WO1982001706A1 - Carbostyril compounds,composition containing same,and process for their preparation - Google Patents

Carbostyril compounds,composition containing same,and process for their preparation Download PDF

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Pharma Co Ltd Otsuka
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Tominaga Michiaki
Nakagawa Kazuyuki
Yang Yung Hsiung
Ogawa Hidenori
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a carbostyril compound to be used as a cardiotonic agent and a salt which can be used as a cardiotonic agent, and a veterinary medicine containing the carbostyril compound or a type a thereof. Is what you do.
  • EP-A1 -7525 and EP-A1 -8014 describe an isoquinoline compound that exerts a ⁇ cardiac action and a circulatory action ⁇ .
  • carbosty-lilui-dani compound of the present invention is a new compound having a different structure from the conventional force-based compounds.
  • One aim of the present invention is to introduce carbostyril compounds which exert a cardiotonic effect.
  • Another purpose of the present invention is to carry out anti-theft with a cardiotonically effective amount of a carbostyril compound.
  • the present invention provides a calbostyryl compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable:
  • R 1 represents a hydrogen atom, a low alkyl group, a phenyl low alkyl group, a low alkenyl S or i-alkyl group, and a hydrogen atom or a dialkyl group, a low alkyl group, a halogen atom.
  • H 3 is a hydrogen atom, a hydrogen atom, a halogen atom, a nitroso group, * a hydrogen atom which may form a lower alkyl S as a substituent, A low-alkylamino group, an N, iN'-dialkylalkylamino group, a carpamoylmeter, a sinomethyl group, or a carboxymethyl group are respectively shown.
  • R and R 5 each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a ⁇ alkyl group, a hydroxyl group, a low alkoxy S or a nitro group.
  • the interposition between the third and fourth carbon atoms in the carbosteryl bone indicates a single or double bond.
  • R 2 is a hydrogen atom, ⁇ ⁇ alkyl Le S The C b Gen atoms and a and La no 3]
  • the present invention provides a compound containing a compound J of the formula (I) or a salt acceptable in the production thereof as a cardiotonically effective amount.
  • the compound 3 of the present invention exerts an effect of increasing the yield of the heart muscle (positive inotropic action) and is useful as a cardiotonic agent, and is a recommended compound for treating congestive heart failure and the like as a recommendation. It is in the point that the action of the heartbeat is very weak, and that the coronary blood flow * is too low.
  • the various bases are as follows.
  • Examples of the low-effect alkyl include alkyl groups of carbon 1 to carbon such as methyl, ethyl, propyl. Isopropyl, butyl, ⁇ -butyl, pentyl, and hexyl. Benzyl, 2-phenylethyl, 1-phenyl-tyl, 3-phenylethyl, 4-phenylphenyl, 1,1-dimethyl-2 as low-alkyl Number of carbon atoms in the alkyl moiety of 1-phenylnityl, 5-phenylpentyl, -phenylhexyl, 2-methylphenylpropyl, etc. and a phenylalkyl group of (1).
  • Low alkyl groups include vinyl, aryl, crotyl, 1-methylaryl, 3-butenyl, 2-5-pentyl, 3-pentenyl, and 4-pentenyl.
  • Low alkyl - E is the Le Ji - le, 2 - pro peak - le, 1 - pro arsenide 0 sulfonyl, 2 - Buchini le, 3 - butenyl, 2 _ Pen Ji two Le, 3 - Pen Chi sulfonyl , 4 — MINCHUL-2-METHYL-3-BUTINYL, 1-METHEL-3-BUTIN-
  • alkynyl having 2 to ⁇ carbon atoms such as a pentyl group.
  • Amino, methylamino, ethylamino, probilumina, isoprovirino, isobutylamino may be an amino which may have an alkyl group as a lightning group.
  • amino S that may be issued one or two times.
  • ⁇ -di, alkylaminomethyl groups include ⁇ , ⁇ -dimethylaminomethyl, ⁇ ,-- ⁇ -dimethylaminomethyl, ⁇ , ⁇ -dimethylaminomethyl, No methyl, ⁇ -
  • ⁇ , ⁇ -dialkylaminomethyl groups can be exemplified.
  • the low alkanoyl groups include formamide, thioacetamide *, probiolamino, butyrilamino.
  • alkanoylamino groups having 1 to ⁇ carbon atoms such as Rminomino, isonorelylamino, and hexanoylminino.
  • Low-alkoxy groups include methoxy, ethoxy, proxy, isopro; carbons such as itoxy, butoxy, ieri-butoxy, penteloxy, and hexyloxy. ⁇ ⁇ 1- ⁇ ⁇ Alkoxy can be shown.
  • the compound of the present invention is produced by various methods S, and a preferred example thereof is produced according to the following reaction formula-1.
  • R 1 R 2 , R .R 5 and the carbon-carbon bond at the 3- and 4-positions of the rubostyryl skeleton are the same as those described in 10 above.
  • X 1 represents a halogen atom.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. :!
  • the reaction between the compound represented by the formula (H) and the compound represented by the known formula (OB) is carried out in a solvent or in a suitable solvent, preferably in a solution.
  • a solvent or in a suitable solvent preferably in a solution.
  • Any type of solution that can be used can be used as long as it does not have an effect on the anti-reflection method.
  • k low alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and butanol
  • aromatic hydrogen peroxides such as benzene, toluene and xylene
  • Ethers such as oxane, tetrahydrofuran, etc., tritonitrile, and tritriles such as sigma-nitrile, dimethyl sulfoxide, etc.
  • Examples include dimethyl formamide, hexamethyllin g triamide, and the like.
  • the ratio of the compound of formula ( ⁇ ) to the compound of formula 033 is uncertain. However, the latter is usually at least about equimolar to the former, preferably! > 3 times better to 5
  • the anti- ⁇ can be carried out by adding a usual basic compound as a dehydrogenating agent.
  • the new basic compound # 1 is, for example, a carbon-metal compound such as charcoal S-Na-Vamu, charcoal-rich lithium, carbon S-hydrogen-Na'-Vamu, or a heavy carbon-metal compound.
  • reaction is usually carried out at about room temperature to about 150, preferably at about 50 to 100, and the reaction is completed in about 1 to about 100 hours.
  • the compound ⁇ (la) and the compound ⁇ ⁇ (la), in which the carbon-carbon bond at the 3-position and the 4-carbon of the carbostyril skeleton show a single polymerization can be converted into each other by the reduction reaction and the ⁇ 3 ⁇ 4hydrogen reaction.
  • OMPI IPO [Wherein II 1 , R 2 , R 3 , R 4 and are the same as above.
  • the dehydrogenation of the compound of formula 'U a) is carried out by using a suitable hydrogenating agent.
  • a suitable hydrogenating agent for example, 2.3-dichloro-5,5-dicyanobenzoquinone, chloranil (2,3,5, ⁇ -tetrachlorodiethyl)
  • Benzoquinone such as benzoquinone, bromoxacin, -chlorosuccinimide, halogenating agents such as bromine, thiocyanine, dihysterene, etc.
  • I cormorant Rusetsu water iodinating agent e which may be mentioned parametric di U beam one-carbon, parametric di U beam black, platinum black, said chemical para Ji arm, hydrogen metal ⁇ such la conservation over nickel
  • the amount of the agent used is not limited to ⁇ , but may be adjusted from the range that is not appropriate. However, it is usually better to use 1 to 5 times, preferably 1 to 2 times, the molar amount of the compound of formula (ia).
  • the amount of the catalyst should be about the usual amount of the S medium, for example, the same weight as the compound of formula Cla). Is good.
  • the solvent examples include ketones such as acetone, ethers such as dixane, tetrahydrofuran G franc, methoxyethanol, and dimethoxyxetane.
  • ketones such as acetone
  • ethers such as dixane, tetrahydrofuran G franc, methoxyethanol, and dimethoxyxetane.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, phenetole, tetralin, cumene, chlorbenzene, dikolome Tan, dichloroethane, black mouth, tetrahedral carbon, etc., hydrogen, hydrogen, methanol, ethanol, isopropa
  • Alcohol veg, water, and polar proton solvents such as ethanol, nicotine, iitri-butanol, iitri-butanol, hexanol, etc.
  • Polar non-peptone solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethyllin triamide, etc. can be indicated.
  • the reaction is usually carried out at room temperature to s 00, preferably at room temperature to 200
  • the reaction is completed in about 1 to 40 ⁇ .
  • the reduction reaction of the compound of the formula (I &) can be widely applied to the ordinary connection.
  • Examples of the t element 3 ⁇ 4 ⁇ include palladium, palladium monoki, palladium monocarbon, platinum oxide, platinum, platinum black, and rac-nickel. 'You can use these as usual.
  • the reaction is carried out under normal pressure, and its S pressure is preferably S ⁇ 10 s? Z ai, preferably normal pressure ⁇ 53 ⁇ 4 ⁇ .
  • the reaction is usually 0 ⁇ 1 G 0 ° C, ⁇ Ma properly is preferably set to at coloration temperature ⁇ 7 0 c
  • R represents a low alkyl g, a low water kill ⁇ , a low alcohol S or an alkynyl.
  • X 2 represents a hagen atom; H 2 , R 3 , R 4 , and R; The carbon bond between position 3 and 40: of the rubostyryl skeleton is the same as described above. ] '
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • the corresponding R 1 can be derived into a compound having a low alkyl, a low alkyl, a low alkyl S or a compound showing a low alkynyl group.
  • a compound represented by the formula (ic) is converted to, for example, sodium hydride, lithium hydride, sodium lime, calcium oxide, metal sodium, metal
  • a basic compound such as an alkali metal such as a lithium metal
  • the m-position of the 1st atom of the calbostyril skeleton is led to the aluminum metal.
  • a suitable solvent for the reaction for example, omme such as benzene, toluene, xylene, etc.
  • Non-peptic contact solvents such as ether-based solvents such as hexane and dimethyl ether, hexane methyl lintriamide, dimethyl sulfonamide, and dimethyl sulfoxide It is preferably carried out in a non- ⁇ -based solvent such as S. Anti; ⁇ temperature is
  • the reaction is carried out at 0 to 200, preferably at presentation to 50.
  • the thus obtained alkali metal salt of the compound (7 CIc) is usually reacted with a halogen compound represented by the formula (W) for about 25 to 1 hour.
  • W halogen compound represented by the formula (W)
  • W halogen compound represented by the formula (W)
  • W halogen compound represented by the formula (W)
  • W halogen compound represented by the formula (W) for about 25 to 1 hour.
  • W halogen compound represented by the formula (W) for about 25 to 1 hour.
  • the stool dose is usually "! To 5 times mol, preferably about 1 to 5 times mol, and the halogenated compound is about 1 to 5 times mol, preferably about 1 to 5 times mol. Is completed in about 0.5 to 15 hours.
  • the compound (III) used as a starting compound in the formula (11) can be easily produced according to various methods.
  • the compound J can be prepared by the following reaction It can be manufactured according to the processes shown in process formulas 1, 4, 5, -0 and 17.
  • RR 6 , X 1 and the carbon-carbon bond at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton are the same as described above.
  • X 3 represents a halogen atom.
  • R 7 represents a hydrogen atom or low-alkyl S.
  • the reaction between the complete calbostyryl derivative in Reaction Formula 14 and the haegeno alkanoyl halide derivative ⁇ in Formula (V) is , Which is usually located below ⁇ s of Louis V. ⁇ Known Louis V is used, such as aluminum chloride, iron chloride, iron ⁇ , Cheating
  • the reaction is ⁇ even soluble, or two ⁇ carbon, salt Ihime Ji les emissions, 1, 2 - di-click B 13 E motor down, click throat base down peptidase down, two collected by filtration base down peptidase down, et ether, ⁇ ⁇ Can be performed in any suitable inert solvent.
  • the reaction is usually carried out in a room of about 7 :! to about 150 u, preferably at room temperature to about 100 u.
  • Use of compound 3 ⁇ 4 / ( ⁇ for compound 3 ⁇ 4nv) ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ Compound is usually equimolar to large excess, preferably 2 to 0.5 times molar amount.
  • the reaction temperature is usually under ice-cooling to the reaction solvent at a point, preferably 3 ⁇ 4 ⁇ ! The reaction proceeds easily at this temperature.
  • the anti-time is usually about 1 to 10 hours S.
  • a radical reaction initiator such as benzoyl oxide, hydrogen peroxide, etc. for the reaction.
  • Rogens [Wherein R s is a lower target Al Ka Bruno I le, denotes a low Al kill group. : ⁇ 1 , ⁇ 3 , ⁇ 7 , ⁇ : 1 and the carbon-carbon bond at positions 312 and 4 of the carbostiryl skeleton are the same as in the above-mentioned Co] formula (0). Leaching or pyridin—in a solvent such as benzene, nitrobenzen, gel, toluene, dioxane, sodium carbonate, or carbon power! J-rooms and more! J Metal charcoal salt, triethyl
  • the reaction can be carried out by deoxidizing the low-alkali carboxylic acid s water or its acid halide.
  • the amount of low-end carbonyl carbonate or water or its acid halide is preferably about equimolar to excess molar, preferably about equimolar to the compound of formula (). It is preferable to use a molar amount of 10 to 10 times.
  • the silylation reaction can be carried out under cooling, at room temperature, or under heating, but is usually about 10 to 15 O, preferably! ] ⁇ 100 ⁇ , and the reaction is completed in about 10 minutes ⁇ 10 hours.
  • the reaction may be carried out with a nitrifying agent such as an acid.
  • the amount of the nitrating agent to be used is based on the formula (1); i It is preferable to use a molar amount of from 1 to 15 times (the reaction is usually about 10 to 50 S It is performed in 1 to "! 0 hours.
  • the water content of the compound of the killing formula 00 can be obtained by adding an acid or alkali under a suitable solvent such as water or methanol, ethanol, ethanol, isopronoyl, or acid.
  • a suitable solvent such as water or methanol, ethanol, ethanol, isopronoyl, or acid.
  • Salts, sulfuric acid, etc., and alkalis such as sodium hydroxide, sodium oxide, calcium carbonate, sodium charcoal, sodium hydrogen carbonate, etc. Examples include um.
  • the new 3 ⁇ 4 or alkali is preferably used in an amount of at least equimolar, usually a large excess, based on the compound of the formula (1).
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 10 CTC.
  • the reaction is completed in about 5 to 5 hours for one is:
  • the alkylation reaction of the compound (7) of the formula (7); 5 is usually carried out by reacting with a known alkylating agent in the presence of a basic compound.
  • the basic compound J used at this time includes, for example, alkaline metals such as gold and sodium, metal hydroxides, hydroxides of these alkaline metals, carbonates, and the like. Examples thereof include heavy coal or aromatic carbonyl compounds such as pyrrolidine and pyridine.
  • alkylating agents examples include halogenated alkyls such as alkyl iodide, alkyl chlorides, and alcohols such as dithiol, and dialkyls such as dimethyl alcohol and getyl ⁇ .
  • the reaction was aggressive in a short time, and the solvents used were methanol, ethanol, isopropanol, -butanol, and the like.
  • ketones such as methyl and ketone ketones.
  • the amount of the alkylating agent to be used is usually from equimolar to excess, but is preferably from equimolar to 2 times the molar amount of the compound of a single system. It is easy to follow with the temperature of 3 ⁇ 4g, which is ⁇ dotted ⁇ of ⁇ ⁇ , but at first, it can be ripe at 00.
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 'reaction is water, In the presence of palladium, para-radiocarbon, platinum oxide, platinum black, Raney nickel, etc., such as methanol, ethanol, ether, dioxane, etc. Through! Always; under pressure or normal, youthful, youthful ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ and others (eg, ringing, ⁇ , ⁇ , lin, 3 ⁇ 4, etc.), ⁇ , m-.
  • Alkali forces include, for example, Alkali metal hydride, Alkali ⁇ .? 3 ⁇ 4MONMONI, etc.) Sulfide ⁇ , Nthionite g sodium, To Due to sulfuric acid etc.]?
  • This reaction is usually carried out using 3 ⁇ 4 ⁇ 3 ⁇ 4 soda and ⁇ 5 copper in the presence of a buffer such as vinegar soda, charcoal soda, charcoal calcium, etc. It is better to perform at 0 to 40 degrees at a time, but contrary to the setting; S is completed in about 1 to 5 hours.
  • a buffer such as vinegar soda, charcoal soda, charcoal calcium, etc.
  • Completion of the formula (XV) ⁇ 7 can be performed by, for example, halogen molecules such as bromine and chlorine, or N-bromosuccinimide, and N-bromine such as M-chloramine. -It can be used for halogenation such as chromium ⁇ imide. Compound of formula (XV) 3 ⁇ 4J and C. It is desirable that the ratio of the gen molecule or the halogenating agent is usually 1 to 10 times, preferably 1 to 5 times the amount of the former.
  • the solvent used in the reaction is a halogenated alkyl solution such as dichloromethane, dichloroethane, and cycloform-carbon tetrachloride.
  • the reaction of the reaction S is usually under ice-cooling to the reaction solvent at a temperature of, preferably, about 40 ° C. The reaction proceeds easily at this g degree. Reaction time Words 1 to 10 hours.
  • the reaction time Words 1 to 10 hours.
  • the compound of formula UD which represents R 2 or a hydrogen atom, a low alkyl S or halogen atom, can be prepared according to the following reaction formula.
  • R 10 a hydrogen atom, exhibit low ⁇ alkyl or C 13 Gen atoms.
  • X 4 is a ⁇ -gen atom, a hydroxyl group or a group
  • a halogen atom in the compound of the formula (1), a halogen atom, a nitroso group, an amino group, a low-alkyl group, an amino group, a low-alkyl group, a low-alkyl group
  • the compound represented by the above reaction formula represents a lucanoyl-amino, N, N-di (g-alkylaminomethyl, carbamoylmethyl, sinomethyl, or carboxymethyl group).
  • -1 can be set Among the compounds of the formula (IA), the compound represented by the formula J (Ie) in which H S represents a hydrogen atom can be produced by the method S shown in the following reaction schemes 17 to 11 below.
  • the compound of formula (I) can be converted into a compound of formula (Is) in the presence of a ⁇ -genating agent in an ordinary inactive medium. It is manufactured by this.
  • a ⁇ -genating agent used in such a reaction, known ones can be widely used, and examples thereof include halogen molecules such as nitrogen, element, iodine, and iodine, oxythirine, Examples of these compounds include phosphorus quinine, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphorus trisulphate, titanium chloride, and the like. In the case of convenience, it is not defined as ⁇ and is widely changed from S.
  • the halogenation reaction is usually carried out under ice cooling or about 0 to 100: preferably in a room ⁇ to 50, and the reaction time is usually about 1 to 12 hours.
  • the compound (J CIg) in which R 3 represents - ⁇ - ⁇ -sodium can be obtained by converting the compound of formula (Ie) of the killing formula (Ie) into a two-port type.
  • the reaction is carried out with a ⁇ solvent or ::! It can be performed in the appropriate inert solution.
  • Any conventionally known tocosolic agent can be used, including sodium,
  • 3 ⁇ 43 ⁇ 4S such as M glass.
  • the proportion of the nitrating agent used is preferably from 1 g to 2 moles per mole of the compound (ie), preferably from 1 mole to 12 moles per mole of the compound (ie). It is performed in the presence of the anti- ⁇ and 3 ⁇ 4.
  • known materials such as salt 3 ⁇ 4, ⁇ , ⁇ , acid, propylamine, butylin bag, isobutylin 3 ⁇ 4 etc. can be widely used. Mines are preferred.
  • the excess amount of the compound of (Ie) is usually in excess, and the reaction in the solvent should be carried out in a solvent.
  • the solvent used may be a normal inert solvent, such as water, if it is water, a low fat such as propion, butyrine, isobutylin, etc. Water vinegar m,,. Ethers such as on-drum, ⁇ water petitin, ⁇ water isobutyline ⁇ etc.-defatting _ protection ⁇ water 3 ⁇ 4, jixin xan, tetrahydrofuran etc. And dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of 50 to 1 G0, preferably at a temperature of 0 to 50'C, and is usually carried out at S for about 30 minutes to 3 hours.
  • the compound (Is) deduced from the formula (Is) can induce a compound (Ii) in which one of the compounds of the formula (I) shows aminos.
  • the reaction may be carried out using a known reducing agent S.
  • the reducing agent may be, for example, a mixture of iron and sulfuric acid, lead and ⁇ ⁇ , or a mixture of primary chloride and salt ⁇ . Is preferred.
  • the amount of the reducing agent is preferably equimolar to a large excess with respect to the compound (Is), but preferably 5 to 5 times the molar amount.
  • the reaction can be carried out by using a reaction-strength hydrogenation, for example, palladium black, palladium carbon, Raney-nickel, or platinum nitrate.
  • the reaction proceeds in a solvent.
  • the solvent include water, low alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and 1- ⁇ .
  • the reaction condition is not limited at all. The distance may be set as appropriate depending on the type and amount of the S base or the hydrogenating agent.
  • a reducing agent At 0 to 15 CTC (preferably 50 to 10 CTC), and when hydrogenation is used, the reaction is performed under hydrogen pressure and normal pressure at 0 to 100 S (preferably at 7) . Okay ⁇
  • R 2 is hydrogen Kaeko or Represents a methyl group.
  • the compound ⁇ in the kill formula (I) is changed to a compound ⁇ (I j) indicating a low alkanoylamino. ! You can do it.
  • the usual conditions for acylation anti- ⁇ can be widely applied. For example, low-alkane carbon or its ⁇ ⁇ water ⁇ j or its 3 ⁇ 4Haguchi Genich 3 ⁇ 4J
  • the anti- ⁇ is usually carried out in the presence of an S column compound or an acid S compound.
  • an S column compound or an acid S compound for example, triethylamine, trimethylamine, pyridine, etc. Dimeter Rinrin, methyl morpholine, 1,5-Di-Zabicyclo [4.3,0] Nonene-5 (D ⁇ ⁇ ), 1.5-Di-Zabicyclo [5, 4, ND-5 (DBU) 1, 4-Zybicyclo [ ⁇ 2] octane (DA BG 0) which is suitable for charcoal, charcoal, charcoal, sodium, charcoal Bases such as acid-water cumulative calcium and hydrocarbon-hydrogen sodium can be mentioned. Also, as the compound, for example, Ryutsu, salt, etc. can be discussed.
  • the reaction is carried out in a solvent or a solvent, for example, a solvent such as Shii-Dori-Methylene, K-form, or Cyclo-
  • solvents include tonogenic solvents.
  • the amount of the low-alkane carboxylic acid or its water or its halogenated compound used in the reaction is particularly suitably selected, but is usually equimolar to that of the compound (7 CM). A 10-fold molar amount (preferably equimolar to 2-fold molar amount) may be used. Also react
  • OWM OWM
  • the time is not particularly limited, it is usually carried out in about 30 to 150 hours (preferably 0 to 100 minutes) in about 30 minutes to 12 hours.
  • a compound in which R 1 "represents a hydrogen atom, and-are produced by converting the compound of the formula () into S a compound in which R 1 "represents a hydrogen atom, and-are produced by converting the compound of the formula () into S.
  • the conditions for reducing the carbonyl of a metal bond to methylene can be applied, for example, lithium aluminum hydride, sodium hydrogen hydride, or the like.
  • R u is compound showing a and R 12 turtles chill 3 ⁇ 4 represents a hydrogen atom ⁇
  • one killing formula (Ik) is produced by the combination of a compound 3 ⁇ 4 reducing child of over ⁇ (Ii). This reduction can be used for Etspiler's Clark reaction; This reaction is easily carried out by adding formic acid and formalin to the compound of the formula (Ii) usually in a solvent and heating.
  • the proportion of girth and formalin used is not determined by the spine, but is appropriate: usually, it is usually about 5 to 5 times, more preferably about 5 times, for example, about formalin relative to compound (Ii).
  • reaction temperature and the reaction time are not fixed to a coil and can be returned from a wide range, but are usually from room temperature to 150 ° C, preferably from 80 ° to 12 ° t: 3 hours to 30 ° C. It takes about ⁇ hours.
  • the compound () in which R 3 is N, N-dialkylamino is the compound (J) which can be referred to as ID.
  • the anti- ⁇ , halogen The reaction is carried out in the presence of a hydrogenating agent.3 ⁇ 4 ⁇
  • -It can remove salt such as dimethyl chloride.
  • the reaction can be carried out either in the presence of the anti- ⁇ solvent or in the presence of a solution.
  • Any solvent that can be used as a solvent in the reaction can be conveniently used, for example, methanol, ethanol, phenol, alcohol, and getyl.
  • Ethers such as ethers, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl glycol monomethyl ether, etc., and benzyl alcohol
  • Aromatic hydrocarbons such as len and chlorbenzen ⁇ , ketones such as acetone and methylethylketone, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexane
  • Non-proton-based solvents such as methyl triamine are used for convenience.
  • the stool ratio of the compound (e) to the compound (XX) is usually at least about 2 moles, preferably 2 to 4 moles per mole of the former.
  • the compound (XX) is used in an equimolar amount with respect to this working ratio compound (li), whereby the amino having one low alkyl group as one of the compounds of the formula (I) is obtained. And the compound thus obtained is represented by the formula: H 1 X 2 (where R represents 3 ⁇ 4alkyl S and X 2 is the same as defined above).
  • R represents 3 ⁇ 4alkyl S and X 2 is the same as defined above.
  • R 3 represents a hydrogen atom among the compounds of the formula ⁇ U), and the compound Ue) has a dialkyl group and a formalin.
  • R 3 can be a compound (im) in which R 3 represents a ⁇ , ⁇ -di-low alkylaminomethyl group.
  • the reaction is carried out in a solvent or solvent, and the solvent which is not involved in the reaction can be widely used, for example, water, methanol, ethanol, or iso- Examples thereof include low alcohols such as propanol, and low fats such as acid and Provion II.
  • the compound (CXII) and the formalin are usually used in an amount of about 1 to 3 moles per mole of the compound (le), preferably ⁇ . : Equimolar amount is recommended.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of about 0 to 150, preferably at a temperature of about 100 ° C to about 100 ° C, and the reaction is terminated at the time of the reaction.
  • O PI WIPO Examples include halogenated hydrocarbons such as ⁇ -form and 23-carbon, acetonitril, propiotolyl, dimethylformamide and the like.
  • Compound ⁇ ( ⁇ ) is harmful to compound 11 (convenient to compound ⁇ : ⁇ ⁇ ), but the latter 3 ⁇ 4: equimolar to very tight, preferably, equimolar to about 2 times Good to be.
  • 3 ⁇ 4Reaction usually 0 ⁇ 150 ⁇ 0, preferably ⁇ , about 30 ⁇ 803 ⁇ 4, completes in about 30 minutes ⁇ 4 hours.
  • the compound (XXffi) is converted to ⁇ by the compound ( ⁇ )
  • the compound ( ⁇ ) is replaced by the compound ( ⁇ ffi)
  • the compound of formula (I) '' J is a compound in which Calpamoyle methyl is 3 ⁇ 4CIo
  • the compound ( ⁇ ⁇ UP) can be obtained.
  • the anti-5 is carried out in an inactive manner to the anti- ⁇ .
  • the solvent is water, for example. Low-end alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and two-triles such as o-set-triles and -7 ⁇ -bi-nitrile are listed.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) preferably includes, for example, preferably cyanyanium and sodium cyanide, etc.
  • compound (XXI) is usually used in an equimolar amount to a large excess amount, preferably 3 to 4 times with respect to compound (la).
  • the reaction is usually carried out at a temperature of about 150 to about 150, preferably at about 0 to 100, and is usually performed for about 3 to 12 hours, preferably about 5 to about 1 hour.
  • the compound (ca) is usually used in an equimolar amount to 2 times, preferably about an equimolar amount to the compound ⁇ ( ⁇ ), and the room temperature is from 150 to 150, preferably from 0 to 1 oo: At 30 minutes
  • R 3 represents carboxymethyl g ⁇ (Iq) is a compound ⁇ ( ⁇ ) or a compound (I?) Obtained by the above reaction; ? JD moisture can be ferocious. All of the reactions involve the use of a solvent or water, methanol, ethanol, impronominol, acid, or the like: The reaction is carried out in the solvent or by the action of an alcohol. Acids such as drums and acids, and alkalis such as sodium hydroxide, calcium hydroxide, gum, calcium carbonate, and sodium carbonate. Lime etc. can be illustrated.
  • the temperature should be about 50 to 150, usually about 50 to "! 0 0 ⁇ , and the setting should be about 5 to 10 hours. I do.
  • the carbostyril derivative ⁇ ⁇ represented by the formula (I) can be easily converted into an addition salt by applying a medically acceptable drum.
  • OMPI For example, ⁇ 3 ⁇ 4 such as salt, phosphorus, beautified hydrogen, etc.
  • Examples include oxalic acid, maleine, fumaric, lingo, limestone, corn, benzoic acid, and the like.
  • sodium hydroxide, hydrated calcium hydroxide, and calcium hydroxide can be given.
  • the compound exists as a compound optically active substance of the formula (I), and includes the present optically active substance.
  • the agents are commonly referred to as base agents, dispersing agents, mixing agents, humectants, disintegrants, surfactants, lubricants, and any diluent or excipient.
  • Various forms can be selected as the medical agent according to the purpose of treatment, and typical examples are suspicious agents, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, and the like. Capsules, suppositories, injections (solutions, suspensions, etc.).
  • those conventionally known in the art can be widely used as a carrier, such as milk, whitening, sodium fumigated sodium, buoy, and urea.
  • Starch charcoal, calcium, kaolin, crystal cell, water, potassium, water, ethanol, propanol, syrup,, sugar Liquid, starch liquid, gelatin solution, carboxymethylcellulose, .cellac, methylcellulose, linker calcium, polyvinyl chloride binder, dry starch, etc.
  • Alginate sodium, powdered can, powdered lamina, powdered sodium carbon, calcium carbonate, o: lioxyethylen rubitan fatty acid esters, rawry Sodium sulfate, stearin monoglyceride, starch, milk Disintegrants, whitening, stearin, dexterity, hydrogenated oils, etc., disintegration inhibitors, ⁇ -monium base, rauryl sulfate sodium, etc. Glycerin, starch, and other deepening agents, starch, milk, kaolin, bentonite, colloid ⁇ g g. Phosphoric acid, honey powder, ethylene glycol recall
  • the suspect agent may be a normal agent as required, such as garments, gelatin capsules, liquor, film coating, double suspicion, or multi-layer suspicion. be able to.
  • 3 ⁇ 4 ⁇ can be widely used in the field known in the art, such as bu, 3 ⁇ 4 ⁇ , starch, cacao, hardening, kaolin, talc
  • any of the well-known 3 ⁇ 4 ⁇ can be used widely, for example, ⁇ ⁇ Lynch Ling Recall, cacao lunar, high alcohol, high alcohol
  • the liquid and ⁇ agents can be used for blood injection and hemorrhage. It is preferable that these solutions, emulsions, and abrasives be used in the form of a powder when used in this field.
  • water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethanol alcohol, alcohol alcohol, alcohol alcohol, vitamin alcohol examples thereof include fatty acid esters.
  • butto's ⁇ 1 or glycerin is included in the anti- 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 ⁇ ! You can do it,
  • the amount of the compound of the present invention to be contained in the cardiotonic agent of the present invention is not limited to a specific amount, but is generally in the range of S, but is usually 1 to 70% by weight of the total composition, preferably 5%. ⁇ 50% by weight
  • the method of administering the cardiotonic agent of the present invention is particularly limited, and is given by various preparation methods, the age of the patient, the method of enrollment of the patient, the degree of disease, etc.
  • preparations pills, solutions, preparations, emulsions, granules and capsules
  • injectables they are administered alone or mixed with normal replacement fluids such as boiled and mint, and given as a static solution. Supposedly or inwardly.
  • suppositories they are administered directly.
  • the administration of the cardiotonic agent of the present invention is appropriately selected according to the age, gender and other conditions of the patient, the degree of the disease, etc., but the amount of the present invention is usually 1 equivalent per day. ] 71 to 10 is good. In addition, the active ingredient in “Yufu” 51 condition is 5 C! ⁇ 250 is recommended.
  • ⁇ -Acetyl-8.-Methoxy-3,4-Dihydroxy bostyril 3.1 ⁇ is dissolved in cromal form S 0, and bromine 6 and cromal ⁇ -form 20 are produced at a temperature of room temperature. Gradually lower the solution. 30 minutes at g for 30 minutes. The reaction solution was reduced, and the remaining S was recrystallized from methanol to give ⁇ -(-: / mouth cetyl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril 5 ⁇ 2.
  • 3,4-Diethyl cetylcarbostyl is used in the same manner as in Reference 8 except that carbostyril is used instead of dihydrocarbostyril.
  • Color powder ⁇ crystal (metanol-ether)
  • the starting compound is obtained in the same manner as in Example 2 and Example 6 to obtain the following compound.
  • OMPI pigeon Anesthetize Heparin sodium salt at a dose of 10000 uZ is administered ⁇ and blood is lethal to prepare a sinus node artery sample.
  • the specimen is mainly set from the right atrium into a cold mouth solution.
  • the glass was then kept at 38: ⁇ ⁇ Placed in a water jacket and pre-infused with sodium salt of pentoparbital (30 ss / 3 ⁇ 4, intravenous).
  • heparin-treated ni 100,000 UZK, given in the static area
  • Weight 18 ⁇ : 27 ⁇ ⁇
  • the perfusion pressure is set to a constant pressure of 10 OtrsH.
  • the test compound is injected into the locomotor at a volume of 10 to 30 via a rubber tube that is in close proximity to the force-urea inserted into the right coronary vein.
  • the positive inotropic effect of Kyo-Tai-Kai is expressed as a percentage change with respect to the kishi-tension before administration of the compound, and the change in coronary blood flow is expressed as the value of ⁇ vs. the value before administration. . ⁇ 1 is shown below. ⁇ ⁇
  • the above agent was manufactured in a total of 200 ⁇ ⁇ conventional methods.
  • Hydrogen hydride salt 10 Damp starch 2 1 Magnesium stearate end rate 1 8
  • composition of the above composition was prepared in 1 ml, formulation example
  • Pill-z-miraben 0.025 Injection ⁇ distilled water 100 0 Above paraben ⁇ , sodium metabolite and chloride
  • CMPI WIPO The sodium is agitated and dissolved in about half of the above distilled water at 80 ° C. Discard the solution to 40, and add the compound of the present invention, and then add the ethylene glycol and lioxyethylenesolbitan monolate to the solution. Dissolved. Next, add the injection ⁇ distilled water to the final volume to make the final volume, put the appropriate filter paper on it and make it to SiP ⁇ ⁇ S. Dispense into 1. sample Then give the injection.
  • VrTPO ⁇ ⁇ ⁇ is a heart agent that is acceptable in the product and its manufacturing process, and is a compound for the treatment of congestive heart failure.

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Description

カルボスチ リ ルイヒ合 ¾？、 その組成^及びこれらの袈法
； *ヒ
m ¾ £Z l
本発 ¾は強心剤と して ¾用るカルボスチ リル化合 及びその袅萘上許容し ί€る塩^およびその らび に該カ ルボスチ リ ル化合 ¾またはその a類を含む袈薬 組苡 に闋するものである。
卷開昭 54 - 130589, 54 - 135785, 54-158585, 54 - 141785， 55-76872, 55-49519, 55- 13283， 55-53284 よび 55-83781に言 5載され ているよ う に皿圧;■ 下作周、 血小 ¾凝集阻止作^また は抗炎症作用を^する揎 々 のカ ルボスチ リ ル化合物が 知られている。
さらに、 EP-A1 -7525および EP-A1 -8014 に は^心作用および循 S器作^を ¾するィ ソキ ノ リ ン化 合^が記載されている。
しかし、 本発 のカルボスチ リルイ匕合物は従来の力 ルボスチ リ ルイ匕合 およびイ ン キノ リ ンィヒ合物とは構 造が異¾る新 ·化合 である。
¾ (D
本兗明の一つの目的は強心作用を ¾するカルボスチ リ ル化合物を提洪するこ とにある。
本 ¾ ^の別の目的 カルボスチ リ ル化合 を強心有 効量含む袅棻 反窃を^ するこ とにある。
^： 明のさらに別の巨的はカ ルボス チ リ ルィヒ合物お
Ο ΡΪ
. wrp よびその ¾案上許容し^る ¾の ¾sを提 するこ と にある o ■
鋭意讶究の^杲本発 ¾が完成された。 するわち、 本 癸^は下記一設式（I)で表わされるカ ルボスチ リル化合 物またはその ¾棻上許容し得る: を提^する。
Figure imgf000004_0001
〔式中 R 1 は永素原子、 低致アルキル基、 フエニル低 アルキル基、 低 アルケニル S又は i£ アルキ -ル 基を、 は水素原子又は 敌アルキル基、 低致アル コ キシ基、 ハロ ゲン原子又は水 ¾ Sを、 H 3 は水素原 子、 泜 了ルキル基、 ハ ロ ゲン原子、 ニ ト ロ ソ基、 * 換基と して低級アルキル Sを ¾するこ とのある了ミ ノ 基、 低^了ルカ ノ ィ ルァ ミ ノ基、 N， iN ' -ジ 致アルキ ル了 ミ ノ メ チル基、 カルパモイ ルメ テル 、 シ了ノ メ チル基又はカルボキ シ メ チル をそれぞれ示す。 R 及び R 5 は各々水素原子、 ハ ロ ゲン厦子、 ^ アルキ ル基、 水酸基、 低 ¾アル - キシ S又はニ ト コ基を示す。 またカルボステ リ ル骨^の 3位と 4位の荧素間^合は、 一重^合又は二重^合を示す。 イ ミ ダゾビリ ジル
ί
Ο ΡΙ
. wi?o"
Figure imgf000005_0001
の置換 12置はカ ルボ ス チ リ ル骨格の 5 12：又は ό证であ る。 ただし、 倒^ィ ミ ダゾビリ ジル基
Figure imgf000005_0002
力 S カ ル ボス チ リ ル骨洛の 5 12：に童裘している場合には、 R 2 は水素原子、 ^ ^ アルキ ル S又 ハ ロ ゲン原子で あっては らない 3 〕
また、 本発¾は式（I)の化合 ¾J又はその製案上許容し る塩を強心 効量含む ¾心組苡 を提供する。
さらに、 本癸 ¾ 式（ί)の化合^及びその ¾案上許容 し祷る塩類の ¾ sを提^する。
発明の実旌をするための最良の形態
本発明の化合 ¾3は心飭の収^力増加作 ( 陽性変力 作用 ） を し、 強心剤と して ¾用であ 、 荐に うつ血 性心不全等の治療に ¾ ¾Jな化合^である。 癸明の化 合 ¾の^ ：、 心拍^の增 作 が ¾めて弱く、 また 冠血流 *の堉；^ ¾を ¾する という点にある。 一 ΟΜΡΙ 本明 謇にぉいて各種の基は具佯的には以下の通 ? め る。
低效アル キル と して メ チル、 ェ チル、 プロ ピル. ィ ソプロ ビル、 ブチル、 έβ ί- ブチル、 ペン チル、 へ キ シル 等の炭 ¾¾ 1〜όの アル キル基を例示できる, フ エ ニル低 アルキ ル と して ベ ン ジル、 2 - フ 工 ニル ェチル、 1 - フ エ ニル - チル、 3 - フ エ二 ルフ 口 ビル、 4 -フ エニル ブチル、 1, 1 -ジ メ チル - 2 一 フ エ 二ル ニチル、 5 -フ エ -ルペ ン チル、 - フ エ二 ルへキ シル、 2 - メ チル フ エ -ル プ ロ ピル基等 の アルキルき ϋ分の炭素数カ∑ 1〜 όの フ エニルアルキル 基を例示できる。
低致ァルケ -ル基と してはビニ ル、 ァ リ ル、 ク ロ チ ル、 1 -メ チルァ リ ル、 3 -ブテニル、 2 — 5ンテ - ル、 3 -ペ ン テニル、 4 -ペ ン テ ニル 2 ー メ チル - 3 -ブテニル、 1 -メ チル - 3 -ブテニル、 2 -へキ セニル - 3 -へキ セ ニ ル 4 一 へキ セ -ル - 5 一 へキ セ ニル、 2 - メ テル - 4 一 ペン テ二ル、 1 ー メ チル ー 4 一 ペ ン テ -ル、 2 一 メ チル - 3 — 2 ン テ ュ ル、 1 - メ チル - 3 - ペ ン テ -ル基等の^:素 2〜 όの了ル ケ -ル Sを例示できる。
低 アルキ-ル と してはェチ - ル、 2 -プロ ピ- ル、 1 -プロ ヒ0 ニル、 2 - ブチニ ル、 3 -ブテニル、 2 _ ペ ン チ 二 ル、 3 -ペ ン チ ニル、 4 —ミ ン チ ュル- 2 - メチ ル - 3 - ブチニ ル、 1 - メテル - 3 - ブチ-
. WIPO ル 、 2 - へキ シル 、 5 — ^キ シュル 、 4 キ シ■=·ル 、
5 — キ シ； = ル、 2 一 メ チル _ 4 _ペ ンチ二ル、 1 一 メ チル - A 一ペン チニル、 2 - メ チル - ό - ンチ >=■ ル、 1 - メ チル - 3 -ペ ン チ -ル基等の炭素 2〜 ό のアルキニル を例示できる。
ハ ロ ゲン原子と しては？！素原子、 臭素原子、 沃素原 子、 ^累原子等を 3示できる。
雷^基と して ίέ アルキル基を ¾するこ とのあるァ ミ ノ と して ァ ミ ノ 、 メ チルァ ミ ノ、 ェチル ァ ミ ノ 、 プロ ビルァ ミ ノ、 イ ソ プロ ビルァ ミ ノ 、 ブチルァ ミ ノ 、 ier£ -ブテル了 ミ ノ 、 ペ ン チル了 ミ ノ 、 へキ シ ノ ア ミ ノ 、 ·Ν , Ν—ジ メ テルァ ミ ノ 、 Ν - メ チル — Ν - ェチル ァ ミ ノ 、 , -ジェチルァ ミ ノ 、 丄 Ν' - メ チル プ σ ビル了 ミ ノ 、 - ェチル - ィ ソ プ ロ ピルア ミ ノ 、 W， -ジブ口 ビルァミ ノ 、 Ν - メ テル - Ν - ブテルァ ミ ノ、 1^ - ェチル - 1^ - ァ≤ -ブチルァ ミ ノ 、 Ν , - ジブチルァ ミ ノ 、 1^ - メ チル - ~ ぺ ンチルァ ミ ノ、 Ν - プ π ビル - !A - ペンチルアミ ノ 、 W， N -ジペンチ ル了 ミ ノ 、 - メ チル - ^！ - へキ シル了 ミ ノ 、 N — ブ チル へキ シルア ミ ノ 、 · , Ν-ジへキシルァ ミ ノ 基等の了ルキル ¾分の炭素兹が 1 - ό のアルキル を
1 個又は 2倡 するこ とのあるアミ ノ Sを例示できる。
， Ν -ジ , アルキルァ ミ ノ メ チル基と しては、 Ν , Ν-ジ メ チルア ミ ノ メ チル、 - メ テル - : - ェチ ル了 ミ ノ メ テル、 Ν , Ν -ジ ェテルア ミ ノ メ チル、 Ν -
ΟΜΡί . WIPO メ チル - N - プロ ピル了 ミ ノ メ チル、 N - ェチル ー N 一イ ソプロ ビル了 ミ ノ メ チル、 Ν , Ν -ジプロ ピル了 ミ ノ メ チル、 メ チル ブチルア ミ ノ メ チル、 Ν - ェテル 一 Μ - tert - ブチル了 ミ ノ メ チル、 , N -ジ プチル了 ミ ノ メ チル、 N - メ チル ペンチルア ミ ノ メ チル、 N - プロ ビル - N - ペンチルァ ミ ノ メ チル
Ν , Ν -ジペンチルァ ミ ノ メ チル、 メ チル - Ν «. キシル了 ミ ノ メ チル、 Ν - ブテル ー Ν 一 へキ シル了 ミ ノ メ チル、 Ν，Ν -ジへキ シルア ミ ノ メ チル 等の炭素 数が 1 - όのアルキル Sがァミ ノ Sに 2僵 *裒した
Ν , Ν -ジアルキルア ミ ノ メ チル基を例示できる。
低 アルカ ノ ィ ル了 ミ ノ基と してはホルムアミ ド、 了セ ト ア ミ ト *、 プロ ビォ -ル ァミ ノ、 ブチ リ ル ァミ ノ . イ ソ ブチ リ ル了ミ ノ、 ノ レ V ル了 ミ ノ、 イ ソノ レ リ ル ァ ミ ノ 、 へキサノ ィ ル了 ミ ノ 等の炭素 1〜 ό のァ ルカ ノ ィ ルア ミ ノ基を例示でき る。
低^アルコ キシ基と してはメ ト キシ、 エ トキ シ、 プ ロ キ シ、 イ ソプロ； itキ シ、 ブト キ シ、 ieri - ブト キ シ、 ペンテルオキ シ、 へキ シル才キシ 等の炭素 ¾ 1 - ό のアルコ キ シ を 示でき る。
本発钥の化合 ¾J 種々の方 Sで製造されるが、 その 好ま しい一例を挙げれば^えば下記反応行程式 - 1 に 従い &造される。
反 ίδ行程式 - 1
Figure imgf000009_0001
〔 式中 R 1 R 2、 R . R 5 及び力ルボスチ リル骨格の 3 位と 4位の炭素間結合 10記に同じ。 X 1 はハ ロ ゲン 原子を示す。 R 6 は水素原子又は低 ¾¾アルキル基を示 す。 ：！
. —殺式 (H)で表わされ 化合物と公知の一設式 OB) 表 わされる化合 との反応は、 ^溶媒下又は適当 溶媒 中、 好ま しく は溶^中にて行 われる。 ^いられる溶 ¾と しては に陔定されす'反 5に慕影 ¾を えないも のであればいずれも便用できる。 例えば k、 メ タノ ー ル、 エタ ノ ール、 イ ソプロパノ ール、 ブタ ノ 一ル等の 低 アルコ ール類、 ベン ゼン、 ト ルエ ン、 キ シ レン等 の芳香^荧化水素類、 ジ才キサン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等のェ 一テル類、 了セ ト ニ ト. リ ル、 プ σ ビ才ニ ト リ ル等の二 ト リ ル類、 ジメチルスルホ キ シ ド、 ジメ チル ホル ム ア ミ ド、 へ キサ メ チル リ ン g ト リ ア ミ ド等を挙 げるこ とができ る。 一設式 (Ε)の化合 と一設式 033の化 合物との使用割合と して に^定がな く い ¾ PS で適宜違択できるが、 通常前者に対 して後者を少 く とも等モル量程度、 好ま しくは ！ > 5へ 3倍モル いる のがよい。 また該反 δは ¾ハ = ゲン化水素剤と して通 常の 基性化合物を添加して行るい得る。 新かる塩基 性化合 #1と しては例えば炭 Sナ ト V ゥム、 炭 ¾力 リ ク ム 、 炭 S水素ナ ト' V ゥ ム等の炭^金属化合物又は重炭 ¾金属化合物等の^ ¾¾S性化合 ·¾？、 ト リ ニテルアミ ン、 ビ リ ジン、 Ν , -ジ メチルァ - リ ン等の ¾ ¾¾基 性化合 ¾等を挙げるこ とができる。 該反応は通常室 〜 1 50 程度、 好ま しく 5 0〜 1 0 0でにて行 われ、 一設に 1〜 1 0時 ¾程度で反応は終了する。
また一設式（I)の化合^ 反 S行程式一 2に示すよ う にカルボスチ リル骨格の 3位と 4 の炭素間結合が一 重 合を示す化合 ¾ (la)及び二重^合を示す化合 ¾j Cl ) は還元反応及び ί¾水素反応によ i)稆互に変換可 fgでめる。
反応行程式一 2
Figure imgf000010_0001
(la) (lb)
OMPI IPO 〔式中 II 1、 R 2、 R 3、 R 4及び は前記に同じ。 〕 ー設式' U a ) の化合物の ί 水素反応は、 適当 溶媒 中説水素化剤を便^して行なわれる。 用いられる, 水 素化剤と しては liえば 2. 3 - ジク ロ 口 - 5, ό - ジシァ ノ ベン ゾキノ ン、 ク ロ ラ ニル ( 2, 3， 5， ό - テ ト ラク ロ 口 べン ゾキノ ン ）等のベン ゾキ ノ ン 、 ブロ モ コ ハク ¾ィ ミ 、 - ク ロ ル コハク該ィ ミ ド、 臭素等の ハ ロ ゲン化剤、 ィ 才ゥ、 二 ¾ィヒセ レ ン等の よ う る説水 素化剤、 パ ラ ジ ウ ム 一炭素、 パ ラ ジ ウ ム黒、 白金黒、 該化パラ ジウ ム、 ラ ネ ーニ ッケル等の 水素用金属 籙を挙げることができる e ^水素化剤と してべン ゾキ ノ ン頦ゃハ□ ゲン化剤を便^する場合、 その使 量と しては^に^定されず Sい範囲から ¾宜¾ すればよ いが、 通常一設式 （i a ) の化合^に対して通常 1 〜 5 倍モ ル量、 好ま しくは 1 〜 2倍モル量便用するのがよ い。 また 水素化剤と して水素化, を使^する場合、 その便^量と しては達常の S媒量程度、 ^えばー設式 C l a ) の化合物に対して等重量 とするのがよい。 また溶媒と してはアセ ト ン等のケ ト ン類、 ジ キサン、 テ ト ラ ヒ ド G フ ラ ン、 メ ト キ シ エ タ ノ ール、 ジ メ ト キ シ ェ タ ン等のエーテル類、 ベ ン ゼ ン、 ト ル エ ン、 キ シ レ ン、 フ エネ ト ール、 テ ト ラ リ ン、 ク メ ン、 ク ロ ルべ ン ゼン等の芳香族炭化水素 、 ジク コ ロ メ タ ン、 ジク ロ ロ エタ ン、 ク ロ 口ホル ム、 四 ィヒ炭素等のノ、ロ ゲン ィ匕炭ィ匕水素 、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール、 イ ソ プロパ
CMPI
ρ。 ノ ー ル、 ブ、タ ノ ール、 iitri -ブタ ノ 一ル、 了 ミ ルアル コ ー ノレ、 へキサノ ー ル等のアル コ ー ル漠、 水、 該等 の極性プロ ト ン溶 ¾崇、 ジメ チルホルム了 ミ ド、 ジメ チルスルホ キ シ ド、 へキサ メ テル リ ン設 ト リ 了 ミ ド等 の極性非プ ト ン溶 ¾頃等を 示できる。 該反応は通 常室温〜 s 0 0で、 好ま しくは室 〜2 0 0で'にて行
われ、 一設に 1 〜 4 0 ^閭程度で反応は終了する。- —設式（I&) の化合 の還元反応には通常の接翁還 元条^を広く逼^できる。 いら る t元 ¾ ^と して は例えばパラ ジウ ム、 パ ラ ジウ ム熹、 パラ ジウ ム一炭 素、 詨化白金、 白金、 白金黒、 ラ ネ —ニ ッ ケル等を挙 げるこ とか'でき、 これらを通常の. 量を便^するの がよい。 また^いられる溶^と しては例えば水、 メタ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル、 イ ンプ = ミ ノ 一 ル、 ジ才キサ-ン . テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 へキサ ン、 シク 口へキサン、
ェチル、 酢 ¾等を孥げるこ とができる。 該反応は常 圧乃呈^圧下で行るわれ、 その S力 言 S〜 1 0 s?z ai、 好ま しくは常圧〜 5 ¾Ζ αίとするの よい。 また 反 は通常 0〜 1 G 0 °C、 耔ま しくは呈温〜 7 0 でとするのがよい c
反応行程式一 3
OMPI _ ' '
Figure imgf000013_0001
(Ic) (Id)
〔式中、 R は低 了ルキル g、 フ エ -ル低殺了ルキ ル ^、 低 ¾¾ァル ケ - ル S又は ア ルキニ ル ¾を示す。 X2 はハ αゲン原子を示し、 H2、 R3、 R4、 R。、 及び力 ルボスチ リル骨格の 3位と 40：の炭素閬^合は、 前記 に同じ。 〕'
反応式— 3によれば一設式 (I)の化合锪の うち R2、 R3、 R 及び R5 が不活住 Sである^合には、 R1 が水 素原子を示す化合物 （Ic) よ 、 応する R1 が低 了ルキル 、 フ エ -ル低 了ルキル 、 級了ルケ二 ル S又は低 ¾¾アル キニ ル基を示す化合^ (id) に誘導 するこ とができる。 す わち、 一 ¾式（ic) で表わさ れる化合物を例えば水素化ナ ト リ ウム、 水素化力 リ ウ ム、 ナ ト リ ウ ムアミ 、 カルシウ ム 了ミ ド、 金属ナ ト リ ゥ ム、 金属力 リ ゥ ムな どのアル力 リ 金属等の塩基拦 化合物と反応させて、 カ ルボスチ リ ル骨格の 1位の望 素原子の m置をアル力 リ金属 に導く。 該反応 適当 ¾溶媒、 たとえばベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン ， キ シ レ ン等の o m 芳香族系溶 ¾、 へキ サ -ン、 シク ロへキサ ン等の^ 和炭化水素系溶^、 ジェチルエーテル、 ジニチ レ ング ij コ ールジ メ チル エ ー テル、 1.2 - ジメ ト キ シ ニ タ ン ジ才 キサ ン等のエ ーテル系溶媒、 ジメ チル ホル 厶 了 ミ ド、 へ キサ メ テル リ ン ト リ ア ミ ド、 ジ メ チルスルホ キサイ ド等の非プ = ト ン性の接 S溶 S等、 好ま しくは 非ブ σ ト ン性の^倥溶媒申で行るわれる。 反； δ温度は
0〜 2 0 0 、 好ま しくは呈¾〜5 0でにて反応させ て行るわれる。 かく して得られた化合^ 7 CIc) のアル 力 リ金属塩を常 25 よ 1?、 一 ¾式 (Wで表わされるハ 口 ゲン化合物と反応させる。 該反応は上記了ルカ リ会属 塩にするときに^いた，:！当 溶 中、 通常 0〜 70 : 程度、 好ま しくは 0 〜室 mで処理するこ とによ D好 適に進行する。 化合^ Uc) に対する塩基柱化合物の 便用量は、 通常 "！ 〜 5倍モル、 好ま しくは 1〜5倍モ ル程度、 またハ ロ ゲン化合 は、 1〜 5倍モル、 好 ま しくは 1〜 5倍モル程度である。 反応は 0.5〜 1 5 時間程度で §了する。
反応行程式一 1 において出発化合物と して便甩され る式 (©の力ルボスチ リ ル化合 は ¾々の方法に従って 容易に製造するこ とができる。 t;えば、 該化合 ¾Jは下 記反応行程式一 4、 一 5、 — 0及び一 7に示される方 法に つて製造するこ とができる。
式 )の化合' 中 が水 又は 1έ¾了ル コ キ シ基 を示す化合 · は下記反応行程式一 4に ¾つて製造する
U
Ο ΡΙ
ΆΓΙΡΟ こ とができる。
反応行巷式一 4
Figure imgf000015_0001
(Ha)
〔 式中、 R R 6、 X 1 及びカルボスチ リ ル骨格の 3位 と 4位の炭素間^合は前記に同じ。 X 3 はハ ロ ゲン原 子を示す。 R 7 は水素原子又は低 ^アルキ ル Sを示す, 反応式一 4における一 ¾式 のカ ルボスチ リ ル誘導 体と一設式 (V)のハ e ゲノ アルカノ ィ ルハライ ド誘導侔 との反応は、 ϋ常ルイ ス ¾ ¾ の^ s下に行るわれる < 該ルイ ス漦と して ^公知のもの 用いられ、 例えば塩 化ア ル ミ ニ ウ ム 、 ¾化鉄、 ¾化 ¾ δ、 堪化 どがあ
OMPI
wi?o" げられる。 該反応は^溶 でも、 あるいは二^化炭素、 塩ィヒメ チ レ ン、 1, 2 - ジ ク ロ 13 ェ タ ン、 ク ロ 口 べン ゼ ン、 ニ ト ロ ベ ン ゼ ン、 エ ーテル、 ジ才 キ サ ン ¾どの適 当 不活性溶媒中で行っても よい。 該反応は通常室7:! 〜 1 5 0 u程度、 好ま しくは室温〜 1 0 0 の範固で 行 われる。 化合 ·¾/(Μに対する化合 ¾nv)の使^ ¾{合は 通常等モル〜大逼剰量、 好ま しくは 2〜 0. 5倍モル量 、られ o。
また化合 '^J(V)にかえて了ルカノィ ルハライ ド誘導^ を化合^ と反応させ、 獰られた化合物 （W)をハ ° ゲ ン化するこ とに よ ]?—設式（Ha ) の化合物 るこ とができる。 化合物 (IV)と化合物 (V3との反応には、 上記 化合物 (Mと化合 ¾CV)の反； 5と同一の条俘を適^できる。 ' 化合物 Οϊ)のハロゲン化 通常のハ口 ゲン化剤の存在 下に行 ¾われる。 斯かる反応に便^されるハ ロ ゲン化 剤と しては公知のものを広く便用でき、 例えば臭素、 塩素等のハ ロ ゲン分子または Ν - ブ π ム コハク漦ィ ミ Γ、 Ν .^ ロ ル ： 3 夕 ィ ミ ト"" " ^の Ν ヽ ロ ゲノ コ ^ ク ¾ィ ミ ド等のハ ロ ゲン化 ¾等を挙げるこ とができる。 化合物 COとハロ ゲン化剤との使后割合と しては、 通 常前者に対して ¾者を等モル〜 1 0倍モ ル程度、 好ま しくは等モル〜 5倍モル用いるのか-望ま しい。 該反 に ¾ 、ら る はジク ロ ロ メ タ ン、 ジク ロ ェタ ン 、 ク ロ 口 ホル ム 、 四塩化炭素等のハ σ ゲ ン化炭化水素^、 プロ ビオ ン該等か ' ϋ当である。 該反応において、
ΟΜΡΙ 反応温度は通常氷冷下〜反応溶媒の^点、 好ま しく は ¾ ί！〜 4 0でであ 、 この温度で反応は容易に進行す る。 反 時間は通常 1 〜 1 0時間程 Sである。 該反応 において、 逼酸化べンゾィル、 過 ¾化水素等の ϋ鼓化 のよ う ラジカル反応開始剤 ¾用いても差支え 反応行程式一 5
Figure imgf000017_0001
COOi 3
ロゲン ί匕 〔式中 Rs は低被アル カ ノ ィ ル を、 は低 アル キル基をそれぞれ示す。 ：^1、 ^3、 ^7、 ^：1 及びカル ボ ス チ リ ル骨格の 312と 4位の炭素間結合は前記に同 Co 〕 一般式 0 )の化合 ¾Jの了 シル化は、 ^溶 下又はピ リ ジン— ベン ゼ ン、 ニ ト ロ ベン ゼ ン、 ェ ー亍ル、 了セ ト ン、 ジォキサ ン等の溶媒中、 炭 ¾ナ ト リ ウム、 炭漦 力 ！J ゥ 厶等の了ル カ ！J金属炭該塩、 ト リ ェ チル了 ミ ン、
N， N-ジメ チル了ニ リ ン、 1.5 -ジァザビシク ロ 〔 5,
4, 0 〕 ゥンデセ ン - 5 (DBU)等の塩 S¾化合物、 m 酸、 - ト ル エ ン ス ル ホ ン^等の ¾住 1'匕合 の存在下、 —設式（V )の化合 に低敌アル力ン カ ルボ ン酸 s水^ も しくはその酸ハロゲ ン化物を反 15させることによ 行 ¾ゎれる。 低敉了ル カ ン カ ルボン該^水 も しくは その酸ハロゲン化' ¾Jの便 量と しては、 ー設式 （ )の 化合物に対して通常等モル〜過剰モル程度、 好ま しく は等モル〜 1 0倍モル量用いるのがよい。 該了シル化 反応は冷却下、 室温下及び加 m下のいずれでも行 ¾わ れるが、 通常一 1 0〜 1 5 O 程度、 好ま しくは！]〜 1 0 0 ^にて行 う のがよ く、 ー設に ¾ 1 0分〜 1 0 時間程 Sで反応は終了する。
ー設式 (Mの化合 を- ト σ化するに しては、 - m 媒下又は酢酸、 ^水^ ¾、 m 等の溶 ¾中、 発煙硝酸、 m m, c , mm, リ ン 酸又 ^水 酸 と ¾酸 ）、 アル カ リ金属^ と ^ ¾、 ァ セチル- ト レ ー ト、 ベ ンゾィ ル ニ ト レ ー ト等の^ と 酸との
OMPI _ WI?0 - 、 ^水物、 あるいは五漦化望素、 5肖 と硝¾水銨、 マセ ト ン シ了ノ ヒ ド リ ンの二 ト レ ー ト 、 了ルキル - ト レ 一 ト と琉¾又は リ リ ン酸等のニ ト 口化剤を反応させれ ばよい。 ニ ト ロ化剤の使用量と してはー設式 の化合 ^に対して; i 常等モル〜 1 5倍モル量とするのがよい ( 該反応は通常一 1 0 〜 5 0 程 Sにて行なわれ、 一設 に 1 〜 "！ 0時間 ¾度で反^は終了する。
一殺式 00の化合^の加水分第は^涪 下又は水、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール、 イ ソ プロノ ノ 一ル、 酸等の 適当な溶媒中、 酸又はアルカ リを作用させるこ とによ ]?行われる。 と しては塩 、 硫¾等を、 アルカ リ と しては水^化力 リ ウ ム 、 酸化ナ ト リ ウム 、 炭 ¾カ リ ゥ ム、 炭 ナ ト リ ウム、 炭鼓水素ナ ト リ ウ ム等を例示 できる。 新かる ¾又はアルカ リ は、 一設式 ( の化合物 に対して少な く と も等モル量以上、 通常大過剰量使用 するのがよい。 反応 m度は通常室温〜 1 0 CTC程度と するのがよ く、 一is:に 5〜 5時間程度で反応は終了
—設式 （ )の化合 ¾7のアルキル化反；5は、 塩基性化 合物の存在下通常公知のアルキル化剤と反応するこ と によ ]? され得る。 この際便用される塩基性化合 ¾J と しては例えば金義ナ ト リ ゥ ム、 会属カ リ ゥ ム等のァ ルカ リ金属並び これらアル カ リ金属の水酸化^、 炭 酸塩、 重炭 も しく は了ルコ ラ ー ト或いはピ リ ジン、 ビぺ リ ジン等の芳香族了 ミ ン化合物が挙げられる。 ま
OMPI たアルキ ル化剤と しては例えば沃化ア ルキル、 塩化了 ルキル、 具ィヒ了ルキル等のハ ロゲンィ匕了ルキル、 ジメ チル葳鼓、 ジェチル ^ ¾等の ^ ¾ジアルキル等が挙げ られる。 該反応は逼当 中で '1利に違行し、 この ^使用される溶麄と しては 或い メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソ プロパノ ール、 - ブタノ 一ル等の低|¾ 了ル コ ー ル須、 及び了セ ト ン、 メ チル ェテル ケ ト ン等 の ケ ト ン類等が挙げられる。 アルキル化剤の使 量と しては一設式 の化合 ¾に対して通常等モル〜 ϋ剰量 ^いられるが、 特に等モル〜 2倍モル * ^いるのが好 ま しい 該反応は呈 〜き^の^点付^の温度 ¾ gで 容易に追行するが、 一 には： 00熟して行 ¾ゎれる。
—殺式 OE)又は し ¾：)の化合^の逢元 '反応は、 例えば 水、
Figure imgf000020_0001
メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル、 エ ー テル、 ジ才 キサ ン等の g謀中パラジウ ム熹、 パ.ラジウム炭素、 酸 化白金、 白金黒、 ラネーニ ッ ケル等の. の存在下 通！常 ； 圧下で ¾ ¾元するかあるいは通常の铁、 若しく ^、 逞化桌一^と （例えば環蒙、 ^該、 垣酸、 リ ン 、 ^ ¾等 ）、 跌、 m— . 若し く は ¾と了ルカ リ （ アル力 と しては、 ^えばアル力 リ金属水 化 、 アル カ リ Εκ. ?¾ ンモ ニ了等 ) 硫化^、 亜ニチオ ン gナ ト リ ウ ム、 至硫酸 等によ ]? 容易に行 われる。
— ¾式 (¾)の化合 の逢元生成 又は一設式 (XI) の化合^のジァゾ化反； 5 α:、 ^えば水き' 中で豆硝¾ ソ ーダと も しく は硫¾ ^いて一 3 Ο ΐΟ〜室温付 近にて行なわれ、 該反応はー設に 1 〜 3時間 ¾度で終 了する。 斯く して られる一 ¾式 ( Έ)又は (¾) の化 合 のジァゾ -ゥ ム ¾に一 式 （ V) の化合物を反応 させる と一殺式 ( y) の化合^を得るこ とができ る。 ー設式 （X! ) の化合 の便^量と して ^通常上記ジァ ゾニ ゥ ム塩に対して等モル〜 5倍モ ル量程度、 好ま し くは等モ ル 〜 2倍モル量とするのがよい。 この反応は、 例えば酢該ソ ーダ、 炭鼓ン ーダ、 炭 ¾カ ルシウ ム等の 緩衝剤の存 S下 ¾^¾ソ ーダ及び^ §5銅を^媒と して 用い、 通常 0〜 4 0で¾度にて行な う のがよ く、 ー設 に 反； Sは 1 〜 5時間程度で完結する。
—殺式（XV) の化合 ¾7のハ e ゲン化は、 例えば臭素、 塩素等のハ ロ ゲン分子ま た N - ブロ ム コハク該ィ ミ ド、 M - ク ロ ル ク鼓ィ ミ 等の N - ロ ゲン ク ^イ ミ ド等のハロゲン化 ¾5j ¾ いて行 ¾ う ことがで きる。 一設式 （XV) の化合 ¾Jとハ。 ゲン分子若しく は ハ ロ ゲン化剤との^^割合 、 通常前者に对して後者 を等モル〜 1 0倍モル程度、 好ま しく は等モ ル〜 5倍 モル ^いるのが望ま しい。 該反応に用いられる溶媒は ジク G ロ メ タ ン、 ジク ロ ロ エ タ ン、 ク ロ 口 ホルム- 四 塩化炭素等のハ ロ ゲン化ア ルキ ル溶^が逼当である。 該反^の反応 S 通常氷冷下〜反応溶媒の^点、 好 ま しく は室 〜 4 0でであ ]?、 この g度で反応は容易 に追む。 反応時間 言 1 〜 1 0時間である。 該反応
ΟΜΡΙ
i?o に於て過 ¾化ベンゾィ ル、 逼該化水素等の逼¾化 の, よ う ラ ジ カ ル反応開始剤を用いても差支えは ¾い。
尚ー設式（ )又は （X3I) の化合 ¾Jをジァゾ化した後
—設式 （XI の化合^の代 に一殺式
0
R3 -CHX1 -CH=NNHC H2
〔式中 及び X 1 は前記に同じ。 〕 で表わされる化 合物 作用させることによ D、 ー設式 （XH) の化合物 から直接に一 ¾式（H ） の化合 製造するこ とがで きる。 この場合の反 条佇はー設式（ΧΠΙ) の化合 を 使^する場合と同様である。
又、 一設式 又は t の化合^/で R 7 が水素 原子を示す化'合 ¾は R ' が低 アルキル Sを示す化合 物を臭化水素酸等の ¾性¾ 下例 ば水、 ジ才キサン の涪媒中 8 0 - 1 5 Q で 3 0分るいし ό時間加熱反 Sさせるこ とによ R 7 が水素原子を示す化合^を得 ること：^でぎる 0
さらに、 式 UDの化合 で R2 か-水素原子、 低 ¾¾アル キル S又はハ ゲン原子を示す化合 ·¾ /は下記反応行程 式— ό に従って 造するこ とができる。
反応行程式 - 6
O PI
Figure imgf000023_0001
CXK)
〔式中 R10 水素原子、 低 ^アルキル基又はハ 13 ゲン 原子を示す。 X4 はハ πゲン原子、 水酸基又は基
-OC-X^H-R3 X5 はハ ロ ゲン原子、 水 ¾碁又は 0 X1 及びカルボスチ
Figure imgf000023_0002
リ ル骨格の 3 ϋΙと 4位の炭素間^合 前記に同じ。 ：！ —設式 の化合物と一設式 の化合物との 反応及び一 ¾式 （XVI) の化合物と一設式（XVM) の化合 物との反応はフ リ 一デルク ラフ ト反応と^ばれるもの であ ]?、 この反応は溶媒中ルイ ス ¾の ^在下に行 ¾わ れる。 この ¾使用される溶媒と してはこの種の反応に 通常使^されるものが ¾利に いられ、 えば二硫化
OMPI
wi?o 炭素、 ニ ト ロ べンゼン、 ク ロ ルベンゼン、 ジク ロ ルメ タ ン、 ジク ロ ルェタ ン、 ト リ ク ロ ルェタ ン、 テ ト ラ ク ロ ル ェタ ン等が伺示される。 更にルイ ス gも锭杗使^ されているものか-好適に用いられ、 例えば塩化アル ミ 二 ゥ 厶、 ¾化 S i &、 ^化秩、 塩化^、 三具化 ¾素、 三
^化 素、 漫蔬豉等が便用され祷る。 ルイ ス蒙の便 量は適 に决定すれば艮いが、 通常一^式 の化 合物に対して 2へ ό倍モル程度、 好ま しくは 3〜4信 モ ル程度が^いられる。 一 ¾式 の化合物及び一 ： (XVI) の化合物の便用量はー設式（Χ ) の化合物 に対して通常少 く と も等モ ル量.福 £、 好ま しくは等 モル量〜 2倍モル量 用いられる。 反応 ¾ 適宜還 ^ れるが通常！]〜 1 2 0 程度、 好ま しくは 2 0〜 7 0 程度とするのがよい。 該反応の反応時間は原料, . 反応星度等に よ ！？具 一 ¾には言えるいが、 通常 α 5〜 ό ^間程度にて反； 5は終了する。
また一 ¾式 （XIX) の化合 のハ ゲン化 、 前記一 設式（XV) の化合 ¾のハ α ゲン化と同 ¾の燊件下に行
X- 上 ヽ ο
また— 式 ）の化合' ¾Jの うち がハ ロ ゲン原子、 ニ ト ロ ソ基、 了 ミ ノ 、 低致了ルキル了 ミ ノ基、 , Ν 一ジ低钦アルキル了 ミ ノ基、 低 ¾了ルカノ ィ ル了 ミ ノ 、 N， N -ジ {g アルキルア ミ ノ メ チ -ル 、 カルパモ ィ ルメ チル 、 シ了ノ メ チル 、 又はカルボキシメ チ ル基を示ァ-: 合^ 、 前記反応式 - 1 で^ られるー設 式 （ IA) の化合物の うち HS が水素原子を示す化合 ¾J (Ie) よ 、 以下の反応工程式一 7〜 1 1 に示す方 S によ 製造するこ とができる。
反応工程式— 7
Figure imgf000025_0001
〔式中 R R2、 R4、 R5、 X5及びカ ル ボスチ リ ル骨格の 3 と 4 -GZの炭素 ι¾ . 合は、 前記に同じ。 〕
反応工程式一 7によ : Πば一 ¾式（ ） の化合^は、 通常の不活 ^ 媒中ハ πゲ ン化剤の存在下一設式 （Is) の化合 ¾Jをハロ ゲン化するこ とによって製造される。 斯かる反応に使用されるハロ ゲ ン化剤と しては公知の ものを広く便^でき、 例えば ¾素、 具素、 沃素、 ^素 等のハ ロ ゲ ン分子、 ォ キ シ ィヒリ ン 、 才 キ シ臭ィヒリ ン 、 五塩化 リ ン、 五臭化リ ン、 三 s化リ ン、 塩化チ才 - ル 等を挙げるこ とができる， 化合^ (ie) とハ πゲ ン 剤との便^ 合は、 ^に 定されず広い範 Sから逼宜 違択されるが、 通常前者に対して後者を通営当モル〜 1 0倍モル、 好ま しくは当モ ル〜 15倍モ ル使^する のがよい。 該反 Sに使用される不活栏 § ^と しては伺 ^ ク ロ 口 ホルム、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 2 -ジク = 口 ェ タ ン等のハ π ゲン化炭化水素類、 エ ーテル、 ジ才キ サン等のエ ーテル類、 詐¾、 プロ ビオン 等を挙げる こ とができる。 こ のハ ロ ゲン化反応は通常氷冷下又は 約 0〜 1 0 0 :程度好ま しくは室^〜 5 0 で行う の がよ く、 反応時間は通常 1〜 1 2時間程窆でよい。
反応工程式— 8
Figure imgf000026_0001
(Ii)
〔式中1^、 1 5 ：¾ 及びカルボスチ リル骨络の 3 位と 4位の炭素間^合 rf:前記 同じ。 ：！
反 δ工程^— 8 よ ば、 一設式 (I)の化合^のうち
"WTPO R3 が- ト αソ¾を示す化合 ¾J CIg) は、 一殺式（Ie) の化合 ¾ /を二 ト 口 ソ化するこ とに よ 得るこ とができ る。 該反応は、 ^溶媒又は：：！当な不活 溶^中にて行 ¾ゎれる。 - ト コ ソ化剤と しては ¾来公知のものをい すれも使, できるが、 この中でも ¾¾該ナ ト リ ウム、
M硝 カ リ ゥム等の ¾¾S を用いるのが好ま しい。 ニ ト αソ化剤の使^割合は化合 (ie) に対して; g常 等モル〜 2信乇ル量、 好ま しく 等モル〜 12倍モル 量用いるのがよい。 該反 δ 、 ¾の存¾下にて行 わ れる。 ¾と しては塩 ¾、 篛該、 リ ン ¾、 ^酸、 プロ ピ 才ン 、 ブチ リ ン袋、 イ ソ ブチ リ ン ¾等公知のものを 広く使用でき、 こ : TLらの中で鉱¾ ^がよ 好ま しい。 鼓の使周量と して 、 反 を ^溶媒で行 う場合には、 — (Ie) の化合^に'対して通常 ϋ剰量 いるのが よ く、 また反； 5；を溶媒中で行う場合に 、 広い ¾gか ら適宜達択できるが、 化合 ¾ (Ie) に対して通常等モ ル以上用いるのがよい。 用いられる溶 ¾と しては、 通 常の不活^溶 ¾、 ilえば水、 ^該、 プロ ピオン漦、 ブ チ リ ン 、 イ ソ ブチ リ ン^等の低 ¾脂肪 g€^、 ^水酢 m、 ， .水プロ ヒ。オ ン鼓、 ^水プチ リ ン 、 ^水イ ソ ブ チ リ ン^等の-返 脂 _防¾の ^水 ¾、 ジ才キサ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等のエ ーテル 、 ジ メ チルホル ム了 ミ ド、 ジメチルスルホ キシ ド等を挙げるこ とができる。 該反応は、 通常一 5 0〜 1 G 0で¾度、 好ま しくは 0 〜 5 0 'Cにて行なわ 、 通常 3 0分〜 3時間程 Sで反
O PI は完結する。
かく して祷られる化合物 （Is) ¾¾元するこ とによ )、 一設式（I)の化合物のうち がァ ミ ノ sを示す化 合^ (Ii) を誘導することができる。 該反応は公知の 還元剤を Sいて行う ことが S杗、 こ の際還元剤として は例えば鉄と ¾酸、 鉛と ^漦、 ^又は塩化第一^と 塩 ¾との混合 ^を周いるのが好ま しい。 還元剤の便^ 量と しては化合锪 (Is) に対し等モル〜大逼剰后いら ： riるが、 ー設的には 5〜 5倍モル兩いるのが好ましい。 また該反応 逼当 水添玆 、 例えばパラ ジ ウ ム黒、 パ ラ ジ ウ ム炭素、 ラネ —ニ ッ ケル、 ニ該化白金等を^ いて行う こ ともできる。 該反 は溶媒中で^利 進行 する。 溶媒と しては例えば水、 メ タ ノ ー ル、 エタノ ー ル、 イ ソ プロパノ ール等の低 アル コ ール類、 1?漦等 が挙げられる。 また反応条佇は何ら限定さ るもので は ¾: く上記 S元剤も しく 水添 媒の欞類、 使^量に 応じて適宜遠^すればよいが、 通常は還元剤を用いる 場合は 0〜 1 5 CTC程度 （好ま しく は 5 0〜 1 0 CTC ) にて、 また水添 ¾ を いる場合は水素圧常圧下 0〜 1 0 0 程 S (好ま しく 呈7 にて反 ¾させればよ い ο
反応工程式一 9
Ο ΡΙ
Figure imgf000029_0001
〔 式中 R2、 R4、 R5 及びカ ルボス チ リ ル骨格の 3 征と 4HZの炭素間結合は前記に同じ c R11 は水素原子 又は低 アルキル基を、 R12 は水素還子又はメ チル基 を示す。 〕
反 ίδ工程式一 9によ ば、 化合 ¾J (ii) をァシル化 するこ と よ 、 一殺式（I)の化合^のうち が低 アルカノ ィ ルァミ ノ を示す化合^ ( I j ) を？！ること ができる。 該反 は、 通常のァ シル化反 δの条件を広 く適用するこ とができ、 例えば低 ¾アルカ ン カ ルボン 又 その ¾ ^水^ jも しく その ¾ハ口 ゲンィヒ ¾Jを反
O PI
、， wi?o 応させるこ とによ J?容易に目的化合'物 （U ) るこ とができる。 該反 δは通常 ¾ S柱化合物又は酸 S化合 ¾の存 下に行なわ 、 例えば該塩 S住化合物と して は ト リ ェ チル了 ミ ン 、 ト リ メ チル ァ ミ ン、 ピ リ ジン、 ジメ テル了二 リ ン、 メ チルモルホ リ ン、 1, 5 - ジ 了ザビシク ロ 〔 4. 3， 0 〕 ノ ネン - 5 ( D Β Ν ) 、 1. 5 - ジ了ザビシク ロ 〔 5, 4, 0 〕 .ゥンデセン - 5 ( D B U ) 1, 4 - ジ了ザビシク ロ 〔 Ζ 2 〕 オク タ ン （DA B G 0 ) どの ¾ 堪基、 炭 ¾カ リ ウ ム、 炭^ナ ト リ ウ ム、 炭 酸水累カ リ ゥム、 炭 ¾水素ナ ト リ ゥム ¾どの 塩基 等を挙げるこ とができる。 また該倥化合 と しては、 例えば琉設、 塩 等の^該を爭げるこ とができる。 該 反応は^溶媒又 き^中で行なわれ、 ^いられる溶媒 と しては例え 塩ィ匕メチ レ ン 、 ク G 口ホル ム 、 ジク ロ
Π ェタ ンるどのハ ゲンィヒ炭化水素類、 ベ ン ゼン、 ト ル ェ ン、 キ シ レ ン寻の芳香 炭 1'ヒ水素 、 ジ- テルエ 一テル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジメ ト キ シ ェタ ン等の エ ーテル 、 -鼓メ チル、 酸ェチル ¾どのエステル 須、 ジ メ チルホル厶 ア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド、 へキサメチル リ ン ト リ ア ミ ドなどの プコ ト ン 程 性溶媒等が挙げられる。 該反^における低 ¾アルカ ン カルボン該又はその 水^も しくはその ¾ハロ ゲン 化物の使^量は、 と く に 定 く適罝選択されるが、 通常化合 ¾7 C M ) 対して等モル〜 1 0倍モ ル （好ま しくは等モ ル〜 2倍モル )量用いればよい。 また反応
•OWM および反； 時間も と く に限定 れ いが、 通常 ー 3 0〜 1 5 0 程度 （好ま しく は 0〜 1 0 0 ¾ )に て 3 0分〜 1 2時間程度で行 ¾われる。
ー設式（ ） の化合物の うち R1 " が水素原子を示す 化合物 、 ー設式 （ ) の化合^を S元するこ とによ 製造される。 こ の還元反 ίδには、 通常のアミ ド結合 の カルボ二ル¾を メ チ レ ン に還元する条件を適甩で きる。 例えば水素化リ チ ウ ムアル ミ ニ ウ ム、 水素化 素ナ ト リ ウ ム等 用いればよい。
一殺式 （Ik) の化合物の うち Ru が水素原子を示し 且つ R12がメ チル ¾を示す化合^は、 ー設式 （Ii) の 化合物 ¾還元するこ とによ 製造される。 この還元 はエツシュパイ ラ ー ' ク ラ ーク反 ¾を; ί!用できる。 即 ちこ の反応は、 通常 =溶媒下に一 ¾式 （ Ii ) の化合物 にギ酸及びホルマ リ ンを加えて加熱するこ とによ 容 易に行 われる。 ギ¾及びホルマ リ ン の使用割合は脊 に娘定されず適: S^されるが、 通常化合物 （Ii) に 対してホルマ リ ン ¾当モル〜 5倍モル程度、 好ま しく は当モル〜 15倍モル ^ いるのがよ く 、 ギ¾の使用量 化合 （ii) に対して当モ ル〜 1 0倍モル程度、 好 ま しく は 〜 5倍モル用いるのがよい。 反応温度及び 反応時間と しては卷に 定されず広い範囲から還 さ れるが、 通常室温〜 1 5 0で ¾度、 好ま しくは 8 0〜 1 2 O t:にて 3時間〜 3 0時間程 ¾で行 われる。 反；5工程式一 1 0
0
Figure imgf000032_0001
(II)
〔式中、 I 1、 H2、 R¾、 R 、 X2 及びカルボスチ リル骨 格の 3 SIと 4位の炭素 合は前記 同じ。 R13は低 效了ルキル を示す。 〕
ー設式（I)の化合物のうち R3 が N，N-ジ低^アルキ ルァ ミ ノ ¾を示す化合 ( ) は化合 ¾J (ID よ 祷 るこ とができる。 該反 δ 、 ハ ロ ゲン化水素剤の存 在下に行るわれる。 .¾ίハ ロ ゲン化剤と しては ¾々の ¾S化合物が^いられ、 その具^ と しては水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化力 リ ゥ ム、 炭 ¾ナ ト リ ウ ム、 炭 ¾水 素力 ·リ ゥ ム どの = ナ ト リ ウ ム、 カ リ ウ ム等 のアル力 リ金属、 ト リ エテル了 ミ ン、 ビ リ ジン、 N， N
- ジ メ チル了- ン等の ¾ 塩¾を ^げることができ る。 該反 δ 溶媒でもあるいは溶 の存在下でも行 な う こ とができる。 溶媒と して 反応に ^与し いも のであればすべて便用でき、 えばメ タノ ール、 ニタ ノ ール、 プ Π ノミノ ール ¾ , のアル コ ール 、 ジェチル ェ 一テル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジ才キサ ン、 ェチ レ ン グ リ コ ールモ ノ メ チルエ ーテルなどのエ ーテ'ル類、 ベ ン ゼ ン ト ル エ ン キ シ レ ン 、 ク ロ ルべ ン ゼ ン ど の芳香族炭化水素^、 アセ ト ン、 メ チルェチルケ ト ン などのケ ト ン 、 Ν , Ν -ジメ チルホル 厶アミ ド、 ジメ チルスルホ キ シ ド、 へ キサ メ チル ん ト リ ア ミ どの非プロ ト ン倥^性溶媒などが^利に用いられる。 化合物 （ェ i ) と化合物（XX) との便用割合と しては、 通常後者 前者に対して少く とも 2倍モル量程度、 好 ま しくは 2〜 4倍モル簠が用いられる。 尚この使周割 合 化合^ ( li ) に対して化合物（XX) が等モル量程 度に用いるこ と よって一^式（I)の化合物の うち とし て低 アルキル基が 1 個 ¾ したアミ ノ を示す 化合物を得'ることができ、 また^く して られる化合 物に—;^式 H 1 X2 ( ここで R は ¾アルキル Sを 示し、 X 2 は前記と同じ。 ） で表わされる化合^を反 応させるこ とによ 一設式（I)の化合物の うち R3 と し て異なる泜¾アル キ ル基が 2ィ屆置溴したァ ミ ノ基を示 す化合物を得ることができる。 上記反応は通常 - 5 0 〜 1 0 0 3C程度、 好ま しく は 0〜5 0 にて行 ¾われ、 —設に 3 0分〜 1 2時間 度で反 了する。
ΟΜΡΙ 反 δ工程式一 1 1
Figure imgf000034_0001
OMPI IPO ― 〔式中、 R R2、 R4、 R5、 X2 及びカ ルボス チ リ ル骨 格の 3位と 4位の炭素間結合は前記に同じ、 R14、Ri5 及び Ri6 は同一又は異つて低 ¾アルキル ¾¾、 Mはァ ル力 リ 金属を示す。 〕
反； δ式一 1 1に よれば、 一設^ U)の化合物の うち R3 が水素原子を示 Τ化合 Ue) にジ^ ¾アルキル了ミ ン し 及びホルマ リ ンを反； δさせるこ とに よ ]? R3 が Ν ,Ν -ジ低 ¾アルキルア ミ ノ メ チル基を示す化合物 (im) を^ることができる。 該反応 ^溶媒又は溶籙 下に行 われ、 該溶 ¾と しては反^に関与 し いもの を広く便 ¾でき、 ^えば水、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール、 イ ソ プロパノ ー ル等の低 アル コ ー ル類、 酸、 プロ ビォン ¾等の低 脂肪該類 挙げることができる。 ィ 合 ¾ (X ) 及びホルマ リ ンの使用 '合と しては、 化合 物 （le) に対して化合物 CX¾) 及びホルマ リ ンを夫々 通常は当モル〜 3倍モル量程度、 好ま しく ^:当モル量 程度用いるのがよい。 汊； ε 度と しては通常 0〜 150 で程度、 好ま しく 里温〜 1 0 0 °c程度で行るわれ、 該反応^;通； 〜る時閒で終了する。
また得られた化合 ¾J (l ) に化合^ (XXH) 反応さ せるこ と よ 、 苐 gg¾了 ンモ - ゥ ム ΐΐ (ェ n) を製造 することができる。 該反; 5は、 又は溶媒下に行 われ、 該^^と しては反 に Μ与 しないもの ¾広く 使 でき、 iiえば水、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール、 イ ソ プロ✓ミノ 一ル等の ¾：了ルコ 、 ジク ロ ル メ タ ン 、
O PI WIPO ク π πホル ム、 23¾化炭素等のハロゲン化炭化水素類、 ァセ ト ニ ト リ ル、 プロ ピオ- ト リ ル、 ジメ チルホル ム アミ ド等を挙げるこ とができる。 化合^ ( ίπι) に対す る、 化合^ (ΧΧΕ) の便用害 11合は、 常前者に対して後 者 ¾:当モル〜大逼剰、 好ま しくは、 当モル〜 2倍モル 量程度^いるのがよい。 ¾反応 、 通常 0〜 1 5 0 ^0、 好ま しく ^、 3 0〜 8 0 ¾程度で 3 0分〜 4時間程度 で終了する。
また if られ 化合 （Ι ) に化合物（XXffi)を反; δさ せるこ とによ ]?、 一設式（I)の化合' ¾Jの うち がカ ル パモイ ル メ チル を示す化合 ¾ CIo) 又はシ 了ノ基 ¾ 示す化合" ¾ UP) ¾得るこ とができ る。 該反 5は、 い ずれも反 δに不活性 ¾溶 ]¾ に行 われ、 該溶媒と し ては例え 水、 メ タノ ール、 エタノ ール、 イ ソ プロパ ノ ール等の低 ¾¾了ルコ ール 、 了セ ト - ト リ ル、 -7 π ビ才ニ ト リル等の二 ト リ ル を挙げるこ と力 できる。 ー設式（ΧΧΙΠ)で表わさ る化合 ¾と して 、 例えば好 ま しくはシア ンィヒカ リ ウム及びシア ン化ナ ト リ ウム等 を挙げるこ とができる。 該反 δにおいて、 化合物（Ιο) を得る場合 、 化合物（la) に対して化合物 （XXI)を 通常等モル〜大過剰量、 好ま しくは、 3へ 4倍モ ル用 いるのがよい。 この際の反 δ¾度と して 、 通常呈温 〜 1 5 0 、 好ま しくは 0 0〜 1 0 0 で行 われ、 通常 3〜 1 2時間、 好ま しくに 5〜 ό時 ¾程度、 反応 させるこ と よ ^了する。 また化合物 CIP) を得る 場合は、 化合^ (ία) に対して化合 ¾ ca )を通常当 モル〜 2倍モル量、 好ま しく は当モル量程度用い、 室 温〜 1 5 0 、 好ま しくは 0 0〜 1 o o :にて 3 0分
〜 1 ^間程度、 反； 5させればよい。
また一 f£式（I)の化合^の う ち R3 が、 カルボキ シメ チル gを示す化合^ (Iq) は、 前記反 で^ られる化 合^ (ίο) 又は化合 (I?) を;？ JD水分群するこ とによ 獰るこ とができる。 該反応は、 いずれも^溶媒又は 水、 メ タ ノ ール、 エタノ ール、 イ ン プロノミノ ール、 酸等の：！当 ¾溶媒中 ¾又はアル力 リ を作用させるこ と によ ]?行なわれる。 該と しては ¾鼓、 ^酸等の 酸を、 またアルカ リ と しては水 ¾化ナ ト リ ウ ム、 水漦化カ リ 、 ゥ ム、 炭漦カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム等を例示できる。
¾又は了ルカ リ 、 化合 ¾ (Io) 又は化合 ¾7 ( Ip) に 対して少く と も等モル以上、 通常大 il¾量使用するの がよい。 反 ίδ^度と しては、 里温〜 1 5 0で、 通常 5 0〜 "！ 0 0 υ程度とするのがよ く、 ー設に a 5〜 1 0時間程度で反 δ ^^了する。
又、 本癸^の一 ¾式（I)の化合物で R2 が水酸基を示 す化合物は R2 が低 ¾ア ルコ キ シ を示す化合物を前
•記ー設式（XV) 又 (Hb) の化合 ¾で述べたのと同じ 条件で加水分 して得るこ とができる。
本癸明のー設式（I)で表わされるカルボスチ リ ル誘導 侔は、 医案的に許容される鼓を作用させるこ とによ 容易に ¾付加塩とするこ とができる。 該 12と して 例
OMPI えば、 塩 ¾、 . リ ン ¾、 美化水素 ¾等の^ ¾ 、
シユウ酸、 マレイ ン 、 フマール ¾、 リ ン ゴ 、 ^石 該、 ク ヱ ン ¾、 安息香該等の を挙げるこ とがで ぎる。
また不発明の— ¾的（ί)で表わされるカルボスチ リ ル 誇導偉の うち該住 ¾を¾する化合 ¾ 、 医案的に許容 される ¾基倥化合 ¾を拃周させるこ とに よ 容易に ¾ を形成させるこ とができる。 該¾¾性化合^と しては
^えば水酸化ナ ト リ ウ ム、 水 化カ リ ゥ ム、 水酸化力 ルシゥ 厶等を挙げるこ とができる。
以上に示すよ う に、 军¾ ^瞢中 おいて使用されて いる一殺式（I)の化合物の垣 医薬的に許容し得る漦と の付加塩、 医案的に許容され待る塩基倥化合物との塩
らびに低 ¾¾アルキルハラィ どのハロ'ゲン化化合 物との苐四致了ンモニゥ ム塩を含むものである。
斯く して祷られる各々の行 での巨的化合 は、 通 常の分 ϋ手段によ ?容易に単達稽製するこ とができる c 該分雜手段と しては、 例えば溶媒 ¾岀法、 崈釈法、 再 結晶？ ¾、 カ ラ ムク ロマ ト グラフィ ー、 プレノ ラティ ブ
7¥ ,¾クロマ ト グラフィ ー等を例示できる。
当 ¾者には^らか よ う に、 ー設式（I)の化合物 光 学活性体.と して存在し 、 本癸 ¾ このよ う る光学異 性侔を含むものである。
本癸^の一； ¾式（I)の化合 ^：、 強心剤と して 用で あ ]?、 ： ¾—：¾ な医 剤の: ¾態で周いられる。 製
OMPI 剤は通常使用される元 ¾S剤、 堉量剤、 ^合剤、 付湿剤' 崩壊剤、 表面活性剤、 滑沢剤 ¾どの稀^剤あるいは^ 形剤を^いて詞¾される。 この医案裂剤と しては各種 の形態が治療目的に応じて選択でき、 その代表的 ¾も のと して疑剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 ^濁剤、 乳剤、 穎 粒剤、 カ プセル剤、 坐剤、 注射剤 （液剤、 ^濁剤等 ） などが挙げられる。 剤の形態に成 ¾ァるに際しては， 担侔 と してこの分野で従来公知のものを広く便用でき、 ^えば乳篛、 白狺、 垣化ナ ト リ ウ ム、 ブ ウ篛、 尿素、 デン プン、 炭 カル シ ウ ム、 カ オ リ ン、 晶セル 口 — ス、 ケィ 該 どの ¾ ^剤、 水、 エ タ ノ ール、 プロパ ノ ール、 单シロ ッ プ、 ，ブ ドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチ ン溶液、 カル ボキ シメ チルセル ロ ース、 .セ ラ ック、 メ テルセル ロ ース、 リ ン カ リ ウ ム、 ? リ ビニル ビ ロ リ ドン どの結合剤、 乾 デンプン、 アルギン ナ ト リ ゥ ム、 カ ンテ ン末、 ラ ミ ナラ ン末、 炭 永素ナ ト リ ウ 厶 、 炭該カルシ ウ ム、 ォ： リ オキ シエチ レン ン ル ビタ ン 脂肪酸エステル類、 ラ ウ リ ル硫¾ナ ト リ ウ ム、 ステア リ ン鼓モ ノ グ リ セ リ ド、 デン プン、 乳 どの崩壊剤、 白禱、 ステア リ ン、 力 カ才ノ タ ー、 水素 加油 どの 崩壊抑制剤、 ^四 了 ンモニ ゥ ム塩基、 ラ ウ リ ル硫酸 ナ ト リ ウ 厶 どの ¾収 §違剤、 グ リ セ リ ン、 デンプン な どの'深 ΐ!剤、 デン プ ン、 乳狺、 カ オ リ ン、 ベ ン ト ナ ィ ト、 コ ロイ ^ケイ g どの ¾湣剤、 3裘タ ルク、 ステア リ ン酸 、 ホ ウ 末、 リ エチ レ ング リ コール
OMPI などの滑沢剤 どが例示できる。 さらに、 疑剤は必要 に応じ通常の剤反を^した 剤、 例えば滘衣 、 ゼラ チ ン ¾包 、 ^溶 ¾袞、 フ ィ ルム コ ーティ ン グ锭ある い 二重疑、 多層袞とするこ とができる。 丸剤の形態 に成形するに際しては、 ¾ ^ と してこの分野で ¾来公 知のものを広く使用でき、 例えば、 ブ ウ 、 ¾橒、 デンプン、 カ カオ 旨、 硬化 泊、 カオ リ ン、 タルク
どの ¾形剤、 アラ ビアゴム末、 ト ^ ガン ト末、 ゼラ チン、 エタノ ールるどの 合 、 ラ ミ ナラ ン、 カンテ ン ¾どの崩 s剤などが伺示できる。 坐剤の形態に成形 するに して 、 ¾ ^ と して從来公知のものを広く使 ^でき、 例えば^ リ ニチ レ ング リ コール、 カカオ月旨、 高 アル コ ール、 高 アルゴ ールの エステル類、 ゼラ チ ン、 半合-成グ リ セ 'ライ どを挙げるこ とができる 注射剤と して調製される場合には、 液剤および^ ^剤 は翁 ®され、 かっ血 ¾と等張であるのか好ま しく、 こ れら液剤、 乳剤および磨 s剤の彭態に成形了るの 際 しては、 ¾ 剤と してこの分野において惯用さ てい るものをすベて使用でき、 例えば水、 ェチルアルコ ー ル、 プロ ピレング リ コ ール、 エ ト キ シィヒイ ソステア リ ル了ルコ ール、 リ 才キシ ヒイ ソ ステ了 リ ルアル コ ー ル、 リ オキ シ -チ レ ン ソル ビタ ン 肪酸エステル類 などを挙げるこ とができる。 るお、 この場合等張 sの 溶液を調 ¾するに元分 量の食 ¾：、 ブト'ゥ ¾1あるい グ リ セ リ ンを抗 ¾ ¾ ¾中に含！せしめても よ く、 また
Ο ΡΙ _ み、 r?o 通常の溶群補助剤、 瑷衝剤、 ^痛化剤 ど^、 更に必 要に応じて着色剤、 保存剤、 香料、 床剤、 甘昧剤な どや他の医薬品を該治療剤中に含 せしめても よい。 本癸明の強心剤中に含 ¾されるべき本発¾の化合物 の量は に^定されず 範园に S されるが、 通常全 組成^中 1 〜 7 0直量％、 好ま しく は 5 〜 5 0重量％
^め O ·
本発明の強心剤の投与方法に と く に ^限はるく、 各種製剤形態、 患者の年令、 倥別その^の条俘、 疾患 の 度る どに^じ 方法で ¾与される。 例えば 剤、 丸剤、 液剤、 ^剤、 乳剤、 穎粒剤 よびカ プセル剤 の場合には^口投与される。 ま 7 注射剤の場合には単 狻 'であるいはブ ウ狺、 了ミ ノ どの通常の補液と 混合して静派 与さ ή、 さらには必要に応じて単狻 で篛肉内、 反内、 反下も しくは缓 ¾内¾与される。 坐 剤の場合に 直^円投与される。
本癸明の強心剤の投与簠 、 ^ £、 意者の年令、 性 別その他の条件、 疾患の程度などによ 適宜選^され るが通常本癸明化合 ¾jの量は 1 日当 1 当 ]7 1 〜 1 0 とするのがよい。 また ¾与阜' 51 態中に ¾効 成分を 5 C！〜 2 5 0 含 ¾せしめるのがよい。
以下に参考例、 実¾例及び ¾剤 ^を挙げる。 しかし、 本癸 ¾はこれらに^定されるものでは ¾い。
参考伺 1
8 一 ヒ ド ロ キシ — 3， 4 - ジ ヒ カル；^スチ リ ル ノ
ΟΜΡΙ
/ n>o 2 0 を 水酢 g¾ 1 0 0 に懸濁し、 漫藏 ¾ 5篛を加 え、 8 0 で t 5時間 ¾存する。 この反 ίδ液に^ ¾
1 0 0 を加え、 永水冷し、 この中に邊硝 ¾ ( ci =
1. δ 8 ) 1 Q.1 ¾ の^水 鼓 5 0 溶液を ¾存下に筒 下する。 呈瘟で一夜 ¾存する。 反 液を永水中に注ぎ' 析出 を^=取して ό - - ト 口 - 8 - ァセ ト キ シ - 3, 4 - ジ ヒ ド ロ カ ルボスチ リ ル 2 17 4 ^を獰る。
mp 3 0 0 u以上、 淡黄色^末
N R (D SO-d s )
δ C P P S)= & 0 3 ( d ， J - 25 Hz , 1 H )、
Z 9 0 ( d , J = Z5 Hs , 1 H ) ¾ 3.2 0〜 9 8 ( m . 2 H ：)、
Z0 8〜 245 ( m . 2 H ：)、
Z5 5 C s . 5 H )
参考例 2
ό -ニ ト 口 -. 8 - 了セ ト キシ ー 3， 4 - ジ ヒ ロ カル ボスチ リ ル 2 0 ^に漫塩該 2 0 0 を加え、 4時間加 熱還流する。 氷水冷後析出晶を ί 取し、 メ タ ノ ールで 再 してる -ニ ト σ - 8 - ヒ ドロ キシ - 3, 4 - ジ ヒ ドロ カルボスチ リ ル 1 5, 7 ό を得る。
mp 2 7 0。C、 黄色 片晶
参考例 3
6 - ニ ト 口 -.8 ー ヒ ド πキ シ - 3, 4 - ジヒ ロ カル ボスチ リ ノ v 1 0 及び炭 カ リ ウ ム 1 5«3 を了セ ト ン 7 0. 及び水 7 0 に ¾じ、 熟¾¾下 ジメチ ル
O Pl m 1 2- 1 ^ を滴下し、 4 間還流する。 反 ^液を < 却し、 析岀晶を尸取、 水 ¾して ό -ニ ト ロ - 8 - メ ト キ シ - 3, 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル 8.2 2 ^を^る, nip 2 3 0 ；、 κ色針状晶
参考例 4
ό 一 - ト ロ - 8 - メ ト キ シ - 3, 4 - ジ ヒ ロ カルボ スチ リル 2 及び 5 %パ ラ ジ ウ ム炭素 0.2 をェタ ノ ール 5 0 に加え水素圧 3 Zolで 1 時間^ 還元し， 反^液を尸過し、 ¾液を漫 し、 残留物をベン ゼン よ- 再 晶 して ό - ァ ミ ノ - 8 - メ ト キ シ - 3, 4 - ジ ヒ ド σ カルボスチ リル 1 7 を得る。
mp 1 5 7 〜 "！ 5 8で、 色針 ^晶
参考例 5
6 - ァ ミ ノ - 8 - メ ト キシ - 3, 4 - ジ ヒ ロ カルボ スチ リル 1 13、 m 1 0 及び水 5 o の混合液 に氷片 5 0 ^ を加え、 永水冷下に亘¾¾ソ ーダ 5 及 び水 2 0 を徐々 に病下する。 ϋ下^了後 0 〜 5 ^で
1 時間反応させる。 一方酢 ¾ソ ーダ 3 4 及び水 4 0 の溶液にァセ ト 了ルデヒ セ ミ カ ル ジ 1 0 5及 び水 5 0 の加温溶液を 2JDえ、 更に^^ ¾ナ ト リ ゥ ム
0.2 5 ^及び硫酸銅 3.2 を加え、 1 0 〜 2 0でに内 浴を調節 る。 こ の ¾液を ¾ ^し、 この^液面下に先 のジァゾ二ゥ ム塩 ^液 ^ ¾ナ ト リ ゥ 厶 2 6 ^の水
4 0 ^溶沒を加えた液 徐々 に 7Πえ、 2時間 のの ち一夜放置する。 析出^を尸 ¾、 水 ¾し、 このものを
_ OMPI_ 一 2 N -塩酸 2 0 0 に加え、 2時 流する。 ^ ¾3後 1 5 0 ^のク 13 口 ホルムで 2回拍出し、 ク ロ ロホ ル厶層を水 ¾する。 この溶液をシ リ カ ゲル一活柱炭の 短いカ ラ ムで^逼し、 こ のカ ラ ムをク 口 口 ホルム 500 s で洗 し、 ク ロ 口ホルム層を合せ、 クロ πホルムを 留去する。 残留^ 7をベンゼンで^^ョ¾して ό - ァセチ ル - 8 - メ ト キシ - 3， 4 - ジ ヒ ド カルボスチ リ ル 5. 1 ^を る。
nip 1 5 0 、 淡黄色 ff^ s¾
参考 l; ό
ό - ァセチル - 8. - メ ト キ シ - 3, 4 - ジヒ ドロ カル ボスチ リ ル 3. 1 ^ をク ロ 口ホルム S 0 に溶 し、 呈 温 下に臭素 6 及びク 口 πホルム 2 0 の溶 液を徐々 篱下する。 亘 gで 3 0分 ι¾¾ する。 反応 液を ¾縮し、 残 Sをメ タ ノ ール よ 再^晶 して ό - ( - ：/口 モ了セチル ） - 8 - メ ト キシ - 3，4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル 5< 2 を る。
mp 2 0 ό〜 2 0 7 t:、 ^色針^
参考词 7
ニ琉化炭素 1 5 0 に 化アル ミ ニ ゥ ム 4 4 ^及び a - ブロモプロ ピオニルク 口 ライ 4 3 を溶 させ, 還流 ¾袢下に 3, 4 - ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル 8 を少 量ずつ添加する。 添: 5ϋ¾¾流下 2時間 ¾ ^する。 ^却 後反応液を氷一永に注ぎ、 析 Ε を ¾し水洗する。 エタノ ールから再結晶して 0 - ( - ブロモプロ ピオ
ΟΜΡΙ WIFO ニル ） - 3， 4 - ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル 1 4.2 ^を得
• o
mP 1 9 2 〜 1 9 3 °C、 淡黄色裟片犾晶
参考例 8
二硫化炭素 2 0 0 に塩化了ルミ ニゥ ム 8 0 ^及び ク ロ 口了セチルク ロ ライ ド 7 2 を溶漭させ、 ？ 稃還 流下 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル 1 47 ^ を二硫ィヒ 炭素 1 G 0 に感濁させた液を少量ずつ添加する （筒 下時間 2 0分 ：）。 下終了後 ¾ ^下に 2時間還流する。 冷後氷一水に注ぎ祈出晶を尸取、 水洗する。 これをェ タ ノ ール よ ] 3再箱晶 して ό - ク ロ ロ 了セチル - δ, 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル 2 0 ^を^る。
mp 2 3 0 〜 2 3 1 ¾、 ^色針 晶
参考例 9
3, 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ルに代えてカルボスチ リルを用いる以外は参考词 8 と同様に して ό -ク ロ 口 了セチルカルボスチ リ ルを る。
mp 2 7 5 〜 2 7 7 J、 淡緑色針钛晶
参考伊 j 1 0
8 - メ チル ー 3， 4 - ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル 1 ό. 1
9を二 ¾化炭素 1 0 0 に癢 ^し、 水水冷下 ¾拌し
7 ^ら - ブロモプロ ビ才-ルブロ マイ ト 3 5 ^ を力 πえ る。 次に^水 ¾化アルミ -ゥ ム 3 0 5を少量すつ加え、 3時間還流する。 ;£下で二 ¾化炭素を音去し、 残 S に永一 ^ 5 0 0 を Tinえて分滂し、 ¾：毁するタール^
f ύ？、 ί Aし
O PI
」 o ·¾?を分取し、 水 する。 タ 一ル 物に少量の メ タノ ー ルを加え、 ^晶化する。 結晶を ¾し、 これをメ タ ノ ールよ ]?再結晶して 8 - - メ チル - ό - - ブロモプロ ビ才 -ル - 3, 4 - ジヒ 】 口 カルボスチ リル 1 4- 3 ^を る。
mp 2 3 Ζ5〜 2 3 5^ 5 - ( 、 =色針^晶
参考例 1 1
- プロモプロ ビォニルブ πマイ ド 0 0 及び塩化 アル ミ ニ ウ ム の二 ¾化炭素 1 0 0 溶液に 8 - ク a 口 - 3， 4 - ジヒ ロ カルボスチ リ ル 1 0 を加え、 5時間加熱還流し のち二^化炭素を留去し、 7 0〜 8 CTCに 5時間^熱する。 反 ^液を永水 に投入し、 一夜放置し、 ク ロ 口 ホルム層を水 ¾、 乾^、 活倥炭処 ¾をし、 ク ロ 口ホルムを留まする。 残留 ¾をエーテル で洗浄し ¾すると T L Gにて単一 ^晶が得られ る。 この苞結晶をメ タ ノ ールで s¾して 8 - ク ロ 口 - 6 - ー ブロモ プロ ヒ。才-ル - 3， 4 - ジ ヒ ロ カル ボスチ リ ル 1 2 ^ を る。
in? 1 8 0〜 1 8 2で、 淡黄色針 ^晶
参考例 1 2
8 - ヒ ド ロ キシ - カ 'ボステ リ ル 2 7 、 ク πルァ セチルク ロ ラ イ ド 3 7 ^をニ ト ロ ベンゼン 2 5 0 に 溶解し、 塩化アル ミ ニ ゥ ム 8 5 ^を 々に加えた後 7 0でで 2 0 する c 1 0
Figure imgf000046_0001
を^ えた後蒸気蒸音 よ リニ ト -ベン ゼンを ¾去する。 後析出 ^晶を i 取し、 熱水 S 0 0^で洗淨したのちメ タ ノ ール ょ ]7再^晶して ¾点 2 85〜 8 7で （分 ) の薄黄色 晶の 5 - ク ロ ル了セチル - 8 - ヒ ロ キシ - カルボスチ リ ル 4, 0 を得る。
実 例 1
6 一 ( - ブロモプロ ビ才 -ル ) - 1 - メ チル - 3, 4 -ジ ヒ 口 カルボスチ リ ル 5 ^、 2 -ァ ミ ノ ピ リ ジ ン 4.7 7 及びァセ ト ニ ト リ ル 2 0 を還流下 15時 間反； δさせる。 反応液を氷水^して析出晶を 取する。 こ の結晶をァセ ト ン に溶解し、 4 8 %昊化水素^を加 えて pH == 1 と し、 析出晶を 取する。 こ の を 永よ i?再^ s¾して - ( 3 -メ チル - ィ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 3 ビ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 1 -メ チル -'3，4 ー ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル · 1 具化水素 ¾埴 5.6 8 9を
O m p 3 0 0 ¾以上、 S色粉末晶
N R (D SO -d , )
δ (ppm )= 8.8 5 ( d , J - 7 Hz , 1 H )
8.1 3へ Z 2 0 ( a , 0 H )
3, 3 5 C s ， 5 H )
5· 1 5〜 2· 8 7 ( . 2 Η )
Z 7 5· ( s , 3 H )
0 8〜 Z3 7 ( ， 2 H )
実 旃 例 2
8 - ク ロ ロ - ό - ( - ブコ モ プ π ビ才 -ル ）
ΟΜΡΙ WIPO 一 3, 4 -ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル 4 、 2 -了 ミ ノ ビ リ ジン 3.5 7 ^及び了セ ト ニ ト リ ル 2 0 を ¾流下 3 時間反 ίδする。 反応液を漫 ¾1¾固し残 S C ¾^ ) を 水洗し次にアセ ト ン中 4 8 %臭化水素該を邡え pH を 約 1 と し祈出晶を尸取する。 られた を永よ
晶して 8 -ク ロ ロ - 6 - ( 3 -メテル -イ ミ ダゾ 〔 1.2 - ¾ 〕 ビ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 3， 4 -ジヒ ド ロ カルボスチ リ ル · 1臭化水素漦^ V 水和物を Z 74 if る。
mp 3 0 0 C 上、 淡貢色粉末晶
NMR (D SO-d , )
δ (ppm)= 9.7 8 C s , 1 H )
, 8.8 5 ( d , J = 7 Hz , 1 H )
& 0 3〜 7- 43 ( m , 5 H )
3.2 3〜 ？ 7 ( fl , 2 H ) - Z 7 4 C s , 5 H )
27 0〜 2.43 ( m , 2 H )
実 ^ 例 3
適当な出発原料を^い実施例 2と同様に して下記に 示す各化合物を祷る。
• 8 -メ チル - 5 - ( 3 - メ チル ー イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 3, 4 -ジヒ ト ' カルボ ス チ リ ル · 1塩 塩 · 水和 ¾
2 7 S〜 2 7 ό (分解）、 淡貢色^末 fa
HH
ό - ( 3 - メ テル - イ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 - ビ リ ジ
OMPI ン ー 2 -ィ ル' ） - 5, 4 -ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル · 1 臭化水素酸塩 · ゾ 水和物 - mp 3 0 0 以上、 淡黄色針 晶
NMR (DMSO -d 6 -D 20 )
δ ( ρ pin ) = 8. ό 5 ( d , J 7 Hz， 1 H )
8.0 ό〜 Ζ 73 〔 m , 2 Η )
7· ό 7〜 ： 7· 4 0 ( m ， 3 Η )
7- 2 3〜 7· 0 3 ( nr， 1 Η )
3.2 0〜 2·5 0 ( πι , 4 Η )
Ζ 72 ( s , 5 Κ )
8 - メ チル - 6 - ( イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 4 ー ジ ヒ ド ロ カルボス テ リ ル - 1
· 3z2水和
mp 3 0 0で以上、 淡 ¾色 ^末 s¾
NMR (D SO-d 6 )
<5 (ppin)- 9.0 4 ( s ， 1 H )
8.8 o ( d , J = 7 Hz , 1 H ) 8.7 0 ( s , H ) 8, 0 3〜 ス 3 0 ( IQ , 5 H )
1 0〜 28 3 ( πι ， 2 Η )
2. ό 7〜 4 0 ( ， 2 H )
Z δ 2 ( s , 5 H )
8 - ク ロ 口 - 0 - ( イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 3, 4 - ジ ヒ ロ カル ボスチ リ ル ' 1 塩酸 ¾ · 水和
OMPI
、 WIPO QP 5 0 以上、 淡褐色竊状晶
NMR (DMSO -d Q )
<5 (p a ) = 9. 7 0 ( s , 1 H )
8.8 2 C d , J = 7 Hz , 1 H ) 8.7 5 ( s ， 1 H )
8.0 5〜 7· 2 3 ( ϋΐ ， 5 Η )
5· 2 0〜 Ζ 9 0 ( πι , 2 Η )
, 2· 7 5 〜 4 0 ( 瓜 ， 2 H )
8 - メ ト キシ - ό - ( イ ミ ダゾ〔 1. 2 - a 〕 ピリ ジ
10 ン - 2 -ィ ル ） - 3,4 -ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル '
臭化水素酸塩
mp 2 9 4.5 - 2 9 0.0 -C C分^ )、 淡黄色.綿状晶 0 - ( イ ミ ダゾ〔 1.2 - & 〕 ヒ。 リ ジン - 2 - ィ ル ） カルボスチ リ ル · 1塩 ¾堪 ，
15 mp 3 0 0 °C以上、 淡貢色^ 晶
R (DMSO-ά s )
δ (ppa )= 8.7 4 C d ， J = 7 Hz , 1 H )
8. ό 1 ( s , 1 H )
8.3 1 ( d , J = Hz )
20 8. 1 7へ Z 1 0 ( m ， ό H )
d 5 8 ( d , J = Hs > 1 H ) ό - ( 5 - ェチル - イ ミ ダゾ 〔 1. 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 -ィ ル ） カルボスチ リ ル · 1臭化水素該塩 · 1
25 ap 5 0 Q t;以上、 =色^^ョ N R (D SO -d 6 -D 2 ° )
δ (ppm)= 8.8 1 ( d . J = 7 Hz , 1 H )
Figure imgf000051_0001
8.0 5〜 7· 4 5 ( m ， ό H )
ό. ό 9 ( Q , J = 1 0 H z , 1 H )
4 5〜 5· 0 Q ( m , 2 H )
13 8 ( t , J = Z 5 K z , 3 H )
* ό - ( イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ピ リ ジン - : 2 - ィ ル ） - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル
mp 2 3 0〜 2 3 2 Ό (分滂 )、 ^色笏末晶
実 旌 例 4
6 - ( イ ミ ダゾ 〔 1.2 - a 〕 ピ リ ジン - ： 2 - ィ ル ） 一 3， 4 ー ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル 5 ^ をジ ^ "キ'サン
5 0 に感^し、 7 0でに加熱 ¾存下 D D Q d 4 7 ^ を加える。 5時間加熱 ^稃し反応後溶 ¾を省去 Tる。
残^にク 口 口 ホル ム及び 0.5 M —水 ¾化ナ ト リ ゥ厶を 加え、 抽出ァる。 ク ロ 口ホ ル ム； iを 5 Ν—求酸化ナ ト リ ウ ムで ¾淨、 水 ¾、 乾 ¾ク 口 口 ホ ル ムを留去す る。 残留物をシ リ カゲルカラ ムで単諉精 する。 得ら れる油状物をアセ ト ン に溶解し、 漫塩該を^えて ρΗ
= 1 と し、 析出晶を ¾する。 られる^ ¾ョ を水で 再 晶して ό - (イ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 ビ リ ジン - 2
- ィ ル ：） カルボスチ リ ル * 1 ¾S垣 を得る。
mp 3 0 CTC以上、 淡黄色^状晶
MMR (D SO -d 6 ) -
〇MH _ δ (ppia )= 8.7 4 ( d , J = 7 Hz , 1 Η )
8.6 1 (- s , 1 Η )
8.5 1 ( d , J = 2.5 Η ζ )
8.1 7〜 ス 1 0 ( ， <5 Η )
ό.5 8 C d , J = 9 Η 3 , 1 Η ) 実 施 例 5
適当 出発 il料を用い 例 4と同禄に して ό - ( 3 -ェテル - イ ミ ダゾ 〔 1.2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル ） カルボスチ リ ル * 1具ィヒ水素 塩 ' 1水 を 得る。
mp 5 0 0 以上、 ^色綿 ^晶
MH (DMSO -d δ - D 20 )
δ C .pm)= 8.8 1 ( d , J = 7 Hz. , 1 H )
a 1 4 ( d , J = 1 0 Κ ζ , 1 H ) 8.0 5〜 7- 45 ( m , H )
6.6 9 C d , J = 1 0 H z , 1 H ) 3^4 5〜 0 0 ( s ， 2 H )
13 8 ( t , J = Z 5 Hz , 3 H ) 旲 旌 例 ό
8 -メ チル - ό - ( 3 -メ テル - イ ミ ダゾ ！： 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） カルボスチ リ ル 2 ^をメ タ ノ ール 4 0 に溶^し、 1 0 %パラジウム炭素 0.2 を加え、 水素圧 2〜 3 Ζ^、 0 0で て 8時間接 ® 逢元する。 反 β液の を^云し、 固する。 残 Sをアセ ト ン に溶第し、 ¾垣¾を； fjoえて pH = 1 と し
OMH—
WIPO" 祈出晶を^取する。 租^晶をェタ ノ 一ルから再 晶し て 8 - メ テル - - ( S - メ テル - イ ミ ダゾ（： 1.2 - a 〕 ピ リ ジ ン - 2 -ィ ル ) - 3, 4 - ジ ヒ ロ カ ルボス チ リ ル · 塩酸塩 · 1 水和 ¾J 1 2 を得る。
mp 273〜 276 （分^ ) 、 淡黄色針状晶 実 施 例 7
適当な出癸原料を用い実 ¾ 0と同琮に して下記に 示す各化合物を得る。
• ό - ( 3 - メ チル - イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 - ピ リ ジ ン - 2 -ィ ル ） - 3.4 -ジヒ ド ロ カルボ、ス チ リ ル -
1臭化水素 水和^
mp 3 0 0で以上、 淡貢色針^晶
R (D SO -d . -D 20 )
δ (ρρπι)= 8.0 5 ( d , J = 7 Hz , 1 H )
8.0 〜 7· 7 3 ( ra ， 2 H )
7. ό 7〜 ス 4 0 ( , 3 H )
7. 2 3〜 7- 0 3 ( m ， 1 H )
3.2 0〜 25 0 ( m , 4 H )
Z 7 2 ( s ， 5 H )
• 8 -メ チル - o - ( イ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 3, 4 -ジ ヒ ド ロ カルボス チ リ ル · 1 塩 ¾塩 · 3Z2 水和物
mp 30 crc以上、 淡褐色粉末ョ¾
. NMR (DMS0-d s )
5 (ρρπι)= 9. 0 4 ( s , 1 H )
OMPI 8.8 0 〔 d ， J = 7 Hz , 1 H )
8.7 0 C s , 1 H )
' 8.0 3〜 7.3 0 ( a ， 5 H )
3.1 0〜 2-8 3 ( ϋΐ , 2 Η )
Z0 7〜 Z4 0 ( m , 2 H )
Z5 2 C s , 5 H )
8 -ク ロ 口 - <5 - ( イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 3, 4 -ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル - 1 塩 塩 * v2水和物
ap 3 0 0て.以上、 淡^色 §¾^ョ¾
K (DMSO -d 6 )
Figure imgf000054_0001
8.82 C d , J = 7 Ha , 1 H )
8.75 " ， 1 Η )
8.0 5〜？： 2 5 ( ϋΐ , 5 Η )
3.2 0〜： ^9 0 ( ， 2 H )
2·7 3〜 Ζ40 ( ， 2 Η )
ό - ( 5 -メ チル ー イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン 一 2 —ィ ル ) - 1 -メ チル ー 3' 4 一ジ ヒ ' ロ カルボ スチ リ ル * 1吴化水素
ϋΐ 5 0 0で以上、 ^色^末晶
N R(D S0 -d 6 )
δ (ppm 8.8 5 C d ， J = 7 H 2 , 1 H )
8.1 5〜ス 2 0 ( ， 6 H )
3.53 ( s , 3 H )
OMPI WIPO 3· 1 5〜 8 7 ( m , 2 H )
Z 7 5 ( s , 3 H )
2.0 8〜 2.3 7 ( , 2 H )
8 ー メ ト キシ - ό - ( イ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 ピリ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カ ルボス チ リ ル ·
1臭化水素^塩
ap 2 9 4.5〜 2 9 0.0で （分解）、 淡黄色德状 曰曰
実 旌 例 8
ό - ( 3 - メ チル - イ ミ ダゾ 〔 1. 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル 3 ^を ジメ チルホルムアミ ド 5 0 に溶解し、 5 0 %油倥水 素化ナ ト リ ウ ム 5 9 0 " を加え、 室 gで 2時間反応さ せる。 次に^化メ チル 1.8 5 3 を 27Πえ、 室 で 3時間 反； δさせる。 反応後ジメ チルホルム ア ミ を留去し、 ク ロ 口ホルム、 5 Ν - 水 ¾化ナ ト リ ウ ムを加え？ s出 する。 ク ロ 口ホルム層をよ く水 し、 乾蒙後ク ロ ロホ ルムを留去する。 残澄をシ リ 力ゲル力 ラムで精製し、 得られる油^ ¾ /をアセ ト ン に溶解し、 4 8 %臭化水素 酸を加えて ρΗ == 1 と し、 析出 Ξ¾ ¾ίΡ取する。 この S 結晶を水よ ^晶して ό - ( 3 - メ チル - ィ ミ ダゾ 〔 1.2 - & 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 1 - メ チル - 3， 4 - ジ ヒ ロ カル ボスチ リ ル · 1具化水素該塩 2.9 Β を得る。
mp 3 0 ひ 以上、 ^色粉末
WIPO NMR (D SO -d 6 ) '
3 ( p pm )= 8.8 5 ( d , J = 7 H a , 1 H )
一一 8.1 3〜ス 2 Q ( m , ό H )
5.3 δ C s , 5 H )
3.1 5〜 2.8 7 ( m , 2 H )
Z 75 ( s , 3 H )
2- ό 8〜 2.57 ( s ， 2 H )
実 ¾ 例 9
5 - ( - プロ モ ブチ リ ル ） - 8 - メ ト キシ - 3, 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル 5 ^、 2 -ア ミ ノ ビ リ ジン 4.3 3 5及びァセ ト - ト リ ル 20 を還流下に 時間 反応させる。 反； 5液を *縮乾固し、 残 Sに水を加えて 晶ィヒし^ 水疣する。 この s¾*をアセ ト ンに溶 し 4 8 %臭化水素 ¾を加えて pH を約 1〜 2 と し析 S晶 を 取する。 得られた哲 晶をメ タ ノ ール - エ ーテル よ ]?再^晶して 5 ― ( 5 -ェチルイ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 8 -メ ト キ シ ー 3， 4 -ジヒ ド 口 カルボスチ リ ル - 1吴ィ匕水素 ¾ 5.73 if る。
不 Sョ
¾点 254〜 2 5 0.5
実 例 1 0
5 - ク ロ ロ アセチル - 8 - メ ト キ シ カルボスチ リ ル 5 ^、 2 -ァ ミ ノ - 4 - ピコ リ ン ά 45 ^及び了セ ト ニ ト リ ル 4 0 ^を還流下に 3時間反応させる。 永水冷 して折出晶を ^ する。 この 晶をアセ ト ン - メ タ ノ
_Ο ΡΙ WIPO ール中に^濁し、 ¾塩¾を加えて PH を約 1 とする。 祈出晶を 取し、 その § ^晶をメ タ ノ ール よ ]?再^晶 して、 5 - ( 7 - メ チルイ ミ ダゾ 〔 1. 2 - a 〕 ピ リ ジ ン - 2 - ィ ル ) - S - メ ト キ シ カ ルボスチ リ - 1 塩 酸塩 · 15水和物を 4. G 得る。
^色粉末状晶
15点 2 る 9.5〜 2 7 15で （分^ )
実 旌 例 1 1
適当 出発钧質よ ]?、 実旌例 2に記載した方法と同 様の操作によ 下記の化合 ¾を得る。
• 5 - ( ィ ミ ダゾ〔 1, 2 - a ] ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 — メ ト キ シカルボスチ リ ル * 1塩酸塩 ' 1水和 物 '
^色 晶 （'水）
¾点 2 5 〜 2 5 7.5 Ό (分^ )
• 5 - ( イ ミ ダゾ 〔 1.2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル ·
1塩 ¾塩 · 5水和- ^色針¾^晶 （ メ タ ノ ール ）
融点 2 0〜 2 6 1 て （分解 )
• 5 - ( 3 - メ チルイ ミ 'ダ ゾ 〔 1, 2 «· a 〕 ビ リ ジ ン 一 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キシ カルボスチ リ ル · 1具ィ匕 水素漦埴 · t 5水 ¾¾7
淡黄色 片状晶 （ メ タ ノ —ル - ェ 一テル ）
SS点 2 0 7· 5〜 2 ΐ θ : 5 一 （ 3 - メ チルイ ミ ダゾ〔 1. 2 - a 〕 ピ.リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カルボ スチ リ ル · 1 具化水素酸塩
淡 色針 晶 （ メ タ ノ ール - ヱ一テル ）
融点 2 0 3〜 2 0 4.5 ¾
5 - ( 3 - ェチルイ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シカルボステ リ ル · 1具ィヒ 水素該¾ · 0.2 5水和物
^色粉末状晶 （ メ タ ノ ール - エ ーテル ）
融点 2 2 9へ 2 S 1 5 'C
1 - メ チル - 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 -メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カル ボ チ リ ル · 1塩 塩 · 1水和^
色針状晶 （ メ タ ノ ール - ェ 一テふ ）
融点 25 9〜2 <5 5 （分^ )
5 - ( 0 - ク ロ ルイ ミ ダゾ 〔 1. 2 - a 〕 ビ リ ジン -
2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カルボステ リ ル · 1 塩 - 2水和物
色粉末^:晶 （ メ タ ノ ール - エ ーテル ）
融点 2 7 0〜 2 7 5で （分^ )
5 一 ( 8 - メ チルイ ミ ダゾ〔 1.2 ― a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シカルボスチ リ ル . 1塩 塩 · 1 水和物
淡黄色綿状ョ¾ (水 ）
IS点 2 5 5〜 2 5 8. CTC (分 s ) 5 - ( 3， 7 -ジ メ チルイ ミ ダゾ 〔 1.2 - a 〕 ピ リ ジ ン "： 2 -ィ ル ） - 8 -メ ト キ シ カルボスチ リ ル - 1 臭化水素 ¾塩 · 1 水和物
色プ リ ズム^晶 （ メ タ ノ ール - エ ーテル ）
¾点 2 4 9〜 2 5 1
5 - ( 3 -メ チルイ ミ ダゾ 〔 1.2 - 3· 〕 ピ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 8 - ヒ ド ロ キ シ カルボステ リ ル * 1塩 酸塩 · α 25水和物
元素分析 (CieHnOg s -HG .a25H20 と して )
G H N
計算値 4 60.38, 3.96, 13.21 分析値 4 60.55, 3.80, 13.23 淡黄色錦状晶 （ 水 ） '
¾点 3 0 0 V J: '
Figure imgf000059_0001
δ (ρ ） - 8.8 2 C d , J = Ζ 0 , 1 H )
8.4 3 ( s , 1 H )
8.1 8 ( d , J = i a O , 1 H ) 8.0 0〜 7. 9 0 ( m ， 2 H )
7- ό 3〜 7· 4 3 ( χη , 1 H )
Z 4 4 ( d , J = 8.0 , 1 H ) 7.2 3 C d , J = 8.0 , 1 H )
6.7 3 ( d , J = i a O , 1 H ) - ( イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 -ィ ル ） - 8 - ヒ ロ キ シ - 3, 4 - ジ ヒ 口 カ ルボスチ リ ル
ΟΜΡΙ V IPO • 1塩酸塩 · 15水
元素分析 ( σ1δΗ13ο2 3·Ησ^.ΐ5Η2οと して ）
σ Η Ν
計算値（：％：) 56.06, 5.00, 12.26 分析値（％) 55.82, 4.91 , 12.34
色竊 晶 （水）
融点 3 0 0で以上
NMR (DMSO )
δ (？? -η) - ¾ 0 2 ( s , 1 Η )
93 ( d , J = 7.0 , 1 Η )
8.4 7 ( s , 1 Η )
8- 1 Q〜 7- 8 0 ( m , 2 H )
Z ό 0〜 Ί.4 0 ( 瓜 ， 1 Η )
' Z 2 3 ( d , J = 8.0 , 1 Η )
Z 0 1 ( d , J = 8.0 , 1 H )
2 0〜 9 7 ( m , 2 H )
ト Z3 0 ( , 2 H )
5 - ( 3 - メ チル ニ ト ロ イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ヒ。 リ ジ ン - 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キシカルボスチ リ ル · 1昊化水素漦塩
黄色針状ョ ( メ タ ノ ール - エ ーテル ）
融点 24 7· 5〜 2 5 0 ^ (分 )
5 一 （ 3 -メ テル - 8 - ヒ ドロ キシィ ミ ダゾ〔 1.2 - ピ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シカルボ スチ リ ル * 1塩蒙塩
O PI
、 WIPO . ^色扮末状晶 C メ タ ノ ール - エ ー テル ）
融点 2 〜 2 0 8で （分解 )
• 5 - ( 8 - メ ト キ シィ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ヒ。 リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カルボスチ リ ル · 1 塩 酸塩 - 5水和 ¾J
^色 ^晶 （水 ）
融点 2 1 5. C！ 〜 2 1 5 (分^ )
' 5 - ( 5 - メ チル - ό， 8 -ジブロ ム イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シカルボ スチ リ ル · 1 臭化水素
淡 色針 ^晶 （ メ タ ノ ー ル ）
. 点 2 4 0〜 2 4 7 (分雳 )
1 - ァ リ ル - 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1.2 ~ a 〕 ビ リ ジ ン 一 2 - ィ ル ） - 8 一' メ ト キ シ - 5， 4 - ジ ヒ ド ロ カ ル ボスチ リ ル · 1 ¾酸垣 t 7 ό ^ を得る。
色 ^ ^kョ ( メ タ ノ ール一エ ー テル )
¾点 2 5 0〜 2 5 2 : (分 )
1 -べン ジル - 5 - ( イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ — 3, 4 - ジ ヒ ド ロ 力 ルボスチ リ ル . 1塩酸 ΐΙ · 1 水^ G
^色針 晶 （ ヱタ ノ 一ル ）
¾点 2 4 3.5〜 2 4 5.5て （分第 ) '
1 - プ パルギル - 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1. 2 — a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ 口 カ ルボスチ リ ル ' 1 · 5水和物 ^色針^:晶 （ エ タ ノ ール ）
¾点 2 4 15〜 242«5で （分 )
実 ¾ 例 1 2
5 一 （ イ ミ ダゾ〔 1， 2 - ει 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カ ルボス チ リ ル 4 ^ を 該 8 0 に溶 解し、 臭素 2_2 2 ^の^讀溶液 5 を呈溫で^下し、 S下後 3 ^間 ¾ する。 柝岀晶を 取しエ ーテルで洗 浄する。 得られた結晶をアセ ト ン に溶解し、 4 8 %の 具化水素 ¾を加え を約 1 とする。 析出ョ¾¾^¾し メ タ ノ ール - エ ーテルよ 菩 晶して 5 - ( 3 -ブロ ム イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キシカルボステ リ ル · 1臭化水素漦塩 * 1水和物 5 ^を得る。.
淡黄色針^晶
¾点 24 5〜 2 4 7.5 （分 ¾ )
実 ¾ 饲 1 5
5 - ( イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 匕。 リ ジ ン - : 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ 3, 4 - ジ ヒ ド カルボスチ リ ル 5 ^を水 5 0 0 に gfSし、 邊堪 |¾ 1· 7 1 を加え、 加 熱溶 する。 溶 を 5 CTCまで t令刦し 5 0 ¾で逢掙下 ¾硝酸ナ ト リ ウム ό 5^の水溶 ¾ 10 ^を狯々に筒 下する。 ^下後つづいて、 2時間反 ίδし、 反応液を室 温で—夜: s置する。 折 晶を ¾し、 メ タ ノ ール よ ]? 再結晶して 5 - ( 3 -ニ ト ロソ イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 3 - メ ト キ シ - 3.4 - ジ ヒ
OMPI WIP . 口 カルボスチ リ ル ！ > 9 ^ を得る。
緑色竊^晶
融点 2 3 0> 5〜2 3 8 C (分第 ) .
実 旌 例 1 4
5 - ( 3 -ニ ト ロ ソ イ ミ ダゾ〔 1, 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ) - 8 -メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ロ カルボ ス チ リ ル 2 0.85 をメ タ ノ ール 5 0 0^に感濁し、 邊塩漦 1 2 を加え該性と し、 1 0 %パ ラ ジウ ム -炭 素 2 ^を加え、 常温常圧で接^還元する。 反応後、 析 出晶を溶^するために水を加え、 加温し、 その後蝕媒 を 去する。 母液を濃縮乾固 し、 アセ ト ンを加えて^ 晶化、 取し、 水よ ])再結晶して、 5 - ( 3 -ァミ ノ イ ミ ダゾ 〔 1.2 - a 〕 ビ リ ジン - ； 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キシ - 3， 4 - ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル · 1塩 塩 · 0.5水和^ 2 12 0 ^を得る。
淡黄色斜状晶
融点 25 4.5〜2 5 7. 0で （分解 )
実 旎 例 1 5
5 一 （ 3 -ァ ミ ノ イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - 3 ビ リ ジン - 2 一ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カルボス チ リ ル 5 ^を 9 0 %ギ酸 1 0 ^に溶薄し、 1 0 0。Cで 2時間加熱する。 反応後水を加え、 1規定水鼓化ナ ト リ ゥムで中和し、 析出ョ ¾を ^取する。 この結晶をメ タ ノ ー ルで 淨し、 次 ク ロ 口ホル ム ， メ タ ノ ールで再 結晶 して 5 - ( 3 - ホル ミ ルアミ ノ ィ ミ ダゾ〔 1.2 一
ΟΜΡΣ WIPO a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3' 4 ー ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル 3.0 5 ^ を祷る。
黄色プ リ ズム 晶
¾点 3 0 3,5〜 3 0 5 （分 )
吴 ¾ 例 1 ό
5 - { 3 - ァ ミ ノ イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a ：！ ビ リ ジン - 2 - ィ ル ) - 8 - メ ト キシ - 5, 4 - ジ ヒ ド ロ カルボス チ リ ル 5 ^、 9 0 %ギ該 1 5 及び 3 5 %ホルマ リ ン 5 を加え、 2 ό時間加熱逢流した後反応 ¾を¾缩乾 固する。 残^に、 1規定水 S化ナ ト リ ウム とク ロ ロ ホ ルムを加え抽 wする。 ク ロ 口ホル ム層を水 ¾漦後溶 籙を留去する。 残^をシ リ カ ゲルカ ラ ム で単篛し得ら れた租結晶をメ タ ノ ー ル中 塩と し、 メ タ ノ ール - エ ーテル よ j?再結晶して 5 - { 5 -ジメ チルアミ ノ ィ ミ ダゾ〔· 1, 2 — a 〕 ピ リ ジン - 2 -ィ ル } - 8 - メ ト キ シ - 3, 4 - ジ ヒ ト * 口 カルボスチ リ ル · 1 ¾¾¾
5 8 0 '¾>を得る。
色プ リ ズム ^ s¾ 戲点 2 4 2〜 2 4 4.5 （分 ¾ )
実 旛 例 1 7
5 - ( イ ミ ダゾ〔 1* 2 - a 〕 ピ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キシカルボスチ リ ル 5 ^ ¾r p¾ 5 に溶 @し、 5 0 %ジメチル了 ミ ン水溶液 1 7 ^及び 3 5 % ホルマ リ ン水溶液 1 0 2 ^を加え、 0 0 ^で ό時間 ¾ 徉させる。 溶媒を資去し、 ク ロ 口ホル ム及び 0.5^定
OMPI 0 水黎化ナ ト リ ウ ムを加えて ¾出 し、 ク ロ 口ホ ル ム層を 水洗乾漦後留云する。 残 r!gをメ タ ノ ール Φ¾塩漦を加 え、 ρΗ を約 1 と し、 溶 ¾¾¾固する。 残 gにァセ ト ン を加えて ^晶化し^取する。 ^晶をメ タ ノ 一ル - アセ ト ン よ ]?再結 して 5 ― ( 5 - ジメ チルア ミ ノ メ チルイ ミ ダゾ（； 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カルボスチ リ ル - 2 ¾ϋ ¾ * 3 iQ^J
"S綿 晶
¾点 2 1 5 2 1 : (分解 )
実 ½ 例 1 8
5 - ( 5 -ジメ チルアミ ノ メ チルイ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - カルボス チ リ ル 15 ^をァセ トニ ト リ ル 2 0 '7∑ に慼 し、 ヨ ウ ィ匕メテ ル i 5 を加え 4 O )にて 1 時間澄拌する。 析 出晶を 出 し、 これを水から再葙晶 して 5 - ( 3 - ト リ メ チルア ンモニ ゥ ム メ チルイ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ヒ。 リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カルボスチ リ ル · アイ 才ダイ ト ·* · 3 和物 17 ^を得る。
淡黄色粒状晶
15点 1 3 ό 1 5 8 （分^ )
m m
5 - { 5 - ト リ メ チル ア ン モ - ゥ 厶 メ チルイ. ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル } - 8 ー メ ト キシ カ ルボスチ リ ル ' アイ オダィ ド 8 ^及びシア ンィヒナ ト リ ゥ ム 3.2 を水 1 0 0 を 5時間^熱還流 し、 析出晶
OMPI WIPO を尸攻する。 メ タ ノ ールで 後、 メ タ ノ ール中袅塩 酸で 藪塩と した後、 メ タ ノ ール - エ ーテル よ 再結 晶 して 5 - { 5 - カルパモイ ル メ チルイ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル } - 8 - メ ト キ シ カルボス チ リ ル · 1塩 ¾垣 - 12 5水和 5. ό ^ を祷る。
^色針 ^晶
融点 2 5 C15〜 2 5 t 5 C (分 )
実 ¾ 例 2 0
5 - { 5 - ト リ メチルア ンモニゥ ム メチルイ ミ ダゾ 〔 1.2 - 3· 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル } - 8 - メ ト キシ カ ルボスチ リ ル · アイ オダィ ド 4.3 9 ^ を水 4 0 に溶 mし、 還流下シア ン化ナ ト ゥ ム 4 4 0 ^の水溶液 1 (3 を徐々に 下する。 簡下後 δ 0分¾反； 5をつづ け放冷後、 析 ffis ¾ zP¾する。 これをシ リ カゲルカ ラ ムで分 し、 ¾ ^ョ を る c メ タノ ールよ a¾ し て 5 - { 3 - シアン メ チルイ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 ー ィ ル } - 8 ー メ ト キ シカルボス チ リ ル （185
^を得る。
s色プ リ ズム状
融点 2 ό 1 〜 2 ό 5 ¾ (分 )
実 ¾ 例 2 1
5 - { 3 - カルノ モイ ルメ テルイ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル }. - 8 - メ ト キシカルボスチ リ ル 1 0 、 水 ¾化カ リ ウ ム 2 ό 、 水 5 及びエタノ ー ル ？ を 1 還^し、 反 ¾水を; υπえて活性炭処 s
OMPI WIPO レ、 さらに漫塩酸を加えて pH を約 1 ·と し、 一夜放置 する。 拆出晶を沪出し、 希塩酸よ V再 晶 して 5 - （ 5 - カルボキ シ メ チルイ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 - ピ リ ジ ン - 2 -ィ ル } - 8 - メ ト キ シ カルボスチ リ ル · （15 水和 、 α 9 i を得る。
^色針^晶
点 2 5 ？ 〜 2 0 0.5 : (分解 )
¾ 伊」 2
5 - ( イ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 ビリ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キシ - 3, 4 - ジ ヒ ド カルボステ リ ル 1 4 ^及び D D Q 3.5 ί をジ^キサ ン 3 0 ^に混和し 5時 間加熱還流する。 反； δ液を 圧濃綜し、 残^にク 口 ' ホル ム及び 0.5規定水 化ナ ト リ ゥ ムを加え ¾出する。 ク ロ 口ホ ル ム層を 0.5規定水 ¾化ナ ト リ ゥ ムで疣い、 次いで水で 2回洗い、 説水 ¾ク ロ 口ホル ムを留去する。 残 gをシ リ カ ゲル カ ラ ムで分離精製し、 られた 晶をアセ ト ンに溶^し、 塩設を加え、 析 ffi晶を 取す る。 水よ 再結晶して 5 - (イ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 ヒ。 リ ジン - 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - カルボスチ リ ル 1 堪漦 ® · 1 zk和物 4 1 C' を獨る。
^ "& ¾ Λ έ¾
¾点 2 5 0〜 2 5 7. 5で （分 )
実 ： ^ 伺 2 3
5 - ( 5 - ニチル イ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - δ - メ ト キシ カルボスチ リ ル 2 をメ タ ノ ール 5 0 に溶 ¾し、 1 0 %パ ラ ジウ ム -炭素 0- 2 を加え、 水素圧 2〜 3 / cA、 5 0〜 ό 0 οで ό時 間 , 還元する。 反 液から, ^を沪云し、 液を漫 縮乾固する。 アセ ト ン中、 具化水素 ¾を えて^ョ¾化 し^5 ¾する。 s結晶をメ タ ノ ール - エーテル よ 再結 晶して、 5 - ( S - ェテル -イ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キシ - 3， 4 - ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル · 1具 1'ヒ水素 15 ^を得る。
^色粉末状 s
. 点 2 5 4〜2 5 ό· 5 υ
実 施 例 2 4
5 - ( イ ミ ダゾ 〔 1, ！ ビ リ ジン一 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キシ - 3， 4 - ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル 3 ^ をジメ チルホル ムア ミ ' 1 0 0 に溶 し、 水素ィ匕ナ ト リ ウム （ 5 0%洎 e ) 6 0 0'¾ "を；? JQえ、 呈温で 2時 間 ¾¾拌し、 次にァ リ ルプ σマイ 1 4 8 ^ を：ηえ、 呈 瘟で 3時聞反； 5させる。 反 15液を 縮乾固しク σ 口ホ ル ム及び 5 ¾定水 化ナ ト り ゥムを加え袖出する。 ク ロ 口ホル ム層を水 ¾乾袋^:、 留去する。 残澄をシ リ 力ゲルカ ラ ムで; F冒製し祷られ 7：浩 物をァセ ト ンに溶 群し漫塩 を加え塩酸 ¾とする。 柝 ίϋ 3ョを ¾し、 メ タ ノ ール - エーテルよ ?再 il して、 1 - ァ リ ル - 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） 一 8 - メ ト キシ - 3， 4 - ジヒ ド ロ カルボス-チ リ ル · 1塩酸
6 9 を.？ る c
O PI
wi?o ^色針 g¾ ,
融点 2 5 0〜 2 5 2 t: (分 ）
実 例 2 5
適当 出発物質よ ]?、 実 ¾例 2 4 に記 ¾した方法と 同様の操作によ 下記の化合物を る。
• 1 - ベンジル - 5 - ( イ ミ ダゾ 〔 1. 2 - a 〕 ビリ ジ ン - 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ 力 ルボス テ リ ル · 1 塩 · 1 水和物
^色針 晶 （ エ タ ノ ー ル ）
¾点 2 4 5〜 2 4 5.5 （分^ )
• 1 - プロパルギル - 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1. 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ド 口 カルボスチ リ ル · 1 jg.rn.i · α 5水和 ¾
^色針状 s¾ ( ヱタ ノ 一ル )
融点 2 4 1. 5〜 2 4 5 ^ (分解）
• 1 - メ チル - 5 - ( イ ミ ダ ゾ 〔 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カ ル ボスチ リ ル · 1 塩酸垣 · 1 水 ¾■
^色針^晶 （ メ タ ノ ール - エ ーテル )
¾点 2 5 9〜 2 0.5 (分,解 )
実 施 例 2 ό
実^例 2及び実^例 6 と同様にして 当 ¾出発原料 を^いて下記の化合物を得る。
• ό - （ 3， 7 - ジメ テルイ ミ ダゾ〔 1. 2 - a 〕 ビリ ジ ン - 2 - ィ ル ） カルボスチ リ ル - 1 塩 ¾塩 - 水
OMPI
、 WIPO 和物
色 ft状ョ¾ ( メ タ ノ ール ）
融点 5 0 0 以上
NMR (DMSO-d 6 )
δ (ppa )： Z5 ό C s , 3 H )
2.0 7 C s , 3 H )
d5 3 ( d , J = Hz , 1 H ) 7.34 ( bd , J = 7 Hz , 1 H ) 7.4 9 C d , J = 8 Hz , 1 H ) Z ό 4 - 8.1 1 ( a ， 4 H ) a5 ? ( d , J = 7 Kz , 1 H )
• 6 - ( 5 -メ チルイ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 ヒ。 リ ジン - 2 - ィ ル ） カルボスチ リ ル · 1 讀塩
淡黄色粉末^晶. （ メ タ ノ' ール ）
¾点 3 0 0で ^上
NMR (CF3GOOH-d x )
δ C P P m )： 2.9 4 C s , 3 H )
7.5 0 - Z 55 ( ia , 2 H )
7.83 - a 1 7 ( m , 3 H )
8.2 S - 8.4 7 ( iu , 2 H )
5 3 ( b s , 1 H )
&7 0 ( d ， J = 9 Hz， 1 H )
• 6 - ( 3 -ジメ チルア ミ ノ メ チルイ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ヒ。 リ ジン - 2 - ィ ル ） カルボスチ リ ル · 2塩該 塩 · 3水和
OMPI
7 WI?° ^色針犾晶 （ 水 ）
融点 2 0 4.5 - 2 0 7
• 6 - ( 5 - ト リ メ チル ア ン乇ニ ゥ 厶 メ チル イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） カルボスチ リ ル ， アイォダイ · Z4水和
無色粉末 晶 （ メ タ ノ ール - アセ ト ン ）
融点 1 8 5 - 1 8 8.5 （分 ）
0 - ( 3 - -ト ロ ソ イ ミ ダゾ 〔 1.2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） カル ボスチ リ ル 。 水和 ¾
^：？ i "B粉 状曰
融点 3 0 0 以上
N R (CF3G00H-d χ )
^ Cppm) : 7.24 ( d , J = 9 Hz , 1 H ) '
7.8 3 - 8.0 7 ( m , 2 H )
8.2 5 ( d , J = 9 Hz , 1 H )
8.4 5 - 8.7 7 ( 3 , 2 H )
8.8 7 ( d d , J = 9 Hz , 2Hz , 1 H ) 9. 1 2 C d , J = 2 H 2 )
9.8 8 ( bd, J = 7 Hz , 1 H )
ό - ( 3 -丁 ミ ノ イ ミ ダ ゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン一
2 - ィ ル ) カ ルボスチ リ ル
6 一 （ ィ ミ ダゾ 〔 1.2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ）
- 1 - プ ： 3 パルギル カル ボスチ リ ル ' 1塩該塩 ·
3 ί水和物
^色針状晶 (水 ）
O PI
/,, W WIIPPOO 、 ？ 融点 2 5 2 - 2 5 3 JC (分解 )
6 ― ( 3 - ェチルイ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 5, 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル * 1 臭 ♦ レク水 ^0物
^色籙^ H (水）
点 3 1 4.5 - 5 1 8 (分 )
6 - ( 3 - ェテルイ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 —ィ ル ) - 1 一了 リ ル - 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ カルボス テ リ ル * 1 塩酸^
色針拔晶 Cエ タ ノ ール ） 融点 2 79 - 2 8 5 （分屏）
6 - C 5 - ェチルイ ミ ダゾ 〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 1 - プ口パルギル - 3， 4 - ジ ヒ ドロ 力 ルボスチ リ ル * 1塩匿垣 · 1水 ¾物
色錦状晶 （水 ）
融点 2 ό 4 - 2 <6 5—C (分 ¾ )
ό - ( 5 - ェチルイ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 -ィ ル ) - 1 - プ πノミルギル カルボスチ リ ル . 1 塩 · A 水和物
燕色針 ¾ョ C水 ）
点 2 ό 5 - 2 ό ό (分^ )
5 - ( 8 - ヒ ド ロ キ シイ ミ ダゾ 〔 1， 2 - a 〕 ピリ ジ ン - 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カルボス于 リ ル * 1
- a: «Ζ sa 色^末^晶 （ メ タ ノ ル ー 二 一テル )
ΟΜΡΙ WIFO
、 ¾点 2 ό ό· 5 - 2 ό 8.5 （分解 ）
実 ¾ 例 2 7
. 実 _¾例 4 と同様にして透当る出癸原^を用いて下記 の化合物を る。
• ό - ( 3， 7 -ジ メ チルイ ミ ダゾ 〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 -ィ ル ） カルボスチ リ ル * 1垣酸^ · V2水 和
蒸色針状晶 （ メ タ ノ ー ル ）
融点 3 0 0 以上
NMR (D SO-d 6 )
d (ppm) : 2.5 ό " , 3 Η )
2. ό 7 C s , 5 Η )
- 6.5 8 ( d , J = 9 Hz , 1 H )
7. 3 4 ( bd , J = 7 Hs , 1 Η )
7· 4 9 ( d , J = 8 H z , 1 H )
7. ό 4 - 8.1 1 ( m , 4 H
8.5 9 ( d , J - 7 Hz , 1 H )
• ό - ( 5 - メ チルイ ミ ダゾ 〔 1, 2 - & 〕 ビペ リ ジン
- 2 - ィ ル ） カルボスチ リ ル ' 1塩鼓塩
淡黄色翁末^晶 （ メ タ ノ ー ル ：）
融点 3 0 G 以上
NMR (GF3G00H - ）
0 (ppm) : Z? 4 ( s , 3 H ) ¾
7 5 0 - 7.5 5 ( m , 2 H )
7. 8 5 - 8.1 7 ( m , 5 H )
O PI A WIPO . 8.23 - 8.4 7 ( m , 2 H )
' 8.53 C bs , 1 H )
8.7 0 ( d , J = 9 Hz , 1 H )
6 - ( 5 -ジ メ チル了 ミ ノ メ チルイ ミ ダゾ 〔 1， 2 -
5 a ] ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） カルボスチ リ ル - 2塩 ¾ 塩 - 5水和物
色 tti^ E¾ C 7K )
融点 2 0 4.5 - 2 0 7で
6 - ( 3 - ト リ メ チルア ンモ -ゥ ム メ チルイ ミ ダゾ
10 〔 1, 2 - ] ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） カル ボスチ リ ル • アイ オダイ ド · 4 水和物
^色粉末犾晶 （ メ タ ノ ール - アセ ト ン ）
融点 ' 1 85 - 1 8 8.5 : (分,琴 ) , ό - ( 3 - -ト ロ ンイ ミ ダゾ〔 1，2 - a 〕 ピ リ ジン o - 2 - ィ ル ） カルボスチ リ ル - 1 9 水
I¾ fa "S ✓f; -1A is
融点 3 0 0で以上
NMR CCF . COOH-d. j )
（ppm) : Z 24 ( d , J = ? Hz, l H )
20 Z 8 5 - 8.0 7 C m , 2 H )
a25 ( d , J = 9 Hz , 1 H )
8.4 3 - 8.7 7 C m , 2 H )
8.8 7 ( dd , J = 9H3 , 2Hs , 1H ) 9. 1 2 C d , J = 2 Ha )
25 9.8 8 ( &d , J = 7 Hz , 1 H )
CMPI
/ wi?o - 6 - ( 5 -ァ ミ ノ イ ミ ダゾ 〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 一ィ ル ） カルボステ リ ル
• ό - ( イ ミ ダゾ 〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - - プロ パルギルカル ボスチ リ ル ' 1 塩 ¾塩 · ゾ4 永和物
^色針状晶 (水 ）
融点 2 5 2 - 2 5 3 （分解）
• 6 - ( 5 -ェチルイ ミ ダゾ 〔 1， 2 - ] ピ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 3， 4 -ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル - 1 臭 . · V2 水和物
^色錦状晶 (水 ）
融点 3 1 4.5 - 3 1 8 " (分解 )
• 6 - ( 5 - ェチルイ ミ ダゾ （： 1, 2 - a 〕 ヒ。 リ ジン - 2 -ィ ル ) - 1 - プロ パルギル カル ボス チ リ ル * 1
· 4 水和
^色針 晶 （水 ）
融点 2 0 5 - 2 0 0 C (分解 ）
- 5 - ( 8 - ヒ ド ロ キシイ ミ ダゾ 〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カ ルボスチ リ ル . 1 塩酸塩 -
^色粉末^晶 ( メ タ ノ ール - ヱ —テル ）
融点 2 ό ά 5 - 2 ό 8.5 ¾ (分滂 )
実 ¾ 例 2 8
実施例 8 と同様にして l当 出発原科を甩いて下記 の化合物を る。
— ΟΜΗ " * ό — ( 3 - ェチルイ .ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ) 1 ー ァ リ ル - 3 4 - ジ ヒ ド ロ カルボス チ ル . 1 ^M
色針状晶 （ エ タ ノ ー ル ）
¾点 2 7 9 - 2 8 2.5 （分 ）
• ό 一 ( 3 - ェチルイ ミ ダゾ 〔 2 - 〕 ピ リ ジン - 2 _ィ ル ) .ー 1 ープ π ルギル 3, 4 - ジ ヒ ロ 力 ルボスチ リ ル · 1垣醆塩 · 1 水
' ^ BB (水 )
融点 2 0 4 - 2 0 5で (分 )
• 6 - ( 3 - ェチルイ ミ ダゾ C 1 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 -ィ ル ) - 1 - プ ミルギル カルボスチ リ ル . 1 塩酸 ¾ · y 水和^
^色針犾晶 '（水 ） .
¾点 2 ό 5 - 2 ό ό (分解 )
, 0 - ( ィ ミ ダゾ〔 1 2 - & 〕 ビ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 1 - プロパルギルカルボステ リ ル · 1垣酸塩 .
4 水和
^色針状晶 (水 ）
融点 2 5 2 - 2 5 3 で （分^ )
実 旖 例 2 ？
本発 ¾化合物の案 ¾作用を以下のよ う に ^定した。
案埕試敎
倖重 8 1 3 の疆 種成犬にペン ト パル ビタ ー ルのナ ト リ ウ ム ¾を 3 0 ^ZK?の誓!]合で 内 ¾与し、
OMPI 鳩 麻酔にかける。 へパ リ ンのナ ト リ ウ ム塩を 1 0 0 0 u Z の割合で^派内投与後^血致死させ洞結節動脈標 本を作成する。 該標本は主と して右心房から 冷タ ィ 口 一 溶液中にセッ トする。 次いで標本を 3 8 に 保ったガラ ス： ¾水ジャケッ ト 内に置き、 予めペ ン ト パ ル ビタ ールのナ ト リ ウム塩 （ 3 0 ss / ¾、 ^脈内投与 ) によ 麻^し、 へパ リ ン処涅 （ 1 0 0 0 UZK、 静^ 内 ¾与 ） した体重 1 8〜 ： 2 7 の^ ¾ 種成犬から血 液を右冠状- ^に挿入した力 -ユ ー レに導き、 右心房 を灌流する。 灌流圧は 1 0 OtrsH の定圧とする. 石 心房の逞動は^止 5S力約 1. 5 ^下で、 力変 13∑¾癍器を 介して心房筋の収縮力を測定する。 冠動^ 流量は電 磁流量計を用いて測定する。 全ての記録はイ ン ク瞢き 記録計上に記録させる。 尚こ の方 Sの詳^は千葉らに よ 報告されて 、る 〔 Japo^, J .P tarmac ο ', ク 5· 435 〜439 (1975 )-» anny ScA i edbtrg ' s ArcA^
^karmacol, 2 8 9， 3 1 5、 3 2 5 ( 1 9 7 5 ) 〕 。 供試化合物は、 右冠状 ¾脈に挿入した力 -ユ ー レに 近接して^^したゴムチューブを介して動^内に 1 0 〜 3 0 の容量で注射する。 俟試化合 の陽住変力 作用は化合物 ¾与前の癸生張力に対する％変化と して 表わし、 また冠血流量の変化は ¾与前からの^対値 ( ^ノ分 ） と して表わす。 ^杲を下記第 1 に示す。 俟試化合 ¾ ¾
1 ό - { '5 - メ テル - イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン ー 2 ー ィ ル } - 1 ー メ チル ー 3, 4 ー ジ ヒ ド ロ - 力 ルボスチ リ ル 1具ィヒ水素 ¾塩
Z 8 - メ ト キ シ - { 3 - メ チル — イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル } - 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ - カル ボスチ リ ル 1 吴ィヒ水素^
3. 5 - ( 3 - メ テル - ό, 8 -ジブロ ムイ ミ ダゾ〔 1，
2 - a 3 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シカル ボスチ リ ル · 1 昊化水素該塩
4. 1 - プロパルギル - 5 - (イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ ！j ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3, 4 - ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル * 1塩鼓 ίΐ · 0.5
Figure imgf000078_0001
5. 5 - ( 3， 7 -ジメ チルイ ミ ダゾ 〔 1， 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル - 8 - メ ト キシ カルボスチ リ ル ·' 1 昊化水素酸塩 · 1 水和 ¾J
6. 5 -(3 - ェテル - イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キシ カ ルボスチ リ ル · 1昊 化水素^ · λΛ 水和物
Ζ 1 - メ チル - 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ピ リ ジ ン - 2 一ィ ル ) - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ロ 力 ルボスチ リ ル · 1
8， 5 - ( ό - ク ロ 口 - イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ヒ。 リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キシカ ルボスチ リ ル - 1
^ 2水和 ¾
9. 5 - ( 7 - メ テル - ィ- ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カ ルボスチ リ ル ' 1
C PI 塩^塩 · 3Z2 水和物
1 0. 5 - ( 3 - ジ メ チルア ミ ノ メ テル - イ ミ ダゾ
〔 1， 2 — a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カ ルボス テ リ ル · 2塩 @塩 · 3水和物
1 1 1 - ァ リ ル - 5 - ( イ ミ ダ ゾ 〔 1， 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 一ジ ヒ 口 カ ルボス テ リ ル · 1 ¾ ΐΐ
1 2. 5 - ( ィ ミ ダ ゾ 〔 1， 2 - & 〕 ヒ リ ジン - 2 - ィ ル ） 一 8 - ヒ ド ロ キ シ カル ボスチ リ ル * 1 塩該堪
1 3. ό - ( イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 一ィ ル ） カルボスチ リ ル - 1 ？ ¾
1 4. ό - ( 3 - ェテル - イ ミ ダゾ 〔 1， 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル ） カル ボスチ リ ル · 1 具ィヒ水素酸 · 1 水和 '
1 5. 5 - ( 3 - メ チル ニ ト ロ - イ ミ ダ ゾ 〔 1，
2 - & 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カ ルボスチ リ ル
d 5 - ( 3 - ブロ ム - イ ミ ダ ブ 〔 1， 2 - a 〕 ピ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カルボステ リ ル
• 1 吴化水素 * 1 水和
7· 5 - ( 8 - ヒ ド ロ キ シ - イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キシ カル ボス チ リ ル
8. 5 - ( 8 メ ト キ シ - イ ミ ダ ゾ 〔 1， 2 - a 〕 ヒ0 リ ジ ン - 2 ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カル '" ϊ ス テ リ
O PI 葡 ル · 1 塩酸 ¾ · 3/2 水和物
1 9- 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1， 2 一 a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カル ボスチ リ ル - 1塩 ¾塩 '
2 0. ό - ( イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 5， 4 - ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル · 1 a¾¾ 2 1- ό - ( 3 - メ チル -イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） 一 8 ー メ チル ー 5, 4 - ジ ヒ ロ カルボスチリ ル . 1 . · 1 水和 ¾
2 2. 5 - ( 3 - ェテル - イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ド 口 カルボスチ リ ル · 1昊化水素 ¾
2 3. 5 - ( 3 - メ チル.一イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 —ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 5, 4 - ジ ヒ ド 口 カルボスチ リ ル · 1 吴化水素該¾
2 4. 5 - ( 3 - メ チル -イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ピ リ ジ ン - 2 - ィ ル ) - δ - メ ト キ シ カルボスチ リ ル ， 1 吴化 累^塩 · 水和物
2 5. 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3, 4 - ジ ヒ ト * π カルボスチ リ ル · 1塩^塩 · ゾ 2 永和物
26. ό - ( 3 - メ テル - イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 3, 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ 1 J ル · 1 具化水素 塩 * V2 水和^
2 7. ό - ( 3 - メ チル - イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - ク ロ 3, 4 - ジ ヒ ト * 口
OMPI
、 カルボステ リ ル · 1 吴化水素 ¾塲 · x 2 水和物 2 8. 5 - ( 5 -ニ ト ロ ソイ ミ ダゾ 〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 3 - メ ト キシ - 3， 4 - ジ ヒ ト" *
Π カルボスチ リ ル
2 9. 5 - ( 3 -ァミ ノイ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル · 1 塩 ¾ * l/ 水禾 3 ¾7
3 0. 5 - ( 3 - ト リ メ チル ア ンモニ ゥ ム メ チル イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） メ ト キシ カル ボスチ リ ル . アイ ォダイ ド · 3水和物 5 1 5 - { - 3 - カ ルパモ イ ル メ チル イ ミ ダゾ〔 1, 2 -. - a ] ビ リ ジン - 2 - ィ ル } - 8 - メ ト キ シカル ボスチ リ ル · 1塩酸塩 - 4 水和^
3 2. 5 — ( 3 - シァノ メ チルイ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル } - 8 - メ ト キ シカルボスチ リ ル
3 5. 5 — { 3 - カルボキシ メ チルイ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 - ビ リ ジン - 2 - ィ ル } - 8 - メ ト キシカル ボスチ リ ル · 水和
対照化合物
a イ ソ プレナ リ ン
b ァ 厶 リ ノ ン
Λ7 WI?° SO
1
Figure imgf000082_0001
OMPI WIPO
Figure imgf000083_0001
製剤例 1
8 ーメ トキシ -(3 -メチル -ィ ミダゾ
〔 1, 2 - a 〕 ヒ。リジン - 2 - ィ ル ） 一
3,4 -ジヒ ドロカルボスチ リル · 1具
化水素酸塩 5
デ ン プ ン 1 δ 2 ^ マ グネ シ ウ ムステア レー ト 1 8 η 乳 45 ^9
計 2 0 0 ^ 常法にょ 1 ¾中上記 の 剤を ¾造した。
OMPI 製剤例 2
ό 一 （ 3 - メチル -イ ミダゾ〔 1， 2 - a〕ビリ -2 -ィル） - 1 -メチル - 3， 4 -ジヒドロカルボスチリル · 1具
化水素 ¾塩 1 0 デ ン プ ン 2 1 マ グネ シ ウ ムステ了 レ ー ト 1 8
4 5 '
2 0 0 ^ 常法にょ 、 1 ¾中上記組成物の 剤を裘造した, 製剤例
8 -クロ口 - <5 - ( 3 —メチル一イ ミ
ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビリジン - 2 -ィ ル） ·
- 5， 4 -ジヒ ドロ カルボスチリル - 1 ·
具化水素 ¾塭 · 水和^ 5 0 0 ホ リ エチレングリコール （分子量：
40 00 ) 0 .3
ィヒナ ト リ ウ ム 0 .9 9 ^リ才キシエチレンソルビタンモノ
才レエ一ト 0 .4 メ タ重亜 ¾ siナ ト リ ゥ ム 0 .1 ^ メ チル ーノミラベ ン 0 .18^ プ。 ピル一 zミラベ ン 0 .025 注射^蒸留水 1 0 0 上記パ ラベ ン ^、 メ タ重 ナ ト リ ウ 厶及び塩化
CMPI WIPO ナ ト リ ゥ ムを^拌し カ气ら 8 0 で上記の約半量の蒸 留水に溶漭する。 ¾られ^溶 ^を 4 0 まで 却し、 本発 ¾化合 、 つぎに ^ リ エチ レ ング リ コ ールおよび リ オキ シ エチ レン ソ ル ビ タ ン モノ 才 レ エ — ト をその 溶液中に溶解した。 次にその溶液に注射 ^蒸留水を加 えて最終の容量に詞製し、 適当 フ ィ ルタ ーペーパ ー を^いて S iP^ するこ と ュジ ^ S して 1 . すつァ ンプルに分注し注射剤を する。
製剤例 4
1 - メチル - 5 - (イ ミダゾ〔 1，2 - a 〕
ヒ。リ ジン - 2 -ィル） - 8 -メ ト キシ - 3， 4 -ジヒ ロ カルボスチ リル * 1
¾ . 1水-和
デ ン プ ン 1 5 2'^ マ グネ シ ウ ムステア レ ー ト 1 8 乳 4 5 ,ί19 計 2 0 0 常法にょ リ 1 ^中、 J:記 成 ¾3の豌剤を製造した。 裂造例 5
5一 （ ό -クロルイ ミダゾ〔 1， 2 - a 〕
ビ リ ジン - 2 -ィル） -8 - メ ト キシカ
ルボスチリル * 1 .2水和 5
デ ン プ ン
マ グネ シ ウ ム ステア レ ー ト
、 計 2 0 0
' ¾ yし i? 1锭中上記 a成物の^剤を裟造した。 製造^ 6
5 - ( 3,7 -ジメチルイ ミダゾ〔 1 2 - a 〕 ビリ ジン - 2 -ィ ル ） - 8 -メ トキ- シカルボスチ リル · 1具化水素 · 1
水和物 5 0 0 ·^
JJエチレングリコール 0.5
(分子簠： 4000 )
塩化ナ ト リ ゥ ム 0.9
IJ才キシェチレンソルビタンモノ才レ
エート 0 ,4 9- メ タ重亜 ¾酸ナ ト リ ウ ム 0.1
メ チル 5ラ ベ ン 0 18 プロ ビル - ラベン 0 «02 注射用蒸留水 1 Q 0 ^ 上記パラベン類、 メ タ重至蔬驗ナ ト リ ウ ムおよび塩 化ナ ト リ ゥ ムを ^存し ¾がら 8 0でで上記の蒸留水に 溶解する。 得られた溶液を 4 ό Gまで^ S3し、 本発 s ィヒ合 ¾？、 つぎに^ リ エチ レング リ コールおよび リオ キ シ エチ レ ン ソ ル ビタ ンモノ 才レ エ ー トをその溶 j¾中 に溶 し 。 次にその溶液に注射^蒸音水を 5Qえて最 終の容薏に ϋ製し、 逼当 ¾フ ィ ル タ ーペーパーを^い て镔菌 P過することによ 袞 Sして 1 "iずつアン プル に分注し、 注射剤を調^する。
.苣案上の利^可能 ^ 以上説明したよ う に、 本発 ¾のカルボスチ リル化合
O PI
VrTPO 物及びその製案上許容し^る塩^ ±¾心剤と して ¾^ であ ^、 にうつ血性心不全等の治 に 动 化合物 め o
OMPI
ν,τρο

Claims

t ー設式
Figure imgf000088_0001
一 α一
R2 R]
求
〔 式中、 R 1 は水素原子、 低 アルキ ル 、 フ エニル の
低^アルキル基、 低教ァル ケ -ル基又'は返 アルキ - ル基を、 は水素原子、 返敎ア ルキル基、 低 アル コ キ シ基、 ハ ロ ゲン 子又は水 ¾基を、 R 3 は水素原. 子、 低 アル キル基、 ハロ ゲン原子、 - ト ロ ソ基、 置 換基と して低 アルキル 5を¾するこ とのあるア ミ ノ 基、 低敛ア ルカ ノ ィ ルァ ミ ノ基、 N ， N -ジ 紱了ルキ ルア ミ ノ メ テル基、 カルノ モ イ ル メ チル基、 シァノ メ チル基又はカルボキ シ メ チル をそれぞれ示す。
及び R 5 は各々水素原子、 ハ ゲン原子、 低 アルキ ル基、 水 ¾ ¾、 低 アルコ キシ S又はニ ト ロ Sを示す < またカルボスチリ ル骨格の 3位と 4 の炭素間^合は. 一重话合又は二直結合を示す。 ϋ錢ィ ミ ダゾピ リ ジル R
、N八 N の置換位置はカルボスチ リ ル骨格の 5 又は ό ϋϊであ る。 ただし、 側 イ ミ ダゾピ リ ジル基
Figure imgf000089_0001
がカルボスチ リ ル骨格の 5 IEに置资している場合には R 2 は水素原子、 低 アルキル ¾又はハロ ゲン原子で あってはならない。 〕 で表わされるカル ボスチ リ ル化 合物又はその ¾案上許容し得る塩^。
2. 側 の置 ^ r量がカルボス チ リ ルの
Figure imgf000089_0002
5位を示す請求の ¾园第 1 項記載の化合物又はその ^案上許容し得る ¾類。
5. 側 の置換 置がカル ボスチ リ ルの
Figure imgf000089_0003
6征を示す請求の ^固^ 1 項記載の化合物又はその 製案上許容し得る塩類。
4. R1 が水素原子を示す請求の ¾固第 2項又は 3項 記载の化合^又はその製案上許容 し得る ¾類。
5. R1 が低敉ア ル キル基、 フ ニ ニル返 ア ルキル基、 低致ァルケニル基又は ίέ敎アルキ -ル蒼を示す請京 の範囲苐 2項又は 3項記 の化合 ¾又はその製案上 許容し得る塩類。
d 5 - ( 3， 7 -ジメチルイ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ビ ！ J ジン - 2 -ィ ル ） - 8 -メ ト キシカルボスチ リ ルで ある請求の gg第 4項記載の化合' "^又はその製案上 許容し得る埴 。
7. 5 - ( 3 - メ チル - ό -ニ ト ロイ ミ ダゾ〔 ？ - コ ビ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キシカルボス チ リ ルである請求の範囲第 4項記氧の化合 ¾J又はそ の製案上許容し得る塩類。 '
8. 5 - ( 3 - ェチルイ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 —ィ ル ） - 8 - メ ト キシ カルボスチ リ ルである 請求の範 S苐 4項記載の化合物又はその裂案上許容 し得る;^ 。
9. 1 -了 リ ル - 5 - (イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ヒ。リ ジ ン - 2 一ィ ル ） 8 -メ ト キシ - S， 4 - ジ ヒ ドロ 力 ルボスチ リ ルである請求の範囲苐 5項記 «の化合^ 又はその裟案上許容し得る塩類。
1 0. 1 -プロパルギル - 5 - (イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 一ィ ル ） - 8 - メ ト キシ - 3, 4 - ジ ヒ ロ カ ル ボスチ リ ルである請求の g 第 5項記 载の化合^又はその製薬上許容し得る ¾頻。
1 1 - ( イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 -ィ
ル ） - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ルである If求 の範固苐 4項記或の化合 ¾?又はその裂棻上許容し
Ί½る ¾c s o
1 2- 8 - ク ロ 口 - ό - ( 3 - メ チル - イ ミ ダゾ 〔 1,2 .- a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ 力 ルボスチ リ ルである請求の範 a苐 4項記載の化合
又はその製案上許容し得る S 。
1 3. 8 - メ ト キ シ - る - ( イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ピ
リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カル ボスチ リ ルである請求の範 g第 4項記载の化合物又はそ の製案上許容し得る塩^。
1 4. 5 - ( 3 - メ チル - イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ピ リ
ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カル ボスチ リ ル である請求の ¾¾苐 4項記载の化合物又はその製薬上 許容し得る塩 。
1 5. 8 - メ チル - 0 - ( 3 - メ チル — イ ミ ダゾ〔 1,2
- a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 3, 4 - ジ ヒ ド ロ 力 ル ボス チ リ ルである請求の ¾g第 4 項記載の化 合物又はその製案上許容し得る塩^。
1 0. 8 - メ ト キ シ ー 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ
リ ジン - 2 - ィ ル ） カル ボスチ リ ルである請求の 範 第 4項記 ¾の化合 又はその ¾棻上許容し得
_ OMH一 、 。 。
1 7. ー拔式
Figure imgf000092_0001
R2 R1
10 〔式中、 I 1 は水素原子、 低 ¾アルキル 5、 フ エ -ル低敎アルキル 、 低钕ァルケ -ル基又は低 アルキ -ル基を、 ϋ2 は水素原子、 低殺アルキル S、 ^钕アルコ キ シ S、 ハ ゲン原子又は水 ¾基 を、 3 3 は水素屎子、 iS^:アルキル基、 ハロ ゲン
15 原子、 ニ ト G ン基、 .^- と して アルキル基 を すること つあるア ミ ノ 、 钕ア ルカ ノ ィ ル ア ミ ノ 基、 N , IS -ジ アルキルア ミ ノ メ チル基、 カ ルノ モイ ルメ チル基、 シァノ メ チル基又はカル ボキ シ メ チル基をそれぞれ示す。 及び H 5は各
20 ：水紫原子、 ハ ロ ゲン原子、 アルキル 、 水
¾ S、 坻钕アル コ キ シ S又はニ ト α基 示す。 ま たカルボスチ リル骨铬の 3 と 4位の炭素間^合 は、 一重結合又は二宣^合を示す。 ^錢ィ ミ ダゾ ビ リ ジル
25
OMPI
WIPO
Figure imgf000093_0001
の S換 H∑置はカ ルボスチ リ ル骨格の 5位又は ό位であ る η ただし、 側 イ ミ ダゾビリ ジル S
R ' Ν
厂 がカ ル ボス チ リ ル骨格の 5位に fi渙している場合には R2 は水素原子、 低級アルキル ¾又はハ ロ ゲン原子で あっては ¾ら い。 〕 で表わされるカ ル ボスチ リル化 合 又はその製案上許容し得る ίΐ ^を製造する方法に おいて、
(≠ 式 (fl)の化合
R6
Figure imgf000093_0002
〔式中 X1 はハ ロ ゲン原子を示し、 ： Rs は 素^子又 は低钕アル キ ル ¾を示す。 R1 ,R2 及びカ ル ボス チ リ ル 格シっ 3 Sと 4 Sの炭素間結合は前記に同じ。 〕 と 式（M) の化合 ¾J
Figure imgf000094_0001
〔式中 R4及び R5は前記に同じ, 〕 を反 5させるか
(i) 式（Ie) の化合' ¾ί
Figure imgf000094_0002
〔式中^1 ,!^，！^,!^ 及びカル ボスチ リ ル骨格の 3 位と 41ΙΣの炭素 ¾結合 前記に同じ。 〕 をハロゲン化 するか、
） 式 （Ie) の化合物
Figure imgf000094_0003
R2 R
〔式中 H1，3 ，H，，R5 及びカルボスチ リ ル骨珞の
O PI WIPO iitと 4 ΐϋの炭素間^合は前記に同じ 〕 を- ト Π ソ化 するか、
(d) 式 （Is) の化合物
Figure imgf000095_0001
〔式中 ^1，^" ,；^，，！^5 及びカルボス チ リ ル骨;^の 3 と 4位の炭素闓 ^合は前記に同じ。 〕 を還元するか (*) 式（Ii ) の化合钧 '
Figure imgf000095_0002
〔式中 R1, ^2,^4 ,!^ 及びカルボスチ リ ル骨格の 3 位と 412：の炭素間骨格は前記に同じ。 ） をァシル化す る ¾、 if) 式 （ii)の化合物 リ R£
OMPI
WIPO
Figure imgf000096_0001
〔 式中 R1 ,∑ 2 ,R4 ,R5 及びカ ルボスチ リ ル骨格の 3 位と 4 の炭素 fョ 1結合は前記に同じ 〕 を還元するか
( ) 式 （Ii)の化合物
Figure imgf000096_0002
〔式中 R1,^2,^ ,!^ 及びカルボスチリ ル骨格の 3 H と 412：の炭素 f曰 1^合は前記に同じ。 〕 と式 （XX) の 化合
R13X2 CXX)
〔式中; R13は低被アルキル Sを示し、 X2 は前記に同 じ。 〕 を反応させるか、
(ん） 式 Cle)の化合物
OMFI W WIIPPOO 、
Figure imgf000097_0001
〔式中 f 1,^2,!^4,^5 及びカル ボスチ リ ル骨格の 3 と 4 の炭素間結合は前記に同じ。 〕 と式 （ I) の ィ匕合^
R 14
ΗιΝ (XXI)
〔 式中 R14及び R15 、 同一又は異 って、 各 ^ ァ ルキル基を示す。 〕 を反応させるか、
{i) 式 （ Is)の化合物
Figure imgf000097_0002
R2 R1 式中 R 1 ,Π2 ,34 15
，R5 , R R 及びカ ルボスチ リ ル骨格の 3 と 4位の炭素間 合は前記に同じ。 ：！ と 式 (ΧΧΠ)の ίヒ合 ¾?
U
OMPI IPO R16X2 (XXE)
〔式中 RiS は低 アルキル Sを示し、 X2 は前記に同 じ。 〕 を反 させる力 、
U) 式 （In)の化合物
Figure imgf000098_0001
〔式中 Ι^，Ι12,Ι 4,ί15,ί114,ί ι5,;Ε 16 及びカルボス チ リ ル骨格の 3泣と 4位の炭素間骨格は前記 k同じ。 〕 と式 (XXI) の化合物
σ (XXI)
〔式中 Μはア ル カ リ金属原子を示す。 〕 を反応させる か、
m 式 （ίο)の化合物
Figure imgf000098_0002
R2 R1 〔式中 Ri 'RS 'I^ 'R5 及びカ ルボスチ リ ル骨格の 3 HIと 4 ^の炭素間結合は前記に同じ。 〕 を加水分解す るか、 又は
{ ) 式 UP) の化合物
Figure imgf000099_0001
〔 式中 R i 'I^ 'R4 ,!^ 及びカルボ'スチ リ ル骨格の 3 と 4 ¾1の炭素 f曰 1 合は前記に同じ。 〕 を加水分^し 要すれば前記 (な） いし ( のいずれかの工程で祷られ 'た 生成物をその袈薬上許容 し得る塩 に耘換するこ とを 特¾とする方 S。
1 8. 式 I の化合物
Figure imgf000099_0002
〔式中、 ΗΛ は水素原子、 低 ¾アルキル基、 フ エ =ル 低^アルキル基、 低 ¾ァル ケ -ル基又は低 アル キニ
Ο ?Ι V IPO ル基を、 R2 は水素原子、 低 ア ル キル S ίέ ¾アル コ キ シ基、 ハ ロ ゲン ϋ:子又は水 を、 Η 3 は水素原 子、 低敉アル キル基、 ハ ロ ゲン原子、 ニ ト ロ ソ基、 置 裘基と して低; ¾アルキル基を ¾するこ とのあるアミ ノ 、 低 アル カ ノ ィ ル ァ ミ ノ基、 Ν , -ジ低 ¾ アルキ ルァ ミ ノ メ チル基、 カ ル モイ ル メ チル基、 シ ァノ メ チル基又はカルボキシ メ チル基をそれぞれ示す。
及び R 5 は各々水素原子、 ロ ゲン原子、 低弒アルキ ル 、 水 ¾遷、 低 ¾了ル コ キ シ 又はニ ト ロ基を示す c またカ ル ボスチ リ ル骨格の 3 12と 4 HIの炭素間 合は， 一重結合又は二重^合を示す。 惻 ϋィ ミ ダゾビ リ ジル
R 4 R
Ν
の置換位置は力ルボスチ V ル骨格の 5 位又は ό ϋΐであ る。 ただし側鎖イ ミ ダゾピ リ ジル基
R 5
N ヽ N
がカ ル ボスチ リ ル骨格の 5位に置溴している場合には R " は水素原子、 低¾ア ル キル S又はハ ロ ゲン原子で あっては ら ¾い。 〕 で表わされるカ ル ボス チ リ ルィヒ
ΟΜΡΙ WIPO 合物又.はその製案上許容し る塩^を活性 分と して 強心 ¾効量含むと ともに製薬上許容し得る担侔を含ん で成る強心剤。
OMPI V IPO
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