FI83080B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 5-oxo-5h-triazolo/5,4-c/pyrido/2,1-b/ kinazolinderivat. - Google Patents

Description

1 83030

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 5-okso-5H-triat-solo[5,4-c]pyrido[2,l-b]kinatsoliinijohdannaisia -Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 5-oxo-5H-triazolo[5/4-c]pyrido[2,l-b]kinazolinderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 5-okso-5H-triatsolo[5,4-c]pyrido[2,l-b]kinatso-liinijohdannaisia, jonka kaava on I.

/=N 0

HVs,ArY

ti > jossa R tarkoittaa vetyä, klooria, C1-C4-alkyyliä tai C1-C4~alkoksia, sekä niiden tautomeereja.

Keksinnön mukaan kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan siten, että a) diaminoyhdiste, jonka kaava II on NH, 9 JHr I II ^ r \Λν·Λ/ <«> jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja aminoryhmät sijaitsevat kulloinkin vierekkäisissä hiiliatomeissa, saatetaan reagoimaan nitrosoivien aineiden, esimerkiksi vesipitoisen natriumnitriit-tiliuoksen tai myös N-Nitrosodifenyylinamiinin kanssa lämpötiloissa välillä n. 0° ja 100°C happojen läsnäollessa. Jos liuottimena käytetään jääetikkaa, niin tämä toimii samalla happona.

2 83030

Jos käytetään muita liuottimia, jotka itse eivät ole happoja, lisätään esim. jääetikkaa tai suolahappoa.

b) 5-halogeeni-lH-triatsolo 4,5-b pyridiini, jonka kaava VI on \Ä- (I L_ x <VI> jossa X on halogeeni,

saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka kaava VII on H2N

jolloin haluttaessa välituotteena muodostuva yhdiste, jonka kaava III on

N -N

HOOC-/ N\—R

V-..A7 .....

H

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, eristetään.

Kaavan III mukaisia yhdisteitä ei ole kuitenkaan välttämätöntä käyttää suoraan. Pikemminkin on yleensä tarkoituksenmukaisempaa lähteä esiyhdisteistä, joista muodostuu in situ kaavan III mukaisia yhdisteitä (niitä ei tällöin tarvitse välillä eristää).

Siten voidaan kaavan VII mukaiset antraniilihapot ja kaavan VI mukaiset 2-halogeenipyridiinit joissa X tarkoittaa halogeenia ja R samaa kuin edellä, muuntaa suoraan kaavan I mukaisiksi 3 83030 yhdisteiksi sulattamalla nämä yhdessä tai kuumentamalla sopivassa liuottimessa, esim. laimeassa alkoholipitoisessa liuoksessa, hapon läsnäollessa. Yhdessä sulattaminen tapahtuu lämpötiloissa välillä noin 120° ja 200°C, parhaiten 160°-175°C. Reaktio liuoksessa tapahtuu tarkoituksenmukaisesti kiehumisläm-pötilassa ja happoa lisäämällä.

Keksinnön mukaisten menetelmien lähtöaineet voidaan saada tavanomaisilla menetelmillä, mikäli ne eivät ole tunnettuja.

Yhdisteiden Ila/IIb syntetisointiin voidaan käyttää seuraavaa kaaviota: ♦ 83030 CHOjC^-H) HT)2C'Y^| 8r H2N J\^N02 ^/'NH Cl ''^''^'-NOj HO-C^V '‘"P^ / U5.c xr«An N'^Ss^V N02 ι/' a) Sn Cl2 tai b) 1) NaOH « 2) Hj/Raney-Ni 3) HC1 1 *c2° [v. U. X ·· NH - C - CH3 i HNVH2S0» 0 N°2 O , f^fV^r NH*

^ΛηΛΛ NH - C - ^ ^NA> ""-«-«J

j, ·) 1) H2S04 tai b) 1) NaOH

° 2) SnCl2 2) H2/Raney-Ni f^trN^YNH2 3) HC1 wu.«, ,

NO, J

Vastaavasti voidaan I i_ Jj \ 1 -yhdisteestä

0 NH2 N

saada ^H-R

(R = H tai asyyli, esim. asetyyli) 5 83030

Triatsoliyhdisteet, jotka menetelmässä 2 toimivat yhdisteen III esiyhdisteinä, voidaan muodostaa esim. seuraavasti: FH2 f o N02 SnCl,/HCl NH2 clJU — ci ci

,N' N

I N

NaNO- H

—-=-,► J J

jääe tikka q j

NH

2 H2/Raney-Ni ^2 ci nh-nh2 ci^^nh2

NaN02

H

6 83030

Saksalaisessa hakemusjulkaisuissa 2 645 110, 2 739 020 ja 2 742 708 sekä suomalaisessa patenttijulkaisussa 64159 on kuvattu antiallergisia yhdisteitä, jotka rakenteensa puolesta on johdettu ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinatsoliini rengasra-kenteesta, jolloin rengasjärjestelmä on substituoitu karboksi-, tetratsolyyli-, karbamoyyli- tai syanoryhmillä. Odottamatonta oli, että tiatsolirenkaan kondensoiminen siinä mainitun rengas-järjestelmän, 7, 8-asemaan johtaisi oraalisesti erittäin tehokkaasti toimiviin antiallergisiin yhdisteisiin.

Saksalaisessa hakemus julkaisussa 2 757 929 kuvataan yhdisteitä, jonka rengas järjestelmässä tiatsolorengas on kondensoitunut pyridopyrimidinonin pyrimidiini renkaaseen. Näistä tunnetuista antiallergisista yhdisteistä ei myöskään ole johdettavissa, että tästä poikkeavan nelirengasjärjestelmän omaava yhdiste myöskin olisi tehokas antiallerginen aine.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia ennen kaikkea terapeuttisesti, erityisesti antiallergisina aineina. Kuten rotilla, suoritettu PCA-testi (passive cutane Anaphylaxie) osoittaa, yhdisteet ovat tehokkaita myös oraalisesti - päin vastoin kuin kaupallinen kromoglysiinihappo-tuote - ja niillä on pitkä vaikutusaika. Rotilla saetaan EDsQ-arvoksi (oraalinen) esim. esimerkin 4 yhdisteellä 0,29 mg/kg ja esimerkin 4a yhdisteellä 0,25 mg/kg.

1 83030 PCA-Rqs

Kokeessa mitattiin yhdisteiden aiheuttamana vaimennus oraalian-noksella 10 mg/kg, joka annettiin 10 minuuttia ennen antigeeni-ärsytystä. Vertailuyhdiste IntalR oli tehoton vaimennus-% o Ν=Ί I „ Ä/NH ” I Π N Ί CH3 q wcN t Ογ^·Ν^γΝΗ X 100 csh3 o Ν'Ί t ^yysV1 CH3 0 y1' 100

CH3 q Ne^J

>ν^ΛΝγΗ I

CH3 β 83030

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat siten arvokkaita lääkeaineita. Erityistä arvoa niillä on allergeenisten sairausten kuten astman tai myös heinäkuumeen, konjuktiviteetin, urtikarian, ekseemoiden atooppisen dermatitiksen profylaksiassa ja hoidossa. Ne voivat vaikuttaa myös lihaksia relaksoivasti, (bronkodilatorisesti) ja vasodilatorisesti.

Profylaktinen tai terapeuttinen annostus painokiloa kohti riippuu yhdisteestä, allergeenisen tilan laadusta ja vaikeudesta ja antamistavasta. Edelliset huomautukset huomioonottaen on yksit-täisannos pulmonaalisesti 0,25 - 50 mg, ja oraalisesti 5 - 200 mg. Nenään ja silmään voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä antaa puskuroidussa vesiliuoksessa, joka sisältää 0,5-5 % tehoainetta.

Eri käyttötarkoitukseen sopivat galeeniset valmisteet sisältävät kaavan I mukaisten yhdisteiden lisäksi tavanomaisia apu- ja tai kantaja-aineita ja mahdollisesti muita lääkeaineita. Mahdollisia ovat mm. yhdistelmät fl2-adrenergiinisten aineiden, ksantiinien ja antikolinergisten aineiden kanssa.

Oraaliseen antamiseen sopivat kapselit, tabletit, liuokset tai suspensiot.

Pulmonaalisessa antamistavassa käytetään parhaiten kuivaa jauhetta, jonka hiukkasten halkaisija on 0,5 - 7 yom, jotka annetaan ponnekaasujen avulla tai käyttämällä jauheinhalaattoreita joukkojen alueelle.

Esimerkki 1 5-okso-5H-triatsol[5,4-e]pyrido[2,l-b]kinatsoliini On ==· n fyKnXJ" 9 83030 5,74 g 5-kloori-lH-triatsol[4,5-b]pyridiiniä ja 5,48 g antra-niilihappoa keitetään 50 tuntia refluksoiden seoksessa, joka sisältää 120 ml etanolia ja 12 ml 32 %:sta suolahappoa. Saostuneet hydrokloridikiteet erotetaan imulla ja muunnetaan natri-umasetaatin avulla otsikkoyhdisteeksi. Saadaan 2 g haluttua yhdistettä, joka kiteytyy 1 mooli kidevettä sisältävänä. Hajoamispiste 320°C.

Analyysi: C12H7N5° x 1 H2° C % H % N %

Laskettu 56,47 3,53 27,45

Saatu 59,14/59,48 3,53/3,35 27,98

Samalla tavoin valmistetaan: a) 7-isopropyyli-5-okso-5H-triatsol[5,4-e]pyrido[2,l-b] kinatso-liini, hajoamispiste 281-286°C;

Analyysi: C15H13N50 C % H % N %

Laskettu 64,52 4,66 25,09

Saatu 64,15 4,66 25,20 b) 7-metyyli-5-okso-5H-triatsol[5,4-e]pyrido[2,1 b] kinatso-liinihydrokloridi/ hajoamispiste 355°C/

Analyysi: C^Hg^O x HC1 C % H % N % Cl %

Laskettu 54,26 3,48 24,35 12.35 saatu 53,74 3,38 24,11 12,33

Edelleen seuraavien kaavojen mukaiset yhdisteet 10 83030 N “N o ·' h1 -

Sp. 380°C (haj.)

Analyysi: C12H6C^N5° x HC1 C % H % N % Cl %

Laskettu 46,75 2,27 22,73 23,05

Saatu 47,19 2,32 22,66 21,11 N “N o d) HN——och3

Analyysi: C^HgNsC^ C % H % N %

Laskettu 58,43 3,37 26,22

Saatu 58,28 3,27 26,48 N—N o e> HN ——o-ch(ch3)2 il 83030

Analyysi: x HC1 C% H % N % Cl %

Laskettu 54,30 4,22 21,12 9,65

Saatu 54,90 4,31 21,52 9,76

Otsikkoesimerkki 2 2,3 gll-okso-llH-7,8-diamino-pyrido[2,l-b]kinatsoliinia liuotettiin seokseen, jossa oli 15 ml jääetikkaa ja 20 ml vettä. Seosta kuumennettiin vesihauteella 60°:ssa, siihen lisättiin 1,5 g natriumnitriittiä ja sekoitettiin tunnin. Reaktiotuote erotettiin imemällä, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä.

Raakatuote puhdistettiin kromatografisesti.

Claims (1)

12 83030 Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 5-okso-5H-triatsolo [5-4-c] pyrido [2-l-b]-kinatsoliinijohdannaisia, jonka kaava on I /=N o "V-Vr* Ν/^νΛ/^ (I, jossa R tarkoittaa vetyä, klooria, Οχ- C4-alkyyliä tai C^- C4-alkoksia, sekä niiden tautomeereja, tunnettu siitä, että a) diaminoyhdiste, jonka kaava II on NH, 0 <«> jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja aminoryhmät sijaitsevat kulloinkin vierekkäisissä hiiliatomeissa, saatetaan reagoimaan nitrosoivien aineiden kanssa hapon läsnäollessa lämpötiloissa välillä noin 0’ ja 100‘C, tai että 13 83030 b) 5-halogeeni-lH-triatsolo[4-5-b]pyridiini, jonka kaava VI on N -—- n HN J |l L_ x (VI> jossa X on halogeeni saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka kaava VII on *A-« (VII> H2N jolloin välituotteena muodostuva yhdiste, jonka kaava III on HN Ϊ XX. A7 ..... H j°ssa R tarkoittaa samaa kuin edellä haluttaessa eristetään, joka syklisoidaan hapon vaikutuksesta. 14 83030 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 5-oxo-5H-triazolo[5,4-c]pyrido [2,l-b]kinazolinderivat med forraeln I /=N o hn^nA^yr νΛνΛ,Τ (I) där R avser väte, klor, C^-C^alkyl eller C1-C4-alkoxi/ samt deras tautomerer, kännetecknat därav, att a) en diaminoförening med formeIn II NH, 0 tn» där R avser det samma, som ovan och arainogrupperna var och en rä belägna i bredvidliggande kolatomer, omsätts med nitroserande omedel i närvaro av en syra vid en temperatur mellan ca 0* och 100*C eller att 15 83030 b) 5-halogen-lH-triazolo[4/5-b]pyridin med formeln VI N =r=r- N mi J [( l_x 'VI> där X är halogen, omsätts med en antranilsyra med formeln VII hoocYVs 'vii> ‘V varvid den som mellanprodukt med formeln III N -N N HOOC-/ NN—R ..... H bildade föreningen vid behov separeras, och cykliseras under Γ. inverkan av en syra.