CH640825A5 - Process for preparing 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-N-(alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-tolyl)anthra nilate - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des bekannten 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl--N-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)anthranilat (im weiteren Text als I bezeichnet).
Es ist bereits aus der DT-PS 1 939 112 bekannt, I durch Umsetzung des Kaliumsalzes der N-(a,a,a-Trifluor-m-tolyl)-anthranilsäure (im folgenden Text als II bezeichnet) mit 2-(2--Chloräthoxy)äthanol in Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur von 110°C herzustellen, die Lösung des Endproduktes vom ausgefallenen Kaliumchlorid durch Filtration zu trennen, das Lösungsmittel abzudestillieren und I an einer Säule mit Kieselgel aus dem Laufmittelgemisch Cy-clohexan/Eisessig zu reinigen.
Diese Synthese ist für die Durchführung in technischem Massstab ungeeignet. Als Nachteile seien angeführt: Das Kaliumsalz von I muss hergestellt und sorgfältig getrocknet werden. 2-(2-Chloräthoxy)äthanol ist in ausreichender Reinheit schwer erhältlich und muss einer aufwendigen Reinigung unterzogen werden. Es kann aus dem entsprechenden 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthanol (im weiteren Text als III bezeichnet) hergestellt werden. Letzteres gelingt aber nur in einer Ausbeute von ca. 30 bis 40%, wie in eigenen Versuchen ermittelt wurde, da in grösseren Mengen Nebenprodukte entstehen (u.a. Monochlortriäthylenglycol).
Die Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel ist physiologisch nicht unbedenklich (vgl. hierzu die Datenblätter «Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe», bearbeitet von der Kommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe der Deutschen Forschungsgemeinschaft).
Die Reinigung des Endproduktes ist nur umständlich durch eine Chromatographie über Kieselgel möglich, da — wie in Beispiel 1 obengenannter PS angeführt wird — das Endprodukt nicht destillierbar ist.
Schliesslich hat die Nacharbeitung der Methode ergeben, dass das so erhaltene Endprodukt I nicht frei von Nebenprodukten ist. Es konnten die folgenden Nebenprodukte isoliert werden:
ca. 0,8% R-OCH2CH2OH,
ca. 3% R-0CH2CH2-0-CH2CH20-R und ca. 0,9% R-0CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2CH20-R
r ■ çy-'-ç)
cf3 co-
Es wurde gefunden, dass man das bekannte 2-(2-Hy-droxyäthoxy)äthyl-N-{a,a,a-trifluor-m-tolyl)anthranilat (I) erhält, wenn man N-(«,a,,a-Trifluor-m-tolyl)anthranilsäure (II) in einem inerten Lösungsmittel mit einem niedermolekularen Alkohol in Gegenwart katalytischer Mengen eines sauren Katalysators unter gleichzeitigem Entfernen des gebildeten Wassers in den entsprechenden Alkylester verwandelt und diesen in einem weiteren Verfahrensschritt mit 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthanol (III) in Gegenwart katalytischer Mengen eines basischen Katalysators unter gleichzeitigem Entfernen des gebildeten Alkohols umsetzt.
Unter den zur Veresterung erforderlichen niedermolekularen Alkoholen seien insbesondere solche mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden.
Im einzelnen seien genannt:
Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Iso-butanol und die verschiedenen isomeren Pentanole; besonders bevorzugt ist Butanol.
Unter sauren Katalysatoren seien hier diejenigen gemeint, die üblicherweise für Veresterungen eingesetzt werden, wie z.B. Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Lewis-Säuren, saure anorganische Salze oder auch organische Säuren wie Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure; besonders bevorzugt ist die Toluolsulfonsäure.
Unter inerten Lösungsmitteln seien diejenigen organischen Lösungsmittel verstanden, in denen sich die Reaktionskomponenten lösen, die aber selbst nicht an der Reaktion teilnehmen. Insbesondere seien hier genannt Benzin, Benzol, Toluol, Xylol, höhersiedende cyclische oder offen-kettige Äther wie beispielhaft Dioxan. Besonders bevorzugt sind Toluol und Xylol.
Unter basischen Katalysatoren seien insbesondere verstanden Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Ka-liumcarbonat und niedere Natrium- oder Kaliumalkoholate; besonders bevorzugt ist Natriummethylat.
Die Reaktionstemperaturen können in einem gewissen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei beiden Reaktionsschritten zwischen 80 und 160°C, insbesondere zwischen 100 und 150°C.
Die erfindungsgemässe Reaktion kann durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
640825
hoch
?C"2~°
COO R
• ch2CH2OH
iii
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man für die Veresterung (Weg A) auf 1 Mol II einen Überschuss des entsprechenden Alkohols ROH in der Grössenordüung von 1 bis 2 Mol ein.. Die Aufarbeitung erfolgt in einfacher Weise durch Auswaschen der organischen Phase mit Wasser und Abdampfen des Lösungsmittels.
Bei der Durchführung des zweiten Schrittes des erfindungsgemässen. Verfahrens (der Umesterung nach Weg B) werden auf 1 Mol des Esters 3 bis 6 Mol III eingesetzt. Nach beendeter Reaktion erfolgt die Aufarbeitung durch Waschen der organischen Phase mit Wasser, Abdampfen des Lösungsmittels und Kurzwegdestillieren im Vakuum.
Das erfindungsgemässe Verfahren weist gegenüber dem bisherigen eine Reihe von Vorteilen auf. Die Verfahrensschritte verlaufen in nahezu quantitativer Ausbeute. Die Endverbindung fällt in grosser Reinheit an und es bedarf lediglich einer Kurzwegdestillation (im Gegensatz zu den Angaben im obengenannten Patent ist das nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Endprodukt destillierbar), um eine pharmazeutische Qualität von über 99% Reinheit zu erreichen. Eine umständliche und zeitaufwendige chromatographische Reisigung entfällt. Es fallen keine Abfallsalze an. Der isolierte Alkohol lässt sich wiederverwenden. Alle drei Ausgangsverbindungen sind problemlos erhältlich.
Die Verbindung 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-(a,ia,a-tri-fluor-m-tolyl)anthranilat (I) ist als Arzneimittelwirkstoff bekannt (vgl. DT-PS 1 939 112). Da bekanntlich an Arzneimittelwirkstoffe besondere Reinheitsanforderungen gestellt werden, stellt das erfindungsgemässe Verfahren einen Fortschritt dar, weil nach diesem Verfahren das Endprodukt in
25 hoher Ausbeute und ohne störende Verunreinigungen erhalten werden kann.
Beispiel
2-(2-Hydroxyäthoxy)'dthyl-N-a,a,a-trifluor-m-tolyl)anthranilat 30 a) ButyI-N-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)anthranilat 400 ml Xylol, 549 ml (6 Mol) n-Butanol, 1125 g (4 Mol) N-(a,«,a--Trifluor-m-tolyl)essigsäure und 12 g (0,07 Mol) p-Toluol-sulfonsäure werden unter Rühren 12 bis 14 Stunden lang auf 129 bis 138°C unter azeotroper Entfernung des ent-35 stehenden Wassers gekocht. Die abgekühlte Reaktionslösung wird anschliessend mehrfach mit Wasser (einmal unter Zusatz von geringen Mengen Natriumhydroxid) gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum bei 16 mb abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 1280 g (= 95% der Theorie) an 40 Butyl-N-(a,,a,'a-trifluor-m-tolyl)anthranilt als Rohprodukt, welches als solches weiterverarbeitet wird.
b) 1500 ml (16 Mol) 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthanol und 12,5 ml Natriummethylatlösung werden in einem Vakuum von 20 bis 25 mb auf 140°C erhitzt und während: 40 Mi-45 nuten tropfenweise mit 843,3 g (2,5 Mol) vorstehenden Bu-tylesters versetzt, wobei das entstehende Butanol abdestilliert. Nach beendetem Zutropfen wird noch eine Stunde bei gleicher Temperatur gerührt. Anschliessend wird mit 2240 ml Toluol verdünnt, mehrfach mit Wasser (einmal unter 50 Zusatz geringer Mengen Natriumhydroxid) gewaschen und die organische Phase im Vakuum eingeengt. Als Rückstand verbleiben 842 g (91,2% der Theorie) 2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl-N-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)anthranilat als Rohprodukt, die einer Kurzwegdestillation bei etwa 1. 10~2 Torr und 55 140°C (Heizmanteltemperatur) unterworfen werden. Reinausbeute 630 g.
v
Claims (7)
1 bis 5 Kohlenstoffatomen einsetzt.
1. Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl-N-(a,a,ia-trifluor-m-tolyl)anthranilat, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(a,a,a-Trifluor-m-tolyl)anthranilsäu-re in einem inerten Lösungsmittel mit einem niedermolekularen Alkohol in Gegenwart katalytischer Mengen eines sauren Katalysators unter gleichzeitiger azeotroper Entfernung des gebildeten Wassers verestert und anschliessend mit 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthanol in Gegenwart eines basischen Katalysators unter gleichzeitigem Entfernen des gebildeten niedermolekularen Alkohols umestert.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als niedermolekulare Alkohole Alkanole mit
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Reaktionstemperatur von 80 bis 160°C arbeitet.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, d'ass man als Lösungsmittel Toluol oder Xylol verwendet.
5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei dem Reaktionsschritt a) als sauren Katalysator Toluolsulfonsäure und im Reaktionsschritt b) als basischen Katalysator Natriummethylat einsetzt.
6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als niedermolekularen Alkohol Butanol verwendet.
7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, d'ass man die Reaktion in einem Temperaturbereich von 100 bis 150°C ausführt.
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