JPS606637A - 炎症抑制作用を有する２−（４−ビフエニリル）−４−ヘキセン酸とその誘導体 - Google Patents

炎症抑制作用を有する２−（４−ビフエニリル）−４−ヘキセン酸とその誘導体

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JPS606637A
JPS606637A JP59113222A JP11322284A JPS606637A JP S606637 A JPS606637 A JP S606637A JP 59113222 A JP59113222 A JP 59113222A JP 11322284 A JP11322284 A JP 11322284A JP S606637 A JPS606637 A JP S606637A
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acid
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アルフオンソ・デル・ヴエツキオ
グラツイア・セステイニ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、活性要素として左旋性（ｌｅｖｏｇｙｒｅ
）、右旋性（ｄｏｘｔｒｏｇｙｒｅ　）およびラセミ体
の２−（４−ビフェニリル）−４−ヘキセン酸又はそれ
らの誘導体からなる、炎症抑制および鎮痛作用を有し人
間および動物の治療に有効な治療用組成物に関する。
該活性９素は下記の一般式： （式中ＸはＨ又は）・ログンである。）によって定義さ
れ、そして薬理学的に許容できる塩基性化合物との塩の
型であり得る。
上記の一般式に含まれる特定の化合物は以下の通りであ
る。
１、（＋）　２−　（４−ビフェニリル）−４−ヘキセ
ン酸（右旋性体）（以下５ｃＲ１５２と称す）。
２、　右旋性体のトリエタノールアミン塩（以下ｓｃ旧
５３“と称す）。
３、（−）２−（４−ビフェニリル）−４−ヘキセン酸
（左旋性体）（以下５ＣＲ１５６と称す）。
４．２−（４−ビフェニリル）−４−ヘキセン酸（ラセ
ミ体）又社ゾフェネセニ、り酸 （ｄｉｐｈｅｎｅｓｅｎｉａ　ａｅｌｄ）　（以下５Ｃ
Ｒ１５７と称す＼５、　ラセミ体の塩素誘導体（以下５
ＣＲ１５８と称す）。
２−〔４−ビフェニリル−（４′−クロロ）〕〕４−ヘ
キセン酸は＝４−クロロージフェネセニ。
り酸（４−ｃｈｌｏｆｏ−４１ｐｈｅｎｅｓｅｎｌｃ　
ａｃｉｄ　）　ａ６、　ラセミ体のフッ素誘導体（以下
５ＣＲ１５９と称す）。
２−〔４−ビフェニリル−（４′−フルオロ）〕４−へ
＝？セン酸又ｕ　：　４−フルオロージフェネセニック
酸（４−ｆｌｕｏｒｏ−ｄｉｐｈｅｎｅｓｅｎｉｃ　ａ
ｃｉｄ　）　。
治療上効果的な投与量で経口投薬された本発明に関る薬
剤は、炎症抑制作用を有する多くの薬剤の使用で生じる
如き潰瘍発生作用を示さない。
炎症抑制および鎮痛作用に関連したう？ラドリーチスト
と宿性資料が以下に報告される。該資料と表中に述べら
れた結果から、上記に定義された薬剤が、優れた治療効
果を得るために要求される投与量に関連した、毒性の低
い値を考慮すれば非常に優れた治療指数の値を示すこと
を認識することができる。
結果は以下の表中に示され、そこに社比較の目的のため
に、先行技術の炎症抑制および鎮痛薬剤によって得られ
た結果も報告されている。
２−　（４−ビフェニリル）−４−ヘキセン酸がアンチ
コレステリネミック（ａｎｔｉｅｈｏｌｅｓｔｅｒｉｎ
ｅｍｌｅ）およびアンチリファエミック（ａｎｔ　ｌ　
１１　ｐｈａ＊ｍｌ　ｃ　）剤の特性を示すことは英国
特許８４７，７７９から知られている。
核酸とその上記に定義された誘導体が、適当な投与量で
使用されるとき、インドメサシン、イブゾロフェン（Ｉ
ｂｕｐｒｏｆｅｎ　）　、オキシフェンブ′タゾン（ｏ
ｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ　）、フェニルブタシン
の如き先行技術の多くの炎症抑制剤によって生じるよう
な潰瘍発生副作用を起すことなく炎症抑制作用を示すこ
とができることを予想することは少しも明らかではなか
った。
化合物５ＣＲ１５３，５０１Ｖを用いることによって得
られる炎症抑制作用は、インドメサシンのそのような投
与量は確実に潰瘍発生作用を示すのに対し５ＣＲ１５３
の上記の投与量（５０ダ）がいくらかでも潰瘍発生作用
を持ち得るか疑わしいという違いを伴って、インドメサ
シン５叩によって得られる該作用にほぼ等しいことは表
１１から認識することは可能である。更には化合物８０
Ｒ１５２の場合には、その同じ投与量が少しも潰瘍発生
作用を示さないのに、ｓｏｍｙの投与量におけるむしろ
優れた炎症抑制作用を認識することができる。
毒性と炎症抑制および鎮痛作用に関連するテストが以下
の表に要約されている。
表　１ 毒　性 ８ＣＲ１５３マウス　ｉ、ｐ、’　３１５　（２７４−
３６２）ＳＣＲ１５２？、ラウス　ｐ、ｏ−１５５０’
（１３７０−１７５０）ＳＣＲ１５２ラット　ｐ、ｏ、
　１３５０　（１１４０−１５９０）ＳＣＲ１５３ｆｆ
ウス　ｐ、ｏ　−１０５６（９３４−１１９３）ＳＣＲ
１５３ラット　ｐ、ｏ、　６４０　（６３７−７６１）
ＳＣＲ１５８ラット　ｐ、ｏ、　９４０　（８７０−１
０１５）ＳＣＲ１５９ラット　ｐ、０　、　９００（７
５０−１０９８）ＳＣＲ１５７ラット　ｐ、ｏ、　１０
００　（８８５−１１１３）ＳＣＲ１５７−ｒウス　ｐ
、ｏ、　１１００　（８０２−１５０７）表　１１ １ｎｄｕｃｅｄ　ｅｄ＠ｍａ） ＳＣ１１１５７５０３３ ＳＣＲ１５２５０３１ ８ＣＲ１５３５０３７ ＳＣＲ１５９５０３２ オキシフエンブタシン　５０　４１ イブプロフエン　５０　４０ インドメサシン　５　３８ アセチルサリチル酸　５０　２３ ジフエネセニツク酸（ｄｉｐｈｅｎｅｓｅｎｌｅ　ａｅ
ｌｄ　）のハロダン誘導体の製造。
これ等の誘導体の製造のための工程は以下の段階から構
成される。
第１段階 （式中Ｘ＝）・口ダン） この反応ｉ不活性有機溶媒例えばＣ１ＣＨ２−ＣＨ２Ｃ
ｌの中で行なわれる。この反応は５６℃で約４時間発生
する。生成物の４−（（４’〕・口ダン）フェニル〕−
アセトフェノンは反応混合物から通常の方法と作業条件
で分離されろう 第２段階 反応物は生いに混合されそして約５時間の間遠流するた
めに加熱される。生成物は反応混合物から通常の方法に
従って結晶化によシ回収される。
第３段階 この反応は反応溶媒としても働く過’ｆｊｌＪのＣＨ，
Ｃ０ＯＨの中で行なわれる。この反応は沸＃７品度で数
時間発生する。生成物の４−ビフェニル（４′ハログン
ンー酢酸は通常の方法と作業条件によって副生成物から
分離される。
ｆｆ１４ｆ階 この反応はエステル化工程の通常の作業伯仲に従って発
生する。得られたエステルは水による希釈の後反応混合
物から分離される固体生成物である。
第５段階 この第１反応はベンゼンのような不活性溶媒中で該溶液
の沸１１温度で約２時間発生する。このエステル中間体
の加水分解はエステル加水分解のための通常の作業条件
で発生する。この粗生成物はシクロヘキサンからの結晶
化を通して精製される。
２−（４−ビフェニリル）−４−ヘキセン酎：（ソフェ
ネセニック酸）の光学的アイソマーの製造ラセミ体から
出発する光学的アイソマー°め分離は光学的に活性な有
機塩基、特にキニンとの９の酸のサリフィケイション（
５ａｌｌｆｉｅａｔｉｏｎ　）によって行なわれる。こ
の方法は二つの光学的アイソマーのキニン塩のエタノー
ル中の異なる溶解性に基づいている。作業条件の詳細な
報告は実施例３の中に述べられている。
実施例１ ２−〔４−ビフェニリル−（４′フルオロ）〕−〕４−
ヘキセン酸は４−フルオロージフェネセニック酸の製造
。
第１Ｒ階 １１のフラスコ中１ｃ、３１５ｒｒＬ／！の１，２−ジ
クロロエタン、６６．５９のｈｔｃｔ、および３４ｇの
ア七チルクロリドが入れられるつわｒかに発熱性の反応
が起る。仁の反応混合物は１０℃に冷される。
次イーｔ’７５．９の４−フルオロービフェニルカ温度
が２０℃以上に昇るのを避けながら、３時間の間少しづ
つ充填される。この混合物はゆっくりと５０℃に加熱さ
れ、そしてこの温度に４時間保たれる。得られた溶液は
次いで攪拌下、５００ｇの氷と１５０１ｎｌの３７％Ｈ
Ｃ４の混合物に注がれる。
その後この混合物は１２時間置かれそして相デカンテー
ションを行なう。水性相は５０ｄのジクロロエタンで抽
出される。互いに合された有機相はＨ２０°（２５０，
１ｄＸ２）で洗われる。有機相はＣａ　Ｃｌ２で乾燥さ
れそして次いで乾燥するまで真空下蒸発される。固体残
留物は８０ｍ１のアセトン中に加温溶解され、次いで冷
却されそして攪拌下１夜保たれる。その後、それは冷蔵
庫中に２時間置かれそして次いでこの混合物は濾過され
、固体は１５ゴのアセトンと次いで２５ｍ１の石油エー
テルで洗われる。この生成物は真空下４０℃で乾燥さレ
ル。生成物の４−〔フェニル−（４′フルオロ）〕−ア
セトフェノンが７７ｇ、収率８３チで得られた。融点８
５°〜８７℃。
第２段階 第１段階で得られた７５ｇの中間体化合物は５００ｍ７
！のフラスコ中に１４０　ｍｌのモルフォリンおよび２
２．５．！９のイオウと共に入れられそしてこの混合物
は還流下５時間加熱されそして暗赤色溶液が−得られた
。５０℃までの冷却と４５０４のＣｌ３０Ｈの添加の後
、固体が析出した。この混合物は攪拌下５０℃で１時間
保たれ、そして次いで冷蔵庫中に１夜置かれる。固体生
成物は濾過されそして１５０ｍの０Ｈ５０Ｈで洗わ°れ
そして次いで真空下５０℃で乾燥される。生成物の４−
フルオロ−ビフェニリル−アセト−チオモルフォリンア
ミドが１０２ｇ、収率９２チで得られた。融点１４０゜
〜　１４３　℃。
第３段階 第２段階の中間体１０２ｇはＨ２Ｏ１６６ｍｌ、０Ｈ３
ＣＯＯＨ４０８ａｔおよび３７％ＨＣ１６５ｄと共に１
ｅフラスコ中に入れられる。この混合物は還流下８時間
加熱されそして次いでＨ２Ｏ７５０ｍ中に注がれる。こ
の混合物は１（ＩＫ冷却されそして次いで濾過され、固
体生成物はプレスされそして１１２０５００　ｍｌで洗
われる。この固体生成物はＨ２Ｏ１５００１１／中に分
散されそして３０チＮａＯＨがこの溶液に一値が９に昇
るまで加えられる。イオウが次いで濾過によシ分離され
そして濾液は６０℃に加　。
熱され、活性炭で脱色され、ｔ　ｏ　＊　ＨＣｌで一■
２まで酸性化され、Ｈ２Ｏで一層性になるまで洗われる
。
生成物は次いで真空下６０℃で乾燥される。生成物の４
−〔ビフェニリル（４′フルオロ））−酢酸が４５ｇ％
ｉ車６ｘチで得られた。融点１３３°〜１３４　℃。
第４段階 ５０（１／のフラスコ中に、２７３＃Ｉ７の無水エタノ
ール、４ゴの濃□硫酸および４１ｇの第３段階の中間体
化合物が入れられる。この混合物は還流下３時間加熱さ
れる。この反応混合物は次いで攪拌下５００１ｎｌの氷
水中の２５９のＮａＨＣＯｓの溶液中に注がれる。エヌ
テル訪導体が析出しそして３時間攪拌後濾過される。固
体生成物は洗液が中性になるまでＩ（２０で洗われる。
乾燥が３５℃で真空下行なわれる。生成物のエチル゛−
４−フルオロ−ピフェニル−アセテートが４５ｇ、収率
９８チで得ら□れた。融点６０．５’〜６２℃Ｏ ｉ’ｌ’ｒ　５段階 Ａ）アルキル化 ５　（ｌ　Ｑ　ｍｌのフラスコ中に８．５Ｉの滴定濃度
８゜チ水素化ナトリウム（１／　８．５　ｓｏｄｌｕｍ
　ｈｙｄｒｉｄｅ　ｔｉｔｒｅ８０チ）および２１０ｍ
のベンゼンが充填される。
温度を２−０°と３０℃の間に保゛ちながら８４Ｍのジ
メチルホルムアミド中の４２９の第４段階中間体化合物
および２１ｇの臭化クロチルの溶液がフラスコ中に３０
分間にわたって滴下される。次いでこの反応混合物は還
流下２時間加熱され、次いで１０℃に冷却される。その
後、Ｈ２Ｏ２２５ｍｌが加えられそして混合物は１５分
間攪拌される。２相が分離する。有機相はＨ２Ｏ１００
ｍｌで洗われそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥される。この乾
燥された溶液は真空下フルオロジフェネセニック酸 （ｆｌｕｏｒｏｄｉｐｈｅｎｅｓｓｎｉｃ　ａｃｉｄ　
）のエチルエステルから々る油状残留物まで濃縮される
。
ｂ）加水分解 この油状残留物はエタノール８０ゴに溶解される。Ｈ２
Ｏ９５ｍおよびＫＯＨ２７９が次いで加えられそしてこ
の混合物は還流下２時間加熱される。アルコールは真空
下蒸発される。残留物はＴ（２０４００ｍ−６に溶解さ
れる。水性溶液は石油エーテル８０ｄで洗われる。この
溶液は次いで活性炭で脱色されそして１０　％　ＨＣ／
！、でＰｉｉ　２．１まで徐々に酸性化される。室温で
４時間攪拌後固体生成物は濾過され、洗液が中性になる
までＨ２Ｏで洗゛われる。この溶液は次いで真空下５０
℃で乾燥される。得られた粗生成物（３０ｇ）はシクロ
ヘキサン（ｌｖｏｌｕｍｅ　）から結晶化される。生成
物４−フルオロージフエネセニック酸（４−ｆｌｕｏｒ
ｏ−ｄｉｐｈｅｎｅｓｅｎｉｅ　ａｅＩｄ　）が１８ｇ
、収率４２％で得られた。融点９９°〜１００　℃。
純度：９９．１％（ｅＲｒＨ定：　ａｅｉｄｉ＋ｎｅｔ
ｒｉｃ　ｔｉｔｒｅ　）９９．４係（ヨウ素価） 実施例２ ２−〔４−ビフェニリル−（４′クロロ）〕−４ヘキセ
ン酸又は４−クロロージフエネセニツク酸の製造 ４−クロロ−ピフェニルから出発しそしてフルオロ誘導
体のための上述の実験に述べられたのと同じ作業争外下
、４−クロローゾフェネセニック酸が得られ、融点１２
３．５−１２５℃を有していた。
紳度：９９．３％（酸滴定：　ａｅｌｄｉｍｅｔｒｌｃ
　ｔｉｔｒｅ　）９９．６％（ヨウ素価） 実施例３ ２−（４−ビフェニリル）−４−ヘキセン酸（ノフェネ
セニック酸）の光学的アイソマー。
第１段階 ２１のフラスコ中、１２２．９のキニンが１３７５＃Ｉ
１０エタノール中に溶解され、次いでこの溶液は７０℃
まで加熱されそしてｔｏｏｇのジフェネセニック酸がそ
の中に加えられ、攪拌下この混合物は完全に溶解するま
で７０℃に保たれそして次いでこの温溶液はグラス中に
注がれそして（＋）塩が自然に結晶化するまで放置され
る。この混合物は３０　Ｃで濾過され、析出物は１２５
ｔｎｌのエタノールで洗われ、この固体はオーイン中真
空下９０℃で乾燥される。（−）塩を含む母液は分離的
に処理される。
得られた塩：１１９ｇ（理論量ｔ　ｔ　Ｚ９　）融点１
６８°−１７１’に の生成物は活性炭１％と共に９ＱＱｍＡ！のエタノール
から結晶化され、次いでこの溶液は加熱されたロート上
で温濾過されそして次いで静かに結晶化させ、この溶液
は次いで３０℃で濾過され、析、出物は１００ｄのエタ
ノールで洗われる。この固体は真空下オーブン中９０℃
で乾燥される。母液は析出液と共に集められる。生成物
８５ｇ（理論量１１２ｇ）が得られた。
収率＝７６％　融点１７４°−１７５℃純度：９９．６
％ 第２段階 攪拌機、還流コンデンサー、ＨＣＡガス導入のためのデ
４ッピングｔＪ？イデ（ｄｉｐｐｉｎｇ　ｐｉｐｅ　）
を装着した２１のフラスコ中７９ｇの（＋）塩が１１０
°ｍｇの無水エチルエーテルと混合されそして攪拌下無
水ＨＣＬガスが−が強酸性値（２−３）に届くまで供給
される。この時ガス供給は停止されこの反応混合物れ攪
拌下３０分間以上保たれる。この混合物は濾過され、析
出物（キニン塩酸塩）は無水エーテルで洗われ、（＋）
ジフェネセニック酸を含む濾液と洗浄エーテルは１０　
ｆｙ　ＮａＯＨによるアルカリ化後水で抽出される。各
回２００　ｍｌの水で３回の抽出が行なわれる。真空下
説気された水性相は（＋）酸が析出する１　０　％　Ｈ
Ｃｌで酸性化される。混合物はブフナーロート上で濾過
され、析出物は水で洗液が中性になシＣｔ−が消えるま
で完全に洗われ、最後に生成物は真空下７０℃で乾燥さ
れる。
生成物３０ｇが収率８４．３％で得られた。
融点１１７°−１２１℃　純度９９．８６チ〔α発’＝
＋９８°　（Ｃ＝２％ジオキサン中）第３段階 結晶化液と共に（＋）塩の濾過からの母液は真空下非常
に小さい容積まで蒸発される。ジフェネセニ、り酸とキ
ニンの光学的（−）塩が析出する。この固体生成物は（
−）　２−　（４−ビフェニリル）−４−ヘキセン酸を
回収するために、第２段階で述べられたようにＨＣｌで
処理される。生成物が３４１１収率６４，８％で得られ
た。
融点ｔｏｓ°−１１０℃ 〔α〕。−−４１，５（Ｃ，＝１％ジオキサン中）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （リ　活性要素として一般式゛ （式中ＸはＨまたはハロゲノ）の化合物、又は同じ化合
    物の薬理学的に許容できる塩基性化合物との塩からなる
    、炎症抑制および鎮痛作用を有する治療用組成物。 （２）　活性要素として化合物２−（４−ビフェニリル
    ）−４−ヘキセン酸のトリエタノールアミン塩からなる
    特許請求の範囲第１項記載の治療用組成物。 （３）　活性要素として化合物２−〔４−ビフェニリル
    （４′−クロロ）−４−ヘキセン酸からなる特許請求の
    範囲第１項記載の治療用組成物。 （４）活性要素として化合物２−Ｃ’４−に！フェニリ
    ル（４′−フルオロ）１−４−ヘキセン酸力らなる特許
    請求の範囲第１項記載の治療用組成物。 （５）　活性要素としてジフエネセニツク酸の左旋性体
    からなる特許請求の範囲第１項記載の治療用組成物。 （６）活性要素としてジフエネセニツク酸の右旋性体か
    らなる特許請求の範囲第１項記載の治療用組成物。 （７）一般式 （式中Ｘは）・ログン）の化合物および同じ化合物の薬
    理学的に許容できる塩基性化合物との塩。 （８）ＸがＣｔであることを特徴とする特許請求の範囲
    第７項記載の化合物。 （９）ＸがＦであることを特徴とする特許請求の範囲第
    ７項記載め化合物。 Ｑ０２−（４−ビフェニリル）−４−ヘキセン酸の左旋
    性体つ ｔＪｌ）２−（４−ビフェニリル）−４−ヘキセン酸の
    右旋性体。 Ｑ９　２−（４−ビフェニリル）−４−ヘキセン酸のト
    リエタノールアミン塩。
JP59113222A 1983-06-03 1984-06-04 炎症抑制作用を有する２−（４−ビフエニリル）−４−ヘキセン酸とその誘導体 Pending JPS606637A (ja)

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JPS606637A true JPS606637A (ja) 1985-01-14

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