PL170147B1 - Sposob wytwarzania aminoguanidyn - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania aminoguanidyn o wzorze 1, w którym W oznacza S lub grupę -NR1-- w której R1 ozna57) cza atom woodru, gruuęCi---alkilową luuacylową, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupę Ci-aalkilową, R5 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę Ci-aalkilową, hydroksylową, nitrową, aminową, C^alkiloaminową, ccylocminową, Cz-aalkoksykarbonylową, SOzNRaRb, w której każdy z Ra i Rb niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę Ci-aalkilową; grupę cyjanową lub trimetylosililową lub gdy A oznacza grupę -CR7=, Rr oznacza także grupę Ci-aalkilową podstawioną grupą -SOz-Ci-aalkilową, -SOzNRaRb, -NH-SOz-Ci-aalkilową, - N/C--aalkilo/-SOz-/C1-aclkilową/, grupą -NRaRb, w której R'b oznacza atom wodoru, grupę Ci-ealkilową,......... '. '.......................................................... ..........OopuszccalyycheteΓąw tbbestrów, gdy R5 oznacza grupę hydroksylową, w postaci wolnej lub w postaci soli, znamienny tym, że do związku o wzorze la, w którym A, W, Z, Rz, Rr, Ra i X--Y są określone powyżej, wprowadza się grupę R'io o wyżej podanym znaczeniu, za pomocą alkilowania, acylowania lub karbamoilowania, po czym w przypadku wytwarzania fizjologicznie hydrolizujących i fizjologicznie dopuszczalnych eterów lub estrów związku o wzorze i, w którym Rr oznacza grupę hydroksylową, eteryfikuje się lub acy^je związek o wzorze i, w którym Rr oznacza grupę hydroksylową, a następnie odzyskuje tak wytworzone związki o wzorze i lub ich fizjologicznie hydrolizujące i fizjologicznie dopuszczalne etery lub estry, w postaci wolnej lub w postaci soli, solwatu lub wodzianu.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania aminoguanidyn o zastosowaniu farmaceutycznym.

170 147

Sposobem według wynalazku wytwarza się związki przedstawione wzorem 1, w którym W oznacza S lub grupę -NRi-, w której R1 oznacza atom wodoru, grupę C1-6alkilową łub acylową, R 2 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupę Ci-6alkilową, R 5 oznacza atom wodoru; chlorowca;

Olrrv1mvo· rn+tAwo· ατηιηηπίο· ί''- -o 1 LmIooττ»ιπζ^χιζο · opyrlnominAn/o· C*~

Hil.łVTłŁJ_? »» </ | -quiivil UwllllllU »» 1^5 UV j Ι^/ΙΛΙΙΙΙΙΛν łl '—'Λ^-Ό f*¹ — O 1 lz-i 1 mi ir\ · \_/i —ocłirvnvz tt

Uvdr₍ łl jf VII ’ alkoksykarbonylową; SO2NRaRb, w której każdy z podstawników R_a i Rb niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C-i-6alkilową, cyjanową lub trimetylosililową lub gdy A oznacza grupę -CR7 = , R5 oznacza także grupę Ci-6alkilową podstawioną grupą -SO2-Ci-6alkilową, grupą -SO2NRaRb, -CONRaRb, grupą -NH-SO2-Ci-6alkilową, grupą -N/Ci-6alkilo/-SO2/Ci-6alkilową/, grupą -NRaR'b, w której R'b oznacza atom wodoru, grupę Ci-óalkilową, C 3-7cykloalkilową, C3-6alkenylową, fenylową lub fenylo-Ci-3alkilową, w której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony, grupą C 2-6alkoksykarbonylową, grupą-PO/Ci- 4alkilową/2 lub rodnikiem heterocyklicznym; grupę karboksylową; CONRaRb; -PO/Ci-4alkilową/2; OCONRcRd, w której każdy z podstawników Rc i Rd niezależnie oznacza grupę Ci-6alkilową; lub rodnik heterocykliczny; R6 oznacza atom wodoru lub gdy R5 oznacza OH, R6 oznacza atom wodoru lub chlorowca, Z oznacza grupę -CR 4 =, w której R 4 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową lub Ci -6alkilową lub, gdy R 5 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, Z oznacza także -N =, A oznacza -N = lub grupę -CR7 =, w której R7 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę Ci-6alkilową lub Ci-6alkoksylową, X--Y oznacza grupę -CRe = N-, w której Re oznacza atom wodoru lub grupę Ci-6alkilową, a B oznacza rodnik o wzorze 10, w którym R'10 oznacza grupę Ci-i2alkilową; Ci-6alkiiową, podstawioną grupą hydroksylową, arylową, aryloksylową, adamantylową, rodnikiem heterocyklicznym; grupą -NR 15-CO-R16, lub -NH-SO2-arylową; grupę C5-7cykloalkilową; arylową; adamantylową; acylową lub grupę -CONHR14, w której R14 oznacza grupę Ci-ioalkilową, C5-7cykloalkilową, C5-7cykloalkilo-Ci- 4alkilową, arylową, arylo-Ci-4alkilową lub rodnik heterocykliczny, R15 oznacza atom wodoru lub grupę Ci- 4alkilową, a R16 oznacza grupę Ci-6alkilową, C5-7cykloalkilową, C 5-7cykloalkilo-Ci - 4alkilową, arylową lub arylo-Ci - 4alkilową, z zastrzeżeniem, że R5 ma znaczenie inne niż atom wodoru, gdy B oznacza rodnik o wzorze I0, w którym R '10 oznacza 4-metylofenyl jako aryl, każdy z podstawników Z i A oznacza grupę -CH =, W oznacza grupę -NH-, każdy z R2 i R6 oznacza atom wodoru, a X—Y oznacza grupę CH = N- oraz wytwarza się ich etery lub estry fizjologicznie hydrołizujące i fizjologicznie dopuszczalne, gdy R 5 oznacza grupę hydroksylową, w postaci wolnej lub w postaci soli.

Przez termin „fizjologicznie hydrolizujące i fizjologicznie dopuszczalne etery i estry“, stosowany w odniesieniu do związków o wzorze i, w którym R5 oznacza grupę hydroksylową, należy rozumieć etery, w których R5 jest zeteryfikowany i estry, w których R 5 jest zestryfikowany i które mogą hydrolizować w warunkach fizjologicznych dając alkohol lub kwas, które są fizjologicznie dopuszczalne, tj. które są nietoksyczne przy zalecanych poziomach dawek.

Przykłady grup eterowych stanowiących R 5 obejmują np. grupy Ci-6alkoksylowe; Ci-6alkoksylowe podstawione grupą hydroksylową, Ci-6alkoksylową, acyloksylową, NRaR'b, CONRaRb lub CSNRaRb, w których Ra, Rb i R'b są określone powyżej; grupy C2-6alkenyloksylowe. Z może także oznaczać = N-, gdy R5 oznacza grupę eterową.

Przykłady grup estrowych jako R 5 obejmują np. grupy acyloksy i pirydylo-karbonyloksy. Gdy R5 oznacza grupę estrową, korzystnie jest to grupa pirydylo-karbonyloksy. Gdy A oznacza grupę -CR7 =, R5 jako grupa estrowa korzystnie oznacza grupę acyloksy lub pirydylo-karbonyloksy.

W związkach o wzorze i grupy i części alkilowe mogą mieć łańcuchy rozgałęzione lub proste. Gdy R 5, R10 lub R'10 oznaczają podstawione grupy alkilowe, podstawnik korzystnie znajduje się na końcu łańcucha alkilowego.

Chlorowiec korzystnie oznacza fluor łub chlor.

Gdy R 5 oznacza grupę Ci-6alkoksylową podstawioną grupą hydroksylową, może to być także grupa alkoksylowa podstawiona wieloma grupami hydroksylowymi, np. grupa 2,3-dihydroksypropoksy.

Grupę arylową korzystnie stanowi grupa fenylowa lub naftylowa, korzystnie fenylowa, która może być podstawiona. Grupą arylo-Ci-4alkilową korzystnie jest grupa fenylo-Ci-4alkilowa, np. benzylowa lub fenetylowa, która może być podstawiona w pierścieniu fenylowym. Grupą aryloksy korzystnie jest grupa fenoksy, która może być podstawiona. Grupą arylo-Ci-6alkoksylową jest np. grupa benzyloksy, która może być podstawiona w pierścieniu fenylowym. Gdy grupa lub reszta arylowa jest podstawiona, może być jedno- lub wielopodstawiona np. atomami chlorowców, grupami Ci- 4alkilowymi lub Ci-6alkoksyłowymi. Przykładem np. jest grupa fenylowa lub reszta fenylowa mono- lub dipodstawiona atomem chloru, grupą metylową lub metoksylową.

170 147

Grupy acylowe lub reszty acylowe w grupach acyloksy korzystnie stanowią grupy RCO, w których R oznacza grupę C-i-i0alkilową, C2-10alkenylową, C5-7cykloalkilową lub arylową, korzystnie C1-10alkilową.

Gdy każdy z Ri i R11 niezależnie oznacza grupę acylową, korzystnie jest to grupa R'CO, w której R' oznacza grupę C1-ealkilową, fenylową lub fenylo-C1-4alkiiową, zwłaszcza C-i-ealkilową. Gdy Rio oznacza grupę acylową, korzystnie jest to grupa RCO, w której R oznacza grupę C1 -10alkilową, fenylową lub fenylo-C1 -4alkilową, zwłaszcza C1 -1 oalkdową . Gdy R₅ oznazza grupę acyloksy, korzystnie jest to grupa R'-CO-O-.

Heterocykliczny rodnik jako R5 stanowi np. rodnik pochodzący od oksazolu, tiazolu, izooksazolu, oksadiazolu lub tiadiazolu. Gdy R5 oznacza lub obejmuje rodnik heterocykliczny, jest to korzystnie rodnik o wzorze 11, w którym t oznacza 0,1,2 lub 3, R'o oznacza atom wodoru lub grupę C^alkilową, X' oznacza N lub CH, Y' oznacza O, z Z' oznacza N.

Rodnik heterocykliczny jako R1 o, R'1 o lub jako rodnik utworzony razem przez R3 i R'10 i atom azotu, z którym są one związane, korzystnie stanowi rodnik pochodzący od 5- lub 6-członowego, nasyconego, aromatycznego lub nienasyconego związku heterocyklicznego, ewentualnie skondensowanego z pierścieniem benzenowym, np. pirydyny, imidazolu, benzimidazolu, pirolidyny, pirolidonu, piperydyny, pirazyny lub perhydroindolu lub rodnik o wzorze 12,13 lub 14, w których R 22 oznacza atom wodoru lub grupę C1- 4alkilową, B1 oznacza -CH 2CH 2-, -COCH2- lub -/CH 2/3-, w których jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione grupą C1 ^alkilową lub oznacza grupę 1,2-fenylenową, E oznacza grupę -CH 2CH 2-, -CH 2N/R17/- lub -/CH 2/3-, w których jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione grupą C1-6alkilową lub oznacza grupę 1,2-fenylenową, E1 oznacza grupę CO lub CH 2, R17 oznacza atom wodoru lub grupę C1 ^alkilową, G oznacza grupę CO, -CHCOOR 18, w której R18 oznacza atom wodoru lub grupę C-i-6alkilową; grupę -CHCOR19, w której R19 oznacza grupę C1-6alkilową; grupę 5,5-dimetylo-1,3-dioksan-2-ylidenową lub 1,3dioksolan-2-ylidenową, a n' oznacza 0 i 1.

Rodnik heterocykliczny może być jeszcze dalej podstawiony np. chlorowcem.

Przykładem rodnika alkilowego podstawionego rodnikiem heterocyklicznym jest 2-/2pirolidon-1-ylo/etyl, 3-benzimidazolilo-propyl.

Gdy B oznacza rodnik o wzorze 9, w którym R10 oznacza atom wodoru, a X 2 oznacza grupę NR 3R'10, korzystnie R 3 i R/10 nie oznaczają równocześnie atomów wodoru.

W związkach o wzorze 1 następujące znaczenia są korzystne pojedynczo lub w dowolnej kombinacji lub sub-kombinacji.

1. W oznacza S, -NH-, -NCH3- lub -NC2H5. Bardziej korzystnie W oznacza NH.

2. R2 oznacza H, CH3, Cl lub Br. Bardziej korzystnie R2 oznacza atom wodoru.

3. Z oznacza-CR4 =

4. R4 oznacza atom wodoru lub rodnik C1-4alkilowy, korzystnie wodór lub metyl.

5. Z oznacza -N =, R5 oznacza grupę hydroksylową lub C1-4alkoksylową, a A oznacza -CR 7 = .

6. Rs oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub Ci-6alkoksylową lub gdy A oznacza grupę -CR 7 =, R5 oznacza także grupę C1-6alkilową podstawioną grupą -SO2-C1-6alkilową,

-SO2NRaRb, -CONRaRb, -NH-SO2-C16alkilową, -N/C-i-6alkilo/-SO2-C1-6alkilową lub -PO/C1- 4alkilową/2; lub R5 oznacza grupę acyloksy, karboksy, CONRoRó, -PO/C1-4alkilową/2, lub OCONRcRd.

7. A oznacza grupę -CR7 =.

8. R7 oznacza H lub CH3.

9. X--Y oznacza grupę -CR8 = N-.

10. R8 oznacza H lub CH3.

11. B oznacza rodnik o wzorze 8, korzystnie rodnik o wzorze 8, w którym Χ1 oznacza grupę -NH-.

12. B oznacza rodnik o wzorze 9.

13. R10 oznacza atom wodoru.

14. Χ2 oznacza grupę NR₃R'no

15. R3 oznacza H lub grupę C1-4alkilową.

170 147

16. R'10 oznacza atom wodoru, grupę Ci-ioalkilową, RCO, CONHR14, -/C^^i-f^lNH-^OR16 lub grupę Ci-6alkilową podstawioną w pozycji ω rodnikiem arylowym, rodnikiem o wzorze 13 lub benzimidazolilem. Bardziej korzystnie R'10 oznacza grupę C1-12alkilową.

17. R3 1 R'10 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą 5-, 6- lub 7-członową grupę heterocykliczną nasyconą lub niearomatycznie nienasyconą, która może zawierać jeszcze heteroatom wybrany spośród N, S i O i która może być jeszcze skondensowana z pierścieniem benzenowym. Bardziej korzystnie R3 i R'10 razem z atomem azotu, z którym są związane, oznaczają grupę piperydynową lub perhydroindolilową.

18. Rodnik o wzorze 13 oznacza grupę o wzorze 15.

Jedną grupę związków wytwarzanych sposobem według wynalazku tworzą związki o wzorze 1, w którrch W, R2, A, Χ—Υ i B są określone powyżżj, Z oznacza - CR₄ = okkrśloną powyżżj, a R₅ oznacza atom wodoru; grupę Ci ₆alkilową; grupę hydroksylową; Ci-6alkoksyk>wą, Ci-6alkoksylową podstawioną grupą hydroksylową, Ci- 4alkoksylową, acżlzksylową, grupą NRaR'b, CONRaRb lub CSNRaRb, w których każdy z Ra i Rb niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę Ci-6alkilową, a R'b oznacza atom wodoru, grupę Ci-6ilkiiową, C3-7zyklzalkilową, Ca-^alkenylową, fenylową lub feaclz-C1-3alkilową, w których pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony; oznacza grupę C2-6alkenyloksy, pirżdżlo-karboncloksż; nitrową; aminową;

minową; acclzaminową; C2-6alkzksykarbznylzwą; SO2NRaRb; cyjanową lub trimetylosililową; lub, gdy A oznacza grupę -CR 7 = , R 5 oznacza także grupę Ci-6alkilową podstawioną grupą -SO2-Ci-₆alkilową, SO₂NRaRb, -CONRaRb, -NH-SO2-Ci-₆alkilową, -N/Ci-₆alkilo/-SO₂/Ci-6alkilową/, -NRaR'b, C2-6alkoksżkarbonylzwą lub grupą -PO/Ci-ealkilową/; grupę czżlzksy; karboksy; CONRaRb; -PO/Ci- 4alkilową/2 lub oznacza grupę OCONRcRd, w której każdy z podstawników Rc i Rd niezależnie oznacza grupę Ci-6alkiiową.

Szczególnie korzystne są te związki o wzorze I, w których W oznacza NH; R2 oznacza H, Z oznacza -CH = lub -CCH3 =, A oznacza -CH = lub -CCH3 =; R5 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, Ci-6clkzksclzwą, Ci 6alkilową podstawioną grupą -SO2-Ci-6alkilową, -SO2NRaRb; -CONRaRb, -NH-SO2-CI ^alkilową, -N/Ci-6alkiio/-SO2-Ci-6alkilową lub grupą -PO/Ci-4alkilową/2; oznacza grupę acyloksy, karboksy, CONRaRb; -PO/Ci-4alkilową/2 lub OCONRcRd.

Szczególnie korzystne są także związki o wzorze I, w którym W oznacza NR 1; R2 oznacza H; Z oznacza -N = ; A oznacza -CH = lub -CCH3 = ; R5 oznacza grupę hydroksylową lub C1-6alkoksylową.

Jeszcze bardziej korzystne są te związki o wzorze I, w których W, R2, Z, A i R 5 mają jedno ze znaczeń podanych powyżej, a B oznacza rodnik o wzorze I6 lub rodnik o wzorze 9.

Związki o wzorze I mogą występować w postaci wolnej, w postaci soli, solwatu lub hydratu. Postacie soli mogą obejmować sole addycyjne z kwasami i sole, które można otrzymać, gdy R5 oznacza grupę karboksylową. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem obejmują np. chlorowodorek, siarczan, octan, szczawian, maleiniaa i fumaran. Gdy R5 oznacza grupę karboksylową, odpowiednimi solami są np. sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa lub potasowa lub podstawione lub niepodstawione sole amonowe.

Związki o wzorze I, w których X--Y oznacza grupę -CRe = N-, a B oznacza rodnik o wzorze I0, mogą występować jako tautomery o I7 i o wzorze I8, w których R2 , Rs, Re , Re , A, W ,Zi

R'10 są określone powyżej. Związki o wzorze I, w którym Z oznacza grupę -N =, a R5 oznacza grupę hydroksylową, mogą także występować jako tautomery o wzorze I9, w którym W, A, R 2, B i X--Y są określone powyżej.

Gdy związki o wzorze I występują w postaciach tautomerycznych, w zakres wynalazku wchodzi sposób wytwarzania związków we wszystkich tych postaciach oraz ich mieszanin, tj. chociaż związki o wzorze I dla wygody określone są w odniesieniu do jednej tylko formy guanidynowej lub tylko do formy 5-okso, zakres wynalazku nie jest ograniczony do związków o konkretnej nazwie lub wzorze. Podobne uwagi odnoszą się do związków wyjściowych wykazujących tautomerię guanidynowy lub tautomerię oksy/hydroksy, jak opisano dalej.

170 147

Według wynalazku sposób wytwarzania związków o wzorze 1 obejmuje alkilowanie, acylowanie lub karbamoilowanie związku o wzorze 1a, w którym A, W, Z, R2, R 5, Re i X--Y są określone powyżej, po czym w przypadku wytwarzania fizjologicznie hydrolizujących i fizjologicznie dopuszczalnych eterów lub estrów związku o wzorze 1, w którym R 5 oznacza grupę hydroksylową, obejmuje eteryfikowanie lub acylowanie związku o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupę hydroksylową i odzyskiwanie związków o wzorze 1 lub ich fizjologicznie hydrolizujących i fizjologicznie dopuszczalnych eterów lub estrów tak wytworzonych, w postaci wolnej lub w postaci soli, solwatu lub hydratu.

Sposób można przeprowadzić znanymi metodami. Alkilowanie lub acylowanie związków o wzorze la można dogodnie uzyskać przez reakcję halogenku alkilu, cykloalkilu lub arylu lub halogenku acylu lub bezwodnika, odpowiednio, korzystnie w obecności zasady, np. trietyloaminy lub zasady Huniga. Karbamoilowanie można dogodnie prowadzić przez reakcję z izocyjanianem, takim jak R14NCO, korzystnie w obecności rozpuszczalnika, np. dimetyloformamidu. Związek o wzorze 1, w którym R 5 oznacza grupę hydroksylową, można następnie poddać reakcji z halogenkiem acylowym, korzystnie z chlorkiem acylowym. Związki o wzorze 1, w którym R 5 oznacza grupę pirydylo-karbonyloksy, można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze 1, w którym R 2 oznacza grupę hydroksylową, z halogenkiem kwasu nikotynowego. Reakcję dogodnie można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak kwas trifluorooctowy lub trifluorometanosulfonowy.

Związki wyjściowe o wzorze la można wytworzyć w reakcji związków o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3, w których podstawniki mają wyżej podane znaczenie.

Związki wyjściowe o wzorze 2 lub 3 albo są znane albo można je wytworzyć analogicznie do znanych i stosowanych w praktyce metod.

Np. związki o wzorze 2, w którym W oznacza grupę -NR 1 -, można wytwarzać przez reakcję przedstawioną na schemacie.

Związki o wzorze 4 można dogodnie wytwarzać przez reakcję związku o wzorze 5 z odczynnikiem Bredereck'a, np. /CH3/2NCH/OCH3/2, w nieobecności rozpuszczalnika lub w obecności rozpuszczalnika takiego jak pirolidyna, następnie przez redukcję np. wodorem w obecności katalizatora palladowego lub hydrazyną w obecności niklu Raney'a.

Związki o wzorze 2, w którym W oznacza grupę -NR 1- można dogodnie wytwarzać poddając związki o wzorze 4 zmodyfikowanej reakcji Vilsmeiera i następnie alkilując lub acylując.

Zmodyfikowaną reakcję Vilsmeiera można prowadzić stosując dimetyloalkiloamid w obecności POCI3, zgodnie ze znanymi metodami. Alkilowanie lub acylowanie można prowadzić znanym sposobem, np. w obecności zasady, np. K2CO3 lub C2H5 MgBr, w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid lub tetrahydrofuran.

Związki o wzorze 3, w którym B oznacza rodnik o wzorze 9, w którym Χ2 ma znaczenie inne niż -SR20, można dogodnie wytwarzać przez reakcję związku o wzorze 6, w którym R10 ma znaczenie określone powyżej, a R21 oznacza grupę o wzorze -NR3R'io lub -NHNH2, albo z hydrazyną, gdy R 21 oznacza -NR 3R'io albo z aminą o wzorze NHR 3R'io gdy R21 oznacza -NHNH 2. Reakcję korzystnie prowadzi się stosując ogrzewanie w temperaturze wrzenia. Można ją prowadzić w rozpuszczalniku, np. w alkoholu takim jak metanol lub etanol, w wodzie lub dimetyloformamidzie, w nieobecności lub w obecności związku zasadowego, np. wodorotlenku lub węglanu potasu.

Związki o wzorze 3, w którym B oznacza rodnik o wzorze 9, w którym X 2 oznacza grupę -SR20, można dogodnie wytwarzać przez alkilowanie związku o wzorze 7, związkiem wprowadzającym podstawnik R20, zgodnie ze znanymi metodami.

Związki wyjściowe, których sposób wytwarzania nie jest szczegółowo opisany, są znane lub mogą być wytwarzane analogicznie do znanych i stosowanych w praktyce metod lub sposobami ujawnionymi w przykładach.

Związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują aktywność farmaceutyczną, są zatem użyteczne jako środki farmaceutyczne.

Zwłaszcza, związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują działanie stymulujące na czynność ruchową przewodu pokarmowego, co można wykazać w standardowych modelach testowych, np. następującym:

170 147

Psom Beagle wszczepia się jednobiegunowe elektrody w ściankę jelita cienkiego od strony błony surowiczej. Sygnały z tych elektrod doprowadza się do wstępnego wzmacniacza i odfiltrowuje dla zapisu potencjałów o niskiej i wysokiej częstotliwości, aby oddzielić powolne fale od icroikich imjjulsow. Określa mię liczbę pakietów impulsów w 2-mmuiowych okresach. Na podstawie tego wyznacza się następujące dane: czas trwania fazy 1-111, przerwa między 2 następującymi po sobie blokami fazy 111, szybkość propagacji. Po 10 - 15 min, po przejściu fazy 111 przez najbardziej odległe elektrody podaje się podskórnie lek, rejestrując przed podaniem jeden lub dwa cykle. Doświadczenia kontrolne przeprowadza się rutynowo stosując podawanie' rozpuszczalnika. Ponadto u psów nakarmionych określa się liczbę impulsów w ciągu 30 minut. W tym teście związki wytworzone sposobem według wynalazku stymulują aktywność mięśniowo-elektryczną w dawce rzędu od około 0,001 do 10 mg/kg podawanej podskórnie.

Ponadto, na stymulujące działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku na czynność ruchową przewodu pokarmowego wskazuje także np. ich wpływ na odruch perystaltyczny w wyizolowanej krętnicy świnki morskiej.

Osobniki męskie świnki morskiej o wadze 200 - 400 g ogłusza się i upuszcza się krew. Segmenty końcowego odcinka krętnicy o długości 4 - 5 cm usuwa się i zawiesza jak opisano -w publikacji Tredelenburga w Arch. Exp. Path. Pharmakol., 81,55-129 (1917), w 20 ml wannie do narządów pod początkowym obciążeniem 1 g. Tkankę zanurza się w kąpieli ze zmodyfikowanego roztworu Krebsa (NaCl 118,6; CaCla 2,7; KC14,7; KH ₂P0 4 1,2; MgSO 4 0,1; NaHCOa 25,0; glukoza 5,6 mM), utrzymuje się w 37°C i przepuszcza się przez kąpiel 5% CO 2 w tlenie. Wywołuje się perystaltykę przez 30 sekund zwiększając ciśnienie wewnątrz światła jelita od 0 przez 1do 4 cm H 2O. Mierzy się reakcje mięśnia podłużnego przy użyciu izotonicznego przetwornika wymuszonego przesunięcia i aktywność mięśnia okrężnego stosując przetwornik ciśnieniowy. Wyznacza się powierzchnię pod krzywą (AUC) skurczów perystaltycznych i ustala się krzywe odpowiedzi stężenia przez wykreślenie AUC reprezentującej aktywność mięśnia okrężnego i podłużnego. Każdy preparat stosuje się z własną próbą kontrolną, ustalając aktywność perystaltyczną przed podaniem badanych związków jako 100%. Badane związki dodaje się po stronie błony surowiczej i pozostawia się w kontakcie z tkanką przez 15 minut. W teście tym badane związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają stymulujące działanie na aktywność perystaltyczną w stężeniach rzędu od ukułu 10^{_ 10} M do 10~7m.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się zatem do leczenia zaburzeń czynności ruchowej przewodu pokarmowego, np. do normalizowania lub poprawiania wypróżnienia i przejścia w jelitach u pacjentów z zaburzoną ruchliwością, np. do leczenia zarzucania żolądkowo-przełykowego, zmniejszonej perystaltyki przełyku i/lub żołądka i/lub jelita cienkiego i/lub grubego lub do leczenia zapalenia przełyku, parezy żołądka, niestrawności, niestrawności niewrzodowej, rzekomej niedrożności, upośledzenia przejścia w okrężnicy, niedrożności jelita, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zaparcia, bólu nadbrzusza, pooperacyjnej atonii jelita, nawracających nudności i wymiotów, jadłowstrętu psychicznego lub dyskinezy układu żółciowego.

Ponadto związki wytwarzane sposobem według wynalazku zaleca się także do leczenia dyskinezy pęcherza moczowego, modulacji uwalniania kortizolu/aldosteronu lub do poprawiania pomięci i zdolności uczenia się.

Dawka wymagana w powyższych zastosowaniach będzie oczywiście zależeć od sposobu podawania, zwłaszcza od stanu, jaki ma być leczony i żądanego efektu. Wskazana dawka dzienna jest w zakresie od około 0,01 do około 3 mg, np. od około 0,01 do około 1 mg przy podawaniu pozajelitowym i od około 0,1 do około -3 mg przy podawaniu doustnym, dogodnie 1 raz dziennie, w dawkach podzielonych 2-4 razy dziennie lub w postaci o przedłużonym działaniu. Postacie do podawania doustnego odpowiednio obejmują od około 0,0025 do około 1,5 mg substancji czynnej (tj. związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, wytwarzanych sposobem według wynalazku) zmieszanej z odpowiednim-stałym lub ciekłym, farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Sposób leczenia zaburzeń czynności ruchowej przewodu pokarmowego np. przez stymulowanie tej czynności, sposób leczenia dyskinezy pęcherza moczowego, modulowania uwalniania kortizulu/aldusteronu lub poprawiania pamięci i zdolności uczenia się, polega na podawaniu pacjentom skutecznej ilości związku wytwarzanego sposobem według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

170 147

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają także działanie przeciwserotoninergiczne, zwłaszcza przy receptorach 5-HT, co można wykazać w standardowym teście, np. następującym:

Wyizolowany mięsień podłużny jelita krętego świnki morskiej ze splotem nerwów błony mięśniowej jest dobrym modelem do badań mechanizmu działania różnych neuroprzekaźników.

Metoda

Osobniki męskie (200 - 400 g) świnki morskiej zabija się przez uderzenie w głowę i wykrwawienie. Usuwa się kawałek jelita cienkiego w odległości około 2 cm od zastawki krętniczo-kątniczej. Krętnicę rozciąga się na szklanym pręcie i ostrożnie usuwa się krezkę. Przez gładzenie stycznie od przyczepu krezowego tamponem waty oddziela się warstwę mięśnia podłużnego i zdejmuje się ze znajdującego się pod spodem mięśnia okrężnego. Paski mięśnia podłużnego o długości 3-4 cm umieszcza się w 10 ml wannie do narządów zawierającej roztwór Tyrode'a w 37°C i przepuszcza się 5% dwutlenek węgla w tlenie. Roztwór Tyrode'a ma następujący skład (mmol/1): NaCl 137,0; CaCla 1,8; KC12,7; MgCla 1,05; NaHCOa 11,9; NaHPO4 0,4; glukoza 5,6; metysergid 0,1 uM. Paski utrzymuje się pod napięciem spoczynkowym 500 mg. Rejestruje się skurcze za pomocą izotonicznej dźwigni wahadłowej. Po osiągnięciu równowagi w ciągu 30 minut co 10 minut wprowadza się karbachol o ustalonym stężeniu, aż do uzyskania zgodnej reakcji.

Wyznaczanie krzywej stężemie/reakcja

Wyznacza się krzywe niekumulujące się stężenie-odpowiedź dla 5-HT przez dodawanie agonisty we wzrastających stężeniach do wanny organów z przerwami co najmniej 15-minutowymi. Prowadzone doświadczenia wykazały, że przerwy były dostatecznie długie by uniknąć tachyfilaksji. Każde stężenie utrzymuje się w kontakcie z tkanką w ciągu 1 minuty. Każdy pasek jest wykorzystany tylko do zarejestrowania dwóch krzywych stężenie-odpowiedź; pierwszej dla samego 5-HT i drugiej dla 5-HT w obecności ustalonego stężenia antagonisty, każdy pasek zatem służy jako własna próba kontrolna. Antagonistów pozostawia się do zrównoważenia przez co najmniej 10 minut przed dodaniem 5-HT. Skurcze wyrażone w procentach maksymalnej odpowiedzi na 5-HT otrzymane z kilku preparatów wykreśla się jako średnie wartości w celu otrzymania krzywych log stężenie-odpowiedź. Stałe hamowania wyraża się w postaci wartości pA2, które są określone graficznie według konwencjonalnych metod (Arunlakshana i wsp., 1959, McKay, 1978).

W teście tym 5-HT wywołuje objaw kurczliwości 5-HT indukuje głównie objawy kurczliwości w paskach mięśnia podłużnego z krętnicy świnki morskiej poprzez, uwalnianie substancji P z zakończeń nerwowych w tej tkance. W działaniu tym biorą udział dwa różne receptory 5-HT. 5-HT w niskich stężeniach aktywuje receptor neuronowy, który powoduje uwalnianie substancji P. Uwolniona substancja P aktywuje receptory neuronowe substancji P, co powoduje uwalnianie acetylocholiny, która dalej aktywuje receptory muskarynowe znajdujące się na komórkach mięśnia gładkiego i powoduje skurcz. 5-HT w wyższych stężeniach aktywuje drugi receptor neuronowy, co daje w rezultacie uwalnianie substancji P i powoduje aktywację receptorów substancji P na komórkach mięśnia gładkiego w ten sposób wzmagając skurcz.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku blokują preferencyjnie receptory 5-HT4 o wysokim powinowactwie, hamując w ten sposób skurcz wywołany 5-HT, np. w stężeniach od około 10^_8 do około W^mola/l. Wykazują mniejszą aktywność antagonistyczną wobec receptorów R-HT 3 o niskim powinowactwie.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się do leczenia zaburzeń czynności ruchowej przewodu pokarmowego, takich jak tachygastria, problemy związane z wypróżnieniem spowodowane tachygastrią, zespół nadwrażliwości jelita grubego, kurcze jelitowe, zaparcie spowodowane zwiększonym napięciem jelita grubego, zarzucanie żołądkowo-przełykowe i dyskinezja układu żółciowego.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku hamują także zmiany chorobowe w śluzówce żołądka wywołane czynnikami powodującymi martwicę, jak wykazano w standardowych testach, np. w których wykorzystuje się szczury z takimi zmianami wywołanymi przez etanol.

Testy przeprowadza się na osobnikach męskich szczurów (200 - 250 g) głodzonych przez noc, ale z wolnym dostępem do wody. Badaną substancję podaje się podskórnie lub doustnie przez metalowy zgłębnik żołądkowy. Etanol absolutny podaje się doustnie po 30 minut od podania badanej substancji i po 1 godzinie zwierzęta zabija się. Żołądek otwiera się przecinając wzdłuż większej krzywizny i przymocowuje się na płasko. Określa się ilościowo nadżerki krwotoczne dwoma sposobami: mierząc powierzchnię i długość nadżerek.

170 147

Po podskórnym podaniu związku wytworzonego sposobem według wynalazku jako związku badanego w dawce od około 0,1 mg/kg do 10 mg/kg, zauważono istotne zahamowanie uszkodzeń śluzówki żołądka wywołanych przez etanol w porównaniu z wynikami otrzymanymi w grupach zamiuet Korlarłpi enhetonril iwii VI V lllj Wll Ky V1 WU MUUWllUJ U V* VUVI*11VJ*·

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są wskazane do stosowania w profilaktyce lub w leczeniu zaburzeń przewodu pokarmowego takich jak wrzód trawienny.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są ponadto wskazane do leczenia biegunki, chorób zapalnych żołądka i jelit, np. zapalenia żołądka, zapalenia dwunastnicy, w tym zapalenia jelit, nudności i wymiotów. Ponadto są także wskazane do leczenia arytmii, tachykardii, dyskinezy pęcherza moczowego, np. nietrzymania moczu, do zmniejszania możliwości porażenia lub modulowania odpowiedzi na stres.

Dawki wymagane w powyższych zastosowaniach zmieniają się oczywiście w zależności od sposobu podawania, zwłaszcza od stanu, który ma być leczony i od żądanego efektu. Wskazana dawka dzienna jest w zakresie od około 5 ug do około 5 mg przy podawaniu pozajelitowym i rzędu od około 0,1 do około 100 mg przy podawaniu doustnym i korzystnie jest podawana jednorazowo lub w dawkach podzielonych 2 do 4 razy dziennie lub w postaci o przedłużonym działaniu. Postacie do podawania doustnego odpowiednio zawierają od około 0,025 do około 50 mg związku wytwarzanego sposobem według wynalazku zmieszanego z odpowiednim stałym lub ciekłym farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Sposób leczenia zaburzeń lub stanów wyżej określonych u pacjentów wymagających takiego leczenia, polega na podawaniu pacjentom skutecznej ilości związku wytwarzanego sposobem według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Stwierdzono także, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają antagonistyczne działanie na receptory centralne 5HT-1C, co np. zmierzono metodą ujawnioną przez D. Hoyera i wsp., Eur. J. Pharmacol., 118, 13-23 (1985).

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku antagonizują zwiększoną czynność ruchową wywołaną u szczurów przez podawanie m-chlorofenylo-piperazyny (mCPP)zgodnie z metodą ujawnioną przez G.A. Kenneta i G. Curzona w Br. J. Pharmacol., 94,137-147 (1988). W teście tym związki wytwarzane sposobem według wynalazku przeciwdziałają czynności ruchowej wywołanej mCPP po podaniu dosutnie w dawce od około 0,1 do 30 mg/kg.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się zatem do profilaktyki w przypadku migreny lub do leczenia zaburzeń psychiatrycznych, np. lęków, natręctw myślowych i czynności przymusowych, ataków paniki, depresji, bulimii, schizofrenii, sytuacji ze zwiększonym cienieniem śródczaszkowym i priapizmu.

W powyższych zastosowaniach potrzebna dawka zmienia się oczywiście w zależności od sposobu podawania, zwłaszcza od stanu, który ma być leczony i od żądanego efektu. Wskazana dawką dzięnna jest w zakresie od około 0,5 do około 300 mg, dogodnie podana jednorazowo, w dawkach podzielonych 2 do 4 razy dziennie lub w postaci o przedłużonym działaniu.

Sposób profilaktycznego leczenia migreny lub leczenia zaburzeń psychiatrycznych polega na podawaniu pacjentom skutecznej ilości związku wytwarzanego sposobem według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku działają jako agoniści wobec receptorów 5HT-1D. Ich powinowactwo do receptorów 5HT-1D określono np. metodą opublikowaną przez Waebera i wsp., Naunym-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 337, 595 - 601 (1988).

Działanie agonistów demonstruje się w następującej próbie:

Z mózgów świń uzyskanych z miejscowej rzeźni wycina się tętnicę mózgu przednią. Koliste segmenty o długości 3-4 mm montuje się pomiędzy dwoma metalowymi końcami w kształcie L i umieszcza się w wannie do narządów o regulowanej temperaturze (37°C) wypełnionej roztworem Krebsa, przez który w sposób ciągły przepuszcza się 5% CO 2 w tlenie. Skurcz naczyń wywołany przez agonistę mierzy się izometrycznie. Aby zmierzyć tylko efekty, w których bierze udział receptor 5-HT1D, do kąpieli dodaje się ketanserynę (10-7 M), która zapobiega skurczom poprzez receptory 5-HT2. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wywołują skurcze naczyń w stężeniu od około 10 ¹⁰ do 10'

-1-5

M, zwłaszcza 10^_9 do 10 7m.

170 147

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się zatem do leczenia stanów związanych z bólem głowowym, zwłaszcza do leczenia migreny, bólu głowy, przewlekłej napadowej migreny i bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi oraz do łagodzenia związac njvii z- liiim uujlinun.

Dawka wymagana w powyższych zastosowaniach zmienia się w zależności od sposobu podawania, zwłaszcza od stanu, który ma być leczony i od żądanego efektu. Wskazana dawka dzienna jest w zakresie od około 0,5 do około 300 mg, dogodnie podana jednorazowo, w dawkach podzielonych 2 do 4 razy dziennie lub w postaci o przedłużonym działaniu.

Sposób leczenia stanów związanych z bólami głowy, np. jak wskazane powyżej, polega na podawaniu pacjentowi skutecznej ilości związku wytwarzanego sposobem według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać dowolnym konwencjonalnym sposobem, zwłaszcza dunusowo, dojetitowo, korzystnie doustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek lub pozajelitowo, np. w postaci roztworów lub zawiesin do iniekcji lub w postaci czopków.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Sole takie wykazują aktywność tego samego rzędu, co wolne związki i można wytwarzać je konwencjonalnym sposobem. Odpowiednie dopuszczalne farmaceutycznie sole związków wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmują np. chlorowodorki.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się do wytwarzania środków farmaceutycznych, które zawierają związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Takie środki można wytwarzać konwencjonalnym sposobem, np. przez zmieszanie składników.

Związki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, A oznacza -N = lub -CH = i Z oznacza -CH =, lub w którym Ri oznacza atom wodoru, A oznacza -CH =, Z oznacza -N = lub -CH =, a R5 oznacza grupę hydroksylową lub Ci-ealkoksylową, wykazują np. działanie stymulujące na czynność ruchową przewodu pokarmowego, nadają się zatem do leczenia zaburzeń czynności ruchowej np. przez stymulowanie czynności ruchowej, jak wskazano powyżej, do leczenia dyskinezy pęcherza moczowego, modulowania uwalniania kortizolu/aldosteronu lub poprawiania pamięci i zdolności uczenia się. Korzystne są związki z przykładów X111 i CV111.

Związki o wzorze 1, w którym W i/lub R 7 w podstawniku A mają znaczenie inne niż atom wodoru, mają np. działanie przeciwserutoninergiszne, wobec receptorów 5-HT4 i zapobiegają uszkodzeniom śluzówki żołądka wywołanym przez czynnik powodujący martwicę, są zatem użyteczne jako środki przeciwwrzuduwe lub przeciw nadmiernej czynności ruchowej w leczeniu zaburzeń czynności przewodu pokarmowego oraz w profilaktyce i leczeniu chorób wrzodowych trawiennych. Są także wskazane do leczenia biegunki, chorób zapalnych żołądka, i jelit, np. zapalenia żołądka, zapalenia dwunastnicy, nudności i wymiotów, arytmii, tachykardii, dyskinezy pęcherza moczowego np. nietrzymania moczu, do zmniejszenia możliwości wystąpienia porażenia lub do modulowania reakcji na stresy. Korzystne są związki z przykładów L1X, XC i XCV11.

Związki o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, Ci-ealkoksylową lub nitrową, R2 oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub grupę Ci-ealkilową, Z oznacza grupę -CR4 =, w której R4 oznacza atom wodoru, grupę Ci-ealkilową, atom chloru lub bromu, A oznacza grupę -CR7 =, w której R7 oznacza atom wodoru lub grupę C-i-ealkilową, a korzystnie te związki, w których B oznacza rodnik o wzorze 9, R '10 oznacza grupę Ci-iealkilową lub Ci-ealkilową podstawioną grupą NH-CO-fenylową lub benzimidazolilową, działają jako antagoniści na centralne receptory 5HT-1C, nadają się zatem do profilaktycznego leczenia migreny i do leczenia zaburzeń psychiatrycznych, np. lęków, zaburzeń typu natręctw myślowych i czynności przymusowych, ataków paniki, depresji lub bulimii. Korzystne są związki z przykładu XXXV111.

Związki o wzorze 1, w którym R 5 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, Ci-ealkoksylową, karboksyl ową, C2-6alkoksykarbonylową, CONRaRb, SOeNH/Cl-ealkilową/, Ci-ealkilową podstawioną grupą SOeCl-ealkilową lub PO/Ci-4alkilo/2, W oznacza grupę NH, A oznacza grupę

-CH =, Z oznacza grupę -CH =, a każdy z R2 i Re oznacza atom wodoru, zwłaszcza związki,

170 147 w których B oznacza rodniki o wzorze 16 lub o wzorze 9, w którym Χ2 oznacza grupę C1 -12alkilową lub -CONH-C6H11, działają jako agoniści na receptory 5HT-1D, nadają się zatem do leczenia stanów związanych z bólami głowy, np. jak wskazane powyżej. Szczególnie korzystny jest związek z nrrvVłgdii T ΥΠΤ

Następujące przykłady ilustrują wynalazek. Wszystkie temperatury są podane w °C.

Stosowane są następujące skróty:

THF = tetrahydrofuran DMF = dimetyloformamid EtOH = etanol MeOH = metanol AcOEt = octan etylu /F/ = pienienie /S/ = spiekanie

Przykład I. Amino [3-./2'-nirolidynon-1'-ylo/-nropyloamino]metylenohydrazon 5-hydroksy-indolo-3-karboksaldehydu.

Do roztworu 0,9 g (4,1 mmoli) diaminometylenohydrazonu 5-hydroksy-indolo-3-karboksaldehydu w 10 ml THF zawierającego 2 ml DMF i 0,9 ml (6,2 mmoli) Et3N dodaje się w temperaturze pokojowej 1,3 g (6,2 mmoli) 3-/2'-pirolidynon-r-ylo/-1-bromopropanu. Mieszaninę miesza się w 50°C w ciągu nocy. Następnie mieszaninę oziębia się do temperatury pokojowej i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (eluent: toluen /EtOH/NH3 70:30:2,5) i otrzymuje się związek tytułowy w postaci kryształów o temperaturze topnienia 158°C (pienienie). Widmo masowe m/z (intensywność względna): 343,3 (MH + , 100); 217,2 (20); 168,2 (20); 143,2 (23).

Przykładu. Amino /N-metylo-N-heptyloamino/metylenohydrazon 5-hydroksy-indolo3-karboksaldehydu.

Do roztworu 0,48 g (1,1 mmola) amino /N-metylo-N-heptyloamino/metylenohydrazonu 5benzyloksy-indolo-3-karboksaldehydu w EtOH dodaje się 0,25 g 10% Pd/c. Zawiesinę poddaje się uwodornieniu w ciągu nocy w 45°C. Następnie zawiesinę filtruje się przez żel krzemionkowy, odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: toluen/EtOH/NH3 85:15:1) i otrzymuje się związek tytułowy. Czysty materiał krystalizuje się z mieszaniny CH2Cl2/heksan 2:8. Temperatura topnienia = 110°C (spiekanie). Widmo masowe m/z: 329 (M⁺, 40); 128 (40); 11,1 (60); 73 (50).

Związki wyjściowe można wytwarzać następującym sposobem:

a/ Do roztworu 3,2 g (12,7 mmoli) 5-benzyloksy-indolo-3-karboksaldehydu i 5,0 g (16,0 mmoli) jodowodorku 1-/N-metylo-N-heptylo/-3-N^T'-aminoguanidyny w 100 ml MeOH dodaje się w 5°C roztwór MeOH/HCl aż do pH = 3. Po 2 godzinach odparowano rozpuszczalnik, a do pozostałości dodano AcOEt. Roztwór przemywa się 2 N roztworem Na2CO3. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii (eluent: toluen/F.tOH/NH3 85:15:0,5) i otrzymuje się związek tytułowy. Widmo masowe m/z (intensywność względna): 420 (MH ⁺, 100); 330 (7); 249 (4); 172 (16).

b/ Jodowodorek 1-/N-metylo-N-hentylo/-3-N'-aminoguanidyny.

Roztwór zawierający 4,7 g (2,0 mmoli) jodowodorku S-metyloizotiosemikarbazydu i 3,7 ml (22 mmole) N-metylo-N-heptyloaminy w 30 ml metanolu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Roztwór następnie oziębia się do temperatury pokojowej, odparowuje się rozpuszczalnik i otrzymuje się jodowodorek 1-/N-metylo-N-heptylo/-3-N'-amihoguanidyny. Wytworzony surowy materiał stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

Przykład III. Amino/N-cykloheksyloureido/metylenohydrazon-5-hydroksy-indolo3-karboksaldehydu.

Do roztworu 0,8 g (3,7 mmoli) diammometylenohydrazonu 5-hydroksy-mdolo-3-karboksaldehydu, w 20 ml DMF dodaje się w ciągu 5 minut o 0°C roztwór 0,5 ml (4,0 mmole) izocyjanianu cykloheksylu w 5 ml DMF. Roztwór miesza się przez 4 godziny. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość chromatografuje się (eluent: toluen/EtOHz^NHs 85:15:0,5) i otrzymuje się związek tytułowy w postaci kryształów. Temperatura topnienia = 135° (pienienie). Widmo masowe m/z (intensywność względna): 343 (M+, 1(00); 244 (50); 218 (85); 159 (33).

170 147

Przykład IV. Amino/pentyloamino/metylenohydrazon-5-hydroksy-6-fluoro-indolo3-karboksaldehydu.

Związek tytułowy wytwarza się sposobem według przykładu II. Temperatura topnienia = 125° (pienienie).

5-benzyloksy-6-fluoro-indolo-3-karboksaldehydu stosowany jako związek wyjściowy można wytworzyć następującym sposobem:

a/ 2-nitro-4-fluoro-5-benzyloksy-toluen.

Do roztworu 85,6 g (0,5 mola) 2-nitro-4-fluoro-5-hydroksy-toluenu w 1300 ml acetonu dodaje się w temperaturze pokojowej 138 g (1,0 mol) K 2CO 3. Następnie w ciągu 1 godziny wkrapla się 72 ml (0,6 mola) bromku benzylu i miesza się wytworzoną mieszaninę przez całą noc w 60°. Odparowuje się rozpuszczalnik, a do pozostałości dodaje się AcOEt. Wytrącony osad usuwa się przez odsączenie, a roztwór przemywa się wodą. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość poddaje się krystalizacji z heksanu i otrzymuje się 2-nitro-4-fluoro-5-benzyloksy-toluen o temperaturze topnienia 95°. Widmo masowe m/z: 261 (M+).

b/ 2-[ 1 '-/Ni ,N-dimetyloamino/-eten-2--ylo]-4-benzy loksy-5-fluoro-nitrobenzen.

Roztwór 126 g (0,48 mola) 2-nitro-4-fluoro-5-benzyloksy-tolu-nu w 200 g (1,15 mola) bisdim-tyloamino-t-butoksym-tanu miesza się w ciągu nocy w 90°. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość poddaje się krystalizacji z MeOH i otrzymuje się związek tytułowy b/ w postaci czerwonych kryształów o temperaturze topnienia = 146°. Widmo masowe m/z: 316 (M+).

c/ 5-benzyloksy-6-fluoro-indol.

Roztwór 9,5 g (30,0 mmoli) związku b/ w 150 ml toluenu i 30 ml THF zawierający 1 g niklu Raney'a poddaje się uwodornieniu w temperaturze pokojowej. Po 4 godzinach zawiesinę sączy się przez „hyflo“ i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografuje się pod średnim ciśnieniem (eluent: toluen) i otrzymuje się związek tytułowy c/, który krystalizuje się z heksanu. Temperatura topnienia = 126°. Widmo masowe m/z: 241 (M+).

d/ 5-benzyloksy-6--fuoro-indolo-3-karboksaldehyd.

3,3 ml (36,0 mmoli) POCl3 wkrapla się w 0°C do 14 ml (180,0 mmoli) DMF. Po 15 minutach przez 10 minut wkrapla się roztwór 7,30 g (30 mmoli) związku c/ w 14 ml DMF. Mieszaninę miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńcza się zimną wodą i następnie wkrapla się roztwór 7,2 g NaOH w 50 ml wody. Odsącza się wytrącony osad i przemywa się wodą. Uzyskaną stałą substancję poddaje się chromatografii na SiO 2 (eluent: CH 2Ch) i krystalizuje się z eteru. Otrzymuje się związek tytułowy d/ o temperaturze topnienia = 190°C. Widmo masowe m/z (intensywność względna): 269 (M+, 72); 178 (20); 150 (15); 91 (100); 65 (38).

Przykład V. Amino/butyryloamido/metylenohydrazon-5-hydroksy-indolo-3-karboksaldehydu.

Do roztworu 0,5 g (2,3 mmoli) diaminometylenohydrazonu-5-hydroksy-indolo-3-karboksaldehydu w 5 ml DMF wkrapla się do roztworu 0,4 ml (2,5 mmoli) bezwodnika butanowego w 5 ml DMF. Po 7 godz. w temperaturze pokojowej odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość poddaje się chromatografii na SiO 2 (eluent: toluen/EtOH/NHs 85:15:0,3). W ten sposób otrzymuje się związek tytułowy, który wytrąca się z heksanu. Temperatura topnienia = 90° (pi-nienie). Widmo masowe m/z (intensywność względna): 287 (M+, 16); 217 (8); 200 (4); 158 (30); 98 (100); 70 (46).

Przykład VI. Trifluorooctan amino/p-ntyloamino/metylenohydrazonu-5-benzyloksyindolo-3-karboksyald-hydu. Temperatura topnienia = 138°.

Przykład VII. Trifluorooctan ammo/p-ntyloamino/metylenohydrazonu-5-heksanoiloksyindolo^-karboksaldehydu.

Do roztworu 1,0 g (3,5 mmoli) amino/pentyloamίno/metylenohydrazonu-5-hydroksy-indolo3-karboksaldehydu w 10 ml CF3CO2H dodaje się 0,72 ml (5,2 mmoli) chlorku heksanoilu w 0°C. Po 3 godzinach reakcję kończy się gwałtownie za pomocą 2 N Na2CO3 i miesza się mieszaninę przez 20 minut. Dodaje się AcOEt, oddziela się warstwę organiczną, przemywa się solanką i suszy nad Na2SO4. Odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość przemywa się eterem i otrzymuje się krystaliczny związek tytułowy o temperaturze topnienia = 205°. Widmo masowe m/z: 385 (M+, 20); 160(30); 158 (25); 69(100).

i70 i47

Sposobem opisanym powyżej można wytworzyć związki o wzorze 1A, w którym R5, Re i R '10 mają znaczenia jest określone w tabeli 1. Numery przykładów w tabelach dla uproszczenia zapisu podano liczbami arabskimi.

Tabela 1

Przy- kład	r5	Ra	R'io	temp. topn.
1	2	3	4	5
8	OCH2OCH3	H	pentyl	108°
9	OCH2CH = C/CH3/2	H	pentyl	amorf
10	OH	H	-/CH2/3-NH-CO-C6H5	179° /F/
11	OCO-N/CH3/2	H	pentyl	90° /F/
12	H	H	pentyl	125°
13	OCH3	H	pentyl	124°*
14	OH	H	pentyl	128° /F/**
15	OH	H	H	247° chlorowodorek
i6	OH	CH3	H	180° /F/
17	OH	H	wzór 20	165°
18	OH	H	CH3	140° /F/
19	OH	CH3	pentyl	200°
20	OC 2 H 5	H	pentyl	114°
21	O-i-C 3H 7	H	pentyl	90°
22	OH	H	3,8-dimetylo-nonyl	150°
23	OH	H	3-/p-F-fenoksy/-propyl	85° /F/
24	OH	H	-/CH2/2-NH-CO-CeH5	110° /F/
25	benzoiloksy	H	pentyl	155°
26	-O-CO-tert C4H9	H	pentyl	amorf
27	OH	H	wzór 21	130° /F/
28	OCH3	H	-/CH2/3-NH-CO-C6H5	amorf.
29	OCH 2OCH 3	H	-/CH2/3-NH-CO-CoH5	amorf
30	OCH2CH = C/CH3/2	H	-/CH2/3-NH-CO-C6H5	amorf
31	OH	H	-S-/CH2/4-CH3	190° jodowodorek
32	COOH	H	pentyl	310° chlorowodorek
33	3-pirydylokarbonyloksy	H	pentyl	95°
34	OH	H	3-benzamido-propyl-	179° /F/
35	-O-CO-N/C2H5/2	H	pentyl	75° /F/
36	OH	H	-/CH 2/3-OH	140° /F/
37	-O CH2-CO-N/CH3/2	H	pentyl	160°
38	OH	H	3-benzimidazol-2-tlo-propyl	amorf
39	OH	H	-/CH2/3-NH-SO2-CeH5	amorf.
40	-O-CH2-CH2-N/CH3/2	H	pentyl	amorf.
41	O-/CH2/2-O-CH3		pentyl	amorf.
42	O-/CH2/2-OH	H	pentyl	amorf.
43	OH	H	oktyl	amorf.
44	Si/CHa/a	H	pentyl	amorf.
45	lzobutoksy	H	pentyl	amorf
46	OCH2CS-N/CH3/2	H	pentyl	amorf.
47	OH	H	fenetyl	130° /F/
48	OH	H	-/ClU/a-N/CH^-benzoil	202°
49	2,3-cd/OH/-propoksy	H	pentyl	105° /S/
50	NH2	H	pentyl	100° /F/
51	acetoksy	H	pentyl	225° chlorowodorek
52	PO/CH3/2	H	pentyl	90° /F/
53	COOCH3	H	pentyl	184°
54	CN	H	pentyl	138° /F/
55	NO2	H	pentyl	153°
56	CH2-SO2-NHCH3	H	pentyl	98° /S/
57	OCH2OCO-t.butyl	H	pentyl	amorf.
58	CH2-SO2-NHCH3	H	CO-NHCeHu	180° /F/
59	OH	H	3-fenylo-propyl	amorf.
60	OH	H	o-chlorofenetyl	122’ /F/
61	OCH3	H	fenetyl	202°
62	CH2-CH 2-S 02-CH3	H	pentyl	amorf
63	CONH2	H	pentyl	130° /F/
64	CON/CH3/2	H	pentyl	100° /F/
65	OH	H	4-chlorofenetyl	115° /F/

I70 I47

1	2	3	4	5
66	OH	H	3-MeO-fenetyl	120° /F/
67	F	H	fenetyl	212°/F/
68	CH2-N/CH3/2	H	penetyl	amorf
69	CONH2	CH3	pentyl	246° /1/
70	OH	H	3,4-di-Cl-fenetyl	274° /1/
71	F	H	3-MeO-fenetyl	185° /1/
72	H	H	CH2CH2CONH2	amorf /1/
73	CH2-CH2-NH-SO2CH3	H	pentyl	105°/1, F/
74	CH2-NH-SO2CH3	H	pentyl	204° /1; F/
75	SO2-NH2	H	pentyl	120° /F/
76	CH/CH3/-OCH3	H	pentyl	115° /1; F/
77	OCH3	H	3,4-di-Cl-fenetyl	209° /1/

* temperatura topnienia wodoromaleinianu = 190°C “ temperatura topnienia chlorowodorku = 228°C /1/ chlorowodorek

Powyższym sposobem można wytworzyć związki o wzorze 1B, w którym R5, R8 i X są określone w tabeli 2 poniżej.

Tabela 2

Przykł.	Rs	Ra	X	temp.topn.
78	OH	H	NH	178° /F/
79	OH	CH3	NH	240°
80	OH	H	ch2	297° chlorowodzian
81	OH	H	S	165°
82	OCH3	H	ch2	248° chlorowodzian /F/
83	CON/CHa/a	N	NH	225°
84	CH2sO2NHCH3	H	NH	253°
85	CH2SO2NHCH3	CH3	NH	249°
86	OH	N	NH	140° /F/

Przykład LXXXVII. 5-hydroksy-3-[/N'-2'-imidazolin-4'-onylo/-hydrazometylo]-indol. Temperatura topnienia = 110° /F/.

Przykład LXXXVIII. Związek o wzorze 22 o temperaturze topnienia 239°.

Powyższym sposobem można wytworzyć związki o wzorze 1C, w którym R1, R3, R4, R5, R7 i

R '10 mają znaczenia określone w tabeli 3.

Tabela 3

Przykł.	R1	R4	R7	R5	R3	R'10	temp topnienia
89	H	H	CH3	OH	H	pentyl	130° /F/
90	G2H5	H	H	OH	H	pentyl	144°
91	H	CH3	H	OH	H	pentyl	105° /F/
92	H	OH	H	H	H	pentyl	147°
93	H	H	H	OH	piperydyno	164°/F/
94	H	H	H	OH	perhydroindolil	170° /S/
95	H	H	H	OH	CH3	pentyl	1(00/1/
96	H	H	H	OCH3	CH3	pentyl	139°
97	H	H	CH3	OH	CH3	pentyl	120° ZSZ
98	H	H	CH3	OCH3	CH3	pentyl	amorf
99	C2H5	H	H	OH	CH3	pentyl	138° /F/
100	H	CH3	H	OH	H	3-benzimidazol- -2-ilopropyl	amorf.
101	H	H	CH3	H	H	3-benzimidazol- -2-ilopropyl	120° /F/
102	H	H	OCH3	H	H	3-benzimidazol- -2-ilopropyl	135°/F/
103	H	H	CH3	OCH3	H	3,4-di-Cl-fenetyl	220° /1/

Powyższym sposobem można wytworzyć związki o wzorze 1D, w którym R 5 i R'10 mają znaczenia określone w tabeli 4.

170 147

Tabela 4

Przykład	R5	R'10	temp topnienia
1(34	OCH3	pentyl	107°
105	OH	pentyl	155°
106	OH	3-bcnzimidazol-2-ilopropyl	150° /S/
107	OCH3	3-benzimidazol-2-ilopropyl	98° /F/

Sposobem przedstawionym powyżej można wytworzyć związki o wzorze 1E, w którym R 7 i R 'io mają znaczenia określone w tabeli 5.

Tabela 5

Przykład	R7	R'10	temp.topnienia
108	H	pentyl	amorf
109	H	fenetyl	192°
110	ch3	pentyl	195°
111	H	CHzCHzNHCOCsHs	220°
112	H	benzyl	203°

Przykład CXIII. Amino/pentyloamino/metylenohydrazon /7-azaindolo/-3-karboksaldehydu. Temperatura topnienia = 78° (spiekanie).

Przykład CXIV. Amidynohydrazon 5-hydroksy-6-fluoro-indolo-3-karboksaldehydu. Temperatura topnienia = 168° /F/.

5-/tlenek dimetylofosfiny/-indolo-3-karboksaldehyd, stosowany jako związek wyjściowy do wytwarzania związku z przykładu LII można wytworzyć sposobem według przykładu IV d/ z tlenku indolo-5-dimetylofosfiny.

Tlenek indolo-5-dimetylofosfiny można wytworzyć następującym sposobem:

Przykład CXV. Tlenek indolo-5-dimetylofosfiny a/ N-benzylo-indolino-5-/tlenek dimetylofosfiny/.

Roztwór 10 mmoli t-BuLi w heksanie (1,7 M) dodaje się w -78°C do roztworu 5 mmoli 5-bromo-N-benzylo-indoliny w 30 ml eteru. Po 10 minutach dodaje się roztwór 10 mmoli C1PO/Me/z w 10 ml THF. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 6 godzin. Dodaje się wodę i octan etylu, oddziela się warstwę organiczną i ekstrahuje się fazę wodną octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się solanką, suszy się i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografuje się na SiO₂ (eluent: CHzCb// /MeOH 95 : 5) i otrzymuje się związek tytułowy a/, o temperaturze topnienia 180°.

b/ Indolino-5-/tlenek dimetylofosfiny,/.

Roztwór 1,5 mmola związku a/ w 20 ml MeOH zawierający 0,2 g Pd/C poddaje się uwodornieniu w ciągu 2 godzin. Roztwór sączy się przez Hyflo, odparowuje się rozpuszczalnik i otrzymuje się tytułowy związek b/.

c/ Indolo-5-/tlenek dimetylofosfiny/.

Roztwór 1,5 mmola związku b/ w 25 ml ksylenu zawierający 100 mg Pd/C ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Roztwór przesącza się przez Hyflo, a katalizator przemywa się CHzCA Odparowuje się rozpuszczalnik i otrzymuje się związek tytułowy c/ o temperaturze topnienia 195°.

5-hydroksy-benzotiofeno-3-karboksaldehyd i 5-metoksybenzotiofeno-3-karboksaldehyd stosowane jako związki wyjściowe do wytwarzania związków według przykładów CIV do CVII można wytwarzać w następujący sposób:

Przykład CXVI. 5-metoksy-benzotiofeno-3-karboksaldehyd. a) Sulfid (4-metoksy-benzylo)acetonylu.

Do roztworu 0,15 mola 4-metoksy-tiofenolu w 300 ml THF dodaje się porcjami 0,165 mola wodorku sodu w 0°. Po 1 godzinie dodaje się 0,165 mola chloroacetonu. Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a mieszaninę rozpuszcza się w CH iCU i przemywa się 2N NazCO 3. Fazę organiczną suszy się, odparowuje się rozpuszczalnik i otrzymuje się związek tytułowy a/, który stosuje się bez dalszego oczyszczania.

ie

170 147 b/ 3-metylu-5-metoksy-benzotiofen.

0,15 mola związku a/ dodaje się w ciągu 1 godziny podczas ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną do roztworu 0,17 mola polikwasu fosforowego w 11 chlorobenzenu. Roztwór miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę sączy ssę i odparowuje się przesącz. Surowy produkt chromatografie się na SiO2 (eluent: heksan) i otrzymuje się związek tytułowy b/.

c/ 5-metoksy-3-bromometylo-benzutiofen.

0,01 mola NBS i kryształy nadtlenku do roztwo^u0,01 mola związku b/ weOml czterochlorku węgla. Mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Zawiesinę sączy się, a przesącz odparowuje się. Wytworzony olej krystalizuje po oziębieniu i jest stosowany bez dalszego oczyszczania.

d/ 5-metoksy-benzotiofenu-3-karbuksaldehyd.

Do roztworu 0,08 mola związku c/ w 150 ml chloroformu dodaje się 0,09 mola heksametylenotetraaminy. Mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Po oziębieniu do zawiesiny dodaje się eteru i przez przesączenie wydziela się ciało stałe. Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml 50% CH 3COOH, a mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Następnie dodaje się 130 ml wody i 25 ml stężonego HCl i ogrzewa się mieszaninę do wrzenia przez dalsze 5 minut. Mieszaninę oziębia się lodem. Odsącza się kryształy związku d/ i przemywa się wodą. Temperatura topnienia = 50°.

Przykład CXV11. 5-hydruksy-benzotiofeno-3-karbuksaldehyd.

Do roztworu 0,014 mola 5-metoksy-benzotiofeno-3-karboksaldehydu w 80 ml CH 2O2 dodaje się w 0° roztwór 0,07 mola BBr3 w 15 ml CH 2CU Po 4 godzinach dodaje się 2N Na 2CO 3 aż do wartości pH = 7. Odparowuje się organiczny rozpuszczalnik, a zawiesinę przesącza się. Substancję stałą przemywa się wodą i otrzymuje się surowy związek tytułowy, który rekrystalizuje się z CH3OH/H2O. Temperatura topnienia = 200°.

WZÓR 1

WZÓR 1a

NH

3H0

WZÓR 1 C

17(0147

WZÓR 1D

WZÓR 2 ł-^N— NHB

WZÓR 3

S

N

WZÓR 6

H

H

NS ^R10

WZÓR 7

aH	*10
Νγ-Χ)	N<sxX2
WZÓR 8	WZÓR 9

WZÓR «0 (Ch^t f —R_a Y’“X’

WZÓR 11

11 Ν'^Ν- ^b/	0 E N- X
WZÓR 12	WZÓR 13

WZÓR U '-nA/³ 5^h cT-ίΓ³ Λ

WZÓR 15

WZÓR 16

WZÓR 19 ich₂)₂-n3

WZÓR 20 ich₂)₃-n

O CH₃

-M-ch₃ \^NH

WZÓR 21

H

WZÓR 22

WZÓR 5

WZÓR 4

1.z modyfikowana reakcja Vilsmeiera

2.alkilowanie lub a cytowanie

WZÓR 2

SCHEMAT

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania aminoguanidyn o wzorze 1, w którym W oznacza S lub grupę -NR1-, w której R1 oznacza atom wodoru, grupę C1 -6alkilową lub acylową, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupę C1 ^alkilową, R5 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę C1-6alkiiową, hydroksylową, nitrową, aminową, C1-4alkiloaminową, acyloaminową, C 2-ealkoksykarbonvlową, SOiNRaRb, w której każdy z Ra i Rb niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-6alkilową; grupę cyjanową lub trimetylosililową lub gdy A oznacza grupę -CR7 =, R5 oznacza także grupę C.'16alkilową podstawioną grupą -SC>2-C1-6alkilową, -SCUNRaRb, -NH-SO2-C1 ^alkilową, - N/C-i-6alkilo/-SO2-/C1-6alkilową/, grupą -NRaR'b, w której R'b oznacza atom wodoru, grupę C1-alkilową, C3 zcykloalkilową, C3-ealkenylową, fenylową lub fenylo-CC-3alkilową, w których pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony, C2-ealkoksykarbonylową, -PO/C-i-4alkilo/2 lub rodnikami heterocyklicznymi; grupę karboksylową; CONRaRb; -PO/C1 -4alkilo/2; grupę OCONRcRd, w której każdy z Rc i Rd, niezależnie oznacza grupę C^alkiłową lub R5 oznacza rodnik heterocykliczny; R6 oznacza atom wodoru lub gdy R5 oznacza grupę OH, Re oznacza atom wodoru lub chlorowca, Z oznacza grupę -CR.4 =, w której R4 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową lub C1 ealkijową lub gdy R5 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, Z oznacza także -N =, A oznacza -N = lub grupę -CR7 =, w której R7 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę C1-6alkilową lub C1-6alkoksylową, X--Y oznacza grupę -CRe = N-, w której Re oznacza atom wodoru lub grupę C1-ealkilową a B oznacza rodnik o wzorze 10, w którym R'10 oznacza grupę C1-12alkilową; C1-6alkilową podstawioną grupą hydroksylową, arylową, aryloksy, adamantylową, rodnikiem heterocyklicznym, grupą -NR 15-CO-R16 lub -NH-SO2-arylową; grupę C5-7cykloalkilową; arylową; adamantylową; acylową lub grupę -CONHR14, w której R14 oznacza grupę C1-1oalkilową, Cs-zcykloalkilową, C5-7cykloalkilo-C1 ^alkilową, arylową, arylo-C1-4alkilową lub rodnik heterocykliczny, R15 oznacza atom wodoru lub grupę C1- 4alkilową, a R16 oznacza grupę C1-6alkilową, C5-7cykloalkilową, C 5-7cykloalkilo-C1- 4alkilową, arylową lub aryloC1-4alkilową, pod warunkiem, że gdy B oznacza rodnik o wzorze 10, w którym R '1 o oznacza grupę 4-metylofenylową jako grupę arylową, każdy z Z i A oznacza -CH =, W oznacza -NH-, każdy z R2 i R6 oznacza atom wodoru, a X--Y oznacza CH = N-, R5 ma znaczenie inne niż atom wodoru oraz ich fizjologicznie hydrolizujących i fizjologicznie dopuszczalnych eterów lub estrów, gdy R5 oznacza grupę hydroksylową, w postaci wolnej lub w postaci soli, znamienny tym, że do związku o wzorze la, w którym A, W, Z, R2, R5, R6 i X--Y są określone powyżej, wprowadza się grupę R'10 o wyżej podanym znaczeniu, za pomocą alkilowania, acylowania lub karbamoilowania, po czym w przypadku wytwarzania fizjologicznie hydrolizujących i fizjologicznie dopuszczalnych eterów lub estrów związku o wzorze 1, w którym R 5 oznacza grupę hydroksylową, eteryfikuje się lub acyluje związek o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupę hydroksylową, a następnie odzyskuje tak wytworzone związki o wzorze 1 lub ich fizjologicznie hydrolizujące i fizjologicznie dopuszczalne etery lub estry, w postaci wolnej lub w postaci soli, solwatu lub wodzianu.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania amino-/pentyloamino/metylenohydrazonu 5-metoksy-indolo-3-karboksaldehydu, diaminometylenohydrazon 5metoksy-indolo-3-karboksaldehydu alkiluje się grupą pentylową, po czym odzyskuje produkt w postaci woinej lub w postaci soli, solwatu lub wodzianu.