CN113801052B - 一种含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

一种含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物及其制备方法和应用，包括以下步骤：硫代氨基脲与溴乙烷发生反应制备硫代巴比妥酰肼乙酯；硫代巴比妥酰肼乙酯与戊胺发生反应制备N‑戊酰肼羧肟酰胺；N‑戊酰肼羧肟酰胺与5‑羟基吲哚‑3‑甲醛发生反应制备(E)‑2‑((5‑羟基‑1H‑吲哚‑3‑基)亚甲基)‑N‑戊基肼‑1‑羧酰胺。产物再与芳香酸缩合生成含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物。该化合物能够在制备抗肿瘤药物中应用。通过药理活性筛选，评价目标化合物对不同肿瘤细胞株：人脐静脉细胞融合A549细胞、人宫颈癌细胞、人肝癌细胞、人乳腺癌细胞、人肺癌细胞的增殖抑制活性。

Description

一种含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于吲哚胍类化合物制备技术领域，涉及一种含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
吲哚是一类重要的药物骨架，具有广泛的药理活性，如抗肿瘤、抗组胺、抗菌、抗氧化、抗惊厥、消炎镇痛等。胍基是一类重要的药效基团，广泛存在于各类药物结构中，如抗高血压药盐酸可乐定、降血糖药盐酸二甲双胍、抗病毒药盐酸吗啉胍等。然而，同时含有吲哚骨架及胍类基团的杂化物却鲜有报导。因此，基于杂化分子的药物设计策略，设计、合成吲哚胍类杂化分子，有望发现具有显著抗肿瘤活性的新型候选药物，扩展抗肿瘤药物的结构类型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物，该类化合物的结构式如下：
Figure SMS_1
其中，R为
Figure SMS_2
Figure SMS_3
一种含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)硫代氨基脲与溴乙烷发生反应制备硫代巴比妥酰肼乙酯；
2)硫代巴比妥酰肼乙酯与戊胺发生反应制备N-戊酰肼羧肟酰胺；
3)N-戊酰肼羧肟酰胺与5-羟基吲哚-3-甲醛发生反应制备(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺；
4)(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺与芳香酸缩合生成含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物。
进一步的，所述的步骤1)具体过程为：将硫代氨基脲和无水乙醇加入到反应容器中，在57-63℃下加入溴乙烷并反应5-7h，得到硫代巴比妥酰肼乙酯。
进一步的，硫代氨基脲、无水乙醇与溴乙烷的用量比为21.8-22mmol：38-42mL：32.9-33mmol。
进一步的，所述的步骤2)具体过程为：将硫代巴比妥酰肼乙酯和甲醇加入到反应容器中，在60-70℃下加入正戊胺，并回流反应4-6h，得到N-戊酰肼羧肟酰胺。
进一步的，硫代巴比妥酰肼乙酯、甲醇与正戊胺的用量比为8.3-8.4mmol：18-22mL：10.1-10.2mmol。
进一步的，所述的步骤3)具体过程为：将N-戊酰肼羧肟酰胺、5-羟基吲哚-3-甲醛、对甲苯磺酸与甲醇加入到反应容器中，室温反应23-25h，得到(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺；
其中，N-戊酰肼羧肟酰胺、5-羟基吲哚-3-甲醛、对甲苯磺酸与甲醇的用量比为6.1-6.3mmol：3.1-3.3mmol：1.2-1.3mmol：18-22mL。
进一步的，所述步骤4)的具体过程为：将(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺、芳香酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶与干燥二氯甲烷加入到反应容器中，20-30℃反应22-26h，得到含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物；
其中，(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺、芳香酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶与干燥二氯甲烷的用量比为0.3-0.4mmol：0.3-0.4mmol：0.3-0.4mmol：0.17-0.18mmol：9-11mL。
一种如上述的含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步的，抗肿瘤药物为抗脐静脉细胞融合、抗宫颈癌、抗肝癌、抗乳腺癌或抗肺癌的药物。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果：
本发明以5-羟基吲哚-3-甲醛为基本骨架，将3位醛基转化为亚胺并引入戊基胍侧链，同时将5位羟基与不同结构类型的芳香酸成酯，利用亲核取代、缩合等反应合成一系列新型含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物。该类化合物是具有新型分子结构的含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物。
该化合物能够在制备抗肿瘤药物中应用。通过药理活性筛选，评价目标化合物对不同肿瘤细胞株：人脐静脉细胞融合A549细胞(EA.hy926细胞)、人宫颈癌细胞(Hela细胞)、人肝癌细胞(HepG2细胞)、人乳腺癌细胞(MDA-MB-231细胞)、人肺癌细胞(A549细胞)的增殖抑制活性。细胞增殖实验表明，大部分目标化合物对EA.hy926细胞、Hela细胞、HepG2细胞、MDA-MB-231、A549细胞具有一定的抑制活性，目标化合物抗HepG2细胞增殖效果显著优于其余细胞。其中活性较好的化合物IC50值在2微摩尔水平以下。且能够达到抗HepG2细胞增殖活性(IC50＝0.424±0.191μM)为索拉菲尼(IC50＝12.792±3.984μM)的30.2倍，为马来酸替加色罗(IC50＝1.037±0.359μM)的2.4倍。因此，含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物可以作为具有抗肿瘤活性的新型候选药物，具有应用前景。
附图说明
图1为本发明的合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明进行详细说明。
参见图1，本发明的一种含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物的结构式为：
Figure SMS_4
其中，R具体如下，见表1：
表1 R所代表的基团
Figure SMS_5
Figure SMS_6
下面通过具体实施例进行说明。
参见图1，上述结构的含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)硫代氨基脲与溴乙烷发生反应制备硫代巴比妥酰肼乙酯；
2)硫代巴比妥酰肼乙酯与戊胺发生反应制备N-戊酰肼羧肟酰胺；
3)N-戊酰肼羧肟酰胺与5-羟基吲哚-3-甲醛发生反应制备(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺；
4)(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺与芳香酸缩合生成含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物。
所述的步骤1)具体过程为：将硫代氨基脲和无水乙醇加入茄形瓶中，油浴升温至57-63℃，再加入溴乙烷反应5-7h。反应完毕后将反应体系冷却至室温，待瓶中析出大量白色固体，过滤，滤饼用无水乙醚洗涤后干燥至恒重得硫代巴比妥酰肼乙酯。
所述的步骤2)具体过程为：将硫代巴比妥酰肼乙酯和甲醇加入茄形瓶中，油浴升温至60-70℃℃，再加入正戊胺，回流4-6h。反应完毕后蒸除溶剂得橙色油状物N-戊酰肼羧肟酰胺。
所述的步骤3)具体过程为：将N-戊酰肼羧肟酰胺、5-羟基吲哚-3-甲醛、对甲苯磺酸、甲醇加入茄形瓶中，20-30℃下反应23-25h。反应完毕后通过柱色谱纯化得(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺。
所述步骤4)具体过程为：将(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺、芳香酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC.HCl、4-二甲氨基吡啶4-DMAP、干燥二氯甲烷加入茄形瓶中，20-30℃下反应22-26h。反应完毕后通过柱色谱和制备薄层色谱共同纯化得含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物。其中，芳香酸为对氟苯甲酸、对氯苯甲酸、对溴苯甲酸、邻氯苯甲酸、邻溴苯甲酸、间氟苯甲酸、3，4-二氟苯甲酸、2，4-二氯苯甲酸、2-氯-6-氟苯甲酸、邻甲基苯甲酸、间甲基苯甲酸、对甲基苯甲酸、邻甲氧基苯甲酸、间甲氧基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、3，5-二甲氧基苯甲酸或对叔丁基苯甲酸。
一种如上述方法制备的一种含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物具有抗肿瘤的作用，能够在制备抗肿瘤药物中应用。抗肿瘤药物为抗脐静脉细胞融合、抗宫颈癌、抗肝癌、抗乳腺癌或抗肺癌的药物。
实施例1
一种含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物，R为
Figure SMS_7
时，制备方法如下：
1)硫代巴比妥酰肼乙酯的合成：将2g硫代氨基脲(21.95mmol)和40mL无水乙醇加入100mL茄形瓶中，油浴升温至60℃，加入3.588g溴乙烷(32.925mmol)反应6h。反应完毕后将反应体系冷却至室温，待瓶中析出大量白色固体，过滤，滤饼用无水乙醚洗涤后干燥至恒重得白色晶体硫代巴比妥酰肼乙酯，产率97％。EI-MS(m/z):120[M]-。
2)N-戊酰肼羧肟酰胺的合成：将1g硫代巴比妥酰肼乙酯(8.390mmol)和20mL甲醇加入100mL茄形瓶中，油浴升温至65℃，加入0.878g正戊胺(10.068mmol)，回流5h。反应完毕后蒸除溶剂得橙色油状物N-戊酰肼羧肟酰胺，产率95％。EI-MS(m/z):145[M]-。
3)(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺的合成：将0.5g5-羟基吲哚-3-甲醛(3.1025mmol)、0.895g N-戊酰肼羧肟酰胺(6.205mmol)、0.214g对甲苯磺酸TSOH(1.241mmol)、20mL甲醇加入100mL茄形瓶中，室温反应24h。反应完毕后通过柱色谱纯化得(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺，产率90％。EI-MS(m/z):288[M]-。
4)(E)-3-((2-(N-戊氨酰氨基甲酰)腙)甲基)-1H-吲哚-5-基4-氟苯甲酸酯的合成：将0.1g(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺(0.348mmol)、0.049g对氟苯甲酸(0.348mmol)、0.067g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC.HCl(0.348mmol)、0.0213g 4-二甲氨基吡啶4-DMAP(0.174mmol)、10mL干燥二氯甲烷加入50mL茄形瓶中，室温反应24h。反应完毕后通过柱色谱和制备薄层色谱共同纯化得白色固体化合物1(E)-3-((2-(N-戊氨酰氨基甲酰)腙)甲基)-1H-吲哚-5-基4-氟苯甲酸酯，产率40％。EI-MS(m/z):410[M]-；408[M]+。纯度：94.532％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.89(s,1H),11.25(s,1H),8.39(s,1H),8.23(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.99(d,J＝2.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.64(s,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(t,J＝8.8Hz,2H),7.11(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),3.24(d,J＝6.1Hz,2H),2.50(s,1H),1.51(s,2H),1.26(s,4H),0.82(s,3H).
实施例2
一种含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物，R为
Figure SMS_8
时，制备方法如下：
1)步骤1)～步骤4)与实施例1相同，不同在于，将对氟苯甲酸替换为对氯苯甲酸，得到白色固体化合物2(E)-3-((2-(N-戊氨酰氨基甲酰)腙)甲基)-1H-吲哚-5-基4-氯苯甲酸酯，产率40％；EI-MS(m/z):426[M]-；424[M]+。纯度：94.957％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.87(s,1H),11.12(s,1H),8.38(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.99(s,1H),7.71(s,1H),7.61(s,1H),7.59(s,2H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),3.24(d,J＝5.9Hz,2H),2.50(s,1H),1.51(s,2H),1.26(s,4H),0.82(s,3H).
实施例3
化合物3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17的合成步骤同化合物1的合成步骤。
将实施例1中的对氟苯甲酸替换为对溴苯甲酸，得到化合物3。
将实施例1中的对氟苯甲酸替换为邻氯苯甲酸，得到化合物4。
将实施例1中的对氟苯甲酸替换为邻溴苯甲酸，得到化合物5。
将实施例1中的对氟苯甲酸替换为间氟苯甲酸，得到化合物6。
将实施例1中的对氟苯甲酸替换为3，4-二氟苯甲酸，得到化合物7。
将实施例1中的对氟苯甲酸替换为2，4-二氯苯甲酸，得到化合物8。
将实施例1中的对氟苯甲酸替换为2-氯-6-氟苯甲酸，得到化合物9。
将实施例1中的对氟苯甲酸替换为邻甲基苯甲酸，得到化合物10。
将实施例1中的对氟苯甲酸替换为间甲基苯甲酸，得到化合物11。
将实施例1中的对氟苯甲酸替换为对甲基苯甲酸，得到化合物12。
将实施例1中的对氟苯甲酸替换为邻甲氧基苯甲酸，得到化合物13。
将实施例1中的对氟苯甲酸替换为间甲氧基苯甲酸，得到化合物14。
将实施例1中的对氟苯甲酸替换为对甲氧基苯甲酸，得到化合物15。
将实施例1中的对氟苯甲酸替换为3，5-二甲氧基苯甲酸，得到化合物16。
将实施例1中的对氟苯甲酸替换为对叔丁基苯甲酸，得到化合物17。
化合物3，白色固体，产率42％。EI-MS(m/z):470[M]-；468[M]+。纯度：94.119％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.86(s,1H),10.97(s,1H),8.38(s,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,2H),7.99(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(s,1H),7.56–7.54(m,1H),7.50(s,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),3.24(s,2H),2.50(s,1H),1.51(s,2H),1.26(s,4H),0.82(s,3H).
化合物4，白色固体，产率50％。EI-MS(m/z):426[M]-；424[M]+。纯度：95.299％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.89(s,1H),11.40(s,1H),8.39(s,1H),8.12(d,J＝6.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.68(s,2H),7.68(s,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J＝3.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),3.26(d,J＝5.8Hz,2H),2.50(s,1H),1.53(s,2H),1.23(s,4H),0.84(d,J＝6.4Hz,3H).
化合物5，白色固体，产率41％。EI-MS(m/z):470[M]-；468[M]+。纯度：96.537％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.88(s,1H),11.39(s,1H),8.39(s,1H),8.13(s,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.63(s,1H),7.54(s,2H),7.16(s,1H),3.27(s,2H),2.50(s,1H),1.54(s,2H),1.28(s,4H),0.83(s,3H).
化合物6，白色固体，产率44％。EI-MS(m/z):410[M]-；408[M]+。纯度：94.593％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.89(s,1H),11.50(s,1H),8.39(s,1H),8.13(s,1H),8.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.62–7.59(m,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(d,J＝6.7Hz,1H),3.25(s,2H),2.50(s,1H),1.51(s,2H),1.27(s,4H),0.82(s,3H).
化合物7，白色固体，产率42％。EI-MS(m/z):428[M]-；426[M]+。纯度：97.483％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.91(s,1H),11.21(s,1H),8.40(s,1H),8.21–8.15(m,1H),8.14(s,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(d,J＝3.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),3.25(d,J＝6.3Hz,2H),2.50(s,1H),1.52(s,2H),1.25(d,J＝16.1Hz,4H),0.83(s,3H).
化合物8，白色固体，产率43％。EI-MS(m/z):460[M]-；458[M]+。纯度：96.379％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.91(s,1H),11.35(s,1H),8.40(s,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(s,1H),7.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.69(s,1H),7.67(s,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),3.26(d,J＝5.8Hz,2H),2.50(s,1H),1.53(s,2H),1.28(s,4H),0.83(s,3H).
化合物9，白色固体，产率47％。EI-MS(m/z):444[M]-；442[M]+。纯度：95.387％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.95(s,1H),11.43(s,1H),8.40(s,1H),8.06(s,1H),8.02(s,1H),7.82(s,1H),7.69(d,J＝6.3Hz,2H),7.57(s,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),3.28(s,2H),2.50(s,1H),1.56(s,2H),1.31(s,4H),0.86(s,3H).
化合物10，白色固体，产率46％。EI-MS(m/z):406[M]-；404[M]+。纯度：98.162％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.87(s,1H),11.32(s,1H),8.39(s,1H),8.12(d,J＝6.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),7.60–7.55(m,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.41(s,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.26(s,2H),2.62(s,3H),2.50(s,1H),1.52(s,2H),1.27(s,4H),0.83(s,3H).
化合物11，白色固体，产率44％。EI-MS(m/z):406[M]-；404[M]+。纯度：97.193％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.88(s,1H),11.30(s,1H),8.39(s,1H),8.10(s,1H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),7.70(s,1H),7.62(s,1H),7.57(d,J＝7.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.49(d,J＝6.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),3.24(d,J＝5.5Hz,2H),2.50(s,1H),2.43(s,3H),1.51(s,2H),1.27(s,4H),0.82(s,3H).
化合物12，白色固体，产率50％。EI-MS(m/z):406[M]-；404[M]+。纯度：96.104％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.87(s,1H),11.24(s,1H),8.38(s,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,2H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.63(s,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),3.24(d,J＝6.0Hz,2H),2.50(s,1H),2.44(s,3H),1.51(s,2H),1.26(s,4H),0.82(s,3H).
化合物13，白色固体，产率49％。EI-MS(m/z):422[M]-；420[M]+。纯度：96.567％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.86(s,1H),11.19(s,1H),8.39(s,1H),8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.64(s,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.26(d,J＝5.9Hz,2H),2.50(s,1H),1.53(s,2H),1.28(s,4H),0.84(d,J＝6.2Hz,3H).
化合物14，白色固体，产率47％。EI-MS(m/z):422[M]-；420[M]+。纯度：98.811％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.89(s,1H),11.24(s,1H),8.39(s,1H),8.05(dd,J＝46.6,2.2Hz,2H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(s,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(d,J＝6.4Hz,1H),7.33(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.11(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.25(d,J＝5.9Hz,2H),2.50(s,1H),1.51(d,J＝6.7Hz,2H),1.27(s,4H),0.82(s,3H).
化合物15，白色固体，产率43％。EI-MS(m/z):422[M]-；420[M]+。纯度：98.954％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.86(s,1H),11.23(s,1H),8.39(s,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,2H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.63(s,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.15(s,1H),7.13–7.05(m,2H),3.88(s,3H),3.24(d,J＝5.8Hz,2H),2.50(s,1H),1.50(d,J＝6.6Hz,2H),1.25(d,J＝14.8Hz,4H),0.83(s,3H).
化合物16，白色固体，产率41％。EI-MS(m/z):452[M]-；450[M]+。纯度：98.330％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.88(s,1H),11.27(s,1H),8.39(s,1H),8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.64(s,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.26(d,J＝2.1Hz,2H),7.15–7.08(m,1H),6.88(s,1H),3.84(s,6H),3.25(d,J＝5.7Hz,2H),2.50(s,1H),1.52(s,2H),1.27(s,4H),0.83(s,3H).
化合物17，白色固体，产率40％。EI-MS(m/z):448[M]-；446[M]+。纯度：95.430％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.88(s,1H),11.25(s,1H),8.40(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.99(s,1H),7.70(s,1H),7.64(s,2H),7.62(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),3.24(d,J＝4.9Hz,2H),2.50(s,1H),1.51(s,2H),1.34(s,9H),1.26(s,4H),0.81(s,3H).
实施例18
一种含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物，R为
Figure SMS_9
时，制备方法如下：
1)硫代巴比妥酰肼乙酯的合成：将硫代氨基脲(21.8mmol)和38mL无水乙醇加入100mL茄形瓶中，油浴升温至57℃，加入溴乙烷(32.9mmol)反应7h。反应完毕后将反应体系冷却至室温，待瓶中析出大量白色固体，过滤，滤饼用无水乙醚洗涤后干燥至恒重得白色晶体硫代巴比妥酰肼乙酯。
2)N-戊酰肼羧肟酰胺的合成：将硫代巴比妥酰肼乙酯(8.3mmol)和18mL甲醇加入100mL茄形瓶中，油浴升温至60℃，加入正戊胺(10.1mmol)，回流反应7h。反应完毕后蒸除溶剂得橙色油状物N-戊酰肼羧肟酰胺，产率95％。
3)(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺的合成：将5-羟基吲哚-3-甲醛(3.1mmol)、N-戊酰肼羧肟酰胺(6.1mmol)、对甲苯磺酸TSOH(1.2mmol)、18mL甲醇加入100mL茄形瓶中，室温反应23h。反应完毕后通过柱色谱纯化得到(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺。
4)(E)-3-((2-(N-戊氨酰氨基甲酰)腙)甲基)-1H-吲哚-5-基4-溴苯甲酸酯的合成：将(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺(0.4mmol)、对溴苯甲酸(0.4mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC.HCl(0.4mmol)、4-二甲氨基吡啶4-DMAP(0.17mmol)、10mL干燥二氯甲烷加入50mL茄形瓶中，20℃下反应20h。反应完毕后通过柱色谱和制备薄层色谱共同纯化得白色固体化合物3(E)-3-((2-(N-戊氨酰氨基甲酰)腙)甲基)-1H-吲哚-5-基4-溴苯甲酸酯。
实施例19
一种含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物，R为
Figure SMS_10
时，制备方法如下：
1)硫代巴比妥酰肼乙酯的合成：将硫代氨基脲(22mmol)和42mL无水乙醇加入100mL茄形瓶中，油浴升温至63℃，加入溴乙烷(33mmol)反应5h。反应完毕后将反应体系冷却至室温，待瓶中析出大量白色固体，过滤，滤饼用无水乙醚洗涤后干燥至恒重得白色晶体硫代巴比妥酰肼乙酯。
2)N-戊酰肼羧肟酰胺的合成：将硫代巴比妥酰肼乙酯(8.4mmol)和19mL甲醇加入100mL茄形瓶中，油浴升温至70℃，加入正戊胺(10.2mmol)，回流反应4h。反应完毕后蒸除溶剂得橙色油状物N-戊酰肼羧肟酰胺，产率95％。
3)(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺的合成：将5-羟基吲哚-3-甲醛(3.3mmol)、N-戊酰肼羧肟酰胺(6.3mmol)、对甲苯磺酸TSOH(1.3mmol)、22mL甲醇加入100mL茄形瓶中，室温反应24h。反应完毕后通过柱色谱纯化得(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺。
4)(E)-3-((2-(N-戊氨酰氨基甲酰)腙)甲基)-1H-吲哚-5-基2-氯苯甲酸酯的合成：将(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺(0.3mmol)、邻氯苯甲酸(0.3mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC.HCl(0.3mmol)、4-二甲氨基吡啶4-DMAP(0.18mmol)、11mL干燥二氯甲烷加入50mL茄形瓶中，30℃下反应24h。反应完毕后通过柱色谱和制备薄层色谱共同纯化得白色固体化合物4(E)-3-((2-(N-戊氨酰氨基甲酰)腙)甲基)-1H-吲哚-5-基2-氯苯甲酸酯。
实施例20
一种含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物，R为
Figure SMS_11
时，制备方法如下：
1)硫代巴比妥酰肼乙酯的合成：将硫代氨基脲(21.9mmol)和40mL无水乙醇加入100mL茄形瓶中，油浴升温至61℃，加入溴乙烷(32.95mmol)反应6h。反应完毕后将反应体系冷却至室温，待瓶中析出大量白色固体，过滤，滤饼用无水乙醚洗涤后干燥至恒重得白色晶体硫代巴比妥酰肼乙酯。
2)N-戊酰肼羧肟酰胺的合成：将硫代巴比妥酰肼乙酯(8.350mmol)和22mL甲醇加入100mL茄形瓶中，油浴升温至67℃，加入正戊胺(10.02mmol)，回流反应5h。反应完毕后蒸除溶剂得橙色油状物N-戊酰肼羧肟酰胺，产率95％。
3)(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺的合成：将5-羟基吲哚-3-甲醛(3.2mmol)、N-戊酰肼羧肟酰胺(6.2mmol)、对甲苯磺酸TSOH(1.2mmol)、19mL甲醇加入100mL茄形瓶中，室温反应24h。反应完毕后通过柱色谱纯化得(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺。
4)(E)-3-((2-(N-戊氨酰氨基甲酰)腙)甲基)-1H-吲哚-5-基2-溴苯甲酸酯的合成：将(E)-2-((5-羟基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基肼-1-羧酰胺(0.32mmol)、邻溴苯甲酸(0.32mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC.HCl(0.32mmol)、4-二甲氨基吡啶4-DMAP(0.178mmol)、9mL干燥二氯甲烷加入50mL茄形瓶中，25℃下反应26h。反应完毕后通过柱色谱和制备薄层色谱共同纯化得白色固体化合物5(E)-3-((2-(N-戊氨酰氨基甲酰)腙)甲基)-1H-吲哚-5-基2-溴苯甲酸酯。
下面测定含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物对不同肿瘤细胞株的生长抑制活性。采用MTT法检验含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物对不同肿瘤细胞株的生长抑制活性作用。
本发明提供的含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物具有抗肿瘤的作用。对EA.hy926细胞、Hela细胞、HepG2细胞、MDA-MB-231细胞、A549细胞均具有体外抑制增值活性效果，对HepG2细胞的抑制增值活性效果显著优于其余细胞。
取对数生长期的肿瘤细胞株，用培养基稀释成104个/mL数量级的细胞溶液，平行接种于96孔培养板中(2000-4000个/孔)，每孔接种体积为180μL，空白组每孔接种体积为180μL不含细胞的空白培养基，37℃、5％CO2培养箱中培养24h至细胞贴壁。
待细胞贴壁后加药，给药组每孔加入不同浓度的待测化合物20μL，，使孔中化合物的终浓度为：1×10-9mol/L、1×10-8mol/L、1×10-7mol/L、1×10-6mol/L、1×10-5mol/L、1×10-4mol/L，每个浓度设4个复孔；阴性对照组和空白组加入20μL/孔的空白培养基，设6个复孔；索拉菲尼和马来酸替加色罗为阳性对照组，继续培养48h。
每孔加入MTT(5mg/mL)22μL，使孔中MTT的终浓度0.5mg/mL，37℃培养箱孵育4h，小心吸弃上清，每孔加DMSO 150μL，振荡10min，酶联免疫检测仪测量各孔490nm处的紫外吸收值(OD值)，然后计算细胞抑制率，并根据抑制率采用线性回归法计算求出化合物的IC50值；
细胞抑制率的计算公式为：
抑制率％＝(阴性对照组平均OD值－用药组平均OD值)/(阴性对照组平均OD值－空白组平均OD值)×100％；
检测结果显示：与阴性对照组相比，含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物对上述肿瘤细胞具有不同程度的体外抑制作用，如表2所示。
EA.hy926细胞、Hela细胞、HepG2细胞、MDA-MB-231细胞、A549细胞增殖活性：
表2含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物对EA.hy926细胞、Hela细胞、HepG2细胞、MDA-MB-231细胞、A549细胞的增殖抑制活性IC50(μM)
Figure SMS_12
细胞活性筛选试验表明目标化合物对EA.hy926细胞、Hela细胞、HepG2细胞、MDA-MB-231细胞、A549细胞具有一定的细胞增值抑制活性。目标化合物抗HepG2细胞增殖效果显著优于其余细胞，其中，10个活性较好的化合物IC50值在2微摩尔水平以下。化合物8抗HepG2细胞增殖活性(IC50＝0.424±0.191μM)为索拉菲尼(IC50＝12.792±3.984μM)的30.2倍，为马来酸替加色罗(IC50＝1.037±0.359μM)的2.4倍。因此，含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物可以作为具有抗肿瘤活性的新型候选药物，值得展开进一步的深入研究。
本发明基于杂化分子的药物设计策略，以5-羟基吲哚-3-甲醛为基本骨架，将3位醛基转化为亚胺并引入戊基胍侧链，同时将5位羟基与不同结构类型的芳香酸成酯，设计、合成一系列新型含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物。在此基础上，通过药理活性筛选，评价目标化合物对不同肿瘤细胞株(EA.hy926细胞、Hela细胞、HepG2细胞、MDA-MB-231细胞、A549细胞)的增殖抑制活性。细胞增殖实验结果表明，大部分目标化合物对EA.hy926细胞、Hela细胞、HepG2细胞、MDA-MB-231细胞、A549细胞具有一定的抑制活性，目标化合物抗HepG2细胞增殖效果显著优于其余细胞。其中10个活性较好的化合物IC50值在2微摩尔水平以下。化合物8抗HepG2细胞增殖活性(IC50＝0.424±0.191μM)为索拉菲尼(IC50＝12.792±3.984μM)的30.2倍，为马来酸替加色罗(IC50＝1.037±0.359μM)的2.4倍。因此，含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物可以作为具有抗肿瘤活性的新型候选药物来进行后续研究。

Claims (7)

1.一种含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式如下：
Figure QLYQS_1
其中，R为
Figure QLYQS_3
、/>
Figure QLYQS_8
、/>
Figure QLYQS_10
、/>
Figure QLYQS_5
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Figure QLYQS_6
、/>
Figure QLYQS_11
、
Figure QLYQS_14
、/>
Figure QLYQS_4
、/>
Figure QLYQS_9
、/>
Figure QLYQS_12
、/>
Figure QLYQS_13
或/>
Figure QLYQS_2
、/>
Figure QLYQS_7
。
2.一种如权利要求1所述的含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）硫代氨基脲与溴乙烷发生反应制备硫代巴比妥酰肼乙酯；具体过程为：将硫代氨基脲和无水乙醇加入到反应容器中，在57-63 ℃下加入溴乙烷并反应5-7h，得到硫代巴比妥酰肼乙酯；
2）硫代巴比妥酰肼乙酯与戊胺发生反应制备N-戊酰肼羧肟酰胺；具体过程为：将硫代巴比妥酰肼乙酯和甲醇加入到反应容器中，在60-70℃下加入正戊胺，并回流反应4-6h，得到N-戊酰肼羧肟酰胺；
3）N-戊酰肼羧肟酰胺与5-羟基吲哚-3-甲醛发生反应制备（E）-2-（（5-羟基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-N-戊基肼-1-羧酰胺；
4）（E）-2-（（5-羟基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-N-戊基肼-1-羧酰胺与芳香酸缩合生成含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物。
3. 一种如权利要求2所述的含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物的制备方法，其特征在于，硫代氨基脲、无水乙醇与溴乙烷的用量比为21.8-22 mmol：38-42mL：32.9-33 mmol。
4. 一种如权利要求2所述的含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物的制备方法，其特征在于，硫代巴比妥酰肼乙酯、甲醇与正戊胺的用量比为8.3-8.4 mmol：18-22mL：10.1-10.2mmol。
5.一种如权利要求2所述的含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤3）具体过程为：将N-戊酰肼羧肟酰胺、5-羟基吲哚-3-甲醛、对甲苯磺酸与甲醇加入到反应容器中，20-30℃下反应23-25h，得到（E）-2-（（5-羟基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-N-戊基肼-1-羧酰胺；
其中，N-戊酰肼羧肟酰胺、5-羟基吲哚-3-甲醛、对甲苯磺酸与甲醇的用量比为6.1-6.3mmol：3.1-3.3mmol：1.2-1.3 mmol：18-22mL。
6.一种如权利要求2所述的含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤4）的具体过程为：将（E）-2-（（5-羟基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-N-戊基肼-1-羧酰胺、芳香酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶与干燥二氯甲烷加入到反应容器中，20-30℃下反应22-26h，得到含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物；
其中，（E）-2-（（5-羟基-1H-吲哚-3-基）亚甲基）-N-戊基肼-1-羧酰胺、芳香酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶与干燥二氯甲烷的用量比为0.3-0.4 mmol：0.3-0.4 mmol：0.3-0.4 mmol：0.17-0.18 mmol：9-11mL。
7.一种如权利要求1所述的含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，抗肿瘤药物为抗乳腺癌的药物。
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