SK279214B6 - Zlúčeniny indolu, spôsob ich prípravy, farmaceutic - Google Patents

Zlúčeniny indolu, spôsob ich prípravy, farmaceutic Download PDF

Info

Publication number
SK279214B6
SK279214B6 SK858-92A SK85892A SK279214B6 SK 279214 B6 SK279214 B6 SK 279214B6 SK 85892 A SK85892 A SK 85892A SK 279214 B6 SK279214 B6 SK 279214B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
SK858-92A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf K. A. Giger
Henri Mattes
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26298625&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK279214(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB919106179A external-priority patent/GB9106179D0/en
Priority claimed from GB919107927A external-priority patent/GB9107927D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK279214B6 publication Critical patent/SK279214B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Solid Fuels And Fuel-Associated Substances (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka zlúčenín indolu, ktoré sú farmaceutický využiteľné, spôsobov ich prípravy, farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny indolu ako účinnú látku a ich použitia ako farmaceutík.
Doterajší stav techniky
Z predbežnej patentovej prihlášky V.Británie č. 842322 sú známe zlúčeniny všeobecného vzorca fť 4 F5
N-C-NR-N=C , v ktorom R1 znamená uhľovodíkový- zvyšok, ktorý je pripadne substituovaný, R-, R7 a r4 znamenajú vodík alebo prípadne substituovaný uhľovodíkový zvyšok a R6 a R6 spoločne s atómom uhlíka na ktorý sú naviazané tvoria heterocyklický kruh. Indolové deriváty tu nie sú uvedené.
V patente V.Británie č. 842323 je uvedená zlúčenina v ktorej je aminoguanidínový zvyšok naviazaný na bicyklický heterocyklický zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný alkylom, arylom, skupinou karbalkoxy, hydroxy skupinou alebo terciámymi aminoskupinami, presnejšie NÍ-4-metyl-fenyl-N2-3-indolylmetylénaminoguanidín ako jediná indolylová zlúčenina. Tieto zlúčeniny majú protizápalové a antialergické účinky.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že indolylmetylénaminoguanidínové zlúčeniny, ktoré sú substituované na guanidínovej časti inak ako 4-metylfenylovou skupinou, majú zaujímavé farmakologické vlastnosti a sú použiteľné napríklad na liečenie problémov s gastrointestinálnou motilitou a na liečenie migrény.
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny indolu všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; benzoylovú skupinu; alebo fenylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R5 znamená atóm vodíka; atóm halogénu; alkylovú skupinu s I až 6 atómami uhlíka; hydroxyskupinu; nitroskupinu; aminoskupinu; alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti; alkoxykarbonylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; skupinu SO2NRaRb v ktorej Ra a R6 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; kyanoskupinu alebo trimetylsilylovú skupinu; alkylovú skupinu s
R’
(M, až 6 atómami uhlíka substituovanú skupinou -SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -SO2NRaRb, skupinou -CONRaR6, skupinou -NH-SC>2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -N(alkyl)-SO2-(alkyl) s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, skupinou -NRaR’6 v ktorej R'b znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupinou -PO(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti; karboxyskupinu; skupinu -CONRaRb; skupinu -PO(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti; skupinu OCONRcRd v ktorej Rc a Rd znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R6 znamená atóm vodíka alebo, keď R6 znamená hydroxyskupinu, R6 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, Z znamená skupinu -CR^=, v ktorej R4 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo v prípade, keď R6 znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, Z znamená tiež -N=,
R7 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
X-Y znamená skupinu -CR^-N- alebo skupinu -CH(R8)-NH-, v ktorých R& znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a
B znamená skupinu vzorca (a) alebo (b),
Λ í }
I·) v ktorých n znamená 1 alebo 2
Al znamenáC=O alebo CH2, χΐ znamená S; skupinu NR11, v ktorej RH znamená atóm vodíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, benzoylovú skupinu, alebo fenylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; alebo skupinu CRÍ2r13( v ktorej R'7 a R13 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka,
R10 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 12 atómami uhlíka; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú hydroxyskupinou, arylovou skupinou, aryloxyskupinou, adamantylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, skupinou -NRl^-CO-Rl6 alebo skupinou -NH-SO2-aryl; cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka; adamantylovú skupinu; alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti; benzoylovú skupinu ; fenylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; alebo skupinu -CONHR14, v ktorej R14 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 a 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heterocyklickú skupinu,
R15 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a
SK 279214 Β6
R16 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, všade, kde sa vyskytuje aryl, alebo aryloxy, -NH-SO2-aryl alebo arylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryl znamená fenyl alebo fenyl substituovaný atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a heterocyklická skupina znamená pyridyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrolidinyl, pyrolidonyl, piperidino skupinu, pyrazinyl, perhydroindolyl alebo skupinu vzorca (c),(d) alebo (e)
v ktorých
R22 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
B' znamená -CH2CH2-, -COCH2- alebo -(CH2)3-, v ktorých jeden alebo dva atómy vodíka môžu byť nahradené alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo 1,2-fenylénovú skupinu,
E znamená -CH2CH2-, -CH2N(RÍ7). alebo -(CH2)3-, v ktorých jeden alebo dva atómy vodíka môžu byť nahradené alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo 1,2-fenylénovú skupinu,
EI znamená skupinu CO alebo skupinu CH2,
R17 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
G znamená skupinu CO, skupinu -CHCOORÍ8, skupinu -CHCOR19, 5,5-dimetyl-l,3-dioxan-2-ylidénovú skupinu alebo l,3-dioxolan-2-ylidénovú skupinu, kde R1® znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R19 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a n' znamená 0 alebo 1 a
X2 znamená skupinu -SR20 alebo skupinu -NR^R'IO, v ktorých R2^ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R'l® má niektorý z významov uvedených pre R10, alebo R2 a R'10 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria heterocyklickú skupinu ako je definovaná, s výhradou spočívajúcou v tom, že keď B znamená skupinu vzorca (b), iba jeden z RÍ° a R'l° môže byť iný ako atóm vodíka a X2 môže znamenať -SR2^ iba v prípade, keď RÍ0 znamená atóm vodíka, a jej fyziologicky hydrolyzovateľný a fyziologicky prijateľný éter alebo ester v prípade, keď R 5 znamená hydroxyskupinu, vo voľnej forme alebo vo forme soli.
Pod pojmom fyziologicky hydrolyzovateľný a fyziologicky prijateľný éter alebo ester, použitým pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I) v prípade, ak R5 znamená hydroxyskupinu, sa rozumie éter, v ktorom j e R5 éterifíko vaný, alebo ester, v ktorom je R5 esterifikovaný, ktoré sú hydrolyzovateľné pri fyziologických podmienkach za vzniku alkoholu alebo kyseliny, ktoré sú fyziologicky prijateľné, t. j. ktoré sú netoxické pri požadovaných aplikačných dávkach.
Príkladmi éterovej skupiny vo význame všeobecného substituenta R$ sú napríklad alkoxylovú skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná hydroxyskupinou, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, acyloxyloskupinou, skupinou NRaRÓ', skupinou COXRaRÓ alebo skupinou CSNRaRfy v ktorej Ra, R*5 a R^' majú uvedené významy, a alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka. Všeobecný substituent Z môže taktiež znamenať =N- v prípade, ak R5 znamená éterovú skupinu.
Príkladom esterových skupín vo význame všeobecného substituenta R5 je acyloxyskupina. R5 ako esterová skupina výhodne znamená acyloxyskupinu.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (I) môžu byť alkylové skupiny a zvyšky alkylovými skupinami s rozvetveným alebo priamym uhlíkovým reťazcom. Ak R^, rIO alebo R10' znamenajú substituovanú alkylovú skupinu, potom je substituent výhodne umiestnený na konci alkylového reťazca.
Atóm halogénu tu výhodne znamená atóm fluóru alebo atóm chlóru.
Ak R5 znamená hydroxylovú skupinu substituovanú alkoxylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, potom môže byť táto alkoxylovú skupina polysubstituovaná hydroxylovou skupinou a môže byť takto tvorená napríklad 2,3-dihydroxypropoxylovou skupinou.
Arylová skupina výhodne znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, výhodne fenylovú skupinu a táto skupina môže byť substituovaná. Arylalkylová skupina, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, výhodne znamená fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad benzylovú skupinu alebo fenetylovú skupinu, pričom uvedená skupina môže byť substituovaná na fenylovom kruhu. Aryloxyskupinou je výhodne fenoxylová skupina, pričom táto skupina môže byť tiež substituovaná. Arylalkoxylovou skupinou, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, je výhodne benzyloxyskupina, pričom táto skupina môže byť substituovaná na fenylovom kruhu. Ak je arylová skupina alebo arylový zvyšok substituované, potom môžu byť mono- alebo polysubstituované, napríklad atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka. Príklady uvedenej skupiny alebo uvedeného zvyšku sú fenylovú skupina alebo fenylový zvyšok, ktoré sú mono- alebo polysubstituované atómom chlóru, metylovou skupinou alebo metoxylovou skupinou.
Acylovými skupinami alebo acylovými zvyškami v acyloxyskupine sú výhodne skupiny alebo zvyšky RCO, v ktorých R znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka.
Ak každý z RJ a R znamená nezávisle acylovú skupinu, potom je touto skupinou výhodne skupina R'CO, v ktorej R' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, predovšet
SK 279214 Β6 kým alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Ak Rl° znamená acylovú skupinu, potom je táto skupina výhodne tvorená skupinou RCO, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómami uhlíka, predovšetkým alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka. Ak R^ znamená acyloxyskupinu, potom táto skupina výhodne znamená R'-CO-O-.
Príklady alkylovej skupiny substituovanej heterocyklickou skupinou sú napríklad 2-(2-pyrolidón-l-yl)etylová skupina alebo 3-benzimidazolylpropylová skupina. Ak B znamená skupinu vzorca (b), v ktorom R10 znamená atóm vodíka a X 2 znamená NR3r10', potom R3 a R10' výhodne neznamenajú obidva atóm vodíka.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (I) sú výhodné nasledujúce individuálne významy alebo ich ľubovoľná kombinácia alebo subkombinácia:
1) RÍ znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, výhodne atóm vodíka.
2) R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, atóm Cl alebo B, výhodne atóm vodíka.
3) Z znamená skupinu -CR4=.
4) R4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne atóm vodíka alebo metylskupinu.
5) Z znamená skupinu -N= a R^ znamená hydroxyskupinu alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
6) R5 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo alkoxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú -S02-alkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou -SO2NRaRb, skupinou -CONRaRb, -NH-SO2-alkylovou skupinou, v ktorej alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, -N-alkyl-S02-alkylovou skupinou, v ktorej každá alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo -PO-(alkyl)2 skupinou, ďalej acyloxyskupinu, karboxylovú skupinu, skupinu CONRaRb, skupinu -PO-(alkyl)2 alebo skupinu OCONRcRd.
7) R2 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
8) X-Y znamená skupinu -CR8=N-.
9) znamená atóm vodíka alebo metylskupinu.
10) B znamená skupinu vzorca (a), výhodne skupinu vzorca (a), v ktorom χΐ znamená skupinu -NH-.
11) B znamená skupinu vzorca (b).
12) R10 znamená atóm vodíka.
13) χ2 znamená skupinu NR3R1 θ'.
14) R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
15) RÍ0' znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, R”CO, CONHR14, -(CH2)1.5-NH-CO.r16 alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú v polohe arylovou skupinou, skupinu vzorca (d) alebo benzimidazolylovú skupinu. Výhodnejšie R10' znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 atómami uhlíka.
16) R3 a RlO spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamenajú piperidínový alebo perhydroindolylový kruh.
17) Skupina všeobecného vzorca (d) znamená
Jednou skupinou zlúčenín podľa vynálezu je skupina zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom RÍ, r2, X—Y a
B majú uvedené významy, Z znamená skupinu -CR4=, ktorá má uvedený význam a r5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú hydroxyskupinou, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinou, skupinou NRaRb', skupinou CONRaRb alebo CSNRaRb, kde každý z Ra a Rb nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a Rb znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenyl alebo fenylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom fenyl je výhodne substituovaný, ďalej alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, amínovú skupinu, alkylamínovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, skupinu SO2NRaRb, kyanoskupinu alebo trimetylsilylovú skupinu;
alebo R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú -SO2-alkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou -SO2NRaRb, skupinou -CONRaRb, -NH-SO2-alkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, -N-alkyl-S02-alkylovou skupinou, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou -NRaRb', alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka alebo -PO-(alkyl)2 skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ďalej acyloxyskupinu, karboxylovú skupinu, skupinu CONRaRb, -PO-(alkyl)2 skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo skupinu OCONRCRC', v ktorej každý z Rc a RÚ nezávisle znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Predovšetkým výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých R*a R2 znamenajú atóm vodíka, Z znamená skupinu -CH= alebo skupinu -CCH3=,r7 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, R5 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú -SO2-alkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou -SO2NRaRb, skupinou -CONRaRb, -NH-SO2-alkylovou skupinou, v ktorej alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, -N-alkyl-S02-alkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo -PO-(alkyl)2 skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, acyloxyskupinu, karboxylovú skupinu, skupinu CONRaRb, -PO-(alkyl)2 skupinu alebo skupinu OCONRcRd.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená atóm vodíka, Z znamená -N=,r7 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, R5 znamená hydroxyskupinu alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sú taktiež predovšetkým výhodnými zlúčeninami.
Obzvlášť výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny, v ktorých R·, r2, Z a R5 majú niektorý z uvedených významov a B znamená skupinu . nh—
Aalebo skupinu vzorca (b).
Zlúčeniny všeobecného vzorca môžu existovať vo voľnej forme, vo forme soli, vo forme solvátu alebo vo forme hydrátu. Soli môžu zahrňovať adičné soli s kyselinami a soli získateľné v prípade, keď r5 znamená karboxylovú skupinu. Vhodné farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, ktoré sú vhodné na použitie v rámci vynálezu, ktoré bude opísané ďalej, napríklad zahŕňajú hydrochlorid, sulfát, acetát, oxalát, maleinát alebo fumarát. V prípade, keď R5 znamená karboxylovú skupinu, sú vhodnými soľami napríklad soli alkalických kovov, napríklad sodné alebo draselné soli, alebo substituované alebo nesubstituované amónne soli.
Je potrebné uviesť, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X—Y znamená skupinu -CR^N- a B znamená skupinu všeobecného vzorca (b')
môžu existovať ako tautoméry:
v ktorých Rl, r2 r5, r6, r7; r8 Z a RlO' majú uvedené významy. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I). v ktorom Z znamená -N= a R5 znamená hydroxyskupinu, môžu taktiež existovať ako tautoméry:
kde R1, R^, R?,B a X-Y majú uvedené významy.
Je samozrejmé, že ak takéto tautoméme formy existujú, potom vynález zahrnuje i všetky tieto tautoméme formy a ich zmesi, to znamená, že i keď zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú definované pre zjednodušenie odkazom na iba jednu guanidínovú formu alebo iba na 5-oxo formu, nie je vynález obmedzený iba na túto použitú špecifickú nomenklatúru alebo použité grafické zobrazenie. Obdobné pravidlo platí i v prípade východiskových látok vykazujúcich guanidínovú tautomériu alebo oxy/hydroxy-tautomériu a opísaných ďalej.
Predmetom vynálezu je taktiež spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje:
a) s cieľom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X—Y znamená skupinu -CR8=N-, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
ΗΓ
v ktorom Z, Rl, R5, r6 a R8 majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
H2N-NHB (II), v ktorom B má uvedený význam, alebo
b) s cieľom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X—Y znamená skupinu -CHR8-NH-, hydrogenáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y-X znamená skupinu -CR8=NH-, alebo
c) s cieľom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom B znamená skupinu vzorca (b1), alkyláciu, acyláciu alebo karbamoyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (la) ŕ
v ktorom Z, R>, R$, R6 a X-Y majú uvedené významy, alebo
d) s cieľom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená hydroxyskupinu, éterové štiepenie zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib)
v ktorom Z, Rl, r6, r7, X-Y a B majú uvedené významy a R5a znamená štiepiteľnú éterovú skupinu, alebo
e) s cieľom prípravy fyziologicky hydrolyzovateľného a fyziologicky prijateľného éteru alebo esteru zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R^ znamená hydroxyskupinu, éterifikáciu alebo acyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), a izoláciu zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich fyziologicky prijateľného hydrolyzovateľného éteru alebo esteru, ktoré sa takto získali, vo voľnej forme alebo vo forme solvátu alebo hydrátu.
Reakčný stupeň a) sa môže uskutočniť postupmi, ktoré sú analogické so známymi postupmi, napríklad vhodne v prítomnosti kyseliny, napríklad anorganickej kyseliny, akou je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, alebo organické kyseliny, akou je kyselina octová, kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina pyridínium-p-toluénsulfónová. Táto reakcia sa môže vhodne uskutočniť v prítomnosti protického rozpúšťadla, napríklad v prítomnosti metanolu, etanolu alebo izopropanolu. Reakcia sa môže výhodne uskutočniť v teplotnom rozmedzí vymedzeným teplotou prostredia a teplotu varu pod spätným chladičom.
Reakčný stupeň b) sa môže uskutočniť známymi hydrogenačnými postupmi. Ak r5 znamená benzyloxyskupinu, môže sa táto skupina súčasne rozštiepiť na hydroxyskupinu.
SK 279214 Β6
Reakčný stupeň c) sa môže uskutočniť známymi postupmi. Alkylácia alebo acylácia zlúčenín všeobecného vzorca la sa môže výhodne uskutočniť reakciu s alkyl-, cykloalkyl- alebo arylhalogenidom alebo acylhalogenidom alebo anhydridom, výhodne v prítomnosti zásady, akou je napríklad trietylamin alebo Hunigova zásada. Uvedená karbamoylácia sa môže výhodne uskutočniť reakciou s izokyanátom, akým jej Rl^NCO, výhodne v prítomnosti rozpúšťadla, akým je napríklad dimetylformamid.
Reakčný stupeň d) sa môže uskutočniť postupmi, ktoré sú analogické so známymi postupmi používanými na éterové štiepenie. Ak R^a znamená benzyloxyskupinu, môže byť uvedené štiepenie napríklad vhodne uskutočnené hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora, napríklad paládia na uhlí. Táto reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle, napríklad v alkohole, pri teplote z teplotného rozmedzia vymedzeného teplotou prostredia a teplotou 60 °C.
R5a môže znamenať alkylovú skupinu, substituovanú alkoxylovou skupinou, alkenyloxyskupinu alebo benzyloxyskupinu.
Reakčný stupeň e) sa môže napríklad uskutočniť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R5 znamená hydroxyskupinu, s acylhalogenidom, výhodne s acylchloridom. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R5 znamená pyridylkarbonyloxyskupinu, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom RÍ znamená hydroxyskupinu, s halogenidom kyseliny nikotínovej. Táto reakcia sa môže vhodne uskutočniť v rozpúšťadle, akým je kyselina trifluóroctová alebo kyselina trifluórmetánsulfónová.
Východiskové zlúčeniny všeobecných vzorcov (II) alebo (III) sú buď známe, alebo sa môžu pripraviť postupmi, ktoré sú analogické so známymi postupmi, používanými na prípravu podobných zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
1) Modifikovaná
Vilsmeierova reakcia
Alkylácia alebo acylácia
Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa môžu vhodne pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V s Bredereckovým činidlom, napríklad s (CFfy^NHC(OCH3)2· v neprítomnosti rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla, akým je pyrolidín, a následnou redukciou, napríklad vodíkom v prítomnosti paládiového katalyzátora alebo hydrazínom v prítomnsoti Raneyho niklu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), sa môžu vhodne pripraviť podrobením zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) modifikovanej Vilsmeierovej reakcii a potom alkylácíou alebo acyláciou.
Uvedená Vilsmeierova modifikovaná reakcia sa môže uskutočniť s použitím dimetylalkylamidu v prítomnosti oxychloridu fosforečného postupom, ktorý je analogický so známymi postupmi, používanými na prípravu podobných zlúčenín. Alkylácia alebo acylácia sa môže uskutočniť známym spôsobom, napríklad v prítomnosti zásady, napríklad v prítomnosti uhličitanu draselného alebo etylmagnéziumbromidu v rozpúšťadle, akým je dimetylformamid alebo tetrahydrofúrán.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom B znamená skupinu vzorca (b), v ktorej X2 je iný ako skupina -SR20, sa môžu vhodne pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
R1'
I I v ktorom
R10 má uvedený význam a
R21 znamená buď skupinu -NR^Rl0' alebo skupinu -nhnh2, buď s hydrazínom, v prípade keď R2* znamená skupinu -NR3r10', alebo s amínom všeobecného vzorca NHR2r10' y prípade, keď R2! znamená -NHNH2. Táto reakcia sa môže výhodne uskutočniť pri zahrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom. Môže sa výhodne uskutočniť v rozpúšťadle, akým je napríklad alkohol, predovšetkým etanol, voda alebo dimetylformamid, v neprítomnosti alebo v prítomnosti zásaditej zlúčeniny, akou je napríklad hydroxid alebo uhličitan draselný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom B znamená skupinu vzorca (b), v ktorej X2 znamená skupinu -SR20, sa môžu vhodne pripraviť alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) a \
N—
so zlúčeninou poskytujúcou R20 postupom, ktorý je analogický s postupom zvyčajne používaným pri príprave obdobných zlúčenín.
Pokiaľ nie je špecificky opísaná príprava niektorých východiskových látok, potom sú tieto východiskové látky známe alebo sa môžu pripraviť známymi postupmi alebo postupmi opísanými v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia vynálezu.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú vlastný rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V týchto príkladoch sú použité nasledujúce skratky:
(F) = penenie (S) = spekanie
SK 279214 Β6
Príklad 1 5-Hydroxyindol-3-karboxaldehyd-amino/3-(2'-pyrolidón-1 '-yl)-propylamino/metylénhydrazón
K roztoku 0,9 g 5-hydroxyindol-3-karboxaldehyd-diaminometylénhydrazónu (4,1 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu, obsahujúceho 2 ml dimetylformamidu a 0,9 ml Et3N (6,2 mmol) sa pri laboratórnej teplote pridá 1,3 g 3-(2'-pyrolidinón-ľ-yl)-l-brómpropánu (6,2 mmol). Táto zmes sa potom mieša cez noc pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí na laboratórnu teplotu a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes toluénu, etylalkoholu a amoniaku v objemovom pomere 70 : 30 : 2,5. Zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme kryštálov. Teplota topenia: 158 °C (F);
hmotnostné spektrum m/z (relatívna intenzita): 343,3 (MH+, 100),
217.2 (20),
168.2 (20), 143,2(23).
Príklad 2 5-Hydroxyindol-3-karboxaldehyd-amino(N-metyl-N-heptylamino)-metylénhydrazón
K roztoku 0,48 g 5-benzyloxyindol-3-karboxaldehyd-amino-(N-metyl-N-heptylamino)metylénhydrazónu (1,1 mmol) v etanole sa pridá 0,25 g 10 % paládia na uhlí. Táto suspenzia sa hydrogenuje cez noc pri teplote 45 °C. Hydrogenačná zmes sa potom prefíltruje cez silikagél, z fíltrátu sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes toluénu, etanolu a amoniaku v objemovom pomere 85 : : 15 : 1. Zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaná zlúčenina. Čistý produkt sa nechá vykryštalizovať zo zmesi dichlórmetánu a hexánu v objemovom pomere 2 : 8.
Teplota topenia: 110 °C (S); hmotnostné spektrum m/z:
329 (MH+, 40), 128(40),
111 (60), (50).
Východiskové látky sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom:
(a) K roztoku 3,2 g 5-benzyloxyindol-3-karboxaldehydu (12,7 mmol) a 5,0 g l-(N-metyl-N-heptyl)-3-N'-aminoguanidínhydrojodidu (16,0 mmol) v 100 ml etanolu sa pri teplote 5 °C pridáva roztok metanolu nasýteného chlorovodíkom až do okamihu, keď sa dosiahne hodnota pH = 3 . Po dvoch hodinách sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa vytrepe etylacetátom. Získaný roztok sa premyje 2N roztokom uhličitanu sodného. Organická vrstva sa potom vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa chromatografuje, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes toluénu, etanolu a amoniaku v objemovom pomere 85 : : 15 : 0,5. Zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaná zlúčenina.
hmotnostné spektrum m/z (relatívna intenzita): 420 (MH+, 100),
330 (7),
249 (4), 172(16).
b) l-(N-Metyl-N-heptyl)-3-N'-aminoguanidínhydrojodid
Roztok obsahujúci 4,7 g S-metylizotiosemikarbazidhydrojodidu (20 mmol) a 3,7 ml N-metyl-N-heptylamínu (22 mmol) v 30 ml metanolu sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Roztok sa potom ochladí na laboratórnu teplotu a rozpúšťadlo sa odparí, pričom sa získa l-(N-metyl-N-heptyl)-3-N'-aminoguanidínhydrojodid. Získaný surový produkt sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni bez ďalšieho čistenia.
Príklad 3 5-Hydroxyindol-3-karboxaldehyd-amino(N-cyklohexylureido)metylénhydrazón
K roztoku 0,8 g 5-hydroxyindol-3-karboxaldehyd-diaminometylénhydrazónu (3,7 mmol) v 20 ml dimetylformamidu sa počas 5 minút pridá pri teplote 0 °C roztok 0,5 ml cyklohexylizokyanátu (4,0 mmol) v 5 ml dimetylformamidu. Roztok sa mieša počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí a zvyšok sa chromatografuje, pričom sa ako chromatografická sústava použije zmes toluénu, etanolu a amoniaku v objemovom pomere 85 : 15 : 0,5. Zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa požadovaný produkt získa vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 135 °C (F); hmotnostné spektrum m/z (relatívna intenzita): 343 (MH+, 100),
244 (50), 218(85), 159 (33).
Príklad 4 5-Hydroxy-6-fluórindol-3-karboxaldehyd-amino(pentylamino)metylénhydrazón
Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v príklade 2.
Teplota topenia: 125 °C (F).
5-Benzyloxy-6-fluórindol-3-karboxaldehyd, použitý ako východisková látka sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) 2-Nitro-4-fluór-5-benzyloxytoluén
K roztoku 85 g 2-nitro-4-fluór-5-hydroxytoluénu (0,5 mol) v 1300 ml acetónu sa pri laboratórnej teplote pridá 138 g uhličitanu draselného (1,0 mol). Potom sa počas jednej hodiny po kvapkách pridá 72 ml benzylbromidu (0,6 mol) a získaná zmes sa mieša cez noc pri teplote 60 °C. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vytrepe etylacetátom. Zrazenina sa oddelí filtráciou a roztok sa premyje vodou. Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z hexánu, pričom sa získa pevný 2-nitro-4-fluór-5-benzyloxytoluén.
Teplota topenia: 95 °C; hmotnostné spektrum m/z: 261 (M+).
b) 2-/1 '-(N,N-Dimetylamino)-etén-2'-yl/-4-benzyloxy-5-fluómitrobenzén
Roztok 126 g 2-nitro-4-fluór-5-benzyloxytoluénu (0,48 mol) v 200 g bismetylamino-terc.butoxymetánu (1,15 mol) sa mieša cez noc pri teplote 90 °. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z metanolu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme červených kryštálov.
Teplota topenia: 146 °C; hmotnostné spektrum m/z: 316 (M+).
c) 5-Benzyl-6-fluórindol
Roztok 9,5 g zlúčeniny získanej v stupni b) (30 mmol) v 150 ml toluénu a 30 ml tetrahydrofuránu obsahujúceho 1 g Raneyho niklu sa hydrogenuje pri laboratórnej teplote. Po 4 hodinách sa suspenzia prefiltruje cez filtračný materiál hyflo a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje pri strednom tlaku, pričom sa ako elučné činidlo použije toluén. Zo zodpovedajúcej frakcie sa eluátu získa požadovaná zlúčenina, ktorá sa nechá vykryštalizovať z hexánu.
Teplota topenia: 126 °C; hmotnostné spektrum m/z: 241 (M+).
d) 5-Benzyloxy-6-fluórindol-3-karboxaldehyd
K 14 ml dimetylformamidu (180,0 mmol) sa pri teplote 0 °C po kvapkách pridá 3,3 ml oxychloridu fosforečného (36,0 mmol). Po 15 minútach sa počas 10 minút po kvapkách pridá roztok 7,30 g zlúčeniny získanej v stupni c) (30 mmol) v 14 ml dimetylformamidu. Získaná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa zriedi chladnou vodou a k takto zriedenej zmesi sa potom po kvapkách pridá roztok 7,2 g hydroxidu sodného v 50 ml vody. Zrazenina sa odfiltruje a premyje vodou. Získaný pevný podiel sa chromatografuje nad silikagélom, pričom sa ako elučné činidlo použije dichlórmetán. Získaný produkt sa potom nechá vykryštalizovať z éteru, pričom sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 190 °C; hmotnostné spektrum m/z (relatívna intenzita): 269 (MH+, 72),
178 (20), 150(15), 91 (100), 65 (38).
Príklad 5 5-Hydroxyindol-3-karboxaldehyd-amino(butyrylamido)metylénhydrazón
K roztoku 0,5 g 5-hydroxyindol-3-karboxaldehyd-diaminometylénhydrazónu (2,3 mmol) v 5 ml dimetylformamidu sa po kvapkách pridá roztok 0,4 ml anhydridu kyseliny butánovej (2,5 mmol) v 5 ml dimetylformamidu. Po 7 hodinách pri laboratórnej teplote sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes toluénu, etanolu a amoniaku v objemovom pomere 85 : 15 : 0,3. Zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá sa vyzráža z hexánu.
Teplota topenia: 90 °C (F); hmotnostné spektrum m/z (relatívna intenzita): 287 (MH+, 16),
217(8),
200 (4),
158 (30), (100), (46).
Príklad 6
5-Benzyloxyindol-3-karboxaldchyd-amino(pcntylamino)nmetylénhydrazóntrifluóracetát
Teplota topenia: 138 °C.
Príklad 7 5-Hexanoyloxyindol-3-karboxaldehydamino(pentylamino)metylénhydrazóntrifluóracetát
K roztoku 1,0 g 5-hydroxyindol-3-karboxaldehyd-amino(pentylamino)metylénhydrazónu (3,5 mmol) v 10 ml kyseliny trifluóroctovej sa pridá 0,72 ml hexanoylchloridu (5,2 mmol) pri teplote 0 °C. Po troch hodinách sa reakcia ukončí 2N uhličitanom sodným a získaná zmes sa mieša počas 20 minút. Pridá sa etylacetát a organická vrstva sa oddelí, premyje soľankou a vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa premyje éterom, pričom sa získa požadovaná zlúčenina v kryštalickej forme. Teplota topenia: 205 °C;
hmotnostné spektrum m/z: 385 (M+, 20), 160 (30), 158 (25), 69(100).
Uvedeným postupom sa môžu pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (IA)
R5 NH ’yS iF“’'
ΎΐΙ J' <1A), v ktorom R^, r8 a RIO' rnajú významy uvedené v nasledujúcej tabuľke I.
SK 279214 Β6
Tabuľka I
P r. R’ R3 R*10 Teplota topenia (°C)
8 óch2och3 i i H pentyi 108
9 OCH2CH=C(CH3)2 H pentyl amorfná 1
10 OH H -(CH2)3-NH-CO-C6Hs 179 (F) i
11 OCO-N(CH3)3 H pentyi 90 (F) I
12 H H pentyl 125 i
13 OCH3 | H pentyl 124*
14 OH | H pentyl 128 (F)**
15 OH H H 247, hydrochlorid i ΐ
16 OH CHj H 180 (F) !
17 OH H 0 i 165 i 1 í I
‘ 18 OH H CHj 140 (F)
19 OH CHj pentyl 200 j )
20 OC2H5 H pentyl 114 I
21 0-í-C3H7 H pentyl 90
22 OH H 3,8-dimetyl-nonyl 150
23 OH H 3-(p-F-fenoxy)-propyl 85 (F)
24 OH H -(CHzlz-NH-CO-CsHs HO (F)
25 benzoyloxy H pentyl 155 (F)
26 -O-CO-terc-CaHs H pentyi amorfná
Tabuľka I (pokračovanie)
Pr. R° Rd F3 1 teplota topenia (ÓC) |
27 OH H <\\ ?H3 ^-X-ch3 p H2)3-N NH r 0 1 í 130 (F) !
28 OCH3 H -<CH2)3-NH-CO-CeH5 amorfná j 1
29 ÓCH2OCH3 H -(CHzJs-NH-CO-CeHs amorfná | 1
30 ÓCH2CH=C(CH3)2 H -tCH2)3-NH-CO-C6H5 amorfná i
31 OH H -S4CH2)-CH3 190, hydrojodid [ i
32 COOH H pentyl 310, hydrochlorid | I
33 3-pyridyl-karbonyloxy H pentyl 95
34 OH H 3-benzamido-propyl 179 (F) j
35 O-CO-N(C2H5)2 H pentyl 75 (F)
36 OH H 4CH2)3-OH 140 (F)
37 0<H2-C0-N(CH3)2 H pentyl 160 |
38 OH H 3-benzimidazal-2-yl-propyl amorfná
39 OH H -(CH2)3-NH-SO2-C6H5 amorfná |
40 O-CH2-CH2-N(CH3)2 H pentyl amorfná
41 O-(CH2)2-O-CH3 H pentyl amorfná
42 O-(CH2)2-OH H pentyl amorfná
43 OH H oktyl amorfná
44 Si(CH3)3 H pentyl amorfná
45 izobutoxy H pentyl amorfná
46 OCH2CS-NH(CH3)2 H pentyl amorfná
SK 279214 Β6
Tabuľka I (pokračovanie)
P r. fV Rd R'10 Teplota topenia (°C) i
47 OH H fenetyl 130 (F) |
48 OH H -<CH2)3-N(CH3)-benzoyl 202
49 2,3-di(OH)-propoxy H pentyl 105 (S) i
50 ňh2 H pentyl 100(F)
51 acetoxy H pentyl 225, hydrojodid j
52 PO(CH3)2 H pentyl 90 (F) i I
53 cooch3 H pentyl 184 I l i
54 CN H pentyl 138 (F)
55 no2 H pentyl 153 í I 1
56 ČH2-SO2-NHCH3 H pentyl 98 (S) i i
57 OCH2OCO-t-butyl H pentyl amorfná
58 CH2-SO2NHCH3 H CO-NHCsHn 180 (F) i t
59 OH H 3-fenyl-propyl amorfná i I
60 ÔH H o-chlór-fenetyl 122 (F)
61 och3 H fenetyl 202 | i
62 ch2-ch2-so2-ch3 H pentyl amorfná
63 conh2 H pentyl 130 (F)
64 CON(CH3)2 H pentyl 100 (F)
65 OH H 4-chlór-fenetyl 115 (F)
66 OH H 3-MeO-fenetyl 120 (F)
67 F H fenetyl 212 (F)
68 ČH2-N(CH3)2 H pentyl amorfná
69 conh2 ch3 pentyl 246 (1)
Tabuľka i (pokračovania)
P r. R“ R* - Teplota topenia f C) |
70 OH H 3,-4-di-Ci-fenetyl 274 (1)
71 F H 3-MeO-fenetyl 185(1) |
72 H H CHiCHjCONHj amorfná (1)
73 CHq-CHz-NH-SOjCHj H píiKyl 105 (1;F)
74 CHs-NH-SOzCH3 H pentyl 204(1;F)
75 SOj-NHj H pentyl 120 (F)
78 CH(CH,)-OCH, H pentyl 115(1;F)
77 OCH, H 3,4-di-CHenetyi 209 (1)
+) teplota topenia hydrogénmaleátu: 190 °C, ++) teplota topenia hydrochloridu: 222 °C, (1) hydrochlorid
Uvedeným postupom sa môžu pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (IB)
IIB>,
Tabuľka III
Pr. R' R* R' R* R* R'* Teplota topenie (*C)
89 H H CH, OH H pentyl 130 (F)
90 CjHs H H OH H pentyl 144
91 H CH, H OH H pentyi 105 (F) i
92 H OH H H H pentyl 147
93 H H H OH pipendino 164 (F)
94 H H H OH peitiydroindotyi 170(S)
95 H H H OH CH, pentyi 100 (F)
96 H H H OCH, CH, pentyl 139
97 H H CH, OH CH, pentyl 120(S)
98 H H CH, OCH, CH, pentyl amorfná
99 CaH, H H OH CH, pentyl 138 (F)
100 H CH, H OH H 3-benzimidazol-2-yl-propyl amorfná
101 H H CH, H H 3-benamidázol-2-yl-propyl 120 (F)
102 H H OCH, H H 3«benzimHazol-2-yl-pro py 135 (F)
103 H H CH, OCH, H 3.4-di-Cl4enetyl 220(1)
Uvedeným postupom sa môžu pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (IE)
v ktorom R 7 a Rl θ' majú významy uvedené v nasledujúcej tabuľke IV.
v ktorom r5, r8 a X majú významy uvedené v nasledujúcej tabuľke II.
Tabuľka II
Pr. R’ R1 X Teplota topenia (“C)
78 OH H NH 178 (F) 1
79 OH CH3 NH 240
80 OH H CHj 297, hydrochlorid
81 OH H S 165 |
82 OCH, H CH: 248. hydrochlorid (F)
83 CONtCHjh H NH 225
84 CH2SO2NHCH3 H NH 253
85 CHjSOiNHCHj CH, NH 249
86 OH H NH 140 (F)
Príklad 87
5-Hydroxy-3-/(N'-2’-irmdazolín-4'-onyl)-hydrazometyl/-indol
Teplota topenia: 110 °C (F).
Príklad 88
H
Teplota topenia: 239 °C
Uvedeným postupom sa môžu pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (IC)
v ktorom Rl, r3, r4; r5, r7 a r1 0' majú významy uvedené v nasledujúcej tabuľke III.
Tabuľka IV
Pr. R R’” Teplota topenia (°C)
104 H pentyl amorfná
105 H fenetyi TŠ2
106 CH, pentyi 195
107 H CHjCH^HCOCeHs 220
108 H benzyl 203
Príklad 109 (7-Azamdol)-karboxaldehyd-amino(pentylamino)metylénhydrazín
Teplota topenia: 78 °C (S).
Príklad 1104
5-Hydroxy-6-fluórindol-3-karboxaldehyd-amidinohydrazón
Teplota topenia: 168 °C (F).
5-(Dimetylfosflnoxid)indol-3-karboxaldehyd, použitý ako východiskový produkt na prípravu zlúčeniny z príkladu 52, sa môže pripraviť podľa príkladu 4d) z indol-5-dimetylfosfínoxidu.
Indol-5-dimetylfosfínoxid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Príklad 111
Indol-5-dimetylfosfínoxid
a) N-Benzy lindolín-5 -(dimety lfosfínoxid)
K roztoku 5-bróm-N-benzylindolínu (5 mmol) v 30 ml éteru sa pridá roztok terc.butyllítia v hexáne (10 mmol, 1,7 ml) pri teplote -78 °C. Po 10 minútach sa pridá roztok ClPO(Me)2 (10 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom nechá v priebehu 6 hodín zahriať na laboratórnu teplotu. Pridajú sa voda a etylacetát, organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú soľankou, vysušia a zbavia rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5, ná12 slečne sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 180 °C.
b) Indolin-5-(dimetylfosflnoxid)
Roztok zlúčeniny získanej v predchádzajúcom reakčnom stupni a) (1,5 mmol) v 20 ml metanolu obsahujúceho 0,2 g paládia na uhlí sa hydrogenuje počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje cez filtračný materiál hyflo, následne sa z filtrátu odparí rozpúšťadlo. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina.
c) Indol-5-(dimetylfosfinoxid)
Roztok zlúčeniny získanej v predchádzajúcom reakčnom stupni b) (1,5 mmol) v 25 ml xylénu obsahujúceho 100 mg paládia na uhlí sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa prefiltruje cez filtračný materiál hyflo a katalyzátor sa premyje dichlórmetánom. Z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo, pričom sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 195 °C.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú predovšetkým stimulačný účinok na gastrointcstinálnu pohyblivosť, čo sa môže preukázať štandardnými modelovými testami, napríklad nasledujúcim testom.
Do seróznej strany črevnej steny pozdĺž tenkého čreva malých stavačovitých psov sa implantujú monopoláme elektródy. Signály z týchto elektród sa predzosilujú a filtrujú na účely záznamu nízko- a vysokofrekvenčných potenciálov, pričom sa oddelia mierne vlny od strmých maxím. Takto sa stanoví počet maxím v dvojminútových periódach. Z tohto stanovenia sa odvodia nasledujúce údaje: čas trvania fázy I - III, interval medzi dvoma konzekutívnymi III-fázovými blokmi a rast rýchlosti. Jeden alebo dva cykly sa zaznamenajú pred podaním testovanej látky, ktorá sa podáva subkutánne 10 až 15 minút potom, ako fáza III prešla najdistálnejšími elektródami. Kontrolné pokusy sa uskutočnia rutinným spôsobom pri jednoduchom podaní rozpúšťadla. Pre kŕmené psy sa dodatočne stanoví počet strmých maxím počas 30 minút. Pri tomto teste sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu stimulujú myoelektrickú aktivitu pri dávkach rádovo asi 0,001 až 10 mg/kg s.c..
Okrem toho je stimulačný účinok zlúčenín podľa vynálezu na gastrointestinálnu pohyblivosť taktiež preukázateľný napríklad ich účinkami na peristaltický reflex v izolovanom ileu morčaťa.
Samčekovia morčaťa s telesnou hmotnosťou 200 až 400 g sa omráčia a nechajú vykrvácať. Z ich tiel sa vypreparujú 4 až 5 cm dlhé segmenty terminálneho ilea a tieto segmenty sa zavesia spôsobom, ktorý opísal Trendelenburg v Árch. Exp. Path. Pharmacol., 81, 55 - 129 /1917) v 20 ml orgánového kúpeľa pri počiatočnom zaťažení 1 gramu. Tkanivo sa premyje modifikovaným Krebsovým roztokom (NaCl - 118,6 mM, CaC12 - 2,7 mM, KH2PO4 - 1,2 mM, MgSC>4 - 0,1 mM, NaHCOj - 25,0, glukóza - 5,6 mM), udržiavaným pri teplote 37 “C a prebublávaným kyslíkom s 5 % obsahom oxidu uhličitého. Potom sa počas 30 sekúnd vyvolá peristaltický pohyb zvýšením intraluminálneho tlaku od nuly o 1 až 4 cm vodného stĺpca. Meranie odozvy pozdĺžneho svalu sa uskutoční mechanoelektrickým prevádzačom snímajúcim posun izotonickej sily a meranie aktivity cirkulámeho svalu sa uskutoční s použitím tlakového mechanického prevádzača. Stanoví sa plocha pod krivkou (AUC - area under curve) peristaltických kontrakcií a krivky koncentrácia - odozva sa získajú grafickým vynesením plochy pod krivkou reprezentujúcou aktivitu cirkulámeho pozdĺžneho svalu. Každý preparát slúži sám sebe súčasne ako slepý pokus tým, že sa peristaltická aktivita pred podaním testovaných zlúčenín určí ako 100 %. Testované zlúčeniny sa pridajú na seróznu stranu a ponechajú sa v styku s tkanivom počas 15 minút. Pri tomto teste vykazujú testované zlúčeniny stimulačný účinok na peristaltickú aktivitu pri koncentráciách asi 10*1θ až asi 10’7.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto použiteľné pri liečení porúch gastrointestinálnej pohyblivosti, napríklad pri normalizovaní alebo zlepšení gastrického vyprázdňovania a priechodnosti čriev u pacientov trpiacich poruchami gastrointestinálnej pohyblivosti, napríklad pri liečení gastro-oezofagálneho refluxného syndrómu, redukovanej peristaltiky oezofágu a/alebo žalúdka a/alebo tenkého čreva a/alebo hrubého čreva, a pri liečení oezofagitídy, gastroparézy, dyspepsie, neulceróznej dyspepsie, pseudoobštrukcie, zhoršeného priechodu tračníkom, nepriechodnosti čriev, iritovateľného črevného syndrómu, obstipácie, epigastrických bolestí, postoperačnej črevnej atónie, vracajúcej sa nevoľnosti a zvracania, anorexie alebo dyskinézy biliámeho systému.
Okrem toho sú zlúčeniny podľa vynálezu indikované na použitie pri liečení dyskinézií močového mechúra, modulácie uvoľňovania cortizolu a aldosterónu alebo na zlepšenie pamäti a schopnosti učiť sa.
Pri uvedenom použití bude požadované dávkovanie samozrejme závisieť od spôsobu podania, od liečeného 0chorenia alebo zdravotného stavu a od požadovaného účinku. Indikovaná denná dávka predstavuje asi 0,01 až asi 3 mg, napríklad asi 0,01 až asi 1 mg na parenterálne podanie a asi 0,1 až asi 3 mg na perorálne podanie, pričom sa táto dávka podá naraz alebo vo dvoch až 4 čiastkových dávkach alebo vo forme s retardovaným alebo plynulým uvoľňovaním účinnej látky. Jednotkové dávkovacie formy na perorálne podanie s súlade s tým obsahujú asi 0,0025 až asi 1,5 mg účinnej látky (t. j. zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli) v zmesi s vhodným pevným alebo tekutým farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
V súlade s uvedeným je predmetom vynálezu taktiež:
i) spôsob liečenia porúch gastrointestinálnej pohyblivosti, napríklad stimulácie pohyblivosti gastrointestinálneho systému, dyskinéza močového mechúra, modulácia uvoľňovania cortizolu a aldosterónu a zlepšenie pamäti a schopnosti učiť sa u pacienta, ktorý potrebuje toto liečenie, ktorého podstata spočíva v tom, že sa tomuto pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
Ďalej sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu majú antiserotonický účinok špecificky na úrovni receptorov 5-HT4, ako sa to môže preukázať štandardnými modelovými testami, napríklad nasledujúcim testom.
Izolovaný pozdĺžny sval ilea morčaťa s priľahlým myentrickým pletivom predstavuje široko používaný modelový subjekt umožňujúci výskum mechanizmov účinku rôznych prenášačov nervových vzruchov.
Metóda
Samčekovia morčaťa s telesnou hmotnosťou 200 až 400 g sa usmrtia ranou do hlavy a nechajú vykrvácať. Z ich tela sa vypreparuje úsek tenkého čreva oddelený asi 2 cm od ileocekálnej chlopne. Kýčelník sa natiahne cez sklenenú tyčku a opatrne sa odstráni črevné okružie. Stieraním chumáčikom vaty v tangenciálnom smere od mezentrického
SK 279214 Β6 pripojenia sa oddelí vrstva pozdĺžneho svalu a táto vrstva sa stiahne z podložného cirkulámeho svalu. Pásiky pozdĺžneho svalu s dĺžkou 3 až 4 cm sa prichytia v 10 ml orgánového kúpeľa obsahujúceho Tyrode-roztok, udržiavanej pri teplote 37 “C a prebublávanej kyslíkom s 5 % obsahom oxidu uhličitého. Uvedený Tyrode-roztok má nasledujúce zloženie (mmol/1): NaCl - 137,0, CaCÍ2 - 1,8, KC1 - 2,7, MgCl2 - 1,05, NaHCO3 - 11,9, NaHCC>3 - 11,9, NaHPO4 - 0,4, glukóza - 5,6, metylsergid - 0,1 μΜ. Uvedené pásiky pozdĺžneho svalu sa udržiavajú pri pokojnom napätí 500 mg. Kontrakcie sa zaznamenávajú prostredníctvom izotonického kyvného pákového ramena. Po dosiahnutí rovnovážneho stavu v priebehu 30 minút sa aplikuje rad koncentrácií carbacholu v 10-minútových intervaloch až do okamihu, keď sa dosiahne konzistentná odozva.
Získanie krivky koncentrácia-odozva
Krivky nekumulatívnej koncentrácie-odozva pre 5-HT sa získajú pridaním rastúcich koncentrácií agonizujúceho činidla do orgánového kúpeľa v intervaloch aspoň 15 minút. Predchádzajúce experimenty ukázali, že intervaly boli dostatočne dlhé na zamedzenie tachyfylaxie. Každá koncentrácia sa ponecháva v styku počas 1 minúty. Každý pásik pozdĺžneho svalu sa použije len na záznam dvoch dvoch kriviek konncetrácia-odozva: prvá pre samostatný 5-HT a druhá pre 5-HT v prítomnosti príslušnej koncentrácie z radu koncentrácií antagonizujúceho činidla. Každý pásik pozdĺžneho svalu takto slúži tiež ako slepý pokus. Antagonizujúce činidlo sa na účely dosiahnuť predbežného rovnovážneho stavu podáva aspoň 10 minút pred pridaním 5-HT. Kontrakcie vyjadrené v percentách vztiahnutých na maximálnu odozvu proti 5-HT a získané z niekoľkých preparátov sa vynesú do grafu ako stredné hodnoty na účely získať krivky koncentrácia-odozva. Inhibičné konštanty sú vyjadrené vo forme hodnôt pA2, ktoré sa graficky stanovia konvenčnými metódami (Arunlakshana a kol., 1959, McKay 1978).
Pri tomto teste vyvoláva 5-HT kontrakčnú aktivitu, ktorá závisí od koncentrácie. 5-HT indukuje svoj hlavný kontrakčný účinok v pásiku pozdĺžneho svalu ilea morčaťa uvoľnením látky P z nervových zakončení v tkanive pozdĺžneho svalu. Jeho účinok je mediovaný dvoma rôznymi 5-HT-receptormi. Pri nízkych koncentráciách 5-HT aktivuje neuronálny receptor, ktorý spôsobí uvoľnenie látky P. Uvoľnená látka P aktivuje neuronálne receptory látky P, čo spôsobí uvoľnenie acetylcholínu, ktorý následne aktivuje muskarínové receptory nachádzajúce sa na bunkách hladkých svaloch a spôsobuje tak kontrakciu. Pri vyšších koncentráciách 5-HT aktivuje druhý neuronálny receptor, čo má za následok uvoľnenie látky P spôsobujúcej aktiváciu receptorov látky P na bunkách hladkých svalov a teda i svalovú kontrakciu.
Zlúčeniny podľa vynálezu preferenčne blokujú vysoko afinitné receptory 5-HT4 a tým inhibujú 5-HT-indukovanú kontrakciu, napríklad pri koncentráciách asi 10‘® až asi 10'6 mol/1. Tieto zlúčeniny vykazujú nižšiu antagonizujúcu aktivitu v úrovni nízkoafimtných 5-TH3-receptorových miest.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto použiteľné pri liečení porúch gastrointestinálnej pohyblivosti, predovšetkým tachygastrie, problémov gastrického vyprázdňovania spojených s tachygastriou, iritovateľného črevného syndrómu, črevných kŕčov, obstipácie v dôsledku zvýšeného tonusu hrubého čreva, gastrooezofágneho refluxného syndrómu a dyskinézy biliámeho systému.
Zlúčeniny podľa vynálezu taktiež inhibujú gastrickú léziu indukovanú nekrotizujúcimi činidlami, čo je preukázateľné štandardnými testami, napríklad pri použití krýs, ktorým sa etanolom indukujú gastrické lezie.
Tento test sa uskutočňuje so samčekmi krýs, s telesnou hmotnosťou 200 až 250 g, ktorí sú cez noc podrobení pôstu, pričom však majú voľný prístup k vode. Testovaná látka sa podáva subkutánne alebo perorálne kovovou žalúdočnou trubičkou. 30 minút po podaní testovanej látky sa perorálne podá absolútny etanol a po jednej hodine sa pokusné zvieratá utratia. Žalúdok pokusných zvierat sa otvorí pozdĺžnym rezom a pomocou svoriek plošne vypne. Hemoragické erózie sa kvantifikujú podľa dvoch kritérií: stanoví sa dĺžka a plocha erózií.
Pri subkutánnom podaní zlúčeniny podľa vynálezu v dávke asi 0,1 pg/kg až 10 mg/kg sa môže pri uvedenom teste pozorovať výrazná inhibícia gastrických lézií indukovaných etanolom v porovnaní s výsledkami kontrolnej skupiny pokusných zvierat, ktorým sa namiesto účinnej látky podalo placebo.
V súlade s tým sú zlúčeniny podľa vynálezu indikované na použitie pri profylaxii alebo liečení gastrointestinálnych porúch, medzi ktoré patria predovšetkým peptické ulcerózne ochorenia.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú ďalej indikované na liečenie hnačiek, zápalových ochorení žalúdka a čriev, napríklad gastritídy, duodentitídy, vrátane nevoľnosti a zvracania. Tieto zlúčeniny sú taktiež indikované na liečbu arytmií, tachykardie a dyskinézy močového mechúra, napríklad inkontinencie, na redukciu peristaltického rytmu alebo na moduláciu stresovej odozvy.
Pri uvedených aplikáciách bude požadované dávkovanie samozrejme závisieť od spôsobu podania, od konkrétneho liečeného ochorenia alebo zdravotného stavu a od požadovaného účinku. Indikované denné dávkovanie leží v rozmedzí 5 pg až 5 mg na parenterálne podanie a v rozmedzí 0,1 až 100 mg na perorálne podanie, pričom sa táto denná dávka môže podať naraz alebo v 2 až 4 čiastkových dávkach alebo vo forme s retardovaným alebo plynulým uvoľňovanim účinnej látky. Jednotková dávková forme na perorálne podanie preto obsahuje asi 0,025 až asi 50 mg zlúčeniny podľa vynálezu v zmesi s vhodným pevným alebo tekutým farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
V súlade s uvedenými skutočnosťami je predmetom vynálezu taktiež:
ii) spôsob liečenia niektorej z uvedených porúch alebo stavov pacienta, ktorý toto liečenie potrebuje, ktorého podstata spočíva v tom, že sa uvedenému pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
Ďalej sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu majú antagonizujúci účinok v úrovni centrálnych 5HT-lC-receptorov.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú potcntnú väzbovú afinitu k centrálnym 5HT-lC-receptorom, ako je napríklad preukázané stanovením, uskutočneným metódou, ktorú 0písali D. Hoyer a kol. v Eur. J. Pharmacol., 118, 13 - 23 (1985).
Zlúčeniny podľa vynálezu antagonizujú hypolokomóciu indukovanú pri krysách podaním m-chlórfenylpiperazínu (mCPP) postupom, ktorý opísali G. A. Kennett a G.
SK 279214 Β6
Curzon v Br. J. Pharmacol., 94, 137 - 147 (1988). Pri tomto teste zlúčeniny podľa vynálezu neutralizujú lokomóciu indukovanú podaním mCPP v prípade, keď sa podávajú perorálne v dávke 0,1 až 30 mg/kg.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu taktiež použiť na profylaxiu migrény alebo na liečenie psychických porúch, napríklad stavov úzkosti, obsesných nutkaní, záchvatov paniky, depresie, chorobného prudkého hladu, schizofrénie, stavov spojených so zvýšeným intrakraniálnym tlakom a bolestivého stoporenia pohlavného údu bez pohlavných pocitov (priapizmus).
Pri uvedených aplikáciách bude požadované dávkovanie samozrejme závisieť od spôsobu podania, od konkrétneho liečeného ochorenia alebo zdravotného stavu. Indikovaná denná dávka sa v tomto prípade môže podať naraz alebo v 2 až 4 čiastkových dávkach alebo vo forme s retardovaným alebo plynulým uvoľňovaním účinnej látky.
V súlade s uvedeným je predmetom vynálezu taktiež iii) spôsob profylaktického liečenia migrény alebo spôsob liečenia psychických porúch pacienta, ktorý toto liečenie potrebuje, ktorého podstata spočíva v tom, žc sa uvedenému pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú taktiež agonizujúci účinok na receptory 5HT-1D. Ich väzbová afinita k 5HT-lD-receptorom sa môže stanoviť napríklad postupom, ktorý opísali C. Waeber a kol. v Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol., 337, 595 - 601 (1988).
Uvedený agonizujúci účinok je demonštrovaný nasledujúcim testom.
Z mozgov prasiat získaných z miestnych bitúnkov sa vyrežú cerebrálne artérie. Prstencovité segmenty týchto artérií s dĺžkou 3 až 4 mm sa zachytia medzi dve kovové vidličky v tvare písmena L a takto sa uložia do orgánovej nádoby s tepelne regulovaným (37 °C) Krebsovým roztokom, ktorý je plynulé prebublávaný kyslíkom s obsahom 5 % oxidu uhličitého. Kontrakcia indukovaná agonizujúcim činidlom sa meria izometricky. Na účely dosiahnuť merania iba účinkov mediovaných 5HT-lD-receptorom sa do kúpeľa pridá ketanserín (10-7 M), ktorý bráni kontrakciám sprostredkovaným cez 5-HT2-receptory. Zlúčeniny podľa vynálezu indukujú vaskuláme kontrakcie pri koncentráciách od 10'θ do 10’5 M, predovšetkým pri koncentráciách 10'9 až 107 M.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto taktiež použiteľné na liečenie stavov spojených s cefalickými bolesťami, predovšetkým pri liečení migrény, celkovej bolesti hlavy, chronickej paroxyzmálnej hemikranie a bolesti hlavy spojených s vaskulámymi poruchami, ako aj na zmiernenie symptómov pridružených s uvedenými zdravotnými stavmi.
Pri uvedených aplikáciách bude požadované dávkovanie pochopiteľne závisieť od spôsobu podania, od konkrétneho liečeného zdravotného stavu a od požadovaného účinku. Indikované denné dávkovanie sa pohybuje od asi 0,5 do asi 300 mg, pričom táto denná dávka sa môže podať naraz alebo v 2 až 4 čiastkových dávkach alebo vo forme s retardovaným alebo plynulým uvoľňovaním účinnej látky.
V súlade s uvedeným je predmetom vynálezu taktiež iv) spôsob liečenia stavov pridružených k cefalickým bolestiam, ktoré boli napríklad už uvedené u pacienta, ktorý potrebuje toto liečenie, ktorého podstata spočíva v tom, že sa uvedenému pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podať ľubovoľným konvenčným spôsobom, predovšetkým nasálne, enterálne, výhodne perorálne, napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl, alebo parenterálne, napríklad vo forme injikovateľných roztokov alebo suspenzií alebo vo forme čapíkov.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podať vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli. Takéto soli sa môžu pripraviť konvenčným spôsobom a vykazujú rádovo rovnakú účinnosť ako voľné zlúčeniny. Vhodnými farmaceutický prijateľnými soľami zlúčenín podľa vynálezu sú napríklad hydrochloridy.
Predmetom vynálezu sú taktiež:
v) zlúčenina podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na použitie ako liečivo, napríklad pri niektorom z uvedených spôsobov, a vi) farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje uvedenú zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom,. Takéto kompozície sa môžu pripraviť konvenčným spôsobom, napríklad zmiešaním jednotlivých zložiek.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom RJa R7 znamenajú atóm vodíka a Z znamená -CH=, alebo v ktorom Rl a R7znamenjú atóm vodíka, Z znamená -N= alebo -CH- a R5 znamená hydroxylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, majú stimulačný účinok na gastrointestínálnu pohyblivosť a sú preto použiteľné pri spôsobe podľa vynálezu liečenia porúch uvedenej pohyblivosti, napríklad stimuláciou pohyblivosti gastrointestinálneho systému, ako to už bolo uvedené, pri liečení dyskinézy močového mechúra, pri modulácii uvoľňovania cortizolu a aldosterónu alebo pri zlepšení pamäti a schopnosti učenia. V tomto ohľade sú výhodnými zlúčeninami zlúčeniny z príkladov 13 a 104.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R* a/alebo R7 je iný ako atóm vodíka, majú napríklad antiserotonínergický účinok, ktorý je špecifický v úrovni receptorov 5-HT4, a inhibujú gastrickú léziu indukovanú nekrotizujúcimi činidlami; tieto zlúčeniny sú preto použiteľné ako antiulcerózne a antimotilitné činidlá pri spôsobe podľa vynálezu liečenia gastrointestinálnych porúch a pri profylaxii alebo liečení peptických ulceróznych ochorení. Tieto zlúčeniny sú preto indikované na liečenie hnačiek, zápalových ochorení žalúdka a čriev, akými sú gastritída, duodenitída, vrátane nevoľnosti a zvracania, arytmií, tachykardie, dyskinézy močového mechúra, napríklad inkontinencií, na redukciu peristaltického rytmu, alebo na moduláciu stresových reakcií. V tomto ohľade sú výhodnými zlúčeninami zlúčeniny z príkladov 89, 90 a 97.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R$ znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nitroskupinu, atóm chlóru, atóm brómu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Z znamená -CR4=, kde R^ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm chlóru alebo atóm brómu, v ktorom R7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, predovšetkým zlúčeniny, v ktorých B znamená skupinu vzorca (b), R10' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú NH-CO-fenylovou skupinou alebo benzimidazolylovou skupinu, majú napríklad antagonizujúci účinok na centrálne receptory 5HT-1C a sú preto použiteľné pri profylaxii migrény a pri liečení psychických porúch, napríklad stavov úzkosti, utkvelého nutkania, zá
SK 279214 Β6 chvatov paniky, depresie a chorobného prudkého hladu. V tomto ohľade je výhodnou zlúčeninou zlúčenina z príkladu 38.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R5 znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, skupinu CONaRb, SC>2NH-alkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú S02-alkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo PO(alkyl)2 skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, R' a R7 znamenajú atóm vodíka, Z znamená -CH= a každý z R2 a R6 znamená atóm vodíka, predovšetkým zlúčeniny, v ktorých B znamená skupinu
alebo skupinu (b), v ktorej X2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 atómami uhlíka alebo skupinu -CONH-CqH]], majú napríklad agonizujúci účinok na receptory 5HT-1D a sú preto použiteľné pri liečení stavov spojených s cefalickými bolesťami, napríklad stavov, ktoré už boli uvedené. V tomto ohľade je výhodnou zlúčeninou zlúčenina z príkladu 63.

Claims (11)

1. Zlúčeniny indolu všeobecného vzorca (I)
R1 znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; benzoylovú skupinu; alebo fenylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R5 znamená atóm vodíka; atóm halogénu; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; hydroxyskupinu; nitroskupinu; aminoskupinu; alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti; alkoxykarbonylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; skupinu SC>2NRaRb v ktorej Ra a Rb nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; kyanoskupinu alebo trimetylsilylovú skupinu; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú skupinou -SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -SCbNRSRb, skupinou -CONRaRb, skupinou -NH-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -N(alkyl)-SO2-(alkyl) s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, skupinou -NRaR'b, v ktorej R'b znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupinou -PO(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti; karboxyskupinu; skupinu -CONRaRb; skupinu -PO(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti; skupinu OCONRcRd, v ktorej Rc a Rd znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
RÓ znamená atóm vodíka alebo, keď R5 znamená hydroxyskupinu, Rb znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, Z znamená skupinu -CR4=, v ktorej znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo, v prípade keď R5 znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, Z znamená tiež -N=,
R7 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
X-Y znamená skupinu -CR8=N- alebo skupinu -CH(R8)-NH-, v ktorých R8 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a
B znamená skupinu vzorca (a) alebo (b), r
W, v ktorých n znamená 1 alebo 2
A' znamená C=O alebo CH2,
X' znamená S; skupinu NR* 1, v ktorej R'' znamená atóm vodíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, benzoylovú skupinu, alebo fenylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; alebo skupinu CR12R13, v ktorej R'2 a R13 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka,
R10 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 12 atómami uhlíka; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú hydroxyskupinou, arylovou skupinou, aryloxyskupinou, adamantylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, skupinou -NR 15 -CO-R 10 alebo skupinou -NH-SO2-aryl; cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka; adamantylovú skupinu; alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti; benzoylovú skupinu; fenylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; alebo skupinu -CONHR14, v ktorej Rí4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 a 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heterocyklickú skupinu,
R15 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a
R16 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, všade, kde sa vyskytuje aryl, alebo aryloxy, -NH-SO2-aryl alebo arylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti”, aryl znamená fenyl alebo fenyl substituovaný atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1
SK 279214 Β6 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a heterocyklická skupina znamená pyridyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrolidinyl, pyrolidonyl, piperidino skupinu, pyrazinyl, perhydroindolyl alebo skupinu vzorca (c),(d) alebo (e) (c) («
Οζν («), v ktorých
R22 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, βΐ znamená -CH2CH2-, -COCH2- alebo -(CH2)3-, v ktorých jeden alebo dva atómy vodíka môžu byť nahradené alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo 1,2-fenylénovú skupinu,
E znamená -CH2CH2-, -CH2N(R17)- alebo -(CH2)3-, v ktorých jeden alebo dva atómy vodíka môžu byť nahradené alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo 1,2-fenylénovú skupinu,
El znamená skupinu CO alebo skupinu CH2,
R17 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
G znamená skupinu CO, skupinu -CHCOOR'8, skupinu -CHCOR19, 5,5-dimetyl-l,3-dioxan-2-ylidénovú skupinu alebo l,3-dioxolan-2-ylidénovú skupinu, kde R18 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R19 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a n' znamená 0 alebo 1 a
χ2 znamená skupinu -SR20 alebo skupinu -NR^R'IO, v ktorých r20 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R^ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R'10 má niektorý z významov uvedených pre R10, alebo r3 a R'10 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria heterocyklickú skupinu ako je definovaná, s výhradou spočívajúcou v tom, že keď B znamená skupinu vzorca (b), iba jeden z R10 a R'10 môže byť iný ako atóm vodíka a χ2 môže znamenať -SR20 iba v prípade, keď R10 znamená atóm vodíka, a jej fyziologicky hydrolyzovateľný a fyziologicky prijateľný éter alebo ester v prípade, keď R$ znamená hydroxyskupinu, vo voľnej forme alebo vo forme soli.
2. Zlúčeniny indolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
Rl, r7, X—Y a B majú významy uvedené v nároku 1,
Z znamená -CR^= kde, R^ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a
R5 znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú hydroxyskupinou, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, benzyloxyskupinou, fenylalkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinou NRaR'b, skupinou CONRaRb alebo skupinou CSNRaRb, v ktorých Ra,Rb a R’b nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka; pyridyl-karbonyloxyskupinu; nitroskupinu; aminoskupinu; alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti; alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; skupinu SO2NRaRb; kyanoskupinu; alebo trimetylsilylovú skupinu; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú skupinou -SC>2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -SCbNRäRb, skupinou -CONRaRt>, skupinou -NH-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -N(alkyl)-SO2-(alkyl) s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, skupinou -NRaR'b, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupinou -PO(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti; alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; benzoyloxyskupinu; fenylalkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; karboxyskupinu; skupinu CONRaRb; skupinu -PO(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti; alebo skupinu OCONRcRd, v ktorých Rc a Rd nezávisle od seba znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhradou spočívajúcou v tom, že keď B znamená skupinu vzorca (b), potom iba jeden z R10 a R' 1 θ môže byť iný ako atóm vodíka a χ2 môže byť -SR20 iba v prípade, keď R10 znamená atóm vodíka, vo voľnej forme alebo vo forme soli.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorej
R1 znamená atóm vodíka,
R7 znamená atóm vodíka a Z znamená -CH=.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorej
Rl znamená atóm vodíka, R^ znamená atóm vodíka, Z znamená -N= a RS znamená hydroxyskupinu.
5. Zlúčeniny indolu všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 alebo 3, v ktorých
R5 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinu CONRaRb, skupinu SC>2NH(alkyl) s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú skupinou SC>2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinou PO(alkyl)2 s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,
Rl znamená atóm vodíka, r7 znamená atóm vodíka, Z znamená skupinu -CH= a R6 znamená atóm vodíka.
6. Zlúčeniny indolu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorých
B znamená skupinu vzorca (b), v ktorom χ2 znamená -NR3R'1O.
7. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je 5-metoxyindol-3-karboxaldehydamino(pentylamino)metylénhydrazón vo voľnej forme alebo vo forme soli.
SK 279214 Β6
8. Zlúčeniny indolu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 vybrané zo skupiny zahŕňajúcej 5-hydroxyindol-3-karboxaldehydamino(N-cyklohexylureidojmetylénhydrazón, 5-hydroxyindol-3-karboxaldehydamino(3-benzimidazol-2-yl-propylamino)metylénhydrazón, 5-karbamoylindol-3-karboxaldehydamino(pentylamino)metylénhydrazón, 5-hydroxy-7-metylindol-3-karboxaldehydamino(pentylaminojmetylénhydrazón, l-etyl-5-hydroxyindol-3-karboxaldehydamino(pentylaminojmetylénhydrazón, 5-hydroxy-7-metylindol-3-karboxaldehydamino(N-metyl-N-pentylamino)metylénhydrazón a 5-oxo-4-azaindol-3-karboxaldehydamino(pentylaminojmetylénhydrazón vo voľnej forme alebo vo forme soli.
9. Spôsob prípravy zlúčenín indolu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa
a) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X—Y znamená -CR8=N-, reakciu zlúčeniny všeobecného prijateľného éteru alebo esteru vo voľnej forme alebo vo forme soli, solvátu alebo hydrátu.
10. Farmaceutická kompozícia na liečenie gastrointestinálnych ťažkostí alebo na liečenie migrény, vyznačujúca sa tým,že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
11. Zlúčeniny indolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na použitie ako liečivo.
Koniec dokumentu v ktorom významy Z, R É RS, Rú, R? a R8 sú uvedené v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III),
H2N-NHB (III), v ktorom význam B je uvedený v nároku 1; alebo
b) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X-Y znamená -CHR8-NH-, hydrogenáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom Y-X znamená -CR8=N-; alebo
c) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom B znamená skupinu vzorca (b’), alkyláciu, acyláciu alebo karbamoyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (la),
R* v ktorom Z, R ú R^, r6, R2 a X-Z majú významy uvedené v nároku 1,
d) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R5 znamená hydroxyskupinu, éterové štiepenie zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib)
H* v ktorom
Z, RÍ, r6, R2, X-Y a B majú významy uvedené v nároku
1, aR^aje štiepiteľná éterová skupina; alebo
e) na prípravu fyziologicky hydrolyzovateľného a fyziologicky prijateľného éteru alebo esteru zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R 5 znamená hydroxyskupinu, éterifikáciu alebo acyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom r5 znamená hydroxyskupinu a izoláciu získaných zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich fyziologicky hydrolyzovateľného alebo fyziologicky
SK858-92A 1991-03-22 1992-03-20 Zlúčeniny indolu, spôsob ich prípravy, farmaceutic SK279214B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919106179A GB9106179D0 (en) 1991-03-22 1991-03-22 Improvements in or relating to organic compounds
GB919107927A GB9107927D0 (en) 1991-04-15 1991-04-15 Improvements in or relating to organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK279214B6 true SK279214B6 (sk) 1998-08-05

Family

ID=26298625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK858-92A SK279214B6 (sk) 1991-03-22 1992-03-20 Zlúčeniny indolu, spôsob ich prípravy, farmaceutic

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5510353A (sk)
EP (1) EP0505322B1 (sk)
JP (1) JP2593022B2 (sk)
KR (1) KR100198018B1 (sk)
AT (1) ATE170838T1 (sk)
AU (1) AU651442B2 (sk)
CA (1) CA2063671C (sk)
CZ (1) CZ284339B6 (sk)
DE (1) DE69226894T2 (sk)
DK (1) DK0505322T3 (sk)
ES (1) ES2121836T3 (sk)
FI (2) FI102371B (sk)
HK (1) HK1011028A1 (sk)
HU (2) HUT64023A (sk)
IE (1) IE920895A1 (sk)
IL (1) IL101312A (sk)
MX (1) MX9201244A (sk)
MY (1) MY108158A (sk)
NO (1) NO179171C (sk)
NZ (1) NZ242069A (sk)
RO (1) RO109194B1 (sk)
SG (1) SG43221A1 (sk)
SK (1) SK279214B6 (sk)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006116953A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Zentiva, A.S. A method for the preparation of tegaserod and slected salts thereof

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0641198A1 (en) * 1992-05-23 1995-03-08 Smithkline Beecham Plc Medicaments for the treatment of anxiety
JPH07508276A (ja) * 1992-06-27 1995-09-14 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ↓４受容体アンタゴニスト含有医薬品
GB9226532D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9226537D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP3035818B2 (ja) * 1997-10-21 2000-04-24 日本精工株式会社 玉軸受
WO1999054906A1 (fr) 1998-04-16 1999-10-28 Toshiba Lighting & Technology Corporation Lampe a decharge electrique a haute pression et dispositif d'eclairage
DK1104289T3 (da) * 1998-08-21 2006-05-15 Novartis Ag Hidtil ukendte orale formuleringer for 5-HT4-agonister eller -antagonister
US20040092511A1 (en) * 1999-12-10 2004-05-13 Billstein Stephan Anthony Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal and abdominal viscera disorders
TWI263496B (en) * 1999-12-10 2006-10-11 Novartis Ag Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal disorders
GB0019357D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel phenyl guanidines
GB0019359D0 (en) * 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel guanidines
EP1424330B1 (en) 2001-08-10 2011-09-28 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activator for peroxisome proliferator-responsive receptor delta
DK1445258T3 (da) 2001-10-12 2009-10-12 Nippon Chemiphar Co Aktivator for peroxisomproliferator-aktiveret receptor delta
WO2003068740A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Wyeth Pyrrolylalkylidene-hydrazinecarboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US6951881B2 (en) 2002-05-10 2005-10-04 Wyeth (1-substituted-indol-3-yl) alkylidenehydrazinecarboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US6906095B2 (en) 2002-05-10 2005-06-14 Wyeth Indolylalkylidenehydrazine-carboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
SG168407A1 (en) 2003-01-28 2011-02-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
TW200510302A (en) * 2003-07-24 2005-03-16 Novartis Ag Stable modifications of tegaserod hydrogen maleate
KR20060111675A (ko) * 2003-12-16 2006-10-27 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 테가세로드 염기 및 그것의 염의 다형태
CA2562627A1 (en) * 2004-04-26 2005-11-10 Santiago Ini Preparation of tegaserod and tegaserod maleate
WO2006002212A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Tegaserod hemimaleate
CA2582090A1 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Purification of tegaserod maleate
EP1853256A2 (en) * 2005-01-31 2007-11-14 Novartis AG Organic compounds
CZ298399B6 (cs) * 2005-05-02 2007-09-19 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy 2-[(5-methoxy-1 H-indol-3-yl) methylen]-N-pentylkarbazimidamidu (tegaserodu)
EP1947097A1 (en) * 2005-10-27 2008-07-23 Teijin Pharma Limited BENZOÝb¨THIOPHEN DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCTION THEREOF
GB0524668D0 (en) * 2005-12-02 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
GB0601953D0 (en) * 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
DK2014652T3 (da) 2006-04-18 2014-10-13 Nippon Chemiphar Co Aktiveringsmiddel til peroxisom-proliferator-aktiveret receptor
CN100412059C (zh) * 2006-06-06 2008-08-20 江苏奥赛康药业有限公司 一种替加色罗的制备方法
EP2086931A1 (en) * 2006-11-09 2009-08-12 Merck Generics (UK) Limited Novel process
EP1939176A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Salts of Tegaserod
DK2170930T3 (da) 2007-06-04 2012-11-05 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme
WO2008149140A2 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Generics [Uk] Limited Tegaserod oxalate and polymorphic forms
WO2008149137A2 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Generics [Uk] Limited Tegazerod benzoate and polymorphic forms
WO2008149136A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Generics [Uk] Limited Tegaserod besylate and polymorphic forms
WO2008149139A2 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Generics [Uk] Limited Tegaserod fumarate and polymorphic forms
WO2008149138A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Generics [Uk] Limited Tegaserod malate and polymorphic forms
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008149154A2 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Generics [Uk] Limited Tegaserod succinate and polymorphic forms
US20090082419A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched tegaserod
WO2009053732A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Generics [Uk] Limited Novel salt
WO2009053733A2 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Generics [Uk] Limited Novel crystalline forms
WO2009053754A2 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Generics [Uk] Limited Novel crystalline forms
WO2009053750A2 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Generics [Uk] Limited Novel crystalline and amorphous forms
CN102083810B (zh) 2008-04-15 2014-10-29 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂活化受体的活化剂
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
EP2326317A1 (en) * 2008-09-19 2011-06-01 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazones for treatment of postoperative intestinal inflammation
US8642536B2 (en) 2008-10-17 2014-02-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of making biologically active alpha-beta peptides
JP5502106B2 (ja) 2008-12-31 2014-05-28 アーデリクス，インコーポレーテッド 体液貯留または塩分過負荷と関連する障害および消化管障害の治療におけるｎｈｅ媒介性アンチポートを阻害するための組成物および方法
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
DK2473504T3 (en) 2009-09-03 2015-03-16 Bioenergenix Heterocyclic Compounds for Inhibition of Passover
US8575168B2 (en) 2009-10-09 2013-11-05 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
IN2013MN01519A (sk) 2011-02-25 2015-06-12 Yuhan Corp
US8912188B2 (en) 2011-03-02 2014-12-16 Bioenergenix, Llc Substituted quinoxaline carboxylic acids for the inhibition of PASK
US9908853B2 (en) 2012-08-01 2018-03-06 The Hospital For Sick Children Inhibitors of peptidyl arginine deiminase (PAD) enzymes and uses thereof
US10376481B2 (en) 2012-08-21 2019-08-13 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
CA2880338A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
EP2724723A1 (en) 2012-10-25 2014-04-30 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Tegaserod for use in the treatment of nerve injuries
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2909169A1 (en) 2013-04-12 2014-10-16 Ardelyx, Inc. Nhe3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport
KR101657616B1 (ko) 2013-05-24 2016-09-19 주식회사유한양행 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법
CN103467358B (zh) * 2013-08-15 2015-09-02 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 马来酸替加色罗的制备方法
UA126283C2 (uk) 2017-01-09 2022-09-14 Арделікс, Інк. Сполуки, придатні для лікування розладів шлунково-кишкового тракту
MX2019008171A (es) 2017-01-09 2020-02-05 Ardelyx Inc Inhibidores del antiporte mediado por nhe.
US10278955B1 (en) * 2017-12-13 2019-05-07 Macau University Of Science And Technology Methods of treating cancer
TWI833113B (zh) * 2020-09-28 2024-02-21 日商日本精工股份有限公司 斜角滾珠軸承
CN112979528B (zh) * 2021-02-01 2023-02-28 青岛海洋生物医药研究院 一种替加色罗水溶性有机酸盐及其制备方法与应用
CN113801052B (zh) * 2021-10-28 2023-06-27 西安交通大学 一种含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物及其制备方法和应用
CN113845464B (zh) * 2021-10-28 2023-05-02 西安交通大学 一种吲哚胍类化合物及其制备方法和应用
WO2023242102A1 (en) 2022-06-13 2023-12-21 KHR Biotec GmbH Novel ras inhibitors
WO2024088398A1 (zh) * 2022-10-27 2024-05-02 勤浩医药（苏州）有限公司 含磷化合物、药物组合物及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB842325A (en) * 1956-10-01 1960-07-27 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing aminoguanidine derivatives
GB842323A (en) * 1956-10-01 1960-07-27 Ici Ltd Aminoguanidine derivatives
GB842324A (en) * 1956-10-01 1960-07-27 Ici Ltd Aminoguanidine derivatives
GB842322A (en) * 1956-10-01 1960-07-27 Ici Ltd Aminoguanidine derivatives
US2855398A (en) * 1956-11-19 1958-10-07 Searle & Co Amidines of the indole series
US3317560A (en) * 1963-01-03 1967-05-02 Philips Corp Indol-3-yl alkylguanidine derivatives
EP0087218B1 (en) * 1982-02-10 1985-05-02 Beecham Group Plc Guanidine derivatives
US5095031A (en) * 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
FR2669927B1 (fr) * 1990-11-29 1994-04-08 Adir Cie Nouveaux derives de guanidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006116953A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Zentiva, A.S. A method for the preparation of tegaserod and slected salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2593022B2 (ja) 1997-03-19
NO179171B (no) 1996-05-13
DK0505322T3 (da) 1999-06-07
EP0505322B1 (en) 1998-09-09
HUT64023A (en) 1993-11-29
RO109194B1 (ro) 1994-12-30
NZ242069A (en) 1995-02-24
MY108158A (en) 1996-08-30
ATE170838T1 (de) 1998-09-15
US5510353A (en) 1996-04-23
KR100198018B1 (ko) 1999-06-15
HU211510A9 (en) 1995-11-28
JPH0586026A (ja) 1993-04-06
CA2063671A1 (en) 1992-09-23
KR920018055A (ko) 1992-10-21
IL101312A0 (en) 1992-11-15
AU651442B2 (en) 1994-07-21
CZ284339B6 (cs) 1998-10-14
CS85892A3 (en) 1992-10-14
FI102371B1 (fi) 1998-11-30
FI921222A0 (fi) 1992-03-20
CA2063671C (en) 2005-03-15
MX9201244A (es) 1993-01-01
NO921104L (no) 1992-09-23
FI921222A (fi) 1992-09-23
FI20010060A (fi) 2001-01-11
SG43221A1 (en) 1997-10-17
NO179171C (no) 1996-08-21
EP0505322A1 (en) 1992-09-23
AU1309292A (en) 1992-09-24
DE69226894T2 (de) 1999-02-18
HK1011028A1 (en) 1999-07-02
ES2121836T3 (es) 1998-12-16
FI102371B (fi) 1998-11-30
IL101312A (en) 1997-03-18
IE920895A1 (en) 1992-09-23
HU9200761D0 (en) 1992-05-28
DE69226894D1 (de) 1998-10-15
NO921104D0 (no) 1992-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279214B6 (sk) Zlúčeniny indolu, spôsob ich prípravy, farmaceutic
AU772295B2 (en) Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
JP4070955B2 (ja) 置換２−アミノアセトアミドおよびその使用
DE10253426B4 (de) Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
AU679752B2 (en) Use of indolocarbazole derivatives to treat a pathological condition of the prostate
KR20150004441A (ko) Ｐｄｅ４의 바이사이클릭 헤테로아릴 억제제
CZ280769B6 (cs) Derivát N-acyl-2,2-benzodiazepinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA05003817A (es) Derivados de azaindoles como inhibidores de p38 quinasa.
CZ61699A3 (cs) N-substituované indol-3-glyoxylamidy s antiastmatickým, antialergickým a imonosupresivním/imunomodulujícím účinkem
CA2420576A1 (en) Immunoregulatory compounds, derivatives thereof and their use
KR100837099B1 (ko) 7-아자인돌 및 이의 제조방법
EP0863873B1 (en) Indole carbamates as leukotriene antagonists
JP4021481B2 (ja) 抗ガストリン活性を持つ芳香族酸ジアミド類、その製造法および医薬用途
RU2095347C1 (ru) Аминогуанидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
EP0971926A1 (fr) DERIVES DE DIHYDROPYRAZINO 1,2-$i(A)]INDOLE-1-ONE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
EA001836B1 (ru) Способ лечения половых дисфункций
PL167468B1 (pl) Sposób wytwarzania aminoguanidyn
PL170147B1 (pl) Sposob wytwarzania aminoguanidyn
JPH01265070A (ja) カルバモイル−２−ピロリジノン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20120320