JPH0269477A

JPH0269477A - 置換イミダゾール誘導体

Info

Publication number: JPH0269477A
Application number: JP63219895A
Authority: JP
Inventors: Sadakazu Yokomori; 横森　貞和; Masatoshi Hayashi; 雅俊林; Keiko Saijo; 西條　恵子; Katsuo Hatayama; 畑山　勝男
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-09-02
Filing date: 1988-09-02
Publication date: 1990-03-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は置換イミダゾール誘導体に関し、更に詳しくは
強力な抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用及び胃粘膜保護作用
を有する置換イミダゾール誘導体に関する。

［従来の技術］構造類似の化合物として、消炎・鎮痛・解熱作用を有す
る化合物が、特開昭６０−３４９５１号公報に報告され
ている。

［発明が解決しようとする課題］従来の抗潰瘍剤としては、シメチジン、ファモチジンな
どのＨ８受容体拮抗剤が胃酸分泌を抑制する抗潰瘍剤と
して臨床の場で広く用いられているが、このような薬剤
も決して万全なものではなく投与中止後の高い再発率が
問題となっている。

また、オメブラゾールが新しい作用メカニズムの酸分泌
抑制剤として広く臨床試験が行なわれているが、これも
安全性の面で不安が残されている。

従って、新しい抗潰瘍剤として、強力な酸分泌抑制作用
と共に強力な胃粘膜保護作用を有し、かつ安全性の高い
薬剤の開発が望まれている。

［課題を解決するための手段］本発明者らは優れた胃酸分泌抑制作用、胃粘膜保護作用
、抗′ａ瘍作用とを有する抗潰瘍剤の開発を目的として
鋭意研究した結果、ある種のイミダゾール誘導体が該目
的にかなうことを見い出し、更に詳細な検討を加え、本
発明を完成した。

本発明は、式本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭
素又はヨウ素である。また、低級アルキル基とは、炭素
数１〜４のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基
などであり、低級アルコキシ基とは、炭素数１〜４のア
ルコキシ基、例えば、メトキシ基、工１−キシ基、プロ
ポキシ基などである。

本発明の化合物は、下記反応式に示される方法によって
製造することができる。

［式中、Ｒ１はナフチル基又はハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基若しくはフェニル基で置換さ
れていてもよいフェニル基を示し、Ｒ１は低級アルキル
基で置換されていてもよいチエニル基を示す。］で表わ
せれる置換イミダゾール誘導体及びその塩である。

（Ｉｔ）　　　　　　　　　（ＩＩＩ）　　　　　　　
　　　（ＩＶ）（反応式中、Ｒ１及びＲ１は前記と同意
義であり、Ａは脱離可能な原子又は原子団である。）す
なわち、式（ｎ）で表わされるアミノケトン塩酸塩に、
式（ＩＩＩ）で表わ諮れる化合物を、有機溶媒中、ある
いは無溶媒で塩基存在下に反応させて式（ＩＶ）で表わ
きれるアミド体とする。

前記置換基Ａの脱離可能な原子又は原子団とは、ハロゲ
ン原子、アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基など）
、アシルオキシ基（アセトキシ基、プロピオニルオキシ
基など）などである。

ここで用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジイソプロピルアミンなどの有機アミン類が適して
おり、有機溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム
などが適し、その他、テトラヒドロフラン、酢酸エチル
、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエンなどが用
いられる。

反応温度はＯ″Ｃ〜Ｃ〜溶媒である。

次いで、式（ＩＶ）のアミド体を大過剰の酢酸アンモニ
ウムを用いて、無溶媒あるいは酢酸などの溶媒中、１０
０〜１５０°Ｃに加熱することにより、本発明の式（Ｉ
）で表わされる化合物を得ることができる。

この化合物は、通常用いられる手法により塩にしてもよ
い。塩とは、薬理学的に許容されるものであればよく、
例えば、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、硫酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩などが挙げられる。

［発明の効果コ本発明の化合物は、毒性が低く、優れた胃酸分泌抑制作
用、胃粘膜防御作用、抗潰瘍作用を有する。従って、胃
腸の炎症性疾患、例えば、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍
、上部消化管出血、ゾーリンガーエリソン症侯群などの
予防及び治療のために使用することができる。

［実施例］次に実施例及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説
明する。

（実施例１）４−フェニル−２−（２−チエニル）イミダゾール塩酸
塩２−アミノアセトフェノン塩酸塩１．７２ｇ　（１０，
０ミリモル）を無水塩化メチレン３０ｍＱに懸濁し、窒
素気流下で２−チオフェンカルボン酸クロライド２．２
０ｇ　（１５，０ミリモル）を加え、水冷下で攪拌した
。これにトリエチルアミン５．０ｍ１ｌ（３６，０ミリ
モル）を滴下し１時間攪拌した。反応終了後、５％塩酸
水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣
を塩化メチレン−ジエチルエーテルより再結晶し、Ｎ−
テノイル−２−アミノアセトフェノンを１．５４ｇ得た
。

これを酢酸アンモニウム２５ｇと混合し、１４０〜１５
０″Ｃに加熱し、２時間攪拌した。室温まで冷却後、塩
化メチレンに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液、
水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。

減圧下、溶媒留去後、残留物をアセトンに溶解し、５％
塩酸水溶液を加え、析出した結晶を濾過し、メタノール
−ジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物を０．
４２ｇ得た。

ｍ、ｐ、２０４〜２０５℃ （実施例２）２−アミノ−４’−ｎ−ブチルアセトフェノン塩酸塩２
．２８　ｇ　（１０，０ミリモル）を無水塩化メチレン
４０ｍ１ｌに懸濁し、窒素気流下で２−チオフェンカル
ボン酸クロライド１．７６ｇ　（１２，０ミリモル）を
加え、水冷下で攪拌した。これにトリエチルアミン５、
０ｍ１ｌ（３６，０ミリモル）を滴下し２時間攪拌した
。

反応終了後、５％塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次
洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
溶媒を留去した。

ここで生成した粗アミド体を、精製することなく、酢酸
アンモニウム２３ｇと混合し、１４０〜１５０°Ｃに加
熱し、１．５時間攪拌した。室温まで冷却後、塩化メチ
レンに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液、水及び
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。

減圧下、溶媒留去後、残留物をアセトンに溶解し、５％
塩酸水溶液を加え、析出した結晶を濾過し、メタノール
−ジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物を０．
５４　ｇ得た。

ｍ、ｐ、１４２〜１４３℃ 以下、実施例１又は実施例２と同様にして、次の化合物
を合成した。

４−（４−メチルフェニル）−２−（２−チエニル）イ
ミダゾール塩酸塩・１水和物ｍ、　ｐ　、　２０４〜２０５°Ｃ（分解）４−（４−
エチルフェニル）−２−（２−チエニル）イミダゾール
塩酸塩ｍ、ｐ、１９０〜１９２℃ ４−（２−メトキシフェニル）−２−（２−チエニル）
イミダゾール塩酸塩・１水和物ｍ、ｐ、１９４〜１９６℃ ４−（３−メトキシフェニル）−２−（２−チエニル）
イミダゾール塩酸塩ｍ、　ｐ　、　１９６〜１９７’Ｃ４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−チエニル）
イミダゾール塩酸塩・１／４水和物ｍ、ｐ、１８５〜１
８７℃ ４−ビフェニル−２−（２−チエニル）イミダゾール塩
酸塩ｍ、ｐ、２００〜２０２℃ ４−（４−メトキシフェニル）−２−（３−メチル−２
−チエニル）イミダゾール塩酸塩ｍ、ｐ、２２８〜２２
９℃ ４−（４−エチルフェニル）−２−（３−チエニル）イ
ミダゾール塩酸塩ｍ、ｐ、　２２０〜２２２℃ ４−（２−メトキシフェニル）−２−（３−チエニル）
イミダゾール塩酸塩・１／４水和物ｍ、ｐ、２０９〜２
１０℃ ４−（２−ナフチル）−２−（２−チエニル）イミダソ
ール塩酸塩ｍ、　ｐ　、　１．９９〜２００°Ｃ（試験例１）目Ｃ−アミノピリン蓄積抑制試験（１）被
検化合物：４−（３−メトキシフェニル）−２−（２−
チエニル）イミダゾール塩酸塩、４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（２−チエニル）イミダゾール塩酸塩・
１／４水和物及び４−（２−ナフチル）−２−（２−チ
エニル）イミダゾール塩酸塩を用いた。これをそれぞれ
検体Ａ、Ｂ及びＣとした。

（２）アクタ町フィジオロジカル・スカンジナビアン（
Ａｃｔａ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　５ｃａｎｄ、　）　、第
９６巻、第１５０〜１５９ページ＜１９７６年）の方法
を用いた。

日本白色系ウサギ（体重２０００　ｇ〜３０００ｇ　、
　１群１匹として用いた。）の胃底部粘膜をかき取り、
酵素処理により単離壁細胞を得た。その細胞に１４０ｍ
アミノピリン１０μＭを加え、３７℃で２０分間振とう
した。反応停止後、被験薬及びヒスタミン各々１０μＭ
を同時に加え、３７℃で２０分間振とうした。反応停止
後、遠沈し、細胞内に蓄積した”Ｃの放射ｉｔをシンチ
レーションカウンターで測定した。

ヒスタミンのみを加えた時のアミノピリンＭ　ｈｌに対
する被検化合物による抑制率を算出した。

この結果を第１表に示す。

（試験例２）水浸拘束ストレス潰瘍抑制試験（１）被検
化合物：試験例１と同じ化合物を用いた。

（クザ・ジャパニーズ・ジャーナル・才ブ・ファーマコ
ロジー（Ｔｈｅ　Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏ−１ｏｇｙ）　、第１８巻、第
９〜１８ページ（１９６８年）の方法を用いた。

１８時間絶食した体重２００ｇ前後のウィスター系雄ラ
ット（１群６匹）に被検化合物をそれぞれ５０ｍｇ／ｋ
ｇ（５％アラビアゴムに懸濁）腹腔内投与した。対照群
には、５％アラビアゴムのみ腹腔内投与した。実験動物
に２３°Ｃの水浸拘束を７時間負荷した後、胃体部に発
生した潰瘍の面積を実体顕微鏡下に４！ＩＪ定し、対照
群のそれから潰瘍抑制率を算出した。

この結果を第１表に示す。

第　　１　　表

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はナフチル基又はハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基若しくはフェニル基で置換
されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ＾２は低級アル
キル基で置換されていてもよいチエニル基を示す。］で
表わされる置換イミダゾール誘導体及びその塩。