TW201529583A - 新噻吩并嘧啶衍生物、其製備方法及包含其之醫藥組合物 - Google Patents

新噻吩并嘧啶衍生物、其製備方法及包含其之醫藥組合物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種式(I)化合物， □其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、X、A及n係如說明書中所定義。

Description

新噻吩并嘧啶衍生物、其製備方法及包含其之醫藥組合物
本發明係關於新噻吩并嘧啶衍生物、其製備方法及包含其之醫藥組合物。
本發明之化合物為新穎的且在細胞凋亡及癌學領域中具有極有價值的藥理學特徵。
細胞凋亡或計畫性細胞死亡為對於胚胎發育及維護組織恆定關鍵的生理過程。
凋亡型細胞死亡涉及形態變化，諸如核凝聚、DNA分裂以及諸如卡斯蛋白酶之活化的生化現象，其對於細胞之關鍵結構組分造成損害，因此誘發其分解及死亡。細胞凋亡過程之調節為複雜的且涉及若干細胞內信號傳導路徑之活化或壓制(Cory S.等人，Nature Review Cancer,2002,2,647-656)。
細胞凋亡之失調與某些病變有關。增加之細胞凋亡與神經退化性疾病，諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及局部缺血相關聯。相反，實施細胞凋亡中之缺陷在癌症及其化學抗性的發展、自體免疫疾病、發炎疾病及病毒感染中起顯著作用。因此，不存在細胞凋亡為癌症之表型特徵中之一者(Hanahan D.等人，Cell 2000,100,57-70)。
Bcl-2家族之抗凋亡蛋白質與許多病變相關聯。在許多類型之癌症，諸如結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、急性骨髓白血病、胰臟癌等中描述Bcl-2家族之蛋白質之參與。Bcl-2家族之抗細胞凋亡蛋白質之過度表現與腫瘤形成、對化學治療之抗性及受癌症影響之患者的臨床預後有關。值得注意的是，Mcl-1(一種抗細胞凋亡Bcl-2家族成員)在各種類型之癌症中過度表現(Beroukhim R.等人，Nature 2010,899-905)。因此，醫療上需要可以抑制Bcl-2家族蛋白質之抗細胞凋亡活性之化合物。
除新穎之外，本發明化合物具有促細胞凋亡特性，使得可將其用於涉及細胞凋亡中之缺陷的病變中，諸如治療癌症及免疫及自體免疫疾病。
本發明更尤其關於式(I)化合物：
其中：◆A表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、氰基、-NR10R10'、-Cy6或鹵素原子， ◆R1、R2、R3、R4及R5彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR8R8'、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R9、-C(O)-OR8、-O-C(O)-R8、-C(O)-NR8R8'、-NR8-C(O)-R8'、-NR8-C(O)-OR8'、-烷基(C1-C6)-NR8-C(O)-R8'、-SO2-NR8R8'、-SO2-烷基(C1-C6)，或(R1、R2)、(R2、R3)、(R1、R3)、(R4、R5)中之一對取代基在接枝至兩個相鄰碳原子上時連同攜帶其之碳原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解所得環可經選自直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、-NR10R10'、-烷基(C0-C6)-Cy1或側氧基之基團取代，◆X表示碳或氮原子，◆R6表示氫、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基(C1-C6)基團、雜芳基烷基(C1-C6)基團，◆R7表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、-Cy3、-烷基(C1-C6)-Cy3、-烯基(C2-C6)-Cy3、-炔基(C2-C6)-Cy3、-Cy3-Cy4、-炔基(C2-C6)-O-Cy3、-Cy3-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy4、鹵素原子、氰基、-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11'，◆R8及R8'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或-烷基(C0-C6)-Cy1，或(R8、R8')連同攜帶其之氮原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其除氮原子之外可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解該所述氮可經代表氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之 基團取代，且應理解可能的取代基上之一或多個碳原子可經氘化，◆R9表示-Cy1、-Cy1-烷基(C0-C6)-Cy2、-Cy1-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy2、-Cy1-烷基(C0-C6)-NR8-烷基(C0-C6)-Cy2、-Cy1-Cy2-O-烷基(C0-C6)-Cy5、-C(O)-NR8R8'、-NR8R8'、-OR8、-NR8-C(O)-R8'、-O-烷基(C1-C6)-OR8、-SO2-R8、-C(O)-OR8、-NH-C(O)-NH-R8，◆R10、R10'、R11及R11'彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，◆R12表示氫或羥基，◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5及Cy6彼此獨立地表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，◆n為等於0或1之整數，應理解：- 「芳基」意謂苯基、萘基、聯苯、茚滿基或茚基，- 「雜芳基」意謂任何由5至10個環成員組成之單環基或雙環基，其具有至少一個芳族部分且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，- 「環烷基」意謂任何含有3至10個環成員之單環或雙環非芳族碳環基，- 「雜環烷基」意謂任何含有3至10個環成員，且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環非芳族碳環基，其可包括稠合、橋聯或螺環系統，如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基可能經1至4個選自以下各者之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-S-、羥 基、側氧基(或適當時，N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR'、-O-C(O)-R'、-C(O)-NR'R"、-NR'R"、-(C=NR')-OR"、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、三氟甲氧基或鹵素，應理解R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，且應理解前述可能的取代基上之一或多個碳原子可經氘化，其對映異構體、非對映異構體及限制構形異構體、及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
在另一實施例中，本發明係關於式(I-a)化合物：
其中：◆A表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或鹵素原子，◆R1、R2、R3、R4及R5彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR8R8'、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R9、-C(O)-OR8、-O-C(O)-R8、-C(O)-NR8R8'、-NR8-C(O)-R8'、-NR8-C(O)-OR8'、-烷基(C1-C6)-NR8-C(O)-R8'、-SO2-NR8R8'、-SO2-烷基(C1-C6)，或(R1、R2)、(R2、R3)、(R1、R3)、(R4、R5)中之一對取代基在接 枝至兩個相鄰碳原子上時連同攜帶其之碳原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解所得環可經選自直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、-NR10R10'、-烷基(C0-C6)-Cy1或側氧基之基團取代，◆X表示碳或氮原子，◆R6表示氫、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基(C1-C6)基團、雜芳基烷基(C1-C6)基團，◆R7表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、-Cy3、-烷基(C1-C6)-Cy3、-烯基(C2-C6)-Cy3、-炔基(C2-C6)-Cy3、-Cy3-Cy4、-Cy3-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy4、鹵素原子、氰基、-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11'，◆R8及R8'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或-烷基(C0-C6)-Cy1，或(R8、R8')連同攜帶其之氮原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其除氮原子之外可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解該所述氮可經代表氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，◆R9表示-Cy1、-Cy1-烷基(C0-C6)-Cy2、-Cy1-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy2、-Cy1-烷基(C0-C6)-NR8-烷基(C0-C6)-Cy2、-C(O)-NR8R8'、-NR8R8'、-NR8-C(O)R8'、-OR8、O-烷基(C1-C6)-OR8、-SO2-R8、-C(O)-OR8、-NH-C(O)-NH-R8，◆R10、R10'、R11及R11'彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，◆R12表示氫或羥基，◆Cy1、Cy2、Cy3及Cy4彼此獨立地表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基， 應理解：- 「芳基」意謂苯基、萘基、聯苯或茚基，- 「雜芳基」意謂任何由5至10個環成員組成之單環基或雙環基，其具有至少一個芳族部分且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，- 「環烷基」意謂任何含有3至10個環成員之單環或雙環非芳族碳環基，- 「雜環烷基」意謂任何含有3至10個環成員，且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環非芳族碳環基，其可包括稠合、橋聯或螺環系統，如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基可能經1至4個選自以下各者之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-S-、羥基、側氧基(或適當時，N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR'、-O-C(O)-R'、-C(O)-NR'R"、-NR'R"、-(C=NR')-OR"、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、三氟甲氧基或鹵素，應理解R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，其對映異構體、非對映異構體及限制構形異構體、及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
醫藥學上可接受之酸中可以不暗示任何限制之方式提及氫氯酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸、乙二酸、甲烷磺酸、樟腦酸等。
在醫藥學上可接受之鹼中可以不暗示任何限制之方式提及氫氧 化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、第三丁胺等。
選自R1、R2及R3中之至少一個基團宜不表示氫原子。
較佳的式(I)化合物更尤其為其中n為等於1之整數之化合物。
在本發明之另一實施例中，有利的可能性由式(I-b)化合物組成：
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12及X係如對於式(I)所定義。
在本發明之較佳化合物中，A表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或鹵素原子。A更佳表示甲基、乙基、溴原子或氯原子。
滯轉異構體為由於圍繞單鍵之旋轉受阻而產生之立體異構體，其中因空間應變或其他促成因素所致之能量差異產生高至足以允許個別構象異構體分離之旋轉阻障。對於本發明之化合物，滯轉異構體如下：
當X表示碳原子時，較佳滯轉異構體為(5S a )。當X表示氮原子時，較佳滯轉異構體為(5R a )。
X較佳表示碳原子。
R12宜表示氫原子。
在本發明之一些較佳實施例中，表示， 其中A、R8及R8'係如對於式(I)所定義。
在本發明之較佳化合物中，表示，其中R8及R8'係如對於式(I)所定義。
在本發明之另一實施例中，R4表示視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或-O-烷基(C1-C6)-R9基團。R4宜表示2,2,2-三氟乙氧基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基或-O-烷基(C1-C6)-R9基團。
R5較佳表示氫原子。
在本發明之較佳化合物中， 表示，其中R9係如對於式(I)所定義。
在本發明之另一實施例中，有利的可能性由式(I-c)化合物組成：
其中R4、R6、R7、R8、R8'、R12及A係如對於式(I)所定義。
R6較佳表示氫、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基或雜芳基烷基(C1-C6)基團。較佳R6基團如下：氫；甲基；乙基；2-甲氧基乙基；2,2,2-三氟乙基；第三丁基羰氧基甲基；(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基；2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基；2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。R6甚至更佳表示氫。
在本發明之較佳化合物中，R7表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基或雜芳基。R7宜表示直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基或雜芳基。R7更佳表示丙-1-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、苯基或呋喃-2-基。在一更佳實施例中，R7表示4-(苯甲氧基)苯基、4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基、4-苯基丁-1-炔-1-基、4-氟苯基或5-氟呋喃-2-基。R7甚至更優選地表示4-氟苯基。
在本發明之較佳化合物中，R8及R8'彼此獨立地表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或(R8、R8')連同攜帶其之氮原子一起形成由5至7個環成員組成之非芳族環，其除氮原子之外可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解該所述氮可經代表氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代。R8及R8'更佳表示甲基，或(R8、R8')共同形成4-甲基-哌嗪基或4-乙基-哌嗪基。在一更佳實施例中，(R8、R8')共同形成4-甲基-哌嗪基。在另一個較佳實施例中，R8及R8'表示甲基。
R9宜表示-Cy1、-Cy1-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy2或-Cy1-烷基(C0-C6)-Cy2。更特定言之，R9表示-Cy1、-Cy1-O-CH2-Cy2或-Cy1-Cy2。
Cy1較佳表示雜芳基，尤其為嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基或吡啶基。Cy1更佳表示嘧啶-4-基、吡唑-5-基、三唑-5-基、吡嗪-2-基或吡啶-4-基。在本發明之較佳化合物中，Cy1表示嘧啶-4-基。
在本發明之另一實施例中，Cy1表示雜芳基，其經視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-NR'R"基團或直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基取代，應理解R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基。
Cy2較佳表示苯基、吡啶基、吡唑基、嗎啉基、呋喃基或環丙基。Cy2更佳表示苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-1-基、嗎啉-4-基、呋喃-2-基或環丙基。在本發明之較佳化合物中，Cy2表示苯基。
本發明之較佳的其他化合物為其中R9表示-Cy1-Cy2之化合物，其中Cy1表示嘧啶基且Cy2表示苯基、吡啶基、吡唑基、嗎啉基、呋喃基或環丙基。甚至更佳地， R9表示，其中R13及R14彼此獨立地表示氫、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基或鹵素原子。較佳的R13及R14基團如下：氫；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；異丙氧基；甲氧基乙氧基；氟；羥基；三氟甲基。R14宜表示氫且R13位於苯基之鄰位。
在本發明之較佳化合物中，可提及：- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基- 1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(丙-2-基氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(環丙基甲氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3- 氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸、- (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸、- (2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-環丙基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-丙基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸、 - (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸、- (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[(2-甲氧基乙基)胺基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-乙氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、 - (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2,2,2-三氟乙酯、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸丙-2-酯、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-甲氧基乙酯、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧 啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸、- (2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-羥苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(丙-2-基氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-乙苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,5-二甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-乙基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{2-溴-3-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{2,3-二氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸、 - (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-[(6-[4-(苯甲氧基)苯基]-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-苯基丁-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯、- (2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[5(5S a )-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸乙酯、- 2,2-二甲基丙酸{[(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙醯基]氧基}甲酯、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基 苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙酯、- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯。
本發明亦關於一種製備式(I)化合物之方法，該方法特徵在於使用式(II-a)化合物作為起始物質：
其中R7係如對於式(I)所定義，使該式(II-a)化合物與式(III)化合物進行偶合：
其中R4、R5、R12及n係如對於式(I)所定義，且Alk表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，以得到式(IV)化合物：
其中R4、R5、R7、R12及n係如對於式(I)所定義且Alk係如先前所定義，使式(IV)化合物與式(V)化合物進一步進行偶合：
其中R1、R2、R3、X及A係如對於式(I)所定義，且RB1及RB2表示氫、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或RB1及RB2與攜帶其之氧一起形成視情況經甲基化之環，以得到式(VI)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R12、X、A及n係如對於式(I)所定義，且Alk係如先前所定義，將該式(VI)化合物之Alk-O-C(O)-酯官能基水解以得到羧酸，其可視情況與式R6OH之醇反應，其中R6如式(I)中所定義，以得到該式(I)化合物，其可根據習知分離技術純化，其必要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且其視情況根據習知分離技術分離成其異構體，應理解在上述方法過程期間視為適當之任何時刻，依合成法所需，可以保護起始試劑或合成中間物之一些基團(羥基、胺基……)，隨後脫除保護基且官能化。
在本發明之其他實施例中，式(I)化合物可使用替代方法獲得，該方法特徵在於將式(II-b)化合物用作起始物質：
將該式(II-b)化合物轉化成式(II-c)化合物：
對該式(II-c)化合物與式(V)化合物進行偶合：
其中R1、R2、R3、X及A係如對於式(I)所定義，且RB1及RB2表示 氫、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或RB1及RB2與攜帶其之氧一起形成視情況經甲基化之環，以得到式(VII)化合物：
其中R1、R2、R3、A及X如式(I)中所定義，式(VII)化合物在二異丙基胺基鋰(強鹼)存在下進一步經歷I2之作用，得到式(VIII)化合物：
其中R1、R2、R3、A及X如式(I)中所定義，對該式(VIII)化合物與式(IX)化合物進行進一步偶合：
其中R7係如對於式(I)所定義，且RB3及RB4表示氫、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或RB3及RB4與攜帶其之氧一起形成視情況經甲基化之環，以得到式(X)化合物：
其中R1、R2、R3、A、X及R7如式(I)中所定義，對該式(X)化合物與式(III)化合物進行進一步偶合：
其中R4、R5、R12及n係如對於式(I)所定義，且Alk表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，以得到式(VI)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R12、X、A及n係如對於式(I)所定義，且Alk係如先前所定義，將該式(VI)化合物之酯官能基水解以得到羧酸，其視情況可視情 況與式R6OH之醇反應，其中R6如式(I)中所定義，以得到該式(I)化合物，其可根據習知分離技術純化，其必要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且其視情況根據習知分離技術分離成其異構體，應理解在上述方法過程期間視為適當之任何時刻，依合成法所需，可以保護該等起始試劑或該等合成中間物之一些基團(羥基、胺基……)，隨後脫除保護基且官能化。
式(II-a)、(II-b)、(III)、(V)、(IX)之化合物及醇R6OH為市售的或可由熟習此項技術者使用文獻中描述之習知化學反應獲得。
本發明化合物之藥理學研究已顯示其具有促細胞凋亡特性。使癌細胞中之細胞凋亡過程再活化的能力在癌症及免疫及自體免疫疾病治療中具有重要治療利益。
本發明化合物更尤其將適用於治療化學或放射抗性癌症。
在所設想的癌症治療中，可以不暗示任何限制之方式提及治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含至少一種式(I)化合物以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在本發明之醫藥組合物中，更尤其可提及適合於經口、非經腸、經鼻、經皮或透皮、經直腸、經舌、經眼或經呼吸道投與之彼等醫藥組合物，尤其為錠劑或糖衣丸劑、舌下錠、藥囊、藥包、膠囊、舌片(glossette)、口含錠、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚凝膠劑及可飲用或可注射安瓿。
劑量根據患者性別、年齡及體重、投與途徑、治療適應症之性 質或任何相關治療之性質而變化，且在每24小時分一或多次投與0.01mg至1g範圍內。
此外，本發明亦關於式(I)化合物與選自遺傳毒性劑、有絲分裂毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑及抗體之抗癌劑的組合，且亦關於包含該類型之組合之醫藥組合物及其在製造用於治療癌症之藥物中之用途。
本發明宜關於式(I)化合物與EGFR抑制劑之組合以及包含該類型之組合之醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物與mTOR/PI3K抑制劑之組合以及包含該類型之組合之醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物與MEK抑制劑之組合以及包含該類型之組合之醫藥組合物。
本發明較佳關於式(I)化合物與HER2抑制劑之組合以及包含該類型之組合之醫藥組合物。
本發明宜關於式(I)化合物與RAF抑制劑之組合以及包含該類型之組合之醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物與EGFR/HER2抑制劑之組合以及包含該類型之組合之醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物與紫杉烷(taxane)之組合以及包含該類型之組合之醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物與蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑或烷化劑之組合以及包含該類型之組合之醫藥組合物。
式(I)化合物與抗癌劑之組合可同時或依序投與。投與途徑較佳為經口途徑，且對應的醫藥組合物可允許活性成分之瞬時或延緩釋放。組合之化合物可此外以各自含有活性成分中之一者的兩個獨立醫 藥組合物形式投與，或以活性成分形式呈摻合物形式之單一醫藥組合物形式投與。
本發明化合物亦可與放射線療法組合用於治療癌症。
最後，本發明化合物可連接於單株抗體或其片段或連接於可與單株抗體相關或不相關之骨架蛋白。
必須將抗體片段理解為Fv、scFv、Fab、F(ab')2、F(ab')、scFv-Fc型或雙功能抗體之片段，其一般與其起源之抗體具有相同結合特異性。根據本發明，可藉由諸如藉由酶(諸如胃蛋白酶或番木瓜蛋白酶)消化及/或藉由化學還原裂解二硫橋鍵之方法以抗體為起始物質獲得本發明之抗體片段。以另一方式，可藉由熟習此項技術者同樣熟知之基因重組技術或另外藉助於例如自動肽合成器(諸如由Applied Biosystems公司供應之自動肽合成器)之肽合成等獲得本發明中包含之抗體片段。
將可與單株抗體相關或不相關之骨架蛋白理解為意謂含有或不含免疫球蛋白摺疊且產生類似於單株抗體之結合能力的蛋白。熟習此項技術者已知如何選擇蛋白質骨架。更特定言之，已知此類待選擇之骨架應呈現如下若干特徵(Skerra A.,J.Mol.Recogn.2000,13,167-187)：系統發生良好保守、具有熟知三維分子組織之堅固架構(諸如結晶學或NMR)、小尺寸、無轉譯後修飾或僅具有低程度轉譯後修飾、容易製造、表現及純化。此類蛋白質骨架可為(但不限於)選自由纖維結合蛋白且較佳為第十纖維結合蛋白III型域(FNfn10)、脂質運載蛋白、抗運載蛋白(Skerra A.,J.Biotechnol.2001,74(4)：257-75)、來自葡萄球菌蛋白A之域B的蛋白Z衍生物、硫氧還蛋白A或具有重複域之任何蛋白組成之群的結構，該等重複域諸如「錨蛋白重複」(Kohl等人，PNAS,2003,100(4),1700-1705)、「犰狳重複」、「富含白胺酸之重複」或「三十四肽重複」。亦可提及來自毒素(諸如蠍、昆蟲、植物或 軟體動物毒素)或神經元氧化氮合成酶(PIN)之蛋白抑制劑的骨架衍生物。
以下製備及實例說明本發明而不以任何方式對其進行限制。
通用程序
所有獲自商業來源之試劑均未經進一步純化即使用。無水溶劑獲自商業來源且未經進一步乾燥即使用。
急驟層析法在預裝填矽膠濾筒(RediSep ® R f Gold High Performance)之ISCO CombiFlash Rf 200i上進行。
使用塗佈有Merck Type 60 F254矽膠之5×10cm板進行薄層層析。
在Anton Parr MonoWave或CEM Discover®儀器中進行微波加熱。
除非另外規定，否則製備型HPLC純化使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑在具有以118mL min-1之流速運作之Gemini-NX® 10μM C18，250mm×50mm內徑管柱與UV二極體陣列偵測(210-400nm)之Armen Spot液相層析系統上進行。
分析LC-MS：本發明化合物特徵在於在正或負離子電噴霧電離模式中操作、具有Agilent 6140四極LC/MS之Agilent HP1200上之高效液相層析-質譜(HPLC-MS)。分子量掃描範圍為100至1350。平行UV偵測在210nm及254nm下進行。樣品以1mM ACN溶液形式供應或在THF/H2O(1：1)中以5μL環路注射供應。LCMS分析在兩個儀器上進行，其中一者用鹼性溶離劑操作，且另一者用酸性溶離劑操作。
鹼性LCMS：Gemini-NX，3μm，C18，50mm×3.00mm內徑管柱在23℃下，在1mL min-1流速下，使用5mM碳酸氫銨(溶劑A)及乙腈(溶劑B)，且梯度自100%溶劑A開始且在100%溶劑B下結束經各種/特定持續時間。
酸性LCMS：ZORBAX Eclipse XDB-C18，1.8μm，50mm×4.6 mm內徑管柱在40℃下，在1mL min-1流速下，使用0.02% v/v甲酸水溶液(溶劑A)及0.02% v/v甲酸/乙腈(溶劑B)，且梯度自100%溶劑A開始且在100%溶劑B下結束經各種/特定持續時間。
1H-NMR量測使用DMSO-d6或CDCl3作為溶劑在Bruker Avance III 500MHz光譜儀及Bruker Avance III 400MHz光譜儀上進行。1H NMR數據呈δ值形式，以百萬分率(ppm)為單位給出，使用殘餘溶劑峰(2.50ppm對於DMSO-d6及7.26ppm對於CDCl3)作為內標。分裂圖案稱為：s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br s(寬單峰)、dd(二重峰之二重峰)、td(二重峰之三重峰)、dt(三重峰之二重峰)、ddd(二重峰之二重峰之二重峰)。
組合氣相層析法及低解析度質譜使用15m×0.25mm管柱用0.25μm HP-5MS塗層及氦氣作為運載氣體在Agilent 6850氣相層析儀及Agilent 5975C質譜儀上進行。離子源：EI+，70eV，230℃，四極：150℃，界面：300℃。
HRMS在Shimadzu IT-TOF上測定，離子源溫度200℃，ESI +/-，電離電壓：(+-)4.5kV。質量解析最小值10000。
元素分析在Thermo Flash EA 1112元素分析器上進行。
縮寫列表
製備1a：5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶
步驟A： 6-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
以433mL乙酸、13mL硫酸及87mL水之溶液饋入裝備有機械攪拌器、溫度計及回流冷凝器之2L圓底燒瓶。將69.3g 3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(0.46mol)、51.9g過碘酸(0.23mol)及104g碘(0.41mol)添加至經攪拌之溶液，加熱至60℃後持續1小時。將所得懸浮液冷卻至室溫，濾出，依序用乙酸及水(5：1)之混合物及乙醚洗滌。將所得米色結晶固體空氣乾燥。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：12.57(brs,1H),8.09(s,1H),7.65(s,1H)。
步驟B： 4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶
裝備有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器及CaCl2管之1L圓底燒瓶以113mL氧氯化磷及35mL N,N-二甲基苯胺(0.29mol)饋入。將75.54g 6-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(0.27mol)在5分鐘期間逐份添加至混合物中。在105℃下攪拌反應混合物1小時。將所得懸浮液冷卻至 10℃，過濾且用己烷洗滌。將粗產物添加至冰水中且攪拌10分鐘，濾出，用冷水、乙醚洗滌且空氣乾燥。獲得米色結晶固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.89(s,1H),7.98(s,1H)。
步驟C： 5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶
裝備有機械攪拌器、溫度計及起泡器之2L圓底燒瓶以600mL乙腈饋入。添加84.9g 4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.29mol)、50.9g NBS(0.29mol)及8.5mL四氟硼酸乙醚錯合物。在室溫下攪拌反應混合物16小時。再將22.9g(0.12mol)NBS分三份添加至混合物中。在將懸浮液冷卻至0℃且再攪拌1小時之後，將沈澱濾出，用乙腈洗滌且空氣乾燥。獲得呈米色結晶固體狀之產物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.88(s,1H)。
製備1b：4-氯-5,6-二碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶
步驟A： 5,6-二碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
向充分攪拌之61.3g 3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(396mmol)、92.4g過碘酸(405mmol)、1L乙酸、200mL水及6mL濃硫酸之漿料中添加203g碘(799mmol)。將反應混合物加熱至110℃且攪拌3小時。將懸浮液冷卻至室溫，接著添加940mL乙醚且在10℃下再攪拌30分鐘。將沈澱濾出，用乙醚及乙醇之2：1混合物(100mL)洗滌，最後用乙醚(3×250mL)洗滌且空氣乾燥，得到呈棕褐色粉末狀之產物。
步驟B： 4-氯-5,6-二碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶
向充分攪拌之180g 5,6-二碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(445mmol)於2.5L氧氯化磷中之漿料中添加64mL N,N-二甲基苯胺。將反應混合物加熱至105℃且攪拌1.5小時。將所得懸浮液冷卻至室溫且添加1.5L己烷，且將其再攪拌20分鐘。將沈澱濾出，用己烷(3×500ml)及水(3×100mL)洗滌，接著空氣乾燥，得到呈灰色結晶固體狀之產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.88(s,1H)。
製備1c：4-氯-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶
將52.8g 4-氯-5,6-二碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1b)(125mmol)溶解於400mL無水THF中且冷卻至0℃。經15分鐘添加100ml t BuMgCl(200mmol，2M於乙醚中)。添加50mL水，接著傾析溶液並在減壓下濃縮。將粗產物在乙腈及水(3：1)之混合物中音波處理且接著藉由過濾來收集。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.95(s,1H),8.45(s,1H)。
製備1d：4-氯-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶
步驟A： 6-乙基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶4-酮
將701g 2-胺基-5-乙基-噻吩-3-甲酸乙酯(3.52mol)及2200mL甲醯胺之混合物加熱至200℃，且餾出較低沸點溶劑。在2小時之後，再添加250mL甲醯胺，且將混合物在相同溫度下再攪拌一小時接著在室溫下攪拌16小時。將所得混合物傾入7.5L水中且將沈澱濾出，用1.5L甲苯及3L水洗滌，接著空氣乾燥，得到呈棕色結晶固體狀之產物。
步驟B： 6-乙基-5-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
將301g 6-乙基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮、847g碘、1040g硫酸銀及1.7L乙醇之混合物在室溫下攪拌3天。濾出所得沈澱，且用乙醇(3×400ml)洗滌。用以下程序自濾餅溶離產物：將濾餅與800mL N,N-二甲基甲醯胺一起在50℃下攪拌1小時，接著過濾懸浮液。將此次序重複6次。將合併之有機層蒸發至乾燥，得到呈棕褐色結晶固體狀之產物。
步驟C： 4-氯-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶
將經攪拌之880ml氧氯化磷及102mL N,N-二甲基苯胺之混合物加熱至95℃，且在相同溫度下快速添加220g 6-乙基-5-碘-3H-噻吩并 [2,3-d]嘧啶-4-酮(0.719mol)，且接著再攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至80℃，且傾倒在經攪拌之水(1L)、碎冰(2kg)及DCM(700ml)之混合物上。將所得混合物再攪拌30分鐘，同時將溫度保持在20℃以下。分離各相，無機層用DCM(100mL)萃取且有機層用水(100mL)洗滌。合併之有機層經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮，得到呈棕褐色結晶固體狀之產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.79(s,1H),3.02(q,2H),1.39(t,3H)。
製備1e：6-溴-4-氯-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶
步驟A： 6-溴-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
將60.1g 3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(0.395mol)、605mL乙酸及24mL溴(0.468mol)之混合物在室溫下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應混合物。再分三份(12mL、5mL、10mL)添加溴直至轉化超過95%。將沈澱濾出，用乙酸(3×50mL)、乙醚(3×100mL)洗滌且接著空氣乾燥，得到呈棕褐色粉末狀之產物。
步驟B： 6-溴-5-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
將1L濃硫酸與冰-水浴一起冷卻，且在15分鐘期間逐份添加72.0g碘化鉀(0.434mol)，且接著在10分鐘時間期間添加32.4g過碘酸鈉(0.151mol)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘，接著在30分鐘內將80.0g 6-溴-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(0.346mol)逐份添加至混合物中，同時將內部溫度保持在-21℃與-19℃之間。在-20℃下攪拌反應混合物1.5小時。將冰(3kg)添加至懸浮液中，接著將沈澱濾出，用水(3×500mL)洗滌，最後用乙醚(3×200mL)洗滌且空氣乾燥，得到呈棕褐色結晶固體狀之產物。
步驟C： 6-溴-4-氯-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶
向充分攪拌之116g 6-溴-5-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(0.324 mol)於910mL氧氯化磷中之漿料中添加41mL N,N-二甲基苯胺。將經攪拌之反應混合物加熱至100℃後持續1.5小時。將所得懸浮液冷卻至室溫，添加己烷(1100mL)且再將其攪拌20分鐘。將沈澱濾出，用己烷(3×500mL)、水(3×100mL)及二異丙基醚(2×200mL)洗滌，最後空氣乾燥，得到呈綠色陰影粉末狀之製備1e。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.95(s,1H)
製備2a：5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
將75.08g 5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1a)(200mmol)、53.63g 2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(240mmol)、130g碳酸銫(400mmol)、2.245g Pd(OAc)2(10mmol)及8.50g t BuX-Phos(20mmol)置放在2L燒瓶中。添加600mL THF及200mL水，且接著在70℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。蒸發THF，且接著藉由過濾來收集產物。將粗產物在250mL乙腈中音波處理且再次過濾。接著，製備2a自EtOH/THF(2：1)中結晶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.02(s,1H),7.80-7.77(m,2H),7.47-7.43(m,2H)。
製備2b：5-溴-4-氯-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
將112.6g(300mmol)5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1a)、254.4g(1200mmol)2-(5-氟-2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼、195.5g(600mmol)碳酸銫、3.36g(15mmol)Pd(OAc)2、12.74g(30mmol) t BuX-Phos置放在2L燒瓶中。添加1000mL THF及400mL水，且接著在70℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。蒸發THF，且接著藉由過濾來收集產物。將粗產物溶解於THF中，且接著添加矽藻土且在減壓下蒸發揮發物。固體殘餘物使用庚烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.95(s,1H),7.55(t,1H),6.23(dd, 1H)。
製備2c：5-溴-4-氯-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
將112.6g 5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1a)(300mmol)、93.14g 2-(2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(480mmol)、215.0g碳酸銫(660mmol)、3.367g Pd(OAc)2(15mmol)及12.74g t BuX-Phos(20mmol)置放在2L燒瓶中。添加1000mL THF及300mL水，且接著在70℃下在氬氣氛圍下攪拌7小時。蒸發THF，且接著藉由過濾來收集產物。將粗產物在250mL乙腈中音波處理且再次過濾。接著，製備2c自EtOH/THF(2：1)中結晶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.96(s,1H),8.05(dd,1H),7.59(dd,1H),6.86(dd,1H)。
製備2d：5-溴-4-氯-6-(5-氯-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
將33.29g 5-溴-4-氯-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2c)(105.7mmol)及16.90g NCS(126.6mmol)置放在1L燒瓶中。添加400mL THF及20mL TFA，且在室溫下攪拌2小時。反應混合物用飽和NaHCO3洗滌。有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到製備2d。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.84(s,1H),7.52(d,1H),6.45(d,1H)。
製備2e：5-溴-4-氯-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
將15.01g 5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1a)(40mmol)、12.10g 2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(44mmol)、32.58g碳酸銫(100mmol)、1.463g Pd(dppf)Cl2(2mmol)置放在1L燒瓶中。添加150mL THF及150mL水，且接著在70℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。向反應混合物中添加鹽水，且用2M HCl將pH設定至6，且接著用DCM萃取。將來自有機相之揮發物在減壓下蒸發，且粗產物使用庚烷/DCM作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法 純化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.94(s,1H),7.42(dd,1H),7.36(dd,1H),7.24-7.20(m,1H),3.90(s,3H)。
製備2f：4-氯-5-碘-6-(丙-1-炔基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶
將42.24g 4-氯-5,6-二碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1b)(100mmol)、3.509g Pd(PPh3)2Cl(5mmol)及1.904g CuI(10mmol)溶解於400mL DIPA中，接著將丙炔鼓泡通過反應混合物，在室溫下攪拌該反應混合物6小時。在完全轉化之後，在減壓下蒸發揮發物，且粗產物使用庚烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.92(s,1H),2.25(s,3H)。
製備2g：5-溴-4-氯-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
將9.39g 5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1a)(25mmol)、9.00g 2-(3,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(37.5mmol)、16.29g碳酸銫(50mmol)、912mg Pd(dppf)Cl2(1.25mmol)置放在250mL燒瓶中。添加100mL THF及50mL水，且接著在70℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。蒸發THF，且接著其用EtOAc萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.06(s,1H),7.91(m,1H),7.71(m,1H),7.60(m,1H)。
製備2h：5-溴-4-氯-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
將9.39g 5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1a)(25mmol)、9.00g 2-(2,3-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(37.5mmol)、16.29g碳酸銫(50mmol)、912mg Pd(dppf)Cl2(1.25mmol)置放在250mL燒瓶中。添加100mL THF及50mL水，且接著在70℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。蒸發THF，且接著其用EtOAc萃取。有機層經 Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備2h。
HRMS C12H4BrClF2N2S之計算值：359.8935，實驗值：360.9013(M+H)。
製備2i：5-溴-4-氯-6-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶
將15.904g(42.4mmol)5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1a)、16.784g(63.5mmol)2-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼、1.798g(4.2mmol)tBuXPhos、473mg(2.1mmol)Pd(OAc)2及41.365g(127mmol)Cs2CO3溶解於200mL THF及200mL H2O中。在70℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。其用鹽水稀釋，用2M HCl將pH設定至7，且接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備2i。
MS：(M+H)=385.0,387.0。
除非另外規定，否則大部分製備3aa至3br之化合物使用下文所述之通用程序3A、3B或3C獲得。
通用程序3A：
步驟A：
將1.0當量(2R)-2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備3aa-(R))、2.0當量適當醇及2.0當量三苯基膦溶解於無水甲苯(0.2M對於苯酚)中，接著添加2.0當量偶氮二甲酸二-第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物。在達至適當轉化之後，在減壓下移除揮發物，粗中間物使用庚烷/EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於乙醇(0.5M對於步驟A產物)中，接著添加(2-5mol%)乙醇鈉溶液(1.0M於乙醇中)。在室溫下攪拌所得混合 物。若轉化不完全，則再添加乙醇鈉溶液。將混合物濃縮至其一半體積，接著添加水及鹽水，且其用乙酸乙酯萃取。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，接著其使用庚烷/EtOAc作為溶離劑或其它溶劑(若有指示)經由急驟層析法純化。
通用程序3B：(Tetrahedron Lett.1994,35,5205-5208.)
步驟A：
在-78℃下向經攪拌之1.0當量適當碳醛及1.25當量氯乙酸乙酯於THF(1.0M對於碳醛)中之混合物中逐滴添加1.25當量雙(三甲基矽烷基-醯胺)鈉溶液(1.0M於THF中)。在添加之後，使溫度達至室溫。當反應達至適當轉化成環氧乙烷時，混合物用飽和NH4Cl淬滅，分離各層，水層用Et2O萃取，合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。
步驟B：
將粗環氧乙烷溶解於THF或EtOAc(1.0M)中，且轉移至氫化容器中，添加5mol% Pd(OH)2，且在3-4.5巴之氫氣壓力下氫化混合物。在低轉化率之情況下，將冰乙酸及Pd(OH)2添加至混合物中且繼續氫化。當發生適當還原時，混合物經由矽藻土墊過濾，濾液在減壓下濃縮且使用庚烷/EtOAc作為溶離劑(或其它溶劑，若有指示)經由急驟層析法純化。
通用程序3C：
步驟A：
在室溫下向經攪拌之水/第三丁醇(1：1，0.2M對於肉桂酸酯衍生物)之混合物中添加1.0當量甲烷磺醯胺、1g/mmol AD-mix-α及1.0當量肉桂酸酯衍生物。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化，且接著將混合物冷卻至0-5℃，且以小份添加2.5當量偏亞硫酸氫鈉，接著在室溫下繼續攪拌30分鐘。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用 DCM/甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得適當二羥基化合物。
步驟B：
在室溫下攪拌二羥基化合物於二氯甲烷/三氟乙酸酐(4：1，0.25M)中之溶液1小時。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於甲醇(約0.25M)中，添加5mol% Pd/C(10m/m%)，且接著將其在室溫下在大氣氫氣壓力下攪拌隔夜。反應混合物經由矽藻土墊過濾，且使用己烷/氯仿作為溶離劑或其它溶劑(若有指示)經由急驟層析法純化。
製備3aa-(外消旋)：2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
步驟A： [2-(溴甲基)苯基]乙酸酯
將60.07g乙酸2-甲基苯酯(400mmol)及106.8g NBS(600mmol)置放在1L燒瓶中。添加500mL環己烷，且接著在強力攪拌下經30分鐘添加3.284g AIBN(20mmol)。將混合物在80℃下攪拌直至觀察到無進一步轉化，接著冷卻至室溫。將沈澱濾出且用環己烷洗滌。在減壓下濃縮母液，且粗產物不經進一步純化即用於步驟B。
步驟B： 2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將23.10g無水LiCl(545mmol)及65.36g無水ZnCl2(479.6mmol)置放在2L燒瓶中，接著在160℃下在0.1Hgmm下乾燥1小時。在氬氣氛圍下冷卻至室溫後，添加26.49g鎂屑(1090mmol)及1L預先冷卻(0℃)之無水THF。將所得混合物浸沒至冰浴中，且接著攪拌30分鐘。
將100g來自步驟A之粗產物[2-(溴甲基)苯基]乙酸酯(約436mmol)溶解於120mL無水THF中，且經15分鐘添加至預先冷卻之無機物中。在添加試劑之後，將所得混合物攪拌45分鐘，同時將溫度保持在0-5℃之間。經5分鐘向混合物中添加64.82mL 2-側氧基乙酸乙酯(654mmol，50%於甲苯中)，且再攪拌所得混合物15分鐘。
藉由過濾自混合物中移除殘餘無機物，且接著將500mL MeOH 添加至濾液中。攪拌此混合物，直至分子內乙醯基自酚氧遷移至烷基氧完成。向混合物中添加30mL乙酸，接著在減壓下蒸發揮發物。向殘餘物中添加350mL水，且其用EtOAc萃取。合併之有機層用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，且接著經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。向殘餘物中添加100mL己烷，且將其在0℃下攪拌30分鐘。所形成之白色晶體藉由過濾來收集且用己烷洗滌，得到製備3aa-(外消旋)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.53(s,1H),7.06(t,1H),7.04(d,1H),6.79(d,1H),6.71(t,1H),5.10(dd,1H),4.05(q,2H),3.06(dd,1H),2.94(dd,1H),2.00(s,3H),1.09(t,3H)。
製備3aa-(S)：(2S)-2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯及製備3aa-(R)：(2R)-2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
製備3aa-(外消旋)之對映異構體經由對掌性層析法分離。管柱：OD；溶離劑：庚烷/EtOH；將較早溶離之對映異構體收集為具有99.8%對映異構體過量之製備3aa-(S)，且將稍後溶離之對映異構體收集為具有99.9%對映異構體過量之製備3aa-(R)。
製備3ab-(R)：(2R)-2-羥基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
步驟A： (2R)-2-乙醯氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將103.3g(2R)-2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備3aa-(R))(409mmol)溶解於280mL 3,4-二氫-2H-哌喃中。添加300mg單水合對甲苯磺酸，且攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用1L乙酸乙酯稀釋，依序用200mL飽和NaHCO3溶液及200mL水洗滌。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。接著，其使用庚烷/EtOAc經由急驟層析法純化。
步驟B： (2R)-2-羥基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將137.57g(2R)-2-乙醯氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙 酯(409mmol)溶解於600mL乙醇中，接著添加20mL乙醇鈉溶液(1.0M於乙醇中)，且其經攪拌直至觀察到無進一步轉化。將混合物濃縮至其一半體積，接著添加300mL水及300mL鹽水，且其用乙酸乙酯萃取。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。保留起始物質之對映體純度。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,1：1非對映異構體之混合物)δ 7.16(t,1H),7.13(d,1H),7.04(d,1H),6.87(t,1H),5.51/5.47(m,1H),4.27(m,1H),4.04/4.02(q,2H),3.73/3.56(m,2H),3.06/3.04/2.74/2.71(dd,2H),1.95/1.64(m,2H),1.79(m,2H),1.65/1.50(m,2H),1.12/1.10(t,3H)。
製備3ab-(S)：(2S)-2-羥基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
步驟A： (2S)-2-乙醯氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將103.3g(2S)-2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備3aa-(S))(409mmol)溶解於280mL 3,4-二氫-2H-哌喃中。添加300mg單水合對甲苯磺酸，且攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用1L乙酸乙酯稀釋，依序用200mL飽和NaHCO3溶液及200mL水洗滌。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。接著，其使用庚烷/EtOAc經由急驟層析法純化。
步驟B： (2S)-2-羥基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將137.57g(2S)-2-乙醯氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(409mmol)溶解於600mL乙醇中，接著添加20mL乙醇鈉溶液(1.0M於乙醇中)，且其經攪拌直至觀察到無進一步轉化。將混合物濃縮至其一半體積，接著添加300mL水及300mL鹽水，且其用乙酸乙酯萃取。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。保留起始物質之對映體純度。
HRMS C16H22O5之計算值：294.1467，實驗值：317.1349及 317.1343(M+Na)。
製備3ac：(2R)-2-羥基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯
使用通用程序3A及吡嗪-2-基甲醇作為適當醇，獲得製備3ac。產物使用DCM/甲醇藉由管柱層析法純化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ 8.88(s,1H),8.64(dd,2H),7.22-7.16(m,2H),7.06(d,1H),6.89(t,1H),5.46(d,1H),5.27(dd,2H),4.29(dq,1H),4.00(q,2H),3.09(dd,1H),2.79(dd,1H),1.08(t,3H)。
製備3ad：(2R)-2-羥基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯及製備3bi：(2S)-2-羥基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯
使用通用程序3B及2-甲氧基-苯甲醛作為適當碳醛，獲得呈外消旋形式之乳酸酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23(dt,1H),7.12(dd,1H),6.89-6.84(m,2H),5.26(dd,1H),4.14(dq,2H),3.24(dd,1H),3.03(dd,1H),2.04(s,3H),1.19(t,3H)。
對映異構體經由對掌性層析法分離；管柱：AD；溶離劑：2-PrOH；將較早溶離之對映異構體收集為具有99.8%對映異構體過量之製備3ad，且將較早溶離之對映異構體收集為具有97.8%對映異構體過量之製備3bi。
製備3ae：(2R)-2-羥基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯
使用通用程序3A及(4-甲氧基苯基)甲醇作為適當醇，獲得製備3ae。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38(d,2H),7.21(dt,1H),7.15(dd,1H),6.92-6.88(m,4H),5.29(dd,1H),5.05(d,1H),5.01(d,1H),4.12(dq,2H),3.31(dd,1H),3.04(dd,1H),2.02(s,3H),1.16(t,3H)。
製備3af：(2R)-2-羥基-3-[2-[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙 酯及製備3bj：(2R)-2-羥基-3-[2-[[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
使用通用程序3A及四氫呋喃-2-基甲醇作為適當醇，獲得乳酸酯之非對映異構體混合物。非對映異構體藉由對掌性層析法分離。管柱：IC，溶離劑：庚烷/EtOH；將較早溶離之非對映異構體收集為具有99.6%非對映異構體過量之製備3af。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.24(m,2H),6.92(dt,1H),6.87(d,1H),4.46-4.41(m,1H),4.35-4.29(m,1H),4.20(dq,2H),4.04(dd,1H),3.99-3.93(m,2H),3.88-3.82(m,1H),3.32(d,1H),3.17(dd,1H),3.00(dd,1H),2.14-2.05(m,1H),2.03-1.90(m,2H),1.85-1.76(m,1H),1.25(t,3H)。
將稍後溶離之非對映異構體收集為具有99.5%非對映異構體過量之製備3bj。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23-7.15(m,2H),6.91(dt,1H),6.86(d,1H),4.48-4.44(m,1H),4.33-4.27(m,1H),4.18(dq,2H),4.06-3.97(m,3H),3.87-3.82(m,1H),3.35(d,1H),3.18(dd,1H),3.00(dd,1H),2.14-2.05(m,1H),2.04-1.92(m,2H),1.90-1.82(m,1H),1.24(t,3H)。
製備3ag：(2R)-2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯
將1.66g(2R)-2-羥基-3-苯基-丙酸(10mmol)溶解於30mL無水甲醇中，且在催化量之濃硫酸存在下攪拌直至觀察到無進一步轉化。在減壓下濃縮反應混合物，向殘餘物中添加50mL EtOAc，且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。有機相經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到製備3ag。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.21(m,5H),4.46(q,1H),3.78(s,3H),3.14(dd,1H),2.98(dd,1H),2.77(d,1H)。
製備3ah：(2R)-2-羥基-3-[2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯
使用通用程序3A及(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作為適當醇，獲得製備3ah。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.64(d,1H),7.29(d,1H),7.21-7.17(m,2H),6.98(d,1H),6.89(dt,1H),5.52(d,1H),5.17(d,1H),5.13(d,1H),4.34-4.30(m,1H),4.04(dq,2H),3.92(s,3H),3.11(dd,1H),2.83(dd,1H),1.10(t,3H)。
製備3ai：(2R)-2-羥基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙酸甲酯
使用通用程序3C及(2E)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-烯酸甲酯作為適當肉桂酸衍生物，獲得具有99.4%對映異構體過量之製備3ai。
H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41-7.33(m,1H),7.34-7.16(m,3H),4.46(ddd,1H),3.80(s,3H),3.22(dd,1H),3.03(dd,1H),2.75(d,1H)。
製備3aj：(2R)-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-羥基-丙酸甲酯
使用通用程序3C及(2E)-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]丙-2-烯酸甲酯作為適當肉桂酸衍生物，獲得具有99.9%對映異構體過量之製備3aj。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.31(dd,1H),7.29-7.24(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.11(d,1H),6.53(t,1H),4.46(dd,1H),3.80(s,3H),3.21(dd,1H),3.03(dd,1H),2.68(br s,1H)。
製備3ak：(2R)-3-(3-氟苯基)-2-羥基-丙酸甲酯
使用通用程序3C及(2E)-3-(3-氟苯基)丙-2-烯酸甲酯作為適當肉桂酸衍生物，獲得具有98.6%對映異構體過量之製備3ak。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.27-7.24(m,1H),7.00(d,1H), 6.97-6.92(m,2H),4.46(dd,1H),3.79(s,3H),3.13(dd,1H),2.96(dd,1H),2.64(brs,1H)。
製備3al：(2R)-2-羥基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸甲酯
使用通用程序3C及(2E)-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯酸甲酯作為適當肉桂酸衍生物，獲得具有97.3%對映異構體過量之製備3al。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.23(t,1H),6.83-6.77(m,3H),4.48(dd,1H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),3.12(dd,1H),2.96(dd,1H),2.33(brs,1H)。
製備3am：(2R)-3-(2,3-二氟苯基)-2-羥基-丙酸甲酯
使用通用程序3C及(2E)-3-(2,3-二氟苯基)丙-2-烯酸甲酯作為適當肉桂酸衍生物，獲得具有96.9%對映異構體過量之製備3am。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.19-6.93(m,3H),4.48(dd,1H),3.82(s,3H),3.20(dd,1H),3.06(dd,1H),2.73(brs,1H)。
製備3an：(2R)-2-羥基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯
使用通用程序3C及(2E)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸甲酯作為適當肉桂酸衍生物，獲得具有99.6%對映異構體過量之製備3an。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.67(d,1H),7.53-7.47(m,2H),7.37(t,1H),4.43(dd,1H),3.81(s,3H),3.40(dd,1H),3.01(dd,1H),2.70(br s,1H)。
製備3ao：(2R)-2-羥基-3-(鄰甲苯基)丙酸甲酯
使用通用程序3C及(2E)-3-(鄰甲苯基)丙-2-烯酸甲酯作為適當肉桂酸衍生物，獲得具有99.3%對映異構體過量之製備3ao。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.20-7.14(m,4H),4.44(dd,1H),3.80(s,3H),3.18(dd,1H),2.95(dd,1H),2.59(br s,1H),2.37(s,3H)。
製備3ap：(2R)-2-羥基-3-(間甲苯基)丙酸甲酯
使用通用程序3C及(2E)-3-(間甲苯基)丙-2-烯酸甲酯作為適當肉桂酸衍生物，獲得具有96.7%對映異構體過量之製備3ap。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.20(t,1H),7.07(d,1H),7.05(s,1H),7.02(d,1H),4.46(dd,1H),3.79(s,3H),3.11(dd,1H),2.94(dd,1H),2.54(br s,1H),2.35(s,3H)。
製備3aq：(2R)-3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-丙酸乙酯
使用通用程序3C及(2E)-3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)丙-2-烯酸乙酯作為適當肉桂酸衍生物，獲得具有99.9%對映異構體過量之製備3aq。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.04-6.03(m,3H),4.44(q,1H),4.23(dq,2H),3.96(d,3H),3.17(dd,1H),3.02(dd,1H),1.27(t,3H)。
製備3ar：(2R)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-丙酸乙酯
使用通用程序3C及(2E)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)丙-2-烯酸乙酯作為適當肉桂酸衍生物，獲得具有99.9%對映異構體過量之製備3ar。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.95-6.90(m,2H),6.81-6.78(m,1H),4.47(q,1H),4.22(dq,2H),3.83(s,3H),3.14(dd,1H),2.97(dd,1H),1.28(t,3H)。
製備3as：(2R)-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-丙酸乙酯
使用通用程序3C及(2E)-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)丙-2-烯酸乙酯作為適當肉桂酸衍生物，獲得具有99.9%對映異構體過量之製備3as。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.10(t,1H),6.61-6.57(m,2H),4.42(q,1H),4.19(dq,2H),3.82(s,3H),3.07(dd,1H),2.96(dd,1H),2.80(d,1H),1.25(t,3H)。
製備3at：(2R)-2-羥基-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)丙酸乙酯
使用通用程序3C及(2E)-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)丙-2-烯酸乙酯作為適當肉桂酸衍生物，獲得具有99.9%對映異構體過量之製備3at。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.04(dd,1H),6.99(d,1H),6.78(d, 1H),4.47(dd,1H),4.21(dq,2H),3.79(s,3H),3.14(dd,1H),2.98(dd,1H),2.28(s,3H),1.27(t,3H)。
製備3au：(2R)-2-羥基-3-(2-甲氧基-3-甲基-苯基)丙酸乙酯
使用通用程序3C及(2E)-3-(2-甲氧基-3-甲基-苯基)丙-2-烯酸乙酯作為適當肉桂酸衍生物，獲得具有99.8%對映異構體過量之製備3au。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.10-7.03(m,2H),6.97(t,1H),4.45(q,1H),4.21(dq,2H),3.26(s,3H),3.16(dd,1H),3.01(d,1H),2.31(s,3H),1.25(t,3H)。
製備3av：(2R)-3-[2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基]-2-羥基-丙酸乙酯
使用通用程序3C及(2E)-3-[2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基]丙-2-烯酸乙酯作為適當肉桂酸衍生物，獲得具有99.8%對映異構體過量之製備3av。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.92(br s,1H),7.75(d,1H),7.24(t,1H),7.10(d,1H),7.01(t,1H),4.51(q,1H),4.27(q,2H),3.34(br s,1H),3.25(dd,1H),3.01(dd,1H),1.52(s,9H),1.35(t,3H)。
製備3aw：(2R)-3-[2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]苯基]-2-羥基-丙酸乙酯
使用通用程序3C及(2E)-3-[2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]苯基]丙-2-烯酸乙酯作為適當肉桂酸衍生物，獲得具有98.8%對映異構體過量之製備3aw。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.34(m,1H),5.63(br s,1H),4.44-4.35(m,3H),4.26(q,2H),3.21(dd,1H),3.10(dd,1H),1.45(s,9H),1.32(t,3H)。
製備3ax：(2S)-2-羥基-3-[2-(2,2,2-三氟乙基硫基)苯基]丙酸乙酯及 製備3ay：(2R)-2-羥基-3-[2-(2,2,2-三氟乙基硫基)苯基]丙酸乙酯
步驟A： 1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基硫基)苯
向2.357mL 2-甲基苯硫醇(20mmol)於30mL無水DMF中之溶液中添加8.292g碳酸鉀(40mmol)。在5分鐘攪拌之後，經5分鐘添加3.168mL三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(28mmol)。攪拌所得混合物直至觀察到無進一步轉化。添加鹽水，且混合物用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用庚烷/EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(dd,1H),7.24-7.13(m,3H),3.40(q,2H),2.48(s,3H)。
步驟B ：1-(溴甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基硫基)苯
將3.100g 1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基硫基)苯(15mmol)及4.005g NBS(22.50mmol)置放在25mL燒瓶中。添加10mL CCl4，且接著經5分鐘添加49.2mg AIBN。將混合物在80℃下攪拌隔夜，接著冷卻至室溫；將沈澱濾出且用己烷洗滌。母液經濃縮，且不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟C： (2R)-2-羥基-3-[2-(2,2,2-三氟乙基硫基)苯基]丙酸乙酯
將632mg無水LiCl(14.90mmol)及1.787g無水ZnCl2(13.11mmol)置放在250mL燒瓶中，接著在160℃下在0.1Hgmm下乾燥1小時。在氬氣氛圍下冷卻至室溫後，添加725mg鎂屑(29.81mmol)及80mL預先冷卻(0℃)之無水THF。將所得混合物浸沒至冰浴中，且接著將3.400g 1-(溴甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基硫基)苯(約11.92mmol，來自步驟B)溶解於20mL無水THF中，且經10分鐘添加至預先冷卻之無機物中。將反應混合物在0-5℃之間攪拌45分鐘。經5分鐘向所製備之鋅有機化合物中添加3.546mL 2-側氧基乙酸乙酯(3.652mmol，50%於甲苯中)，且再攪拌15分鐘。藉由過濾自混合物中移除殘餘無機物，且在 添加飽和NH4Cl之後，用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相經Mg2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到呈外消旋形式之適當乳酸酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.59(dd,1H),7.33-7.23(m,3H),4.48-4.43(m,1H),4.29-4.22(m,2H),3.46-3.39(m,3H),3.21(dd,1H),2.78(d,1H),1.29(t,1H)。
對映異構體經由對掌性層析法分離。管柱：AS-V，溶離劑：庚烷/2-PrOH；將較早溶離之對映異構體收集為具有99.6%對映異構體過量之製備3ax，且將稍後溶離之對映異構體收集為具有99.5%對映異構體過量之製備3ay。
製備3az：(2S)-3-(2-氟苯基)-2-羥基-丙酸乙酯及製備3ba：(2R)-3-(2-氟苯基)-2-羥基-丙酸乙酯
使用通用程序3B及2-氟苯甲醛作為適當碳醛，獲得呈外消旋形式之乳酸酯。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.34-7.22(m,2H),7.16-7.07(m,2H),5.60(d,1H),4.23(dd,1H),4.05(q,2H),2.99(dd,1H),2.86(dd,1H),1.12(t,3H)。
對映異構體經由對掌性層析法分離。管柱：AS-V，溶離劑：庚烷/2-BuOH；將較早溶離之對映異構體收集為具有99.8%對映異構體過量之製備3az，且將稍後溶離之對映異構體收集為具有99.4%對映異構體過量之製備3ba。
製備3bb：3-(苯并呋喃-7-基)-2-羥基-丙酸乙酯
使用通用程序3B及苯并呋喃-7-甲醛作為適當碳醛，獲得製備3bb。在還原時，亦觀察到呋喃部分之飽和，由此當所需產物以最高濃度存在於混合物中時，在此時停止氫解。產物使用DCM/EtOAc作 為溶離劑經由急驟層析法純化。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.98(d,1H),7.51(m,1H),7.16(m,2H),6.94(d,1H),5.63(d,1H),4.40(dd,1H),4.02(q,2H),3.25(dd,1H),3.09(dd,1H),1.07(t,3H)。
製備3bc：3-(苯并呋喃-4-基)-2-羥基-丙酸乙酯
使用通用程序3B及苯并呋喃-4-甲醛作為適當碳醛，獲得製備3bc。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(d,1H),7.41(d,1H),7.23(t,1H),7.10(d,1H),6.85(dd,1H),4.53(dd,1H),4.24-4.12(m,2H),3.37(dd,1H),3.21(dd,1H),2.80(bs,1H),1.24(t,3H)。
製備3bd：(2R)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-丙酸乙酯及製備3be：(2S)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-丙酸乙酯
使用通用程序3B及苯并呋喃-7-甲醛作為適當碳醛，且在步驟B中應用較長反應時間，部分飽和乳酸酯作為主要產物以外消旋形式獲得，其使用DCM/EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.07(m,1H),6.92(m,1H),6.72(t,1H),5.49(d,1H),4.50(m,2H),4.23(m,1H),4.04(q,2H),3.15(t,2H),2.88(dd,1H),2.71(dd,1H),1.12(t,3H)。
對映異構體經由對掌性層析法分離。管柱：OJ-H，溶離劑：庚烷/1-PrOH；將較早溶離之對映異構體收集為具有99.6%對映異構體過量之製備3bd，且將稍後溶離之對映異構體收集為具有92.4%對映異構體過量之製備3be。
製備3bf：(2R)-3-[4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-2-羥基-丙酸乙酯
步驟A： 4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛
向1.242g 4-氟-2-羥基-苯甲醛(8.86mmol)於10mL無水丙酮中之 溶液中添加2.444g K2CO3(17.7mmol)及1.01mL氯甲基-甲基-醚(13.3mmol)，且在室溫下攪拌直至觀察到無進一步轉化。混合物用乙酸乙酯稀釋且其用水及鹽水萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.39(s,1H),7.87(dd,1H),6.96(dd,1H),6.78(dt,1H),5.29(s,2H),3.53(s,3H)。
步驟B ：(2R)-3-[4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-2-羥基-丙酸乙酯
使用通用程序3B及4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛作為適當碳醛，獲得呈外消旋形式之所需乳酸酯。對映異構體經由對掌性層析法分離。管柱：AS-V，溶離劑：庚烷/EtOH；將稍後溶離之對映異構體收集為具有96.6%對映異構體過量之製備3bf。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.16(dd,1H),6.90(dd,1H),6.73(m,1H),5.52(brs,1H),5.24(s,2H),4.22(brm,1H),4.03(q,2H),3.40(s,3H),2.94(dd,1H),2.77(dd,1H),1.10(t,3H)。
製備3bg：(2R)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-丙酸乙酯及製備3bh：(2S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-丙酸乙酯
(Tetrahedron Lett.1994,35,5205-5208.)
1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-甲醛根據通用方法B反應，除了在步驟A中在形成環氧乙烷之後完全省略含水處理，且將溶液進一步直接攜帶至步驟B，得到呈外消旋形式之標題化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 6.78(dd,1H),6.74(t,1H),6.71(dd,1H),5.96(d,2H),5.59(d,1H),4.25(m,1H),4.05(q,2H),2.91(dd,1H),2.76(dd,1H),1.13(t,3H)。
對映異構體經由對掌性層析法分離。管柱：AS-V，溶離劑：庚烷/1-BuOH；將較早溶離之對映異構體收集為具有99.4%對映異構體 過量之製備3bg，且將稍後溶離之對映異構體收集為具有99.8%對映異構體過量之製備3bh。
製備3bk：(2R)-2-羥基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙酯及製備3bo：(2S)-2-羥基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙酯
使用通用程序3A，以2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備3aa-(外消旋))及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇為起始物質，獲得呈外消旋形式之乳酸酯。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.17(m,1H),7.10(dm,1H),6.94(dm,1H),6.83(m,1H),5.4(d,1H),4.28(m,1H),4.06(t,2H),4.02(m,2H),2.97(dd,1H),2.71(dd,1H),2.69(t,2H),2.49(brs,4H),2.30(brs,4H),2.13(s,3H),1.11(t,3H)。
對映異構體經由對掌性層析法分離。管柱：OD，溶離劑：庚烷/1-PrOH；將較早溶離之對映異構體收集為具有99.8%對映異構體過量之製備3bk，且將稍後溶離之對映異構體收集為具有99.6%對映異構體過量之製備3bo。
製備3bl：(2R)-2-羥基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯
步驟A： (2R)-2-羥基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
向13.633g(2R)-2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備3aa-(R))(54mmol)於200mL無水乙醇中之溶液中添加30mL乙醇鈉(1.0M)溶液且在室溫下攪拌。若需要，則重複添加乙醇鈉溶液直至乙醯基完成裂解。混合物用600mL水稀釋且其用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所獲得之物質不經純化即用於下一步驟中。
步驟B ：(2R)-2-羥基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯
向9.18g(2R)-2-羥基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(43.7mmol)於130mL無水DMF中之溶液中添加6.040g碳酸鉀(43.7mmol)。在5分鐘攪拌之後，經5分鐘添加7.7mL三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(48mmol)。攪拌所得混合物直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用鹽水/EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。產物使用庚烷/EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.23(t,1H),7.18(d,1H),7.06(d,1H),6.95(t,1H),5.50(d,1H),4.75(q,2H),4.22(m,1H),4.02(q,2H),3.00(dd,1H),2.76(dd,1H),1.09(t,3H)。
製備3bm：(2S)-2-羥基-3-[2-[[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
使用通用程序3A，以(2S)-2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備3aa-(S))及[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲醇作為適當醇為起始物質，獲得製備3bm。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.24(m,2H),6.92(dt,1H),6.87(d,1H),4.46-4.41(m,1H),4.35-4.29(m,1H),4.20(dq,2H),4.04(dd,1H),3.99-3.93(m,2H),3.88-3.82(m,1H),3.32(d,1H),3.17(dd,1H),3.00(dd,1H),2.14-2.05(m,1H),2.03-1.90(m,2H),1.85-1.76(m,1H),1.25(t,3H)。
製備3bn：(2R)-2-羥基-3-[2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]丙酸乙酯
使用通用程序3A及2-吡啶基甲醇作為適當醇，獲得製備3bn。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(dm,1H),7.85(td,1H),7.59(d,1H),7.35(ddd,1H),7.19(td,1H),7.17(dd,1H),7.01(d,1H),6.88(td,1H),5.52(d,1H),5.21(d,1H),5.17(d,1H),4.32(m,1H),4.02(m,2H),3.09(dd,1H),2.83(dd,1H),1.09(t,3H)。
製備3bp：(2R)-2-羥基-3-[2-[[2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-5-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將10.1g(40mmol)製備3aa-(R)、10.8g(60mmol)製備9du及15.7g PPh3(60mmol)溶解於120mL無水甲苯中，接著添加13.8g(60mmol)偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物。殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。將所獲得之中間物溶解於50mL二噁烷-水1：1中，且添加4.0g LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。將來自此中間物之688mg溶解於10mL EtOH中，且添加0.3mL濃H2SO4。在70℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用鹽水稀釋，經濃NaHCO3溶液中和，用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備3bp。
MS：(M+H)+=373.2。
製備3bq：(2R)-3-[2-[[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]-2-羥基-丙酸乙酯
將3.98g(15.8mmol)(2R)-2-羥基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯、4.84g(23.7mmol)製備9eq及6.22g(23.7mmol)PPh3溶解於17mL無水甲苯中，且逐滴添加10.8mL 40%(23.7mmol)DEAD(於甲苯中)。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物。殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。MS：(M+H)+=369.0。接著，將其溶解於50mL EtOH中，且添加4mL濃H2SO4。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。混合 物經濃NaHCO3溶液中和且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備3bq。
MS：(M+H)+=397.0。
製備3br：(2R)-2-羥基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸
將37.84g(150mmol)(2R)-2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備3aa-(R))、48.65g(225mmol)[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bp)及59.01g(225mmol)三苯基膦溶解於160mL無水甲苯中，接著添加102.47mL(225mmol)偶氮二羧酸二乙酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物。接著添加400mL Et2O，將混合物音波處理且過濾(以移除PPh3)。在真空中移除Et2O。將殘餘物溶解於130mL THF中，接著添加含30g NaOH之130mL H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用2M HCl酸化，在真空中移除THF。添加300mL二氯甲烷，且將沈澱過濾，用冷H2O及DCM洗滌，在真空中乾燥，獲得製備3br。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.88(d,1H),7.80(d,1H),7.55(dd,1H),7.49-7-44(m,1H),7.26(dd,1H),7.17-7.11(m,2H),7.06(t,1H),6.98(d,1H),6.88(t,1H),5.22(s,2H),3.81(dd,1H),3.77(s,3H),3.73(dd,1H),2.44(dd,1H)。
製備3bs：(2R)-2-羥基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將51.7g(136mmol)製備3br溶解於520mL EtOH中，接著添加20mL濃H2SO4。在60℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用水稀釋，經cc NaHCO3溶液中和，且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用EtOAc及MeOH作 為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備3bs。
HRMS C23H24N2O5之計算值：408.1685，實驗值：409.1757(M+H)。
製備4a：(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將48.45g 5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2a)(141mmol)、45.63g(2R)-2-羥基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備3ab-(R))(155mmol)及137.8g Cs2CO3(423mmol)置放在2L燒瓶中。添加1.4L第三丁醇，且在70℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發約1L溶劑，接著其用水稀釋，用2M HCl將pH設定至8，且接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之製備4a。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.67/8.66(s,1H),7.75(m,2H),7.43(dm,1H),7.41(m,2H),7.19(m,1H),7.08/7.06(dm,1H),6.89(m,1H),5.87/5.70(dd,1H),5.60/5.55(m,1H),4.23-4.08(m,2H),3.80-3.48(m,2H),3.52/3.49(dd,1H),3.19/3.17(dd,1H),2.09-1.49(m,6H),1.15/1.10(t,3H)。
HRMS C28H26BrFN2O5S之計算值：600.0730，實驗值：601.0809/601.0798(M+H)。
製備4b：(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯
將1.718g 5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2a)(5.00mmol)、1.512g(2R)-2-羥基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(製備3ac)(5.00mmol)及5.700g Cs2CO3(17.5mmol)置放在50mL燒瓶中。添加15mL第三丁醇，且在70℃下在N2下攪拌混合物直至觀察 到無進一步轉化。反應混合物用水稀釋，用2M HCl將pH設定在6-7之間，且接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備4b。
MS：(M+H)+=609.0。
製備4c：(2R)-2-[5-溴-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將50.03g 5-溴-4-氯-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2b)(150mmol)、44.15g(2R)-2-羥基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備3ab-(R))(150mmol)及146.6g Cs2CO3(450mmol)置放在2L燒瓶中。添加1.5L第三丁醇，且在70℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。蒸發約1L溶劑，接著其用DCM及水稀釋，用2M HCl將pH設定至8，且接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之製備4c。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.63/8.62(s,1H),7.44(dm,1H),7.42(m,1H),7.19(tm,1H),7.07(d,1H),6.90(t,1H),6.17(m,1H),5.80/5.68(dd,1H),5.61/5.55(t,1H),4.14(m,2H),3.78-3.40(m,2H),3.51(m,1H),3.18(m,1H),2.00(m,1H),1.82(m,2H),1.68-1.37(m,2H),1.66(m,1H),1.14/1.11(t,3H)。
HRMS C26H24BrFN2O6S之計算值：590.0522，實驗值：591.0599(M+H)。
製備4d：(2R)-2-[5-溴-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將36.87g 5-溴-4-氯-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2c)(117mmol)、37.83g(2R)-2-羥基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯 (製備3ab-(R))(129mmol)及98.00g Cs2CO3(300mmol)置放在1L燒瓶中。添加400mL第三丁醇，且在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用DCM及鹽水稀釋，且接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之製備4d。
MS：(M+H)+=609.0。
製備4e：(2R)-2-[5-溴-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯
將0.631g 5-溴-4-氯-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2c)(2.00mmol)、0.673g(2R)-2-羥基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備3ad)(3.00mmol)及0.195g Cs2CO3(6.00mmol)置放在25mL燒瓶中。添加10mL第三丁醇，且在60℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用DCM及鹽水稀釋，且接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備4e。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.60(s,1H),7.94(d,1H),7.43(d,1H),7.37(dd,1H),7.22(td,1H),6.96(d,1H),6.86(td,1H),6.77(dd,1H),5.64(dd,1H),4.10(q,2H),3.79(s,3H),3.87(dd,1H),3.24(dd,1H),1.10(t,3H)。
製備4f：(2R)-2-[5-溴-6-(5-氯-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將6.05g 5-溴-4-氯-6-(5-氯-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2d)(17.3mmol)、6.28g(2R)-2-羥基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備3ae)(19.0mmol)及19.7g Cs2CO3(60.5mmol)置放在250mL燒瓶中。添加60mL第三丁醇，且在80℃下在N2下攪拌混合物直至 觀察到無進一步轉化。添加水，且接著其用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得製備4f。
MS：(M+H)+=643.0。
製備4g：(2R)-2-[5-溴-6-(5-氯-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將0.315g 5-溴-4-氯-6-(5-氯-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2d)(0.90mmol)、0.267g(2R)-2-羥基-3-[2-[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備3af)(0.90mmol)及0.977g Cs2CO3(3.00mmol)置放在25mL燒瓶中。添加5mL第三丁醇，且在65℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。添加水，用2M HCl將pH設定至8，接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備4g。
MS：(M+H)+=607.0。
製備4h：(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將24.00g 5-溴-4-氯-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2e)(64.0mmol)、22.69g(2R)-2-羥基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備3ab-(R))(77.0mmol)及62.8g Cs2CO3(63.0mmol)置放在250mL燒瓶中。添加150mL第三丁醇，且在70℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。添加水，且接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之製備4h。
MS：(M+H)+=631.0。
製備4i：(2R)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙 酸甲酯
將5.00g 4-氯-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1d)(15.4mmol)、3.47g(2R)-2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯(製備3ag)(19.3mmol)及6.28g Cs2CO3(19.3mmol)置放在50mL燒瓶中。添加15mL DMSO，且在60℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。將反應混合物傾於冰上，用2M HCl將pH調節至4，且用DCM萃取混合物。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備4i。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.48(s,1H),7.42(d,2H),7.30(t,2H),7.23(m,1H),5.75(dd,1H),3.73(s,3H),3.44-3.40(m,2H),2.93(q,2H),1.33(t,3H)。
製備4j：(2R)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將3.25g 4-氯-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1d)(10.0mmol)、3.24g(2R)-2-羥基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備3ab-(R))(11.0mmol)及9.77g Cs2CO3(30.0mmol)置放在100mL燒瓶中。添加50mL第三丁醇，且在70℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。添加鹽水，接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之製備4j。
MS：(M+H)+=583.0。
製備4k：(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯
將0.669g 4-氯-5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2f)(2.00mmol)、0.673g(2R)-2-羥基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備 3ad)(3.00mmol)及1.955g Cs2CO3(6.00mmol)置放在25mL燒瓶中。添加10mL第三丁醇，且在60℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用鹽水稀釋，且接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備4k。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.52(s,1H),7.36(dd,1H),7.23(dd,1H),6.89-6.84(m,2H),5.78(dd,1H),4.23-4.12(m,2H),3.84(s,3H),3.49(dd,1H),3.39(dd,1H),2.19(s,3H),1.18(t,3H)。
MS：(M+H)+=523.0。
製備4l：(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將8.92g 4-氯-5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2f)(26.7mmol)、8.83g(2R)-2-羥基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備3ab-(R))(30.0mmol)及29.3g Cs2CO3(90.0mmol)置放在500mL燒瓶中。添加300mL第三丁醇，且在65℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。添加鹽水，接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之製備4l。
MS：(M+H)+=593.0
製備4m：2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸
將500mg(2R)-2-羥基-3-苯基-丙酸(2.77mmol)溶解於3mL無水DMF中，接著添加133mg氫化鈉(3.32mmol，60%於礦物油中)，且將其在室溫下攪拌15分鐘。將其逐滴添加至650mg 4-氯-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1d)(2.00mmol)之DMF溶液(5mL)中，且將混合物攪拌1小時。接著添加2.5mL 10% NaOH溶液，且攪拌反應混合物 30分鐘。其用水稀釋且用Et2O洗滌。酸化水相，且將黃色沈澱過濾且乾燥，獲得製備4m。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：13.29(s,1H),8.57(s,1H),7.51(m,2H),7.29(m,2H),7.21(m,1H),5.62(dd,1H),3.36(dd,1H),3.29(dd,1H),2.91(q,2H),1.26(t,3H)。
HRMS C17H15IN2O3S之計算值：453.9848，實驗值：454.9918(M+H)。
製備4n：(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯
將687mg 5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2a)(2.00mmol)、673mg(2R)-2-羥基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備3ad)(3.00mmol)及1.955g Cs2CO3(6.00mmol)置放在25mL燒瓶中。添加10mL第三丁醇，且在60℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用鹽水稀釋，且接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備4n。
MS：(M+H)+=531.0。
製備4o：(2R)-2-[5-溴-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將6.0g 5-溴-4-氯-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2g)(16.59mmol)、5.97g(2R)-2-羥基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備3ab-(R))(18.25mmol)及18.93g Cs2CO3(58.1mmol)置放在250mL燒瓶中。添加100mL第三丁醇，且在60℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發約50mL溶劑，接著其用水稀釋，用2M HCl將pH設定至8，且接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc 作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之製備4o。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.69(d,1H),7.87(m,1H),7.67(m,1H),7.57(m,1H),7.44(m,1H),7.20(m,1H),7.07(m,1H),6.90(t,1H),5.82/5.70(dd,1H),5.62/5.56(t,1H),4.22-4.08(m,2H),3.75/3.65(td,1H),3.61-3.45(m,2H),3.20/3.16(d,1H),2.10-1.48(m,6H),1.17/1.14(t,3H)。
製備4p：(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將4.12g 5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2a)(12.0mmol)及3.80g(2R)-2-羥基-3-[2-[[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備3bj)(12.9mmol)溶解於30mL第三丁醇中，接著添加13.03g Cs2CO3(40.0mmol)，且在65℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，將其傾倒至冰水上，用2M HCl將pH設定至6，且將其過濾且用水洗滌，獲得製備4p。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.67(s,1H),7.76(m,2H),7.42(m,2H),7.38(dd,1H),7.21(dt,1H),6.98(d,1H),6.86(t,1H),5.71(dd,1H),4.20-4.09(m,3H),4.04-3.96(m,2H),3.79-3.73(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.40(dd,1H),3.22(dd,1H),2.04-1.78(m,4H),1.12(t,3H)。
製備4q：(2R)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯
將2.809g 4-氯-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1d)(8.92mmol)、1.00g(2R)-2-羥基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備3ad)(4.46mmol)及1.598g Cs2CO3(4.91mmol)溶解於5mL無水DMSO中，且在60℃下加熱直至觀察到無進一步轉化。接著其用水稀釋，用2M HCl將pH 設定至7，且接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備4q。
MS：(M+H)+=513.0。
製備4r：(2S)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯
將2.809g 4-氯-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1d)(8.92mmol)、1.00g(2S)-2-羥基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備3bi)(4.46mmol)及1.598g Cs2CO3(4.91mmol)溶解於5mL無水DMSO中，且在60℃下加熱直至觀察到無進一步轉化。接著其用水稀釋，用2M HCl將pH設定至7，且接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備4r。
MS：(M+H)+=513.0。
製備4s：(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯
將5.39g 5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2a)(15.7mmol)及5.50g(2R)-2-羥基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯(製備3bl)(18.8mmol)溶解於60mL第三丁醇中，接著添加15.32g Cs2CO3(47.0mmol)，且在60℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，將其傾倒至冰水上，用2M HCl將pH設定至6，且將其過濾，用水洗滌，獲得製備4s。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.53(s,1H),7.64(m,2H),7.43(d,1H),7.27-7.16(m,3H),6.97(t,1H),6.82(d,1H),5.75(dd,1H),4.45-4.38(m,2H),4.22(q,2H),3.55(dd,1H),3.33(dd,1H),1.24(t,3H)。
製備4t：(2R)-2-[5-溴-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基- 3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將6.00g製備2h(16.59mmol)、5.97g製備3ab-(R)(18.25mmol)及18.93g Cs2CO3(58.1mmol)置放在250mL燒瓶中。添加100mL第三丁醇，且在60℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發約50mL溶劑，接著其用水稀釋，用2M HCl將pH設定至8，且接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之製備4t。
HRMS C28H25BrF2N2O5S之計算值：618.0636：實驗值：619.0695(M+H)。
製備4u：(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將1.718g(5mmol)製備2a及2.18g(6mmol)製備3bq溶解於50mL二噁烷中，接著添加4.887g Cs2CO3(15mmol)。在70℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。其用水稀釋，用2M HCl將pH設定至7，且接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備4u。
MS：(M+H)+=702.6,(M+2H)2+=351.0。
製備4v：(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將20.0g 5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2a)(58.2mmol)、23.77g(2R)-2-羥基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備3bs)(58.2mmol)及56.89g Cs2CO3(174.6mmol)置放在燒瓶中，接著添加250mL無水THF，且在70℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用水稀釋，接著其 用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用二氯甲烷及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備4v。
MS：(M+H)+=715.0,717.2。
製備4w：(2S)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將48.45g 5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2a)(141mmol)、45.63g(2S)-2-羥基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備3ab-(S))(155mmol)及137.8g Cs2CO3(423mmol)置放在2L燒瓶中。添加1.4L第三丁醇，且在70℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發約1L溶劑，接著其用水稀釋，用2M HCl將pH設定至8，且接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之製備4w。
MS：(M+H)=601.2。
製備5a：2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚
步驟A： (4-溴-2-氯-苯氧基)-三甲基-矽烷
將20.8g 4-溴-2-氯-苯酚(100mmol)溶解於150mL無水THF中，接著添加24.2g HMDS(150mmol)。將反應混合物在85℃下在氬氣氛圍下攪拌1.5小時，接著在減壓下濃縮，產生產物，其不經進一步純化即使用。
1H NMR(200MHz,CDCl3)：7.49(d,1H),7.23(dd,1H),6.75(d,1H),0.26(s,9H)。
步驟B： 4-溴-2-氯-3-甲基-苯酚
在-78℃下在氬氣氛圍下將48mL nBuLi己烷溶液(2.5M，120mmol)逐滴添加至12.1g無水DIPA(120mmol)於250mL無水THF中之 溶液中。將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，接著逐滴添加28.0g(4-溴-2-氯-苯氧基)-三甲基-矽烷(100mmol)。在2.5小時之後，逐滴添加21.3g MeI(150mmol)，接著移除冷卻浴，且攪拌混合物隔夜。反應物用100mL NH4OH溶液及200mL NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得深色物質用純己烷回流若干次(150-150mL等分試樣)且傾析，留下黑色的焦油。在減壓下濃縮合併之有機相，得到19.0g粗產物，其不經進一步純化即使用。
1H NMR(200MHz,CDCl3)：7.32(d,1H),6.76(d,1H),5.62(s,1H),2.49(s,3H)。
步驟C： (4-溴-2-氯-3-甲基-苯氧基)-三甲基-矽烷
將20.8g HMDS(129mmol)添加至19.0g 4-溴-2-氯-3-甲基-苯酚(86.0mmol)於150mL無水THF中之溶液中。在85℃下在氬氣氣球下攪拌混合物1.5小時且接著在減壓下濃縮。所得產物不經進一步純化即使用。
1H NMR(200MHz,CDCl3)：7.30(d,1H),6.63(d,1H),2.50(s,3H),0.28(s,9H)。
步驟D： 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚
在氬氣下將25.2g(4-溴-2-氯-3-甲基-苯氧基)-三甲基-矽烷(86.0mmol)於250mL無水THF中之溶液冷卻至-78℃，且接著逐滴添加38mL含nBuLi之己烷(2.5M，94.6mmol)。在5分鐘之後，逐滴添加19.2g 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(103mmol)。移除冷卻浴，且使混合物緩慢升溫至室溫。接著，將混合物添加至200mL NH4Cl溶液中且用EtOAc萃取。合併之有機層在減壓下濃縮且使用己烷及EtOAc作為溶離劑通過矽胺墊。粗產物自EtOAc及己烷之混合物再結晶，獲得製備5a。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.40(s,1H),7.42(d,1H),6.80 (d,1H),2.49(s,3H),1.27(s,12H)。
製備5b：1-[2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
將10.0g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(37.2mmol)、8.7g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(60.3mmol)及15.8g PPh3(60.3mmol)溶解於100mL無水甲苯中，且接著逐滴添加27mL偶氮二甲酸二乙酯(60.3mmol，40%甲苯溶液)。在50℃下在氬氣下攪拌混合物1.5小時。在減壓下蒸發揮發物，且添加100mL Et2O。將所沈澱之白色晶體濾出且用Et2O洗滌。濾液在減壓下濃縮且使用CHCl3及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。所得淡棕色油由己烷結晶，得到呈灰白色固體之製備5b。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：7.56(d,1H),6.99(d,1H),4.15(t,2H),2.72(t,2H),2.51(s,3H),2.50(br s,4H),2.29(br s,4H),2.13(s,3H),1.29(s,12H)。
製備5c：[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷
步驟A： (4-溴-2-氯-苯氧基)-三異丙基-矽烷
將200g 4-溴-2-氯-苯酚(0.97mol)及126mL TIPSCl(1.18mol)溶解於1.6L DCM中。添加167g咪唑(2.45mol)且在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下蒸發揮發物，且將殘餘物溶解於1.5L EtOAc中。混合物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。氫氧化三異丙基矽烷雜質藉由蒸餾(120℃在0.01mmHg下)移除。殘餘物用己烷經由二氧化矽短墊過濾並在減壓下濃縮。產物(無色油狀物)不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.49(d,1H),7.21(dd,1H),6.78(d,1H),1.31(七重峰，3H),1.14(d,18H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：63(30),79(24),93(41),170(17),235(19),251(16),265(24),293(23),319(77),321(100),323(28),362(1,[M+])。
步驟B： (4-溴-2-氯-3-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷
在氬氣氛圍下將76.0mL無水DIPA(0.54mol)溶解於1.2L無水THF中，且在-78℃下逐滴添加51.2mL nBuLi溶液(10M於己烷中，0.512mol)。在相同溫度下攪拌混合物45分鐘。在-78℃下逐滴添加178g(4-溴-2-氯-苯氧基)-三異丙基-矽烷(0.488mol)，且將白色懸浮液攪拌8小時。在此溫度下添加36.5mL MeI(0.586mmol)，且在無進一步冷卻的情況下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下蒸發揮發物。將殘餘物溶解於1.5L EtOAc中，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用己烷作為溶離劑經由二氧化矽短墊過濾並在減壓下濃縮，獲得呈淺黃色油狀物狀之產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.30(d,1H),6.68(d,1H),2.53(s,3H),1.32(七重峰，3H),1.14(d,18H)。
步驟C： [2-氯-3-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷
在氬氣氛圍下將178g(4-溴-2-氯-3-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷(0.472mol)溶解於1.4L無水THF中，且在-78℃下逐滴添加52mL nBuLi溶液(10M於己烷中，0.52mol)。在此溫度下攪拌混合物5分鐘。接著添加116mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.569mol)，且使混合物升溫至室溫。在減壓下蒸發揮發物。將殘餘物溶解於1.5L EtOAc中，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜質藉由蒸餾(80℃在0.01mmHg下)移除。將粗產物在MeOH中濕磨，得到呈白色固體之製備5c。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.53(d,1H),6.74(d,1H),2.60(s,3H),1.34(s,12H),1.32(m,3H),1.12(d,18H)。
製備5d：2-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
在N2下將5.371g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(20.0mmol)及15.74g PPh3(60.0mmol)溶解於50mL無水MeOH中，接著添加13.82g偶氮二甲酸二第三丁酯(60.0mmol)，且在50℃下攪拌混合物2小時。接著，將其在減壓下濃縮且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備5d。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.59(d,1H),6.98(d,1H),3.85(s,3H),2.52(s,3H),1.29(s,12H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：77(21),82(100),225(29),267(18),282(32,[M]+),284(11,[M]+)。
製備5e：[2-氯-3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷
步驟A： (4-溴-2-氯-3-乙基-苯氧基)-三異丙基-矽烷
在N2下將7.07g(4-溴-2-氯-苯氧基)-三異丙基-矽烷(19.4mmol，參見製備5c處之步驟A)溶解於60mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加11.7mL LDA(23.3mmol於2M THF中，EtPh)，且攪拌混合物1小時。接著，添加4.23g乙基碘化物(38.9mmol)，且使混合物升溫至室溫。其用飽和NH4Cl溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得產物及起始物質之混合物。其使用純MeCN作為溶離劑經由逆相層析法分離。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：63(15),93(65),121(26),161(15),183(13),263(10),279(14),347(71),349(100),351 (28),390(1,[M+]),392(1,[M+])。
步驟B： [2-氯-3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷
在N2下將1.08g(4-溴-2-氯-3-乙基-苯氧基)-三異丙基-矽烷(2.76mmol)溶解於20mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加1.9mL nBuLi(3.03mmol於1.6M己烷中)，且攪拌混合物5分鐘，接著添加1.02mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(4.00mmol)，且使混合物升溫至室溫。其用飽和NH4Cl溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備5e。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：55(25),83(100),93(50),225(14),295(9),395(67),397(26)。
製備5f：1-[2-[2-氯-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]乙基I-4-甲基-哌嗪
步驟A： 1-[2-(4-溴-3-氟-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪
在N2下將1.91g 4-溴-3-氟-苯酚(10.0mmol)、1.73g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(12.0mmol)及5.00g固定之PPh3(15.0mmol)溶解於30mL無水甲苯中，接著添加2.99g偶氮二甲酸二第三丁酯(13.0mmol)，且在50℃下攪拌混合物6小時。接著，將其過濾，濾液在減壓下濃縮且使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得1-[2-(4-溴-3-氟-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪。
MS(M+H)：317.2。
步驟B： 1-[2-(4-溴-2-氯-3-氟-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪
在N2下將2.35g 1-[2-(4-溴-3-氟-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪(7.41mmol)溶解於40mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加7.2mL LDA(14.4mmol於2M THF中，EtPh)，且攪拌混合物1小時，接著 添加2.10g 1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(8.89mmol)，且使混合物升溫至室溫。其用鹽水淬滅，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得1-[2-(4-溴-2-氯-3-氟-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪。
MS(M+H)：351.0。
步驟C： 1-[2-[2-氯-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
在N2下將1.94g 1-[2-(4-溴-2-氯-3-氟-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪(5.50mmol)溶解於25mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加4.2mL nBuLi(6.60mmol於1.6M己烷中)，且攪拌混合物5分鐘，接著添加2.04mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(10.0mmol)，且使混合物升溫至室溫。其用鹽水淬滅，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備5f。
MS(M+H)：399.2。
製備5g：2-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚
步驟A： (4-溴-2-氟-苯氧基)-三異丙基-矽烷
將3.82g 4-溴-2-氟-苯酚(20.0mmol)溶解於50mL DCM中，接著添加5.14mL TIPSCl(24.0mmol)及2.72g咪唑(40.0mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時。接著，將其在減壓下濃縮，且使用庚烷作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(4-溴-2-氟-苯氧基)-三異丙基-矽烷。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：63(35),77(100),105(44),153(43),182(25),233(75),235(75),261(9),263(9),303(17),305(17),346(3,[M+]),348(3,[M+])。
步驟B： (4-溴-2-氟-3-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷
在N2下將6.50g(4-溴-2-氟-苯氧基)-三異丙基-矽烷(18.7mmol)溶 解於60mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加11.2mL LDA(22.5mmol於2M THF中，EtPh)，且攪拌混合物1小時，接著添加2.3mL MeI(37.4mmol)，且使混合物升溫至室溫。其用飽和NH4Cl溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(4-溴-2-氟-3-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：63(21),77(100),61(105),167(52),196(43),247(60),249(59),275(25),277(25),317(14),319(14),360(5,[M+]),362(5,[M+])。
步驟C： [2-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷
在N2下將6.61g(4-溴-2-氟-3-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷(18.3mmol)溶解於80mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加13.8mL nBuLi(22.0mmol於1.6M己烷中)，且攪拌混合物10分鐘，接著添加5.6mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(27.4mmol)，且使混合物升溫至室溫。其用飽和NH4Cl溶液淬滅，用Et2O萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得[2-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：77(39),83(100),195(26),223(20),241(10),323(4),365(4)。
步驟D： 2-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚
將6.00g[2-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷(14.7mmol)溶解於20mL THF中，接著添加16.2mL TBAF(16.2mmol於1M THF中)，且攪拌混合物10分鐘。接著，其用EtOAc及Et2O稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減 壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備5g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.09(s,1H),7.27(dd,1H),6.75(t,1H),2.36(d,3H),1.27(s,12H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：152(100),166(18),195(21),237(18),252(19,[M+])。
製備5h：1-甲基-4-[2-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]乙基]哌嗪
步驟A： 1-[2-(3-溴-4-甲基-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪
在N2下將0.50g 3-溴-4-甲基-苯酚(2.67mmol)、0.46g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(3.21mmol)及0.84g PPh3(3.21mmol)溶解於10mL無水THF中，接著添加1.47mL偶氮二甲酸二乙酯(3.21mmol，40%於甲苯中)，且在室溫下混合物攪拌2小時。接著，將其在減壓下濃縮，且使用0.1% TFA水溶液及MeCN作為溶離劑經由逆相層析法純化，獲得1-[2-(3-溴-4-甲基-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪。
MS(M+H)：313.1。
步驟B： 1-甲基-4-[2-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]乙基]哌嗪
在N2下將1.70g 1-[2-(3-溴-4-甲基-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪(5.43mmol)、1.52g 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,3,2-二氧硼(5.97mmol)、395mg PdCl2×dppf(0.54mmol)及1.60g KOAc(16.3mmol)溶解於20mL無水DMF中。在85℃下攪拌混合物5小時，接著其經矽藻土過濾，用Et2O稀釋，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。接著添加庚烷，過濾固體雜質，且在減壓下濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即用作製備5h。
MS(M+H)：361.2。
製備5i：2-(3-氯-5-氟-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
步驟A： 1-溴-3-氯-5-氟-4-甲氧基-2-甲基-苯
將13.01g 3-氯-1-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯(74.5mmol)溶解於200mL AcOH中，接著添加4.1mL溴(80.0mmol)，且在室溫下攪拌混合物。另外需要6mL溴以達成完全轉化。接著，將混合物傾倒至冰水上，用固體KOH及K2CO3將pH小心地設定至8，接著添加飽和Na2S2O3溶液直至溴之棕色消失。接著，其用Et2O萃取。合併之有機物依序用水及鹽水洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到1-溴-3-氯-5-氟-4-甲氧基-2-甲基-苯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.29(d,1H),3.95(d,3H),2.47(d,3H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：75(26),95(42),107(25),130(96),132(35),237(57),239(74),252(77,[M+]),254(100,[M+]),256(23,[M+])。
步驟B： 2-(3-氯-5-氟-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
在N2下將761mg 1-溴-3-氯-5-氟-4-甲氧基-2-甲基-苯(3.0mmol)溶解於15mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加2.1mL nBuLi(3.3mmol於1.6M己烷中)且攪拌混合物10分鐘，接著添加0.69mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(3.4mmol)，且使混合物升溫至室溫。其用飽和NH4Cl溶液淬滅，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備5i。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：200(100),201(57),243(52),285(26),300(35,[M+]),302(11,[M+])。
製備5j：1-[3-氯-2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基]-4-甲基-哌嗪
步驟A： 1-(5-溴-3-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-哌嗪
在N2下將1.27g 1-溴-3-氯-5-氟-4-甲氧基-2-甲基-苯(5.00mmol，參見製備5i處之步驟A)溶解於15mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。在N2下單獨將0.58mL 1-甲基哌嗪(5.25mmol)亦溶解於15mL無水THF中，且用冰水冷卻至0℃。接著，添加3.3mL nBuLi(5.25mmol於1.6M己烷)，且攪拌混合物10分鐘，接著其用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。將此後面的混合物轉移至1-溴-3-氯-5-氟-4-甲氧基-2-甲基-苯之THF溶液中，且使混合物升溫至室溫。添加水及鹽水，且混合物用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由逆相層析法純化。
MS(M+H)：333.0。
步驟B： 1-[3-氯-2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基]-4-甲基-哌嗪
在N2下將334mg 1-(5-溴-3-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-哌嗪(1.00mmol)溶解於10mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加0.66mL nBuLi(1.05mmol於1.6M己烷中)，且攪拌混合物15分鐘，接著添加0.25mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(1.20mmol)，且使混合物升溫至室溫。其用鹽水淬滅，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且其不經進一步純化即用作製備5j。
MS(M+H)：381.2。
製備5k：2-氯-6-甲氧基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚
步驟A： 4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯酚
將1.38g 2-甲氧基-5-甲基-苯酚(10.0mmol)溶解於20mL THF中，接著添加1.87g NBS(10.5mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。接著，將其在減壓下濃縮且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯酚。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.00(s,1H),6.82(s,1H),5.46(s,1H),3.87(s,3H),2.30(s,3H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：51(44),65(40),94(88),137(22),173(29),175(30),201(83),203(78),216(100,[M+]),218(96,[M+])。
步驟B： 4-溴-2-氯-6-甲氧基-3-甲基-苯酚
將1.09g 4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯酚(5.00mmol)溶解於20mL THF中，接著添加701mg NCS(5.25mmol)，且在室溫下攪拌混合物1天。接著，將其在減壓下濃縮，且使用0.1% TFA水溶液及MeCN作為溶離劑經由逆相層析法純化，獲得4-溴-2-氯-6-甲氧基-3-甲基-苯酚。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：6.98(s,1H),5.81(s,1H),3.88(s,3H),2.43(s,3H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：63(37),128(53),171(42),209(26),237(67),250(77,[M+]),252(100,[M+]),254(24,[M+])。
步驟C： (4-溴-2-氯-6-甲氧基-3-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷
將772mg 4-溴-2-氯-6-甲氧基-3-甲基-苯酚(3.07mmol)及788μL TIPSCl(3.68mmol)溶解於10mL DCM中。添加418mg咪唑(6.14mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著，將其在減壓下濃縮，且使用庚烷作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(4-溴-2-氯-6-甲氧基-3-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：6.95(s,1H),3.77(s,3H),2.44(s, 3H),1.30(七重峰，3H),1.10(d,18H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：59(19),183(15),279(27),308(13),348(76),350(100),352(28),363(66),365(89),367(24)。
步驟D： [2-氯-6-甲氧基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷
在N2下將3.07mmol(4-溴-2-氯-6-甲氧基-3-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷溶解於20mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加2.1mL nBuLi(3.40mmol於1.6M己烷中)，且攪拌混合物5分鐘，接著添加820μL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(4.00mmol，溶解於5mL無水THF中)，且使混合物升溫至室溫。其用飽和NH4Cl溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得[2-氯-6-甲氧基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：225(14),254(10),296(13),396(67),398(26),411(100),413(39)。
步驟E： 2-氯-6-甲氧基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚
將3.07mmol[2-氯-6-甲氧基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷溶解於5mL THF中，接著添加3.5mL TBAF(3.50mmol於1M THF中)，且攪拌混合物10分鐘。接著，其用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備5k。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.71(s,1H),7.09(s,1H),3.79(s, 3H),2.44(s,3H),1.28(s,12H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：183(23),198(100),199(52),223(13),241(9),283(6),298(51,[M+]),300(17,[M+])。
製備5l：2-氯-3,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚
步驟A： (4-溴-2-氯-6-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷
將5.00g 4-溴-2-氯-6-甲基-苯酚(22.6mmol)及5.80mL TIPSCl(27.1mmol)溶解於50mL DCM中。添加3.07g咪唑(45.1mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著，將其在減壓下濃縮，且使用庚烷作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(4-溴-2-氯-6-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.31(s,1H),7.15(s,1H),2.62(s,3H),1.39(七重峰，3H),1.13(d,18H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：93(33),183(30),307(14),333(87),335(100),337(30)。
步驟B： (4-溴-2-氯-3,6-二甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷
在N2下將6.70g(4-溴-2-氯-6-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷(17.7mmol)溶解於80mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加10.6mL LDA(21.2mmol於2M THF中，EtPh)，且攪拌混合物1小時，接著添加2.2mL MeI(35.4mmol)，且使混合物升溫至室溫。其用飽和NH4Cl溶液淬滅，用Et2O萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷作為溶離劑經由急驟層析法純化。未反應之起始物質使用MeCN作為溶離劑經由逆相層析法分離，獲得(4-溴-2-氯-3,6-二甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.23(s,1H),2.47(s,3H),2.24(s,3H),1.40(七重峰，3H),1.13(d,18H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：93(23),146(17),197 (26),347(76),349(100),351(27)。
步驟C： [2-氯-3,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷
在N2下將1.18g(4-溴-2-氯-3,6-二甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷(3.00mmol)溶解於15mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加2.25mL nBuLi(3.60mmol於1.6M己烷中)，且攪拌混合物15分鐘，接著添加1.02mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(5.00mmol)，且使混合物升溫至室溫。其用飽和NH4Cl溶液淬滅，用Et2O萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得[2-氯-3,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：83(100),101(30),225(14),395(54),397(21)。
步驟D： 2-氯-3,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚
將968mg[2-氯-3,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷(2.20mmol)溶解於10mL THF中，接著添加2.4mL TBAF(2.40mmol於1M THF中)，且攪拌混合物5分鐘。接著，其用Et2O及EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備5l。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.48(s,1H),5.89(s,1H),2.58(s,3H),2.26(s,3H),1.35(s,12H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：91(14),147(22),182(100),183(61),225(43),267(14),282(26,[M+]),284(9,[M+])。
製備5m：2-氯-6-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚
步驟A： 4-溴-2-氯-6-氟-3-甲基-苯酚
將3.21g 2-氯-6-氟-3-甲基-苯酚(20.0mmol)溶解於60mL THF中，接著添加3.74g NBS(21.0mmol)，且在室溫下攪拌混合物10分鐘。接著，將其在減壓下濃縮且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得4-溴-2-氯-6-氟-3-甲基-苯酚。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.25(d,1H),5.63(s,1H),2.44(d,3H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：75(37),95(36),159(100),161(31),238(47,[M+]),240(61,[M+]),242(15,[M+])。
步驟B： (4-溴-2-氯-6-氟-3-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷
將4.06g 4-溴-2-氯-6-氟-3-甲基-苯酚(19.9mmol)及4.35mL TIPSCl(20.3mmol)溶解於50mL DCM中。添加2.31g咪唑(33.9mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時。接著，將其在減壓下濃縮，且使用庚烷作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(4-溴-2-氯-6-氟-3-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.21(d,1H),2.45(d,3H),1.32(七重峰，3H),1.10(d,18H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：77(100),97(37),187(22),215(58),267(42),269(54),311(13),351(32),353(43)。
步驟C： [2-氯-6-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷
在N2下將6.22g(4-溴-2-氯-6-氟-3-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷(15.7mmol)溶解於65mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加11.8mL nBuLi(18.9mmol於1.6M己烷中)，且攪拌混合物30分鐘，接著添加5.34mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(26.2mmol)，且使混合物升溫至室溫。其用飽和NH4Cl溶液淬滅，用DCM 萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得[2-氯-6-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.37(d,1H),2.54(d,3H),1.33(m,15H),1.10(d,18H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：83(100),101(18),275(8),399(7)。
步驟D： 2-氯-6-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚
將5.18g[2-氯-6-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷(11.7mmol)溶解於15mL THF中，接著添加12.9mL TBAF(12.9mmol於1M THF中)，且攪拌混合物5分鐘。接著，其用EtOAc稀釋，用pH 5 HCl溶液、水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備5m。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.45(d,1H),5.74(s,1H),2.56(d,3H),1.34(s,12H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：59(30),85(17),151(23),186(100),187(63),229(49),272(25),286(22,[M+]),288(7,[M+])。
製備5n：3-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基]-N,N-二甲基-丙-1-胺
步驟A： 1-溴-3-氯-4-碘-2-甲基-苯
在N2下將7.93g 4-溴-2-氯-1-碘-苯(25.0mmol)溶解於300mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加13.8mL LDA(27.5mmol於2M THF中，EtPh)，且攪拌混合物75分鐘，接著添加3.1mL MeI(50.0mmol)，且使混合物升溫至室溫。其用飽和NH4Cl溶液淬滅，且在減 壓下蒸發大部分揮發物。接著，其用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得1-溴-3-氯-4-碘-2-甲基-苯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.55(d,1H),7.17(d,1H),2.62(s,3H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：63(27),89(47),124(35),251(43),330(81,[M+]),332(100,[M+]),334(25,[M+])。
步驟B： 3-(4-溴-2-氯-3-甲基-苯基)-N.N-二甲基-丙-2-炔-1-胺
將1.66g 1-溴-3-氯-4-碘-2-甲基-苯(5.00mmol)、626μL N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(7.00mmol)、176mg PdCl2(PPh3)2(0.25mmol)及95mg碘化銅(I)(0.50mmol)溶解於26mL無水DIPA中，且在40℃下在N2下攪拌混合物30分鐘。接著，將其在減壓下濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。接著，其使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由逆相層析法進一步純化，獲得3-(4-溴-2-氯-3-甲基-苯基)-N,N-二甲基-丙-2-炔-1-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.38(d,1H),7.16(d,1H),3.52(s,2H),2.52(s,3H),2.38(s,6H)。MS(M+H)：286.0。
步驟C： 3-(4-溴-2-氯-3-甲基-苯基)-N,N-二甲基-丙-1-胺
將641mg 3-(4-溴-2-氯-3-甲基-苯基)-N,N-二甲基-丙-2-炔-1-胺(2.13mmol)溶解於3mL AcOH中，接著添加300mg紅磷及5mL HI(67%水溶液)。將混合物經由微波輻照加熱至180℃後持續20分鐘。在冷卻至室溫之後，其經2M NaOH中和，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由逆相層析法純化，獲得3-(4-溴-2-氯-3-甲基-苯基)-N,N-二甲基-丙-1-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.35(d,1H),6.92(d,1H),2.70(t, 2H),2.51(s,3H),2.29(t,2H),2.21(s,6H),1.74(五重峰，2H)。MS(M+H)：290.0。
步驟D： 3-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基]-N,N-二甲基-丙-1-胺
在N2下將378mg 3-(4-溴-2-氯-3-甲基-苯基)-N,N-二甲基-丙-1-胺(1.30mmol)溶解於5mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加0.94mL nBuLi(1.50mmol於1.6M己烷中)，且攪拌混合物5分鐘，接著添加370μL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(1.80mmol)，且使混合物升溫至室溫。其用水及鹽水淬滅，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且其不經進一步純化即用作製備5n。
MS(M+H)：338.2。
製備5o：[2-溴-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷
步驟A： (2,4-二溴苯氧基)-三異丙基-矽烷
將7.56g 2,4-二溴苯酚(30.0mmol)及7.7mL TIPSCl(36.0mmol)溶解於100mL DCM中。添加4.08g咪唑(60.0mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著，將其在減壓下濃縮，且使用庚烷作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2,4-二溴苯氧基)-三異丙基-矽烷。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：109(39),137(43),201(22),279(24),309(27),337(20),363(48),365(100),367(52)。
步驟B： (2,4-二溴-3-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷
在N2下將11.15g(2,4-二溴苯氧基)-三異丙基-矽烷(27.3mmol)溶解於100mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加16.4mL LDA(32.8mmol於2M THF中，EtPh)，且攪拌混合物1小時，接著添加3.4mL MeI(54.6mmol)，且使混合物升溫至室溫。其用飽和NH4Cl 溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2,4-二溴-3-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：139(19),161(14),351(13),377(54),379(100),381(53)。
步驟C： [2-溴-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷
在N2下將8.70g(2,4-二溴-3-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷(20.6mmol)溶解於50mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加14.2mL nBuLi(22.7mmol於1.6M己烷中)，且攪拌混合物1分鐘，接著添加6.1mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(30.0mmol)，且使混合物升溫至室溫。其用飽和NH4Cl溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用MeCN作為溶離劑經由逆相層析法純化，獲得製備5o。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.57(d,1H),6.71(d,1H),2.65(s,3H),1.37-1.27(m,15H),1.13(d,18H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：55(54),83(100),139(27),425(53),427(54)。
製備5p：1-[2-[2,3-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
步驟A： 4-溴-2,3-二氯-苯酚
將1.63g 2,3-二氯苯酚(10.0mmol)溶解於30mL DCM中且冷卻至0℃。接著，添加512μL溴(10.0mmol)，且使混合物升溫至室溫，且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著，其用飽和Na2S2O3溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得6-溴-2,3-二氯-苯酚及4-溴-2,3-二氯-苯酚之混 合物。
MS(M-H)：239.0。
步驟B： 1-[2-(4-溴-2,3-二氯-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪
在N2下將1.90g 6-溴-2,3-二氯-苯酚及4-溴-2,3-二氯-苯酚(7.85mmol)、2.27g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(15.7mmol)及4.12g PPh3(15.7mmol)之混合物溶解於20mL無水甲苯中，接著添加3.62g偶氮二甲酸二第三丁酯(15.7mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著，將其在減壓下濃縮，且區位異構體使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法分離。所需異構體使用水及MeCN作為溶離劑經由逆相層析法進一步純化，獲得1-[2-(4-溴-2,3-二氯-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.69(d,1H),7.16(d,1H),4.20(t,2H),2.72(t,2H),2.42-2.18(m,8H),2.13(s,3H)。MS(M+H)：367.0。
步驟C： 1-[2-[2,3-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
在N2下將2.10g 1-[2-(4-溴-2,3-二氯-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪(5.70mmol)溶解於25mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加3.9mL nBuLi(6.28mmol於1.6M己烷中)，且攪拌混合物5分鐘，接著添加2.0mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(10.0mmol)，且使混合物升溫至室溫。其用鹽水淬滅，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由逆相層析法純化，獲得製備5p。
MS(M+H)：415.2。
製備5q：1-[2-[[3-氯-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-2-吡啶基]氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
步驟A： 5-溴-3-氯-4-甲基-吡啶-2-醇
將4.86g 5-溴-4-甲基-吡啶-2-醇(25.8mmol)溶解於250mL THF中，接著添加4.49g NCS(33.6mmol)，且在60℃下在暗處攪拌混合物45分鐘。接著，將其在減壓下濃縮，且自Et2O及庚烷結晶，得到超重產物，該產物自100mL MeCN結晶，得到5-溴-3-氯-4-甲基-吡啶-2-醇。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.50(br s,1H),7.74(s,1H),2.36(s,3H)。MS(M+H)：222.0,(M-H)：220.0。
步驟B： 1-[2-[(5-溴-3-氯-4-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
在N2下將2.326g 5-溴-3-氯-4-甲基-吡啶-2-醇(10.45mmol)、2.163g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(15.00mmol)及3.935g PPh3(15.00mmol)溶解於30mL無水甲苯中，接著添加3.454g偶氮二甲酸二第三丁酯(15.00mmol)，且在室溫下在N2下攪拌混合物20分鐘。接著，將其在減壓下濃縮，且結構異構體使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法分離。將較早溶離之異構體收集為1-[2-[(5-溴-3-氯-4-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.24(s,1H),4.41(t,2H),2.68(t,2H),2.48-2.15(m,11H),2.12(s,3H)。MS(M+H)：348.0。
步驟C： 1-[2-[[3-氯-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-2-吡啶基]氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
在N2下將1.917g 1-[2-[(5-溴-3-氯-4-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(5.50mmol)溶解於30mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加4.1mL nBuLi(6.60mmol於1.6M己烷中)，且攪拌混合物5分鐘，接著添加1.46mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(7.15mmol)，且使混合物升溫至室溫。其用鹽水淬滅，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備5q。
MS(M+H)：396.2。
製備5r：1-[3-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基]丙基]-4-甲基-哌嗪
步驟A： 3-(4-溴-2-氯-3-甲基-苯基)丙-2-炔-1-醇
將17.43g 1-溴-3-氯-4-碘-2-甲基-苯(52.60mmol，參見在製備5n處之步驟A)、3.37mL丙-2-炔-1-醇(57.86mmol)、369mg PdCl2(PPh3)2(0.53mmol)及501mg碘化銅(I)(2.63mmol)溶解於100mL無水DIPA中，且在40℃下在N2下攪拌混合物20分鐘。接著，將其在減壓下濃縮且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得3-(4-溴-2-氯-3-甲基-苯基)丙-2-炔-1-醇。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.40(d,1H),7.16(d,1H),4.54(d,2H),2.53(s,3H),1.87(t,1H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：63(35),115(100),223(56),258(15,[M+]),260(18,[M+]),262(5,[M+])。
步驟B： 甲烷磺酸3-(4-溴-2-氯-3-甲基-苯基)丙-2-炔酯
在N2下將5.427g 3-(4-溴-2-氯-3-甲基-苯基)丙-2-炔-1-醇(20.9mmol)及4.37mL DIPEA(25.1mmol)溶解於50mL無水DCM中，接著小心地添加1.78mL甲烷磺醯氯(23.0mmol)，且攪拌混合物10分鐘。接著，將其在減壓下濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得甲烷磺酸3-(4-溴-2-氯-3-甲基-苯基)丙-2-炔酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.45(d,1H),7.19(d,1H),5.12(s,2H),3.18(s,3H),2.53(s,3H)。
步驟C： 1-[3-(4-溴-2-氯-3-甲基-苯基)丙-2-炔基]-4-甲基-哌嗪
將4.31g甲烷磺酸3-(4-溴-2-氯-3-甲基-苯基)丙-2-炔基酯(12.8mmol)溶解於120mL MeCN中，且將該混合物添加至經攪拌之2.65g K2CO3(19.2mmol)、14.2mL 1-甲基哌嗪(127.7mmol)及120mL MeCN 之混合物中。將混合物攪拌30分鐘，接著將其過濾，且在減壓下濃縮濾液。添加鹽水，且混合物用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得1-[3-(4-溴-2-氯-3-甲基-苯基)丙-2-炔基]-4-甲基-哌嗪。
MS(M+H)：341.0。
步驟D： 1-[3-(4-溴-2-氯-3-甲基-苯基)丙基]-4-甲基-哌嗪
將1.51g 1-[3-(4-溴-2-氯-3-甲基-苯基)丙-2-炔基]-4-甲基-哌嗪(4.42mmol)溶解於15mL AcOH中，接著添加500mg紅磷及10mL HI(67%水溶液)。將混合物經由微波輻照加熱至180℃後持續5分鐘。在冷卻至室溫之後，其經2M NaOH中和，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由逆相層析法純化，獲得1-[3-(4-溴-2-氯-3-甲基-苯基)丙基]-4-甲基-哌嗪。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.50(d,1H),7.13(d,1H),2.68(t,2H),2.47(s,3H),2.46-2.15(m,10H),2.13(s,3H),1.67(五重峰，2H)。 MS(M+H)：345.0。
步驟E： 1-[3-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基]丙基]-4-甲基-哌嗪
在N2下將708mg 1-[3-(4-溴-2-氯-3-甲基-苯基)丙基]-4-甲基-哌嗪(2.04mmol)溶解於10mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加1.7mL nBuLi(2.70mmol於1.6M己烷中)，且攪拌混合物5分鐘，接著添加0.61mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(3.00mmol)，且使混合物升溫至室溫。其用鹽水淬滅，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由逆相層析法純化，獲得製備5r。
MS(M+H)：393.4。
製備5s：1-[2-[2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
步驟A： 4-溴-2,3-二甲基-苯酚
將1.22g 2,3-二甲基苯酚(10.0mmol)溶解於50mL MeCN中，接著添加1.78g NBS(10.0mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著，將其在減壓下濃縮且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得4-溴-2,3-二甲基-苯酚。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.24(d,1H),6.52(d,1H),4.68(s,1H),2.37(s,3H),2.22(s,3H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：77(45),91(62),121(100),200(76,[M]+),202(74,[M]+)。
步驟B： 1-[2-(4-溴-2,3-二甲基-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪
在N2下將1.54g 4-溴-2,3-二甲基-苯酚(7.66mmol)、2.21g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(15.3mmol)及6.03g PPh3(23.0mmol)溶解於20mL無水甲苯中，接著添加5.29g偶氮二甲酸二第三丁酯(23.0mmol)，且在45℃下攪拌混合物2小時。接著，將其在減壓下濃縮，且使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得1-[2-(4-溴-2,3-二甲基-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.31(d,1H),6.58(d,1H),4.06(t,2H),2.83(t,2H),2.70-2.38(m,8H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.20(s,3H)。
步驟C： 1-[2-[2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
在N2下將2.10g 1-[2-(4-溴-2,3-二甲基-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪(6.42mmol)溶解於25mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加4.2mL nBuLi(6.74mmol於1.6M己烷中)，且攪拌混合物15分鐘， 接著添加1.44mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(7.06mmol)，且使混合物升溫至室溫。其用鹽水淬滅，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備5s。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.46(d,1H),6.75(d,1H),4.02(t,2H),2.68(t,2H),2.48(br s,4H),2.38(s,3H),2.30(br s,4H),2.13(s,3H),2.05(s,3H),1.26(s,12H)。MS(M+H)：375.4。
製備5t：2-(4-溴-3-氯-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
在N2下將2.92g 1-溴-2-氯-4-碘-3-甲基-苯(8.81mmol)溶解於30mL無水THF中，且在室溫下逐滴添加4.8mL EtMgCl(9.69mmol於2M THF中)。將其攪拌10分鐘，接著添加5.4mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(26.4mmol)，且攪拌混合物10分鐘。接著，將其在減壓下濃縮且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備5t。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.49(d,1H),7.45(d,1H),2.66(s,3H),1.34(s,12H)。
製備5u：1-[2-[2-氯-3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
步驟A： 1-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪
將10.373g(50mmol)4-溴-2-氯苯酚、14.442g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(100mmol)及26.229g PPh3(100mmol)溶解於250mL甲苯中，接著添加23.027g偶氮二甲酸二第三丁酯(100mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
MS(M+H)+=333.0。
步驟B ：1-[2-(4-溴-2-氯-3-乙基-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪
在N2下將2.0g(6mmol)1-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪溶解於50mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加6mL LDA(12mmol於2M THF中)，且攪拌混合物3小時，接著添加982mg(6.3mmol)碘乙烷，且使混合物升溫至室溫。其用飽和NH4Cl溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。
MS(M+H)+=360.8,362.8。
步驟C： 1-[2-[2-氯-3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
在N2下將2099mg(5.8mmol)1-[2-(4-溴-2-氯-3-乙基-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪溶解於30mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃，且逐滴添加4.645mL BuLi(11.61mmol於2.5M THF中)。將其攪拌5小時，接著添加2.6mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(12.77mmol)，且攪拌混合物30分鐘。接著，將其在減壓下濃縮且使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備5u。
MS：(M+H)+=409.2
製備5v：1-[2-[3-溴-2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
步驟A ：(2-氯-4-碘-苯氧基)-三異丙基-矽烷
將10.178g 2-氯-4-碘苯酚(40.0mmol)、11.06g(80mmol)K2CO3及10.17mL TIPSCl(48.0mmol)溶解於100mL ACN中。在室溫下攪拌混合物1小時。接著，將其在減壓下濃縮，且使用庚烷作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2-氯-4-碘-苯氧基)-三異丙基-矽烷。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：63(6.5),93(8),155(9),170(10),281(7),297(7.5),311(10),339(17),367(100),368(20),369(40),370(6.5),410(1.5,[M+])。
步驟B ：(3-溴-2-氯-4-碘-苯氧基)-三異丙基-矽烷
在N2下將820mg(2-氯-4-碘-苯氧基)-三異丙基-矽烷(2mmol)溶解於10mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加1.15mL LDA(2.3mmol於2M THF中)，且攪拌混合物1小時，接著添加814mg(2.5mmol)1,2-二溴四氯乙烷，且使混合物升溫至室溫。其用飽和NH4Cl溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(3-溴-2-氯-4-碘-苯氧基)-三異丙基-矽烷。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：63(21),79(20),93(48),195(18),248(15),250(19),445(75),447(100),448(18),449(26),488(0.4,[M+])。
步驟C： [3-溴-2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷
在N2下將900mg(3-溴-2-氯-4-碘-苯氧基)-三異丙基-矽烷(1.84mmol)溶解於10mL無水THF中，且在室溫下逐滴添加1.01mL EtMgCl(2.02mmol於2M THF中)。將其攪拌10分鐘，接著添加0.47mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(2.3mmol)，且攪拌混合物10分鐘。接著，將其在減壓下濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得[3-溴-2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：7.39(d,1H),6.84(d,1H),1.38(s,12H),1.32(m,3H),1.12(d,18H)。
步驟D ：3-溴-2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚
將所得中間物溶解於10mL THF中，且添加0.5mL 1M氟化四丁銨溶液。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得3-溴-2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.97(s,1H),7.36(d,1H),6.96(d,1H),1.28(s,12H)。
步驟E ：1-[2-[3-溴-2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
將133mg 3-溴-2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(0.4mmol)溶解於5mL甲苯中，添加82mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.57mmol)及149mg PPh3(0.57mmol)，接著添加131mg偶氮二甲酸二第三丁酯(0.57mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得1-[2-[3-溴-2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(製備5v)。
MS：(M+H)+=459.2。
製備5w：1-[2-[2,3-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
步驟A： 1-[2-(4-溴-2,3-二氯-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪
在N2下將2.0g(6mmol)1-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪(製備5，步驟A)溶解於50mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加6mL LDA(12mmol於2M THF中)，且攪拌混合物3小時，接著添加3125mg(13.2mmol)六氯乙烷，且使混合物升溫至室溫。其用飽和NH4Cl溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得1-[2-(4-溴-2,3-二氯-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪。
步驟B： 1-[2-[2,3-二氯-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
在N2下將1630mg(4.43mmol)1-[2-(4-溴-2,3-二氯-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪溶解於20mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃，且逐滴添加3.9mL BuLi(2.5M THF)。將其攪拌5小時，接著添加2.1mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(10.2mmol)，且攪拌混合物30分鐘。接著，將其在減壓下濃縮且使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備5w。
MS：(M+H)+=415.0,417.0。
製備5x：(3-氯-2-氰基-4-三異丙基矽烷氧基-苯基) 酸
步驟A： (4-溴-2-氯-3-碘-苯氧基)-三異丙基-矽烷
將10.91g(4-溴-2-氯-苯氧基)-三異丙基-矽烷(製備5c，步驟A)(30mmol)溶解於100mL無水THF中，接著冷卻至-78℃。在此溫度下，經5分鐘添加20mL(1.8M於THF中，1.2當量)LDA。將所得混合物再攪拌90分鐘。接著，在-78℃下一次性添加9.89g(39mmol，1.3當量)I2。在20分鐘攪拌之後，其用飽和NH4Cl溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(4-溴-2-氯-3-碘-苯氧基)-三異丙基-矽烷。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.59(d,1H),6.97(d,1H),1.31(m,3H),1.06(d,18H)。
步驟B： 6-溴-2-氯-3-三異丙基矽烷氧基-苯甲腈
將3.62g(4-溴-2-氯-3-碘-苯氧基)-三異丙基-矽烷(7.40mmol)溶解於20mL無水DMF中，且添加0.795g(8.88mmol，1.2當量)CuCN，接著在120℃下攪拌隔夜。反應混合物用鹽水稀釋，且接著用EtOAc萃取。有機相經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑藉由急驟層析法純化，獲得6-溴-2-氯-3-三異丙基矽烷氧基-苯甲腈。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.41(d,1H),6.99(d,1H),1.31(m,3H),1.13(d,18H)。
步驟C ：(3-氯-2-氰基-4-三異丙基矽烷氧基-苯基) 酸
在N2下將1.50g 6-溴-2-氯-3-三異丙基矽烷氧基-苯甲腈(3.85mmol)溶解於10mL無水THF中，且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加1.85mL nBuLi(4.63mmol，2.5M於己烷中)，且攪拌混合物10分鐘，接著添加0.853mL硼酸三乙酯(5.01mmol，1.3當量)，且使混合物升溫至室溫。其用飽和NH4Cl溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得(3-氯-2-氰基-4-三異丙基矽烷氧基-苯基)酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.52(bs,2H),7.59(d,1H),7.27(d,1H),1.34(m,3H),1.07(d,18H)。
製備5y：[2-氯-3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷
步驟A ：2-氯-3-三異丙基矽烷氧基-苯酚
向經攪拌之10.0g 2-氯苯-1,3-二醇(69.17mmol)於100mL無水MeCN中之溶液中添加19.12g碳酸鉀(138.35mmol，2當量)及16.15mL TIPSCl(76.09mmol，1.1當量)。攪拌所得混合物30分鐘。碳酸鉀藉由過濾移除，接著在減壓下濃縮濾液。此粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑藉由急驟層析法純化，獲得呈無色油狀物之2-氯-3-三異丙基矽烷氧基-苯酚。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.01(t,1H),6.65(dd,1H),6.52(dd,1H),5.62(bs,1H),1.33(m,3H),1.14(d,18H)。
步驟B： [2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基]-三異丙基-矽烷
將4.70g 2-氯-3-三異丙基矽烷氧基-苯酚(15.62mmol)溶解於50mL無水THF中，且接著將其在氬氣氛圍下冷卻至0℃。接著，緩慢添加0.687g NaH(17.18mmol，1.1當量，60%於礦物油中)，且在此溫度下攪拌15分鐘。在添加1.41mL MOMCl(18.74mmol，1.2當量)之後，使所得混合物升溫至室溫且攪拌直至觀察到無進一步轉化。藉由過濾 自反應混合物中移除無機物。在減壓下蒸發濾液，獲得呈淡黃色油狀物之[2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基]-三異丙基-矽烷，其未經進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.03(t,1H),6.79(dd,1H),6.63(dd,1H),5.24(s,2H),3.53(s,3H),1.33(m,3H),1.14(d,18H)。
步驟C ：[2-氯-3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷
將5.39g[2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基]-三異丙基-矽烷(15.62mmol)溶解於50mL無水THF中，且接著將其在氬氣氛圍下冷卻至-78℃。接著，添加7.50mL丁基鋰(18.74mmol，1.2當量，2.5M於己烷中)。將所得混合物攪拌90分鐘。向鄰位鋰化之中間物中添加4.78mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(23.43mmol，1.5當量)。在-78℃下攪拌30分鐘後，吾人觀察到完全轉化。其用飽和NH4Cl溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀物之[2-氯-3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.52(d,1H),6.71(d,1H),5.15(s,2H),3.67(s,3H),1.35(s,12H),1.33(m,3H),1.14(d,18H)。
製備6a：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將186.6g(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備4a)(310.3mmol)及99.99g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(372.3mmol)溶解於1.2L THF中，接著添加溶解於300mL水中之202.2g Cs2CO3(620.6mmol)。接著，添加11.0g AtaPhos(15.51mmol)，且在氮氣下在回流溫度下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉 化。在減壓下蒸發大部分揮發物，接著其用二氯甲烷及鹽水稀釋。在振盪之後，用2M HCl將水相之pH設定至8。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法分離。將稍後溶離之非對映異構體對收集為製備6a。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,1：1非對映異構體之混合物)：10.27(br s,1H),8.60(s,1H),7.30(m,2H),7.22(m,2H),7.16/7.14(d,1H),7.12(m,1H),7.00(d,1H),6.96(d,1H),6.74/6.73(t,1H),6.34/6.36(d,1H),5.55/5.52(m,1H),5.54/5.41(dd,1H),4.06(q,2H),3.68/3.54(m,2H),3.10/3.07(dd,1H),2.44(dd,1H),1.98/1.90(br s,1H),1.85/1.83(s,3H),1.79(br s,2H),1.64(br s,1H),1.59(br s,1H),1.54(br s,1H),1.09/1.08(t,3H)。
HRMS：(M+H)=663.1728及663.1717。
製備6b：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯
將2.52g(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(製備4b)(4.1mmol)及2.2g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(8.2mmol)溶解於30mL 1,4-二噁烷中，接著添加溶解於15mL水中之2.67g Cs2CO3(8.2mmol)。接著，添加284mg AtaPhos(0.41mmol)，且在100℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發大部分揮發物，接著其用二氯甲烷及鹽水稀釋。在振盪之後，用2M HCl將水相之pH設定至7。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法分離。將稍後溶離之非對映異構體收集為製備6b。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.27(s,1H),8.92(d,1H),8.76-8.61(m,2H),8.58(s,1H),7.30(m,2H),7.22(m,2H),7.19(m,1H),7.16(d,1H),7.07(dm,1H),6.97(d,1H),6.76(m,1H),6.30(dm,1H),5.46(dd,1H),5.30(d,1H),5.25(d,1H),4.07(m,1H),4.04(m,1H),3.16(dd,1H),2.49(dd,1H),1.80(s,3H),1.08(t,3H)。
HRMS：(M+H)=671.1533。
製備6c：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯及製備6q：(2R)-2-[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將174.0g(2R)-2-[5-溴-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備4c)(294.2mmol)及94.81g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(353.0mmol)溶解於1.18L THF中，接著添加溶解於300mL水中之191.7g Cs2CO3(588.4mmol)。接著，添加10.41g AtaPhos(14.71mmol)，且在氮氣下在60℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發大部分揮發物，接著其用二氯甲烷及鹽水稀釋。在振盪之後，用2M HCl將水相之pH設定至8。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法分離。
將較早溶離之非對映異構體對收集為製備6q。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,1：1非對映異構體之混合物)：10.44(s,1H),8.58(s,1H),7.11(t,1H),7.02/7.00(d,1H),6.98(d,1H),6.95/6.94(d,1H),6.73(t,1H),6.21/6.19(d,1H),5.87(dd,1H),5.71(t, 1H),5.55/5.49(t,1H),5.47/5.34(dd,1H),4.10(q,1H),4.08(q,1H),3.66(m,1H),3.52(m,1H),3.23(dd,1H),2.33(dd,1H),2.22/2.21(t,3H),2.03-1.49(m,6H),1.11/1.10(t,3H)。
HRMS：(M+H)=653.1518
將稍後溶離之非對映異構體對收集為製備6c。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,1：1非對映異構體之混合物)：10.40(s,1H),8.58(s,1H),7.15(t,1H),7.10(d,1H),7.04(d,1H),7.01(d,1H),6.81/6.80(t,1H),6.38/6.36(d,1H),5.89(dd,1H),5.69(t,1H),5.56/5.52(t,1H),5.56/5.43(dd,1H),4.05(q,2H),3.68(m,1H),3.54(m,1H),3.13(dd,1H),2.36(dd,1H),1.95/1.94(s,3H),1.82-1.51(m,6H),1.09(t,3H)。
HRMS：(M+H)=653.1485及653.1492。
製備6d：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將36.3g(2R)-2-[5-溴-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備4d)(63.3mmol)及18.7g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(69.6mmol)溶解於400mL THF中，接著添加溶解於100mL水中之32.6g Cs2CO3(100.0mmol)。接著，添加1.8g AtaPhos(2.5mmol)，且在氮氣下在回流溫度下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用二氯甲烷及鹽水稀釋。在振盪之後，用2M HCl將水相之pH設定至8。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法分離。將稍後溶離之非對映異構體對收集為製備6d。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,1：1非對映異構體之混合物)：10.40 (s,1H),8.58/8.57(s,1H),7.80/7.79(d,1H),7.15(tm,1H),7.10(d,1H),7.05(d,1H),7.02(d,1H),6.81(m,1H),6.54(dd,1H),6.39(dm,1H),5.69(dm,1H),5.57(m,1H),5.55/5.43(ddd,1H),4.06(m,2H),3.68(m,1H),3.54(m,1H),3.33(s,3H),3.13(td 1H),2.36(m,1H),1.94/1.93(s,3H),1.80(m,2H),1.71-1.48(m,3H),1.09(td,3H)。
MS：(M+H)+=635.0。
製備6e：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯
將2.013g(2R)-2-[5-溴-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備4e)(4.0mmol)及1.396g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(5.2mmol)溶解於16mL 1,4-二噁烷中，接著添加溶解於4mL水中之2.607g Cs2CO3(8.0mmol)。接著，添加57mg AtaPhos(0.08mmol)，用氮氣沖洗，且經由微波輻照在110℃下加熱直至觀察到無進一步轉化。接著，其用二氯甲烷及鹽水稀釋。在振盪之後，用2M HCl將水相之pH設定至5。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法分離。將稍後溶離之非對映異構體收集為製備6e。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.40(br s,1H),8.57(s,1H),7.79(d,1H),7.18(td,1H),7.08(d,1H),7.04(d,1H),6.91(d,1H),6.77(t,1H),6.53(dd,1H),6.36(dd,1H),5.67(d,1H),5.40(dd,1H),4.04(m,2H),3.77(s,3H),3.00(dd,1H),2.42(dd,1H),1.92(s,3H),1.07(t,3H)。
HRMS：(M+H)=565.1187。
製備6f：(2R)-2-[6-(5-氯-2-呋喃基)-(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯 基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將11.11g(2R)-2-[5-溴-6-(5-氯-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備4f)(17.28mmol)及7.0g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(26.0mmol)溶解於100mL 1,4-二噁烷中，接著添加溶解於50mL水中之11.4g Cs2CO3(35.0mmol)。接著，添加1.22g AtaPhos(1.73mmol)，且在氮氣下在回流溫度下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用二氯甲烷及鹽水稀釋。在振盪之後，用2M HCl將水相之pH設定至6。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法分離。將稍後溶離之非對映異構體收集為製備6f。
MS：(M+H)=705.0。
製備6g：(2R)-2-[6-(5-氯-2-呋喃基)-(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將547mg(2R)-2-[5-溴-6-(5-氯-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備4g)(0.752mmol)及403mg 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(1.5mmol)溶解於5mL THF及5mL 1,4-二噁烷之混合物中，接著添加溶解於5mL水中之652mg Cs2CO3(2.0mmol)。接著，添加53g AtaPhos(0.075mmol)，用氮氣沖洗，經由微波輻照在100℃下加熱直至觀察到無進一步轉化。接著，其用二氯甲烷及鹽水稀釋。在振盪之後，用2M HCl將水相之pH設定至6。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法分離。將稍後溶離之非對映異構體收集為製備6g。
MS：(M+H)=669.0。
製備6h：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將22.0g(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備4h)(34.84mmol)及11.23g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(41.80mmol)溶解於200mL THF中，接著添加溶解於200mL水中之34.05g Cs2CO3(104.5mmol)。接著，添加2.46g AtaPhos(3.48mmol)，且在氮氣下在60℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用二氯甲烷及鹽水稀釋。在振盪之後，用2M HCl將水相之pH設定至7。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法分離。將稍後溶離之非對映異構體對收集為製備6h。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,1：1非對映異構體之混合物)：10.30(s,1H),8.61/8.60(s,1H),7.26/7.23(d,1H),7.19/7.17(d,1H),7.13(m,1H),7.01(d,1H),6.99(d,1H),6.94(m,1H),6.87(dd,1H),6.74(m,1H),6.30(m,1H),5.56/5.53(m,1H),5.53/5.42(m,1H),4.07(m,2H),3.68/3.56(m,2H),3.59/3.58(s,3H),3.15(m,1H),2.42(dd,1H),2.03-1.89(br s,1H),1.86/1.84(s,3H),1.79(br s,2H),1.71-1.48(br s,3H),1.10(td,3H)。
MS：(M+H)=693.0。
製備6i：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并 [2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯及製備6n：(2R)-2-[(5R a )-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯
將13.17g(2R)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備4i)(28.12mmol)及10.57g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(39.37mmol)溶解於100mL 2-Me-THF中，接著添加40mL TBAOH(1M水溶液)。接著，添加893mg AtaPhos(1.406mmol)，且在氮氣下在回流溫度下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。其用EtOAc及1mL HCl(2M水溶液)稀釋，接著其用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法分離。將較早溶離之非對映異構體收集為製備6n。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.22(br,s1H),8.53(s,1H),7.16(m,3H),7.07(d,1H),7.00(d,1H),6.66(m,2H),5.45(dd,1H),3.54(s,3H),2.93(dd,1H),2.66(dd,1H),2.62(m,2H),1.99(s,3H),1.15(t,3H)。
HRMS：(M+H)=483.1137。
將稍後溶離之非對映異構體收集為製備6i。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.26(br s,1H),8.52(s,1H),7.14(m,3H),6.97(d,1H),6.94(d,1H),6.65(m,2H),5.30(dd,1H),3.64(s,3H),2.99(dd,1H),2.66(m,2H),2.54(dd,1H),2.17(s,3H),1.15(t,3H)。
HRMS：(M+H)=483.1126。
製備6j：(2R)-2-[6-乙基-(5S a )-5-(4-羥基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯 及製備6o：(2R)-2-[6-乙基-(5R a )-5-(4-羥基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯
將2.25g(2R)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備4i)(2.67mmol)及1.76g 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(8.0mmol)溶解於15mL 2-Me-THF中，接著添加2.75g Ag2CO3(10.0mmol)。接著，添加309mg Pd(PPh3)4(0.267mmol)，用氮氣沖洗，經由微波輻照在100℃下加熱直至觀察到無進一步轉化。其用乙酸乙酯及鹽水稀釋。在振盪之後，用2M HCl將水相之pH設定至5。在相分離之後，有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法分離。將較早溶離之非對映異構體收集為製備6j。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：9.44(s,1H),8.52(s,1H),7.16(m,3H),7.05(d,1H),6.78(d,1H),6.76(dd,1H),6.70(m,2H),5.47(dd,1H),3.54(s,3H),2.95(dd,1H),2.68(dd,1H),2.62(m,2H),1.84(s,3H),1.15(t,3H)。
HRMS：(M+H)=449.1509。
將稍後溶離之非對映異構體收集為製備6o。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：9.64(s,1H),8.50(s,1H),7.14(m,3H),6.94(d,1H),6.82(d,1H),6.77(dd,1H),6.66(m,2H),5.28(dd,1H),3.64(s,3H),2.97(dd,1H),2.64(m,2H),2.58(dd,1H),2.08(s,3H),1.14(st,3H)。
HRMS：(M+H)=449.1540。
製備6k：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將5.0g(2R)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-四 氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備4j)(9.33mmol)及3.22g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(12.0mmol)溶解於60mL THF中，接著添加溶解於20mL水中之6.52g Cs2CO3(20.0mmol)。接著，添加330mg AtaPhos(0.466mmol)，且在氮氣下在65℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用二氯甲烷及鹽水稀釋。在振盪之後，用2M HCl將水相之pH設定至8。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法分離。將稍後溶離之非對映異構體對收集為製備6k。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,1：1非對映異構體之混合物)：10.24(br s,1H),8.52/8.51(s,1H),7.13(m,1H),7.05(d,1H),7.01(dm,1H),6.98(d,1H),6.79(m,1H),6.35(m,1H),5.55/5.51(m,1H),5.50(dd,1H),5.37(dd,1H),4.03(m,2H),3.67(m,1H),3.53(m,1H),3.06(dd,1H),2.65(dd,1H),2.58(m,1H),2.41(m,1H),1.98/1.97(s,3H),1.79(m,2H),1.68-1.47(m,3H),1.15(t,3H),1.06(td,3H)。
MS：(M+H)=597.2。
製備6l：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯
將472mg(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備4k)(0.90mmol)及403mg 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(1.5mmol)溶解於10mL 1,4-二噁烷中，接著添加溶解於2mL水中之652mg Cs2CO3(2.0mmol)。接著，添加64mg AtaPhos(0.09mmol)，用氮氣沖洗，經由微波輻照在110℃下加熱直至觀察到無進一步轉化。接著，其用二氯甲烷及鹽水稀釋。在振盪之後，用2M HCl將水相之pH設定 至5。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法分離。將稍後溶離之非對映異構體收集為製備6l。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.34(br s,1H),8.61(s,1H),7.16(m,1H),7.09(d,1H),6.98(d,1H),6.89(dm,1H),6.69(m,1H),6.19(dm,1H),5.34(dd,1H),4.08(m,1H),4.03(m,1H),3.75(s,3H),3.01(dd,1H),2.49(dd,1H),2.08(s,3H),2.03(s,3H),1.07(t,3H)。
HRMS：(M+H)=537.1247。
製備6m：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將10.59g(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備4l)(17.87mmol)及5.76g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(21.45mmol)溶解於100mL THF中，接著添加溶解於30mL水中之11.64g Cs2CO3(35.74mmol)。接著，添加1.26g AtaPhos(1.79mmol)，且在氮氣下在60℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用二氯甲烷及鹽水稀釋。在振盪之後，用2M HCl將水相之pH設定至8。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法分離。將稍後溶離之非對映異構體對收集為製備6m。
MS：(M+H)=607.0。
製備6p：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將9.18g(2R)-2-[(5S a )-5-溴-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備4o)(14.82mmol)及5.17g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(19.26mmol)溶解於50mL THF中，接著添加溶解於20mL水中之6.52g Cs2CO3(20mmol)。接著，添加525mg AtaPhos(0.74mmol)，且在氮氣下在回流溫度下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發大部分揮發物，接著其用二氯甲烷及鹽水稀釋。在振盪之後，用2M HCl將水相之pH設定至8。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法分離。將稍後溶離之非對映異構體對收集為製備6p。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,1：1非對映異構體之混合物)：10.33(br s,1H),8.63/8.62(s,1H),7.47(m,1H),7.30(m,1H),7.19/7.17(d,1H),7.13(m,2H),7.00(m,2H),6.76/6.76(dd,1H),6.34/6.29(d,1H),5.56/5.53(m,1H),5.54/5.42(dd,1H),4.07(m,2H),3.68/3.54(m,2H),3.11/3.08(dd,1H),2.44(dd,1H),2.05-1.89(m,1H),1.86/1.84(s,3H),1.80(m,2H),1.72-1.45(m,3H),1.09/1.08(t,3H)。
MS：(M+H)=681.0
製備6r：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將7.22g(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備4p)(12.00mmol)及4.83g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(18.00mmol)溶解於60mL二噁烷中，接著添加溶解於30mL水中之7.82g Cs2CO3(24.00mmol)。接著，添加708mg AtaPhos(1.00mmol)，且在氮氣下在回流溫度下攪拌混合物直至觀察 到無進一步轉化。在減壓下蒸發大部分揮發物，接著其用二氯甲烷及鹽水稀釋。在振盪之後，用2M HCl將水相之pH設定至6。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法分離。將稍後溶離之非對映異構體收集為製備6r。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.25(br s,1H),8.60(s,1H),7.30(m,2H),7.21(m,2H),7.14(t,1H),7.12(d,1H),6.95(d,1H),6.90(d,1H),6.70(t,1H),6.32(d,1H),5.43(dd,1H),4.15(m,1H),4.03(m,2H),3.97(dd,1H),3.93(dd,1H),3.74(m,1H),3.66(m,1H),2.97(dd,1H),2.48(dd,1H),1.99(m,1H),1.88(m,1H),1.85(s,3H),1.82(m,1H),1.81(m,1H),1.05(t,3H)。
製備6s：(2R)-2-[5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯(非對映異構體之混合物)
將9.17g(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯(製備4s)(15.35mmol)及4.95g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(18.42mmol)溶解於50mL THF中，接著添加溶解於50mL水中之15.00g Cs2CO3(46.05mmol)。接著，添加1.09g AtaPhos(1.54mmol)，且在氮氣下在60℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，在減壓下蒸發大部分揮發物，且其用鹽水稀釋。用2M HCl將pH設定至6，且用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化成呈非對映異構體之混合物形式之製備6s。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.26(br s,1H),8.60(s,1H),7.32-7.26(m,2H),7.24-7.17(m,3H),7.15-7.11(m,1H),7.03-6.94(m, 2H),6.82-6.68(m,1H),6.33/6.19(dd,1H),5.36/5.29(dd,1H),4.83-4.64(m,2H),4.09/4.04(q,2H),3.15/3.01(dd,1H),2.50/2.37(dd,1H),2.32/1.85(s,3H),1.11/1.07(t,3H)。
製備6t：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將9.18g(2R)-2-[(5S a )-5-溴-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備4t)(14.82mmol)及5.17g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(19.26mmol)溶解於50mL THF中，接著添加溶解於20mL水中之6.52g Cs2CO3(20mmol)。接著，添加525mg AtaPhos(0.74mmol)，且在氮氣下在回流溫度下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發大部分揮發物，且接著其用二氯甲烷及鹽水稀釋。在振盪之後，用2M HCl將水相之pH設定至8。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法分離。將稍後溶離之非對映異構體對收集為製備6t。
HRMS C35H31ClF2N2O6S之計算值：680.1559；實驗值：兩種異構體之681.1618及681.1624。
製備6u：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將1.407g(2mmol)製備4u及699mg 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(2.6mmol)溶解於25mL THF中，接著添加溶解於15mL水中之912mg Cs2CO3(2.8mmol)。接著，添加71mg AtaPhos(0.1mmol)，且在氮氣下在90℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發大部分揮發物，接著其用二氯甲 烷及鹽水稀釋。在振盪之後，用2M HCl將水相之pH設定至6。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法分離。將稍後溶離之非對映異構體收集為製備6u。
MS：(M+H)+=764.6。
製備6v：(2R)-2-[5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
使用通用程序(XXXIV)及製備5a作為適當酸衍生物，獲得呈非對映異構體之混合物形式之製備6v。
MS(ESI+)：777.2
製備6w：(2R)-2-[(5Ra)-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將186.6g(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備4a)(310.3mmol)及99.99g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(372.3mmol)溶解於1.2L THF中，接著添加溶解於300mL水中之202.2g Cs2CO3(620.6mmol)。接著，添加11.0g AtaPhos(15.51mmol)，且在氮氣下在回流溫度下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發大部分揮發物，接著其用二氯甲烷及鹽水稀釋。在振盪之後，用2M HCl將水相之pH設定至8。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法分離。將較早溶離之非對映異構體對收集為製備6w。
HRMS：(M+H)=663.1717及663.1746
製備6x：(2S)-2-[5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將186.6g(2S)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備4w)(310.3mmol)及99.99g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(372.3mmol)溶解於1.2L THF中，接著添加溶解於300mL水中之202.2g Cs2CO3(620.6mmol)。接著，添加11.0g AtaPhos(15.51mmol)，且在氮氣下在回流溫度下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發大部分揮發物，接著其用二氯甲烷及鹽水稀釋。在振盪之後，用2M HCl將水相之pH設定至8。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且產物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到呈非對映異構體之混合物形式之製備6x。
MS：(M+H)=663.2。
製備7a：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將132.3g(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備6a)(199.5mmol)、43.17g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(299.3mmol)及94.20g PPh3(359.1mmol)溶解於1L無水甲苯中，接著添加78.09g偶氮二甲酸二第三丁酯(339.2mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。將980mL甲苯蒸發，接著添加500mL Et2O，且攪拌並音波處理混合物。將所沈澱之白色晶體過濾，用Et2O洗滌，得到65.9g純三苯基氧化膦。將濾液在減壓下濃縮且使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備7a。
MS：(M+H)+=789.2。
製備7b：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-4-(2-二甲基胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將4.94g(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備6a)(7.5mmol)、1.34g 2-(二甲基胺基)乙醇(15mmol)及3.94g PPh3(15mmol)溶解於30mL無水甲苯中，接著添加3.45g偶氮二甲酸二第三丁酯(15mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備7b。
MS：(M+H)+=734.2。
製備7c：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將11.55g(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備6c)(7.5mmol)、5.77g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(40mmol)及10.49g PPh3(40mmol)溶解於100mL無水甲苯中，接著添加9.21g偶氮二甲酸二第三丁酯(40mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備7c。
MS：(M+H)+=695.2。
製備7d：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-4-(2-二甲基胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將2.87g(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(5-氟-2-呋 喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備6c)(5.05mmol)、1.35g 2-(二甲基胺基)乙醇(15.15mmol)及3.98g PPh3(15.15mmol)溶解於100mL無水甲苯中，接著添加3.49g偶氮二甲酸二第三丁酯(15.15mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備7d。
MS：(M+H)+=724.2。
製備7e：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將19.05g(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備6d)(30mmol)、8.65g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(60mmol)及15.74g PPh3(60mmol)溶解於200mL無水甲苯中，接著添加13.81g偶氮二甲酸二第三丁酯(60mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備7e。
MS：(M+H)+=761.2。
製備7f：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將13.5g(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備6h)(13.5mmol)、5.62g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(39mmol)及10.22g PPh3(39mmol)溶解於250mL無水甲苯中，接著添加10.22g偶氮二甲酸二第三丁酯(39mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合 物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備7f。
MS：(M+H)+=819.0。
製備7g：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將9.86g(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備6k)(6.46mmol)、1.73g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(12.0mmol)及3.15g PPh3(12.0mmol)溶解於40mL無水甲苯中，接著添加2.76g偶氮二甲酸二第三丁酯(12.0mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備7g。
MS：(M+H)+=723.2。
製備7h：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將6.60g(2R)-2-[(5S a )-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備6m)(10.87mmol)、2.88g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(20mmol)及5.25g PPh3(20mmol)溶解於450mL無水甲苯中，接著添加4.61g偶氮二甲酸二第三丁酯(20mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備7h。
MS：(M+H)+=733.2。
製備7i：(2R)-2-[6-(5-氯-2-呋喃基)-5-(5S a )-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將5.30g(2R)-2-[6-(5-氯-2-呋喃基)-5-(5S a )-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備6f)(7.5mmol)、2.16g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(15mmol)及3.93g PPh3(15mmol)溶解於30mL無水甲苯中，接著添加3.45g偶氮二甲酸二第三丁酯(15mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備7i。
MS：(M+H)+=831.0。
製備7j：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將6.85g(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備6p)(10.06mmol)、2.90g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(20.12mmol)及5.27g PPh3(20.12mmol)溶解於20mL無水甲苯中，接著添加4.63g偶氮二甲酸二第三丁酯(20.12mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備7j。
MS：(M+H)+=681.0。
製備7k：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
步驟A： 5-溴-4-氯-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
將9.39g 5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1a)(25mmol)、 9.00g 2-(2,3-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(37.5mmol)、16.29g Cs2CO3(50mmol)及0.912g Pd(dppf)Cl2(1.25mmol)置放在250mL燒瓶中。添加100mL THF及50mL水，且接著在70℃下在N2下攪拌直至觀察到無進一步轉化。用EtOAc萃取反應混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：9.07(s,1H),7.71(m,1H),7.46(m,2H)。
HRMS C12H4BrClF2N2S之計算值：359.8935，實驗值：360.9013(M+H)。
步驟B： (2R)-2-[5-溴-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將8.3g 5-溴-4-氯-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(23mmol)、7.48g(2R)-2-羥基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備3ab-(R))(25.4mmol)及26.23g Cs2CO3(80.5mmol)置放在250mL燒瓶中。添加100mL第三丁醇，且在60℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用鹽水稀釋，用2M HCl將pH設定在6-7之間，且接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之步驟B之產物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.71(d,1H),7.69(m,1H),7.43(m,3H),7.19(m,1H),7.07(m,1H),6.89(t,1H),5.83/5.71(dd,1H),5.60/5.56(t,1H),4.15(m,2H),3.75-3.18(m,4H),1.99-1.56(m,4H),1.82(m,2H),1.15/1.16(t,3H)。
HRMS C28H25BrF2N2O5S之計算值：618.0636，實驗值：619.0695(M+H)。
步驟C： (2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將8.75g(2R)-2-[(5S a )-5-溴-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(14.1mmol)及4.92g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(18.3mmol)溶解於50mL THF中，接著添加溶解於20mL水中之6.11g Cs2CO3(18.8mmol)。接著，添加0.5g AtaPhos(0.7mmol)，且在N2下在回流溫度下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用鹽水稀釋且用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法分離。將稍後溶離之非對映異構體對收集為步驟C之產物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,1：1非對映異構體之混合物)：10.24(br s,1H),8.66/8.65(s,1H),7.48(m,1H),7.22(m,1H),7.13(m,2H),7.08(d,1H),7.01(d,1H),6.89(d,1H),6.74(t,1H),6.38/6.32(d,1H),5.55(m,1H),5.45(dd,1H),4.04(m,2H),3.68/3.54(m,2H),3.32(dd,1H),2.47(dd,1H),2.06-1.48(m,6H),1.90/1.88(s,3H),1.07/1.06(t,3H)。
HRMS C35H31ClF2N2O6S之計算值：680.1559，實驗值：681.1618/681.1624(M+H)。
步驟D： (2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將6.49g(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(9.5mmol)、2.75g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(19mmol)及4.98g PPh3(19mmol)溶解於20mL無水甲苯中，接著添加4.38g偶氮二甲酸 二第三丁酯(19mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備7k。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,1：1非對映異構體之混合物)：8.67(s,1H),7.48(m,1H),7.22-7.17(m,3H),7.13(t,1H),7.10(d,1H),7.01(d,1H),6.72(t,1H),6.33/6.28(d,1H),5.54/5.51(m,1H),5.45(dd,1H),4.18(m,2H),4.03(m,2H),3.68/3.54(m,2H),3.02/2.99(dd,1H),2.69(t,2H),2.56(m,1H),2.46(br s,4H),2.22(br s,4H),2.08(s,3H),2.03-1.46(m,6H),1.93/1.92(s,3H),1.05(t,3H)。
HRMS C42H45ClF2N2O6S之計算值：806.2716，實驗值：807.2763/807.2793(M+H)。
製備7l：(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基]-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將6.85g(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備6t)(10.06mmol)、1.793g N,N-二甲基乙醇胺(20.12mmol)及5.27g PPh3(20.12mmol)溶解於20mL無水甲苯中，接著添加4.63g偶氮二甲酸二第三丁酯(20.12mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備7l。
MS：(M+H)+=752.6。
製備7m：(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將862mg(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯 基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備6a)(1.3mmol)、338mg N-(2-羥乙基)哌嗪(2.6mmol)及682mg PPh3(2.6mmol)溶解於25mL無水甲苯中，接著添加600mg偶氮二甲酸二第三丁酯(2.6mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。蒸發甲苯，接著添加5mL Et2O，且攪拌並音波處理混合物。將所沈澱之白色晶體過濾，用Et2O洗滌。將濾液在減壓下濃縮且使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備7m。
MS：(M+H)+=775.2。
製備7n：(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將862mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備6a)(1.3mmol)、411mg 2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醇(2.6mmol)及682mg PPh3(2.6mmol)溶解於25mL無水甲苯中，接著添加600mg偶氮二甲酸二第三丁酯(2.6mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。蒸發甲苯，接著添加5mL Et2O，且攪拌並音波處理混合物。將所沈澱之白色晶體過濾，用Et2O(PPh3O)洗滌。將濾液在減壓下濃縮且使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備7n。
MS：(M+H)+=802.4,803.4。
製備7o：(2R)-2-[(5R a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將132.3g(2R)-2-[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯 基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備6w)(199.5mmol)、43.17g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(299.3mmol)及94.20g PPh3(359.1mmol)溶解於1L無水甲苯中，接著添加78.09g偶氮二甲酸二第三丁酯(339.2mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。將980mL甲苯蒸發，接著添加500mL Et2O，且攪拌並音波處理混合物。將所沈澱之白色晶體過濾，用Et2O洗滌，得到65.9g純三苯基氧化膦。將濾液在減壓下濃縮且使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備7o。
MS：(M+H)+=789.2。
製備7p：(2S)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將132.3g(2S)-2-[5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備6x)(199.5mmol)、43.17g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(299.3mmol)及94.20g PPh3(359.1mmol)溶解於1L無水甲苯中，接著添加78.09g偶氮二甲酸二第三丁酯(339.2mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。將980mL甲苯蒸發，接著添加500mL Et2O，且攪拌並音波處理混合物。將所沈澱之白色晶體過濾，用Et2O洗滌，得到65.9g純三苯基氧化膦。將濾液在減壓下濃縮且使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備7p。
MS：(M+H)+=789.2。
製備8a：(2R)-2-[(5S a )-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將199.5mmol(2R)-2-[(5S a )-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌 喃-2-基-氧基苯基)-丙酸乙酯(製備7a)溶解於1L EtOH中，接著添加1L含1.25M HCl之EtOH，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。蒸發大部分EtOH，接著添加Et2O，且過濾所沈澱之鹽酸鹽(白色固體)，用Et2O洗滌。鹽酸鹽用飽和NaHCO3溶液小心地處理，用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到製備8a。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.53(br s,1H),8.60(s,1H),7.30(m,2H),7.28(d,1H),7.21(m,2H),7.16(d,1H),6.97(t,1H),6.72(d,1H),6.53(t,1H),6.20(d,1H),5.46(dd,1H),4.22(m,2H),4.04(m,2H),2.92(dd,1H),2.75(m,2H),2.53(br s,4H),2.44r(dd,1H),2.36(br s,4H),2.17(s,3H),1.88(s,3H),1.06(t,3H)。
HRMS C37H38ClFN4O5S之計算值：704.2235，實驗值：705.2288(M+H)。
製備8b：(2R)-2-[(5S a )-[3-氯-4-(2-二甲基胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將5.60mmol(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-4-(2-二甲基胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備7b)溶解於40mLEtOH中，接著添加20mL含1.25M HCl之EtOH，且攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。小心地添加水及飽和NaHCO3溶液，且用DCM萃取混合物，合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用DCM及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備8b。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：9.53(br s,1H),8.61(s,1H),7.30(m,2H),7.29(d,1H),7.31(m,2H),7.16(d,1H),6.97(m,1H),6.71(dm,1H),6.52(m,1H),6.18(dm,1H),5.46(dd,1H),4.20(t,2H),4.04(m,2H),2.92(dd,1H),2.69(t,2H),2.43(dd,1H),2.22(s,6H),1.88(s, 3H),1.06(t,3H)。
HRMS C34H33ClFN3O5S之計算值：649.1813，實驗值：650.1887(M+H)。
製備8c：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將184mmol(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備7c)溶解於1L EtOH中，接著添加1L含1.25M HCl之EtOH，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。蒸發大部分EtOH，接著添加Et2O，且過濾所沈澱之鹽酸鹽(白色固體)，用Et2O洗滌。鹽酸鹽用飽和NaHCO3溶液小心地處理，用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備8c。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：9.55(s,1H),8.58(s,1H),7.25(s,2H),6.99(t,1H),6.72(d,1H),6.59(t,1H),6.23(d,1H),5.88(dd,1H),5.72(t,1H),5.47(dd,1H),4.27(t,2H),4.04(m,2H),2.95(dd,1H),2.77(t,2H),2.53(br s,4H),2.35(dd,1H),2.30(br s,4H),2.13(s,3H),1.97(s,3H),1.06(t,3H)。
HRMS C35H36ClFN4O6S之計算值：694.2028，實驗值：695.2106(M+H)。
製備8d：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-4-(2-二甲基胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將30mL含1.25M HCl之EtOH添加至1.5mmol(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-4-(2-二甲基胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備7d)中，且攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用飽和NaHCO3溶液小心地稀釋，且混合物用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備8d。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：9.56(br s,1H),8.58(s,1H),7.25(s,2H),6.99(td,1H),6.72(dd,1H),6.59(td,1H),6.23(dd,1H),5.88(dd,1H),5.71(t,1H),5.48(dd,1H),4.25(m,2H),4.04(m,2H),2.96(dd,1H),2.71(t,2H),2.35(dd,1H),2.23(s,6H),1.98(s,3H),1.06(t,3H)。
HRMS C32H31ClFN3O6S之計算值：639.1606，實驗值：640.1679(M+H)。
製備8e：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將30mmol(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備7e)溶解於200mL EtOH中，接著添加200mL含1.25M HCl之EtOH，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。添加飽和NaHCO3溶液，且反應混合物用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備8e。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：9.55(s,1H),8.58(s,1H),7.80(d,1H),7.26(d,1H),7.24(d,1H),6.99(t,1H),6.72(d,1H),6.60(t,1H),6.53(dd,1H),6.24(d,1H),5.69(d,1H),5.48(dd,1H),4.28(t,2H),4.04(m,2H),2.95(dd,1H),2.78(t,2H),2.51(br s,4H),2.34(dd,1H), 2.31(br s,4H),2.13(br s,3H),1.96(s,3H),1.06(t,3H)。
HRMS C35H37ClN4O6S之計算值：676.2122，實驗值：677.2194(M+H)。
製備8f：(2R)-2-[(5S a )-6-(5-氯-2-呋喃基)-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將200mL含1.25M HCl之EtOH添加至7mmol(2R)-2-[6-(5-氯-2-呋喃基)-5-(5S a )-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備7i)中，且在80℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。將飽和NaHCO3溶液添加至反應混合物中，且其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備8f。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：9.56(br s,1H),8.59(s,1H),7.25(s,2H),6.99(t,1H),6.72(d,1H),6.59(t,1H),6.55(d,1H),6.23(d,1H),5.74(d,1H),5.48(dd,1H),4.28(t,2H),4.04(m,2H),2.95(dd,1H),2.79(t,2H),2.58(br s,4H),2.44(br s,4H),2.35(dd,1H),2.23(br s,3H),1.96(s,3H),1.06(t,3H)。
HRMS C35H36Cl2N4O6S之計算值：710.1733，實驗值：711.1797(M+H)。
製備8g：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將19mmol(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備7f)溶解於300mL EtOH中， 接著添加150mL含1.25M HCl之EtOH，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。添加飽和NaHCO3溶液，且用DCM萃取混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備8g。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：9.57(br s,1H),8.61(s,1H),7.31(d,1H),7.24(dd,1H),7.19(d,1H),6.97(td,1H),6.93(ddd,1H),6.86(dd,1H),6.71(d,1H),6.53(t,1H),6.16(d,1H),5.46(dd,1H),4.23(m,2H),4.05(m,2H),3.57(s,3H),2.95(dd,1H),2.73(m,2H),2.72(br s,4H),2.68(br s,4H),2.41(dd,1H),2.10(s,3H),1.88(s,3H),1.07(t,3H)。
HRMS C38H40ClFN4O6S之計算值：734.2341，實驗值：735.2406(M+H)。
製備8h：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將6mmol(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備7g)溶解於100mL EtOH中，接著添加40mL含1.25M HCl之EtOH，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。添加飽和NaHCO3溶液，且用DCM萃取反應物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備8h。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：9.53(s,1H),8.53(s,1H),7.21(d,1H),7.18(d,1H),6.99(t,1H),6.72(d,1H),6.58(t,1H),6.22(d,1H),5.42(dd,1H),4.25(m,2H),4.02(m,2H),2.90(dd,1H),2.76(m,2H),2.67(m,1H),2.60(m,1H),2.49(br s,4H),2.41(dd,1H),2.27(br s,4H),2.11(s,3H),2.01(s,3H),1.17(t,3H),1.05(t,3H)。
HRMS C33H39ClFN4O5S之計算值：638.2330，實驗值：639.2377(M+H)。
製備8i：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將10mmol(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備7h)溶解於100mL EtOH中，接著添加40mL含1.25M HCl之EtOH，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。蒸發大部分EtOH，接著添加飽和NaHCO3溶液，且用DCM萃取混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備8i。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：9.53(s,1H),8.62(s,1H),7.24(d,1H),7.19(d,1H),6.97(m,1H),6.70(dm,1H),6.52(m,1H),6.05(dm,1H),5.41(dd,1H),4.25(t,2H),4.05(m,2H),2.97(dd,1H),2.76(m,1H),2.74(m,1H),2.51(br s,4H),2.42(dd,1H),2.26(br s,4H),2.11(s,3H),2.10(s,3H),2.03(s,3H),1.08(t,3H)。
HRMS C34H37ClN4O5S之計算值：648.2173，實驗值：649.2275(M+H)。
製備8j：(2R)-2-[5-[5-氯-4-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-吡啶基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(非對映異構體之混合物)
步驟A： (2R)-2-[5-[5-氯-4-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-吡啶基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將1.504g(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基 -3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備4a)(2.50mmol)及1.052g 1-[2-[[3-氯-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-吡啶基]氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(製備5q)(2.66mmol)溶解於15mL THF中，接著添加溶解於5mL水中之1.63g Cs2CO3(5.00mmol)。接著，添加177mg AtaPhos(0.25mmol)，且在氮氣下在回流溫度下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物用鹽水稀釋，用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，接著使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B： (2R)-2-[5-[5-氯-4-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-吡啶基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(非對映異構體之混合物)
將所獲得之(2R)-2-[5-[5-氯-4-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-吡啶基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯溶解於50mL EtOH中，接著添加10mL含1.25M HCl之EtOH，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。小心地添加飽和NaHCO3溶液，且用DCM萃取混合物，合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到呈非對映異構體之混合物形式之製備8j。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.57(br s,1H),8.65/8.64(s,1H),8.07/7.68(s,1H),7.37-7.31(m,2H),7.27-7.22(m,2H),6.98/6.96(td,1H),6.72/6.70(dd,1H),6.54/6.48(td,1H),6.29/6.05(dd,1H),5.55/5.42(dd,1H),4.60-4.41(m,2H),4.07-4.01(m,2H),3.05/2.92(dd,1H),2.72/2.69(t,2H),2.48-2.12(m,9H),2.09(s,3H),2.08/1.90(s,3H),1.10/1.05(t,3H)。
MS(M+H)：706.2。
製備8k：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將7.85g(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備7j)(9.72mmol)溶解於70mL EtOH中，接著添加50mL含1.25M HCl之EtOH，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。蒸發大部分EtOH，接著添加水及飽和NaHCO3溶液，且用DCM萃取混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備8k。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：9.54(s,1H),8.63(s,1H),7.46(m,1H),7.32(m,1H),7.30(d,1H),7.18(d,1H),7.11(m,1H),6.97(t,1H),6.71(d,1H),6.53(t,1H),6.19(d,1H),5.46(dd,1H),4.23(m,2H),4.04(m,2H),2.92(dd,1H),2.73(m,2H),2.50(br s,4H),2.43(dd,1H),2.25(br s,4H),2.10(s,3H),1.89(s,3H),1.06(t,3H)。
HRMS C37H37ClF2N4O5S之計算值：722.2141，實驗值：723.2211(M+H)。
製備8l：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
步驟A： (2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將12.47g(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備4a)(20.7mmol)及8.20g 2-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(製備5d)(29.0mmol)溶解於145mL THF中，接著添加溶解於48mL水中之 13.50g Cs2CO3(41.50mmol)。接著，添加1.17g AtaPhos(1.66mmol)，且在氮氣下在回流溫度下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。蒸發大部分揮發物，且用鹽水稀釋殘餘物。用2M HCl將pH設定至6，且用DCM萃取混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，接著使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。將稍後溶離之非對映異構體對收集為(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯。
步驟B： (2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將步驟A之產物溶解於300mL EtOH中，接著添加150mL含1.25M HCl之EtOH，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。蒸發大部分EtOH，接著小心地添加飽和NaHCO3溶液，且混合物用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到製備8l。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：9.52(s,1H),8.61(s,1H),7.30(m,3H),7.22(t,2H),7.14(d,1H),6.97(t,1H),6.71(d,1H),6.53(t,1H),6.18(d,1H),5.45(dd,1H),4.04(m,2H),3.90(s,3H),2.91(dd,1H),2.44(dd,1H),1.89(s,3H),1.06(t,3H)。
HRMS C31H26ClFN2O5S之計算值：592.1235；實驗值593.1307(M+H)。
製備8m：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將9.72mmol(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫 哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備7k)溶解於70mL EtOH中，接著添加60mL含1.25M HCl之EtOH，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。添加冰及飽和NaHCO3溶液，且用DCM萃取混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備8m。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：9.54(br s,1H),8.66(s,1H),7.48(m,1H),7.22-7.18(m,3H),7.09(m,1H),6.97(t,1H),6.72(d,1H),6.52(t,1H),6.21(d,1H),5.47(dd,1H),4.18(m,2H),4.02(m,2H),2.86(dd,1H),2.72(m,2H),2.53(dd,1H),2.51(br s,4H),2.39(br s,4H),2.19(br s,3H),1.94(s,3H),1.04(t,3H)。
HRMS C37H37ClF2N4O5S之計算值：722.2141；實驗值723.2177(M+H)。
製備8n：(2R)-2-[(5S a )-[3-氯-2-甲基-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基]-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將7.85g(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-二甲基胺基乙氧基]苯基]-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備7l)(9.72mmol)溶解於70mL EtOH中，接著添加50mL含1.25M HCl之EtOH，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。蒸發大部分EtOH，接著添加水及飽和NaHCO3溶液，且用DCM萃取混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備8n。
MS：(M+H)+=667.8。
製備8o：(2R)-2-[(5S a )-[3-氯-2-甲基-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將900mg(2R)-2-[(5S a )-[3-氯-2-甲基-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-苯 基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基-氧基苯基)-丙酸乙酯(製備7m)溶解於5mL EtOH中，接著添加5mL含1.25M HCl之EtOH，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。蒸發大部分EtOH，接著添加Et2O，且過濾所沈澱之鹽酸鹽(白色固體)，用Et2O洗滌。鹽酸鹽用飽和NaHCO3溶液小心地處理，用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到製備8o。
MS：(M+H)+=691.0。
製備8p：(2R)-2-[(5S a )-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將952mg(2R)-2-[(5S a )-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基-氧基苯基)-丙酸乙酯(製備7n)溶解於5mL EtOH中，接著添加5mL含1.25M HCl之EtOH，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。蒸發大部分EtOH，接著添加Et2O，且過濾所沈澱之鹽酸鹽(白色固體)，用Et2O洗滌。鹽酸鹽用飽和NaHCO3溶液小心地處理，用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到製備8p。
MS：(M+H)+=719.2。
製備8q：(2R)-2-[(5R a )-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將199.5mmol(2R)-2-[(5R a )-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基-氧基苯基)-丙酸乙酯(製備7o)溶解於1L EtOH中，接著添加1L含1.25M HCl之EtOH，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。蒸發大部分EtOH，接著添加Et2O，且過濾所沈澱之鹽酸鹽(白 色固體)，用Et2O洗滌。鹽酸鹽用飽和NaHCO3溶液小心地處理，用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到製備8q。
MS：(M+H)=705.2。
製備8r：(2S)-2-[(5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將199.5mmol(2S)-2-[(5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基-氧基苯基)-丙酸乙酯(製備7p)溶解於1LEtOH中，接著添加1L含1.25M HCl之EtOH，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。蒸發大部分EtOH，接著添加Et2O，且過濾所沈澱之鹽酸鹽(白色固體)，用Et2O洗滌。鹽酸鹽用飽和NaHCO3溶液小心地處理，用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到製備8r。
MS：(M+H)=705.2。
除非另外規定，否則大部分製備9aa至9er之化合物使用下文所述之通用程序9A至9H獲得。
通用程序9A：
將適當縮醛(1.0當量)與2N HCl溶液(3mL/mmol)一起在60℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。將反應混合物冷卻至0℃，接著逐份添加NaOH(5.7當量)。使用10% K2CO3溶液將pH調節至8，接著逐份添加硼氫化鈉(2.0當量)，將溫度保持在5℃以下，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。反應混合物用EtOAc萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。
通用程序9B：
在50℃下將適當縮醛(1.0當量)與1N HCl溶液(3mL/mmol)一起攪拌45分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，接著逐份添加NaOH(2.85當量)。pH使用10% K2CO3溶液調節至8，接著逐份添加硼氫化鈉(2.0當量)，將溫度保持在5℃以下，且在0℃下攪拌30分鐘。反應混合物用EtOAc萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。
通用程序9C：
向適當脒鹽酸鹽(1.2當量)及(E)-4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(製備9a1，1.0當量)於無水甲醇(0.5mL/mmol)中之混合物中逐份添加甲醇鈉(1.2當量)，且在75℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻並在減壓下濃縮。向殘餘物中添加水，且其用DCM萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。
通用程序9D：
向適當肼鹽酸鹽(1.2當量)及(E)-4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(製備9a1，1.0當量)於無水甲醇(0.5mL/mmol)中之混合物中逐份添加甲醇鈉(1.2當量)，且在75℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻並在減壓下濃縮。向殘餘物中添加水，且其用DCM萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。
通用程序9E：
向適當甲磺醯基衍生物(製備9a3 1.0當量)於無水乙腈(3ml/mmol)中之溶液中添加K2CO3(2.0當量)及適當胺(1.5當量)，且在70℃下攪拌直至觀察到無進一步轉化。將反應混合物冷卻，過濾，用EtOAc洗滌沈澱，接著在減壓下濃縮濾液。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。
通用程序9F：
向1H-吡唑(1.0當量)於DMF(0.5mL/mmol)中之溶液中添加KOH(1.0當量)，接著將其冷卻至0℃，且逐滴添加適當鹵化物(1.0當量)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。
通用程序9G：
向氫化鈉(1.10當量)於四氫呋喃(0.20mL/mmol)中之懸浮液中逐滴添加吡唑(1.0當量)於四氫呋喃(0.12mL/mmol)中之溶液，同時將溫度保持在20℃下。在室溫下攪拌混合物30分鐘後，添加適當鹵化物(1.20當量)，且在相同溫度下再攪拌混合物16小時。接下來，將反應混合物回流15小時。在完成之後，濾出所得沈澱，濃縮濾液，接著將殘餘物傾倒至水及乙酸乙酯之混合物上。分離各相，且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物經由蒸餾純化。
通用程序9H：
在-70℃下向適當烷基吡唑(1.0當量)於無水四氫呋喃(1.5mL/mmol)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(1.10當量)。在相同溫度下再攪拌混合物30分鐘；隨後允許在約30分鐘內升溫至0℃，且在乾冰浴中冷卻。在-70℃下逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺(1.10當量)，接著在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將混合物冷卻至15℃，且在15℃下將飽和氯化銨溶液逐滴添加至混合物中，接著將混合物傾入飽和氯化銨溶液中。分離各相，用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。
在-15℃下向適當粗醛(1.0當量)於乙醇(0.5mL/mmol)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(1.30當量)，接著在室溫下攪拌反應混合物1小時。 將混合物傾倒至碎冰上，且攪拌16小時。將沈澱濾出，且在減壓下濃縮濾液。分離油相，且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，且濃縮至乾燥。
製備9a1：(E)-4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮
將502.1g 1,1-二甲氧基丙-2-酮(4.25mol)及506.4g 1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(4.25mol)混合於2L燒瓶中，且在105℃下攪拌3小時。所形成之MeOH經由蒸餾連續移除。當MeOH形成停止(在65℃頂部溫度下)時，將反應混合物真空蒸餾(將壓力緩慢降低至30毫巴)以移除副產物及未反應之起始物質。在0.1毫巴下蒸餾粗產物。在107-118℃頂部溫度(浴溫160-165℃)之間收集溶離份，得到黃色油狀物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：7.59(d,1H),5.17(d,1H),4.42(s,1H),3.25(s,6H),3.09(s,3H),2.78(s,3H)。
製備9a2：4-(二甲氧基甲基)-2-甲基硫基-嘧啶
將198g甲醇鈉(3.67mmol)溶解於3L MeOH中且冷卻至0℃。逐份添加322g硫碳醯胺(4.23mol)，且攪拌混合物1小時。接著在0℃下逐滴添加488g(E)-4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(製備9a1)(2.82mol)，接著將其加熱至70℃後持續4小時。將其冷卻至室溫，逐滴添加237mL碘代甲烷(3.81mol)，將溫度保持在28℃以下，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將其過濾，在減壓下濃縮濾液，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。用EtOAc萃取合併之水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於500mL Et2O中，使用Et2O作為溶離劑經由二氧化矽墊過濾。在減壓下濃縮濾液，得到淡棕色油狀物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.69(d,1H),7.23(d,1H),5.22(s,1H),3.33(s,6H),2.52(s,3H)。
製備9a3：4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺醯基-嘧啶
在-5℃下向180g 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基硫基-嘧啶(製備9a2，940mmol)於1.5L甲醇及1.5L H2O中之溶液中逐份添加752g過硫酸氫鉀(過氧硫酸鉀，1220mmol)，接著在0℃下攪拌隔夜。使用30℃浴將反應混合物在減壓下濃縮至一半體積，且接著過濾混合物，且用DCM洗滌沈澱。濾液用DCM萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到淡棕色油狀物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.98(d,1H),7.97(d,1H),5.36(s,1H),3.47(s,6H),3.39(s,3H)。
製備9a4：2-甲基磺醯基-4-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)嘧啶
步驟A：
向7.24g(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲醇(製備9aa，47.5mmol)及30.0g 3,4-二氫-2H-哌喃(357mmol)於150mL DCM中之溶液中添加452mg單水合對甲苯磺酸(2.30mmol)，且將其在室溫下攪拌2小時。反應混合物用DCM，接著其用水及飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到2-甲基硫基-4-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)嘧啶。
MS：(M+H)+=241.2。
步驟B：
在0℃下向11.4g 2-甲基硫基-4-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)嘧啶(47.5mmol)於500mL DCM中之溶液中逐份添加24.6g MCPBA(3-氯過氧苯甲酸，143mmol)，且在此溫度下攪拌1小時。濾出沈澱，且濾液用水及飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到標題產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：9.05(d,1H),7.86(d,1H),4.83(d, 1H),4.80(m,1H),4.74(d,1H),3.77(m,1H),3.48(m,1H),3.41(s,3H),1.88-1.40(m,6H)。
製備9a5：5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑
向4.11g肼鹽酸鹽(60.0mmol)及8.66g(E)-4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(製備9a1，50.0mmol)於無水甲醇中之混合物中逐份添加3.241g甲醇鈉(60.0mmol)，且在50℃下攪拌混合物45分鐘。將反應混合物冷卻並在減壓下濃縮。向殘餘物中添加水，且其用DCM萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到標題產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：12.78(br s,1H),7.68(s,1H),6.22(d,1H),5.37(s,1H),3.24(s,6H)。
製備9aa：(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲醇
以4-(二甲氧基甲基)-2-甲基硫基-嘧啶(製備9a2)為起始物質，使用通用程序9A，獲得呈白色晶體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.61(d,1H),7.25(d,1H),5.63(t,1H),4.49(d,2H),2.49(s,3H)。
製備9ab：[2-(2-甲氧基乙基硫基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
將1.51g甲醇鈉(28.0mmol)溶解於15mL MeOH中且冷卻至0℃。逐份添加2.44g硫碳醯胺(32.0mol)，且攪拌混合物1小時。接著，在0℃下逐滴添加3.46g(E)-4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(製備9a1)(20.0mol)，接著將其加熱至80℃且在那裏攪拌2小時。將其冷卻至室溫，添加4.17g 1-溴-2-甲氧基-乙烷(30mmol)，且將混合物在50℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌隔夜。將其過濾，在減壓下濃縮濾液，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純 化，得到淡黃色油狀物(4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基乙基硫基)嘧啶)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.68(d,1H),7.24(d,1H),5.23(s,1H),3.59(t,2H),3.33(s,6H),3.32(t,2H),3.28(s,3H)。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.60(d,1H),7.25(d,1H),5.63(t,1H),4.48(d,2H),3.57(t,2H),3.29(t,2H),3.27(s,3H)。
製備9ac：[2-(3-甲氧基丙基硫基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
將1.51g甲醇鈉(28.0mmol)溶解於15mL MeOH中且冷卻至0℃。逐份添加2.44g硫碳醯胺(32.0mol)，且攪拌混合物1小時。接著，在0℃下逐滴添加3.46g(E)-4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(製備9a1)(20.0mol)，接著將其在80℃下加熱2小時。將其冷卻至室溫，添加4.59g 1-溴-3-甲氧基-丙烷(30mmol)，且在50℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌隔夜。將其過濾，在減壓下濃縮濾液，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑使用急驟層析法純化，得到淡黃色油狀物(4-(二甲氧基甲基)-2-(3-甲氧基丙基硫基)嘧啶)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.68(d,1H),7.23(d,1H),5.22(s,1H),3.43(t,2H),3.33(s,6H),3.24(s,3H),3.14(m,2H),1.90(m,2H)。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.60(d,1H),7.24(d,1H),5.63(t,1H),4.48(d,2H),3.42(t,2H),3.24(s,3H),3.12(t,2H)1.88(m,2H)。
製備9ad：(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
向1500mg 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺醯基-嘧啶(製備9a3，6.46mmol)於60mL乙醇中之溶液中添加527mg乙醇鈉(7.75mmol)，且在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到4-(二甲氧基甲基)-2-乙氧基-嘧啶。
MS：(M+H)+=199.2。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
MS：(M+H)+=155.2
製備9ae：(2-異丙氧基嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
向1500mg 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺醯基-嘧啶(製備9a3，6.46mmol)於50mL丙-2-醇中之溶液中添加310mg氫化鈉(60%，7.75mmol)於10ml丙-2-醇中之溶液且在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到4-(二甲氧基甲基)-2-異丙氧基-嘧啶。
MS：(M+H)+=213.2。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
MS：(M+H)+=169.2
製備9af：(2-丙氧基嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
向1500mg 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺醯基-嘧啶(製備9a3，6.46mmol)於50mL丙-1-醇中之溶液中添加310mg氫化鈉(60%，7.75 mmol)於10ml丙-1-醇中之溶液且在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到4-(二甲氧基甲基)-2-丙氧基-嘧啶。
MS：(M+H)+=213.2。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
MS：(M+H)+=169.2
製備9ag：[2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
將2-甲氧基乙醇(10mL)冷卻至0℃，且逐份添加413mg氫化鈉(60%，10.33mmol)，接著添加2.00g 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺醯基-嘧啶(製備9a3)(8.61mmol)且在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物。向殘餘物中添加水，且其用DCM萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮，得到4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶。
MS：(M+H)+=229.2。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
MS：(M+H)+=185.2
製備9ah：[2-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
將20mL 2-乙氧基乙醇冷卻至0℃，接著逐份添加240mg氫化鈉(6.00mmol)，且在此溫度下攪拌混合物15分鐘。添加1.16g 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺醯基-嘧啶(製備9a3，5.00mmol)於3mL 2-乙氧基乙醇中之溶液，接著移除冷卻，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加鹽水，接著用DCM萃取混合物。合併之有機層經MgSO4乾燥並在減 壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到4-(二甲氧基甲基)-2-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.54(d,1H),7.17(d,1H),5.18(s,1H),4.53(t,2H),3.82(t,2H),3.59(q,2H),3.42(s,6H),1.22(t,3H)。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.47(d,1H),6.95(d,1H),4.71(br s,2H),4.56(t,2H),3.84(t,2H),3.62(q,2H),1.25(t,3H)。
製備9ai：[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
向5.00g 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺醯基-嘧啶(製備9a3，21.5mmol)於54ml無水乙腈中之溶液中添加5.95g K2CO3(43.1mmol)及3.24g2,2,2-三氟乙醇(32.3mmol)，且在60℃下攪拌直至觀察到無進一步轉化。將反應混合物冷卻，過濾，用EtOAc洗滌沈澱，接著在減壓下濃縮濾液。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到4-(二甲氧基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.74(d,1H),7.32(d,1H),5.25(s,1H),5.05(q,2H),3.34(s,6H)。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.65(d,1H),7.32(d,1H),5.69(t,1H),5.02(q,2H),4.51(d,2H)。
製備9aj：[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
向2.00g製備9a3(8.61mmol)於乙腈中之溶液中依序添加2.38g K2CO3(17.2mmol)及3,3,3-三氟丙-1-醇，且在60℃下攪拌如此獲得之 混合物10小時。將反應混合物冷卻，過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到4-(二甲氧基甲基)-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.68(d,1H),7.22(d,1H),5.22(s,1H),4.53(t,2H),3.33(s,6H),2.83(m,2H)。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.59(d,1H),7.22(d,1H),5.63(t,1H),4.49(m,4H),2.81(m,2H)。
製備9ak：(2-苯氧基嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
向1.50g製備9a3(6.46mmol)於50mL THF中之溶液中依序添加2.14g K2CO3(15.5mmol)及729mg苯酚(7.75mmol)，且在室溫下攪拌如此獲得之混合物3天。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到4-(二甲氧基甲基)-2-苯氧基-嘧啶。
MS：(M+H)+=247.2。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
MS：(M+H)+=203.2
製備9al：(2-胺基嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
向經攪拌之2.29g胍鹽酸鹽(24.0mmol)及8mL甲醇之混合物中添加1.30g甲醇鈉(24.0mmol)及3.46g製備9a1(20.0mmol)，接著在75℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻，在減壓下濃縮，接著添加30mL水。將所形成之沈澱過濾，用水洗滌且乾燥，得到4-(二甲氧基甲基) 嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.26(d,1H),6.71(br s,2H),6.61(d,1H),5.00(s,1H),3.28(s,6H)。
步驟B：
將5.01g 4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-胺(29.5mmol)於100mL 2N HCl水溶液中之溶液在60℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至0℃，接著逐份添加7.60g NaOH(190mmol)。pH使用10% K2CO3溶液調節至8，接著逐份添加2.24g硼氫化鈉(59.0mmol)，將溫度保持在5℃以下，且在0℃下攪拌30分鐘。反應混合物用EtOAc萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。粗產物經由急驟層析法純化(MeOH(含有1% NH3)及DCM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.20(d,1H),6.66(d,1H),6.49(br s,2H),5.35(t,1H),4.30(d,2H)。
製備9am：[2-(甲基胺基)嘧啶-4-基]甲醇
向2M甲胺於THF(3mL)中之溶液中添加232mg 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺醯基-嘧啶(製備9a3，1.00mmol)，且將其在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，殘餘物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機層經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。向殘餘物中添加3mL 2N HCl，且將其在60℃下攪拌2小時。接著，將其冷卻至0℃，使用2N NaOH溶液將pH調節至9，且接著添加76mg硼氫化鈉(2.0mmol)，且攪拌混合物1小時。反應混合物用EtOAc萃取，合併之有機層經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮，得到標題產物。
MS：(M+2H)+=141.4。
製備9an：[2-(二甲基胺基)嘧啶-4-基]甲醇
向3mL二甲胺溶液(2M於THF中，6mmol)中添加232mg 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺醯基-嘧啶(製備9a3，1.00mmol)，且將其在室溫 下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，殘餘物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機層經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。向殘餘物中添加3mL 2N HCl，且將其在60℃下攪拌2小時。將其冷卻至0℃，使用2N NaOH溶液將pH調節至9，且接著添加76mg硼氫化鈉(2.0mmol)且攪拌1小時。反應混合物用EtOAc萃取，且合併之有機層經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮，得到標題產物。
MS：(M+H)+=154.4。
製備9ao：[2-(2-甲氧基乙基胺基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
以4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺醯基-嘧啶(製備9a3)及2-甲氧基乙胺為起始物質，使用通用程序9E，獲得4-(二甲氧基甲基)-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.32(d,1H),6.73(d,1H),5.61(br s,1H),5.08(s,1H),3.62(m,2H)3.56(m,2H),3.38(s,6H),3.36(s,3H)。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.22(d,1H),6.48(d,1H),5.64(br s,1H),4.57(s,2H),3.65(m,2H)3.58(m,2H),3.49(s,1H),3.39(s,3H)。
製備9ap：[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
以4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺醯基-嘧啶(製備9a3)及2-甲氧基-N-甲基-乙胺作為胺試劑為起始物質，使用通用程序9E，獲得4-(二甲氧基甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.32(d,1H),6.66(d,1H),5.04(s, 1H),3.82(t,2H)3.58(t,2H),3.40(s,6H),3.34(s,3H),3.21(s,3H)。
步驟B：
以此產物為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.25(d,1H),6.39(d,1H),4.57(d,2H),3.90(br s,1H),3.85(t,2H)3.61(t,2H),3.37(s,3H),3.24(s,3H)。
製備9aq：[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
以4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺醯基-嘧啶(製備9a3)及1-甲基哌嗪為起始物質，使用通用程序9E，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.34(d,1H),6.70(d,1H),5.06(s,1H),3.85(m,4H),3.41(s,6H),2.46(m,4H),2.34(s,3H)。
步驟B：
以4-(二甲氧基甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.33(d,1H),6.72(d,1H),5.41(t,1H),4.35(d,2H),3.70(m,4H),2.36(m,4H),2.22(s,3H)。
製備9ar：(2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
將3.50g製備9a3(15.1mmol)在23mL嗎啉中在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，且殘餘物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到4-[4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基]嗎啉。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.42(d,1H),6.71(d,1H),5.06(s,1H),3.67(m,8H),3.31(s,6H)。
步驟B：
以4-[4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基]嗎啉為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.36(d,1H),6.76(d,1H),5.43(t,1H),4.36(d,2H),3.65(m,8H)。
製備9as：[2-(1H-[1,2,3]三唑-1-基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
向829mg 1H-[1,2,3]三唑(12.0mmol)於丙酮中之溶液中依序添加2.07g K2CO3(15.0mmol)及製備9a3，且在室溫下攪拌混合物2小時。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到呈白色晶體狀之4-(二甲氧基甲基)-2-(1H-[1,2,3]三唑-1-基)嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.06(d,1H),8.89(d,1H),8.01(d,1H),7.70(d,1H),5.44(s,1H),3.40(s,6H)。
注意：亦獲得4-(二甲氧基甲基)-2-(1H-[1,2,3]三唑-2-基)嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.03(d,1H),8.24(s,2H),7.66(d,1H),5.42(s,1H),3.39(s,6H)。
步驟B：
以1.40g 4-(二甲氧基甲基)-2-(1H-[1,2,3]三唑-1-基)嘧啶為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.97(d,1H),8.88(d,1H),7.99(d,1H),7.70(d,1H),5.86(t,1H),4.69(d,2H)。
製備9at：[2-(苯甲基胺基)嘧啶-4-基]甲醇
向0.32mL苯甲胺於4mL DCM中之溶液中添加460mg 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺醯基-嘧啶(製備9a3，2.00mmol)，且將其在40℃下攪拌16小時。反應混合物用DCM稀釋且用鹽水洗滌。有機層經MgSO4 乾燥並在減壓下濃縮。向殘餘物中添加6mL 2N HCl，且將其在60℃下攪拌2小時。將其冷卻至0℃，使用2N NaOH溶液將pH調節至9，且接著添加152mg硼氫化鈉(2.0mmol)且攪拌1小時。反應混合物用EtOAc萃取，合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題產物。
MS：(M+H)+=216.2。
製備9au：[2-(環丙基甲氧基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
將10mL環丙基甲醇冷卻至0℃，接著逐份添加1.10g氫化鈉(27.5mmol)，且在此溫度下攪拌混合物30分鐘。將此混合物添加至953mg 2-甲基磺醯基-4-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)嘧啶(製備9a4，3.50mmol)中，且將其在室溫下攪拌30分鐘。添加水，接著用DCM萃取混合物。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到2-(環丙基甲氧基)-4-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)嘧啶。
MS：(M+H)+=265.2。
步驟B：
向732mg 2-(環丙基甲氧基)-4-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)嘧啶(2.77mmol)於50mL EtOH中之溶液中添加160mg對甲苯磺酸吡錠(0.64mmol)，且在50℃下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮混合物，殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.55(d,1H),7.16(d,1H),5.59(t,1H),4.45(m,2H),4.11(d,2H),1.25(m,1H),0.55(m,2H),0.33(m,2H)。
製備9aw：[2-(4-吡啶基甲氧基)嘧啶-4-基]甲醇
在0℃下向164mg 4-吡啶基甲醇(1.50mmol)於3mL DMF中之溶液中添加80mg氫化鈉(60%，2.0mmol)，且在室溫下攪拌30分鐘。將此混合物添加至272mg 2-甲基磺醯基-4-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)嘧啶(製備9a4，1.00mmol)於1mL DMF中之溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時，接著其用水稀釋且用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於15mL EtOH中，接著添加160mg對甲苯磺酸吡錠(0.64mmol)，且在50℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物，殘餘物用水稀釋且用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到標題產物。
MS：(M+H)+=218.2。
製備9ax：(2-苯甲氧基嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
向冷卻至0℃之4.25mL苯甲醇中逐份添加545mg氫化鈉(13.6mmol)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。將此混合物添加至460mg 2-甲基磺醯基-4-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)嘧啶(製備9a4，1.69mmol)中，且將其在室溫下攪拌1小時。添加水，接著用DCM萃取混合物。合併之有機層經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到2-苯甲氧基-4-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)嘧啶。
MS：(M+H)+=301.2。
步驟B：
向408mg 2-苯甲氧基-4-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)嘧啶(1.36mmol)於50mL EtOH中之溶液中添加79mg對甲苯磺酸吡錠(0.30mmol)，且在50℃下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮混合物，殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到標題產 物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.59(d,1H),7.47-7.30(m,5H),7.21(d,1H),5.62(t,1H),5.37(s,2H),4.49(m,2H)。
製備9ay：{2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]嘧啶-4-基}甲醇
在0℃下向224mg(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(2.00mmol)於5mL DMF中之溶液中添加158mg氫化鈉(60%，3.95mmol)，且將其在室溫下攪拌30分鐘。將此混合物添加至500mg 2-甲基磺醯基-4-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)嘧啶(製備9a4，1.84mmol)於1mL DMF中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著其用水稀釋且用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於含5mL HCl之EtOH(1.25M)中，且在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物，殘餘物用水稀釋且用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到標題產物。
MS：(M+H)+=221.2。
製備9ba：(2-乙基嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
以丙脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-乙基-嘧啶。
MS：(M+H)+=183.2。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.69(d,1H),7.37(d,1H),5.59(t,1H),4.52(d,2H),2.84(q,2H),1.25(t,3H)。
製備9bb：(2-丙基嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
以丁脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-丙基-嘧啶。
MS：(M+H)+=197.2。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.68(d,1H),7.36(d,1H),5.59(t,1H),4.51(d,2H),2.79(t,2H),1.75(h,2H),0.90(t,3H)。
製備9bc：(2-丁基嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
以正戊脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得2-丁基-4-(二甲氧基甲基)嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.77(d,1H),7.36(d,1H),5.25(s,1H),3.32(s,6H),2.87(t,2H),1.73(m,2H),1.32(m,2H),0.90(t,3H)。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.70(d,1H),7.36(d,1H),5.59(t,1H),4.51(d,2H),2.81(t,2H),1.70(m,2H),1.31(m,2H),0.89(t,3H)。
製備9bd：(2-異丙基嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
以2-甲基丙脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-異丙基-嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.79(d,1H),7.36(d,1H),5.25(s,1H),3.34(s,6H),3.14(h,1H),1.27(d,6H)。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.70(d,1H),7.37(d,1H),5.59(t,1H),4.52(d,2H),3.08(h,1H),1.25(d,6H)。
製備9be：(2-環丙基嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
以環丙烷甲脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得2-環丙基-4-(二甲氧基甲基)嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.67(d,1H),7.28(d,1H),5.20(s,1H),3.31(s,6H),2.20(m,1H),1.07-0.96(m,4H)。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.59(d,1H),7.29(d,1H),5.56(t,1H),4.47(d,2H),2.14(m,1H),1.03-0.92(m,4H)。
製備9bf：(2-異丁基嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
以3-甲基丁脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-異丁基-嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.77(d,1H),7.36(d,1H),5.25(s,1H),3.32(s,6H),2.75(d,2H),2.22(m,1H),0.89(d,6H)。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.69(d,1H),7.37(d,1H),5.59(t,1H),4.51(d,2H),2.69(d,2H),2.19(m,1H),0.88(d,6H)。
製備9bg：[2-(環丙基甲基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
以2-環丙基乙脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得2- (環丙基甲基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.79(d,1H),7.38(d,1H),5.26(s,1H),3.34(s,6H),2.78(d,2H),1.18(m,1H),0.46(m,2H),0.22(m,2H)。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.70(d,1H),7.39(d,1H),5.59(t,1H),4.52(d,2H),2.71(d,2H),1.17(m,1H),0.45(m,2H),0.25(m,2H)。
製備9bh：(2-第三丁基嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
以2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得2-第三丁基-4-(二甲氧基甲基)嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.80(d,1H),7.34(d,1H),5.25(s,1H),3.34(s,6H),1.35(s,9H)。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.72(d,1H),7.35(d,1H),5.57(t,1H),4.52(d,2H),1.33(s,9H)。
製備9bi：(2-環戊基嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
以環戊烷甲脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得2-環戊基-4-(二甲氧基甲基)嘧啶。
MS：(M+H)+=223.2。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.68(d,1H),7.34(d,1H),5.57(t,1H),4.51(d,2H),3.25(p,1H),1.98(m,2H),1.87-1.57(m,6H)。
製備9bj：[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
將500mg製備9a1(2.89mmol)及356mg 2,2,2-三氟乙脒(3.18mmol)之混合物在110℃下在微波反應器中加熱40分鐘。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到4-(二甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)嘧啶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.97(d,1H),7.77(d,1H),5.36(s,1H),3.48(s,6H)。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.90(d,1H),7.65(d,1H),5.87(br s,1H),4.91(d,2H)。
製備9bk：[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
以2-甲氧基乙脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-(甲氧基甲基)嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.86(d,1H),7.47(d,1H),5.30(s,1H),4.58(s,2H),3.37(s,3H),3.34(s,6H)。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.77(d,1H),7.47(d,1H),5.66(t,1H),4.55(d,2H),4.53(s,2H),3.36(s,3H)。
製備9bl：[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
以3-甲氧基丙脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基乙基)嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.78(d,1H),7.38(d,1H),5.25(s,1H),3.80(t,2H),3.33(s,6H),3.22(s,3H),3.11(t,2H)。
注意：亦獲得2-[4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-N,N-二甲基-乙胺。
MS：(M+H)+=226.2。(亦參見製備9bm處之步驟A)
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.70(d,1H),7.39(d,1H),5.60(t,1H),4.52(d,2H),3.78(t,2H),3.22(s,3H),3.06(t,2H)。
製備9bm：[2-(2-二甲基胺基乙基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
向1.63g 3-(二甲基胺基)丙脒二鹽酸鹽(8.67mmol)及1.25g(E)-4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(製備9a1，7.23mmol)於4mL無水甲醇中之混合物中逐份添加甲醇鈉(17.3mmol)，且在75℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻並在減壓下濃縮。將水添加至殘餘物中，且其用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮，得到2-[4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-N,N-二甲基-乙胺。
MS：(M+H)+=226.2。
步驟B：
在60℃下將在步驟A中獲得之1.474g粗2-[4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-N,N-二甲基-乙胺與20mL 2N HCl溶液一起攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃，接著逐份添加1.52 NaOH(3.8mmol)。pH使用10% K2CO3溶液調節至8，接著逐份添加492mg硼氫化鈉(13.0mmol)，將溫度保持在5℃以下，且在0℃下攪拌30分鐘。將反應混合物鹽漬(4g NaCl)，接著用2-Me-THF萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓 下濃縮，得到標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.69(d,1H),7.39(d,1H),5.64(br s,1H),4.52(s,2H),3.01(m,2H),2.80(m,2H),2.25(s,6H)。
製備9bn：[2-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
以2-乙氧基乙脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-(乙氧基甲基)嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.86(d,1H),7.46(d,1H),5.29(s,1H),4.61(s,2H),3.58(q,2H),3.33(s,6H),1.16(t,3H)。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.77(d,1H),7.47(d,1H),5.65(t,1H),4.56(m,4H),3.57(q,2H),1.14(t,3H)。
製備9b0：[2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
以4-氯苯甲脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得2-(4-氯苯基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.97(d,1H),8.40(m,2H),7.61(m,2H),7.50(d,1H),5.38(s,1H),3.39(s,6H)。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.89(d,1H),8.39(m,2H),7.59(m,2H),7.52(d,1H),5.71(t,1H),4.64(d,2H)。
製備9bp：[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
以2-甲氧基苯甲脒乙酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得4- (二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.93(d,1H),7.55-7.44(m,3H),7.16(d,1H),7.06(m,1H),5.31(s,1H),3.76(s,3H),3.37(s,6H)。
步驟B：
將261mg 4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶(1.00mmol)溶解於含2mL HCl之二噁烷(4M溶液)中，接著添加2mL水，且在50℃下攪拌此混合物16小時。將反應混合物冷卻至0℃，接著逐份添加320mg NaOH(8.0mmol)。使用10% K2CO3溶液將pH調節至8，接著添加76mg硼氫化鈉(2.0mmol)，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。反應混合物用5mL水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.84(d,1H),7.50-7.42(m,3H),7.14(d,1H),7.03(m,1H),5.66(t,1H),4.58(d,2H),3.75(s,3H)。
製備9bq：[2-(2-吡啶基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
以吡啶-2-甲脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-(2-吡啶基)嘧啶。
MS：(M+H)+=232.2。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.94(d,1H),8.74(d,1H),8.37(d,1H),7.97(m,1H),7.60(d,1H),7.52(m,1H),5.74(t,1H),4.67(d,2H)。
製備9br：[2-(3-吡啶基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
以吡啶-3-甲脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-(3-吡啶基)嘧啶。
MS：(M+H)+=232.2。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.51(dd,1H),8.93(d,1H),8.72(dd,1H),8.66(m,1H),7.56(m,2H),5.73(t,1H),4.67(d,2H)。
製備9bs：[2-(4-吡啶基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
以吡啶-4-甲脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-(4-吡啶基)嘧啶。
MS：(M+H)+=232.2。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.98(d,1H),8.77(m,2H),8.25(m,2H),7.63(d,1H),5.76(t,1H),4.68(d,2H)。
製備9bt：[2-(3-呋喃基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
以呋喃-3-甲脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-(3-呋喃基)嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.85(d,1H),8.43(br s,1H),7.83(dd,1H),7.39(d,1H),7.04(dd,1H),5.31(s,1H),3.36(s,6H)。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.77(d,1H),8.39(br s,1H),7.80(dd,1H),7.40(d,1H),7.02(dd,1H),5.65(t,1H),4.58(d,2H)。
製備9bu：[2-(3-噻吩基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
以噻吩-3-甲脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-(3-噻吩基)嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.89(d,1H),8.39(dd,1H),7.81(dd,1H),7.67(dd,1H),7.40(d,1H),5.33(s,1H),3.38(s,6H)。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.81(d,1H),8.36(dd,1H),7.80(dd,1H),7.65(dd,1H),7.42(d,1H),5.66(t,1H),4.60(d,2H)。
製備9bv：[2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
以噻吩-2-甲脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-(2-噻吩基)嘧啶。
MS：(M+H)+=237.2。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.77(d,1H),7.93(dd,1H),7.76(dd,1H),7.40(d,1H),7.20(dd,1H),5.68(t,1H),4.58(d,2H)。
製備9bw：(2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
向經攪拌之4.18g吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(28.5mmol)及120mL乙醇之混合物中添加4.05g Na2HPO4(28.5mmol)及4.12g製備9a1(23.78mmol)，接著將其在85℃下攪拌10小時。將反應混合物冷卻，在減壓下濃縮，且粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到4-(二甲氧基甲基)-2-(1H-吡唑-1-基)-嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.92(d,1H),8.65(d,1H),7.87(br s,1H),7.50(d,1H),6.62(dd,1H),5.36(s,1H),3.38(s,6H)。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.84(d,1H),8.65(d,1H),7.84(br s,1H),7.51(d,1H),6.59(dd,1H),5.77(t,1H),4.63(d,2H)。
製備9bx：(2-噻唑-2-基嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
向經攪拌之1.00g噻唑-2-甲脒鹽酸鹽(6.11mmol)及3mL甲醇之混合物中添加330mg甲醇鈉(6.11mmol)及1.05g製備9a1(6.11mmol)，接著將其在75℃下攪拌7小時。將反應混合物冷卻，在減壓下濃縮，添加鹽水且其用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到2-[4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基]噻唑。
MS：(M+H)+=238.2。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.91(d,1H),8.03(dd,2H),7.61(d,1H),5.78(t,1H),4.65(d,2H)。
製備9by：(2-苯甲基嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
以2-苯基乙脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得2-苯甲基-4-(二甲氧基甲基)嘧啶。
MS：(M+H)+=245.2。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.71(d,1H),7.39(d,1H),7.28(m,4H),7.20(m,1H),5.61(t,1H),4.52(d,2H),4.16(s,2H)。
製備9bz：[2-(苯氧基甲基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
以2-苯氧基乙脒鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-(苯氧基甲基)嘧啶。
MS：(M+H)+=261.2。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.81(d,1H),7.51(d,1H),7.28(m,2H),6.95(m,3H),5.68(t,1H),5.21(s,2H),4.57(d,2H)。
製備9ca：(5-溴嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
向3.90g 4-(二甲氧基甲基)嘧啶(25.3mmol)於100mL AcOH中之溶液中添加4.15g乙酸鈉(50.6mmol)及8.08g溴(50.6mmol)，且在40℃下攪拌混合物7小時。將反應混合物在減壓下濃縮，將DCM添加至殘餘物中，且其用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到5-溴-4-(二甲氧基甲基)嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.18(s,1H),9.06(s,1H),5.51(s,1H),3.40(s,6H)。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.14(s,1H),8.94(s,1H),5.49(t,1H),4.62(d,2H)。
製備9cb：(5-溴-2-甲氧基-嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
以甲基異脲鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9C，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基-嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.66(d,1H),7.18(d,1H),5.20(s,1H),3.92(s,3H)3.33(s,6H)。
步驟B：
向5.49g 4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基-嘧啶(30.0mmol)於100mL AcOH中之溶液中添加4.92g乙酸鈉(60.0mmol)及9.59g溴(60.0mmol)，且在40℃下攪拌24小時。在減壓下濃縮反應混合物，向殘餘物中添加DCM，且其用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到5-溴-4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基-嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.79(s,1H),5.41(s,1H),3.93(s,3H),3.40(s,6H)。
步驟C：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.68(s,1H),5.41(t,1H),4.54(d,2H),3.94(s,3H)。
製備9cc：[2-甲氧基-5-(3-噻吩基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：
向766mg 5-溴-4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基-嘧啶(製備9cb之步驟B之產物，2.91mmol)於15mL THF-水(1：1)中之溶液中添加934mg 4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼(4.45mmol)、1.96g Cs2CO3(6.00mmol)及522mg肆(三苯基膦)鈀(0)(0.450mmol)，且在N2下在微波反應器中在110℃下加熱混合物30小時。過濾反應混合物；在減壓下濃縮濾液。殘餘物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由 急驟層析法純化，得到4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基-5-(3-噻吩基)嘧啶。
MS：(M+H)+=267.2。
步驟B：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.62(s,1H),7.76(m,1H),7.70(m,1H),7.39(dd,1H),5.39(t,1H),4.49(d,2H),3.98(s,3H)。
製備9cd：(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
向12.16g O-甲基異脲鹽酸鹽(110mmol)及20.0g 4,4-二甲氧基-3-側氧基-丁酸乙酯(91.6mmol)於無水甲醇中之混合物中逐份添加5.94g甲醇鈉(110mmol)，且在75℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻，添加矽藻土且在減壓下移除揮發物。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基-1H-嘧啶-6-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：12.37(br s,1H),6.03(s,1H),5.08(s,1H),3.87(s,3H),3.57(m,4H),1.15(t,6H)。
步驟B：
在0℃下向2.00g 4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基-1H-嘧啶-6-酮(8.76mmol)於8mL DMF中之溶液中逐滴添加1612mg磷醯氯(10.5mmol)，且將其在此溫度下攪拌30分鐘。混合物用40mL DCM稀釋，且將其傾倒至冰上。有機層用水洗滌，接著其經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於30mL甲醇中，且在0℃下添加946mg甲醇鈉(17.52mmol)，且將其在此溫度下攪拌1小時。添加矽藻土，且在減壓下移除揮發物。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到4-(二甲氧基甲基)-2,6-二甲氧基-嘧啶。
MS：(M+H)+=243.2。
步驟C：
以此物質為起始物質，使用通用程序9A，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：6.53(br s,1H),5.53(t,1H),4.40(dd,2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H)。
製備9ce：(6-氯嘧啶-4-基)甲醇
步驟A：
向3.00g苯甲酸氯甲酯(17.59mmol)於21mL MeCN中之溶液中添加5.799g NaI(38.69mmol)。在室溫下攪拌反應混合物14小時。過濾沈澱，且濃縮有機相，得到呈黃色油狀物之苯甲酸碘甲酯。
步驟B：
製備活化鋅：鋅依序用10% HCl及水及乙醇及乙醚快速洗滌。將活化鋅儲存在氬氣下。
將過量活化鋅懸浮於3mL THF中，用349mg 1,2-二溴乙烷(160μL，1.857mmol)處理，且在60℃下在氬氣下加熱所得混合物30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，用154mg三甲基氯矽烷(180μL，1.418mmol)處理，且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。反應混合物用64.5mg LiCl(1.521mmol)處理，且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。
添加苯甲酸碘甲酯(1.60g,6.11mmol)於3mL THF中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將此反應混合物添加至537mg 4,6-二氯嘧啶(3.605mmol)及502mg參[參(3,5-雙(三氟甲基)-苯基)膦]鈀(0){可懸浮Pd(0)催化劑}(0.180mmol)於6mL THF中之溶液中，且在室溫下在氬氣下攪拌所得混合物18小時。反應混合物經矽藻土過濾，用飽和氯化銨溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層合併，在硫酸鎂上乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化。
步驟C：
向800mg苯甲酸(6-氯嘧啶-4-基)甲酯(3.217mmol)於32mL MeOH中之溶液中添加17mg NaOMe(0.315mmol)。將其在室溫下攪拌2.5小時。在減壓下濃縮反應混合物，且殘餘物藉由急驟層析法純化，得到標題產物。
1H NMR(200MHz,CDCl3)：8.94(s,1H),7.47(s,1H),4.76(s,2H)。
製備9cf：(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)甲醇
向1.00g 2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-甲酸甲酯(5.49mmol)於15mL無水THF中之溶液中添加12mL DIBAL-H(1M於THF中)，且將其在室溫下攪拌30分鐘，接著再添加12mL DIBAL-H。在1小時之後，過量DIBAL-H依序用丙-2-醇及水淬滅。向反應混合物中添加飽和NaF水溶液，接著其用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.07(s,1H),5.55(t,1H),4.43(m,2H),3.86(s,3H),2.40(s,3H)。
製備9cg：(6-苯基嘧啶-4-基)甲醇
在室溫下向1.00g 6-苯基嘧啶-4-甲酸乙酯(4.38mmol)於15mL MeOH中之溶液中添加175mg NaBH4(4.63mmol)，且將其在70℃下攪拌3小時。濃縮反應混合物，且用飽和K2CO3水溶液稀釋殘餘物，且其用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到標題產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.97(s,1H),8.11(d,2H),7.68-7.45(m,4H),5.45(d,2H)。
製備9ch：(2-氯嘧啶-4-基)甲醇
在-70℃下向1860mg 2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(10.78mmol)於11mL THF中之溶液中逐滴添加21.6mL DIBAL-H(1M於THF中，21.6mmol)，且將其在此溫度下攪拌16小時。在-50℃下向其添加5mL MeOH，接著在0℃下向其添加5mL水。其經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，且接著其使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。
1H NMR(200MHz,CDCl3)：8.60(d,1H),7.38(d,1H),4.79(s,2H)。
製備9da：(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇
步驟A：
在通用程序9G中使用溴乙烷，獲得1-乙基-1H-吡唑。
步驟B：
以1-乙基-1H-吡唑為起始物質，使用通用程序9H，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.36(d,1H),6.15(d,1H),4.66(br s,2H),4.18(q,2H),2.99(br s,1H),1.42(t,3H)。
製備9db：(1-丙基-1H-吡唑-5-基)甲醇
步驟A：
在通用程序9G中使用1-溴丙烷，獲得1-丙基吡唑。
MS：(M+H)+=111.2。
步驟B：
以1-丙基-1H-吡唑為起始物質，使用通用程序9H，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.34(d,1H),6.14(d,1H),4.64(s,2H),4.07(dd,2H),1.85(m,2H),0.89(t,3H)。
MS：(M+H)+=141.2。
製備9dc：[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
步驟A：
在通用程序9G中使用2-溴丙烷，獲得1-異丙基吡唑。
步驟B：
以1-異丙基吡唑為起始物質，使用通用程序9H，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.32(d,1H),6.10(d,1H),5.21(t,1H),4.60(h,1H),4.50(d,2H),1.36(d,6H)。
MS：(M+H)+=141.2。
製備9dd：(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇
以1-丁基吡唑為起始物質，使用通用程序9H，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.30(d,1H),6.12(d,1H),5.23(t,1H),4.49(d,2H),4.06(t,2H),1.72(m,2H),1.26(m,2H),0.88(t,3H)。
MS：(M+H)+=155.2。
製備9de：[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
步驟A：
在通用程序9F中使用1-溴-3-甲基-丁烷，獲得1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.71(d,1H),7.40(d,1H),6.20(t,1H),4.11(t,2H),1.65(q,2H),1.44(h,1H),0.89(d,6H)。
步驟B：
以1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑為起始物質，使用通用程序9H，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.30(d,1H),6.12(d,1H),5.25(t, 1H),4.49(d,2H),4.08(m,2H),1.63(m,2H),1.55(h,1H),0.90(d,6H)。
製備9df：[1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
以1-(環丙基甲基)-1H-吡唑為起始物質，使用通用程序9H，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.31(d,1H),6.14(d,1H),5.26(t,1H),4.51(d,2H),3.96(d,2H),1.24(m,1H),0.51-0.24(m,4H)。
MS：(M+H)+=153.2。
製備9dg：(1-環戊基-1H-吡唑-5-基)甲醇
步驟A：
在通用程序9G中使用溴環戊烷，獲得1-環戊基-1H-吡唑。
步驟B：
以1-環戊基-1H-吡唑為起始物質，使用通用程序9H，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.31(d,1H),6.11(d,1H),5.20(t,1H),4.77(p,1H),4.51(d,2H),1.99(m,2H),1.91(m,2H),1.82(m,2H),1.61(m,2H)。
MS：(M+H)+=167.2。
製備9dh：(1-環己基-1H-吡唑-5-基)甲醇
步驟A：
在通用程序9G中使用溴環己烷，獲得1-環己基-1H-吡唑。
MS：(M+H)+=151.2。
步驟B：
以1-環己基-1H-吡唑為起始物質，使用通用程序9H，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.44(s,1H),6.17(s,1H),4.70(d, 2H),4.20(m,1H),2.05-1.21(m,10H)。
MS：(M+H)+=181.2。
製備9di：(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
步驟A：
將596mg吡唑(8.75mmol)、2.89g 4-溴-四氫哌喃(17.5mmol)及1.47g碳酸氫鈉(17.5mmol)之混合物在120℃下攪拌10天。在完成之後，其用乙醚(30mL)稀釋，將沈澱濾出，且在室溫下在減壓下移除揮發物。粗油狀物用乙醚(20mL)稀釋且用水洗滌。水相用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(溶離劑：二氯甲烷：乙醇=100：1)純化，得到1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑。
MS：(M+H)+=153.2。
步驟B：
以1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑為起始物質，使用通用程序9H，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.46(d,1H),6.19(d,1H),4.71(s,2H),4.46(m,1H),4.12(dd,2H),3.55(m,2H),2.34(m,2H),1.88(m,2H)。
MS：(M+H)+=183.1。
製備9dj：{1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇
步驟A：
將5g 1H-吡唑(79.44mmol)、11.64g 2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(80.79mmol)及30.0g碳酸鉀(220.32mmol)於100mL DMF中之混合物在60℃下攪拌14小時。在完成之後，在減壓下移除揮發物。殘餘物用氯仿(100mL)稀釋且用水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物用乙醇(20mL)稀釋，且添加34mL HCl(5N於EtOH中)。 將沈澱濾出，用乙醚洗滌且乾燥，得到N,N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基)-乙胺。
MS：(M+H)+=140.2。
步驟B：
以N,N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基)-乙胺為起始物質，使用通用程序9H，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.47(br s,1H),6.25(br s,1H),4.54(s,2H),4.27(m,2H),2.73(m,2H),2.21(s,6H)。
MS：(M+H)+=170.1。
製備9dk：[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
步驟A：
在通用程序9G中使用1-(溴甲基)-4-甲氧基-苯，獲得1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑。
步驟B：
以1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑為起始物質，使用通用程序9H，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.47(d,1H),7.14(m,2H),6.85(m,2H),6.24(d,1H),5.35(s,2H),4.60(s,2H),3.78(s,3H)。
MS：(M+H)+=219.1。
製備9dl：[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
步驟A：
在通用程序9F中使用4-溴-1,1,1-三氟-丁烷，獲得1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.75(d,1H),7.46(d,1H),6.24(t,1H),4.19(t,2H),2.26-2.13(m,2H),1.98(m,2H)。
步驟B：
以1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑為起始物質，使用通用程序9H，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.36(d,1H),6.16(d,1H),5.29(br s,1H),4.50(d,2H),4.16(t,2H),2.31-2.18(m,2H),1.99(m,2H)。
製備9dm：(1-戊基-1H-吡唑-5-基)甲醇
步驟A：
在通用程序9F中使用1-溴戊烷，獲得1-戊基-1H-吡唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.70(d,1H),7.41(d,1H),6.20(t,1H),4.08(t,2H),1.75(p,2H),1.28(m,2H),1.17(m,2H),0.84(t,3H)。
步驟B：
以1-戊基-1H-吡唑為起始物質，使用通用程序9H，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.31(d,1H),6.12(d,1H),5.25(t,1H),4.49(d,2H),4.05(t,2H),1.74(p,2H),1.34-1.17(m,4H),0.86(t,3H)。
製備9dn及製備9do：(1R或S)-1-(1-戊基-1H-吡唑-5-基)乙醇及(1S或R)-1-(1-戊基-1H-吡唑-5-基)乙醇
在-78℃下向2.00g 1-戊基-1H-吡唑(製備9dm，步驟A，14.47mmol)於30mL無水THF中之溶液中逐滴添加10mL n-BuLi(1.6M，16mmol)，且在此溫度下攪拌混合物1小時，接著逐滴添加848mg乙醛(20.0mmol)，且在-78℃下攪拌90分鐘。將混合物傾入冷卻之飽和NH4Cl水溶液中。分離各相；用EtOAc萃取水相。合併之有機層經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到1-(2-戊基吡唑-3-基)乙醇。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.30(d,1H),6.11(d,1H),5.24(d, 1H),4.80(m,1H),4.08(m,2H),1.75(p,2H),1.41(d,3H),1.35-1.15(m,4H),0.86(t,3H)。
對映異構體經由對掌性層析法分離。管柱：AD，溶離劑：庚烷/EtOH。將較早溶離之產物收集為製備9dn，且將稍後溶離之產物收集為製備9do。
製備9dp：[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
步驟A：
以5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑(製備9a5)及1-溴-2-甲氧基-乙烷為起始物質，使用通用程序9F，獲得5-(二甲氧基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.40(d,1H),6.25(d,1H),5.62(s,1H),4.25(t,2H),3.65(t,2H),3.24(s,6H),3.22(s,3H)。
注意：亦獲得3-(二甲氧基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.65(d,1H),6.18(d,1H),5.33(s,1H),4.22(t,2H),3.65(t,2H),3.24(s,6H),3.21(s,3H)。
步驟B：
以5-(二甲氧基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑為起始物質，使用通用程序9B，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.33(d,1H),6.13(d,1H),5.22(t,1H),4.50(d,2H),4.24(t,2H),3.65(t,2H),3.20(s,3H)。
製備9dq：[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
步驟A：
以5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑(製備9a5)及1-溴-3-甲氧基-丙烷為起始物質，使用通用程序9F，獲得5-(二甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.40(d,1H),6.25(d,1H),5.59(s, 1H),4.12(t,2H),3.29(t,2H),3.25(s,6H),3.23(s,3H),1.96(m,2H)。
注度：亦獲得3-(二甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.66(d,1H),6.18(d,1H),5.33(s,1H),4.11(t,2H),3.25(t,2H),3.23(s,6H),3.21(s,3H),1.97(m,2H)。
步驟B：
以5-(二甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑為起始物質，使用通用程序9B，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.33(d,1H),6.13(d,1H),5.24(t,1H),4.48(d,2H),4.11(t,2H),3.28(t,2H),3.22(s,3H),1.97(m,2H)。
製備9dr：[1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
步驟A：
以5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑(製備9a5)及1-溴-2-乙氧基-乙烷為起始物質，使用通用程序9F，獲得5-(二甲氧基甲基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.40(d,1H),6.25(d,1H),5.65(s,1H),4.24(t,2H),3.68(t,2H),3.38(m,2H),3.24(s,6H),1.06(t,3H)。
注意：亦獲得3-(二甲氧基甲基)-1-(2-乙氧基乙基)吡唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.65(d,1H),6.19(d,1H),5.33(s,1H),4.21(t,2H),3.69(t,2H),3.39(q,2H),3.24(s,6H),1.05(t,3H)。
步驟B：
以5-(二甲氧基甲基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑為起始物質，使用通用程序9B，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.33(d,1H),6.13(d,1H),5.20(t, 1H),4.51(d,2H),4.23(t,2H),3.68(t,2H),3.38(q,2H),1.05(t,3H)。
製備9ds：{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇
步驟A：
以5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑(製備9a5)及1-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基-乙烷為起始物質，使用通用程序9F，獲得5-(二甲氧基甲基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吡唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.40(d,1H),6.25(d,1H),5.67(s,1H),4.25(t,2H),3.72(t,2H),3.47(m,2H),3.39(m,2H),3.25(s,6H),3.21(s,3H)。
注意：亦獲得3-(二甲氧基甲基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吡唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.66(d,1H),6.19(d,1H),5.33(s,1H),4.22(t,2H),3.74(t,2H),3.48(m,2H),3.39(m,2H),3.24(s,6H),3.21(s,3H)。
步驟B：
以5-(二甲氧基甲基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吡唑為起始物質，使用通用程序9B，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.33(d,1H),6.13(d,1H),5.19(t,1H),4.51(d,2H),4.24(t,2H),3.72(t,2H),3.46(m,2H),3.38(m,2H),3.20(s,3H)。
製備9dt：(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇
步驟A：
以第三丁基肼鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9D，獲得1-第三丁基-5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.34(d,1H),6.34(d,1H),5.74(s,1H),3.24(s,6H),1.57(s,9H)。
注意：亦獲得1-第三丁基-3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.75(d,1H),6.18(d,1H),5.34(s,1H),3.24(s,6H),1.50(s,9H)。
步驟B：
以1-第三丁基-5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑為起始物質，使用通用程序9B，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.27(d,1H),6.19(d,1H),5.31(t,1H),4.61(d,2H),1.56(s,9H)。
製備9du：[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
步驟A：
以2,2,2-三氟乙基肼(70 w/w%於水中)為起始物質，使用通用程序9D在不存在甲醇鈉之情況下獲得5-(二甲氧基甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：6.83(t,1H),6.03(s,1H),4.30(s,1H),3.95(m,1H),3.47(m,1H),3.40(d,6H),2.88(m,1H),2.50(m,1H)。
步驟B：
以5-(二甲氧基甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇為起始物質，使用通用程序9B，獲得標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.48(d,1H),6.27(d,1H),5.46(t,1H),5.08(q,2H),4.56(d,2H)。
製備9dv：[1-(環己基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇及製備9dw：[1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇
步驟A：
以環己基甲基肼鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9D，獲得1- (環己基甲基)-5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑。此產物首先溶離。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.38(d,1H),6.25(d,1H),5.59(s,1H),3.91(d,2H),3.24(s,6H),1.89(m,1H),1.66(m,2H),1.61(m,2H),1.48(d,2H),1.16(m,2H),0.95(dd,2H)。
注意：第二溶離之產物為1-(環己基甲基)-3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.64(d,1H),7.17(d,1H),5.33(s,1H),3.91(d,2H),3.23(s,6H),1.77(m,1H),1.66(m,2H),1.60(m,2H),1.47(d,2H),1.16(m,2H),0.92(dd,2H)。
步驟B1：
以1-(環己基甲基)-5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑為起始物質，使用通用程序9B，獲得[1-(環己基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.31(d,1H),6.12(d,1H),5.24(t,1H),4.48(d,2H),3.90(d,2H),1.84(m,1H)1.69-1.55(m,3H),1.49(m,2H),1.15(m,3H),0.96(m,2H)。
步驟B2：
以1-(環己基甲基)-3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑為起始物質，使用通用程序9B，獲得[1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.56(d,1H),6.13(d,1H),4.94(t,1H),4.37(d,2H),3.85(d,2H),1.75(m,1H)1.69-1.56(m,3H),1.49(m,2H),1.15(m,3H),0.91(m,2H)。
製備9ea：[6-(2-呋喃基)-2-吡啶基]甲醇
向940mg(6-溴-2-吡啶基)甲醇(5.00mmol)於20mL二噁烷中之溶液中添加1.94g 2-(2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(10.0mmol)、4.89g Cs2CO3(15.0mmol)及577mg肆(三苯基膦)鈀(0)(0.50mmol)，且將其在N2下在70℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合 物。殘餘物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到標題產物。
MS：(M+H)+=176.2。
製備9eb：[6-(2-噻吩基)-2-吡啶基]甲醇
向624mg(6-溴-2-吡啶基)甲醇(3.30mmol)於15mL二噁烷中之溶液中添加850mg 2-噻吩基酸(6.60mmol)、3.25g Cs2CO3(10.0mmol)及385mg肆(三苯基膦)鈀(0)(0.33mmol)，且將其在N2下在70℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到標題產物。
MS：(M+H)+=192.2。
製備9ec：(1-丁基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
步驟A：
向690mg 1H-[1,2,3]三唑(10.0mmol)於5mL DMF中之溶液中添加1.50g K2CO3(11.0mmol)及1.50g溴丁烷(11.0mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。將反應混合物傾入50mL水中且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。區位異構體使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法分離：2-丁基-2H-[1,2,3]三唑首先溶離，接著為1-丁基-1H-[1,2,3]三唑。
1-丁基-1H-[1,2,3]三唑之1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.62(m,1H),7.53(m,1H),4.32(m,2H),1.82(m,2H),1.27(m,2H),0.87(m,3H)。
步驟B：
在N2下在-78℃下向經冷卻之428mg 1-丁基-1H-[1,2,3]三唑(3.40mmol)於15mL THF中之溶液中添加2.35mL BuLi(1.6M，3.74mmol)，且將其攪拌15分鐘，接著添加0.300mL DMF(3.74mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。將其傾倒至50mL冰-水上，且用 EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於20mL EtOH中，且在0℃下添加250mg硼氫化鈉(6.50mmol)且在此溫度下攪拌1小時，接著將其在室溫下攪拌16小時。接著添加1mL水，且在減壓下移除揮發物。將殘餘物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.59(s,1H),5.46(t,1H),4.58(d,2H),4.32(t,2H),1.79(m,2H),1.29(m,2H),0.90(m,3H)。
製備9ed：[1-(3-甲氧基丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇
步驟A：
向690mg 1H-[1,2,3]三唑(10.0mmol)於5mL乙腈中之溶液中添加1.50g K2CO3(11.0mmol)及1.68g 1-溴-3-甲氧基-丙烷(11.0mmol)，且在室溫下攪拌混合物24小時。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮。區位異構體使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法分離：2-(3-甲氧基丙基)-1H-[1,2,3]三唑首先溶離，接著為1-(3-甲氧基丙基)-1H-[1,2,3]三唑。
1-(3-甲氧基丙基)-1H-[1,2,3]三唑之1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.12(d,1H),7.72(d,1H),4.42(t,2H),3.29(t,2H),3.23(s,3H),2.04(m,2H)。
步驟B：
在N2下在-78℃下向經冷卻之378mg 1-(3-甲氧基丙基)-1H-[1,2,3]三唑(2.70mmol)於12mL THF中之溶液中添加1.90mL BuLi(1.6M，3.04mmol)，且將其攪拌30分鐘，接著添加0.220mL DMF(3.00mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。將其傾倒至40mL冰-水上，且用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於16mL EtOH中，且在0℃下添加200mg硼氫化鈉(5.29 mmol)且在此溫度下攪拌1小時，接著將其在室溫下攪拌16小時。接著添加1mL水，且在減壓下移除揮發物。將殘餘物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.60(s,1H),5.46(t,1H),4.57(d,2H),4.37(t,2H),3.31(t,2H),3.23(s,3H),2.04(m,2H)。
製備9ee：(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
步驟A： (Tang,Bo-Xiao等人Synthesis 2008,1707)
將207mg 1H-[1,2,3]三唑(3.00mmol)、735mg碘苯(3.60mmol)、57mg氧化銅(I)(0.60mmol)、216mg 1,10-啡啉(1.20mmol)及2.35g水合TBAF(9.00mmol)之混合物在115℃下在氬氣下加熱22小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到1-苯基-1H-[1,2,3]三唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.84(d,1H),7.99(d,1H),7.92(m,2H),7.61(m,2H),7.49(m,1H)。
步驟B：
在N2下在-78℃下向經冷卻之216mg 1-苯基-1H-[1,2,3]三唑(1.50mmol)於7mL THF中之溶液中添加1.00mL BuLi(1.6M，1.60mmol)，且將其攪拌15分鐘，接著添加0.130mL DMF(1.63mmol)。在室溫下攪拌反應混合物90分鐘。將其傾倒至30mL冰-水上，且用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於9mL EtOH中，且在0℃下添加111mg硼氫化鈉(2.94mmol)，且在此溫度下攪拌1小時，接著將其在室溫下攪拌16小時。接著添加1mL水，且在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，得到標題產物。
MS：(M+H)+=176.2。
製備9ef：[1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇
步驟A：
向2.50g 1H-[1,2,3]三唑-5-甲酸乙酯(17.7mmol)於20mL乙腈及3mL DMF中之溶液中添加3.19g K2CO3(23.1mmol)及3.20g 1-溴-2-甲氧基-乙烷(23.1mmol)，且將混合物在35℃下攪拌24小時。接著，將其過濾且在減壓下濃縮。區位異構體使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法分離：2-(2-甲氧基乙基)-2H-[1,2,3]三唑-4-甲酸乙酯首先溶離，接著為1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯。
1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯之1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.22(s,1H),4.59(t,2H),4.43(q,2H),3.76(t,2H),3.36(s,3H),1.42(t,3H)。
步驟B：
在0℃下向223mg 1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(1.12mmol)於5mL EtOH中之溶液中添加105mg硼氫化鈉(2.78mmol)，且將混合物在此溫度下攪拌1小時，接著將其在室溫下攪拌16小時。接著添加1mL水，且在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用DCM研磨，將固體濾出，且在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之標題產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.64(s,1H),4.69(s,2H),4.61(t,2H),3.85(t,2H),3.37(s,3H)。
製備9eg：4-(2-羥乙基)-1-甲基-哌嗪-2-酮
向450mg 1-甲基哌嗪-2-酮(3.00mmol)及1.00g K2CO3(7.24mmol)於5mL THF中之混合物中添加1mL 2-溴乙醇(14.1mmol)，且在65℃下攪拌混合物16小時。將混合物冷卻至室溫，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用DCM及MeOH經由急驟層析法純化，得到4-(2-羥乙 基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
MS：(M+H)+=159.4。
製備9eh：2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙醇
步驟A：
向5.208g 2-哌嗪-1-基乙醇(40mmol)於250mL無水乙醇中之溶液中逐份添加8.063g 4-二甲基胺基吡啶(66mmol)及12.1mL 2,2,2-三氟乙酸(2,2,2-三氟乙醯基)酯(87mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。將混合物在減壓下濃縮，且使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到2,2,2-三氟-1-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙酮。
步驟B：
向3.300g 2,2,2-三氟-1-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙酮(14.6mmol)及1.988g咪唑(29.2mmol)於50mL THF中之混合物中逐滴添加4.7mL氯(三異丙基)矽烷(21.9mmol)，且將其在室溫下攪拌直至觀察到無進一步轉化。接著，在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到2,2,2-三氟-1-[4-(2-三異丙基矽烷氧基乙基)哌嗪-1-基]乙酮。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：166(5),195(100),339(11),382(1,[M+])。
步驟C：
在攪拌下向1.55g 2,2,2-三氟-1-[4-(2-三異丙基矽烷氧基乙基)哌嗪-1-基]乙酮(4.0mmol)於15mL THF中之溶液中添加12mL BH3×THF(1.0M於THF中，12mmol)，且將其在45℃下加熱直至觀察到無進一步轉化。將混合物冷卻至室溫，過量BH3藉由添加MeOH來分解。在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物再與MeOH一起共蒸發。接著，粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到三異丙基- [2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基]矽烷。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：138(7),165(5),181(100)325(9),368(4,[M+])。
步驟D：
向0.536g三異丙基-[2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基]矽烷(1.45mmol)於10mL THF中之溶液中添加1.52mL TBAF(1.0M於THF中)，且將其在室溫下攪拌直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到標題產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：3.64(t,2H),3.06(br s,2H),2.98(q,2H),2.78-2.68(m,4H),2.63-2.53(m,5H)。
製備9ei：2-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]乙醇
步驟A：
向3.254g 2-哌嗪-1-基乙醇(25mmol)於60mL無水乙醇中之溶液中添加7.82g 4-二甲基胺基吡啶(64mmol)及8mL 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯(64mmol)，且在室溫下攪拌。稍後添加第二部分之7.82g 4-二甲基胺基吡啶(64mmol)及8mL 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯(64mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。將混合物在減壓下濃縮，且使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到2,2-二氟-1-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙酮。
步驟B：
將1.800g 2,2-二氟-1-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙酮(8.65mmol)及1.178g咪唑(17.3mmol)溶解於25mL THF中，且向溶液中逐滴添加2.8mL氯(三異丙基)矽烷(13.0mmol)，將其在室溫下攪拌直至觀察到無進一步轉化。接著，在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到2,2-二氟-1-[4-(2-三異丙基矽 烷氧基乙基)哌嗪-1-基]乙酮。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：148(4),177(100),321(5),364(1,[M+])。
步驟C：
在攪拌下向1.40g 2,2-二氟-1-[4-(2-三異丙基矽烷氧基乙基)哌嗪-1-基]乙酮(3.84mmol)於15mL THF中之溶液中添加7.7mL BH3×THF(1.0M於THF中)，且將混合物在45℃下加熱直至觀察到無進一步轉化。在冷卻至室溫之後，過量BH3藉由添加MeOH來分解。在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物再與MeOH一起共蒸發。接著，粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到2-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基-三異丙基-矽烷。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：59(5),70(7),97(5),120(9),147(3),163(100),307(3)350(1,[M+])。
步驟D：
向0.547g 2-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基-三異丙基-矽烷(1.56mmol)於10mL THF中之溶液中添加1.64mL TBAF(1.0M於THF中)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到標題產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：5.87(tt,1H),3.60(t,2H),2.74(td,2H),2.66-2.41(m,10H)。
製備9ej：[2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲醇
步驟A： N'-羥基-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲脒
將1當量羥胺鹽酸鹽溶解於MeOH(1ml/mmol)中，且添加1當量NaHCO3。在室溫下攪拌混合物20分鐘，接著添加(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲腈，且將混合物加熱至回流直至觀察到無進一步轉化。部 分蒸發MeOH，將殘餘物過濾且在減壓下乾燥。
步驟B： 4-(二甲氧基甲基)-2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶
使用通用程序9C及此中間物，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶。
HRMS C15H15N2O3F3之計算值：328.1035，實驗值：329.1099(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：3.35(s,6H),3.91(s,3H),5.31(s,1H),7.35(m,1H),7.36(m,1H)7.54(d,1H),7.75(d,1H),8.96(d,1H)。
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)：54.1,56.3,103.0,107.7,112.9,116.8,124.1,129.1,130.6,134.1,158.7,160.3,165.0,165.5。
步驟C： [2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲醇
以4-(二甲氧基甲基)-2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶為起始物質，使用通用程序9A，獲得製備9ej。
MS：(M+H)+=285.2。
製備9ek：[1-(4-吡啶基甲基)吡唑-5-基]甲醇
步驟A： 4-[[5-(二甲氧基甲基)吡唑-1-基]甲基]吡啶
以(肼基甲基)吡啶二鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9D，獲得4-[[5-(二甲氧基甲基)吡唑-1-基]甲基]吡啶。
1H NMR：(500MHz,DMSO-d6)：3.17(s,6H),5.40(s,2H),5.55(s,1H),6.37(d,1h),7.02(d,2H),7.51(d,1H),8.50(d,2H)。
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)：52.2,53.3,97.3,106.7,122.3,139.0,140.0,147.1,150.1。
步驟B： [2-(4-吡啶基甲基)吡唑-3-基]甲醇
以4-[5-(二甲氧基甲基)吡唑-1-基]吡啶為起始物質，使用通用程序9B，獲得製備9ek。
1H NMR：(500MHz,DMSO-d6)=4.46(d,2H),5.35(br,1H),5.40(s,2H),6.25(d,1H),7.04(dm,2H),7.43(d,1H),8.49(dm,2H)。
13C NMR：(125MHz,DMSO-d6)=51.6,54.3,105.9,122.4,138.9,143.5,147.2,150.1。
製備9el：[1-(2-甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲醇及製備9em：[1-(2-甲氧基苯基)吡唑-5-基]甲醇
步驟A： 3-(二甲氧基甲基)-1-(2-甲氧基苯基)吡唑及5-(二甲氧基甲基)-1-(2-甲氧基苯基)吡唑
以2-甲氧基苯基肼鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9D，獲得呈首先溶離之產物形式之3-(二甲氧基甲基)-1-(2-甲氧基苯基)吡唑。
MS：(M+H)+=249.2。
第二溶離之產物為3-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)吡唑。
MS：(M+H)+=249.2。
步驟B1： [1-(2-甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲醇
以3-(二甲氧基甲基)-1-(2-甲氧基苯基)吡唑為起始物質，使用通用程序9B，獲得[1-(2-甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲醇作為製備9el。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.08(d,1H),7.60(dd,1H),7.34(m,1H),7.23(m,1H),7.06(td,1H),6.42(d,1H),5.13(t,1H),4.49(d,2H),3.86(s,3H)。
步驟B2： [1-(2-甲氧基苯基)吡唑-5-基]甲醇
以5-(二甲氧基甲基)-1-(2-甲氧基苯基)吡唑為起始物質，使用通用程序9B，獲得[1-(2-甲氧基苯基)吡唑-5-基]甲醇作為製備9em。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.55(d,1H),7.47(m,1H),7.30(m,1H),7.21(m,1H),7.07(td,1H),6.35(m,1H),5.14(t,1H),4.28(d,2H),3.75(s,3H)。
製備9en：[1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-5-基]甲醇及製備9eo：[1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]甲醇
步驟A： 5-(二甲氧基甲基)-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑及3-(二甲氧基甲基)-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑
以(2-甲氧基苯基)甲基肼鹽酸鹽為起始物質，使用通用程序9D，獲得呈首先溶離之產物形式之5-(二甲氧基甲基)-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：3.19(s,6H),3.83(s,3H),5.28(s,2H),5.53(s,1H),6.33(d,1H),6.56(dm 1H),6.84(m,1H),7.01(dm,1H),7.25(m,1H),7.46(d,1H)。
13C NMR(500MHz,DMSO-d6)：48.2,53.1,55.2,97.2,106.2,111.0,120.7,128.0,129.1,138.5。
第二溶離之產物為3-(二甲氧基甲基)-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：3.23(s,6H),3.82(s,3H),5.25(s,2H),5.33(s,1H),6.22(d,1H),6.82(dm,1H),6.89(m,1H),7.03(dm,1H),7.29(m,1H),7.69(d,1H)。
13C NMR(500MHz,DMSO-d6)：50.5,52.9,55.9,99.8,104.0,111.3,120.8,129.0,129.6,131.6。
步驟B1 ：[2-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]甲醇
以5-(二甲氧基甲基)-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑為起始物質，使用通用程序9B，獲得[1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-5-基]甲醇作為製備9en。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.39(d,1H),7.25(m,1H),7.02(m,1H),6.84(m,1H),6.53(m,1H),6.22(d,1H),5.29(m,2H),5.28(m, 1H),4.46(d,2H),3.83(s,3H)。
步驟B2： [1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]甲醇
以3-(二甲氧基甲基)-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑為起始物質，使用通用程序9B，獲得[1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]甲醇作為製備9eo。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.63(d,1H),7.29(m,1H),7.02(m,1H),6.89(m,2H),6.19(d,1H),5.21(s,2H),4.97(t,1H),4.38(d,2H),3.82(s,3H)。
製備9ep：[1-(2-乙氧基乙基)吡唑-5-基]甲醇
步驟A： 5-(二甲氧基甲基)-1-(2-乙氧基乙基)吡唑
以5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑(製備9a5)及2-溴乙基乙醚為起始物質，使用通用程序9F，獲得5-(二甲氧基甲基)-1-(2-乙氧基乙基)吡唑。
MS：(M+H)+=215.2。
步驟B： [1-(2-乙氧基乙基)吡唑-5-基]甲醇
以5-(二甲氧基甲基)-1-(2-乙氧基乙基)吡唑為起始物質，使用通用程序9B，獲得[2-(2-乙氧基乙基)吡唑-3-基]甲醇(製備9ep)。
HRMS C8H14N2O2之計算值：170.1055，實驗值：171.1135(M+H)。
製備9eq：[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲醇
步驟A： 2-氟-N'-羥基-苯甲脒
將11.48g(165mmol)羥胺鹽酸鹽及13.87g(165mmol)NaHCO3溶解於120mL MeOH中，且在室溫下攪拌30分鐘。添加10g(82.6mmol)2-氟苯甲腈，且在75℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。部分蒸發溶劑，將殘餘物過濾，用MeOH洗滌，濃縮濾液。其用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓 下濃縮。
步驟B： 2-氟苯甲脒
在0℃下將12.67g 2-氟-N'-羥基-苯甲脒(81.55mmol)溶解於AcOH中，且添加9.24mL(97.86mmol)Ac2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。添加630mg 10% Pd/C，且在4巴H2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。混合物在矽藻土上過濾，且在真空中移除揮發物，獲得2-氟苯甲脒。
MS：(M+H)+=139.4。
步驟C： 4-(二甲氧基甲基)-2-(2-氟苯基)嘧啶
以2-氟苯甲脒為起始物質，使用通用程序9C，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-(2-氟苯基)嘧啶。
MS：(M+H)+=249.2。
步驟D： [2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲醇
以4-(二甲氧基甲基)-2-(2-氟苯基)嘧啶為起始物質，使用通用程序9A，獲得[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9eq)。
MS：(M+H)+=205.2。
製備9er：[2-[2-(三氘甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲醇
步驟A：N',2-二羥基苯甲脒
將17.5g H2N-OH×HCl(252mmol)溶解於250mL甲醇中，接著添加21.1g NaHCO3(252mmol)，且將其在室溫下攪拌30分鐘。接著，添加15.0g 2-羥基苯甲腈(126mmol)且回流5小時。將混合物冷卻至0℃，將其過濾，且濃縮濾液至乾燥。添加75mL水，且其用3×75mL乙酸乙酯萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，得到淡黃色-棕色晶體。
MS(ESI+)：153.2
步驟B：2-[4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基]苯酚
將18.0g N'-羥基-2-甲氧基-苯甲脒(118mmol)溶解於350mL乙酸 中，且在40℃下逐滴添加13.4mL乙酸酐(14.49g，141.9mmol)。接著，將其在50℃下攪拌45分鐘以達成100%轉化(根據HPLC)。添加1.26g Pd/C(7m/m%，Pd/C，Strem目錄號：46-1900)，且在4巴H2氛圍下攪拌混合物4小時以達成100%轉化。接著，其經矽藻土過濾，用乙酸洗滌，且將濾液濃縮至乾燥，接著向粗產物中添加20mL二乙醚，且將如此獲得之混合物音波處理10分鐘。將其過濾，沈澱用30mL二乙醚洗滌，且接著乾燥沈澱，得到淡黃色晶體。所獲得之脒乙酸鹽不經進一步純化即使用。
將粗脒溶解於350mL甲醇中，接著在室溫下逐份添加16.0g甲醇鈉(295mmol)，接著添加28.7g(E)-4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(製備9a1)(166mmol)，且將反應混合物回流3小時。蒸發揮發物，接著添加150mL鹽水，且使用2N HCl將pH設定至6。混合物用3×150mL乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗產物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物。
MS(ESI+)：247.2
步驟C：4-(二甲氧基甲基)-2-[2-(三氘甲氧基)苯基]嘧啶
向5.06g 2-[4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基]苯酚(20.5mmol)於60ml DMF中之溶液中添加7.70g碳酸銫(23.6mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌6小時，接著在35℃下攪拌1小時。在減壓(55℃，10毫巴)下濃縮反應混合物，接著添加60ml鹽水，且其用3×60ml乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗產物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化。
MS(ESI+)：264.2
步驟D：[2-[2-(三氘甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲醇
5N HCl(22ml，1.2ml/mmol)用二噁烷22ml(1.2ml/mmol)稀釋， 接著添加4.81g 4-(二甲氧基甲基)-2-[2-(三氘甲氧基)苯基]嘧啶(18.27mmol)，且在50℃下在氬氣下攪拌反應混合物16小時以達成98%轉化(根據HPLC)。將反應混合物冷卻至0℃。藉由逐份添加5.6g氫氧化鈉(140mmol)及K2CO3溶液(水溶液，10%)將pH調節至9。在0℃下將795mg硼氫化鈉(1.15當量，21mmol)逐份添加至反應混合物中，且將其攪拌30分鐘。接著添加20ml鹽水，且其用2×60ml乙酸乙酯萃取。向水相中添加30ml飽和NH4Cl溶液，且其再用2×60ml乙酸乙酯萃取。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗產物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑在ISCO 80g二氧化矽金柱上純化，得到呈白色晶體狀之製備9er。
MS(ESI+)：220.2
製備10a：(2R)-2-[(5S a )-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將1.77g(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8a)(2.5mmol)、1.17g(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲醇(製備9aa)(7.5mmol)及1.97g PPh3(7.5mmol)溶解於50mL無水甲苯中，接著添加1.74g偶氮二甲酸二第三丁酯(7.5mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.70(d,1H),8.58(s,1H),7.34(d,1H),7.31(d,1H),7.30(m,2H),7.22(m,2H),7.17(t,1H),7.16(d,1H),6.98(d,1H),6.74(t,1H),6.31(d,1H),5.47(dd,1H),5.17(d,1H),5.11(d,1H),4.20(m,1H),4.16(m,1H),4.06(m,2H),3.12(dd,1H),2.69(m,2H),2.56(dd,1H),2.50(s,3H),2.46(br s,4H),2.24(br s,4H), 2.10(s,3H),1.86(s,3H),1.06(t,3H)。
HRMS C43H44ClFN6O5S2之計算值：842.2487，實驗值：843.2660(M+H)。
製備10b：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-4-(2-二甲基胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將0.975g(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-4-(2-二甲基胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8b)(1.5mmol)、0.702g(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲醇(製備9aa)(4.5mmol)及1.180g PPh3(4.5mmol)溶解於50mL無水甲苯中，接著添加1.036g偶氮二甲酸二第三丁酯(4.5mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，添加Et2O，且攪拌並音波處理混合物。將所沈澱之白色晶體過濾，用Et2O洗滌。濃縮濾液，並使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.69(d,1H),8.60(s,1H),7.34(d,1H),7.30(d,1H),7.30(dd,2H),7.23(t,2H),7.17(d,1H),7.16(t,1H),6.98(d,1H),6.74(t,1H),6.29(dd,1H),5.47(dd,1H),5.17(d,1H),5.11(d,1H),4.19(t,1H),4.15(t,1H),4.08(m,1H),4.05(m,1H),3.13(d,1H),2.64(t,2H),2.56(d,1H),2.50(s,3H),2.19(s,6H),1.85(s,3H),1.06(t,3H)。
HRMS C40H39ClFN5O5S2之計算值：787.2065，實驗值：788.2148(M+H)。
製備10c：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將1.39g(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙 氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8c)(2.00mmol)、0.94g(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲醇(製備9aa)(6.00mmol)及1.57g PPh3(6.00mmol)溶解於40mL無水甲苯中，接著添加1.38g偶氮二甲酸二第三丁酯(6.00mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.70(d,1H),8.57(s,1H),7.35(d,1H),7.27(d,1H),7.25(d,1H),7.19(m,1H),7.00(dm,1H),6.81(m,1H),6.35(dm,1H),5.89(dd,1H),5.71(t,1H),5.48(dd,1H),5.18(d,1H),5.12(d,1H),4.26(m,1H),4.22(m,1H),4.08(m,1H),4.05(m,1H),3.15(dd,1H),2.50(s,3H),2.50(br s,4H),2.49(dd,1H),2.27(br s,4H),2.11(s,3H),1.95(s,3H),1.06(t,3H)。
HRMS C41H42ClFN6O6S2之計算值：832.2280，實驗值：833.2332(M+H)。
製備10d：(2R)-2-[(5S a )-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將1.80g(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8p)(2.5mmol)、1.17g(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲醇(製備9aa)(7.5mmol)及1.97g PPh3(7.5mmol)溶解於50mL無水甲苯中，接著添加1.74g偶氮二甲酸二第三丁酯(7.5mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
HRMS C44H46ClFN6O5S2之計算值：856.2644，實驗值：857.2743(M+H)。
製備10e：(2R)-2-[(5R a )-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將1.77g(2R)-2-[(5R a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8q)(2.5mmol)、1.17g(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲醇(製備9aa)(7.5mmol)及1.97g PPh3(7.5mmol)溶解於50mL無水甲苯中，接著添加1.74g偶氮二甲酸二第三丁酯(7.5mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
MS：(M+H)=843.2
製備10f：(2S)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將1.77g(2S)-2-[(5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8r)(2.5mmol)、1.17g(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲醇(製備9aa)(7.5mmol)及1.97g PPh3(7.5mmol)溶解於50mL無水甲苯中，接著添加1.74g偶氮二甲酸二第三丁酯(7.5mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
MS：(M+H)=843.2
製備11a：(2R)-2-[5-(3-氯-2-乙基-4-羥基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(非對映異構體之混合物)
將403mg(2R)-2-[5-溴-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基 -3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備4e)(0.80mmol)、371mg[2-氯-3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷(製備5e)(0.85mmol)、57mg Ataphos(0.08mmol)及652mg Cs2CO3(2.00mmol)溶解於8mL二噁烷及2mL水中。混合物經由微波輻照加熱至110℃後持續15分鐘。接著添加水，且用2M HCl將pH設定至6。接著，其用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用MeCN作為溶離劑經由逆相層析法純化，獲得(2R)-2-[5-(3-氯-2-乙基-4-三異丙基矽烷氧基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(MS(M+H)：735.2)。接著，將其溶解於2mL甲苯中，添加0.45mL TBAF(0.45mmol於1M THF)中，且攪拌混合物5分鐘。接著，其用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之製備11a。
MS(M+H)：579.2對於兩種非對映異構體。
製備11b：(2R)-2-[5-(3-氟-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(非對映異構體之混合物)
將503mg(2R)-2-[5-溴-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備4e)(1.00mmol)、378mg 2-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5g)(1.50mmol)、21mg Ataphos(0.03mmol)及652mg Cs2CO3(2.00mmol)溶解於8mL二噁烷及2mL水中。混合物經由微波輻照加熱至110℃後持續10分鐘。接著添加水，且用2M HCl將pH設定至6。接著，其用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之製備11b。
MS(M+H)：549.0,(M-H)：547.0對於兩種非對映異構體。
製備12：4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶
將25.00g 4-氯-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1c)(84.31mmol)、39.94g 1-[2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(製備5b)(101.2mmol)及53.69g K3PO4(252.9mmol)溶解於300mL DME及200mL水中。添加946mg乙酸鈀(4.221mmol)及3.021g n BuPAd2(8.433mmol)，且接著在60℃下在氬氣氛圍下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，蒸發DME，且濾出所沈澱之固體，且用水洗滌。向經過濾之固體中添加100mL MeCN，且將其音波處理，且接著將其過濾，得到淺黃色固體作為製備12。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.98(s,1H),7.97(s,1H),7.22(d,1H),7.09(s,1H),4.25-4.16(m,2H),2.76(t,2H),2.54(br s,4H),2.32(br s,4H),2.14(s,3H),2.06(s,3H)。
製備13：4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶
在N2下將21.95g 4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并-[2,3-d]嘧啶(製備12)(50.20mmol)溶解於500mL無水THF中，且接著將其冷卻至-78℃。添加50.20mL二異丙基胺基鋰(100.4mmol，2M於THF、EtPh、己烷中)，且在-78℃下攪拌混合物1小時。接著，添加25.48g碘(100.4mmol)，且使混合物升溫至室溫。蒸發揮發物；殘餘物用DCM稀釋，用10%硫代硫酸鈉溶液洗滌。用DCM萃取水層。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。添加50mL MeCN，且將其音波處理10分鐘，過濾，用MeCN洗滌，得到淺黃色固體作為製備13。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.93(s,1H),7.15(d,1H),7.13(d, 1H),4.22(t,2H),2.77(t,2H),2.56(br s,4H),2.34(br s,4H),2.16(s,3H),2.00(s,3H)。
製備14：4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
將3.00g 4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備13)(5.32mmol)、2.06g 2-(2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(9.05mmol)、377mg AtaPhos(0.53mmol)及5.205g碳酸銫(15.97mmol)置放在250mL燒瓶中。添加80mL二噁烷及20mL水，且接著在70℃下在氬氣氛圍下攪拌直至觀察到無進一步轉化。向反應混合物中添加鹽水，且其用EtOAc萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，且接著使用DCM/MeOH作為溶離劑藉由急驟層析法純化，得到製備14。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.93(s,1H),7.86(d,1H),7.24(d,1H),7.19(d,1H),6.55(d,1H),5.65(d,1H),4.23(t,2H),2.78(t,2H),2.15(s,3H),2.04(s,3H)。
製備15a：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-5-硝基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯
將483mg(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備6i)(1.00mmol)溶解於10mL MeCN中，接著添加懸浮於10mL MeCN中之139mg四氟硼酸硝鎓(1.05mmol)，且在0℃下攪拌混合物50分鐘。在減壓下蒸發揮發物，且粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備15a。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.19(br s,1H),8.59(s,1H),7.87(s,1H),7.14(m,3H),6.72(m,2H),5.59(dd,1H),3.53(s,3H),2.97(dd,1H),2.74-2.61(m,3H),2.07(s,3H),1.18(t,3H)。
HRMS C25H22ClN3O6S之計算值：527.0918，實驗值：528.0986(M+H)。
製備15b：(2R)-2-[(5S a )-5-(5-胺基-3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯
將1.339g(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-5-硝基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備15a)(2.536mmol)溶解於40mL MeOH中。添加270mg Selcat Q6，且在40℃下在4個標準大氣壓H2壓力下攪拌混合物90分鐘。接著，其經矽藻土過濾，且在減壓下蒸發揮發物。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備15b。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.78(br s,1H),8.52(s,1H),7.16(m,3H),6.67(m,2H),6.58(s,1H),5.45(dd,1H),4.88(br s,2H),3.51(s,3H),2.92(dd,1H),2.78(dd,1H),2.72-2.59(m,2H),1.86(s,3H),1.17(t,3H)。
HRMS C25H24ClN3O4S之計算值：497.1176，實驗值：498.1259(M+H)。
製備15c：(2R)-2-[(5S a )-5-[7-氯-2-(氯甲基)-6-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基]-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯
在N2下將100mg(2R)-2-[(5S a )-5-(5-胺基-3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備15b)(0.20mmol)溶解於0.5mL無水甲苯中。添加57μL鄰氯乙酸三乙酯(0.30mmol)，且在100℃下攪拌混合物1小時。在減壓下蒸發揮發物。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備15c。
MS(M+H)：556.0。
製備15d：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-5-碘-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻 吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯
將483mg(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備6i)(1.0mmol)溶解於5mL EtOH中，接著添加305mg碘(1.2mmol)及405mg Ag2SO4(1.3mmol)，且在室溫下攪拌混合物90分鐘。接著，將其過濾，在減壓下濃縮濾液，且粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備15d。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.10(br s,1H),8.55(s,1H),7.64(s,1H),7.15(m,3H),6.63(m,2H),5.49(dd,1H),3.58(s,1H),3.00(dd,1H),2.69(dd,1H),2.65(m,2H),1.99(s,3H),1.17(t,3H)。
HRMS C25H22ClIN2O4S之計算值：608.0034，實驗值：609.0130(M+H)。
製備15e：(2R)-2-[(5S a )-5-(3,5-二氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯
將483mg(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備6i)(1.0mmol)溶解於5mL THF中，接著添加147mg NCS(1.1mmol)，且在50℃下攪拌混合物3小時。在減壓下蒸發揮發物，且粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備15e。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.21(s,1H),8.56(s,1H),7.33(s,1H),7.16(m,3H),6.66(m,2H),5.52(dd,1H),3.55(s,3H),2.98(dd,1H),2.70-2.60(m,3H),1.99(s,3H),1.17(t,3H)。
HRMS C25H22Cl2N2O4S之計算值：516.0677，實驗值：517.0772(M+H)。
製備15f：(2R)-2-[(5S a )-5-(5-溴-3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯
將169mg(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備6i)(0.35mmol)溶解於2mL THF中，接著添加64mg NBS(0.36mmol)，且在50℃下攪拌混合物10分鐘。在減壓下蒸發揮發物，且粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備15f。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.10(br s,1H),8.54(s,1H),7.44(s,1H),7.15(m,3H),6.65(m,2H),5.50(dd,1H),3.55(s,3H),2.98(dd,1H),2.70-2.59(m,3H),1.97(s,1H),1.16(t,3H)。
MS(M+H)：561.0,(M-H)：559.0。
除非另外規定，否則製備16a至16g之化合物使用下文所述之通用程序16A獲得。
通用程序16A：
將2.5當量4-氯-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1d)、1.0當量適當醇及1.5當量碳酸銫溶解於無水DMSO(0.25M對於製備1d)中。在100℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。將反應混合物冷卻至室溫，其用水稀釋，用2M HCl將pH設定至7，且接著其用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化。
製備16a：(2R)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙酯
使用通用程序16A及(2R)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-丙酸乙酯(製備3bg)作為適當醇，吾人獲得製備16a。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.49(s,1H),6.90(dd,1H),6.75(t,1H),6.73(dt,1H),5.92(dd,2H),5.82(t,1H),4.20(dq,2H),3.40(d,2H),2.93(q,2H),1.33(t,3H),1.21(t,3H)。
製備16b：(2R)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并 [2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙酯
使用通用程序16A及(2R)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-丙酸乙酯(製備3bd)作為適當醇，吾人獲得製備16b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.48(s,1H),7.17(d,1H),7.08(d,1H),6.76(t,1H),5.81(dd,1H),4.54(dt,2H),4.19(dq,2H),3.44-3.32(m,2H),3.19(t,2H),2.92(q,2H),1.32(t,3H),1.20(t,3H)。
製備16c：(2S)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙酯
使用通用程序16A及(2S)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-丙酸乙酯(製備3be)作為適當醇，吾人獲得製備16c。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.48(s,1H),7.17(d,1H),7.08(d,1H),6.76(t,1H),5.81(dd,1H),4.54(dt,2H),4.19(dq,2H),3.44-3.32(m,2H),3.19(t,2H),2.92(q,2H),1.32(t,3H),1.20(t,3H)。
製備16d：3-(苯并呋喃-7-基)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙酯
使用通用程序16A及3-(苯并呋喃-7-基)-2-羥基-丙酸乙酯(製備3bb)作為適當醇，吾人獲得製備16d。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.47(s,1H),7.61(d,1H),7.49(d,1H),7.36(d,1H),7.16(t,1H),6.76(d,1H),5.94(dd,1H),4.18(dq,2H),3.79-3.66(m,2H),2.90(q,2H),1.31(t,3H),1.16(t,3H)。
製備16e：(2S)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-氟苯基)丙酸乙酯
使用通用程序16A及(2S)-3-(2-氟苯基)-2-羥基-丙酸乙酯(製備3az)作為適當醇，吾人獲得製備16e。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.48(s,1H),7.45(dt,1H),7.23(m,1H),7.06(t,1H),7.04(t,1H),5.78(dd,1H),4.19(m,2H),3.53-3.41 (m,2H),2.92(q,2H),1.33(t,3H),1.20(t,3H)。
製備16f：(2R)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-氟苯基)丙酸乙酯
使用通用程序16A及(2R)-3-(2-氟苯基)-2-羥基-丙酸乙酯(製備3ba)作為適當醇，吾人獲得製備16f。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.48(s,1H),7.45(dt,1H),7.23(m,1H),7.06(t,1H),7.04(t,1H),5.78(dd,1H),4.19(m,2H),3.53-3.41(m,2H),2.92(q,2H),1.33(t,3H),1.20(t,3H)。
製備16g：(2S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙酯
使用通用程序16A及(2S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-丙酸乙酯(製備3bh)作為適當醇，吾人獲得製備16g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.49(s,1H),6.90(dd,1H),6.75(t,1H),6.73(dt,1H),5.92(dd,2H),5.82(t,1H),4.20(dq,2H),3.40(d,2H),2.93(q,2H),1.33(t,3H),1.21(t,3H)。
製備17a：(2R)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯及製備17b：(2R)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯
將0.482g(2R)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙酯(製備16a)(0.92mmol)、0.737g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(2.74mmol)、0.041g Pd(OAc)2(0.18mmol)、0.130g n BuPAd2(0.36mmol)、2.7mL Bu4NOH溶液(2.7mmol，1.0M於水中)及6.6mL DME在氮氣下在100℃下在微波反應器中在攪拌下加熱10分鐘。用2M HCl 將混合物之pH設定至6，且接著其用MTBE萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法分離，收集較早溶離之非對映異構體作為製備17a及稍後溶離之非對映異構體作為製備17b。
製備17a： 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.28(br s,1H),8.53(s,1H),6.91(d,1H),6.88(d,1H),6.73(d,1H),6.58(t,1H),5.95(s,2H),5.82(d,1H),5.30(dd,1H),4.09(m,2H),2.97(dd,1H),2.65(m,2H),2.44(dd,1H),2.15(s,3H),1.15(t,3H),1.09(t,3H)。
製備17b：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.23(br s,1H),8.54(s,1H),7.03(d,1H),6.96(d,1H),6.75(d,1H),6.62(t,1H),5.96(s,1H),5.94(s,1H),5.92(d,1H),5.43(dd,1H),4.02(m,2H),2.86(dd,1H),2.62(m,2H),2.58(dd,1H),1.95(s,3H),1.15(t,3H),1.04(t,3H)。
製備17c：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)丙酸乙酯
將0.525g(2R)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙酯(製備16b)(1.0mmol)、0.670g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(2.5mmol)、0.063g AtaPhos(0.09mmol)、2.5mL Bu4NOH溶液(2.5mmol，1.0M於水中)及4.5mL 2-MeTHF在氮氣下在100℃下在微波反應器中在攪拌下加熱10分鐘。用2M HCl將混合物之pH設定至6，且接著其用MTBE萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法分離，收集稍後溶離之非對映異構體作為製備17c。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.23(br s,1H),8.52(s,1H),7.04(d,1H),7.02(d,1H),6.96(d,1H),6.62(t,1H),6.12(d,1H),5.38(dd,1H),4.49(m,2H),4.02(m,2H),3.11(t,2H),2.87(dd,1H),2.61(m, 2H),2.45(dd,1H),1.95(s,3H),1.15(t,3H),1.05(t,3H)。
製備17d：(2S)-2-[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)丙酸乙酯
將0.525g(2S)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙酯(製備16c)(1.0mmol)、0.670g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(2.5mmol)、0.063g AtaPhos(0.09mmol)、2.5mL Bu4NOH溶液(2.5mmol，1.0M於水中)及4.5mL 2-MeTHF在氮氣下在100℃下在微波反應器中在攪拌下加熱10分鐘。用2M HCl將混合物之pH設定至6，且接著其用MTBE萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法分離，收集稍後溶離之非對映異構體作為製備17d。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.23(br s,1H),8.52(s,1H),7.04(d,1H),7.02(d,1H),6.96(d,1H),6.62(t,1H),6.12(d,1H),5.38(dd,1H),4.49(m,2H),4.02(m,2H),3.11(t,2H),2.87(dd,1H),2.61(m,2H),2.45(dd,1H),1.95(s,3H),1.15(t,3H),1.05(t,3H)。
製備17e：(2R)-3-(苯并呋喃-7-基)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯及製備17f：(2S)-3-(苯并呋喃-7-基)-2-[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯
將0.647g 3-(苯并呋喃-7-基)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙酯(製備16d)(1.24mmol)、0.766g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(2.85mmol)、0.087g AtaPhos(0.12mmol)、2.5mL Bu4NOH溶液(2.5mmol，1.0M於水中)及5mL 2-MeTHF在氮氣下在100℃下在微波反應器中在攪拌 下加熱10分鐘。用2M HCl將混合物之pH設定至6，其經由矽藻土墊過濾，且墊用水及MTBE兩者洗滌。接著分離各相，水層用MTBE萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。含有四種立體異構體之混合物首先使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法分離，且收集稍後溶離之外消旋混合物。接著，藉由對掌性層析法實現混合物之進一步分離，管柱：AD，溶離劑：庚烷/EtOH。將較早溶離之對映異構體收集為對映異構體過量>99.8%之製備17e，且將稍後溶離之對映異構體收集為對映異構體過量為99.6%之製備17f。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.25(br s,1H),8.52(s,1H),7.97(d,1H),7.49(m,1H),7.06(d,1H),7.04(t,1H),7.01(d,1H),6.91(d,1H),6.36(m,1H),5.57(dd,1H),3.98(m,1H),3.93(m,1H),3.22(dd,1H),2.90(dd,1H),2.65(m,1H),2.60(m,1H),1.96(s,3H),1.15(t,3H),0.94(t,3H)。
製備17g：(2S)-2-[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-氟苯基)丙酸乙酯
將0.425g(2S)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-氟苯基)丙酸乙酯(製備16e)(0.85mmol)、0.570g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(2.12mmol)、0.053g AtaPhos(0.075mmol)、2.13mL Bu4NOH溶液(2.13mmol，1.0M於水中)及4mL 2-MeTHF在氮氣下在100℃下在微波反應器中在攪拌下加熱10分鐘。用2M HCl將混合物之pH設定至6，其經由矽藻土墊過濾，墊用水及MTBE兩者洗滌。接著分離各相，水層用MTBE萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法分離，收集稍後溶離之非對映異構體作為製備17g。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.23(s,1H),8.54(s,1H),7.24 (m,1H),7.09(ddd,1H),7.05(d,1H),6.98(d,1H),6.97(td,1H),6.45(td,1H),5.42(dd,1H),4.00(m,2H),2.93(dd,1H),2.72(dd,1H),2.63(m,2H),1.97(s,3H),1.15(t,3H),1.02(t,3H)。
製備17h：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-氟苯基)丙酸乙酯
將0.425g(2R)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-氟苯基)丙酸乙酯(製備16f)(0.85mmol)、0.570g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(2.12mmol)、0.053g AtaPhos(0.075mmol)、2.13mL Bu4NOH溶液(2.13mmol，1.0M於水中)及4mL 2-MeTHF在氮氣下在100℃下在微波反應器中在攪拌下加熱10分鐘。用2M HCl將混合物之pH設定至6，其經由矽藻土墊過濾，墊用水及MTBE兩者洗滌。接著分離各相，水層用MTBE萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法分離，收集稍後溶離之非對映異構體作為製備17h。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.23(s,1H),8.54(s,1H),7.24(m,1H),7.09(ddd,1H),7.05(d,1H),6.98(d,1H),6.97(td,1H),6.45(td,1H),5.42(dd,1H),4.00(m,2H),2.93(dd,1H),2.72(dd,1H),2.63(m,2H),1.97(s,3H),1.15(t,3H),1.02(t,3H)。
製備17i：(2S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯及製備17j：(2S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯
將0.482g(2S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙酯(製備16g)(0.92mmol)、0.737 g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(2.74mmol)、0.041g Pd(OAc)2(0.18mmol)、0.130g n BuPAd2(0.36mmol)、2.7mL Bu4NOH溶液(2.7mmol，1.0M於水中)及6.6mL DME在氮氣下在100℃下在微波反應器中在攪拌下加熱10分鐘。用2M HCl將混合物之pH設定至6，且接著其用MTBE萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法分離，收集較早溶離之非對映異構體作為製備17i及稍後溶離之非對映異構體作為製備17j。
製備17i：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.28(br s,1H),8.53(s,1H),6.91(d,1H),6.88(d,1H),6.73(d,1H),6.58(t,1H),5.95(s,2H),5.82(d,1H),5.30(dd,1H),4.09(m,2H),2.97(dd,1H),2.65(m,2H),2.44(dd,1H),2.15(s,3H),1.15(t,3H),1.09(t,3H)。
製備17j：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.23(br s,1H),8.54(s,1H),7.03(d,1H),6.96(d,1H),6.75(d,1H),6.62(t,1H),5.96(s,1H),5.94(s,1H),5.92(d,1H),5.43(dd,1H),4.02(m,2H),2.86(dd,1H),2.62(m,2H),2.58(dd,1H),1.95(s,3H),1.15(t,3H),1.04(t,3H)。
製備18a：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯
將444mg(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備4k)(0.85mmol)、297mg 2-氯-6-甲氧基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5k)(1.00mmol)、62mg PdCl2×dppf(0.085mmol)及326mg Cs2CO3(1.00mmol)溶解於8mL二噁烷及2mL水中。混合物經由微波輻照加熱至110℃後持續10分鐘。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。將較早溶離之非對映異構體收集為 製備18a。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.60(br s,1H),8.62(s,1H),7.15(t,1H),6.89(s,1H),6.87(d,1H),6.66(t,1H),6.05(dd,1H),5.32(dd,1H),4.11(m,2H),3.86(s,3H),3.75(s,3H),3.10(dd,1H),2.37(dd,1H),2.06(s,3H),2.05(s,3H),1.11(t,3H)。
HRMS C29H27ClN2O6S之計算值：566.1278，實驗值：567.1360(M+H)。
製備18b：(2R)-2-[5-(3-氯-4-羥基-2,5-二甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(非對映異構體之混合物)
將522mg(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備4k)(1.00mmol)、351mg 2-氯-3,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5l)(1.24mmol)、73mg PdCl2×dppf(0.10mmol)及489mg Cs2CO3(1.50mmol)溶解於8mL二噁烷及2mL水中。混合物經由微波輻照加熱至110℃後持續12分鐘。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之製備18b。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.25(br s,1H),8.61(s,1H),7.14(t,1H),7.06/6.94(s,1H),6.87(d,1H),6.65/6.61(t,1H),6.11/6.06(dd,1H),5.33/5.25(dd,1H),4.14-4.02(m,2H),3.75(s,3H),3.09/3.05(dd,1H),2.44-2.34(m,1H),2.27/2.26(s,3H),2.18/2.09(s,3H),2.04/2.02(s,3H),1.09(t,3H)。
HRMS C29H27ClN2O5S之計算值：550.1329，實驗值：551.1412(M+H)。
製備18c：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-5-氟-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯
將522mg(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備4k)(1.00mmol)、403mg 2-氯-6-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5m)(1.5mmol)、71mg AtaPhos(0.1mmol)及652mg Cs2CO3(2.00mmol)溶解於8mL二噁烷及2mL水中。混合物經由微波輻照加熱至100℃後持續15分鐘。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。將稍後溶離之非對映異構體收集為製備18c。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.56(br s,1H),8.64(s,1H),7.17(dt,1H),7.13(d,1H),6.90(d,1H),6.69(t,1H),6.23(dd,1H),5.41(dd,1H),4.11-4.01(m,2H),3.75(s,3H),3.03(dd,1H),2.52(dd,1H),2.06(m,6H),1.08(t,3H)。
HRMS C28H24ClFN2O5S之計算值：554.1078，實驗值：555.1166(M+H)。
製備19a：3-(苯并呋喃-4-基)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙酯
將2.676g 4-氯-5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2f)(8mmol)、0.937g 3-(苯并呋喃-4-基)-2-羥基-丙酸乙酯(製備3bc)(4mmol)及1.955g Cs2CO3(6mmol)置放在燒瓶中。添加20mL無水DMSO，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。其用水稀釋，用2M HCl將pH設定至8，且接著其用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到製備19a。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.50(s,1H),7.64(d,1H),7.40(d,1H),7.33(d,1H),7.22(t,1H),6.94(d,1H),5.82(dd,1H),4.17(m,2H),3.71-3.59(m,2H),2.18(s,3H)。
製備20a：(2R)-3-(苯并呋喃-4-基)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯及製備20b：(2S)-3-(苯并呋喃-4-基)-2-[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯
將0.850g 3-(苯并呋喃-4-基)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙酯(製備19a)(1.6mmol)、0.859g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(3.2mmol)、0.110g AtaPhos(0.16mmol)及1.043g Cs2CO3(3.2mmol)置放在微波反應器管中。添加16mL二噁烷及4.8mL H2O，且在氮氣下在80℃下在微波反應器中加熱混合物10分鐘。混合物經由矽藻土墊過濾，墊用水及MTBE兩者洗滌。用2M HCl將濾液之pH調節至7，且接著將其振盪。水相用MTBE萃取，合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。含有四種立體異構體之混合物首先使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法分離，且收集稍後溶離之外消旋混合物。接著，此混合物藉由對掌性層析法分離，管柱：AD，溶離劑：庚烷/乙醇。將較早溶離之產物收集為對映異構體過量為96.8%之製備20a，將稍後溶離之產物收集為對映異構體過量>99.8%之製備20b。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.31(br s,1H),8.62(s,1H),7.95(dd,1H),7.41(dd,1H),7.13(dd,1H),7.05(dd,1H),7.00(dd,1H),6.82(dd,1H),6.28(dd,1H),5.49(dd,1H),3.98(m,1H),3.91(m,1H),3.16(dd,1H),2.98(dd,1H),2.09(s,3H),2.03(s,3H),0.97(t,3H)。
製備21：(2R)-2-(6-溴-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸 甲酯
將15.39g 6-溴-4-氯-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1e)(41mmol)、11.08g(2R)-2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯(61.5mmol)及26.71g碳酸銫(82mmol)置放在100mL燒瓶中。添加40mL無水DMSO，且在70℃下在氬氣氛圍下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。將反應混合物傾於200mL水上，且接著將pH設定至約5。沈澱之產物藉由過濾來收集。
MS(M+H)=519.0。
製備22：(2R)-2-[6-溴-(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯
將1.557g(2R)-2-(6-溴-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備21)(3.0mmol)、1.289g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(4.8mmol)、219mg Pd(ddpf)Cl2(0.3mmol)及2.931g碳酸銫(9.0mmol)置放在30mL微波管中。在添加12mL二噁烷及6mL水之後，在氮氣下在120℃下在微波反應器中在攪拌下加熱反應物25分鐘。向反應混合物中添加水，且用2M HCl將pH設定至5。所得混合物用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法分離。將稍後溶離之非對映異構體收集為製備22。
MS(M+H)=532.0。
製備23a：[2-氯-4-(4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-苯氧基]-三異丙基-矽烷
將34.50g 4-氯-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1c)(116.3mmol)、59.32g[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷(製備5c)(139.6mmol)、653mg Pd(OAc)2(2.908mmol)、2.085g n BuPAd2(5.817mmol)及74.09g K3PO4(349.0mmol) 置放在1L燒瓶中。在添加450mL DME及150mL水之後，在氮氣下在60℃下攪拌反應物直至觀察到無進一步轉化。向反應混合物中添加飽和NH4Cl水溶液，且接著其用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。所獲得之固體在乙腈/水(3：1)中進行音波處理且藉由過濾來收集，得到製備23a。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.95(s,1H),7.98(s,1H),7.13(d,1H),6.91(d,1H),2.05(s,3H),1.40-1.29(m,3H),1.10(dd,18H)。
製備23b：4-氯-5-(3-氯-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
步驟A：
將4.26g(3-氯-2-甲基-苯基)酸(25.0mmol)及2.954g 2,3-二甲基丁烷-2,3-二醇(25.0mmol)之混合物溶解於125mL 2-Me-THF中，且添加0.2g無水Amberlyst 15 H+離子交換樹脂(先前與甲苯一起共蒸發)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。溶液經由矽藻土墊過濾，其用2-MeTHF洗滌，且在減壓下蒸發濾液，得到2-(3-氯-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼。所獲得之物質不經進一步純化即使用。
步驟B：
將3.558g 4-氯-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1c)(12.0mmol)、3.636g 2-(3-氯-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(步驟A，14.4mmol)、67.4mg Pd(OAc)2(0.3mmol)、0.215g n BuPAd2(0.6mmol)及7.645g K3PO4(36.0mmol)置放在燒瓶中。在添加45mL DME及15mL水之後，在氮氣下在60℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。向反應混合物中添加飽和NH4Cl水溶液，且其用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。粗物質使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備23b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.89(s,1H),7.47(dd,1H),7.43(s, 1H),7.20(t,1H),7.14(dd,1H),2.14(s,3H)。
製備24a：[2-氯-4-(4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-苯氧基]-三異丙基-矽烷
將38.00g[2-氯-4-(4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-苯氧基]-三異丙基-矽烷(製備23a)(81.27mmol)溶解於1L無水THF中，接著在氬氣氛圍下冷卻至-78℃。添加48.76mL二異丙基胺基鋰(97.53mmol，2M於THF、EtPh、己烷中)，且在-78℃下攪拌混合物1小時。接著，添加24.75g碘(97.53mmol)，且使混合物升溫至室溫。將飽和NH4Cl水溶液添加至反應混合物中，且其用EtOAc萃取。合併之有機層用Na2S2O3溶液洗滌，接著經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。所獲得之固體在乙腈/水(3：1)中進行音波處理，且藉由過濾來收集。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.91(s,1H),7.05(d,1H),6.97(d,1H),1.99(s,3H),1.39-1.30(m,3H),1.10(dd,18H)。
製備24b：4-氯-5-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶
將1.48g 4-氯-5-(3-氯-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備23b)(5.0mmol)溶解於30mL無水THF中，接著在氬氣氛圍下冷卻至-78℃。添加2.75mL二異丙基胺基鋰(5.5mmol，2M於THF、EtPh、己烷中)，且在-78℃下攪拌混合物1小時。接著，添加1.675g碘(6.5mmol)，且使混合物升溫至室溫。將飽和NH4Cl水溶液添加至反應混合物中，且其用EtOAc萃取。合併之有機層用Na2S2O3溶液洗滌，接著經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備24b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.82(s,1H),7.52(dd,1H),7.25(t,1H),7.05(dd,1H),2.09(s,3H)。
製備25：(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯
將37.85g[2-氯-4-(4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-苯氧基]-三異丙基-矽烷(製備24a)(63.7mmol)、15.71g(2R)-2-羥基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸甲酯(製備3ad)(70mmol)及62.3g Cs2CO3(191mmol)置放在500mL燒瓶中。添加150mL第三丁醇，且在65℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。其用冰水稀釋，用2M HCl將pH設定至6，且接著其用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於100mL THF中，添加76.4mL TBAF(1M於THF中)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發約50mL溶劑，接著其用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，且使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化。將稍後溶離之非對映異構體收集為製備25。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.33(s,1H),8.55(s,1H),7.18(t,1H),7.00(d,1H),6.98(d,1H),6.90(d,1H),6.75(t,1H),6.29(d,1H),5.36(dd,1H),4.03(m,2H),3.76(s,3H),2.99(dd,1H),2.42(dd,1H),1.97(s,3H),1.06(t,3H)。
HRMS：(M+H)=625.0055。
製備26a：(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
將7.1g 4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備13)(12.6mmol)、4.45g(2R)-2-羥基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備3ab-(R))(15.12mmol)及12.32g Cs2CO3(32.81mmol)置放在250mL燒瓶中。添加100mL第三丁醇及50mL DMSO，且在90℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。其用乙酸乙酯稀釋且接著其用鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥， 過濾且在減壓下濃縮，且使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之製備26a。
MS：(M+H)=821.0。
製備26b：(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將6.7g(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備26a)(8.15mmol)溶解於75mL乙醇中，接著添加75mLHCl(1.25M於乙醇中)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。將其在減壓下濃縮，且使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之製備26b。
MS：(M+H)=737.0。
製備26c：(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯
將5.5g(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備26b)(7.46mmol)、2.3g(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9dd)(14.92mmol)及3.91g三苯基膦(14.92mmol)溶解於100mL無水甲苯中，接著添加2.6g偶氮二甲酸二第三丁酯(14.92mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。將其在減壓下濃縮，且使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之製備26c。
MS：(M+H)+=873.0。
製備27：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲 氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將441mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8g)(0.6mmol)、252mg(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇(1.8mmol)及472mg三苯基膦(1.8mmol)溶解於10mL無水甲苯中，接著添加414mg偶氮二甲酸二第三丁酯(1.8mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。將其在減壓下濃縮，且使用二氯甲烷及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備27。
MS：(M+H)=856.6。
製備28a：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-羥基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將857mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備27)(1.0mmol)溶解於20mL DCM中，且在0℃下添加5.3mL BBr3(1M於DCM中，5.3mmol)。在0℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。其用水稀釋，用NaHCO3(飽和水溶液)將pH設定至6，且接著其用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，且使用二氯甲烷及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備28a。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.15(br s,1H),8.66(d,1H),8.59(s,1H),7.29(d,1H),7.28(d,1H),7.17(t,1H),7.16(d,1H),7.13(dd,1H),6.99(d,1H),6.87(dd,1H),6.75(t,1H),6.65(m,1H),6.32(d,1H),5.48(dd,1H),5.16(d,1H),5.10(d,1H),4.23(m,1H),4.17(m,1H),4.05(m,2H),3.91(s,3H),3.11(dd,1H),2.89-2.47(br s,8H),2.77(br s,2H),2.57(dd,1H),2.42(br s,3H),1.89(s,3H),1.05(t,3H)。
MS：(M+H)=843.2。
製備28b：(2R)-2-[5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟-3-羥基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯
步驟A：
向3.212g 4-氯-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1c，10.83mmol)、6.897g K3PO4(32.49mmol),388mg雙(1-金剛烷基)-丁基-膦(1.083mmol)於50ml二甲氧基乙烷及15ml水中之溶液中添加4.609g 2-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(製備5d，16.31mmol)及729mg乙酸鈀(II)(1.083mmol)，且將其在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。反應混合物用水稀釋，且使用2N HCl將pH調節至7。其用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.98(s,1H),7.98(s,1H),7.25(d,1H),7.09(d,1H),3.91(s,3H),2.07(s,3H)。
步驟B：
將2.706g步驟A之產物(8.35mmol)溶解於50mL THF中，將混合物冷卻至-78℃，且逐滴添加5mL二異丙基胺基鋰(2M於THF中，10mmol)，且在此溫度下攪拌混合物30分鐘。另外，逐滴添加4.5mL二異丙基胺基鋰(2M於THF中，9mmol)，且在-78℃下繼續攪拌30分鐘，且接著向反應混合物中添加4.223g碘(16.64mmol)。30分鐘後，將其靜置以升溫至室溫。依序將水及飽和NH4Cl水溶液添加至混合物中，且接著其用二乙醚萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶。
MS：(M+H)+=452.0。
步驟C：
將2.055g步驟B之產物(4.57mmol)、1.540g 2-[4-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(製備BA5，5.459mmol)及2.965g碳酸銫(9.10mmol)溶解於30mL二噁烷及10mL水中，且添加322mg雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(AtaPhos,0.4548mmol)。在氮氣下在55℃下攪拌反應混合物直至觀察到無進一步轉化。將反應混合物冷卻至室溫，其用水稀釋且使用2M HCl將pH調節至7。其用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-[4-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶。
MS：(M+H)+=479.0。
步驟D：
向含1.824g步驟C之產物(3.805mmol)及2.529g(2R)-2-羥基-3-[2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備3ah，7.610mmol)之40mL第三丁醇中添加5.005g碳酸絕(15.36mmol)，且將其在65℃下攪拌直至不獲得進一步轉化。將反應混合物冷卻至室溫，其用水稀釋且使用2M HCl將pH調節至7。其用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到(2R)-2-[5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-[4-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯。
MS：(M+H)+=775.0。
步驟E：
將1.373g步驟D之產物(1.771mmol)溶解於50mL HCl(1.25M於 EtOH中)中，且在50℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。將其冷卻至室溫，接著將飽和NaHCO3水溶液添加至反應混合物中，且其用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到製備28b。
HRMS C37H32ClFN4O7S之計算值：730.1664；實驗值731.1746(M+H)。
製備29：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯
使用通用程序(Ia)之步驟A及(2-氯嘧啶-4-基)甲醇作為適當醇衍生物，獲得製備29。
HRMS C42H41Cl2FN6O5S之計算值：830.2220；實驗值831.2275(M+H)。
製備30：(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將43.00g 4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備13)(76.33mmol)、34.3g(2R)-2-羥基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸酯(製備3br)(83.9mmol)及74.62g Cs2CO3(229mmol)置放在1L燒瓶中。添加200mL第三丁醇及200mL DMSO，且在80℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用水稀釋，接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於250mL EtOH中及250含1.25M HCl之EtOH，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。蒸發大部分EtOH，接著鹽酸鹽用飽和10% K2CO3溶液小心地處理，用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥， 過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用MeOH及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備30。
HRMS C43H44ClIN6O6S之計算值：934.1776，實驗值：468.0966及468.0966對於兩種非對映異構體(M+2H)
製備31：(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-羥苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
使用通用程序(XXXIIIa)及4-羥苯基酸作為適當酸衍生物，獲得呈非對映異構體之混合物形式之製備31。
HRMS C49H49ClN6O7S之計算值：900.3072；實驗值451.1630(M+2H)。
製備32：(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-羥苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-5-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將386mg(1mmol)5-溴-4-氯-6-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2i)及403mg(1.05mmol)2-羥基-3-[2-[[2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備3bp)溶解於6mL二噁烷中，接著添加977mg(3mmol)Cs2CO3。在70℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著添加0.473g(1.16mmol)製備5b、71mg AtaPhos(0.1mmol)及5mL H2O，且在氮氣下在70℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發大部分揮發物，接著其用二氯甲烷及鹽水稀釋。在振盪之後，用2M HCl將水相之pH設定至5。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法分離。將此中間物溶解於3mL 1.25M HCl/EtOH中，且在50℃下攪拌直至觀察到無進一步轉化。將混合物傾入冰-水中，用飽和NaHCO3 溶液將pH調節至6，且用二氯甲烷萃取。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法分離，獲得製備32。
MS：(M+H)+=865.2；(M-H)-=863.0。
製備33：(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-羥苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2,2,2-三氟乙氧基]苯基]丙酸乙酯
步驟A：
將386mg(1mmol)5-溴-4-氯-6-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2i)、351mg(1.2mmol)(2R)-2-羥基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯(製備3bl)及977mg(3mmol)Cs2CO3溶解於6ml二噁烷中，且在70℃下在N2下攪拌直至觀察到無進一步轉化。接著，向混合物中添加473mg(1.2mmol)製備5b、71mg(0.1mmol)Ataphos及5mL H2O，且在70℃下在N2下攪拌直至觀察到無進一步轉化。其用鹽水稀釋，用2M HCl將pH設定至6，且接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。收集稍後溶離之非對映異構體。
MS：(M+H)+=829.2。
步驟B：
將此中間物溶解於3mL 1.25M HCl/EtOH及4mL EtOH中，且在50℃下攪拌直至觀察到無進一步轉化。將混合物傾入冰-水中，用2M HCl將pH設定至6，且接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備33。
MS：(M+H)+=785.2.(M-H)-=783.0。
製備34：2-(2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙醇
步驟A：2-(2-第三丁氧基羰基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙醇
將1.441g(5 mmol)2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯草酸鹽溶解於10ml ACN中，接著添加1.25g(10mmol)2-溴乙醇及2.073g(15mmol)K2CO3，且將混合物加熱至回流後持續16小時。接著，將混合物過濾且在真空中濃縮，且使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：55(35),56(37),57(70),82(33),155(100),169(17),211(56),242(2,[M+])。
步驟B：2-(2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙醇
將獲自上述步驟A之0.464g(1.9mmol)中間物溶解於10ml無水THF中且冷卻至0℃。在N2下添加5.7ml 1M(於THF中)LiAlH4溶液，且將混合物加熱至回流直至觀察到無進一步轉化。接著添加215μl水、215μl 15% NaOH溶液，且在0℃下攪拌混合物隔夜。過濾混合物，在真空中濃縮濾液，獲得製備34。
1H-NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm 4.34(br,1 H),3.28(t,2 H),3.13(s,4 H),3.1(s,4 H),2.34(t,2 H),2.12(s,3 H)。
13C-NMR：(500MHz,dmso-d6)δ ppm 66.2,64.8,61.8,59.7,46.1。
製備35a：乙酸1-碘乙酯
使用通用程序(XXXVII)及乙醯氯作為適當烷醯基-氯衍生物，獲得製備35a。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.84(q,1H),2.20(d,3H),2.09(s,3H)
製備35b：2,2-二甲基丙酸1-碘乙酯
使用通用程序(XXXVII)及2,2-二甲基丙醯氯作為適當烷醯基-氯 衍生物，獲得製備35b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.87(q,1H),2.22(d,3H),1.21(s,9H)
製備35c：丙酸1-碘乙酯
使用通用程序(XXXVII)及丙醯氯作為適當烷醯基-氯衍生物，獲得製備35c。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.88(q,1H),2.37(q,2H),2.22(d,3H),1.17(t,3H)
製備35d：2-甲基丙酸1-碘乙酯
使用通用程序(XXXVII)及2-甲基丙醯氯作為適當烷醯基-氯衍生物，獲得製備35d。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.88(q,1H),2.56(sept,1H),2.22(d,3H),1.19(d,6H)
製備35e：2-甲氧基乙酸1-碘乙酯
使用通用程序(XXXVII)及甲氧基乙醯氯作為適當烷醯基-氯衍生物，獲得製備35e。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.94(q,1H),4.06(s,2H),3.49(s,3H),2.24(d,3H)
製備36：(2R)-2-[5-(3-氯-2-氰基-4-羥基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
使用通用程序(XXXIV，步驟A)及(3-氯-2-氰基-4-三異丙基矽烷氧基-苯基)酸(製備5x)作為適當酸，吾人在鈴木偶合(Suzuki-coupling)期間觀察到完全脫矽烷。在使用庚烷及EtOAc作為溶離劑藉由急驟層析法純化粗產物之後，獲得呈非對映異構體之混合物形式之(2R)-2-[5-(3-氯-2-氰基-4-羥基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。
MS：(M+H)=788.0
製備37：(2R)-2-[5-[3-氯-2-(甲氧基甲氧基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
使用通用程序(XXXIV，步驟A)及[2-氯-3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷(製備5y)作為適當酸酯。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑藉由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之(2R)-2-[5-[3-氯-2-(甲氧基甲氧基)-4-三異丙基矽烷氧基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯中間物。
MS(M+H)：979.2。
將所得中間物溶解於無水THF中，且添加1.2當量(1M於THF中)氟化四丁銨溶液。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體混合物形式之(2R)-2-[5-[3-氯-4-羥基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。
MS(M-H)：821.0。
使用通用程序(XXXVIII)及此中間物作為適當苯酚衍生物及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，獲得呈非對映異構體之混合物形式之製備37。
MS(M+H)：948.8。
製備38：(2R)-2-[5-[3-氯-2-羥基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧 啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將2.00g(2R)-2-[5-[3-氯-2-(甲氧基甲氧基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備37)(2.10mmol)溶解於20ml含1.25M HCl之EtOH中，且在室溫下攪拌直至觀察到無進一步轉化。用NH4CO3將pH調節至約6，且接著其用EtOAc萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得呈非對映異構體之混合物形式之製備38。
MS(M+H)：904.8。
製備BA1：4,4,5,5-四甲基-2-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基-1,3,2-二氧硼
在N2下將0.782g 3-溴噻吩并[3,2-b]噻吩(3.6mmol)、3.626g 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,3,2-二氧硼(14mmol)、0.783g PdCl2×dppf(1.07mmol)及2.102g KOAc(21.4mmol)溶解於4mL二噁烷中。將其加熱至60℃後持續5小時。將反應混合物冷卻且經矽藻土過濾。將濾液濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到製備BA1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.11(d,1H),7.67(dd,1H),7.45(d,1H),1.32(s,12H)。HRMS C12H15BO2S2之計算值：266.0607，實驗值：267.0682(M+H)。
製備BA2：4,4,5,5-四甲基-2-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基-1,3,2-二氧硼
在N2下將0.982g噻吩并[3,2-b]噻吩(7.0mmol)溶解於40mL THF中且冷卻至-78℃。添加7ml nBuLi(1.6M於己烷中，7.0mmol)，且在-78℃下攪拌混合物1小時。接著，添加1.6mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(7.7mmol)，且在10分鐘攪拌之後，使混合物升溫至室溫。其用飽和NH4Cl水溶液淬滅，接著用THF萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法 純化，得到製備BA2。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：120(19),165(25),166(100),167(44),180(17),206(22),223(60),266(68,[M+])。
製備BA3：2-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
在N2下在250℃下加熱0.801g LiCl(19mmol)10分鐘。接著，將其冷卻至室溫，且燒瓶以0.911g Mg(38mmol)及30mL無水THF饋入。Mg用0.15mL iBu2AlH(1M於THF中，0.15mmol)活化10分鐘，接著將其冷卻至0℃，且添加3.313g 4-溴-1-氟-2-(甲氧基甲基)苯(15mmol)。在0℃下形成格林納試劑(Grignard reagent)(約30分鐘)後，添加4mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(20mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘，接著經矽藻土過濾，用EtOAc稀釋且用飽和NH4Cl水溶液洗滌。水相用EtOAc反萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到製備BA3。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：59(21),85(20),134(24),135(100),136(28),150(30),165(24),166(43),167(95),192(20),251(44,[M+])。
製備BA4：2-(5-氟-2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
在2L燒瓶中，將57.7g 5-溴-2-糠酸(300mmol)及108.1g Selectfluor(300mmol)添加至900mL戊烷中，接著逐份添加270mL飽和NaHCO3溶液(300mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。分離各層，且用戊烷萃取水層。合併之有機層經MgSO4乾燥，接著過濾至經乾燥之3頸4L燒瓶中。所得溶液在N2下用450mL無水THF稀釋，接著冷卻至-78℃。逐滴添加18mL nBuLi(10M於己烷中，180mmol)(T<-65℃)，接著將反應混合物攪拌5分鐘。緩慢添加36mL 2-異 丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(180mmol)(T<-70℃)，且攪拌反應混合物10分鐘。移除冷卻，且將反應混合物溫熱至-15℃，接著用600mL飽和NH4Cl水溶液淬滅且攪拌15分鐘。分離各層，且用Et2O萃取水相。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到製備BA4。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：85.1(21),112.2(20),126.1(26),127.1(100),169.1(21),197.0(14),212.0(21,[M+])。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.08(t,1H),5.86(dd,1H),1.26(s,12H)。
製備BA5：2-[4-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
步驟A：
將1.91g 5-溴-2-氟-苯酚(10mmol)溶解於丙酮(5mL)中。添加1.20g氯(甲氧基)甲烷(15mmol)及2.76g K2CO3(20mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物用水稀釋且用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得4-溴-1-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.37(dd,1H),7.13-7.09(m,1H),6.99(dd,1H),5.22(s,2H),3.54(s,3H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：63(40),81(71),82(45),94(100),96(35),161(91),163(87),175(34),177(35),204(28),206(27),234(91,[M+]),236(89,[M+])。
步驟B：
在N2下在250℃下加熱0.319g LiCl(7.5mmol)10分鐘。接著，將其冷卻至室溫，且燒瓶以0.366g Mg(15mmol)及15mL無水THF饋 入。Mg用0.06mL iBu2AlH(1M於THF中，0.06mmol)活化10分鐘，接著將其冷卻至0℃，且添加1.416g 4-溴-1-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯(6mmol)。在0℃下形成格林納試劑(約30分鐘)後，添加1.5mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(7.5mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘，接著經矽藻土過濾，用EtOAc稀釋且用飽和NH4Cl水溶液洗滌。水相用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得製備BA5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.60(dd,1H),7.48-7.44(m,1H),7.10(dd,1H),5.27(s,2H),3.56(s,3H),1.35(s,12H)。
MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：57(42),59(54),83(31),85(30),138(40),151(51),152(54),153(42),166(100),237(31),252(69),282(49,[M+])。
本發明化合物展示軸向對掌性。其可分離為限制構形異構體之混合物或個別限制構形異構體(S a 或R a )。
通用程序(Ia)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8a)、2當量適當醇及2當量三苯基膦溶解於無水甲苯中(0.2M對於苯酚)，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。 接著其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
通用程序(Ib)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備10a)、3.0當量適當酸衍生物及3.0當量噻吩甲酸銅(I)溶解於無水THF(0.1M對於製備10a)中，接著添加0.15當量Pd(PPh3)4。在70℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，將其在減壓下濃縮，且粗中間物使用二氯甲烷及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例1 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及甲醇作為適當醇，獲得實例1。HRMS C36H36ClFN4O5S之計算值：690.2079；實驗值691.2147(M+H)。
實例2 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲醇作為適當醇，獲得 實例2。HRMS C40H42ClFN4O6S之計算值：760.2498；實驗值761.2550(M+H)。
實例3 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸
步驟A：
將211mg(2R)-2-[(5S a )-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8a)(0.3mmol)及138mg K2CO3(1.0mmol)溶解於2mL DMF中，接著添加232mg三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.0mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於8mL二噁烷-水1：1中，且添加150mg LiOH×H2O(3.57mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例3。HRMS C37H35ClF4N4O5S之計算值：758.1953；實驗值759.1999(M+H)。
實例4 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2-二氟乙氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ia)及2,2-二氟乙醇作為適當醇，獲得實例4。HRMS C37H36ClF3N4O5S之計算值：740.2047；實驗值741.2119(M+H)。
實例5 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1R或S)-1-(1-戊基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(1R或S)-1-(1-戊基-1H-吡唑-5-基)乙醇(製備9dn)作為適當醇，獲得實例5。HRMS C45H50ClFN6O5S之計算值：840.3236；實驗值421.1674(M+2H)。
實例6 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1S或R)-1-(1-戊基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(1S或R)-1-(1-戊基-1H-吡唑-5-基)乙醇(製備9do)作為適當醇，獲得實例6。HRMS C45H50ClFN6O5S之計算值：840.3236；實驗值421.1679(M+2H)。
實例7 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(6-甲氧基-2-苯基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(6-甲氧基-2-苯基-嘧啶-4-基)甲醇(根據Tabei K等人，J.Heterocyclic Chem.1985 22,569-574製備)作為適當醇，獲得實例7。HRMS C47H44ClFN6O6S之計算值：874.2716；實驗值438.1444(M+2H)。
實例8 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)甲醇(製備9cd)作為適當醇，獲得實例8。HRMS C42H42ClFN6O7S之計算值：828.2508；實驗值415.1340(M+2H)。
實例9 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯 基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(5-甲基-1,2-異噁唑-3-基)甲醇作為適當醇，獲得實例9。HRMS C40H39ClFN5O6S之計算值：771.2294；實驗值386.6226(M+2H)。
實例10 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(5-氟-2-吡啶基)甲醇作為適當醇，獲得實例10。HRMS C41H38ClF2N5O5S之計算值：785.2250；實驗值393.6212(M+2H)。
實例11 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[6-(呋喃-2-基)吡啶-2-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[6-(2-呋喃基)-2-吡啶基]甲醇(製備9ea)作為適當醇，獲得實例11。HRMS C45H41ClFN5O6S之計算值：833.2450；實驗值417.6304(M+2H)。
實例12 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及(6-(嗎啉-4-基)-吡啶-2-基)甲醇(根據WO 02/42305 A1製備)作為適當醇，獲得實例12。HRMS C45H46ClFN6O6S之計算值：852.2872；實驗值427.1494(M+2H)。
實例13 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(6-乙氧基-2-吡啶基)甲醇作為適當醇，獲得實例13。HRMS C43H43ClFN5O6S之計算值：811.2607；實驗值406.6361(M+2H)。
實例14 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ia)及2-吡啶基甲醇作為適當醇，獲得實例14。HRMS C41H39ClFN5O5S之計算值：767.2344；實驗值384.6257(M+2H)。
實例15 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(製備9dw)作為適當醇，獲得實例15。HRMS C46H50ClFN6O5S之計算值：852.3236；實驗值427.1688(M+2H)。
實例16 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-甲基-4-吡啶基)甲醇作為適當醇，獲得實例16。HRMS C42H41ClFN5O5S之計算值：781.2501；實驗值391.6327(M+2H)。
實例17 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]甲醇作為適當醇，獲得實例17。HRMS C42H38ClF4N5O5S之計算值：835.2218；實驗值 836.2334(M+H)。
實例18 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(噻吩-2-基)吡啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(2-噻吩基)-4-吡啶基]甲醇(製備9eb)作為適當醇，獲得實例18。HRMS C45H41ClFN5O5S2之計算值：849.2222；實驗值425.6192(M+2H)。
實例19 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-氯吡啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-氯-4-吡啶基)甲醇作為適當醇，獲得實例19。HRMS C41H38Cl2FN5O5S之計算值：801.1955；實驗值802.2017(M+H)。
實例20 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]甲醇作為適當醇，獲得實例20。HRMS C45H46ClFN6O6S之計算值：852.2872；實驗值427.1490(M+2H)。
實例21 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-甲氧基-4-吡啶基)甲醇作為適當醇，獲得實例21。HRMS C42H41ClFN5O6S之計算值：797.2450；實驗值399.6302(M+2H)。
實例22 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲醇作為適當醇，獲得實例22。HRMS C44H45ClFN5O7S之計算值：841.2712；實驗值421.6410(M+2H)。
實例23 (2R)-3-{2-[(2-第三丁基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-第三丁基嘧啶-4-基)甲醇(製備9bh)作為適當醇，獲得實例23。HRMS C44H46ClFN6O5S之計算值：824.2923；實驗值413.1528(M+2H)。
實例24 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-異丙基嘧啶-4-基)甲醇(製備9bd)作為適當醇，獲得實例24。HRMS C43H44ClFN6O5S之計算值：810.2766；實驗值406.1465(M+2H)。
實例25 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-三氟甲基嘧啶-4-基)甲醇(製備9bj)作為適當醇，獲得實例25。HRMS C41H37ClF4N6O5S之計算值：836.2171；實驗值837.2295(M+H)。
實例26 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-環丙基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-環丙基嘧啶-4-基)甲醇(製備9be)作為適當醇，獲得實例26。HRMS C43H42ClFN6O5S之計算值：808.2610；實驗值405.1363(M+2H)。
實例27 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bo)作為適當醇，獲得實例27。HRMS C46H41Cl2FN6O5S之計算值：878.2220；實驗值879.2355(M+H)。
實例28 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-環戊基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-環戊基嘧啶-4-基)甲醇(製備9bi)作為適當醇，獲得實例28。HRMS C45H46ClFN6O5S之計算值：836.2923；實驗值419.1537(M+2H)。
實例29 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-苯基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-苯基嘧啶-4-基)甲醇作為適當醇，獲得實例29。HRMS C46H42ClFN6O5S之計算值：844.2610；實驗值423.1363(M+2H)。
實例30 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bp)作為適當醇，獲得實例30。HRMS C47H44ClFN6O6S之計算值： 874.2716；實驗值438.1415(M+2H)。
實例31 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(2-吡啶基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bq)作為適當醇，獲得實例31。HRMS C45H41ClFN7O5S之計算值：845.2562；實驗值423.6373(M+2H)。
實例32 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(3-吡啶基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9br)作為適當醇，獲得實例32。HRMS C45H41ClFN7O5S之計算值：845.2562；實驗值423.6337(M+2H)。
實例33 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bv)作為適當醇，獲得實例33。HRMS C44H40ClFN6O5S2之計算值：850.2174；實驗值851.2245(M+H)。
實例34 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(4-吡啶基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bs)作為適當醇，獲得實例34。HRMS C45H41ClFN7O5S之計算值：845.2562；實驗值423.6358(M+2H)。
實例35 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(3-呋喃基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bt)作為適當醇，獲得實例35。HRMS C44H40ClFN6O6S之計算值：834.2403；實驗值835.2443(M+H)。
實例36 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(1,3-噻唑-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(2-噻唑基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bx)作為適當醇，獲得實例36。HRMS C43H39ClFN7O5S2之計算值：851.2127；實驗值426.6120(M+2H)。
實例37 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-乙基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-乙基嘧啶-4-基)甲醇(製備9ba)作為適當醇，獲得實例37。HRMS C42H42ClFN6O5S之計算值：796.2610；實驗值399.1381(M+2H)。
實例38 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲基丙基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(2-甲基丙基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bf)作為適當醇，獲得實例38。HRMS C44H46ClFN6O5S之計算值：824.2923；實驗值825.2998(M+H)。
實例39 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(環丙基甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(環丙基甲基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bg)作為適當醇，獲得實例39。HRMS C44H44ClFN6O5S之計算值：822.2766；實驗值412.1458(M+2H)。
實例40 (2R)-3-{2-[(2-苯甲基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-苯甲基嘧啶-4-基)甲醇(製備9by)作為適當醇，獲得實例40。HRMS C47H44ClFN6O5S之計算值：858.2766；實驗值430.1471(M+2H)。
實例41 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-丙基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-丙基嘧啶-4-基)甲醇(製備9bb)作為適當醇，獲得實例41。HRMS C43H44ClFN6O5S之計算值：810.2766；實驗值406.1459(M+2H)。
實例42 (2R)-3-{2-[(2-丁基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-丁基嘧啶-4-基)甲醇(製備9bc)作為適當醇，獲得實例42。HRMS C44H46ClFN6O5S之計算值：824.2923；實驗值413.1500(M+2H)。
實例43 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(二甲基胺基)乙基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-[2-(二甲基胺基)乙基]嘧啶-4-基]甲醇(製備9bm)作為適當醇，獲得實例43。HRMS C44H47ClFN7O5S之計算值： 839.3032；實驗值420.6614(M+2H)。
實例44 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bl)作為適當醇，獲得實例44。HRMS C43H44ClFN6O6S之計算值：826.2716；實驗值414.1439(M+2H)。
實例45 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bk)作為適當醇，獲得實例45。HRMS C42H42ClFN6O6S之計算值：812.2559；實驗值813.2622(M+H)。
實例46 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(苯氧基甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(苯氧基甲基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bz)作為適當醇，獲得實例46。HRMS C47H44ClFN6O6S之計算值：874.2716；實驗值875.2790(M+H)。
實例47 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bn)作為適當醇，獲得實例47。HRMS C43H44ClFN6O6S之計算值：826.2716；實驗值827.2783(M+H)。
實例48 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]嘧啶-4-基]甲醇(製備9ap)作為適當醇，獲得實例48。HRMS C44H47ClFN7O6S之計算值：855.2981；實驗值428.6583(M+2H)。
實例49 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)甲醇(製備9bw)作為適當醇，獲得實例49。HRMS C43H40ClFN8O5S之計算值：834.2515；實驗值418.1327(M+2H)。
實例50 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9aq)作為適當醇，獲得實例50。HRMS C45H48ClFN8O5S之計算值：866.3141；實驗值434.1640(M+2H)。
實例51 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9as)作為適當醇，獲得實例51。HRMS C42H39ClFN9O5S之計算值：835.2467；實驗值418.6292(M+2H)。
實例52 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)甲醇(製備9ar)作為適當醇，獲得實例52。HRMS C44H45ClFN7O6S之計算值：853.2825；實驗值427.6484(M+2H)。
實例53 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[(2-甲氧基乙基)胺基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(2-甲氧基乙基胺基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9ao)作為適當醇，獲得實例53。HRMS C43H45ClFN7O6S之計算值：841.2825；實驗值421.6505(M+2H)。
實例54 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作為適當醇，獲得實例54。HRMS C41H40ClFN6O6S之計算值：798.2403；實驗值400.1284(M+2H)。
實例55 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(丙-2-基氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-異丙氧基嘧啶-4-基)甲醇(製備9ae)作為適當醇，獲得實例55。HRMS C43H44ClFN6O6S之計算值：826.2716；實驗值414.1442(M+2H)。
實例56 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-苯氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-苯氧基嘧啶-4-基)甲醇(製備9ak)作為適當醇，獲得實例56。HRMS C46H42ClFN6O6S之計算值：860.2559；實驗 值431.1333(M+2H)。
實例57 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲醇(製備9ad)作為適當醇，獲得實例57。HRMS C42H42ClFN6O6S之計算值：812.2559；實驗值407.1342(M+2H)。
實例58 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9ai)作為適當醇，獲得實例58。HRMS C42H39ClF4N6O6S之計算值：866.2276；實驗值434.1195(M+2H)。
實例59 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-4-基甲氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(4-吡啶基甲氧基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9aw)作為適當醇，獲得實例59。HRMS C46H43ClFN7O6S之計算值：875.2668；實驗值438.6442(M+2H)。
實例60 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ia)及{2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]嘧啶-4-基}甲醇(製備9ay)作為適當醇，獲得實例60。HRMS C45H44ClFN8O6S之計算值：878.2777；實驗值440.1451(M+2H)。
實例61 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-丙氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-丙氧基嘧啶-4-基)甲醇(製備9af)作為適當醇，獲得實例61。HRMS C43H44ClFN6O6S之計算值：826.2716；實驗值414.1423(M+2H)。
實例62 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9aj)作為適當醇，獲得實例62。HRMS C43H41ClF4N6O6S之計算值：880.2433；實驗值441.1294(M+2H)。
實例63 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9ag)作為適當醇，獲得實例63。HRMS C43H44ClFN6O7S之計算值：842.2665；實驗值422.1385(M+2H)。
實例64 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9ah)作為適當醇，獲得實例64。HRMS C44H46ClFN6O7S之計算值：856.2821；實驗值429.1497(M+2H)。
實例65 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲醇(製備9aa)作為適當醇，獲得實例65。HRMS C41H40ClFN6O5S2之計算值：814.2174；實驗值815.2260(M+H)。
實例66 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[(3-甲氧基丙基)硫基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(3-甲氧基丙基硫基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9ac)作為適當醇，獲得實例66。HRMS C44H46ClFN6O6S2之計算值：872.2593；實驗值437.1384(M+2H)。
實例67 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[(2-甲氧基乙基)硫基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-(2-甲氧基乙基硫基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9ab)作為適當醇，獲得實例67。HRMS C43H44ClFN6O6S2之計算值：858.2436；實驗值430.1286(M+2H)。
實例68 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(嘧啶-4-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ia)及嘧啶-4-基甲醇作為適當醇，獲得實例68。HRMS C40H38ClFN6O5S之計算值：768.2297；實驗值769.2358(M+H)。
實例69 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇作為適當醇，獲得實例69。HRMS C40H40ClFN6O5S之計算值：770.2453；實驗值 771.2527(M+H)。
實例70 (2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9dt)作為適當醇，獲得實例70。HRMS C43H46ClFN6O5S之計算值：812.2923；實驗值813.3030(M+H)。
實例71 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9dc)作為適當醇，獲得實例71。HRMS C42H44ClFN6O5S之計算值：798.2766；實驗值400.1469(M+2H)。
實例72 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-環戊基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(1-環戊基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9dg)作為適當醇，獲得實例72。HRMS C44H46ClFN6O5S之計算值：824.2923；實驗值413.1559(M+2H)。
實例73 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-環己基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(1-環己基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9dh)作為適當醇，獲得實例73。HRMS C45H48ClFN6O5S之計算值：838.3079；實驗值839.3165(M+H)。
實例74 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲醇作為適當醇，獲得實例74。HRMS C45H42ClFN6O5S之計算值：832.2610；實驗值833.2656(M+H)。
實例75 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9di)作為適當醇，獲得實例75。HRMS C44H46ClFN6O6S之計算值：840.2872；實驗值841.2913(M+H)。
實例76 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9da)作為適當醇，獲得實例76。HRMS C41H42ClFN6O5S之計算值：784.2610；實驗值785.2679(M+H)。
實例77 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9du)作為適當醇，獲得實例77。HRMS C41H39ClF4N6O5S之計算值：838.2327；實驗值839.2389(M+H)。
實例78 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9df)作為適當醇，獲得實例78。HRMS C43H44ClFN6O5S之計算值：810.2766；實驗值406.1464(M+2H)。
實例79 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9dk)作為適當醇，獲得實例79。HRMS C47H46ClFN6O6S之計算值：876.2872；實驗值439.1531(M+2H)。
實例80 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(環己基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[1-(環己基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9dv)作為適當醇，獲得實例80。HRMS C46H50ClFN6O5S之計算值：852.3236；實驗值427.1679(M+2H)。
實例81 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-丙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(1-丙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9db)作為適當醇，獲得實例81。HRMS C42H44ClFN6O5S之計算值：798.2766；實驗值400.1433(M+2H)。
實例82 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9de)作為適當醇，獲得實例82。HRMS C44H48ClFN6O5S之計算值： 826.3079；實驗值827.3123(M+H)。
實例83 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9dd)作為適當醇，獲得實例83。HRMS C43H46ClFN6O5S之計算值：812.2923；實驗值407.1551(M+2H)。
實例84 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9dl)作為適當醇，獲得實例84。HRMS C43H43ClF4N6O5S之計算值：866.2640；實驗值434.1385(M+2H)。
實例85 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-戊基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(1-戊基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9dm)作為適當醇，獲得實例85。HRMS C44H48ClFN6O5S之計算值：826.3079；實驗值827.3206(M+H)。
實例86 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9dq)作為適當醇，獲得實例86。HRMS C43H46ClFN6O6S之計算值：828.2872；實驗值415.1505(M+2H)。
實例87 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ia)及{1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇(製備9dj)作為適當醇，獲得實例87。HRMS C43H47ClFN7O5S之計算值：827.3032；實驗值414.6592(M+2H)。
實例88 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9dp)作為適當醇，獲得實例88。HRMS C42H44ClFN6O6S之計算值：814.2716；實驗值408.1423(M+2H)。
實例89 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9dr)作為適當醇，獲得實例89。HRMS C43H46ClFN6O6S之計算值：828.2872；實驗值415.1510(M+2H)。
實例90 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ia)及{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇(製備9ds)作為適當醇，獲得實例90。HRMS C44H48ClFN6O7S之計算值：858.2978；實驗值430.1571(M+2H)。
實例91 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ia)及吡嗪-2-基甲醇作為適當醇，獲得實例91。HRMS C40H38ClFN6O5S之計算值：768.2297；實驗值769.2422(M+H)。
實例92 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇作為適當醇，獲得實例92。HRMS C40H40ClFN6O5S之計算值：770.2453；實驗值771.2523(M+H)。
實例93 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(嘧啶-5-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ia)及嘧啶-5-基甲醇作為適當醇，獲得實例93。HRMS C40H38ClFN6O5S之計算值：768.2297；實驗值769.2379(M+H)。
實例94 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(製備9ee)作為適當醇，獲得實例94。HRMS C44H41ClFN7O5S之計算值：833.2562；實驗值834.2620(M+H)。
實例95 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(1-丁基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(製備9ec)作為適當醇，獲得實例95。HRMS C42H45ClFN7O5S之計算值： 813.2875；實驗值814.2964(M+H)。
實例96 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(3-甲氧基丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[1-(3-甲氧基丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇(製備9ed)作為適當醇，獲得實例96。HRMS C42H45ClFN7O6S之計算值：829.2825；實驗值830.2876(M+H)。
實例97 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇(製備9ef)作為適當醇，獲得實例97。HRMS C41H43ClFN7O6S之計算值：815.2668；實驗值408.6427(M+2H)。
實例98 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(1,3-噁唑-4-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ia)及噁唑-4-基甲醇作為適當醇，獲得實例98。HRMS C39H37ClFN5O6S之計算值：757.2137；實驗值758.2245(M+H)。
實例99 (2R)-3-{2-[(5-溴-2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(5-溴-2-甲氧基-嘧啶-4-基)甲醇(製備9cb)作為適當醇，獲得實例99。HRMS C41H39BrClFN6O6S之計算值：876.1508；實驗值439.0864(M+2H)。
實例100 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-甲氧基-5-(噻吩-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-甲氧基-5-(3-噻吩基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9cc)作為適當醇，獲得實例100。HRMS C45H42ClFN6O6S2之計算值：880.2280；實驗值441.1229(M+2H)。
實例101 (2R)-3-{2-[(5-溴嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(5-溴嘧啶-4-基)甲醇(製備9ca)作為適當醇，獲得實例101。HRMS C40H37BrClFN6O5S之計算值：846.1402；實驗值424.0775(M+2H)。
實例102 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇作為適當醇，獲得實例102。HRMS C39H39ClFN7O5S之計算值：771.2406；實驗值772.2411(M+H)。
實例103 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-氟乙氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ia)及2-氟乙醇作為適當醇，獲得實例103。HRMS C37H37ClF2N4O5S之計算值：722.2141；實驗值723.2244(M+H)。
實例104 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ia)及2-甲氧基乙醇作為適當醇，獲得實例104。 HRMS C38H40ClFN4O6S之計算值：734.2341；實驗值735.2455(M+H)。
實例105 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Ia)及2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇作為適當醇，獲得實例105。HRMS C40H44ClFN4O7S之計算值：778.2603；實驗值390.1362(M+2H)。
實例106 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙醇作為適當醇，獲得實例106。HRMS C42H48ClFN4O8S之計算值：822.2865；實驗值412.1520(M+2H)。
實例107 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ib)及(4-甲氧基苯基)酸作為適當酸衍生物，獲得實例107。HRMS C47H44ClFN6O6S之計算值：874.2716；實驗值438.1407(M+2H)。
實例108 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ib)及(6-甲基-3-吡啶基)酸作為適當酸衍生物，獲得實例108。HRMS C46H43ClFN7O5S之計算值：859.2719；實驗值430.6436(M+2H)。
實例109 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ib)及[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]酸作為適當酸衍生物，獲得實例109。HRMS C46H40ClF4N7O5S之計算值：913.2436；實驗值914.2521(M+H)。
實例110 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ib)及(6-氯-3-吡啶基)酸作為適當酸衍生物，獲得實例110。HRMS C45H40Cl2FN7O5S之計算值：879.2173；實驗值440.6161(M+2H)。
實例111 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ib)及(6-甲氧基-3-吡啶基)酸作為適當酸衍生物，獲得實例111。HRMS C46H43ClFN7O6S之計算值：875.2668；實驗值438.6403(M+2H)。
實例112 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ib)及(3-甲氧基苯基)酸作為適當酸衍生物，獲得實例112。HRMS C47H44ClFN6O6S之計算值：874.2716；實驗值875.2836(M+H)。
實例113 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲基苯 基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ib)及鄰甲苯基酸作為適當酸衍生物，獲得實例113。HRMS C47H44ClFN6O5S之計算值：858.2766；實驗值430.1464(M+2H)。
實例114 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ib)及(2-氟苯基)酸作為適當酸衍生物，獲得實例114。HRMS C46H41ClF2N6O5S之計算值：862.2516；實驗值432.1342(M+2H)。
實例115 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-乙氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ib)及(2-乙氧基苯基)酸作為適當酸衍生物，獲得實例115。HRMS C39H38ClFN6O7S之計算值：788.2195；實驗值395.1179(M+2H)。
實例116 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ib)及(2-甲基-3-吡啶基)酸作為適當酸衍生物，獲得實例116。HRMS C46H43ClFN7O5S之計算值：859.2719；實驗值430.6429(M+2H)。
實例117 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ib)及2-呋喃基酸作為適當酸衍生物，獲得實 例117。HRMS C44H40ClFN6O6S之計算值：834.2403；實驗值418.1278(M+2H)。
實例118 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ib)及(2-甲基-4-吡啶基)酸作為適當酸衍生物，獲得實例118。HRMS C46H43ClFN7O5S之計算值：859.2719；實驗值430.6409(M+2H)。
實例119 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氯吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ib)及(2-氯-4-吡啶基)酸作為適當酸衍生物，獲得實例119。HRMS C45H40Cl2FN7O5S之計算值：879.2173；實驗值440.6186(M+2H)。
實例120 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ib)及(3-甲基-4-吡啶基)酸作為適當酸衍生物，獲得實例120。HRMS C46H43ClFN7O5S之計算值：859.2719；實驗值860.2808(M+H)。
實例121 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲基噻吩-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ib)及(2-甲基-3-噻吩基)酸作為適當酸衍生物，獲得實例121。HRMS C45H42ClFN6O5S2之計算值：864.2331；實驗值433.1239(M+2H)。
實例122 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(5-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ib)及(5-甲基-3-吡啶基)酸作為適當酸衍生物，獲得實例122。HRMS C46H43ClFN7O5S之計算值：859.2719；實驗值430.6450(M+2H)。
實例123 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ib)及(4-甲基-3-吡啶基)酸作為適當酸衍生物，獲得實例123。HRMS C46H43ClFN7O5S之計算值：859.2719；實驗值430.6434(M+2H)。
實例124 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-甲基噻吩-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ib)及(4-甲基-3-噻吩基)酸作為適當酸衍生物，獲得實例124。HRMS C45H42ClFN6O5S2之計算值：864.2331；實驗值433.1256(M+2H)。
實例125 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(1H-吡唑-5-基甲氧基)苯基]丙酸
步驟A：
將1.058g(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8a)(1.5mmol)、982mg[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9dk)(4.5mmol)及1.18g PPh3(4.5mmol)溶解於30mL無 水甲苯中，接著添加1.036g偶氮二甲酸二第三丁酯(4.5mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用二氯甲烷及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將來自所獲得之中間物之226mg(0.25mmol)溶解於13mL TFA中，且將其在100℃下攪拌1小時。在減壓下蒸發揮發物，接著殘餘物用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。
步驟C：
將所獲得之粗中間物溶解於6mL二噁烷-水1：1中，且添加105mg LiOH×H2O(2.5mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，得到實例125。HRMS C39H38ClFN6O5S之計算值：756.2297；實驗值757.2303(M+H)。
通用程序(IIa)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-4-(2-二甲基胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8b)、2當量適當醇及2當量三苯基膦溶解於無水甲苯(0.2M對於苯酚)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加 10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
通用程序(IIb)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-4-(2-二甲基胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備10b)、3.0當量適當酸衍生物及3.0當量噻吩甲酸銅(I)溶解於無水THF(0.1M對於製備10b)中，接著添加0.15當量Pd(PPh3)4。在70℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，將其在減壓下濃縮，且粗中間物使用二氯甲烷及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例126 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IIa)及[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲醇作為適當醇，獲得實例126。HRMS C37H37ClFN3O6S之計算值：705.2076；實驗值706.2163(M+H)。
實例127 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯 基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸
步驟A：
將195mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-4-(2-二甲基胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8b)(0.3mmol)及138mg K2CO3(1.0mmol)溶解於2mL DMF中，接著添加232mg三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.0mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於8mL二噁烷-水1：1中，且添加150mg LiOH×H2O(3.57mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例127。HRMS C34H30ClF4N3O5S之計算值：703.1531；實驗值704.1634(M+H)。
實例128 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IIa)及[2-(4-吡啶基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bs)作為適當醇，獲得實例128。HRMS C42H36ClFN6O5S之計算值：790.2140；實驗值396.1147(M+2H)。
實例129 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(嗎啉-4-基) 嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IIa)及(2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)甲醇(製備9ar)作為適當醇，獲得實例129。HRMS C41H40ClFN6O6S之計算值：798.2403；實驗值799.2458(M+H)。
實例130 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IIa)及(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲醇(製備9ad)作為適當醇，獲得實例130。HRMS C39H37ClFN5O6S之計算值：757.2137；實驗值758.2212(M+H)。
實例131 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IIa)及[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9ai)作為適當醇，獲得實例131。HRMS C39H34ClF4N5O6S之計算值：811.1854；實驗值812.1956(M+H)。
實例132 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IIa)及[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9du)作為適當醇，獲得實例132。HRMS C38H34ClF4N5O5S之計算值：783.1905；實驗值784.1969(M+H)。
實例133 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(IIa)及(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9dd)作為適 當醇，獲得實例133。HRMS C40H41ClFN5O5S之計算值：757.2501；實驗值758.2596(M+H)。
實例134 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(IIa)及吡嗪-2-基甲醇作為適當醇，獲得實例134。HRMS C37H33ClFN5O5S之計算值：713.1875；實驗值714.1931(M+H)。
實例135 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IIb)及(2-甲氧基苯基)酸作為適當酸，獲得實例135。HRMS C44H39ClFN5O6S之計算值：819.2294；實驗值410.6206(M+2H)。
實例136 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IIb)及(2-甲基-4-吡啶基)酸作為適當酸，獲得實例136。HRMS C43H38ClFN6O5S之計算值：804.2297；實驗值403.1234(M+2H)。
實例137 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IIb)及(3-甲基-4-吡啶基)酸作為適當酸，獲得實例137。HRMS C43H38ClFN6O5S之計算值：804.2297；實驗值403.1237(M+2H)。
實例138 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IIb)及(4-甲基-3-吡啶基)酸作為適當酸，獲得實例138。HRMS C43H38ClFN6O5S之計算值：804.2297；實驗值403.1220(M+2H)。
通用程序(IIIa)
將1.0當量(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(製備6b)、2.0當量適當醇及2.0當量三苯基膦溶解於無水甲苯(0.2M對於苯酚)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例139 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基-4-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基}苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(IIIa)及[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲醇作為適當醇，獲得實例139。HRMS C39H35ClFN5O5S之計算值：739.2031；實驗值740.2136(M+H)。
實例140 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基-4-{[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基}苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2- 基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(IIIa)及[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲醇作為適當醇，獲得實例140。HRMS C39H35ClFN5O5S之計算值：739.2031；實驗值740.2095(M+H)。
實例141 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[((3S或R)-1-甲基哌啶-3-基)氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸及實例142 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[((3R或S)-1-甲基哌啶-3-基)氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸及實例143 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[(1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸(非對映異構體之混合物)
將0.470g(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(製備6b)(0.7mmol)、0.330g 1-甲基哌啶-3-醇(2.0mmol)及0.524g三苯基膦(2.0mmol)溶解於15mL無水甲苯中，接著添加0.461g偶氮二甲酸二第三丁酯(2.0mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物。在反應期間，亦觀察到甲基哌啶部分之重排。當觀察到無進一步轉化時，在減壓下蒸發揮發物，且組成的異構體使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法分離。較早溶離之化合物之混合物為實例141及142之前驅體，而稍後溶離之化合物之混合物為實例143之前驅體。將所獲得之前驅體衍生物分別溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。 接著，其個別地用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且分別使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例141[HRMS C39H35ClFN5O5S之計算值：739.2031；實驗值740.2119(M+H)]、實例142[HRMS C39H35ClFN5O5S之計算值：739.2031；實驗值740.2088(M+H)]及實例143[HRMS C39H35ClFN5O5S之計算值：739.2031；實驗值740.2101及740.2078(M+H)]。
實例144 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[(1-甲基氮雜環庚烷-3-基)甲氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸(非對映異構體之混合物)
使用通用程序(IIIa)及2-(1-甲基-2-哌啶基)乙醇作為適當醇，在反應過程中觀察到哌啶基部分之環擴大，由此獲得實例144。HRMS C41H39ClFN5O5S之計算值：767.2344；實驗值768.2399及768.2398(M+H)。
實例145 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸(非對映異構體之混合物)
使用通用程序(IIIa)及(1-甲基吡咯啶-3-基)甲醇作為適當醇，獲得實例145。HRMS C39H35ClFN5O5S之計算值：739.2031；實驗值740.2081(M+H)。
實例146 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(1-甲基吡咯啶-2-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸(非對映異構體之混合物)
使用通用程序(IIIa)及2-(1-甲基-3-哌啶基)乙醇作為適當醇，在反應過程中觀察到哌啶基部分之環縮，由此獲得實例146。HRMS C41H39ClFN5O5S之計算值：767.2344；實驗值768.2454(M+H)。
實例147 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(IIIa)及3-(二甲基胺基)丙-1-醇作為適當醇，獲得實例147。HRMS C38H35ClFN5O5S之計算值：727.2031；實驗值728.2085(M+H)。
實例148 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(IIIa)及2-(嗎啉-4-基)乙醇作為適當醇，獲得實例148。HRMS C39H35ClFN5O6S之計算值：755.1981；實驗值756.2052(M+H)。
通用程序(IVa)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8c)、2當量適當醇及2當量三苯基膦溶解於無水甲苯(0.2M對於苯酚)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶 液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例149 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(IVa)及甲醇作為適當醇，獲得實例149。HRMS C34H34ClFN4O6S之計算值：680.1872；實驗值681.1947(M+H)。
實例150 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IVa)及[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲醇作為適當醇，獲得實例150。HRMS C38H40ClFN4O7S之計算值：750.2290；實驗值751.2375(M+H)。
實例151 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IVa)及2-羥基-N-甲基-乙醯胺作為適當醇，獲得實例151。HRMS C36H37ClFN5O7S之計算值：737.2086；實驗值738.2195(M+H)。
實例152 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(環戊基胺基)-2-側氧基乙氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IVa)及N-環戊基-2-羥基-乙醯胺作為適當醇，獲得實例152。HRMS C40H43ClFN5O7S之計算值：791.2556；實驗值792.2658(M+H)。
實例153 (2R)-3-{2-[2-(苯甲基胺基)-2-側氧基乙氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2- 基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(IVa)及N-苯甲基-2-羥基-乙醯胺作為適當醇，獲得實例153。HRMS C42H41ClFN5O7S之計算值：813.2399；實驗值814.2492(M+H)。
實例154 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-側氧基-2-(丙胺基)乙氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IVa)及2-羥基-N-丙基-乙醯胺作為適當醇，獲得實例154。HRMS C38H41ClFN5O7S之計算值：765.2399；實驗值766.2459(M+H)。
實例155 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{2-側氧基-2-[(2-苯乙基)胺基]乙氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IVa)及2-羥基-N-2-苯乙基-乙醯胺作為適當醇，獲得實例155。HRMS C43H43ClFN5O7S之計算值：827.2556；實驗值828.2580(M+H)。
實例156 (2R)-3-{2-[2-(丁胺基)-2-側氧基乙氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(IVa)及N-丁基-2-羥基-乙醯胺作為適當醇，獲得實例156。HRMS C39H43ClFN5O7S之計算值：779.2556；實驗值780.2614(M+H)。
實例157 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{2-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-側氧基乙氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IVa)及2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺作為適當 醇，獲得實例157。HRMS C38H41ClFN5O8S之計算值：781.2348；實驗值782.2478(M+H)。
實例158 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸
步驟A：
將209mg(2R)-2-[(5S a )-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8c)(0.3mmol)及138mg K2CO3(1.0mmol)溶解於2mL DMF中，接著添加232mg三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.0mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於8mL二噁烷-水1：1中，且添加150mg LiOH×H2O(3.57mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例158。HRMS C35H33ClF4N4O6S之計算值：748.1745；實驗值749.1819(M+H)。
實例159 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IVa)及[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲醇作為適當醇，獲得實例159。HRMS C40H36ClF4N5O6S之計算值：825.2011；實驗值 413.6085(M+2H)。
實例160 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IVa)及(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)甲醇(製備9cf)作為適當醇，獲得實例160。HRMS C40H40ClFN6O7S之計算值：802.2352；實驗值402.1241(M+2H)。
實例161 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IVa)及(6-甲基嘧啶-4-基)甲醇作為適當醇，獲得實例161。HRMS C39H38ClFN6O6S之計算值：772.2246；實驗值387.1188(M+2H)。
實例162 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IVa)及(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇(製備9ce)作為適當醇，獲得實例162。HRMS C39H38ClFN6O7S之計算值：788.2195；實驗值395.1165(M+2H)。
實例163 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IVa)及(5-氟-2-吡啶基)甲醇作為適當醇，獲得實例163。HRMS C39H36ClF2N5O6S之計算值：775.2043；實驗值776.2161(M+H)。
實例164 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IVa)及[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲醇作為適當醇，獲得實例164。HRMS C40H36ClF4N5O6S之計算值：825.2011；實驗值826.2100(M+H)。
實例165 (2R)-2-{[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙酸及實例166 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙酸
步驟A：
將591mg 4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備13)(1.05mmol)、915mg(2R)-2-羥基-3-[2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(製備3bn)(1.045mmol)及977mg Cs2CO3(3.0mmol)置放在燒瓶中。添加10mL第三丁醇，且在60℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]丙酸乙酯。MS：(M+H)=828.0。
步驟B：
將518mg(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(2-吡啶基甲氧基)苯基] 丙酸乙酯(0.625mmol)及565mg 2-(5-氟-2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(2.66mmol)溶解於5ml 1,4-二噁烷中，接著添加溶解於1mL水中之407mg Cs2CO3(1.25mmol)。接著，添加46mg PdCl2×dppf(0.0625 mmol)。經由微波輻照在100℃下加熱混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
步驟C：
將所獲得之中間物溶解於10mL二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加200mg LiOH×H2O(4.77mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。將較早溶離之非對映異構體收集為實例165。HRMS C39H37ClFN5O6S之計算值：757.2137；實驗值379.6156(M+2H)。將稍後溶離之非對映異構體收集為實例166。HRMS C39H37ClFN5O6S之計算值：757.2137；實驗值379.6159(M+2H)。
實例167 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IVa)及[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]甲醇作為適當醇，獲得實例167。HRMS C40H36ClF4N5O6S之計算值：825.2011；實驗值826.2124(M+H)。
實例168 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IVa)及(2-甲氧基-4-吡啶基)甲醇作為適當醇，獲得實例168。HRMS C40H39ClFN5O7S之計算值：787.2243；實驗值394.6210(M+2H)。
實例169 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IVa)及[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bj)作為適當醇，獲得實例169。HRMS C39H35ClF4N6O6S之計算值：826.1963；實驗值827.2059(M+H)。
實例170 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-環丙基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IVa)及(2-環丙基嘧啶-4-基)甲醇(製備9be)作為適當醇，獲得實例170。HRMS C41H40ClFN6O6S之計算值：798.2403；實驗值400.1265(M+2H)。
實例171 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IVa)及[2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bv)作為適當醇，獲得實例171。HRMS C42H38ClFN6O6S2之計算值：840.1967；實驗值421.1070(M+2H)。
實例172 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IVa)及[2-(4-吡啶基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bs)作為適當醇，獲得實例172。HRMS C43H39ClFN7O6S之計算值： 835.2355；實驗值418.6246(M+2H)。
實例173 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(噻吩-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IVa)及[2-(3-噻吩基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bu)作為適當醇，獲得實例173。HRMS C42H38ClFN6O6S2之計算值：840.1967；實驗值841.2059(M+H)。
實例174 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IVa)及[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bl)作為適當醇，獲得實例174。HRMS C41H42ClFN6O7S之計算值：816.2508；實驗值409.1335(M+2H)。
實例175 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IVa)及(2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)甲醇(製備9ar)作為適當醇，獲得實例175。HRMS C42H43ClFN7O7S之計算值：843.2617；實驗值422.6360(M+2H)。
實例176 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IVa)及(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作為適當醇，獲得實例176。HRMS C39H38N6O7FSCl之計算值：788.2195；實驗值789.2289(M+H)。
實例177 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IVa)及(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲醇(製備9ad)作為適當醇，獲得實例177。HRMS C40H40ClFN6O7S之計算值：802.2352；實驗值402.1255(M+2H)。
實例178 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IVa)及[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9ai)作為適當醇，獲得實例178。HRMS C40H37ClF4N6O7S之計算值：856.2069；實驗值857.2110(M+H)。
實例179 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(嘧啶-4-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(IVa)及嘧啶-4-基甲醇作為適當醇，獲得實例179。HRMS C38H36ClFN6O6S之計算值：758.2090；實驗值759.2166(M+H)。
實例180 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IVa)及(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇作為適當醇，獲得實例180。HRMS C38H38ClFN6O6S之計算值：760.2246；實驗值761.2343(M+H)。
實例181 (2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(IVa)及(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9dt)作為適當醇，獲得實例181。HRMS C41H44ClFN6O6S之計算值：802.2716；實驗值402.1422(M+2H)。
實例182 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IVa)及[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9dc)作為適當醇，獲得實例182。HRMS C40H42ClFN6O6S之計算值：788.2559；實驗值789.2663(M+H)。
實例183 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-環戊基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IVa)及(1-環戊基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9dg)作為適當醇，獲得實例183。HRMS C42H44ClFN6O6S之計算值：814.2716；實驗值815.2796(M+H)。
實例184 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IVa)及(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9da)作為適當醇，獲得實例184。HRMS C39H40ClFN6O6S之計算值：774.2403；實驗值388.1265(M+2H)。
實例185 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IVa)及[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9du)作為適當醇，獲得實例185。HRMS C39H37ClF4N6O6S之計算 值：828.2120；實驗值415.1131(M+2H)。
實例186 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IVa)及[1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9df)作為適當醇，獲得實例186。HRMS C41H42ClFN6O6S之計算值：800.2559；實驗值401.1355(M+2H)。
實例187 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-丙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IVa)及(1-丙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9db)作為適當醇，獲得實例187。HRMS C40H42ClFN6O6S之計算值：788.2559；實驗值395.1357(M+2H)。
實例188 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(IVa)及(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9dd)作為適當醇，獲得實例188。HRMS C41H44ClFN6O6S之計算值：802.2716；實驗值402.1447(M+2H)。
實例189 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(IVa)及吡嗪-2-基甲醇作為適當醇，獲得實例189。HRMS C38H36ClFN6O6S之計算值：758.2090；實驗值759.2159(M+H)。
實例190 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(嘧啶-5-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(IVa)及嘧啶-5-基甲醇作為適當醇，獲得實例190。HRMS C38H36ClFN6O6S之計算值：758.2090；實驗值759.2198(M+H)。
實例191 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(1,3-噁唑-4-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(IVa)及1,3-噁唑-4-基甲醇作為適當醇，獲得實例191。HRMS C37H35ClFN5O7S之計算值：747.1930；實驗值748.1970(M+H)。
實例192 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IVa)及2-(二甲基胺基)乙醇作為適當醇，獲得實例192。HRMS C37H41ClFN5O6S之計算值：737.2450；實驗值369.6277(M+2H)。
實例193 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-羥基乙氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(IVa)及乙二醇作為適當醇，獲得實例193。HRMS C35H36ClFN4O7S之計算值：710.1977；實驗值711.2037(M+H)。
實例194 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(IVa)及2-甲氧基乙醇作為適當醇，獲得實例194。 HRMS C36H38ClFN4O7S之計算值：724.2134；實驗值725.2224(M+H)。
實例195 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IVa)及2-(2-羥基乙氧基)乙醇作為適當醇，獲得實例195。HRMS C37H40ClFN4O8S之計算值：754.2239；實驗值755.2279(M+H)。
實例196 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IVa)及2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇作為適當醇，獲得實例196。HRMS C38H42ClFN4O8S之計算值：768.2396；實驗值769.2481(M+H)。
實例197 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IVa)及2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙醇作為適當醇，獲得實例197。HRMS C40H46ClFN4O9S之計算值：812.2658；實驗值407.1384(M+2H)。
實例198 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
步驟A：
將417mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲 基硫基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備10c)(0.5mmol)、205mg(3-甲基-4-吡啶基)酸(1.5mmol)及286mg噻吩甲酸銅(I)(1.5mmol)溶解於5mL無水THF中，接著添加58mg Pd(PPh3)4(0.05mmol)。在70℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，將其在減壓下濃縮，且粗中間物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於3mL甲醇中，且添加150mg NaOH(3.75mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例198。HRMS C44H41ClFN7O6S之計算值：849.2512；實驗值425.6338(M+2H)。
通用程序(Va)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-4-(2-二甲基胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8d)、2當量適當醇及2當量三苯基膦溶解於無水甲苯(0.2M對於苯酚)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合併之有機 相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例199 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(Va)及甲醇作為適當醇，獲得實例199。HRMS C31H29ClFN3O6S之計算值：625.1450；實驗值626.1509(M+H)。
實例200 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸
步驟A：
將192mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-4-(2-二甲基胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸酯(製備8d)(0.3mmol)及138mg K2CO3(1.0mmol)溶解於2mL DMF中，接著添加232mg三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.0mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於8mL二噁烷-水1：1中，且添加150mg LiOH×H2O(3.57mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例200。HRMS C32H28ClF4N3O6S之計算值：693.1323；實驗值694.1382(M+H)。
實例201 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Va)及[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bj)作為適當醇，獲得實例201。HRMS C36H30ClF4N5O6S之計算值：771.1541；實驗值772.1604(M+H)。
實例202 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Va)及(2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)甲醇(製備9ar)作為適當醇，獲得實例202。HRMS C39H38ClFN6O7S之計算值：788.2195；實驗值395.1179(M+2H)。
實例203 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Va)及[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9ai)作為適當醇，獲得實例203。HRMS C37H32ClF4N5O7S之計算值：801.1647；實驗值802.1706(M+H)。
實例204 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Va)及(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9da)作為適當醇，獲得實例204。HRMS C36H35ClFN5O6S之計算值：719.1981；實驗值720.2064(M+H)。
實例205 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Va)及[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9du)作為適當醇，獲得實例205。HRMS C36H32ClF4N5O6S之計算值：773.1698；實驗值774.1771(M+H)。
實例206 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Va)及吡嗪-2-基甲醇作為適當醇，獲得實例206。HRMS C35H31ClFN5O6S之計算值：703.1668；實驗值704.1726(M+H)。
通用程序(VIa)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8e)、2當量適當醇及2當量三苯基膦溶解於無水甲苯(0.2M對於苯酚)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，將其在減壓下濃縮，且粗中間物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例207 (2R)-2-{[-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧 基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-羥苯基)丙酸
將(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8e)溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例207。HRMS C33H33ClN4O6S之計算值：648.1809；實驗值649.1862(M+H)。
實例208 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1R)-1-(吡啶-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(1R)-1-(4-吡啶基)乙醇作為適當醇，獲得實例208。HRMS C40H40ClN5O6S之計算值：753.2388；實驗值377.6276(M+2H)。
實例209 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIa)及甲醇作為適當醇，獲得實例209。HRMS C34H35ClN4O6S之計算值：662.1966；實驗值663.2028(M+H)。
實例210 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(丙-2-基氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及2-丙醇作為適當醇，獲得實例210。HRMS C36H39ClN4O6S之計算值：690.2279；實驗值691.2344(M+H)。
實例211 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲醇作為適當醇，獲得實例211。HRMS C38H41ClN4O7S之計算值：732.2384；實驗值733.2453(M+H)。
實例212 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(環戊氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及環戊醇作為適當醇，獲得實例212。HRMS C38H41ClN4O6S之計算值：716.2435；實驗值717.2481(M+H)。
實例213 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇作為適當醇，獲得呈非對映異構體之混合物形式之實例213。HRMS C42H42ClN5O6S之計算值：779.2544；實驗值390.6369(M+2H)及390.6355(M+2H)。
實例214 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及1-甲基吡咯啶-3-醇作為適當醇，獲得呈非對映異構體之混合物形式之實例214。HRMS C38H42ClN5O6S之計算值：731.2544；實驗值366.6362(M+2H)及366.6354(M+2H)。
實例215 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-乙氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIa)及乙醇作為適當醇，獲得實例215。HRMS C35H37ClN4O6S之計算值：676.2122；實驗值677.2216(M+H)。
實例216 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及丙-2-炔-1-醇作為適當醇，獲得實例216。HRMS C36H35ClN4O6S之計算值：686.1966；實驗值687.2056(M+H)。
實例217 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及2-羥基-N,N-二甲基-乙醯胺作為適當醇，獲得實例217。HRMS C37H40ClN5O7S之計算值：733.2337；實驗值734.2407(M+H)。
實例218 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及2-羥基-N-甲基-乙醯胺作為適當醇，獲得實例218。HRMS C36H38ClN5O7S之計算值：719.2180；實驗值720.2263(M+H)。
實例219 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-側氧基-2-(苯基胺基)乙氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及2-羥基-N-苯基-乙醯胺作為適當醇，獲得實例219。HRMS C41H40ClN5O7S之計算值：781.2337；實驗值391.6225(M+2H)。
實例220 (2R)-3-{2-[2-(丁胺基)-2-側氧基乙氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3- 氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(VIa)及N-丁基-2-羥基-乙醯胺作為適當醇，獲得實例220。HRMS C39H44ClN5O7S之計算值：761.2650；實驗值762.2703(M+H)。
實例221 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸
步驟A：
將677mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8e)(1mmol)及276mg K2CO3(2.0mmol)溶解於5mL DMF中，接著添加141μL三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.2mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取，且合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於10mL二噁烷-水1：1中，且添加420mg LiOH×H2O(10.0mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例207。HRMS C35H34ClF3N4O6S之計算值：730.1840；實驗值731.1875(M+H)。
實例222 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(4-氯吡啶-2- 基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(4-氯-2-吡啶基)甲醇作為適當醇，獲得實例222。HRMS C39H37Cl2N5O6S之計算值：773.1842；實驗值387.6008(M+2H)。
實例223 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(4-甲氧基-2-吡啶基)甲醇作為適當醇，獲得實例223。HRMS C40H40ClN5O7S之計算值：769.2337；實驗值385.6252(M+2H)。
實例224 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(6-苯基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(6-苯基嘧啶-4-基)甲醇(製備9cg)作為適當醇，獲得實例224。HRMS C44H41ClN6O6S之計算值：816.2497；實驗值409.1321(M+2H)。
實例225 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇作為適當醇，獲得實例225。HRMS C39H41ClN6O6S之計算值：756.2497；實驗值379.1313(M+2H)。
實例226 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇作為 適當醇，獲得實例226。HRMS C41H43ClN6O6S之計算值：782.2653；實驗值392.1398(M+2H)。
實例227 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲醇作為適當醇，獲得實例227。HRMS C44H43ClN6O6S之計算值：818.2653；實驗值819.2735(M+H)。
實例228 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[3-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(VIa)及[3-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲醇作為適當醇，獲得實例228。HRMS C42H41ClN6O7S之計算值：808.2446；實驗值809.2524(M+H)。
實例229 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(環丙基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及環丙基甲醇作為適當醇，獲得實例229。HRMS C37H39N4O6SCl之計算值：702.2279；實驗值703.2374(M+H)。
實例230 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(異喹啉-3-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及異喹啉-3-基甲醇作為適當醇，獲得實例230。HRMS C43H40ClN5O6S之計算值：789.2388；實驗值395.6256(M+2H)。
實例231 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(5-氯-2-吡啶基)甲醇作為適當醇，獲得實例231。HRMS C39H37Cl2N5O6S之計算值：773.1842；實驗值774.1921(M+H)。
實例232 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(5-氟-2-吡啶基)甲醇作為適當醇，獲得實例232。HRMS C39H37ClFN5O6S之計算值：757.2137；實驗值758.2199(M+H)。
實例233 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(5-甲氧基-2-吡啶基)甲醇作為適當醇，獲得實例233。HRMS C40H40ClN5O7S之計算值：769.2337；實驗值385.6241(M+2H)。
實例234 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及喹啉-2-基甲醇作為適當醇，獲得實例234。HRMS C43H40ClN5O6S之計算值：789.2388；實驗值395.6253(M+2H)。
實例235 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(6-甲基-2-吡啶基)甲醇作為適當醇，獲得實例235。HRMS C40H40ClN5O6S之計算值：753.2388；實驗值377.6262(M+2H)。
實例236 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(6-氯-2-吡啶基)甲醇作為適當醇，獲得實例236。HRMS C39H37Cl2N5O6S之計算值：773.1842；實驗值774.1906(M+H)。
實例237 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(VIa)及(6-吡咯啶-1-基-2-吡啶基)甲醇作為適當醇，獲得實例237。HRMS C43H45ClN6O6S之計算值：808.2810；實驗值405.1472(M+2H)。
實例238 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(6-甲氧基-2-吡啶基)甲醇作為適當醇，獲得實例238。HRMS C40H40ClN5O7S之計算值：769.2337；實驗值770.2432(M+H)。
實例239 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(環戊基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及環戊基甲醇作為適當醇，獲得實例239。HRMS C39H43ClN4O6S之計算值：730.2592；實驗值731.2639(M+H)。
實例240 (2R)-3-[2-(苯甲氧基)苯基]-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(VIa)及苯基甲醇作為適當醇，獲得實例240。HRMS C40H39ClN4O6S之計算值：738.2279；實驗值739.2319(M+H)。
實例241 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及2-吡啶基甲醇作為適當醇，獲得實例241。HRMS C39H38ClN5O6S之計算值：739.2231；實驗值370.6197(M+2H)。
實例242 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及3-吡啶基甲醇作為適當醇，獲得實例242。HRMS C39H38ClN5O6S之計算值：739.2231；實驗值370.6178(M+2H)。
實例243 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(噠嗪-3-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及噠嗪-3-基甲醇作為適當醇，獲得實例243。HRMS C38H37ClN6O6S之計算值：740.2184；實驗值741.2227(M+H)。
實例244 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(呋喃-2-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及2-呋喃基甲醇作為適當醇，獲得實例244。 HRMS C38H37ClN4O7S之計算值：728.2071；實驗值729.2112(M+H)。
實例245 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(噻吩-2-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及2-噻吩基甲醇作為適當醇，獲得實例245。HRMS C38H37ClN4O6S2之計算值：744.1843；實驗值745.1895(M+H)。
實例246 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇作為適當醇，獲得實例246。HRMS C38H39ClN6O6S之計算值：742.2340；實驗值372.1234(M+2H)。
實例247 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(2-甲基嘧啶-4-基)甲醇作為適當醇，獲得實例247。HRMS C39H39ClN6O6S之計算值：754.2340；實驗值755.2446(M+H)。
實例248 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(VIa)及[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bj)作為適當醇，獲得實例248。HRMS C39H36ClF3N6O6S之計算值：808.2058；實驗值809.2126(M+H)。
實例249 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(製備9ch)作為適當醇，獲得實例249。HRMS C38H36Cl2N6O6S之計算值：774.1794；實驗值775.1863(M+H)。
實例250 (2R)-3-{2-[(2-胺基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(2-胺基嘧啶-4-基)甲醇(製備9al)作為適當醇，獲得實例250。HRMS C38H38ClN7O6S之計算值：755.2293；實驗值378.6217(M+2H)。
實例251 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(二甲基胺基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(VIa)及[2-(二甲基胺基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9an)作為適當醇，獲得實例251。HRMS C40H42ClN7O6S之計算值：783.2606；實驗值392.6366(M+2H)。
實例252(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(VIa)及(2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)甲醇(製備9ar)作為適當醇，獲得實例252。HRMS C42H44ClN7O7S之計算值：825.2711；實驗值413.6424(M+2H)。
實例253(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(甲基胺基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(VIa)及[2-(甲基胺基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9am)作為適當醇，獲得實例253。HRMS C39H40ClN7O6S之計算值：769.2449；實驗值385.6305(M+2H)。
實例254 (2R)-3-(2-{[2-(苯甲基胺基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(VIa)及[2-(苯甲基胺基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9at)作為適當醇，獲得實例254。HRMS C45H44ClN7O6S之計算值：845.2762；實驗值423.6479(M+2H)。
實例255 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作為適當醇，獲得實例255。HRMS C39H39ClN6O7S之計算值：770.2289；實驗值771.2344(M+H)。
實例256 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(環丙基甲氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(VIa)及[2-(環丙基甲氧基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9au)作為適當醇，獲得實例256。HRMS C42H43ClN6O7S之計算值：810.2602；實驗值406.1380(M+2H)。
實例257 (2R)-3-(2-{[2-(苯甲氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(2-苯甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作為適當醇，獲得實例257。HRMS C45H43ClN6O7S之計算值：846.2602；實驗值 424.1407(M+2H)。
實例258 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及4-吡啶基甲醇作為適當醇，獲得實例258。HRMS C39H38ClN5O6S之計算值：739.2231；實驗值370.6187(M+2H)。
實例259 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(嘧啶-4-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及嘧啶-4-基甲醇作為適當醇，獲得實例259。HRMS C38H37ClN6O6S之計算值：740.2184；實驗值741.2259(M+H)。
實例260 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇作為適當醇，獲得實例260。HRMS C38H39ClN6O6S之計算值：742.2340；實驗值743.2404(M+H)。
實例261 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(VIa)及[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9dc)作為適當醇，獲得實例261。HRMS C40H43ClN6O6S之計算值：770.2653；實驗值771.2726(M+H)。
實例262 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-環戊基- 1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(1-環戊基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9dg)作為適當醇，獲得實例262。HRMS C42H45ClN6O6S之計算值：796.2810；實驗值797.2835(M+H)。
實例263 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲醇作為適當醇，獲得實例263。HRMS C43H41ClN6O6S之計算值：804.2497；實驗值805.2575(M+H)。
實例264 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9da)作為適當醇，獲得實例264。HRMS C39H41ClN6O6S之計算值：756.2497；實驗值757.2597(M+H)。
實例265 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(VIa)及[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9du)作為適當醇，獲得實例265。HRMS C39H38ClF3N6O6S之計算值：810.2214；實驗值406.1175(M+2H)。
實例266 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及氧雜環丁烷-2-基甲醇作為適當醇，獲得呈 非對映異構體之混合物形式之實例266。HRMS C37H39ClN4O7S之計算值：718.2228；實驗值719.2296(M+H)及實驗值719.2283(M+H)。
實例267 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇作為適當醇，獲得實例267。HRMS C38H39ClN6O6S之計算值：742.2340；實驗值372.1233(M+2H)。
實例268 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(5-甲基吡嗪-2-基)甲醇作為適當醇，獲得實例268。HRMS C39H39ClN6O6S之計算值：754.2340；實驗值755.2408(M+H)。
實例269 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(5-氯吡嗪-2-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(5-氯吡嗪-2-基)甲醇作為適當醇，獲得實例269。HRMS C38H36Cl2N6O6S之計算值：774.1794；實驗值775.1817(M+H)。
實例270 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇作為適當醇，獲得實例270。HRMS C39H39ClN6O7S之計算值：770.2289；實驗值771.2329(M+H)。
實例271 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇作為適當醇，獲得實例271。HRMS C39H39ClN6O6S之計算值：754.2340；實驗值755.2422(M+H)。
實例272 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(VIa)及(2-吡咯啶-1-基嘧啶-5-基)甲醇作為適當醇，獲得實例272。HRMS C42H44ClN7O6S之計算值：809.2762；實驗值405.6443(M+2H)。
實例273 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(VIa)及(2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基)甲醇作為適當醇，獲得實例273。HRMS C42H44ClN7O7S之計算值：825.2711；實驗值413.6424(M+2H)。
實例274 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇作為適當醇，獲得實例274。HRMS C39H39ClN6O7S之計算值：770.2289；實驗值771.2398(M+H)。
實例275 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲 氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及吡嗪-2-基甲醇作為適當醇，獲得實例275。HRMS C38H37ClN6O6S之計算值：740.2184；實驗值741.2255(M+H)。
實例276 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇作為適當醇，獲得實例276。HRMS C38H39ClN6O6S之計算值：742.2340；實驗值372.1237(M+2H)。
實例277 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(嘧啶-5-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及嘧啶-5-基甲醇作為適當醇，獲得實例277。HRMS C38H37ClN6O6S之計算值：740.2184；實驗值741.2266(M+H)。
實例278 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(1,3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及1,3-噻唑-5-基甲醇作為適當醇，獲得實例278。HRMS C37H36ClN5O6S2之計算值：745.1796；實驗值746.1855(M+H)。
實例279 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇作為適當醇，獲得實例279。HRMS C38H39ClN6O6S之計算值：742.2340；實驗值372.1243(M+2H)。
實例280 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(1,3-噁唑-4-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及1,3-噁唑-4-基甲醇作為適當醇，獲得實例280。HRMS C37H36ClN5O7S之計算值：729.2024；實驗值730.2116(M+H)。
實例281 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(1,3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及1,3-噻唑-4-基甲醇作為適當醇，獲得實例281。HRMS C37H36ClN5O6S2之計算值：745.1796；實驗值746.1867(M+H)。
實例282 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲醇作為適當醇，獲得實例282。HRMS C42H41ClN6O6S之計算值：792.2497；實驗值397.1336(M+2H)。
實例283 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(5-苯基嘧啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(5-苯基嘧啶-2-基)甲醇作為適當醇，獲得實例283。HRMS C44H41ClN6O6S之計算值：816.2497；實驗值817.2539(M+H)。
實例284 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(異喹啉-1-基 甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及異喹啉-1-基甲醇作為適當醇，獲得實例284。HRMS C43H40ClN5O6S之計算值：789.2388；實驗值395.6266(M+2H)。
實例285 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(3-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(3-氯-2-吡啶基)甲醇作為適當醇，獲得實例285。HRMS C39H37Cl2N5O6S之計算值：773.1842；實驗值774.1881(M+H)。
實例286 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及嘧啶-2-基甲醇作為適當醇，獲得實例286。HRMS C38H37ClN6O6S之計算值：740.2184；實驗值741.2229(M+H)。
實例287 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇作為適當醇，獲得實例287。HRMS C38H39ClN6O6S之計算值：742.2340；實驗值372.1246(M+2H)。
實例288 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及3,3,3-三氟丙-1-醇作為適當醇，獲得實例288。HRMS C36H36ClF3N4O6S之計算值：744.1996；實驗值745.2037 (M+H)。
實例289 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(吡啶-2-基)乙氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIa)及2-(2-吡啶基)乙醇作為適當醇，獲得實例289。HRMS C40H40ClN5O6S之計算值：753.2388；實驗值377.6280(M+2H)。
實例290 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及2-甲氧基乙醇作為適當醇，獲得實例290。HRMS C36H39ClN4O7S之計算值：706.2228；實驗值707.2279(M+H)。
實例291 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-苯氧基乙氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIa)及2-苯氧基乙醇作為適當醇，獲得實例291。HRMS C41H41ClN4O7S之計算值：768.2384；實驗值769.2459(M+H)。
實例292 (2R)-3-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(VIa)及2-苯甲氧基乙醇作為適當醇，獲得實例292。HRMS C42H43ClN4O7S之計算值：782.2541；實驗值392.1344(M+2H)。
實例293 (2S)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸
將503mg 4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備14)(1mmol)、353mg(2S)-2-羥基-3-[2-[[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備3bm)(1.2mmol)及986mg碳酸銫(3mmol)溶解於10mL無水第三丁醇中。在氮氣下在60℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。將反應混合物冷卻至室溫，接著添加5mL 2M LiOH溶液。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。將稍後溶離之非對映異構體分離為實例293。HRMS C38H41ClN4O7S之計算值：732.2384；實驗值733.2476(M+H)。
實例294 (2R)-3-{2-[(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸及實例295 (2R)-3-{2-[(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
向310mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-丙-2-炔氧基苯基)丙酸乙酯(參見實例216之步驟A)(0.433mmol)之THF溶液中添加86mg苯甲基疊氮(0.649mmol)及3mg Cp*Ru(PPh3)2Cl，且在70℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，將其在減壓下濃縮，且粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得三唑區位異構體之混合物。接著，將185mg此混合物(0.218mmol)溶解於5mL二噁烷/水(1：1)中，且添加92mg LiOH×H2O。在室溫下攪拌混 合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。區位異構體使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法分離並純化。將較早溶離之區位異構物收集為實例294。HRMS C43H42ClN7O6S之計算值：819.2606；實驗值410.6375(M+2H)。將稍後溶離之區位異構物收集為實例295。HRMS C43H42ClN7O6S之計算值：819.2606；實驗值410.6381(M+2H)。
實例296 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基-4-氧離子基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
在實例209之合成期間，實例296形成並作為副產物分離。HRMS C34H35ClN4O7S之計算值：678.1915；實驗值679.1966(M+H)。
實例297 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基-1,4-二氧離子基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
將200mg(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(實例209)溶解於1mL甲醇中，且添加5μL 50%過氧化氫水溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著添加水且用DCM萃取混合物。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例297。HRMS C34H35ClN4O8S之計算值：694.1864；實驗值695.1911(M+H)。
通用程序(VIIa)
步驟A：
將1.0當量(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(2-呋喃 基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備6e)、2.0當量適當醇及2.0當量三苯基膦溶解於無水甲苯(0.2M對於苯酚)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，粗酯使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將所獲得之酯溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例298 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基-4-{[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基}苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲醇作為適當醇，獲得實例298。HRMS C33H32ClN3O6S之計算值：633.1700；實驗值634.1771(M+H)
實例299 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基-4-{[(2R)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基}苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及[(2R)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲醇作為適當醇，獲得實例299。HRMS C33H32ClN3O6S之計算值：633.1700；實驗值634.1774(M+H)
實例300 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[(3R或S)-(1-甲基氮雜環庚烷-3-基)氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及(1-甲基-2-哌啶基)甲醇作為適當醇，獲得實例300，僅收集稍後溶離之非對映異構體(絕對組態未證實)。HRMS C34H34ClN3O6S之計算值：647.1857；實驗值648.1916(M+H)
實例301 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[((3R或S)-1-甲基哌啶-3-基)氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸及實例302 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[((3S或R)-1-甲基哌啶-3-基)氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及1-甲基哌啶-3-醇作為適當醇，獲得實例301，收集較早溶離之非對映異構體(絕對組態未確定)，HRMS C33H32ClN3O6S之計算值：633.1700；實驗值634.1771(M+H)，且獲得實例302，收集稍後溶離之非對映異構體(絕對組態未確定)。HRMS C33H32ClN3O6S之計算值：633.1700；實驗值634.1763(M+H)
實例303 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及1-甲基吡咯啶-3-醇作為適當醇，獲得實例303。HRMS C32H30ClN3O6S之計算值：619.1500；實驗值620.1544(M+H)
實例304 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及1-甲基哌啶-4-醇作為適當醇，獲得實例304。HRMS C33H32ClN3O6S之計算值：633.1700；實驗值634.1753 (M+H)
實例305 (2R)-2-({(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-((3S或R)-吡咯啶-3-基氧基)苯基]-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酸及實例306 (2R)-2-({(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-((3R或S)-吡咯啶-3-基氧基)苯基]-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及吡咯啶-3-醇作為適當醇，獲得實例305，收集較早溶離之非對映異構體(絕對組態未證實)，HRMS C31H28ClN3O6S之計算值：605.1387；實驗值606.1472(M+H)，且獲得實例306，收集稍後溶離之非對映異構體(絕對組態未證實)。HRMS C31H28ClN3O6S之計算值：605.1387；實驗值606.1461(M+H)
實例307 (2R)-2-({(5S a )-5-[4-((3S或R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基)-3-氯-2-甲基苯基]-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酸及實例308 (2R)-2-({(5S a )-5-[4-((3R或S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基)-3-氯-2-甲基苯基]-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及啶-3-醇作為適當醇，獲得實例307，收集較早溶離之非對映異構體(絕對組態未證實)，HRMS C34H32ClN3O6S之計算值：645.1700；實驗值646.1799(M+H)，且獲得實例308，收集稍後溶離之非對映異構體(絕對組態未證實)。HRMS C34H32ClN3O6S之計算值：645.1700；實驗值646.1746(M+H)
實例309 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[((2S或R)-1-甲基哌啶-2-基) 甲氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及(1-甲基-2-哌啶基)甲醇作為適當醇，獲得實例309收集較早溶離之非對映異構體(絕對組態未證實)。HRMS C34H34ClN3O6S之計算值：647.1857；實驗值648.1934(M+H)
實例310 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及(1-甲基吡咯啶-3-基)甲醇作為適當醇，獲得實例310。HRMS C33H32ClN3O6S之計算值：633.1700；實驗值634.1775(M+H)
實例311 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及(1-甲基-4-哌啶基)甲醇作為適當醇，獲得實例311。HRMS C34H34ClN3O6S之計算值：647.1857；實驗值648.1911(M+H)
實例312 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-{[1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基]甲氧基}-2-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及[1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基]甲醇作為適當醇，獲得實例312。HRMS C35H36ClN3O7S之計算值：677.1962；實驗值678.2026(M+H)
實例313 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[(1,4-二甲基哌嗪-2-基)甲氧基]-2-甲基苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及(1,4-二甲基哌嗪-2-基)甲醇作為適當醇，獲得實例313。HRMS C34H35ClN4O6S之計算值：662.1966；實驗值663.2004(M+H)
實例314 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[(4-甲基嗎啉-2-基)甲氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及(4-甲基嗎啉-2-基)甲醇作為適當醇，獲得實例314。HRMS C33H32ClN3O7S之計算值：649.1649；實驗值650.1710(M+H)
實例315 (2R)-2-({(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-(嗎啉-2-基甲氧基)苯基]-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及嗎啉-2-基甲醇作為適當醇，獲得實例315。HRMS C32H30ClN3O7S之計算值：635.1493；實驗值636.1518(M+H)
實例316 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙醇作為適當醇，獲得實例316。HRMS C34H34ClN3O6S之計算值：647.1857；實驗值648.1909(M+H)
實例317 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及2-(1-甲基-4-哌啶基)乙醇作為適當醇，獲得實例317。HRMS C35H36ClN3O6S之計算值：661.2013；實驗值662.2056(M+H)
實例318 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基嗎啉-2-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及2-(4-甲基嗎啉-2-基)乙醇作為適當醇，獲得實例318，僅收集稍後溶離之非對映異構體(絕對組態未證實)。HRMS C34H34ClN3O7S之計算值：663.1806；實驗值664.1881(M+H)
實例319 (2R)-2-({(5S a )-5-[4-(2-胺基乙氧基)-3-氯-2-甲基苯基]-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及2-胺基乙醇作為適當醇，獲得實例319。HRMS C29H26ClN3O6S之計算值：579.1231；實驗值580.1301(M+H)實例320 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及2-(二甲基胺基)乙醇作為適當醇，獲得實例320。HRMS C31H30ClN3O6S之計算值：607.1544；實驗值608.1617(M+H)
實例321 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及4-(2-羥乙基)-1-甲基-哌嗪-2-酮(製備9eg)作為適當醇，獲得實例321。HRMS C34H33ClN4O7S之計算值：676.1758；實驗值677.1850(M+H)
實例322 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，獲 得實例322。HRMS C35H37ClN4O6S之計算值：676.2122；實驗值677.2186(M+H)
實例323 (2R)-2-{[(5S a )-5-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-氯-2-甲基苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將141mg(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備6e)(0.25mmol)、0.092mL 2-哌嗪-1-基乙醇(0.75mmol)及197mg三苯基膦(0.75mmol)溶解於5mL無水甲苯中，接著添加173mg偶氮二甲酸二第三丁酯(0.75mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗酯使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到中間產物(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.58(s,1H),7.79(dd,1H),7.25(d,1H),7.24(d,1H),7.18(m,1H),6.91(d,1H),6.75(m,1H),6.52(dd,1H),6.33(d,1H),5.69(dd,1H),5.41(dd,1H),4.27(m,2H),4.05(m,1H),4.02(m,1H),3.76(s,3H),2.97(dd,1H),2.73(t,2H),2.64(m,4H),2.43(brm,4H),2.43(dd,1H),1.94(s,3H),1.06(t,3H)。
步驟B：
在室溫下將87mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(0.13mmol)及0.036mL三乙胺(0.26mmol)溶解於1mL無水DCM中。添加0.018mL乙醯氯(0.26mmol)，且攪拌反應混合物直至觀察到無進一步轉化。反應物用水淬滅，且混合物用DCM萃取。 合併之有機相用水洗滌，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將粗(2R)-2-[(5S a )-5-[4-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-氯-2-甲基-苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯溶解於1mL二噁烷及1mL水之混合物中，且添加11mg LiOH×H2O(0.26mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且經由製備型逆相層析法純化，得到實例323。HRMS C35H35ClN4O7S之計算值：690.1915；實驗值691.1996(M+H)
實例324 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基-4-{2-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，獲得實例324。HRMS C36H39ClN4O6S之計算值：690.2279；實驗值691.2335(M+H)
實例325 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，獲得實例325。HRMS C39H37ClN4O6S之計算值：724.2122；實驗值725.2187(M+H)
實例326 (2R)-2-{[(5S a )-5-(4-{2-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-3-氯-2-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
將81mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(如實例323之步驟A中所述)(0.12mmol)溶解於2mL無水THF 中。在室溫下添加41mg 2-溴乙醯胺(0.30mmol)及98mg Cs2CO3(0.30mmol)，且在70℃下加熱混合物直至觀察到無進一步轉化。將混合物在減壓下濃縮，且粗產物藉由添加含3mL NaOH溶液(10m/m%)之甲醇水溶液(90%甲醇)來水解。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，得到實例326。HRMS C35H36ClN5O7S之計算值：705.2024；實驗值706.2112(M+H)
實例327 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基-4-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙醇(製備9eh)作為適當醇，獲得實例327。HRMS C35H34ClF3N4O6S之計算值：730.1840；實驗值731.1919(M+H)
實例328 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-{2-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及2-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]乙醇(製備9ei)作為適當醇，獲得實例328。HRMS C35H35ClF2N4O6S之計算值：712.1934；實驗值713.1978(M+H)
實例329 (2R)-2-{[(5S a )-5-{4-[2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-氯-2-甲基苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將75mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯 基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(如實例323之步驟A中所述)(0.115mmol)及0.013mL苯甲醛(0.127mmol)溶解於1mL無水DCM中。添加37mg三乙醯氧基硼氫化鈉(0.173mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物直至觀察到無進一步轉化。反應物用NaHCO3溶液淬滅且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。粗產物用DCM-MeOH梯度溶離使用急驟層析法純化。
步驟B：
酯(步驟A之產物)藉由添加含3mL NaOH溶液(10m/m%)之甲醇水溶液(90%甲醇)來水解。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，得到實例329。HRMS C40H39ClN4O6S之計算值：738.2279；實驗值739.2322(M+H)
實例330 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將135mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(如實例323之步驟A中所述)(0.20mmol)溶解於1.5mL無水THF中。在室溫下添加0.040mL 1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.40mmol)及130mg Cs2CO3(0.40mmol)，且在70℃下加熱混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下濃縮混合物，且粗產物用DCM-MeOH梯度溶離使用急驟層析法純化。
步驟B：
步驟A中獲得之酯藉由添加含3mL NaOH溶液(10m/m%)之甲醇水溶液(90%甲醇)來水解。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，得到實例330。HRMS C36H39ClN4O7S之計算值：706.2228；實驗值707.2273(M+H)
實例331 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(甲基胺基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIa)及2-(甲基胺基)乙醇作為適當醇，獲得實例331。HRMS C30H28ClN3O6S之計算值：593.1387；實驗值594.1455(M+H)
實例332 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基-4-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]氧基}苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
將100mg(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備6e)(0.18mmol)溶解於0.5mL二噁烷中，且向其中添加37mg LiOH×H2O(0.88mmol)於0.5mL水中之溶液。在室溫下攪拌混合物30分鐘，用水淬滅，用稀鹽酸溶液酸化且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。將粗產物再溶解於2mL無水DCM中，添加64mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(0.40mmol)、208mg PyBOP(0.40mmol)及0.060mL三乙胺(0.44mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。再添加DCM，且有機相用水洗滌，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物用製備型HPLC純化，得到實例332。 HRMS C34H33ClN4O7S之計算值：676.1758；實驗值677.1846(M+H)
實例333 (2R)-2-{[(5R a )-5-{3-氟-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸及實例334 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氟-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
將501mg(2R)-2-[5-(3-氟-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備11b，非對映異構體之混合物)(0.913mmol)、198mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(1.37mmol)及480mg三苯基膦(1.83mmol)溶解於10mL無水甲苯中，接著添加420mg偶氮二甲酸二第三丁酯(1.83mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物45分鐘。在減壓下蒸發揮發物，且粗酯使用急驟層析法(溶離劑：EtOAc及MeOH)純化。將所獲得之酯溶解於4mL二噁烷及2mL水之混合物中，且添加200mg LiOH×H2O。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，藉由添加鹽水來淬滅且經2M HCl中和。混合物用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。實例333作為自製備型HPLC管柱較早溶離之非對映異構體獲得[HRMS C34H35FN4O6S之計算值：646.2261；實驗值647.2365(M+H)]，且實例334作為自製備型HPLC管柱稍後溶離之非對映異構體獲得[HRMS C34H35FN4O6S之計算值：646.2261；實驗值647.2302(M+H)]。
實例335 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-乙基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸 及實例336 (2R)-2-{[(5R a )-5-{3-氯-2-乙基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
將250mg((2R)-2-[5-(3-氯-2-乙基-4-羥基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備11a，非對映異構體之混合物)(0.40mmol)、115mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.80mmol)及210mg三苯基膦(0.80mmol)溶解於5mL無水甲苯中，接著添加184mg偶氮二甲酸二第三丁酯(0.80mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物1小時。在減壓下蒸發揮發物，且粗酯使用急驟層析法(溶離劑：EtOAc及MeOH)純化。將所獲得之酯溶解於4mL二噁烷及2mL水之混合物中，且添加100mg LiOH×H2O。在30℃下攪拌反應混合物1小時。向混合物中添加水，且用2M HCl將pH設定至4-5。混合物用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。實例335作為自製備型HPLC管柱稍後溶離之非對映異構體獲得[HRMS C35H37ClN4O6S之計算值：676.2122；實驗值677.2204(M+H)]，而實例336作為自製備型HPLC管柱較早溶離之非對映異構體獲得[HRMS C35H37ClN4O6S之計算值：676.2122；實驗值677.2181(M+H)]。
實例337 (2R)-2-{[5-{3-氯-2-氟-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(非對映異構體之混合物)
將503mg(2R)-2-[5-溴-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備4e)(1.00mmol)、900mg 1-[2-[2-氯-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(製備5f)(2.20mmol)、35mg Ataphos(0.05mmol)及977mg Cs2CO3 (3.00mmol)溶解於10mL二噁烷及2mL水中。其經由微波輻照加熱至110℃後持續15分鐘。接著，其用鹽水稀釋，用DCM萃取，且合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由逆相層析法純化。將所獲得之酯溶解於5mL二噁烷及5mL水之混合物中，且添加200mg LiOH×H2O。在室溫下攪拌反應混合物直至觀察到無進一步轉化。向混合物中添加水，且用2M HCl將pH設定在4-5之間。混合物用DCM萃取，且合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮且經由製備型逆相層析法純化，得到實例337。HRMS C33H32ClFN4O6S之計算值：666.1715；實驗值667.1792(M+H)
通用程序(VIIIa)
步驟A：
將1.0當量4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備14)、1.2當量適當醇及3.0當量碳酸銫溶解於無水第三丁醇或無水DMSO(0.2M對於製備14)中。在氮氣下在60℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。將反應混合物冷卻至室溫，接著其用鹽水稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，且在減壓下蒸發。粗產物使用EtOAc/MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於二噁烷/H2O(1：1，0.2M對於步驟A之產物)中，且添加10當量LiOH×H2O，接著將其在室溫下攪拌直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例338 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2R)-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-羥基-丙酸甲酯(製備3aj)作為適當醇，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例338。HRMS C34H33ClF2N4O6S之計算值：698.1777；實驗值699.1866(M+H)
實例339 (2R)-{[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}(苯基)乙酸及實例340 (2R)-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}(苯基)乙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2R)-2-羥基-2-苯基-乙酸甲酯作為適當醇，將較早溶離之非對映異構體收集為實例339且將稍後溶離之非對映異構體收集為實例340。HRMS C32H31ClN4O5S之計算值：618.1704；實驗值619.1766(M+H)及619.1768(M+H)
實例341 (2S)-2-{[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-氟苯基)丙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2S)-3-(2-氟苯基)-2-羥基-丙酸乙酯(製備3az)作為適當醇，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例341。HRMS C33H32ClFN4O5S之計算值：650.1766；實驗值651.1825(M+H)
實例342 (2R,3S)-2-{[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-羥基-3-苯基丙酸及實例343 (2R,3S)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-羥基-3-苯基 丙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2R,3S)-2,3-二羥基-3-苯基-丙酸甲酯作為適當醇，將較早溶離之非對映異構體收集為實例342且將稍後溶離之非對映異構體收集為實例343。HRMS C33H33ClN4O6S之計算值：648.1809；實驗值649.1879(M+H)及649.1875(M+H)
實例344 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2R)-2-羥基-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)丙酸乙酯(製備3at)作為適當醇，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例344。HRMS C35H37ClN4O6S之計算值：676.2122；實驗值677.2176(M+H)
實例345 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2R)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-丙酸乙酯(製備3ar)作為適當醇，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例345。HRMS C34H34ClFN4O6S之計算值：680.1872；實驗值681.1947(M+H)
實例346 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2R)-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-丙酸乙酯(製備3as)作為適當醇，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例346。HRMS C34H34ClFN4O6S之計算值：680.1872；實驗值681.1915(M+H)
實例347 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(3-甲基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2R)-2-羥基-3-(間甲苯基)丙酸甲酯(製備3ap)作為適當醇，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例347。HRMS C34H35ClN4O5S之計算值：646.2017；實驗值647.2073(M+H)
實例348 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(3-氟苯基)丙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2R)-3-(3-氟苯基)-2-羥基-丙酸甲酯(製備3ak)作為適當醇，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例348。HRMS C33H32ClFN4O5S之計算值：650.1766；實驗值651.1818(M+H)
實例349 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(3-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2R)-2-羥基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸甲酯(製備3al)作為適當醇，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例349。HRMS C34H35ClN4O6S之計算值：662.1966；實驗值663.2043(M+H)
實例350 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2,3-二氟苯基)丙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2R)-3-(2,3-二氟苯基)-2-羥基-丙酸甲酯(製備3am)作為適當醇，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例350。HRMS C33H31ClF2N4O5S之計算值：668.1672；實驗值669.1729(M+H)
實例351 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2R)-2-羥基-3-(2-甲氧基-3-甲基-苯基)丙酸乙酯(製備3au)作為適當醇，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例351。HRMS C35H37ClN4O6S之計算值：676.2122；實驗值677.2221(M+H)
實例352 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(3-氟-2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2R)-3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-丙酸乙酯(製備3aq)作為適當醇，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例352。HRMS C34H34ClFN4O6S之計算值：680.1872；實驗值681.1963(M+H)
實例353 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2R)-2-羥基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(製備3an)作為適當醇，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例353。HRMS C34H32ClF3N4O5S之計算值：700.1734；實驗值701.1803(M+H)
實例354 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲基苯基)丙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2R)-2-羥基-3-(鄰甲苯基)丙酸甲酯(製備3ao)作為適當醇，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例354。HRMS C34H35ClN4O5S之計算值：646.2017；實驗值647.2087(M+H)
實例355 (2R)-3-[2-(胺基甲基)苯基]-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧 基}丙酸
步驟A：
將252mg 4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備14)(0.50mmol)、196mg(2R)-3-[2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]苯基]-2-羥基-丙酸乙酯(製備3aw)(0.60mmol)及488mg碳酸銫(1.50mmol)溶解於無水第三丁醇中(0.1M對於製備14)。在氮氣下在60℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。將混合物冷卻至室溫，接著其用鹽水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，且接著使用EtOAc/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化，得到(2R)-3-[2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯。
步驟B：
將198mg(2R)-3-[2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(0.250mmol)溶解於10mL無水DCM中，接著添加1mL TFA，且將其在室溫下攪拌直至觀察到無進一步轉化，且接著反應混合物用飽和NaHCO3洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發揮發物，得到(2R)-3-[2-(胺基甲基)苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯。
步驟C：
將56mg(2R)-3-[2-(胺基甲基)苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(0.081mmol)溶解於1mL二噁烷/水(1：1)中，且添加68mg LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。將稍後溶離之非對映異構體收集為實例355。HRMS C34H36ClN5O5S之計算值：661.2126；實驗值331.6148(M+2H)
實例356 (2R)-3-{2-[(乙醯基胺基)甲基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
步驟A：
將100mg(2R)-3-[2-(胺基甲基)苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(0.145mmol)(實例355之步驟B)及61μl三乙胺(435μmol)溶解於5mL DCM中，且接著添加12μl乙醯氯(174μmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至觀察到無進一步轉化。粗混合物使用EtOAc/MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到(2R)-3-[2-(乙醯胺基甲基)苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯。
步驟B：
將73mg(2R)-3-[2-(乙醯胺基甲基)苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(0.10mmol)溶解於2mL二噁烷/水(1：1)中，且添加84mg LiOH×H2O(2.0mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。將稍後溶離之非對 映異構體收集為實例356。HRMS C36H38ClN5O6S之計算值：703.2231；實驗值704.231(M+H)
實例357 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-氟苯基)丙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2R)-3-(2-氟苯基)-2-羥基-丙酸乙酯(製備3ba)作為適當醇，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例357。HRMS C33H32ClFN4O5S之計算值：650.1766；實驗值651.1827(M+H)
實例358 (2R)-3-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2R)-3-[2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基]-2-羥基-丙酸乙酯(製備3av)作為適當醇，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例358。HRMS C38H42ClN5O7S之計算值：747.2493；實驗值748.2538(M+H)
實例359 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)丙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2R)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-丙酸乙酯(製備3bd)作為適當醇，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例359。HRMS C35H35ClN4O6S之計算值：674.1966；實驗值675.2033(M+H)
實例360 (2S)-2-{[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)丙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2S)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-丙酸乙酯(製備3be)作為適當醇，將稍後溶離之非對映異構體收集為實 例360。HRMS C35H35ClN4O6S之計算值：674.1966；實驗值675.2025(M+H)
實例361 (2S)-2-{[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2S)-2-羥基-3-[2-(2,2,2-三氟乙基硫基)苯基]丙酸乙酯(製備3ax)作為適當醇，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例361。HRMS C35H34ClF3N4O5S2之計算值：746.1611；實驗值747.1678(M+H)
實例362 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯基}丙酸
使用通用程序(VIIIa)及(2R)-2-羥基-3-[2-(2,2,2-三氟乙基硫基)苯基]丙酸乙酯(製備3ay)作為適當醇，獲得實例362時收集稍後溶離之非對映異構體。HRMS C35H34ClF3N4O5S2之計算值：746.1611；實驗值747.1682(M+H)
通用程序(IXa)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[6-(5-氯-2-呋喃基)-(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8f)、2當量適當醇及2當量PPh3溶解於無水甲苯(0.2M對於苯酚中)，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物。在觀察到無進一步轉化之後，在減壓下蒸發揮發物，且粗酯使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10 當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例363 (2R)-2-{[6-(5-氯呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(IXa)及甲醇作為適當醇，獲得實例363。HRMS C34H34Cl2N4O6S之計算值：696.1576；實驗值697.1656(M+H)
實例364 (2R)-2-{[6-(5-氯呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IXa)及[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲醇作為適當醇，獲得實例364。HRMS C38H40Cl2N4O7S之計算值：766.1995；實驗值767.2056(M+H)
實例365 (2R)-2-{[6-(5-氯呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸
將214mg(2R)-2-[6-(5-氯-2-呋喃基)-(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8f)(0.300mmol)及138mg K2CO3(1.00mmol)溶解於2mL DMF中，接著添加232mg三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.00mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌混合物7小時。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物溶解於8mL二噁烷-水(1：1)中，且添加126mg LiOH×H2O(3.00mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。接著，其用 鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，得到實例365。HRMS C35H33Cl2F3N4O6S之計算值：764.145；實驗值765.1523(M+H)
實例366 (2R)-2-{[6-(5-氯呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(IXa)及2-吡啶基甲醇作為適當醇，獲得實例366。HRMS C39H37Cl2N5O6S之計算值：773.1842；實驗值387.5992(M+2H)實例367 (2R)-2-{[6-(5-氯呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IXa)及[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bj)作為適當醇，獲得實例367。HRMS C39H35Cl2F3N6O6S之計算值：842.1668；實驗值843.175(M+H)
實例368 (2R)-2-{[6-(5-氯呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IXa)及(2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)甲醇(製備9ar)作為適當醇，獲得實例368。HRMS C42H43Cl2N7O7S之計算值：859.2322；實驗值430.6247(M+2H)
實例369 (2R)-2-{[6-(5-氯呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IXa)及(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作為適當醇，獲得實例369。HRMS C39H38Cl2N6O7S之計算值：804.19；實驗值805.2032 (M+H)
實例370 (2R)-2-{[6-(5-氯呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(嘧啶-4-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(IXa)及嘧啶-4-基甲醇作為適當醇，獲得實例370。HRMS C38H36Cl2N6O6S之計算值：774.1794；實驗值775.182(M+H)
實例371 (2R)-2-{[6-(5-氯呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IXa)及(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇作為適當醇，獲得實例371。HRMS C38H38Cl2N6O6S之計算值：776.1951；實驗值777.1999(M+H)
實例372 (2R)-2-{[6-(5-氯呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(IXa)及(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9da)作為適當醇，獲得實例372。HRMS C39H40Cl2N6O6S之計算值：790.2107；實驗值396.1113(M+2H)
實例373 (2R)-2-{[6-(5-氯呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IXa)及[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9du)作為適當醇，獲得實例373。HRMS C39H37Cl2F3N6O6S之計算值：844.1824；實驗值845.186(M+H)
實例374 (2R)-2-{[6-(5-氯呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2- 基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(IXa)及吡嗪-2-基甲醇作為適當醇，獲得實例374。HRMS C38H36Cl2N6O6S之計算值：774.1794；實驗值775.1824(M+H)
實例375 (2R)-2-{[6-(5-氯呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(嘧啶-5-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(IXa)及嘧啶-5-基甲醇作為適當醇，獲得實例375。HRMS C38H36Cl2N6O6S之計算值：774.1794；實驗值775.1869(M+H)
實例376 (2R)-2-{[6-(5-氯呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(1,3-噁唑-4-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(IXa)及1,3-噁唑-4-基甲醇作為適當醇，獲得實例376。HRMS C37H35Cl2N5O7S之計算值：763.1634；實驗值764.1685(M+H)
實例377 (2R)-2-{[6-(5-氯呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸
步驟A：
將228mg(2R)-2-[6-(5-氯-2-呋喃基)-(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備6g，0.340mmol)、101mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.70mmol)及184mg PPh3(0.700mmol)溶解於2mL無水甲苯中，接著添加161mg偶氮二甲酸二第三丁酯(0.700mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化，接著在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於6mL二噁烷-水1：1中，且添加150mg LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取，接著合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，得到實例377。HRMS C38H40Cl2N4O7S之計算值：766.1995；實驗值767.2095(M+H)
通用程序(Xa)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8g)、2當量適當醇及2當量三苯基膦溶解於無水甲苯(5mL/mmol)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例378 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(Xa)及甲醇作為適當醇，獲得實例378。HRMS C37H38ClFN4O6S之計算值：720.2185；實驗值721.2243(M+H)。
實例379 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Xa)及[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲醇作為適當醇，獲得實例379。HRMS C41H44ClFN4O7S之計算值：790.2603；實驗值791.2670(M+H)。
實例380 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸
步驟A：
將221mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8g)(0.3mmol)及138mg K2CO3(1.0mmol)溶解於2mL DMF中，接著添加232mg三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.0mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於8mL二噁烷-水1：1中，且添加150mg LiOH×H2O(3.57mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例380。HRMS C38H37ClF4N4O6S之計算值：788.2058；實驗值789.2133(M+H)。
實例381 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Xa)及2-吡啶基甲醇作為適當醇，獲得實例381。HRMS C42H41ClFN5O6S之計算值：797.2450；實驗值399.6308(M+2H)。
實例382 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Xa)及[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bj)作為適當醇，獲得實例382。HRMS C42H39ClF4N6O6S之計算值：866.2276；實驗值867.2352(M+H)。
實例383 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Xa)及(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作為適當醇，獲得實例383。HRMS C42H42ClFN6O7S之計算值：828.2508；實驗值415.1343(M+2H)。
實例384 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Xa)及(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9da)作為適當醇，獲得實例384。HRMS C42H44ClFN6O6S之計算值：814.2716；實驗值408.1436(M+2H)。
實例385 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-丙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(Xa)及(1-丙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9db)作為適當醇，獲得實例385。HRMS C43H46ClFN6O6S之計算值：828.2872；實驗值415.1536(M+2H)。
實例386 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Xa)及吡嗪-2-基甲醇作為適當醇，獲得實例386。HRMS C41H40ClFN6O6S之計算值：798.2403；實驗值799.2474(M+H)。
實例387 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Xa)及2-甲氧基乙醇作為適當醇，獲得實例387。HRMS C39H42ClFN4O7S之計算值：764.2447；實驗值765.2502(M+H)。
通用程序(XIa)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備6i)、2當量適當醇及2當量PPh3溶解於無水甲苯(0.2M對於苯酚)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。 接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取，且合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
通用程序(XIb)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備6n)、2當量適當醇及2當量PPh3溶解於無水甲苯(0.2M對於苯酚)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取，且合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
通用程序(XIc)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[6-乙基-(5S a )-5-(4-羥基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備6j)、2當量適當醇及2當量PPh3溶解於無水甲苯(0.2M對於苯酚)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取，且合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
通用程序(XId)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[6-乙基-(5R a )-5-(4-羥基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備6o)、2當量適當醇及2當量PPh3溶解於無水甲苯(0.2M對於苯酚)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取，且合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
通用程序(XIe)
步驟A：
將1當量苯酚衍生物、2當量適當醇及2當量PPh3溶解於無水甲苯(0.2M對於苯酚)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取，且合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
通用程序(XIf)
將1當量酯溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取，且合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。必要時，其使用MeCN及25mM NH4HCO3水溶液作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例388 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
將(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備6i)根據通用程序(XIf)水解，得到實例388。HRMS C24H21ClN2O4S之計算值：468.0911；實驗值469.0997(M+H)。
實例389 (2R)-2-{[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
將(2R)-2-[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備6n)根據通用程序(XIf)水解，得到實例389。HRMS C24H21ClN2O4S之計算值：468.0911；實驗值469.0982(M+H)。
實例390 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及2-羥基-N,N-二甲基-乙醯胺作為適當醇，獲得實例390。HRMS C28H28ClN3O5S之計算值：553.1438；實驗值554.1538(M+H)。
實例391 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及2-羥基-1-吡咯啶-1-基-乙酮作為適當醇，獲得實例391。HRMS C30H30ClN3O5S之計算值：579.1595；實驗值580.1673(M+H)。
實例392 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及2-羥基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮作為適當醇，獲得實例392。HRMS C31H33ClN4O5S之計算值：608.1860；實驗值609.1948(M+H)。
實例393 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及2-羥基-1-(嗎啉-4-基)乙酮作為適當醇，獲得實例393。HRMS C30H30ClN3O6S之計算值：595.1544；實驗值596.1626(M+H)。
實例394 (2R)-2-({(5S a )-5-[4-(苯甲氧基)-3-氯-2-甲基苯基]-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及苯基甲醇作為適當醇，獲得實例394。HRMS C31H27ClN2O4S之計算值：558.1380；實驗值559.1465(M+H)。
實例395 (2R)-2-({(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及4-吡啶基甲醇作為適當醇，獲得實例395。HRMS C30H26ClN3O4S之計算值：559.1333；實驗值560.1396(M+H)。
實例396 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(吡啶-3-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及2-(3-吡啶基)乙醇作為適當醇，獲得實例396。HRMS C31H28ClN3O4S之計算值：573.1489；實驗值574.1559(M+H)。
實例397 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(吡啶-4-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及2-(4-吡啶基)乙醇作為適當醇，獲得實例397。HRMS C31H28ClN3O4S之計算值：573.1489；實驗值574.1562(M+H)。
實例398 (2R)-2-{[(5S a )-5-(4-丁氧基-3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及丁-1-醇作為適當醇，獲得實例398。HRMS C28H29ClN2O4S之計算值：524.1537；實驗值525.1619(M+H)。
實例399 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及3-(4-吡啶基)丙-1-醇作為適當醇，獲得實例399。HRMS C32H30ClN3O4S之計算值：587.1646；實驗值588.1732(M+H)。
實例400 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及3-(二甲基胺基)丙-1-醇作為適當醇，獲得實例400。HRMS C29H32ClN3O4S之計算值：553.1802；實驗值554.1891(M+H)。
實例401 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及1-(3-羥丙基)吡咯啶-2-酮作為適當醇，獲得實例401。HRMS C31H32ClN3O5S之計算值：593.1751；實驗值594.1826(M+H)。
實例402 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇作為適當醇，獲得實例402。HRMS C32H37ClN4O4S之計算值：608.2224；實驗值609.2304(M+H)。
實例403 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-醇作為適當醇，獲得實例403。HRMS C30H29ClN4O4S之計算值：576.1598；實驗值577.1698(M+H)。
實例404 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-{3-[(乙基胺甲醯基)胺基]丙氧基}-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及1-乙基-3-(3-羥丙基)脲作為適當醇，獲得實例404。HRMS C30H33ClN4O5S之計算值：596.1860；實驗值597.1943(M+H)。
實例405 (2R)-2-({(5S a )-5-[3-氯-4-(3-羥基丙氧基)-2-甲基苯基]-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及丙烷-1,3-二醇作為適當醇，獲得實例405。HRMS C27H27ClN2O5S之計算值：526.1329；實驗值527.1402(M+H)。
實例406 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(甲基磺醯基)丙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及3-甲基磺醯基丙-1-醇作為適當醇，獲得實例406。HRMS C28H29ClN2O6S2之計算值：588.1156；實驗值589.1242 (M+H)。
實例407 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及2-(二甲基胺基)乙醇作為適當醇，獲得實例407。HRMS C28H30ClN3O4S之計算值：539.1646；實驗值540.1742(M+H)。
實例408 (2R)-2-[((5R a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIb)及2-(二甲基胺基)乙醇作為適當醇，獲得實例408。HRMS C28H30ClN3O4S之計算值：539.1646；實驗值540.1744(M+H)。
實例409 (2R)-2-[((5S a )-5-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIc)及2-(二甲基胺基)乙醇作為適當醇，獲得實例409。HRMS C28H31N3O4S之計算值：505.2035；實驗值506.2096(M+H)。
實例410 (2R)-2-[((5R a )-5-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XId)及2-(二甲基胺基)乙醇作為適當醇，獲得實例410。HRMS C28H31N3O4S之計算值：505.2035；實驗值506.2109(M+H)。
實例411 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-{2-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]乙氧基}-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及2-[2-羥乙基(甲基)胺基]乙醇作為適當醇，獲得實例411。HRMS C29H32ClN3O5S之計算值：569.1751；實驗值570.1837(M+H)。
實例412 (2R)-2-{[(5S a )-5-(4-{2-[雙(2-羥乙基)胺基]乙氧基}-3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及2-[雙(2-羥乙基)胺基]乙醇作為適當醇，獲得實例412。HRMS C30H34ClN3O6S之計算值：599.1857；實驗值600.1939(M+H)。
實例413 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-4-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及1-(2-羥乙基)哌啶-4-醇作為適當醇，獲得實例413。HRMS C31H34ClN3O5S之計算值：595.1908；實驗值596.1976(M+H)。
實例414 (2R)-2-[((5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIb)及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，獲得實例414。HRMS C31H35ClN4O4S之計算值：594.2068；實驗值595.2138(M+H)。
實例415 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，獲得實例415。HRMS C31H35ClN4O4S之計算值：594.2068；實驗值595.2148(M+H)。
實例416 (2R)-2-[(6-乙基-(5R a )-5-{2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XId)及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，獲得實例416。HRMS C31H36N4O4S之計算值：560.2457；實驗值561.2524(M+H)。
實例417 (2R)-2-[(6-乙基-(5S a )-5-{2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧 基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIc)及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，獲得實例417。HRMS C31H36N4O4S之計算值：560.2457；實驗值561.2536(M+H)。
實例418 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及2-(1H-咪唑-1-基)乙醇作為適當醇，獲得實例418。HRMS C29H27ClN4O4S之計算值：562.1442；實驗值563.1537(M+H)。
實例419 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及1-(2-羥乙基)咪唑啶-2-酮作為適當醇，獲得實例419。HRMS C29H29ClN4O5S之計算值：580.1547；實驗值581.1613(M+H)。
實例420 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及2-(嗎啉-4-基)乙醇作為適當醇，獲得實例420。HRMS C30H32ClN3O5S之計算值：581.1751；實驗值582.1847(M+H)。
實例421 (2R)-2-[((5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIb)及2-(嗎啉-4-基)乙醇作為適當醇，獲得實例421。HRMS C30H32ClN3O5S之計算值：581.1751；實驗值582.1853(M+H)。
實例422 (2R)-2-[((5S a )-5-{4-[2-(乙醯基胺基)乙氧基]-3-氯-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及N-(2-羥乙基)乙醯胺作為適當醇，獲得實例422。HRMS C28H28ClN3O5S之計算值：553.1438；實驗值554.1511(M+H)。
實例423 (2R)-2-({(5S a )-5-[3-氯-4-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯基]-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及乙二醇作為適當醇，獲得實例423。HRMS C26H25ClN2O5S之計算值：512.1173；實驗值513.1256(M+H)。
實例424 (2R)-2-({(5S a )-5-[3-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及2-甲氧基乙醇作為適當醇，獲得實例424。HRMS C27H27ClN2O5S之計算值：526.1329；實驗值527.1400(M+H)。
實例425 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIa)及2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇作為適當醇，獲得實例425。HRMS C29H31ClN2O6S之計算值：570.1591；實驗值571.1690(M+H)。
實例426 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-5-硝基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
將(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-5-硝基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備15a)根據通用程序(XIf)水解，得到實例426。HRMS C24H20ClN3O6S之計算值：513.0761；實驗值514.0840(M+H)。
實例427 (2R)-2-{[(5S a )-5-(5-溴-3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
將(2R)-2-[(5S a )-5-(5-溴-3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備15f)根據通用程序(XIf) 水解，得到實例427。HRMS C24H20BrClN2O4S之計算值：546.0016；實驗值547.0106(M+H)。
實例428 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3,5-二氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
將(2R)-2-[(5S a )-5-(3,5-二氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備15e)根據通用程序(XIf)水解，得到實例428。HRMS C24H20Cl2N2O4S之計算值：502.0521；實驗值503.0582(M+H)。
實例429 (2R)-2-{[(5R a )-5-(3,5-二氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
將40mg(2R)-2-[6-乙基-(5R a )-5-(4-羥基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備6o)(0.089mmol)溶解於2mL THF中，且添加26mg NCS(0.193mmol)。在55℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。將所獲得之中間物根據通用程序(XIf)水解，得到實例429。HRMS C24H20Cl2N2O4S之計算值：502.0521；實驗值503.0587(M+H)。
實例430 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-4-羥基-2-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
將483mg(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備6i)(1.0mmol)及140mg六亞甲基四胺(1.0mmol)溶解於10mL TFA中且在90℃下攪拌3小時。將經冷卻之反應混合物傾於100mL冰水上，且過濾並乾燥所沈澱之固體。接著，將其溶解於20mL EtOH中，添加167μL 1-甲基哌嗪(1.5mmol)及636mg Na(OAc)3H(3.0mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用水稀釋，用DCM萃取，合併 之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗中間物使用0.1% TFA水溶液及MeCN作為溶離劑經由逆相層析法純化。將步驟A中獲得之中間物根據通用程序(XIf)水解，得到實例430。HRMS C30H33ClN4O4S之計算值：580.1911；實驗值581.1972(M+H)。
實例431 (2R)-2-{[(5S a )-5-(5-胺基-3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
將(2R)-2-[(5S a )-5-(5-胺基-3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備15b)根據通用程序(XIf)水解，得到實例431。HRMS C24H22ClN3O4S之計算值：483.1020；實驗值484.1083(M+H)。
實例432 (2R)-2-({(5S a )-5-[3-氯-4-羥基-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-苯基丙酸
將1.00g固定之PPh3(3.00mmol)及761mg碘(3.00mmol)溶解於5mL DCM中且攪拌15分鐘，接著添加272mg咪唑(4.00mmol)，且將混合物攪拌10分鐘。接著，添加115μL 2-[2-羥乙基(甲基)胺基]乙醇(1.00mmol)，且攪拌混合物1小時。接著，將其過濾，濾液用飽和Na2S2O3溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。向所形成之2-碘-N-(2-碘乙基)-N-甲基-乙胺中添加100mg(2R)-2-[(5S a )-5-(5-胺基-3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備15b)(0.20mmol)、42mg NaHCO3(0.50mmol)及2mL EtOH，且在回流溫度下攪拌混合物隔夜。接著，其用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗中間物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。將所獲得之中間物根據通用程序(XIf)水解，得到實例432。HRMS C29H31ClN4O4S之計算值：566.1755；實驗值567.1794(M+H)。
實例433 (2R)-2-({(5S a )-5-[3-氯-5-(甲醯基胺基)-4-羥基-2-甲基苯基]-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-苯基丙酸
在N2下將35mg(2R)-2-[(5S a )-5-(5-胺基-3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備15b)(0.07mmol)溶解於0.5mL無水甲苯中。添加23μL原甲酸三乙酯(0.136mmol)，且在100℃下攪拌混合物2.5小時。接著，在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。將所獲得之中間物根據通用程序(XIf)水解，得到實例433。HRMS C25H22ClN3O5S之計算值：511.0969；實驗值512.1048(M+H)。
實例434 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
步驟A：
將408mg(2R)-2-[(5S a )-5-(5-溴-3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備15f)(0.73mmol)溶解於4mL MeOH中，接著添加444mg固定之PPh3(1.33mmol)及306mg偶氮二甲酸二第三丁酯(1.33mmol)，且在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，將混合物過濾，在減壓下濃縮濾液，且殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-[(5S a )-5-(5-溴-3-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯。
步驟B：
將步驟A中合成之195mg溴衍生物(0.34mmol)溶解於3mL THF中，接著添加309mg 1-甲基-4-三氟硼酸甲基哌嗪鉀(1.70mmol)、8mg Pd(OAc)2(0.034mmol)、28mg SPhos(0.068mmol)、665mg Cs2CO3(2.04mmol)及0.3mL水，且將混合物經由微波輻照加熱至90℃後持續10分鐘。接著，在減壓下蒸發揮發物，殘餘物用鹽水稀釋，用 DCM提取，且合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所獲得之中間物根據通用程序(XIf)水解，得到實例434。HRMS C31H35ClN4O4S之計算值：594.2068；實驗值595.2145(M+H)。
實例435 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-硝基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIe)、(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-5-硝基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備15a)作為苯酚及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，獲得實例435。HRMS C31H34ClN5O6S之計算值：639.1918；實驗值640.1984(M+H)。
實例436 (2R)-2-[((5S a )-5-{3,5-二氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIe)與(2R)-2-[(5S a )-5-(3,5-二氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備15e)作為苯酚及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，獲得實例436。HRMS C31H34Cl2N4O4S之計算值：628.1678；實驗值629.1776(M+H)。
實例437 (2R)-2-[((5S a )-5-{5-胺基-3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XIe)與(2R)-2-[(5S a )-5-(5-胺基-3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備15b)作為苯酚及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，獲得實例437。HRMS C31H36ClN5O4S之計算值：609.2177；實驗值610.2226(M+H)。
實例438 (2R)-2-{[(5S a )-5-(5-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
將100mg(2R)-2-[6-乙基-(5S a )-5-(4-羥基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備6j)(0.223mmol)溶解於5mL THF中，接著添加31mg NCS(0.234mmol)。在60℃下攪拌反應混 合物隔夜。形成兩種一氯化及一種二氯化中間物。在減壓下蒸發揮發物，且異構體使用40mM NH4OAc水溶液(用AcOH將pH設定至4)及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法分離。收集較早溶離之一氯化區位異構物。將所獲得之中間物根據通用程序(XIf)水解，得到實例438。HRMS C24H21ClN2O4S之計算值：468.0911；實驗值469.0981(M+H)。
實例439 (2R)-2-{[(5R a )-5-(5-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
將105mg(2R)-2-[6-乙基-(5R a )-5-(4-羥基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備6o)(0.234mmol)溶解於5mL THF中，接著添加34mg NCS(0.257mmol)。在60℃下攪拌混合物隔夜。形成兩種一氯化及一種二氯化中間物。在減壓下蒸發揮發物，且混合物根據通用程序(XIf)水解。異構體混合物使用40mM NH4OAc水溶液(用AcOH將pH設定至4)及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法分離。將稍後溶離之一氯化區位異構物收集為實例439。HRMS C24H21ClN2O4S之計算值：468.0911；實驗值469.0987(M+H)。
實例440 (2R)-2-[(6-乙基-(5S a )-5-{2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸及(2S)-2-[(6-乙基-(5R a )-5-{2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸(外消旋)
將45mg 2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸(製備4m)(0.10mmol)、108mg 1-甲基-4-[2-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]乙基]哌嗪(製備5h)(0.30mmol)、18mg Pd2dba3(0.02mmol)、14mg nBuPAd2(0.04mmol)及55mg K2CO3(0.40mmol)溶解於2mL DME及0.5mL水中。混合物經由微波輻照加熱至120℃後持續10分鐘。接著，將混合物冷卻至室溫，過濾，用飽 和NaHCO3溶液洗滌。濾液用Et2O洗滌，接著其用2M HCl酸化且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用40mM NH4OAc水溶液(pH用AcOH設定至4)及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法分離並純化。將稍後溶離之非對映異構體對收集為實例440。HRMS C31H36N4O4S之計算值：560.2457；實驗值561.2549(M+H)。
實例441 (2R)-2-{[(5S a )-5-(8-氯-7-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
在N2下將100mg(2R)-2-[(5S a )-5-(5-胺基-3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備15b)(0.20mmol)溶解於1mL無水THF中且冷卻至0℃。接著，添加42mg K2CO3(0.30mmol)及19μL溴乙醯溴(0.22mmol)，且將混合物攪拌30分鐘，接著加熱至50℃且攪拌隔夜。接著，將其在減壓下濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。將所獲得之酯根據通用程序(XIf)水解，得到實例441。HRMS C26H22ClN3O5S之計算值：523.0969；實驗值524.1062(M+H)。
實例442 (2R)-2-[((5S a )-5-{7-氯-2-[(二甲基胺基)甲基]-6-甲基-1-苯并呋喃-5-基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
在N2下將152mg(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-5-碘-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備15d)(0.25mmol)、33mg N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(0.40mmol)、18mg PdCl2(PPh3)2(0.025mmol)及5mg碘化銅(I)(0.025mmol)溶解於1mL DIPA中。在50℃下攪拌混合物30分鐘。接著，將其在減壓下濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。將所獲得之中間物根據通用程序(XIf)水解，得到實例442。HRMS C29H28ClN3O4S之計算值：549.1489；實驗值505.0959(M+H-Me2NH)。
實例443 (2R)-2-{[(5S a )-5-(7-氯-6-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
在N2下將110mg(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-5-碘-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備15d)(0.18mmol)、51μL乙炔基(三甲基)矽烷(0.36mmol)、6.3mg PdCl2(PPh3)2(0.009mmol)及1.7mg碘化銅(I)(0.009mmol)溶解於2mL DIPA中。在50℃下攪拌混合物10分鐘，接著添加0.22mL TBAF(1M於THF中，0.22mmol)，且再攪拌混合物20分鐘。接著，在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。將所獲得之中間物根據通用程序(XIf)水解，得到實例443。HRMS C26H21ClN2O4S之計算值：492.0911；實驗值493.0999(M+H)。
實例444 (2R)-2-{[(5S a )-5-(7-氯-2,6-二甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
在N2下將50mg(2R)-2-[(5S a )-5-(5-胺基-3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備15b)(0.10mmol)溶解於0.5mL無水甲苯中。添加27μL原乙酸三乙酯(0.15mmol)，且在100℃下攪拌混合物2.5小時。接著，在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。將所獲得之中間物根據通用程序(XIf)水解，得到實例444。HRMS C26H22ClN3O4S之計算值：507.1020；實驗值508.1114(M+H)。
實例445 (2R)-2-[((5S a )-5-{7-氯-6-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3-苯并噁唑-5-基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
在N2下將56mg(2R)-2-[(5S a )-5-[7-氯-2-(氯甲基)-6-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基]-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備15c)(0.10mmol)溶解於2mL無水THF中。添加20mg 4-甲基-哌嗪(0.20mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時。接著，在減壓下蒸發揮 發物，且所獲得之粗中間物根據通用程序(XIf)水解，得到實例445。HRMS C31H32ClN5O4S之計算值：605.1864；實驗值606.1937(M+H)。
實例446 (2R)-2-({(5S a )-5-[7-氯-6-甲基-2-(嗎啉-4-基甲基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-苯基丙酸
在N2下將56mg(2R)-2-[(5S a )-5-[7-氯-2-(氯甲基)-6-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基]-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備15c)(0.10mmol)溶解於2mL無水THF中。添加18mg嗎啉(0.20mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下蒸發揮發物，且所獲得之粗中間物根據通用程序(XIf)水解，得到實例446。HRMS C30H29ClN4O5S之計算值：592.1547；實驗值593.1613(M+H)。
實例447 (2R)-2-{[6-乙基-(5S a )-5-(4-羥基-2-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
將(2R)-2-[6-乙基-(5S a )-5-(4-羥基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備6j)根據通用程序(XIf)水解，得到實例447。HRMS C24H22N2O4S之計算值：434.1300；實驗值435.1358(M+H)。
實例448 (2R)-2-{[6-乙基-(5R a )-5-(4-羥基-2-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
將(2R)-2-[6-乙基-(5R a )-5-(4-羥基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備6o)根據通用程序(XIf)水解，得到實例448。HRMS C24H22N2O4S之計算值：434.1300；實驗值435.1369(M+H)。
實例449 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸及(2S)-2-{[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸(外消旋)
將373mg 2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙 酸(製備4m)(0.82mmol)、280mg(3-氯-2-甲基-苯基)酸(1.64mmol)、151mg Pd2dba3(0.164mmol)、118mg nBuPAd2(0.329mmol)及795mg K2CO3(5.75mmol)溶解於15mL DME及3mL水中。混合物經由微波輻照加熱至80℃後持續30分鐘。接著，將其冷卻至室溫，過濾，用飽和NaHCO3溶液洗滌。濾液用Et2O洗滌，接著其用2M HCl酸化且用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用40mM NH4OAc水溶液(pH用AcOH設定至4)及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法分離並純化。將較早溶離之非對映異構體對收集為實例449。HRMS C24H21ClN2O3S之計算值：452.0961；實驗值453.1045(M+H)。
實例450 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸及實例451 (2R)-2-{[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
將150mg(2R)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備4i)(0.320mmol)、164mg(3-氯-2-甲基-苯基)酸(0.961mmol)、74mg Pd(PPh3)4(0.064mmol)及265mg Ag2CO3(0.961mmol)溶解於6mL DME中。其經由微波輻照加熱至100℃後持續10分鐘。接著，將混合物冷卻至室溫，且在減壓下蒸發揮發物。非對映異構體使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法分離。將較早溶離之非對映異構體收集且根據通用程序(XIf)水解，得到實例450。HRMS C24H21ClN2O3S之計算值：452.0961；實驗值453.1040(M+H)。將稍後溶離之非對映異構體收集且根據通用程序(XIf)水解，得到實例451。HRMS C24H21ClN2O3S之計算值：452.0961；實驗值453.1044(M+H)。
實例452 (2R)-2-{[6-乙基-(5S a )-5-(3-羥基-2-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸及(2S)-2-{[6-乙基-(5R a )-5-(3-羥基-2-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸(外消旋)
將45mg 2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸(製備4m)(0.10mmol)、70mg 2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(0.30mmol)、18mg Pd2dba3(0.02mmol)、14mg nBuPAd2(0.04mmol)及55mg K2CO3(0.40mmol)溶解於2mL DME及0.5mL水中。其經由微波輻照加熱至90℃後持續30分鐘。接著，將混合物冷卻至室溫，過濾，用飽和NaHCO3溶液洗滌。濾液用Et2O洗滌，接著其用2M HCl酸化且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用40mM NH4OAc水溶液(pH用AcOH設定至4)及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法分離並純化。將較早溶離之非對映異構體對收集為實例452。HRMS C24H22N2O4S之計算值：434.1300；實驗值435.1371(M+H)。
通用程序(XIIa)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8h)、2當量適當醇及2當量三苯基膦溶解於無水甲苯(0.2M對於苯酚)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相 經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
通用程序(XIIb)
步驟A：
將1當量適當苯酚、2當量2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇及2當量三苯基膦溶解於無水甲苯(5mL/mmol)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例453 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XIIa)及甲醇作為適當醇，獲得實例453。HRMS C32H37ClN4O5S之計算值：624.2173；實驗值625.2259(M+H)
實例454 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸
步驟A：
將192mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8h)(0.3mmol)及138mg K2CO3(1.0mmol)溶解於2mL DMF 中，接著添加232mg三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.0mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於8mL二噁烷-水1：1中，且添加150mg LiOH×H2O(3.57mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例454。HRMS C33H36ClF3N4O5S之計算值：692.2047；實驗值693.2151(M+H)
實例455 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XIIa)及(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作為適當醇，獲得實例455。HRMS C37H41ClN6O6S之計算值：732.2497；實驗值367.1311(M+2H)
實例456 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XIIa)及(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9da)作為適當醇，獲得實例456。HRMS C37H43ClN6O5S之計算值：718.2704；實驗值360.144(M+2H)
實例457 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯 基]丙酸
使用通用程序(XIIa)及2-甲氧基乙醇作為適當醇，獲得實例457。HRMS C34H41ClN4O6S之計算值：668.2435；實驗值335.1297(M+2H)實例458 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)丙酸
使用通用程序(XIIb)及(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)丙酸乙酯(製備17c)作為適當苯酚，獲得實例458。HRMS C33H37ClN4O5S之計算值：636.2173；實驗值637.2233(M+H)
實例459 (2S)-2-[((5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)丙酸
使用通用程序(XIIb)及(2S)-2-[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)丙酸乙酯(製備17d)作為適當苯酚，獲得實例459。HRMS C33H37ClN4O5S之計算值：636.2173；實驗值637.2236(M+H)
實例460 (2R)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]丙酸
使用通用程序(XIIb)及(2R)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(製備17b)作為適當苯酚，獲得實例460。HRMS C32H35ClN4O6S之計算值：638.1966；實驗值639.2067(M+H)
實例461 (2R)-3-(1-苯并呋喃-7-基)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]丙酸
使用通用程序(XIIb)及(2R)-3-(苯并呋喃-7-基)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(製備17e)作為適當苯酚，獲得實例461。HRMS C33H35ClN4O5S之計算值：634.2017；實驗值635.2069(M+H)
實例462 (2S)-3-(1-苯并呋喃-7-基)-2-[((5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]丙酸
使用通用程序(XIIb)及(2S)-3-(苯并呋喃-7-基)-2-[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(製備17f)作為適當苯酚，獲得實例462。HRMS C33H35ClN4O5S之計算值：634.2017；實驗值(M+H)
實例463 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-氟苯基)丙酸
使用通用程序(XIIb)及(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-氟苯基)丙酸乙酯(製備17h)作為苯酚，獲得實例463。HRMS C31H34ClFN4O4S之計算值：612.1973；實驗值613.205(M+H)
實例464 (2S)-2-[((5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-氟苯基)丙酸
使用通用程序(XIIb)及(2S)-2-[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-氟苯基)丙酸乙酯(製備17g)作為苯酚，獲得實例464。HRMS C31H34ClFN4O4S之計算值：612.1973；實驗值613.2053(M+H)
通用程序(XIIIa)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備6l)、2 當量適當醇及2當量PPh3溶解於無水甲苯(0.2M對於苯酚)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
通用程序(XIIIb)
步驟A：
將1當量苯酚衍生物、2當量適當醇及2當量PPh3溶解於無水甲苯(0.2M對於苯酚)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
通用程序(XIIIc)
添加溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中之1當量酯及10當量LiOH×H2O，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接 著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。必要時，產物使用MeCN及25 NH4HCO3水溶液作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例465 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XIIIa)及2-(1-甲基-4-哌啶基)乙醇作為適當醇，獲得實例465。HRMS C34H36ClN3O5S之計算值：633.2064；實驗值634.2136(M+H)。
實例466 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-{2-[di(丙-2-基)胺基]乙氧基}-2-甲基苯基)-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XIIIa)及2-(二異丙基胺基)乙醇作為適當醇，獲得實例466。HRMS C34H38ClN3O5S之計算值：635.2221；實驗值636.2310(M+H)。
實例467 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XIIIa)及2-(二甲基胺基)乙醇作為適當醇，獲得實例467。HRMS C30H30ClN3O5S之計算值：579.1595；實驗值580.1663(M+H)。
實例468 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XIIIa)及2-吡咯啶-1-基乙醇作為適當醇，獲得實例468。HRMS C32H32ClN3O5S之計算值：605.1751；實驗值606.1822 (M+H)。
實例469 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XIIIa)及2-(1-哌啶基)乙醇作為適當醇，獲得實例469。HRMS C33H34ClN3O5S之計算值：619.1908；實驗值620.2011(M+H)。
實例470 (2R)-2-{[(5R a )-5-(3-氯-5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸及實例471 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
將522mg(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備4k)(1.00mmol)、451mg 2-(3-氯-5-氟-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(製備5i)(1.50mmol)、73mg PdCl2×dppf(0.10mmol)及652mg Cs2CO3(2.00mmol)溶解於10mL二噁烷及2.5mL水中，且在氮氣下在110℃下在微波反應器中加熱10分鐘。接著，反應混合物用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，接著其根據通用程序(XIIIc)水解。將較早溶離之非對映異構體收集為實例470。HRMS C27H22ClFN2O5S之計算值：540.0922；實驗值541.0987(M+H)。將稍後溶離之非對映異構體收集為實例471。HRMS C27H22ClFN2O5S之計算值：540.0922；實驗值541.1009(M+H)。
實例472 (2R)-2-({(5R a )-5-[3-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酸 及實例473 (2R)-2-({(5S a )-5-[3-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
將418mg(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備4k)(0.80mmol)、381mg 1-[3-氯-2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]-4-甲基-哌嗪(製備5j)(1.00mmol)、58mg PdCl2×dppf(0.08mmol)及391mg Cs2CO3(1.20mmol)溶解於10mL二噁烷及2mL水中，且在氮氣下在110℃下在微波反應器中加熱10分鐘。反應混合物用鹽水稀釋，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，接著其根據通用程序(XIIIc)水解。將較早溶離之非對映異構體收集為實例472。HRMS C32H33ClN4O5S之計算值：620.1860；實驗值621.1929(M+H)。將稍後溶離之非對映異構體收集為實例473。HRMS C32H33ClN4O5S之計算值：620.1860；實驗值621.1929(M+H)。
實例474 (2R)-2-{[(5R a )-5-{3-氯-2,5-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸及實例475 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2,5-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XIIIb)、(2R)-2-[5-(3-氯-4-羥基-2,5-二甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備18b)之非對映異構體混合物作為苯酚及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇 作為適當醇，獲得實例474及實例475。將較早溶離之非對映異構體收集為實例474。HRMS C34H37ClN4O5S之計算值：648.2173；實驗值649.2252(M+H)。將稍後溶離之非對映異構體收集為實例475。HRMS C34H37ClN4O5S之計算值：648.2173；實驗值649.2251(M+H)。
實例476 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-5-氟-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XIIIb)、(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-5-氟-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備18c)作為苯酚及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，獲得實例476。HRMS C33H34ClFN4O5S之計算值：652.1922；實驗值653.2005(M+H)。
實例477 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
向57mg(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備18a)(0.10mmol)、29mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.20mmol)及100mg固定之PPh3(0.30mmol)中依序添加1mL無水甲苯及52mg 3-(二甲基胺甲醯基亞胺基)-1,1-二甲基-脲(0.30mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，將混合物過濾，在減壓下濃縮濾液，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。將所獲得之中間物根據通用程序(XIIIc)水解，得到實例477。HRMS C34H37ClN4O6S之計算值：664.2122；實驗值665.2200(M+H)。
實例478 (2R)-2-{[(5R a )-5-{3-氯-4-[3-(二甲基胺基)丙基]-2-甲基苯基}- 6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸及實例479 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[3-(二甲基胺基)丙基]-2-甲基苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
將522mg(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備4k)(1.00mmol)、1.30mmol 3-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]-N,N-二甲基-丙-1-胺(製備5n)、71mg AtaPhos(0.10mmol)及652mg Cs2CO3(2.00mmol)溶解於8mL二噁烷及2mL水中，且在氮氣下在100℃下在微波反應器中加熱15分鐘。反應混合物用鹽水稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。將所獲得之中間物根據通用程序(XIIIc)水解。將較早溶離之非對映異構體收集為實例478。HRMS C31H32ClN3O4S之計算值：577.1802；實驗值578.1876(M+H)。將稍後溶離之非對映異構體收集為實例479。HRMS C31H32ClN3O4S之計算值：577.1802；實驗值578.1881(M+H)。
實例480 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
將(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備6l)根據通用程序(XIIIc)水解，得到實例480。HRMS C26H21ClN2O5S之計算值：508.0860；實驗值509.0940(M+H)。
通用程序(XIVa)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸 乙酯(製備8i)、2當量適當醇及2當量三苯基膦溶解於無水甲苯(0.2M對於苯酚)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例481 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-乙氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XIVa)及乙醇作為適當醇，獲得實例481。HRMS C34H37ClN4O5S之計算值：648.2173；實驗值649.2249(M+H)。
實例482 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XIVa)及[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bp)作為適當醇，獲得實例482。HRMS C44H43ClN6O6S之計算值：818.2653；實驗值410.1394(M+2H)。
實例483 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
步驟A：
將1.30g(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙 氧基]苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8i)(2.0mmol)、0.94g(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲醇(製備9aa)(6.0mmol)及1.57g PPh3(6.0mmol)溶解於40mL無水甲苯中，接著添加1.38g偶氮二甲酸二-第三丁酯(6.0mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物。必要時，可反覆添加(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲醇(製備9aa)(6.0mmol)、PPh3(6.0mmol)及偶氮二甲酸二第三丁酯(6.0mmol)。當觀察到無進一步轉化時，蒸發揮發物，且殘餘物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯。HRMS C40H43ClN6O5S2之計算值：787.2498；實驗值787.2464(M+H)。
步驟B：
將0.572g(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(0.44mmol)、0.179g(3-甲基-4-吡啶基)酸(1.31mmol)、0.25g噻吩-2-甲酸銅(I)(1.31mmol)及51mg Pd(PPh3)4溶解於5mL無水THF中，在70℃下在氮氣下加熱。必要時，反覆添加試劑。當觀察到無進一步轉化時，蒸發揮發物，且殘餘物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟C：
將步驟B之產物溶解於5mL二噁烷-水1：1中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，得到實例483。 HRMS C43H42ClN7O5S之計算值：803.2657；實驗值402.6401(M+2H)。
實例484 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XIVa)及[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bl)作為適當醇，獲得實例484。HRMS C40H43ClN6O6S之計算值：770.2653；實驗值386.1410(M+2H)。
實例485 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XIVa)及(2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)甲醇(製備9ar)作為適當醇，獲得實例485。HRMS C41H44ClN7O6S之計算值：797.2762；實驗值399.6446(M+2H)。
實例486 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XIVa)及(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作為適當醇，獲得實例486。HRMS C38H39ClN6O6S之計算值：742.2340；實驗值743.2424(M+H)。
實例487 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XIVa)及[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9ai)作為適當醇，獲得實例487。HRMS C39H38ClF3N6O6S之計算值：810.2214；實驗值811.2323(M+H)。
實例488 (2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(XIVa)及(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9dt)作為適當醇，獲得實例488。HRMS C40H45ClN6O5S之計算值：756.2861；實驗值379.1485(M+2H)。
實例489 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XIVa)及[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9du)作為適當醇，獲得實例489。HRMS C38H38ClF3N6O5S之計算值：782.2265；實驗值783.2353(M+H)。
實例490 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(XIVa)及(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9dd)作為適當醇，獲得實例490。HRMS C40H45ClN6O5S之計算值：756.2861；實驗值757.2953(M+H)。
實例491 (2S)-3-(1-苯并呋喃-4-基)-2-{[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
步驟A：
將0.137g(2S)-3-(苯并呋喃-4-基)-2-[(5R a )5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(製備20b)(0.25mmol)、0.072g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.5mmol)及0.166g PPh3(0.5mmol)溶解於4mL無水甲苯中，且添加0.115g偶氮二甲酸二 第三丁酯(0.5mmol)，且將其在50℃下加熱。必要時，可反覆添加試劑。當觀察到無進一步轉化時，在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於10mL二噁烷-水1：1中，且添加0.200g LiOH×H2O(5.88mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，得到實例491。HRMS C34H33ClN4O5S之計算值：644.1860；實驗值645.1934(M+H)。
實例492 (2R)-3-(1-苯并呋喃-4-基)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
步驟A：
將0.137g(2R)-3-(苯并呋喃-4-基)-2-[(5S a )5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(製備20a)(0.25mmol)、0.072g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.5mmol)及0.166g PPh3(0.5mmol)溶解於4mL無水甲苯中，且添加0.115g偶氮二甲酸二第三丁酯(0.5mmol)，且將其在50℃下加熱。必要時，可反覆添加試劑。當觀察到無進一步轉化時，在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於10mL二噁烷-水1：1中，且添加0.200g LiOH×H2O(5.88mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之 有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，得到實例492。HRMS C34H33ClN4O5S之計算值：644.1860；實驗值645.1935(M+H)。
通用程序(XVa)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[6-溴-(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備22)、2.5當量適當酸酯或酸及2.5當量Cs2CO3溶解於THF-水(4：1)(12.5ml/mmol製備22)中，接著添加0.1當量Pd(dppf)Cl2。在氮氣下在110℃下在微波反應器中加熱混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將1當量步驟A之產物、2當量2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇及2當量PPh3溶解於無水甲苯(5mL/mmol步驟A之產物)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟C：
將步驟B之產物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol步驟B之產物)中且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
通用程序(XVb)
步驟A：
將1當量苯酚衍生物、2當量2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇及2當量三苯基膦溶解於無水甲苯(5mL/mmol苯酚)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol步驟A之產物)中且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例493 (2R)-2-[(6-[(1Z)-丁-1-烯-1-基]-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
步驟A：
將8.45g 4-氯-5,6-二碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1b)(20mmol)、5.41g(2R)-2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯(製備3ag)(30mmol)及13.03g Cs2CO3(40mmol)置放於燒瓶中。添加20mL DMSO，且在60℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。其用水稀釋，用2M HCl將pH設定至5，且接著其用二氯甲烷萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-(5,6-二碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.49(s,1H),7.42(m,2H),7.30(m,2H),7.25(m,1H),5.78(dd,1H),3.75(s,3H),3.50-3.35(m,2H)。
步驟B：
將230mg(2R)-2-(5,6-二碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯(0.4mmol)、14mg Pd(PPh3)2Cl(0.02mmol)及4mg CuI(0.02mmol)溶解於3mL DIPA中，接著將丁-1-炔鼓泡通過反應混合物，將其在30℃下攪拌直至觀察到無進一步轉化。將反應混合物在減壓下濃縮，且使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-(6-丁-1-炔基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.52(s,1H),7.43(m,2H),7.29(m,2H),7.22(m,1H),5.76(dd,1H),3.73(s,3H),3.49-3.35(m,2H),2.54(q,2H),1.31(t,3H)。
步驟C：
將189mg(2R)-2-(6-丁-1-炔基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯(0.383mmol)及155mg 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(0.6mmol)溶解於3mL 2-甲基-四氫呋喃中，添加600μL氫氧化四丁基銨(1M於水中，0.6mmol)。接著，添加27mg AtaPhos(0.038mmol)，且在氮氣下在110℃下在微波反應器中加熱反應混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，反應混合物用二氯甲烷及鹽水稀釋，用2M HCl將pH設定至5，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化。將稍後溶離之非對映異構體收集為(2R)-2-[6-丁-1-炔基-(5S a )-5-(2-氯-4-羥基-3-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯。MS：(M+H)=507.0。
步驟D：
將50mg(2R)-2-[6-丁-1-炔基-(5S a )-5-(2-氯-4-羥基-3-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(0.1mmol)及2mg Pd/BaCO3(5m/m%)(0.001mmol)溶解於10mL甲醇中。接著，添加 2.5mL H2，且在室溫下攪拌反應混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN經由製備型逆相層析法純化，獲得(2R)-2-[6-[(1Z)-丁-1-烯基]-(5S a )-5-(2-氯-4-羥基-3-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.35(br s,1H),8.54(s,1H),7.15(m,3H),7.07(d,1H),7.01(d,1H),6.65(m,2H),6.31(dt,1H),6.14(d,1H),5.44(dd,1H),3.56(s,3H),2.95(dd,1H),2.65(dd,1H),2.16(g,2H),2.00(s,3H),0.96(t,3H)。HRMS：(M+H)=509.1324。
步驟E：
將20mg(2R)-2-[6-[(1Z)-丁-1-烯基]-(5S a )-5-(2-氯-4-羥基-3-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(0.039mmol)、12mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.08mmol)及26mg三苯基膦(0.08mmol)溶解於3mL無水甲苯中，接著添加18mg偶氮二甲酸二第三丁酯(0.08mmol)。在40℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟F：
將步驟E之產物溶解於1mL二噁烷-水(1：1)中，且添加17mg LiOH×H2O(0.4mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例493。HRMS C33H37ClN4O4S之計算值：620.2224；實驗值(M+H)
實例494 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(2-甲基丙-1-烯-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧硼作為適當酸酯，獲得實例494。HRMS C33H37ClN4O4S之計算值：620.2224；實驗值621.2287(M+H)
實例495 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-甲基噻吩-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基-2-噻吩基)-1,3,2-二氧硼作為適當酸酯，獲得實例495。HRMS C34H35ClN4O4S2之計算值：662.1788；實驗值663.1884(M+H)
實例496 (2R)-2-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及2-(苯并呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸酯，獲得實例496。HRMS C37H35ClN4O5S之計算值：682.2017；實驗值683.2084(M+H)
實例497 (2R)-2-{[6-(1-苯并噻吩-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及2-(苯并噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸酯，獲得實例497。HRMS C37H35ClN4O4S2之計算值：698.1788；實驗值699.1879(M+H)
實例498 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸酯，獲得實例498。HRMS C35H34ClFN4O4S之計算值：660.1973；實驗值661.2042(M+H)
實例499 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-2-呋喃基)-1,3,2-二氧硼作為適當酸酯，獲得實例499。HRMS C34H35ClN4O5S之計算值：646.2017；實驗值647.2091(M+H)
實例500 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-甲基噻吩-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)-1,3,2-二氧硼作為適當酸酯，獲得實例500。HRMS C34H35ClN4O4S2之計算值：662.1788；實驗值663.1874(M+H)
實例501 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氯噻吩-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及(5-氯-2-噻吩基)酸作為適當酸，獲得實例501。HRMS C33H32Cl2N4O4S2之計算值：682.1242；實驗值683.1308(M+H)
實例502 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼作為適當酸酯，獲得實例502。HRMS C35H35ClN4O4S之計算值：642.2068；實驗值643.2135(M+H)
實例503 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及1-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯作為適當酸酯，獲得實例503。HRMS C34H36ClN5O4S之計算值：645.2177；實驗值646.2222(M+H)
實例504 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及2-(2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸酯，獲得實例504。HRMS C33H33ClN4O5S之計算值：632.186；實驗值633.1939(M+H)
實例505 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及2-噻吩基酸作為適當酸，獲得實例505。HRMS C33H33ClN4O4S2之計算值：648.1632；實驗值649.172(M+H)
實例506 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑作為適當酸酯，獲得實例506。HRMS C33H35ClN6O4S之計算值：646.2129；實驗值647.2195(M+H)
實例507 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶作為適當酸酯，獲得實例507。HRMS C34H34ClN5O4S之計算值：643.202；實驗值644.2089(M+H)
實例508 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑作為適當酸酯，獲得實例508。HRMS C33H35ClN6O4S之計算值：646.2129；實驗值647.222(M+H)
實例509 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及2-(3-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸酯，獲得實例509。HRMS C33H33ClN4O5S之計算值：632.186；實驗值633.196(M+H)
實例510 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼作為適當酸酯，獲得實例510。HRMS C33H33ClN4O4S2之計算值：648.1632；實驗值649.1711(M+H)
實例511 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2-甲基噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼作為適當酸酯，獲得實例511。HRMS C34H35ClN4O4S2之計算值：662.1788；實驗值663.1864(M+H)
實例512 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(1,3-噻唑-5-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,3-噻唑作為適當酸酯，獲得實例512。HRMS C32H32ClN5O4S2之計算值：649.1584；實驗值650.1654(M+H)
實例513 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑作為適當酸酯，獲得實例513。HRMS C33H35ClN6O4S之計算值：646.2129；實驗值647.2199(M+H)
實例514 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-甲基噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
步驟A：
將531mg 4-溴-2-甲基-噻吩(3.0mmol)、813mg 2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼(3.6mmol)及883mg KOAc(9.0mmol)溶解於15mL 1,4-二噁烷中，接著添加219mg Pd(dppf)Cl2(0.3mmol)。在氮氣下在120℃下在微波反應器中加熱混合物直至觀察到無進一步轉化。將揮發物在減壓下蒸發，且使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得5,5-二甲基-2-(5-甲基-3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼。1H NMR(500MHz,CDCl3)：7.59(d,1H),7.00(dd,1H),3.73(s,4H),2.49(d,3H),1.02(s,6H)。
步驟B：
使用通用程序(XVa)及5,5-二甲基-2-(5-甲基-3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼作為適當酸酯，獲得實例514。HRMS C34H35ClN4O4S2之計算值：662.1788；實驗值663.1884(M+H)
實例515 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,3-噻唑作為適當酸酯，獲得實例515。HRMS C33H34ClN5O4S2之計算值：663.1741；實驗值664.1823(M+H)
實例516 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-甲基噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基-3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼作為適當酸酯，獲得實例516。HRMS C34H35ClN4O4S2之計算值：662.1788；實驗值663.1863(M+H)
實例517 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-甲基噻吩-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
使用通用程序(XVa)及4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-2-噻吩基)-1,3,2-二氧硼作為適當酸酯，獲得實例517。HRMS C34H35ClN4O4S2之計算值：662.1788；實驗值663.1882(M+H)
實例518 (2R)-2-[(6-溴-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
步驟A：
將180mg(2R)-2-[6-溴-(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備22)(0.335mmol)、96mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.672mmol)及177mg PPh3(0.672mmol)溶解於6mL無水甲苯中，接著添加145mg偶氮二甲酸二第三丁酯(0.672mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於5mL甲醇中，且添加50mg NaOH(1.25mmol)。在50℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例518。HRMS C29H30BrClN4O4S之計算值：644.086；實驗值645.0942(M+H)
實例519 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
步驟A：
將8.45g 4-氯-5,6-二碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1b)(20mmol)、 5.41g(2R)-2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯(製備3ag)(30mmol)及13.03g Cs2CO3(40mmol)置放於燒瓶中。添加20mL DMSO，且在60℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用水稀釋，用2M HCl將pH設定至5，且接著其用二氯甲烷萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-(5,6-二碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.49(s,1H),7.42(m,2H),7.30(m,2H),7.25(m,1H),5.78(dd,1H),3.75(s,3H),3.50-3.35(m,2H)。
步驟B：
將1.132g(2R)-2-(5,6-二碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯(2mmol)、70mg Pd(PPh3)2Cl(0.1mmol)及38mg CuI(0.2mmol)溶解於10mL DIPA中，接著將丙炔鼓泡通過反應混合物，將其在45℃下攪拌直至觀察到無進一步轉化。將其在減壓下濃縮，且使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯。MS：(M+H)=479.0。
步驟C：
將469mg(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯(0.98mmol)及537mg 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(2.0mmol)溶解於10mL 1,4-二噁烷中，接著依序添加溶解於2mL水中之815mg Cs2CO3(2.5mmol)以及71mg AtaPhos(0.1mmol)，且在氮氣下在110℃下在微波反應器中加熱混合物直至觀察到無進一步轉化。在用二氯甲烷及鹽水稀釋之後，用2M HCl將pH設定至5，且水相用二氯甲烷萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為 溶離劑經由急驟層析法分離。將稍後溶離之非對映異構體收集為(2R)-2-[(5S a )-5-(2-氯-4-羥基-3-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯。MS：(M+H)=493.0。
步驟D：
將360mg(2R)-2-[(5S a )-5-(2-氯-4-羥基-3-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(0.73mmol)、211mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(1.46mmol)及487mg三苯基膦(1.46mmol)溶解於5mL無水甲苯中，接著添加336mg偶氮二甲酸二第三丁酯(1.46mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟E：
將步驟D之產物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例519。HRMS C32H33ClN4O4S之計算值：604.1911；實驗值605.2(M+H)
實例520 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(環丙基乙炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
步驟A：
將1.132g(2R)-2-(5,6-二碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯(來自實例519之步驟A，2mmol)、152mg乙炔基環丙烷(2.3mmol)、70mg Pd(PPh3)2Cl(0.1mmol)及38mg CuI(0.2mmol)溶解於4mL DIPA中，且在40℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。將反應物在減壓下濃縮，且使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由 急驟層析法純化，獲得(2R)-2-[6-(2-環丙基乙炔基)-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯。MS：(M+H)=505.0。
步驟B：
將968mg(2R)-2-[6-(2-環丙基乙炔基)-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(1.92mmol)及670mg 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(2.5mmol)溶解於8mL 2-甲基-四氫呋喃中，且依序添加2.5mL氫氧化四丁基銨(1M於水中，2.5mmol)及68mg AtaPhos(0.096mmol)。在氮氣下在110℃下在微波反應器中加熱混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用二氯甲烷及鹽水稀釋，用2M HCl將pH設定至5，且水相用二氯甲烷萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。非對映異構體使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法分離。將稍後溶離之非對映異構體收集為(2R)-2-[(5S a )-5-(2-氯-4-羥基-3-甲基-苯基)-6-(2-環丙基乙炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯。MS：(M+H)=519.0。
步驟C：
將156mg(2R)-2-[(5S a )-5-(2-氯-4-羥基-3-甲基-苯基)-6-(2-環丙基乙炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(0.3mmol)、87mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.6mmol)及158mg三苯基膦(0.6mmol)溶解於3mL無水甲苯中，接著添加138mg偶氮二甲酸二第三丁酯(0.6mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟D：
將步驟C之產物溶解於5mL甲醇中，且添加200mg LiOH×H2O(4.76mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取，經Na2SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例520。HRMS C34H35ClN4O4S之計算值：630.2068；實驗值631.2096(M+H)
實例521 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-氰基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
步驟A：
將935mg[2-氯-4-(4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-苯氧基]-三異丙基-矽烷(製備23a)(2.0mmol)溶解於20mL無水THF中，接著在氬氣氛圍下冷卻至-78℃。添加1.2mL二異丙基胺基鋰(2.4mmol，2M於THF、EtPh、己烷中)，且在-78℃下攪拌混合物1小時。接著，添加471mg對甲苯基磺醯基甲腈(2.6mmol)，且使混合物升溫至室溫。向反應混合物中添加飽和NH4Cl水溶液，且接著用乙酸乙酯萃取。有機層經Mg2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗中間物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得4-氯-5-(3-氯-2-甲基-4-三異丙基矽烷氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.16(s,1H),7.26(d,1H),7.03(d,1H),2.10(s,3H),1.42-1.30(m,3H),1.10(dd,18H)。
步驟B：
將380mg 4-氯-5-(3-氯-2-甲基-4-三異丙基矽烷氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈(0.77mmol)溶解於7mL iPrOH中，添加166mg(2R)-2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯(製備3ag)(0.92mmol)及753mg Cs2CO3(2.31mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。其用水稀釋，用2M HCl將混合物之pH設定至4，且用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟C：
將步驟B之產物溶解於10mL THF中，添加0.8mL TBAF(1M於THF中)(0.8mmol)，且攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化。收集稍後溶離之非對映異構體，獲得(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-氰基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯。MS：(M+H)=480.0。
步驟D：
使用通用程序(XVb)及(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-氰基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯作為適當苯酚，獲得實例521。HRMS C30H30ClN5O4S之計算值：591.1707；實驗值592.1786(M+H)
實例522 (2R)-2-[(6-乙醯基-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸
步驟A：
將935mg[2-氯-4-(4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-苯氧基]-三異丙基-矽烷(製備23a)(2.0mmol)溶解於20mL無水THF中，接著在氬氣氛圍下冷卻至-78℃。添加1.2mL二異丙基胺基鋰(2.4mmol，2M於THF、EtPh、己烷中)，且在-78℃下攪拌混合物1小時。接著，添加265mg乙酸酐(2.6mmol)，且使混合物升溫至室溫。向反應混合物中添加飽和NH4Cl，且接著用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得1-[4-氯-5-(3-氯-2-甲基-4-三異丙基矽烷氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]乙酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.94(s,1H),6.98(d,1H),6.95(d,1H),2.17(s,1H),2.03(s,1H),1.44-1.32(m,3H),1.17(d,18H)。
步驟B：
將278mg 1-[4-氯-5-(3-氯-2-甲基-4-三異丙基矽烷氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]乙酮(0.55mmol)溶解於5mL iPrOH中，添加118mg(2R)-2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯(製備3ag)(0.65mmol)及538mg Cs2CO3(1.65mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。其用水稀釋，用2M HCl將混合物之pH設定至4，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟C：
將步驟B之產物溶解於10mL THF中，添加6mL TBAF(1M於THF中)(0.6mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化。收集稍後溶離之非對映異構體，獲得(2R)-2-[6-乙醯基-(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.44(br s,1H),8.71(s,1H),7.20(m,3H),7.16(d,1H),7.03(d,1H),6.82(m,2H),5.46(dd,1H),4.75(m,1H),2.87(dd,1H),2.64(dd,1H),2.03(s,3H),1.94(s,3H),1.07(d,3H),0.91(d,3H)。HRMS：(M+H)=525.1244
步驟D：
使用通用程序(XVb)及(2R)-2-[6-乙醯基-(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯作為適當苯酚，獲得實例522。HRMS C31H33ClN4O5S之計算值：608.186；實驗值609.194(M+H)
通用程序(XVI)
步驟A：
將2.5當量適當酸溶解於無水二噁烷(5mL/mmol製備25)中，接著添加2.5當量頻哪醇及無水酸性Amberlyst(100mg/mmol酸)且在室溫下攪拌混合物隔夜，接著將其過濾(若可獲得適當酸酯，則將其溶解於二噁烷(5mL/mmol製備25)中，且使用此溶液代替濾液)。將1當量(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備25)、0.1當量PdCl2×dppf、2.5當量Cs2CO3及水(2.5mL/mmol)添加至濾液中，且在氮氣下在110℃下在微波反應器中加熱混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將1當量步驟A之產物、2當量2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇及2當量PPh3溶解於無水甲苯(0.2M對於步驟A之產物)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟C：
將步驟B之產物溶解於二噁烷-水(1：1，10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例523 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3,4,5-三氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及4,4,5,5-四甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例523。HRMS C36H34ClF3N4O5S之計算值：726.1891；實驗值727.1963(M+H)。
實例524 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例524。HRMS C37H37ClF2N4O6S之計算值：738.2090；實驗值739.2158(M+H)。
實例525 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2,3,4,5-四氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及4,4,5,5-四甲基-2-(2,3,4,5-四氟苯基)-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例525。HRMS C36H33ClF4N4O5S之計算值：744.1796；實驗值745.1873(M+H)。
實例526 (2R)-2-{[6-(3-氯-5-氟苯基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(3-氯-5-氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例526。HRMS C36H35Cl2FN4O5S之計算值：724.1689；實驗值725.1766(M+H)。
實例527 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3,5-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(3,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例527。HRMS C36H35ClF2N4O5S之 計算值：708.1985；實驗值709.2054(M+H)。
實例528 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-氟-5-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例528。HRMS C37H38ClFN4O6S之計算值：720.2185；實驗值721.2259(M+H)。
實例529 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基-2-呋喃基)-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例529。HRMS C35H37ClN4O6S之計算值：676.2122；實驗值677.2239(M+H)。
實例530 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將982mg噻吩并[3,2-b]噻吩(7.0mmol)溶解於40mL無水THF中且在氬氣氛圍下冷卻至-78℃。添加11.2mL n BuLi(7.0mmol，1.6M於己烷中)，且在-78℃下攪拌混合物1小時。接著，添加1.6mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(7.7mmol)，且使混合物升溫至室溫，接著其用飽和NH4Cl水溶液淬滅，接著用THF萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到4,4,5,5-四甲基-2-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基-1,3,2-二氧硼。MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：120(19),165(25),166(100),167(44),180(17),206(22),223(60),266(68,[M+])。
步驟B：
使用通用程序(XVI)及4,4,5,5-四甲基-2-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例530。HRMS C36H35ClN4O5S3之計算值：734.1458；實驗值735.1553(M+H)。
實例531 (2R)-2-[(5S a )-(5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例531。HRMS C37H35ClF4N4O5S之計算值：758.1953；實驗值759.2031(M+H)。
實例532 (2R)-2-{[6-(3-氯-4-氟苯基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(3-氯-4-氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例532。HRMS C36H35Cl2FN4O5S之計算值：724.1689；實驗值725.1761(M+H)。
實例533 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(3,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例533。HRMS C36H35ClF2N4O5S之計算值：708.1985；實驗值709.2055(M+H)。
實例534 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-羥苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2- 基)苯酚作為適當酸衍生物，獲得實例534。HRMS C36H36ClFN4O6S之計算值：706.2028；實驗值707.2087(M+H)。
實例535 (2R)-2-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-[4-氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例535。HRMS C38H37ClF4N4O6S之計算值：788.2058；實驗值789.2125(M+H)。
實例536 (2R)-2-{[6-(3-氯-2,4-二氟苯基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例536。HRMS C36H34Cl2F2N4O5S之計算值：742.1595；實驗值743.1645(M+H)。
實例537 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2,3,4-三氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及4,4,5,5-四甲基-2-(2,3,4-三氟苯基)-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例537。HRMS C36H34ClF3N4O5S之計算值：726.1891；實驗值727.1963(M+H)。
實例538 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及4,4,5,5-四甲基-2-(對甲苯基)-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例538。HRMS C37H39ClN4O5S之計算值：686.2330；實驗值687.2405(M+H)。
實例539 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氯苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例539。HRMS C36H36Cl2N4O5S之計算值：706.1783；實驗值707.1865(M+H)。
實例540 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例540。HRMS C36H35ClF2N4O5S之計算值：708.1985；實驗值709.2055(M+H)。
實例541 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-2-呋喃基)-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例541。HRMS C35H37ClN4O6S之計算值：676.2122；實驗值677.2198(M+H)。
實例542 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[5-(二甲氧基甲基)呋喃-2-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)之步驟A及步驟B以及(5-甲醯基-2-呋喃基)酸作為適當酸衍生物，獲得(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-甲醯基-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯。將其溶解於含有5m/m% NaOH(10當量)之甲醇-水(9：1)中，且在50℃下攪拌混合物直至觀察到 無進一步轉化。接著，混合物用水稀釋，且藉由添加2M HCl溶液將pH調節至6。混合物用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例542。HRMS C37H41ClN4O8S之計算值：736.2334；實驗值737.2416(M+H)。
實例543 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-乙基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(5-乙基-2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例543。HRMS C36H39ClN4O6S之計算值：690.2279；實驗值691.2343(M+H)。
實例544 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-甲氧基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(5-甲氧基-2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例544。HRMS C35H37ClN4O7S之計算值：692.2071；實驗值693.2122(M+H)。
實例545 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及4,4,5,5-四甲基-2-(3-硝基苯基)-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例545。HRMS C36H36ClN5O7S之計算值：717.2024；實驗值718.2101(M+H)。
實例546 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及4,4,5,5-四甲基-2-(間甲苯基)-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例546。HRMS C37H39ClN4O5S之計算值：686.2330；實驗值687.2401(M+H)。
實例547 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-乙炔基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及三甲基-[2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]乙炔基]矽烷作為適當酸衍生物，獲得實例547。HRMS C38H37ClN4O5S之計算值：696.2173；實驗值697.2234(M+H)。
實例548 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-氰基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈作為適當酸衍生物，獲得實例548。HRMS C37H36ClN5O5S之計算值：697.2126；實驗值698.2188(M+H)。
實例549 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及4,4,5,5-四甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例549。HRMS C37H36ClF3N4O5S之計算值：740.2047；實驗值741.2125(M+H)。
實例550 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-氯苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(3-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例550。HRMS C36H36Cl2N4O5S之計 算值：706.1783；實驗值707.1860(M+H)。
實例551 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例551。HRMS C36H36ClFN4O5S之計算值：690.2079；實驗值691.2152(M+H)。
實例552 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[3-(二甲基胺基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及N,N-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺作為適當酸衍生物，獲得實例552。HRMS C38H42ClN5O5S之計算值：715.2595；實驗值716.2681(M+H)。
實例553 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-羥苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚作為適當酸衍生物，獲得實例553。HRMS C36H37ClN4O6S之計算值：688.2122；實驗值689.2204(M+H)。
實例554 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例554。HRMS C37H39ClN4O6S之計算值：702.2279；實驗值703.2358(M+H)。
實例555 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及4,4,5,5-四甲基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例555。HRMS C37H36ClF3N4O6S之計算值：756.1996；實驗值757.2067(M+H)。
實例556 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[3-(4-氟苯氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例556。HRMS C42H40ClFN4O6S之計算值：782.2341；實驗值783.2412(M+H)。
實例557 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-乙氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(3-乙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例557。HRMS C38H41ClN4O6S之計算值：716.2435；實驗值717.2505(M+H)。
實例558 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[3-(甲基硫基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基硫基苯基)-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例558。HRMS C37H39ClN4O5S2之計算值：718.2050；實驗值719.2113(M+H)。
實例559 (2R)-2-{[6-(3-氯-2-氟苯基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(3-氯-2-氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例559。HRMS C36H35Cl2FN4O5S之計算值：724.1689；實驗值725.1765(M+H)。
實例560 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(2,3-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例560。HRMS C36H35ClF2N4O5S之計算值：708.1985；實驗值709.2052(M+H)。
實例561 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例561。HRMS C37H38ClFN4O6S之計算值：720.2185；實驗值721.2281(M+H)。
實例562 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例562。HRMS C37H35ClF4N4O6S之計算值：774.1902；實驗值775.1974(M+H)。
實例563 (2R)-2-{[6-(1-苯并呋喃-4-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(苯并呋喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例563。HRMS C38H37ClN4O6S之 計算值：712.2122；實驗值713.2193(M+H)。
實例564 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例564。HRMS C36H37ClN4O5S之計算值：672.2173；實驗值673.2258(M+H)。
實例565 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2-氯苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例565。HRMS C36H36Cl2N4O5S之計算值：706.1783；實驗值707.1860(M+H)。
實例566 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例566。HRMS C36H36ClFN4O5S之計算值：690.2079；實驗值691.2169(M+H)。
實例567 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶作為適當酸衍生物，獲得實例567。HRMS C35H36ClN5O5S之計算值：673.2126；實驗值674.2205(M+H)。
實例568 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基) 丙酸
使用通用程序(XVI)及4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例568。HRMS C34H35ClN4O5S2之計算值：678.1737；實驗值679.1808(M+H)。
實例569 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(1,3-噁唑-5-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,3-噁唑作為適當酸衍生物，獲得實例569。HRMS C33H34ClN5O6S之計算值：663.1918；實驗值664.1997(M+H)。
實例570 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氯噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)及2-(5-氯-3-噻吩基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例570。HRMS C34H34Cl2N4O5S2之計算值：712.1348；實驗值713.1423(M+H)。
實例571 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將782mg 3-溴噻吩并[3,2-b]噻吩(3.6mmol)、3.626g 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,3,2-二氧硼(14mmol)、0.783g PdCl2×dppf(1.07mmol)及2.102g KOAc(21.4mmol)溶解於4mL二噁烷中。將混合物加熱至60℃，且在氬氣氛圍下攪拌直至觀察到無進一步轉化。將反應混合物冷卻至室溫，且經由矽藻土墊過濾。將濾液濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析 法純化，得到4,4,5,5-四甲基-2-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基-1,3,2-二氧硼。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.11(d,1H),7.67(dd,1H),7.45(d,1H),1.32(s,12H)。HRMS C12H15BO2S2之計算值：266.0607，實驗值：267.0682(M+H)。
步驟B：
使用通用程序(XVI)及4,4,5,5-四甲基-2-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例571。HRMS C36H35ClN4O5S3之計算值：734.1458；實驗值735.1531(M+H)。
實例572 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XVI)之步驟B及C以及(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備6l)作為苯酚衍生物，獲得實例572。HRMS C33H35ClN4O5S之計算值：634.2017；實驗值635.2082(M+H)。
實例573 (2R)-2-{[6-(丁-1-炔-1-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將625mg(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備25)(1.0mmol)、35mg Pd(PPh3)2Cl2(0.05mmol)及19mg CuI(0.1mmol)溶解於4mL DIPA中，接著將丁-1-炔鼓泡通過反應混合物，將其在50℃下攪拌直至觀察到無進一步轉化。接著，在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑藉由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-[6-丁-1-炔基-(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯。
步驟B：
使用通用程序(XVI)之步驟B及C以及(2R)-2-[6-丁-1-炔基-(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯作為苯酚衍生物，獲得實例573。HRMS C34H37ClN4O5S之計算值：648.2173；實驗值649.2251(M+H)。
實例574 (2R)-2-{[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(二甲基胺甲醯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸及實例575 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(二甲基胺甲醯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將2.195g 4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并-[2,3-d]嘧啶(製備12)(5.02mmol)溶解於50mL無水THF中，且接著將其在氬氣氛圍下冷卻至-78℃。添加5.2mL二異丙基胺基鋰(10.4mmol，2M於THF、EtPh、己烷中)，且在-78℃下攪拌混合物1小時。接著，添加5.00g乾冰，且使混合物升溫至室溫，且將其攪拌直至觀察到無進一步轉化。混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸。
步驟B：
將1.444g 4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(3.0mmol)、444mg(2R)-2-羥基-3-(2-甲 氧基苯基)丙酸乙酯(製備3ad)(2.0mmol)及987mg碳酸銫(9.0mmol)在30mL無水第三丁醇中在70℃下攪拌直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗中間物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-4-{[(2R)-1-乙氧基-3-(2-甲氧基苯基)-1-側氧基丙-2-基]氧基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸。
步驟C：
將669mg 5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-4-{[(2R)-1-乙氧基-3-(2-甲氧基苯基)-1-側氧基丙-2-基]氧基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(1.0mmol)、1mL二甲胺(2mmol，2M於THF中)及DIPA溶解於5mL無水DCM中，接著添加520mg PyBOP(1.0mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下移除揮發物，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(二甲基胺甲醯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯。
步驟D：
將(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(二甲基胺甲醯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯根據通用程序(XVI)之步驟C水解。將較早溶離之非對映異構體收集為實例574。HRMS C33H38ClN5O6S之計算值：667.2231；實驗值668.2287(M+H)。將稍後溶離之非對映異構體收集為實例575。HRMS C33H38ClN5O6S之計算值：667.2231；實驗值668.2280(M+H)。
實例576 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(1,1-二氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯 基)丙酸
步驟A：
將4.22g 4-氯-5,6-二碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1b)(10.0mmol)溶解於160mL無水THF中，接著在氬氣氛圍下冷卻至-78℃。添加5mL氯化乙基鎂(2M於THF中)(10.0mmol)，且在-78℃下攪拌混合物10分鐘。接著，添加1.321g乙醛(30.0mmol)，且使混合物升溫至室溫。添加飽和NH4Cl水溶液，且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得1-(4-氯-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.89(s,1H),6.38(d,1H),5.15(m,1H),1.44(d,3H)。
步驟B：
將2.1g 1-(4-氯-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙醇(6.17mmol)溶解於100mL二氯甲烷中，接著在氬氣氛圍下冷卻至0℃。接著，添加2.75g戴斯-馬丁高碘烷(6.47mmol)，且攪拌直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用DCM作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得1-(4-氯-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.04(s,1H),2.80(s,3H)。
步驟C：
將1.02g 1-(4-氯-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酮(3.01mmol)溶解於25mL二氯甲烷中，接著添加3.22g DAST(20.0mmol)。在氬氣氛圍下在50℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用二氯甲烷作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得4-氯-6-(1,1-二氟乙基)-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.02(s,1H),2.22(t,3H)。
步驟D：
將880mg 4-氯-6-(1,1-二氟乙基)-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(2.44mmol)、821mg(2R)-2-羥基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備3ad)(3.66mmol)及1.59g Cs2CO3(4.88mmol)在50℃下在2.5mL DMSO中攪拌直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用鹽水稀釋，接著其用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-[6-(1,1-二氟乙基)-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.70(s,1H),7.44(dd,1H),7.25(td,1H),6.98(d,1H),6.88(t,1H),5.69(dd,1H),4.10(q,2H),3.80(s,3H),3.41(dd,1H),3.26(dd,1H),2.20(t,3H),1.09(t,3H)。
步驟E：
將920mg(2R)-2-[6-(1,1-二氟乙基)-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(1.68mmol)及676mg 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(2.52mmol)溶解於7mL 2-Me-THF中，接著添加2.52mL氫氧化四丁銨(2.52mmol，1M於水中)及119mg AtaPhos(0.168mmol)，且在氮氣下在110℃下在微波反應器中加熱混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，且粗中間物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化獲得呈非對映異構體之混合物形式之(2R)-2-[5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(1,1-二氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.34(br s,1H),8.68(s,1H),7.20(td,1H),7.04(d,1H),6.96(d,1H),6.93(d,1H),6.81(t,1H),6.55(dd,1H),5.42(dd,1H),3.98(m,2H),3.76(s,3H),2.87(dd,1H),2.46(dd,1H),1.93(s,3H),1.72(t,3H),1.00(t,3H)。
步驟F：
將100mg(2R)-2-[5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(1,1-二氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(0.178mmol)、51mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.355mmol)及534mg三苯基膦(0.534mmol)溶解於4mL無水甲苯中，接著添加123mg偶氮二甲酸二第三丁酯(0.534mmol)。在45℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用EtOAc及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(1,1-二氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯。
步驟G：
將步驟F中所獲得之中間物溶解於3mL甲醇中，且添加100mg LiOH×H2O(2.38mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。將稍後溶離之非對映異構體收集為實例576。HRMS C32H35ClF2N4O5S之計算值：660.1985；實驗值661.2059(M+H)。
實例577 (2R)-2-{[6-(5-溴呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
將1.326g(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(實例209)(2mmol)溶解於20mL氯仿中，接著添加534mg NBS(3mmol)。在0℃下攪拌所得混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物用水稀釋，且藉由添加2M HCl溶液將pH調節至6。混合物用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃 縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由逆相層析法純化，獲得實例577。HRMS C34H34BrClN4O6S之計算值：740.1071；實驗值741.1165(M+H)。
實例578 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-乙炔基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
將52mg(2R)-2-{[6-(5-溴呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(實例577)(0.07mmol)、96mg丁基-二甲基-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)乙炔基]矽烷(0.36mmol)、120mg Cs2CO3(0.36mmol)及6mg PdCl2×dppf(0.008mmol)溶解於0.80mL二噁烷及0.20mL水之混合物中。在70℃下攪拌反應混合物直至觀察到無進一步轉化。反應物在室溫下用水淬滅，且混合物用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於0.50mL THF中，接著添加50μL TBAF(1M於THF中)，且在室溫下攪拌反應混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物在減壓下濃縮，且使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由逆相層析法純化，獲得實例578。HRMS C36H35ClN4O6S之計算值：686.1966；實驗值687.2039(M+H)。
實例579 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氰基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將250mg(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備25)(0.40mmol)、315mg PPh3(1.20mmol)、276mg偶氮二甲酸二第三丁酯 (1.20mmol)及173mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(1.20mmol)溶解於10ml無水甲苯中，且在50℃下在氮氣下攪拌反應混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下濃縮混合物，且粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。將所得產物在室溫下水解於含有NaOH(5m/m%)之3mL甲醇-水(9：1)中。混合物用水稀釋，藉由添加2M HCl溶液將pH調節至6，且其用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用逆相製備型HPLC純化，得到(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸。
步驟B：
將72mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(0.10mmol)、66mg 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)呋喃-2-甲腈(0.30mmol)、18mg AtaPhos(0.025mmol)及98mg Cs2CO3(0.30mmol)溶解於0.75mL THF及0.25mL水之混合物中，且在氮氣下在100℃下在微波反應器中加熱10分鐘。粗反應混合物用水稀釋，且藉由添加2N HCl溶液將pH調節至6。混合物用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由逆相層析法純化，獲得實例579。HRMS C35H34ClN5O6S之計算值：687.1918；實驗值688.2001(M+H)。
實例580 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[5-(甲氧基碳亞胺醯基)呋喃-2-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
將222mg(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氰基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(實例579)(0.032mmol)在室溫下水解於含有NaOH(5 m/m%)之3mL甲醇-水(9：1)中。在減壓下蒸發揮發物後，多成分混合物用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑使用逆相層析法純化，得到實例580作為產物之一。HRMS C36H38ClN5O7S之計算值：719.2180；實驗值360.6152(M+2H)。
實例581 (2R)-2-{[6-(5-胺甲醯基呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
如實例580中所述，進行(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氰基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(實例579)之水解。用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑藉由逆相層析法分離後，獲得實例581作為多成分混合物之產物之一。HRMS C35H36ClN5O7S之計算值：705.2024；實驗值706.2105(M+H)
實例582 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[5-(二甲基胺甲醯基)呋喃-2-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將984mg 4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備12)(2.25mmol)在N2下溶解於20mL無水THF中且冷卻至-78℃。在-78℃下添加2.25mL LDA(2M於THF中，4.5mmol)，且在此溫度下攪拌反應混合物1小時，接著添加9mL氯(三甲基)錫烷(1M於THF中，9mmol)，且在-78℃下攪拌20分鐘，接著使反應混合物升溫至室溫。添加飽和NH4Cl水溶液，且混合物用乙醚萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於60mL EtOAc中，且在添加40mL飽和NaF水溶液之後，將其攪拌隔夜且過濾。水相用EtOAc萃取，且合併之有機相經Na2SO4乾燥，且在 減壓下蒸發。粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得[4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-三甲基-錫烷。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.90(s,1H),7.13(d,1H),7.11(d,1H),4.22(m,2H),2.77(t,2H),2.57(br s,4H),2.41(br s,4H),2.21(br s,3H),1.97(s,3H),0.14(s,9H)。HRMS C23H30Cl2N4OSSn之計算值：600.0539；實驗值601.0584(M+H)。
步驟B：
將1.91g 5-溴呋喃-2-甲酸(10mmol)、10mL二甲胺(2M於THF中，20mmol)、5.42g PyBOP(10.4mmol)及3.5mL DIPA(20mmol)溶解於20mL無水DCM中，且在N2下在室溫下攪拌直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發DCM，且殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得5-溴-N,N-二甲基-呋喃-2-甲醯胺。MS：(M+H)+=218.2。
步驟C：
將400mg[4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-三甲基-錫烷(步驟A之產物)(0.6mmol)、291mg 5-溴-N,N-二甲基-呋喃-2-甲醯胺(步驟B之產物)(1.3mmol)、12mg Pd(PhCN)2Cl2(0.03mmol)、13mg CuI(0.06mmol)及20mg Ph3As(0.06mmol)溶解於1mL NMP中，且在100℃下在N2下攪拌直至觀察到無進一步轉化。混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaF水溶液洗滌。水相用EtOAc萃取，且合併之有機相經Na2SO4乾燥，且在減壓下蒸發。粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得5-[4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基-呋喃-2-甲醯胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.97(s,1H),7.26(d,1H),7.20(d,1H),7.04(d,1H),5.80 (d,1H),4.24(t,2H),3.13(br s,3H),2.97(br s,3H),2.79(t,2H),2.57(br s,4H),2.35(br s,4H),2.17(s,3H),2.06(s,3H)。HRMS C27H29Cl2N5O3S之計算值：573.1368；實驗值574.1463(M+H)。
步驟D：
將0.255g 5-[4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基-呋喃-2-甲醯胺(0.4mmol)、0.134g(2R)-2-羥基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備3ad)(0.6mmol)及0.391g Cs2CO3(1.2mmol)置放在100mL燒瓶中。添加35mL丙-2-醇，且在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。添加1mL水及0.336g LiOH×H2O(8mmol)，且在50℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。反應物用水稀釋；使用2M HCl將pH調節在4-5之間且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發。非對映異構體使用20mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法分離；將稍後溶離之非對映異構體收集為實例582。HRMS C37H40ClN5O7S之計算值：733.2337；實驗值734.2450(M+H)。
實例583 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[5-(甲氧基羰基)呋喃-2-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
如實例580中所述，進行(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氰基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(實例579)之水解。用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑藉由逆相層析法分離後，獲得實例583作為多成分混合物之產物之一。HRMS C36H37ClN4O8S之計算值：720.2021；實驗值721.2104(M+H)。
實例584 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(5-乙烯基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
將27mg(2R)-2-{[6-(5-溴呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(實例577)(0.036mmol)、28mg 4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼(0.18mmol)、23mg Cs2CO3(0.072mmol)及3mg AtaPhos(0.004mmol)溶解於0.40mL二噁烷及0.10mL水之混合物中。在70℃下攪拌反應混合物直至觀察到無進一步轉化。反應混合物在室溫下用水淬滅，且pH使用2M HCl溶液設定至5。混合物用DCM萃取，且合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由逆相層析法純化，獲得實例584。HRMS C36H37ClN4O6S之計算值：688.2122；實驗值689.2178(M+H)。
實例585 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-環丙基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
將283mg(2R)-2-{[6-(5-溴呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(實例577)(0.38mmol)、0.70mL 2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(3.8mmol)、0.62g Cs2CO3(1.9mmol)及29mg PdCl2×dppf(0.04mmol)溶解於4mL二噁烷及1mL水之混合物中。在氮氣下在100℃下在微波反應器中加熱混合物直至觀察到無進一步轉化。反應物在室溫下用水淬滅，且pH使用2M HCl溶液設定至6。混合物用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由逆相層析法純化，獲得實例585。HRMS C37H39ClN4O6S之計算值：702.2279；實 驗值703.2337(M+H)。
實例586 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-苯基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
將200mg(2R)-2-{[6-(5-溴呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(實例577)(0.27mmol)、275mg 4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼(1.35mmol)、440mg Cs2CO3(1.35mmol)及19mg AtaPhos(0.027mmol)溶解於3mL二噁烷及0.75mL水之混合物中。在氮氣下在70℃下攪拌反應混合物1小時。反應物在室溫下用水淬滅，且pH使用2M HCl溶液設定至5。混合物用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由逆相層析法純化，獲得實例586。HRMS C40H39ClN4O6S之計算值：738.2279；實驗值739.2358(M+H)。
實例587 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將500mg(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備25)(0.80mmol)、630mg PPh3(2.40mmol)、352mg偶氮二甲酸二第三丁酯(2.40mmol)及346mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(2.40mmol)溶解於20mL無水甲苯中，且在50℃下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下濃縮混合物，且殘餘物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧 基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯。
步驟B：
將445mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(0.59mmol)、264mg 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(1.20mmol)、106mg AtaPhos(0.15mmol)及391mg Cs2CO3(1.20mmol)溶解於4.5mL THF及4.5mL水之混合物中。在氮氣下在100℃下在微波反應器中加熱混合物直至觀察到無進一步轉化。粗反應混合物用水稀釋，且藉由添加2M HCl溶液將pH調節至6。混合物用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-羥苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯。
步驟C：
將72mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-羥苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(0.10mmol)、80mg PPh3(0.30mmol)、70mg偶氮二甲酸二第三丁酯(0.30mmol)及33mg 4-吡啶基甲醇(0.30mmol)溶解於3ml無水甲苯中，且在氮氣下在50℃下攪拌反應混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下濃縮混合物，且粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。將所得產物在室溫下水解於含有NaOH(5m/m%)之3mL甲醇-水(9：1)中。混合物用水稀釋，且藉由添加2M HCl將pH調節至6。混合物用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由逆相層析法純化，獲得實例587。HRMS C42H42ClN5O6S之計算值：779.2544；實驗值390.6339(M+2H)。
實例588 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
在步驟C中使用與對於實例587所述相同之程序且用2-(嗎啉-4-基)乙醇代替4-吡啶基甲醇，獲得實例588。HRMS C42H48ClN5O7S之計算值：801.2963；實驗值401.6554(M+2H)。
實例589 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
在步驟C中使用與對於實例587所述相同之程序且用2-甲氧基乙醇代替4-吡啶基甲醇，獲得實例589。HRMS C39H43ClN4O7S之計算值：746.2541；實驗值747.26(M+H)。
實例590 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-((2S或R)-四氫呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸及實例591 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-((2R或S)-四氫呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
向565mg製備6e(1.00mmol)於90ml EtOH中之溶液中添加1298mg氫氧化鈀/碳(皮爾曼氏催化劑(Pearlman's catalyst)20重量%)。反應混合物用氮氣沖洗，且接著其用氫氣沖洗，且在室溫下在氫氣氛圍(10巴)下攪拌4天。反應混合物經由矽藻土墊過濾，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，得到(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯 基)-6-四氫呋喃-2-基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯非對映異構體。較早溶離之非對映異構體之1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.26(s,1H),8.54(s,1H),7.18(td,1H),7.02(d,1H),6.97(d,1H),6.90(dd,1H),6.75(t,1H),6.32(dd,1H),5.35(dd,1H),4.70(t,1H),4.03-3.96(m,3H),3.76(s,3H),3.73(m,1H),2.95(m,1H),2.45(dd,1H),2.07(m,1H),1.99(s,3H),1.96(m,1H),1.89(m,1H),1.74(m,1H),1.05(t,3H)。
稍後溶離之非對映異構體之1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.26(br s,1H),8.55(s,1H),7.19(td,1H),7.05(d,1H),6.96(d,1H),6.91(d,1H),6.77(td,1H),6.46(dd,1H),5.36(dd,1H),4.82(t,1H),4.05-3.93(m,3H),3.76(s,3H),3.71(m,1H),2.85(dd,1H),2.57(m,1H),2.04(m,1H),1.95(m,1H),1.94(s,3H),1.88(m,1H),1.66(m,1H),1.00(t,3H)。
步驟B：
使用通用程序(XVI)之步驟B及步驟C，以步驟A中較早溶離之非對映異構體為起始物質，獲得實例590。HRMS C34H39ClN4O6S之計算值：666.2279；實驗值667.2349(M+H)；以步驟A中稍後溶離之非對映異構體為起始物質，獲得實例591。HRMS C34H39ClN4O6S之計算值：666.2279；實驗值667.2315(M+H)。
實例592 (2R)-2-[((5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將649mg 4-氯-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1d)(2.0mmol)、538mg(2R)-2-羥基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備3ad)(2.4mmol)及1.955g碳酸銫(6.0mmol)在70℃下在10mL無水第三丁醇中攪拌，直至觀察到無進一步轉化。將混合物冷卻至室溫，且接著添加10 mL水、947mg 1-[2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(製備5b)(2.4mmol)及141mg AtaPhos(0.2mmol)。在氮氣下在60℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著添加鹽水，且用EtOAc萃取混合物。合併之有機相經MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮。殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯。
步驟B：
將步驟A之產物根據通用程序(XVI)之步驟C水解；將較早溶離之非對映異構體收集為實例592。HRMS C32H37ClN4O5S之計算值：624.2173；實驗值625.2255(M+H)。
實例593 (2S)-2-[((5S a )5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將649mg 4-氯-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1d)(2.0mmol)、538mg(2S)-2-羥基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備3bi)(2.4mmol)及1.955g碳酸銫(6.0mmol)在70℃下在10mL無水第三丁醇中攪拌，直至觀察到無進一步轉化。將混合物冷卻至室溫，且接著添加10mL水、947mg 1-[2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(製備5b)(2.4mmol)及141mg AtaPhos(0.2mmol)。在60℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著添加鹽水，且用EtOAc萃取混合物。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗中間物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2S)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸 乙酯。
步驟B：
將步驟A之產物根據通用程序(XVI)之步驟C水解；將較早溶離之非對映異構體收集為實例592。HRMS C32H37ClN4O5S之計算值：624.2173；實驗值625.2239(M+H)。
通用程序(XVIIa)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-羥基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備28a)、2當量適當醇及2當量三苯基膦溶解於無水甲苯(5mL/mmol)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例594 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
步驟A：
在N2下在250℃下加熱0.801g LiCl(19mmol)10分鐘。接著，將其冷卻至室溫，且燒瓶以0.911g Mg(38mmol)及30mL無水THF饋 入。Mg用0.15mL iBu2AlH(1M於THF中，0.15mmol)活化10分鐘，接著將其冷卻至0℃，且添加3.313g 4-溴-1-氟-2-(甲氧基甲基)苯(15mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加4mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(20mmol)，且將反應混合物攪拌30分鐘，接著經矽藻土過濾，用EtOAc稀釋且用飽和NH4Cl水溶液洗滌。水相用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得2-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼。MS(EI,70eV)m/z(相對強度%，[離子])：59(21),85(20),134(24),135(100),136(28),150(30),165(24),166(43),167(95),192(20),251(44,[M+])。
步驟B：
將3.94g 4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備13)(7mmol)、2.11g 2-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(8.4mmol)、4.56g Cs2CO3(14mmol)及0.496g AtaPhos(0.7mmol)置放在100mL燒瓶中。添加45mL二噁烷及15mL水，且在N2下在70℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶。MS：(M+H)=575.2。
步驟C：
將2.615g 4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(4.5mmol)、1.61g(2R)-2-羥基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備3ab-(R))(5.5mmol)及4.40g Cs2CO3(13.5mmol)置放在100mL燒瓶中。添加50mL 第三丁醇，且在N2下在80℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。混合物用水稀釋，pH用2M HCl設定至7，且接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯。MS：(M+H)=833.2。
步驟D：
將2.36g(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(28.3mmol)溶解於15mL EtOH中，接著添加20mL含1.25M HCl之EtOH，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。添加飽和NaHCO3水溶液，且反應混合物用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯。MS：(M+H)=749.2。
步驟E：
將0.375g(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(0.5mmol)、0.21g(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇(1.5mmol)及0.393g PPh3(1.5mmol)溶解於10mL無水甲苯中，接著添加0.345g偶氮二甲酸二第三丁酯(1.5mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用DCM及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體 之混合物形式之(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯。MS：(M+H)=871.2。
步驟F：
將步驟E之產物溶解於10mL二噁烷-水(1：1)中，且添加0.21mg LiOH×H2O(5mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。將稍後溶離之非對映異構體收集為實例594。HRMS C43H44ClFN6O7S之計算值：842.2665；實驗值422.1408(M+2H)。
實例595 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-羥苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
將316mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-羥基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備28a)(0.375mmol)溶解於10mL二噁烷-水1：1中，且添加157mg LiOH×H2O(3.75mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用MeCN及25mM NH4HCO3水溶液作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例595。HRMS C41H40ClFN6O7S之計算值：814.2352；實驗值408.1254(M+2H)。
實例596 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-氟-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基) 氧基]-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XVIIa)及2-(嗎啉-4-基)乙醇作為適當醇，獲得實例596。HRMS C47H51ClFN7O8S之計算值：927.3192；實驗值464.6657(M+2H)。
實例597 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-氟-3-(2-羥基乙氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XVIIa)及乙二醇作為適當醇，獲得實例597。HRMS C43H44ClFN6O8S之計算值：858.2614；實驗值430.1402(M+2H)。
實例598 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XVIIa)及2-甲氧基乙醇作為適當醇，獲得實例598。HRMS C44H46ClFN6O8S之計算值：872.277；實驗值437.1468(M+2H)。
實例599 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-甲氧基丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
步驟A：
將3.754g 5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1a)(10.0mmol)、1198mg 3-甲氧基丙-1-炔(17.1mmol)、702mg Pd(PPh3)2Cl(1.0mmol)、288mg CuI(2.0mmol)及2.8mL TEA(20mmol)溶解於50mL THF中，且在氮氣下在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。將其在減壓下濃縮，且使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得5-溴-4-氯-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.04(s,1H),4.50(s,2H),3.40(s,3H)。
步驟B：
將2.07g 5-溴-4-氯-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(6.517mmol)、2.11g(2R)-2-羥基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備3ab-(R))(7.17mmol)及6.58g Cs2CO3(20mmol)置放在燒瓶中。添加70mL第三丁醇，且在氮氣下在65℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。其用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，獲得(2R)-2-[5-溴-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯。其不經進一步純化即用於下一步驟。MS：(M+H)=575.0。
步驟C：
將步驟B之產物及2.6g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(9.68mmol)溶解於21mL THF中，接著依序添加溶解於7mL水中之5.24g Cs2CO3(16.08mmol)以及431mg AtaPhos(0.61mmol)，且在氮氣下在65℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用二氯甲烷及鹽水稀釋。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。合併有機層，且經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之(2R)-2-[5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯。MS：(M+H)=637.2。
步驟D：
將2.765g(2R)-2-[5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(4.34mmol)、1.3g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(9.0mmol)及2.623g 三苯基膦(10.0mmol)溶解於40mL無水甲苯中，接著添加2.303g偶氮二甲酸二第三丁酯(10.0mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯。MS：(M+H)=763.2。
步驟E：
將3.59g(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(4.3mmol)及458mg Selcat Q6溶解於50mL甲醇中，接著添加1.87g第三丁胺硼烷(21.5mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。其經由矽藻土栓過濾，且在減壓下蒸發揮發物，獲得呈非對映異構體之混合物形式之(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-甲氧基丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS：(M+H)=767.2。
步驟F：
將步驟E之產物溶解於20mL EtOH中，接著添加20mL含1.25M HCl之EtOH，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發大部分EtOH，接著添加水及飽和NaHCO3水溶液，且用DCM萃取混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-甲氧基丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯。MS：(M+H)=683.2。
步驟G：
將479mg(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-甲氧基丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(0.7mmol)、280mg(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇(2.0mmol)及525mg三苯基膦(2.0mmol)溶解於10mL無水甲苯中，接著添加461mg偶氮二甲酸二第三丁酯(2.0mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟H：
將步驟G之產物溶解於30mL二噁烷-水(1：1)中，且添加250mg LiOH×H2O(5.95mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。將稍後溶離之非對映異構體收集為實例599。HRMS C39H45ClN6O7S之計算值：776.2759；實驗值777.2796(M+H)。
通用程序(XVIIIa)
步驟A：
將1當量(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(製備26c)、2當量適當酸衍生物及2.5當量Cs2CO3溶解於THF-水(1：1)(0.1M對於製備26c)中，接著添加0.1當量PdCl2×dppf。在氮氣下在100℃下在微波反應器中加熱混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，分離非對映異構體。
實例600 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氰基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(XVIIIa)及(4-氰基苯基)酸作為適當酸衍生物，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例600。HRMS C44H46ClN7O5S之計算值：819.2970；實驗值410.6565(M+2H)。
實例601 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-乙苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(XVIIIa)及(4-乙苯基)酸作為適當酸衍生物，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例601。HRMS C45H51ClN6O5S之計算值：822.3330；實驗值412.1729(M+2H)。
實例602 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-羥苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(XVIIIa)及(4-羥苯基)酸作為適當酸衍生物，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例602。HRMS C43H47ClN6O6S之計算值：810.2966；實驗值406.1541(M+2H)。
實例603 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-甲氧基苯基) 噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(XVIIIa)及(4-甲氧基苯基)酸作為適當酸衍生物，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例603。HRMS C44H49ClN6O6S之計算值：824.3123；實驗值413.1648(M+2H)。
實例604 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-乙氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(XVIIIa)及(4-乙氧基苯基)酸作為適當酸衍生物，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例604。HRMS C45H51ClN6O6S之計算值：838.3279；實驗值420.1700(M+2H)。
實例605 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[6-(6'-氯-2,3'-聯吡啶-5-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸及實例606 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(6-氯吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(XVIIIa)及(6-氯-3-吡啶基)酸作為適當酸衍生物，將實例606收集為第二溶離之非對映異構體。HRMS C42H45Cl2N7O5S之計算值：829.2580；實驗值415.6359(M+2H)。亦觀察到在鈴木偶合時之過度反應，且將此副產物之稍後溶離之非對映異構體收集為實例605。HRMS C47H48Cl2N8O5S之計算值：906.2845；實驗值454.1481(M+2H)。
實例607 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(6-氟吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(XVIIIa)及(6-氟-3-吡啶基)酸作為適當酸衍生物，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例607。HRMS C42H45ClFN7O5S之計算值：813.2875；實驗值407.6496(M+2H)。
實例608 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(XVIIIa)及(6-甲氧基-3-吡啶基)酸作為適當酸衍生物，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例608。HRMS C43H48ClN7O6S之計算值：825.3075；實驗值413.6608(M+2H)。
實例609 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(XVIIIa)及3-吡啶基酸作為適當酸衍生物，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例609。HRMS C42H46ClN7O5S之計算值：795.2970；實驗值398.6572(M+2H)。
實例610 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(XVIIIa)及1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡唑作為適當酸衍生物，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例610。HRMS C41H47ClN8O5S之計算值：798.3079；實驗值400.1599(M+2H)。
實例611 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙炔基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]丙酸
步驟A：
將437mg(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(製備26c)(0.5mmol)、139μL乙炔基(三甲基)矽烷(1.0mmol)、35mg Pd(PPh3)2Cl2(0.05mmol)及19mg碘化銅(I)(0.1mmol)溶解於5mL DIPA中，接著在氮氣下在60℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。將反應混合物冷卻至室溫，且添加600μl TBAF(0.6mmol，1M於THF中)，且將其攪拌30分鐘。接著，在減壓下蒸發揮發物，且粗產物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑藉由急驟層析法純化，獲得(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-乙炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯。
步驟B：
將步驟A之產物根據通用程序(XVIIIa)之步驟B水解且將稍後溶離之非對映異構體收集為實例611。HRMS C39H43ClN6O5S之計算值：742.2704；實驗值743.2789(M+H)。
實例612 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[6-(丁-1-炔-1-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
步驟A：
將437mg(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(製備26c)(0.5mmol)、35mg Pd(PPh3)2Cl2(0.05mmol)及19mg碘化銅(I)(0.1mmol)溶解於5mL DIPA中，接著將丁-1-炔鼓泡通過反應混合物，將其在60℃下攪拌直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗產物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑藉由急驟層析法純化，獲得(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲 氧基]苯基]-2-[6-丁-1-炔基-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯。
步驟B：
將所獲得之中間物根據通用程序(XVIIIa)之步驟B水解且將稍後溶離之非對映異構體收集為實例612。HRMS C41H47ClN6O5S之計算值：770.3017；實驗值386.1594(M+2H)。
實例613 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
步驟A：
將437mg(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(製備26c)(0.5mmol)、70mg 3-甲氧基丙-1-炔(1.0mmol)、35mg Pd(PPh3)2Cl2(0.05mmol)及19mg CuI(0.1mmol)溶解於5mL DIPA中，且在60℃下在氮氣下攪拌直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗產物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑藉由急驟層析法純化，獲得(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯。
步驟B：
將步驟A之產物根據通用程序(XVIIIa)之步驟B水解；將稍後溶離之非對映異構體收集為實例613。HRMS C41H47ClN6O6S之計算值：786.2966；實驗值787.3040(M+H)。
實例614 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-氰基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]丙酸
步驟A：
將437mg(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(製備26c)(0.5mmol)及224mg CuCN(2.5mmol)在100℃下在5mL無水DMF中攪拌直至觀察到無進一步轉化。添加鹽水，且混合物用DCM萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-氰基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯。
步驟B：
將所獲得之中間物根據通用程序(XVIIIa)之步驟B水解且將稍後溶離之非對映異構體收集為實例614。HRMS C38H42ClN7O5S之計算值：743.2657；實驗值372.6390(M+2H)。
實例615 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
步驟A：
將437mg(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(製備26c)(0.75mmol)、28.2mg 1,10-啡啉(0.156mmol)、29.7mg碘化銅(I)(0.156mmol)、130mg氟化鉀(2.23mmol)、330μL三甲基(三氟甲基)矽烷(2.23mmol)及250μL硼酸三甲酯(2.23mmol)溶解於5mL無水DMSO中，且在氬氣氛圍下在室溫下攪拌混合物隔夜。接著添加鹽水，且混合物用DCM萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且在減壓下濃縮。粗產物使用EtOAc 及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯。
步驟B：
將步驟A之產物根據通用程序(XVIIIa)之步驟B水解且稍後溶離之非對映異構體收集為實例615。HRMS C38H42ClF3N6O5S之計算值：786.2578；實驗值394.1372(M+2H)。
實例616 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]丙酸
步驟A：
將420mg(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-羥苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(參見實例602之步驟A)(0.5mmol)、182μl 2-(嗎啉-4-基)乙醇(1.5mmol)及393mg三苯基膦(3.0mmol)溶解於10mL無水甲苯中，接著添加261mg偶氮二甲酸二第三丁酯(3.0mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[4-(2-(嗎啉-4-基)乙氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯。
步驟B：
將步驟A之產物根據通用程序(XVIIIa)之步驟B水解且將稍後溶離之非對映異構體收集為實例616。HRMS C49H58ClN7O7S之計算值：923.3807；實驗值462.6977(M+2H)。
實例617 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5- {3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-甲氧基丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
將350mg(2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸(實例613)(0.43mmol)及46mg Selcat Q6溶解於5mL甲醇中，接著添加187mg第三丁胺硼烷(2.2mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。混合物經矽藻土過濾，接著濾液用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例617。HRMS C41H51ClN6O6S之計算值：790.3279；實驗值791.3329(M+H)。
實例618 (2R)-2-{[6-(6-胺基吡啶-3-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XVIIIa)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺作為適當酸衍生物；將稍後溶離之非對映異構體收集為實例618。HRMS C42H47ClN8O5S之計算值：810.3079；實驗值811.3129(M+H)。
實例619 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]丙酸
步驟A：
將250mg(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(6-氟-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(參見實例607之步驟A)(0.29mmol) 及258μL嗎啉(2.90mmol)在150℃下在微波反應器中加熱，直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(6-N-嗎啉基-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯。
步驟B：
將步驟A之產物根據通用程序(XVIIIa)之步驟B水解且將稍後溶離之非對映異構體收集為實例619。HRMS C46H53ClN8O6S之計算值：880.3497；實驗值441.1825(M+2H)。
實例620 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3-基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]丙酸
步驟A：
將300mg(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(6-氟-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(參見實例607之步驟A)(0.35mmol)及258μL 2-甲氧基乙胺(3.50mmol)在150℃下在微波反應器中加熱，直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗產物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[6-(2-甲氧基乙基胺基)-3-吡啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯。
步驟B：
將步驟A之產物根據通用程序(XVIIIa)之步驟B水解且將稍後溶離之非對映異構體收集為實例620。HRMS C45H53ClN8O6S之計算值： 868.3497；實驗值435.1839(M+2H)。
實例621 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]丙酸
步驟A：
將260mg(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(6-氟-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(實例607之步驟A)(0.31mmol)、405mg 2-(嗎啉-4-基)乙醇(3.10mmol)及293mg碳酸銫(0.93mmol)在60℃下在10mL無水第三丁醇中攪拌直至觀察到無進一步轉化。添加鹽水，且混合物用DCM萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮。殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[6-(2-N-嗎啉基乙氧基)-3-吡啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯。
步驟B：
將步驟A之產物根據通用程序(XVIIIa)之步驟B水解且將稍後溶離之非對映異構體收集為實例621。HRMS C48H57ClN8O7S之計算值：924.3759；實驗值463.1961(M+2H)。
實例622 (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]丙酸
步驟A：
將200mg(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(6-氟-3-吡啶基)噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(參見實例607之步驟A)(0.24mmol)、56μL 2-甲氧基乙醇(0.72mmol)及232mg碳酸銫(0.72mmol)在70℃下在5mL無水第三丁醇中攪拌直至觀察到無進一步轉化。添加鹽水，且混合物用DCM萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮。殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[6-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯。
步驟B：
將步驟A之產物根據通用程序(XVIIIa)之步驟B水解且將稍後溶離之非對映異構體收集為實例622。HRMS C45H52ClN7O7S之計算值：869.3337；實驗值435.6737(M+2H)。
通用程序(XXa)
將適當酸溶解於含有1%濃硫酸之乙醇(20mL/g)中，且在70℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。向混合物中添加水，且其經NaHCO3中和，用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗酯使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例623 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯
以實例182為起始物質，使用通用程序(XXa)，獲得實例623。HRMS C42H46ClFN6O6S之計算值：816.2872；實驗值409.1516(M+2H)實例624 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯
以實例71為起始物質，使用通用程序(XXa)，獲得實例624。HRMS C44H48ClFN6O5S之計算值：826.3079；實驗值414.1627(M+2H)實例625 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯
以實例176為起始物質，使用通用程序(XXa)，獲得實例625。HRMS C41H42ClFN6O7S之計算值：816.2508；實驗值817.2629(M+H)實例626 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯
以實例54為起始物質，使用通用程序(XXa)，獲得實例626。HRMS C43H44ClFN6O6S之計算值：826.2716；實驗值414.1440(M+2H)實例627 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯
以實例209為起始物質，使用通用程序(XXa)，獲得實例627。HRMS C36H39ClN4O6S之計算值：690.2279；實驗值691.2347(M+H)實例628 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸乙酯
以實例2為起始物質，使用通用程序(XXa)，獲得實例628。HRMS C42H46ClFN4O6S之計算值：788.2811；實驗值789.2875(M+H)實例629 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸乙酯
以實例648為起始物質，使用通用程序(XXa)，獲得實例629。 HRMS C41H43ClFN3O7S之計算值：775.2494；實驗值776.2560(M+H)實例630 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸乙酯
以實例126為起始物質，使用通用程序(XXa)，獲得實例630。HRMS C39H41ClFN3O6S之計算值：733.2389；實驗值734.2469(M+H)實例631 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯
以實例91為起始物質，使用通用程序(XXa)，獲得實例631。HRMS C42H42ClFN6O5S之計算值：796.2610；實驗值797.2695(M+H)實例632 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯
以實例148為起始物質，使用通用程序(XXa)，獲得實例632。HRMS C41H39ClFN5O6S之計算值：783.2294；實驗值784.2387(M+H)實例633 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯
以實例568為起始物質，使用通用程序(XXa)，獲得實例633。HRMS C36H39ClN4O5S2之計算值：706.2050；實驗值707.2111(M+H)實例634 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯
以實例127為起始物質，使用通用程序(XXa)，獲得實例634。HRMS C36H34ClF4N3O5S之計算值：731.1844；實驗值732.1929(M+H) 實例635 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯
以實例3為起始物質，使用通用程序(XXa)，獲得實例635。HRMS C39H39ClF4N4O5S之計算值：786.2266；實驗值787.2334(M+H)實例636 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯
以實例715為起始物質，使用通用程序(XXa)，獲得實例636。HRMS C29H25ClN2O5S2之計算值：580.0893；實驗值581.0953(M+H)實例637 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯
以實例657為起始物質，使用通用程序(XXa)，獲得實例637。HRMS C38H36ClF4N3O6S之計算值：773.1949；實驗值774.2023(M+H)實例638 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯
以實例58為起始物質，使用通用程序(XXa)，獲得實例638。HRMS C44H43ClF4N6O6S之計算值：894.2589；實驗值895.2688(M+H)實例639 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯
以實例30為起始物質，使用通用程序(XXa)，獲得實例639。HRMS C49H48ClFN6O6S之計算值：902.3029；實驗值452.1594(M+2H)實例640 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙 酸2,3-二氫-1H-茚-5-酯
將69mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(實例1)(0.10mmol)、20mg 2,3-二氫-1H-茚-5-醇(0.15mmol)、0.028mL三乙胺(0.20mmol)及78mg PyBOP(0.15mmol)溶解於3mL DCM中，且在室溫下攪拌反應混合物直至觀察到無進一步轉化。添加水，且混合物用DCM萃取，且合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗酯使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，得到實例640。HRMS C45H44ClFN4O5S之計算值：806.2705；實驗值807.2820(M+H)
實例641 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸2,2,2-三氟乙酯
將69mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(實例1)(0.10mmol)、0.011mL三氟乙醇(0.15mmol)、0.028mL三乙胺(0.20mmol)及78mg PyBOP(0.15mmol)溶解於3mL DCM中，且在室溫下攪拌反應混合物直至觀察到無進一步轉化。添加水，且混合物用DCM萃取，且合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗酯使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，得到實例641。HRMS C38H37ClF4N4O5S之計算值：772.2109；實驗值773.2188(M+H)
實例642 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯
以實例1為起始物質，使用通用程序(XXa)，獲得實例642。 HRMS C38H40ClFN4O5S之計算值：718.2392；實驗值719.2475(M+H)實例643 2,2-二甲基丙酸{[(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙醯基]氧基}甲酯
將69mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(實例1)(0.10mmol)、15mg 2,2-二甲基丙酸氯甲酯(0.10mmol)、30mg碘化鈉(0.20mmol)及65mg Cs2CO3(0.20mmol)溶解於1mL DMF中，且在室溫下攪拌反應混合物直至觀察到無進一步轉化。添加水，且混合物用DCM萃取，且合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗酯使用25mM TFA水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，得到實例643。HRMS C42H46ClFN4O7S之計算值：804.2760；實驗值805.2822(M+H)
實例644 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
將69mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(實例1)(0.10mmol)、15mg 4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-間二氧雜環戊烯-2-酮(0.10mmol)、30mg碘化鈉(0.20mmol)及65mg Cs2CO3(0.20mmol)溶解於1mL DMF中，且在室溫下攪拌反應混合物直至觀察到無進一步轉化。添加水，且混合物用DCM萃取，且合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗酯使用25mM TFA水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，得到實例644。HRMS C41H40N4O8FSCl之計算值：802.2239；實驗值803.2298(M+H)
通用程序(XXIa)
步驟A：
將1當量苯酚衍生物、2當量適當醇及2當量PPh3溶解於無水甲苯(0.2M對於苯酚)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於二噁烷-水(1：1，10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
通用程序(XXIb)
將1當量酯溶解於二噁烷-水(1：1，10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。必要時，粗產物使用MeCN及25mM NH4HCO3水溶液作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例645 (2R)-2-{[(5S a )-5-(4-{2-[4-(4-胺基丁基)哌嗪-1-基]乙氧基}-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XXIa)、(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備6r)作為苯酚及2-[4-(4-胺基丁基)哌嗪-1-基]乙醇作為適當醇，獲得實例645。HRMS C43H49ClFN5O6S之計算值：817.3076；實驗值818.3129(M+H)。
實例646 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-溴-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將531mg(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備4n)(1.00mmol)、598mg[2-溴-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷(製備5o)(1.27mmol)、71mg AtaPhos(0.10mmol)及652mg Cs2CO3(2.00mmol)溶解於8mL二噁烷及2mL水中。在氮氣下在110℃下在微波反應器中加熱混合物15分鐘。接著，添加1.2mL TBAF(1.20mmol於1M THF中)，且在室溫下攪拌混合物5分鐘。接著其用水稀釋，用2M HCl酸化至pH 4，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗中間物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，且將稍後溶離之非對映異構體收集為(2R)-2-[(5S a )-5-(3-溴-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯。
步驟B：
在通用程序(XXIa)中，使用步驟A之產物作為苯酚及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，獲得實例646。HRMS C36H36BrFN4O5S之計算值：734.1574；實驗值735.1637(M+H)。
實例647 (2R)-2-{[(5S a )-5-{2,3-二氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將266mg(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備4n)(0.50mmol)、298mg 1-[2-[2,3-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌 嗪(製備5p)(0.70mmol)、35mg AtaPhos(0.05mmol)及489mg Cs2CO3(1.50mmol)溶解於4mL二噁烷及1mL水中，且在氮氣下在110℃下在微波反應器中加熱混合物8分鐘。接著，其用鹽水稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由逆相層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物根據通用程序21b水解且將稍後溶離之非對映異構體收集為實例647。HRMS C35H33Cl2FN4O5S之計算值：710.1533；實驗值711.1604(M+H)。
實例648 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XXIa)與(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備6r)作為苯酚及2-(嗎啉-4-基)乙醇作為適當醇，獲得實例648。HRMS C39H39ClFN3O7S之計算值：747.2181；實驗值748.2237(M+H)。
實例649 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸(非對映異構體之混合物)
使用通用程序(XXIa)與(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備6r)作為苯酚及(1-甲基吡咯啶-3-基)甲醇作為適當醇，獲得實例649。HRMS C39H39ClFN3O6S之計算值：731.2232；實驗值732.2297(M+H)。
實例650 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[((3 R或S)-1-甲基哌啶-3-基) 氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XXIa)與(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備6r)作為苯酚及1-甲基哌啶-3-醇作為適當醇，獲得實例650作為單一非對映異構體(1-甲基哌啶-3-基部分之絕對組態未經確定)。HRMS C39H39ClFN3O6S之計算值：731.2232；實驗值732.2319(M+H)。
實例651 (2R)-2-{[(5R a )-5-{5-氯-4-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]吡啶-3-基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XXIa)與(2R)-2-[5-[5-氯-4-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-吡啶基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8j)作為苯酚及(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作為適當醇，獲得實例651作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C40H39ClFN7O6S之計算值：799.2355；實驗值400.6259(M+2H)。
實例652 (2R)-2-{[(5R a )-5-{5-氯-4-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]吡啶-3-基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XXIa)與(2R)-2-[5-[5-氯-4-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-吡啶基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8j)作為苯酚及(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9da)作為適當醇，獲得實例652作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C40H41ClFN7O5S之計算值：785.2562；實驗值393.6355(M+2H)。
實例653 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯 基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸及實例654 (2R)-2-{[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將531mg(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備4n)(1.00mmol)、393mg 1-[3-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]丙基]-4-甲基-哌嗪(製備5r)(1.00mmol)、71mg AtaPhos(0.10mmol)及652mg Cs2CO3(2.00mmol)溶解於8mL二噁烷及2mL水中，且在氮氣下在110℃下在微波反應器中加熱混合物7分鐘。接著，其用鹽水稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由逆相層析法純化。
步驟B：
將步驟B之產物根據通用程序21b水解。將較早溶離之非對映異構體收集為實例654。HRMS C37H38ClFN4O4S之計算值：688.2286；實驗值689.2396(M+H)。
將稍後溶離之非對映異構體收集為實例653。HRMS C37H38ClFN4O4S之計算值：688.2286；實驗值689.2358(M+H)。
實例655 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(3-甲氧基丙基)苯基]丙酸
步驟A：
將1.00g(2R)-2-[(5S a )-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8a)(1.41mmol)及594μL TEA(4.25mmol)溶解於10mL無水 DCM中，接著添加477μL三氟甲烷磺酸三氟甲基磺醯酯(2.00mmol)，且在室溫下攪拌混合物10分鐘。接著，將其在減壓下濃縮，且將殘餘物溶解於10mL無水DMSO中。添加156mg PdCl2×dppf(0.21mmol)、81mg碘化銅(I)(0.42mmol)、1.17mL 3-甲氧基丙-1-炔(14.2mmol)及903mg K3PO4(3.00mmol)，且在氮氣下在80℃下攪拌混合物8小時。接著其用EtOAc稀釋且經矽藻土過濾。濾液用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮。殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基]丙酸乙酯。
步驟B：
將326mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基]丙酸乙酯(0.43mmol)及46mg Selcat Q6溶解於5mL甲醇中，接著添加187mg第三丁胺硼烷(2.2mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。混合物經矽藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液。
步驟C：
將步驟B之產物根據通用程序(XXIb)水解，得到實例655。HRMS C39H42ClFN4O5S之計算值：732.2548；實驗值733.2614(M+H)。
實例656 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]丙酸
將(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基]丙酸乙酯(參見實例655之步驟A)根據通用程序(XXIb)水解， 得到實例656。HRMS C39H38ClFN4O5S之計算值：728.2235；實驗值729.2301(M+H)。
實例657 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(XXIa)與(2R)-2-[5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯(製備6s)作為苯酚及2-(嗎啉-4-基)乙醇作為適當醇，獲得實例657作為第二溶離之非對映異構體。HRMS C36H32ClF4N3O6S之計算值：745.1636；實驗值746.1686(M+H)。
實例658 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[((2 S或R)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸(單一非對映異構體)及實例659 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[((2 R或S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸(單一非對映異構體)
使用通用程序(XXIa)與(2R)-2-[5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯(製備6s)作為苯酚及1-甲基哌啶-3-醇作為適當醇，在光延偶和(Mitsunobu coupling)期間觀察到重排。實例658及實例659作為在未經確定之1-甲基吡咯啶-2-基部分之絕對組態方面不同的第三及第四溶離之非對映異構體分離。實例658 HRMS C36H32ClF4N3O5S之計算值：729.1687；實驗值730.1762(M+H)及730.1716(M+H)。實例659 HRMS C36H32ClF4N3O5S之計算值：729.1687；實驗值730.1716(M+H)。
實例660 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻 吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(二甲基胺基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXIa)與(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8l)作為苯酚及[2-(二甲基胺基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9an)作為適當醇，獲得實例660。HRMS C36H31ClFN5O5S之計算值：699.1718；實驗值700.1805(M+H)。
實例661 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XXIa)與(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8l)作為苯酚及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，獲得實例661。HRMS C36H36ClFN4O5S之計算值：690.2079；實驗值691.2141(M+H)。
實例662 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XXIa)與(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8l)作為苯酚及2-(二甲基胺基)乙醇作為適當醇，獲得實例662。HRMS C33H31ClFN3O5S之計算值：635.1657；實驗值636.1770(M+H)。
實例663 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(XXIa)與(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯 基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8l)作為苯酚及{1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇(製備9dj)作為適當醇，獲得實例663。HRMS C37H35ClFN5O5S之計算值：715.2031；實驗值716.2157(M+H)。
實例664 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-5-氟-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸及實例665 (2R)-2-{[(5R a )-5-{3-氯-5-氟-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將531mg(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備4n)(1.00mmol)、380mg 2-氯-6-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5m)(1.33mmol)、71mg AtaPhos(0.10mmol)及652mg Cs2CO3(2.00mmol)溶解於8mL二噁烷及2mL水中。在氮氣下在110℃下在微波反應器中加熱混合物10分鐘。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得非對映異構體之混合物。
步驟B：
在通用程序(XXIa)中，使用步驟A之產物作為苯酚及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，將較早溶離之非對映異構體收集為實例665。HRMS C36H35ClF2N4O5S之計算值：708.1985；實驗值709.2042(M+H)。將稍後溶離之非對映異構體收集為實例664。HRMS C36H35ClF2N4O5S之計算值：708.1985；實驗值709.2037(M+H)。
通用程序(XXIIa)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備6d)、2當量適當醇及2當量三苯基膦溶解於無水甲苯(5ml/mmol)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於乙醇(5mL/mmol)中，接著添加HCl(1.25M於乙醇中)(5mL/mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發大部分乙醇。反應混合物用飽和NaHCO3水溶液小心地處理且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。
步驟C：
將1當量步驟B之產物、2當量適當醇及2當量三苯基膦溶解於無水甲苯(5mL/mmol)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟D：
將步驟C之產物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例666 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}丙酸
步驟A：
將251mg 5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1a)(0.668mmol)、270mg(2R)-2-羥基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙酯(製備3bk)(0.8mmol)及871mg Cs2CO3(2.67mmol)置放在燒瓶中。添加7mL第三丁醇，且在60℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，將其在減壓下濃縮，且使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-(5-溴-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙酯。
步驟B：
將420mg(2R)-2-(5-溴-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙酯(0.62mmol)、360mg 2-(2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(1.86mmol)、606mg碳酸銫(1.86mmol)及74mg Pd(dppf)Cl2(0.124mmol)置放在燒瓶中。添加8mL 1,4-二噁烷及2mL水，且在40℃下在氬氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。反應混合物在減壓下濃縮，且使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得(2R)-2-[5-溴-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙酯。MS：(M+H)=615.0。
步驟C：
將189mg(2R)-2-[5-溴-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙酯(0.3mmol)及146mg 2-(3-氯-2-甲基-苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼(0.6mmol)溶解於2.5mL 1,4-二噁烷中，接著依序添加溶解於0.6mL水中之195mg Cs2CO3(0.6mmol)以及21mg AtaPhos(0.021mmol)，且在氮氣下在110℃ 下在微波反應器中加熱混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用二氯甲烷及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟D：
將步驟C之產物溶解於4mL二噁烷-水(1：1)中，且添加126mg LiOH×H2O(3.0mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用MeCN及25mM NH4HCO3水溶液作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。收集稍後溶離之非對映異構體，獲得實例666。HRMS C33H33ClN4O5S之計算值：632.1860；實驗值633.1962(M+H)
實例667 (2S)-2-{[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}丙酸
步驟A：
將260mg 5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1a)(0.69mmol)、280mg(2S)-2-羥基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙酯(製備3bo)(0.83mmol)及899mg Cs2CO3(2.76mmol)置放在燒瓶中。添加7mL第三丁醇，且在60℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，將其在減壓下濃縮，且使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2S)-2-(5-溴-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙酯。
步驟B：
將420mg(2S)-2-(5-溴-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙酯(0.62mmol)、360mg 2-(2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(1.86mmol)、606mg碳酸銫(1.86mmol)及74mg Pd(dppf)Cl2(0.124mmol)置放在燒瓶中。添加8 mL 1,4-二噁烷及2mL水，且在40℃下在氬氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。反應混合物在減壓下濃縮，且使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得(2S)-2-[5-溴-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙酯。MS：(M+H)=615.0。
步驟C：
將189mg(2S)-2-[5-溴-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙酯(0.3mmol)及146mg 2-(3-氯-2-甲基-苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼(0.6mmol)溶解於2.5mL 1,4-二噁烷中，接著依序添加溶解於0.6mL水中之195mg Cs2CO3(0.6mmol)以及21mg AtaPhos(0.021mmol)，且在氮氣下在110℃下在微波反應器中加熱混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用二氯甲烷及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟D：
將步驟C之產物溶解於4mL二噁烷-水(1：1)中，且添加126mg LiOH×H2O(3.0mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用MeCN及25mM NH4HCO3水溶液作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。收集稍後溶離之非對映異構體，獲得實例667。HRMS C33H33ClN4O5S之計算值：632.1860；實驗值633.1959(M+H)
實例668 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XXIIa)與2-(二甲基胺基)乙醇作為適當醇(在步驟A 中)及(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇作為適當醇(在步驟C中)，獲得實例668。HRMS C35H34ClN5O6S之計算值：687.1918；實驗值688.1996(M+H)
實例669 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(XXIIa)與2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇(在步驟A中)及2-甲氧基乙醇作為適當醇(在步驟C中)，獲得實例669。HRMS C37H41ClN4O7S之計算值：720.2384；實驗值721.2455(M+H)
實例670 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XXIIa)與2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇(在步驟A中)及(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作為適當醇(在步驟C中)，獲得實例670。HRMS C40H41ClN6O7S之計算值：784.2446；實驗值393.1312(M+2H)
實例671 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基-4-{2-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(XXIIa)與2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇(在步驟A中)及2-甲氧基乙醇作為適當醇(在步驟C中)，獲得實例671。HRMS C38H43ClN4O7S之計算值：734.2541；實驗值735.2639(M+H)實例672 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基-4-{2-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XXIIa)與2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇 (在步驟A中)及(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作為適當醇(在步驟C中)，獲得實例672。HRMS C41H43ClN6O7S之計算值：798.2602；實驗值799.2644(M+H)
實例673 (2R)-2-[(5S a )-5-[2,3-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸
步驟A：
將574mg(2R)-2-[5-溴-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備4d)(1.0mmol)、562mg 1-[2-[2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(製備5s)(1.5mmol)、71mg AtaPhos(0.1mmol)及652mg Cs2CO3(2.0mmol)溶解於5mL THF及5mL水之混合物中。在氮氣下在110℃下在微波反應器中加熱反應物直至觀察到無進一步轉化。接著其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於5mL乙醇中，接著添加20mL HCl溶液(1.25M於乙醇中)，且將其在室溫下攪拌直至觀察到無進一步轉化。小心地添加飽和NaHCO3水溶液，且其用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯。MS：(M+H)=641.4。
步驟C：
將步驟B之產物溶解於5mL DMF中，添加276mg K2CO3(2.00mmol)及232mg三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.00mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。其用鹽水稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟D：
將步驟C之產物溶解於12mL二噁烷-水(1：1)中，且添加300mg LiOH×H2O(7.14mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用MeCN及25mM NH4HCO3水溶液作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。將稍後溶離之非對映異構體收集為實例673。HRMS C36H37F3N4O6S之計算值：710.2386；實驗值711.2442(M+H)
實例674 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙酸
步驟A：
將488mg 5-溴-4-氯-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2c)(1.3mmol)、471mg(2R)-2-羥基-3-[2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(製備3bn)(1.56mmol)及1.27g Cs2CO3(3.9mmol)置放在燒瓶中。添加20mL第三丁醇，且在70℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發溶劑，殘餘物用水稀釋，pH用2M HCl設定至8，且接著其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物及83.27mg 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(0.31mmol)溶解於2mL THF中，接著依 序添加溶解於2mL水中之252mg Cs2CO3(0.78mmol)以及18mg AtaPhos(0.03mmol)，且在氮氣下在100℃下在微波反應器中加熱混合物直至觀察到無進一步轉化。其用乙酸乙酯及鹽水稀釋，有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化。MS：(M+H)=641.4。
步驟C：
將步驟B之產物溶解於4mL二噁烷-水(1：1)中，且添加59mg LiOH×H2O(1.4mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用MeCN及25mM NH4HCO3水溶液作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。將稍後溶離之非對映異構體收集為實例674。HRMS C32H24ClN3O6S之計算值：613.1074；實驗值614.1152(M+H)。
通用程序(XXIIIa)
向含1當量適當酯之MeOH(24mL/mmol)中添加28當量LiOH×H2O(5.96mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用0.1% TFA水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例675 (2R)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
(2R)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(製備17b)在通用程序(XXIIIa)中得到實例675。HRMS C25H21ClN2O6S之計算值：512.0809；實驗值513.0869(M+H)
實例676 (2S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-羥 基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
(2S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(製備17i)在通用程序(XXIIIa)中得到實例676。HRMS C25H21ClN2O6S之計算值：512.0809；實驗值513.0877(M+H)
實例677 (2S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-{[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
(2S)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(製備17j)在通用程序(XXIIIa)中得到實例677。HRMS C25H21ClN2O6S之計算值：512.0809；實驗值513.089(M+H)
實例678 (2R)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-{[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
(2R)-3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-2-[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙酯(製備17a)在通用程序(XXIIIa)中得到實例678。HRMS C25H21ClN2O6S之計算值：512.0809；實驗值513.0868(M+H)
實例679 (2S)-2-{[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸及實例680 (2S)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將0.61g(2S)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備4r)(1.19mmol)、0.480g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(1.79mmol)、 0.218g Pd2(dba)3(0.24mmol)、0.171g n BuPAd2(0.48mmol)、1.79mL Bu4NOH溶液(1.79mmol，1M於水中)及7mL 2-Me-THF在攪拌下在氬氣下在110℃下在微波反應器中加熱10分鐘。用2M HCl將混合物之pH設定至6，且接著其用MTBE萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到呈非對映異構體之混合物形式之(2S)-2-[5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯。MS：(M+H)+=527.2。
步驟B：
向溶解於6mL THF-水(1：1)中之0.529g步驟A之產物(1.0mmol)中添加0.250g LiOH×H2O(5.96mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用0.1% TFA水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例680作為較早溶離之產物[HRMS C25H23ClN2O5S之計算值：498.1016；實驗值499.1079(M+H)]及實例679作為稍後溶離之產物[HRMS C25H23ClN2O5S之計算值：498.1016；實驗值499.1097(M+H)]。
實例681 (2R)-2-{[(5S a )5-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸及實例682 (2R)-2-{[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將0.50g(2R)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備4q)(0.98mmol)、0.393g 2-氯-3-甲基-4- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(1.46mmol)、0.179g Pd2(dba)3(0.2mmol)、0.140g n BuPAd2(0.39mmol)、1.46mL Bu4NOH溶液(1.46mmol，1M於水中)及5mL 2-Me-THF在攪拌下在氮氣下在110℃下在微波反應器中加熱10分鐘。用2M HCl將混合物之pH設定至6，且接著其用MTBE萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到呈非對映異構體之混合物形式之(2R)-2-[5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯。MS：(M+H)+=527.2。
步驟B：
向溶解於6mL THF-水(1：1)中之0.454g步驟A之產物(0.86mmol)中添加0.250g LiOH×H2O(5.96mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用0.1% TFA水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例682作為較早溶離之產物[HRMS C25H23ClN2O5S之計算值：498.1016；實驗值499.1091(M+H)+]及實例681作為稍後溶離之產物[HRMS C25H23ClN2O5S之計算值：498.1016；實驗值499.1074(M+H)+]。
實例683 (2S)-2-[(5R a )-(5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將0.2g(2S)-2-{[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(實例679)(0.4mmol)溶解於2mL無水甲醇中，且添加20μL濃硫酸，且將其在室溫下攪拌直至觀察到無進一步轉化。接著，濃縮混合物，將殘餘物溶解於EtOAc 中，且其用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，得到(2S)-2-{[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸甲酯，其不經進一步純化即使用。
步驟B：
將0.232g步驟A之產物(0.45mmol)、0.13g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.9mmol)、0.208g偶氮二甲酸二第三丁酯(0.9mmol)及0.301g樹脂結合之三苯基膦(3mmol/g，0.9mmol)之混合物在3mL無水甲苯中在50℃下攪拌直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物經由矽藻土墊過濾，墊用EtOAc洗滌，且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於4mL甲醇中，且添加0.108g LiOH×H2O(2.57mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用40mM NH4OAc水溶液(pH用AcOH設定至4)及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例683。HRMS C32H37ClN4O5S之計算值：624.2173；實驗值625.2253(M+H)+。
通用程序(XXIVa)
步驟A：
將1當量苯酚衍生物、2當量適當醇及2當量PPh3溶解於無水甲苯(0.2M對於苯酚)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水(1：1，10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之 有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例684 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XXIVa)、(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備6l)作為苯酚及2-哌嗪-1-基乙醇作為適當醇，獲得實例684。HRMS C32H33ClN4O5S之計算值：620.1860；實驗值621.1944(M+H)。
實例685 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序(XXIVa)、(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備6l)作為苯酚及2-(嗎啉-4-基)乙醇作為適當醇，獲得實例685。HRMS C32H32ClN3O6S之計算值：621.1700；實驗值622.1776(M+H)。
實例686 (2R)-2-{[(5R a )-5-{3-氟-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸及實例687 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氟-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將522mg(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備4k)(1.00mmol)、378mg 2-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5g)(1.50 mmol)、73mg PdCl2×dppf(0.10mmol)及489mg Cs2CO3(1.50mmol)溶解於8mL二噁烷及2mL水中。在氮氣下在110℃下在微波反應器中加熱混合物10分鐘。反應物用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到非對映異構體混合物。
步驟B：
使用通用程序(XXIVa)與步驟A之產物作為苯酚及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，獲得實例686及實例687。將較早溶離之非對映異構體收集為實例686。HRMS C33H35FN4O5S之計算值：618.2312；實驗值619.2398(M+H)。將稍後溶離之非對映異構體收集為實例687。HRMS C33H35FN4O5S之計算值：618.2312；實驗值619.2396(M+H)。
實例688 (2R)-2-{[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸
步驟A：
將667mg(2R)-2-[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備6q)(1.00mmol)、262mg 2-(嗎啉-4-基)乙醇(2.00mmol)及525mg PPh3(2.00mmol)溶解於5mL無水甲苯中，接著添加461mg偶氮二甲酸二第三丁酯(2.00mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用EtOAc及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到(2R)-2-[(5R a )-5-[3-氯-2-甲基-4-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於35mL HCl(1.25M於EtOH中)中，且在60℃下攪拌混合物2小時。將飽和NaHCO3水溶液添加至反應混合物中，且其用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用DCM及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到(2R)-2-[(5R a )-5-[3-氯-2-甲基-4-(2-(嗎啉-4-基)乙氧基)苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯。
步驟C：
將步驟B之產物(232mg，0.34mmol)溶解於2ml DMF中，添加138mg K2CO3(1.0mmol)及77mg三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.0mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌混合物7小時。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將所獲得之酯溶解於5mL二噁烷-水(1：1)中，且添加142mg LiOH×H2O(3.40mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，接著其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，得到實例688。HRMS C34H30ClF4N3O7S之計算值：735.1429；實驗值736.1469(M+H)
實例689 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸
以(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(製備6c)為起始物質，且使用與對於實例688所述相同的步驟，得到實例689。HRMS C34H30ClF4N3O7S之計算值：735.1429；實驗值736.1501(M+H)。
實例690 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]丙酸
步驟A：
將2.816g 4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備13)(5.00mmol)、1.634g(2R)-3-[4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-2-羥基-丙酸乙酯(製備3bf)(6.00mmol)及4.88g Cs2CO3(15.0mmol)置放在50mL燒瓶中。添加15mL第三丁醇，且在35℃下在N2下攪拌混合物16小時。反應混合物用水稀釋，pH用2M HCl設定至7，且其用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用EtOAc及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]丙酸乙酯。
步驟B：
將1.075g步驟A之產物(1.35mmol)、0.856g 2-(5-氟-2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(4.04mmol)、0.880g碳酸銫(2.70mmol)及99mg[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.135mmol)溶解於12mL二噁烷及3mL水中，且在氬氣下在110℃下在微波反應器中加熱混合物15分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。殘餘物使用EtOAc及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]丙酸乙酯。HRMS C37H39ClF2N4O7S之計算值：756.2196044；實驗值757.2255(M+H)。
步驟C：
向350mg步驟A之產物(0.462mmol)於10ml甲醇中之溶液中添加 200mg LiOH×H2O(4.77mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。將稍後溶離之非對映異構體收集為實例690。HRMS C35H35ClF2N4O7S之計算值：728.1883；實驗值729.1955(M+H)
實例691 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[4-氟-2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸
步驟A：
將35mL HCl(1.25M於EtOH中)添加至396mg(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(0.522mmol，實例690之步驟B之產物)中，且在室溫下攪拌混合物48小時。將飽和NaHCO3水溶液添加至反應混合物中，且其用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物使用DCM及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(4-氟-2-羥苯基)丙酸乙酯。HRMS C35H35ClF2N4O6S之計算值：712.1933897；實驗值713.2005(M+H)。
步驟B：
將200mg步驟A之產物(0.281mmol)、61.8mg吡嗪-2-基甲醇(0.562mmol)及147mg PPh3(0.562mmol)溶解於2mL無水甲苯中，接著添加129mg偶氮二甲酸二第三丁酯(0.562mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟C：
將步驟B之產物溶解於4mL二噁烷-水(1：1)中，且添加109mg LiOH×H2O(2.60mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。將稍後溶離之非對映異構體收集為實例691。HRMS C38H35ClF2N6O6S之計算值：776.1995；實驗值777.209(M+H)
實例692 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將200mg(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(4-氟-2-羥苯基)丙酸乙酯(實例691之步驟A，0.281mmol)、22.7μl甲醇(0.562mmol)及147mg PPh3(0.562mmol)溶解於2mL無水甲苯中，接著添加129mg偶氮二甲酸二第三丁酯(0.562mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於4mL二噁烷-水(1：1)中，且添加109mg LiOH×H2O(2.60mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。將稍後溶離之非對映異構體收集為實例692。HRMS C34H33ClF2N4O6S之 計算值：698.1777；實驗值699.1846(M+H)
實例693 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(6-氟吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
步驟A：
將2.88g(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備26b)(4mmol)、1.80g[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(製備9du)(10mmol)及2.62g PPh3溶解於無水甲苯(0.2M對於製備26b)中，接著添加2.30g偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氬氣氛圍下攪拌混合物。在達至適當轉化之後，在減壓下蒸發揮發物，且粗酯使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。
步驟B：
將1.35g步驟A之產物(1.5mmol)、254mg(6-氟-3-吡啶基)酸(1.8mmol)、110mg Pd(dppf)Cl2(0.15mmol)及1.59g碳酸銫(4.5mmol)溶解於10mL THF-水(1：1)中。在氮氣下在100℃下在微波反應器中加熱混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(6-氟-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。
步驟C：
將250mg步驟B之產物(0.29mmol)溶解於3mL二噁烷-水(1：1，10mL/mmol)中，且添加122mg LiOH×H2O(2.9mmol，10當量)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。將稍後溶離之非對映異構體收集為實例693。HRMS C40H38ClF4N7O5S之計算值：839.2280；實驗值840.2366(M+H)
實例694 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
步驟A：
將416mg(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(6-氟-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(實例693之步驟B之產物)(0.48mmol)、112μL 2-甲氧基乙醇(1.44mmol)及464mg碳酸銫(1.44mmol)在70℃下在5mL無水第三丁醇中攪拌，直至觀察到無進一步轉化。添加鹽水，且混合物用DCM萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[6-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。
步驟B：
將步驟A之產物根據實例693之步驟C水解；將稍後溶離之非對映異構體收集為實例694。HRMS C43H45ClF3N7O7S之計算值：895.2742；實驗值896.2801(M+H)
實例695 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
步驟A：
將434mg(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(6-氟-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(實例693之步驟B之產物)(0.50mmol)、510μL 2,2,2-三氟乙醇(7.0mmol)及489mg碳酸銫(1.5mmol)在70℃下在5mL無水 t BuOH中攪拌，直至觀察到無進一步轉化。添加鹽水，且混合物用DCM萃取。有機相用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。
步驟B：
將步驟A之產物根據實例693之步驟C水解；將稍後溶離之非對映異構體收集為實例695。HRMS C42H40ClF6N7O6S之計算值：919.2353；實驗值920.2414(M+H)
實例696 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
步驟A：
將450mg(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]苯基]丙酸酯(實例693之步驟A之產物)(0.5 mmol)、92mg(6-甲氧基-3-吡啶基)酸(0.6mmol)、37mg Pd(dppf)Cl2(0.05mmol)及530mg碳酸銫(1.5mmol)溶解於5mL THF-水(1：1)中，且在氮氣下在100℃下在微波反應器中加熱混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。
步驟B：
將步驟A之產物根據實例693之步驟C水解；將稍後溶離之非對映異構體收集為實例696。HRMS C41H41ClF3N7O6S之計算值：851.2480；實驗值852.2514(M+H)
通用程序(XXVIIa)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟-3-羥基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備28b)、2當量適當醇及2當量PPh3溶解於無水甲苯(0.2M對於苯酚)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於二噁烷-水(1：1，10mL/mmol)中且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液 及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。在此階段分離非對映異構體。
實例697 (2R)-2-{[(5R a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-{4-氟-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XXVIIa)，以2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇為起始物質，獲得實例697作為較早溶離之非對映異構體。HRMS C42H42ClFN6O7S之計算值：828.2508；實驗值415.1324(M+2H)
實例698 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-{4-氟-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XXVIIa)，以2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇為起始物質，獲得實例698作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C42H42ClFN6O7S之計算值：828.2508；實驗值415.1343(M+2H)
實例699 (2R)-2-{[(5R a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-{4-氟-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XXVIIa)，以2-(嗎啉-4-基)乙醇作為適當醇為起始物質，獲得實例699作為較早溶離之非對映異構體。HRMS C41H39ClFN5O8S之計算值：815.2192；實驗值408.6163(M+2H)
實例700 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-{4-氟-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XXVIIa)，以2-(嗎啉-4-基)乙醇作為適當醇為起始物質，獲得實例700作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C41H39ClFN5O8S之計算值：815.2192；實驗值408.6173(M+2H)
實例701 (2R)-2-{[(5R a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-{3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-4-氟苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XXVIIa)，以2-(二甲基胺基)乙醇作為適當醇為起始物質，獲得實例701作為較早溶離之非對映異構體。HRMS C39H37ClFN5O7S之計算值：773.2086；實驗值387.6122(M+2H)
實例702 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-{3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-4-氟苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XXVIIa)，以2-(二甲基胺基)乙醇作為適當醇為起始物質，獲得實例702作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C39H37ClFN5O7S之計算值：773.2086；實驗值387.6114(M+2H)
通用程序(XXXIa)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8m)、3當量適當醇及3當量三苯基膦溶解於無水甲苯(20mL/mmol)中，接著添加3當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物使用DCM及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於二噁烷-水(1：1，10mL/mmol)中且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例703 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XXXIa)及(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作為適當醇，獲得實例703。HRMS C41H39ClF2N6O6S之計算值：816.2308；實驗值817.2434(M+H)。
實例704 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XXXIa)及(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9da)作為適當醇，獲得實例704。HRMS C41H41ClF2N6O5S之計算值：802.2516；實驗值803.2607(M+H)。
實例705 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIa)及[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bj)作為適當醇，獲得實例705。HRMS C41H36ClF5N6O5S之計算值：854.2077；實驗值855.2121(M+H)。
通用程序(XXXIIa)
步驟A：
將1當量(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8k)、2當量適當醇及2當量三苯基膦溶解於無水甲苯(5ml/mmol)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將步驟A之產物溶解於二噁烷-水(1：1，10mL/mmol)中且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例706 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XXXIIa)及(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作為適當醇，獲得實例706。HRMS C41H39ClF2N6O6S之計算值：816.2308；實驗值817.2389(M+H)
實例707 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIa)及[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bj)作為適當醇，獲得實例707。HRMS C41H36ClF5N6O5S之計算值：854.2077；實驗值855.2146(M+H)
實例708 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸
使用通用程序(XXXIIa)及(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9da)作為適當醇，獲得實例708。HRMS C41H41ClF2N6O5S之計算值：802.2516；實驗值803.2561(M+H)
實例709 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(丙-2-基氧基) 苯基]丙酸
步驟A：
將3.75g 5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1a)(10mmol)、2.44g 2-(3-氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(11mmol)、8.15g Cs2CO3(25mmol)及366mg Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)置放在250mL燒瓶中。添加40mL THF及40mL水，且接著在70℃下在N2下攪拌隔夜。向反應混合物中添加鹽水，用2M HCl將pH設定至6，且其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得5-溴-4-氯-6-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：9.04(s,1H),7.66-7.60(m,2H),7.56(d,1H),7.44(td,1H)。
HRMS C12H5ClFBrN2S之計算值：341.9029；實驗值342.9093(M+H)。
步驟B：
將2.62g步驟A之產物(7.6mmol)、3.78g(2R)-2-羥基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備3ae)(11.5mmol)及7.46g Cs2CO3(22.9mmol)置放在250mL燒瓶中。添加150mL第三丁醇，且在60℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。將水添加至混合物中，且其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-[5-溴-6-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.67(s,1H),7.62-7.54(m,3H),7.40(m,4H),7.22(td,1H),7.08(d,1H),6.90(d,2H),6.88(td,1H),5.71(dd,1H),5.10(d,1H),5.06(d,1H),4.11(m,2H),3.74(s,3H),3.45(dd,1H),3.21(dd,1H),1.10(t,3H)。
HRMS C31H26BrFN2O5S之計算值：636.0730；實驗值637.0815 (M+H)。
步驟C：
將0.152g步驟B之產物(0.24mmol)、0.160g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(製備5a)(0.60mmol)及0.017g Ataphos(0.024mmol)溶解於1.7mL 2-Me-THF中，且添加0.6mL氫氧化四丁銨(1M於H2O中，0.6mmol)。在氮氣下在110℃下在微波反應器中加熱混合物10分鐘。反應物用水稀釋，藉由添加2M HCl將pH調節至4，且其用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。非對映異構體之混合物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法分離。將稍後溶離之非對映異構體收集為(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.28(s,1H),8.62(s,1H),7.41-7.39(m,3H),7.20-7.12(m,4H),7.01-6.96(m,3H),6.90(d,2H),6.71(td,1H),6.33(dd,1H),5.43(dd,1H),5.05(d,1H),5.01(d,1H),4.03(q,2H),3.73(s,3H),3.04(dd,1H),2.46(dd,1H),1.79(s,3H),1.04(t,3H)。
HRMS C38H32ClFN2O6S之計算值：698.1654；實驗值699.1754(M+H)。
步驟D：
將0.966g步驟C之產物(1.4mmol)、0.60g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(4.1mmol)溶解於20mL無水甲苯中，接著添加1.38g PPh3聚合物(3mmol/g，4.1mmol)及0.95g偶氮二甲酸二-第三丁酯(4.1mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。將聚合物濾出，在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(4-甲氧 基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.64(s,1H),7.41-7.38(m,3H),7.29(d,1H),7.20-7.12(m,4H),7.03-7.01(m,2H),6.90(d,2H),6.70(t,1H),6.31(dd,1H),5.42(dd,1H),5.04(d,1H),5.00(d,1H),4.19(m,2H),4.02(q,2H),3.73(s,3H),2.99(dd,1H),2.70(t,2H),2.50(dd,1H),2.46(br s,4H),2.22(br s,4H),2.08(s,3H),1.82(s,3H),1.02(t,3H)。
HRMS C45H46ClFN4O6S之計算值：824.2811；實驗值825.2899(M+H)。
步驟E：
將0.20g步驟D之產物(0.24mmol)溶解於0.5mL DCM中且冷卻至0℃。添加4mL HBr(33%乙酸溶液)，且攪拌混合物10分鐘。添加水，且藉由添加飽和NaHCO3水溶液將pH調節至4。混合物用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物溶解於20mL EtOH中，且添加0.2mL濃H2SO4。在50℃下攪拌反應混合物直至觀察到無進一步轉化。添加鹽水，且混合物用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯。HRMS C37H46FN4O6S之計算值：704.2235；實驗值705.2307(M+H)。
步驟F：
將95mg步驟E產物產物(0.13mmol)、94mg PPh3(0.39mmol)、96mg偶氮二甲酸二第三丁酯(0.39mmol)及32μL丙-2-醇(0.39mmol)溶解於2ml無水甲苯中，且在50℃下在N2下攪拌反應混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於5mL MeOH中，添加252mg LiOH×H2O(6.0mmol)，且將其在室溫下攪拌直至觀 察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲醇，將水添加至殘餘物中，藉由添加2M HCl溶液將pH調節至4，且其用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例709。HRMS C38H40ClFN4O5S之計算值：718.2392；實驗值719.2469(M+H)。
實例710 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]苯基}丙酸
將100mg實例709中之步驟D之產物(0.12mmol)溶解於5mL MeOH中。添加252mg LiOH×H2O(6mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲醇，添加水，且藉由添加2M HCl將pH調節至4。將所沈澱之粗產物過濾，乾燥，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例710。HRMS C43H42ClFN4O6S之計算值：796.2498；實驗值797.2565(M+H)。
實例711 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-羥苯基)丙酸
將100mg實例709中之步驟E之產物(0.14mmol)溶解於5mL MeOH中，添加252mg LiOH×H2O(6mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲醇，添加水，且藉由添加2M HCl將pH調節至4。將所沈澱之粗產物過濾，乾燥，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例711。HRMS C35H34ClFN4O5S之計算值：676.1922；實驗值677.2005(M+H)。
實例712 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
步驟A：
將266mg(2R)-2-[6-溴-(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(製備22)(0.50mmol)、312mg 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡唑(1.50mmol)、488mg Cs2CO3(1.50mmol)及54mg Pd(dppf)Cl2(0.075mmol)溶解於8mL 2-Me-THF及1mL水之混合物中，且在氮氣下在100℃下在微波反應器中加熱混合物30分鐘。反應物用水稀釋，藉由添加2M HCl將pH調節在3-4之間，且混合物用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯。HRMS C27H23ClN4O4S之計算值：534.1129；實驗值535.1210(M+H)。
步驟B：
將99mg(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(0.185mmol)、97mg PPh3(0.37mmol)、85mg偶氮二甲酸二第三丁酯(0.37mmol)及53mg 2-(嗎啉-4-基)乙醇(0.37mmol)溶解於3ml無水甲苯中，且在50℃下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮混合物，且殘餘物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟C：
將步驟B之產物在室溫下水解於含有NaOH(5m/m%)之5mL甲醇-水(9：1)中。在完成之後，混合物用水稀釋，藉由添加2M HCl將pH調節至6，且混合物用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用逆相製備型HPLC純化，得到實例712。HRMS C32H32ClN5O5S之計算值：633.1813；實驗值634.1894(M+H)。
實例713 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-{3-[2-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將250mg(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備25)(0.40mmol)、315mg PPh3(1.20mmol)及276mg偶氮二甲酸二第三丁酯(1.20mmol)溶解於3mL甲醇中。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物30分鐘。在減壓下濃縮混合物，且粗產物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯。HRMS C26H24ClIN2O5S之計算值：638.0139；實驗值639.0222(M+H)。
步驟B：
將291mg步驟A之產物(0.40mmol)、352mg 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(1.60mmol)、652mg Cs2CO3(2.00mmol)及19mg Pd(dppf)Cl2(0.04mmol)溶解於2.4mL二噁烷及1.2mL水之混合物中，且在氮氣下在110℃下在微波反應器中加熱混合物10分鐘。反應物用水稀釋，藉由添加2M HCl將pH調節在3-4之間，且混合物用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(3-羥苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯。HRMS C32H29ClN2O6S之計算值：604.1435；實驗值605.1518(M+H)。
步驟C：
將146mg步驟B之產物(0.24mmol)、197mg PPh3(0.75mmol)、152mg偶氮二甲酸二第三丁酯(0.75mmol)及108mg 2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙醇(0.75mmol)溶解於4ml無水甲苯中，且在50℃下在氮氣下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下濃縮混合物，且將所獲得之粗產物在室溫下水解於含有NaOH(5m/m%)之5mL甲醇-水(9：1)中。在完成之後，混合物用水稀釋，藉由添加2M HCl將pH調節至6，且混合物用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用逆相製備型HPLC純化，得到實例713。HRMS C37H39ClN4O6S之計算值：702.2279；實驗值703.2362(M+H)。
實例714 (2R)-2-{[6-(5-氯呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)丙酸
將200mg(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(實例209)(0.30mmol)及300mg NCS(2.25mmol)於5mL氯仿中之混合物在氮氣下在室溫下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用逆相製備型HPLC純化，得到實例714。HRMS C34H33Cl3N4O6S之計算值：730.1186；實驗值731.1251(M+H)。
實例715 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將462mg(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備25)(0.8mmol)、336mg 4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼(1.6mmol)、58mg Pd(dppf)Cl2(0.08mmol)及521mg碳酸銫(1.6mmol)溶解於8mL二噁烷及2mL水中，且將其在氮氣下在110℃下在微波反應器中加熱7分鐘。將水添加至反應物中，pH用2M HCl調節在4-5之 間，且其用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑經由急驟層析法純化。
步驟B：
將140mg步驟A之產物(0.24mmol)溶解於10mL MeOH中，添加202mg LiOH×H2O(4.80mmol)，且將其在室溫下攪拌直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用40mM NH4OAc水溶液(pH用AcOH設定至4)及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例715。HRMS C27H21ClN2O5S2之計算值：552.0580；實驗值553.0647(M+H)。
實例716 (2R)-2-{[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基]苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸及實例717 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基]苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將297mg 4-氯-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備1c)(1.00mmol)、398mg 2-(4-溴-3-氯-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(製備5t)(1.20mmol)、73mg PdCl2×dppf(0.10mmol)及978mg Cs2CO3(3.00mmol)溶解於10mL二噁烷及2.5mL水中，且在氮氣下在60℃下在微波反應器中加熱90分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得5-(4-溴-3-氯-2-甲基-苯基)-4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶。
步驟B：
將192mg步驟A之產物(0.51mmol)在N2下溶解於5mL無水THF中且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加308μL LDA(0.62mmol於2M THF中，EtPh)，且將其攪拌1小時，接著添加163mg碘(0.64mmol)，且使混合物升溫至室溫。其用Et2O稀釋，用飽和Na2S2O3溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得5-(4-溴-3-氯-2-甲基-苯基)-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶。
步驟C：
將50mg步驟B之產物(0.1mmol)溶解於2mL二噁烷中，接著添加72mg 2-(2,3-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.30mmol)、7.3mg Pd(dppf)Cl2(0.01mmol)、98mg Cs2CO3(0.30mmol)及0.5mL水。將混合物在氮氣下在微波反應器中加熱至60℃後持續30分鐘。接著，將其在減壓下濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得5-(4-溴-3-氯-2-甲基-苯基)-4-氯-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶。
步驟D：
將165mg步驟C之產物溶解於2mL異丙醇中。添加112mg(2R)-2-羥基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備3ad)(0.50mmol)及326mg Cs2CO3(1.00mmol)，且在50℃下攪拌混合物2小時。接著，其用水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。接著，將其溶解於5mL MeOH中，添加141mg LiOH×H2O(3.35mmol)，且將其在室溫下攪拌1小時。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且使用40mM NH4OAc水溶液(pH用AcOH設定至4)及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之(2R)-2-[5-(4-溴-3-氯-2-甲基-苯基)-6-(2,3-二氟苯 基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸。
步驟E：
向77mg步驟D之產物(0.12mmol)、82mg 1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪(0.60mmol)、2.7mg Pd(OAc)2(0.012mmol)、8.5mg BuPAd2(0.024mmol)及2.3mg碘化銅(I)(0.012mmol)中添加1mL DIPA，且將混合物在氮氣下在微波反應器中加熱至120℃後持續40分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，且使用40mM NH4OAc水溶液(pH用AcOH設定至4)及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例716及實例717。將較早溶離之非對映異構體收集為實例716。HRMS C37H33ClF2N4O4S之計算值：702.1879；實驗值703.1963(M+H)。將稍後溶離之非對映異構體收集為實例717。HRMS C37H33ClF2N4O4S之計算值：702.1879；實驗值703.1947(M+H)。
實例718 (2R)-2-{[6-(5-氯呋喃-2-基)-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸
步驟A：
將700mg 5-溴-4-氯-6-(5-氯-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備2d)(2.0mmol)、581mg(2R)-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-丙酸乙酯(製備3as)(2.4mmol)及1.955g碳酸銫(6.0mmol)在70℃下在10mL無水第三丁醇中攪拌，直至觀察到無進一步轉化。將混合物冷卻至室溫，且接著添加10mL水、947mg 1-[2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(製備5b)(2.4mmol)及141mg AtaPhos(0.2mmol)。在氮氣下在60℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著添加鹽水，且用EtOAc萃取混合物。合併之有機相經MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮。粗中間物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得(2R)-2-[6-(5-氯-2-呋喃基)-5-[3- 氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)丙酸乙酯。
步驟B：
將560mg步驟A之產物(0.75mmol)溶解於20mL二噁烷-水(1：1)中，且添加632mg LiOH×H2O(15.1mmol)。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化；將稍後溶離之非對映異構體收集為實例718。HRMS C34H33Cl2FN4O6S之計算值：714.1482；實驗值715.1553(M+H)。
實例719 (2R)-2-{[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸及實例720 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
步驟A：
將0.421g 4-氯-5-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備24b)(1.0mmol)、0.207mL 2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(1.1mmol)、0.303g Ag2CO3(1.1mmol)、0.173g Pd(PPh3)4(0.15mmol)及5mL 2-MeTHF之混合物在氮氣下在100℃下在微波反應器中加熱15分鐘。反應物用50mL DCM稀釋，且其經由矽藻土墊過濾。矽藻土用DCM洗滌，且在減壓下蒸發濾液。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到4-氯-5-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-異丙烯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.95(s,1H),7.56(dd,1H),7.31(t,1H),7.25(dd,1H),5.33(m,1H),5.22(m,1H),2.08(s,3H),1.77(m 1H)。
步驟B：
將0.12g步驟A之產物(0.36mmol)、0.193g(2R)-2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯(製備3ag)(1.07mmol)、0.466g Cs2CO3(1.43mmol)及4mL無水DMSO之混合物在80℃下加熱，直至觀察到無進一步轉化。將混合物冷卻至室溫，其用DCM及鹽水稀釋，經2M HCl中和，且其用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，且在減壓下蒸發。將所獲得之粗物質溶解於10mL MeOH-THF(1：1)中，添加227mg LiOH×H2O(5.5mmol)，且在45℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用0.1% TFA水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例719作為較早溶離之非對映異構體[HRMS C25H21ClN2O3S之計算值：464.0961；實驗值465.1054(M+H)]及實例720作為稍後溶離之非對映異構體[HRMS C25H21ClN2O3S之計算值：464.0961；實驗值465.1028(M+H)]。
實例721 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙炔基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸
步驟A：
將550mg 4-氯-5-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(製備24b)(1.3mmol)、0.245mL 4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼(1.43mmol)、0.397g Ag2CO3(1.43mmol)、0.227g Pd(PPh3)4(0.195mmol)及6mL 2-MeTHF之混合物在氮氣下在100℃下在微波反應器中加熱15分鐘。混合物用50mL DCM稀釋，且其經由矽藻土墊過濾。矽藻土用DCM洗滌，且在減壓下蒸發濾液。殘餘物使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化，得到4-氯-5-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-乙烯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.94(s,1H), 7.59(dm,1H),7.35(t,1H),7.24(dm,1H),6.44(dd,1H),5.90(d,1H),5.54(d,1H),2.04(s,3H)。
步驟B：
將150mg步驟A之產物(0.47mmol)、0.252g(2R)-2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯(製備3ag)(1.4mmol)、0.456g Cs2CO3(1.40mmol)及5mL無水DMSO之混合物在80℃下加熱直至觀察到無進一步轉化。將混合物冷卻至室溫，其用DCM及鹽水稀釋，經2M HCl中和，且分離各相。水層用DCM萃取，合併之有機層經Na2SO4乾燥，且在減壓下蒸發。將粗產物溶解於10mL MeOH-THF(1：1)中，添加0.196g LiOH×H2O(4.67mmol)，且在45℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物使用0.1% TFA水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例721作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C24H19ClN2O3S之計算值：450.0805；實驗值451.0893(M+H)。
通用程序(XXb)
將適當酸溶解於含有1%濃硫酸之適當醇(20mL/g)中，且在70℃下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。向混合物中添加水，且其經NaHCO3中和，用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗酯使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
通用程序(XXc)
將1當量適當酸溶解於DMF(10mL/mmol)中，接著添加1.1當量適當烷基鹵化物、2當量NaI及2當量Cs2CO3。在室溫下在N2氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25 mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
通用程序(XXXIIIa)
將1當量(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備30)、1.5當量酸、2當量碳酸銫、0.05當量Pd(OAc)2及0.05當量 t BuX-Phos置放在燒瓶中。添加8mL/mmol THF及2mL/mmol水，且接著在70℃下在氬氣氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物。殘餘物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式之適當中間物。將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。非對映異構體使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑藉由製備型逆相層析法分離。
通用程序(XXXIIIb)：
將1當量(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-羥苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備31)、2當量適當醇及2當量PPh3溶解於無水甲苯(4mL/mmol)中，接著添加2當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物。殘餘物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(25ml/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合併之 有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
通用程序(XXXIIIc)
將1當量(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備30)、3當量適當炔烴、0.1當量CuI、0.05當量二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)及DIPA(4mL/0.1mmol)在N2下在室溫下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。在真空中移除揮發物，殘餘物經由急驟層析法純化。將產物溶解於二噁烷：H2O=1：1(25ml/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，用2M HCl酸化且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
通用程序(XXXIV)
將1當量(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備4v)、1.2當量適當酸衍生物、3當量碳酸銫及0.1當量AtaPhos置放在燒瓶中。添加2.5mL二噁烷及2.5mL水，且在70℃下在氬氣氛圍下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用EtOAc及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。將所獲得之中間物溶解於二噁烷：水1：1(8ml/mmol)中，添加5當量NaOH，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，用2M HCl酸化且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
通用程序(XXXV)
將1當量(2R)-2-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備6u)、3當量適當醇及3當量PPh3溶解於無水甲苯(20mL/mmol)中，接著添加3當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。向此中間物中添加10當量LiOH×H2O及二噁烷：H2O 1：1(15mL/mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
通用程序(XXXVI)
將1當量(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(0.24mmol製備29)、2當量適當酸衍生物、0.04當量二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、2M Na2CO3溶液(2.5mL/mmol)及二噁烷(2.5mL/mmol)在N2氛圍下在90℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，添加LiOH×H2O(416mg/mmol)，且攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，用2M HCl酸化且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
通用程序(XXXVII)
將1當量多聚甲醛及3當量NaI溶解於DCM(10ml/mmol多聚甲醛)中，且添加2.5當量適當烷醯基-氯化物(溶解於1ml/mmol DCM中)。 在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著過濾混合物，且在真空中濃縮。
通用程序(XXXVIII)
將1當量適當苯酚衍生物、3當量適當醇及3當量PPh3溶解於無水甲苯(20ml/mmol)中，接著添加3當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。向此中間物中添加10當量LiOH×H2O及二噁烷：H2O 1：1(15mL/mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
通用程序(XXXIX)
將1當量製備38、3當量適當醇及3當量PPh3溶解於無水甲苯(20ml/mmol)中，接著添加3當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。向此中間物中添加10當量LiOH×H2O及二噁烷：H2O 1：1(15mL/mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。
實例722 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-羥苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
將220mg(0.25mmol)實例30溶解於5ml DCM中，且在40℃下用 BBr3(0.625ml，1M於DCM中)處理，直至觀察到無進一步轉化。混合物用水稀釋，pH用飽和NaHCO3溶液調節至7且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例722。HRMS C46H42ClFN6O6S之計算值：860.2559；實驗值431.1340(M+2H)。
實例723 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(丙-2-基氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ib)及2-異丙氧基苯基酸作為適當酸衍生物，獲得實例723。HRMS C49H48ClFN6O6S之計算值：902.3029；實驗值452.1607(M+2H)。
實例724 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ib)及2-(2-甲氧基乙氧基)苯基酸作為適當酸衍生物，獲得實例724。HRMS C49H48ClFN6O7S之計算值：918.2978；實驗值460.1564(M+2H)。
實例725 (2R)-3-[2-({2-[2-(苯甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(Ib)及2-苯甲氧基苯基酸作為適當酸衍生物，獲得實例725。HRMS C53H48ClFN6O6S之計算值：950.3029；實驗值476.1587(M+2H)。
實例726 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-乙苯基) 嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ib)及2-乙基苯基酸作為適當酸衍生物，獲得實例726。HRMS C48H46ClFN6O5S之計算值：872.2923；實驗值437.1541(M+2H)。
實例727 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ib)及2-(三氟甲基)苯基酸作為適當酸衍生物，獲得實例727。HRMS C47H41ClF4N6O5S之計算值：912.2484；實驗值913.2554(M+H)。
實例728 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(羥甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ib)及2-(羥甲基)苯基酸作為適當酸衍生物，獲得實例728。HRMS C47H44ClFN6O6S之計算值：874.2716；實驗值875.2804(M+H)。
實例729 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(Ia)及[2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲醇(製備9ej)作為適當醇，獲得實例729。HRMS C48H43ClF4N6O6S之計算值：942.2589；實驗值943.2636(M+H)。
實例730 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXVI)及3-甲氧基吡啶-4-酸作為適當酸衍生 物，獲得實例730。HRMS C46H43ClFN7O6S之計算值：875.2668；實驗值438.6420(M+2H)。
實例731 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,5-二甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXVI)及2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶作為適當酸衍生物，獲得實例731。HRMS C47H45ClFN7O5S之計算值：873.2875；實驗值437.6516(M+2H)。
實例732 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(5,6-二甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXVI)及2,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶作為適當酸衍生物，獲得實例732。HRMS C47H45ClFN7O5S之計算值：873.2875；實驗值473.6524(M+2H)。
實例733 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ib)及2,4-二甲氧基苯基酸作為適當酸衍生物，獲得實例733。HRMS C48H46ClFN6O7S之計算值：904.2821；實驗值453.1494(M+2H)。
實例734 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXVI)及5-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶作為適當酸衍生物，獲得實例734。HRMS C47H45ClFN7O6S之計算值：889.2825；實驗值445.6481 (M+2H)。
實例735 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXVI)及2-甲氧基吡啶-4-酸作為適當酸衍生物，獲得實例735。HRMS C46H43ClFN7O6S之計算值：875.2668；實驗值438.6420(M+2H)。
實例736 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[1-(4-吡啶基甲基)吡唑-5-基]甲醇(製備9ek)作為適當醇，獲得實例736。HRMS C45H43ClFN7O5S之計算值：847.2719；實驗值424.6432(M+2H)。
實例737 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[1-(2-甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲醇(製備9el)作為適當醇，獲得實例737。HRMS C46H44ClFN6O6S之計算值：862.2716；實驗值863.2783(M+H)。
實例738 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[1-(2-甲氧基苯基)吡唑-5-基]甲醇(製備9em)作為適當醇，獲得實例738。HRMS C46H44ClFN6O6S之計算值：862.2716；實驗值863.2807(M+H)。
實例739 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[[1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-5-基]甲醇(製備9en)作為適當醇，獲得實例739。HRMS C47H46ClFN6O6S之計算值：876.2872；實驗值439.1519(M+2H)。
實例740 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(Ia)及[1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]甲醇(製備9eo)作為適當醇，獲得實例740。HRMS C47H46ClFN6O6S之計算值：876.2872；實驗值439.1490(M+2H)。
實例741 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-乙基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIV)及1-[2-[2-氯-3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(製備5u)作為適當酸衍生物，獲得實例741作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C48H46ClFN6O6S之計算值：888.2872；實驗值445.1515(M+2H)。
實例742 (2R)-2-{[(5S a )-5-{2-溴-3-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIV)及1-[2-[3-溴-2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(製備5v)作為適當酸衍生物，獲得實例742作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C46H41BrClFN6O6S之計算值：938.1664；實驗值470.0914(M+2H)。
實例743 (2R)-2-{[(5S a )-5-{2,3-二氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯 基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIV)及1-[2-[2,3-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(製備5w)作為適當酸衍生物，獲得實例743作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C46H41Cl2FN6O6S之計算值：894.2169；實驗值448.1157(M+2H)。
實例744 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
將657mg(0.95mmol)(2R)-2-[(5S a )-[3-氯-2-甲基-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8o)、411mg(1.9mmol)2[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bp)及498mg(1.9mmol)三苯基膦溶解於25ml無水甲苯中，接著添加437mg(1.9mmol)偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。將所獲得之中間物溶解於10ml二噁烷-水1：1中，且添加420mg(10mmol)LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例744。HRMS C46H42N6O6FSCl之計算值：860.2559；實驗值431.1368(M+2H)。
實例745 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
將470mg(0.55mmol)(2R)-2-[(5S a )-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備10d)、231mg(1.65mmol)2-氟苯基酸及315mg(1.65mmol)噻吩甲酸銅(I)溶解於10ml無水THF中，接著添加95mg(0.0825mmol)Pd(PPh3)4。在70℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，將其在減壓下濃縮，且粗中間物使用二氯甲烷及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。將所獲得之中間物溶解於5ml二噁烷-水1：1中，且添加231mg(5.5mmol)LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例745。HRMS C47H43ClF2N6O5S之計算值：876.2672；實驗值439.1426(M+2H)。
實例746 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二乙基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXV)及N,N-二乙基乙醇胺作為適當醇，獲得實例746。HRMS C45H40ClF2N5O5S之計算值：835.2407；實驗值836.2482(M+H)。
實例747 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-{2-[乙基(甲基)胺基]乙氧基}-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXV)及2-(N-甲基-乙基胺基)乙醇作為適當醇，獲得實例747。HRMS C44H38ClF2N5O5S之計算值：821.225；實驗值822.2324(M+H)。
實例748 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-{2-[環丙基(甲基)胺基]乙氧基}-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXV)及2-(環丙基(甲基)胺基)乙醇作為適當醇，獲得實例748。HRMS C45H38ClF2N5O5S之計算值：833.225；實驗值834.2344(M+H)。
實例749 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-羥苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
將244mg(0.283mmol)實例30溶解於6ml DCM中，且在40℃下用0.71ml BBr3(1M於DCM中)處理，直至觀察到無進一步轉化。混合物用水稀釋，pH用飽和NaHCO3溶液調節至7且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例749。HRMS C45H40ClFN6O6S之計算值：846.2403；實驗值424.1281(M+2H)。
實例750 (2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
使用通用程序(IIa)及(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9dt)作為適當醇，獲得實例750。HRMS C40H41ClFN5O5S之計算值：757.2501；實驗值379.6326(M+2H)。
實例751 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,5-二甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IIb)及2,5-二甲基吡啶-4-酸頻哪醇酯作為適當 酸衍生物，獲得實例751。HRMS C44H40ClFN6O5S之計算值：818.2454；實驗值410.1319(M+2H)。
實例752 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序IIa及[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醇作為適當醇，獲得實例752。HRMS C39H39ClFN5O5S之計算值：743.2344；實驗值744.2422(M+H)。
實例753 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序(IIb)及2-(2-甲氧基乙氧基)苯基酸作為適當酸衍生物，獲得實例753。HRMS C46H43ClFN5O7S之計算值：863.2556；實驗值864.2656(M+H)。
實例754 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IIa)及[1-(2-乙氧基乙基)吡唑-5-基]甲醇(製備9ep)作為適當醇，獲得實例754。HRMS C40H41ClFN5O6S之計算值：773.245；實驗值774.2551(M+H)。
實例755 (2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
將212mg(0.317mmol)(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-二甲基胺基乙氧基]苯基]-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8n)、147mg(0.95mmol)(1-第三丁基-1H-吡唑 -5-基)甲醇(製備9dt)及249mg(0.95mmol)三苯基膦溶解於10ml無水甲苯中，接著添加222mg(0.96mmol)偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。將所獲得之中間物溶解於7ml二噁烷及7ml水中，且添加133mg(3.17mmol)LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例755。HRMS C40H40ClF2N5O5S之計算值：775.2407；實驗值776.2498(M+H)。
實例756 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯
使用通用程序(IIa)步驟A及[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bp)作為適當醇，獲得實例756。HRMS C46H43ClFN5O6S之計算值：847.2607；實驗值424.6386(M+2H)。
實例757 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(IIb)及2-氟苯基酸作為適當酸衍生物，獲得實例757。HRMS C43H36ClF2N5O5S之計算值：807.2094；實驗值808.2171(M+H)。
實例758 (2R)-2-{[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-苯氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 及實例759 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-苯氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIa)及4-苯氧基苯基酸作為適當酸衍生物，將較早溶離之非對映異構體收集為實例758[HRMS C53H49ClN6O7S之計算值：948.3072；實驗值475.1602(M+2H)]且將稍後溶離之非對映異構體分離為實例759[HRMS C53H49ClN6O7S之計算值：948.3072；實驗值475.1602(M+2H)]。
實例760 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸及實例761 (2R)-2-{[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIa)及4-甲氧基苯基酸作為適當酸衍生物，將較早溶離之非對映異構體分離為實例760[HRMS C48H47ClN6O7S之計算值：886.2915；實驗值444.1536(M+2H)]且將稍後溶離之非對映異構體分離為實例761[HRMS C48H47ClN6O7S之計算值：886.2915；實驗值444.1525(M+2H)]。
實例762 (2R)-2-[(6-[4-(苯甲氧基)苯基]-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIa)及4-苯甲氧基苯基酸作為適當酸衍生物，將稍後溶離之非對映異構體分離為實例762。HRMS C54H51ClN6O7S之計算值：962.3228；實驗值482.1698(M+2H)。
實例763 (2R)-2-[((5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸及實例764 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIb)及N-(2-羥乙基)嗎啉作為適當醇，將較早溶離之非對映異構體分離為實例763[HRMS C53H56ClN7O8S之計算值：985.3600；實驗值493.6883(M+2H)]且將稍後溶離之非對映異構體分離為實例764[HRMS C53H56ClN7O8S之計算值：985.3600；實驗值493.6876(M+2H)]。
實例765 (2R)-2-[((5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸及實例766 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIb)及2-苯基乙醇作為適當醇，將較早溶離之非對映異構體分離為實例765[HRMS C55H53ClN6O7S之計算值：976.3385；實驗值489.1787(M+2H]且將稍後溶離之非對映異構體分離為實例766[HRMS C55H53ClN6O7S之計算值：976.3385；實驗值489.1743(M+2H)]。
實例767 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-{4-[(2-甲基苯甲基)氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIb)及2-甲基苯甲醇作為適當醇，獲得實例767作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C55H53ClN6O7S之計算值：976.3385；實驗值489.1774(M+2H)
實例768 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-[(4-甲基苯甲基)氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIb)及4-甲基苯甲醇作為適當醇，獲得實例768作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C55H53ClN6O7S之計算值：976.3385；實驗值489.1775(M+2H)。
實例769 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIb)及2-吡啶甲醇作為適當醇，獲得實例769作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C53H50ClN7O7S之計算值：963.3181；實驗值482.6681(M+2H)。
實例770 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIb)及4-甲氧基苯甲醇作為適當醇，獲得實例770作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C55H53ClN6O8S之計算值：992.3334；實驗值497.1725(M+2H)。
實例771 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIb)及(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇作為適當醇，獲得實例771作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C52H51ClN8O7S之計算值：966.329；實驗值484.1700(M+2H)
實例772 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIb)及3-吡啶甲醇作為適當醇，獲得實例772作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C53H50ClN7O7S之計算值：963.3181；實驗值482.6673(M+2H)。
實例773 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-[(3-甲基苯甲基)氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIb)及3-甲基苯甲醇作為適當醇，獲得實例773作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C55H53ClN6O7S之計算值：976.3385；實驗值489.1780(M+2H)。
實例774 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIb)及4-吡啶甲醇作為適當醇，獲得實例774作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C53H50ClN7O7S之計算值：963.3181；實驗值482.6644(M+2H)。
實例775 (2R)-2-[(6-{4-[(4-氯苯甲基)氧基]苯基}-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIb)及4-氯苯甲醇作為適當醇，獲得實例775作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C54H50Cl2N6O7S之計算值： 996.2839；實驗值499.1510(M+2H)。
實例776 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIb)及(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇作為適當醇，獲得實例776作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C52H51ClN8O7S之計算值：966.329；實驗值484.1727(M+2H)。
實例777 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-(噻吩-2-基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIb)及2-噻吩甲醇作為適當醇，獲得實例777作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C52H49ClN6O7S2之計算值：968.2793；實驗值485.1469(M+2H)。
實例778 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-(噻吩-3-基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIb)及3-噻吩甲醇作為適當醇，獲得實例778作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C52H49ClN6O7S2之計算值：968.2793；實驗值485.1450(M+2H)。
實例779 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸
將216mg(0.25mmol)製備32、84mg(0.75mmol)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇及197mg(0.75mmol)PPh3溶解於5ml甲苯中，接著添加173mg(0.75mmol)偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用 DCM及MeOH經由急驟層析法純化。向此中間物中添加105mg LiOH×H2O(2.5mmol)、5ml二噁烷及5ml H2O，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例779作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C46H46ClF3N8O6S之計算值：930.2902；實驗值466.1531(M+2H)。
實例780 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸
將215mg(0.27mmol)製備33、92mg(0.82mmol)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇及215mg(0.82mmol)PPh3溶解於5ml甲苯中，接著添加189mg(0.82mmol)偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用DCM及MeOH經由急驟層析法純化。向此中間物中添加113mg LiOH×H2O(2.7mmol)、5ml二噁烷及5ml H2O，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例780。HRMS C42H42ClF3N6O6S之計算值：850.2527；實驗值426.1333(M+2H)。
實例781 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-苯基丁-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIc)及4-苯基-1-丁炔作為適當炔烴，獲得實例781作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C51H49ClN6O6S之計算 值：908.3123；實驗值455.1646(M+2H)。
實例782 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-苯氧基丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIc)及苯基炔丙基醚作為適當炔烴，獲得實例782作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C50H47N6O7SCl之計算值：910.2915；實驗值456.1537(M+2H)。
實例783 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-苯基戊-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIc)及5-苯基-1-戊炔作為適當炔烴，獲得實例783作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C52H51ClN6O6S之計算值：922.3279；實驗值462.1712(M+2H)。
實例784 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIc)及甲基炔丙基醚作為適當炔烴，獲得實例784作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C45H45ClN6O7S之計算值：848.2759；實驗值425.1431(M+2H)。
實例785 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-(嗎啉-4-基)丁-1-炔-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIc)及4-(3-丁炔-1-基)-嗎啉作為適當炔烴，獲得實例785作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C49H52ClN7O7S之計算值：917.3337；實驗值459.6732(M+2H)。
實例786 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-[3-(嗎啉-4-基)丙-1-炔-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIIIc)及4-(丙-2-炔-1-基)嗎啉作為適當炔烴，獲得實例786作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C48H50ClN7O7S之計算值：903.3181；實驗值452.6657(M+2H)。
實例787 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯
使用通用程序(XXb)與實例30作為適當酸及MeOH作為適當醇，獲得實例787。HRMS C48H46ClFN6O6S之計算值：888.2872；實驗值889.2942(M+H)。
實例788 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸丙-2-酯
使用通用程序(XXb)與實例30作為適當酸及2-丙醇作為適當醇，獲得實例788。HRMS C50H50ClFN6O6S之計算值：916.3185；實驗值459.1679(M+2H)。
實例789 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-甲氧基乙酯
使用通用程序(XXb)與實例30作為適當酸及2-甲氧基乙醇作為適當醇，獲得實例789。HRMS C50H50ClFN6O7S之計算值：932.3134；實驗值467.1658(M+2H)。
實例790 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯
使用通用程序(XXa)與實例745作為適當酸，獲得實例790。HRMS C49H47ClF2N6O5S之計算值：904.2985；實驗值905.3029(M+H)。
實例791 (2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸乙酯
使用通用程序(XXa)及實例70作為適當酸，獲得實例791。HRMS C45H50ClFN6O5S之計算值：840.3236；實驗值841.3319(M+H)。
實例792 (2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸乙酯
將260mg(0.4mmol)(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8i)、185mg(1.2mmol)(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(製備9dt)及276mg(1.2mmol)三苯基膦溶解於7ml無水甲苯中，接著添加315mg(1.2mmol)偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用DCM及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得實例792。HRMS C42H49ClN6O5S之計算值：756.2861；實驗值393.1677(M+2H)。
實例793 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-羥苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯
使用通用程序(XXa)與實例722作為適當酸，獲得實例793。HRMS C48H46ClFN6O6S之計算值：888.2872；實驗值889.2902
實例794 (2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2- {[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸乙酯
使用通用程序(XXa)與實例750作為適當酸，獲得實例794。HRMS C42H45ClFN5O5S之計算值：785.2814；實驗值393.6469(M+2H)。
實例795 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯
將657mg(0.95mmol)(2R)-2-[(5S a )-[3-氯-2-甲基-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(製備8o)、411mg(1.9mmol)2-[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bp)及498mg(1.9mmol)三苯基膦溶解於25ml無水甲苯中，接著添加437mg(1.9mmol)偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發揮發物，且粗中間物使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得實例795。HRMS C48H46ClFN6O6S之計算值：888.2872；實驗值445.1502(M+2H)。
實例796 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸乙酯
使用通用程序(XXa)與實例724作為適當酸，獲得實例796。HRMS C51H52ClFN6O7S之計算值：946.3291；實驗值474.1723(M+2H)。
實例797 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯
使用通用程序(XXa)與實例114作為適當酸，獲得實例797。HRMS C48H45ClF2N6O5S之計算值：890.2829；實驗值446.1503(M+2H)。
實例798 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-羥苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯
使用通用程序(XXa)與實例749作為適當酸，獲得實例798。HRMS C47H44ClFN6O6S之計算值：874.2716；實驗值875.2812(M+H)。
實例799 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-甲氧基乙酯
使用通用程序(XXc)與實例757作為適當酸及2-溴乙基甲基醚作為適當烷基鹵化物，獲得實例799。HRMS C46H42ClF2N5O6S之計算值：865.2512；實驗值866.2581(M+H)。
實例800 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸2-甲氧基乙酯
使用通用程序(XXb)與實例753作為適當酸及2-甲氧基乙醇作為適當醇，獲得實例800。HRMS C49H49ClFN5O8S之計算值：921.2974；實驗值461.6576(M+2H)。
實例801 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯-4-{2-[乙基(甲基)胺基]乙氧基}-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯
使用通用程序(XXa)與實例747作為適當酸，獲得實例801。HRMS C46H42ClF2N5O5S之計算值：849.2563；實驗值850.2645 (M+H)。
實例802 (2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸2-甲氧基乙酯
使用通用程序(XXc)與實例750作為適當酸及2-溴乙基甲基醚作為適當烷基鹵化物，獲得實例802。HRMS C43H47ClFN5O6S之計算值：815.2919；實驗值816.3029(M+H)。
實例803 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-{2-[乙基(甲基)胺基]乙氧基}-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-甲氧基乙酯
使用通用程序(XXc)與實例747作為適當酸及2-溴乙基甲基醚作為適當烷基鹵化物，獲得實例803。HRMS C47H44ClF2N5O6S之計算值：879.2669；實驗值880.2722(M+H)。
實例804 (2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸乙酯
使用通用程序(XXa)與實例755作為適當酸，獲得實例804。HRMS C42H44ClF2N5O5S之計算值：803.272；實驗值804.2792(M+H)。
實例805 (2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸2-甲氧基乙酯
使用通用程序(XXc)與實例755作為適當酸及2-溴乙基甲基醚作為適當烷基鹵化物，獲得實例805。HRMS C43H46ClF2N5O6S之計算值：833.2825；實驗值834.2926(M+H)。
實例806 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯 基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸乙酯
使用通用程序(XXa)與實例753作為適當酸，獲得實例806。HRMS C48H47ClFN5O7S之計算值：891.2869；實驗值446.6493(M+2H)。
實例807 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯
使用通用程序(XXa)與實例757作為適當酸，獲得實例807。HRMS C45H40ClF2N5O5S(.HCl)之計算值：835.2407；實驗值836.2449(M+H)。
實例808 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2,2,2-三氟乙酯
將250mg(0.286mmol)實例30溶解於10ml DCM中，接著添加41μL(0.572mmol)2,2,2-三氟乙醇、223mg(0.429mmol)PyBOP及80μl(0.572mmol)三乙胺。在室溫下在N2氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例808。HRMS C49H45ClF4N6O6S之計算值：956.2746；實驗值957.2821(M+H)。
實例809 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2,3-二氫-1H-茚-5-酯
將438mg(0.5mmol)實例30、134mg(1mmol)5-茚滿醇及140μl(1 mmol)三乙胺溶解於10ml DCM中，接著在0℃下添加520mg(1mmol)PyBOP。在室溫下在N2氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例809。HRMS C56H52ClFN6O6S之計算值：990.3342；實驗值496.1739(M+2H)。
實例810 2,2-二甲基丙酸{[(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙醯基]氧基}甲酯
使用通用程序(XXc)與實例30作為適當酸及特戊酸氯甲酯作為適當烷基鹵化物，獲得實例810。HRMS C53H54ClFN6O8S之計算值：988.3396；實驗值495.175(M+2H)。
實例811 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
使用通用程序(XXc)與實例30作為適當酸及4-氯甲基-5-甲基-1,3-間二氧雜環戊烯-2-酮作為適當烷基鹵化物，獲得實例811。HRMS C52H48ClFN6O9S之計算值：986.2876；實驗值494.1504(M+2H)。
實例812 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙酯
使用通用程序(XXc)與實例30作為適當酸及2-氯-N,N-二甲基乙醯胺作為適當烷基鹵化物，獲得實例812。HRMS C51H51ClFN7O7S之計算值：959.3243；實驗值480.6699(M+2H)。
實例813 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(二甲基胺基)乙酯
將500mg(0.571mmol)實例30溶解於3ml DCM中，接著添加102mg(1.142mmol)N,N-二甲基乙醇胺、594mg(1.142mmol)PYBOP及160μl(1.142mmol)三乙胺。在室溫下在N2氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用水稀釋，用NaHCO3處理且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例813。HRMS C51H53ClFN7O6S之計算值：945.3451；實驗值473.6805(M+2H)。
實例814 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
使用通用程序(XXc)與實例30作為適當酸及1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷作為適當烷基鹵化物，獲得實例814。HRMS C52H54ClFN6O8S之計算值：976.3396；實驗值489.1763(M+2H)。
實例815 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸辛酯
使用通用程序(XXc)及實例30作為適當酸及1-溴辛烷作為適當烷基-鹵化物，獲得實例815。HRMS C55H60N6O6FSCl之計算值：986.3968，實驗值：987.4025(M+H)
實例816 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙酯
使用通用程序(XXc)與實例114作為適當酸及2-氯-N,N-二甲基乙醯胺作為適當烷基鹵化物，獲得實例816。HRMS C50H48ClF2N7O6S之計算值：947.3043；實驗值948.3137(M+H)。
實例817 (2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙酯
使用通用程序(XXc)及實例750作為適當酸及2-氯-N,N-二甲基乙醯胺作為適當烷基鹵化物，獲得實例817。HRMS C44H48ClFN6O6S之計算值：842.3029；實驗值422.1599(M+2H)。
實例818 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙酯
使用通用程序(XXc)與實例757作為適當酸及2-氯-N,N-二甲基乙醯胺作為適當烷基鹵化物，獲得實例818。HRMS C47H43ClF2N6O6S之計算值：892.2621；實驗值893.2671(M+H)。
實例819 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙酯
使用通用程序(XXc)與實例753作為適當酸及2-氯-N,N-二甲基乙醯胺作為適當烷基鹵化物，獲得實例819。HRMS C50H50ClFN6O8S之計算值：948.3083；實驗值475.1624(M+2H)。
實例820 (2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
使用通用程序(XXc)與實例750作為適當酸及4-氯甲基-5-甲基-1,3-間二氧雜環戊烯-2-酮作為適當烷基鹵化物，獲得實例820。HRMS C45H45ClFN5O8S之計算值：869.2661；實驗值870.2700(M+H)。
實例821 2,2-二甲基丙酸{[(2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙醯基]氧基}甲酯
使用通用程序(XXc)與實例750作為適當酸及特戊酸氯甲酯作為適當烷基鹵化物，獲得實例821。HRMS C46H51ClFN5O7S之計算值：871.3182；實驗值872.3248(M+H)。
實例822 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-{2-[乙基(甲基)胺基]乙氧基}-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙酯
使用通用程序(XXc)與實例747作為適當酸及2-氯-N,N-二甲基乙醯胺作為適當烷基鹵化物，獲得實例822。HRMS C48H45ClF2N6O6S之計算值：906.2778；實驗值907.2874(M+H)。
實例823 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-{2-[乙基(甲基)胺基]乙氧基}-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
使用通用程序(XXc)與實例747作為適當酸及4-氯甲基-5-甲基-1,3-間二氧雜環戊烯-2-酮作為適當烷基鹵化物，獲得實例823。HRMS C49H42ClF2N5O8S之計算值：933.2411；實驗值934.2522(M+H)。
實例824 (2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
使用通用程序(XXc)與實例755作為適當酸及4-氯甲基-5-甲基-1,3-間二氧雜環戊烯-2-酮作為適當烷基鹵化物，獲得實例824。HRMS C45H44ClF2N5O8S之計算值：887.2567；實驗值888.2638(M+H)。
實例825 (2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙酯
使用通用程序(XXc)與實例755作為適當酸及2-氯-N,N-二甲基乙醯胺作為適當烷基鹵化物，獲得實例825。HRMS C44H47ClF2N6O6S之計算值：860.2935；實驗值861.2966(M+H)。
實例826 (2R)-2-{[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
將1當量(2R)-2-[(5R a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備10e)、3.0當量[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bp)及3.0當量噻吩甲酸銅(I)溶解於無水THF(0.1M對於製備10e)中，接著添加0.15當量Pd(PPh3)4。在70℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，將其在減壓下濃縮，且粗中間物使用二氯甲烷及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例826。HRMS C47H44ClFN6O6S之計算值：874.2716；實驗值438.1443(M+2H)。
實例827 (2S)-2-{[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸及實例828 (2S)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
將1當量(2S)-2-[(5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(製備10f)、3.0當量[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇(製備9bp)及3.0當量噻吩甲酸銅(I)溶解於無水THF(0.1M對於製備10f)中，接著添加0.15當量Pd(PPh3)4。在70℃下在氮氣下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，將其在減壓下濃縮，且粗中間物使用二氯甲烷及甲醇作為溶離劑經由急驟層析法純化。將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中，且添加10當量LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化。將稍後溶離之非對映異構體分離為實例827。HRMS C47H44ClFN6O6S之計算值：874.2716；實驗值438.1437(M+2H)。
將較早溶離之非對映異構體分離為實例828。HRMS C47H44ClFN6O6S之計算值：874.2716；實驗值438.1422(M+2H)。
實例829 (2S)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯
以實例827為起始物質，且使用通用程序(XXa)，獲得實例829。HRMS C49H48ClFN6O6S之計算值：902.3029；實驗值452.1575(M+2H)。
實例830 (2R)-2-{[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯
以實例826為起始物質，且使用通用程序(XXa)，獲得實例830。HRMS C49H48ClFN6O6S之計算值：902.3029；實驗值452.1574(M+2H)。
實例831 (2S)-2-{[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯
以實例828為起始物質，且使用通用程序(XXa)，獲得實例831。HRMS C49H48ClFN6O6S之計算值：902.3029；實驗值903.3066(M+H)。
實例832 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(羥甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
將1當量實例857及10當量LiOH×H2O溶解於H2O：二噁烷(10ml/mmol)中，且在室溫下攪拌直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用1M HCl溶液酸化且用EtOAc萃取。有機相經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑使用製備型逆相層析法純化，獲得實例832。HRMS C44H39ClFN5O6S之計算值：819.2294，實驗值：820.2373(M+H)。
實例833 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]hept-2-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧 基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
將319mg(0.41mmol)製備6v、256mg(1.64mg)製備34及323mg(1.23mmol)PPh3溶解於4ml無水甲苯中，接著添加283mg(1.23mmol)偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在N2下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。在減壓下蒸發甲苯，且殘餘物使用DCM及MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化。向此中間物中添加10當量LiOH×H2O及二噁烷：H2O 1：1(15mL/mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例833作為較早溶離之非對映異構體。HRMS C48H44ClFN6O6S之計算值：886.2715.，實驗值：444.1449(M+H)。
實例834 (2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
將1當量製備30及10當量LiOH×H2O溶解於H2O：二噁烷(10ml/mmol)中，且在室溫下攪拌直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用1M HCl溶液酸化且用EtOAc萃取。有機相經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑使用製備型逆相層析法純化，獲得實例834作為稍後溶離之非對映異構體。HRMS C41H40ClIN6O6S之計算值：906.1463，實驗值：454.0789(M+2H)。
實例835 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
將90.7mg實例834(0.1mmol)、26.6mg 2-(2-氟苯基)-4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧硼(0.12mmol)、97.7mg碳酸銫(0.3mmol)、1.12mg Pd(OAc)2(5mol%)及4.25mg t BuX-Phos(10mol%)置放在4mL小瓶中。添加0.5mL二噁烷及0.5mL水，且接著在70℃下在氬氣氛圍下攪拌40分鐘。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取，合併之有機相經Mg2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例835。HRMS C47H44N6O6FSCl之計算值：874.2715，實驗值：438.1430(M+2H)。
實例836 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
將90.7mg實例834(0.1mmol)、26.6mg 2-(3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.12mmol)、97.7mg碳酸銫(0.3mmol)、1.12mg Pd(OAc)2(5mol%)及4.25mg t BuX-Phos(10mol%)置放在4mL小瓶中。添加0.5mL二噁烷及0.5mL水，且接著在70℃下在氬氣氛圍下攪拌40分鐘。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取，合併之有機相經Mg2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例836。HRMS C47H44N6O6FSCl之計算值：874.2715，實驗值：438.1443(M+2H)。
實例837 (2R)-2-{[5-{3-氯-2-甲氧基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIX)及甲醇作為適當醇，獲得實例837。HRMS C47H44N6O7FSCl之計算值：890.2665，實驗值：446.1408及446.1416對於兩種非對映異構體。
實例838 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2H3)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
將1當量實例839及10當量LiOH×H2O溶解於H2O：二噁烷(10ml/mmol)中，且在室溫下攪拌直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用1M HCl溶液酸化且用EtOAc萃取。有機相經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑使用製備型逆相層析法純化，獲得實例838。HRMS C47H41ClD3FN6O6S之計算值：877.2904，實驗值：878.2997(M+H)。
實例839 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2H3)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯
使用通用程序(Ib-步驟A)及製備9er作為適當醇，獲得實例839。HRMS C49H45ClD3FN6O6S之計算值：905.3217，實驗值：906.3288(M+H)。
實例840 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
將1當量實例842及10當量LiOH×H2O溶解於H2O：二噁烷(10ml/mmol)中，且在室溫下攪拌直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用1M HCl溶液酸化且用EtOAc萃取。有機相經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑使用製備型逆相層析法純化，獲得實例840。HRMS C30H24ClFN2O5S之計算值：578.1078，實驗值：579.1140(M+H)。
實例841 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
將1當量實例843及10當量LiOH×H2O溶解於H2O：二噁烷(10ml/mmol)中，且在室溫下攪拌直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用1M HCl溶液酸化且用EtOAc萃取。有機相經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑使用製備型逆相層析法純化，獲得實例841。HRMS C41H32ClFN4O6S之計算值：762.1715，實驗值：763.1787(M+H)。
實例842 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯
將1.40g(2.36mmol)製備8l、1.55g(5.90mmol)PPh3、250μl MeOH及20ml甲苯冷卻至0℃，且添加1.36g(5.90mmol)偶氮二甲酸二-第三丁酯。將混合物在60℃下攪拌2小時。接著濃縮混合物，且使用庚烷-EtOAc-MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得實例842。HRMS C32H28ClFN2O5S之計算值：606.1392，實驗值：607.1479(M+H)。
實例843 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯
將1.40g(2.36mmol)製備8l、1.55g(5.90mmol)PPh3、1.27g(5.90mmol)製備9bp及20ml甲苯冷卻至0℃，且添加1.36g(5.90mmol)偶氮二甲酸二-第三丁酯。將混合物在60℃下攪拌2小時。接著濃縮混合物，且使用庚烷-EtOAc-MeOH作為溶離劑經由急驟層析法純化，獲得實例843。HRMS C43H36ClFN4O6S之計算值：790.2028，實驗值：791.2123(M+H)。
實例844 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙酯
使用通用程序(XXc)及實例1作為適當酸及2-氯-N,N-二甲基乙醯胺作為適當烷基-鹵化物，獲得實例844。HRMS C40H43N5O6FSCl之計算值：775.2607，實驗值：776.2689(M+H)。
實例845 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙酯
使用通用程序(XXc)及實例840作為適當酸及2-氯-N,N-二甲基乙醯胺作為適當烷基-鹵化物，獲得實例845。HRMS C34H31ClFN3O6S之計算值：663.1606，實驗值：664.1709(M+H)。
實例846 2,2-二甲基丙酸{[(2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙醯基]氧基}甲酯
使用通用程序(XXc)及實例840作為適當酸及特戊酸氯甲酯作為適當烷基-鹵化物，獲得實例846。HRMS C36H34ClFN2O7S之計算值：692.1759，實驗值：693.1793(M+H)。
實例847 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸辛酯
使用通用程序(XXc)及實例841作為適當酸及1-溴-辛烷作為適當烷基-鹵化物，獲得實例847。HRMS C49H48ClFN4O6S之計算值：874.2967，實驗值：875.3002(M+H)。
實例848 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙酯
使用通用程序(XXc)及實例841作為適當酸及2-氯-N,N-二甲基乙醯胺作為適當烷基-鹵化物，獲得實例848。HRMS C45H39ClFN5O7S之 計算值：847.2243，實驗值：848.2276(M+H)。
實例849 2,2-二甲基丙酸{[(2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙醯基]氧基}甲酯
使用通用程序(XXc)及實例841作為適當酸及特戊酸氯甲酯作為適當烷基-鹵化物，獲得實例849。HRMS C47H42ClFN4O8S之計算值：876.2396，實驗值：877.2450(M+H)。
實例850 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸辛酯
使用通用程序(XXc)及實例1作為適當酸及1-溴-辛烷作為適當烷基-鹵化物，獲得實例850。HRMS C44H52ClFN4O5S之計算值：802.3331，實驗值：803.3381(M+H)。
實例851 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸辛酯
使用通用程序(XXc)及實例840作為適當酸及1-溴-辛烷作為適當烷基-鹵化物，獲得實例851。HRMS C38H40ClFN2O5S之計算值：690.2330，實驗值：691.2373(M+H)。
實例852 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
使用通用程序(XXc)及實例840作為適當酸及4-氯甲基-5-甲基-1,3-間二氧雜環戊烯-2-酮作為適當烷基-鹵化物，獲得實例852。HRMS C35H28ClFN2O8S之計算值：690.1239，實驗值：691.1323(M+H)。
實例853 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻 吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
使用通用程序(XXc)及實例841作為適當酸及4-氯甲基-5-甲基-1,3-間二氧雜環戊烯-2-酮作為適當烷基-鹵化物，獲得實例853。HRMS C46H36ClFN4O9S之計算值：874.1876，實驗值：875.1976(M+H)。
實例854 2,2-二甲基丙酸{[(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙醯基]氧基}甲酯
使用通用程序(XXc)及實例114作為適當酸及特戊酸氯甲酯作為適當烷基-鹵化物，獲得實例854。HRMS C52H51ClF2N6O7S之計算值：976.3196，實驗值：977.3262(M+H)。
實例855 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
使用通用程序(XXc)及實例114作為適當酸及4-氯甲基-5-甲基-1,3-間二氧雜環戊烯-2-酮作為適當烷基-鹵化物，獲得實例855。HRMS C51H45ClF2N6O8S之計算值：974.2676，實驗值：488.1406(M+2H)。
實例856 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(羥甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸乙酯
使用通用程序(Ib)及2-(羥甲基)苯基酸作為適當酸，獲得實例856。HRMS C49H48ClFN6O6S之計算值：902.3029，實驗值：903.3076(M+H)。
實例857 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(羥甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸乙酯
使用通用程序(IIb)及2-(羥甲基)苯基酸作為適當酸，獲得實例857。HRMS C46H43CFN5O6S之計算值：847.2607，實驗值：848.2649(M+H)。
實例858 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-(乙醯氧基)乙酯
使用通用程序(XXc)及實例30作為適當酸及乙酸1-碘乙酯(製備35a)作為適當烷基-鹵化物，獲得實例858。HRMS C51H50ClFN6O8S之計算值：960.3083，實驗值：481.1627及481.1617對於兩種非對映異構體(M+2H)。
實例859 2,2-二甲基丙酸1-{[(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙醯基]氧基}乙酯
使用通用程序(XXc)及實例30作為適當酸及2,2-二甲基丙酸1-碘乙酯(製備35b)作為適當烷基-鹵化物，獲得實例859。HRMS C54H56ClFN6O8S之計算值：1002.3553，實驗值：502.1852(M+2H)。
實例860 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-(丙醯氧基)乙酯
使用通用程序(XXc)及實例30作為適當酸及丙酸1-碘乙酯(製備35c)作為適當烷基-鹵化物，獲得實例860。HRMS C52H52ClFN6O8S之計算值：974.324，實驗值：488.1701及488.1717對於兩種非對映異構 體(M+2H)。
實例861 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯
使用通用程序(XXc)及實例30作為適當酸及2-甲基丙酸1-碘乙酯(製備35d)作為適當烷基-鹵化物，獲得實例861。HRMS C53H54ClFN6O8S之計算值：988.3397，實驗值：495.1767及495.1793對於兩種非對映異構體(M+2H)。
實例862 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
使用通用程序(XXc)及實例753作為適當酸及4-氯甲基-5-甲基-1,3-間二氧雜環戊烯-2-酮作為適當烷基-鹵化物，獲得實例862。HRMS C51H47ClFN5O10S之計算值：975.2716，實驗值：488.6412(M+2H)。
實例863 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
使用通用程序(XXc)及實例757作為適當酸及4-氯甲基-5-甲基-1,3-間二氧雜環戊烯-2-酮作為適當烷基-鹵化物，獲得實例863。HRMS C48H40ClF2N5O8S之計算值：919.2254，實驗值：920.2332(M+H)。
實例864 (2R)-2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯 基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(甲氧基乙醯基)氧基]乙酯
使用通用程序(XXc)及實例30作為適當酸及製備35e作為適當烷基-鹵化物，獲得實例864。HRMS C52H52ClFN6O9S之計算值：990.3189，實驗值：496.1674及496.1678對於兩種非對映異構體(M+2H)。
實例865 (2R)-2-{[5-{3-氯-2-乙氧基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIX)及乙醇作為適當醇，獲得實例865。HRMS C48H46ClFN6O7S之計算值：904.2821，實驗值：453.1487及453.1491對於兩種非對映異構體。
實例866 (2R)-2-{[5-{3-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXIX)及異丙醇作為適當醇，獲得實例866。HRMS C49H48ClFN6O7S之計算值：918.2978，實驗值：460.1568及460.1573對於兩種非對映異構體。
實例867 (2R)-2-{[5-{3-氯-2-羥基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
添加1當量製備38、10當量LiOH×H2O及二噁烷：H2O 1：1(15ml/mmol)，且在室溫下攪拌混合物直至觀察到無進一步轉化。接著其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑經由製備型逆相層析法純化，獲得實例867。HRMS C46H42ClFN6O7S之計算值：876.2509，實驗值：439.1343 (M+2H)。
實例868 (2R)-2-{[5-{3-氯-2-氰基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXVIII)及製備36作為適當苯酚衍生物及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，將較早溶離之非對映異構體分離為實例868。HRMS C47H41ClFN7O6S之計算值：885.2512；實驗值443.6351(M+2H)。
實例869 (2R)-2-{[5-{3-氯-2-氰基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序(XXXVIII)及製備36作為適當苯酚衍生物及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，將稍後溶離之非對映異構體收集為實例869。HRMS C47H41ClFN7O6S之計算值：885.2512；實驗值443.6339(M+2H)。
實例870 (2R)-2-{[5-{3-氯-2-(甲氧基甲氧基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
將1當量製備37及10當量LiOH×H2O溶解於H2O：二噁烷(10ml/mmol)中，且在室溫下攪拌直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用1M HCl溶液酸化且用EtOAc萃取。有機相經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。粗產物使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑使用製備型逆相層析法純化，獲得實例870。HRMS C48H46ClFN6O8S之計算值：920.2770，實驗值：461.1445及461.1460對於兩種非對映異構體。
實例871 (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基-4-{2-[4-(2H3)甲基哌嗪-1-基]乙 氧基}苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
步驟A：
向144mg(0.162mmol)實例795及66mg(0.202mmol，1.25當量)Cs2CO3於1mL DMF中之溶液中添加162μL(0.162mmol，1.0當量)1M(2H3)碘甲烷之DMF溶液，且將其在室溫下攪拌16小時。過濾反應混合物並使用水(5mM NH4HCO3)及乙腈作為溶離劑在製備型HPLC純化，得到呈白色晶體狀之(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-[4-(2H3)甲基-哌嗪-1-基]乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。
步驟B：
向76mg(1.0當量，0.08384mmol)(2R)-2-[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-[4-(2H3)甲基-哌嗪-1-基]乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯於2mL二噁烷及1.25mL水中之溶液中添加35.2mg(10.0當量，0.838mmol)LiOH×H2O，且在室溫下攪拌反應混合物直至完全轉化。反應混合物之pH使用1N HCl調節至6，接著其使用水(5mM NH4HCO3)及乙腈作為溶離劑在逆相製備型HPLC上過濾並純化，得到實例871。
HRMS C47H41ClD3FN6O6S之計算值：877.2904；實驗值439.6534(M+2H)。
藥理學研究
實例A：藉由螢光偏振技術測定Mcl-1之抑制
採用螢光偏振法(FP)測定各化合物之相對結合效力。該方法利用與Mcl-1蛋白質(使得Mcl-1對應於UniProtKB®原始寄存編號：Q07820)結合之標記螢光素之配位體(螢光素-βAla-Ahx-A- REIGAQLRRMADDLNAQY-OH；mw 2,765)，使用讀取器量測所提高之各向異性，以毫偏振(mP)為單位。添加在同一部位競爭結合之化合物作為配位體，由mP單位降低所指示，其結果係在系統中產生較大比例之未結合配位體。
方法1： 在DMSO中製備每一化合物之11點連續稀釋液，且取2μl轉移至平底、低結合的384孔盤中(最終DMSO濃度5%)。接著添加38μl緩衝液(10mM 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸[HEPES]、150mM NaCl、0.05% Tween 20，pH 7.4)，其含有螢光素標記配位體(最終濃度1nM)及Mcl-1蛋白質(最終濃度5nM)。
將分析盤在室溫下培育約2小時，隨後在Biomek Synergy2讀取器(激發528nm，發射640nm，截斷值510nm)上量測FP，且計算mP單位。遞增劑量之測試化合物之結合性係以相較於在『僅5%DMSO』與『100%抑制』(10μM實例38)對照組之間建立的窗口之mP降低百分比表示。採用XL-Fit軟體，使用4參數對數模型(S形劑量反應模型)繪製11點劑量反應曲線，且測定使mP降低50%時之抑制濃度(IC50)。使用方法1獲得之結果呈現在下表1中；使用方法1獲得之Mcl-1抑制之IC50不加下劃線。
方法2：在DMSO中製備每一化合物之11點連續稀釋液，且取2μl轉移至平底、低結合的384孔盤中(最終DMSO濃度5%)。接著添加38μl緩衝液(20mM Na2PO4、1mM EDTA、50mM NaCl2，pH 7.4)，其含有標記螢光素之配位體(最終濃度10nM)及Mcl-1蛋白質(最終濃度10nM)。
將分析盤在室溫下培育約2小時，隨後在Biomek Synergy2讀取器(激發528nm，發射640nm，截斷值510nm)上量測FP，且計算mP單位。遞增劑量之測試化合物之結合性係以相較於在『僅5%DMSO』與『100%抑制』對照組(50μM未經標記配位體)之間建立的窗口之mP降 低百分比表示。採用XL-Fit軟體，使用4參數對數模型(S形劑量反應模型)繪製11點劑量反應曲線，且測定使mP降低50%時之抑制濃度(IC50)。使用方法2獲得之結果呈現在以下表1中；使用方法2獲得之Mcl-1抑制之IC 50 加下劃線。
結果顯示本發明化合物抑制上文描述之Mcl-1蛋白與螢光肽之間的相互作用。
實例B：活體外細胞毒性
在H929多發性骨髓瘤腫瘤系上進行細胞毒性研究。
將細胞分佈至微量培養盤上且暴露於測試化合物48小時。隨後藉由比色分析，微量細胞培養四唑鎓分析定量細胞存活率(Cancer Res.,1987,47,939-942)。
結果以IC50值(將細胞存活率抑制50%之化合物濃度)表示且呈現於下表1中。
結果顯示本發明化合物為細胞毒性的。
ND：未經測定
對於部分抑制劑，指出既定濃度之測試化合物的螢光偏振抑制百分比。因此，在10μM下45.1%意謂等於10μM之測試化合物之濃度觀察到45.1%的螢光偏振抑制。
實例C：活體內PARP之裂解形式之定量
在AMO-1多發性骨髓瘤細胞之異種移植模型中評估本發明化合物誘發細胞凋亡之能力(藉由量測裂解之PARP含量進行)。
將1.107個AMO-1細胞皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。在移植後12至14天，動物藉由靜脈內或經口途徑用各種化合物處理。處理後，將腫瘤體積回收及溶解，且在腫瘤溶解產物中定量PARP之裂解形式。
使用專門分析PARP之裂解形式的「Meso Scale Discovery(MSD)ELISA平台」測試進行定量。將其以對應於處理之小鼠中之裂解 PARP的量除以對照小鼠中之裂解PARP的量之間的比之活化係數形式表示。
結果(呈現在下表2中)展示本發明化合物能夠誘導活體內AMO-1腫瘤細胞之細胞凋亡。
實例D：活體內抗腫瘤活性
在AMO-1多發性骨髓瘤細胞之異種移植模型中評估本發明化合物之抗腫瘤活性。
將1×107個AMO-1細胞皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。
移植後6至8天，當腫瘤體積達至約150mm3時，小鼠按每日方案(5天處理)用各種化合物處理。自處理開始時每週量測腫瘤體積兩次。
本發明化合物在AMO-1多發性骨髓瘤模型中具有抗腫瘤活性(腫瘤消退)，其中△T/C(產物活性之檢核參數，其定義為處理組之腫瘤體積/未處理對照組之腫瘤體積比率)在-26%至-100%範圍內。所獲得之結果展示本發明化合物在處理期期間誘發顯著腫瘤消退。
實例E：醫藥組合物：錠劑

Claims (35)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：A表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、氰基、-NR10R10'、-Cy6或鹵素原子，R1、R2、R3、R4及R5彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR8R8'、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R9、-C(O)-OR8、-O-C(O)-R8、-C(O)-NR8R8'、-NR8-C(O)-R8'、-NR8-C(O)-OR8'、-烷基(C1-C6)-NR8-C(O)-R8'、-SO2-NR8R8'、-SO2-烷基(C1-C6)，或(R1、R2)、(R2、R3)、(R1、R3)、(R4、R5)中之一對取代基在接枝至兩個相鄰碳原子上時連同攜帶其之碳原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選 自氧、硫及氮之雜原子，應理解所得環可經選自直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、-NR10R10'、-烷基(C0-C6)-Cy1或側氧基之基團取代，X表示碳或氮原子，R6表示氫、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基(C1-C6)基團、雜芳基烷基(C1-C6)基團，R7表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、-Cy3、-烷基(C1-C6)-Cy3、-烯基(C2-C6)-Cy3、-炔基(C2-C6)-Cy3、-Cy3-Cy4、-炔基(C2-C6)-O-Cy3、-Cy3-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy4、鹵素原子、氰基、-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11'，R8及R8'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或-烷基(C0-C6)-Cy1，或(R8、R8')連同攜帶其之氮原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其除氮原子之外可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解該所述氮可經代表氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，且應理解可能的取代基上之一或多個碳原子可經氘化，R9表示-Cy1、-Cy1-烷基(C0-C6)-Cy2、-Cy1-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy2、-Cy1-烷基(C0-C6)-NR8-烷基(C0-C6)-Cy2、-Cy1-Cy2-O-烷基(C0-C6)-Cy5、-NR8R8'、-C(O)-NR8R8'、-OR8、-NR8-C(O)-R8'、-O-烷基(C1-C6)-OR8、-SO2-R8、-C(O)-OR8、-NH-C(O)-NH-R8，R10、R10'、R11及R11'彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，R12表示氫或羥基， Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5及Cy6彼此獨立地表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，n為等於0或1之整數，應理解：「芳基」意謂苯基、萘基、聯苯、茚滿基或茚基，「雜芳基」意謂任何由5至10個環成員組成之單環基或雙環基，其具有至少一個芳族部分且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，「環烷基」意謂任何含有3至10個環成員之單環或雙環非芳族碳環基，「雜環烷基」意謂任何含有3至10個環成員，且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環非芳族碳環基，其可包括稠合、橋聯或螺環系統，如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基可能經1至4個選自以下各者之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-S-、羥基、側氧基(或適當時，N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR'、-O-C(O)-R'、-CO-NR'R"、-NR'R"、-(C=NR')-OR"、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、三氟甲氧基或鹵素，應理解R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，且應理解前述可能的取代基上之一或多個碳原子可經氘化，其對映異構體、非對映異構體及限制構形異構體、及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中選自R1、R2及R3中之至少一個基團不表示氫原子。
  3. 如請求項1之化合物，其中n為等於1之整數。
  4. 如請求項1之化合物，其中A表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或鹵素原子。
  5. 如請求項1之化合物，其中X表示碳原子。
  6. 如請求項1之化合物，其中R12表示氫原子。
  7. 如請求項1之化合物，其中：表示，其中A、R8及R8'係如請求項1中所定義。
  8. 如請求項1之化合物，其中：表示，其中R8及R8'係如請求項1中所定義。
  9. 如請求項1之化合物，其中R4表示視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或-O-烷基(C1-C6)-R9基團。
  10. 如請求項1之化合物，其中R5表示氫原子。
  11. 如請求項1之化合物，其中： 表示，其中R9係如請求項1中所定義。
  12. 如請求項1之化合物，其中R6表示氫原子、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基或雜芳基烷基(C1-C6)基團。
  13. 如請求項1之化合物，其中R7表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基或雜芳基。
  14. 如請求項1之化合物，其中R8及R8'彼此獨立地表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或(R8、R8')連同攜帶其之氮原子一起形成由5至7個環成員組成之非芳族環，其中除了氮原子外尚可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解該所述氮可經代表氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代。
  15. 如請求項1之化合物，其中R9表示-Cy1、-Cy1-烷基(C0-C6)-Cy2或-Cy1-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy2。
  16. 如請求項15之化合物，其中Cy1表示雜芳基。
  17. 如請求項15之化合物，其中Cy2表示苯基、吡啶基、吡唑基、嗎啉基、呋喃基或環丙基。
  18. 如請求項15之化合物，其中R9表示-Cy1-Cy2，其中Cy1表示嘧啶基且Cy2表示苯基、吡啶基、吡唑基、嗎啉基、呋喃基或環丙基。
  19. 如請求項1之化合物，其為：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸、 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(丙-2-基氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(環丙基甲氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸、(2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸、(2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2- 環丙基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-丙基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸、(2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[(2-甲氧基乙基)胺基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-乙氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲 基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2,2,2-三氟乙酯、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸丙-2-酯、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-甲氧基乙酯、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸、(2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-羥苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(丙-2-基氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-乙苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,5-二甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(5-甲 氧基-2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-乙基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{2-溴-3-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{2,3-二氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-[(6-[4-(苯甲氧基)苯基]-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-[((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-苯基丁-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯、(2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[5(5S a )-{3-氯-4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸乙酯、2,2-二甲基丙酸{[(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙醯基]氧基}甲酯、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙酯、(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯。
  20. 一種製備如請求項1之式(I)化合物之方法，其特徵在於使用式(II-a)化合物作為起始物質： 其中R7係如對於式(I)所定義，使該式(II-a)化合物與式(III)化合物進行偶合： 其中R4、R5、R12及n係如對於式(I)所定義，且Alk表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，以得到式(IV)化合物： 其中R4、R5、R7、R12及n係如對於式(I)所定義且Alk係如先前所定義，使式(IV)化合物進一步與式(V)化合物進行偶合： 其中R1、R2、R3、X及A係如對於式(I)所定義，且RB1及RB2表示氫、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或RB1及RB2與攜帶其之氧一起形成視情況經甲基化之環，以得到式(VI)化合物： 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R12、X、A及n係如對於式(I)所定義，且Alk係如先前所定義，將該式(VI)化合物之Alk-O-C(O)-酯官能基水解以得到羧酸，其可視情況與式R6OH之醇反應，其中R6如式(I)中所定義，以得到該式(I)化合物，其可根據習知分離技術純化，其必要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且其視情況根據習知分離技術分離成其異構體，應理解在上述方法過程期間視為適當之任何時刻，依合成法所需，可以保護該等起始試劑或該等合成中間物之一些基團(羥基、胺基……)，隨後脫除保護基且官能化。
  21. 一種製備如請求項1之式(I)化合物之方法，其特徵在於使用式(II-b)化合物作為起始物質： 將該式(II-b)化合物轉化成式(II-c)化合物： 使該式(II-c)化合物與式(V)化合物進行偶合： 其中R1、R2、R3、X及A係如對於式(I)所定義，且RB1及RB2表示氫、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或RB1及RB2與攜帶其之氧一起形成視情況經甲基化之環，以得到式(VII)化合物： 其中R1、R2、R3、A及X如式(I)中所定義， 該式(VII)化合物在二異丙基胺基鋰存在下進一步經歷I2之作用，得到式(VIII)化合物： 其中R1、R2、R3、A及X如式(I)中所定義，使該式(VIII)化合物進一步與式(IX)化合物進行偶合： 其中R7係如對於式(I)所定義，且RB3及RB4表示氫、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或RB3及RB4與攜帶其之氧一起形成視情況經甲基化之環，以得到式(X)化合物： 其中R1、R2、R3、A、X及R7如式(I)中所定義，使該式(X)化合物進一步與式(III)化合物進行偶合： 其中R4、R5、R12及n係如對於式(I)所定義，且Alk表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，以得到式(VI)化合物： 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R12、X、A及n係如對於式(I)所定義，且Alk係如先前所定義，將該式(VI)化合物之酯官能基水解以得到羧酸，其可視情況與式R6OH之醇反應，其中R6如式(I)中所定義，以得到該式(I)化合物，其可根據習知分離技術純化，其必要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且其視情況根據習知分離技術分離成其異構體，應理解在上述方法過程期間視為適當之任何時刻，依合成法所需，可以保護該等起始試劑或該等合成中間物之一些基團(羥基、胺基……)，隨後脫除保護基且官能化。
  22. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  23. 如請求項22之醫藥組合物，其用作促細胞凋亡劑。
  24. 如請求項23之醫藥組合物，其用於治療癌症及自體免疫及免疫系統疾病。
  25. 如請求項24之醫藥組合物，其用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞性白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
  26. 一種如請求項22之醫藥組合物之用途，其用於製造用作促細胞凋亡劑之藥劑。
  27. 一種如請求項22之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療癌症及自體免疫及免疫系統疾病之藥劑。
  28. 一種如請求項22之醫藥組合物之用途，其用於製造供治療以下各者之藥劑：膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞性白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
  29. 如請求項1至19中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞性白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
  30. 如請求項1至19中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其用於製造供治療以下各者之藥劑：膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞性白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
  31. 一種如請求項1至19中任一項之式(I)化合物與選自遺傳毒性劑、有絲分裂毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑及抗體之抗癌劑的組合。
  32. 一種醫藥組合物，其包含如請求項31之組合以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  33. 如請求項31之組合，其用於治療癌症。
  34. 一種如請求項31之組合的用途，其用於製造供治療癌症用之藥劑。
  35. 如請求項1至19中任一項之式(I)化合物，其用於治療需要放射線療法之癌症。
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