DK157193B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK157193B
DK157193B DK307482A DK307482A DK157193B DK 157193 B DK157193 B DK 157193B DK 307482 A DK307482 A DK 307482A DK 307482 A DK307482 A DK 307482A DK 157193 B DK157193 B DK 157193B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
group
bond
pyridin
Prior art date
Application number
DK307482A
Other languages
English (en)
Other versions
DK157193C (da
DK307482A (da
Inventor
Tominaga Michiaki
Yang Yung-Hsiung
Ogawa Hidenori
Nakagawa Kazuyuki
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP55159016A external-priority patent/JPS5782390A/ja
Priority claimed from JP55179950A external-priority patent/JPS57102888A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of DK307482A publication Critical patent/DK307482A/da
Publication of DK157193B publication Critical patent/DK157193B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157193C publication Critical patent/DK157193C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/32—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 157193 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogi-fremgangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte carbostyrilforbindelser med formlen I, som defineret i krav l's indledning, og faraaceutisk acceptable salte deraf, der er værdifulde som cardiotoniske 5 midler.
Der kendes forskellige carbostyrilforbindelser, der har hypotensiv, blodpladekoaguleringshæmmende eller antiallergisk virkning sâledes som beskrevet i belskrivelserne til japanske patentansogninger 10 (OPI) nr. 130589/79, 135785/79, 138585/79, 141785/79, 76872/80, 49319/80, 53283/80, 53284/80 og 83781/80 (udtrykket "OPI" som her benyttet refererer til en publiceret ikke-forundersogt japansk patèntan-sogning).
15 Endvidere beskrives i EP offentliggorelses- skrift nr. 7525 og EP offentliggorelsesskrift nr.
8014 isoquinolinforbindelser, der har hjerte- og -kredslobsvirkninger.
De omhandlede carbostyrilforbindelser er 20 imidlertid strukturelt forskellige fra de kendte carbostyril- og isoquinolinforbindelser.
Beskrivelse af opfindelsen.
Formâlet med opfindelsen er at tilvejebringe carbostyrilforbindelser med en cardiotonisk virkning.
25 Som résultat af udstrakte undersogelser er
man nâet frem til den foreliggende opfindelse, der angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af en carbostyrilforbindelse med formlen I
R4 R5 P*
'2 ^ 1 R^ RA
i 35 * hn
DK 157193 B
2 hvori R1 betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en lavere alkynyl-gruppe; betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoxygruppe, et halogenatom eller en 5 hydroxygruppe; R^ betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, et halogenatom, en nitrosogruppe, en aminogruppe, en N,N,N-tri-lavere-alkylammoniummèthylgruppe, en N,N-di-lavere 10 alkylaminomethylgruppe, en carbamoylmethylgruppe, en cyanomethylgruppe eller en carboxymethylgruppe; R^ og Rj., der er ens eller forskellige, hver især betegner et hydrogenatom, et halogenatom,en lavere alkylgruppe,en hydroxygruppe, en lavere alkoxy-15 gruppe eller en nitrogruppe? bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyril-kernen er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding; og den stilling, hvori imidazopyridylgruppen med fôrmlen 20 R4 R5
(KL
25 J
• R3 er knyttet til carbostyrilkernen, er 5- eller 6-stillin-genj 2 med det forbehold, at R , nâr imidazopyridylgruppen er knyttet til carbostyrilkernens 5-stilling, ikke ma være et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller et halogenatom? eller et·farmaceutisk acceptabelt sait deraf.
35 3
DK 157193 B
Forbindelserne med formlen I og farmaceutisk acceptable salte deraf har en stimulerende virkning pâ hjertemuskelkontraktion eller en positiv inotrop virkning og en for0gende virkning pâ den coronare blodgennemstr0mning og er nyttige som cardiotonisk 5 middel til behandling af hjertesygdomme sâsom konge-stivt hjertesvigt. De er fordelagtige,idet de ikke eller kun i ringe grad for0ger hjerteslaget.
Det her benyttede udtryk "lavere alkyl” beteg-ner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbon-10 atomer sâsom en methylgruppe, en ethylgruppe, en pro- pylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe, en tert.-butylgruppe, en pentylgruppecgen hexylgruppe.
üdtrykket "lavere alkenyl" som her benyttet betegner en ligekædet eller forgrenet alkenylgruppe ^ med 2-6 carbonatomer sâsom en vinylgruppe, en allyl-gruppe, en crotylgruppe, en 1-methylallylgruppe, en 3-butenylgruppe, ën 2-pentenylgruppe, en 3-pentenyl-gruppe, en 4-pentenylgruppe, en 2-methyl-3-butenyl-gruppe, en l-methyl-3-butenylgruppe, en 2-hexenylgruppe, 2^ en 3-hexenylgruppe, en 4-hexenylgruppe, en 5-hexenyl-gruppe, en 2-methyl-4-pentenylgruppe, en l-methyl-4-pentenylgruppe, en 2-methyl-3-pentenylgruppe·og en l-methyl-3-pentenylgruppe.
üdtrykket "lavere alkynyl" som her benyttet 25 betegner en ligekædet eller forgrenet alkynylgruppe med 2-6 carbonatomer sâsom en ethynylgruppe, en 2-pro-pynylgruppe, en 1-propynylgruppe, en 2~butynylgruppe, en 3-butynylgruppe, en 2-pentynylgruppe, en 3-pentynyl-gruppe, en 4-pentynylgruppe, en 2-methyl-3-butynylgrup-5^ pe, en 1-methyl-3-butynylgruppe, en 2-hexynylgruppe, en 3-hexynylgruppe, en 4-hexynylgruppe, en 5-hexynyl-gruppe, en 2-methyl-4-pentynylgruppe, en l-methyl-4-pentynylgruppe, en 2-methyl-3-pentynylgruppe og en 1-me thyl-3-pentynylgruppe.
*3 pr 3 üdtrykket "halogen" som her benyttet betegner et halogenatom sâsom chlor, brom, iod og fluor.
4
DK 157193 B
Udtrykket "Ν,Ν-di-lavere alkylaminomèthyl" som her benyttet betegner en Ν,Ν-di-lavere alkylamino-methylgruppe med en ligekædet eller forgrenet alkyl-gruppe med 1-6 carbonatomer i hver alkyldel sâsom en N, N-dinaetbylammcmethylgrappe, en N-rnethyl-N-etbylaiMJiesBethylgrup-t- pe, en Ν,Ν-dietiiylamincmethylgruppe, en N-methyl-N-propylamincme-tiiylgnippe, en N-etbyl-N-isopropylaminomethylgruppe, en N,N-dipro-pylaitiinanethylgruppe, en N-methyl-N-butylamincmethylgruppe, en N-ethyl-N-tert.-butylairdncmethylgruppe, en N,N-dibutylamincmethyl-gruppe, en N-iæthyl-N-pentylaitdncmet±Lylgruppe, en N-propyl-N-pen-1 q tylamincmethylgruppe, en Ν,Ν-dipentylaniinctnethylgruppe, en N-me- thyl-N-hexylamlncitÊthylgruppe, en N-butyl-N-hexylaminomethylgruppe og en N,N-dihexylaminomsthylgruppe.
Med udtryket "lavere alkoxy" som her benyttet menés en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 15 1-6 carbonatomer sâsom en methoxygruppe, en ethoxy- gruppe, en propoxygruppe, en isopropoxygruppe, en butoxygruppe, en tert.-butoxygruppe, en pentyloxygrup-pe og en hexyloxygruppe.
Fremgangsmâd-en ifolge ôpfindelsen er egendommelig ved 20 det i krav 1's kendetegnende del angivne.
De omhandlede forbindeiser med formlen I frem-stilles sâledes ved forskellige, alternative frem- gangsmâder. Et foretrukket eksempel herpâ er en frem-gangsmâde ifolge nedenstâende reaktionsskema-1.
25 30 35 5
DK 157193 B
Reaktions skema-1 R6 .R5 R4 COCHX1 . R5 R4 §α % NH, )-----\ _ t2 ij 2 y R R III K N | II ^ Y^'A) 10 ' i2 l1
IA
I ovenstâende formler betegner et halogen- g atom, og R betegner et hydrogenatom eller en lavere 12 4 5 15 alkylgruppe, og R , R , R , RQ og bindingen mellem carbostyrilkernens 3- og 4-stillinger har saitime betydninger som ovenfor angivet.
I formlen II omfatter eksempler pâ det af repræsenterede halogenatom chlor, fluor, brom og iod.
20 Omsætningen mellem forbindelsen med formlen II
og forbindelsen med formel III, der er en kendt for-bindelse, kan udf0res i fraværelse af opl0sningsmidler eller i nærværelse af et passende opl0sningsmiddel, fortrinsvis i nærværelse af et opl0sningsmiddel. Der 25 er ingen særlig begrænsning med hensyn til opl0snings-midlerne og et hvilket som helst opl0sningsmiddel, der ikke pâvirker reaktionen skadeligt, kan benyttes.
Eksempler pâ egnede indifferente opl0snings-midler, der kan benyttes, omfatter vand, lavere alko-3Q holer sâsom methanol, éthanol, isopropanol og butanol r aromatiske carbonhydrider sâsom benzen, toluen _og xylen, ethere sâsom dioxan og tetra-hydrofuran, nitriler sâsom acetonitril og propionitril, dimethylsulfoxid, dimethyl-35 formamid og hexamethylphosphorsyretriâmid.
Ved ovenstâende omsætning ]<an forholdet mellem forbindelsen med formlen III og forbindelsen med formlen II varieres 6
DK 157193 B
indenfor brede ranimer. Sædvanligvis udf0res omsætningen under anvendelse af mindst en ækvimolær mængde, og fortrinsvis fra 1,5 til 3 mol, af forbindelsen med formlen III pr. mol af forbindelsen med formlen II.
5 Omsætningen kan endvidere udf0res i nærværelse af en basisk forbindelse, der sædvanligvis benyttes som dehydrohalogenerende middel.
Eksempler pâ en egnet basisk forbindelse om-fatter uorganifeke basiske forbindelser, f.eks. métallo carbonater eller -hydrogencarbonater sâsom natriumcar-bonat, kaliumcarbonat . og natriumhydrogencarbonat, organiske, basiske forbindelser, sâsom triethyl-amin, pyridin og N,N-dimethylanilin.
Omsætningen kan sædvanligvis udf0res ved en 15 temperatur fra omkring stuetemperatur til 150°C og vil i almindelighed være afsluttet i 10bet af ca. 1 til 10 timer.
Af forbindelserne med formlen I kan de forbindelser, hvori bindingen mellem 3- og 4-stillingerne 20 i carbostyrilkernen er en enkeltbinding (dvs. forbindelser med formlen Ia),og de forbindelser, hvori en sâdan binding er en dobbeltbinding (dvs. forbindelser med formlen Ib),omdannes til hinanden ved reduktions-reaktion eller dehydrogeneringsreaktion som vist i 25 nedenstâende reaktionsskema-2.
Reakt ions skema-2 R4 'V? ' R4 R5 - 30 - N genering.
R3^ >Reduktion R3^ ” 35 R2 R1 R2 R1 X la. Ib 7
DK 157193 B
1 2 3 4 5
I ovenstâende formler har R , R , R , R og R
samme betydning som ovenfor angivet.
Dehydrogenering af forbindelsen med formlen la udf0res i et egnet opl0sningsmiddel under anven-5 delse af et dehydrogeneringsmiddel. Eksempler pâ egne-de dehydrogeneringsmidler omfatter benzoquinoner,sâsom 2,3-dichlor-5,6-dicyanobenzoquinonggchloranil (2,3,5,6-tetrachlorbenzoquinon), halogeneringsmidler/sâsom N-bromsuccinimid, N-chlorsuccinimid og brom , dehy-10 drogeneringsmidler sâsom svovl og selendioxid, dehy-drogenerings-metalkatalysatorer, sâsom palladium-carbon, palladiumsort, platinsort, palladiumoxid og Raney-nikkel.
Nâr der benyttes benzoquinoner og halogene-15 ringsmidler som dehydrogeneringsmiddel, kan den mængde af dehydrogeneringsmidlet, der benyttes, varleres indenfor vide grænser. Sæd-vanligvis benyttes 1 til 5 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, af dehydrogeneringsmidlet pr. mol af forbindelsen 20 med formlen la. Nâr der benyttes dehydrogenerings-me-talkatalysatorer benyttes de i almindelige katalytiske mængder. F.eks. benyttes katalysatorerne i omtrent samme vægtmængde som den forbindelse med formlen la, der skal benyttes.
25 Eksempler pâ egnede opl0sningsmidler indbe- fatter vand, ketoner, sâsom acetone , ethere,sâsom dioxan, tetrahydrofuran, methoxyethanolcgdimethoxy-ethan , aromatiske carbonhydrider, sâsom benzen, toluen, xylen, phenetol, tetralin, cumenogchlorbenzen 30 , halogenerede carbonhydrider, sâsom dichlormethan, dichlorethan, chlorformjogcarbontetrachlorid , alkoholer sâsom methanol, éthanol, isopropanol, buta-nol, tert.-tutanol, amylalkohol og hexanol, protiske, polære, opl0sningsmidler, sâsom eddikesyre , aproti- 35 ske polære opl0sningsmidler sâsom DMF, DMSO og hexa-methylphosphorsyretriamid .
Omsætningen udfores sædvanligvis ved stue- temperatur til 300°C, fortrinsvis ved stuetemperatur
DK 157193 B
e til 200°Cr og vil sædvanligvis være afsluttet i l0bet af ca. 1 til 40 tinter.
Reduktionen af forbindelserne med forralen Ib kan forl0be under sædvanlige betingelser for kataly-5 tiske reduktioner. Eksempler pâ katalysatorer, der kan benyttes,indbefatter métalIer#sâsom palladium, palladiumsort, palladium-carbon, platin, platinoxid, platinsort, Raney-nikkel i de sædvanligt benyttede katalytiske mængder.
10 Med hensyn til opl0sningsmidlet kan der f.eks.
benytt'es vand, methanol, éthanol, ’isopropanol, dioxan, THF, hexan, cyclohexan, ethylacetat, eddikesyre.
Reduktionsreaktionen kan enten udf0res ved atmosfæretryk eller under tryk. Sædvanligvis udf0res 15 reaktionen ved ca. 0 til 100°C, fortrinsvis ved stue- temperatur til 70°C, og ved atmosfæretryk til 10 kg/cm^, 2 fortrinsvis ved atmosfæretryk til 5 kg/cm .
Reakt io ns skema-3
R4 R5 r4 rS
” K
IJ (IV) · 25 r3 rïïY r3 m L h l2 '1'
r2 R R
le Id 11 30 X ovenstâende formler betegner R en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en lavere alkynyl- 2 2 3 4
gruppe, X betegner et halogenatom, og R , R , R
5 og R har den ovenfor angivne betydning.
35 If0lge reaktionsskema-3 kan - i det tilfælde, 2 3 4 5 hvor de af R / R , R og R repræsenterede grupper
DK 157193 B
9 hver især er en indifferent gruppe - en forbindelse med formlen I, hvori R^" betegner et hydrogenatom, eller en forbindelse med formlen le omdannes til en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori be-5 tegner en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, eller en lavere alkynylgruppe, . dvs. en forbindelse med formlen Id.
Mere specielt -cmsaettes en forbindelse med formlen la · med en basisk forbindelse, f.eks. natrium-10 hydrid, kaliumhydrid, natriumamid, kaliumamid, alkali-metaller, sâsom natriummetal-og kaliummetal, til om-dannelse af forbindelsen med formlen le til dens alka-limetalsalt, hvori nitrogenatomet i carbostyrilkernens 1-stilling tager del i saltdannelse. Denne omsætning 15 kan udf0res i et passende opl0sningsmiddel, f.eks.
aromatiske carbonhydrider,sâsom benzen, toluen og xylen, mættede carbonhydrider, sâsom n-hexan og cyclohexar^ ethere/sâsom diethylether, diethylenglycoldi-methylether, 1,2rdimethoxyethan og dioxan, og apro-20 tiske,polære opl^sningsmidler,sâsom dimethylformamid, hexamethylphosphorsyretriamid ogdimethylsulfoxid, idet aprotiske,polære opl0sningsmidler foretrækkes.
Omsætningen udf0res ved en temperatur fra 0 til 200°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til 25 50°C.
Det sâledes opnâede alkalimetalsalt af forbindelsen med formlen le omsættes med ethalogenid med formlen IV pâ sædvanlig mâde. Denne reaktion forlober fordelagtigt i et passende opl0sningsmiddel, 30 der kan benyttes ved omdannelsen af en forbindelse med formlen le til dens alkalimetalsalt, sædvanligvis ved en temperatur fra ca. 0 til 70°C, fortrinsvis fra 0°C til stuetemperatur.
Forholdet mellem den basiske forbindelse, 35 der skal benyttes, og forbindelsen med formlen le er sædvanligvis 1 til 5 mol, fortrinsvis 1 til 3 mol, af den basiske forbindelse pr. mol af forbindelsen med formlen le. Pâ den anden side er forholdet mellem 10
DK 157193 B
halogenidet af forbindelsen med formlen IV, der skal benyttes, og forbindelsen med formlen le sædvanligvis 1 til 5 mol, fortrinsvis 1 til 3 mol, af halogenidet med formlen IV pr. mol af forbindelsen med formlen le.
5 Reaktionen kan tilendebringes i I0bet af ca. 1/2 time til 15 timer.
Carbostyrilforbindelserne med formlen II, der benyttes som udgangsforbindelse î reaktionsskema-lrkan let fremstilles ved forskellige fremgangsmâder.
10 F.eks. kan de fremstilles ved de i nedenstâende reak-tionsskemaer-4, -5, og -6
Af forbindelserne med formlen II kan de forbin-2 delser, hvori R betegner en hydroxygruppe eller en lavere alkoxygruppe, fremstilles if0lge reaktionsskema-15 4 eller *5.
20 25 30 35
DK 157193 B
11
Reaktionsskema-4 0 R6
6 » I
R 0 C-CH, i » , i * 5 CHjC-X^ f]f^l aAhA> .VI ^
I J 17 I-I
OR7 R1 OR R
io jy. . ·νπ r6o / I II 3 / CHC-X (V) / Halogenering 15 i1 / Ψ / OR6 té H I ! 20 l7 11 OR7 .Ra 25 lia 16 1 I ovenstâende formler har R , R , X og bindin-gen mellem carbostyrilkernens 3- og 4-stillinger samme 3 betydning som angivet ovenfor, X betegner et halogen- 7 30 atom, og R betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe.
If0lge reaktionsskema-4 ovenfor kan omsætnin-gen mellem carbostyrilderivatet med formlen IV og halo-genalkanoylhalogenidderivatet med formlen V sædvanlig-35 vis udf0res i nærværelse af en Lewis-syre som kataly-sator.
Ved omsætningen kan en vilkârlig sædvanligt anvendt Lewis-syre fordelagtigt benyttes, f.eks. alu- 12
DK 157193 B
miniumchlorid, jernchlorid, zinkchlorid eller tinchlorid.
Omsætningen kan enten udf0res i fraværelse af opl0sningsmidler eller i nærværelse af et egnet indifferent opl0sningsmiddel, f.eks. carbondisulfid, methy-5 lenchlorid, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen, nitrobenzen, diethylether-eller dioxan.
Omsætningen kan sædvanligvis udf0res ved om-kring stuetemperatur til 150°C, fortrinsvis stuetempe-ratur til 100°C.
10 Mængdeforholdet mellem forbindelsen med formlen V og forbindelsen med formlen IV er sædvanligvis en ækvimolær mængde til et stort overskud, fortrinsvis 2 til 6,5 mol, af forbindelsen med formlen V pr. mol af forbindelsen med formlen IV.
15 Alternativt kan en forbindelse med formlen lia fremstilLes ved at omsætte en forbindelse med formlen IV med en forbindelse med formeln VI i stedet for med en forbindelse med formlen V til dannelse af en forbindelse med formlen VII og derpâ halogenere denne for-20 bindelse.
Ved omsætningen mellem forbindelsen med formlen IV og forbindelsen med formlen VI kan benyttes de samme reaktionsbetingelser som de, hvorunder forbindelsen med formlen IV og forbindelsen med formlen V 25 omsættes.
Halogenering af forbindelsen med formlen VII kan udf0res i nærværelse af et sædvanligt anvendt halogeneringsmiddel. Der kan ved omsætningen benyttes forskellige kendte halogeneringsmidler. Som eksempler 30 kan nævnes halogener,sâsom brom og chlor , N-halogen-succinimider,sâsom N-bromsuccinimid og N-chlorsuccinimid.
Forholdet mellem halogeneringsmidlet og forbindelsen med formlen VII er sædvanligvis ca. 1 til 10 35 mol, fortrinsvis 1 til 5 mol, af halogeneringsmidlet pr. mol af forbindelsen med formlen VII.
Eksempler pâ opl0sningsmidler, der kan benyttes ved halogeneringen af forbindelsen med formlen VII
13
DK 157193 B
omfatter halogenerede carbonhydrider sâsom dichlor-methan, dichlorethan, chloroform og carbontetrachlorid^ og organiske syrer sâsom eddikesyre og propionsyre.
5 Omsætningen forl0ber sædvanligvis let uiider isafk0ling eller ved en temperatur indtil det benytte-de opl0sningsmiddels kogepunkt, fortrinsvis ved stue-temperatur til 40°C, og er i almindelighed tilende-bragt i l0bet af ca. 1 til 10 timer. Ved omsætningen 10 kan benyttes en radikal-reaktionsinitiator,sâsom benzoylperoxid og hydrogenperoxid.
14
DK 157193 B
Reaktionsskema-5
Acy3a~ kAA Kitre_ I | ring ^ j j ring ^ | | OH R1 ^ OR8 R1 ' ^ OR8 R1
VIII JX X
02N/\/\ 02N_^\
Hydrolyse· I II I Alkylering |\ J
-> S^^hAï--> S^»^0 OH R1 or5 r1 (XI) \ xn 1. Reduktion\
2. JDiazoteringX
3. Rfi-CH CH=K-KHC0NH2 XIV N.
R«
Keduk- I j ____________
tlon 0R9 Rl 2. R6-CH2-Cr>N-NHC02uï2 jL il J
---> · ^-Vxsx'O
xm XIV f j
rj?P R1 XV
R6 COCRX1
Halogenering ιί''^! -^ yy*0 OR7 R1 V Ilb
DK 157193 B
15 g I ovenstâende formler betegner R en lavere 9 1 alkanoylgruppe, R betegner en lavere alkylgruppe, R , fi 7 1 R , R , X og bindingen mellent carbostyrilkernens 3- og 4-stillinger har samme betydning som ovenfor 5 angivet.
Acyleringen af forbindelsen med formlen VIII kan udf0res ved at omsætte forbindelsen med formlen VIII med et lavere alkansyreanhydrid eller -syre-halogenid uden opl0sningsmiddel eller i et opl0snings-10 middel sâsom pyridin, benzen, nitrobenzen, ether, acetone og dioxan, i nærværelse af en basisk for-bindelse eller f.eks. et alkalimetalcarbonat,sâsom natrium-carbonat eller kaliumcarbonat, organiske baser#sâsom triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilincgl,5-diazabicyclo-15 [5,4,0]undecen-5 (DBU), eller en sur forbindel- se, sâsom svovlsyre og p-toluensulfonsyre.
Forholdet mellem det lavere alkansyreanhydrid eller#syrehalogenidet, der skal benyttes, og forbindelsen med formlen VIII er sædvanligvis mindst 1 mol 20 til et stort overskud, fortrinsvis 1 til 10 mol, af anhydridet eller halogenidet pr. mol af forbindelsen med formlen VIII.
Acyleringsreaktionen kan sædvanligvis forl0be ved en temperatur fra ca. -10°C til 150°C, fortrins-25 vis 0 til 100°C, og almindeligvis tilendebringes i I0bet af ca. 10 minutter til 10 timer.
Nitreringen af forbindelsen med formlen IX kan udf0res uden opl0sningsmiddel eller i et opl0snings-middel,sâsom eddikesyre, eddikesyreanhydrid eller svovl-30 syrej i nærværelse af et nitreringsmiddel,sâsom rygende salpetersyre, koncentreret salpetersyre, en blandet syre (en blanding af svovlsyre, rygende svovlsyre, phosphorsyre eller eddikesyreanhydrid og salpetersyre) , en kombination af et alkalimetalnitrat og svovl-35 syre, et blandet syreanhydrid af en organisk syre og salpetersyre,sâsom acetylnitrat eller benzoylnitrat en kombination af nitrogenpentoxid eller salpetersyre og s0lvnitrat, en kombination af acetonecyanohydrin- 16
DK 157193 B
nitrat eller alkylnitrat og svovlsyre eller polyphosphor-syre. JVËengden af nitreringsmiddel, der skal anvendes, er sædvanligvis 1 til 1,5 mol pr. mol af forbindelsen med formlen IX.
5 Omsætningen kan sædvanligvis forl0be ved ca.
-10 til 50°C og kan i almindelighed være tilendebragt i I0bet af ca. 1 til 10 timer.
Hydrolysen af forbindelsen med formlen X kan udf0res i fraværelse af opl0sningsmidler eller i et 10 egnet opl0sningsmiddel sâsom vand, methanol, éthanol, isopropanol og eddikesyre under anvendelse af en syre eller en alkalisk forbindelse. Eksempler pâ egnede syrer omfatter saltsyre og svovlsyre, og eksempler pâ alkaliske forbindelser omfatter kaliumhydroxid, natrium-15 hydroxid, kaliumcarbonat, natriumcarbonat. og natrium-hydrogencarbonat. Mængderne af syren og den alkaliske forbindelse er for begges vedkommende mindst 1 mol pr. mol af forbindelsen med formlen X. Sædvanligvis anvendes de i et stort overskud i forhold til forbindel-20 sen med formlen X. Omsætningen kan sædvanligvis ud-f0res ved en temperatur fra ca. stuetemperatur til 100°C og i almindelighed tilendebringes i 10bet af ca. 1/2 til 5 timer.
Alkyleringen af forbindelsen med formlen XI 25 kan udf0res i nærværelse af en basisk forbindelse under anvendelse af et sædvanligt alkyleringsmiddel.
Eksempler pâ egnede basiske forbindelser omfatter alkalimetaller sâsom natriummetal og kaliummetal, og hydroxider, carbonater, bicarbonater og alkoholater 30 deraf, og aminer sâsom pyridin Qg piperidin. Med hensyn til alkyleringsmidlet kan dette illustreres ved alkylhalogenider,sâsom alkyliodid (f.eks. methyl-iodid), alkylchlorid og alkylbromid (f.eks. methyl-bromid)7 og dialkylsulfater,sâsom dimethylsulfatog 35 diethylsulfat .
Omsætningen kan fordelagtigt udf0res i et egnet opl0sningsmiddel. Eksempler pâ egnede opl0sningsmidler omfatter vand, 1avéré alkoholer,sâsom methanol, éthanol,
DK 157193 B
17 isopropanol og n-butanol, og ketoner, sâsom acetone og methylethylketon.
Alkyleringsmidlet anvendes sædvanligvis i en mængde fra i det mindste ækvimolær mængde til et 5 stort overskud, fortrinsvis 1 til 2 mol pr. mol af forbindelsen med formlen XI.
Reaktionen kan forl0be med lethed ved en temperatur pâ fra omkring stuetemperatur til koge-punktet af det benyttede opl0sningsmiddel. I alminde-10 lighed kan reaktionen gennemf0res under opvarmning.
Reduktion af forbindelsen med formlen XII eller XI kan let gennemf0res ved at underkaste forbindelsen med formlen XII eller XI en katalytisk reduktion i et opl0sningsmiddel, sâsom vand, eddikesyre, methanol, 15 éthanol, diethylether,og dioxan, i nærværelse af en katalysator, som f.eks. palladiumsort, palladium-carbon, platinoxid, platinsort og Raney-nikkel, sædvanligvis ved stuetemperatur under atmosfæretryk, eller under anvendelse af en kombination af jern, zink, 20 tin eller stannochlorid og en syre (f.eks. myresyre, eddikesyre, saltsyre, phosphorsyre eller svovlsyre), en kombination af jern, ferrosulfat, zink eller tin og et alkali (f.eks. alkalimetalhydroxider, alkalimetal-carbonater-eller ammoniak)r sulfater, natriumdithionit, 25 sulfitter .
Diazotering af forbindelsen med formlen XIII eller reduktionsproduktet af forbindelsen med formlen XI kan udf0res i en vandig opl0sning under anvendelse af natriumnitrit og saltsyre eller svovlsyre ved en 30 temperatur pâ fra ca. -30°C til stuetemperatur i ca. 1 til 3 timer.
Diazoniumsaltet af reduktionsproduktet af forbindelsen med formlen XI eller forbindelsen med formlen XIII kan yderligere omsættes med én forb'indelse med form-35 Γβη XIV til dannelse af en forbindelse med formlen XV. .
Den mængde af forbindelsen med formlen XIV, som skal anvendes, udgor sædvanligvis fra ca. 1 til 5 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, pr. mol af diazoniumsaltet.
18
DK 157193 B
Reaktionen kan med fordel udf0res i nærværelse af et pufringsmiddel, sâsom natriumacetat, natrium-carbonat, calciumcarbonat «.og natriumsulfit, og kobbersulfat som katalysator, sædvanligvis ved 0 til 5 40°C i ca. 1 til 5 timer.
Halogeneringen af forbindelsen med formlen XV kan udf0res under anvendelse af et halogeneringsmiddel, sâsom halogener, f.eks. brom eller chlor, eller N-halo-gensuccinimider, f.eks. N-bromsuccinimid eller N-chlorsuc-10 cinimid.
Mængden af halogeneringsmidlet i forhold til forbindelsen med formlen XV udg0r sædvanligvis 1 til 10 mol, fortrinsvis 1 til 5 mol, halogeneringsmiddel pr. mol af forbindelsen med formlen XV.
15 Som eksempler pâ egnede opl0sningsmidler, der kan anvendes ved reaktionen, kan nævnes halogenerede alkaner, sâsom dichlormethan, dichlorethan, chloro-form og carbontetrachlorid.
Reaktionen kan forl0be med lethed under isaf-20 k0ling eller ved en temperatur pâ op til kogepunktet af det anvendte opl0sningsmiddel, fortrinsvis ved en tempera-tur mellem stuetemperatur og . 40°C, og kan fortsættes sædvanligvis i ca. 1 til 10 timer. Der kan ved reaktionen benyttes radikal-reaktionsinitiatorer,sâsom peroxider, 25 f.eks. benzoylperoxid, hydrogenperoxid.
Alternativt kan der efter diazotering af reduktions-produktet af forbindelsen med formlen XI eller forbindelsen med formlen XIII benyttes en forbindelse med formlen 0 30 fi 1 11 R1-CHX -CH=NNHCNH2 hvor R og X har den f0r angivne betydning, i stedet for forbindelsen med formlen XIV, hvorved forbindelsen 35 med formlen Ilb kan fremstilles direkte ud fra forbindelsen med formlen XIII. I dette tilfælde kan der anvendes de samme reaktionsbetingelser som dem, under hvilke reaktionen med anvendelse af forbindelsen med 19
DK 157193 B
formlen XIV udf0res.
Blandt forbindelserne med formlen XV eller 7
Ilb kan de forbindelser, i hvilke R betegner et hydro-genatom, fremstilles ved at opvarme forbindelsen med 7 5 formlen XV eller Ilb, hvor R betegner en lavere alkyl-gruppe, i et opl0sningsmiddel, sâsom vand eller dioxan, i nærværelse af en sur katalysator, sâsom hydrogen-bromidsyre, ved 80 til 130°C i fra 30 minutter til 6 timer.
10 Blandt forbindelserne med formlen II kan end- 2 videre de forbindelser, i hvilke R betegner et hydro-genatom, en lavere alkylgruppe eller et halogenatom, fremstilles i overensstemmelse med det nedenfor angivne reaktionsskema-6.
15 Reaktionsskema-6 r.6 I ! COCHX1
r6-chxi-cox14 il J
20 XVII
rIO rI ^ R10 R1 xvi, \ r ne 25 Xk / \ Rb-CH2-C0X5 / \ / Halogenering \ XVIII. / 30 R6 i coch2 35 R1® R1 XIX.
20
DK 157193 B
I de ovennævnte formler betegner R^° et hydro-genatom, en lavere alkylgruppe eller et halogenatom, 4
X betegner et halogenatom, en hydroxygruppe eller en gruppe med formlen 5 O
" 1 fi -oc-xcH-r, 5 X betegner et halogenatom, en hydroxygruppe eller en gruppe med formlen
O
" fi 10 -OCCH0R°, 1 6 1 ^ medens R , R , X og bindingen mellem 3- og 4-stillin-gerne i carbostyrilkernen har den f0r angivne betyd-ning.
Reaktionen mellem forbindelsen med formlen XVI 15 og forbindelsen med formlen XVII og reaktionen mellem forbindelsen med formlen XVI og forbindelsen med formlen XVIII betegnes som Friedel-Craft's reaktion, der kan udf0res i et opl0sningsmiddel i nærværelse af en Lewis-syre.
20 Som eksempler pâ egnede opl0sningsmidler kan nævnes carbondisulfid, nitrobenzen, chlorbenzen, di-chlormethan, dichlorethan, trichlorethan, tetrachlor-ethan. Hvad angâr Lewis-syren kan der anvendes hvilke som helst sædvanligt anvendte Lewis-syrer.
25 Eksempelvis kan der benyttes aluminiumchlorid, zink-chlorid, jernchlorid, tinchlorid, bortribromid, bor-trifluorid eller koncentreret. svovlsyre.
Den mængde Lewis-syre, der skal benyttes, er ikke underkastet særlige begrænsninger og kan variere 30 indenfor et bredt omrâde. Sædvanligvis kan der anvendes fra ca. 2 til 6 mol, fortrinsvis 3 til 4 mol,
Lewis-syre pr. mol af forbindelsen med formlen XVI.
Forbindelsen med formlen XVII og forbindelsen med formlen XVIII kan hver især anvendes i en mængde pâ 35 sædvanligvis mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, pr. mol af forbindelsen med formlen XVI.
Reaktionstemperaturen kan vælges pâ passende mâde afhængende af andre betingelser. Sædvanligvis
DK 157193 B
21 gennemf0res reaktionen ved en temperatur pâ fra ca. 0 til 12 0°C, fortrinsvis 20 til 70°C. Reaktionstiden kan variere indenfor et bredt omrâde afhængig af ud-gangsmaterialer, katalysatorer og 5 reaktionstemperaturèr·. Sædvanligvis er reaktionen tilendebragt i 10bet af fra ca. 0,5 til 6 timer.
Halogenering af forbindelsen med formlen XIX kan gennemf0res under de samme betingelser sorti dem, hvorunder halogeneringen af forbindelsen med formlen 10 XV gennemf0res.
Blandt forbindelserne med formlen I fremstilles erd- 3 videre de forbindelser, i hvilke R betegner et halogen-atom, en nitrosogruppe, en aminogruppet en N,N,N-tri-layere-alkyl-ammoniummethyl-15 gruppe, en Ν,Ν-di-lavere alkyi- aminomethylgruppe, en carbamoylmethylgruppe, en cyano-methylgruppe eller en carboxymethylgruppe, g ud fra forbindelsen med formlen IA, hvor R betegner et hydrogenatom (dvs. forbindelsen med formlen le), 20 i overensstemmelse med de nedenfor anf0rte reaktions-skemaer 7-9 (jfr. nedenfor).
Reaktionsskema-7 R4 ,R5 R4 ,R5
Halogenering
L-> J—-I
30 U JL λ x ujl 1 12 11 *2^1 RZ R1 K R1
Je If 35 I de ovennævnte formler har r\ R^, R^f R^ og bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyril-kernen de samme betydninger som ovenfôr angivet, og 22
DK 157193 B
betegner et halogenatom.
I overensstemmelse med reaktionsskema-7 fremstilles forbindelsen med formlen If ved halogene-ring af forbindelsen med formlen le,fortrinsvis i et sæfcanligt 5 opl0sningsmiddel i nærværelse af et halogeneringsmid-del. Der kan i reaktionen anvendes et hvilket som helst sædvanligt halogeneringsmiddel. F.eks. kan der anvendes halogener, sâsom chlor, brom, iod- og fluor, phosphoroxychlorid, phosphoroxybromid, phosphorpenta-10 chlorid, phorphorpentabromid, phosphortrichlorid, og thionylchlorid .
Mængdeforholdet mellem halogeneringsmidlet og forbindelsen med formlen le er ikke underkastet særlige begrænsninger og kan variere indenfor vide 15 rammer. Sædvanligvis kan der anvendes 1 til 10 mol, fortrinsvis 1 til 1,5 mol, af halogeneringsmidlet pr. mol af forbindelsen med formlen le.
Som eksempler pâ egnede indifferente opl0s-ningsmidler kan nævnes halogenerede carbonhydrider, 20 sâsom chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan , ethere, sâsom diethylether, dioxan , og organiske syrer, sâsom eddikesyre, propionsyre.
Halogeneringen kan gennemf0res under isafk0-ling eller ved en temperatur pâ fra ca. 0 til 100°C, 25 fortrinsvis fra stuetemperatur til 50°C, i ca. 1 til 12 timer.
30 35
DK 157193 B
23
Reaktionsskema-8 R4 R5 R4 R5 5 1¾ (Pil
Nitrosyle- | ring 10 2 ll 1 2 »! R^ R1 R R1 te. Ig.
15 R4 R5
Kl
Reduktion 20 ^ J- 1
H2N jO^V^N
\AnA
l2 il RZ R1 25
Ii 12 4 5 I de ovennævnte formler har R , R , R , R og bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyril-kernen de samme betydninger soin ovenfor angivet.
30 I overensstemmelse med reaktionsskema-8 opnâs de forbindelser med formlen I, hvor R betegner en ni-trosogruppe (dvs. forbindelser med formlen Ig) ved nitrosylering af forbindelser med formlen le.
Reaktionen kan gennemf0res uden tilstedeværel- 35 se af opl0sningsmidler eller i et passende indifferent opl0sningsmiddel under anvendelse af et nitrosylerings-middel og en syre. Der kan anvendes hvilke som helst sædvanlige nitrosyleringsmidler. Blandt disse fore- 24
DK 157193 B
trækkes nitriter, sâsom natriumnitrit og kaliumnitrit. Mængdeforholdet mellem nitrosyleringsmidlet og forbin-delsen med formlen le er sædvanligvis 1 til 2 mol, for-trinsvis 1 til 1,2 mol, nitrosyleringsmiddel pr. mol 5 af forbindelsen med formlen le.
Som eksempler pâ passende syrer kan nævnes saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, propion-syre, sm0rsyre og isosmorsyre, blandt hvilke mineralsyrer foretrækkes. Syren 10 kan sædvanligvis anvendes i overskydende mængde i forhold til forbindelsen med formlen le, nâr reaktionen udf0res uden tilstedeværelse af opl0sningsmidler. Pâ den anden side kan mængden af syren variere indenfor vide rammer, og den udgor sædvanligvis mindst 1 mol pr.
15 mol af forbindelsen med formlen le, nâr reaktionen forl0ber i et opl0sningsmiddel.
Hvad angâr opl0sningsmidlet kan der som eksem-pel herpâ nævnes sædvanlige indifferente opl0snings-midler, sâsom vand, lavere fede syrer, f.eks. eddike-20 syre, propionsyre, sm0rsyre, isosm0rsyre , anhy- drider af lavere fede syrer, f.eks. eddikesyreanhydrid, propionsyreanhydrid, sm0rsyreanhydrid · og isosmorsyre-anhydrid , ethere, f.eks. dioxan, tetrahydrofuran , dimethylformamid og dimethylsulfoxid.
25 Reaktionen kan sædvanligvis gennemf0res ved en temperatur pâ fra ca. -30 til 100°C, fortrinsvis 0 til 50°C, og kan bringes til afslutning i l0bet af fra ca. 30 minutter til 3 timer.
Ved reduktion af den sâledes dannede forbindel-30 se med formlen Ig dannes forbindelser med formlen I, 3 hvor R betegner en aminogruppe (dvs. forbindelser med formlen Ii).
Reduktionen kan udf0res under anvendelse af et sædvanligt reduktionsmiddel, f.eks. en blanding af 35 jern og saltsyre, zink og eddikesyre, og tin eller stannochlorid og saltsyre, i en mængde pâ fra 1 mol til et stort overskud, fortrinsvis fra 3 til 5 mol, pr. mol af forbindelsen med formlen Ig.
DK 157193 B
25
Alternativt kan ovennævnte reaktion udf0res under anvendelse af en passende hydrogeneringskatalysa-tor, sâsom palladiumsort, palladium-carbon, Raney-nik-kel, platindioxid ; . Reaktionen kan med fordel for- 5 10be i et opl0sningsmiddel, f.eks. vand, lavere alko-holer, sâsom methanol, éthanol, isopropanol, eller eddikesyre. Reaktionsbetingelserne kan variere indenfor vide rammer afhængig af arten og mængden af 10 reduktionsmidlet eller hydrogeneringskatalysatoren. Sædvanligvis gennemf0res reaktionen ved en temperatur pâ fra ca. 0 til 150°C, fortrinsvis 50 til 100°C, nâr der anvendes et reduktionsmiddel, og ved en temperatur pâ fra ca. 0 til 100°C, fortrinsvis ved stuetempera-15 tur, ved atmosfærisk tryk af hydrogengas, nâr der anvendes en hydrogeneringskatalysator.
26
DK 157193 B
Reaktionsskema 9 R5 Rj /R5 ^ ^
i=4 "Rl5 r*v >=L
(^y^i xxi e15-nch> ^AA , .. > % V"k^ j j Formalxn J j R2 R1 jr R2 R1 (le) (Im)
I16X2 XXII
R4 R5 l£ R>.R5
O. m 0L
I ) —l xxm » — i, R15-N®CH2 p^N^N H2NCOCH2 p^jv^^i R16 νΑΒΛο γ^ΙΐΛ) R2 R1 R2 R1 (In) (Io) MCN XXIII Hydrolyse
Ψ V
R^ R5 · ' R4 R5 . Hydrolyse , J=\.
NCH2C |AV^>| HOOCCH2
Y^sA) Y^N^O
R2 R1 R2 Rl ip Jq
DK 157193 B
27 12 4 5 I de ovenfor angivne formler har R , R , R , R , 2 X og bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbosty- 14 rilkernen de samme betydninger soin ovenfor angivet, R , R^ og R^, der er ens eller forskellige, betegner 5 hver især en lavere alkylgruppe, og M betegner et alka-limetal.
Blandt forbindelserne med formlen-I fremstilles ifeüge 3 reaktionsskema 9 de forbindelser, i hvilke R betegner en N,N-di-lavere alkylaminomethylgruppe (dvs. forbindel-10 ser med formlen Im)/ . ved omsætning af en for- bindelse med formlen le med en di-lavere alkylamin med formlen XXI og formalin.
Omsætningen kan gennemf0res enten uden tilstede-værelse af opl0sningsmidler eller i nærværelse af et op-15 l0sningsmiddel. Som opl0sningsmiddel kan der benyttes et hvilket som helst opl0sningsmiddel, som ikke deltager i reaktionen. Eksempelvis kan der benyttes vand, lavere al-koholer, sâsom methanol, éthanol og isopropanol, og lavere fede syrer, sâsom eddikesyreogpropionsyre.
20 Mængderne af forbindelsen med formlen XXI og for-malin i forhold til mængden af forbindelsen med formlen le er sædvanligvis fra ca. 1 til 3 mol, fortrinsvis 1 mol, af forbindelsen med formlen XXI eller formalin pr.
25 mol af forbindelsen med formlen le.
Reaktionen kan sædvanligvis gennemf0res ved en temperatur pâ fra 0 til 150°C, fortrinsvis fra stuetem-peratur til 100°C, og kan almindeligvis afsluttes i 10-bet af fra ca. 3 til 6 timer.
30 Endvidere fremstilles det tertiære ammoniumsalt med formlen In ved at omsætte den sâledes opnâede forbindelse med formlen Im med en forbin-delse med formlen XXII. Omsætningen kan gennemf0res enten uden tilstedeværelse af opl0sningsmidler eller i nær-35 værelse af et opl0sningsmiddel. Der kan benyttes et hvilket som helst opl0sningsmiddel, som ikke deltager i reaktionen. Eksempelvis kan der benyttes vand, lavere alko-holer, sâsom methanol, éthanol og isopropanol , halo- 28
DK 157193 B
generede carbonhydrider, sâsom dichlormethan, chloroform og carbontetrachlorid , acetonitril, propionitril og N,N-dimethylformamid.
Mængdeforholdet mellem forbindelsen med formlen 5 XXII og forbindelsen med formlen Im er sædvanligvis fra 1 mol til et stort overskud, fortrinsvis 1 til 2 moi, af forbindelsen med formlen XXII pr. mol af forbindelsen med formlen Im.
Reaktionen kan sædvanligvis gennemf0res ved en 10 temperatur pâ fra 0 til 150°C, fortrinsvis 30 til 80°C, og kan almindeligvis afsluttes i l0bet af fra ca. 30 mi-nutter til 4 timer.
Blandt forbindelserne med formlen I fremstilles edvicfere de forbindelser, i hvilke R betegner en carbamoylmethyl-15 gruppe (dvs. forbindelser med formlen Io) eller en cyano-methylgruppe (dvs. forbindelser med formlen Ip) ved omsætning af forbindelsen med formlen In med en forbin-delse med formlen XXIII.
Begge disse reaktioner kan gennemf0res i et in-20 different opl0sningsmiddel, f.eks. vand, lavere alkoholer, sâsom methanol, éthanol og isopropanol, og nitriler, sâsom acetonitril, propionitril.
Blandt foretrukne eksempler pâ forbindelser med formlen XXIII kan nævnes kaliumcyanid.og natrium-25 cyanid.
Ved fremstilling af forbindelsen med formlen Io anvendes forbindelsen med formlen XXIII sædvanligvis i en mængde fra en ækvimolær mængde til et stort overskud i forhold til forbindelsen med formlen In. Fortrinsvis 30 anvendes den i en mængde pâ 3-4 mol pr. mol af forbindelsen med formlen In.
Omsætningen gennemf0res sædvanligvis ved en temperatur fra omkring stuetemperatur til 150°C, fortrinsvis 60 til 100°C, i et tidsrum fra ca. 3 til 12 timer, 35 fortrinsvis 5 til 6 timer.
Til fremstilling af forbindelsen med formlen Ip omsættes pâ den anden side sædvanligvis ca. 1 til 2 mol, fortrinsvis 1 mol, af forbindelsen med formlen XXIII med 29
DK 157193 B
1 mol af forbindelsen med formlen In ved en temperatur fra omkring stuetemperatur til 150°C, fortrinsvis 60 til 100°C, i et tidsrum fra ca. 30 minutter til 1 time.
Blandt forbindelserne med formlen I ÊtanstOles desuden 3 _ de forbindelser, i hvilke R betegner en carboxymethyl- 5 gruppe (dvs. forbindelser med formlen Iq)# ved hydrolyse af forbindelsen med formlen Io eller Ip. Hydrolysereaktionen kan gennemf0res uden tilstede-værelse af opl0sningsmidler eller i et passende opl0s-^ ningsmiddel, som f.eks. vand, lavere alkoholer, sâsom methanol, éthanol og isopropanol, eller eddikesyre, i nærværelse af en syre eller et alkali. Som syre kan der eksempelvis anvendes mineralsyrer, sâsom salt-syre, svovlsyre. Som eksempler pâ alkali kan nævnes . _ natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat og natri- I b umcarbonat·
Syren eller alkaliet kan sædvanligvis anvendes i en mængde pâ mindst 1 mol pr. mol af forbindelsen med formlen Io eller Ip. Sædvanligvis anvendes et stort over-2Q skud af syren eller alkaliet i forhold til forbindelsen med formlen Io eller Ip.
Reaktionen kan sædvanligvis gennemf0res ved en temperatur fra omkring stuetemperatur til 150°c/ fortrinsvis 50 til 100°C, og kan i almindelighed afsluttes i et tidsrum fra ca. 30 minutter til 10 timer.
De ved den ovenfor angivne formel I repræsentere-de forbindelser fremstillet ifalge opfindelsen kan danne farmaceu-tisk acceptable salte med syrer, og opfindelsen cmfatter ogsâ frëm-stilling af sâdanne farmaceutisk acceptable salte. San eksempler pâ 3q de farmaceutisk acceptable syrer, der kan anvendes til saltdannelsen, kan nævnes forskellige uorganiske syrer, som f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre og hydrogen- 35 30
DK 157193 B
bromidsyre, og organiske syrer, sâsom oxalsyre, malein-syre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre .og benzoesyre.
Forbindelserne med formlen I kan omdannes til et 5 tilsvarende sait, nâr de indeholder en syregruppe, ved omsætning af syregruppen med en farmaceutisk acceptabel; basisk forbindelse. Som eksempler pâ basiske forbindel-ser kan nævnes uorganiske, basiske forbindelser, sâsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid, natri-10 umcarbonat og natriumhydrogencarbonat. .
Som angivet ovenfor omfatter de her anvendte sal-te af forbindelser med formlen I syreadditionssalte af disse forbindelser med farmaceutisk acceptable syrer/sal-te med farmaceutisk acceptable basiske forbindelser og kvarternære 15 ammoniumsalte deraf med lavere alkylhalogenider.
De pâ den ovenfor beskrevne mâde opnâede forbindelser med formlen I og salte deraf kan efter afslutning af reaktionen isoleres fra reaktionsblandingerne og ren-ses under anvendelse af sædvanlige fremgangsmâder, f.eks.
20 ved ekstraktion med opl0sningsmidler, ved fortyndings-metoden, ved udfældning, omkrystallisation, s0jlechroma-tograficgpræparativ tyndtlagschromatografi.
Som det vil være klart for den sagkyndige kan forbindelserne med formlen I eksistere i optisk aktive 25 former. .
Nâr forbindelserne fremstillet ifolge opfindelsen med formlen I og salte deraf anvendes som terapeutiske midler, kan disse forbindelser formuleres til farmaceutiske komposi-tioner sammen med sædvanlige, farmaceutisk acceptable bæ-30 rere. Som anvendelige,egnede bærere kan eksempelvis nævnes opl0sningsmidler eller excipienser, sâsom fyldstof-fer, strækkemidler, bindemidler, befugtningsmidler, des-integreringsmidler, overfladeaktive midler og sm0remid-ler, der sædvanligvis anvendes til fremstilling af sâ-35 danne lægemidler,alt efter arten af doseringsformen.
Forskellige doseringsformer for de terapeutiske midler som cardiotonisk middel kan vælges ait efter for-mâlet med terapien. Som typiske doseringsformer, der kan
DK 157193 B
31 benyttes, kan nævnes tabletter, piller, pulvere, flyden-de præparater, suspensioner, emulsioner, granulater, kapsler, suppositorier og injektionspræparater (opl0s-ninger, suspensioner).
5 Til formning af en farmaceutisk komposition, in- deholdende en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt sait deraf soin aktiv bestanddel, til tabletform kan der benyttes en lang række pâ dette omrâde kendte bærere. Som eksempler pâ egnede bærere kan nævnes 10 excipienser, sâsom lactose, hvidt sukker, natriumchlorid, glucoseopl0sning, urinstof, stivelse, calciumcarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose og kiselsyre; bindemid-ler, sâsom vand, éthanol, propanol, simpel sirup, glucose, stivelseopl0sning, gelatineopl0sning, carboxymethÿL-15 cellulose, shellac, methylcellulose, kaliumphosphat og polyvinylpyrrolidon; désintégreringsmidler, sâsom t0r stivelse, natriumalginat, agarpulver, laminariapulver, natriumhydrogencarbonat, calciumcarbonat, Tween, natri-umlaurylsulfat, stearinsyre-monoglycerid, stivelse og 20 lactose; desintegreringshæramere, sâsom hvidt sukker, ste-arinsyre-glycerylester, kakaosm0r og hydrogenerede olier; absorptionspromotorer, sâsom kvaternære ammoniumbaser og natriumlaurylsulfat; fugtighedsbevarende midler, sâsom glycerol og stivelse; adsorptionsfremmende midler, sâsom stivelæ, 25 lactose, kaolin, bentonit og kolloid kiselsyre; og sm0-remidler, sâsom renset talkum, stearin'syresalte , borsy-repulver, Macrogol (handelsnavn for polyethylenglycol fremstillet af Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) og fast polyethylenglycol.
30 Tabletterne kan om 0nsket overtrækkes og forar- bejdes til sukkerovertrukne tabletter, gelâtine-overtrukne tabletter, enterisk overtrukne tabletter, filmovertrukne tabletter eller tabletter indeholdende to eller flere lag.
35 Ved formning af den farmaceutiske komposition til piller kan der benyttes en lang række pâ dette omrâde kendte, konventionelle bærere. Som eksempler pâ egnede bærere kan nævnes excipienser, sâsom glucose, lactose, 32
DK 157193 B
stivelse, kakaosm0r, hærdede vegetabilske olier, kaolin og talkum; bindemidler, sâsom gummiarabicum-pulver, tra-ganthpulver, gélatine og éthanol; og desintégreringsmid-ler, sâsom laminaria og agar.
5 Ved formning af den farmaceutiske komposition til et suppositorium kan der anvendes en lang række pâ dette omrâde kendte bærere. Sorti eksempler pâ egnede bærere kan nævnes polyethylenglycol, kakaosm0r, h0jere alkoholer estere af h0jere alkoholer, gélatine og halvsyntetiske 10 glycerider.
Nâr den farmaceutiske komposition formuleres til et injektionspræparat, bliver den resulterende opl0sning ellgr suspension fortrinsvis steriliseret og er isotonisk med blodet. Ved formulering af den farmaceutiske komposi-15 tion til en opl0sning eller suspension kan der anvendes aile de pâ dette omrâde sædvanligt anvendte fortyndings-midler. Som eksempler pâ egnede fortyndingsmidler kan nævnes vand, ethylalkohol, propylenglycol, ethoxyleret isostearylalkohol, polyoxyethylen-sorbitol og sorbitan-20 estere. Natriumchlorid, glucose eller glycerol kan inkor-poreres i et terapeutisk middel, f.eks. i form af et nephriti-s-behandlingsmiddel, i en mængde, der er til-strækkelig til fremstilling af isotoniske opl0sninger.
Det terapeutiske middel kan yderligere indeholde sædvan-25 lige opl0snings-hjælpemidler, puffere, smerte-lindrende midler^og konserveringsmidler samt eventuelt farvemidler, parfume, aromatiseringsmidler og sodemidler.
Den mængde af forbindelsen med formlen I og far-maceutisk acceptable salte deraf , der som aktiv bestand-30 del inkorporeres i én som cardiotonisk middel anvende- . lig^farmaceutisk komposition, kan variere» En passende, terapeutisk effektiv mængde af forbindelsen med den al-mene formel I og de farmaceutisk acceptable salte deraf udgor sædvanligvis fra omkring 1 til omkring 70 vægt%, 35 fortrinsvis 5 til 50 vægt%, baseret pâ hele komposition-en.
DK 157193 B
33
Det cardiotoniske middel kan administreres pâ forskellige mâder.
F. eks. administreres tabletter, piller, vaeskepræparater, suspen-5 sioner, emulsioner, granulater og kapsler oralt. De in-jicerbare præparater administreres enten alene eller sam-men med sædvanlige hjælpemidler,sâsom glukose og aminosy-rer, intraven0st. Endvidere kan det cardiotoniske middel efter behov administreres alene intramuskulært, intra-10 cutant, subcutant eller intraperitonealt. Suppositorier administreres intrarectalt,og salver lasgges pâ huden.
Dosis af det cardiotoniske middel vælges passende efter formâlet for dets anvendelse . I almindelighed er en foretrukken dosis af en forbindelse fremstillet 15 if0lge opfindelsen ca. 1-10 mg/kg legemsvægt pr. dag.
Det er fordelagtigt,at den aktive ingrediens findes i en enkelt enhedsdosisform i en mængde pâ 50-250 mg.
Opfindelsen beskrives nærmere i de folgende eksempler.
20
Referenceeksempel 1.
8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril (20 g) suspendere-des i eddikesyreanhydrid (100 ml). Svovlsyre (5 drâber) 25 sattes til den resulterende suspension,og blandingen om-r0rtes ved 80°C i 1½ time. Reaktionsblandingen tilsattes eddikesyre (100 ml), blandingen isafk0ledes,og en opl0s-ning af 10,1 ml koncentreret salpetersyre (d=l,38) i 30 ml eddikesyreanhydrid sattes dertil under omr0ring.
30 Omr0ringen fortsattes natten over ved stuetemperatur.
Reaktionsblandingen hældtes i isvand for at udfælde kry-staller, der opsamledes ved filtrering til opnâelse af 21,74 g 6-nitro-8-acetoxy-3,4-dihydrocarbostyril.
Smp. over 300°C, bleggult pulver.
35 34
DK 157193 B
NMR (DMSO-dg) δ (ppm) = 8,o3 (d, J=2,5 Hz, lH) , 7,96 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,20-2,98 (m, 2H), 5 2,68-2,45 (m, 2H), 2,33 (s, 3H).
Referenceeksempel 2.
Saltsyre (200 ml) sattes til 6-nitro-8-acetoxy-3,4-10 dihydrocarbostyril (20 g),og blandingen.tilbagesvaledes i fire timer. Efter isafk0ling opsamledes udfældede kry-staller ved filtrering og omkrystalliseredes i methanol til opnâelse af 13,76 g 6-nitro-8-hydroxy-3,4-dihydrocar-bostyril.
15 Smp. 270°C, bleggule skæl.
Referenceeksempel 3.
6-Nitro-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril (10 g) og kaliumcarbonat (13,3 g) blandedes med acetone (70 ml) og 20 vand (70 ml), og blandingen tilbagesvaledes under drâbe-vis tilsætning af 12,1 g dimethylsulfat. Efter at tilba-gesvalingen var fortsat i fire timer, afk01edes reak-tionsblandingen,og udfældede krystaller opsamledes ved filtrering og vaskedes med vand til opnâelse af 8,22 g 2 5 6-nitro-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril.
Smp. 230°C, gule nâle.
Referenceeksempel 4.
6-Nitro-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril (2g) og 30 5%'s-palladium-carbon (0,2 g) sattes til éthanol (50 ml), og katalytisk reduktion udf0rtes ved et hydrogengastryk pâ 3 kg/cm^ i en time. Derefter filtreredes reaktions-blandingen og filtratet koncentreredes. Remanensen omkrystalliseredes i benzen til opnâelse af 1,7 g 6-amino-35 8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril.
Smp. 157-158°C, farvel0se nâle.
DK 157193 B
35
Referenceeksempel 5.
Til en blanding af 6-amino-8-methoxy-3,4-dihydrocar-bostyril (12 g), koncentreret saltsyre (16 ml) og vand (50 ml) sattes is (30 g), og natriumnitrit (5 g) og vand 5 (20 ml) sattes gradvist til den resulterende blanding under isafk0ling. Efter tilsætningens afslutning omsat-tes den resulterende blanding ved 0-5°C i 1 time. Sam-tidigt sattes en opvarmet opl0sning af acetaldehydsemi-carbazid (10 g) i vand (50 ml), og derefter natriumsul-10 fit (0,25 g) og kobbersulfat (3,2 g) til en opl0sning af natriumacetat (34 g) i vand (40 ml), og det interne bad justeredes til en temperatur pâ 10-20°C. Opl0sningen om-r0rtes, og under opl0sningens overflade tilsattes gradvist en opl0sning fremstillet ved tilsætning af en op-15 10sning af natriumacetat (26 g) i vand (46 ml) til den ovennævnte diazoniumsaltopl0sning. Efter 2 timers fort-sat omr0ring henstilledes reaktionsblandingen i 1 nat.
Dannede udfældninger opsamledes ved filtrering og vaske-des med vand. De sattes til 200 ml 2N saltsyre, og blan-20 dingen tilbagesvaledes i 2 timer. Efter afk0ling ekstra-heredes reaktionsblandingen to gange med chloroform (150 ml), og chloroformlaget vaskedes med vand. Opl0s-ningen filtreredes gennem en kort kolonne fyldt med sili-cagelaktiveret carbon. Denne kolonne vaskedes med 500 ml 25 chloroform. De to chloroformlag samledes og chloroformen inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes i benzen til opnâelse af'5,1 g 6-acetyl-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril Smp. 150°C, bleggule nâle.
30 Referenceeksempel 6.
Til . en opl0sning af 6-acetyl-8-methoxy-3,4-dihydro-carbostyril (3,1 g) i chloroform (30 ml) sattes drâbe-vis under omr0ring ved stuetemperatur en opl0sning af brom (2,26 g) i chloroform (20 ml). Efter tilsætningens 35 afslutning omr0rtes blandingen ved stuetemperatur i 30 minutter, hvorefter reaktionsblandingen koncentreredes, og remanensen omkrystalliseredes i methanol til opnâelse af 3,2 g 6-(α-bromacetyl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbo- 36
DK 157193 B
styril.
Smp. 206-207°C, farvel0se nâle.
Referenceeksempel 7.
5 Til en opl0sning af aluminiumchlorid (44 g) og a-brompropionylchlorid (43 g) i carbondisulfid (150 ml) sattes portionsvis 3,4-dihydrocarbostyril (8 g) under til-bagesvaling med omr0ring. Efter tilsætningens afslutning tilbagesvaledes blandingen under omr0ring i 2 timer.
10 Efter afk01ing hældtes blandingen i isvand, og udfældede krystaller opsamledes ved filtrering og vaskedes med vand. Omkrystallisation i éthanol gav .14,2 g, 6-(a-brom-propionyl)-3,4-dihydrocarbostyril.
Smp. 192-193°C, bleggule skæl.
15
Ref erenceeksempel 8î - ·
Til en opl0sning af aluminiumchlorid (80 g) og chloracetylchlorid (72 g) i carbondisulfid (200 ml) sattes pâ 20 minutter portionsvis en suspension af 3,4-di- 20 hydrocarbostyril (14,7 g) i carbondisulfid (100 ml) under tilbagesvaling med omr0ring. Efter tilsætningens afslutning tilbagesvaledes blandingen under omr0ring i 2 timer. Efter afk0ling hældtes reaktionsblandingen i isvand, og udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, 25 vaskedes med vand og omkrystalliseredes i éthanol til opnâelse af 20 g 6-chloracetyl-3,4-dihydrocarbostyril.
Smp. 230-231°C, farvel0se nâle.....
Referenceeksempel 9.
30 Pâ samme mâde som i referenceeksempel 8, bortset fra at der i stedet for 3,4-dihydrocarbostyril anvendtes carbostyril, opnâedes 6-chloracetylcarbostyril.
Smp. 275-277°C, bleggr0nne nâle.
35 Referenceeksempel 10.
8-Methyl-3,4-dihydrocarbostyril (16,1 g) suspende-redes i carbondisulfid (100 ml), og a-brompropionylbromid (35 g) sattes under omr0ring og afk0ling med isvand til
DK 157193 B
37 suspensionen. Derefter sattes vandfrit aluminiumchlorid (30 g) portionsvis til blandingen efterfulgt af tilbage-svaling i 3 timer. Carbondisulfid afdampedes under redu-ceret tryk, og remanensen s0nderdeltes ved tilsætning af 5 isvand (500 ml).
Det udfældede tjærede produkt separeredes og vaske-des med vand. En lille methanolmængde sattes til produk-tet til dannelse af krystaller. Krystallerne opsamledes ved filtrering og omkrystallisation i methanol til op~ 10 nâelse af 14,3 g 8-methyl-6-a-brompropionyl-3,4-dihydro-carbostyril.
Smp. 232,5-233,5°C, farvel0se nâle.
Referenceeksempel 11.
15 Til en opl0sning af a-brom-propionylbromid (60 g) x og aluminiumchlorid (40 g) i carbondisulfid (100 ml) sattes 8-chlor-3,4-dihydrocarbostyril (10 g). Efter til-bagesvaling af blandingen i 5 timer, inddampedes carbondisulfid, og der opvarmedes ved 70-80°C i 5 timer. Reak-20 tionsblandingen hældtes i isvand og henstilledes natten over. Blandingen ekstraheredes med chloroform, og chlo-roformlaget vaskedes med vand, t0rredes og behandledes med aktivt carbon efterfulgt af inddampning af chloro-formen. Remanensen vaskedes med diethylether og ind-25 samledes ved filtrering. Remanensen gav ensartede râ-krystaller ved TLC. De sâledes opnâede krystaller om-krystalliseredes i methanol til opnâelse af 12 g 8-chlor- 6-a-brompropionyl-3,4-dihydrocarbostyril.
Smp. 180-182°C, bleggule nâle.
30
Referenceeksempel 12.
Til en opl0sning af 8-hydroxycarbostyril (27 g) og chloracetylchlorid (37 ml) i nitrobenzen (250 ml) sattes portionsvis aluminiumchlorid (85 g), og blandingen om-35 r0rtes ved 70°C i 20 timer. Efter tilsætning af 10%'s saltsyre (500 ml} fjernedes nitrobenzen ved dampdestil-lation. Efter afk0ling opsamledes dannede krystaller ved filtrering, vaskedes med 300 ml varmt vand og om-
DK 157193 B
38 krystalliseredes i methanol til opnâelse af 4,0 g 5-chlor-acetyl-8-hydroxycarbostyril.
Smp. 285-287°C (s0nderdeling), bleggule krystaller.
5 Eksempel 1.
6-(α-Brompropionyl)-l-methyl-3,4-dihydrocarbostyril (5 g), 2-aminopyridin (4,77 g) og acetonitril (20 ml) tilbagesvaledes i 1½ time. Reaktionsblandingen afk0ledes med isvand,og dannede krystaller opsamledes ved filtre-10 ring. Krystallerne opl0stes i acetone, og opl0sningen justeredes til pH ca. 1 ved tilsætning af 48%'s hydro-genbromidsyre. Dannede krystaller opsamledes ved filtre-ring og omkrystalliseredes i vand til opnâelse af 5,68 g 6-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-l-methyl-3,4-di-15 hydrocarbostyril-monohydrobromid.
Smp. over 300°C, farvel0st pulver.
NMR (DMSO-dg) δ (ppm) =8,85 (d, J=7 Hz, 1H) 8,13-7,20 (m, 6H) 20 3,33 (s, 3H) 3,15-2,87 (m, 2H) 2,73 (s, 3H) 2,68-2,37 (m, 2H).
25 Eksempel 2.
8-Chlor-6-(α-brompropiony1)-3,4-dihydrocarbostyril (4 g), 2-aminopyridin (3,57 g) og acetonitril (20 ml) tilbagesvaledes i 3 timer. Reaktionsblandingen koncentre-redes til t0rhed, og remanensen (olieagtigt produkt) va-30 skedes med vand. Derefter opl0stes remanensen i acetone, og 48%'s hydrogenbromidsyre sattes til opl0sningen for at justere pH til ca. 1, og dannede krystaller opsamledes ved filtrering. De sâledes opnâede râkrystaller omkrystalliseredes i vand til opnâelse af 2,74 g 8-chlor-35 6-(3-methylimidazo[1,2-a ]-pyridin-2-yl)-3,4-dihydrocar bos tyril-monohydrobromid-hemihydrat.
Smp. over 300°C, bleggult pulver.
DK 157193 B
39 NMR (DMSO-dg) ô (ppm) = 9/78 (s, 1H) 8,83 (d, J=7Hz, 1H) 8.03- 7,43 (m, 5H) 5 3,23-2,97 (m, 2h) 2,74 (s, 3H) 2,70-2,43 (m, 2H).
Eksempel 3.
10 Pâ tilsvarende vis som i eksempel 2 fremstilledes de f0lgende forbindelser under anvendelse af passende udgangsmaterialer.
8-Methyl-6-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-3„4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat.
15 Smp. 273-276°C (s0nderdeling), bleggult pulver.
6-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrobromid-hemihydrat.
Smp. over 300°C, bleggule nâle.
NMR (DMS0-d6-D20) 20 δ (ppm) = 8,65 (d, J=7Hz, 1H) 8,06-7,73 (m, 2H) 7,67-7,40 (m, 3H) 7,23-7,03 (m, 1H) 3,20-2,50 (m, 4H) 25 2,72 (s, 3H) 8-Methyl-6-Ximidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid 3/2 hydrat.
Smp. over 300°C, blegbrunt pulver.
NMR (DMSO-dg) 30 δ (ppm) =9,64 (s, 1H) 8,86 (d, J=7Hz, 1H) 8,70 (s, 1H) 8.03- 7,30 (m, 5H) 3,10-2,83 (m, 2H) 35 2,67-2,40 (m, 2H) 2,32 (s, 3H).
8-Chlor-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid-hemihydrat.
DK 157193 B
40
Smp. over 300°C, blegbrune bomuldsagtige krystaller.
NMR (DMSO-dg) δ (ppm) -9,70 (s, 1H) 8f82 (d, J=7Hz, 1H) 5 8,75 (s, 1H) 8.05- 7,23 (m, 5H) 3,20-2,90 (m, 2H) 2,73-2,40 (ra, 2H).
8-Methoxy-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-3,4-dihy-10 drocarbostyril-monohydrobromid.
Smp. 294,5-296,0°C (s0nderdeling), bleggule bomuldsagtige krystaller.
6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbostyril-monohy-drochlorid.
15 Smp. over 300°C, bleggule bomuldsagtige krystaller.
NMR (DMSO-dg) δ (ppm) =8,74 (d, J=7Hz, 1H) 8,61 (s, 1H) 8,31 (d, J=2,5Hz) 20 8,17-7,10 (m, 6H) 6,58 (d, J=9Hz, 1H).
6-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbostyril-monohydrobromid-monohydrat.
Smp. over 300°C, farvel0se bomuldsagtige krystaller.
25 NMR (DMS0-d6-D20) δ (ppm) = 8,81 (d, J=7Hz, 1H) 8,14 (d, J=10Hz, 1H) 8.05- 7,45 (m, 6H) 6,69 (d, J=10Hz, 1H) 30 3,45-3,00 (m, 2H) 1,38 (t, J=7,5Hz, 3H) 6- (Imidazo [1,2-a]pyridin-2-yl) -3,4-dih.ydrocarbo-styril.
Smp. 230-232°C (s0nderdeling), farvel0st pulver.
35
Eksempel 4.
Til en suspension af 6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl) 3,4-dihydrocarbostyril (5g) i dioxan (50 ml) sattes
DK 157193 B
41 DDQ (6,47 g) under omr0ring ved 70°C. Reaktionsblandin-gen opvarmedes i 5 timer under omr0ring. Efter omsætnin-gens afslutning afdampedes opl0sningsmidlet. Remanensen ekstraheredes ved tilsætning af chloroform og 0,5 N na-5 triumhydroxid. Chloroformlaget vaskedes med 0,5 N natri-umhydroxid, vaskedes med vand og t0rredes. Efter afdamp-ning af chloroformen isoleredes den opnâede rest og ren-sedes med silicagel s0jlechromatografi. Det opnâede olie agtige produkt opl0stes i acetone,og opl0sningen justere-10 des til pH ca. 1 med koncentreret saltsyre. Dannede kry-staller opsamledes ved filtrering. De sâledes opnâede râkrystaller omkrystalliseredes i vand til opnâelse af 2,4 g 6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbostyril-monohy-drochlorid.
15 Smp. over 300°C, bleggule bomuldsagtige krystaller.
NMR (DMSO-dg) δ (ppm) = 8,74 (d, J=7Hz, 1H) 8,61 (s, 1H) 8,31 (d, J=2,5Hz) 20 8,17-7,10 (m, 6H) 6,58 (d, J=9Hz, 1H)
Eksempel 5.
Pâ tilsvarende vis som i eksempel 4 fremstil-25 ledes 6-(3-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbostyril-monohydrobromid-monohydrat under anvendelse af passende udgangsmaterialer.
Smp. over 300°C, farvel0se bomuldsagtige krystaller.
NMR (DMS0-d6-D20) 30 δ (ppm) = 8,81 (d, J=7Hz, 1H) 8,14 (d, J=10Hz, 1H) 8,05-7,45 (m, 6H) 6,69 (d, J=10Hz, 1H) 3,45-3,00 (m, 2H) 35 1,38 (t, J=7,5Hz, 3H)
DK 157193 B
42
Eksempel 6.
Til en opl0sning af 8-methyl-6-(3-methylimidazo [l,2-a]pyridin-2-yl)carbostyril (2 g) i 40 ml methanol sattes 10%'s palladium-carbon (0,2 g), og blandingen underkastedes katalytisk reduktion ved 60°C i 8 timer 5 ved et hydrogengastryk pâ 2-3 kg/cm . Efter omsætningens afslutning fjernedes katalysatoren ved filtrering, og filtratet koncentreredes til t0rhed. Remanensen opl0stes i acetone, og opl0sningen justeredes til pH ca. 1 med koncentreret saltsyre. Udfældede krystaller opsamledes 10 ved filtrering. De sâledes dannede râkrystaller omkrystal-liseredes i éthanol til opnâelse af 1,2 g 8-methyl-6-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-3,4-dihydrocarbo-styril-monohydrochlorid-monohydrat.
Smp. 273-276°C (s0nderdeling), bleggule nâle.
15
Eksempel 7.
Pâ tilsvarende vis som i eksempel 6 fremstilledes de f0lgende forbindelser under anvendelse af passende udgangsmaterialer.
20 6-(3-Methylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-3,4-dihydro- carbostyril-monohydrobromid-hemihydrat.
Smp. over 300°C, bleggule nâle.
NMR (DMS0-d6-D20) δ (ppm) =8,65 (d, J=7Hz, 1H) 25 8,06-7,73 (m, 2H) 7,67-7,40 (m, 3H) 7,23-7,03 (m, 1H) 3,20-2,50 (m, 4H) 2,72 (s, 3H).
30 8-Methyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-3,4-dihydro- carbostyril-monohydrochlorid 3/2 hydrat.
Smp. over 300°C, blegbrunt pulver.
35
DK 157193 B
43 NMR (DMSO-dg) <5 (ppm) =9,64 (s, 1H) 8,86 (d, J=7Hz, 1H) 8,70 (s, 1H) 5 8,03-7,30 (m, 5H) 3,10-2,83 (m, 2H) 2.67- 2,40 (m, 2H) 2,32 (s, 3H) 8-Chlor-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-3,4-dihydro-10 carbostyril-monohydrochlorid-hemihydrat.
Smp. over 300°, blegbrune bomuldsagtige krystaller.
NMR (DMSO-dg) δ (ppm) = 9,70 (s, 1H) 8,82 (d, J=7Hz, 1H) 15 8,75 (s, 1H) 8,05-7,23 (m, 5H) 3,20-2,90 (m, 2H) 2,73-2,40 (m, 2H).
6-(3-Methylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-1-methyl-20 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromid.
Smp. over 300°C, farvel0st pulver.
NMR (DMSO-dg) 6 (ppm) = 8,85 (d, J=7Hz, 1H) 8,13-7,20 (m, 6H) 25 3,33 (s, 3H) 3,15-2,87 (m, 2H) 2,73 (s, 3H) 2.68- 2,37 (m, 2H) 8-Methoxy-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-3,4-dihy-30 drocarbostyril-monohydrobromid.
Smp. 294,5-296,0°C (s0nderdeling), bleggule bomuldsagtige krystaller.
Eksempel 8.
35 Til en opl0sning af 6-(3-methylimidazo[l,2-a]pyri- din-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyril (3g) i dimethylform-amid (50 ml) sattes 50% olieagtig natriumhydrid (590 mg), og blandingen omsattes i 2 timer ved stuetemperatur. Der-
DK 157193 B
44 efter omsattes blandingen efter tilsætning af methylio-did (1,85 g) i yderligere 3 timer ved stuetemperatur. Efter omsætningens afslutning afdampedes dimethylformamid. Chloroform og 0,5 N natriumhydroxid sattes til remanen-5 sen til ekstraktion. Chloroformlaget vaskedes grundigt med vand og t0rredes efterfulgt af afdampning af chloroform. Remanensen rensedes med silicagel s0jlechromato-grafi, og det sâledes opnâede olieagtige produkt opl0stes i acetone. Opl0sningen justeredes til pH ca. 1 ved til-10 sætning af 48%'s hydrogenbromidsyre, og dannede krystal-ler opsamledes ved filtrering. De sâledes opnâede râkry-staller omkrystalliseredes i vand til opnâelse af 2,9 g 6-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-l-methyl-3,4-di-hydrocarbostyril-monohydrobromid.
15 Smp. over 300°C, farvel0st pulver.
NMR (DMSO-dg) δ (ppm) = 8,85 (d, J=7Hz, 1H) 8,13-7,20 (m, 6H) 3,33 (s, 3H) 20 3,15-2,87 (m, 2H) 2,73 (s, 3H) 2,68-2,37 (m, 2H)
Eksempel 9, 25 5-(α-Brombuturyl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril (5 g), 2-aminopyridin (4,33 g) og acetonitril (20 ml) omsattes under tilbagesvaling i 6 timer. Reaktionsblandin-gen koncentreredes til t0rhed, og remanensen krystallisere-des ved tilsætning af vand. Krystallerne opsamledes ved 30 filtrering og vaskedes med vand. Krystallerne opl0stes i acetone, og opl0sningen justeredes til pH ca. 1-2 ved tilsætning af 48%'s hydrogenbromidsyre. Dannede krystal-ler opsamledes ved filtrering. De sâledes opnâede râ-krystaller omkrystalliseredes i methanol-ether til op-35 nâelse af 3,73 g 5-(3-ethylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)- 8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromid.
Smp. 254-256,5°C, farvel0st pulver.
DK 157193 B
45
Eksempel 10.
5-Chloracetyl-8-methoxycarbostyril (5g), 2-amino- 4-picolin (6,45 g) og acetonitril (40 ml) omsattes under tilbagesvaling i 3 timer, og reaktionsblandingen afk0le-5 des med isvand. Dannede krystaller opsamledes ved filtre-ring. Krystallerne suspenderedes i acetone-methanol, og suspensionen justeredes til pH ca. 1 ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Dannede krystaller opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes i methanol til opnâelse 10 af 4,0 g 5-(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-meth-oxycarbostyril-monohydrochlorid 3/2 hydrat.
Smp. 269,5-271,5°C (s0nderdeling, farvel0st pulver.
Eksempel 11.
15 Pâ tilsvarende vis som i eksempel 2 fremstilledes de nedenfor anf0rte forbindelser under anvendelse af pas-sende udgangsmaterialer.
5-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbosty-ril-monohydrochlorid-monohydrat.
20 Smp. 256-257,5°C (s0nderdeling), farvel0se bomuldsagti-ge krystaller (vand).
5-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihy-drocarbostyril-monohydrochlorid-hemihydrat.
Smp. 260-261°C (s0nderdeling), farvel0se nâle (methanol).
25 5-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycar- bostyril-monohydrobromid 3/2 hydrat Smp. 207,5-210,0°C, bleggule skæl (methanol-ether).
5-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromid.
30 Smp. 263-264,5°C, bleggule nâle (methanol-ether).
DK 157193 B
46 5-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-carbostyril-monohydrobromid-1/4 hydrat, smp. 229-231, 5°C, farvel0st pulver (methanol-ether).
l-Methyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-5 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat, smp.
259-260,5°C (dek.)f farvel0se nâle (methanol-ether).
5-(6-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-carbostyril-monohydrochlorid-dihydrat, smp. 270-272,5°C (dek.), farvel0st pulver (methanol-ether).
10 5-(8-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy- carbostyril-monohydrochlorid-monohydrat, smp. 255-258/0°C (dek.), bleggule bomuldsagtige krystaller (vand).
5-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyril-monohydrobromid-monohydrat, smp. 249-15 251°C, farvel0se prismer (methanol-ether).
5-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-hydroxy-carbostyril-monohydrochlorid-1/4 hydrat, smp. > 300°C, bleggule bomuldsagtige krystaller (vand).
Elementæranalyse for C^gH^C^N^/HCl, 1/41^0:
20 C H N
Beregnet (%): 60,38 3,96 13,21
Fundet (%). : 60,55 3,80 13,23 NMR (DMSO-D20) δ (ppm) = 8,82 (d, J=7,0, 1H) 25 8,43 (s, 1H1 8,18 (d, J=10,0, 1H) 8,06^*7,90 (m, 2H) 7,63-^7,43 (m, 1H).
7,44 (d, J=8,0, ÎH) 30 7,23 (d, J=8,0, 1H) 6,73 (d, J=10,0, 1H1.
5- (Imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -8-hydroxy-*-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-3/2 hydrat, smp.
} 300°C, farvel0se bomuldsagtige krystaller (vand).
35 Elementær analyse for HC1,3/2H20ï
DK 157193 B
47
C H N
Beregnet (%): 56,06 5,00 12,26
Fundet (%): 55,82 4,91 12,34 NMR (DMSO) δ (ppm) = 9,02 (s, 1H) 8,93 (d, J=7,0, 1H) 8,47 (s, 1H) 8,10-7,80 (m, 2H) 7,60-7,40 (m, 1H) 7,23 (d, J=8,0, 1H) 1 0 7,01 (d, J=8,0, 1H) 3,26-2,97 (m, 2H) 2,63-2,36 (m, 2H).
5- (3-Methyl-6-nitroimidazo [1,2-a]pyridin-2-yl)-8- methoxycarbostyril-monohydrobromid, smp. 247,5-250°C 15 (dek.), gule nâle (methanol-ether).
5-(3-Methyl-8-hydroxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)- 8-methoxycarbostyril-monohydrochlorid, smp. 266-268°C (dek.), farvel0st pulver (methanol-ether).
5-(8-Methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy- 2 0 carbostyril-monohydrochlorid-5/2 hydrat, smp. 215,0- 216,5°C (dek.), farvel0se bomuldsagtige krystaller (vand).
5-(3-Methyl-6,8-dibromimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl) -8
-methoxycarbostyril-monohydrobromid, smp. 246-247°C
(dek.), bleggule nâle (methanol).
25 l-Allyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy- |P» 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid, smp. 250-252 C (dek.), farvel0se nâle (methanol-ether).
l-Propargyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-hemi-hydrat, smp. 241,5-242,5°C (dek.), farvel0se nâle (éthanol) .
35
DK 157193 B
48
Eksempel 12
Til en opl0sning af 5-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)- 8-methoxycarbostyril (4 g) i eddikesyre (80 ml) blev der drâbevis ved stuetemperatur sat en opl0sning af brom 5 (2,22 g) i eddikesyre (5 ml). Efter endt tilsætning blev blandingen omr0rt i 3 timer. üdfældede krystaller blev frafiltreret og vasket med diethylether. De herved vund-ne krystaller blev opl0st i acetone, og opl0sningen blev indstillet pâ pH ca, 1 ved tilsætning af 48% hydrogen-10 bromidsyre. üdfældede krystaller blev frafiltreret og omkrystalliseret af methanol-rether, hvorved vandtes 5 g 5- (3-bromimidazo [1,2-a] pyrid±n-2-yl). -8^methaxycarbosty-r ril-monohydrobromid^monohydrat, smp, 245^247,5°C (dek.l, bleggule nâle.
15
Eksempel 13
Til en suspension af 5-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-r yl)i ^-8-methoxy*-3,4^dihydrocarbostyril (2,5 g) i 30Q ml vand blev der sat 1,71 ml koncentreret saltsyre. Blan--20 dingen blev opvarmet, og opl0sningen blev afk0let til 50°C, og 10 ml vandig opl0sning, hvori der var opl0st 0,65 g natriumnitrit, blev drâbevis sat til opl0sningen ved 50°C under omr0ring, Efter endt tilsætning blev re-aktionen fortsat i 2 timer, og reaktionsblandingen blev 25 henstillet natten over ved stuetemperatur. üdfældede krystaller blev frafiltreret og omkrystalliseret af me-thanol, hvorved vandtes 1,9 g 5-(3-nitrosoimidazo[1,2-a]-pyridin-2^yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril, smp.
236,5-238°C (dek.), gr0nne bomuldsagtige krystaller.
3Q
Eksempel 14
Til en suspension af 5-(3-nitrosoimidazo[1,2-a]py-ridin-2-yl)-8-methoxy^-3,4-dihydrocarbostyril (20,85 g) i methanol (500 ml) blev der sat 12 ml koncentreret salt*-35 syre for at g0re suspensionen sur. 10% Palladium-kul (2 g)
DK 157193 B
49 blev sat til suspensionen, og katalytisk reduktion blev gennemf0rt ved stuetemperatur ved atmosfærisk tryk. Efter endt reaktion blev der sat vand til reaktionsblandingen med henblik pâ opl0sning, og den resulterende blanding blev opvarmet. Efter frafiltrering af katalysatoren blev 5 filtratet inddampet til t0rhed. Acetone blev sat til ind-dampningsresten, og udfældede krystaller blev frafiltre-ret og omkrystalliseret af vand, hvorved vandtes 21,20 g 5- (3-aminoimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -8-methoxy-3,4-di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid-hemihydrat, smp. 254,5-jq 257,0°C (dek.), bleggule nâle.
Eksempel 15
Til en opl0sning af 5-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)- 8-methoxycarbostyril (5g) i eddikesyre (50 ml) blev der sat en 50%'s vandig oplosning af dimethylamin (1,7 g) og en 35%1 s 15 vandig opl0sning af formalin (1,62 g). Blandingen blev omr0rt ved 60°C i 6 timer. Efter fordampning af opl0s-ningsmidlet blev inddampningsresten ekstraheret ved til-sætning af chloroform og 0,5N natriumhydroxid. Chloro-formlaget blev vasket med vand og t0rret efterfulgt af 2o fordampning af opl0sningsmidlet. Inddampningsresten blev opl0st i methanol, og opl0sningen blev indstillet pâ pH ca. 1 ved tilsætning af koncentreret saltsyre og inddampet til t0rhed. Acetone blev sat til inddampningsresten for at udfælde krystallér, der blev frafiltreret. De her-25 ved vundne râ krystaller blev omkrystalliseret af metha-nol-acetone, hvorved vandtes 5-(3-dimethylaminomethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyril-dihy— drochlorid-trihydrat, smp. 213,5-216°C (dek.), farvel0se bomuldsagtige krystaller.
30 Eksempel 16
Til en suspension af 5-(3-dimethylaminomethylimid-azo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyril (1,5 g) i acetonitril (20 ml) blev der sat methyliodid (1,5 ml), og blandingen blev omr0rt ved 40°C i 1 time. Herved dan-35 nede krystaller blev frafiltreret og omkrystalliseret af vand, hvorved vandtes 1,7 g 5-(3-trimethylammoniummethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyril-iodid-trihydrat, smp. 136-138°C (dek.), blecrqule granuler.
DK 157193 B
50
Eksempel Γ7 5-(3-Trimethylammoniummethylimidazo [1,2-a]pyridin- 2-yl)-8-methoxycarbostyril-iodid (8 g) og natriumcyanid (3,2 g) blev sat til vand (100 ml), og blandingen blev 5 tilbagesvalet i 5 timer. Udfældede krystaller blev fra-filtreret. Efter vask med methanol blev forbindelsen om-dannet til hydrochloridsalt i methanol med koncentreret saltsyre og omkrystalliseret af methanol-ether, hvorved vandtes 3,6 g 5-(3-carbamoylmethylimidazo[1,2-a]pyridin-10 2-yl)-8-methoxycarbostyril-monohydrochlorid-5/4 hydrat, smp. 250,5-251,5°C (dek.), farvel0se nâle.
Eksempel 18
En opl0sning af 5-(3-trimethylammoniummethylimida-15 zo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyril-iodid (4,39 g) i vand (40 ml) blev tilbagesvalet, idet der drâbevis blev tilsat 10 ml af en vandig opl0sning, hvori der var opl0st 440 mg natriumcyanid. Efter endt tilsætning blev blandingen omsat i 30 minutter og derefter henstillet til 20 afk0ling. Udfældede krystaller blev frafiltreret og iso-leret ved passage gennem en silicagels0jle. De sâledes dannede râ krystaller blev omkrystalliseret af methanol, hvorved vandtes 0,85 g 5-(3-cyanomethylimidazo[l,2-a]py-ridin-2-yl)-8-methoxycarbostyril, smp. 261-263°C (dek.)., 25 farvel0se prismer,
Eksempel 19 ·
En blanding af 5-(3-carbamoylmethylimidazo[l,2-a]-pyridin-2-yl)^8-methoxycarbostyril (1,6 g), kaliumhydro-3Q xid (2,6 g), vand (3 ml) og éthanol (9 mil blev tilbagesvalet i 1 time, Efter endt omsætning blev der sat vand til reaktionsblandingen, der derefter blev behandlet med aktiveret carbon og indstillet pâ pH ca, 1 ved tilsætning af koncentreret saltsyre efterfulgt af henstand 35 natten over. Udfældede krystaller blev frafiltreret og
DK 157193 B
51 omkrystalliseret af fortyndet saltsyre, hvorved vandtes 0,9 g 5-(3-carboxymethylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyril-hemihydrat, smp. 259-260,5°C (dek.), farvel0se nâle.
5
Eksempel 20 5 - ( Imida z ο [ 1,2 -a ]. pyr idin-2-yl)-8 -me thoxy- 3,4-di-hydrocarbostyril (1,4 g) og DDQ (3,5 g) blev sat til dioxan (30 mg), og blandingen blev tilbagesvalet i 5 ti-10 mer. Reaktionsblandingen blev koncentreret under reduce-ret tryk, og inddampningsresten blev ekstraheret ved tilsætning af chloroform og 0,5N natrlumhydroxid. Chlo-roformlaget blev vasket med 0,5N natrlumhydroxid og der-efter med vand to gange. Efter t0rring blev chloroform 15 fordampet. Inddampningsresten blev isoleret og renset gennem en silicagels0jle. De sâledes vundne râ krystal-ler blev opl0st i acetone, og til den resulterende op-10sning blev der sat saltsyre. Udfældede krystaller blev frafiltreret og omkrystalliseret af vand, hvorved vand-2Q tes 410 mg 5-(imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl)-.8-methoxycar-bostyril-monohydrochlorid-monohydrat, smp, 256-257,5°C (dek.l, farvel0se bomuldsagtige krystaller.
Eksempel 21 25 Til en opl0sning af 5-(3-ethylimidazol[1,2-a]pyri- din-2-yl)-8-methoxycarbostyril (2 g) i methanol (50 ml) blev der sat 10% palladium-kul (0,2 g), og katalytisk reduktion gennemf0rtes i 6 timer ved 50-60°C ved et foy- 2 drogengastryk pâ 2-3 kg/cm . Katalysatoren blev frafil-30 treret, og filtratet blev inddampet til t0rhed. Inddampningsresten blev opl0st i acetone, og der blev til op-l0sningen sat hydrogenbromidsyre. Udfældede krystaller blev frafiltreret, og de sâledes vundne râ krystaller blev omkrystalliseret af methanol-ether, hvorved vandtes 35 1,5 g 5-(3-ethylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromid, smp. 254-256,5°C, farvel0st pulver.
DK 157193 B
52
Eksempel 22
Til en opl0sning af 5-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)- 8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril (3g) i dimethylformamid (100 ml) blev der sat natriumhydrid (600 mg) (50% i olie), og blandingen blev omr0rt i 2 timer ved stuetemperatur.
j. Efter tilsætning af allylbromid (1,48 g) blev blandingen omsat i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev inddampet til t0rhed, og inddampningsresten blev ekstraheret ved tilsætning af chloroform og 0,5N natrium-hydroxid. Chloroformlaget blev vasket med vand og t0rret 1 q efterfulgt af inddampning. Inddampningsresten blev renset ved anvendelse af silicagels0jle-chromatografi, og det olieagtige produkt blev opl0st i acetone og omdannet til hydrochloridsalt ved tilsætning af saltsyre. Udfældede krystaller blev frafiltreret og omkrystalliseret af me-thanol-ether, hvorved vandtes 1,76 g l-allyl-5-(imidazo-[1,2-a] pyridin-2*‘yl)_-8-methoxy'-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid, smp. 250-252°C (dek.}, farvel0se nâle.
Eksempel 23 20 Pâ en mâde analog med Eksempel 24 blev der frem- stillet f0lgende forbindelser under anvendelse af egnede udgangsmaterialer: l-Propargyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-hemi- · hydrat, smp. 241,5-242,5°C (dek.), farvel0se nâle (éthanol) .
l-Methyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat, smp.
259-260,5°C (dek.), farvel0se nâle (methanol-ether).
30
Eksempel 24 Pâ en mâde analog med eksemplerne 2 og 6 blev der fremstillet f0lgende forbindelser under anvendelse af 35
DK 157193 B
53 egnede udgangsmaterialer: 6-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbo-styril-monohydrochlorid-hemihydrat, smp. > 300°C, farve-l0se nâle (methanol).
5 NMR (DMSO-dg) δ (ppm) : 2,56 (s, 3Hl, 2,67 (s, 3H), 6.58 (d, J=9Hz, 1HI, 7,34 (bd, J=7Hz, 1HI, 7,49 (d, J=8Hz, 1H1, 10 7,64-8,11 (m, 4H1, 8.59 (d, J=7Hz, 1H)_, 6-(5-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbostyril-monohydrochlorid, smp. j> 300°C, bleggult pulver (methanol).
NMR (CP3COOH) 15 δ(ppm): 2,94 (s, 3H), 7,30-7,55 (m, 2H), 7.83- 8,17 (m, 3H), 8,23-8,47 (m, 2H), 8,53 (bs, 1H), 8,70 (d, J=9Hz, 1H).
6-(3-Dimethylaminomethylimidazo[1,2-a]pyridin-2- 20 yl)carbostyril-dihydrochlorid-trihydrat, smp. 204,5-207°C (dek.), farvel0se nâle (vand).
6-(3-Trimethylammoniummethylimidazo[1,2-a]pyridln- 2-yl)carbostyril-iodid-3/4 hydrat, smp. 185-188,5°C (dek.), farvel0st pulver (methanol-acetone).
25 6- (3-Nitrosoimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) carbostyril- hemihydrat, smp. > 300°C, gulligbrunt pulver.
NMR (CF3C00H) -dj^) δ(ppm): 7,24 (d, J=9Hz, 1H), 7.83- 8,07 (m, 2H), 8,25 (d, J=9Hz, 1H), 30 8,43-8,77 (m, 2H), 8.87 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H), 9,12 (d, J=2Hz, 1H), 9.88 (bd, J=7Hz, 1H).
35 6-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-1-propargylcarbo- styril-monohydrochlorid-3/4 hydrat, smp. 252-253°C (dek.), farvel0se nâle (vand).
DK 157193 B
54 6-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrobromid-hemihydrat, smp. 314,5-318°C (dek.), farvel0se bomuldsagtige krystaller (vand).
6-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-l-allyl-3,4-5 dihydrocarbostyril-monohydrochlorid, smp. 279-282,5°C (dek.), farvel0se nâle (éthanol).
6-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-1-propargyl- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat, smp. 264-265°C (dek.), farvel0se bomuldsagtige krystaller 10 (vand).
6-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-1-propargyl-carbostyril-monochlorid-1/4 hydrat, smp. 265-266°C (dek.), farvel0se nâle (vand).
5- (8-Hydroxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-15 carbostyril-monohydrochlorid, smp. 266,5-268,5°C (dek.), farvel0st pulver (methanol-ether).
Eksempel 25 Pâ en mâde analog med Eksempel 4 blev der fremstil·· 20 let f0lgende forbindelser under anvendelse af egnede udgangsmaterialer: 6 - ( 3,7-Dimethylimidazo[1,2-ra] pyridin-2^yllcarbo- styril-monohydrochlorid^hemihydrat, smp. > 300°C, far- vel0se nâle (methanol)..
25 NMR (DMSO-d,) o δ(ppm); 2,56 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 6.58 (d, J=9Hz, 1H), 7,34 (bd, J=7Hz, 1H), 7,49 (d, J=8Hz, 1H), 30 7,64-8,11 (m, 4H) , 8.59 (d, J=7Hz, 1H).
6- (5-Methylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)carbostyril-monohydrochlorid, smp. > 300°C, bleggult pulver (methanol) .
35 NMR (CF3COOH-d1) δ(ppm): 2,94 (s, 3H), 7,30-7,55 (m, 2H), 7,83-8,17 (m, 3H),
DK 157193 B
55 8,23-8,47 (m, 2H), 8,53 (bs, 1H), 8,70 (d, J=9Hz, 1H).
6-(3-Dimethylaminomethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbostyril-dihydrochlorid-trihydrat, smp. 204,5-5 207°C (dek.), farvel0se nâle (vand).
6-(3-Trimethylammoniummethylimidazo[1,2-a]pyridin- 2-yl)carbostyril-iodid-3/4 hydrat, smp. 185-188,5°C (dek.), farvel0st pulver (methanol-acetone).
6-(3-Nitrosoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbostyril-10 hemihydrat, smp. > 300°C, gulligbrunt pulver.
NMR (CF3COOH-d1) <$(ppm): 7,24 (d, J=9Hz, 1H), 7,83-8,07 (m, 2H), 8,25 (d, J=9Hz, 1H), 15 8,43-8,77 (m, 2H), 8,77 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H), 9,12 (d, J=2Hz, 1H), 9,88 (bd, J=7Hz, 1H).
20 6-(Imidazo[1,2-a]pyridln-2-yl)-1-propargylcarbo- styril-monochlorid-3/4 hydrat, smp. 252-253°C (dek.)» farvel0se nâle (vand).
6-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrobromid-hemihydrat, smp. 314,5-318°C 25 (dek.), farvel0se bomuldsagtige krystaller (vand).
6-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-1-propargyl-carbostyril-monohydrochlorid-1/4 hydrat, smp. 265-266°C (dek.), farvel0se nâle (vand).
5-(8-Hydroxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-30 carbostyril-monohydrochlorid, smp. 266,5-268,5°C (dek.), farvel0st pulver (methanol-ether).
Eksempel 26 Pâ en mâde analog med Eksempel 8 blev der frern-35 stillet f0lgende forbindelser under anvendelse af egme-de udgangsmaterialer:
DK 157193B
56 6- (3-Ethylimidazo [l,2-a]pyridin-2-yl) -l-allyl-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid, smp. 279-282,5°C (dek.), farvel0se nâle (éthanol).
6-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-1-propargyl-5 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat, smp.
264-265°C (dek.), farvel0se bomuldsagtige krystaller (vand).
6-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-1-propargyl-carbostyril-monochlorid-1/4 hydrat, smp. 265-266°C (dek.), 10 farvel0se nâle (vand).
6-(Imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-1-propargylcarbosty-ril-monohydrochlorid-3/4 hydrat, smp. 252-253°C (dek.), farvel0se nâle (vand).
15 Biologiske forsogsresultater.
Farmakologisk aktivitet af de omhandlede forbindel-ser blev bestemt som beskrevet nedenfor.
Isoleret, blodperfuseret sinoatrialknude-præparat.
20 Fors0g gennemf0rtes pâ voksne bastardhunde af begge k0n. Sinoatrialknude-præparaterne vandtes fra hunde med en vægt pâ 8-13 kg, bed0vet med pentobarbitalnatrium (30 mg/kg i.v.), givet heparinnatrium (1.000 enheder/kg i.v.) og blodtappet. Præparatet bestod hovedsageligt af det 25 h0jre atrium og blev sat op pâ kold Tyrode-opl0sning.
Præparatet blev anbragt i en glasvandkappe holdt ved ca.
38°C og krydscirkuleret gennem den kanylerede h0jre co~ ronararterie med blod fra en donor-hund ved et konstant tryk pâ 100 mm Hg. Hunde anvendt som donorer havde en 30 legemsvægt pâ 18-27 kg og var bed0vet med pentobarbitalnatrium (30 mg/kg i.v.). Heparinnatrium blev givet i en dosis pâ 1.000 enheder/kg i.v. Spænding udviklet af det h0jre atrium mâltes med en strain-gauge-transducer. Det h0jre atrium blev belastet med en vægt pâ ca. 1,5 g. Si-35 nus-hastighed mâltes med et cardiotachymeter, der udl0-stes af udviklet spænding fra det h0jre atrium. Blod-str0mning gennem den h0jre coronararterie mâltes med en elektromagnetisk str0mningsmâler. Registrering af udvik-
DK 157193 B
57 let spænding, sinushastighed og blodstr0mning foregik pâ diagrammer med en blækskrivende rectigraf. Detaljer ved-r0rende præparatet er beskrevet af Chiba et al. (Japan.
J.Pharmacol., 25, 433-439, 1975, Naunyn-Schmiedberg's 5 Arch.Pharmacol., 289, 315-325, 1975). Forbindelserne i 10-30 μΐ baerer blev injiceret intra-arterielt i 4 sekunder. De inotrope virkninger af forbindelserne er udtrykt soin procent af den udviklede spænding f0r injektionen af forbindelserne. Virkningerne af forbindelserne pâ blod-10 ’stromning (ml/min.) er udtrykt som en forskel mellem værdierne for og efter ijnjektion af forbindelserne.
De opnâede resultater er vist i nedenstâende Tabel I.
15
Fors0gsforbindelser 1. 6-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-l-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromid.
2. 8-Methoxy-6-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)- 20 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromid.
3. 5-(3-Methyl-6,8-dibroraimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyril-monohydrobromid.
4. l-Propargyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy- 3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid-hemihydrat.
25 5. 5-(3,7-Dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy- carbostyril-monohydrobromid-monohydrat.
6. 5-(3-Ethylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbo-styril-monohydrobromid-1/4 hydrat.
7. l-Methyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy- 30 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
8. 5-(6-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbo-styril-monohydrochlorid-dihydrat.
9. 5-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycar-bostyril-monohydrochlorid-3/2 hydrat. ! 35 10. 5- (3-Dimethylaminomethylimidazo[ 1,2-a]pyridin- 2-yl)-8- methoxycarbostyril-dihydrochlorid-trihydrat.
58
DK 157193 B
11. l-Allyl-5-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy- 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
12. 5-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-hydroxycarbostyril-monohydrochlorid.
5 13. 6-(Imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)carbostyril-monohydro- chlorid.
14. 6-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbostyril-monohydrobromid-monohydrat.
15. 5-(3-Methyl-6-nitroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8- 1o methoxycarbostyri1.
16. 5-(3-Bromimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbo-s tyr i1-monohydrobromid-monohydrat.
17. 5-(8-Hydroxyimidazo(lA2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-carbostyril.
15 18. 5-(8-Methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy- carbostyril-monohydrochlorid-5/2 hydrat.
19. 5-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyril-monohydrochlorid.
20. 6-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-3,4-dihydrocarbosty- 20 ril-monohydrochlorid.
21. 6-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methyl-3,4-dihydrocarbo s tyr il-monohydrochlorid-monohydrat.
22. 5-(3-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-d ihydr o c arbo s tyr i1-monohydrobromid.
25 23. 5-(3-Methylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrobromid.
24. 5-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-c arbo s tyr i1-monohydrobromid-hemihydrat.
25. 5-(Imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydro- 30 carbostyril-monohydrochlorid-3/2 hydrat.
26. 6-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-3,4-dihydro-c arbo s tyr i1-monohydrobromid-hemihydrat.
27. 6-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-chlor-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromid-hemihydrat.
35 28. 5-(3-Nitrosoimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy- 3.4- dihydrocarbostyril.
DK 157193 B
59 29. 5-(3-Aminoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-hemihydrat.
30. 5-(3-Trimethylammoniummethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyril-iodid-trihydrat.
5 31. 5-(3-Carbamoylmethylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-8- methoxycarbostyril-monohydrochlorid-5/4 hydrat.
32. 5-(3-Cyanomethylimidazo[1,2-a]pyrldin-2-yl)-8-metho-xycarbostyril.
33. 5-(3-Carboxymethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8- 10 methoxycarbostyril-hemihydrat.
a. Isoprenalin (Sammenligning).
b. Amrinon (Sammenligning).
15
DK 157193 B
60
Tabel 1
Pr0vefor- Dosis % Ændring i kon- Ændring i hastig-bindelse (μιηο1/.(1) traktion af atri- hed af coronar- almuskel blodstr0m_ _< ml/min)_ 1 1 77,7 3,6 2 1 129,4 1,6 3 0,3 41,2 1,8 4 1 63,2 2,4 5 1 109,1 4,0 6 1 61,5 2 7 1 45,8 1,5 8 0,3 18,2 1,2 9 0,3 14,3 10 1 53,3 2,0 11 1 50,0 2,6 12 1 18,8 2,4 13 0,1 40,6 1,6 14 0,03 71,4 1,8 15 0,3 35,7 1,4 16 0,3 10,0 --- 17 0,3 38,5 0,8 18 0,3 14,5 19 1 89,7 2,8 20 1 105 3,5 21 0,1 81,2 2,0 22 0,3 25 0,8 23 1 104,2 1,0 24 1 84,6 0,4 25 1 95 1,2 26 0,3 123,3 2,4 27 1 194,7 2,0 28 0,1 18,8 29 1 37 1,6 30 0,3 40 0,6 31 0,3 13 0,8 32 0,3 73 1,2 33 0,1 ς 20 a 1 x 10 84,8 3 b 1 86,4 4,8
DK 157193 B
61
Præparationseksempel 1 8-Methoxy-(3-methylimidazo[ 1,2-a]- 5 ig pyridin-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromid 5 Stivelse 132 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Lactose 45 mg
Total: 200 mg
Tabletter med den ovenstâende sammensætning frem-10 stilledes pâ konventionel mâde.
Præparationseksempel 2 6-(3-Methylimidazo[l,2-a]pyridin-2- 10 mg yl)-l-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromid 15 Stivelse 127 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Lactose 45 mg
Total: 200 mg
Tabletter med ovenstâende sammensætning fremstil-20 ledes pâ konventionel mâde.
Præparationseksempel 3 8-Chlor-6-(3-methylimidazo[l,2-a] - 500 mg pyridin-2-yl)-3,4-dihydrocarbosty-ril-monohydrobromid-hemihydrat 25 Polyethylenglycol (molekyivægt: 4.000} 0,3 g
Natriumchlorid 0,9 g
Polyoxyethylensorbitanmonooleat 0,4 g
Natriumpyrosulfit 0,1 g
Methylparaben 0,18 g 30 Propylparaben 0,02 g
Destilleret vand til injektion 100 ml
De ovennævnte parabener, natriumpyrosulfittet og natriumchloridet opl0stes i det destillerede vand ved 80°C under omr0ring. Den opnâede opl0sning afk0ledes til 35 40°C, og polyethylenglycol og polyoxyethylensorbitanmo-nooleat opl0stes deri. Derpâ tilsattes der destilleret
DK 157193 B
62 vand til injektion til indstilling til slutrumfanget. Blandingen filtreredes under anvendelse af et passende filtrerpapir til sterilisering og fyldtes derefter i en ampul pâ 1 ml til opnâelse af et injektionspræparat.
5 Præparationseksempel 4 l-Methyl-5-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)- 5 mg 8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril-mono-hydrochlorid-monohydrat
Stivelse 132 mg 10 Magnesiumstearat 18 mg
Lactose 45 mg
Total: 200 mg
Tabletter, der hver havde ovenstâende sammensæt-ning, fremstilledes pâ konventionel mâde.
15 Præparationseksempel 5 5-(6-Chlorimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)- 10 mg 8-methoxycarbostyril-monohydrochlorid- dihydrat
Stivelse 127 mg 20 Magnesiumstearat 18 mg
Lactose 45 mg
Total: 200 mg
Tabletter, der hver havde ovenstâende sammensæt-ning, fremstilledes pâ konventionel mâde.
25 Præparationseksempel 6 5-(3,7-Dimethylimidazo[l/2-a]pyridin-2-yl) - 500 mg 8-methoxycarbostyril-monohydrobromid-monohydrat
Polyethylenglycol (molekylvægt: 4.000) 0,3 g 30 Natriumchlorid 0,9 g
Polyoxyethylensorbitanmonooleat 0,4 g
Natriumpyrosulfit 0,1 g
Methylparaben 0,18 g
Propylparaben 0,02 g 35 Destilleret vand til injektion 100 ml

Claims (12)

1. R HN' .. XXI V5 14 15 hvori R og R , der er ens eller forskellige, 25 hver betegner en lavere alkylgruppe, i nærværelse af formalin, f) til fremstilling af en forbindelse med 12 4 5 formlen I, hvor R , R , R , R og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen har de ovennævnte 3 3Q betydninger, og R betyder N,N,N-tri-lavere-alkyl-ammoniummethyl, omsætter en forbindelse med formlen Im 35 DK 1571938 R4 R5 jfr. 5 r14V / Im r1S/WU12 p |T Ί R2 R1 10 1 2 4 5 14 15 hvon R , R , R , R , R , R og bmdingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen har de oven-nævnte betydninger, med en forbindelse med formlen XXII
15 R16X2 XXII 16. hvori R betegner en lavere alkylgruppe, og X betegner et haloagenatom, g) til fremstilling af en forbindelse med 12 4 5 formlen I, hvori R , R , R , R og bmdingen mellem 20 3- 0g 4-stillingen i carbostyrilkernen har de oven- 3 nævnte betydninger, og R betyder carbamoylmethyl eller cyanomethyl, omsætter en forbindelse med formlen In 4 «5 R4 /R Ô, R14 \ -J . in r15-N*C^ 30 i16 R2 R1 1 2 4 5 14 15 16 hvori R , R , R , R , R , R , R og bmdingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen har 35 de ovennævnte betydninger, med en forbindelse med formlen XXIII MCN XXIII DK 157193 B hvori M betegner et alkalimetal, h) til fremstilling af en forbindelse med 12 4 5 formlen I, hvor R , R , R , R og bmdmgen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen har de oven- 3 nævnte betydninger, og R betyder carboxymethyl, 5 hydrolyserer gruppen CI^CONE^ i 3-stillingen af imidazo[1,2-a]pyridinylsidekæden i en forbindelse med formlen Io R4 R5 Cl HoNC0CH^ IO î 4 ['Il ' | 15. i 2 11 R* R1 12 4 5 hvori R , R , R , R og bindmgen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen har de ovennævnte 20 betydninger, i) til fremstilling af en forbindelse med 12 4 5 formlen I, hvor R , R , R , R og bmdmgen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen har de oven- 3 nævnte betydninger, og R betyder carboxymethyl, 25 hydrolyserer gruppen -C^-CsN i 3-stillingen af imidazo[1,2-a]pyridinylsidekæden i en forbindelse med formlen Ip R4 r5 Cl n=c-ch2 «2 ^1 R£ Rl
35 In IL Jv DK 157193 B 12 4 5 hvori R , R , R , R og bindmgen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen har de ovennævnte betydninger, j) til omdannelse af en forbindelse med formlen 12 4 5 I, hvor R , R , R¾ og R har de ovennævnte betydninger,
1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af en carbo-styrilforbindelse med formlen I R4 ,R5 T2 11 R1 R1 hvori R·*" betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en lavere alkynyl- gruppe, ο o R betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoxygruppe, et halogenatom eller en hydroxy-gruppe, DK 157193 B 3 R betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, et halogenatom, en nitrosogruppe, en aminogruppe, en N,N-di-lavere-alkylaminomethylgruppe, en N,N,N-tri-lavere-alkylammoniummethylgruppe, en carbamoylmethyl-5 gruppe, en cyanomethylgruppe eller en carboxymethyl- gruppe, 4 5 R og R / der er ens eller forskellige, hver betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en hydroxygruppe, en lavere alkoxygruppe eller en 10 nitrogruppe, bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyril-kernen er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, og den stilling, i hvilken imidazopyridylgruppen med formlen . c 15 *L/R & Ml
20 R3 er knyttet til carbostyrilkernen, er 5- eller 6-stillingen, 2 med det forbehold, at R , nâr imidazopyridylgruppen er knyttet til 5-stillingen i carbostyrilkernen, 25 ikke er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller et halogenatom, eller farmaceutisk acceptable salte heraf, kende-t e g n e t ved, at man a) til fremstilling af forbindelser med formlen 30 i, hvor R^, R^, R4, R~* og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen har de ovennævnte 3 betydninger, og R er hydrogen eller en lavere alkylgruppe ,omsætter en forbindelse med formlen II 35 DK 157193 B R6 I ! COCHXx 5 *2^1 R1 1. hvori X betegner et halogenatom, og R betegner et hy- 1 2 drogenatom eller en lavere alkylgruppe, og R , R og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen 10 har de ovennævnte betydninger, med en forbindelse med formlen III R* / ·
15 R 111 i.4 5 hvori R og R har de ovennævnte betydninger, b) til fremstilling af forbindelser med formlen Λ sj Λ C
20 I, hvor R , R", R , R og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen har de ovennævnte betydninger, og R betyder halogen, halogenerer en forbindelse med formlen le R4 R5 25 w 30 |1 J T2 \x ΚΔ R1 12 4 5 hvori R , R , R , R og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen har de ovennævnte betyd-35 ninger, i 3-stillingen af imidazof1,2-a]pyridinylside-kæden, DK 157193 B c) til fremstilling af forbindelser med forxnlen 12 4 5 I, hvor R , R , R , R og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen har de ovennævnte betyd- 3 ninger, og R betyder nitroso, nitrosylerer en for-bindelse med formlen le ^ 4 5 R4 Rb le R2 R1 15 12 4 5 hvori R , R , R , R og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen har de ovennævnte betydninger, i 3-stillingen af imidazo[1,2-a]pyridinyl-sidekæden, 20 d) til fremstilling af forbindelser med formlen 12 4 5 I, hvor R , R , R , R og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen har de ovennævnte 3 betydninger, og R er amino, reducerer nitrosc-gruppen i 3-stillingen af imidazoi1,2-a]pyridinyl-25 sidekæden i en forbindelse med formlen Ig r4 ,rS a 30. l ig °N 35 r2 Rl DK 157193 B 12 4 5 hvon R , R , R , R og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen har de ovennævnte betydninger, e) til fremstilling af en forbindelse med 12 4 5 formlen I, hvor R , R , R , R og bindingen mellem 5 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen har de oven- 3 nævnte betydninger, og R betyder N,N-di-lavere-alkylaminomethyl, omsætter en forbindelse med formlen Ie R4 .R5 ft, I— Ie 15 Μ\νΛ R2 R1 12 4 5 hvori R , R , R , R og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen har de ovennævnte 20 betydninger, med en forbindelse med formlen XXI
2. Analogifremgangsmâde ifolge krav 1, k e n d e-t e g n e t ved, at man fremstiller 5-(3,7-dimethyl— 30 imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyril eller et farmaceutisk acceptabelt sait heraf.
3. Analogifremgangsmâde ifolge krav 1, kende-t e g n e t ved, at man fremstiller 5-(3-methyl- 6-nitroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyril 35 eller et farmaceutisk acceptabelt sait heraf. DK 157193 B
4. Analogifremgangsmâde ifolge krav 1, kende-t e g n e t ved, at man freinstiller 5-( 3-ethylimida-zo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyril eller et farmaceutisk acceptabelt sait heraf.
5. Analogifremgangsmâde ifolge krav 1, kende-5 t e g n e t ved, at man fremstiller 1-allyl-5-(imida- zo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril eller et farmaceutisk acceptabelt sait heraf.
5 R-3 har betydningerne som defineret i f orbindelse med formlen I,og bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilkernen er en enkeltbinding, re-ducerer en forbindelse med formlen Ib R4 R5 Ib
15 R3 kï J T2 li k R1 15 . hvor R -R har de ovennævnte betydninger og bindmgen mellem 3- og 4-stillingerne er en dobbeltbinding, 20 eller omvendt, til fremstilling af en forbindelse 1 5 med formlen I, hvor R -R har ovennævnte betydninger, og bindingen mellem 3- og 4-stillingerne er en dobbeltbinding, dehydrogenerer en forbindelse med formlen la
25 R4 · R5 ‘ - nn^n 30 r5'>Γτη R2 R1 1 ζ 35 hvor R -R3 er som nævnt ovenfor, og bindingen mellem 3- og 4-stillingerne er en enkeltbinding, eller DK 157193 B k) til fremstilling af en forbindelse med 2 5 formlen I, hvor R -R har de ovennævnte betydninger, R betyder en lavere alkylgruppe, en lavere alkenyl-gruppe eller en lavere alkynylgruppe, og bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilkernen 5 er en enkelt- eller dobbeltbinding, omsætter en forbindelse med formlen le (H
6. Analogifremgangsmâde ifolge krav 1, kende-t e g n e t ved, at man fremstiller 1-propargyl- 10 5-(imidazof1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydro carbostyril eller et farmaceutisk acceptabelt sait heraf.
7. Analogifremgangsmâde ifolge krav 1, k e n d e-t e g n e t ved, at man fremstiller 6-(imidazof1,2- 15 a]pyridin-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyril eller et farmaceutisk acceptabelt sait heraf.
8. Analogifremgangsmâde ifolge krav 1, kende-t e g n e t ved, at man fremstiller 8-chlor-6-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyril eller et 20 farmaceutisk acceptabelt sait heraf.
9. Analogifremgangsmâde ifolge krav 1, kende-t e g n e t ved, at man fremstiller 8-methoxy-6- (imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyril eller et farmaceutisk acceptabelt sait heraf.
10. Analogifremgangsmâde ifolge krav 1, k e n d e- t e g n e t ved, at man fremstiller 5-(3-methylimi-dazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyril eller et farmaceutisk acceptabelt sait heraf.
10 I— I Ic r3 Y^N^O l2 H 1 2 5 15 hvori R -R og bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilkernen har de ovennævne betydninger, med en basisk alkalimetalforbindelse eller et alkali-metal til omdannelse af forbindelsen med formlen le til et alkalimetalsalt deraf, hvor nitrogenatomet 20 i carbostyrilkernen indgâr i saltdannelsen, og dernæst omsætter det opnâede alkalimetalsalt med et halogenM i · 2 2 i 1 med formlen R -X , hvori X er halogen og R er en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en lavere alkynylgruppe, 25 hvorefter man om onsket omdanner produktet fra en af ovennævnte fremgangsmâder a) til k) til et farma-ceutisk acceptabelt sait heraf.
10 Industriel anvendelighed. Som beskrevet ovenfor er carbostyrilforbindelser-ne og de farmaceutisk acceptable salte deraf nyttige som cardiotoniske midler til behandlinq af hjertesygdomme, sâsom kongestiv hjertesvigt.
11. Analogifremgangsmâde ifolge krav 1, kende-30 t e g n e t ved, at man fremstiller 8-methyl-6-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-3,4-dihydrocarbostyril eller et farmaceutisk acceptabelt sait heraf.
12. Analogifremgangsmâde if0lge krav 1, kende-35 t e g n e t ved, at man fremstiller 8-methoxy-5-(imidazof1,2-a]pyridin-2-yl)-carbostyril eller et farmaceutisk acceptabelt sait heraf.
DK307482A 1980-11-11 1982-07-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilforbindelser DK157193C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15901680 1980-11-11
JP55159016A JPS5782390A (en) 1980-11-11 1980-11-11 Carbostyril derivative
JP55179950A JPS57102888A (en) 1980-12-18 1980-12-18 Carbostyril derivative
JP17995080 1980-12-18
JP8100328 1981-11-11
PCT/JP1981/000328 WO1982001706A1 (en) 1980-11-11 1981-11-11 Carbostyril compounds,composition containing same,and process for their preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK307482A DK307482A (da) 1982-07-08
DK157193B true DK157193B (da) 1989-11-20
DK157193C DK157193C (da) 1990-04-09

Family

ID=26485945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK307482A DK157193C (da) 1980-11-11 1982-07-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilforbindelser

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4414390A (da)
EP (1) EP0052016B1 (da)
KR (1) KR880001657B1 (da)
AT (1) AT382376B (da)
AU (1) AU547586B2 (da)
CA (1) CA1164459A (da)
CH (1) CH653684A5 (da)
DE (1) DE3152512T1 (da)
DK (1) DK157193C (da)
ES (1) ES507545A0 (da)
FI (1) FI71145C (da)
IT (1) IT8149680A0 (da)
MX (1) MX6802E (da)
NO (1) NO157819C (da)
PH (1) PH17158A (da)
PT (1) PT73959B (da)
SE (1) SE440653B (da)
SU (1) SU1215621A3 (da)
WO (1) WO1982001706A1 (da)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4636502A (en) * 1982-12-27 1987-01-13 Eli Lilly And Company Methods of producing a positive inotropic effect or vasodilation by administration of 2-phenyl imidazo pyrimidines and pyrazines
US4537889A (en) * 1982-12-27 1985-08-27 Eli Lilly And Company Inotropic agents
GB8305245D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
US4533734A (en) * 1983-11-10 1985-08-06 Eli Lilly And Company Inotropic agents
US4710507A (en) * 1983-12-22 1987-12-01 Pfizer Inc. Quinolone inotropic agents
ES8608874A1 (es) * 1984-05-29 1986-09-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de una 2-(1h)-quinolona
US4721721A (en) * 1984-12-18 1988-01-26 Rorer Pharmaceutical Corporation 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
FR2580646A1 (fr) * 1985-04-19 1986-10-24 Synthelabo Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique
US4666913A (en) * 1985-11-22 1987-05-19 William H. Rorer, Inc. Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
GB8529362D0 (en) * 1985-11-28 1986-01-02 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
GB8619902D0 (en) * 1986-08-15 1986-09-24 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
ATE210663T1 (de) * 1994-06-20 2001-12-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte imidazolderivate, ihre herstellung und verwendung
DE10117184A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazol[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen
DE10247271A1 (de) * 2002-10-10 2004-08-26 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yle
PE20050211A1 (es) * 2003-04-02 2005-04-27 Novartis Ag Procedimiento para preparar oxi-(1h)-quinolin-2-onas 5-(alfa-haloacetil)-8-sustituidas
DE102005019181A1 (de) * 2005-04-25 2006-10-26 Novartis Ag Peptid-Deformylase (PDF) Inhibitoren 1
WO2010032195A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Csir Imidazopyridines and imidazopyrimidines as hiv-i reverse transcriptase inhibitors
ES2362894B1 (es) * 2009-11-16 2012-05-21 Ferrer Internacional S.A. Procedimiento de preparación del �?cido 4-nitro-oxi-metil-benzoico.
CN107810188B (zh) * 2015-04-08 2020-09-22 拜耳作物科学股份公司 作为害虫防治剂和中间体产物的稠合双环杂环衍生物
US10517870B2 (en) 2015-07-30 2019-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Aryl substituted bicycle heteroaryl compounds
ES2823180T3 (es) * 2016-07-14 2021-05-06 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos con heteroarilo
EP3484894B1 (en) * 2016-07-14 2020-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heteroaryl-substituted quinoline and azaquinoline compounds as par4 inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1473819A (en) * 1976-01-28 1977-05-18 Gallardo Antonio Sa Derivatives of imidazo 1,2-a pyridine
ES8100016A1 (es) * 1978-07-18 1980-04-01 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de 1-(4-aminopiperidino)-3,4-dihidroisoquinoleina.
ES8100015A1 (es) * 1978-07-18 1980-04-01 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de 2-(4-aminopiperidino)-3,4-dihidroquinoleina.
JPS5553284A (en) * 1978-10-12 1980-04-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivative
GB2031404A (en) * 1978-10-17 1980-04-23 Yoshitomi Pharmaceutical Pyridazinone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SE8204237L (sv) 1982-07-08
FI822471A0 (fi) 1982-07-12
NO157819B (no) 1988-02-15
SE440653B (sv) 1985-08-12
IT8149680A0 (it) 1981-11-11
MX6802E (es) 1986-07-29
KR880001657B1 (ko) 1988-09-05
WO1982001706A1 (en) 1982-05-27
DK157193C (da) 1990-04-09
FI71145B (fi) 1986-08-14
ES8301967A1 (es) 1983-02-01
CH653684A5 (fr) 1986-01-15
AT382376B (de) 1987-02-25
NO157819C (no) 1988-05-25
SE8204237D0 (sv) 1982-07-08
KR830007644A (ko) 1983-11-04
SU1215621A3 (ru) 1986-02-28
EP0052016A1 (en) 1982-05-19
PH17158A (en) 1984-06-13
CA1164459A (en) 1984-03-27
NO822391L (no) 1982-07-09
ES507545A0 (es) 1983-02-01
ATA908381A (de) 1986-07-15
AU7808581A (en) 1982-06-07
DE3152512C2 (da) 1991-01-03
DK307482A (da) 1982-07-08
FI822471L (fi) 1982-07-12
PT73959B (en) 1983-04-18
US4414390A (en) 1983-11-08
EP0052016B1 (en) 1984-09-05
DE3152512T1 (de) 1982-11-18
FI71145C (fi) 1986-11-24
PT73959A (en) 1981-12-01
AU547586B2 (en) 1985-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157193B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilforbindelser
FI77450B (fi) Foerfarande foer framstaellning av piperazinylsubstituerade karbostyrilderivat, vilka aer anvaendbara som kardiotoniska medel.
CA2156078C (en) New imidazopyridines
AU783521B2 (en) 3-phenyl-imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for GABA receptors
US6136810A (en) Pyrido[2,3-D]pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
NO840712L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive imidazo-forbindelser
CZ292311B6 (cs) Pyridazinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
WO1995014690A1 (en) Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands
CA2500487A1 (en) Hiv-integrase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods for their use
IL42799A (en) Carbazolic history of alcohols, sites and alkanoic acids, their preparation and pharmaceutical preparations containing signal
US9409915B2 (en) Substituted aza-bicyclic imidazole derivatives useful as TRPM8 receptor modulators
PL194245B1 (pl) Pochodne 4-okso-3,5-dihydro-4H-pirydazyno [4,5-b]indolo-1-acetamidu, lek i środek farmaceutyczny
CZ20033519A3 (en) Dibenzocycloheptene compound
EA007226B1 (ru) Производные имидазохинолина
HU196408B (en) Process for producing tetrahydro-imidazo-quinazolines and stimulators of cardiac action containing them
SK197A3 (en) Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use
NL192040C (nl) Carbostyrilverbindingen en preparaat dat een dergelijke verbinding bevat.
CA1154766A (en) Antiallergic nitrogen bridgehead compounds and process for the preparation thereof
KR860001493B1 (ko) [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 퀴녹살린-4-아민 유도체의 제조 방법
EP0107455A1 (en) Triazoloquinoxalines as antidepressants and antifatigue agents
US5334595A (en) Pyrazoloquinolones as anticancer agents
JPH0133083B2 (da)
EP0008610A1 (en) Furonaphthyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0115920A2 (en) Pyrazino(2&#39;,3&#39;-3,4)pyrido(1,2-a) indole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed