CH354453A - Procédé de préparation de la cystine - Google Patents

Procédé de préparation de la cystine

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CH354453A
CH354453A CH354453DA CH354453A CH 354453 A CH354453 A CH 354453A CH 354453D A CH354453D A CH 354453DA CH 354453 A CH354453 A CH 354453A
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Joullie Maurice
Laurre Michel
Maillard Gabriel
Muller Pierre
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Rech Et Propagande Scient S A
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  Procédé de préparation de la     cystine       On connaît l'importance de la     cystéine    et du chlorhydrate de     cystéine.    On sait également que la     cystéine,     en raison notamment de sa grande solubilité, présente de sérieuses difficultés d'isolement et que, pour la  préparer par une voie synthétique, il est recommandé d'effectuer d'abord la synthèse de la     cystine    puis  de réduire ce composé     disulfuré.     



  La synthèse de la     cystine    et celle de la     cystéine    ont fait l'objet de nombreux travaux. Wood  et du     Vigneaud    (J.     Biol.        Chem.    1939, 131, 267-271) ont condensé le     phtalimido        malomate    sodé avec le       benzyl        thio        chloro-méthane    suivant la réaction  
EMI0001.0017     
    Par hydrolyse et décarboxylation de ce composé sul  furé,

   on obtient le dérivé     S-benzylique   <B>de</B> la     cystéine     que l'on réduit ensuite dans l'ammoniac liquide avec  l'aide de sodium pour obtenir de la     cystéine    qui,  oxydée, donne de la     cystine.     



  On a proposé également     (Crawhall    et     Elliolt,    J.  J.     Chem.    Soc. 1951, p. 2071 à 2077) de     fixer    un  groupe     hydroxy-méthylique    sur le     thio-benzamido          malonate    d'éthyle  
EMI0001.0029     
    puis de déshydrater le composé     méthylolé    en     thi-          azoline     
EMI0001.0033     
    que l'on     transforme    ensuite en     cystéine.     



       Nadeau    et     Gaud'ry    (Car. J. Research, 1949, 27,  421) ont     appliqué    au cas de la     cystéine    la méthode      de synthèse des acides a-aminés décrite par     Bücherer     (J.     Prakt.        Chem.    1934, 140, 291 et 141, 5) ;

   à partir  de l'acétal     diéthylique    de la     benzyl        thio    acétaldéhyde,  ils ont préparé la     benzyl        thio        méthyl        hydantone    dont  l'hydrolyse fournit la     S-benzyl        cystéine.     



       Atkinson,        Poppeldorf    et Williams (J.     Chem.    Soc.  1953, p. 580) ont préparé la     S-benzyl        cystéine    à  partir de     l'acétamido        malonate    d'éthyle par une  méthode compliquée, comprenant la préparation de       l'acétamido        diméthyl-amino-méthyl        malonate    d'éthyle  (par action de la     formaldéhyde    et de la     diméthyl-          amine),

      la     transformation    de ce composé tertio  aminé en     iodo-méthylate,    la réaction de     l'iodo-          méthylate    avec du     benzyl        thiolate    de sodium pour  obtenir     l'acétamida        benzyl-thio-méthyl        malonate     d'éthyle qui,     décarboxylé,    fournit la     S-benzyl        cystéine.     



  Pour mémoire on citera les synthèses à partir  de la série décrite par     Erlenmeyer        (Berichte    Ber       deutsch.        Chem.        Ges.    1903, 36, 2720 et     Ann.    337,  236), par Fry (J.     Org.        Chem.    1950, 15, 438) et  par     Crawhall    et     Elliolt    (J.     Chem.    Soc. 195l, p.

   2071)  et les synthèses à partir du     chloracrylonitrile        (Gun-          dermann,        Angew.        Chem.    1952, 64, 594 et     Ann.     1952, 578, 45) à     partir    du     chloracrylate    de méthyle       (Behringer    et P.     Zillikens,        Ann.    1951, 574, 140),  à     partir    de l'acide     a-acétamido-acrylique        (Schürbel     et Wagner,     Naturwiss.    1947, 34, 189 et     Farlow    J.

         Biol.        Chem.    1948, 176, 71) à partir des     oxazolones     (C. R.     Acad.        Sci.    240, 1955, 208-210) et à     partir     de l'acide     a-acétamido    acrylique, avec passage par  le     N-benzyl        thio-carbonylamino        malonate    d'éthyle       (Arnstein    et     Crawhall,    J. 1953, 55, 2, 180-185).  



  La plupart de ces synthèses conduisent à la S  benzyl-cystéine et l'on est ainsi ramené au problème  qu'ont résolu Wood et du     Vigneaud.    Or la réduction  appliquée par ces auteurs, c'est-à-dire la réduction  par le sodium et l'ammoniac liquide est un procédé  de laboratoire qu'il n'est pas possible de transposer       économiquement    à l'échelle industrielle.  



  Or, la titulaire a trouvé qu'il était possible d'obte  nir aisément et avec un bon rendement un mélange  de     dl-cystine    et de     mésocystine    en préparant d'abord  un Bisulfure de     bis-(a-amino-a,        a-di-carbalcoxy-          éthyle)    à groupements     d'amine    libres ou bloqués et  en soumettant ce     Bisulfure    à une hydrolyse     décar-          boxylante    suivant     une    des méthodes connues.  



  On peut, en     particulier,    préparer initialement un  Bisulfure de     bis-(a-acylamido-a,        a-di-carbalcoxy-          éthyle),    en     particulier    du     Bisulfure    de     bis-(a-acét-          amido-a,        a-dicarbéthoxy-éthyle)     
EMI0002.0098     
    en condensant, dans la proportion moléculaire 2 :

   1,  un dérivé sodique ou potassique d'un     acylamido          malonate    d'alcoyle, en particulier celui de     l'acétyl-          amido        malonate    d'éthyle, avec un     Bisulfure    de bis-         halogéno-méthyle,    en particulier le Bisulfure de     bis-          chlorométhyle,    en milieu organique anhydre, de pré  férence en milieu benzénique ou     toluénique.     



  Le Bisulfure obtenu se présente vraisemblable  ment en mélange avec des produits d'hydrolyse par  tielle, notamment le bisulfure de     bis-(a-acétamido-          a-carboxy-carbéthoxy-éthyle)     
EMI0002.0111     
    et le composé     aza-lactonisé     
EMI0002.0113     
    lorsqu'on part     d'acétylamido        malonate    d'éthyle.  



  On a trouvé que, pour préparer la     cystine,    il  n'était pas     nécessaire    de chercher à séparer le     Bisul-          fure    de     bis-(a-acétamido-a,        (x-di-carbéthoxy-éthyle)     des produits de son hydrolyse partielle qui peuvent       l'accompagner.    On peut très bien     utiliser,    et il y a  par conséquent avantage à     utiliser,    comme matière  première, le produit brut de la réaction de conden  sation définie ci-dessus, après l'avoir simplement sé  paré du milieu organique dans lequel il a pris nais  sance.

   Il suffit, par exemple, de chasser la majeure  partie du benzène par distillation sous la pression  ordinaire et les dernières traces par distillation, sous  vide, après quoi on peut effectuer l'hydrolyse     décar-          boxylante    dans le récipient de distillation même.  



  Pour transformer le bisulfure ou le mélange de  bisulfures défini ci-dessus en     cystine,    avec sépara  tion d'alcool et d'anhydride carbonique et déblocage  des groupements aminés, on peut le traiter par de  l'acide chlorhydrique dilué à l'ébullition. Pour séparer  la     cystine    formée, il suffit de neutraliser le produit  brut de la réaction, après l'avoir filtré, puis isoler le  précipité et le purifier.  



  On recueille ainsi de la     cystine        optiquement    inac  tive, accompagnée de son isomère la     mésocystine.    Si  on le désire, on peut les séparer l'une de l'autre, par  exemple par application de la méthode décrite par       Loring    et du     Vigneaud    (J.     Biol.        Chem.    1933, 102,  287).  



  Le procédé décrit ci-dessus offre l'avantage de  permettre la préparation de la     cystine    d'une façon  très simple et quantitative sans impliquer de traite  ment qui soit prohibitif à l'échelle industrielle. Lors  qu'on     part        d'acétamido        malonate    d'éthyle sodé et de  bisulfure de     bis-chlorométhyle,    le rendement en     cys-          tine,        rapporté    à ce bisulfure est généralement de 70  à 75     %.     



  La présente invention a pour objet un procédé  de préparation de la     cystine,    caractérisé en ce qu'on  soumet un Bisulfure de     bis-(a-amino-    ou a-acylamino-      a,     a-dicarbalcoxy-éthyle)    à une hydrolyse     décarboxy-          lante.     



  Parmi les     disulfures    de     bis-(a-acylamido-u,        a-          dicarbalcoxy-éthyle,    les.     disulfures    de     bis-(a-form-          amido-a,        a-dicarbalcoxy-éthyle),    plus spécialement le       disulfure    de     bis-(a-formamido-a,        (x-dicarbéthoxy-          éthyle)    et le     disulfure    de     bis-(a-acétamido-a,        a-di-          carbéthoxy-éthyle),

      conviennent particulièrement bien  comme matières premières pour la synthèse de la       cystine,    car leur hydrolyse     décarboxylante        s'accom-          plit        beaucoup    plus rapidement, en l'espèce en quel  ques heures, que celles de divers autres     disulfures    à  groupes aminés     amidifiés,    pour lesquels elle demande  plusieurs jours.  



  Pour faire la synthèse de la     cystine,    il y a avan  tage à préparer un     disulfure    de     bis-(a-acylamido-a,          a-dicarbalcoxy-éthyle)    ou un     disulfure    de     bis-(a-          amino-a,        a-dicarbalcoxy-éthyle),    de     préférence    le     Bi-          sulfure    de     bis-(a-formamido-a,        a-dicarbéthoxy-éthyle)     en milieu     éthanolique    absolu, à chasser ensuite l'étha  nol par distillation,

   et à effectuer en     milieu    acide  selon les techniques connues l'hydrolyse     décarboxy-          lante    du résidu de la distillation ; pour exécuter     cette     hydrolyse, on     peut,    d'une façon générale, utiliser un  acide     fort    à l'état dilué (solution aqueuse ayant un  titre compris entre 5 à 30     "/o),    et faire bouillir le  résidu de distillation avec cet acide ;

   on     utilise    de  préférence de l'acide chlorhydrique à un titre de  l'ordre de 25     ')/o.    On a remarqué qu'en ajoutant à  un tel acide de l'acide acétique en moindre propor  tion, de préférence de l'ordre de 5 à 50 %, par     rap-          port    à     la        solution        d'acide    à     25        %,        on        accélérait        con-          sidérablement    la vitesse de décarboxylation,

   appa  remment grâce à l'action solubilisante de l'acide acé  tique à l'égard du Bisulfure soumis à l'hydrolyse ; si       en        revanche        on        ajoute        plus        de        70        %        d'acide        acétique     la décarboxylation n'est plus favorisée et est plutôt  freinée.

   La     proportion    optimum d'acide acétique à  ajouter peut être dans chaque cas déterminée par des  essais ; ainsi les proportions les meilleures (par rap  port à l'acide chlorhydrique à 25 0/0) sont d'environ  5 à     15        %        pour        le        composé        formiamidé,

          20    à     30        0/0          pour        le        composé        benzamidé        et        30    à     50        %        pour        le     composé     phtalimidé.    Au lieu d'acide acétique, on  peut aussi utiliser du     dioxane    qui offre toutefois l'in  convénient d'être plus     coûteux.     



  L'intérêt de soumettre sans purification à l'hydro  lyse le produit intermédiaire de la réaction dans  l'éthanol découle à la fois de ce que les opérations  se trouvent ainsi     simplifiées    et les     pertes    évitées et de  ce que, dans les liqueurs mères de cristallisation des  produits     intermédiaires,    on trouve souvent des sirops  incristallisables qui néanmoins se révèlent capables  de fournir de la     cystine    par hydrolyse     décarboxylante.     



  Lorsqu'on travaille ainsi sans isolement du pro  duit intermédiaire à l'état pur, on peut produire de  la     cystine    avec un rendement de l'ordre de 80 à 85 0/0.  



  Dans les exemples suivants, tous les points de  fusion sont mesurés au tube de     Thiele.       <I>Exemple 1</I>  On utilise du     disulfure    de     bis-chlorométhyle          (CICH2-S-S-CH2Cl)    pur, préparé et     purifié,    par  exemple, selon. les indications de     Davies    et     Hambly,          Australian    J.     Chem.    1953, 6, 152-155 ; ce     disulfure     doit avoir été rectifié sous vide dans une     colonne    de  grande hauteur (par exemple une colonne de     Vigreux     de 1,20 m), afin d'être très pur.  



       L'acétamido        malonate    d'éthyle sodé peut être pré  paré par l'action - du sodium sur de     l'acétamido          malonate    d'éthyle dans du xylène,     ce    qui est lent et  peu pratique.  



  Le mode de préparation suivant s'est avéré pré  férable:  Dans un ballon muni d'un agitateur, on dissout  2,82 g de sodium dans 50     cm3    d'éthanol anhydre (dis  tillé sur Mg suivant la technique de     Vogel,      A     text     book of     practical        organic        chemistry        n    p. 165-l66) on  ajoute alors, peu à peu, 26,65 g     d'acétamido        malo-          nate    d'éthyle anhydre dissous dans 300     cm8    de  benzène anhydre.

   Le ballon est ensuite muni, en plus  de l'agitateur, d'un réfrigérant ascendant garni à son  extrémité d'une garde de     CaCl2.    Après deux heures  d'agitation à l'ébullition, il y a apparition d'un pré  cipité blanc jaunâtre. On distille alors jusqu'à dispa  rition de la présence d'alcool dans le distillat. Il faut  pour cela distiller environ 200 cm' de solvant.  



  On complète ensuite le résidu de distillation pré  cédent à 300 cors de benzène anhydre et on ajoute,  en une fois, 10 g de     Bisulfure    de     bis-chlorométhyle     parfaitement rectifié et recueilli sur 10. Le mélange  est     porté    à     reflux    pendant 10 heures (un essai effec  tué à la température     ordinaire    a révélé qu'après  15 heures d'agitation, la réaction était pratiquement  nulle). Après     refroidissement,    le benzène et les pro  duits de réaction forment un gel blanc jaunâtre.  



  Le benzène est chassé par distillation à la pres  sion     ordinaire    au bain à huile puis sous pression  réduite (20     m/m)    on obtient 36 g d'un produit blanc.  



  Dans un ballon de 250     cm3    muni d'un réfrigérant  ascendant on place 10 g du produit     ainsi    obtenu,  après expulsion du benzène, avec 100     cm3    d'acide  chlorhydrique à 25 0/0. Le mélange est     porté    à l'ébul  lition pendant 6 heures ou mieux pendant 8 à 10 heu  res. Après 5 heures, il y a dissolution totale du pro  duit. Après refroidissement, on     filtre    la solution pour  éliminer une très faible quantité de matière insoluble.  Le filtrat incolore est amené à neutralité (tournesol)  avec de l'ammoniaque.

   La solution est abandonnée  une nuit à la     glacière,    le précipité est essoré et lavé  à     l'eau.        On        le        dissout        dans:        l'ammoniaque    à     20'%.        La     solution obtenue est filtrée puis la     cystine    est précipitée  par addition d'acide acétique jusqu'à     neutralité    (tour  nesol).

   La     cystine    est lavée à l'eau glacée puis à     l'al-          cool        et        l'éther.        Le        rendement        est        de        80        %    à     partir        du     produit intermédiaire. Cette     cystine    fond vers 2600  avec décomposition. Ce composé est     absolument    iden  tique à la     cystine        optiquement    inactive.

      
EMI0004.0001     
  
    Analyse
<tb>  Calculé: <SEP> Trouvé
<tb>  C <SEP> Q/o <SEP> = <SEP> 29,99 <SEP> C'o/o <SEP> = <SEP> 29,88 <SEP> - <SEP> 29,84
<tb>  H'o/o <SEP> = <SEP> 5,03 <SEP> H'o/o <SEP> = <SEP> 4,90 <SEP> - <SEP> 5,03
<tb>  N <SEP> % <SEP> = <SEP> 11,66 <SEP> N <SEP> o/o <SEP> = <SEP> 11,74 <SEP> - <SEP> 11,48
<tb>  S <SEP> 'o/o <SEP> = <SEP> 26,69 <SEP> S <SEP> 'o/o <SEP> = <SEP> 26,83 <SEP> - <SEP> 27,10       Ce produit donne la réaction de Sullivan comme  la     dl-cystine    et, à la chromatographie sur papier, il  se comporte     comme    la     dl-cystine    et la     mésocystine     préparées par d'autres voies.  



  On a réussi à séparer     aisément    la     dl-cystine     d'avec la     mésocystine    en     appliquant    la méthode indi  quée par     Loring    et du     Vigneaud    d'ans J.     Biol.        Chem.     1933, 102, 287.  



  On peut modifier     certaines    conditions opératoi  res ; ainsi, en particulier, on peut     effectuer    l'hydro  lyse     décarboxylante    avec de l'acide chlorhydrique  plus dilué (notamment de l'acide à 20 0/0), remplacer  le benzène par du toluène (la     réaction    est alors un  peu plus rapide) pour préparer le Bisulfure de     bis-          (a-acétylamido-a,        a-dicarbéthoxy-éthyle)    et utiliser un  Bisulfure de     bis-(a-amino-a,        a-dicarbalcoxy-éthyle)

       dont les groupements d'amine sont ou bien libres ou  bien     acylés    par un groupe autre que le groupe     acéty-          lique,    en     particulier    par le groupe     formylique    ou       phtalylique.    De même l'alcool qui estérifie les grou  pes carboxyliques peut être autre que l'alcool éthyli  que.  



  <I>Exemple 2</I>  a) Dans un ballon de 500     cm3    muni d'un dis  positif d'agitation     mécanique,    d'un réfrigérant à re  flux, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre,  on place 200     cm3    d'éthanol absolu avec 4,6 g de  sodium. Lorsque la solution alcoolique est à une  température de 400 on ajoute 40,6 g de     formamido-          malonate    d'éthyle dissous dans 100     cm3    d'éthanol.  



  On agite le mélange pendant une demi-heure.  Après ce temps, lorsque la température est à     30 ,    on  introduit     lentement    16,3 g de Bisulfure de     bis-chloro-          méthyle    et on     chauffe    le mélange à reflux pendant  une heure.  



  Après     refroidissement,    on filtre le mélange afin  d'éliminer le chlorure de sodium formé.  



  On chasse l'alcool par distillation sous vide et,  au résidu gommeux, on ajoute 400     cm3    d'acide  chlorhydrique à 25     fl/o    avec 20     cm3    d'acide acétique  concentré.  



  Le mélange est porté à     reflux    durant 4 à 6 heures  (jusqu'à absence de dégagement de CO.). Durant  l'hydrolyse on prend soin de faire barboter de l'azote  dans le     milieu.     



  Après absence de dégagement de     CO..    on amène  la solution à siccité afin d'éliminer la majeure partie  de l'acide chlorhydrique, puis on reprend le résidu  par de l'eau     distillée    et enfin on traite suivant les  indications de l'exemple 1.    Après la première précipitation par l'ammonia  que, on obtient la     cystine    brute avec un rendement       variant        de        60    à     85        %        suivant        que        l'on        opère    à     l'abri     de l'humidité ou pas.

   Ce rendement peut être obtenu  chaque fois que l'on opère avec des solvants et des  produits rigoureusement anhydres. L'emploi de  l'acide sulfurique pour l'hydrolyse     décarboxylante     n'est pas avantageux vu la difficulté d'éliminer cet  acide.  



  L'ordre des vitesses de décarboxylation semble  être, jusqu'ici, inversement proportionnel au poids  moléculaire des composés utilisés.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation de la cystine, caractérisé en ce qu'on soumet un Bisulfure de bis-(a-amino- ou a-acylamino-a, a-dicarbalcoxy-éthyle) à une hydro lyse décarboxylante. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on soumet in situ à l'hydrolyse décarboxylante le produit bru tel qu'on l'obtient par condensation d'un dérivé alcalin d'un amino malonate d'alcoyle avec un Bisulfure de bis-halogénométhyle dans de l'éthanol anhydre puis en chassant ce diluant. 2.
    Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse décarboxylante au moyen d'acide chlorhydrique dilué, à la température d'ébullition, puis on neutralise et sépare le précipité de cystine. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on part d'un Bisulfure de bis-(a-acylamino-a, a-dicarbalcoxy-éthyle). 4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que les groupes carbalcoxy du Bisulfure sont des groupes carbéthoxy. 5.
    Procédé selon la revendication et les sous- revendications 3 et 4, caractérisé en ce qu'on part du Bisulfure de bis-(a-formamido-u, a-dicarbéthoxy- éthyle). 6. Procédé selon la revendication et les sous revendications 3 et 4, caractérisé en ce qu'on part du Bisulfure de bis-(a-acétamido-a, a-dicarbéthoxy- éthyle). 7.
    Procédé selon la revendication et la sous- revendication 2, caractérisé en ce que l'acide chlor hydrique dilué est additionné d'acide acétique en moindre proportion. 8. Procédé selon la revendication et la sous- revendication 2, caractérisé en ce que l'acide chlor hydrique dilué est additionné de dioxane.
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