CH327724A - Procédé de dédoublement de la Dl-proline - Google Patents

Procédé de dédoublement de la Dl-proline

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CH327724A
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diol
threo
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Amiard Gaston
Heymes Rene
Velluz Leon
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Roussel Uclaf
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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Description


  <B>Procédé de dédoublement de la</B>     DL-profine       La présente invention est relative à un pro  cédé de dédoublement de la     DL-proline,    com  posé correspondant à la formule (1). La nota  tion<I>DL</I> désigne la     proline    racémique, mélange  en proportions égales de     L-proline    et de son  énantiomorphe, la     D-proline.     
EMI0001.0006     
    La     proline    est l'un des acides aminés     gluco-          formateurs    intervenant, sous sa forme lévogyre       (L-proline),    dans le métabolisme animal.

   Elle  participe, en outre, sous ses deux formes D  et L, à la structure de divers polypeptides  la forme D dans les polypeptides de l'ergot  de seigle ; la forme L dans la     gramicidine,          l'A:C.T.H.,    l'ocytocine, etc.  



  Les méthodes de synthèse de la     proline     conduisant au racémique, il est nécessaire de  pouvoir disposer d'un procédé de dédoublement  facile et peu onéreux. La seule méthode de  dédoublement de la     DL-proline    actuellement  connue fait intervenir, comme intermédiaire, le    sel de     cinchonine    de la     N-m-nitrobenzoylproline     (cf. E. Fischer et     Zemplen,   <I>Ber.</I>     dtsch.        chem.          Ges.,    1909, 42, 2989). Selon les auteurs de  cette méthode, le rendement du dédoublement  ne dépasserait pas 40  /o.

   De plus, lorsqu'on  procède à la saponification des dérivés     N-m-          nitrobenzoylés    de D- et     L-proline    obtenus, on  provoque une     racémisation    partielle, ce qui  oblige à effectuer la purification de la D- ou  de la     L-proline    par l'intermédiaire de sels  métalliques.  



  La présente invention a pour objet un  procédé de dédoublement de la     DL-proline    par  l'intermédiaire du sel de la     N-3,5-dinitro-          benzoyl-DL-proline    et du     D(-)    ou L(+)  thréo-1-p -     nitrophényl    - 2 -     amino    -propane -1,3     -          diol.     



  Le procédé suivant l'invention est carac  térisé en ce qu'on fait réagir le     D(-)-    ou le       L(+)-thréo    -1-p     -nitroph6nyl-2-amino-propane-          1,3-diol    sur la     N-3,5-dinitrobenzoyl-DL-proline     au sein d'un solvant, l'un des deux     énantio-          morphes    donnant un sel peu soluble avec le  réactif de dédoublement, on sépare les sels des  deux énantiomorphes par leur     différence    de  solubilité, on libère les     N-3,

  5-dinitrobenzoyl-          D-    et     =L-prolines    de leurs sels par traitement  alcalin suivi d'acidification et on     saponifie    les  D- et     L-N-3,5-dinitrobenzoyl-prolines    pour ob  tenir respectivement les     prolines    D et L.      Le rendement de dédoublement est géné  ralement compris entre 80 et 90 0/0. Cette  méthode offre, en outre, l'avantage de conduire  à la     N-3,5-dinitrobenzoyl-D-proline    et la     N-3,5-          dinitrobenzoyl-L-proline    que l'on peut hydro  lyser sans     racémisation    notable.  



  Dans le brevet No 319787, la titulaire a  décrit l'utilisation du     L(+)-thréo-1-p-nitro-          phényl-2-amino-propane-1,3-diol    comme agent  de résolution des     DL-acyl-tryptophanes,    par  exemple des     N-acétyl-    et     N-formyl-DL-trypto-          phanes.    Or, il a été trouvé que, par suite de  trop grandes solubilités, les     N-acétyl-    et     N-          formyl-DL-prolines    ne conviennent pas.

   Par  contre, il est possible d'opérer sur la     N-3,5-          dinitrobenzoyl-DL-proline        (II)    : alors que les  énantiomorphes L des     acyltryptophanes    for  maient avec le L(;

       )-thréo-1-p-nitrophényl-2-          amino-propane-1,3-diol    des sels peu solubles,  la     N-3,5-dinitrobenzoyl-D-proline    forme avec le       L(+)-thréo-1-p        -nitrophényl-2-        amino-propane-          1,3-diol    un sel très peu soluble dans l'eau. ou dans  certains solvants organiques, tels que l'alcool,  tandis que le sel     correspondant    de la     N-3,5-di-          nitrobenzoyl-L-proline    reste entièrement dissous  dans ces conditions.

   Les     N-3,5-dinitrobenzoyl-D-          et        L-prolines        offrent,    en outre, l'avantage consi  dérable d'être très facilement hydrolysées en       prolines   <I>D</I> et<I>L,</I> pratiquement sans     racémisa-          tion.        Il    suffit d'isoler le précipité formé par  action de     L(+)-thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-          propane-1,3-diol    sur le     racémate    de     N-3,

  5-          dinitrobenzoyl-proline    et de le traiter par un  agent alcalin pour obtenir le sel alcalin de la       N-3,5-dinitrobenzoyl-D-proline,    d'où l'on passe  par acidification à la     N-3,5-dinitrobenzoyl-          D-proline    puis, par saponification, à la     D-          proline.    Par un traitement similaire du filtrat,  on obtient la     N-3,5-dinitrobenzoyl-L-proline     qui peut alors être     souillée    par de faibles  quantités de racémique.

   En général, une série  de recristallisations dans un solvant approprié  suffit à purifier ce produit.     Dans    le cas où une  purification plus complète serait nécessaire, on  peut avantageusement traiter le mélange par le       D(-)-thréo-1-p-nitrophényl-2-amino        -propane-          1,3-diol    qui, à l'inverse de son énantiomorphe  L, fournit, dans les conditions précitées, avec    la     N-3,5-dinitrobenzoyl-L-proline    un sel peu  soluble. Ce sel     cristallise        tandis    que le sel cor  respondant formé avec la     N-3,5-dinitrobenzoyl-          D-proline    reste dissous.

   Par traitement     alcalin     suivi d'acidification, on passe ensuite aisément  à la     L-proline    pure.  



  La     N-3,5-dinitrobenzoyl-DL-proline    peut  être préparée aisément par     N-3,5-dinitroben-          zoylation    de la     DL-proline    selon     Schotten-          Baumann    (cf.     Saunders,   <I>J.</I>     Chem.   <I>Soc.</I> 1938,  page 1397). Il faut noter que l'auteur n'a pas  envisagé l'emploi de ce dérivé pour le dédou  blement de la     proline.     



  Le     L(-I-)-thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-          propane-1,3-diol,    dérivé de la synthèse du       chloramphénicol,    lors du dédoublement de la  base racémique correspondante, est obtenu se  lon le procédé décrit par     Velluz,        Amiard    et       Joly   <I>(Bull. Soc.</I>     Chirn.,    1953, page 342). II  présente la     structure    (III). Ses caractéristiques  physiques sont les suivantes : F =     162-163,)    C ;  
EMI0002.0077  
   (c = 2 0/0, acide chlor  hydrique 0,1N).

    
EMI0002.0078     
         (D(-)-thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-propane-          1,3-diol    :
EMI0002.0081  
   (c = 2 0/0, acide  chlorhydrique 0,1N)).  



  Si l'on opère, dans la mise en     oeuvre    du  procédé suivant l'invention, par exemple au  sein de l'eau ou d'un solvant organique tel que  l'alcool, le     L(+)-thréo-1-p-nitrophényl-2-          amino-propane-1,3-diol    fournit un sel de<I>N-3,5-</I>  dinitrobenzoyl-D-proline très peu soluble, tan  dis que le sel de     N-3,5-dinitrobenzoyl-L-          proline    reste dissous.

   La     N-3,5-dinitrobenzoyl-          D-proline    obtenue par dédoublement trouve,  ainsi qu'il a été     indiqué,    son usage pour l'ob  tention de la     D-proline.    La     N-3,5-dinitro-          benzoyl-L-proline    résiduelle peut être trans  formée en     L-proline    par saponification. On  sait que la     proline        optiquement    active est aisé  ment     racémisée,    par exemple par chauffage à  140-145 C, en présence d'eau de baryte,      selon Fischer (Z.     Physiol.        Chem.,    1901,<I>33,</I>  167).

   Par le jeu des dédoublements et des       racémisations    successives de la forme L, on  peut transformer ainsi la totalité de la forme L,  primitivement présente, en forme D. On peut  également opérer de façon similaire pour  transformer, par dédoublements et     racémisa-          tions    successives de la forme D, la totalité de  la forme<I>D,</I> primitivement présente, en forme<I>L.</I>  



  En libérant les     N-3,5-dinitrobenzoyl-D-    et       L-prolines    de leurs sels, sous l'action d'une       base,        on        récupère        plus        de        90        %        du        réactif        de     dédoublement mis en jeu. Ce réactif peut être  utilisé à nouveau.  



  L'exemple suivant illustre l'invention.  



  On peut notamment effectuer la     dinitro-          benzoylation    par toutes les méthodes connues  ou encore faire réagir le chlorure de     3,5-di-          nitrobenzoyle    sur un ester ou un autre dérivé  de la     proline    d'où l'on peut, ensuite, régénérer  facilement l'aminoacide     N-acylé.    On peut éga  lement, lors de la préparation des sels de D(-)  ou     L(+)-thréo-1-p-nitrophényl-2-amine-          propane-1,3-diol,    faire varier la nature du  solvant, les températures de dissolution et de  cristallisation et le temps de refroidissement.

    <I>Exemple</I>  <I>Préparation</I>  <I>de la</I>     N-3,5-dinitrobenzoyl-DL-proline     On opère selon     Saunders   <I>(J.</I>     Chem.   <I>Soc.,</I>  1938, page 1397). On dissout 2,7 g de     DL-          proline    dans 52     cm-'    de soude, refroidit à 00 C  et ajoute 6,25 g de chlorure de     3,5-dinitro-          benzoyle.    On enlève le bain réfrigérant et agite  quinze minutes à température ambiante. Après  filtration, on introduit 5     cms    d'acide chlor  hydrique concentré. On obtient ainsi 6,8 g  (95%) de     N-3,5-dinitrobenzoyl-DL-proline,     F. 221-2220 C.  



  <I>Dédoublement à l'aide de</I>       L(+        )-thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-propane-          1,3-diol     <I>et séparation des</I>     prolines   <I>D et L</I>  <I>a) Formation du sel de la</I>     N-3,5-dinitro-          benzoyl-D-proline   <I>et du</I>     L(-I-)-thréo-1-p-          nitrophényl-2-amino-propane-1,3-diol.       On dissout vers     70o    C 5 g de dérivé     N-3,5-          dinitrobenzoylé    ci-dessus dans 25     cm3    d'eau et  ajoute 3,75 g de     L(+)

  -thréo-1        p-nitrophényl-          2-amino-propane-1,3-diol.    On refroidit à 400 C,  en trente minutes, sous agitation, et essore le  sel formé qu'on lave avec un peu d'eau. Après  recristallisation dans l'eau et séchage à l'étuve  à 600 C, le produit hydraté fond vers 100  C,  
EMI0003.0051  
   (c=0,5 0/0, éthanol à 50 0/0).  Rendement: 3,5 g (85 0/0).  



  Le sel de     L(+)-thréo-1-p-nitrophényl-2-          amino-propane-1,3-diol    et de     N-3,5-dinitro-          benzoyl-D-proline    est nouveau.  



  <I>b) Obtention de la</I>     N-3,5-dinitrobenzoyë-D-          proline.     



  On traite, à 40  C, 3,5 g du sel ci-dessus  par 7 cm' de soude N. On observe la disso  lution du produit, puis la     cristallisation    du       L(+        )-thréo    -1-p -     nitrophényl-2-amino-propane-          1-3-diol    qu'on essore et lave avec un peu  d'eau. On récupère ainsi 1,4 g (37 0/0) du  réactif de dédoublement.  



  On acidifie le filtrat ci-dessus par 0,7     cm3     d'acide chlorhydrique concentré. La N-3,5  dinitrobenzoyl-D-proline qui cristallise est alors  essorée, lavée avec un peu d'eau, et séchée.       On        obtient        ainsi        2,01        g        (80%        par        rapport    à  la     N-3,5-dinitrobenzoyl-DL-proline    mise en       oeuvre)    de produit cristallisé, F=179-1800 C,  
EMI0003.0074  
       (c=0,5        0/0,

          éthanol    à     50        %).     <I>c) Séparation de la</I>     D-proline.     



  On     chauffe    pendant trente minutes au       reflux    une solution de 1 g de     N-3,5-dinitro-          benzoyl-D-proline    dans 10     cms    d'acide chlor  hydrique 5N. On filtre, évapore à sec sous  vide et cristallise dans l'acétone le chlorhydrate  de     D-proline    obtenu. Le produit est alors repris  par 10     cm3    d'eau et traité pendant une heure  par 2 g de       Amberlite    1 R 4 B 5>.

   Après filtra  tion et évaporation à sec sous vide, on obtient       300        mg        (80        %)        de        D-proline        cristallisée,     
EMI0003.0096  
   (c = 0,5 0/0, eau).  



  <I>d) Séparation de la</I>     L-proline.     



  En traitant par 1     cm3    de lessive de soude  la solution aqueuse d'où a cristallisé le sel de           N-3,5-dinitrobenzoyl-D-proline    et du     L(-I-)-          thréo    -1-p     -nitrophényl    -2 -     amino        -propane-1,3        -          diol,    on récupère, comme indiqué en b), 2,1 g  (56 %) de réactif de dédoublement.

   Le filtrat  additionné de 1     cm3    d'acide chlorhydrique  concentré     fournit    alors 2,7 g de     N-3,5-dinitro-          benzoyl-L-proline    impure que l'on recristallise  selon les méthodes habituelles ou que l'on puri  fie par l'intermédiaire du sel qu'il fournit avec  le     D(-)-thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-pro-          pane-1;3-diol.     



  Le produit récupéré dans les eaux-mères  de recristallisation de la     N-3,5-dinitrobenzoyl-          L-proline    peut être adjoint à une nouvelle  venue de racémique à dédoubler.  



  On obtient la     L-proline    par hydrolyse  chlorhydrique ménagée de la     N-3,5-dinitro-          benzoyl-L-proline,    comme il est indiqué en c)  pour la     D-proline.     



       Purification   <I>de la</I>       N-3,5-dinitrobenzoyl-L-proline   <I>à l'aide de</I>       D(-)-thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-propane-          1,3-diol     On traite, à     40     C, 2,8 g de la     N-3,5-di-          nitrobenzoyl-L-proline    impure obtenue selon d)  par 2 g de     D(-)-thréo-1-p-nitrophényl-2-          amino-propane-1,3-diol    dans 14 cm' d'eau.

   On  obtient ainsi 2,9 g du sel hydraté de la N-3,5  dinitrobenzoyl-L-proline et du     D(-)-thréo-          1-p        -nitrophényl    -2-     amino    -propane -1,3 -     diol,     F = 1000 C,
EMI0004.0035  
   (c = 0,5 %,  éthanol â 50 %). Après traitement alcalin,  séparation de la base, puis acidification comme  indiqué en b), on obtient 2,1 g de     N-3,5-di-          nitrobenzoyl-L-proline    pure, F = 179-180 C,  
EMI0004.0038  
   (c=0,5      /o,        éthanol    à 50 %).

    Le sel de     D(-)-thréo-1-p-nitrophényl-2-          amino-propane-1,3-diol    et de     N-3,5-dinitro-          benzoyl-L-proline    est nouveau.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de dédoublement de la DL-proline, par l'intermédiaire de son dérivé N-3,5-dinitro- benzoylé, caractérisé en ce qu'on fait réagir le D(-)- ou le L(+)-thréo-1-p-nitrophényl- 2-amino-propane-1,3-diol sur la N-3,5-dinitro- benzoyl-DL-proline au sein d'un solvant, l'un des deux énantiomorphes donnant un sel peu soluble avec le réactif de dédoublement, on sépare les sels des deux énantiomorphes par leur différence de solubilité, on libère les N-3,
    5 dinitrobenzoyl-D- et L-prolines de leurs sels par traitement alcalin suivi d'acidification et on saponifie les D- et L-N-3,5-dinitrobenzoyl- prolines pour obtenir respectivement les prolines <I>D</I> et<I>L.</I> SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que ledit solvant est l'eau. 2. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que ledit solvant est un solvant organique. 3. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 2, caractérisé en ce que le solvant est l'éthanol. 4.
    Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on fait réagir le L(-;-)-thréo- 1-p-nitrophényl-2-amino-propane-1,3-diol sur la N-3,5-dinitrobenzoyl-DL-proline en milieu aqueux, on sépare le sel insoluble de la N-3,5 dinitrobenzoyl-D-proline formé, on en libère la N-3,5-dinitrobenzoyl-D-proline par traitement alcalin suivi d'acidification, l'énantiomorphe L étant obtenu par traitement identique du filtrat, et on saponifie les D- et L-N-3,5-dinitro- benzoates pour obtenir respectivement les pro- lines <I>D et L.</I> 5.
    Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on fait réagir le D(-)-thréo- 1-p-nitrophényl-2-amino-propane-1,3-diol sur la N-3,5-dinitrobenzoyl-DL-proline, le sel in soluble étant celui de l'énantiomorphe L. 6. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on transforme intégralement la DL-proline en D- et L-prolines, respectivement, par un jeu de dédoublements et racémisations successifs.
CH327724D 1954-03-29 1955-02-23 Procédé de dédoublement de la Dl-proline CH327724A (fr)

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