CH637621A5 - Procede de fabrication de l'acide hydroxy-4, dimethoxy-3,5 benzoique a partir de l'acide trimethoxy-3,4,5 benzoique. - Google Patents

Description

La présente invention concerne un procédé de fabrication de l'acide hydroxy-4 diméthoxy-3,5 benzoïque à partir de l'acide triméthoxy-3,4,5 benzoïque.

L'acide hydroxy-4 diméthoxy-3,5 benzoïque ou acide syringique est utilisé dans la synthèse de divers produits pharmaceutiques. Il est habituellement obtenu à partir de l'acide triméthoxy-3,4,5 benzoïque (ATMB) par déméthylation du groupe méthoxy en 4. On connaît deux méthodes générales de déméthylation des éthers phénoliques, l'une en milieu acide, l'autre en milieu basique.

Dans le cas de l'ATMB, la déméthylation est effectuée principalement en milieu sulfurique concentré [G. Hahn et H. Wassmuth, Chem. Ber. 67, 701-2 (1934)] — [Yoshishige Kato et Masaichi Yasue — CA 59 11322f] — [Brevet hongrois N° 158280 du 24.1.69 — C.A. 74 42161m]. L'opération est relativement longue: 6 à 17 h et nécessite des quantités importantes d'acide. Le produit obtenu contient, même après recristallisation, outre un peu d'ATMB résiduel, de l'acide dihydroxymonométhoxybenzoïque et une quantité non négligeable d'une impureté non identifiée. En milieu chlorhydrique, sous pression, les rendements de la déméthylation sont faibles, par contre ils sont élevés dans l'acide bromhydrique à 48% [C. Graebe, E. Martz. Ann. Chem. 340, 220-1], mais le produit obtenu est très 5 impur d'après les essais effectués et il nécessite plusieurs recristallisa-tions.

Jusqu'à présent la déméthylation en milieu basique n'a pas été utilisée pour obtenir l'acide syringique à partir de l'ATMB. En effet, il était connu [A. Wacek et H. Kesselring — Monatshefte. 93.141-io 150 (1962)] que l'ATMB ne se déméthylait pratiquement pas et nettement moins vite que l'acide syringique dans la soude aqueuse à 100°C et que par contre dans la soude aqueuse ou alcoolique, sous pression, vers 200° C, la déméthylation s'accompagnait d'une décar-boxylation et qu'il n'était pas possible de s'arrêter au stade de l'acide 15 syringique (brevet allemand N° 162658). On sait, en outre, déméthy-ler les éthers de phénol par chauffage avec de la soude dans l'éthy-lène ou le diéthylèneglycol (Houben-Weyl vol. 6/3 p. 164). Cette même méthode appliquée aux acides méthoxyphénoxybenzoïques provoque, suivant les positions respectives des groupes carboxy et 20 méthoxy, soit la déméthylation, soit la décarboxylation, soit les deux en même temps [H.E. Ungnade et L. Rubin — J. Org. Chem. 16, 1311 et ss (1951)]. Lorsque le —COOH et le —OCH3 sont en para, comme dans l'acide m-phénoxy, p-méthoxy benzoïque, il y a à la fois déméthylation et décarboxylation [H.E. Ungnade et E.F. Orwoll 25 — J. Am. Chem. Soc. 65,1736 et suivantes (1948)]. Avec l'ATMB, en utilisant les conditions opératoires de la littérature, cette méthode provoque à la fois la déméthylation et la décarboxylation et conduit au diméthoxy-2,6 phénol.

On a maintenant trouvé qu'en chauffant l'ATMB en présence 30 d'un hydroxyde alcalin en excès dans une quantité d'éthylèneglycol juste suffisante pour obtenir un milieu hétérogène suffisamment fluide au cours de l'opération et en distillant l'éther monométhylique de l'éthylèneglycol et l'eau formés au fur et à mesure de leur formation, on obtenait en un temps relativement court, avec un bon rende-35 ment, de l'acide syringique sensiblement pur, notamment exempt d'acide hydroxy-3 diméthoxy-4,5 benzoïque et d'acide dihydroxymonométhoxybenzoïque. Il suffit lorsqu'il ne se forme plus d'éther méthylique de l'éthylèneglycol de diluer le milieu réactionnel, de l'acidifier et de faire cristalliser l'acide syringique.

40 La réaction peut être représentée par l'équation globale:

Selon l'invention, on peut utiliser comme hydroxyde alcalin la soude ou la potasse, mais la soude est préférable, car la potasse nécessite l'utilisation d'une quantité plus importante d'éthylèneglycol pour obtenir un mélange suffisamment fluide et le sel double de potassium de l'acide syringique est plus soluble que le sel de sodium, ce qui conduit à des rendements plus faibles. L'hydroxyde alcalin peut être utilisé sous forme de solution aqueuse concentrée, l'eau étant éliminée au début de la réaction par distillation, mais il est préférable d'utiliser des hydroxydes alcalins en pastilles. Le rapport moléculaire de l'hydroxyde alcalin à l'ATMB peut varier de 2,4 à 4,4; les meilleurs rendements sont obtenus avec un rapport voisin de 4; le rapport de 3,2 est cependant plus avantageux pour des raisons économiques, l'augmentation du rapport au-delà de cette valeur n'apportant pas des gains substantiels en rendement.

La quantité d'éthylèneglycol doit être juste suffisante pour obtenir en fin d'opération une suspension agitable. Avec 3,2 mol de soude, un poids de 400 g d'éthylèneglycol par mole d'ATMB convient particulièrement bien.

La température du milieu réactionnel est réglée par la distillation de l'eau et de l'éther monométhylique du glycol; elle est voisine de 160°C au début de la distillation et de 195°C en fin de distillation. On peut éventuellement, mais ce n'est pas indispensable, maintenir 55 pendant un court laps de temps le milieu réactionnel à cette température après la fin de la distillation.

Le sel double alcalin de l'acide syringique obtenu est transformé en acide et séparé par des méthodes connues en soi. Il est par exemple avantageux de diluer le milieu réactionnel après refroidisse-60 ment, de l'acidifier jusqu'à pH 3 avec un acide fort et de laisser cristalliser l'acide syringique. Comme acide fort, on peut utiliser par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique.

L'acide syringique brut ainsi obtenu peut être utilisé tel quel; une recristallisation dans l'eau permet toutefois d'abaisser la teneur en 65 ATMB résiduel. Le procédé selon l'invention permet d'obtenir,

après recristallisation, un acide syringique exempt d'acide hydroxy-3 diméthoxy-4,5 benzoïque et d'acide dihydroxymonométhoxybenzoïque et contenant moins de 1% d'ATMB.

Ainsi qu'il a été indiqué plus haut, l'acide syringique est utilisé dans la synthèse de produits pharmaceutiques et notamment d'un médicament vasopresseur.

Exemple l:

On chauffe sous azote 106 g (0,5 mol) d'ATMB, 66 g (1,6 mol) de soude en pastilles dans 200 g d'éthylèneglycol; la dissolution est complète vers 160°C; la distillation commence et s'arrête au bout de 30 min, environ à 195°C. On maintient 30 min à cette température. Après refroidissement sous azote, on dilue avec 11 d'eau et acidifie jusqu'à pH 3 avec 170 ml d'acide sulfurique 10N, en chauffant pour porter au reflux; puis on refroidit et laisse cristalliser pendant 1 h. On isole par filtration 163,3 g de produit brut humide qui est recristallisé dans 900 ml d'eau. Après lavage et séchage, on obtient 76,4 g d'acide syringique recristallisé, soit un rendement de 77,2% par rapport à l'ATMB. L'acide obtenu a un point de fusion de 210°C. L'analyse par Chromatographie liquide-liquide indique qu'il contient moins de 1 % d'ATMB résiduel et qu'il est exempt d'acide hydroxy-3 diméthoxy-4,5 benzoïque et d'acide dihydroxymonométhoxy-benzoïque.

Exemple 2:

L'exemple 1 est reproduit mais en utilisant 81g (2,025 mol) de soude en pastilles soit un rapport moléculaire NaOH/ATMB=4,05 et en acidifiant avec l'acide chlorhydrique au lieu d'acide sulfurique. Le rendement est de 78,7% en produit recristallisé contenant comme impureté uniquement 0,8% d'ATMB résiduel. Cinq autres essais ont été effectués dans les conditions précédentes en recyclant chaque fois les filtrats de recristallisation en les introduisant en fin de réaction à l'opération suivante. Les rendements ont été de 81,7%-82,6%-79,5%-80,25% et 79%.

Exemple 3:

En opérant dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 1 avec 97 g (1,6 mol) de potasse en pastilles, au lieu de soude, on obtient un rendement de 54,1% en acide syringique recristallisé.

Exemple 4:

Essai comparatif

A titre de comparaison, un essai a été effectué avec une quantité d'éthylèneglycol plus importante que celle de l'exemple 1. On chauffe sous azote en distillant 212 g (1 mol) d'ATMB, 194 g (3 mol) de potasse en pastilles et 800 ml d'éthylèneglycol. La température passe de 151° à 190° C en 1 h 20; on maintient 2 h à 190° C. Après refroidissement, dilution avec de l'eau et neutralisation à pH 6, on

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obtient, par extraction au toluène, 101 g de diméthoxy-2,6 phénol soit un rendement de 65,6%. Après recristallisation dans un mélange eau/méthanol, à 10% de méthanol, le produit fond à 54-55°C. En utilisant une quantité plus importante d'éthylèneglycol, on produit donc une déméthylation et une décarboxylation.

Exemple 5:

Essai comparatif de déméthylation en milieu sulfurique

On maintient pendant 6 h à 55°C 169,6 g (0,8 mol) d'ATMB dans 617,5 g (6,3 mol) d'acide sulfurique à 100%. On coule ensuite dans 3 1 d'eau, sans dépasser 40° C, chauffe à 95° C pour dissoudre complètement, puis laisse cristalliser à 15°C. Après filtration, lavage et séchage, on obtient 110,4 g de produit, soit un rendement de 69,7% par rapport à l'ATMB.

25 g recristallisés dans 150 ml d'eau fournissent 22,7 g de produit recristallisé (rendement de recristallisation 90,8%). Le rendement en produit recristallisé est donc de 63,3% par rapport à l'ATMB.

L'analyse chromatographique liquide-liquide sur les produits brut et recristallisé a permis de doser les impuretés suivantes;

Produit

Produit

brut recristallisé

(%)

(%)

ATMB

0

0,6

Acide hydroxy-3 diméthoxy-4,5

benzoïque

0,3

0

Acide dihydroxy-monométhoxy

benzoïque

1,4

0,3

Impureté non identifiée

1,9

0,9

Le produit recristallisé contient donc de l'acide dihydroxymono-méthoxybenzoïque et une quantité non négligeable d'une impureté non identifiée; il est donc moins pur que les produits obtenus par le procédé selon l'invention.

En faisant varier la quantité d'eau utilisée pour la cristallisation, il n'a pas été possible d'améliorer les rendements.

Une étude cinétique de la déméthylation effectuée dans l'acide sulfurique à 100% à 41°C pendant 24 h n'a pas permis de dépasser un rendement de 65% en produit brut titrant moins de 90% en acide syringique.

Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre purement explicatif et nullement limitatif et que toute modification utile pourra y être apportée sans sortir de son cadre tel que défini par les revendications.

3

5

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15

20

25

30

35

40

45

R

Claims (4)

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1. Procédé de fabrication de l'acide hydroxy-4 diméthoxy-3,5 benzoïque par déméthylation de l'acide triméthoxy-3,4,5 benzoïque, caractérisé par le fait que l'on effectue la déméthylation en présence d'un excès d'hydroxyde alcalin dans une quantité d'éthylèneglycol juste suffisante pour obtenir un milieu hétérogène suffisamment fluide au cours de l'opération, en distillant l'éther monométhylique de l'éthylèneglycol et l'eau formés au fur et à mesure de leur formation et que l'acide hydroxy-4 diméthoxy-3,5 benzoïque résultant est séparé par acidification au moyen d'un acide fort et cristallisation.

2. Procédé de fabrication selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on utilise 3,2 à 4,05 mol d'hydroxyde alcalin par mole d'acide triméthoxy-3,4,5 benzoïque.

2

REVENDICATIONS

3. Procédé de fabrication selon les revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'on utilise la soude comme hydroxyde alcalin.

4. Procédé de fabrication selon la revendication 3, caractérisé par le fait que l'on utilise 400 g d'éthylèneglycol par mole d'acide triméthoxy-3,4,5 benzoïque et 3,2 mol de soude.