JP2593022B2 - アミノグアニジン類 - Google Patents

アミノグアニジン類

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JP2593022B2 JP4064281A JP6428192A JP2593022B2 JP 2593022 B2 JP2593022 B2 JP 2593022B2 JP 4064281 A JP4064281 A JP 4064281A JP 6428192 A JP6428192 A JP 6428192A JP 2593022 B2 JP2593022 B2 JP 2593022B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬学的用途を有するア
ミノグアニジン類、それらの製造方法、それらを含有す
る医薬組成物及び医薬としてのそれらの用途に関するも
のである。
【０００２】
【発明の概要】より詳しくは、本発明は式Ｉ：
【化９】 ［式中、ＷはＳまたは−ＮＲ1−［式中Ｒ1は水素、Ｃ
1-6アルキルまたはアシルである］であり、Ｒ2は水素、
ハロゲンまたはＣ1-6アルキルであり、Ｒ5は水素；ハロ
ゲン；Ｃ1-6アルキル；ヒドロキシ；ニトロ；アミノ；
Ｃ1-4アルキルアミノ；アシルアミノ；Ｃ2-6アルコキシ
カルボニル；ＳＯ2ＮＲaＲb［式中、ＲaおよびＲbの各
々は独立して水素またはＣ1-6アルキルである］；シア
ノ；またはトリメチルシリルであるか、または、Ａが−
ＣＲ7＝である時、Ｒ５はさらに、−ＳＯ2−Ｃ1-6アル
キル、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＣＯＮＲaＲb、−ＮＨ−Ｓ
Ｏ2−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−ＳＯ2−
（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＲaＲ'b［式中、Ｒ'bは水素、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-6アルケニ
ル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1-3アルキル［ここで
フェニル環は所望により置換されていてもよい］であ
る］、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、−ＰＯ（Ｃ1-4アル
キル）2またはヘテロ環基により置換されているＣ1-6ア
ルキル；カルボキシ；ＣＯＮＲaＲb；−ＰＯ（Ｃ1-4ア
ルキル）2；ＯＣＯＮＲcＲd［式中ＲcおよびＲdの各々
は独立してＣ1-6アルキルである］；またはヘテロ環基
であり、Ｒ6は水素、または、Ｒ5がＯＨである時、Ｒ6
は水素またはハロゲンであり、Ｚは−ＣＲ4＝［式中、
Ｒ4は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-6アルキル
である］、または、Ｒ5が水素またはヒドロキシである
時、Ｚはさらに−Ｎ＝であり、Ａは−Ｎ＝または−ＣＲ
7＝［式中、Ｒ7は水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルまた
はＣ1-6アルコキシである］であり、または、Ｒ1及びＲ
7は合して−（ＣＨ2）m−または−Ｘ3（ＣＨ2）p−［式
中、ｍは２、３または４であり、ｐは２または３であ
り、Ｘ3はＯ、Ｓまたは−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−であ
り、Ｘ3は六員環に結合している］であり、Ｘ−−Ｙは
−ＣＲ8＝Ｎ−または−ＣＨ（Ｒ8）−ＮＨ−［式中、Ｒ
8は水素またはＣ1-6アルキルである］であり、そして、
Ｂは式（ａ）または（ｂ）：
【化１０】 ［式中、ｎは１または２であり、Ａ1はＣ＝ＯまたはＣ
Ｈ2であり、Ｘ1はＳ、ＮＲ11またはＣＲ12Ｒ13［式中、
Ｒ11は水素またはアシルであり、Ｒ12およびＲ13の各々
は独立して水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ5-7シクロアル
キルである］であり、Ｒ10は水素；Ｃ1-12アルキル；ヒ
ドロキシ、アリール、アリールオキシ、アダマンチル、
ヘテロ環基、−ＮＲ15−ＣＯ−Ｒ16もしくは−ＮＨ−Ｓ
Ｏ2−アリールにより置換されているＣ1-6アルキル；Ｃ
5-7シクロアルキル；アリール；アダマンチル；アシ
ル；または−ＣＯＮＨＲ14［式中、Ｒ14はＣ1-10アルキ
ル、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルキル−Ｃ
1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキルまたは
ヘテロ環基であり、Ｒ15は水素またはＣ1-4アルキルで
あり、そして、Ｒ16はＣ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアル
キル、Ｃ5-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、アリール
またはアリールＣ1-4アルキルである］であり、そし
て、Ｘ2は−ＳＲ20または−ＮＲ3Ｒ'10［式中Ｒ20はＣ
1-6アルキルであり、Ｒ3は水素またはＣ1-6アルキルで
あり、そしてＲ'10は前記Ｒ10について与えられた意義
の一つを有し、またはＲ3及びＲ'10はこれらの結合して
いる窒素原子と合して五、六または七員環の飽和または
非芳香性不飽和ヘテロ環を形成し、これらはＮ、Ｓおよ
びＯから選ばれるさらなるへテロ原子を含むことがで
き、また、ベンゼン環へとさらに縮合し得る］である］
である。ただし、 i)Ｂが式（ｂ）の基である時、Ｒ10およびＲ'10のうち
一つだけが水素以外であることができ、且つ、Ｘ2はＲ
10が水素である時に限り−ＳＲ20であることができ、且
つ、 ii)Ｂが基：
【化１１】 ［式中Ｒ'10はアリールとしての４−メチルフェニルで
ある］であり、ＺおよびＡの各々が−ＣＨ＝であり、Ｗ
が−ＮＨ−であり、Ｒ2およびＲ6が各々水素であり、且
つＸ−−−ＹがＣＨ＝Ｎ−である時、Ｒ5は水素以外で
ある。］で示される化合物、及びＲ5がヒドロキシであ
る場合は生理学的に加水分解可能な且つ生理学的に許容
し得るこれらのエーテルまたはエステルを、遊離形また
は塩の形で提供するものである。
【０００３】Ｒ5がヒドロキシである場合の式Ｉの化合
物に対して適用される「生理学的に加水分解可能な且つ
許容し得るエーテル及びエステル」という語は、Ｒ5が
エーテル化されているエーテル及びＲ5がエステル化さ
れているエステルであって、生理学的条件下に加水分解
されて生理学的に許容し得る、即ち所望の用量レベルに
おいて非毒性であるアルコールまたは酸を生成するもの
を意味する。Ｒ5としてのエーテル基の例は、例えばＣ
1-6アルコキシ；ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アシル
オキシ、ＮＲaＲ'b、ＣＯＮＲaＲbまたはＣＳＮＲaＲb
［式中Ｒa、ＲbおよびＲ'bは前記と同意義である］によ
り置換されているＣ1-6アルコキシ；Ｃ2-6アルケニルオ
キシを包含する。ＺはＲ5がエーテル基である時さらに
＝Ｎ−であり得る。Ｒ5としてのエステル基の例は、例
えばアシルオキシ及びピリジルカルボニルオキシを包含
する。これはＲ5がエステル基である時、好ましくはピ
リジルカルボニルオキシである。Ａが−ＣＲ7＝である
時、エステル基としてのＲ5は好ましくはアシルオキシ
またはピリジルカルボニルオキシである。式Ｉの化合物
において、アルキル基及び部分は分枝または直鎖であり
得る。Ｒ5、Ｒ10またはＲ'10が置換アルキルである時、
その置換基は好ましくはアルキル基の末端に位置する。
ハロゲンは、好ましくは弗素または塩素を意味する。Ｒ
5がヒドロキシ置換Ｃ1-6アルコキシである時、これはヒ
ドロキシで多置換されているアルコキシ、例えば２，３
−ジヒドロキシプロポキシであることもできる。
【０００４】アリールは好ましくはフェニルまたはナフ
チル、好ましくはフェニルであり、置換されていてよ
い。アリールＣ1-4アルキルは好ましくはフェニルＣ1-4
アルキル、例えばベンジルまたはフェネチルであり、フ
ェニル環上で置換されていてよい。アリールオキシは好
ましくはフェノキシであり、置換されていてよい。アリ
ールＣ1-6アルコキシは例えばベンジルオキシであり、
フェニル環上で置換されていてよい。アリールまたはア
リール部分が置換されている時、これらは例えばハロゲ
ン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-6アルコキシによる一置換
または多置換であることができる。例は例えば塩素、メ
チルまたはメトキシにより一または二置換されたフェニ
ルまたはフェニル部分である。アシルオキシにおけるア
シル基またはアシル部分は好ましくはＲＣＯであり、こ
こでＲはＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ5-7シ
クロアルキルまたはアリール、好ましくはＣ1-10アルキ
ルである。Ｒ1及びＲ11の各々が独立してアシルである
時、これは好ましくはＲ'ＣＯであり、ここでＲ'はＣ
1-6アルキル、フェニルまたはフェニルＣ1-4アルキル、
特にＣ1-6アルキルである。Ｒ10がアシルである時、こ
れは好ましくはＲ''ＣＯであり、ここでＲ''はＣ1-10ア
ルキル、フェニルまたはフェニルＣ1-4アルキル、特に
Ｃ1-10アルキルである。Ｒ5がアシルオキシである時、
これは好ましくはＲ'−ＣＯ−Ｏ−である。
【０００５】Ｒ5としてのヘテロ環基は例えばオキサゾ
ール、チアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール
またはチアジアゾールから誘導される基である。Ｒ5が
ヘテロ環基である時またはこれを含む時、これは好まし
くは式（α）：
【化１２】 ［式中、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ'aは水素ま
たはＣ1-6アルキルであり、Ｘ'はＮまたはＣＨであり、
Ｙ'はＯであり、そして、Ｚ'はＮである］で示される基
である。Ｒ10、Ｒ'10としての、またはＲ3及びＲ'10及
びこれらが結合している窒素原子と共に形成されるヘテ
ロ環基は、好ましくは、所望によりベンゼン環と融合し
ていてもよい五または六員環の飽和、芳香族または不飽
和へテロ環、例えばピリジン、イミダゾール、ベンズイ
ミダゾール、ピロリジン、ピロリドン、ピペリジン、ピ
ラジンもしくはペルヒドロインドールから誘導される
基、または式（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）：
【化１３】 ［式中、Ｒ22は水素またはＣ1-4アルキルであり、Ｂ1は
−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯＣＨ2−もしくは−（ＣＨ2）3
−［式中、１または２個のＨはＣ1-4アルキルに置き換
え得る］、または１，２−フェニレンであり、Ｅは−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ17）−もしくは−（ＣＨ2）
3−［式中、１または２個のＨはＣ1-6アルキルに置き換
え得る］、または１，２−フェニレンであり、Ｅ1はＣ
ＯまたはＣＨ2であり、Ｒ17は水素またはＣ1-4アルキル
であり、ＧはＣＯ、−ＣＨＣＯＯＲ18、−ＣＨＣＯ
Ｒ19、５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イ
リデンまたは１，３−ジオキソラン−２−イリデン［式
中Ｒ18は水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒ19はＣ1-6
アルキルである］であり、そして、ｎ'は０または１で
ある］で示される基である。このヘテロ環基は、例えば
ハロゲンによってさらに置換されていてよい。ヘテロ環
基により置換されているアルキルの例は、例えば２−
（２−ピロリドン−１−イル）−エチル、３−ベンズイ
ミダゾリル−プロピルである。Ｂが、Ｒ10が水素であり
Ｘ2がＮＲ3Ｒ'10である基（ｂ）である時、好ましくは
Ｒ3およびＲ'10の両者が水素であることはない。
【０００６】式Ｉの化合物において、以下の意義が、個
別に、またはいかなる組合せもしくは下位の組合せにお
いても好ましい： １．ＷはＳ、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3−または−ＮＣ2Ｈ5
−である。より好ましくはＷはＮＨである。 ２．Ｒ2はＨ、ＣＨ3、ＣlまたはＢｒである。より好ま
しくはＲ2はＨである。 ３．Ｚは−ＣＲ4＝である。 ４．Ｒ4は水素またはＣ1-4アルキル、好ましくは水素ま
たはメチルである。 ５．Ｚは−Ｎ＝であり、Ｒ5はヒドロキシまたはＣ1-4ア
ルコキシであり、そしてＡは−ＣＲ7＝である。 ６．Ｒ5は水素；ヒドロキシ；またはＣ1-6アルコキシ；
または、Ａが−ＣＲ７＝である時、Ｒ５はさらに、−Ｓ
Ｏ2−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＣＯＮＲaＲ
b、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキ
ル）−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルまたは−ＰＯ（Ｃ1-4アル
キル）2により置換されているＣ1-6アルキル；アシルオ
キシ；カルボキシ；ＣＯＮＲaＲb；−ＰＯ（Ｃ1-4アル
キル）2；またはＯＣＯＮＲcＲdである。 ７．Ａは−ＣＲ7＝である。 ８．Ｒ7はＨまたはＣＨ3である。 ９．Ｘ−−Ｙは−ＣＲ8＝Ｎ−である。 １０．Ｒ8はＨまたはＣＨ3である。 １１．Ｂは式（ａ）の基、好ましくはＸ1が−ＮＨ−で
ある式（ａ）の基である。 １２．Ｂは式（ｂ）の基である。 １３．Ｒ10は水素である。 １４．Ｘ2はＮＲ3Ｒ'10である。 １５．Ｒ3は水素またはＣ1-4アルキルである。 １６．Ｒ'10は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｒ''ＣＯ、ＣＯ
ＮＨＲ14、−（ＣＨ2）1-5−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ16またはω
位においてアリールにより置換されているＣ1-6アルキ
ル、式（ｄ）の基またはベンズイミダゾリルである。よ
り好ましくはＲ'10はＣ1-12アルキルである。 １７．Ｒ3及びＲ'10は、これらの結合している窒素原子
と合して五、六または七員環の飽和または非芳香性の不
飽和ヘテロ環基を形成し、これはＮ、Ｓ及びＯから選ば
れるさらなるヘテロ原子を含み得、且つさらにベンゼン
環に縮合していてよい。さらに好ましくは、Ｒ3及びＲ'
10は、これらの結合している窒素原子と合してピペリジ
ノまたはペルヒドロインドリルである。 １８．式（ｄ）の基は、
【化１４】 である。
【０００７】本発明に係る化合物の一群は、Ｗ、Ｒ2、
Ａ、Ｘ−−Ｙ及びＢが前記と同意義であり、Ｚが前記定
義による−ＣＲ4＝であり、そして、Ｒ5が水素；Ｃ1-6
アルキル；ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ；ヒドロキ
シ、Ｃ1-4アルコキシ、アシルオキシ−、ＮＲaＲ'b、Ｃ
ＯＮＲaＲbまたはＣＳＮＲaＲb［式中、Ｒa及びＲbの各
々は独立して水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒ'bは
水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-6ア
ルケニル、フェニルまたはフェニル−Ｃ1-3アルキル
［ここでフェニル環は所望により置換されていてもよ
い］である］により置換されているＣ1-6アルコキシ；
Ｃ2-6アルケニルオキシ；ピリジルカルボニルオキシ；
ニトロ；アミノ；Ｃ1-4アルキルアミノ；アシルアミ
ノ；Ｃ2-6アルコキシカルボニル；ＳＯ2ＮＲaＲb；シア
ノ；またはトリメチルシリルであり、または、Ａが−Ｃ
Ｒ7＝である時、Ｒ5がさらに、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキ
ル、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＣＯＮＲaＲb、−ＮＨ−ＳＯ2
−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−ＳＯ2−
（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＲaＲ'b、Ｃ2-6アルコキシカ
ルボニルまたは−ＰＯ（Ｃ1-4アルキル）2により置換さ
れているＣ1-6アルキル；アシルオキシ；カルボキシ；
ＣＯＮＲaＲb；−ＰＯ（Ｃ1-4アルキル）2；またはＯＣ
ＯＮＲcＲd［式中ＲcおよびＲdの各々は独立してＣ1-6
アルキルである］である、式Ｉの化合物群である。
【０００８】特に好ましい式Ｉの化合物は、ＷがＮＨで
あり、Ｒ2がＨであり、Ｚが−ＣＨ＝または−ＣＣＨ3＝
であり、Ａが−ＣＨ＝または−ＣＣＨ3＝であり、Ｒ5が
水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、−ＳＯ2−Ｃ1-6
アルキル、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＣＯＮＲaＲb、−ＮＨ
−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−Ｓ
Ｏ2−Ｃ1-6アルキルもしくは−ＰＯ（Ｃ1-4アルキル）2
により置換されているＣ1-6アルキル、アシルオキシ、
カルボキシ、ＣＯＮＲaＲb、ＰＯ（Ｃ1-4アルキル）2ま
たはＯＣＯＮＲcＲdである化合物である。ＷがＮＲ1で
あり、Ｒ2がＨであり、Ｚが−Ｎ＝であり、Ａが−ＣＨ
＝または−ＣＣＨ3＝であり、Ｒ5がヒドロキシまたはＣ
1-6アルコキシである式Ｉの化合物もまた特に好まし
い。さらにとりわけ好ましい式Ｉの化合物は、Ｗ、
Ｒ2、Ｚ、ＡおよびＲ5が前記の意義の一つを有し、Ｂが
基：
【化１５】 または式（ｂ）の基である化合物である。
【０００９】式Ｉの化合物は、遊離、塩、溶媒和または
水和の形で存在し得る。塩型は酸付加塩を包含し、塩型
はＲ5がカルボキシである時に得られる。後に記載する
本発明に係る使用のための好適な薬学上許容し得る酸付
加塩型は、例えば、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、
マレイン酸塩及びフマル酸塩を包含する。Ｒ５がカルボ
キシである時、好適な塩は、例えばナトリウムまたはカ
リウムのようなアルカリ金属塩、または置換もしくは非
置換アンモニウム塩である。
【００１０】Ｘ−−Ｙが−ＣＲ8＝Ｎ−でありＢが式
（ｂ'）：
【化１６】 である式Ｉの化合物は、互変異性体：
【化１７】 ［式中、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ａ、Ｗ、Ｚ及びＲ'10は
前記と同意義である］として存在し得ることが認められ
るであろう。Ｚが−Ｎ＝であり、Ｒ5がヒドロキシであ
る式Ｉの化合物もまた互変異性体：
【化１８】 ［式中、Ｗ、Ａ、Ｒ2、ＢおよびＸ−−−Ｙは前記と同
意義である］として存在し得る。互変異性型が存在する
時、本発明は全ての互変異性型及びそれらの混合物を包
含することが理解されるべきである。即ち、簡便のため
式Ｉの化合物が一つのグアニジン型のみ、または５−オ
キソ型のみに言及されることにより定義されていても、
本発明は、いかなるやり方によっても、使用された特定
の命名または描写によって制限されるものと解してはな
らない。同様の解釈は、後に記載する、グアニジン互変
異性またはオキシ／ヒドロキシ互変異性を示す出発物質
に関しても適用する。
【００１１】さらに別の側面において、本発明は、式Ｉ
の化合物の製造方法をも提供し、この方法は、 ａ）Ｘ−−Ｙが−ＣＲ8＝Ｎ−である式Ｉの化合物の製
造のためには、式ＩＩ:
【化１９】 ［式中、Ａ、Ｗ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ8は前記と同
意義である］の化合物を式ＩＩＩ： Ｈ2Ｎ−ＮＨＢ （ＩＩＩ） ［式中、Ｂは前記と同意義である］の化合物と反応さ
せ；または、 ｂ）Ｘ−−Ｙが−ＣＨＲ8−ＮＨ−である式Ｉの化合物
の製造のためには、Ｙ−−ＸがＣＲ8＝Ｎ−である式Ｉ
の化合物を水素添加し；または、 ｃ）Ｂが式（ｂ'）の基である式Ｉの化合物の製造のた
めには、式Ｉａ：
【化２０】 ［式中、Ａ、Ｗ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びＸ−−Ｙは前
記と同意義である］の化合物をアルキル化、アシル化ま
たはカルバモイル化に付し、 ｄ）Ｒ5がヒドロキシである式Ｉの化合物の製造のため
には、式Ｉｂ：
【化２１】 ［式中、Ａ、Ｗ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ6、Ｘ−−ＹおよびＢは前
記と同意義であり、Ｒ5aは開裂可能なエーテル基であ
る］の化合物をエーテル開裂に付し；または、 ｅ）Ｒ5がヒドロキシである式Ｉの化合物の生理学的に
加水分解可能な且つ許容し得るエーテルまたはエステル
の製造のためには、Ｒ5がヒドロキシである式Ｉの化合
物をエーテル化またはアシル化し、こうして得られた式
Ｉの化合物またはその生理学的に加水分解可能な且つ許
容し得るエーテルもしくはエステルを、遊離型または塩
型、溶媒和もしくは水和の形で回収することからなる。
【００１２】製造工程ａ）は既知の方法と同様にして、
例えば簡便には、酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸の
ような無機酸、または酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸も
しくはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムのような有
機酸の存在下で実施できる。この反応はプロトン性溶
媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノ
ールの存在下で簡便に行なうことができる。この反応は
室温及び還流温度の間の温度で有利に実施できる。 製造工程ｂ）は、既知の水素添加法に従って実施でき
る。Ｒ5がベンジルオキシである時、これは同時に開裂
してヒドロキシ基となり得る。 製造工程ｃ）は当分野で既知の方法により実施できる。
式Ｉａの化合物のアルキル化またはアシル化は、好まし
くは塩基、例えばトリエチルアミンまたはハニッグ（Ｈ
ｕｎｉｇ）塩基の存在下で、アルキル、シクロアルキル
もしくはハロゲン化アリールまたはハロゲン化アシルも
しくはアシル無水物と各々反応させることにより簡便に
実施できる。カルバモイル化は、好ましくは溶媒、例え
ばジメチルホルムアミドの存在下における、Ｒ14ＮＣＯ
のようなイソシアナートとの反応により簡便に実施でき
る。 製造工程ｄ）はエーテル開裂の分野で知られる方法と同
様にして実施できる。Ｒ5aがベンジルオキシである時、
これは例えば触媒、例えば白金黒の存在下における水素
添加により簡便に実施できる。この反応は、溶媒、例え
ばアルコール中で、室温ないし６０℃の温度で実施でき
る。Ｒ5aはアルコキシ、置換アルコキシ、アルケニルオ
キシまたはベンジルオキシであってよい。 製造工程ｅ）は、例えばＲ5がヒドロキシである式Ｉの
化合物をハロゲン化アシル、好ましくは塩化アシルと反
応させることにより実施できる。Ｒ5がピリジル−カル
ボニルオキシである式Ｉの化合物は、Ｒ5がヒドロキシ
である式Ｉの化合物をハロゲン化ニコチン酸と反応させ
ることにより製造できる。この反応は、トリフルオロ酢
酸またはトリフルオロメタンスルホン酸のような溶媒中
で簡便に実施できる。
【００１３】式ＩＩまたはＩＩＩの出発物質は、既知で
あるか、または当分野において知られ且つ実施できる方
法と同様にして製造することができる。例えば、Ｗが−
ＮＲ1−である式ＩＩの化合物は以下の反応式に従って
製造できる：
【化２２】 上の式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物を、溶媒の不在下
に、またはピロリドンのような溶媒の存在下にブレデレ
ック試薬、例えば（ＣＨ3)2ＮＣＨ(ＯＣＨ3)2と反応さ
せ、次いで、例えばパラジウム触媒の存在下における水
素によって、またはラネイニッケルの存在下におけるヒ
ドラジンによって還元することにより、簡便に製造でき
る。Ｗが−ＮＲ1−である式ＩＩの化合物は、式ＩＶの
化合物を、改良ビルスマイヤー反応に供し、次いでアル
キル化またはアシル化することによって簡便に製造でき
る。改良ビルスマイヤー反応は、ＰＯＣｌ3の存在下、
ジメチルアルキルアミドを使用することにより、当分野
で既知の方法に従って実施することができる。アルキル
化またはアシル化は、既知の方法で、例えば塩基、例え
ばＫ2ＣＯ3またはＣ2Ｈ5ＭｇＢｒの存在下に、ジメチル
ホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような溶媒中
で実施できる。
【００１４】Ｂが式（ｂ）［式中、Ｘ2は−ＳＲ20以外
である］の基である式ＩＩＩの化合物は、式ＶＩ：
【化２３】 ［式中、Ｒ10は前記と同意義であり、Ｒ21は−ＮＲ3Ｒ'
10または−ＮＨＮＨ2のいずれかである］の化合物を、
Ｒ21が−ＮＲ3Ｒ'10である時にはヒドラジンと、または
Ｒ21が−ＮＨＮＨ2である時には式ＮＨＲ3Ｒ'10のアミ
ンと反応させることによって簡便に製造できる。この反
応は、還流温度に加熱することにより有利に実施でき
る。これは、溶媒、例えばメタノールまたはエタノール
のようなアルコール、水またはジメチルホルムアミド中
で、塩基化合物、例えば水酸化カリウムまたは炭酸カリ
ウムの不在下または存在下で簡便に実施することができ
る。Ｂが式（ｂ）［式中、Ｘ2は−ＳＲ20である］の基
である式ＩＩＩの化合物は、既知の方法に従って、式Ｖ
ＩＩ：
【化２４】 の化合物を、Ｒ20を生成する化合物でアルキル化するこ
とにより簡便に製造できる。出発物質の製造が特に記載
されていない限り、その化合物は既知であるか、または
当分野において既知であり且つ実施されている方法と同
様にして製造できるか、または以下の実施例に開示され
ている。
【００１５】
【実施例】以下の実施例は本発明を例示するものであ
る。温度はすべて℃である。以下の略語を使用する： ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＥｔＯＨ＝エタノール ＭｅＯＨ＝メタノール ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル （Ｆ）＝発泡 （Ｓ）＝半融 実施例１ ５−ヒドロキシ−インドール−３−カルボキ
シアルデヒド アミノ［３−（２'−ピロリジノン−１'
−イル）−プロピルアミノ］メチレンヒドラゾン ＤＭＦ２ｍｌ及びＥｔ3Ｎ ０．９ｍｌ（６．２ｍｍｏ
ｌ）を含有するＴＨＦ１０ｍｌ中の５−ヒドロキシ−イ
ンドール−３−カルボキシアルデヒド ジアミノメチレ
ンヒドラゾン０．９ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３
−（２'−ピロリジノン−１'−イル）１−ブロモプロパ
ン（６．２ｍｍｏｌ）１．３ｇを室温で加える。この混
合物を５０゜で一夜攪拌する。次いでこの混合物を室温
まで冷却し、溶媒を蒸発させる。残留物をＳｉＯ2上の
クロマトグラフィーにかけ（溶離液：トルエン／ＥｔＯ
Ｈ／ＮＨ3 ７０：３０：２．５)、表記化合物を結晶と
して得た。Ｍ．ｐ．＝１５８℃（発泡）。マススペクト
ル ｍ／ｚ（相対強度）：３４３．３（ＭＨ+，１０
０）；２１７．２（２０）；１６８．２（２０）；１４
３．２（２３）。
【００１６】実施例２ ５−ヒドロキシ−インドール−
３−カルボキシアルデヒド アミノ（Ｎ−メチル−Ｎ−
ヘプチルアミノ）メチレンヒドラゾン ＥｔＯＨ中の５−ベンジルオキシ−インドール−３−カ
ルボキシアルデヒドアミノ（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘプチル
アミノ）メチレンヒドラゾン０．４８ｇ（１．１ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．２５ｇを加える。
この懸濁液を４５℃で一夜水素添加する。その後懸濁液
をシリカゲル上で濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をシ
リカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／
ＥｔＯＨ／ＮＨ3 ８５：１５：１）に付して表記化合
物を得る。純粋な生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン（２：
８）から結晶化する。 Ｍ．ｐ．＝１１０℃（半融）。 マススペクトル ｍ／ｚ：３２９（Ｍ+，４０）；１２
８（４０）；１１１（６０）；７３（５０）。 出発物質は以下のように生成することができる。 ａ）ＭｅＯＨ１００ｍｌ中の５−ベンジルオキシ−イン
ドール−３−カルボキシアルデヒド３．２ｇ（１２．７
ｍｍｏｌ）及び１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘプチル）−３
−Ｎ'−アミノグアニジン ヒドロヨージド５．０ｇ
（１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５゜でＭｅＯＨ／ＨＣ
ｌの溶液をｐＨ＝３となるまで加える。２時間後、溶媒
を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに取る。この溶液をＮ
ａ2ＣＯ2（２Ｎ）の溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をクロマト
グラフィー（溶離液：トルエン／ＥｔＯＨ／ＮＨ3 ８
５：１５：０．５）に付して表記化合物を得る。 マススペクトル ｍ／ｚ（相対強度）：４２０（Ｍ
Ｈ+，１００）；３３０（７）；２４９（４）；１７２
（１６）。 ｂ）１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘプチル）−３−Ｎ'−ア
ミノグアニジン ヒドロヨージド メタノール３０ｍｌ中にＳ−メチル イソチオセミカル
バジドヒドロヨージド４．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）及びＮ
−メチル Ｎ−ヘプチルアミン３．７ｍｌ（２２ｍｍｏ
ｌ）を含有する溶液を６時間還流する。次にこの溶液を
室温まで冷却し、溶媒を蒸発させて１−（Ｎ−メチル−
Ｎ−ヘプチル）−３−Ｎ'−アミノグアニジン ヒドロ
ヨージドを得る。得られた粗生成物は、さらに精製する
ことなく次の工程に使用する。
【００１７】実施例３ ５−ヒドロキシ−インドール−
３−カルボキシアルデヒド・アミノ（Ｎ−シクロヘキシ
ルウレイド）メチレンヒドラゾン ＤＭＦ２０ｍｌ中の５−ヒドロキシ−インドール−３−
カルボキシアルデヒドジアミノメチレンヒドラゾン０．
８ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ５ｍｌ中のシ
クロヘキシルイソシアナート０．５ｍｌ（４．０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を０゜で５分間かけて加える。この溶液を４
時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をクロマ
トグラフィー（溶離液：トルエン／ＥｔＯＨ／ＮＨ3
８５：１５：０．５）に付すと表記化合物が結晶として
得られる。Ｍ．ｐ．＝１３５゜（発泡）。 マススペクトル ｍ／ｚ（相対強度）：３４３（Ｍ
Ｈ+，１００）；２４４（５０）；２１８（８５）；１
５９（３３）。
【００１８】実施例４ ５−ヒドロキシ−６−フルオロ
−インドール−３−カルボキシアルデヒド・アミノ（ペ
ンチルアミノ）メチレン ヒドラゾン 表記化合物は実施例２の方法に従うことにより製造す
る。Ｍ．ｐ．＝１２５゜（発泡）。 出発物質として使用する５−ベンジルオキシ−６−フル
オロ−インドール−３−カルボキシアルデヒドは以下の
ように製造できる： ａ）２−ニトロ−４−フルオロ−５−ベンジルオキシ−
トルエン アセトン１３００ｍｌ中の２−ニトロ−４−フルオロ−
５−ヒドロキシ−トルエン８５．６ｇ（０．５ｍｏｌ）
の溶液に、Ｋ2ＣＯ3１３８ｇ（１．０ｍｏｌ）を室温で
加える。次いで臭化ベンジル７２ｍｌ（０．６ｍｏｌ）
を１時間かけて滴下し、得られた混合物を６０゜で一夜
攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔ中に取
る。沈澱を濾去し、溶液を水洗する。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサンか
ら結晶化すると、２−ニトロ−４−フルオロ−５−ベン
ジルオキシ−トルエンが得られる。Ｍ．ｐ．＝９５゜。 マススペクトル ｍ／ｚ：２６１（Ｍ+）。 ｂ）２−［１'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−エテン−
２'−イル］−４−ベンジルオキシ−５−フルオロ−ニ
トロベンゼン ビス−ジメチルアミノ−ｔ−ブトキシ−メタン２００ｇ
（１．１５ｍｏｌ）中の２−ニトロ−４−フルオロ−５
−ベンジルオキシ−トルエン１２６ｇ（０．４８ｍｏ
ｌ）の溶液を９０゜で一夜攪拌する。この後溶媒を蒸発
させ、残留物をＭｅＯＨから結晶化すると、ｂ）の表記
化合物が赤色結晶として得られる。Ｍ.ｐ.＝１４６゜。
マススペクトル ｍ／ｚ：３１６（Ｍ+）。 ｃ）５−ベンジルオキシ−６−フルオロ−インドール ラネイニッケル１ｇを含有するＴＨＦ３０ｍｌ及びトル
エン１５０ｍｌ中の化合物ｂ）９．５ｇ（３０．０ｍｍ
ｏｌ）の溶液を室温で水素添加する。４時間後、この懸
濁液をハイフロ上で濾過し、溶媒を蒸発させる。残留物
を中圧でクロマトグラフィー（溶離液：トルエン）に付
して表記化合物ｂ）を得、これをヘキサンから結晶化す
る。Ｍ．ｐ．＝１２６゜。 マススペクトル ｍ／ｚ：２４１（Ｍ+）。 ｄ）５−ベンジルオキシ−６−フルオロ−インドール−
３−カルボキシアルデヒド ＰＯＣｌ3３．３ｍｌ（３６．０ｍｍｏｌ）を０゜でＤ
ＭＦ１４ｍｌ（１８０．０ｍｍｏｌ）に滴下する。１５
分後、ＤＭＦ１４ｍｌ中の化合物ｃ）７．３０ｇ（３０
ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下する。この混合物を室
温で１時間攪拌し、次いで冷水で希釈し、水５０ｍｌ中
のＮａＯＨ７．２ｇの溶液を滴下する。沈澱を濾過し、
水洗する。得られた固体をＳｉＯ2上でクロマトグラフ
ィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2）し、エーテルから結晶化す
ると表記化合物ｄ）が得られる。Ｍ．ｐ．＝１９０゜。 マススペクトル ｍ／ｚ（相対強度）：２６９（Ｍ+，
７２）；１７８（２０)；１５０（１５）；９１（１０
０）；６５（３８）。
【００１９】実施例５ ５−ヒドロキシ−インドール−
３−カルボキシアルデヒド・アミノ（ブチリル−アミ
ド）メチレンヒドラゾン ＤＭＦ５ｍｌ中の５−ヒドロキシ−インドール−３−カ
ルボキシアルデヒドジアミノメチレンヒドラゾン０．５
ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ５ｍｌ中のブタ
ン酸無水物０．４ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下
する。室温で７時間後に、溶媒を蒸発させ残留物をＳｉ
Ｏ2上のクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／Ｅｔ
ＯＨ／ＮＨ3 ８５：１５：０．３）に付す。こうして
表記化合物を得、ヘキサンから沈澱化する。Ｍ．ｐ．＝
９０゜（発泡）。 マススペクトル ｍ／ｚ（相対強度）：２８７（Ｍ+，
１６）；２１７（８）；２００（４）；１５８（３
０）；９８（１００）；７０（４６）。
【００２０】実施例６ ５−ベンジルオキシ−インドー
ル−３−カルボキシアルデヒド・アミノ（ペンチルアミ
ノ）メチレンヒドラゾン トリフルオロアセタート Ｍ．ｐ．＝１３８゜。 実施例７ ５−ヘキサノイルオキシ−インドール−３−
カルボキシアルデヒドアミノ（ペンチルアミノ）メチレ
ンヒドラゾン トリフルオロアセタート ＣＦ3ＣＯ2Ｈ１０ｍｌ中の５−ヒドロキシ−インドール
−３−カルボキシアルデヒド アミノ（ペンチルアミ
ノ）メチレンヒドラゾン１．０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の
溶液に、ヘキサノイルクロリド０．７２ｍｌ（５．２ｍ
ｍｏｌ）を０℃で加える。３時間後、２Ｎ Ｎａ2ＣＯ3
により反応を停止させ、この混合物を２０分間攪拌す
る。ＡｃＯＥｔを加え、有機層を分離し、塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物を
エーテルで洗浄すると結晶性の表記化合物が得られる。 Ｍ．ｐ．＝２０５゜。 マススペクトル ｍ／ｚ：３８５（Ｍ+，２０）；１６
０（３０）；１５８（２５）；６９（１００）。
【００２１】上に開示された方法に従うことにより、式
ＩＡ：
【化２５】 ［式中、Ｒ5、Ｒ8及びＲ'10は、後の第Ｉ表に定義する
とおりである］の化合物が製造できる。
【表１】
【表２】
【表３】 46 OCH2CS-N(CH3)2 H ヘ゜ンチル アモルファス 47 OH H フェネチル 130゜(F) 48 OH H -(CH2)3-N(CH3)-ヘ゛ンソ゛イル 202゜ 49 2,3-シ゛(OH)-フ゜ロホ゜キシ H ヘ゜ンチル 105゜(S) 50 NH2 H ヘ゜ンチル 100゜(F) 51 アセトキシ H ヘ゜ンチル 225゜ よう化水素 酸塩 52 PO(CH3)2 H ヘ゜ンチル 90゜(F) 53 COOCH3 H ヘ゜ンチル 184゜ 54 CN H ヘ゜ンチル 138゜(F) 55 NO2 H ヘ゜ンチル 153゜ 56 CH2-SO2-NHCH3 H ヘ゜ンチル 98゜(S) 57 OCH2OCO-t.フ゛チル H ヘ゜ンチル アモルファス 58 CH2-SO2-NHCH3 H CO-NHC6H11 180゜(F) 59 OH H 3-フェニル-フ゜ロヒ゜ル アモルファス 60 OH H o-クロロフェネチル 122゜(F) 61 OCH3 H フェネチル 202゜ 62 CH2-CH2-SO2-CH3 H ヘ゜ンチル アモルファス 63 CONH2 H ヘ゜ンチル 130゜(F) 64 CON(CH3)2 H ヘ゜ンチル 100゜(F) 65 OH H 4-クロロフェネチル 115゜(F) 66 OH H 3-MeO-フェネチル 120゜(F) 67 F H フェネチル 212゜(F) 68 CH2-N(CH3)2 H ヘ゜ンチル アモルファス 69 CONH2 CH3 ヘ゜ンチル 246゜(1) 70 OH H 3,4-シ゛-Cl-フェネチル 274゜(1) 71 F H 3-MeO-フェネチル 185゜(1) 72 H H CH2CH2CONH2 アモルファス(1) 73 CH2-CH2-NH-SO2CH3 H ヘ゜ンチル 105゜(1;F) 74 CH2-NH-SO2CH3 H ヘ゜ンチル 204゜(1;F) 75 SO2-NH2 H ヘ゜ンチル 120゜(F) 76 CH(CH3)-OCH3 H ヘ゜ンチル 115゜(1;F) 77 OCH3 H 3,4-シ゛-Cl-フェネチル 209゜(1) ＊ ｍ．ｐ． マレイン酸水素塩＝１９０℃ ** m.p. 塩酸塩＝２２８℃ (1): 塩酸塩
【００２２】上記の方法に従うことにより、式ＩＢ：
【化２６】 ［式中、Ｒ5、Ｒ8及びＸは、下記の第ＩＩ表に定義の通
りである］の化合物が製造できる。
【表４】 第ＩＩ表 実施例 R5 R8 X M.p. 78 OH H NH 178゜(F) 79 OH CH3 NH 240゜ 80 OH H CH2 297゜クロルヒト゛ラート 81 OH H S 165゜ 82 OCH3 H CH2 248゜クロルヒト゛ラート(F) 83 CON(CH3)2 H NH 225゜ 84 CH2SO2NHCH3 H NH 253゜ 85 CH2SO2NHCH3 CH3 NH 249゜ 86 OH H NH 140゜(F)
【００２３】実施例８７ ５−ヒドロキシ−３−
［（Ｎ'−２'−イミダゾリン−４'−オニル）−ヒドラ
ゾメチル］−インドール Ｍ．ｐ．＝１１０゜（Ｆ）。 実施例８８
【化２７】 Ｍ．ｐ．＝２３９゜。
【００２４】上記の方法に従うことにより、式ＩＣ：
【化２８】 ［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ'10は下記の第
ＩＩＩ表に定義の通りである］の化合物を製造すること
ができる。
【表５】 第ＩＩＩ表 実施例 R1 R4 R7 R5 R3 R'10 M.p. 89 H H CH3 OH H ヘ゜ンチル 130゜(F) 90 C2H5 H H OH H ヘ゜ンチル 144゜ 91 H CH3 H OH H ヘ゜ンチル 105゜(F) 92 H OH H H H ヘ゜ンチル 147゜ 93 H H H OH ヒ゜ヘ゜リシ゛ノ 164゜(F) 94 H H H OH ヘ゜ルヒト゛ロイント゛リル 170゜(S) 95 H H H OH CH3 ヘ゜ンチル 100゜(F) 96 H H H OCH3 CH3 ヘ゜ンチル 139゜ 97 H H CH3 OH CH3 ヘ゜ンチル 120゜(S) 98 H H CH3 OCH3 CH3 ヘ゜ンチル アモルファス 99 C2H5 H H OH CH3 ヘ゜ンチル 138゜(F) 100 H CH3 H OH H 3-ヘ゛ンス゛イミタ゛ソ゛ー アモルファス ル-2-イル-フ゜ロヒ゜ル 101 H H CH3 H H 3-ヘ゛ンス゛イミタ゛ソ゛ー 120゜(F) ル-2-イル-フ゜ロヒ゜ル 102 H H OCH3 H H 3-ヘ゛ンス゛イミタ゛ソ゛ー 135゜(F) ル-2-イル-フ゜ロヒ゜ル 103 H H CH3 OCH3 H 3,4-シ゛-Cl-フェネチル 220゜(1)
【００２５】上に開示された方法に従うことにより、式
ＩＤ：
【化２９】 ［式中、Ｒ5及びＲ'10は下の第ＩＶ表に定義の通りであ
る］の化合物が製造できる。
【表６】 第ＩＶ表 実施例 R5 R'10 M.p. 104 OCH3 ヘ゜ンチル 107゜ 105 OH ヘ゜ンチル 155゜ 106 OH 3-ヘ゛ンス゛イミタ゛ソ゛ール-2-イル-フ゜ロヒ゜ル 150゜(S) 107 OCH3 3-ヘ゛ンス゛イミタ゛ソ゛ール-2-イル-フ゜ロヒ゜ル 98゜(F) 上に開示された方法に従うことにより、式ＩＥ：
【化３０】 ［式中、Ｒ7及びＲ'10は下の表Ｖに定義の通りである］
の化合物が製造できる。
【表７】 第Ｖ表 実施例 R7 R'10 M.p. 108 H ヘ゜ンチル アモルファス 109 H フェネチル 192゜ 110 CH3 ヘ゜ンチル 195゜ 111 H CH2CH2NHCOC6H5 220゜ 112 H ヘ゛ンシ゛ル 203゜
【００２６】実施例１１３ （７−アザインドール）−
３−カルボキシアルデヒド・アミノ（ペンチルアミノ）
メチレンヒドラジン Ｍ．ｐ．＝７８゜（半融）。 実施例１１４ ５−ヒドロキシ−６−フルオロ−インド
ール−３−カルボキシアルデヒド・アミジノヒドラゾン Ｍ．ｐ．＝１６８゜（Ｆ）。 実施例５２の化合物の製造のための出発物質として使用
される５−（ジメチルホスフィン オキシド）−インド
ール−３−カルボキシアルデヒドは、実施例４ｄ）に従
ってインドール−５−ジメチルホスフィン オキシドか
ら製造できる。インドール−５−ジメチルホスフィン
オキシドは以下のようにして製造することができる。 実施例１１５ インドール−５−ジメチルホスフィン
オキシド ａ）Ｎ−ベンジル−インドリン−５−（ジメチルホスフ
ィン オキシド） ヘキサン中のｔ−ＢｕＬｉの溶液（１０ｍｍｏｌ、１．
７Ｍ）を、エーテル３０ｍｌ中の５−ブロモ−Ｎ−ベン
ジル−インドリン（５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８゜で加
える。１０分後、ここにＴＨＦ１０ｍｌ中のＣｌＰＯ
（Ｍｅ）2（１０ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応物を
６時間かけて室温まで昇温させる。水及びＡｃＯＥｔを
加え、有機層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出する。
合した有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させ
る。残留物をＳｉＯ2上のクロマトグラフィー（溶離
液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９５：５）に付して表記ａ）
の化合物を得る。 Ｍ．ｐ．＝１８０゜。 ｂ）インドリン−５−（ジメチルホスフィン オキシ
ド） Ｐｄ／Ｃ０．２ｇを含むＭｅＯＨ２０ｍｌ中の化合物
ａ）（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を２時間水素添加する。
この溶液をハイフロで濾過し、溶媒を蒸発させて表記
ｂ）の化合物を得る。 ｃ）インドール−５−（ジメチルホスフィン オキシ
ド） Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇを含有するキシレン２５ｍｌ中の化
合物ｂ）（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流する。
この溶液をハイフロで濾過し、触媒をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄
する。溶媒を蒸発させると表記ｃ）の化合物が得られ
る。 Ｍ．ｐ．＝１９５゜。
【００２７】実施例１０４ないし１０７の化合物の製造
のための出発物質として使用される５−ヒドロキシ−ベ
ンゾチオフェン−３−カルボキシアルデヒド及び５−メ
トキシ−ベンゾチオフェン−３−カルボキシアルデヒド
は、以下のように製造することができる： 実施例１１６ ５−メトキシ−ベンゾチオフェン−３−
カルボキシアルデヒド ａ）（４−メトキシ−ベンジル）アセトニル スルフィ
ド 水素化ナトリウム０．１６５ｍｏｌをＴＨＦ３００ｍｌ
中の４−メトキシ−チオフェノール（０．１５ｍｏｌ）
の溶液に０゜で少しずつ加える。１時間後、クロロアセ
トン（０．１６５ｍｏｌ）を加える。この混合物を室温
で一夜攪拌する。その後溶媒を蒸発させ、混合物をＣＨ
2Ｃｌ2に溶解し、２ＮＮａ2ＣＯ3で洗浄する。有機相を
乾燥し、溶媒を蒸発させて表記ａ）の化合物を得、これ
をさらに精製することなく使用する。 ｂ）３−メチル−５−メトキシ−ベンゾチオフェン 化合物ａ）０．１５ｍｏｌを還流下に１時間かけてクロ
ロベンゼン１リットル中のポリ燐酸（０．１７ｍｏｌ）
の溶液に加える。この溶液を一夜還流下に攪拌する。混
合物を濾過し、濾液を蒸発させる。粗生成物をＳｉ０2
上のクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン）に付すと
表記ｂ）の化合物が得られる。 ｃ）５−メトキシ−３−ブロモメチル−ベンゾチオフェ
ン ＮＢＳ０．０１ｍｏｌ及び過酸化ジベンゾイルの結晶
を、四塩化炭素６０ｍｌ中の化合物ｂ）（０．０１ｍｏ
ｌ）の溶液に加える。混合物を還流下に１．５時間攪拌
する。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させる。得られた油
状物は冷却すると結晶化し、これをさらに精製すること
なく使用する。 ｄ）５−メトキシ−ベンゾチオフェン−３−カルボキシ
アルデヒド ヘキサメチレンテトラアミン０．０９ｍｏｌを、クロロ
ホルム１５０ｍｌ中の化合物ｃ）（０．０８ｍｏｌ）の
溶液に加える。この混合物を還流下に６時間攪拌する。
冷却後この懸濁液にエーテルを加え、固体を濾過により
分離する。残留物を５０％ＣＨ3ＣＯＯＨ１００ｍｌに
溶解し、混合物を３時間還流する。次いで水１３０ｍｌ
及び濃ＨＣｌ２５ｍｌを加え、この混合物をさらに５分
間還流する。混合物を氷で冷却する。表記ｄ）の化合物
の結晶を濾過により単離し、水洗する。 Ｍ．ｐ．＝５０゜。 実施例１１７ ５−ヒドロキシ ベンゾチオフェン−３
−カルボキシアルデヒド ＣＨ2Ｃｌ2１５ｍｌ中のＢＢｒ3（０．０７ｍｏｌ）の
溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2８０ｍｌ中の５−メトキシ−ベンゾ
チオフェン−３−カルボキシアルデヒド０．０１４ｍｏ
ｌの溶液に０゜で加える。４時間後、２Ｎ Ｎａ2ＣＯ3
をｐＨ＝７になるまで添加する。有機溶媒を蒸発させ、
この懸濁液を濾過する。固体を水洗して粗製の表記化合
物を得、これをＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏより再結晶する。 Ｍ．ｐ．＝２００゜。
【００２８】式Ｉの化合物及びそれらの薬学上許容し得
る塩（以後本発明化合物と称する）は、薬学的活性を示
し、故に医薬として有用である。特に、本発明化合物
は、例えば以下のごとき標準的試験モデルで示されるよ
うな胃腸運動性への刺激作用を有する：ビーグル犬の小
腸の腸壁の漿膜側に、単極電極を移植する。これらの電
極から、前置増幅器に信号を供給し、スパイク波から徐
波を分離するため、低周波数および高周波数電圧の表示
用のフィルターをかける。２分間の間に起こったスパイ
ク波の数を測定する。ここから以下のデータが導かれ
る：ＩないしＩＩＩ相の持続時間、連続した２つのＩＩ
Ｉ相のブロックの間隔、伝播速度。１または２サイクル
を薬物の投与前に記録するが、この投与はＩＩＩ相が最
も遠い電極を通過した１０−１５分後に皮下投与で行な
う。対照実験は、常法通り溶媒の投与によって実施す
る。給餌した犬において、加えて３０分間当りのスパイ
ク波の数を測定する。この試験において、本発明化合物
は、約０．００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ（皮下）の程度
の用量において筋電活性を刺激する。
【００２９】さらに、本発明化合物が胃腸の運動性に及
ぼす刺激作用は、例えば分離したモルモットの回腸にお
けるぜん動反射に及ぼすこれらの作用によっても示され
る。２００−４００ｇの雄のモルモットを気絶させ出血
させる。４−５ｃｍの長さの末端回腸の部分を摘出し、
トレンデレンバーグ、Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．Ｐ
ｈａｒｍａｋｏｌ．第８１巻５５−１２９頁（１９１
７）に記載のように、初期負荷１ｇのもとで２０ｍｌの
臓器浴中に浮遊させる。組織を、３７℃に維持し、酸素
中５％ＣＯ2を通気した改良クレブス溶液（ＮａＣｌ１
１８．６；ＣａＣｌ2 ２．７；ＫＣｌ ４．７；ＫＨ2
ＰＯ4 １．２；ＭｇＳＯ4 ０．１；ＮａＨＣＯ3 ２
５．０；グルコース５．６ｍＭ）に浸す。管腔内の圧を
０から１ないし４ｃｍＨ2Ｏだけ増すことにより、ぜん
動を３０秒間顕在化させる。緊張力置換変換器を使用す
ることにより縦走筋の応答を、そして圧変換器を使用す
ることにより輪状筋の活動を測定する。ぜん動性収縮の
曲線下面積（ＡＵＣ）を決定し、輪状筋及び縦走筋の活
動を示すＡＵＣをプロットすることにより、濃度反応曲
線を作成する。被験化合物を投与する前のぜん動活動を
１００％とみなし、各調製物をそれ自身の対照として使
用する。被験化合物を漿膜側に添加し、１５分間組織と
接触させておく。この試験において、本発明化合物は、
約１０-10Ｍないし１０-7Ｍの程度の濃度でぜん動活動
に対する刺激作用を有する。従って本発明化合物は、例
えば、低下した運動性、例えば胃−食道反射疾患、食道
及び／または胃及び／または小腸及び／または大腸のぜ
ん動低下を有する患者において、胃内空虚化及び腸内通
過を正常化または改善するための、または、食道炎、軽
症胃アトニー、消化不良、非潰瘍性消化不良、偽閉塞、
大腸通過障害、イレウス、過敏性大腸症候群、便秘、胃
痛、術後腸弛緩、再発する嘔気及び嘔吐、神経性食思不
振または胆道系のジスキネジアを処置するための、胃腸
運動性疾患の処置に有用である。さらに本発明化合物
は、膀胱のジスキネジアの処置における使用、コルチゾ
ール／アルドステロン放出の調節、または記憶及び学習
の改善をも適応とする。
【００３０】上記使用のための必要とされる用量は、無
論、投与方法、処置されるべき個々の状態、及び所望の
効果によって変わる。指示される日用量は、約０．０１
ないし約３ｍｇの範囲の日用量、例えば非経口的使用の
ためには約０．０１ないし約１ｍｇ、そして経口的使用
のためには約０．１ないし約３ｍｇの範囲を、簡便には
一回投与、２ないし４ｘ／日の分割用量で、または持続
放出剤型で投与する。したがって、経口投与用の単位投
薬形態は、約０．００２５ないし約１．５ｍｇの活性成
分（即ち本発明に係る化合物または薬学上許容し得る
塩）を、そのための適当な固体または液体の薬学上許容
し得る希釈剤または担体と混合してなる。上記のことに
鑑み、本発明はさらに、 i)例えば胃腸系の運動性を刺激することによる胃腸の運
動障害の処置、膀胱のジスキネジア、コルチゾール／ア
ルドステロン放出の調節、または記憶及び学習の改善を
必要とする患者における、それらの処置方法であって、
当該患者に本発明化合物または薬学上許容し得るそれら
の塩の有効量を投与することからなる方法、をも提供す
る。
【００３１】本発明化合物が、例えば以下のような標準
試験モデルにおいて示されるように、５−ＨＴ4レセプ
ターに特異的な抗セロトニン作用を有することもさらに
発見された：付着する腸筋神経叢を伴うモルモットの回
腸の単離した縦走筋は、種々の神経伝達物質の作用機序
を研究可能にする、良好に確立されたモデルである。 方法 雄のモルモット（２００−４００ｇ）を、頭を殴打し放
血致死させる。回盲弁より約２ｃｍの部分で一定の長さ
の小腸を取り出す。この回腸をガラス棒で延ばし、腸間
膜を注意深く取り除く。脱脂綿を丸めた物で腸間膜の付
着部から接線方向にさすることにより、縦走筋の層を分
離し下層の輪状筋から剥離する。３−４ｃｍの長さの縦
走筋のストリップを、３７℃のタイロード溶液を入れた
１０ｍｌの臓器浴に据え付け、酸素中５％の二酸化炭素
を通気する。タイロード溶液は以下の組成（ｍｍｏｌ／
ｌ）を有する：ＮａＣｌ １３７．０；ＣａＣｌ2１．
８；ＫＣｌ ２．７；ＭｇＣｌ2 １．０５；ＮａＨＣ
Ｏ3 １１．９；ＮａＨＰＯ4 ０．４；グルコース５．
６；及びメチセルジド０．１μＭ。筋のストリップを休
止張力５００ｍｇに維持する。収縮を、等張の振子レバ
ーを用いて記録する。３０分間平衡させた後、一組の濃
度のカルバコールを、一定の反応が得られるまで１０分
間隔で適用する。
【００３２】濃度／反応曲線の作成 漸増する濃度のアゴニストを少なくとも１５分間の間隔
で臓器浴に添加することにより、５−ＨＴの非累積濃度
−反応曲線を作成する。これに先立つ実験により、この
間隔はタキフィラキシーを回避するに充分長いことがわ
かった。それぞれの濃度を組織に１分間接触させる。各
ストリップは２つの濃度−反応曲線を記録するのに使用
するだけである；第一に５−ＨＴ単独のため、そして第
二に一組の濃度の拮抗剤の存在下における５−ＨＴのた
めであり、従って各ストリップはそれ自身の対照として
の役割を有する。拮抗剤は５−ＨＴ添加前に少なくとも
１０分間前平衡化させる。対数濃度−反応曲線を得るた
めに、幾つかの調製物から得られた５−ＨＴに対する最
大反応の百分率として表現された収縮を、平均値でプロ
ットする。常法（アルンラクシャナ等、１９５９、マッ
ケイ１９８７）に従って、グラフより決定される阻害定
数をｐＡ2値の形で表現する。この試験において、５−
ＨＴは、濃度に依存する収縮作用を顕在化する。５−Ｈ
Ｔは、モルモットの回腸の縦走筋ストリップ内部の神経
末端から物質Ｐを放出することにより、この組織に主要
な収縮作用を誘起する。この作用は２つの異なった５−
ＨＴレセプターにより媒介される。低濃度においては、
５−ＨＴは、物質Ｐの放出を惹起するニューロンレセプ
ターを活性化する。遊離した物質Ｐはニューロンの物質
Ｐレセプターを活性化し、これがアセチルコリンの放出
を誘起し、それが続いて平滑筋細胞に存在するムスカリ
ンレセプターを活性化して収縮を起こす。より高い濃度
においては、５−ＨＴが第二のニューロンレセプターを
活性化し、これが物質Ｐの放出をもたらし、その結果平
滑筋細胞上の物質Ｐレセプターが活性化され、これによ
って収縮が起こる。本発明化合物は、高親和性５−ＨＴ
4レセプターを専らブロックし、これにより、例えば約
１０-8ないし約１０-6ｍｏｌ／ｌの濃度で５−ＨＴの誘
発する収縮を阻害する。これらは、低親和性５−ＨＴ3
レセプターサイトにおいてはより低い拮抗活性を示す。
故に本発明化合物は、タキガストリア、タキガストリア
による胃内空虚化異常、過敏性大腸症候群、腸管攣縮、
腸管の痙攣、大腸の緊張増加による便秘、胃−食道反射
疾患及び胆道系のジスキネジアのような胃腸の運動性異
常の処置に有用である。
【００３３】本発明化合物はさらに、標準試験、例えば
エタノールで誘発された胃の損傷を有するラットを用い
た試験により示されるように、壊死を起こす物質により
誘発される胃の損傷を阻害する。この試験は、水は自由
に摂取させつつ一夜絶食させた雄のラット（２００−２
５０ｇ）を使用して実施する。被験物質は皮下投与、ま
たは金属の胃管により経口投与する。被験物質投与の３
０分後に無水エタノールを経口で与え、１時間後に動物
を殺す。胃を大湾曲に沿って切り開き、ピンで平らに止
める。出血性糜爛を２つの方法：糜爛の面積及び長さで
定量する。被験化合物として約０．１μｇ／ｋｇないし
１０ｍｇ／ｋｇの用量の本発明化合物を皮下投与した
時、被験物質の代わりにプラシーボを与えられた対照群
の結果に比べ、エタノールにより誘発される胃の損傷の
実質的な阻害が観察される。従って本発明化合物は、消
化性潰瘍疾患のような胃腸疾患の予防的または治療的処
置における使用を適応とする。さらに本発明化合物は、
下痢、胃及び腸の炎症性疾患、例えば、腸の炎症性疾
患、嘔気及び嘔吐を含む胃炎、十二指腸炎の処置をも適
応とする。さらにこれらは、不整脈、頻脈、膀胱のジス
キネジア、例えば失禁の処置、卒中の発症の減少、また
はストレス応答の調節をも適応とする。上記の使用のた
めには、必要とされる用量は無論、投与方法、処置され
るべき個々の状態及び所望の効果によって変わるであろ
う。指示される日用量は、非経口投与のためには約５μ
ｇないし約５ｍｇの範囲であり、そして経口的使用のた
めには約０．１ないし約１００ｍｇ程度の範囲を、簡便
には一回投与、２ないし４ｘ／日の分割用量で、または
持続放出剤型で投与する。したがって、経口投与用の単
位投薬形態は、約０．０２５ないし約５０ｍｇの本発明
化合物を、そのための適当な固体または液体の薬学上許
容し得る希釈剤または担体と混合してなる。上記のこと
に鑑み、本発明はさらに、 ii)それを必要とする患者における、上記任意の疾病ま
たは状態の処置方法であって、当該患者に本発明化合物
またはその薬学上許容し得る塩の有効量を投与すること
からなる方法；を提供するものである。
【００３４】さらに、本発明化合物は中枢の５−ＨＴ−
１Ｃレセプターにおける拮抗作用を有することが見いだ
された。例えばＤ．ホイヤー等、ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．）第１１８巻１３−２３頁（１９８５）に
開示の方法に従って測定されるように、本発明化合物は
中枢の５ＨＴ−１Ｃレセプターに対する強力な結合親和
性を有する。本発明化合物は、Ｇ．Ａ．ケネット及び
Ｇ．カーゾン、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）第
９４巻１３７−１４７頁（１９８８）に開示された方法
に従ってｍ−クロロフェニル−ピペラジン（ｍＣＰＰ）
の投与によりラットに誘発される運動低下に拮抗する。
この試験において本発明化合物は、約０．１ないし３０
ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与後に、ｍＣＰＰの誘発する
運動性を妨げる。故に本発明化合物は、片頭痛の予防的
処置、または精神科疾患、例えば不安、強迫的疾患、恐
慌発作、うつ病、貪食、精神分裂病、頭蓋内圧亢進状態
及び持続勃起症の処置に有用である。上記の使用のため
には、必要とされる用量は無論、投与方法、処置される
べき個々の状態及び所望の効果によって変わるであろ
う。指示される日用量は、約０．５ないし約３００ｍｇ
の範囲であり、簡便には一回投与、２ないし４ｘ／日の
分割用量で、または放出剤型で投与する。上記のことに
鑑み、本発明はさらに、 iii)それを必要とする患者における片頭痛の予防的処置
または精神科疾患の処置方法であって、本発明化合物ま
たはその薬学上許容し得る塩の有効量を当該患者に投与
することからなる方法、をも提供する。
【００３５】本発明化合物は、５ＨＴ−１Ｄレセプター
へのアゴニスト作用をも有する。５ＨＴ−１Ｄレセプタ
ーに対するこれらの結合親和性は、例えばＣ．ウェーバ
ー等、ナウニン−シュミードバーグズ・アーカイブズ・
オブ・ファーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅ
ｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.)第
３３７巻５９５−６０１頁(１９８８)に開示される方法
に従って測定された。このアゴニスト作用はさらに以下
の検定において立証される：地元の屠殺場で取得した豚
の脳から前大脳動脈を切り取る。長さ３−４ｍｍの輪状
部分を２つのＬ型の金属フォークの間に固定し、酸素中
５％のＣＯ2を絶えず通気したクレブス溶液を満たした
温度調節（３７℃）臓器浴に入れる。アゴニストの誘発
する血管収縮を等尺度で測定する。５−ＨＴ１Ｄレセプ
ターの媒介する効果のみを測定するため、５−ＨＴ２レ
セプター経由の収縮を妨げるケタンセリン（１０−７
Ｍ）を、水浴の溶液に添加する。本発明化合物は１０
-10ないし１０-5Ｍ、特に１０-9ないし１０-7Ｍの濃度
で血管収縮を誘起する。故に本発明化合物は、頭痛に関
連する状態の処置、とりわけ片頭痛、群発頭痛、慢性の
発作的片頭痛、及び血管の異常に関連する頭痛の処置、
並びにこれらに関連する症状の軽減に有用である。上記
の使用のためには、必要とされる用量は、無論、投与方
法、処置されるべき個々の状態及び所望の効果によって
変わるであろう。指示される日用量は、約０．５ないし
約３００ｍｇの範囲であり、簡便には一回投与、２ない
し４ｘ／日の分割用量で、または持続放出剤型で投与す
る。上記のことに鑑み、本発明はさらに、 iv)それを必要とする患者において、例えば上に指摘し
たような頭痛に関連する状態を処置する方法であって、
当該患者に本発明化合物またはその薬学上許容し得る塩
の有効量を投与することからなる方法、を提供する。本
発明化合物は任意の常套的経路、特に経鼻、経腸、好ま
しくは経口、例えば錠剤もしくはカプセル剤の剤型で、
または非経口的に、例えば注射用溶液もしくは懸濁液ま
たは座剤の形で投与することができる。本発明化合物は
遊離型で、または薬学上許容し得る塩の形で投与でき
る。このような塩は常法によって製造でき、且つ遊離化
合物と同じ程度の活性を示す。本発明化合物の好適な薬
学上許容し得る塩は、例えば塩酸塩を包含する。さらに
本発明は、 v)医薬としての使用、例えば前記の方法のいずれかにお
ける使用のための、本発明化合物またはその薬学上許容
し得る塩； vi)前記に定義される本発明化合物またはその薬学上許
容し得る塩を、そのための薬学上許容し得る希釈剤また
は担体と共に含有してなる医薬組成物。係る組成物は常
法、例えば成分の混合によって製造できる；を提供す
る。
【００３６】Ｒ1が水素であり、Ａが−Ｎ＝または−Ｃ
Ｈ＝であり、Ｚが−ＣＨ＝である、またはＲ1がＨであ
り、Ａが−ＣＨ＝であり、Ｚが−Ｎ＝または−ＣＨ＝で
あり、Ｒ5がヒドロキシまたはＣ1-6アルコキシである式
Ｉの化合物は、例えば胃腸の運動性への刺激作用を有
し、故に例えば前記のごとく胃腸系の運動性を刺激する
ことにより、運動性疾患を処置し、膀胱のジスキネジア
を処置し、コルチゾール／アルドステロンの放出を調節
し、または記憶及び学習を改善するための、本発明に係
る方法に有用である。実施例１３及び１０８の化合物が
好ましい。Ｗ中のＲ１及び／またはＡ中のＲ７が水素以
外である式Ｉの化合物は、例えば５−ＨＴ4レセプター
に特異的な抗セロトニン作用を有し、壊死を起こす物質
により誘起される胃の損傷を阻害し、故に、胃腸障害の
処置のため及び消化性潰瘍の予防的または治療的処置の
ための本発明方法における抗潰瘍剤または抗運動剤とし
て有用である。さらにこれらは、下痢、胃及び腸の炎症
性疾患、例えば胃炎、腸の炎症性疾患を含む十二指腸
炎、嘔気及び嘔吐、不整脈、頻脈、膀胱のジスキネジ
ア、例えば失禁の処置、卒中の発症の減少、またはスト
レス応答の調節をも適応とする。実施例８９、９０及び
９７が好ましい。Ｒ5が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコ
キシまたはニトロであり、Ｒ2が水素、塩素、臭素また
はＣ1-6アルキルであり、Ｚが−ＣＲ4＝［ここでＲ4は
水素、Ｃ1-6アルキル、塩素または臭素である］であ
り、Ａが−ＣＲ7＝［ここでＲ7は水素またはＣ1-6アル
キルである］である式Ｉの化合物、好ましくはＢが式
（ｂ）の基であり、Ｒ'10がＣ1-12アルキルまたはＮＨ
−ＣＯ−フェニルもしくはベンズイミダゾリルにより置
換されたＣ1-6アルキルである式Ｉの化合物は、例えば
中枢の５ＨＴ−１Ｃレセプターにおける拮抗作用を有
し、故に、片頭痛の予防的処置、及び精神科疾患、例え
ば不安、強迫的疾患、恐慌発作、うつ病、または貪食の
処置の際に有用である。実施例３８の化合物が好まし
い。Ｒ5が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、カルボ
キシ、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、ＣＯＮＲaＲb、Ｓ
Ｏ2ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、ＳＯ2Ｃ1-6アルキルにより
置換されたＣ1-6アルキル、またはＰＯ（Ｃ1-4アルキ
ル）2であり、ＷがＮＨであり、Ａが−ＣＨ＝であり、
Ｚが−ＣＨ＝であり、Ｒ2及びＲ6が各々水素である式Ｉ
の化合物、特にＢが基：
【化３１】 または基（ｂ）［ここでＸ2はＣ1-12アルキルまたは−
ＣＯＮＨ−Ｃ6Ｈ11である］である式Ｉの化合物は、例
えば５ＨＴ−１Ｄレセプターにおけるアゴニスト作用を
有し、故に、頭痛に関連する状態、例えば上に指摘した
ような状態の処置に有用である。実施例６３の化合物が
特に好ましい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 ２３３ Ｃ０７Ｄ 409/12 ２３３ 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 遊離形または塩の形の式Ｉ： 【化１】 ［式中、 ＷはＳまたは−ＮＲ1−［式中、Ｒ1は水素、Ｃ1-6アル
    キル、ベンゾイル、フェニル（Ｃ1-4アルキル）カルボ
    ニル、またはフェニル環をフッ素、塩素、メチルまたは
    メトキシで一または二置換されているベンゾイルまたは
    フェニル−（Ｃ1-4アルキル）カルボニルである］であ
    り、 Ｒ2は水素であり、 Ｒ5は水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；ヒドロキシ；ニ
    トロ；アミノ；Ｃ1-4アルキルアミノ；Ｃ1-10アルキル
    カルボニルアミノ；Ｃ2-6アルコキシカルボニル；ＳＯ2
    ＮＲaＲb［式中、ＲaおよびＲbの各々は独立して水素ま
    たはＣ1-6アルキルである］；シアノ；またはトリメチ
    ルシリル；Ｃ1-6アルコキシ；ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコ
    キシ、（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯＯ−、ベンゾイルオキ
    シ、フェニル（Ｃ1-4アルキル）−ＣＯＯ−、またはフ
    ェニル環をフッ素、塩素、メチルまたはメトキシで一ま
    たは二置換されているベンゾイルオキシまたはフェニル
    −（Ｃ1-4アルキル）−ＣＯＯ−、ＮＲaＲ'b、ＣＯＮＲ
    aＲbまたはＣＳＮＲaＲb［式中、ＲaおよびＲbは上記で
    定義の意味およびＲ'bは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シ
    クロアルキル、Ｃ3-6アルケニル、フェニルまたはフェ
    ニル−Ｃ1-3アルキル（式中、フェニル環は所望により
    置換されていても良い）である］で置換されているＣ
    1-6アルコキシ；Ｃ2-6アルケニルオキシ；ピリジル−カ
    ルボニルオキシ；（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯＯ−；ベン
    ゾイルオキシ；フェニル（Ｃ1-4アルキル）−ＣＯＯ
    −；またはフェニル環をフッ素、塩素、メチルまたはメ
    トキシで一または二置換されているベンゾイルオキシま
    たはフェニル−（Ｃ1-4アルキル）−ＣＯＯ−；−ＳＯ2
    −Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＣＯＮＲaＲb、
    −ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキ
    ル）−ＳＯ2−（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＲaＲ'b［式
    中、Ｒa、ＲbおよびＲ'bは上記で定義の意味である］、
    Ｃ2-6アルコキシカルボニル、−ＰＯ（Ｃ1-4アルキル）
    2または式α 【化２】 ［式中、ｔは０、１、２または３、Ｒ'aはＨまたはＣ
    1-6アルキルおよびＸ'はＮまたはＣＨである］により置
    換されているＣ1-6アルキル；カルボキシ；ＣＯＮＲaＲ
    b；−ＰＯ（Ｃ1-4）アルキル2；ＯＣＯＮＲcＲd［式
    中、ＲcおよびＲdは各々独立してＣ1-6アルキルであ
    る］；または上記で定義の式αで示される基であり； Ｒ6は水素であり、 Ｚは−ＣＲ4＝［式中、Ｒ4は水素、ハロゲン、ヒドロキ
    シまたはＣ1-6アルキルである］、または、Ｒ5が水素ま
    たはヒドロキシである時、Ｚはさらに−Ｎ＝であり、 Ａは−ＣＲ7＝［式中、Ｒ7は水素、ハロゲン、Ｃ1-6ア
    ルキルまたはＣ1-6アルコキシである］であり、 Ｘ3は六員環に結合しており、 Ｘ−Ｙは−ＣＲ8＝Ｎ−または−ＣＨ（Ｒ8）−ＮＨ−
    ［式中、Ｒ8は水素またはＣ1-6アルキルである］であ
    り、そして、 Ｂは式（ａ）または（ｂ）： 【化３】 ［式中、 ｎは１または２であり、 Ａ1はＣ＝ＯまたはＣＨ2であり、 Ｘ1はＳ、ＮＲ11またはＣＲ12Ｒ13［式中、Ｒ11は水
    素、（Ｃ1-6アルキル）カルボニル、ベンゾイル、フェ
    ニル（Ｃ1-4アルキル）カルボニル、またはフェニル環
    をフッ素、塩素、メチルまたはメトキシで一または二置
    換されているベンゾイルまたはフェニル(Ｃ1-4アルキ
    ル)カルボニルであり、Ｒ12およびＲ13の各々は独立し
    て水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ5-7シクロアルキルであ
    る]であり、 Ｒ10は水素；Ｃ1-12アルキル；ヒドロキシ、アリール、
    アリールオキシ、アダマンチル、ヘテロ環基、−ＮＲ15
    −ＣＯ−Ｒ16もしくは−ＮＨ−ＳＯ2−アリールにより
    置換されているＣ1-6アルキル；Ｃ5-7シクロアルキル；
    アリール；アダマンチル；（Ｃ1-10アルキル）カルボニ
    ル；ベンゾイル；フェニル（Ｃ1-4アルキル）カルボニ
    ル；フェニル環をフッ素、塩素、メチルまたはメトキシ
    で一または二置換されているベンゾイルまたはフェニル
    (Ｃ1-4アルキル)カルボニル；または−ＣＯＮＨＲ14； ［式中、Ｒ14はＣ1-10アルキル、Ｃ5-7シクロアルキ
    ル、Ｃ5-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、アリール、
    アリールＣ1-4アルキルまたはヘテロ環基であり、 Ｒ15は水素またはＣ1-4アルキルであり、そして、 Ｒ16はＣ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ5-7シ
    クロアルキル−Ｃ1-4アルキル、アリールまたはアリー
    ルＣ1-4アルキルである］であり、そして、 上記定義中、それ自身または“アリールオキシ”、“ア
    リール（Ｃ1-4アルキル）”または“ＮＨ−ＳＯ2アリー
    ル”として記載されている“アリール”の語は、フェニ
    ルまたはフッ素、塩素、メチルまたはメトキシで一また
    は二置換されているフェニルである；および上記定義で
    記載されている“ヘテロ環基”の語は、ピリジル、イミ
    ダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピロリ
    ドニル、ピペリジノ、ピラジニル、ペルヒドロインドリ
    ルまたは式（ｄ） 【化４】 ［式中、Ｅは−ＣＨ2−ＣＨ2−、ＣＨ2Ｎ（Ｒ17）（式
    中、Ｒ17は水素またはＣ1-4アルキルである）または−
    （ＣＨ2）3−（式中、１個または２個の水素がＣ1-6ア
    ルキルで置換されていてもよい）または１，２−フェニ
    レンである；およびＥ1はＣＯまたＣＨ2である］であ
    る；および Ｘ2は−ＳＲ20または−ＮＲ3Ｒ'10［式中Ｒ20はＣ1-6ア
    ルキルであり、Ｒ3は水素またはＣ1-6アルキルであり、
    そしてＲ'10は前記Ｒ10について与えられた意義の一つ
    を有し、またはＲ3及びＲ'10はこれらの結合している窒
    素原子と合して上記で定義のヘテロ環を形成する］であ
    る］である。ただし、 i)Ｂが式（ｂ）の基である時、Ｒ10およびＲ'10のうち
    一つだけが水素以外であることができ、且つ、Ｘ2はＲ
    10が水素である時に限り−ＳＲ20であることができ、且
    つ、 ii)Ｂが基： 【化５】 ［式中Ｒ'10はフェニルまたはフッ素、塩素、メチルま
    たはメトキシで一または二置換されたフェニルである］
    であり、ＺおよびＡの各々が−ＣＨ＝であり、Ｗが−Ｎ
    Ｈ−であり、且つＸ−ＹがＣＨ＝Ｎ−である時、Ｒ5は
    水素以外である。］で示される化合物。
  2. 【請求項２】 遊離形または塩の形の式Ｉ： 【化６】 ［式中、 Ｗ、Ｒ2、Ａ、Ｘ−Ｙ、ＺおよびＢは請求項１に定義の
    通りであり、そして Ｒ5は水素；Ｃ1-6アルキル；ヒドロキシ；Ｃ1-6アルコ
    キシ；ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ1-6アルキ
    ル）−ＣＯＯ−、ベンゾイルオキシ、フェニル(Ｃ1-4ア
    ルキル)−ＣＯＯ−またはフェニル環をフッ素、塩素、
    メチルまたはメトキシで一または二置換されているベン
    ゾイルオキシまたはフェニル(Ｃ1-4アルキル)−ＣＯＯ
    −、ＮＲaＲ'b、ＣＯＮＲaＲbまたはＣＳＮＲaＲb［式
    中、ＲaおよびＲbの各々は独立して水素またはＣ1-6ア
    ルキルであり、Ｒ'bは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シク
    ロアルキル、Ｃ3-6アルケニル、フェニルまたはフェニ
    ル−Ｃ1-3アルキル［式中、フェニル環は所望により置
    換されていてもよい］である］により置換されているＣ
    1-6アルコキシ；Ｃ2-6アルケニルオキシ；ピリジル−カ
    ルボニルオキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ1-4アルキルアミ
    ノ；Ｃ1-10アルキルカルボニルアミノ；Ｃ2-6アルコキ
    シカルボニル；ＳＯ2ＮＲaＲb；シアノ；またはトリメ
    チルシリル；−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2ＮＲaＲ
    b、−ＣＯＮＲaＲb、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、
    −Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1-6アルキル）、
    −ＮＲaＲ'b、Ｃ2-6アルコキシカルボニルまたは−ＰＯ
    （Ｃ1-4アルキル）2により置換されているＣ1-6アルキ
    ル；（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯＯ−；ベンゾイルオキ
    シ；フェニル(Ｃ1-4アルキル)−ＣＯＯ−；またはフェ
    ニル環をフッ素、塩素、メチルまたはメトキシで一また
    は二置換されているベンゾイルオキシまたはフェニル
    (Ｃ1-4アルキル)−ＣＯＯ−；カルボキシ；ＣＯＮＲaＲ
    b；−ＰＯ（Ｃ1-4アルキル）2；またはＯＣＯＮＲcＲd
    ［式中、ＲcおよびＲdの各々は独立してＣ1-6アルキル
    である］である。ただし、 i)Ｂが式（ｂ）の基である時、Ｒ10およびＲ'10のうち
    一つだけが水素以外であることができ、且つ、Ｘ2はＲ
    10が水素である時に限り−ＳＲ20であることができ、且
    つ、ii)Ｂが基： 【化７】 ［式中、Ｒ'10はフェニルまたはフッ素、塩素、メチル
    またはメトキシで一または二置換されているフェニルで
    ある］であり、ＺおよびＡの各々が−ＣＨ＝であり、Ｗ
    が−ＮＨ−であり、且つＸ−ＹがＣＨ＝Ｎ−である時、
    Ｒ5は水素以外である。］で示される、請求項１に記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 ＷがＮＨであり、Ａが−ＣＨ＝であり、
    そしてＺが−ＣＨ＝である、請求項１または２に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 ＷがＮＨであり、Ａが−ＣＨ＝であり、
    Ｚが−ＣＨ＝であり、Ｒ5がヒドロキシまたはＣ1-6アル
    コキシである、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ5が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキ
    シ、カルボキシ、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、ＣＯＮ
    ＲaＲb、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、ＳＯ2Ｃ1-6アル
    キルにより置換されているＣ1-6アルキルまたはＰＯ
    （Ｃ1-6アルキル）2であり、ＷがＮＨであり、Ａが−Ｃ
    Ｈ＝であり、Ｚが−ＣＨ＝である、請求項１または２に
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 遊離形または塩の形の５−メトキシ−イ
    ンドール−３−カルボキシアルデヒド・アミノ−（ペン
    チル−アミノ）メチレンヒドラゾンである、請求項１記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】 遊離形または塩の形の５−ヒドロキシ−
    インドール−３−カルボキシアルデヒド・アミノ−（Ｎ
    −シクロ−ヘキシルウレイド）メチレンヒドラゾン、５
    −ヒドロキシ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
    ・アミノ（３−ベンズイミダゾール−２−イル−プロピ
    ルアミノ）メチレンヒドラゾン、５−カルバモイル−イ
    ンドール−３−カルボキシアルデヒド・アミノ−（ペン
    チル−アミノ）メチレンヒドラゾン、５−ヒドロキシ−
    ７−メチル−インドール−３−カルボキシアルデヒド・
    アミノ−（ペンチル−アミノ）メチレン−ヒドラゾン、
    １−エチル−５−ヒドロキシ−インドール−３−カルボ
    キシアルデヒド・アミノ（ペンチル−アミノ）−メチレ
    ンヒドラゾン、５−ヒドロキシ−７−メチル−インドー
    ル−３−カルボキシアルデヒド・アミノ（Ｎ−メチル−
    Ｎ−ペンチル−アミノ）メチレンヒドラゾンまたは５−
    オキソ−４−アザ−インドール−３−カルボキシアルデ
    ヒド・アミノ（ペンチル−アミノ）メチレンヒドラゾン
    である、請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１ないし７のいずれか１項に記載
    の化合物またはその薬学上許容し得る塩を、そのための
    薬学上許容し得る希釈剤または担体と共に含有する、胃
    腸病の処置または予防のための医薬組成物。
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