DE2913590A1

DE2913590A1 - Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-3,5-dimethoxy-benzoesaeure aus 3,4,5-trimethoxy-benzoesaeure

Info

Publication number: DE2913590A1
Application number: DE19792913590
Authority: DE
Inventors: Yani Christidis; Michel Soreau
Original assignee: Francaise Hoechst Ste
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1978-04-05
Filing date: 1979-04-04
Publication date: 1979-10-18
Also published as: FR2421864A1; NL7902577A; US4191841A; GB2019401B; FR2421864B1; GB2019401A; CH637621A5; BE875071A

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3,5-dimethoxy-benzoesäure aus 3,4,5- Tritnethoxy-benzoe säure.

4-Hydroxy-3,5-dimethoxy-benzoesäure oder Syringasäure wird für die Synthese von verschiedenen pharmazeutischen Produkten verwendet. Sie wird üblicherweise hergestellt aus 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure (ATMB) durch Demethylierung der Methoxygruppe in der 4-Stellung. Es sind zwei generelle Verfahren zur Demethylierung von Phenoläthern bekannt, von denen das eine in saurem Milieu und das andere in basischem Milieu durchgeführt werden.

Im Falle ATMB wird die Demethylierung grundsätzlich in einem konzentrierten Schwefelsäuremilieu durchgeführt (vgl. G. Hahn und H. Wassmuth, "Chem. Ber." 67, 701 bis 702 (1934), Yoshischige Kato und Masaichi Yasue, ¹¹CA.¹¹, 59., 11322f, ungarische Patentschrift 158 280 und ¹¹CA." 74_, 42161m). Die Durchführung des Verfahrens dauert verhältnismäßig lang, nämlich 6 bis 17 Std., und es sind beträchtliche Säuremengen erforderlich. Das dabei erhaltene Produkt enthält auch nach der Umkristallisation außer einer geringen Menge an restlicher ATMB noch die Dihydroxymonomeöoxy-benzoesäure und eine nicht vernachlässigbar geringe Menge einer nicht identifizierten Verunreinigung. In einem Chlorwasserstoffsäuremilieu unter Druck sind die Ausbeuten der Demethylierung gering, während sie in Bromwasserstoff säure auf 48 % ansteigen (vgl. C. Graebe, E. Martz, "Ann. Chem." 340, 220 bis 221), daß dabei erhaltene Produkt ist jedoch nach den durchgeführten Versuchen sehr

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unrein und es sind mehrere Urnkristallisationen erforderlich.

Bisher wurde die Demethylierung in basischem Milieu für die Herstellung der Syringasäure aus ATMB nicht angewendet. Es ist nämlich bekannt, (vgl. A. Wacek und H. Kesselring, "Monatshefte", 9_3, 141 bis 150 (1962)), daß ATMB praktisch nicht und deutlich weniger schnell demythyliert wird als Syringasäure in wässrigem Natriumhydroxid bei 100 C und daß dagegen in wässrigem oder alkoholischem Natriumhydroxid unter Druck bei etwa 200 C die Demethylierung von einer Decarboxylierung begleitet ist und daß es bisher nicht möglich war, die Reaktion im Stadium der Syringasäure zu stoppen (vgl. die deutsche Patentschrift 162 658). Es ist außerdem bekannt, daß die Phenoläther durch Erwärmen mit Natriumhydroxid in Äthylen-oder Diäthylenglykol demethyliert werden können (vgl. Houben-Weyl, Band 6/3, Seite 164). Wenntnan dieses gleiche Verfahren auf Methoxy-phenoxybenzoesäuren anwendet, so tritt in Abhängigkeit von den jeweiligen Positionen der Carboxy-und Methoxy-Gruppen entweder eine Demethylierung oder eine Decarboxylierung oder gleichzeitig beide auf (vgl. H.E. Ungnade und L. Rubin, "J. Org. Chem." 1£, 1311 ff (1951)). Wenn die -COOH- und -OCH„- Gruppen in para-Stellung vorliegen, wie bei der m-Fnenoxy-, p-methoxy-benzoesäure, treten gleichzeitig eine Demethylierung und eine Decarboxylierung auf (vgl. H.E. Ungnade und E. F. Orwoll, ¹¹J. Am. Chem. Soc", 65_, 1736 ff(l948)). Bei der ATMB führt dieses Verfahren bei Anwendung der in der Literatur angegebenen Arbeitsbe-

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■ί-

dingungen gleichzeitig zu einer Demethylierung und Decarboxylierung und somit zum 2,6-Dimethoxy-phenol.

Es wurde bereits gefunden, daß beim Erwärmen der ATMB in Gegenwart eines überschüssigen Alkalihydroxids in einer Äthylenglyko!menge, die gerade ausreicht, um während der Durchführung des Verfahrens ein genügend fließfähiges heterogenes Milieu zu erzeugen,und beim Abdestillieren von Athylenglykol-monomethyläther und Wasser in dem Ausmaße, wie sie gebildet werden, innerhalb einer verhältnismäßig kurzen Zeit praktisch reine Syringasäure in guter Ausbeute erhalten wird, die insbesondere frei von 3-Hydroxy-4,5-dimethoxy-benzoesäure und Dihydroxymonomethoxy-benzoesäure ist. Es genügt, daß nicht mehr Äthylenglykol-methyläther gebildet wird als zum Verdünnen des Reaktionsmilieus, zum Ansäuern desselben und zum Auskristallisieren-lassen der Syringasäure erforderlich ist. Diese Reaktion kann durch die folgende Gesamtgleichung dargestellt werden:

COOH

00Fa

+ 2 NaOH + CH₂OH - CH OH

OCH.

+ CH₂OH-CH₂OCH₃ + 2H₂O

Erfindungsgemäß kann man als Alkalihydroxid Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid verwenden, Natriumhydroxid ist jedoch bevorzugt, weil bei Verwendung von Kaliumhydroxid eine beträchtlich größere Menge Äthylenglykol

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verwendet werden muß, um eine ausreichend fließfähige Mischung zu erhalten und weil das Kaliumdoppelsalz der Syringasäure besser löslich ist als das Natriumsalz, was zu geringeren Ausbeuten führt. Das Alkalihydroxid kann in ^orm einer konzentrierten wässrigen Lösung verwendet werden, wobei das Wasser zu Beginn der Reaktion durch Destillation entfernt wird, vorzugsweise verwendet man jedoch Alkalihydroxide in Form von Plätzchen (Pastillen). Das Molverhältnis von Alkalihydroxid zu ATMB kann von 2,4 bis 4,4 variieren, wobei die bestem Ausbeuten bei einem Verhältnis von etwa 4 erzielt werden; das Verhältnis von 3,2 ist jedoch aus wirtschaftlichen Gründen noch vorteilhafter, da durch Erhöhung des Verhältnisses über diesen Wert hinaus keine wesentlichen Ausbeutesteigerungen mehr erzielt werden.

Die Athylenglyko!menge muß gerade ausreichen, um am Ende der Reaktion eine rührbare Suspension zu erhalten. Bei Verwendung von 3,2 Mol Natriumhydroxid ist eine Menge von 400 g Äthylenglykol pro Mol ATMB besonders vorteilhaft.

Die Temperatur des Reaktionsmilieus wird durch Abdestillation des Wassers und des G lyko lmonome thy lathers reguliert; sie liegt bei Beginn der Destillation in der Nähe von 160 C und am Ende der Destillation bei etwa 195 C. Man kann auch gegebenenfalls, dies ist jedoch nicht unbedingt erforderlich, das Reaktionsmilieu nach Beendigung der Destillation eine kurze Zeitspanne bei dieser Temperatur halten.

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Das dabei erhaltene Alkalidoppelsalz der Syringasäure wird auf an sich bekannte Weise in die Säure überführt und nach bekanntes. Verfahren abgetrennt. Es ist beispielsweise vorteilhaft, das Reaktionsmilieu nach dem Abkühlen zu verdünnen, es mit einer starken Säure bis auf pH 3 anzusäuern und die Syringasäure auskristallisieren zu lassen. Als starke Säure kann man beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure verwenden.

Die dabei erhaltene rohe Syringasäure kann als solche verwendet werden; durch Urnkristallisatibn aus Wasser kann jedoch ihr Gehalt an restlicher ATMB herabgesetzt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung einer Syringasäure, die nach der Umkristallisation frei von 3-Hydroxy-4,5-dimethoxy-benzoesäure und Dihydroxymonomethoxy-benzoesäure ist und weniger als 1 % ATMB enthält.

Wie bereits weiter oben angedeutet, wird die Syringasäure für die Synthese von pharmazeutischen Produkten und insbesondere eines gefäßerweiternden Medikaments verwendet.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele naher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

Unter Stickstoff erwärmt man 106 g (0,5 Mol) ATMB, 66 g (1,6 Mol) Natriumhydroxid in Form von Plätzchen (Pa£illen)

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"Λ"

in 200 g Äthylenglykol. Die Auflösung ist bei etwa 160°C vollständig, die Destillation beginnt bei etwa 195 C und man beendet sie nach 30 min. Man hält diese Temperatur 30 min lang ein. Nach dem Abkühlen unter Stickstoff verdünnt man mit 1 Liter Wasser und säuert mit 170 ml 10 η Schwefelsäure auf pH 3 an, erwärmt zum Rückfluß, kühlt dann ab und läßt eine Stunde lang auskristallisieren. Durch Filtrieren isoliert man 163,3 g des feuchten Rohproduktes, das man aus 900 ml Wasser umkristallisiert. Nach dem Waschen und Trocknen erhält man 76,4 g umkristallisierte Syringasäure in einer Ausbeute von 77,2 %, bezogen auf ATMB. Die dabei erhaltene Säure hat einen Schmelzpunkt von 210 C. Die Flüssig-Flüssig- Chromatographieanalyse zeigt, daß sie weniger als 1 % restliche ATMB enthält und daß sie frei von 3-Hydroxy-4,5-dimethoxybenzoesäure und Dihydroxymonomethoxy-benzoesäure ist·

Beispiel 2

Das Beispiel 1 wird wiederholt, wobei man diesmal 81 g (2,025 Mol) Natriumhydroxid in Form von Plätzchen (Pastillen) in einem Molverhältnis NaOE/ATMB von 4,05 verwendet, und man säuert mit Chlorwasserstoffsäure anstatt mit Schwefelsäure an. Die Ausbeute beträgt 78,7 % umkristallisiertes Produkt, das als Verunreinigung nur 0,8 % restliche ATMB enthält. Man führt 5 weitere Versuche unter den obengenannten Bedingungen durch, wobei man jedesmal die ümkristallisatonsfxltrate im Kreislauf zurückführt und sie am Ende der Reaktion in den nachfolgenden Arbeitsgang einführt. Die erzielten Ausbeuten betragen 81,7 % -82,6 % - 79,5 % - 80,25 % und 79 %.

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-A-

Beispiel 3

Man arbeitet unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1, jedoch mit 97 g (1,6 Mol) Kaiiumhydroxid im Form von Plätzchen (Pastillen) anstelle von Natriumhydroxid, wobei man umkristallisierte Syringasäure in einer Aubeute von 54,1 % erhält.

Beispiel 4 (Vergleichsversuch)

Zum Vergleich führt man einen Versuch mit einer größeren Menge Äthylenglykol als in Beispiel 3 durch. Man erwärmt unter Stickstoff und unter Destillation 212 g (1 Mol) ATMB, 194 g (3 Mol) Kaiiumhydroxid in Form von Plätzchen (Pastillen) und 800 ml Äthylenglykol. Innerhalb von 1 Std. und 20 min steigt die Temperatur von 151 auf 190 C an. Man hält die Reaktinnsmischung 2 Stunden lang bei 190 C. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit Wasser und der Neutralisation auf pH 6 erhält man durch Extraktion mit Toluol 101 g 2,6-Dimethoxy-phenol in einer Ausbeute von 65,6 °/_o. Nach der Umkristal!isation aus einem Wasser/Methanolgemisch mit 10 % Methanol schmilzt das Produkt bei 54 bis 55 C. Bei Verwendung einer noch größeren Menge Äthylenglykol erhält man sowohl eine Demethylierung als auch eine Decarboxylierung.

Beispiel 5 (Demethylierungs-Vergleichsversuch in einem SchwefeIsäuremilieu)

169,6 g (0,8 Mol) ATMB in 617,5 g (6,3 Mol) 100 %iger Schwefelsäure hält man 6 Stunden lang bei 55 C. An-

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schließend gießt man in 3 Liter Wasser, ohne daß die Temperatur 40 C übersteigt, erwärmt auf 95 C, um eine vollständige Auflösung zu erzielen, dann läßt man bei 15 G auskristallisieren. Nach dem Filtrieren, Waschen und Trocknen erhält man 110,4 g Produkte in einer Ausbeute vcn 69,7 % bezogen auf ATMB.

Wenn man 25 g dieses Produktes aus 150 ml Wasser umkristallisiert, erhält man 22,7 g umkristallisiertes Produkt (ümkristallisationsausbeute 90,8 %). Die Ausbeute an umkristallisiertem Produkt beträgt somit 63,3 %, bezogen auf ATMB.

Bei der Flüssig-Flüssig-Chromatographieanalyse ergeben sich bei den rohen und umkristallisierten Produkten, die folgenden Gehalte an Verunreinigungen:

umkristallisierte Produkte

0,6 % 0
0,3 % 0,9 %

Das umkristallisierte Produkt enthält demnach Dihydroxymonomethoxy-benzoesäure und eine nicht vernachlässigbar geringe Menge einer nicht-identifizierten Verunreinigung. Es ist somit weniger rein als die nach dem erfindungsge-

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	Roh
	produkte
ATMB	0
3-Hydroxy-4,5-dimethoxy-
benzoesäure	0,3 %
Dihydrοxy-monomethoxy-
benzoesäure	1,4 %
Nicht-identifizierte
Verunreinigung	1,9 %

mäßen Verfahren hergestellten Produkte.

Durch Variieren der für die Umkristallisation verwendeten Wassermengen ist es nicht möglich, die Ausbeuten zu verbessern.

Eine kinetische Untersuchung der durchgeführten Demethylierung in 100 %iger Schwefelsäure bei 41 C innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden ermöglicht kein Überschreiten einer Ausbeute von 65 % an Rohprodukt, das einen Gehalt von weniger als 90 % an Syringasäure aufweist.

Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie keines-wegs darauf beschränkt ist, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

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Claims

Ti: ·■ OBTTΓ2L · SCHÖN -HERTEL

PATENTANWÄLTE

DR. WOLFGANG MÜLLER-BORi (PATENTANWAUT VON 1927 - 197S) DR. PAUU DEUFEL. DIPU.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN. DIPU.-CHEM. WERNER HERTEL, DIPU.-PHYS.

S 3183

-^. APR. 1979

Societe" Francaise Hoechst

3, avenue du General de Gaulle

Puteaux, Hauts-de-Seine, Frankreich

Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzoesäure aus 3,4,5-Trimethoxy~benzoesäure

Patentansprüche

Iy Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzoesäure durch Demethylierung der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure, dadurch gekennzeichnet, daß man die Demethylierung in Gegenwart eines Alkalihydroxid-Überschusses in einer solchen Menge Äthylenglykol durchführt, die gerade ausreicht, um während des Ablaufs der Reaktion ein genügend fließfähiges heterogenes Milieu zu erzeugen, wobei man Äthylenglykol-monomethylather und Wasser in dem Maße abdestilliert, intiem sie gebildet werden, und daß man die dabei erhaltene 4-Hydroxy-3,5-dimethoxy-benzoesäure durch Ansäuern mit einer starken Säure und durch Kristallisation abtrennt.

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MUXCHEN 8β · SIEBERTSTR. 4 ■ POSTFACH: 860720 · KABEL·: MtTEBOPAT · TEL. <089) 474003 · IEIEX 3-24283

ORBINAL INSPECTED

-X-
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man vorzugsweise 3,2 bis 4,05 Mol Alkalihydroxid pro Mol 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man vorzugsweise Natriumhydroxid (NaOH) als Alkalihydroxid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man pro Mol 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure 400 g Äthylenglykol und 3,2 Mol Natriumhydroxid verwendet.

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