PL167468B1 - Sposób wytwarzania aminoguanidyn - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania aminoguanidyn, o wzorze 1, w którym W oznacza S lub grupę -NRi-, w której Rt oznacza atom wodoru, grupę Ci-6alkilową lub acylową, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupę Ct ralkilową, R5 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę Ci-^alkilową, hydroksylową, nitrową, aminową, Ci-tfillkioammową, acyloaminową, C2- ealkoksykarbonylową, SOżNRaRb w której każdy z Ra i Rb niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę Ci-rilkiową, grupę cyjanową lub trimetylosililową lub gdy A oznacza grupę -CR7=R5 oznacza także grupę Ci-rdlkiową podstawioną grupą -SO2-Ci-6dkiiową, -SO2NRaRb, -CONRjRb, -NH-SO2- Ci-6 alkilową, -N/Ci-6alkilo/-SO2-/Ci-f6dkiiową/, grupą -NRRb w której Rb oznacza atom wodoru, grupę Cm alkilową, Cj-7cykloalkilową, Cj-ralkenylową, fenylową lub fenylo-Ci 6alkilową, w których pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony, C2-6 alkoksykarbonylową, -PO/Cm alkłlo/2 lub rodnikami heterocyklicznymi, grupę karboksylową, w którym Rjo oznacza grupę 4-metylofenylowąjako grupę arylową, każdy z Z i A oznacza -CH=, W oznacza -NH-, każdy z R2 i Rr, oznacza atom wodoru, a X-Y oznacza CH=N- oraz ich fizjologicznie hydrolizujących i fizjologiczniedopuszczalnycheterów lub estrów, gdyR5 oznacza grupę hydroksylową, w postaci wolnej lub w postaci soli, znamienny tym, ze związek o wzorze 2, w którym A, W, Z, R2, R5, Rr i Rs są określone powyżej, poddaje się reakcji ze związkiemo wzorze 3, w którym B ma wyżej określone znaczenie, po czym w przypadku wytwarzania fizjologicznie hydrolizujących i fizjologicznie dopuszczalnych eterów lub estrów związku o wzorze i, w którym R5 oznacza grupę hydroksylową, eteryfikuje się lub acyluje związek o wzorze i, w którym R5 oznacza grupę hydroksylową i odzyskuje się tak wytworzone związki o wzorze i lub ich fizjologicznie hydrohzujące i fizjologicznie dopuszczalne etery lub estry w postaci wolnej lub w postaci soli, solwatu lub wodzianu

Description

Przed-ioee- wynalazku jdst sposób wytwarzania a-inoguknydne o zastosowaniu farmaceutyczny-.

Optsobe- wddUug wynalazku wytwarza się związki przedktkeibne wzord- 1, w który- W oznacza 0 lub grupę -NRj-, w którdj R^ oznacza ato- wodoru, grupę Cj-galkilową lub acylową, R? oznacza ato- wodoru, chlorowca lub grupę Cj-galkilową, Rj oznacza ato- wodoru; chlorowca; grupę ^^alkilową; hydroksylową; nitrową; a-inową; C^-4kl0yloa-inową; kcnloa-ynową; C2_galOoOstOkrbonnlową; 0OjNRaRb, w którdj każdy z podstawników Ra i R& eiezalżżnye oznacza atowodoru lub grupę Cj-galkilową; cyjanową lub tri-eenlokylilową lub gdy A oznacza grupę -CR7=, R₅ oznacza takżd grupę Cj-galkilową podstawioną grupą -002-CJ_gkl0ylową, grupą -OO2NRkRb» grupą -CONRaRb, grupą -NH-0O₂-Cl_gklkylową, grupą -N/C^₆klkilo/-0O2-/C^^-alkilową/, grupą -NRaR^, w którdj R' oznacza ato- wodoru, grupę C^^alkilową, C37ctkloklkylową, Cl_gklOennlową, feetloeą lub fżnylo-CJ-JklOilową, w którdj pierścyeń fennlben jdst ewżeeualeyż podstawiony, grupą C2_6alkol<sykarbonylową, grupą -PO/Cl_4klOylową/2 lub ronnyOie- hdtdrocnklycznt-; grupę karboksylową; CONRaRb» -PO/Cj ^lkilową^; OCONR_cRd, w którdj każdy z podstawników R_c i R_d eidzaldżnye oznacza grupę Ci-galkilową; lub rodnik hżeerocnkliczen, Rg oznacza ato- wodoru lub gdy Rj oznacza OH, oznacza ato- wodoru lub chlorowca, Z oznacza grupę -CR4=, w którdj R4 oznacza ato- wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową lub Cj-galkilową lub, gdy Rj oznacza ato- wodoru lub grupę hydroksylową, Z oznacza eakże -N=, A oznacza -N= lub grupę -CR7=, w którdj R7 oznacza ato- wodoru, chlorowca, grupę Cj-galkilową lub Ci-galkoksylową, lub Rj i R7 razd- oznaczają grupę -/CH2/- lub -^/C^/p-, w których - oznacza 2, 3 lub 4, p oznacza 2 lub 3, a Χ3 oznacza 0, 0 lub grupę -N/Cj-galkilową/-, a Χ3 jdst związany z pierścieeie6-członowy-, X—Y oznacza grupę -CRg=N-, w którdj Rg oznacza ato- wodoru lub grupę Cj-galkilową, a B oznacza rodnik o wzorzd 6 lub 9, w których n oznacza 1 lub 2, Aj oznacza C=0 lub CH2, Xj oznacza 0, grupę NRjj lub CR^R^, w których Rjj oznacza ato- wodoru lub grupę aktową, a każdy z podstawników Rj₂ i Rj3 niezkleżnye oznacza ato- wodoru, grupę Cj-galkilową lub Cj 7cn0loalkilbwą, Rjo oznacza ato- wodoru, grupę ^-^alkilową, Cj-galkilową podstawioną grupą hydroksylową, arylową, krtloOstlową, adat-antylobą, ronnikie- hetertcnklycznn-; grupą -NRjj-CO-Rjg lub -NH-0O₂-arnlową; grupę Cj_7cnkloalkylową; arylową; ank-aetnlową; acylową lub grupę -CONHR^, w którdj Roznacza grupę Cl-Joklkylową, Cj_7ctkloalkyloeą, Cj_7cyklokl0ylo-Cl-4alkylowę, arylową, krnlo-Cl_4klkylową lub rodnik heteroctklicznt, Rjj oznacza atowodoru lub grupę Cj^alkilową, a Rjg oznacza grupę Cj-galkilową, Cj-7cn0lokl0ylową, Cj_7cykloalkylo-Cl_4klOyloeą, arylową lub krnlo-CJ_4al0ilową, a X? oznacza grupę -0R_2Q lub -NR3 ^Rj0’ w_Iktórnch R20 oznacza grupę Cj-galkilową, R3 oznacza ato- wodoru lub grupę Cj-galkilową a Rjo -a jedeo zż znaczdó podanych poetżej dla Rjo lub R3 i Rjo razd- z ato-d- azotu, z którysą związand, tworzą j-, 6- lub 7-czUonoen pyerścyeń heterocnklycznn nasycony lub eyearo-kenczeie nyenkstcoet, który -ożż zawidrać dodatkowy heeeroato- wybrany spośród N, 0 i O i który -ożd być jdszczd kOoedenkoeken z pierścienye- benzeebwn-, z zakerzeżenie-, żż:

167 468 i/ gdy B oznacza rodnik o wzorze 9, tylko jeden z podstawników ^R10 ^{i R}10 może być inny niż atom wodoru, a Xmoże oznaczać -SR20 tylko wówczas, gdy R^ oznacza atom wodoru i i!/· R. ma znaczenie inne niż atom wodoru, gdy B oznacza rodnik o wzorze 10, w którym RI1 oznacza 4-metylofenyl jako aryl, każdy z podstawników Z i A oznacza grupę -CH=, W oznacza grupę -NH-, każdy z R2 i Rg oznacza atom wodoru, a X—Y oznacza grupę CH=N- oraz wytwarza się ich etery lub estry fizjologicznie hydrolizujące i fizjologicznie dopuszczalne, gdy R. oznacza -grupę hydroksylową, w postaci wolnej lub w postaci soli.

Przez termin fizjologicznie hydrolizujące i fizjologicznie dopuszczalne etery i estry, stosowany w odniesieniu do związków o wzorze 1, w których R. oznacza grupę hydroksylową, należy rozumieć estry, w· których R. jest zeteryfikowany i estry, w których R. jest zestryfikowany i które mogą hydrolizować w warunkach fizjologicznych dając alkohol lub kwas, które są fizjologicznie dopuszczalne, tj. które są nietoksyczne przy zalecanych poziomach dawek.

Przykłady grup eterowych stanowiących R. obejmują np. grupy C^-galkoksylowe; C* cCIóoksylowe podstawione grupą hydroksylową, Ci^alkoksylową, acyloksylowę, !^^Ra^b, ^C0NRa^Rb CSNR_gRb, w których R_a, Rb i R' są określone powyżej; grupy 2₂_₆al*<enyloksylowe. Z może ttkże oznaczać =N-, gdy R. oznacza grupę eterową.

Przykłady grup estrowych jako R^ obejmuję np. grupy acyloksy i pirydylo-karbonyloksy. Gdy R. oznacza grupę estrową, korzystnie jest to grupa pirydylo-karbonyloksy. Gdy A oznacza grupę -CR7-, R. jako grupa estrowa korzystnie oznacza grupę acyloksy lub pirydylo-karbonyloksy.

W związkach o wzorze 1 grupy i części alkilowe mogą mieć łańcuchy rozgałęzione lub proste. Gdy R₅, R10 lub R'o oznaczają podstawione grupy alkilowe, podstawnik korzystnie znajduje się na końcu łańcucha alkilowego.

Chlorowiec korzystnie oznacza fluor lub chlor.

Gdy R^ oznacza grupę C^galkoksylową podstawioną grupą hydroksylową, może to być także grupa alkoksylowa podstawiona wieloma grupami hydroksylowymi, np. grupa 2,3-dihydroksypropoksy.

Grupę arylową korzystnie stanowi grupa fenylowa lub naftylowa, korzystnie fenylowa, która może być podstawiona. Grupą arylo-C1-4alkilową korzystnie jest grupa fenylo-C1_4alkilowa, np. benzylowa lub fenetylowa, która może być podstawiona w pierścieniu fenylowym. Grupą aryloksy korzystnie jest grupa fenoksy, która może być podstawiona. Grupą arylo-C^-alkoksylową jest np. grupa benzyloksy, która może być podstawiona w pierścieniu fenylowym. Gdy grupa lub reszta arylowa jest podstawiona, może być jedno- lub wielopodstawiona np. atomami chlorowców, grupami C1_4alkilowymi lub C1_6alkoksylowymi. Przykładem np. jest grupa fenylowa lub reszta fenylowa mono- lub dipodstawiona atomem chloru, grupą metylową lub metoksylową.

Grupy acylowe lub reszty acylowe w grupach acyloksy korzystnie stanowią grupy RCO, w których R oznacza grupę ^-^alkilową, ^C2-10^a Ikenylową, C₅_7cykloalkilową lub arylową, korzystnie Ciioalkilową.

Gdy każdy z R1 i niezależnie oznacza grupę acylową, korzystnie jest to grupa R'C0, w której R' oznacza grupę ^^alkilową, fenylową lub fenylo-C1_4alkilową, zwłaszcza C^galkilową. Gdy R10 oznacza grupę acylową, korzystnie jest to grupa RCO, w której R oznacza grupę ^-^alkilową, fenylową lub fenylo-C1_4alkilowę, zwłaszcza ^-^alkilową. Gdy R. oznacza grupę acyloksy, korzystnie jest to grupa R'-CO-O.

Heterocykliczny rodnik jako R. stanowi np. rodnik pochodzący od oksazolu, tiazolu, izooksazolu, oksadiazolu lub tiadiazolu. Gdy R. oznacza lub obejmuje rodnik heterocykliczny, jest to korzystnie rodnik o wzorze 11, w którym t ozoanaa 0, 1, 2 lub 3, RR oozacza atom wodoru lub grupę ^-6^0X101^, X' oznacza N lub CH, Y' oznacza 0 a Z' oznacza N.

Rodnik heterocykliczny jako R^-, 10θ lub jako rodnik utworzony razem przez Rj i 10θ i atom azotu, z którym są one związane, oorzystnie ttanowi rodnik ochhodzący od 5- uub 6-członowego, nasyconego, aromatycznego lub nienasyconego związku heterocyklicznego, ewentualnie skondensowanego z pierścieniem benzenowym, np. pirydyny, imidazolu, benzimidazolu, pirolidyny, pirolidoab, piperydyny, pirazyny lub pernydroindolu lub rodnik o wzorze 12, 13 lub 14, w których R22 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4dkilową, Bj oznacza -CH2CH2-, -COCH2- lub -/ΌΛβ^-, w których jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione grupą ^^alkilową lub oznacza grupę

167 468

1,2-fenylenową, E oznacza grupę -CHzCHj-, -I^M/R^/- lub -/CHj/j-, w których jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione grupą ^^alkilową, lub oznacza grupę 1,2-fenylenową, Ej oznacza grupę CO lub CH2, R,7 oznacza atom wodoru lub grupę C, .alkilową, G oznacza grupę CO, -CHCOOR.g, w której R^ oznacza atom wodoru lub grupę C.^alkilową; grupę -CHCOR.^, w której R.9 oznacza grupę ^^alkilową; grupę 5,5-dimetylo-l ,3-dioksan-2-ylidenową lub 1,3-dioksolan-2-ylidenową, a n' oznacza 0 lub 1.

Rodnik heterocykliczny może być jeszcze dalej podstawiony np. chlorowcem.

Przykładem rodnika alkilowego podstawionego rodnikiem heterocyklicznym jest 2-/2-pirolidon-l-ylo/etyl, 3-benzimidazolilo-propyl.

Gdy B oznacza rodnik o wzorze 9, w którym R.o oznacza atom wodoru, a Χ2 oznacza grupę NR3R'j, korzystnie R3 i R'g nie oznaczają równocześnie atomów wodoru.

W związkach o wzorze 1 następujące znaczenia są korzystne pojedynczo lub w dowolnej,kombinacji lub sub-kornbinacji.

1. W oznacza S, -NH-, -NCH3- lub -^jH.. Barzziej kozzystniw B oznacza NH.

2. R2 oznacza H, CH3, Cl lub Bir. Bardzijj korzystnie R2 onnccza ftora wodoru.

3. Z o^ncza -CCr=.

4. R. oznacza atom wodoru lub rodnik ^-.alkilowy, korzystnie wodór lub metyl.

H. Z oznacza -N=, R^ oznacza grupę hydroksylową lub Ci_^alkoksyIową a A naczaza -7R.j=.

6. Rh oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub Cl-6aUkkksylową lub gdy A oznacza z^upę

-CR7=, Rh oznacza także grupę ^^alkilową podstawioną grupą -SO2-C1_6alkilową, -S02--α-b, -CO—bRu, --H-S02-Cl_6alknlkwą, --/C^6alkiUo/-S02-Cl-6alkiUkwą lub -PO/C1_4alkńlową/2; lub Rh oznacza grupę acyloksy, karboksy, CO-bRu» -PO/C^4alknlkwą/2, lub OGO-R^d.

7.	A oznacza grupę -Cl^.
8.	oznacza H lub CH3.
9.	X—Y oznacza grupę -CRg=N-.
10.	Rg oonacza H lut* CHj.
11.	B oznacza rodnik 0 wzorze 8, korzystnie rodnik 0 wzorze 8, w którym Χ1 oznacza grupę -ΜΗ-
12.	Β odiacza rodnik 0 wzorze 9.
13.	R^g oznacza atom wodoru.
14.	X2 oznacza grupę NR3R10.
1H.	R3 oznacza H llib grupę ^ ^alkilową.
16.	oznacza atom wkrkau, grupę C1_1oBlkilową, RCO, CO-HR^, -/CH2/1..H--H-CO-R16 lub gru-

pę ^^alkilową podstawioną w pozycji ω rodnikiem arylowym, rodnikiem o wzorze 13 lub betoimirazolilem. Bardziej korzystnie oznacza grupę ^^alkilową.

17. Rj i R(g razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą 5-, 6- lub 7-członową grupę heterocykliczną nasyconą lub niearomatycznie nienasyconą, która może zawierać jeszcze heteroatom wybrany spośród N, S i 0 i która może być jeszcze skondensowana z pierścieniem benzenowym. Bardziej korzystnie Rj i R^ razem z atomem azotu, z którym są związane, oznaczają grupę piperydynową lub perhydroindolilową.

18. Rodnik o wzorze 13 oznacza grupę o wzorze 15.

jedną grupę związków wytwarzanych sposobem według wynalazku tworzą związki o wzorze 1, w których W, R2, A, X—Y i B są określone powyżej, Z oznacza -CRr= określoną powyżej, a R_{g kOtaCZa} ^mn g_rupę grupę hydroksylową; Cl_-6αlkkkszlkwą, Cl_-6αUkoksyUową putetMiMą g_rupą hzd_akk_Sylkwą, ^^^oksy^k/ą, acyloksylową, grupą —_aR'. CONR^u lub CSNRgRjj, w których każdy z R_a i R_fa niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę Cj_₆alkilową, _B Rb _Bt_orn ^do^, g_rupę ^^alkilową, C3_-7Czklkαlkilową, C3_₆ alkenylową, fenylową lub fenylo-C-j^alkilową, w których pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony; oznacza grupę C2_₆alkenyloksy, pirydylo-karbonyloksy; nitrową; aminową; C^Ralkiloaminową; acyloaminową; C2__ćalkoksykarbonylową; SOjNRaR^; cyjanową lub trimetylosililową; lub, gdy A oznacza grupę -CR7=, Rh _{kztaczα ta}k_że g_rupę C^a^lową podstawioną grupą -S02-Cl_-6αlkilkwą, -SO2-R_BRb» -CONR^^, -NH-S02-C|_galkilową, -N/C^_galkilo/-S02-/C^_galkilową/, -f«R_aR^, Cj.^alkoksykarbonylową lub grupą -PO/CjRelkilową/; grupę acyloksy; karboksy; CONR_aR_b; -PO/C^Ralkilową/j lub oznacza grupą OCONI^R^, w której każdy z podstawników R_c i R_rf niezależnie oznacza grupą C_lfialkilową.

167 468

Szczególnie korzystne są te związki o wzorze 1, w których W oznacza NH; Rj oznacza H,

Z oznacza -CH= lub CCHj=, A oznacza -CH= lub-CCHj=; Rr oznacza atom wodoru, grupę hydroksylowa. C, _zalkoksylową, C, ,alkilową podstawioną grupą· -SO_n-C, ^alkilową, -SO^NR.Rb, -CONRaRb. -NH-SOj-C, ₆alkilową, -N/C^-alkilo/-SO₂-C^₆alkilową lub grupą -PO/Ci-6alkilową/₂; oznacza grupę acyloksy, karboksy, CONR_gRb, PO/Cj^alkilową^ lub OCONRcRy

Szczególnie korzystne są także związki o wzorze 1, w którym W oznacza NR,; Rj oznacza H;

Z oznacza -N=; A oznacza -CH= lub -CCHj=; Rr oznacza grupę hydroksylową lub C^^alkoksylową.

Jeszcze bardziej korzystne są te związki o wzorze 1, w których W, Rj, Z, A i Rr mają jedno ze znaczeń podanych powyżej, a B oznacza rodnik o wzorze 16 lub rodnik o wzorze 9.

Związki o wzorze 1 mogą występować w postaci wolnej, w postaci soli, solwatu lub hydratu. Postacie soli mogą obejmować sole addycyjne z kwasami i sole, które można otrzymać, gdy Rr oznacza grupę karboksylową. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem obejmują np. chlorowodorek, siarczan, octan, szczawian, maleinian i fumaran. Gdy Rr oznacza grupę karboksylową, odpowiednimi solami są np. sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa lub potasowa lub podstawione lub niepodstawione sole amonowe.

Związki o wzorze 1, w których B oznacza rodnik o wzorze 10, mogą występować jako tautomery o wzorze 17 i o wzorze 18, w których Rj, Rr, R6, R8, A, W, Z i R'_o są określone powyżej. Związki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę -N=, a Rr oznacza grupę hydroksylową, mogą także występować jako tautomery o wzorze 19, w którym W, A, Rj, B i X—Y są określone powyżej.

Gdy związki o wzorze 1 występują w postaciach , w wynalazku wchodzi sposób wytwarzania związków we wszystkich tych postaciach oraz ich mieszanin, tj. chociaż związki o wzorze 1 dla wygody określone są w odniesieniu do jednej tylko formy guanidynowej lub tylko do formy 5-okso, zakres wynalazku nie jest ograniczony do związków o konkretnej nazwie lub wzorze. Podobne uwagi odnoszą się do związków wyjściowych wykazujących tautomeryzm guanidynowy lub tautomeryzm oksy/hydroksy, jak opisano dalej. Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że związek o wzorze li w którym A, W, Z, Rj, Rr i R8 są określone powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym B jest określone powyżej, po czym w przypadku wytwarzania fizjologicznie hydrolizujących i fizjologicznie dopuszczalnych eterów lub estrów związku o wzorze 1, w którym Rr oznacza grupę hydroksylową, eteryfikuje się lub acyluje związek o wzorze 1, w którym Rr oznacza grupę hydroksylową i wyodrębnia związki o wzorze 1 lub ich fizjologicznie hydrolizujące i fizjologicznie dopuszczalne etery lub estry tak wytworzone, w postaci wolnej lub w postaci soli, solwatu lub hydratu.

Sposób według wynalazku można przeprowadzić analogicznie do znanych metod, np. dogodnie w obecności kwasu, np. kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas solny lub bromowodorowy lub kwasu organicznego, takiego jak kwas octowy, kwas p-toluenosulfonowy lub pirydyniowo-toluenosulfonowy. Reakcję dogodnie można prowadzić w obecności rozpuszczalnika protonowego, np. metanolu, etanolu lub izopropanolu. Reakcję można korzystnie prowadzić w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia.

Związek o wzorze 1> w którym Rr oznccaa guuęę hydroksylwwi można poddać eeaceji z haaogenkiem acylrwhm, krrzystnle z chyor01em nchyowym.

Związki o zooroe 1, w ^0γ^ Rr oznacza grupę uidhdylo-knzbonylrOky, można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze 1, w .któyyw Rą znacza a grupę hydroksylową, z kwasu ziOrtynrzego. Reakcję dogodnie można pzozn0oia w roopuszcoalnjOu, takim jak kwas trifluororctlzh lub tzlfyuoΓometano5υlf o.nowy .

Związki wyjściowe o wzorze i lub i albo są znane aoim mnaaa iw ózldoyaąć aorrjcOzlnie do zeznzyh i stosowanych w praktyce metod. Np. związki o wzorze 2, w którym W ozzncoa grupę -NR1-, można wytwarzać przez reakcję przedstawioną na schemacie.

Związki o zorzoe 4 można doro0nie wytwarzać przez reakcję związku o zoozoe R z odczynnikiem BzeOezeck’a, np. /CH3/^CH/OCHj/j, w nieobecności roouuszcznlzlOa lub w obecności rozpuszczalnika takiego jak plroyldyna. następnie przez redukcję np. zo0lrem w obecności Oitnlizatrza pallaOrwero lub hydrazyną w obecności niklu Raneya.

Związki o zzoroe 2, w ^trry W ozzacon grupę- -Nr1- można dogodnie poddając związki o zzozoe 4 oypdyfikoznnej reakcji Vlysmeieza i nnstępnie βΙΟΟΙο^ο lub acylując.

167 468

Zmodyfikowaną reakcję Vilsmeiera można prowadzić stosując dimetyloalkiloamid u obecności POClj, zgodnie ze znanymi metodami. Alkilowanie lub acylowanie można prowadzić znanym sposobem, np. w obecności zasady, np. K,CO·, lub C,H_Ę MgBr, w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid lub tetrahydrofuran.

Związki o wzorze 3, w którym B oznacza rodnik o wzorze 9, w którym X2 ma znaczenie inne niż -SR2q, można dogodnie wytwarzać przez reakcję związku o wzorze 6, w którym R^ ma znaczenie określone powyżej, a R21 oznacza grupę o wzorze -NRjR'g lub -NHNH2, albo z hydrazyną, gdy R2! oznacza -NRgRjg albo z aminą o wzorze NHRjR^g gdy R21 oznacza -NHNH2. Reakcję korzystnie prowadzi się stosując ogrzewanie w temperaturze wrzenia. Można ją prowadzić w rozpuszczalniku, np. w alkoholu takim jak metanol lub etanol, w wodzie lub dimetyloformamidzie, w nieobecności lub w obecności związku zasadowego, np. wodorotlenku lub węglanu potasu.

Związki o wzorze 3, w którym B oznacza rodnik o wzorze 9, w którym oznacza grupę -SR2g, można dogodnie wytwarzać przez alkilowanie związku o wzorze 7, związkiem wprowadzającym podstawnik R20, zgodnie ze znanymi metodami.

Związki wyjściowe, których sposób wytwarzania nie jest szczegółowo opisany, są znane lub mogą być wytwarzane analogicznie do znanych i stosowanych w praktyce metod lup sposobami ujawnionymi w przykładach.

Związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują akywność farmaceutyczną, są zatem użyteczne jako środki farmaceutyczne.

Zwłaszcza, związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują działanie stymulujące na czynność ruchową przewodu pokarmowego, co można wykazać w standardowych modelach testowych, np. następującym:

Psom Beagle wszczepia się jednobiegunowe elektrody w ściankę jelita cienkiego od strony błony surowiczej. Sygnały z tych elektrod doprowadza się do wstępnego wzmacniacza i odfiltrowuje dla zapisu potencjałów o niskiej i wysokiej częstotliwości, aby oddzielić powolne fale od krótkich impulsów. Określa się liczbę pakietów impulsów w 2-minutowych okresach. Na podstawie tego wyznacza się następujące dane: czas trwania fazy I-III, przerwa między 2 następującymi po sobie blokami fazy III, szybkość propagacji. Po 10 - 15 min. po przejściu fazy III przez najbardziej odległe elektrody podaje się podskórnie lek, rejestrując przed podaniem jeden lub dwa cykle. Doświadczenia kontrolne przeprowadza się rutynowo stosując podawanie rozpuszczalnika. Ponadto u psów nakarmionych określa się liczbę impulsów w ciągu 30 minut.

W tym teście związki wytworzone sposobem według wynalazku stymulują aktywność mięśniowo-elektryczną w dawce rzędu od około 0,001 do 10 mg/kg podawanej podskórnie.

Ponadto, na stymulujące działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku na czynność ruchową przewodu pokarmowego wskazuje także np. ich wpływ na odruch perystaltyczny w wyizolowanej krętnicy świnki morskiej.

Osobniki męskie świnki morskiej o wadze 200 - 400 g ogłusza się i upuszcza się krew. Segmenty końcowego odcinka krętnicy o długości 4 - 5 cm usuwa się i zawiesza jak opisano w publikacji Tredelenburga w Arch. Exp. Path. Pharmakol., 81, 55-129 /1917/, w 20 ml wannie do narządów pod początkowym obciążeniem 1 g. Tkankę zanurza się w kąpieli ze zmodyfikowanego roztworu Krebsa /NaCl 118,6; CaCl2 2,7; KCl 4,7; KH2PO4 1,2; MgSO4 0,1; NaHCO3 25,0; glukoza 5,6 mM/, utrzymuje się w 37*C i przepuszcza się przez kąpiel 5% CO2 w tlenie. Wywołuje się perystaltykę przez 30 sekund zwiększając ciśnienie wewnątrz światła jelita od 0 przez 1 do 4 cm H2O. Mierzy się reakcje mięśnia podłużnego przy użyciu izotonicznego przetwornika wymuszonego przesunięcia i aktywność mięśnia okrężnego stosując przetwornik ciśnieniowy. Wyznacza się powierzchnię pod krzywą /AUC/ skurczów perystaltycznych i ustala się krzywe odpowiedzi stężenia przez wykreślenie AUC reprezentującej aktywność mięśnia okrężnego i podłużnego. Każdy preparat stosuje się z własną próbą kontrolną, ustalając aktywność perystaltyczną przed podaniem badanych związków jako 100%. Badane związki dodaje się po stronie błony surowiczej i pozostawia się w kontakcie z tkanką przez 15 minut. W teście tyi badane związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają stymulujące działanie na aktywność perystaltyczną w stężeniach rzędu od około 10^_10 W do 10-7 m_

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się zatem do leczenia zaburzeń czynności ruchowej przewodu pokarmowego, np. do normalizowania lub poprawiania wypróżnienia i

167 468 przejścia w jelitach u pacjentów z zaburzoną ruchliwością, np.-do leczenia zarzucania żołądkowo-przełykowego, zmniejszonej perystaltyki przełyku i/lub, żołądka i/lub jelita cienkieoo; i/lub grubego lub do leczenia zapalenia przełyku, parezy żołądka, niestrawności, niestrawności niewrzodowej, rzekomej niedrożności, upośledzenia przejścia w okrężnicy, niedrożności jelita, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zaparcia, bólu nadbrzusza, pooperacyjnej atonii jelita, nawracających nudności i wymiotów, jadłowstrętu psychicznego lub dyskinezy układu żółciowego.

Ponadto związki wytwarzane sposobem według wynalazku zaleca się także do leczenia dyskinezy pęcherza moczowego, modulacji uwalniania kortizolu/aldosteronu lub do poprawiania pamięci i zdolności uczenia się.

Dawka wymagana w powyższych zastosowaniach będzie oczywiście zależeć od sposobu podawania, zwłaszcza od stanu, jaki ma być leczony i żądanego efektu. Wskazana dawka dzienna jest w zakresie od około 0,01 do około 3 mg, np. od około 0,01 do około 1 mg przy podawaniu pozajelitowym i od około 0,1 do około 3 mg przy podawaniu doustnym, dogodnie 1 raz dziennie, w dawkach podzielonych 2-4 razy dziennie lub w postaci o przedłużonym działaniu. Postacie do podawania doustnego odpowiednio obejmują od około 0,0025 do około 1,5 mg substancji czynnej /tj. związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, wytwarzanych sposobem według wynalazku/ zmieszanej z odpowiednim stałym lub ciekłym, farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Sposób leczenia zaburzeń czynności ruchowej przewodu pokarmowego np. przez stymulowanie tej czynności, sposób leczenia dyskinezy pęcherza moczowego, modulowania uwalniania kortizolu/aldosteronu lub poprawiania pamięci i zdolności uczenia się, polega na podawaniu pacjentom skutecznej ilości związku wytwarzanego sposobem według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają także działanie pΓZiciwserotoninirgicZ' ne zwłaszcza przy receptorach 5-HT4, co można wykazać w standardowym teście, np. następującym:

Wyizolowany mięsień podłużny jelita krętego świnki morskiej ze splotem nerwów błony mięśniowej jest dobrym modelem do badań mechanizmu działania różnych neuroprzekaźników.

Metoda.

Osobniki męskie /200 - 400 g/ świnki morskiej zabija się przez uderzenie w głowę i wykrwawienie. Usuwa się kawałek jelita cienkiego w odległości około 2 cm od zastawki krętniczo-kątniczej. Krętnicę rozciąga się na szklanym pręcie i ostrożnie usuwa się krezkę. Przez gładzenie stycznie od przyczepu krezkowego tamponem waty oddziela się warstwę mięśnia ppołuuneeo i zdejmuje się ze znajdującego,sęę pod spodem mięśnia okrężnego. Paski miaęnię pod^użn^ o długości 3 - 4 cm umiesza się w 10 ml wannie do narządów zawierającej roztwór Tyrode'a w 37°C i przepuszcza się 5% dwutlenek węgla w tlenie. Roztwór Tyrode^ ma następujący skład /mmol/1/: NaCl 137,0; CaCl₂ 1,8; KCl 2,7; MgCl₂ 1,05; NaHt^ 11,9; NaHPO_Ą 0,4; glukoza 5,6; metysergid 0,1 uM. Paski utrzymuje się pod napięciem spoczynkowym 500 mg. Rejestruje się skurcze , za pomocą ęzotonęcznij dźwigni wahadłowej. Po oslagnięciu równowagi w ciągu 33 nunut co 10 minut wprowadza się karbachol o ustalonym stężeniu, aż do uzyskania zgodnej reakcji. Wyznaczanie krzywej stężenie/reakcja.

Wyznacza się krzywe niekumulujące się stężenie-odpowiedź dla 5-HT przez dodawanie agoninsty we wzrastających stężeniach do wanny organów z przerwami co najmniej tS-minutowymi. Prowadzone doświadczenia-wykazały- en prerwwn błłn dottticcięił długib bu i^knąt cayhyfilaksja.· Każde stężenie utrzymuje się w kontakcie z tkanką w ciągu i inuty.- ażdy- pseei eett wykorzystany tylko do zarejestrowania dwóch krzywych stężenie-odpowiedż; pierwszej dla samego 5-HT i drugiej dla 5-HT w obecności ustalonego stężenia antagonisty, każdy pasek zatem służy jako własna próba kontrolna. Antagonistów pozostawia się do zrównoważenia przez co najmniej 10 minut przed dodaniem 5-HT. Skurcze wyrażone w pracentach maksymalnej odpowiedzi na 5-HT otrzymane z kilku preparatów wykreśla si*ę jjkk średnie wartości w celu otrzymania krzywych log stężenie-odpowiedź. Stałe hamowania wyraża się w postaci wartości pA2, które są określone graficznie według konwencjonalnych metod /Arunlakshana i wsp., 1959, McKay, 1978/.

W teście tym 5-HT wywołuje objaw kurczliwości. 5-HT indukuje głównie objawy kurczliwości • w paskach mięśnia podłużnego z k^tn^y świnki morskiej poprzez uwalnianie substancji P

167 468 z zakończeń nerwowych w tej tkance. W działaniu tym biorą udział dwa różne receptory 5-HT. 5-HT w niskich stężeniach aktywuje receptor neuronowy, który powoduje uwalnianie substancji P. Uwolniona substancja P aktywuje receptory neuronowe substancji P-. co powoduje uwalnianie ace-¹ tylocholiny, która dalej aktywuje receptory muskarynowe znajdujące się na komórkach mięśnia gładkiego i powoduje skurcz. 5-HT w wyższych stężeniach aktywuje drugi receptor neuronowy, co daje w rezultacie uwalnianie substancji P i powoduje aktywację receptorów substancji P na komórkach mięśnia gładkiego w ten sposób wzmagając skurcz.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku blokują preferencyjnie receptory 5-HT^ o wysokim powinowactwie, hamując w ten sposób skurcz wywołany 5-HT, np. w stężeniach od około 10” do około 10 mola/l. Wykazują mniejszą aktywność antagonistyczną wobec receptorów 5-HTj o niskim powinowactwie.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się do leczenia zaburzeń czynności ruchowej przewodu pokarmowego, takich jak tachygastria, problemy związane z wypróżnieniem spowodowane tachygastrią, zespół nadwrażliwości jelita grubego, kurcze jelitowe, zaparcie spowodowane zwiększonym napięciem jelita grubego, zarzucanie żołądkowo-przełykowe i dyskinezja układu żółciowego.

Związki wytwarzane sposobem'według wynalazku hamują także zmiany chorobowe w śluzówce żołądka wywołane czynnikami powodującymi martwicę, jak wykazano w standardowych testach, np. w których wykorzystuje się szczury z takimi zmianami wywołanymi przez etanol.

Testy przeprowadza się na osobnikach męskich szczurów /200 - 250 g/ głodzonych przez noc, ale z wolnym dostępem do wody. Badaną substancję podaje się podskórnie lub doustnie przez metalowy zgłębnik żołądkowy. Etanol absolutny podaje się doustnie po 30 minutach od podania badanej substancji i po 1 godzinie zwierzęta zabija się. Żołądek otwiera się przecinając wzdłuż większej krzywizny i przymocowuje się na płasko.‘Określa się ilościowo nadżerki krwotoczne dwoma sposobami: mierząc powierzchnię i długość nadżerek.

Po podskórnym podaniu związku wytworzonego sposobem według wynalazku jako związku badanego w dawce od około 0,1 mg/kg do 10 mg/kg, zauważono istotne zahamowanie uszkodzeń śluzówki żołądka wywołanych przez etanol w porównaniu z wynikami otrzymanymi w grupach kontrolnych otrzymujących placebo zamiast badanej substancji.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są wskazane do stosowania w profilaktyce lub w leczeniu zaburzeń przewodu pokarmowego takich jak wrzód trawienny.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są ponadto wskazane do leczenia biegunki, chorób zapalnych żołądka i jelit, np. zapalenia żołądka, zapalenia dwunastnicy, w tym zapalenia jelit, nudności i wymiotów. Ponadto są także wskazane do leczenia arytmii, tachykardii, dyskinezy pęcherza moczowego, np. nietrzymania moczu, do zmniejszania możliwości porażenia lub do modulowania odpowiedzi na stres.

Dawki wymagane w powyższych zastosowaniach zmieniają się oczywiście w zależności od sposobu podawania, zwłaszcza od stanu, który ma być leczony i od żądanego efektu. Wskazana dawka dzienna jest w zakresie od około 5 ug do około 5 mg przy podawaniu pozajelitowym i rzędu od około 0,1 do około 100 mg przy podawaniu doustnym i korzystnie jest podawana jednorazowo lub w dawkach podzielonych 2 do 4 razy dziennie lub w postaci o przedłużonym działaniu. Postacie do podawania doustnego odpowiednio zawierają od około 0,025 do około 50 mg związku wytwarzanego sposobem według wynalazku zmieszanego z odpowiednim stałym lub ciekłym farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Sposób leczenia zaburzeń lub stanów wyżej:określonych u pacjentów wymagających takiego leczenia, polega na podawaniu pacjentom skutecznej ilości związku wytwarzanego sposobem według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Stwierdzono także, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają antagonistyczne działanie na receptory centralne 5HT-1C, co np. zmierzono metodą ujawnioną przez D. Hoyera i‘wsp., Eur. J. Pharmacol., 118, 13-23 /1985/.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku antagonizują zwiększoną czynność ruchową wywołaną u szczurów przez podawanie m-chlorofenylo-piperazyny /mCPP/ zgodnie z metodą ujawnioną przez G.A. Kenneta i G. Curzona w Br. J. Pharmacol., 94, 137-147 /1988/. W teście tym związki wytwarzane sposobem według wynalazku przeciwdziałają czynności ruchowej wywołanej mCPP po podaniu doustnie w dawce od około 0,1 do 30 mg/kg.

jo jg7 4gg

Związki eytwarzkee ssokobż- eedUug wynalazku nadają się zatd- do profilaktyki w przypadku -ig^ny lub do leczeeia zaburzdń psychiatrycznych, np. lęków, natręctw -yślowych i czynności srzn-ukoench, ataków paniki, 'neprekji, buli-ii, schizofrdnii, sytuacji zd zwyęOkZbetciśnieeye- śródczaszOoet- i SΓiasiz-u.

W powyższych zastosowaniach potrzdbna dawka z-iżnia się bczyeyścid w zaldżności od sposobu podawania, zwłaszcza od stanu, który -a być Uczony i od żądandgo żfdktu. Wskazana dawka nziżnnk jdst w zkOresie od około 0,5 do około 300 -g, dogonnye podana jednorkzowo, w dawkach ponzieloetch 2 do 4 razy nzieenie lub w postaci o przenłgżoen- działaniu.

0sosób srofilaOenczeżgo leczeeik -lg^ny lub leczeeya zaburzdó psychiatrycznych poldga na podawaniu pacjeeeo- sOgeżczeej ilości - związku eytearzaedgo ssokobe- wddług wynalazku lub jdgo fkr-acżuetcznie dosukzczkleżj μ1ι.

Związki ettearzaee sposobi- eenług wynalazku działają jako agoniści wobdc rdceptoróe jHT-jD. Ich sowinowkceeo do receseoróe jHT-jD o0reślono np. -dtodą opublikowaną przżz WadWdra wsp., Nauen--Och-yenżberg’s Arch. Phar-acol., 337, S95 - g0j /j988/.

Działano agoeistóe ne-oekeruje się w eakeępgjącej próbid.

Z -ózgów świń uzyskanych z -iejscoeej rzeźei wycina się tętnicę -ózgu przednią., Kolikee seg-eeen o długości 3 - 4 -- -ontujd się po-iędzy dwo-a -dtaloey-i końca-i w kształcid L i u-iższcza się w wann^ do narządów o reguloekeej tż-peraeurze /37*C/ wnsełeloeej roztwo^Krebka, przżz który w sposób ciągły podpuszcza się j% C0? w tlenye. 0kurcz naczyń wywołany przżz agonistę -idrzy się yzo-derycznle. Aby z-idrzyć tylko żfe0tt, w których bidrzd udział rdcdptor j-HTjD, do kąpidli dodajd się Odtkesżrteę /j0-7 M/, która zapobidga skurczo- poprzżz rdcestorn j-HTZ. Związki wttearzkeż sposobd- ednUgg wynalazku wywołują skurczż naczyń w seężdeig od około j07j0 do j0*j M, zwłaszcza do j0M.

Związki eytwarzaee kpokobd- wżd^g wynalazku nadają się zatd- do leczżnia stanów związanych z bóld- głowowy-, zwłaszcza do leczdeia -igony, bólu głowy, przewldOłdj napadowż^ -igrdny i bólu głowy związandgo z zaburzdnia-i naczyniown-i oraz do Uagonzdeyk związanych z ey-y objawów.

Dawka wy-agana w powyższych zastosowaniach z-idnia się w zkleżności od sposobu podawania, zwłaszcza od stanu, który -a być ldozony i od żądandgo dfdktu. Wskazana dawka nzideea jżst w zkOrdkyd od około 0,j do około 300 -g, dogoneiż podana jdnebrkzoeo, w dawkach podzielonych do 4 razy dzyeenye lub w postaci o przdnUgżoet- działaniu.

0sosób leczenia stanów związanych z bóla-i głowy, np. jak esOkzaee powyżdj, poldga na podawaniu sacjentowy k0ueeczedj ilości związku wteekrzkedgo spokobd- wżd^g wynalazku lub jdgo far-kcżutycznye ntpukzczalndJ soli.

Związki eytwarzkeż spokobd- eddłgg wynalazku -ożna podawać dowolny- Ooewencjoealntsposobż-, zwłaszcza nonosoeo, dojdlytoeo, 0orztkteid nogstnid, np. w postaci eabldtdO lub kapsu^k lub pozajelitowo, np. w postaci roztworów lub zkwydkin do inye0cjy lub w postaci czopków.

Związki eyewkrzaee sposobd- wdnłgg wynalazku -ożna podawać w postaci wotodj lub w postaci fkr-aceutyczeid dopuszczalnych soli. 0old ea0id wykazują aktywność tżgo sa-dgo rzędu, co wo^ż związki i -ożna wytwarzać jż 0oneencjoealey- sposobż^ Odpoeiednid dopuszczklne far-acduetcznye solż związków wytwarzanych spokobż- wżd^g wynalazku obżj-ują np. chlorowodorki.

Związki wytwkrzkeż spokobż- wenUug wynalazku nadają się do wytwarzania środków far-aceuetcznych, którż zaw^Tają związdk lub jżgo fkr-acżuttcznyż dopuszczalną sól z far-aceutyczniż dopuszczalny- rozcyeńczkleiOyd- lub nośeyOye-. Takiż środki -ożna wytwarzać 0oneeecjoealny- sposobż^ np. przżz z-idkzaeid składników.

Związki o wzorzd j, w który- Rj oznacza ato- wodoru, A oznacza -N= lub -CH= i Z oznacza -CH=, lub w który- Rj oznacza ato- wodoru, A oznacza -CH=, Z oznacza -N= lub -CH=, a Rj oznacza grupę hydroksylową lub Cl-6al0o0stlową, wykazują np. działkeie sty-ulującd na czynność ruchową przżwodu poka^owago, nadają się zatd- do lżczdnia zaburzdń czynności ruchoeej np. przżz sty-glowanyd czynności ruchowdj, jak wskazano ptwyżej, do lżczdnia nysOiedzy pęchdrza -oczoeego, -odulowknya uwalniania Oortizolu/alnokedroeg lub poprawiania sa-ięci i zdolności uczdeik się. Kbrztkend są związki z przykładów XIII i CVIII.

167 468

Związki o wzorze 1, w którym W i/lub R? w podstawniku A mają znaczenie inne niż atom wodoru, mają np. działanie przeciwserotoomergiczne, zwłaszcza wobec receptorów 5-HT^ i zapobiegała uszkodzeniom śluzówki żołądka wywołanym przez czynnik powodujący martwicę, są zatem użyteczne jako środki przeciwwrztdtwe lub przeciw nadmiernej czynności ruchowej w leczeniu zaburzeń czynności przewodu pokarmowego oraz w profilaktyce i leczeniu chorób wrzodowych trawiennych. Są także wskazane do leczenia biegunki, chorób zapalnych żołądka i jelit, np. zapalenia Żołądka, zapalenia dwunastnicy, nudności i wymiotów, arytmii, tachykardii, dyskinezy pęcherza moczowego np. nietrzymania moczu, do zmniejszenia możliwości wystąpienia porażenia lub do modulowania reakcji na stresy. Korzystne są związki z przykładów LIX, XC i XCVII.

Związki o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, ^alkoksylową lub nitrową, R2 oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub grupę ^^alkilową, Z oznacza grupę -CR₄=, w której R^ oznacza atom wodoru, grupę Calkilową, atom chloru lub bromu, A oznacza grupę -CR? = , w której R-j oznacza atom wodoru lub grupę ^^alkilową, a korzystnie te związki, w których B oznacza rodnik o wzorze 9, R'o oznacza grupę C^-2alkilową lub ^-^alkilową podstawioną grupą NH-CO-fenylową lub Pensimidzsolilową₎ działają jako antagoniści na centralne receptory 5HT-1C, nadają się zatem do profilaktycznego leczenia migreny i do leczenia zaburzeń psychiatrycznych, np. lęków, zaburzeń typu natręctw myślowych i czynności przymusowych, ataków paniki, depresji lub bulimii. Korzystne są związki z przykładu XXXVIII.

Związki o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, galkoksylooą, karboksylową, C/3/Zlktkeykzrboalltwą, CONR_aR_b, SO2NH/C1-6alkilową/, Cl_6a0kilową podstawioną grupą S0/Cl3/Z0kiltwą lub PO/Cl_4aOkilo/2, W oznacza grupę NH, A oznacza grupę -CH=, Z oznacza grupę -CH-, a każdy z R? i Rg oznacza atom wodoru, zwłaszcza związki, w których B oznacza rodnik o wzorze 16 lub o wzorze 9, w którym X2 oznacza grupę ^-^alkilową lub -CONK-C^Hh, działają jako agoniści na receptory 5HT-1D, nadają się zatem do leczenia stanów związanych z bólami głowy, np. jak wskazane powyżej. Szczególnie korzystny jest związek z przykładu LXIH.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek. Wszystkie temperatury są podane w ’C.

Stosowane są następujące skróty:

THF = tetrahydrofuran DMF = dimetyloformamid EtOH = etanol MeOH = metanol AcOEt = octan etylu /F/ = pienienie /S/ = spiekanie

Przykład I. Amina[ 3-/2’-piΓo0idyntn-1-yla/-pΓOtyloozlmt .7me0ylenthydrzsta 5-hldroksl-indt0o-3-karboksaldehydu.

Do roztworu 0,9 g /4,1 noli/ diaaintaeOylenthldrαzonu 5-hldrtksy-indo0o-3-kaobtksa0dehydu w 10 ml THF zawierającego 2 ml DMF i 0,9 ml /6,2 mmoli/ Et3N dodaje się w temperaturze pokojowej 1,3.g /6,2 molii/ 3-/2*-iόoolidynon-l'loto/-l-OtatopΓopanu. iisszaiięę iiesaa iię w 50°C w ciągu nocy. Następnie mieszaninę oziębia się do temperatury pokojowej i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 /e^ent: toluen/EtOH/NHj 70:30:2,5/ i otrzymuje się związek tytułowy w postaci kryształów o temperaturze topnienia 158’C -pieairaie/. Widmo masowe m/z -iateaslwność względna/: 343,3 /MH+, 100/; 217,2 /20/; 168,2 /20/; 143,2 /23/.

Przykład II. Amino/N3me0y0t3N3heptyloαmint/mety0eaohydoasoa 5-hydooksy3iadtlo-33kzoPoksaldehydu.

Do roztworu 0,48 g /1,1 nola/ aaint-N3aetllO3N-heptyloαmiat-me0ylraohydrzzonu 53benslloksy-indolo33-kzoPokezldehydu w EtOH dodaje się 0,25 g 10% Pd/c. Zawiesinę poddaje się uwodornieniu w ciągu nocy w 45’C. Następnie zawiesinę filtruje się przez żel krzemionkowy, odparowuje·. się rozpuszczalnik a pozostałość poddaje się chromatogrfi li na żelu krzemionkowym /eluent: toluen/EtOH-NH3 85:15:1/ i otrzymuje się związek tytułowy. Czysty materiał krystalizuje się z mieszaniny CH/Cl2‘/htekean 2:8. Temperatura topnienia - 110°C (spiekanie). Widmo masowe m/z: 329 /M+, 40/; 128 /40/; 111 /60/; 73 /50/.

I2 ig7 4Ć8

Zziązki zajściywe,można zztzaraαć sastępnjącam sposobem.

a/ Dz roztzyop 3,2 9 /i2,7 aayli/ 5-aenaalyksy_nndolo3_karaoksaldehadn i 5,0 y /Ig,0 aaa_ li/ jydyzydyr<p 1-/N-ιaetylo-N-l^eptylo/-3-N' -aaisagnasidasa z I00 nl MeOH dodaje się z 5°C roatzWr MeOH/HCl aż dz pH = 3. Pa 2 yodzisach zdpaozzasa - oaapnsacaalsik a dz pozostałości dzdasa AcOEt. RyatzWr pΓleaaza się 2 N oyatzyΓea Na₂CO3. Wmostzę yogasiczsę snsaz się sad siarcaasea szdn i ydpαryzpje się rylppslClalsik. Pozostałość paddaje się chraaatygrafii /elnest: tolpes/EtOH/NH3 85:i5:0,5/ i ytΓaaapje się aziązek tztnłazz. Widna masoze n/a /istessazsyść zzylędsa/: 420 /MH+,· I00/; 330 /!/·, 249 /4/; I72 /ig/.

b/ Jydyzydyre< 1-/NmetalyN-heptalo/3-N'amonogυaΓ^ldyny.

,RoztzWr aazieoającz 4,7 y /2,0 μιοΙΟ/ jadyzydaokp S-metaloizotOasemnkaraazzdp i 3,7 ml /22 aaale/ N_aetalo-N-hepallαaoizy, z 30 al aetaszln oyraeza się dz zrzesia pod chłodsncą ayratsą poaea 6 yadaos. RaztzWr sastępsie oziębia snę do teapeoglnrz pzkzjzzej, ydpαryzpje snę ΓyappsacaalsOk o otraannJe snę jydyzydyre< i-/N_mety^o-N_heptzla/-3-N' amOnoguanidyny.

Catzaraasa snroza matenał stasnje się z sastępsza etapie bez dalsaeya oczzsacaasna.

Pozykład III. Anisa/N_ca<laheksylouΓeido/raetylenyhzdraays_5_hadra<saisdaly3 _karaaksaldehydu.

Da matza^ 0,8 y /3,7 anzli/ diaaisynetalesyhzdrαzysn 5hadrokszisdalo3_kaoba ksaldehzdn, z 20 nl DMF dodaje się z ciąyn 5 aisnt z 0* ooztzóo 0,5 al /4,0 anale/ nzo_ czjasiasn czklahekszln z 5 al DMF. RoatzWo miesza się poaez 4 yodansz. Następsie odpaoaznje się oaapnsaczalsik, a pozostałość chrynatyyrafpje się /elnest: talnes/EtOH/N^ 85:i5:0,5/ i otozaanje się związek tytułozz w postaci krasatałóz. Tempeoatnoa topsiesia = 135* /piesiesie/. Widmo aasoze a/a /istessazsaść zzylędsa/: 343 /M+, I00/; 244 /50/; 2i8 /85/; I59 /33/.

Poaykład IV. Aaisa/pestalaαaisa/aetzlesahadoaaas 5_hadryksa_6flnyraisdyla_3_ karbaksaldεhydu.

Zziąaek tztnłozz zatzarza snę sposobem zedłny przzkładn II. Teapeoatnoa topsiesia = I25* /pienienie/.

5beπaaloksag_flnooaisdola_3karao<saldehad stasozasz jako zziąaek zajścnoza nażsa zz_ tzyrzzć sastęppjęczn sposobem.

a/ 2sntro4flnoro-5besaalo<satoluen.

Da ozatzom 85,ś y /0,5 mala/ 2-sitoo4flnyry-5_hadra<sa_talnesp z I300 ml acetosn do_ daje snę z ter^en^ne pokojozej I38 y /I,0 nal/ K₂CO3. Następsie z ciąyn i yodansz zkrapla się 72 al /0,6 mola/ boamkn besazln i miesza się zatzzrazsę niesaasisę pnea całą sac z 60’C. Odparzznje się ozapnsacaalsik, a dz pozostałości dodaje się AcOEt. Wztrączsa osad nsnza się pnea odsączesie, a oaatzór pozeazza się zodą. Waostzę oryαsiczsą snszz się sad siamaasem sodn, ooapnsaczalsik zdpaoaznje się, a pozostałość poddaje się kozstainaacji a heksasn n atraamnje się 2_sitΓa4flnooy5_besaala<sztolnes a tempe^^ne tapsiesoa 95*C.

Widmo masoze m/a: 2gi /M+/.

b/ 2-[ i '/N,NdimetaloamOsa/etes_2 ’-ylo ,7-4-benzylaksy-5ffluoΓOini0oaeszzsn.

RaztzWr 126 y /0,48 mola/ 2_sitry4-flpyro5-aeszzlyksztolnesn z 200 y /i,i5 mola/ bis^ dimetaloamisatbntaksametasn miesza się z ciąpn sycz z 90*. Następsie adparoznje się roa_ pnsacaalsik, a pozostałość paddaje się koastaliaacji a MeOH i otraamnje się aziązek tatnłozz b/ z postaci caerzosach kozsatałóz a tenpeoatnoae tapsiesOa = i4g*.

Widmo masaze m/z: 316 /M+/.

c/ 5_benzyloksy-6-fluoro-indol.

RoztzWr 9,5 y /30,0 mnoli/ aziązkn b/ z i50 al tolnesn i 30 ml THF aazieraJąca i y sikln Rasez', poddaje się nzodarsOesin z tempe^^ne pokojozej. Po 4 yodzisach zazOesnsę sącaz się pnea hzfla i adpaoaznje się razppszczalsik. Pozostałość choamatayoafnje się pad śoedsin cośsiesoem /elnest: talnes/ i atraampje się zziąaek 'tatnłozz c/, któoz krastαlnznje się a heksasn. Tenpemtnoa topsiesia = i2g*. Widmo nasoze m/a: 24i /M+/.

d/ 5aenayloksz6flnoro_Osddlo_3karao<sαldehzd.

3,3 al /3g,0 nnoli/ POCI3 zkoapla się z 0* da i4 al /i80,0 mmaln/ DMF. Po i5 misntach pnea i0 misnt zkoapla snę oaztzdr 7,30’ y /30 amoli/ aznązku c/ z i4 ml DMF. Mieszaninę mie_ sza się pnea 1 yoda. z tenpeoatnoze pokojazej, pa cazn macieńcza się ainsą zodą i sastępsie zkoapla się roatzWr 7,2 y NaOH z 50 ml zadz. Odsącza się zatΓącasz osad i praemaza się zodą. Uazskasą stałą snbstascję poddaje się choomatayoafii sa SiO2 /elnest: CH2CI2/ i krastalnanje snę a etem. Otozzanje snę zziąaek tatpłoza d/ o tenpeoatpoae topsiesia = i90*.

167 468

Widmo masowe m/z /intensywność względna/: 269 /M+, 72/; 178 /20/; 1S0 /1S/; 91 /100/; 6ί /38/.

Przykład V. Aoino2butyryloamldo2meryleaohydrαzoa 5-hydroksy-iadolo-3-óarboksaldehydu

Do roztworu 0,ί g /2,3 iMioli/ diamiaometyleaohydrcaoau 9-hydroksy-iadolo-3-karboksaldehydu w S ml DMF wkrapla się do roztworu 0,4 ml /2,. mmoli/ bezwodnika butanowego w . ml DMF. Po 7 godz. w temperaturze pokojowej odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 /eluent: toluea/EtOH2NH₃ 89:13:0,3/. W ten sposób otrzymuje się związek tytułowy, który wytrąca się z heksanu. Temperatura topnienia = 90’ /pienienie/.

Widmo masowe m/z /intensywność względna/: 287 /M+, 16/; 217 /8/; 200 /4/; 158 /30/; 98 /100/; 70 /46/.

Przykład VI. Trlflutroocran aoiat/pentyloaoino/oeryleaohydrcaonu .-benzyloksy-indolo-3-karboksycldehydu.

Temperatura topnienia = 138’.

Przykład VII. Trifluortoctan amino/pearyloαmiao/oeryleaohydraaoau .-heksanoHoksy-indolo-3-karboksaldehydu.

Do roztworu 1,0 g /3,. mmoli/ αmiao/pentylocoino/metylenohydraaonu 9-hydrtksy-indolo-3-karboksaldehydu w 10 ml CF3CO2H dodaje się 0,72 ml /.,2 mmoli/ chlorku hakscaoilu w 0’C. Po 3 godzinach reakcję kończy się gwałtownie za pomocą 2 N Na₂CO₃ i miesza się mieszaninę przez 20 minut. Dodaje się AcOEt, oddziela się warstwę organiczną, przemywa się solanką i suszy nad Na2SO4. Odparowuje się rozpuszczalnik a pozostałość przemywa się eterem i otrzymuje się krystaliczny związek tytułowy o temperaturze topnienia = 20.’.

Widmo masowe m/z: 38. /M+, 20/; 160 /330; 118 //2/; 69 /100/.

Sposobem opisanym powyżej można wytworzyć związki o wzorze 1A, w którym R., Rg i ^r1q mają znaczenia jak określone w tablicy 1. Numery przykładów w tablicach dla uproszczenia zapisu podano liczbami arabskimi.

Tablica 1

Przykład	R.	R8	R10	Temperatura topnienia
1	2	3	4
8	OCH20CH3	H	pentyl	108’
9	OCH2CH=C/CH3/2	H	pentyl	amorf.
10	OH	H	-/CH2/3-NH-CO-C6H5	179’ /F/
11	oco-n/ch3/2	H	pentyl	90’ /F/
12	H	H	pentyl	122’
13	och3	H	pentyl	124’*
14	OH	H	pentyl	128’ /F/**
Π	OH	H	H	247’ chlorowodorek
16	OH	CH3	H	180’ /F/
17	OH	H	wzór 20	162’
18	OH	H	CH3	140’ /F/
19	OH	CH3	pentyl	200’
20 -	OC2H5	H	pentyl	114’
21	O-i-C3H7	H	pentyl	90’
22	OH	H	3,8-dioerylo-noayl	taO’
23	OH	H	3-2p-F-fenoksy/- -propyl	82’ /F/

167 468

c.d. tablicy 1

1	2	3	4	h
24	OH	H	-/^^--H-CO-CgHj	110° /F/
2H	Uetoonlokyz	H	petSzl	1HH’
26	-O-CQ-tert.C4Hg	H	petSzU	amorf.
27	OH	H	wzór 21	130° /F/
28	och3	H	-/CH2/3-NH-CO-C6H5	amorf.
29	OCH2OCH3	H	-/ch2/'3--h-co-c6h5	amorf.
30	OCH?CH=C/CH3/2	H	-/CH^-NH-CO-C^	amorf.
31	OH	H	-S-/CH2/r-CH3	190’ jodkwodorek
32	COOH	H	petSzl	310° chlorowodorek
33	3-pirzryUk- -karbotzUkkyz	H	pentyl	9H°
34	OH	H	3-betoamiro-propyl	179’ /F/
3H	-O-CO-N/C2H5/2	H	pentyl	7H° /F/
36	OH	H	-/CH2/3-OH	140’ /F/
37	-O-CH2-CO--/CH3/2	H	pentyl	160’
38	OH	H	3-Uetzimndαzol- -2-ilk-paopyU	amorf.
39	OH	Ή	-/CH2/3--H-SO2-CćH5	amorf.
40	O-CH2-CH2--/CH3/2	H	pentyl	amorf.
41	O-/CH22-O-CH3		pentyl	amorf.
42	O-/CH2/2-OH	H	pentyl	amorf.
43	OH	H	oktyl	amorf.
44	Si/CH3/3	H	pentyl	amorf.
4H	nzobuSkksy	H	pentyl	amorf.
46	och2cs--/ch3/2	H	pentyl	amorf.
47	OH	H	fenetyl	130° /F/
48	OH	H	-/CHj/3--/CH3/benzoil	202’
49	2,3-dn/0H/-paopkkyy	H	pentyl	10H° /s/
H0	nh2	H	pentyl	100’ /F/
H1	acetoksy	H	pentyl	22H’ chlorowodorek
H2	PO/CH3/2	H	pentyl	90’ /F/
H3	COOCH3	H	pentyl	184’
H4	CN	H	pentyl	138’ /F/
hh	NO2	H	pentyl	1H3°
H6	CH2-SO2--HCH3	H	pentyl	98° /S/
H7	OCH2OCO-S.UuSzU	H	pentyl	amorf.
H8	CH2-SO2--HCH3	H	CO-NHC fiHu	180’ /F/
H9	OH	H	3-fenylk-propyl	amorf.

167 468

1R

c.o. tablicy 1

1	2	3	4	R
60	OH	H	r-cayorlfezethy	m’ /F/
61	OCHj	H	fenetyl	202°
6Ż	CH2-CH2-SO2-CHj	H	pentyl	amorf.
63	CONH 2	H	pentyl	130° /F/
64	CON/CH3/2	H	pentyl	100° /F/
6R	OH	H	4-cayrzrfezeóhy	11R° /F/
66	OH	H	3-MeO-feneóhy	m' /f/
67	F	H	fenetyl	m' /f/
68	CH2-N/CH3/2	H	pentyl	amorf.
69	CONH2	CHj	pentyl	Ż46° /1/
70	OH	H	3,4-0j-Cl-fezeóhl	Ż74° /1/
71	F	H	3-MeO-feneóhl	18R° /1/
7j	H	H	CH2CH2CONH2	ayorf. /1/
73	CH2-CH2-NH-SO2CH3	H	pentyl	10R° /1;F/
74	CH2-NH-SO2CH3	H	pentyl	j04* /1;F/
7R	SO2-NH2	H	pentyl	1Σ0· /F/
76	CH/CH3/-OCH3	H	pentyl	11R° /1 ;F/
77	OCH 3	H	3,4-0j-Cl-feneóyy	709· /1/

* temperatura topnienia zrOlzomayeiziazu = 190°C, *· temperatura topnienia chllzowrdrzku = US’!;.

/1/: cayrzrwrOrzeO.

Powyższym kurklaem można wytworzyć związki o worzze 1B, w którym Rr, Rg i X są rOreślrze w tablicy 2 poniżej.

Tablica j

Przykład	Rr	R8	X	Temperatura trpzjezia
78	OH	H	NH	178’ /F/
79	OH	CH3	NH	Ζ40°
80	OH	H	CH2	Ż97’ calorozo0zinn
81	OH	H	S	16R’
8Ż	OCH3	H	CHj Z.	Ζ48’ calrrowr0zian /F/
83	CON/CH3/2	H	NH	UR’
84	CH2SO2NHCH3	H	NH	jR3°
8R	CH2SO2NHCH3	CH3	NH	Σ49’
86	OH	H	NH	140’ /F/

Przykład LXXXVII. R-hydroksy^-Z/N .--'--lydazollz-4 .--ryho/-hahyazometylo]'-indol· Temperatura topnienia = 110’ /F/.

167 468

Przykład LXXXVIII. Związek o wzorze 22 o temperaturze topeaeeaa 239*.

Powyższym sposobem można wytworzyć związki o wzorze 1C, w którym Rp R3, R4, R^ R7 i R^ mają znaczenia określone w tablicy 3.

Tablica 3

Przykład	R1	R4	R7	R5	R3	R10	Temperatura topnienia
89	H	H	CHj	OH	H	pentyl	130° /F/
90	C2H5	H	H	OH	H	penty!	144·
91	H	Oh 3	H	OH	H	pentyl	105° /F/
92	H	OH	H	H	H	pentyl	147°
93	H	H	H	OH		164* /F/
94	H	H	H	OH	perhydroindolil	170° /S/
95	H	H	H	OH	CH 3	pentyl	100° /F/
96	H	H	H	OCH3	CH3	pietwl	139°
97	H	H	CH3	OH	CH3	pentyl	120° /S/
98	H	H	CH3	OCH3	CH3	pentyl	amorf.
99	C2H5	H	H	OH	CH3	pentyl	138° /F/
100	H	CH3	H	OH	H	3-binzamiłazol- ^-ilo-propyl	amorf.
101	H	H	CH3	H	H	3-bieziraidazol- ^-ilo-propyl	120° /F/
102	H	H	OCH3	H	H	3-benzamałarol- ^-ilo-propyl	135° /F/
103	H	H	CH3	OCH3	H	3,4-łi-Cl-fieetyl	220° /1/

Powyższym sposobem można wytworzyć związki o wzorze 1D, w którym R5 i R^g mają znaczenia określone w tablicy 4.

Tablica 4

Przykład	K5	R10	Temp. topnienia
104	OCH3	pentyl	107°
105	OH	pietyl	155°
106	OH	3-benzaiiłarol-2-ęlo-propwl	150° /S/
107	OCH3	3-beeriiiłαrol-2-alo-propyl	98° /F/

Sposobem przedstawionym powyżej można wytworzyć związki o wzorze 1E, w którym ^R7 ^{1 R}10 mają znaczenia określone w tablicy 5.

167 466

Tablica 5

Przykład	R7 i	r2_ 1U	Temp. topnienia
108	H	pent^	amorf.
109	H	fenetyl	192°
110	CH3	pent^	195°
111	H	CH/CK/NKC0C6H5	220°
112	H	benzyl	203°

Przykład CXIII. Aaiat-pentllozaiao-mrtlleaohldrαztn -73azaiadtlo--3-karPtksaOdrhydu

Temperatura topnienia = 78° /spiekanie/.

Przykład CXIV. Amidynohldoαztn 53hldookel-/3f0uooo-iado0o33-karboksaldεhydu. Temperatura topnienia = 168° /F/.

S-Mlenek dimrtllofosfiay--iadt0o33-kaΓboksaldehld, stosowany jako związek wyjściowy do wytwarzania związku z przykładu LII można wytworzyć sposobem według przykładu IV d/ z tlenku indolo-5-diaetllofteflay.

Tlenek iadtlo-5-dlΠletylofosflay można wytworzyćnastępującym sposobem.

Przykład CXV. Tlenek iado0t-53diartllofoefial a/ N3prazllt-indolino-5-/tleark dimeOylofoefiny/.

Roztwór 10 mMli t-Buli w heksanie /1,7 M/ dodaje się w -78°C do roztworu 5 noli 5-Prtmo-N-beasllt3ladollal w 30 ml eteru. Po 10 minutach dodaje się roztwór 10 moli COPO/Me// w 10 ml THF. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 6 godzin. Dodaje się wodę i octan etylu, oddziela się warstwę organiczną i ekstrahuje się fazę wodną octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się solanką, suszy się i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografie się na SiO2 /elum^ CH2Cl2-MeOH 95 : 5/ i otrzymuje się związek tytułowy a/, o temperaturze topnienia 180°.

b/ Iadoliao-5-/t0eark dimetlloftefiny/.

Roztwór 1,5 iioOz związku a/ w 20 ml MeOH zawierający 0,2 g Pd/C poddaje się uwodornieniu w ciągu 2 godzin. Roztwór sączy się przez HiFIo, odparowuje się rozpuszczalnik i otrzymuje się tytułowy związek b/.

c/ Iadolo35--tlraek diaetl0tfosfial/.

Roztwór 1,5 nola związku b/ w 25 ml ksylenu zawierający 100 mg Pd/C ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Roztwór przesącza się przez Hyflo, a katalizator przemywa się CH/C0/. Odparowuje się rozpuszczalnik i otrzymuje się związek tytułowy c/ o tempeoatuosr topnienia 195°.

53hydrokel-brasotitfeno33-kaΓPtkezldrhyd i 5-metoksy-benzo·tiofeao-3-kaobokeαldehld stosowane jako związki wyjściowe do wytwarzania związków według przykładów CIV do CVII można wytwarzać w następujący sposób.

Przykład CXVI. 5-mettkel-Peazotiofrao33-kaΓboksaldehyd.

a/ Sulfid M-rnetoksy-benzylo/acetonylu.

Do roztworu 0,15 mola 4-ae0oksy30iofenolu w 300 ml THF dodaje się porcjami 0,165 mola wodorku sodu w 0°. Po 1 godzinie dodaje się 0,165 mola chloroacetonu. Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a mieszaninę rozpuszcza się w CH2Cl/ i przemywa się 2N Na^O^. Fazę organiczną suszy się, odparowuje się rozpuszczalnik i otrzymuje się związek tytułowy a/, który stosuje się bez dalszego oczyszczania.

b/ 3-metl0o-5-lletokSl3benzotitfen.

0,15 mola związku a/ dodaje się w ciągu 1 godziny podczas ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną do roztworu 0,17 mola polikwasu fosforowego w 1 l chlootbenzenu. Roztwór aiessz

167 468 się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę sączy się i odparowuje się przesącz. Surowy produkt chromatografuje się na S1O₂ /eluent: heksan/ i otrzymuje się związek tytułowy b/.

c/ 5-metoksy-3-bromometylo-benzotiofen.

0,01 mola NBS i kryształy nadtlenku dibenzoilu dodaje się do roztworu 0,01 mola związku b/ w 60 ml czterochlorku węgla. Mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Zawiesinę sączy się, a przesącz odparowuje się. Wytworzony olej krystalizuje po oziębieniu i jest stosowany bez dalszego oczyszczania.

d/ 5-metoksy-benzotiofeno-3-karboksaldehyd.

Do roztworu 0,08 mola związku c/ w 150 ml chloroformu dodaje się 0,09 mola heksametylenotetraaminy. Mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Po oziębieniu do zawiesiny dodaje się eteru i przez przesączenie wydziela się ciało stałe. Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml 50% CH3COOH, a mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Następnie dodaje się 130 ml wody i 25 ml stężonego HCl i ogrzewa się mieszaninę do wrzenia przez dalsze 5 minut. Mieszaninę oziębia się lodem. Odsącza się kryształy związku a/ i przemywa się wodą. Temperatura topnienia = 50°.

Przykład CXVII. 5-hydroksy-benzotiofeno-3-karboksaldehyd.

Do roztworu 0,014 mola 5-metoksy-benzotiofeno-3-karboksaldehydu w 80 ml CH2C^ dodaje się w 0° roztwór 0,07 mola BB^ w 15 ml CH2Cl2- Po 4 godzinach dodaje się 2N Na₂C0j aż do wartości pH = 7. Odparowuje się organiczny rozpuszczalnik, a zawiesinę przesącza się. Substancję stałą przemywa się wodą i otrzymuje się surowy związek tytułowy, który rekrystalizuje się z CH3OH/H2O. Temperatura topnienia = 200°.

Claims (5)

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób pySwarzatia aminaguanidyn, o wzorze 1, z którym t oznacza S lub srupę -NRp, w któoej Rt zasacaa atzn zadaon, yonpę Ci_₆alkOlyyą lnb aczlzzą, R2 oznacza atzn zadzon, chlorowca lnb yonpę Ci_galkilazą, R_$ zasacaa atzn zadzon, chlaoazca, yonpę Ct_₆alkOlzwę, hzdoakszlazą, sitozzą, anisazą, Ci-^alkóloaiaOnowę, aczlaanOsazą, Cj-galkaksykarbonylowę, SO₂NR_aRa, z któoej każdz a R, i Ra sieaależsoe zasacaa atan zadam lnb yonpę Ci_₆alkilzwę; yonpę czjaszzą lnb trinetzlasililazę lnb ydz A aasacaą yonpę _CR₇=, R5 zwada także yonpę c^alkOlzzą padstazizsą yonpą _SO2_Ct_galkOlzzą, _SO2NRgRb> _CONR_gRa» _NH_SO2_Ci_galkOlazę, _N/C't galkOla/=SO2_/Ci_6alkOlazą/, yonpą NRgR', z któoej R' atzn zzdaon, yonpę c^galkilazę, Cj_₇czkloalkilowę, Cj_galkeszlazą, feszlazą lnb feszld-Cl_4alkilozą, z któozch pieoścień feszlazz jest ezestnalsie padstaziysz, C2_gmlkaksakαoaasaldzą, PO/Ci_4alkild/2 lnb oadsikani heteodczklicaszni; yonpę kaobakszldzą; CONR_gRaJ _PO/Ci_4al<ila/₂; yonpę OCONR_cR_d, z któoej każdz a R_c i R_d sieaależsie azsacza yrnpę Ci_gglkilzzą lnb R_$ zmacag oadsik hetem_ cakliczsa; Rg zasada atan zadam lnb ydz R5 aasacaa yonpę OH, Rg aasacza atan zadzon lnb chlymzca, Z aasacaa yonpę _CR^=, z któoej R4 zasacaa atzn zadam, chlaryzcg, yonpę hzdoakszlazą lnb Ci_galkilazą lnb ydz R5 dasada atan zadzm lnb yonpę hadoakszlazą, Z aasada także _N=, A aasacaa _N= lnb yonpę _CR₇=, z któoej R_? aasada atan zzdaon, chlarazcα, yonpę C^g· glkildzę lnb Ci_galkdkszlazą lnb Ri i R7 omzen tzaną yonpę _/CH₂/n lnb _Xj/CH₂/_p, z któozch n 2, 3 lnb 4, p zwada 2 lnb 3, a X_? aasada 0, S lnb -N/Ci_galkil/_, i Xj jest pa~ łączasa z pierściesiea 6_całaszzzn, X—Y dasaca, ympę -CRg=N-, z któoej Rg aasada atzn zadaon lnb yonpę Cl_galkilazę m B azsacza oadsik a zzzoze 8 lnb 9, z któozch s i lnb

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 5-rnetoksyindolo-3-karboksaldehyd siłłajd się reakcji z 1-N-pdnenlo-3-N'-kminoguanidyną, pt czy- wytworzony k-ynt-/sdnenlb-k-ynt/--denldnthnnrkztn 5--debOst-ynntlt-3-OkrbtOkyklndhyng wyodrębnia się e postaci wolnej lub w postaci soli, solwktg albo wodziang.

2, Ai dzsmcaa yonpę C=0 lnb CH₂, Xi aasacza S, NR^ lub CR^R^, z któozch Rn aasacza atan zadam lnb ympę aczlazą, każdz a Ri2 i ^Ri3 siezmleżsie aasacaa atzn zzdam, ympę Ci_4alki_ lazą lnb C^-jczkldalkilazą, R^ aasacaa atan zadzon; yonpę Ci_i₂mlkilzząj Ci_galkilazą pad· staziasą ympą hadrakszlazą, gozlazą, αoaldksa, αdanαstalazą, oydsikiea heteodcaklOcznara, ympą _NRl₅_C0-Rlg lnb -NH_SO2-arylowę; ympę C₅₇czklzalkilazą; a^ldzą; adanastzlazą; aczldzą lnb ympę _CONHRi4, z któoej R^ aasacza yonpę Οι_ιο,1Ι<11ο»^, C₅_₇caklaαlkilowę,

C5_₇czklzal<ila_Cn^alkilazą, amldzą, aoalo_Cl_4αlkildzą lnb oadsik heteoacaklidsa, az_ smcaa atzn zadam lnb ympę Ci_4alkilazą a Rig zzsacaa yonpę Ci_galkilozę, Cg^czklamlkilowę,

Cs^czklaml^^^n^alkilazą, gozlzzą lnb αrala_Ci_4alkilyzą, a X2 azsacza yonpę _SR20 lnb ~NR3R'io, z któozch R 20 zasada ympę Ci_gal<ilowę, R3 dzsacaa atzn zodoon lnb ympę Cpgalkildzą, R na jedsa ze zsaczeń padaszch dla R^ pyyażej lnb R3 i R'io omzen z atanen azatn, z któozn są aziązase tzzozą 5~, 6- lnb 7-dłysdza saszcdsz lnb siemoanatzczsie siesmszczsz pieoścień heteoyczkliczsa, któoz naże jeszcze zazie^ć heteozatan zzboasz spaśoód N, S i O i któoz nzże bzć skdsdessazasz a pieościesien besaesazzn, pad zamskiea, że i/ ydz B dzsacaa oadsik a zzane 9, tzlka jedes a padstazsikóz Rio i R'n naże nieć zsaczesie isse siż atan zadam, a X 2 nzże dzsaczać yonpę _SR2o tzlkd zózczas, ydz Rio azsacza atzn zadam i ii/ R₅ na zsaczesie isse siż atan zadam, ydz B azsacza oadsik a zzane iO, z któozn R'io azsmczm ympę 4-netzldfesalazę jmka ympę aozlazą, każdz z Z i A azsacza _CH=, W azsacza _NH_, każdz a R₂ i Rg azsacza atan zadam, a X_Y zasacaa CH=N_ zoaa ich fizjzlayidsie hadoalianjączch i fizjz_ ldyiczsie dappszdalszch eteoóz lnb estoóz, ydz R5 aasacaa ympę hadodkszlazą, w pastaci zdlsej lnb z pastmci sali, zsanlenny tym, że zziąaek a zaaoze 2, z któozn A, W, Z, R₇, R5, Rg i Rg są zkoeśldse pazzżej, paddaje się makcji ae zziązkien a zaaoae 3, z któ_ ozn B nm zzżej zkoeślase zsaczesie, pa dzn z pozzpαdkp zztzaraasia fizjaldyiczsie hzdodlianjączch i fizjalayicasie dappsadalszch eteoóz lnb estoóz aziązkn a zzane 1, z któozn R5 zasada yonpę hadoaksalazą, eteozfikpje się lnb aczlnje zziąaek a zzaoze 1, z kWozn R5 dasa_ cza ympę hadrakszlazę i adzaskpje się tak zatzdrzase zziązki a zaaoae 1 lnb ich fizjalayicz_ sie hadoyliapjące i fizjalayiczsie dappszdαlse eteoz lnb estoz z pastaci zdlsej lnb z pasta_ ci szli, salzatn lnb zddaiαsp.

167 466

3. Sposos bwdług zastrz. 1 , znamżeen y nym, że --żttoksy-in0oto-3-krrboksalndl^n soddajd się rdakcji z 1-(N--detlo-N-pentylo)-3-N'-a-ynoggaeidteę, po czy- wytworzony k-yno-(N--detlo-N-senetlo)--deylenohydrkzoe 5--deoOsy-yenolo-3-OkrboOkalddhydg wyodrębnia się w postaci wolndj lub w postaci soli, solwatg albo wodziang.

4. Sposób według zastrz. 1, zn-mżenn y nym, i e 5-kaΓbamoll-yindolo-3-kaΓboOkyklnehyn poddajd się rdakcji z 1-N-penttlo-3-N'-kminoguanidyną, po czy- wytworzony a-ino-(sdnetloa-ieo)--dttlenohtnrkzoe

5-Oarbamoilo-yndolo-3-karboOsaldehtnu wyodrębnia się w postaci wotodj lub w postaci soli, so^atg albo wonziaeg.