HU211510A9 - Aminoguanidines - Google Patents
Aminoguanidines Download PDFInfo
- Publication number
- HU211510A9 HU211510A9 HU95P/P00315P HU9500315P HU211510A9 HU 211510 A9 HU211510 A9 HU 211510A9 HU 9500315 P HU9500315 P HU 9500315P HU 211510 A9 HU211510 A9 HU 211510A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- formula
- group
- hydroxy
- Prior art date
Links
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical class NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 133
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 83
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 82
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 82
- -1 hydroxy, nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 40
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- MACGYEHQAHCRRD-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound OC1=CC=C2NC=C(C=O)C2=C1 MACGYEHQAHCRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 4
- MNBJWZIOCZZSSK-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-hydroxy-7-methyl-1H-indol-3-yl)methylideneamino]-2-pentylguanidine Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C=NN=C(N)NCCCCC)=CNC2=C1C MNBJWZIOCZZSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- SUMWRCFHMQAQRK-UHFFFAOYSA-N 1-[(1-ethyl-5-hydroxyindol-3-yl)methylideneamino]-2-pentylguanidine Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C=NNC(N)=NCCCCC)=CN(CC)C2=C1 SUMWRCFHMQAQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IKBKZGMPCYNSLU-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-methoxy-1H-indol-3-yl)methylideneamino]-2-pentylguanidine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C=NNC(=N)NCCCCC)=CNC2=C1 IKBKZGMPCYNSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QUEPISUONQYIRV-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-oxopyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)methylideneamino]-2-pentylguanidine Chemical compound C1=CC(=O)N=C2C(C=NNC(N)=NCCCCC)=CN=C21 QUEPISUONQYIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPWGICHHYHVSIE-UHFFFAOYSA-N 3-[[(N'-pentylcarbamimidoyl)hydrazinylidene]methyl]-1H-indole-5-carboxamide Chemical compound CCCCCNC(N)=NN=Cc1c[nH]c2ccc(cc12)C(N)=O ZPWGICHHYHVSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical group OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical class CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Chemical class C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract 1
- SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=CC2=C1 SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 8
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N dimethyl(oxo)phosphanium Chemical compound C[P+](C)=O WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 5
- FWMBWQWWHNUXKG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-benzothiophene-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C2SC=C(C=O)C2=C1 FWMBWQWWHNUXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101100321769 Takifugu rubripes htr1d gene Proteins 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 3
- 0 *C(NN=Cc1c[s]c2c1cc(*)cc2)=N Chemical compound *C(NN=Cc1c[s]c2c1cc(*)cc2)=N 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWWJXIHXLRRGTE-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-benzothiophene-3-carbaldehyde Chemical compound OC1=CC=C2SC=C(C=O)C2=C1 UWWJXIHXLRRGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 108010010573 serotonin 1C receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- VPWFMBGHCXDWNR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]propan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(CSCC(C)=O)C=C1 VPWFMBGHCXDWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJPKMRXMGUGNPR-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-fluoro-5-hydroxy-1H-indol-3-yl)methylideneamino]-2-pentylguanidine Chemical compound CCCCCNC(N)=NN=Cc1c[nH]c2cc(F)c(O)cc12 YJPKMRXMGUGNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDISPWBTWNKQDN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-amino-2-(methylideneamino)hydrazinyl]pentane Chemical compound NN(N=C)NCCCCC PDISPWBTWNKQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDXGXZGDUAEFEU-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-bromo-2,3-dihydroindole Chemical compound C1CC2=CC(Br)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 FDXGXZGDUAEFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQGBYDQEQWQSOJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-1-[N'-[(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)methylideneamino]carbamimidoyl]urea Chemical compound NC(=O)N(C1CCCCC1)C(N)=NN=Cc1c[nH]c2ccc(O)cc12 NQGBYDQEQWQSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPHKOAHNJIKDMM-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methyl-5-nitro-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1F NPHKOAHNJIKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORAIBKIURZURAO-UHFFFAOYSA-N 1-heptyl-1-methyl-2-[(5-phenylmethoxy-1H-indol-3-yl)methylideneamino]guanidine Chemical compound CCCCCCCN(C)C(N)=NN=Cc1c[nH]c2ccc(OCc3ccccc3)cc12 ORAIBKIURZURAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCUWYGBYMHYDRM-UHFFFAOYSA-N 1-heptyl-2-[(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)methylideneamino]-1-methylguanidine Chemical compound NC(N(CCCCCCC)C)=NN=CC1=CNC2=CC=C(C=C12)O BCUWYGBYMHYDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHKIATLVODIVAL-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)methylideneamino]guanidine Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C=NN=C(N)N)=CNC2=C1 IHKIATLVODIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RESOXKSQNIHFFV-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-fluoro-5-hydroxy-1H-indol-3-yl)methylideneamino]guanidine Chemical compound FC1=C(O)C=C2C(C=NNC(=N)N)=CNC2=C1 RESOXKSQNIHFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPJZXYAUBGEMBX-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methyl-4-nitrophenol Chemical compound CC1=CC(O)=C(F)C=C1[N+]([O-])=O SPJZXYAUBGEMBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFXOWYMNJFHKT-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-5-methoxy-1-benzothiophene Chemical compound COC1=CC=C2SC=C(CBr)C2=C1 XEFXOWYMNJFHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- XRSDMANDXZPQBY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-methyl-1-benzothiophene Chemical compound COC1=CC=C2SC=C(C)C2=C1 XRSDMANDXZPQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJGNUBADRQIDNQ-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxy-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C2C(C=O)=CNC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DJGNUBADRQIDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2C=CNC2=C1 YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTVBQZLVVZJPW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-phenylmethoxy-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=2NC=C(C=O)C=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 VBTVBQZLVVZJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017283 Bile Duct disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000019399 Colonic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIGWHIRDUVJTMM-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.CCCCCNC(N)=NN=Cc1c[nH]c2ccc(OCc3ccccc3)cc12 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCCCCNC(N)=NN=Cc1c[nH]c2ccc(OCc3ccccc3)cc12 XIGWHIRDUVJTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010043087 Tachyphylaxis Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- AMOOGDKIHKFMLO-UHFFFAOYSA-N [3-[[(N'-pentylcarbamimidoyl)hydrazinylidene]methyl]-1H-indol-5-yl] hexanoate 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCCCCNC(N)=NN=Cc1c[nH]c2ccc(OC(=O)CCCCC)cc12 AMOOGDKIHKFMLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002551 anterior cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical class [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003183 myoelectrical effect Effects 0.000 description 1
- LTGYRKOQQQWWAF-UHFFFAOYSA-N n-methylheptan-1-amine Chemical compound CCCCCCCNC LTGYRKOQQQWWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036378 peristaltic reflex Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000003523 serotonin 4 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
- C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Solid Fuels And Fuel-Associated Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány gyógyászatilag hatásos amino-guanidinekre, azok előállítási eljárásaira, azokat tartalmazó gyógyászati készítményekre és gyógyszerként való felhasználásukra vonatkozik.
Közelebbről a találmány az (I) általános képletű vegyületekre - ahol
W jelentése kénatom vagy -NRt- általános képletű csoport, amelyben
R, jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy acilcsoport;
R2 hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent ;
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; hidroxil-, nitro-, amino-, (14 szénatomos alkil)-amino, acil-amino-csoport; (2-6 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport; vagy -SO2NRaRb általános képletű csoport, amelyben Raés Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ciano- vagy trimetil-szilil-csoport;
vagy - ha A jelentése -CR7= általános képletű csoport - R5 jelentése még lehet: -SO2-(l-6 szénatomos alkií)-, SO2NRaRb, -CONRaRb, -NH-SO2-(l-6 szénatomos alkil)-, -N-(l-6 szénatomos alkil)SO2-(l-6 szénatomos alkil)-, -NRaR’b általános képletű csoporttal - ahol R’b jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, fenil- vagy fenil-(1-3 szénatomos alkil-csoport - ahol a fenilcsoport adott esetben szubsztituálva is lehet (2-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, PO-(l-4 szénatomos alkil)2 csoporttal vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; karboxilcsoport; -CONRaRb általános képletű csoport; -PO-(l-4 szénatomos alkil)2 általános képletű csoport; -OCONRcRd általános képletű csoport, ahol R,. és Rd egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy valamilyen heterociklusos csoport;
Rb jelentése hidrogénatom vagy - ha R5 hidroxilcsoportot jelent - hidrogénatom vagy halogénatom;
Z jelentése -CR4= általános képletű csoport, amelyben
K, jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxilvagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy - ha R5 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent - Z -N= csoportot is jelenthet;
A jelentése -N= vagy -CR7= általános képletű csoport, amelyben
R7 hidrogén- vagy halogénatomot, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent; vagy R, és R7 együtt -(CH2)m- vagy -X3(CH2)p- általános képletű csoportot is jelenthet, ahol m értéke 2, vagy 4; p értéke 2 vagy 3; X3 jelentése oxigénvagy kénatom vagy —N( 1 —6 szénatomos alkil)- általános képletű csoport, és X3 a hattagú gyűrűhöz kapcsolódik;
X-Y jelentése -CR8=N- vagy -CH(Rg)-NH- általános képletű csoport, ahol Rg hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; és
B jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2;
A) jelentése -C=O- vagy -CH2- csoport;
X! jelentése kénatom; -NRh- vagy -CR12R13- általános képletű csoport, ahol R] 1 hidrogénatomot vagy acilcsoportot jelent, R]2 ésR13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
R10 jelentése hidrogénatom; 1-12 szénatomos alkilcsoport; hidroxil-, aril-, aril-oxi-, adamantilcsoporttal, valamilyen heterociklusos csoporttal, -NR15-COR16 vagy -NH-SO2-aril- általános képletű csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport; 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport; arilcsoport; adamantilcsoport; acilcsoport; vagy -CONHR)4 általános képletű csoport, ahol
R14 jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, (5-7 szénatomos cikloalkil)-(l — 4 szénatomos alkil)-csoport; arilcsoport; aril(1-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy valamilyen heterociklusos csoport;
R15 hidrogénatomot vagy 1^1 szénatomos alkilcsoportot jelent; és
RI6 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, (5-7 szénatomos cik!oalkil)-( 1— 4 szénatomos alkil)-csoport; aril- vagy aril-(l—4 szénatomos alkil)-csoport; és
X2 jelentése -SR20 vagy -NR3R’1O általános képletű csoport, amelyekben R20 1-6 szénatomos alkilcsoportot, R3 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R'l0 jelentése azonos R10 fentebb megadott valamelyik jelentésével; vagy R3 és R’1O azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy öt-, hat- vagy héttagú, telített vagy nem-aromásan telítetlen heterociklusos gyűrűs csoportot is alkothatnak, amely további heteroatomként nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazhat, továbbá benzolgyűrűvel kondenzált lehet, azzal a megkötéssel, hogy:
i) ha B jelentése (b) általános képletű csoport, akkor RI0 és R’ io közül csak az egyiknek a jelentése lehet hidrogénatomtól eltérő; és X2 jelentése csak akkor lehet -SR20 általános képletű csoport, ha R10 hidrogénatomot jelent; és ii) ha B jelentése (b’) általános képletű csoport amelyben R’1O jelentése arilcsoportként 4-metilfenil-csoport, továbbá Z és A jelentése -CH= képletű csoport, W jelentése -NH- képletű csoport, R2 és Rb hidrogénatomot jelent, és X-Y jelentése -CH=N- képletű csoport, akkor
R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő -, valamint - ha R5 jelentése hidroxilcsoport - azok fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható étereire és észtereire vonatkozik, mind szabad alakban, mind sóik formájában.
A „fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható éterek és észterek” kifejezés azt jelenti, hogy az (I) általános
HU 211 510 A9 képletű vegyületekben - amennyiben R5 hidroxilcsoportot jelent - az R5 csoport az éterekben éterezve van, vagy az észterekben észterezett formában van, és ezek az éterek, illetve észterek fiziológiai körülmények között hidrolízisre képesek, aminek során fiziológiai szempontból elfogadható, azaz a kívánt dózis adagolása során nem toxikus alkoholt és savat eredményeznek.
Ha R5 étercsoportot jelent, akkor ez a csoport például lehet: 1-6 szénatomos alkoxicsoport; hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, acil-oxi-, -NRaR’b vagy -CSNRaRj, általános képletű csoporttal - amelyekben R,, R^, és R’b jelentése a fentiekben meghatározott - szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport; továbbá 2-6 szénatomos alkenil-oxi-csoport. Ha R5 étercsoportot jelent, akkor Z jelentése =N- képletű csoport is lehet.
Ha R5 észtercsoportot jelent, akkor ez például aciloxi- vagy piridil-karbonil-oxi-csoport lehet. Ha R5 észtercsoportot jelent, akkor ez előnyösen piridil-karboniloxi-csoport. Ha A -CR7= általános képletű csoportot jelent, akkor R5 mint észtercsoport előnyösen acil-oxivagy piridil-karbonil-oxi-csoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületekben az alkilcsoportok és alkil-egységek egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Ha R5, R10 vagy R’1O jelentése szubsztituált alkilcsoport, akkor a szubsztituens előnyösen az alkillánc végéhez kapcsolódik.
Halogénatomon előnyösen fluor- vagy klóratomot értünk.
Ha R5 hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, akkor hidroxilcsoporttal többszörösen szubsztituált alkoxicsoport is lehet, amilyen például a 2,3-dihidroxi-propoxi-csoport.
Az arilcsoport jelentése előnyösen fenil- vagy naftilcsoport, még előnyösebben fenilcsoport, amely szubsztituált is lehet. Az aril-(1^4 szénatomos alkil)csoport jelentése előnyösen fenil-( 1 —4 szénatomos alkil)-csoport, például benzil- vagy fenetilcsoport; e csoportok a benzolgyűrűjükön szubsztituáltak is lehetnek. Az aril-oxi-csoport előnyösen fenoxicsoport, és szubsztituált is lehet. Az aril-(l —6 szénatomos alkoxi)csoport például benzil-oxi-csoport lehet, amely a fenilrészén szubsztituenst visel. Ha az arilcsoport vagy az aril-egység szubsztituált, akkor lehet mono- vagy poliszubsztituált, és szubsztituensei például halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport lehetnek. Ezekre példaként említjük a fenilcsoportot vagy a klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoportot.
Az acilcsoportok és az acil-oxi-csoportokban lévő acilrészek általános képlete előnyösen RCO-, ahol R jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy arilcsoport, előnyösen 1-10 szénatomos alkilcsoport.
Ha mind R,, mind Rn jelentése egymástól függetlenül acilcsoport, akkor ez utóbbinak az általános képlete előnyösen R’CO-, ahol R’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, különösen 1-6 szénatomos alkilcsoport. Ha R10 acilcsoportot jelent, akkor ennek általános képlete előnyösen R”CO-, amelyben R” jelentése 1-10 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, különösen 1-10 szénatomos alkilcsoport. Ha R5 acil-oxi-csoportot jelent, akkor ennek általános képlete előnyösen R’-CO-O-.
Ha R5 heterociklusos csoportot jelent, akkor ez például oxazolból, tiazolból, izoxazolból, oxadiazolból vagy tiadiazolból származó csoport lehet. Ha R5 heterociklusos csoport, vagy ilyen heterociklusos csoportot foglal magában, akkor e csoport általános képlete előnyösen (a) csoport, amelyben t értéke 0, 1,2 vagy 3;
R’a hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
X’ jelentése -N= vagy -CH= képletű csoport;
Y’ jelentése oxigénatom; és Z’ jelentése -N= képletű csoport.
Ha R10 vagy R’1O jelentése heterociklusos csoport, vagy R3 és R’I0 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklusos csoportot képeznek, akkor ez előnyösen egy öt- vagy hattagú telített, aromás vagy telítetlen, adott esetben bebzolgyűrűvel kondenzált heterociklusból - például piridinből, imidazolból, benzimidazolból, pirrolidinből, pirrolidonból, piperidinből, pirazinból vagy perhidroindilból - származó csoport, vagy (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport, amelyekben
R22 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
B] jelentése -CH2CH2-, -COCH2- vagy -(CH2)3képletű csoport, amelyek egy vagy két hidrogénatomját 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1,2-feniléncsoport helyettesítheti;
E jelentése -CH2CH2-, -CH2N(R17)- vagy -(CH2)3képletű csoport, amelyek egy vagy két hidrogénatomját 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1,2-feniléncsoport helyettesítheti;
E, jelentése -CO- vagy -CH2- képletű csoport;
R17 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
G jelentése -CO-, -CHCOOR18, -CHCOR19 általános képletű csoport; 5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-ilidén- vagy l,3-dioxolan-2-ilidén-csoport, ahol R18 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot, R19 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és n’ értéke 0 vagy 1.
A heterociklusos csoport önmagában is szubsztituált lehet, például halogénatommal.
Az alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoportokra példaként említjük a 2-(2-pirrolidon-l-il)-etil-, valamint a 3-benzimidazolil-propil-csoportot. Ha B jelentése (b) általános képletű csoport, amelyben R10 jelentése hidrogénatom, és X2 jelentése -NR3R’]0 általános képletű csoport, akkor R3 és R’ 10 közül előnyösen az egyiknek a jelentése hidrogénatomtól eltérő. Az (I) általános képletű vegyületekben - akár önmagukban, akár valamilyen kombinációjukban vagy alkombinációjukban - a betűszimbólumok alábbi jelentései előnyösek:
1. W jelentése kénatom, -NH-, -NCH3- vagy NC2H5- képletű csoport; W még előnyösebben NH- csoportot jelent.
HU 211 510 A9
2. R2 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy metilcsoport, még előnyösebben R2 hidrogénatomot jelent.
3. Z jelentése -CR4= képletű csoport.
4. R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebben hidrogénatom vagy metilcsoport.
5. Z jelentése -N=, R5 jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és A-CR7= képletű csoportot jelent.
6. R5 jelentése hidrogénatom; hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy - ha A -CR7= képletű csoportot jelent - R5 jelentése továbbá lehet -SO2-(l-ó szénatomos alkil)-, -SO2NRaRb, -CONRaRb, -NH-SO2-(l-6 szénatomos alkil)-, -N(l-6 szénatomos alkil)-SO2-( 1-6 szénatomos alkil)vagy —PO-(1—4 szénatomos alkil)2-csoportta, szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; valamint acil-oxi-csoport; karboxilcsoport; -CONRaRb általános képletű csoport; -PO-(l-4 szénatomos alkil)2 általános képletű csoport; vagy -OCONRcRd általános képletű csoport.
7. A jelentése -CR7= általános képletű csoport.
8. R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
9. X-Y jelentése -CRg=N- általános képletű csoport.
10. R8 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
11. B jelentése (a) általános képletű csoport, előnyösen olyan (a) képletű csoport, amelyben X, jelentése -NH- csoport.
12. B jelentése (b) általános képletű csoport.
13. Rl0 hidrogénatomot jelent.
14. X2 jelentése -NR3R’1O általános képletű csoport.
15. R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
16. R’|0 jelentése hidrogénatom; 1-10 szénatomos alkilcsoport; R”CO-, -CONHR,4, ~(CH2)|_5-NHCO-R|b általános képletű csoport; vagy (d) általános képletű csoport; vagy benzimidazolilcsoport. R'io még előnyösebben 1-12 szénatomos alkilcsoportot jelent.
17. R3 és R’1O azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, öt-, hat- vagy héttagú, telített vagy nem-aromásan telítetlen heterociklusos csoportot alkotnak, amely további heteroatomként nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazhat, továbbá benzolgyűrűvel kondenzált lehet. Még előnyösebben R3 és R’|0 a szomszédos nitrogénatommal együtt piperidino- vagy perhidroindolilcsoportot képeznek.
18. A (d) általános képletű csoport (d’) képletű csoport. Az (I) általános képletű vegyületek (a továbbiakban esetenként: találmány szerinti vegyületek) egyik csoportjában W, R2, A, X-Y és B jelentése a fentiekben meghatározott, Zjelentése a fentiek szerint meghatározott -CR4= általános képletű csoport; és
R5 jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport; hidroxilcsoporttal szubsztituált vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, acil-oxi-, -NRaR’b, -CONRaRb vagy -CSNRaRB általános képletű csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, ahol
Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és R’b jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, fenil- vagy fenil-(l—3 szénatomos alkilj-csoport, amelyekben a fenilrész adott esetben szubsztituálva lehet; R5 további jelentése: 2-6 szénatomos alkeniloxi-csoport; piridil-karbonil-oxi-csoport; nitrocsoport; amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, acilamino-csoport; (2-6 szénatomos alkoxij-karbonilcsoport; -SO2NRaRb általános képletű csoport; cianocsoport; vagy trimetil-szilil-csoport;
vagy ha A jelentése -CR7= általános képletű csoport, akkor Rs -SO2-(l-6 szénatomos alkil)-, -SO2NRaR„, -CONRaRb, -NH-SO2-(l-6 szénatomos alkil)-, -N-(l-6 szénatomos alkil)-SO2-(l-6 szénatomos alkil)-, NRaR’b, (2-6 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy -PO-(l-4 szénatomos alkil)2 csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport is lehet; acil-oxi-csoport; karboxilcsoport; -CONRaRb általános képletű csoport; -PO-(l-4 szénatomos alkil)2 általános képletű csoport; vagy -OCONRcRd általános képletű csoport, ahol Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok a származékok, ahol W jelentése -NHcsoport; R2 jelentése hidrogénatom; Z jelentése -CH= vagy -CCH3= képletű csoport; A jelentése -CH= vagy -CCH3= képletű csoport; Rj jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -SO2-(l-6 szénatomos alkil)-, -SO2NRaRb, CONRaRb, -NH-SO2-(l-6 szénatomos alkil)-, -N-(l6 szénatomos alkil)-SO2-(l—6 szénatomos alkil)- vagy -PO-(l-4 szénatomos alkil)2 általános képletű csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; acil-oxicsoport; karboxilcsoport; -CONRaRb, -PO-(l-6 szénatomos alkil)2 vagy -OCONRcRd általános képletű csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben W jelentése -NR|_ általános képletű csoport; R2 jelentése hidrogénatom; Zjelentése -N= csoport; A jelentése -CH= vagy -CCH3= képletű csoport; és R5 jelentése hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben W, R2, Z, A és R5 jelentése a fentebb megadottak egyike, és B jelentése 4,5-dihidro2-imidazolil-csoport vagy (b) általános képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek szabad formában, sóformában, szolvát- vagy hidrátformában lehetnek. A sók lehetnek egyrészt savaddíciós sók, másrészt az R5 helyén adott esetben kapcsolódó karboxilcsoportból kapható sók. Gyógyászati szempontból elfogadható megfelelő savaddíciós sók - amelyek a jelen találmány révén az alábbi leírás szerint alkalmazhatók - például a hidrokloridok, szulfátok, acetátok, oxalátok, maleátok és fumarátok. Ha R5 jelentése karboxil4
HU 211 510 A9 csoport, akkor megfelelőek például az alkálifémsók, így a nátrium- vagy káliumsók, valamint a szubsztituált vagy szubsztituálatlan ammóniumcsoporttal alkotott sók.
Nyilvánvaló, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol X-Y jelentése -CRg=N képletű csoport, és B jelentése (b’) általános képletű csoport, az (Γ) és (I”) általános képletekkel ábrázolt tautomer formákban lehetnek; ezekben a képletekben R2, Rs, R6, Rg, A, W, Z és R’1O jelentése a fentiekben meghatározott. Olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Z -N= csoportot és R5 hidroxilcsoportot jelent, szintén az (I” ’) általános képlettel ábrázolt tautomer alakban lehetnek; az (I” ’) képletben W, A, R2, B és X-Y jelentése a fentiekben meghatározott.
Nyilvánvaló, hogy ahol tautomer formák lehetségesek, a jelen találmány valamennyi tautomer alakra és azok keverékeire is vonatkozik. Ez azt jelenti, hogy egyszerűség kedvéért az (I) általános képletű vegyületeket egyetlen guanidino-formával vagy csupán az 5oxo-formával definiáljuk, a találmány azonban semmiképpen sem korlátozódik a konkrétan alkalmazott nómenklatúrára vagy grafikus ábrázolásra. Ugyanezek a megfontolások érvényesek a kiinduló anyagokra, amelyek - mint ezt a későbbiekben leírjuk - szintén guanidino-tautomériát vagy oxo/hidroxi-tautomériát mutathatnak.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X-Y jelentése -CRg=N- általános képletű csoport, egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben A, W, Z, R2, Rj, R6 és Rg jelentése a fentiekben meghatározott - egy (III) általános képletű H2N-NHB (III) vegyülettel - amelyben a B jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X-Y jelentése -CHRg-NH- általános képletű csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X-Y jelentése -CRg=N- általános képletű csoport, hidrogénezünk; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése (b’) általános képletű csoport, egy (la) általános képletű vegyületet - ahol A, W, Z, R2, R5, R6 és X-Y jelentése a fentiekben meghatározott - alkilezünk, acilezünk vagy karbamoilezünk; vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj hidroxilcsoportot jelent, egy (Ib) általános képletű vegyületet - ahol A, W, Z, R2, R6, X-Y és B jelentése a fentiekben meghatározott, és R5a lehasítható éteres csoportot jelent - éteres hasításnak vetünk alá; vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Rj hidroxilcsoportot jelent, fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható éterének vagy észterének az előállítására egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben Rj jelentése hidroxilcsoport, éterré vagy észterré alakítunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható éterét vagy észterét szabad formában vagy valamilyen sója, szolvátja vagy hidrátja alakjában elkülönítjük.
A fenti a) eljárás ismert módszerekhez hasonlóan hajtható végre, célszerűen valamilyen sav, például valamilyen szervetlen sav - így sósav, brómhidrogénsav - vagy valamilyen szerves sav - például p-toluolszulfonsav, ecetsav - vagy p-toluolszulfonsav-piridiniumsó jelenlétében. E reakciót célszerűen protikus oldószer, például metanol, etanol vagy izopropanol jelenlétében játszathatjuk le. A reakció előnyös hőmérséklete szobahőmérséldet és a reakcióelegy forráspontja között van.
A b) eljárás során a hidrogénezést ismert módon végezhetjük. Ha Rj benzil-oxi-csoportot jelent, akkor ez a hidrogénezés során hasadhat, és így hidroxilcsoport keletkezik.
Ac) eljárást szintén ismert módon hajtjuk végre. Az (la) általános képletű vegyületek alkilezését vagy acilezését alkil-, cikloalkil- vagy aril-halogeniddel, illetve valamilyen acil-halogeniddel vagy savanhidriddel végezhetjük, előnyösen valamilyen bázis, például trietilamin vagy valamely Hunig-bázis jelenlétében. A karbamoilezést célszerűen úgy végezzük, hogy egy izocianátot, például R14NCO általános képletű izocianátot alkalmazunk, előnyösen valamely oldószer, például dimetil-formamid jelenlétében.
A d) eljárást az éterhasítás területén ismert módszerekhez hasonlóan hajthatjuk végre. Ha R5a benzil-oxicsoport, akkor a hasítást célszerűen hidrogénezéssel végezzük valamilyen katalizátor, például csontszénre lecsapott palládium jelenlétében. E reakciót valamilyen oldószerben, például valamilyen alkoholban, szobahőmérséklet és 60 'C közötti hőmérséklettartományban kivitelezzük.
R5a jelentése alkoxi-, szubsztituált alkoxi-, alkeniloxi- vagy benzil-oxi-csoport lehet.
Az e) eljárást például úgy valósíthatjuk meg, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R5 hidroxilcsoportot jelent, valamilyen acil-halogeniddel, előnyösen acil-kloriddal reagáltatunk. Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj piridil-karbonil-oxi-csoportot jelent, úgy állíthatók elő, hogy egy R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet nikotinsav-halogeniddel reagáltatunk. E reakciót célszerűen valamilyen oldószerben, például trifluor-ecetsavban vagy trifluor-metánszulfonsavban végezhetjük.
A (II) és (III) általános képletű kiinduló anyagok ismertek, vagy ismert és a gyakorlatban bevált módszerekhez hasonló eljárásokkal állíthatók elő. így például azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben W -NR]- általános képletű csoportot jelent, az A) reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Az A) reakcióvázlatban szereplő (IV) általános képletű vegyületek előnyösen állíthatók elő úgy, hogy egy (V) általános képletű vegyületet Bredereck-reagenssel - például (CH3)2NCH(OCH3)2 reagenssel oldószer nélkül vagy oldószer, például pirrolidin jelenlétében reagáltatunk, s ezt követően - például palládi5
HU 211 510 A9 um katalizátor jelenlétében hidrogénnel, vagy Raneynikkel jelenlétében hidrazinnal - redukciót végzünk.
Olyan (II) általános képletű vegyületek, ahol W -NRj- általános képletű csoportot jelent, célszerűen úgy hozhatók létre, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet módosított Vilsmeier-reakcióba viszünk, majd alkilezést vagy acilezést végzünk.
A módosított Vilsmeier-reakciót úgy valósíthatjuk meg, hogy ismert módon valamely dimetil-alkil-amidot alkalmazunk foszfor-oxiklorid jelenlétében. Az alkilezést vagy acilezést ismert módon végezhetjük, például valamilyen bázis - így kálium-karbonát vagy etilmagnézium-bromid - jelenlétében valamilyen oldószerben, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban.
Olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyekben a B jelentése (b) általános képletű csoport - X2 a -XR20 általános képletű csoporttól eltérő előnyösen úgy állíthatók elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol R10 jelentése a fentiekben meghatározott, és R21 jelentése -NR3R’1O vagy —NHNH2 általános képletű csoport - hidrazinnal reagáltatunk, ha R21 jelentése -NR3R’1O általános képletű csoport, vagy valamilyen NHR3R’]0 általános képletű aminnal reagáltatunk, ha R21 jelentése -NHNH2 csoport. E reckció előnyösen hajtható végre a reakcióelegy forráspontján. Célszerűen végezhető a reakció valamilyen oldószerben, például alkohol - így metanol vagy etanol víz vagy dimetil-formamid alkalmazásával, bázisos vegyület - például kálium-hidroxid vagy kálium-karbonát nélkül vagy annak jelenlétében.
Azok a (ΠΙ) általános képletű vegyületek, ahol B jelentése (b) általános képletű csoport, amelyben X2 jelentése az -SR20 általános képletű csoporttól eltérő, célszerűen úgy állíthatók elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet ismert módon egy R20 csoport bevitelére alkalmas vegyülettel alkilezünk.
Ha a kiinduló anyagok előállítását konkrétan nem írjuk le, akkor ezek a vegyületek ismertek, vagy ismert és a gyakorlatban bevált módszerekhez hasonló eljárásokkal, vagy az alábbi példákban leírt eljárásokkal állíthatók elő.
A találmányt az alábbi példákban ismertetjük. E példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg. A példákban az alábbi rövidítéseket használjuk:
THF: tetrahidrofurán
DMF: dimetil-formamid
EtOH: etanol
MeOH: metanol
AcOEt: etil-acetát (F): habzás (S): zsugorodás
/. példa
5-Hidroxi-indol-3-karboxaldehid amino-[3-(2’-pirrolidinon-1 ’-il)-propil-amino]-metilén-hidrazon 0,9 g (4,1 mmol) 5-hidroxi-indol-3-karboxaldehid(diamino-metilén-hidrazon) és 10 ml THF 2 ml DMFot és 0,9 ml (6,2 mmol) trietil-amint tartalmazó oldatához szobahőmérsékleten 1,3 g (6,2 mmol) 3-(2’-pirrolidinon-l’-il)-l-bróm-propánt adunk, majd a reakcióelegyet 50 ’C hőmérsékleten másnapig keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot SiO2-n kromatografáljuk. Elulálószerként toluol, EtOH és NH3 70:30:2,5 arányú elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kristályosán kapjuk, op.: 158 ’C (habzás közben).
Tömegszínkép: m/z (relatív erősség): 343,3 (MH+, 100); 217,2 (20); 168,2 (20); 143,2 (23).
2. példa
5-Hidroxi-indol-3-karboxaldehid amino-(N-metilN-heptil-amino)-metilén-hidrazon
0,48 g (1,1 mmol) 5-(benzil-oxi)-indol-3-karboxaldehid-amino-(N-metil-N-heptil-amino)-metilén-hidrazon etanolos oldatához 0,25 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, és a szuszpenziót másnapig 45 ’C-on hidrogénezzük, majd a kapott szuszpenziót szilikagélen szűrjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálásra toluol, EtOH és ammónia 85:15:1 arányú elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk. E terméket diklór-metán és hexán 2:8 arányú elegyéből átkristályosítva tiszta terméket kapunk, op.: 110 ’C (zsugorodás közben).
Tömegszínkép: m/z: 329 (MH+, 40); 128 (40); 111 (60); 73 (50).
A kiinduló anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 3,2 g (12,7 mmol) 5-(benzil-oxi)-indol-3-karboxaldehid és 5,0 g (16,0 mmol) l-(N-metil-N-heptil)-3N’-amino-guanidin hidrojodid 100 ml MeOH-val készült oldatához 5 ’C hőmérsékleten pH 3 eléréséig metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk. Két óra eltelte után az oldószert lepároljuk, a maradékot AcOEtban felvesszük, és ezt az oldatot 2 n szódaoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot kromatografáljuk; eluálásra toluol, ETOH és ammónia 85:15:0,5 arányú elegyét alkalmazzuk, és így az a) lépés cím szerinti vegyületéhez jutunk.
Tömegszínkép: m/z (relatív erősség): 420 (MH+, 100); 330 (7); 249 (4); 172(16).
b) ]-(N-metil-N-etil)-3-N'-amino-guanidin hidrojodid
4,7 g (20 mmol) S-metil-izo-szemikarbazid hidrojodid és 3,7 ml (22 mmol) N-metil-N-heptil-amin 30 ml MeOH-val készült oldatát 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, az oldószert lepároljuk, és így l-(N-metil-N-heptil)-3N’-amino-guanidin hidrojodidot kapunk. Az így kapott nyers terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
3. példa
5-Hidroxi-indol-3-karboxaldehid amino-(N-ciklohexil-ureido)-metilén-hidrazon
0,8 g (3,7 mmol) 5-hidroxi-indol-3-karboxalde6
HU 211 510 A9 hid-diamino-metilén-hidrazon és 20 ml DMF oldatához 5 perc alatt 0 ’C hőmérsékleten 0,5 ml (4,0 mmol) ciklohexil-izocianát 5 ml DMF-dal készült oldatát adagoljuk, majd a reakcióelegyet 4 órán át keverjük, utána az oldószert lepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. Az eluálásra toluol, EtOH és NH3 85:15:0,5 arányú elegyét használjuk. így a cím szerinti vegyületet kristályos alakban kapjuk, op.: 135 ’C (felhabzás közben).
Tomegszínkép: m/z (relatív erősség): 343 (MH+, 100); 244 (50); 218 (85); 159 (33).
4. példa
5-Hidroxi-6-fluor-indol-3-karboxaldehid amino(pentil-amino)-metilén-hidrazon
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt lejárással állítjuk elő, op.: 125 ’C (felhabzás közben).
A kiinduló anyagként alkalmazott 5-(benzil-oxi)-6fluor-indil-3-karboxaldehid az alábbi módon állítható elő:
a) 2-Nitro-4-fluor-5-( benzil-oxi/toluol
85,6 g (0,5 mól) 2-nitro-4-fluor-5-hidroxi-toluol és
1300 ml aceton oldatához szobahőmérsékleten 138 g (1,0 mól) kálium-karbonátot adunk, majd e keverékhez 1 óra alatt 72 ml (0,6 mól) benzil-bromidot csepegtetünk, és az így kapott reakcióelegyet másnapig keverés közben 60 ’C-on melegítjük. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot etil-acetátban felvesszük, a csapadékot szűrjük, és a szűrletet vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, az oldószert bepároljuk, és a maradékot hexánból átkristályosítjuk. így az a) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, op.:95 ’C.
Tomegszínkép: m/z: 261 (M+).
b) 2-[I '-(N,N-Dimetil-amino/eten-2’-il]-4-(benziloxi)-5-fluor-nitro-benzol előállítása
126 g (0,48 mól) 2-nitro-4-fluor-5-(benzil-oxi)-toluol és 200 g (1,15 mól) bisz(dimetil-amino)-terc-butoxi-metán elegyét másnapig keverés közben 90 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így vörös kristályok alakjában kapjuk a b) lépés cím szerinti termékét, op.: 146 ’C.
Tomegszínkép: m/z: 316 (M+).
c) 5-(Benzil-oxi/6-fluor-indol előállítása Az előző b) lépésben előállított 9,5 g (30,0 mmol) vegyületet, 150 ml toluol, 30 ml THF és 1 g Raney-nikkel szuszpenzióját szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Négy óra eltelte után a szuszpenziót Hyflo-n (szűrési segédanyag) szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot közepes nyomáson kromatografáljuk, eluálásra toluolt alkalmazunk. így a c) lépés cím szerinti vegyületéhez jutunk, amely hexánból átkristályosítva 126 ’C-on olvad.
Tomegszínkép: m/z 241 (M+).
d) 5-(Benzil-oxi)-6-fluor-indol-3-karboxaldehid
3,3 ml (36,0 mmol) foszfor-oxikloridot 0 ’C hőmérsékleten 14 ml (180,0 mmol) DMF-hoz csepegtetünk, majd 15 perc múlva 10 perc alatt az előző c) lépésben előállított 7,30 g vegyület és 14 ml DMF oldatát csepegtetjük hozzá, és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután hideg vízzel hígítjuk, és 7,2 nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és az így kapott terméket SiO2-n kromatografáljuk. Az eluálásra diklór-metánt használunk, és a kapott terméket éterből átkristályosítjuk. így a d) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, op.: 190 ’C.
Tömegszínkép: m/z (relatív erősség): 269 (M+, 72); 178 (20); 150 (15); 91 (100); 65 (38).
5. példa
5-Hidroxi-indol-3-karboxaldehid amino-fbutirilamido) metilén-hidrazon
0,5 g (2,3 mmol) 5-hidroxi-indol-3-karboxaldehid diamino-metilén-hidrazon és 5 ml DMF oldatához 0,4 ml (2,5 mmol) vajsavanhidrid 5 ml DMF-dal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 7 órán át, majd bepároljuk, és a maradékot SiO2-n kromatografáljuk. Az eluálást toluol, EtOH és ammónia 85:15:0,3 arányú elegyével végezve jutunk a cím szerinti vegyülethez, amelyet hexános kicsapással tisztítunk, op.: 90 ’C (felhabzás közben).
Tömegszínkép: m/z (relatív erősség): 287 (M+, 16); 217 (8); 200 (4); 158 (30); 98 (100); 70 (46).
6. példa
5-( Benzil-oxi )-indol-3-karboxaldehid amino-(pentil-amino)-metilén-hidrazon trifluor-acetát Op.: 138 ’C.
7. példa
5-(Hexanoil-oxi)-indol-3-karboxaldehid amino(pentil-amino)-metilén-hidrazon trifluor-acetát
1,0 g (3,5 mmol) 5-hidroxi-indol-3-karboxaldehidamino-(pentil-amino)-metilén-hidrazon és 10 ml trifluor-ecetsav oldatához 0 ’C hőmérsékleten 0,72 ml (5,2 mmol) hexanoil-kloridot adunk. 3 óra eltelte után a reakcióelegyet 2 n szódaoldattal elbontjuk, és az elegyet 20 percig keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, telített konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot éterrel mosva kristályos formában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 205 ’C.
Tömegszínkép: m/z: 385 (M+, 20); 160 (30); 158 (25); 69(100).
A fenti eljárást követve állíthatjuk elő az (IA) általános képletű vegyületeket, amelyekben R5, R8 és R’ 10 jelentése az alábbi I. táblázatban megadott.
HU 211 510 A9
1. táblázat
A példa sorszáma | r5 | r8 | R’ 10 | Op.’C |
8. | -och2och3 | H | pentil | 108 |
9. | -OCH2CH=C(CH3)2 | H | pentil | amorf |
10. | -OH | H | -(CH2)3-NH-CO-C6H5 | 179 (F) |
11. | -OCO-N(CH3)2 | H | pentil | 90 (F) |
12. | -H | H | pentil | 125 |
13. | -och3 | H | pentil | 124 |
14. | -OH | H | pentil | 128 (F)*‘ |
15. | -OH | H | H | 247 hidroklorid |
16. | -OH | CH3 | H | 180 (F) |
17. | -OH | H | -<ch2)2-i/^J 0 | 165 |
18. | -OH | H | CH3 | 140 (F) |
19. | -OH | -ch3 | pentil | 200 |
20. | -OC2H5 | H | pentil | 114 |
21. | -O-í-C3H7 | H | pentil | 90 |
22. | -OH | H | 3,8-dimetil-nonil | 150 |
23. | -OH | H | 3-(p-F-fenoxi )-propil | 85 (F) |
24. | -OH | H | -(CH2)2-NH-CO-C6H5 | 110(F) |
25. | -benzoil-oxi | H | pentil | 155 (F) |
26. | -O-CO-terc-C4H9 | H | pentil | amorf |
27. | -OH | H | -<CH2)3-N | V“ | 130 (F) |
28. | -OCH, | H | -(CH2)3-NH-CO-C6H5 | amorf |
29. | -OCH2OCH3 | H | -(CH2)3-NH-CO-C6H5 | amorf |
30. | -OCH2CH=C(CH3)2 | H | -(CH2)3-NH-CO-C6H5 | amorf |
31. | -H | H | -S-(CH2)4-CH3 | 190 hidrojodid |
32. | -COOH | H | pentil | 310 hidroklorid |
33. | -3-piridil-karbonil-oxi | H | pentil | 95 |
34. | -OH | H | 3-benzamido-propil | 179 (F) |
35. | -O-CO-N(C2H5)2 | H | pentil | 75 (F) |
36. | -OH | H | -(CH2)3-OH | 140 (F) |
37. | -O-CH2-CO-N(CH3)2 | H | pentil | 160 |
38. | -OH | H | 3-benzimidazol-2-il-propil | amorf |
39. | -OH | H | -(CH2)3-NH-SO2-C6H5 | amorf |
40. | -O-CH2-CH2-N(CH3)2 | H | pentil | amorf |
41. | -O-(CH2)2-O-CH3 | H | pentil | amorf |
42. | -O-(CH2)2-OH | H | pentil | amorf |
43. | -OH | H | oktil | amorf |
44. | -Si(CH3)3 | H | pentil | amorf |
45. | -izobutoxi | H | pentil | amorf |
HU 211 510 A9
A példa sorszáma | r5 | r8 | R’io | Op.‘C |
46. | -OCH2CS-N(CH3)2 | H | pentil | amorf |
47. | -OH | H | fenetil | 130 (F) |
48. | -OH | H | -(CH2)3-N(CH3)- | 202 |
49. | -2,3-di(OH)-propoxi | H | pentil | 105 (S) |
50. | -NH2 | H | pentil | 100 (F) |
51. | -acetoxi | H | pentil | 225 hidrojodid |
52. | -PO(CH3)2 | H | pentil | 90 (F) |
53. | -cooch3 | H | pentil | 184 |
54. | -CN | H | pentil | 138 (F) |
55. | -no2 | H | pentil | 153 |
56. | -ch2-so2-nhch3 | H | pentil | 98 (S) |
57. | • OCH2OCO-terc-butil | H | pentil | amorf |
58. | -CH2-SO2-NHCH3 | H | -CO-NH-C6H„ | 180 (F) |
59. | -oh | H | 3-fenil-propil | amorf |
60. | -OH | H | o-klór-fenetil | 122 (F) |
61. | -och3 | H | fenetil | 202 |
62. | -ch2-ch2-so2-ch3 | H | pentil | amorf |
63. | -conh2 | H | pentil | 130 (F) |
64. | -CON(CH3)2 | H | pentil | 100 (F) |
65. | -oh | H | 4-klór-fenetil | 115 (F) |
66. | -OH | H | 3-MeO-fenetil | 120 (F) |
67. | -F | H | fenetil | 212 (F) |
68. | -CH2-N(CH3)2 | H | pentil | amorf |
69. | -conh2 | -CH, | pentil | 246(1) |
70. | -OH | H | 3,4-di-Cl-fenetil | 274(1) |
71. | -F | H | 3-MeO-fenetil | 185(1) |
72. | -H | H | CH2CH2CONH2 | amorf (1) |
73. | -CH2-CH2-NH-SO2CH3 | H | pentil | 105 (1; F) |
74. | -CH2-NH-SO2CH3 | H | pentil | 204 (1; F) |
75. | -so2-nh2 | H | pentil | 120 (F) |
76. | -CH(CH3)-OCH3 | H | pentil | 115 (1; F) |
77. | -och3 | H | 3,4-di-Cl-fenetil | 209(1) |
* Hidrogén-maleát op.: 190 C ** Hidroklorid op.: 228 C (1): Hidroklorid
A fentebb közölt eljárást követve állítjuk elő az vegyületeket, amelyekben R5, R8 és X jelentése a II.
alábbi II. táblázatban felsorolt (IB) általános képletű táblázatban megadott.
11. táblázat
A példa sorszáma | r5 | r8 | X | Op. C |
78. | -OH | H | -NH | 178 (F) |
79. | -OH | -ch, | -NH | 240 |
80. | -OH | Η | -CH, | 297 hidroklorid |
81. | -OH | H | s | 165 |
82. | -OCH3 | Η | -ch2 | 248 hidroklorid |
HU 211 510 A9
A példa sorszáma | r5 | R8 | X | Op. C |
83. | -CON(CH3)2 | H | -NH | 225 |
84. | -ch2so2nhch3 | H | -NH | 253 |
85. | -ch2so2nhch3 | -ch3 | -NH | 249 |
86. | -OH | H | 140 (F) |
87. példa 88. példa
5-HidiOxi-3-[N'-(2’-imidazolin-4'-onil)-(hidrazo-meti 10 (IB’) képletű végűiét, op.: 239 °C.
I)]-indol A fentiekben leírt eljárást követve állíthatók elő azok az (IC) általános képletű vegyületek, ahol Rj, R3, R4, R5,
Op.: 110 °C (felhabzás közben). R7 és R’ 10 jelentése az alábbi ΙΠ. táblázatban megadott.
III. táblázat
A példa sorszáma | R. | r4 | R? | r5 | r3 | R’10 | Op. ’C |
89. | H | H | -ch3 | -OH | H | pentil | 130 (F) |
90. | -C2H5 | H | H | -OH | H | pentil | 144 |
91. | H | -CH3 | H | -OH | H | pentil | 105 (F) |
92. | H | OH | H | H | H | pentil | 147 |
93. | H | H | H | -OH | piperidino | 164 (F) | |
94. | H | H | H | -OH | perhidroindolil | 170 (S) | |
95. | H | H | H | -OH | -CH3 | pentil | 100 (F) |
96. | H | H | H | -och3 | -ch3 | pentil | 139 |
97. | H | H | -ch3 | -OH | -ch3 | pentil | 120 (S) |
98. | H | H | -ch3 | -och3 | -ch3 | pentil | amorf |
99. | -C2H5 | H | H | -OH | -ch3 | pentil | 138 (F) |
100. | H | CH3 | H | -OH | H | 3-benzimida- zol-2-il-propil | amorf |
101. | H | H | ch3 | H | H | 3-benzimida- zol-2-il-propil | 120 (F) |
102. | H | H | och3 | H | H | 3-benzimida- zol-2-il-propil | 135 (F) |
103. | H | H | ch3 | -OCH3 | H | 3,4-di-Cl-fene- til | 220 (1) |
A fentebb közölt eljárást követve állíthatók elő az alábbi (ID) általános képletű vegyületek, amelyekben R5 és R’1O jelentése az alábbi IV. táblázatban megadott.
A fentebb közölt eljárást követve állíthatók elő az alábbi (IE) általános képletű vegyületek, amelyekben R7 és R’1O jelentése az alábbi V. táblázatban megadott.
IV. táblázat
A példa sorszáma | R5 | R’lO | Op. °C |
104. | -OCH3 | pentil | 107 |
105. | -OH | pentil | 155 |
106. | -OH | 3-benzimida- zol-2-il-propil | 150 (S) |
107. | -OCH3 | 3-benzimida- zol-2-il-propil | 98 (F) |
V. táblázat
A példa sorszáma | r7 | R’lO | Op. ’C |
108. | H | pentil | amorf |
109. | H | fenetil | 192 |
110. | -ch3 | pentil | 195 |
111. | H | -CH2CH2- nhcoc6h5 | 220 |
112. | H | benzil | 203 |
HU 211 510 A9
113. példa (7-Aza-indol)-3-karboxaldehid amino-(pentil-amino)-metilén-hidrazin
Op.: 78 °C (zsugorodik)
114. példa
5-Hidroxi-6-fluor-indol-3-karboxaldehid amidinohidrazon
Op.: 168 °C (felhabzás közben).
Az 52. példa kiinduló anyagaként használt 5-(dimetilfoszfin-oxid)-indol-3-karboxaldehidet a 4. példa d) lépése szerint indol-5-(dimetil-foszfin-oxid)-ból állíthatjuk elő.
Az indol-5-(dimetil-foszfin-oxid) a következőképpen állítható elő:
115. példa
Indol-5-(dimetil-foszfin-oxid)
a) N-Benzil-indolin-5-(dimetil-foszfin-oxid) előállítása mmol terc-butil-lítiumnak megfelelő 1,7 mólos hexános oldatot adunk -78 ”C hőmérsékleten 5 mmol 5bróm-N-benzil-indolin 30 ml éterrel készült oldatához. 10 perc elmúltával 10 mmol ClPOMe2 és 10 ml THF oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióelegy hőmérsékletét 6 órán át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ekkor vizet és etil-acetátot adunk az elegyhez, a szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot SiO2-n kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és MeOH 95:5 arányú elegyével végezve kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét, op.: 180 °C.
b) lndolin-5-(dimetil-foszfin-oxid)
Az előző a) lépésben előállított 1,5 mmol vegyület 20 ml metanollal készített, 0,2 g csontszenes palládiumoat tartalmazó szuszpenzióját 2 órán át hidrogénezzük, majd az oldatot Hyflo-n szűrjük, és az oldószert lepároljuk. így a b) lépés cím szerinti vegyületét kapjuk.
c) Indol-5-(dimetil-foszfín-oxid) előállítása
Az előző b) lépésben előállított 1,5 mmol vegyület és 25 ml xilol oldatához 100 mg csontszenes palládiumot adunk, és visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk, majd Hyflo-n szűrjük, és a katalizátort diklór-metánnal mossuk. A szűrletet bepárolva jutunk a c) lépés, azaz a 115. példa cím szerinti termékéhez, op.: 195 °C.
A 104. és 107. példákban előállított vegyületek kiinduló anyagaiként alkalmazott 5-hidroxi-benzotiofén-3-karboxaldehidet és 5-metoxi-benzotiofén-3-karboxaldehidet az alábbi módon állíthatjuk elő:
116. példa
5-Metoxi-benzotiofén-3-karboxaldehid
a) (4-Metoxi-benzil)-acetonil-szulfid
0,15 mól 4-metoxi-tiofenol és 300 ml THF oldatá10 hoz 0 °C hőmérsékleten 0,165 mól nátrium-hidridet adagolunk, majd a kapott oldathoz 1 óra múlva 0,165 mól klór-acetont adunk, és a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor az oldószert lepároljuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk, majd 2 n szódaoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így maradékként az a) lépés cím szerinti termékét kapjuk, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül alkalmazunk.
b) 3-Metil-5-metoxi-benzotiofén
Az előző a) lépésben előállított 0,15 mól vegyületet 1 óra alatt 0,17 mól polifoszforsav és 1 liter klór-benzol oldatához adagoljuk visszafolyató hűtő alatt végzett forralás közben, majd a reakcióelegyet másnapig keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szüljük, a szűrletet bepároljuk, és az így kapott nyers terméket SiO2-n kromatografáljuk. Eluálásra hexánt alkalmazunk, így a b) lépés cím szerinti termékét kapjuk.
c) 5-Metoxi-3-(bróm-metil)-benzotiofén
Az előző b) lépésben előállított 0,01 mól termék és 60 ml szén-tetraklorid oldatához előbb 0,01 mól N-brómszukcinimidet, majd egy dibenzoil-peroxid kristályt adunk, és az így kapott reakcióelegyet visszfolyató hűtő alatt keverés közben másfél órán át forraljuk. Ekkor a szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajszerű maradék hűtés hatására megkristályosodik; a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk.
d) 5-Metoxi-benzotiofén-3-karboxaldehid
Az előző c) lépésben előállított 0,08 mól vegyület és 150 ml kloroform oldatához 0,09 mól hexametiléntetramint adunk, és a reakcióelegyet 6 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a szuszpenzióhoz étert adunk, és a szilárd csapadékot szűrjük. E terméket 100 ml 50%-os ecetsavoldatban oldjuk, és 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 130 ml vizet és 25 ml tömény sósavat adunk hozzá, és az így kapott keveréket még 5 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet jéggel hűtjük, és így kristályos állapotban válik ki a d) lépés, azaz a 116. példa cím szerinti vegyülete, amelyet szűrünk, és csapadékot vízzel mossuk. Op.: 50 ’C.
117. példa
5-Hidmxi-benzotiofén-3-karboxaldehid
0,014 mól 5-metoxi-benzotiofén-3-karboxaldehid és 80 ml diklór-metán oldatához 0 “C-on 15 ml diklór-metánban oldott 0,07 mól bór-tribromidot adunk. Négy óra eltelte után az elegyhez a 7-es pH eléréséig 2 n szódaoldatot adagolunk, a szerves oldószert lepároljuk, és a szuszpenzió' szűrjük. A szilárd terméket vízzel mossuk, és így a cím szerinti nyers termékhez jutunk, amelyet víztartalmú metanolból átkristályosítunk, op.: 200 °C.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik (az alábbiakban esetenként: találmány szerinti vegyületek) farmakológiai hatással rendelkeznek, és így gyógyszerként alkalmazhatók.
HU 211 510 A9
Közelebbről, a találmány szerinti vegyületek serkentő hatást fejtenek ki a gyomor-bélrendszerre. E hatást standard vizsgálati módszerekkel - például az alábbi módon - igazoltuk.
Vadásztacskók vékonybelének hosszában a bélfal savóhártyás oldalára monopoláris elektódokat ültettünk. Ezekről az elektródokról a jeleket egy előerősítőbe vezettük, és szűréssel regisztráltuk a kis- és nagyfrekvenciájú potenciálok, azaz a lassú hullámoknak a gyors hullámoktól való elkülönítése céljából. Meghatároztuk a 2 perc idő alatti gyors hullámkitörések számát, és ebből meghatároztuk az Ι-ΙΠ. fázis időtartamát és az egymás után következő két-két ΠΙ. fázisú blokk közötti időközt. Egy vagy két ciklust rögzítettünk a hatóanyag adagolása előtt, amit szubkután úton végeztünk 10-15 perccel az után, hogy a III. fázis áthaladt az egymástól legtávolabb eső elektródokon. Oldószer adagolásával rutinszerűen kontrolikísérleteket végeztünk. Etetett kutyákon meghatároztuk továbbá a gyors hullámok számát 30 perc alatt. E vizsgálat során a találmány szerinti vegyületek körülbelül 0,001 mg/kg-tól 10 mg/kg-ig terjedő tartományban szubkután úton adagolva serkentették a mioelektromos aktivitást.
Továbbá a találmány szerinti vegyületeknek a gyomor-bélcsatoma mozgékonyságára kifejtett semektő hatását izolált tengerimalac-vékonybélen a perisztaltikus reflexre kifejtett hatásuk útján igazoltuk.
200-400 g testtömegű hím tengerimalacokat elkábítás után elvéreztettünk. Csípőbelükből 4-5 cm hoszszú szegmentumokat vettünk ki, és ezeket - Trendelenburg közlése szerint [Arch. Exp. Path. Pharmacol. 81, 55 (1917)] - 20 ml térfogatú szervfürdőbe helyeztük 1 g kezdeti terheléssel. A szövetet módosított Krebs-oldatba helyeztük [ennek összetétele (a számok mindenütt mmol koncentrációt jelentenek): 118,6 konyhasó; 2,7 kalcium-klorid; 4,7 kálium-klorid; 1,2 kálium-dihidrogénfoszfát; 0,1 magnézium-szulfát; 25,0 nátriumhidrogén-karbonát; és 5,6 glükóz], amelyet 37 °C hőmérsékleten tartottunk, és 5% szén-dioxidot tartalmazó oxigénnel öblítettünk. A perisztaltikus mozgást 30 mp időtartamra úgy váltottuk ki, hogy a bél lumenében a nyomást zérusról 1-4 cm vízoszlop-magasságig emeltük. Méréseinket a hosszanti izomválaszokon végeztük; ehhez izotóniás erőeltolódás-átvivőfejet használtunk, valamint a körkörös izmok aktivitását is mértük nyomásátvivőfej alkalmazásával. Meghatároztuk a perisztaltikus összehúzódások görbéje alatti területet (AUC), és megszerkesztettük a koncentráció/válaszgörbéket a körkörös és hosszanti izomaktivitást képviselő AUC-értékek ábrázolásával. Minden egyes készítményt saját kontrolljaként is alkalmaztuk úgy, hogy a vizsgálandó hatóanyagok adagolása előtti perisztaltikus aktivitást 100%-nak vettük. A vizsgálandó vegyületeket a savóhártyás oldalra adagoltuk, és 15 percen át érintkezésben hagytuk a szövettel. E vizsgálat során a találmány szerinti vegyületek körülbelül IO10 M-tól 10'7 M-ig terjedő koncentrációtartományban serkentő hatást gyakoroltak a perisztaltikus aktivitásra.
Ezért a találmány szerinti vegyületek a gyomor-bélcsatorna mozgékonyságával kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmazhatók, például a gyomor ürülésének és a bélen való áthaladásának a normalizálására és javítására olyan betegeken, akik gyomor-bélrendszerének a mozgékonysága gyenge, például gyomornyelőcső-visszafolyás esetén, vagy a nyelőcső és/vagy gyomor perisztaltikája és/vagy a vékonybél és/vagy vastagbél perisztaltikája gyenge; valamint nyelőcsőgyulladás, gyomorparalízis, diszpepszia, fekélymentes diszpepszia, látszólagos elzáródás, károsodott vastagbél-áthaladás, valamint bélelzáródás, bélérzékenységi tünetcsoport, szorulás, gyomortáji fájdalmak, műtét utáni bélrenyheség, ismétlődő hányinger és hányás, ideges étvágytalanság vagy az epeutak rendszerében mozgászavarok kezelésére.
Indokolt továbbá a találmány szerinti vegyületek felhasználása a húgyhólyag mozgászavarainak a kezelésére, a kortizol/aldoszteron-felszabadulás módosítására, továbbá az emlékező- és tanulóképesség javítására.
A fenti célokra szükséges dózis természetesen az adagolás módjától, a kezelendő beteg állapotától és az elérni kívánt hatástól függ. A javasolt napi adag parenterális kezelés esetében körülbelül 0,01 mg-tól körülbelül 3 mg-ig, például 0,01 mg-tól körülbelül 1 mg-ig terjed; orális alkalmazás esetén körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 3 mg-ig terjed. Ezeket az adagokat egyszerre, vagy naponta 2-4 részre elosztva, vagy tartós felszabadulást biztosító gyógyszerformában adagoljuk. Ennek megfelelően az orális adagolási egységformák körülbelül 0,0025 mg-tól körülbelül 1,5 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot (azaz egy találmány szerinti vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sóját) megfelelő szilárd vagy folyékony, gyógyászati szempontból elfogadható hígító- vagy vivőanyaggal összekeverve.
A fentiek alapján a találmány még szolgáltat:
i) módszert is gyomor-bélrendszeri mozgékonysággal kapcsolatos betegségek kezelésére, például a gyomor-bélrendszer mozgékonyságának a serkentésével; a húgyhólyag mozgászavarainak kezelésére; a kortizol/aldoszteron-felszabadulás módosítására; valamint az emlékező- és tanulóképesség javítására egy ilyen kezelésre szoruló egyénen. Ez a módszer abban áll, hogy a beteg egyénnek egy találmány szerinti vegyület vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sója hatásos mennyiségét adagoljuk.
Azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek specifikusan gátolják az 5-HT4 receptorokat. E gátló hatás standard vizsgálati módszerekkel igazolható, például a következőképpen:
A tengerimalac-csípőbél izolált hosszanti izma a csatlakozó bélizomzati idegenfonattal együtt jól bevált kísérleti modell, amely lehetővé teszi különböző ingerközvetítő (neurotranszmitter) anyagok hatásmechanizmusának vizsgálatát.
Módszer
200-400 g testtömegű hím tengerimalacokat fejre adott ütéssel leöltünk, majd elvéreztettünk. A csípőbélvakbél találkozási helyétől körülbelül 2 cm távolságra
HU 211 510 A9 a vékonybél egy hosszanti szakaszát eltávolítottuk. A csípőbelet üvegbottal kifeszítettük, és a bélfodrokat gondosan eltávolítottuk. A bélfodrok eltávolítása után vattatampon segítségével elkülönítettük a hosszanti izomréteget, és lefejtettük róla a körkörös izomszövetet. A 3-4 cm hosszúságú hosszanti izomcsíkokat 37 ’C hőmérsékletű Tyrode-szervfürdőbe helyeztük, és 5% szén-dioxidot tartalmazó oxigénnel öblítettük. A Tyrode-oldat összetétele a következő volt (a komponensek mellett lévő számok mmol/liter koncentrációt jelentenek): 137,0 konyhasó; 1,8 kalcium-klorid; 2,7 káliumklorid; 1,05 magnézium-klorid; 11,9 nátrium-hidrogénkarbonát; 0,4 nátrium dihidrogén-foszfát; 5,6 glükóz; és 0,1 pmol metizergid. A csíkokat 500 mg nyugalmi feszítésnek vetettük alá. Az összehúzódásokat izotóniás ingás emeltyűvel rögzítettük. 30 perc egyensúlyozás után karbachol-koncentrációsorozatot alkalmaztunk 10 perc időközökben mindaddig, amíg azonos reakciót nem értünk el.
Koncentráció/válasz-görbe szerkesztése
Az 5-HT esetére nem-halmozódó koncentráció/válasz-görbéket úgy készítettünk, hogy az agonistát növekedő koncentrációban legalább 15 perc időközökben adagoltuk a szervfürdőhöz. Előzetes kísérletek azt mutatták, hogy ezek az időközök elegendők a tachifilaxis elkerülésére. Minden egyes csíkot csak két koncentráció/válasz-görbe készítésére alkalmaztunk; először felvettük az 5-HT-görbét önmagában, második alkalommal pedig az 5-HT-görbét az antagonista különböző koncentrációi jelenlétében; így minden egyes csík egyszersmind saját kontrolljaként is szerepelt. Az 5-HT hozzáadása előtt legalább 10 percig az antagonistákat egyensúlyba hagytuk jutni. A több készítményből kapott maximális 5-HT-válasz százalékában kifejezett összehúzódásokat átlagértékekként ábrázolva kaptuk a lóg koncentráció/válasz-görbéket. A gátlási állandókat a pA2 értékek alakéban fejeztük ki, amelyeket a szokásos módszerekkel grafikusan ábrázoltunk (Arunlakshanaés munkatársai 1959; McKay 1978).
E vizsgálati módszer során az 5-HT koncentrációtól függő összehúzó hatást fejt ki. Az 5-HT a tengerimalac-csípőbélből vett hosszanti izomcsíkra az összehúzó hatást legnagyobbrészt azáltal fejti ki, hogy e szöveten belül az idegvégződésekről P anyagot szabadít fel. Hatását két különböző 5-HT receptor közvetíti. Kis koncentrációkban az 5-HT egy olyan neuronális receptort aktivál, amely kiváltja a P anyag felszabadulását. A felszabadult P anyag aktiválja a neuronális P anyag-receptorokat, és ez acetil-kolin felszabadulását idézi elő; ez utóbbi aktiválja a simaizomsejteken elhelyezkedő muszkarin-receptorokat, és összehúzódást eredményez. Magasabb koncentrációban az 5-HT egy második neuronális receptort aktivál, aminek következtében P anyag szabadul fel, ez utóbbi aktiválja a simaizomsejteken elhelyezkedő P-anyag-receptorokat, és így jön létre az összehúzódás.
A találmány szerinti vegyületek elsősorban a nagy affinitású 5-HT4 receptorokat gátolják, és így az 5-HT által előidézett összehúzódást például körülbelül 10'8 mól/litertől körülbelül 10'6 mól/literig terjedő koncentrációtartományban gátolják. E vegyületek a kis affinitású 5-HT3 receptorhelyekkel szemben gyengébb antagonista hatást fejtenek ki.
Mindezek alapján a találmány szerinti vegyületek a gyomor-bélrendszer mozgékonyságával kapcsolatos betegségek - így tachigasztria (a gyomor lassú működése), a tachigasztria következtében fellépő gyomorürülési problémák, bélérzékenységi tünetcsoport, bélgörcsök, a túlzott béltónus következtében fellépő szorulás, gyomor-nyelőcső-visszafolyás -, valamint az epeutak mozgászavarainak kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek gátolják továbbá nekrotizáló szerek előidézte gyomorsérülések kifejlődését; ez standard vizsgálati módszerrel, például etanollal előidézett gyomorsérülések gátlásával igazolható.
E vizsgálatainkat 200-250 g testtömegű hím patkányokon végeztük, amelyeket a kísérlet előtti éjszakán át éheztettük, vizet azonban az állatok szabadon ihattak. A vizsgálandó anyagot fémből készült gyomorszondán át orálisan vagy szubkután úton adagoltuk. A vizsgálandó anyag adagolása után 30 perccel az állatoknak orálisan abszolút etanolt adagoltunk, majd 1 órával később az állatokat leöltük. Az állatok gyomrát a gyomor nagyobb görbülete mentén szétvágtuk, és sík felületre helyeztük. A hemorrágiás kimaródásokat mennyiségileg kétféleképpen jellemeztük: az eróziós helyek területe és hosszúsága szerint.
Ha a találmány szerinti vegyületeket körülbelül 0,1 pg/kg-tól 10 gg/kg-ig terjedő mennyiségben szubkután úton adagoltuk, akkor az etanollal előidézett gyomorfalsérüléseket alapvetően gátolták, összehasonlítva azokkal a kontrollcsoportokkal, amelyek vizsgálandó anyag helyett placebót kaptak.
Ennek alapján a találmány szerinti vegyületek alkalmazása indokolt olyan gyomor-bélrendszeri betegségek megelőző vagy gyógyító kezelésére, mint például a peptikus fekélybetegségek.
Javasolt továbbá a találmány szerinti vegyületek alkalmazása hasmenés, gyulladásos gyomor- és bélbetegségek - például gyomorgyulladás, patkóbélgyulladás, gyulladásos vastagbél-betegség valamint hányinger és hányás kezelésére. Indokolt továbbá a találmány szerinti vegyületek felhasználása arritmiák, tachikardia, a húgyhólyag mozgászavarai, például a húgyhólyag inkontinenciájának a kezelésére; valamint agyvérzés előfordulásának a csökkentésére és stresszelőidézte válaszok módosítására.
A fenti célokra szükséges adag természetesen az adagolás módjától, a kezelésre szoruló beteg tényleges állapotától és a kívánt hatástól függ. Parenterális alkalmazás esetén a javasolt napi dózis körülbelül 5 μg-tól körülbelül 5 mg-ig, míg orális alkalmazás esetén a javasolt dózis körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 100 mg-ig terjed. Ezt a mennyiséget egyszerre, vagy napi 2-4 részre elosztva, vagy késleltetett felszabadulást biztosító gyógyszerformában adagoljuk. Ennek megfelelően az orális adagolási egység körülbelül 0,025 mgtól körülbelül 50 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmaz egy találmány szerinti vegyületet megfelelő, gyó13
HU 211 510 A9 gyászati szempontból elfogadható szilárd vagy folyékony hígítószerrel vagy vivőanyaggal összekeverve.
A fentiek alapján a találmány még szolgáltat:
ii) módszert bármelyik fentebb említett betegség vagy kóros állapot kezelésére egy ilyen kezelésre szoruló egyénen. E módszer abban áll, hogy ennek az egyénnek egy találmány szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója hatásos mennyiségét adagoljuk.
Azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek a központ 5HT-1C receptorokkal szemben antagonista hatásúak.
A találmány szerinti vegyületek erős kötődési affinitást mutatnak a központ 5HT-1C receptorokkal szemben, s e hatásuk például D. Hoyer és munkatársai módszerével [Eur. J. Pharmacol. 118, 13 (1985)] mérhető.
A találmány szerinti vegyületek patkányoknak (mklór-feni!)-piperazinnal (mCPP) kiváltott, csökkent helyváltoztató tevékenységét antagonizálják [e módszert G. A. Kennett és G. Curzon közölték: Br. J. Pharmacol. 94, 137 (1988)]. E vizsgálat során a találmány szerinti vegyületek az mCPP-előidézte helyváltoztatási tevékenységcsökkenést orálisan adagolva körülbelül 0,1 mg/kg-tól 30 mg/kg-ig terjedő dózistartományban gátolták.
Ennek alapján a találmány szerinti vegyületek hasznosak migrén megelőző kezelésében, továbbá pszichiátriai betegségek, például szorongás, megszállottsággal kapcsolatos kórformák, pánikrohamok, depressziók, kóros falánkság, szkizofrénia, koponyán belüli nyomás növekedésének zavarai és priapizmus kezelésében.
A fenti felhasználásokhoz szükséges adag természetesen függ az adagolás módjától, a kezelésre szoruló beteg tényleges állapotától és a kívánt hatástól. A javasolt napi adag körülbelül 0,5 mg-tól körülbelül 300 mg-ig terjedő tartományban van. Ezt az adagot célszerűen vagy egyszerre, vagy naponta 2-4 részre elosztva, vagy tartós felszabadulást biztosító gyógyszerformában adagoljuk.
A fentiek alapján a jelen találmány még szolgáltat:
iii) módszert migrén megelőző kezelésére vagy pszichiátriai betegségek kezelésére egy ilyen kezelésre szoruló egyénen. E módszer abban áll, hogy az egyénnek egy találmány szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány szerinti vegyületek továbbá agonista hatást fejtenek ki az 5HT-1D receptorokra. A vegyületek 5HT-1D receptorokkal mutatott kötődési affinitást például C. Waeber és munkatársai módszerével [Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 337, 595 (1988)] határoztuk meg.
Az agonista hatást az alábbi mérőmódszerrel is kimutattuk:
A helyi vágóhídról kapott sertésagyvelőkből kimetszettük az elülső agyi artériákat, s ezekből 3-4 mm hosszúságú, körkörös szakaszokat két L-alakú fémfogantyúra függesztettünk, és állandó 37 ‘C hőmérsékletű Krebs-oldatot tartalmazó szervfürdőbe helyeztük, amelyet folyamatosan 5% szén-dioxidot tartalmazó oxigénnel öblítettünk. Az agonista által előidézett érösszehúzódást izometriásan mértük. Abból a célból, hogy kizárólag az 5HT-1D receptorokkal közvetített hatásokat határozzuk meg, a szervfürdőbe 10*7 M koncentrációban ketán-szerint adtunk, amely megakadályozza az 5-HT2 receptorokkal közvetített összehúzódást. A találmány szerinti vegyületek 10-10 és 10-5 M, különösen 10~9 és 10-7 M koncentrációtartományban érösszehúzódást idéztek elő.
Ezek alapján a találmány szerinti vegyületek hasznosak fejfájással kapcsolatos állapotok, különösen migrén, pásztázó fejfájás, idült féloldali fejfájási rohamok és érbetegségekkel kapcsolatos fejfájás kezelésében és az ilyen állapotokat kísérő tünetek enyhítésében.
A fenti alkalmazási célokra szükséges adag természetesan az adagolás módjától, a kezelésre szoruló tényleges állapottól és a kívánt hatástól függ. A javasolt napi dózis körülbelül 0,5 mg-tól körülbelül 300 mg-ig terjed, melyet egyszerre, vagy napi 2-4 részne elosztva, vagy tartós felszabadulást biztosító gyógyszerformában adagolunk.
Mindezek alapján a találmány még szolgáltat:
iv) módszert is fejfájással kapcsolatos kóros állapotok kezelésére, például a fentebb felsorolt kóros állapotok kezelésére egy ilyen kezelésre szoruló egyénen; e módszer abban áll, hogy az egyénnek egy találmány szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány szerinti vegyületeket bármely szokásos úton, különösen orrnyálkahártyán át, enterálisan - előnyösen orálisan - például tabletták vagy kapszulák alakjában - vagy parenterálisan, például befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók formájában, vagy végbélkúpokban adagolhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatók szabad formájukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójuk alakjában. E sók a szokásos módon állíthatók elő, és hatásuk a szabad vegyületekével azonos nagyságrendű. Célszerűen alkalmazató, gyógyászati szempontból elfogadható sók például a hidrokloridok.
A találmány révén kapunk továbbá:
v) egy találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyszerként, például a fentiekben felsorolt kezelési módszerekben való alkalmazásra;
vi) egy gyógyászati készítményt, amely a fentiekben meghatározott, találmány szerinti vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sóját gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel vagy vivőanyaggal együtt tartalmazza. Az ilyen készítmények a szokásos módon - például a komponensek összekeverésével - állíthatók elő. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj jelentése hidrogénatom; A jelentése -N= vagy -CH= képletű csoport; és Z jelentése -NH= képletű csoport, vagy amelyekben R! hidrogénatomot jelent; A jelentése -CH= csoport; Z jelentése -N= vagy -CH=
HU 211 510 A9 csoport; és R5 hidroxilcsoportot vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, például serkentő hatást fejtenek ki a gyomor-bélrendszer mozgékonyságára, és így a találmány révén felhasználhatók a gyomor-bélcsatorna mozgékonyságával kapcsolatos betegségek kezelésére például azáltal, hogy a gyomor-bélrendszer mozgékonyságát - amint ezt fentebb megmutattuk - serkentik; felhasználhatók továbbá a húgyhólyag mozgászavarainak a kezelésére, valamint a kortizol/aldoszteron-felszabadulás módosítására és az emlékező- és tanulóképesség javítására. E célokra a 13. és 108. példákban leírt vegyületek előnyösek.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben W-ben R, jelentése és/vagy A-ban R7 jelentése hidrogénatomtól eltérő, például specifikusan gátolják az 5-HT4 rerceptorokat (specifikus 5-HT4-receptor antagonista hatásuk van), gátolják a nekrotizáló szerek előidézte gyomorfalsérüléseket, és így fekély elleni vagy motilitást csökkentő szerként alkalmazhatók gyomor-bélrendszeri zavaroknak a találmány révén megvalósítható kezelés eljárásában, valamint peptikus fekélybetegségek megelőző vagy gyógyító kezelésében. E vegyületek javasoltak továbbá hasmenés, a gyomor és belek gyulladásos betegségeinek - így gyomorhurut, patkóbélgyulladás, vastagbélgyulladás, hányinger és hányás - kezelésére, továbbá arritmiák, tachikardia, a húgyhólyag mozgászavarai, például a húgyhólyag inkontinenciájának kezelésére, agyvérzés fellépése veszélyének csökkentésére vagy stressz-el őidézte válaszok módosítására. E célokra a 89., 90. és 97. példák szerint előállított vegyületek előnyösek.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R5 hidrogénatomot, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoportot jelent; R2 jelentése hidrogén, klór, vagy brómatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; Z jelentése -CR,= képletű csoport, amelyben Rj hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, klórvagy brómatomot jelent; A jelentése -CR7= képletű csoport, ahol R7 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; előnyösen olyan vegyületek, ahol B jelentése (b) általános képletű csoport, R’1O 1-12 szénatomos alkilcsoportot, vagy -NH-CO-fenil- vagy benzimidazolilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, például antagonista hatást fejtenek ki a központi 5-HT-1C receptorokkal szemben, tehát migrén megelőző kezelésére és pszichiátriai betegségek - például szorongás, megszállottsággal járó kórformák, pánikrohamok, depresszió vagy farkaséhség - kezelésére alkalmazhatók. Ez utóbbi célokra a 38. példában leírt vegyület alkalmazása.
Azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol R5 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karboxil-, (2-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, -CONRaRb, -SO2NH(l-6 szénatomos alkil)-,-SO2-( 1-6 szénatomos alkil)-, vagy -PO(l-4 szénatomos alkil)2 csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; W jelentése -NH- csoport; Ajelentése -CH= csoport; Z jelentése -CH= csoport; és R2, valamint hidrogénatomot jelent, s ezek közül különösen azon vegyületek, amelyekben B jelentése 4,5-dihidro-2-imidazolil-csoport vagy (b) általános képletű csoport, amelyben X2 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy -CONH-C6Hn képletű csoport, például agonista hatás fejtenek ki az 5HT-1D receptorokon, s ennek alapján - amint ezt fentebb részleteztük - fejfájással kapcsolatos kóros állapotok kezelésére alkalmazhatók. E célra különösen előnyös a 63. példában leírt vegyület.
Claims (13)
1. (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
W jelentése kénatom vagy -NR,- általános képletű csoport, amelyben
R] jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy acilcsoport;
R2 hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; hidroxil-, nitro-, amino-, (14 szénatomos alkil)-amino, acil-amino-csoport; (2-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; vagy -SO2NRaRb általános képletű csoport, amelyben Rg és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ciano- vagy trimetil-szilil-csoport;
vagy - ha Ajelentése -CR7- általános képletű csoport R5 jelentése még lehet: -SO2-(l-6 szénatomos alkil)-, -SO2NRaRb, -CONRaRb, -NH-SO2-(l-6 szénatomos alkil)-, -N-(l-6 szénatomos alkil)SO2-(l-6 szénatomos alkil)-, -NRaR’b általános képletű csoporttal - ahol R’b jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, fenil- vagy fenil-( 1—3 szénatomos alkil-csoport - ahol a fenilcsoport adott esetben szubsztituálva is lehet -, (2-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, PO-(l-4 szénatomos alkil)2 csoporttal vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; karboxilcsoport; -CONRaRb általános képletű csoport; -PO-0-4 szénatomos alkil)2 általános képletű csoport; -OCONRcRd általános képletű csoport, ahol Rc és Rj egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy valamilyen heterociklusos csoport;
R6 jelentése hidrogénatom vagy - ha R5 hidroxilcsoportot jelent - hidrogénatom vagy halogénatom;
Z jelentése -CR,= általános képletű csoport, amelyben
R, jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxilvagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy - ha R5 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent - Z -N= csoportot is jelenthet;
A jelentése -N= vagy -CR7= általános képletű csoport, amelyben
R7 hidrogén- vagy halogénatomot, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent;
vagy R, és R7 együtt -(CH2)m- vagy -X3(CH2)p- álta15
HU 211 510 A9 lános képletű csoportot is jelenthet, ahol m értéke 2, 3 vagy 4; p értéke 2 vagy 3; X3 jelentése oxigénvagy kénatom vagy -N(l-6 szénatomos alkil)- általános képletű csoport, és X3 a hattagú gyűrűhöz kapcsolódik;
X-Y jelentése -CRg=N- vagy -CH(Rg)-NH- általános képletű csoport, ahol Rg hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; és
B jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2;
A, jelentése -C=O- vagy -CH2- csoport;
X! jelentése kénatom; -NRn- vagy -CR12RI3- általános képletű csoport, ahol Rh hidrogénatomot vagy acilcsoportot jelent, RI2 ésR13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
Rio jelentése hidrogénatom; 1-12 szénatomos alkilcsoport; hidroxil-, aril-, aril-oxi-, adamantilcsoporttal, valamilyen heterociklusos csoporttal, -NR15-CORi6 vagy -NH-SO2-aril- általános képletű csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport; arilcsoport; adamantilcsoport; arilcsoport; vagy -CONHR14 általános képletű csoport, ahol
R]4jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, (5-7 szénatomos cikloalkil)-(l— 4 szénatomos alkil)-csoport; arilcsoport; aríl(1-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy valamilyen heterociklusos csoport;
Rí5 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; és
R,b jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, (5-7 szénatomos cikloalkil)-(l4 szénatomos alkil)-csoport; aril- vagy aril-( 1—4 szénatomos alkil)-csoport; és
X2 jelentése -SR20 vagy -NR3R’]0 általános képletű csoport, amelyekben R20 1-6 szénatomos alkilcsoportot, Rj hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R’1O jelentése azonos R,o fentebb megadott valamelyik jelentésével; vagy R3 és R’1O azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy öt-, hat- vagy héttagú, telített vagy nem-aromásan telítetlen heterociklusos gyűrűs csoportot is alkothatnak, amely további heteroatomként nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazhat, továbbá benzolgyűrűvel kondenzált lehet, azzal a megkötéssel, hogy:
i) ha B jelentése (b) általános képletű csoport, akkor R,o és R’i0 közül csak az egyiknek a jelentése lehet hidrogénatomtól eltérő; és X2 jelentése csak akkor lehet -SR20 általános képletű csoport, ha R,o hidrogénatomot jelent; és ii) ha B jelentése (b’) általános képletű csoport amelyben R’1O jelentése arilcsoportként 4-metil-fenil-csoport, továbbá Z és A jelentése -CH= képletű csoport, W jelentése -NH- képletű csoport, R2 és R6 hidrogénatomot jelent, és X-Y jelentése -CH=N- képletű csoport, akkor
R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő -, és - ha R5 jelentése hidroxilcsoport - azok fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható éterei és észterei szabad alakban vagy só alakjában.
2. (I) képletű vegyület - ahol W, R2, A, X-Y és B jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti;
Z jelentése -CR4= általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és
R jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport; hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, acil-oxi-csoporttal, NRaR’b, CONRaRb vagy CSNRaRb csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport - ahol
Rg és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és
R’b jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet;
2-6 szénatomos alkenil-oxi-csoport; piridil-karbonil-oxi-csoport; nitrocsoport; aminocsoport; 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport; acil-amino-csoport; 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; SO2NRaRb csoport; cianocsoport; vagy trimetil-szilil-csoport;
vagy amikor A jelentése -CR7= csoport, R5 még az alábbi csoportokat is jelentheti: -SO2-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal, SO2NRaRb csoporttal, CONR.gR,, csoporttal; -NH-SO2-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal, -N(l-6 szénatomos alkil)-SO2-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal, -NR^R’h csoporttal 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -PO-(14 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; acil-oxi-csoport; karboxicsoport; C0NRaRb csoport -PO-(l-4 szénatomos alkil)2-csoport vagy -OCONRcRd képletű csoport; ahol
Ra, Rb és R’b jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti és Rc és Rd jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy
i) ha B jelentése (b) általános képletű csoport, akkor Rl0 és R’l0 közül csak az egyiknek a jelentése lehet hidrogénatomtól eltérő; és X2 jelentése csak akkor lehet -SR2o általános képletű csoport, ha R]0 hidrogénatomot jelent; és ii) ha B jelentése (b’) általános képletű csoport amelyben R’1O jelentése arilcsoportként 4-metil-fenil-csoport, továbbá Z és A jelentése -CH= képletű csoport, W jelentése -NH- képletű csoport, R2 és R6 hidrogénatomot jelent, és X-Y jelentése -CH=N- képletű csoport, akkor R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő -, és ha R5 jelentése hidroxilcsoport, azok fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható éterei és észterei szabad alakban vagy só alakjában.
HU 211 510 A9
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben W jelentése -NH- csoport, A jelentése -N= csoport vagy -CH= csoport és Z jelentése -CH= csoport, míg a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben W jelentése -N- csoport, A jelentése -CH= csoport, Z jelentése -N= vagy -CH= csoport és Rs jelentése hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, míg a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben W jelentése -NRj képletű csoport és/vagy A jelentése -CR7= képletű csoport, ahol R! és/vagy R7 jelentése hidrogénatomtól eltérő.
6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, karboxicsoport, 2-6 szénatomos alkocxi-karbonil-csoport, CONRaRb képletű csoport, SO2NH-(l-6 szénatomos alkilj-csoport; SO-(l-6 szénatomos alkilj-csoporttal vagy PO-(l-6 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituált alkilcsoport; W jelentése NH- csoport, A jelentése -CH= csoport, Z jelentése CH= csoport, míg R2 és R6 jelentése hidrogénatom.
7. 5-Metoxi-indol-3-karboxaldehid-amino-(pentilaminoj-metilén-hidrazon szabad formában vagy sóalakban.
8. Az 1. igénypont szerinti 5-hidroxi-indol-3karboxaldehid-amino-(N-ciklohexil-ureido)-metilénhidrazon, 5-hidroxi-indol-3-karboxaldehid-amino-(3benzimidazol-2-il-propil-amino)-metilén-hidrazon, 5karbamoil-indol-3-karboxaldehid-amino-(pentil-amino)-metilén-hidrazon, 5-hidroxi-7-metil-indol-3-karboxaldehid-amino-(pentil-amino)-metilén-hidrazon, 1 etil-5-hidroxi-indol-3-karboxaldehid-amino-(pentilamino)-metilén-hidrazon, 5-hidroxi-7-metil-indol-3karboxaldehid-amino-(N-pentil-amino)-meti-lén-hidrazon és 5-oxo-4-aza-indol-3-karboxaldehid-amino(pentil-amino)-metilén-hidrazon szabad formában vagy sóalakban.
9. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X-Y jelentése -CRg=N- általános képletű csoport, egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben A, W, Z, R2, R5, Ré és R8 jelentése a fentiekben meghatározott - egy (ΠΙ) általános képletű H2N-NHB (ΙΠ) vegyülettel - amelyben a B jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X-Y jelentése -CHRg-NH- általános képletű csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X-Y jelentése -CRg=N- általános képletű csoport, hidrogénezünk; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése (b’) általános képletű csoport, egy (la) általános képletű vegyületet - ahol A, W, Z, R2, R5, R6 és X-Y jelentése a fentiekben meghatározott - alkilezünk, acilezünk vagy karbamoilezünk; vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5 hidroxilcsoportot jelent, egy (lb) általános képletű vegyületet - ahol A, W, Z, R2, R^, X-Y és B jelentése a fentiekben meghatározott, és R5a lehasítható éteres csoportot jelent - éteres hasításnak vetünk alá; vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R5 hidroxilcsoportot jelent, fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható éterének vagy észterének az előállítására egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben R5 jelentése hidroxilcsoport, éterré vagy észterré alakítunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható éterét vagy észterét szabad formában vagy valamilyen sója, szolvátja vagy hidrátja alakjában elkülönítjük.
10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként való felhasználására.
11. Gyógyászati készítmények, amely az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamely sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivőanyaggal együtt tartalmazza.
12. Új eljárás az 1. igénypontban meghatározott (I) képletű vegyület előállítására, lényegileg az itt leírt módon.
13. Új gyógyászati kompozíció, lényegileg az itt leírt alakban.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919106179A GB9106179D0 (en) | 1991-03-22 | 1991-03-22 | Improvements in or relating to organic compounds |
GB919107927A GB9107927D0 (en) | 1991-04-15 | 1991-04-15 | Improvements in or relating to organic compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211510A9 true HU211510A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=26298625
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9200761A HUT64023A (en) | 1991-03-22 | 1992-03-06 | Process for producing aminoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
HU95P/P00315P HU211510A9 (en) | 1991-03-22 | 1995-06-21 | Aminoguanidines |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9200761A HUT64023A (en) | 1991-03-22 | 1992-03-06 | Process for producing aminoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5510353A (hu) |
EP (1) | EP0505322B1 (hu) |
JP (1) | JP2593022B2 (hu) |
KR (1) | KR100198018B1 (hu) |
AT (1) | ATE170838T1 (hu) |
AU (1) | AU651442B2 (hu) |
CA (1) | CA2063671C (hu) |
CZ (1) | CZ284339B6 (hu) |
DE (1) | DE69226894T2 (hu) |
DK (1) | DK0505322T3 (hu) |
ES (1) | ES2121836T3 (hu) |
FI (2) | FI102371B (hu) |
HK (1) | HK1011028A1 (hu) |
HU (2) | HUT64023A (hu) |
IE (1) | IE920895A1 (hu) |
IL (1) | IL101312A (hu) |
MX (1) | MX9201244A (hu) |
MY (1) | MY108158A (hu) |
NO (1) | NO179171C (hu) |
NZ (1) | NZ242069A (hu) |
RO (1) | RO109194B1 (hu) |
SG (1) | SG43221A1 (hu) |
SK (1) | SK279214B6 (hu) |
Families Citing this family (79)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0641198A1 (en) * | 1992-05-23 | 1995-03-08 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments for the treatment of anxiety |
JPH07508276A (ja) * | 1992-06-27 | 1995-09-14 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 5−ht↓4受容体アンタゴニスト含有医薬品 |
GB9226532D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
GB9226537D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
JP3035818B2 (ja) * | 1997-10-21 | 2000-04-24 | 日本精工株式会社 | 玉軸受 |
WO1999054906A1 (fr) | 1998-04-16 | 1999-10-28 | Toshiba Lighting & Technology Corporation | Lampe a decharge electrique a haute pression et dispositif d'eclairage |
DK1104289T3 (da) * | 1998-08-21 | 2006-05-15 | Novartis Ag | Hidtil ukendte orale formuleringer for 5-HT4-agonister eller -antagonister |
US20040092511A1 (en) * | 1999-12-10 | 2004-05-13 | Billstein Stephan Anthony | Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal and abdominal viscera disorders |
TWI263496B (en) * | 1999-12-10 | 2006-10-11 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal disorders |
GB0019357D0 (en) | 2000-08-07 | 2000-09-27 | Melacure Therapeutics Ab | Novel phenyl guanidines |
GB0019359D0 (en) * | 2000-08-07 | 2000-09-27 | Melacure Therapeutics Ab | Novel guanidines |
EP1424330B1 (en) | 2001-08-10 | 2011-09-28 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Activator for peroxisome proliferator-responsive receptor delta |
DK1445258T3 (da) | 2001-10-12 | 2009-10-12 | Nippon Chemiphar Co | Aktivator for peroxisomproliferator-aktiveret receptor delta |
WO2003068740A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Wyeth | Pyrrolylalkylidene-hydrazinecarboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
US6951881B2 (en) | 2002-05-10 | 2005-10-04 | Wyeth | (1-substituted-indol-3-yl) alkylidenehydrazinecarboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
US6906095B2 (en) | 2002-05-10 | 2005-06-14 | Wyeth | Indolylalkylidenehydrazine-carboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
SG168407A1 (en) | 2003-01-28 | 2011-02-28 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
TW200510302A (en) * | 2003-07-24 | 2005-03-16 | Novartis Ag | Stable modifications of tegaserod hydrogen maleate |
KR20060111675A (ko) * | 2003-12-16 | 2006-10-27 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 테가세로드 염기 및 그것의 염의 다형태 |
CA2562627A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-11-10 | Santiago Ini | Preparation of tegaserod and tegaserod maleate |
WO2006002212A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Tegaserod hemimaleate |
CA2582090A1 (en) * | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Purification of tegaserod maleate |
EP1853256A2 (en) * | 2005-01-31 | 2007-11-14 | Novartis AG | Organic compounds |
WO2006116953A1 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Zentiva, A.S. | A method for the preparation of tegaserod and slected salts thereof |
CZ298399B6 (cs) * | 2005-05-02 | 2007-09-19 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy 2-[(5-methoxy-1 H-indol-3-yl) methylen]-N-pentylkarbazimidamidu (tegaserodu) |
EP1947097A1 (en) * | 2005-10-27 | 2008-07-23 | Teijin Pharma Limited | BENZOÝb¨THIOPHEN DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCTION THEREOF |
GB0524668D0 (en) * | 2005-12-02 | 2006-01-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0601953D0 (en) * | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
DK2014652T3 (da) | 2006-04-18 | 2014-10-13 | Nippon Chemiphar Co | Aktiveringsmiddel til peroxisom-proliferator-aktiveret receptor |
CN100412059C (zh) * | 2006-06-06 | 2008-08-20 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种替加色罗的制备方法 |
EP2086931A1 (en) * | 2006-11-09 | 2009-08-12 | Merck Generics (UK) Limited | Novel process |
EP1939176A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Novartis AG | Salts of Tegaserod |
DK2170930T3 (da) | 2007-06-04 | 2012-11-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme |
WO2008149140A2 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Generics [Uk] Limited | Tegaserod oxalate and polymorphic forms |
WO2008149137A2 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Generics [Uk] Limited | Tegazerod benzoate and polymorphic forms |
WO2008149136A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Generics [Uk] Limited | Tegaserod besylate and polymorphic forms |
WO2008149139A2 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Generics [Uk] Limited | Tegaserod fumarate and polymorphic forms |
WO2008149138A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Generics [Uk] Limited | Tegaserod malate and polymorphic forms |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
WO2008149154A2 (en) * | 2007-06-05 | 2008-12-11 | Generics [Uk] Limited | Tegaserod succinate and polymorphic forms |
US20090082419A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched tegaserod |
WO2009053732A1 (en) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Generics [Uk] Limited | Novel salt |
WO2009053733A2 (en) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Generics [Uk] Limited | Novel crystalline forms |
WO2009053754A2 (en) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Generics [Uk] Limited | Novel crystalline forms |
WO2009053750A2 (en) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Generics [Uk] Limited | Novel crystalline and amorphous forms |
CN102083810B (zh) | 2008-04-15 | 2014-10-29 | 日本化学医药株式会社 | 过氧化物酶体增殖剂活化受体的活化剂 |
JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
EP2326317A1 (en) * | 2008-09-19 | 2011-06-01 | Cytokine Pharmasciences, Inc | Guanylhydrazones for treatment of postoperative intestinal inflammation |
US8642536B2 (en) | 2008-10-17 | 2014-02-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of making biologically active alpha-beta peptides |
JP5502106B2 (ja) | 2008-12-31 | 2014-05-28 | アーデリクス,インコーポレーテッド | 体液貯留または塩分過負荷と関連する障害および消化管障害の治療におけるnhe媒介性アンチポートを阻害するための組成物および方法 |
WO2018129556A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
WO2011014520A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
DK2473504T3 (en) | 2009-09-03 | 2015-03-16 | Bioenergenix | Heterocyclic Compounds for Inhibition of Passover |
US8575168B2 (en) | 2009-10-09 | 2013-11-05 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity |
US8394858B2 (en) | 2009-12-03 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Cyclohexane derivatives and uses thereof |
US8697739B2 (en) | 2010-07-29 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof |
IN2013MN01519A (hu) | 2011-02-25 | 2015-06-12 | Yuhan Corp | |
US8912188B2 (en) | 2011-03-02 | 2014-12-16 | Bioenergenix, Llc | Substituted quinoxaline carboxylic acids for the inhibition of PASK |
US9908853B2 (en) | 2012-08-01 | 2018-03-06 | The Hospital For Sick Children | Inhibitors of peptidyl arginine deiminase (PAD) enzymes and uses thereof |
US10376481B2 (en) | 2012-08-21 | 2019-08-13 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
CA2880338A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
WO2014052619A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Irm Llc | Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity |
EP2724723A1 (en) | 2012-10-25 | 2014-04-30 | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | Tegaserod for use in the treatment of nerve injuries |
AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
CA2909169A1 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Ardelyx, Inc. | Nhe3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
KR101657616B1 (ko) | 2013-05-24 | 2016-09-19 | 주식회사유한양행 | 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법 |
CN103467358B (zh) * | 2013-08-15 | 2015-09-02 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 马来酸替加色罗的制备方法 |
UA126283C2 (uk) | 2017-01-09 | 2022-09-14 | Арделікс, Інк. | Сполуки, придатні для лікування розладів шлунково-кишкового тракту |
MX2019008171A (es) | 2017-01-09 | 2020-02-05 | Ardelyx Inc | Inhibidores del antiporte mediado por nhe. |
US10278955B1 (en) * | 2017-12-13 | 2019-05-07 | Macau University Of Science And Technology | Methods of treating cancer |
TWI833113B (zh) * | 2020-09-28 | 2024-02-21 | 日商日本精工股份有限公司 | 斜角滾珠軸承 |
CN112979528B (zh) * | 2021-02-01 | 2023-02-28 | 青岛海洋生物医药研究院 | 一种替加色罗水溶性有机酸盐及其制备方法与应用 |
CN113801052B (zh) * | 2021-10-28 | 2023-06-27 | 西安交通大学 | 一种含有芳香酸酯的吲哚胍类化合物及其制备方法和应用 |
CN113845464B (zh) * | 2021-10-28 | 2023-05-02 | 西安交通大学 | 一种吲哚胍类化合物及其制备方法和应用 |
WO2023242102A1 (en) | 2022-06-13 | 2023-12-21 | KHR Biotec GmbH | Novel ras inhibitors |
WO2024088398A1 (zh) * | 2022-10-27 | 2024-05-02 | 勤浩医药(苏州)有限公司 | 含磷化合物、药物组合物及其应用 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB842325A (en) * | 1956-10-01 | 1960-07-27 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions containing aminoguanidine derivatives |
GB842323A (en) * | 1956-10-01 | 1960-07-27 | Ici Ltd | Aminoguanidine derivatives |
GB842324A (en) * | 1956-10-01 | 1960-07-27 | Ici Ltd | Aminoguanidine derivatives |
GB842322A (en) * | 1956-10-01 | 1960-07-27 | Ici Ltd | Aminoguanidine derivatives |
US2855398A (en) * | 1956-11-19 | 1958-10-07 | Searle & Co | Amidines of the indole series |
US3317560A (en) * | 1963-01-03 | 1967-05-02 | Philips Corp | Indol-3-yl alkylguanidine derivatives |
EP0087218B1 (en) * | 1982-02-10 | 1985-05-02 | Beecham Group Plc | Guanidine derivatives |
US5095031A (en) * | 1990-08-20 | 1992-03-10 | Abbott Laboratories | Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
FR2669927B1 (fr) * | 1990-11-29 | 1994-04-08 | Adir Cie | Nouveaux derives de guanidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1992
- 1992-03-06 HU HU9200761A patent/HUT64023A/hu unknown
- 1992-03-17 SG SG1996005765A patent/SG43221A1/en unknown
- 1992-03-17 AT AT92810191T patent/ATE170838T1/de active
- 1992-03-17 DK DK92810191T patent/DK0505322T3/da active
- 1992-03-17 DE DE69226894T patent/DE69226894T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-17 ES ES92810191T patent/ES2121836T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-17 EP EP92810191A patent/EP0505322B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-18 MY MYPI92000449A patent/MY108158A/en unknown
- 1992-03-20 IE IE089592A patent/IE920895A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-20 FI FI921222A patent/FI102371B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-03-20 RO RO92-200369A patent/RO109194B1/ro unknown
- 1992-03-20 SK SK858-92A patent/SK279214B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-03-20 NZ NZ242069A patent/NZ242069A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-20 MX MX9201244A patent/MX9201244A/es unknown
- 1992-03-20 CZ CS92858A patent/CZ284339B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-20 IL IL101312A patent/IL101312A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-03-20 NO NO921104A patent/NO179171C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-20 CA CA002063671A patent/CA2063671C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-20 AU AU13092/92A patent/AU651442B2/en not_active Expired
- 1992-03-21 KR KR1019920004680A patent/KR100198018B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-21 JP JP4064281A patent/JP2593022B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-09 US US08/370,038 patent/US5510353A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-21 HU HU95P/P00315P patent/HU211510A9/hu unknown
-
1998
- 1998-11-20 HK HK98112162A patent/HK1011028A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 FI FI20010060A patent/FI20010060A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU211510A9 (en) | Aminoguanidines | |
US5736549A (en) | Hypoxanthine and guanine compounds | |
JP4015547B2 (ja) | キサンチンホスホジエステラーゼvインヒビター | |
EP1289985B1 (en) | Beta-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase | |
IE851146L (en) | Pyridazinones. | |
MXPA97002488A (en) | Compounds of purine and guanine as inhibitors of | |
HU211647A9 (en) | Phenylcarboxamide compounds which have useful pharmaceutical activity | |
KR20030008151A (ko) | 이미다조피리딘 및 이미다조피리미딘 항바이러스제 | |
EP1330455B1 (de) | Neue 7-azaindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung | |
RO118428B1 (ro) | DERIVATI DE IMIDAZO[1,2-a]PIRIDINE ALCOXIALCHILCARBAMATI, PROCEDEE DE PREPARARE ALE ACESTORA SI COMPOZITIE FARMACEUTICA CARE II CONTINE | |
HU197842B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo/2.2.2/oct-3-yl)-benzamide derivatives | |
AU8545091A (en) | Antiproliferative substituted naphthalene compounds | |
JPH0536436B2 (hu) | ||
JP3497554B2 (ja) | 新規プリン誘導体及びその薬学的に許容される塩 | |
EP1178046B1 (en) | Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof | |
RU2095347C1 (ru) | Аминогуанидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
HU201006B (en) | Process for producing thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
AU2004201386B2 (en) | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction | |
CA2233842C (en) | Novel heterocyclic derivatives having indoline, indole or tetrahydroquinoline ring and pharmaceutical use thereof | |
MXPA02002623A (es) | Derivados de bencimidazol sustituidos, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos. | |
PL170147B1 (pl) | Sposob wytwarzania aminoguanidyn | |
JPH03163079A (ja) | キサンチン誘導体、それらを有効成分とする気管支拡張剤及び脳機能改善剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG, CH |