JPS58213784A - １′−置換−スピロ〔オキサゾリジン−５，３′−インドリン〕−２，２′，４−トリオン又はその塩又はその非毒性の生分解可能な先駆物質、それらの製造法ならびに該化合物を含有する、糖尿病又はガラクト−ス血症の - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、酵素アルドース還元酵素の有用な阻害剤であ
る新規のインドリン誘導体、殊に１′−置換置スピロ〔
オキサゾリジン−５，３′−インドリン）−２，２’、
４−１９オンｖｊ４体に関する。本発明は、このような
化合物の製造法及び該化合物を含有する、アルドース還
元酵素を阻害する作用を有する製菓学的組成物にも関す
る。

酵素アルドース還元酵素は、ヒト及び他の混血動物にお
いてそれぞれ相当するアルディドール、例えばソルビト
ール及びガラクチイトールへのアルドース、例えばグル
コース及びガラクトースの触媒変換Ｋ］［要である。ア
ルディ）−ルは、細胞膜に不十分に浸透し、一度形成さ
れると、他の物質代誌によってのみ除去されるにすぎな
い傾向にある。１つの結果として、アルディドールは、
それが形成される細胞内、例え゛ば水晶体、末梢神経組
織及び腎臓中に蓄積する傾向にあり、さらに細胞それ自
体の機能を破壊するか又は損なうのに十分である内部浸
透圧の上昇を生じる。付加的に、上昇したアルディドー
ル濃度は、１１ｔｌＩｒ１機能を損なうか又は損傷を与
えうる代謝産物の異常濃度を生じうる。しかし、酵素ア
ルドース還元酵素は、相対的に低い基質親和性を有し、
すなわちそれは、相対的に大きい濃度のアルドースの存
在下で有効であるにすぎない。このように大きい濃度の
アルドースは、糖尿病（過剰のグルコース）及びガラク
トース血症（過剰のガラクトース）の臨床的条件下゛で
存在する。１つの結果として、酵素アルドース還元酵素
の阻害剤は、それぞれソルビトール又はガラクチイトー
ルの蓄積に一部が帰しうる長びく糖尿病又はガラクトー
ス血症の合併症の展開の減少又は阻止に有用である。こ
のような合併症は、例えば斑状水腫、白内障、網膜症、
腎臓病症又は不対の神経伝導である。

４Ｈ−２，３−Ｓ、）ヒドロベンゾピラン−舎−オン及
び相対複本環式ケトンから得られた一定のスピロオキサ
ゾリジンジオンが例えば約１０−’モルの濃度での酵素
アルドース還元酵素の阻害剤であることは、公知である
（英国％粁出願明細誉第２０２８３１８Ａ）。ところで
、ｌ−置換−インドリン−２，３−ジオンから得られた
一連のオキサゾリジンジオ／（Ｉ）（これは、例えば約
１０−’モルの濃度での酵素アルド−ス還元酵素の有用
な阻害剤である）が見い出された。

本発明によれば、式■： Ｒ＆ 〔式中、Ｒ，ａは１又は２個のハロゲノ核筐換分を有す
るシンナオル基であるか、或いはｔｅａ　　は２．３，
４又は５位に配置された、ハロゲノ基及びトリフルオル
メチル基から独立に選択された１又は２個の置換置を有
するベンジル基であり；４ｙゼアｍＡは５７　、６／又
は７′位に配置されたハロゲノ基、トリフルオルメチル
基及び（１〜４Ｃ）アルキル基から独立に選択されたｌ
又は２個のＩｔ換分を有する〕で示される１′−置換置
スピロ〔オキサゾリジン−５，３′−インドリン）−２
，２，４−）ジオン；又はその＃！薬学的に認容性のカ
チオンをもたらす塩基を有する塩；又はその非毒性の生
分解可能な先駆物質が得られる。

式■の化合物は、本明細誉を通じて、式Ｉａ＋で示され
るように番号付けされるスピロ〔オキサゾリジン−５，
３′−インドリン〕−２，２’。

養−トリオンの誘導体である。

本明＃ＩＶ中で、Ｒａ　、Ｒｂ　＠は、包括的な基を記
載するために使用されており、何らの他の意味はもたな
い。

全部の式■の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子
（すなわち、オキサゾリジン環の５位でのスピロ炭素原
子）を有し、したがって存在し、かつ１つ又はそれ以上
のラセミ形及び光学活性形で単離することができる。本
発明は、アルドース還元酵素阻害作用を有するラセミ形
又は全部の光学活性形の式■の化合物を包含し、この場
合には、如伺に光学活性形を２セミ形を分解すること又
は光学活性の出発物質から合成することによって製造し
、如伺にアルドース還元ＷＩ累明害作用を下記の標準試
験によって測定するかは、工業界によく知られている。

Ｒａ　　の詳細なものは、それが１又は２個のハロゲノ
置換分を有するシンナミル基である場合、例えば牛−ク
ロル−、養−ブロム−又は３゜養−ジクロルシンナミル
基でアル。

ベンゼン塘Ａ上に存在することができるか或いはＲａ　
　の一部として存在することができる置換分の詳細なも
のは、それが置換ベンジル基である場合、ハロゲン基が
フルオル基、クロル基、ブロム基又はヨーｒ基であり、
（１〜４Ｃ）アルキル基がメチル基又はエチル基である
。

用語”非毒性の生分解可能な先駆物質”は、オキサゾリ
ジン環中のイミノ水素原子が刊行物に公知の生分解可能
な保護基によって代えられている前記の式Ｉの化合物の
誘導体を包含し。

この場合この保護基は、実質的に毒性でなく、式■の化
合物を酵素アルドース還元酵素を阻害するのに十分な量
で薬理学的に非認容性の剛生成物を増大させることなし
に単離するために（例えば、酵素加水分解によって）生
体内で除去することができる。式Ｉの化合物の生分解可
能な先駆物質に包含するのに好適な基の例は、アルコキ
シ力ルゼニル基餐アラルコキシカルゼニル基、アルコキ
シオキサリル基及び１−（アルカノイルオキシ）アルキ
ル基、例えばエトキシカル２ニルＭ、ｔ−プチルオキシ
力ルゼニル基、ベンジルオキシカル昶ニル基、エトキシ
オキサリル基、メトキシオキサリル基及びピノ々ロイル
オキシメチル基を包含する。一般に、生分解可能な先駆
物質は、それ自体は酵素アルドース還元酵素の阻害剤で
ないが、生分解可能な保護基を除去することにより生体
内で活性化する。

従って、生分解可能な保護基を適当に選択することによ
って（例えば、酵素分解の一般に公知の速度に基づいて
）、式■の化合物の生分解可能な先駆物質（その生吸収
性及び分布性は式■の化合物の生吸収性及び分布性と相
違する）を得ることができることは明らかである。

ベンゼンｌ１ｌＡの固有のものは、例えばそれが７′位
に配置されたフルオル、クロル、ブロム、メチル又はト
リフルオルメチル置換分を、場合によっては５′又は６
′位で前記のもの以外の置換分と一緒に有する場合に特
にＸ要である。

Ｒ１の固有のものは、例えばそれがハロゲノシンナミル
基（殊に、昼−クロルシンナミル基）、ハロゲノ−又は
（トリフルオルメチル）ベンジル基〔殊に、養−クロル
ペンジル基、◆−ゾロムベンジル基、（３−トリフルオ
ルメチル）ヘンシル基又は（４−）リフルオルメチル）
ベンジル基〕、又はジハロゲノベンジル基（殊Ｋ、２．
４−−１７クロルペンジル＆、４−１クロル−２−フル
オルベンジル基、４−−フロム−２−フルオルベンジル
＆、２−フルオル−４−Ｅｌ−ドペンジル基、３，４−
ジクロルペア１ル＆、３−ブロム−４−クロルベンジル
基又は昼−ブロム−３−クロルベンジル基である場合に
特Ｋｘｉである。

一般に、ベンゼンｆＪＡＡは、少なくとも１個のハロゲ
ノ置換分を有するのが好ましい。

本発明による新規の化合物の好ましい群は、式■； 〔式中、Ｒ１）　　はハロゲノ基、（１〜４ｃ）アルキ
ル基又はトリフルオルメチル基でらり；Ｒ９は水素原子
又はハロゲノ基であり；ベンゼン環Ｂは４−ブロムフェ
ニル基、３　、　＋−シ／Ｇｌルフェニル＆、３．４−
ジゾロムフェニル基、３−！ロムー養−クロルフェニ／
’基、４−　ｆ　ロＡ−３−クロルフェニル基、４−−
７”ロム−２−フルオルフェニル基及び２−フルオル−
養−ヨードフェニル基から選択されている〕で示される
化合物；その製薬学的に認容性のカチオンをもたらす塩
基を有する塩；又はその非毒性の生分解可能な先駆物質
からなる。

本発明の詳細な化合物は、例えば次のものである： １’−（３，４−ジクロルベンジル）−５′−クロル−
７′−メチルスピロ〔オキｔｙｖ　ｘノー５．３′−イ
ンドリン）−２，２’、４−）ジオン；１’−（４−ブ
ロム−２−フルオルベンジル）−７′−メチルスピロ〔
オキサゾリジン−５，３′−インドリン）−２，２’、
４−）ジオン；及び１’−（３，４−ジクロル（ンジル
）−７′−フルオルスピロ〔オキサゾリジン−５，３′
−インドリン］　−２、２’、　４−）ジオン；又けそ
れらのｊＪ！粟学的に認容性の塩；又はそれらの非毒性
の生分解可能な先駆物質。

好ましい非毒性の生分解可能な先駆物質は、例えば式Ｉ
の化合物のピノ９０イルオキシメチル錦導体である。

製薬学的に認容性のカチオンをもたらす塩基を有する式
Ｉの化合物の詳細な塩は、例えばアルカリ金属又はアル
カリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カル
シウム又はマグネシウム塩）、アルミニクム又はアンモ
ニウム塩、又は有機塩基を有する塩（例えば、トリエタ
ノールアミン）である。

式■の新規の化合物は、構造的に類似した化合物を製造
するための刊行物に公知の全方法によって得ることがで
きる。このような方法は、本発明のもう１つの実施態様
として得られ、式〔式中、Ｒａ及びベンゼン環Ａは前記
のものを表わし、Ｒｄ　　は（１〜６Ｃ）アルキル基で
あるか或いは置換されていてもよいフェニル基又はベン
ジル基であり、Ｒθは水素原子又は（１〜６Ｃ°）アル
キル基である〕で示される化合物を環化することを特徴
とする好ましい方法によって評脱される。

Ｒｄ又はＲθの詳細なものは、それが（１〜６Ｃ）アル
キル基である場合に例えばメチル基、エチル基又はブチ
ル基である。

Ｉ（ｄ　　の詳細なものは、それが置換されていてもよ
いフェニル基又はベンジル基である場合、Ｋ例工ばフェ
ニル基、養−メチルフェニル基、４−クロルフェニル基
、ベンジル＆、４−メチルベンジル基又はキーメトキシ
ベンジル基である。

Ｒθ　が水素原子である場合には、成用の化合物は、主
に互変異性体形１１１ａ： 〔但し、Ｒａ　＋Ｒａ　　及びベンゼン環Ａはそれぞれ
前記のものを表わす〕で存在することができることは評
価される。

方法は、通常塩基触媒の存在下、例えばアルカリ金属灰
酸塩、酢酸塩、蟻酸塩又は水素化物、例工ばＩＲ酸カリ
ウム、酢酸ナトリウム、蟻酸ナトリウム又は水素化ナト
リウムの存在下で、有利に実質的に非水性の条件下で、
例えばトルエン、キシレン、１．２−−ｕメトキシエタ
ン、１．４−ジオキサン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドのような溶剤又は稀釈剤中で実施される。この方法
は、通常高められた温度で、有利に反応混合物の沸点で
又はその沸点付近で実施されるが、例えば２０℃〜１５
０℃の範囲内の温度で実施することもできる。

場合によっては、Ｒａが（１〜６Ｃ）アルキル基でるる
場合、式■： Ｒａ 〔式中、Ｒａ　、　Ｒａ及びベンゼン環Ａはそれぞれ前
記のものを表わす〕で示される中間体は、最初に前記方
法から単離することができるが、一般的には、温和な酸
加水分解によって緩徐に加水分解される。

式■の出発物質は、式Ｖ＋ Ｒａ 〔式中、Ｒａ及びベンゼン環Ａは前記のものを表わす〕
で示される適当な１−置換イサチンを、アルカリ金属シ
アン化物（例えば、シアン化カリウム）、アルカリ金属
水酸化物（例えば、水酸化カリウム）及び式＋　Ｒｄｏ
　、　ｃｏ　、　ｃｌ　（但し、Ｒｄ　　は前記のもの
を表わす）のクロルホルメートと、例えばＯ℃〜４０℃
の範囲内の温度で反応させることＫよって得ることがで
き、式ＶＩ：曇 Ｒａ 〔式中、Ｒａ　＊　Ｒｄ及びベンゼン環Ａはそれぞれ前
記のものを表わす〕で示される相応するニトリルな生じ
る。次に、このニトリルは、それぞれ塩酸水溶液、又は
無水塩酸及び適当な（１〜６Ｃ）アルカノールで、有利
に例えば０℃〜３０℃の温度で処理することによって式
［１ａ（弐■、Ｒ１３＝Ｈ）の相当するカルノ々モイル
誘導体又は式ｍ（Ｒｅ＝（１〜６ｃ　）アルキル〕ノイ
ミダート紡導体に容易に変換することができる。式ｍ　
（Ｒｅ　−（１〜６　Ｃ）アルキル〕のイミダート誘導
体は、通常その塩酸塩として単離され、この形で遊離塩
基形を第１にその場で塩基の１モル当量と反応させるこ
とによって遊離する場合に本発明方法に使用することが
できる。

式Ｖの多数のイサチンは、公知の化合物であるが、それ
らの全部は、適当な置換イサチンをＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドのような溶剤中で適当なシンナミン又はベン
ジルゾロミドもしくはクロリドを使用して普通にアルキ
ル化することによって得ることができる。

式Ｉの化合物の非毒性の生分解可能な先駆物質は、必要
とされる生分解可能な保賎基を装入するために既に使用
された公知のアシル化又はアルキル化法によって得るこ
とができる。このような保腫基の範囲を配合するのに適
当なアシル化又はアルキル化剤の例は、例えばアルコキ
シカルｄ？ニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシ
オキサリル及びｌ−（アルカノイルオキシ）アルキルハ
ロゲン化物、例えばエトキシカルボニル、ｔ−ｆチルオ
キシカルＩニル、ペンジルオキシ力ルゼニル、エトキシ
オキサリル、メトキシオキサリル及びピノ９０イルオキ
シメチルクロリドである。

この反応は、常用のＮ−アシル化／アルキル化の条件下
、例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下で又は式■
の化合物のリチウム、ナトリウム又はカリウム塩を使用
して、適当な溶剤又は稀釈剤中、例えば１．２−ジメト
キシエタ／、ジゾテルエーテル又はジエチルエーテル中
で、例えばｌＯ℃〜８０℃の範囲内の温度で実施するこ
とができる。

式Ｉの化合物の製造に使用することができる１つの方法
は、式Ｉａの１′−非置換化合物を、式：Ｒａ、Ｘ（但
し、Ｘはクロル基、ブロム基又はヨーＰ基である）の・
・ロゲン化物と、適当な塩基、例えばアルカリ金網水素
化物、水酸化物又は炭酸塩の存在下で、有利に適当な溶
剤又は稀釈剤中、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド又はジメチルスルホキシド中で、例えば１５℃〜１０
０℃の範囲内の温度で反応させることを包含する。式Ｉ
ａ　　の出発物質は、工業界によく知られた有機化学の
常法によって得ることができる。

式■の化合物の製薬学的に認容性の塩は、常法で、例え
ば製薬学的に認容性のカチオンをもたらす適当な塩基と
反応させることＫよって得ることかできる。

式Ｉの化合物の光学活性形を必要とする場合には、この
化合物のラセミ形を適当な有機塩基ノ光学活性形、例え
ばプルシン、コニイン、２−ビベコリン、アムフェタミ
ン又はＮ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−（１−フェニルエチル
）アンモニウムヒドロキシのよりなＮ　、　Ｎ　、　Ｎ
　−）リアルキル−（１−フェニル−エチル）アンモニ
ウムヒドロキシドと反応させることができ、引続きこう
して得られた塩又は錯塩のジアステレオマー混合物を常
法で分離し、例えば適当な溶剤、例えば（１−４０）ア
ルカノールから分別結晶協し、その後にこの化合物の光
学活性形を酸で常法を使用して、例えば稀塩酸のような
鉱酸水浴液を使用して処理することによって遊離す　　
　　□ることができる。

酵素アルドース還元酵素を阻害する性質は、次の標準実
験室試験で証明することができる。

従って、ラットをストレゾトゾトシンを投与することに
よって（激しい糖尿が存在することによって証明される
ように）糖尿病性にする。次に、このラツ）Ｋ試験化合
物を５日間毎日投与する。次に、このラットを殺し、水
晶体及び坐骨神経を除去する。標準の後処理法後、各組
織中の残留ソルビトール濃度をポリートリメチルシリル
ｙｊ４体への変換後にガス液体クロマトグラフィーによ
って測定する。次に、生体内でのアルドース還元酵素の
阻害をラットの投与した糖尿病群からの組織中の残留ソ
ルビトール濃度と、糖尿病のラットの投与してない群及
びラットの投与してない普通の群からの組織中の残留ソ
ルビトールｉｌｉ［とを比較することによって評価する
。

ストレゾトゾトシンにより肪発された糖尿病のラットに
試験化合物を２日間毎日投与するような変性試験を使用
することもできる。このラットな椴終的に投与してから
２〜４時間後に殺す。次に、その坐骨神経を除去し、前
記のように残留ソルビトール祷度を計画する。

一般に、式Ｉの化合物は、酵素アルドース還元酵素の重
要な阻害を（残留ソルビトール濃度に対する効果を測定
する場合に）５０＃／に９の経口投与量での前記試験に
おいてむしろ明白な毒性の何らの徴候もなしに或いは作
用投与量又はその数倍の投与量での他の逆効果なしに生
じる。

酵素アルドース還元酵素を阻害する性質は、試験管内で
証明することもできる。従って、精製アルドース還元＃
素を分動方法で牛の水晶体から単離する。次に、試験化
合物によって惹起される、アルドースを多１曲アルコー
ルに還元するため、特にグルコースをソルビトールに還
元するための試験管内での前記酵素の能力の自分率での
阻害率を標準の分光測光法を使用して測定する。この試
験の場合、式！の化合物は、一般に１０−　モル程度の
濃度で酵素アルドース還元酵素の重要な阻害を示す。例
えば、例６及び例７の好ましい化合物は、それぞれ２　
ｘ　１　ｏ−６モル及び２．５Ｘ１０　　モルの工Ｃ３
ｏ（酵素作用の５０％の阻害を生じるのに必要とされる
濃度）を有する。

それにも拘らず、この試験管内試験で有用な阻害性を有
しかつ前記の体内試験での経口投与によってまた特に作
用しない式■の化合物は、体内での治療又は予防の状態
に、例えば酵素の阻害を必要とする組織又は６管に直接
に局所投与すること、例えば眼に局所投与することによ
って適用することができる。しかし、式■の化合物は、
第１に例えば０．５〜２５１ｎ９／ｋｇの一日量で酵素
アルドース還元酵素に対する阻害効果を生じるために瀉
血動物に全身系に（一般に口から）投与される。ヒトの
場合には、ヒト１人当り２５〜７５０ダの範囲内の全一
日量を必要に応じて分割して投与することが予想される
。

式Ｉの化合物は、通常特殊な製薬学的処方の形で温血動
物に投与される。それ故に、本発明により、式Ｉの１′
−置換−スピロ〔オキ丈シリジンー５，３′−インドリ
ン］−２，２’、４−トリオン、又はその製薬学的に認
容性の塩の１つ、又はその非毒性の生分解可能な先駆物
質の１つを製薬学的に認容性の稀釈剤又は担持剤と一緒
にしてなることを特徴とする糖尿病又はガラクトース血
症の併発症の治療又は予防に使用するための製薬学的組
成物も得られる。

この組成物は、経口投与に好適な形、例えば錠剤、カプ
セル剤、粒剤、分散可能な粉末剤、シロップ剤、エリキ
シル、乳濁液、懸濁液又はゲル剤の形であることができ
；非経口的投与には、例えば滅菌された注射可能な水性
懸濁液もしくは溶液又は油性溶液もしくは懸濁液の形で
あることかで゛き；直腸投与には、例えば生薬の形であ
ることができる；か或いは眼に対する局部投与には、例
えば眼に認容しうるｐＨ，例えばｐＨ７，０〜７．６の
範囲内で緩衝される軟膏、ゲル剤又は滅菌された溶液の
形であることがで　　　□きる。

局所詞製剤は、糖尿病症白内障又は網膜症の治療を必要
とする場合に常法で、例えば点滴又は点眼用の局所ＰＡ
ａ剤を使用して動物、例えばヒト又はイヌの眼に投与す
ることができる。

この組成物は、糖尿病又はガラクトース血症の治療に有
用な効果を有することが知られている１つ又はそれ以上
の他の薬剤、例えばトルシタマイト、クロルブロマイド
又はグリベンクラマイトのような低血糖症剤を含有する
こともできる。

ところで、本発明を次の実施例によって詳説するが、本
発明はそれによって限定されるものではなく、特に次の
ことが記載される：（１）全ての蒸発は、Ｘ２中で回転
蒸発によって実施され； （１１）全ての処理は、室温、すなわち１８℃〜２６℃
の温度で実施され； （ｌｉｉ）　　石油エーテル（沸点６０〜８０℃）は、
”ベトロール（ｐθｔｒｏｌ）６０〜８０”と呼称され
：かつ ＯＶ）　　式Ｉの全ての化合物は、満足な元＊ｍ分析及
び分光検査によって特性を決定された。

例　　ｌ 訣酸カリウム（６，（１）をトルエン（１００、ｄ）中
の３−ベンジルオキシカルボニルオキシ−１−（３，４
−ジクロルベンジル）　７−フルオル−２−オキソイン
ドリン−３−カル〆キシアミド（２，３Ｉりの溶液に添
加した。この混合物を攪拌し、還流下で１時間加熱した
。トルエンを蒸発させることによって除去し、残滓をエ
ーテル（ｌｏｏｒｎｔ）と水（ｌｏｏｌｎｔ）との間に
分配した。この水相を塩酸２モルでｐＨ５にａｌＩｌ！
＃シた。次に、このエーテル相を分離し、水で洗汐し、
食塩水で洗汐し、次いで乾燥しくＭｇ、号０４）、蒸発
させ、ｌ’−（３，４−’クロルベンジル）　−７’−
フルオル−スピロ〔オキ丈シリシフ　−５、３’−イン
ドリン’）−２，２’、４−トリオンを固体（融点ｉ＋
ｏ℃〜１４２℃）（酢酸エチル／ベトロール（ｐ６ｔｒ
ｏｌ　）　　６０〜８０から再結晶させた）として生じ
た。

出発物質は、次のようにして得られた：水（４ｍｇ）中
のシアン化カリウム（１，ＯＪｌの溶液をジクロルメタ
ン中の１−（３，４−ジクロルベンジル）−７−フルオ
ルインドリン−２，３−ジオン（５，ｏｙ）の攪拌した
溶液に添加した。トリカプリルアンモニウムクロリド（
ア　リ　コ　−’）　　（Ａ１１ｑｕａｔ）　　３　３
　６　　、　　Ｆｌｕｋａ　　ＡＧ　　（Ｓｗｉ−ｔｚ
θｒｌａｎｄ）社から入手可能）２滴をこの混合物に添
加し、次にジクロルメタン（１７ｍｊ）中のクロル蟻酸
ベンジル（３，９４＃）の溶液及び水で２０４の容量に
稀釈された２モルの水酸化ナトリウム溶液（７，７ｍ１
）の一部（１−）を連続的に３０分間で添加した。次に
、この反応混合物を水（ｌＯＯｍ／り及びジクロルメタ
ン（ＩＱＯ−）で稀釈した。このジクロルメタン相ヲ分
１ｅｆｔし、水で洗浄し、次に食塩水で洗浄し、乾燥し
た（　Ｍｇ５Ｏ４）。このジクロルメタンを蒸発させ、
３−ペンジルオキシ力ルゼニルオキシ−１−（３，４−
ジクロルベンジル）−３−シアノ−７−フルオル−イン
ドリン−２−オン（Ｙ）’！ａ’固体（融点１０１℃〜
１０２℃）（メタノールから再結晶させた）として生じ
た。

ジオキサン（５０ｍ）中のｙ（２，３１１）の溶液な０
℃〜５℃に冷却した。塩酸（１１モル、２５ｒＩＬｔ）
を添加し、この溶液を塩化水素で飽和する間０℃〜５℃
で３０分間攪拌した。０℃〜５℃でさらに３０分後、こ
の混合物を周囲温度に昇温させ、次に氷水（１００ｍｌ
）中に注入した。形成された沈殿物を補集し、（洗浄液
がｐＨ６〜７になるまで）十分に水で洗浄し、真空中で
乾燥しくＰ４ｏ１ｏ）、３−ペンジルオキシ力ルゼニル
オキシ−１−（３，４−ジクロルベンジル）−７−フル
オル−２−オキソインドリン−３−カルボキシアミド（
Ｚ）を固体として生じ、これを後精製することなしに使
用した。

１−（３，４−ジクロルベンジル）−７−フルオルイン
ドリン−２，３−ジオンを固体（融点１４７℃〜１４８
℃）　（ＥｔＯＨ／ベト１０−ル（ｐｅｔｒｏｌ　）　
６　Ｑ〜８０から再結晶させた）として、３．４−ジク
ロルベンジルクロリドをＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド中の７−フルオルイサチンと
８０℃〜８５℃でシエファー（５ａｈａ−ｅｆｅｒ　）
の方法〔Ａｒｃｈｉｖ、　　ｄａｒ　Ｐｈａｒｍａｚｉ
ｅ”　。

（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ　）、１９７０年、第３０３巻、第
１８３員〜第１９１頁〕と同様の方法を使用して反応さ
せることによって得た。

例　　２〜７ 例１のＡｄ載と同じ方法を使用して、式ＩＩの次の化合
物を、式■の相当するエステルから出発するが、水素化
ナトリウムを水酸化ナトリウム水溶液の代りに使用しか
つ１．２−ジメトキシエタンをトルエンの代りに使用し
、式１１１ｉ　　のアミドを中間形成しながら得た： 例　Ｒ１）　　Ｒｅ　　　　ベンゼン環　Ｂ　　　　融
点（℃）２　　ｔｒＦ３　Ｈ４−Ｂｒ−フェニル　　　
　　１０６−１０８３　　ＣＩ　　　Ｈ３−ＣＦ、−フ
ェニル　　　　　１４８−１５０４　　ＣＩ　　　Ｈ２
−Ｆ−４−Ｂｒ−フェニル　　８５−８７５　　ＨＣ’
ｌ−３−ＣＦ、−フェニル　　　　　１９５−１９６６
　　ｃＨＨ２−Ｆ−４−Ｂｒ−７ゴ二ル　　７５−７６
式■の出発物質のエステルを例１の化合物Ｙに対する記
載と同じ方法で式ＶＬＩ）適当な１−置換イサチン及び
クロル蟻酸メチル又はエチルから出発して製造した。弐
ｍａ　のアミげを同様に例１の化合物２の記載と同じ方
法で得た。単離した固体の融点を以下に示す： 式■の必要なイサチンを同様に例１の１−（３，４−ジ
クロルベンジル）−７−フルオルイサチンに対する記載
と同様にして得、この場合この化合物は、次の性質を有
した； ＣＦ２　　　Ｈ４−Ｂｒ−フェニル　　　　　１２１−
１２３ＣＩ　　　　Ｈ３−ＣＦ　　−フェニル　　　　
１３７−１３８ＣＩ　　　　Ｈ２−Ｆ−４−Ｂｒ−フェ
ニル　１６４−１６６ＨＣ１３−ＣＦ’　　−フェニル
　　　　１５２−１５４ｃ　Ｈ３Ｈ２−Ｆ　−４−Ｂ　
’ｒ−フェニル　１５４−１５６例８ １’−（３，４−ジクロルベンジル）−７′−フルオル
スピロ〔オキサゾリン−５，３′−インドリン）−２’
、２．４−）ジオン（５０部）、乳糖（２７部）及びト
ウモロコシ澱粉（２０部）の混合物を十分に攪拌し、ト
ウモロコシ澱粉（２部）及び水（４０部）から形成され
たペーストを添加し、十分に混合した。得られた物質な
網目数１６のスクリーンに通し、次に６０℃で乾燥し、
網目数２０のスクリーンに通した。ステアリン酸アグナ
シウム（１部）を得られた顆粒に添加し、全部を常法で
、治療の目的のために経口投与に適した、作用成分１０
．２０．５０又は１００ダを含有する錠剤に圧縮した。

この作用成分は、式Ｉの全部の他の化合物又はその塩も
Ｌ　（は非毒性の生分解可能な先駆物質によって代える
ことができる。

例　９（全部が重量部である） １’−（４−ブロム−２−フルオルベンジル）−７′−
メチルスピロ〔オキサゾリジン−５，３′−インドリン
］−２，２’、４−）ジオン（５０部）、炭酸カルシウ
ム（２０部）及びポリエチレングリコール（平均分子蓋
４０００）（３部）の混合物を強力に攪拌し、一定の粉
末形を得た。次に、この材料を常法を使用して各カプセ
ルが治療の目的のために経口投与に通した作用　　　□
成分１０，２０．５０又は１００〜を含有するように一
１２ラテンカプセル中に充填した。

前記方法の作用成分は、式■の全部の他の化合物又はそ
の塩もしくは非毒性の生分解可能な先駆物質によって代
えることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式Ｉ： Ｒａ 〔式中、Ｒａは１又は２個のハロゲン核置換骨を有する
   シンナミル基であるか、或いはＲ。 は２．３．４又は５位に配置された、ハロゲノ基及びト
   リフルオルメチル基から独立に選択された１又は２個の
   置換置を有するベンジル基であり；ベンゼンｆＲＡは５
   ／　、　ｅ／又は７′位に配置されたハロゲノ基、トリ
   フルオルメチル基及び（１〜４Ｃ）アルキル基から独立
   に選択された１又は２個の置換置を有する〕で示される
   １′−置換−スピロ〔オキサゾリジン−５、３’−イン
   ドリン）−２，２’、４−）リオン；又はその製薬学的
   に認容性のカチオンをもたらす塩基を有する塩；又はそ
   の非毒性の生分解可能な先駆物質。 ２、Ｒａが１又は２個のフルオル、クロル、ブロム又は
   ヨード核置換骨を有するシンナミル基であるか、或いは
   Ｒａ　　が２．３．４又は５位に配置されたフルオル基
   、クロル基、ブロム基、ヨード基及びトリフルオルメチ
   ル基から独立に選択された１又は２個の置換置を有する
   ベンジル基であり；ベンゼン環Ａカ５’、６’又は７′
   位に配置されたフルオル基、クロル基、ブロム基、ヨー
   ド基、トリフルオルメチル−基、メチル基及びエチル基
   から独立に選択されたｌ又は２＠の置換置を特する特許 の範囲第１項記載の化合物。 ３．　８ａがハロゲノシンナミル基、／＼ロゲノベンジ
   ル＆、（）リフルオルメチル）ベンジル基及ヒジハロゲ
   ノペンジル基であり、ベンゼンｉＡが７′位に配置され
   たフルオル、クロル、ブロム、メチル又はトリフルオル
   メチル置換分を、場合によっては５′又は６′位に配置
   されたフルオル、クロル、ブロム又はメチル置換分と一
   緒に有する、％許請求の範囲第１項記載の化合物。 牛１式■： 〔式中、Ｒｂは・・ロゲノ基、（１−４０）アルキル基
   又はトリフルオルメチル基であり；Ｒ６は水軍原子又は
   ノーロゲノ基であり；ベンゼン環Ｂは養−ブロムフェニ
   ル基、３．４−ジクロルフェニル基、３．４−ジー）ロ
   ムフェニル基、５−ブロム−４−クロルフェニル基、　
   ４−ブロム−３−クロルフェニル＆、４−’Ｅ’１ムー
   ２−フルオルフェニル基及ヒ２−７ｚし、ｔルー◆−ヨ
   ードフェニル基から選択されている〕で示される化合物
   ；その製薬学的に認容性のカチオンをもたらす塩基を有
   する塩；又はその非毒性の生分解可能な先駆物質である
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、　　Ｒｂがフルオル基、クロル基又はメチル基であ
   り；Ｒｃが水素原子又はクロル基であり；かつベンゼン
   ＪＩＩＩＢが３．４−ジクロルフエ＝　ル基又ｉ１ｔ　
   ４−ブロム−２−フルオルフェニル基である、特許請求
   の範囲第ヰ項記載の化合物。 ６、　　１’−（３、４−ジクロルベンジル）−５′−
   クロル−７′−メチルスピロ〔オキサゾリジン−６−ぎ
   −インドリン〕−２，２’、４−）リオン、１’（４−
   ブロム−２−フルオルノ ベンジル）−７′−メチルスピロ〔オキサゾリジン−５
   ，３′−インドリン）−２，２’、４−）リオ／及びｌ
   ’−（３，４−ジクロルベンジル）−７’−フル、オル
   スピロ〔オキサソリジン−５，３′−インドリン］−２
   、２’、　４−　）リオンから選択された式Ｉ又はＨの
   化合物；又はその製薬学的に認容性のカチオンをもたら
   す塩基な有する塩；又はその非毒性の生分解可能な先駆
   物質である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、　塩がアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニ
   ウム、アンモニウム又ハトリエタノールアミン塩である
   、特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載
   の化合物。 ８、　非毒性の生分解可能な先駆物質が式■の化合物ノ
   アルコギシカルｄ？ニル、アラルコキシカルセニル、ア
   ルコキシオキサリル又は１−（アルカノイルオキシ）ア
   ルキル誘導体である、特許請求の範囲第１項〜第５項の
   いずれか１項に記載の化合物。 ９、式Ｉｆ　　　　　Ｈ 〔式中、Ｒａはｌ又は２個のハロゲノ核置換分を有する
   シンナミル基であるか、或いはＲａは２．３．４又は５
   位に配置された、ハロゲノ基及びトリフルオルメチル基
   から独立に選択された１又は２個の置換分を有するベン
   ジル基−ｃｈす；ベンゼンＭＪ　Ａ　Ｆｉ５’　＋　６
   ’又は７′位に配置されたハロゲノ基、トリフルオルメ
   チル基及び（１〜４Ｃ）アルキル基から独立に選択され
   たｌ又は２個の置換分を有する〕で示される１′−置換
   −スピロ〔オキサゾリジン−５、３’−インドリン）−
   ２，２’、４−トリオン；又はその製薬学的Ｋｇ容件の
   カチオンをもたらす塩基を有する塩；又はその非毒性の
   生分解可能な先駆物質の製造法において式： 〔式中、Ｒａ及びベンゼン環Ａは前記のものを表わし、
   Ｒｄは（１〜６Ｃ）アルキル基であるか或いは置換され
   ていてもよいフェニル基又はベンジル基であり、Ｒｅ　
   　は水素原子又は（１〜６ｃ）アルキル基である〕で示
   される化合物を環化し、その後に塩を必要とする場合に
   は、遊離塩基の形の式■の化合物な製薬学的に認容性の
   カチオンをもたらす塩基と反応させ；光学活性形を必要
   とする場合には、式Ｉの化合物のラセミ形を適当な有機
   塩基の光学活性形と反応させ、引続き得られた塩又は錯
   塩のジアステレオマー混合物な分離し、適当なジアステ
   レオマー塩又は＠塩を敵性にすることによって式■の化
   合物の光学活性形を遊離し；かつ非毒性の生分解可能な
   先駆物質を必要とする場合には、式■の化合物をアルコ
   キシカルボニル、ｌ−（アルカノイルオキシ）アルキル
   、アラルコキシカルｙｊ？ニル又ハアルコキシオキサリ
   ルハロゲン化物と反応させることを特徴とする、式ｒの
   １′−置換−スピロ〔オキサゾリジン−δ、３′−イン
   ドリン）−２＋２’、４−４’Ｊオン又はその塩又はそ
   の非毒性の生分解可能な先駆物質の製造法。 １０、　　弐し ）ｈ 〔式中、Ｒａ　Ｆｉｌ又は２個のハロゲノ核置換分を有
   するシンナミル基であるか、或いはＲａは２，３，４又
   Ｉ／ｉ５位に配置された、ハロゲノ基及びトリフルオル
   メチル基から独立に選択された１又は２個の置換置を有
   する。ベンジル基であり；ベンゼン環Ａは５／　、　６
   ／又は７′位に配置されたハロゲノ基、トリフルオルメ
   チル基及び（１〜４Ｃ）アルキル基から独立に選択され
   た１又は２個の置侠分を有する〕で示される１′−置換
   −スピロ〔オキサゾリジン−５、３’−インドリン）−
   ２，２’、４１リオン；又はその製薬学的に昭容性のカ
   チオンをもたらす塩基を有する塩；又はその非毒性の生
   分解可能な先駆物質の製造法において、式ＩＢＥ 〔式中、ベンゼン環Ａは前〜記のものを表わす〕で示さ
   れる化合物を、式；Ｒａ５Ｘ（式中、Ｘはクロル、ブロ
   ム又はヨード基でアリ、Ｒａは前記のものを表わす〕で
   示されるハロゲン化物と反応させ、その後に塩を必要と
   する場合には、遊離塩基の形の式■の化合物を製薬学的
   に認容性のカチオ／をもたらす＃ｉ基と反応させ；光学
   活性形を必要とする場合には、式Ｉの化合物のラセミ形
   を適当な有機塩基の光学活性形と反応させ、引続き得ら
   れた塩又は錯塩のジアステレオマー混合物を分離し、適
   当なジアステレオマー塩又は錯塩を敵性にすることＫよ
   って式■の化合物の光学活性形を遊離し；かっ非毒性の
   生分解可能な先駆物質を必要とする場合には、式■の化
   合物をアルコキシカルボニル、１−（アルカノイルオキ
   シ）アルキル、アルコキシカルボニル又はアルコキシオ
   キサリルハロゲン化物と反応させることを特徴とする、
   式■の１′−置換置スピロ〔オキサゾリジン−５，３′
   −インドリン）−２，２’、！−トリオン又はその塩又
   はその非毒性の生分解可能な先駆物質の製造法。 １１、弐Ｎ＝ Ｒａ 〔式中、Ｒａは１又は２個のハロゲノ核置換分を壱゛す
   るシンナミル基であるが、或いはＲａは２．３．４又は
   ５位に配置された、ハロゲノ基及びトリフルオルメチル
   基から独立に選択されたｌ又は２個の置換置を有するベ
   ンジル基であり；ベンゼン１ｉｌＡは５／　、　ａ／又
   は７′位に配置されたハロゲノ基、トリフルオルメチル
   基及び（１〜４Ｃ）アルキル基から独立に選択された１
   又は２個の置換置を有する〕で示される１′−置換−ス
   ピロ〔オキサゾリジン−５，３′−インドリン〕−２１
   ２’１４−）！Ｊオン；又はその製薬学的に認容性のカ
   チオンをもたらす塩基を有する塩；又はその非毒性の生
   分解可能な先駆物質を製薬学的に認容性の稀釈剤又は担
   持剤と一緒にしてなることを％徴とする糖尿病又はガラ
   クトース血症の併発症の治療又は予防に使用するための
   製薬学的組成物。 １２、眼に対する局所的投与に好適である、特ｆｌｆ請
   求の範囲第１０項記載の組成物。