KR880001657B1 - 카보스티릴 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
요약 없음.
Description
본 발명은 강심제로서 유용한 다음 일반식(I)의 카보스티릴 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소원자, 저급알킬 그룹, 저급알케닐 그룹, 저급알키닐 그룹 또는 페닐-저급알킬 그룹이고 : R2는 수소원자, 저급알킬 그룹, 저급알콕시 그룹, 할로겐 원자 또는 하이드록시 그룹이며 : R3는 수소원자, 저급알킬 그룹, 할로겐 원자, 니트로소 그룹, 저급알킬 그룹으로 치환될 수 있는 아미노 그룹, 또는 저급알카노일아미노 그룹, N,N-디-저급알킬아미노메틸 그룹, 카바모일메틸 그룹, 시아노메틸 그룹 또는 카복시메틸 그룹이고 : R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 저급알콕시 그룹 또는 니트로 그룹이며 : 카보스티릴 핵의 3- 및 4-위치 사이의 결합은 단일결합 또는 이중결합이고 : 하기 일반식의 이미다조피리딜 그룹이 결합되는 위치는 카보스티릴 핵의 5- 또는 6-위치이며 :
단 이때 이미다조피리딜 그룹이 카보스티릴핵의 5-위치에 결합되는 경우, R2는 수소원자, 저급알킬 그룹 또는 할로겐 원자가 아니다.
본 발명은 강심제로서 유용한 카보스티릴 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이들을 제조하는 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
혈압강하 활성, 혈소판 응집 억제활성 또는 앨러지 치료 활성이 있는 각종 카보스티릴 화합물이 일본국 특허원(OPI) 제130589/79호, 제135785/79호, 제138585/79호 및 제141785/79호, 제76872/80호, 제49319/80호, 제53283/80호, 제53284/80호 및 제83781/80호에 공지되어 있다.
또한, EP-A1-7525 및 EP-A1-8014는 심장기능 및 혈액 순환 활성을 갖는 이소퀴놀린 화합물에 관하여 기술하고 있다.
그러나, 본 발명의 카보스티릴 화합물은 통상적인 카보스티릴 화합물 및 이소퀴놀린 화합물과는 구조적으로 상이하다.
본 발명의 목적은 강심 활성을 갖는 카보스티릴 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 강심제로서 유효한 양의 카보스티릴 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 카보스티릴 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 강심 유효량의 상기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 함유하는 강심제 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염은 심근 수축 촉진 효과 또는 양성 근변력 효과 및 관상 혈류 증진 활성이 있으며, 울형성 심기능부전 등과 같은 심장질환의 치료를 위한 강심제로서 유용하다.
본 명세세에서 "저급알킬"이란 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 3급-부틸 그룹, 펜틸 그룹 또는 핵실 그룹 등과 같은 탄소수 1내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 "페닐-저급 알킬" 이란 알킬 잔기가 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹인 페닐-저급 알킬 그룹으로서, 예를들어, 벤질 그룹, 2-페닐에틸 그룹, 1-페닐에틸 그룹, 3-페닐프로필 그룹, 4-페닐부틸 그룹, 1, 1-디메틸-2-페닐에틸 그룹, 5-페닐에틸 그룹, 6-페닐헥실 그룹, 2-메틸-3-페닐프로필 그룹 등이 있다.
본 명세서에서 "저급 알케닐"이란 비닐 그룹, 알릴 그룹, 크로틸 그룹, 1-메틸알릴 그룹, 3-부테닐 그룹, 2-펜테닐 그룹, 3-펜테닐 그룹, 4-펜테닐 그룹, 2-메틸-3-부테닐 그룹, 1-메틸-3-부테닐 그룹, 2-헥세닐 그룹, 3-헥세닐 그룹, 4-헥세닐 그룹, 5-헥세닐 그룹, 2-메틸-4-펜테닐 그룹, 1-메틸-4-펜테닐 그룹, 2-메틸-3-펜테닐 그룹, 1-메틸-3-펜테닐 그룹 등과 같은 탄소수 2내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 "저급알키닐"이란 에티닐 그룹, 2-프로피닐 그룹, 1-프로피닐 그룹, 2-부티닐 그룹, 3-부티닐 그룹, 2-펜티닐 그룹, 3-펜티닐 그룹, 4-펜티닐 그룹, 2-메틸-3-부티닐 그룹, 1-메틸-3-부티닐 그룹, 2-헥시닐 그룹, 3-헥시닐 그룹,4-헥시닐 그룹, 5-헥시닐 그룹, 2-메틸-4-펜티닐 그룹, 1-메틸-4-펜티닐 그룹, 2-메틸-3-펜티닐 그룹, 1-메틸-3-펜티닐 그룹 등과 같은 탄소수 2 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알키닐 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 "할로겐"이란 염소, 브롬, 요오드 및 불소 등의 할로겐 원자를 의미한다.
본 명세서에서 "저급알킬 그룹으로 치환될 수 있는 아미노 그룹"이란 아미노 그룹, 및 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 그룹 1 또는 2개로 치환된 아미노 그룹을 의미하는 것으로서, 예를들어, 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 프로필아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, 부틸아미노 그룹, 3급-부틸아미노 그룹, 펜틸아미노 그룹, 헥실아미노 그룹, N,N-디메틸아미노 그룹, N,N-디에틸아미노 그룹, N-메틸-N -에틸아미노 그룹, N-메틸-N-프로필아미노 그룹, N-에틸-N-이소프로필 아미노 그룹, N,N-디프로필아미노 그룹, N-메틸-N-부틸아미노 그룹, N-에틸-N-3급-부틸아미노 그룹, N,N-디부틸아미노 그룹, N-메틸-N-펜틸아미노 그룹, N-프로필-N-펜틸아미노 그룹, N,N-디펜틸아미노 그룹, N-메틸-N-헥실아미노 그룹, N-부틸-N-헥실아미노 그룹, N,N-디헥실아미노 그룹 등이 있다.
본 명세서에서 "N,N-디-저급알킬 아미노메틸 그룹"이란 각각의 알킬 잔기가 탄소수1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹인 N,N-디-저급알킬 아미노메틸 그룹으로서, 예를들어, N,N-디메틸아미노메틸 그룹, N-메틸-N-에틸 아미노메틸 그룹, N,N-디에틸아미노메틸 그룹, N-메틸-N-프로필아미노메틸 그룹, N-에틸-이소프로필아미노메틸 그룹, N,N-디프로필아미노메틸 그룹, N-메틸-N-부틸아미노메틸 그룹, N-에틸-N-3급-부틸아미노메틸 그룹, N,N-디부틸아미노메틸 그룹, N-메틸-N-펜틸아미노메틸 그룹, N-프로필-N-펜틸아미노메틸 그룹, N,N-디펜틸아미노메틸 그룹, N-메틸-N-헥실아미노메틸 그룹, N-부틸-N-헥실아미노메틸 그룹, N,N-디헥실아미노메틸 그룹 등이 있다.
본 명세서에서 "저급알카노일아미노 그룹"이란 포름아미도 그룹, 아세트아미도 그룹, 프로피오닐아미도 그룹, 부티릴아미노 그룹, 이소부티릴아미노 그룹, 발레릴아미노 그룹, 이소발레릴아미노 그룹, 헥사노일아미노 그룹 등과 같은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 저급 알카노일아미노 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 "저급 알콕시 그룹"이란 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 부톡시 그룹, 3급-부톡시 그룹, 펜틸옥시 그룹, 헥실옥시 그룹 등과 같은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 의미한다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 여러가지 방법으로 제조할 수 있다. 바람직한 예는 하기 반응도식 1과 같다 :
[반응도식 1]
상기식에서, X1는 할로겐 원자이고 : R6는 수소원자 또는 저급알킬 그룹이며 : R1,R2,R4,R5및 카보스티릴핵의 3- 및 4-위치 사이의 결합은 상기 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅱ)에서, X1으로 표시되는 할로겐 원자의 예는 염소, 불소, 브롬 및 요오드이다.
공지된 화합물인 일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(Ⅱ)의 화합물과의 반응은 용매를 사용하지 않거나 적절한 용매의 존재하에 수행할 수 있으며, 바람직하게는 용매의 존재하에 수행한다. 사용되는 용매에는 특별한 제한이 없으며, 반응에 역효과를 주지 않는 모든 용매를 사용할 수 있다.
적절한 불활성 용매로는 물 : 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등의 저급알콜 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌등의 방향족 탄화수소 : 디옥산, 테트라하이드로푸란 등의에테르 : 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴 : 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 헥사메틸인산 트리아미드 등이 있다.
상기반응에서 일반식(Ⅱ)의 화합물에 대한 일반식(Ⅲ)의 화합물의 비율은 제한되어 있지 않으며, 광범위하게 변화시킬 수 있다. 대체적으로 일반식(Ⅱ)의 화합물 1몰당 1몰, 바람직하게는 1.5 내지 3몰의 일반식(Ⅲ)의 화합물을 사용한다.
또한, 통상적으로 탈할로겐화 수소화제로 사용되는 염기성 화합물의 존재하에서 반응을 수행할 수 있다.
적절한 염기성 화합물로는 무기 염기성 화합물, 예를들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 금속 탄산염 또는 탄산수소염, 및 유기 염기성 화합물, 예를들어, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린등이 있다.
반응은 대체로 실온 내지 150℃의 온도에서 수행하며, 일반적으로 약 1내지 10시간 이내에 완결된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 중에서, 카보스티릴 핵의 3- 및 4-위치 사이의 결합이 단일결합인 화합물(일반식(Ⅰa)의 화합물)과 이러한 결합이 이중결합인 화합물(일반식(Ⅰb)의 화합물)은 하기 반응도식 2에 나타난 바와 같이 환원반응 또는 탈수소화 반응에 의해 서로 전환될 수 있다 :
[반응도식 2]
일반식(Ⅰa)와 화합물의 탈수소화 반응은 탈수소화제를 사용하여 적적한 용매중에서 수행할 수 있다. 적절한 탈수소화제의 예로는 벤조퀴논[예 : 2,3-디클로로-5, 6-디시아노벤조퀴논, 클로라닐(2, 3, 5, 6,-테트라클로로벤조퀴논)등], 할로겐화제(예 : N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 브롬. 등), 탈수소화제(예 : 황, 이산화셀레늄 등), 탈수소화 금속촉매(예 : 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 플래티늄 블랙, 산화 팔라듐, 라니 닉켈 등)가 있다.
벤조퀴논과 할로겐화제를 탈수소화제로 사용하는 경우, 탈수소화제의 사용량은 특별히 제한되어 있지 않으며, 광범위하게 변화시킬 수 있다. 일반적으로 일반식(Ia)의 화합물 1몰당 1 내지 5몰, 바람직하게는 1 내지 2몰의 탈수소화제를 사용한다. 탈수소화 금속 촉매를 사용하는 경우, 통상적인 촉매량으로 사용한다. 예를들어, 사용될 일반식(Ia)의 화합물과 대략 동일한 중량의 촉매를 사용한다.
적절한 용매의 예는 물, 케톤(예 : 아세톤 등), 에테르(예 : 디옥산, 테트라하이드로푸란, 메톡시 에탄올, 디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 패네톨, 테트랄린, 큐멘, 클로로벤젠 등), 할로겐화 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 3급-부탄올, 아밀 알콜, 핵산올 등), 양성자성 극성 용매(예 : 아세트산), 비양성자성 극성 용매(예 : DMF, DMSO, 헥사메틸인산 트리아미드 등) 등이다.
반응은 대체로 실온 내지 300℃, 바람직하게는 실온 내지 200℃에서 수행할 수 있으며, 일반적으로 약 1시간 내지 40시간 내에 완결된다.
일반식(Ib)의 화합물의 환원반응은 통상적인 촉매 환원 반응 조건하에 수행할 수 있다. 사용할 수 있는 촉매의 예로는 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐-탄소, 백금, 산화백금, 플래티늄 블랙, 라니 닉켈 등과 같은 금속을 들 수 있으며, 대체로 촉매량으로 사용한다.
사용할 수 있는 용매의 예로는, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디옥산, THF, 헥산, 사이클로헥산, 에틸 아세테이트, 아세트산 등이 있다.
환원반응은 대기압 또는 압력하에 수행할 수 있다. 대체적으로 반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 70℃에서, 대기압 내지 10Kg/㎠, 바람직하게는 대기압 내지 5Kg/㎠에서 수행한다.
[반응도식 3]
상기식에서, R1은 저급알킬 그룹, 저급알케닐 그룹, 저급알키닐 그룹 또는 페닐-저급알킬 그룹이고 : X2은 할로겐 원자이며 : R2,R3,R4및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응도식 3에 따라서, R2,R3,R4및 R5로 표시된 그룹이 각각 불활성 그룹인 경우, R1이 수소원자인 일반식(I)의 화합물 또는 일반식(Ic)의 화합물을 R1이 저급알킬 그룹, 저급알케닐 그룹, 저급알키닐 그룹 또느 페닐-저급알킬 그룹인 일반식(I)의 화합물 또는 일반식(Id)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
특히, 일반식(Ic)의 화합물을 염기성 화합물(예 : 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 또는 나트륨 금속, 칼륨 금속 등의 알칼리 금속)과 반응시켜, 카보스티릴 핵의1-위치에 존재하는 질소 원자가 염 형성에 관여하는 그의 알칼리 금속염으로 전환시킬 수 있다. 반응은 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 포화 탄화수소(예 : n-헥산, 사이클로헥산 등), 에테르(예 : 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등), 비양성자성 극성 용매(예 : 디메틸포름아미드, 헥사메틸인산 트리아미드, 디메틸 설폭사이드 등)등과 같은 적절한 용매중에서 수행할 수 있으며, 비양성자성 극성 용매가 바람직하다.
반응은 0 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 50℃에서 수행할 수 있다.
이와 같이 수득된 일반식(Ic)의 화합물의 알칼리 금속염을 통상적인 방법으로 일반식(Ⅳ)의 할라이드와 반응시킬 수 있다. 이 반응을 일반식(Ic)의 화합물을 그의 알칼리 금속염으로 전환시키는데 사용할 수 있는 적절한용매 중에서 수행하는 것이 유리하며, 일반적으로 약 0 내지 70℃, 바람직하게는 0℃내지 실온에서 수행할 수 있다.
일반식(Ic)의 화합물에 대한 사용할 염기성 화합물의 비율은 일반식(Ic)의 화합물 1몰당 대체적으로 1 내지 5몰, 바람직하게는 1 내지 3몰의 염기성 화합물이다. 또한, 일반식(Ic)의 화합물에 대한 일반식(Ⅳ)의 할라이드의 비율은 일반식(Ic)의 화합물 1몰당 대체로 1 내지 5몰, 바람직하게는 1 내지 3몰의 일반식(Ⅳ)의 할라이드이다. 반응은 대략 0.5 내지 15시간 내에 완결된다.
반응도식 1의 출발물질로 사용할 수 있는 일반식(Ⅱ)의 카보스티릴 화합물은 여러가지 방법으로 쉽게 제조할 수 있다. 예를들어, 상기 화합물은 하기 반응식 4,5,6 및 7의 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물 중에서, R2가 하이드록시 그룹 또는 저급 알콕시 그룹인 화합물은 하기 반응도식 4의 방법으로 제조할 수 있다 :
[반응도식 4]
상기식에서, R1, R6, X1및 카보스티릴 핵의 3- 및 4-위치 사이의 결합은 상기 정의한 바와 같고 : X3는 할로겐 원자이며 : R7은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이다.
상기 반응도식 4에서, 일반식(Ⅳ)의 카보스티릴 유도체와 일반식(Ⅴ)의 할로게노알카노일 할라이드 유도체와의 반응은 일반적으로 루이스산 촉매의 존재하에 수행할 수 있다.
상기 반응에서 통상적으로 사용되는 루이스 산, 예를들어, 염화알루미늄, 염화철, 염화아연, 염화주석 등을 유리하게 사용할 수 있다.
반응은 용매의 부재하에 수행하거나, 적절한 불활성 용매, 예를들어, 이황화탄소, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 디에틸 에테르, 디옥산 등의 존재하에 수행할 수 있다.
반응은 일반적으로 대략 실온 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 100℃에서 수행할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물에 대한 일반식(Ⅴ)의 화합물의 비율은 일반적으로 동물량 내지 과량이며, 바람직하게는 일반식(Ⅳ)의 화합물 1몰당 2 내지 6.5몰의 일반식(Ⅴ)의 화합물을 사용한다.
또한, 일반식(Ⅱa)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 화하물을 일반식(Ⅴ)의 화합물 대신에 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득한 다음, 이 화합물을 할로겐화시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식(Ⅵ)의 화합물 사이의 반응은 일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식(Ⅴ)의 화합물을 반응시키는데 이용되는 반응 조건하에 수행한다.
일반식(Ⅶ)의 화합물의 할로겐화 반응은 통상적으로 사용되는 할로겐화제의 존재하에 수행할 수 있다. 이러한 반응에는 공지된 각종 할로겐화제를 사용할 수 있다. 예를들어, 브롬, 염소 등과 같은 할로겐, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 등과 같은 N-할로겐화 숙신이미드를 사용할 수 있다.
일반식(Ⅶ)의 화합물에 대한 할로겐화제의 비율은 일반식(Ⅶ)의 화합물 1몰당 일반적으로 약 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰의 할로겐화제이다.
일반식(Ⅶ) 화합물의 할로겐화 반응에 사용할 수 있는 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소 : 및 아세트산, 프로피온산 등의 유기산을 들 수 있다.
반응은 일반적으로 빙냉하에 또는 사용된 용매의 비점까지의 온도에서, 바람직하게는 실온 내지 40℃에서 수행할 수 있으며, 일반적으로 약 1 내지 10시간 내에 완결될 수 있다. 벤조일 퍼옥사이드, 과산화수소 등의 라디칼 반응 개시제를 반응에 사용할 수 있다.
[반응도식 5]
상기식에서, R8은 저급 알카노일 그룹이고 : R9은 저급 알킬 그룹이며 : R1,R3,R7,X1및 카보스티릴 핵의 3-및 4-위치 사이의 결합은 상기 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅷ)의 화합물의 아실화반응은 일반식(Ⅷ)의 화합물을 용매없이, 또는 피리딘, 벤젠, 니트로 벤젠, 에테르, 아세톤, 디옥산 등과 같은 용매중에서, 알칼리 금속 탄산염(예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 유기 염기(예 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,5-디아자비사이클로 [5.4.0]운데센-5(DBV)등)와 같은 염기성 화합물, 또는 황산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 산성 화합물의 존재하에 저급 알카노산 무수물 또는 이의 산 할라이드와 반응시켜 수행할 수 있다.
일반식(Ⅷ)의 화합물에 대한 저급 알카노산 무수물 또는 이의 산 할라이드의 비율은 일반적으로 적어도 1몰 내지 과량이며, 바람직하게는 일반식(Ⅷ)의 1몰 당 1 내지 10몰의 무수물 또는 할라이드를 사용한다.
아실화 반응은 대체로 -10 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃에서 수행할 수 있으며, 약 10분 내지 10시간 내에 완결된다.
일반식(Ⅸ)의 화합물의 니트로화 반응은 용매의 부재하에, 또는 아세트산, 아세트산 무수물, 황산 등과 같은 용매중에서, 발열질산, 농 질산, 혼합 산(황산, 발연 황산, 인산 또는 아세트산 무수물과 질산의 혼합물), 알칼리 금속 질산염과 황산의 혼합물, 유기산과 질산의 혼산 무수물(예 : 아세틸 니트레이트, 벤조일 니트레이트 등), 오산화질소 또는 질산과 질산은의 혼합물, 아세톤 시아노하이드린 니트레이트 또는 알킬 니트레이트와 황산 또는 인산의 혼합물등과 같은 니트로화제의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로 일반식(Ⅸ)의 화합물 1몰당 1 내지 1.5몰의 니트로화제를 사용한다.
반응은 보통 약-10 내지 50℃에서 수행되며, 일반적으로 약 1 내지 10시간 내에 완결될 수 있다.
일반식(Ⅹ)의 화합물의 가수분해 반응은 산 또는 알칼리를 사용하여 용매의 부재하에, 또는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산 등의 적절한 용매중에서 수행할 수 있다. 적절한 산으로는 염산, 황상 등이 있으며, 알카리로는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등이 있다.
일반식(Ⅹ)의 화합물 1몰당 적어도 1몰의 산 또는 알칼리를 사용하며, 이들은 일반적으로 일반식(Ⅹ)의 화합물에 대하여 아주 과량으로 사용한다. 반응은 일반적으로 대략 실온 내지 100℃에서 수행할 수 있으며, 일반적으로 약 30분 내지 5시간 내에 완결된다.
일반식(ⅩⅠ)의 화합물의 알킬화 반응은 통상적인 알킬화제를 사용하여 염기성 화합물의 존재하에 수행할 수 있다. 적절한 염기성 화합물의 예로는 나트륨 금속, 칼륨 금속 등과 같은 알칼리 금속 : 이들의 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 및 알콜레이트 : 피리딘, 피페리딘 등의 아민을 들 수 있다. 알칼화제로서는 알킬 요오다이드(예 : 메틸 요오다이드 등), 알킬 클로라이드, 알킬 브로마이드(예 : 메틸 브로마이드 등)등의 알킬 할라이드 : 디메틸 설페이트, 디에틸 설페이트 등의 디알킬 설페이트를 들 수 있다.
반응은 적절한 용매 중에서 수행하는 것이 유리하다. 적절한 용매로는 물, 저급 알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 등), 케톤(예 : 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등)등을 들 수 있다.
알킬화제는 일반적으로 적어도 동물량 내지 아주 과량으로 사용하며, 바람직하게는 일반식(ⅩⅠ)의 화합물 1 몰당 1 내지 2몰을 사용한다.
반응은 대략 실온 내지 사용된 용매의 비점에서 용이하게 수행할 수 있으며, 일반적으로 가열하여 수행할 수 있다.
일반식(ⅩⅡ) 또는 일반식(ⅩⅠ)의 화합물의 환원반응은 이러한 화합물을 물, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르, 디옥산 등의 용매중, 팔라듐 블랙, 팔라듐-탄소, 산화백금, 플래티늄 블랙, 라니 닉켈 등과 같은 촉매의 존재하에 대체로 대기압하의 실온에서, 또는 철, 아연, 주석 또는 염화주석 및 산 (예 : 포름산, 아세트산, 염산, 인산, 황산 등)의 혼합물, 철, 황산철, 아연 또는 주석 및 알칼리(예 : 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 암모니아 등), 황산염, 나트륨 디티오나이트, 아항산염 등의 혼합물을 사용하여 촉매적 환원 반응으로 수행할 수 있다. 일반식(ⅩⅢ)의 화합물 또는 일반식(ⅩⅠ)의 화합물의 환원 생성물의 디아조화 반응은 수용액중 아질산나트륨 및 염산 또는 황산을 사용하여 -30
C 내지 실온에서 약 1 내지 3시간 동안 수행할 수 있다.
일반식(ⅩⅠ) 또는 (ⅩⅢ)의 화합물의 디아조늄염을 일반식(ⅩⅣ)의 화합물과 반응시켜 일반식(ⅩⅤ)의 화합물을 생성할 수 있다. 일반식(ⅩⅣ)의 화합물 사용량은 디아조늄염 1몰당 일반적으로 약 1 내지 5몰, 바람직하게는 1 내지 2몰이다.
반응은 아세트산 나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘 등과 같은 완충제 및 아황산나트륨 및 황산구리 촉매의 존재하에, 대체적으로 0 내지 40℃의 온도에서 약 1 내지 5시간 동안 수행할 수 있다.
일반식(ⅩⅤ)의 화합물의 할로겐화 반응은 할로겐(예 : 브롬, 염소 등) 또는 N-할로게노숙신이미드(예 : N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 등)와 같은 할로겐화제를 사용하여 수행할 수 있다.
일반식(ⅩⅤ)의 화합물에 대한 할로겐화제의 비율은 일반식(ⅩⅤ)의 화합물 1몰당 보통 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰의 할로겐화제이다.
반응에 사용될 수 있는 적절한 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 알칸을 들 수 있다.
반응은 빙냉하에, 또는 용매의 비점까지의 온도에서, 바람직하게는 실온 내지 40℃의 온도에서 수행할 수 있으며, 일반적으로 약 1 내지 10시간 동안 수행할 수 있다. 이 반응에 과산화물(예 : 벤조일 퍼옥사이드, 과산화수소)과 같은 라디칼 반응 개시제를 사용할 수 있다.
또한, 일반식(ⅩⅠ) 또는 (ⅩⅢ)의 화합물을 디아조화 시킨 후, 하기 일반식의 화합물을 일반식(ⅩⅣ)의 화합물 대신에 사용하여 일반식(Ⅱb)의 화합물을 일반식(ⅩⅢ)의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다.
상기식에서, R3및 X1은 상기 정의한 바와 같다. 이 경우, 일반식(ⅩⅣ)의 화합물을 사용한 반응의 반응조건과 동일한 조건을 사용할 수 있다.
일반식(ⅩⅤ) 또는 (Ⅱb)의 화합물 중에서, R7이 수소원자인 화합물은 R7이 저급알킬 그룹인 일반식(ⅩⅤ) 또는 (Ⅱb)의 화합물을 80 내지 130℃에서 30분 내지 6시간 동안 브롬화수소산과 같은 산성 촉매의 존재하에 물 또는 디옥산과 같은 용매중에서 가열하여 제조할 수 있다.
또한, 일반식(Ⅲ)의 화합물 중에서 R2가 수소원자, 저급알킬 그룹 또는 할로겐 원자인 화합물은 하기 반응도식 6에 따라 제조할 수 있다 :
[반응도식 6]
상기식에서, R10수소원자, 저급알킬 그룹 또는 할로겐 원자이고 : X4는 할로겐 원자, 하이드록시 그룹 또는 일반식
의 그룹이며 : X6는 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, 일반식
의 그룹이고 : R1,R3,X1및 카보스티릴 핵의 3- 및 4-위치 사이의 결합은 상기 정의한 바와 같다.
일반식(ⅩⅥ)의 화합물과 일반식(ⅩⅦ)의 화합물 사이의 반응 및 일반식(ⅩⅥ)의 화합물과 일반식(ⅩⅧ)의 화합물 사이의 반응은 프리이델 그래프츠(Friedel-Crafts)반응으로 불리우며, 이 반응은 루이스산의 존재하에 용매중에서 수행할 수 있다.
적절한 용매는 이황화탄소, 니트로벤젠, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄 등이다. 루이스산으로는, 통상적으로 사용되는 모든 루이스산이 사용될 수 있다. 예를들어, 염화알루미늄, 염화아연, 염화철, 염화주석, 삼브롬화붕소, 삼플루오르화붕소, 농황산 등을 사용할 수 있다.
루이스 산의 사용량은 특별히 제한되어 있지 않으며, 광범위하게 변화시킬 수 있다. 보통 일반식(ⅩⅥ)의 화합물 1몰당 약 2 내지 6몰, 바람직하게는 3 내지 4몰의 루이스 산을 사용한다.
일반식(ⅩⅦ)의 화합물 및 일반식(ⅩⅢ)의 화합물은 일반식(ⅩⅥ)의 화합물 1몰당 일반적으로 적어도 1몰, 바람직하게는 1 내지 2몰 사용한다.
반응온도는 기타 조건에 따라 적절히 선택할 수 있다. 반응은 일반적으로 0 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 70℃에서 수행한다. 반응시간은 출발물질, 촉매, 반응온도 및 기타조건에 따라 광범위하게 변화된다. 보통 반응은 약 30분 내지 6시간 내에 완결된다.
일반식(ⅩⅨ)의 화합물의 할로겐화 반응은 일반식(ⅩⅤ)의 화합물의 할로겐화 반응 조건과 동일한 조건하에 수행할 수 있다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물 중에서, R3가 할로겐 원자, 니트로소 그룹, 아미노 그룹, 저급알킬 이미노 그룹, N,N-디-저급알킬이미노 그룹, 저급알카노일아미노 그룹, N,N-디-저급알킬아미노메틸 그룹, 카바모일메틸 그룹, 시아노메틸 그룹 또는 카복시메틸 그룹인 화합물은 하기 반응도식 7 내지 11에 따라서 R6가 수소원자인 일반식(ⅠA)의 화합물(즉, 일반식(Ie)의 화합물)로부터 제조할 수 있다 :
[반응도식 7]
상기식에서, R1,R2,R4,R5및 카보스티릴 핵의 3- 및 4-위치 사이의 결합은 상기 정의한 바와 같고 : X6는 할로겐 원자이다.
상기 반응도식 7에 따라서, 일반식(Ie)의 화합물을 할로겐화제의 존재하에 통상적인 용매중에서 할로겐화시켜 일반식(If)의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응에는 모든 통상적인 할로겐화제를 사용할 수 있으며, 예를들어, 염소, 브롬, 요오드, 불소 등과 같은 할로겐, 옥시염화인, 옥시브롬화인, 오염화인, 오브롬화인, 삼염화인, 티오닐 클로라이드및 기타 할로겐화제를 사용할 수 있다.
일반식(Ie)의 화합물에 대한 할로겐화제의 비율은 특별히 제한되어 있지 않으며, 광범위하게 변화시킬 수 있다. 일반식(Ie)의 화합물 1몰당 보통 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 1.5몰의 할로겐화제를 사용할 수 있다.
적절한 불황성 용매는 할로겐화 탄화수소(예 : 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르(예 : 디에틸 에테르, 디옥산 등) 유기산(예 : 아세트산, 프로피온산 등) 등이다.
할로겐화 반응은 빙냉하에 또는 약 0 내지 100℃에서, 바람직하게는 실온 내지 50℃에서 약 1 내지 12시간동안 수행할 수 있다.
[반응도식 8]
상기식에서, R1,R2,R4,R5및 카보스티릴 핵의 3- 및 4-위치 사이의 결합은 상기 정의한 바와 같다.
반응도식 8에 따라서, 일반식(Ie)의 화합물을 니트로실화하여 R3가 니트로소 그룹인 일반식(I)의 화합물(일반식(Ig)의 화합물)을 제조할 수 있다.
반응은 니트로실화제와 산을 사용하여 용매 없이 또는 적절한 불활성 용매중에서 수행할 수 있다. 통상적인 니트로실화제는 어느것이나 사용할 수 있다. 이들 중에서 아질산나트륨, 아질산칼륨 등의 아질산염이 바람직하다.
일반식(Ie)의 화합물에 대한 니트로실화제의 비율은 일반식(Ie)의 화합물 1몰당 보통 1 내지 2몰, 바람직하게는 1내지 1.2몰의 니트로실화제이다.
적절한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산 및 이와 유사한 통상적인 산이며, 무기산이 바람직하다. 반응이 용매의 부재하에 수행되는 경우, 일반적으로 일반식(Ie)의 화합물에 대해 과량의 산을 사용할 수 있다. 또한, 반응을 용매 중에서 수행하는 경우, 산의 양을 광범위하게 변화시킬 수 있으며, 일반적으로 일반식(Ie)의 화합물 1몰당 적어도 1몰을 사용한다.
용매로는 물, 저급지방산(예 : 아세트산, 프로피오산, 부티르산, 이소부티르산 등), 저급지방산 무수물(예 : 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 부티르산 무수물, 이소부티르산 무수물 등), 에테르(예 : 디옥산, 테트라하이드로푸란 등), 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등과 같은 통상적인 불활성 용매를 사용할 수 있다.
반응은 약-30 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃에서 수행되며, 30분 내지 3시간 내에 완결된다.
이와 같이 생성된 일반식(Ig)의 화합물을 환원시켜 R3가 아미노 그룹인 일반식(I)의 화합물(일반식(Ii)화합물)을 수득한다.
환원반응은 철과 염산, 아연과 아세트산, 주석 또는 염화주석과 염산의 혼합물인 통상적인 환원제를, 일반식(Ig)의 화합물 1몰당 1몰 내지 아주 과량으로, 바람직하게는 3 내지 5몰로 사용하여 수행할 수 있다.
또한, 상기 반응은 적절한 수소화 촉매, 예를들어, 팔라듐 블랙, 팔라듐 탄소, 라니 닉켈, 이산화백금 등을 사용하여 수행할 수 있다. 이 반응은 물, 저급 알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 아세트산 등의 용매중에서 수행하는 것이 유리하다. 반응조건은 특별히 제한된 것이 아니며, 환원제 또는 수소화 촉매의 종류 및 사용량에 따라 광범위하게 변화시킬 수 있다. 환원제를 사용할 경우, 일반적으로 약 0 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 100℃에서 반응을 수행하며, 수소화 촉매를 사용하는 경우, 대기압의 수소 가스하에 약0 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 수행한다.
[반응도식 9]
상기식에서, R1,R2,R4,R5및 카보스티릴 핵의 3- 및 4-위치 사이의 결합은 상기 정의한 바와 같고 : R11은 수소원자 또는 저급알킬 그룹이며 : R12는 수소원자 또는 메틸 그룹이다.
상기 반응도식 9에 따라서, 일반식(I)의 화합물 중에서 R3가 저급 알카노일아미노 그룹인 화합물(즉, 일반식(Ij)화합물)은 일반식(Ii)의 화합물을 아실화시켜 제조할 수 있다. 통상적인 아실화 반응조건을 이 반응에 사용할 수 있다. 예를들어, 일반식(Ii)의 화합물을 저급 알카노산 또는 이의 산 무수물 또는 산 할라이드와 반응시켜 일반식(Ij)의 화합물을 쉽게 수득할 수 있다.
반응은 일반적으로 염기성 화합물 또는 산성 화합물의 존재하에 수행할 수 있다. 적절한 염기성 화합물의 예는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비사이클로 [4.3.0]노넨-5(DBN), 1,5-디아자비사이클로 [5.4.0]-운데센-5(DBV), 1,4-디아자비사이클로 [2.2.2]옥탄(DABCO)등과 같은 유기 염기 : 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소 나트륨 등의 무기 염기이다.
적절한 산성 화합물은 황산, 염산 등과 같은 무기산이다. 상기 반응은 일반적으로 용매중에서 수행할 수 있다. 적절한 용매의 예는 할로겐화 탄화수소(예 : 메티렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등), 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르(예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등), 에스테르(예 : 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등) 및 비양성자성 극성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸인산 트리아미드 등)이다.
상기 반응에서, 저급알카노산 또는 이의 무수물 또는 할라이드의 사용량은 제한되어 있지 않으며 광범위하게 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 일반식(Ii)의 화합물 1몰당 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 2몰의 저급알카노산 또는 이의 무수물 또는 할라이드를 사용할 수 있다. 반응온도 및 반응시간에는 특별한 제한이 없다. 반응은 일반적으로 약 -30 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃에서 약30분 내지 12시간 동안 수행한다.
일반식(Ik)의 화합물 중에서 R12가 수소원자인 화합물은 일반식(Ij)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
환원 반응은 아마도 결합의 카보닐 그룹을 환원시켜 메틸렌 그룹을 형성하는 통상적인 조건하에 수행할 수 있다.
예를들어, 반응은 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 보로하아드라이드 또는 이와 유사한 촉매의 존재하에 수행할 수 있다.
일반식(Ik)의 화합물 중에서, R11이 수소원자이고 R12가 메틸 그룹인 화합물은 일반식(Ii)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다. 이 환원 반응에서 용매의 부재하에 포름산 및 포르말린의 존재하에서 일반식(Ii)의 화합물을 가열하여 쉽게 수행할 수 있는 에슈바일러-클라크 반응(Eschweiler-Clarke Reaction)을 적용시킬 수 있다.
일반식(Ii)의 화합물에 대한 포름산 및 포르말린의 비율은 특별히 제한되어 있지 않으며 광범위하게 변화시킬 수 있다. 대체로, 포르말린은 일반식(Ii)의 화합물 1몰당 약 1 내지 5몰, 바람직하게는 1 내지 1.5몰로 사용하는 반면, 포름산은 일반식(Ii)의 화합물 1몰당 약 1 내지 10몰, 바람직하게는 3 내지 5몰로 사용한다.
반응온도와 시간은 특별히 제한하지 않고 광범위하게 변화시킬 수 있다. 대체로 반응은 대략 실온 내지 150℃, 바람직하게는 80 내지 120℃에서 약 3 내지 30시간 동안 수행한다.
[반응도식 10]
상기식에서, R1,R2,R4,R5,X2및 카보스티릴 핵의 3- 및 4-위치 사이의 결합은 상기 정의한 바와 같고 : R13은 저급알킬 그룹이다.
일반식(I)의 화합물 중에서, R3가 N,N-디-저급 알킬 아미노 그룹인 화합물(즉, 일반식(Ⅱ)의 화합물)은 일반식(Ⅰi)의 화합물을 일반식(ⅩⅩ)의 화합물(R13X2)과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 탈할로겐화제의 존재하에 수행할 수 있다.
탈할로겐화제로서 여러가지 통상적인 염기성 화합물을 사용할 수 있다. 염기성 화합물의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 등과 같은 무기 : 나트륨 금속, 칼륨 금속 등과 같은 알칼리 금속 : 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸 아닐린 등과 같은 유리염기이다.
반응은 용매의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 반응에 관여하지 않는 용매는 어느것이나 사용할 수 있다. 예를들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알콜 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등과 같은 에테르 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소 : 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤 : N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸 인산 트리아미드 등과 같은 비양성자성 극성 용매 및 기타 용매를 유리하게 사용할 수 있다.
일반식(Ii)의 화합물에 대한 일반식(ⅩⅩ)의 화합물의 비율은 일반식(Ii)의 화합물 1몰당 적어도 2몰, 바람직하게는 2 내지 4몰의 일반식(ⅩⅩ)의 화합물이다.
일반식(Ii)의 화합물 1몰당 일반식(ⅩⅩ)의 화합물 약 1몰을 사용하는 경우, R3가 모노-저급알킬아미노 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 이 화합물을 하기 일반식의 화합물과 반응시켜 R3가 N,N-디알킬아미노 그룹(두개의 알킬 그룹은 서로 상이하다)인 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
R13'X
상기식에서, R13'는 저급알킬 그룹이고 : X2는 할로겐 원자이다.
반응은 -30 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50°에서 수행되며, 약 30분 내지 12시간 내에 완결된다.
[반응도식 11]
상기식에서, R1,R2,R4,R5,X2및 카보스티릴 핵의 3- 및 4-위치 사이의 결합은 상기 정의한 바와 같고 : R14,R15및 R16은 동일하거나 상이하며, 각각 저급 알킬 그룹이며 : M은 알칼리 금속이다.
상기 반응도식 11에 따라서, 일반식(I)의 화합물중 R3가 N,N-디-저급알킬아미노메틸 그룹인 화합물(즉, 일반식(Im)의 화합물)은 일반식(Ie)의 화합물을 일반식(XXI)의 디-저급 알킬아민 및 포르말린과 반응시켜 제조할 수 있다.
반응은 용매의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 반응에 관여하지 않는 용매는 어느 것이나 사용할 수 있다. 예를들어, 물, 저급알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 저급 지방산(예 : 아세트산, 프로피온산 등) 및 기타 용매를 사용할 수 있다.
일반식(Ie)의 화합물에 대한 일반식(XXI)의 화합물 및 포르말린의 비율은 일반식(Ie)의 화합물 1몰당 약 1 내지 3몰, 바람직하게는 1몰의 일반식(XXI)의 화합물 또는 포르말린이다.
반응은 보통 0 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 100℃에서 수행하며, 약 3내지 6시간 내에 완결된다.
또한, 일반식(In)의 3급 암모늄 염은 이와 같이 수득된 일반식(Im)의 화합물을 일반식(XXⅡ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 용매의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 반응에 관여하지 않은 용매는 어느것이나 사용할 수 있다. 예를들어, 물, 저급알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 할로겐화 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 기타 용매를 사용할 수 있다.
일반식(Im)의 화합물에 대한 일반식(XXⅡ)의 화합물의 비율은 일반식(Im)의 화합물 1몰당 1몰 내지 아주 과량, 바람직하게는 1 내지 2몰의 일반식(XXⅡ)의 화합물이다.
반응은 일반적으로 0 내지 150℃, 바람직하게는 30 내지 80℃에서 수행하며, 약30분 내지 4시간 내에 완결된다.
또한, R3가 카바모일메틸 그룹 또는 시아노 그룹인 일반식(I)의 화합물(즉, 일반식(Io)의 화합물 또는 일반식(Ip)의 화합물)은 일반식(In)의 화합물을 일반식(XXⅢ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
각 반응은 물, 저급알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 니트릴(예 : 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등)등과 같은 불활성 용매중에서 수행할 수 있다.
일반식(XXⅢ)의 화합물의 바람직한 예는 시안화칼륨, 시안화나트륨 등이다.
일반식(Io)의 화합물을 제조함에 있어서, 일반식(In)의 화합물에 대하여 일반식(XXⅢ)의 화합물을 동몰량 내지 아주 과량으로 사용한다. 바람직하게는, 일반식(In)의 화합물 1몰당 3 내지 4몰을 사용한다.
반응은 보통 실온 내지 150℃, 바람직하게는 60 내지 100℃에서 약 3 내지 12시간, 바람직하게는 5 내지 6시간 동안 수행한다.
또한, 일반식(Ip)의 화합물을 제조함에 있어서, 일반적으로 약 1내지 2몰, 바람직하게는 1몰의 일반식(XXⅢ)의 화합물을 실온 내지 150℃, 바람직하게는 60 내지 100℃에서 약 30분 내지 1시간 동안 1몰의 일반식(In)의 화합물과 반응시킨다.
또한, 일반식(I)의 화합물 중에서 R3가 카복시메틸 그룹인 화합물(즉, 일반식(Ig)의 화합물)은 일반식(Io) 또는 (Ip)의 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다. 가수분해 반응은 용매의 부재하에 수행하거나, 물, 저급알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 아세트산 등과 같은 적절한 용매중에서 산 또는 알칼리의 존재하에 수행할 수 있다. 산으로는 염산, 황산과 같은 무기산을 사용하고, 알칼리로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 사용한다.
산 또는 알칼리는 일반식(Io) 또는 (Ip)의 화합물 1몰당 적어도 1몰로 사용한다. 일반적으로 일반식(Io) 또는 (Ip)의 화합물에 대해 아주 과량의 산 또는 알칼리를 사용한다.
반응은 일반적으로 실온 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 100℃에서 수행하며, 30분 내지 10시간 내에 완결된다.
일반식(I)의 화합물 중에서 R2가 하이드록시 그룹인 화합물은 R2가 저급알콕시 그룹인 일반식(I)의 화합물을, 일반식(XV) 또는 (Ⅱb)의 화합물의 가수분해 조건과 동일한 조건하에 가수분해하여 제조할 수 있다.
상기한 바와 같이 제조된 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염도 본 발명의 범주에 속한다. 염 형성에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 산은 무기산(예 : 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산) 및 유기산(예 : 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 등)이다.
일반식(I)의 화합물이 산 그룹을 갖는 경우, 산 그룹을 약제학적으로 허용 가능한 염기성 화합물과 반응시켜 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다. 염기성 화합물의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기성 화합물이다.
상기한 바와 같이, 본 발명에서 일반식(I)의 화합물의 염이라 함은 약제학적으로 허용 가능한 산과의 산부가염, 염기성 화합물과의 염, 및 할라이드(예 : 저급알킬 할라이드)와의 4급 암모늄염이다.
상기한 바와 같이 수득된 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염은 반응이 완결되었을 때 각각의 반응 혼합물로부터 분리할 수 있으며, 통상적인 방법(예 : 용매추출, 희석, 침전, 재결정화, 칼럼 크로마토그래피, 제조용 박층 크로마토그래피 등)으로 정제할 수 있다.
본 분야의 숙련가에게 자명한 사실로서, 일반식(I)의 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 광학적 이성체도 본 발명의 범주내에 포함된다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염을 치료제로서 사용함에 있어서 이러한 화합물을 통상적인 약제학적 담체와 함께 약제학적 조성물로 제형화할 수 있다. 적절한 담체로는, 용량 형태에 따라 이러한 약제의 제조시 통상적으로 사용되는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 및 활탁제 등의 용매 또는 부형제를 사용한다.
강심제로서의 각종 용량 형태는 치료 목적에 따라 선택할 수 있다. 사용할 수 있는 전형적인 용량 형태는 정제, 환제, 분제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제 및 주사용 제제(용액제, 현탁제 등)이다.
활성 성분으로서 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 정제 형태로 제조함에 있어서, 본 분야에 공지된 여러가지 담체를 사용할 수 있다. 적절한 담체로는 부형테(예 : 락토오스, 백당, 염화나트륨, 글루코오스 용액, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로우스 및 실릭산), 결합제(예 : 물, 에탄올, 프로판올, 단순 시럽, 글루코오스, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카복시 메틸 셀루로오스, 셀락, 메틸 셀룰로오스, 인산칼륨 및 폴리비닐 피롤리돈), 붕해제(예 : 건조 전분, 알긴산 나트륨, 한천 분말, 라미나리아 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 트윈(Tween), 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르산 모노글리세라이드, 전분, 및 락토오스), 붕해 방지제(예 : 백당, 스테아르산 글리세릴 에스테르, 카카오 버터 및 수소경화유), 흡수 촉진제(예 : 4급 암모늄 염기 및 나트륨 라우릴 설페이트), 보습제(예 : 글리세롤 및 전분), 흡착제(예 : 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드성 실릭산), 및 활탁제[예 : 정제된 탈크, 스테아르산염, 붕산 분말, 마크로골(Machogol Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd. 에서 제조한 폴리에틸렌 글리콜의 상품명) 및 고체 폴리에틸렌 글리콜]가 있다.
필요에 따라서 정제를 피복하여 당-제피정, 젤라틴-제피정, 장용물질-제피정, 필름-제피정 또는 둘 이상의 층으로 이루어진 정제를 제조할 수 있다.
약제학적 조성물은 환제로 제형화하는데 있어서, 본 분야에 공지된 각종 통상적인 담체를 사용할 수 있다.
적절한 담체의 예로는 부형제(예 : 글루코오스, 락토오스, 전분, 카카오 버터, 식물성 경화유, 카올린 및 탈크), 결합제(예 : 아라비아 검 분말, 트라가간스 분말, 젤라틴, 에탄올), 및 붕해제(예 : 라미나리아, 한천)가 있다.
약제학적 조성물을 좌제 형태로 제형화함에 있어서, 본 분야에 공지된 각종 담체를 사용할 수 있다. 적절한 담체로는 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 그급 알콜, 고급 알콜의 에스테르, 젤라틴 및 반합성 글리세라이드가 있다.
약제학적 조성물을 주사용 제제로 제형화함에 있어서, 생성된 용액 및 현탁액을 바람직하게는 멸균시켜 혈액과 등장성으로 만든다. 약제학적 조성물을 용액 또는 현탁액 형태로 제형화함에 있어서, 본 분야에서 통상적으로 사용되는 모든 희석제를 사용할 수 있다. 적절한 희석제는 물, 에틸암콜, 프로필렌 글리콜, 에톡시화이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨, 및 솔비탄 에스테르이다. 염화나트륨, 글루코오스 또는 글리세롤을 치료제, 예를들어 신장염 치료제에 등장용액을 제조하기에 충분한 양으로 혼입시킬 수 있다. 치료제는 통상의 용해보조제, 완충제, 통증완화제, 보존제, 및 임의로는 착삭제, 향료, 향미제, 감미제 및 기타 약제를 함유할 수 있다.
심장 자극제로서 유용한 약제학적 조성물에 활성 성분으로서 혼입되는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염의 양은 특별히 제한되어 있지 않으며, 광범위하게 변화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 치료 유효량은 총 조성물을 기준으로 하여 대체로 약 1 내지 70중량 %, 바람직하게는 5 내지 50중량 %이다.
강심제로서 사용하는 방법에는 특별한 제한이 없으며, 특정 형태에 적절한 경로로 투여할 수 있다. 예를들어, 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제는 경구적으로 투여한다. 주사용 제제는 단독으로 투여하거나 글루코오스 및 아미노산과 같은 통상의 보조제와 함께 정맥내에 투여한다. 또한 필요에 따라서는 근육내, 피부내, 피하, 또는 복강내에 강심제를 단독으로 투여할 수 있다. 좌제는 직장내에 투여하며, 연고제는 피부에 바른다.
강심제의 용량은 용도, 증세 등에 따라서 적절하게 선택한다. 일반적으로 본 발명 화합물의 바람직한 용량은 1일 체중 ㎏ 당 1 내지 10㎎이다. 활성성분은 단일 단위용량 형태에 50 내지 250㎎ 함유되는 것이 유리하다.
본 발명은 하기의 참조실시예, 실시예 및 제제실시예로서 더욱 상세히 설명되며, 본 발명이 이로서 제한 되지는 않는다.
[참조실시예 1]
8-하이드록시-3,4-디하이드로카보스티릴(20ｇ)을 아세트산 무수물(100ml)에 현탁시킨다. 황산(5방울)을 생성된 현탁액에 가하고, 혼합물을 80℃에서 1.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 아세트산(100ml)을 가하고, 혼합물을 빙냉시킨 다음, 30ml의 아세트산 무수물 중 농질산(d=1.38)10.1ml의 용액을 교반하면서 가한다. 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 부어서 결정을 침전시키고, 침전된 결정을 여과하여 21.74㎏의 6-니트로-8-아세톡시-3,4-디하이드로카보스티릴을 수득한다.
융점 : 300℃이상 담황색 분말
NMR(DMSO-d6)
δ(ppm)=8.03(d,J=2.5Hz,1H), 7.96(d,J=2.5Hz,1H), 3.20-2.98(m,2H), 2.68-2.45(m,2H), 2.33(s,3H).
[참조실시예 2]
염산(200ml)을 6-니트로-8-아세톡시-3,4-디하이드로카보스티릴(20g)에 가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 빙냉시킨 후, 침전된 결정을 여과하여 수거하고, 메탄올로부터 재결정화시켜 13.76g의 6-니트로-8-하이드록시-3,4-디하이드로카보스티릴을 수득한다.
융점 : 270℃, 담황색 편상 결정.
[참조실시예 3]
6-니트로-8-하이드록3,4-디하이드로카보스티릴(10g)과 탄산칼륨(13.3g)을 아세톤(70ml) 및 물(70ml)과 혼합하고, 12.1g의 디메틸 설페이트를 적가하면서 혼합물을 환류시킨다. 4시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전된 결정을 여과하여 회수한 다음, 물로 세척하여 8.22g의 6-니트로-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴을 수득한다.
융점 : 230℃, 황색 침상 결정.
[참조실시예 4]
6-니트로-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴(2g)과 5% 팔라듐-탄소(0.2g)를 에탄올(50ml)에 가하고, 3㎏/㎠의 수소가스 압력하에 1시간 동안 촉매 환원시킨다. 반응 혼합물을 여과하여 여액을 농축시킨다.
잔사를 벤젠으로터 재결정화시켜 1.7g의 6-아미노-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴을 수득한다.
융점 : 157 내지 158℃, 무색 침상 결정.
[참조실시예 5]
6-아미노-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴(12g), 농염산(16ml) 및 물(50ml)의 혼합물에 얼음(30g)을 가하고, 아질산나트륨(5g) 및 물(20ml)을 빙냉하에 생성된 혼합물에 서서히 첨가가 완결된 후, 생성된 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 물(50ml) 중 아세트알데하이드 세미카바지드(10g)의 가열된 용액, 이어서 아황산나트륨(0.25g) 및 황산구리(3.2g)를 물(40ml) 중 나트륨 아세테이트(34g)의 용액에 가하고, 내부욕 온도를 10 내지 20℃로 조정한다. 용액을 교반하고, 상기 디아조늄염 용액에 물(46ml) 중 나트륨 아세테이트(26g)의 용액을 가하여 제조한 용액을 용액의 표면 아래로 서서히 가한다. 2시간 동안 교반한 후, 밤새 방치시킨다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고 물로 세척한다. 이것을 200ml의 2N 염산에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 클로로포름(150ml)으로 2회 추출한 다음, 클로로포름층을 물로 세척한다. 실리카겔-활성 탄소를 충진한 짧은 칼럼을 통하여 용액을 여과한다. 이 칼럼을 500ml의 클로로포름으로 세척한다. 두개의 클로로포름층을 합하여 클로로포름을 증발시킨다. 잔사를 벤젠으로부터 재결정화시켜 5.1g의 6-아세틸-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴을 수득한다.
융점 : 150℃, 담황색 침상 결정.
[참조실시예 6]
클로로포름(30ml) 중 6-아세틸-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴(3.1g)의 용액에 클로로포름(20ml) 중 브롬(2.26g)의 용액을 실온에서 교반하면서 적가한다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 잔사를 메탄올로부터 재결정화시켜 3.2g의 6-(α-브로모아세틸)-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴을 수득한다.
융점 : 206 내지 207℃, 무색 침상 결정.
[참조실시예 7]
이황화탄소(150ml) 중 염화알루미늄(44g)과 α-브로모프로피오닐 클로라이드(43g)의 용액에 3,4-디하이드로카보스티릴(8g)을 환류하에 교반하여 조금씩 가한다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 2시간 동안 교반하며 환류시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 첨전된 결정을 여과하여 수거한 다음, 물로 세척한다. 에탄올로부터 재결정화시켜 14.2g의 6-(α-브로모프로피오닐)-3,4-디하이드로카보스티릴을 수득한다.
융점 : 192 내지 193℃, 담황색 편상 결정.
[참조실시예 8]
이황화탄소(200ml) 중 염화알루미늄(80g)과 클로로아세틸 클로라이드(72g)의 용액에 이황화탄소(100ml) 중 3,4-디하이드로카보스티릴(14.7g)의 현탁액을 20분에 걸쳐 교반하에 환류시키며 조금씩 가한다. 첨가가 완결되었을 때, 혼합물을 교반하면서 2시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 따르고, 침전된 결정을 여과하여 수거한다. 물로 세척하고 에탄올로부터 재결정화시켜 20g의 6-클로로아세틸-3,4-디하이드로카보스티릴을 수득한다.
융점 : 230 내지 231℃, 무색 침상 결정.
[참조실시예 9]
3,4-디하이드로카보스티릴 대신에 카보스티릴을 사용하는 것을 제외하고는 참조실시예8과 동일한 방법으로 반응시켜 6-클로로아세틸 카보스티릴을 수득한다.
융점 : 275 내지 277℃, 담록색 침상 결정.
[참조실시예 10]
8-메틸-3,4-디하이드로카보스티릴(16.1g)을 이황화탄소(10ml)에 현탁시키고, 교반하고 빙수로 냉각시키면서 현탁액에 α-프로피오닐 브로마이드(35g)를 가한다. 이어서, 혼합물에 무수 염화 알루미늄(30g)을 조금씩 가하고, 3시간 동안 환류시킨다. 감압하에 이황화탄소를 증발시키고, 빙수(500ml)를 첨가하여 잔사를 분해시킨다.
침전된 타르상 생성물을 분리하여 물로 세척한다. 소량의 메탄올을 타르상 생성물에 가하여 결정을 형성시킨다. 결정을 여과하여 모으고, 메탄올로부터 재결정화시켜 14.3g의 8-메틸-6-브로모프로피오닐-3,4-디하이드로카보스티릴을 수득한다.
융점 : 232.5 내지 233.5℃, 무색 침상 결정.
[참조실시예 11]
이황화탄소(100ml) 중 α-브로모프로피오닐 브로마이드(60g)와 염화알루미늄(40g)의 용액에 8-클로로-3,4-디하이드로카보스티릴(10g)을 가한다. 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 후, 이황화탄소를 증발시키고, 70 내지 80℃에서 5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙수에 따르고, 밤새 방치시킨다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 물로 세척한 다음 건조시킨다. 이어서 활성화된 탄소로 처리하고, 클로로포름을 증발 시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 세척하고, 여과하여 모은다. TLC 분석한 결과, 잔사는 균일한 결정분획 이었다. 이와 같이 수득된 조 결정을 메탄올로부터 재결정화시켜 12g의 8-클로로-6-α-브로모프로피오닐-3,4-디하이드로카보스티릴을 수득한다.
융점 : 180 내지 182℃, 담황색 침상 결정.
[참조실시예 12]
니트로벤젠(250ml)중 8-하이드록시 카보스티릴(27g)과 클로로아세틸 클로라이드(37ml)의 용액에 염화알루미늄을 조금씩 가하고, 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반한다. 10% 염산(500ml)을 가한 후, 증기 증류시켜 니트로벤젠을 제거한다. 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과하여 수거하고, 300ml의 뜨거운 물로 세척한 다음, 메탄올로부터 재결정화시켜 4.0g의 5-클로로아세틸-8-하이드록시 카보스티릴을 수득한다.
융점 : 285 내지 287℃(분해), 담황색 결정.
[실시예 1]
6-(α-브로모프로피오닐)-메틸-3,4-디하이드로카보스티릴(5g), 2-아미노피리딘(4.77g) 및 아세토니트릴(20ml)을 1.5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 빙수로 냉각시키고, 침전된 결정을 여과하여 수거한다. 결정을 아세톤에 용해시키고, 48% 브롬화수소산을 가하여 용액의 ｐH를 약 1로 조정한다. 생성된 결정을 여과하여 모으고, 물로부터 재결정화시켜 5.68g의 6-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-메틸-3,4-디하이드로키보스티릴 모노하이드로브로마이드를 수득한다.
융점 : 300℃이상, 무색 분말.
NMR(CDSO-d6)
δ (ppm)=8.85(d,J=7HZ, 1H), 8.13-7.20(m,6H), 3.33(s,3H), 3.15-2.87(m,2H), 2.73(s,3H), 2.68-2.37(m,2H).
[실시예 2]
8-클로로-6-(α-브로모 프로피오닐)-3,4-디하이드로카보스티릴(4g), 2-아미노피리딘(3.57g) 및 아세토니트릴(20ml)을 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사(오일상 생성물)를 물로 세척한다. 잔사를 아세톤에 용해시키고, 48% 브롬화수소산을 가하여 용액의 pH를 약 1로 조정한음, 생성된 결정을 여과하여 모은다. 이와 같이 수득된 조 결정을 물로부터 재결정화시켜 2.74g의 8-클로로-6-(3-메틸 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로마이드 반수화물을 수득한다.
융점 : 300℃이상, 담황색 분말.
NMR(DMSO-d6)
δ(ppm)=9.78(s, 1H), 8.83(d,J=7HZ,1H), 8.03-7.43(m,5H), 3.23-2.97(n1,2H). 2.74(s,3H), 2.70-2.43(m,2H).
[실시예 3]
실시예2와 유사한 방법으로, 적절한 출발물질을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다 :
8-메틸-6-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로클로라이드 일수화물, 융점 : 273 내지 276℃(분해), 담황색 분말.
6-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로브로마이드 반수화물, 융점 : 300℃이상, 담황색 침상 결정.
NMR(DMSO-d6-D2O)
δ(ppm)=8.65(d,J-7Hz,1H), 8.06-7.73(m,2H), 7.67-7.40(m,3H), 7.23-7.03(m,1H), 3.20-2.50(m,4H), 2.72(s,3H).
8-메틸-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로 클로라이드
수화물, 융점 : 300℃이상, 담갈색 분말.
NMR(DMSO-d6)
δ(ppm)=9.64(s,1H),8.86(d,J=7Hz,1H), 8.70(s,1H), 8.03-7.30(m,5H), 3.10-2.83(m,2H),2.67-2.40(m,2H), 2.32(s,3H).
8-클로로-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로 클로라이드 반수화물, 융점 : 300℃이상, 담갈색 솜털모양(Cottony)결정.
NMR(DMSO-d6)
δ(ppm)=9.70(s,1H), 8.82(d,J=7Hz,1H), 8.75(s,1H), 8.05-7.23(m,5H), 3.20-2.90(m,2H), 2.73-2.40(m,2H).
8-메톡시-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로 브로마이드, 융점 : 294.5 내지 296.0℃(분해), 담황색 솜털모양 결정.
6-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카보스티릴 모노하이드로클로라이드, 융점 : 300℃이상, 담황색 솜털모양 결정.
NMR(DMSO-d6)
δ(ppm) =8.74(d,J=7Hz,1H), 8.61(s,1H), 8.31(d,J=2.5Hz), 8.17-7.10(m,6H), 6.58(d, J=9Hz,1H).
6-(3-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카보스티릴 모노하이드로브로마이드 일수화물, 융점 : 300℃이상, 무색 솜털모양 결정.
NMR (DMSO-d6- D2O)
δ(ppm) =8.81(d,J=7Hz,1H), 8.14(d,J=10Hz,1H), 8.05-7.45(m,6H), 6.69(d, J=10Hz,1H), 3.45-3.00(m,2H), 1.38(t,J=7.5Hz, 3H) .
6- (이미다조[1,2-a]피리딘-2-일) -3,4-디하이드로카보스티릴, 융점 : 230 내지 232℃(분해), 무색 분말.
[실시예 4]
디옥산(50ml) 중 6- (이미다조[l,2-a]피리딘-2-일)-3,4-디하이드로카보스티릴(5g)의 현탁액에 DDQ(6.47g)를 70℃에서 교반하면서 가한다. 반응혼합물을 5시간 동안 교반하면서 가열한다. 반응이 완결된 후,용매를 증발시킨다. 클로로포름과 0.5N 수산화나트륨을 가하여 잔사를 추출한다. 클로로포름층을 0.5N 수산화나트륨으로 세척하고, 물로 다시 세척한 다음 건조시킨다. 클로로포름을 증발시킨 후, 수득된 잔사를 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 수득된 오일상 생성물을 아세톤에 용해시키고, 농염산을 가하여 용액의 pH를 약 1로 조정한다. 생성된 결정을 여과하여 모은다. 수득된 조결정을 물로부터 재결정화시켜 2.4g의 6- (이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카보스티릴 모노하이드로 클로라이드를 수득한다.
융점 : 300℃이상, 담황색 솜털모양 결정 .
NMR (DMSO-66)
δ(ppm)=8.74 (d,J=7Hz,1H), 8.61(s,1H), 8.31(d,J=2.5Hz), 8 17-7.10(m,6H), 6.58(d,J=9Hz,1H)
[실시예 5]
실시예 4와 유사한 방법으로, 적절한 출발 물질로부터 6-(3-에틸이미다조[1.2-a]피리딘-2-일)카보스티릴 모노하이드로브로마이드 일수화물을 제조한다.
융점 300℃이상, 무색 솜털모양 결정 .
NMR (DMSO-d6-D20)
δ(ppm) =8.81(d,J=7Hz,1H), 8.14 (d,J=10Hz,1H), 8.05-7.45(m,6H), 6.69(d, J=10Hz,1H), 3.45-3.00(m,2H), 1.38(t,J-7.5Hz,3H) .
[실시예 6]
40ml의 메탄올 중 8-메틸-6- (3-메틸이미다조[1,2-a]-피리딘-2-일)카보스티릴(2g)의 용액에 10% 팔라듐-탄소(0.2g)을 가하고, 혼합물을 2 내지 3kg/㎠의 수소가스 압력하에 60℃에서 8시간 동안 촉매적 환원시킨다. 반응이 완결된 후, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 농축 건조시킨다. 잔사를 아세톤에 용해시키고, 농염산을 가하여 용액의 pH를 약 1로 조정한다. 침전된 결정을 여과하여 모운다. 이와 같은 생성된 조결정을 에탄올로부터 재결정화시켜 1.2g의 8-메틸-6- (3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일) -3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로클로라이드 일수화물을 수득한다.
융점 : 273 내지 276℃(분해), 담황색 침상 결정 .
[실시예 7]
실시예 6과 유사한 방법으로, 적절한 출발물질을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다 :
6- (3- 메틸이미다조[1,2- a]피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로브로마이드 반수화물, 융점 300℃이상, 담황색 침상 결정.
NMR(DMSO-d6-D20)
δ(ppm)=8.65(d,J=7Hz,1H), 8.06-7 73(m,2H), 7.67-7.40(m,3H), 7.23-7 03(m, 1H), 3.20-2.50(m,4H), 2.72(s,3H).
8-메틸 -6- (이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-3, 4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로클로라이드 3/2 수화물, 융점 300℃이상, 담갈색 분말.
NMR (DMSO-d6)
δ(ppm)=9.64(s,1H), 8.86(d,J=7Hz,1H), 8.70(s,1H), 8.03-7.30(m,5H), 3.10-2.83(m.2H), 2.67-2.40(m,2H), 2.32(s,3H).
8-클로로 -6- (이미다조[l,2- a]피리딘-2-일 )-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로를로라이드 반수화물, 융점 300℃이상, 담갈색 솜털모양 결정.
NMR (DMSO-d6)
δ(ppm)=9.70(s,1H), 8.82(d,J=7Hz,1H), 8.75(s,1H), 8.05-7.23(m,5H), 3.20-2.90(m,2H). 2.73-2.40(m,2H).
6- (3-메틸이미다조[1,2- a]피리딘-2-일) -1-메틸 -3,4-디하이드로카보스티 릴 모노하이드로브로마이드, 융점 : 300℃이상, 무색 분말.
NMR (DMSO-d6)
δ(ppm)=8.85(d,J=7Hz,1H). 38.13-7.20(m,6H), 3.33(s.3H), 3.15-2.87(m,2H), 2.73(s,3H), 2.68-2.37(m,2H).
8-메톡시-6-(이미다조 [1,2- a]피리딘-2-일)-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로브로마이드, 융점 294.5 내지 296.0℃(분해), 담황색 솜털모양 결정.
[실시예 8]
디메틸포름아미드 (50ml) 중 6- (3- 메틸이미다조 [1,2,-a]피리딘-2-일) -3, 4-디하이드로카보스티릴 (3g)의 용액에 50% 오일성 수소화나트륨(590mg)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 메틸 요오다이드(1.85g)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동간 반응시킨다. 반응이 완결된 후, 디메틸포름아미드를 증발시킨다. 클로로포름과 0.5N 수산화나트륨을 잔사에 가하여 추출한다. 클로로포름층을 물로 완전히 세척하고 건조시킨 다음, 클로로포름을 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 수득된 오일상 생성물을 아세톤에 용해시킨다. 이 용액에 48% 브롬화수소산을 가하여 pH를 약 1로 조정한 후, 생성된 결정을 여과하여 모은다. 이와 같이 수득된 조결정을 물로부터 재결정화시켜 2.9g의 6-(3-메틸 -이미다조 [1,2- a]피리딘-2-일)-1-메틸-3.4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로브로마이드를 수득한다.
융점 : 300℃이상, 무색 분말.
NMR (DMSO -d6)
δ(ppm)=8.85(d,J=7Hz,1H), 8.13-7.20(m,6H), 3.33(s,3H), 3.15-2.87(m,2H), 2.73(s,3H), 2.68-2 37(m,2H).
[실시예 9]
5- (α-브로모부티릴) -8-메톡시 -3,4-디하이드로카보스티릴(5g), 2-아미노피리딘(4.33g) 및 아세토니트릴(20ml)을 6시간 동안 환류시켜 반응시킨다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 물을 가하여 잔사를 결정화시킨다. 결정을 여과하여 모으고, 물로 세척한다. 결정을 아세톤에 용해시킨 다음, 48% 브롬화수소산을 가하여 용액의 pH를 약 1 내지 2로 조정한다. 생성된 결정을 여과하여 모은다.
이와 같이 수득된 조결정을 메탄올-에테르로부터 재결정화시켜 3.73g의 5- (3-에틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로브로마이드를 수득한다.
융점 : 254 내지 256.5'C, 무색 분말.
[실시예 l0]
5-클로로아세틸-8-메톡시 카보스티릴(5g), 2-아미노-4-피콜린(6.45g) 및 아세토니트릴(40ml)을 3시간 동안 환류시키면서 반응시킨 다음, 반응 혼합물을 빙수로 냉각시킨다. 생성된 결정을 여과하여 모은다. 이결정을 아세톤-메탄올에 현탁시킨 후. 농염산을 가하여 현탁액의 pH를 약 1로 조정한다. 생성된 결정을 여과하여 모은 다음, 메탄올로부터 재결정화시켜 4.0g의 5-(7-메딜이미다조[1,2-a]피리딘-2-일) -8-메톡시카보스티릴 모노하이드로클로라이드
수화물을 수득한다.
융점 269.5 내지 271.5℃(분해), 무색 분말.
[실시예 11]
실시예 2와 유사한 방법으로, 적절한 출발물질을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다 :
5- (이미다조[l,2-a]피리딘-2-일) -8-메톡시카보스티릴 모노하이드로클로라이드 일수화물, 융점 : 256 내지 257.5℃(분해), 무색의 솜털모양 결정 (물).
5- (이미다조[l,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로클로라이드 반수화물, 융점 : 260 내지 261℃(분해), 무색의 침상 결정 (메탄올).
5- (3-메틸이미다조[l,2- a]피리딘-2- 일) -8-메톡시카보스티릴 모노하이드로브로마이드 3/2수화물,융점 : 207.5 내지 210.0℃, 담황색 비늘모양 결정 (메탄올-에테르) .
5- (3-메틸이미다조 [1,2- a]피리딘-2-일) -8-메톡시 -3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로브로마이드, 융점 : 263 내지 264.5℃, 담황색 침상 결정 (메탄을-에테르).
5- (3-에틸이미다조[1,2- a]피리딘-2-일) -8-메톡시카보스티릴 모노하이드로브로마이드 1/4수화물, 융점 : 229 내지 231.5℃, 무색 분말(메탄올-에테르) .
1-메틸 -5- (이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시 -3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로클로라이드 일수화물, 융점 : 259 내지 260.5℃(분해), 무색 침상결정 (메탄올-에테르).
5-(6-클로로이미다조 [1.2- a]피리딘-2-일) -8-메톡시카보스티릴 모노하이드로클로라이드 이수화물, 융점 270 내지 272.5℃(분해), 무색 분말(메탄올-에테르) .
5- (8-메틸이미다조[1,2- a]피리딘-2-일) -8-메톡시카보스티릴 모노하이드로클로라이드 일수화물, 융점 : 225 내지 258.0℃(분해), 담황색 솜털모양 결정 (물) .
5- (3,7-디메틸이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시카보스티릴 모노하이드로클로라이드 일수화물, 융점 : 249 내지 251℃, 무색 주상(柱狀) 결정 (메탄올-에테르) .
5- (3-메틸이미다조 [1,2- a]피리딘-2-일) -8-하이드록시카보스티릴 모노하이 드로클로라이드 1/4수화물, 융점 : 300℃이상, 담황색 솜털모양 결정 (물) .
C16H1102N3· HCI · 1/4H20에 대한 원소분석 (%)
계 산 치 : C 60.38 ; H 3.96 ; N 13.21
실 측 치 : C 60.55 , H 3.80 ; N 13.23
NMR (DMSO- D2O)
δ(ppm)-8.82(d,J=7 0,1H), 8.43(s.1H), 8.18(d,J=10.0,1H), 8.06-7.90(m,2H), 7 63-7.43(m.1H), 7.44 (d,J=8.0,1H), 7 23(d,J=8.0,1H), 6.73(d,J=10.0,1H).
5-(이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-하이드록시-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로클로라이드 3/2수화물, 융점 : 300℃이상, 무색 솜털모양 결정 (물) .
C16,H13O2N3· HCl 3/2H2O에 대한 원소분석 (%) :
계 산 치 : C 56.06 ; H 5.00 : N 12.26
실 측 치 : C 55.82 : H 4.91 ; N 12.34
NMR(DMSO)
δ(ppm)-9.02(s,1H), 8.93(d,J-7.0,1H), 8.47(s,1H). 8.10-7.80(m,2H), 7.60-7.40(m,1H), 7.23(d,J-8.0,1H), 7.01(d,J=8.0,1H), 3.26-2.97(m,2H), 2.63-2.36(m,2H) .
5-(3-메틸-6-니트로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-메톡시카보스티릴 모노하이드로 브로마이드, 융점 247.5 내지 250℃(분해), 황색 침상 결정 (메탄올-에테르).
5-(3-메틸-8-하이드록시이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시 카보스티릴 모노하이드로클로라이드, 융점 : 266 내지 268℃(분해), 무색 분말(메탄올-에테르).
5-(8-메톡시이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시 카보스티릴 모노하이드로클로라이드 5/2수화물, 융점 . 215.0 내지 216.5℃(분해), 무색 솜털모양 결정 (물).
5-(3-메틸 -6,8-디브로모이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시 카보스티 릴 모노하이드로브로마이드, 융점 : 246 내지 247℃(분해), 담황색 침상 결정(메탄올) .
1-알릴 -5- (이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로 클로라이드, 융점 : 250-252℃(분해), 무색 침상 결정 (메탄을-에테르) .
1-벤질 -5- (이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로 클로라이드 일수화물, 융점 : 243.5 내지 245.5℃(분해), 무색의 침상 결정 (에탄올).
1-프로파르길-5-(이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로클로라이드 반수화물, 융점 : 241.5 내지 242.5℃(분해), 무색 침상 결정(에탄올) .
[실시예 12]
아세트산(8Oml) 중 5- (이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-메톡시 카보스티릴 (4g)의 용액에 아세트산(5ml) 중 브롬(2.22g)의 용액을 실온에서 적가한다. 첨가사 완결된 후, 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과하여 모은 다음, 디에틸 에테르로 세척한다. 이와 같이 수득된 결정을 아세톤에 용해시킨 후, 48% 브롬화수소산을 가하여 용액의 pH를 약 1로 조정한다. 침전된 결정을 여과하여 모은 다음, 메탄올-에테르로부터 재결정화시켜 5g의 5-(3-브로모이미다조[l,2-a]피리딘-2-일) -8-메톡시카보스티릴 모노하이드로브로마이드 일수화물을 수득한다.
융점 : 245 내지 247.5℃(분해), 담황색 침상 결정.
[실시예 13]
300ml의 물 중 5-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-메톡시 -3,4-디하이드로카보스티릴(2.5g)의 현탁액 1.71ml의 농염간을 가한다. 혼합물을 가열하고. 용액을 50℃까지 냉각시킨 다음, 0.65g의 아질산나트륨이 용해되어 있는 10ml의 수용액을 50℃에서 교반하면서 용액을 적가시킨다. 적가가 완결된 후, 2시간 동안 반응시킨 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 침전된 결정을 여과하여 모으고, 메탄올로부터 재결정화시켜 1.9g의 5- (3-니트로소이미다조 [1,2- a] 피리딘-2-일)-8-메톡시-3.4-디하이드로카보스티릴을 수득한다.
융점 : 236.5 내 지 238℃(분해), 녹색 솜털모양의 결 정.
[실시예 14]
메탄올 (500ml) 중 5-(3-니트로소이미다조 [1,2- a]피리딘-2-일) -8-메톡시 -3,4-디하이드로카보스티릴(20.85g)의 현탁액에 12ml의 농염산을 가하여 산성 헌탁액으로 만든다. 10% 팔라듐-탄소(2g)를 현탁액에 가하고, 대기압하에 실온에서 촉매적으로 환원시킨다. 반응이 종결된 후, 물을 반응 혼합물에 가하여 용해시킨 다음, 생성된 혼합물을 가열한다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 여액을 농축 건조시킨다. 잔사에 아세톤을 가하여 침전된 결정을 여과하여 모은 다음, 물로부터 재결정화시켜 21.20g의 5- (3-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로클로라이드 반수화물을 수득한다.
융점 : 254.5 내지 257.0℃(분해), 담황색 침상 결정.
[실시예 15]
90% 포름산 (10ml) 중 5- (3-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일) -8-메톡시 -3,4-디하이드로카보스티릴(5g)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 이어서 1N 수산화나트륨으로 중화시킨다. 침전된 결정을 여과하여 모으고. 메탄올로 세척한 다음, 클로로포름-메탄올로부터 재결정화시켜 3.05g의 5- (3-포르밀 아미노이미다조(1,2-a)피리딘-2-일) -8-메톡시-3,4-디하이 드로카보스티릴을 수득한다.
융점 : 303.5 내지 305℃(분해), 황색 주상 결정.
[실시예 16]
5- (3-아미노이미다조(1,2- a)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴 (5g), 90% 포름산(15ml) 및 35% 포르말린(5ml)의 혼합물을 26시간 동안 환류시키고, 반응 혼합물을 농축 건조시킨다. 1N 수산화나트륨과 클로로포름을 가하여 잔사를 추출한다. 클로로포름 층을 물로 세척하고 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 내로 통과시켜 분리하고, 수득된 결정을 메탄올 중에서 염산염으로 전환시킨다. 메탄올-에테르로부터 재결정화시켜 580mg의 5- (3-디메틸아미노이미다조(1,2-a)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디하이드로 카보스티릴 모노하이드로클로라이드를 수득한다.
융점 : 242 내지 244.5℃(분해), 무색 주상 결정 .
[실시예 17]
아세트산 (50ml)중 5-(이미다조[1,2- a]피리딘-2- 일) -8-메톡시카보스티릴 (5g) 의 용액에 디메틸아민(1.7g)의 50% 수용액 및 포르말린 (1.62g)의 35% 수용액을 가한다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 클로로포름과 0.5N 수산화나트륨을 가하여 잔사를 추출한다. 클로로포름층을 물로 세척하고 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 잔사를 메탄올에 용해시킨 다음, 농염산을 가하여 용액의 pH를 약 1로 조정하고, 농축 건조시킨다. 잔사에 아세톤을 가하여 결정을 침전시킨 다음, 여과하여 모은다. 이와같이 수득된 조결정을 메탄올-아세톤으로부터 재결정화시켜 5- (3-디메틸아미노메틸 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일) -8-메톡시카보스티릴 디하이드로클로라이드 삼수화물을 수득한다.
융점 : 213.5 내지 216℃(분해), 무색 솜털모양 결정 .
[일시예 18]
아세토니트릴(20ml) 중 5 - (3-디메틸아미노메틸이미다조 [ 1,2- a]피리딘-2- 일 ) -8- 메톡시카보스티릴(1.5g)의 현탄액에 메틸 요오다이드(1.5ml)을 가한 다음, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 결정을 여과하여 모으고, 물로부터 재결정화시켜 1.7g의 5- (3-트리메틸 아미노메틸 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일) -8-메톡시 카보스티릴 요오다이드 삼수화물을 수득한다.
융점 : 136 내지 138℃(분해), 담황색 과립 결정 .
[실시예 19]
5- (3-트리메틸암모니오메틸이미다조 [1.2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시카보스티릴 요오다이드 (8g)와 시안화나트륨(3.2g)을 물(100ml)에 가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 침전된 결정을 여과하여 모은다.
메탄올로 세척한 다음, 농염산을 가하여 화합물을 메탄을 중에서 염산염으로 전환시키고, 메탄올-에테르로부터 재결정화시켜 3.6g의 5-(3-카바모일메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-메톡시카보스티릴 모노하이드로 클로라이드 5/4수화물을 수득한다.
융점 : 250.5 내지 25l.5℃(분해), 무색 침상 결정.
[실시예 20]
물(40ml) 중 5-(3-트리메틸 암모니오메틸이미다조[1,2-a]-피리딘-2-일) -8-메톡시카보스티릴 요오다이드(4.39g)의 용액을 환류시키면서, 440mg외 시안화나트륨이 용해되어 있는 10ml의 수용액을 적가한다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 30분 동안 반응시킨 다음 냉각시킨다. 침전된 결정을 여과하여 모아서 실리카겔 칼럼 내로 통과시켜 분리한다. 이와 같이 수득된 조결정을 메탄올로부터 재결정화시켜 0.85g의 5- (3-시아노메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일) -8-메톡시카보스티릴을 수득한다.
융점 : 261-263℃(분해), 무색 침상 결정.
[실시예 21]
5- (3-카바모일메틸이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시카보스티릴 (1.6g) , 수산화칼륨 (2.6g) , 물(3ml) 및 에탄올(9ml)의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물에 물을 가한 다음 활성탄소로 처리한다. 농염산을 가하여 pH를 약 1로 조정한 후 밤새 방지한다. 침전된 결정을 여과하여 모으고, 희석 염산으로부터 재결정화시켜 0.9g의 5- (3-카복시메틸이미다조-[1,2-a]피리딘-2-일) -8-메톡시카보스티릴 반수화물을 수득한다.
융점 : 259-260.5℃(분해), 무색 침상 결정.
[실시예 22]
5- (이미다조[1,2- a]피리딘-2- 일 )-8- 메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴 (1.4g) 및 DDQ (3.5g) 을 디옥산(30ml)에 가한 다음, 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 클로로포름과 0.5N 수산화나트륨을 가하여 잔사를 추출한다. 클로로포름 층을 0.5N 수산화나트륨으로 세척한 다음,물로 2회 세척한다. 건조시킨 후 클로로포름을 증발시킨다. 잔사를 분리한 다음 실리카겔 칼럼내로 통과시켜 정제한다. 이와 같이 수득된 조결정을 아세톤에 용해시키고, 생성된 용액에 염산을 가한다. 침전된 결정을 여과하여 모으고, 물로부터 재결정화시켜 410mg의 5- (이미다조[l,2-a]피리딘-2-일) -8-메톡시카보스티릴 모노하이드로 클로라이즈 일수화물을 수득한다.
융점 256 내지 257.5℃(분해), 무색 솜털모양 결정 .
[실시예 23]
메탄을(50ml) 중 5- (3-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-메톡시카보스티릴 (2g)의 용액에 10% 팔라듐 탄소(0.2g)를 가하고, 2 내지 3kg/㎠의 수소가스 압력하에 50 내지 6℃에서 6시간 동안 촉매적으로 환원시킨다. 촉매를 여과하여 제거한 다음, 여액을 농축 건조시킨다. 잔사를 아세톤에 용해시키고. 용액에 브름화수소산을 가한다. 침전된 결정을 여과하여 모으고. 수득된 조결정을 메탄올-에테르로부터 재결정화시켜 1.5g의 5-(3-에틸이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디하이드로 카보스티릴모노하이드로브로마이드를 수득한다.
융점 : 254 내지 256.5℃, 무색 분말.
[실시예 24]
디메틸포름아미드(100ml) 중 5-(이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴(3g)의 용액에 50% 오일성 수소화나트륨(600㎎)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 알릴브로마이드(1.48g)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 클로로포름과 0. 5N 수산화나트륨을 가하여 잔사를 추출한다 . 클로로포름층을 물로 세척하고 건조시킨 다음 증발시킨다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제한 다음, 오일상 생성물을 아세톤에 용해시키고, 염산을 가하여 염산염으로 전환시킨다. 침전된 결정을 여과하여 모으고, 메탄을-에테르로부터 재결정화시켜 1.76g의 1-알릴-5-(이미다조(1,2-a)-피리딘 -2- 일)-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로클로라이드를 수득한다.
융점 : 250 내지 252℃(분해). 무색 침상 결정 .
[실시예 25]
적절한 출발물질을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로, 다음과 같은 화합물들을 제조한다 :
1-벤 진 -5- (이미다조[l,2- a]피리딘-2-일) -8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로클로라이드 일수화물, 융점 : 243.5 내지 245.5℃(분해), 무색 침상 결정 (에탄올).
1-프로파르길 -5- (이미다조[l,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로클로라이드 반수화물, 융점 : 241.5 내지 242.5℃(분해), 무색 침상 결정 (에탄올).
1-메 틸 -5- (이미다조[1,2- a]피리딘-2-일) -8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로클로라이드 일수화물, 융점 : 259 내지 260.5℃(분해). 무색 침상 결정 (메탄올-에테르).
[실시예 26]
실시예 2및 6과 유사한 방법으로, 적절한 출발물질을 사용하여 다음과 같은 화합물들을 제조한다 :
6- (3,7-디에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카보스티릴 하이드로클로라이드 반수화물, 융점 : 300℃이상, 무색 침상 결정 (메탄을).
NMR (DMSO-d6)
δ(ppm) : 2.56(s,3H), 2.67(s,3H), 6.58 (d,J-9Hz,1H), 7.34(bd,J-7Hz,1H), 7.49(d,J-8Hz,1H), 7.64-8 11(m,4H), 8.59(d,J=7Hz,1H) .
6-(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카보스티릴 하이드로클로라이드, 융점 : 300℃이상 담황색 분말(메 탄올) .
NMR (CF3- COOH)
δ(pp) : 2.94(s,3H), 7 30-7.55(m,2H), 7.83-8.17(m,3H), 8.23-8.47(m,2H), 8.53(bs,1H), 8.70 (d,J-9Hz, 1H) .
6- (3-디메틸아미노메틸이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)카보스티릴 하이드로클로라이드 삼수화물, 융점 : 204.5 내지 207℃(분해), 무색 침상 결정 (물) .
6- (3-트리메틸 암모니오메틸이미다조[1,2- a]피리딘-2- 일 ) 카보스티릴 요오다이드
수화물, 융점 : 185 내지 188.5℃(분해) 무색 분말(메탄올-아세톤).
6- (3-니트로소이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카보스티릴 반수화물, 융점 : 300℃이상 황갈색 분말.
NMR (CF3-COOH)
δ(ppm) : 7.24(d,J=9Hz,1H), 7.83-8.07(m,2H), 8.25(d,J=9Hz,1H), 8.43-8.77(m,2H), 8.87(dd,J-9Hz,2Hz,1H), 9.12(d,J-2Hz), 9.88(bd,J=7Hz, 1H) .
6- (3- 아미노이니다조 [l,2- a]피리딘-2- 일)카보스티릴.
6- (이미다조[l,2- a]피리딘-2-일)-1-프로파르길 카보스티릴 하이드로클로라이 드
수화물, 융점 : 252 내지 253℃(분해), 무색 침상 결정 (물).
6- (3-에틸이미다조[1,2- a]피리딘-2-밀)-3,4-디하이드로카보스티릴 하이드로브로마이드 반수화물, 융점 314.5 내지 318℃(분해), 무색 솜털모양 결정 (물).
6- (3-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-알릴-3,4-디하이드로카보스티릴 하이드로클로라이드, 융점 : 279 내지 282.5℃(분해), 무색 침상 결정 (에탄올).
6- (3-에틸이미다조[l,2- a]피리딘-2-일)-1-프로파르길-3,4-디하이드로카보스티릴 하이드로클로라이드 일수화물, 융점 : 264 내지 265℃(분해), 무색 솜털모양 결정 (물).
6- (3-에틸이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-1-프로파르길 카보스티릴 하이드로클로라이
수화물, 융점 : 265 내지 266℃(분해), 무색 침상 결정 (물).
5- (8-하이드록시이미다조[l,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시카보스티릴 모노하이드로클로라이드, 융점 : 266.5 내지 268.5℃(분해), 무색 분말(메탄올-에테르) .
[실시예 27]
실시예 4와 유사한 방법으로, 적절한 출발물질을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다 :
6-(3,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카보스티릴 하이드로클로라이드 반수화물, 융점 : 300℃이상, 무색 침상 결정 (메탄올) .
NMR (DMSO-d6)
δ(ppm) : 2.56(s,3H), 2.67(s,3H), 6.58(d,J=9Hz,1H), 7.34(bd,J-7Hz,1H), 7.49(d, J-8Hz,1H), 7 64-8.11(m,4H), 8.59(d,J=7Hz,1H).
6-(5-메틸이미다조[l,2-a]피리딘-2-일)카보스티릴 하이드로클로라이드, 융점 : 300℃이상, 담황색 분말(메탄올).
NMR (CF3-COOH)
δ(ppm) : 2.94(s,3H), 7.30-7.55(m,2H), 7.83-8.17(m,3H), 8.23-8.47(m,2H), 8.53(bs,1H), 8.70 (d,J=9Hz,1H).
6-(3-디메틸아미노메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카보스티릴 디하이드로클로라이드 삼수화물, 융점 : 204.5 내지 207℃(분해), 무색 침상 결정 (물).
6- (3-트리메틸 암모니오메틸 이미다조 [1,2- a]피리딘-2- 일) 카보스티릴 요오다이드
수화물, 융점 : 185 내지 188.5℃(분해), 무색 분말(메탄올-아세톤).
6- (3-니트로소이미다조[l,2-a]피리딘-2-일)카보스티릴 반수화물, 용점 : 300℃이상, 황갈색 분말.
NMR (CF3-COOH)
δ(ppm) : 7.24 (d,J=9Hz,1H), 7.83-8.07(m,2H), 8.25(d,J=9Hz,1H), 8.43-8.77(m,2H), 8.87(dd,J-9Hz,2Hz,1H), 9.12(d,J=2Hz), 9.88(bd, J-7Hz. 1H) .
6- (3-아미노이미다조[l,2- a]피리딘-2-일)카보스티릴.
6-(이미다조[l,2-a]피리딘-2-일)-1-프로파르길 카보스티릴 하이드로클로라이드
수화물, 융점 : 252 내지 253℃(분해), 무색 침상 결정 (물) .
6-(3-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-프로파르길 카보스티릴 하이드로클로라이드
수화물, 융점 : 265 내지 266℃(분해), 무색 침상 결정(물).
5-(8-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-메톡시-키보스티릴 모노하이드로 클로라이드, 융점 : 266.5 내지 268.5℃(분해), 무색 분말(메탄올-에테르).
[실시예 28]
실시예 8과 유사한 방법으로, 적절한 출발물질로부터 다음과 같은 화합물들을 제조한다 :
6-(3-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-알릴-3,4-디하이드로카보스티릴 하이드로클로라이드, 융점 : 279 내지 282.5℃(분해). 무색 침상 결정 (에탄올) .
6- (3-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-프로파르길-3,4-디하이드로카보스티릴 하이드로클로라이드 일수화물, 융점 : 264 내지 265℃(분해). 무색 솜털모양 결정(물).
6- (3-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-프로파르길 카보스티릴 하이드로클로라이드
수화물, 융점 : 265 내지 266℃(분해), 무색 침상 결정 (물).
6-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-프로파르길 카보스티릴 하이드로클로라이드
수화물, 융점 : 252 내지 253℃(분해), 무색 침상 결정(물).
[실시예 29]
본 발명 화합물의 약물학적 활성은 하기 기술된 바와 같이 측정한다.
1. 분리된 혈액-관류 동방결절 표본
실험은 각각의 성의 성장한 몽렐 개로 수행한다.
펜토바르비탈 나트륭(30㎎/kg 정맥내)으로 마취시키고, 헤파린 나트륨(1000u/kg 정맥내)을 투여하여 방혈시킨 8 내지 13kg의 개로부터 동방결절 표본을 수득한다.
표본은 주로 우심방으로 이루어지며, 차가운 타이로드(Tyrode)의 용액에 표본을 넣는다. 표본을 약 38℃로 유지된 글래스 워터 쟈켓에 넣고, 카뉼레를 삽입한 우측 관상 동맥을 통하여 공혈하는 개의 혈액과 100mmHg의 일정한 압력에서 교차 순환시킨다. 공혈하는 개는 체중이 18 내지 27kg이며, 펜토바르비탈 나트륨 (30mg/kg 정맥내)으로 마취시킨다. 헤파린 나트륨은 1000u/kg의 용량으로 정맥내 투여한다. 우심방의 긴력을 스트레인-게이지 트랜듀서로 측정한다. 우심방에 약 1.5g의 중량을 가한다. 우심방의 긴력으로 작동되는 장기 심박계로 박동수를 측정한다. 우측 관상 동맥을 통과하는 혈류를 전자기 혈류 측정기로 측정한다. 잉크 정류 그래프틀 이용하여 유도된 긴력, 박동수 및 혈류의 차트를 만든다. 표본에 대한 상세한 설명은 하기 문헌에 기술되어 있다 [참조 : Chiba et al Japan, J. Pharmacol, 25, 433-439, 1975 : Naunyn-Schniedberg'sArch,Pharmacol., 289, 315-325, 1975] .
하기 1 내지 33의 화합물을 동맥내에 4초 동안 주사한다. 화합물의 변력효과를 화합물의 주사전 긴력의 퍼센트로서 나타낸다. 박동수(박동/분) 또는 혈류(ml/분)에 대한 화합물의 효과는 화합물의 주사전과 주사후 값의 차이로서 나타낸다.
수득된 결과는 하기 표 1에 기재되어 있다.
[시험화합물]
1. 6- (3-메틸이미다조[1,2- a]피리딘-2- 일)-1- 메틸-3,4- 디하이드로카보스티릴 모노하이드로브로마이드.
2. 8-메톡시 -4- (3-메틸이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로브로마이드.
3. 5- (3-메 틸 -6,8-디브로모이미다조[1,2- a]피리딘 -2-일) -8-메톡시 -카보스티릴 모노하이드로브로마이드.
4. 1-프로파르길-5- (이미다조 [1,2- a]피리딘-2-일) -8-메톡시카보스티릴 모노하이드로클로라이드 반수화물.
5. 5- (3,7-디메딜이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시카보스티릴 모노하이드로브로마이드 일수화물 .
6. 5- (3-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-메톡시카보스티릴 모노하이드르브로마이드 1/4수화물.
7. 1-메틸 -5-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로클로라이드.
8. 5- (6-클로로이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시카보스티릴 모노하이드로클로라이드 이수화물.
9. 5- [7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-메톡시카보스티릴 모노하이드로클로라이드 3/2수화물.
10 5- [3-디메틸아미노이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시카보스티릴 디하이드로클로라이드 삼수화물.
11. 1-알릴 -5-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로클로라이드.
12. 5-[이미다조[1,2- a]피리딘-2-일) -8-하이드록시카보스티릴 모노하이드로클로라이드.
13. 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카보스티릴 모노하이드로클로라이드.
14. 6-(3-에틸이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)카보스티릴 모노하이드로브로마이드 일수화물 .
15. 5-(3- 메틸 -6-니트로이미다조[1,2- a]피리딘-2- 일) -8- 메톡시카보스티릴.
16. 5-(3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-메톡시카보스틸 모노하이드로브로마이드 일수화물.
17. 5-(8-하이드록시이미다조[1,2- a]피리딘-2- 일) -8- 메톡시카보스티릴.
18. 5-(8-메톡시이미다조[l,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시카보스티릴 모노하이드로클로라이드 5/2수화물 .
19 5-(이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시카보스티릴 모노하이드로클로라이드 .
20. 6-(이미다조[1,2- a]피리딘-2- 일)-3,4- 디하이드로카보스티릴 모노하이 드로클로라이드.
21. 6- (3-메틸이미다조( 1,2- a)피리딘-2-일)-8-메틸-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로클로라이드 일수화물 .
22. 5-(3-에틸이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로브로마이드 .
23. 5-(3-메틸이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로브로마이드 .
24. 5-(3-메틸이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시카보스티릴 모노하이 드로브로마이드 반수화물.
25. 5-(이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로클로라이드 3/2수화물.
26. 6-(3-메틸이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로브로마이드 반수화물.
27. 6-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-클로로-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로브로마이드 반수화물 .
28. 5-(3-니트로소이미다조[l,2-a]피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴 .
29. 5-(3-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디하이드로카보스티릴 모노하이드로클로라이드 반수화물.
30. 5-(3-트리메틸암모니오메틸이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시카보스티릴 요오다이드 삼수화물 .
31. 5-(3-카바모일메틸이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시카보스티릴 모노하이드로클로라이드 5/4수화물.
32. 5-(3-시아노메틸이미다조[1,2- a]피리딘-2-일)-8-메톡시카보스티릴.
33. 5-(3-카복시메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-메톡시카보스티릴 반수화물, a. 이소프레날린(비교), b. 암리논(비교) .
[표 1]
[제제실시예 1]
상기와 같은 조성을 갖는 정제를 통상적인 방법으로 제조한다.
[제제실시예 2]
상기와 같은 조성을 갖는 정제를 통상적인 방법으로 제조한다.
[제제실시예 3]
파라벤, 메타중아황산나트륨 및 염화나트륨을 80℃에서 교반하면서 증류수에 용해시킨다. 생성된 용액을 4C로 냉각시키고, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트를 용해시킨다. 최종용적가지사용 증류수를 가한다. 적절한 여과지로 혼합물을 여과하여 멸균시킨 다음, 1ml의 앰풀에 충진시켜 주사용제를 제조한다.
[제제실시예 4]
각각 상기와 같은 조성을 갖는 정제를 통상적인 방법으로 제조한다.
[제제실시예 5]
각각 상기와 같은 조성을 갖는 정제를 통상적인 방법으로 제조한다.
[제제실시예 6]
파라벤, 메타중아황산나트륨 및 염화나트륨을 80℃에서 교반하면서 증류수에 용해시킨다. 생성된 용액을 46℃로 냉각시킨 다음, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트를 용해시킨다. 최종 용적까지 주사용 증류수를 가한다. 적절한 여과지로 혼합물을 여과하여 멸균시킨 다음, 1ml의 앰플에 충진시켜 주사용 제제를 제조한다.
Claims (12)
- 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 일반식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식 ( I )의 카보스티릴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법 .
상기식에서, R1은 수소원자, 저급알킬그룹, 저급알케닐그룹, 저급알키닐그룹 또는 페닐-저급알킬그룹이고 ; R2는 수소원자, 저급알킬그룹, 저급알콕시그룹, 할로겐원자 또는 하이드록시그룹이며 ; R3는 수소원자, 저급알킬그룹, 할로겐원자, 니트로소그룹, 또는 저급알킬그룹으로 치환될 수 있는 아미노그룹이거나, 저급알카노일아미노그룹, N,N-디-저급알킬아미노메틸그룹, 카바모일메틸그룹, 시아노메틸그룹, 또는 카복시메틸그룹이고, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬그룹, 하이드록시그룹, 저급알콕시그룹, 또는 니트로그룹이고 ; 카보스티릴핵의 3-및 4-위치 사이의 결합은 단일결합 또는 이중결합이며 ; 하기 일반식의 이미다조피리딜그룹이 결합되는 위치는 카보스티릴핵의 5-또는 6-위치이고 ;
단 이때, 이미다조피리딜그룹이 카보스티릴핵의 5-위치에 결합되는 경우, R2는 수소원자, 저급알킬그룹 또는 할로겐원자가 아니며 ; X1은 할로겐원자이고 ; R6는 수소원자 또는 저급알킬그룹이다. - 제1항에 있어서, 수득된 일반식(Ie)의 화합물을 계속해서 할로겐화시켜 일반식(If)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1,R2,R4,R5, 카보스티릴핵의 3- 및 4-위치 사이의 결합 및 이미다조피리딜그룹의 결합 위치는 제1항에서 정의한 바와 같으며 ; X6은 할로겐원자를 나타낸다. - 제1항에 있어서, 수득된 일반식(Ie)의 화합물을 계속해서 니트로실화시켜 일반식(Ig)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1,R2,R4,R5, 카보스티릴핵의 3- 및 4-위치사이의 결합 및 이미다조피리딜그룹의 결합 위치는 제1항에서 정의한 바와같다. - 제3항에 있어서, 수득된 일반식(Ig)의 화합물을 계속해서 환원시켜 일반식(Ii)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1,R2,R4,R5, 카보스티릴핵의 3- 및 4-위치 사이의 결합 및 이미다조피리딜그룹의 결합 위치는 제1항에서 정의한 바와같다. - 제4항에 있어서, 수득된 일반식(Ii)의 화합물을 계속해서 아실화시켜 일반식(Ij)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1,R2,R4,R5, 카보스티릴핵의 3- 및 4-위치사이의 결합 및 이미다조피리딜그룹의 결합위치는 제1항에서 정의한 바와 같으며 ; R11은 수소원자 또는 저급알킬그룹을 나타낸다. - 제4항에 있어서, 수득된(Ii)의 화합물을 계속해서 환원시켜 일반식(Ik)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1,R2,R4,R5,R11, 카보스티릴핵의 3- 및 4-위치 사이의 결합 및 이미다조피리딜그룹의 결합 위치는 제5항에서 정의한 바와 같으며, R12는 수소원자 또는 메틸그룹을 나타낸다. - 제4항에 있어서, 수득된 일반식(Ii)의 화합물을 계속해서 일반식(XX)의 화합물과 반응시켜, 일반식(I1)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1,R2,R4,R5, 카보스티릴핵의 3- 및 4-위치 사이의 결합 및 이미다조피리딜그룹의 결합 위치는 제1항에서 정의한 바와 같으며, R13은 저급알킬그룹을 나타내고 ; X2는 할로겐원자를 나타낸다. - 제1항에 있어서, 수득된 일반식(Ie)의 화합물을 계속해서 일반식(XXI)의 화합물 및 포르말린과 반응시켜, 일반식(Im)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1,R2,R4,R5, 카보스티릴핵의 3- 및 4-위치 사이의 결합 및 이미다조피리딜그룹의 결합 위치는 제1항에서 정의한 바와 같으며 ; R14및 R15는 동일하거나 상이하며, 각각 저급알킬그룹을 나타낸다. - 제8항에 있어서, 수득된 일반식(Im)의 화합물을 계속해서 일반식(XXⅡ)의 화합물과 반응시켜, 일반식(In)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1,R2,R4,R5,R14,R15, 카보스티릴핵의 3- 및 4-위치 사이의 결합 및 이미다조피리딜그룹의 결합위치는 제8항에서 정의한 바와 같으며 ; X2는 할로겐원자이고, R16은 저급알킬그룹을 나타낸다. - 제9항에 있어서, 수득된 일반식(In)의 화합물을 계속해서 일반식(XXⅢ)의 화합물과 반응시켜, 일반식(Io) 또는 (Ip)의 화합물을 수득하는 방법.
상기식에서, R1,R2,R4,R5,R14,R15,R16, 카보스티릴핵의 3- 및 4-위치 사이의 결합 및 이미다조피리딜그룹의 결합위치는 제9항에서 정의한 바와 같으며 ; M은 알칼리금속이다. - 제10항에 있어서, 수득된 일반식(Io)의 화합물을 계속해서 가수분해시켜, 일반식(Iq)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1,R2,R4,R5, 카보스티릴핵의 3- 및 4-위치 사이의 결합 및 이미다조피리딜그룹의 결합 위치는 제1항에서 정의한 바와 같다. - 제10항에 있어서, 수득된 일반식(Ip)의 화합물을 계속해서 가수분해시켜 일반식(Iq)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1,R2,R4,R5, 카보스티릴핵의 3- 및 4-위치 사이의 결합 및 이미다조피리딜그룹의 결합 위치는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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