FI71145B - Foerfarande foer framstaellning av imidazo/1,2-a/-pyridin-2-yl-karbostyrilderivat vilka aer anvaendbara som hjaertmedicin - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av imidazo/1,2-a/-pyridin-2-yl-karbostyrilderivat vilka aer anvaendbara som hjaertmedicin Download PDF

Info

Publication number
FI71145B
FI71145B FI822471A FI822471A FI71145B FI 71145 B FI71145 B FI 71145B FI 822471 A FI822471 A FI 822471A FI 822471 A FI822471 A FI 822471A FI 71145 B FI71145 B FI 71145B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
pyridin
group
alkyl
Prior art date
Application number
FI822471A
Other languages
English (en)
Other versions
FI822471A0 (fi
FI71145C (fi
FI822471L (fi
Inventor
Tominaga Michiaki
Yang Yung-Hsiung
Ogawa Hidenori
Nakagawa Kazuyuki
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP55159016A external-priority patent/JPS5782390A/ja
Priority claimed from JP55179950A external-priority patent/JPS57102888A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of FI822471A0 publication Critical patent/FI822471A0/fi
Publication of FI822471L publication Critical patent/FI822471L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI71145B publication Critical patent/FI71145B/fi
Publication of FI71145C publication Critical patent/FI71145C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/32—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

, 71145
Menetelmä sydänlääkkeinä käyttökelpoisten imidatso/.'i , 2-aJ-pyridin-2-yyli-karbostyriilijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää sydänlääkkeinä käyttökel-5 poisten kaavan I mukaisten imidatso,/!,2-a7pyridin-2-yyli-karbostyriilijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, " "v/ i
N
L-v— i ^ r 15 R3 | ^ (i)
N
2 I 1
R R
20 jossa kaavassa R1 on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkynyyli tai fenyyli-alempi-alkyyli, on vety, 3 alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni tai hydroksi, R on vety, alempi alkyyli, halogeeni, nitroso, amino, alempi-25 alkyyliamino, di(alempialkyyli)amino, alempi-alkanoyyliami-no, N,N-di(alempialkyyli)aminometyyli tai tri(alempi alkyyli) -ammoniummetyyli, karbamoyylimetyyli, syanometyyli tai 4 . 5 karboksimetyyli, R ja R ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliä, hydroksia, 30 alempaa alkoksia tai nitroa, katkoviiva karbostyriiliryh-män asemien 3 ja 4 välillä tarkoittaa mahdollista sidosta ja imidatsopyridyyliryhmä, jonka kaava, on r4 r5
35 I
R3 2 71145 on liittynyt karbostyriiliryhmän 5- tai 6-asemaan, sillä edellytyksellä, että kun imidatsopyridyyliryhmä on liittynyt 2 karbostyriiliryhmän 5-asemaan, R ei ole vety, alempi alkyy-li tai halogeeni.
5 JP-hakemusjulkaisuista n:o 130589/79, 135785/79, 138535/79, 141785/79, 76872/80, 49319/80, 53283/80, 53284/80 ja 83781/80 tunnetaan erilaisia karbostyriiliyhdis-teitä, joilla on verenpainetta alentava, verihiutaleiden hyytymistä estävä tai antiallerginen vaikutus.
10 Lisäksi EP-Al-7525 ja EP-A1-8014 kuvaavat isokino- liiniyhdisteitä, joilla on vaikutus sydämeen ja verenkiertoon.
Kaavan I mukaiset karbostyriiliyhdisteet eroavat kuitenkin rakenteellisesti tähän saakka käytetyistä karbo-15 styriili- ja isokinoliiniyhdisteistä.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on sydänlihaksen supistumista stimuloiva vaikutus tai positiivisesti inotrooppinen vaikutus tai sydämen verenvirtausta lisäävä vaikutus ja ne 20 ovat käyttökelpoisia sydänlääkkeitä hoidettaessa sydänsai rauksia kuten sydämen kongestiivista toiminnanvajavuutta ja vastaavia. Niiden etuna on, että ne eivät lainkaan lisää sydämen lyöntitiheyttä tai tekevät sen vain pienessä määrin.
Edellä käytetty termi "alempi-alkyyli" tarkoittaa 25 suoraa tai haarautunutta, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyy-liryhmää kuten metyyliryhmää, etyyliryhmää, propyyliryhmää, isopropyyliryhmää, butyyliryhmää, tert-butyyliryhmää, pen-tyyliryhmää, heksyyliryhmää ja vastaavia.
Termi "fenyyli-alempi-alkyyli" tarkoittaa fenyyli-30 alempi-alkyyliryhmää, jonka alkyyliosana on suora tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, esim. bentsyyliryhmää, 2-fenyylietyyliryhmää., 1-fenyylietyyliryh-mää, 3-fenyylipropyyliryhmää, 4-fenyylibutyyliryhmää, 1,l-dimetyyli-2-fenyylietyyliryhmää, 5-fenyy]ipentyyliryh-35 mää, 6-fenyyliheksyyliryhmää, 2-metyyli-3-fenyylipropyyli-ryhmää ja vastaavia.
3 71145
Termi "alempi-alkenyyli" tarkoittaa suoraa ja haarautunutta, 2-6 hiiliatomia sisältävää alkenyyliryhmää kuten vinyyliryhmää, allyyliryhmää, krotyyliryhmää, 1-metyyliallyy-liryhmää, 3-butenyyliryhmää, 2-pentenyyliryhmää, 3-pente-5 nyyliryhmää, 4-pentenyyliryhmää, 2-metyyli-3-butenyyliryh- mää, l-metyyli-3-butenyyliryhmää, 2-heksenyylieyhmää, 3-hek-senyyliryhmää, 4-heksenyyliryhmää, 5-heksenyyliryhmää, 2-metyyli-4-pentenyyliryhmää, l-metyyli-4-pentenyyliryhmää, 2-metyyli-3-pentenyyliryhmää, l-metyyli-3-pentenyyliryhmää 10 ja vastaavia.
Termi "alempi-alkynyyli" tarkoittaa suoraa tai haa-raututta, 2-6 hiiliatomia sisältävää alkynyyliryhmää kuten etynyyliryhmää, 2-propynyyliryhmää, 1-propynyyliryhmää, 2-butynyyliryhmää, 3-butynyyliryhmää, 2-pentynyyliryhmää, 15 3-pentynyyliryhmää, 4-pentynyyliryhmää, 2-metyyli-3-buty- nyyliryhmää, 1-metyyli-3-butynyyliryhmää, 2-heksynyyliryh-mää, 3-heksynyyliryhmää, 4-heksynyyliryhmää, 5-heksynyyli-ryhmää, 2-metyyli-4-pentynyyliryhmää, l-metyyli-4-pentynyy-liryhmää, 2-metyyli-3-pentynyyliryhmää, l-metyyli-3-penty-20 nyyliryhmää ja vastaavia.
Termi "halogeeni" tarkoittaa halogeeniatomia kuten klooria, bromia, jodia ja fluoria.
Termit "alempi-alkyyliamino" ja "di(alempialkyyli)-amino" tarkoittavat aminoryhmää, joka on substituoitu yh-25 dellä tai kahdella suoralla tai haarautuneella, 1-6 hiili- atomia sisältävällä alempi-alkyyliryhmällä, kuten metyyli-aminoryhmää, etyyliaminoryhmää, propyyliaminoryhmää, isopro-pyyliaminoryhmää, butyyliaitiinoryhmää, tert-butyylianinoryhmää, pentyyliaminoryhmää, heksyyliaminoryhmää, N,N-dimetyyliami-30 noryhmää, Ν,Ν-dietyyliaminoryhmää, N-metyyli-N-etyyliamino- ryhmää, N-metyyli-N-propyyliaminoryhmää, N-etyyli-N-isopropyy-liaminoryhmää, Ν,Ν-dipropyyliaminoryhmää, N-metyyli-N-butyyli-aminoryhmää, N-etyyli-N-tert-butyyliaminoryhmää, N,N-dibutyy-liaminoryhmää, N-metyyli-N-pentyyliaminoryhmää, N-propyyli-35 N-pentyyliaminoryhmää, Ν,Ν-dipentyyliaminoryhmää, H-metyyli- 4 71145 N-heksyyliaminoryhmää, N-butyyli-N-heksyyliaminoryhmää, N/N-diheksyyliaminoryhmää ja vastaavia.
Termi "alempi-alkanoyyliamino" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta, 1-6 hiiliatomia sisältävää alempi-alkanoyyli- 5 aminoryhmää kuten formamidoryhmää, asetamidoryhmää, propio- nyyliaminoryhmää, butyryyliaminoryhmää, isobutyryyliamino- ryhmää, valeryyliaminoryhmää, isovaleryyliaminoryhmää, heksanolyyliaminoryhmää ja vastaavia.
Termi "alempi-alkoksi" tarkoittaa suoraa tai haarau- 10 tunutta, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää kuten metoksiryhmää, etoksiryhmää, propoksiryhmää, isopropoksi- ryhmää, butoksiryhmää, tert-butoksiryhmää, pentyylioksi- ryhmää, heksyylioksiryhmää ja vastaavia.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseutti- 15 sesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on R6 CO^HX1 ™ v \ (II) 20 l2 'l
R R
25 jossa on halogeeni, R^ on vety tai alempi alkyyli, ja 1 2 R , R ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R* R1 2 30 (II1> 5 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, käyttämällä vähintään ekvimolaarinen määrä kaavan III mukaista yhdis-35 tettä moolia kohti kaavan II mukaista yhdistettä dehydro-halogenointiaineen läsnäollessa lämpötilassa, joka on 5 71145 huoneen lämpötilan ja 150°C:n välillä, noin 1-10 tuntia; ja haluttaessa a) kaavan I mukainen yhdiste, jossa on vety, ha-logenoidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 3 5 R on halogeeni, b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, nitro-lysoidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R^ on nitroso, c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on nitroso, 10 pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on amino, d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on amino, asy- 3 loidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on alempi-alkanoyyliamino, 15 e) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on amino, pel kistetään muurahaishapon ja formaliinin läsnäollessa kaa- 3 van I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on dimetyyli-amino, f) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on amino, di-20 alkyloidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R^ on di (alempi alkyyli) amino, g) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, aminometyloidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, , 3 jossa R on N,N-di(alempi alkyyli)-aminometyyli, 3 25 h) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on N,N-di- (alempi alkyyli)-aminometyyli, alkyloidaan kaavan I mukaisen 3 yhdisteen saamiseksi, jossa R on tri(alempi alkyyli)-ammo-niummetyyli, 3 i) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on tri(alempi 30 alkyyli)-ammoniummetyyli, saatetaan reagoimaan alkalimetalli- syanidin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R^ on karbamoyylimetyyli tai syanometyyli, 3 j) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on karbamoyyli-metyyli tai syanometyyli, hydrolysoidaan kaavan I mukaisen 35 yhdisteen saamiseksi, jossa R on karboksimetyyli, 6 71145 3 k) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkanoyyliamino, pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen 3 saamiseksi, jossa R on alempi-alkyyliamino, tai l) kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseutti-5 sesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Seuraavassa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta tarkastellaan lähemmin.
6 Reaktiokaavio 1 10 I 1 R5 4 r5, r4 COCHX \ R Y- .
rt rt
Xi Λ ,·>Χ.
15 R R (III) ^ rt" ]r rt
(II) rt XJl X
^ N O
R2 'r1 20 (IA) 1 6
Yllä olevissa kaavoissa X on halogeeniatomi, R on 1 4 5 vetyatomi tai alempi-alkyyliryhmä ja R , R , R , R ja kar-bostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen katkoviiva tarkoit-25 tavat samaa kuin edellä.
Kaavassa (II) esimerkkejä X^n edustamasta halogeeni-atomista ovat kloori, fluori, bromi ja jodi.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen tunnetun yhdisteen reaktio voidaan suorittaa ilman liuot-30 timia tai sopivan liuottimen läsnäollessa, edullisesti liuottimen läsnäollessa. Liuottimiin ei liity mitään erityistä rajoitusta ja voidaan käyttää kaikkia reaktioita haittaamattomia liuottimia.
Esimerkkejä käyttökelpoisista sopivista inerteistä 35 liuottimista ovat vesi, alemmat alkoholit kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, butanoli ja vastaavat, aromaattiset 7 71145 hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja vastaavat, eetterit kuten dioksaani, tetrahydrofuraani ja vastaavat, nitriilit kuten asetonitriili, propionitriili ja vastaavat, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, heksametyylifos-5 foritriamidi ja vastaavat.
Reaktio suoritetaan käyttäen vähintään ekvimolaaris-ta määrää, edullisesti 1,5-3 moolia kaavan (III) mukaista yhdistettä moolia kohti kaavan (II) mukaista yhdistettä.
Lisäksi reaktio suoritetaan emäksisen yhdisteen läsnä-10 ollessa, joka toimii dehydrohalogenointiaineena.
Esimerkkejä sopivista emäksisistä yhdisteistä ovat epäorgaaniset emäksiset yhdisteet kuten metallikarbonaatit ja -vetykarbonaatit, esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti ja vastaavat sekä orgaaniset 15 emäksiset yhdisteet kuten trietyyliamiini, pyridiini, N, N-dimetyylianiliini ja vastaavat.
Reaktiolämpötila on huoneen lämpötilan ja 150°C:n välillä ja reaktio päättyy n. 1-10 tunnissa.
Lähtöaineina käytettävät kaavan (II) mukaiset karbo-20 stryriiliyhdisteet voidaan valmistaa esim. reaktiokaaviois- sa 2, 3 ja 4 esitettyjen menetelmien avulla.
2
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa R on hyd-roksiryhmä tai alempi-alkoksiryhmä, voidaan valmistaa reaktiokaaviossa 2 kuvatulla tavalla.
8 71145
Reaktiokaavio 2 0 R6
6 li I
5 R 0 C-CH, I II , i 2 ch2c-x rlr^i A>ANAQ (VI) nAAo I 7 >1 -* L7 R1
10 OR7 R1 0R R
CIV) evil) r6o / 15 1 11 3 / CHC-X (V) / halogenointi X1 / V /
OR6 A
20 II I 1 C-CH-X1 T 7 lx 25 OR7 R1 CHa) 1 6 1
Yllä olevissa kaavoissa R , R , X ia karbostvrii- lirungon 3- ja 4-asemien välinen katkoviiva merkitsevät sa- 3 7 30 maa kuin edellä, X on halogeeniatomi ja R on vetyatomi tai alempi-alkyyliryhmä.
Reaktiokaaviossa 2 kaavan (IV) mukaisen karbostyrii-lijohdannaisen ja kaavan (V) mukaisen halogeenialkanoyyli-halogenidijohdannaisen reaktio voidaan suorittaa tavalliseen 35 tapaan katalyyttinä toimivan Lewisin hapon läsnäollessa.
9 71145
Reaktiossa voidaan edullisesti käyttää mitä tahansa tavanomaista Lewisin happoa, esim. alumiinikloridia, rauta-kloridia, sinkkikloridia, tinakloridia tms.
Reaktio voidaan suorittaa joko ilman liuottimia tai 5 sopivan inertin liuottimen kuten hiilidisulfidin, metylee-nikloridin, 1,2-dikloorietaanin, klooribentseenin, nitro-bentseenin, dietyylieetterin, dioksaanin tai vastaavien läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa, joka 10 on huoneen lämpötilan ja 150°C:n välillä, ja edullisesti huoneen lämpötilan ja 100°C:n välisessä lämpötilassa.
Käytetään tavallisesti ekvimolaarisia määriä kaavan (V) mukaista yhdistettä ja kaavan (IV) mukaista yhdistettä tai kaavan (V) mukaista yhdistettä käytetään ylimäärin 15 edullisesti 2-6,5 moolia kaavan (V) mukaista yhdistettä moolia kohti kaavan (IV) mukaista yhdistettä.
Vaihtoehtoisesti kaavan (Ha) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa kaavan (V) 20 yhdisteen asemesta, jolloin muodostuu kaavan (VII) mukainen yhdiste, joka sitten halogenoidaan.
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja kaavan (VI) mukaisen yhdisteen reaktiossa voidaan käyttää samoja reaktio-olosuhteita kuin kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja kaavan 25 (V) mukaisen yhdisteen reaktiossa.
Kaavan (VII) mukaisen yhdisteen halogenointi voidaan suorittaa tavanomaisen halogenointiaineen läsnäollessa. Reaktiossa voidaan käyttää erilaisia tunnettuja halogenointiaineita. Esimerkkeinä mainittakoon halogeenit 30 kuten bromi, kloori jne., N-halogeenisukkiini-imidit, N- bromisukkiini-imidit jne.
Halogenointiaineen ja kaavan (VII) mukaisen yhdisteen suhde on tavallisesti n. 1-10 moolia, edullisesti 1-5 moolia halogentointiainetta moolia kohti kaavan (VII) 35 mukaista yhdistettä.
10 71145
Kaavan (VII) mukaisen yhdisteen halogenointireak-tiossa käyttökelpoisia liuottimia ovat esim. halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, dikloorietaani, kloroformi, hiilitetrakloridi jne., orgaaniset hapot kuten 5 etikkahappo, propionihappo jne. ja vastaavat.
Reaktio tapahtuu helposti jäissä jäähdyttäen tai lämpötilassa, joka on korkeintaan liuottimen kiehumapiste, ja lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja 40°C:n välillä. Reaktio päättyy yleensä n. 1-10 tunnissa. Reak-10 tiossa voidaan käyttää radikaalireaktioinitiaattoria kuten bentsoyyliperoksidia, vetyperoksidia tms.
2
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R on hydroksi tai alempi alkoksi voidaan myös valmistaa seuraavasti: 71145 11
Reaktiokaavio 3 lointi v Nitraus x 0
I 1 -> *8 I 1--A [ I
OH R1 0R R oi8 ‘r1 (VIII) (IX) . . (X)
02N\^/-. 02N
I v 1 ! Alkylointi I
SV>^N N A^O
I ί 1 I 9 I 1
OH R OR R
. (XI) (XII) s / 5 / <i / ^ J ^ 3
V_- R
h nv ^ co!:h r y ')
Ai/A) 1. diatsotointi ^ 0R^ 3 *7 ^ 1 UK K 2. r -ch2 k:h=n-nhconh2 or R1 (XIII) \ (XIV) , (XV) \ O v / \ 3 1 " •Φ'/
\ R -CHX -CH=N-NHCNH_ -OV
\ w r3 I 1 cochx "ΠΠ ^rA n 0 17 k1
OR
(I lb) i2 71145 δ 9
Kaavoissa R on alempi-alkanoyyliryhmä, R on alempi- 13 7 1 alkyyliryhmä ja R , R , R , X ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä. Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen asylointireaktio 5 voidaan suorittaa antamalla kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen reagoida alempi-alkaanianhydridin tai sen happohaloge-nidin kanssa ilman liuotinta tai sopivassa liuottimessa kuten pyridiinissä, bentseenissä, nitrobentseenissä, eetterissä, asetonissa, dioksaanissa tms. emäksisen yhdisteen 10 kuten alkalimetallikarbonaattien, esim. natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin tms., orgaanisen emäksen kuten trietyyli-amiinin, N,N-dimetyylianiliinin, 1,5-diatsabisyklo/5,4, Oj-undekiini-5:n (DBU) tms., tai happaman yhdisteen kuten rikkihapon, p-tolueenisulfonihapon tms. lässäollessa.
15 Käytetään yleensä vähintään yhtä moolia kohti alempi- alkaanianhydridiä tai sen happohalogenidia, edullisesti 1-10 moolia anhydridiä tai halogenidia moolia kohti kaavan (VIII) mukaista yhdistettä.
Tavallisesti asylointireaktio tapahtuu lämpötilassa 20 noin -10-150°C, edullisesti 0-100°C ja yleensä se päättyy ajssa, joka vaihtelee 10 minuutista 10 tuntiin.
Kaavan (IX) mukaisen yhdisteen nitrausreaktio voidaan suorittaa ilman luotinta tai sopivassa liuottimessa kuten etikkahapossa, asetanhdyridissä tai rikkihapossa, 25 nitrausaineen läsnäollessa, jona on esim. savuava typpihappo, väkevä typpihappo, sekahappo (rikkihapon, savuavan rikkihapon, fosforihapon tai asetanhydridin ja typpihapon seos), alkalimetallinitraarin ja rikkihapon yhdistelmä, orgaanisen hapon ja typpihapon sekahappoanhydridi kuten 30 asetyylinitraatti tai bentsoyylinitraatti, typpipentoksidin tai typpihapon ja hopeanitraatin yhdistelmä, asetonisyaani-hydriininitraatin tai alkyylinitraatin ja rikkihapon tai polyfosforihapon yhdistelmä. Käytettävän nitrausaineen määrä on tavallisesti 1-1,5 moolia moolia kohti kaavan 35 (IX) mukaista yhdistettä.
13 71145
Tavallisesti reaktio suoritetaan noin -10-50°C:ssa ja se päättyy tavallisesti n. 1-10 tunnissa.
Kaavan (X) mukaisen yhdisteen hydrolyysireaktio voidaan suorittaa ilman liuottimia tai sopivassa liuottimessa 5 kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, isopropanolissa tai etikkahapossa hapon tai emäksen avulla. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat kloorivetyhappo, rikkihappo jne. ja esimerkkejä emäksistä ovat kaliumhydroksidi, natriumhydrok-si, kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumvetykarbo-10 naatti jne. Hapon ja emäksen määrä on vastaavasti vähintään yksi mooli moolia kohti kaavan (X) raukaista yhdistettä. Tavallisesti reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja 100°C:n välillä ja tavallisesti se päättyy n. 0,5-5 tunnissa .
15 Kaavan (XI) mukainen alkylointireaktio voidaan suo rittaa emäksien yhdisteen läsnäollessa tavanomaisella alky-lointiaineella. Esimerkkejä sopivista emäksisistä yhdisteistä ovat alkalimetallit kuten natriummetalli, kaliummetalli jne., niiden hydroksidit, karbonaatit, vetykarbonaatit ja 20 alkoholaatit sekä amiinit kuten pyridiini, piperidiini jne. Esimerkkejä alkylointiaineesta ovat alkyylihalogenidit kuten alkyylijodidi (esim. metyylijodidi jne.), alkyyli-kloridi, alkyylibromidi (esim. metyylibromidi jne.), di-alkyylisulfaatit kuten dimetyylisulfaatti, dietyylisulfaat-25 ti jne. ja vastaavat.
Reaktio tapahtuu edullisesti sopivassa liuottimessa. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat vesi, alemmat alkoholit kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, n-butanoli jne., ketonit kuten asetoni, metyylietyyliketoni jne. ja vastaavat. 30 Alkylointiainetta käytetään tavallisesti vähintään ekvimolaarinen määrä tai käytetään suurta ylimäärää, edullisesti 1-2 moolia moolia kohti kaavan (XI) mukaista yhdistettä.
Reaktio tapahtuu helposti lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja käytetyn liuottimen kiehumapisteen välil-35 lä. Yleensä reaktio voidaan suorittaa lämmittämättä.
14 71145
Kaavan (XII) tai (XI) mukaisen yhdisteen pelkistysreaktio voidaan suorittaa helposti katalyyttisesti liuotti-messa kuten vedessä, etikkahapossa, metanolissa, etanolissa, dietyylieetterissä, dioksaanissa jne. käyttäen katalyyttinä 5 esim. palladiummustaa, palladiumhiiltä, platinaoksidia, platinamustaa, raneynikkeliä tms., tavallisesti huoneen lämpötilassa ja normaälipaineessa tai käyttäen raudan, sinkin, tinan tai stannokloridin ja hapon (esim. muurahaishapon, etikkahapon, kloorivetyhapon, fosforihapon, rikkihapon jne.) 10 yhdistelmää, raudan, ferrosulfaatin, sinkin tai tinan ja emäksen (esim. alkalimetallihydroksidien, alkalimetallikar-bonaattien, ammoniakin jne.) yhdistelmää, sulfaatteja, natriumditioniittia, sulfiitteja tms.
Kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen diatsotointireaktio 15 voidaan suorittaa vesiliuoksessa natriumnitriitin ja kloorivetyhapon tai rikkihapon avulla lämpötilassa, joka on noin -30°C:n ja huoneen lämpötilan välillä. Reaktio kestää noin 1-3 tuntia.
Kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen diatsoniumsuolan 20 voidaan antaa reagoida edelleen kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen kanssa kaavan (XV) mukaiseksi yhdisteeksi. Kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen käyttömäärä on tavallisesti n. 1-5 moolia, edullisesti 1-2 moolia moolia kohti diat-soniumsuolaa.
25 Reaktio on edullisesti suoritettavissa puskurointi- aineen läsnäollessa, jona on esim. natriumasetaatti, natriumkarbonaatti, kalsiumkarbonaatti tms., käyttäen katalyyttinä natriumsulfiittia ja kuparisulfiittia, tavallisesti 0-40°C:ssa n. 1-5 tuntia.
30 Kaavan (XV) mukaisen yhdisteen halogenointireaktio voidaan suorittaa halogenointiaineella kuten halogeenilla, esim. bromilla tai kloorilla, tai N-halogeenisukkiini-imidillä, esim. N-bromisukkiini-imidillä tai N-kloori-sukkiiini-imidillä.
35 Halogenointiaineen ja kaavan (XV) mukaisen yhdisteen suhde on tavallisesti 1-10 moolia, mieluitin 1-5 moolia is 71145 halogenointiainetta moolia kohti kaavan (XV) mukaista yhdistettä.
Esimerkkejä sopivista, reaktiossa käyttökelpoisista liuottimista ovat halogenoidut alkaanit kuten dikloorimetaani, 5 dikloorietaani, kloroformi, hiilitetrakloridi jne.
Reaktio tapahtuu helposti jäissä jäähdyttäen lämpötilassa, joka on korkeintaan käytetyn liuottimen kiehumapis-teen, edullisesti huoneen lämpötilan ja 40°C:n välisessä lämpötilassa, ja sen kesto on tavallisesti n. 1-10 tuntia.
10 Reaktiossa voidaan käyttää radikaalireaktioinitiaattoria kuten peroksidia, esim. bentsoyyliperoksidia, vetyperoksidia tms.
Kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen voidaan vaihtoehtoisesti antaa reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on 15 O
r3-chx1-ch=nnhcnh2 3 1 jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin kaavan (Hb) mukainen yhdiste saadaan suoraan kaavan (XIII) 20 mukaisesta yhdisteestä.
Kaavan (XV) tai (Hb) mukaisista yhdisteistä sellai- 7 set, joissa R on vetyatomi, voidaan valmistaa kuumentamalla 7 kaavan (XV) tai (Hb) mukaista yhdistettä, jossa R on alempi-alkyyliryhmä, liuottimessa kuten vedessä tai dioksaanissa 25 happokatalyytin kuten bromivetyhapon läsnäollessa 80-130°C:ssa 30 minuutista kuuteen tuntiin.
2
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R on vety-atomi, alempi-alkyyliryhmä tai halogeeniatomi, voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion 4 mukaisesti.
ie 71145
Reaktiokaavio 4 R3 r3-chx1-cox4 cobm1 5 (|| 1 _(XVII) χ/' N X N Λ> k1 I '1 0
i10 k10 R
(xvi) \ -η\ tue) 10 \ / \ R3-CH2~COX5 / halogenointi \ (XVIII) / 15 P ' COCH2 w° 20 r10 R1 (XIX)
Yllä olevissa kaavoissa R^ on vetyatomi, alempi- 4 alkyyliryhmä tai halogeeniatomi, X on halogeeniatomi, 25 hydroksiryhmä tai kaavan
O
"1 3
-OC-X CH-RJ
mukainen ryhmä, on halogeeniatomi, hydroksiryhmä tai 30 kaavan 0 tl -OCCH2R3 mukainen ryhmä ja R^, R3, X^ ja karbokstyriiliryngon 3- ja 4-aseman välinen katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä. 35 Kaavan (XVI) mukaisen yhdisteen ja kaavan (XVII) mukaisen yhdisteen välinen reaktio ja kaavan (XVI) mukaisen i7 71145 yhdisteen ja kaavan (XVIII) mukaisen yhdisteen välinen reaktio tunnetaan nimellä Friedel-Craftsih reaktio, joka voidaan suorittaa liuottimessa Lewisin hapon läsnäollessa.
Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat hiilidisulfi-5 di, nitrobentseeni, klooribentseeni, dikloorimetaani, di- kloorietaani, trikloorietaani, tetrakloorietaani jne. Lewisin happona voidaan käyttää kaikkia tavanomaisesti käytettyjä Lewisin happoja. Voidaan esim. käyttää alumiiniklori-dia, sinkkikloridia, rautakloridia, tinakloridia, booritri-10 bormidia, booritrifluoridia, väkevää rikkihappoa tms.
Käytetyn Lewisin hapon määrä ei ole mitenkään rajoitettu ja se voi vaihdella laajasti. Tavallisesti voidaan käyttää 2-6 moolia, edullisesti 3-4 moolia Lewisin happoa moolia kohti kaavan (XVI) mukaista yhdistettä.
15 Sopiva reaktiolämpötila valitaan muista olosuhteista riippuen. Tavallisesti reaktio suoritetaan lämpötilassa n.
0-120°C, edullisesti 20-70°C. Reaktioaika voi vaihdella laajasti lähtöaineista, katalyyteistä, reaktiolämpötiloista ja vastaavista olosuhteista riippuen. Tavallisesti reaktio 20 päättyy n. 0,5-6 tunnissa.
Kaavan (XIX) mukaisen yhdisteen halogenointireaktio voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa, joissa kaavan (XV) mukaisen yhdisteen halogenointi suoritetaan.
3
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on halogee-25 niatomi, nitrosoryhmä, aminoryhmä, alempi-alkyyliaminoryhmä, N,N-di-alempi-alkyyliaminoryhmä, alempi-alkanoyyliamino-ryhmä, N,N-di-alempialkyyliaminometyyliryhmä, karbamoyylime tyyli ryhmä, syanometyyliryhmä tai karboksimetyyliryhmä, voidaan valmistaa reaktiokaavioissa 5-9 kuvatulla tavalla.
is 71145
Reaktiokaavio 5 R4 R5 R4 R5
H: H
c ' [ halogenointi -<S
5 ----7 N XN
^ ΓΤ1 νΛο f ° 10 VU l tl (Ie) (If) 12 4 5
Yllä olevissa kaavoissa R , R , R ja R ja karbosty-riilirungon 3- ja 4-asemien välinen katkoviiva merkitsee 15 samaa kuin edellä ja on halogeeniatomi.
Kaavan (If) mukainen yhdiste voidaan valmistaa halo-genoimalla kaavan (Ie) mukainen yhdiste tavanomaisessa liuottimessa halogenointiaineen läsnäollessa. Reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista halogenointiainet-20 ta. Esimerkkejä ovat halogeenit kuten kloori, bromi, jodi, fluori jne., fosforioksikloirid, fosforioksibromidi, fosfo-ripentakloridi, fosforipentabromidi, fosforitrikloridi, tio-nyylikloridi jne. ja vastaavia halogenointiaineita.
Halogenointiaineen ja kaavan (Ie) mukaisen yhdisteen 25 suhde ei ole mitenkään rajoitettu ja se voi vaihdella laajasti. Tavallisesti voidaan käyttää 1-10 moolia, edullisesti 1-1,5 moolia halogenointiainetta moolia kohti kaavan (Ie) mukaista yhdistettä.
Esimerkkejä sopivista inerteistä liuottimista ovat 30 halogenoidut hiilivedyt kuten kloroformi, dikloorimetaani, 1,2-dikloorimetaani jne., eetterit kuten dietyylieetteri, dioksaani jne., orgaaniset hapot kuten etikkahappo, propio-nihappo jne.
Halogenointireaktio voidaan suorittaa jäissä jäähdyt-35 täen tai lämpötilassa n. 0-100°C, edullisesti lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja 50°C:n välillä, n. 1-12 tuntia.
Reaktiokaavio 6 19 71145 R4 R5 R4 R5 5 ö°1 ft*; I -1 Nitrolysointi _ nY^i * 0N ri^i 2 Y I o I 1 R R1 R2 R1 (Ie) (Ig) 15 R4 R5 (¾ 2® Pelkistys ^ ^ ''^1
H2N
\AnA
25 R2 R1 (Ii)
Yllä olevissa kaavoissa rY R2, , R^ ja karbo- styriilirungon 3- ja 4-asemien välinen katkoviiva merkit-3Θ see samaa kuin edellä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R^ on nitro-soryhmä (so. kaavan (Ig) mukaiset yhdisteet) voidaan saada nitrolysoimalla kaavan (Ie) mukainen yhdiste.
Reaktio voidaan suorittaa ilman liuottimia tai 35 sopivassa inertissä liuottimessa nitrosylointiaineen 20 711 45 ja hapon avulla. Voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista nitrosylointiainetta. Suositeltavia ovat nitriitit kuten natriumnitriitti, kaliumnitriitti jne. Nitrosyloin-tiaineen ja kaavan (Ie) mukaisen yhdisteen suhde on ta-5 vallisesti 1-2 moolia, edullisesti 1-1,2 moolia nitroly-sointiainetta moolia kohti kaavan (Ie) mukaista yhdistettä.
Esimerkkejä sopivista hapoista ovat kloorivety-happo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, propioni-10 happo, voihappo, isovoihappo ja vastaavat tavanomaiset hapot, joista mineraalihapot ovat suositeltavia. Kun reaktio suoritetaan ilman liuottimia happoa voidaan käyttää ylimäärin kaavan (Ie) mukaisen yhdisteen suhteen. Toisaalta hapon määrä voi vaihdella laajasti ja tavalli-15 sesti se on reaktion tapahtuessa liuottimessa vähintään yksi mooli moolia kohti kaavan (Ie) mukaista yhdistettä.
Liuottimina voidaan käyttää tavanomaisia inert-tejä liuottimia kuten vettä, alempia rasvahappoja, esim. etikkahappoa, propionihappoa, voihappoa, isovoihappoa 20 jne., alempien rasvahappojen anhydridejä, esim. asetan-hydridiä, propionialdehydiä, butyranhydridiä, isobutyr-anhydridiä jne., eettereitä kuten dioksaania, tetrahydro-furaani jne., dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia ja vastaavia.
25 Tavallisesti reaktio suoritetaan lämpötilassa n. -30-100°C, edullisesti 0-50°C ja se päättyy n. 30 minuutissa - 3 tunnissa.
Näin muodostuneen kaavan (Ig) mukaisen yhdisteen pelkistys johtaa kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin, 3 30 joissa R on aminoryhmä (so. kaavan (li) mukainen yhdiste) .
Tämä pelkistysreaktio voidaan suorittaa tavanomaisella pelkistimellä, esim. raudan ja kloorivetyhapon, sinkin ja etikkahapon sekä tinan tai stannokloridin ja 35 kloorivetyhapon seoksella, jonka määrä voi vaihdella 21 71145 yhdestä moolista suureen ylimäärään. Määrä on edullisesti 3-5 moolia moolia kohtia kaavan (Ig) mukaista yhdistettä.
Vaihtoehtoisesti yllä kuvattu reaktio voidaan suorittaa käyttäen sopivaa hydrauskatalyyttiä kuten palla-5 diummustaa, palladium-hiiltä, raneynikkeliä, platinaoksi- dia tms. Reaktio tapahtuu edullisesti liuottimessa, esim. vedessä, alemmassa alkoholissa kuten metanolissa, etanolissa, isopropanolissa tms., etikkahapossa tai vastaavissa. Reaktio-olosuhteet eivät ole kriittisiä ja ne voivat 10 vaihdella laajasti pelkistimen tai hydrauskatalyytin luonteesta ja määrästä riippuen. Tavallisesti reaktio suoritetaan n. 0-150°C:ssa, edullisesti 50-100°C:ssa käytettäessä pelkistintä ja n. 0-100°C:ssa, edullisesti huoneen lämpötilassa ja vetykaasun normaali-ilmanpainetta vastaavassa 15 paineessa käytettäessä hydrauskatalyyttiä.
22
Reaktlokaavio 7 711 45 R4 /R5 R4 .R5 s ¢(¾ ** J Asylointi
RnCON
C Ί j h i ^ n *· 10 Y^f 2^1 / '7 I1 R R1 / R2 R1
Cli) \ / Clj) \ / Pelkistys 15 \ / R4 R5 20 H2 I _
Rn-C. y-1
Riz^ r\ jjr '· 2 '1"°
25 R R
CilO 1 4 5
Yllä olevissa kaavoissa R , R , R , R ja karbo-styriilirungon 3- ja 4-asemien välinen katkoviiva raerkit- 30 sevät saunaa kuin edellä, R^ on vetyatomi tai alempi- 12 alkyyliryhmä ja R on vetyatomi tai metyyliryhmä.
3
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on alempi-alkanoyyliaminoryhmä (so. kaavan (Ij) mukaiset yhdisteet, voidaan valmistaa asyloimalla kaavan (Ij) mu-35 kainen yhdiste. Reaktiossa voidaan käyttää erilaisia, 23 71 1 45 tavanomaisissa asylointireaktioissa käytettyjä reaktio-olosuhteita. Haluttu kaavan (Ij) mukainen yhdiste saadaan esim. helposti antamalla kaavan (li) mukaisen yhdisteen reagoida alempi-alkaanihapon tai sen happoanhydridin tai 5 halogenidin kanssa.
Tavallisesti reaktio suoritetaan emäksisen yhdisteen tai happaman yhdisteen läsnäollessa. Esimerkkejä sopivista emäksisistä yhdisteistä ovat orgaaniset emäkset kuten tri-etyyliamiini, trimetyyliamiini, pyridiini, dimetyylianilii-10 ni, N-metyylimorfOliini, 1,5-diatsabisyklo£4,3,07noneeni-5 (DBN), 1,5-diatsabisyklo/5,4,07undekeeni-5 (DBu), 1,4-di-atsabisyklo^,2,27oktaani (DABCO)jne., epäorgaaniset emäkset kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, kalium-vetykarbonaatti, natriumvetykarbonaatti jne. Esimerkkejä 15 sopivista happamista yhdisteistä ovat mineraalihapot kuten rikkihappo, kloorivetyhappo jne.
Yllä kuvattu reaktio suoritetaan yleensä liuottimes-sa. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat halogenoidut hiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi, dikloori-20 etaani jne., aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne., eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani jne., esterit kuten metyyliasetaatti, etyyliasetaatti jne. sekä aproottiset, pooliset liuottimet kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dime-25 tyylisulfoksidi, heksametyylifosforitrimiamidi jne.
Reaktiossa alempi-alkaanihapon tai sen anhydridin tai halogenidin määrä ei ole mitenkään rajoitettu ja se voi vaihdella laajasti. Tavallisesti voidaan käyttää 1-10 moolia, edullisesti 1-2 moolia alempi-alkaanihappoa 30 tai sen anhydridiä tai halogenidia moolia kohti kaavan (li) mukaista yhdistettä. Lisäksi reaktiolämpötilaa ja reaktioaikaa ei ole mitenkään rajoitettu. Tavallisesti reaktio suoritetaan lämpötilassa n. -30-150°C, edullisesti 0-100°C n. 30 minuutista 12 tuntiin.
35 Kaavan (Ik) mukaisista yhdisteistä sellaiset, joissa 12 24 71 1 45 R on vetyatomi, voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (Ij) mukainen yhdiste. Pelkistysreaktio voidaan suorittaa tavanomaisissa olosuhteissa, joissa amidosidoksen karbo-nyyliryhnä pelkistetään metyleeniryhmäksi. Reaktio voi 5 tapahtua esim. litiumalumiinihydridin, natriumboorihydri-din tai vastaavan katalyytin läsnäollessa.
Kaavan (Ik) mukaisista yhdisteistä sellaiset, jois-11 12 sa R on vetyatomi ja R on metyyliryhmä, voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (li) mukainen yhdiste. Tässä 10 pelkistysreaktiossa voidaan soveltaa Eschweiler-Klarke'n reaktiota, joka tavallisesti on helposti suoritettavissa kuumentamalla kaavan (li) mukasita yhdistettä muurahaishapon ja formaliinin läsnäollessa ja ilman liuottimia.
Muurahaishapon ja formaliinin sekä kaavan (I) 15 mukaisen yhdisteen suhde ei ole mitenkään rajoitettu ja se voi vaihdella laajasti. Tavallisesti formaliinin käyttömäärä on n. 1-5 moolia, erityisesti 1-1,5 moolia moolia kohti kaavan (li) mukaista yhdistettä ja muurahaishapon määrä on n. 1-10 moolia, edullisesti 3-5 moolia moolia 20 kohti kaavan (li) mukaista yhdistettä. Reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät ole mitenkään kriittisiä ja ne voivat vaihdella laajasti. Tavallisesti reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja 150°C:n välillä, edullisesti 80-120°C:ssa, n. 3-30 tuntia.
Reaktiokaavio 8 25 71 1 45 rV^r5 rV<r5 O.. r1v Λ*
3 N nN
____I (Xit> \ pi3 I--1 N"^0 11 i 1
10 o R o R
R Rz
(li) (ID
15 Yllä olevissa kaavoissa R1, R^, R^, R~*f ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen katkoviiva 13 merkitsevät samaa kuin edellä ja R on alempi-alkyyli-ryhmä.
O
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on 20 N,N-di-alempi-alkyyliaminoryhmä (so. kaavan II) mukaiset yhdisteet) voidaan valmistaa antamalla kaavan (li) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (XX) mukaisen yhdisteen kanssa. Reaktio voidaan suorittaa dehalogenointiaineen läsnäollessa.
25 Dehalogenointiaineina voidaan käyttää erilaisia tavanomaisia emäksisiä yhdisteitä. Esimerkkejä emäksisistä yhdisteistä ovat epäorgaaniset emäkset kuten nat-riumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti jne., alkalimetallit kuten nat-30 riummetalli, kaliummetalli jne., orgaaniset emäkset kuten trietyyliamiini, pyridiini, N,N-dimetyylianilii-ni jne.
Reaktio voi tapahtua joko ilman liuottimia tai liuottimen läsnäollessa. Voidaan käyttää mitä tahansa 35 reaktioon osallistumatonta liuotinta. Esimerkkejä ovat 26 71 1 45 alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli jne., eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaa-ni, etyleeniglykolimonometyylieetteri jne., aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, 5 klooribentseeni jne., aproottiset, pooliset liuottimet kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, hek-sametyylifosforitriamidi jne. ja näitä ja vastaavia liuottimia voidaan käyttää edullisesti.
Tavallisesti kaavan (XX) mukaisen yhdisteen ja 10 kaavan (li) mukaisen yhdisteen suhde on vähintään 2 moolia ja edullisesti käytetään 2-4 moolia kaavan (XX) mukaista yhdistettä moolia kohti kaavan (li) mukaista yhdistettä.
Käytettäessä yhtä moolia kaavan (XX) mukaista yh-15 distettä moolia kohti kaavan (li) mukaista yhdistettä, 3 voidaan valmistaa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on monoalempi-alkyyliaminoryhmä. Tämän yhdisteen voidaan antaa reagoida edelleen kaavan 13' 2
20 R X
13 1 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on alempi-alkyyli-2 ryhmä ja X merkitsee samaa kuin edellä, kaavan (I) mukai-seksi yhdisteeksi, jossa R on Ν,Ν-dialkyyliaminoryhmä, jonka alkyyliryhmät ovat erilaisia.
25 Tavallisesti reaktio suoritetaan lämpötilassa n. -30-100°C, edullisesti 0-50°C ja yleensä sen kesto on noin 30 minuuttia - 12 tuntia.
27 Τ']*] AS
poaVfrtokaavio 9_
Rt* ,r5 ft ,· ft f_i ''k15 k>v >=lJw ..
ys^c\ , nch2 i! ' Ί fX ,f Ί (XXI) ^ *15 U X X„ L II L ---> V^8^ 0
XXX^O Formaliini / I
L >i / R2 R1
R2 R1 X
/ (Itu) (Ie) /
Xr1£X2 (XXII) , / P1* r5 k . a r1 I I (xxiii) J- ,, ^ 0 f H2NCOCH2 ΚΛΙΙ^Ι
r15-n ch2 7r M i ' I
I Uji 1 XX^llA)
Rl6 Ti 0 L *1
L2 i1 r R
(1,) (IO) hydrolyysi mcn (XXIII) J, ^ R4 R5
R14 ,r5 W
a, . a N ^ hydrolyysi^ j ) HOOCCH2
nch2c Jy '] i I
U Ji λ XXmXo I , 2 1
R2 R1 R R
(IP) (Iq) 28 71145
Reaktiokaaviossa 9 R^, R^ , R^ , R^, X^ ja karbo-styriilirungon 3- ja 4-asemien välinen katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä, R^, R^ ja R^® tarkoittavan toisistaan riippumatta alempi-alkyyliryhmää ja M 5 on alkalimetalli.
3
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on N,N-di-alempi-alkyyliaminometyyliryhmä (so. kaavan (Im) mukaiset yhdisteet) voidaan valmistaa antamalla kaavan (Ie) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (XXI) 10 mukaisen di-alempi-alkyylimaiinin ja formaliinin kanssa.
Reaktio voi tapahtua joko ilman liuottimia tai liuottimen läsnäollessa. Voidaan käyttää mitä tahansa reaktioon osallistumatonta liuotinta. Voidaan esim.
15 käyttää vettä, alempia alkoholeja kuten metanolia, eta nolia, isopropanolia tms., alempia rasvahappoja kuten etikkahappoa, propionihappoa tms.
Tavallisesti kaavan (XXI) mukaisen yhdisteen ja formaliinin sekä kaavan (Ie) mukaisen yhdisteen 20 suhde on n. 1-3 moolia, edullisesti 1 mooli kaavan (XXI) mukaista yhdistettä tai formaliinia moolia kohti kaavan (Ie) mukaista yhdistettä.
Tavallisesti reaktio suoritetaan lämpötilassa n. 0-150°C, ja edullisesti huoneen lämpötilassa ja 25 100°C:n välisessä lämpötilassa ja yleensä reaktio päät tyy n. 3-6 tunnissa.
Kaavan (In) mukainen tertiaarinen ammoniumsuola saadaan antamalla saadun kaavan (Im) mukainen yhdisteen reagoida kaavan (XXII) mukaisen yhdisteen kanssa.
30 Reaktio voi tapahtua joko ilman liuottimia tai liuottimen läsnäollessa. Voidaan käyttää mitä tahansa reaktioon osallistumatonta liuotinta. Voidaan käyttää esim. vettä, alempia alkoholeja kuten metanolia, etanolia, isopropanolia jne., halogenoituja hiilivetyjä kuten 29 71 1 45 dikloorimetaani, kloroformia, hiilitetrakloridia jne. asetonitriiliä, propionitriiliä, N,Ν-dimetyyliform-amidia ja vastaavia liuottimia.
Reaktiossa käytetään tavallisesti ekvimolaari-5 siä määriä tai kaavan XXII mukaista yhdistettä käytetään ylimäärin. Edullisesti käytetään 1-2 moolia kaavan (XXII) mukaista yhdistettä moolia kohti kaavan (Im) mukaista yhdistettä.
Tavallisesti reaktio suoritetaan lämpötilassa 10 n. 0-150°C, edullisesti 30-80°C ja yleensä sen kesto on noin 30 minuutista - 4 tuntiin.
Kaavan (I) mukaisia yhdistetiä, joissa on karbamoyylimetyyliryhmä (so. kaavan (Io) mukaiset yhdisteet) tai syanoryhmä (so. kaavan (lp) mukaiset 15 yhdisteet), voidaan valmistaa antamalla kaavan (In) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (XXIII) mukaisen yhdisteen kanssa.
Reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimes-sa kuten vedessä, alemmassa alkoholissa kuten metano-20 lissa, etanolissa tai isopropanolissa, nitriilissä kuten asetonitriilissä tai propionitriilissä.
Edullisia kaavan (XXIII) mukaisia yhdisteitä ovat kaliumsyanidi, natriumsyanidi jne.
Kaavan (Ie) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 25 kaavan (XXIII) mukaista yhdistettä käytetään tavallisesti ekvimolaarinen määrä ylimäärin suhteessa kaavan (In) mukaiseen yhdisteeseen. Käyttömäärä on edullisesti 3-4 moolia kaavan (In) mukaisen yhdisteen moolia kohti.
30 Tavallisesti reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja 150°C:n välillä, edullisesti 60-100°C:ssa, n. 3-12 tuntia, edullisesti 5-6 tuntia.
Kaavan (lp) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 30 71145 saatetaan n. 1-2 moolia, edullisesti 1 mooli, kaavan (XXIII) mukaista yhdistettä ja 1 mooli kaavan (In) mukaista yhdistettä reagoimaan keskenään lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja 150°C:n välillä, edulli-5 sesti 60-100°C:ssa, n. 30 minuutista yhteen tuntiin.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on karboksimetyyliryhmä (so. kaavan (Ig) mukaiset yhdisteet) voidaan valmistaa hydrolysoimalla kaavan (Io) tai (lp) mukainen yhdiste. Tämä hydrolyysireaktio 10 voidaan suorittaa ilman liuotinta tai sopivassa liuot-timessa kuten vedessä, alemmassa alkoholissa kuten metanolissa, etanolissa, isopropanolissa tms., etikka-hapossa tai vastaavassa, hapon tai emäksen läsnäollessa. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat mineraalihapot 15 kuten kloorivetyhappo, rikkihappo jne. Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat natriumhydroksidi, kalium-hydroksi, kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti jne.
Happoa tai emästä voidaan tavallisesti käyttää vähintään 1 mooli kaavan (Io) tai (lp) mukaisen yhdis-20 teen moolia kohti. Tavallisesti käytetään hapon tai emäksen suurta ylimäärää suhteessa kaavan (Io) tai (lp) mukaiseen yhdisteeseen.
Tavallisesti reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja 150°C:n välillä, edul-25 liseseti 50-100°C:ssa ja yleensä sen kesto on n. 30 minuutista - 10 tuntia.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa happojen kanssa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Suolanmuodostuksessa käyttökelpoisia, farmaseuttisesti 30 hyväksyttäviä happoja ovat erilaiset epäorgaaniset hapot kuten kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, bromivetyhappo, ja orgaaniset hapot kuten oksaalihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, omenahappo, viinihappo, sitruunahappo, bentsoehappo ja vastaavat.
71145 31
Kun kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisältävät happaman ryhmän ne voidaan muuttaa vastaaviksi suoloik-seen antamalla happaman ryhmän reagoida farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksisen yhdisteen kanssa. Esimerkkejä 5 emäksisistä yhdisteistä ovat epäorgaaniset emäksiset yhdisteet kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, natriumkarbonaatti, natriumvetykar-bonaatti ja vastaavat.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen suoloilla tarkoitelo taan yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen ja emäksisten yhdisteiden kanssa muodostuvia happoaddi-tiosuoloja sekä myös yhdisteen halogenidien kuten alempi-alkyylihalogenidien kanssa muodostuvia kvaternaarisia ammoniumsuoloj a.
15 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voi daan eristää reaktion päätyttyä vastaavista reaktioliuok-sista ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin esim. liuotin-uuton, laimennusmenetelmän, saostamisen, uudelleenkiteyt-tämisen, pylväskromatografiän, preparatiivisen ohutker-20 roskromatografiän ja vastaavien menetelmien avulla.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla optisesti aktiivisia ja yhdisteryhmä käsittää myös tällaiset optiset isomeerit.
Käytettäessä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja 25 niiden suoloja lääkeaineina nämä yhdisteet voidaan formuloida farmaseuttisiksi koostumuksiksi, jotka myös sisältävät tavanomaisia, farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia. Sopivia käyttökelpoisia kantajia ovat esim. liuottimet tai apuaineet kuten täyteaineet, jat-30 keaineet, sideaineet, kostutusaineet, hajotusaineet, pinta-aktiiviset aineet ja liukastusaineet, joita tavallisesti käytetään annostusmuodosta riippuen tällaisten lääkkeiden valmistuksessa.
32 71145
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus määritettiin seuraavasti:
Eristetyt, verestä tyhjennetyt sinussolmukeprepa- 5 raatit.
Kokeet suoritettiin täysikasvuisilla, sekarotuisilla, molempia sukupuolia olevilla koirilla. Sinussol-mukepreparaatit saatiin 8-13 kg painavista koirista, jotka oli anestesoitu pentobarbitaalinatriumilla (30 mg/ 10 kg i.v.), joille oli annettu hepariininatriumia (1000 U/kg i.v.) ja joista veri oli poistettu. Preparaatti muodostui pääasiassa oikeasta eteisestä ja se asennettiin kylmän Tyrode'n liuoksen päällä. Preparaatti asetettiin lasivesivaippaan, jonka lämpötila pidettiin 15 n. 38°C:ssa, ja sen läpi kierrätettiin oikeassa sepel valtimossa olevan kanyylin kautta verta luovuttajakoi-rasta vakiopaineessa 100 mm Hg. Luovuttajina käytetyt koirat painoivat 18-27 kg ja ne anestesoitiin pentobarbitaalinatriumilla (30 mg/kg i.v.). Hepariininatriumia 20 annettiin annoksena 1000 U/kg i.v. Oikean eteisen syn nyttämä paine mitattiin venymäliuska-anturimuuntimella. Oikeaa eteistä kuormitettiin n. 1,5 g:n massalla. Sinuksen lyöntitiheys mitattiin sydäntakometrillä, jossa oikean eteisen synnyttämä paine aiheutti liipaisupulssin.
25 Verenvirtaus oikean sepelvaltimon läpi mitattiin sähkö magneettisella virtausmittarilla. Syntynyt paine, sinuksen lyöntitiheys ja verenvirtaus rekisteröitiin piirtu-ripaperille musteella kirjoittavalla rektigrafilla. Preparaattiin liittyvät yksityiskohdat on kuvattu artikke-30 leissa Chiba et ai., Japan. J. Pharmacol., 25, 433-439, 1975 ja Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol., 289, 315-325, 1975. Yhdisteet ruiskutettiin määränä 10-30 ^ul valtimoon neljässä sekunnissa. Yhdisteiden inotrooppi-set vaikutukset on ilmoitettu prosentteina syntyneestä 35 paineesta ennen yhdisteiden ruiskuttamista. Yhdisteiden vaikutukset sinuksen lyöntitiheyteen (lyöntiä/min) tai 33 71 1 45 verenvirtaukseen (ml/min) on ilmoitettu ennen yhdisteiden ruiskuttamista ja niiden ruiskuttamisen jälkeen saatujen arvojen erona.
Saadut tulokset ilmenevät alla olevasta taulu-5 kosta 1.
Testiyhdisteet 1. 6-(3-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-1-me-tyyli-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetybromidi 2. 8-metoksi-4-(3-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2- 10 yyli)-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetybromidi 3. 5-(3-metyyli-6,8-dibromi-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksikarbostyriilimonovetybromidi 4. l-propargyyli-5-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksikarbostyriilimonovetykloridihemihydraatti 15 5. 5-(3,7-dimetyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8- metoksikarbostyriilimonovetybromidimonohydraatti 6. 5-(3-etyyli-imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksi-karbostyriilimonovetybromidi-l/4-hydraatti 7. 1-metyyli-5-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metok- 20 si-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetykloridi 8. 5-(6-kloori-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksi-karbostyriilimonovetyklorididihydraatti 9. 5-(7-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksi-karbostyriilimonovetykloridi-3/2-hydraatti 25 10. 5-(3-dimetyyliaminoimidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8- metoksikarbostyriilidivetykloriditrihydraatti 11. l-allyyli-5-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metok-si-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetykloridi 12. 5-(iraidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-hydroksikarbo- 30 styriilimonovetykloridi 13. 6-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-karbostyriilimono-vetykloridi 14. 6-(3-etyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-karbosty-riilimonovetybromidimonohydraatti 35 15. 5-(3-metyyli-6-nitroimidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)- 8-metoksikarbostyriili 34 71 1 45 16. 5-(3-bromi-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksi-karbos tyri i1imonovetybromidimonohydraa tt i 17. 5-(8-hydroksi-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksikarbostyriili 5 18. 5-(8-metoksi-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8- rae toks ikarbos tyrii1imonove tykloridi-5/2-hydraatti 19. 5-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksikarbo-styriilimonobetykloridi 20 . 6- (imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-3,4-di.hydrokarbo-10 styriilimonovetykloridi 21. 6-(3-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8-me-tyyli-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetykloridimonohydraatti 22. 5- (3-etyyli--imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli) -8-metoksi- 3.4- dihydrokarbostyriilimonovetybromidi 15 23. 5-(3-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksi- 3.4- dihydrokarbostyriilimonovetybromidi 24. 5-(3-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metok-sikarbostyriilimonovetybromidihemihydraatti 25. 5-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksi-3,4-di- 20 hydrokarbostyriilimonovetykloridi-3/2-hydraatti 26. 6-(3-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetybromidihemihydraatti 27. 6-(3-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8-kloo-ri-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetybromidihemihydraatti 25 28. 5-(3-nitrosoimidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksi- 3.4- dihydrokarbostyriili 29. 5-(3-aminoimidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksi- 3.4- dihydrokarbostyriilimonovetykloridihemihydraatti 30. 5-(3-trimetyyliammoniometyyli-imidatso/l,2-a/pyridin- 30 2-yyli)-8-metoksikarbostyriilivetyjodiditrihydraatti 31. 5-(3-karbamoyylimetyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksikarbostyriilimonovetykloridi-5/4-hydraatti 32. 5-(3-syanometyyli-imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksikarbostyriili 35 33. 5-(3-karboksimetyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8- metoks ikarbos tyrii ] ihemihydraatt.i 35 71 1 4 5 a. isoprenaliini (vertailu) b. amrinoni (vertailu)
Taulukko 1
Annos Eteis lihaksen Sydämen 5 Testiyhdiste (/Umol/l) supistuksen verenvirtaus- ' prosentuaalinen nopeuden muu- ___muutos_ tos (ml/min) 1 1 77,7 3,6 2 1 129,4 1,6 1Q 3 0,3 41,2 1,8 4 1 63,2 2,4 5 1 109,1 4,0 6 1 61,5 2 7 1 45,8 1,5 15 8 0,3 18,2 1,2 9 0,3 14,3 10 1 53,3 2,0 11 1 50,0 2,6 12 1 18,8 2,4 2Q 13 0,1 40,6 1,6 14 0,03 71,4 1,8 15 0,3 35,7 1,4 16 0,3 10,0 17 0,3 38,5 0,8 18 0,3 14,5
Z O
19 1 89,7 2,8 20 1 105 3,5 21 0,1 81,2 2,0 22 0,3 25 0,8 3Q 23 1 104,2 1,0 24 1 84,6 0,4 25 1 95 1,2 26 0,3 123,3 2,4 27 1 194,7 2,0 35 28 0,1 18,8 29 1 37 1,6 30 0,3 40 0,6 36 71 1 45
Testi- Annos Eteislihaksen Sydämen yhdiste (,umol/ml) supistuksen verenvirtaus- 1 prosentuaalinen »»Peuden muutos ___Puutos_ (ml/mln)_ 31 0,3 13 0,8 5 32 0,3 73 1,2 33 0,1 20 a 1 x 10-5 84,8 3 b 1 86,4 4,8 10
Sydänlääkkeen annostus valitaan sopivasti käyttötarkoituksen, oireiden jne. mukaan. Tavallisesti tämän kaavan I mukaisen yhdisteen suositeltava annos on n. 1-10 mg/kg kehonpainoa päivässä. On edullista käyttää yhtä yksik-15 köannosta, joka sisältää 50-250 mg tehoainetta.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Lähtöaineiden valmistus
Esimerkki I
20 Suspendoitiin 20 g 8-hydroksi-3,4-dihydrokarbo- styriiliä 100 ml:aan asetanhydridiä. Muodostuneeseen suspensioon lisättiin 5 tippaa rikkihappoa ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 80°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin 100 ml etikkahappoa, seos jäähdytettiin jäissä 25 ja siihen lisättiin sekoittaen liuos, jossa oli 10,1 ml väkevää typpihappoa (d = 1,38) 30 ml:ssa asetanhydridiä. Sekoitusta jatkettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Reak-tioseos kaadettiin jääveteen kiteiden saostamiseksi, jotka eristettiin suodattamalla ja saatiin 21,74 g 6-nitro-30 8-asetoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä vaalean keltaisena jauheena, sp. yli 300°C.
NMR (DMSO-dg) S (ppm): 8,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,20-2,98 (2, 2H), 2,68-2,45 (m, 2H), 2,33 35 (s, 3H).
37 71 1 4 5
Esimerkki II
Lisättiin 200 ml kloorivetyhappoa 20 g:aan 6-nit-ro-8-asetoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen neljä tuntia. Jäissä jääh-5 dyttämisen jälkeen saostuneet kiteet eristettiin suo dattamalla, kiteytettiin uudelleen metanolista ja saatiin 13,76 g 6-nitro-8-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä vaalean keltaisina hiutaleina, sp. 270°C.
Esimerkki III
10 Sekoitettiin 10 g 6-nitro-8-hydroksi-3,4-dihydro karbostyriiliä , 13,3 g kaliumkarbonaattia, 70 ml asetonia ja 70 ml vettä ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen samalla lisäten tiputtaen 12,1 g dimetyylisulfaat-tia. Senjälkeen kun oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 15 neljä tuntia reaktioseos jäähdytettiin ja saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja saatiin 8,22 g 6-nitro-8-metoksi-3,4-dihydrokarbostylii-liä keltaisina neulasina, sp. 230°C.
Esimerkki IV
20 Lisättiin 2 g 6-nitro-8-metoksi-3,4-dihydro karbostyriiliä ja 0,2 g 5 %:ista palladium-hiiltä 50 ml: aan etanolia ja pelkistettiin katalyyttisesti tunti ve- 2 tykaasun paineessa 3 kg/cm . Sitten reaktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin. Jäännös kiteytettiin 25 uudelleen bentseenistä ja saatiin 1,7 g 6-amino-8-me- toksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulasina, sp. 157...158°C.
Esimerkki V
Seokseen, jossa oli 12 g 6-amino-8-metoksi-3,4-30 dihydrokarbostyriiliä, 16 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 50 ml vettä, lisättiin 30 g jäitä ja muodostuneeseen seokseen lisättiin vähitellen ja jäissä jäähdyttäen 5 g natriumnitriittiä ja 20 ml vettä. Lisäyksen päätyttyä muodostuneen seoksen annettiin reagoida tunti 0,..5°C: 35 ssa. Toisaalta lisättiin kuumennettu liuos, jossa oli 10 g 38 71 1 45 asetaldehydisemikarbatsidia 50 ml:ssa vettä ja tämän jälkeen 0,25 g natriumsulfiittia ja 3,2 g kuparisulfaat-tia liuokseen, jossa oli 34 g natriumasetaattia 40 ml: ssa vettä ja sisähauteen lämpötila säädettiin 10...20°C: 5 seen. Liuosta sekoitettiin ja sen pinnan alapuolelle lisättiin vähitellen liuos, joka oli valmistettu lisäämällä 26 g:sta natriumasetaattia ja 46 mlrsta vettä muodostuva liuos yllä kuvattuun diatsoniumsuolaliuokseen.
Kun sekoitusta oli jatkettu kaksi tuntia reaktioseosta 10 seisotettiin yli yön. Muodostunut sakka eristettiin suo dattamalla ja pestiin vedellä. Sakka lisättiin 200 ml:aan 2-n kloorivetyhappoa ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen kaksi tuntia. Jäähtymisen jälkeen reaktioseosta uutettiin 150 ml:11a kloroformia kaksi kertaa ja kloro-15 formikerros pestiin vedellä. Liuos suodatettiin lyhyen, silikageeliä ja aktiivihiiltä sisältävä pylvään läpi. Pylvästä pestiin 500 ml :11a kloroformia. Molemmat kloro-formikerrokset yhdistettiin ja kloroformi haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen bentseenistä ja saatiin 20 5,1 g 6-asetyyli-8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä vaalean keltaisina neulasina, sp. 150°C.
Esimerkki VI
Liuokseen, jossa oli 3,1 g 6-asetyyli-8-metoksi- 3,4-dihydrokarbostyriiliä 30 ml:ssa kloroformia, lisät-25 tiin tipoittain ja huoneen lämpötilassa sekoittaen liuos, jossa oli 2,26 g bromia 20 ml:ssa kloroformia. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten reaktioseos konsentroitiin, jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista ja saatiin 3,2 g 30 6- (olrbromiasetyyli) -8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulasina, sp. 206...207°C.
Esimerkki VII
Liuokseen, jossa oli 44 g alumiinikloridia ja 43 g οί-bromipropionyylikloridia 150 ml:ssa rikkihiil-35 tä, lisättiin annoksittain, kuumentaen palautusjääh- 39 7114 5 dyttäen ja sekoittaen 8 g 3,4-dihydrokarbostyriiliä. Lisäyksen päätyttyä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoitettiin kaksi tuntia. Jäähtymisen jälkeen seos kaadettiin jääveteen ja saostuneet kiteet eristet-5 tiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 14,2 g 6-(«tbromipropio-nyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä vaalean keltaisina hiutaleina, sp. 192...193°C.
Esimerkki VIII
10 Liuokseen, jossa oli 80 g alumiinikloridia ja 72 g klooriasetyylikloridia 200 ml:ssa rikkihiil-tä, lisättiin annoksittain 20 minuutin aikana kuumentaen palautusjäähdyttäen ja sekoittaen suspensio, jossa oli 14,7 g 3,4-dihydrokarbostyriiliä 100 ml:ssa hiilidisul-15 fidia. Lisäyksen päätyttyä seosta kuumennettiin pysty- jäähdyttäen ja sekoitettiin kaksi tuntia. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen, saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin 20 g 6-kloori-20 asetyyli-3,4-dihydrokarbokstyriiliä värittöminä neulasi na, sp. 230...231°C.
Esimerkki IX
Samalla tavoin kuin vertailuesimerkissä 8, mutta käyttäen karbostyriiliä 3,4-dihydrokarbostyriilin 25 asemasta, saatiin 6-klooriasetyylikarbostyriili vaalean vihreinä neulasina, sp. 275...277°C.
Esimerkki X
Suspendoitiin 16,1 g 8-metyyli-3,4-dihydrokarbostyriiliä 100 ml:aan rikkihiiltä ja suspensioon li-30 sättiin sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen 35 g ot-bromi- propionyylibromidia. Sitten seokseen lisättiin 30 g vedetöntä alumiinikloridia ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen kolme tuntia. Hiilidisulfidi haihdutettiin va-kuumissa ja jäännös hajotettiin lisäämällä 500 ml jää-35 vettä.
40 71 1 45
Saostunut tervamainen tuote eristettiin ja pestiin vedellä. Tuotteeseen lisättiin pieni määrä metano-lia kiteiden synnyttämiseksi. Kiteet eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanolista ja 5 saatiin 14,3 g 8-metyyli-6-oi,-bromipropionyyli-3,4-di- hydrokarbostyriiliä värittöminä kiteinä, sp. 232,5...
233,5°C.
Esimerkki XI
Liuokseen, jossa oli 60 g ^-bromipropionyyli-10 bromidia ja 40 g alumiinikloridia 100 ml:ssa hiilidi- sulfidia, lisättiin 10 g 8-kloori-3,4-dihydrokarbosty-riiliä. Kun seosta oli kuumennettu palautusjäähdyttäen viisi tuntia hiilidisulfidi haihdutettiin ja kuumennettiin viisi tuntia 70...80°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 15 jääveteen ja seisotettiin yli yön. Seosta uutettiin klo roformilla, kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin, käsiteltiin aktiivihiilellä ja kloroformi haihdutettiin. Jäännös pestiin dietyylieetterillä ja eristettiin suodattamalla. Ohutkerroskromatografioitaessa jäännöksestä 20 saatiin tasalaatuisia, epäpuhtaita kiteitä. Näin saadut kiteet kiteytettiin uudelleen metanolista ja saatiin 12 g 8-kloori-6-o$-bromipropionyyli-3,4-dihydrokarbostyriiliä vaalean keltaisina neulasina, sp. 180...182°C.
Esimerkki XII
25 Liuokseen, jossa oli 27 g 8-hydroksikarbostyrii- liä ja 37 ml klooriasetyylikloridia 250 ml:ssa nitro-bentseeniä, lisättiin annoksittain 85 g alumiinikloridia ja seosta sekoitettiin 20 tuntia 70°C:ssa. Kun oli lisätty 500 ml 10 %:ista kloorivetyhappoa nitrobentseeni 30 poistettiin vesihöyrytislaamalla. Jäähtymisen jälkeen muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin 300 ml :11a kuumaa vettä, kiteytettiin uudelleen metanolista ja saatiin 4,0 g 5-klooriasetyyli-8-hydroksi-karbostyriiliä vaalean keltaisina kiteinä, sp. 285...
35 287°C (hajoaa).
41 71145
Lopputuotteiden valmistus Esimerkki 1 6-(3-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-1-met-yyli-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetybromidi 5 Kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia 5 g 6-( >T-bromipropionyyli)-l-metyyli-3,4-dihydrokarbosty-riiliä, 4,77 g 2-aminopyridiiniä ja 20 ml asetonitriiliä. Reaktioseos jäähdytettiin jäävedellä ja saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla. Kiteet liuotettiin aseto-10 niin ja liuoksen pH säädettiin arvoon n. 1 lisäämällä 48 %:ista bromivetyhappoa. Muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, kiteytettiin uudelleen vedestä ja saatiin 5,68 g 6-(3-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-l-metyyli-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetybromidia 15 värittömänä jauheena, sp. yli 300°C.
NMR (DMSO-dg) l (ppm): 8,85 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,13-7,20 (m, 6H, 3,33 (s, 3H), 3,15-2,87 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2,68-2,37 (m, 2H).
Esimerkki 2 20 8-kloori-6-(3-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)- 3,4-dihydrokarbostyriilimonovetybromidihemihydraatti
Kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia 4 g 8-kloori-6-(or-bromipropionyyli)-3,4-dihydrokarbostyrii-liä, 3,57 g 2-aminopyridiiniä ja 20 ml asetonitriiliä.
25 Reaktioseos konsentroitiin kuiviin ja jäännös (öljymäinen tuote) pestiin vedellä. Sitten jäännös liuotettiin asetoniin, liuokseen lisättiin 48 %:ista bromivetyhappoa pH:n säätämiseksi arvoon n. 1 ja muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla. Näin saadut epäpuhtaat kiteet kiteytettiin 30 uudelleen vedestä ja saatiin 2,74 g 8-kloori-6-(3-metyyli-imidatso/l ,2-a/pyridin-2-yyli) -3 ,4-dihydrokarbostyriili-monovetybrcrnidihemihydraattia vaalean keltaisena jauheena, sp. yli 300°C.
NMR (DMSO-dg) S (ppm): 9,78 (s, 1H), 8,83 (d, J = 7 Hz), 35 8,03-7,43 (m, 5H), 3,23-2,97 (m, 2H), 2.74 (s, 3H) , 2,70-2,43 (m, 2H) .
42 71 1 45
Edellä kuvattu menetelmä toistettiin, mutta käytettiin seuraavia lähtöaineita: (I) 8-metyyli-6-( ^’-bromipropionyyli)-3,4-dihydro-karbostyriili ja 2-aminopyridiini 5 (2) 6-{oi-bromipropionyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili ja 2-aminopyridiini (3) 8-metyyli-6--klooriasetyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili ja 2-aminopyridiini (4) 8-kloori-6- ( X -klooriasetyyli) -3,4-dihydro-10 karbostyriili ja 2-aminopyridiini (5) 8-metoksi-6- (-X -klooriasetyyli) -3,4-dihydro-karbostyriili ja 2-aminopyridiini (6) 6- ( X-klooriasetyyli)karbostyriili ja 2-aminopyridiini 15 (7) 6-( ^-bromibutyryyli)karbostyriili ja 2-amino pyridiini (8) 6-(X-klooriasetyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili ja 2-aminopyridiini (9) 8-metoksi-5-(ot-klooriasetyyli)karbostyriili ja 20 2-aminopyridiini (10) 8-metoksi-5-(X -klooriasetyyli)-3,4-dihydro-karbostyriili ja 2-aminopyridiini (II) 8-metoksi-5-(-bromipropionyyli)-3,4-dihydro-karbostyriili ja 2-aminopyridiini 25 (12) 8-metoksi-5-(X-bromipropionyyli)-3,4-dihydro- karbostyriili ja 2-aminopyridiini (13) 8-metoksi-5-(X-bromibutyryyli)karbostyriili ja 2- aminopyridiini (14) l-metyyli-8-metoksi-5-(<X -klooriasetyyli)-3,4- 30 dihydrokarbostyriili ja 2-aminopyridiini (15) 8-metoksi-5-(X-klooriasetyyli)karbostyriili ja 5-kloori-2-aminopyridiini (16) 8-metoksi-5-(X -klooriasetyyli)karbostyriili ja 3- metyyli-2-aminopyridiini 35 (17) 8-metoksi-5-(X-bromipropionyyli)karbostyriili ja 4- metyyli-2-aminopyridiini 43 71145 (18) 8-hydroksi-5-{ού-klooriasetyyli)karbostyriili ja 2- aminopyridiini (19) 8-hydroksi-5-(oO-klooriasetyyli)-3,4-dihydro-karbostyriili ja 2-aminopyridiini 5 (20) 8-metoksi-5-( oC -bromipröpionyyli)karbostyriili ja 5-nitro-2-aminopyridiini (21) 8-metoksi-5-(oC-klooriasetyyli)karbostyriili ja 3- hydroksi-2-aminopyridiini (22) 8-metoksi-5-(oo-klooriasetyyli)karbostyriili ja 10 3-metoksi-2-aminopyridiini (23) 8-metoksi-5-(-bromipropionyyli)karbostyriili ja 3,5-dibromi-2-aminopyridiini (24) l-allyyli-5-(ού -klooriasetyyli)-8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriili ja 2-aminopyridiini 15 (25) l-bentsyyli-5-(% -klooriasetyyli)-8-metoksi-3,4- dihydrokarbostyriili ja 2-aminopyridiini (26) l-propargyyli-5-(oo -klooriasetyyli)-8-metoksi- 3,4-dihydrokarbostyriili ja 2-aminopyridiini (27) 6- ( ,x> —bromipropionyyli)karbostyriili ja 4— 20 metyyli-2-aminopyridiini (28) 6-( k/ -klooriasetyyli)karbostyriili ja 6-metyyli- 2-aminopyridiini (29) 6-( jo-klooriasetyyli)-1-propargyylikarbosty-riili ja 2-aminopyridiini 25 (30) 6- (·<> -bromibutyryyli)-3,4-dihydrokarbostyriili ja 2-aminopyridiini (31) 6-( <k>-bromibutyryyli) -l-allyyli-3,4-dihydrokarbostyriili ja 2-aminopyridiini (32) 6-( ^-bromibutyryyli)-l-propargyyli-3,4-dihydro- 30 karbostyriili ja 2-aminopyridiini (33) 6— ( (tC -bromibutyryyli) -1-propargyylikarbostyrii-li ja 2-aminopyridiini (34) 5-(-^ -klooriasetyyli) -8-metoksikarbostyriili ja 3-hydroksi-2-aminopyridiini 35 44 71 1 45
Saatiin seuraavat yhdisteet: (1) 8-metyyli-6-(3-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2- 5 yyli)-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetykloridimonohyd- raatti vaalean keltaisena jauheena, sp. 273...276°C (hajoaa).
(2) 6-(3-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetybromidihemihydraatti vaale- 10 an keltaisina neulasina, sp. yli 300°C.
NMR (DMS0-d6-D20) £ (ppm): 8,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,06-7,73 (m, 2H), 7,67-7,40 (m, 3H) , 7,23-7,03 (m, 1H), 3,20-2,50 (m, 4H), 2,72 (s, 3H).
15 (3) 8-metyyli-6-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-3,4- dihydrokarbostyriilimonovetykloridi-3-/2-hydraatti vaalean ruskeana jauheena, sp. yli 300°C.
NMR (DMSO-dg) £(ppm): 9,64 (s, 1H), 8,86 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,03-7,30 (m, 5H), 20 3,10-2,83 (m, 2H), 2,67-2,40 (m, 2H), 2,32 (s, 3H).
(4 ) 8-kloori-6-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetykloridihemihydraatti vaalean ruskeina, nukkaisia kiteitä, sp. yli 300°C.
25 NMR (DMSO-dg) ^(ppm): 9,70 (s, 1H) , 8,82 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,05-7,23 (m, 5H), 3,20-2,90 (m, 2H), 2,73-2,40 (m, 2H).
(5) 8-metoksi-6-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-3,4- dihydrokarbostyriilimonovetybromidi vaalean keltaisina, 30 nukkaisina kiteinä, sp. 294,5...296,0°C (hajoaa).
(6) 6-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-karbostyriili- monovetykloridi vaalean keltaisina, nukkaisina kiteinä, sp. yli 300°C.
NMR (DMS0-dg £(ppm): 8,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,61 35 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,5 Hz), 8,17-7,10 (m, 6H), 6,58 (d, J = 9 Hz, 1H).
45 71 1 4 5 (7) 6-(3-etyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-karbo-styriilimonovetybromidimonohydraatti värittöminä, nukkai-sina kiteinä, sp. yli 300°C.
NMR (DMS0-dg-D20) J (ppm): 8,81 (d, J = 7 Hz), 8,14 5 (d, J = 10 Hz, 1H) , 8,05-7,45 (m, 6H) , 6,69 (d, J = 10 Hz, IK), 3,45-3,00 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,5 Hz), 3H), (8) 6-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli(-3,4-dihydro-karbostyriili värittömänä jauheena, sp. 230,..232°C.
10 (9) 5-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksikarbo- styriilimonovetykloridimonohydraatti värittöminä, nuk-kaisina kiteinä (vesi), sp. 256...257,5°C (hajoaa).
(10) 5-(midatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetykloridihemihydraatti värit- 15 töminä neulasina (metanoli), sp. 260...261°C (hajoaa).
(11) 5-(3-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksikarbostyriilimonovetybromidi-3/2-hydraatti vaalean keltaisina hiutaleina (metanoli-eetteri), sp.
207,5...210,0°C.
20 (12) 5-(3-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8- metoksi-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetybromidi vaalean keltaisina neulasina (metanoli-eetteri), sp. 263...
264,5°C.
(13) 5- (3-etyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8- 25 metoksikarbostyriilimonovetybromidi-l/4-hydraatti värittö mänä jauheena (metanoli-eetteri), sp. 229...231,5°C.
(14) l-metyyli-5-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetykloridimonohydr-aatti värittöminä neulasina (metanoli-eetteri), sp. 259...
30 260,5°C (hajoaa).
(15) 5-(6-kloori-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8-met-oksikarbostyriilimonovetyklorididihydraatti värittömänä jauheena (metanoli-eetteri), sp. 270...272,5°C (hajoaa).
(16) 5-(8-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli-8- 35 metoksikarbostyriilimonovetykloridimonohydraatti vaalean keltaisina, nukkaisina kiteinä (vesi), sp. 255...258,0°C.
(17) 5-(3,7-dimetyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)- 8-metoksikarbostyriilimonovetybromidimonohydraatti värit « 71145 töminä prismoina (metanoli-eetteri), sp. 249...251°C.
(18) 5-(3-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8- hydroksikarbostyriilimonovetykloridi-l/4-hydraatti vaalean keltaisina, nukkaisina kiteinä (vesi), sp.
5 yli 300°C.
Alkuaineanalyysi 02N3 .HCl. 1/4E^0
C H N
Laskettu (%): 60,38 3,96 13,21
Saatu (%): 60,55 3,80 13,23 10 NMR (DMS0-D20) (ppm) : 8,82 (d, J = 7,20, 1H) , 8,43 (s, 1H), 8,18 (d, J = 10,0, 1H) , 8,06-7,90 (m, 2H), 7,63-7,43 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0, 1H), 7,23 (d, J = 8,0, 1H), 6,73 (d, J = 10,0, 1H).
15 (19) 5-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8-hydroksi-3,4- dihydrokarbostyriilimonovetykloridi-3/2-hydraatti värittöminä, nukkaisina kiteinä (vesi), sp. yli 300°C. Alkuaineanalyysi ^6Η^302Ν3.HC1. 3/2H20
C H N
20 Laskettu (%): 56,06 5,00 12,26
Saatu (%): 55,82 4,91 12,34 NMR (DMSO) S(ppm): 9,02 (s, 1H), 8,93 (d, J = 7,0, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,10-7,80 (m, 2H), 7,60-7,40 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,0, 1H), 25 7,01 (d, J = 8,0, 1H), 3,26-2,97 (m, 2H), 2,63-2,36 (m, 2H).
(20) 5-(3-metyyli-6-nitroimidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)- 8-metoksikarbostyriilimonovetybromidi keltaisina neulasina (metanoli-eetteri), sp. 247,5...250°C (hajoaa).
30 (21) 5-(3-metyyli-8-hydroksi-imidatso/l,2-a/pyridin- 2-yyli)-8-metoksikarbostyriilimonovetykloridi värittömänä jauheena (metanoli-eetteri), sp. 266...268°C (hajoaa).
(22) 5-(8-metoksi-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8- 35 metoksikarbostyriilimonovetykloridi-5/2-hydraatti värit töminä, nukkaisina kiteinä (vesi), sp. 215,0...216,5°C (hajoaa).
47 71 1 45 (23) 5-(3-metyyli-6, 8-dibromi-imidatso/l,2-a/pyridin- 2-yyli)-8-metoksikarbostyriilimonovetybromidi vaalean keltaisina neulasina (metanoli), sp. 246...247°C (hajoaa).
(24) l-allyyli-5-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8- 5 metoksi-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetykloridi värittö minä neulasina (metanoli-eetteri), sp. 250...252°C (hajoaa) .
(25) l-bentsyyli-5-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetykloridimonohydraat- 10 ti värittöminä neulasina (etanoli), sp. 243,5...245,5°C (hajoaa).
(26) l-propargyyli-5-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)- 8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetykloridihemi-hydraatti värittöminä neulasina (etanoli), sp. 241,5...
15 242,5°C.
(27) 6- (3,7-dimetyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-karbostyriilimonovetykloridihemihydraatti värittöminä neulasina (metanoli), sp. yli 300°C.
NMR (DMSO-d6) J’(ppm) : 2,56 (s, 3H) , 2,67 (s, 3H) , 6,58 20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,34 (leveä, J = 7 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,64-8,11 (m, 4H), 8,59 (d, J = 7 Hz, 1H).
(28) 6-(5-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-karbo- styriilimonovetykloridi vaalean keltaisena jauheena (metan- 25 oli), sp. yli 300°C.
NMR (CF3COOH) (ppm): 2,94 (s, 3H) , 7,30-7,55 (m, 2H) , 7,83-8,17 (m, 3H), 8,23-8,47 (m, 3H), 8,53 (leveä, 1H), 8,70 (d, J = 9 Hz, 1H).
(29) 6-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-1-propargyyli- 30 karbostyriilimonovetykloridi-3/4-hydraatti värittöminä neulasina (vesi), sp. 252...253°C (hajoaa).
(30) 6-(3-etyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetybromidihemihydraatti värittöminä, nukkaisina kiteinä (vesi), sp. 314,5-318°C (hajoaa).
35 (31) 6-(3-etyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-1-asyyli- 3,4-dihydrokarbostyriilimonovetykloridi värittöminä neulasina (etanoli), sp. 279...282,5°C (hajoaa).
48 71 1 45 (32) 6- (3-etyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-1- propargyyli-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetykloridimono-hydraatti värittöminä, nukkaisina kiteinä (vesi), sp. 264-265°C (hajoaa).
5 (33) 6-(3-etyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-1-pro- pargyylikarbostyriilimonovetykloridi-l/4-hydraatti värittöminä neulasina (vesi), sp. 265-266°C (hajoaa).
(34) 5-(hydroksi-imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8- metoksikarbostyriilimonovetykloridi värittömänä jauhee-10 na (metanoli-eetteri), sp. 266,5...268,5°C (hajoaa).
Analogisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 6-(3-dimetyyliaminometyyli-imidatso/l,2-a/pyridin- 2-yyli)-karbostyriilidivetykloriditrihydraatti värittöminä neulasina (vesi), sp. 204,5...207°C (hajoaa).
15 6-(3-trimetyyliammoniometyyli-imidatso/l,2-a/- pyridin-2-yyli)-karbostyriilivetyjodidi-3/4-hydraatti värittömänä jauheena (metanoli-asetoni), sp. 185...188,5°C (hajoaa).
6-(3-nitrosoimidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-karbo- 20 styriilihemihydraatti keltaisenruskeana jauheena, sp. yli 300°C.
NMR (CF3COOH-d1) £ (ppm): 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,83-8,07 (m, 2H), 8,25 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,43-8,77 (m, 2H), 8,87 (dd, 25 J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 2
Hz, 1H), 9,88 (leveä, J = 7 Hz, 1H).
6-(3-aminoimidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-karbo-styriili.
Esimerkki 3 30 Suspensioon, jossa oli 5 g 6-(imidatso/1,2-a/pyri- din-2-yyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä 50 ml:ssa dioksaa-nia, lisättiin sekoittaen 70°C:ssa 6,47 g DDQ:ta. Reak-tioseosta kuumennettiin ja sekoitettiin viisi tuntia. Reaktion päätyttyä liuotin haihdutettiin. Jäännöstä uu-35 tettiin lisäämällä kloroformia ja 0,5-n natriumhydroksidi-liuosta. Kloroformikerros pestiin 0,5-n natriumhydroksidi-liuoksella, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kloroformin « 71145 haihduttamisen jälkeen saatu jäännös eristettiin ja puhdistettiin pylväskromatografoimalla silikageelillä. Saatu öljymäinen tuote liuotettiin asetoniin ja liuoksen pH säädettiin arvoon n. 1 väkevällä kloorivetyhapolla. Muo-5 dostuneet kiteet eristettiin suodattamalla. Näin saadut epäpuhtaat kiteet kiteytettiin uudelleen vedestä ja saatiin 2,4 g 6-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-karbostyriili-monovetykloridia vaalean keltaisina, nukkaisina kiteinä, sp. yli 300°C.
10 NMR (DMSO-dg) 4 (ppm): 8,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,5 Hz), 8,17-7,10 (m, 6H) , 6,58 (d, J = 9 Hz, 1H) .
Edellä kuvattu menetelmä toistettiin, mutta käytettiin seuraavia lähtöaineita: 15 (1) 6-(3-etyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-3,4- dihydrokarbostyriili, (2) 6-(3,7-dimetyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)- 3,4-dihydrokarbostyriili (3) 6-(5-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)- 20 3,4-dihydrokarbostyriili (4) 6-(3-dimetyyliaminometyyli-imidatso/l,2-a/pyridin- 2-yyli)-3,4-dihydrokarbostyriili (5) 6-(3-trimetyyliammoniometyyli-imidatso/l,2-a/pyri-din-2-yyli)-3,4-dihydrokarbostyriilijodidi 25 (6) 6-(3-nitrosoimidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-3,4- dihydrokarbostyriili (7) 6-(3-aminoimidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-3,4-dihydrokarbostyriili (8) 6-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-1-propargyyli- 30 3,4-dihydrokarbostyriili (9) 6^- (3-etyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-propargyyli-3,4-dihydrokarbostyriili (10) 5-(8-hydroksi-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)- 8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriili 35 Saatiin seuraavat yhdisteet: (1) 6-(3-etyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-karbo- styriilimonovetybromidimonohydraatti värittöminä, nukkai- 50 71145 sinä kiteinä, sp. yli 300°C.
NMR (DMS0-d6-D20) 6 (ppm): 8,81 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,05-7,45 (m, 6H), 6,69 (d, J = Hz, 1H), 5 3,45-3,00 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,5
Hz , 3H).
(2) 6-(3,7-dimetyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-karbostyriilimonovetykloridihemihydraatti värittöminä neulasina (metanoli), sp. yli 300°C.
10 NMR (DMSO-dg) ^ (ppm): 2,56 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 6,58 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,34 (leveä, J = 7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64-8,11 (m, 4H), 8,59 (d, J = 7 Hz, 1H).
(3) 6-(5-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-karbo- 15 styriilimonovetykloridi vaalean keltaisena jauheena (metan oli) , sp. yli 300°C.
NMR (CF3COOH-d1) S (ppm): 2,94 (s, 3H), 7,30-7,55 (m, 2H), 7,83-8,17 (m, 3H) , 8,23-8,47 (m, 2H), 8,53 (leveä, 1H), 8,70 20 (d, J = 9 Hz, 1H) .
(4) 6-(3-dimetyyliaminometyyli-imidatso/l,2-a/pyridin- 2-yyli)-karbostyriilidivetykloriditrihydraatti värittöminä neulasina (vesi), sp. 204,5...207°C (hajoaa).
(5) 6-(3-trimetyyliammoniumetyyli-imidatso/l,2-a/pyri- 25 din-2-yyli)-karbostyriilijodidi-3/4-hydraatti värittömä nä jauheena (metanoliasetoni), sp. 185...188,5°C (hajoaa).
(6) 6-(3-nitrosoimidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-karbo-styriilihemihydraatti keltaisenruskeana jauheena, sp. yli 300°C.
30 NMR (CF3COOH-d1) 6 (ppm); 7,24 (d, J = 9 Hz, 7,83-8,07 (m, 2H), 8,25 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,43-8,77 (m, 2H), 8,77 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,88 (bd, J = 7 Hz, 1H).
35 (7) 6-(3-aminoimidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-karbo styriili.
si 71145 (8) 6-(iräidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-l-propargyyli-karbostyriilimonovetykloridi-3/4-hydraatti värittöminä kiteinä (vesi), sp. 252...253°C (hajoaa).
(9) 6-(3-etyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-1- 5 propargyylikarbostyriilimonovetykloridi-l/4-hydraatti-värittöminä neulasina (vesi), sp. 265...266°C (hajoaa).
(10) 5-(8-hydroksi-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksikarbostyriilimonovetykloridi värittömänä jauheena (metanoli-eetteri), sp. 266,5...268,5°C (hajoaa).
10 Analogisesti valmistettiin 6-(3-etyyli-imidatso- /1,2-a/pyridin-2-yyli)-3,4-dihydrokarbostyriilimonovety-bromidihemihydraatti värittöminä, nukkaisina kiteinä (vesi), sp. 314,5...318°C (hajoaa).
Esimerkki 4 15 Liuokseen, jossa oli 2 g 8-metyyli-6-(3-metyyli- imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-karbostyriiliä 40 ml:ssa metanolia, lisättiin 0,2 g 10 %:ista palladium-hiiltä, seos pelkistettiin katalyyttisesti kahdeksan tuntia 60°C:ssa vetykaasun paineessa 2-3 kg/cm . Reaktion pää-20 tyttyä katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin kuiviin. Jäännös liuotettiin asetoniin ja liuoksen pH säädettiin arvoon n. 1 väkevällä kloorivety-hapolla. Saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla.
Näin muodostuneet epäpuhtaat kiteet kiteytettiin uudel-25 leen etanoilta ja saatiin 1,2 g 8-metyyli-6-( tfT-metyyli-imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-3,4-dihydrokarbostyriili-monovetykloridimonohydraattia vaalean keltaisina neulasina, sp. 273...276°C (hajoaa).
Edellä kuvattu menetelmä toistettiin, mutta käytet-30 tiin seuraavia lähtöaineita: (1) 6-{3-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-karbostyriili (2) 8-metyyli-6-(imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-karbostyriili 35 (3) 8-kloori-6-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)- karbostyriili 52 71 1 45 (4) 6-(3-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-l-metyylikarbostyriili (5) 8-metoksi-6-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-karbostyriili 5 Saatiin seuraavat yhdisteet: (1) 6-(3-metyyli-imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetybromidihemihydraatti vaalean keltaisina neulasina, sp. yli 300°C.
NMR (DMS0-dg-D20) 6 (ppm): 8,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 10 8,06-7,73 (ra, 2H), 7,67-7,40 (m, 3H), 7,23-7,03 (m, 1H), 3,20-2,50 (m, 4H), 2,72 (s, 3H).
(2) 8-metyyli-6-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetykloridi-3/2-hydraatti vaalean 15 ruskeana jauheena, sp. yli 300°C.
NMR (DMSO-dg) 4 (ppm): 9,64 (s, 1H), 8,86 (d, J = 7 Hz, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,03-7,30 (m, 5H) , 3,10-2,83 (m, 2H), 2,67-2,40(m, 2H), 2,32 (s, 3H).
20 (3) 8-kloori-6-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-3,4- dihydrokarbostyriilimonovetykloridihemihydraatti vaalean ruskeina, nukkaisina kiteinä, sp. yli 300°C.
NMR (DMSO-dg) </ (ppm): 9,70 (s, 1H), 8,82 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,05-7,23 (m, 5H) , 25 3,20-2,90 (m, 2H), 2,73-2,40 (m, 2H).
(4) 6-(3-metyyli-imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-1-raetyyli-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetybromidi värittömänä jauheena, sp. yli 300°C.
NMR (DMSO-dg) 6 (PP“): 8»85 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,13-7,20 30 (m, 6H), 3,33 (s, 3H), 3,15-2,87 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,68-2,37 (m, 2H).
(5) 8-metoksi-6-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetybromidi vaalean keltaisina, nukkaisina kiteinä, sp. 294,5...296,0°C (hajoaa).
35 Esimerkki 5
Liuokseen, jossa oli 3 g 6-(3-metyyli-imidatso-/l,2-a/pyridin-2-yyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 590 mg natriumhydridin 50 %:ista öljydispersiota ja seoksen annettiin reagoida 53 71 1 4 5 kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun oli lisätty 1,85 g metyylijodidia seoksen annettiin reagoida kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktion päätyttyä di-metyyliformamidi haihdutettiin. Jäännöstä uutettiin li-5 säämällä kloroformia ja 0,5-n natriumhydroksidiliuosta. Kloroformikerros pestiin perusteellisesti vedellä, kuivattiin ja kloroformi haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimalla silikageelillä ja näin saatu öljymäinen tuote liuotettiin asetoniin. Liuoksen pH sää-10 dettiin arvoon n. 1 lisäämällä 48 %:ista bromivetyhappoa ja muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla. Näin saadut epäpuhtaat kiteet kiteytettiin uudelleen vedestä ja saatiin 2,9 g 6-(3-metyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-l-metyyli-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetybromidia 15 värittömänä jauheena, sp. yli 300°C.
NMR (DMSO-dg) (ppm) : 8,85 (d, J = 7 Hz, 1H, 8,13-7,20 (m, 6H), 3,33 (s, 3H), 3,15-2,87 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,68-2,37 (m, 2H).
Edellä kuvattu menetelmä toistettiin, mutta käytet-20 tiin seuraavia lähtöaineita: (1) 6-(3-etyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-3,4-dihydrokarbostyriili ja allyylibromidi (2) 6-(3-etyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-3,4-dihydrokarbostyriili ja propargyylikloridi 25 (3) 6-(3-etyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)- karbostyriili ja propargyylikloridi (4) 6-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-karbostyriili ja propargyylikloridi
Saatiin seuraavat yhdisteet: 30 6-(3-etyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-1- allyyli-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetykloridi värittöminä neulasina (etanoli), sp. 279...282,5°C (hajoaa).
6-(3-etyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-1-propargyyli-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetykloridimono-35 hydraatti värittöminä, nukkaisina kiteinä (vesi), sp. 264...265°C (hajoaa).
6-(3-etyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-1-propargyylikarbostyriilimonovetykloridi-1/4-hydraatti „ 71145 54 värittöminä neulasina (vesi), sp. 265...266°C (hajoaa).
6-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-1-propargyyli-karbostyriilimonovetykloridi-3/4-hydraatti värittöminä neulasina (vesi), sp. 252...253°C (hajoaa).
5 Esimerkki 6·
Annettiin reagoida palautusjäähdyttäen kuumentamalla kuusi tuntia 5 g 5- (06-bromibutyyli)-8-metoksi-3,4-di-hydrokarbostyriiliä, 4,33 g 2-aminopyridiiniä, ja 20 ml asetonitriiliä. Reaktioseos konsentroitiin kuiviin ja 10 jäännös kiteytettiin lisäämällä vettä. Kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Kiteet liuotettiin asetoniin ja liuoksen pH säädettiin arvoon n. 1-2 lisäämällä 48 %:ista bromivetyhappoa. Muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla. Näin saadut epäpuhtaat kiteet kiteytettiin 15 uudelleen metanoli-eetteristä ja saatiin 3,73 g 5-(3-etyyli-imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksi-3,4-dihydrokarbo-styriilimonovetybromidia värittömänä jauheena, sp. 254...
256,6°C.
Esimerkki 7 20 Annettiin reagoida palautusjäähdyttäen kuumentamalla kolme tuntia 5 g 5-klooriasetyyli-8-metoksikarbostyriiliä, 6,45 g 2-amino-4-pikoliinia ja 40 ml asetonitriiliä ja reaktioseos jäähdytettiin jäävedellä. Muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla. Kiteet suspendoitiin asetoni-metano-25 liin ja suspension pH säädettiin arvoon n. 1 lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa. Muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanolista ja saatiin 4,0 g 5-(7-metyyli-imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksikarbosty-riilimonovetykloridi-3/2-hydraattia värittömänä jauheena, 30 sp. 269,5...271,5°C.
Esimerkki 8
Liuokseen, jossa oli 4 g 5-(imidatso/1,2-a/pyridin- 2-yyli)-8-metoksikarbostyriiliä 80 ml:ssa etikkahappoa, lisättiin tiputtaen huoneen lämpötilassa liuos, jossa oli 35 2,22 g bromia 5 mlrssa etikkahappoa. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin kolme tuntia. Saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä. Näin saadut 55 71 1 45 kiteet liuotettiin asetoniin ja liuoksen pH säädettiin arvoon n. 1 lisäämällä 48 %:ista bromivetyhappoa. Saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanoli-eetteristä ja saatiin 5 g 5-(3-bromi-imidatso-5 /1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksikarbostyriilimonovetybromi- dimonohydraattia vaalean keltaisina neulasina, sp. 245...
247,5°C (hajoaa).
Esimerkki 9
Suspensioon, jossa oli 2,5 g 5-(imidatso/1,2-a/-10 pyridin-2-yyli)-8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä 300 ml:ssa vettä, lisättiin 1,71 ml väkevää kloorivetyhappoa. Seosta kuumennettiin, liuos jäähdytettiin 50°C:seen ja liuokseen lisättiin tiputtaen ja sekoittaen 50°C:ssa 10 ml vesiliuosta, johon oli liuotettu 0,65 g natriumnitriittiä.
15 Lisäyksen päätyttyä reaktion annettiin jatkua kaksi tuntia ja reaktioseosta seisotettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, kiteytettiin uudelleen metanolista ja saatiin 1,9 g 5-(3-nitrosoimidatso-/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä 20 vihreinä, nukkaisina kiteinä, sp. 236,5...238°C (hajoaa).
Esimerkki 10
Suspensioon, jossa oli 20,85 g 5-(3-nitrosomidatso-/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä 500 mltssa metanolia, lisättiin 12 ml väkevää kloorivety-25 happoa, joka teki suspension happamaksi. Suspensioon lisättiin 2 g 10 %:ista palladium-hiiltä ja katalyyttinen pelkistys suoritettiin huoneen lämpötilassa ja normaali-paineessa. Reaktion päätyttyä reaktioseokseen lisättiin vettä liukenematta jääneen aineksen liuottamiseksi ja muo-30 dostunutta seosta kuumennettiin. Kun katalyytti oli pois tettu suodattamalla suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin asetonia, saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, kiteytettiin uudelleen vedestä ja saatiin 21,20 g 5-(3-aminoimidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksi-3,4-35 dihydrokarbostyriilimonovetykloridihemihydraatti vaalean keltaisina neulasina, sp. 254,5...257,0°C (hajoaa).
56 71 1 45
Esimerkki li
Liuosta, jossa oli 5 g 5-(3-aminoimidatso/l,2-a/-pyridin-2-yyli)-8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä 10 ml: ssa 90 %:ista muurahaishappoa, kuumennettiin kaksi tun-5 tia 100°C:ssa. Reaktion päätyttyä reaktioseokseen lisät tiin vettä ja neutraloitiin lisäämällä 1-n natrium-hydroksidiliuosta. Saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin metanolilla, kiteytettiin uudelleen kloroformi-metanolista ja saatiin 3,05 g 5-(3-formyyli-10 aminoimidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksi-3,4-di- hydrokarbostyriiliä keltaisina prismoina, sp. 303,5... 305°C (hajoaa).
Esimerkki 12
Seosta, jossa oli 5 g 5-(3-aminoimidatso/l,2-a/-15 pyridin-2-yyli)-8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 15 ml 90 %:ista muurahaishappoa ja 5 ml 35 %:ista formaliinia, kuumennettiin palautus jäähdyttäen 26 tuntia ja reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä uutettiin lisäämällä 1-n natriumhydroksidiliuosta ja kloroformia.
20 Kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin ja sitten liuotin haihdutettiin. Jäännös syötettiin silikageeli-pylvään läpi halutun yhdisteen eristämiseksi ja saadut kiteet muutettiin vetykloridisuolaksi metanolissa. Kiteyttämällä uudelleen metanoli-eetteristä saatiin 580 mg 25 5-(3-dimetyyliaminoimidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8- metoksi-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetykloridi värittöminä prismoina, sp. 242...244,5°C.
Esimerkki 13
Liuokseen, jossa oli 5 g 5-(imidatso/1,2-a/pyri-30 din-2-yyli)-8-metoksikarbostyriiliä 50 mlrssa etikkahap- poa, lisättiin 1,7 g dimetyyliamiinia 50 %:ista vesiliuosta ja 1,62 g formaliinin 35 %:ista vesiliuosta. Seosta sekoitettiin kuusi tuntia 60°C:ssa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännöstä uutettiin lisäämällä kloroformia 35 ja 0,5-n natriumhydroksidiliuosta. Kloroformikerros pes- s’ 71145 tiin vedellä ja kuivattiin ja sitten liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metanoliin, liuoksen pH säädettiin arvoon n. 1 lisäämällä väkevää kloorivety-happoa ja haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin 5 asetonia kiteiden asostamiseksi, jotka eristettiin suodattamalla. Näin saadut epäpuhtaat kiteet kiteytettiin uudelleen metanoli-asetonista ja saatiin 5-(3-di-metyyliaminometyyli-imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksikarbostyriilidivetykloriditrihydraatti värit-10 töminä; nukkaisina kiteinä, sp. 213,5...216°C (hajoaa).
Esimerkki 14
Suspensioon, jossa oli 1,5 g 5-(3-dimetyyliamino-metyyli-imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksikarbo-styriiliä 20 mlrssa asetonitriiliä, lisättiin 1,5 ml 15 metyylijodidia ja seosta sekoitettiin tunti 40°C:ssa.
Näin muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen vedestä ja saatiin 1,7 g 5-(3-tri-metyyliammoniometyyli-imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)- 8-metoksikarbostyriilijodiditrihydraatti vaalean keltai-20 sinä rakeina, sp. 136...138°C (hajoaa).
Esimerkki 15_
Lisättiin 8 g 5-(3-trimetyyliammoniometyyli-imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksikarbostyriili-jodidia ja 3,2 g natriumsyanidia 100 ml:aan vettä ja 25 seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen viisi tuntia. Saos tuneet kiteet eristettiin suodattamalla. Metanolipesun jälkeen yhdiste muutettiin vetykloridisuolaksi metano-lissa väkevällä kloorivetyhapolla ja kiteytettiin uudelleen metanoli-eetteristä ja saatiin 3,6 g 5-(3-karbamo-30 yylimetyyli-imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksikar- bostyriilimonovetykloridi-5/4-hydraattia värittöminä neulasina, sp. 250,5...251,5°C (hajoaa).
5£r 71145
Esimerkki 16
Liuosta, jossa oli 4,39 g 5-(3-trimetyyliammo-niometyyli-imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksikarbo-styriilijodidia 40 mlrssa vettä, kuumennettiin palautusjääh-5 dyttäen samalla lisäten tiputtaen 10 ml vesiliuosta, johon oli liuotettu 440 mg natriumsyanidia. Lisäyksen päätyttyä seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia ja annettiin sitten jäähtyä. Saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja eristettiin uudelleen syöttämällä sili-10 kageelipylvään läpi. Näin muodostuneet epäpuhtaat kiteet kiteytettiin uudelleen metanolista ja saatiin 0,85 g 5-(3-syanometyyli-imidatso/l,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksikarbostyriiliä värittöminä prismoina, sp. 261... 263°C (hajoaa).
15 Esimerkki .17
Seosta, jossa oli 1,6 g 5-(3-karbamoyylimetyyli-imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksikarbostyrii-liä, 2,6 g kaliumhydroksidia, 3 ml vettä ja 9 ml etanolia, kuumennettiin palautus jäähdyttäen tunti. Reaktion 20 päätyttyä reaktioseokseen lisättiin vettä, sitten seos ta käsiteltiin aktiivihiilellä, pH säädettiin arvoon n. 1 lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa ja seisotettiin yli yön. Saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, kiteytettiin uudelleen laimeasta kloorivetyhaposta ja 25 saatiin 0,9 g 5-(3-karboksimetyyli-imidatso/l,2-a/pyri- din-2-yyli)-8-metoksikarbostyriilihemihydraattia värittöminä kiteinä, sp. 259...260,5°C (hajoaa).
Esimerkki 18
Lisättiin 1,4 g 5-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-30 yyli)-8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 3,5 g DDQ:ta 30 ml:aan dioksaania ja seosta kuumennettiin palau-tu^äähdyttäen viisi tuntia. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja jäännöstä uutettiin lisäämällä kloroformia ja 0,5-n natriumhydroksidiliuosta. Kloroformikerros 35 pestiin 0,5-n natriumhydroksidiliuoksella ja sitten kah- 59 71145 desti vedellä. Kuivattiin ja kloroformi haihdutettiin. Jäännös eristettiin ja puhdistettiin silikageelipyl-vään läpi. Näin saadut epäpuhtaat kiteet liuotettiin asetoniin ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin kloori-5 vetyhappoa. Saostuneet kiteet eristettiin suodattamal la, kiteytettiin uudelleen vedestä ja saatiin 410 mg 5-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksikarbostyrii-limonovetykloridimonohydraattia värittöminä, nukkaisina kiteinä, sp. 256...257,5°C (hajoaa).
10 Esimerkki 19
Liuokseen, jossa oli 2 g 5-(3-etyyli-imidatso-/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksikarbostyriiliä 50 mlrssa metanolia, lisättiin 0,2 g 10 %:ista palladium-hiiltä ja pelkistettiin katalyyttisesti kuusi tuntia 50...60°C: 2 15 ssa vetykaasun paineessa 2-3 kg/cm . Katalyytti poistet tiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin kuiviin. Jäännös liuotettiin asetoniin ja liuokseen lisättiin bro-mivetyhappoa. Saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, näin saadut epäpuhtaat kiteet kiteytettiin 20 uudelleen metanoli-eetteristä ja saatiin 1,5 g 5—(3— etyyli-imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksi-3,4-di-hydrokarbostyriilimonovetybromidia värittöminä jauheena, sp. 354. . .256,5°C.
Esimerkki 20 25 Liuokseen, jossa oli 3 g 5-(imidatso/1,2-a/pyri- din-2-yyli)-8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 600 mg natriumhydri-din 50 %:ista öljydispersiota ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin 1,48 g allyy-30 libromidia ja seoksen annettiin reagoida kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin kuiviin ja jäännöstä uutettiin lisäämällä kloroformia ja 0,5-n natriumhydroksidiliuosta. Kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistet-35 tiin pylväskromatografioimalla silikageelillä, öljymäi-nen tuote liuotettiin asetoniin ja muutettiin vetyklo- 71145 go
disuolaksi lisäämällä kloorivetyhappoa. Saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metano-li-eetteristä ja saatiin 1,76 g l-allyyli-5-(imidatso-/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriili-5 monovetykloridia värittöminä neulasina, sp. 250...252°C
(hajoaa).
Edellä kuvattu menetelmä toistettiin, mutta käytettiin seuraavia lähtöaineita.
(1) 5-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksi-3,4- 10 dihydrokarbostyriili ja bentsyylibromidi (2) 5-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8-metoksi-3,4-dihydrokarbostyriili ja propargyylikloridi 13) 5-(imidatso/1,2/pyridin-2-yyli)-8-metoksi-3,4- dihydrokarbostyriili ja metyylijodidi 15 Saatiin seuraavat yhdisteet: (1) l-bentsyyli-5-(ijnidatso/l ,2-a/pyridin-2-yyli) -8- metoksi-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetykloridimonohydr-aatti värittöminä neulasina (etanoli), sp. 243,5...245,5°C (hajoaa).
20 (2) l-propargyyli-5-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8- metoksi-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetykloridihemihydr-aatti värittöminä neulasina (etanoli), sp. 241,5...242,5°C (hajoaa).
(3) l-metyyli-5-(imidatso/1,2-a/pyridin-2-yyli)-8- 25 metoksi-3,4-dihydrokarbostyriilimonovetykloridimono- hydraatti värittöminä neulasina (metanoli-eetteri), sp. 259...260,5°C (hajoaa).

Claims (5)

  1. 61 71145 Patenttivaatimus Menetelmä sydänlääkkeinä käyttökelpoisten kaavan I mukaisten imidatso/l,2-a7pyridin-2-yyli-karbostyriili-5 johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, R4 ,R5 10 ^ (I) 15 0
  2. 12. R jossa kaavassa R^ on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, 2 alempi alkynyyli tai fenyyli-alempi-alkyyli, R on vety, 20 alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni tai hydroksi, 3 R on vety, alempi alkyyli, halogeeni, nitroso, amino, alempi-alkyyliamino, di(alempiälkyyli)amino, alempi-alkano-yyliamino, N,N-di(alempialkyyli)aminometyyli tai tri (alempi alkyyli) -ammoniummetyyli, karbamoyylimetyyli, syanometyyli tai 4 5 25 karboksimetyyli, R ja R ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliä, hydroksia, alempaa alkoksia tai nitroa, katkoviiva karbostyriiliryh-män asemien 3 ja 4 välillä tarkoittaa mahdollista sidosta ja imidatsopyridyyliryhmä, jonka kaava on 30 *5 W N N
  3. 35 I — R3^ ^ 62 71 1 45 on liittynyt karbostyriiliryhmän 5- tai 6-asemaan, sillä edellytyksellä, että kun imidatsopyridyyliryhmä on liittynyt karbostyriiliryhmän 5-asemaan, R ei ole vety, alempi alk-yyli tai halogeeni, tunnettu siitä, että yhdiste, 5 jonka kaava on R6 COCHX1 ' (ID 10 i2 li R jossa X3" on halogeeni, R^ on vety tai alempi alkyyli, 15 ja R , R ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R4 R5 20 k K nh2 4 5 Dossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, käyttämällä 25 vähintään ekvimolaarinen määrä kaavan III mukaista yhdistettä moolia kohti kaavan II mukaista yhdistettä dehydrohalo-genointiaineen läsnäollessa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja 150°C:n välillä, noin 1-10 tuntia; ja haluttaessa 30 a) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on vety, halo- 3 genoidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on halogeeni, b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on vety, nitrosyloidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 3 35. on nitroso/ 3 c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on nitroso, pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 3 63 71 1 45 R on ammo, 3 d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on amino, 3 asyloidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on alempi-alkanoyyliamino, 5 e) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on amino, pel kistetään muurahaishapon ja formaliinin läsnäollessa kaa- 3 van I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on dimetyyli-amino, 3 f) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on amino, di-10 alkyloidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 3 R on di(alempi alkyyli)amino, g) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, aminometyloidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, 3 jossa R on N,N-di(alempi alkyyli)-aminometyyli, 15 h) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on N,N-di- (alempi alkyyli)-aminometyyli, alkyloidaan kaavan I mukaisen 3 yhdisteen saamiseksi, jossa R on tri(alempi alkyyli)-ammo-niummetyyli, 3 i) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on tri(alempi 20 alkyyli)-ammoniummetyyli, saatetaan reagoimaan alkalimetalli- syanidin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 3 R on karbamoyylimetyyli tai syanometyyli, 3 j) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on karbamoyyli-metyyli tai syanometyyli, hydrolysoidaan kaavan I mukaisen 25 yhdisteen saamiseksi,jossa R3 on karboksimetyyli, 3 k) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on alempi-alkanoyyliamino, pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen 3 saamiseksi, jossa R on alempi-alkyyliamino, tai l) kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseutti-, 30 sesti hyväksyttäväksi suolaksi. 64 71 1 45 Förfarande för framställning av imidazo/1,2-aJ-pyridin-2-yl-karbostyrilderivat med formeln I och farma-5 ceutiskt godtagbara salter därav, vilka är användbara som hjärtmedicin, R4 R5 ” N (1) N " ^ o
  4. 15. I R2 R1 i vilken formel R1 är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre 2 alkynyl eller fenyl-lägre-alkyl, R är väte, lägre alkyl, 20 lägre alkoxi, halogen eller hydroxi, R"^ är väte, lägre alkyl, halogen, nitroso, amino, lägre alkyl-amino, di(lägre alkyl)- amino, lägre alkanoyl, N,N-di(lägre alkyl)aminometyl, tri- (lägre alkyl)-ammoniummetyl, karbamoylmetyl, cyanometyl eller 4 5 karboximetyl, R och R är lika eller olika och betecknar 25 väte, halogen, lägre alkyl, hydroxi, lägre alkoxi eller nitro, den streckande linjen mellan ställningarna 3 och 4 i karbo-styrilgruppen betecknar en eventuell bindning och imidazo-pyridylgruppen med formeln 4 5
  5. 30. R il N N U=J 35 r2 '' \ 65 71 1 4 5 är bunden till 5- eller 6-ställningen i karbostyrilgruppen, förutsatt att, dä imidazopyridylgruppen är bunden tili 5- 2 ställningen i karbostyrilgruppen, är R ej väte, lägre alkyl eller halogen, kännetecknat därav, att man om-5 sätter en förening med formeln R6 COCHX1 l2 ^ R^ R där X^· är halogen, R^ är väte eller lägre alkyl, och R^, 2 . _ R och den streckande linjen betecknar samma som ovan, med 15 en förening med formeln 20 | (HD N ^ ™2 4 5 där R och R betecknar samma som ovan, genom att anvanda 25 minst ekvimolär mängd av föreningen med formeln III per mol av föreningen med formeln II i närvaro av ett dehydrohaloge-neringsmedel vid en temperatur mellan rumstemperatur och 150°C, under ca. 1-10 timmar; och om sä önskas 3 30 a) halogenerar man en förening med formeln I, där R är väte, för erhällande av en förening med formeln I, där 3 R är halogen, b) nitrosylerar man en förening med formeln I, där är väte, för erhällande av en förening med formeln I, 3 35 där R är nitroso, 3 c) reducerar man en förening med formeln I, där R är nitroso, för erhällande av en förening med formeln I,
FI822471A 1980-11-11 1982-07-12 Foerfarande foer framstaellning av imidazo/1,2-a/-pyridin-2-yl-karbostyrilderivat vilka aer anvaendbara som hjaertmedicin FI71145C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP55159016A JPS5782390A (en) 1980-11-11 1980-11-11 Carbostyril derivative
JP15901680 1980-11-11
JP17995080 1980-12-18
JP55179950A JPS57102888A (en) 1980-12-18 1980-12-18 Carbostyril derivative
PCT/JP1981/000328 WO1982001706A1 (en) 1980-11-11 1981-11-11 Carbostyril compounds,composition containing same,and process for their preparation
JP8100328 1981-11-11

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI822471A0 FI822471A0 (fi) 1982-07-12
FI822471L FI822471L (fi) 1982-07-12
FI71145B true FI71145B (fi) 1986-08-14
FI71145C FI71145C (fi) 1986-11-24

Family

ID=26485945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI822471A FI71145C (fi) 1980-11-11 1982-07-12 Foerfarande foer framstaellning av imidazo/1,2-a/-pyridin-2-yl-karbostyrilderivat vilka aer anvaendbara som hjaertmedicin

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4414390A (fi)
EP (1) EP0052016B1 (fi)
KR (1) KR880001657B1 (fi)
AT (1) AT382376B (fi)
AU (1) AU547586B2 (fi)
CA (1) CA1164459A (fi)
CH (1) CH653684A5 (fi)
DE (1) DE3152512T1 (fi)
DK (1) DK157193C (fi)
ES (1) ES507545A0 (fi)
FI (1) FI71145C (fi)
IT (1) IT8149680A0 (fi)
MX (1) MX6802E (fi)
NO (1) NO157819C (fi)
PH (1) PH17158A (fi)
PT (1) PT73959B (fi)
SE (1) SE440653B (fi)
SU (1) SU1215621A3 (fi)
WO (1) WO1982001706A1 (fi)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4537889A (en) * 1982-12-27 1985-08-27 Eli Lilly And Company Inotropic agents
US4636502A (en) * 1982-12-27 1987-01-13 Eli Lilly And Company Methods of producing a positive inotropic effect or vasodilation by administration of 2-phenyl imidazo pyrimidines and pyrazines
GB8305245D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
US4533734A (en) * 1983-11-10 1985-08-06 Eli Lilly And Company Inotropic agents
PT79699B (en) * 1983-12-22 1986-12-10 Pfizer Process for preparing quinolone inotropic agents
PT80533B (en) * 1984-05-29 1987-04-06 Pfizer Process for preparing quinolone inotropic agents
US4721721A (en) * 1984-12-18 1988-01-26 Rorer Pharmaceutical Corporation 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
FR2580646A1 (fr) * 1985-04-19 1986-10-24 Synthelabo Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique
US4666913A (en) * 1985-11-22 1987-05-19 William H. Rorer, Inc. Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
GB8529362D0 (en) * 1985-11-28 1986-01-02 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
GB8619902D0 (en) * 1986-08-15 1986-09-24 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
DE69524598T2 (de) * 1994-06-20 2002-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Kondensierte imidazolderivate, ihre herstellung und verwendung
DE10117184A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazol[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen
DE10247271A1 (de) * 2002-10-10 2004-08-26 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yle
PE20050211A1 (es) * 2003-04-02 2005-04-27 Novartis Ag Procedimiento para preparar oxi-(1h)-quinolin-2-onas 5-(alfa-haloacetil)-8-sustituidas
DE102005019181A1 (de) * 2005-04-25 2006-10-26 Novartis Ag Peptid-Deformylase (PDF) Inhibitoren 1
WO2010032195A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Csir Imidazopyridines and imidazopyrimidines as hiv-i reverse transcriptase inhibitors
ES2362894B1 (es) * 2009-11-16 2012-05-21 Ferrer Internacional S.A. Procedimiento de preparación del �?cido 4-nitro-oxi-metil-benzoico.
BR112017021408B1 (pt) 2015-04-08 2022-05-17 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Derivados de heterociclo bicíclico condensado, método para controlar pragas animais, e formulação agroquímica
WO2017019828A1 (en) 2015-07-30 2017-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Aryl substituted bicyclic heteroaryl compounds
WO2018013776A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heteroaryl-substituted quinoline and azaquinoline compounds as par4 inhibitors
EP3484878B1 (en) 2016-07-14 2020-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl substituted compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1473819A (en) * 1976-01-28 1977-05-18 Gallardo Antonio Sa Derivatives of imidazo 1,2-a pyridine
EP0007525A1 (de) * 1978-07-18 1980-02-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2-(4-Aminopiperidino)-3,4-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
ES8100016A1 (es) * 1978-07-18 1980-04-01 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de 1-(4-aminopiperidino)-3,4-dihidroisoquinoleina.
JPS5553284A (en) * 1978-10-12 1980-04-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivative
GB2031404A (en) * 1978-10-17 1980-04-23 Yoshitomi Pharmaceutical Pyridazinone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US4414390A (en) 1983-11-08
SE8204237L (sv) 1982-07-08
PH17158A (en) 1984-06-13
EP0052016B1 (en) 1984-09-05
DE3152512C2 (fi) 1991-01-03
MX6802E (es) 1986-07-29
SU1215621A3 (ru) 1986-02-28
AU7808581A (en) 1982-06-07
CH653684A5 (fr) 1986-01-15
ES8301967A1 (es) 1983-02-01
PT73959B (en) 1983-04-18
DK157193B (da) 1989-11-20
FI822471A0 (fi) 1982-07-12
NO822391L (no) 1982-07-09
EP0052016A1 (en) 1982-05-19
NO157819C (no) 1988-05-25
IT8149680A0 (it) 1981-11-11
KR830007644A (ko) 1983-11-04
ES507545A0 (es) 1983-02-01
DK157193C (da) 1990-04-09
CA1164459A (en) 1984-03-27
FI71145C (fi) 1986-11-24
PT73959A (en) 1981-12-01
ATA908381A (de) 1986-07-15
DE3152512T1 (de) 1982-11-18
AT382376B (de) 1987-02-25
KR880001657B1 (ko) 1988-09-05
FI822471L (fi) 1982-07-12
WO1982001706A1 (en) 1982-05-27
AU547586B2 (en) 1985-10-24
DK307482A (da) 1982-07-08
SE8204237D0 (sv) 1982-07-08
NO157819B (no) 1988-02-15
SE440653B (sv) 1985-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71145B (fi) Foerfarande foer framstaellning av imidazo/1,2-a/-pyridin-2-yl-karbostyrilderivat vilka aer anvaendbara som hjaertmedicin
EP0467248B1 (en) Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
FI77450C (fi) Foerfarande foer framstaellning av piperazinylsubstituerade karbostyrilderivat, vilka aer anvaendbara som kardiotoniska medel.
DK164451B (da) 3-aminoquinolinderivat
CZ342595A3 (en) Purine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
NZ517324A (en) 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-YL)- dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
NO318213B1 (no) Fremgangsmate til fremstilling av imidazokinolinaminer
EP0120589A1 (en) Imidazo-heterocyclic compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
FI65260B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrimido(2,1-b)benzotiazolderivat
HUT52092A (en) Process for producing 2(1h)-quinolinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CA2186086A1 (en) Substituted xanthines
NO842684L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater
WO2002083683A9 (en) Novel tricyclic pyridyl benzazepine carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
EP0874849B1 (en) 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives
HU197749B (en) Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient
US4463007A (en) Triazoloquinazolinones, and compositions and methods for treating allergic disorders with them
JP2997828B2 (ja) キノリン及びナフチリジン誘導体
NL192040C (nl) Carbostyrilverbindingen en preparaat dat een dergelijke verbinding bevat.
US5334595A (en) Pyrazoloquinolones as anticancer agents
FI77035C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande 5-oxo-5h-pyrido/2,1-b/1h-triazolo/4,5-g/- och /4,5-f/-kinazoliner.
WO2003004494A1 (en) Pyridazinone compound as adenosine antagonists
US20240092780A1 (en) Adducts and dimer compounds synthesized using gk method
CS248711B2 (en) Production method of the/l1,2,4/triazol/4,3-a/chinoxaline-4-amin derivatives
JPH0133083B2 (fi)
Van Tinh et al. Ring closure reactions of pyrido [2, 3‐d] pyrimidines to pyrano [2′, 3′: 4, 5]‐and oxazolo [5′, 4′: 4, 5] pyrido [2, 3‐d] pyrimidines

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO. LTD.