JPH07509242A - ５−ｈｔアゴニストまたはアンタゴニストとしての１−アザアダマンタン誘導体 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴアゴニストまたはアンタゴニストとしてのｌ−アザアダマンクン誘導体 発明の背景 本発明は、哺乳動物において５　ＨＴ＋アゴニストもしくはアンタゴニストおよ び／または５−Ｈ’Ｌアンタゴニストとして働く薬剤（化合物）に関する。これ らの化合物は、５−ＨＴ、アゴニストとして、反射性食道炎、軽症胃アトニー、 非潰瘍性消化不良、腸閉塞症、便秘および過敏性大腸症候群（便秘型）のような ヒトの胃腸（Ｇｌ）の運動減退障害の処置に有用な胃腸のプロキネティックな薬 剤である。５−ＨＴ、アンタゴニストとして、これらの化合物は下痢および過敏 性大腸症候群（下痢型）のようなＧＩ管の運動性障害の処置に有用である。５− ＨＴ、アンタゴニストとして、これらの化合物は結腸における輸送を遅延させる のに有用であり、したがって、下痢型過敏性大腸症候群の処置に有用である。５ −ＨＴ、アゴニストもしくはアンタゴニストおよび／または５　ＨＴ＊アンタゴ ニストはまた、セロトニン５−１−ＩＴ、アゴニストもしくはアンタゴニストお よび／または５−ＨＴ３アンタゴニストによる処置が適用症とされる嘔吐、不安 症、内臓痛、薬物濫用（依存または禁断症状のいずれか）、認知障害、および他 のＣＮＳ障害の処置にも有用である。

セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、哺乳類動物の中枢神 経系（ＣＮＳ）および末梢において神経伝達物質として機能する。セロトニンは 同定された受容体サブタイプの数では、モノアミン神経伝達物質中で傑出してい る。現在までにサブタイプの数は、主要なサブタイプである５−ＨＴＩＡ。

ＩＢ、１Ｃ１ＩＤ、ＩＥ、２Ａ、２Ｂ、３（おそらくサブタイプ）、ＩＰ、セロ トニントランスポーター等を含めて十数種に上っている。セロトニン受容体サブ タイプの多様性のために、どのセロトニン受容体サブタイプが様々な生理学的／ 薬理学的活性のどれに関与しているかの同定は複雑である。

セロトニンはこの数年前から、各種動物モデルでのＧＩ管の螺動を促進すること が明らかにされている。１９８０年代半ばに、５−ＨＴ、受容体サブタイプに対 する特異的アンタゴニスト数種が独立の研究室で同定された。これらの５−ＨＴ 、アンタゴニストは様々な曜歯類モデルでプロキネティックであることが明らか にされた。以来、５−ＨＴ３アンタゴニストがＧＩのプロキネティックな薬剤と して多様なヒト運動性低下状態、すなわち、反射性食道炎、非潰瘍性消化不良、 軽症胃アトニー、腸閉塞症、過敏性大腸症候群の処置に有用とする多くの論文や 特許が発表されている。

Ｇｕｎｎｉｎｇ　＆　Ｎａｙｌｏｒ　（Ｊ、　Ｐｈａｒｕ　Ｐａｒｍａｃｏｌ、 　１９８５．３７．７８　）は、メトクロプラミド（５−ＨＴ、仲介ベラオルト ・ヤリッシュ反射を遮断する５−ＨＴＳアンタゴニスト）がモルモット胃切片に おいて電場刺激による収縮を増強したことを報告した。同時に、Ｂｕｃｈｈｅｉ 　ｔら（Ｊ、　Ｐｈａｒｔ　Ｐａｒｍｃｏｌ、　１９Ｂ５．３７．６６４）は、 ３種の５−ＨＴ、アンタゴニスト（メトクロプラミド、Ｉ　Ｃ８−２０５９３０ およびＭＤＬ７２２２２）が、いずれも、インビトロでモルモットの胃筋肉切片 の収縮を増強し、またインビボで胃内容排出速度の上昇を引き起こすことを報告 している。Ｈ。

Ｋ１ｌｌ１ｕｒａら［Ｊｐｎ、　Ｊ、　Ｐｈａｒ＋ｎａｃｏ１．４９　（補遺） 、３月２５〜２８Ｂ、　１９８９．１９６頁）は、選択的５−ＨＴ、アンタゴニ ストである５Ｎ−３０７がマウスにおいて炭末飼料の輸送を促進することを独立 に報告している。Ｊ、　Ｓ、　Ｇｉｄｄａら（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇ ｙ　１９Ｂ８、９５．　Ａ３６７　）は数種の５　ＨＴｓアンタゴニスト［ＩＣ ３−２０５９３０、ＧＲ３８０３２およびザコブリド）が胃内容排出を増進する ことを報告した。これらの報告からセロトニン５−ＨＴＩアンタゴニストは螺動 の回復と輸送の増進が指示されるヒトＧＩ運動機能障害の治療的処置に有用な薬 剤であることが論理的に推論された。

さらに最近になって、既報の臨床報告が、５−ＨＴ３アンタゴニストはヒトでは （、ｒ輸送を加速しないことを報告している。Ｔａ１ｌｅＹら（Ｄｉｇｅｓｔｉ ｖｅ　Ｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　１９Ｂ９．３４．１５１１ 　）は、選択的５−ＨＴＩアンタゴニストＧＲ３８０３２が小腸内走行時間また はロー盲腸の輸送時間を変化させなかったことを報告している。結論は、ＧＲ３ ８０３２はヒトのＧｌ走行に大きな作用を示さないということであった。Ｓ、　 Ｇｏｒｅらによる別の臨床報告（Ａ　ｌ　ｉ　＋ｎｅｎ　ｔ、　Ｐｈａｒｍｃｏ 　１．　Ｔｈｅｒａｐ。

１９９０、４．１３９）では、ＧＲ３８０３２はヒトにおいてＧｌ走行を加速し ないのみでなく、実際には結腸輸送を減速することが証明されている。したがっ て、５−ＨＴ、アンタゴニストは喝歯類種（モルモット、マウス、ラット）にお いてＧＩ定走行加速するものの、ヒトにおいては、小腸輸送に影響せず、結腸輸 送を増進よりむしろ減退させるといえる。

Ｇｌ走行のイヌのモデルはヒトでの結果をもっと正確に反映するものと思われる 。Ｊ、　Ｍ、　Ｖａｎ　、Ｎｕｅｔｅｎら（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌｏｇｙ、　１９８９．９６．３３ＩＰ　）は最近Aシサ プリド（既報の５−ＨＴＩアンタゴニスト）はイヌの十二指腸側運動を増進した が、他の強力な５　ＨＴ＋アンタゴニストであるＩＣ８−２０５９３０は増進し なかったことを報告している。しかもＩＣ８−２０５９３０は、シサブリドと共 投与された場合、ンサブリドの反応に影響しなかった。Ｎｅ＋＋＋ｅｔｈ　＆　 Ｇｕｌｌｉｋｓｏｎ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　 １９８９．１０６．３８７　）は、ＢＲＬ−２４９２４およびシサプリドが腹筋 ニューロンを脱分極する能力はそれらの５　ＨＴ＋アンタゴニズムの性質とは無 関係であったことを報告した。

ンサブリド、ＵＲＬ−２４９２４、メトクロプラミドおよび他のセロトニン作ｌ 動性薬剤をプロキネティックにする受容体機序は、５−ＨＴ、アンタゴニストの 性質とは関係しない。それらのプロキネティック活性の原因となる受容体機構は 、セロトニン作動性であるが、現在では５−ＨＴ、と呼ばれるセロトニン受容体 サブタイプにおいてである（Ｍ、Ｔｏｎｉｎｉら、Ｐｈａｒ＋ｎａｃｏｌｏｇｉ ｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　１９９１．２４．５）。

この解明は、最初に、Ａ、　Ｄｕｍｕｉｓ、　Ｍ、５ｅｂｂｅｎ　＆　Ｊ、　Ｂ ｏｃｋａｅｒｔの研究室でなされた（Ｎａｕｎｙｎ−５ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ ’　ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　＋９８９．３４０．４０３）　。

シサプリドおよ■ ＢＲＬ−２４９２４を含む各種ベンズアミドのプロキネティック活性は、マウス 胚小丘ニューロンで同定された新規な５−ＨＴ、受容体サブタイプにおけるアゴ ニスト活性と関連することが見出されたのである。その直後に、Ｄ、Ｃｒａｉｇ 　＆Ｃ１ａｒｋｅが５−ＨＴ、受容体をモルモット回腸の腹筋神経叢に同定した （Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ＥＸｐ、　Ｔｈｅｒｐ、　、　＋９９０．２５２．１３ ７８）。ごく最近になって、Ｃｒａｉｇ　＆　Ｃ１ａｒｋｅ■ またセロトニンおよびベンズアミドＵＲＬ−２４９２４（レンザブリド）により 誘発される螺動反射が５−ＨＴ、受容体でのアゴニズムを介して仲介されること も明らかにした。本発明の化合物は、インビトロ機能アッセイにおいて、そのエ ピマーおよび以前に開示された化合物に比較して、強力な５−ＨＴ、アゴニスト 活性を示す。

Ｅ、んＷａｔｔｓ　（米国特許４．８１６．４５３号、　１９８９）は、胃およ び腸疾患の処置にまた５−ＨＴ、アンタゴニストとして有用なベンズアミドのＮ −異頃環誘導体を開示している。これらは、以下Ｂ−＃１およびＢ−＃２と呼ぶ 下記の化合物を包含する。

本明細書に記載の５−ＨＴ、アゴニズムアッセイから明らかなように、本発明の 化合物はＢ−＃ｌおよびＢ−＃２よりも優れた５−ＨＴ、アゴニスト活性を示す 。

セロトニン調節の領域においては幅広い臨床的有用性をもつ薬剤の要求がある。

セロトニンはその生理学的重要性が認知されるべき比較的新しい神経伝達物質で あり、５−ＨＴ受容体と相互作用する薬剤は最近、多くの研究の焦点となってい る［Ｐ、　Ｂｏｎａｔｅ、　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ｏｇｙ、　１４巻、■号、　１−１６頁（１９９１）参照］B したがって、本発明の目的は、哺乳類において５−ＨＴ、アゴニストもしくはア ンタゴニストおよび／または５−ＨＴｊアンタゴニスト活性を示す薬剤として用 いられる化合物を製造することにある。本発明の化合物は、哺乳類にこれらの化 合物の治療有効量を投与することにより５−ＨＴ、アゴニストもしくはアンタゴ ニストおよび／または５−ＨＴ、アンタゴニストによって影響される状態の処置 に、幅広い臨床的有用性をもつ薬剤の要求に合致するものである。

発明の要約 本発明は式Ｉ の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。式中、Ｚはからなる群より 選ばれ、 Ｒ，は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，および Ｒ３は互いに同種または異種であって、水素、ハロゲン、ＣＦ、　、ヒドロキシ 、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するアシル 、アミ人　１〜６個の炭素を有するアルキル基ｌまたは２個で置換されたアミノ 、Ｃ２〜Ｃ，アシルアミノ、アミノカルボニル、１〜６個の炭素原子を有するア ルキル基Ｉもしくは２個で置換されていてもよいアミノスルホン、Ｃ，−Ｃ，ア ルキルスルホンおよびニトロからなる群より選択され、ｍは１または２であり、 Ｘは０またはＮＲ，であり、 Ｒ１は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。

本発明はまた、治療有効態の式■の化合物を医薬的に許容される担体と配合して なる医薬組成物、および５−１−ＩＴ、アゴニストもしくはアンタゴニストおよ び／または５　ＨＴ＋アンタゴニスト組成物に応答する状態の処置方法を提供す るものである。

発明の詳細な説明 本発明は上述の式Ｉの化合物を包含するものである。

式！で定義された化合物のクラス中には、式■によって表される好ましい化合物 またはそれらの医薬的に許容される塩のサブクラスがある。

式中、Ｒ，は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ， およびＲ６は互いに同種または異種であって、水素、ハロゲン、ＣＦ、、ヒドロ キシ、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、２〜７個の炭素原子ををするア シル、アミ人　１〜６個の炭素を有するアルキル基ｌまたは２個で置換されたア ミ六Ｃヨ〜Ｃ１アンルアミ人アミノカルボニル、１〜６個の炭素原子を有するア ルキル基ｌもしくは２個で置換されていてもよいアミノスルホン、Ｃ１〜Ｃ，ア ルキルスルホンおよびニトロからなる群より選択され、ｍは１または２であり、 ＸはＮＲ，であり、 Ｒ７は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。

式■の好ましいサブクラスの化合物には、エキ７−４−７！／−Ｎ−（１−７ザ ＞９０［３，３，１，１”］　］？ｈンージーイルメチル−５−クロロ−２−メ トキシベンズアミドが包含される。

式■およびＨに含まれるクラスおよびサブクラスの化合物には、それらの化合物 の医薬的に許容される塩が包含される。

本明細書に示した構造中、環内の結合と交差して引かれた結合は、その結合が環 構造の利用可能な任意の原子に対するものであることを指示する。

本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」の語は、本技術分野における通 常の技術を有する者によく知られている方法によって製造される一般に受け入れ られている医薬用の塩を意味する［たとえば、Ｓ、　Ｋ　Ｂｅｒｇｅら、”Ｐｈ ａｒｍａｃｅｕＬｉｃａｌＳａｌｔｓ、”Ｊ、ＰｈａｒｉＳｃｉ、、６６：ｌ− １９（＋９７７）参照］。

＄　本明細書で用いられる「組成物」の語は、２種類以上の要素または成分の混 合または配合により得られる生成物を意味する。

本明細書で用いられる［医薬的に許容される担体」の語は、液体もしくは固体充 填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料のような、化学剤のある臓器 または生体部分から他の臓器または生体部分への運搬または移送に関与する医薬 的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。

本明細書て用いられる「治療的有効量」の語は、研究者または臨床医学者からめ られている組織、系または動物の生物学的または医学的応答を誘発する薬物また は医薬の量を意味する。

本明細書で用いられる「アルキル」の語は、１〜１２個さらに好ましくは１〜６ 個の炭素原子を有し、直鎖状または分岐状の飽和炭化水素から１個の水素原子を 除去して誘導された１価の炭化水素基を意味する。これらの基の代表としては、 メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、 イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−オクチル、２．４−ジメチルフェニル等を 挙げることができる。

本明細書で用いられる「アルコキシ」の語は、上に定義したアルキル基に１個ま たは２個以上の酸素原子が結合した基を意味する。代表的なアルコキシ基にはメ トキシ、ニドキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。

本明細書で用いられる「ハロゲン」の語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ ード基を意味する。

本明細書で用いられる「アミノ」の語は、基−ＮＲ＝Ｒ＊（式中、Ｒ１およびＲ ９は独立に水素または前述のアルキル基である）によって表される。

本明細書で用いられる「アシルアミノ」の語は、基ＲＩＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ− （式中、Ｒ７゜は前述のアルキル基である）によって表される。

本明細書で用いられる「アミノスルホン」の語は、基Ｒ，−８Ｏ１−ＮＨ−（式 中Ｒ１は上に定義したアルキル基である）によって表される。

本明細書で用いられる「アミノカルボニル」の語は、基ＮＨ，−Ｃ（＝Ｏ）−に よって表される。

本発明の化合物は、５−ＨＴ、アゴニズムもしくはアンタゴニストおよび／また は５−ＨＴ３アンタゴニズムを示す。本発明の化合物の有する５−ｉ−ｉＴｓ活 性は、本明細書に記載する放射性リガンド受容体結合アッセイによって測定され た。

５−ＨＴ、アゴニスト活性は本明細書に記載するインビトロラット筋層粘膜（Ｔ ＭＭ）アッセイによって測定した（Ｂａｘｔｅｒら、Ｎａｕｎｙｎ　Ｓｃｈｍｉ ｅｄ　Ａｒｃｈ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　＋９９１．３４３．４３９）。本技術分野における通常 の技術を有する者には、本明細書に記載したこれらのアッセイ方法を用いて煩雑 な実験をすることなく本発明化合物の活性を測定することが可能である。

５−ＨＴ、アゴニストまたはアンタゴニストおよび／または５−ＨＴＳアンタゴ ニストとしてのそれらの活性により、式ＩおよびＨの化合物は胃腸運動障害、嘔 吐、不安、認知障害および他のＣＮＳ障害のような状態の処置に有用である。

本明細書において用いられる５−ＨＴＩアゴニスト処置に応答する胃腸運動障害 には、反射性食道炎、非潰瘍性消化不良、軽症胃アトニー、腸閉塞症、過敏性大 腸症候群（便秘型）、便秘等をか包含される。本明細書において用いられる５− ＨＴ、アンタゴニスト処置に応答する胃腸運動障害には、下痢および過敏性大腸 症候症（下痢型）等が包含される。本明細書において用いられる５　ＨＴｓアン タゴニストに応答する疾患には癌化学療法または術後のいずれかによる嘔吐、不 安症、認知障害、薬物濫用（依存または禁断症状のいずれか）、過敏性大腸症候 群（下痢型）等が包含される。通常技術を有する医師または獣医師は、対象が５ −ＨＴ、アンタゴニストまたは５−ＨＴ、アゴニストにより処置可能な状態を呈 しているかどうかは容易に決定することができる。

本発明の化合物は、経口投与用の剤形たとえば、錠剤、カプセル剤、ソフトゲル 、火剤、散剤、顆粒剤、エリキシールまたはシロップとして投与することができ る。化合物はまた血管内、腹腔内、皮下、筋肉内、または製薬学の分野で知られ ている形態を用いて局所的に投与することができる。一般的に好ましい投与形態 は経口投与である。

本発明の経口投与用医薬組成物および方法では、前述の活性成分が通常、適当な 医薬用希釈剤、賦形剤または担体（以下一括して「担体」材料という）と混合し て投与されることになる。このような担体材料は意図される投与形態に関連して 、また慣用の医薬実務に適合させて適宜選択される。

たとえば、錠剤またはカプセルの剤形での経口投与用には、本発明の化合物１種 もしくは２種以上の治療的有効量を、任意の経口投与用医薬に許容される不活性 担体、たとえばラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸 マグネシウム、硫酸カルシウム等またはそれらの各種混合物と混合することがで きる。液体剤形たとえばソフトゲル、エリキシール、シロップ等での経口投与用 には、治療有効量の活性薬剤成分を、経口投与用医薬に許容される任意の不活性 担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、植物油、プロピレン グリコール、ベンジルアルコール等またはそれらの各種組合せと混合することが できる。

所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、およ び着色剤または香味剤を混合物に添加することもできる。適当な結合剤には、デ ンプン、ゼラチン、天然の糖、コーンスイートナー、天然もしくは合成のゴムお よびワックス等、またはそれらの混合物が包含される。滑沢剤にはホウ酸、安息 香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、食塩等、またはそれらの混合物が包含される 。崩壊剤としては、それらに限定されるものではないが、デンプン、メチルセル ロース、寒天、ベントナイト、グアールゴム等、またはそれらの混合物が包含さ れる。

血管内、腹腔内、皮下または筋肉内投与用には、本発明の化合物１種または２種 以上を、適当な担体たとえば水、食塩水、デキストロス水溶液等と混合すること ができる。局所投与用には、本発明の化合物１種もしくは２種以上の治療有効量 を医薬的に許容されるクリーム、油脂、ワックス、ゲル等と混合することができ る。

選択された投与経路にかかわらず、本発明の化合物の治療有効量は、本技術分野 における熟練者には既知の慣用方法によって、医薬的に許容される剤形に製剤化 される。本発明の化合物の５−ＬＩＴ、アゴニストもしくはアンタゴニストおよ び／または５−ＨＴ２アンタゴニストによって仲介される、症状の予防または治 療のための投与量は、患者の種類、年齢、体重、性別および医学的状態、状態の 重篤度、投与経路ならびに処置に選択された特定の化合物を含む多様な因子によ り決定される。通常の技術を有する医師および獣医師は、状態の予防または進行 の停止に要する薬剤の有効量を容易に決定し処方することができる。この場合、 医師または獣医師は、最初は比較的低用量を用い、ついで最高の応答が得られる まで用量を増大させていくことができる。本発明の化合物の１日用量は、通常的 １−１０００ｍｇの範囲であるが、約ｌＯ〜５００ｍｇの範囲がさらに好ましい 。

本発明の化合物は通常下記の反応式Ｉ〜■に従って製造される。

反応式　Ｉ １！Ｉｌｌ　例コ 反応式　■ ６′ 反応式！では既知の化合物であるｌ−アザアダマンクン−４−オン±（Ｒ，ＫＢ ｌａｃｋ；５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８１，８２９）をカリウムｔ−ブトキシド の存在下にトシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭｉｃ）と反応させると、エキソ −およびエンド−１−アザアダマンタン−４−二トリル２および３が生成し、こ れをシリカゲルクロマトグラフィー［４％ＭｅＯＨ（ＮＨｌ）／クロロホルムコ によって分離する。これらのニトリルを別々に、テトラヒドロフラン中水素化リ チウムアルミニウム（ＬＡＨ）によって還元すると（室温で還流）、それぞれエ キソ−およびエンド−１−アザアダマンタン−４−メチルアミン４および５が得 られる。これらのアミンをついでテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミ ド中、カップリング剤カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下に５−クロ ロ−４−アミノ−２−メトキシ安息香酸６と縮合させると、例１および３の所望 のベンズアミドが得られる。

反応式■では、ニトリル２および３をエタノール性塩化水素で処理すると、相当 するエステルが得られ、これをついでテトラヒドロフラン中で水素化リチウムア ルミニウム（ＬＡＨ）により還元すると、アルコール７および８が得られる。

これらのアルコールを、たとえば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムア ミド中、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて置換された安息香酸且。

とカップリングさせ、ついでカルボベンジルオキシ保護基を除去すると、所望の エステル化合物ｔ−Ｃおよび１−Ｄが得られる。

以下の実施例は本発明の化合物の製造に用いられる方法を例示するものである。

これらの実施例は単に例示の目的で提供されるものであり、この開示から、本技 術分野の通常の技術を有する者には材料および方法に多くの改変が自明であるよ うに、これらを本発明の精神および範囲の限定と解するべきではない。

エキソおよびエンド−４−シアノ−１−アザアダマンタン乾燥ジメドキンエタン ２１ｍ１および無水エタノール０．６２ｍ１中、ｌ−アザアダマンタン−４−オ ン９２３ｍｇ　（６，１ミルモル）およびトシルメチルイソシアニド１．５４２ ｇ（７，９ミルモル）の溶液を−ｌＯ℃（氷−メタノール）に冷却した。カリウ ムｔ−ブトキシド１．６３ｇ（１４，５ミルモル）を固体で５回に分けて１５分 を要して添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌し、４０℃に１５ 分間加温した。反応混合物をろ過して沈澱した固体を除去し、ろ液を濃縮すると 油状物が得られた。この油状物を７ｍｌの水に溶解し、食塩で飽和し、エーテル １５ｍ１ずつで５回抽出した。エーテル抽出液を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ， ）上で乾燥し、ろ過し、エーテルを蒸発させると、１、Ｏｌｇの粗製のニトリル が得られた。シリカゲル上低圧クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＮＨｓ　Ｃ ＨＣｌ５）によって精製すると、−非極性異性体、エキソ−４−シアノ−１−ア ザアダマンクン０．３８ｇ（３８％）および極性異性体エンド−４−シアノ−１ −アザアダマンクン０．４１ｇが得られた。

エンド−４−アミノメチル−１−アザアダマンクンＴＨＦ中１．０Ｍ水素化リチ ウムアルミニウム溶液３．８ｍｌを氷／メタノール浴で冷却した。ついで、ＴＨ Ｆｅｍｌ中エンド−４−シアノ−１−アザアダマンクン０．４１ｇ（２，５３ミ ルモル）を添加し、混合物を放置して温度を室温まで上昇させ、ついで２時間還 流した。冷却したのちＴＨＦ２ｍｌ中水１４４μｍ、１５％水酸化ナトリウム溶 液１４４μｌおよび水４３３μｌを添加してアルミニウム塩を沈澱させた。顆粒 状のアルミニウム塩をろ過して除去し、ろ液を濃縮すると淡黄色油状物として粗 製のアミン３８２ｍｇ　（９１％）が得られた。

’ＨＮＭＲδ２．　＋１３　（６，２Ｈ）および２．　８８　（６，２Ｈ）、環 外アミノメチルＣＨ＋、４−アミノメチル＝１−アザアダマンタンのエンド／エ キソ混合物に相当する比８５／ｌ　５゜ エキソ−４−アミノメチル−１−アザアダマンタンＴＨＦＢｍｌ中０．３８ｇ　 （２，３４ミルモル）のエキソ−４−シアノ−１−アザアダマンタン溶液を室温 で、Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆ中１．０Ｍの水素化リチウムアルミニウム溶液４ｍ１（４ミ ルモル）に撹拌しながら迅速に添加した。得られた混合物を２時間還流し、−夜 冷却し、水０．１５２ｍ１　１５％水酸化ナトリウム溶液０．１５２ｍ１および 水０．４５６ｍ１を添加して反応を停止させた。顆粒状アルミニウム塩をろ過に より除去し、ＴＨＦを蒸発させると、アミン３５１ｍｇ（９０％）が油状物とし て得られた。’ＨＮＭＲ：δ２．　８ｇ　（ｄ、２Ｈ）、４−アミノメチルＣＨ ，。”ＣＮＭＲ：６２６．　３　（Ｃ−７）、２８．　２（Ｃ−３，５）、３６ ．９　（Ｃ−６，ｔｏ）、４２．　８　（Ｃ−１１）、４６．２（Ｃ−，１）、 ５２．０　（Ｃ−２，９Ｌ　５Ｂ、３　（Ｃ−８）。

燃上 エンド−４−アミノ−Ｎ−（１−アザシクロ［３，３，１，１”］］デカンー４ −イルメチル−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドジメチルホルムアミド２ ．９ｍｌ中２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ安息香酸４６４ｍｇ（２，３ ミルモル）の溶液を３７３ｍｇ　（２，３ミルモル）のカルボニルジイミダゾー ルで処理し、１時間撹拌した。ジメチルホルムアミド０．５ｍｌｍｌ中子−アミ ノメチル−１−アザアダマンタン８／１５工ンド／エキソ混合物３８２ｍｇ（２ ，３ミルモル）の溶液を添加し混合物を一夜撹拌した。

ＤＭＦを減圧下に蒸発させて除去し、残留物をクロロホルム１００ｍ１に溶解し 、ＮａＨＣＯ＝の希溶液２５ｍ１および食塩水２５ｍ１で洗浄し、乾燥させた（ ＭｇＳＯ，）。ＣＨＣｌ５を蒸発させると粗製の黄色油状物８７９ｍｇが得られ 、これをンリカゲル上１５％メタノール（ＮＨ，）／クロロホルムで溶出して精 製するとｏ、２５ＣＨＣ１＋溶媒和化合物のガラス状物質として、エンドベンズ アミド３１０ｍｇ（３９％）が得られた。　’ＨＮＭＲ：δ１．　６３　（ｍ。

８Ｈ）　、２．０７−２．２０　（ｍ、３Ｈ）、３．　０５−３．　０３　（ｍ 、６Ｈ）、３．６２　（ｄｄ、２Ｈ）、３．９０　（ｓ、３Ｈ）、４．４２　（ ｂｓ、２Ｈ）、６．３０　（ｓ、ＩＨ）、７．６１　（ｂｔ、ＬＨ）、８．１２ （ｓ、ＬＨ）。

ＨＰＬＣ：エンドアミド９６．９％、エキソアミド１．６％および不純物１．　 ５％。

例２ エンド−４−アミノ−Ｎ−（１−アザシクロ［３，３，１，１’・７］デカン− ４−イメチル）−５−クロロ−２−メトキンベンズアミド塩酸塩メタノール７ｍ ｌ中エンドベンズアミド２２５ｍｇ（０，５９３ミルモル）の溶液を水／メタノ ール浴で冷却し、塩化アセチル４Ｇ、６ｍｇ　（０，５９３ミルモル）もしくは ４２．１μｌで処理した。室温に加温したのち、メタノールを窒素気流下で除去 し、残留物をエーテル１５ｍ１とともに激しく撹拌した。エーテルを蒸発させる とベンズアミド塩酸塩水和物２１８ｍｇ（９２％）が黄色粉末としテｉ％られた 。元素分析：Ｃ，ＩＨｌ、Ｎ、０１　Ｃ１／ＩＣＩ　１０，７５８Ｉ　０（３９ ９，８４）として計算値Ｃ，５４，０７、Ｈ，６，６８、Ｎ。

１０、　５１　、Ｃ１，＋７．　７３、分析値：Ｃ，５４，０２；Ｈ，６，４５ ；Ｎ。

１０．３８；Ｃ１，１７，８７゜　’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）、１．８４−２． ３７（ｍ、８Ｈ）、３．４５−３．６８（ｍ、８Ｈ）、３．９１（ｓ。

３Ｈ）　、６．５２　（ｓ、ｌＨ）　、７．７９　（ｓ、ＩＨ）。

珂ｌ エキソ−４−アミノ−Ｎ−（１−アザシクロ［３，３，１，Ｌ、＋］デカンー４ −イルメチル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドカルボニルジイミダゾ ール３５０ｍｇ（２，１６ミルモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２．７ ｍｌ中２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ安息香酸４３Ｇｍｇ（２，１６ミ ルモル）の溶液に添加し、混合液を１時間撹拌した。

０．５ｍｌのＤＭＦ中エキソ−４−アミノメチル−１−アザアダマンタン３５１ ｍｇ（２，１６ミルモル）の溶液を添加し、混合液を一夜撹拌した。ＤＭＦを減 圧下で蒸発させ、残留物をクロロホルムｌｏｏｍｌに溶解させ、クロロホルム層 を希ＮａＨＣＯｓ　２５ｍ１、食塩水２５ｍ１で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯｌ ）。

クロロホルムを蒸発させると、粗製の短状固体が得られ、これをシリカゲル上、 ２０％メタノール（ＮＨ，）／クロロホルムで溶出して精製すると白色固体４７ ０ｍｇ（６２％）が得られた。元素分析：　Ｃ１１ＨＨＮ３０ｘ　ＣＩ（３４９ ，８６）として計算値、Ｃ，６１，８０、Ｈ，６，９１、Ｎ。

＋２．０１．Ｃ１，ｔｏ、１３゜分析値：（，６１，６ｏ；）１．ｅ、８Ｂ、Ｎ 。

１１．８０．ＣＩ、１０．７９゜ｍ／ｅ＝３４９．’ＨＮＭＲ：δ１．５９（ｂ ｓ、２Ｈ）、１．　７１　（ｂｓ、ＩＨ）、１．　８８−２．　１８　（ｍ、５ Ｈ）、２．９７（ｄ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、２Ｈ）、 ３．６５（ｄｄ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．３８（ｂｓ、２Ｈ）、６ ゜３０　（ｓ、ＩＨ）、７．６９　（ｂｔ、ＩＨ）、８．１３　（ｓ、ｌＨ）。

ＨＰＬＣ：９９．２％エキソベンズアミド、０．　８％エンドベンズアミド。

例４ エキソ−４−アミノ−Ｎ−（１−アザシクロ［３，３，１，ｌ”・７コデカンー ４−イルメチル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩メタノール５ ｍｌ中エキソベンズアミド３３３ｍｇ　（０，９５３ミルモル）の溶液を水／メ タノール浴で冷却し、塩化アセチル７４．８ｍｇ　（０，９５３ミルモル）もし くは６７．８μｌを滴下して加えた。添加後、混合物を室温に加温し、窒素気流 中でメタノールを蒸発させた。残留した固体をエーテル１５ｍ１と１時間急速に 撹拌し、エーテルを蒸発させて除去すると塩酸塩３６８ｍｇ（９３％）がバニラ 色の粉末として得られた。元素分析・Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏｔ　Ｃ１／ＨＣｌ１０ ．４Ｈ２０（３９３，５３）として計算値Ｃ，５４，９４，Ｈ，６，６＋、Ｎ。

１０．６Ｂ：Ｃ１，１Ｂ、０２゜分析値：Ｃ，５４，９３，Ｈ，６，５１，Ｎ。

１０．５０＋ＣＩ、１８．３＋。ＨＰＬＣ：エキソベンズアミド塩酸塩９９．１ ％、不純物０．９％。

フタルイミジンの製法 例Ｂ 一般式Ａの化合物［式中、ＱｌおよびＱ、は独立に離脱基（たとえ！ｆ〕１０ゲ ン）であるかまたは両者で酸素を表し、ｐは１または２であり、Ｒ６およびＲ６ は上に定義した通りであるコをトルエン、テトラヒドロ７ランまｔこｌマジメチ ルホルムアミドのような不活性溶媒中、所望により炭酸カリウムまた（よ炭酸セ シウムのような塩基の存在下に、例ＢおよびＣのアミンと反応させると、所望の フタルイミジンが得られる。

Ａ、セロトニン５−ＨＴ、アゴニズムのインビトロ機能アッセイ：ラットＴＭＭ セロトニン５−ＨＴ、アゴニズムはＢａＸｔｅｒら（Ｎａｕｎｙｎ、　Ｓｃ１ｍ １　ｅｄ、　Ａｒｃｈ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１９９１．３４３．４３９）の報告に従い、インビトロ プレバレージョンのラット食道において測定した。アゴニスト活性は、カルパー コール収縮ラット筋層粘膜の弛緩を用いて測定した。横隔膜に近接する胸肉食道 の２ｃｍセグメントを体重的３００ｇの雄ラットから摘出し、その外側筋肉層を 除去した。内部筋層粘膜を、３７℃の酸素飽和タイロード液を含む組織浴中、０ ．２〜０，３ｇの張力下に張り付けた。セロトニンの取り込みを防止するために 酢酸コルチコステロン（３０μＭ）およびフルオキセチン（ｌμＭ）を、またモ ノアミンオキシダーゼを阻害するためにパルギリン（１０μＭ）を緩衝液中に含 有させた。３０分間の平衡期間を置いたのち、組織をカルバコール（３μＭ）で 等氏姓に収縮させて、持続性収縮を起こさせた。試験化合物を累積的に添加して 筋肉切片を弛緩させると２０分以内に安定したプラトーが得られた。５匹のラッ トからの組織で各アゴニストからＥＣ，。値を得た。この５　ＨＴｔ受容体にお けるアゴニストのＥＣＭ。値を表■に示す。

Ｂ、インビボモデルにおけるイヌの胃内容排出無麻酔イヌにおける固形食の胃内 容排出に対する試験化合物の作用の測定は、Ｇｕｌｌｉｃｋｓｏｎら、Ｊ、　Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ、　ＥＸ＋）、　Ｔｈｅｒ、　、　２５８：１０３−１１０（ １９９１）およびに（１P１ｉｋｓｏｎら、 Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓｔル１ｖｅｒ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　、　２６１（１９９ １）に記載されたように軽症胃、アトニーのα、−アドレナリン作動性モデルを 用い、別個の実験で行った。

体重１５〜２５ｋｇのイヌをパブロフのスリングを装着させても３〜４時間静か に立っているように訓練し、試験化合物を用いた胃内容排出実験前に、一定の対 照胃内容排出応答を得た。

固形食は、２個の卵をスクランブルに調理してＩｃｍサイズの小片に切り分け、 これをビーフシチューと混合したものとした。１ｍＣ１のＴｃ−９９ｍ硫黄コロ イドを調理前の卵に添加した。イヌは実験前少なくとも２４時間絶食させ、固形 食を胃内チューブで摂食させた。正常の胃内容排出を遅延させるために、式胃内 容排出試験中には、高分解低エネルギーコリメーターを装着したシーメン式から 計算した。

項目　５−ＨＴ、アゴニズム（ラット　イヌ胃固体排出ＴＭＭ）インビトロアッ セイ＝　（処置の％対照）インビトロアッセイ： ＥＣｓ。値 セロトニン　９μＭ　−−− 例２　５４５μＭ　−−− 例４　７４μＭ　ｏ、３ｍｇ／ｋｇｌＶで２０．２％〜３５．１％排出 Ｂ−２ｔｌ　２６２μＭ Ｂ−１２５３８０Ｍ ンサブリド　５５μＭ　０．３ｍｇ／ｋｇｌＶで２３．２％〜３６．６％排出 Ｃ，セロトニン５　ＨＴｓ受容体結合ア・ンセイＩＰ２！濁液の調整 ＮＧ１０８−１５神経芽細胞腫細胞を密閉培養フラスコ中３７℃で３〜４日また はコンフルーエンドになるまで培養した（６〜１６ＸｌＯ’細胞／フラスコ）。

細胞を、冷却した１５４ｍＭ　ＮａＣ１含有２０ｍＭ）リス緩衝液（２５℃１こ おいてｐｌ（＝７．　４）で２回（Ｉ　０ｍ１）表面をすすぎ、ついで収穫しｔ こ。細胞を４℃で５分間、９００Ｘｇにて遠心分離した。この時点で、細胞は凍 結できた。

各フラスコからのベレット（凍結もしくは新たに調製）を４ｍｌの緩衝液中１こ 懸濁し、上述のようにして２度目のホモジナイズを行った。得られた上澄液を放 射性リガンド結合試験に使用した。

結合アッセイ マイクロタイタープレートのウェルそれぞれに、１００μｌの組織、５０μｍの ［’Ｈ］　ＧＲ６５６３０（４ｎＭ保存液、５Ａ＝６４Ｃｉ／ミＷノモル、デュ ポン／ＮＥＮ）および薬剤５０μｌを添加した。非特異的結合をＩＯμＭのザコ プＩＪドの存在下に測定した。反応液は２５℃で４５〜６０分間インキュベート し、ついで減圧下にＧＦ／Ｂ型フィルターを用い、ブランデルまたはスカトロン のマクロハーベスタ−を助剤としてろ過した。フィルターを水冷緩衝液で洗浄し くポリエチレンイミンに予め浸漬したフィルターを用いスカルトンハーベスタ− 上で６秒間１回洗浄）、特異的結合をパラカードＣＡ１９００あるいはＬＫＢベ ータープレートカウンターで測定した。これらの条件下、［’Ｈ］　ＧＲ６５６ ３０についてのＫｄは１．５μＭ、Ｂｍａｘはｌ　９５　ｆ　ｍｏ　Ｉ／ｍｇ蛋 白質であった。

ＩｎＭにおける総結合対非特異的結合の比は、６；ｌのオーダーで、総結合は約 ８００ＣＰＭであった。試験化合物についてＩＣｓ。値を測定し、Ｋｉ値を式二 見掛けのＫｊ”ＩＣ＠６／　（１＋　”Ｌ／Ｋｄ”　）から計算した。式中、１ Ｌは使用した放射性リガンドの濃度（１μＭ）、”Ｋｄは放射性リガンドの解離 定数（１，５μＭ）である。

表■ 項目　Ｋｉ（５−ＨＴ、受容体） 例２　１４３．７μＭ 例４　２５．７μＭ Ｂ−＃１２．９ｎＭ Ｂ−＃２　１７０．７μＭ シサプリド　１５００ｎＭ 本発明を以上、特定の実施態様に関して説明したが、これらの実施態様の詳細は 限定として解すべきものではない。様々な均等、改変および修飾が本発明の精神 および範囲からから逸脱することなく可能であり、このような均等な実施態様は 本発明の一部であることを理解すべきである。

補正書の写しく翻訳文）提出書（曲法＄１１１８４条）８）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▲ からなる群より選ばれ、 Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および Ｒ５は互いに同種または異種であって、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシ、 １〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するアシル、 アミノ、１〜６個の炭素を有するアルキル基１または２個で置換されたアミノ、 Ｃ２〜Ｃ７アシルアミノ、アミノカルボニル、１〜６個の炭素原子を有するアル キル基１もしくは２個で置換されていてもよいアミノスルホン、Ｃ１〜Ｃ６アル キルスルホンおよびニトロからなる群より選択され、ｍは１または２であり、 ＸはＯまたはＮＲ７であり、 Ｒ７は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物または それらの医薬的に許容される塩 ２．Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▲ である「請求項１」に記載の化合物 ３．ＸはＮＨである「請求項２」に記載の化合物４．Ｒ１はメトキシである「請 求項３」に記載の化合物５．Ｒ２はアミノである「請求項４」に記載の化合物６ ．Ｒ２はハロゲンである「請求項５」に記載の化合物７．Ｒ１はメトキシであり 、Ｒ２はアミノであり、Ｒ２はハロゲンである「請求項３」に記載の化合物 ８．化合物は式 ▲数式、化学式、表等があります▲ の化合物である「請求項７」に記載の化合物９．式： ▲数式、化学式、表等があります▲ （式中、Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▲ からなる群より選ばれ、 Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および Ｒ５は互いに同種または異種であって、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシ、 １〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するアシル、 アミノ、１〜６個の炭素を有するアルキル基１または２個で置換されたアミノ、 Ｃ２〜Ｃ７アシルアミノ、アミノカルボニル、１〜６個の炭素原子を有するアル キル基１もしくは２個で置換されていてもよいアミノスルホン、ＣＩ〜Ｃ６アル キルスルホンおよびニトロからなる群より選択され、ｍは１または２であり、 ＸはＯまたはＮＲ７であり、 Ｒ７は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物または それらの医薬的に許容される塩からなる医薬組成物１０．Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▲ である「請求項９」に記載の医薬組成物１１．ＸはＮＨである「請求項１０」に 記載の医薬組成物１２．Ｒ１はメトキシである「請求項１１」に記載の医薬組成 物１３．Ｒ２はアミノである「請求項１２」に記載の医薬組成物１４．Ｒ３はハ ロゲンである「請求項１３」に記載の医薬組成物１５．Ｒ１はメトキシであり、 Ｒ２はアミノであり、Ｒ３はハロゲンである「請求項１１」に記載の医薬組成物 １６．化合物は式 ▲数式、化学式、表等があります▲ の化合物である「請求項１５」に記載の医薬組成物１７．５−ＨＴ４アゴニスト に応答する状態の処置方法において、このような処置を必要とする哺乳類動物に 式： ▲数式、化学式、表等があります▲ （式中、Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▲ からなる群より選ばれ、 Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および Ｒ５は互いに同種または異種であって、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシ、 １〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するアシル、 アミノ、１〜６個の炭素を有するアルキル基１または２個で置換されたアミノ、 Ｃ２〜Ｃ７アシルアミノ、アミノカルボニル、１〜６個の炭素原子を有するアル キル基１もしくは２個で置換されていてもよいアミノスルホン、Ｃ１〜Ｃ６アル キルスルホンならびにニトロからなる群より選択され、ｍは１または２であり、 ＸはＯまたはＮＲ７であり、 Ｒ７は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物または それらの医薬的に許容される塩を投与することからなる方法１８．Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▲ である「請求項１７」に記載の方法 １９．ＸはＮＨである「請求項１８」に記載の方法２０．Ｒ１はメトキシである 「請求項１９」に記載の方法２１．Ｒ２はアミノである「請求項２０」に記載の 方法２Ｚ．Ｒ３はハロゲンである「請求項２１」に記載の方法２３．Ｒ１はメト キシであり、Ｒ２はアミノであり、Ｒ２はハロゲンである「請求項１９」に記載 の方法 ２４．化合物は式 ▲数式、化学式、表等があります▲ の化合物である「請求項２３」に記載の方法２５．式： Ｎ ▲数式、化学式、表等があります▲ （式中、Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▲ からなる群より選ばれ、 Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および Ｒ５は互いに同種または異種であって、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシ、 １〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するアシル、 アミノ、１〜６個の炭素を有するアルキル基１または２個で置換されたアミノ、 Ｃ２〜Ｃ７アシルアミノ、アミノカルボニル、１〜６個の炭素原子を有するアル キル基１もしくは２個で置換されていてもよいアミノスルホン、Ｃ１〜Ｃ６アル キルスルホンおよびニトロからなる群より選択され、ｍは１または２であり、 ＸはＯまたはＮＲ７であり、 Ｒ７は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物または それらの医薬的に許容される塩を投与することからなる方法２６．Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▲ である「請求項２５」に記載の方法 ２７．ＸはＮＨである「請求項２６」に記載の方法２８．Ｒ１はメトキシである 「請求項２７」に記載の方法２９．Ｒ２はアミノである「請求項２８」に記載の 方法３０．Ｒ３はハロゲンである「請求項２９」に記載の方法３１．Ｒ１はメト キシであり、Ｒ２はアミノであり、Ｒ２はハロゲンである「請求項３０」に記載 の方法 ３２．化合物は式 ▲数式、化学式、表等があります▲ の化合物である「請求項３１」に記載の方法