FI77035C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande 5-oxo-5h-pyrido/2,1-b/1h-triazolo/4,5-g/- och /4,5-f/-kinazoliner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande 5-oxo-5h-pyrido/2,1-b/1h-triazolo/4,5-g/- och /4,5-f/-kinazoliner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77035C FI77035C FI834723A FI834723A FI77035C FI 77035 C FI77035 C FI 77035C FI 834723 A FI834723 A FI 834723A FI 834723 A FI834723 A FI 834723A FI 77035 C FI77035 C FI 77035C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- triazolo
- compounds
- formula
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBUCNCOMADRQHX-UHFFFAOYSA-N N-Nitrosodiphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(N=O)C1=CC=CC=C1 UBUCNCOMADRQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 150000005749 2-halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- XHWREMMBFABHIJ-UHFFFAOYSA-N 2H-triazolo[4,5-f]quinazoline Chemical compound N1N=NC=2C1=C1C=NC=NC1=CC=2 XHWREMMBFABHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPHSCVFWVKGWHG-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-g]quinazoline Chemical compound C1=C2N=CN=CC2=CC2=NNN=C21 IPHSCVFWVKGWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDWWKQAOSLOWPM-UHFFFAOYSA-N 3,9,15,16,17-pentazatetracyclo[8.7.0.01,14.03,8]heptadeca-4,6,8,10,13,16-hexaen-12-one Chemical compound C1N2C=CC=CC2=NC2=CC(=O)C=C3C12NN=N3 SDWWKQAOSLOWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWIPQRGRUVTCMF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2h-triazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound N1=C(Cl)C=CC2=NNN=C21 VWIPQRGRUVTCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBEIZCZOJLXENV-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[2,1-b]quinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=CN3CC=CC=C3N=C21 QBEIZCZOJLXENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMCJCUQENSBEQF-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C2=CN3C(N=C2C=CC1)=CC=CC3 Chemical compound Cl.C=1C2=CN3C(N=C2C=CC1)=CC=CC3 PMCJCUQENSBEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000003181 co-melting Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- ADYNJDNYIVZXNK-UHFFFAOYSA-N quinazoline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=CN=CC2=CC=CC=C21 ADYNJDNYIVZXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- -1 triazole compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Gyroscopes (AREA)
- Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
Description
1 77035
Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia 5-okso-5H-pyrido[2,l-b]lH-triatsolo[4,5-g]- ja [4,5-f]-kinatsoliineja Förfarande för framställning av farmakologiskt verkande 5-oxo-5H-pyrido[2,l-b]lH-triazolo[4,5-g]- och [4,5-f]-kinazoliner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia 5-okso-5H-pyrido[2,l-b]lH-triatsolo[4,5-g]- ja [4f5-f1-kinatsoliineja, joiden kaava on Ia tai Ib
0 N = N
NH
R —| I | (Ia)
O
-N.
R—te I N (Ib)
VvV-r jossa R tarkoittaa vetyä, klooria, Ci~C4-alkyyliä tai Ci-C4~alkoksia, jotka ryhmät ovat a-asemassa tai b,c-asemiin kondensoitunutta bentseenirengasta.
Keksinnön mukaisesti uudet yhdisteet saadaan seuraavilla menetelmillä.
2 77035 a) Diaminoyhdiste, jonka kaava Ila tai Ilb on 0 NH2 -NH-R (Ila)
*,XJ
o - NH, r 2 <iib>
^ N - NH’R
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan nitrosoivien aineiden kanssa hapon läsnäollessa lämpötiloissa välillä noin 0° ja 100°C.
Reaktio suoritetaan edullisesti liuoksessa, esimerkiksi jää-etikassa tai muissa sopivissa liuottimissa, nitrosoivilla aineilla, esimerkiksi vesipitoisella natriumnitriittiliuoksella tai myös N-nitrosodifenyyliamiinilla lämpötiloissa välillä n. 0° ja 100°C happojen läsnäollessa. Jos liuottimena käytetään jääetikkaa, niin tämä toimii samalla happona. Jos käytetään muita liuottimia, jotka itse eivät ole happoja, lisätään esim. jääetikkaa tai suolahappoa.
b) Kaavan III mukainen yhdiste N =
^ HOGC NH
3 77035 tai
HOOCL
R-N Y (Hlb) U XX-r' jossa R tarkoitta» , . . „,... . .
aa samaa kuin edellä, syklisoidaan hapon vaikutuksesta.
Kaavan lila tai Iiib mukaisia yhdisteitä ei ole kuitenkaan välttämätöntä käyttää suoraan. Pikemminkin on yleensä tarkoituksenmukaisempaa lähteä esiyhdisteistä, joista muodostuu in situ kaavan IHa ja mb mukaisia yhdisteitä (niitä ei tällöin tarvitse välillä eristää).
Siten voidaan kaavan lv mukaiset antraniilihapot
^v.C°0H
R4-II· (IV) R3 2 jossa R3 ja r4 yhdessä tarkoittavat ryhmää -N=N-NH- ja kaavan v mukaiset 2-halogeenipyridiinit (V.
.-O
4 77035 joissa X tarkoittaa halogeeni, muuntaa suoraan kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi sulattamalla nämä yhdessä tai kuumentamalla sopivassa liuottimessa, esim. laimeassa alkoholipitoisessa liuoksessa, hapon läsnäollessa. Yhdessä sulattaminen tapahtuu lämpötiloissa välillä noin 120° ja 200°C, parhaiten 160° - 175°C. Reaktio liuoksessa tapahtuu tarkoituksenmukaisesti kiehumislämpötilassa ja happoa lisäämällä.
Keksinnön mukaisten menetelmien lähtöaineet voidaan saada tavanomaisilla menetelmillä, mikäli ne eivät ole tunnettuja.
Yhdisteiden Ila/Ilb syntetisointiin voidaan käyttää seuraavaa kaaviota: 5 7V035 Γ^,Ν rN WlCY> H2nX^A)2 kANH2 C1"^>I02 \ K2C°3 /
160°C / 165°C
Λ^Λ N02 a) Sn Cl2 tai b) 1) NaOH m 2) H2/Raney-Ni 3) HC1 1 Sc2° r^V^i o
Vs/fc^ nh - c - ch3 I HN0,/H,S0, o> 1 p^^Vy N°2 o _* f^YYYNHz Ι^ΛνΛΛ nh - c - ch,. nh-co-ch,
{ a) 1) H2S04 tai b) 1) NaOH
° 2) SnCl2 2) H2/Raney-Ni 3) HC1 r^'N NO.
Vastaavasti voidaan I 1| I L -yhdisteestä
o nh2 N
saada ^ (R s H tai asyyli, esim. asetyyli) 6 77035
Triatsoliyhdisteet, jotka menetelmässä 2 toimivat yhdisteen III esiyhdisteinä, voidaan muodostaa esim. seuraavasti: nh7 nh2 N02 SnCl7/HCl NH2
Aj —^ C1 N C1
I N
NaN0o _ 5J Tääetikka Cl N>W NH2 H2/Raney-Ni NH2
Cl NH-NH2 Cl nh2
NaN02 ^ N
jääe tikka * ^
Cl H
77035 7
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia ennen kaikkea terapeuttisesti, erityisesti antiallergeenisina aineina. Kuten rotilla suoritettu PCA-testi (passive cutane Anaphylaxie) osoittaa, yhdisteet ovat tehokkaita myös oraalisesti - päin vastoin kuin kaupallinen kromoglysiinihappo-tuote - ja niillä on pitkä vaikutusaika. Rotilla saatiin EDsQ-arvoksi (oraalinen) esim. esimerkin 4 yhdisteellä 0,29 mg/kg ja esimerkin 4a yhdisteellä 0,25 mg/kg.
PCA-koe
Kokeessa mitattiin yhdisteiden aiheuttama vaimennus oraali-annoksella 10 mg/kg, joka annettiin 10 minuuttia ennen anti-geeniärsytystä.
Yhdiste vaimennus-% o N Νχ
ch3—NH
XaAJ 67 "-· o
_ NH
Il I I 59 n^n 8 77035
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat siten arvokkaita lääkeaineita. Erityistä arvoa niillä on allergeenisten sairausten kuten astman tai myös heinäkuumeen, konjuktivitiitin, urtikarian, ekseemoiden atooppisen dermatitiksen profylaksiassa ja hoidossa. Ne voivat vaikuttaa myös lihaksia relaksoivasti, (bronkodilatorisesti) ja vasodilatorisesti.
Profylaktinen tai terapeuttinen annostus painokiloa kohti riippuu yhdisteestä, allergeenisen tilan laadusta ja vaikeudesta ja antamistavasta. Edelliset huomautukset huomioonottaen on yksittäisannos pulmonaalisesti 0,25 - 50 mg, ja oraalisesti 5 - 200 mg. Nenään ja silmään voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä antaa puskuroidussa vesiliuoksessa, joka sisältää 0,5 - 5 % tehoainetta.
Eri käyttötarkoituksiin sopivat kaleeniset valmisteet sisältävät kaavan I mukaisten yhdisteiden lisäksi tavanomaisia apuja/ tai kantaja-aineita ja mahdollisesti muita lääkeaineita. Mahdollisia ovat mm. yhdistelmät /^2~adrenergiinisten aineiden, ksantiinien ja antikolinergisten aineiden kanssa.
Oraaliseen antamiseen sopivat kapselit, tabletit, liuokset tai suspensiot.
Pulmonaalisessa antamistavassa käytetään parhaiten kuivaa jauhetta, jonka hiukkasten halkaisija on 0,5 - 7 pm, jotka annetaan ponnekaasujen avulla tai käyttämällä jauheinhalaat-toreita joukkojen alueelle.
9 77035
Keksinnön mukaisille yhdisteille on kulloinkin annettu vain yksi kaava. Kuitenkin on ymmärrettävä, että triatsoliryhmit-tymän vuoksi on kulloinkin olemassa kaksi tautomeerista (prototrooppista) muotoa, esimerkiksi
CkXX-· s it ; Γ(ΤΎΚ
N
Keksinnön mukaista menetelmää on selitetty lähemmin seuraavissa esimerkeissä:
Esimerkki 1 5-okso-5H-pyrido[2,l-b]lH-triatso[4,5-gJkinatsoliini 0
I II I N x 1/2 CH3OH
H
5,98 g H-okso-llH-2,3-diamino-pyrido[2,l-bJkinatsoliini-dihydrokloridia, 1,68 g natriumasetaattia ja 3,96 g difenyyli-nitrosoamiinia 100 ml:ssa jääetikkaa kuumennetaan 1 tunti 75 - 80°C:ssa.
10 77035 Tämän jälkeen jäähdytetään 20°C:een, sakka erotetaan imulla ja pestään hyvin vedellä. Saatu puhdistamaton tuote (4 g) muunnetaan 17 ml:lla lN-natriumhydroksidia natriumsuolaksi ja puhdistetaan piihappogeelipylväässä kloroformitmetanolilla (4:1). ELihappo-geelipylväästä saadaan 1,5 g otsikkoyhdistettä (hajoamispiste 334 - 335°C), joka kiteytyy 1/2 moolia metanolia sisältävänä.
Analyysi* C12H7H50 x 1/2 CH3OH
G % H % il %
Laskettu 59,29 3,56 27,67
Saatu 59,06 4,27 27,27
Esimerkki 2 8-Metyyli-5-okso-5H-pyrido[2,1-bJ lH-triatsol[4,5-g]kinatsoliini 0 CH, il n'
XxXXx H' 2,8 g ll-okso-llH-2,3- diamino-8-metyyli-pyrido[2,1-bJkinatsoliini-dihydrokloridia suspendoidaan 18 ml:aan vettä ja 7 mitään jää-etikkaa ja lämmitetään vesihauteella 40°C:een. Tämän jälkeen lisätään 0,7 g natriumnitriittiä ja sekoitetaan vielä 60 minuuttia. Ruskeat kiteet erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 80°C;ssa.
Raakatuote (1,9 g) puhdistetaan piihappogeelipylväässä kloroformi: metanoli* 25¾ *nen ammoniakilla (5j4;l)_. Saadaan ammoniumsuola, joka jääetikalla muunnetaan otsikkoyhdisteeksi, n 77035
Analyysi: C^H^N^O
C % H % S %
Laskettu 62,15 3,59 27,89
Saatu 62,21 3,49 28,12
Esimerkki 3 4-Okso-4H-pyrido [2,1-bQ lH-triatsol [4,5-f] kinatsoliini
0 N = N
1,7 g ll-okso-llH-l-amino-2-asetamido-pyrido\2,l-b^kinatsoliinia liuotetaan seokseen, joka sisältää 10 ml jääetikkaa ja 15 ml vettä, ja kuumennetaan vesihauteella 60°C:een. Sen jälkeen lisätää- 1,0 g natriumnitriittiä, sekoitetaan 1 tunti ja jatko käsitellään esimerkissä 2 annetulla tavalla. Sp,^ 380°C (haj.)
Analyysi: ^12H7^50 x 1/2 I^O
C % H % S % . . : Laskettu 58,54 3,25 28,46
Saatu 58,76 3,25 28,57
Vastaavalla tavalla saadaan: ' ' Esimerkki 3 a
0 N -N
- · , ;·
Sp. 350°C (haj.) i2 77035
Analyysi: C^^HgN^O
C % H % K %
Laskettu 62,15 3,59 27,89
Saatu 62,28 3,59 27,29
Edellisten esimerkkien mukaisesti saadaan myös seuraavat yhdisteet 0
C H 3 0 N
I N
H
0 N -- N
.V I 1 VNH
XxXJ
0 N *=N
0 N ==-N
CU, 1 I NH
C H j - C H — N ^ i3 77035
O N =N
COCJ
Esimerkki 4 5-okso-5H-triatsol[5,4-eJ pyrido[2,1-b] kinatsoliini
0 N —N
yA 1 X NH
5,74 g 5-kloori-lH-triatsol [4,5-bJpyridiiniä ja 5,48 g antranii-lihappoa keitetään 50 tuntia refluksoiden seoksessa, joka sisältää 120 ml etanolia ja 12 ml 32%:sta suolahappoa. Saostuneet hyd-rokloridikiteet erotetaan imulla ja muunnetaan natriumasetaatin avulla otsikkoyhdisteeksi. Saadaan 2 g haluttua yhdistettä, joka kiteytyy 1 mooli kidevettä sisältävänä. Hajoamispiste 320°C.
Analyysi: ^2^^5^ x 1 H2° C % H % H %
Laskettu 56,47 3,53 27,45
Saatu 59,14/59,48 3,53/3,35 27,98
Samalla tavoi valmistetaan; a) 7-isopropyyli-5-okso-r5H-triatsol [5,4-e3pyrido [2,l-b3^inatsoliinii hajoamispiste 281-286°C/
Analyysi s C15H13K5° C % H % K %
Laskettu 64,52 4,66 25,09
Saatu 64,15 4,66 25,20 i4 77035 b) 7-metyyli-5-okso-5H-triatso[5,4-e]pyrido[2,1-bJkinatsoliini-hydrokloridi ; hajoamispiste 355°C;
Analyysi: C13H9N5O x HC1 C% H % N % Cl%
Laskettu 54,26 3,48 24,35 12,35
Saatu 53,74 3,38 24,11 12,33 c)
O N = N
NH
I X HC1 x H5O
Sp. 380°C (haj.)
Analyysi: CigHgNgO x HCl x H2O
C% H % N % Cl%
Laskettu 56,22 3,51 20,50 10,50
Saatu 56,51 3,27 19,90 10,16
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI882824A FI83080C (fi) | 1983-01-08 | 1988-06-14 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 5-oxo-5h-triazolo/5,4-c/pyrido/2,1-b/ kinazolinderivat. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3300477 | 1983-01-08 | ||
| DE19833300477 DE3300477A1 (de) | 1983-01-08 | 1983-01-08 | Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834723A0 FI834723A0 (fi) | 1983-12-22 |
| FI834723L FI834723L (fi) | 1984-07-09 |
| FI77035B FI77035B (fi) | 1988-09-30 |
| FI77035C true FI77035C (fi) | 1989-01-10 |
Family
ID=6187920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834723A FI77035C (fi) | 1983-01-08 | 1983-12-22 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande 5-oxo-5h-pyrido/2,1-b/1h-triazolo/4,5-g/- och /4,5-f/-kinazoliner. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4720496A (fi) |
| EP (1) | EP0113911B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59130883A (fi) |
| KR (1) | KR910003152B1 (fi) |
| AT (1) | ATE18767T1 (fi) |
| AU (1) | AU566911B2 (fi) |
| CA (1) | CA1252093A (fi) |
| CS (1) | CS242893B2 (fi) |
| DD (1) | DD216020A5 (fi) |
| DE (2) | DE3300477A1 (fi) |
| DK (1) | DK158002C (fi) |
| ES (2) | ES8502442A1 (fi) |
| FI (1) | FI77035C (fi) |
| GB (1) | GB2133012B (fi) |
| GR (1) | GR81704B (fi) |
| HU (1) | HU187549B (fi) |
| IE (1) | IE56518B1 (fi) |
| IL (1) | IL70630A (fi) |
| NO (1) | NO161176C (fi) |
| NZ (1) | NZ206768A (fi) |
| PH (1) | PH18574A (fi) |
| PL (1) | PL140529B1 (fi) |
| PT (1) | PT77928B (fi) |
| SU (1) | SU1205771A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA84109B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3704203A1 (de) * | 1987-02-11 | 1988-08-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von oxochinazolinderivaten bei der behandlung der hyperurikaemie |
| DE3912092A1 (de) * | 1989-04-13 | 1990-10-18 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue pyridotriazole, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE792648A (fr) * | 1971-12-13 | 1973-06-12 | May & Baker Ltd | Derives de l'isoquinoleine |
| US4012387A (en) * | 1975-09-18 | 1977-03-15 | Warner-Lambert Company | Benzo-[g]pyrido[2,1-b]quinazolinones |
| US4033961A (en) * | 1975-10-07 | 1977-07-05 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation |
| DE2557425C2 (de) * | 1975-12-19 | 1987-03-19 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| DE2812585A1 (de) * | 1977-03-24 | 1978-09-28 | Hoffmann La Roche | Chinazolin-derivate |
| DE2757929A1 (de) * | 1977-12-24 | 1979-07-05 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue pyrido-eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -v-triazolo- eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidinone, deren salze und verfahren zu deren herstellung |
| US4348396A (en) * | 1978-01-23 | 1982-09-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted 11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazolines and method of inhibiting allergic reactions with them |
| DE2845766A1 (de) * | 1978-10-18 | 1980-04-30 | Schering Ag | Pyrido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
-
1983
- 1983-01-08 DE DE19833300477 patent/DE3300477A1/de not_active Withdrawn
- 1983-12-22 EP EP83112974A patent/EP0113911B1/de not_active Expired
- 1983-12-22 DE DE8383112974T patent/DE3362723D1/de not_active Expired
- 1983-12-22 FI FI834723A patent/FI77035C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-22 AT AT83112974T patent/ATE18767T1/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-03 CS CS8479A patent/CS242893B2/cs unknown
- 1984-01-03 GR GR73419A patent/GR81704B/el unknown
- 1984-01-05 ES ES528712A patent/ES8502442A1/es not_active Expired
- 1984-01-06 KR KR1019840000028A patent/KR910003152B1/ko not_active Expired
- 1984-01-06 AU AU23132/84A patent/AU566911B2/en not_active Ceased
- 1984-01-06 DK DK006284A patent/DK158002C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-01-06 NZ NZ206768A patent/NZ206768A/en unknown
- 1984-01-06 PH PH30074A patent/PH18574A/en unknown
- 1984-01-06 PT PT77928A patent/PT77928B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-06 HU HU8447A patent/HU187549B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-01-06 SU SU843685206A patent/SU1205771A3/ru active
- 1984-01-06 ZA ZA84109A patent/ZA84109B/xx unknown
- 1984-01-06 PL PL1984245632A patent/PL140529B1/pl unknown
- 1984-01-06 DD DD84259255A patent/DD216020A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-06 IL IL70630A patent/IL70630A/xx unknown
- 1984-01-06 IE IE21/84A patent/IE56518B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-06 CA CA000444824A patent/CA1252093A/en not_active Expired
- 1984-01-06 NO NO840042A patent/NO161176C/no unknown
- 1984-01-09 JP JP59001811A patent/JPS59130883A/ja active Granted
- 1984-01-09 GB GB08400441A patent/GB2133012B/en not_active Expired
- 1984-09-04 ES ES535628A patent/ES535628A0/es active Granted
-
1986
- 1986-06-04 US US06/870,365 patent/US4720496A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU656859B2 (en) | Aryl group- or aromatic heterocyclic group-substituted aminoquinolone derivatives and anti-HIV agent | |
| DE3486043T2 (de) | Chinolinzwischenprodukte fuer die synthese von 1h-imidazo(4,5-c)chinolinen und 1h-imidazo(4,5-c)chinolin-4-aminen. | |
| US4696931A (en) | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100242398B1 (ko) | 축합 이미다조피리딘 유도체 | |
| FI71145C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av imidazo/1,2-a/-pyridin-2-yl-karbostyrilderivat vilka aer anvaendbara som hjaertmedicin | |
| FI64159C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oralt effektiva antiallergiska 11-oxo-11-h-pyrido(2,1-b)-kinazoliner | |
| US7125990B2 (en) | Imidazolyl derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors | |
| AU2006216799A1 (en) | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines | |
| PT89110B (pt) | Processo de preparacao de derivados da quinazolina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| FI65260B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrimido(2,1-b)benzotiazolderivat | |
| JP2002513793A (ja) | 新規ｎ−オキシド | |
| US4663326A (en) | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs | |
| CZ20031538A3 (cs) | Substituované 2-anilinobenzimidazoly a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| FI57414C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av i 6-,7-,8- och/eller 9-staellning substituerade 4-(substituerad amino)-1,3-dimetyl-1h-pyrazolo(3,4b)kinoliner med antiviral verkan | |
| FI77035C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande 5-oxo-5h-pyrido/2,1-b/1h-triazolo/4,5-g/- och /4,5-f/-kinazoliner. | |
| DE69021101T2 (de) | Imidazochinolon-Derivate. | |
| Temple Jr et al. | Substituted 6, 7-dihydroimidazo [1, 2-a] purin-9 (4H)-ones | |
| WO1992005173A1 (en) | Substituted tricyclic compounds | |
| FI83080B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 5-oxo-5h-triazolo/5,4-c/pyrido/2,1-b/ kinazolinderivat. | |
| US3264294A (en) | Derivatives of pyrazine | |
| Paramonov et al. | One-step synthesis of a novel heterocyclic system: Spiro [[1, 4] thiazino-[4, 3-a] quinoline-5, 5′-pyrimidine]. | |
| JPS597166A (ja) | ニトロ−，アミノ−，アミノ，又はアロイルアミノ−ｎ−フエニルピリジンアミン類 | |
| KR800000906B1 (ko) | 호모프탈이미드류의 제조방법 | |
| JPS5933594B2 (ja) | キノロピラン−４−オン−２−カルボン酸誘導体およびその塩の製造法 | |
| JPH0259576A (ja) | ２ｈ‐１，４‐ベンズオキサジン‐３（４ｈ）‐オン誘導体又はその塩類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |