PL140529B1 - Method of obtaining novel derivativescompounds of pyrido/2,1-b/quinazoline - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydo(2,l-b]chinazoliny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Rt i R2 oznaczaja atom wodoru, niska grupe alkilowa, niska grupa alko- ksylowa, Ri oznacza takze atom chlorowca w pozycji 8, /wedlug numeracji we wzorze 1/, R2 oznacza takze dokondensowany pierscien ben¬ zenu, a R3 i R4 razem oznaczaja grupe -N=N-NH-, albo Ri i R2 razem oznaczaja grupe -N=N-NH-, a R3 i R4 oznaczaja atom wodoru, niska grupe alkilowa lub niska grupe alkoksylowa, R3 oznacza takze atom chlorowca w pozycji 2, 3 lub 4, /wedlug numerowania we wzorze 1/, R4 oznacza takze dokondensowany pierscien benzenu, jak równiez soli tych zwiazków z substancjami zasadowymi.Grupa -N=N-NH- kazdorazowo jest polaczona z dwoma sasiednimi atomami wegla, tak ze moga wystepowac podstawowe struktury o wzorach ogólnych la—lf.Odpowiednio, jezeli R2 wzglednie R4 oznaczaja dokondensowany pierscien benzenu, wówczas moze on byc dokondensowany kazdorazowo po dwu wzglednie trzech stronach, to znaczy w pozycji 6/7 albo 8/9 wzglednie 1/2, 2/3 lub 3/4 wzoru 1.Grupy Ri i R2 wzglednie R3 i R4, jezeli oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca, niskie grupy alkilowe lub niskie grupy alkoksylowe, moga byc jednakowe albo rózne.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku nowych zwiazków polega na tym, ze zwiazek dwuaminowy 10 o wzorze ogólnym 2a lub 2b, w których R oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, zwlaszcza grupe acetylowa oraz inne alifatyczne grupy acylowe zawierajace do 6 atomów wegla, a Ri i R2 wzglednie R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, zas grupy aminowe znajduja sie kazdorazowo przy sasiednich atomach wegla, poddaje sie reakcji w roztworze, np. w lodowatym kwasie octowym lub innych odpowiednich rozpuszczalnikach, z od¬ czynnikami nitrozujacymi, na przyklad z wodnym roztworem azotynu sodowego albo takze z N-nitro- zodwufenyloamina, w temperaturze okolo 0—100°C w obecnosci kwasów. Jezeli jako rozpuszczalnik zastosuje sie lodowaty kwas octowy, wówczas 15 jednoczesnie spelnia on role kwasu. Jezeli nato¬ miast zastosuje sie inne rozpuszczalniki, które same nie sa kwasami, to dodaje sie np. lodowaty kwas octowy albo kwas solny.Substancje wyjsciowe do sposobu wytwarzania 20 wedlug wynalazku, o ile nie sa znane, otrzymuje sie zwyklymi metodami.Synteze zwiazków o wzorach 2a i 2b prowadzi sie przykladowo zgodnie ze schematem 1.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa odpowiednie przede wszystkim do stoso¬ wania leczniczego, zwlaszcza jako srodki anty¬ alergiczne. Jak wykazuje test na biernej skórnej anafilaksji (test-PCA) na szczurach, zwiaki o wzo¬ rze ogólnym 1, w przeciwienstwie do znajdujacego sie w handlu kwasu kromoglicynowego, dzialaja 25 30 140 529140 529 takze przy podaniu doustnym i wykazuja dlugi okres dzialania. Na szczurach ustalono dawke ED50 (doustnie) przykladowo 0,29 mg/kg dla zwiazku wedlug przykladu IV i 0,25 mg/kg dla zwiazku wedlug przykladu 4a.Z tego wzgledu zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa cennymi substancjami leczniczymi. Szczególnie wartosciowe sa one przy zapobieganiu i leczeniu chorób alergicznych, takich jak: astma, goraczka sienna, zapalenie spojówek, pokrzywki, egzema, przemieszczone zapalenia skóry. Moga one wyka¬ zywac takze dzialanie zmniejszajace napiecie miesni (rozszerzajace oskrzela) i rozszerzajace naczynia.Wielkosc zapqbiegawczej albo leczniczej dawki na kilogram zalezy *od rodzaju substancji, od jakosci i powagi alergicznego stanu oraz od sposobu podawania.^Przy uwzglednieniu powyzszych uwag, pojedyncza dawka wynosi przy podaniu plucnym 0,25—50 mg, a przy podaniu doustnym 5—200 mg.Do nosa i do oczu stosuje sie zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku w postaci buforo¬ wanego roztworu wodnego, zawierajacego 0,5—5 % substancji czynnej.Galenowe preparaty odpowiednie do róznych sposobów zastosowania obok zwiazków o wzorze 1 zawieraja zwykle substancje pomocnicze i/albo nosniki oraz ewentualnie dalsze substancje lecz¬ nicze. Mozliwe sa miedzy innymi kombinacje z lekami (32-adrenergicznymi, ksantynami, lekami antycholinergicznymi.Do podawania doustnego odpowiednie sa kap¬ sulki, tabletki, roztwory albo zawiesiny. Przy stosowaniu plucnym wprowadza sie w obszar oskrzeli przewaznie suche proszki o srednicy czastek 0,5—7 \im, za pomoca gazów nosnych albo przy zastosowaniu inhalatorów do proszków. Do stosowania miejscowego wykorzystuje sie pudry plynne, kremy, masci, emulsje i areozole.Ze zwiazków o wzorze ogólnym 1 szczególnie interesujace sa zwiazki odpowiadajace wzorom la, Ib, Id i le, a zwlaszcza wzorom la i Id. W parach podstawników R1/R2 wzglednie R3/R4 jeden pods¬ tawnik oznacza korzystnie atom wodoru, nato¬ miast drugi podstawnik oznacza atom wodoru, niska grupe alkilowa lub niska grupe alkoksyIowa.Jezeli Ri oznacza dokondensowany pierscien ben¬ zenu, korzystnie znajduje sie on w pozycji 6/1 albo 2/3 wzoru ogólnego 1. Niskie grupy alkilowe i niskie grupy alkoksylowe zawieraja przewaznie 1—4 atomów wegla. Chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu, korzystnie atom fluoru i chloru, a zwlaszcza atom chloru. Wyróz¬ niaja sie atonv wodoru, grupa metoksylowa, metylowa oraz izopropylowa, przy czym grupy te znajduja sie korzystnie w pozycji 2 lub 8, natomiast grupa-N=N-NH- znajduje sie korzystnie w pozycji 1/2 albo 8/9 podstawowej struktury.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku kazdorazowo okresla sie tylko jednym wzo¬ rem. W przypadku ugrupowania triazolowego kazdorazowo wystosuja dwie tautometryczne odr miany (prototrope), przedstawione przykladowo wzorami 3a i 3b. 10 15 Nizej podane przyklady objasniaja blizej sposób wytwarzania wedlug wynalazku.Przyklad I. 5-oksó-5Hnpirydo[2,l-b]-lH-tria- zolo[4,5-g]-chinazolina o wzorze 4. 5,98 g dichlorowodorku ll-okso-HH-2,3-diamono- pirydo-[2,l-b]chinazoliny, 1,68 g octanu sodowego i 3,96 g difenylonitrozoaminy ogrzewa sie w 100 ml lodowatego kwasu octowego przez godzine do tem¬ peratury 75—85°C. Nastepnie oziebia sie do tempe¬ ratury 20°C, osad odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i dobrze przemywa go woda. Otrzymany surowy produkt reakcji w ilosci 4 g przeprowadza sie w sól sodowa przy uzyciu 17 ml IN lugu sodowego i oczyszcza na kolumnie z zelazem krzemionkowym stosujac jako eluent chloroform: metanol ** 4:1. Otrzymuje sie 1,5 g zwiazku wymienionego w tytule, który krystalizuje z 1/2 mola metanolu. Temperatura rozkladu 334—335°C.Analiza: C12H7N50 -1/2 CH8OH C % H% N % obliczono: 59,29 3,56 27,67 znaleziono: 59,06 4,27 27,27 Przyklad II. 8-imetylo-5-okso-5H^pirydo[2,l-b]- 25 iH-triazolb{4,5-£|chinazolina o wzorze 5.Zfi g dichlorowodorku ll-okso-HH-2,3-diamino- 8-metylapirydoi2,l-b]chinazoliny rozprasza sie w 18 ml wody i 7 ml lodowatego kwasu octowego, i ogrzewa na lazni wodnej do temperatury 40°C. 30 Nastepnie. dodaje sie 0,7 g azotynu sodowego i miesza jeszcze w ciagu 60 minut. Krysztaly o barwie brazowej odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w temperaturze 80°C. Surowy 135 produkt w ilosci 1,9 g oczyszcza sie na kolumnie z zelem krzemionkowym, stosujac jako eluent chloroform: metanol: 25% amoniak = 5:4:1. Tak otrzymuje sie sól amonowa, która przy Uzycili lodowatego kwasu octowego przeprowadza sie w 40 zwiazek wymieniony w tytule.Analiza: Ci8HgN50 C % H % N % obliczono: 62,15 3,5& 27,89 znaleziono: 62,21 3,49 28,12 45 Przyklad III. 4-okso^H^pirydo[2,,l-bHH-tria- zolOH[4,5-b]chinazolina o wzorze 6. 1,7 g llHok'so-HH-l-amino-2-acetamidopirydo [2,l-b]chinazoliny rozpuszcza sie w mieszaninie zlozonej z 10 ml lodowatego kwasu octowego i 15 ml wody, po czym ogrzewa na lazni wodnej do temperatury 60°C. Nastepnie dodaje sie 1,0 g azotynu sodowego, miesza przez godzine i prze¬ rabia w sposób opisany w przykladzie II. Tempe¬ ratura topnienia ^380°C (rozklad).Analiza: C12H7N5O • 1/2 H20 C % H % N % obliczono: 58,54 3,25 28,46 znaleziono: 5%76 3,25 28,57 Analogicznie otrzymuje sie 60 a) zwiazek o wzorze 7 o temperaturze topnienia 350°C (rozklad) Analiza: CuHoNiO C % H % N % obliczono: 62,15 3,59 27,89 65 znaleziono: 62,28 3,59 27,29 50 55140 529 Odpowiednio do powyzszych przykladów otrzy¬ muje sie takze zwiazki o wzorach 8—13.AV podobny sposób wytwarza sie: a) 7-izopropylo-5-okso-5H-triazolo(5,4-e]pirydo I2,l-b]chinazoline: temperatura topnienia 281—286°C (rozklad) Analiza: Ci5HisN50 C % H % N % obliczono: 64,52 4,66 25,09 znaleziono: 64,15 4,66 25,20 b) chlorowodorek 7-metylo-5-okso-5H-triazolo- I5,4-e]pirydo-[2,l-b]chinazoliny: temperatura roz¬ kladu 355°C.Analiza: CiSH9N50 • HCl C % H % obliczono: 54,26 3,48 .znaleziono: 53,74 3,38 poza tym zwiazki c) g wzorze 14: temperatura (rozklad) .Analiza: Ci6HflN50 • HCl • H20 C % H i%- obliczono: 56,22 3,51 znaleziono: 56,51 3,27 d) o wzorze 15: temperatura {rozklad) Analiza: Ci2H6ClN50 • HCl C % H % obliczono: 46,75 2,27 -znaleziono: 47,19 2,32 N % Cl % 24,35 12,35 24,11 12,33 topnienia: 38 N % Cl % 20,50 10,50 19,90 10,16 topnienia 38i N % CL % 22,73 23,05 22,66 21,11 e) o wzorze 16: temperatura topnienia 330- (rozklad) -340°C 10 15 20 25 30 65 Analiza: C13H8N5O2 C % H % obliczono: 58,43 3,37 znaleziono: 58,28 3,27 f) o wzorze 17: temperatura (rozklad) Analiza: C15H13N5O • HCl C % H |% obliczono: 54,30 4,22 znaleziono: 54,90 4,31 N % 26;22 26,48 topnienia 30 N % Cl % 21,12 9,65 21,52 9,76 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych zwiazków pochod¬ nych pirydo[2,l-b]chinazoliny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 oznaczaja atom wodoru, niska grupe alkilowa, niska grupe alkoksylowa, Ri oznacza takze atom chlorowca w pozycji 8, R2 oznacza takze dokondensowany pierscien ben¬ zenu, a Rs i R4 razem oznaczaja grupe -N=N-NH-, albo Ri i R2 razem oznaczaja grupe -N=N-NH-, a *R8 i R4 oznaczaja atom wodoru, niska grupe alkilowa, niska grupe alkoksylowa, R3 oznacza takze atom chlorowca w pozycji 2, 3 albo 4, R4 oznacza takze dokondensowany pierscien ben¬ zenu, jak równiez soli tych zwiazków z substan¬ cjami zasadowymi, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2a lub 2b, w których R oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, a Ri i R2, Rs i R4 maja wyzej podane znaczenie, zas grupy aminowe znajduja sie kazdorazowo przy sasiednich atomach wegla, poddaje sie reakcji z odczynnikami nitro- zujacymi w obecnosci kwasu, w temperaturze okolo 0—100°C, a otrzymany produkt koncowy ewentualnie przeprowadza w sól z substancjami zasadowymi.WZCfR 1c N-=N wzcSr if 0 N=N R1 l** J^,^ \ 1 *^Sl R2 NH WZCJR 1a N=^N O WZCiR 1d 0 NH2 "i-fc, i*NJU^NH~R R2 WZCJR 2a u WZÓR 1b WZCJR 2b 0r^ -n wztóR 3a WZdR U 140529 *=1 H3CnCCT^NH WZdR 7 -NH WZdR 9 CH3 q N=Js< CH3-CHv--N.N WZdR 10 ¦NK m3x£a WZdR 5 CH30 WZdR 8 Chh—r^N ¦NH NT WZdR 11 CH3 O N=N ^N WZdR 12 N=N' O WZdR 15 O N=N ch3o^-n^V^t ^AN WZdR 13 NH N=N O HXpCr0CH3 WZdR 16 N N^N Vi^lN^J * HCI x H20 N = N O WZCJR U WZdR 17 Zakl. Graf. Radom — 759/88 80 egz. A4 Cena 130 zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych zwiazków pochod¬ nych pirydo[2,l-b]chinazoliny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 oznaczaja atom wodoru, niska grupe alkilowa, niska grupe alkoksylowa, Ri oznacza takze atom chlorowca w pozycji 8, R2 oznacza takze dokondensowany pierscien ben¬ zenu, a Rs i R4 razem oznaczaja grupe -N=N-NH-, albo Ri i R2 razem oznaczaja grupe -N=N-NH-, a *R8 i R4 oznaczaja atom wodoru, niska grupe alkilowa, niska grupe alkoksylowa, R3 oznacza takze atom chlorowca w pozycji 2, 3 albo 4, R4 oznacza takze dokondensowany pierscien ben¬ zenu, jak równiez soli tych zwiazków z substan¬ cjami zasadowymi, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2a lub 2b, w których R oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, a Ri i R2, Rs i R4 maja wyzej podane znaczenie, zas grupy aminowe znajduja sie kazdorazowo przy sasiednich atomach wegla, poddaje sie reakcji z odczynnikami nitro- zujacymi w obecnosci kwasu, w temperaturze okolo 0—100°C, a otrzymany produkt koncowy ewentualnie przeprowadza w sól z substancjami zasadowymi. WZCfR 1c N-=N wzcSr if 0 N=N R1 l** J^,^ \ 1 *^Sl R2 NH WZCJR 1a N=^N O WZCiR 1d 0 NH2 "i-fc, i*NJU^NH~R R2 WZCJR 2a u WZÓR 1b WZCJR 2b 0r^ -n wztóR 3a WZdR U 140529 *=1 H3CnCCT^NH WZdR 7 -NH WZdR 9 CH3 q N=Js< CH3-CHv--N. N WZdR 10 ¦NK m3x£a WZdR 5 CH30 WZdR 8 Chh—r^N ¦NH NT WZdR 11 CH3 O N=N ^N WZdR 12 N=N' O WZdR 15 O N=N ch3o^-n^V^t ^AN WZdR 13 NH N=N O HXpCr0CH3 WZdR 16 N N^N Vi^lN^J * HCI x H20 N = N O WZCJR U WZdR 17 Zakl. Graf. Radom — 759/88 80 egz. A4 Cena 130 zl PL PL