NL192040C

NL192040C - Carbostyrilverbindingen en preparaat dat een dergelijke verbinding bevat.

Info

Publication number: NL192040C
Application number: NL8120433A
Authority: NL
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1980-11-11
Filing date: 1981-11-11
Publication date: 1997-01-07
Also published as: NL8120433A; ZA817773B; NL192040B; JPS5782390A; JPS6411026B2

Description

1 192040

Carbostyrilverbindingen en preparaat, dat een dergelijke verbinding bevat

De uitvinding heeft betrekking op carbostyrilverbindingen.

Carbostyrilverbindingen zijn algemeen bekend en er zijn verschillende carbostyrilverbindingen bekend 5 met hypotensieve, bloedplaatjescoagolutie remmende of antiallergische werking als beschreven in de Japanse octrooiaanvragen (OPI) nos. 130589/79, 135785/79, 135785/79, 138585/79, 141785/79, 76872/80, 49319/80, 53283/80, 53284/80 en 83781/80 (de aanduiding ”OPI” heeft betrekking op een ter visie gelegde niet onderzochte Japanse octrooiaanvrage).

Verder beschrijven EP-A1-7525 en EP-A1-8014 isochinolineverbindingen met cardiale en circulatoire 10 eigenschappen.

De uitvinding heeft nu betrekking op nieuwe carbostyrilverbindingen met cardiotone werking.

Deze nieuwe carbostyrilverbindingen hebben de formule 1, waarin R., een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een lagere alkenylgroep, een lagere alkynylgroep of een fenyl-lagere alkylgroep voorstelt, R2 een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een lagere alkoxygroep, een halogeenatoom of een 15 hydroxylgroep voorstelt,

Rg een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een halogeenatoom, een nitrosogroep, een aminogroep, die met een lagere alkylgroep gesubstitueerd kan zijn, een lagere alkanoylaminogroep, een N,N-dilagere alkylaminomethylgroep, een carbamoylmethylgroep, een cyaanmethylgroep of een carboxymethylgroep voorstelt, 20 R4 en R5, die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom, een halogeenatoom, een lagere alkylgroep, een hydroxylgroep, een lagere alkoxygroep of een nitrogroep voorstellen, de binding tussen de 3- en de 4-plaats van de carbostyrilkern een enkele binding of een dubbele binding is en de plaats, waar de imidazopyridylgroep met de formule 24 aan de carbostyrilkern is gebonden, de 5-of 6-plaats is, 25 met dien verstande, dat wanneer de imidazopyridylgroep aan de 5-plaats van de carbostyrilkern is gebonden, R2 geen waterstofatoom, een lagere alkylgroep of een halogeenatoom mag zijn.

De uitvinding heeft ook betrekking op de farmaceutisch aanvaardbare zouten van een dergelijke verbinding. Daarbij gaat de voorkeur uit naar de latere in deze beschrijving te bespreken proefverbindingen 4, 5, 6, 11, 15, 19, 20, 21,24 en 27.

30 De uitvinding heeft tevens betrekking op een preparaat met cardiotone werking, dat als actieve stof een verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat.

Als stand der techniek kan nog worden gewezen op GB-A-2.031.404, dat betrekking heeft op carbostyrilverbindingen, waarin een pyridazinonderivaat is gesubstitueerd aan de carbostyrilkern. Deze verbindingen verschillen dan ook radicaal van de onderhavige verbindingen in chemische structuur. Deze bekende 35 verbindingen hebben een plaatjesaggregatieremmende werking en een anti-hypertensieve werking, op grond waarvan men moeilijk de cardiotone werking van de onderhavige verbindingen zou kunnen verwachten.

Beste wijze voor het uitvoeren van de uitvinding 40

De verbindingen met de formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan hebben hartspierkontrak-tiestimulerend effect of positief inotroop effect en coronaire bloedstroomverhogende werking en zijn bruikbaar als cardiotoon middel voor de behandeling van hartziekten, zoals congestieve hartgebreken en dergelijke. Ze zijn voordelig, omdat zij de hartslag slechts weinig of in het geheel niet verhogen.

45 De hier gebruikte uitdrukking ’’lagere alkyl” heeft betrekking op een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, zoals een methylgroep, een ethylgroep, een propylgroep, een isopropylgroep, een butylgroep, een t-butylgroep, een pentylgroep, een hexylgroep, enz.

De hier gebruikte uitdrukking ’’fenyl-lagere alkyl” heeft betrekking op een fenyl-lagere alkylgroep met een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest, zoals een benzylgroep, een 50 2-fenylethylgroep, een 1-fenylethylgroep, een 3-fenylpropylgroep, een 4-fenylbutylgroep, een 1,1-dimethyl-2-fenylethylgroep, een 5-fenylpentylgroep, een 6-fenylhexylgroep, een 2-methyl-3-fenylpropylgroep, enz.

De hier gebruikte uitdrukking ’’lagere alkenyl” heeft betrekking op een rechte of vertakte alkenylgroep met 2-6 koolstofatomen, zoals een vinylgroep, een allylgroep, een crotylgroep, een 1 -methylallylgroep, een 3-butenylgroep, een 2-pentenylgroep, een 3-pentenylgroep, een 4-pentenylgroep, een 2-methyl-3-55 butenylgroep, een 1 -methyl-3-butenylgroep, een 2-hexenylgroep, een 3-hexenylgroep, een 4-hexenylgroep, een 5-hexenylgroep, een 2-methyl-4-pentenylgroep, een 1-methyl-4-pentenylgroep, een 2-methyl-3-pentenylgroep, een 1-methyl-3-pentenylgroep, enz.

192040 2

De hier gebruikte uitdrukking ’’lagere alkynyl” heeft betrekking op een rechte of vertakte alkynylgroep met 2-6 koolstofatomen, zoals een ethynylgroep, een 2-propynylgroep, een 1-propynylgroep, een 2-butynylgroep, een 3-butynylgroep, een 2-pentynylgroep, een 3-pentynylgroep, een 4-pentynylgroep, een 2-methyl-3-butynylgroep, een 1-methyl-3-butynylgroep, een 2-hexynylgroep, een 3-hexynylgroep, een 4-hexynylgroep, 5 een 5-hexynylgroep, een 2-methyl-4-pentynylgroep, een 1-methyl-4-pentynylgroep, een 2-methyl-3-pentynylgroep, een 1-methyl-3-pentynylgroep, enz.

De hier gebruikte uitdrukking ’’halogeen” heeft betrekking op een halogeenatoom, zoals chloor, broom, jodium en fluor.

De hier gebruikte uitdrukking ’’aminogroep, die met een lagere alkylgroep gesubstitueerd kan zijn” heeft 10 betrekking op een aminogroep en een aminogroep, die gesubstitueerd is met 1 of 2 rechte of vertakte lagere alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen, zoals een methylaminogroep, een ethylaminogroep, een propylaminogroep, een isopropylaminogroep, een butylaminogroep, een t-butylaminogroep, een pentylami-nogroep, een hexylaminogroep, een Ν,Ν-dimethylaminogroep, een Ν,Ν-diethylaminogroep, een N-methyl-N-ethylaminogroep, een N-methyl-N-propylaminogroep, een N-ethyl-N-isopropylaminogroep, een N,N-15 dipropylaminogroep, een N-methyl-N-butylaminogroep, een N-ethyl-N-t-butylaminogroep, een N,N-dibutylaminogroep, een N-methyl-N-pentylaminogroep, een N-propyl-N-pentylaminogroep, een N,N-dipentylaminogroep, een N-methyl-N-hexylaminogroep, een N-butyl-N-hexylaminogroep, een N,N-dihexylaminogroep, enz.

De hier gebruikte uitdrukking ”N,N-di-lagere alkyl-aminomethyl” heeft betrekking op een N,N-di-lagere 20 alkylaminomethylgroep met rechte of vertakte alkylgroepen met elk 1 -6 koolstofatomen, zoals een N,N-dimethylaminomethylgroep, een N-methyl-N-ethylaminomethylgroep, een N.N-diethylaminomethylgroep, een N-methyl-N-propylaminomethylgroep, een N-ethyl-N-isopropylaminomethylgroep, een N,N-dipropylaminomethylgroep, een N-methyl-N-butylamiriomethylgroep, een N-ethyl-N-t-butylaminomethylgroep, een Ν,Ν-dibutylaminomethylgroep, een N-methyl-N-pentylaminomethylgroep, een N-propyl-N-25 pentylaminomethylgroep, een Ν,Ν-dipentylaminomethylgroep, een N-methyl-N-hexylaminomethylgroep, een N-butyl-N-hexylaminomethylgroep, een Ν,Ν-dihexylaminomethylgroep, enz.

De hier gebruikte uitdrukking ’’lagere alkanoylamino” heeft betrekking op een rechte of vertakte lagere alkanoylaminogroep met 1-6 koolstofatomen, zoals een formamidogroep, een acetamidogroep, een propionylaminogroep, een butyrylaminogroep, een isobutyrylaminogroep, een valerylaminogroep, een 30 isovalerylaminogroep, een hexanoylaminogroep, enz.

De hier gebruikte uitdrukking ’’lagere alkoxy” heeft betrekking op een rechte of vertakte alkoxygroep met 1 -6 koolstofatomen, zoals een methoxygroep, een ethoxygroep, een propoxygroep, een isopropoxygroep, een butoxygroep, een t-butoxygroep, een pentyloxygroep, een hexyloxygroep, enz.

De verbindingen van de uitvinding met de formule 1 kunnen op verschillende wijzen worden bereid. Een 35 voorkeursvoorbeeld daarvan is een werkwijze volgens bijgaand reactieschema A.

In reactieschema A stelt X1 een halogeenatoom voor en stelt R6 een waterstofatoom of een lagere alkylgroep voor en hebben R,, R2, R4, R5 en de binding tussen de 3- en 4-plaats van de carbostyrilkern dezelfde betekenis als boven.

Voorbeelden van door X, in de formule 2 voorgestelde halogeenatomen zijn chloor, fluor, broom en 40 jodium.

De reactie tussen de verbinding met de formule 2 en de verbinding met de formule 3, die een bekende verbinding is, kan worden uitgevoerd in afwezigheid van oplosmiddelen of in aanwezigheid van een daartoe passend oplosmiddel, bij voorkeur in aanwezigheid van een oplosmiddel. Er bestaat geen bepaalde beperking aan de oplosmiddelen en elk oplosmiddel, dat de reactie niet nadelig beïnvloedt, kan worden 45 gebruikt.

Voorbeelden van geschikte te gebruiken inerte oplosmiddelen zijn water, lagere alcoholen, zoals methanol, ethanol, isopropanol, butanol, enz, aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz, ethers, zoals dioxan, tetrahydrofuran, enz, nitrillen, zoals azijnzuumitril, propionzuumitril, enz, dimethylsulfoxyde, dimethylformamide, hexamethylfosfoorzuurtriamide, enz.

50 Bij bovenstaande reactie is de verhouding van de verbinding met de formule 3 tot de verbinding met de formule 2 niet aan bepaalde beperkingen gebonden en kan ruimschoots variëren. Gewoonlijk wordt de reactie uitgevoerd met ten minste een equimolaire hoeveelheid en bij voorkeur 1,5-3 molen verbinding met de formule 3 per mol per binding met de formule 2.

Verder kan de reactie worden uitgevoerd in aanwezigheid van een basische verbinding, die men 55 handzaam als dehydrohalogeneermiddel kan gebruiken.

Voorbeelden van geschikte basische verbindingen zijn anorganische basische verbindingen, bijvoorbeeld metaalcarbonaten of waterstofcarbonaten, zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstof- 3 192040 carbonaat, enz, organische basische verbindingen, zoals triethylamine, pyridine, N,N-dimethy!aniline, enz.

De reactie kan gewoonlijk worden uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer kamertemperatuur 150°C en in het algemeen in ongeveer 1-10 uur worden voltooid.

Van de verbindingen met de formule 1 kunnen diegene, waarin de binding tussen de 3· en de 4-plaats 5 van de carbostyrilkem een enkele binding is (dat wil zeggen verbindingen met de formule 1a) en diegene, waarin deze binding een dubbele binding is (dat wil zeggen verbindingen met de formule 1 b) in elkaar worden omgezet door een reductiereactie of dehydrogeneringsreactie, als getoond in reactieschema B.

In reactieschema B hebben R.,, R2 , R3, R4 en R5 bovengenoemde betekenis.

De dehydrogeneringsreactie van de verbinding met de formule 1a kan onder gebruikmaking van een 10 dehydrogeneermiddel in een daartoe passend oplosmiddel worden uitgevoerd. Voorbeelden van geschikte dehydrogeneermiddelen zijn benzochinonen, zoals 2,3-dichloor-5,6-dicyaanbenzochinon, chlooranil (2,3,5,6-tetrachloorbenzochino), enz, halogeneermiddelen, zoals N-broombamsteenzuurimide, N-chloorbamsteenzuurimide, broom, enz, dehydrogeneermiddelen, zoals zwavel, seleendioxyde, enz, metaalkatalysatoren voor dehydrogenering, zoals palladiumkool, palladiumzwart, platinazwart, palladium-15 oxyde, Raney nikkel, enz.

Wanneer benzochinonen en halogeneermiddelen als dehydrogeneermiddel worden gebruikt, is de gebruikte hoeveelheid dehydrogeneermiddel niet aan bepaalde beperkingen gebonden en kan ruimschoots variëren. Gewoonlijk wordt 1-5 molen, bij voorkeur 1-2 molen dehydrogeneermiddel per mol verbinding met de formule 1a gebruikt. Als men metaalkatalysatoren ter dehydrogenering gebruikt, worden deze in gewone 20 katalytische hoeveelheden gebruikt. Zo worden de katalysatoren bijvoorbeeld gebruikt in dezelfde gewichts-hoeveelheid als de verbinding met de formule 1a.

Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn water, ketonen, zoals aceton, enz, ethers, zoals dioxan, tetrahydrofuran, methoxethanol, dimethoxyethaan, enz, aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen, fenetol, tetraline, cumeen, chloorbenzeen, enz, halogeenkoolwaterstoffen, zoals dichloorme-25 thaan, dichloorethaan, chloroform, tetrachloorkoolstof, enz, alkoholen, zoals methanol, ethanol, isopropanol, butanol, t-butanol, amylalkohol, hexanol, enz, protische polaire oplosmiddelen, zoals azijnzuur, enz, aprotische polaire oplosmiddelen, zoals DMF, DMSO, hexamethylfosforzuurtriamide, enz, en dergelijke.

De reactie kan gewoonlijk worden uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 300°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 200°C en in het algemeen in ongeveer 1-40 uur worden voltooid. De reductiereactie van de 30 verbindingen met de formule 1b kan onder voor katalytische reducties gebruikelijke omstandigheden worden uitgevoerd. Voorbeelden van de te gebruiken katalysator zijn metalen, zoals palladium, palladiumzwart, palladium-kool, platina, piatinaoxyde, platinazwart, Raney nikkel, enz, in de gewoonlijke gebruikte katalytische hoeveelheden.

Als oplosmiddel kan men bijvoorbeeld water, methanol, ethanol, isopropanol, dioxan, THF, hexaan, 35 cyclohexaan, ethylacetaat, azijnzuur, enz gebruiken.

De reductiereactie kan hetzij bij atmosferische druk, hetzij onder druk worden uitgevoerd. Gewoonlijk wordt de reactie bij ongeveer 0-100°C, bij voorkeur kamertemperatuur tot 70°C en atmosferische tot 10 kg/cm2, bij voorkeur atmosferische tot 5 kg/cm2 druk uitgevoerd.

In bijgaand reactieschema C stelt R,, een lagere alkylgroep, een lagere alkenylgroep, een lagere 40 alkynylgroep of een fenyl-lagere alkylgroep voor, X2 een halogeenatoom voor en hebben R2, R3, R4 en R5 bovengenoemde betekenis.

Volgens reactieschema C kan in het geval waarin de door R2, R3, R4 en Rs voorgestelde groepen elk een inerte groep zijn, een verbinding met de formule 1, waarin R1 een waterstofatoom voorstelt, of een verbinding met de formule 1c worden omgezet in een overeenkomstige verbinding met de formule 1, waarin 45 R, een lagere alkylgroep, een lagere alkenylgroep, een lagere alkynylgroep of een fenyl-lagere alkylgroep voorstelt, of een verbinding met de formule 1d.

Meer in het bijzonder kan men een verbinding met de formule 1c laten reageren met een basische verbinding, bijvoorbeeld natriumhydride, kalium hydride, natriumamide, kaliumamide, alkali metalen, zoals metallieknatrium, metalliek kalium, enz, teneinde de verbinding met de formule 1c om te zetten in zijn 50 alkalizout, waarin het stikstofatoom op de 1-plaats van de carbostyrilkem deelneemt aan de zoutvorming. Deze reactie kan worden uitgevoerd in een daartoe passend oplosmiddel, bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz, verzadigde koolwaterstoffen, zoals n-hexaan, cyclohexaan, enz, ethers, zoals diethylether, diethyleenglycoldimethylether, 1,2-dimethoxyethaan, dioxan, enz, aprotische polaire oplosmiddelen, zoals dimethylformamide, hexamethylfosforzuurtriamide, dimethyl-55 sulfoxyde, enz, waarbij aprotische polaire oplosmiddelen de voorkeur verdienen,

De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van 0-200°C, bij voorkeur kamertemperatuur tot 50°C.

192040 4

Men kan het aldus verkregen alkalizout van de vetbinding met de formule 1 c op gebruikelijke wijze laten reageren met een halogenide met de formule 4. Deze reactie kan voordelig verlopen in een daartoe passend oplosmiddel, dat kan worden gebruikt voor de omzetting van een verbinding met de formule 1c in zijn alkalizout, gewoonlijk bij een temperatuur van ongeveer 0-70°C, bij voorkeur 0°C tot kamertemperatuur.

5 De verhouding van de te gebruiken basische verbinding tot de verbinding met de formule 1c is gewoonlijk 1-5 molen, bij voorkeur 1-3 molen, basische verbinding per mol verbinding met de formule 1c.

Anderzijds is de verhouding van het te gebruiken halogenide van de verbinding met de formule 4 tot de verbinding met de formule 1c gewoonlijk 1-5 molen, bij voorkeur 1-3 molen halogenide met de formule 4 per mol vetbinding met de formule 1c. De reactie kan in ongeveer 0,5-15 uur worden voltooid.

10 De carbostyrilverbindingen met de formule 2, die als uitgangsstof kunnen worden gebruikt bij reactie-schema A kunnen gemakkelijk op verschillende wijzen worden bereid. Zo kunnen zij bijvoorbeeld worden bereid volgens de werkwijzen, die worden getoond in bijgaande reactieschema’s D, E, F en G.

Van de verbindingen met de formule 2 kunnen diegene, waarin R2 een hydroxylgroep of een lagere alkoxygroep voorstelt, worden bereid volgens bijgaand reactieschema D.

15 In reactieschema D hebben R1t R6 , en X1 en de binding tussen de 3- en 4-plaats van de carbostyrilkem dezelfde betekenis als boven, stelt X3 een halogeenatoom voor en stelt R7 een waterstofatoom of een lagere alkylgroep voor.

De reactie tussen het carbostyrilderivaat met de formule 4 en het halogeenalkanoylhalogenidederivaat met de formule 5 volgens reactieschema D kan gewoonlijk worden uitgevoerd in aanwezigheid van een 20 Lewis zuur als katalysator.

Bij deze reactie kan men elk gebruikelijke Lewis zuur met voordeel toepassen, bijvoorbeeld aluminium-chloride, ijzerchloride, zinkchloride, tinchloride, enz.

De reactie kan worden uitgevoerd hetzij in afwezigheid van oplosmiddelen, hetzij in aanwezigheid van een daartoe passend inert oplosmiddel, bijvoorbeeld zwavelkoolstof, methyleenchloride, 1,2-dichloorethaan, 25 chloorbenzeen, nitrobenzeen, diethylether, dioxan, enz.

De reactie kan gewoonlijk bij ongeveer kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur kamertemperatuur tot 100°C worden uitgevoerd.

De veihouding van de verbinding met de formule 5 tot de verbinding met de formule 4 is gewoonlijk een equimolaire hoeveelheid tot een grote overmaat, bij voorkeur 2-6,5 molen verbinding met de formule 5 per 30 mol verbinding met de formule 4.

Eventueel kan men ook een verbinding met de formule 2a bereiden door reactie van een verbinding met de formule 4 met een verbinding met de formule 6 in plaats van een verbinding met de formule 5, onder vorming van een verbinding met de formule 7, gevolgd door halogenering van deze verbinding.

Bij de reactie tussen de verbinding met de formule 4 en de verbinding met de formule 6 kunnen dezelfde 35 reactie-omstandigheden worden gebruikt als die, waarbij de verbinding met de formule 4 en de verbinding met de formule 5 reageren.

Halogenering van de verbinding met de formule 7 kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een gebruikelijk halogeneeimiddel. Men kan bij de reactie verschillende bekende halogeneermiddelen gebruiken. Voorbeelden hiervan zijn broom, chloor, enz, N-halogeenbamsteenzuurimiden, zoals 40 N-broombamsteenzuurimide, N-chloorbamsteenzuurimide, enz.

De verhouding van het halogeneetmiddel tot de verbinding met de formule 7 bedraagt gewoonlijk ongeveer 1-10 molen, bij voorkeur 1-5 molen halogeneermiddel per mol verbinding met de formule 7.

Voorbeelden van bij de halogeneringsreactie van de verbinding met de formule 7 te gebruiken oplosmiddelen zijn halogeenkoolwaterstoffen, zoals dichloormethaan, dichloorethaan, chloroform, tetrachloorkoolstof, 45 enz, organische zuren, zoals azijnzuur, ptopionzuur, enz.

De reactie kan gewoonlijk gemakkelijk verlopen onder ijskoeling of bij een temperatuur tot het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 40°C en kan in het algemeen in ongeveer 1-10 uur worden voltooid. Bij de reactie kan men een radicaalreactieinitiator gebruiken, zoals benzoylperoxyde, waterstofperoxyde, enz.

50 In bijgaand reactieschema E stelt Ra een lagere alkanoylgroep voor, R9 een lagere alkylgroep voor en hebben R1t Rg , R7, X., en de binding tussen de 3- en 4-plaats van de carbostyrilkem dezelfde betekenis als boven.

Acylering van een verbinding met de formule 8 kan worden uitgevoerd door de verbinding met de formule 8 te laten reageren met een lager alkaanzuuranhydride of zijn zuurhalogenide, zonder oplosmiddel, of in 55 een oplosmiddel, zoals pyridine, benzeen, nitrobenzeen, ether, aceton, dioxan, enz. in aanwezigheid van een basische verbinding, bijvoorbeeld alkalicarbonaten, zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, enz, organische basen, zoals triethylamine, N,N-dimethylaniline, 1,5-diazabicyclo [5,4,0]undeceen-5 (DBU), enz.

5 192040 of een zure verbinding, zoals zwavelzuur, p-tolueensulfonzuur, enz.

De verhouding van het te gebruiken lagere alkaanzuuranhydride of zijn halogenide tot de verbinding met de formule 8 bedraagt gewoonlijk ten minste 1 mol tot een grote overmaat, bij voorkeur 1-10 moten anhydride of halogenide per molverbinding met de formule 8.

5 De aceyleringsreactie kan gewoonlijk verlopen bij een temperatuur van ongeveer -10°C tot 150°C, bij voorkeur van 0-100°C en in het algemeen in ongeveer 10 minuten tot 10 uur worden voltooid.

Nitrering van een verbinding met de formule 9 kan worden uitgevoerd zonder oplosmiddel of in een oplosmiddel, zoals azijnzuur, azijnzuuranhydride, zwavelzuur, enz, in aanwezigheid van een nitreermiddel, zoals rokend salpeterzuur, geconcentreerd salpeterzuur, een gemengd zuur (een mengsel van zwavelzuur, 10 rokend zwavelzuur, fosforzuur of azijnzuuranhydride en salpeterzuur), een combinatie van een aikalinitraat en zwavelzuur, een gemengd zuuranhydride van een organisch zuur met salpeterzuur, zoals acetylnitraat, benzoylnitraat, enz, een combinatie van stikstofpentoxyde of salpeterzuur en zilvemitraat, een combinatie van acetoncyaanhydrinenitraat of alkylnitraat en zwavelzuur of polyfosforzuur, enz. De te gebruiken hoeveelheid nitreermiddel bedraagt gewoonlijk 1-1,5 molen per mol verbinding met de formule 9.

15 De reactie kan gewoonlijk verlopen bij ongeveer -10-50°C en kan in het algemeen in ongeveer 1-10 uur worden voltooid.

Hydrolyse van een verbinding met de formule 10 kan worden uitgevoerd in afwezigheid van een oplosmiddel of in een geschikt oplosmiddel, zoals water, methanol, ethanol, isopropanol, azijnzuur, onder gebruikmaking van een zuur of een alkali. Voorbeelden van geschikte zuren zijn zoutzuur, zwavelzuur, enz. 20 en voorbeelden van alkali zijn kaliumhydroxyde, natriumhydroxyde, kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, enz. De hoeveelheden zuur en alkali bedragen ten minste respectievelijk 1 mol per mol verbinding met de formule 10. Gewoonlijk worden zij in een grote overmaat ten opzichte van de verbinding met de formule 10 gebruikt. De reactie kan gewoonlijk worden uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer kamertemperatuur tot 100°C en in het algemeen in ongeveer 0,5-5 uur worden voltooid.

25 Alkylering van een verbinding met de formule 9 kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een basische verbinding onder gebruikmaking van een gewoon alkyleermiddel. Voorbeelden van geschikte basische verbindingen zijn alkalimetalen, zoals metalliek natrium, metalliek kalium, enz. en hydroxyden, carbonaten, bicarbonaten en alcohoiaten daarvan, en aminen, zoals pyridine, piperidene, enz. Voorbeelden van alkyleermiddelen zijn alkylhalogeniden, zoals alkyljodide (bijvoorbeeld methyljodide, enz), alkylchloride, 30 alkylbromide (bijvoorbeeld methylbromide, enz), enz, dialkylsulfaten, zoals dimethylsulfaat, diethylsulfaat, enz, en dergelijke.

De reactie kan voordelig verlopen in een geschikt oplosmiddel. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn water, lagere alcoholen, zoals methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, enz, ketonen, zoals aceton, methylethylketon, enz, en dergelijke.

35 Het alkyleermiddel wordt gewooniijk gebruikt in een ten minste equimolaire hoeveelheid tot een grote overmaat, bij voorkeur in 1 tot 2 molen per mol verbinding met de formule 11.

De reactie verloopt gemakkelijk bij een temperatuur van ongeveer kamertemperatuur tot het kookpunt van het te gebruiken oplosmiddel. In het algemeen kan zij zonder verhitting worden uitgevoerd.

Reduktie van een verbinding met de formule 12 of 11 kan gemakkelijk geschieden door de verbinding 40 met de formule 12 of 11 te onderwerpen aan katalytische reductie in een oplosmiddel als water, azijnzuur, methanol, ethanol, diethylether, dioxan, enz, in aanwezigheid van een katalysator, zoals palladiumzwart, palladium-kool, palladiumoxyde, platinazwart, Raney nikkel, enz, gewoonlijk bij kamertemperatuur onder atmosferische druk, of onder gebruikmaking van een combinatie van ijzer, zink, tin of stannochloride en een zuur (bijvoorbeeld mierenzuur, azijnzuur, zoutzuur, fosforzuur, zwavelzuur, enz), een combinatie van ijzer, 45 ferrosulfaat, zink of tin en een alkali (bijvoorbeeld alkalihydroxyden, alkalicarbonaten, ammoniak, enz.), sulfaten, natriumdithioniet, sulfieten, enz.

Diazotering van een verbinding met de formule 13 of het reductieproduct van een verbinding met de formule 11 kan geschieden in een oplossing in water onder gebruikmaking van natriumnitriet of zoutzuur of zwavelzuur bij een temperatuur van ongeveer -30°C tot kamertemperatuur gedurende ongeveer 1-3 uur.

50 Men kan het diazoniumzout van een verbinding met de formule 11 of 13 verder laten reageren met een verbinding met de formule 14 onder vorming van een verbinding met de formule 15. De te gebruiken hoeveelheid verbinding met de formule 14 bedraagt 1-5 molen, bij voorkeur 1-2 molen per mol diazoniumzout.

De reactie kan voordelig worden uitgevoerd in aanwezigheid van een buffermiddel, zoals natriumacetaat, 55 natriumcarbonaat, calciumcarbonaat, enz. en natriumsulfiet en kopersulfaat als katalysator, gewoonlijk ongeveer 1-5 uur bij 0-40°C.

Halogenering van een verbinding met de formule 15 kan geschieden met een halogeneermiddel, zoals 192040 6 halogenen, bijvoorbeeld broom, chloor, enz, of N-halogeenbamsteenzuurimiden, bijvoorbeeld N-broombamsteenzuurimide, N-chloorbamsteenzuurimide, enz.

De verhouding van het halogeneermiddel tot de verbinding met de formule 15 bedraagt gewoonlijk 1-10 molen, bij voorkeur 1-5 molen halogeneermiddel per mol verbinding met de formule 15.

5 Voorbeelden van bij de reactie te gebruiken geschikte oplosmiddelen zijn halogeenalkanen, zoals dichloormethaan, dichloorethaan, chloroform, tetrachloorkoolstof, enz.

De reactie kan gemakkelijk verlopen onder ijskoeling of bij een temperatuur tot het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 40°C en kan gewoonlijk ongeveer 1-10 uur worden voortgezet. Men kan bij de reactie radicaalreactieinitiatoren gebruiken, zoals peroxyden, bijvoorbeeld 10 benzoylperoxyde, waterstofperoxyde, enz.

Eventueel kan na de diazotering van de verbinding met de formule 11 of 13 een verbinding met de formule 25, waarin R3 en X bovengenoemde betekenis hebben, worden gebruikt in plaats van een verbinding met de formule 14, waardoor een verbinding met de formule 2b rechtstreeks kan worden bereid uit een verbinding met de formule 13. In dit geval kan men dezelfde omstandigheden gebruiken als die, 15 waaronder de reactie onder gebruikmaking van de verbinding met de formule 13 wordt uitgevoerd.

Van de verbindingen met de formule 15 of 2b kunnen die, waarin R7 een waterstofatoom voorstelt, worden bereid door verhitting van de verbinding met de formule 15 of 2b, waarin R7 een lage alkylgroep voorstelt, in een oplosmiddel, zoals water of dioxan in aanwezigheid van een zure katalysator, zoals broomwaterstofzuur bij 80-130°C gedurende 30 minuten tot 6 uur.

20 Verder kunnen de verbindingen met de formule 2, waarin R2 een waterstofatoom, een lagere alkylgroep of een halogeenatoom voorstelt, worden bereid volgens bijgaand reactieschema F.

In reactieschema F stelt R10 een waterstofatoom, een lagere alkylgroep of een halogeenatoom voor, X4 een halogeenatoom, een hydroxylgroep of een groep met de formule 26 -0(CO)-X.,CH-R3 voor, X5 een halogeenatoom, een hydroxylgroep, of een groep met de formule -0(CO)CH2 R3 voor en hebben R„ R3, X, 25 en de binding tussen de 3· en 4-plaats van de carbostyrilkem bovengenoemde betekenis.

De reactie tussen de verbinding met de formule 16 en de verbinding met de formule 17 en die tussen de verbinding met de formule 16 en de verbinding met de foimule 18 zijn zogenaamd Friedel Crafts reacties, die kunnen worden uitgevoerd in een oplosmiddel in aanwezigheid van een Lewis zuur.

Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn zwavelkoolstof, nitrobenzeen, chloorbenzeen, dichloorme-30 thaan, dichloorethaan, trichloorethaan, tetrachloorethaan, enz. Als Lewis zuur kan men elk gewoonlijk gebruikt Lewis zuur gebruiken, bijvoorbeeld aluminiumchloride, zinkchloride, ijzerchloride, tinchloride, boortribromide, boortrifluoride, geconcentreerd zwavelzuur, enz.

De te gebruiken hoeveelheid Lewis zuur is niet aan bepaalde grenzen gebonden en kan ruimschoots variëren. Gewoonlijk kan men ongeveer 2-6 molen, bij voorkeur 3-4 molen, Lewis zuur per mol verbinding 35 met de formule 16 gebruiken.

De verbinding met de formule 17 en de verbinding met de formule 18 kunnen elk worden gebruikt in een hoeveelheid van gewoonlijk ten minste 1 mol, bij voorkeur 1-2 molen, per mol verbinding met de formule 16.

De reactietemperatuur kan afhankelijk van andere omstandigheden passend worden uitgekozen.

40 Gewoonlijk wordt de reactie uitgevoerd bij ongeveer 0-120°C, bij voorkeur 20-70°C. De reactietijd is ruimschoots variabel, afhankelijk van uitgangsstoffen, katalysatoren, reactietemperaturen en dergelijke omstandigheden. Gewoonlijk is de reactie in ongeveer 0,5-6 uur voltooid.

Halogenering van een verbinding met de formule 19 kan worden uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als bij de halogenering van een verbinding met de formule 15.

45 Verder kunnen de verbindingen met de formule 1, waarin R3 een halogeenatoom, een nitrosogroep, een aminogroep, een lagere alkylaminogroep, een Ν,Ν-dilagere alkylaminogroep, een lagere alkanoylamino-groep, een N,N-di-lagere alkylaminomethylgroep, een carbomoylmethylgroep, een cyaanmethylgroep of een carboxymethylgroep voorstelt worden bereid uit een verbinding met de formule 1A, waarin R6 een waterstofatoom voorsteit (dat wil zeggen een verbinding met de formule 1e) volgens bijgaande reactieschema’s G-K. 50 In reactieschema G hebben R1t R2, R4, Rs en de binding tussen de 3e en 4-plaats van de carbostyrilkem bovengenoemde betekenis en stelt Xe een halogeenatoom voor.

Volgens reactieschema G kan een verbinding met de formule 1f worden bereid door halogenering van een verbinding met de formule 1e in een gebruikelijk oplosmiddel in aanwezigheid van een halogeneermiddel.

55 Bij de reactie kan elk gebruikelijk halogeneermiddel worden gebruikt. Zo kan men bijvoorbeeld halogenen, zoals chloor, broom, jodium, fluor, enz, fosforoxychloride, fosforoxybromide, fosforpentachloride, fosforpentabromide, fosfortrichloride, trionylchloride, enz. en soortgelijke halogeneermiddelen gebruiken.

7 192040

De verhouding van het halogeneermiddel tot de verbinding met de formule 1a is niet aan bepaalde grenzen gebonden en kan ruimschoots vaneren. Gewoonlijk kan men 1-10 molen, bij voorkeur 1-1,5 molen halogeneermiddel per mol verbinding met de formule 1e gebruiken.

Voorbeelden van geschikte inerte oplosmiddelen zijn halogeenkoolwaterstoffen, zoals chloroform, 5 dichloormethaan, 1,2-dichloorethaan enz, ethers, zoals diethylether, dioxan, enz., organische zuren, zoals azijnzuur, propionzuur, enz. en dergelijke.

Reactie kan worden uitgevoerd onder ijskoeling of bij een temperatuur van ongeveer 0-100°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 50°C, gedurende 1-12 uur.

In reactieschema A hebben R,, R2, R4, Rs en de binding tussen de 3· en 4-plaats van de carbostyrilkem 10 bovengenoemde betekenis.

Volgens reactieschema A kunnen de verbindingen met de formule 1, waarin R3 een nitrosogroep voorstelt (dat wil zeggen een verbinding met de formule 1g) worden verkregen door nitrocylering van een verbinding met de formule 1e.

De reactie kan worden uitgevoerd in afwezigheid van oplosmiddelen of in een geschikt inert oplosmiddel 15 onder gebruikmaking van een nitrosyleermiddel en een zuur. Men kan allerlei gebruikelijke nitrosyleermidde-len gebruiken. Hiervan verdienen nitrieten, zoals natriumnitriet, kaliumnitriet, enz. de voorkeur. De verhouding van het nitrosyleermiddel tot de verbinding met de formule 1e bedraagt gewoonlijk 1-2 molen, bij voorkeur 1-1,2 molen nitrosyleermiddel per mol verbinding met de formule 1e.

Voorbeelden van geschikte zuren zijn zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur, azijnzuur, propionzuur, boterzuur, 20 isoboterzuur, en dergelijke gebruikelijke zuren, waarbij anorganische zuren de voorkeur verdienen. Het zuur kan gewoonlijk worden gebruikt in een overmaat ten opzichte van de verbinding met de formule 1e, wanneer de reactie in afwezigheid van oplosmiddelen wordt uitgevoerd. Anderzijds kan de hoeveelheid zuur ruimschoots variëren en bedraagt gewoonlijk ten minste 1 mol per mol verbinding met de formule 1e, wanneer de reactie in een oplosmiddel verloopt.

25 Als oplosmiddel kan men bij voorkeur gebruikelijke inerte oplosmiddelen gebruiken, zoals water, lagere vetzuren, bijvoorbeeld azijnzuur, propionzuur, boterzuur, isoboterzuur, enz., lagere vetzuuranhydriden, bijvoorbeeld azijnzuuranhydride, propionzuuranhydride, boterzuuranhydride, isoboterzuuranhydride, enz., ethers, bijvoorbeeld dioxan, tetrahydrofuran, enz., dimethylformamide, dimethylsulfoxyde, enz.

De reactie kan gewoonlijk worden uitgevoerd bij ongeveer -30-100°C, bij voorkeur 0-50°C en in 30 ongeveer 30 minuten tot 3 uur worden voltooid.

Reductie van de aldus gevormde verbinding met de formule 1 g geeft aanleiding tot de verbindingen met de formule 1, waarin R3 een aminogroep voorstelt (dat wil zeggen een verbinding met de formule 1i).

Deze reductiereactie kan worden uitgevoerd onder gebruikmaking van een gewoon reductiemiddel, bijvoorbeeld een mengsel van ijzer en zoutzuur, zink en azijnzuur en tin of stannochloride en zoutzuur in 35 een hoeveelheid van 1 mol tot een grote overmaat, bij voorkeur 3-5 molen per mol verbinding met de formule 1g.

Eventueel kan bovenstaande reactie ook worden uitgevoerd onder gebruikmaking van een geschikte hydrogeneerkatalysator, zoals palladiumzwart, palladium-kool, Raney nikkel, platinadioxyde, enz.. De reactie kan voordelig verlopen in een oplosmiddel, bijvoorbeeld water, lagere alcoholen, zoals methanol, ethanol, 40 isopropanol, enz., azijnzuur, en dergelijke. De reactieomstandigheden zijn niet bepaald beperkt en kunnen ruimschoots variëren, afhankelijk van het soort en hoeveelheid reductiemiddel of hydrogeneerkatalysator. Gewoonlijk wordt de reactie uitgevoerd bij ongeveer 0-150°C, bij voorkeur 50-100°C, wanneer een reductiemiddel wordt uitgevoerd en bij ongeveer 0-100°C, bij voorkeur kamertemperatuur, bij atmosferische druk van waterstofgas, wanneer een hydrogeneerkatalysator wordt gebruikt.

45 In reactieschema I hebben R,, R2 , R4, Rs en de binding tussen de 3- en 4-plaats van de carbostyrilkem dezelfde betekenis als boven, stelt R„ een waterstofatoom of een lagere alkylgroep voor en stelt R12 een waterstofatoom of een methylgroep voor.

Volgens reactieschema I kunnen de verbindingen met de formule 1, waar R3 een lagere alkanoylgroep voorstelt (dat wil zeggen verbindingen met de formule 1j) worden bereid door acylering van een verbinding 50 met de formule 1i. Bij deze reactie kan met verschillende reactieomstandigheden, waaronder gebruikelijke acyleringsreacties verlopen, gebruiken. Zo kan men bijvoorbeeld de beoogde verbinding met de formule 1j gemakkelijk verkrijgen door een verbinding met de formule 1i te laten reageren met een lager alkaanzuur of zijn zuuranhydride of halogenide.

De reactie kan gewoonlijk worden uitgevoerd in aanwezigheid van een basische verbinding of een zure 55 verbinding. Voorbeelden van geschikte basische verbindingen zijn organische basen zoals triethylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methylmorfoline, 1,5-diazabicyclo/4,3,0/-noneen-5(DBN), 1,5-diazabicyclo/5,4,0/undeceen-5 (DBU), 1,4-diazabicyclo/2,2,2/-octaan (DABCO), enz., anorganische 192040 8 basen, zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, enz. Anderzijds zijn voorbeelden van geschikte zure verbindingen anorganische zuren, zoals zwavelzuur, zoutzuur, enz.

Bovengenoemde reactie kan in het algemeen in een oplosmiddel verlopen. Voorbeelden van geschikte 5 oplosmiddelen zijn halogeenkoolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform, dichloorethaan, enz., aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz., ethers, zoals diethylether, tetrahydrofu-ran, dimethoxyethaan, enz., esters, zoals methylacetaat, ethylacetaat, enz., en aprotische polaire oplosmiddelen, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, dimethylsulfoxyde, hexamethylfosforzuurtriamide, enz.

Bij bovengenoemde reactie is de hoeveelheid lager alkaanzuur of zijn anhydride of halogenide niet 10 bijzonder beperkt en kan ruimschoots variëren. Gewoonlijk kan men 1-10 molen, bij voorkeur 1-2 molen lager alkaanzuur of zijn anhydride of halogenide per mol verbinding met de formule 1i gebruiken. Verder is er geen bijzondere beperking aan de reactietemperatuur en de reactietijd. Gewoonlijk kan de reactie worden uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer-30-150°C, bij voorkeur 0-100°C, gedurende ongeveer 30 minuten tot 12 uur.

15 De verbindingen met de formule 1k, waarin R12 een waterstofatoom voorstelt, kunnen worden bereid door reductie van een verbinding met de formule 1j. De reductie kan worden uitgevoerd onder de gebruikelijke omstandigheden, waarbij de carbonylgroep in een amidobinding tot een methyleengroep wordt gereduceerd. Zo kan de reactie bijvoorbeeld worden uitgevoerd in aanwezigheid van lithiumaluminiumhydride, natrium-boorhydride, of een soortgelijke katalysator.

20 De verbindingen met de formule 1k, waarin Rn een waterstofatoom en R12 een methylgroep voorstelt, kunnen worden bereid door reductie van een verbinding met de formule 1i. Bij deze reductie kan de Eschweiler-Clarkereactie worden toegepast, die gewoonlijk gemakkelijk kan worden uitgevoerd door de verbinding met de formule 1i te verhitten in aanwezigheid van mierezuur en formaline en afwezigheid van oplosmiddelen.

25 De verhouding van mierezuur en formaline tot de verbinding met de formule 1i zijn niet bijzonder beperkt en kunnen ruimschoots variëren. Gewoonlijk wordt formaline gebruikt in een hoeveelheid van ongeveer 1-5 molen, bij voorkeur 1-1,5 molen per mol verbinding met de formule 1i, terwijl de hoeveelheid mierezuur ongeveer 1-10 molen, bij voorkeur 3-5 molen per mol verbinding met de formule 1i bedraagt. Er bestaat geen bepaalde beperking aan de reactietemperatuur en tijd en deze kunnen ruimschoots worden geva-30 rieerd. Gewoonlijk wordt de reactie uitgevoerd bij ongeveer kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur 80-100°C, gedurende ongeveer 3-30 uur.

In reactieschema J hebben R,, R2, R4, R5, X2 en de binding tussen de 3- en 4-plaats van de carbostyril-kem bovengenoemde betekenis en stelt R13 een lagere alkylgroep voor.

De verbindingen met de formule 1, waarin R3 een N,N-di-lagere alkylaminogroep voorstelt (dat wil 35 zeggen een verbinding met de formule 11) kunnen worden bereid door reactie van een verbinding met de formule 1 i met een verbinding met de formule 20. De reactie wordt in aanwezigheid van een dehalogeneer-middei uitgevoerd.

Als dehalogeneermiddel kan men verschillende gebruikelijke basische verbindingen gebruiken. Goede voorbeelden van een dergelijke basische verbinding zijn organische basen, zoals natriumhydroxyde, 40 kaliumhydroxyde, natriumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, enz., alkalimetalen, zoals metalliek natrium, metalliek kalium, enz., organische basen, zoals triethylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline, enz.

De reactie kan hetzij in afwezigheid van oplosmiddelen, hetzij in aanwezigheid van een oplosmiddel verlopen. Allerlei oplosmiddelen, die niet aan de reactie deelnemen, kunnen worden gebruikt. Zo kan men bijvoorbeeld alcoholen, zoals methanol, ethanol, propanol, enz., ethers, zoals diethylether, tetrahydnofuran, 45 dioxan, ethyleenglycolmonomethylether, enz., aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen, chloorbenzeen, enz., ketonen, zoals aceton, methylethylketon, enz., aprotische polaire oplosmiddelen, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, dimethylsulfoxyde, hexamethylfosforzuurtriamide, enz. en soortgelijke oplosmiddelen voordelig worden gebruikt. De verhouding van de verbinding met de formule 20 tot de verbinding met de formule 1i bedraagt gewoonlijk ten minste 2 molen, bij voorkeur 2-4 molen veibinding met de formule 20 50 per mol verbinding met de formule 1i.

Bij gebruikmaking van ongeveer 1 mol veibinding met de formule 20 per mol verbinding met formule 1i kan een verbinding met de formule 1, waarin R3 een monolagere alkylaminogroep voorstelt, worden bereid. Men kan deze verbinding verder laten reageren met een verbinding met de formule R13, X2, waarin R13, een lagere alkylgroep voorstelt en X2 bovengenoemde betekenis heeft, onder vorming van een verbinding met 55 de formule 1, waarin R3 een Ν,Ν,-dialkylaminogroep voorstelt, waarvan de alkylgroepen van elkaar verschillen.

De reactie kan gewoonlijk worden uitgevoerd bij ongeveer -30-100°C, bij voorkeur 0-50°C en in het 9 192040 algemeen in ongeveer 30 minuten tot 12 uur worden voltooid.

In reactieschema K hebben R1, R2, R4, Rs, X2 en de binding tussen de 3· en 4-plaats van de carbostyril-kem bovengenoemde betekenis, stellen R14, R15 en R16, die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, elk een lagere alkylgroep voor en stelt M een alkalimetaal voor.

5 Volgens reactieschema K kunnen de verbindingen met de formule 1, waarin R3 een N.N-di-lagere alkylaminomethylgroep voorstelt (dat wil zeggen een verbinding met de formule 1 m) worden bereid door een reactie van een verbinding met de formule 1e met een di-lage-alkyl amine met de formule 21 en foimaline.

De reactie kan hetzij in afwezigheid van oplosmiddelen, hetzij in aanwezigheid van een oplosmiddel worden uitgevoerd. Als oplosmiddel kan men allerlei oplosmiddelen gebruiken, die gaan deelnemen aan de 10 reactie. Zo kan men bijvoorbeeld water, lagere alcoholen, zoals methanol, ethanol, isopropanol, enz., lagere vetzuren, zoals azijnzuur, propionzuur, enz. en soortgelijke oplosmiddelen gebruiken.

De verhouding van zowel de verbinding met de formule 21 als van formaline tot de verbinding met de formule 1e bedraagt gewoonlijk ongeveer 1-3 molen, bij voorkeur 1 mol verbinding met de formule 21 of formaline per mol verbinding met de formule 1e.

15 De reactie kan gewoonlijk worden uitgevoerd bij 0-150°C, bij voorkeur kamertemperatuur tot 100°C en in het algemeen in ongeveer 3-6 uur worden voltooid.

Verder kan men een tertiair ammoniumzout met de formule 1n bereiden door een aldus verkregen verbinding met de formule 1m te laten reageren met een verbinding met de formule 22. De reactie kan hetzij in afwezigheid van oplosmiddelen, hetzij in aanwezigheid van een oplosmiddel worden uitgevoerd.

20 Allerlei oplosmiddelen, die niet aan de reactie deelnemen, kunnen worden gebruikt. Zo kan men bijvoorbeeld water, lagere alcoholen, zoals methanol, ethanol, isopropanol, enz., halogeenkoolwaterstoffen, zoals dichloormethaan, chloroform, tetrachloorkoolstof, enz., azijnzuurnitril, propionzuumitril, N,N-dimethylformamide en soortgelijke oplosmiddelen gebruiken.

De verhouding van de verbinding met de formule 22 tot de verbinding met de formule 1m bedraagt 25 gewoonlijk 1 mol tot een grote overmaat, bij voorkeur 1-2 molen verbinding met de formule 22 per mol verbinding met de formule 1m.

De reactie kan gewoonlijk worden uitgevoerd bij ongeveer 0-150°C, bij voorkeur 30-80°C en in het algemeen in ongeveer 30 minuten tot 4 uur worden voltooid.

Ook kunnen de verbindingen met de formule 1, waarin R3 een carbamoylmethylgroep voorstelt (dat wil 30 zeggen een verbinding met de formule 1o) of een cyaangroep voorstelt (dat wil zeggen een verbinding met de formule 1 p) worden bereid door reactie van een verbinding met de formule 1n met een verbinding met de formule 23.

Elke reactie kan worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld water, lagere alcoholen, zoals methanol, ethanol, isopropanol, enz., nitrillen, zoals azijnzuurnitril, propionzuumitril, enz., en dergelijke.

35 Voorkeursvoorbeelden van verbindingen met de formule 23 zijn kaliumcyanide, natriumcyanide, enz..

Bij de bereiding van de verbinding met de formule 1o wordt de verbinding met de formule 23 gewoonlijk gebruikt in een equimolaire hoeveelheid tot grote overmaat ten opzichte van de verbinding met de formule 1n. Bij voorkeur gebruikt men haar in een hoeveelheid van 3-4 molen per mol verbinding met de formule 1n.

40 De reactie kan gewoonlijk worden uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur bij 60-100°C, gedurende ongeveer 3-12 uur, bij voorkeur 5-6 uur.

Anderzijds laat men bij de bereiding van de verbinding met de formule 1p gewoonlijk ongeveer 1-2 molen, bij voorkeur 1 mol verbinding met de formule 23 reageren met 1 mol verbinding met de formule 1n bij ongeveer kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur 60-100°C, gedurende ongeveer 30 minuten tot 1 45 uur.

Bovendien kunnen de verbindingen met de formule 1, waarin R3 een carbomoylmethylgroep voorstelt (dat wil zeggen een verbinding met de formule 1u) worden bereid door hydrolyse van een verbinding met de formule 1o of 1p. De hydrolysereactie kan worden uitgevoerd in afwezigheid van oplosmiddelen of in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld water, lagere alcoholen, zoals methanol, ethanol, isopropanol, enz., 50 azijnzuur en dergelijke in aanwezigheid van een zuur of een alkali. Als zuur kan men bijvoorbeeld anorganische zuren, zoals zoutzuur, zwavelzuur, enz., gebruiken. Voorbeelden van een alkali zijn natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, enz..

Het zuur of de alkali kan gewoonlijk worden gebruikt in ten minste 1 mol per mol verbinding met de formule 1o of 1p. Gewoonlijk wordt een grote overmaat zuur of alkali ten opzichte van de verbinding met de 55 formule 1o of 1p gebruikt.

De reactie kan gewoonlijk worden uitgevoerd bij ongeveer kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur 50-100°C en in het algemeen in ongeveer 30 minuten tot 10 uur worden voltooid.

192040 10

Voorts kunnen de verbindingen met de formule 1, waarin R2 een hydroxylgroep voorstelt, worden bereid door hydrolyse van een verbinding met de formule 1, waarin R2 een lagere alkoxygroep voorstelt, onder dezelfde omstandigheden als die, waaronder de verbinding met de formule 15 of 2b wordt gehydrolyseerd.

De verbindingen van de uitvinding met bovengenoemde formule 1 kunnen farmaceutisch aanvaardbare 5 zouten vormen met zuren en dergelijke farmaceutisch aanvaardbare zouten vallen ook onder het kader van de uitvinding. De farmaceutisch aanvaardbare zuren, die voor de zoutvorming kunnen worden gebruikt, kunnen verschillende anorganische zuren zijn, bijvoorbeeld zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur, broom-waterstofzuur, of organische zuren, zoals oxaalzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, benzoëzuur, enz..

10 De verbindingen met de formule 1 kunnen, wanneer zij een zure groep hebben, worden omgezet in een overeenkomstig zout, door de zure groep te laten reageren met een farmaceutisch aanvaardbare basische verbinding. Voorbeelden van basische verbindingen zijn anorganische basische verbindingen, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, calciumhydroxyde, natriumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, enz.

Als boven opgemerkt worden hieronder zouten van een verbinding met de formule 1 zuuradditiezouten 15 daarvan verstaan met farmaceutisch aanvaardbare zuren en basische verbindingen, alsmede kwatemaire ammoniumzouten daarvan met halogeniden, zoals lagere alkylhalogeniden.

De verbindingen met de formule 1 en de zouten daarvan als bovenbeschreven kunnen uit de respectievelijke reactiemengsels na voltooiing daarvan worden gewonnen en gezuiverd op de gebruikelijke wijzen, bijvoorbeeld door extractie met oplosmiddel, verdunning, precipitatie, herkristallisatie, kolomchromatografie, 20 preparatieve dunne laag chromatografie, enz..

De verbindingen met de formule 1 kunnen natuurlijk in optisch actieve vormen voorkomen en dergelijke optisch actieve isomeren vallen binnen het kader van de uitvinding.

Bij gebruik van de verbindingen van de uitvinding met de formule 1 en hun zouten als therapeutische middelen kunnen deze verbindingen samen met gewone farmaceutisch aanvaardbare dragers tot fatmaceu-25 tische preparaten worden verwerkt. Geschikte te gebruiken dragers zijn bijvoorbeeld oplosmiddelen of excipiënten, zoals vulmiddelen, opvulmiddelen, bindmiddelen, bevochtigingsmiddelen, desintegreermiddelen, oppervlakteaktieve stoffen en smeermiddelen, die gewoonlijk, afhankelijk van het type doseervorm, ter bereiding van dergelijke geneesmiddelen worden gebruikt.

Overeenkomstig het doel van de therapie kunnen verschillende doseervormen van de therapeutische 30 middelen als cardiotoon middel worden geselecteerd. Doseervormen, die men kan gebruiken, zijn met name tabletten, pillen, poeders, vloeibare preparaten, suspensie, emulsies, granules, capsules, suppositoria en injecteeibare preparaten (oplossingen, suspensies, enz.).

Bij het persvormen van een farmaceutisch preparaat, dat de verbindingen met de formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan als actief bestanddeel bevat, tot een tabletvorm, kan men een 35 groot aantal bekende dragers gebruiken. Voorbeelden van geschikte dragers zijn excipiënten, zoals lactose, witte suiker, natriumchloride, glucose-oplossing, ureum, zetmeel, calciumcarbonaat, kaoliën, kristallijne cellulose en kiezelzuur, bindmiddelen als water, ethanol, propanol, eenvoudige siroop, glucose, zetmeel-oplossing, gelatineoplossing, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, kaliumfosfaat en polyvinylpyr-rolidon, desintegreermiddelen, zoals gedroogd zetmeel, natriumalginaat, agar poeder, laminaria poeder, 40 natriumwaterstofcarbonaat, calciumcarbonaat, Tween, natriumlaurietsulfaat, stearinezuurmonoglyceride, zetmeel en lactose, desintegratie-inhibitors, zoals witte suiker, stearinezuurglycerylester, cacaoboter en gehydrogeneerde oliën, absorbtiepromotoren, zoals kwatemaire ammoniumbasen en natriumlaurylsulfaat, bevochtigingsmiddelen, zoals glycerol en zetmeel, adsorbentia, zoals zetmeel, lactose, kaoliën, bentoniet en kolloïdaal kiezelzuur en smeermiddelen, zoals gezuiverde talk, stearinezuurzouten, boorzuurpoeder, 45 Macrogol (handelsnaam voor een polyethyleenglycol, geproduceerd door Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) en vaste polyethyleenglycol.

De tabletten kunnen desgewenst worden bekleed en verwerkt tot met suiker beklede tabletten, met gelatine beklede tabletten, tot in de darm bekleed blijvende tabletten, met film beklede tabletten of tabletten, die twee of meer lagen omvatten.

50 Bij het persvormen van het farmaceutisch preparaat tot pillen kan men een groot aantal verschillende gebruikelijke dragers toepassen. Voorbeelden van geschikte dragers zijn excipiënten als glucose, lactose, zetmeel, cacaoboter, geharde plantaardige oliën, kaoliën en talk, bindmiddel als arabische gompoeder, tragacanthpoeder, gelatine en ethanol en desintegreermiddelen als laminaria en agar.

Bij het persvormen van het farmaceutische preparaat tot een suppositorium kan men een groot aantal 55 verschillende bekende dragers gebruiken. Voorbeelden van geschikte dragers zijn poly-ethyleenglycol, cacaoboter, hogere alcoholen, esters van hogere alcoholen, gelatine en semi-synthetische glyceriden.

Als het farmaceutische preparaat een injecteerbaar preparaat is, worden de resulterende oplossing en 11 192040 suspensie bij voorkeur gesteriliseerd en zijn zij isotoon ten opzichte van het bloed. Bij het toebereiden van het larmaceutische preparaat tot een oplossing of suspensie kan men alle in de techniek gebruikelijke verdunningsmiddelen toepassen. Voorbeelden van geschikte verdunningsmiddelen zijn water, ethylalcohol, propyleenglycol, geëthoxyleerde isosteaiylalcohol, polyoxy-ethyleensorbitol en soibitanesters. Natriumchlo-5 ride, glucose of glycerol kunnen in een therapeutisch middel, bijvoorbeeld in een middel ter behandeling van nephritis worden opgenomen in een ter bereiding van isotone oplossingen voldoende hoeveelheid. Het therapeutische middel kan verder gewone oploshulpmiddelen, buffers, pijnverlichtende middelen en conserveermiddelen en eventueel kleurstoffen, parfums, aroma’s, zoetstoffen en andere geneesmiddelen bevatten.

10 De hoeveelheid verbinding met de formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan van de uitvinding die in een farmaceutisch preparaat als waandevol cardiotoon middel moeten worden opgenomen is niet aan bijzondere beperkingen gebonden en kan ruimschoots variëren. Een geschikte therapeutisch doeltreffende hoeveelheid verbinding met de algemene formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan van de uitvinding is gewoonlijk ongeveer 1 tot ongeveer 70 gew.%, bij voorkeur 5-50 gew.%, 15 berekend op het gehele preparaat.

Er bestaat geen bepaalde restrictie aan die wijze van gebruik van het cardiotone middel en het kan worden toegediend langs wegen, die voor de bepaalde vormen ervan geschikt zijn. Zo worden bijvoorbeeld de tabletten, pillen, vloeibare preparaten, suspensies, emulsies, granules en capsules oraal toegediend. De injecteerbare preparaten worden intraveneus toegediend, hetzij alleen, hetzij samen met gewone hulpmidde-20 len, zoals glucose en aminozuren. Voorts kan, zoals vereist, het cardiotone middel eenvoudig intramus-culair, intracutaan, subcutaan of intraperitoneaal worden toegediend. Het suppositorium wordt intrarectaal toegediend en de zalf wordt op de huid gestreken.

De dosering van het cardiotone middel wordt geschikt geselecteerd naar het beoogde doel, de symptomen enz.. Gewoonlijk bedraagt een voorkeursdosis van de verbindingen van de uitvinding ongeveer 1-10 25 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Het is voordelig dat het actieve bestanddeel in een enkele doseereenheids-vorm aanwezig is in een hoeveelheid van 50-250 mg.

De uitvinding zal nu in nader detail worden beschreven aan de hand van referentievoorbeelden, voorbeelden en bereidingsvoorbeelden, maar is hiertoe niet beperkt.

30 Referentievoorbeeld 1 8-Hydroxy-3,4-dihydroxycarbostyril (20 g) werd gesuspendeerd in azijnzuuranhydride (100 ml). Aan de resulterende suspensie werd zwavelzuur (5 druppels) gevoegd en het mengsel werd 1,5 uur bij 80°G geroerd. Bij het reactiemengsel werd azijnzuur (100 ml) gevoegd en het mengsel werd met ijs gekoefd en er werd een oplossing van 10,1 mg geconcentreerd salpeterzuur (d = 1,38) in 30 ml azijnzuuranhydride onder 35 roeren toegevoegd. Het roeren werd een nacht bij kamertemperatuur voortgezet. Het reactiemengsel werd in ijswater uitgegoten onder precipitatie van kristallen, die werden afgefiltreerd onder verkrijging van 21,74 g 6-nitro-8-acetoxy-3,4-dihydroxycarbosty ril.

Smeltpunt boven 300°C, lichtgeel poeder.

40 NMR(DMSO-d6) 8 (ppm)= 8,03 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,20 - 2,98 (m, 2H), 2,68 - 2,45 (m, 2H), 45 2,33 (s, 3H)

Referentievoorbeeld 2

Zoutzuur (200 ml) werd toegevoegd aan 6-nitro-8-acetoxy-3,4-dihydrocarbostyril (20 g) en het mengsel werd 4 uur onder terugvloeiing verwarmd. Na een ijskoeling precipiteerden er kristallen, die werden afgefiftreerd 50 en geherkristalliseerd uit methanol onder verkrijging van 13,76 g 6-nitro-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril. Smeltpunt 270°C, lichtgele schilfers.

Referentievoorbeeld 3 6-Nitro-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril (10 g) en kaliumcarbonaat (13,3 g) werden vermengd met aceton 55 (70 ml) en water (70 ml) en het mengsel werd onder terugvloeiing verwarmd onder druppelsgewijs toevoeging van 12,1 g dimethylsulfaat. Nadat het verwarmen onder terugvloeiing 4 uur was voortgezet werd het reactiemiddei afgekoeld en werden de geprecipiteerde kristallen afgefiltreerd en met water gewassen 192040 12 onder verkrijging van 8,22 g 6-nitro-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril.

Smeltpunt 230°C, gele naalden.

Referentievoorbeeld 4 5 6-Nitro-8-methoxy-3,4-dihydrocaibostyril (2 g) en 5% palladium-kool (0,2 g) werden in ethanol (50 ml) gebracht en men voerde katalytische reductie uit bij een waterstofgasdruk van 3 kg/cm2 gedurende 1 uur. Daarna werd het reactiemengsel gefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd. Het residu werd geherkris-talliseerd uit benzeen onder verkrijging van 1,7 g 6-amino-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril.

Smeltpunt 157-158°C, kleurloze naalden.

10

Referentievoorbeeld 5

Bij een mengsel van 6-amino-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril (12 g) geconcentreerd zoutzuur (16 ml) en water (50 ml) werd ijs (30 g) en natriumnitriet (5 g) en water (20 ml) langzaam onder ijskoeling aan het resulterende mengsel toegevoegd. Toen alles was toegevoegd liet men het resulterende mengsel 1 uur bij 15 0-5°C reageren. Anderzijds werd een verhitte oplossing van acetaldehydesemicarbazide (10 g) in water (50 ml) en daarna natriumsulfiet (0,2 g) en kopersulfaat (3,2 g) toegevoegd aan een oplossing van natrium-acetaat (34 g) in water (40 ml) en de inwendige badtemperatuur werd ingesteld op 1O-20°C. De oplossing werd geroerd en onder het oppervlak van de oplossing werd langzamerhand een oplossing toegevoegd, die bereid was door toevoeging van een oplossing van natriumacetaat (26 g) in water (46 ml) aan bovenge-20 noemde diazoniumzoutoplossing. Nadat het roeren 2 uur was voortgezet liet men de reactie een nacht staan. Het gevoimde precipitaat werd afgefiltreerd en met water gewassen. Het werd gebracht in 200 ml 2 N zoutzuur en het mengsel werd 2 uur onder temgvloeiing verwarmd. Na afkoeling werd het reactiemengsel tweemaal geëxtraheerd met chloroform (150 ml) en de chloroformlaag werd met water gewassen. De oplossing werd gefiltreerd door een korte kolom, die gevuld was met silicagel-actieve kool. Deze kolom werd 25 gewassen met 500 ml chloroform. De twee chloroformlagen werden gekombineerd en de chloroform werd afgedampt. Het residu werd geherkristalliseerd uit benzeen onder verkrijging van 5,1 g 6-acetyl-8-methoxy- 3,4-dihydrocarbostyril.

Smeltpunt 150°C, lichtgele naalden.

30 Referentievoorbeeld 6

Bij een oplossing van 6-acetyl-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril (3,1 g) in chloroform (30 ml) werd druppelsgewijs onder roeren bij kamertemperatuur een oplossing gevoegd van broom (2,26 g) in chloroform (20 ml). Toen alles was toegevoegd werd het mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, daarna werd het reactiemengsel geconcentreerd en werd het residu geherkristalliseerd uit methanol onder verkrijging van 3,2 35 g 6-(a-broomacetyl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril.

Smeltpunt 206-207°C, kleurloze naalden.

Referentievoorbeeld 7

Bij een oplossing van aluminiumchloride (44 g) en a-broompropionylchloride (43 g) in zwavelkoolstof (150 40 ml) werd portiesgewijze onder verwarming onder terugvloeiing onder roeren 3,4-dihydrocarbostyril (8 g) toegevoegd. Toen alles was toegevoegd werd het mengsel onder roeren 2 uur onder terugvloeiing verwarmd. Na afkoeling werd het mengsel in ijswater gegoten en werden de geprecipiteerde kristallen afgefiltreerd en met watergewassen. Herkristallisatie uit ethanol leverde 14,2 g 6-(a-broompropionyl)-3,4-dihydrocarbostyril op.

45 Smeltpunt 192-193°C, lichtgele schilfers.

Referentievoorbeeld 8

Bij een oplossing van aluminiumchloride (80 g) en chlooracetylchloride (72 g) in zwavelkoolstof (220 ml) werd portiesgewijs in 20 minuten onder verwarming onder terugvloeiing onder roeren een suspensie 50 gevoegd van 3,4-dihydrocarbostyril (14,7 g) in zwavelkoolstof (100 ml). Toen alles was toegevoegd werd het mengsel 2 uur onder roeren onder terugvloeiing verwarmd. Na afkoeling werd het reactiemengsel uitgegoten in ijswater en werden de geprecipiteerde kristallen afgefiltreerd, met water gewassen en geherkristalliseerd uit ethanol onder verkrijging van 20 g 6-chlooracetyl-3,4-dihydrocarbostyril.

Smeltpunt 230-231 °C, kleurloze naalden.

13 192040

Referentievoorbeeld 9

Op dezelfde wijze als in referentievoorbeeld 8, behalve dat carbostyril werd gebruikt in plaats van 3,4-dihydrocarbostyril, werd 6-chlooracetylcarbostyril verkregen.

Smeltpunt 275-277°C, lichtgroene naalden.

5

Referentievoorbeeld 10 8-Methyl-3,4-dihydrocarbostyril (16,1 g) werd gesuspendeerd in zwavelkoolstof (100 ml) en a-broompropionylbromide (35 g) werd onder roeren en koeling met ijswater aan de suspensie toegevoegd. Daarna werd aan het mengsel portiegewijze watervrij aluminiumchloride (30 g) toegevoegd gevolgd door 3 10 uur verwarmen onder terugvloeiing. Onder verlaagde druk werd zwavelkoolstof afgedampt en het residu werd ontleed door toevoeging van ijswater (500 ml).

Teerachtig produkt, dat precipiteerde, werd afgescheiden en met water gewassen. Ter vorming van kristallen werd aan het produkt een kleine hoeveelheid methanol toegevoegd. De kristallen werden afgefiltreerd en geherkristalliseerd uit methanol onder verkrijging van 14,3 g 8-methyl-6-a-broompropionyl-15 3,4-dihydrocarbostyril.

Smeltpunt 232,5-233,5°C, kleurloze naalden.

Referentievoorbeeld 11

Bij een oplossing van a-broompropionylbromide (60 g) en aluminiumchloride (40 g) in zwavelkoolstof (100 20 ml) werd 8-chloor-3,4-dihydrocarbostyril (10 g) gevoegd. Nadat het mengsel 5 uur onder terugvloeiing was verwarmd werd zwavelkoolstof afgedampt en 5 uur op 70-80°C verhit. Het reactiemengsel werd uitgegoten in ijswater en men liet het een nacht staan. Het mengsel werd met chloroform geëxtraheerd en de chloroform laag werd gewassen met water, gedroogd en behandeld met actieve kool, gevolgd door afdamping van chloroform. Het residu werd gewassen met diethylether en afgefiltreerd. Het residu gaf bij 25 dunneiaagchromatografie gelijkmatige ruwe kristallen. De aldus verkregen kristallen werden geherkristalliseerd uit methanol onder verkrijging van 12 g 8-chloor-6-a-broompropionyl-3,4-dihydrocarbostyril.

Smeltpunt 180-182°C, lichtgele naalden.

Referentievoorbeeld 12 30 Bij een oplossing van 8-hydroxycarbostyril (27 g) en chlooracetylchloride (37 ml) en nitrobenzeen (250 ml) werd portiesgewijs aluminiumchloride (85 g) gevoegd en het mengsel werd 20 uur bij 70°C geroerd. Na toevoeging van 10% zoutzuur (500 ml) werd nitrobenzeen door stoomdestillatie verwijderd. Na koeling werden de gevormde kristallen afgefiltreerd, gewassen met 300 ml heet water en geherkristalliseerd uit methanol onder verkrijging van 4,0 g 5-chlooracetyl-8-hydroxycarbostyril.

35 Smeltpunt 285-287°C (onder ontleding), lichtgele kristallen.

Voorbeeld I

6-(a-Broompropionyl)-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril (5 g), 2 aminopyridine (4,77 g) en azijnzuumitril (20 ml) werden 1,5 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd met ijswater afgekoeld en de 40 geprecipiteerde kristallen werden afgefiltreerd. De kristallen werden opgelost in aceton en de oplossing werd ingesteld op een pH van ongeveer 1 door toevoeging van 48% broomwaterstofzuur. De gevormde kristallen werd afgefiltreerd en geherkristalliseerd uit water onder verkrijging van 5,68 g 6-(3-methylimidazo[1,2-aJpyridine-2-yl)-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrobromide.

Smeltpunt boven 300°C, kleurloos poeder.

45 NMR (DMSO-d6) §(ppm) = 8,85 (d, J=7 Hz, 1H) 8,13-7,20 (m, 6H) 3,33 (s, 3H) 3,15-2,87 (m, 2H) 50 2,73 (s, 3H) 2,68-2,37 (m, 2H)

Voorbeeld II

8-Chloor-6-(a-broompropionyl)-3,4-dihydrocarbostyril (4 g), 2-aminopyridine (3,57 g) en azijnzuumitril (20 55 ml) werden 3 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd tot droog en het residu (olie-achtig produkt) werd gewassen met water. Daarna werd het residu opgelost in aceton en werd 48% broomwaterstofzuur aan de oplossing toegevoegd ter instelling van de pH op ongeveer 1 en de 192040 14 gevormde kristallen werden afgefiltreerd. De aldus verkregen ruwe kristallen werden geherkristalliseerd uit water onder verkrijging van 2,74 g 8-chloor-6-(3-methylimidazo[1,2-a]-pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyrilmono-hydrobromidehemihydraat.

Smeltpunt boven 300°C, lichtgeel poeder.

5 5(ppm) = 9,78 (s, 1H) 8,83 (d, J=7Hz, 1H) 8.03- 7,43 (m, 5H) 3.23- 2,97 (m, 2H) 2.74 (s, 3H) 10 2,70-2,43 (m, 2H)

Voorbeeld III

Op analoge wijze als in voorbeeld II werden de volgende verbindingen bereid gebruikmaking van daartoe passende uitgangsstoffen.

15 8-Methyl-6-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloridemonohydraat. Smeltpunt 273-276°C (ontleding), lichtgeel poeder.

6-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrobromidehydraat.

Smeltpunt boven 300°C, lichtgele naalden.

NMR (DMS0-d6-D20) 20 6(ppm) = 8,65 (d, J=7Hz, 1H) 8,06-7,73 (m, 2H) 7.67- 7,40 ('m, 3H) 7.23- 7,03 (m, 1H) 3.20- 2,50 (m, 4H) 25 2,72 (s, 3H) 8-Methyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloride 3/2 hydraat.

Smeltpunt boven 300°C, lichtbruin poeder.

NMR (DMSO-de) 8(ppm) = 9,64 (s,1H) 30 8,86 (d, J=7Hz, 1H) 8,70 (s, 1H) 8.03- 7,30 (m, 5H) 3,10-2,83 (m, 2H) 2.67- 2,40 (m, 2H) 35 2,32 (s, 3H) 8-Chloor-6-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochoridehemihydraat.

Smeltpunt boven 300°C, lichtbruine katoenachtige kristallen.

MR (DMSO-d6) 5(ppm) = 9,70 (s,1H) 40 8,82 (d, J=7Hz, 1H) 8.75 (s, 1H) 8,05-7,23 (m, 5H) 3.20- 2,90 (m, 2H) 2,73-2,40 (m, 2H) 45 8-Methoxy-6-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-3,4-dihydnocarbostyrilmonohydrobromide.

Smeltpunt 294,5-296,0eC (ontleding) lichtgele katoenachtige kristallen.

6-(lmidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)carbostyrilmonohydrochloride.

Smeltpunt boven 300°C, lichtgele kantoenachtige kristallen.

MR (DMSO-d6) 50 8(ppm) = 8,74 (d, J=7Hz, 1H) 8,61 (s, 1H) 8,31 (d, J=2.5Hz) 8,17-7,10 (m,6H) 6,58 (d, J=9Hz, 1H) 55 6-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)carbostyrilmonohydrobromidemonohydraat.

Smeltpunt boven 300°C, kleurloze katoenachtige kristallen.

MR (DMS0-d6-D20) 15 192040 5(ppm) = 8,81 (d, J=7Hz, 1H) 8,14 (d, J=10Hz, 1H) 8.05- 7,45 (m, 6H) 6.69 (d, J=10Hz, 1H) 5 3,45-3,00 (m, 2H) 1.38 (t, J=7.5Hz, 3H) 6-(lmidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyril.

Smeltpunt 230-232°C (ontleding), kleurioos poeder.

10 Voorbeeld IV

Bij een suspensie van 6-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocart»ostyril (5 g) in dioxan (50 ml) werd onder roeren bij 70°C DDQ (6,47 g) gevoegd. Het reactiemengsel werd 5 uur onder roeren verhit. Toen de reactie voltooid was werd het oplosmiddel afgedampt. Het residu werd geëxtraheerd door toevoeging van chloroform en 0,5 N natriumhydroxyde. De chloroformlaag werd gewassen met 0,5 N natriumhydroxyde, 15 gewassen met water en gedroogd. Na afdamping van chloroform werd het verkregen residu gewonnen en gezuiverd onder gebruikmaking van silicagelkolomchromatografie. Verkregen olieachtig produkt werd opgelost in aceton en de oplossing werd op een pH van ongeveer 1 ingesteld met geconcentreerd zoutzuur. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd. De aldus verkregen ruwe kristallen werden geherkristalliseerd uit water onder verkrijging van 2,4 g 6-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)carbostyrilmonohydrochloride.

20 Smeltpunt boven 300°C, lichtgele katoenachtige kristallen.

MR (DMSO-d6) 5(ppm) = 8,74 (d,'J=7Hz, 1H) 8,61 (s, 1H) 8,31 (d, J=2,5 Hz) 25 8,17-7,10 (m, 6H) 6,58 (d, J=9Hz, 1H)

Voorbeeld V

Op analoge wijze als in voorbeeld IV werd 6-(3-ethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-30 carbostyrilmonohydrobromidemonohydraat bereid onder gebruikmaking van daartoe passende uitgangsstoffen.

Smeltpunt boven 300°C, kleurloze katoenachtige kristallen.

MR (DMS0-d6-D20) 5(ppm) = 8,81 (d, J=7Hz, 1H) 35 8,14 (d, J=10Hz, 1H) 8.05- 7,45 (m, 6H) 6.69 (d, J=10Hz, 1H) 3,45-3,00 (m, 2H) 1.38 (t, J=7,5Hz, 3H) 40

Voorbeeld VI

Bij een oplossing van 8-methyl-6-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)carbostyril (2 g) in 40 ml methanol werd 10% palladium-kool (0,2 g) gevoegd en het mengsel werd onderworpen aan katalytische reductie bij 60°C gedurende 8 uur bij een waterstofgasdruk van 2-3 kg/cm2. Na voltooiing van de reactie werd de 45 katalysator afgefiltreerd en werd het filtraat geconcentreerd tot droog. Het residu werd opgelost in aceton en de oplossing werd ingesteld op een pH van ongeveer 1 met geconcentreerd zoutzuur. De geprecipiteerde kristallen werden afgefiltreerd. De aldus gevormde ruwe kristallen werden geherkristalliseerd uit ethanol onder verkrijging van 1,2 g 8-methyl-6-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydro-chloridemonohydraat.

50 Smeltpunt 273-276°C (ontleding), lichtgele naalden.

Voorbeeld VII

Op analoge wijze als in voorbeeld VI werden de volgende verbindingen bereid onder gebruikmaking van de daartoe passende uitgangsstoffen.

55 6-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrobromidehemihydraat.

Smeltpunt boven 300°C, lichtgele naalden.

NMR (DMS0-d6-D20) 192040 16 S(ppm) = 8,65 (d, J= 7Hz, 1H) 8,06-7,73 (m, 2H) 7.67- 7,40 (m, 3H) 7,23-7,03 (m, 1H) 5 3,20-2,50 (m, 4H) 2.72 (s, 3H) 8-Methyl*6-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloride 3/2 hydraat.

Smeltpunt boven 300°C, lichtbruin poeder.

NMR (DMSO-d6) 10 S(ppm) = 9,64 (s, 1H) 8,86 (d, J=7Hz, 1H) 8,70 (s, 1H) 8,03-7,30 (m, 5H) 3,10-2,83 (m, 2H) 15 2,67-2,40 (m, 2H) 2,32 (s, 3H) 8-Chloor-6-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocartoostyrilmonohydrochloridehemihydraat.

Smeltpunt boven 300°C, lichtbruine katoenachtige kristallen.

NMR (DMSO-d6) 20 6(ppm) = 9,70 (s, 1H) 8,82 (d, J=7Hz, 1H) 8,75 (s,1H) 8,05-7,23 (m, 5H) 3,20-2,90 (m, 2H) 25 2,73-2,40 (m, 2H) 6-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrobromide.

Smeltpunt boven 300°C, kleurloos poeder.

NMR (DMSO-d6) 5(ppm) = 8,85 (d, J=7Hz, 1H) 30 8,14-7,20 (m,6H) 3.33 (s, 3H) 3,15-2,87 (m,2H) 2.73 (s, 3H) 2.68- 2,37 (m, 2H) 35 8-Methoxy-6-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrobromide.

Smeltpunt 294,5-296,0°C (ontleding), lichtgele katoenachtige kristallen.

Voorbeeld VIII

Bij een oplossing van 6-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyril (3 g) in dimethylfoima-40 mide (50 ml) werd 50% natriumhydride in olie (590 mg) gevoegd en men liet het mengsel 2 uur bij kamertemperatuur reageren. Daarna liet men het mengsel na toevoeging van methyljodide (1,85 g) bij kamertemperatuur nog 3 uur reageren. Toen de reactie voltooid was werd dimethylformamide afgedampt. Chloroform en 0,5 N natriumhydroxyde werden ter extractie aan het residu toegevoegd. De chloroformlaag werd grondig met water gewassen en gedroogd, gevolgd door afdamping van chforofoim.

45 Het residu werd gezuiverd door silicagelkolomchromatografie en het aldus verkregen olieachtig produkt werd opgelost in aceton. De oplossing werd op een pH van ongeveer 1 ingesteld door toevoeging van 48% broomwaterstofzuur en gevormde kristallen werden afgefiltreerd. De aldus verkregen ruwe kristallen werden geherkristalliseerd uit water onder verkrijging van 2,9 g 6-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrobromide.

50 Smeltpunt boven 300°C, kleurloos poeder.

NMR (DMSO-d6) 6(ppm) = 8,85 (d, J=7Hz, 1H), 8,13-7,20 (m, 6H) 3.33 (s, 3H), 3,15-2,87 (m, 2H) 55 2,73 (s, 3H), 2,68-2,37 (m, 2H) 17 192040

Voorbeeld IX

Men liet 5-(a-broombutyryl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril (5 g), 2-aminopyridine (4,33 g) en azijnzuumitril (20 ml) onder terugvloeiing 6 uur reageren. Het reactiemengsel werd geconcentreerd tot droog en het residu werd door toevoeging van water tot kristallisatie gebracht. De kristallen werden afgefiltreerd en met water 5 gewassen. De kristallen werden in aceton opgelost en de oplossing werd door toevoeging van 48% broomwaterstofzuur ingesteld op een pH van ongeveer 1-2. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd. De aldus verkregen ruwe kristallen werden geherkristalliseerd uit methanol-ether onder verkrijging van 3,73 g 5-(3-ethylimidazot1,2-a]pyridine-2-yl)-1-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrobromide.

Smeltpunt 254-256,5°C, kleurloos poeder.

10

Voorbeeld X

Men liet 5-chlooracetyl-8-methoxycarbostyril (5 g), 2-amino-4-pikoline (6,45 g) en azijnzuumitril (40 ml) 3 ulh· onder terugvloeiing reageren en koelde het reactiemengsel met ijswater af. Gevormde kristallen werden afgefiltreerd. De kristallen werden gesuspendeerd in aceton-methanol en de suspensie werd door toevoegen 15 van geconcentreerd zoutzuur ingesteld op een pH van ongeveer 1. Gevormde kristallen werden afgefiltreerd en geherkristalliseerd uit methanol onder verkrijging van 4,0 g 5-(7-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrochloride 3/2 hydraat.

Smeltpunt 269,5-271,5°C (ontleding), kleurloos poeder.

20 Voorbeeld XI

Op analoge wijze als in voorbeeld II bereidde men onderstaande verbindingen onder gebruikmaking van daartoe passende uitgangsstoffen.

5-(lmidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrochloridemonohydraat.

Smeltpunt 256-257,5°C (ontleding), kleurloze katoenachtige kristallen (water).

25 5-(lmidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloridehemihydraat.

Smeltpunt 260-261 °C (ontleding), kleurloze naalden (methanol).

5-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrobromide 3/2 hydraat.

Smeltpunt 207,5-210,0°C, lichtgele schilfers (methanol-ether).

5-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrobromide.

30 Smeltpunt 263-264,5°C, lichtgele naalden (methanol-ether).

5-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrobromide 1/4 hydraat.

Smeltpunt 299-231,5°C, kleurloos poeder (methanol-ether).

1-Methy!-5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloridemonohydraat. Smeltpunt 259-260,5°C (ontleding), kleurloze naalden (methanol-ether).

35 5-(6-Chloorimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrochloridedihydraat.

Smeltpunt 270-272,5°C (ontleding), kleurloos poeder (methanol-ether).

5-(8-Methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrochloridemonohydraat.

Smeltpunt 255-258,0°C (ontleding), lichtgele katoenachtige kristallen (water).

5-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrobromidemonohydraat.

40 Smeltpunt 249-251 °C, kleurloze prisma’s (methanol-ether).

5-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-hydroxycarbostyrilmonohydrochloride 1/4 hydraat.

Smeltpunt boven 300°C, lichtgele katoenachtige kristallen (water).

Elementair analyse voor C^H^OgNa.HCI.IMHgO

45 -

C Η N

Ber. (%): 60,38 3,96 13,21

Gev. (%): 60,55 3,80 13,23 50 -;- NMR (DMSO-D20) 8(ppm) = 8,82 (d, J=7,0,1H) 8,43 (s, 1H) 55 8,18 (d, J= 10,0,1H) 8,06-7,90 (m, 2H) 7,63-7,43 (m, 1H) 192040 18 7,44 (d, J=8,0,1H) 7.23 (d, J=8,0, 1H) 6,73 (d, J=10,0, 1H) 5 5-(lmidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocart)OStyrilmonohydrochloride 3/2 hydraat.

Smeltpunt boven 300°C, kleurloze katoenachtige kristallen (water).

Elementair analyse voor C16 H1302N3.HCI.3/2H20 10 -:-

C Η N

Ber. (%) 56,06 5,00 12,26

Gev. (%): 55,82 4,91 12,34 Ί5 - NMR (DMSO) 5(ppm = 9,02 (s, 1H) 8,93 (d, J=7,0, 1H) 20 8,47 (s,1H) 8,10-7,80 (m, 2H) 7,60-7,40 (m, 1H) 7.23 (d, J=8,0, 1H) 7,01 (d, J=8,0, 1H) 25 3,26-2,97 (m, 2H) 2,63-2,36 (m, 2H) 5-(3-Methyl-6-nitroimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrobromide.

Smeltpunt 247,5-250°C (ontleding), gele naalden (methanol-ether).

30 5-(3-Methyl-8-hydroxyimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrochloride.

Smeltpunt 266-268°C (ontleding), kleurloos poeder (methanol-ether).

5-(8-Methoxyimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrochloride 5/2 hydraat.

Smeltpunt 215,0-216,5°C (ontleding), kleurloos katoenachtige kristallen (water).

5-(3-Methyl-6,8-dibroomimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrobromide.

35 Smeltpunt 246-247°C (ontleding), lichtgele naalden (methanol).

1-Allyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbosty rilmonohydrochloride.

Smeltpunt 250-252°C (ontleding), kleurloze naalden (methanol-ether).

1-Benzyl-4-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloridemonohydraat. Smeltpunt 243,5-245,5°C (ontleding), kleurloze naalden (ethanol).

40 1 -Propagyl-5-(imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-yl)-8~methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloridehemihydraat. Smeltpunt 241-242,5°C (ontleding), kleurloze naalden (ethanol).

Voorbeeld XII

Bij een oplossing van 5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycaibostyril (4 g) in azijnzuur (80 ml) werd 45 druppelsgewijze bij kamertemperatuur een oplossing gevoegd van broom (2,22 g) in azijnzuur (5 ml). Toen alles was toegevoegd werd het mengsel 3 uur geroerd. Geprecipiteerde kristallen werden afgefiltreerd en gewassen met diethylether. De aldus verkregen kristallen werden opgelost in aceton en de oplossing werd op een pH van ongeveer 1 ingesteld door toevoeging van 48% broomwaterstofzuur. Geprecipiteerde kristallen werden afgefiltreerd en geherkristalliseerd uit methanol-ether onder verkrijging van 5 g 5-(3-50 broomimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrobromidemonohydraat.

Smeltpunt 245-247,5°C (ontleding) lichtgele naalden.

Voorbeeld XIII

Bij een suspensie van 5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydroxycarbostyril (2,5 g) in 300 ml 55 water werd 1,71 ml geconcentreerd zoutzuur gevoegd. Het mengsel werd verhit en de oplossing werd tot 50°C afgekoeld en er werd 10 ml oplossing in water van 0,65 g natriumnitriet druppelsgewijze onder roeren bij 50°C toegevoegd. Toen alles was toegevoegd werd de reactie nog 2 uur voortgezet en men liet het 19 192040 reactiemengsel een nacht bij kamertemperatuur staan. Geprecipiteerde kristallen werden afgefiltreerd en geherkristalliseerd uit methanol onder verkrijging van 1,9 g 5-(3-nitrosoimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril.

Smeltpunt 236,5-238°C (ontleding), groene katoenachtige kristallen.

5

Voorbeeld XIV

Bij een suspensie van 5-(3-nitrosoimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril (20,85 g) in methanol 500 ml) werd 20 ml geconcentreerd zoutzuur gevoegd teneinde de suspensie zuur te maken. 10% Palladium-kool (2 g) werd aan de suspensie toegevoegd en er werd katalytische reductie uitgevoerd bij 10 kamertemperatuur onder atmosferische druk. Na voltooiing van de reactie werd er oplossing water aan het reactiemengsel toegevoegd en werd het resulterende mengsel veihit. Nadat de katalysator was afgefiltreerd werd het filtraat geconcentreerd tot droog. Bij het residu werd aceton gevoegd en de geprecipiteerde kristallen werden afgefiltreerd en geherkristalliseerd uit water onder verkrijging van 21,20 g 5-(3-aminoimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloridehemihydraat.

15 Smeltpunt 254,5-257,0°C (ontleding), lichtgele naalden.

Voorbeeld XV

Een oplossing van 5-(3-aminoimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8~methoxy-3,4-dihydrocarbostyril (5 g) in 90% mierezuur (10 ml) werd 2 uur op 100°C verhit. Toen de reactie voltooid was werd er water aan het 20 reactiemengsel toegevoegd, gevolg door neutralisatie met 1 N natriumhydroxyde. Geprecipiteerde kristallen werden afgefiltreerd, met methanol gewassen en geherkristalliseerd uit chloroform-methanol onder verkrijging van 3,05 g' 5-(3-formylaminoimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril. Smeltpunt 303,5-305°C (ontleding), gele prisma’s.

25 Voorbeeld XVI

Een mengsel van 5-(3-aminoimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril (5 g), 90% mierezuur (15 ml) en 35% formaline (5 ml) werd 26 uur onder terugvloeiing verwarmd en het reactiemengsel werd geconcentreerd tot droog. Het residu werd geëxtraheerd door toevoeging van 1 N natriumhydroxyde en chloroform. De chloroformlaag werd gewassen met water en gedroogd, gevolgd door afdamping van het 30 oplosmiddel. Het residu werd ter winning door een silicagelkolom geleid en de verkregen kristallen werden in methanol omgezet in zoutzuurzout. Herkristallisatie uit methanol-ether leverde 500 mg 5-(3-dimethylaminoimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloride op.

Smeltpunt 242-244,5°C (ontleding), kleurloze prisma’s.

35 Voorbeeld XVII

Bij een oplossing van 5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyril (5 g) in azijnzuur (50 ml) werden 50% dimethylamineoplossing in water (1,7 g) en 35% formalineoplossing in water (1,62 g) gevoegd. Het mengsel werd 6 uur bij 60°C geroerd. Na verdamping van het oplosmiddel werd het residu geëxtraheerd door toevoeging van chloroform en 0,5 N natriumhydroxyde. De chloroformlaag werd met water gewassen 40 en gedroogd, gevolgd door afdamping van het oplosmiddel. Het residu werd opgelost in methanol en de oplossing werd door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur ingesteld op een pH van ongeveer 1 en geconcentreerd tot droog. Aan het residu werd aceton toegevoegd ter precipitatie van kristallen, die werden afgefiltreerd. De aldus verkregen ruwe kristallen werden geherkristalliseerd uit methanol-aceton onder verkrijging van 5-(3-dimethylaminomethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrildihydro-45 chloridetrihydraat.

Smeltpunt 213,5-216°C (ontleding), kleurloze katoenachtige kristallen.

Voorbeeld XVIII

Bij een suspensie van 5-(3-dimethylaminomethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyril (1,5 g) in 50 azijnzuumitril (20 ml) werd methyljodide (1,5 ml) gevoegd en het mengsel werd 1 uur bij 40°C geroerd.

Aldus gevormde kristallen werden afgefiltreerd en geherkristalliseerd uit water onder verkrijging van 1,7 g 5-(3-trimethylammoniomethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyriljodidetrihydraat.

Smeltpunt 136-138°C (ontleding), lichtgele korrels.

55 Voorbeeld XIX

5-(3-Trimethylammoniomethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyriljodide (8 g) en natriumcyanide (3,2 g) werden toegevoegd aan water (100 ml) en het mengsel werd 5 uur onder terugvloeiing verwarmd.

192040 20

Geprecipiteerde kristallen werden afgefiltreerd. Na wassen met methanol werd de verbinding in methanol met geconcentreerd zoutzuur omgezet in zoutzuurzout en geherkristalliseerd uit methanol-ether onder verkrijging van 3,6 g 5-(3-carbamoylmethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmono-hydrochloride 5A hydraat.

5 Smeltpunt 250,5-251,5°C (ontleding), kleurloze naalden.

Voorbeeld XX

Een oplossing van 5-(3-trimethylammoniomethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyriljodide (4,3 g) in water (40 ml) werd onder terugvloeiing verwarmd onder druppelsgewijze toevoeging van 10 ml 10 oplossing in water van 440 mg natriumcyanide. Toen alles was toegevoegd liet men het reactiemengsel 30 minuten reageren en daarna afkoelen. Geprecipiteerde kristallen werden afgefiltreerd en gewonnen door over een silicagelkolom te leiden. De aldus gevormde ruwe kristallen werden geherkristalliseerd uit methanol onder verkrijging van 0,85 g 5-(3-cyaanmethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyril.

Smeltpunt 261-263°C (ontleding), kleurloze prisma’s.

15

Voorbeeld XXI

Een mengsel van 5-(3-carbamoylmethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyril (1,6 g), kalium-hydroxyde (2,6 g), water (3 ml) en ethanol (9 ml) werd 1 uur onder terugvloeiing verwarmd. Na voltooiing van de reactie werd water toegevoegd aan het reactiemengsel, dat daarna werd behandeld met actieve kool 20 en ingesteld op een pH van ongeveer 1 door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur, gevolgd door een nacht laten staan. Geprecipiteerde kristallen werden afgefiltreerd en geherkristalliseerd uit verdund zoutzuur onder verkrijging van 0,9' g 5-(3-carboxymethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilhemihydraat. Smeltpunt 259-260,5°C (ontleding), kleurloze naalden.

25 Voorbeeld XXII

5-(lmidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril (1,4 g) en DDQ (3,5 g) werden toegevoegd aan dioxan (30 ml) en het mengsel werd 5 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd geëxtraheerd door toevoeging van chloroform en 0,5 N natriumhydroxyde. De chloroformlaag werd gewassen met 0,5 N natriumhydroxyde en daarna 30 tweemaal met water. Na drogen werd de chloroform verdampt. Het residu werd gewonnen en gezuiverd door een silicagelkolom. De aldus verkregen ruwe kristallen werden opgelost in aceton en aan de resulterende oplossing werd zoutzuur toegevoegd. Geprecipiteerde kristallen werden afgefiltreerd en geherkristalliseerd uit water onder verkrijging van 410 mg 5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydro-chloridemonohydraat.

35 Smeltpunt 256-257,5°C (ontleding), kleurloze katoenachtige kristallen.

Voorbeeld XXIII

Bij een oplossing van 5-(3-ethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyril (2 g) in methanol (50 ml) werd 10% palladium-kool (0,2 g) gevoegd en er werd katalytische reductie uitgevoerd gedurende 6 uur bij 40 50-60°C onder een waterstofdruk van 2-3 kg/cm2. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd tot broom. Het residu werd in aceton opgelost en aan de oplossing werd broomwaterstof-zuur toegevoegd. Geprecipiteerde kristallen werden afgefiltreerd en de aldus verkregen ruwe kristallen werden geherkristalliseerd uit methanol-ether onder verkrijging van 1,5 g 5-(3-ethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrobromide.

45 Smeltpunt 254-256,5°C, kleurloos poeder.

Voorbeeld XXIV

Bij een oplossing van 5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril (3 g) in dimethylforma-mide (100 ml) werd 50% natriumhydride in olie (600 mg) gevoegd en het mengsel werd 2 uur bij kamertem-50 peratuur geroerd. Na toevoeging van allylbromide (1,48 g) liet men het mengsel 3 uur bij kamertemperatuur reageren. Het reactiemengsel werd geconcentreerd tot droog en het residu werd geëxtraheerd door toevoeging van chloroform en 0,5 N natriumhydroxyde. De chloroformlaag werd gewassen met water en na afdamping gedroogd. Het residu werd gezuiverd onder gebruikmaking van silicagelkolomchromatografie en het olieachtige produkt werd opgelost in aceton en omgezet in zoutzuurzout door toevoeging van zoutzuur. 55 Geprecipiteerde kristallen werden afgefiltreerd en geherkristalliseerd uit methanol-ether onder verkrijging van 1,76 g 1 -Allyl-5(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloride.

Smeltpunt 250-252°C (ontleding), kleurloze naalden.

21 192040

Voorbeeld XXV

Op analoge wijze als in voorbeeld XXIV werden de volgende verbindingen bereid onder gebruikmaking van daartoe passende uitgangsstoffen.

1-Benzyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloridemonohydraat.

5 Smeltpunt 243,5-245,5°C (ontleding), kleurloze naalden (ethanol).

1-Propargyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloridehemihydraat. Smeltpunt 241,5-242,5°C (ontleding), kleurloze naalden (ethanol).

1-Methyl-5-imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloridemonohydraat. Smeltpunt 259-260,5°C (ontleding), kleurloze naalden (methanol-ether).

10

Voorbeeld XXVI

Op analoge wijze als in voorbeelden II en VI werden de volgende verbindingen bereid onder gebruikmaking van daartoe passende uitgangstoffen.

6-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)carbostyrilmonohydrochloridehemihydraat.

15 Smeltpunt boven 300°C, kleurloze naalden (methanol).

NMR (DMSO-d6) 5(ppm): 2,56 (s, 3H,), 2,67 (3, 3H) 6.58 (d, J=9Hz, 1H) 20 7,34 (bd, J=7Hz, 1H), 7,49 (d, J=8Hz, 1H) 7,64-8,11 (m, 4H), 8.59 (d, J= 7Hz, 1H) 6-(5-Methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)carbostyiilmonohydrochloride.

25 Smeltpunt boven 300°C, lichtgeel poeder (methanol) NMR (CF3COOH) 5(ppm): 2,94 (s, 3H), 7,30-7,55 (m, 2H), 7.83- 8,17 (m, 3H), 30 8,23-8,47 (m, 2H), 8,53 (bs, 1H), 8,70 (d, J=9Hz, 1H) 6-(3-Dimethylaminomethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)carbostyrilmonohydrochloridetrihydraat. Smeltpunt 204,5-207°C (ontleding), kleurloze naalden (water).

35 6-(3-Trimethylammoniomethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)carbostyriljodide 3/4 hydraat.

Smeltpunt 185-188,5°C (ontleding), kleurloos poeder (methanol-aceton).

6-(3-Nitrosoimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)carbostyrilhemihydraat.

Smeltpunt boven 300°C, geelachtig bruin poeder.

NMR (CF3COOH)-d ^ 40 5(ppm): 7,24 (d, J=9Hz, 1H), 7.83- 8,07 (m, 2H), 8,25 (d, J=9H, 1 H), 8,43-8,77 (m, 2H), 8.87 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H), 45 9,12 (d, J=2Hz, 1H), 9.88 (bd, J=7Hz, 1H) 6-(3-Aminoimidazo[1,2-a]py ridine-2-yl)ca rbosty ril.

6-(lmidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-1-propargylcarbostyrilmonohydrochloride 3/4 hydraat.

Smeltpunt 252-253°C (ontleding), kleurloze naalden (water).

50 6-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrobromidehemihydraat.

Smeltpunt 314,5-318°C (ontleding), kleurloze katoenachtige kristallen (water). 6*(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-1-allyl-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloride.

Smeltpunt 279-282,5°C (ontleding), kleurloze naalden (ethanol).

6-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-1-propargyl-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloridemonohydraat.

55 Smeltpunt 264-265°C (ontleding), kleurloze katoenachtige kristallen (water).

6>(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-1-propargylcarbostyrilmonochloride 1/4 hydraat.

Smeltpunt 265-266°C (ontleding), kleurloze naalden (water).

192040 22 5- (8-Hydroxyimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrochloride.

Smeltpunt 266,5-268,5°C (ontleding), kleurloos poeder (methanol-ether).

Voorbeeld XXVII

5 Op analoge wijze als in voorbeeld IV werden de volgende verbindingen bereid onder gebruikmaking van daartoe passende uitgangsstoffen.

6- (3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-carbostyrilmonohydrochloridehemihydraat.

Smeltpunt boven 300°C, kleurloze naalden (methanol).

NMR (DMSO-d6) 10 5(ppm): 2,56 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 6,58 (d, J=9Hz, 1H), 7,34 (db, J=7Hz, 1H), 7,49 (d, J=8Hz, 1H), 7,64-8,11 (m, 4H), 15 8,59 (d, J=7Hz, 1H) 6-(5-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)cait>ostyrilmonohydrochloride.

Smeltpunt boven 300°C, lichtgeel poeder (methanol) NMR (CFgCOOH-d,) S(PPm): 2,94 (s, 3H), 20 7,30-7,55 (m, 2H), 7.83- 8,17 (m, 3H), 8,23-8,47 (m, 2H), 8,53 (bs, 1H), 8,70 (d, J=9Hz, 1H) 25 6-(3-Dimethylaminomethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)carbostyrildihydrochloridetrihydraat.

Smeltpunt 204,5-207°C (ontleding), kleurloze naalden (water).

6-(3-Trimethylammoniomethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)carbostyriljodide 3/4 hydraat.

Smeltpunt 185-188,5°C (ontleding), kleurloos poeder (methanol-aceton).

6-(3-Nitrosoimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)carbostyrilhemihydraat.

30 Smeltpunt boven 300°C, geelachtig bruin poeder.

NMR (CF3COOH-d.,) 8(ppm): 7,24 (d, J=9Hz, 1H), 7.83- 8,07 (m, 2H), 8,25 (d, J=9Hz, 1H), 35 8,34-8,77 (m, 2H), 8,77 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H), 9,12 (d, J=2Hz, 1H), 9,88 (bd, J=7Hz, 1H) 6-(3-Aminoimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)carbostyril.

40 6-(lmidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-1 -propargylcarbostyrilmonochloride 3/4 hydraat.

Smeltpunt 252-253°C (ontleding), kleurloze naalden (water).

6-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrobromidehemihydraat.

Smeltpunt 314,5-318°C (ontleding), kleurloze katoenachtige kristallen (water).

6-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-1-propargylcarbostyrilmonohydrochloride 1/4 hydraat.

45 Smeltpunt 265-266°C (ontleding), kleurloze naalden (water).

5- (8-Hydroxyimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrochloride.

Smeltpunt 266,5-268,5°C (ontleding), kleurloos poeder (methanol-ether).

Voorbeeld XXVIII

50 Op analoge wijze als in voorbeeld VIII werden de volgende verbindingen bereid onder gebruikmaking van daartoe passende uitgangsstoffen.

6- (3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-1-allyl-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloride.

Smeltpunt 279-282,5°C (ontleding), kleurloze naalden (ethanol).

6-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-1 -propargylcarbostyrilmonohydrochloride 1/4 hydraat.

Smeltpunt 265-266°C (ontleding, kleurloze naalden (water).

23 192040 6-(lmidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-1-propargylcarbostyrilmonohydrochloride 3/4 hydraat.

Smeltpunt 252-253°C (ontleding), kleurloze naalden (water).

Voorbeeld XXIX

5 De farmacologische werking van de verbindingen van de uitvinding zijn bepaald als onder beschreven. Geïsoleerde met bloed geperfuseerde sinoatriale knooppreparaten.

De experimenten werden uitgevoerd aan volwassen bastaardhonden van beider geslacht. De sinoatriale knooppreparaten werden verkregen van honden, 8-14 kg wogen, geanesthetiseerd waren met pentobarbit-alnatrium (30 ml/kg i.v.), heparinenatrium (1000 eenh./mg i.v.) ontvangen hadden en geëxanguineerd waren. 10 Het preparaat bestond in wezen uit het rechter atrium en was op koude Tyrodeoplossing gezet. Het preparaat werd in een glazen watermantel gezet, die op ongeveer 38°C werd gehouden en via de gecannuleerde rechter coronair artery doorstroomd met bloed van een donorhond bij een constante druk van 100 mm Hg. Als donors gebruikte honden hadden 18-27 kg lichaamsgewicht en waren geanesthetiseerd met pentobarbitalnatrium (30 mg/kg i.v.). Heparinesodium werd gegeven in een dosis van 1000 15 eenh./kg i.v. De door het rechter atrium ontwikkelde druk werd gemeten met een strengoverdrukvertaler. Het rechter atrium werd geladen met een gewicht van ongeveer 1,5 g. Het sinustempo werd gemeten door een cardiotachometer, aangedreven door de ontwikkelde tensie van het rechter atrium. De bloedstroming door de rechter coronair artery werd gemeten met een elektromagnetische stromingsmeter. Registratie van ontwikkelde tensie, sinustempo en bloedstroming geschiedde op kaarten met een met inkt schrijvende 20 rectigraaf. Details van het preparaat zijn beschreven door Chiba et al. (Japan. J. Pharmacol., 25, 433-439, 1975; Naunym-Schmiedberg’s Arch. Pharmacol., 289, 315-325, 1975).

De verbindingen van 10-30 pl werden intraarteriaal in 4 seconden geïnjecteerd. De inotrope effecten van de verbindingen zijn uitgedrukt als een percentage van de ontwikkelde tensie voor de injectie van de verbindingen. De effecten van de verbindingen op sinustempo (slagen/minuut) of bloedstroming (ml/minuut) 25 zijn uitgedrukt als een verschil tussen de waarden voor en na de injectie van de verbindingen.

De verkregen resultaten worden getoond in onderstaande tabel A.

Proefverbindingen.

1. 6-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrobromide.

2. 8-Methoxy-4-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrobromide.

30 3. 5-(3-Methyl-6,8-dibroomimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrobromide.

4. 1 -Propargyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydro-chloridehemihydraat.

5. 5-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrobromidemonohydraat.

6. 5-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrobromide 1/4 hydraat.

35 7. 1-(Methyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloride.

8. 5-(6-Chloorimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrochloridedihydraat.

9. 5-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrochloride 3/2 hydraat.

10. 5-(3-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrildihydrochloridetrihydraat.

11.1 -Allyl-5-(lmidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloride.

40 12. 5-(lmidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-hydroxycarbostyrilmonohydrochloride.

13. 6-(lmidazol[1,2-a]pyridine-2-yl)carbostyrilmonohydrochloride.

14. 6-(3-Ethylimidazo[1,2-aJpyridine-2-yl)carbostyrilmonohydrobromidemonohydraat.

15. 5-(3-Methyl-6-nitroimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyril.

16. 5-(3-Broomimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrobromidemonohydraat.

45 17. 5-(8-Hydroxyimidazo[1,2-a]pyridine-2-y|)-8-methoxycarbostyril.

18. 5-(8-Methoxyimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrochloride 5/2 hydraat.

19. 5-(lmidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrochloride.

20. 6-(lmidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloride.

21. 6-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methyl-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloridemonohydraat.

50 22. 5-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrobromide.

23. 5-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrobromide.

24. 5-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilmonohydrobromidehemihydraat.

25. 5-(lmidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloride 3/2 hydraat.

26. 6-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrobromidehemihydraat.

55 27. 6-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-chloor-3,4-dihydrocaibostyrilmonohydrobromidehemihydraat.

28. 5-(3-Nitrosoimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril.

29. 5-(3-Aminoimidazo[1,2-a]pyridine'2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloridehemihydraat.

192040 24 30. 5-(3-Trimethylammoniomethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyriljodidetrihydraat.

31. 5-(3-Carbamoylmethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-y|)-8-methoxycarbostyrilmonohydrochloride 5/4 hydraat.

32. 5-(3-Cyaanmethylimidazo[1,2-a]pyridine-2*yl)-8-methoxycarbostyril.

33. 5-(3-Cafboxymethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxycarbostyrilhemihydraat.

5 a. Isoprenaline (vergelijking) b. Amrinon (vergelijking)

TABEL A

10 Proefveibinding Dosis (pmol/l) % verandering in verandering in contractie coronaire

Atriaal spier bloedstroming (ml/min) 15 1 1 77,7 3,6 2 1 129,4 1,6 3 0,3 41,2 1,8 4 1 63,2 2,4 5 1 109,1 4,0 20 6 1 61,5 2 7 1 45,8 1,5 8 0,3 18,2 1,2 9 0,3 14,5 10 1 53,2 2,0 25 11 1 50,0 2,6 12 1 18,8 2,4 13 0,1 40,6 1,6 14 0,03 71,4 1,8 15 0,3 35,7 1,4 30 16 0,3 10,0 17 0,3 38,5 0,8 18 0,3 14,5 19 1 89,7 2,8 20 1 105 3,5 35 21 0,1 81,2 2,0 22 0,3 25 0,8 23 1 104,2 1,0 24 1 84,6 0,4 25 1 95 1,2 40 26 0,3 123,3 2,4 27 1 194,7 2,0 28 0,1 18,8 29 1 37 1,6 30 0,3 40 0,6 45 31 0,3 13 0,8 32 0,3 73 1,2 33 0,1 20 a 1 x 10 s 84,8 3 b 1 86,4 4,8 SO -;-

Preparaatvoorbeeld I

8-Methoxy-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-3,4- dihydrocarbostyrilmonohydrobromide 5 mg 55 Zetmeel 132 mg

Magnesiumstearaat 18 mg

Lactose 45 mg

Totaal: 200 mg 25 192040

Op de gebruikelijke wijze werden tabletten van bovenstaande samenstelling vervaardigd.

Preparaatvoorbeeld II

6-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-1 -methyl-3,4- dihydrocarbostyrilmonohydrobromide 10 mg 5 Zetmeel 127 mg

Magnesiumstearaat 18 mg

Lactose 45 mg

Totaal: 200 mg 10 Op de gebruikelijke wijze werden tabletten van bovenstaande samenstelling vervaardigd.

Preparaatvoorbeeld III

8-Chloor-6-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-3,4- dihydrocarbostyrilmonohydrobromidehemihydraat 500 mg

Polyethyleenglycol (moleculegewicht: 4000) 0,3 g 15 Natriumchloride 0,9 g

Polyoxyethyleensorbitanmonooleaat 0,4 g

Natriummetabisulfiet 0,1 g

Methylparabeen 0,18 g

Propylparabeen 0,02 g 20 Gedestilleerd water voor injectie 100 ml

Bovengenoemde parabenen, natriummetabisulfiet en natriumchloride werden bij 80°C onder roeren in het gedestilleerde water opgelost. Resulterende oplossing werd tot 40°C afgekoeld en polyethyleenglycol en polyoxyethyleensorbitanmonooleaat werden erin opgelost. Daarna werd gedestilleerd water voor injectie 25 toegevoegd teneinde het volume op de definitieve omvang in te stellen. Het mengsel werd gefiltreerd onder gebruikmaking van een ter sterilisatie geschikt filtreerpapier en daarna afgevuld in een ampul van 1 ml, waardoor aldus een preparaat voor injectie werd verkregen.

Preparaatvoorbeeld IV

1 -Methyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8-methoxy-3,4-30 dihydrocarbostyrilmonohydrochloridemonohydraat 5 mg

Zetmeel 132 mg

Magnesiumstearaat 18 mg

Lactose 45 mg

Totaal: 200 mg 35

Preparaatvoorbeeld V 5-(6-Chloorimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8- methoxycarbostyrilmonohydrochloridedihydraat 10 mg 40 Zetmeel 127 mg

Magnesiumstearaat 18 mg

Lactose 45 mg

Totaal: 200 mg 45 Op de gebruikelijke wijze werden tabletten van bovenstaande samenstelling vervaardigd.

Preparaatvoorbeeld VI

5-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-8- methoxycarbostyrilmonohydrobromidemonohydraat 500 mg

Polyethyleenglycol (moleculegewicht: 4000) 0,3 g 50 Natriumchloride 0,9 g

Polyoxyethyleensorbitanmonooleaat 0,4 g

Natriummetabisulfiet 0,1 g

Methylparabeen 0,18 g

Propylparabeen 0,02 g 55 Gedestilleerd water voor injectie 100 ml

Claims

192040 26 Bovengenoemde parabenen, natriummetabisulfiet en natriumchloride werden bij 80°C onder roeren in het gedestilleerde water opgelost. Resulterende oplossing werd tot 46°C afgekoeld en polyethyleenglycol en polyoxyethyleensorbitanmonooleaat werden hierin opgelost. Daarna werd gedestilleerd water voor injectie toegevoegd teneinde het volume op de definitieve omvang in te stellen. Het mengsel werd gefiltreerd onder 5 gebruikmaking van een ter sterilisatie geschikt filtreerpapier en daarna afgevuld in een ampul van 1 ml, waardoor aldus een preparaat voor injectie werd verkregen. Industriële toepasbaarheid Als boven beschreven zijn de carbostyrilverbindingen en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan 10 bruikbaar als cardiotoon middel voor het behandelen van hartziekten zoals congestieve hartgebreken, enz.

1. Carbostyrilverbindingen, met het kenmerk, dat deze de formule 1 hebben, waarin R., een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een lagere alkenylgroep, een lagere alkynylgroep, of een fenyl-lagere alkylgroep voorstelt, R2 een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een lagere alkoxygnoep, een halogeenatoom, of een hydroxylgroep voorstelt,

20 Ra een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een halogeenatoom, een nitrosogroep, een aminogroep, die met een lagere alkylgroep gesubstitueerd kan zijn, een lagere alkanoylaminogroep, een N,N-di-lagere alkylaminomethylgroep, een carbamoylmethylgroep, een cyaanmethylgroep of een carboxymethylgroep voorstelt, R4 en Rs, die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom, een halogeenatoom, een 25 lagere alkylgroep, een hydroxylgroep, een lagere alkoxygroep of een nitrogreep voorstellen, de binding tussen de 3- en de 4-plaats van de carbostyrilkem een enkelè binding of een dubbele binding is en de plaats, waar de imidazopyridylgroep met de formule 24 aan de carbostyrilkem is gebonden, de 5- of 6-plaats is, met dien verstande, dat wanneer de imidazopyridylgroep aan de 5-plaats van de carbostyrilkem is 30 gebonden, R2 geen waterstofatoom, een lagere alkylgroep of een halogeenatoom mag zijn, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij proefverbinding 4, 5, 6, 11,15,19, 20, 21,24 of 27 als bedoeld in de voorafgaande beschrijving is.

3. Farmaceutisch preparaat met cardiotone werking, met het kenmerk, dat het als actieve stof een 35 verbinding met de formule 1, volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat. Hierbij 7 bladen tekening