35CIF2N405S: 708.1985; encontrado 709.2042 (M+H). Coletou-se o diastereoisômero purificador posteri- or sob a forma do Exemplo 664. HRMS calculado para CseHgsC^ISUOgS: 708.1985; encontrado 709.2037 (M+H).
Modo operacional qeral(XXIIa) Etapa A: [002131] Foram dissolvidos em tolueno seco(5 ml/mmol) 1 equivalente de(2R)-2-[(5Sa)-5-(-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(-(2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(-(2-tetra hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila(Preparo 6d), 2 equivalente de álcool apropriado e 2 equivalente de trifenil fosfina, depois foram acrescentados 2 eq de azodicarboxi-lato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores.
Etapa B: [002132] Foram dissolvidos o produto da etapa A no etanol(5 ml/mol), depois foram acrescentados(5 ml/mol) de HCI(1,25 M no eta-nol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, até que não se observasse mais transformação. A maior parte do etanaol foi evaporada sob prer. A mistura resultante foi tratad com precauções com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraída com DCM. As fases orgAnicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida.
Etapa C: [002133] Dissolveu-se em tolueno seco(4 ml/mol) 1 eq. de produto da etapa B, 2 eq de álcool apropriado e 2 eq. de trifenil fosfina, depois foram acrescentados 2 eq. de azodicarboxilato de diterc-butila(339,2 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia re- lâmpago, utilizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores.
Etapa D: [002134] Dissolveu-se o produto da etapa C em uma mistura dioxa-no-água 1:1(10 ml /mol) e foram acrescentados 10 eq de LiOH x H20. agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o preparo foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida, e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de Nh4HC03 e o MeCn como purificadores.
Exemplo 666:(2R)-2-ff(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-(furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-propanoico Etapa A: [002135] Colocaram-se em um balão 251 mg de 5-bromo-4-cloro-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina(preparo 1a)(0,668 mmol), 270 mg de(2R)-hidróxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil] propanoato de eti-la(preparo 3bk)(0,8 mmol) e 871 mg de Cs2C03(2,67 mmol). Foram acrescentados 7ml de terc-butanol e a agitou-se a mistura em 60 °C até que não se observasse mais transformação. Em seguida, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia relâmpago, utilizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores-para se obter o (2R)-2-(5-bromo-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il)-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil] propanoato de etila.
Etapa B: [002136] Colocaram-se em um balão(2R)-2-(5-bromo-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil] pro-panoato de etila(0,62 mmol), 360 mg de 2-(2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano(1,86 mmol), 606 mg de carbonato de césio(1,86 mmol), e 74 mg de Pd(dppf)CI2(0,124 mmol). Foram acrescentados 8 ml de 1,4-dioxano e 2 ml de água, e agitou-se a mistura em 40 °C, sob argônio até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e purificou-se por cro-matografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 5 MM de (2R)-2-(5-bromo-6-(2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil] propanoato de etila. MS:(M+H)= 615,0 Etapa C: [002137] Dissolveram-se em 2,5 ml de 1,4-dioxano 189 mg de(2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-propanoato de etila(0,3 mmol) e 146 mg de 2-(3-cloro-2-metil-fenil)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxa borinano(0,6 mmol), depois foram acrescentados 195 mg de Cs2CO3(0,6 mmol) dissolvidos em 0,6 ml de água, seguidos de 21 mg de AtaFos(0,21 mmol), e aqueceu-se a mistura sob nitrogênio a 110 °C em um reator micro-ondas até que não se observasse mais transformação. Depois se diluii com salmoura e extraiu-se com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o diclorometano e o metanol como purificadores.
Etapa D: [002138] Foi dissolvido o produto da Etapa C em 4 ml de mistura re-acional dioxano-água(1:1) e foram acrescentados 126 mg de LiOH x H2O(3,0 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, e extraiu-se com DCM. As fases orgâ- nicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se o MeCN e uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03, como purificadores. Coletou-se o diastereoisômero purificado para se obter o Exemplo 666, calculado para C33H33CIN4O5S: 632.1860; encontrado 633.1962 (M+H).
Exemplo 667: Ácido(2S)-2-fr(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-(furan-2-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxiV3-f2-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil fenill propanoico Etapa A: [002139] Foram colocados em um balão 260 mg de 5-bromo-4-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina(preparo 1a)(0,69 mmol), 280 mg de(2S)-2-hidróxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil] propanoato de eti-la(preparo 3bo)(0,83 mmol) e 899 mg de Cs2C03(2,76 mmol). Foram acrescentados 7 ml de terc-butanol e agitou-se a mistura em 60 °C qté que não se observasse mais transformação. Em seguida, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia relâmpago, utilizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores para se obter o(2S)-2-(5-bromo-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-propanoato de etila.
Etapa B: [002140] Colocaram-se em um balão 420 mg de(2S)-2-(5-bromo-6- iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-propanoato de etil(0,62 mmol), 360 mg de 2-(2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano(1,86 mmol), 606 mg de carbonato de césio(1,86 mmol),e 74 mg de Pd(dppf) CI2(0,124 mmol). Foram acrescentados 8 ml de 1,4-dioxano e 2 ml de água, e agitou-se a mistura em 40 °C sob argônio até que não se observasse mais transformação. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 4 mM de NH4HC03 e do MrCN, como purificadores para se obter o(2S)-2-[5-bromo-6-(2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-propanoato de etilila. MS:(m+h) = 615,0 Etapa C: [002141] Foram dissolvidos em 2,5 ml de 1,4-dioxano 189 mg de(2S)-2-[5-bromo-6-(2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-propanoato de etilila(0,3 mmol) e 146 mg de 2-(3-cloro-2-metil-fenii)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborolano(0,6 mmol), depois foram acrescentados 195 mg de Cs2CO3(0,6 mmol) dissolvido em, 0,6 ml de água, seguidos de 21 mg de AtaFos(0,021 mmol) e aqueceu-se a mistura sob nitrogênio a 110 °C em um reator micro-ondas até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura e extraiu-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o DCM e o MeOH como purificadores para se obter o preparo combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago, utilizando-se o dicloro metano e o metanol como purificadores.
Etapa D: [002142] Dissolveu-se o produto da etapa C em 4 ml de mistura dioxano-água(1:1) e foram acrescentados 126 mg de Li x H2O(3,0 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia preparatória, utilizando-se o MeCN e uma solução 25 mM de NH4C03 como puriif.
Coletou-se o diastereoisômero 'purificador posterior para se obter o Exemplo 667. HRMS calculado para C33H33CIN4O5S: 632.1860; encontrado 633.1959 (M+H).
Exemplo 668: Ácido(2R)-2~(T(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etó-xi]-2-metilfenil)-6-(furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill [oxi )-3-(2-IY1-metil-1H-pirazol-5-il) metóxil fenil) propanoico [002143] Utilizando-se o modo operacional geral(XXIIa) com o 2-(dimetil amino) etanol como álcool apropriado na etapa A e o(1-metil-1H-pirazol-5-il) metanol como álcool apropriado na etapa C, obteve-se no Exemplo 668. HRMS C35H34CIN5O6S: 687.1918; encontrado 688.1996 (M+H).
Exemplo 669: Ácido 2R)-2-(í(5Sa)-5-(3-cloro-4-[2-(4-etil piperazin-1-il)- 2-metilfenil)-6-(furan-2-il) tieno [2.3-dl pirimidin-4-ill [oxi|-3-[2-(2-metóxi etóxi)-fenil) propanoico [002144] Utilizando-se o modo operacional geral(XXIIa) com o 2-(4-etil piperazin-1-il) etanol como álcool apropriado na Etapa A e o 2-metóxi etanol como álcool apropriado na Etapa C, obteve-se o exemplo 669. HRMS calculado para C37H41CIN407S: 720.2384; encontrado 721.2455 (M+H).
Exemplo 670: Ácido(2R)-2-{r(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(4-etil piperazin-1-il) etóxi]-2-metilfenil)-6-(furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] oxi>-3~f2-[(2-metóxi-pirimidin-4-il) metóxil fenil) propanoico [002145] Utilizando-se o modo operacional geral(XXIIa) com o 2-(4-etil piperazin-1-il) etanol como álcool apropriado na Etapa A e o(2-metóxi pirimidin-il) metanol como álcool apropriado na Etapa C, obteve-se o exemplo 670. HRMS calculado para C4oH41CIN607S: 784.2446; encontrado 393.1312 (M+2H).
Exemplo 671: Ácido(2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-(2-[4-(propan-2-il) piperazin-1-ill etóxi) fenil)-6-(furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] oxi)-3-[2-(2-metóxi etóxi) fenil] propanoico [002146] Utilizando-se o modo operacional geral(XXIIa) e o 2-(4-isopropil piperazin-1-il) etanol como álcool apropriado na Etapa A e o 2-metóxi etanol como álcool apropriado na Etapa C, obteve-se o exemplo 671. HRMS calculado para C38H43CIN407S: 734.2541; encontrado 735.2639 (M+H).
Exemplo 672: Ácido(2R)-2-ír(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-[4-(propan-2-il) piperazin-1-il] etóxi) fenil)-6-(furan-2-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill oxi)-3-{2-[(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxi) fenil) propanoico [002147] Utilizando-se o modo operacional geral(XXIIa) com o 2-(4-isopropil piperazin-1-il) etanol como álcool apropriado na Etapa A e o(2-metóxi-4-il) metanol como álcool apropriado na Etapa C, obteve-se o exemplo 672. HRMS calculado para C41H43CIN607S: 798.2602; encontrado 799.2644 (M+H).
Exemplo 673: Ácido(2R)-2-f(5Sa)-5-(2,3-dimetil-4-r2-(4-metilpiperazin- 1-il) etóxil fenil1-6-(2-furil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] oxi-3-[2-(2,2,2-trifluoro etóxi etóxi) fenil] propanoico Etapa A: [002148] Foram dissolvidos em uma mistura de 5 ml de THF e em 5 ml de água 574 mg de(2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] oxi-3-(2-tetra hidro piran-2-il óxi fenil)-propanoato de etila(preparo 4d)(1,0 mmol), 562 mg de 1-[2-[2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxi] etil]-4-metil-piperazina(preparo 5s)(1,5 mmol), 71 mg de AtaPhos(0,1 mmol) e 652 mg de Cs2CO3(2,0 mmol). A mistura reacional foi aquecida sob nitrogênio a 110 °C em um reator micro-ondas até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M e extraiu-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cro-matografia relâmpago utilizando o acetato de etila e o metanol como purificadores.
Etapa B: [002149] Foi dissolvido o produto da etapa A em 5 ml de etanol, depois foram acrescentados 20 ml de solução HCi(1,25 M no etanol) e agitou-se à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se com precauções uma solução aquosa saturada de NaHCo3 e extraiu-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o acetato de etila e o metanol como purificadores para se obter o(2R)- 2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] feni l]-6-(2-furi I) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] oxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros MS:(M+H) = 641,4 Etapa C: [002150] Foi dissolvido o produto da etapa A em 5 ml de etanol, depois foram acrescentados 276 mg de K2C03(2,00 mmol) e 232 mg de trifluoro metano sulfonato de 2,2,2-trifluoro etila(1,00 mmol) de solução HCI(1,25 M no etanol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Dilui-se com salmoura e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o acetato de etila e o metanol como purificadores.
Etapa D: [002151] Foi dissolvido o produto da etapa C em 12 ml de mistura dioxano-água(1:1) e acrescentaram-se 300 mg de LiOH x H20(7,14 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois diluiu-se com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia prepatória em fase inversa, utilizando o MeCN e uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 como como purificadores. Coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 673. HRMS calculado para C36H37F3N406S: 710.2386; encontrado 711.2442 (M+H).
Exemplo 674: Ácido(2R)-2~f[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6-(furan-2-il) tieno f2,3-dl pirimidin-4-il] oxiKH2-(piridina-2-il metóxi) fenill propanoico Etapa A: [002152] Colocaram-se em um balão 488 mg de 5-bromo-4-cloro-6-(2-furil) tieno [2,3-d] pirimidina(preparo 2c)(1,3 mmol), 471 mg de(2R)-2-hidróxi-3-[2-(2-piridinil-metóxi) fenil] propanoato de etila(preparo 3bn)(1,56 mmol) e 1,27 g de Cs2C03(3,9 mmol). Agitaram-se 20 ml de terc-butanol e agitou-se a mistura a 70 °C até que não se observasse mais transformação. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água, ajustou-se o pH em 8 com HCI 2 M, depois se extraiu com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o acetato de etila como purificadores.
Etapa B: [002153] Foram dissolvidos em 2 ml de THF o produto da Etapa A e 83,27 mg de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol(preparo 5a)(0,31 mmol), depois foram acrescentados 252 mg de Cs2CO3(0,78 mmol) dissolvidos em 2 ml de água, seguidos de 18 mg de Ata Fos(0,03 mmol) e aqueceu-se a mistura sob nitrogênio a 100 °C em um reator micro-ondas até que não se observasse mais transformação. Diluiu-se com o acetato de etila e a salmoura, a fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores. MS:(M+H) = 641,4.
Etapa C: [002154] Dissolveu-se o produtoda etapa B em 4 ml de mistura de dioxano-água(1:1) e foram acrescentados 59 mg de LiOH x H20(1,4 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se o MeCN e uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03, como purificadores. Coletou-se o diastereoísômero purificados posterior sob a forma do Exemplo 674. HRMS calculado para C32H24CIN306S: 613.1074; encontrado 614.1152 (M+H).
Modo operacional qeral(XXIIIa) [002155] Foram acrescentados 28 eq de LiOH x H20(5 ,96 mmol) a 1 eq. de éster apropriado em MeOH(24 ml/mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se o TFA aquo-so com 0,1 % e o MeCN como purificadores.
Exemplo 675: Áctdo(2R)-3-(1,3-benzo dioxol-4-il)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfeni0-6-etil tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi) propanoico [002156] O (2R)-3-(1,3-benzo dioxol-4-il)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6-etil tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de etila(preparo 17b) no modo operacional geral(XXIIIa) deu-se o Exemplo 675. HRMS calculado para para C25H21CIN206S: 512.0809; encontrado 513.0877 (M+H).
Exemplo 676: (2S)-3-(1,3-benzo dioxol-4-il)-2-U(5Sa)-5-(3-cloro-4- hidróxi-2-metilfenil)-6-etil tieno T2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi) propanoico [002157] O (2S)-3-(1,3-benzo dioxol-4-il)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de etila(preparo 17i) no modo operacional geral(XXIIIa) deu-se o Exemplo 676. HRMS calculado para C25H21CIN2O6S: 512.0809; encontrado 513.089 (M+H).
Exemplo 677: (2S)-3-(1,3-benzo dioxol-4-il)-2-([(5Ra)-5-(3-cloro-4- hidróxi-2-metilfenil)-6-etil tieno r2,3-d] pirimidin-4-ill óxi) propanoico [002158] O (2S)-3-(1,3-benzo dioxol-4-il)-2-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de etila(preparo 17j) no modo operacional geral(XXIIIa) deu-se o Exemplo 677. HRMS calculado para C25H21CIN2O6S: 512.0809; encontrado 513.089 (M+H) Exemplo 678: Ácido(2R)-3-(1,3-benzo dioxol-4-il)-2-(f(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6-etil tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi) propanoico [002159] O (2R)-3-(1,3-benzo dioxol-4-il)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6-etil tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-propanoato de etila(preparo 17a) no modo operacional geral(XXIIIa) deu o Exemplo 678. HRMS calculado para C25H2iCIN206S: 512.0809; encontrado 513.0868 (M+H).
Exemplo 679: Ácido(2S)-2-(r(5Ra)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6-etil tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-metoxifenil) propanoico e Exemplo 680: Ácido(2S)-2-ff(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6-etil tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-metoxifenil) propanoico Etapa A: [002160] Aqueceu-se, agitando-se em 110 °C sob argônio, durante 10 minutos, em um reator micro-ondas, 0,61 g de(2S)-2-(-(6-etii-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de eti-la(preparo 4r)(1,19 mmol), 0,480 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol(preparo 5a)(1,79 mmol), 0,218 g de Pd2(dba)3(0,24 mmol), 0,171 g de nBuPAd2(0,48 mmol), 1,79 ml de solução Bu4NOH(1,79 mmol, 1 M na água) e 7 ml de 2-Me-THF. Ajustou-se o pH da mistura com 6 com HCI 2M, depois se extraiu com MTBE. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o heptano e o EtOAc como purificadores levando-se ao(2S)-2-[5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6-etil tieno [2,3-d] pi-rimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros. MS:(M+H)+ = 527,2 Etapa B: [002161] Foram acrescentados 0,250 g de LiOH x H20(5 ,96 mmol) com 0,529 g de produto da etapa A(1,0 mmol) dissolvidos em 6 ml fe THF-água(1:1) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação Depois se dilui com salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia em fase inversa, utilizando o TFA aquoso e o MeCN como purificadores para se obter o Exemplo 680 sob a forma do produto purificador primeiro HRMS calculado para C25H23CIN205S: 498.1016; encontrado 499.1097 (M+H)]. Exemplo 681: Ácido(2R)-2-f[(5Sa) 5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6-etil tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-metoxifenil) propanoico e Exemplo 682: Ácido(2R)-2-f[(5Ra) 5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6-etil tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-metoxifenil) propano Etapa A: [002162] Foram aquecidos sob nitrogênio, agitando-se a 110 °C, durante 10 minutos em um reator micro-ondas, 0,50 g(2R)-2-(-(6-etil-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de eti-la(preparo 4q)(0,98 mmol), 0,393 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol(preparo 5a)(1,46 mmol), 0,179 g de Pd2dba3(0,2 mmol), 0,140 g de nBuPAd2(0,39 mmol), 1,46 ml de solução de Bu4NOH(1,46 mmol, 1 M na água) e 5 ml de 2-Me-THF. Ajustou-se o pH da mistura em 6 acom HCI 2M, depois se extraiu com MTBE. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago utilizando o DCMheptano e EtOAc como purificadores para levar ao (2R)-2-[5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6-etil-tieno [2,3-d] pi-rimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila sob a forma de uma mistura diastereoisômeros. MS:(M+H)+ = 527,2 Etapa B: [002163] Foram acrescentados 0,250 g de LiOH x H20(5,96 mmol) a 0,454 g de produto da Etapa A(0,86 mmol) dissolvido em 6 ml de THF-água(1:1) e agitou-se a mistuta à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com a salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia em fase inversa preparatória, utilizando o TFA aquoso com 0,1 % e o MeCN como purificadores para se obter o E xemplo 682 sob a forma do produto purificador primeiro [HRMS calculado para C25H23CIN205S: 498.1016; encontrado 499.1091 (M+H)+] e o Exemplo 681 sob a forma do produto purificador posterior [HRMS calculado para C25H23CIN205S: 498.1016; encontrado 499.1074 (M+H)+].
Exemplo 683: Ácido(2S)-2-[(5Ra)-(5-f3-cloro-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-etil tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi}-3-(2-metoxifenil) pro-panoico Etapa A: [002164] Foram dissolvidos em 2 ml de metanol seco 0,2 g de ácido (2S)-2-{[(5Sa) 5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6-etil tieno [2,3-d] piri-midin-4-il] óxi}-3-(2-metoxifenil) propanoico (exemplo 679)(0,4 mmol) e foram acrescentados 20 pl de ácido sulfúrico concentrado e agitou-se o todo à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Em seguida, a mistura foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavdo com uma solução aquosa saturada de NaHC03. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida para dar o (2S)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-6-etil tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-metoxifenil) propa-noato de metila, que foi utilizado sem outra purificação.
Etapa B: [002165] Agitou-se a mistura de 0,232 g de produto da etpa A(0,45 mmol), 0,13 g de 2-(4-metilpiperazin-1-ii) etanol(0,9 mml), 0,208 g de azodicarboxilato de diterc-butila(0,9 mmol) e 0,301 g de trifenil fosfina ligada a uma esina(3 mmol /g 0,9 mmol) em 3 ml de tolueno seco a 50 °C, até que não se observasse mais transformação. Em seguida, a mistura foi filtrada através de um tampão de celite, o tampão foi lavado com o EtOAc e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 4 ml de metanol e foram acrescentados 0,108 g de LiOH x H20(2,57 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M,e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia e, fase inversa preparatória, utilizando uma solução aquosa 40 mM de NH40AC(ph ajustado em 4 com o AcOH) e o MeCN como purificadores para se obter o Exemplo 683. HRMS calculado para C32H37CIN405S: 624.2173; encontrado 625.2253 (M+H)+.
Modo operacional qeral(XXIVa) Etapa A: [002166] Foram dissolvidos em tolueno seco(0,2 M para o fenol) 1 eq de derivado fenol, 2 eq de álcool apropriado e 2 eq de PPh3, depois foram acrescentados 2 eq de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou- se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores.
Etapa B: [002167] Dissolveu-se o intermediário obtido em uma mistura dioxa-no-água(1:1 10 ml /mol) e foram acrescentados 10 eq de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de Nh4HC03 e o MeCN como purificadores.
Exemplo 684: Ácido(2R)-2-f[(5Sa) 5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il) etóxil—1-fenil-6-(prop-1-in-1-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-(2-metoxifenil) propanoico [002168] Utilizando-se o modo operacional geral(XXIVa), o(2R)-2-[(5Sa) 5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno [2,3-d] piri-midin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil)-propanoato de etila(preparo 6I) como fenol e o 2-piperazin-1-il etanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 684. HRMS calculado para C32H33CIN405S: 620.1860; encontrado 621.1944 (M+H).
Exemplo 685: Ácido(2R)-2-f[(5Sa) 5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il) etóxil fenil)-6-(prop-1-in-1-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-metoxifenil) propanoico [002169] Utilizando-se o modo operacional geral(XXIVa), o(2R)-2-[(5Sa) 5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d] pirimi-din-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil)-propanoato de etila(preparo 6I) como fenol e o 2-(morfolin-4-il) etanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 685. HRMS calculado para C32H32CIN3O6S: 621.1700; encontrado 622.1776 (M+H).
Exemplo 686: Ácido(2RF2~IT(5Ra) 5~f3-fluoro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil}-6-(prop-1-in-1-il) tieno[2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-metóxi-fenil)-propanoico e Exemplo 687: Ácido(2R)-2-(T(5Sa) 5-í3-fluoro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(prop-1-in-1-il) tienor2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi>-3-(2-metóxi-fenil)-propanoico Etapa A: [002170] Foram dissolvidos em 8 ml de dioxano e 2 ml de água 522 mg de(2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-inil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il óxi-3-(-(2-metoxifenil) propanoato de etila(preparo 4k)(1,00 mmol), 378 mg de 2-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fe-nol(preparo 5g)(1,50 mmol), 73 mg de PdCI2 x dppf(0,10 mmol) e 489 mg de Cs2CO3(1,50 mmol). A mistura foi aquecida sob nitrogênio a 110 °C durante 10 minutos em um reator micro-ondas. A mistura rea-cional foi diluída com salmoura, neutralizada com HCI 2 M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por croma-tografia relâmpago utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para dar uma mistura de diastereoisômero.
Etapa B: [002171] Utilizando-se o modo operacional geral(XXIVa) com o produto da etapa A como fenol e o 2-(4-metilpiperazin-1-ii) etanol como apropriado, obteve-se o exemplo 686 e Exemplo 687. O díastereoisô-mero purificador em primeiro foi coletado sob a forma do exemplo 686. HRMS calculado para C33H35FN4O5S: 618.2312; encontrado 619.2398 (M+H). Coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 687. HRMS calculado para C33H35FN4O5S: 618.2312; encontrado 619.2396 (M+H).
Exemplo 688: Ácido(2R)-2-<fr(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il) etóxil fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2.3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-[2-(2,2,2-trifluoro etóxi) fenil] propanoico Etapa A: [002172] Foram dissolvidos em 5 ml de tolueno seco 667 mg de(2R)-2-[(5Ra) 5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(5-fluoro-2-furil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra hidro piran-2-il óxi fenil)-propanoato de etila(preparo 6q)(1,00 mmol), 262 mg de 2-(morfolin-4-il) etanol(2,00 mmol), e 525 mg de PPh3(2,00 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o metanol como purificadores para dar o(2R)-2-[(5Ra)-5-[3-cloro-2-metil-4-(2-morfolin etóxi) fenil]-6-(5-fluoro furil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-tetra hidro piran-2-il óxi fenil) propanoato de etila.
Etapa B: [002173] Dissolveu-se o produto da etapa A em 35 ml de HCI(1,25 M em EtOAc) e agitou-se a mistura a 60 °C durante duas horas. Acres-centou-se uma sas durante duas horas. Acrescentou-se uma solução aquosa saturada de NaHC03 à mistura resultante, e extraiu-se-a com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o metanol como purificadores para dar o(2R)-2-[(5Ra)-5-[3-cloro-2-metil-4-(2-(morfolin-4-il) etóxi) fenil]-6-(5-fluoro-2-furil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila Etapa C: [002174] Foram dissolvidos da etapa B(232 mg, 0,34 mmol) em 2 ml de DMF, foram acrescentados 138 mg de K2CO3(1,0 mmol) e 77 mg de trifluoro metano sulfonato de 2,2,2-trífluoro etila(1,0 mmol). Agitou- se a mistura à temperatura ambiente sobre nitrogênio durante 7 horas. Depois se diluiu com salmoura, se neutralizou com HCI 2 M e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. Dissolveu-se o éster obtido em 5 ml de mistura dioxano-água(1:1) e foram acrescentados 142 mg de LiOH x H2O(3,40 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora, depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 5 mm de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para dar o Exemplo 688. HRMS calculado para C34H3oCIF4N307S: 735.1429; encontrado 736.1469 (M+H).
Exemplo 689: Ácido(2R)-2-{[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(nnorfolin-4-il) etóxi1-fenilV6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2.3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-[2-(2.2,2-trifluoro-etóxi) fenill propanoico [002175] Partindo-se de(2R)-2-[(5Sa)-5-(-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(-(5-fluoro-2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(-(2-tetra hidro piran-2-ilóxi fenil)-propanoato de etila(preparo 6c) e utilizando-se as mesmas etapas que aquelas descritas para o exemplo 688, obteve-se o Exemplo 689. HRMS calculado para C34H3oCIF4N307S: 735.1429; encontrado 736.1501 (M+H).
Exemplo__________690:________Ácido(2R)-2~fí(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2- (metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] piri-midin-4-in óxi>-3-[4-fluoro-2-(metóxi metóxi) fenill propanoico Etapa A: [002176] Colocou-se em um balão de 50 ml 2,816 g de 4-cloro-5-[-3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-iodo-tieno[2,3-d] pirimidina(preparo 13)(5,00 mmol) 1,634 g de(2R)-3-[4-fluoro-2-(metóxi metóxi) fenil]-2-hidróxi propanoato de etila(preparo 3bf)(6,00 mmol) e 4,88 g de Cs2CO3(15,0 mmol). Foram acrescentados 15 ml de terc-butanol e agitou-se a mistura a 35 °C sob N2 durante 16 horas. A mistura resultante foi diluída com água, seu pH foi ajustado em 7 com HCI 2M, e foi extraído com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o metanol como purificadores para se obter o(2R)-2-[5-3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenii]-6-iodo-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[4-fluoro-2-(metóxi metóxi) fenil] propanoato de etila sob a forma de uma mistura de diastereoisômeros.
Etapa B: [002177] Foram dissolvidos em 12 ml de dioxano e 3 ml de água 1,075 g de produto da etapa A(1,35 mmol), 0,856 g de 2-(5-fluoro-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano(4,04 mmol), 0,880 g de carbonato de césio(2,70 mmol), e 99 mg de [1,1 '-bis(difenil fosfino) ferroceno] dicloro paládio(ll)(0,135 mmol), e a mistura foi aquecida sob argônio a 110 °C durante 15 minutos em um reator micro-ondas. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o metanol como purificadores para se obter o(2R)-2-[5-3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(5-fluoro-2furil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[4-fluoro-2-(metóxi metóxi) fenil] propanoato de etila. HRMS calculado para C37H39CIF2N407S: 756.2196044; encontrado 757.2255 (M+H).
Etapa C: [002178] Foram acrescentados 200 mg de LiOH x H20(4,77 mmol) à solução de 350 mg de produto da etapa A(0,462 mmol) em 10 ml de metanol. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com a salmoura, neutralizou-se com HCI 2M e extraiu-se com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores. O diastereoisômero purificador posterior foi coletado sob a forma do exemplo 690. HRMS calculado para C35H35CIF2N4O7S: 728.1883; encontrado 729.1955 (M+H).
Exemplo________691:_______Ácido(2R)-2-(T(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-i0etóxilfenilV6-(-(5-fluoro furan-2-il) tieno í2,3-d1 piri-midin-4-ill óxi)-3-í4-fluoro-2-(pirazin-2-il metóxi) fenil] propanoico Etapa A: [002179] Foram acrescentados 35 ml de HCI(1,25 M em EtOH) com 396 g de(2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[4-fluoro-2-(metóxi metóxi) fenil] propanoato de etila (0,522 mmol), produto da Etapa B do exemplo 690) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 48 horas. Acrescentou-se uma solução aquosa saturada de NaHC03 à mistura resultante e extraiu-se-a com o EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o metanol como purificadores para dar(2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(5-fluoro-2-furil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(4-fluoro-2-hidróxi fenil) propanoato de etila. HRMS calculado para C35H35CIF2N406S: 712.1933897; encontrado 713.2005 (M+H).
Etapa B: [002180] Foram dissolvidos em 2 ml de tolueno seco 200 mg de produto da etapa A(0,281 mmol), 61,8 mg de pirazin-2-il metanol(0,562 mmol) e 147 mg de PPh3(0,562 mmol), depois foram acrescentados 129 mg de azodicarboxilato de diterc-butila(0,562 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, uti-lizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores.
Etapa C: [002181] Foi dissolvido o produto da etapa B em 4 ml de mistura dioxano-água(1:1) e foram acrescentados de LiOH x H2O(2,60 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com a salmoura, neutralizou-se com HCI 2M e extraiu-se com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores. O diastereoisômero purificador posterior foi coletado sob a forma do exemplo 691. HRMS calculado para C38H35CIF2N606S: 776.1995; encontrado 777.209 (M+H).
Exemplo________692:_______Ácido(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(-(5-fluoro furan-2-il) tieno [2,3-dl piri-midin-4-ίΠ óxi)-3-[4-fluoro-2-(pirazin-2-il metóxi) fenil] propanoico Etapa A: [002182] Foram dissolvidos em 2 ml de tolueno seco 200 mg de(2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-(5-fluoro-2-furil) tieno[2,3-d] pirímidin-4-il] óxi-3-(4-fluoro-2-hidróxi fenil) propa-noato de etila (etapa A do Exemplo 691, 0,281 mmol), 22,7 pl de me-tanol(0,562 mmol) e 147 ,g de PPh3(0,562 mmol), depois foram acrescentados 129 mg de azodicarboxilato de diterc-butila(0,562 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores.
Etapa B: [002183] Dissolveu-se o produto da etapa A em 4 ml de mistura dioxano-água(1:1) e foram acrescentados de LiOH x H2O(2,60 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com a salmoura, neutralizou-se com HCI 2M e extraiu-se com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores. O diastereoisômero purificador posterior foi coletado sob a forma do exemplo 692. HRMS calculado para C34H33CIF2N406S: 698.1777; encontrado 699.1846 (M+H).
Exemplo________693:_______Ácido(2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi1fenil)-6-(-(6-fluoro piridina-3-il) tieno [2,3-dl pi-rimidin-4-in óxiK3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoro etil)-1H-pirazol-5-in metóxi) fenil) propanoico Etapa A: [002184] Foram dissolvidos em tolueno seco(0,2 N para o preparo 26b) 2,88 g de(2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etó-xi]-fenil]-6-iodo-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propa-noato de etila (preparo 26b)(4 mmol), 1,80 g de [1-(2,2,2-trifiuoro etil)-1 Hpirazol-5-il] metanol(preparo 9du)(10 mmol) e 2,62 g de PPh3, depois foram acrescentados 2,30 g de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob atmosfera de argônio. Após ter atingido o nível de transformação apropriado, as frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o éster bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o(2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil]-6-iodo-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[1-(2,2,2-trifluoro etil)-1 H-pirazol-5-il] metóxi] fenil] propanoato de etila .
Etapa B: [002185] Dissolveram-se em 10 ml de THF-água(1:1) 1,35 g de produto da etapa A(1,5 mmol), 254 mg de ácido(6-fluoro-3-piridinil) borô-nico(1,8 mmol), 110 mg de Pd(dppf)CI2(0,15 mmol) e 1,59 g de carbonato de césio(4,5 mmol). A mistura foi aquecida sob nitrogênio a 100 °C em um reator micro-ondas até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter(2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il) etóxi]-fenil]-6-(6-fluoro-3-piridinil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[2-(2,2,2-trifluoro etil)pirazol-3-il] metóxi] fenil] propanoato de etila. Etapa C: [002186] Foi dissolvido em 3 ml de mistura dioxano-água(1:1, 10 ml/mmol) 250 mg de produto da etapa B(0,29 mmol) e foram acrescentados 122 mg de LiOH x H20(2,9 mmol, 10 eq.). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com a salmoura, neutralizou-se com HCI 2M e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores. Coletou-se o diaste-reoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 693. HRMS calculado para C4oH38CIF4N705S: 839.2280; encontrado 840.2366 (M+H).
Exemplo_________694:_______Ácido(2R)-2-fr(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-F2-(4- metilpiperazin-1-iOetóxi] fenil)-6-í6-(2-metóxi etóxi) piridin-3-il] tieno T2,3-d1 pirimidin-4-il) óxi1-3-(2-fH-(2,2,2-trifluoro etil)-1 H-pirazol-5-il] metóxi) fenil) propanoico Etapa A: [002187] Agitou-se a 70 °C em 5 ml de terc-butanol seco, até que não se observasse mais transformação. 416 mg de(2R)-2-[5-[3-cloro- 2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-6-(-(6-fluoro piridinil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[1-(2,2,2-trifluoro etil)-1 H-pirazol-5-il] me-tóxi] fenil] propanoato de etila produto da etapa B do Exemplo 693)(0,48 mmol), 112 pl de 2-metóxi etanol(1,44 mmol) e do 464 mg de carbonato de césio(1,44 mmol). Foi acrescentada a salmoura e extraiu-se a mistura com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas sobre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o(2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-6-[6-(2-metóxi etóxi)-3-piridinil] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[1-(2,2,2-trifluoro etil)-1 H-pirazol-5-il] metóxi] fenil] propanoato de etila. Etapa B: [002188] O produto da Etapa A foi hidrolisado de acordo com a Etapa C do Exemplo 693; coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 694. HRMS calculado para C43H45CIF3N7O7S: 895.2742; encontrado 896.2801 (M+H).
Exemplo________695:________Ácido(2R)-2-r[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-iDetóxi] fenil)-6-[6-(2.2,2-trifluoro etóxi) piridin-3-il] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxn-3-(2-f[1-(2,2,2-trifluoro etil)-1 H-pirazol-5-ill metóxi) fenil) propanoico Etapa A: [002189] Agitou-se a 70 °C em 5 ml de lBuOH seco, até que não se observasse mais transformação, 434 mg de(2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-ii)etóxi] fenil]-6-(-(6-fluoro-3-piridinil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[1-(2,2,2-trifluoro etil)-1 H-pirazol-5-il] metóxi] fenil] propanoato de etíla(produto da Etapa B do exemplo 693)(0,50 mmol) , 510 μΙ de 2,2,2-trifluoro etanoi(7,0 mmol) e 489 mg de carbonato de césio(1,5 mmol). Acrescentou-se a salmoura e extraiu-se a mistura com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, depois secada sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o(2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil]-6-(-(2,2,2-trifluoro etóxi)-3-piridinil] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[1-(2,2,2-trifluoro etil)-1 H-pirazol-5-il] metóxi] fenil] propanoato de etila.
Etapa B: [002190] O produto da Etapa A foi hidrolisado de acordo com a Etapa C do Exemplo 693; coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 695. HRMS calculado para C42H4oCIF6N706S: 919.2353; encontrado 920.2414 (M+H).
Exemplo 696:(2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-iDetóxil fenil)-6-(-(6-metóxi piridinil-3-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxiV 3-(2-f[1-(2.2.2-trifluoro etil)-1 H-pirazol-5-ill metóxi) fenil) propanoico Etapa A: [002191] Foram dissolvidos 5 ml de THF-água(1:1) 450 mg de (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil]-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[1-(2,2,2-trifluoro etil)-1 H-pirazol-5-il] metóxi] fenil] propanoato(produto da Etapa A do Exemplo 693)(0,5 mmol), 92 mg do ácido(6-metóxi-3-piridinil) borônico(0,6 mmol), 37 mg de Pd(dppf)CI2(0,05 mmol) e 530 mg de carbonato de césio(1,5 mmol) e aquecida a mistura sob nitrogênio a 100 °C em um reator micro-ondas até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com a salmoura e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o(2R)-2-[5-[3- cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi] fenil]-6-(-(6-metóxi-3-piridinil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[1-(2,2,2-trifluoro etil)-1H-pirazol-5-il] metóxi] fenil] propanoato de etila.
Etapa B: [002192] O produto da Etapa A foi hidrolisado de acordo com a Etapa C do Exemplo 693; coletou-se o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 696. HRMS calculado para C4iH4iCIF3N706S: 851.2480; encontrado 852.2514 (M+H).
Modo operacional qeral(XXVIIa) Etapa A: [002193] Foram dissolvidos em tolueno seco(0,2 M para o fenol) 1eq de (2R)-2-[5-(3-cloro-4-metóxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro-3-hidróxi-fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxi] fenil] propanoato de etila(preparo 28b), 2 equivalentes de álcool apropriado e 2 equivalente de PPh3, depois foram acrescentados 2 equivalentes de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores.
Etapa B: [002194] Foi dissolvido o produto da etapa A em uma mistura dioxa-no-água(1:1, 10 ml/mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com a salmoura, neutralizou-se com HCI 2M e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores. Os diastereoisômeros foram separados nesse estágio.
Exemplo 697: Ácido(2R)-2-iT(5Ra)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metilfenil)-6-(4-fluoro-3-r2-(4-metilpiperazin-1-ih etóxil fenil) tieno T2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi)-3-f2-[(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxil fenil) propanoico [002195] Utilizando-se o modo operacional gera(XXVIIa) partindo-se de 2-(4-metilpiperazin-1-il) etanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 697 sob a forma de diastereoisômero purificador primeiro. HRMS calculado para C42H42CIFN6O7S: 828.2508; encontrado 415.1324 (M+2H).
Exemplo 698: Ácido(2R)-2-fí(5Ra)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metilfenil)-6-f4-fluoro-3-f2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-f2-í(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxil fenil) propanoico [002196] Utilizando-se o modo operacional gera(XXVIIa) partindo-se de 2-(4-metilpiperazin-1-il) etanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 698 sob a forma de diastereoisômero purificador primeiro. HRMS calculado para C42H42CIFN607S: 828.2508; encontrado 415.1343 (M+2H).
Exemplo 699: Ácido(2R)-2-«íT(5Ra)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metilfenil)-6-(4-fluoro-3-[2-(morfolin-4-il) etóxil fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)- 3-{2-r(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxil fenil) propanoico [002197] Utilizando-se o modo operacional gera(XXVIIa) partindo-se de 2-(morfolin-4-il) etanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 699 sob a forma de diastereoisômero purificador primeiro. HRMS calculado para C41H39CIFN508S: 815.2192; encontrado 408.6163 (M+2H).
Exemplo 700: Ácido(2R)-2-ff(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metilfenil)-6-l4-fluoro-3-[2-(morfolin-4-il) etóxil fenil) tieno [2,3-dl pirimidiη-4-ill óxiV 3-(2-[(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxil fenil) propanoico [002198] Utilizando-se o modo operacional gera(XXVNa) partindo-se de 2-(morfolin-4-il) etanol como álcool apropriado, obteve-se o Exem- pio 700 sob a forma de diastereoisômero purificador posterior. HRMS calculado para C41H39CIFN508S: 815.2192; encontrado 408.6173 (M+2H).
Exemplo 701: Ácido(2R)-2-ff(5Ra)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metilfenil')-6-(3-[2-(dimetil amino) etóxil-4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxiV 3-f2-IY2-metóxi pirimidin-4-il) metóxil fenil) propanoico [002199] Utilizando-se o modo operacional gera(XXVIIa) partindo-se de 2-(dimetil amino) etanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 701 sob a forma de diastereoisômero purificador primeiro. HRMS calculado para C39H37CIFN5O7S: 773.2086; encontrado 387.6122 (M+2H).
Exemplo 702: Ácido(2R)-2-{r(5Ra)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metilfenil)-6-{3-[2-(dimetil amino) etóxi]-4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxiV 3-f2-r(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxil fenil) propanoico [002200] Utilizando-se o modo operacional gera(XXVNa) partindo-se de 2-(dimetil amino) etanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 702 sob a forma de diastereoisômero purificador posterior. HRMS calculado para C39H37CIFN5O7S: 773.2086; encontrado 387.6114 (M+2H).
Modo operacional qeral(XXXIa) Etapa A: [002201] Foram dissolvidos em tolueno seco(20 ml/mmol) 1 equivalente de(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il) etó-xi] fenil]-6-(2,3-difluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila(preparo 8m), 3 equivalentes de álcool apropriado e 3 equivalentes de trifenil fosfina, depois foram acrescentados 3 eq de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o metanol co- mo purificadores.
Etapa B: [002202] Foi dissolvido o produto da etapa A em uma mistura dioxa-no-água(1:1, 10 ml/mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com a salmoura, neutralizou-se com HCI 2M e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia em fase inversa preparativa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores.
Exemplo 703: Ácido(2R)-2-fí(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-(2,3-difluorofenil) tieno r2,3-d] pirimi-din-4-ΜΊ óxiKH2-[(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxil fenil) propanoico [002203] Utilizando-se o modo operacional gera(XXXIa) e o(2-metóxi pirimidin-4-il) metanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 703 sob a forma de diastereoisômero purificador primeiro. HRMS calculado para C41H39CIF2N606S: 816.2308; encontrado 817.2434 (M+H). Exemplo 704: Ácido(2R)-2-fr(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-(2,3-difluorofenil) tieno r2,3-d] pirimi-din-4-il] óxi)-3-(2-[(1-etil-1 H-pirazol-5-il) metóxil fenil) propanoico [002204] Utilizando-se o modo operacional gera(XXXIa) e o(1 -etil-1Hpirazol-5-il) metanol(preparo 9da) como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 704. HRMS calculado para C4iH41CIF2N605S: 802.2516; encontrado 803.2607 (M+H).
Exemplo 705: Ácido(2R)-2-m5Sa)-5-{3-cloro-2-nnetil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-(2,3-difluorofenil) tieno [2,3-d] pirimi-din-4-ill óxi)-3-(2-(r2-(trifluorometil) pirimidin-4-ίΠ metóxi) fenil) propanoico [002205] Utilizando-se o modo operacional gera(XXXIa) e o [2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] metanol(preparo 9bj) como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 705. HRMS calculado para C4iH36CIF5N605S: 854.2077; encontrado 855.2121 (M+H).
Modo operacional qeral(XXXIIa) Etapa A: [002206] Foram dissolvidos em tolueno abs.(5 ml/mmol) 1 equivalente de(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metiipiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(3,4-difluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fe-nil) propanoato de etila(preparo 8k), 2 equivalentes de álcool apropriado e 2 equivalentes de trifenil fosfina, depois foram acrescentados 2 eq de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores.
Etapa B: [002207] Dissolveu-se o produto da etapa A em uma mistura dioxa-no-água(1:1, 10 ml/mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com a salmoura, neutralizou-se com HCI 2M e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores.
Exemplo 706: Ácido(2R)-2-[r(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-(3,4-difluorofenil) tieno [2,3-dl pirimi-din-4-ill óxi)-3-f2-í(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxil fenil) propanoico [002208] Utilizando-se o modo operacional gera(XXXIIa) e o(2-metóxi pirimidin-4-il) metanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 706. HRMS calculado para C41H39CIF2N606S: 816.2308; encontrado 817.2389 (M+H).
Exemplo________707:_______Ácido(2R)-2-{f(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metiloiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(3,4-difluorofenil) tieno [2,3-dl pirimi-din-4-in óxi)-3-(2-fr2-(trifluorometil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propa-noico [002209] Utilizando-se o modo operacional gera(XXXIIa) e o [2-(trifluorometil) pirimidin-4-il] metanol(preparo 9bj) como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 707. HRMS calculado para C41H36CIF5N6O5S: 854.2077; encontrado 855.2146 (M+H).
Exemplo________708:_______Ácido(2R)-2-fí(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(3,4-difluorofenil) tieno [2,3-dl pirimi-din-4-ίΠ óxi)-3-(2-{[2-(trifluorometil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propa-noico [002210] Utilizando-se o modo operacional gera(XXXIIa) e o(1 -etil-1H-pirazol-5-il) metanol(preparo 9b) como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 708. HRMS calculado para C41H41CIF2N605S: 802.2516; encontrado 803.2561 (M+H).
Exemplo________709:_______Ácido(2R)-2-{F(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(3-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-[2-(propano-2-ilóxi) fenill propanoico Etapa A: [002211] Foram colocados em um balão de 250 ml de 5-bromo-4-cloro-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina(preparo 1a)(10 mmol), 2,44 g de 2-(3-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano(11 mmol), 8,15 g de Cs2C03(25 mmol), e 366 mg de Pd(dppf)CI2(0,5 mmol). Foram acrescentados 40 ml de THF e 40 ml de água, depois agitou-se durante toda uma noite a 70 oC sob N2. Acrescentou-se a salmoura à mistura resultante, ajustou-se o pH em 6 com o HCI 2M e extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter 5-bromo-4-cloro-6-(3-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidina. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.04 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (td, 1H).
[002212] HRMS calculado para C12H5CIFBrN2S: 341.9029; encontrado 342.9093 (M+H).
Etapa B: [002213] Foram colocados em um balão de 250 ml 2,62 g do produto da Etapa A(7,6 mmol), 3,78 g de(2R)-2-hidróxi-3-[2-[(4-metoxifenil) me-tóxi] fenil] propanoato de etila(preparo 3ae)(11,5 mmol) e 7,46 g de Cs2C03(22,9 mmol). Foram acrescentados 150 ml de terc-butanol e agitou-se a mistura a 60 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se água à mistura e extraiu-se-a com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas e purificadas por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter o(2R)-2-[5-bromo-6-(3-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[(4-metóxi-fenil) metóxi] fenil] propanoato de etila. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.67 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.40 (m, 4H), 7.22 (td, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (td, 1H), 5.71 (dd, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
[002214] HRMS calculado para C31H26BrFN205S: 636.0730; encontrado 637.0815 (M+H).
Etapa C: [002215] Foram dissolvidos 1,7 ml de 2-Me-THF 0,152 g de produto da Etapa B(0,24 mmol), 0,160 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol(preparo 5a)(0,60 mmol), e 0,017 g de AtaPhos(0,024 mmol), foram acrescentados 0,6 ml de hi- dróxido de tetra butil amônio(1M em H20, 0,6 mmol). A mistura foi aquecida sob nitrogênio a 110 °C durante 10 minutos em um reator micro-ondas. A mistura reacional foi diluída com água, o pH foi ajustado em 4 por adição de HCI 2 M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. A mistura de diastereoisômero foi separada por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores. O diastereoisômero purificador posterior foi coletado sob a forma de(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(3-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[(4-metoxifenil) metóxi] fenil] propa-noato de etila. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.28 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 4H), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.90 (d, 2H), 6.71 (td, 1H), 6.33 (dd, 1H), 5.43 (dd, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.04 (t, 3H).
[002216] HRMS calculado para C38H32CIFN206S: 698.1654; encontrado 699.1754 (M+H).
Etapa D: [002217] Foram dissolvidos em 20 ml de tolueno seco 0,966 g de produto da etapa C(1,4 mmol), 0,60 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il) eta-nol(4,1 mmol), depois 1,38 g de polímero e PPh3(3 mmol/g, 4,1 mmol) e foram acrescentados 0,95 g de azodicarboxilato de diterc-butila(4,1 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. O polímero foi extraído por filtragem, e tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(3-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[(4-metoxifenil)metóxi] fenil] propanoato de etila. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.64 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.20-7.12 (m, 4H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.31 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 5.04 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.50 (dd, 1H), 2.46 (br s, 4H), 2.22 (br s, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.02 (t, 3H).
[002218] HRMS calculado para C45H46CIFN406S: 824.2811; encontrado 825.2899 (M+H).
Etapa E: [002219] Foram dissolvidos em 0,5 ml de DCM e resfriou-se até 0 °C 0,20 g de produto da Etapa D(0,24 mmol). Foram acrescentados 4 ml de HBr(solução a 33% no ácido acético) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Foram acrescentados água e ajustou-se o pH em 4 por adição de uma solução aquosa saturada de NaHC03. A mistura foi extraída com DCM, As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. Foram dissolvidos o produto bruto em 20 ml de EtOAc e acrescentados 0,2 ml de H2S04 cc. Agitou-se a mistura resultante a 50 °C até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se a salmoura e extraiu-se a mistura com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(3-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila. HRMS calculado para C37H46FN406S: 704.2235; encontrado 705.2307 (M+H).
Etapa F;
[002220] Foram dissolvidos 2 ml de tolueno seco 95 mg da Etapa E(0,13 mmol), 94 g de PPh3(0,39 mmol), 96 mg de azodicarboxilato de diterc-butila(0,39 mmol) e 32 pl de propan-2-ol(0,39 mmol) e agitou-se a mistura a resultante a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O re- síduo foi dissolvido em 5 ml de MeOH, foram acrescentados 252 mg de LiOH x H2O(6,0 mmol) e agitou-se o todo à temperatura ambiente até que não se observe mais transformação. O metanol foi evaporado sob pressão reduzida, acrescentou-se água ao resíduo, o pH foi ajustado em 4 por adição de solução HCI 2 M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por croma-tografia em fase inversa preparatória, utilizando-se uma solução aquo-sa 25 mM de NH4HC03 e de MeCN como purificadores para obter o exemplo 709. HRMS calculado para C38H40CIFN4O5S: 718.2392; encontrado 719.2469 (M+H).
Exemplo 710: Ácido(2R)-2-frf5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(3-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi>-3-(2-í(4-metóxi-benzil) óxil fenil) propanoico [002221] Foram dissolvidos 100 mg de produto da etapa D do exem- plo 709(0,12 mmol) em 5 ml de MeOH. Foram acrescentados 252 mg de LiOH x H20(6 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. O metanol foi evaporado sob pressão reduzida, acrescentou-se água, e o pH foi ajustado em 4 por adição de solução HCI 2 Μ. O produto bruto que se precipitou foi filtrado, secado e purificado por cromatografia em fase inversa preparatória, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e de MeCN como purificadores para obter o exemplo 710. HRMS calculado para C43H42CIFN406S: 796.2498; encontrado 797.2565 (M+H). Exemplo 711: Ácido(2R)-2-fí(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(3-fluorofenil) tieno í2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-hidróxi feniO-propanoico [002222] Foram dissolvidos 100 mg de produto da etapa E do exemplo 709(0,14 mmol) em 5 ml de MeOH. Foram acrescentados 252 mg de LiOH x H20(6 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. O metanol foi evaporado sob pressão reduzida, acrescentou-se água, e o pH foi ajustado em 4 por adição de solução HCI 2 Μ. O produto bruto que se precipitou foi filtrado, secado e purificado por cromatografia em fase inversa preparatória, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e de MeCN como purificadores para obter o exemplo 711. HRMS calculado para C35H34CIFN4O5S: 676.1922; encontrado 677.2005 (M+H). Exemplo 712: Ácido(2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(morfolin-4-il) etóxil fenil)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi}-3-fenil-propanoico Etapa A: [002223] Foram dissolvidos uma mistura de 8 ml de 2-Me-THF e 1 ml de água 266 mg de(2R)-2-[6-bromo-(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-fenil-propanoato de meti-la(preparo 22)(0,50 mmol), 312 mg de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan2-il)pirazol(1,50 mmol), 488 mg de Cs2CO3(1,50 mmol), e 54 mg de Pd(dppf)CI2(0,075 mmol) e aqueceu-se a mistura sob nitrogênio a 100 °C durante 30 minutos em um reator micro-ondas. A mistura reacional foi diluída com água, o pH foi ajustado entre 3-4 por adição de HCI 2 M e a mistura foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o DCM e o MeOH como purificadores para dar(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro—4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(1-metilpirazol-4-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-fenil-propanoato de metila. HRMS calculado para C27H23CIN404S: 534.1129; encontrado 535.1210 (M+H).
Etapa B: [002224] Dissolveu-se em 3 ml de tolueno seco 99 mg de (2R)-2- [(5Sa)-5-(3-cloro—4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(1-metilpirazol-4-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-fenil-propanoato de metila(0,185 mmol), 97 mg de PPh3(0,37 mmol), 85 mg de azodicarboxilato de diterc-butila(0,37 mmol) e 53 mg de 2-(morfolin-4-il) etanol(0,37 mmol) e agi-tou-se a mistura resultante a 50 °C sob atmosfera de nitrogênio durante duas horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores.
Etapa C: [002225] O produto da Etapa B foi hidrolisado à temperatura ambiente em 5 ml de mistura metanol-água(9:1) contendo o NaOH(5% m/m). Essa etapa concluída, a mistura foi diluída com água e o pH foi ajustado em 6 por adição de HCI 2M e a mistura foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado utilizando-se uma CLHP preparatória em fase inversa, o que deu o exemplo 712. HRMS calculado para C32H32CIN5O5S: 633.1813; encontrado 634.1894 (M+H).
Exemplo 713: Ácido(2R)-2-íT(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metilfenil)-6-f3-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxil-3-(2-metóxi-fenil) propanoico Etapa A: [002226] Foram dissolvidos 3 ml metanol 250 de(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metil-fenil)-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila(preparo 25)(0,40 mmol), 315 mg de PPh3(1,20 mmol) e 276 mg de azodicarboxilato de terc-butila(1,20 mmol). Agitou-se à mistura a 50 °C sob atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para dar(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metil-fenil)-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) proanoato de etila. HRMS calculado para C26H24CIIN2O5S: 638.0139; encontrado 639.0222 (M+H).
Etapa B: [002227] Foram dissolvidos em uma mistura de 2,4 ml de dioxano e 1,2 ml de água 291 mg de produto da etapa A(0,40 mmol), 352 mg de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol(1,60 mmol), 652 mg de Cs2C03(2,00 mmol), e 19 mg de Pd(dppf)CI2(0,04 mmol) e aqueceu-se a mistura sob nitrogênio a 110 °C durante 10 minutos em um reator micro-ondas. A mistura reacional foi diluída com água, o pH foi ajustado entre 3-4 por adição de HCI 2 M e a mistura foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro-matografia relâmpago utilizando-se o heptanoe o EtOAc como purificadores para dar o(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metil-fenil)-6-(3-hidróxi fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila. HRMS calculado para C32H29CIN206S: 604.1435; encontrado 605.1518 (M+H).
Etapa C: [002228] Foram dissolvidos em 4 ml de tolueno seco 146 mg de produto da etapa B(0,24 mmol), 1,97 mg de PPh3(0,75 mmol), 152 mg de azodicarboxilato de terc-butila(0,75 mmol) e 108 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il) etanol(0,75 mmol) e agitou-se à mistura resultante 50 °C sob nitrogênio durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto obtido foi hidrolisado à temperatura ambiente em 5 ml de mistura metanol-água(9:1) contendo a NaOH(5% m/m). Essa etapa concluída, a mistura foi diluída com água, o pH ajustado em 6 por adição de HCI 2 M, e a mistura foi extraóda com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado, utilizando-se uma CLHP preparatória em fase inversa o que deu o exemplo 713. HRMS calculado para C37H39CIN406S: 702.2279; encontrado 703.2362 (M+H).
Exemplo 714: Ácido(2R)-2~{T6-(5-cloro furan-2-il)(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(5-cloro-2-metoxifenil) propanoico [002229] Agitou-se durante toda uma noite, sob nitrogênio, à temperatura ambiente, uma mistura de 200 mg de ácido(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(2-furil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoico(exemplo 209)(0,30 mmol) e 300 mg de NCS(2,25 mmol) em 5 ml de clorofórmio. A mistura foi diluída com água e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado, utilizando-se uma CLHP preparatória em fase inversa para dar o exemplo 714. HRMS calculado para C34H33CI3N4O6S: 730.1186; encontrado 731.1251 (M+H).
Exemplo 715: Ácido(2R)-2-ff(5Sa)-5-(3-cloro~4-hidróxi-2-metilfenil)-6-(tiofen-3-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxiK3-(2-metoxifenil) propanoico Etapa A: [002230] Foram dissolvidos em 8 ml de dioxano e 2 ml de água 462 mg de(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil)-propanoato de etila(preparo 25)(0,8 mmol), 336 mg de 4,4,5,5-tetrametii-2-(3-tienil)-1,3,2-dioxaborolano(1,6 mmol), 58 mg de Pd(dppf)CI2(0,08 mmol) e 521 mg de carbonato de césio(1,6 mmol) e aqueceu-se o todo sob nitrogênio a 110 °C durante 7 minutos em um reator micro-ondas. Acrescentou-se água à mistura reacional, o pH foi ajustado entre 4-5 com HCI 2 M e a mistura foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o acetato de etila como purificadores.
Etapa B: [002231] Foram dissolvidos em 10 ml de MeOH 140 mg de produto da etapa A(0,24 mmol) acrescentados 202 mg de LiOH x H2O(4,80 mmol) e agitou-se o todo à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com a salmoura, neutralizou-se com HCI 2M e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 40 mM de NH4OAc(pH ajustado em 4 com o AcOH) e o MeCN como purificadores para obter o Exemplo 715. HRMS calculado para C27H21CIN205S2: 552.0580; encontrado 553.0647 (M+H).
Exemplo________716:_______Ácido(2R)-2-fí(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[3-(4- metilpiperazin-1-il) prop-1-in-1-il) fenil)-6-(2,3-difluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-(2-metoxifenil) propanoico e Exemplo________717:_______Ácido(2R)-2-ff(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-f3-(4- metilpiperazin-1-il) prop-1-in-1-il) fenil)-6-(2.3-difluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-(2-metoxifenil) propanoico Etapa A: [002232] Foram dissolvidos em 10 ml de dioxano e 2,5 ml de água 297 mg de 4-cloro-5-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina(preparo 1c)(1,00 mmol), 398 mg de 2-(4-bromo-3-cloro-2-metil-fenii)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano(preparo 5t)(1,20 mmol), 73 mg de PdCI2 x dppf(0,10 mmol) e 978 mg de Cs2C03(3,00 mmol), e aqueceu-se o todo sob nitrogênio a 60 °C durante 90 minutos em um reator microondas. A mistura resutante foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para obter a 5-(4-bromo-3-cloro-2-metil-fenil)-4-cloro-tieno [2,3-d] pirimidina.
Etapa B: [002233] Foram dissolvidos em 5 ml de THF seco 192 mg de produto da Etapa A(0,51 mmol) sob N2 e resfriou-se o todo até-78 °C com uma mistura gelada carbônica-cetona. Agitaram-se 308 pi de LDA(0,62 mmol em uma mistura THF 2 M, EtPh) e agitou-se o todo durante 1 hora, depois foram acrescentados 163 mg de iodo(0,64 mmol) e deixou-se a mistura se aquecer até à temperatura ambiente. Diluiu-se-a com o Et20, lavou-se com uma solução saturada de Na2S04, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para se obter a 5-(4-bromo-3-cloro-2-metil-fenil)-4-cloro-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina.
Etapa C: [002234] Foram dissolvidos em 2 ml de dioxano e 50 mg do produto da Etapa B(0,1 mmol), depois foram acrescentados 72 mg de 2-(2,3-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano(0,30 mmol), 7,3 mg de Pd(dppf)CI2(0,01 mmol), 98 mg de Cs2C03(0,30 mmol) e 0,5 ml de água. A mistura foi aquecida sob nitrogênio até 60 °C durante 30 minutos em um reator micro-ondas. Em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para obter 5-(4-bromo-3-cloro-2-metil-fenil)-4-cloro-6-(2,3-difluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidina.
Etapa D: [002235] Foram dissolvidos 165 mg de produto da etapa C em 2 ml de diisopropanol. Foram acrescentados 112 mg de(2R)-2-hidróxi-3-(2-metoxifenil) propanoato de etila(preparo 3ad)(0,50 mmol) e o 326 mg de Cs2C03(1,00 mmol) e agitou-se a mistura a 50 °C durante duas horas. Em seguida, diluiu-se-a com água, neutralizou-ze com o HCI 2M e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. Depois se dissolveu em 5 ml de MeOH, foram acrescentados 141 mg de LiOH x H20(3,35 mmol) e agitou-se a temperatura ambiente durante uma ho- ra. Em seguida diluiu-se com salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 40 mM de NH40Ac(pH ajustado em 4 com o AcOH) e o MeCN como purificadores para se obter o Ácido(2R)-2-[5-(4-bromo-3-cloro-2-metil-fenil)-6-(2,3-deifluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-metoxifenil) propanoico sob a forma de uma mistura de diastereoisô-meros.
Etapa E: [002236] Acrescentou-se 1 ml de DIPA com 77 mg do produto da Etapa D(0,12 mmol), 82 mg de 1-metil-4-prop-2-inil-piperazina(0,60 mmol), 2,7 mg de Pd(OAc)2(0,012 mmol), 8,5 mg de BuPAd2(0,024 mmol) e 2,3 mg de iodeto de cobre(l)(0,012 mmol) e aqueceu-se a mistura sob nitrogênio até 120 °C durante 40 minutos em um reator micro-ondas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 40 mM de NH40Ac(o pH foi ajustado em 4 com o AcOH) e o MeCN como purificadores para se obter o Exemplo 716 e o Exemplo 717. O diastereoisômero purificador primeiro foi coletado sob a forma do Exemplo 716. HRMS calculado para C37H33CIF2N4O4S: 702,1879, encontrado: 703,1963(M+H). Foi coletado o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do Exemplo 717. HRMS calculado para C37H33CIF2N4O4S: 702,1879, encontrado: 703,1947(M+H).
Exemplo 718: Ácido(2R)-2-fr6-(5-cloro furan-2-il)(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(4-fluoro-2-metoxifenil) propanoico Etapa A: [002237] Agitou-se a 70 °C em 10 ml de terc-butanol seco, até que não se observasse mais transformação, 700 mg de 5-bromo-4-cloro-6-(5-cloro-2-furil) tieno [2,3-d] pirimidina(preparo 2d)(2,0 mmol), 581 mg de(2R)-3-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-2-hidróxi-propanoato de etila(preparo 3as)(2,4 mmol) e 1,955 g de carbonato de césio(6,0 mmol). Resfriou-se a mistura até a temperatura ambiente, depois foram acrescentados 10 ml de água, 947 mg de 1-[2-[2-cloro-3-metil-4-(44,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxi] etil]-4-metil-piperazina(preparo 5b)(2,4 mmol) e 141 mg de AtaPhos(0,2 mmol). A mistura foi agitada sob nitrogênio a 60 °C até que não se observasse mais transformação. Em seguida, se acrescentou salmoura e extraiu-se a mistura com o EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, e concentradas sob pressão reduzida. O intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago utilizando o EtOAc e o MeOH como purificadores para se obter o preparo(2R)-2-[6-(5-cloro-2-furil)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin~1-il) etóxi] fenil] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(4-fluoro-2-metóxi-fenii) propanoato de etila Etapa B: [002238] Foram dissolvidos 560 mg do produto da Etapa A(0,75 mmol) em 20 ml de mistura dioxano-água(1:1) e foram acrescentados 632 mg de LiOH x H20(15,1 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com a salmoura, neutralizou-se com HCI 2M e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores; coletou-se o diaste-reoisômero purificador posterior sob a forma do exemplo 718. HRMS calculado para C34H33CI2FN406S: 714.1482; encontrado 715.1553 (M+H).
Exemplo 719: Ácido(2R)-2~íT(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-(prop-1-en- 2-il) tieno í2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi}-3-fenil propanoico e Exemplo 720: Ácido(2R)-2~f[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-(prop-1-en- 2-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-fenil propanoico Etapa A: [002239] Aqueceu-se sob nitrogênio a 100 °C, durante 15 minutos, em um reator micro-ondas, a mistura de 0,421 g de 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidina(preparo 24b)(1,0 mmol), 0,207 ml de 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano(1,1 mmol), 0,303 g de Ag2C03(1,1 mmol), 0,173 g de Pd(PPh3)4(0,15 mmol), e 5 ml de 2-MeTHF. A mistura reacional foi diluída com 50 ml de DCM e filtrada através de um tampão de celite. A celite foi lavada com o DCM e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para dar a 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-isopropenil-tieno [2,3-d] pirimidina. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.25 (dd, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.77 (m 1H).
Etapa B: [002240] Aqueceu-se a 80 °C, até que não se observasse mais transformação, a mistura de 0,12 g do produto da Etapa A(0,36 mmol), 0,193 g de(2R)-2-hidróxi-3-fenil-propanoato de metila(preparo 3ag)(1,07 mmol), 0,466 g de Cs2C03(1,43 mmol), e 4 ml de DMSO seco. Resfriou-se a mistura até a temperatura ambiente, diluiu-se-a com DCM e salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e evaporadas sob pressão reduzida. Dissolveu-se o material bruto obtido em 10 ml de MeOH-THF(1:1), foram acrescentados 227 mg de LiOH x H20(5,5 mmol) e agitou-se a mistura a 45 °C até que não se observasse mais transformação. Depois foi diluída com salmoura, neutralizou- se com HCI 2 M e extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa, utilizando o TFA aquoso a 0,1% e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 719 sob a forma do diastereoisômero purificador primeiro [HRMS calculado para C25H21CIN2O3S: 464.0961; encontrado 465.1054 (M+H)] e o exemplo 720 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior [HRMS calculado para C25H21CIN2O3S: 464.0961; encontrado 465.1028 (M+H)].
Exemplo 721: Ácido(2R)-2-fr(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-fenil propanoico Etapa A: [002241] Aqueceu-se sob nitrogênio a 100 °C durante 15 minutos, em reator micro-ondas, a mistura de 550 mg de 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin [2,3-d] pirimidina(Preparo 24d)(1,3 mmol), 0,245 ml de 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano(1,43 mmol), 0,397 g de Ag2C03(1,43 mmol), 0,227 g de Pd(PPh3)4(0,195 mmol) e 6 ml de 2-MeTHF. A mistura foi diluída com 50 ml de DCM e filtrada através de um tampão de celite. A celite foi lavada com DCM e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano e o EtOAc como purificadores para dar a 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-feni!)-6-vinil-tieno [2,3-d] pirimidina. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.94 (s, 1H), 7.59 (dm, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.24 (dm, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 2.04 (s, 3H).
Etapa B: [002242] Aqueceu-se, a 80 °C, até que não se observasse mais transformação, a mistura de 150 mg de produto da etapa A(0,47 mmol), 0,252 g de(2R)-2-hidróxi-3-fenil-propanoato de metila(preparo 3ag)(1,4 mmol), 0,456 g de Cs2CO3(1,40 mmol) e 5 ml de DMSO seco.
Resfriou-se a mistura até a temperatura ambiente, diluiu-se-a com DCM e salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM, As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e evaporadas sob pressão reduzida. Dissolveu-se o produto bruto em 10 ml de MeOH-THF(1:1) e foram acrescentados 0,196 g de LiOH x H20(4,67 mmol) e agitou-se a mistura a 45 °C, até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, se neutralizou com HCI 2 M e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em fase inversa preparatória, utilizando-se o TFA aquoso a 0,1% e o MeCN como purificadores para se obter o Exemplo 721 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior. HRMS calculado para C24H19CIN203S: 450.0805; encontrado 451.0893 (M+H).
Modo operacional qeral(XXb) [002243] Dissolveu-se o ácido apropriado no álcool apropriado(20 ml/g) contendo 1% de ácido sulfúrico cc e agitou-se amistura a 70 °C até que não se observasse mais transformação. Acrescentou-se água à mistura e neutralizou-se-a com NaHC03 extraída com DCM, As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O éster bruto foi purificado por cromatogra-fia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores.
Modo operacional qeral(XXc) [002244] Dissolveu-se 1 eq. do ácido apropriado em DMF(10 ml/mmol), depois acrescentou-se 1,1 eq. de halogeneto de alquila apropriado, 2 eq. de Nal e 2 eq. de Cs2C03. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com água e se extraiu com diclo-ro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 nM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores.
Modo operacional qeral(XXXIIIa) [002245] Colocou-se em um balão 1 eq. de(2R) 2-[5-[3-cloro-2-metil- 4-[2-(4-metiipiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il] metóxi] fenil] propanoato de etila(preparo 30), 1,5 eq. de ácido borônico, 2 eq. de carbonato de césio, 0,05 eq. de Pd(OAc)2, e 0,05 eq. de Pd(OAc)2, e 0,05 eq. de ‘BuX-Phos. Foram acrescentados 8 ml / mmol de THF e 2 ml / mmol de água, depois se agitou a mistura a 70 °C sob atmosfera de argônio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores, para se obter o intermediário apropriado sob a forma de uma mistura de diastereoisômero. Dissolveu-se o intermediário obtido em uma mistura dioxano-água 1:1(10 ml/mmol) e acrescentou-se 10 eq de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, se neutralizou com HCI 2 M, extraiu-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Os diastereoisômero foram separados por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores. Modo operacional qeral(XXXIIIb): [002246] Dissolveu-se em tolueno seco(4 ml/mmol) 1 eq. de(2R) 2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(4-hidróxi fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]-óxi-3-[2[[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il] metóxi] fenil] propanoato de etila(preparo 31), 2 eq. de álcool apropriado e 2 eq. de PPh3, depois se acrescentaram 2 eq de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores. Dissol-veu-se o intermediário obtido em uma mistura dioxano-água 1:1(25 ml/mmol) e acrescentaram-se 10 eq de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, extraiu-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizan-do-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HCOS e o MeCN como purificado.
Modo operacional qeral(XXXIIIc) [002247] Agitou-se sob N2 à temperatura ambiente 1 eq.(2R) 2-[5-[3~ cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-iodo-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il] metóxi] fenil] pro-panoato de etila(preparo 30), 3 eq. de alquina apropriada, 0,1 eq. de Cul, 0,05 eq de dicloreto de bis(trifenil fosfina) paládio(ll) e da DIPA(4 ml/0,1 mmol) até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram eliminadas sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago. Dissolveu-se o produto em uma mistura dioxano H20 = 1:1(25 ml/mmol) e acrescentaram-se 10 eq de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, acidifi-cou-se com HCI 2 M e extraiu-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores.
Modo operacional qeral(XXXIV) [002248] Colocou-se em um balão 1 eq. de(2R) 2-[5-bromo-6-(-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il] metóxi] fenil] propanoato de etila(preparo 4v), 1,2 eq. do derivado de ácido borônico apropriado, 3 eq. de carbonato de césio e 0,1 eq. de AtaPhos. Foram acrescentados 2,5 ml de dioxano e 2,5 ml de água e agitou-se a mistura a 70 °C sob atmosfera de argônio até que não se observasse mais transformação. A mistura foi diluída com água e extraiu-se com o EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o EtOAc e o MeOH como purificadores. Dissolveu-se o intermediário obtido em uma mistura dioxano-água 1:1(8 ml/mmol) e acrescentaram-se 5 eq de NaOH, agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, se acidificou com HCI 2 M, extraiu-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores.
Modo operacional Geral(XXXV) [002249] Dissolveu-se em tolueno seco(20 ml/mmol) 1 eq. de(2R) 2-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]-óxi-3-[2[[2-(2-fluorofenil) pirimidin-4-il] metóxi] fenil] propanoato de etila(preparo 6u), 3 eq. do álcool apropriado e 3 eq. de PPh3, depois se acrescentaram 3 eq de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores. Foram acrescentados a esse in- termediário 10 eq. de LiOH x H20 e dioxano: H20 1:1(15 ml / mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, extraiu-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores.
Modo operacional qeral(XXXVI) [002250] Agitou-se sob atmosfera de N2 a 90 °C 1 eq. de(2R) 2-[(5Sa)-5-[3-cloro--2-metil-4-[-2(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]-óxi-3-[2[(2-cloro pirimidin-4-ii) me-tóxi] fenil] propanoato de etila(0,24 mmol)(preparo 29), 2 eq. do derei-vado de ácido borônico apropriado, 0,04 eq. de dicloro metano de bis(trifenil fosfina) paládio(ll) uma solução 2 M de Na2C03(2,5 ml/mmol) e do dioxano(2,5 ml/mmol) até que não se observasse mais transformação. Depois se acrescentou LiOH x H20(416 mg/mmol) e agitou-se até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, acidificou-se com HCI 2 M e extraiu-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores. Modo operacional qeral(XXXVII) [002251] 1 eq. de paraformaldeído e 3 eq. de Nal foram dissolvidos em DCM(10 ml/mmol paraformaldeído) e foram acrescentados 2,5 eq. do cloreto de alcanoíla apropriado(dissolvidos em 1 ml / mmol de DCM). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois a mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo.
Modo operacional qeraKXXXVNh [002252] Foram dissolvidos em tolueno seco(20 ml/mmol) 1 eq. do derivado fenol apropriado, 3 eq. de álcool apropriado e 3 eq. de PPh3, depois foram acrescentados 3 eq. de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores. Foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20 e o dioxano: H20 1:1(15 ml/mmol) a esse intermediário e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se HCI 2 M e extraiu-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores.
Modo operacional qeral(XXXIX) [002253] Foram dissolvidos em tolueno seco(20 ml/mmol) 1 eq. de preparo 38, 3 eq. de álcool apropriado e 3 eq. de PPh3, depois foram acrescentados 3 eq. de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH como purificadores. Foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20 e o dioxano: H20 1:1(15 ml/mmol) a esse intermediário e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se HCI 2 M e extraiu-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizan- do-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores.
Exemplo________722:______Ácido(2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-iQ etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxiV3-(2-IT2-(2-hidróxi fenil) pirimidin-4-in metóxi) fenil) propanoico.
[002254] Dissolveram-se em 5 ml de DCM e tratou-se com BBr3(0,625 ml, 1M no DCM) a 40 °C até que não se observasse mais transformação, 220 mg(0,25 mmol) de Exemplo 30. A mistura foi diluída com água, o pH foi ajstado em 7 com uma solução saturada de NaHCOS e extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 nM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 722. HRMS calculado para C46H42CIFN606S: 860.2559; encontrado 431.1340 (M+2H).
Exemplo 723: Ácido(2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-r2-((2-[2-(propano-2-il) fenill pirimidin-4-il) metóxi) fenil] propanoico· [002255] Utilizando-se o modo operacional geral(lb) e o ácido 2-isopropóxi fenil borônico, como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o Exemplo 723 HRMS calculado para C49H48CIFN606S: 902.3029; encontrado 452.1607 (M+2H).
Exemplo________724:______Ácido(2R)-2-fr(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-[2-({2-[2-(2-metóxi etóxi) fenill pirimidin-4-il) metóxi) fenill pro-panoico.
[002256] Utilizando-se o modo operacional geral(lb) e o ácido 2-(2-metóxi etóxi) fenil borônico, como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o Exemplo 724 HRMS calculado para C49H48CIFN607S: 918.2978; encontrado 460.1564 (M+2H).
Exemplo 725: Ácido(2R)-3-[2-(f2-í2-(benzilóxi) fenill pirimidin-4-il) me-tóxi) fenil1-2-fí(5Sa)-5--f3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi) propanoico [002257] Utilizando-se o modo operacional geral(lb) e o ácido 2-benzilóxi fenil borônico, como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o Exemplo 725 HRMS calculado para C53H48CIFN606S: 950.3029; encontrado 476.1587 (M+2H).
Exemplo 726: Ácido(2R)-2-fF(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil>-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxiK3-([2-(2-etil fenil) pirimidin-4-ill metóxi} fenil) propanoico [002258] Utilizando-se o modo operacional geral(lb) e o ácido 2-etil fenil borônico, como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o Exemplo 726 HRMS calculado para C48H46CIFN6O5S: 872.2923; encontrado 437.1541 (M+2H).
Exemplo_______727:________Ácido(2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-f2-((2-[2-(trifluorometil) fenill pirimidin-4-il) metóxi) fenill propanoico [002259] Utilizando-se o modo operacional geral(lb) e o ácido 2-(trifluorometil) fenil borônico, como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o Exemplo 727 HRMS calculado para C47H4iCIF4N605S: 912.2484; encontrado 913.2554 (M+H).
Exemplo 728: Ácido(2R)-2-{r(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno f2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi)-3-r2-((2-r2-(hidróxi metil) fenil] pirimidin-4-il) metóxi) fenill propanoico [002260] Utilizando-se o modo operacional geral(lb) e o ácido 2-(hidróxi metil) fenil borônico, como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o Exemplo 728 HRMS calculado para C47H44CIFN6O6S: 874.2716; encontrado 875.2804 (M+H).
Exemplo________729:_______Ácido(2R)-2--ff(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-[2-((2-[4-metóxi-2-(trifluorometil) fenill pirimidin-4-ill metóxi) fenill propanoico [002261] Utilizando-se o modo operacional geral(la) e o [2-[4-metóxi-2-(trifluorometil) fenil] pirimidin-4-il] metanol(preparo 9ej) como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 729 HRMS calculado para C48H43CIF4N606S: 942.2589; encontrado 943.2636 (M+H).
Exemplo 730: Ácido(2R)-2-{r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-((2-r3-metóxi piridina-4-il) pirimidin-4-in metóxi) fenil) propanoico [002262] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXVI) e o ácido 3-metóxi piridina-4-borônico, como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o Exemplo 730 HRMS calculado para C46H43CIFN706S: 875.2668; encontrado 438.6420 (M+2H).
Exemplo 731: Ácido(2R)-2-{F(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-([2-(2,5-dimetil piridin-4-il) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [002263] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXVI) e a 2,5- dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametíl-1,3,2-dioxa borolan-2-il) como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o Exemplo 731 HRMS calculado para C47H45CIFN705S: 873.2875; encontrado 437.6516 (M+2H). Exemplo 732: Ácido(2R)-2-fr(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxil-3-(2-([2-(5.6-dimetil piridin-3-il) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002264] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXVI) e a 2,3- dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) piridina como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o Exemplo 732 HRMS calculado para C47H45CIFN7O5S: 873.2875; encontrado 473.6524 (M+2H).
Exemplo________733:________Ácido(2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenilV6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-([2-(2,4-dimetoxifenil) pirimidin-4-ill metóxil fenil) propanoi-co [002265] Utilizando-se o modo operacional geral(lb) e o ácido 2,4-dimetoxifenil borônico, como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o Exemplo 733 HRMS calculado para C48H46CIFN607S: 904.2821; encontrado 453.1494 (M+2H).
Exemplo 734: Ácido(2R)-2-[r(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-fí2-(5-metóxi-2-metil piridin-4-il) pirimidin-4-in metóxi) fenil) propanoico [002266] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXVI) e a 5-metóxi-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) piridina, como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o Exemplo 734 HRMS calculado para C47H45CIFN7O6S: 889.2825; encontrado 445.6481 (M+2H).
Exemplo 735: Ácido(2R)-2-fí(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-([2-(2-metóxi piridin-4-il) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002267] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXVI) e o ácido 2-metóxi piridina-4-borônico, como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o Exemplo 735 HRMS calculado para C46H43CIFN7O6S: 875.2668; encontrado 438.6420 (M+2H).
Exemplo________736:_______Ácido(2R)-2-(í(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-([1-(piridin-4-il metilV-l H-pirazol-5-ill metóxi) fenih propanoi-co [002268] Utilizando-se o modo operacional geral(la) e o [1 -(4-piridil metil) pirazol-5-il] metanol(preparo 9ek), como ácool apropriado, obteve-se o Exemplo 736 HRMS calculado para C45H43CIFN7O5S: 847.2719; encontrado 424.6432 (M+2H).
Exemplo________737:_______Ácido(2R)-2-ff(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi>-3-(2-[[1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol-5-ill metóxi) fenil) propanoico [002269] Utilizando-se o modo operacional geral(la) e o [1-(2- metoxifenil) pirazol-3-il] metanol(preparo 9el), como ácool apropriado, obteve-se o Exemplo 737 HRMS calculado para C46H44CIFN606S: 862.2716; encontrado 863.2783 (M+H).
Exemplo 738: Àcido(2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi>-3-(2-|[1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol-5-ill metóxi) fenil) propanoico [002270] Utilizando-se o modo operacional geral(la) e o [1-(2- metoxifenil) pirazol-5-il] metanol(preparo 9em), como ácool apropriado, obteve-se o Exemplo 738 HRMS calculado para C46H44CIFN6O6S: 862.2716; encontrado 863.2807 (M+H).
Exemplo 739: Ácido(2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-([1-(2-metóxi benzil)-1 H-pirazol-5-il] metóxi) fenil) propanoico [002271] Utilizando-se o modo operacional geral(la) e o [[1-[(2-metoxifenil) metil] pirazol-5-il] metanol (preparo 9en), como ácool apropriado, obteve-se o Exemplo 739 HRMS calculado para C47H46CIFN606S: 876.2872; encontrado 439.1519 (M+2H).
Exemplo 740: Ácido(2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno f2,3-d] pirimidin-4-ill óxi>-3-(2-fn-('2-metóxi benzilD-1 H-pirazol-5-ill metóxi) fenil) propa-noico [002272] Utilizando-se o modo operacional geral(la) e o [1-[(2- metoxifenil) metil] pirazol-3-il] metanol(preparo 9eo), como ácool apropriado, obteve-se o Exemplo 740 HRMS calculado para C47H46CIFN606S: 876.2872; encontrado 439.1490 (M+2H).
Exemplo__________741:_____Ácido(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno f2.3-d] pirimidin-4-ill óxi>-3-(2-[[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002273] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIV) e o 1-[2-[2-cloro-etil-4-( 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxi] etil]-4-metil-piperazina(preparo 5u), como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o Exemplo 741 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C48H46CIFN606S: 888.2872; encontrado 445.1515 (M+2H).
Exemplo__________742:_____Ácido(2R)-2-fí(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-fr2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il] metóxif fenil) propanoico [002274] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIV) e a 1-[2-[3-bromo-2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxi] etil]- 4-metil-piperazina(preparo 5v), como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o Exemplo 742 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C46H41BrCIFN606S: 938.1664; encontrado 470.0914 (M+2H).
Exemplo 743: Ácido(2R)-2-iT(5Sa)-5-f2,3-dicloro-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-f[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-ill metóxil fenil) propanoico [002275] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIV) e a 1-[2-[2,3-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenóxi] etil]-4- metil-piperazina(preparo 5w), como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o Exemplo 743 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C46H41Cl2FN606S: 894.2169; encontrado 448.1157 (M+2H).
Exemplo 744: Ácido(2R)-2-ÍT(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(piperazin-1 -il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-fí2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-in metóxi) fenil) propanoico [002276] Foram dissolvidos em 25 ml de tolueno abs 657 mg(0,95 mmol)(2R)-2-{[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-ii) etóxi] fenil]- 6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) propa-noato de etila(preparo 8o), 411 mg(1,9 mmol) de 2[2-(-metoxifenil) pi-rimidin-4-il] metanol(preparo 9bp) e 498 mg(1,9 mmol) de trifenil fosfi-na, depois foram acrescentados 437 mg(1,9 mmol) de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores. Dissolveu-se o intermediário obtido em 10 ml de dioxano-água 1:1 e foram acrescentados 420 mg(10 mmol) de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com a salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, extraiu-se com o dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 nM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para obter o Exemplo 744. HRMS calculado para C46H42N606FSCI: 860.2559; encontrado 431.1368 (M+2H).
Exemplo 745: Ácido(2R)-2-(ff5Sa)-5-f3-cloro-4-r2-(4-etil piperazin-1-il) etóxil metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-í[2- (2-fluorofenil) pirimidin-4-in metóxi} fenil) propanoico [002277] Foram dissolvidos em 10 ml de THF seco 470 mg(0,55 mmol)(2R)-2-[(5Sa) [3-cloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[(2-metil sulfanil pirimi-din-4-il) metóxi] fenil] propanoato de etila(preparo 10d), 231 mg(1,65 mmol) de ácido 2-fluorofenil borônico e 315 mg(1,65 mmol) de tiofeno carboxilato de cobre(l), depois foram acrescentados 95 mg(0,0825 mmol) Pf(PPh3)4. Agitou-se a mistura a 70 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. Depois se concentrou sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificador por cromato-grafia relâmpago, utilizando-se o dicloro metano e o metanol como purificadores. Dissolveu-se o intermediário obtido em 5 ml de dioxano-água 1:1 e foram acrescentados 231 mg(5,5 mmol) de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com a salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M, extraiu-se com o DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se NFI4HC03 5 mM aquoso e o MeCN como purificadores para obter o Exemplo 745. HRMS calculado para C47H43CIF2N605S: 876.2672; encontrado 439.1426 (M+2H).
Exemplo 746: Ácido(2R)-2~{T(5Sa)-5-f3-cloro-4-[2-(dietil amino) etóxil-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-in óxi>-3-(2—ff2-(2-fluorofenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002278] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXV) e a N,N- dietil etanol amina, como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 746 HRMS calculado para C45H4oCIF2N505S: 835.2407; encontrado 836.2482 (M+H).
Exemplo 747: Ácido(2R)-2-(í(5Sa)-5-(3-cloro-4-f2-[etil(metil) amino] etóxi)-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2- f[2-(2-fluorofenil) pirimidin-4-in metóxi) fenil) propanoico [002279] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXV) e a 2-(N-metil-etil amino) etanol, como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 747 HRMS calculado para C44H38CIF2N505S: 821.225; encontrado 822.2324 (M+H).
Exemplo 748: Ácido(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-(2-fciclo propiKmetih amino] etóxi)-2-metilfenih-6-(4-fluorofenil) tieno í2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-f[2-(2-fluorofenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002280] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXV) e o 2-(ciclo propil)(metil) amino) etanol, como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 748 HRMS calculado para C45H38CIF2N505S: 833.225; encontrado 834.2344 (M+H).
Exemplo 749: Ácido(2R)-2-f[(5Sa)-5-l3-cloro-2-metil-4-r2-(piperazin-1 -il) etóxi] fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-fí2-(2-hidróxi fenil) pirimidin-4-in metóxi) fenil) propanoico [002281] Dissolveu-se em 6 ml de DCM e tratou-se com 0,71 ml de BBr3(1M no DCM) a 40 °C até que não se observasse mais transformação 244 mg(0,283 mmol) do Exemplo 30. A mistura foi diluída com água, o pH foi ajustado em 7 com uma solução saturada de NaHC03 e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 749. HRMS calculado para C45H40CIFN6O6S: 846.2403; encontrado 424.1281 (M+2H).
Exemplo 750: Ácido(2R)-3-f2-r(1-terc-butil-1Hpirazol-5-il) metóxi] fenil)-2-iT(5SaV-5-{3-cloro-4-r2-(dimetil amino) etóxi]-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno T2.3-d1 pirimidin-4-il] óxi) propanoico [002282] Utilizando-se o modo operacional geral(lla) e o(1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metanol(preparo 9dt), como álcool apropriado, obteve- se o Exemplo 750 HRMS calculado para C40H4-1CIFN5O5S: 757.2501; encontrado 379.6326 (M+2H).
Exemplo 751: Ácido(2R)-2-|[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etó-xi]-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno T2.3-d1 pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-{[2-(2,5-dimetil piridin-4-il) pirimidin-4-in metóxi) fenil) propanoico [002283] Utilizando-se o modo operacional geral(llb) e o éster pina-cólico do ácido 2,5-dimetil piridina-4-borônico, como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o Exemplo 751 HRMS calculado para C44H40CIFN6O5S: 818.2454; encontrado 410.1319 (M+2H).
Exemplo 752: Ácido(2R)-2~ff(5Sa)-5-f3-cloro-4-[2-(dinnetil amino) etó-xi]-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-(2-fí1-(propano-2-il)-1 H-pirazol-5-il) metóxi) fenil) propanoico [002284] Utilizando-se o modo operacional geral(lla) e o [1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-5-il] metanol, como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 752 HRMS calculado para C39H39CIFN5O5S: 743.2344; encontrado 744.2422 (M+H).
Exemplo 753: Ácido(2R)-2-<íT(5Sa)-5-f3-cloro-4-f2-(dimetil amino) etó-xil-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-[2-({2-í2-(2-metóxi etóxi) fenill pirimidin-4-il) metóxi) fenill propanoico [002285] Utilizando-se o modo operacional geral(llb) e o ácido 2-(2-metóxi etóxi) fenil borônico, como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o Exemplo 753 HRMS calculado para C46H43CIFN5O7S: 863.2556; encontrado 864.2656 (M+H).
Exemplo 754: Ácido(2R)-2-f[(5Sa)-5-í3-cloro-4-r2-(dimetil amino) etó-xi1-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-f[1-(2-etóxi etil)-1H-pirazol-5-il] metóxi) fenil) propanoico [002286] Utilizando-se o modo operacional geral(lla) e o [1-(2-etóxi etil) pirazol-5-il] metanol(preparo 9ep), como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 754 HRMS calculado para C40H4-1CIFN5O6S: 773.245; encontrado 774.2551 (M+H).
Exemplo 755: Ácido(2R)-3-f2-[(1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxil fe-nilH[(5Sa)-5-f3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etóxn-2-metilfenil)-6-(2,3-difiuorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi> propanoico [002287] Foram dissolvidos em 10 ml de tolueno abs 212 mg(0,317 mmol) de(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-dimetil amino etóxi] fenil]- 6-(2,3-difluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-(2-hidróxi fenil) pro-panoato de etila(preparo 8n), 147 mg(0,95 mmol) de(1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metanol(preparo 9dt) e 249 mg(0,95 mmol) de trifenil fosfi-na, depois foram acrescentados 222 mg(0,96 mmol) de azodicarboxila-to de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o acetato de etila e o metanol como purificadores. Dissolveu-se o intermediário obtido em 7 ml de dioxano e 7 ml de água e foram acrescentados 133 mg(3,17 mmol) de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com a salmoura, neutralizou-se com o HCI 2 M, extraiu-se com o dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquo-sa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para obter o Exemplo 755. HRMS calculado para C40H40CIF2N5O5S: 775.2407; encontrado 776.2498 (M+H).
Exemplo 756: (2R)-2-fí(5Sa)-5--f3-cloro-4-r2-(dimetil amino) etóxi]-2-metilfenil)-6-(5-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxiV-3-(2-f[2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il1 metóxi) fenil) propanoato de etila [002288] Utilizando-se o modo operacional geral(lla) e o [2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il] metanol(preparo 9bp), como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 756 HRMS calculado para C46H43CIFN5O6S: 847.2607; encontrado 424.6386 (M+2H).
Exemplo 757; Ácido(2R)-2-ff(5Sa)-5-{3-cloro-4-f2-(dimetil amino) etó-xi]-2-metilfenil)-6-(4-fluorofeni0 tieno T2,3-dl pirimidin-4-ίΠ óxi)-3-(2-(í2-(2-fluorofenil) pirimidin-4-ίΠ metóxil· fenil) propanoato de etila [002289] Utilizando-se o modo operacional geral(llb) e o ácido 2-fluorofenil borônico, como derivado de ácido borônico apropriado, ob-teve-se o Exemplo 757 HRMS calculado para C43H36CIF2N505S: 807.2094; encontrado 808.2171 (M+H).
Exemplo_______758:_______Ácido(2R)-2-ff(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-(4-fenóxi fenil) tieno T2,3-d1 pirimidin- 4-il] óxi)-3-(2-fr2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico e Exemplo_______759:_______Ácido(2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-(4-fenóxi fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi>-3-(2-f[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002290] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIa) e o ácido 4-fenóxi fenil borônico, como derivado de ácido borônico apropriado, o diastereoisômero purificador primeiro foi isolado sob a forma do exemplo 758. [HRMS calculado para C53H49CIN607S: 948.3072; encontrado 475.1602 (M+2H)] e o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do Exemplo 759 [HRMS calculated C53H49CIN607S: 948.3072; encontrado 475.1602 (M+2H)].
Exemplo 760: Ácido(2R)-2-(r(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-(4-metoxifenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-f[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico e [002291] diastereoisômero purificador posterior Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIa) e o ácido 4-metoxifenil borônico, como derivado de ácido borônico apropriado, o diastereoisômero purificador primeiro foi isolado sob a forma do exemplo 760 [HRMS calculado pa- ra C48H47CIN607S: 886.2915; encontrado 444.1536 (M+2H)] e o diaste-reoisômero purificador posterior sob a forma do Exemplo 761 [HRMS calculado para C48H47CIN6O7S: 886.2915; encontrado 444.1525 (M+2H)].
Exemplo 762: Ácido(2R)-2-[(6-[4-(benzilóxi) fenin-(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-metoxifenil) tieno [2.3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-f[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-in metóxi! fenil) propanoico [002292] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIa) e o ácido 4-benzilóxi fenil borônico, como derivado de ácido borônico apropriado, diastereoisômero purificador posterior foi isolado sob a forma do exemplo 762 HRMS calculado para C54H51CIN607S: 962.3228; encontrado 482.1698 (M+2H).
Exemplo________________________763:_Ácido(2R)-2-f((5Ra)-5-f3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil!-6-f4-[2-(morfolin-4-il) etóxil fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi]-3-(2-(T2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-ill metóxi! fenil) propanoico e Exemplo 764: Ácido(2R)-2-r((5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil!-6-f4-[2-(morfolin-4-il) etóxil fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi1-3-(2--f[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002293] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIb) e o N-(2- hidróxi etil) morfolina, como álcool apropriado, o diastereoisômero purificador primeiro foi isolado sob a forma do exemplo 763 [HRMS calculado para C53H56CIN7O8S: 985.3600; encontrado 493.6883 (M+2H)] e o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do Exemplo 764 [HRMS calculado para C53H56CIN7O8S: 985.3600; encontrado 493.6876 (M+2H)].
Exemplo 765: Ácido(2R)-2-r((5Ra)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil!-6-[4-(2-fenil etóxi) fenil] tieno [2,3-d] pi- rimidin-4-ii) óxil-3-(2-f[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico e Exemplo________766:________Ácido(2R)-2-í((5Ra)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-[4-(2-(fenil etóxi) fenill tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi]-3-(2~(T2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002294] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIllb) e o 2-fenil etanol, como álcool apropriado, o diastereoisômero foi isolado sob a forma do exemplo 765 [HRMS calculado para C55H53CIN607S: 976.3385; encontrado 489.1787 (M+2H)] e o diastereoisômero purificador posterior sob a forma do Exemplo 766 [HRMS calculado para CssHssCINeOzS: 976.3385; encontrado 489.1743 (M+2H)] Exemplo 767: Ácido(2R)-2-r((5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenilHH4-[(2-metil benzil) óxil fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi]-3-(2-([2-(2-metoxifenil) pihmidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002295] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIb) e o álcool 2-metil benzílico, como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 767 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C55H53CIN607S: 976.3385; encontrado 489.1774 (M+2H).
Exemplo________768:______Ácido(2R)-2-í((5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-f4-í(4-metil benzil) óxil fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi]-3-(2-{[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [002296] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIb) e o álcool 4-metil benzílico, como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 768 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C55H53CIN607S: 976.3385; encontrado 489.1775 (M+2H).
Exemplo 769: Ácido(2R)-2-r((5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenill-6-[4-(piridina-2-il metóxi) fenill tieno [2,3- dl pirimidin-4-il) óxi1-3-(2~iT2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002297] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIb) e o álcool 2-pirimidina metanol, como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 769 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C53H50CIN7O7S: 963.3181; encontrado 482.6681 (M+2H).
Exemplo_______770:_______Ácido(2R)-2-r((5Ra)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-f4-í(4-metóxi benzil) óxi] fenill tieno í2,3-d] pirimidin-4-il) óxi]-3-(2~f[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-ill metóxi} fenil) propanoico [002298] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIb) e o álcool 4-metóxi benzílico, como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 770 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para CssHsaCINeOsS: 992.3334; encontrado 497.1725 (M+2H).
Exemplo 771; Ácido(2R)-2-f((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-f4-[(1-metil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil) tieno r2,3-d] pirimidin-4-il) óxi1-3-(2-fr2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002299] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIb) e o(1-metil-1 H-pirazol-5-il) metanol, como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 771 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C52H51CIN807S: 966.329; encontrado 484.1700 (M+2H).
Exemplo_______772:_______Ácido(2R)-2-r((5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-r4-(piridina-3-il metóxi) fenill tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi1-3-(2-fí2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [002300] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIb) e o 3-piridina metanol, como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 772 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C53H50CIN7O7S: 963.3181; encontrado 482.6673 (M+2H).
Exemplo________773:_______Ácido(2R)-2-r((5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenill-6-l4-í(3-metil benzil) óxil fenil)· tieno Γ2.3-dl pirimidin-4-il) óxi]-3-(2~{T2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-in metóxi) fenil) propanoico [002301] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIb) e o álcool 3- metil benzílico, como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 773 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C55H53CIN607S: 976.3385; encontrado 489.1780 (M+2H).
Exemplo________774:_______Ácido(2R)-2-r((5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-[4-(piridina-4-il metóxi) fenil] tieno Γ2.3-dl pirimidin-4-il) óxi1-3-(2-f[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-in metóxi) fenil) propanoico [002302] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIb) e o 4-piridina metanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 774 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C53H50CIN7O7S: 963.3181; encontrado 482.6644 (M+2H).
Exemplo 775: Ácido(2R)-2-[(6-f4-[(4-cloro benzil) óxo] fenil)(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil fenil) fenil] tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi1-3-(2-([2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002303] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIb) e o álcool 4- cloro benzílico, como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 775 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C54H5oCl2N607S: 996.2839; encontrado 499.1510 (M+2H). Exemplo 776: Ácido(2R)-2-[((5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-f4-[(1-metil-1 H-pirazol-3-il) metóxi] fenilf tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi1-3-(2-f[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-ill metóxi} fenil) propanoico [002304] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIb) e o(1- metil-1 H-pirazol-3-il) metanol, como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 776 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C52H51CIN807S: 966.329; encontrado 484.1727 (M+2H).
Exemplo 777: Ácido(2R)-2-r((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-[4-(tiofen-2-il metóxi) fenill tieno Γ2.3-dl pirimidin-4-ill óxi]-3-(2-iT2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002305] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIllb) e o 2-tiofeno metanol, como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 777 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C52H49CIN607S2: 968.2793; encontrado 485.1469 (M+2H).
Exemplo________778:_______Ácido(2R)-2-r((5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-[4-(tiofen-3-il metóxi) fenill tieno Γ2.3-dl pirimidin-4-il) óxi]-3-(2-([2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-ίΠ metóxi) fenil) propanoico [002306] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIb) e o 3-tiofeno metanol, como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 778 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C52H49CIN607S2: 968.2793; encontrado 485.1450 (M+2H).
Exemplo 779: Ácido(2R)-2-[((5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-[4-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il) metóxi] fenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il) óxi1-3-(2-|[2-(2,2,2-trifluoro etil)-1H-pirazol-5-ill metóxi)fenil) propanoico [002307] Foram dissolvidos em 5 ml de tolueno 216 mg(0,25 mmol) de preparo 32, 84 mg(0,75 mmol) de(1 metil-1 H-pirazol-3-il) metanol e 197 mg(0,75 mmol) de PPh3, depois foram acrescentados 173 mg(0,75 mmol de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago , utilizando-se o DCM e o MeOH. Foram acrescentados a esse intermediário 105 mg de LiOH x H20(2,5 mmol), 5 ml de dioxano e 5 ml de H20 e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com diclo-ro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores. Obteve-se o exemplo 779 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior. HRMS calculado para C46H46CIF3N806S: 930.2902; encontrado 466.1531 (M+2H).
Exemplo________780:_______Ácido(2R)-2-f((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1 fenil}-6-f4-r(1-metil-1 IH-pirazol-3-in metóxil fenil) tieno r2,3-d1-pirimidin-4-il) óxi1-3-r2-(2,2,2-trifluoroetóxi) fenill pro-panoico Foram dissolvidos em 5 ml de tolueno 215 mg(0,27 mmol) de preparo 33, 92 mg(0,82 mmol) de(1 metil-1 H-pirazol-3-il) metanol e 215 mg(0,82 mmol) de PPh3, depois foram acrescentados 189 mg(0,82 mmol de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. O tolueno foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o MeOH. Foram acrescentados a esse intermediário 113 mg de LiOH x H20(2,7 mmol), 5 ml de dioxano e 5 ml de H20 e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores, para se obter o exemplo 780. HRMS calculado para C42H42CIF3N606S: 850.2527; encontrado 426.1333 (M+2H).
Exemplo________781:______Ácido(2R)-2-r((5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxil fenil)-6-(4-fenil but-1-in-1-il) tieno r2,3-dl piri-midin-4-ill óxiV3-(2--{T2-(2-metoxifeniD pirimidin-4-in metóxi} fenil) pro-panoico [002308] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIc) e o 4-fenil-1-butina, como alquina apropriada, obteve-se o Exemplo 781 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C51H49CIN606S: 908.3123; encontrado 455.1646 (M+2H).
Exemplo________782:______Ácido(2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi] fenil)-6-(3-fenóxi prop-1-in-1-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-(2-iT2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002309] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIc) e o éter fenil propargílico, como alquina apropriada, obteve-se o Exemplo 782 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C5oH47N607SCI: 910.2915; encontrado 456.1537 (M+2H).
Exemplo________783:______Ácido(2R)-2~f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-F2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(5-fenil pent-1-in-1-il) tieno [2,3-dl pi-rimidin-4-il] óxi)-3-(2-f[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [002310] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIc) e o 5-fenil-1-pentina, como alquina apropriada, obteve-se o Exemplo 783 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C52H5iCIN606S: 922.3279; encontrado 462.1712 (M+2H).
Exemplo________784:______Ácido(2R)-2-{[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-F2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1 fenil}-6-(3-metóxi prop-1-in-1-il) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi>-3-(2-f[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il] metóxil fenil) propanoico [002311] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIc) e o éter metil porpragílico, como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 784 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C45H45CIN607S: 848.2759; encontrado 425.1431 (M+2H).
Exemplo________785:_______Ácido(2R)-2-f((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-f2-(4- metilpiperazin-1-il)-etóxi1 fenill-6-[4-(-(morfolin-4-il) but-1-in-1-il1 tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi]-3-(2-íT2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002312] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIc) e o 4-(3-butin-1-il)-morfolina, como alquina apropriada, obteve-se o Exemplo 785 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C49H52CIN7O7S: 917.3337; encontrado 459.6732 (M+2H).
Exemplo________786:_______Ácido(2R)-2-r((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-[3-(-(morfolin-4-il) prop-1-in-1-il] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) óxi]-3-(2-f[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [002313] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIIIc) e a 4- (prop-2-in-1-il) morfolina, como alquina apropriada, obteve-se o Exemplo 786 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C48H5oCIN707S: 903.3181; encontrado 452.6657 (M+2H).
Exemplo________787:_______Ácido(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-F2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-fr2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoato de metila [002314] Utilizando-se o modo operacional geral(XXb) com o exemplo 30 como ácido apropriado e MeOH, como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 787 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C48H46CIFN606S: 888.2872; encontrado 889.2942 (Μ+Η).
Exemplo 788: (2R)-2-r((5Sa)-5~f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno f2,3-dl pirimidin-4-ill óxiV3-(2~f[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoato de propan-2-ila [002315] Utilizando-se o modo operacional geral(XXb) com o exemplo 30como ácido apropriado, e 2-propanol, como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 788 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C5oH5oCIFN606S: 916.3185; encontrado 459.1679 (M+2H).
Exemplo 789:(2R)-2-fí(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-f[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-ίΠ metóxi) fenil) propanoato de 2-metóxi etila [002316] Utilizando-se o modo operacional geral(XXb) com o exemplo 30, como ácido apropriado e 2-metóxi etanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 789 sob a forma do diastereoisômero purificador posterior HRMS calculado para C5oH5oCIFN607S: 932.3134; encontrado 467.1658 (M+2H).
Exemplo 790:(2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-4-f2-(4-etil piperazin-1-il) etóxil-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-{[2-(2-fluorofenil) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoato de etila [002317] Utilizando-se o modo operacional geral(XXa) com o exemplo 745, como ácido apropriado, obteve-se o Exemplo 790. HRMS calculado para C49H47CIF2N605S: 904.2985; encontrado 905.3029 (M+H). Exemplo 791 :(2R)-3-l2-í(1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenilV-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno Γ2.3-01 pirimidin-4-ill óxi) propanoato de etila [002318] Utilizando-se o modo operacional geral(XXa) e o exemplo 70, como ácido apropriado, obteve-se o Exemplo 791. HRMS calculado para C45H50CIFN6O5S: 840.3236; encontrado 841.3319 (M+H). Exemplo 792:(2R)-3-{2-í(1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenilV-2- fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil fenil)-6-(pro-1 -in-1 -il) tieno-í2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi) propanoato de etila [002319] Foram dissolvidos em 7 ml de tolueno abs 260 mg(0,4 mmol)(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-prop-1-inil-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoato de etila(preparo 8i), 185 mg (1,2 mmol) de(1 terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metanol(preparo 9dt) e 276 mg(1,2 mmol) de trifenil fosfi-na, depois foram acrescentados 315 mg(182 mmol) de azodicarboxila-to de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o metanol como purificadores para se obter o Exemplo 792. HRMS calculado para C42H49CIN605S: 756.2861; encontrado 393.1677 (M+2H).
Exemplo 793: (2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1 -il) etóxi] fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno-[2.3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-f[2-(2-hidróxi fenil)-pirimidin-4-in metóxi) fenil) propanoato de etila [002320] Utilizando-se o modo operacional geral(XXa) com o exemplo 722, como ácido apropriado, obteve-se o Exemplo 793. HRMS calculado para C48H46CIFN606S: 888.2872; encontrado 889.2902.
Exemplo 794:(2R)-3-f2-r(1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil)-2- f[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetil_____amino)_______etóxi1-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil) tieno-[2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi) propanoato de etila [002321] Utilizando-se o modo operacional geral(XXa) com o exemplo 750, como ácido apropriado, obteve-se o Exemplo 794. HRMS calculado para C42H45CIFN505S: 785.2814; encontrado 393.6469 (M+2H). Exemplo 795:(2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-í2-(piperazin-1 -il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno-r2.3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-f[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoato de etila [002322] Foram dissolvidos em 25 ml de tolueno abs 657 mg(0,95 mmol)(2R)-2-[(5Sa)-[3-cloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il) etóxi] fenil]-6-(4-fluorofenil)-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il]óxi-3-(2-hidróxi fenil) propanoa-to de etila(preparo 8o), 411 mg (1,9 mmol) de 2-[2-(2-metoxifenil) pir-midin-4-il] metanol(preparo 9bp) e 498 mg(1,9 mmol) de azodicarboxi-lato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 50 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. As frações voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o DCM e o metanol como purificadores para se obter o Exemplo 795. HRMS calculado para C48H46CIFN606S: 888.2872; encontrado 445.1502 (M+2H).
Exemplo 796: (2R)-2-|[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno-r2,3-d1 pirimidin-4-ill óxiV3-[2-(f2-[2-(2-metóxi-etóxi) fenill pirimidin-4-il) metóxi) fenill propanoato de etila [002323] Utilizando-se o modo operacional geral(XXa) com o exemplo 724, como ácido apropriado, obteve-se o Exemplo 796. HRMS calculado para C51H52CIFN607S: 946.3291; encontrado 474.1723 (M+2H). Exemplo 797:(2R)-2-(r(5Sa)-5-í3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno-r2,3-d1 pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-iT2-(2-fluorofenil)-pirimidin-4-il) metóxi) fenil) propanoato de etila [002324] Utilizando-se o modo operacional geral(XXa) com o exem- plo 114, como ácido apropriado, obteve-se o Exemplo 797. HRMS calculado para C48H45CIF2N605S: 890.2829; encontrado 446.1503 (M+2H).
Exemplo 798:(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-f2-(piperazin-1-il) etó-xil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno-r2,3-d] pirimidin-4-ill óxiV-3-(2-ÍT2-(2-hidróxi fenil)-pirimidin-4-il) metóxi) fenil) propanoato de etila [002325] Utilizando-se o modo operacional geral(XXa) com o exemplo 749, como ácido apropriado, obteve-se o Exemplo 798. HRMS calculado para C47H44CIFN606S: 874.2716; encontrado 875.2812 (M+H). Exemplo 799:(2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etóxil-2- metilfenil>-6-(4-fluorofenil) tienoF2,3-d1 pirimidin-4-ill óxiV3-(2-{T2-(2-fluorofenil) pirimidin-4-il1 metóxi)· fenil) propanoato de 2-metóxi etila [002326] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exem- plo 757, como ácido apropriado, e o éter de metila e de 2-bromo etila como halogeneto de alquila apropriado e o obteve-se o Exemplo 794. HRMS calculado para C46H42CIF2N5O6S: 865.2512; encontrado 866.2581 (M+H).
Exemplo 800: (2R)-2~f[(5Sa)-5~f3-cloro-4-r2-(dimetil amino) etóxi]-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-in óxi)-3-f2-((2-f2-(2-metóxi etóxil-fenill pirimidin-4-il) metóxi) fenill propanoato de 2-metóxi etila [002327] Utilizando-se o modo operacional geral(XXb) com o exem- plo 753, como ácido apropriado w 2-metóxi etanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 800. HRMS calculado para C49H49CIFN508S: 921.2974; encontrado 461.6576 (M+2H).
Exemplo 801 :(2R)-2-(í(5Sa)-5-(3-cloro-4-f2-íetil(metil) amino) etóxi)-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-iT2-(2-fluorofenil)-pirimidin-4-il1 metóxi) fenil) propanoato de etila [002328] Utilizando-se o modo operacional geral(XXa) com o exemplo 747, como ácido apropriado, obteve-se o Exemplo 801. HRMS calculado para C46H42CIF2N5O5S: 849.2563; encontrado 850.2645 (M+H). Exemplo 802:(2R)-3-T2-r(1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil}-2- ([(5Sa)-5-{3-cloro-4-r2-(dimetil_____amino)______etóxi]-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil) tieno f2,3-d1 pirimidin-4-il] óxi) propanoato de etila [002329] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exem- plo 750, como ácido apropriado, e éter de metila e de 2-bromo etila como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 802. HRMS calculado para C43H47CIFN5O6S: 815.2919; encontrado 816.3029 (M+H).
Exemplo 803:(2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-4-(2-[etil(metil) aminol etóxi)-2- metil-feni0-6-(4-fluorofenil) tieno í2,3-d] pirimidin-4-in óxiV-3-(2-f[2-(2-fluorofenil)-pirimidin-4-il1 metóxi) fenil) propanoato de 2-metóxi etila [002330] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exem- plo 747, como ácido apropriado, e o éter de metila e de 2-bromo etila como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 803. HRMS calculado para C47H44CIF2N506S: 879.2669; encontrado 880.2722 (M+H).
Exemplo 804:(2R)-3-(2-IY1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil} (r(5Sa)-5-(3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etóxi]-2-metilfenil>-6-(2,3- difiuorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi) propanoato de etila [002331] Utilizando-se o modo operacional geral(XXa) com o exem- plo 755, como ácido apropriado, obteve-se o Exemplo 804. HRMS calculado para C42H44CIF2N5O5S: 803.272; encontrado 804.2792 (M+H). Exemplo 805:(2R)-3-l2-r(1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil}-2-|[(5Sa)-5-(3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etóxi]-2-metilfenil)-6-(2,3- difluorofenil) tieno í2,3-d1 pirimidin-4-in óxi) propanoato de 2-metóxi eti-la [002332] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exem- plo 755, como ácido apropriado, e o éter de metila e de 2-bromo etila como halogeneto de alquila apropriado obteve-se o Exemplo 805. HRMS calculado para C43H46CIF2N506S: 833.2825; encontrado 834.2926 (M+H).
Exemplo 806:(2R)-2-([(5Sa)-5-[3-cloro-4-r2-(dimetil amino) etóxil-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-[2-((2-[2-(2-metóxi etóxi)-fenil1 pirimidin-4-in· metóxi) fenil] propanoato de etila [002333] Utilizando-se o modo operacional geral(XXa) com o exemplo 753, como ácido apropriado, obteve-se o Exemplo 806. HRMS calculado para C48H47CIFN5O7S: 891.2869; encontrado 446.6493 (M+2H). Exemplo 807:(2R)-2-(f(5Sa)-5-[3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etóxil-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-iT2-(2- fluorofenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoato de etila [002334] Utilizando-se o modo operacional geral(XXa) com o exemplo 757, como ácido apropriado, obteve-se o Exemplo 807. HRMS calculado para C45H4oCIF2N505S(.HCI): 835.2407; encontrado 836.2449 (M+H).
Exemplo 808:(2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluorofeni0 tieno T2,3-d1 pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-f[2-(2-metóxi) fenil) propanoato de 2.2.2-trifluoro etila [002335] Foram dissolvidos 250 mg(0,286 mmol) de exemplo 30 em 10 ml de DCM, depois foram acrescentados 41 pl(0,572 mmol) de 2,2,2-trifluoro etanol, 223 mg(0,429 mmol) de PyBop e 80 pl(0,572 mmol) de trietil amina. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de N2 até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com água e extraiu-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 808. HRMS calculado para C49H45CIF4N606S: 956.2746; encontrado 957.2821 (M+H). Exemplo 809:(2R)-2-ir(5Sa)-5-í3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil>-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-([2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-ill metóxi} fenil) propanoato de 2,3-di-hidro-1 H-inden-5-ila [002336] Foram dissolvidos 10 ml de DCM 438 mg(0,56 mmol) de exemplo 30, 134 mg(1 mmol) de 5-indanol e 140 μΙ(1 mmol) de trietil amina, depois foram acrescentados 520 mg(1 mmol) de PyBOP em 0 °C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com água e extraiu-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 809. HRMS calculado para C56H52CIFN606S: 990.3342; encontrado 496.1739 (M+2H).
Exemplo 810: 2,2-dimetil propanoato de f(2R)-2~(T(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluorofeni0 tieno Γ2.3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-(T2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-ill metóxi} fenil) propanoillóxi) metila [002337] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) do exemplo 30, como ácido apropriado e o pivalato de cloro metila como halogene-to de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 810 HRMS calculado para C53H54CIFN608S: 988.3396; encontrado 495.175 (M+2H).
Exemplo 811 :(2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-f[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoato de(5-metil-2-oxo-1.3-dioxol-4-il) metila [002338] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) do exemplo 30, como ácido apropriado e a 4-cloro metila-5-metil-1,3-dioxol-2-ona como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 811 HRMS calculado para C52H48CIFN6O9S: 986.2876; encontrado 494.1504 (M+2H).
Exemplo 812:(2R)-2-fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-f[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoato de 2-(-(dimetil amino)-2-oxoetila [002339] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) do exemplo 30, como ácido apropriado e a 2-cloro-N,N-dimetil acetamida como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 812 HRMS calculado para Cs-iHs-iCIFNyO/S: 959.3243; encontrado 480.6699 (M+2H).
Exemplo 813:(2RV-2-fr(5Sa)-5~f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi>-3-(2-{[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoato de 2-(dimetil amino) etila [002340] Foram dissolvidos 500 mg(0,571 mmol) de exemplo 30 em 3 ml de DCM, depois foram acrescentados 102 mg(1,142 mmol) de Ν,Ν-dimetil etanol amina, 594 mg(1,142 mmol) de PYBOP e 160 pl(1,142 mmol) de trietil amina. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com água, tratou-se com NaHC03, e extraiu-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 813. HRMS calculado para CsiHssCIFNyOeS: 945.3451; encontrado 473.6805 (M+2H).
Exemplo 814:(2R)-2~fr(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-in óxi)-3-(2-{[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoato de 2-(2-metóxi) etila [002341] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) do exemplo 30, como ácido apropriado e a o 1-bromo-2-(-(2-metóxi etóxi) etano como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 814 FIRMS calculado para C52H54CIFN608S: 976.3396; encontrado 489.1763 (M+2H).
Exemplo 815:(2R)-2-{[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-in óxi)-3-(2-[[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoato de octila [002342] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) do exemplo 30, como ácido apropriado e o 1-bromo-octano como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 815 HRMS calculado para C55H6oN606FSCI: 986.3968, encontrado: 987.4025 (M+H).
Exemplo 816:(2R)-2-[[(5Sa)-5~[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-nnetilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-f[2-(2-fluorofenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoato de 2-(dimetil ami-no)-2-oxoetila [002343] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) do exemplo 114, como ácido apropriado e o 2-cloro-N,N-dimetil acetamida como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 816 HRMS calculado para CsoH^C^N/OeS: 947.3043; encontrado 948.3137 (M+H).
Exemplo 817:(2R)-2-í(1-terc-butil—1 H-pirazol-5-il) metóxil fenil) 2- f[(5Sa)-5-(3-cloro-4-r2-(dimetil____amino)_______etóxi1-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi) propanoato de 2-(dimetil amino)-2-oxoetila [002344] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) do exemplo 750, como ácido apropriado e o 2-cloro-N,N-dimetil acetamida como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 817 HRMS calculado para C44H48CIFN6O6S: 842.3029; encontrado 422.1599 (M+2H).
Exemplo 818:(2R)-2-ÍT(5Sa)-5-(3-cloro-2-(dimetil amino) etóxv12-metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-(2-{[2-(2-fluorofenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoato de 2-(dimetil amino)-2-oxo etila [002345] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) do exemplo 757, como ácido apropriado e o 2-cloro-N,N-dimetil acetamida como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 818 HRMS calculado para C47H43CIF2N6O6S: 892.2621; encontrado 893.2671 (M+H).
Exemplo 819:(2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-4-r2-(dimetil amino) etóxi] 2- metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno l~2.3-d1 pirimidin-4-ill όχΠ·-3-Γ2-({2-Γ2-(2-metóxi etóxp-fenil] pirimidin-4-ΜΤ metóxi) fenill propanoato de 2-(dimetil amino)-2-oxo etila [002346] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) do exemplo 753, como ácido apropriado e o 2-cloro-N,N-dimetil acetamida como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 819 HRMS calculado para C5oH5oCIFN608S: 948.3083; encontrado 475.1624 (M+2H).
Exemplo 820:(2R)-2-3-f2-í(1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxil fenil)-2- ([(5Sa)-5-(3-cloro-4-[2-(dimetil_____amino)_______etóxi]-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi) propanoato de(5-metil-2-oxo-1.3-dioxol-4-il)metila [002347] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) do exemplo 750, como ácido apropriado e a 4-cloro metil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 820 HRMS calculado para C45H45CIFN5O8S: 869.2661; encontrado 870.2700 (M+H).
Exemplo 821: 2,2-dimetil propanoato de (f(2R)-3-(2-H-terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxil fenil)-2-(r(5SaV5-{3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etó-xi12-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-propanoil]oxi> metila [002348] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) do exemplo 750, como ácido apropriado e o pivalato de cloro metila como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 821 HRMS calculado para C46H51CIFN5O7S: 871.3182; encontrado 872.3248 (M+H).
Exemplo 822:(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-4-(2-retil(metil) amino] etóxi)-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno T2.3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-{T2-(2-fluorofenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoato de 2-(dimetil amino)-2-oxo etila [002349] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) do exemplo 747, como ácido apropriado e o 2-cloro-N,N-dimetil acetamida como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 822 HRMS calculado para C48H45CIF2N606S: 906.2778; encontrado 907.2874 (M+H).
Exemplo 823:(2R)-2~f[(5Sa)-5-(3-cloro-4(2-[etil(metil) aminol etóxil-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno í2,3-d] pirimidin-4-in όχί)-3-(2-·ίΓ2-(2-fluorofenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoato de(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il) metila [002350] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) do exemplo 747, como ácido apropriado e a 4-cloro metil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 823 HRMS calculado para C49H42CIF2N5O8S: 933.2411; encontrado 934.2522 (M+H).
Exemplo 824:(2R)-3-(2-r(1-terc-butil--1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-4-[2-(dinnetil amino) etóxi]-2-metilfenil)-6-(2,3-difluorofenil) tieno [2,3-dl pihmidin-4-il] óxi) propanoato de(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il) metila [002351] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) do exemplo 755, como ácido apropriado e a 4-cloro metil-5-1,3-dioxol-2-ona como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 824 HRMS calculado para C45H44CIF2N5O8S: 887.2567; encontrado 888.2638 (M+H).
Exemplo 825:(2R)-3-l2-í(1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil)-2-ir(5Sa)-5-(3-cloro-(dimetil amino) etóxi]-2-metilfenil)-6-(-(2,d-dilfuoro fenil) tieno T2,3-d] pirimidin-4-il] óxi) propanoato de 2-(dimetil amino)-2-oxo etila [002352] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) do exemplo 755, como ácido apropriado e o 2-cloro-N,N-dimetil acetamida como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 825 HRMS calculado para C44H47CIF2N6O6S: 860.2935; encontrado 861.2966 (Μ+Η).
Exemplo 826:(2R)-2-flY5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-iP etóxi]-feniP-6-(4-fluorofeniP tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi}-3-(2-f[2-(2-metóxi-feniD pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002353] Foram dissolvidos em THF seco(0,1 M para preparo 10e) 1 eq. de(2R)-2-[(5Ra)-5-[3-cloro-2-metil-4[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil] 6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[(2-metil sulfa-nil pirimidin-4-il) metóxi] fenil]-propanoato de etila(preparo 10e), 3,0 eq. de [2-(2-metoxifenil) primidin-4-il] metanol(preparo 9bp) e 3,0 eq. de tiofeno carboxilato de cobre(l), depois foram acrescentados 0,14 eq. de Pd(PPh3)4. Agitou-se a mistura à 70 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. Depois se concentrou sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o dicloro metano e o metanol como purificadores. Dissolveu-se o intermediário obtido em dioxano: água 1:1(10 ml/mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 5 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 826. HRMS calculado para C47H44CIFN6O6S: 874.2716; encontrado 438.1443 (M+2H).
Exemplo 827:(2S)-2-f[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-iP etóxi]-fenil)-6-(4-fluorofeniP tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-f[2-(2-metóxi-feniP pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico e Exemplo 828:(2S)-2-fr(5Sa)-5--f3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluorofeniP tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-fí2-(2-metóxi-feniP pirimidin-4-ill metóxi} fenil) propanoico [002354] Foram dissolvidos em THF seco(0,1 M para preparo 10f) 1 eq. de(2S)-2-[5-[3-cloro-2-metii-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi] fenil] 6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[(2-metil sulfanil pi-rimidin-4-il) metóxi] fenil]-propanoato de etila(preparo 10e), 3,0 eq. de [2-(2-metoxifenil) primidin-4-il] metanol(preparo 9bp) e 3,0 eq. de tiofe-no carboxilato de cobre(l), depois foram acrescentados 0,15 eq. de Pd(PPh3)4. Agitou-se a mistura à 70 °C sob nitrogênio até que não se observasse mais transformação. Depois se concentrou sob pressão reduzida e o intermediário bruto foi purificado por cromatografia relâmpago, utilizando-se o dicloro metano e o metanol como purificadores como purificadores. Dissolveu-se o intermediário obtido em dioxano-água 1:1(10 ml/mmol) e foram acrescentados 10 eq. de LiOH x H20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2 M e extraiu-se com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 5 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores. O diastereoisômero que foi purificado posteriormente foi isolado como o exemplo 827. HRMS calculado para C47H44CIFN606S: 874.2716; encontrado 438.1437 (M+2H).
[002355] O diastereoisômero que foi purificado anteriormente foi isolado como o exemplo 828. HRMS calculado para C47H44CIFN606S: 874.2716; encontrado 438.1422 (M+2H).
Exemplo 829:(2R)-2-fr(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi}-3-(2-iT2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoato de etila [002356] Partindo-se do exemplo 827 e utilizando-se o modo operacional geral(XXa), obteve-se o Exemplo 829. HRMS calculado para C49H48CIFN606S: 902.3029; encontrado 452.1575 (M+2H).
Exemplo 830:(2R)-2-(r(5Ra)-5~f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi>-3-(2-([2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-ίη metóxi) fenil) propanoato de etila [002357] Partindo-se do exemplo 826 e utilizando-se o modo operacional geral(XXa), obteve-se o Exemplo 830. HRMS calculado para C49H48CIFN606S: 902.3029; encontrado 452.1574 (M+2H).
Exemplo 831 :(2S)-2-ffl5RSa)-5-(3-cloro-2-metil-4-F2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-iT2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoato de etila [002358] Partindo-se do exemplo 828 e utilizando-se o modo operacional geral(XXa), obteve-se o Exemplo 831. HRMS calculado para C49H48CIFN606S: 902.3029; encontrado 903.3066 (M+H).
Exemplo 832: ácido (2R)-2-fí(5Sa)-5-f3-cloro-4-[2-(4-dimetil amino) etóxi]-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-[2-([2-[2-(hidróxi metiDfenil] pirimidin-4-il) metóxi) fenil] propanoico [002359] 1 eq. do exemplo 857 e 10 eq. de LiOH x H20 foram dissolvidos em H20 : dioxano(10 ml/mmol) e agitou-se à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Acidificou-se a mistura com uma solução 1M de HCI e extraiu-se com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o Exemplo 832. HRMS calculado para C44H39CIFN506S: 819.2294, encontrado: 820.2373 (M+H).
Exemplo 833: ácido(2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(6-metil-2,6-diazaspiro-r3.3] hept-2-il) etóxil fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl piri-midin-4-il] óxi)-3-(2-fr2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico [002360] 319 mg(0,41 mmol) de preparo 6v, 256 mg(1,64 mg) de preparo 34 e 323 mg(1,23 mmol) de PPh3 foram dissolvidos em 4 ml de tolueno seco, depois foram acrescentados 283 mg(1,23 mmol) de azodicarboxilato de diterc-butila(339,2 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C sob N2 até que não se observasse mais transformação. Evaporou-se o tolueno sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cro-matografia relâmpago, utilizando-se p DCM e o MeOH como purificadores. A esse intermediário foram acrescentados 10 eq, de LiOH x H20 ep dioxano : H20 1:1(15 ml / mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Dilui-se com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com di-cloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 749. HRMS calculado para combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentrada sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o Exemplo 833 sob a forma do diastereoisômero que foi purificado primeiro; HRMS calculado para C48H44CIFN606S: 886.2715., encontrado: 444.1449 (M+H).
Exemplo 834:(2R)-2-r((5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-f2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil-fenilV-6-iodo tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi}-3-(2-(T2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002361] 1 eq de preparo 30 e 10 eq. de LiOH x H20 foram dissolvi- dos em H20 : dioxano(10 ml/mmol) e agitou-se à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se acidificoi a mistura com uma solução 1M de HCI e extraiu-se com EtOAc. As fases orgânicas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 834 sob a forma do diastereoisômero que purificou posteriormente. HRMS calculado para C41H4oCIIN606S: 906.1463, encontrado: 454.0789 (M+2H). Exemplo 835:(2R)-2-fr(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenilV-6-(2-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-iT2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002362] Foram colocados 90,7 mg do exemplo 834(0,1 mmol), 26,6 mg de 2-(2-fluorofenil) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano(0,12 mmol), 97,7 mg de carbonato de césio(0,2 mmol), 1,12 mg de Pd(OAc)2(5 mol %) e 4,25 mg de uBuX-Phos(10 mol %) em um fiol de 4 ml. Foram acrescentados 0,5 ml d edioxano e 0,4 ml de água, depois se agitou durante 40 minutos a 70 °C sob atmosfera de argônio. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com dicloro metano, As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 835. HRMS calculado para C47H44N606FSCI: 874.2715, encontrado: 438.1430 (M+2H).
Exemplo 836:(2R)-2-iT(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(3-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill όχΐ)-3-(2-(Γ2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002363] Foram colocados 90,7 mg do exemplo 834(0,1 mmol), 26,6 mg de 2-(3-fluorofenil) 4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolano(0,12 mmol), 97,7 mg de carbonato de césio(0,3 mmol), 1,12 mg de Pd(OAc)2(5 mol %) e 4,25 mg de uBuX-Phos(10 mol %) em um fiol de 4 ml. Foram acrescentados 0,5 ml de dioxano e 0,5 ml de água, depois se agitou durante 40 minutos a 70 °C sob atmosfera de argônio. Depois se diluiu com salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com dicloro metano, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 836. HRMS calculado para C47H44N606FSCI: 874.2715, encontrado: 438.1443 (M+2H).
Exemplo 837:(2R)-2-fr5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etó-xi1-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxil-3-(2-f[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-in metóxi) fenil) propanoato de 2,3-di-hidro-1 H-inden-5-ila [002364] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIX) e o metanol, como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 811 HRMS calculado para C47H44N607FSCI: 890.2665, encontrado: 446.1408 and 446.1416 para os dois diastereoisômeros.
Exemplo 838:(2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno r2,3-d] pirimidin-4-ill όχί)-3-{2-Γ(2-{2-r(2H3)-metóxi1fenil) pirimidin-4-il) metóxi] fenil) propanoico [002365] 1 eq de exemplo 839 e 10 eq de LiOH x H20 foram dissolvidos em H20 : dioxano(10 ml/mmol) e agitou-se à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois a mistura foi acidificada com uma solução 1 M de HCI e extraiu-se como EtOAc. As fases orgânicas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi puruificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mm de NH4HC03 e MeCN como purificadores para se obter o exemplo 838. HRMS calculado para C47H41CID3FN606S: 877.2904, encontrado: 878.2997 (M+H).
Exemplo 839:(2R)-2-fí(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenin-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi>-3-(2-[(2-f2-r(2H3)-metil]-óxi) pirimidin-4-)-metóxi] fenil) propanoato de etila [002366] Utilizando-se o modo operacional geral(lb-etapa A) com o preparo 9er como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 839. HRMS calculado para C49H45CID3FN606S: 905.3217, encontrado: 906.3288 (M+H).
Exemplo_________840:(2R)-2~f[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil) tieno [2.3-d] pirimidin-4-ill óxiV3-(2-metóxi-fenil) propanoico [002367] 1 eq do exemplo 842 e 10 eq de LiOH x H20 foram dissol- vidos em H20 : dioxano(10 ml/mmol) e agitou-se à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois a mistura foi acidifícada com uma solução 1M de HCI e extraiu-se com o EtOAc. As fases orgânicas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob vácuo. O produtro bruto foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 840. HRMS calculado para C3oH24CIFN205S: 578.1078, encontrado: 579.1140 (M+H).
Exemplo_________841 :(2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-([2-(2-metóxi-fenil) piri-midin-4-in metóxi) fenil) propanoico [002368] 1 eq do exemplo 843 e 10 eq de LiOH x H20 foram dissol- vidos em H20 : dioxano(10 ml/mmol) e agitou-se à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois a mistura foi acidifícada com uma solução 1M de HCI e extraiu-se com o EtOAc. As fases orgânicas foram secadas sobre Na2S04, e concentradas sob vácuo. O produtro bruto foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 841. HRMS calculado para C41H35CIFN4O6S: 762.1715, encontrado: 763.1787 (M+H).
Exemplo_________842:(2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-metóxi-fenil) propanoato de etila [002369] 1,40 g(2,36 mmol) de preparo 81, 1,55 g(5,90 mmol) de PPh3, 250 pl de MeOH e 20 ml de tolueno foram resfriados a 0 °C e foram acrescentados 1,36 g(5,90 ,,ol) de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 60 °C durante 2 horas. Depois se concentrou a mistura e se purificou-a por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano-EtOAc-MeOH como purificadores para se obter o exemplo 842. HRMS calculado para C32H28CIFN2O5S: 606.1392, encontrado: 607.1479 (M+H).
Exemplo 843:(2R)-2-fí(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metil feni)-6-(4- fluorofenil) tieno r2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-f[2-(2-metóxi-fenil) piri-midin-4-ill metóxi) fenil) propanoato de etila [002370] 1,40 g(2,36 mmol) de preparo 81, 1,55 g(5,90 mmol) de PPh3, 1,27 g(5,90 mmol) de preparo 9bp e 20 ml de tolueno foram resfriados a 0 °C e foram acrescentados 1,46 g(5,90 mmol) de azodicarboxilato de diterc-butila. Agitou-se a mistura a 60 °C durante 2 horas. Depois se concentrou a mistura e se purificou-a por cromatografia relâmpago, utilizando-se o heptano-EtOAc-MeOH como purificadores para se obter o Exemplo 843. HRMS calculado para se obter o exemplo 843. HRMS calculado para C43H36CIFN406 S: 790.2028, encontrado: 791.2123 (M+H).
Exemplo 844:(2R)-2-f[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-(2-metóxi-fenil) propanoato de 2-(dimetil amino)-2-oxo etila [002371] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc)) com o exemplo 1, como ácido apropriado e 2-cloro-N,N-dimetil acetamida como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 844. HRMS calculado para C4oH43N506FSCI: 775.2607, encontrado: 776.2689 (M+H).
Exemplo________845:(2R)-2~í[(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-metóxi-fenil) propanoato de 2(dimetil amino)-2-oxo etila [002372] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exemplo 840, como ácido apropriado e 2-cloro-N,N-dimetil acetamida como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 845. HRMS calculado para C34H31CIFN306S: 663.1606, encontrado: 664.1709 (M+H).
Exemplo 846: 2,2-dimetil propanoato de (í(2R)-2--ff(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno r2.3-d1 pirimidin-4-ill óxi>-3-(2-metóxi-fenil) propanoillóxil metila [002373] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exemplo 840, como ácido apropriado e o pivalato de clorometila como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 846. HRMS calculado para C36H34CIFN207S: 692.1759, encontrado: 693.1793 (M+H).
Exemplo________847:(2R)-2-{r(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-([2-(2-metóxi-fenil) piri-midin-4-il] metóxi) fenil) propanoato de octila [002374] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exemplo 841, como ácido apropriado e 1-bromo-octano como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 845. HRMS calculado para C49H48CIFN406S: 874.2967, encontrado: 875.3002 (M+H).
Exemplo________848:(2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-(2-([2-(2-metóxi-fenil) piri-midin-4-il] metóxi) fenil) propanoato de 2 oxo etila [002375] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exemplo 841, como ácido apropriado e 2-cloro-N,N-dimetil acetamida como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 848. HRMS calculado para C45H39CIFN507S: 847.2243, encontrado: 848.2276 (M+H).
Exemplo 849: 2.2-dimetil propanoato de (IY2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno í2,3-d1 pirimidin-4-ill óxiV3-(2-f[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-ill metóxi} fenil) propanoillóxi) metila [002376] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exemplo 841, como ácido apropriado e o pivalato de clorometila como halo-geneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 849. HRMS calculado para C47H42CIFN408S: 876.2396, encontrado: 877.2450 (M+H). Exemplo 850:(2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxiV3-(2-metóxi-fenil) propanoato de octila [002377] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exemplo 1, como ácido apropriado e 1-bromo-octano como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 850. HRMS calculado para C44H52CIFN405S: 802.3331, encontrado: 803.3381 (M+H).
Exemplo________851 :(2R)-2-(f(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-metóxi-fenil) propanoato de octila [002378] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exemplo 840, como ácido apropriado e 1-bromo-octano como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 851. HRMS calculado para C38H4oCIFN205S: 690.2330, encontrado: 691.2373 (M+H).
Exemplo____________852:(2R)-2-(í(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metil)-6-(4- fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-iII óxiV3-(2-metóxi-fenil) propanoato de(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il) metila [002379] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exem- plo 840, como ácido apropriado e o 4-cloro metil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 52. HRMS calculado para C35H28CIFN2O8S: 690.1239, encontrado: 691.1323 (M+H).
Exemplo________853:(2R)-2-(r(5Sa)-5-(3-cloro-4-metóxi-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2--f[2-(2-metóxi-fenil) piri-midin-4-ill metóxi) fenil) propanoato de(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il) metila [002380] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exem- plo 841, como ácido apropriado e 4-cloro metil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 853. HRMS calculado para C46H36CIFN409S: 874.1876, encontrado: 875.1976 (M+H).
Exemplo 854: 2,2-dimetil propanoato de f[2R)--2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-ill óxi) metila [002381] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exemplo 114, como ácido apropriado e o pivalato de cloro metila como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 854. HRMS calculado para C52H51CIF2N607S: 976.3196, encontrado: 977.3262 (M+H). Exemplo 855:(2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-([2-(2-fluorofenil) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoato de(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il) metila [002382] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exem- plo 114, como ácido apropriado e 4-cloro metil-5-metil-1,3-dioxo-2-ona como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 855. HRMS calculado para Cs^sC^NeOsS: 974.2676, encontrado: 488.1406 (M+2H).
Exemplo 856:(2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-í2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-in óxi>-3-[2-((2-(2-hidróxi-metih-fenil] pirimidin-4-il) metóxi) fenil] propanoato de etila [002383] Utilizando-se o modo operacional geral(lb) com o ácido 2-(hidróxi metil) fenil-borônico, como ácido borônico apropriado, obteve-se o Exemplo 856. HRMS calculado para C49H48CIFN6O6S: 902.3029, encontrado: 903.3076 (M+H).
Exemplo 857:(2R)-2-íf(5Sa)-5-f3-cloro-4-r2-(dimetil amino) etóxil-2-metil 'fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno T2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-[2-(T2-í2-hidróxi metiD-fenil] pirimidin-4-il) metóxi) fenill propanoato de etila [002384] Utilizando-se o modo operacional geral(llb) com o ácido 2-(hidróxi metil) fenil-borônico como ácido borônico apropriado, obteve-se o Exemplo 857. HRMS calculado para C46H43CFN506S: 847.2607, encontrado: 848.2649 (M+H).
Exemplo 858:(2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-f[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoato de 1-tacetóxi) etila [002385] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exem- plo 30, como ácido apropriado e o acetato de 1-iodo etila(preparo 35a) como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 858. HRMS calculado para C51H5oCIFN608S: 960.3083, encontrado: 481.1627 e 481.1617 para os dois diastereômeros (M+2H).
Exemplo 859: 2,2-dimetil propanoato de 1-([(2R)-2-([(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-(2-(f2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoato de etila [002386] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exemplo 30, como ácido apropriado e o 2,2-dimetil propanoato de 1-iodo etilatila(preparo 35b) como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 859. HRMS calculado para C54H56CIFN608S: 1002.3553, encontrado: 502.1852 (M+2H).
Exemplo 860:(2R)-2-{r(5Sa)-5-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-in óxi)-3-(2-([2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoato de 1-(propanoilóxi) etila [002387] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exemplo 30, como ácido apropriado e o propanoato de 1-iodo etila(preparo 35c) como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 860. HRMS calculado para C52H52CIFN608S: 974.324, encontrado: 488.1701 e 488.1717 para os dois diastereômeros (M+2H).
Exemplo 861 :(2R)-2"fr(5Sa)-5~f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-{[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoato de 1-[(2-metil propanoiQóxil etila [002388] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exemplo 30, como ácido apropriado e o 2-metil propanoato de 1-iodo eti-la(preparo 35d) como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 8618. HRMS calculado para C53H54CIFN608S: 988.3397, encontrado: 495.1767 e 495.1793 para os dois diastereômeros (M+2H). Exemplo 862:(2R)-2-([(5Sa)-5-[3-cloro-4-r2-(dimetil amino) etóxi]-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi}-3-[2-((2-[2-(2-metóxi etóxi)-fenil1 pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoato de(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il) metila [002389] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exem- plo 753, como ácido apropriado e o 4-cloro metil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 862. HRMS calculado para Cs-i^yCIFNsChoS: 975.2716, encontrado: 488.6412 (M+2H).
Exemplo 863:(2R)-2-([(5Sa)-5-[3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etóxil-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi)-3-(2-f[2-(2-fluorofenil) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoato de(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il) metila [002390] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exemplo 757, como ácido apropriado e o 4-cloro metil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 863. HRMS calculado para C48H4oCIF2N508S: 919.2254, encontrado: 920.2332 (M+H).
Exemplo 864:(2R)-2~fí(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenilV-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ιΠ óxi)-3-(2~fí2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoato de 1-ímetóxi acetil) óxil etila [002391] Utilizando-se o modo operacional geral(XXc) com o exemplo 30, como ácido apropriado e o preparo 35e como halogeneto de alquila apropriado, obteve-se o Exemplo 864. HRMS calculado para C52H52CIFN6O9S: 990.3189, encontrado: 496.1674 e 496.1678 para os dois diastereoisômeros (M+2H).
Exemplo_________865:_______ácido(2R)-2--ff(5Sa)-5-f3-cloro-2-etóxi-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ΝΊ óxi>-3-(2-(r2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-il1 metóxil fenil) propanoico [002392] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIX) com o eta-nol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 65. HRMS calculado para C48H46CIFN607S: 904.2821, encontrado: 453.1487 and 453.1491 para os dois diastereoisômeros.
Exemplo 866: Ácido(2R)-2-5-f3-cloro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxil-2-(-(propano-2-ilóxi) fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-dl pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-[[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002393] Utilizando-se o modo operacional geral(XXXIX) com o iso-propanol como álcool apropriado, obteve-se o Exemplo 866. HRMS calculado para C49H48CIFN607S: 918.2978, encontrado: 460.1568 and 460.1573 para os dois diastereoisômeros.
Exemplo 867: Ácido(2R)-2-([5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil)-6-(4-fluorofenih tieno [2,3-dl pirimidin-4-ίΠ óxi>-3-(2-f[2-(2-metóxi-fenil) pihmidin-4-il] metóxi] fenil) propanoico [002394] 1 eq. de preparo 38, 10 eq de LiOX x H20 e dioxano : H20 1: 1(15 ml / mmol) foram misturados e agitou-se a mistura à tempera- tura ambiente até que não se observasse mais transformação. Depois se diluiu com a salmoura, neutralizou-se com HCI 2M, extraiu-se com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 867. HRMS calculado para C46H42CIFN607S: 876.2509, encontrado: 439.1343 (M+2H).
Exemplo 868:(2R)-2-ff-5-f3-cloro-2-ciano-4-r2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-f[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002395] Utilizando-se o modo operacional geral(XXVIII) com o preparo 36 como derivado apropriado, e o 2-(4-metilpiperazin-1-il) etanol como álcool apropriado, o diastereoisômero tendo sido purificado primeiro foi coletado como o Exemplo 868. HRMS calculado para C47H41CIFN706S: 885.2512; encontrado 443.6351 (M+2H).
Exemplo 869: Ácido(2R)-2-f[5-f3-cloro-2-ciano-4-r2-(4-metilpiperazin-1 -il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ίΠ óxi)-3-(2-f[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-ill metóxi] fenil) propanoico [002396] Utilizando-se o modo operacional geral(XXVIII) com o preparo 36 como derivado fenol apropriado, e o 2-(4-metilpiperazin-1-il) etanol como álcool apropriado, o diastereoisômero tendo sido purificado primeiro foi coletado como o Exemplo 869. HRMS calculado para C47H41CIFN706S: 885.2512; encontrado 443.6339 (M+2H).
Exemplo 870: Ácido(2R)-24í5-(3-cloro-2-(metóxi metóxi )-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il) etóxi1-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-([2-(2-metóxi-feni0 pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico [002397] 1 equivalente do preparo 37 e 10 equivalentes de LiOH x H20 foram dissolvidos em H20 : dioxano(10 ml/mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. A mistura foi acidificada com uma solução 1 M de HCI e extraiu-se com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia preparatória em fase inversa, utilizando-se uma solução aquosa 25 mM de NH4HC03 e o MeCN como purificadores para se obter o exemplo 870. HRMS calculado para C48H46CIFN608S: 920.2770, encontrado: 461.1445 and 461.1460 para os dois diastereoisômeros.
Exemplo 871: Ácido(2R)-2-f[(5Sa)-5-f3-cloro-2-metil-4-f2-(4-(2H3) me-tilpiperazin-1-il) etóxi)-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-ill óxi)-3-(2-[[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-ill metóxi) fenil) propanoico Etapa A: [002398] A uma solução de 144 mg(0,62 mmol) do Exemplo 795 e 66 mg(0,202 mmol, 1,25 eq) de Cs2C03 em um 1 ml de DMF foi acrescentados e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada e purificada por CLHP preparatória, utilizando-se a água(5 nM NH4HC03) e a acetonitrila como purificadores para dar o (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-[4-(2H3) metilpiperazin-1-il] etóxi]-fenil]-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-il] metóxi] fenil] propanoato de etila sob a forma de cristais brancos.
Etapa B: [002399] A uma solução de 76 mg(1,0 eq. 0,08384 mmol) de(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-[4-(2H3) metil-piperazin-1 -il] etóxi]-fenil]-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi-3-[2-[[2-(2-metóxi-fenil) pi-rimidin-4-il] metóxi] fenil] propanoato de etila em 2 ml de dioxano e 1,25 ml de água, foram acrescentados 35,2 mg(10,0 eq., 0,838 mmol) de LiOH x H20 e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que não se observasse mais transformação. O pH do meio reacional foi ajustado em 6, utilizando-se uma solução de HCI 1 N, depois a mistura foi filtrada e purificada por CLHP preparatória em fase inversa, utilizando-se a água(5 mM NH4HC03) e a acetonitrila como purificadores para dar o exemplo 871.
[002400] HRMS calculado para C47H41CID3FN606S: 877.2904; encontrado 439.6534 (M+2H).
ESTUDO FARMACOLÓGICO EXEMPLO A: inibição de Mel-1 pela técnica de polarização de fluorescência.
[002401] Determinou-se a capacidade de ligação relativa d ecada composto por polarização de fluorescência(FP). O processo utilizou um ligante marcado pela fluoresceína(Fluoresceína-pAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH; pm 2,765) que se liga à proteína Mcl-1 (tal como Mcl-1 correspondente ao número de acesso primário Uni-ProtKB®: Q07820), acarretando um aumento da anisotropia medida em unidade de milipolarização(mP), utilizando uma leitora. A adição d eum composto que se liga de maneira competitiva ao mesmo local que o ligante vai dar maior proporção de ligante não ligado no sistema, traduzindo-se isto por uma diminuição das unidades de mP.
[002402] Processo 1: Preparou-se uma diluição em série de11 pontos para cada composto em DMSO e transferiram-se 2 pl em uma placa de 384 poços, fraca ligação, com fundo chato(concentração final em DMSO 5%). Em seguida foram acrescentados 38 ml de tam-pão(ácido 4-(2-hidróxi etil)-1-piperazina etano sulfônico [HEPES] 10 mM, NaCI 150 mM, Tween 20 0,05% pH 7,4) contendo o ligante marcado pela fluoresceína(concentração final 1nM) e a proteína Mcl-1 (concentração final 5nM).
[002403] As placas de teste incuber foramn deixadas ~2 horas à temperatura ambiente, antes de se medir a FP em uma leitora Biomek Synregy2(ex. 528nm, Em. 640nm, valor limite 510nm) e calcular as unidades mP. A ligação de doses crescentes de composto teste foi expressa como percentagem de redução da mP por comparação a uma faixa estabelecida entre provas '5% de DMSO somente' e '100% de inibição'(10 pM do exemplo 38). Curvas de resposta com 11 pontos em função da dose foram traçadas com um programa KL-Fit, utilizando-se um modelo logístico com 4 parâmetros(modelo dose-resposta sigmoide) e foram determinadas as concentrações inibidora que provocaram uma diminuição da mP de 50%(CI50). Os resultados o btidos utilizando-se o processo 1 foram apresentados na tabela 1 abaixo; as CI50 da inibição de Mcl-1 obtidas utilizando-se o processo 1 não foram sublinhadas.
[002404] Processo 2: Preparou-se uma diluição em série de 11 pontos para caad composto em DMSO e transferido 2 pl em uma placa de 384 poços, baixa ligação, de fundo chato(concentração final em DMSO 5%). Em seguida foram acrescentados 38 pl de tampão(Na2P04 20 mM, EDTA 1 mM, NaCI2 50 mM, pH 7,4), contendo o ligante marcado pela fluoresceína(concentração final 10 nM) e a proteína Mcl- I (concentração final 10nM).
[002405] Deixaram-se as placas de teste incubar ~2 horas à temperatura ambiente, antes de medir a FP em uma leitora Biomek Si-nergy2(Ex. 528 nm, Em, 640 nm, valor limite 510 nm) e calcular as unidades mP. A ligação de doses crescentes de compostos teste foi expressa como percentagem de redução da mP por comparação a uma faixa estabelecida entre provas '5% de DMSO somente' e '100% de inibição'(50 μΜ de ligantes não marcado). Curvas de resposta com II pontos em função da dose foram traçadas com um programa KL-Fit, utilizando-se um modelo logístico com 4 parâmetros(modelo dose-resposta sigmóide) e foram determinadas as concentrações inibidora que provocaram uma diminuição da mP de 50%(CI50). Os resultados obtidos utilizando-se o processo 1 foram apresentados na tabela 1 abaixo; as CI50 da inibição de Mcl-1 obtidas utilizando-se o processo 2 foram sublinhadas.
[002406] Os resultados mostram que os compostos da invenção inibem a interação entre a proteína Mcl-1 e o peptídeo fluorescenr desci-to aqui anteriormente. EXEMPLO B: Citotoxicidade in vitro [002407] Os estudos de citotoxicidade foram realizados sobre ali-nhagem tumoral de mieloma múltiplo H929.
[002408] As células foram repartidas sobre microplacas e expostas aos compostos testes durante 48 horas. A confiabilidade das células foi em seguida quantificada por um teste colorimétrico, o teste de mi-crocultura com tetrazólio(Câncer Res., 1987, 47, 939-942).
[002409] Os resultados são expressos em CI50(a concentração de composto que inibe a 50% da confiabilidade celular) e são apresentados na tabela um abaixo.
[002410] Os resultados mostram que os compostos da invenção são citotóxicos.
Tabela 1: C150 de inibição de Mcl-1 (teste de polarização de fluorescência) e da citotoxicidade para células H929 Nota: As 050 da inibição de Mcl-1 obtidas utilizando-se o processo 2 foram sublinhadas ND: não determinado [002411] Para os inibidores parciais, a percentagem de inibição por polarização de fluorescência para uma concentração determinada de composto teste foi indicada. Assim, 45,1% a 10 μΜ significa que se observa uma inibição de 45,1% por polarização de fluorescência para uma concentração de composto teste igual a 10 μΜ. EXEMPLO C: Quantificação da forma clivada de PARP in vivo [002412] Avalia-se a capacidade dos compostos de induzir a apopto-se, medindo-se as taxas de PARP clivada, em um modelo de xenoen-xerto de células de mieloma múltiplo AMO-I. Enxertam-se 1.107 células AMO-I por via subcutânea em ratos imunodeprimidos(cepa SCID). Os animais foram tratados 12 a 14 dias depois do enxerto por via intrave-nosa ou oral com os diferentes compostos. Após tratamento, as massas tumorais foram coletadas e lisadas, e quantificou-se a forma clivada de PARP nos lisados tumorais.
[002413] A quantificação foi realizada utilizando-se o teste "plataforma ELISA com Meso Scale Discovery(MSD)" que mede especificamente a forma clivada de PARP. Ela foi expressa sob a forma de um fator de ativação correspondente em relação entre a quantidade de PARP clivada nos ratos tratados dividida pela quantidade de PARP clivada nos ratos provas.
[002414] Os resultados(apresentados na tabela 2 abaixo) mostram que os compostos da invenção são capazes de induzir a apoptose nas células tumorais AMO-1 in vivo.
Tabela 2: Quantificação da forma clivada de PARP in vivo EXEMPLO D: Atividade anti-tumoral in vivo [002415] Avaliou-se a atividade antitumoral dos compostos da invenção em um modelo de xenoenxerto de células de mieloma múltiplo AMO-1.
[002416] Foram enxertadas 1 x 107 células AMO-I por via subcutânea em ratos imunodeprimidos(cepa SCID). Seis a oito dias após o enxerto, quando a massa tumoral atingiu aproximadamente 150 mm3, os ratos foram tratados com diferentes compostos, conforme um programa diário(tratamento de 5 dias). A massa tumoral foi medida duas vezes por semana, a partir do início do tratamento.
[002417] Os compostos da invenção têm atividades antitumo-rais(regressão tumoral) no modelo de mieloma múltiplo AMO-1 com AT/C(parâmetro de qualificação da atividade de um produto, que é definido como sendo a relação volume tumoral do grupo tratado / volume tumoral do grupo prova não tratado) que vai de-26 a-100%. Os resultados obtidos mostram que os compostos da invenção induzem uma regressão tumoral significativa durante o período e tratamento. EXEMPLO E: Composição farmacêutica: comprimidos 1000 comprimidos contendo uma dose de 5 mg de um composto selecionado dentre os exemplos 1 a 871 .....................5 g Amido de trigo...........................................20 g Amido de milho ........................................20 g Lactose ...............................................30 g Estearato de magnésio ..................................2 g Sílica ................................................ 1 g Hidróxi propil celulose...................................2 g

Claims (35)

1. Composto de fórmula (I): caracterizado pelo fato de que: • A representa um grupo alquila (C^Ce), linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, um grupo alqueni-la (C2-C6), linear ou ramificado, um grupo alcóxi (C-|-C6), linear ou ramificado, um grupo-S-alquila (C-i-Ce), um grupo poli-halogênio alquila (C-,-C6), linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo ciano,-N R10 R-io\-Cy6 ou um átomo de halogênio; • Ri, R2, R3, R4 e R5 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila (C^Ce) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo poli halogênio alquila (C-|-C6) linear ou ramificado, um grupo-S-alquila (CrCe), um grupo ciano, um grupo nitro,-alquila (C0-C6)-NR8 R8',-0-Cy1,-alquila (Co-Ceí-CyT,-alquenila (C2-C6)-Cyi,-alquinila (C2-C6)-Cyi,-0-alquila (C^Ce)-R9,-C(0)-0Rsr0-C(0)-R8,-C(0)-NR8Rs r NR8-C(0)-R8’,-NR8-C(0)-0 R8\-alquila {CrC6)-NR8-C{0)-R8,-S02-N R8R8 ,-S02-alquila (C-i-Cg), ou os substituintes de um dos pares (R-ι, R2), (R2, R3), (R1; R3), (R4, Rs), quando eles são enxertados sobre dois átomos de car- bono adjacentes, formam um conjunto com os átomos de carbono que os portam um núcleo aromático ou não aromático composto de 5 a 7 cadeias de núcleo, que pode conter de um a 3 heteroátomos selecionados dentre o oxigênio, o enxofre e o nitrogênio, naturalmente que o núcleo resultante pode ser substituído por um grupo selecionado dentre um grupo alquila (CtC6) linear ou ramificado,-NR10Rio\-alquila (C0-Ce^Cy! ou um grupo oxo; • X representa um átomo de carbono ou de nitrogênio, • R6 representa um hidrogênio, um grupo alquila (C-|-C8) linear ou ramificado, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo arilalquila (CrC6), um grupo heteroarilalquila (CVCe), • R7 representa um grupo alquila (C-|-C6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado,-Cy3,-alquila (C-|-C6)-Cy3,-alquenila (C2-C6)-Cy3,-alquinila (C2-C6)-Cy3,-Cy3-Cy4,-alquinila (C2-C6)-0-Cy3,-Cy3-alquila (C0-C6)-O-alquila (C0-C6)-Cy4, um átomo de halogênio, um grupo cianorCÍOJ-Rn.-CÍOJ-NRnRn’, • R8 e R8’ representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (CrC6) linear ou ramificado, ou-alquila (Co-CgJ-Cy-i, ou (R8, R8’) formam um conjunto, com o átomo de nitrogênio que os porta, um núcleo aromático ou não aromático composto de 5 a 7 cadeias de núcleo, que pode conter além do átomo de nitrogênio de um a 3 heteroátomos selecionados dentre o oxigênio, o enxofre e o nitrogênio, naturalmente que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo que representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila (CrC6), linear ou ramificado, e naturalmente um ou vários dos átomos de carbono dos substituintes possíveis podem se deuterados, • R9 representa-Cy-i.-Cy-i-aiquila (C0-C6)-Cy2,-Cy1-alquila (C0-C6)-O-alquila (Co-C6)-Cy2,-Cy-|-Gy2-0-alquila (Oo-Og)-Cy5,-Cy-|- alquila (C0-C6)-NR8-alquiia (Co-C6)-Cy2,-C(0)-NR8R8’,-NR8R8’,-OR8,-NR8-C(0)-R8’,-0-alquila (CrC6)-0R8,-S02-R8,-C(0)-0R8,-^H-C(0)- NH-R8j • R10, R10\ R11 e Rn’ representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C-rC6) linear ou ramificado facultativamente substituído, • R12 representa um hidrogênio ou um grupo hidróxi, • Cyn Cy2, Cy3, Cy4, Cy5 e Cy6 independentemente uns dos outros, representam um grupo ciclo alquila, um grupo heterocicloalqui-la, um grupo arila ou um grupo heteroarila, • n é um número inteiro igual a 0 ou 1, em que: -"arila" designa um grupo fenila, naftila, bifenila, indalila ou indenila, -"heteroarila" designa todo grupo mono-ou bicíclico composto de 5 a 10 cadeias de núcleo, tendo pelo menos um grupo funcional aromático e contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre o oxigênio, o enxofre e o nitrogênio, -"cicioalquila" designa todo grupo carboxílico mono-ou bicíclico não aromático contendo de 3 a 10 cadeias de núcleo, -"heterocicloalquila" designa todo grupo carboxílico mono-ou bicíclico não aromático contendo de 3 a 10 cadeias de núcleo, e contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre o oxigênio, o enxofre e o nitrogênio, que pode incluir sistemas de núcleos condensados, apontados ou espiro, em que é possível para os grupos arila, heteroarila, cicioalquila e heterocicloalquila assim definidos e os grupos alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, serem substituídos por 1 a 4 grupos selecionados dentre alquila (Ci-C6) linear ou ramificado facultativamente substituído, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado facultativamente substituído, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado facultativamente substituído, alcóxi (CrC6) linear ou ramificado facultativamente substituído, al-quila (C-rC6)-S-facultativamente substituído, hidróxi, oxo (ou A/-óxido, se for o caso), nitro, ciano,-C(0)-OR\-0-C(0)R\-C(0)-NR^”,-NR’R’’,-(C=NR’)-OR”, poli-halogênioalquila (C-rC6) linear ou ramificado, trifluo-rometóxi ou halogênio, em que R’ e R” representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (Cr C6) linear ou ramificado facultativamente substituído, e sendo entendido que um ou vários átomos de carbono dos substituintes possíveis que precedem podem ser deuterados, seus enantiômeros, diastéreo isômeros e atropisômeros, assim como seus sais de adição com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de pelo menos um dos grupos selecionados dentre R-i, R2 e R3 não representar um átomo de hidrogênio.
3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de n ser um número inteiro igual a 1.
4. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de A representar um grupo alquila (C-|-C6) linear ou ramificado ou um átomo de halogênio.
5. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de X representar um átomo de carbono.
6. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R12 representar um átomo de hidrogênio.
7. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: representa em que A, R8 e R8’ sendo como definidos na reivindicação 1.
8. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: representa em que R8 e R8’ sendo como definidos na reivindicação 1.
9. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R4 representar um grupo alcóxi (CrC6) linear ou ramificado facultativamente substituído ou um grupo-O-alquila (Ci-C6)-R9-
10. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R5 representar um átomo de hidrogênio.
11. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de representa em que Rg sendo como definido na reivindicação 1.
12. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R6 representar um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C-i-C8) linear ou ramificado facultativamente substituído ou um grupo heteroarilalquila (C-i-C6).
13. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R7 representar um grupo alquila (C-|-C6), linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6), linear ou ramificado, um grupo arila ou um grupo he-teroarila.
14. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R8 e R8’ representarem, independentemente um do outro, um grupo alquila (CrC6) linear ou ramificado, ou (R8, R8) formarem juntos, com o átomo de nitrogênio que os porta, um núcleo não aromático composto de 5 a 7 cadeias de núcleo, que pode conter além do átomo de nitrogênio de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre o oxigênio, o enxofre e o nitrogênio, em que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo que representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C-|-C6), linear ou ramificado.
15. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de Rg representar-Cy-i.-Cy-i-alquila (C0-C6)-Cy2 ou-Cy-,-alquila (C0-C6)-O-alquila (C0-C6)-Cy2.
16. Compostos, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de Cy-, representar um grupo heteroarila.
17. Compostos, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de Cy2 representar um grupo fenila, um grupo piridini-la, um grupo pirazolila, um grupo morfolinila, um grupo furanila ou um grupo ciclopropila.
18. Compostos, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de Rg representar-Cy1-Cy2, em que Cy! representa um grupo pirimidinila e Cy2 representa um grupo fenila, um grupo piridinila, um grupo pirazolila, um grupo morfolinila, um grupo furanila, ou um grupo cidopropila.
19. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de serem -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-metóxi fenil)-propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[2-(2-metóxi etóxi)-fenil] propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoro etóxi) fenil] propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[2-(pirazin-2-il metóxi) fenil] propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il) metóxi] fenil} propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[1-(propano-2-il)-1 H-pirazol-5-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[1-(propano-2-il)-1H-pirazol-5-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(trifluoro metil) piridina-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-{2- [(2-etóxi pirimidin-4-il) metóxi] fenil} propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-{[2-(propano-2-il óxi) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(piridina-2-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi-etil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(ciclopropil-metóxi) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-3-{2-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi} propanoico; -ácido (2R)-3-{2-[(1 -butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil}-2-{[(5Sa )-5-{3-cl oro-2-meti l-4-[2-(4-meti I pi perazi n-1 -i I) etóxi]-feni l}-6-(4- fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi} propanoico; -ácido (2R)-3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il) metóxi] fenil}- 2- {[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi} propanoico; - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[1-(propano-2-il)-1H-pirazol-5-il] metóxi} fenil) propanoato de etila; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}- 3- {2-[(2-ciclo propil pirimidin-4-il) metóxi] fenil} propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2- {[2-(furan-2-iI) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-{2-[(2-propil pirimidin-4-il) metóxi] fenil} propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[1 -(2,2,2-trifluoro etil)-1 H-pirazol-5-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(tiofen-2-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(pirimidin-4-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-{2-[(2-etóxi pirimidin-4-il) metóxi] fenil} propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi etóxi) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi etil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2- {[2-(1 H-pirazol-1-Μ) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-{2-[(2-metóxi piridina-4-il) metóxi] fenil} propanoico; -ácido (2R)-3-{2-[(1-butil-1 H-pirazoi-5-il) metóxi] fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(prop-1 -in-1 -il) tieno [2,3-d] pirimidiη-4-il] óxi} propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metil piridin-4-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-3-{2-[(1 -butil-1 H-1,2,3-triazol-5-il) metóxi] fenil}- 2- {[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil~4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi} propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(4-metil piridin-3-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}- 3- (2-{[2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoro etóxi) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[2-({2-[(2-metóxi etil) amino] pirimidin-4-il} metóxi) fenil] propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2- {[2-(2-metil fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(prop-1-in-1-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[1 -(2,2,2-triflüoro etil)-1 H-pirazol-5-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etóxi]-2-metil fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il) pirimidiη-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(prop-1-in-1-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-etóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(3-metil piridin-4-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(3,3,3-trifluoro propóxi) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(prop-1-in-1-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(3-metil piridin-4-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(metóxi metil) pirimidin-4-il) metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(3-metil piridin-4-il) pirimidiη-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etóxi]-2- metil fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(4-metil piridin-3-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etóxi]-2-metil fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidiη-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil)-pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(prop-1-in-1-il) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoro etóxi) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoro etóxi) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoato de etila; - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il) metóxi} fenil) propanoato de etila; - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoato de 2,2,2-trifluoro etila; - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoato de propano-2-ila; - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoato de 2-metóxietila; - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etóxi]-2-metil fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoato de etila; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il)-etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(piridina-3-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(etóxi metil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il) metóxi] fenil}- 2- {[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi} propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}- 3- {2-[(2-metóxi pirimidin-4-il) metóxi] fenil} propanoico; -ácido (2R)-3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il) metóxi] fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(prop-1 -in-1 -il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi} propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-hidróxifenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[2-({2-[2-(propano-2-ilóxi) fenil] pirimidin-4-il} metóxi) fenil] propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[2-({2-[2-(2-metóxietóxi) fenil] pirimidin-4-il} metóxi) fenil] propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-etil fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-[2-({2-[4-metóxi-2-(trifluorometil) fenil] pirimidin-4-il} metóxi) fenil] propa- noico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2,5-dimetil piridina-4-il) pirimidiη-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenii}-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(5-metóxi-2-metil piridina-4-il) pirimidin-4-il] metóxi} fenii) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-etil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno [2,3-d] pirimidin-4-il] óxí}-3-(2-{[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2-bromo-3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenii}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi-fenii) pirimidin-4-il] metóxi) fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-dicioro-4-[2-(4-metil piperazin- 1- il) etóxi]-fenil}-6-(4-fiuorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-3-{2-[(1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il) metóxi] fenil}- 2- {[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino) etóxi]-2-metil fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi} propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etóxi]-2-metil fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-fluoro fenil)pirimidin-4-il] metóxi} fenil]) propanoico; -ácido (2R)-2-[(6-[4-(benzilóxi) fenil]-(5Sa)-5-{3-cloro-2- metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]fenil} tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi]-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-[4-(piridina-4-il metóxi) fenil] tieno[2,3-d] pirimi-din-4-il) óxi]-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; -ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metii pipera-zin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fenil but-1 -in-il) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoico; - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoato de metila; - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(4-etil piperazin-1-il) etóxi]-2-metil-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-fluoro fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoato de etila; - (2R)-3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il) metóxi] fenil}-2-{[5(5Sa)-{3-cloro-4-[2-(dimetil amino) etóxi]-2-metil fenil}-6-(4-fluoro fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi} propanoato de etila; -2,2-dimetil propanoato de {[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-etil piperazin-1-il) etóxi]-2-metil-fenil}-6-(4-fluorofenil) tie-no[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoil]-óxi} metila; - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il) metila; - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoato de 2-(dimetil ami-no)-2-oxoetila; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il) etóxi]-fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il] óxi}-3-(2-{[2-(2-metóxi-fenil) pirimidin-4-il] metóxi} fenil) propanoato de 2-(2-metóxi etóxi) etila.
20. Processo de preparo de um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de se utilizar como material de partida o composto de fórmula (ll-a): em que R7 é tal como definido pela fórmula (I), no qual o composto de fórmula (ll-a) é submetido a um acoplamento com um composto de fórmula (III): no qual R4, R5, R12 e n são tais como definidos para a fórmula (I), e Alq representa um grupo alquila (C-|-C6), linear ou ramificado, para levar ao composto de fórmula (IV): no qual R4, R5, R7, R12 e n são tais como definidos para a fórmula (I) e Alq é tal como definido anteriormente, composto de fórmula (IV) que é em seguida submetido a um acoplamento com um composto de fórmula (V): em que R-ι, R2, R3, X e A são tais como definidos pela fórmula (I), e Rbi e RB2 representam um hidrogênio, um grupo alquila (C-rC6), linear ou ramificado, ou RBi e RB2 formam com o oxigênio que os porta um núcleo facultativamente metilado, para levar ao composto de fórmula (VI): no qual R-ι, R2, R3, R4, R5, R7, R12. X, A e n são tais como definidos pela fórmula (I) e Alq é tal como definido anteriormente, a função éster Alq-0-(0)-desse composto de fórmula (VI) é hidrolisada para levar ao ácido carboxílico que se pode facultativamente fazer reagir com um álcool de fórmula R6OH, no qual R6 é tal como definido na fórmula (I), para levar ao composto de fórmula (I), que pode ser purificado de acordo com a técnica de separação clássica, que é transformada, caso se deseje, em seus sais de adição com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável e que é facultativamente separado em seus isômeros, segundo uma técnica de separação clássica, naturalmente que, a qualquer momento considerado opor- tuno no decorrer do processo descrito acima, determinados grupos (hidróxi, amino...) reagentes de partida ou intermediários de síntese podem ser protegidos, depois desprotegidos e funcionalizados, conforme as necessidades da síntese.
21. Processo de preparo de um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de se utilizar como material de partida o composto de fórmula (ll-b): no qual o composto de fórmula (ll-b) é transformado em composto de fórmula (ll-c): no qual o composto de fórmula (ll-c) é submetido a um acoplamento com um composto de fórmula (V): em que R-ι, R2, R3, X e A são tais como definidos para a fórmula (I) e RB1 e RB2 representam um hidrogênio, um grupo alquila (C-|-C6), linear ou ramificado ou RBi e RB2 formam com o oxigênio que os porta um núcleo facultativamente metilado, para levar ao composto de fórmula (VII): no qual R-ι, R2, R3, A e X são tais como definidos na fórmula (I), no qual o composto de fórmula (VII) é em seguida submetido à ação de l2 em presença de di-isopropilamida de lítio para levar a um composto de fórmula (VIII): no qual R1( R2, R3, A e X são tais como definidos na fórmula (I) no qual o composto de fórmula (VIII) é em seguida submetido a um acoplamento com um composto de fórmula (IX): no qual R7 é tal como definido para a fórmula (I) e RB3 e RB4 representam um hidrogênio, um grupo alquila (Ci-C6), linear ou ramificado ou RB3 e RB4 formam com o oxigênio que os porta um núcleo facultativamente metilado, para levar a um composto de fórmula (X): em que R1; R2, R3, A e X e R7 são tais como definidos na fórmula (I), no qual o composto de fórmula (X) é em seguida substituído a um acoplamento com um composto de fórmula (III): em que R4, R5, R12 e n são tais como definidos para a fórmula (I) e alq representa um grupo alquila (CrC6), linear ou ramificado, para levar ao composto de fórmula (VI): em que R1f R2, R3, R4, R5, R7, R12, X, A e n são tais como definidos para a fórmula (I) e alq é tal como definido anteriormente, a função éster desse composto de fórmula (VI) é hidrolisada para levar ao ácido carboxílico, que se pode facultativamente fazer reagir com um álcool de fórmula R6OH no qual R6 é tal como definido na fórmula d) para levar ao composto de fórmula (I) que pode ser purificado, segundo uma técnica de separação clássica, que é transformado caso se deseje em seus sais de adição com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável e que é facultativamente separado em seus isômeros, segundo uma técnica de separação clássica, em que a qualquer momento considerado oportuno, no decorrer do processo descrito acima, determinados grupos (hidróxi, ami-no...) reagentes de partida ou intermediários de síntese podem ser protegidos, depois desprotegidos e funcionalizados, conforme as necessidades da síntese.
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal de adição deste com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável em combinação com um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de ser para uso como agentes pró-apoptóticos.
24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de servir para o uso no tratamento dos cânceres e das doenças autoimunes e do sistema imunitário.
25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de servir para o uso no tratamento dos cânceres da bexiga, do cérebro, do seio e do útero, das leucemias lin-foides crônicas, do câncer do cólon, do esôfago e do fígado, das leucemias linfoblásticas, das leucemias agudas mieloides, dos linfomas, dos melanomas, das hemopatias malignas, dos mielomas, do câncer do ovário, do câncer do pulmão não em pequenas células, do câncer da próstata, do câncer pancreático e do câncer do pulmão em pequenas células.
26. Uso de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 22, caracterizado pelo fato de ser usada na fabricação de medicamentos para uso como agentes pró-apoptóticos.
27. Uso de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 22, caracterizado pelo fato de ser utilizada na fabricação de medicamentos para o uso no tratamento de cânceres e de doenças autoimunes e do sistema imunitário.
28. Uso de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 22, caracterizado pelo fato de ser utilizada na fabricação de medicamentos para o tratamento dos cânceres da bexiga, do cérebro, do seio, do útero, das leucemias linfoides crônicas, do câncer do cólon, do esôfago e do fígado, das leucemias linfoblásticas, das leucemias agudas mieloides, dos linfomas, dos melanomas, das he-mopatias malignas, dos mielomas, do câncer do ovário, do câncer do pulmão não em pequenas células, do câncer da próstata, do câncer pancreático e do câncer do pulmão em pequenas células.
29. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou sal de adição deste com um ácido ou uma base farmacêutica aceitável, caracterizado pelo fato de ser utilizado no tratamento dos cânceres da bexiga, do cérebro, do seio e do útero, das leucemias linfoides crônicas, do câncer do cólon, do esôfago e do fígado, das leucemias linfoblásticas, das leucemias agudas mieloides, dos linfomas, dos melanomas, das hemopatias malignas, dos mielomas, do câncer do ovário, do câncer do pulmão não em pequenas células, do câncer da próstata, do câncer pancreático e do câncer do pulmão em pequenas células.
30. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou de um sal de adição des- tes com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável, na fabricação de medicamentos, caracterizado pelo fato de ser utilizada no tratamento dos cânceres da bexiga, do cérebro, do seio e do útero, das leucemias linfoides crônicas, do câncer do cólon, do esôfago e do fígado, das leucemias linfoblásticas, das leucemias agudas mieloides, dos linfomas, dos melanomas, das hemopatias malignas, dos mielo-mas, do câncer do ovário, do câncer do pulmão não em pequenas células, do câncer da próstata, do câncer pancreático e do câncer do pulmão em pequenas células.
31. Combinação de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, com um agente anti-câncer selecionado dentre os agentes genotóxicos, os venenos mitóti-cos, os antimetabólitos, os inibidores de proteasomas, os inibidores de quinases e os anticorpos.
32. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma combinação, como definida na reivindicação 31, em combinação com um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
33. Combinação, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de ser para o uso no tratamento de cânceres.
34. Uso de uma combinação, como definida na reivindicação 31, caracterizado pelo fato ser para a produção de medicamentos para uso no tratamento de cânceres.
35. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de ser para uso em combinação no tratamento de cânceres que necessitam de uma radioterapia.
BR102014032336-8A 2013-12-23 2014-12-22 compostos derivados de tienopirimidina, seus processos de preparação, composições farmacêuticas e seus usos BR102014032336B1 (pt)

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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/12/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.