PT98829A - Processo para a preparacao de derivados de polihidro-b-carbolino-fenilalanina e fenetilamina n-substituidos com cicloalquilo e poli cicloalquilo e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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Eescrição referente à patente de invenção de WASNER-LAt ;BERI CGMPANí, norte-americana, indus trial e comercial, estabelecida em 201 labor Eoad, Morris Elains, New Jersey 07950» Estados Unidos da América, (inventores: David Ghristopher Horwell e Ed-ward Roberts, residentes na Inglaterra e Uwe Irostmann, residente na Alemanha), para GESSO PARA A PRBPARAQlO DE DERIVADOS DE POUHIDRO—B-CARBOIiINO--ΡΕΝΙΙΑΙΑΝΙΝΑ E PENE-DI1AKINA N--SUBS$IfUIUOS CUM OIQÍiQÁLwUILO E POLI CIOIOALQUILO B DE OO.tPO-SIQgES yARtlAGfiUPIQAS QUE OS COM-íêjn*

SESORIQXQ

Antecedentes da invenoao

Os agentes que actuam nos receptores centrais da coleeistocinina (CCE) podem induzir saciedade (Schick, laksh e Cro, Regulatory Peptides 14:277-291, 1986). Pensa-se que eles actuam também como analgésicos (Hill, Huges e Pittaway, Neuro nharmacology 26:239-300, 1987), e como anticonvulsivos (Macvi car, Kerrin e Davison, Brain Research, 406:130-135* 1987)· - 1 - t

Foram encontrados níveis reduzidos de péptidos de COE! nos cérebros de pacientes esquizofrénicos quando comparados com corirolos (Roberts, Perrier, lee, Drow, Johnstone, Owens, Bacarese-Hamilton, ilcGregor, u1 Shaughnessey, Folak e Bloom. Brain Research 238, 199-211, 1933). Foi proposto que as alterações na actividade dos neurões CCK que se projectam para o núcleo "accumbens" podem jogar um papel importante nos processos esquizofrénicos por influência sobre a função dopa-minérgica (fotterdel e Smith, Heuroscience 19, 181-192, 1986). Isto é coerente cora vários relatórios que afirmara que os péptidos CCK modulara a função doparainérgiea nos gânglios basais e particularmente no núcleo "aecumbens" («eiss, tanzer, e Bttenberg, lJharmacolo/;y. Bioehemistry and Behaviour 30, 309 - - 317, 1938; Schneider, Allpert and Iversen, Pentides 4, 749- - 753, 1933)* Pode assim esperar-se que os agentes que raodifi cam a actividade dos receptores de O-J.C podem ter valor terapêutico sth condições associadas com a função perturbada da função doparainérgiea central tal como a esquizofrenia e a doen ça de Parkineon.

Os péptidos de CCK e gastrina partilhara uma sequência de péptidos terminais de carboxi comum os péptidos COE: podem ligar-se ao receptor de gastrina da mucosa do estômago e produzem a secreção ácida em muitas espécies incluindo o homem (Konturek, gastrointestinal Hormones. Ch. 23, PP 52£ -564, 1930, ed. 3. J* Crlass, Raven Press, ΝΪ). Pensa-se que os antagonistas de receptor de QGK-B seriam também antago nistas do receptor da gastrina do estômago e isto também teria valor para as condições que envolvem uma secreção ácida excessiva.

Os péptidos de CCK e de gastrina tem efeitos tráficos no pâncreas e em vários tecidos do sistema gastro-intes tinal (Johnson, ibid.» pág. 507-527), acções que estão associa das com um aumento da síntese de ABU e ÁRN. Além disso, as cé lulas que segregam a gastrina estão associadas com alguns tu- mores gastro-intestinais como por exemplo no sindroma de Zol-linger-Ellison (Stadil, ibid.» pág. 729-739), e alguns tumores eolorrectais também podem ser dependentes de gastrina/GGK (Singh, Walktr, Downsend e Thompson, Câncer Research. 46, 1612 (1936), e Smith, J. P., Gastroenterology. 95, 1541 (1933)) Os antagonistas dos receptores de GCX/gastrina poderiam assim ter efeito terapêutico valioso como agentes antitumor.

Os péptidos 00K estão muito distribuídos em vários órgãos do corpo incluindo o sistema gastro-intestinal, glândulas endócrinas, e os nervos dos sistemas nervoso perifé rico e central. Foram identificadas várias fornas biologieamen te activas incluindo uma hormona com 33 aminoácidos e vários fragmentos de terminal carboxilo deste páptido (por exemplo, o octapéptido 00X26-33 e o tetrapeptido 00X30-33)· (G. J. Doekray, Br. ITed. Buli.. 33 (Νδ 3):253-253, 1932).

Os vários péptidos CCiC devem estar envolvidos no controlo da contrabilidade dos músculos macios, secreção das glândulas exócrínas e endócrinas, transmissão dos nervos sen-soriais, e várias funções do cérebro. A administração dos péj> tidos nativos provoca uma contracção da bexiga, secreção de amilase, excitação dos neuroes centrais, inibição da alimentação, acções antieonvulsivas e outros efeitos do comportamento. ("Oholecystokinin: Isolation, Structure e Punctions," G. B. J. Glass, £d., Raven Press, New York, 1930, págs. 169-221; J. E. Forley, Life Sciences 27:355-363, 1930; «Cholecystokinin in the Nervous System,” J. de Belleroche e A J. Dockray, Ed., Ellis Horwood, Chichester, Inglaterra, 1934, PP 110-127*)

As elevadas concentrações dos péptidos OCX em mui tas áreas do cérebro também indicam funções cerebrais importantes para estes péptidos (G. J. Bokray, Br. Xed. Buli., 38 (No. 3): 253-253, 1932). Á forma mais abundante de GGX do cére bro é C0K26-33, embora existam pequenas quantidades de 00X30--33 (Bhefeld e Gotterman, J. Neurochem., 32:1339-1341, 1979). - 3 - ϊ C papel do CiCK do sistema nervoso central não ! conhecido com segurança, mas tem sido implicado no controlo da alimentação (Delia-Bera e Baile, .Science 206:471*473, 1979)*

Os medicamentos supressores do apetite actualmente disponíveis actuaa quer perifericamente, aumentando o dispêndio de energia (como por exemplo a tiroxina), ou de outra maneira qualquer (como por exemplo os biguanidos), ou actuam e-xercendo ura efeito central no apatite ou saciedade.

Os supressores do apetite de actuação central po-tenciam as vias da cateeolamina central e tendem a ser estirau lantes (por exemplo, anfetamina), ou influenciam as vias sero tonergicas (por exemplo, f enf luramina}. Outras formas de tera pia por medicamentos incluem agentes espessantes que actuam por enchimento do estomago, induzindo assim uma MsensaçãoM de saciedade.

Sabe-se que o GCK está presente em alguns inter-neurões corticais que também contem o ácido gama-aminobutíri-co (GABA) Demeulemeester e col, J, heurosoience S, 933 --1000, 1938). Os agentes que modificam a acção de GABA podem ter utilidade como agentes anxiolítieos ou hipnóticos (S. C. Harvey» lhe Pharmacological Basia of Jherapeutica (7a ed.) 1985, pág. 339-371, 'iacllillan), Assim, os agentes que modificam a acção de COK podem ter actividades anxiolíticas ou hipnóticas paralelas. 0 papal do GCK na ansiedade á referido em 2IBS, 11, 271-273 (1990).

HiSSiMÚ DA mfffiQÂ0 A invenção refere-se a novos compostos com a fórmula - 4 - i i

a9 a12*1’

R

* 12 e dos seus sais farmaceuticaraente aceitáveis em que n , R , R'5, R^, R^, R12, Pt1"5, R1^, A e Ar têm a significação a seguir indicada.

Nos pedidos copendentes 3a atribuídos 07/576,303; 07/576,628; 07/576,296; 07/576,315; 07/576,024 apresentados na mesma data por Horwel, e col. são apresentadas as deseober tas que aqui são incorporadas como referência, dos antagonistas de OJiC.

Nos pedidos copendentes comuns 07/726,656, 07/ /726,655, 07/726,654, 07/726,653, e 07/726,652 apresentados na mesma data por Horwel, e col, cujas apresentações são aqui são incorporadas como referencia, são referidos antagonistas de CGK. A invenção também se refere a preparação de compo sições farmacêuticas contendo uma quantidade eficaz de um com posto com a fórmula I em combinação com um veículo farmaceuti camente aceitável numa forma de unidade de dosagem eficaz para a supressão do apetite.

Os compostos são também úteis como anxiolíticos, antipsicóticos, especialmente para o tratamento do comportamento esquizofrénico, como agentes para o tratamento de doenças do sistema motor extrapiramidal, como agentes para 0 blo-, queamento das acções tróficas e de estimulação do crescimento 5 de OOK e gastrina, e como agentes para o tratamento da mobili dade gastrointestinal*

Os compostos da invenção tão também úteis como a-nalgésicoa e potenoiam o efeito da morfina. KLes podem ser u-tilizados como adjuvantes da morfina e de outroa opióides no tratamento de dores severas como por exemplo a dor do cancro e reduzem a dose da morfina no tratamento da dor quando a mor fina é contra indicada.

Uma utilização adicional dos compostos é de que o isótopo de iodo-127 radiomarcado adequado dá origem a um agen te adequado para o tratamento de tumores dependentes da gas-trina como por exemplo os encontrados nos cancros do cólon. úb compostos radiomarcados com 1-125 da invenção podem também ser utilizados como agentes de diagnostico para a localizaçao dos receptores da gastrina e de GuE-B nos tecidos periférico e central. A invenção refere-se ainda a um método para a supressão do apetite em mamíferos que compreende a administração de uma quantidade eficaz para suprimir o apetite da composição acima descrita a um mamífero que necessite desse tratamen to* A invenção refere-se também a uma composição para reduzir a secreção de ácido gástrico contendo uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula I em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável numa forma de unidade de dosagem eficaz para reduzir a secreção de ácido gástrico. A invenção também refere um método para reduzir a secreção de ácido gástrico em mamíferos que compreende administrar-se uma quantidade eficaz para a redução da secreção de ácido gástrico da composição acima descrita a um mamífero . que necessite desse tratamento. - 6 - A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto com a formula I em combinação com veículo farmaceuticamente aceitável numa forma de unidade de dosage··’· eficaz para reduzir a ansiedade. A invenção também refere um método para reduzir a ansiedade em mamíferos que compreende a administração a mamíferos de uma quantidade eficaz para a redução da ansiedade da composição acima descrita a um mamífero que necessite desse tratamento. A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula I em combinação, com veículo farmaceuticamente aceitável numa forma de unidade de dosagem eficaz pare o tratamento de úlceras gastrointestinais. A invenção também refere um método para o tratamento de úlceras gastro-intestinais em mamíferos que eompreen de a administração a mamíferos de uma quantidade eficaz para o tratamento de úlceras gastro-intestinais da composição acima descrita a um mamífero que necessite desse tratamento. A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade afieaz de um composto com a fórmula I em combinação com veículo farmaceuticamente aceitável numa forma de unidade de dosagem eficaz para tratamento de psicoses como por exemplo a esquizofrenia. A invenção também refere um método para o tratamento de psicoses em mamíferos que compreende a administração a mamíferos de uma quantidade eficaz para o tratamento de pei coses da composição acima descrita a um mamífero que necessite desse tratamento. - 7 - A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz para simular ou bloquear ο 00K ou receptores de gastrina para alteração da acti-vidade dos neurões do cérebro, para a esquizofrenia, para o tratamento d· desordens do sistema motor extrapiramidal, para bloquear as acçoes de estimulação troficas e do crescimento de COE e gastrina, e para o tratamento da motilidade gastro-intes tinal. A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz para a prevenção da resposta de retirada produzida pelo tratamento crónico ou abu so de medicamentos ou álcool. A invenção refere-se também a um método de tratamento da resposta de retirada produzida pelo tratamento créni. co ou abuso de medicamentos òu álcool. 3sses medicamentos incluem benzodiazepinas, especialmente diazepam, cocaína, álcool, cafeína, nicotina e opióides. Os sintomas de retirada são tratados por meio da administração de uma quantidade eficaz de tratamento de retirada de um composto de acordo com a presente invenção. A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula I em combinação com um veículo farmaceutieamente acei tável numa forma de unidade de dosagem eficaz para o tratamen to e/ou a prevenção do pânico. A invenção também refere um método para o tratamento e/ou a prevenção do pânico em mamíferos que compreende a administração a mamíferos de uma quantidade eficaz para o tratamento e/ou a prevenção do pânico da composição acima des cri ta a. um mamífero que necessite desse tratamento. A invenção refere-se também â utilização dos com- — 3 — postos com a formula I para preparar composições farmacêuticas e de diagnóstico para o tratamento e diagnóstico das condições acima descritas. A invenção proporciona ainda processos para a pre paração dos composto com a fórmula I. A invenção proporciona ainda novos intermediários uteis na preparação de.compostos com a fórmula I e também pro porciona processos para a preparação dos intermediários.

DESORIÇãO DE2ÁLHÂDA

Os compostos da presente invenção são obtidos por condensação de dois arainoácidos modificados e não são portanto peptidos. Sm vez disso eles são ^dipeptóides**, compostos relacionados com péptidos sintáticos que diferem dos páptidos naturais.

Os compostos da presente invenção são representados pela fórmula

ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em que 1 0 R á t-butilo, um hidrocarboneto de ciclo- ou policie loalqui lo cora tres a doze átomos de carbono e cora zero a quatro substituintes cada um independentemente escolhido em; um grupo consistindo num radical alquilo de cadeia linear ou . ramificada cora um a cerca de seis átomos de carbono, halogl- 9 neo, CR, OR*, SR*, COgR*, CF,, NR5R6, e -(GHg^OR5 em que R* e hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado com ura a seis átomos de carbono, ir e R° são cada um independentemen te hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono e n é um inteiro de zero a seis, 0 A é -(GHgJM2Q-, -SOg-, -SG-, -NflGO-, -(CHg^-OG-, 0

II -530-, -O-ÇCHg ).^00-, -HGaOHOO, ou -0-0-(0:1,)- em que n é um i inteiro de zeeo a seis, R2 é hidrogénio, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com um a seis átomos de carbono, -HG=G:íg, -OSGII, -G1I2-CH*CH2, -GHgGSGII, -(GHg) Ar, -(OH^GR*, -( ni2 )n0-<-r, -(GH2)n002R* ou - (GHg )βί©' d em que n, R*, J? e 2$ são como acima definidos e Ar é como abaixa definido, 3 4. 14. ~ R , A e R sao cada um independentemente escolhidos de entre hidrogénio, R2 e -(GH„) f-R-h em que 4Í IX s n* e um inteiro de zero a tres, B é uma ligação -oao(iin2 )n_> -o(oh2)n-, -HHC0(CE2)n-, -00M(CH2)u-, —NHGuOHaCH—, -C00(0H2)n_, -oo(ou2)n-, -s-(0K2)n-, -30(CH25n-, - 10 - -our ,λ » 2 ν *2'η -NHS02-(CH2) -, -SÔ^ÍOH^-, HHtí0-0*G-f A8 t30ITH-G=G- , ;7's

.-.1 11 d H

I I HHCO-O-O- , »7*3

AJ

Η H CONH-O-O- M8 7 3 ~ em que R e R sao independentemente escolhidos de r\ drogénio e R ou em conjunto formam um anel (Oli^ um inteiro de 1 a 5 e n é como acima definido, £ e -GGOH*, -CIHgOR*, -UIlAf*, -0H23R*, -0Hii2wií* , -oqhr5r6, -OH, -Iul5íl6, -OH, entre hi-em que m Φ% 11 - trazole, 0

’X li πv0X$

HS Ή, 0 subetituiçSae ácidas coao por exensplo ta 1-j j A i·—iÇ*\Ki - 1,2,4-oxadiatole 1 :l , λ 9 OHt íiHg, CHj ou Cl fs8** ^•PUjàgf 11 ítk fí h 7 X >*V B , γ-κ ^S‘jr’r,*sv * u \\ fí / \ r

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R RU á CH, C02i, ou J?5 H τι—ϋ

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em que «r, ri , ?. e sao como definidos acima, e s e um inteiro de G a 2, Q # # R' * hidrogénio ou um radical linear ou ramificado com um a seis átomos de carbono» -(-(CH^) ΟΛι·, Γ ir iZ-rQ *- ^ <' ii -'CH-J Arf ou (OH > H^a0, em que », u , ?? e J ° são como aci- c* . i c, il >jt 0 ma definidos ou tomados de ir e r* e tomado de /r tal como abaixo definido, R e ii ^ sao cada um indepeadentemente Mdroge- m A Á •lio ou sao cada um independentemente tomados com Fr e . res-pectiiramente para formarem um radical duplamente ligado ao á-tomo de carbono (em cujo caso o átono de carbono não e qui-ral); e

Ar e um radical mono- ou pollcíclico não substituí do ou substituído csrbo- ou heterocíclico aromático ou liidroa-romático*

Ar I de preferencia 2 ou 3-tienilo, 2- ou 3-fura-nílo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou u» anel benzilo não substituí do ou substituído.

- x em que u ou ir sao cada um iudependen temente a i&l como acima - 13 - definido, hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, metilo, meto xi, trifluorometilo ou nitro.

Prefere-se especialmente cue ir sega tomado de en tre tal como definido para a posição orto C2-) do anel, por exemplo,

Os substituintes eicloalquilo ou policicloalquilo preferidos tèm de seis a dez átomos de carbono.

Os compostos preferidos da preeenue invenção sao aqueles em que cicloalquilo é

f substituído ou não substituído, em que o policiclo alquilo I escolhido de entre

14 - JL í Δ em que λ, X, Y e 2 sao cada um independentemente hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado com um a seis átomos de carbono CF-, , e -(CHg^GGgR*, ou Ci7, F, 01, 3r, CR*, GR*, em que Sr é hidrogénio ou um radical alquilo linear ou ramificado com um a seis átomos de carbono e fi/ e R sao como acima definidos e n á um inteiro de 1 a 5·

Outros compostos preferidos da presente invenção sao aqueles em que R1 é t-butilo, 2-edamantilo ou l-(ó)-2-endobornilo; A e -ÍÍH00-, -000-, -SOg-, -o(*0)- ou -cRgOO-; 2 » ...... ... R e n, ——'%/xÍgOwgniri^ ou — ft3 á -(0iyn->D ou Hf SA é -(CH2)n,-B-P ou H; e R^ I hidrogénio ou metilo.

Os compostos mais preferidos da presente invenção sio aqueles em que R^* e t-butilo ou 2-adamantilo,

G

II ií A é —0—0— ou -oOg-KH-, Λ R* é H ou -Cf R3 é .Hl, -GHgi 3H, -002H, -0H20Tí2GC2rf, -ch2i SHCOGiígOHgOOgH, -OfigvOgií - 15 - -GHo:íHCOOH^OHCCJI; ΪΓ I Η, Ν32, -:«·ΙυΟΟΕ2Οί! οο2η# -ÒOOOOHgCHgGOOHgOgHç, -ΪΙΗΟΟΟΗ^ΟΟ^ΙΙ, —j líiuOwH—Uiit/Ugiij “UUUviiígGjrí^UUgH , -UHgJOgH, -CH2SCII2G02H, -OH2SaH2CH2G02H, -iIHQ-CH-QH-G0oII, -I?H0-UH-CH-C0o0oHc, II \ / 2 II \ / 225 O OH, G OH, \ ou -1IH-0-0H2-0H2-0'

O

Cada um dos substituinres e/ou radicais citados nos grupos preferidos é ele próprio preferido, e assim a invenção aplica-se tampem a combinações de substituintes e/ou radicais preferidos com substituintes e/ou radicais de outros grupos tal como apresentado na invenção.

Os compostos mais preferidos da presente invenção são: 1. ícido (+/-)1,3,4,9-teteahidro-3-net±l-3-/~/~2-feniletil)a-minoj_7carbonilJ7-2II-pirido/~3,4-b_Jindole-2-carboxílico, éster de triciclo/”3.3.1.15,7_7dec-2-ilo j 2. Ácido (R)-1,3 * 4 *9-1etrahidrο-3-meti1-3-/"*/”2-fenileti1)arai noJfcarbonil//-2H-pirido/”3,4-b//indole-2-carboxílico, éster de triciclo/"3.3.1.15,7_7dec-2-ilo; 3. Ácido (S)-1,3»4*9-tetraMdro-3-metil-3-/Z2-feniletil)ami« no_7carbonÍlJ7-2H-pirido/”3,4-bJ7indole-2-carboxílico# éster de triciclo/”3.3.1.1? ,7eJ7dec-2-ilo; 4. Ácido 1,3,4,9-te trahidro-3-/~*/”/""*-”(hidroximeti 1 )-2-feni 1-etil_7aminoJ7 carbonil/7-3-metil-2H-pIrido/~3,4-b__7 indo le- 2- - 16 - ÇÇ ry -carboxílieot éster de crieiclQ/”3.3.1*l * t_7dec-2-ilo v^ietu ra de diastereéraeros); 5* -^cido (R)-1,3,4,9-tetrahidro-3“/~/*/~l“(bidroxiraetilj-2-£e niletil_7aminoJ7earbonil_7-3H^til-2H-pirido/”3,4-bJ7indole--2-earboxílico; éster de ^101010^3 *3 *1*1^ *^_7dec-2«ilo; <5. Icido (2)-1,3,4,9-tetrahidro-3-/”/”/"1-(bidr oxime til)/2-fe niletil>_7amino>_7carbonil_7“3-nietil-2H-pirido7~3*4-bJ7indole-?- -carboxílieo, éster de triciclo/”3.3.1* 1? *^_J7dec-2-ilo; 7. icido lf3#4,9-tetoaMdro-3-/~/~/~l-'0iidroximetil)-2-Mdro- xi-2-feniletil 7amino 7carbonil 7-3-metil-2H-pirido/“3»4-b 7-** *** «2» «*"* *** indole-2-carboxílieo, éster de triciclo/”3.3.1.1^ * v/dec-2-ilo; 8. icido 3-/”O(2-aniino-2-feniletil )aminoJicarbo nil_7-1,3,4,-9“tetrahidro-3-metil_7-2H-pirido/“3 , 4-b__7indole-2-carboxílico , éster de trilclo/”3.3.1.1^,*^_7dec-2-ilo (misturas de diaste-reomeros); -'eido 3-/ΥΤ- ' 3~ c arb oxi-1-oxopropi1}- amino_7- 2-f enile-tilj^amino^7carbonilJ7l,3,4, 9~tetraMdro-3-raetil-2 ií-pirido-/”3»4-b 7indole-2-carbox£lico, éster tricielo/”3.3.1.1^*^ 7-iec-2-ilo, e lc. icido vrzT"2 -)*(3-carboxi-l-oxopropil)aminò/7-2-fe-niletilJ7a®iiio_7carboni 1_7-1»3,4,9-tetrahidro-3- (4 )-metil-2H-pirido/”3»4-b__7indole-2-carboxilíco, éster de triciclo /"3.3.- I. l''* ^J7dec-2-ilo; II. icido 3-/73-/~3-/”2-/”2-/”l,4-dioxo-4-(fenilmetoxi )butil/7 aminoJ7-2- f enile til/7amino/7e£irbonilJ7-l, 3,4# 9-te trahidro-3--metil 7-2H-pirido/~3»4-b 7iíi<3ole-2“carboxílico, éster de tri ~ c 17 ” ciclo£3.3.1.r ' JTdec-2-llo (misturas de diastereomeros); 12. icido 3-/~/~(2-hidroxi-2-feniletil)amino/7carbonil-7l,3,-4,9-tetrahidro-3-meti1_7“2H-pirido/”3 f4-b_7indole-2-carboxíli co, éster de trieielo/”3.3.1.1^*^_7dee-2-ilo; 13* icido butanodioico, mono/”2-/”/”/”2,3»4»9“tetrahidro-3--metil-2~/” (triciclo/”3.3.1.Γ* ,^_7dec-2-iloxi )carbonil_7-HI- - 17 - ;t -pirido/"" 314-b_7indole-3-ilJ7car'bonii_7?f7i,iino_/-l-.f enetil_J7és-ter; 14. Ácido 3-/77>£O - c arboxiac eti1)am inoJ7- 2- f ene 11 l/7- a-linoJ7cerbonil_7-l, 3 * 4,9-tetrcdiidru~3-rietil-2H-pirido/*3,4-b_7 indole-2-carboxílico, éster de /~triciclo/”3.3.1. l^,7J7dec-2--ilo (mistura de diastereomeros); is, ^cido 3 -γγγ*·γ& -carboxi-l-oxo-2-propenil)amino/7-2“ -fenetilJ7amino/fcarbanil/0L,3»4,9-ietrahidra-3-metil-2H-piri do/”3,4-bJ7indole-2-carbox£lico, éster de /”triciclo/“3.3.1. i3 *7Jdec-2-ilo (mistura de diastereomeros); 15. /.eido 3-/"/”/"1“/”/""(3-cerboxi-l-oxopropil)amino_J7raetil__7--l-fenetilJ7aminoJ7c»rbonil__7-l»3,4,9-tetrahidro-3-meΐil·-2H- -pi rido/”3,4-hJ/iiidole-2-carbax£lico, éster de /”triciclo/*3. 3.1.*' J7dec-2-ilo (mistura de diastereomeros); 17· /eido í *t*/~ )-1,3,4,9-1 e trauidro-3-/"/” v 2-1 ene til )amino__7-earbonil_7-2H-pirido/“3,4-bJ7indole-2-carbox£lico, éster de /- triciclo/” 3.3.1.1^ ,7_7dec-2-ilo; ld. 3-/"/*(l-carboxi-2-fenetil )amino_7carbonilJ7--l»3,4,9-te-tradidro-2H-pirido/”3 y 4-b/fandole-2*-carbox£lÍco, éster 1,1-di metiletil; 19. (+/-)-1,3, 4,9-tetraMdro-3-metil-O-(2-íeniletil)-2-/"triciclo/”3.3 * 1.1? *1Jdec- 2- i lamino) sulfo nilj/l;!- pir i do/” 3,4-bJ7 indole-3-carboxamida; 20. /eido 3-/"//^-carboxi-l- (fenilmetil )propilJ7amino_7car-bonil__7-l» 3,4,9-tetrahidro-3»netil-2H-pirido/“ 3,4-b_Jindole--2-carboxxlico; éster de triciclo/*3.3.1.1^ _7dec-2--ilo; 21. /eido 1,3,4» 9-tetrahidro-3-metil- i-fffz-rr1· oxo-3-- (líí-tetrazol-5-il )pr opi iJJamino__7- 2- f ene ci i/Zamino/Tcarbo-nilJ7”2H-pirido/"3,4-bJ7indole-2-carbox£lico, éster de trici-elo/"3.3.1.15 *7J7dec-2-ilo; e 22. /eido 3-/"/ /*2-/”/"(2-carboxi-l-ciclopropil>carbonil_7-amino_J-2-f enetilJTamino^carbonilJT-l,?, 4,9-te trshidro-3-me- - 13 - * til-2H-pirido/~3»4-bJãiftdole-2-carboxílico, éster de etilo, triciclo/” 3.3.1* l3*ΊJfaec-2-ilo. A tabela I ilustra compostos representativos da invenção. Os números na coluna do lado esquerdo correspondem ao* números dos eomposbos acima referidos.

Os compostos incluem solvatos e hidratos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis do composto com a fármu la I.

Os compostos da presente invenção podem ter muitos centros quirais incluindo os designados na formula anterior I por um *, -f 1, dependendo das suas estruturas. Por exem- i · Ί O A T 7 pio, ouando ív tomado com R e P. tomado com A ^ forman duplas ligações e estes átomos de carbono eles já não são qui-rais. Além disso, podem existir centros de assimetria nos substituintes R^„ A^, ??t P.^, e/ou -Ar. .¾ particular os compostos da presente invenção podem existir como diastereáme ros, misturas de diastereámeros ou como enanteomeros ápticos mistos ou individuais, k presente invenção engloba todas essas formas dos compostos. As misturas de diastereómercc são tipicamente obtidas como resultado das receções descritas maia ccmpletaroente e™ seguida. Os dias tereámeros individuais podem ser separados das misturas de diaetereómeros por técni a croma to grafia de coluna, enanteomeroc individuais po cas convencionada como por exemplo mi recrietalizações repetidas. Cr cem rer separador por um processo convencional bem conhecido como por exemplo a conversão num sal com um composto optica-mente activo, seguido da separação por cromatograíia ou re-criEtalização e reconversão pare a. forma não salina*

Os compostos da presente invenção podem ser obtidos por acoplamento dos Oí-aminoácidos individuais substituídos por processos tem conhecidos, (ler, por exemplo, οε proces • ros de síntese convencionais discutidos no tratado em muiti- - 19 •τοlimes ”·Ρ?ιβ ^eptides, i.n?Xyeis, oyuthesis, 'òiology," por rror.s o * elenhofer, Academic Prees, hova Iorque). Os materiais ie partida de tt-aminoácidos individuais substituídos são geralmente conhecidos ou se nao forem conhecidos» podem ser sin ietizados e, se desejado, resolvidos por processos conhecidos dos especialistas. (,!Oynthesis of racemic ChiiJZ- <x -methyl trya tophan methyl ester” - ver Brana, 1., e eol, J. neterocy-clic Oheftt.. 1930, 17:329).

Os compostos com a fórmula geral I são preparados de acordo com o esquema reaeional 1 fazendo reagir compostos com a fórmula geral II q I £-

2 * lA

ia qual -i e como acima definido com u -óllo ia presença de uma base, para se obterem compostos com a fórmula geral III ,2

tr-· 2 II] 2 14. ~ na qual li e ... são como acima definidos, que se faz reagir com um composto ou forna geral 17

IV X via qual tuintes e λ tem a eiqnificaçao anterior* sendo oa eubsti- l preferidos l-adamautil, 2-adamantil, 4-protoadaman til» 9-metilenofluo±enil, ero-borail, endo-bornil, exo-norbor nil, endo-norbornil, 2-cloro-cicloàexil, 2-metilciclouexil, oanforil, t.-butilo, para se obter um composto com a fórmula r :eral ,2 Γν

1 .2 1* ·* .

na qual » u t u r tem a signicaçao am;ei'ior, que q ea se^ui da feito reagir com hidróxido de potássio para se obter um ~ composto com a fórmula geral '/I „2 ΪΧ

que sao intermediários onave (2) para a preparaçao doB eompos tos com a fórmula I com uma amina desejado com a fórmula ge-~ ral 711 v- 9 -12 ,13 -jvr í? lâ - - na qual R·*, R^, R^, R12, R1^ e Ar são como acima definidos. 3 dsquema Ϊ a seguir apresentado ilustra os pro-39SS0 para a preparação do intermediário cnave (2) útil na preparação doa produtos finais com a fórmula. 1,

2r. i ** X

22 L.

axí/iitOE

CD O esquema II a. seguir apresentado ilus úra os processos para a preparaçao do composto com a formula I utilizar ao um intermediário chave» composto (?) cio tsçnema I, strado pela sequen- 'ir o éster metálico do

Um dor processos, tal corao vir. 10, 14, y-ivolve fazer—se rea, eido £“(2-a.damcintilo^Ioarbouil-^-metil-gK-l, 2,3,4-tetrahidro· - carbolino-f-i 1_7caruoxíxico com dieiclonexilcarbodiimida (Κλ>ϊ} e l-hidroxibec-izotrlazole (HiOl) em solução de acetato de etilo. ac

μ o de e 'C ao posterior de 2-amino-l-fenil etanol pro* auz um álcool como no composto (13) do esquema. fete álcool õm seguida ser feito reagir com anidrido suocínico para cr gb&er 0 composto (14;· , Π m*

Outro processo da. inveneac e o ilustrado pela sequência 2, 16t 15 do Jsquema “I. Neste processo o intermediá-?j*io (2) I feito reagir com N-metil-norfolina e cloro forma to de isobutilo em 'Eli a -10°u, após agitação durante 1 hora. a essa temperatura a mistura | feita reagir com íj-fenilalaninol para se obter o composto (15). diste pode ser em seguida feito reagir com anidrido succínico e ΟΜΑΐ para se obter um composto como ilustrado em (15). JTa sequência 2, 21, 22 o intermediário (2) em solução é tratado com N, iT-carbonildiimida?ole. ista solução I o.^5.tada durante 2 heras à temperatura ambiente. :.Jla reage com 2-feniletilamina para produsir o composto (21). Iste composto é convertido na ar&rtr. livre (22) por reacção com solução de Λ»!. Ista pode ser tratada com um cloroformato substituído pa ra ne obter a amido desejada (21).

Er outro processo, a sequência 2, 15, 17, e em se -uida 1-3, ou 19 ou 20, o composto (12) pode ser convertido no composto (15). L anida (15) pode ser convertida numa rmina li vre (17) por reaeção com piridina a 20% em

Pode ser feita reagir uma solução da arnica (17) com um cloreto de acetilo substituído para se obter a acilami da substituída correspondente (18).

Al±er:.iativa”ente, podo ser feita reagir uma solução õe amina livre (17) com um cloreto de sulfonilo substituí do para se obter a sulfonamida correspondente (3-9).

Adicionalrnente pode ser feita reagir uma solução da amima livre (1?) com um isocicnato substituído para se obter um composto pretendido (20). Uste pode ser convertido, se desejado, num sal farmaceuticamente aceitável.

25

26 (i) ΓΌΟΤ, IIGIvI'f (·*) ou (-) 2-amíno-l-fenil etanol (ii) fnidrido euccínico, * Γ (iii). CbT, 2-fenetilamina (iv) Hol (v) iiOCQCl (vi) l-metilmorfolina, cloroformato de iso-hutilo» jj-feni laianino I (vil) ii ^-cloreto de acetilo (viii) li^-cloreto de sulfonilo (ix) n1 iso cianato 0 .dsquema, III a seguir apresentado ilustra proces, sos para a preparação do composto com a fórmula I.

Um dos processos e o indicado pela sequência 2, 23» do esquema, u intermediário ester metálico do ácido £~ (l^-aáamant iloxic arboni1-3-me t i 1-9H-1,2,3 # 1-tetrahidro- £ --carbolino-3-ilJ7cardoxílico em acetato de etilo é tratado em sequência com ft-metilmorfolina e cloroformato de isobutilo e é feito depois reagir ecm uma araina para se obter o ester de benzilo pretendido (23). Iste ê reduzido para o ácido carboxí lico livre (24) utilizando hidrogénio e um catalisador de lu/,ί de paládio em carvão durante cerca de 4 horas, λ mistura re?.£ eional I filtrada, lavada e concentrada em vazio para se obter (24).

Outro processo ê o ilustrado pela sequência 2, 25, 26 e 27 ou 28. 0 coirposto (2) pode ser feito reagir com 13001 e P1P em acetato de etilo e em seguida com uma amino-szida pa ra ce obter um composto (25). &ste pode ser em seguida eonver tido num acetato de amine bruto (26) por hidrogenação na presença de um catalisador tal como paládio a 10>ó em carbono. 0 composto (26) pode ser feito em seguida reagir « m* com anidrido suceínico para se obter o ácido carboxílico livre iam bem o composto (26) pode ser feito reagir com dicloreto de fuuarilo para se obter o composto (27). 0 composto (27) ou (28) pode ser convertido, se desejado, num seu sal farmaceuticamente aceitável.

- 23 -

ESQUEMA III

xv 29

ΗΟόΟ 30 (i) 12, 7-metilmorf olina, cloro formato de isobutilo (ii) lu P d/d»

(Ui) t, fOCI, FF {lv) 10, u ird/O, l/o .ucOri em OtOn (v) i. dlcloreto de fumsriloí ii. OH* (vi) Inidrido succínioo, 0 0? os 0 «iscuema : a seguir Ore cadeias de terminal u .: e produtos finais ilustrados no apresente do ilustra a sí.ite 4 ·, · , utiIinsbas para preparar Isquem?. '-r.

Assim h conversão de \35) nora '^7 > ood© ser íei-na nor condensação do éster de isobutilfor^ilo de {35) com ?--igorimetilsililietunol paro. se obter um intermediário *^0) se :uitio de clivagem do grupo 10 com -J?i para se obter '37). 0 intermediário de éster de oxima ;4oj pode ser prepare do por acilcçao da eminoa eetofeuona ácido clorídrico \53) com cloro formato de 2- (trimetilsilil )ç tilo em .2Ί.· seguido de condensação com clori^rato de Mdroxilamina e acetato de sódio para se obter uma oxime. v composto (39) pode ner ;,>re pmre.do por edição de bromorortatc de meti lo na. presença de ’f?9K p, l(\\i e em tolueno. 0 grupo trimetilsililetilo pode ser em seguida eclectivar.ente removido com fluoreto de tetra-butilamónio. 0 intermediário (41) pode ser preparado a. partir do álcool (41) nas fases que envolvem e tosilação do álcool, deelocamento do tosilato pela ezicUt de sódio em Ρ'Ρ seguido de redução catalítica. 0 intermediário do ácido tetrc.Eole e&rboxílieo .44/ pode ser preparado a partir ce nitri lo \43) em três fases por adição clr azida para se obter um ietrazole que I prote - 31 - gido por benzilação seguido de hidrólise do éster metílico pa ra o ácido carboxílieo livre utilizando uma solução aquosa, e 2HÍ? de hidróxido de lítio. 0 éster de dieno (47} pode ser preparado a partir da fenilálanina protegida com BQO (45) através do aldeído (46) utilizando o reagente de Witting Sh^paGHOiieOHOOgCH^ · 0 éter intermediário (50) pode ser preparado a partir do composto de elorohidroxi (4.3) envolvendo o deslocam®

«Mi to de cloreto cora azida de sódio seguida dé alçtuilaçao do a-nião do grupo Mdroxilo cora iodoacetato de metilo para se oV ver o ecer de azida (49) que pode ser em seguida reduzido em condições catalíticas *

- 32

SBQimu. 1Y

m vii )-ix)

BnOCOHI OH . BnOOOHI •2

- 33 - £

.13 H *2

IJG

0023t xvii) m x m GOrtSt & 51 52 E e me tilo, quando Ar .e E e 2-(trimetilsililJetilo quando Ar e ρ-iodo xsnilo, 0ΗΑ1ΠΒ (i) I-metil morfolina, cloro formato de isoMtilo, 2HP então diazometano; (ii) faenz-oaiQ de prata, Bt^íi, então xeOH ou 2— -(trimetilsilil)etanol ou álcool benzílieoi (iii) iEâ, GHgGlgj (iv) cloro formato de 2- (trirne tilsilâL)etilo * Bt^E, XKEj (v) HHgQH.HCl, OHjOOglTa, EtOH/EgO» então nBu^EBr, BrOHgGOgHe, 10>o ííaGH, tolueno; (vi) 23&F$ (vii) fsGl, Et^S* GHgOlg} (viii) ríaSSTj, EI?» Δ.; (ix) Hg» catalisador de Xdndlar ? (x) , HH^Cl, 02&P, Δ5 (xi) p*PRCHg2r» CSgCCy (xii) HOE, Aq ϊΗϊ/j (xiii) CH^MI00H^*HC1, cloro formato de isofeutilo, H-metil morfolina, SHJ?j (xiv) ΜΕ, 2H1; (xv) Ph^GH-OHsOH-GGgCH^, i'HP; (xvi) iíaH, IGHgGOgGH^, ΪΧΒ2Α, ΪΒΡ} (xvii) 10# Pd/G,

Hg * Hol/BtOH» · 0 esquema V a seguir apresentado ilustra a síntese de compostos ilustrando ainda os exemplos preferidos de e na fórmula I. * 34

Os intermediários chave (2) podem ser convertidos no ácido carboxílico de cadeia lateral ligada a ura O-éter (54) por condensação com amina (50 do Esquema Tf) tal como a-eiraa descrito, com hidrólise posterior. 0 composto (65) com uma cadeia lateral de ácido Λ-pentanóico pode ser preparado por hidrogenação seguida por hidrólise do éster insaturado (64) que é preparado por conden sacão do ácido flexível (2) com,amina (47 do Esquema 17). 0 derivado de glíoilo (56) pode ser preparado por condensação do éster de benzilo da glicina com o ácido (55) seguido da hidrogenação catalítica para remover o grupo benzi lo. 0 ácido (55) pode por sua vez ser preparado a partir do á eido flexível (2) por condensação com amina (52 do Esquema IY). 0 éter de oxima do ácido carboxílico (57) pode também ser preparado a partir do intermediário do ácido flexí vel (2) por condensação com o intermediário (40) (esquema IY) seguido de hidrólise do éster etílico com solução aquosa de hidróxido de lítio em EHP. 0 tetrazole (62) pode ser preparado por condensação da amina (60) com o ácido betrazol carboxílico benzilado (44 do Esquema IV) seguido da remoção do grupo benzilo por hi drogenação catalítica. A amina intermediária (60) pode ser preparada a partir do ácido flexível (2) por condensação da amina (42) do Esquema IY seguida da remoção do grupo benziloxiearbonilo por hidrogenação catalítica. 0 derivado de ou-glicinato (59) pode ser preparado por condensação do derivado de Λ-acético (58) com glicina • to de etilo seguido de hidrólise do éster etílico com HaOH 3i| - 55 -

em etanol. O ácido (58) pode ser preparado a partir do inter mediario chave (2) por condensação com (57) do Esquema IV (em que R1 é metilo e Ir e fenilo) seguido'da hidrólise do éster metílico com solução aquosa de hidróxido de lítio em 251?. 0 .ácido Oí-acético (53) pode ser preparado a partir do ácido chave (2) por condensação com (39) do Ssquema IY (em que E é 2~ (trime tils i li 1) e t i lo e Ir I p-io do fenilo) 'seguido da remoção do grupo proteetor de 2-(trimetilsilil)etilo com fluoreto de tetrabutil amónio em 2HP.

C

- 36 - &

ESQUEMA V

2-Âdamantilo - 58 - chave (i) DOO, HOBt» 37, BtOAc; (ii) EBAP, (iii) 1300, HOBt, JQ, IBtj, EtOAe ; (iv) 11 l&QH, BtOH; }v) DCO, HOBt, 52, ISi^,

BtOAc ; (vi) IdOH, aq THF; (vii) BCG, ΗΟΒΪ, HGIuMgOHgCOgBn, BtOAcj (viii) 20?$ Pd(OH)2/C, Hg EtOH% (íx) BCG, HOBt, 40, ItQAe; (x) DOO, HOBt, 37, EKj, BtOAc; (xi) SCO, HOBt, HCLJIgiTOHgGOgEt, HEt^, EtOAe; (xii) ICO, HQBl, £2, EtOAe; (xiv) BCG, HOBt, eielopro panodi e arb oxilato de mono metilo, BtOAc; (xv) 100, PPP, 44, EtOAe; (xvi) 100, HOBt, £7, HEt^, EtOAe. Q esquema ?I a seguir apresentado ilustra a sínte Φ X*™ se de um derivado difuncionalizado com a formula 1 em que Kr e hidroximetileno e e hidroxilo* O intermediário (2) e con densado com o composto X^(*)-trGO-2-araina-l~íenil-l,3«propano diol usando o ester de PM? de (2).

B3QU11A VI

2 X

Reagentes: (D PPP, 300, Jj-(+ }treo-2-amino-l-fenil-1,3-propa-nodiol, EtOAe. L actividade biológica dos compostos da presente invenção foi avaliada utilizando um ensaio de escrutínio inicial que media rapidamente e com precisão a ligação do compos to de ensaio a sítios receptores conhecidos de COE. Os recep-. tores de GOE específicos revelaram existir no sistema nervoso - 39 - eehtral (ver Hays e col*, Neurooeptides 1:55-62, 1930 j e 8a-tuer e eol., geiense. 208:1155-1156» 1930*

Neste ensaio de escrutínio, os córtices cerebrais tomados de ratos OPIiP machos pesando cerca de 30 a 40 g foram dissectados em gelo, pesados, e homogeneizados em 10 volumes de um tampão de fris-HOl 50 T-1 (pH 7»4 entre 0 e 4°0). ii suspensão resultante foi centrifugada, e o sobrenadante foi des-prezado, e a pastilha foi lavada por ressuspensao em tampao de fris-HOl seguida de recentrifugação * ii pastilha final foi ressuspensa em 20 volumes de tampao Hepes 10 ιίΛ (pl-l 7,2 a 23° 0), contendo 130 mT de WaGl, 4,7 aw de £01,- 5 nH de HgCIg, 1 iih de BBi£Â, 5 -mg/ml de albumina de bovino, e bacitracina (0,25 mg/ml). los estudos de saturaçao, foram incubadas membranas eorticais do cérebro a 23°0 durante 120 minutos num volume final de 500 microlitros de tampão de incubação Hepes (pH 7,2) juntamente com pentagastrina tritiada 0,2-20 iiH (iimersham International, Inglaterra)»

Nas experiencias de deslocamento, foram incubadas membranas com uma única concentração (2 mi) de ligante, junta mente com concentrações crescentes (1G“ ate IO” ^ m) de com posto de ensaio competitivo* Hm cada caso, a ligação não esp_e cífica foi definida como a que persistia na presença do octa-péptido não marcado QQlí^^j (lô”° íl).

Após a incubação, a radioactividade ligada a membranas foi separada da livre em solução por filtração rápida através de filtros Ivhatman GP/B com e lavagem tres vezes com 4 ml de tampão -Tris-HOl reáftgerado com gelo. 0s filtros das amostras incubadas com pentagastrina tritiada foram colocados em frascos de polietileno com 4 ml de caldo de cintilação, e a radioactividade foi estimada por espectrometria de cintilação líquida (rendimento de 4-7% a 52^>). 40 — A ligação específica aos sítios receptores de OQIÍ foi definida, como a pentagastrina tritiada ligada total menos a quantidade de pentagastrina tritiada ligada na presença de IO"6 octapeptidô, GOiL^

As curvas de saturaçao para a ligaçao de pentagas trina tritiada específica às membranas corticais do rato foram analisadas pelos processos de Scatohard (Ana» Mv IQrk Acad» Sei» 51ϊ660-672, 1949» e Hill (J. Pliysiol, 40:17-7111, 1910, .para proporcionar estimativas para o número másímo de sítios de ligação (B ) e constante dé dissociação de equilí brio (Eo).

Uos ensaios de deslocaraento, as curvas de inibição foram analisadas por curvas de logit-log ou por um progra ma de computador AlMlf de ajustamento de curveis iSelean, :iun son e Eedbard, ::1973) para proporcionar estimativas dos valores de 1050 e IH (coeficiente de Hill aparente), (os valores de IC-çq foram definidos como a concentração do composto de ea saio necessária para produzir 50% de inibição da ligação eepe cífica)* ' " A constante de inibição (iC.) do composto de ensaio foi em seguida calculada de acordo com a equação de Oheng-Pru soff.

IG

50 1 + /~i_7 /ica na cxual /"li 7 é a concentração de radiomarcação e 1C I a eons ** -δ» ^ tante de dissociação de equilíbrio»

Os valores de para vários compostos representa tivos da presente invenção são apresentados na iabelãAII,

- 41 - $

1Α3ΒΜ 11« ligação a Eeçeptopes de CC1C

Exemplo ijs ligação a Eeceptores centrais de GOE ‘íl (xci)- inf 1 150 2 2 600 , 2 ‘ .3 . 11 2 4 500 ô ' 5 730 2 6 1500 2 7 860 2 8 3000 2 9 500 2 10 11 3000 2 12 710 2 13 1000 2 14 ?1O0O 2 15 . 710 2 16 305 2 17 990 2 18 6000 2 19 IA 2 20 21 22 (n)a et numero de ensaios*'

Os valores de Ei (m) pçra o receptor fie OOE-B são apresentados para compostos representativos da invenção na la "bela III seguinte* *

Os compostos da presente invenção são úteis como - 42 -

- 43 ~ c

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No ensaio de Alimentação de Dieta Agradável, ratos macíios adultos da espécie Hooded Lister pesando entre 200 e 400 g são guardados individualmente e treinados para comerem uma dieta agradável* Esta dieta eonsiBte de leite condensado Nestlé adoçado, alimento em pó para ratos, e água para ratos que quando misturados em conjunto endurecem para uma consistência firme* Cada rato I servido com 20 a 30 g da die-ta agradavel durante 30 minutos por dia durante a fase de ilu minação do ciclo de luz-escuro durante um período de treino de 5 dias. A absorção da dieta agradável é medida por pesagem do recipiente dos alimentos antes e após o período de acesso de 30 minutos (limite de precisão de 0,1 g). É tido 0 cuidado de recolher e corrigir qualquer desperdício vertido da dieta* Os ratos têm acesso livre âs pastilhas de alimento e à água eom exeepçao do período de ensaio de 30 minutos.

Após o período de treino, são construídas curvas de doseresposta a COKg e para vários compostos representativos da presente invenção (n=S a 10 ratos por nível de dosagem). Os valores de (limites de confiança de + 95%) são obti dos para os efeitos anorlctieos destes compostos.

Na utilização terapêutica como agente de supressão do apetite, os compostos da presente invenção são adminis trados ao paciente em níveis de dosagem de cerca de 200 a eer ca de 2S00 mg por dia.

Os ratos machos Hooded Lister (175 a 250 g) são guardados individualmente e submetidos a jejum durante a noite (acesso livre à água). EÍes são anestesiados com uretano (1,5 g/kg IP) e as traqueias são canuladas para ajudar a respiração espontânea. 0 estômago é perfusado continuamente utilizando uma modificação do método original de Ghosh e Sehild em "Continuous" recording of acid secretion in the rat", Br. J. Pharmao* 13:54-61, 1956 como descrito por Parsons em "Quanti-tative studies of drug-indueed gastric acid seeretionH. (lese — 47 ~ de Ph.D da Universidade de Londres, 1969)· A cavidade dô esto mago é perfusada a um daudal de 3 ml/min com uma solução de glicose de '5,4$ p/v .através de ambas as cânulas do esofago e do corpo. 0 fluído é impulsionado por uma bomba de rolos (Gil son, 1-Iinipuls 2), através de espiras áe aquecimento para elevar a sua temperatura para 37 + Io 0* O fluido de perfusão é recolhido pelo funil de recolha do fundo e feito passar num eléctrodo de pH ligado a um medidor de pH Jenv*ai (PM6). Ê li gada a uma saída do monitor de pfí um registador de papel de lUkadenki‘para o registo em linha do pH do perfusado gástrico. A pentagastrina é armazenada como alíquota congelada e diluida para as concentrações necessárias com solução' esterilizada a0,9$,p/v de HaOl· Os novos compostos são dissolvidos em solução esterilizada de 0,9$ p/v HaCil no dia da experiência. Os medicamentos são administrados intravenosamen te através de uma veia jugular canelada como bolus num volume de dose de 1 ml/kg lavado com 0,15 ml de 0*9$ p/v de laCl. O valor do pH basal é deixado estabilizar antes da administração dos compostos ter começado, tipicamente passam 30 minutos entre a cirurgia e a primeira administração do composto ·

Os compostos da invenção podem antagonizar a esti mulaçao da secreção de suco gástrico produzida por uma dose convencional de 1 nmole/kg de pentagastrina. 0 antagonismo é reversível com a recuperação total da resposta à pentagastrina.

Os compostos da presente invenção são também á-teis como agentes contra1 ulceras tal como a seguir descrito.

Os danôs gástricos induzidos pela aspirina são a-valiados em grupos de 10 ratos cada um. todos os animais são submetidos a jejum durante . 24 horas antes e ao longo da experiência. O medicamento ou o - 48 - veículo I administrado 10 minutos antes de uma dose oral de 1 ml de uma suspensão de 45 mg/ml de aspirina em carboximetil celulose a Q,5?$ (CMC).

Os animais são sacrificados 5 horas antes da admi nistração de aspirina e os estomagos são removidos e abertos para exame. o 0 dano gástrico & classificado de acordo com a se guinte escalas Grau 1 Pequena hemorragia 2 Grande hemorragia 3 Pequena úlcera 4 Grande úlcera 5. Úlcera perfurada 0 0 grau de uleeraçao medio no grupo de controlo sa lino e de 12,1 + 6,85 i± DP). 0 tratamento eom ranitidiria (15 mg/kg PO) inibe a formação de ulceras em 74^ dando origem a um valor de ulceração de 3,2 + 2,35 (p<0,001 quando comparado com os controlos).

As dosagens específicas utilizadas podem ser contu do,· variadas dependendo do paciente, da severidade da condição a tratar e da actividade do composto utilizado. A determinação das dosagens óptimas compete ao especialista*

Os compostos da presente invenção são também úteis como agentes anxiolíticos tal como a seguir descrito e discuti do. A actividade anxiolítica á avaliada pelo ensaio 49 - de exploração à luz/escuro no rato (3. J. Jones, e eol., Br» J. Pharmacól. 95*935-993» 193S). O número de ratos I de 5 e o tempo de pré-tratamento é de 40 minutos. 0 dispositivo é tuna caixa aberta no topo, com um comprimento de 45 ca* 27 cm de largara, e 27 cm de altura, d,! vidida numa área pequena (2/5) e numa área grande (3/5) por uma repartição que se estende 20 cm acima das paredes. Existe uma abertura de 7»5 x 7*5 cm na repartição ao nível do chão, 0 pequeno compartimento é pintado de preto e o compartimento maior é pintado de branco. 0 pso de cada compartimento é mar-!* eado com quadrados de 9 cm. 0 compartimento branco é iluminado com uma lâmpada de tungsténio de 100 W 17 cm acima da caixa e o epropartimento escuro por uma lâmpada vermelha de 60 lv colocada de forma semelhante. 0 láboratorio é iluminado com luz vermelha. iodos os ensaios foram efeetuados entre 13 centenas de horas, o minutos e 18 centenas de horas, 0 minutos. Ca da rato é ensaiado eolocando-o ,no centro da érea branca e dei xando-o explorar ó novo ambiente perante 5 minutos. 0 seu com portamento é registado em fita magnética de televisão e a ana lise de eomportamènto é feita posteriormente a partir do registo. São medidos 5 parâmetrosí o atraso da entrada no eompar timento escuro, o tempo gasto em cada área, o numero de transições entre compartimentos, o número de linhas cruzadas em cada compartimento, e o número de recuos em cada compartimento.

Meste ensaio um aumento no tempo gasto na área clara é uma medida sensível, que está directamente relacionada' com os efeitos anxiolíticos de vários medicamentos anxiólí ticos convencionais. Os medicamentos são dissolvidos em água ou solução salina e administrados quer subcutaneamente, quer - 50 - interperitonealmente ou pela toca (PO) através de uma agulha estomacal.

Ob compostos desta invenção devem ser activos pela via subcutânea. Os animais de controlo revelam 3% de cruza mentos na área escura em períodos de medida de 5 minutos. Os ratos tratádos com um composto da invenção devem revelar mais cruzamentos para a área clara e menos cruzamentos para a área escura, o que á uma diferença significativa (p (0,01) dos ratos ansiosos de controlo.

Os compostos da presente invenção são úteis como agentes antipsicáticos. Os compostos são ensaiados para deter minar a sua capacidade para reduzir os efeitos da anfetamina intra%ceumbensn no rato <&. forma a seguir descrita. São utilizados ratos da estirpe Sprague Dawley (OB) Bradford machos. Os ratos são guardados em grupos de cin co a uma temperatura de 21 ± 2°C num ciclo de 12 horas de cia ro-escuro de iluminações entre 7 horas 00 minutos e 20 horas 00 monutos. Os.ratos são alimentados com a dieta CRU (X&bsure) e é permitida a ingestão de água à vontade.

Os ratos são anestesiados com hidrato de cloral (400 mg/kg SC) e colocados numa estrutura esterotáxica de ICopf. São implantadas cânulas de guia introduzidas eronieamen te (construídas de tubos de aço inoxidável com ura diâmetro de 0,65 mm mantidos biteralmente em suportes de Parspex) utilizando téenieas esterotáxieas convencionais para terminar a 5,5 mm acima do centro do núcleo de accumbens (Ant. 0,4, Vert. 0,0, Lat 1,6) ou 5,0 mm acima do núcleo central da amígdala, (Ant. 5,8, Yert. -1,8, lat. + 4,5) (Atlas de Be &root, 1959)* Os guias sao mantidos à vista durante um período de recuperação de 14 dias utilizando estiletes de aço inoxidável, com o diâmetro de 0,5 mm, que se estendem 0,5 mm para além das pontes do guia. 51

Os ratos sao manualraente restringidos e os estile tes removidos. São inseridas cânulas de injeeção intraeerebrais com o diâmetro de 0*3 mm e os medicamentos são administrados num volume de 0,5 pl durante 5 segundos (foi deixado mais um. período de 55 segundos para a deposição) a partir de seringas Hamilton ligadas através de tubos de polietileno para as,unidades de irgecção. Os animais são utilizados numa única ocasião.

As experiências de comportamento são conduzidas entre 7 Horas e 30 minutos e 21 horas e 30 minutos numa sala de repouso mantida a uma temperatura de 22 4 2 0* 0s ratos são tirados da casa de.repouso e deixados 1 hora para se adaj> tarem ao novo ambiente. A actividade loeomotora é avaliada in dividualmente em gaiolas de Parspex escrutinadas (?5 x 15 x 15 cm (altura)) (agrupados em grupos de 30) cada uma equipada com uma unidade de fotocélulas ao longo do eixo 3,5 cm da parede; verificou-se que esta posição minimizava as contagens de actividade inadequadas devidas a, por exemplo, movimentos de cauda e da cabèça quando o animal está estacionário. As in terrupções.do feixe de luz são registadas em cada 5 minutos* lesta altura os animais são também observados para verificar a presença de qualquer alteração não específica na actividade loeomotora, por exemplo, por sedação, prostaçao, movimentos estereotipados, que podiam interferir com o registo da aetivi

1 I dade.loeomotora. São medidas as capacidades dos compostos da inven ção para inibirem a hiperactividade causada pela injjecção de anfetamina no núcleo de aceumbens do rato . . Ocorre um aumento da actividade locomotafa seguia da da injecçao bilateral de anfetamina (20 pg) no núcleo de aceumbens; hiperactividade de pico (40 a 60 contagens por cada 5 minutos), 20 a 40 minutos após a injecção. - 52 - A ínjecçao interperitoneal dos ratos com um composto da invenção deve reduzir a hiperactividade causada pela injeeção intra^aceumbens” de anfetamina. Sabe-se que este ensaio ó preditivo de actividade antlpsicótiea (Costall, Domeney e laylor e Tyers, Brit. J. Bharmac. 92;8Sl-894).

Os compostos da presente invenção podem evitar e tratar a resposta de retirada produzida guando e parado o trate mento crónico com um medicamento ou quando se para a utilização excessiva de álcool. Estes compostos são portanto úteis co mo agentes terapêuticos no tratamento de habituação a medicamentos crónicos ou excesso de álcool tal como a seguir diseu-

I tido e descrito.

Estes efeitos dos compostos da presente invenção são ilustrados, por exemplo, no ensaio da "caixa iluminada/es cura" para ratos* É administrada nicotina a cinco animais, 0,1 mg/ /kg, IP BB após 14 dias. Após um período de retirada de 24 ho ras, I administrado um composto da invenção, 0 aumento do tem po gasto na área clara á uma medida sensível do efeito do com posto como agente para tratar os efeitos da retirada de nicotina. Ê administrado diazepam a cinco ratos, a doses de 10 mg/kg IP BB durante 7 dias. A retirada e efectuada num período de 24 horas; período em que I administrado o composto. O aumento do tempo gasto na secção clara revela o efeito do composto. 0 tratamento de longa duração e a retirada de álcool á efectuada em cinco ratos a que e administrado álcool em água de beber a 8% p/v durante 14 dias. Após um período de retirada de 24 horas, e administrado um composto da invenção. . 0 tempo gasto na secção clara após o composto ser administra- 53 - do demonstra a eficiência do composto*

Para ilustrar a eficiência do tratamento de longa duração e a retirada de cocaína, é administrada cocaína a cin eo ratos na dose de 1,0 mg/kg 13? BD durante 14 dias. 0 aumento de tempo na secção clara ilustra a eficiência do composto no tratamento*

Os efeitos anxiolíticos dos compostos da invenção são revelados pelo Ensaio de Interseção Social de Ratos quan-do são doseados com SC pares de ratos. 0 efeito anxiolítico dos compostos é indicado pelo aumento do tempo gasto na inter acção social quando comparado com o valor U de controlo. (Co£ tall, B., Universidade,de Bradford). .Os efeitos anxiolíticos do composto da invenção são revelados pelo Ensaio 'de '‘•X-^aze’1 - Elevado no Rato. 0 efeito anxiolítico é indicado pelo tempo gaste na seeção de extremidade aberta do braço quando comparado com o controlo C. V ' * ..... *'"·'" * ' ·"' - - 1 - ' . â de esperar que um composto em invenção diminua a resposta flexora de preparação de rato sem cérebro estimula do na espinal medula de forma semelhante ã morfina. 0 efeito de administração de um composto com morfina potência grandemen te o efeito, que dura 3 horas.

Para a preparação de eomposiçoes farmacêuticas u-tilizando os compostos desta invenção, os veículos farmaeeuti eamente aceitáveis inertes podem ser sólidos ou líquidos. As eomposiçoes com a forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, hóstias, e supositórios.

Um vèículo sólido pode ser uma ou mais substâncias . que também actuam como diluentes, agentes aromatizantes, solu - 54 - bilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, ou agentes de desintegrarão de comprimidosí pode também ser um material encapsulante. líos pés, o veículo é um sólido finaaente dividido que está em mistura com o componente activo finamente dividindo* los comprimidos, o componente activo é misturado com o veí culo possuindo as propriedades ligantes necessárias em propor pões adequadas e compactado para a forma e tamanho pretendidos.

Para preparar composições sob a forma de supositó rios, faz-se em primeiro lugar a fusão de uma cera de baixo ponto de fusão como por exemplo uma mistura de glicéridos ‘de ácidos gordos e manteiga de cacau e o ingrediente activo é ne lá disperso por, por exemplo, agitação* A mistura fundida homogénea é em seguida vazada em moldes de tamanho conveniente e deixada arrefecer e endurecer.

Os pés e comprimidos contêm de preferência 5 a cerca de 1G°/Ò do componente activo. Os veículos adequados são o carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectiaa, pextrina, amido, tragaeanta, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e produtos semelhantes.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são a benzatina, eloroprocaína, colina, dietanoiaina, Btileno diamína, meglumina (M-metilglucamina), procaína, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco, dietilamina, e trometamina.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis especialmente preferidos são a Π-metilglucamina e de sódio. 0 termo "composição " pretende incluir as formula- - 55 - çoes do componente aetivo com um material eneapsulante como veículo proporcionando uma cápsula em que o componente aetivo (com ou sem outros veículos) I envolvido por um veículo que está assim em associação com ele. Estão incluídas de forma se melhante as hóstias*

Os comprimidos, pós, hóstias, e cápsulas podem ser utilizadas como formas de dosagem sólidas adequadas para a administração oral* , As composições com a forma líquida incluem solu ções, suspensões, e emulsões* Iode ser mencionada a água este rilizada ou soluções em água-popiléno glicol dos compostos ac tivos como exemplos de composições líquidas adequadas para a administração parentérica. As composições líquidas podem também ser formuladas numa solução aquosa de polietileno glicol·

As soluções aquosas para a administração oral podem ser preparadas dissolvendo o componente aetivo em água e a dicionando corantes, agentes aromatizantes, estabilizantes, e agentes espessantes, como adequado, da forma pretendida. As suspensões aquosas para a utilização oral podem ser ohtidas por dispersão do componente aetivo finsmente dividido em água juntamente com um material viscoso como por exemplo gomas sin táticas e naturais, resinas* metil celulose, carboximetil celulose de sódio, e outros agentes de suspensão conhecidos na técnica farmacêutica. A composição farmacêutica apresenta-se de prefere» cia numa unidade de dosagem. Besta forma, a composição é divi dida em doses unitárias contendo quantidades adequadas do com ponente aetivo. As formas de unidade de dosagem podem ser uma composição embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da composição, por exemplo, comprimidos, cápsulas, e pós embalados em frascos ou ampolas* A forma dé unidade de dosagem pode também ser uma cápsula, hóstia, ou o próprio compri- - 56 - mido, ou pode ser um número adequado de qualquer destas for-mas embaladas.

Os seguintes exemplos ilustram processos particulares para a preparação de compostos de acordo com esta inven ção. Estes exemplos são ilustrativos è não pretendem ser limi tativos do âmbito da invenção tal como ela é definida nas rei vindicaçoes anexas* « EXMHO 1 áster de triciclo/”*^_7dec-2-ilo do ácido (+/-)-!,- 3, 4,9“tetr&Mdro-3-metll-3“/"~C2-feniletil)-amino Jcarbonil 7- —..........................A·,-’·—"—. -· ....... -...........-.......-.............-Π— -2H-pirido/*"3.4-b 7indole-2-carboxíiiCQ. «

Pase 1 i-oi dissolvido o ester metílico de B, 1-alfa-metil -triptofano (20,0 g, 86 mmol) numa mistura aquecida de metanol (75 ml) e água (75 ml), tratado com uma solução de forma-lina a 37% em água (8,0 g) e aquecido sob refluxo durante 16 horas. A mistura reaecional foi arrefecida para a temperatura ambiente e diluída eom acetato de etilo (300 ml). A fase orga nica foi separada, lavada eom água, seca em sulfato de sódio, e evaporada m vazio. Após o tratamento do resíduo com acetato dê etilo foi isolado como sólido branco ó ester metílico do ácido £“( 3-metil )-9H-l, 2,3,4-tetrahidro-carbolino-3-il_J7~ carbnxílico (12,75 g» 60,7%) como sólido branco.

Pase 2 A uma mistura agitada de éter metílico do ácido JT ( 3-me til )-9H-l, 2,3,4-tetrahidro- ^-e arbolino-3-il_7~ carboxí lico (10,0 g, 41 mmol) em MJ? (10 ml) foi adicionado clorofor mato de 2-adamantilo (8,8 g, 41 mmol) e a solução foi tratada com diisopropil etilamina (5»3 g» 41 mmol) em ΊΉΡ (150 ml). A , mistura reaecional foi agitada durante 4 horas a, temperatura - 57 - ambiente, evaporada era vazio e repartida entre acetato de eti lo (100 ml) e água (50 ml)· 1 fase orgânico foi separada, lavada sueessivamente com solução a 1,5% de ácido cítrico (50 ml), solução a B% dé bicarbonato de sódio (50 ml) e em Beguida seca em sulfato de sódio· 0 solvente foi evaporado em vazio e o resíduo foi tratado com n-pentano. Poi separado por filtração o éster raetílico do ácido £(21-adamantiloxicarbonil-3-me til )-9H-l,2,3, 4-tetraMdro- -carbolino-3~il_7-carboxílico (13,5 g, Bl,8/0)*

Pase, 3 t * · A uma solução do éster metílieo do ácido 2T(2Ií-a-damantiloxicarbonil-3-metil )-9H-l, 2,3,4-tetrahidro- β-carboli no-3-il_>7-carboxílico (17,1 g, 40 mmol)·em etanol (150 ml) foi adicionado I0H (9,2 g, 160 mmol). A mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 16 horas e em seguida arrefe cida para a temperatura ambiente e deitada em água (400.ml). Após a extracção com · diclorometano (3 vezes com 100 ml) as fa ses orgânicas combinadas foram secas em sulfeto de sódio e e-vaporadas em vazio. 0 material bruto foi tratado com éter e foi separado por filtração o ácido £(2S-adaíiantiloxicarbo-nil-3-metil)-9H-X,2,3,4-tetrahidro- $-carbolino-3-il_7-carbo-xílico (13,5 g, 81,8$)· 0

Pase 4 A uma solução do ácido /”(2M-adamantiloxicarbonil -3-metil )-9H-l, 2,3,4-tetrahidro- (¾ -carbolino-3-ilJ7-earboxíli co (0,41 g, 1 mmol) em 5HJ? anidro (50 ml) foi adicionado o 11,-1T ‘-earbonildiiznidazole (0,16 g, 1 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à. temperatura ambiente durante 2 horas. A esta sola ção foi adicionada feniletilamina (0,12 g, 1 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante mais três horas à temperatu ra ambiente* A mistura foi evaporada em vazio e o resíduo foi cromatografado em gel de sílica utilizando acetato de etilo: ciclohexano (90:10$) como eluente para se obter o composto do - 53 * título (60 mg), pf í 115-H7°C. ΜΗ·ίΡ10 2 *3trf Éster de triciclo/""3.3.1.* J7dec-2-ilo da ácido (11)-1,3,- 4.9- tetrabidró-3-môtil-3-/”/“ (2-feniletil)- amino_Jc arboni 1_7- -2H-pirido/~ 3,4“b_7ittdole“2~earboxí lico ♦ 0 processo utilizado foi o descrito ao Exemplo 1, fase 1 ate à fase 4, mas utilizando o éster metilico de B-al-fa-metil-triptofano comò material de partida para sintetizar o enantiómero-R 2 como sólido amarelo claro (43 mg, 51,6/0· r«jf * +13,6° (c=0j25/líe0H). pf: 86-94°0. EJMKDO 3 Éster de triciclo/"3.3.l»l^,^J7dec-2-ilo do ácido (S)-1,3,- 4.9- te Irahiiteo-S-metil»"^'-/**C ( 2-feniletil )-amino_7carbonil_7--2H-pirido/~3,4~b—7indole-2-carboxílico 0 processo seguido foi o descrito no Exemplo 1, fase 1 à fase 4, mas utilizando o éster metilico de 1-alfa-me til-triptofano pará sintetizar o enantiómero-S 3 como sólido de cor beige clara a partir do oentabo (870 mg, 43,65o)· c«jf = -10.4° (c=0*528/MeOH)« pfi 110~113°G. . mmssjL) 4 loido 1,3,4,9-ietrahidr o-3-/~/"/" 1- (bidroximetil )r 2-f enil-etil/7amino_7carbonil_7-3-raeiil-2H-girida/~3,4-b_7 indo le-2--carboxílico, éster de triciclo/"3*3*1«1^* \J7dec-2-ilo (mistu ra de diastereómeros) ΜΙΙΜ,ΙΙ llli >H l^-l— I II Iimmi|ij,»úii»m)|i, mm A uma solução do ácido /"*( 2ií-adamantiloxicarbonil - 59 - -3-metil)-9Η-1,2,3»4-tetrahidro- $-earbolíno~3-il^7carboxíli-co (0,27 g, 0,7 mmol) do Exemplo 1, fase 4» em iDHF anidro (18 ml) a -10°C foi adicionada com agitação 1-metilmorfolina (67 mg, 0,7 mmol) a cloroformato dè isobutilò (80 mg, 0,7 mmol)* Após agitação durante mais ama hora a essa temperatura foi a-dicionado (,3)-(- )-2-amino-3-fenil-l-propanol e a mistura reae cional foi agitada durante a noite ã temperatura ambiente* Ã mistura foi evaporada em vazio, 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado sucessivamente com uma solução a 7,5 % de ácido cítrico e solução de bicarbonato de sódio. 1 fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, evaporada em vazio e o resíduo foi purificado por eromatografia em gel de sílica uti liaando acetato de etilo como eluente para se obter 0 composto do título (150 mg, 33,3%). pfsS8-91°G.

Mmio 5 · ácido (R )—1,3,4, Sr tetrahidro-3-/”Cá"l- (Mdrozimetil)-2-fe niletilw7aminG_7carbonil^7-3-metil-2E-pirido/~3,4-b_7indola--2-earboxílieo, éster de triciclo/""3* 3,1.1^* "^/dee-S-ilo A uma solução de ácido (R)-/““(2n-adamantiloxicar*-boniI-3-metil)-9H-1,2,3,4-tetrahidro- &-earbolino-3-i1_7carbo xílico, como descrito ao Exemplo 2, (3O5 mg, 0,75 mmol) em ace tato de etilo -(4 ml) foi adicionado sucessivamente pentafluo-rofenol (I40 mg, 0,75 mmol), E, EP-diciclohexilcarbodiimida (155 mg, 0,75 mmol) e 1-hidroxifeensotriazole hidratado (10 mg), Passada 1 hora com agitação, foi adicionado 0 (S)-(-},-2-amino -3-fenil-l-propanol (114 mg, O,75 mmol) e a mistura reaccio-nal foi agitada durante mais 70 horas à temperatura ambiente* A mistura reaceional foi diluída com -acetato de etilo (50 ml) e lavada sucessivamente com uma solução a 7,5# de ácido oítri co e água. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, evaporada em vazio e 0 resíduo foi cromatografado em gel de síli ca utilizando tolueno/etanol (99-36, 551-1*5#) como eluente pa 60 0. ra se isolar o composto do tílulo sob a forma de um sólido de cor beige claro de tolueno (110 mg, 27,1%)· r*jf *x -10.9° (o=0.052/>íe0H). pf; 106-U3°0, _.··' mmm) e

Icieo (S(-l,3*4*9-tetrabidro-3-/^”/"1-(Mdroxi?netil)-2~ -ϊβηΙΙβΐΙΐ/^^^/β&ΛΟΏί^Τ'^-ΓηόΐΙΙ-δΗ-ρΙιΊάο/"" 3, 4-bJTindole -2-carboxílicO^ triciclo/~3.3 .li ]/'»^J/dec- 2- ilo ibi'seguido o processo descrito no Exemplo 5 mas utilizando o acido (S)~£“(2H-adams/ntiloxiearbonil-3-metil)-9H -1,2,3,4-tetráhidro-β -carbolino*-3-ilJ7~carboxílico tal como descrito no Exemplo 3» 0 resíduo bruto foi cromatografado em gel de sílica utilizando tolueno/etanol (99*75-98:0,25“29ó) e£ mo eluente para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco a partir de toluena/n-hexano (505 mg, 5l,ljá)* jToJ^à = -40.8° (c-0*5lO/lieOH)* pf: 178-182°0* 1 aram) 7 - ácido 1,3,4,9-te traliidro-3“/~[“/j 1- (bidroximetil )-2-liidroxi - 2- feni le t i 1^7^1^0^7 c ar boni 1^7- 3-me ti 1- 2H-pir ido^3,, 4-b_7in-dõle-2-çarboxílico, ester de triciclo/”"3.3·!·!?* /J7dec-2-ilo íbi' preparado o composto do título pelo mesmo pr£ oedimento descrito 210 Exemplo. 5 com a excepçio de se ter uti* * lizadó o ácido (R,S)-/~(2H-adaman±iloxiearbonil-3-raetil)-9H--1,2,3,4-tetrahidro- P>^earbolino-3-ilJ7-carbox£lieo (408 mg, 1 mmol) preparado no Exemplo 1, fase 4, e (IS, 2S)-(*)- 2-Jàmino -l-fenil-1,3—propanodiol ¢334 mg, I mmol) ter sido utilizado. 0 resíduo bruto foi cromatografado em gel de sílica utilizando ciclobexano/acetato de etilo (90:lQ?á) como eluente para isd lar o composto do título sob a forma de um sólido amarelo cia ro de n-pentano (220 mg, 39,55o). pf.!41-148°0. - €1 - MIi-jPLQ β ácido 3-/"~[“(2—Amino—2-f enileti 1 )amino_J7carbonilJ7“ 1,3 ,4,,9 .....< ' I i·—· ........ —'f»......... ' -- in. ,.Γ,.»,—. , II, ........................i II·.......- ...........II —,,11. -tetrahidrα-3-me ti lJ7~ 2H-pir ido^f"3,4-bJ7iftdo le-2-earboxílico, éster de tricielo/^^.lA^^Tdee-Z-ilo, (misturas dos dias-tereomeros) J?ase 1 A uma solução de tosilato de bensiloxi earbanil-lí--fenllalaninol (27,6 g, 65 mmol) em SAP (250 ml) foi adiciona da asida de sédio (4,6 g, 71 ramol) e a mistura resultante foi aquecida a 80° Ú durante 5 horas. Deixou-se arrefecer e em seguida deitou-se em água (11) e o produto foi extraído com é~ ter. 0 extracto orgânico foi lavado com água, seco em sulfato de sódio e evaporado em vazio para se obter a azida (14,7 g, 73.0'ío) como solido branco’.

Pase 2

Tratou-se uma solução da azida (14,5 g» 49 mmol) da fase 1 em acetato de etilo(450 ml) com níquel de Haney (3 11317, 4,0 g) e colocou-se numa aomosxera de hrdrogenxo a οϋ bar cora agitação durante 16 horas it temperatura ambiente. A-pós não se absorver mais hidrogénio, a mistura foi filtrada em celite e concentrada em vazio para se obter o composto de amino sob a forma de um óleo amarelo claro»

Pase 3 A uma solução do ácido (R,3)-/~(2R-adamantiloxi-carbonil-3-metil )-9H-l, 2,3,4-tetrahidra-$> -carbolino-3-il_7--carboxílico (4,7 g, 11 mmol) em iHP anidro (15 ml) a -10°G foi adicionada com agitação Π-metilmorfolina (1,1 g, 11 mmol) e eloroformato de isobutilo (1,3 g, 11 mmol), A mistura reac-cional foi agitada durante mais 1 hora a essa temperatura e em seguida durante a noite, foi adicionado o composto de amino (2,8 g, 11 mmol) obtido na fase 3 em íPHír anidro (20 ml) e a - 62 - mistura reaccioa&l fox agitada durante oaie 20 iiox^as* 0 preci pitado foi separado por filtraç-ão, e depois o filtrado foi con centrado em vazio e o resíduo foi cromatografado em gel de sí lica utilizando oiclohexeiio saeetato de etilo (50>$) como eluen te para, se obter ácido. 1)811211-/-(SíT-adamaatiloxicarbonil-S-nie til )-93-1, 2,3»4-tetrahidro- '^>-*carbolino-5“ilJ7“c=i:pboxxlieo--/“(l-f©nil)-etil_7aaidoJ7carbaTiíato (2,3 g, 33»2;é) como espuma amarela clara.

Pase 4 foi tratada uma solução de acido bensil-/”(21í-ãda aantiloxicarbonil-3-metll )-93-1,2,3»4-tetrshidro- Ç -carbolino -3-ilJ7carboxílieo /”(l-fenil)~etilJ7amidq_7carbaíBato (2,0 g, 4,2 simol) em etanol (60 ml) com paládio a 20>ó em carbono (0,5 g, 50>j de agua) e colocou-se numa atmosfera de hidrogénio a 30 bar à temperatura ambiente com agitação. Passado tris dias <v ^ quando nao era absorvido mais hidrogénio, a mistura foi filtrada em eelite e concentrada em vazio para isolar o produto sob a forma de uma mistura de diastereõmeros e como uma espuma amarela clara a partir de acetato de etilo (1,5 g» 9-3,7>j) * pfs 102-104°0 * /.eido 3-/""/ Γ2-(5-carbo2ci-l-oxopropil)-aminojae7-2-fenile-tilJZami ao J carboni lJT-1» 3,4,9-tetrahidro-3-raetil-2E-pirido-!_ 314-b7i;i:1dole-2-carbozílico, éster de triciclo/**3.3.1.1^*^ 7 dec-2-llo, Ç^ãF^FjjTÇr.-Uc\^)J-

Uma solução do éster de triciclo/""3.3.1.1^'^Pdeo -2-ilo do acido 2H-pirido/”3,4-bJ7indole-2-oarbosílico, 1,3,-4,9-tetr0Íiidra-3-me til-3-/”/” ( 2-amxno - 2- f e ni le t i 1) amxno )earb£ nilo, (1,0 g, 1,9 maol) eia acetato de etilo anidro (10 ml) foi adicionada, a uma mistura de anidrido succínico (0,2 g, • 1,9 mmol) e f -'lP (0,24 g, 1,9 mmol) em acetáto de etilo ani-

dro (40 ml) e foi aquecid© sob reflito durante 4 horas. L mis tura reaceional foi arrefecida para a temperatura ambiente e foi adicionado acetato de etilo (150 ml). L· solução foi lavada com uma solução a 7»5^ de ácido cítrico, seca em sulfato de sodio e evaporada em vazio. 0 resíduo foi agitado com Iter dietílico durante 2 horas, e em seguida o produto foi separado por filtração, lavado com éter e seco em vazio para se iso lar 0 composto do título (1,1 g, 92,5/0 sob a forma de um sólido castanno claro, pis 111-113°b. ΐ£5ίΚ1?£0 10 /ciclo 3-/"/"Γ2-(It)-(3“Carbosi“l“03copropil)amino—7-2-fenil ôtilJ7aaino_7carbonil_7-l»3, 4,9-tetraMdro-3-(3 }-metil-2E-pi- riclo/~3,4-b_7indole-2-earboxílieo, éster de triciclo/”"3.3.1.- *ya>r>,,>,Í3'~'1 ....... Λ?’1 7dee-2-ilo foi seguido 0 processo descrito no templo 9, mas utilizando 0 ester de triciclo/"”3 · 3«1» l"3 * „7dec-2-ilo do ácido (8 )-2H-pirido/”3,4~bJ7indole-2-carboj’:£lico, 1,3,4,9-tetra-hidro-3-metil- 3-/T(Z -amino-2-feniletil)Ε«ιιηο/7earbonilo, da forma descrita no -.bremplo 3, para se obter o composto do iíiu lo sob a forma de um sólido de cor beige clara a partir de n~ -pentano(60 mg, 10,4). /\Jn" a “41,4° (c=0.334/feOH). pf: 201 -204°0. E2E-523» 11 Ácido 3-/"3-/*3“/”2-/”2-/”l,4-dios:o-4- (feailmetoxi )butil/7° aminoJ7-2-f enile tiiyamiho^JoarbonilJZ-l »3*4,9-tetrahidro-3--metil_7-2'Í-pirido/~3 , 4“b_yiuclole-2-carbQr'ílico, éster de tri ciclo/“3.3.1.1^*^ 7dec-2-ilo, (aistura de diastereóaeros) fase 1 A uma solução do composto de amino (6,5 g, 27 — 64 - mmol) tal como preparado no Bgemplo 3, fase 2, em diozano aai dro (30 ml) foi adicionado di-BOC arrefecido com gelo (6,5 g, 30 amo D em diozsno anidro, aquecer para a temperatura lioras.O solvente orgânico A mistura reaccional foi deizads, ambiente ô agitada durante mais 2 foi evaporado em vazio, o resíduo foi retomado em acetato de etilo e a solução foi lavada com solução a 7,5-5 de ácido cítrico. A fase orgânico foi seca em ITagSO e evaporada ém vazio para isolar a Hv-fcenzilozicarfcoiiil -2.J-t-biitilQxi-earbonil-2-(B)-£enil-etileuo~l,2-dismina (9,1 g, lOO/o) pretendida (9,1 g,100)5} como um sólido branco.

Base 2

Uma solução de 1JI- bens i loxiearboni 1-2i—buii lox^L -carbonil-2-(L)-f enil-etileno-1,2-diamina (9,0 g, 25 mmol) em etanol (130 mi) foi tratada com 1055 de paládio em carvão (lj3 g, 505a p/p) e colocada numa atmosfera de Iiidrogónio à tempera tura ambiente com agitação* Quando não era absorvido mais iii-drogenio a mistura foi filtrada era celite e concentrada em va aio para isolar o t- bu t i loxi c ar banil-L-feni1-etileno-1,2-dia-mina como um óleo que se tornou um sólido com n-pentano* Aste sólido foi separado 'por filtração e seco em vazio para isolar 0 produto (4,6 g, 74,255),

Base 3 A uma solução do Iieraisueeinato de benzilo (3,9 g, 19 mmol) em THP anidro (50 ml) foi adicionado à temperatura ambiente ;1,B*-carbonildiimidazole (3,0 g, 19 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante 1 liora. Foi em seguida adicionado 0 composto l-butilosiGsrbonil-X-fenIl-etileno-l,2-dia mina (4,6 g, 19 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante a noite a temperatura ambiente, A solução foi evaporada em vazio, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lava do sucessivamente cora solução a 7,555 de ácido cítrico e solução de bicarbonato de sódio. Após secagem em sulfato de sódio, o solvente orgânico foi evaporado em vazio e o resíduo foi - 03 - cr ornato grafado em gel de sílica utilizando ciclohexano % aceta to de etilo (50$) como eluente para isolar a amida pretendida (4,5 g, 54,2^) como um óleo* j?ase 4 j?oi dissolvido o composto de araino protegido com luG (4,4 g, 10 ramol) preparado na fase 5, cm cloreto de meti-leno e foi adicionado cora'agitação ácido trifluoróacético (10 ml). L mistura reaecional foi-agitada durante maia 5 horas.à temperatura ambiente, evaporada em vasio, o resíduo foi retomado era acetato de etilo, lavado com solução de bicarbonato cie sódio, seco em sulfato de sódio e evaporado em vasio para se isolar o composto de araino pretendido (3,4 g, 100,ó) como um óleo que se guardou a »2Q°0* fase 5 j.’bi seguido o método descrito no Exemplo 4, mas utilizando o composto de araino preparado na fase 4. 0 produto bruto foi crornatografado era gel de sílica utilizando ciclone-xano gacetato de etilo (5Q$o) como eluente para se obter o composto do título (0,7 g, 26,9/j) como um sólido branco a partir de éter/n-pentano, gfs 59-62°u.

EjZEIPIiO 12

Icido 3-/”Γ(2-hidroxi-2-feniletil )aminoJ7c8rbonilJ7-l, 3 ,- 4,9-tetrahiclro-3~raetilJ7“'2n-plrido^~3,4-bJ7indo le- 2- carboxí li oo, éster de triciclo/”3.3.1*Γ5, ^J7dec-2-ila foi seguido o processo descrito no Exemplo 5, mas utilizando o ácido (ít,S >-/“(2ií-adaraantiloxica3?bonil-3»raetil)--9H-1,2,3,4-tetrahidro- ^-carbolino-3-il„7-earboxílico do fí-xemplo 1, fase 3, (100 mg, 0,26 mmol) e 2-amino-l-feniletanol (100 mg, 0,73 raraol)· Após processamento da forma habitual o produto foi isolado por cristalização de etano1/n-pentano sob bo ** 102» 4» a forma de um sólido amarelo claro (40 mg, 29,2,5). p*f· -111°0. ilZElPliO 13 Ácido, butanodióico, éster de mono/“2-/*"/~[_ 2,3,4,- ΜΜΜαι_Μ_Μ__Μί11_ι_^ι_Β_ΙρΙΙΙι ,1—11 UO—0—,LW> UUU JJ_LLU—L_l__ -—W'1111 1>·1"1 ΊΠΙΙΙ IIITl·· lllilil I 1—1111· 9- tetrahidro-3-me til-2-/“ (triciclo/”3.3.1»1^ * ^7dec*“2-ilosi )-carboni2/7-lTI»piricb/~3,4-bJ7iadol6-3“ilJ7carboailJfmímJ* ιΜΜ,Τί^Ιρι— IIUIIII '' »^Μ^«=Μ«.Μ^Μ-^Μ»^>·ι»!«τυ>^ΜΜ*ί^··ΐΜ^Μ^-Μ^-Γ^^ΓΓ|^η<Μ^·ΗΙ·»·ίΙΜίΙ1ΜΙ«ά>ΜΜ·«Μ·ΐ·ι* -l-£enetiloJ7 ídi seguido o processo descrito no templo 9, mas iitilisaado o composto de bidrosd. (250 mg, 0,47 ramol) do Srem~ plo 12 para se obter α composto do título como sólido de cor bsige a partir de n-pentano (210 mg, 70,7-5). pf; 79-34°0* E£S-2Hi0 14 Ácido 3-/”CC2“/”(5-oarboxiacetil )amino_7~2- fene ti l/7-ami ’&oJ ear'bonil_7-1»3,4,9-te traMdro»3-metil“2H“pirido/""5»4-V/-indole-2~carbo3£Ílieo, éster de yr’triGielo/~*3*3.1»l^,^7d®c“2^ * im mo* *““* .............. ~i—im*—— ιρι»·— mm ~ » ΐ|·ιι·ι—ΐιιι—ι^·——·ι»·ρ " mmmwiWHMnmi rmi i—h^hí—i11'1 h—ít~t>íiiwih· imn —r*—~»——--—— * * \ -ilo (mistura de diastereomeros)

Oase 1 Á uma solução do composto de amino (450 mg, 0,85 mmol) do Exemplo 3, fase 4 e trietilamina (86 mg, i>,85 ramol) em iHi' (7 ml) foi adicionada gota a gota â temperatura ambien te uma solução do ácido cloromalónlco, éster metílico es 2HE (5 ml). Continuou-se a agitação durante a noite, e eia seguida o solvente orgânico foi evaporado em vazio, e o resíduo foi retomado em acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água. Após secagem da fase orgânica com sulfato de sódio e e-vaporaoão em vazio o resíduo foi utilizado na fase seguinte sem outra purificação. - 67 - -ase 2 A uma solução refrigerada com gelo do éster (400 *%* 0,64 mmol), sintetizado na última fase, em ΜΈ (15 ml) foi deitada gota a gota uma solução de Id0;-1 (5,4 ag, 0,64 mmol) agua, (5 ml) e a mistura reaccional foi agitada durante 4 ioras a temperatura ambiente.'0 solvente foi evaporado em va-3io e o resíduo foi retomado era acetato de etilo e sucessiva-mente lavado com uma solução a 7> 5# de ácido cítrico e água* d fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e em seguida eva porada em vazio* 0 resíduo foi agitado com éter (50 ml) filtrada e o filtrado foi evaporado ea vazio para se isolar o Produto (91 mg, 23,2,5) como ura sólido de cor beige. pfj 157 -- 161°0* E£&1PL·0 15 ácido 3-Z*Z Z"2-Z~ (3-carbosi-l-oxo-2-propenil )aminoJ7"*2“ ~f ene tilJJ aaino^J/ o arboui 1 71,3,4,9 “tetraliiclr0“3-metil“211-piri do/"*3,4-b7Fiaàole-2-carboxílico, éster de /"triciclo/"? .3*1.-1J*7 7dec-2-ilo (mistura de diastereómeros)

Foi seguido o processo descrito para a síntese do ''bnemplo 9 mas utilizando o anidrido do ácido maleieo. O resíduo bruto foi cromatografado em gel de sílica utilizando acetato de etilo/ciclòbexano (90s 105$) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido de cor beige clara a partir de metano1/acetato de etilo (122 mg, 19,6#)» pfs 240-245°0« mjmw 16

Icido -3-/*"£~C1-ΓC(3-carbori-l-oxopropil )8ffiino.7®etil7” -l-fenetil7aEíl23’07 carbonil7-l, 3,4,9-tetraiiidro-3-metil-2II--pirido/"3,4-b7flK^0^®~2“cs^oxílieo, áster de /““triciclo-/"3*3.1.1^,^-7dec-2-âlo (mistura de diastereómeros} - 6S - 1-ase 1 λ uma suspensão refrigerada com gelo de 1-2-aoino -3-fenil-l-propano 1 era dioxano (200 ml) foi deitada gota a go ta uma solução de dlcarbonato de di-t-butilc em diosano (50 ml)» A mistura reaeeional foi âdrada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante sais 43 horas. o solvente orgânico foi evaporado era vazio, o resíduo foi dissolvido em acetato de -atilo e lavado com solução a 7,5¾ de acido cítrico e água* i- fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, evaporacfe em vazio e o produto solidificou após secagem (32,12 g, 99¾).

Pase 2

Uma solução refrigerada com gelo de t-butiloziear bonil-l-feailalanínol (25 g» 99 mmol) ea piridina (50 ml} foi tratada com cloreto de p-tolueno^siilfonilo (19,6 g, 99 mmol) com agitação. & mistura foi deixada durante a noite ã tempera tura ambiente e em seguida deitada em 600 ml de água com gelo, 0 sólido foi separado por filtração, lavado com água, e em se guida com n-lierano e depois seco em vazio para se obter o to-» silato pretendido (32 g, 79*45-0 que foi utilizado na fase seguinte sem mais miríficacão* Y3, /ase e-t o

Uma solução do tosilato obtido na fase 2 (30,0 g, 74 mmol) esi ti.IJ (100 ml) foi tratada oom ;asida de sódio (5,2 g, 80 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 120°0 duraii te 2 horas· io seguida a solução foi evaporada em vazio, o re síduo foi retomado em acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada por 3 vezes com água, e eia seguida seca em sulfato de sódio, e o produto foi isolado como óleo que foi utilizado na fase seguinte sem mais purificação (11,3 g).

Pase 4

Uma solução do composto obtido na fase 3 (4,0 g, 14,5 mrnol) am diclorometano (10 ml) foi tratada à temperatura ambiente com acido trifluoroaoétieo (10 ml)* lassadas 2 horas a mistura rsaccional foi evaporada em vazio e o resíduo foi cromatografado em gel cie sílica utilizando acetato cie etilo/ /cielohôxano (30g2G>j) e em seguida acetato de etilo/etanol (90sl0/í) como elueats para isolar a amiua pretendida sob a forma de um óleo (2,4 g* 7S,4íj)* I-aâe 5_ joí seguido o processo descrito no dxernplo 5 mss* utilizando a amina da fase 4 (350 mg» 2 mmol>. 0 resíduo foi cromatografado em gel de sílica utilizando acetato de etilo/ /cicloàezano (50?5) como eluente para isolar o produto bruto sob a forma de um solido a partir de éter âiieopropílieo (350 πιβρ 25,2-5). :vEse 6 )í trata da uma se 5 (350 mg, 0,3 "imo 1) com da numa atmos: Lera. de liídrogi te durante 12 horas com agi- filtrada o o . filtrado fOi Θ' e coloca me(3ί·Ό Λ f a vazio. ":O± isolado o Ψ- produto eob a forme de um solido a partir de eter/n-pentsno (170 mg, 51,50). fase 7 . oi seguido o método de síntese descrito no iiiem-pio S mas utilizando o composto de assino da fase 6. í.pós processamento cia forma habitual foi isolado o composto do título sob a forma de um sólido cinzento clara a partir de acetato de etilo (70 mg, 29,5^}. pfs 143-152°«;, iflMlPSO 17 /eido (·:-/- )-l, 3,4,9- tetra.bid.ro- '5-ΓΓ (2- f ene til )amfuiQ_7csr Bonil__7~2II-pirido/”3,4~^__7dndole-2-carbozílico, éster de tri- Γ7'- {Ό ciclo/"3.3.1. l3’7J7dec-2~ilo 'SS θ 1 wuraa mistura de agua (50 ml) e metanol (150 ml) foi agitado o eloridrato de éster metílioo de tripiofano (25»5 g, 0,1 mol; e solução de forraaldeído (3,ú g, u,l mol) e a mistura foi agitada sob reflua© durante 16 horas. m seguida arrefeceu-se para a temperatura ambiente» evaporou-se em vazio» repartiu-se entre bicarbonato de sódio era solução (2υϋ ml) e diciorometano (200 ml) e a fase orgânica foi separada è seca em sulfato de sódio, após evaporação da fase orgânica em vazio o produto foi isolado sob a forma de um sólido branco após secagem (21,5 g, 90,5^)· ase 2

Foi seguido o processo descrito no Ikemplo 1, fa se 23 aas utilizando o derivado de φ-csrbolino da fase 1 (2,3 S» 10,5 mmol) e o cloroformato de 2-adsaantilo ©ara se obter o produto cristalizado de eter (3»3 7, ΤίΓ: ~vp * o-:\a »207°0* .-‘ase í .. oi seguido o processo descrito no 1‘aiemplo 1, fase 3» mas utilizando o éster metílico de ^-carbolino (3,2 g, 7,3 mmol) da fase 2 e EGH para sintetizar o acido $-earbolino carbosílico sob a forma de um sólido de cor beige elare a par tir de acetato de etilo/metaaol (3»3 g» 100)5). fase 4 foi seguido o processo descrito no fsemplo 5 mas utilizando o ácido carborilico da fase13 (1,53 g» 4 maol) e fenetil ataina (375 mg» 3,1 mmol). 0 resíduo bruto foi crosato grafado em gel de sílica utilizando tolueiia/etanol (99,5iG»5i , como eluente para obter o produto ..pretendido sob a forma, de um sólido branco a partir do éter (335 mg» 43,0,j). pis 193 - 71 - 201° ^ iSJí:-í2IíO 18

Acido 3 -ΓΓ (l-carbosí-2-fene til )amínôJ7e&rbonilJ7-l, 3 , 4 9“tetrabidro-2H-piridQ2T*3f4—blindo le^^carbozílico, éster de 1,1-dimetiletilo o aminoácido (10,3 g, 50 smo!) (J. Aaer. Qíiern.

Soo» 1959, 71, 527) foi dissolvido era agua (IQO jiI) e 2HP (100 ml). iSsta solução foi tratada com 1-íaOiI (4,o g, 100 maol) e agitada ate se formar urna solução transparente. L esta solu cão foi adicionado di30G (21,3 g, 100 laaol) e agitada durante 0,5 lioras· lai adicionada outra quantidade de ’.7aOH (2,0 g, 50 nraol) e a mistura reaccional foi agitada durante a noite, foi evaporado o solvente orgânico em vasio e o valor do pH foi a-gustaclo a 4“5 com -:-101 concentrado. -4 solução foi eztraída com >&· 9 diclorometa.no, a fase organica foi seca com sulfato de sadio e evaporada en vasio. 0 resíduo foi tratado com éter do petró leo para isolar o produto sob a forma de um sólido de cor bei ge clara (14,0 g, 83,6?$). fase 2 iifua banho de gelo foi agitado o acido $-carboli-íio earboíiílico obtido na fase 1 (6,33 g, 20 asaol) ea fHu (75 ml) e foi adicionada a. H-metil-aorfolina (2,23 g, 22 siaol) ea :UHP (5 ml) seguida de cloroformato de isobutilo (2,73 g, 20 arnol). 3sta solução foi agitada durante 0,5 lioras e em seguida foi adicionada uma, solução do éster de bensilo da fenilala nina (5,6 g, 22 aaol) eia 3HJJ1 (30 ml), δ mistura reaccional foi agitada durante mis 5 minutos a essa temperatura e em se guida foi aquecida até à temperatura ambiente. Passadas 2,5 lioras a mistura reaccional foi repartida entre acetato de eti lo e solução a 7,5m de acido cítrico» A fase organica foi se- 72

nato de sódio, A fase orgânica foi seca era sulfato de sódio 9 evaporada em vazio« 0 resíduo foi cromatografado em gel de sí lica utilizando acetato de etilo sciclohesaao (50&) como eluen te para se obter ácido 2!T~(aâoman1&le&ta0)sulf02111-3.-^ til-9IÍ-l,2,3 ,4-tetrahidro-^ -carl)oliao-3-ilJ7oa2?'oosílieo éB-ter de aetilo. (0,5 g, 45*5/5). ;'ase 2 ioi tratada a temperatura ambiente u;ia solução de ester (5^0 mg, 1 raraol) obtido na fase 1 era diosano/água 1:1 (20 ml), com IdOiI (120 mg, 3 mmol) e agitou-se durante 3 boras. 0 .solvente orgânico foi evaporado eia vazio, o .resíduo foi repartido entre acetato áe etilo e água, a. fase orgânica foi sq parada, - lavada com solução a 7*355 de ácido cítrico e seca em sulfato cié sódio* Após a evaporação do solvente orgânico era vazio o acido (400 xag, 82,5/5) foi isolado sob a forma de um sólido após secagem! ase p foi seguido o processo descrito 110 Asemplo 7 utilizando 0 ácido 3,2*-£"2I^(ada?aaatilai3íno )sulfonil-3-aetil-9H-· · 1,2,5*4-tetrsliidro- ^-carbolino-3-ilJ7-carbor:£lico (0,20 g, 0,43 ramal) e 2-feniletilarnina (0,33 g, 0,43 smol). u resíduo bruto foi croraatografado em gel de sílica utilizando acetato de etilosciclobexano (90slO>5) como eluente para se obter 0 composto do tipo (0,15 g, 62,3/5) sob a forma de um sólido a partir de eter/n-peiitano. pfs 55-53o0. ΟΡΙΟ 20

Acido 3“/~l~3-carboxi-l- (fenilmetil)propil^7aml22o_7carb£ nilJT-l* 3*4* 9-te·fcraIlidro-3-íaetil-2H-pirido<£,*3, ^bj/iudole-?- '1 I ΊΙΙΙ —.1. II ' "' ' " I " - ||| l l II. 1 j -carboxilico, ester áe triciclo/”3.3.1.1^ _7dec—2-il rase 1 74 - A uma solução agiteda de 5»t-butiloxice.rbonil~S--fenilalsnina (7,1 g, 26,8 wol) em OíBI? (50 ml) & -1G°C foi adicionado rota a gota cloroformato de isobutilo (3,4 ml» 2β,-3 rnsiol). lassados 20 minutos a mistura, reacoional foi fil-tra.da e foi adicionada uma solução cie disgometsno (40 smol) em eter (80 ml) de uma. só vez ao filtrado a -1G°0 com agite-çao« ii solução arrefecida foi agitada durante maia 3G minutos a essa. temperatura e em seguida durante 16 feorae a. temperatura ambiente, λ mistura, reaccional foi diluída eoir? éter (100 ml) e sueessivaDente lavada com uma solução a. 7,51’ fie roiclo cítri * * ^ tf ~~ co, agua, e carbonato de soclio em solucao e ascua de novo. r u <w fase organiea foi seca em sulfato de soclio e evaporada en va-23.0 pcrs. se obter a diazocetona sob a forma de um óleo amarelo (8,0 g, 100^). ase 2 * uma eoluoão agitada de cUac-ocetona. (7,0 g, 24 miíiol/ da fase 1 em metanol (70 isl) foi adicionada, uma!, solução de benzoato de prata (1,37 g, 6 mraol) em trietilamina (14 ml), guando parou a libertação de azoto foi adicionada mais uma porção cie solução de benzoato de prata:. (0,3 ml> e a solução foi agitada durante mais 15 minutos. Ir&tou-sea mistura*reac f M cu ciona_ com carvão, filtrou—se e evaporou—se em vazio. 0 res-í-caio -'-Oi depois re cornado em acetato de etilo e levado sucessi— vamente com água, solução de bicarbonato de sódio, BOI l:, εο iueao de ^AlUO^, e solução salina. L f^se organiea foi seca ~ em sulfato fie eodio © evaporada eo vazio para se obter o és-•cer de metilo sob a forma de um óleo (6.Γ. <·.> Acc-r,

Jase > uma solução agitada de butirato de metil-3-(i> buriloriearbGnilamino/—4—fenilo (2,0 dicloroíaetano (5 ml) foi adicionado ml), ípós agitação durante solventes foram evaporados 3 Boras a em vazio

St 7 mmol) da fase 2 em * * f «.ciclo trifluoroa.eetico (5 temperatura ambiente os e o resíduo foi dissolvi- 75 do em acetato de etílo · 1 fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio e água» seca em sulfato de sódio e evaporada em vasio para se obter a amina pretendida (600 mg, 45,5/) como ue óleo amarelo cue foi utilisado na fase seguinte se® purificação adicional.

Fase 4 ..oi seguido o processo descrito no rreaplo 5 mas utilizando o ácido (1,S)-/“(2n-adamsntilo:Eicarbonil-3-aietil)--1,2,3,4-tetrehidro- ^ -earbolino-S-il.JT-cerboidlico (526 mg» 1 mol) do Lxemplo 1» fase 3, e a eiaine de fase 3. 0 resíduo bruto foi croaetografado em gel de sílica utilizando eicloke-sano/acetatc cie etilo 80s2C/ para isolar o éster (1CF mg» 15,0 i'j como sólido amarelo claro de n-peniano. fase 3 xratou-se uma solução do eeter do ácido carfcoríli co obtido na fase 4 (20 mg, 0,1 araol) mina mistura de diozano/ /água « Isl (5 nl) eom LiCE (S mg9 0,4 nzsol) e a mistura reac’ cional foi agitada durante 4 -dias· l solução foi diluída coe acetato d.e etilo (50 ml) e acidificada com una solução a 7,5# de ácido cítrico» a fase orgânica fòi separada, seca em sulfa to de sódio, evaporada em vasio e o produto foi isolado coso sólido de cor beige após secagem (40 m.g» 45/}· pf 133-133o‘õ.

FilSiHiO 21

Acido 1,3,4,9-tetrsliidro-3-ffie*cil-5-/ / / 2—oso—3— (1H — ·* !g?.-—er-Mt-^aag—rraj··. 1 m— — - tetrazol- 5- i 1 jpr opi 1Jaai±no_7-2-fene iilJZ sEino_J7“Oarbon.il_7--2H-pirido/”*3,4-bJ7iudole-2-carbos:ílieo, éster de trieielo-/“3.3.1.l·** ? J^ctec-f-ilo rase 1

Foi tratada uma solução do ácido 3-í1-benzil-te- - 76 - trasol~5-*il)-propiónico (9,1 g, 39,2 simol) (preparação descri ta em ΉΒ 405 537) em etanol (50 ml) com £G>5 de paládio em csr bono (1,0 gj e colocou-se numa atmosfera de hidrogénio a 30 bar e 40 0 com agitaçao. Passadas 24 horas a mistura reaccio-nal foi filtrada, concentrada em vazio e tratada com éter para isolar o produto sob a forma de cristais brancos ( 3,3 β$ íiijf j· fase 2 λ uma suspensão agitada do acido carborilieo obti do na Fase 1 foi adicionado sueessivamente pentafluorofenol (70 mg, 0,4 mmol), IIjiT^dicielohezilcarbodiimida (30 mg, 0,4 , i mraol) e hidrato de l-Mdrosibenzotriazole· ápos agitação durante 4 horas a temperatura ambiente foi adicionada uma solu- *o . çao ao composto de amino (200 mg, 0,4 molj9 preparaclo no ±-zemplo S, e a mistura reaccional foi agitada mais 16 horas, em seguida filtrada e evaporada em vazio. U resíduo foi croma tografado em gel de sílica utilizando acetato de etilo/etanol (50r) como eluente para isolar o produto pretendido sob a for ma de ura solido de eor beige clara a partir fie éter (80 mg, 32,4;;). p.f.: 25C-252°C. ú.‘1aj éfk. ácido 3-rff2-Z"r(2-e arboxi-l-cielopropil)carbonil,7sE'ii no.y-2-fenetil^asinoe/carbonilJ~l, 3,4,9-ietra!iic:ro-3-Eetil- -2H-piridoJ/’,’3»4“*b_.7izlc'*-ole“2-carb02Ílieo ester de etilo, éster cle triciclo/”3.3.1.15,7J7dec-2-ilo foi seguido o processo descrito no ixeaplo 21 mas utilizando o éster ionoetílico do ácido eielopropano-diearbo- nílieo (J. imer-, uhem dô o produto bruto eo cetato de etilo (5G>;)

Soc. 1957. 79, 4934). Xoi cromstografa gel de sílica utilizando cicloàezsno a-pars se obter o derivado de éster de e- tilo ciclopropano como sólido de eor beige clara a partir de éter/n-pentano (200 mg, 39,5/-)· p.f* 1GC-106°C.

i ratara

- 73 - t*s *

ΪΑΒΕΜ X

- 80 - -ν' & £- i [ H-í v? Vj t -1 1 ; : H < < ! “1 i-;·: í~-*t {--1 ‘r{ {-H ! í f—! —3 !**3 í--;>í •-*1 '--d i*- ·. 1¾ f m ΙΓ\ ,.F‘ l£\ LTi LA s £~H ixl í f‘“i l'Z] i-·-1 £ ',D ‘3 vo vo is VO s α D o o £> Λ> | | lí Γ- j 1 * ·- .* - · *-] V/ —1 !í Jj A t. zz ! L >í 1 [ | s ' *. -V jj Cj r__:> ii - 3 1 r> 1 1 8 1 C? 0 \ I J. P“ l! '.-l !tí I í l li 1 í I s ~Òj o I f. } ; *} 6 í í j o cu I j o ΙΉ l i >"1 o £ O 1 ! pi p . F’ cr 1 ---j * 1 i^í } 3 5 >—4 o '3 O i I Λ 1 [ i X ;.·.' . í i i à 1 o • J. ; o ;> {..J 1 1 1 1 * i o cu o o i ·>. O C3 o ’-~s o - 5 1 co í j 1 f; 1 ! i l H 1 •P = -P i .'I | pi j 1 o * o o O o f Ό -P rd rj r> •Ό £ r -"“H •*“s v-™S >*s ] -Ί M s—j i-T ! «· P< -_<> «w «. Λ C* & í—i ‘-•-J o· co Cl O Η Cv! H H H cu CU Oi Ή13Ξ7Λ

$ t li 81

Claims (1)

1. * R Ξ I V I Μ D 1 Ο A Ο Ο Β S lã - Processo para a preparaçao de um composto com a formula

   ou de um seu sal farmaceutieamente aceitável, na qual: 1 * R e t~butilo, um hidrocarboneto cicloalquilo ou policicloalquilo com três a dose átomos de carbono e com zero a quatro substituintes cada um independenteraente escolhido no grupo consistindo num radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com um a eerea de seis átomos de carbono* halogéneo, Cl, 0RX, SRX, C02Rx, M%6, e -(CH^OR5 em que B* e hidrogénio ou um radical alquilo linear ou ramificado com um a seis , ç 6 — átomos de carbono, r e R sao cada um independentemente hidrogénio ou alquilo com um a cerca de seis átomos de carbono e n é um inteiro de zero a seis, A I -(ch2)^co-, -so2-, -S(=0)-, -EHCQ-, 0 -(0Ή2)η-°α-, -SCO-, -Q-(CH9)^00-, ou -EG=CHG0- ou 0 II 2'n •C-0-(CH2)n- em que n e um inteiro de zero a seis, 2 * *- R e hidrogénio, um radical alquilo de cadeia li- — 82 — near ou ramificada com um a cerca de seis átomos de cartono, -HC=CH2, -C^CH, -GH2-CH=CE2, -(CH2)nG=G‘H, ,-ζΟΕ^Ατ, -(0¾)^ OR*, -(0H2)n0Ar, -(0¾ ou -(°¾)^¾6 em que n, B* R5e são como acima definidos a àr I como abaixo definido, z 4 14 ~ R , R e R sao cada um independentemente esco lhidos de entre hidrogénio, R* e (QBL) ,-B-D em que u IX n* é um inteiro de cero a tres, B é uma ligação 2yn -MG0(GHo), λ,-* 2'n -MCOGH-CH-, -CO0(OH2)^, -ÕO(CH2)n-, -S-(CH2)n- aV* -βο2(οη2)ώ-, -iHSÔ2(CH2)n>_, -S02IH(0H2)n-, -MGG-C=C-, u8 r7r8 -CQIH-0=C-, R7R3 Η H —KÍHOG—G—G—* ou R7RS - 83 - Φ Ρ Η Η -GOÍTH-C-C- R^R3 7 S' ~ em que 1 e R sao independentemente escqlMdos de entre hi-drogenio e R ou em conjunto formam um anel em que m um inteiro de 1 a 5 e n é como acima definido» B 4 -C00R*,

   -GHgOR*» -CHR“QB** -OHgSR*» -chr2sr** -G0íTR5R6, **0H# -OH* “H, e Substituições ácidas como por exemplo tetrazole,

   R11 4 Cl, COgH, ou CP5 34 Η

   PhSOgHHGO-1 , OI^CÔHHCO-f , OP^SO^HHGO-I ,

   HO

   em gue Rx, R2, R- e R® são como definidos acima, ír é hidrogénio ou um radical linear ou ramifica-do com um a cerca de sela átomos de carbono, / mt \ r\ λ__* f/t-rr \ ift—.·» / riTT \ -(GH2)nC02Rx, -(0H2)n0ár‘, -(OH^Ar* ou (QE2)^Pk39 em gue n, R*, e R^ são como acima definidos ou tomados de e Ar1 tomado de Ar tal como abaixo definido, 12 1^5 - * R e R * sao cada um independentemente hidrogénio ou são cada um independentemente tomados com r£? e res-pectivamente para formarem um radical duplamente ligado ao á-tomo de carbono, e Ar é um radical carbo- Ou heterocíclico aromático ou I hidroaromático mono- ou policíclieo não substituído ou substituído, caraeterizado por se fazerem reagir compostos com a formula geral II - 85 - 2 II R i

   ,CHo-*0-OOGGH_ 21 3 £ # T Ã. na qual R e como acima definido, com R^GHQ na presença de uma "base para se obterem compostos com a formula geral III

   m 2 14* em que R^ e RX4 são como acima definidos, que se fazem reagir com um composto com a formula geral IV IV Λα-οι 1 * na qual R e A tem a significação anterior, para se obter um composto com a fórmula geral V

   H ] Xá—R1 OGQCH^ V na qual R1, R2, e A têm a sigdfbaçao anterior* que e em seguida feito reagir com hidróxido de potássio para se obter um composto com a formula geral VI

   que se faz finalmente reagir com um composto com a fórmula YII B. 9

   VII STH— C -—0 — Ar a5 a4 x a ,q 12 13 λ « na qual R , R , R , R , R e 1 tem a significação anterior, para se obter um composto com a fórmula geral I* - 2S - Processo de acordo com a reivindicação 1 earacte-rizado por se obter um composto em que o cicloalquilo ou poli cicloalquilo têm de cerca de seis a cerca de dez átomos de carbono» - - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se obter um composto em que o cicloalquilo ou poli cicloalquilo e independentemente metilo, i?f Cl ou Br. . 4§ - Processo de acordo com a reivindicação 1 earacte-rizado por se obter um composto em que o policicloalquilo é * escolhido do grupo consistindo em 87 - 1 I Λν"ζ

   na qual I» I e Ζ são cada um independentemente hidrogénio, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com um a seis átomos de carbono, 01? , M5R6, -(CHJ COJI*, 01, F, Cl, Br, 0R , 8RX em que E , Rp e são como definidos na reivindicação lene um inteiro de 1 a 3* * 50 _ Processo de acordo com a reivindicação 1 earacte-rizado por se çbter um composto em que A ê -BHGG-, 00(=0)-, -S02-, -3(=0)-, -SCO- ou -OHgCO-. - 6i - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se obter um composto em que ár I hidrogénio, 2- ou 3-tienílo, 2- ou 3-furanilo, 2-, 3- ou 4-píridinilo ou um feni lo nao substituído ou substituído cugos substituintes se exis tirem são cada um independentemente hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, metilo, metoxi, trifluorometílo, nitro, -BHC0CH2CE2C02H, ou -OH2OH2002H. - 88 - - 7δ - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se obter um composto em que 1 * R e 2-adamantilo ou t-butilo, A e -35ÍHCO, -OCO-, -SO£-, -S(*0)- ou -CHgCO, R2 e H, CH3, -GH2C02H ou -GHgGeCE, R3 I -(GEL} -R-D ou E. d XI R4 é -{CHgX^-B-D ou H, R e hidrogénio ou metilo, R44 é hidrogénio, Ar é fenilo· - 88 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caraeteri zado por se obter um composto em que X * R e 2-adamantilo ou t-butilo, A é -00(0)- ou -SOgEH-, R2 é H ou GH3, R3 é E, -CHgOH, -C02E, «CEgGEgCGgH, -GH2HI1G00H2GH2G02H, GHgCOgH Ou -ch2ihgogh«ohco2e, R4 é E» Mg, -SHGOOHgCHgOOgH, MGOGEgGHgQGOEgOgH,-, -IHGOCHgGOgH, -MCGCEaGECOgH, -OHgGOgE, -OOOGHgOHgCOgH, —GHgSGHgGÕgH, —CHgSCHgCHgQOgH, -EHG-GH-0H-G0oE, II \f 2 0 GHg - HHC- CH- CH- GO „G 0Hr-, II \ / 225 0 CHg - 89 -

   •HHG-CEL-GHo-O II 2 2 \ Ο ΙΜ ' e hidrogénio » 12 é Φ R ve hidrogénio, R1·'5 e hidrogénio» R1/f ’e hidrogénio * Ar é fenilo* - 9® - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se obter um composto que é o éster de triciclo-/~3*3·1·1^ *^_7dec-2-ilo do ácido (+/-) l*3,4»9-tetrahidra-3--metil-3-/”[" 2-f eniletil)aminQ_7carbonil_7-2H“pirido/"3 »4 indole-2-carboxílico. - 10ft - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se obter um composto que-é o éster de triciclo-Γ3«3.1.1^*^ 7dec-2-ilo do ácido (R)-l,3,4,9~tetrahidro-3-me~ til-3-/~C2-f©nile til) amino__7car boni l//- 2H-pir i áo/~3,4-b/7Ln-dole-2-carboxilico. - 11§ - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracteriza do por se obter um composto que á o éster de triciclo/*"3.3.1,-1^’ _7dec-2-ilo do ácido ( S )-l, 3»4,9- tetrahidro~3~metil-3~ -/~/~2-feniletil )amino_J7'carbonil_7“2H“pirido/~’3,4-b_7indole--2-earboxílieo* - 90 - - 122~ Processo de acordo coai a reivindicação 1 caraete-rizado por se obter um composto que é o éster de trieiclo-/~3.3.1.1^J7dee^2-ilo do ácido l,3*4*9-tetrahidro-3-inetil-3-CC (bidroximetil )-2-feniletil )amino__7earbonil_7“ 3-me til -2H-pirido-/""3,4-bj7indoÍe-2-carboxílico (mistura de diastereé meros). - 13& - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se obter um composto que é o éster de triciclo-* £~3.3*1«l"5'^_7dec-2-ilodo ácido (R)-1,3,4,9-tetrabidro-3-me-ti 1-3-/""/7£“ l-(bidroximetil)-2-feniletil)amino>J7cai>bonil_>7-3- -metil-2H-pirido-/~3,4-b_7i&do le-2-earboxílico. - 14s - Processo de acordo com,a reivindicação 1 caracte-rizado por se obter um composto que é o éster de tricielo-/~3.3*l«l^*^_7dec-2-ilo do ácido (S)-1,3*4*9-tetrahidro-3-me-til-3-/~/"/"l- (bidroximetil )-2-f eniletii )aminoJ7carbonilJ7-3~ -metil-2H-pirido-/~3,4-bJ7indole-2-carbox£lico. ? !l « ‘ ’ - - 15e - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se obter um composto que é o éster de triciclo-/~3*3.1.1^,^__7dec-2-ilo do ácido l#3,4»9-tetrahidro-3-metil--3-/~/"/”l- (hidroximetil )-2-Mdroxi*»2-feniletil )-amino__7carb£ nil_7-3-metil-2E-pirido-/“3 » 4-b_7indole-2-carboxílico. - 16ã - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte- - 91 - rizado por se obter um composto que é o éster de triciclo-/”3 · 3· 1· *^__7dec-2-ilo do ácido 3-*/*"/"*2-amino-2-feniletll )a- mimJ^arbonil^T-l, 3 y 4,9-tetrahidro-3-métilJ7*2H-pirido/"’ 3» 4--b__7indole-2-carboxílic0 (mistura de diastereomeros). * 0 ’ . - · Processo de acordo com a reivindicação 1 earacte-rizado por se obter um composto que é o éster de trieielo-c 3.3.1.15'7_2dec-2-ilo do ácido 3~PPL 2- (3-carboxi-l-oxo-propil )«amino_J7-2-tenilétil )&mino/TearbonilJ7-l, 3* 4» 9-tetrabi dro-3-metil 7-2E-pirido/~3,4-b 7indole-2-earboxílieo PR-(K*, Processo de acordo com a reivindicação X caraete-rizado por se obter um composto que é o éster de triciclo- _7dec-2-ilQ do ácido 3- ΡΠΡ2-(3“Carboxi-l-oxo-propiI)-amino_7-2-feniletil)amino_7carboiiil_7-lf 3 > 4* 9-tetrahi dro-3 (S )-metil_7~2E-pirido^~3 »4-b<_7indole-2-carboxílico. Processo de acordo com a rèlvindicação 1 caraeteri zado por se obter um composto que é 0 éster de triciclo/""3 ·3 ·-7àec"2~ilo do ácido 3-/"*3-/"3-/"2-/"2-/" 1*4-dioxo-4-- (fenilmetoxi )-butilJ7ejninoJ7~ 2- f eni le ti 1 )amino<J7carbonilp7“ -1* 3»4 f9-tetrahidro-3-metil/72H-pirido/” 3»4-b_7 indole-2-carbo xílico (mistura de diastereomeros). - 20i - Processo de acordo com a reivindicação 1 earacte-rizado por se òbter um composto que é o éster de triciclo-• /”3.3»l»l^*^-.7dec-2-ilo do ácido 3-/”/~2-Mdroxi-2-£eniletilJ( - 92 - âffiino_7 c arbonil_7-1,3 * 4,9-1 e tr ahi dr o - 3-me ti 1_J- 2H-pir i do/” 3,4 -bJ7indòle-S-earbóxílico. - 21®- ' v Processo de acordo coá a reivindicação 1 caracte-risado por se obter um composto que é o mono éster de /"2- ~L /”/"*2>3,4,9- tetraMdro-3-metil-2-triciclo^""3.3.1.1^ ‘^Jdec - 2-iloxi) c ar bo ni 1_7- lE-piri do/”3, 4~bJ7i&do le-3-il_.7carbonil_7-aminaA7Tl*-fenetii do ácido butanodiáico. · -=22® - Processo de acordo eom a reivindicação 1 caracteri zado por se obter um composto que é o éster de triciclo/”3«3·-1.1^’ ^_7dee-2-ilo do ácido 3-/”/”/”2-/”( 3-carboxiacetil)ami-no 7-2-fenetll 7-amino 7-carbonil 7-1» 3,4» 9-tetrabidro-3-me-til- 2H-pirido/” 3,4-bJ7indo le-2-earboxílico (mistura de dias te reómeros)* - 23® - ’ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se obter um composto que é o éster de triciclo-/~3 · 3·! · 1^ * 1Jdec- 2-i lo do ácido 3-/”/”/”2-/”(3-carboxi-l-oxç) -2-propenil )amino/7“2-f ene tilJT-amíno/T-carbonilJT-i* 3,4,9-1^ trahidro-3*metil“2H-pirÍdo/“3,4-b_Jindole-2-carboxílieo (misture, de diástereémeros). : - 24^ - ’ Processo, de acordo com a reivindicação 1 oarácte-rizado por se obter um composto que é o éster de triciclo-/_3«3.1.1^,^_7dec-2-ilo do ácido 3-/-/”/” 1“Z~Z*"(3-carboxi-l--oxopropil )amino_J7metilJ7“ 1- f ene t iXjT-amixio J7~ carboni 1J7-1,3,_ • 4*9-5tetrabidrO“3-môtil-2H-pirido/~3,4“bJ7ijcdole“2-earbox£lico - 93 - - 25® « (mistura de diastereomeros). , . . Processo de acordo com.a reivindicação 1. caracteri zado por se obter um composto que I o Ister de tricielo/”3.3·-1.13,^J7rdee“2“ilo do ácido (+/-)-1,3,4,9tetrahidro-3-/~/"(2--fenetil )amino 7-oarbonil 7-2H-pirxdo/"3,4-b 7indole-2-carbo-xílico. - 26â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizâdo por se obter um composto que é o Ister de 1,1-dimetil-etilo do ácido 3-/"”/"(l-carboxI-2-fenetil)amino/7cerbonil_7--1,3,4,9-tetraMdro-2H-piride/"3 , 4*-b_<7-indo le- 2- c arboxí lico. - 27 s - Processo de acordo com a reivindicação 1 caraete-rizado por se obter o composto (+/-)-l,3,4,9-tetrahidro-3-me-til-I- (2-f enetil )-2-/“ (triciclo/"3.3*1.13 ,'^J7dec-2-ilamino )--sulfonil-lE-pirido/""3,4-t_7-indole-3-oarboxamida. - 2Sã - Processo de acordo com a reivindicação 1 caraete-rizado por se obter um composto que I o Ister de triexelo-/“3.3.1.13 ,^__7dec-2-ilo do ácido 3-/~"/~/""3-earboxi-l-(fenilme til)propil 7-amino 7-oa-rbonil 7-1, 3,4,9-te traMdro-2H-pirido-n , 4-b_J7-indo le- 2-carboxí lico * ' - 29® - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-. rizado por se obter um composto que I o Ister de triciclo- - 94 - ο» Γ3.3.1.13’7- e7dec-2-Ilo do ácido l,3*4*9-tetrahidro-3-metil-~£~££ 2-££ l-oxo~3-(lH-tetrazol~5-il )pro pi 1_7 amino_7- 2- fene tilJ78-ininoJ7*“Cíirí)onil»2H«“piri(io/”3,4-b_7~indole-2-carboxílico. - 30® , Processo de acordo com a reivindicação.1 caracte- rizado;por se obter mm composto que é o éster etílico, éster., de ta?iciclo^3.3.1*l^f^e7dee-2-ilo do ácido 3-z7T2-rr(2-c arb oxi-1- cic lopropi 1 )carbonil_7amÍno_7-carbonil-l, 3»4*9-te-trahidro-3-metil-2H-pirido£5 ,4-bJ7-indole-2-carboxílieo· - 31® Processo para a preparação de uma composição far- >A 'ci maceutica eficaz para suprimir o apetite num mamífero caracte_ rizado pôr se incorporar um composto quando prepaMo de acordo com a reivindicação 1 em associação com um diluente ou veí culo farmaoeuticamente aceitável. - 32® - Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica eficaz para reduzir a secreção do acido gástrico num mamífero caracterizado por se incorporar um composto quan do preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com mm veículo farmaceuticamente aceitável. 33® Processo para a preparação de uma composição farmacêutica eficaz para reduzir a ansiedade de um mamífero caracterizado por se incorporar um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo far maceuticamente aceitável. - 95 - 34» - ί Processo parâ a preparação de uma composição farmacêutica efieaz para tratar as úlceras gastrointestinais num mamífero caracterizado por se incorporar um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aeeitável. Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica eficaz para tratar o comportamento psicótico de um mamífero caracterizado por se incorporar um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável1 -36® - Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica eficaz para bloquear a reacção causada pela retirada de medicamento ou álcool num mamífero caracterizado por se incorporar um composto guando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente a ceitável. — 96 — 1 3?s « u Processo para a preparação de uma composição farmacêutica eficaz para potenciar os efeitos da morfina e outros opioides no tratamento das dores caracterizado por se in corporar um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente acei tável. 383 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica eficaz para tratar ou evitar o pânico num mamífero caracterizado por se incorporar um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaoeuticamente aceitável* A requerente reivindica as prioridades dos pedidos norte-americanos apresentados em 31 de Agosto de 1990 e em 12 de Julho de 1991» sob os numeros 576,297 e 726,651, res pectivamente*

   lisboa, 30 de Agosto de 1991 0 AíffilfE OnCUL ®A PBQFEIEBABE KOTgfMAIi

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