NO840712L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive imidazo-forbindelser - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive imidazo-forbindelser

Info

Publication number
NO840712L
NO840712L NO840712A NO840712A NO840712L NO 840712 L NO840712 L NO 840712L NO 840712 A NO840712 A NO 840712A NO 840712 A NO840712 A NO 840712A NO 840712 L NO840712 L NO 840712L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
general formula
lower alkyl
salt
dihydro
Prior art date
Application number
NO840712A
Other languages
English (en)
Inventor
Takao Takaya
Hisashi Takasugi
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO840712L publication Critical patent/NO840712L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av hittil ukjente imidazo-heterocykliske forbindelser. Mer spesifikt angår oppfinnelsen fremstilling av ukjente imidazo-heterocykliske forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav, som har farmakolo-giske virkninger, og kan anvendes i farmasøytiske preparater.
Et formål med den foreliggende oppfinnelse er følgelig å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av de hittil ukjente og nyttige imidazo-heterocykliske forbindelser og farma-søytisk akseptable salter serav.
De nye imidazo-heterocykliske forbindelser og deres farma-søytisk akseptable salter er særlig egnet til terapeutisk behandling av hjertesykdommer og ulcus hos mennesker og dyr.
Visse imidazopyridinderivater, som har kardiotonisk virkning, har vært kjent og beskrevet i japansk Kokai nr. 82390/1982 og 102888/1982. Det har imidlertid ikke vært kjent at disse forbindelser har anti-elcusvirkning.
Dyptgående undersøkelser foretatt av oppfinnerne har resul-tert i utvikling av hittil ukjente imidazo-heterocykliske forbindelser, som har overlegen kardiotonisk virkning og antiulcus-virkning.
De imidazo-heterocykliske forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er hittil ukjente og har den generelle formel I
hvor R er hydrogen, lavere alkyl eller halogen,
R 2 er hydrogen, lavere alkyl, halogen, eventuelt med lavere alkyl substituert aminometyl eller eventuelt med lavere alkyl substituert piperazin-1-ylmetyl,
R 3er en delvis mettet heterocyklisk gruppe valgt blandt benzotiazolinyl, benzoksazolinyl, benzimidazolinyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzotiazinyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzokazinyl og 1,2,3,4-tetrahydrokinoksalinyl, som er substituert med okso, tiokso, imino eller lavere alkylimino, og som kan være substituert med lavere alkyl, som eventuelt er substituert med lavere alkanoyloksy, lavere alkoksykarbonyl, pyridyl eller lavere alkylamino; eller en umettet heterocyklisk gruppe valgt blant benxoksazolyl og benzimidazolyl, som kan være substituert med lavere alkyl eller pyridyl-lavere alkyltio; og
Y er =N- eller en gruppe med den generelle formel
hvor R 4er hydrogen, hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy eller ar-lavere alkoksy.
Med hensyn til den delvis mettede heterocykliske gruppe for R^ i forbindelsen med den generelle formel I skal det forstås at den nevnte heterocykliske gruppe alternativt kan representeres ved sine tautomerer. Med hensyn til f.eks. en oksosubsti-tuert heterocyklisk gruppe såsom 2-okso-bensotiazolinyl, kan denne representeres ved sin tautomer, bl.a. 2-hydroksybenzotia-zolyl, og begge disse tautomerer er i en tilstand av tautomer-likevekt, slik som det er vist ved følgende likevekt.
Tautomeri av denne type er velkjent innenfor teknikken, og det er klart for fagmannen at begge de tautomere isomerer er i likevekt med hverandre og er i en innbyrdes konvertibel tilstand, og det er følgelig underforstått at begge slike isomerer er omfattet av samme kategori av forbindelsen med den generelle formel I.
Den heterocykliske gruppe substituert med tiokso, imino eller lavere alkylimino for R 3 omfatter også deres tatomere isomerer og representeres ved i det vesentlige samme tautomeri som nevnt ovenfor.
De heterocykliske grupper for R 3er her imidlertid uteluk-kende av praktiske grunner representert ved ett av uttrykkene, f.eks. 2-okso-benzotiazolinyl og lignende.
Forbindelsene med den generelle formel I og deres salter fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter.
Fremgangsmåte 1
Fremgangsmåte 2
Fremgangsmåte 3
Fremgangsmåte 4 Fremgangsmåte 5
Fremgangsmåte 6
Fremgangsmåte 7 Fremgangsmåte 8 Fremgangsmåte 9
12 3
hvor R2, R , r og Y hver er som beskrevet ovenfor,
R er hydrogen, lavere alkyl eller halogen,
R er en delvis mettet heterocyklisk gruppe valgt blant 3.
benzotiazolinyl, benzoksazolinyl, benzimidazolinyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzotiazinyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazinyl eller 1,2,3,4-tetrahydrokinoksalinyl, som
er substituert med okso, tiokso, imino eller lavere alkylimino, og eventuelt sunstituert med lavere alkyl,
Rk 3 er en delvis mettet heterocyklisk gruppe valgt blant benzotiazolinyl, benzoksazolinyl, benzimidazolinyl, 3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzotiazinyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazinyl og 1,2,3,4-tetrahydrokinoksalinyl, som er substituert med okso, tiokso, imino eller lavere alkylimino, og videre substituert med lavere alkyl, som eventuelt er substituert med lavere alkanoyloksy, lavere alkoksykarbonyl, pyridyl eller lavere alkylamino, og som kan være substituert med ennu en lavere alkyl,
R 4er lavere alkoksy eller ar-lavere alkoksy,
§ 6 7 8 9 9 R , R , R , R , R og R, hver er. hydrogen eller lavere alkyl, G. Cl JJ
A er lavere alkylen,
H Q er -0- eller -N-, og
X er en avspaltbar enhet.
I det følgende er det i detalj beskrevet egnede eksempler og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner som ligger innenfor oppfinnelsens ramme og som forekommer i foreliggende beskrivelse: Uttrykket "lavere" betegner 1-6 karbonatomer, med mindre annet er angitt.
Egnede eksempler på den lavere alkylgruppe for R , R ,R^, R4, R5, R6, R7, R^, R^, R^ og R^kan være en lineær eller for-grenet alkylgruppe såsom metyl, etyl, prcipyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, heksyl eller lignende.
Egnede eksempler på lavere alkylen for A kan være metylen, etylen, propylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, heksa-metylen eller lignende.
Aminometylgruppen og piperazin-1-ylmetyl-gruppen for R<2>kan være substituert med ovennevnte lavere alkyl. Egnede eksempler på aminometylgruppen med slike substituenter kan være mono-lavere alkylaminometyl (f.eks. metylaminometyl, etylaminometyl, propylaminometyl, etc), di-lavere alkylaminometyl (f.eks. dimetylaminometyl, dietylaminometyl, dipropylaminometyl, etc.) eller lignende. Egnede eksempler på piperazin-1-ylmetyl, som har slike substituenter, kan være 4-metylpiperazin-1-ylmetyl, 4-etylpiperazin-1-ylmetyl, 2,4-dimetylpiperazin-1-ylmetyl eller lignende.
o 12 2
Egnede eksempler på halogen for R , R of Rca lkan være klor, brom, jod eller fluor.
Den delvis mettede heterocykliske gruppe for R^ er benzotiazolinyl, benzoksazolinyl, benzimidazolinyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzotiazinyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazinyl eller 1,2,3,4-tetrahydrokinoksalinyl, som er substituert med okso, tiokso, imino eller lavere alkylimino.
Egnede eksempler på den delvis mettede heterocykliske gruppe substituert med okso, tiokso, imino eller lavere alkylimino kan være okso-substituerte grupper såsom
2-okso-benzotiazolinyl, 2-okso-benzoksazolinyl, 2-okso-bezimidazolinyl, 3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzotiazinyl, 3-okso-3 ,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazinyl, 3-okso-1,2,34,-tetrahydrokinoksalinyl eller lignende;
tiokso-substituerte grupper såsom 2-tiokso-bensotiazolinyl, 2-tiokso-benzoksazolinyl, 2-tiokso-benzimidazolinyl, 3-tiokso-3 ,4-dihydro-2H-1,4-benzotiazinyl, 3-tiokso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazinyl, 3-tiokso-1 ,2,3,4-tetrahydrokinoksalinyl eller lignende;
imino-substituerte grupper såsom
2- imino-benzotiazolinyl, 2-imino-benzoksazolinyl, 2-imino-benzimidazolinyl,
3- imino-3,4-digydro-2H-1,4-benzotiazinyl,
3-imino-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazinyl,
3-imino-1,2,3,4-tetrahydrokinoksalinyl eller lignende;
lavere alkylimino-substituerte grupper såsom
2- lavere alkylimino-benzotiazolinyl, 2-lavere alkylimino-benzoksazolinyl, 2-lavere alkylimino-benzimidazolinyl,
3- lavere-alkylimino-3,4-dihydro-2H-1,4-benzotiazinyl, 3-lavere alkylimino-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazinyl,
3-lavere alkylimino-1,2,3,4-tetrahydrokinoksalinyl eller lignende.
Egnede eksempler på lavere alkylimino, som er én av substi-tuentene på o den ovenståe ende heterocykliske gruppe for R 3, kan være metylimino, etylimino, propylimino, isopropylimino, butyl-imino, isobutylimino, tert.butylimino, pentylimino, heksylimino eller lignende.
Disse okso-, tiokso-, imino- eller lavere alkylimino-substituerte heterocykliske grupper kan være substituert med en lavere alkylgruppe/grupper som illustrert ovenfor. De lavere alkyl-grupper kan videre eventuelt være substituert med lavere alkanoyloksy (f.eks. formyloksy, acetoksy, propionyloksy, etc), lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tert.butoksykarbonyl, etc), pyridyl (f.eks. 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl) eller lavere alkylamino (f.eks. metylamino, etylamino, propylamino, butyl-amino, dimetylamino, dietylamino, dibutylamino, etc).
Egnede eksempler på den delvis mettede heterocykliske gruppe som har de ovenstående substituenter, kan følgelig være 3-metyl-2- okso-benzotiazolinyl, 2-imino-benzotiazolinyl, 2-metylimino-benzotiazolinyl, 3-(2-acetoksyetyl)-2-okso-benzotiazolinyl, 3- (2-dimetylaminoetyl)-2-okso-benzotiazolinyl, 3-(2-pyridyl)-2- okso-benzotiazolinyl, 3-metyl-2-okso-benzoksazolinyl, 3-(tert. bitoksykarbonylmetyl)-2-okso-benzoksazolinyl, 4-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzotiazinyl, 2-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzbksazinyl, 2-etyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazinyl, eller lignende.
Den umettede heterocykliske gruppe for R 3 er benzoksazolyl eller benzimidazolyl, idet disse grupper eventuelt kan være substituert med ovennevnte lavere alkyl eller pyridyl-lavere alkyltio (f.eks. 4-pyridylmetyltio, 3-pyridylmetyltio, 2-pyridylmetyltio, 2-(pyridin-2-yl)etyltio, 3-(pyridin-2-yl)propyltio, 4- (pyridin-2-yl)butyltio, 6-(pyridin-2-yl)heksyltio, etc).
Egnede eksempler på den umettede heterocykliske gruppe som har slike substituenter, kan følgelig være 2-(pyridin-2-ylmetyl-tio)-benzoksazolyl, 2-metylbenzimidazolyl, 2-(pyridin-2-ylmetyl-tioJbenzimidazolyl eller lignende.
Egnede eksempler pa o lavere alkoksy for R 4 og R 4 og den
4 4^
lavere alkoksydel av ar-lavere alkoksy for R og R clkan være metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, tert.butoksy, pentyloksy, heksyloksy eller lignende.
o 4 Egnede eksempler pa aryldelen av ar-lavere alkoksy for R 4 og R_ kan omfatte fenyl, tolyl, naftyl og lignende. a 44
Egnede eksempler på ar-lavere alkoksy for R og R_ kan følgelig være bezyloksy, benzhydroloksy, trityloksy, fenetyloksy, 3- fenylpropoksy, naftylmetoksy eller lignende.
Egnede eksempler på den avspaltbare enhet for X kan være halogenid (f.eks. klorid, bromid, jodid, etc), sulfonat (f.eks. benzensulfonat, tosylat, mesylat, etc.) eller lignende.
Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med den generelle formel I er konvensjonelle ikke-toksiske salter og omfatter organiske syresalter (f.eks. formiat, acetat, tri-fluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, etc), et uorganisk syresalt (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc), et salt med en aminosyre (f.eks. argininsalt, glutaminsyresalt, ornitinsalt etc), et metalsalt såsom et alkalimetalsalt (f.eks. natriumsalt, kalium-salt, etc) og en jordalkalimetalsalt (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc), et ammoniumsalt, et organisk basesalt (f.eks. trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolln-salt, dicykloheksylaminsalt, N ,N'-dibenzyletylendiaminsalt, etc.) og lignende.
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I og salter derav er beskrevet i detalj i det følgende.
Fremgangsmåte 1
Forbindelsen med den generelle formel Ia og dens salt kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel II eller dens salt med en forbindelse med den generelle formel III eller dens salt.
Egnede salter av forbindelsene med de generelle formler II og III kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen med dén generelle formel I.
Egnede eksempler på forbindelsen med den generelle formel III kan være 2-aminopyridin, lavere alkylsubstituert 2-aminopyridin (f.eks. 2-amino-3-metylpyridin, 2-amino-3-etylpyridin, 2- amino-3-heksylpyridin, 2-amino-4-metylpyridin, etc), lavere alkoksysubstituert 2-aminopyridin (f.eks. 2-amino-3-metoksy-pyridin, 2-amino-3-etoksypyridin, 2-amino-3-etoksy-4-metylpyridin, etc), ar-lavere alkoksysubstituert 2-aminopyridin (f.eks. 2-amino-3-benzyloksypyridin, 2-amino-3-fenetyloksypyridin, 2-amino-3- 3benzyloksy-4-metylpyridin, etc), halogenert-2-aminopyridin (f.eks. 2-amino-5-klorpyridin, 2-amino-5-brompyridin, 2-amino-3-jodpyridin, 2-amino-4-fluorpyridin, etc), 2-aminopyrimidin, lavere alkylsubstituert 2-aminopyrimidin (f.eks. 2-amino-4-metylpyrimidin, 2-amino-4-etylpyrimidin, 2-amino-4-heksylpyrimidin, 2-amino-6-metylpyrimidin, etc), halogenert 2-aminopyrimidin (f.eks. 2-amino-4-klorpyrimidin, 2-amino-4-brompyrimidin, 2-amino-6-klorpyrimidin, etc).
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløs- \~ ningsmiddel såsom vann, metanol, etanol, tetrahydrofuran, acetonitril, 1 ,2-dimetoksyetan, metylenklorid, kloroform, dimetylacetamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel, som ikke påvirker reaksjonen ugunstig.
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av en base såsom et alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, etc), et jordalkalimetallhydrid (f.eks. kalsiumhydrid, magne-siumhydrid, etc), et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), et alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc), et alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium-tert.butoksyd, etc.) eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen ut-føres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.
Fremgangsmåte 2
Forbindelsen med den generelle formel Ib og dens salt kan fremstilles ved å cyklisere en forbindelse med den generelle formel IV eller dens salt.
Egnede salter av forbindelsen med den generelle formel IV kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen med den generelle formel I.
Egnede eksempler på cykliseringsmidlet som anvendes i denne reaksjon, kan være halogen (f.eks. brom, klor, jod, etc), tionylhalogenid (f.eks. tionylklorid, tionylbromid, etc), sulfurylhalogenid (f.eks. sulfurylklorid, sulfurylbromid, etc.) eller lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig, såsom metylenklorid, dikloretan, kloroform, karbontetraklorid, eddiksyre, propionsyre eller en blanding derav.
I tilfelle av at det ovennevnte cykliseringsmiddel er flytende, kan det også anvendes som et oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.
Fremgangsmåte 3
Forbindelsen med den generelle formel Ic og dens salt fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel V eller dens salt med karbondisulfid i nærvær av en base (trinn 1), og deretter omsettes reaksjonsproduktet med en forbindelse med den generelle formel VI eller dens salt (trinn 2).
Egnede salter av forbindelsene med de generelle formler V og VI kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen med den generelle formel I.
Trinn 1
For egnede eksempler på basen som kan anvendes ved dette trinn, henvises det til de som er illustrert i fremgangsmåte 1 .
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløs-ningsmiddel såsom vann, metanol, etanol, propanol, dioksan, tetrahydrofuran eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.
Reaksjonsproduktet kan anvendes i neste trinn med eller uten isolering. Isoleringen kan utføres på konvensjonell måte.
Trinn 2
Omsetning av det ovenfor utvundne produkt med forbindelsen med den generelle formel VI eller dens salt, utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel såsom vann, metanol, etanol, propanol, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid eller lignende.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base som illustrert i fremgangsmåte 1 .
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.
Fremgangsmåte 4
Forbindelsen med den generelle formel Id og dens salt kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel Va eller dens reaktive derivat ved aminogruppen eller et salt derav med en forbindelse med den generelle formel VII eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsene med de generelle formler Va og VII, kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen med den generelle formel I.
Egnede reaktive derivater ved aminogruppen i forbindelsen med den generelle formel Va omfatter konvensjonelle reaktive derivater, som anvendes ved amidering, f.eks. Schiff-base av iminotypen eller dens tautomere enamin-isomer dannet ved omsetning av forbindelsen med den generelle formel Va med en karbonyl-forbindelse, et silylderivat dannet ved omsetning av forbindelsen med den generelle formel Va med en silylforbindelse såsom tri-metylsilylacetamid, bis(trimetylsilyl)acetamid eller Lignende, et derivat dannet ved omsetning av forbindelsen med den generelle formel Va med fosfortriklorid eller fosgen og lignende.
Egnede reaktive derivater ved karboksygruppen i forbindelsen med den generelle formel VII kan omfatte et syrehalogenid, et syreanhydrid, en ester, et aktivert amid, en aktivert ester og lignende.
Egnede eksempler på slike reaktive derivater kan være en ester såsom en lavere alkylester (f.eks. metylester, etylester, propylester, heksylester, etc), et syreklorid, et syreazid, et blandet syreanhydrid med en syre såsom en substituert fosforsyre (f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, etc), en alifatisk karboksylsyre (f.eks. pivalinsyre, eddiksyre, trikloreddiksyre, etc.) eller lignende, et symmetrisk syreanhydrid, et aktivert amid med imidazol, triazol eller dimetylpyrazol, en aktivert ester med N-hydroksysuksinimid, N-hydroksyftalimid eller 1 -hydroksy-6-klorbenzotriazol og lignende.
De reaktive derivater av forbindelsene med de generelle formler Va og VII kan velges alt efter henholdsvis typen av forbindelsene med de generelle formler Va og VII.
Hvis forbindelsen med den generelle formel VII i reaksjonen anvendes på fri syreform eller på saltform, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondenseringsmiddel såsom N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-morfolino-etylkarbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, tionylklorid, oksalylklorid, lavere alkoksykarbonylhalogenid (f.eks. etylklorformiat, isobutylklorformiat, etc), 1-(p-klor-benzensulfonyloksy)-6-klor-1H-benzotriazol eller lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel såsom vann, aveton, dioksan, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin eller et hvilket som helst annet organisk oppløsnings-middel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig. Blant disse opp-løsningsmidler kan hydrofile oppløsningsmidler anvendes i blanding med vann.
Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en uorganisk eller en organisk base såsom et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), et alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc), en tri-lavere alkylamin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc), pyridin eller et derivat derav (f.eks. pikolin, lutidin, 4-dimetylaminopyridin, etc) eller lignende. I tilfelle basen eller kondenseringsmidlet som anvendes er væskeformig, kan det også anvendes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og reaksjonen kan utføres under avkjøling ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.
Fremgangsmåte 5
Forbindelsen med den generelle formel le og dens salt kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse med den generelle formel VIII eller dens salt en reduktiv cykliseringsreaksjon.
Egnede salter av forbindelsen med den generelle formel VIII kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen med den generelle formel I.
Reduksjonen som utføres ved denne prosess, kan omfatte kjemisk reduksjon og katalytisk reduksjon, og den kan utføres på konvensjonell måte.
Egnede reduksjonsmidler til anvendelse ved' kjemisk reduksjon er et metall (f.eks. tinn, sink, jern, etc), en kombinasjon av et slikt metall og/eller en metallforbindelse (f.eks. kromklorid, kromacetat, etc), og en organisk eller uorganisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, etc), en metallhydrid-forbindelse såsom en aluminiumhydridforbindelse (f.eks. litium-aluminiumhydrid, natriumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid, litiumtrimetoksyaluminiumhydrid, litium-tri-tert.butoksyaluminium-hydrid, etc), en borhydridforbindelse (f.eks. natriumborhydrid, litiumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, tetrametylammoniumbor-hydrid, boran, diboran, etc), en f osf orf orbindelse (f.eks. fosfortriklorid, fosfortribromid, trifenylfosfin, trietylfosfin, etc.) og lignende.
Egnede katalysatorer for anvendelse ved katalytisk reduksjon er konvensjonelle katalysatorer såsom platinakatalysator (f.eks. platinaplate, platinasvamp, platinasort, kolloidalt platina, platinaoksyd, platinatråd, etc), palladiumkatalysator (f.eks. palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoksyd, palladium på kull, kolloidaLT palladium, palladium på bariumsulfat, palladium på bariumkarbonat, etc), nikkelkatalysator (f.eks. redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel, etc), koboltkatalysator (f.eks. redusert kobolt, Raney-kobolt, etc), jernkatalysator (f.eks. redusert jern, Raney-jern, etc), kobberkatalysator (f.eks. redusert kobber, Raney-kobber, Ullman-kobber, etc.) eller lignende.
Den kjemiske reduksjon og den katalytiske reduksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel såsom vann, en alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol, etc), eller et hvilket som helst annet konvensjonelt organisk oppløsningsmiddel såsom dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, etc. eller en blanding derav. Videre kan de ovennevnte væskeformige syrer som anvendes ved kjemisk reduksjon også anvendes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling eller oppvarming.
Fremgangsmåte 6
Forbindelsen med den generelle formel lg og dens salt kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse med den generelle formel If eller dens salt en avspaltningsreaksjon av lavere alkoksy- eller ar-lavere alkoksy-gruppen.
Reaksjonen utføres på konvensjonell måte, f.eks. ved hydrolyse, reduksjon eller lignende.
Hydrolyse utføres fortrinnsvis i nærvær av en syre. Foretrukne eksempler på syren kan omfatte uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, etc), organiske syrer (f.eks. maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, etc), og sure ione-bytterharpikser.
Hydrolysen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig, såsom vann, metanol, etanol, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd eller en blanding derav. Hvis den ovennevnte syre er flytende, kan den også anvendes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under oppvarming.
Reduksjonen kan utføres på, i det vesentlige, samme måte som trinn 1 i fremgangsmåte 5, og med hensyn til reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser (f.eks. reduksjonsmiddel, katalysator, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) for denne reaksjon henvises det derfor til trinn 1 i fremgangsmåte 5.
Fremgangsmåte 7
Forbindelsen med den generelle formel li og dens salt kan fremstilles ved å alkylere en forbindelse med den generelle formel Ih eller dens salt.
Egnede eksempler på alkyleringsmidlet som anvendes ved denne prosess, kan være et lavere alkylhalogenid (f.eks. metyljodid, etylbromid, propylbromid, etc), en halogenert lavere alkylester av en lavere alkansyre (f.eks. klormetylformiat, 2-kloretylacetat, 2-brometylacetat, 2-jodetylacetat, 6-brom-heksylacetat, 3-brompropylpropionat, etc.) en lavere alkylester av en halogen-lavere alkansyre (f.eks. metylkloracetat, metyl-bromacetat, etylkloracetat, propylbromacetat, tert.butylklor-acetat, etc), pyridyl-lavere alkylhalogenid (f.eks. pyridin-2- ylmetylklorid, pyridin-3-ylmetylklorid, pyridin-4-yl-metyl-klorid, 2-(pyridin-2-yl)etylklorid, 2-(pyridin-2-yl)etylbromid, 3- (pyridin-2-yl)propylbromid, etc), et mono- eller di-lavere alkylamino-lavere alkylhalogenid (f.eks. 2-(metylaminoetyl)-klorid, 2-(dimetylamino)etylklorid, 3-(dimetylamino)propylklorid, etc.) eller lignende.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløs-ningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig, såsom vann, metanol, etanol, dioksan, tetrahydrofuran, benzen, kloroform, metylenklorid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller en blanding derav.
Denne reaksjon kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en konvensjonell base som illustrert ved fremgangsmåte 1.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.
Fremgangsmåte 8
Forbindelsen med den generelle formel Ik og dens salt kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse med den generelle formel Ij eller dens salt Mannich-reaksjon.
Denne reaksjon kan utføres ved å omsette en forbindelse med den almene formel Ij eller dens salt med formaldehyd eller et derivat eller en oppløsning derav og ammoniak eller en lavere alkylamin eller et salt derav.
Egnede eksempler på formaldehydderivatet kan være parafor-maldehyd, trioksan eller lignende.Egnede eksempler på oppløs-ningen av formaldehyd eller dens derivat kan være formalin eller lignende.
Den lavere alkylamin som anvendes ved denne prosess, kan omfatte en mono-lavere alkylamin (f.eks. metylamin, etylamin, propylamin, heksylamin, etc.) og en di-lavere alkylamin (f.eks. dimetylamin, dietylamin, dipropylamin, diheksylamin, N-etyl-N-metylamin, etc).
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløs-ningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig, såsom vann, metanol, etanol, propanol, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller en blanding derav.
Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en konvensjonell syre såsom en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, etc), en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, etc.) eller lignende. Hvis syren er flytende, kan den også anvendes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.
Fremgangsmåte 9
Forbindelsen med den generelle formel II og dens salt kan fremstilles ved å alkylere nitrogenatomet i gruppen i en forbindelse med den generelle formel Ik eller dens salt (trinn 1) og derefter omsette reaksjonsproduktet med en forbindelse med den generelle formel IX eller dens salt (trinn 2).
Egnede salter av forbindelsen med den generelle formel IX kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen med den egerelle formel I.
Trinn 1
Egnede eksempler på alkyleringsmidlet for anvendelse i trinn 1 , kan være et lavere alkylhalogenid (f.eks. metyljodid, metylbromid, etyljodid, etylbromid, etc), di-lavere alkylsulfat (f.eks. dimetylsulfat, dietylsulfat, etc.) eller lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig, såsom vann, metanol, etanol, propanol, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, benzen, kloroform, metylenklorid eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.
Reaksjonsproduktet kan anvendes i neste trinn med eller uten isolering. Isoleringen kan utføres på konvensjonell måte.
Trinn 2
Omsetningen av det ovenfor utvundne produkt med forbindelsen med den generelle formel IX eller dens salt, utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig, såsom vann, metanol, etanol, propanol, dioksan, di-metylf ormamid, dimetylsulfoksyd eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.
Utgangsforbindelsene med de generelle formler II, IV, V, Va og VIII er hittil ukjente og kan fremstilles ved følgende prosesser.
Prosess A
Prosess C Prosess E
I de ovennevnte formler er R1,R<2>, r<2>, r3,r5,r7, y q<Qg>X hver som definert ovenfor, og Xa er halogen.
Prosessene for fremstilling av utgangsforbindelsene med de generelle formler II, IV, V og VIII og salter derav, er beskrevet i detalj i det følgende.
Prosess A
Forbindelsen med den generelle formel Ila og dens salt, kan fremstilles ved å halogenere en forbindelse med den generelle formel X eller dens salt.
Egnede salter av forbindelsen med den generelle formel X kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen med den generlle formel I.
Egnede halogeneringsmidler ved denne reaksjon, kan omfatte konvensjonelle halogenringsmidler som anvendes ved halogenering av alifatiske hydrokraboner inneholdende karbonyl, f,eks, halogen (f.eks. klor, brom, jod, etc), et sulfurylhalogenid (f.eks. sulfurylklorid, sulfurylbromid, etc), et N-halogen-suksinimid (f.eks. N-klorsuksinimid, N-bromsuksinimid, etc), et pyridiniumhydrohalogenid-perhalogenid (f.eks. pyridiniumhydrobromid-perbromid, pyridinium-hydrokloridperklorid, etc), et kvartært ammoniumperhalogenid (f.eks. fenyltrimetylammonium-perbromid, etc), en to-trihalogenacetofenon (f.eks. u)-tribrom-acetofenon, etc), et kobber(II)- eller kaliumbromid, selen-oksyklorid eller lignende. Disse halogeneringsmidler kan velges alt efter typen av utgangsforbindelsen med den generelle formel X som anvendes.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløs-ningsmiddel såsom kloroform, metylenklorid, karbontetraklorid, dimetylformamid, eddiksyre, en blanding av hydrogenhalogenid (f.eks. hydrogenbromid, hydrogenklorid, etc.) og eddiksyre og lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.
Prosess B
Forbindelsen med den generelle formel II og dens salt kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel XI eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen med en forbindelse med den generelle formel XII eller dens salt.
Egnede reaktive derivater ved karboksygruppen av forbindelsen med den generelle formel XI kan omfatte et syrehalogenid, et syreanhydrid, en aktivert ester og lignende. Egnede eksempler på de reaktive derivater kan være et syrehalogenid (f.eks. syreklorid, syrebromid, etc), et symmetrisk syreanhydrid, et blandet syreanhydrid med en syre såsom en alifatisk karboksylsyre (f.eks. pivalinsyre, isopentansyre, etc), en substituert fosforsyre (f.eks. dialkylfosforsyre, difenylfosforsyre, etc) eller lignende, en aktivert ester (f.eks. cyanometylester, etc.) eller lignende. Disse reaktive derivater kan eventuelt velges alt efter typen av forbindelsen med den generelle formel XI som anvendes .
Egnede salter av forbindelsen med den generelle formel XII kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen med den generelle formel I.
Denne reaksjon kalles normalt Friedel-Crafts-acylering og utføres vanligvis i nærvær av en katalysator.
Egnede katalysatorer ved denne reaksjon kan være konvensjonelle katalysatorer som anvendt ved Friedel-Crafts-acylering, f.eks. Lewis-syrer såsom aluminiumhalogenider (f.eks. aluminiumklorid, aluminiumbromid, etc), bortrihalogenider (f.eks. bor-triklorid, bortrifluorid, etc), sinkhalogenider (f.eks. sink-klorid, etc), stannihalogenider (f.eks. stanniklorid, etc), titanhalogenider (f.eks. titantetraklorid, etc.) eller lignende, protoniske syrer såsom hydrogenhalogenider (f.eks. hydrogen-fluorid, etc), svovelsyre, polyfosforsyre eller lignende.
Hvis forbindelsen med den generelle formel XI anvendes på fri syreform, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av den før nevnte protoniske syre, og hvis forbindelsen med den generelle formel XI anvendes i form av et reaktivt derivat, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av den før nevnte Lewis-syre.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel såsom karbondisulfid, metylenklorid, Kloroform, karbontetraklorid, 1 ,2-dikloretan, nitrometan, nitrobenzen eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.
Prosess C
Forbindelsen med den generelle formel IV og dens salt, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel XIII eller dens salt med en forbindelse med den generelle formel XIV eller dens salt.
Egnede salter av forbindelsen med den generelle formel XIII kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen med den generelle formel I.
Egnede eksempler på forbindelsen med den generelle formel XIV kan være et lavere alkyltiocyanat (f.eks. metylisotiocyanat, etylisotiocyanat, propylisotiocyanat, heksylisotiocyanat, etc.) eller lignende. Egnede salter av forbindelsen med den generelle formel XIV kan være et alkalimetallsalt (f.eks. natriumtiocyanat, kaliumtiocyanat, etc.) eller lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig, såsom vann, metanol, etanol, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller en blanding derav.
Rekasjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.
Prosess D
Forbindelsen med den generelle formel V og dens salt kan fremstilles ved å redusere en forbindelse med den generelle formel XV eller dens salt.
Egnede salter av forbindelsen med den generelle formel XV, kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen med den generelle formel I.
Reaksjonen kan utføres i det vesentlige på samme måte som fremgangsmåte 5, og med hensyn til reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser (f.eks. reduksjonsmiddel, katalysator, oppløsnings-middel, reaksjonstemperatur, etc.) for denne reaksjon henvises det derfor til de som er beskrevet ved fremgangsmåte 5.
Prosess E
Forbindelsen med den generelle formel VIII og dens salt, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel XVa eller dens reaktive derivat ved aminogruppen eller et salt derav med en forbindelse med den generelle formel XVI eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsen med den generelle formel XVa, kan være de samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen med den generelle formel I.
Denne reaksjon kan utføres i det vesentlige på samme måte som fremgangsmåte 4, og med hensyn til reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser (f.eks. reaktivt derivat, oppløsningsmiddel, base, reaksjonstemperatur, etc.) for denne reaksjon henvises det til de som er beskrevet ved fremgangsmåte 4.
Det bemerkes at både sluttforbindelsen med den generelle formel I og utgangsforbindelsen med den generelle formel II, omfatter én eller flere stereoisomerer på grunn av asymmetriske karbonatomer i molekylet, og alle slike isomerer av forbindelsene med de generelle formler I og II er omfattet av den foreliggende oppfinnelse.
De hittil ukjente imidazo-heterocykliske forbindelser med den generelle formel I og farmasøytisk akseptable salter derav har kardiotonisk virkning og antiulkusvirkning og er nyttige til terapeutisk behandling av hjertesykdommer (f.eks. hjerte-insuffisiens, etc.) og ulkus.
Med henblikk på å påvise farmasøytisk virkning av de imidazo-heterocykliske forbindelser med den generelle formel I, er farma-kologiske testdata illustrert i det følgende.
A. Kardiotonisk virkning
1 ) Virkning på spontan kontraksjon av isolerte hjertefor-kamre fra marsvin.
Testmetode:
En hjerteforkammerstrimmel ble fjernet fra hanmarsvin av Hartley-stammen, som veide 500 - 560 g, og ble opphengt i et organbad inneholdende Tyrode's oppløsning. Badvæsken ble holdt ved 30°C og ble luftet med en gassblanding bestående av 95% 02og 5% CC^. Forkammeret ble forbundet til en strekkspennings-måler under en begynnelsesspenning på 0,4 - 0,6 g, og spontan hjerteforkammerkontraksjon ble målt isometrisk.
Testforbindelsen ble oppløst i destillert vann og satt til organbadet, og kontraksjonsstyrke og hjerteslag efter dosering ble sammenlignet med verdiene før dosering. Eksperimentene ble utført med 3 forskjellige forsøk for hver konsentrasjon.
Testresultatene ble uttrykt som prosentdel av endringer
i kontraksjonsstyrke (C.F.C.) beregnet ved følgende formel.
Testresultater fortsatt: 2) Virkning på blodtrykk og hjerteslag hos bedøvede hunder.
Testmetode:
Bastardhunder av begge kjønn ble bedøvet med 35 mg/kg natriumpentobarbital intraperitonealt. Dyrene fikk lov å puste spontant. Den venstre karotidarterie ble isolert, og et kateter (USCI, nr. 8F) fylt med heparinisert saltvann ble innsatt og ført inn i venstre hjertekammer. Kateteret ble forbundet med en trykktransducer (Nihonkohden, MPU-0,5A) for å måle trykket i det venstre hjertekammer, ut fra hvilket dp/dt-maks ble avledet ved analog beregning. For å måle det systemiske blodtrykk ble venstre femoralarterie forsynt med kanyle. Blodtrykkspulsen ble anvendt for å utløse en hjerteslagsmåler. Et annet kateter ble anbragt i vena cava gjennom høyre femoralvene for injeksjon av testforbindelser. Det systemiske blodtrykk, trykket i venstre hjertekammer, dp/dt-maks og hjerteslaget ble utskrevet samtidig på en polygram (Nihonkohden, RJG-4008).
Testforbindelsene ble oppløst i destillert vann (0,2 ml/kg) eller dimetylsulfoksyd (0,04 ml/kg) og injisert i femoralvenen. Parametrene efter dosering ble sammenlignet med parametrene før dosering.
Testresultatene ble uttrykt som prosentdel av endringer i dp/dt-maks (dp/dt M.C.) beregnet ved følgende formel.
Testresultater:
B. Antiulkusvirkning
1 ) inhibering av stressulkus
Testmetode:
Fem Sprague-Dawley hanrotter som var 7 uker gamle og veide ca. 200 g, ble anvendt pr. gruppe for undersøkelse av stress-ulker efter faste i 24 timer. Hvert dyr ble immobilisert i et innspenningsbur og neddyppet i et vannbad ved 22°C opp til nivå med xiphoidbenet. Testforbindelsen suspendert i 0,1% metyl-celluloseoppløsning ble gitt oralt (5 ml/kg) like før immobili-seringen. Syv timer senere ble dyrene drept, og deres maver ble fjernet. Maven ble derefter fiksert med 2% formalin. Arealet av ulkera ble målt for hvert dyr. Det gjennomsnittlige areal (mm 2) i testdyrene ble sammenlignet med arealet i kontroll-dyrene.
Testresultater:
Testresultater fortsatt:
2) Inhibering av etanolulkus
Testmetode:
Fem Sprague-Dawley hanrotter som var 7 uker gamle og veide ca. 200 g, ble anvendt pr. gruppe for undersøkelse av etanolulkus efter faste i 24 timer.
Testforbindelsen ble suspendert i 0,1% vandig metylcellulose-oppløsning, og suspensjonen (5 ml/kg) ble gitt oralt til hver rotte.
Kontrollgruppen ble bare gitt en bærer, dvs. 0,1% vandig metylcelluloseoppløsning (5 ml/kg), på samme måte.
Absolutt etanol (5 ml/kg) ble gitt oralt 30 minutter efter dosering med testforbindelse, og 1 time senere ble rottene drept, og deres maver ble fjernet. Arealet av ulkera i hver rotte ble målt. Det gjennomsnittlige areal (mm 2) i den behandlede gruppe ble sammenlignet med arealet hos kontrollgruppen.
Testresultater:
Ut fra ovenstående testresultater er det klart at forbindelsene med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen, er nyttige som kardiotoniske midler og antiulkusmidler.
Ved terapeutisk administrering anvendes forbindelsene med den generelle formel I, fremstilt ifølge oppfinnelsen, og farma-søytiske akseptable salter derav i form av et konvensjonelt farmasøytisk preparat i blanding med en konvensjonell farmasøy-tisk akseptabel bærer såsom en organisk eller uorganisk fast eller flytende excipiens som er egnet for oral, parenteral eller ekstern administrasjon.
Det farmasøytiske preparat kan fremstilles i fast form, såsom en kapsel, en tablett, en drage eller et suppositorie eller i flytende form, såsom en oppløsning, en suspensjon eller en emulsjon. Hvis det er nødvendig, kan det i ovenstående preparat være inneholdt hjelpestoffer, stabiliseringsmidler, fukte- eller emulgeringsmidler, buffere eller hvilke som helst andre alminnelig anvendte additiver.
Den aktive bestanddel kan vanligvis inngies i enhetsdose på fra 0,05 mg/kg til 500 mg/kg 1 - 4 ganger daglig. Den ovennevnte dose kan imidlertid økes eller forminskes alt efter pasientens alder, vekt og tilstand eller efter administrering.
Den foreliggende oppfinnelse illustreres ved følgende fremstillinger og eksempler.
FREMSTILLING 1
2,4 g brom ble ved 32 - 35°C og under omrøring, satt til en oppløsning av 2,9 g 5-acetyl-2-benzotiazolinon i en blanding av 60 ml metylenklorid og 10 ml eddiksyre, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med metylenklorid og tørket over fosforpentoksyd, hvilket ga 2,4 g 5-bromacetyl-2-benzotia-zolinon, smeltepunkt 249°C (dekomponering).
Filtratet ble konsentrert, hvilket ga et bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering og vasket med diisopropyleter, hvilket ga 1 ,2 g av en annen porsjon av den ønskede forbindelse.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3200, 1710, 1675 og 1590 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 4,87 (2H, s), 7,23 (1H, d, J=8Hz), 7,93 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 8,27 (1H, d, J=2Hz), 12,30 (1H, bred s).
FREMSTILLING 2
16,3 g 5-bromacetyl-3-metyl-2-benzotiazolinon ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i fremstilling 1 , ut fra 11,5 g 5-acetyl-3-metyl-2-benzotiazolinon og 9,6 g brom. Smeltepunkt 119 - 120°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1670,1590 og 1500 cm"<1>.
FREMSTILLING 3
Til en suspensjon av 91,8 g aluminiumklorid i 200 ml kar-bonsulfid ble satt 50 g 2-brompropionylbromid og 20 g 2-benzo-tiazolinon, og den resulterende oppløsning ble tilbakeløpsbe-handlet i 6 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble helt ut i isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga et residuum som ble vasket med diisopropyleter og omkrystallisert av en blanding av etylacetat og dietyleter, hvilket ga 32,3 g 5-(2-brompropionyl)-2-benzo-tiazolinon. Smeltepunkt 135°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1715, 1685, 1670 og 1590 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,80 (3H, d, J=6Hz), 5,76 (1H, q, J=6Hz), 7,27 (1H, d, J=8Hz), 8,00 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 8,28 (1H, d, J=2Hz), 1202 (1H, s).
FREMSTILLING 4
En blanding av 51 ,2 g aluminiumklorid og 25 g 2-brompropionylbromid i 100 ml karbondisulfid ble omrørt ved 35 - 40°C i 30 minutter. Til blandingen ble satt 12,7 g 3-metyl-2-benzotia-zolinon, og den resulterende blanding ble omrørt ved 40 - 45°C
i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga et krystallinsk residuum. Residuet ble vasket ble vasket med diisopropyleter, hvilket ga 17,0 g 5-(2-brompropionyl)-3-metyl-2-benzotiazolinon. Smeltepunkt 115 - 116°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1650, 1590 og 1500 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,48 (3H,
d, J=6Hz), 3,45 (3H, s), 5,82 (1H, q, J=6Hz), 7,40 (1H, d, J=9Hz), 8,07 (1H, dd, J=2 og 9Hz), 8,35 (1H, d, J=2Hz).
Massespektrum: 301 (M+1).
FREMSTILLING 5
19,45 g 6-(2-brompropionyl)-4-metyl-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-on ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i fremstilling 4 ut fra 12,6 g 4-metyl-2H-1 ,4-benzotiazin-3(4H)-on og 25 g 2-brompropionylbromid.
IR-spektrum (Nujol); vmaks= 1680, 1590 og 1565 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,80 (3H, d, J=7Hz), 3,42 (3H, s), 3,60 (2H, s), 5,88 (1H, q, J=7Hz), 7,55 (1H, d, J=6Hz), 7,63 (1H, d, J=2Rz), 7,73 (1H, dd, J=2 og 6Hz) .
FREMSTILLING 6
14,7 g 5-(2-brompropionyl)-3-metyl-2-benzoksazolinon ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i fremstilling 4 ut fra 11,5 g 3-metyl-2-benzoksazolinon og 25 g 2-brompropionylbromid. Smeltepunkt 138 - 140°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1760, 1670, 1630 og 1605 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,78 (2H, d, J=7Hz), 3,38 (3H, s), 5,38 (1H, q, J=7Hz), 7,37 (1H, d, J=8Hz), 7,90 (1H, d, J=2Hz), 8,00 (1H, dd, 3=2 og 8Hz).
FREMSTILLING 7
Til en oppløsning av 3,4 g 6-propionyl-2-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoksazin og 10 ml 30%'s hydrogenbromid/eddiksyre i 50 ml eddiksyre ble ved omgivelsestemepratur satt 5,12 g pyridiniumhydrobromid-perbromid, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved smame temperatur. Reaksjonsblandingen ble helt ut i vann. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i en blanding av etylacetat og tetrahydrof uran. Den organiske oppløsning ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og saltvann. Oppløsningsmidlet ble tørket over magnesiumsulfat og fjernet i vakuum, hvilket ga en krystallinsk residuum, som ble vasket med diisopropyleter, hvilket ga 3,8 g 6-(2-brompropionyl)-2-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin.
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 1705, 1675 og 1610 cm"1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,48 (3H, d, J=7Hz), 1,78 (3H, d, J=7Hz), 4,83 (1H, q, J=7Hz), 5,68 (1H, q, J=7Hz)r7,10 (1H, d, J=9Hz), 7,62 (1H, d, J=2Hz), 7,73 (1H, dd, J=2 og 9Hz), 10,85 (1H, s).
FREMSTILLING 8
4,3 g 6-(2-brompropionyl)-3okso-3 ,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoksa-zin ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i fremstilling 7 ut fra 3,7 g 6-propionyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benz-oksazin. Smeltepunkt 204 - 206°C.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1715, 1685, 1665 og 1610 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,93 (3H, d, J=7Hz), 4,72 (2H, s), 5,70 (1H, q, J=7Hz), 7,08 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=2Hz), 7,75 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 10,83 (1H, s).
FREMSTILLING 9
6,8 g 6-(2-brompropionyl)-2-etyl-3-okso-3 ,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoksazin ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i fremstilling 7 ut fra 5,83 g 6-propionyl-2-etyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin. Smeltepunkt 155 - 158°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3300, 1705, 1685 og 1600 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,00 (3H, t, J=7Hz), 1,80 (2H, m), 1,78 (3H, d, J=7Hz), 4,72 (1H, t, J=7Hz), 5,72 (1H, q, J=7Hz), 7,14 (1H, d, J=8Hz), 7,60 (1H, d, J=2Hz), 7,78 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 10,85 (1H, s).
FREMSTILLING 10
En blanding av 40 g aluminiumklorid og 32,4 g 2-brompropionylbromid i 100 ml karbondisulfid ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 30 minutter. Til den resulterende blanding ble satt 13,5 g 2-benzoksazolinon, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga en krystallinsk residuum, som ble omkrystallisert av en blanding av etylacetat og dietyleter, hvilket ga 13,5 g 5-(2-brompropionyl)-2-benzoksazolinon. Smeltepunkt 191 - 193°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3170, 1780, 1662, 1625 og 1610 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,82 (3H, d, J=7Hz), 4,43 (1H, bred s), 5,80 (2H, q, J=7Hz), 7,20 (1H, d, J=9Hz), 7,90 (1H, d, J=2Hz), 7,92 (1H, dd, J=2 og 9Hz).
FREMSTILLING 11
En blanding av 120 g aluminiumklorid og 48 g 2-brombutyryl-bromid i 120 ml karbondisulf id ble omrørt i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. Til den resulterende blanding .ble satt 23 g 3-metyl-2-benzotiazolinon, og blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdamping ved 60 - 70°C og omrørt i 1 time under samme betingelser. Reaksjonsblandingen ble helt ut i 360 g isvann og ekstrahert med 2 x 100 ml kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på 300 g silikagel ved eluering med benzen. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble samlet, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon, hvilket ga 27,18 g 5-(2-brombutyryl)-3-metyl-2-benzotiazolinon.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1690, 1680, 1670, 1660 og 1590 cm"<1>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1,7-2,4 (2H, m), 3,45 (3H, s), 5,65 (1H, t, J=7Hz), 7,42 (1H, d, J=9Hz), 8,10 (1H,dd, J=2 og 9Hz), 8,36 (1H, d, J=2Hz).
FREMSTILLING 12
En oppløsning av 14,9 g 7-metyl-2-(4-aminofenyl)imidazo-£l ,2-a] pyridin og 6,4 g metylisotiocyanat i 400 ml dimetylsulfoksyd ble omrørt ved 50°C i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i 1 liter vann, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket suksessivt med vann og etylacetat og tørket over fosforpentoksyd, hvilket ga 16,2 g 7-metyl-2-[4-(3-metyltioureido)fenyl] imidazo [i ,2-a] pyridin.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1640, 1610, 1555 og 1515 cm<-1>.
NMR-spektrum (CF-jCOOH): 6 (ppm) = 2,37 (3H, s), 3,33 (3H, s), 7,43 (1H, d, J=7Hz), 7,63 (2H, d, J=9Hz), 7,78 (1H, s), 8,07 (2H, d, J=9Hz), 8,27 (1H, s), 8,57 (1H, d, J=7Hz), 9,60 (1H, m).
FREMSTILLING 13
4,32 g 3,7-dimetyl-2-[4-(3-metyltioureido)fenyl^ imidazo-£l , 2-a] pyridin ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i fremstilling 12 ut fra 4,75 g 3,7-dimetyl-2-(4-aminofenyl)-imidazo [i ,2-a] pyridin og 6 g metylisotiocyanat. Smeltepunkt 219 - 220°C.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3360, 1640, 1610, 1590, 1550, 1535 og 1500 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,36 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,96 (3H, d, J=4Hz), 6,78 (1H, dd, J=2 og 7Hz), 7,34 (1H, s), 7,52 og 7,79 (4H, ABq, J=9Hz), 8,18 (1H, d, J=7Hz), 9,58 (1H, s).
i
FREMSTILLING 14
2,6 g 3-metyl-2-[4-( 3-metyltioureido)fenyl^imidazo [i ,2-a] - pyridin ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i fremstilling 12 ut fra 5,4 g 3-metyl-2-(4-aminofenyl)imidazo[l,2-a] - pyridin og 3,4 g metyliostiocyanat. Smeltepunkt 206 - 208°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks<=>3160, 1610, 1580, 1550 og 1520 cm<-1>.
NMR-spektrum (CF3COOH): 6 (ppm) = 2,81 (3H, s), 3,36 (3H, s), 7,70 og 7,92 (4H, ABq, J=7Hz), 8,03 (3H, s), 8,60 (1H, s).
FREMSTILLING 15
4,57 g 6-klor-3-metyl-2-[4-(3-metyltioureido)fenyl3imidazo-,2-a]]pyridin ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i fremstilling 1 2 ut fra 4,4 g 6-klor-3-metyl-2-(4-aminofenyl)-imidazo[/I ,2-a] pyridin og 3,74 g metylisotiocyanat. Smeltepunkt 169 - 170°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3370, 3150, 1650, 1625, 1610, 1540 og 1510 cm<-1>.
NMR-spektrum (CF3COOH): 6 (ppm) = 2,76 (3H, s), 3,31 (3H, s), 7,4-7,8 (1H, m), 7,66 og 7,90 (4H, ABq, J=9Hz), 8,02 (1H, s), 8,50 (1H, dd, J=2 og 7Hz).
FREMSTILLING 16
En oppløsning av 2,6 g 3,7-dimetyl-2-(4-hydroksy-3-nitro-f enyl )imidazo jj , 2- a] pyridin i en blanding av 200 ml etanol og 100 ml tetrahydrof uran ble hydrogenert over 10%'s palladium/- kull (våt vekt 2,0 g) under atmosfærisk trykk av hydrogen ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert av en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran, hvilket ga 1,25 g 3,7-dimetyl-2-(3-amino-4-hydroksyfenyl)imidazo^1,2-a]] - pyridin. Smeltepunkt 251 - 253°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 3370 og 1620 cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,35 (3H, s), 2,55 (3H, s), 6,72 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 6,75 (1H, d, J=8Hz), 6,88 (1H, d, J=7Hz), 7,13 (1H, d, J=2Hz), 7,25 (1H, s), 8,17 (1H, d, J=7Hz).
FREMSTILLING 17
2,46 g 2-(3-amino-4-hydroksyfenyl)-3-metylimidazo[l ,2-a]-pyridin ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i fremstilling 16 ut fra 4,7 g 2-(4-hydroksy-3-nitrofenyl)-3-metyl-imidazo[/l ,2-a] pyridin. Smeltepunkt 251 - 254°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3430, 3350, 1650, 1605 og 1500 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,60 (3H, s), 6,87 (2H, s), 6,87-7,77 (4H, m), 8,35 (1H, d, J=7Hz).
Massespektrum: 239 (M<+>).
FREMSTILLING 18
4,7 g 2-(3,4-diaminofenyl)-3,7-dimetylimidazo[l ,2-a]pyridin ble fremstilt på i det vesentlige smame måte som i fremstilling 1 7 ut fra 7,5 g 2-(4-amino-3-nitrofenyl)-3,7-dimetylimidazo-[l , 2-a] pyridin.
NMR-spektrum (CF-jCOOH): 6 (ppm) = 2,73 (3H, s), 2,8 (3H, s), 7,38-7,62 (1H, m), 7,67-7,83 (1H, bred), 7,92-8,1 (2H, bred), 8,1-8,48 (2H, m).
FREMSTILLING 19
Til 35 ml salpetersyre (rykende, egenvekt - 1,50) ble porsjonsvis ved 3 - 10°C og i løpet av 10 minutter satt 5,6 g 3,7-dimetyl-2-(4-acetamidofenyl)imidazo£l,2-a] pyridin, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble helt ut i 500 ml isvann, og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 4 x 100 ml vann og tørket over fosforpentoksyd under redusert trykk, hvilket ga 3,3 g 3,7-dimetyl-2-( 4-acetamido-3-nitrof enyl) imidazo[l ,2-a] pyridin. Smeltepunkt 204 - 208°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3350, 1700, 1655, 1625, 1580, 1 530 og 1510 cm"<1>.
NMR-spektrum (CF3COOH): 6 (ppm) = 2,54 (3H, s), 2,72 (3H, s), 2,79 (3H, s), 7,52 (1H, d, J=6Hz), 7,76 (1H, s), 8,10 (1H, d,J=8Hz), 8,40 (1H, d, J=6Hz), 8,64 (1H, d, J=2Hz), 8,90 (1H, d, J=8Hz).
Massespektrum: 324 (M+).
EKSEMPEL 1
En oppløsning av 3,3 g 5-bromacetyl-2-benzotiazolinon og 4,2 g 2-aminopyridin i etanol ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer, og reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Til residuet ble satt en blanding av vann og etylacetat, og den resulterende blanding ble gjort sur til pH-verdi 1,0 ved hjelp av 10%'s saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og satt til en oppløsning av mettet vandig natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble omrørt i 30 minutter. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert av vandig etanol, hvilket ga 0,24 g 5-(imidazo [i,2-a]pyridin-2-yl)-2-benzotiazolinon. Smeltepunkt >270°C.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1680, 1655, 1610 og 1530 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 7,10-8,00 (4H, m), 7,23 (1H, d, J=8Hz), 8,13 (1H, d, J=2Hz), 8,57 (1H, s), 8,75 (1H, dd, J=2 og 6Hz), 12,17 (1H, m).
Massespektrum: 267 (M<+>).
EKSEMPEL 2
En oppløsning av 1,75 g 5-bromacetyl-2-benzotiazolinon og 2,97 g 3-inetyl-2-aminopyridin i 100 ml acetonitril ble tilbake-løpsbehandlet i 4 timer, og reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Til residuet ble satt en blanding av vann, etylacetat og tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble justert til pH-verdi 8,0 ved hjelp av 20%'s vandig kaliumkarbonat. Den fraskilte organiske fase ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulf at. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga et krystallinsk residuum som ble omkrystallisert av en blanding av tetrahydrofuran og dietyleter, hvilket ga 1,18 g 5-(8-metylimidazo [i,2-a]pyridin-2-yl)-2-benzotiazolinon. Smeltepunkt 272°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 1680 og 1610 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,53 (3H, s), 6,80 (1H, q, J=6Hz), 7,03 (1H, d, J=6Hz), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,90 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 8,15 (1H, d, J=2Hz), 8,27 (1H, s), 8,35 (1H, d, J=6Hz).
EKSEMPEL 3
1,07 g 5-(3-metylimidazo^1,2-a]pyridin-2-yl)-2-benzotiazo-linon ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 2 ut fra 2,86 g 5-(2-brompropionyl)-2-benzotiazolinon og 2,8 g 2-aminopyridin. Smeltepunkt >290°C (av vandig etanol).
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 2650, 1670, 1610, 1530 og 1500 cm-1 .
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,67 (3H, s), 7,00-7,83 (3H, m), 7,27 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 8,02 (1H, d, J=6Hz).
EKSEMPEL 4
En oppløsning av 3,0 g 5-(2-brompropionyl)-3-metyl-2-benzotiazolinon og 3,24 g 2-amino-4-metylpyridin i 100 ml acetonitril ble tilbakeløpsbehandlet i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til ca. det halve volum og helt ut i en blanding av vann og etylacetat. Den resulterende blanding ble gjort sur til pH-verdi 0,5 ved hjelp av 10%<*>s saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket suksessivt med vann og etylacetat. Det resulterende bunnfall ble satt til en blanding av etylacetat, tetrahydrofuran og vann, og blandingen ble justert til pH-verdi 7,0 ved hjelp av 20%'s vandig kaliumkarbonatoppløs-ning. Den fraskilte organiske fase ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga et krystallinsk residuum. Residuet ble omkrystallisert av en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran, hvilket ga 1,96 g 5-(3, 7-dimetylimidazo[]l ,2-a])pyridin-2-yl)-3-metyl-2-benzotiazo-linon. Smeltepunkt 204 - 206°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks1680, 1655, 1600 og 1575 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulf oksyd -dg): 6 (ppm) = 2,40 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,45 (3H, s), 6,78 (1H, dd, J=2 og 7Hz), 7,33 (1H, d, J=2Hz), 7,40 (1H, d, J=9Hz), 7,83 (1H, dd, J=2 og 9Hz), 8,05 (1H, d, J=2Hz), 8,20 (1H, d, J=7Hz).
EKSEMPEL 5
1,5 g 5-(3-metylimidazo[l , 2-a] pyridin-2-yl)-3-metyl-2-benzotiazolinon ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 4 ut fra 3,0 g 5-(2-brompropionyl)-3-metyl-2-benzo-tiazolinon og 2,8 g 2-aminopyridin. Smeltepunkt 206 - 208°C (av etylacetat).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1680,1630 og 1580 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,67 (3H, s), 3,45 (3H, s), 6,77-7,70 (3H, m), 7,37 (1H, d, J=9Hz), 7,83 (1H, dd, J=2 og 9Hz), 8,07 (1H, d, J=2Hz), 8,32 (1H, d, J=7Hz).
EKSEMPEL 6
0,65 g 5-(imidazo|_1,2-a)pyridin-2-yl)-3-metyl-2-benzotia-zolinon ble fremstilt i det vesentlige samme måte som i eksempel 4 ut fra 2,3 g 5-(2-bromacetyl)-3-metyl-2-benzotiazolinon og 2,3 g 2-aminopyridin. Smeltepunkt 229 - 230°C (dekomponering) (av etylacetat/tetrahydrofuran).
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1680, 1645., 1630, 1605 og 1580 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,45 (3H, s), 6,73-7,73 (3H, m), 7,20 (1H, d, J=9Hz), 8,00 (1H, dd, J=2 og 9Hz), 8,23 (1H, d, J=2Hz), 8,37 (1H, s), 3,55 (1H, dd, J=2 og 7Hz).
Massespektrum: 281 (M<+>).
EKSEMPEL 7
1,5 g 5-(6-klor-3-metylimidazo [i ,2-a3 pyridin-2-yl)-3-metyl-2-benzotiazolinon ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 4 ut fra 3,0 g 5-(2-brompropionyl)-3-metyl-2-benzotiazolinon og 3,84 g 2-amino-5-klorpyridin. Smeltepunkt 214 - 214,5°C (av etylacetat/tetrahydrofuran).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1690, 1660, 1605 og 1580 cm .
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (oom) = 2,63 (3H, s), 3,42 (3H, s), 7,23 (1H, dd, J=2 og 10Hz), 7,37 (1H, d, J=8Hz), 7,60 (1H, d, J=10Hz), 7,80 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 8,05 (1H, d, J=2Hz), 8,55 (1H, d, J=2Hz).
EKSEMPEL 8
1,9 g 6-(3,7-dimetylimidazopl , 2-a] pyridin-2-yl i^-metyl-S-okso-S, 4-dihydro-2H-1 ,4-benzotiazin ble fremstilt på i det cesentlige samme måte som i eksempel 4 ut fra 3,14 g 6-(2-brom-propionyl )-4-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzotiazin og 3,24 g 2-amino-4-metylpyridin. Smeltepunkt 231°C (av etylacetat).
IR-spektrum (Nujol): v ks = 1660, 1600 og 1570 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,38 (3H, s), 2,62 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,53 (2H, s), 6,80 (1H, dd, 3=2 og 7Hz), 7,35 (1H, d, J=2Hz), 7,48 (2H, s), 7,62 (1H, s), 8,25 (1H, d, J=7Hz).
Massespektrum: 323 (M<+>).
EKSEMPEL 9
2,1 g 6-(3-metylimidazo [i,2-a]pyridin-2-yl)-4-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzotiazin ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 4 ut fra 3,14 g 6-(2-brompropionyl)-4-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzotiazin og 2,85 g 2-aminopyridin. Smeltepunkt 191°C (av etylacetat/dietyleter).
IR-spektrum (Nujol):\>maks = 1660, 1600 og 1565 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,67 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,57 (2H, s), 6,73-7,56 (3H, m), 7,45 (2H, s), 7,62 (1H, s).
Massespektrum: 309 (M<+>).
EKSEMPEL 10
1,7 g 5-(3-metylimidazo [i,2-a)pyridin-2-yl)-3-metyl-2-benzoksazolinon ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 4 ut fra 2,84 g 5-(2-brompropionyl)-3-metyl-2-benzoksazolinon og 2,8 g 2-aminopyridin. Smeltepunkt 231 - 232°C (dekomponering) (av etylacetat/tetrahydrofuran).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1760, 1630 og 1610 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,67 (3H, . s), 3,40 (3H, s), 6,83-7,87 (6H, m), 8,38 (1H, dd, 3=2 og 7Hz). Massespektrum: 279 (M<+>).
EKSEMPEL 11
1,35 g 5-(3,7-dimetylimidazo ji ,2-aJpyridin-2yl)-3-metyl-2-benzoksazolinon ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 4 ut fra 2,84 g 5-(2-brompropionyl)-3-metyl-2-benzoksazolinon og 3,24 g 2-amino-4-metylpyridin. Smeltepunkt 240°C (dekomponering) (av etylacetat/tetrahydrofuran).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^ may^ s = 1765, 1640 og 1610 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,40 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,40 (3H, s), 6,82 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,56-7,8 (2H, m), 8,23 (1H, dd, J=2 og 6Hz).
Massespektrum: 293 (M<+>).
EKSEMPEL 12
En oppløsning av 2,9 g 5-(2-brompropionyl)-2-benzotiazolinon og 2,9 g 2-aminopyridin i 100 ml acetonitril ble tilbakeløpsbe-handlet i 15 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt til omgivelsestemperatur, hvilket ga et bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering. Bunnfallet ble satt til en blanding av vann og etylacetat, og den resulterende blanding ble justert til pH-verdi 8,0 ved hjelp av 20%'s vandig kaliumkarbonatoppløs-ning. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket suksessivt med vann og etanol og tørket over fosforpentoksyd, hvilket ga 1 ,45 g 5-(3-metylimidazo [if2-a]pyrimidin-2-yl)-2-benzotiazolinon. Smeltepunkt >290°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 2650, 1675, 1610, 1530 og 1505 cm"<1>.
NMR-spéktrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,67 (3H, s), 7,08 (1H, dd, J=4 og 6Hz), 7,23 (1H, d, J=8Hz), 7,78 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 8,02 (1H, d, J=2Hz), 8,52 (1H, dd, J=2 og 4Hz), 8,80 (1H, dd, J=2 og 6Hz).
EKSEMPEL 13
5-(3-metylimidazo Jl,2-a]pyrimidin-2-yl)-3-metyl-2-benzotia-zolinon. Smeltepunkt 280°C (dekomponering) (av tetrahydrofuran/- etylacetat).
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1670, 1610, 1600, 1570 og 1520 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,72 (3H, s), 3,40 (3H, s), 7,43 (1H, d, J=9Hz), 7,63-7,93 (3H, s), 9,00-9,27 (2H, m).
EKSEMPEL 14
En blanding av 3,14 g 5-(2-brombutyryl)-3-metyl-2-benzo-tiazolinon og 2,7 g 2-amino-4-pikolin i 30 ml acetonitril ble omrørt i 1 time ved 65 - 70°C. Oppløsningsmidlet ble avdestil-lert, og residuet ble oppløst i 100 ml kloroform, og den organiske oppløsning ble vasket med 2 x 50 ml vann. Til den fraskilte organiske fase ble satt 50 ml 1N saltsyre, og det ble omrørt i 10 minutter ved omgivelsestemperatur. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket to ganger med 15 ml kaldt vann og tørket over fosforpentoksyd under redusert trykk, hvilket ga 1,78 g 5-(3-etyl-7-metylimidazo[l ,2-a] pyridin-2-yl)-3-metyl-2-benzotiazolinon-hydroklorid. Smeltepunkt 276 -281°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol): v TOcL . K.S = 3580, 3370, 1675 og 1590 cm<-1.>
NMR-spektrum (CF3COOH): 6 (ppm) = 1,50 (3H, t, J=8Hz), 2,74 (3H, s), 3,26 (2H, q, J=8Hz), 3,75 (3H, s), 7,3-8,0 (5H, m), 8,44 (1H, d, J=7Hz).
EKSEMPEL 15
1,47 g 5-( 3-etylimidazo [i ,2-a] pyridin-2-yl)-3-metyl-2-benzotiazolinon ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 14 ut fra 4,71 g 5-(2-brombutyryl)-3-metyl-2-benzotia-zolinon og 3,53 g 2-aminopyridin. Smeltepunkt 273 - 274°C (de-kompnering).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v k = 3480, 3220, 1670 og 1595 cm<-1.>
NMR-spektrum (CF3COOH): 6 (ppm) = 1,53 (3H, t, J=7,5Hz), 3,32 (2H, q, J=7,5Hz), 3,75 (3H, s), 7,5-8,1 (5H, m), 8,13 (1H, s), 8,60 (1H, d, J=7Hz).
EKSEMPEL 16
En oppløsning av 1,5 g 6-(2-brompropionyl)-2-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoksazin og 1,6 g 2-amino-4-pikolin i 60 ml acetonitril ble tilbakeløprbehandlet i 2,5 timer, og reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk. En blanding av etylacetat og 5%'s saltsyre ble satt til residuet, og den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og suspendert i vann. Blandingen ble justert til pH-verdi 7,5 ved hjelp av 20%'s vandig kaliumkarbonat. Den resulterende blanding ble ekstrahert med kloroform, og ekstrakten ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga et krystallinsk residuum, som ble omkrystallisert av en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran, hvilket ga 0,7 g 6-(3,7-dimetylimidazo[]l ,2-a] pyridin-2-yl)-2-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin. Smeltepunkt 254 - 256°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 1690, 1605 og 1510 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,48 (3H, d, J=7Hz), 2,37 (3H, s), 2,58 (3H, s), 4,73 (1H, q, J=7Hz), 6,80 (1H, dd, J=2 og 7Hz), 7,03 (1H, d, J=8Hz), 7,30 (1H, d, J=2Hz), 7,43 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 7,47 (1H, d, J=2Hz), 8,18 (1H, d, J=7Hz), 10,70 (1H, s).
EKSEMPEL 17
1,8 g 6-(3,6-dimetylimidazo [i ,2-a3py»idin-2-yl)-2-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 16 ut fra 2,4 g 6-(2-brompropionyl)-2- metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin og 2,6 g 2-amino-5-metylpyridin. Smeltepunkt 232°C (dekomponering).
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,48 (3H, d, J=7Hz), 2,33 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,72 (1H, q, J=7Hz), 6,93-7,60 (5H, m), 8,07 (1H, s), 10,72 (1H, s).
EKSEMPEL 18
1,55 g 6-(3,8-dimetylimidazo[l ,2-a] pyridin-2-yl)-2-metyl-3- okso-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoksazin ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 16 ut fra 2,4 g 6-(2-brom-propionyl ) -2-metyl-3-okso-3 , 4-dihydro-2H-1 ,4-benzoksazin og 2,6 g 2-amino-3-metylpyridin. Smeltepunkt 249 - 250°C.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,48 (3H, d, J=7Hz), 2,53 (3H, s), 2,63 (3H, s), 4,72 (1H, q, J=7Hz), 6,78 (1H, d, J=7Hz), 6,98 (1H, d, J=6Hz), 7,05 (1H, d, J=8Hz), 7,38 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 7,52 (1H, d, J=2Hz), 8,15 (1H, d, J=6Hz), 10,70 (1H, s).
EKSEMPEL 19
1,05 g 6-(3-metylimidazo [/I ,2-a] pyridin-2-yl)-2-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoksazin ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 16 ut fra 2,2 g 6-(2-brompropionyl)-2-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoksazin og 2,1 g 2-aminopyridin. Smeltepunkt 216 - 217°C.
IR-spektrum (Nujol): v k = 1695, 1620 og 1605 cm"1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,50 (3H, d, J=7Hz), 2,65 (3H, s), 4,75 (1H, q, J=7Hz), 6,83-7,73 (6H, m), 8,32 (1H, dd, J=2 og 7Hz), 10,70 (1H, s).
EKSEMPEL 20
1,25 g 6-(8-etoksy-e-metylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-2-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 16 ut fra 2,4 g 6-(2-brompropionyl)-2-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoksazin og 2,8 g 2-amino-3-etoksypyridin. Smeltepunkt 180 - 181°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol): v kg = 1690, 1632, 1600 og 1540 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,43 (3H, t, J=7Hz), 1,47 (3H, d, J=7Hz), 2,58 (3H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 4,72 (1H, q, J=7Hz), 6,63 (1H, dd, J=2 og 6Hz), 6,78 (1H, d, J=6Hz), 7,03 (1H, d, J=8Hz), 7,37 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 7,52 (1H, d, J=2Hz), 7,72 (1H, dd, J=2 og 6Hz), 10,70 (1H, s).
EKSEMPEL 21
2,6 g 6-(8-benzylokso-3-metylimidazo[l,2-a] pyridin-2-yl)-2-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 16 ut fra 2,4 g 6-( 2-brompropionyl) -2-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoksazin og 4,8 g 2-amino-3-benzyloksypyridin. Smeltepunkt 261 - 262°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1695, 1600 og 1550 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,48 (3H, d, J=7Hz), 2,60 (3H, s), 4,70 (1H, q, J=7Hz), 5,33 (2H, s), 6,6-6,90 (2H, m), 7,23-7,70 (5H, m), 7,73 (1H, dd, 3=2 og 5Hz), 10,67 (1H, s).
EKSEMPEL 22
0,82 g 6-(3,7-dimetylimidazo[l ,2-a)pyridin-2-yl)-2-etyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoksazin ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 16 ut fra 3,12 g 6-(2-brom-propionyl ) -2-etyl-3-okso-3 , 4-dihydro-2H-1 , 4-benzoksazin og 3,24 g 2-amino-4-metylpyridin. Smeltepunkt 194-195°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v k = 1690, 1605 og 1515 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,03 (3H, t, J=7Hz), 1,83 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,52 (3H, s), 4,48 (1H, t, J=7Hz), 6,66 (1H, d, J=7Hz), 6,92 (1H, d, J=8Hz), 7,20 (1H, s), 7,24 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 7,35 (1H, d, J=2Hz), 8,03 (1H, d, J=7Hz), 10,40 (1H, s).
EKSEMPEL 23
1,07 g 6-(3-metylimidazo [i , 2-a] pyridin-2-yl)-2-etyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 16 ut fra 2,28 g 6-(2-brompropionyl)-2-etyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin og 2,0 g 2-aminopyridin. Smeltepunkt 216 - 217°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v k = 1690, 1630 og 1600 cm"1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,04 (3H, t, J=7Hz), 1,85 (2H, m), 2,60 (3H, s), 4,50 (1H, t, J=7Hz), 6,70-8,56 (6H, m), 8,13 (1H, d, J=7Hz), 10,40 (1H, s).
EKSEMPEL 24
0,75 g 6-(3-metylimidazo [i,2-ajpyridin-2-yl)-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 16 ut fra 6-(2-brompropionyl)-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin og 1,8 g 2-aminopyridin. Smeltepunkt 280-282°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 1695, 1665 og 1600 cm"<1>.
EKSEMPEL 25
1,15 g 6-(3,7-dimetylimidazo[l ,2-a] pyridin-2-yl)-3-okso-3,4-dihyrdo-2H-1 ,4-benzoksazin ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 16 ut fra 2,3 g 6-(2-brompropionyl)- 3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin og 2,5 g 2-amino-4-metyl-pyridin. Smeltepunkt 239-241°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1690, 1655, 1640 og 1605 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,37 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,62 (2H, s), 6,75 (1H, dd, J=2 og 7Hz), 7,00 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=2Hz), 7,48 (1H, d, J=2Hz), 7,38 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 8,13 (1H, d, J=7Hz).
EKSEMPEL 26
1,3 g 6-(3,7-dimetylimidazo^1,2-a)pyrimidin-2-yl)-2-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 16 ut fra 3,0 g 6-(2-brom-propionyl ) -2-metyl-3-okso-3 , 4-dihydro-2H-1 ,4-benzoksazin og 3,3 g 2-amino-4-metylpyrimidin. Smeltepunkt 298°C (dekomponering ).
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1690, 1620, 1600, 1525 og 1505 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,46 (3H, d, J=7Hz), 2,48 (3H, s), 2,55 (3H, s), 4,63 (1H, q, J=7Hz), 6,82 (1H, d, J=7Hz), 6,91 (1H, d, J=8Hz), 7,22 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 7,32 (1H, d, J=2Hz), 8,47 (1H, d, J=7Hz), 10,52 (1H, s).
Massespektrum: 308 (M<+>).
EKSEMPEL 27
1,1 g 6-(3-metylimidazo [i ,2-a]pyrimidin-2yl)-2-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 16 ut fra 3,0 g 6-(2-brompropionyl)- . 2-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin og 2,9 g 2-aminopyrimidin. Smeltepunkt 288 - 290°c (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1705, 1610, 1600, 1535 og 1515 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,43 (3H, d, J=7Hz), 2,58 (3H, s), 4,64 (1H, q, J=7Hz), 6,92 (1H, d, J=8Hz), 6,96 (1H, m), 7,24 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 7,36 (1H, d, J=2Hz),
8,34 (1H, dd, 3=2 og 5Hz), 8,62 (1H, dd, 3=2 og 7Hz), 10,50 (1H, s).
EKSEMPEL 28
Til en oppløsning av 1,3 g 2-amino-5-propionylbenzotiazol og 3 ml 30% hydrogenbromid/eddiksyre i 15 ml eddiksyre ble satt 2,54 g pyridiniumhydrobromid-perbromid, og blandingen ble omrørt i 90 minutter. Til reaksjonsblandingen ble satt 100 ml n-heksan. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i en blanding av 50 ml vann og 50 ml etylacetat. Den fraskilte organiske fase ble vasket med 10 ml av en mettet vandig oppløs-ning av natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 20 ml acetonitril. Til denne blanding ble satt 3,1'2 g 2-amino-4pikolin. Blandingen ble omrørt i 6 timer ved 50 - 60°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i en blanding av 30 ml vann og 30 ml etylacetat. Fra den fraskilte organiske fase ble produktet ekstrahert to ganger ved hjelp av 1N saltsyre. Den vandige ekstrakt ble justert til pH-verdi 7 ved hjelp av en 20%'s vandig oppløsning av kaliumkarbonat. Den resulterende blanding ble ekstrahert med 2 x 20 ml kloroform, og den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, hvilket ga et residuum, som ble underkastet kolonnekromatografi på 150 g silikagel eluert med en blanding av kloroform og metanol (20:1). Fraksjonene inneholdende sluttforbindelsen ble forenet, og opp-løsningsmidlet ble destillert fra, hvilket ga 0,65 g 2-amino-5-(3,6-dimetylimidazo [i , 2- a]pyridin-2-yl)benzotiazol. Smeltepunkt 245 - 247°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v ma, ks 3450, 3320, 3100, 1645, 1540, 1500, 1430, 1325 og 1170 cm"<1>.
NMR-spektrum (CF3COOH): 6 (ppm) = 2,73 (3H, s), 2,80 (3H,
s), 7,47 (1H, dd, 3=2 og 8Hz), 7,97 (2H, d, J=2Hz), 8,35 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 7,6-7,9 (2H, m).
EKSEMPEL 29
2,0 g 5-(7-metylimidazo |_1,2-a] pyridin-2-yl)-3-metyl-2-benzotiazolinon ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 28 ut fra 2,0 g 5-acetyl-3-metyl-2-benzotiazolinon. Smeltepunkt 264 - 265°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol)<:><v>makg = 1690,1670 og 1640 cm<-1>.
NMR-spektrum (CF3CO0H): 6 (ppm) = 2,73 (3H, s), 3,73 (3H, s), 7,3-7,6 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,7-8,0 (2H, m), 8,02 (1H, S), 8,16 (1H, s), 8,51 (1H, d, J=7Hz).
EKSEMPEL 30
En oppløsning av 5,4 g 5-(2-brompropionyl)-2-benzoksazolinon og 6,5 g 2-amino-4-pikolin i 100 ml acetonitril ble tilbakeløps-behandlet i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, og residuet ble helt ut i en suspensjon av vann og etylacetat under omrøring. Den resulterende blanding ble gjort sur til pH-verdi 0,8 ved hjelp av 10%'s saltsyre og omrørt i 20 minutter ved omgivelsestemperatur. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Produktet ble suspendert i en blanding av vann og etylacetat, og den resulterende blanding ble justert til pH-verdi 8,0 ved hjelp av 20%'s kaliumkarbonat. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og etylacetat. Bunnfallet ble omkrystallisert med vandig tetrahydrofuran, hvilket ga 1,4 g 5-(3,7-dimetylimi dazob ,2-a] pyridin-2-yl)-2-benzoksazolinon. Smeltepunkt 276 - 280°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol): vmaks<=>3500 og 1762 cm<-1>.
NMR-spektrum (CF3C00H): 6 (ppm) = 2,70 (3H, s), 2,75 (3H, s), 7,46 (1H, dd, J=2 og 7Hz), 7,62 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=2Hz), 8,37 (1H, d, J=7Hz), 9,90 (1H, s).
EKSEMPEL 31
0,9 g 5-(3-metylimidazo [i,2-a] pyridin-2-yl)-2-benzoksazolinon ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 30 ut fra 2,7 g 5-(2-brompropionyl)-2-benzoksazolinon og 2,8 g 2-aminopyridin. Smeltepunkt 296 - 298°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol): v kg = 1780 cm-1.
NMR-spektrum (CF-jCOOH): 6 (ppm) = 7,83 (3H, s), 7,13-8,33 (6H, m), 8,57 (1H, d, J=7Hz), 9,93 (1H, s).
EKSEMPEL 32
0,8 g 5-(8-benzyloksy-3-metylimidazo [i ,2-a] pyridin-2-yl )-2- benzoksazolinon ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 30 ut fra 2,1 g 5-(2-brompropionyl)-2-benzoksazolinon og 4,8 g 2-amino-3-benzyloksypyridin. Smeltepunkt 264 - 265°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1770 og 1550 cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,62 (3H, s), 5,33 (2H, s), 6,72-6,88 (2H, m), 7,15 (1H, d, J=9Hz), 7,28-7,75 (7H, m), 7,92 (1H, dd, J=2 og 5Hz).
EKSEMPEL 33
2,1 g 5-(8-benzylokso-3-metylimidazo [i,2-a]pyridin-2-yl)-3- metyl-2-benzoksazolinon ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 30 ut fra 2,84 g 5-(2-brompropionyl)-3-metyl-2-benzoksazolinon og 4,8 g 2-amino-3-benzyloksypyridin. Smeltepunkt 210°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 1775, 1610, 1550 og 1505 cm<-1>.
NMR-spektrum (CF-jCOOH): 6 (ppm) = 2,77 (3H, s), 3,58 (3H, s), 5,42 (2H, s), 7,23-7,83 (10H, m), 8,08 1H, m).
EKSEMPEL 34
1,85 g 5-(3,6-dimetylimidazo[l ,2-a] pyridin-2-yl)-3-metyl-2-benzoksazolinon ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 30 ut fra 2,3 g 5-(2-brompropionyl)-3-metyl-2-benzoksazolinon og 2,6 g 2-amino-5-metylpyridin. Smeltepunkt 247 - 249°C.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1760 og 1610 cm"<1>.
NMR-spektrum (CF3COOH): 6 (ppm) = 2,65 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,67 (3H, s), 7,45 (1H, d, J=8Hz), 7,60-7,93 (3H, m), 7,92 (2H, s), 8,30 (1H, s).
EKSEMPEL 35
2,7 g 5-(imidazo [i ,2-a]pyrimidin-2-yl)-3-metyl-2-benzotia-zolinon ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 30 ut fra 5,72 g 5-(2-bromacetyl)-3-metyl-2-benzotiazolinon og 5,7 g 2-aminopyrimidin.
IR-spektrum (Nujol): ^ ma} liS<-><1>700, 1640, 1605, 1555 og 1535 cm<-1.>
NMR-spektrum (CFgCOOH): 6 (ppm) = 3,70 (3H, s), 7,60 (1H, d, J=9Hz), 7,63-8,00 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,38 (1H, s), 9,22 (2H, m).
EKSEMPEL 36
Til en oppløsning av 9,0 g 7-metyl-2-[4-(3-metyltioureido)-f enyl] -imidazo [i ,2-a] pyridin i 300 ml kloroform ble porsjonsvis og ved omgivelsestemperatur satt 11,5 g brom, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Til residuet ble satt 300 ml 5%'s saltsyre, og blandingen ble oppvarmet til 80 - 85°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble justert til pH-verdi 7,5 ved hjelp av 20%'s kaliumkarbonat. Fra den resulterende vandige oppløsning ble produktet ekstrahert med en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran. Den organiske ekstrakt ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløs-ningsmidlet ble inndampet i vakuum, og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran (8:2), og fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble inndampet i vakuum, hvilket ga 1,7 g 6-(3-brom-7-metylimidazo [i ,2-a]pyridin-2-yl)-2-metylaminobenzo-tiazol. Smeltepunkt 225°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1630, 1590 og 1555 cm<-1>.
NMR-spektrum (CF3COOH): 6 (ppm).= 2,77 (3H, s), 3,43 (3H, d, J=5Hz), 7,58 (1H, dd, J=2 og 7Hz), 7,83 (1H, d, J=9Hz), 7,83 (1H, d, J=2Hz), 8,11 (1H, dd, J=2 og 9Hz), 8,33 (1H, d, J=2Hz), 8,60 (1H, d, J=7Hz), 8,73 (1H, m).
EKSEMPEL 37
0,46 g 6-(3,7-dimetylimidazo[i,2-a] pyridin-2-yl)-2-metyl-aminobenzotiazol ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 36 ut fra 4,0 g 3,7-dimetyl-2-[4-(3-metyltioureido)-f enyl] imidazo [i , 2-a] pyridin og 2,08 g brom. Smeltepunkt 191 194°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1615, 1590 og 1550 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,37 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,98 (3H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, dd, J=2 og 7Hz), 7,32 (1H, d, J=2Hz), 7,45 (1H, d, J=9Hz), 7,68 (1H, dd, J=2 og 9Hz), 7,98 (1H, q, J=5Hz), 8,08 (1H, d, J=2Hz), 8,15 (1H, d, J=7Hz).
EKSEMPEL 38
0,55 g 6-(3-metylimidazo[_1 ,2-a] pyridin-2-yl)-2-metylamino-benzotiazol ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 36 ut fra 2,49 g 3-metyl-2-£4-(3-metyltioureido)fenyl] - imidazo|j ,2-a] pyridin og 1,34 g brom. Smeltepunkt 251 - 154°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 3180,1630, 1605, 1590, 1530 og 1500 cm 1.
NMR-spektrum (CF3COOH): 6 (ppm) = 2,80 (3H, s), 3,40 (3H, a, J=5Hz), 7,5-8,0 (5H, m) , 8,10 (1H, s), 8,50 (1H, d, J=9Hz), 8,65 (1H, d, J=5Hz).
EKSEMPEL 39
1,68 g 6-(6-klor-3-metylimidazo[l ,2-a]pyridin-2-yl)-2-metyl-aminobenzotiazol ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 36 ut fra 4,4 g 6-klor-3-metyl-2-^4-(3-metyltio-ureido)fenyl] imidazo |j ,2-a] pyridin og 2,05 g brom. Smeltepunkt 273 - 274°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1615 og 1586 cm
NMR-spektrum (CF-jCOOH): 6 (ppm) = 2,80 (3H, s), 3,42 (3H, d, J=5Hz), 7,92 (4H, d, J=9Hz), 8,13 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,71 (1H, d, J=5Hz).
EKSEMPEL 40
Til en oppløsning av 0,67 g kaliumhydroksyd og 0,91 g karbondisulf id i en blanding av 1,5 ml vann og 50 ml etanol ble satt 2,4 g 7-metyl-2-( 3-amino-4-hydroksyf enyl) imidazo [jl ,2-a] pyridin, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer under omrøring. Til reaksjonsblandingen ble, ved omgivelsestemperatur, satt en oppløsning av 4,9 g 2-klormetylpyridin-hydroklorid og 3,8 g kaliumkarbonat i en blanding av 5 ml vann og 20 ml etanol, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og suspendert i en blanding av vann, tetrahydrofuran og etylacetat, og blandingen ble justert til pH-verdi 11 ved hjelp av 20%'s kaliumkarbonat. Den fraskilte organiske fase ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulf at. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga en krystallinsk residuum, som ble omkrystallisert av en blanding av etylacetat og tetrahydrof uran, hvilket ga 1,6 g 5-(7-metylimidazo \ li ,2-a]pyridin-2-yl)-2-(pyridin-2-ylmetyltio)benzoksazol. Smeltepunkt 184 - 185°C (dekomponering).
\
_1
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^maks = 1640 cm
NMR-spektrum (CFgCOOH): 6 (ppm) = 2,71 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,42 (1H, d, J=7Hz), 7,7-8,8 (9H, m), 8,9 (1H, d, J=6Hz).
EKSEMPEL 41
1,2 g 5-( 3-metylimidazo|j ,2-a] pyridin-2-yl)-2-(pyridin-2-ylmetyltio)benzoksazol ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 40 ut fra 2,4 g 2-(3-amino-4-hydroksyfenyl)-3-metylimidazo[l ,2-aJ pyridin og 4,9 g 2-klormetylpyridin-hydroklorid. Smeltepunkt 116 - 118°C.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1590 og 1500 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,67 (3H, s), 4,47 (2H, s), 6,8-7,5 (3H, m), 7,50-7,88 (5H, m), 8,00 (1H, s), 8,32 (1H, d, J=6Hz), 8,58 (1H, dd, J=2 og 6Hz).
EKSEMPEL 42
1,2 g 5-( 3,7-dimetylimidazo [i ,2-a] pyridin-2-yl)-2-(pyridin-2-ylmetyltio)benzimidazol ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 40 ut fra 2 g 2-(3,4-diaminofenyl-3 ,7-dimetylimidazo[l ,2-a) pyridin og 3,89 g 2-klormetylpyridin-hydroklorid.
IR-spektrum (Nujol):<v>makg = 1655, 1595 og 1535 cm<-1>.
NMR-spektrum (CF3COOH): 6 (ppm) = 2,57 (3H, s), 2,6 (3H, s), 5,23 (2H, s), 7,25-8,91 (10H, m).
EKSEMPEL 43
En oppløsning av 1,27 g 3,7-dimetyl-2-(3-amino-4-hydroksy-fenyl)imidazo[l,2-a]pyridin og 1,0 g trietylamin i 100 ml tetrahydrof uran ble ved omgivelsestemperatur satt til 1,3 g 2-brom propionylbromid. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og ved 60 - 70°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i en blanding av etylacetat og vann. Den fraskilte organiske fase ble vasket med satvann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med en blanding av kloroform og metanol (9:1). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble forenet og inndampet i vakuum, hvilket ga en krystallinsk residuum, som ble omkrystallisert av etylacetat, hvilket ga 0,5 g 6-(3,7-dimetylimidazo |j,2-a]pyridin-2-yl)-2-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin. Smeltepunkt 254 - 256°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>vmakg = 1690, 1605 og 1510 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,48 (3H, d, J=7Hz), 2,37 (3H, s), 2,58 (3H, s), 4,73 (1H, q, J=7Hz), 6,80 (1H, dd, J=2 og 7Hz), 7,03 (1H, d, J=8Hz), 7,30 (1H, d, J=2Hz), 7,43 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 7,47 (1H, d, J=2Hz), 8,18 (1H, d, J=7Hz), 10,70 (1H, s).
EKSEMPEL 44
En blanding av 2 g 3,7-dimetyl-2-(4-acetoamido-3-nitro-f enyl) imidazo £l , 2-a] pyridin i 200 ml metanol ble hydrogenert over 400 mg (våt vekt) 10%'s palladium på karbon under hydrogen ved atmosfærisk trykk og omgivelsestemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert til et volum på 20 ml og fikk lov å stå natten over. Bunnfallet ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på 50 g aluminium-oksyd ved eluering med kloroform. Fraksjonene inneholdende sluttforbindelsen ble forenet og fikk lov å stå natten over. De resulterende gule nåler ble oppsamlet ved filtrering og tørket under redusert trykk, hvilket ga 0,51 g 5-(3,7-dimetylimidazo-\_1 ,2-a]pyridin-2-yl)-2-metylbenzimidazol. Smeltepunkt 250 - 253°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1645, 1545 og 1505 cm" .
NMR-spektrum (D20+DC1): 6 (ppm) 2,56 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,96 (3H, s), 7,33 (1H, d, J=6Hz), 7,5-8,0 (4H, m), 8,36 (1H, d, J=6Hz).
Massespektrum: 276 (M<+>).
EKSEMPEL 45
En opplsøning av 1,6 g 5-(8-benzyloksy-3-metylimidazo-j_1 ,2-a] pyridin-2-yl)-3-metyl-2-benzoksazolinon i en blanding av 200 ml etanol og 100 ml tetrahydrof uran ble hydrogenert over 0,5 g (våt vekt) 10%'s palladium på karbon under hydrogen ved atmosfærisk trykk og omgivelsestemperatur i 1 time. Katalysatoren og uoppløselige materialer ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert av en blanding av tetrahydrofuran og etanol, hvilket ga 0,78 g 5-(8-hydroksy-3-metylimidazo [i, 2-a] pyridin-2-yl )-3-metyl-2-benzoksazolinon. Smeltepunkt >280°C.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1770, 1615 og 1550 cm"1.
NMR-spektrum (CF3COOH): 6 (ppm) = 2,76 (3H, s), 3,63 (3H, s), 7,33-7,9 (5H, m), 8,10 (1H, t, J=4Hz).
EKSEMPEL 46
En blanding av 1,77 g 5-(3,7-dimetylimidazo|_1 ,2-aJ pyridin-2-yl)-2-benzotiazolinon og 0,788 g natriumhydrid (50%'s suspensjon i olje) i 24 ml tørt dimetylformamid ble omrørt ved 40 - 45°C i 20 minutter. Til den resulterende blanding ble satt en oppløsning av 1,55 g 2-dimetylaminoetylklorid-hydroklorid og 1,8 ml av en metanolisk oppløsning av natriummetoksyd (5 mmol/- ml) i 30 ml metanol ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt i 4 timer under samme betingelser. Reaksjonsblandingen ble helt ut i 300 ml isvann og ekstrahert med etylacetat. Den fraskilte organiske fase ble gjenekstrahert med 25 ml 1N saltsyre, bg den vandige ekstrakt fikk lov å stå i 2 timer ved omgivelsestemperatur for dannelse av krystaller, som ble oppsamlet ved filtrering og tørket over fosforpentoksyd, hvilket ga 0,68 g 5-(3,7-dimetylimidazo[i,2-a]pyridin-2-yl)-3-(2-dime-tylaminoetyl)-2-benzotiazolinon-hydroklorid. Smeltepunkt 272°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3370, 2600, 2450, 1675, 1600 og 1500 cm<-1>.
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 1,43 (6H, t, J=7Hz), 2,52 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3,51 (4H, q, J=7Hz), 3,60 (2H, t, J=6Hz), 4,42 (2H, t, J=6Hz), 7,28 (1H, d, J=7Hz), 7,2-7,7 (4H, m), 8,31 (1H, d, J=7Hz).
Massespektrum: 394 (M<+>).
EKSEMPEL 47
En blanding av 2,8 g 5-(3-metylimidazo £l, 2-a] pyridin-2-yl) - 2-benzotiazolinon og 0,96 g natriumhydrid (50%'s suspensjon i olje) i 30 ml tørt dimetylformamid ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Til den resulterende blanding ble, ved omgivelsestemperatur, satt 3,34 g 2-brometylacetat, og det ble omrørt i 5 timer ved samme betingelser. Reaksjonsblandingen ble helt ut i vann og justert til pH-verdi 7,0 ved hjelp av 10%'s saltsyre. Den nøytraliserte oppløsning ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med en blanding av etylacetat og diisopropyleter (8:2). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble forenet og inndampet i vakuum. Det krytallinske residuum ble omkrystallisert av etylacetat, hvilket ga 1,3 g 5-(3-metylimidazo [i ,2-a] - pyridin-2-yl)-3-(2-acetoksyetyl)-2-benzotiazolinon. Smeltepunkt 113 - 115°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1740, 1670 og 1580 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,92 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,27 (4H, s), 6,76-7,97 (5H, m), 8,10 (1H, d, J=2Hz), 8,25 (1H, dd, J=2 og 7Hz).
Massespektrum 367 (M<+>).
EKSEMPEL 48
0,92 g 5-(3,7-dimetylimidazo{j, 2-a] pyridin-2-yl)-3-(pyridin-3-yl-metyl)-2-benzotiazolinon ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 47 ut fra 1,48 g 5-(3,7-dimetylimidazo-[_1,2-a] pyridin-2-yl)-2-benzotiazolinon og 1,27 g 2-klormetylpyridin. Smeltepunkt 201 - 202°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 3420,1675 og 1585 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,35 (3H, s), 2,60 (3H, s), 5,26 (2H, s), 6,75 (1H, dd, 3 = 2 og 7Hz), 7,22 (2H, d, J=9Hz), 7,31 (1H, d, J=2Hz), 7,79 (1H, dd, J=2,5 og 9Hz), 8,08 (1H, d, J=2Hz), 8,18 (1H, d, J=7Hz), 8,51 (1H, dd, J=2,5 og 9Hz), 8,65 (1H, d, J=2,5Hz), 7,79 (1H, dd, 3=2 og 9Hz).
Massespektrum: 386 (M<+>).
EKSEMPEL 49
1,5 g 5-(3,7-dimetylimidazoJj ,2-a]pyridin-2-yl)-3-tert.-butoksykatbonylmetyl)-2-benzoksazolinon ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 47 ut fra 2,8 g 5-(3,7-dimetylimidazo [i , 2-a] pyridin-2-yl)-2-benzoksazolinon og 2,25 g tert.butyl-kloracetat. Smeltepunkt 198 - 200°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol):<v>makg = 1775, 1750, 1640 og 1610 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,45 (9H, s), 2,37 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,67 (2H, s), 6,75 (1H, dd,
3=2 og 7Hz), 7,23-7,80 (3H, m) , 7,73 (1H, s), 8,18 (1H, d, J=7Hz).
EKSEMPEL 50
En blanding av 1,9 g 5-(7-metylimidazo|j ,2-a]pyridin-2-yl)-3-metyl-2-benzotiazolinon, 1,07 g 36%'s vandig formaldehyd, 1,16 g 50%'s vandig dimetylamin, 772 mg eddiksyre og 10 ml metanol ble omrørt i 3 timer ved 55 - 60°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i en blanding av 10 ml 1N saltsyre, 10 ml vann og 30 ml etylacetat. Den fraskilte vandige fase ble justert til pH-verdi 7 ved hjelp av en 20%'s vandig oppløsning av kaliumkarbonat, og den resulterende vandige blanding ble ekstrahert med 2 x 50 ml etylacetat. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga et krystallinsk residuum som ble omkrystallisert av etylacetat, hvilket ga 1,56 g svakt brune nåler av 5-(3-dimetylaminometyl-7-metylimidazofjl ,2-a) pyridin-2-yl)-3-metyl-2-benzotiazolinon. Smeltepunkt 167 - 168°C.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1670 og1570 cm<-1>.
NMR-spektrum (CF3COOH): 6 (ppm) = 2,72 (3H, s), 3,06 (6H, d, J=4Hz), 3,73 (3H, s), 5,2 (2H, bred s), 7,59 (1H, d, J=8Hz), 7,64 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=8Hz), 7,91 (1H, d, J=8Hz), 7,97 (1H, s), 8,85 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 51
6,35 g 5-(3-dimetylaminometylimidazo[jl ,2-a]pyridin-2-yl)-3-metyl-2-benzotiazolinon ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 50 ut fra 8,86 g 5-(imidazo|jl ,2-a)-pyridin-2-yl)-3-metyl-2-benzotiazolinon, 2,57 g 30%'s vandig formaldehyd og 2,97 g 50%'s vandig dimetylamin. Smeltepunkt 137 - 140°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1675 og 1605 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,45 (6H, s), 3,90 (3H, s), 6,7-8,1 (4H, m), 8,15 (1H, d, J=2Hz), 8,53 (1H, d, J=7Hz).
EKSEMPEL 52
En blanding av 3,98 g 5-(3-dimetylaminometylimidazo|_1,2-a] - pyridin-2-yl)-3-metyl-benzotiazolinon og 6,0 g metyljodid i 20 ml etanol ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur og i 2 timer ved 50 - 55°C. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etanol og tørket under redusert trykk, hvilket ga 5,1 g av et hvitt pulver. En blanding av 2,5 g av dette pulver og 544,5 mg N-metylpiperazin i 24 ml etanol ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Det resulterende bunnfall ble filtrert fra, og filtratet fikk lov å stå i 3 timer. Det krys-tallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kald etanol og tørket i vakuum, hvilket ga 1,37 g 5- 3-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl) imidazo |_1 ,2-a] pyridin-2-yl -3-mety-2-benzotia-zolinon. Smeltepunkt 191 - 193°C.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3300 og 1660 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,5-2,9 (8H, m), 2,80 (3H, s), 3,46 (3H, s), 4,16 (2H, s), 7,1-7,9 (3H, m), 7,40 (1H, d, J=9Hz), 7,90 (1H, dd, J=2 og 9Hz), 8,11 (1H, d, J=2Hz), 8,62 (1H, dd, J=2 og 7Hz).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I
hvor R er hydrogen, lavere alkyl eller halogen, R 2er hydrogen, lavere alkyl, halogen, eventuelt med lavere alkyl sunstituert aminometyl eller eventuelt med lavere alkyl substituert piperazin-1-ylmetyl, R"* er en delvis mettet heterocyklisk gruppe valgt blant benzotiazolinyl, benzoksazolinyl, benzimidazolinyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzotiazinyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazinyl og 1,2,3,4-tetrahydrokinonoksalinyl, som er substituert med okso, tiokso, imino eller lavere alkylimino, og som kan være substituert med lavere alkyl, som eventuelt er substituert med lavere alkanoyloksy, lavere alkoksykarbonyl, pyridyl eller lavere alkylamino; eller en umettet heterocyklisk gruppe valgt blant benzoksazolyl og benzimidazolyl, som kan være substituert med lavere alkyl eller pyridyl-lavere alkyltio; <p> g Y er =N- eller en gruppe med den generelle formel ;hvor R <4> er hydrogen, hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy eller ar-lavere alkoksy, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel II eller dens salt omsettes med en forbindelse med den generelle forml III ;eller dens salt for dannelse av en forbindelse med den generelle formel Ia ;eller dens farmasøytisk akseptable salt, idet i de ovenstående formler R 1, R 3 og Y hver er som ovenfor definert, R 2 er cl hydrogen, lavere alkyl eller halogen, og X er en avspaltbar enhet; ellerb) en forbindelse med den generelle formel IV ;eller dens salt cykliseres for dannelse av en forbindelse med den generelle formel Ib ;eller dens farmasøytisk akseptable salt, idet i de ovenstående formler R 1, R 2 og Y hver er som ovenfor definert, og R 5 er cl hydrogen eller lavere alkyl; eller c) en forbindelse med den generelle formel V ;eller dens salt omsettes med karbondisulfid, og reaksjonsproduktet deretter omsettes med en forbindelse med den generelle formel VI ;eller dens salt for dannelse av en forbindelse med den generelle formel Ic ;v eller dens farmasøytisk akseptable salt, idet i de ovenstående formler R i , R c2t, Y og X hver er som ovenfor definert, A er lavere alkylen, og Q er -0- eller -NH-; eller d) en forbindelse med den generelle formel Va ;eller dens reaktive derivat ved aminogruppen eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel VII ;eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen eller et salt derav for dannelse av en forbindelse med den generelle formel Id ;eller dens farmasøytisk akseptable salt, idet i de oven-«> 12 stående formler R , R , Y og X hver er som ovenfor definert,6 a og R er hydrogen eller lavere alkyl; eller e) en forbindelse med den generelle formel VIII eller dens salt underkastes en reduktiv cyklisering for dannelse av en forbindelse med den generelle formel le ;eller dens farmasøytisk akseptable salt, idet i de oven-o 12 stående formler R , R og Y hver er som ovenfor definert,7 og R er hydrogen eller lavere alkyl; eller f) en forbindelse med den generelle formel If ;eller dens salt underkastes en spaltningsreaksjon for dannelse av en forbindelse med den generelle formel lg eller dens farmasøytisk akseptable salt, idet i de ovenstående 12 3 4 formler R , R og R hver er som ovenfor definert, og R er lavere alkoksy eller ar-lavere alkoksy; eller g) en forbindelse med den generelle formel Ih ;eller dens salt alkylerés for dannelse av en forbindelse med den generelle formel li ;eller dens farmasøytisk akseptable salt, idet i de oven- o 12 stående formler R , R og Y hver er som definert ovenfor, 3 Ra er en delvis mettet heterocyklisk gruppe valgt blant benzotiazolinyl, benzoksazolinyl, benzimidazolinyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzotiazinyl, 3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoksazinyl og 1 ,2,3,4-tetrahydrokinoksalinyl, som er substituert med okso, tiokso, imino eller lavere alkylimino, og eventuelt er substituert med lavere alkyl, og Rk 3 er en delvis mettet heterocyklisk gruppe valgt blant benzotiazolinyl, benzoksazolinyl, benzimidazolinyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzotiazinyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazinyl og 1,2 ,3,4-tetrahydrokinoksalinyl, som er substituert med okso, tiokso, imino eller lavere alkylimino, og videre er substituert med lavere alkyl, som eventuelt er substituert med lavere alkanoyloksy, lavere alkoksykarbonyl, pyridyl eller lavere alkylamino, og som kan være substituert med enda en lavere alkyl; eller h) en forbindelse med den generelle formel Ij eller dens salt underkastes en Mannich-reaksjon for dannelse av en forbindelse med den generelle formel Ik ;eller dens farmasøytisk akseptable salt, idet i de oven-e 13 stående formler R , R og Y hver er som ovenfor definert, 8 8 og Rfl og R^ hver er hydrogen eller lavere alkyl; eller i) en forbindelse med den generelle formel Ik ;eller dens salt alkyleres, og reaksjonsproduktet derefter omsettes med en forbindelse med den generelle formel IX ;eller dens salt for dannelse av en forbindelse med den generelle formel II ;eller dens farmasøytisk akseptable salt, idet i de oven-o 13 8 8 stående formler R , R , R , R° og Y hver er som ovenfor99 a definert, og Ra og R^ hver er hydrogen eller lavere alkyl.;2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 3 er en delvis mettet heterocyklisk gruppe valgt blant benzotiazolinyl, benzoksazolinyl, benzimidazolinyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzotiazinyl og 3,4-dihydro-2K-1,4-benzoksazinyl, som er substituert med okso, tiokso, imino eller lavere alkylimino; og som kan være substituert med lavere alkyl, som eventuelt er substituert med lavere alkanoyloksy, lavere alkoksykarbonyl, pyridyl eller lavere alkylamino; eller en umettet heterocyklisk gruppe valgt blant benzoksazolyl og benzimidazolyl, som kan være substituert med lavere alkyl eller pyridyl-lavere alkyltio.;3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R <1> er hydrogen eller lavere alkyl, R 2er lavere alkyl eller halogen, R er benzotiazolinyl, benoksazolinyl eller 3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoksazinyl, hvor disse grupper er substituert med okso eller lavere alkylimino og eventuelt er substituert med lavere alkyl, og Y er en gruppe med den generelle formel ;hvor R 4er hydrogen, hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy eller ar-lavere alkoksy.;4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R"* er 3-okso-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoksazinyl, som eventuelt er substituert med lavere alkyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ve d at det fremstilles en forbindelsen 6-(3,7-dimetylimidazo-1,2-a pyridin-2-yl)-2-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksa-zin.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R^ er 2-okso-benzoksazolinyl, som eventuelt er substituert med lavere alkyl.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det fremstilles forbindelsen 5-(3,7-dimetylimidazo-1,2-a pyridin-2-yl)-3-metyl-2-benzoksazolinon.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R <1> er hydrogen eller lavere alkyl, R 2 er lavere alkyl eller halogen, R 3 er benzotiazolinyl, benzoksazolinyl eller 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazinyl, hvor disse grupper er substituert med lavere alkyl, og Y er =N-.
NO840712A 1983-02-25 1984-02-24 Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive imidazo-forbindelser NO840712L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838305245A GB8305245D0 (en) 1983-02-25 1983-02-25 Imidazo-heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO840712L true NO840712L (no) 1984-08-27

Family

ID=10538591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO840712A NO840712L (no) 1983-02-25 1984-02-24 Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive imidazo-forbindelser

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4621084A (no)
EP (1) EP0120589B1 (no)
JP (1) JPS59186983A (no)
KR (1) KR840007879A (no)
AT (1) ATE34984T1 (no)
AU (1) AU2482284A (no)
DE (1) DE3471936D1 (no)
DK (1) DK72784A (no)
ES (1) ES8505963A1 (no)
FI (1) FI840653A (no)
GB (1) GB8305245D0 (no)
GR (1) GR79810B (no)
NO (1) NO840712L (no)
ZA (1) ZA841156B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3406329A1 (de) * 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
GB8432073D0 (en) * 1984-12-19 1985-01-30 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
DE3446812A1 (de) * 1984-12-21 1986-06-26 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0226641B1 (en) * 1985-05-25 1989-10-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Oxodiazine compounds
CA1256109A (en) * 1986-09-10 1989-06-20 Franz Rovenszky Process for the preparation of derivatives of 4, 5-dihydrooxazoles
US4791117A (en) * 1986-09-22 1988-12-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers
EP0266890A1 (en) * 1986-10-07 1988-05-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazopyridine derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them
US4731446A (en) * 1987-05-01 1988-03-15 The Dow Chemical Company Imidazo[1,2-a]pyrimidine sulfonic acids and acid halides
GB8820231D0 (en) * 1988-08-25 1988-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzazole compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
EP0375819A1 (en) * 1988-12-20 1990-07-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel derivatives of 1,7'-[imidazo-[1,2-a]pyridine]5'-(6'H)ones
GB8905130D0 (en) * 1989-03-07 1989-04-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
FR2645149A1 (no) * 1989-03-30 1990-10-05 Adir
FR2646350B1 (fr) * 1989-04-28 1991-06-28 Adir Nouveaux derives benzothiazolinoniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5166353A (en) * 1989-04-28 1992-11-24 Adir Et Compagnie Benzothiazolinone compounds
US5716964A (en) * 1989-12-04 1998-02-10 G.D. Searle & Co. Tetrazolyl substituted imidazo 1,2-a!pyridinylalkyl compounds for treatment of neurotoxic injury
KR910011852A (ko) * 1989-12-04 1991-08-07 폴 디. 매튜카이티스 신경독 장해 치료용 이미다조[1,2-a]피리디닐알킬 화합물
US5464843A (en) * 1992-06-23 1995-11-07 G.D. Searle & Co. Imidazo[1,2-a]pyridinyldiacid compounds for cognitive enhancement and for treatment of cognitive disorders and neutrotoxic injury
HRP950330A2 (en) * 1994-07-05 1997-10-31 Ciba Geigy Ag New herbicides
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
ME00524B (me) 2003-03-10 2011-10-10 Astrazeneca Ab Novi postupak za dobijanje roflumilasta
GT200600042A (es) * 2005-02-10 2006-09-27 Aventis Pharma Inc Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a
WO2006097456A1 (en) 2005-03-16 2006-09-21 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
TW200736252A (en) 2006-01-27 2007-10-01 Astrazeneca Ab Novel heteroaryl substituted benzothiazoles
TW200813035A (en) 2006-06-19 2008-03-16 Astrazeneca Ab Novel heteroaryl substituted benzoxazoles
RU2009124537A (ru) * 2007-01-22 2011-02-27 Астразенека Аб (Se) НОВЫЕ ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО(1,2-a)ПИРИДИНОВ
TW200901998A (en) 2007-03-06 2009-01-16 Astrazeneca Ab Novel 2-heteroaryl substituted benzothiophenes and benzofuranes
EP2300470A2 (en) * 2008-05-19 2011-03-30 Sepracor Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as gaba-a receptor modulators
AU2010226826A1 (en) * 2009-03-18 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
JP2016527184A (ja) * 2013-05-24 2016-09-08 イオメット ファーマ リミテッド Ｓｌｃ２ａ輸送体阻害剤
EP3280716B1 (de) * 2015-04-08 2020-02-12 Bayer CropScience AG Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel und deren zwischenprodukte
GB201509893D0 (en) * 2015-06-08 2015-07-22 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU600143A1 (ru) * 1976-12-06 1978-03-30 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср Способ получени гетероциклических систем, содержащих бормзамещенный имидазол
JPS57102888A (en) * 1980-12-18 1982-06-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
JPS5782390A (en) * 1980-11-11 1982-05-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
CA1164459A (en) * 1980-11-11 1984-03-27 Yung-Hsiung Yang Process for preparing (imidazo¬1,2-a|pyridine- 2-yl)-carbostyril or -3,4-dihydrocarbostyryl derivatives
EP0068378B1 (en) * 1981-06-26 1986-03-05 Schering Corporation Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
ATE34984T1 (de) 1988-06-15
US4621084A (en) 1986-11-04
JPS59186983A (ja) 1984-10-23
JPH0557989B2 (no) 1993-08-25
FI840653A0 (fi) 1984-02-17
AU2482284A (en) 1984-08-30
ZA841156B (en) 1984-09-26
GB8305245D0 (en) 1983-03-30
KR840007879A (ko) 1984-12-11
DK72784D0 (da) 1984-02-16
EP0120589A1 (en) 1984-10-03
GR79810B (no) 1984-10-31
FI840653A (fi) 1984-08-26
DK72784A (da) 1984-08-26
ES530011A0 (es) 1985-06-16
EP0120589B1 (en) 1988-06-08
DE3471936D1 (en) 1988-07-14
ES8505963A1 (es) 1985-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO840712L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive imidazo-forbindelser
FI96857C (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoista tiatsoliyhdistettä
US5679678A (en) Thienithiazine derivatives
DE68915225T2 (de) Benzazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
Hoffman et al. Synthesis and evaluation of 2-pyridinone derivatives as HIV-1-specific reverse transcriptase inhibitors. 4. 3-[2-(Benzoxazol-2-yl) ethyl]-5-ethyl-6-methylpyridin-2 (1H)-one and analogs
US5219859A (en) Indole derivatives, preparation processes and medicinal products containing them
CA2121230C (en) 1,3-dihydro-2h-imidazo(4,5-b) quinolin-2-one derivatives
NO873432L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av imidazolforbindelser.
NO874904L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye imidazopyridin-forbindelser.
EP1765795A2 (en) Alkynyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP0863881A1 (en) Benzimidazole derivatives and their use in the prevention and/or the treatment of bone diseases
JPH11514361A (ja) Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅとしての複素環式化合物
DD258229A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclisch substituierten indolderivaten
NO884231L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyridin-derivater.
HUT52092A (en) Process for producing 2(1h)-quinolinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
AU758325B2 (en) Imidazole compounds and medicinal use thereof
WO2010135014A1 (en) Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
DK157193B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilforbindelser
US4492695A (en) Therapeutically useful imidazo[1,2-a]pyridine derivatives
FI93444C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
DK169131B1 (da) Heteroaryloxy-beta-carbolinderivater, fremgangsmåde og fremstillling heraf samt deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel
JPS63216875A (ja) アリールピペラジニル−アルキレンフェニル複素環式化合物
AU769890B2 (en) Sulfonamide compounds and uses thereof as medicines
JPH11503121A (ja) アミジン誘導体
EP0618208A1 (en) Thiazolopyrimidine derivatives